CZ2012508A3

CZ2012508A3 - Nový oxalát TAPENTADOLU a zpusob jeho prípravy

Info

Publication number: CZ2012508A3
Application number: CZ20120508A
Authority: CZ
Inventors: Stehlícek@Ivan; Cerný@Josef; Verner@Jirí
Original assignee: Zentiva, K.S.
Priority date: 2012-07-24
Filing date: 2012-07-24
Publication date: 2013-05-15
Also published as: CZ304576B6

Abstract

Resení se týká nových krystalických forem oxalátu tapentadolu vzorce (I), kde n je 1 nebo 2 chemicky oxalátu 3-[1R, 2R)-3-(Dimethylamino)-1-ethyl-2-methylpropyl]fenol. Dalsím resením je zpusob prípravy krystalické formy oxalátu tapentadolu, pricemz tapentadol báze rozpustí ve vhodném rozpoustedle, pridá se kyselina stavelová nebo její roztok a vzniklý roztok se pak ponechá krystalovat, prípadne se ochladí a/nebo se pridá antisolvent a vykrystalovaný oxalát se izoluje.

Description

Řešení se týká nových kiystalických forem oxalátu tapentadolu vzorce (I), kde n je 1 nebo 2 chemicky oxalátu 3[ 1R, 2R)-3-(Dimethylamino)-l -ethyl-2-methylpropyl]fenol. Dalším řešením je způsob přípravy krystalické fotmy oxalátu tapentadolu, přičemž tapentadol báze rozpustí ve vhodném rozpouštědle, přidá se kysel inašťavelová nebo její roztok a vzniklý roztok se pak ponechá krystalovat, případně se ochlad: a/nebo se přidá antisolvent a vy kry stal ováný oxalát se izoluje.

CZ 2012-508 A3

• · · ·

Nový oxalát TAPENTADOLU a způsob jeho přípravy

Oblast techniky

Vynález se týká nových krystalických forem oxalátu tapentadolu (I), chemicky oxalátu

3-[(17?,2J?)-3-(Dimethylamino)-l-ethyl-2-methylpropyl]phenol, a způsobu jeho přípravy.

Dosavadní stav techniky

US patent č. 6 344 558 uvádí skupinu l-phenyl-3-dimethylaminopropanových sloučenin, procesy jejich přípravy, jejich farmaceutické kompozice a metody použití. Tyto sloučeniny jsou využívány do farmaceutických kompozicí jako účinná analgetika. Patří mezi ně i tapentadol hydrochlorid, jakožto centrálně působící analgetikum s duálním mechanismem účinku. Jako agonista μ-opioidních receptorů zabraňuje přenosu nervového vzruchu míchou a zároveň zabraňuje zpětnému vstřebávání noradrenalinu v synaptických štěrbinách.

Různé procesy pro přípravu tapentadolu, jeho optických isomerů a farmaceuticky akceptovatelných solí jsou popsány v patentech: US patentech 248 737 a 6 344 558 a dále vPTC přihláškách WO 2004/108658, WO 2005/000788, WO 2008/012046, WO 2008/012047, WO 2008/012283, WO 2011/1026314.

Patent EP 0 693 475 zmiňuje možnost tvorby farmaceuticky akceptovatelných solí tapentadolu a jemu podobných látek s vhodnými kyselinami (jako např.chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, methansulfonovou, mravenčí, octovou, šťavelovou, jantarovou, vinnou, mandlovou, filmařovou, mléčnou, citrónovou a podobně), ale jediný hydrochlorid byl z této škály připraven a izolován a to v krystalovém uspořádání odpovídajícím formě B.

Dokument US 2007/0213405 popisuje dvě krystalové formy hydrochloridu: již zmíněnou formu B a formu A. Jednotlivé polymorfy jsou zde charakterizovány X-ray práškovou difrakcí, přičemž polymorf A je označen jako stabilnější z obou forem. Dokument US 2010/272815 popisuje také amorfní formu tapentadol hydrochloridu.

