CN115666556A - 色氨酸衍生物的溶剂合物的结晶形式、包含它们的组合物及它们的用途 - Google Patents

色氨酸衍生物的溶剂合物的结晶形式、包含它们的组合物及它们的用途 Download PDF

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Abstract

本发明提供化合物(1)之色氨酸衍生物的溶剂合物的结晶形式、包含它们的组成物，以及它们的制备程序及使用方法。

Description

色氨酸衍生物的溶剂合物的结晶形式、包含它们的组合物及 它们的用途
背景技术
L-色氨酸是一种必需杂环氨基酸，其是多种天然存在的肽的一部分。色氨酸形成大量多种的小型肽。许多此等肽具有生理活性。已知一些小型肽(如Trp-Pro)可用于治疗疾病，例如淀粉样蛋白相关疾病，参见US 2006/0234947。然而，含有氨基酸衍生物的医药组合物通常在储存期间是不稳定的，特别是当被配制成水溶液时。此外，用于医药组合物的氨基酸衍生物通常是难以纯化、难以溶解，且仅显示低生物利用度。对于许多医药应用而言，在特定作用部位所需的氨基酸衍生物的量是高于常规医药配制物所可以提供的量。
US 15/848,044揭露色氨酸衍生物，如化合物(1)以及包含它们的组合物。
然而，这些化合物在水中及有机溶剂中显示非常低的溶解度，且具有有限的稳定性，因为这些化合物可以环化成二酮哌嗪(diketopiperazine)。此外，化合物(1)的大部分盐类是非晶形或玻璃状(硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐等等)。物理状态使得这些盐类无法用于医药应用。化合物(1)的少数结晶形式显示一些问题，如广泛的多晶形性(酒石酸盐)或者极差的溶解度(游离碱、醋酸盐或琥珀酸盐)。在医药用途中最常用于APIs的盐类形式是盐酸盐，从药品优良制造规范(Good Manufacturing Practice,GMP)及盖仑(galenic)角度来看，其亦显示一些问题。取决于合成，盐酸盐形成一不适用于医药用途的蜡状或玻璃状褐色固体。特殊程序所产生的结晶盐类并未显示化合物(1)对盐酸盐的预期化学计量比(1:0.9，而不是1:1)。此代表所述化合物是由游离碱与盐酸盐盐类的一混合物所组成。此外，所述盐类会随着时间而不稳定，但在示差热重量法(DifferentialThermogravimetry,DTG)实验中损失重量，其可能是因为进一步损失HCl。在25℃下已经观察到此不稳定性，这使得所述盐类不适合用作为符合GMP的药物物质。
因此，为了允许以适当的剂量及给药模式将医药组合物安全地且有效地给药至有需要的患者，需要找到用于改善式(I)的化合物的纯度、生物利用度、溶解度，以及稳定性的解决方法。
发明内容
本发明提供一种新颖的物质组成，其是呈一溶剂合物盐化合物(1)的结晶结构的形式，其中所述溶剂合物是其C3-C4烷基醇
Figure BDA0003958893030000021
在一些实施方案中，所述盐是碱金属盐。在一些实施方案中，所述碱金属盐是选自钠(Na)以及钾(K)。
在一些其他实施方案中，所述化合物(1)的盐是选自于铝盐、精氨酸盐、苄乙二胺(benzathine)盐、铵盐、钙盐、胆碱盐、二乙醇胺盐、乙醇胺盐、乙二胺盐、赖氨酸盐、镁盐、组氨酸盐、锂盐、葡甲胺(meglumine)盐、普鲁卡因(procaine)盐、三乙胺盐、锌盐，以及它们的任何组合。
在其他实施方案中，所述溶剂合物是选自1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、异丁醇，以及它们的任何组合。
因此，在一些实施方案中，本发明的溶剂合物盐具有式(I)：
Figure BDA0003958893030000022
其中X+是碱金属阳离子；且R是C3-C4烷基。在一些实施方案中，X+是钠(Na+)或钾(K+)阳离子。在其他实施方案中，所述R是1-丙基、2-丙基、1-丁基、异丁基，以及它们的任何组合。
在进一步的实施方案中，所述溶剂合物碱金属盐化合物(1)是选自于以下的溶剂合钠盐：
Figure BDA0003958893030000031
在进一步的实施方案中，所述溶剂合物碱金属盐化合物(1)是选自于以下的溶剂合钾(K+)盐：
Figure BDA0003958893030000032
Figure BDA0003958893030000041
本发明提供一种化合物(1)的2-丙醇钠溶剂合物，其具有结晶形式A(其性质是在下文中揭露)。
本发明提供一种化合物(1)的1-丁醇钠溶剂合物，其具有结晶形式B(其性质是在下文中揭露)。
本发明提供一种化合物(1)的1-丙醇钠溶剂合物，其具有结晶形式C(其性质是在下文中揭露)。
在一些实施方案中，本发明的结晶形式具有至少约99.7％的纯度。
在一些实施方案中，本发明的结晶形式具有约2.3gr/ml的水溶度。
