KR20240004600A - (r)-옥시부티닌 d-말레이트의 고체 형태 - Google Patents
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Abstract
결정질 및 무정형 형태를 포함하는 (R)-옥시부티닌 D-말레이트 염이 제조되고 특성화된다. 폐쇄성 수면 무호흡증(OSA) 치료를 위한 (R)-옥시부티닌 D-말레이트의 용도가 또한 개시된다. (R)-옥시부티닌 L-타르트레이트의 고체 형태가 또한 개시된다.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
[0001] 본 출원은 2021년 9월 27일에 출원된 미국 가출원 63/248,684호 및 2021년 5월 4일에 출원된 PCT 출원 번호 PCT/US2021/030571호에 대한 우선권을 주장하며, 이들 각각의 전체 내용은 본원에 참조로서 포함된다.
기술 분야
[0002] 본 발명은 (R)-옥시부티닌 D-말레이트의 고체 형태, 이의 약학적 조성물, 이의 제조 방법, 및 이의 용도를 개시한다. (R)-옥시부티닌 L-타르트레이트의 고체 형태가 또한 개시된다.
[0003] 옥시부티닌 및 이의 유도체는 전형적으로 경구로 섭취되거나 피부에 적용되며, 기관지확장제 또는 과민성 방광에 대한 치료제로서 적용 가능하다. 또한, 옥시부티닌은 주로 항콜린성 약물 등으로서 평활근에 대한 아세틸콜린의 작용을 억제함으로써 다양한 형태의 평활근에 직접적인 진경제 효과를 발휘한다. 라세미 옥시부티닌은 하이드로클로라이드 형태로 시판된다. 옥시부티닌에 대한 화학명은 4-(디에틸아미노)부트-2-인-1-일 2-사이클로헥실-2-하이드록시-2-페닐아세테이트이고, 이에 대한 화학 구조는 하기에 I로서 제공된다:
[0004] 옥시부티닌의 R 거울상이성질체는 폐쇄성 수면 무호흡증과 같은 인두 기도 붕괴와 관련된 질환의 치료를 위한 활성 약학적 성분으로서 유용성을 갖는다. WO 2019/152475 A1호를 참조한다. 따라서, (R)-옥시부티닌을 포함하는 약학적으로 유용한 형태의 옥시부티닌이 필요하다.
[0005] 하기 도면은 예로서 제공되며 청구된 발명의 범위를 제한하려는 것이 아니다.
[0006] 도 1은 (R)-옥시부티닌 D-말레이트 형태 A에 대한 XRPD 패턴이다.
[0007] 도 2는 (R)-옥시부티닌 D-말레이트 형태 A에 대한 FT-라만 스펙트럼이다.
[0008] 도 3은 (R)-옥시부티닌 D-말레이트 형태 A에 대한 DSC 및 TGA 자취를 제시한다.
[0009] 도 4는 SCXRD에 의해 분석된 바와 같은 (R)-옥시부티닌 D-말레이트 형태 A의 구조를 제시한다.
[0010] 도 5a 및 도 5b는 SCXRD에 의해 분석된 바와 같은 (R)-옥시부티닌 D-말레이트 형태 A에 대한 수소 결합 반응식 및 결정의 패킹을 제시한다.
[0011] 도 6은 (R)-옥시부티닌 L-타르트레이트에 대한 XRPD 패턴이다.
[0012] 도 7은 (R)-옥시부티닌 L-타르트레이트에 대한 FT-라만 스펙트럼이다.
[0013] 도 8은 (R)-옥시부티닌 L-타르트레이트에 대한 DSC 및 TGA 자취를 제시한다.
[0006] 도 1은 (R)-옥시부티닌 D-말레이트 형태 A에 대한 XRPD 패턴이다.
[0007] 도 2는 (R)-옥시부티닌 D-말레이트 형태 A에 대한 FT-라만 스펙트럼이다.
[0008] 도 3은 (R)-옥시부티닌 D-말레이트 형태 A에 대한 DSC 및 TGA 자취를 제시한다.
[0009] 도 4는 SCXRD에 의해 분석된 바와 같은 (R)-옥시부티닌 D-말레이트 형태 A의 구조를 제시한다.
[0010] 도 5a 및 도 5b는 SCXRD에 의해 분석된 바와 같은 (R)-옥시부티닌 D-말레이트 형태 A에 대한 수소 결합 반응식 및 결정의 패킹을 제시한다.
[0011] 도 6은 (R)-옥시부티닌 L-타르트레이트에 대한 XRPD 패턴이다.
[0012] 도 7은 (R)-옥시부티닌 L-타르트레이트에 대한 FT-라만 스펙트럼이다.
[0013] 도 8은 (R)-옥시부티닌 L-타르트레이트에 대한 DSC 및 TGA 자취를 제시한다.
I. (R)-옥시부티닌 D-말레이트
[0014] 본 발명은 부분적으로 (R)-옥시부티닌의 신규한 고체 형태, 예를 들어, 신규한 염 및 신규한 결정질 형태에 관한 것이다. 일반적으로, 약물로서의 고체 화합물의 효능은 그것이 포함하는 고체의 특성에 의해 영향을 받을 수 있다. 하기 실시예 섹션에 기재되는 바와 같이, (R)-옥시부티닌 D-말레이트의 결정질 형태를 제조하고 특성규명하였다. 옥시부티닌 D-말레이트의 (R) 거울상이성질체는 하기 II로서 제공된다:
[0015] (R)-옥시부티닌 D-말레이트의 무정형 형태를 또한 제조하였다.
[0016] 본원에 제공된 정의는 정의된 용어를 명확히 하기 위한 것이지만, 이에 제한되지 않는다. 본원에서 사용되는 용어가 구체적으로 정의되지 않은 경우, 이러한 용어는 명확하지 않은 것으로 간주되어서는 안 된다. 오히려, 용어는 이의 허용되는 의미 내에서 사용된다.
[0017] 본원에서 사용되는 (R)-옥시부티닌 D-말레이트는 D-말산 염 형태를 지칭하며, 여기서 (R)-옥시부티닌 및 D-말산의 몰비는 대략 1, 예를 들어, 약 0.75 내지 약 1.25, 약 0.9 내지 약 1.1, 약 1.0 내지 약 1.25, 또는 0.75 내지 약 1.0이다. 검정된 D-말산의 양의 작은 변화는 비제한적으로 측정 가변성 및 가공 및/또는 분리를 통한 과량의 시약의 존재에 기인할 수 있다.
[0018] 본원에서 사용되는 "결정질"은 매우 규칙적인 화학 구조를 갖는 고체를 지칭한다. 특히, 결정질 유리 염기 또는 염 형태는 하나 이상의 단일 결정질 형태로서 제조될 수 있다.
[0019] 용어 "실질적으로 결정질인"은 적어도 특정 중량 백분율의 결정질일 수 있는 형태를 지칭한다. 특정 중량 백분율은 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5%, 99.9%, 또는 10% 내지 100% 사이의 임의의 백분율이다. 일부 구현예에서, 실질적으로 결정질은 적어도 70% 결정질인 유리 염기 또는 염 형태를 지칭한다. 다른 구현예에서, 실질적으로 결정질은 적어도 90% 결정질인 유리 염기 또는 염 형태를 지칭한다.
[0020] 본원에서 사용되는 "무정형"은 비-결정질 물질을 포함하는 고체 물질을 지칭한다. 특정 구현예에서, 물질의 무정형 샘플은 물질의 혼합물을 용매로 동결건조시킴으로써 제조될 수 있고, 여기서 혼합물은 균일(예를 들어, 용액)하거나 불균일(예를 들어, 슬러리)할 수 있다.
