TWI659041B - 類固醇樣化合物之多晶型形式以及其製備方法及用途 - Google Patents

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Abstract

本文提供所限定類固醇樣化合物之多種固體形式，以及其製備方法及用途。在一個態樣中，提供該類固醇樣化合物之結晶形式，以及其製備方法及用途。在另一態樣中，提供該類固醇樣化合物之實質上非晶形式，以及其製備方法及用途。在另一態樣中，提供含有根據本發明之化合物之組合物。在某些態樣中，該等組合物適於向有需要之個體遞送根據本發明之活性劑。在本發明之另一態樣中，提供用於治療多種適應症(包括青光眼、高眼壓症及其類似適應症)之方法。在本發明之另一態樣中，提供含有根據本發明之化合物及/或含有根據本發明之化合物之組合物的套組。

Description

類固醇樣化合物之多晶型形式以及其製備方法及用途 【相關申請案之交叉引用】
本申請案主張2013年12月13日申請之名稱為「Polymorphic Forms Of A Steroid-Like Compound And Methods For The Preparation And Use Thereof」之美國臨時申請案61/915,589(案號19334PROV(AP))的權益，該臨時申請案係以全文引用之方式併入本文中且充當本申請案之優先權主張之基礎。
本發明係關於類固醇樣化合物之固體形式，以及其製備方法及用途。在一個態樣中，本發明係關於類固醇樣化合物之結晶形式，以及其製備方法及用途。在另一態樣中，本發明係關於類固醇樣化合物之實質上非晶形式，以及其製備方法及用途。
具有以下結構之類固醇樣化合物： 為尤其具有抗炎性質之化合物(參見例如英國專利GB1202626)。
許多藥物化合物以一或多種結晶形式存在，稱為多晶型物。同一分子之此等多晶型物展現不同的物理性質，諸如熔點、溶解度、硬度等。在此等情況下，存在溶解度較小之多晶型形式自由另一種溶解度較大 但穩定性較小之形式制得之溶液中沈澱的危險。舉例而言，在眼用溶液中形成晶體可能對眼睛造成嚴重損傷。另外，藥物物質之沈澱可造成產物之效能及生物可用性明顯降低。
因此，需要化合物、諸如本文所述之類固醇樣化合物之新穎結晶形式。
根據本發明，提供類固醇樣化合物之多種固體形式，以及其製備方法及用途。
在本發明之一個態樣中，提供類固醇樣化合物之結晶形式，以及其製備方法及用途。在另一態樣中，提供類固醇樣化合物之實質上非晶形式，以及其製備方法及用途。
根據本發明之另一態樣，提供含有該類固醇樣化合物之組合物。在某些態樣中，該等組合物適於向有需要之個體遞送該類固醇樣化合物。在某些態樣中，提供用於治療多種適應症(包括青光眼、乾眼病、高眼壓症及其類似適應症)之方法。
根據本發明之另一態樣，提供含有該類固醇樣化合物及/或含有該類固醇樣化合物之組合物的套組。
圖1呈現本文所述之類固醇樣化合物之結晶形式1的例示性X射線粉末繞射(XRPD)圖型。形式1所獨有之主峰包括至少在約7.4、10.2、11.4、12.4、14.3、14.7、17.4、20.2、22.4及31.6° 2θ之峰。垂直範圍為0至11300，並且水平範圍為2至42。
圖2呈現本文所述之類固醇樣化合物之結晶固體形式1的熱重分析/差示掃描熱量測定(thermogravimetric analysis/differential scanning calorimetry，TGA/DSC)曲線。形式1之熔融起始於約219℃，其中峰值在約221℃。化合物之分解似乎開始於其後不久(在約225℃)。
圖3呈現本文所述之類固醇樣化合物之結晶形式1的分子組態A及B之分子模型。
根據本發明，提供具有以下結構之類固醇樣化合物之固體形 式：
在本發明之某些實施例中，該類固醇樣化合物之固體形式為 結晶形式(形式1)。此結晶形式可進一步以其X射線粉末繞射(XRPD)圖型表徵。結晶形式1之例示性XRPD圖型具有至少在約7.4、10.2、11.4、12.4、14.3、14.7、17.4、20.2、22.4及31.6° 2θ之峰。
