CN113149982A - 麦角灵化合物及其用途 - Google Patents

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G·麦克金利
S·波兰德
M·古兹曼
A·萨伯尔克斯
J·吉尔伦克瑟尔
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Abstract

在此提供了麦角灵化合物及其药物组合物。在一些实施例中，在此提供了使用在此披露的化合物和药物组合物治疗、预防或改善各种医学病症例如像偏头痛的方法。在还其他实施例中，在此提供了使用在此披露的化合物和药物组合物激动受体例如像5‑HT1A、5‑HT1B和5‑HT1D受体而不激动5‑HT2B受体的方法。在还其他实施例中，在此提供了使用在此披露的化合物和药物组合物拮抗5‑HT2B、肾上腺素能α2A和/或α2B受体的方法。在还其他实施例中，在此提供了使用在此披露的化合物和药物组合物拮抗D2和D3受体的方法。

Description

麦角灵化合物及其用途
本申请是申请号为201680016629.2、申请日为2016年1月20日、发明名称为“麦角灵化合物及其用途”的中国专利申请的分案申请。
本申请根据35U.S.C.§119(e)要求2015年1月20日提交的美国临时申请序列号62/105,208、以及根据35U.S.C.§120 2016年1月20日提交的美国临时申请序列号15/001,252的优先权，将这些申请通过引用以其全文结合在此。
技术领域
在此提供了麦角灵化合物及其药物组合物。在一些实施例中，在此提供了使用在此披露的化合物和药物组合物治疗、预防或改善各种医学病症例如像偏头痛的方法。在其他实施例中，在此提供了使用在此披露的化合物和药物组合物激动受体例如像5-HT1A、5-HT1B和5-HT1D受体而不激动5-HT2B受体的方法。在还其他实施例中，在此提供了使用在此披露的化合物和药物组合物拮抗5-HT2B、肾上腺素能α2A和/或α2B受体的方法。在还其他实施例中，在此提供了使用在此披露的化合物和药物组合物拮抗D2和D3受体的方法。
背景技术
已知许多天然存在的以及合成的麦角灵结合到神经递质受体(例如像多巴胺、去甲肾上腺素和5-羟色胺受体)上，并且作为这些受体的非选择性激动剂或拮抗剂起作用。对某些特异性受体是选择性或特异性的化合物可以引起所希望的治疗作用，同时消除或减少不想要的副作用。例如，已经开发了用于治疗偏头痛的选择性5-羟色胺拮抗剂，并且最近已经发现了用于治疗帕金森病和高催乳素血症的选择性多巴胺激动剂。
然而，对于用来治疗各种病症(例如像偏头痛)的毒性较小的麦角灵衍生物存在持续性需要，其中希望通过单一化合物实现对于多种神经递质受体的选择性激动作用(例如，5-HT1D和5-HT1)和拮抗作用(例如，5-HT2B)。
发明内容
在此提供了满足这些和其他需要的麦角灵化合物。一方面，在此描述的麦角灵化合物包括具有结构式(I)的化合物：
Figure BDA0002911743840000021
或其多晶型物、盐、水合物或溶剂化物，其中：R1是氢、烷基、取代的烷基、杂烷基、取代的杂烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、卤素、卤代烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、-S(O)jR101、-C(O)NR102R103或-CO2R104；R2是烷基、取代的烷基、酰基、取代的酰基、卤素、卤代烷基、杂烷基、取代的杂烷基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、-NO2、-N3、-S(O)kR110、-OR111、-NR112R113、-C(O)NR114R115、-OC(O)NR116R117、-CO2R118或-OC(O)R119；n是0、1、2或3；R3是氢、烷基、取代的烷基、卤代烷基、杂烷基、取代的杂烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基或取代的杂芳基烷基；R4和R5独立地是氢、烷基、取代的烷基、卤素、卤代烷基、-OR120、-OC(O)NR121R122、-OC(O)R123或与它们连接到其上的原子一起形成双键；R6和R7独立地是氢、酰基、取代的酰基、烷基、取代的烷基、卤代烷基、杂烷基或取代的杂烷基；X是-S-、-SO2-或-NR8-；Z是-CH2-或-NR9-；a是0或1；R8、R9、R102-R104和R111-R123独立地是氢、烷基、取代的烷基、酰基、取代的酰基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、卤代烷基、杂烷基、取代的杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基或取代的杂芳基烷基；R101和R110独立地是烷基、取代的烷基、酰基、取代的酰基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、卤素、卤代烷基、杂烷基、取代的杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基或取代的杂芳基烷基；并且任选地，R1和R8与它们连接到其上的原子一起形成5元、6元或7元环。
还提供了在此描述的化合物的衍生物，包括盐、酯、烯醇醚、烯醇酯、溶剂化物、水合物、代谢物和前药。进一步提供了包括在此提供的化合物和运载体的组合物。
在此还提供了治疗、预防、或改善医学病症症状的方法，这些医学病症例如像偏头痛、ALS、阿尔茨海默氏病、帕金森病、锥体外系疾病、抑郁、恶心、呕吐、不宁腿综合征、失眠、侵袭(aggression)、亨廷顿病、心肺疾病、纤维化、肺动脉高血压、焦虑、药物成瘾、肌张力障碍、深眠状态或高催乳素血症。在实施这些方法时，向受试者给予治疗有效量的这些化合物或其药物组合物。
在此还提供了用在此描述的这些化合物和组合物拮抗受体例如像5-HT2B受体和/或D2和D3受体的方法。在实施这些方法时，给予治疗有效量的这些化合物或药物组合物。
在此还提供了用在此描述的化合物和药物组合物激动受体例如像5-HT1D和5-HT1B受体的方法。在一些实施例中，提供了提供例如5-HT2B受体的功能性拮抗活性的方法。在实施这些方法时，给予治疗有效量的这些化合物或组合物。
具体实施方式
定义
除非另外定义，否则在此使用的所有技术和科学术语具有本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的相同的含义。在对于在此的术语存在多个定义的情况下，除非另外说明，否则以在该部分中的那些定义为主。
“烷基”本身或作为另一取代基的一部分是指通过从母体烷烃、烯烃或炔烃的单个碳原子上去除一个氢原子衍生的饱和或不饱和的、支链的、直-链的或环状的单价烃基。典型的烷基包括但不限于甲基；乙基如乙烷基、乙烯基、乙炔基；丙基如丙烷-1-基、丙烷-2-基、环丙烷-1-基、丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基(烯丙基)、环丙-1-烯-1-基；环丙-2-烯-1-基、丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基、等；丁基，如丁烷-1-基、丁烷-2-基、2-甲基-丙烷-1-基、2-甲基-丙烷-2-基、环丁烷-1-基、丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1,3-二烯-1-基、丁-1,3-二烯-2-基、环丁-1-烯-1-基、环丁-1-烯-3-基、环丁-1,3-二烯-1-基、丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-3-基、丁-3-炔-1-基、等；等等。术语“烷基”具体旨在包括具有任何饱和度或饱和水平的基团，即，具有仅仅碳-碳单键的基团、具有一个或多个碳-碳双键的基团、具有一个或多个碳-碳三键的基团以及具有碳-碳单、双和三键的混合的基团。当预期特定的饱和水平时，使用表达“链烷基”、“烯基”和“炔基”。在一些实施例中，烷基包含从1至20个碳原子(C1-C20烷基)。在其他实施例中，烷基包含从1至10个碳原子(C1-C10烷基)。在还其他实施例中，烷基包含从1至6个碳原子(C1-C6烷基)。
“链烷基”本身或作为另一取代基的一部分是指通过从母体烷烃的单个碳原子上去除一个氢原子衍生的饱和的支链的、直-链的或环状的烷基。典型的链烷基包括但不限于甲烷基；乙烷基；丙烷基，如丙烷-1-基、丙烷-2-基(异丙基)、环丙烷-1-基、等；丁烷基，如丁烷-1-基、丁-2-基(叔-丁基)、2-甲基-丙烷-1-基(异丁基)、2-甲基-丙烷-2-基(叔-丁基)、环丁烷-1-基、等；等等。
“烯基”本身或作为另一取代基的一部分是指通过从母体烯烃的单个碳原子上去除一个氢原子衍生的具有至少一个碳-碳双键的不饱和的支链、直链-或环状烷基。该基团可以呈关于该一个或多个双键的顺式或反式构象。典型的烯基包括但不限于乙烯基；丙烯基，如丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基(烯丙基)、丙-2-烯-2-基、环丙-1-烯-1-基；环丙-2-烯-1-基；丁烯基，如丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1,3-二烯-1-基、丁-1,3-二烯-2-基、环丁-1-烯-1-基、环丁-1-烯-3-基、环丁-1,3-二烯-1-基、等；等等。
“炔基”本身或作为另一取代基的一部分是指通过从母体炔烃的单个碳原子上去除一个氢原子衍生的具有至少一个碳-碳三键的不饱和的支链、直链-或环状烷基。典型的炔基包括但不限于乙炔基；丙炔基，如丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基、等；丁炔基，如丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-3-基、丁-3-炔-1-基、等；等等。
“酰基”本身或作为另一个取代基的一部分是指基团-C(O)R400，其中R400是氢、如在此所定义的烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂烷基、取代的杂烷基、杂芳基烷基或取代的杂芳基烷基。代表性实例包括但不限于甲酰基、乙酰基、环己基羰基、环己基甲基羰基、苯甲酰基、苄基羰基等。
“芳基”本身或作为另一取代基的一部分是指如在此所定义的通过从母体芳香族环系统的单个碳原子去除一个氢原子衍生的单价芳香族烃基。典型的芳基包括但不限于衍生自以下各项的基团：醋蒽烯、苊烯、醋菲烯、蒽、薁、苯、屈、蔻、荧蒽、芴、并六苯、己芬、并环己二烯(hexalene)、不对称-引达省、对称-引达省、茚满、茚、萘、并八苯、辛芬、并环辛二烯、卵苯、五-2,4-二烯烃、并五苯、并环戊二烯、戊芬、苝、非那烯、菲、苉、七曜烯、芘、吡蒽、玉红省、苯并菲、三萘等。在一些实施例中，芳基包含从6至20个碳原子(C6-C20芳基)。在其他实施例中，芳基包含从6至15个碳原子(C6-C15芳基)。在还其他实施例中，芳基包含从6至15个碳原子(C6-C10芳基)。
“芳烷基”本身或作为另一取代基的一部分是指其中与碳原子、典型地末端或sp3碳原子键合的氢原子之一被如在此所定义的芳基替换的非环烷基。典型的芳烷基包括但不限于苄基、2-苯基乙烷-1-基、2-苯基乙烯-1-基、萘基甲基、2-萘基乙烷-1-基、2-萘基乙烯-1-基、萘并苄基、2-萘并苯基乙烷-1-基等。在预期特定的烷基部分时，使用命名法芳基链烷基、芳基烯基和/或芳基炔基。在一些实施例中，芳烷基是(C6-C30)芳烷基，例如，芳烷基的链烷基、烯基或炔基部分为(C1-C10)烷基并且芳基部分为(C6-C20)芳基。在其他实施例中，芳烷基是(C6-C20)芳烷基，例如，芳烷基的链烷基、烯基或炔基部分为(C1-C8)烷基并且芳基部分为(C6-C12)芳基。在还其他实施例中，芳烷基是(C6-C15)芳烷基，例如，芳烷基的链烷基、烯基或炔基部分为(C1-C5)烷基并且芳基部分为(C6-C10)芳基。
“化合物”是指由在此披露的结构式包括的化合物，并且包括其结构是在此披露的这些式中的任何具体化合物。化合物可以通过其化学结构和/或化学名称来识别。当化学结构和化学名称相冲突时，化学结构决定了该化合物的身份(identity)。在此描述的化合物可以含有一个或多个手性中心和/或双键，并且因此可以作为立体异构体存在，如双-键异构体(即，几何异构体)、对映异构体或非对映异构体。因而，在此描述的化学结构包括所示化合物的所有可能的对映体和立体异构体，包括立体异构纯形式(例如，几何纯的、对映体纯的或非对映体纯的)和对映异构体和立体异构体混合物。使用本领域技术人员熟知的分离技术或手性合成技术，可以将对映异构体和立体异构体混合物拆分成其组成对映异构体或立体异构体。这些化合物也可以以几种互变异构形式存在，包括烯醇形式、酮形式及其混合物。因而，在此描述的化学结构包括所示化合物的所有可能的互变异构形式。所描述的化合物还包括同位素标记的化合物，其中一个或多个原子具有与大自然界常规发现的原子质量不同的原子质量。可并入在此描述化合物的同位素的实例包括但不限于，2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、35S等。总体上，应理解，包含在此描述的化合物中的任何元素的所有同位素可以在这些化合物中找到。化合物可以以非溶剂化形式或未水合形式以及溶剂化形式存在，包括水合形式以及作为N-氧化物。总体上，化合物可以是水合的、溶剂化的或N-氧化物。某些化合物可以多种结晶或无定形形式存在。总体上，所有物理形式对于在此考虑的用途是等效的，并且旨在在本发明的范围内。此外，应理解，当示出化合物的部分结构时，括号表示部分结构与分子其余部分的附接点。
