CZ304576B6 - Oxalát TAPENTADOLU a způsob jeho přípravy - Google Patents
Oxalát TAPENTADOLU a způsob jeho přípravy Download PDFInfo
- Publication number
- CZ304576B6 CZ304576B6 CZ2012-508A CZ2012508A CZ304576B6 CZ 304576 B6 CZ304576 B6 CZ 304576B6 CZ 2012508 A CZ2012508 A CZ 2012508A CZ 304576 B6 CZ304576 B6 CZ 304576B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- tapentadol
- oxalate
- solution
- formula
- oxalic acid
- Prior art date
Links
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 88
- KWTWDQCKEHXFFR-SMDDNHRTSA-N tapentadol Chemical compound CN(C)C[C@H](C)[C@@H](CC)C1=CC=CC(O)=C1 KWTWDQCKEHXFFR-SMDDNHRTSA-N 0.000 title claims abstract description 57
- 229960005126 tapentadol Drugs 0.000 title claims abstract description 54
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 9
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 8
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 claims abstract description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 5
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000010439 graphite Substances 0.000 claims description 3
- 229910002804 graphite Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002168 ethanoic acid esters Chemical class 0.000 claims description 2
- WPSGGUFRTDDHIF-YECZQDJWSA-N 3-[(2r,3r)-1-(dimethylamino)-2-methylpentan-3-yl]phenol;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.CN(C)C[C@H](C)[C@@H](CC)C1=CC=CC(O)=C1 WPSGGUFRTDDHIF-YECZQDJWSA-N 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 20
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000002585 base Substances 0.000 description 15
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 15
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- -1 hydrochloric Chemical class 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- ZELFLGGRLLOERW-YECZQDJWSA-N 3-[(2r,3r)-1-(dimethylamino)-2-methylpentan-3-yl]phenol;hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)C[C@H](C)[C@@H](CC)C1=CC=CC(O)=C1 ZELFLGGRLLOERW-YECZQDJWSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000020897 Formins Human genes 0.000 description 2
- 108091022623 Formins Proteins 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 229960004143 tapentadol hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-2-benzoyloxy-3-hydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C(C(O)=O)O)(C(O)=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical group Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000220304 Prunus dulcis Species 0.000 description 1
- 101100326215 Pseudomonas aeruginosa bla gene Proteins 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- NTBIYBAYFBNTCD-UHFFFAOYSA-N dibenzoyl 2,3-dihydroxybutanedioate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OC(=O)C(O)C(O)C(=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 NTBIYBAYFBNTCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002756 mu opiate receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940126487 mu opioid receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- NMXXDRKTOJAAQS-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-3-phenylpropan-1-amine Chemical class CN(C)CCCC1=CC=CC=C1 NMXXDRKTOJAAQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 230000000946 synaptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000018405 transmission of nerve impulse Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Řešení se týká nových krystalických forem oxalátu tapentadolu vzorce II, chemicky oxalátu 3-[(1R,2R)-3-(Dimethylamino)-1-ethyl-2-methylpropyl]fenol. Dalším řešením je způsob přípravy krystalické formy oxalátu tapentadolu, přičemž tapentadol báze se rozpustí ve vhodném rozpouštědle, přidá se kyselina šťavelová nebo její roztok a vzniklý roztok se pak ponechá krystalovat, případně se ochladí a/nebo se přidá antisolvent a vykrystalovaný oxalát se izoluje.
Description
Oblast techniky
Vynález se týká nové krystalické formy oxalátu tapentadolu vzorce II, chemicky oxalátu 3[(17?,27?)-3-(Dimethylamino)-l-ethyl-2-methylpropyl]fenol, a způsobu jeho přípravy.
Dosavadní stav techniky
US patent 6 344 558 uvádí skupinu l-fenyl-3-dimethylaminopropanových sloučenin, procesy jejich přípravy, jejich farmaceutické kompozice a metody použití. Tyto sloučeniny jsou využívány do farmaceutických kompozicí jako účinná analgetika. Patří mezi ně i tapentadol hydrochlorid, jakožto centrálně působící analgetikum s duálním mechanismem účinku. Jako agonista μopioidních receptorů zabraňuje přenosu nervového vzruchu míchou a zároveň zabraňuje zpětnému vstřebávání noradrenalinu v synaptických štěrbinách.
Různé procesy pro přípravu tapentadolu, jeho optických isomerů a farmaceuticky akceptovatelných solí jsou popsány v patentech: US patentech 6 248 737 a 6 344 558 a dále v PCT přihláškách WO 2004/108658, WO 2005/000788, WO 2008/012046, WO 20008/012047, WO 2008/012283, WO 2011/1026314.