結晶形式1之例示性XRPD圖型實質上如圖1中所示。熟習 此項技術者應認識到，一般而言，XRPD圖型中之2θ峰位置可以約0.1改變，且因此本文所述之晶體形式之例示性峰將出現在約(2θ)7.4、10.2、11.4、12.4、14.3、14.7、17.4、20.2、22.4及31.6，其中術語「約」指示XRPD圖型中之峰在(2θ)7.4±0.1、10.2±0.1、11.4±0.1、12.4±0.1、14.3±0.1、14.7±0.1、17.4±0.1、20.2±0.1、22.4±0.1及31.6±0.1。熟習此項技術者還應瞭解，類似變化將適用於圖1中之其他2θ峰，其亦可以約0.1改變。
在本發明之一些實施例中，結晶形式1具有開始於約219℃ 之熔融吸熱(峰值在約221℃)及開始於約225℃之分解吸熱。
結晶形式1可進一步表徵為即使暴露於升高之溫度及/或濕 度，亦保持實質上不變。實際上，此等條件傾向於促進自本文所述之類固醇樣化合物之非晶形式形成結晶形式1。
結晶形式1可進一步表徵為即使在室溫下或大約室溫下儲存 延長之時段(例如，至少6個月、至少1年、至少2年)，亦保持實質上不變。
如本文所用，「實質上不變」意謂樣品以結晶形式1存在之 標記(例如，本文提及之獨特XRPD峰之存在)保持清晰可辨。
結晶形式1亦可關於其差示掃描熱量測定(DSC)分佈圖進行表徵；其例示性DSC分佈圖係如圖2中所示。
結晶形式1或者可關於其單晶之結構特徵進行表徵，亦即，擁有具有以下晶胞尺寸之斜方晶空間群P212121的晶體：a=10.1122(5)Å，b=10.2108(4)Å，c=47.7048(13)Å，α=β=γ=90°，V=4925.7(3)Å3，Z=8，密度=1.258g/cm以及T=100(2)K。
在一些實施例中，結晶形式1可關於其各要素之X射線原子坐標進行表徵。參見例如表1。
在一些實施例中，在形式1之晶格之不對稱單元中存在兩種分子。圖3顯示該兩種分子(分子A及B)之分子組態。
在本發明之一些實施例中，結晶形式1實質上不含其他固體形式。如本文所用，「實質上不含」係指其中替代固體形式之存在落在檢測限以下的樣品，亦即，小於約10%之該固體呈除結晶形式1之外的形式。
另外，本文所述之結晶形式具有如圖2中所示之差示掃描熱量測定分佈圖，包括在其差示掃描熱量測定分佈圖中具有開始於約219℃之熔融吸熱(峰值在約221℃)及開始於約225℃之分解吸熱。此分佈圖顯示單 熔融事件，指示形式1基本上為純晶體且不含任何其他結晶形式。因此，熟習此項技術者應理解，本文所述之結晶形式基於其DSC分佈圖可能實質上不含其他結晶形式。
在本發明之某些實施例中，預期用於本文中之類固醇樣化合物之固體形式為「實質上非晶形」。如本文所用，「實質上非晶形」係指其中大部分活性化合物不具有晶體結構標記之樣品，例如，其中XRPD分析揭示在其XRPD評估中無可辨別之峰。
根據本發明之另一實施例，提供醫藥組合物，其於為此眼用可接受之載劑中包含治療有效量之：- 如本文所述之結晶形式1，- 該類固醇樣化合物之實質上非晶形式，或- 其任意兩種或更多種之組合。
熟習此項技術者可容易地鑑別適於施用本文所揭示之類固醇樣化合物(或製造含有本文所揭示之類固醇樣化合物之藥物)的眼用可接受之載劑。特定言之，待全身性施用之藥物可配製為溶液、乳液、懸浮液、氣霧劑或其類似物。
眼用可接受之液體經調配以使得其可局部施用至眼部。應盡可能地最大化舒適度，但有時調配物考慮(例如藥物穩定性)可能迫使達不到最佳舒適度。在舒適度不能最大化之情況下，液體應該經調配以使得液體可為患者耐受用於局部眼用。另外，眼用可接受之液體應經包裝用於單次使用，或含有防腐劑以防止在多次使用時污染。
對於眼科應用，通常使用生理鹽水溶液作為主要媒劑來製備溶液或藥物。眼用溶液應優選用適當之緩衝系統保持在舒適的pH下。調配物亦可含有習知的醫藥學上可接受之防腐劑、穩定劑及界面活性劑。
可用於根據本發明之醫藥組合物中之防腐劑包括(但不限於)氯化苄二甲烴銨(benzalkonium chloride)、氯丁醇、硫柳汞、乙酸苯汞、硝酸苯汞及其類似物。一種有用之表面活性劑為例如Tween 80。同樣地，各種有用之媒劑可用於根據本發明之眼用製劑中。此等媒劑包括(但不限於)聚乙烯醇、聚維酮、羥丙基甲基纖維素、泊洛沙姆(poloxamer)、羧甲基纖維素、 羥乙基纖維素、純化水及其類似物。
