JP2014517076A - 新規のフルオロエルゴリン類似体 - Google Patents

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Abstract

新規のフルオロエルゴリン誘導体およびその組成物が本明細書に提供される。他の実施形態では、本明細書に開示の化合物および組成物を用いて、例えば、偏頭痛等の様々な医学的障害を治療、予防、または改善する方法が本明細書に提供される。さらに他の実施形態では、本明細書に開示の化合物および組成物を用いて、５−ＨＴ２Ｂ受容体を刺激することなく、例えば、５−ＨＴiＤおよび／または５−ＨＴ１Ｂ受容体等の受容体を刺激する方法が、本明細書に提供される。さらに他の実施形態では、本明細書に開示の化合物および組成物を用いて、例えば、アドレナリン作動性α２Ａおよび／またはα２Ｂ受容体等の受容体の活性を拮抗または阻害する方法が、本明細書に提供される。
【選択図】なし

Description

本願は、米国特許法第１１９条（ｅ）により、２０１１年６月２３日出願の米国仮特許出願第６１／５７１，２９９号の優先権を主張し、同仮出願の全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書において、新規のフルオロエルゴリン誘導体およびその組成物が提供される。他の実施形態では、本明細書に開示の化合物および組成物を用いて、例えば、偏頭痛等の様々な医学的障害を治療、予防、または改善する方法が、本明細書に提供される。さらに他の実施形態では、本明細書に開示の化合物および組成物を用いて、５−ＨＴ２Ｂ受容体を刺激することなく、例えば、５−ＨＴ１Ｄおよび／または５−ＨＴ１Ｂ受容体等の受容体を刺激する方法が、本明細書に提供される。さらに他の実施形態では、本明細書に開示の化合物および組成物を用いて、例えば、アドレナリン作動性α２Ａおよび／またはα２Ｂ受容体等の受容体の活性を拮抗または阻害する方法が、本明細書に提供される。
例えば、ジヒドロエルゴタミンメシラート等のエルゴタミンは、偏頭痛の治療に定評のある治療薬である。最近、例えば、アルキルトリプタミン誘導体（１２５倍の選択性、Ｓｌａｓｓｉ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１０：１７０７−１７０９，（２０００））、インドール系（３００倍の選択性、Ｃａｓｔｒｏ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４１：２６６７（１９９８））、および非インドール系（６０００倍を超える選択性、Ｅｎｎｉｓ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４１：２１８０ （１９９８））等から、高い５−ＨＴ１Ｄ：５−ＨＴ１Ｂ結合比を有する偏頭痛の治療のための数種類の高選択性薬剤が調製されている。しかしながら、例えば、スマトリプタン（Ｐｈｅｂｕｓ，Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ １７：２４５（１９９７））等の偏頭痛治療法による５−ＨＴ１Ｂの強いアゴニズムは、多くの場合、過剰の血管収縮に起因する心血管系の副作用を引き起こす。したがって、有効な偏頭痛薬は、５−ＨＴ１Ｂ受容体よりも５−ＨＴ１Ｄ受容体に選択的であるが、非頭蓋血管収縮を最小にするような５−ＨＴ１Ｂ受容体の適度なアゴニズムを有する必要がある。偏頭痛治療法による、例えば、α１Ａ、α１Ｄ、α２Ａ、α２Ｂ、およびα２Ｃ等のアドレナリン作動性受容体の拮抗は、強い５−ＨＴ１Ｂアゴニズムによって引き起こされる血管収縮を低減することができる。
嘔気が典型的なドーパミン作動性（ドーパミン受容体の活性化）症状であり、それ自体、既に偏頭痛の兆候であるために、ドーパミン受容体のアゴニズムは、抗偏頭痛化合物にとって非常に好ましくない。多くの偏頭痛治療法、特にエルゴリン誘導体に関連するさらに別の問題は、心循環系弁膜症（Ｒｏｔｈｍａｎ，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ １０２：２８３６（２０００））を含む、心臓および非心臓線維症に関連付けられる５−ＨＴ２Ｂ受容体の望ましくないアゴニズムである。逆に言えば、５−ＨＴ２Ｂ受容体の拮抗は、偏頭痛の治療および／または予防において治療的利点を提供する可能性がある（Ｓｃｈａｅｒｌｉｎｇｅｒ，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１４０（２）：２７７−８４，（２００３））。
Ｓｌａｓｓｉ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１０：１７０７−１７０９，（２０００） Ｃａｓｔｒｏ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４１：２６６７（１９９８） Ｅｎｎｉｓ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４１：２１８０ （１９９８） Ｐｈｅｂｕｓ，Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ １７：２４５（１９９７） Ｒｏｔｈｍａｎ，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ １０２：２８３６（２０００） Ｓｃｈａｅｒｌｉｎｇｅｒ，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１４０（２）：２７７−８４，（２００３）
したがって、適度な５−ＨＴ１Ｂ受容体アゴニズムを有する５−ＨＴ１Ｂ受容体よりも５−ＨＴ１Ｄ受容体を選択的に刺激し、低いドーパミン受容体アゴニスト作用を有し、かつ５−ＨＴ２Ｂおよびアドレナリン作動性受容体拮抗薬である、例えば、偏頭痛等の障害を治療および／または予防するための低毒性のエルゴリン誘導体の必要性が依然として存在する。
これらおよび他の必要性に対処するフルオロエルゴリン誘導体が、本明細書に提供される。一態様では、本明細書に記載の開示のフルオロエルゴリン誘導体は、下記の式（Ｉ）または式（ＩＩ）
Figure 2014517076
 の化合物、あるいは、そのイオン対、多形体、塩、水和物、または溶媒和物を含み、式中、