Patent EP 0 693 475 zmiňuje možnost tvorby farmaceuticky akceptovatelných solí tapentadolu a jemu podobných látek s vhodnými kyselinami (jako např. chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, methansulfonovou, mravenčí, octovou, šťavelovou, jantarovou, vinnou, mandlovou, fumarovou, mléčnou, citrónovou a podobně), ale jediný hydrochlorid byl z této škály připraven a izolován a to v krystalovém uspořádání odpovídajícím formě B.
Dokument US 2007/0213405 popisuje dvě krystalové formy hydrochloridu: již zmíněnou formu B a formu A. Jednotlivé polymorfy jsou zde charakterizovány X-ray práškovou difrakcí, přičemž polymorf A je označen jako stabilnější z obou forem. Dokument US 2010/272815 popisuje také amorfní formu tapentadol hydrochloridu.
Patent WO 2009/0149634 popisuje 3 různé formy tapentadolu-báze, proces jejich přípravy a uvádí jejich charakterizaci pomocí X-ray práškové difrakce. V patentové přihlášce US 2011/071120 je uvedena příprava a charakterizace několika solí tapentadolu (kafrsulfonát, dibenzoylvínan, jablečnan, maleinan a salicylan). Soli s kyselinami s vysokou molekulární hmotností (např. kyselina kafřsulfonová, dibenzoylvinná apod.) však nejsou vhodné pro farmaceutické použití, protože mohou neúnosně zvýšit velikost lékové formy (Handbook of Pharmaceuticals Salts, Wiley, 2011, Kapitola 7). Tento problém je třeba zvláště v případě Tapentadolu nutné brát v úvahu, protože komerčně prodávané lékové formy obsahují 50 až 250 mg tapentadolu (jako hydrochloridu).
Širokou škálu solí kokrystalů popisuje WO 2012/010316, většina forem však nebyla nijak fyzikálně chemicky charakterizována a ani nebyl uveden konkrétní postup jejich přípravy. Specifická
-1 CZ 304576 B6 forma hydrobromidu byla popsána také v WO 2012/051246. Jiné soli pak mohou vykazovat nevhodné fyzikálně-chemické vlastnosti jako např. nízký bod tání, malá rozpustnost ve vodě nebo chemická ěi polymorfní nestabilita.
Podstata vynálezu
Vynález se týká nových krystalických forem oxalátu tapentadolu vzorce I, chemicky oxalátu 3[(l/?,27?)-3-(Dimethylamino)-l-ethyl-2-methylpropyl]fenol, a způsobu jeho přípravy
kde nje 1 nebo 2.
Zejména se týká krystalické formy oxalátu tapentadolu vzorce II
charakterizovaná těmito charakteristickými reflexemi v RTG práškovém záznamu s grafitovým monochromátorem měřeném za použití záření CuKa při vlnové délce λ = 0,1542 nm: 11,8; 14,2; 19,4; 20,7 a 25,4 ± 0,2° 2-theta. Tato forma vykazuje ještě další charakteristické reflexe 7,1; 13,1; 16,8; 17,5; 21,3; 23,2; 23,6; a 28,8 ± 0,2° 2-theta.
Oxalát podle tohoto vynálezu je charakterizován práškovým XRPD záznamem uvedeným v tabulce 1.
-2CZ 304576 B6
Tab. 1: XRPD - charakteristické difrakční píky odpovídající tapentadolu oxalátu vzorce II
| Pos. [°2Th.] | Mezirovinná vzdálenost fA] =0,1 nm | Rei. Int. [%] |
| 7,10 | 12,420 | 9,7 |
| 8,29 | 10,657 | 8,5 |
| 11,76 | 7,521 | 96,7 |
| 13,09 | 6,760 | 25,9 |
| 14,20 | 6,219 | 92,5 |
| 15,80 | 5,599 | 7,0 |
| 16,83 | 5,265 | 49,6 |
| 17,54 | 5,052 | 40,7 |
| 18,30 | 4,843 | 13,9 |
| 18,80 | 4,714 | 16,6 |
| 19,39 | 4,574 | 100,0 |
| 20,69 | 4,290 | 71,0 |
| 21,30 | 4,164 | 34,3 |
| 22,26 | 3,991 | 11,5 |
| 23,24 | 3,824 | 47,3 |
| 23,60 | 3,759 | 37,9 |
| 25,39 | 3,505 | 55,6 |
| 28,77 | 3,101 | 24,5 |
| 30,49 | 2,930 | 11,4 |
| 32,26 | 2,773 | 8,8 |
| 34,30 | 2,612 | 9,1 |
| 37,48 | 2,398 | 8,5 |
Oxalát vzorce II podle tohoto vynálezu dále byl měřen diferenční skenovací kalorimetrií DSC a vykazuje hlavní onset teplotu 158,8 °C. (viz obrázek 2)
Krystalický oxalát vzorce II podle tohoto vynálezu má nízkou relativní molekulovou hmotnost 532,7, jeho molekula obsahuje 2 molekuly tapentadolu. Tato sůl je vhodná do farmaceutických formulací, které obsahují vysokou dávku aktivní složky bez toho, že by došlo k neúměrnému nárůstu velikosti farmaceutické formulace.