可根據需要或在方便時添加張力調節劑。其包括(但不限於) 鹽，尤其是氯化鈉、氯化鉀、甘露糖醇及甘油，或任何其他合適之眼用可接受之張力調節劑。
可使用各種用於調節pH之緩衝劑及方法，只要所得製劑為 眼用可接受即可。因此，包括乙酸鹽緩衝劑、檸檬酸鹽緩衝劑、磷酸鹽緩衝劑、硼酸鹽緩衝劑及其類似物之緩衝劑預期用於本文中。可根據需要使用酸或鹼來調節此等調配物之pH。
類似地，根據本發明使用之眼用可接受之抗氧化劑包括(但不 限於)焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、乙醯半胱胺酸、丁基化羥基苯甲醚、丁基化羥基甲苯及其類似物。
可包括於本文涵蓋之眼用製劑中之其他賦形劑組分為螯合 劑。有用之螯合劑為乙二胺四乙酸二鈉，但亦可使用其他螯合劑來替代其，或與其一起使用。
成分通常以下列量使用：
所施用之類固醇樣化合物之量取決於治療作用或所需作用、所治療之特定哺乳動物、哺乳動物病狀之嚴重程度及性質、施用方式、所用之一或多種特定化合物之效能及藥物動力學，以及主治醫師之判斷。根據本發明之類固醇樣化合物所涵蓋之治療有效劑量可在約0.5或約1至約 100mg/kg/天之範圍內。
在本發明之一個實施例中，本文所述之組合物經包裝於用於眼科應用之滴管中。
根據本發明之化合物可用於治療多種適應症，例如，發炎性眼部病狀(例如，乾眼病、結膜炎及其類似病狀)、青光眼及其類似適應症。
根據本發明之一個態樣，亦涵蓋根據本發明之化合物用於治療及/或預防任何上文所提及之疾病及/或病狀、及/或用於製造用於治療及/或預防任何上文所提及之疾病及/或病狀之藥物的用途。
因此，根據本發明之另一實施例，提供用於降低高眼壓症之方法，其包括向有需要之個體施用治療有效量之如本文所述之組合物。
根據本發明之另一實施例，提供用於治療青光眼之方法，其包括向有需要之個體施用治療有效量之如本文所述之組合物。
在上文所提及之方法之一個實施例中，根據本發明之組合物係經由局部施用而施用至眼部。
在另一實施例中，本發明提供一種用於治療乾眼病之方法，其包括向有需要之個體施用包含如本文所述之呈結晶形式1之類固醇樣化合物的組合物。
在另一實施例中，本發明提供一種用於治療乾眼病之方法，其包括向有需要之個體施用包含如本文所述之呈實質上非晶形之類固醇樣化合物的組合物。
如本文所用之「治療」或此等詞語之任何其他形式意欲意謂在人類或其他動物中診斷、治癒、緩解、治療或預防疾病之用途。
根據本發明之另一實施例，提供用於製備本文所述之類固醇樣化合物之限定固體形式的方法，其使用下列結晶技術中之一或多者，例如，蒸發、冷卻、淤漿、蒸氣擴散及其類似技術。
根據本發明之另一實施例，提供用於由本文所述之類固醇樣化合物之非晶形狀態製備其結晶形式1之方法，該方法包括使該化合物之視情況升溫之懸浮液及/或溶液經受：(i)適於自其蒸發稀釋劑之條件， (ii)在類固醇樣化合物之結晶或非晶形式之存在下在非極性溶劑中熱循環/成熟(介於室溫與50℃之間)，以及(iii)逐漸地：降低其溫度，及/或向其添加足夠之非溶劑以促進該化合物自其沈澱。
如本文所用，「合適之稀釋劑」係指可使類固醇樣化合物懸浮及/或溶解之介質。例示性稀釋劑包括酮(例如，丙酮、甲基乙基酮及其類似物)、醇(例如，甲醇、乙醇、丙醇、丁醇及其類似物)、酯(例如，乙酸乙酯)、腈(例如，乙腈)、醚(例如，乙醚、甲基第三丁基醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二噁烷及其類似物)、烷烴(例如，己烷、庚烷及其類似物)、氯化烴(例如，二氯甲烷、氯仿及其類似物)、芳香烴(例如，苯、甲苯及其類似物)以及其任意兩種或更多種之混合物。
如本文所用，「適於自其蒸發稀釋劑之條件」係指促進自懸浮液或溶液中移除稀釋劑之溫度及/或大氣壓力之組合。舉例而言，可在大氣壓力下使用升高之溫度；或者，可在減壓下使用環境溫度；或者可使用升高之溫度與降低之壓力的組合以促進自含有根據本發明之類固醇樣化合物之懸浮液或溶液中蒸發稀釋劑。