Ｒ１は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、または１以上のフッ素原子で置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ２は、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、ハロ、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）ｋＲ１００、−ＯＲ１０１、−ＮＲ１０２Ｒ１０３、−ＣＯＮＲ１０４Ｒ１０５、−ＣＯ２Ｒ１０６、または−Ｏ２ＣＲ１０７であり、
Ｒ３は、水素、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）置換アルキル、または１以上のフッ素原子で置換された（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、
Ｒ４は、
Figure 2014517076
 であり、
Ｒ５は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）置換アルキルであり、
Ｒ６は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ベンジル、または置換ベンジルであり、
Ｒ７は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ベンジル、または置換ベンジルであり、
Ｒ８は、水素、ＯＨ、＝Ｏ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）置換アルキル、−ＣＯ２Ｒ１０８、または−ＣＯＮＲ１０９Ｒ１１０であり、
Ｒ９は、水素、ＯＨ、＝Ｏ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）置換アルキル、−ＣＯ２Ｒ１１１、または−ＣＯＮＲ１１２Ｒ１１３であり、
Ｒ１０は、水素、ＯＨ、＝Ｏ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）置換アルキル、−ＣＯ２Ｒ１１４、または−ＣＯＮＲ１１５Ｒ１１６であり、
Ｒ１１は、１以上のフッ素原子で置換された（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、
Ｒ１００−Ｒ１１６は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、または置換ヘテロアリールアルキルであり、
ｋは、０、１、または２であり、
ｎは、０、１、２、または３である。
同様に、本明細書に記載の化合物の塩、エステル、エノールエーテル、エノールエステル、溶媒和物、水和物、およびプロドラッグを含む誘導体も提供される。さらに、本明細書に提供される化合物とビヒクルとを含む組成物が提供される。
例えば、偏頭痛、ＡＬＳ、パーキンソン病、錐体外路障害、抑うつ、嘔気、不穏脚症候群、不眠症、攻撃性、ハンチントン病、ジストニア、睡眠随伴症、および高泌乳素血症等の、医学的障害の症状を治療、予防、または改善する方法も本明細書に提供される。本方法を実施する際に、治療的に有効な量の化合物またはその組成物が対象に投与される。
例えば、５−ＨＴ２Ｂ等の受容体、例えば、α１Ａ、α１Ｄ、α２Ａ、α２Ｂ、およびα２Ｃ等のアドレナリン作動性受容体を、本明細書に記載の化合物および組成物で拮抗する方法も本明細書に提供される。本方法を実施する際に、治療的に有効な量の化合物または組成物が投与される。
例えば、５−ＨＴ１Ｄおよび５−ＨＴ１Ｂ受容体等の受容体を、本明細書に記載の化合物および組成物で刺激する方法も、本明細書に提供される。一部の実施形態では、５−ＨＴ１Ｂ受容体よりも５−ＨＴ１Ｄ受容体を選択的に刺激する方法が提供される。他の実施形態では、本明細書に記載の化合物および組成物を用いて、例えば、既存の抗偏頭痛剤であるジヒドロエルゴタミン等の他のエルゴリンによるドーパミン受容体のアゴニズムと比較して、ドーパミン受容体のアゴニズムを低減する方法も本明細書に提供される。本方法を実施する際に、治療的に有効な量の化合物または組成物が投与される。
２−ＣＦ３−ジヒドロエルゴタミンが、５−ＨＴ２Ｂ受容体に対する作動活性をほとんど示さないことを示す。 ２−ＣＦ３−ジヒドロエルゴタミンによる５−ＨＴ２Ｂ受容体の強力な拮抗を示す。 ２−ＣＦ３−ジヒドロエルゴタミンは、５−ＨＴ１Ｂおよび５−ＨＴ１Ｄの両者と共に作動薬として作用することと、５−ＨＴ１Ｂよりも５−ＨＴ１Ｄに対して高い選択性を与える（５−ＨＴ１Ｄ：５−ＨＴ１Ｂ（３０：１））ことを示す。 ２種類の化合物（ＤＨＥおよび２−ＣＦ３−ＤＨＥ）が、ＮＡＤＰＨの存在下で、ＤＨＥの場合よりも約８５％遅い２−ＣＦ３−ＤＨＥの固有クリアランスを伴ってヒト肝臓ミクロソームによって代謝されることを示す。 ２−ＣＦ３−ＤＨＥ（ＣＢＴ００１／０２）が、ヒト冠状動脈を用いた収縮分析で試験した際に、陽性対照、スマトリプタンと比較して（いずれも濃度は１００ｐＭ〜１０μＭ）、張力の平均の僅かな増加を示したことを示す（各条件に対してｎ＝６）。 ２−ＣＦ３−ＤＨＥ（ＣＢＴ００１／０２）が、ヒト伏在静脈を用いた収縮分析で試験した際に、陽性対照、スマトリプタンと比較して（いずれも濃度は１００ｐＭ〜１０ １０μＭ）、張力の変化を示さなかったことを示す（各条件に対してｎ＝６）。
定義
別段の規定のない限り、本明細書で使用される技術的および科学的用語は、本発明が属する当該分野の技術者によって一般に理解されるものと同一の意味を有する。本明細書中の用語に対して複数の定義が存在する場合は、別段の規定のない限り、本項のものが有効である。