Dalším předmětem podle tohoto vynálezu je způsob přípravy oxalátu vzorce II. Oxalát se připravuje zvolné báze tapentadolu ve vhodném rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel působením kyseliny šťavelové. Vzniklý oxalát buď z roztoku přímo vykrystaluje nebo se vzniklý roztok zahustí a/nebo se přidá další rozpouštědlo jako antisolvent.
Ve výhodném provedení podle tohoto vynálezu se báze tapentadolu rozpustí v rozpouštědle, kterým je např. C3-C5 keton, C4-C6 éther, C1-C3 alkohol, cyklohexan nebo jejich směsi, přidá se kyselina šťavelová v množství 0,45 až 0,55 ekvivalentu nebo její roztok v C1-C3 esteru kyseliny octové, C3-C5 ketonu nebo C1-C3 alkoholu. Vzniklý roztok se výhodně ochladí na teplotu v rozmezí 0 až 40 °C a případně se přidá další rozpouštědlo jako antisolvant, kterým je např. diethylether, terč.buty lmethy lether nebo diisopropylether. Vykrystalovaný oxalát se pak isoluje známými technikami. Oxalát lze dále čistit krystalizací z výše uvedených rozpouštědel, výhodně ze směsi methylethylketonu a methanolu.
Příprava oxalátu tapentadolu vzorce II ve vysoké čistotě s využitím pokročilého dobře krystalického intermediátu vzorce III, kde Bn znamená benzyl.
-3 CZ 304576 B6
(COOH)2
Meziprodukt vzorce III se z reakční směsi dobře isoluje a má velmi dobré čisticí schopnosti, po vykrystalování z reakční směsi se získává ve vysokém výtěžku více než 86 % s chemickou čisto5 tou vyšší než 99,8 % a s optickou čistotou vyšší než 98,5 %.
Meziprodukt vzorce III se pak hydrogenuje ve běžně používaném hydrogenačním rozpouštědle jako je například methanol nebo ethanol na hydrogenačním katalyzátoru, kterým je například Pd na nosiči a vzniklý se pak isoluje tapentadol ve formě báze, případně ve formě organické nebo ío anorganické soli vhodné pro isolaci. Vhodnou solí může být i oxalát podle tohoto vynálezu.
(Π)
Bn = benzyl
Tapentadol isolovaný ve formě báze se pak převádí metodami podle tohoto vynálezu na oxalát. 15 Tapentadol isolovaný ve formě jiné soli se nejprve uvolní ze soli působením anorganické nebo organické báze na tapentadol bázi, která se pak opět převede metodami podle tohoto vynálezu na oxalát.
Tapentadol může tvořit s kyselinou šťavelovou, která má dvě karboxylové skupiny, 2 druhy oxa20 látů a to v poměru tapentadol: kyselina šťavelová 2:1, a v poměru 1:1, jehož strukturu lze vyjádřit strukturním vzorcem IV.
Oxalát vzorce IV lze připravit přímo hydrogenací sloučeniny vzorce III například v methanolu nebo ethanolu na Pd katalyzátoru, od odfiltrování katalyzátoru a odpařením rozpouštědla vzniká Tapentadol oxalát vzorce IV. Stejně tak ho lze připravit reakcí tapentadolu báze rozpuštěné v fórc-butylmethyletheru (MTBE) s 0,95 až 1,05 ekvivalenty kyseliny šťavelové rozuměné například v ethylacetátu.
-4CZ 304576 B6
Oxalát vzorce IV charakterizovaný těmito charakteristickými reflexemi v RTG práškovém záznamu s grafitovým monochromátorem měřeném za použití záření CuKa při vlnové délce λ=0,1542 nm; 8,3, 13,0, 15,9, 18,3, 22,3, a 23,8±0,2° 2-theta. Tato forma vykazuje ještě další charakteristické reflexe: 11,1; 11,5; 11,9; 12,1; 16,6; 19,9; 20,6; 25,1; 25,5; 26,2; 32,2 a 33,9 ± 0,2° 2-theta.
Oxalát vzorce IV byl charakterizován XRPD záznamem uvedeným v tabulce 2.