如本文所用，「合適之非極性溶劑」係指誘導該類固醇樣化合物之晶體形成之足夠低極性的溶劑。
如本文所用，「足以形成晶體之時間」係指給定樣品平衡成在特定條件下較佳之固體形式所需的時間量。為此所需之時間量可在數分鐘至數天之間變化；通常1-14天足以達到該目的。
如本文所用，「非溶劑」係指使本文所述之類固醇樣化合物不可明顯溶解之介質；因此，「足夠的」非溶劑之使用涵蓋添加足以誘導大部分該化合物自含有其之溶液或懸浮液沈澱及/或結晶之量的非溶劑。
根據本發明之另一實施例，提供用於將本文所述之類固醇樣化合物之非晶形式轉化為其結晶形式1的方法，該方法包括使該化合物經受升高之濕度(例如，相對濕度>50%)及/或溫度(例如，溫度為至少35℃)至少72小時。
在某些實施例中，預期用於本文中之類固醇樣化合物之實質 上非晶形式可通過使該非晶形物質經受足以促進所需轉化之升高的溫度及/或升高的濕度而轉化成結晶形式1。舉例而言，已經確定，使實質上非晶形物質暴露於高於約110℃之溫度至少約1小時足以促進其很大一部分轉化為結晶形式1。類似地，實質上非晶形物質在室溫(約25℃)下暴露於97%相對濕度約2周足以促進其很大一部分轉化為結晶形式1。或者，還已經發現實質上非晶形物質在約40℃下暴露於75%相對濕度約1周足以促進其很大一部分轉化為結晶形式1。
如本文所用，「其很大一部分」係指所討論之樣品的大部分、 亦即大於50%之樣品經歷自其非晶形式轉化為結晶形式1；在一些實施例中，大於60%之樣品經歷自其非晶形式轉化為結晶形式1；在一些實施例中，大於70%之樣品經歷自其非晶形式轉化為結晶形式1；在一些實施例中，大於80%之樣品經歷自其非晶形式轉化為結晶形式1；在一些實施例中，大於90%之樣品經歷自其非晶形式轉化為結晶形式1。
根據本發明的另一實施例，提供用於將本文所述之類固醇樣 化合物之形式1轉化為其非晶形式之方法，該方法包括使用合適的稀釋劑(諸如第三丁醇/水混合物(v/v 3/1))及合適的冷凍-乾燥週期(諸如在乾冰/丙酮溫度下冷凍約10分鐘，接著12小時乾燥週期)來冷凍-乾燥形式1之物質。
根據本發明之另一態樣，提供套組，其包含本文所述之組合 物、容器，及用於向有需要之個體施用該組合物以緩解青光眼、高眼壓症或其類似病症之說明書。
本發明之活性化合物之實際劑量取決於特定化合物及待治 療之病狀；適當劑量之選擇完全在熟習此項技術者之知識範圍內。
對於侵害眼睛之疾病(包括青光眼)的治療，此等化合物可經 局部、經眼周、經眼內施用，或藉由此項技術中已知之任何其他有效方式施用。
對於青光眼之治療，涵蓋具有以下種類之藥物的組合治療： β阻斷劑(或β腎上腺素激導性拮抗劑)，包括卡替洛爾(carteolol)、左布諾洛爾(levobunolol)、美替洛爾(metiparanolol)、半水合噻嗎洛爾(timolol)、 馬來酸噻嗎洛爾、β1選擇性拮抗劑諸如倍他洛爾(betaxolol)及其類似物，或其醫藥學上可接受之鹽或前藥；腎上腺素激導性促效劑，包括非選擇性腎上腺素激導性促效劑，諸如硼酸腎上腺素、鹽酸腎上腺素及地匹福林(dipivefrin)及其類似物，或其醫藥學上可接受之鹽或前藥；及α2選擇性腎上腺素激導性促效劑，諸如阿可樂定(apraclonidine)、溴莫尼定(brimonidine)及其類似物，或其醫藥學上可接受之鹽或前藥；碳酸酐酶抑制劑，包括乙醯唑胺(acetazolamide)、二氯苯胺(dichlorphenamide)、甲醋唑胺(methazolamide)、布林佐胺(brinzolamide)、多佐胺(dorzolamide)及其類似物，或其醫藥學上可接受之鹽或前藥；膽鹼激導性促效劑，包括直接作用的膽鹼激導性促效劑，諸如卡巴膽鹼(charbachol)、毛果芸香鹼鹽酸鹽、毛果芸香鹼硝酸鹽、毛果芸香鹼及其類似物，或其醫藥學上可接受之鹽或前藥；膽鹼酯酶抑制劑，諸如癸二胺苯酯(demecarium)、二乙氧膦醯硫膽鹼(echothiophate)、毒扁豆鹼及其類似物，或其醫藥學上可接受之鹽或前藥；麩胺酸拮抗劑，諸如美金剛(memantine)、金剛烷胺(amantadine)、金剛乙胺(rimantadine)、硝酸甘油(nitroglycerin)、甲右美沙芬(dextrophan)、右美沙芬(detromethorphan)、CGS-19755、二氫吡啶、維拉帕米(verapamil)、依莫帕米(emopamil)、苯并硫氮呯(benzothiazepine)、苄普地爾(bepridil)、二苯基丁基哌啶、二苯基哌嗪、HOE 