本发明进一步提供一种医药组合物，其包含溶剂合物碱金属盐化合物(1)的至少一种结晶形式，其中所述溶剂合物是其C3-C4醇。在一些实施方案中，所述溶剂合物碱金属盐化合物(1)是式(I)的化合物。
本发明进一步提供一种医药组合物，其包含溶剂合物碱金属盐化合物(1)的至少一种结晶形式，用于治疗淀粉样蛋白相关疾病，其中所述溶剂合物是其C3-C4醇。在一些实施方案中，所述溶剂合物碱金属盐化合物(1)是式(I)的化合物。
本发明进一步提供一种在患有淀粉样蛋白相关疾病的受试者中治疗淀粉样蛋白相关疾病的方法；所述方法包含向所述受试者给药医药组合物，其中医药组合物包含溶剂合物碱金属盐化合物(1)的至少一种结晶形式，或者是从溶剂合物碱金属盐化合物(1)的至少一种结晶形式所制备，其中所述溶剂合物是其C3-C4醇。在一些实施方案中，所述溶剂合物碱金属盐化合物(1)是式(I)的化合物。
本发明的详细说明
在以下详细说明中，阐述许多具体细节以提供对本发明的透彻理解。然而，本领域技术人员将理解，可以在没有此等具体细节的情况下实践本发明。在其他情况下，并未详细描述众所周知的方法、程序以及组分，以免混淆本发明。
本发明提供一种化合物(1)的一溶剂合物盐的结晶形式，其中所述溶剂合物是其C3-C4醇
Figure BDA0003958893030000051
在一些实施方案中，所述溶剂合物碱金属盐化合物(1)是式(I)的化合物。
Figure BDA0003958893030000052
其中X+是碱金属阳离子；且R是C3-C4烷基。在一些实施方案中，X+是钠(Na+)或钾(K+)阳离子。在其他实施方案中，所述R是1-丙基、2-丙基、1-丁基、异丁基，以及它们的任何组合。
在一些实施方案中，所述盐是碱金属盐(也就是说，相对阳离子是碱金属阳离子)。在一些实施方案中，所述碱金属盐是选自钠(Na)盐及钾(K)盐。
在一些其他实施方案中，所述化合物(1)的盐是选自铝盐、精氨酸盐、苄乙二胺盐、铵盐、钙盐、胆碱盐、二乙醇胺盐、乙醇胺盐、乙二胺盐、赖氨酸盐、镁盐、组氨酸盐、锂盐、葡甲胺盐、普鲁卡因盐、三乙胺盐、锌盐，以及它们的任何组合。
在其他实施方案中，所述溶剂合物是选自1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、异丁醇，以及它们的任何组合。
在一些实施方案中，本发明的结晶形式的C3-C4醇溶剂合物可以被以下一或多者替代：庚烷、丙酮、乙酸异丁酯、乙酸甲酯、2-丁醇、3-甲基-1-丁醇、乙酸丁酯、甲基乙基酮、三级丁基甲基醚、甲基异丁基酮、二甲基亚砜、2-甲基-1-丙醇、戊烷、1-戊醇、乙醚、甲酸乙酯、乙酸丙酯、乙腈、氯苯、氯仿、异丙苯、环己烷、1,2-二氯乙烯、二氯甲烷、1,2-二甲氧基乙烷、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二恶烷、2-乙氧基乙醇、乙二醇、甲酰胺、己烷、2-甲氧基乙醇、甲基丁基酮、甲基环己烷、N-甲基吡咯烷酮、硝基甲烷、吡啶、环丁砜、四氢萘、甲苯、1,1,2-三氯乙烯、二甲苯，以及它们的任何组合。
医药组合物
本发明进一步提供一种医药组合物，其包含溶剂合物碱金属盐化合物(1)的至少一种结晶形式，其中所述溶剂合物是其C3-C4醇。在一些实施方案中，所述化合物(1)的溶剂合物碱金属盐是式(I)的化合物。
本发明进一步提供一种医药组合物，其是从溶剂合物碱金属盐化合物(1)的至少一种结晶形式所制备，其中所述溶剂合物是其C3-C4醇。在一些实施方案中，所述化合物(1)的溶剂合物碱金属盐是式(I)的化合物。
本发明进一步提供一种医药组合物，其包含溶剂合物碱金属盐化合物(1)的至少一种结晶形式，用于治疗一淀粉样蛋白相关疾病，其中所述溶剂合物是其C3-C4醇。在一些实施方案中，所述溶剂合物碱金属盐化合物(1)是式(I)的化合物。
本发明进一步提供一种从溶剂合物碱金属盐化合物(1)的至少一种结晶形式所制备的医药组合物，用于治疗一淀粉样蛋白相关疾病，其中所述溶剂合物是其C3-C4醇。在一些实施方案中，所述溶剂合物碱金属盐化合物(1)是式(I)的化合物。
医药组合物包括那些适用于口服、直肠、鼻、局部(包括经皮、口颊及舌下)、经黏膜、结膜、鼻内、阴道或肠胃外(包括皮下、肌内、静脉内、髓内、鞘内、室内、腹膜内，以及皮内)、注射剂至眼睛及眼球周围(包括眼内、眼周、结膜下、玻璃体内、前眼室内、脉络膜下、视网膜下及脉络膜内)，或者经由植入剂给药。所述医药组合物可通过药学领域众所周知的任何方法所制备。
这些方法包括将在本发明中所使用的化合物或其组合与任何辅助剂结合的步骤。所述辅助剂，也称为副成分，包括本领域常规的那些，如载体、填充剂、黏合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、增溶剂、着色剂、调味剂、抗氧化剂、防腐剂、黏度增强剂，以及润湿剂。
适用于眼部给药的医药组合物可以是以眼霜、眼滴剂、隐形眼镜，以及眼软膏呈现。
适用于眼内及眼周给药的医药组合物可以是以眼内储库型(intraocular depot)配制物呈现。