Tab. 2: XRPD - charakteristické difrakční píky odpovídající tapentadolu oxalátu vzorce IV
| Pos. [°2Th.] | Mezirovinná vzdálenost [A]=0,1nm | Rei. Int. [%] |
| 8,29 | 10,655 | 74,2 |
| 11,07 | 7,985 | 47,7 |
| 11,47 | 7,706 | 25,4 |
| 11,86 | 7,459 | 19,6 |
| 12,13 | 7,291 | 27,0 |
| 13,01 | 6,801 | 61,4 |
| 15,86 | 5,583 | 74,0 |
| 16,63 | 5,328 | 39,3 |
| 18,33 | 4,835 | 69,6 |
| 19,85 | 4,469 | 26,3 |
| 20,58 | 4,313 | 31,9 |
| 22,27 | 3,988 | 61,4 |
| 23,82 | 3,732 | 100,0 |
| 25,05 | 3,552 | 16,1 |
| 25,46 | 3,496 | 27,1 |
| 26,16 | 3,404 | 22,9 |
| 27,90 | 3,196 | 5,9 |
| 29,10 | 3,066 | 4,8 |
| 32,23 | 2,776 | 7,9 |
| 33,85 | 2,646 | 7,0 |
| 35,05 | 2,558 | 5,8 |
Tento oxalát byl dále měřen diferenční skenovací kalorimetrií DSC a vykazuje hlavní onset teplotu 112,6 °C. (viz obrázek 5). Tato teplota tání je poměrně nízká pro další zpracování ve formulacích, může během úpravy velikosti částic jako je mletí a při různých technologiích farmaceutické výroky jako je například granulace nebo kompaktace docházet ke technologickým komplikacím jako nalepování zpracovávané hmoty na zařízení apod. Tato forma také ve srovnáním s tapentadolem oxalátem vzorce I má vyšší molekulovou hmotnost vztaženou na 1 molekulu tapentadolu báze 311,34. Ztrácí tedy výhodnost z hlediska možnosti přípravy menší tablety, jak bylo naznačeno výše pro tapentadol vzorce II.
Snadno krystaluje i po hydrogenaci přímo z reakční směsi a lze ho velmi dobře využít pro isolaci a čištění tapentadolu během výroby.
Přehled obrázků
Obr. 1: XRPD záznam pro tapentadol oxalát vzorce II
-5CZ 304576 B6
Obr. 2: DSC záznam pro tapentadol oxalát vzorce II Obr. 3: IČ spektrum sloučeniny vzorce III Obr. 4: XRPD záznam pro sloučeninu vzorce III Obr. 5” DSC záznam pro tapentadol oxalát vzorce IV Obr. 6 XRPD záznam pro tapentadol oxalát vzorce IV
Příklady provedení
Vzorky v následujících příkladech byly charakterizovány metodou práškové rentgenové difrakce (XRPD) a diferenční skenovací kalorimetrie (DSC).
Měřicí parametry XRPD: Difraktogramy byly naměřeny na difraktometru X'PERT PRO MPD PANalytical sgrafitovým monochromátorem, použité záření CuKa (λ=0,1542 nm (1,542 Á)), excitační napětí: 45 kV, anodový proud: 40 mA, měřený rozsah: 2 až 40° 2Θ, velikost kroku: 0,01° 2Θ. Měření probíhalo na plochém práškovém vzorku, který byl umístěn na Si destičku. Pro nastavení primární optiky byly použity programovatelné divergenční clonky s ozářenou plochou vzorku 10 mm, Sollerovy clonky 0,02 rad a protirozptylová clonka Ά. Pro nastavení sekundární optiky byl použit detektor X'Celerator s maximálním otevřením detekční štěrbiny, Sollerovy clonky 0,02 rad a protirozptylová clonka 5,0 mm.
Záznamy diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byly naměřeny na přístroji DSC Pyris 1 od firmy Perkin Elmer. Navážka vzorku do standardního Al kelímku byla mezi 3 až 4 mg a rychlost ohřevu 10 °C/min. Teplotní program, který byl použit je složen z 1 stabilizační minuty na teplotě 50 °C a poté z ohřevu do 250 °C rychlostní ohřevu 10 °C/min. Jako nosný plyn byl použit 4,0 N2 o průtoku 20 ml/min.
Chemická čistota vzorků byla hodnocena metodou UPLC na koloně XSelect CSH fenyl-hexyl, 2,5 pm, 4,6 x 100 mm, detekce spektrofotometrická 220 nm a následujících podmínek mobilní fáze: A: 1,36 g dihydrogenfosforečnanu draselného se rozpustí v 1 1 MQ vody, pH roztoku se upraví na hodnotu 3,0 ± 0,05 pomocí 50% kyseliny fosforečné.