「アルキル」は、それ自体でまたは別の置換分の一部分として、親アルカン、アルケン、またはアルキンの単一の炭素原子からの１個の水素原子の除去によって得られる飽和もしくは不飽和、分枝、直鎖、または環状１価の炭化水素ラジカルを指す。典型的なアルキル基としては、メチル；エタニル、エテニル、エチニル等のエチル；プロパン−１−イル、プロパン−２−イル、シクロプロパン−１−イル、プロパ−１−エン−１−イル、プロパ−１−エン−２−イル、プロパ−２−エン−１−イル（アリル）、シクロプロパ−１−エン−１−イル等のプロピル；シクロプロパ−２−エン−１−イル、プロパ−１−イン−１−イル、プロパ−２−イン−１−イル等；ブタン−１−イル、ブタン−２−イル、２−メチル−プロパン−１−イル、２−メチル−プロパン−２−イル、シクロブタン−１−イル、ブト−１−エン−１−イル、ブト−１−エン−２−イル、２−メチル−プロパ−１−エン−１−イル、ブト−２−エン−１−イル、ブト−２−エン−２−イル、ブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブタ−１，３−ジエン−２−イル、シクロブト−１−エン−１−イル、シクロブト−１−エン−３−イル、シクロブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブト−１−イン−１−イル、ブト−１−イン−３−イル、ブト−３−イン−１−イル等のブチル等が挙げられるが、これらに限定されない。用語「アルキル」は、任意の度合いまたはレベルの飽和を有する基、すなわち、専ら単一の炭素−炭素結合を有する基、１つ以上の二重の炭素−炭素結合を有する基、１つ以上の三重の炭素−炭素結合を有する基、ならびに単一、二重、および三重の炭素−炭素結合の混合を有する基を含むことを特に意図される。特定のレベルの飽和が意図される場合、「アルカニル」、「アルケニル」、および「アルキニル」という表現が使用される。一部の実施形態では、アルキル基は、１〜２０個の炭素原子を含む（Ｃ１−Ｃ２０アルキル）。他の実施形態では、アルキル基は、１〜１０個の炭素原子を含む（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）。さらに他の実施形態では、アルキル基は、１〜６個の炭素原子を含む（Ｃ１−Ｃ６アルキル）。
「アルカニル」は、それ自体でまたは別の置換分の一部分として、親アルカンの単一の炭素原子からの１個の水素原子の除去によって得られる飽和分枝、直鎖、または環状アルキルラジカルを指す。典型的なアルカニル基としては、メタニル；エタニル；プロパン−１−イル、プロパン−２−イル（イソプロピル）、シクロプロパン−１−イル等のプロパニル；ブタン−１−イル、ブタン−２−イル（ｓｅｃ−ブチル）、２−メチル−プロパン−１−イル（イソブチル）、２−メチル−プロパン−２−イル（ｔ−ブチル）、シクロブタン−１−イル等のブタニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
「アルケニル」は、それ自体でまたは別の置換分の一部分として、親アルケンの単一の炭素原子からの１個の水素原子の除去によって得られる、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する不飽和分枝、直鎖、または環状アルキルラジカルを指す。基は、二重結合の周りのシスまたはトランス形態のいずれかであってもよい。典型的なアルケニル基としては、エテニル；プロパ−１−エン−１−イル、プロパ−１−エン−２−イル、プロパ−２−エン−１−イル（アリル）、プロパ−２−エン−２−イル、シクロプロパ−１−エン−１−イル等のプロペニル；シクロプロパ−２−エン−１−イル；ブト−１−エン−１−イル、ブト−１−エン−２−イル、２−メチル−プロパ−１−エン−１−イル、ブト−２−エン−１−イル、ブト−２−エン−１−イル、ブト−２−エン−２−イル、ブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブタ−１，３−ジエン−２−イル、シクロブト−１−エン−１−イル、シクロブト−１−エン−３−イル、シクロブタ−１，３−ジエン−１−イル等のブテニル等が挙げられるが、これらに限定されない。
「アルキニル」は、それ自体でまたは別の置換分の一部分として、親アルキンの単一の炭素原子からの１個の水素原子の除去によって得られる、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する不飽和分枝、直鎖、または環状アルキルラジカルを指す。典型的なアルキニル基としては、エチニル；プロパ−１−イン−１−イル、プロパ−２−イン−１−イル等のプロピニル；ブト−１−イン−１−イル、ブト−１−イン−３−イル、ブト−３−イン−１−イル等のブチニル等が挙げられるが、これらに限定されない。
「アシル」は、それ自体でまたは別の置換分の一部分として、ラジカル−Ｃ（Ｏ）Ｒ４００を指し、Ｒ４００は、本明細書に定義される通り、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、または置換ヘテロアリールアルキルである。代表的な例としては、ホルミル、アセチル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘキシルメチルカルボニル、ベンゾイル、ベンジルカルボニル等が挙げられるが、これらに限定されない。
「アリール」は、それ自体でまたは別の置換分の一部分として、本明細書に定義される通り、親芳香環系の単一の炭素原子からの１個の水素原子の除去によって得られる１価の芳香族炭化水素基を指す。典型的なアリール基としては、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アンスラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタリン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ−２，４−ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナンスレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、トリフェニレン、トリナフタリン等から得られる基が挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態では、アリール基は、６〜２０個の炭素原子を含む（Ｃ６−Ｃ２０アリール）。他の実施形態では、アリール基は、６〜１５個の炭素原子を含む（Ｃ６−Ｃ１５アリール）。さらに他の実施形態では、アリール基は、６〜１５個の炭素原子を含む（Ｃ６−Ｃ１０アリール）。