适用于口服给药的医药组合物可以是以离散剂量单位呈现，如丸剂、片剂、丸粒、颗粒、糖衣锭或胶囊，或者如粉末或颗粒，或者如一溶液或悬浮液。活性成分也可以是以一推注剂或糊剂呈现。所述组合物可以进一步被加工成栓剂或灌肠剂以用于直肠给药。
本发明进一步包括一种如上文所述的与包装材料组合的医药组合物，其中包装材料包括组合物的使用说明以用于如上文所述的用途。
对于肠胃外给药而言，合适的医药组合物包括水性及非水性无菌注射剂。所述医药组合物可存在于单位剂量或多剂量容器中，例如经密封的小瓶及安瓿，并且可在冷冻干燥(冻干)条件下储存，仅需在使用之前添加例如水的无菌液体载体。对于经皮给药而言，可以考虑例如凝胶、贴剂或喷雾剂。适用于肺部给药，例如通过鼻腔或口腔吸入的医药组合物或配制物包括细粉剂或气雾，其可通过计量剂量加压气雾剂、雾化器或吹入器的方式产生。
在一些实施方案中，本发明的鼻喷雾组合物是用于治疗中枢神经系统疾病、病症或其症状。在其他实施方案中，本发明的鼻滴剂组合物是用于治疗中枢神经系统疾病、病症或其症状。在其他实施方案中，本发明的鼻霜组合物是用于治疗中枢神经系统疾病、病症或其症状。在其他实施方案中，本发明的鼻软膏组合物是用于治疗中枢神经系统疾病、病症或其症状。在其他实施方案中，本发明的组合物的鞘内注射剂是用于治疗中枢神经系统疾病、病症或其症状。
在一些实施方案中，在本发明的结晶形式在给药前被转化成液体形式的案例中，所述组合物可以是以套组的形式提供，所述套组包含至少一个第一容器以及至少一个第二容器，其中第一容器包含本发明的结晶形式，且其中第二容器包含医药上可接受的稀释剂。本发明的套组可包括制备及使用所述容器的说明以用于制备给药剂型。
用途
本发明进一步提供一种在患有淀粉样蛋白相关疾病的受试者中治疗淀粉样蛋白相关疾病的方法；所述方法包含向所述受试者给药医药组合物，其中医药组合物包含溶剂合物碱金属盐化合物(1)的至少一种结晶形式，其中所述溶剂合物是其C3-C4醇。在一些实施方案中，所述溶剂合物碱金属盐化合物(1)是式(I)的化合物。
本发明进一步提供一种在患有淀粉样蛋白相关疾病的受试者中治疗淀粉样蛋白相关疾病的方法；所述方法包含向所述受试者给药医药组合物，其中医药组合物是从溶剂合物碱金属盐化合物(1)的至少一种结晶形式所制备，其中所述溶剂合物是其C3-C4醇。在一些实施方案中，所述溶剂合物碱金属盐化合物(1)是式(I)的化合物。
如在本文中所使用，用语「淀粉样蛋白相关疾病或病症」描述具有涉及淀粉样蛋白β形成(特别是淀粉样蛋白β的有毒寡聚种类)的病理学的医学病况。此一医学病况可以涉及其他病理学，然而，至少在某些程度上可以通过降低、预防或抑制淀粉样蛋白斑块形成来治疗。
在一些实施方案中，淀粉样蛋白相关疾病包括第II型糖尿病、阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)、早发性阿尔茨海默病、迟发性阿尔茨海默病、阿兹海默氏痴呆、帕金森病、SAA淀粉样变性、遗传性冰岛综合症、多发性骨髓瘤、髓质癌、主动脉内侧淀粉样蛋白、胰岛素注射淀粉样变性、朊病毒(prion)全身性淀粉样变性、慢性发炎淀粉样变性、亨廷顿氏病、老年全身性淀粉样变性、脑下垂体淀粉样变性、遗传性肾脏淀粉样变性、家族性英国痴呆、芬兰遗传性淀粉样变性、家族性非神经病性淀粉样变性、淀粉样蛋白相关眼部疾病及病症[如青光眼及年龄相关黄斑部病变(age-related macular degeneration,AMD，干性及湿性)]、朊病毒疾病[包括朊病毒相关脑病变、绵羊与山羊的搔痒症、及牛的牛海绵状脑病变(bovine spongiform encephalopathy,BSE)]，以及人类朊病毒疾病[包括库鲁病(Kuru disease)、克罗伊茨菲尔德-雅各布二氏病(Creutzfeldt-Jakob disease,CJD)、格斯特曼-史特劳斯勒-申克病(
Figure BDA0003958893030000081
Figure BDA0003958893030000091
GSS)及致死性家族性失眠症(fatal familial insomnia,FFI)]。
在一些实施方案中，眼部疾病及病症是选自由以下所组成的群组：原发性闭角型青光眼、继发性开角型青光眼、广角性青光眼、类固醇诱发青光眼、外伤性青光眼、继发性闭角型青光眼、新生血管性青光眼、色素分散综合症、假性剥落综合症、眼色素层炎与青光眼，以及糖尿病性视网膜病变。
本发明进一步提供一种在受试者中逆转淀粉样蛋白β毒性以及快速改善神经元、非神经元或神经感觉细胞的功能或其组合的方法；所述方法包含向所述受试者给药医药组合物，其中医药组合物包含溶剂合物碱金属盐化合物(1)的至少一种结晶形式，其中所述溶剂合物是其C3-C4醇。在一些实施方案中，所述溶剂合物碱金属盐化合物(1)是式(I)的化合物。
本发明进一步提供一种在受试者中逆转淀粉样蛋白β毒性以及快速改善神经元、非神经元或神经感觉细胞的功能或其组合的方法；所述方法包含向所述受试者给药一医药组合物，其中该医药组合物是从溶剂合物碱金属盐化合物(1)的至少一种结晶形式所制备，其中所述溶剂合物是其C3-C4醇。在一些实施方案中，所述溶剂合物碱金属盐化合物(1)是式(I)的化合物。