B: acetonitril eluce: gradient
| Čas (min.) | průtok (ml/min.) | %A | %B |
| 0 | 1,2 | 80 | 20 |
| 2 | 1,2 | 80 | 20 |
| 6 | 1,2 | 45 | 55 |
| 8 | 1,2 | 80 | 20 |
| 9 | 1,2 | 80 | 20 |
Optická čistota vzorků byla hodnocena HPLC metodou na chirální koloně Chiralpak AD-H (Daicel), 5 pm, 4,6 x 250 mm. Jako mobilní fáze byla použita směs heptan:2-propanol:diethylamin, 980:20:1 (v/v/v) a detekce byla použita fluorescenční 273 ex/295 em
-6CZ 304576 B6
Příprava tapentadolu oxalátu vzorce II
Příklad 1
Tapentadol báze (6,30 g; 28,46 mmol) se rozpustí v 50 ml terč.butylmethyletheru (MTBE) za teploty místnosti. Ke vzniklému roztoku se za míchání přikape předem připravený roztok bezvodé kyseliny šťavelové (1,28 g; 14,2 mmol) v 50 ml ethylacetátu. Vzniklá směs se míchá za teploty místnosti 5 hodin. Vyloučená látka se odsaje a promyje minimálním množstvím MTBE. Výsledný produkt se pak suší ve vakuové sušárně při teplotě 50 °C. Bylo získáno 6,77 g (83,1 % teoretického množství) oxalátu krystalové formy odpovídající XRPD záznamu uvedenému na obrázku 1 a DSC uvedenému na obrázku 2.
Příklad 2
Tapentadol báze (2,52 g; 11,39 mmol) se rozpustí v 20 ml diethyletheru za teploty místnosti. Ke vzniklému roztoku se za míchání přikape předem připravený roztok bezvodé kyseliny šťavelové (0,51 g; 5,66 mmol) v 20 ml methylethylketonu (MEKu). Vzniklá směs se míchá za teploty místnosti 5 hodin. Vyloučená látka se odsaje a promyje minimálním množstvím diethyletheru. Výsledný produkt se pak suší ve vakuové sušárně při teplotě 50 °C. Bylo získáno 2,71 g (89,7 % teoretického množství) odpovídající XRPD záznamu uvedenému na obrázku 1 a DSC uvedenému na obrázku 2.
Příklad 3
Tapentadol báze (2,52 g; 11,39 mmol) se rozpustí v 20 ml cyklohexanu za teploty místnosti. Ke vzniklému roztoku se za míchání přikape předem připravený roztok bezvodé kyseliny šťavelové (0,51 g; 5,66 mmol) v 20 ml acetonu. Vzniklá směs se míchá za teploty místnosti 5 hodin. Vyloučená látka se odsaje a promyje minimálním množstvím cyklohexanu. Výsledný produkt se pak suší ve vakuové sušárně při teplotě 50 °C. Bylo získáno 2,57 g (85,1 % teoretického množství) odpovídající XRPD záznamu uvedenému na obrázku 1 a DSC uvedenému na obrázku 2.
Příklad 4
Tapentadol báze (2,52 g; 11,39 mmol) se rozpustí v 20 ml diisopropyletheru za teploty místnosti. Ke vzniklému roztoku se za míchání přikape předem připravený roztok bezvodé kyseliny šťavelové (0,51 g; 5,66 mmol) v 20 ml 2-propanolu. Vzniklá směs se míchá za teploty místnosti 5 hodin. Vyloučená látka se odsaje a promyje minimálním množstvím 2-propanolu. Výsledný produkt se pak suší ve vakuové sušárně při teplotě 50 °C. Bylo získáno 2,44 g (80,1 % teoretického množství) odpovídající XRPD záznamu uvedenému na obrázku 1 a DSC uvedenému na obrázku
2.
Příklad 5
Tapentadol báze (2,52 g; 11,39 mmol) se rozpustí v 20 ml cyklohexanu za teploty místnosti. Ke vzniklému roztoku se za míchání přikape předem připravený roztok bezvodé kyseliny šťavelové (0,51 g; 5,66 mmol) v 20 ml butylacetátu. Vzniklá směs se míchá za teploty místnosti 5 hodin. Vyloučená látka se odsaje a promyje minimálním množstvím cyklohexanu. Výsledný produkt se pak suší ve vakuové sušárně při teplotě 50 °C. Bylo získáno 2,69 g (89,1 % teoretického množství) odpovídající XRPD záznamu uvedenému na obrázku 1 a DSC uvedenému na obrázku 2.
-7CZ 304576 B6
Příklad 6
Tapentadol báze (2,52 g; 11,39 mmol) se rozpustí v 20 ml diethyletheru za teploty místnosti. Ke vzniklému roztoku se za míchání přikape předem připravený roztok bezvodé kyseliny šťavelové (0,51 g; 5,66 mmol) v 20 ml isopropylacetátu. Vzniklá směs se míchá za teploty místnosti 5 hodin. Vyloučená látka se odsaje a promyje minimálním množstvím diethyletheru. Výsledný produkt se pak suší ve vakuové sušárně při teplotě 50 °C. Bylo získáno 2,04 g (67,5 % teoretického množství) odpovídající XRPD záznamu uvedenému na obrázku 1 a DSC uvedenému na obrázku 2.