166及相關藥物、氟司必林(fluspirilene)、依利羅地(eliprodil)、艾芬地爾(ifenprodil)、CP-101,606、替巴洛新(tibalosine)、2309BT及840S、氟桂利嗪(flunarizine)、尼卡地平(nicardipine)、硝苯地平(nifedimpine)、尼莫地平(nimodipine)、巴尼地平(bamidipine)、維拉帕米、利多氟嗪(lidoflazine)、乳酸心可定(prenylamine lactate)、阿米洛利(amiloride)及其類似物，或其醫藥學上可接受之鹽或前藥；前列腺醯胺，諸如比馬前列腺素(bimatoprost)，或其醫藥學上可接受之鹽或前藥；以及 前列腺素，包括曲伏前列素(travoprost)、UFO-21、氯前列醇(chloprostenol)、氟前列醇(fluprostenol)、13,14-二氫-氯前列醇、拉坦前列醇(latanoprost)及其類似物。
實例
本發明之各種態樣係由下列非限制性實例說明。該等實例是 出於說明性目的而並非對本發明之任何實踐的限制。應理解，可在不悖離本發明之精神及範疇之情況下作出改變及修改。一般技術者容易知道如何合成或商購獲得本文所述之試劑及組分。
利用Bruker D8繞射儀使用Cu Kα輻射(40kV、40mA)、θ-2θ 測角器及V4及接收狹縫之發散、Ge單色器以及Lynxeye偵測器採集X射線粉末繞射圖型。在環境條件下操作樣品作為平板試樣。將樣品輕輕裝填至切成經拋光之零背景(510)矽晶圓之空腔中。數據採集之參數為：角範圍：2至42 °2θ
步長：0.05 °2θ
採集時間：0.5秒/步
利用Mettler DSC 823E採集DSC數據。將通常1-3mg之各樣品於針孔鋁盤中以10℃/min之速率自25℃加熱至260℃。在樣品上維持50ml/min之氮氣吹掃。
可根據英國專利GB1202626中給出之程序合成本文所述之類固醇樣化合物。對於下文之實例，該類固醇樣化合物之非晶形式係藉由根據下列程序冷凍-乾燥所提供之結晶形式來製備：在50℃下將如所提供之類固醇樣化合物(結晶)溶解於40體積當量之第三丁醇/水混合物(75/25體積%)中。隨後過濾(0.45μm過濾器)所得溶液以確保不存在結晶晶種且如下處理：(1.4g批料)於乾冰/丙酮中冷凍10分鐘，接著在真空下乾燥12小時。溫度在乾燥階段期間不受控制。
實例1
本文所述之類固醇樣化合物之溫熱溶液係於多種溶劑諸如 乙腈、丙酮、二甲基甲醯胺、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、1-丙醇、2-丙醇或者丙酮與水之混合物(v/v 9/1)或乙腈與水之混合物(v/v 9/1)中製備，隨後使其緩慢冷卻直至觀察到晶體。促進結晶形式1形成之溶劑/冷卻條件之組合概述於表2中：
實例2
將本文所述之類固醇樣化合物溶解在合適的溶劑諸如苯甲醚、二氯甲烷、二噁烷、四氫呋喃、氯仿、庚烷、或二噁烷與水之混合物(v/v 9/1)中。自其中蒸發溶劑得到結晶形式1，如藉由XRPD所測定。
實例3
預期本文所述之類固醇樣化合物亦可使用蒸氣擴散技術結晶。特定言之，預期當將該化合物溶解於極性溶劑諸如乙腈中並且隨後在室溫下暴露於非極性溶劑諸如甲苯中時，可獲得結晶形式1。
或者，預期當將該化合物溶解於極性溶劑諸如二噁烷中並且隨後在室溫下暴露於非芳族非極性溶劑諸如己烷中時，可獲得結晶形式1。
實例4
或者，預期可藉由在預期用於本文中之類固醇樣化合物之結晶或非晶形式存在下在非極性溶劑諸如甲苯中藉由熱循環/成熟(介於室溫與50℃之間)來獲得結晶形式1。
實例5