在一些实施方案中，神经元、非神经元或神经感觉细胞包括视网膜神经节细胞(retinal ganglion cells,RGC)、视网膜色素上皮(retinal pigment epithelium,RPE)细胞、包含杆状细胞及锥状细胞的光受器感光细胞、海马细胞或皮质细胞，或者他们的组合。
剂量
医药组合物之给药的确切剂量及方案将必然地取决于欲达成的治疗或营养效果，并且可随着特定配方、给药途径，以及向其给药医药组合物的个体受试者的年龄及状况而变化。
合适的剂量范围是每天1至1000毫克，较佳是每天5至500毫克，且尤其是每天10至200毫克，此取决于给药的确切模式、给药形式、给药所针对的适应症、所涉及的受试者、及所涉及的受试者的体重，以及负责的医生或兽医的偏好与经验。在一个实施方案中，应用于剂量或量的术语「治疗上有效」是指化合物或医药组合物在给药至有需要的动物活体时足以产生所欲活性的数量。
给药至眼睛的合适剂量范围是在每单次局部施用0.1mg至20mg的范围内。在其他实施方案中，给药至眼睛的合适剂量范围是在每单次局部施用0.5mg至15mg的范围内。在其他实施方案中，给药至眼睛的合适剂量范围是在每单次局部施用1mg至10mg的范围内。在其他实施方案中，给药至眼睛的合适剂量范围是在每单次局部施用2mg至6mg的范围内。在一些实施方案中，施用至眼睛中是每天一次、每天两次，或者每天三次给药。在一些实施方案中，施用至眼睛中是每天给药最多9次。
在一些实施方案中，本发明的医药组合物是被配制成用于眼科给药(例如滴剂或者用于制备滴剂的套组)。在一些实施方案中，眼科配制物具有2％的浓度。在其他实施方案中，眼科配制物具有大于约2％的浓度。在其他实施方案中，眼科配制物具有0.5％-8％的浓度。在其他实施方案中，所述眼科配制物不包含增溶剂。
在一些实施方案中，本发明的医药组合物是口服给药形式。注意到的是，化合物(1)的非晶形非溶剂合结晶形式的口服利用度具有差的口服生物利用度(在啮齿动物中仅在5％的范围内)。在一些实施方案中，本发明的医药组合物的口服利用度是在10％的范围内。在另一个实施方案中，本发明的医药组合物的口服利用度是高于10％。在一些实施方案中，每天一次、每天两次，或者每天三次给药所述医药组合物。
在一些实施方案中，每隔2天一次、每隔3天一次、每隔4天一次、每隔5天一次、每隔6天一次、每周一次、每两周一次、每隔一周一次，或者每个月一次给药所述医药组合物。
在一些实施方案中，所述医药组合物是作为初始负载剂量(initial loadingdose)被给药，并进一步以多个后续维持剂量(maintenance doses)被给药。
在一些实施方案中，每天1-3次给药初始剂量持续一天。在其他实施方案中，每天1-3次给予初始剂量持续两天。在其他实施方案中，每天1-3次给予初始剂量持续三天。在其他实施方案中，每天1-3次给予初始剂量持续一周。在其他实施方案中，每天1-3次给予初始剂量持续两周。在其他实施方案中，每天1-3次给予初始剂量持续三周。在其他实施方案中，每天1-3次给予初始剂量持续一个月。
在一些实施方案中，每周一次给药维持剂量。在其他实施方案中，每周两次给药维持剂量。在其他实施方案中，每周数次给药维持剂量。在其他实施方案中，每两周一次给药维持剂量。在其他实施方案中，每三周一次给药维持剂量。在其他实施方案中，每两周数次给药维持剂量。在其他实施方案中，每个月一次给药维持剂量。在其他实施方案中，每个月数次给药维持剂量。在其他实施方案中，每两个月一次给药维持剂量。在其他实施方案中，每三个月一次给药维持剂量。
在一些实施方案中，给药维持剂量持续一个月。在其他实施方案中，给药维持剂量持续两个月。在其他实施方案中，给药维持剂量持续三个月。在其他实施方案中，给药维持剂量持续六个月。在其他实施方案中，给药维持剂量持续一年。在其他实施方案中，给药维持剂量持续超过一年。
在一些实施方案中，维持剂量是初始剂量的10％-75％。在其他实施方案中，维持剂量是初始剂量的20％-75％。在其他实施方案中，维持剂量是初始剂量的25％-75％。
在一些实施方案中，口服医药组合物包含1mg-1000mg之化合物(1)的溶剂盐的至少一种结晶形式。在其他实施方案中，口服医药组合物包含5mg-500mg之化合物(1)的溶剂盐的至少一种结晶形式。在其他实施方案中，口服医药组合物包含10mg-200mg之化合物(1)的溶剂盐的至少一种结晶形式。在其他实施方案中，口服医药组合物包含50mg-300mg之化合物(1)的溶剂盐的至少一种结晶形式。在其他实施方案中，口服医药组合物包含100mg-150mg之化合物(1)的溶剂盐的至少一种结晶形式。在其他实施方案中，口服医药组合物包含150mg-200mg之化合物(1)的溶剂盐的至少一种结晶形式。