• · • · · ·

Patent WO 2009/0149634 popisuje 3 různé formy tapentadolu-báze, proces jejich přípravy a uvádí jejich charakterizaci pomocí X-ray práškové difrakce. V patentové přihlášce US 2011/071120 je uvedena příprava a charakterizace několika solí tapentadolu (kafrsulfonát, dibenzoylvínan, jablečnan, maleinan a salicylan). Soli s kyselinami s vysokou molekulární hmotností (např. kyselina kafrsulfonová, dibenzoylvinná apod.) však nejsou vhodné pro farmaceutické použití, protože mohou neúnosně zvýšit velikost lékové formy (Handbook of Pharmaceutical Salts, Wiley, 2011, Kapitola 7). Tento problém je třeba zvláště v případě Tapentadolu nutné brát v úvahu, protože komerčně prodávané lékové formy obsahují 50-250 mg tapentadolu (jako hydrochloridu).

Širokou škálu solí a kokrystalů popisuje WO 2012/010316, většina forem však nebyla nijak fyzikálně chemicky charakterizována a ani nebyl uveden konkrétní postup jejich přípravy. Specifická forma hydrobromidu byla popsána také v WO 2012/051246. Jiné soli pak mohou vykazovat nevhodné fyzikálně-chemické vlastnosti jako např. nízký bod tání, malá rozpustnost ve vodě nebo chemická či polymorfní nestabilita.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezy je nová krystalický forma oxalátujapentadolu.yzorce L

kd^ n ie_zl nebq.2.

n *

Krystalická forma oxalátu tapentadolu vzorce II

charakterizovaná těmito charakteristickými reflexemi v RTG práškovém záznamu měřeném za použití 11,8; 14,2; 19,4; 20,7 a 25,4 ± 0,2° 2-theta, které byly měřené za použití záření CuKa. Tato forma vykazuje ještě další charakteristické reflexe 7,1; 13,1; 16,8; 17,5; 21,3; 23,2; 23,6; a

28,8 ± 0,2° 2-theta.

• · • · · ·

Oxalát podle tohoto vynálezu je charakterizován práškovým XRPD záznamem uvedeným v tabulce 1 .

Tab. 1: XRPD - charakteristické difrakční píky odpovídající tapentadolu oxalátu vzorce II

Pos. [°2Th.J	Mezirovinná vzdálenost [A] =0,1 nm	Rel. Int. [%]
7,10	12,420	9,7
8,29	10,657	8,5
11,76	7,521	96,7
13,09	6,760	25,9
14,20	6,219	92,5
15,80	5,599	7,0
16,83	5,265	49,6
17,54	5,052	40,7
18,30	4,843	13,9
18,80	4,714	16,6
19,39	4,574	100,0
20,69	4,290	71,0
21,30	4,164	34,3
22,26	3,991	11,5
23,24	3,824	47,3
23,60	3,759	37,9
25,39	3,505	55,6
28,77	3,101	24,5
30,49	2,930	11,4
32,26	2,773	8,8
34,30	2,612	9,1
37,48	2,398	8,5

Oxalát vzorce II podle tohoto vynálezu dále byl měřen diferenční skenovací kalorimetrií DSC a vykazuje hlavní onset teplotu 158,8 °C. (viz obrázek 2)

Krystalický oxalát vzorce II podle tohoto vynálezu má nízkou relativní molekulovou hmotnost 532, 7, jeho molekula obsahuje 2 molekuly tapentadolu. Tato sůl je vhodná do farmaceutických formulací, které obsahují vysokou dávku aktivní složky bez toho, že by došlo k neúměrnému nárůstu velikosti farmaceutické formulace.

Dalším předmětem podle tohoto vynálezu je způsob přípravy oxalátu vzorce II. Oxalát se připravuje z volné báze tapentadolu ve vhodném rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel působením kyseliny šťavelové. Vzniklý oxalát buď z roztoku přímo vykrystaluje nebo se vzniklý roztok zahustí a/nebo se přidá další rozpouštědlo jako antisolvent.

