TW202339766A - 非環狀硫醇前藥 - Google Patents

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Abstract

本發明揭示非環狀硫醇前藥及其醫藥組合物。該等前藥及其醫藥組合物可用於治療或預防醫學疾患，諸如例如胱胺酸病、胱胺酸尿症、癌症、神經退化疾病、帕金森氏症(Parkinson’s disease)、亨廷頓氏病(Huntington’s disease)、瘧疾、非酒精性脂肪肝病、輻射中毒、砷中毒、輻射防護、威爾森氏病(Wilson’s disease)或類風濕性關節炎。

Description

非環狀硫醇前藥
本發明揭示非環狀硫醇前藥及其醫藥組合物。該等前藥及其醫藥組合物可用於治療或預防醫學疾患，諸如例如胱胺酸病、胱胺酸尿症、癌症、神經退化疾病、帕金森氏症(Parkinson’s disease)、亨廷頓氏病(Huntington’s disease)、瘧疾、非酒精性脂肪肝病、輻射中毒、砷中毒、輻射防護、威爾森氏病(Wilson’s disease)或類風濕性關節炎。
大多數活生物體含有高濃度之低分子量(LMW)硫醇，其可作為氧化還原緩衝劑，保護細胞免受各種活性化學物種諸如例如，活性氧物種(ROS)、活性氮物種、活性親電物種、類金屬及一些抗生素影響。穀胱甘肽(GSH)係此等LMW硫醇中最普遍的，但某些細胞含有高濃度之其他硫化合物，諸如例如半胱胺酸(Cys)、c-麩胺醯半胱胺酸(cGC)、桿菌硫醇((bacillithiol，BSH)、黴硫醇(mycothiol，MSH)、錐蟲胱甘肽(trypanothione，TSG)、奧佛西爾(ovothiol)、輔酶A (CoA)及麥角硫因(ergothionine，ESH)影響。此等不同LMW硫醇之濃度及硫醇/二硫化物比例將影響對許多代謝過程至關重要之細胞中還原環境之氧化還原電位。
硫醇(-SH)官能基存在於許多藥物化合物以及人類代謝物中且賦予有用性質之獨特組合。含硫醇之藥物可減少自由基及其他有毒親電體，恢復細胞硫醇池，並與重金屬(諸如鉛、砷及銅)形成穩定錯合物。因此，硫醇藥物可藉由作為自由基清除劑、GSH前藥或金屬螯合劑來治療多種病症。許多硫醇藥物已使用數十年，但對其性質之不斷探索為開發新療法及優化臨床應用提供見解。硫醇及其共軛鹼、硫醇鹽亦為良好親核體，且因此對親電物種(包含ROS/RNS)具有反應性。因此，硫醇藥物被用作ROS/RNS清除劑以防止其氧化附近分子，包含蛋白質、脂質及DNA。
眾所周知硫醇係N-乙醯半胱胺酸(NAC)及其衍生物。體外及體內研究顯示，NAC作為半胱胺酸前藥及GSH前體。NAC亦可減少蛋白質中之二硫鍵，清除自由基並結合金屬形成錯合物。然而，藥理上之主要用途係補充由於對乙醯胺基酚毒性而損失之半胱胺酸及GSH。最熟知之NAC調配物係Mucomyst TM(或其通用版本)。雖然通常口服投與對乙醯胺基酚之療法過量，但該調配物具有強烈、令人不快之味道，且因此通常在服用前與果汁或軟飲料混合。此外，有效使用該調配物所需之治療時長造成更長住院時間及口服NAC之更高總體醫療費用(Kondala等人，Current Opinion in Pharmacology 2007，7：355-359)。
臨床環境中使用之另一硫醇係半胱胺，其係一種胺基硫醇。內源性半胱胺來源於輔酶A降解，儘管其血漿濃度較低。半胱胺之兩種調配物已經批准用於治療胱胺酸病，其中開具半胱胺以減少溶酶體內胱胺酸積累。硫醇(特別是彼等低分子量硫醇(諸如半胱胺))之氣味通常係強烈及令人反感的。(Besouw等人，Drug Discovery Today 18，(2013)785)。
硫醇藥物諸如NAC及半胱胺在細胞內發揮其活性。需要的是允許LMW硫醇之細胞內遞送的新穎策略。此方法將減少總劑量並降低給藥頻率。細胞內投與LMW硫醇可引導胱胺酸尿症、胱胺酸病、癌症、神經退化疾病、帕金森氏症、亨廷頓氏病、瘧疾、非酒精性脂肪肝病、輻射中毒、砷中毒、威爾森氏病或類風濕性關節炎之治療(https://doi.org/10.1016/j.nbd.2019.104530)並優化此等化合物之許多臨床應用。(Annalise R.等人，Mini-Reviews in Medicinal Chemistry，(2019)1)。
在一個態樣中，本發明藉由提供結構式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑化物來滿足此等需求及其他需求： 其中R 1係分子量小於1000道爾頓之硫醇殘基；Y係-NR 2R 3；X係-OR 4或-SR 1；R 2及R 3獨立地為-H、烷基、經取代烷基、烯基、經取代烯基、環烷基、經取代環烷基、環烯基、經取代環烯基、環雜烷基、經取代環雜烷基、環雜烯基、經取代環雜烯基、芳基、經取代芳基、芳烷基、經取代芳烷基、芳基烯基、經取代芳基烯基、雜烷基、經取代雜烷基、雜烯基、經取代雜烯基、雜芳基、經取代雜芳基、雜芳烷基、經取代雜芳烷基、雜芳基烯基、經取代雜芳基烯基，或R 2及R 3與其所連接之原子一起形成環烷基、經取代環烷基、環烯基、經取代環烯基、雜環烷基、經取代雜環烷基、雜環烯基或經取代雜環烯基環；及R 4係烷基、經取代烷基、烯基、經取代烯基、環烷基、經取代環烷基、環烯基、經取代環烯基、環雜烷基、經取代環雜烷基、環雜烯基、經取代環雜烯基、芳基、經取代芳基、芳烷基、經取代芳烷基、芳基烯基、經取代芳基烯基、雜烷基、雜烯基、雜芳基、經取代雜芳基、雜芳烷基、經取代雜芳烷基、雜芳基烯基或經取代雜芳烯基；限制條件為R 2及R 3兩者均不為-H且除非R 2及R 3中之一者為-H，R 2及R 3與其所連接之原子一起形成環烷基、經取代環烷基、環烯基、經取代環烯基、雜環烷基、經取代雜環烷基、雜環烯基或經取代雜環烯基環。
本發明亦提供衍生物，其包含本文所述化合物之鹽、酯、烯醇醚、烯醇酯、溶劑化物、水合物、代謝物及前藥。本發明進一步提供醫藥組合物，其包含本文提供之化合物及醫藥上可接受之媒劑。
本發明亦提供治療、預防或改善醫學疾患諸如例如，胱胺酸尿症、胱胺酸病、癌症、神經退化疾病、帕金森氏症、亨廷頓氏病、瘧疾、非酒精性脂肪肝病、輻射中毒、砷中毒、威爾森氏病或類風濕性關節炎之方法。
相關申請案之交叉參考 本申請案根據35 U.S.C. § 119(e)主張2022年1月3日申請之美國臨時申請案第63/296,052號及2022年8月3日申請之第63/394,760號之權利，該等案件在此各以全文引用的方式併入本文中。 定義
除非另有定義，否則本文中使用之所有技術及科學術語具有與本發明所屬領域中之一般技術人員通常理解之相同含義。若本文存在對一個術語之複數個定義，除非另有說明，否則以本節中之定義為準。
如本文所用，且除非另有說明，否則術語「約(about/approximately)」在與具有數值或值範圍之屬性一起使用時表明該值或值範圍可偏離一般普通技術人員認為合理的程度，但仍描述特定性質。具體言之，在此內文中使用術語「約(about/approximately)」時，表示該數值或值範圍可變化所列舉值或值範圍的5%、4%、3%、2%、1%、0.9%、0.8%、0.7%、0.6%、0.5%、0.4%、0.3%、0.2%或0.1%。此外，單數形式「一」及「該」包含複數個指示物，除非內文另有明確規定。因此，例如提及「該化合物」包含複數個此等化合物，而提及「該分析」包含提及熟悉此項技術者已知之一種或多種分析及其等同物。
不在兩個字母或符號之間之短劃(「-」)用於指示取代基之連接點。例如，-C(O)NH 2係透過碳原子連接。化學基團的前端或末端之短劃係為了方便；化學基團可用或不用一個或多個短劃來描述，而不失去其一般含義。穿過結構中之線繪製之波浪線指示基團之附著點。除非化學或結構上需要，否則書寫或命名化學基團之順序不指示或暗示定向性。
前綴「C u-v」指示以下基團具有從u至v個碳原子。應瞭解，u至v個碳原子包含u+1至v個、u+2至v個、u+3至v個等碳原子、u+1至u+3至v個、u+1至u+4至v個、u+2至u+4至v個等，並涵蓋u及v之所有可能排列。
「烷基」獨立地或作為另一取代基之一部分係指由從母烷烴之單獨碳原子上移除一個氫原子而衍生之飽和或不飽和、分支鏈、直鏈或環狀一價烴基。典型烷基包括但不限於甲基；乙基；丙基，諸如丙-1-基、丙-2-基等；丁基，諸如丁-1-基、丁-2-基、2-甲基-丙-1-基、2-甲基-丙-2-基等；及諸如此類。在一些實施例中，烷基包括1至20個碳原子(C 1-C 20烷基)。在其他實施例中，烷基包括1至10個碳原子(C 1-C 10烷基)。在又其他實施例中，烷基包括1至6個碳原子(C 1-C 6烷基)。
「烯基」獨立地或作為另一取代基之一部分係指由從母烯烴之單獨碳原子上移除一個氫原子而衍生之具有至少一個碳碳雙鍵之不飽和分支鏈、直鏈或環狀烷基自由基。該基團可關於雙鍵呈順式或反式構型。典型烯基包括但不限於乙烯基；丙烯基，諸如丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基(烯丙基)、丙-2-烯-2-基、環丙-1-烯-1-基、環丙-2-烯-1-基；丁烯基，諸如丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1,3-二烯-1-基、丁-1,3-二烯-2-基、環丁-1-烯-1-基、環丁-1-烯-3-基、環丁-1,3-二烯-1-基等；及諸如此類。在一些實施例中，烯基包括1至20個碳原子(C 1-C 20烯基)。在其他實施例中，烯基包括1至10個碳原子(C 1-C 10烯基)。在又其他實施例中，烯基包括1至6個碳原子(C 1-C 6烯基)。
「炔基」獨立地或作為另一取代基之一部分係指由從母炔烴之單獨碳原子上移除一個氫原子而衍生之具有至少一個碳碳三鍵之不飽和分支鏈、直鏈或環狀烷基自由基。典型炔基包括但不限於乙炔基；丙炔基，諸如丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基等；丁炔基，諸如丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-3-基、丁-3-炔-1-基等；及諸如此類。在一些實施例中，炔基包括1至20個碳原子(C 1-C 20炔基)。在其他實施例中，炔基包括1至10個碳原子(C 1-C 10炔基)。在又其他實施例中，炔基包括1至6個碳原子(C 1-C 6炔基)。
「芳基」獨立地或作為另一取代基之一部分係指由從如本文定義之母芳環系統之單獨碳原子上移除一個氫原子而衍生之一價芳族烴基。典型芳基包括但不限於衍生自以下之基團：乙烯嵌蒽(aceanthrylene)、苊烯(acenaphthylene)、乙烯嵌菲(acephenanthrylene)、蒽(anthracene)、薁(azulene)、苯、䓛(chrysene)、蔻(coronene)、熒蒽(fluoranthene)、茀、并六苯(hexacene)、己二吩(hexaphene)、六荵(hexalene)、不對稱苯并二茚(as-indacene)、對稱苯并二茚(s-indacene)、茚烷、茚、萘、稠八苯(octacene)、辛二吩(octaphene)、八荵(octalene)、卵苯、戊-2,4-二烯、稠五苯(pentacene)、并環戊二烯(pentalene)、異稠五苯(pentaphene)、苝、萉(phenalene)、菲、苉(picene)、七曜烯(pleiadene)、芘、皮蒽(pyranthrene)、玉紅省(rubicene)、聯伸三苯、三萘及諸如此類。在一些實施例中，芳基包括6至20個碳原子(C 6-C 20芳基)。在其他實施例中，芳基包括6至15個碳原子(C 6-C 15芳基)。在又其他實施例中，芳基包括6至10個碳原子(C 6-C 10芳基)。
「芳烷基」獨立地或作為另一取代基之一部分係指非環狀烷基，其中與碳原子(通常是末端或sp 3碳原子)連接之氫原子中之一者經如本文定義之芳基取代。典型芳烷基包括但不限於苄基、2-苯基乙-1-基、2-苯基乙烯-1-基、萘基甲基、2-萘基乙-1-基、2-萘基乙烯-1-基、萘并苄基、2-萘并苯基乙-1-基及諸如此類。在一些實施例中，芳烷基係(C 6-C 30)芳烷基，例如芳烷基之烷基部分係(C 1-C 10)烷基且芳基部分係(C 6-C 20)芳基。在其他實施例中，芳烷基係(C 6-C 20)芳烷基，例如芳烷基之烷基部分係(C 1-C 8)烷基且芳基部分係(C 6-C 12)芳基。在又其他實施例中，芳烷基係(C 6-C 15)芳烷基，例如芳烷基之烷基部分係(C 1-C 5)烷基且芳基部分係(C 6-C 10)芳基。
「芳基烯基」獨立地或作為另一取代基之一部分係指非環狀烯基，其中與碳原子連接之氫原子中之一者經如本文定義之芳基取代。在一些實施例中，芳基烯基係(C 6-C 30)芳基烯基，例如芳基烯基之烯基部分係(C 1-C 10)烯基且芳基部分係(C 6-C 20)芳基。在其他實施例中，芳基烯基係(C 6-C 20)芳基烯基，例如芳基烯基之烯基部分係(C 1-C 8)烯基且芳基部分係(C 6-C 12)芳基。在又其他實施例中，芳基烯基係(C 6-C 15)芳基烯基，例如芳基烯基之烯基部分係(C 1-C 5)烯基且芳基部分係(C 6-C 10)芳基。
「芳炔基」獨立地或作為另一取代基之一部分係指非環狀炔基，其中與碳原子連接之氫原子中之一者經如本文定義之芳基取代。在一些實施例中，芳炔基係(C 6-C 30)芳炔基，例如芳炔基之炔基部分係(C 1-C 10)炔基且芳基部分係(C 6-C 20)芳基。在其他實施例中，芳炔基係(C 6-C 20)芳炔基，例如芳炔基之炔基部分係(C 1-C 8)炔基且芳基部分係(C 6-C 12)芳基。在又其他實施例中，芳炔基係(C 6-C 15)芳炔基，例如芳炔基之炔基部分係(C 1-C 5)炔基且芳基部分係(C 6-C 10)芳基。
「環烷基」獨立地或作為另一取代基之一部分係指由從母環烷烴之單獨碳原子上移除一個氫原子而衍生之飽和環狀一價烴基。典型環烷基包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基等；及諸如此類。在一些實施例中，環烷基包括3至20個碳原子(C 1-C 15環烷基)。在其他實施例中，環烷基包括3至10個碳原子(C 1-C 10環烷基)。在又其他實施例中，環烷基包括3至8個碳原子(C 1-C 8環烷基)。術語「環狀一價烴基」亦包含具有單獨自由基及介於3至12個碳原子之間之多環烴環系統。示例性多環環烷基環包含例如，降莰基、蒎烷基(pinyl)及金鋼烷基。
「環烯基」獨立地或作為另一取代基之一部分係指由從母環烯烴之單獨碳原子上移除一個氫原子而衍生之不飽和環狀一價烴基。典型環烯基包括但不限於環丙烯、環丁烯、環戊烯等；及諸如此類。在一些實施例中，環烯基包括3至20個碳原子(C 1-C 20環烯基)。在其他實施例中，環烯基包括3至10個碳原子(C 1-C 10環烯基)。在又其他實施例中，環烯基包括3至8個碳原子(C 1-C 8環烯基)。術語「環狀一價烴基」亦包含具有單獨自由基及介於3至12個碳原子之間之多環烴環系統。
「環雜烷基」獨立地或作為另一取代基之一部分係指如本文定義之環烷基，其中一個或多個碳原子(及視需要任何相連氫原子)各彼此獨立地經如下文「雜烷基」中定義之相同或不同雜原子或雜原子基團取代。在一些實施例中，環雜烷基包括3至20個碳原子及雜原子( 1-20環雜烷基)。在其他實施例中，環雜烷基包括3至10個碳原子及雜原子( 1-10環雜烷基)。在又其他實施例中，環雜烷基包括3至8個碳原子及雜原子( 1-8環雜烷基)。術語「環狀一價雜烷基」亦包含具有單獨自由基及介於3至12個碳原子之間及至少一個雜原子之多環雜烷基環系統。
「環雜烯基」獨立地或作為另一取代基之一部分係指如本文定義之環烯基，其中一個或多個碳原子(及視需要任何相連氫原子)各彼此獨立地經如下文「雜烯基」中定義之相同或不同雜原子或雜原子基團取代。在一些實施例中，環雜烯基包括3至20個碳原子及雜原子( 1-20環雜烯基)。在其他實施例中，環雜烯基包括3至10個碳原子及雜原子( 1-10環雜烯基)。在又其他實施例中，環雜烯基包括3至8個碳原子及雜原子( 1-8環雜烯基)。術語「環狀一價雜烯基」亦包含具有單獨自由基及介於3至12個碳原子之間及至少一個雜原子之多環雜烯基環系統。
「化合物」係指由本文揭示之結構式所涵蓋之化合物並包含結構在本發明中揭示之此等式中之任何特定化合物。化合物可藉由其化學結構及/或化學名稱來辨識。化學結構決定化合物之同一性。本文描述之化合物可含有一個或多個掌性中心及/或雙鍵且因此可以立體異構體，諸如雙鍵異構體(即幾何異構體)、鏡像異構體或非鏡像異構體存在。因此，本文描述之化學結構涵蓋該結構中描述之立體異構體純形式(例如，幾何純、鏡像異構純或非鏡像異構純)。本文描述之化學結構亦涵蓋所述化合物之鏡像異構及立體異構衍生物。鏡像異構及立體異構混合物可使用熟練技術人員熟知之分離技術或掌性合成技術分解成其組分鏡像異構體或立體異構體。該等化合物亦可以幾種互變異構形式存在，其包含烯醇形式、酮形式及其混合物。因此，本文描述之化學結構涵蓋所示化合物之所有可能的互變異構形式。所述化合物亦包含同位素標記化合物，其中一個或多個原子具有與自然界中慣常發現之原子質量不同的原子質量。可併入本文揭示之化合物中之同位素之實例包括但不限於 2H、 3H、 11C、 13C、 14C、 15N、 18O、 17O等。化合物可以非溶劑化形式以及溶劑化形式(包含水合形式)存在。一般而言，化合物可經水合或溶劑化。某些化合物可以多種結晶或非晶形式存在。一般而言，所有物理形式對本文所考慮之用途而言係等效的且意欲在本發明之範圍內。此外，應瞭解當闡述化合物之部分結構時，括弧指示部分結構與分子其餘部分之連接點。
「鹵基」獨立地或作為另一取代基之一部分係指自由基-F、-Cl、-Br或-I。
「雜烷基」係指一種烷基，其中一個或多個碳原子(及視需要任何相連氫原子)各彼此獨立地經相同或不同雜原子或雜原子基團取代。可取代碳原子之典型雜原子或雜原子基團包括但不限於-O-、-S-、-N-、-Si-、-NH-、-S(O)-、-S(O) 2-、-S(O)NH-、-S(O) 2NH-及諸如此類及其組合。雜原子或雜原子基團可位於烷基、烯基或炔基之任何內部位置。可包含於此等基團內之典型雜原子基團包括但不限於-O-、-S-、-O-O-、-S-S-、-O-S-、-NR 501R 502、=N-N=、-N=N-、-N=N-NR 503R 404、-PR 505-、-P(O) 2-、-POR 506-、-O-P(O) 2-、-SO-、-SO 2-、-SnR 507R 508及諸如此類，其中R 501、R 502、R 503、R 504、R 505、R 506、R 507及R 508獨立地為氫、烷基、芳基、經取代芳基、雜烷基、雜芳基或經取代雜芳基。在一些實施例中，雜烷基包括1至20個碳原子及雜原子( 1-20雜烷基)。在其他實施例中，雜烷基包括1至10個碳原子及雜原子( 1-10雜烷基)。在又其他實施例中，雜烷基包括1至6個碳原子及雜原子( 1-6雜烷基)。
「雜烯基」係指一種烯基，其中一個或多個碳原子(及視需要任何相連氫原子)各彼此獨立地經相同或不同雜原子或雜原子基團取代。可取代碳原子之典型雜原子或雜原子基團包括但不限於-O-、-S-、-N-、-Si-、-NH-、-S(O)-、-S(O) 2-、-S(O)NH-、-S(O) 2NH-及諸如此類及其組合。雜原子或雜原子基團可位於烷基、烯基或炔基之任何內部位置。可包含於此等基團內之典型雜原子基團包括但不限於-O-、-S-、-O-O-、-S-S-、-O-S-、-NR 501R 502、=N-N=、-N=N-、-N=N-NR 503R 404、-PR 505-、-P(O) 2-、-POR 506-、-O-P(O) 2-、-SO-、-SO 2-、-SnR 507R 508及諸如此類，其中R 501、R 502、R 503、R 504、R 505、R 506、R 507及R 508獨立地為氫、烷基、芳基、經取代芳基、雜烷基、雜芳基或經取代雜芳基。在一些實施例中，雜烯基包括1至20個碳原子及雜原子( 1-20雜烯基)。在其他實施例中，雜烯基包括1至10個碳原子及雜原子( 1-10雜烯基)。在又其他實施例中，雜烯基包括1至6個碳原子及雜原子( 1-6雜烯基)。