[0021] 용어 "실질적으로 없는"은 적어도 특정 중량 백분율의 불순물 및/또는 결정질 화합물이 없을 수 있는 형태 및 조성물을 지칭한다. 특정 중량 백분율은 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5%, 99.9%, 또는 60% 내지 100% 사이의 임의의 백분율의 불순물 및/또는 결정질 화합물이 없는 중량 백분율이다. 일부 구현예에서, 실질적으로 없는 것은 적어도 70% 순수한 유리 염기 또는 염 형태를 지칭한다. 다른 구현예에서, 실질적으로 없는 것은 적어도 90% 순수한 유리 염기 또는 염 형태를 지칭한다. 다른 구현예에서, 결정질 화합물이 실질적으로 없다는 것은 약 30% 미만, 약 20% 미만, 약 15% 미만, 약 10% 미만, 약 5% 미만, 약 1% 미만의 결정질 화합물을 갖는 조성물을 지칭한다.
[0022] 본원에 개시된 많은 구현예에서, (R)-옥시부티닌 D-말레이트는 결정질 구조를 갖는 것으로 개시된다.
[0023] 특정 구현예에서, 본 발명의 개시의 결정질 구조는 본원에 개시된 바와 같이 XRPD 스펙트럼에서 하나 이상의 특징 피크를 가짐으로써 확인될 수 있다.
[0024] 일부 구현예에서, 본 발명의 개시의 결정질 구조는 본원에 개시된 바와 같이 시차 주사 열량측정법에서 하나 이상의 특징 흡열 피크를 갖는다.
[0025] 특정 구현예에서, (R)-옥시부티닌 D-말레이트의 결정질 형태를 제조하는 방법이 제공된다. 추가 구현예는 예상되는 저장 조건 하에 요망되는 안정성을 갖는 (R)-옥시부티닌 D-말레이트의 결정질 형태로의 전환 및 이의 보존을 설명한다.
[0026] 본원에 개시된 특정 구현예는 결정질 (R)-옥시부티닌 D-말레이트를 제공한다.
[0027] 본원에 개시된 특정 구현예는 형태 A의 결정질 (R)-옥시부티닌 D-말레이트를 제공한다.
[0028] 일부 구현예에서, 결정질 (R)-옥시부티닌 D-말레이트(예를 들어, 형태 A)는 11.0, 14.3, 17.5, 19.8 및 22.0 °2θ ± 0.2 °2θ에서의 피크로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 3개의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 갖는다.
[0029] 일부 구현예에서, 결정질 (R)-옥시부티닌 D-말레이트(예를 들어, 형태 A)는 11.0, 17.5 및 22.0 °2θ ± 0.2 °2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다.
[0030] 일부 구현예에서, 결정질 (R)-옥시부티닌 D-말레이트(예를 들어, 형태 A)는 11.0, 14.3, 17.5, 19.8 및 22.0 °2θ ± 0.2 °2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다.
[0031] 일부 구현예에서, 결정질 (R)-옥시부티닌 D-말레이트(예를 들어, 형태 A)는 11.0, 14.3, 17.5, 18.8, 19.8, 21.4, 22.0, 23.3, 24.1 및 33.2 °2θ ± 0.2 °2θ에서의 피크로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 5, 6, 7, 8 또는 9개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다.
[0032] 일부 구현예에서, 결정질 (R)-옥시부티닌 D-말레이트(예를 들어, 형태 A)는 11.0, 14.3, 17.5, 18.8, 19.8, 21.4, 22.0, 23.3, 24.1 및 33.2 °2θ ± 0.2 °2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다.
[0033] 일부 구현예에서, 결정질 (R)-옥시부티닌 D-말레이트(예를 들어, 형태 A)는 실질적으로 도 1에 제시된 바와 같은 XRPD 패턴을 갖는다.
[0034] 본원에 개시된 특정 구현예는 실질적으로 도 2에 제시된 바와 같은 FT-라만 스펙트럼을 갖는 결정질 (R)-옥시부티닌 D-말레이트(예를 들어, 형태 A)를 제공한다.
[0035] 본원에 개시된 특정 구체예는 약 108.1℃에서 용융 개시 및/또는 약 109.4℃에서 흡열 피크를 나타내는 시차 주사 열량측정법(DSC) 써모그램을 갖는 결정질 (R)-옥시부티닌 D-말레이트(예를 들어, 형태 A)를 제공한다.
[0036] 본원에 개시된 특정 구현예는 실질적으로 도 3에 제시된 바와 같은 시차 주사 열량측정법(DSC) 써모그램을 갖는 결정질 (R)-옥시부티닌 D-말레이트(예를 들어, 형태 A)를 제공한다.
[0037] 본원에 개시된 특정 구현예는 하기 단위 셀 파라미터를 갖는 결정질 (R)-옥시부티닌 D-말레이트(예를 들어, 형태 A)를 제공한다:
[0038] 본원에 개시된 특정 구현예는 (R)-옥시부티닌을 포함하는 조성물을 제공하며, 여기서 (R)-옥시부티닌의 총량의 적어도 5% w/w, 적어도 10% w/w, 적어도 25% w/w, 적어도 50% w/w, 적어도 75% w/w, 적어도 80% w/w, 적어도 90% w/w, 적어도 95% w/w, 적어도 98% w/w, 적어도 99% w/w, 또는 적어도 99.9% w/w는 (R)-옥시부티닌 D-말레이트 형태 A이다.
[0039] 본원에 개시된 특정 구현예는 특정 구현예 중 임의의 것의 (R)-옥시부티닌 D-말레이트 형태 A 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
[0040] 본원에 개시된 특정 구현예는 무정형 (R)-옥시부티닌 D-말레이트를 제공한다.
[0041] 본원에 개시된 특정 구현예는 매트릭스에 분산된 (R)-옥시부티닌 D-말레이트의 하나 이상의 결정질 및/또는 무정형 형태를 제공한다.
[0042] 약 0.1 내지 약 25 mg, 약 0.1 내지 약 15 mg, 약 0.1 내지 약 10 mg, 약 1 내지 약 25 mg, 약 1 내지 약 20 mg, 약 1 내지 약 15 mg, 약 1 내지 약 10 mg, 약 1 내지 약 5 mg, 약 2 내지 약 25 mg, 약 2 내지 약 20 mg, 약 2 내지 약 15 mg, 약 2 내지 약 10 mg, 약 2 내지 약 5 mg, 약 5 내지 약 25 mg, 약 5 내지 약 20 mg, 약 5 내지 약 15 mg, 또는 약 5 내지 약 10 mg의 하나 이상의 결정질 및/또는 무정형 형태의 (R)-옥시부티닌 D-말레이트를 포함하는 (R)-옥시부티닌 D-말레이트의 투여 형태를 포함하는 특정 구현예가 개시되며, 선택적으로 상기 하나 이상의 결정질 및/또는 무정형 형태는 고체 또는 액체 매트릭스에 분산된다.
(R)-옥시부티닌 L-타르트레이트
[0043] (R)-옥시부티닌 L-타르트레이트의 고체 형태가 본원에 또한 개시된다. 일부 구현예에서, (R)-옥시부티닌 L-타르트레이트는 결정질 고체이다.
[0044] 일부 구현예에서, 결정질 (R)-옥시부티닌 L-타르트레이트는 실질적으로 도 6에 제시된 바와 같은 XRPD 패턴을 갖는다.
[0045] 일부 구현예에서, 결정질 (R)-옥시부티닌 L-타르트레이트는 실질적으로 도 7에 제시된 바와 같은 FT-라만 스펙트럼을 갖는다.