Λ

Ve výhodném provedení podle tohoto vynálezu se báze tapentadolu rozpustí v rozpouštědle, kterým je např. C3-C5 keton, C4-C6 ether, C1-C3 alkohol, cyklohexan nebo jejich směsi, přidá se kyselina šťavelová v množství 0,45 až 0,55 ekvivalentu nebo její roztok vCl-C3 esteru kyseliny octové, C3-C5 ketonu nebo C1-C3 alkoholu. Vzniklý roztok se výhodně ochladí na teplotu v rozmezí 0 až 40 °C a případně se přidá další rozpouštědlo jako antisolvent, kterým je např. diethylether, tercjbutylmethylether nebo diisopropylether. Vykrystalovaný oxalát se pak isoluje známými technikami. Oxalát lze dále čistit krystalizací z výše uvedených rozpouštědel, výhodně ze směsi methylethylketonu a metanolu.

Dalším předmětem podle tohoto vynálezu je příprava oxalátu tapentadolu vzorce II ve vysoké čistotě s využitím pokročilého dobře krystalického intermediátu vzorce III, kde Bn znamená benzyl.

(COOH)₂

Meziprodukt vzorce III se z reakční směsi dobře isoluje a má velmi dobré čistící schopnosti, po vykrystalování z reakční směsi se získává ve vysokém výtěžku více než 8^ó s chemickou čistotou vyšší než 99, 8 % a s optickou čistotou vyšší než 98,^/o.

Meziprodukt vzorce III se pak hydrogenuje ve běžně používaném hydrogenačním rozpouštědle jako je například methanol nebo ethanol na hydrogenačním katalyzátoru, kterým je například Pd na nosiči a vzniklý se pak isoluje taper.tadol ve formě báze, případně ve formě organické nebo anorganické soli vhodné pro isolaci. Vhodnou solí může být i oxalát podle tohoto vynálezu.

Bn = benzyl • · · ·

Tapentadol isolovaný ve formě báze se pak převádí metodami podle tohoto vynálezu na oxalát. Tapentadol isolovaný ve formě jiné soli se nejprve uvolní ze soli působením anorganické nebo organické báze na na tapentadol bázi, která se pak opět převede metodami podle tohoto vynálezu na oxalát.

Tapentadol může tvořit s kyselinou šťavelovou, která má dvě karboxylové skupiny, 2 druhy oxalátů a to v poměru tapentadol : kyselina šťavelová 2:1, jehož struktura je znázorněná ve vzorci I, a v poměru 1:1, jehož strukturu lze vyjádřit strukturním vzorcem IV.

Oxalát vzorce IV lze připravit přímo hydrogenací sloučeniny vzorce III například v metanolu nebo ethanolu na Pd katalyzátoru, od odfiltrování katalyzátotu a odpařením rozpouštědla vzniká Tapentadol oxalár vzorce IV. Stejně tak ho lze připravit reakcí tapentadolu báze rozpuštěné v řerqjbutylmethyletheru (MTBE) s0,95 až 1,05 ekvivalenty kyseliny šťavelové rozuměné například v ethylacetátu.

Oxalát vzorce IV vykazuje tyto hlavní charakteristické reflexe 8,3, 13,0, 15,9, 18,3, 22,3, a 23,8± £0,2° 2-theta.

Oxalát vzorce IV byl charakterizován XRPD záznamem uvedeným v tabulce 2 .

Tab. 2: XRPD - charakteristické difrakční píky odpovídající tapentadolu oxalátu vzorce IV

Pos. [°2Th.J	Mezirovinná vzdálenost [A] =0,1 nm	Rel. Int. [%]
8,29	10,655	74,2
11,07	7,985	47,7
11,47	7,706	25,4
11,86	7,459	19,6
12,13	7,291	27,0
13,01	6,801	61,4
15,86	5,583	74,0
16,63	5,328	39,3
18,33	4,835	69,6
19,85	4,469	26,3
20,58	4,313	31,9
22,27	3,988	61,4
23,82	3,732	100,0
25,05	3,552	16,1
25,46	3,496	27,1
26,16	3,404	22,9
27,90	3,196	5,9
29,10	3,066	4,8
32,23	2,776	7,9
33,85	2,646	7,0
35,05	2,558	5,8