「雜芳基」獨立地或作為另一取代基之一部分係指一種由從如本文定義之母雜芳環系統之單獨碳原子上移除一個氫原子而衍生之一價雜芳基。典型雜芳基包括但不限於衍生自以下之基團：吖啶、β-咔啉、色原烷、苯并哌喃、噌啉、呋喃、咪唑、吲唑、吲哚、吲哚啉、吲嗪、異苯并呋喃、異苯并哌喃、異吲哚、異吲哚啉、異喹啉、異噻唑、異噁唑、㖠啶、噁二唑、噁唑、呸啶、啡啶、啡咯啉、吩嗪、酞嗪、喋啶、嘌呤、哌喃、吡嗪、吡唑、噠嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯啶、喹唑琳、喹啉、喹嗪、喹喏啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三唑、二苯并哌喃及諸如此類。在一些實施例中，雜芳基包括5至20個環原子(5至20員雜芳基)。在其他實施例中，雜芳基包括5至10個環原子(5至10員雜芳基)。示例性雜芳基包含衍生自以下之基團：呋喃、噻吩、吡咯、苯并噻吩、苯并呋喃、苯并咪唑、吲哚、吡啶、吡唑、喹啉、咪唑、噁唑、異噁唑及吡嗪。
「雜芳烷基」獨立地或作為另一取代基之一部分係指一種非環狀烷基，其中與碳原子(通常是末端或sp 3碳原子)連接之氫原子中之一者經雜芳基取代。在一些實施例中，雜芳烷基係6至21員雜芳烷基，例如雜芳烷基之烷基部分係(C 1-C 6)烷基且雜芳基部分係5至15員雜芳基。在其他實施例中，雜芳烷基係6至13員雜芳烷基，例如烷基部分係(C 1-C 3)烷基且雜芳基部分係5至10員雜芳基。
「雜芳基烯基」獨立地或作為另一取代基之一部分係指一種非環狀烯基，其中與碳原子連接之氫原子中之一者經雜芳基取代。在一些實施例中，雜芳基烯基係6至21員雜芳基烯基，例如雜芳基烯基之烯基部分係(C 1-C 6)烯基且雜芳基部分係5至15員雜芳基。在其他實施例中，雜芳基烯基係6至13員雜芳基烯基，例如烯基部分係(C 1-C 3)烯基且雜芳基部分係5至10員雜芳基。
「雜芳基炔基」獨立地或作為另一取代基之一部分係指一種非環狀炔基，其中與碳原子連接之氫原子中之一者經雜芳基取代。在一些實施例中，雜芳基炔基係6至21員雜芳基炔基，例如雜芳基炔基之炔基部分係(C 1-C 6)炔基且雜芳基部分係5至15員雜芳基。在其他實施例中，雜芳基炔基係6至13員雜芳基炔基，例如炔基部分係(C 1-C 3)炔基且雜芳基部分係5至10員雜芳基。
「水合物」係指將水以化學計量比例併入本文所述之化合物之晶格中，導致形成加成物。製備水合物之方法包括但不限於儲存在含有水蒸氣之氣氛、包含水之劑型中或常規醫藥加工步驟，諸如例如結晶(即，從水或混合水溶劑)、凍乾、濕式造粒、水性膜塗層或噴霧乾燥。在某些情況下，水合物亦可由將結晶溶劑化物暴露於水蒸氣或將無水物質懸浮在水中形成。水合物亦可以超過一種形式結晶，導致水合物多態性。參見例如，(Guillory, K.，第5章，第202-205頁，Polymorphism in Pharmaceutical Solids，(Brittain, H.編)，Marcel Dekker, Inc.，New York，NY，1999)。上述製備水合物之方法完全在熟悉此項技術者之界限內，係完全習知的且不需要任何超出此項技術中典型範圍之實驗。水合物可藉由熟悉此項技術者熟知之方法，諸如例如，單晶X射線繞射、X射線粉末繞射、偏振光學顯微術、熱顯微術、熱重法、差熱分析、示差掃瞄熱量法、IR光譜法、拉曼光譜法及NMR光譜法表徵及/或分析。(Brittain, H.，第6章，第205-208頁，Polymorphism in Pharmaceutical Solids，(Brittain, H.編)，Marcel Dekker，Inc. New York，1999)。此外，許多商業公司常規提供包含水合物之製備及/或表徵之服務，諸如例如，HOLODIAG，Pharmaparc II，Voie de l'Innovation，27 100 Val de Reuil，France (http://www.holodiag.com)。
「母芳環系統」係指一種具有共軛p電子系統之不飽和環狀或多環環系統。具體包含在「母芳環系統」之定義中的是稠環系統，其中該等環中之一個或多個係芳香性的且該等環中之一個或多個係飽和或不飽和的，諸如例如，茀、茚烷、茚、萉等。典型母芳環系統包括但不限於乙烯嵌蒽、苊烯、乙烯嵌菲、蒽、薁、苯、䓛、蔻、熒蒽、茀、并六苯、己二吩、六荵、不對稱苯并二茚、對稱苯并二茚、茚烷、茚、萘、稠八苯、辛二吩、八荵、卵苯、戊-2,4-二烯、稠五苯、并環戊二烯、異稠五苯、苝、萉、菲、苉、七曜烯、芘、皮蒽、玉紅省、聯伸三苯、三萘及諸如此類。
「母雜芳環系統」係指一種母芳環系統，其中一個或多個碳原子(及視需要任何相連氫原子)各彼此獨立地經相同或不同雜原子取代。取代碳原子之典型雜原子包括但不限於N、P、O、S、Si等。具體包含在「母雜芳環系統」之定義中的是稠環系統，其中該等環中之一個或多個係芳香性的且該等環中之一個或多個係飽和或不飽和的，諸如例如苯并二噁烷、苯并呋喃、色原烷、苯并哌喃、吲哚、吲哚啉、二苯并哌喃等。典型母雜芳環系統包括但不限於砷哚、咔唑、b-咔啉、色原烷、苯并哌喃、噌啉、呋喃、咪唑、吲唑、吲哚、吲哚啉、吲嗪、異苯并呋喃、異苯并哌喃、異吲哚、異吲哚啉、異喹啉、異噻唑、異噁唑、㖠啶、噁二唑、噁唑、呸啶、啡啶、啡咯啉、吩嗪、酞嗪、喋啶、嘌呤、哌喃、吡嗪、吡唑、噠嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯啶、喹唑琳、喹啉、喹嗪、喹喏啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三唑、二苯并哌喃及諸如此類。
「醫藥上可接受之鹽」係指一種化合物之鹽，其具有所需母體化合物之藥理活性。此等鹽包含：(1)與無機酸諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及諸如此類形成之酸加成鹽；或與有機酸諸如乙酸、丙酸、己酸、環戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥基苯甲醯)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙烷二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟磺酸、4-甲基雙環[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸、葡糖庚酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、第三丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、穀胺酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸、己二烯二酸及諸如此類形成之酸加成鹽；或(2)當母體化合物中存在之酸性質子經金屬離子，例如鹼金屬離子、鹼土離子或鋁離子取代時形成之鹽；或與有機鹼，諸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-葡甲胺及諸如此類配位。
「預防(Preventing/prevention)」係指降低獲得疾病或疾患之風險(即，使可能曝露於或易患疾病但尚未出現或展現該疾病之症狀之個體不發展該疾病之臨床症狀中之至少一者)。用於預防疾病或疾患之治療應用被稱為「預防(prophylaxis)」。在一些實施例中，本文提供之化合物因其在較長時間內具有較低長期副作用而提供極佳預防。
本文所用「前藥」係指一種藥物分子之衍生物，其需要在體內進行轉化以釋放活性藥物。前藥在轉化為母體藥物之前通常(儘管不一定)為藥理上惰性的。
本文所用「前部分」係指一種保護基團之形式，當用於掩蓋藥物分子內之官能基時，將藥物轉化為前藥。通常而言，前部分將經由酶促或非酶促方式體內裂解之鍵附著在藥物上。
「保護基」係指當連接在分子掩模中之反應性官能基上時在化學合成期間降低或妨礙官能基之反應性之原子團。保護基之實例可見於Green等人，「Protective Groups in Organic Chemistry」，(Wiley，第二版，1991)及Harrison等人，「Compendium of Synthetic Organic Methods」，第1至8卷(John Wiley and Sons，1971-1996)。代表性胺基保護基包括但不限於甲醯基、乙醯基、三氟乙醯基、苄基、苄氧羰基(「CBZ」)、第三丁氧基羰基(「Boc」)、三甲基矽基(「TMS」)、2-三甲基矽基乙磺醯基(「SES」)、三苯甲基及經取代三苯甲基、烯丙氧羰基、9-茀基甲氧基羰基(「FMOC」)、硝基藜蘆基氧基羰基(「NVOC」)及諸如此類。代表性羥基保護基包括但不限於其中羥基經醯化或烷化之基團，諸如苄基及三苯甲基醚以及烷基醚、四氫哌喃醚、三烷基矽醚及烯丙醚。
「溶劑化物」係指將溶劑以化學計量比例併入本文所述之化合物之晶格中，導致形成加成物。製備溶劑化物之方法包括但不限於儲存在含有溶劑之氣氛、包含溶劑之劑型中或常規醫藥加工步驟，諸如例如結晶(即，從溶劑或混合溶劑)蒸氣擴散等。在某些情況下，溶劑化物亦可由將其他結晶溶劑化物或水合物暴露於溶劑或將物質懸浮於溶劑中形成。溶劑化物亦可以超過一種形式結晶，導致溶劑化物多態性。參見例如，(Guillory, K.，第5章，第202-205頁，Polymorphism in Pharmaceutical Solids，(Brittain, H.編)，Marcel Dekker, Inc.，New York，NY，1999))。上述製備溶劑化物之方法完全在熟悉此項技術者之界限內，係完全習知的且不需要任何超出此項技術中典型範圍之實驗。溶劑化物可藉由熟悉此項技術者熟知之方法，諸如例如，單晶X射線繞射、X射線粉末繞射、偏振光學顯微術、熱顯微術、熱重法、差熱分析、示差掃瞄熱量法、IR光譜法、拉曼光譜法及NMR光譜法表徵及/或分析。(Brittain, H.，第6章，第205-208頁，Polymorphism in Pharmaceutical Solids，(Brittain, H.編)，Marcel Dekker，Inc. New York，1999)。此外，許多商業公司常規提供包含溶劑化物之製備及/或表徵之服務，諸如例如，HOLODIAG，Pharmaparc II，Voie de l'Innovation，27 100 Val de Reuil，France (http://www.holodiag.com)。
「經取代」當用於修飾特定基團或自由基時意謂特定基團或自由基之一個或多個氫原子各彼此獨立地經相同或不同取代基取代。可用於取代特定基團或自由基中之飽和碳原子之取代基包含R a、鹵基、-O -、=O、-OR b、-SR b、-S -、=S、-NR cR c、=NR b、=N-OR b、三鹵甲基、-CF 3、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO 2、-N-OR b、-N-NR cR c、-NR bS(O) 2R b、=N 2、-N 3、-S(O) 2R b、-S(O) 2NR bR b、-S(O) 2O -、-S(O) 2OR b、-OS(O) 2R b、-OS(O) 2O -、-OS(O) 2OR b、-OS(O) 2NR cNR c、-P(O)(O -) 2、-P(O)(OR b)(O -)、-P(O)(OR b)(OR b)、-C(O)R b、-C(O)NR b-OR b-C(S)R b、-C(NR b)R b、-C(O)O -、-C(O)OR b、-C(S)OR b、-C(O)NR cR c、-C(NR b)NR cR c、-OC(O)R b、-OC(S)R b、-OC(O)O -、-OC(O)OR b、-OC(O)NR cR c、-OC(NCN)NR cR c-OC(S)OR b、-NR bC(O)R b、-NR bC(S)R b、-NR bC(O)O -、-NR bC(O)OR b、-NR bC(NCN)OR b、-NR bS(O) 2NR cR c、-NR bC(S)OR b、-NR bC(O)NR cR c、-NR bC(S)NR cR c、-NR bC(S)NR bC(O)R a、-NR bS(O) 2OR b、-NR bS(O) 2R b、-NR bC(NCN)NR cR c、-NR bC(NR b)R b及-NR bC(NR b)NR cR c，其中各R a獨立地為芳基、經取代芳基、雜烷基、經取代雜烷基、雜芳基或經取代雜芳基；各R b獨立地為氫、烷基、雜烷基、經取代雜烷基、芳烷基、經取代芳烷基、雜芳烷基或經取代雜芳烷基；且各R c獨立地為R b或、替代地，兩個R cs與其所連接之氮原子一起形成與芳基稠合之4-、5-、6-或7員環雜烷基、經取代環雜烷基或環雜烷基，芳基可視需要包含選自由O、N及S組成之群之1至4個相同或不同的另外雜原子。作為具體實例，-NR cR c意謂包含-NH 2、-NH-烷基、N-吡咯啶基及N-嗎啉基。在其他實施例中，可用於取代特定基團或自由基中之飽和碳原子之取代基包含R a、鹵基、-OR b、-NR cR c、三鹵甲基、-CN、-NR bS(O) 2R b、-C(O)R b、-C(O)NR b-OR b、-C(O)OR b、-C(O)NR cR c、-OC(O)R b、-OC(O)OR b、-OS(O) 2NR cNR c、-OC(O)NR cR c及-NR bC(O)OR b，其中各R a獨立地為烷基、芳基、雜芳基，各R b獨立地為氫、R a、雜烷基、芳烷基、雜芳烷基；及各R c獨立地為R b或、替代地，兩個R cs與其所連接之氮原子一起形成4-、5-、6或-7員環雜烷基環。
可用於取代特定基團或自由基中之不飽和碳原子之取代基包含-R a、鹵基、-O -、-OR b、-SR b、-S -、-NR cR c、三鹵甲基、-CF 3、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO 2、-N 3、-S(O) 2O -、-S(O) 2OR b、-OS(O) 2R b、-OS(O) 2OR b、-OS(O) 2O -、-P(O)(O -) 2、-P(O)(OR b)(O -)、-P(O)(OR b)(OR b)、-C(O)R b、-C(S)R b、-C(NR b)R b、-C(O)O -、-C(O)OR b、-C(S)OR b、-C(O)NR cR c、-C(NR b)NR cR c、-OC(O)R b、-OC(S)R b、-OC(O)O -、-OC(O)OR b、-OC(S)OR b、-OC(O)NR cR c、-OS(O) 2NR cNR c、-NR bC(O)R b、-NR bC(S)R b、-NR bC(O)O -、-NR bC(O)OR b、-NR bS(O) 2OR a、-NR bS(O) 2R a、-NR bC(S)OR b、-NR bC(O)NR cR c、-NR bC(NR b)R b、-NR bC(NR b)NR cR c及-C(NR b)NR bC(NR b)NR cR c，其中R a、R b及R c如前所定義。在其他實施例中，可用於取代特定基團或自由基中之不飽和碳原子之取代基包含-R a、鹵基、-OR b、-SR b、-NR cR c、三鹵甲基、-CN、-S(O) 2OR b、-C(O)R b、-C(O)OR b、-C(O)NR cR c、-OC(O)R b、-OC(O)OR b、-OS(O) 2NR cNR c、-NR bC(O)R b及-NR bC(O)OR b，其中R a、R b及R c如前所定義。
可用於取代雜烷基及環雜烷基中之氮原子之取代基包括但不限於-R a、-O -、-OR b、-SR b、-S -、-NR cR c、三鹵甲基、-CF 3、-CN、-NO、-NO 2、-S(O) 2R b、-S(O) 2O -、-S(O) 2OR b、-OS(O) 2R b、-OS(O) 2O -、-OS(O) 2OR b、-P(O)(O -) 2、-P(O)(OR b)(O -)、-P(O)(OR b)(OR b)、-C(O)R b、-C(S)R b、-C(NR b)R b、-C(O)OR b、-C(S)OR b、-C(O)NR cR c、-C(NR b)NR cR c、-OC(O)R b、-OC(S)R b、-OC(O)OR b、-OC(S)OR b、-NR bC(O)R b、-NR bC(S)R b、-NR bC(O)OR b、-NR bC(S)OR b、-NR bC(O)NR cR c、-NR bC(NR b)R b、-NR bC(NR b)NR cR c及-C(NR b)NR bC(NR b)NR cR c，其中R a、R b及R c如前所定義。在一些實施例中，可用於取代雜烷基及環雜烷基中之氮原子之取代基包含R a、鹵基、-OR b、-NR cR c、三鹵甲基、-CN、-S(O) 2OR b、-OS(O) 2R b、-OS(O) 2OR b、-C(O)R b、-C(NR b)R b、-C(O)OR b、-C(O)NR cR c、-OC(O)R b、-OC(O)OR b、-OS(O) 2NR cNR c、-NR bC(O)R b及-NR bC(O)OR b，其中R a、R b及R c如前所定義。
可用於取代其他特定基團或原子之上述清單之取代基將對熟悉此項技術者而言係顯而易見的。
用於取代特定基團之取代基可經通常經選自上述各種基團之一個或多個相同或不同的基團進一步取代。
「個體(subject/individual)」或「患者」在本文中可互換使用且係指脊椎動物，較佳哺乳動物。哺乳動物包括但不限於鼠類、嚙齒動物、猿類、人類、農場動物、競技動物及寵物。
在一些實施例中，「治療(Treating/treatment)」任何疾病或疾患係指改善該疾病或疾患(即，阻止或降低該疾病或其臨床症狀中之至少一者之發展)。治療亦可以考慮包含提前或預防性投與，以改善、阻止或預防疾病或其臨床症狀中之至少一者之發展。在另一個特徵中，所提供之治療在數年內產生長期副作用的可能性較低。在其他實施例中，「治療(Treating/treatment)」係指改善至少一個物理參數，其可能不被患者識別。在又其他實施例中，「治療(Treating/treatment)」係指抑制疾病或疾患，物理上的(例如，可識別症狀之穩定)、生理上的(例如，物理參數之穩定)亦或是兩者。在又其他實施例中，「治療(Treating/treatment)」係指延緩疾病或疾患之發作。
「治療有效量」意指當投與患者以治療疾病時，足以治療該疾病之化合物的量。「治療有效量」將視化合物、待治療之個體之疾病及其嚴重程度及年齡、體重、吸收情況、分佈、代謝及排泄等而變化。
「媒劑」係指與化合物一起投與個體之稀釋劑、賦形劑或載劑。在一些實施例中，媒劑係醫藥上可接受的。 化合物
本發明提供結構式(I)之化合物： 或其醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑化物，其中各R 1獨立地為分子量小於1000道爾頓之硫醇殘基；Y係-NR 2R 3；X係-OR 4或-SR 1；R 2及R 3獨立地為-H、烷基、經取代烷基、烯基、經取代烯基、環烷基、經取代環烷基、環烯基、經取代環烯基、環雜烷基、經取代環雜烷基、環雜烯基、經取代環雜烯基、芳基、經取代芳基、芳烷基、經取代芳烷基、芳基烯基、經取代芳基烯基、雜烷基、經取代雜烷基、雜烯基、經取代雜烯基、雜芳基、經取代雜芳基、雜芳烷基、經取代雜芳烷基、雜芳基烯基、經取代雜芳基烯基，或R 2及R 3與其所連接之原子一起形成環烷基、經取代環烷基、環烯基、經取代環烯基、雜環烷基、經取代雜環烷基、雜環烯基或經取代雜環烯基環；及R 4係烷基、經取代烷基、烯基、經取代烯基、環烷基、經取代環烷基、環烯基、經取代環烯基、環雜烷基、經取代環雜烷基、環雜烯基、經取代環雜烯基、芳基、經取代芳基、芳烷基、經取代芳烷基、芳基烯基、經取代芳基烯基、雜烷基、雜烯基、雜芳基、經取代雜芳基、雜芳烷基、經取代雜芳烷基、雜芳基烯基或經取代雜芳烯基；限制條件為R 2及R 3兩者均不為-H且除非R 2及R 3中之一者為-H，R 2及R 3與其所連接之原子一起形成環烷基、經取代環烷基、環烯基、經取代環烯基、雜環烷基、經取代雜環烷基、雜環烯基或經取代雜環烯基環。
在一些實施例中，各R 1獨立地為分子量小於500道爾頓之硫醇殘基。在其他實施例中，R 1係 R 101至R 103、R 106、R 109、R 116- 118獨立地為烷基、經取代烷基、烯基、經取代烯基、芳基、經取代芳基、芳烷基、經取代芳烷基、雜芳基、經取代雜芳基、雜芳烷基、經取代雜芳烷基且R 104、R 105、R 107、R 108、R 110至R 115及R 119至R 129獨立地為-H、烷基、經取代烷基、烯基、經取代烯基、芳基、經取代芳基、芳烷基、經取代芳烷基、雜芳基、經取代雜芳基、雜芳烷基、經取代雜芳烷基。在又其他實施例中，R 101至R 103、R 106、R 109、R 116- 118獨立地為烷基或烯基。在又其他實施例中，R 104、R 105、R 107、R 108、R 110至R 115及R 119至R 129獨立地為-H、烷基或烯基。