[0046] 일부 구현예에서, 결정질 (R)-옥시부티닌 L-타르트레이트는 약 92℃에서 흡열(예를 들어, 큰 흡열)을 나타내는 시차 주사 열량측정법(DSC) 써모그램을 갖는다.
[0047] 일부 구현예에서, 결정질 (R)-옥시부티닌 L-타르트레이트는 실질적으로 도 8에 제시된 바와 같은 DSC 써모그램을 갖는다.
II. (R)-옥시부티닌 D-말레이트의 약학적 조성물
[0048] 하나 이상의 형태의 (R)-옥시부티닌 D-말레이트, 및 생리학적으로 허용되는 담체(또한 약학적으로 허용되는 담체 또는 용액 또는 희석제로 지칭됨)를 포함하는 약학적 조성물이 본원에 제공된다. 이러한 담체 및 용액은 본 발명의 방법에 사용되는 화합물의 약학적으로 허용되는 염 및 용매화물, 및 이러한 화합물, 화합물의 약학적으로 허용되는 염 및 화합물의 약학적으로 허용되는 용매화물 중 둘 이상을 포함하는 혼합물을 포함한다. 이러한 조성물은 본원에 참조로서 포함되는 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th edition, ed. Alfonso R. Gennaro, Mack Publishing Company, Eaton, Pa. (1985)]에 설명된 바와 같은 허용가능한 약학적 절차에 따라 제조된다.
[0049] 용어 "약학적으로 허용되는 담체"는 이것이 투여되는 대상체에서 알레르기 반응 또는 다른 부작용을 일으키지 않고 제형의 다른 성분과 상용성인 담체를 지칭한다. 약학적으로 허용되는 담체는, 예를 들어, 의도된 투여 형태와 관련하여 적합하게 선택되고 통상적인 약학적 관행과 일치하는 약학적 희석제, 부형제 또는 담체를 포함한다. 예를 들어, 고체 담체/희석제는 검, 전분(예를 들어, 옥수수 전분, 전호화 전분), 당(예를 들어, 락토스, 만니톨, 수크로스, 덱스트로스), 셀룰로스 물질(예를 들어, 미세결정질 셀룰로스), 아크릴레이트(예를 들어, 폴리메틸아크릴레이트), 칼슘 카보네이트, 마그네슘 옥사이드, 탈크, 또는 이의 혼합물을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 약학적으로 허용되는 담체는 치료제의 저장 수명 또는 효과를 향상시키는 소량의 보조 물질, 예를 들어, 습윤제 또는 유화제, 보존제 또는 완충제를 추가로 포함할 수 있다.
[0050] 본원에 개시된 (R)-옥시부티닌 D-말레이트의 하나 이상의 결정질 및/또는 무정형 형태 및 이의 약학적 조성물은 치료를 받는 대상체에 대한 단위 투여량으로 적합한 물리적으로 분리된 단위를 의미하는 단위 투여 형태로 제형화될 수 있으며, 각각의 단위는 선택적으로 적합한 약학적 담체와 회합된 요망되는 치료 효과를 생성하기 위해 계산된 미리 결정된 양의 활성 물질을 함유한다. 단위 투여 형태는 단일 1일 용량 또는 다중 1일 용량(예를 들어, 하루에 약 1 내지 4회 이상) 중 하나일 수 있다. 다중 1일 용량이 사용될 때, 단위 투여 형태는 각 용량에 대해 동일하거나 상이할 수 있다. 특정 구현예에서, 화합물은 제어 방출을 위해 제형화될 수 있다.
[0051] 본원에 개시된 (R)-옥시부티닌 D-말레이트의 하나 이상의 결정질 및/또는 무정형 형태 및 이의 약학적 조성물은 임의의 이용 가능한 통상적인 방법에 따라 제형화될 수 있다. 제형에서, 일반적으로 사용되는 첨가제, 예를 들어, 희석제, 결합제, 붕해제, 윤활제, 착색제, 향미제, 및 필요한 경우, 안정화제, 유화제, 흡수 증진제, 계면활성제, pH 조절제, 방부제, 산화방지제 등이 사용될 수 있다. 경구 치료 투여의 목적을 위해, 활성 화합물(들)은 부형제와 함께 혼입되고, 환약, 정제, 트로키, 또는 캡슐, 예를 들어, 젤라틴 캡슐의 형태로 사용될 수 있다. 경구 조성물은 또한 유체 담체를 사용하여 제조될 수 있다. 약학적으로 상용성인 결합제, 및/또는 애쥬번트 물질은 조성물의 일부로서 포함될 수 있다. 정제, 분말, 미립 과립, 과립, 코팅된 정제, 캡슐, 시럽, 트로키 등을 포함하는 투여 형태는 임의의 하기 성분 또는 유사한 성질의 화합물을 함유할 수 있다: 결합제, 예를 들어, 미세결정질 셀룰로스, 트라가칸트 검 또는 젤라틴; 부형제, 예를 들어, 전분 또는 락토스, 붕해제, 예를 들어, 알긴산, 프리모겔(Primogel), 크로스포비돈 또는 옥수수 전분; 윤활제, 예를 들어, 마그네슘 스테아레이트 또는 스테로테스(Sterotes); 활택제, 예를 들어, 콜로이드성 이산화규소; 감미제, 예를 들어, 수크로스 또는 사카린; 또는 향미제, 예를 들어, 페퍼민트, 메틸 살리실레이트, 또는 오렌지 향미제.
[0052] 전신 투여는 또한, 예를 들어, 패치, 겔, 또는 로션을 사용하여 피부에 적용되는 경피 수단에 의해 이루어질 수 있다. 경피 투여를 위해, 표피 장벽의 투과에 적절한 침투제가 제형에 사용될 수 있다. 이러한 침투제는 일반적으로 당 분야에 공지되어 있다. 예를 들어, 경피 투여의 경우, 활성 화합물은 당 분야에 일반적으로 공지된 바와 같이 연고, 고약, 겔 또는 크림으로 제형화될 수 있다. 겔 및/또는 로션은 개별 사쉐로, 또는 매일 적용되는 계량-용량 펌프를 통해 제공될 수 있고; 예를 들어, 문헌[Cohn et al., Ther Adv Urol. 2016 Apr; 8(2): 83-90]을 참조한다.
[0053] 일부 구현예에서, 치료 화합물은 임플란트 및 마이크로캡슐화된 전달 시스템을 포함하는 제어 방출 제형과 같이 신체로부터의 빠른 제거에 대해 치료 화합물을 보호할 담체와 함께 제조된다. 생분해성, 생체적합성 중합체, 예를 들어, 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리무수물, 폴리글리콜산, 콜라겐, 폴리오르토에스테르, 및 폴리락트산이 사용될 수 있다. 이러한 제형은 표준 기술을 사용하여 제조되거나, 예를 들어, Alza Corporation and Nova Pharmaceuticals, Inc.로부터 상업적으로 획득될 수 있다. 리포솜 현탁액은 또한 약학적으로 허용되는 담체로서 사용될 수 있다. 이들은, 예를 들어, 미국 특허 번호 4,522,811호에 설명된 바와 같이 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
[0054] 약학적 조성물은 본원에 설명된 방법에서의 투여 또는 사용을 위한 설명서와 함께 용기, 팩, 또는 디스펜서에 포함될 수 있다.
[0055] 본원에 개시된 일부 구현예는 (R)-옥시부티닌 D-말레이트 형태 A를 약 0.1 mg, 약 0.5 mg, 약 0.75 mg, 약 1 mg, 약 1.5 mg, 약 2 mg, 약 2.5 mg, 약 3 mg, 약 4 mg, 약 5 mg, 약 7.5 mg, 약 10 mg, 약 12.5 mg, 약 15 mg, 약 17.5 mg, 약 20 mg, 약 22.5 mg, 또는 약 25 mg의 양으로 포함하는 약학적 투여 형태를 제공한다. 특정 구현예에서, 약학적 투여 형태의 (R)-옥시부티닌의 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 또는 적어도 99.5%는 (R)-옥시부티닌 D-말레이트 형태 A이다.