Tento oxalát dále byl měřen diferenční skenovací kalorimetrií DSC a vykazuje hlavní onset teplotu 112,^°C. (viz obrázek 5). Tato teplota tání je poměrně nízká pro další zpracování ve formulacích, může během úpravy velikosti částic jako je mletí a při různých technologiích farmaceutické výroky jako ve například granulace nebo kompaktace docházet ke technologickým komplikacím jako nalepování zpracovávané hmoty na zařízení apod. Tato forma také ve srovnáním s tapentadolem oxalátem vzorce I má vyšší molekulovou hmotnost vztaženou na 1 molekulu tapentadolu báze 311,34. Ztrácí tedy výhodnost z hlediska možnosti přípravy menší tablety, jak bylo naznačeno výše pro tapentadol vzorce II.

Snadno krystaluje i z po hydrogenaci přímo z reakční směsi a lze ho velmi dobře využít pro isolaci a čištění tapentadolu během výroby.

Přehled obrázků

Obr. 1: XRPD záznam pro tapentadol oxalát vzorce II Obr. 2: DSC záznam pro tapentadol oxalát vzorce II Obr 3: IČ spektrum sloučeniny vzorce III

Obr 4: XRPD záznam pro sloučeninu vzorce III

Λ • · • · · ·

Obr 5“ DSC záznam pro tapentadol oxalát vzorce IV

Obr.6 XRPD záznam pro tapentadol oxalát vzorce IV

Příklady provedení

Vzorky v následujících příkladech byly charakterizovány metodou práškové rentgenové difrakce (XRPD) a diferenční skenovací kalorimetrie (DSC).

Měřící parametry XRPD: Difraktogramy byly naměřeny na difraktometru X'PERT PRO MPD PANalytical s grafitovým monochromátorem, použité záření CuKa (λ=0,1542 nm (1,542 Á)), excitační napětí: 45 kV, anodový proud: 40 mA, měřený rozsah: 2 - 40° 20, velikost kroku: 0,01° 20. Měření probíhalo na plochém práškovém vzorku, který byl umístěn na Si destičku. Pro nastavení primární optiky byly použity programovatelné divergenční clonky s ozářenou plochou vzorku 10 mm, Sollerovy clonky 0,02 rad a protirozptylová clonka %. Pro nastavení sekundární optiky byl použit detektor X'Celerator s maximálním otevřením detekční štěrbiny, Sollerovy clonky 0,02 rad a protirozptylová clonka 5,0 mm.

Záznamy diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byly naměřeny na přístroji DSC Pyris 1 od firmy Perkin Elmer. Navážka vzorku do standardního Al kelímku byla mezi 3-4 mg a rychlost ohřevu 10 °C/min. Teplotní program, který byl použit je složen z 1 stabilizační minuty na teplotě 50 °C a poté z ohřevu do 250 °C rychlostí ohřevu 10 °C/min. Jako nosný plyn byl použit 4.0 N₂o průtoku 20 ml/min.

Chemická čistota vzorků byla hodnocena metodou UPLC na koloně XSelect CSH phenyl-hexyl,

2,5 gm, 4,6 x 100 mm, detekce spektrofotometrická 220 nm a následujících podmínek mobilní fáze: A: 1,36 g di-hydrogenfosforečnanu draselného se rozpustí v 1 1 MQ vody, pH roztoku se upraví na hodnotu 3,0 ± 0,05 pomocí 50% kyseliny fosforečné.

B: acetonitril eluce: gradient

Čas (min.)	průtok (ml/min.)	%A	%B
0	1,2	80	20
2	1,2	80	20
6	1,2	45	55
8	1,2	80	20
9	1,2	80	20

• · · ·

Optická čistota vzorků byla hodnocena HPLC metodou na chirální koloně Chiralpak AD-H (Daicel), 5 μιη, 4,6 x 250 mm. Jako mobilní fáze byla použita směs heptan:2-propanol:diethylamin, 980:20:1 (v/v/v) a detekce byla použita fluorescenční 273 ex/295 em

Příprava tapentadolu oxalátu vzorce II

Příklad 1:

Tapentadol báze (6,30 g; 28,46 mmol) se rozpustí v 50 ml terc^butylmethyletheru

MTBE) za teploty místnosti. Ke vzniklému roztoku se za míchání přikape předem připravený roztok bezvodé kyseliny šťavelové (1,28 g; 14,2 mmol) v 50 ml ethylacetátu. Vzniklá směs se míchá za teploty místnosti 5 hodin. Vyloučená látka se odsaje a promyje minimálním množstvím MTBE. Výsledný produkt se pak suší ve vakuové sušárně při teplotě 50 °C. Bylo získáno 6,77 g (83,^% teoretického množství) oxalátu krystalové formy odpovídající XRPD záznamu uvedenému na obrázku 1 a DSC uvedenému na obrázku 2.