在一些實施例中，R 1係經取代烷基、經取代烯基、經取代炔基、經取代雜烷基、經取代雜烯基、經取代雜炔基、經取代芳基或經取代雜芳基。在其他實施例中，R 1係經-NH2或NHC(O)R 130取代之烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、芳基、雜芳基，其中R 130係烷基、經取代烷基、烯基、經取代烯基、芳基、經取代芳基、芳烷基、經取代芳烷基、雜芳基、經取代雜芳基、雜芳烷基、經取代雜芳烷基。在又其他實施例中，R 130係烷基或烯基。
在一些實施例中，R 2及R 3獨立地為-H、經取代烷基、經取代烯基、經取代芳烷基、經取代芳基烯基、雜烷基、經取代雜烷基、雜烯基、經取代雜烯基、經取代雜芳烷基或經取代雜芳基烯基。在其他實施例中，R 2及R 3獨立地為-H、經取代烷基、經取代烯基、雜烷基、經取代雜烷基、雜烯基或經取代雜烯基。在又其他實施例中，R 2及R 3獨立地為-H、經取代烷基或經取代烯基。
在一些實施例中，R 2及R 3獨立地為-H或-CHR 5CO 2R 6；R 5係-H、烷基、經取代烷基、烯基、經取代烯基、芳基、經取代芳基、環烷基、經取代環烷基、環烯基、經取代環烯基、環雜烷基、經取代環雜烷基、環雜烯基、經取代環雜烯基、雜芳基或經取代雜芳基；且R 6係烷基、經取代烷基、烯基、經取代烯基、環烷基、環烯基、環雜烷基、環雜烯基或經取代環雜烯基。在其他實施例中，R 2及R 3獨立地為-H或-CHR 5CO 2R 6；R 5係-H、烷基、經取代烷基、烯基或經取代烯基；且R 6係烷基、烯基或芳基烯基。在又其他實施例中，R 2及R 3獨立地為-H或 。在又其他實施例中，R 2及R 3中之一者為-H，且R 2及R 3中之另一者為 。
在一些實施例中，R 4係烷基、烯基、環烷基、環烯基、經取代環烯基、芳基、經取代芳基、芳烷基、經取代芳烷基、芳基烯基、經取代芳基烯基、雜芳基、經取代雜芳基、雜芳烷基、經取代雜芳烷基、雜芳基烯基或經取代雜芳烯基。在其他實施例中，R 4係烷基、烯基、芳基或經取代芳基。
在一些實施例中，本文提供以下結構式之化合物： 及其醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑化物。在其他實施例中，醫藥上可接受之鹽係三氟乙酸鹽。
在一些實施例中，本文提供以下結構式之化合物： 及其醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑化物。在其他實施例中，醫藥上可接受之鹽係三氟乙酸鹽。
在一些實施例中，本文提供以下結構式之化合物： 及其醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑化物。在其他實施例中，醫藥上可接受之鹽係三氟乙酸鹽。在又其他實施例中，醫藥上可接受之鹽係富馬酸鹽。
在一些實施例中，本文提供以下結構式之化合物： 及其醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑化物。在其他實施例中，醫藥上可接受之鹽係三氟乙酸鹽。在又其他實施例中，醫藥上可接受之鹽係富馬酸鹽。
在一些實施例中，本文提供以下結構式之化合物： 及其醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑化物。在其他實施例中，醫藥上可接受之鹽係三氟乙酸鹽。在又其他實施例中，醫藥上可接受之鹽係富馬酸鹽。
結構式(I)之化合物如下表1所示。應瞭解，當表1所示之化合物包含游離胺時，所述結構可視需要包含該胺之三氟乙酸鹽來替代胺。 表1
在一些實施例中，式(I)化合物係選自由以下組成之群：
  
及 。   
組合物及投與方法
本文提供之組合物含有治療有效量之本文提供之化合物中之一種或多種及媒劑，該等化合物可用於預防、治療或改善本文所述疾病或疾患之一種或多種症狀。適於投與本文提供之化合物之媒劑包含熟悉此項技術者已知適用於特定投與模式之任何此等媒劑。此外，該等化合物可作為唯一活性成分調配於組合物中或可與其他活性成分組合。
該等組合物含有一種或多種本文提供之化合物。在一些實施例中，該等化合物經調配成合適製劑，諸如溶液、懸浮液、錠劑、可分散錠劑、丸劑、膠囊、粉末、持續釋放調配物或酏劑，用於口服或在無菌溶液或懸浮液中用於非經腸投與以及局部投與、經皮投與及經由霧化器、加壓定量吸入器及乾粉吸入器口服吸入。在一些實施例中，上述化合物使用此項技術中眾所皆知之技術及程序調配成組合物(參見例如，Ansel，Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms，第七版(1999))。
在該等組合物中，將有效濃度之一種或多種化合物或其衍生物與合適媒劑混合。如上文所述，該等化合物可在調配前衍生化為相應鹽、酯、烯醇醚或酯、縮醛、縮酮、原酸酯、半縮醛、半縮酮、酸、鹼、溶劑化物、離子對、水合物或前藥。該等組合物中化合物之濃度對於在投與時遞送一定量治療、預防或改善本文所述疾病或疾患之一種或多種症狀係有效的。在一些實施例中，將該等組合物調配成單劑量投與。為調配組合物，將重量分數之化合物以有效濃度溶解、懸浮、分散或以其他方式混合在選定媒劑中，使得受治療病症得到緩解、預防或一種或多種症狀得到改善。
該等活性化合物以足以在對所治療之患者沒有不良副作用之情況下發揮治療有用效果之量包含在媒劑中。治療有效濃度可藉由在熟悉此項技術者熟知之體外及體內系統中測試化合物並然後從中推斷出人類之劑量來經驗性預測。然後通常在臨床試驗中微調人類劑量並滴定至反應。
組合物中活性化合物之濃度將取決於活性化合物之吸收、不活性化及排出率、化合物之物理化學特徵、劑量方案及投與量以及熟悉此項技術者已知之其他因素。例如，所遞送之量足以改善本文所述疾病或疾患之一種或多種症狀。
在化合物展現溶解度不足之情況下，可使用溶解化合物之方法，諸如使用脂質體、前藥、錯合/螯合、奈米顆粒或乳液或三級模板。此等方法係熟悉此項技術者已知的，且包括但不限於使用共溶劑(諸如二甲亞碸(DMSO))，使用界面活性劑或表面改質劑(諸如TWEEN ®)，錯合劑(諸如環糊精)或藉由增強電離溶解(即，溶解於碳酸氫鈉水溶液中)。該等化合物之衍生物，諸如該等化合物之前藥亦可用於調配有效組合物。
在混合或添加該(等)化合物時，所得混合物可為溶液、懸浮液、乳液或諸如此類。所得混合物之形式取決於許多因素，包含預期投與方式及化合物在所選媒劑中之溶解度。有效濃度係足以改善所治療之疾病、疾患或病症之症狀，且可根據經驗確定。
該等組合物以指示合適劑型例如乾粉吸入器(DPI)、加壓定量吸入器(pMDI)、霧化器、錠劑、膠囊、丸劑、舌下帶/生物可侵蝕條、錠劑或膠囊、粉末、顆粒、口含錠、洗劑、油膏、栓劑、快融、經皮貼片或其他經皮施用裝置/製劑、無菌非經腸溶液或懸浮液，及口服溶液或懸浮液，及含有適量化合物或其衍生物之油水乳液投與人類及動物。在一些實施例中，該等治療活性化合物及其衍生物以單位劑型或多劑型調配及投與。本文所用之單位劑量形式係指適用於人類及動物個體並如此項技術已知之個別包裝之物理離散單位。各單位劑量含有與所需媒劑結合之預定量之治療活性化合物，其足以產生所需治療效果。單位劑量形式之實例包含安瓿及注射器及經個別包裝之錠劑或膠囊。單位劑量形式可分部分或以倍數投與。多劑量形式係將包裝在單個容器中之複數個相同之單位劑型，待以分離單位劑量形式投與。多劑量形式之實例包含小瓶、錠劑或膠囊瓶或品脫或加侖瓶。因此，多劑量形式係未在包裝中分離之多個單位劑量。
液體組合物的製備可例如藉由在媒劑(諸如例如，水、鹽水、葡萄糖水溶液、甘油、二醇、乙醇及諸如此類)中溶解、分散或以其他方式混合如上定義之活性化合物及可選助劑，從而形成溶液或懸浮液、膠態分散液、乳液或脂質體調配物。若需要，待投與之組合物亦可含有少量無毒性輔助物質，諸如潤濕劑、乳化劑、增溶劑、pH緩衝劑及諸如此類，例如乙酸鹽、檸檬酸鈉、環糊精衍生物、脫水山梨醇單月桂酸酯、三乙醇胺乙酸鈉、油酸三乙醇胺及其他此等試劑。
製備此等劑型之實際方法將對熟悉此項技術者而言係已知或顯而易見的，例如參見Remington's Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Company，Easton，Pa.，第15版，1975年或其更新版本。
可製備含有在0.005%至100%範圍內之活性成分且其餘由媒劑或載劑組成的劑型或組合物。此等組合物之製備方法係熟悉此項技術者已知的。所考慮之組合物可含有0.001%至100%活性成分，在一個實施例中為0.1至95%，在另一實施例中為0.4至10%。
在某些實施例中，該等組合物係含有此項技術中眾所周知並列於例如U.S. Pharmacopeia (USP) 25-NF20 (2002)中之賦形劑的無乳糖組合物。一般而言，無乳糖組合物含有相容量之活性成分、黏合劑/填料及潤滑劑。特定無乳糖劑型含有活性成分、微晶纖維素、預膠化澱粉及硬脂酸鎂。
本文進一步提供包括活性成分之無水組合物及劑型，因為水可促進一些化合物降解。例如，添加水(例如，5%)經廣泛接受為一種模擬長期儲存之手段以確定諸如儲存期或調配物經時之穩定性等特徵。參見例如，Jens T. Carstensen，Drug Stability: Principles & Practice，第2版，Marcel Dekker，NY，NY，1995，第379-80頁。實際上，水及熱將加速一些化合物分解。因此，水對調配物之影響可具有重要意義，因為通常在製造、處理、包裝、儲存、運輸及使用調配物期間遇到水分及/或濕度。
本文提供之無水組合物及劑型可使用無水或含低水分成分及低水分或低濕度條件製備。
無水組合物應以使其保持其無水性質之方式來製備及儲存。因此，一般使用已知防止暴露於水之物質包裝無水組合物，使其可包含在合適配方套組中。合適包裝之實例包括但不限於密封箔、塑膠、單位劑量容器(例如，小瓶)、泡型包裝及條形包裝。
口服劑型為固體、凝膠或液體。固體劑型為錠劑、膠囊、顆粒及散裝粉末。口服錠劑之類型包含壓縮、可咀嚼口含錠及錠劑，其可為腸溶衣、糖衣包覆或膜衣包覆。膠囊可為硬膠囊或軟膠囊，而顆粒及粉末可以非發泡或發泡形式與熟悉此項技術者已知之其他成分組合提供。
在某些實施例中，該等調配物係固體劑型，諸如例如膠囊或錠劑。該等錠劑、丸劑、膠囊、口含錠及諸如此類可含有以下一種或多種成分或類似性質之化合物：黏合劑、潤滑劑、稀釋劑、助滑劑、崩解劑、著色劑、甜味劑、調味劑、潤濕劑、腸溶衣、塗膜劑及經改質釋放劑。黏合劑之實例包含微晶纖維素、對羥苯甲酸甲酯、聚伸烷基氧化物、黃蓍膠、葡萄糖溶液、阿拉伯膠、明膠溶液、糖蜜、聚乙烯吡咯啶、聚乙烯吡咯啶酮、交聯聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖及澱粉及澱粉衍生物。潤滑劑包含滑石粉、澱粉、硬脂酸鎂/硬脂酸鈣、石松子及硬脂酸。稀釋劑包含例如，乳糖、蔗糖、海藻糖、離胺酸、亮胺酸、卵磷脂、澱粉、高嶺土、鹽、甘露醇及磷酸二鈣。助滑劑包括但不限於膠態二氧化矽。崩解劑包含交聯羧甲基纖維素鈉、羥基乙酸澱粉鈉、藻素酸、玉米澱粉、土豆澱粉、膨潤土、甲基纖維素、瓊脂及羧甲基纖維素。著色劑包含例如，任何經批准經認證之水溶性FD及C染料、其混合物；及懸浮在氧化鋁水合物上之水不溶性FD及C染料及熟悉此項技術者已知之高級著色或防偽色/乳白色添加劑。甜味劑包含蔗糖、乳糖、甘露醇及人造甜味劑，諸如糖精及任何數量之噴霧乾燥香料。調味劑包含從植物(諸如水果)中提取之天然香料及產生令人愉悅感覺或掩蓋令人不快味道之化合物的合成摻合物，諸如但不限於薄荷及水楊酸甲酯。潤濕劑包含丙二醇單硬脂酸酯、脫水山梨醇單油酸酯、二乙二醇單月桂酸酯及聚氧乙烯月桂醚。腸溶衣包含脂肪酸、脂肪、蠟、蟲膠、胺化蟲膠及乙酸鄰苯二甲酸纖維素。膜衣包含羥乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙二醇4000及乙酸鄰苯二甲酸纖維素。經改質釋放劑包含聚合物，諸如Eudragit ®系列及纖維素酯。
該化合物或其衍生物可以保護其免受胃之酸性環境影響之組合物提供。例如，該組合物可調配成腸溶衣，以保持其在胃中之完整性並在腸中釋放活性化合物。該組合物亦可與抗酸劑或其他此類成分組合調配。
當劑量單位形式係膠囊時，除上述類型之物質外，其亦可含有液體載劑(諸如脂肪油)。此外，劑量單位形式可含有各種其他物質，該等物質改變劑量單位之物理形式，例如糖及其他腸溶試劑之包衣。該等化合物亦可作為酏劑、懸浮液、糖漿、乾膠片、粉末(sprinkle)、口香糖及諸如此類之組分投與。除該等活性化合物外，糖漿亦可含有蔗糖作為甜味劑及某些防腐劑、染料及色素及香料。
該等活性物質亦可與不影響所需作用之其他活性物質混合，或與補充所需作用之物質，諸如抗酸劑、H 2阻障劑及利尿劑混合。該活性成分係本文所述化合物或其衍生物。其可包含更高濃度，即高達約98重量%之活性成分。
在所有實施例中，錠劑及膠囊調配物可如熟悉此項技術者已知的經包覆以改變或維持活性成分之溶解。因此，例如，其可經習知腸溶包衣，諸如水楊酸苯酯、蠟及乙酸鄰苯二甲酸纖維素包覆。
液體口服劑型包含由非發泡顆粒復溶之水性溶液、乳液、懸浮液、溶液及/或懸浮液及由發泡顆粒復溶之發泡製劑。水溶液包含例如，酏劑及糖漿。乳液可為水包油或油包水。
酏劑係透明有甜味的水醇製劑。用於酏劑中之媒劑包含溶劑。糖漿係糖(例如蔗糖)之濃縮水溶液且可含有防腐劑。乳液係一種兩相系統，其中一種液體以小球體形式分散在另一液體中。用於乳液中之載劑係非水性液體、乳化劑及防腐劑。懸浮液使用懸浮劑及防腐劑。用於非發泡顆粒中之欲復溶成液體口服劑型之可接受物質包含稀釋劑、甜味劑及潤濕劑。用於發泡顆粒中之欲復溶成液體口服劑型之可接受物質包含有機酸及二氧化碳源。著色劑及調味劑用於上述所有劑型。
溶劑包含甘油、山梨糖醇、乙醇及糖漿。防腐劑之實例包含甘油、甲基及對羥基苯甲酸丙酯、苯甲酸、苯甲酸鈉及醇。乳液中使用之非水性液體之實例包含礦物油及棉籽油。乳化劑之實例包含明膠、阿拉伯膠、西黃蓍膠、膨潤土及界面活性劑諸如聚氧乙烯山梨醇單油酸酯。懸浮劑包含羧甲基纖維素鈉、果膠、西黃蓍膠、Veegum及阿拉伯膠。甜味劑包含蔗糖、糖漿、甘油及人造甜味劑諸如糖精。潤濕劑包含丙二醇單硬脂酸酯、脫水山梨醇單油酸酯、二乙二醇單月桂酸酯及聚氧乙烯月桂醚。有機酸包含檸檬酸及酒石酸。二氧化碳源包含碳酸氫鈉及碳酸鈉。著色劑包含任何經批准經認證之水溶性FD及C染料及其混合物。調味劑包含從植物(諸如水果)中提取之天然香料及產生令人愉悅味覺之化合物的合成摻合物。
對於固體劑型，在一些實施例中，在例如碳酸丙烯酯、植物油或甘油三酯中之溶液或懸浮液經封裝在明膠膠囊中。此等溶液及其製備及封裝揭示於美國專利第4,328,245號、第4,409,239號及第4,410,545號中。對於液體劑型，在例如聚乙二醇中之溶液可用足量液體媒劑(例如水)稀釋以便於測量用於投與。
或者，液體或半固體口服調配物可藉由將活性化合物或鹽溶解或分散於植物油、二醇、甘油三酯、丙二醇酯(例如碳酸丙烯酯)及其他此等載劑中，並將此等溶液或懸浮液封裝在硬或軟膠囊殼中來製備。其他有用調配物包含美國專利第RE28,819號及第4,358,603號中陳述之彼等調配物。簡而言之，此等調配物包括但不限於含有本文提供化合物、二烷基化單或聚烷二醇的調配物，包括但不限於1,2-二甲氧基乙烷、二乙二醇二甲醚、三乙二醇二甲醚、四乙二醇二甲醚、聚乙二醇-350-二甲醚、聚乙二醇-550-二甲醚、聚乙二醇-750-二甲醚，其中350、550及750係指聚乙二醇之近似平均分子量，及一種或多種抗氧化劑，諸如丁基化羥基甲苯(BHT)、丁基化羥基苯甲醚(BHA)、沒食子酸丙酯、維生素E、氢醌、羥基香豆素類、乙醇胺、卵磷脂、腦磷脂、抗壞血酸、蘋果酸、山梨糖醇、磷酸、硫代二丙酸及其酯及二硫代胺基甲酸酯。
其他調配物包括但不限於包含縮醛之水醇溶液。此等調配物中使用之醇係具有一個或多個羥基之任何水可混溶性溶劑，其包括但不限於丙二醇及乙醇。縮醛包括但不限於低級烷基醛諸如乙醛二乙縮醛之二(低級烷基)縮醛。
在一些實施例中，本文亦考慮藉由皮下、肌肉內或靜脈內注射表徵之非經腸投與。可注射劑可製備成習知形式，呈液體溶液或懸浮液、適合在注射前在液體中之溶液或懸浮液之固體形式或為乳液。此等可注射劑、溶液及乳液亦含有一種或多種賦形劑。合適賦形劑為例如，水、生理鹽水、葡萄糖、甘油或乙醇。此外，若需要，待投與之組合物亦可以含有少量無毒性輔助物質，諸如潤濕劑、乳化劑、pH緩衝劑、穩定劑、溶解性增強劑及其他此等試劑，諸如例如乙酸鈉、脫水山梨醇單月桂酸酯、油酸三乙醇胺及環糊精。
本文亦考慮植入緩釋或持續釋放系統，以保持恆定劑量水準(參見例如美國專利第3,710,795號)。簡而言之，將本文提供之化合物分散於固體內部基質中，例如，聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、塑化或未塑化聚氯乙烯、塑化尼龍、塑化聚對苯二甲酸乙二酯、天然橡膠、聚異戊二烯、聚異丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、矽橡膠、聚二甲基矽氧烷、碳酸矽共聚物、親水聚合物諸如丙烯酸酯及甲基丙烯酸酯之水凝膠、膠原蛋白、交聯聚乙烯醇及交聯部分水解之聚乙酸乙烯酯，其經外層聚合物膜例如，聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物、矽橡膠、聚二甲基矽氧烷、氯丁橡膠、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、氯乙烯與乙酸乙烯之共聚物、偏二氯乙烯、乙烯及丙烯、離子聚合物聚對苯二甲酸乙二酯、丁基橡膠環氧氯丙烷橡膠、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三元共聚物及不溶於體液之乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物包裹。該化合物在釋放速率控制步驟中透過外部聚合物膜擴散。此等非經腸組合物中所含活性化合物之百分比高度依賴於其特定性質以及化合物之活性及個體之需要。
該等組合物之非經腸投與包含靜脈內、皮下及肌肉內投與。用於非經腸投與之製劑包含即時注射之無菌溶液、無菌乾溶性產品，諸如在使用前與溶劑即時混合之凍乾粉末，包含皮下錠劑，即時注射之無菌懸浮液、在使用前與媒劑即時組合之無菌乾不溶性產品及無菌乳液。該等溶液可為水性或非水性溶液。
若靜脈內投與，合適載劑包含生理鹽水或磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)，及含有增稠劑及增溶劑之溶液，諸如葡萄糖、聚乙二醇及聚丙二醇及其混合物。
用於非經腸製劑之媒劑包含水性媒劑、非水性媒劑、抗微生物劑、等滲劑、緩衝劑、抗氧化劑、局部麻醉劑、懸浮劑及分散劑、乳化劑、掩蔽劑或螯合劑及其他物質。
水性媒劑之實例包含氯化鈉注射劑、林格斯注射劑、等滲葡萄糖注射劑、無菌水注射劑、葡萄糖及乳酸林格斯注射劑。非水性非經腸媒劑包含植物來源之固定油、棉籽油、玉米油、芝麻油及花生油。必須將抑菌或抗真菌濃度下之抗微生物劑添加至包裝在多劑量容器中之非經腸製劑中，該等製劑包含酚類或甲酚、汞製劑、苄醇、氯丁醇、對羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙酯、硫柳汞、氯化苄二甲烴銨及苄索氯銨。等滲劑包含氯化鈉及葡萄糖。緩衝劑包含磷酸鹽及檸檬酸鹽。抗氧化劑包含硫酸氫鈉。局部麻醉劑包含鹽酸普魯卡因。懸浮劑及分散劑包含羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素及聚乙烯吡咯啶酮。乳化劑包含聚山梨酯80 (Tween ®80)。金屬離子之掩蔽劑或螯合劑包含EDTA。載劑亦包含用於水可混溶性媒劑之乙醇、聚乙二醇及丙二醇；及用於調節pH值之氫氧化鈉、鹽酸、檸檬酸或乳酸。
調整化合物之濃度，使注射劑提供有效量以產生所需藥理作用。確切劑量取決於此項技術中已知之患者或動物之年齡、體重、體表面積及病症。
單位劑量之非經腸製劑包裝在安瓿、小瓶或帶有針頭之注射器中。非經腸投與之所有製劑必須為無菌的，正如此項技術中已知並實踐的那般。
說明性地，靜脈內或動脈內輸注含有活性化合物之無菌水性溶液係一種有效投與方式。另一實施例係根據需要注入含活性物質之無菌水性溶液或油性溶液或懸浮液以產生所需藥理效果。
可注射劑專為局部及全身投與而設計。在一些實施例中，調配治療有效劑量以含有至少約0.01% w/w至多達約90% w/w或更多，在某些實施例中超過0.1% w/w之濃度之活性化合物至所治療組織。