「アリールアルキル」は、それ自体でまたは別の置換分の一部分として、炭素原子、典型的には末端またはｓｐ３炭素原子に結合される水素原子のうちの１個が、本明細書に定義される通り、アリール基で置換される、非環式アルキル基を指す。典型的なアリールアルキル基としては、ベンジル、２−フェニルエタン−１−イル、２−フェニルエテン−１−イル、ナフチルメチル、２−ナフチルエタン−１−イル、２−ナフチルエテン−１−イル、ナフトベンジル、２−ナフトフェニルエタン−１−イル等が挙げられるが、これらに限定されない。特定のアルキル部分が意図される場合、アリールアルカニル、アリールアルケニル、および／またはアリールアルキニルの命名が使用される。一部の実施形態では、アリールアルキル基は、（Ｃ６−Ｃ３０）アリールアルキルであり、例えば、アリールアルキル基のアルカニル、アルケニル、またはアルキニル部分は（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルであり、またアリール部分は（Ｃ６−Ｃ２０）アリールである。他の実施形態では、アリールアルキル基は、（Ｃ６−Ｃ２０）アリールアルキルであり、例えば、アリールアルキル基のアルカニル、アルケニル、またはアルキニル部分は（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり、またアリール部分は（Ｃ６−Ｃ１２）アリールである。さらに他の実施形態では、アリールアルキル基は、（Ｃ６−Ｃ１５）アリールアルキルであり、例えば、アリールアルキル基のアルカニル、アルケニル、またはアルキニル部分は（Ｃ１−Ｃ５）アルキルであり、またアリール部分は（Ｃ６−Ｃ１０）アリールである。
「化合物」は、本明細書に開示の構造式によって包括される化合物を指し、その構造が本明細書に開示されるこれらの式内の任意の特定の化合物を含む。化合物は、その化学構造および／または化学名によって同定することができる。化学構造と化学名とが対立する場合、化学構造が、その化合物の同一性を決定する。本明細書に記載の化合物は、１つ以上のキラル中心および／または二重結合を含有してもよく、またしたがって、二重結合異性体（すなわち、幾何異性体）、鏡像異性体、またはジアステレオマー等の立体異性体として存在してもよい。したがって、本明細書に示される化学構造は、立体異性体的に純粋な形態（例えば、幾何学的に純粋な、鏡像異性体的に純粋な、またはジアステレオマー的に純粋な）、ならびに鏡像異性体性および立体異性体性混合物を含む、説明される化合物の全ての可能な鏡像異性体および立体異性体を包括する。鏡像異性体性および立体異性体性混合物は、当業者に周知の分離技術またはキラル合成技術を用いて、それらの成分鏡像異性体または立体異性体にすることができる。化合物はまた、エノール型、ケト型、およびこれらの混合物を含む、いくつか互変異性型で存在してもよい。したがって、本明細書に示される化学構造は、説明される化合物の全ての可能な互変異性型を包括する。説明される化合物はまた、１個以上の原子が自然状態で従来見出される原子質量と異なる原子質量を有する、同位元素的に標識された化合物を含む。本明細書に記載の化合物に組み込まれることが可能な同位体の例としては、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３５Ｓ等が挙げられるが、これらに限定されない。概して、本明細書に記載の化合物を含む要素のうちの任意のものの全ての同位体は、これらの化合物中に見出すことができることを理解すべきである。化合物は、非溶媒和物形または非水和物形、および水和物形を含む溶媒和物中に、ならびにＮ−酸化物として存在してもよい。概して、化合物は、水和物、溶媒和物、またはＮ−酸化物であってよい。特定の化合物は、多結晶形または非晶形で存在してもよい。概して、全ての物理的形態は、本明細書に企図される使用と等価であり、本発明の範囲内にあることを意図される。さらに、化合物の部分的構造が説明される場合、丸括弧は、残りの分子に対する部分的構造の結合部分を示差していることを理解すべきである。
「ヘテロアルキル」、「ヘテロアルカニル」、「ヘテロアルケニル」、および「ヘテロアルキニル」は、それ自体でまたは別の置換分の一部分として、炭素原子のうちの１個以上（および、所望により任意の関連付けられる水素原子）が、それぞれ互いに独立して、同一のまたは異なるヘテロ原子またはヘテロ原子基で置換される、アルキル、アルカニル、アルケニル、およびアルキニル基をそれぞれ指す。炭素原子と置換することができる典型的なヘテロ原子またはヘテロ原子基としては、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ−、−Ｓｉ−、−ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−等、ならびにそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロ原子またはヘテロ原子基は、アルキル、アルケニル、またはアルキニル基の任意の内部位置にて置換されてよい。これらの基に含まれ得る典型的なヘテロ原子基としては、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｏ−Ｏ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｏ−Ｓ−、−ＮＲ５０１Ｒ５０２−、＝Ｎ−Ｎ＝、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ５０３Ｒ４０４、−ＰＲ５０５−、−Ｐ（Ｏ）２−、−ＰＯＲ５０６−、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）２−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＳｎＲ５０７Ｒ５０８−等が挙げられるがこれらに限定されず、式中、Ｒ５０１、Ｒ５０２、Ｒ５０３、Ｒ５０４、Ｒ５０５、Ｒ５０６、Ｒ５０７、およびＲ５０８は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、または置換ヘテロアリールアルキルである。
「ヘテロアリール」は、それ自体でまたは別の置換分の一部分として、本明細書に定義される通り、親ヘテロ芳香環系の単一の原子からの１個の水素原子の除去によって得られる１価のヘテロ芳香族ラジカルを指す。典型的なヘテロアリール基としては、アクリジン、β−カルボリン、クロマン、クロメン、シンノリン、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イロインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテン等から得られる基が挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態では、ヘテロアリール基は、５〜２０個の環原子を含む（５−２０員のヘテロアリール）。他の実施形態では、ヘテロアリール基は、５〜１０個の環原子を含む（５−１０員のヘテロアリール）。代表的なヘテロアリール基としては、フラン、チオフェン、ピロール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンズイミダゾール、インドール、ピリジン、ピラゾール、キノリン、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、およびピラジンから得られるものが挙げられる。