Příklad 2:

Tapentadol báze (2,52 g; 11,39 mmol) se rozpustí v 20 ml diethyletheru za teploty místnosti. Ke vzniklému roztoku se za míchání přikape předem připravený roztok bezvodé kyseliny šťavelové (0,51 g; 5,66 mmol) v 20 ml methylethylketonu (MEKu). Vzniklá směs se míchá za teploty místnosti 5 hodin. Vyloučená látka se odsaje a promyje minimálním množstvím diethyletheru. Výsledný produkt se pak suší ve vakuové sušárně při teplotě 50 °C. Bylo získáno 2,71 g (89, teoretického množství) odpovídající XRPD záznamu uvedenému na obrázku 1 a DSC uvedenému na obrázku 2.

Příklad 3:

Tapentadol báze (2,52 g; 11,39 mmol) se rozpustí v 20 ml cyklohexanu za teploty místnosti. Ke vzniklému roztoku se za míchání přikape předem připravený roztok bezvodé kyseliny šťavelové (0,51 g; 5,66 mmol) v 20 ml acetonu. Vzniklá směs se míchá za teploty místnosti 5 hodin. Vyloučená látka se odsaje a promyje minimálním množstvím cyklohexanu. Výsledný produkt se pak suší ve vakuové sušárně při teplotě 50 °C. Bylo získáno 2,57 g (85, teoretického množství) odpovídající XRPD záznamu uvedenému na obrázku 1 a DSC uvedenému na obrázku 2.

Λ

Příklad 4:

Tapentadol báze (2,52 g; 11,39 mmol) se rozpustí v 20 ml diisopropyletheru za teploty místnosti. Ke vzniklému roztoku se za míchání přikape předem připravený roztok bezvodé kyseliny šťavelové (0,51 g; 5,66 mmol) v 20 ml 2-propanolu. Vzniklá směs se míchá za teploty místnosti hodin. Vyloučená látka se odsaje a promyje minimálním množstvím 2-propanolu. Výsledný produkt se pak suší ve vakuové sušárně při teplotě 50 °C. Bylo získáno 2,44 g (80, teoretického množství) odpovídající XRPD záznamu uvedenému na obrázku 1 a DSC uvedenému na obrázku 2.

Příklad 5:

Tapentadol báze (2,52 g; 11,39 mmol) se rozpustí v 20 ml cyklohexanu za teploty místnosti. Ke vzniklému roztoku se za míchání přikape předem připravený roztok bezvodé kyseliny šťavelové (0,51 g; 5,66 mmol) v 20 ml butylacetátu. Vzniklá směs se míchá za teploty místnosti 5 hodin. Vyloučená látka se odsaje a promyje minimálním množstvím cyklohexanu. Výsledný produkt se pak suší ve vakuové sušárně při teplotě 50 °C. Bylo získáno 2,69 g (89,jj% teoretického množství) odpovídající XRPD záznamu uvedenému na obrázku 1 a DSC uvedenému na obrázku 2.

Příklad 6:

Tapentadol báze (2,52 g; 11,39 mmol) se rozpustí v 20 ml diethyletheru za teploty místnosti. Ke vzniklému roztoku se za míchání přikape předem připravený roztok bezvodé kyseliny šťavelové (0,51 g; 5,66 mmol) v 20 ml isopropylacetátu. Vzniklá směs se míchá za teploty místnosti 5 hodin. Vyloučená látka se odsaje a promyje minimálním množstvím diethyletheru.

v/

Výsledný produkt se pak suší ve vakuové sušárně při teplotě 50 °C. Bylo získáno 2,04 g (67,5^/o teoretického množství) odpovídající XRPD záznamu uvedenému na obrázku 1 a DSC uvedenému na obrázku 2.