“杂烷基”、“杂链烷基”、“杂烯基”和“杂炔基”它们本身或作为其他取代基的一部分分别是指烷基、链烷基、烯基和炔基，其中一个或多个碳原子(和任选地任何相关的氢原子)各自彼此独立地被相同或不同的杂原子或杂原子基团替换。可以替换碳原子的典型的杂原子或杂原子基团包括但不限于-O-、-S-、-N-、-Si-、-NH-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)NH-、-S(O)2NH-等以及其组合。杂原子或杂原子基团可以在烷基、烯基或炔基的任何内部位置处被替换。可以包括在这些基团中的典型的杂原子基团包括但不限于-O-、-S-、-O-O-、-S-S-、-O-S-、-NR501R502-、＝N-N＝、-N＝N-、-N＝N-NR503R504、-PR505-、-P(O)2-、-POR506-、-O-P(O)2-、-SO-、-SO2-、-SnR507R508-等，其中R501、R502、R503、R504、R505、R506、R507和R508独立地是氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、环烷基、取代的环烷基、环杂烷基、取代的环杂烷基、杂烷基、取代的杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基或取代的杂芳基烷基。
“杂芳基”本身或作为另一取代基的一部分是指如在此定义的通过从母体杂芳香族环系统的单个原子去除一个氢原子衍生的单价杂芳香族基团。典型的杂芳基包括但不限于衍生自以下各项的基团：吖啶、β-咔啉、色烷、色烯、噌啉、呋喃、咪唑、吲唑、吲哚、二氢吲哚、吲嗪、异苯并呋喃、异色烯、异吲哚、异二氢吲哚、异喹啉、异噻唑、异噁唑、萘啶、噁二唑、噁唑、萘嵌间二氮杂苯、菲啶、菲咯啉、吩嗪、酞嗪、蝶啶、嘌呤、吡喃、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯里嗪、喹唑啉、喹啉、喹嗪、喹喔啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三唑、呫吨等。在一些实施例中，杂芳基包含从5至20个环原子(5-20元杂芳基)。在其他实施例中，杂芳基包含从5至10个环原子(5-10元杂芳基)。示例性的杂芳基包括衍生自以下各项的那些：呋喃、噻吩、吡咯、苯并噻吩、苯并呋喃、苯并咪唑、吲哚、吡啶、吡唑、喹啉、咪唑、噁唑、异噁唑和吡嗪。
“杂芳基烷基”本身或作为另一取代基的一部分是指其中与碳原子、典型地末端或sp3碳原子键合的氢原子之一被杂芳基替换的非环烷基。在预期特定的烷基部分时，使用命名法杂芳基链烷基、杂芳基烯基和/或杂芳基炔基。在一些实施例中，杂芳基烷基为6-21元杂芳基烷基，例如杂芳基烷基的链烷基、烯基或炔基部分为(C1-C6)烷基并且杂芳基部分为5-15-元杂芳基。在其他实施例中，杂芳基烷基为6-13元杂芳基烷基，例如链烷基、烯基或炔基部分为(C1-C3)烷基并且杂芳基部分为5-10元杂芳基。
“水合物”是指以化学计量比例将水并入在此描述的化合物的晶格，使得形成加合物。制备水合物的方法包括但不限于在含有水蒸气的气氛中储存、包括水的剂型、或常规药物加工步骤，例如像结晶(即，由水或混合水性溶剂)、冷冻干燥、湿法制粒、水性薄膜包衣或喷雾干燥。在某些情况下，水合物也可以在暴露于水蒸气时或在将无水材料悬浮在水中时由结晶溶剂化物形成。水合物也可以以不止一种形式结晶，产生水合物多晶型。参见例如(Guillory,K.,在Polymorphism in Pharmaceutical Solids[药物固体中的多晶型](Brittain,H.编辑)中的第5章,第202-205页,Marcel Dekker Inc.[塞尔德克尔出版公司],纽约州纽约市(1999))。用于制备水合物的以上方法很好地在本领域技术人员的范围内，是完全常规的，并且不要求超出在本领域中是典型的任何实验。可以通过本领域技术人员公知的方法来表征和/或分析水合物，例如像单晶X-射线衍射、X-射线粉末衍射、偏光光学显微镜、热显微镜、热重分析、差示热分析、差示扫描量热法、IR光谱、拉曼光谱和NMR光谱。(Brittain,H.,在Polymorphism in Pharmaceutical Solids[药物固体中的多晶型](Brittain,H.编辑)中的第6章,第205-208页,Marcel Dekker Inc.[塞尔德克尔出版公司],纽约(1999))。此外，许多商业公司日常提供包括水合物的制备和/或表征的服务，例如像法国HOLODIAG,Pharmaparc II,Voie de l'Innovation,27 100Val de Reuil(http://www.holodiag.com)。
“母体芳香族环系统”是指具有共轭π电子系统的不饱和环或多环环系统。具体包括在“母体芳香族环系统”的定义中的是其中一个或多个环是芳香族的并且这些环中的一个或多个环是饱和或不饱和的稠环体系，例如像芴、茚满、茚、非那烯等。典型的母体芳香族环体系包括但不限于醋蒽烯、苊烯、醋菲烯、蒽、薁、苯、屈、蔻、荧蒽、芴、并六苯、己芬、并环己二烯、不对称-引达省、对称-引达省、茚满、茚、萘、并八苯、辛芬、并环辛二烯、卵苯、五-2,4-二烯烃、并五苯、并环戊二烯、戊芬、苝、非那烯、菲、苉、七曜烯、芘、吡蒽、玉红省、苯并菲、三萘等。
术语“预防(preventing)”或“预防(prevention)”是指获得疾病或病症的风险的降低(即，在可能暴露于或易遭受该疾病但尚未经历或显示该疾病的症状的患者体内引起该疾病的临床症状中的至少一个不发展)。在一些实施例中，“预防(preventing)”或“预防(prevention)”是指通过以预防方式服用化合物来减少疾病的症状。用于预防(preventing)或预防(prevention)疾病或病症的治疗剂的应用被称为‘预防’。在一些实施例中，在此提供的化合物由于在长时间段内较低的长期副作用而提供优异的预防。
“前药”是指需要在体内转化以释放活性药物的药物分子的衍生物。前药经常(但不一定)是在药理学上无活性的直到转化为母体药物。
“前体部分”是指当用来掩蔽药物分子内的官能团时将药物转化为前体药物的保护基团的形式。典型地，该前体部分将经由通过酶或非-酶手段体内切割的一个或多个键将被附接到药物上。
“盐”是指具有母体化合物的希望的药理活性的化合物的盐。此类盐包括：(1)与无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等所形成的酸加成盐；或与有机酸如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙-二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基双环[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸、葡萄庚酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等所形成的酸加成盐；或(2)当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子(例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子)所替换而形成的盐；或与有机碱(如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡糖胺等)配位所形成的盐。在一些实施例中，该盐是药学上可接受的。
“溶剂化物”是指以化学计量比例将溶剂并入在此描述的化合物的晶格，使得形成加合物。制备溶剂化物的方法包括但不限于在含有溶剂的气氛中储存、包括该溶剂的剂型、或常规药物加工步骤，例如像结晶(即，由溶剂或混合溶剂)、蒸汽扩散等。溶剂化物也可以在某些情况下由其他结晶溶剂化物或水合物在暴露于溶剂中时或在材料悬浮在溶剂中时形成。溶剂化物可以以多于一种形式结晶，产生溶剂化物多晶型。参见例如(Guillory,K.,在Polymorphism in Pharmaceutical Solids[药物固体中的多晶型](Brittain,H.编辑)中的第5章,第205-208页,Marcel Dekker Inc.[塞尔德克尔出版公司],纽约州纽约市(1999))。用于制备溶剂化物的以上方法很好地在本领域技术人员的范围内，是完全常规的并且不需要超出在本领域中是典型的任何实验。可以通过本领域技术人员公知的方法来表征和/或分析溶剂化物，例如像单晶X-射线衍射、X-射线粉末衍射、偏光光学显微镜、热显微镜、热重分析、差示热分析、差示扫描量热法、IR光谱、拉曼光谱和NMR光谱。(Brittain,H.,在Polymorphism in Pharmaceutical Solids[药物固体中的多晶型](Brittain,H.编辑)中的第6章,第205-208页,Marcel Dekker Inc.[塞尔德克尔出版公司],纽约(1999))。此外，许多商业公司日常提供包括溶剂化物的制备和/或表征的服务，例如像法国HOLODIAG,Pharmaparc II,Voie de l'Innovation,27 100Val de Reuil(http:// www.holodiag.com)。
当被用来修饰特定的基团(group)或基团(radical)时，“取代的”意指特定的基团(group)或基团(radical)的一个或多个氢原子各自彼此独立地被相同或不同的一个或多个取代基替换。对于取代特定的基团(group)或基团(radical)中的饱和碳原子有用的取代基包括但不限于-Ra、卤素、-O-、＝O、-ORb、-SRb、-S-、＝S、-NRcRc、＝NRb、＝N-ORb、三卤代甲基、-CF3、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、＝N2、-N3、-S(O)2Rb、-S(O)2NRb、-S(O)2O-、-S(O)2ORb、-OS(O)2Rb、-OS(O)2O-、-OS(O)2ORb、-P(O)(O-)2、-P(O)(ORb)(O-)、-P(O)(ORb)(ORb)、-C(O)Rb、-C(S)Rb、-C(NRb)Rb、-C(O)O-、-C(O)ORb、-C(S)ORb、-C(O)NRcRc、-C(NRb)NRcRc、-OC(O)Rb、-OC(S)Rb、-OC(O)O-、-OC(O)ORb、-OC(S)ORb、-NRbC(O)Rb、-NRbC(S)Rb、-NRbC(O)O-、-NRbC(O)ORb、-NRbC(S)ORb、-NRbC(O)NRcRc、-NRbC(NRb)Rb和-NRbC(NRb)NRcRc，其中Ra选自由烷基、环烷基、杂烷基、环杂烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳基烷基组成的组；每个Rb独立地是氢或Ra；并且每个Rc独立地是Rb，或者可替代地，两个Rc与它们所键合的氮原子一起形成可以任选地包括从1至4个选自由O、N和S组成的组的相同或不同的另外的杂原子的4-、5-、6-或7-元环杂烷基。作为具体实例，-NRcRc意指包括-NH2、-NH-烷基、N-吡咯烷基和N-吗啉基。
类似地，对于取代特定基团(group)或基团(radical)中的不饱和碳原子有用的取代基包括但不限于-Ra、卤素、-O-、-ORb、-SRb、-S-、-NRcRc、三卤代甲基、-CF3、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、-N3、-S(O)2Rb、-S(O)2O-、-S(O)2ORb、-OS(O)2Rb、-OS(O)2O-、-OS(O)2ORb、-P(O)(O-)2、-P(O)(ORb)(O-)、-P(O)(ORb)(ORb)、-C(O)Rb、-C(S)Rb、-C(NRb)Rb、-C(O)O-、-C(O)ORb、-C(S)ORb、-C(O)NRcRc、-C(NRb)NRcRc、-OC(O)Rb、-OC(S)Rb、-OC(O)O-、-OC(O)ORb、-OC(S)ORb、-NRbC(O)Rb、-NRbC(S)Rb、-NRbC(O)O-、-NRbC(O)ORb、-NRbC(S)ORb、-NRbC(O)NRcRc、-NRbC(NRb)Rb和-NRbC(NRb)NRcRc，其中Ra、Rb和Rc是如以上定义的。
对于取代杂烷基和杂环烷基中的氮原子有用的取代基包括但不限于-Ra、-O-、-ORb、-SRb、-S-、-NRcRc、三卤代甲基、-CF3、-CN、-NO、-NO2、-S(O)2Rb、-S(O)2O-、-S(O)2ORb、-OS(O)2Rb、-OS(O)2O-、-OS(O)2ORb、-P(O)(O-)2、-P(O)(ORb)(O-)、-P(O)(ORb)(ORb)、-C(O)Rb、-C(S)Rb、-C(NRb)Rb、-C(O)ORb、-C(S)ORb、-C(O)NRcRc、-C(NRb)NRcRc、-OC(O)Rb、-OC(S)Rb、-OC(O)ORb、-OC(S)ORb、-NRbC(O)Rb、-NRbC(S)Rb、-NRbC(O)ORb、-NRbC(S)ORb、-NRbC(O)NRcRc、-NRbC(NRb)Rb和-NRbC(NRb)NRcRc，并且其中Ra、Rb和Rc是如以上定义的。