「ヘテロアリールアルキル」は、それ自体でまたは別の置換分の一部分として、炭素原子、典型的には末端またはｓｐ３炭素原子に結合される水素原子のうちの１個が、ヘテロアリール基で置換される、非環式アルキル基を指す。特定のアルキル部分が意図される場合、ヘテロアリールアルカニル、ヘテロアリールアルケニル（ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌａｋｅｎｙｌ）、および／またはテロアリールアルキニルの命名が使用される。一部の実施形態では、ヘテロアリールアルキル基は、６−２１員のヘテロアリールアルキル、例えば、ヘテロアリールアルキルのアルカニル、アルケニル、またはアルキニル部分が（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、またヘテロアリール部分が５−１５員のヘテロアリールである。他の実施形態では、ヘテロアリールアルキルは、６−１３員のヘテロアリールアルキルであり、例えば、アルカニル、アルケニル、アルキニル部分が（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、またヘテロアリール部分が５−１０員のヘテロアリールである。
「水和物」は、本明細書に記載の化合物の結晶格子中への、付加物を形成させる化学量論的割合での水の組み込みを指す。水和物を作製する方法としては、水蒸気を含有する雰囲気中での保管、水を含む剤形、または例えば、結晶化（すなわち、水または混合水性溶媒から）、凍結乾燥、湿式造粒法、水性フィルムコーティング、もしくはスプレー乾燥等の所定の製剤処理工程が挙げられるが、これらに限定されない。水和物はまた、特定の環境下で、水蒸気への曝露に際して、または水中での無水材料の懸濁に際して、結晶質溶媒和物から形成されてもよい。水和物はまた、水和物多形体を与える１つを越える形態で結晶化することもできる。例えば、（Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｏｌｉｄｓ（Ｂｒｉｔｔａｉｎ，Ｈ．編）、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９９中のＧｕｉｌｌｏｒｙ，Ｋ．、第５章、ｐｐ．２０２−２０５）を参照されたい。水和物を調製するための上述の方法は、当業者に周知であり、完全に従来的であり、また当該技術分野において典型的なものを超えるいかなる実験も必要としない。水和物は、例えば、単結晶Ｘ線回折、Ｘ線粉末回折、極性化光学顕微鏡法、熱顕微鏡法、熱重量分析、示差熱分析、示差走査熱量計、ＩＲ分光学、ラマン分光学、およびＮＭＲ分光学等の、当業者に周知の方法によって特徴付けおよび／または分析されることができる。（Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｏｌｉｄｓ（Ｂｒｉｔｔａｉｎ，Ｈ．編）、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９９中のＢｒｉｔｔａｉｎ，Ｈ．、第６章、ｐｐ．２０５−２０８）。それに加えて、例えば、ＨＯＬＯＤＩＡＧ，Ｐｈａｒｍａｐａｒｃ ＩＩ，Ｖｏｉｅ ｄｅ ｌ’Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎ，２７ １００ Ｖａｌ ｄｅ Ｒｅｕｉｌ，Ｆｒａｎｃｅ（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｈｏｌｏｄｉａｇ．ｃｏｍ）等の多くの一般的な企業が、水和物の調製および／または特徴付けを含むサービスを提供している。
「親芳香環系」とは、共役π電子系を有する不飽和の環式または多環式の環系を指す。「親芳香環系」の定義内に具体的に含まれるものは、例えば、フルオレン、インダン、インデン、フェナレン等の、環のうちの１つ以上が芳香族であり、また環のうちの１つ以上が飽和もしくは不飽和である、縮合環系である。典型的な親芳香環系としては、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アンスラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタリン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ−２，４−ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナンスレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、トリフェニレン、トリナフタリン等が挙げられるが、これらに限定されない。
「親ヘテロ芳香環系」とは、１個以上の炭素原子（および、所望により任意の関連付けられる水素原子）が、それぞれ独立して、同一のまたは異なるヘテロ原子で置換される親芳香環系を指す。炭素原子を置換するための典型的なヘテロ原子としては、Ｎ、Ｐ、Ｏ、Ｂ、Ｓ、Ｓｉ等が挙げられるが、これらに限定されない。「親ヘテロ芳香環系」の定義内に具体的に含まれるものは、例えば、ベンゾジオキサン、ベンゾフラン、クロマン、クロメン、インドール、インドリン、キサンテン等の、環のうちの１つ以上が芳香族であり、また環のうちの１つ以上が飽和もしくは不飽和である、縮合環系である。典型的な親ヘテロ芳香環系としては、アルシンドール、カルバゾール、β−カルボリン、クロマン、クロメン、シンノリン、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン，イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテン等が挙げられるが、これらに限定されない。