[0056] 본원에 개시된 특정 구현예는 약 0.1 mg, 약 0.5 mg, 약 0.75 mg, 약 1 mg, 약 1.5 mg, 약 2 mg, 약 2.5 mg, 약 3 mg, 약 4 mg, 약 5 mg, 약 7.5 mg, 약 10 mg, 약 12.5 mg, 약 15 mg, 약 17.5 mg, 약 20 mg, 약 22.5 mg, 또는 약 25 mg의 (R)-옥시부티닌 D-말레이트 형태 A를 포함하는 정제로서 약물 투여 형태를 제공한다. 특정 구현예에서, 정제의 (R)-옥시부티닌의 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 또는 적어도 99.5%는 (R)-옥시부티닌 D-말레이트 형태 A이다.
[0057] 본원에 개시된 특정 구현예는 약 0.1 mg, 약 0.5 mg, 약 0.75 mg, 약 1 mg, 약 1.5 mg, 약 2 mg, 약 2.5 mg, 약 3 mg, 약 4 mg, 약 5 mg, 약 7.5 mg, 약 10 mg, 약 12.5 mg, 약 15 mg, 약 17.5 mg, 약 20 mg, 약 22.5 mg, 또는 약 25 mg의 (R)-옥시부티닌 D-말레이트 형태 A, 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 특정 구현예에서, 약학적 조성물 중 (R)-옥시부티닌의 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 또는 적어도 99.5%는 (R)-옥시부티닌 D-말레이트 형태 A이다.
[0058] 본원에 개시된 특정 구현예는 다른 결정질 또는 무정형 형태가 실질적으로 없는 (R)-옥시부티닌 D-말레이트 형태 A 또는 이의 약학적 조성물을 포함한다. 예를 들어, 일부 구현예에서, (R)-옥시부티닌 D-말레이트 형태 A 또는 이의 약학적 조성물은 (R)-옥시부티닌 D-말레이트의 다른 결정질 또는 무정형 형태에 비해 90 중량%, 91 중량%, 92 중량%, 93 중량%, 94 중량%, 95 중량%, 96 중량%, 97 중량%, 98 중량%, 99 중량%, 99.5 중량%, 99.9 중량%의 형태 A를 포함한다.
III. (R)-옥시부티닌 D-말레이트의 용도
[0059] 일부 구현예에서, 인두 기도 붕괴와 관련된 질환을 갖는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 상기 방법은 상기 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 (i) 노르에피네프린 재흡수 억제제(NRI) 및 (ii) (R)-옥시부티닌 D-말레이트를 투여하는 것을 포함한다. 인두 기도 붕괴와 관련된 질환을 치료하기 위한 약제의 제조에서의 (i) 노르에피네프린 재흡수 억제제(NRI) 및 (ii) (R)-옥시부티닌 D-말레이트의 용도가 본원에 또한 제공된다. 인두 기도 붕괴와 관련된 질환을 치료하는데 사용하기 위한 (i) 노르에피네프린 재흡수 억제제(NRI) 및 (ii) (R)-옥시부티닌 D-말레이트 또는 이의 약학적 조성물이 본원에 또한 제공된다.
[0060] 일부 구현예에서, (R)-옥시부티닌 D-말레이트는 결정질이다. 일부 구현예에서, (R)-옥시부티닌 D-말레이트는 결정질 형태 A이다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 NRI 및 (R)-옥시부티닌 D-말레이트(예를 들어, 형태 A)를 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 질환은 수면 무호흡증, 예를 들어, 폐쇄성 수면 무호흡증이다. 일부 구현예에서, 질환은 코골이, 예를 들어, 단순 코골이이다. 일부 구현예에서, NRI는 아토목세틴(atomoxetine) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다. 일부 구현예에서, NRI는 레복세틴(reboxetine) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
[0061] 일부 구현예에서, 인두 기도 붕괴와 관련된 질환을 갖는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 상기 방법은 상기 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 (i) 아토목세틴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 (ii) (R)-옥시부티닌 D-말레이트를 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 대상체에게 치료적 유효량의 결정질 (R)-옥시부티닌 D-말레이트(예를 들어, 형태 A) 또는 이의 약학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
[0062] 일부 구현예에서, 인두 기도 붕괴와 관련된 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 수면제를 투여하는 것을 추가로 포함하는 인두 기도 붕괴와 관련된 질환을 갖는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
[0063] 일부 구현예에서, 인두 기도 붕괴와 관련된 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 탄산 탈수효소 억제제를 투여하는 것을 추가로 포함하는 인두 기도 붕괴와 관련된 질환을 갖는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
[0064] 예시적인 노르에피네프린 재흡수 억제제(NRI)는 선택적 NRI 아메달린(Amedalin)(UK-3540-1), 아토목세틴(Atomoxetine)(스트라테라(Strattera)), CP-39,332, 달레달린(Daledalin)(UK-3557-15), 에디복세틴(Edivoxetine)(LY-2216684), 에스레복세틴(Esreboxetine), 로르탈라민(Lortalamine)(LM-1404), 니속세틴(Nisoxetine)(LY-94,939), 레복세틴(Reboxetine)(Edronax, Vestra), 탈로프람(Talopram)(Lu 3-010), 탈수프람(Talsupram)(Lu 5-005), 탄다민(Tandamine)(AY-23,946), 빌록사진(Viloxazine)(비발란(Vivalan))을 포함하고; 비-선택적 NRI는 아미트립틸린(Amitriptiline), 아목사핀(Amoxapine), 부프로피온(Bupropion), 시클라진돌(Ciclazindol), 데시프라민(Desipramine), 데스벤라팍신(Desvenlafaxine), 덱스메틸페니데이트(Dexmethilphenidate), 디에틸프로피온(Diethylpropion), 독세핀(Doxepin), 둘록세틴(Duloxetine), 이미프라민(Imipramine), 레보밀나시프란(Levomilnacipran), 마니팍신(Manifaxine)(GW-320,659), 마프로틸린(Maprotiline), 메틸페니데이트(Methylphenidate), 밀나시프란(Milnacipran), 네파조돈(Nefazodone), 노르트립틸린(Nortriptyline), 펜디메트라진(Phendimetrazine), 펜메트라진(Phenmetrazine), 프로트립틸린(Protryptyline), 라다팍신(Radafaxine)(GW-353,162), 타펜타돌(Tapentadol)(누신타(Nucynta)), 테닐록사진(Teniloxazine)(루셀란(Lucelan), 메타톤(Metatone)) 및 벤라팍신(Venlafaxine) 및 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
[0065] 일부 구현예에서, 노르에피네프린 재흡수 억제제는 아토목세틴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다. 다른 구현예에서, 노르에피네프린 재흡수 억제제는 레복세틴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다. 또 다른 구현예에서, 노르에피네프린 재흡수 억제제는 아토목세틴 및 레복세틴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 조합이다.
[0066] 옥시부티닌은 항무스카린 약물 및 무스카린 수용체 길항제이고, (R) 및 (S) 거울상이성질체의 라세미 혼합물을 지칭한다. (R)-옥시부티닌은 (R) 거울상이성질체를 지칭한다. 본원에 설명된 조성물에서, (R)-옥시부티닌은 이의 거울상이성질체 쌍(즉, (S)-옥시부티닌)에 비해 거울상이성질체 과량의 (R)-옥시부티닌으로 존재한다. 이러한 조성물에서 (R)-옥시부티닌의 거울상이성질체 과량은 ≥80%, ≥ 90%, ≥ 95%, ≥ 98%, ≥ 99%, ≥ 99.5%, ≥99.8% 또는 ≥ 99.9%일 수 있다.