来自以上清单中的对于取代其他特定基团或原子有用的取代基对本领域技术人员来说将是显而易见的。用于取代特定基团的取代基可以进一步被典型地选自以上指出的各种基团的一个或多个相同或不同的基团取代。在一些实施例中，取代基局限于以上基团。
“受试者”、“个体”或“患者”在此可互换地使用，并且是指脊椎动物，优选哺乳动物。哺乳动物包括但不限于，鼠类、啮齿类、猴类、人类、家畜、竞技动物、以及宠物。
在一些实施例中，任何疾病或病症的“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”是指改善疾病或病症(即，阻止或减少疾病或其至少一种临床症状的发展)。治疗也可以被认为包括预先或预防给予以便改善、阻止或预防疾病或至少一种临床症状的发展。治疗还可以指减轻疾病或病症的一种或多种症状的严重性和/或持续时间。在另一个特征中，所提出的治疗对多年的长期副作用具有较低的潜力。在其他实施例中，“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”是指改善至少一种物理参数，其可能不被患者可辨别。在还其他实施例中，“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”是指物理上(例如可辨别症状的稳定)、生理上(例如，物理参数的稳定)或这两者上抑制疾病或病症。在还其他实施例中，“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”是指延迟疾病或病症的发作。
“治疗有效量”意指当向患者给予来用于治疗疾病时，足以影响该疾病的此类治疗的化合物的量。“治疗有效量”将根据化合物、疾病及其严重性以及待治疗的患者的年龄、体重、吸附、分布、代谢和排泄等而变化。
“运载体”是指用来向受试者给予化合物的稀释剂、赋形剂或载体。在一些实施例中，该运载体是药学上可接受的。
化合物
在一些方面，提供了具有结构式(I)的化合物：
Figure BDA0002911743840000131
或其多晶型物、盐、水合物或溶剂化物，其中：R1是氢、烷基、取代的烷基、杂烷基、取代的杂烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、卤素、卤代烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、-S(O)jR101、-C(O)NR102R103或-CO2R104；R2是烷基、取代的烷基、酰基、取代的酰基、卤素、卤代烷基、杂烷基、取代的杂烷基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、-NO2、-N3、-S(O)kR110、-OR111、-NR112R113、-C(O)NR114R115、-OC(O)NR116R117、-CO2R118或-OC(O)R119；n是0、1、2或3；R3是氢、烷基、取代的烷基、卤代烷基、杂烷基、取代的杂烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基或取代的杂芳基烷基；R4和R5独立地是氢、烷基、取代的烷基、卤素、卤代烷基、-OR120、-OC(O)NR121R122、-OC(O)R123或与它们连接到其上的原子一起形成双键；R6和R7独立地是氢、酰基、取代的酰基、烷基、取代的烷基、卤代烷基、杂烷基或取代的杂烷基；X是-S-、-SO2-或-NR8-；Z是-CH2-或-NR9-；a是0或1；R8、R9、R102-R104和R111-R123独立地是氢、烷基、取代的烷基、酰基、取代的酰基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、卤代烷基、杂烷基、取代的杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基或取代的杂芳基烷基；R101和R110独立地是烷基、取代的烷基、酰基、取代的酰基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、卤素、卤代烷基、杂烷基、取代的杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基或取代的杂芳基烷基；并且任选地，R1和R8与它们连接到其上的原子一起形成5元、6元或7元环。
在一些实施例中，R6和R7不是酰基。
在一些实施例中，当R6和R7之一是氢或烷基时，R6和R7中的另一个不是氢或烷基。
在一些实施例中，R1-R9、R102-R104和R111-R123独立地是烷基、被一个或多个氟原子取代的杂烷基或被一个或多个氟原子取代的烷基。在其他实施例中，R1、R3和R8独立地是烷基、被一个或多个氟原子取代的烷基、被一个或多个氟原子取代的杂烷基、被一个或多个氟原子取代的芳烷基或被一个或多个氟原子取代的杂芳烷基。
在一些实施例中，R1和R8独立地是烷基、被一个或多个氟原子取代的烷基、被一个或多个氟原子取代的杂烷基、被一个或多个氟原子取代的芳烷基或被一个或多个氟原子取代的杂芳烷基。在其他实施例中，R1是氢、烷基、取代的烷基、卤代烷基、杂烷基或取代的杂烷基。在还其他实施例中，R1是氢、烷基或取代的烷基。在还其他实施例中，R1是氢、烷基或被一个或多个氟原子取代的烷基。
在一些实施例中，R2是烷基、取代的烷基、卤代烷基、酰基、取代的酰基、卤素、-OR111、-NR112R113、-C(O)NR114R115、-CO2R118或-OC(O)R119。在其他实施例中，R2是烷基、取代的烷基、卤代烷基、酰基、卤素、-OR111、-C(O)NR114R115或-CO2R118。
在一些实施例中，n是0或1。在其他实施例中，n是0。
在一些实施例中，R3是氢、烷基、取代的烷基、卤代烷基、杂烷基或取代的杂烷基。在其他实施例中，R3是氢、烷基或被一个或多个氟原子取代的烷基。
在一些实施例中，R4和R5独立地是氢、烷基、取代的烷基、卤代烷基、-OR120或与它们连接到其上的原子一起形成双键。在其他实施例中，R4和R5独立地是氢、-OR120或与它们连接到其上的原子一起形成双键。在还其他实施例中，R4和R5与它们附接的原子一起形成双键。
在一些实施例中，R6和R7独立地是氢、烷基、取代的烷基、酰基或取代的酰基。在其他实施例中，R6和R7独立地是氢、酰基或取代的酰基。在还其他实施例中，R6和R7独立地是氢、烷基、取代的烷基或取代的酰基。在还其他实施例中，R6和R7独立地是氢、或取代的酰基。
在一些实施例中，R8、R9、R102-R104和R111-R123独立地是氢、烷基、取代的烷基、芳烷基或取代的芳烷基。在其他实施例中，R8、R9、R102-R104和R111-R123独立地是氢、烷基或芳烷基。在还其他实施例中，R8、R9、R102-R104和R111-R123是氢。
在一些实施例中，R8是氢、烷基、取代的烷基、芳烷基或取代的芳烷基。在其他实施例中，R8是氢、烷基、被一个或多个氟原子取代的烷基、芳烷基或被一个或多个氟原子取代的芳烷基烷基。在还其他实施例中，R8是氢、烷基或芳烷基。在还其他实施例中，R8是氢、被一个或多个氟原子取代的烷基或被一个或多个氟原子取代的芳烷基。在还其他实施例中，R8是氢。
在一些实施例中，R101和R110独立地是烷基、取代的烷基、芳烷基或取代的芳烷基。在其他实施例中，R101和R110独立地是烷基或芳烷基。
在一些实施例中，提供了具有结构式(II)的化合物：
Figure BDA0002911743840000151
Figure BDA0002911743840000161
其中R7是
Figure BDA0002911743840000162
R10是烷基、取代的烷基、卤代烷基、杂烷基、或取代的杂烷基；Y是-S(O)kR11、-OR12或-NR13R14；k是0、1或2；b是1、2、3或4；R11是烷基、取代的烷基、酰基、取代的酰基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、卤素、卤代烷基、杂烷基、取代的杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基或取代的杂芳基烷基；并且R12-R14独立地是氢、烷基、取代的烷基、酰基、取代的酰基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、卤代烷基、杂烷基、取代的杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基或取代的杂芳基烷基。在一些实施例中，b是1或2。在其他实施例中，b是1。在还其他实施例中，Y是-OR12或-NR13R14。在还其他实施例中，Y是-OR12。在还其他实施例中，R8、R9、R102-R104和R111-R123独立地是氢、烷基、取代的烷基、芳烷基或取代的芳烷基。在还其他实施例中，R8、R9、R12-R14、R102-R104和R111-R123独立地是氢、烷基或芳烷基。在还其他实施例中，R8、R9、R12-R14、R102-R104和R111-R123是氢。在还其他实施例中，R8、R9、和R12-R14独立地是氢、烷基、取代的烷基、芳烷基或取代的芳烷基。在还其他实施例中，R8、R9、和R12-R14独立地是氢、烷基或芳烷基。在还其他实施例中，R8、R9、和R12-R14是氢。在还其他实施例中，R1、R3和R8独立地是烷基、被一个或多个氟原子取代的烷基、被一个或多个氟原子取代的杂烷基、被一个或多个氟原子取代的芳烷基或被一个或多个氟原子取代的杂芳烷基。在还其他实施例中，R1和R8独立地是烷基、被一个或多个氟原子取代的烷基、被一个或多个氟原子取代的杂烷基、被一个或多个氟原子取代的芳烷基或被一个或多个氟原子取代的杂芳烷基。在还其他实施例中，R8是氢、烷基、被一个或多个氟原子取代的烷基、芳烷基或被一个或多个氟原子取代的芳烷基烷基。在还其他实施例中，R8是氢、烷基或芳烷基。在还其他实施例中，R8是氢、被一个或多个氟原子取代的烷基或被一个或多个氟原子取代的芳烷基。在还其他实施例中，R8是氢。在还其他实施例中，R11、R101、和R110独立地是烷基、取代的烷基、芳烷基或取代的芳烷基。在还其他实施例中，R11、R101、和R110独立地是烷基或芳烷基。
在一些实施例中，R1是氢、烷基、取代的烷基、杂烷基或取代的杂烷基；R2是烷基、取代的烷基、酰基、卤素、-OR111、-C(O)NR114R115或-CO2R118；n是0或1；R3是氢、烷基、取代的烷基、杂烷基或取代的杂烷基；R4和R5独立地是氢、烷基、取代的烷基、-OR120或与它们连接到其上的原子一起形成双键；R10是烷基或取代的烷基；b是1或2；Y是-OR12或-NR13R14；R8、R9、R12-R14、R102-R104和R111-R123独立地是氢、烷基、取代的烷基、芳烷基或取代的芳烷基；并且R101和R110独立地是烷基、取代的烷基、芳烷基或取代的芳烷基。在其他实施例中，R1、R3和R8独立地是烷基、被一个或多个氟原子取代的烷基、被一个或多个氟原子取代的杂烷基、被一个或多个氟原子取代的芳烷基或被一个或多个氟原子取代的杂芳烷基。在还其他实施例中，R1和R8独立地是烷基、被一个或多个氟原子取代的烷基、被一个或多个氟原子取代的杂烷基、被一个或多个氟原子取代的芳烷基或被一个或多个氟原子取代的杂芳烷基。R8是氢、烷基、被一个或多个氟原子取代的烷基、芳烷基或被一个或多个氟原子取代的芳烷基烷基。
在一些实施例中，R1是氢、烷基、取代的烷基、杂烷基或取代的杂烷基；R2是烷基、取代的烷基、酰基、卤素、-OR111、-C(O)NR114R115或-CO2R118；n是0或1；R3是氢、烷基、取代的烷基、杂烷基或取代的杂烷基；R4和R5独立地是氢、烷基、取代的烷基、-OR120或与它们连接到其上的原子一起形成双键；R10是烷基或取代的烷基；b是1或2；Y是-OR12或-NR13R14；R8、R12-R14、R102-R104和R111-R123独立地是氢、烷基或芳烷基；并且R101和R110独立地是烷基或芳烷基。在其他实施例中，R1、R3和R8独立地是烷基、被一个或多个氟原子取代的烷基、被一个或多个氟原子取代的杂烷基、被一个或多个氟原子取代的芳烷基或被一个或多个氟原子取代的杂芳烷基。在还其他实施例中，R1和R8独立地是烷基、被一个或多个氟原子取代的烷基、被一个或多个氟原子取代的杂烷基、被一个或多个氟原子取代的芳烷基或被一个或多个氟原子取代的杂芳烷基。在还其他实施例中，R8是氢、烷基、被一个或多个氟原子取代的烷基、芳烷基或被一个或多个氟原子取代的芳烷基烷基。
在一些实施例中，R1是氢、烷基、取代的烷基、杂烷基或取代的杂烷基；R2是烷基、取代的烷基、酰基、卤素、-OR111、-C(O)NR114R115或-CO2R118；n是0或1；R3是氢、烷基、取代的烷基、杂烷基或取代的杂烷基；R4和R5独立地是氢、烷基、取代的烷基、-OR120或与它们连接到其上的原子一起形成双键；R10是烷基或取代的烷基；b是1或2；Y是-OR12或-NR13R14；R8、R9、R12-R14、R102-R104和R111-R123独立地是氢、烷基或芳烷基；并且R101和R110独立地是烷基或芳烷基。在其他实施例中，R1、R3和R8独立地是烷基、被一个或多个氟原子取代的烷基、被一个或多个氟原子取代的杂烷基、被一个或多个氟原子取代的芳烷基或被一个或多个氟原子取代的杂芳烷基。在还其他实施例中，R1和R8独立地是烷基、被一个或多个氟原子取代的烷基、被一个或多个氟原子取代的杂烷基、被一个或多个氟原子取代的芳烷基或被一个或多个氟原子取代的杂芳烷基。在还其他实施例中，R8是氢、烷基、被一个或多个氟原子取代的烷基、芳烷基或被一个或多个氟原子取代的芳烷基烷基。