Krystalizace tapentadolu oxalatu vzorce II
Příklad 7
Tapentadol oxalat (3,57 g; 6,70 mmol) se rozpustí ve směsi 75,7 ml methylethylketon (MEK) + 15,15 ml metanol (MeOH) při teplotě 67,5 °C. Při teplotě 75 °C apn se oddestiluje 30 ml destilátu. Záhustek se vychladí na teplotu 15 °C za dobu 2 hodin. Vyloučená látka se odsaje a promyje minimálním množstvím vychlazeného MEKu. Výsledný produkt se pak suší ve vakuové sušárně při teplotě 50 °C. Bylo získáno 2,79 g (78,2 % teoretického množství) oxalátu odpovídající DSC uvedenému na obrázku 2.
Příprava tapentadolu oxalátu vzorce IV
Příklad 8
V 100 ml baňce bylo rozpuštěno 5 g tapentadolu báze v 40 ml MTBE. K intenzivně míchanému roztoku byl během 30 minut přikapán roztok bezvodé kyseliny šťavelové (2,3 g) v ethylacetátu (40 ml) za laboratorní teploty. Vzniklá suspenze byla míchána po dobu 2 hodin. Přes fritu byla odsáta pevná látka. Po promytí MTBE (30 ml) a vysušení ve vakuové sušárně bylo získáno 6,3 g (86 %) bílé látky tapentadolu oxalátu (1/1) odpovídající XRPD záznamu uvedenému na obrázku 6 a DSC uvedenému na obrázku 5.
Příklad 9
Do autoklávu Buchi 31 bylo vloženo 50 g Pd/C (3 %) a přilit roztok 500 g sloučeniny vzorce III připravené podle příkladu 8 v 2,5 1 methanolu. Autokláv byl propláchnut 3 x dusíkem. Hydrogenace byla prováděna za tlaku 1 MPa při teplotě 45 až 55 °C. Odreagovaný vodík byl průběžně dopouštěn. Poté co tlak přestal klesat, tak byla reakční směs míchána po min. 1 hodiny. Vodík byl odpuštěn, autokláv promyt 3 x dusíkem. Katalyzátor byl odfiltrován přes křemelinu a promyt 2 x 150 ml methanolu. Čirý lehce nažloutlý roztok byl odpařen do sucha, byl získán tapentadol oxalát 1 : 1 odpovídající XRPD záznamu uvedenému na obrázku 6.
Příprava oxalátu sloučeniny vzorce III
Příklad 10 (2A,37?)-3-(3-benzyloxyfenyl)-7V,7V,2-trimethyl-pent-4-en-l-amin (4,8 kg, 15,6 kmol) byl rozpuštěn v 9 1 toluenu a roztok se ohřál na 50 °C. K roztoku byl během 2 hodin připuštěn přes děličku roztok bezvodé kyseliny šťavelové (1,4 kg) vbutanonu (10 1) zděličky. Následovalo přidání MTBE (121) během 2 hodin při teplotě 50 až 60 °C. Po přidání MTBE byla reakční směs míchána po dobu 2 hodin za teploty 55 °C. K suspenzi byl připuštěn druhý podíl MTBE (10 1)
-8CZ 304576 B6 během 1 hodiny při teplotě 55 až 60 °C. Suspenze byla ochlazena na teplotu 40 °C během 2 hodin. Po dosažení teploty 40 °C byla při této teplotě suspenze míchána po dobu 1 hodiny a následně byla postupně ochlazena na 8 až 12 °C (přes noc) a míchána po dobu 1 hodiny. Pevná látka byla separována na nuči a promyta celkem 9 1 ledového butanonu. Oxalát byl sušen v sušárně (Venticell - horkovzduch, 50 °C) do konstantní váhy (4 hodiny). Bylo získáno 5,39 kg (86,6 %) (2/ř,3/?)-3-(3-benzyloxyfenyl)-V,.V,2-trimethyl-pent-4-en-l-aininu oxalátu 1/1, vzorce III. Chemická čistota byla charakterizována UPLC 99,83 %, chirální čistota byla stanovována HPLC na chirální fázi 98,65 %.