[0067] 탄산 탈수효소 억제제는 아세타졸아미드(acetazolamide), 디클로로페나미드(dichlorophenamide), 도르졸아미드(dorzolamide), 브린졸아미드(brinzolamide), 메타졸아미드(methazolamide), 조니사미드(zonisamide), 에톡스졸라미드(ethoxzolamide), 토피라메이트(topiramate), 설티암(sultiame), 및 이의 임의의 조합 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다. 일부 구현예에서, 탄산 탈수효소 억제제는 아세타졸아미드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
[0068] 일부 구현예에서, 수면제, 예를 들어, 졸피뎀(zolpidem), 조피클론(zopiclone), 에스조피클론(eszopiclone), 트라조돈(trazodone), 잘레플론(zaleplon), 벤조디아제핀(benzodiazepine), 가바펜틴(gabapentin), 티아가빈(tiagabine), 및 자이렘(xyrem) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 조성물에 혼입될 수 있다.
[0069] 일부 구현예에서, 환자는 인간 대상체이다.
[0070] 일부 구현예에서, 상기 방법은 약 20 mg 내지 약 150 mg의 아토목세틴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 약 20 mg 내지 약 100 mg의 아토목세틴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 약 50 mg 내지 약 100 mg의 아토목세틴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 약 75 mg 내지 약 100 mg의 아토목세틴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 약 0.1 mg 내지 약 25 mg의 (R)-옥시부티닌 D-말레이트, 약 1 mg 내지 약 20 mg의 (R)-옥시부티닌 D-말레이트, 약 1 mg 내지 약 10 mg의 (R)-옥시부티닌 D-말레이트, 약 1 mg 내지 약 5 mg의 (R)-옥시부티닌 D-말레이트, 또는 약 2.5 mg 내지 약 7.5 mg의 (R)-옥시부티닌 D-말레이트의 용량을 투여하는 것을 포함한다. 다른 구현예에서, 상기 방법은 약 0.1 mg 내지 약 25 mg의 (R)-옥시부티닌 D-말레이트와 조합된 약 20 mg 내지 약 150 mg의 아토목세틴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 약 1 mg 내지 약 20 mg의 (R)-옥시부티닌 D-말레이트와 조합된 약 20 mg 내지 약 150 mg의 아토목세틴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 약 1 mg 내지 약 10 mg의 (R)-옥시부티닌 D-말레이트와 조합된 약 20 mg 내지 약 150 mg의 아토목세틴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 약 1 mg 내지 약 5 mg의 (R)-옥시부티닌 D-말레이트와 조합된 약 20 mg 내지 약 150 mg의 아토목세틴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 약 2.5 mg 내지 약 7.5 mg의 (R)-옥시부티닌 D-말레이트와 조합된 약 20 mg 내지 약 150 mg의 아토목세틴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용량을 투여하는 것을 포함한다.
[0071] 유효량은 하나 이상의 투여, 적용 또는 투여량으로 투여될 수 있다. 조성물은 격일로 1회를 포함하여 1일 1회 이상 내지 1주 1회 이상 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 조성물은 매일, 예를 들어, 취침 시간 전에 투여된다. 당업자는 질병 또는 장애의 중증도, 이전 치료, 대상체의 일반적인 건강 및/또는 연령, 및 존재하는 다른 질병을 포함하나 이에 제한되지 않는 특정 요인이 대상체를 효과적으로 치료하는데 필요한 투여량 및 타이밍에 영향을 미칠 수 있음을 이해할 것이다. 또한, 본원에 설명된 치료학적 유효량의 치료 화합물로 대상체를 치료하는 것은 단일 치료 또는 일련의 치료를 포함할 수 있다.
IV. 결정질 (R)-옥시부티닌 D-말레이트 형태 A의 제조 및 특성화
[0072] (R)-옥시부티닌 D-말레이트 형태 A를 제조하기 위한 방법이 본원에 제공된다. 일부 구현예에서, 결정질 (R)-옥시부티닌 D-말레이트 형태 A는 에틸 아세테이트 및 메틸 tert-부틸 에테르(MTBE)를 갖는(예를 들어, 1:4의 에틸 아세테이트:MTBE의 부피비로) 용매에서 (R)-옥시부티닌 유리 염기를 D-말산(예를 들어, 약 1.0 당량)과 조합함으로써 제조될 수 있다. 이어서, 생성된 혼합물로부터 결정을 분리할 수 있다.
[0073] 일부 구현예에서, 결정질 (R)-옥시부티닌 D-말레이트 형태 A는 용매의 존재 하에 D-말산을 라세미 옥시부티닌에 첨가함으로써 제조될 수 있다. 일부 구현예에서, 용매는 2-프로판올이다. 일부 구현예에서, (R)-옥시부티닌 D-말레이트 형태 A의 시드 결정이 이용된다.
[0074] 도 1은 (R)-옥시부티닌 D-말레이트 형태 A에 대한 XRPD 패턴을 제공하고, 상응하는 피크는 하기 표 1에 제공되어 있으며, 이는 (R)-옥시부티닌 D-말레이트 형태 A 물질이 주로 또는 배타적으로 단일 결정상으로 구성되는 것을 나타낸다. (R)-옥시부티닌 D-말레이트 형태 A는 (R)-옥시부티닌의 모노 D-말산 염이다. 형태 A는 비용매화된 결정이다. 이는 약 108℃에서 뚜렷한 흡열 및 TGA에 의해 측정시 150℃까지 무시할 수 있는 중량 손실을 갖는 백색 결정질 분말로서 생산되었다.
실시예
기기 및 방법론
A. X-선 분말 회절(XRPD)
[0075] XRPD 회절도는 Ni-여과된 Cu Ka(45 kV/40 mA) 방사선 및 0.03° 2θ의 단계 크기 및 X'celerator™ RTMS(실시간 멀티-스트립) 검출기를 사용하여 PANalytical X'Pert Pro 회절계에서 획득하였다. 입사 빔 측의 구성: 가변 발산 슬릿(10 mm 조사 길이), 0.04 rad Soller 슬릿, 고정된 산란 방지 슬릿(0.50°), 및 10 mm 빔 마스크. 회절 빔 측의 구성: 가변 산란 방지 슬릿(10 mm 관찰 길이) 및 0.04 rad Soller 슬릿. 샘플을 제로-배경 Si 웨이퍼 상에 평평하게 장착하였다.
B. FT-라만 분광법
[0076] 1064 nm Nd:YVO4 여기 레이저, InGaAs 및 액체-N2 냉각된 Ge 검출기 및 MicroStage가 장착된 Nicolet NXR9650(Thermo Scientific)으로 라만 스펙트럼을 수집하였다. 모든 스펙트럼은 Happ-Genzel 아포다이제이션(apodization) 기능 및 2-레벨 제로-필링(zero-filling)을 사용하여 4 cm-1 분해능으로 획득하였다.
C. 시차 주사 열량측정법(DSC)
[0077] DSC는 Q2000 및 Q200에 대해 각각 40 mL/분 또는 50 mL/분 N2 퍼지 하에 오토샘플러 및 냉장 냉각 시스템이 장착된 TA Instruments Q200 또는 Q2000 시차 주사 열량계로 수행하였다. 샘플의 DSC 써모그램을 크림핑된(crimped) Al 팬에서 10℃/분으로 획득하였다. DSC 분석을 통해 기록된 발열 및 흡열 전이의 온도는 개시 값으로 보고된다.