在一些实施例中，R1是氢、烷基或取代的烷基，R2是烷基、取代的烷基、酰基、卤素、-OR111、-C(O)NR114R115或-CO2R118；R3是氢、烷基或被一个或多个氟原子取代的烷基；R4和R5独立地是氢、-OR120或与它们连接到其上的原子一起形成双键；R10是烷基或被一个或多个氟原子取代的烷基；b是1；Y是-OR12或-NR13R14；R8、R9、R12-R14、R102-R104、R111-R123独立地是氢、烷基、取代的烷基、芳烷基或取代的芳烷基；并且R101和R110独立地是烷基、取代的烷基、芳烷基或取代的芳烷基。
在一些实施例中，R1是氢、烷基或取代的烷基；R2是烷基、取代的烷基、酰基、卤素、-OR111、-C(O)NR114R115或-CO2R118；R3是氢或烷基；R4和R5独立地是氢、-OR120或与它们连接到其上的原子一起形成双键；R6是氢；R7是烷基或被一个或多个氟原子取代的烷基；b是1；Y是-OR12或-NR13R14；R8、R8、R12-R14、R102-R104和R111-R123独立地是氢、烷基、取代的烷基、芳烷基或取代的芳烷基；并且R101和R110独立地是烷基、取代的烷基、芳烷基或取代的芳烷基。
在一些实施例中，R1是氢、烷基或取代的烷基；R2是烷基、取代的烷基、酰基、卤素、-OR111、-C(O)NR114R115或-CO2R118；R3是氢或烷基；R4和R5独立地是氢、-OR120或与它们连接到其上的原子一起形成双键；R10是烷基或被一个或多个氟原子取代的烷基；b是1；Y是-OR12；R8、R9、R13、R102-R104和R111-R123是氢、烷基或芳烷基；并且R101和R110独立地是烷基或芳烷基。
在以上的一些实施例中中，n为0。
在一些实施例中，R1是卤素、氢、烷基或取代的烷基；R3是烷基或被一个或多个氟原子取代的烷基；R10是烷基或取代的烷基；并且Y是-OR12。在其他实施例中，X是-NR8并且R8是氢、烷基或取代的烷基。在还其他实施例中，R4和R5独立地是氢、烷基、-OR120或与它们连接到其上的原子一起形成双键。在还其他实施例中，R1是卤素、氢或取代的烷基，X是-NR8，R8是氢、烷基或取代的烷基并且R4和R5独立地是氢、-OR120或与它们连接到其上的原子一起形成双键。在还其他实施例中，R1是氢；X是-NR8，R8是氢，并且R4和R5是氢、-OR120或与它们连接到其上的原子一起形成双键。在还其他实施例中，R1是氢；X是-NR8，R8是氢，并且R4和R5是氢或-OR120。在还其他实施例中，R1是氢；X是-NR8，R8是氢，并且R4和R5是氢或-OR120，R120是甲基或氢并且Y是OH。
在一些实施例中，X是-NR8-并且R8是氢或取代的烷基。在其他实施例中，X是-NR8-，R8是氢或取代的烷基并且Z是-OH。在还其他实施例中，X是-NR8-，R8是氢或取代的烷基，R4和R5形成双键或是氢，并且Y是-OH。在还其他实施例中，X是-NR8-，R8是氢或-CF3，R1是氢、-CF3或Br，R3是甲基，R4和R5形成双键或是氢，R7是-CF3、-CH2CF3、-C2H5或-C2F5并且Y是-OH。在还其他实施例中，X是-NH-，R1是氢，R3是甲基，R4和R5形成双键或是氢，R7是-CF3、-CH2CF3或-C2F5并且Y是-OH。在还其他实施例中，X是-NCF3-，R1是氢，R3是甲基，R4和R5形成双键或是氢，R7是-CF3、-CH2CF3或-C2F5并且Y是-OH。在还其他实施例中，X是-NH-，R1是-CF3，R3是甲基，R4和R5形成双键或是氢，R7是-CF3、-CH2CF3、或-C2F5并且Y是-OH。在还其他实施例中，X是-NH-，R1是-Br，R3是甲基，R4和R5形成双键或是氢，R7是-CF3、-CH2CF3、或-C2F5并且Y是-OH。
在一些实施例中，提供了具有结构式(III)的化合物：
Figure BDA0002911743840000201
其中R7是
Figure BDA0002911743840000202
R10是甲基，b是1并且Y是OH。
在一些实施例中，提供了具有结构式(IV)的化合物：
Figure BDA0002911743840000203
其中R1是卤素、氢、烷基或取代的烷基；R3是烷基；R10是烷基或取代的烷基；并且Y是-OR12。在一些实施例中，X是-S-或-SO2-并且R1是氢。在其他实施例中，X是-S-或-SO2-，R1是氢，R7是烷基，并且Z是-OH。在还其他实施例中，X是-S-或-SO2-，R1是氢，R4和R5是双键，R7是烷基，并且Z是-OH。
在一些实施例中，提供了具有结构式(V)的化合物：
Figure BDA0002911743840000211
其中R7是
Figure BDA0002911743840000212
R10是甲基，b是1并且Y是OH。
在一些实施例中，提供了具有结构式(VI)的化合物：
Figure BDA0002911743840000213
其中R7是
Figure BDA0002911743840000214
R10是甲基，b是1并且Y是OH。
在以上的一些实施例中，当a为1时，Z为-NR9并且X为-NR8，R1不是氢、(C1-C3)烷基或被一个或多个氟原子取代的(C1-C3)烷基；当a为0时，X为-NR8，R1是氢或卤素，并且R6或R7之一是氢，R6或R7中的另一个不是取代的烷基或取代的芳烷基；并且当a为0时，X为-NR8，R1是氢、(C1-C4)烷基、取代的(C1-C4)烷基、被一个或多个氟原子取代的(C1-C4)烷基、(C1-C4)酰基、取代的(C1-C4)酰基、(C1-C4)杂烷基或取代的(C1-C4)杂烷基，R2是氢、(C1-C4)烷基、取代的(C1-C4)烷基、被一个或多个氟原子取代的(C1-C4)烷基、(C1-C4)酰基、取代的(C1-C4)酰基、卤素、-OH、(C1-C4)杂烷基或取代的(C1-C4)杂烷基，并且R6或R7之一是氢、(C1-C4)烷基、取代的(C1-C4)烷基、被一个或多个氟原子取代的(C1-C4)烷基、(C1-C4)酰基、取代的(C1-C4)酰基、卤素、-OH、(C1-C4)杂烷基或取代的(C1-C4)杂烷基，R6或R7中的另一个不是取代的烷基。在以上的其他实施例中，当a为0时，X为-NR8，并且R6或R7中之一是氢，另一个不是氢或烷基。在以上的还其他实施例中，当a为0时，X为-NR8，并且R6或R7中之一是烷基，另一个不是氢或烷基。在以上的还其他实施例中，当a为1时，Z为-NR9并且X为-NR8，R1不是氢、(C1-C3)烷基或被一个或多个氟原子取代的(C1-C3)烷基。在以上的还其他实施例中，当a为0时，X为-NR8，R1是氢或卤素，并且R6或R7之一是氢，R6或R7中的另一个不是取代的烷基或取代的芳烷基。在以上的还其他实施例中，当a为0时，X为-NR8，R1是氢、(C1-C4)烷基、取代的(C1-C4)烷基、被一个或多个氟原子取代的(C1-C4)烷基、(C1-C4)酰基、取代的(C1-C4)酰基、(C1-C4)杂烷基或取代的(C1-C4)杂烷基，R2是氢、(C1-C4)烷基、取代的(C1-C4)烷基、被一个或多个氟原子取代的(C1-C4)烷基、(C1-C4)酰基、取代的(C1-C4)酰基、卤素、-OH、(C1-C4)杂烷基或取代的(C1-C4)杂烷基，并且R6或R7之一是氢、(C1-C4)烷基、取代的(C1-C4)烷基、被一个或多个氟原子取代的(C1-C4)烷基、(C1-C4)酰基、取代的(C1-C4)酰基、卤素、-OH、(C1-C4)杂烷基或取代的(C1-C4)杂烷基，R6或R7中的另一个不是取代的烷基。
在一些实施例中，X是-NR8-，R1是氢、烷基或取代的烷基，R3是烷基，a是0，n是0，R6是H，R7是取代的烷基并且R8是氢、烷基或取代的烷基。在其他实施例中，X是-NR8-，R1是氢、烷基或被一个或多个氟原子取代的烷基，R3是烷基，R7是取代的烷基并且R8是氢、烷基或被一个或多个氟原子取代的烷基。在还其他实施例中，X是-NR8-，R1是氢、烷基或被一个或多个氟原子取代的烷基，R3是甲基，R7是-CH(C2H5)CH2OH，并且R8是氢、烷基或被一个或多个氟原子取代的烷基。在还其他实施例中，X是-NR8-，R1是氢、烷基或被一个或多个氟原子取代的烷基，R3是甲基，R7是-CH(CF2R40)CH2OH，R8是氢、烷基或被一个或多个氟原子取代的烷基，并且R40是烷基。在还其他实施例中，X是-NR8-，R1是氢、烷基或被一个或多个氟原子取代的烷基，R3是甲基，R7是-CH(CHFR40)CH2OH，R8是氢、烷基或被一个或多个氟原子取代的烷基，并且R40是烷基。
在一些实施例中，提供了具有结构式(VII)的化合物：
Figure BDA0002911743840000231
其中R1是C3-C6环烷基或取代的C3-C6环烷基；R3是氢或烷基；R4和R5独立地是氢、卤素、-OR120、-OC(O)NR121R122、-OC(O)R123或与它们连接到其上的原子一起形成双键；R6和R7独立地是氢或烷基，R8和R9独立地是氢或烷基；R120是氢、甲基或烷基；R121、R122独立地是氢或烷基；并且R123是烷基；前提是只有当R4和R5都是氢或形成双键时，R1是环丙基或取代的环丙基。在一些实施例中，R4和R5独立地是氢、卤素或-OR120。在一些实施例中，R6和R7是烷基。在一些实施例中，R6和R7是相同的烷基。在一些实施例中，R1是环丙基；R3是甲基；R4和R5是氢；R6和R7是乙基，R8和R9是氢。
在一些实施例中，提供了具有结构式(VIII)的化合物：
Figure BDA0002911743840000241
其中R1是氢、烷基或卤素；R3是氢、烷基；R4和R5独立地是氢、卤素、-OR120、-OC(O)NR121R122、-OC(O)R123或与它们连接到其上的原子一起形成双键；R6和R7独立地是氢、烷基或取代的烷基；R8和R9独立地是氢或烷基；R120是氢、甲基或烷基；R121、R122独立地是氢或烷基；并且R123是烷基；并且任选地，R1和R8与它们连接到其上的原子一起形成5元、6元或7元环。
在一些实施例中，提供了具有结构式(IX)的化合物：
Figure BDA0002911743840000242
其中R1是氢、烷基或卤素；R3是氢、烷基；R4和R5独立地是氢、卤素、-OR120、-OC(O)NR121R122、-OC(O)R123或与它们连接到其上的原子一起形成双键；R8是氢或烷基；R12是氢、烷基或-C(O)R13；R13是烷基；R120是氢、甲基或烷基；R121、R122独立地是氢或烷基；并且R123是烷基；并且任选地，R1和R8与它们连接到其上的原子一起形成5元、6元或7元环。在一些实施例中，只有当R4是-OCH3或-OH时，R12是氢。在其他实施例中，R2是氢或甲基。在还其他实施例中，R2是氢、环丙基或溴。在还其他实施例中，R4是-OH或-OMe并且R5是氢。
在一些实施例中，提供具有以下结构的化合物：
Figure BDA0002911743840000251
Figure BDA0002911743840000261
Figure BDA0002911743840000271
Figure BDA0002911743840000281
Figure BDA0002911743840000291
Figure BDA0002911743840000301
Figure BDA0002911743840000311
Figure BDA0002911743840000321
具有虚线的结构分别表示两种化合物，一种具有单键并且一种具有双键。
具有式(I)的化合物的代谢物可以是药学活性的。因而，在一些实施例中，具有式(I)的化合物的代谢物具有与具有式(I)化合物类似的药学活性。在其他实施例中，当与具有式(I)的化合物相比时，具有式(I)的化合物的代谢物具有最小的药学活性。在还其他实施例中，具有式(I)的化合物的代谢物不是5HT2b激动剂。在还其他实施例中，具有式(I)的化合物不是5HT2b激动剂，并且具有式(I)的化合物的代谢物不是5HT2b激动剂。
以下描述了用于制备在此提供的组合物和方法中使用的具有式(I)和(II)的化合物的示例性方法，但本领域已知的其他方法可以用于制备在此披露的麦角灵衍生物。
在一些实施例中，具有式(I)的化合物可以通过官能化具有式(IX)的化合物来制备，其是通过容易获得的生物碱的水解容易获得的。存在分别将酸(IX)转化成具有式(I)的化合物的许多方法。因而，由具有式(IX)的酸制备具有式(I)的化合物完全在本领域技术人员的范围内。
Figure BDA0002911743840000331
在一些实施例中，具有式(I)的化合物的2-未取代的类似物并且(例如，具有式(X)的化合物)例如用烷基卤化物在碱性条件下的直接官能化可用于提供具有式(I)和(II)的化合物。
Figure BDA0002911743840000332
在其他实施例中，可以使用其中A为卤素的具有式(XI)的化合物的过渡金属介导的交叉偶联来制备具有式(I)的化合物。
Figure BDA0002911743840000333
在还其他实施例中，具有式(I)的化合物可以通过直接插入到具有式(XII)的化合物的N1中来制备。
Figure BDA0002911743840000341
其中X为-SO2-或-S-的具有式(I)的化合物的示例性合成可以通过以下所示的方案进行制备。化合物6可以通过本领域技术人员熟知的方法转化为具有式(XI)的化合物。
Figure BDA0002911743840000342
组合物和给予方法