「予防する」または「予防」とは、疾患または障害を罹患する危険性の低減（すなわち、疾患の臨床症状のうちの少なくとも１つを、該疾患に曝露される、またはかかりやすくされる可能性があるが、未だ疾患の症状を経験または示していない患者において、進展しないようにする）を指す。一部の実施形態では、「予防する」または「予防」は、予防的方法で化合物を摂取することによって、疾患の症状を低減することを指す。障害の疾患を予防するため、または予防のための治療学の適用は、「予防法（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）」として既知である。幾つかの実施形態では、本明細書に提供される化合物は、長期間にわたるより低い長期的副作用のため、優れた予防を提供する。
「プロドラッグ」とは、活性薬物を放出するために体内での転換を必要とする薬物分子の誘導体を指す。プロドラッグは（必ずではないが）、親薬物に変換されるまで薬学的に不活性なことが多い。
「プロ成分」とは、薬物分子中の官能基をマスキングするために使用される場合に、薬物をプロドラックに変換する基を保護する形態を指す。典型的には、プロ成分は、生体内の酵素的または非酵素的手段によって切断される結合（単数または複数）を介して、薬物に取着されるであろう。
「塩」とは、親化合物の所望の薬理学的活性を所有する化合物の塩を指す。かかる塩としては、（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸と共に形成される、もしくは酢酸、プロパン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロパン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マイレン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタリンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンフルスルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロパン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸等の有機酸で形成される、酸付加塩、または（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、もしくはアルミニウムイオン等の金属イオンによって置換された場合、もしくはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン等の有機塩基と配位時に形成される塩が挙げられる。一部の実施形態では、塩は薬学的に許容可能である。
「溶媒和物」とは、本明細書に記載の化合物の結晶格子中への、付加物を形成させる化学量論的割合での溶媒の組み込みを指す。溶媒和物を作製する方法としては、溶媒を含有する雰囲気中での保管、溶媒を含む剤形、または例えば、結晶化（すなわち、溶媒または混合溶媒から）、蒸気拡散等の所定の製剤処理工程が挙げられるが、これらに限定されない。溶媒和物はまた、特定の環境下で、溶媒への曝露に際して、または溶媒中での懸濁材料に際して、他の結晶質溶媒和物または水和物から、形成されてもよい。溶媒和物はまた、溶媒和物多形体を与える１つを越える形態で結晶化することもできる。例えば、（Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｏｌｉｄｓ，（Ｂｒｉｔｔａｉｎ，Ｈ．編）、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９９）中のＧｕｉｌｌｏｒｙ，Ｋ．、第５章、ｐｐ．２０５−２０８）を参照されたい。溶媒和物を調製するための上述の方法は、当業者に周知であり、完全に従来的であり、また当該技術分野において典型的なものを超えるいかなる実験も必要としない。溶媒和物は、例えば、単結晶Ｘ線回折、Ｘ線粉末回折、極性化光学顕微鏡法、熱顕微鏡法、熱重量分析、示差熱分析、示差走査熱量計、ＩＲ分光学、ラマン分光学、およびＮＭＲ分光学等の、当業者に周知の方法によって特徴付けおよび／または分析されることができる。（Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｏｌｉｄｓ，Ｂｒｉｔｔａｉｎ，Ｈ．編）、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９９中のＢｒｉｔｔａｉｎ，Ｈ．、第６章、ｐｐ．２０５−２０８）。それに加えて、例えば、ＨＯＬＯＤＩＡＧ，Ｐｈａｒｍａｐａｒｃ ＩＩ，Ｖｏｉｅ ｄｅ ｌ’Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎ，２７ １００ Ｖａｌ ｄｅ Ｒｅｕｉｌ，Ｆｒａｎｃｅ（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｈｏｌｏｄｉａｇ．ｃｏｍ）等の多くの一般的な企業が、溶媒和物の調製および／または特徴付けを含むサービスを提供している。
「置換（された）」とは、既定の基またはラジカルを修飾するように使用する場合に、その特定の基またはラジカルの１個以上の水素原子が、それぞれ互いに独立して、同一のまたは異なる置換分（単数または複数）と置換されることを意味する。特定の基またはラジカル内の飽和炭素原子を置換するために有用な置換基としては、−Ｒａ、ハロ、−Ｏ−、＝Ｏ、−ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−Ｓ−、＝Ｓ、−ＮＲｃＲｃ、＝ＮＲｂ、＝Ｎ−ＯＲｂ、トリハロメチル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｂ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｂ）（Ｏ−）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｂ）（ＯＲｂ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｓ）Ｒｂ、−Ｃ（ＮＲｂ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＲｂ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲｂＣ（Ｓ）Ｒｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｓ）ＯＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＮＲｂＣ（ＮＲｂ）Ｒｂ、および−ＮＲｂＣ（ＮＲｂ）ＮＲｃＲｃが挙げられるがこれらに限定されず、式中、Ｒａは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、各Ｒｂは、独立して水素またはＲａであり、また各Ｒｃは、独立してＲｂであり、または別法として、２つのＲｃは、それらが結合する窒素原子により一緒になって、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群から選択される同一のもしくは異なる追加の１〜４個のヘテロ原子を所望により含むことができる、４、５、６、もしくは７員のシクロヘテロアルキルを形成する。