D. 열중량 분석(TGA)
[0078] TGA 써모그램은 Al 팬에서 밸런스(balance)에 대해 40 mL/분 N2 퍼지 및 샘플에 대해 60 mL/분으로 TA Instruments Q500 열중량 분석기로 획득하였다. 샘플의 TGA 써모그램을 10℃/분으로 획득하였다.
E. 중량 증기 흡수(GVS)
[0079] Surface Measurement Systems DVS-Advantage에서 GVS 실험을 수행하였다. 실험은 25℃에서 수행되었다. 기기를 단계적 모드로 작동시키고, 상대 습도를 75% RH에서 추가 단계와 함께 0% RH에서 90% RH까지 10% RH 증분으로 증가시킨 다음, 75% RH에서 추가 단계와 함께 90% RH에서 0% RH로 감소시켰다. 질량 평형 기준은 시간 경과에 따른 질량의 0.005% 변화(dm/dt)로 설정하였다. 15분의 최소 단계 시간 및 240분의 최대 단계 시간을 지정하였다.
실시예 1: 결정질 (R)-옥시부티닌 D-말레이트 및 시드 결정의 생산
[0080] (R)-옥시부티닌 유리-염기를 하기와 같이 (R)-옥시부티닌 HCl 염으로부터 제조하였다. (R)-옥시부티닌 HCl 염(506 mg, 1.28 mol)을 실온에서 3.0 mL의 물(6 vol)에 용해시켰다. 1 당량의 수성 1 M NaOH를 첨가하여(1.28 mL) 검을 생성시켰다. 수성 층을 검으로부터 따라내고 임의의 유리-염기를 헥산으로 추출하였다. 검을 헥산에 용해시키고 물로 세척하였다. 조합된 헥산 층을 진공에서 농축시켜 452 mg의 (R)-옥시부티닌 유리 염기를 오일로서 획득하였다(98% 수율).
[0081] 대략 20 mg의 (R)-옥시부티닌 유리-염기를 1.0 당량의 D-말산과 조합하였다. 1:4 비(부피 기준)의 에틸 아세테이트/MTBE를 첨가하였다. 결정을 생산하고 분리하였다. 따라서, 결정질 (R)-옥시부티닌 D-말레이트가 생산되었고, 이 결정을 추가 실험을 위한 시드 결정으로 사용하였다.
실시예 2: (R)-옥시부티닌 D-말레이트 형태 A의 생산 및 특성화
[0082] (R)-옥시부티닌 D-말레이트 염을 제조하고 이의 고체 형태를 분석하고 특성화하였다. 공급된 로트의 (R)-옥시부티닌 유리-염기를 출발 물질로서 사용하였다. (R)-옥시부티닌 유리 염기(9.52 g)를 50℃에서 2-프로판올(76 mL)에 용해시켰다. 1 당량의 D-말산(3.69 g)을 첨가하고, 용해가 관찰될 때까지 혼합물을 50℃에서 5분 동안 교반하였다. 용액을 40℃로 냉각시키고 (R)-옥시부티닌 D-말레이트 결정으로 시딩하였다. 10분 후, 열을 끄고 혼합물을 20시간 동안 교반하면서 실온으로 냉각시켰다. 고체를 진공 여과에 의해 분리하고 30분 동안 공기 건조시켰다. 수율은 백색 분말로서 83%(10.9 g, 22.1 mmol)의 (R)-옥시부티닌 D-말레이트 염이었다. 형태 A는 비-용매화된 결정 형태이다.
[0083] 제조된 배치의 고체-상태 속성은 하기 분석 기술에 의해 결정되었다: X-선 분말 회절(XRPD), FT-라만 분광법, 시차 주사 열량측정법(DSC), 및 열중량 분석(TGA).
[0084] (R)-옥시부티닌 D-말레이트 염의 XRPD 패턴은 도 1에 제시되어 있으며, 형태 A로 명명된 결정질 물질이었다. 상대 XRPD 피크 강도는 하기 표 1에 제시되어 있다.
표 1:
[0085] FT-라만 스펙트럼은 도 2에 제시되어 있다.
[0086] DSC 및 TGA 분석은 도 3에 제시되어 있다. DSC 분석은 108℃에서 뚜렷한 흡열을 나타내었다(ΔH = 106 J/g). TGA 분석은 150℃까지 무시할 수 있는 수준(<0.1% wt 손실)을 나타내었고, 150℃ 초과의 추가 중량 손실은 아마도 분해로 인한 것일 수 있다. GVS 분석은 0-90% RH 사이에서 0.1% 수분 흡수를 나타내어, 형태 A가 비-흡습성 고체임을 입증하였다. GVS 시험 후 결정 형태의 변화는 관찰되지 않았다. 양성자 NMR은 모노-염을 확인하였다(1.0:1의 반대이온:API 비율의 실제 비율).
[0087] 단일-결정 X-선 회절(SCXRD)에 적합한 형태 A의 큰 결정이 에틸 아세테이트에서의 시각적 용해도 실험으로부터 관찰되었고, SCXRD 분석을 위해 제출되었다. SCXRD 데이터는 원자 연결성이 제안된 분자 구조와 일치하고, 옥시부티닌 및 말산 둘 모두의 절대 배열이 R임을 나타내었다. 계산된 분말 패턴은 도 1의 XRPD 패턴과 일치하였다. CuKα INCOATEC ImuS 마이크로-포커스 소스(λ = 1.54178 Å)가 장착된 Bruker D8 Venture Photon II CPAD 회절계를 SCXRD에 사용하였다. 온도는 100K였다. SCXRD에 의해 분석된 구조는 도 4에 제시되어 있다. 분자는 중심대칭이 아닌 단사정 P21 구조를 나타내었다(키랄). 키랄 C7 및 C34 원자 둘 모두의 절대 배열은 R이었다. 결정의 패킹은 (A) 수소 결합 반응식 및 (B) ~[010] 또는 b 방향을 따라 볼 때 패킹을 포함하여 도 5에 제시되어 있다. 단위 셀 파라미터는 46, 0.5° 회절 프레임으로부터 수확된 64개의 반사에 기반한 차이 벡터 방법을 사용하여 실온에서 결정되었다. 파라미터는 데이터 통합 동안 정제되었고, 8 내지 1.02 Å 분해능에서 기록된 62개의 반사를 기반으로 한다. 단위 셀 파라미터는 하기에 제공된다.
실시예 3: 형태 A의 용해도 평가
[0088] 형태 A의 용해도를 실온 및 40℃에서 12개의 다양한 용매에서 시각적으로 평가하였다. 용해도 데이터는 표 2에 제시되어 있다. 용해도는 용해점 또는 최대 부피(1.8 mL)에 도달할 때까지 작은 분취량의 용매를 고정된 양의 고체(약 10 mg)에 투여함으로써 시각적으로 추정되었다. 실온에서 용해되지 않은 고체를 함유하는 샘플을 40℃로 1시간 동안 가열하고, 용해를 시각적으로 평가하였다.
표 2:
실시예 4: 결정 형태 스크린
[0089] 결정 형태 스크린은 약 144개의 결정화 실험으로 구성되었고, 48개의 용매, 3개의 결정화 모드(슬러리 숙성, 냉각, 증발), 및 5-40℃의 온도 범위를 포함하였다. 형태 A를 입력 형태로 사용하였다. 열순환(TC), 냉각(RC), 및 증발(EV) 실험으로부터 생성물을 획득하였다.