在此提供的组合物含有治疗有效量的一种或多种在此提供的化合物和运载体，这些化合物对于预防、治疗或改善在此描述的疾病或病症的一种或多种症状是有用的。适合于给予在此提供的化合物的运载体包括本领域技术人员已知的适合于特定给予方式的任何此类载体。
此外，这些化合物可以被配制成组合物中的唯一活性成分，或者可以与其他活性成分组合。
这些组合物含有一种或多种在此提供的化合物。在一些实施例中，这些化合物被配制成合适的制剂，如溶液、悬浮液、片剂、可分散片剂、丸剂、胶囊、粉末、持续释放配制品或酏剂，用于口服给予或用于经由喷雾器、加压计量剂量吸入器和干粉吸入器的肠胃外给予以及局部给予、经皮给予、鼻吸入、和口腔吸入的无菌溶液或悬浮液中。在一些实施例中，使用本领域熟知的技术和程序将上述化合物配制成组合物(参见，例如，Ansel,Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms[药物剂型介绍],第七版(1999))。
在这些组合物中，将有效浓度的一种或多种化合物或其衍生物与合适的运载体混合。如以上描述的，这些化合物可以在配制之前衍生为相应的盐、酯、烯醇醚或酯、缩醛、缩酮、原酸酯、半缩醛、半缩酮、酸、碱、溶剂化物、离子-对、水合物或前药。这些组合物中化合物的浓度对于在治疗、使得预防或改善在此描述的疾病或病症的一种或多种症状的给予时的量的递送是有效的。在一些实施例中，配制这些组合物用于单一剂量给予。为了配制组合物，化合物的重量分数以有效浓度溶解、悬浮、分散或以其他方式混合在所选择的运载体中，以使得所处理的病情得以缓解、预防或一种或多种症状得到改善。
该活性化合物以足以在对所治疗的患者不存在不希望的副作用下发挥治疗有用效果的量包括在运载体中。可以通过测试在本领域技术人员熟知的体内和体外系统中的化合物来凭经验预测治疗有效浓度，并且然后由此推测对于人的剂量。人的剂量然后典型地在临床试验中进行微-调整并且滴定至响应。
该组合物中活性化合物的浓度将取决于该活性化合物的吸收、失活和排泄速率，该化合物的物理化学特性，剂量方案，和给予量以及本领域技术人员已知的其他因素。例如，递送的量是足以改善如在此描述的疾病或病症的一种或多种症状。
在一些实施例中，治疗有效剂量应产生从约0.001ng/ml至约1.0ng/ml、2-10ng/ml、11至50ng/ml、51-200ng/ml、或约200至1000ng/ml的活性成分的血清浓度。在其他实施例中，这些组合物应该提供从约0.0001mg至约70mg的化合物/千克体重/天的剂量。制备单位剂型以提供每单位剂型从约0.01mg、0.1mg或1mg至约500mg、或约1000mg并且在一些实施例中从约10mg至约500mg的活性成分或必要成分的组合。
活性成分可以一次给予，或可以分成多个较小剂量以时间间隔给予。应理解，精确的剂量和治疗持续时间根据所治疗的疾病而变化，并且可以使用已知的测试方案或通过从体内或体外测试数据外推或随后的临床测试来凭经验确定。应指出浓度和剂量值还可以随着待减轻的病状的严重程度而变化。应该进一步理解的是针对任何具体受试者，特定的给药方案应该根据个体需要和给予组合物的或监督组合物给予的人的专业判断而随时间进行调节，并且在此列出的浓度范围仅仅是示例性的，并不旨在限制所要求的组合物的范围或实践。
在其中化合物表现出不充分的溶解度的情况下，可以使用用于溶解化合物的方法，如使用脂质体、前药、络合/螯合、纳米颗粒、或乳液或三级制模(templating)。此类方法是本领域技术人员已知的，并且包括但不限于使用共-溶剂，如二甲亚砜(DMSO)，使用表面活性剂或表面改性剂，如
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络合剂如环糊精，或通过增强的电离溶解(即，溶解在碳酸氢钠水溶液中)。这些化合物的衍生物，如这些化合物的前药也可以用于配制有效的组合物。
在混合或加入这种或这些化合物时，所得混合物可以是溶液、悬浮液、乳液或类似物。所得混合物的形式取决于许多因素，包括预期的给予方式以及化合物在所选择的运载体中的溶解度。有效浓度足以改善所治疗的疾病、病症或病情的症状，并且可以凭经验确定。
提供这些组合物用于以含有适量化合物或其衍生物的适应症适当剂型给予人和动物，如干粉吸入器(DPI)、加压计量剂量吸入器(pMDI)、喷雾器、片剂、胶囊、丸剂、舌下带/可生物消化条、片剂或胶囊、粉末、颗粒、锭剂、洗剂、药膏、栓剂、快速熔融物、透皮贴剂或其他经皮施用装置/制剂、无菌肠胃外溶液或悬浮液、和口服溶液或悬浮液、以及油-水乳液。在一些实施例中，治疗活性化合物及其衍生物以单位-剂型或多种-剂型配制并且给予。如在此使用的单位-剂型是指适合于人和动物受试者并且如本领域已知的单独包装的物理上离散的单元。每个单位-剂量含有足以产生所希望的治疗效果的预定量的治疗活性化合物，结合所需的运载体。单位-剂型的实例包括安瓿和注射器以及单独包装的片剂或胶囊。单位-剂型可以其分数或倍数给予。多-剂型是包装在单个容器中的有待以分离的单元-剂型给予的多个相同的单位-剂型。多-剂型的实例包括片剂或胶囊的小瓶、瓶或品脱或加仑的瓶。因此，多剂型是在包装中不分离的多个单位-剂型。
液体组合物可以例如通过将如上定义的活性化合物和任选的佐剂溶解、分散或以其他方式混合在运载体例如像水、盐水、右旋糖水溶液、甘油、二醇、乙醇和类似物中来制备，从而形成溶液或悬浮液、胶体分散体、乳液或脂质体配制品。如果希望，待给予的组合物还可以含有少量无毒辅助物质，如润湿剂、乳化剂、增溶剂、pH缓冲剂等，例如，乙酸盐、柠檬酸钠、环糊精衍生物、脱水山梨醇单月桂酸酯、三乙醇胺乙酸钠、油酸三乙醇胺、以及其他此类试剂。
制备此类剂型的实际方法对本领域技术人员是已知的，或者将是显而易见的；例如，参见Remington's Pharmaceutical Sciences[雷明顿药学大全],Mack PublishingCompany[马克出版公司],Easton,Pa.,第15版,1975年或其之后的版本。
可以制备含有在0.005％至100％范围内的活性成分，余量由运载体或载体构成的剂型或组合物。用于制备这些组合物的方法是本领域技术人员已知的。所预期的组合物可以含有0.001％-100％的活性成分，在一个实施例中为0.1％-95％，在另一个实施例中为0.4％-10％。
在某些实施例中，这些组合物是含有本领域中熟知并且例如在美国药典(USP)25-NF20(2002)中列出的赋形剂的不含乳糖-的组合物。总体上，不含乳糖-的组合物含有相容量的活性成分、粘合剂/填充剂和润滑剂。具体的不含乳糖-的剂型含有活性成分、微晶纤维素、预-糊化的淀粉、和硬脂酸镁。
进一步提供了包括活性成分的无水组合物和剂型，因为水可以有助于一些化合物的降解。例如，广泛接受添加水(例如5％)作为模拟长-期储存的手段以确定配制品随时间的特征(如-存放期或稳定性)。参见例如Jens T.Carstensen,Drug Stability:Principles&Practice[药物稳定性：原则与实践],第二版,Marcel Dekker,纽约州纽约市,1995年,第379-80页。实际上，水和热加速一些化合物的分解。因此，水对配制品的影响可能相当显著，因为在配制品的制造、处理、包装、储存、装运以及使用期间通常会遭遇到水分和/或湿气。
在此提供的无水组合物和剂型可以使用无水或含低水分的成分以及低水分或低湿气条件来制备。
无水组合物应以使得其无水性质得以维持的方式来制备并储存。因而，无水组合物总体上使用已知预防暴露于水的材料进行包装以使得他们可以包括在合适的规定试剂盒中。合适包装的实例包括(但不限于)密封箔、塑料、单位剂量容器(例如小瓶)、泡罩包装以及条带包装。
口服剂型是固体、凝胶或液体。固体剂型是片剂、胶囊、颗粒、和散装粉末。口服片剂的类型包括可以是肠溶-包衣、糖-包衣或薄膜-包衣的压缩的、可咀嚼的锭剂和片剂。胶囊可以是硬的或软的明胶胶囊，而颗粒和粉末可以以与本领域技术人员已知的其他成分组合的非-泡腾或泡腾形式提供。
在某些实施例中，这些配制品是固体剂型，例如像胶囊或片剂。这些片剂、丸剂、胶囊剂、锭剂等可以含有以下成分或具有类似性质的化合物中的一种或多种：粘合剂；润滑剂；稀释剂；助流剂；崩解剂；着色剂；甜味剂；调味剂；润湿剂；肠溶衣；薄膜包衣剂和调释剂(modified release agent)。粘合剂的实例包括微晶纤维素、对羟基苯甲酸甲酯、聚环氧烷、黄蓍胶、葡萄糖溶液、阿拉伯胶浆、明胶溶液、糖蜜、聚乙烯吡咯烷酮、聚维酮、交联聚维酮、蔗糖以及淀粉和淀粉衍生物。润滑剂包括滑石、淀粉、硬脂酸镁/硬脂酸钙、石松粉和硬脂酸。稀释剂包括例如乳糖、蔗糖、海藻糖、赖氨酸、亮氨酸、卵磷脂、淀粉、高岭土、盐、甘露醇和磷酸二钙。助流剂包括但不限于胶体二氧化硅。崩解剂包括交联羧甲基纤维素钠、淀粉乙醇酸钠、海藻酸、玉米淀粉、马铃薯淀粉、膨润土、甲基纤维素、琼脂和羧甲基纤维素。着色剂包括例如任何获准认可的水溶性FD和C染料、其混合物；和悬浮在氧化铝水合物上的水不溶性FD和C染料以及本领域技术人员已知的高级着色或防-伪造颜色/乳光添加剂。甜味剂包括蔗糖、乳糖、甘露醇和人造甜味剂如糖精、以及任何数量的喷雾干燥的香料。调味剂包括从植物例如果实中提取的天然香料以及产生愉快感觉或掩味不愉快味道的化合物的合成共混物，例如但不限于薄荷和水杨酸甲酯。润湿剂包括丙二醇单硬脂酸酯、脱水山梨醇单油酸酯、二甘醇单月桂酸酯和聚氧乙烯月桂基醚。肠溶-包衣包括脂肪酸、脂肪、蜡、虫胶、氨化虫胶和乙酸邻苯二甲酸纤维素。薄膜包衣包括羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇4000和乙酸邻苯二甲酸纤维素。调释剂包括聚合物如
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系列和纤维素酯。
化合物、或其衍生物能够以保护其免受胃的酸性环境的组合物提供。例如，可以将该组合物配制成在胃中保持其完整性并且在肠中释放活性化合物的肠溶包衣。该组合物也可以与抗酸剂或其他这种成分组合进行配制。
当单位剂型是胶囊时，除了以上类型的材料之外，它还可以含有液体载体如脂肪油。另外，单位剂型可以含有改变剂量单位的物理形式的多种其他材料，例如糖和其他肠溶剂的包衣。这些化合物也可以作为酏剂、悬浮液、糖浆剂、糯米纸囊剂、喷洒剂(sprinkle)、口香糖或类似物的组分给予。除活性化合物之外，糖浆剂还可以含有蔗糖作为甜味剂以及某些防腐剂、染料及着色剂和香料。
活性材料还可以与不损害所希望的作用的其他活性材料混合，或与增补所希望的作用的材料混合。活性成分是如在此描述的化合物或其衍生物。可以包括按重量计高达约98％的活性成分的更高的浓度。
在所有实施例中，片剂和胶囊配制品可以如本领域技术人员已知的被包衣，以便改变或维持活性成分的溶解。因此，例如，它们可以涂覆有常规的肠溶可消化包衣，如苯基水杨酸酯、蜡和乙酸邻苯二甲酸纤维素。
液体口服剂型包括由非-泡腾颗粒重构的水溶液、乳液、悬浮液、溶液和/或悬浮液以及由泡腾颗粒重构的泡腾制剂。水溶液包括例如酏剂和糖浆剂。乳液是水-包-油或油-包-水的。
酏剂是透明的、甜味的水醇制剂。用于酏剂的运载体包括溶剂。糖浆剂是糖例如蔗糖的浓缩水溶液，并且可以含有防腐剂。乳液是其中一种液体以小球形式遍及另一种液体分散的两-相体系。乳液中使用的载体是非-水性液体、乳化剂和防腐剂。悬浮液使用悬浮剂和防腐剂。在有待重构成液体口服剂型的非-泡腾颗粒中使用的可接受的物质包括稀释剂、甜味剂和润湿剂。在有待重构成液体口服剂型的泡腾颗粒中使用的可接受的物质包括有机酸和二氧化碳源。所有以上剂型中使用着色剂和调味剂。
溶剂包括甘油、山梨糖醇、乙醇和糖浆剂。防腐剂的实例包括甘油、对羟基苯甲酸甲酯和丙酯、苯甲酸、苯甲酸钠和醇。在乳液中使用的非-水性液体的实例包括矿物油和棉籽油。乳化剂的实例包括明胶、阿拉伯胶、黄芪胶、膨润土、和表面活性剂如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯。悬浮剂包括羧甲基纤维素钠、果胶、黄芪胶、硅酸镁铝(Veegum)和阿拉伯胶。甜味剂包括蔗糖、糖浆剂、甘油和人造甜味剂如糖精。润湿剂包括丙二醇单硬脂酸酯、脱水山梨醇单油酸酯、二甘醇单月桂酸酯和聚氧乙烯月桂基醚。有机酸包括柠檬酸和酒石酸。二氧化碳源包括碳酸氢钠和碳酸钠。着色剂包括任何经获准许可的水溶性FD和C染料及其混合物。调味剂包括从植物如果实提取的天然香料、以及产生令人愉快的味觉的化合物的合成共混物。
对于固体剂型，在一些实施例中在例如碳酸丙烯酯、植物油或甘油三酯中的溶液或悬浮液被包封在明胶胶囊中。此类溶液及其制备和包封披露于美国专利号4,328,245、4,409,239、和4,410,545中。对于液体剂型，例如像在聚乙二醇中的溶液可以用足够量的液体运载体例如水稀释以便对于给予容易测量。
可替代地，液体或半-固体口服配制品可以通过将活性化合物或盐溶解或分散在植物油、二醇、甘油三酯、丙二醇酯(例如，碳酸丙烯酯)和其他此类载体中并且将这些溶液或悬浮液包封在硬或软的明胶胶囊壳中来制备。其他有用的配制品包括在美国专利号RE28,819和4,358,603中阐述的那些。简言之，此类配制品包括但不限于含有在此提供的化合物的那些，二烷基化的单-亚烷基二醇或聚亚烷基二醇，包括但不限于1,2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚、四甘醇二甲醚、聚乙二醇-350-二甲醚、聚乙二醇-550-二甲醚、聚乙二醇-750-二甲醚(其中350、550和750是指聚乙二醇的近似平均分子量)以及一种或多种抗氧化剂，如丁基化的羟基甲苯(BHT)、丁基化羟基苯甲醚(BHA)、没食子酸丙酯、维生素E、氢醌、羟基香豆素、乙醇胺、卵磷脂、脑磷脂、抗坏血酸、苹果酸、山梨糖醇、磷酸、硫代二丙酸及其酯、以及二硫代氨基甲酸酯。