該化合物可以微粒或其他合適形式懸浮，或可衍生以產生更易溶活性產物或產生前藥。所得混合物之形式取決於許多因素，該等因素包含預期投與方式及該化合物在所選載劑或媒劑中之溶解度。有效濃度係足以改善病症之症狀且可根據經驗確定。
本文提供之活性成分可藉由控釋裝置或藉由一般技術人員熟知之遞送裝置投與。實例包括但不限於以下美國專利案號中描述之彼等：3,845,770、3,916,899、3,536,809、3,598,123、4,008,719、5,674,533、5,059,595、5,591,767、5,120,548、5,073,543、5,639,476、5,354,556、5,639,480、5,733,566、5,739,108、5,891,474、5,922,356、5,972,891、5,980,945、5,993,855、6,045,830、6,087,324、6,113,943、6,197,350、6,248,363、6,264,970、6,267,981、6,376,461、6,419,961、6,589,548、6,613,358、6,699,500及6,740,634。此等劑型可用於提供一種或多種活性成分之緩慢或受控釋放，使用例如羥丙基甲基纖維素、其他聚合物基質、凝膠、滲透膜、滲透系統、多層塗層、微粒、脂質體、微球或其組合以提供不同比例之所需釋放曲線。一般技術人員已知之合適控釋調配物包含本文描述之彼等調配物，其可容易地選擇與本文提供之該等活性成分一起使用。
所有控釋產品均有一個共同目標，即相對於藉由其非控釋對應體達成的藥物治療而言改進藥物治療。理想地，在醫療中使用經優化設計之控釋製劑之特徵為使用最少藥物物質在最短時間內治癒或控制病症。控釋調配物之優點包含延長藥物活性、降低給藥頻率及提高患者依從性。此外，控釋調配物可用於影響起效或其他特徵之時間，例如藥物之血液濃度並可由此影響副作用(例如，不良反應)之發生。
大多數控釋調配物經設計為最初釋放一定量藥物(活性成分)，迅速產生所需治療效果，並逐漸及連續地釋放其他量之藥物以在較長時間內維持該水準之治療或預防效果。為了維持藥物在體內之恆定水準，該藥物必須以將取代經代謝並從體內排出之藥物量之速率從劑型中釋放。活性成分之控釋可藉由各種條件，包括但不限於pH、溫度、酶、水或其他生理條件或化合物促進。
在某些實施例中，該藥劑可使用靜脈內輸注、植入式滲透泵、經皮貼片、脂質體或其他投與方式投與。在一些實施例中，可使用泵(參見，Sefton，CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201 (1987)；Buchwald等人，Surgery 88:507 (1980)；Saudek等人，N. Engl. J. Med. 321:574 (1989))。在其他實施例中，可使用聚合物材料。在其他實施例中，控釋系統可置於治療靶點附近，即，因此僅需要全身劑量之一小部分(參見例如，Goodson, Medical Applications of Controlled Release，第2卷，第115-138頁(1984))。在一些實施例中，將控釋裝置引入個體中之不適當免疫啟動或腫瘤部位附近。其他控釋系統在蘭格(Langer)(Science 249:1527-1533 (1990))之評論中進行討論。該活性成分可分散於固體內部基質，例如，聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、塑化或未塑化聚氯乙烯、塑化尼龍、塑化聚對苯二甲酸乙二酯、天然橡膠、聚異戊二烯、聚異丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、矽橡膠、聚二甲基矽氧烷、碳酸矽共聚物、親水聚合物，諸如丙烯酸酯及甲基丙烯酸酯之水凝膠、膠原蛋白、交聯聚乙烯醇及交聯部分水解之聚乙酸乙烯酯，其被外層聚合物膜例如，聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物、矽橡膠、聚二甲基矽氧烷、氯丁橡膠、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、氯乙烯與乙酸乙烯之共聚物、偏二氯乙烯、乙烯及丙烯、離子聚合物聚對苯二甲酸乙二酯、丁基橡膠環氧氯丙烷橡膠、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三元共聚物及不溶於體液之乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物包裹。然後，活性成分在釋放速率控制步驟中透過外部聚合物膜擴散。此等非經腸組合物中所含活性成分之百分比高度依賴於其特定性質以及個體之需要。
本文中亦感興趣的是凍乾粉末，其可作為溶液、乳液及其他混合物進行復溶投與。其亦可復溶並調配成固體或凝膠。
該無菌凍乾粉末係藉由將本文提供之化合物或其衍生物溶解於合適溶劑中來製備。該溶劑可含有賦形劑，其改善粉末或由粉末製備之復溶溶液之穩定性或其他藥理組分。可使用之賦形劑包括但不限於抗氧化劑、緩衝劑及膨脹劑。在一些實施例中，該賦形劑係選自葡萄糖、山梨糖醇、果糖、玉米糖漿、木糖醇、甘油、葡萄糖、蔗糖及其他合適試劑。該溶劑可含有約中性pH的緩衝劑，諸如檸檬酸鹽、磷酸鈉或磷酸鉀或熟悉此項技術者已知之其他此等緩衝劑。隨後對該溶液進行無菌過濾，然後在熟悉此項技術者已知之標準條件下凍乾，提供所需調配物。在一些實施例中，所得溶液將被分配至小瓶中進行凍乾。各小瓶將含有單劑量或多劑量之化合物。凍乾粉末可在適當條件下(諸如在約4℃至室溫之溫度下)儲存。
用注射用水復溶此凍乾粉末提供用於非經腸投與之調配物。為復溶，將凍乾粉末添加至無菌水或其他合適載劑中。確切量取決於所選化合物。此量可根據經驗確定。
局部混合物按照局部及全身投與所述製備。所得混合物可為溶液、懸浮液、乳液及諸如此類，並調配成乳膏、凝膠、軟膏、乳液、溶液、酏劑、洗劑、懸浮液、酊劑、糊劑、泡沫、氣化噴霧劑、沖洗劑、噴霧劑、栓劑、繃帶、皮膚貼片或任何其他適合局部投與之調配物。
化合物或其衍生物可調配成用於局部施用之氣化噴霧劑，諸如藉由吸入(參見例如，美國專利第4,044,126號、第4,414,209號及第4,364,923號，其描述用於遞送可用於治療發炎性疾病，特別是哮喘之類固醇的氣化噴霧劑)。此等用於呼吸道投與之調配物可單獨或與惰性載劑諸如乳糖組合地為氣化噴霧劑或溶液之形式用於霧化器，或作為微細粉末用於吹氣。在此情況下，在一些實施例中，調配物之顆粒將具有小於5微米，在其他實施例中小於10微米之質量中數幾何直徑。
適合於吸入之化合物或衍生物之口服吸入調配物包含定量吸入器、乾粉吸入器及用於從霧化器或定量劑量液體分配系統投與之液體製劑。對於定量吸入器及乾粉吸入器而言，化合物或衍生物之結晶形式係賦予更長產品穩定性之藥物之較佳實體形式。
除熟悉此項技術者已知之粒度減小方法外，化合物或衍生物之結晶顆粒可使用超臨界流體處理來產生，其藉由在單個步驟中產生所需尺寸之可吸入顆粒而在生產用於吸入遞送之此類顆粒方面提供顯著優勢。(例如，國際公開案第WO2005/025506號)。可選擇微晶之受控粒度，以確保將大部分化合物或衍生物沉積在肺中。在一些實施例中，此等顆粒具有約0.1至約10微米，在其他實施例中，約1至約5微米且在又其他實施例中，約1.2至約3微米之質量中數氣動直徑。
惰性及不可燃HFA推進劑係選自HFA 134a (1,1,1,2-四氟乙烷)及HFA 227e (1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷)，並單獨提供或按比例提供，以匹配化合物或衍生物之晶體顆粒之密度。亦選擇比例以確保產品懸浮液避免有害沉降或乳膏(其可沉澱為不可逆團聚)，而是促進鬆散絮凝系統，該系統在振盪時易分散。鬆散絮凝系統經公認為可為pMDI罐提供最佳穩定性。由於調配物之性質，該調配物不含乙醇且不含界面活性劑/穩定劑。
該等化合物可調配為局部(local/topical)施用，例如局部施用於皮膚及黏膜，諸如在眼睛中，以凝膠、乳膏及洗劑之形式，及施用於眼睛或施用於池內或脊椎內。考慮局部投與用於經皮遞送，且亦用於眼睛或黏膜投與，或用於吸入治療。亦可單獨或與其他賦形劑組合投與活性化合物之滴鼻液。
對於鼻投與，該製劑可含有溶解或懸浮在液體載劑中之酯化膦酸鹽化合物，特定言之水性載劑，用於氣化噴霧劑施用。該載劑可含有增溶劑或懸浮劑諸如丙二醇、界面活性劑、吸收增強劑諸如卵磷脂或環糊精或防腐劑。
溶液，特別是彼等用於眼用溶液，可用適當鹽調配成0.01%至10%等滲溶液，pH約為5至7.4。
本文亦考慮其他投與途徑，諸如經皮貼片，包含離子電滲及電泳裝置，及直腸投與。
經皮貼片，包含離子電滲及電泳裝置係熟悉此項技術者熟知的。例如，此等貼片揭示於美國專利第6,267,983號、第6,261,595號、第6,256,533號、第6,167,301號、第6,024,975號、第6,010715號、第5,985,317號、第5,983,134號、第5,948,433號及第5,860,957號中。
例如，用於直腸投與之劑型係用於全身作用之直腸栓劑、膠囊及錠劑。本文中使用之直腸栓劑意謂用於插入直腸之固體，其在體溫下熔化或軟化釋放一種或多種藥理或治療活性成分。直腸栓劑中使用之物質係提高熔點之鹼或媒劑及試劑。鹼之實例包含可可脂(可可油)、甘油-明膠、卡波蠟(聚氧乙烯二醇)及脂肪酸之單甘油酯、甘油二酯及甘油三酯的適當混合物。可使用多種鹼之組合。提高栓劑熔點之試劑包含鯨蠟及蠟。直腸栓劑可藉由壓縮方法或藉由模塑成型製備。在一個實施例中，直腸栓劑之重量約為2至3 gm。用於直腸投與之錠劑及膠囊係使用與口服投與調配物相同之物質及相同方法製造。
本文提供之化合物或其衍生物亦可調配成靶向待治療個體之特定組織、受體或身體之其他區域。許多此等靶向方法為熟悉此項技術者熟知。本文考慮所有此等靶向方法用於速溶組合物。靶向方法之非限制性實例，參見例如美國專利第6,316,652號、第6,274,552號、第6,271,359號、第6,253,872號、第6,139,865號、第6,131,570號、第6,120,751號、第6,071,495號、第6,060,082號、第6,048,736號、第6,039,975號、第6,004,534號、第5,985,307號、第5,972,366號、第5,900,252號、第5,840,674號、第5,759,542號及第5,709,874號。
在一些實施例中，脂質體懸浮液，包含組織靶向脂質體，諸如腫瘤靶向脂質體，亦可適合作為載劑。此等脂質體可根據熟悉此項技術者已知之方法製備。例如，脂質體調配物可如美國專利第4,522,811號中所述製備。簡而言之，脂質體諸如多層囊泡(MLV's)可藉由在燒瓶內部乾燥磷脂醯膽鹼及磷脂醯絲胺酸(7:3莫耳比)而形成。添加本文提供之化合物在缺二價陽離子之磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)中之溶液並振盪燒瓶直至脂膜分散。洗滌所得囊泡以移除未封裝之化合物，藉由離心將其顆粒化且然後重懸於PBS中。
該等化合物或衍生物可包裝為製造物件，其含有包裝材料；含於該包裝材料內的對治療、預防或改善上文疾病或疾患之一種或多種症狀有效之本文提供的化合物或其衍生物；及指示該化合物或組合物或其衍生物係用於治療、預防或改善上文疾病或疾患之一種或多種症狀的標籤。
本文提供之製造物件包含包裝材料。用於包裝產品之包裝材料為熟悉此項技術者熟知。參見例如，美國專利第5,323,907號、第5,052,558號及5,033,252號。包裝材料之實例包括但不限於泡型包裝、瓶子、管子、吸入器、泵、袋子、小瓶、容器、注射器、瓶子及任何適合於所選調配物及預期投與及之治療方式的包裝材料。考慮本文提供之化合物及組合物之廣泛調配物用於本文描述之任何疾病或疾患之各種療法。 劑量
為用於治療或預防傳染性疾病，本文描述之化合物或其醫藥組合物以治療有效量投與或施用。在人類治療中，醫師將根據預防或治癒性治療並根據年齡、體重、疾病階段及特定於待治療之個體之其他因素來確定最合適之給藥方案。將有效預防或治療傳染性疾病之本文提供之調配物中活性成分之量將隨著疾病或病症之性質及嚴重程度以及活性成分之投與途徑而變化。頻率及劑量亦將根據各個體之特定因素，取決於所投與之特定治療(例如，治療或預防藥物)、感染之嚴重程度、投與途徑以及個體之年齡、身體、體重、反應及過往病史而變化。
調配物之示例性劑量包含每公斤個體對應的活性化合物之毫克或微克量(例如，從每公斤約1微克至每公斤約50毫克、從每公斤約10微克至每公斤約30毫克、從每公斤約100微克至每公斤約10毫克、或從每公斤約100微克至每公斤約5毫克)。
在一些實施例中，治療有效劑量應產生約0.001 ng/ml至約50至200 μg/ml之活性成分之血清濃度。在其他實施例中，該等組合物應提供每天每公斤體重從約0.0001 mg至約70 mg劑量之化合物。製備劑量單位形式提供約0.01 mg、0.1 mg或1 mg至約500 mg、1000 mg或5000 mg，且在一些實施例中每劑位單位提供約10 mg至約500 mg之活性成分或基本成分之組合。
活性成分可一次投與，或可分成數個較小劑量以間隔時間投與。應瞭解，治療之精確劑量及持續時間係隨所治療疾病而變化且可使用已知測試方案按經驗確定或藉由從體內或體外測試資料或隨後臨床測試中外推確定。需要注意的是，濃度及劑量值亦可隨著待緩解之病症之嚴重程度而變化。應進一步瞭解，對於任何特定個體，特定劑量方案應根據個體需要及投與或監督組合物投與之人之專業判斷經時調整，且本文中陳述之濃度範圍僅是示例性的並不意欲限制所主張組合物之範圍或實踐。
在某些情況下，可需要使用超出本文揭示範圍劑量之活性成分，此對於一般技術人員而言係顯而易見的。此外，需要注意的是，臨床醫師或治療醫師將瞭解如何及何時結合個體反應中斷、調整或終止治療。
對於全身投與，治療有效劑量最初可從體外分析中估計。例如，可在動物模型中調配劑量以達成循環濃度範圍，該循環濃度範圍包含在細胞培養中測定之IC 50(即，對50%細胞培養物致死之測試化合物之濃度)或在細胞培養物中測定之IC 100(即，對100%細胞培養物致死之化合物之濃度)。此等資訊可用於更準確地測定人類中的有用劑量。
初始劑量亦可使用此項技術中眾所周知之技術從體內資料(例如動物模型)估計。一般技術人員可容易地基於動物資料對人類進行優化投與。
或者，初始劑量可從已知試劑之投與劑量確定，藉由將本文揭示之特定化合物之IC 50、MIC及/或I 100與已知試劑之IC 50、MIC及/或I 100進行比較並相應地調整該等初始劑量。最佳劑量可從此等初始值中藉由常規優化獲得。
在局部投與或選擇性吸收之情況中，所使用的化合物之有效局部濃度可能與血漿濃度無關。一般技術人員將能夠在無需過度實驗的情況下優化治療有效局部劑量。
理想地，本文所述化合物之治療有效劑量將提供治療益處而不引起實質毒性。化合物之毒性可使用標準醫藥程序在細胞培養物或實驗動物中測定，例如，藉由測定LD 50(對50%群體致死之劑量)或LD 100(對100%群體致死之劑量)。毒性與治療效果之間之劑量比係治療指數。展現高治療指數之化合物係較佳。從此等細胞培養分析及動物研究中獲得之資料可用於調配用於個體無毒之劑量範圍。本文描述之化合物之劑量較佳在循環濃度範圍內，其包含具有很少或無毒性之有效劑量。劑量可在此範圍內變化，其取決於所使用之劑型及所使用之投與途徑。確切調配物、投與途徑及劑量可由個體醫師根據患者之病症選擇(參見例如，Fingl等人，1975，In: The Pharmacological Basis of Therapeutics，第1章，第1頁)。
治療可間歇性重複。在某些實施例中，可重複投與本文提供之相同調配物，且可間隔至少1天、2天、3天、5天、10天、15天、30天、45天、2個月、75天、3個月或6個月投與。 使用化合物及組合物之方法
本文描述用所揭示之化合物及醫藥組合物治療、預防或改善醫學疾患，諸如例如胱胺酸病、胱胺酸尿症、癌症、神經退化疾病、帕金森氏症、亨廷頓氏病、瘧疾、非酒精性脂肪肝病、輻射中毒、砷中毒、輻射防護、威爾森氏病或類風濕性關節炎之症狀之方法。在實踐此等方法時，將治療有效量之上文所述化合物或組合物投與於患有該疾病或病症之患者。 組合療法
本文揭示之化合物及組合物亦可與一種或多種其他活性成分組合使用。在某些實施例中，該等化合物可與另一種治療劑組合或按順序投與。此等其他治療劑包含已知用治療、預防或改善與胱胺酸尿症、胱胺酸病、癌症、神經退化疾病、帕金森氏症、亨廷頓氏病、瘧疾、非酒精性脂肪肝病、輻射中毒、砷中毒、威爾森氏病或類風濕性關節炎相關之一種或多種之症狀之治療劑。
應瞭解，本文提供之化合物及組合物與一種或多種上述治療劑及視需要一種或多種另外藥理活性物質之任何合適組合視為在本發明之範圍內。在一些實施例中，在投與一種或多種附加活性成分前或後投與本文提供之化合物及組合物。
最後，應注意的是，有實現本發明之替代方法。因此，本實施例應視為說明性的而不是限制性的，且本發明不限於本文給出細節，而是可在所附申請專利之範圍及等同物範圍內進行修改。本文所引用之所有公開案及申請案之全文以引用的方式併入本文中。
以下實例僅為達成說明性目的提供，而不意欲限制本發明之範圍。 實例
方案1闡述化合物7之製備。
(氯(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸異丙酯(103)。
在-78℃下在50 min內向L-丙胺酸異丙酯HCl(102)(6.0 g，35.79 mmol)及二氯磷酸苯酯(101)(7.55 gm，35.785 mmol)在DCM (120.0 ml)中之溶液添加三乙胺(10.5 ml，72.5 mmol)在DCM (20.0 ml)中之溶液。將反應混合物再攪拌1.5小時，透過燒結玻璃漏斗過濾並在減壓下濃縮，得到呈黏性固體之化合物(103)(12.0 gm)，其無需任何進一步純化即可用於下一步驟。
(((2-((第三丁氧基羰基胺基)乙基)硫基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸異丙酯(104)。
在25℃下向(氯(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸異丙酯(103)(12.0 gm，粗)在DCM (120.0 ml)中之溶液添加2-(Boc-胺基)乙硫醇)(6.97 gm，35.799 mmol)並將反應混合物攪拌30分鐘。然後將該反應混合物冷卻至-78℃，並在20分鐘內滴加三乙胺(11.05 ml，77.6 mmol)。然後將溫度逐漸升高至25至30℃，攪拌24 h，添加水並分離有機層。用DCM (100 ml)萃取水層，合併的有機層經無水Na 2SO 4乾燥並濃縮，得到呈無色黏性液體之粗化合物104。將該粗化合物藉由矽膠管柱層析法(100至200目，石油醚中之10至30%乙酸乙酯)純化。濃縮純餾分，得到呈無色液體之化合物104 (3.5 g，21%，非鏡像異構混合物)。 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3)：δ：1.23-1.28 (m, 6H), 1.40-1.43 (m, 12H), 2.91-3.00 (m, 2H), 3.33-3.41 (m, 2H), 3.97-4.14 (m, 2H), 5.00-5.07 (m, 2H), 7.17-7.36 (m, 5H)。LC-MS：447.21 [(M+H)] +，兩種異構體之混合物。
實例1：(((2-胺基乙基)硫基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸異丙酯(7)。
在0℃下向(((2-((第三丁氧基羰基胺基)乙基)硫基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸異丙酯(104)(1.0 g，2.2 mmol)在DCM (20 ml)中之溶液滴加三氟乙酸(0.87 ml，11 mmol)。將反應混合物升溫至25℃並攪拌16 h。反應完成後，移除溶劑，得到呈黏稠黏性液體之粗化合物，使用反相製備型HPLC純化並凍乾，得到呈黏性液體之化合物(7)(0.2，28%，非鏡像異構混合物)。 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3)：δ：1.20-1.24 (m, 6H), 1.35-1.39 (m, 3H), 3.01-3.26 (m, 4H), 3.92-4.08 (m, 1H), 4.96-5.05 (m, 1H), 5.19-5.35 (m, 1H), 7.17-7.35 (m, 5H), 8.35 (m, 3H)。LC-MS：347.14 [(M-CF 3COOH)+H] +。