在一些实施方案中，给药是在一段时间内以多次剂量的形式给药，其中所述时段包含数天、数周，或者数月，或者至多1年。在其他实施方案中，给药是在1-7天内以多次剂量的形式给药。在其他实施方案中，给药是在1-4周内以多次剂量的形式给药。在其他实施方案中，给药是在1-12个月内以多次剂量的形式给药。在其他实施方案中，给药是在最多1年或数年内以多次剂量的形式给药。在其他实施方案中，给药是在受试者的一生中以多次剂量的形式给药。在其他实施方案中，给药是只要淀粉样蛋白β功能性毒性持续存在则以多次剂量的形式给药，其中给药需要逆转毒性的持续性。在其他实施方案中，给药是只要该淀粉样蛋白β功能性毒性持续存在则以多次剂量的形式给药，其中给药需要降低毒性。
在一些实施方案中，给药本发明的医药组合物将导致较高的Cmax浓度，相较于给药具有相同施用剂量的两性离子形式。
如在本文中所使用，术语「治疗」是指给药本发明的医药组合物的一治疗量，其可有效缓解与疾病相关之非所欲的症状，以在所述症状发生之前预防它们显现、减缓疾病的进展、减缓症状的恶化、促进缓解期的发生、减缓在疾病的进行性慢性阶段中所造成的不可逆伤害、延迟所述进行性阶段的发生、减轻疾病的严重程度或治愈疾病、改善存活率或更快速的康复，或者预防疾病发生，或者上述两者或多者的组合。
用于本文揭露的目的，「有效量」是由本领域已知的考虑因素所测定。所述量必须能有效达成上述所欲的治疗效果，其尤其是取决于欲被治疗的疾病的类型与严重程度以及治疗方案。有效量典型地是在适当设计的临床试验(剂量范围研究)中所测定，且本领域技术人员将会知道如何适当地进行这些试验以测定有效量。众所周知，一有效量是取决于多种因素，包括配体对于受体的亲和力、其在体内的分布廓形、如体内半衰期的多种药理学参数、非所欲的副作用(如果有的话)，如年龄及性别等等的因素。
实验部分
使用合适碱性氢氧化物的水溶液随后冷冻干燥而成功地合成呈固体、非晶形形式的化合物(1)(MRZ-99030)的钾盐及钠盐。非晶形盐是从不同的有机溶剂结晶，已鉴定2-丙醇、1-丙醇及1-丁醇是用于结晶的适合溶剂。从钠盐的水溶液开始，通过水与某些醇类的共沸蒸馏，随后结晶而制备较大批次的结晶盐(～100g)。通过显微镜、差示扫描量热法(Differential Scanning Calorimetry,DSC)以及X射线粉末衍射(X-ray PowderDiffraction,XRPD)分析所获得的结晶盐以检查结晶度；通过核磁共振(Nuclear MagneticResonance,NMR)测定晶体的组成，测量水及残留溶剂含量(分别通过卡尔费雪法(KarlFischer,KF)及气相色谱法(Gas Chromatography,HS-GC))，并且也测试盐在水中的溶解度。
用于说明实验部分中化合物的名称：
Figure BDA0003958893030000131
钠溶剂盐
在2-丙醇、1-丙醇及1-丁醇中在20-25℃下获得结晶盐，通过DSC测定结晶盐具有尖锐的熔点。
已研究其他有机溶剂(乙酸乙酯(ethyl acetate,EtOAc)、乙酸异丙酯(iso-propyl acetate,iPrOAC)、苯甲醚(anisole)、四氢呋喃(tetrahydrofuran,THF)、2-甲基四氢呋喃(2-methyl tetrahydrofuran,2-MeTHF)、CH3CN)，但它们皆未产生结晶产物。
结晶也在70℃下在2-丙醇、1-丙醇及1-丁醇中研究，并且与室温实验的结果进行比较。
通过使用共沸蒸馏将溶剂交换成2-丙醇、1-丙醇及1-丁醇而成功地从水溶液回收结晶钠盐。产物是高度结晶并且是由单一种晶体形式(分别为形式A、B及C)所组成。
测定水含量以及残留溶剂水平(KF及HS-GC)，仅在样品中检测到微量的水。
测定结晶盐的溶剂含量。在样品中发现每单位1.14-1.18mol的残留醇类，这表明盐的溶剂合物结构。每单位略高于1.0mol溶剂的水平意味干燥是不完全的，而不是经测量的溶剂的总量是在晶格中。
根据XRPD分析，检测到钠盐的三种晶体形式(形式A、形式B，以及形式C)：2-丙醇产生形式A(UB-18813)，1-丁醇产生形式B(UB-18815)，1-丙醇产生形式C(UB-18814)。
所有晶体形式具有尖锐的熔点(通过DSC所测定)，将样品加热至高于其熔点会导致晶体溶剂的损失，并且会产生非晶形钠盐而不会分解。
测试钠盐(形式A)在水中的溶解度。UB-18813是高度可溶于水，70w/w％混合物是清澈、黏稠的蜂蜜状溶液，且更多的盐可以被溶解在溶液中。化合物(1)(MRZ-99030或UB-07814)的两性离子形式具有低得多的溶解度，在室温下饱和溶液的浓度是1.3w/w％。在50℃下进行结晶UB-18813的稳定性测试，在48小时之后未观察到降解作用。在50℃下进行UB-18813的70w/w％水溶液的稳定性测试，在48小时内未观察到降解作用。在58-60％相对湿度下研究盐UB-18813的吸湿性。晶体的重量在24小时内增加2.64％，在48小时内增加3.4％。记录盐的1H-及13C-NMR。
钾溶剂盐
在结晶实验中测试2-丙醇、正丙醇及正丁醇。在20-25℃下未观察到结晶，获得干净的溶液。在-15℃下2天之后，晶体在2-丙醇及正丁醇中形成，其在20-25℃下不溶解。根据XRPD分析，检测到两种晶体形式(形式D及形式E)(分别为UB-18816及UB-18817)。