其他配制品包括但不限于包括缩醛的水性醇溶液。在这些配制品中使用的醇是具有一个或多个羟基的任何水-可混溶的溶剂，包括但不限于丙二醇和乙醇。缩醛包括但不限于低级烷基醛的二(低级烷基)缩醛如乙醛二乙醇缩醛。
在一些实施例中，在此还考虑以皮下、肌内或静脉内注射为特征的肠胃外给予。可注射物能够以常规形式来制备，或者作为液体溶液，或者作为悬浮液、在注射前适合于处在液体中的溶液或悬浮液的固形物、或作为乳剂。这些注射剂、溶液和乳液还含有一种或多种赋形剂。合适的赋形剂是例如水、盐水、右旋糖、甘油或乙醇。此外，如果希望，有待给予的组合物还可以含有少量的无-毒的辅助物质，如润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂、稳定剂、溶解度增强剂、和其他此类试剂，例如像乙酸钠、脱水山梨醇单月桂酸酯、油酸三乙醇胺和环糊精。
在此还考虑植入缓慢-释放或持续-释放系统，以使得保持恒定水平的剂量(参见，例如，美国专利号3,710,795)。简言之，将在此提供的化合物分散在固体内基质中，例如，聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、增塑或未增塑的聚氯乙烯、增塑的尼龙、增塑的聚对苯二甲酸乙二醇酯、天然橡胶、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、硅橡胶、聚二甲基硅氧烷、硅酮碳酸酯共聚物、亲水性聚合物如丙烯酸和甲基丙烯酸的酯的水凝胶、胶原，交-联的聚乙烯醇和交-联的部分水解的聚乙酸乙烯酯(其由外部聚合物膜包围)例如，聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物、硅橡胶、聚二甲基硅氧烷、氯丁橡胶、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、与乙酸乙烯酯的氯乙烯共聚物、偏二氯乙烯、乙烯和丙烯、离聚物聚对苯二甲酸乙二醇酯、丁基橡胶表氯醇橡胶、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三聚物、以及乙烯/乙烯基氧基乙醇共聚物(其不溶于体液)。化合物在释放速率控制步骤中通过外部聚合物膜扩散。此类肠胃外组合物中含有的活性化合物的百分比高度取决于其特定性质、以及化合物的活性和受试者的需要。
这些组合物的肠胃外给予包括静脉内、皮下和肌内给予。用于肠胃外给予的制剂包括准备用于注射的无菌溶液，准备仅在使用前与溶剂组合的无菌干燥可溶产品(如冻干粉末)，包括皮下注射用片剂，准备用于注射的无菌悬浮液，准备仅在使用前与运载体组合的无菌干燥不溶产品以及无菌乳液。这些溶液可以是水性或非水性的。
如果静脉内给予，合适的载体包括生理盐水或磷酸盐缓冲盐水(PBS)、以及含有增稠剂和增溶剂(如葡萄糖、聚乙二醇和聚丙二醇及其混合物)的溶液。
用于胃肠外制剂的运载体包括水性运载体、非水性运载体、抗微生物剂、等渗剂、缓冲剂、抗氧化剂、局部麻醉剂、悬浮剂和分散剂、乳化剂、掩蔽剂或螯合剂和其他物质。
水性运载体的实例包括氯化钠注射液、林格注射液(Ringers Injection)、等渗右旋糖注射液、无菌水注射液、右旋糖和乳酸盐林格注射液。非水性肠胃外运载体包括来自植物的不挥发性油、棉籽油、玉米油、芝麻油和花生油。处于抑制细菌或抑制真菌浓度的抗微生物剂必须被添加到包装在多-剂量容器的肠胃外制剂中，这些抗微生物剂包括苯酚或甲酚、汞剂、苯甲醇、氯丁醇、对羟基苯甲酸甲酯和对-羟基苯甲酸丙酯、硫柳汞、苯扎氯铵和苄索氯铵。等渗剂包括氯化钠和右旋糖。缓冲剂包括磷酸盐和柠檬酸盐。抗氧化剂包括硫酸氢钠。局部麻醉剂包括盐酸普鲁卡因。悬浮剂和分散剂包括羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。乳化剂包括聚山梨酯80(
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80)。金属离子的掩蔽剂或螯合剂包括EDTA。载体还包括用于水可混溶的运载体的乙醇、聚乙二醇和丙二醇；以及用于pH调节的氢氧化钠、盐酸、柠檬酸或乳酸。
调节化合物的浓度，以使得注射液提供产生希望的药理作用的有效量。确切的剂量取决于如本领域已知的患者或动物的年龄、体重、体表面积和病情。
这些单位-剂量的肠胃外制剂被包装在安瓿、小瓶或具有针的注射器中。用于肠胃外给予的所有制剂必须是无菌的，如本领域已知和实践的。
用作说明地，静脉内或动脉内输注含有活性化合物的无菌水溶液是有效的给予方式。另一个实施例是无菌水性或油性溶液或悬浮液，其含有必要时注入的活性物质以产生所希望的药理作用。
注射剂被设计用于局部和全身给予。在一些实施例中，将治疗有效剂量配制成对于所治疗的一种或多种组织含有浓度为至少约0.01％w/w高达约90％w/w或更多(在某些实施例中大于0.1％w/w)的活性化合物。
该化合物能够以微粉化或其他合适的形式悬浮，或者可以被衍生以产生更可溶的活性产物或产生前药。所得混合物的形式取决于许多因素，包括预期的给予方式以及化合物在所选择的载体或运载体中的溶解度。有效浓度是足以改善病情的症状，并且可以凭经验确定。
在此提供的活性成分可以通过本领域普通技术人员公知的控制释放装置或递送装置来给予。实例包括但不限于描述于美国专利号3,845,770、3,916,899、3,536,809、3,598,123、4,008,719、5,674,533、5,059,595、5,591,767、5,120,548、5,073,543、5,639,476、5,354,556、5,639,480、5,733,566、5,739,108、5,891,474、5,922,356、5,972,891、5,980,945、5,993,855、6,045,830、6,087,324、6,113,943、6,197,350、6,248,363、6,264,970、6,267,981、6,376,461、6,419,961、6,589,548、6,613,358、6,699,500和6,740,634中那些。使用不同比例的例如羟丙基甲基纤维素、其他聚合物基质、凝胶、可透性膜、渗透系统、多层包衣、微粒、脂质体、微球、或其组合，此类剂型可用于提供一种或多种活性成分的缓慢或控制-释放，来提供所希望的释放特征曲线。本领域的普通技术人员已知的包括在此描述的那些的合适的控制-释放配制品可以容易地选择来与在此提供的活性成分一起使用。
所有控制-释放的产物具有一个共同的目标，即改进药物治疗而超过它们的非-控制的对应物所达到的疗效。理想地，在医学治疗中使用最佳设计的控制-释放制剂的特征在于在最少量的时间内采用最少的药物物质来治愈或控制病情。控制-释放配制品的优势包括延长的药物活性、降低的剂量频率和增加的患者顺应性。此外，控制-释放配制品可以用来影响开始作用的时间或其他特征，如药物的血液水平，并因此可以影响副(例如不利的)作用的发生。
大多数控制-释放配制品被设计用来最初释放迅速地产生所希望的治疗作用的量的药物(活性成分)，并且逐渐并持续地释放其他量的药物以在一段较长时间内维持这种水平的治疗或预防作用。为了维持体内的这种恒定药物水平，该药物必须以一定速率从剂型中释放出来，该速率将替代被代谢并且从体内排泄出的药物的量。活性成分的控制-释放可以通过不同条件来刺激，这些条件包括(但不限于)pH、温度、酶、水或其他生理条件或化合物。
在某些实施例中，可以使用静脉内输注、可植入渗透泵、透皮贴剂、脂质体或其他给予方式来给予该试剂。在一些实施例中，可以使用泵(参见，Sefton,CRCCrit.Ref.Biomed.Eng.14:201(1987)；Buchwald等人,Surgery[外科]88:507(1980)；Saudek等人,N.Engl.J.Med.[新英格兰医学杂志]321:574(1989))。在其他实施例中，可以使用聚合物材料。在其他实施例中，控释系统可以被放置在治疗靶标附近，即，因此仅需要一小部分全身剂量(参见，例如Goodson,Medical Applications of Controlled Release[控制释放的医疗应用],第2卷,第115-138页(1984))。在一些实施例中，将控制释放装置引入到受试者中不适当免疫激活部位或肿瘤附近。其他控释系统在Langer的综述中讨论(Science[科学]249:1527-1533(1990))。该活性成分可以被分散在固体内基质中，例如，聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、增塑或未增塑的聚氯乙烯、增塑的尼龙、增塑的聚对苯二甲酸乙二醇酯、天然橡胶、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、硅橡胶、聚二甲基硅氧烷、硅酮碳酸酯共聚物、亲水性聚合物如丙烯酸和甲基丙烯酸的酯的水凝胶、胶原，交-联的聚乙烯醇和交-联的部分水解的聚乙酸乙烯酯(其由外部聚合物膜包围)例如，聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物、硅橡胶、聚二甲基硅氧烷、氯丁橡胶、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、与乙酸乙烯酯的氯乙烯共聚物、偏二氯乙烯、乙烯和丙烯、离聚物聚对苯二甲酸乙二醇酯、丁基橡胶表氯醇橡胶、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三聚物、以及乙烯/乙烯基氧基乙醇共聚物(其不溶于体液)。然后活性成分在释放速率控制步骤中通过外部聚合物膜扩散。此类肠胃外组合物中含有的活性成分的百分比高度取决于其特定性质、以及受试者的需要。
在此感兴趣的还是冻干粉末，其可以被重构以作为溶液、乳液和其他混合物给予。它们也可以被重构并且配制成固体或凝胶。
通过将在此提供的化合物或其衍生物溶解在合适的溶剂中来制备无菌冻干粉末。该溶剂可以含有改进粉末或由粉末制备的重构溶液的稳定性或其他药理成分的赋形剂。可以使用的赋形剂包括但不限于抗氧化剂、缓冲剂和膨胀剂。在一些实施例中，赋形剂选自右旋糖、山梨糖醇、果糖、玉米糖浆、木糖醇、甘油、葡萄糖、蔗糖和其他合适的试剂。在约中性pH下，溶剂可以含有缓冲剂，如柠檬酸盐、磷酸钠或磷酸钾或本领域技术人员已知的其他此种缓冲剂。随后该溶液的无菌过滤,后跟随在本领域技术人员已知的标准条件下的冻干提供所希望的配制品。在一些实施例中，将所得溶液分配到小瓶中用于冻干。每个小瓶将含有单剂量或多剂量的化合物。冻干粉末可以在适当的条件下储存，如在约4℃至室温下。
用注射用水重构该冻干粉末提供了用于肠胃外给予的配制品。为了重构，将冻干粉末加入到无菌水或其他合适的载体中。精确的量取决于所选择的化合物。这种量可以凭经验确定。
如对于局部和全身给予描述的制备局部混合物。所得混合物可以是溶液、悬浮液、乳液或类似物，并且被配制成霜剂、凝胶、软膏、乳液、溶液、酏剂、洗剂、悬浮液、酊剂、糊剂、泡沫、气溶胶、灌洗剂、喷雾剂、栓剂、绷带、皮肤贴片或适于局部给予的任何其他配制品。
这些化合物或其衍生物可以被配制成用于局部应用的气溶胶，如通过吸入(参见，例如，美国专利号4,044,126、4,414,209、和4,364,923，其描述了用于递送对于治疗炎症疾病、特别是哮喘有用的类固醇的气溶胶)。用于向呼吸道给予的这些配制品可以是单独或与惰性载体如乳糖组合的呈用于喷雾器的气溶胶或溶液的形式，或作为用于吹入的微细粉末。在这种情况下，该配制品的颗粒在一些实施例中将具有小于5微米、在其他实施例中小于10微米的质量中值几何直径。
适合吸入的化合物或衍生物的口服吸入配制品包括计量剂量吸入器、干粉吸入器和用于从喷雾器或计量剂量液体分配系统给予的液体制剂。对于计量剂量吸入器和干粉吸入器二者，化合物或衍生物的结晶形式是药物的优选物理形式，以赋予更长的产物稳定性。
除了本领域技术人员已知的颗粒尺寸减小方法之外，可以使用超临界流体处理产生化合物或衍生物的结晶颗粒，其通过在单一步骤中产生具有希望尺寸的可吸入颗粒而提供用于吸入递送的此类颗粒的生产的显著优点。(例如，国际公开号WO2005/025506)。可以选择微晶的受控粒径以确保大部分化合物或衍生物沉积在肺中。在一些实施例中，这些颗粒具有约0.1至约10微米、在其他实施例中约1至约5微米并且在还其他实施例中约1.2至约3微米的质量中值气体动力学直径。
惰性和不-可燃HFA推进剂选自HFA 134a(1,1,1,2-四氟乙烷)和HFA 227e(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷)，并且单独或以与化合物或衍生物的晶体颗粒的密度相匹配的比率提供。还选择一个比率以确保产物悬浮液避免有害的沉淀或霜剂(其可以沉淀不可逆的结块)，并且相反促进在摇动时容易分散的松散絮凝的体系。松散絮凝的体系被很好地认为是为pMDI罐提供最佳稳定性。作为配制品特性的结果，该配制品不含乙醇并且不含表面活性剂/稳定剂。
这些化合物可以如以凝胶、霜剂、和洗剂的形式被配制用于局部(local或topical)应用，局部施用于皮肤和粘膜(如眼睛)中，并且施用到眼睛上或用于脑池内或脊柱内应用。预期局部给予用于经皮递送，并且还用于给予眼睛或粘膜或用于吸入治疗。还可以给予单独或与其他赋形剂组合的活性化合物的鼻溶液。
对于鼻内给予，该制剂可以含有用于气溶胶应用的溶解或悬浮在液体载体、特别是水性载体中的酯化膦酸酯化合物。该载体可以含有增溶剂或悬浮剂如丙二醇、表面活性剂、吸收促进剂如卵磷脂或环糊精、或防腐剂。
溶液、特别是预期用于眼科使用的那些溶液可以用适当的盐配制成0.01％-10％等渗溶液，pH约5-7.4。
在此还考虑其他给予途径，如透皮贴剂，包括离子电渗装置和电泳装置，以及直肠给予。