實例2：(((2-乙醯胺基乙基)硫基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸異丙酯(1)。
在25℃下向化合物(氯(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸異丙酯(103)(6 g，粗)在DCM (120 ml)中之溶液添加N-乙醯半胱胺(2.13 g，17.8 mmol)並將反應混合物攪拌30分鐘。然後將該反應混合物冷卻至-78℃，並在20 min內滴加三乙胺(4.9 ml，35.6 mmol)。然後將該反應混合物升溫至25℃，攪拌24 h並添加水。用DCM (100 ml，2x)萃取該反應混合物，合併的有機萃取物經無水Na 2SO 4乾燥並在真空下濃縮，得到呈淡黃色液體之粗化合物。該粗化合物藉由使用反相製備型HPLC純化並凍乾，得到呈黏性液體之化合物(1)(0.25 mg，非鏡像異構混合物)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)：δ：1.16-1.21 (m, 6H), 1.25-1.27 (d, 3H, J=8MHz), 1.78 (s, 3H), 2.79-2.89 (m, 2H), 3.23-3.28 (m, 2H), 3.83-3.90 (m, 1H), 4.85-4.92 (m, 1H), 6.50-6.56 (m, 1H), 7.16-7.23 (m, 3H), 7.36-7.40 (m, 2H), 8.03-8.06 (m, 1H)。LC-MS：389.18 [M+H] +。
實例3：(雙((2-乙醯胺乙基)硫基)磷醯基)-L-丙胺酸異丙酯(4)。
在25℃下向L-丙胺酸異丙酯鹽酸鹽(102)(2.0 g，9.1 mmol)在DCM (60 ml)中之經攪拌溶液添加POCl 3(1.82 g，9.1 mmol)並將反應混合物攪拌30分鐘。然後將該反應混合物冷卻至-78℃，並在20分鐘內滴加三乙胺。在-78℃下將該反應混合物再攪拌1小時，添加N-乙醯半胱胺(2.84 g，18.2 mmol)，然後滴加三乙胺(2.41 g，18.2 mmol)。將該反應混合物升溫至25℃並攪拌24 h。添加水並用DCM (100 ml，2x)萃取該反應混合物。合併的有機萃取物經無水Na 2SO 4乾燥並在真空下濃縮，得到呈淡黃色液體之粗化合物。該粗物質藉由使用反相製備型HPLC純化並凍乾，得到呈黏性液體之化合物(4)(0.38 g，7.7%)。 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ= 1.25-1.29 (t, 6H, J=16 MHz), 1.44-1.46 (d, 3H, J=8MHz), 2.0 (s, 3H), 3.03-3.10 (m, 4H), 3.49-3.69 (m, 4H), 4.01-4.08 (m, 1H), 4.23-4.29 (t, 1H, J=12MHz), 5.02-5.08(m, 1H), 6.66-6.72 (d, 2H, J=24MHz)。LC-MS：414.13 [M+H] +。
實例4：N-乙醯基-S-((((S)-1-異丙氧基-1-側氧基丙烷-2-基)胺基)(苯氧基)磷醯基)-L-半胱胺酸乙酯(2)。
在25℃下向化合物103 (1.0 gm，3.27 mmol，粗)在DCM (30 ml)中之溶液添加乙醯-L-半胱胺酸乙酯(0.57 gm，2.973 mmol)並將反應混合物攪拌30 min。然後將該反應混合物冷卻至-78℃，並在20分鐘內滴加三乙胺(0.9 ml，5.95 mmol)。將該反應混合物升溫至25℃並攪拌24 h。添加水並用DCM (100 ml，2x)萃取該反應混合物。合併的有機萃取物經無水Na 2SO 4乾燥並在真空下濃縮，得到呈淡黃色液體之粗化合物。該粗物質藉由反相製備型HPLC純化並凍乾，得到呈黏性液體之化合物2 (0.105 g，8%，非鏡像異構混合物)。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6)：δ：1.15-1.20 (m, 9H), 1.26-1.28 (d, 3H, J=8MHz) 3.0-3.21 (m,2H), 3.82-3.90 (m, 1H), 4.05-4.13 (m, 2H), 4.44-4.50 (m, 1H), 4.85-4.93 (m, 1H),6.56-6.66 (m, 1H), 7.19-7.23 (m, 31H), 7.367-7.41 (m, 2H), 8.41-8.43 (d, 13H, J=8MHz)。LC-MS：461.21[M+H] +。
實例5：((((R)-2-乙醯胺基-3-胺基-3-側氧基丙基)硫基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸異丙酯(3)。
在25℃下向化合物103 (1.0 gm，3.2722 mmol，粗)在DCM中之溶液添加(R)-2-乙醯胺基-3-巰基丙醯胺(0.483 gm，2.977 mmol)並攪拌30 min。然後將該反應混合物冷卻至-78℃，並在20分鐘內滴加三乙胺(0.9 ml，5.95 mmol)。將該反應混合物升溫至25℃並攪拌24 h。添加水並用DCM (100 ml，2x)萃取該反應混合物。合併的有機萃取物經無水Na 2SO 4乾燥並在真空下濃縮，得到呈淡黃色液體之粗化合物。該粗物質藉由反相製備型HPLC純化並凍乾，得到呈白色固體之化合物3 (0.075 g，6%，非鏡像異構混合物)。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6)：δ：1.16-1.28 (m, 9H), 1.84 (S, 3H), 2.93-3.01 (m, 1H), 3.08-3.16 (m, 1H), 3.63-3.91(m, 1H), 4.39-4.45 (m, 1H),4.83-4.88 (m, 1H), 6.49-6.58 (m, 1H), 7.07-7.23 (m, 4H), 7.36-7.40 (m, 3H), 8.11-8.13 (d, 1H, J=8MHz)。LC-MS：432.13 [M+H] +。
實例6：(S,S)及(R,S)(((2-乙醯胺乙基)硫基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸異丙酯(10)及(11)。
藉由使用反相製備型HPLC (Sun fire C18 150*19*5，水中之0.1%甲酸及乙腈，T/B：0/33,14/33,14.1/98，流率15ml/min溶解度：水：ACN)純化(((2-乙醯胺乙基)硫基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸異丙酯11 (0.1 g，0.25 mmol)，得到25.0 mg之10及22.0 mg之11。
10：無色黏性液體。化學式：C 16H 25N 2O 5PS。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6)：δ：8.06 (t, J= 5.2 Hz, 2H), 7.39 (t, J= 8.4 Hz, 2H), 7.23–7.18 (m, 3H), 6.51 (dd, J= 10.0Hz, 10.0Hz, 1H), 4.92–4.86 (m, 1H), 3.90–3.83 (m, 1H), 3.28–3.23 (m, 2 H), 2.86–2.79 (m, 2H), 1.78 (s, 3 H), 1.26 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.20–1.16 (m, 6H)；HPLC：Rt= 2.09 min (97.3%)。
11：無色黏性液體。化學式：C 16H 25N 2O 5PS。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6)：δ：8.04 (t, J= 5.2 Hz, 2H), 7.38 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 7.22–7.18 (m, 3H), 6.53 (dd, J= 10.0Hz, 10.0Hz, 1H), 4.91–4.85 (m, 1H), 3.90–3.83 (m, 1H), 3.27–3.22 (m, 2 H), 2.89–2.82 (m, 2H), 1.78 (s, 3 H), 1.26 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.19–1.16 (m, 6H)；HPLC：Rt= 2.09 min (97.3%)。
實例7：(S,S)及(R,S)(((2-胺基乙基)硫基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸異丙酯(12)及(13)。
藉由使用反相製備型HPLC {苯基乙基(29*50Mm) U 0.1% TFA：ACN，0/22,1/22,12/33)純化(((2-胺基乙基)硫基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸異丙酯(TFA鹽))7 (0.1 g，0.22 mmol)，得到25.0 mg之12及20.0 mg之12。
12：TFA鹽，無色黏性液體。化學式：C 14H 23N 2O 4PS。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ：7.85 (bs, 3H), 7.40 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 7.24–7.20 (m, 3H), 6.66 (dd, J= 10.0 Hz, 10.0 Hz, 1H), 4.92–4.86 (m, 1H), 3.94–3.87 (m, 1H), 3.10–2.97 (m, 4 H), 1.27 (d, J= 7.2 Hz, 3H), 1.19–1.17 (m, 6H)；HPLC：Rt= 2.51 min (97.5%)。
13：TFA鹽，無色黏性液體。化學式：C 14H 23N 2O 4PS。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm：7.81 (bs, 3H), 7.40 (t, J= 8.4 Hz, 2H), 7.25–7.21 (m, 3H), 6.65 (dd, J= 10.0 Hz, 10.0 Hz, 1H), 4.93–4.87 (m, 1H), 3.94–3.87 (m, 1H), 3.09–2.93 (m, 4 H), 1.25 (d, J= 8.4 Hz, 3H), 1.20–1.15 (m, 6H)；HPLC：Rt= 2.57 min (99%)。
方案2闡述化合物14、15及16之製備。
(((2-((第三丁氧基羰基)胺基)乙基)硫基)(乙氧基)磷醯基)-L-丙胺酸異丙酯。
在室溫下向L-丙胺酸異丙酯鹽酸鹽(102)(2.2 g，13.12 mmol)在無水CH 2Cl 2(50 mL)中之經攪拌溶液添加二氯磷酸乙酯(105)(2.13g，13.12 mmol)並在室溫下將該混合物攪拌20 min。然後將該反應混合物冷卻至-78℃並在20 min內滴加三甲胺(3.68 mL，26.18 mmol)。添加後，將該反應混合物在相同溫度下再保持1 h。1 h後，添加(2-巰基乙基)胺基甲酸第三丁酯(2.32 g，13.12 mmol)及三甲胺(3.68 mL，26.18 mmol)，並將該反應升溫至室溫並攪拌16 h。反應完成後，將水添加至該反應混合物並將所需產物萃取至DCM (100 mLx2)中。合併的有機層經無水Na 2SO 4乾燥並在45℃或低於45℃真空下濃縮，得到呈淡黃色液體之粗化合物。將該粗化合物通過矽膠(100至200目)藉由使用正己烷中之40%乙酸乙酯作為溶離劑純化，得到呈淡黃色液體之純化合物106 (1.0 g，19.12%)。化學式：C 15H 31N 2O 6PS。 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ：5.37–5.25 (bs, 1H), 5.07–5.01 (m, 1H), 4.19–4.11 (m, 2H), 4.03–3.72 (m, 1H), 3.44–3.41 (m, 1H), 2.96–2.89 (m, 2H), 1.55–1.36 (s, 12H), 1.34–1.30 (m, 3H), 1.28–1.21 (m, 6H)；LC-MS：Rt= 2.25 min (99%); m/z 399.27 [M+H] +。
實例8：(乙氧基((2-((2,2,2-三氟乙醯基)-l4-氮烷基)乙基)硫基)磷醯基)-L-丙胺酸異丙酯(14)。
在0℃下在10 min內將三氟乙酸(0.86 mL，11.22 mmol)滴加至(((2-((第三丁氧基羰基)胺基)乙基)硫基)(乙基)磷醯基)-L-丙胺酸異丙酯(106，1.0 g，2.51 mmol)在無水CH 2Cl 2(20 mL)中之經攪拌溶液。完成添加後，將該反應混合物逐漸升溫至室溫並保持室溫24 h。藉由LCMS監測反應進程。反應完成後，在45℃在減壓下藉由蒸餾移除溶劑，得到呈淡黃色液體之化合物14 (0.95 g，95%)。
實例9：(S,S)及(R,S) (乙氧基((2-((2,2,2-三氟乙醯基)-l4-氮烷基)乙基)硫基)磷醯基)-L-丙胺酸異丙酯(15)及(16)。
藉由使用基於質量製備型HPLC (流動相A：- H 2O中之0.1%TFA，流動相B：- ACN，管柱：- X-SELECT PHENYL HEXYL (250*21.2) mm，5u，流率：- 20 ml/min，方法：-(T/ % OF B)：0/5,2/5,12/30,12.1/99,17/99,17.1/5,20/5，溶解度：ACN+ H 2O，溫度：- 周圍溫度)純化(乙氧基((2-((2,2,2-三氟乙醯基)-l4-氮烷基)乙基)硫基)磷醯基)-L-丙胺酸異丙酯TFA鹽(14)(1.4 g，4.69 mmol)，得到50.0 mg之15及70.0 mg之16。
15：無色黏性液體。化學式：C 10H 23N 2O 4PS。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ：7.80 (S, 3H), 6.20 (dd, J= 10.4 Hz, J= 10.0 Hz, 1H), 4.93–4.87 (m, 1H), 4.06–3.99 (m, 2H), 3.81–3.74 (m, 1H), 3.10–3.06 (m, 2H), 2.96–2.89 (m, 2H), 1.29–1.19 (m, 12H)；HPLC：Rt= 4.72 min (97.03%)。
16：無色黏性液體。化學式：C 10H 23N 2O 4PS。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ：7.77 (S, 3H), 6.14 (dd, J= 10.0 Hz, J= 10.0 Hz, 1H), 4.93–4.86 (m, 1H), 4.09–4.02 (m, 2H), 3.80–3.73 (m, 1H), 3.08 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.94–2.88 (m, 2H), 1.29–1.24 (m, 6H), 1.21–1.18 (m, 6H)；HPLC：Rt= 4.89 min (95.06%)。
方案3闡述化合物13及17之製備。
((R)-((2-((第三丁氧基羰基)胺基)乙基)硫基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸異丙酯(108)。
在0℃下在30 min內向(2-巰基乙基)胺基甲酸第三丁酯(15.62 g，88.30 mmol)在THF (250 mL)中之經攪拌溶液分批添加氫化鈉(3.17 g，132.45 mmol)。將該反應混合物緩慢升溫至室溫並保持室溫30分鐘。將該反應混合物冷卻至0℃並在0℃下在30 min內滴加((S)-(全氟苯氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸異丙酯(107)(40 g，88.30 mmol)在THF (250 mL)中之溶液。完成添加後，將該反應混合物緩慢升溫至室溫並保持室溫16 h。將該反應混合物冷卻至0℃並用冰冷水(500.0 mL)淬滅，並用乙酸乙酯(2 X 500 mL)萃取。合併的有機層經無水Na 2SO 4乾燥並在45℃減壓下濃縮，得到淡黃色黏性液體。將該粗化合物通過矽膠(100至200目)藉由使用正己烷中之0至40%乙酸乙酯作為溶離劑純化，得到呈黏性液體之純化合物(108)(14 g，35%)。化學式：C 19H 31N 2O 6PS。 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm：7.34 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 7.25–7.16 (m, 3H), 5.20 (bs, 1H), 5.07–5.03 (m, 1H), 4.13–3.98 (m, 2H), 3.39–3.35 (m, 2H), 2.99–2.92 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.41 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.28–1.24 (m, 6H)；HPLC：Rt= 7.0 min (84.9%)；m/z 447.19 [M+H] +。
實例10：((R)-((2-胺基乙基)硫基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸異丙酯(TFA鹽)(13)。
在0℃下在10 min內將三氟乙酸(12 mL，63.34 mmol，2當量)滴加至((R)-((2-((第三丁氧基羰基)胺基)乙基)硫基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸異丙酯(108)(14 g，156.95 mmol))在CH 2Cl 2(150 mL)中之經攪拌溶液。添加後，將該反應混合物升溫至室溫並在室溫下繼續攪拌24 h。藉由LC-MS監測反應進程。反應完成後，該反應混合物在45℃減壓下濃縮並與甲苯共蒸餾，得到呈黏稠黏性液體之粗化合物(13)(14 g TFA鹽，98%)。化學式：C 14H 23N 2O 4PS。 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm：7.89 (bs, 3H), 7.40 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.25–7.21 (m, 3H), 6.65 (dd, J= 10.0 Hz, 10.0 Hz, 1H), 4.93–4.87 (m, 1H), 3.94–3.87 (m, 1H), 3.09–3.05 (m, 2H), 3.02–2.93 (m, 2 H), 1.25 (d, J= 8.4 Hz, 3H), 1.20–1.15 (m, 6H)；HPLC：Rt= 2.40 min (86.6%)。
實例11：((R)-((2-胺基乙基)硫基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸異丙酯富馬酸鹽(17)。