Krystalizace tapentadolu oxalatu vzorce II

Příklad 7:

Tapentadol oxalát (3,57 g; 6,70 mmol) se rozpustí ve směsi 75,7 ml methylethylketon (MEK) + 15,15 ml metanol (MeOH) při teplotě 67,5 °C. Při teplotě 75 °C a p_n se oddestiluje 30 ml destilátu. Záhustek se vychladí na teplotu 15 °C za dobu 2 hodin. Vyloučená látka se odsaje a promyje minimálním množstvím vychlazeného MEKu. Výsledný produkt se pak suší ve • · · · • · • · · • · · · ·

vakuové sušárně při teplotě 50 °C. Bylo získáno 2,79 g (78,2 % teoretického množství) oxalátu odpovídající DSC uvedenému na obrázku 2.

Příprava tapentadolu oxalátu vzorce IV

Příklad 8

V 100 ml baňce bylo rozpuštěno 5 g tapentadolu báze v 40 ml MTBE. K intenzivně míchanému roztoku byl během 30 minut přikapán roztok bezvodé kyseliny šťavelové (2,3 g) v ethylacetátu (40 ml) za laboratorní teploty. Vzniklá suspenze byla míchána po dobu 2 hodin. Přes fritu byla odsáta pevná látka. Po promytí MTBE (30 ml) a vysušení ve vakuové sušárně bylo získáno 6,3 g (86 %) bílé látky tapentadolu oxalátu (1/1) odpovídající XRPD záznamu uvedenému na obrázku 6 a DSC uvedenému na obrázku 5.

Příklad 9:

Do autoklávu Buchi 31 bylo vloženo 50 g Pd/C (3 %) a přilit roztok 500 g sloučeny vzorce III připravené podle příkladu 8 v 2,5 1 methanolu. Autokláv byl propláchnut 3 x dusíkem. Hydrogenace byla prováděna za tlaku j^4Pa při teplotě 45 až 55 °C. Odreagovaný vodík byl průběžně dopouštěn. Poté co tlak přestal klesat, tak byla reakční směs míchána po min. 1 hodiny. Vodík byl odpuštěn, autokláv promyt 3 x dusíkem. Katalyzátor byl odfiltrován přes křemelinu a promyt 2 x 150 ml methanolu. Čirý lehce nažloutlý roztok byl odpařen do sucha, byl získán tapentadol oxalát 1 :1 odpovídající XRPD záznamu uvedenému na obrázku 6.

Příprava oxalátu sloučeniny vzorce III

Příklad 10:

(27?,37?)-3-(3-benzyloxypiíenyl)-VV,2-trimethyl-pent-4-en-l-amin (4,8 kg, 15,6 kmol) byl rozpuštěn v 9 1 toluenu a roztok se ohřál na 50 °C. K roztoku byl během 2 hodin připuštěn přes děličku roztok bezvodé kyseliny šťavelové (1,4 kg) vbutanonu (10 1) z děličky. Následovalo přidání MTBE (121) během 2 hodin při teplotě 50 až 60 °C. Po přidání MTBE byla reakční směs míchána po dobu 2 hodin za teploty 55 °C. K suspenzi byl připuštěn druhý podíl MTBE (10 1) během 1 hodiny při teplotě 55 až 60 °C. Suspenze byla ochlazena na teplotu 40 °C během 2 hodin. Po dosažení teploty 40 °C byla při této teplotě suspenze míchána po dobu 1 hodiny a následně byla postupně ochlazena na 8 až 12 °C (přes noc) a míchána po dobu 1 hodiny. Pevná látka byla separována na nuči a promyta celkem 9 1 ledového butanonu. Oxalát byl sušen v sušárně (Venticell - horkovzduch, 50 °C) do konstantní váhy (4 hodiny). Bylo získáno 5,39 kg (86,6 %) (27?,37?)-3-(3-benzyloxyphenyl)-.V,V,2-trimethyl-pent-4-en-l-aminu oxalátu 1/1, vzorce • · · · • · • · ·· · ···· ··« · · · · · ······· ·· · · · • · · · · · » ••JI * ·· · ··· ····