包括离子电渗装置和电泳装置的透皮贴剂是本领域技术人员所熟知的。例如，此类贴剂披露在美国专利号6,267,983、6,261,595、6,256,533、6,167,301、6,024,975、6,010715、5,985,317、5,983,134、5,948,433和5,860,957中。
例如，用于直肠给予的剂型是用于全身作用的直肠栓剂、胶囊和片剂。在此使用的直肠栓剂意指用于插入直肠的固体，其在体温下熔化或软化，从而释放一种或多种药学或治疗活性成分。在直肠栓剂中使用的物质是提高熔点的基底或运载体和试剂。基底的实例包括可可脂(可可油)、甘油-明胶、碳蜡(聚乙二醇)以及脂肪酸的甘油单-、二-和三酯的合适的混合物。可以使用各种基底的组合。用来提高栓剂熔点的试剂包括鲸蜡和蜡。直肠栓剂可以通过压缩方法或通过模制制备。在一个实施例中，直肠栓剂的重量为约2至3gm。使用与口服给予配制品相同的物质并且通过相同的方法制造用于直肠给予的片剂和胶囊。
在此提供的化合物或其衍生物还可以配制来靶向某一特定的组织、受体、或受治疗的患者的身体的其他区域。许多这样的靶向方法是本领域技术人员熟知的。所有这样的靶向方法在此都预期用于本发明的组合物中。对于靶向方法的非-限制实例，见例如美国专利号6,316,652、6,274,552、6,271,359、6,253,872、6,139,865、6,131,570、6,120,751、6,071,495、6,060,082、6,048,736、6,039,975、6,004,534、5,985,307、5,972,366、5,900,252、5,840,674、5,759,542和5,709,874。
在一些实施例中，包含组织-靶向脂质体，如肿瘤-靶向脂质体的脂质体悬浮液也适合于作为载体。这些可以根据本领域的普通技术人员已知的方法制备。例如，可以按美国专利号4,522,811中描述的来制备脂质体制剂。简言之，脂质体如多层囊泡(MLV's)(multilamellar vesicle)可以通过将磷脂酰胆碱和磷脂酰丝氨酸(7:3的摩尔比率)在烧瓶的内部上干燥来形成。加入溶于没有二价阳离子的磷酸缓冲液(PBS)的在此提供的化合物的溶液，并且摇动烧瓶直至脂质薄膜分散。清洗产生的囊泡以除去未形成胶囊的化合物，离心沉淀，并且然后重悬于PBS中。
化合物或衍生物可以被包装为含有包装材料、在该包装材料内的在此提供的化合物或其衍生物以及标签的制品，这些制品同上对治疗、预防或改善疾病或病症的一种或多种症状是有效的，该标签表示该化合物或组合物或其衍生物同上用于治疗、预防或改善疾病或病症的一种或多种症状。
在此提供的制品含有包装材料。用于包装产品的包装材料是本领域技术人员公知的。参见，例如美国专利号5,323,907、5,052,558以及5,033,252。包装材料的实例包括但不限于泡罩包装、瓶、管、吸入器、泵、袋、小瓶、容器、注射器、瓶以及适合于所选配制品和预期给予和治疗方式的任何包装材料。考虑在此提供的化合物和组合物的各种各样的配制品为在此描述的任何疾病或病症的各种治疗。
剂量
在人的治疗中，医师将根据预防或治愈性治疗并且根据对受治疗的受试者特异的年龄、体重、病程和其他因素确定最合适的给药方案。在其他实施例中，这些组合物应该提供从约0.0001mg至约70mg的化合物/千克体重/天的剂量。制备单位剂型以提供每单位剂型从约0.01mg、0.1mg或1mg至约500mg、或约1000mg并且在一些实施例中从约10mg至约500mg的活性成分或必要成分的组合。
对于预防或治疗病症或其一种或多种症状将有效的在此提供的配制品中的活性成分的量将随着疾病或病情的性质和严重性以及给予活性成分所通过的途径而变化。频率和剂量也将根据对每个受试者特异的因素取决于所给予的特定的治疗(例如，治疗或预防试剂)，病症、疾病或病情的严重性，给予途径以及受试者的年龄、身体、体重、反应和既往病史而变化。
配制品的示例性剂量包括毫克或微克量的活性化合物/每千克受试者(例如，从约1毫克/千克至约50毫克/千克、从约10毫克/千克至约30毫克/千克、从约100毫克/千克至约10毫克/千克、或从约100毫克/千克至约5毫克/千克)。
如将对本领域普通技术人员显而易见的，在某些情况下可能需要使用在此披露的范围之外的活性成分的剂量。此外应注意，临床医生及治疗医师将结合受试者反应了解如何以及何时中断、调节或结束治疗。
如将被本领域普通技术人员容易知道的，不同的治疗有效量可以适用于不同的疾病和病情。类似地，足以预防、管理、治疗或改善此类病症但不足以引起或足以减少与在此提供的组合物有关的不良作用的量也包括在以上描述的剂量的量和剂量频率方案中。此外，当给予受试者多剂量的在此提供的组合物时，并不需要所有的剂量都相同。例如，可以增加给予受试者的剂量以改进组合物的预防或治疗效果，或者可以将其减少以降低特定受试者正在经历的一种或多种副作用。
在某些实施例中，可以重复在此提供的相同配制品的给予，并且可以将这些给予至少1天、2天、3天、5天、10天、15天、30天、45天、2个月、75天、3个月、或6个月分开。
化合物和组合物的使用方法
在此还提供了治疗、预防、或改善包括以下各项的疾病的一种或多种症状的方法：例如偏头痛、ALS、阿尔茨海默氏病、帕金森病、锥体外系疾病、抑郁、恶心、呕吐、不宁腿综合征、失眠、侵袭、亨廷顿病、心肺疾病、纤维化、肺动脉高血压、焦虑、药物成瘾、肌张力障碍、深眠状态或高催乳素血症。在实施这些方法时，同上给予在此描述的治疗有效量的这些化合物或组合物。
还提供了用于使用在此描述的化合物和组合物拮抗包括5-HT2B受体、肾上腺素能α1A、α1D、α2c、α2A和α2B受体以及D2和D3受体的受体的方法。在实施这些方法时，同上给予在此描述的治疗有效量的这些化合物或组合物。
还提供了使用在此描述的化合物和组合物用于激动5-HT1D、5-HT1A、5-HT1C和D2受体的方法。在一些实施例中，提供了使用在此描述的化合物和组合物超过5-HT1B受体选择性激动5-HT1D受体的方法。在其他实施例中，在此描述的化合物和组合物以约4:1的比率超过5-HT1B受体选择性激动5-HT1D受体。在还其他实施例中，在此描述的化合物和组合物以约30:1的比率选择性激动5-HT1D受体超过5-HT1B受体。在一些实施例中，提供了使用在此描述的化合物和组合物超过5-HT2A受体选择性激动5-HT2C受体的方法。
5-HT1B受体的强烈激动作用经常导致由于过度血管收缩引起的不良心血管作用。虽然优选如以上描述的选择性激动作用，但是还优选的是肾上腺素能受体的拮抗作用，例如像α1A、α1D、α2A、α2B和α2C通过偏头痛治疗可以减少由强烈5-HT1B激动作用引起的这种血管收缩。在一些实施例中，这些化合物和组合物超过5-HT1B受体选择性激动5-HT1D受体并且拮抗肾上腺素能α1A受体、肾上腺素能α2A受体、或肾上腺素能α2B受体中的一种或多种。在其他实施例中，这些化合物和组合物激动5-HT1B或5-HT1D受体中的一种或多种，并且拮抗肾上腺素能α1A受体、肾上腺素能α2A受体、或肾上腺素能α2B受体中的一种或多种。
5-HT2B受体的强烈激动作用经常导致不希望的心血管并发症，如瓣膜性心脏病。因而，高度希望在其中不激活5-HT2B的选择性激动作用。
在还其他实施例中，在此提供了当与其他麦角灵(例如像二氢麦角胺)的多巴胺受体的激动作用相比时使用在此描述的化合物和组合物减少多巴胺受体的激动作用的方法。在一些实施例中，多巴胺受体是D2受体。在实施这些方法时，给予治疗有效量的这些化合物或组合物。
组合治疗
在此披露的化合物和组合物也可以与一种或多种其他活性成分组合使用。在某些实施例中，这些化合物可以与另一种治疗剂组合或依次给予。此类其他治疗剂包括已知用于治疗、预防或改善与以下各项相关的一种或多种症状的那些：偏头痛、ALS、阿尔茨海默氏病、帕金森病、锥体外系疾病、抑郁、恶心、呕吐、不宁腿综合征、失眠、侵袭、亨廷顿病、心肺疾病、纤维化、肺动脉高血压、焦虑、药物成瘾、肌张力障碍、深眠状态或高催乳素血症。
应理解，在此提供的化合物和组合物的任何合适的组合与一种或多种以上治疗剂以及任选地一种或多种另外的药理学活性物质被认为在本披露的范围内。在一些实施例中，在此提供的化合物和组合物在一种或多种另外的活性成分之前或之后给予。
还应理解，在此提供的化合物和组合物的任何合适的组合可以与其他试剂一起使用以激发和/或拮抗以上提及的受体。
最后，应指出存在实施本发明的替代方式。因而，本发明的这些实施例被认为是说明性的而非限制性的，并且本发明不限于在此给出的细节，而是可以在所附权利要求的范围和等同内容内进行修改。
在此引用的所有公开物和专利通过引用以其全部内容进行结合。
实例
以下实例旨在是说明性的并不是限制性的。
实例1：2-环丙基特麦角脲(3-((6aR,9S,10aR)-5-环丙基-7-甲基-4,6,6a,7,8,9, 10,10a-八氢吲哚并[4,3-fg]喹啉-9-基)-1,1-二乙基脲)的合成
Figure BDA0002911743840000521
将1,2-二甲氧基乙烷(6mL/mmol)和水(1.5mL/mmol)的混合物用氩气冲洗，并且然后加入2-溴代特麦角脲(160mg，0.38mmol)、环丙基硼酸(1.5当量)和K3PO4(3.7当量)的混合物。将该混合物用氩气冲洗10min，并且然后加入Pd(dppf)Cl2(0.01当量)，并且将所得混合物在90℃下搅拌过夜。然后将该混合物冷却至室温，并且用EtOAc(2mL/mmol)和水(2mL/mmol)稀释。将该混合物过滤，并且然后分离各层。有机相用盐水(10mL/mmol)洗涤，然后经MgSO4干燥，过滤并且浓缩。通过制备型HPLC纯化粗产物以得到2-环丙基特麦角脲(28mg，19％产率)。APCI MS,m/z 381[M+H]+,HPLC-MS(220nm)83％(AUC)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ0.74-0.84(2H,m)；0.87-0.97(2H,m)；1.04(6H,t,J＝6.9Hz)；1.38-1.54(1H,m)；1.92-2.08(2H,m)；2.29-2.45(4H,m)；2.53-2.65(1H,m)；2.78-3.0(2H,m)；3.1-3.3(4H,m)；3.95-4.05(1H,m)；5.55(1H,d,J＝6.6Hz)；6.64-6.9(1H,d,J＝6.9Hz)；6.84-7.00(2H,m)；10.25(1H,s)。
实例2：2-溴代美西麦角的合成
Figure BDA0002911743840000531
将溴三甲基硅烷(6当量)溶解在干燥DMSO(20mL/mmol)中，并且将该溶液在室温下搅拌15min。然后加入马来美西麦角(1当量)并且将该混合物在室温下搅拌10min。将该混合物倒入冰水(100mL/mmol)中，并且用氨水溶液将pH调节至8-9，并且用DCM(3×20mL/mmol)萃取。所组合的有机相用Na2S2O3溶液(2×10mL/mmol)和盐水(2×10mL/mmol)洗涤，然后经MgSO4干燥，过滤并且浓缩。粗产物通过快速色谱法(DCM：MeOH，0％-10％)纯化以得到2-溴代美西麦角。
实例3：2-环丙基美西麦角(6aR,9R)-5-环丙基-N-((S)-1-羟基丁-2-基)-4,7-二 甲基-4,6,6a,7,8,9-六氢吲哚并[4,3-fg]喹啉-9-甲酰胺)的合成
Figure BDA0002911743840000532
使用实例1的程序，由2-溴代美西麦角(360mg，0.83mmol)合成2-环丙基美西麦角(25mg，7.6％产率)。APCI MS,m/z 394[M+H]+,HPLC-MS(220nm)92％(AUC)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ0.56-0.65(1H,m)；0.76-0.88(4H,m)；0.95-1.3(2H,m)；1.26-1.41(1H,m)；1.46-1.63(1H,m)；1.85-1.96(1H,m)；2.49(3H,s)；2.55-2.65(1H,m)；2.96-3.08(3H,m)；3.13-3.23(1H,m)；3.28-3.37(1H,m)；3.45(1H,dd,J1＝5.5Hz,J2＝14.9Hz)；3.53-3.65(1H,m)；3.74(3H,s)；4.58(1H,t,J＝5.5Hz)；6.42(1H,d,J＝4.3Hz)；7.00-7.08(2H,m)；7.13-7.21(1H,m)；7.84(1H,d,J＝8.4Hz)。
实例4：2-溴代二氢美西麦角的合成
Figure BDA0002911743840000541
使用实例2的程序由二氢美西麦角合成2-溴代二氢美西麦角。
实例5：2-环丙基二氢美西麦角(6aR,9R)-5-环丙基-N-((S)-1-羟基丁-2-基)-4, 7-二甲基-4,6,6a,7,8,9-六氢吲哚并[4,3-fg]喹啉-9-甲酰胺)的合成
Figure BDA0002911743840000542
根据实例1的程序，由2-溴代美西麦角(385mg，0.89mmol)合成2-环丙基二氢美西麦角(105mg，30％产率)。APCI MS,m/z 396[M+H]+,HPLC-MS(220nm)99％(AUC)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ0.49-0.58(1H,m)；0.84(4H,t,J＝7.6Hz)；0.93-1.01(2H,m)；1.25-1.49(2H,m)；1.51-1.66(1H,m)；1.82-2.02(2H,m)；2.13-2.3(1H,m)；2.37(3H,s)；2.41-2.47(1H,m)；2.56-2.78(3H,m)；2.88-3.02(1H,m)；3.23-3.29(1H,m)；3.34-3.43(1H,m)；3.57-3.69(1H,m)；3.73(3H,s)；4.61(1H,t,J＝5.6Hz)；6.76(1H,d,J＝7.2Hz)；7.01(1H,t,J＝7.9Hz)；7.11(1H,d,J＝8.3Hz)；7.58(1H,d,J＝7.2Hz)。