將呈結晶形式1之類固醇樣化合物之樣品在40℃及75%相對濕度下儲存7天。此後獲得XRPD譜並且與樣品在升高之溫度及濕度下儲存之前之XRPD譜進行比較。發現XRPD譜中無明顯變化。類似地，將呈 結晶形式1之類固醇樣化合物之另一樣品在室溫(21℃及不受控制之相對濕度)下儲存1年。在室溫下儲存後之XRPD譜與在室溫下儲存前之XRPD譜的比較亦揭示無變化。此等結果指示呈結晶形式1之類固醇樣化合物即使在升高之溫度及濕度下以及在室溫下儲存延長的時段後仍呈結晶形式1。
除本文所示且所述者之外，本發明之各種修改應為熟習上文說明書之技術者顯而易見。該等修改亦意欲處於隨附申請專利範圍之範疇內。
在本說明書中提及之專利及公開案指示熟習本發明所屬領域技術者之水準。此等專利及公開案係以如同各個別申請案或公開案以引用之方式特定且個別地併入本文中相同的程度以引用之方式併入本文中。
前述說明書說明本發明之特定實施例，但不欲限制其實踐。下列申請專利範圍(包括其所有等效物)意欲界定本發明之範疇。

Claims (7)

  1. 一種用於製備下式化合物之結晶形式1之方法，該結晶形式具有在約7.4、10.2、11.4、12.4、14.3、14.7、17.4、20.2、22.4及31.6° 2θ之峰之X射線粉末繞射圖型：
    Figure TWI659041B_C0001
    該方法包括：使該化合物溶解於合適稀釋劑，該稀釋劑選自由以下組成之群：苯甲醚、二氯甲烷、二噁烷、四氫呋喃、氯仿、庚烷及9：1(v：v)之二噁烷與水之混合物；及使該化合物於該稀釋劑之溶液經受適於自其蒸發該稀釋劑之條件，其中該適於自其蒸發該稀釋劑之條件係選自由以下組成之群：在大氣壓力下升高之溫度、在減壓下之環境溫度、及升高之溫度與降低之壓力的組合。
  2. 一種用於將下式化合物之非晶形式轉化為結晶形式1之方法，
    Figure TWI659041B_C0002
    該結晶形式1具有在約7.4、10.2、11.4、12.4、14.3、14.7、17.4、20.2、22.4及31.6° 2θ之峰之X射線粉末繞射圖型，該方法包括使該化合物經受升高之濕度及/或溫度至少72小時。
  3. 如請求項1之方法，其中該適於蒸發稀釋劑之條件包含在大氣壓力下升高之溫度。
  4. 如請求項1之方法，其中該適於蒸發稀釋劑之條件包含在減壓下之環境溫度。
  5. 如請求項1之方法，其中該適於蒸發稀釋劑之條件包含升高之溫度與降低之壓力的組合。
  6. 如請求項2之方法，其中該升高之濕度為大於50%之相對濕度。
  7. 如請求項2之方法，其中該升高之溫度為至少35℃之溫度。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019055028A1 (en) * 2017-09-15 2019-03-21 Kala Pharmaceuticals, Inc. PARTICLES, COMPOSITIONS AND METHODS FOR OPHTHALMIC APPLICATIONS AND / OR OTHER APPLICATIONS

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1202626A (en) * 1967-04-01 1970-08-19 Warner Lambert Pharmaceutical New hydrocortisone derivatives and process
US3530038A (en) * 1966-04-25 1970-09-22 Koninklijke Gist Spiritus Process for preparation of trihydroxy steroids
JPS52136157A (en) * 1976-04-14 1977-11-14 Taisho Pharmaceut Co Ltd Preparation of steroid 17-esters
JPS54151958A (en) * 1978-05-19 1979-11-29 Taisho Pharmaceut Co Ltd Preparation of pregnane steroid 17alpha-ester