具体的な例として、−ＮＲｃＲｃは、−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、Ｎ−ピロリジニル、およびＮ−モルホリニルを含むことを意味する。
同様に、特定の基またはラジカル中の不飽和炭素原子を置換するのに有用な置換基としては、−Ｒａ、ハロ、−Ｏ−、−ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−Ｓ−、−ＮＲｃＲｃ、トリハロメチル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｂ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｂ）（Ｏ−）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｂ）（ＯＲｂ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｓ）Ｒｂ、−Ｃ（ＮＲｂ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＲｂ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲｂＣ（Ｓ）Ｒｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｓ）ＯＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＮＲｂＣ（ＮＲｂ）Ｒｂ、および−ＮＲｂＣ（ＮＲｂ）ＮＲｃＲｃが挙げられるが、これらに限定されず、式中、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは、先に定義した通りである。
ヘテロアルキルおよびシクロヘテロアルキル基内の窒素原子を置換するために有用な置換基としては、−Ｒａ、−Ｏ−、−ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−Ｓ−、−ＮＲｃＲｃ、トリハロメチル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｂ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｂ）（Ｏ−）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｂ）（ＯＲｂ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｓ）Ｒｂ、−Ｃ（ＮＲｂ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＲｂ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲｂＣ（Ｓ）Ｒｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｓ）ＯＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＮＲｂＣ（ＮＲｂ）Ｒｂ、および−ＮＲｂＣ（ＮＲｂ）ＮＲｃＲｃが挙げられるが、これらに限定されず、式中、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは、先に定義した通りである。
他の特定の基または原子を置換するのに有用な上述のリストからの置換基は、当業者には明らかであろう。特定の基を置換するために使用される置換分は、典型的には、上述に特定した様々な基から選択される１つ以上の同一のまたは異なる基で、さらに置換されることができる。一部の実施形態では、置換分は、上述の基に限定される。
「対象」、「個体」、または「患者」は、本明細書において同義に使用され、脊椎動物、好ましくは哺乳動物を指す。哺乳動物としては、マウス、齧歯動物、類人猿、ヒト、家畜、スポーツ動物、およびペットが挙げられるが、これらに限定されない。
「治療する」または任意の疾患もしくは障害の「治療」とは、一部の実施形態において、疾患または障害を改善すること（すなわち、疾患もしくはその臨床症状のうちの少なくとも１つの進展を停止または低減すること）を指す。治療は、疾患もしくはその臨床症状のうちの少なくとも１つの進展を改善、停止、または予防するための、先制的または予防的投与を含むと見なすこともできる。治療は、疾患もしくは障害のうちの１つ以上の症状の重篤度および／または期間の緩和を指し得る。さらなる特徴では、施される治療は、複数年にわたる長期副作用の可能性がより低い。他の実施形態では、「治療する」または「治療」は、患者によって識別され得ない、少なくとも１つの物理的パラメータを改善することを指す。また他の実施形態では、「治療する」または「治療」は、疾患または障害を、物理的に（例えば、識別可能な症状の安定化）、もしくは生理学的に（例えば、物理的パラメータの安定化）のいずれか、またはその双方で阻害することを指す。また他の実施形態では、「治療する」または「治療」は、疾患または障害の開始を遅らせることを指す。
「治療的に有効な量」は、疾患を治療するために患者に投与される場合に、疾患のかかる治療を達成するのに十分である化合物の量を意味する。「治療的に有効な量」は、化合物、疾患およびその重篤度、ならびに治療される患者の年齢、体重、吸着、分布、代謝、および排泄等に応じて変化するであろう。
「ビヒクル」は、それと共に化合物が対象に投与される、希釈剤、賦形剤、または担体を指す。一部の実施形態では、ビヒクルは薬学的に許容可能である。
化合物
下記式（Ｉ）または式（ＩＩ）
Figure 2014517076