实例6：10-甲氧基氢美西麦角((6aR,9R,10aS)-N-((S)-1-羟基丁-2-基)-10a-甲 氧基-4,7-二甲基-4,6,6a,7,8,9,10,10a-八氢吲哚并[4,3-fg]喹啉-9-甲酰胺)的合成
Figure BDA0002911743840000551
将马来美西麦角(200mg，0.43mmol)溶解于MeOH(11mL/mmol)和cc.H2SO4(0.35mL/mmol)的混合物中。在-20℃下，在氮气气氛下，使用汞灯在UV反应器中照射该溶液2小时。将反应混合物用水(20mL/mmol)稀释，并且用1M的NaOH溶液将pH调节至9-10。该水溶液用DCM(3×10mL/mmol)萃取。将有机相经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过制备型HPLC纯化粗产物以得到10-甲氧基二氢特麦角脲(20mg，12％产率)。APCI MS,m/z 386[M+H]+,HPLC-MS(220nm)91％(AUC)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ0.83(3H,t,J＝7.9Hz)；1.24-1.38(1H,m)；1.47-1.64(2H,m)；2.14-2.24(2H,m)；2.31(3H,s)；2.7-2.78(1H,m)；2.81(3H,s)；2.84-3.06(3H,m)；3.23-3.3(1H,m)；3.34-3.43(1H,m)；3.58-3.68(1H,m)；3.74(3H,s)；4.61(1H,t；J＝5.5Hz)；6.99(1H,d,J＝8.0Hz)；7.11(1H,d,J＝8.0Hz)；7.3(1H,d,J＝8.0Hz)；7.65(1H,d,J＝8.6Hz)。
实例7：10-甲氧基氢甲麦角新碱((6aR,9R,10aS)-N-((S)-1-羟基丁-2-基)-10a-甲氧基-4,7-二甲基-4,6,6a,7,8,9,10,10a-八氢吲哚并[4,3-fg]喹啉-9-甲酰胺)的合成
Figure BDA0002911743840000552
根据实例6的程序，由甲麦角新碱(100mg，0.29mmol)合成10-甲氧基氢甲麦角新碱(41mg，12％产率)。APCI MS,m/z 372[M+H]+,HPLC-MS(220nm)92％(AUC)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ0.84(3H,t,J＝7.5Hz)；1.2-1.36(1H,m)；1.47-1.65(2H,m)；2.14-2.24(2H,m)；2.31(3H,s)；2.71-2.79(1H,m)；2.82(3H,s)；2.86-3.07(3H,m)；3.24-3.3(1H,m)；3.35-3.43(1H,m)；3.57-3.69(1H,m)；3.74(3H,s)；4.62(1H,m)；6.93-7.09(3H,m)；7.25(1H,d,J＝8.2Hz)；7.64(1H,d,J＝8.1Hz)；10.7(1H,s)。

Claims (23)

1.一种具有结构式(I)的化合物：
Figure FDA0002911743830000011
或其多晶型物、盐、水合物或溶剂化物，其中：
R1是氢、烷基、取代的烷基、杂烷基、取代的杂烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、卤素、卤代烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、-S(O)jR101、-C(O)NR102R103或-CO2R104；
R2是烷基、取代的烷基、酰基、取代的酰基、卤素、卤代烷基、杂烷基、取代的杂烷基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、-NO2、-N3、-S(O)kR110、-OR111、-NR112R113、-C(O)NR114R115、-OC(O)NR116R117、-CO2R118或-OC(O)R119；
n是0、1、2或3；
R3是氢、烷基、取代的烷基、卤代烷基、杂烷基、取代的杂烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基或取代的杂芳基烷基；
R4和R5独立地是氢、烷基、取代的烷基、卤素、卤代烷基、-OR120、-OC(O)NR121R122、-OC(O)R123或与它们连接到其上的原子一起形成双键；
R6和R7独立地是氢、酰基、取代的酰基、烷基、取代的烷基、卤代烷基、杂烷基或取代的杂烷基；
X是-S-、-SO2-或-NR8-；
Z是-CH2-或-NR9-；
a是0或1；
R8、R9、R102-R104和R111-R123独立地是氢、烷基、取代的烷基、酰基、取代的酰基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、卤代烷基、杂烷基、取代的杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基或取代的杂芳基烷基；
R101和R110独立地是烷基、取代的烷基、酰基、取代的酰基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、卤素、卤代烷基、杂烷基、取代的杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基或取代的杂芳基烷基；并且
任选地，R1和R8与它们连接到其上的原子一起形成5元、6元或7元环；
前提是R6和R7不都是酰基。
2.如权利要求1所述的化合物，其具有结构式(II)
Figure FDA0002911743830000021
其中R7是
Figure FDA0002911743830000022
Figure FDA0002911743830000023
R10是烷基、取代的烷基、卤代烷基、杂烷基、或取代的杂烷基；
Y是-S(O)kR11、-OR12或-NR13R14；
k是0、1或2；
b是1、2、3或4；
R11是烷基、取代的烷基、酰基、取代的酰基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、卤素、卤代烷基、杂烷基、取代的杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基或取代的杂芳基烷基；并且
R12-R14独立地是氢、烷基、取代的烷基、酰基、取代的酰基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、卤代烷基、杂烷基、取代的杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基或取代的杂芳基烷基。
3.如权利要求2所述的化合物，其中：
R1是氢、烷基、取代的烷基、杂烷基或取代的杂烷基；
R2是烷基、取代的烷基、酰基、卤素、-OR111、-C(O)NR114R115或-CO2R118；
n是0或1；
R3是氢、烷基、取代的烷基、杂烷基或取代的杂烷基；
R4和R5独立地是氢、烷基、取代的烷基、-OR120或与它们连接到其上的原子一起形成双键；
R10是烷基或取代的烷基；
b是1或2；
Y是-OR12或-NR13R14；
R8、R9、R12-R14、R102-R104和R111-R123独立地是氢、烷基、取代的烷基、芳烷基或取代的芳烷基；并且
R101和R110独立地是烷基、取代的烷基、芳烷基或取代的芳烷基。
4.如权利要求2所述的化合物，其中：
R1是氢、烷基、取代的烷基、杂烷基或取代的杂烷基；
R2是烷基、取代的烷基、酰基、卤素、-OR111、-C(O)NR114R115或-CO2R118；
n是0或1；
R3是氢、烷基、取代的烷基、杂烷基或取代的杂烷基；
R4和R5独立地是氢、烷基、取代的烷基、-OR120或与它们连接到其上的原子一起形成双键；
R10是烷基或取代的烷基；
b是1或2；
Y是-OR12或-NR13R14；
R8、R9、R12-R14、R102-R104和R111-R123独立地是氢、烷基或芳烷基；并且
R101和R110独立地是烷基或芳烷基。
5.如权利要求2所述的化合物，其具有结构式(III)：
Figure FDA0002911743830000041
其中：
R7是
Figure FDA0002911743830000042
R10是甲基，b是1；并且Y是OH。
6.如权利要求2所述的化合物，其具有结构式(IV)：
Figure FDA0002911743830000043
其中：
R1是卤素、氢、烷基或取代的烷基；
R3是烷基；
R7是
Figure FDA0002911743830000051
R10是烷基或取代的烷基；并且
Y是-OR12。
7.如权利要求6所述的化合物，其具有结构式(V)：
Figure FDA0002911743830000052
其中：
R7是
Figure FDA0002911743830000053
R10是甲基，b是1并且Y是OH。
8.如权利要求6所述的化合物，其具有结构式(VI)：
Figure FDA0002911743830000054
其中：
R7是
Figure FDA0002911743830000055
R10是甲基，b是1并且Y是OH。
9.一种具有结构式(VII)的如权利要求1所述的化合物：
Figure FDA0002911743830000061
其中：
R1是C3-C6环烷基或取代的C3-C6环烷基；
R3是氢或烷基；R4和R5独立地是氢、卤素、-OR120、-OC(O)NR121R122、-OC(O)R123或与它们连接到其上的原子一起形成双键；
R6和R7独立地是氢或烷基；
R8和R9独立地是氢或烷基；
R120是氢、甲基或烷基；
R121、R122独立地是氢或烷基；并且
R123是烷基。
10.如权利要求9所述的化合物，其中只有当R4和R5都是氢或形成双键时，R1是C3环丙基或取代的C3环丙基。
11.如权利要求1所述的化合物，其具有结构式(VIII)：
Figure FDA0002911743830000071
其中：
R1是氢、烷基或卤素；
R3是氢、烷基；R4和R5独立地是氢、卤素、-OR120、-OC(O)NR121R122、-OC(O)R123或与它们连接到其上的原子一起形成双键；
R6和R7独立地是氢、烷基或取代的烷基；
R8是氢或烷基；
R120是氢、甲基或烷基；
R121、R122独立地是氢或烷基；并且R123是烷基；并且
任选地，R1和R8与它们连接到其上的原子一起形成5元、6元或7元环。
12.如权利要求1所述的化合物，其具有结构式(IX)：
Figure FDA0002911743830000072
其中R1是氢、烷基或卤素；
R3是氢、烷基；R4和R5独立地是氢、卤素、-OR120、-OC(O)NR121R122、-OC(O)R123或与它们连接到其上的原子一起形成双键；
R8是氢或烷基；
R12是氢、烷基或-C(O)R13；
R13是烷基；
R120是氢、甲基或烷基；
R121、R122独立地是氢或烷基；并且R123是烷基；
并且任选地，R1和R8与它们连接到其上的原子一起形成5元、6元或7元环。
13.一种组合物，其包含如权利要求1所述的化合物以及运载体。
14.一种在受试者中治疗和/或预防偏头痛、ALS、阿尔茨海默氏病、帕金森病、锥体外系疾病、抑郁、恶心、呕吐、不宁腿综合征、失眠、侵袭、亨廷顿病、心肺疾病、纤维化、肺动脉高血压、焦虑、药物成瘾、肌张力障碍、深眠状态或高催乳素血症的方法，该方法包括向对其有需要的受试者给予治疗有效量的如权利要求1所述的化合物。
15.一种在受试者中激动D2受体的方法，该方法包括向对其有需要的受试者给予治疗有效量的如权利要求1所述的化合物。
16.一种在受试者中拮抗D3受体的方法，该方法包括向对其有需要的受试者给予治疗有效量的如权利要求1所述的化合物。
17.一种在受试者中激动5-HT1D受体的方法，该方法包括向对其有需要的受试者给予治疗有效量的如权利要求1所述的化合物。
18.一种在受试者中激动5-HT1A受体的方法，该方法包括向对其有需要的受试者给予治疗有效量的如权利要求1所述的化合物。
19.一种在受试者中超过5-HT1B受体选择性地激动5-HT1D受体的方法，该方法包括向对其有需要的受试者给予治疗有效量的如权利要求1所述的化合物。
20.一种在受试者中超过5-HT2A或5-HT2B受体选择性地激动5-HT2C受体的方法，该方法包括向对其有需要的受试者给予治疗有效量的如权利要求1所述的化合物。
21.一种在受试者中激动5-HT2C受体的方法，该方法包括向对其有需要的受试者给予治疗有效量的如权利要求1所述的化合物。
22.一种在受试者中提供5-HT2B受体或5-HT7受体或二者的功能性拮抗活性的方法，该方法包括向对其有需要的受试者给予治疗有效量的如权利要求1所述的化合物。
23.一种在受试者中提供肾上腺素能受体的功能性拮抗活性的方法，该方法包括向对其有需要的受试者给予治疗有效量的如权利要求1所述的化合物。
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