表1-化合物(1)的溶剂合物盐的结晶形式及Mw
Figure BDA0003958893030000141
Figure BDA0003958893030000151
观察
出乎意料的是，化合物(1)(MRZ-99030)的钠盐及钾盐是非晶形材料(UB-08090及UB-08091)。
使用醇类(1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇)处理此非晶形盐，获得结晶盐-溶剂合物。溶剂合物是以不同的形式结晶，取决于所使用的溶剂(形式A、B及C)(UB-18813、UB-18814及UB-18815)。
晶体被证明是具有～1eq晶体溶剂的溶剂合物(在2-丙醇的案例中是化学计量的，在1-丙醇及1-丁醇的案例中是略高于化学计量)。
化合物(1)长期而言是不稳定的，在储存时(甚至在室温下)形成降解产物二酮哌嗪。钠盐(UB-08090)具有更好的稳定性，在升高的温度下(甚至在其熔点的温度下)是稳定的。
化合物(1)的钠盐(UB-08090)是稍微不吸湿的，水含量在24小时内增加2.6％，在48小时内增加3.4％。
当两性离子形式化合物(1)结晶时，纯度几乎没有变化，盐是以非常高的纯度结晶，相较于起始材料纯度增加约1％。
化合物(1)的非晶形钠盐(UB-08090)的制备
Figure BDA0003958893030000152
方案1-制备化合物(1)的钠盐的合成方案
将固体化合物(1)(MRZ-99030)以化学计量溶解于NaOH水溶液中，随后进行冷冻干燥，成功地合成化合物(1)的非晶形钠盐(UB-08090)。
化合物(1)的非晶形钠盐(UB-08090)的制备程序：
将30.0g(103.7mmol)的化合物(1)(MRZ-99030)装入至2L圆底烧瓶中，然后其是悬浮于500mL去离子水中，并将104mL 1M NaOH水溶液添加至其中。将所产生的溶液冷冻干燥两天。产量：34.0g(109.3mmol；>100％)，HPLC：98.92面积％
非晶形盐成功地从2-丙醇、正丙醇及正丁醇结晶，没有其他溶剂是适合用于结晶。根据XRPD分析，检测到3种不同的晶体形式(形式A、形式B及形式C)。测试从2-丙醇分离的晶体的溶解度、稳定性及吸湿性。
表2-化合物(1)的钠盐(UB-08090)的溶剂合物的结晶作用
Figure BDA0003958893030000161
Figure BDA0003958893030000171
Figure BDA0003958893030000181
通过结晶制备化合物(1)的钠盐溶剂合物
2-丙醇钠溶剂合物(UB-18813)：
将50.0g(172.8mmol)的化合物(1)(MRZ-99030)、75mL去离子水，以及34.6g 20w/w％NaOH水溶液(6.9g NaOH、172.8mmol、1.0eq)装入至2L圆底烧瓶中。获得浅棕色溶液。添加1500ml的2-丙醇，并且蒸馏除去水/2-丙醇的混合物(Tpot＝110℃，Thead＝80℃，最终体积～300ml)。然后将混合物冷却至室温，产生化合物(1)的非晶形钠盐(UB-08090)的稠浆。过滤晶体，使用2-丙醇洗涤并干燥(50℃，真空)。产量：52.8g(169.6mmol；98.1％)化合物(1)的2-丙醇钠溶剂合物(UB-18813)。残留的2-丙醇：17.8w/w％(以1.0eq计算：16.2％)。水含量(KF)：0.2w/w％
化合物(1)的1-丁醇钠溶剂合物(UB-18815)：
将50.0g(172.8mmol)的化合物(1)(MRZ-99030)、75mL去离子水，以及34.6g 20w/w％NaOH水溶液(6.9g NaOH、172.8mmol、1.0eq)装入至2L圆底烧瓶中。获得浅棕色溶液。添加1400ml的1-丁醇，并且蒸馏除去水/1-丁醇的混合物(Tpot＝128℃，Thead＝102℃，最终体积～200ml)。然后将混合物冷却至室温，产生化合物(1)的非晶形钠盐(UB-08090)的稠浆，过滤晶体，使用1-丁醇洗涤并干燥(50℃，真空)。产量：56.4g(0.181mmol；>100％)化合物(1)的1-丁醇钠溶剂合物(UB-18815)。残留的1-丁醇：121.3w/w％(以1.0eq计算：19.2％)。水含量(KF)：0.15w/w％
化合物(1)的1-丙醇钠溶剂合物(B-18814)：
将50.0g(172.8mmol)的化合物(1)(MRZ-99030)、75mL去离子水，以及34.6g 20w/w％NaOH水溶液(6.9g NaOH、172.8mmol、1.0eq)装入至2L圆底烧瓶中。获得浅棕色溶液。添加1500ml的1-丙醇，并且蒸馏除去水/1-丙醇的混合物(Tpot＝110℃，Thead＝100℃，最终体积～300ml)。然后将混合物冷却至室温，产生化合物(1)的钠盐(UB-08090)的稠浆。过滤晶体，使用1-丙醇洗涤并干燥(50℃，真空)。产量：56.6g(0.1818mmol；>100％)化合物(1)的1-丙醇钠溶剂合物(UB-18814)。残留的1-丙醇：18.5w/w％(以1.0eq计算：16.2％)。水含量(KF)：0.2w/w％