Příprava Tapentadolu báze
Příklad 11
Do autoklávu Buchi 31 bylo vloženo 50 g Pd/C (3 %) a přilit roztok 500 g sloučeniny vzorce III připravené podle příkladu 8 v 2,5 1 methanolu. Autokláv byl propláchnut 3 x dusíkem. Hydrogenace byla prováděna za tlaku 1 MPa při teplotě 45 až 55 °C. Odreagovaný vodík byl průběžně dopouštěn. Poté co tlak přestal klesat, tak byla reakční směs míchána po min. 1 hodiny. Vodík byl odpuštěn, autokláv promyt 3 x dusíkem. Katalyzátor byl odfiltrován přes křemelinu a promyt 2 x 150 ml methanolu. Čirý lehce nažloutlý roztok byl odpařen do sucha, rozpuštěn v 3,0 1MTBE a byl extrahován vodným roztokem Na2CO3 (10%, 500 ml) a pak vodou. Organická fáze pak byla odpařena do sucha a byl získán tapentadol báze s chemickou čistotou 98,6 % (UPLC) a optickou čistotou 96,6 % (chirální HPLC)
Claims (6)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Tapentadol oxalát vzorce II vykazující tyto charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s grafitovým monochromátorem měřeném za použití záření CuKa při vlnové délce λ = 0,1542 nm, vykazující tyto charakteristické reflexe: 11,8; 14,2; 19,4; 20,7 a 25,4 ± 0,2° 2-theta.
- 2. Tapentadol oxalát podle nároku 1 vykazující tyto další charakteristické reflexe: 7,1; 13,1; 16,8; 17,5; 21,3; 23,2; 23,6; a 28,8 ± 0,2° 2-theta.
- 3. Způsob přípravy tapentadol oxalátu definovaného v nárocích la2, vyznačující se tím, že se tapentadol báze rozpustí ve vhodném rozpouštědle vybraném z C3-C5 ketonu, C4C6 étheru, C1-C3 alkoholu, cyklohexanu nebo jejich směsi, přidá se kyselina šťavelová nebo její roztok v C1-C3 esteru kyseliny octové, C3-C5 ketonu nebo C1-C3 alkoholu, vzniklý roztok se pak ponechá krystalovat, případně se ochladí a/nebo se přidá antisolvent a vykiystalovaný oxalát se izoluje.-9CZ 304576 B6
- 4. Způsob přípravy podle nároku 3, vyznačující se tím, že se použije kyselina šťavelová v rozmezí 0,45 až 0,55 ekvivalentu.
- 5. Způsob přípravy podle nároků 3a 4, vyznačující se tím, že vzniklý roztok se 5 ochladí na teplotu v rozmezí 0 až 40 °C.
- 6. Použití tapentadolu oxalátu definovaného v nároku 1 pro přípravu farmaceutické kompozice.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2012-508A CZ304576B6 (cs) | 2012-07-24 | 2012-07-24 | Oxalát TAPENTADOLU a způsob jeho přípravy |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2012-508A CZ304576B6 (cs) | 2012-07-24 | 2012-07-24 | Oxalát TAPENTADOLU a způsob jeho přípravy |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2012508A3 CZ2012508A3 (cs) | 2013-05-15 |
| CZ304576B6 true CZ304576B6 (cs) | 2014-07-16 |
Family
ID=48239444
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2012-508A CZ304576B6 (cs) | 2012-07-24 | 2012-07-24 | Oxalát TAPENTADOLU a způsob jeho přípravy |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ304576B6 (cs) |
Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0693475A1 (de) * | 1994-07-23 | 1996-01-24 | Grünenthal GmbH | 1-Phenyl-3-dimethylamino-propanverbindungen mit pharmakologischer Wirkung |
| US20070213405A1 (en) * | 2004-06-28 | 2007-09-13 | Gruenenthal Gmbh | Crystalline forms of (-)-(1R,2R)-3-(3-dimethylamino-1-ethyl-2-methylpropyl)-phenol hydrochloride |
| WO2008128739A1 (de) * | 2007-04-23 | 2008-10-30 | Grünenthal GmbH | Tapentadol zur schmerzbehandlung bei arthrose |
| WO2011080736A1 (en) * | 2009-12-29 | 2011-07-07 | Mapi Pharma Hk Limited | Intermediate compounds and processes for the preparation of tapentadol and related compounds |
| WO2011128784A2 (en) * | 2010-04-05 | 2011-10-20 | Actavis Group Ptc Ehf | Novel process for preparing highly pure tapentadol or a pharmaceutically acceptable salt thereof |
| US20120022117A1 (en) * | 2010-07-23 | 2012-01-26 | Gruenenthal Gmbh | Salts or Co-Crystals of 3-(3-dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)-phenol |
| CZ302993B6 (cs) * | 2010-12-30 | 2012-02-08 | Zentiva, K.S. | Zpusob výroby (2R,3R)-N,N-dimethyl-3-(3-hydroxyfenyl)-2-methylpentylaminu (tapentadolu) |