[0090] 결정화 모드는 다음과 같았다: TC: 2일 동안 40-5℃의 온도에서 순환시키면서 API 현탁액을 교반; RC: 정화된 API 용액을 40℃에서 4℃로 냉각시킨 후, 4℃에서 6일 동안 유지; EV: 최대 4일 동안 실온에서 API 용액으로부터 용매의 느린 증발, 이후 임의의 나머지 용액에 대해 4시간 동안 진공에서 농축.
[0091] 결정-형태 스크린은 단 하나의 결정질 형태, 형태 A를 생산하였다. 형태 A 결정질 고체는 특히 열순환 및 냉각 조건 하에 다수의 용매에서 생산되었다. 예를 들어, 형태 A 결정질 고체는 특히 아세토니트릴, 2-부타논, 에틸 아세테이트, 및 에탄올에서 열순환 및 냉각 조건 하에 생산되었다. 무정형 (R)-옥시부티닌 D-말레이트는 증발 조건 하에 특정 용매에서 생산되었다. 예를 들어, 무정형 (R)-옥시부티닌 D-말레이트는 특히 물, 메탄올, 및 디클로로메탄에서 증발 조건 하에 생산되었다.
실시예 5: 라세미 옥시부티닌 HCl로부터의 생산
[0092] 라세미 옥시부티닌 HCl 염(100 g)을 물(600 mL)에 현탁시켰다. 용해가 관찰될 때까지 혼합물을 30℃로 가열하였다. 결정질 옥시부티닌 유리-염기의 시드 결정을 첨가하고, 혼합물을 30℃에서 유지하였다. 수성 소듐 하이드록사이드(1.0 당량의 1 M 용액, 254 mL)를 4시간에 걸쳐 적가하여 검의 형성을 방지하였다. 염기 첨가 동안, 시간이 지남에 따라 더 진해지는 자유-유동 백색 슬러리가 관찰되었다. 반응기 온도를 20℃로 설정하고, 혼합물을 19시간 동안 밤새 교반하였다. 고체를 여과에 의해 분리한 다음, 질소 블리드와 함께 진공 하에 40℃에서 20시간 동안 건조시켰다. 라세미 옥시부티닌(유리 염기)의 전체 수율은 95%(86.1 g)였고, 시드 결정을 뺀 후 93%의 조정 수율이었다. 고체는 결정질 라세미 옥시부티닌 유리 염기인 것으로 결정된 백색 분말이었다.
[0093] 라세미 옥시부티닌 유리 염기(86.1 g)를 2-프로판올(400 mL)과 조합하였다. 혼합물을 50℃로 가열하여 용액을 생성시켰다. R-옥시부티닌의 D-말레이트 염의 시드 결정(0.55 g)을 첨가한 다음, 30 mL의 2-프로판올로 헹구면서 고체 D-말산(24.2 g)을 첨가하여 R-옥시부티닌 D-말레이트를 생산하였다. 매우 묽은 슬러리를 50℃에서 1시간 동안 유지한 다음, 0.1℃/분으로 20℃로 냉각시키고, 약 60시간 동안 20℃에서 유지시켰다. R-옥시부티닌 D-말레이트의 수율(약 30%) 및 키랄 순도(약 93% R, 86% ee)를 추정하기 위해 분취량을 취하였다. 수율을 증가시키기 위해, 혼합물을 0.1℃/분으로 5℃로 서서히 냉각시키고, 5℃에서 16시간 동안 유지시켰다. 두 번째 분취량은 유사한 키랄 순도(약 90% R, 80% ee)로 약간 증가된 수율을 나타내었다. 혼합물을 여과하였다. 조합한 고체를 추가의 MTBE로 세척하고 1.5 시간 동안 공기 건조시켰다. 수율은 41%(49.1 g)였다.
[0094] R-옥시부티닌 D-말레이트 염(44 g)을 MIBK(메틸 이소부틸 케톤)(220 mL)와 조합하였다. 혼합물을 40℃로 2시간 동안 가열하고, 0.1℃/분으로 5℃로 냉각시키고, 약 12시간 동안 5℃에서 유지시켰다. 재결정된 생성물의 분취량은 97% R, 3% S(94% ee)를 나타내었고, 여액은 더 많은 양의 원하지 않는 이성질체(27% R, 73% S)를 나타내었다. 생성물을 진공 여과에 의해 분리하고 1시간 동안 공기 건조시켰다. 습윤 케이크 생성물은 여전히 매우 습하였다(TGA에 의해 50℃까지 MIBK의 14% 손실). 생성물을 질소 블리드와 함께 40℃의 진공 오븐에서 밤새 건조시켰다. 재결정된 생성물의 수율은 93%(40.8 g)였다. MIBK 대신에 MTBE의 사용이 또한 고려된다. 결정질 생성물을 XRPD에 의해 분석하고 형태 A로 확인하였다.
[0095] 따라서, 키랄 산인 D-말산의 사용에 의해, 라세미 옥시부티닌이 결정질 (R)-옥시부티닌 염으로 전환될 수 있는 것으로 결정되었다. 11개의 다른 키랄 산을 라세미 옥시부티닌으로부터 (R)-옥시부티닌 염의 생산에 대해 시험하였다: L-타르타르산, D-타르타르산, L-(+)-락트산, D-글루쿠론산, D-글루콘산, L-말산, (1R,3S)-(+)-캄포르산, (S)-(+)-만델산, (1R)-(-)-10-캄포르설폰산, L-피로글루탐산, 및 D-(-)-퀸산. 다른 11개의 키랄 산 중 어느 것도 라세미 옥시부티닌으로부터 (R)-옥시부티닌 염을 생산하기 위한 키랄 분리에 성공하지 못했다.
[0096] 실시예 6: (R)-옥시부티닌 L-타르트레이트의 생산 및 특성화
[0097] 대략 20 mg의 (R)-옥시부티닌 유리-염기를 1.0 당량의 L-타르타르산과 조합하였다. 반용매로서 첨가된 이소옥탄과 함께 THF/MTBE 용매를 첨가하였다. 결정질 형태를 생산하려고 시도하기 위해 3개의 결정화 기술(슬러리 숙성, 냉각, 증발) 및 5-40℃의 온도 범위를 사용하였다. 증발 후, 실험은 검/미반응 키랄산을 생산하였다. 검/미반응 키랄산에 (R)-옥시부티닌 D-말레이트 염의 시드 결정을 첨가하였다. 이는 결정질 (R)-옥시부티닌 L-타르트레이트 염의 생산을 초래하였다.
[0098] (R)-옥시부티닌 L-타르트레이트 염은 XRPD에 의해 결정질이었고, 편광 현미경검사에 의해 복굴절 플레이트 및 불규칙한 형상의 입자의 혼합물을 가졌다. 도 6은 (R)-옥시부티닌 L-타르트레이트에 대한 XRPD 패턴이다. 도 7은 (R)-옥시부티닌 L-타르트레이트에 대한 FT-라만 스펙트럼이다. DSC 분석은 92℃에서 큰 흡열을 나타내었다(ΔH = 54 J/g). TGA 분석은 50-100℃에서 1.4%의 작은 중량 손실을 나타내었고, 아마도 포획된 용매를 나타내었다. 도 8은 (R)-옥시부티닌 L-타르트레이트에 대한 DSC 및 TGA 자취를 제시한다. 양성자 NMR은 미량의 MTBE를 갖는 모노-염을 확인하였다(1.0:1의 반대이온:API 비율의 실제 비율).
[0099] 실시예 7: 시드 결정을 사용한 키랄 염 스크린 결과
[0100] (R)-옥시부티닌 D-말레이트 또는 (R)-옥시부티닌 L-타르트레이트의 시드 결정을 표 3에 열거된 다양한 용매 중 다양한 키랄 산과 함께 (R)-옥시부티닌에 도입하였다. 결과는 표 3에 제시되어 있다. A = 무정형. S = 산과 일치하는 분리된 고체. C = 복굴절성(결정질) 염 히트.