US20100226997A1 (en) * 2009-03-05 2010-09-09 Lyle Bowman Controlled-release ophthalmic vehicles
TW201325596A (zh) * 2011-11-11 2013-07-01 Allergan Inc ４－孕－１１β－１７－２１－三醇－３，２０－二酮衍生物之醫藥組合物及使用方法
US20130303524A1 (en) * 2012-05-11 2013-11-14 Reset Therapeutics, Inc. Carbazole-Containing Sulfonamides as Cryptochrome Modulators

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2011305462B2 (en) * 2010-09-23 2015-11-26 Abbvie Bahamas Ltd. Monohydrate of an azaadamantane derivative

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3530038A (en) * 1966-04-25 1970-09-22 Koninklijke Gist Spiritus Process for preparation of trihydroxy steroids
GB1202626A (en) * 1967-04-01 1970-08-19 Warner Lambert Pharmaceutical New hydrocortisone derivatives and process
JPS52136157A (en) * 1976-04-14 1977-11-14 Taisho Pharmaceut Co Ltd Preparation of steroid 17-esters
JPS54151958A (en) * 1978-05-19 1979-11-29 Taisho Pharmaceut Co Ltd Preparation of pregnane steroid 17alpha-ester
US20100226997A1 (en) * 2009-03-05 2010-09-09 Lyle Bowman Controlled-release ophthalmic vehicles
TW201325596A (zh) * 2011-11-11 2013-07-01 Allergan Inc ４－孕－１１β－１７－２１－三醇－３，２０－二酮衍生物之醫藥組合物及使用方法
US20130303524A1 (en) * 2012-05-11 2013-11-14 Reset Therapeutics, Inc. Carbazole-Containing Sulfonamides as Cryptochrome Modulators

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Sota K, et al., " Synthesis and Antiinflammatory Activity of Hydrocortisone 17, 21-Diesters", Yakugaku Zasshi, Vol.102, No.4, 1 January 1982, Pages 365~370 *
Sota K, et al., " Synthesis and Antiinflammatory Activity of Hydrocortisone 17, 21-Diesters", Yakugaku Zasshi, Vol.102, No.4, 1 January 1982, Pages 365~370。

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