將((R)-((2-胺基乙基)硫基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸異丙酯TFA鹽(17)(2.5 g，5.62 mmol)溶於水(10 mL)中並冷卻至0至5℃。然後添加NaHCO 3水溶液直至pH為7.5至8.0。在0至5℃下攪拌15 min後，將二乙醚(25 mL)添加至該反應混合物並分離有機層。用二乙醚(25 mL)再萃取水層。合併的有機層經無水Na 2SO 4乾燥並過濾。將濾液冷卻至0℃，將富馬酸(0.522g，4.49 mmol)添加至上文反應混合物中。添加後，在rt下將該反應混合物攪拌16 h。16 h後，藉由過濾分離固體並在真空下乾燥，獲得呈灰白色固體之((R)-((2-胺基乙基)硫基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸異丙酯富馬酸鹽(17)(250 mg, 19.22%)。化學式：C 14H 23N 2O 4PS。 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ：8.80 (bs, 3H), 7.40 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.24–7.19 (m, 3H), 6.46 (s, 2H), 4.92–4.86 (m, 1H), 3.91–3.87 (m, 1H), 2.96–2.94 (m, 4H), 1.27 (d, J= 7.2 Hz, 3H), 1.19–1.17 (m, 6H)；HPLC：Rt= 8.66 min (97.49%)。
方案4闡述化合物19及20之製備。
(2-((二乙氧基磷醯基)硫基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(110)。
在室溫下向微波小瓶中之O,O-二乙基-s-硫代磷酸氫鉀鹽(109)(3.0 g，14.33 mmol)在DMF (10 mL)中之經攪拌溶液添加(2-溴乙基)胺基甲酸第三丁酯(3.21 g，14.33 mmol)。添加後，將該小瓶保存在微波爐中並加熱至80℃ 10 min。藉由TLC監測反應進程。反應完成後，將冰水添加至該反應混合物中並萃取至乙酸乙酯(2x100 mL)中。合併的有機層經無水Na 2SO 4乾燥並在45℃真空下濃縮，得到呈黃色液體之粗化合物(5.1 g)。將該粗化合物通過矽膠(60至120目)藉由使用正己烷中之0至50%乙酸乙酯作為溶離劑純化，得到呈無色液體之純(2-((二乙氧基磷醯基)硫基)乙基)胺基甲酸第三丁酯110 (2.2 g，49%)。化學式：C 11H 24NO 5PS。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ：5.11 (bs, 1H), 4.23–4.12 (m, 4H), 3.42 (d, J=6.0 MHz, 2H), 3.00–2.35 (m, 2H), 1.50 (s, 9H), 1.38–1.35 (m, 6H)；HPLC：Rt= 4.17 min (99.9%)。
實例12：S-(2-胺基乙基)O,O-二乙基硫代磷酸酯(TFA鹽)(1)。
在0℃下在10 min內將三氟乙酸(2.68 mL，35.08 mmol)滴加至(2-((二乙氧基磷醯基)硫基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(110)(2.2 g，7.02 mmol)在CH 2Cl 2(30.0 mL)中之經攪拌溶液。完成添加後，將該反應混合物逐漸升溫至室溫並在室溫下繼續攪拌24 h。藉由TLC (CH 2Cl 2中之10%甲醇，使用茚三酮觀察斑點)監測反應進程。反應完成後，在35℃減壓下濃縮該溶液，得到呈黏稠黏性液體之粗S-(2-胺基乙基)O,O-二乙基硫代磷酸酯(18)(2.0 g，TFA鹽，92%)。化學式：C 6H 16NO 3PS。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm：4.10–4.02 (m, 4H), 2.80–2.73 (m, 4H), 2.35 (bs, 2H), 1.28–1.23 (m, 6H)；HPLC：Rt= 6.18 min (96.7%)。
實例13：S-(2-胺基乙基)O,O-二乙基硫代磷酸酯(富馬酸鹽)(19)。
將S-(2-胺基乙基)O,O-二乙基硫代磷酸酯TFA鹽(18)(4.0 g，12.88 mmol)溶於水(10 mL)中並冷卻至0至5℃。然後添加NaHCO 3水溶液直至pH為7.5至8.0。在0至5℃下攪拌15 min後，將CH 2Cl 2中之10% MeOH (200 mL)添加至該反應中並分離各層。用CH 2Cl 2中之10% MeOH (200 mL)再萃取水層且合併的有機層經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮得到殘留物(2.8 g)。將該殘留物(2.8 g，9.38 mmol)溶於二乙醚(10體積)中並冷卻至0至5℃。添加富馬酸(0.547 g，4.71 mmol)，並在室溫下將該反應混合物攪拌6 h。藉由過濾分離固體並在45℃真空下乾燥，得到呈灰白色固體之S-(2-胺基乙基)O,O-二乙基硫代磷酸酯富馬酸鹽(19)(1.8 g，85%)。化學式：C 6H 16NO 3PS。 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm：8.53 (bs, 2H), 6.46 (s, 2H), 4.13–4.05 (m, 4H), 2.94–2.89 (m, 4H), 1.29–1.25 (m, 6H)；HPLC：Rt= 4.17 min (99.9%)。
方案5闡述化合物21及22之製備。
((((R)-1-甲氧基-1-側氧基丙烷-2-基)胺基)(全氟苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸甲酯(114)。
在室溫下在20 min內將POCl 3(15.23 mL，162.98 mmol)滴加至2,3,4,5,6-五氟苯酚(111)(30.0 g，162.98 mmol)在無水CH 2Cl 2(500 mL)中之經攪拌溶液。完成添加後，在室溫下繼續攪拌20 min。然後將該反應混合物冷卻至-78℃，並在20 min內滴加三甲胺(45.83 mL，326.08 mmol)並將該反應混合物保持在-78℃下1 h。1 h後，添加L-丙胺酸甲酯鹽酸鹽(113)(45.5 g，325.97 mmol))並將該反應混合物攪拌10 min。然後將該反應混合物保持在-78℃並在20 min內滴加三甲胺(45.83 mL，326.08 mmol)。完成添加後，將該反應混合物逐漸升溫至室溫並保持室溫16 h。反應完成後，添加水(100 mL)，並將產物萃取至乙酸乙酯(2 x 300 mL)中。合併的有機層經無水Na 2SO 4乾燥並在45℃或低於45℃減壓下濃縮，得到呈灰白色黏性液體之粗化合物。將該粗化合物通過矽膠(100至200目)藉由使用正己烷中之40%乙酸乙酯作為溶離劑純化，得到呈灰白色固體之純化合物(114)(15.0 g, 21%)。化學式：C 15H 30N 3O 7PS。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ：4.16–4.09 (m, 2H), 3.77 (s, 6H), 3.74–3.69 (m, 2 H), 1.46 (t, J= 4.8 MHz, 6H)；HPLC：Rt= 5.51 min (98.9%)；
(((2-((第三丁氧基羰基)胺基)乙基)硫基)(((R)-1-甲氧基-1-側氧基丙烷-2-基)胺基)磷醯基)-L-丙胺酸甲酯(115)。
在0℃下在30 min內向(2-巰基乙基)胺基甲酸甲酯(6.12 g，34.54 mmol)在THF (60 mL)中之經攪拌溶液分批添加氫化鈉(1.38 g，57.5 mmol)。完成添加後，將該反應混合物緩慢升溫至室溫並保持室溫30 min。30 min後，將該反應混合物冷卻至0℃，並在0℃下在30 min內滴加((((R)-1-甲氧基-1-側氧基丙烷-2-基)胺基)(全氟苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸甲酯(114)(15.0 g，34.54 mmol)在THF (200 mL)中之溶液。完成添加後，將該反應混合物緩慢升溫至室溫並保持室溫16 h。反應完成後，將該反應混合物冷卻至0℃，用冰冷水(20.0 mL)淬滅，並用乙酸乙酯(2 x 100 mL)萃取。合併的有機層經無水Na 2SO 4乾燥並在40℃減壓下濃縮，得到呈黃色液體之粗化合物(5.1 g)。將該粗化合物通過矽膠(60至120目)藉由使用正己烷中之0至70%乙酸乙酯作為溶離劑純化，得到呈灰白色固體之純化合物(115)(3.8 g，25%)，化學式：C 15H 30N 3O 7PS。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ：7.01 (bs, 1H), 5.40–5.31 (m, 2H), 3.89–3.81 (m, 2H), 3.64 (s, 6H), 3.16–3.13 (m, 2 H), 2.73–2.66 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.28 (d, J= 7.2 Hz, 6H)；ELSD-LS-MS：Rt= 1.84 min (98.2%)。
實例14：(((2-胺基乙基)硫基)(((R)-1-甲氧基-1-側氧基丙烷-2-基)胺基)磷醯基)-L-丙胺酸甲酯TFA鹽(20)。
在0℃下在10 min內將三氟乙酸(1.36 ml，17.77 mmol)滴加至(((2-((第三丁氧基羰基)胺基)乙基)硫基)(((R)-1-甲氧基-1-側氧基丙烷-2-基)胺基)磷醯基)-L-丙胺酸甲酯(115)(3.8 g，8.88 mmol)在CH 2Cl 2(50.0 ml)中之經攪拌溶液。完成添加後，將該反應混合物逐漸升溫至室溫，並在室溫下繼續攪拌24至30 h。反應完成後，在35℃減壓下移除溶劑得到呈黏稠黏性液體之粗化合物(20)，TFA鹽，4.0 g，92%)。化學式：C 10H 22N 3O 5PS。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm：7.88 (bs, 2H), 5.62–5.56 (s, 3H), 3.96–3.84 (m, 2H), 3.64 (s, 6H), 3.10–3.07 (m, 2 H), 2.98–2.85 (m, 2H), 1.38 (d, J= 7.2 Hz, 6H)；HPLC：Rt= 4.21 min (99.9%)。
實例15：(((2-胺基乙基)硫基)(((R)-1-甲氧基-1-側氧基丙烷-2-基)胺基)磷醯基)-L-丙胺酸甲酯富馬酸鹽(21)。
將(((2-胺基乙基)硫基)(((R)-1-甲氧基-1-側氧基丙烷-2-基)胺基)磷醯基)-L-丙胺酸甲酯TFA鹽(21)(1.0 g，2.35 mmol)溶於水(10 mL)中並冷卻至0至5℃且然後添加至NaHCO 3水溶液直至pH為7.5至8.0。在0至5℃下攪拌15 min後，將CH 2Cl 2中之10% MeOH (200 mL)添加至該反應混合物中並分離各層。用CH 2Cl 2中之10% MeOH (200 mL)再萃取水層，合併的有機層經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮，得到殘留物(0.6 g)。將該殘留物溶於二乙醚(30.0 mL)中並冷卻至0至5℃。添加富馬酸(0.22 g，1.88 mmol)，在室溫下將該反應混合物攪拌16 h並在減壓下移除溶劑。用二乙醚將固體殘留物洗滌兩次並乾燥。凍乾黏性固體，得到呈灰白色吸濕性固體之化合物(((2-胺基乙基)硫基)(((R)-1-甲氧基-1-側氧基丙烷-2-基)胺基)磷醯基)-L-丙胺酸甲酯(富馬酸鹽)(21)(0.29 g，28%)。化學式：C 10H 22N 3O 5PS。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm：8.96 (bs, 2H), 6.44 (s, 3H), 5.58–5.53 (m, 2H), 3.90–3.85 (m, 2H), 3.63 (s, 6H), 3.16–2.89 (m, 2 H), 2.87–2.81 (m, 2H), 1.29 (d, J= 7.2 Hz, 6H)；HPLC：Rt= 5.87 min (95.5%)。
方案6闡述化合物22之製備。
實例16：((R)-((2-胍基乙基)硫基(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸異丙酯(22)。
在0℃下向 (((2-胺基乙基)硫基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸異丙酯TFA鹽(13)(4.0 g，4.5 mmol)在DMF (10 mL)中之經攪拌溶液添加N,N-二異丙基乙胺(3.91 ml, 22.44 mmol)。攪拌10 min後，在℃下在20 min內分批添加1H-吡唑-1-甲脒鹽酸鹽(1.319 g，9.0 mmol)。完成添加後，將該反應混合物升溫至室溫，並持續攪拌24 h。藉由LCMS監測反應進程。反應完成後，在45℃真空下濃縮該反應混合物，得到呈黏性液體之粗化合物(5.38 g)。使用反相製備型HPLC {管柱：-X-SELECT CSH C18 (25*150mm) 10um，緩衝液A：0.1% 甲酸，緩衝液B：ACN，溶解度：- ACN-H 2O，流動相條件(B之%)：-0/5,2/5,12/40,14/40,14.01/99流率-19 ml/min}純化該粗化合物，得到呈無色黏性液體之((R)-((2-胍基乙基)硫基(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸異丙酯甲酸鹽(22)(0.548 g, 31.49%)。C 15H 25N 4O 4PS。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ= 8.58 (s, 1H), 7.69 (bs, 4H), 7.39 (t, J= 7.2MHz, 1H), 7.24–7.19 (m, 3H), 6.69–6.63 (m, 1H), 4.93–4.87 (m, 1H), 3.92–3.85 (m, 1H), 3.46–3.32 (m, 2H), 2.93–2.85 (m, 2H), 1.27 (d, J =6.8 MHz, 3H), 1.20–1.18 (m, 6H)。HPLC-97.7%，LC-MS：389.21 [M+H] +。
方案7闡述化合物16及23之製備。
實例17：((S)-乙氧基(全氟苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸異丙酯(119)。
在-78℃下將CH 2Cl 2(300 mL)中之L-丙胺酸異丙酯鹽酸鹽(102)(50 g，298.3 mmol)滴加(~30 min)至二氯磷酸乙酯(105)(34 mL，298.3 mmol)在CH 2Cl 2中之溶液並攪拌10分鐘。然後在相同溫度下在30 min內添加三乙胺(84 mL，596.68 mmol)並在相同溫度下攪拌1 h。然後將該反應混合物升溫至0℃。在0℃下同時添加2,3,4,5,6-五氟苯酚(116)(32 mL，298.3 mmol)在200 mL之二氯甲烷中之溶液及三乙胺(46 mL，328.1 mmol)。將反應升溫至室溫並攪拌過夜。將該反應混合物用冰冷水稀釋並萃取至CH 2Cl 2(2 x 200 mL)中。合併的有機層經無水Na 2SO 4乾燥，在減壓下濃縮，並用MTBE (100 mL)結晶殘留物(117)。藉由過濾分離白色固體；用MTBE (3x 50 mL)洗滌濾餅。濃縮濾液，並藉由用己烷中之20%乙酸乙酯(100 mL)結晶分離所得粗固體，藉由過濾收集固體並在高度真空下乾燥5至6 h，得到((S)-乙氧基(全氟苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸異丙酯(119)，(99%單一異構體)2批次。73 g，60%，HPLC-95%，掌性HPLC-99%)。化學式：C 14H 17F 5NO 5P。 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm：5.09–5.03 (m, 1H), 4.31–4.28 (m, 2H), 4.05–3.97 (m, 2H), 3.70 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 1.45 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.40–1.36 (m, 3H), 1.27 (t, J = 6.0 Hz, 6H)；HPLC：Rt= 4.28 min (95%)；m/z 406.13 [M+H] +。該結構由單晶X射線證實。
((R)-((2-((第三丁氧基羰基)胺基)乙基)硫基)(乙氧基)磷醯基)-L-丙胺酸異丙酯(120)。
在0℃下在30 min內向(2-巰基乙基)胺基甲酸第三丁酯(7.2 g，61.72 mmol)在THF (400 mL)中之經攪拌溶液分批添加氫化鈉(2.2 g，92.59 mmol)。將該反應混合物緩慢升溫至室溫並保持室溫30 min。將該反應混合物冷卻至0℃，並在30 min內添加((R)-乙氧基(全氟苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸異丙酯(119)(25 g，61.72 mmol)在THF (200 mL)中之溶液。完成添加後，將該反應混合物緩慢升溫至室溫並保持室溫16 h。將該反應混合物冷卻至0℃，用冰冷水(500.0 mL)淬滅並用乙酸乙酯(2 X 500 mL)萃取。合併的有機層經無水Na 2SO 4上乾燥並在40℃下減壓下濃縮，得到黏性液體。將該粗化合物通過矽膠(100至200目)藉由使用正己烷中之0至80%乙酸乙酯作為溶離劑純化，得到呈灰白色固體之純化合物(120)(12 g，48%)。化學式：C 15H 31N 2O 6PS： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm：5.33 (bs, 1H), 5.08–5.01 (m, 1H), 4.19–4.10 (m, 2H), 3.95–3.74 (m, 1H), 3.79–3.74 (m, 1H), 3.48–3.41 (m, 2H), 3.00–2.87 (m, 2H), 1.60 (s, 9H), 1.44–1.39 (m, 3H), 1.36–1.33 (m, 3H), 1.28–1.21 (m, 6H)；HPLC：Rt= 4.46 min (95%)；m/z 400 [M+H] +。
實例18：((R)-((2-((第三丁氧基羰基)胺基)乙基)硫基)(乙氧基)磷醯基)-L-丙胺酸異丙酯TFA鹽(16)。
在0至5℃下將三氟乙酸(11.59 mL，150.75 mmol)滴加至(120)(12 g，30.15 mmol)在CH 2Cl 2(100 mL)中之經攪拌溶液。完成添加後，將溫度升高至室溫並在室溫下繼續攪拌24 h。藉由TLC監測反應進程(CH 2Cl 2中之10%甲醇，使用茚三酮觀察斑點。起始原料及產物之Rƒ值分別為0.8及0.1)。反應完成後，在35℃減壓下移除溶劑，得到呈黏稠黏性液體之粗化合物，11 g TFA鹽(16)，92%。化學式：C 12H 23F 3N 2O 5PS。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6)：δ：7.94 (bs, 3H), 4.93–4.86 (m, 1H), 4.09–4.02 (m, 2H), 3.81–3.74 (m, 1H), 3.11–3.06 (m, 2H), 2.95–2.87 (m, 2H), 1.29–1.18 (m, 12H)；HPLC：Rt= 5.70 min (98%)。
實例19：((R)-((2-胺基乙基)硫基)(乙氧基)磷醯基)-L-丙胺酸異丙酯富馬酸鹽(23)。