[0101] 표 3:
[0102] 본 발명의 추가 구현예:
구현예 E1. (R)-옥시부티닌의 결정질 D-말레이트 염.
구현예 E2. 구현예 E1에 있어서, 형태 A 결정질 염인 결정질 D-말레이트 염.
구현예 E3. 구현예 E2에 있어서, 11.0, 14.3, 17.5, 19.8 및 22.0 °2θ ± 0.2 °2θ에서의 피크로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 3개의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 하는 결정질 D-말레이트 염.
구현예 E4. 구현예 E3에 있어서, 11.0, 17.5 및 22.0 °2θ ± 0.2 °2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 결정질 D-말레이트 염.
구현예 E5. 구현예 E4에 있어서, 11.0, 14.3, 17.5, 19.8 및 22.0 °2θ ± 0.2 °2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 결정질 D-말레이트 염.
구현예 E6. 구현예 E2에 있어서, 11.0, 14.3, 17.5, 18.8, 19.8, 21.4, 22.0, 23.3, 24.1 및 33.2 °2θ ± 0.2 °2θ에서의 피크로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 5개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 결정질 D-말레이트 염.
구현예 E7. 구현예 E6에 있어서, 11.0, 14.3, 17.5, 18.8, 19.8, 21.4, 22.0, 23.3, 24.1 및 33.2 °2θ ± 0.2 °2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 결정질 D-말레이트 염.
구현예 E8. 구현예 E2에 있어서, 실질적으로 도 1에 제시된 바와 같은 XRPD 패턴을 갖는 결정질 D-말레이트 염.
구현예 E9. 구현예 E1 내지 E8 중 어느 한 구현예에 있어서, 약 108.1℃에서 용융 개시 및 약 109.4℃에서 흡열 피크를 포함하는 시차 주사 열량측정법(DSC) 써모그램을 갖는 결정질 D-말레이트 염.
구현예 E10. 구현예 E9에 있어서, 실질적으로 도 3에 제시된 바와 같은 시차 주사 열량측정법(DSC) 써모그램을 갖는 결정질 D-말레이트 염.
구현예 E11. 구현예 E1 내지 E10 중 어느 한 구현예의 결정질 D-말레이트 염 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
구현예 E12. 구현예 E1 내지 E10 중 어느 한 구현예의 결정질 D-말레이트 염 또는 구현예 E11의 약학적 조성물을 인두 기도 붕괴와 관련된 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 인두 기도 붕괴와 관련된 질환을 치료하는 방법.
구현예 E13. 구현예 E13에 있어서, 인두 기도 붕괴와 관련된 질환이 수면 무호흡증 또는 코골이인 방법.
구현예 E14. 구현예 E13에 있어서, 인두 기도 붕괴와 관련된 질환이 폐쇄성 수면 무호흡증(OSA)인 방법.
구현예 E15. (R)-옥시부티닌의 무정형 D-말레이트 염.
구현예 E16. 형태 A의 결정질 (R)-옥시부티닌 D-말레이트를 제조하는 방법으로서, 상기 방법이 용매의 존재 하에 D-말산을 라세미 옥시부티닌에 첨가하여 형태 A의 (R)-옥시부티닌 D-말레이트를 생산하는 것을 포함하는, 방법.
구현예 E17. 구현예 E16에 있어서, 용매가 2-프로판올인 방법.
구현예 E18. 결정질 (R)-옥시부티닌 D-말레이트 형태 A를 제조하는 방법으로서, 상기 방법이 에틸 아세테이트 및 MTBE의 존재 하에 D-말산을 (R)-옥시부티닌 유리 염기에 첨가하는 것을 포함하는, 방법.
구현예 E19. 구현예 E18에 있어서, 에틸 아세테이트 및 MTBE가 약 1:4의 에틸 아세테이트:MTBE의 부피비로 존재하는 방법.
구현예 E20. (R)-옥시부티닌의 결정질 L-타르트레이트 염.
본 발명의 특정 구현예가 본원에 상세히 예시되고 설명되지만, 본 발명은 이에 제한되지 않는다. 상기 상세한 설명은 본 발명의 예시로서 제공되며, 본 발명의 임의의 제한을 구성하는 것으로 해석되어서는 안된다. 변형은 당업자에게 명백할 것이며, 본 발명의 사상을 벗어나지 않는 모든 변형은 첨부된 청구범위의 범위에 포함되는 것으로 의도된다.
Claims (20)
- (R)-옥시부티닌의 결정질 D-말레이트 염.
- 제1항에 있어서, 형태 A 결정질 염인 결정질 D-말레이트 염.
- 제2항에 있어서, 11.0, 14.3, 17.5, 19.8 및 22.0 °2θ ± 0.2 °2θ에서의 피크로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 3개의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 하는 결정질 D-말레이트 염.
- 제3항에 있어서, 11.0, 17.5 및 22.0 °2θ ± 0.2 °2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 결정질 D-말레이트 염.
- 제4항에 있어서, 11.0, 14.3, 17.5, 19.8 및 22.0 °2θ ± 0.2 °2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 결정질 D-말레이트 염.
- 제2항에 있어서, 11.0, 14.3, 17.5, 18.8, 19.8, 21.4, 22.0, 23.3, 24.1 및 33.2 °2θ ± 0.2 °2θ에서의 피크로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 5개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 결정질 D-말레이트 염.
- 제6항에 있어서, 11.0, 14.3, 17.5, 18.8, 19.8, 21.4, 22.0, 23.3, 24.1 및 33.2 °2θ ± 0.2 °2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 결정질 D-말레이트 염.
- 제2항에 있어서, 실질적으로 도 1에 제시된 바와 같은 XRPD 패턴을 갖는 결정질 D-말레이트 염.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 약 108.1℃에서 용융 개시 및 약 109.4℃에서 흡열 피크를 포함하는 시차 주사 열량측정법(DSC) 써모그램을 갖는 결정질 D-말레이트 염.
- 제9항에 있어서, 실질적으로 도 3에 제시된 바와 같은 시차 주사 열량측정법(DSC) 써모그램을 갖는 결정질 D-말레이트 염.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 결정질 D-말레이트 염 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 결정질 D-말레이트 염 또는 제11항의 약학적 조성물을 인두 기도 붕괴와 관련된 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 인두 기도 붕괴와 관련된 질환을 치료하는 방법.
- 제12항에 있어서, 인두 기도 붕괴와 관련된 질환이 수면 무호흡증 또는 코골이인 방법.
- 제13항에 있어서, 인두 기도 붕괴와 관련된 질환이 폐쇄성 수면 무호흡증(OSA)인 방법.
- (R)-옥시부티닌의 무정형 D-말레이트 염.
- 형태 A의 결정질 (R)-옥시부티닌 D-말레이트를 제조하는 방법으로서, 상기 방법이 용매의 존재 하에 D-말산을 라세미 옥시부티닌에 첨가하여 형태 A의 (R)-옥시부티닌 D-말레이트를 생산하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제16항에 있어서, 용매가 2-프로판올인 방법.
- 결정질 (R)-옥시부티닌 D-말레이트 형태 A를 제조하는 방법으로서, 상기 방법이 에틸 아세테이트 및 MTBE의 존재 하에 D-말산을 (R)-옥시부티닌 유리 염기에 첨가하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제18항에 있어서, 에틸 아세테이트 및 MTBE가 약 1:4의 에틸 아세테이트:MTBE의 부피비로 존재하는 방법.
- (R)-옥시부티닌의 결정질 L-타르트레이트 염.
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