化合物(1)的钠溶剂合物的结晶特性(XRPD)：
化合物(1)的数种钠溶剂合物及钾溶剂合物是在多种条件下从三种不同的溶剂结晶，并使用X射线粉末衍射(XRPD)对其进行表征。鉴定五种结晶变体，并且使用字母A至E标记。所有五种变体皆成功地被编入索引。晶格对称性以及单位晶胞参数数据是总结在表2中。附上详细的索引表。
就化合物(1)之钠盐的溶剂合物的多种结晶形式，经测量的溶剂含量每化学式单位通常是略高于1mol溶剂(1.14-1.18)，其意味干燥是不完全的-而不是经测量之溶剂的总量是在晶格中。考虑到表面(额外晶格)溶剂，从经测量的密度而计算出的溶剂合物含量是与经测量的数字非常吻合。
表3-化合物(1)的溶剂合钠及钾盐的溶剂合密度
Figure BDA0003958893030000191
Figure BDA0003958893030000201
Z是每个单位晶胞的化学式单位(分子)的数目，V是单位晶胞的体积
Figure BDA0003958893030000202
V0是化学式单位的晶格体积
Figure BDA0003958893030000203
Dx是经计算的密度(来自于单位晶胞的体积及含量)，Dm是经测量的密度。
通过重复加热及冷却循环进行化合物(1)的2-丙醇钠溶剂合物(UB-18813)之样品的DSC分析：将样品小心地加热至熔点以上，然后在冷却至环境温度之后重复加热程序。第一曲线显示样品的尖锐熔融峰，并获得浅棕色非晶形残留物。通过TLC分析此样品，且未发现二肽的分解。在第二次加热循环期间，熔融峰消失，仅观察到高温分解。
化合物(1)的钠盐的溶剂合物的DSC分析
使用10℃/min加热速率记录溶剂合物晶体的DSC曲线。在所有例子中皆发现尖锐的熔点。
表4-化合物(1)之钠盐溶剂合物的DSC分析
Figure BDA0003958893030000211
通过重复加热及冷却循环进行化合物(1)的2-丙醇钠溶剂合物(UB-18813)之样品的DSC分析：将样品小心地加热至熔点以上，然后在冷却至环境温度之后重复加热程序。第一曲线显示该样品的尖锐熔融峰，并获得浅棕色非晶形残留物。通过TLC分析此样品，且未发现二肽的分解。在第二次加热循环期间，熔融峰消失，仅观察到高温分解。此分析证明样品的熔融是与溶剂的损失有关，且其产生化合物(1)的非晶形钠盐(UB-08090)而不会分解。
化合物(1)之钠盐的溶剂合物的溶解度
测试化合物(1)的2-丙醇钠溶剂合物(UB-18813)的溶解度。在室温下搅拌去离子水，并且少量分次添加化合物(1)的2-丙醇钠溶剂合物(UB-18813)。化合物(1)的2-丙醇钠溶剂合物(UB-18813)容易溶解并形成70w/w％(4.55g盐是溶解于2ml去离子水中)，获得类似蜂蜜的黏稠溶液。所述溶液可以溶解更多量的化合物(1)的2-丙醇钠溶剂合物盐(UB-18813)，因为溶液的高黏度所以我们并未添加更多的盐。
化合物(1)的2-丙醇钠溶剂合物盐(UB-18813)在水中具有出乎意料的高溶解度，其在70w/w％或更高时容易溶解。相较于化合物(1)的两性离子形式，此相当于溶解度增加50倍以上。
测试在水中化合物(1)的2-丙醇溶剂合物(UB-18813)的70w/w％溶液的热稳定性。在N2大气下在50℃下搅拌溶液24小时，并通过TLC分析(二氧化硅、丁醇-乙酸4:1:1)监测稳定性。在24小时内未观察到分解的迹象。
化合物(1)的非晶形形式的溶解度
通过在24℃下将非晶形化合物(1)溶解于去离子水中而测定非晶形化合物(1)的溶解度，搅拌悬浮液1小时并过滤，过滤并将该滤液的一等分蒸发至干燥。在24℃下的溶解度：1.3w/w％。
化合物(1)的非晶形钾盐(UB-08091)的制备
Figure BDA0003958893030000221
方案2-制备化合物(1)的钾盐的合成方案
使用KOH水溶液随后冷冻干燥而成功地合成化合物(1)的非晶形钾盐。
制备程序：
将30.0g(103.7mmol)的化合物(1)(MRZ-99030)装入至2L圆底烧瓶中，且其是悬浮于500mL去离子水中，然后将104mL 1M KOH水溶液添加至其中。将所产生的溶液冷冻干燥两天。产量：35.2g(107.5mmol；＞100％)化合物(1)的钾盐的非晶形形式(UB-08091)。
钾盐的结晶
非晶形盐成功地从2-丙醇及正丁醇结晶，没有其他溶剂适合用于结晶。根据XRPD，我们可以推断出现两种结晶形式(形式D及形式E)。
表3：化合物(1)之钾盐的溶剂合物的结晶作用
Figure BDA0003958893030000222
Figure BDA0003958893030000231
虽然已经在本文中阐明并描述本发明的某些特征，但是本领域的普通技术人员将会想到许多修改、替换、变化，以及等效物。因此，应当理解所附权利要求书旨在涵盖落入本发明的真正精神内的所有此等修改及变化。