| WO2012038974A1 (en) * | 2010-09-20 | 2012-03-29 | Ind-Swift Laboratories Limited | Process for preparing l-phenyl-3-dimethylaminopropane derivative |
-
2012
- 2012-07-24 CZ CZ2012-508A patent/CZ304576B6/cs not_active IP Right Cessation
Patent Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0693475A1 (de) * | 1994-07-23 | 1996-01-24 | Grünenthal GmbH | 1-Phenyl-3-dimethylamino-propanverbindungen mit pharmakologischer Wirkung |
| US20070213405A1 (en) * | 2004-06-28 | 2007-09-13 | Gruenenthal Gmbh | Crystalline forms of (-)-(1R,2R)-3-(3-dimethylamino-1-ethyl-2-methylpropyl)-phenol hydrochloride |
| WO2008128739A1 (de) * | 2007-04-23 | 2008-10-30 | Grünenthal GmbH | Tapentadol zur schmerzbehandlung bei arthrose |
| WO2011080736A1 (en) * | 2009-12-29 | 2011-07-07 | Mapi Pharma Hk Limited | Intermediate compounds and processes for the preparation of tapentadol and related compounds |
| WO2011128784A2 (en) * | 2010-04-05 | 2011-10-20 | Actavis Group Ptc Ehf | Novel process for preparing highly pure tapentadol or a pharmaceutically acceptable salt thereof |
| US20120022117A1 (en) * | 2010-07-23 | 2012-01-26 | Gruenenthal Gmbh | Salts or Co-Crystals of 3-(3-dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)-phenol |
| WO2012038974A1 (en) * | 2010-09-20 | 2012-03-29 | Ind-Swift Laboratories Limited | Process for preparing l-phenyl-3-dimethylaminopropane derivative |
| CZ302993B6 (cs) * | 2010-12-30 | 2012-02-08 | Zentiva, K.S. | Zpusob výroby (2R,3R)-N,N-dimethyl-3-(3-hydroxyfenyl)-2-methylpentylaminu (tapentadolu) |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Tetrahedron Asymmetry, 23, 2012, str. 577-582, název: A practical and enantiopselective synthesis of tapentadol * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ2012508A3 (cs) | 2013-05-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5766687B2 (ja) | ７−［（３ｒ，４ｒ）−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イルメチル］−３，５−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オンの有用な医薬塩 | |
| WO2017008773A1 (en) | Crystalline forms of obeticholic acid | |
| CA2757241A1 (en) | Solid state forms of sitagliptin salts | |
| WO2013090490A1 (en) | Tofacitinib salts | |
| WO2021044437A1 (en) | Olaparib co-crystals and process of preparation thereof | |
| JP2010513378A (ja) | ｍＧｌｕＲ５受容体アンタゴニストの多形 | |
| EP3430004B1 (en) | Solid state forms of nilotinib salts | |
| US8492402B2 (en) | Stable crystalline salt of (R)-3-fluorophenyl-3,4,5-trifluorobenzylcarbamic acid 1-azabicyclo [2.2.2]oct-3-yl ester | |
| SK11812000A3 (sk) | Soli paroxetínu, spôsob ich výroby, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie | |
| CZ304576B6 (cs) | Oxalát TAPENTADOLU a způsob jeho přípravy | |
| US9862723B2 (en) | Stable polymorph of the salt of (2R)-4-oxo-4-[3-(trifluoromethyl)-5,6-dihydro[1,2,4]triazolo[4,3-α]pyrazin-7(8H)-yl]-1-(2,4,5-trifluorophenyl)butan-2-anime with L-tartaric acid | |
| WO2016058564A1 (en) | Salts of bedaquiline | |
| US11434226B2 (en) | Salt and polymorph of benzopyrimidinone compound and pharmaceutical composition and use thereof | |
| US20210323929A1 (en) | Purified Detomidine, Process of Preparing and Methods of Use | |
| JP4563172B2 (ja) | レボキセチンの医薬用塩 | |
| SK9752000A3 (en) | Thermodynamically stable form of (r)-3-[ [(4-fluorophenyl) sulphonyl]amino]-1,2,3,4-tetrahydro-9h-carbazole-9-propanoic acid (ramatroban) | |
| WO2012013118A1 (zh) | 硫酸卡维地洛的结晶、其制备方法及其在医药上的应用 | |
| JP2008531510A (ja) | ６−ジメチルアミノメチル−１−（３−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロキシ−シクロヘキサン化合物のリン酸塩 | |
| US20100292502A1 (en) | Method for preparing high-purity fesoterodine fumarate | |
| KR20240004600A (ko) | (r)-옥시부티닌 d-말레이트의 고체 형태 | |
| EP3372592A1 (en) | Solid forms of lesinurad amine salts | |
| CN117396460A (zh) | (r)-奥昔布宁d-苹果酸盐的固体形式 | |
| EP4496788A1 (en) | Solid state forms of lx9211 and salts thereof | |
| JP2016534047A (ja) | テノホビルジソプロキシルの二水素リン酸塩 | |
| CZ201479A3 (cs) | Pevná forma maleátu tapentadolu a způsob její přípravy |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20150724 |