將((R)-((2-((第三丁氧基羰基)胺基)乙基)硫基)(乙氧基)磷醯基)-L-丙胺酸異丙酯TFA鹽(16)(3.6 g，9.1 mmol)(95%，藉由HPLC)溶於水(18 mL)並冷卻至0至5℃。然後添加NaHCO 3水溶液直至pH為7.5至8.0。在0至5℃下攪拌15 min後，將CH 2Cl 2中之10%MeOH (200 mL)添加至該反應中並分離各層。用CH 2Cl 2中之10% MeOH (200mL)再萃取水層並合併的有機層經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮，得到殘留物(2.8 g)。將殘留物(2.8 g，9.38 mmol)溶於二乙醚(5體積)並冷卻至0至5℃。將富馬酸(0.87 g，7.49 mmol)添加至上文反應混合物，並在室溫下將該反應混合物攪拌16 h。在真空下移除溶劑，並用二乙醚洗滌半固體並在真空下乾燥。凍乾該半固體，得到呈灰白色固體之化合物(23)，(3.3 g，90%，吸濕性)。化學式：C 10H 23N 2O 4PS。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6)：δ：6.41 (s, 1H), 6.1 (bs, 1H), 4.92–4.86 (m, 1H), 4.07–3.99 (m, 2H), 3.76–3.75 (bs, 1H), 2.93–2.91 (t, 2H), 2.86–2.79 (m, 2H), 1.28–1.23 (m, 6H), 1.21–1.85 (m, 6H)。HPLC：Rt= 7.2 min (97.57%)。
方案8闡述化合物24及25之製備。
((((R)-1-乙氧基-1-側氧基丙烷-2-基)胺基)(全氟苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸乙酯(123)。
在室溫下在20 min內將POCl 3(25.39 mL，271.63 mmol)滴加至2,3,4,5,6-五氟苯酚(116)(50.0 g，271.63 mmol)在無水CH 2Cl 2(750 mL)中之經攪拌溶液。添加後，在室溫下繼續攪拌20 min。然後將該反應混合物冷卻至-78℃，並在20 min內滴加三甲胺(76.34 mL，543.18 mmol)，形成中間體(121)。將該反應混合物保持在-78℃ 1 h。1 h後，添加L-丙胺酸乙酯鹽酸鹽(122)(83.45 g，543.2 mmol)，並將該反應混合物攪拌10 min。將該反應混合物冷卻至-78℃並在20 min內滴加三甲胺(76.34 mL，543.18 mmol)。完成添加後，將該反應混合物逐漸升溫至室溫並保持室溫16 h。反應完成後，將水(200 mL)添加至該反應混合物中，並將產物萃取至CH 2Cl 2(2 x 500 mL)中。合併的有機層經無水Na 2SO 4乾燥並在45℃或低於45℃減壓下濃縮，得到呈灰白色黏性液體之粗化合物。將該粗化合物通過矽膠(100至200目)藉由使用正己烷中之40%乙酸乙酯作為溶離劑純化，得到呈灰白色固體之純化合物(123)(20.0 g，16%)。化學式：C 16H 20F 5N 2O 6P。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ：4.23 (q, J= 7.2 MHz, 4H), 4.15–4.06 (m, 2H), 3.76 (q, J= 6.0 MHz, 2H), 1.47 (q, J= 6.8 MHz, 6H), 1.30 (t, J= 6.8 MHz, 6H)；HPLC：Rt= 8.28 min (99.5%)。
(((2-((第三丁氧基羰基)胺基)乙基)硫基)(((R)-1-乙氧基-1-側氧基丙烷-2-基)胺基)磷醯基)-L-丙胺酸乙酯(124)。
在0℃下在30 min內向(2-巰基乙基)胺基甲酸甲酯(5.36 g，30.28. mmol)在THF (50 mL)中之經攪拌溶液分批添加氫化鈉(1.211 g，50.47 mmol)。完成添加後，將該反應混合物緩慢升溫至室溫並保持室溫30 min。30 min後，將該反應混合物冷卻至0℃，並在0℃下在30 min內滴加((((R)-1-乙氧基-1-側氧基丙烷-2-基)胺基)(全氟苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸乙酯(123)(14.0 g，30.28 mmol)在THF (200 mL)中之溶液。完成添加後，將該反應混合物緩慢升溫至室溫並保持室溫16 h。反應完成後，將該反應混合物冷卻至0℃，用冰冷水(30.0 mL)淬滅，並用乙酸乙酯(2 x 100 mL)萃取。合併的有機層經無水Na 2SO 4乾燥並在40℃減壓下濃縮，得到呈黃色液體之粗化合物(5.1 g)。將該粗化合物通過矽膠(60至120目)藉由使用正己烷中之0至70%乙酸乙酯作為溶離劑純化，得到呈灰白色固體之純化合物(124)(6.0 g，43.5%)。化學式：C 17H 34N 3O 7PS。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ：4.22 (q, J= 7.2 MHz, 4H), 4.08–4.00 (m, 2H), 3.78–3.67 (m, 2H) 3.42 (bs, 2H), 2.98–2.90 (m, 2 H), 1.48–1.40 (m, 15H), 1.30–1.25 (m, 6H)；HPLC：Rt= 5.53 min (91.5%)。
實例20：步驟-4：(((2-胺基乙基)硫基)(((R)-1-乙氧基-1-側氧基丙烷-2-基)胺基)磷醯基)-L-丙胺酸乙酯TFA鹽(24)。
在0℃下在10 min內將三氟乙酸(0.33 ml，4.38 mmol滴加至(((2-((第三丁氧基羰基)胺基)乙基)硫基)(((R)-1-乙氧基-1-側氧基丙烷-2-基)胺基)磷醯基)-L-丙胺酸乙酯(124)(1.0 g，2.19 mmol)在CH 2Cl 2(20.0 ml)中之經攪拌溶液。添加後，將該反應混合物逐漸升溫至室溫，並在室溫下繼續攪拌24 h。反應完成後，在35℃減壓下移除溶劑，得到呈黏稠黏性液體之粗化合物(24)(TFA鹽，1.2 g)。化學式：C 12H 26N 3O 5PS。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ：7.88 (bs, 3H),5.54 (t, J= 11.2 MHz, 2 H), 4.13–4.05 (m, 4H), 3.92–3.81 (m, 2H), 3.12–3.07 (s, 2H), 2.92–2.86 (m, 2 H), 1.30 (d, J= 6.8 MHz, 6H), 1.21 (t, J= 7.2 Hz, 6H)；HPLC：Rt= 5.48 min (99.8%)。
實例21：(((2-胺基乙基)硫基)(((R)-1-乙氧基-1-側氧基丙烷-2-基)胺基)磷醯基)-L-丙胺酸乙酯富馬酸鹽(25)。
將(((2-胺基乙基)硫基)(((R)-1-乙氧基-1-側氧基丙烷-2-基)胺基)磷醯基)-L-丙胺酸乙酯TFA鹽(24)(0.5 g，1.102 mmol)溶於水(5 mL)並冷卻至0至5℃。然後添加NaHCO 3水溶液直至pH為7.5至8.0。在0至5℃下攪拌15 min後，將CH 2Cl 2中之10% MeOH (200 mL)添加至該反應混合物中並分離各層。用CH 2Cl 2中之10% MeOH (200 mL)再萃取水層，並合併的有機層經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮得到殘留物(0.3 g)。將該殘留物溶於二乙醚(30.0 mL)並冷卻至0至5℃。將富馬酸(0.102 g，0.87 mmol)添加至上文反應混合物，在室溫下將該反應混合物攪拌16 h。16 h後，藉由蒸餾移除溶劑，用二乙醚洗滌半固體兩次並乾燥。凍乾該黏性固體，得到呈灰白色吸濕性固體之化合物(((2-胺基乙基)硫基)(((R)-1-乙氧基-1-側氧基丙烷-2-基)胺基)磷醯基)-L-丙胺酸乙酯富馬酸鹽(25)(0.35g，67.4%)。化學式：C 12H 26N 3O 5PS。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ：8.57 (bs, 2H), 6.46 (s, 2H), 5.56–5.53 (m, 2H), 4.12–4.04 (m, 4H), 3.88–3.84 (m, 2 H), 3.27–3.16 (m, 2H), 3.04–2.83 (m, 2H), 1.29 (d, J= 6.4 Hz, 6H), 1.18 (t, J= 6.8 Hz, 6H)；HPLC：Rt= 7.04 min (96.83%)。
方案9闡述化合物26之製備。
((S)-乙氧基((2-(N-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)氰醯胺基)乙基)硫基)磷醯基)-L-丙胺酸異丙酯(125)。
在0℃下向(R)-乙氧基((2-((2,2,2-三氟乙醯基)-l4-氮烷基)乙基)硫基)磷醯基)-L-丙胺酸異丙酯(16) (3.0 g，7.58 mmol)在THF (20 mL)中之經攪拌溶液添加DBU。將反應升溫至室溫並攪拌30 min。30 min後，將該反應混合物冷卻至0℃並添加溴乙酸甲酯(1.08 mL，11.38 mmol)。在0℃下攪拌20 min後，分批添加溴化氰(1.2 g，11.38 mmol)。完成添加後，將該反應混合物緩慢升溫至室溫並在室溫下繼續攪拌超過16 h。藉由LC-MS監測反應進程。LC-MS指示殘留62%之所需產物及29%之起始材料。添加水，將產物萃取至乙酸乙酯(2x100mL)，並在減壓下藉由蒸餾移除溶劑。將該粗化合物通過矽膠(100至200目)藉由使用正己烷中之0至80%乙酸乙酯作為溶離劑純化，得到呈淡黃色液體之純化合物125。(0.7 g，23%)。化學式：C 13H 24N 3O 6PS。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6)：δ：6.17–6.11 (m, 1H), 4.92–4.86 (m, 1H), 4.07–3.99 (m, 5H), 3.77–3.70 (m, 4H), 3.38–3.32 (m, 2H), 2.94–2.86 (m, 2H), 1.35–1.17 (m, 9H)。ELSD-LC-MS：Rt= 1.65 min (99.84%)。
實例22：((S)-乙氧基((2-(2-亞胺基-4-側氧基咪唑啶-1-基)乙基)硫基)磷醯基)-L-丙胺酸異丙酯(26)。
在室溫下將((S)-乙氧基((2-(N-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)氰醯胺基)乙基)硫基)磷醯基)-L-丙胺酸異丙酯(125)(700 mg，1.77 mmol)在氨水(1 mL)中之溶液(30%，比重=0.89)攪拌30 min。30 min後，凍乾，得到呈灰白色固體之((S)-乙氧基((2-(N-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)氰醯胺基)乙基)硫基)磷醯基)-L-丙胺酸異丙酯(26)(500 mg，74%)。化學式：C 13H 25N 4O 5PS。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6)：δ：7.53 (bs, 2H), 6.18 (dd, J= 10.0 Hz, J= 10.0 Hz, 1H), 4.92–4.86 (m, 1H), 4.07–3.97 (m, 2H), 3.80–3.71 (m, 3H), 3.62–3.47 (m, 2H), 2.92–2.85 (m, 2H), 1.28–1.22 (m, 6H), 1.20–1.55 (m, 6H)。ELSD-LC-MS：Rt= 1.30 min (97.7%)。
方案10闡述化合物27及28之製備。
((S)-(全氟苯氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸乙酯(127b)。
在-78℃下將CH 2Cl 2(200 mL)中之L-丙胺酸乙酯鹽酸鹽(122)(50 g，325.5 mmol)滴加(~30 min)至二氯磷酸苯酯(68.67 mL，325.5 mmol)在二氯甲烷(100 mL)中之經攪拌溶液並攪拌10 min。然後在相同溫度下在30 min內添加三乙胺(65.88 mL，650.9 mmol)並在相同溫度下攪拌1 h。然後使上文所得反應混合物升至0℃。同時將2,3,4,5,6-五氟苯酚(59.9 g，325.5 mmol)在二氯甲烷(200 mL)之溶液及三乙胺(36.23 mL，358 mmol)添加至該反應混合物。使所得反應混合物升溫至室溫並攪拌16 h。用冰冷水(250 mL)稀釋該反應混合物並用CH 2Cl 2(2 x 200 mL)萃取。合併的有機層經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮並用MTBE (100 mL)重結晶殘留物。藉由過濾收集白色固體並用MTBE (3 x 50 mL)洗滌，得到純127b。濃縮濾液(含4a及4b)並用己烷中之20%乙酸乙酯(100 mL)在此重結晶。藉由過濾收集固體並在高度真空下乾燥超過30 min，得到附加量之127b。最後合併收集兩批重結晶，獲得70 g (產率49%)呈白色固體之單一非鏡像異構體之((S)-(全氟苯氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸乙酯 127b (未證實絕對立體化學)。 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ：7.38-7.34 (m, 2H), 7.27-7.20 (m, 3H), 4.22-4.14 (m, 3H), 3.97-3.94 (m, 1H), 1.47 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H)；LC-MS：87.58%, m/z 440.22 [M+H] +；掌性純度：90.90% (藉由SFC方法)。
((R)-((2-((第三丁氧基羰基)胺基)乙基)硫基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸乙酯(128)。
在0℃下在30 min內向(2-巰基乙基)胺基甲酸第三丁酯(10 g，56.91 mmol)在THF (500 mL)中之經攪拌溶液分批添加氫化鈉(50%)(2.04 g，85.36 mmol)。將該反應混合物緩慢升溫至室溫並再攪拌30 min。同上，在0℃下在30 min內將反應混合物冷卻至0℃並將((R)-(全氟苯氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸乙酯127b (25 g，56.91 mmol)在THF (100 mL)中之溶液添加至該反應混合物中。完成添加後，在室溫下將該反應混合物攪拌16 h。將該反應混合物冷卻至0℃並用冰冷水(400.0 mL)淬滅。用乙酸乙酯(2 x 400 mL)萃取該反應混合物。合併的有機層經無水Na 2SO 4乾燥並在40℃減壓下濃縮，得到黏性液體。將該粗化合物使用矽膠(100至200目)管柱層析法藉由使用正己烷中之0至40%乙酸乙酯作為溶離劑純化，得到呈黃色液體之化合物128 (3 g，12.5%)。LCMS：99.33%，m/z 433.36 [M+H] +，HPLC純度：98.88%。
實例23：((R)-((2-胺基乙基)硫基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸乙酯(27)。
在0℃下向((R)-((2-((第三丁氧基羰基)胺基)乙基)硫基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸乙酯128 (4 g，9.25 mmol)在CH 2Cl 2(80 mL)中之經攪拌溶液滴加三氟乙酸(3.63 mL，46.22 mmol)。在室溫下將所得反應混合物攪拌24 h。反應完成後(藉由TLC監測)，在35℃減壓下濃縮該反應混合物，得到呈濃稠黃色液體之粗化合物27 (3.5 g，TFA鹽)。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ：7.87 (br s, 3H), 7.43-7.39 (m, 2H), 7.25-7.21 (m, 3H), 6.67 (dd, J = 10, 14.4 Hz, 1H), 4.14-4.08 (m, 2H), 4.01–3.90 (m, 1H), 3.10–2.94 (m, 4H), 1.29 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.19 (t, J = 7.2 Hz, 3H)；LCMS：99.41%, m/z 333.47 [M+H] +；HPLC：99.15%。
實例24：((R)-((2-胺基乙基)硫基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸乙酯-富馬酸鹽(28)。
將((R)-((2-胺基乙基)硫基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸乙酯TFA鹽27 (2.5 g，7.53 mmol)溶於水(30 mL)並冷卻至0℃。然後添加NaHCO 3水溶液直至pH為8.0至10.0。在0℃下攪拌30 min後，將二乙醚(50 mL)添加至該反應混合物中並分離有機層。用二乙醚(2 x 25 mL)萃取水層並合併的有機層經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮，得到29之游離鹼(1.2 g)。將殘留物(1.2 g)溶於二乙醚(5體積)中並冷卻至0℃。將富馬酸(0.53 g，4.566 mmol)添加至上述反應混合物。在室溫下將所得反應混合物攪拌16 h。在真空下蒸餾該反應混合物並用二乙醚洗滌並在真空下乾燥，得到固體殘留物，將其用戊烷洗滌並在真空下乾燥，得到呈灰白色固體之28 (400 mg，14%)。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ：7.42-7.38 (m, 2H), 7.25-7.20 (m, 3H), 6.49 (s, 2H), 4.10 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.97-3.92 (m, 1H), 3.05-2.91 (m, 4H), 1.29 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H)；LCMS：99.82%，m/z 333.25 [M+H] +；HPLC：99.70%。
方案11闡述化合物29及30之製備。
(((2-((第三丁氧基羰基)胺基)乙基)硫基)(乙氧基)磷醯基)-L-丙胺酸乙酯(129)。
在0℃下在30 min內向(2-巰基乙基)胺基甲酸第三丁酯(3.62 g，20.44 mmol)在THF (100 mL)中之經攪拌溶液分批添加氫化鈉 (60%)(736.3 mg，30.69 mmol)。將該反應混合物緩慢升溫至室溫並攪拌30 min。同上，將該反應混合物冷卻至0℃並在30 min內滴加THF (100 mL)中之(乙氧基(全氟苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸乙酯 126 (8 g，20.46 mmol)。完成添加後，在室溫下將該反應混合物攪拌16 h。將該反應混合物冷卻至0℃並用冰冷水(100 mL)淬滅並用乙酸乙酯(2 x 100 mL)萃取。合併的有機層經無水Na 2SO 4乾燥並在30℃減壓下濃縮，得到粗化合物。將該粗化合物通過矽膠(100至200目)藉由使用正己烷中之0至60%乙酸乙酯作為溶離劑純化，得到呈黃色黏性液體之化合物129 (5 g, 63%)(非鏡像異構混合物)。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ：6.96 (m, 1H), 6.10-6.03 (m, 1H), 4.12-4.07 (m, 2H), 4.07-3.95 (m, 2H), 3.82-3.75 (m, 1H), 3.17-3.12 (m, 2H), 2.78-2.71 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.34-1.24 (m, 3H), 1.22-1.16 (m, 6H)。