Claims (29)

1.一种溶剂合物盐化合物(1)的结晶形式，其中所述溶剂合物是其C3-C4醇
Figure FDA0003958893020000011
2.如权利要求1所述的结晶形式，其中所述盐是碱金属盐。
3.如权利要求2所述的结晶形式，其中所述碱金属盐是选自钠及钾。
4.如权利要求1至3所述的结晶形式，其中所述溶剂合物是选自1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、异丁醇，以及它们的任何组合。
5.如权利要求1至4所述的结晶形式，其中所述溶剂合物盐化合物(1)是下列式(I)的化合物：
Figure FDA0003958893020000012
其中X+是碱金属阳离子；且R是C3-C4烷基。
6.如权利要求5的结晶形式，其中X+是钠(Na+)阳离子或钾(K+)阳离子。
7.如前述权利要求中任一项所述的结晶形式，其中所述溶剂合物盐化合物(1)是选自于以下的溶剂合钠盐：
Figure FDA0003958893020000021
8.如前述权利要求中任一项所述的结晶形式，其中所述溶剂合物盐化合物(1)是选自于以下的溶剂合钾盐：
Figure FDA0003958893020000022
Figure FDA0003958893020000031
9.如权利要求1所述的结晶形式，其是具有结晶形式A之化合物(1)的2-丙醇钠溶剂合物。
10.如权利要求1所述的结晶形式，其是具有结晶形式B之化合物(1)的1-丁醇钠溶剂合物。
11.如权利要求1所述的结晶形式，其是具有结晶形式C之化合物(1)的1-丙醇钠溶剂合物。
12.如前述权利要求中任一项所述的结晶形式，其具有至少约99.7％的纯度。
13.如前述权利要求中任一项所述的结晶形式，其具有约2.3gr/ml的水溶解度。
14.一种医药组合物，其包含如权利要求1至11中任一项所述的至少一种结晶形式，或者是从如权利要求1至11中任一项所述的至少一种结晶形式所制备。
15.如权利要求14所述的医药组合物，其是用于治疗淀粉样蛋白相关疾病。
16.如权利要求14及15中任一项所述的医药组合物，其中所述组合物是适用于眼部给药。
17.如权利要求14及15中任一项所述的医药组合物，其中所述组合物是适用于口服给药。
18.如权利要求14及15中任一项所述的医药组合物，其中所述组合物是适用于经鼻给药。
19.一种在患有淀粉样蛋白相关疾病的受试者中治疗淀粉样蛋白相关疾病的方法，其中所述方法包含向所述受试者给药医药组合物，其中所述医药组合物包含溶剂合物盐化合物(1)的至少一种结晶形式，或者是从溶剂合物化合物(1)的至少一种结晶形式所制备，其中所述溶剂合物是其C3-C4醇
Figure FDA0003958893020000041
20.如权利要求19所述的治疗淀粉样蛋白相关疾病的方法，其中所述淀粉样蛋白相关疾病是选自于第II型糖尿病、阿尔茨海默病(AD)、早发性阿尔茨海默病、迟发性阿尔茨海默病、阿尔茨海默痴呆、帕金森病、SAA淀粉样蛋白变性、遗传性冰岛综合症、多发性骨髓瘤、髓质癌、主动脉内侧淀粉样蛋白、胰岛素注射淀粉样蛋白变性、朊病毒全身性淀粉样蛋白变性、慢性发炎淀粉样蛋白变性、亨廷顿氏病、老年全身性淀粉样蛋白变性、脑下垂体淀粉样蛋白变性、遗传性肾脏淀粉样蛋白变性、家族性英国痴呆、芬兰遗传性淀粉样蛋白变性、家族性非神经病性淀粉样蛋白变性、如青光眼及年龄相关黄斑部病变(AMD，干性及湿性)的淀粉样蛋白相关眼部疾病及病症、包括朊病毒相关脑病变、绵羊与山羊的搔痒症及牛的牛海绵状脑病变(BSE)的朊病毒疾病，以及包括库鲁病、克罗伊茨菲尔德-雅各布二氏病(CJD)、格斯特曼-史特劳斯勒-申克病(GSS)及致死性家族性失眠症(FFI)的人类朊病毒疾病。
21.如权利要求19及20所述的方法，其中所述组合物是适用于眼部给药。
22.如权利要求19及20所述的方法，其中所述组合物是适用于口服给药。
23.如权利要求22所述的方法，其中所述方法包含给药在50mg-300mg间的所述溶剂合物盐化合物(1)的结晶形式。
24.如权利要求19所述的方法，其中所述方法包含向所述受试者给药所述组合物的初始负载剂量(initial loading dose)，以及进一步给药所述组合物的多个后续维持剂量(maintenance doses)。
25.如权利要求24所述的方法，其中所述初始负载剂量是每天给药1-3次，持续1天-1个月。
26.如权利要求24所述的方法，其中所述维持剂量是每周给药一次、每两周给药一次，或者每四周给药一次。
27.如权利要求24至26所述的方法，其中所述维持剂量是所述初始负载剂量的10％-75％。
28.如权利要求19及20所述的方法，其中所述组合物是适用于经鼻给药。
29.如权利要求19及20所述的治疗淀粉样蛋白相关疾病的方法，其中所述组合物是每天给药一次、每天给药两次，或者每天给药三次。
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