III. Chemická čistota byla charakterizována UPLC 99,83%, chirální čistota byla stanovována HPLC na chirální fázi 98,65%.

Příprava Tapentadolu báze

Příklad 11:

Do autoklávu Buchi 31 bylo vloženo 50 g Pd/C (3 %) a přilit roztok 500 g sloučeniny vzorce III připravené podle příkladu 8 v 2,5 1 methanolu. Autokláv byl propláchnut 3 x dusíkem. Hydrogenace byla prováděna za tlaku 1 MPa při teplotě 45 až 55 °C. Odreagovaný vodík byl průběžně dopouštěn. Poté co tlak přestal klesat, tak byla reakční směs míchána po min. 1 hodiny. Vodík byl odpuštěn, autokláv promyt 3 x dusíkem. Katalyzátor byl odfiltrován přes křemelinu a promyt 2 x 150 ml methanolu. Čirý lehce nažloutlý roztok byl odpařen do sucha, rozpuštěn v 3,01 MTBE a byl extrahován vodný roztokem Na2CO₃ (10%, 500 ml) a pak vodou. Organická fáze pak byla odpařena do sucha a byl získán tapentadol báze s chemickou čistotou 98,6% (UPLC) a optickou čistotou 96,6% (chirální HPLC) • · · ·

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims

1. Tapentadol oxalát vzorce I, kde nje 1 nebo 2.

2. Tapentadol oxalát vzorce II,

3. Tapentadol oxalát podle nároku 2 vykazující tyto charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu měřeném za použití záření CuKa 11,8; 14,2; 19,4; 20,7 a 25,4 ± 0,2° 2-theta.

4. Tapentadol oxalát podle nároku 3 vykazující tyto další charakteristické reflexe 7,1; 13,1; 16,8; 17,5; 21,3; 23,2; 23,6; a 28,8 ± 0,2° 2-theta.

5. Způsob přípravy tapentadol oxalátu podle nároku 2 až 4 vyznačující se tím, že se tapentadol báze rozpustní ve vhodném rozpouštědle vybraném z C3-C5 ketonu, C4-C6 etheru, C1-C3 alkoholu, cyklohexanu nebo jejich směsi, přidá se kyselina šťavelová nebo její roztok v Cl-C3 esteru kyseliny octové, C3-C5 ketonu nebo C1-C3 alkoholu, vzniklý roztok se pak ponechá krystalovat, případně se ochladí a/nebo se přidá antisolvent a vykrystalovaný oxalát se isoluje.

6. Způsob přípravy podle nároku 5 vyznačující se tím, že se použije kyselina šťavelová v rozmezí 0,45 až 0,55 ekvivalentu.

• · • · · ·

7.

Způsob přípravy podle nároku 5 a 6 vyznačující se tím, že vzniklý roztok se ochladí na teplotu v rozmezí 0 až 40^C.

8. Použití tapentadolu oxalátu podle nároku 2 pro přípravu farmaceutické kompozice.

9. Tapentadol oxalát vzorce IV_Z

10. Tapentadol oxalát podle nároku 9 vykazující tyto charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu měřeném za použití záření CuKa 8,3, 13,0,15,9,18,3, 22,3, a 23,8±

40,2° 2-theta.

11. Tapentadol oxalát podle nároku 10 vykazující vykazující tyto další charakteristické reflexe 11,1,11,5,11,9,12,1,16,6,19,9,20,6,25,1,25,5,26,2, 32,2, 33,9 ± 0,2° 2-theta.

12. Použití tapentadolu oxalátu podle nároku 9 pro přípravu tapentadolu oxalátu podle nároku 2.

• · · · « · ••14 *

PV

1/4

Obr. 1: XRPD záznam pro tapentadol oxalát vzorce II

Obr. 2: DSC záznam pro tapentadol oxalát vzorce II • ·· • · « • · • · • · ££>/λ

2/4

Obr 3. IČ spektrum sloučeniny vzorce III

Identiticatiou IR / Identitikí