實例25：(((2-胺基乙基)硫基)(乙氧基)磷醯基)-L-丙胺酸乙酯(29)。
在0℃下向(((2-((第三丁氧基羰基)胺基)乙基)硫基)(乙氧基)磷醯基)-L-丙胺酸乙酯129 (5 g，13.02 mmol)在CH 2Cl 2(50 mL)中之經攪拌溶液滴加三氟乙酸(5.3 mL，65.1 mmol)。在室溫下將所得反應混合物攪拌16 h。反應完成後(藉由TLC監測)，在35℃減壓下濃縮該反應混合物，得到呈黏稠黏性液體之化合物29 (4.5 g，TFA鹽，90%)(非鏡像異構混合物)。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ：8.33-8.20 (m, 1H), 8.00-7.82 (m, 3H), 6.26-6.20 (m, 1H), 4.13-4.01 (m, 4H), 3.99-3.78 (m, 1H), 3.10-3.08 (m, 2H), 2.98-2.90 (m, 2H), 1.31-1.17 (m, 9H)；HPLC：(81.57%及16.77%)。
實例26：(((2-胺基乙基)硫基)(乙氧基)磷醯基)-L-丙胺酸乙酯富馬酸鹽(30)。
將(((2-胺基乙基)硫基)(乙氧基)磷醯基)-L-丙胺酸乙酯TFA鹽29 (4.0 g，10.46 mmol)溶於水(100 mL)並冷卻至0℃。然後添加NaHCO 3水溶液直至pH為7.5至8.0。在0℃下攪拌15 min後，將CH 2Cl 2中之10% MeOH (100 mL)添加至該反應混合物並分離有機層。用CH 2Cl 2中之10% MeOH (2 x 100 mL)萃取水層且合併的有機層經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮，得到殘留物。將該殘留物溶於二乙醚(50 mL)並冷卻至0℃。然後將富馬酸(0.68 g，5.85 mmol)添加至上述溶液並在室溫下將該反應混合物攪拌16 h。在真空下蒸餾反應物質並用二乙醚洗滌並在真空下乾燥，得到呈灰白色之30 (2.72 g，65%)(非鏡像異構混合物)。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ：8.80 (br s, 1H), 6.47 (s, 2H), 6.24 (m, 1H), 4.13-3.98 (m, 4H), 3.81 (m, 1H), 3.02-2.98 (m, 2H), 2.94-2.86 (m, 2H), 1.30-1.18 (m, 9H); HPLC：(86.7%及13.3%)；LCMS：(80.58%及18.96%)，m/z 285.22 [M+H] +。
方案12闡述化合物31之製備。
((R)-((2-((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)乙基)硫基)(乙氧基)磷醯基)-L-丙胺酸異丙酯(130)。
在0℃下在30 min內向(2-巰基乙基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(10 g，52.3 mmol)在THF (100 mL)中之經攪拌溶液分批添加氫化鈉 (2.0 g, 78.53 mmol)。將所得反應混合物緩慢升溫至室溫並攪拌30 min。將該反應混合物再次冷卻至0℃並在30 min內添加 ((R)-乙氧基(全氟苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸異丙酯(118)(25.4 g，62.8 mmol)在THF (130 mL)中之溶液。在室溫下將所得反應混合物攪拌16 h。反應完成後，用冰冷水(300.0 mL)淬滅該反應混合物並用乙酸乙酯(2 x 250 mL)萃取。合併的有機層經無水Na 2SO 4乾燥並在40℃減壓下濃縮，得到黏性液體。將該粗化合物藉由矽膠管柱層析法(100至200目)使用正己烷中之0至80%乙酸乙酯作為溶離劑純化，得到呈黏性液體之化合物130 (9.5 g，44.02%)。LC-MS：95.28%，m/z 413.41 [M+H] +。
實例27：((R)-乙氧基((2-(甲基胺基)乙基)硫基)磷醯基)-L-丙胺酸異丙酯(34)。
在0至5℃下向((R)-((2-((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)乙基)硫基)(乙氧基)磷醯基)-L-丙胺酸異丙酯130 (9.58 g，23.2 mmol)在CH 2Cl 2(50 mL)中之經攪拌溶液滴加三氟乙酸(7.16 mL，93.0 mmol)。在室溫下將所得反應混合物攪拌24 h。反應完成後(藉由TLC監測)，在35℃減壓下濃縮該反應物質，得到呈黏稠黏性液體之粗化合物34 (9.5 g，TFA鹽，98%)，其無需進一步純化用於下一個反應。LCMS：99%，m/z 313.39% [M+H] +。
實例28：((R)-((2-(3-甲脒基-1-甲基胍基)乙基)硫基)(乙氧基)磷醯基)-L-丙胺酸異丙酯(31)。
在室溫下向((R)-乙氧基((2-(甲基胺基)乙基)硫基)磷醯基)-L-丙胺酸異丙酯(TFA鹽)34 (1 g，2.44 mmol)在THF (18 mL)中之經攪拌溶液添加N-甲脒基-1H-吡唑-1-甲脒 (408 mg，2.44 mmol)及TEA (1.34 mL，9.6 mmol)。將所得反應混合物加熱至60℃ 6 h。反應完成後(藉由LC-MS監測)，在減壓下濃縮該反應混合物，得到化合物，將其藉由製備型HPLC純化獲得呈淡黃色半固體化合物之31 (220 mg，22%)。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ：7.24 (br s, 2H), 6.71 (br s, 3H), 6.12 (m, 1H), 4.93–4.86 (m, 1H), 4.07–4.01 (m, 2H), 3.78–3.71 (m, 1H), 3.57-3.53 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.90–2.86 (m, 2H), 1.29–1.24 (m, 6H), 1.20–1.19 (m, 6H)；HPLC純度：99.53%；LCMS：99.33%，m/z 397.55 [M+H] +。
方案13闡述化合物32及33之製備。
((S)-((2-((第三丁氧基羰基)胺基)乙基)硫基)(乙氧基)磷醯基)-L-丙胺酸乙酯(131)。
在0℃下在30 min內向(2-巰基乙基)胺基甲酸第三丁酯(1.61 g，9.11 mmol)在THF (40 mL)中之經攪拌溶液分批添加氫化鈉(0.32 g，13.67 mmol，60%)。將該反應混合物緩慢升溫至室溫並攪拌30 min。然後將該反應混合物冷卻至0℃並在30 min內將((R)-乙氧基(全氟苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸乙酯 130 (3.5 g，9.11 mmol)在THF (50 mL)中之溶液添加至該反應混合物中。在室溫下將所得反應混合物攪拌16 h。用冰冷水(50 mL)淬滅該反應並用乙酸乙酯(2 x 60 mL)萃取。合併的有機層經無水Na 2SO 4乾燥並在40℃減壓下濃縮，得到黃色黏性液體。將該粗化合物通過矽膠(100至200目)藉由使用正己烷中之0至60%乙酸乙酯作為溶離劑純化，得到呈黃色黏性液體之((S)-((2-((第三丁氧基羰基)胺基)乙基)硫基)(乙氧基)磷醯基)-L-丙胺酸乙酯131 (1.9 g, 55%)。 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ：5.32 (br s, 1H), 4.24–4.11 (m, 4H), 4.00–3.93 (m, 1H), 3.80–3.75 (m, 1H), 3.44–3.40 (m, 2H), 3.00–2.87 (m, 2H), 1.44–1.42 (m, 12H), 1.39–1.24 (m, 6H)；LCMS：99.67%，m/z 385.31 [M+H] +；
實例29：((S)-((2-胺基乙基)硫基)(乙氧基)磷醯基)-L-丙胺酸乙酯TFA鹽(32)。
在0℃下向((S)-((2-((第三丁氧基羰基)胺基)乙基)硫基)(乙氧基)磷醯基)-L-丙胺酸乙酯131 (1.9 g，4.94 mmol)在CH 2Cl 2(20 mL)中之經攪拌溶液滴加三氟乙酸(2.25 mL，19.73 mmol)。在室溫下將所得反應混合物攪拌24 h。反應完成後(藉由TLC監測)，在35℃減壓下濃縮該反應混合物，得到呈黏稠黏性液體之化合物32 (2.5 g為TFA鹽)。LC-MS：99.22%，m/z 285.25 [M+H] +。
實例30：((S)-((2-胺基乙基)硫基)(乙氧基)磷醯基)-L-丙胺酸乙酯富馬酸鹽(33)。
將((S)-((2-胺基乙基)硫基)(乙氧基)磷醯基)-L-丙胺酸乙酯TFA鹽32 (1.5 g，3.92 mmol)溶於水(10 mL)並在0℃下添加NaHCO 3水溶液直至pH為7.5至8.0。在0℃下攪拌15 min後，將CH 2Cl 2中之10% MeOH (40 mL)添加至該反應混合物並分離有機層。用10% CH 2Cl 2中之MeOH (2 x 20 mL)萃取水層且合併的有機層經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮，得到殘留物。將該殘留物溶於二乙醚(20 mL)並冷卻至0℃。然後將富馬酸(0.415 g，3.52 mmol)添加至上述反應混合物並在室溫下攪拌16 h。在真空下蒸餾該反應混合物並用二乙醚洗滌並在真空下乾燥，得到呈灰白色固體之33 (1.46 g，93%)(輕微吸濕)。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ：9.41 (br s, 2H), 6.48 (s, 2H), 6.26–623 (m, 1H), 4.13–4.01 (m, 4H), 3.82–3.81 (m, 1H), 3.04–2.87 (m, 4H), 1.31–1.18 (m, 9H)；LC-MS：99.87%，m/z 285.31 [M+H] +；HPLC：99.13%。
方案14闡述化合物35之製備。
實例31：((R)-((2-(2,4-二側氧基咪唑啶-1-基)乙基)硫基)(乙氧基)磷醯基)-L-丙胺酸異丙酯(35)。
將((R)-乙氧基((2-(N-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)氰醯胺基)乙基)硫基)磷醯基)-L-丙胺酸異丙酯125 (500 mg，1.26 mmol)用磷酸二丁酯(510 mg，2.53 mmol)處理並加熱至100℃ 2 h。然後將該反應混合物冷卻至室溫，用石油醚(2 x 50 mL)洗滌，得到固體為粗化合物。藉由基於質量反相製備型HPLC (管柱：X-SELECT-CSH C18(25x150 mm), 10µ，流動相-A：水中之0.1% FA，流動相-B：乙腈，梯度(T/%B)：0/20, 2/20, 10/60, 10.1/98, 13/98, 13.11/20, 15/20，流率：19 mL/min)純化該粗化合物，得到呈灰白色固體之35 (150 mg，31%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ：10.76 (br s, 1H), 6.07 (dd, J = 13.6 Hz, 1H), 4.92–4.86 (m, 1H), 4.06–3.97 (m, 4H), 3.78–3.71 (m, 1H), 3.51–3.43 (m, 2H), 2.91–2.84 (m, 2H), 1.28–1.18 (m, 12H)；LCMS：99.7%，m/z 382.26 [M+H] +。
方案15闡述化合物36之製備。
實例32：((R)-((2-(1,3-二側氧基異吲哚-2-基)乙基)硫基)(乙氧基)磷醯基)-L-丙胺酸異丙酯(36)。
在0℃下在30 min內向2-(2-巰基乙基)異吲哚-1,3-二酮(511 mg，2.46 mmol)在THF (10 mL)中之經攪拌溶液分批添加氫化鈉(礦物油中之60%)(88 mg，3.70 mmol)。將所得反應混合物緩慢升溫至室溫並攪拌30 min。然後將該反應混合物再次冷卻至0℃並在15 min內添加((S)-乙氧基(全氟苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸異丙酯(119)(1 g，2.46 mmol)在THF (20 mL)中之溶液並在室溫下攪拌12 h。然後將該反應混合物用冰冷水(50 mL)淬滅，用乙酸乙酯(2 x 100 mL)萃取，合併的有機層經無水Na 2SO 4乾燥並在40℃減壓下濃縮，得到黏性液體。將該粗化合物藉由矽膠管柱層析法(100至200目)使用正己烷中之0至80%乙酸乙酯作為溶離劑純化，得到呈灰白色固體之36 (600 mg，57%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ：7.91–7.83 (m, 4H), 6.04 (dd, J = 14.0, 13.6 Hz, 1H), 4.87–4.81 (m, 1H), 4.02–3.93 (m, 2H), 3.85 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.77–3.70 (m, 1H), 3.02–2.98 (m, 2H), 1.26–1.15 (m, 12H)；LC-MS：76%, m/z 429.31 [M+H] +。

Claims (30)

  1. 一種結構式(I)之化合物： 或其醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑化物，其中： R 1係分子量小於1000道爾頓之硫醇殘基； Y係-NR 2R 3； X係-OR 4或-SR 1； R 2及R 3獨立地為-H、烷基、經取代烷基、烯基、經取代烯基、環烷基、經取代環烷基、環烯基、經取代環烯基、環雜烷基、經取代環雜烷基、環雜烯基、經取代環雜烯基、芳基、經取代芳基、芳烷基、經取代芳烷基、芳基烯基、經取代芳基烯基、雜烷基、經取代雜烷基、雜烯基、經取代雜烯基、雜芳基、經取代雜芳基、雜芳烷基、經取代雜芳烷基、雜芳基烯基、經取代雜芳基烯基，或R 2及R 3與其所連接之原子一起形成環烷基、經取代環烷基、環烯基、經取代環烯基、雜環烷基、經取代雜環烷基、雜環烯基或經取代雜環烯基環；及 R 4係烷基、經取代烷基、烯基、經取代烯基、環烷基、經取代環烷基、環烯基、經取代環烯基、環雜烷基、經取代環雜烷基、環雜烯基、經取代環雜烯基、芳基、經取代芳基、芳烷基、經取代芳烷基、芳基烯基、經取代芳基烯基、雜烷基、雜烯基、雜芳基、經取代雜芳基、雜芳烷基、經取代雜芳烷基、雜芳基烯基或經取代雜芳烯基； 限制條件為R 2及R 3兩者均不為-H且除非R 2及R 3中之一者為-H，R 2及R 3與其所連接之原子一起形成環烷基、經取代環烷基、環烯基、經取代環烯基、雜環烷基、經取代雜環烷基、雜環烯基或經取代雜環烯基環。
  2. 如請求項1之化合物，其中R 1係分子量小於500道爾頓之硫醇殘基。
  3. 如請求項1之化合物，其中R 1係 R 101至R 103、R 106、R 109、R 116- 118獨立地為烷基、經取代烷基、烯基、經取代烯基、芳基、經取代芳基、芳烷基、經取代芳烷基、雜芳基、經取代雜芳基、雜芳烷基、經取代雜芳烷基；且R 104、R 105、R 107、R 108、R 110-R 115及R 119-R 129獨立地為-H、烷基、經取代烷基、烯基、經取代烯基、芳基、經取代芳基、芳烷基、經取代芳烷基、雜芳基、經取代雜芳基、雜芳烷基、經取代雜芳烷基。
  4. 如請求項3之化合物，其中R 101-R 103、R 106、R 109、R 116- 118獨立地為烷基或烯基且R 104、R 105、R 107、R 108、R 110-R 115及R 119-R 129獨立地為-H、烷基或烯基。
  5. 如請求項1至4中任一項之化合物，其中R 2及R 3獨立地為-H、經取代烷基、經取代烯基、經取代芳烷基、經取代芳基烯基、雜烷基、經取代雜烷基、雜烯基、經取代雜烯基、經取代雜芳烷基或經取代雜芳基烯基。
  6. 如請求項1至4中任一項之化合物，其中R 2及R 3獨立地為-H、經取代烷基、經取代烯基、雜烷基、經取代雜烷基、雜烯基或經取代雜烯基。
  7. 如請求項1至4中任一項之化合物，其中R 2及R 3獨立地為-H、經取代烷基或經取代烯基。
  8. 如請求項1至4中任一項之化合物，其中R 2及R 3獨立地為-H或-CHR 5CO 2R 6；R 5係-H、烷基、經取代烷基、烯基、經取代烯基、芳基、經取代芳基、環烷基、經取代環烷基、環烯基、經取代環烯基、環雜烷基、經取代環雜烷基、環雜烯基、經取代環雜烯基、雜芳基或經取代雜芳基；且R 6係烷基、經取代烷基、烯基、經取代烯基、環烷基、環烯基、環雜烷基、環雜烯基或經取代環雜烯基。
  9. 如請求項1至4中任一項之化合物，其中R 2及R 3獨立地為-H或-CHR 5CO 2R 6；R 5係-H、烷基、經取代烷基、烯基或經取代烯基；且R 6係烷基、烯基或芳基烯基。
  10. 如請求項9之化合物，其中R 2及R 3獨立地為-H或 。
  11. 如請求項9之化合物，其中R 2及R 3中之一者為-H，且R 2及R 3中之另一者為 。
  12. 如請求項1至4中任一項之化合物，其中R 4係烷基、烯基、環烷基、環烯基、經取代環烯基、芳基、經取代芳基、芳烷基、經取代芳烷基、芳基烯基、經取代芳基烯基、雜芳基、經取代雜芳基、雜芳烷基、經取代雜芳烷基、雜芳基烯基或經取代雜芳烯基。
  13. 如請求項1至4中任一項之化合物，其中R 4係烷基、烯基、芳基或經取代芳基。
  14. 如請求項1之化合物，其中該化合物係選自由以下組成之群： 及 。   
  15. 一種以下結構式之化合物： 及其醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑化物。
  16. 如請求項15之化合物，其中該醫藥上可接受之鹽係三氟乙酸鹽。
  17. 一種以下結構式之化合物： 及其醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑化物。
  18. 如請求項17之化合物，其中該醫藥上可接受之鹽係三氟乙酸鹽。
  19. 一種以下結構式之化合物： 及其醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑化物。
  20. 如請求項19之化合物，其中該醫藥上可接受之鹽係三氟乙酸鹽。
  21. 如請求項19之化合物，其中該醫藥上可接受之鹽係富馬酸鹽。
  22. 一種以下結構式之化合物： 及其醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑化物。
  23. 如請求項22之化合物，其中該醫藥上可接受之鹽係三氟乙酸鹽。
  24. 如請求項22之化合物，其中該醫藥上可接受之鹽係富馬酸鹽。
  25. 一種以下結構式之化合物： 及其醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑化物。
  26. 如請求項25之化合物，其中該醫藥上可接受之鹽係三氟乙酸鹽。
  27. 如請求項25之化合物，其中該醫藥上可接受之鹽係富馬酸鹽。
  28. 一種醫藥組合物，其包括如請求項1至27中任一項之化合物及醫藥上可接受之媒劑。
  29. 一種如請求項1至27中任一項之化合物在製造用於治療胱胺酸尿症之藥物中的用途。
  30. 一種如請求項1至27中任一項之化合物在製造用於治療胱胺酸病、胱胺酸尿症、癌症、神經退化疾病、帕金森氏症(Parkinson's disease)、亨廷頓氏病(Huntington's disease)、瘧疾、非酒精性脂肪肝病、輻射中毒、砷中毒、輻射防護、威爾森氏病(Wilson's disease)或類風濕性關節炎之藥物中的用途。
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