 の化合物、あるいは、そのイオン対、多形体、塩、水和物、または溶媒和物が本明細書に提供され、式中、Ｒ１は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、または１以上のフッ素原子で置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｒ２は、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、ハロ、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）ｋＲ１００、−ＯＲ１０１、−ＮＲ１０２Ｒ１０３、−ＣＯＮＲ１０４Ｒ１０５、−ＣＯ２Ｒ１０６、または−Ｏ２ＣＲ１０７であり、Ｒ３は、水素、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）置換アルキル、または１以上のフッ素原子で置換された
（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、Ｒ４は、
Figure 2014517076
 であり、Ｒ５は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ４）置換アルキルであり、Ｒ６は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ベンジル、または置換ベンジルであり、Ｒ７は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ベンジル、または置換ベンジルであり、Ｒ８は、水素、ＯＨ、＝Ｏ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）置換アルキル、−ＣＯ２Ｒ１０８、または−ＣＯＮＲ１０９Ｒ１１０であり、Ｒ９は、水素、ＯＨ、＝Ｏ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）置換アルキル、−ＣＯ２Ｒ１１１、または−ＣＯＮＲ１１２Ｒ１１３であり、Ｒ１０は、水素、ＯＨ、＝Ｏ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）置換アルキル、−ＣＯ２Ｒ１１４、または−ＣＯＮＲ１１５Ｒ１１６であり、Ｒ１１は、１以上のフッ素原子で置換された（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、Ｒ１００−Ｒ１１６は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、または置換ヘテロアリールアルキルであり、ｋは、０、１、または２であり、ｎは、０、１、２、または３である。
一部の実施形態では、Ｒ１は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、または１以上のフッ素原子で置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。他の実施形態では、Ｒ１は、水素、または１以上のフッ素原子で置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。さらに他の実施形態では、Ｒ１は、水素、メチル、または１以上のフッ素原子で置換されたメチルである。さらに他の実施形態では、Ｒ１は、水素、または１以上のフッ素原子で置換されたメチルである。さらに他の実施形態では、Ｒ１は、水素である。
一部の実施形態では、Ｒ２は、アルキル、アシル、ハロ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）ｋＲ１００、−ＯＲ１０１、−ＮＲ１０２Ｒ１０３、−ＣＯＮＲ１０４Ｒ１０５、−ＣＯ２Ｒ１０６、または−Ｏ２ＣＲ１０７である。他の実施形態では、Ｒ２は、アルキル、アシル、ハロ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）ｋＲ１００、−ＯＲ１０１、−ＮＲ１０２Ｒ１０３、−ＣＯＮＲ１０４Ｒ１０５、−ＣＯ２Ｒ１０６、または−Ｏ２ＣＲ１０７であり、ｎは、１である。さらに他の実施形態では、Ｒ２は、アルキル、ハロ、および−ＯＲ１０１であり、ｎは、１である。さらに他の実施形態では、ｎは、０である。
一部の実施形態では、Ｒ３は、水素または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである。他の実施形態では、Ｒ３は、水素またはメチルである。さらに他の実施形態では、Ｒ３は、水素またはメチルである。さらに他の実施形態では、Ｒ３は、メチルである。さらに他の実施形態では、Ｒ３は、水素である。
一部の実施形態では、Ｒ４は、
Figure 2014517076
 である。他の実施形態では、Ｒ４は、
Figure 2014517076
 である。
一部の実施形態では、Ｒ５は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｒ６は、水素であり、Ｒ７は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは置換（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｒ８は、水素、ＯＨ、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｒ９は、水素、ＯＨ、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｒ１０は、水素、ＯＨ、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。他の実施形態では、Ｒ５は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｒ６は、水素であり、Ｒ７は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは置換（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｒ８は、水素であり、Ｒ９は、水素であり、Ｒ１０は、水素である。さらに他の実施形態では、Ｒ５は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｒ６は、水素であり、Ｒ７は、ベンジルまたは置換ベンジルであり、Ｒ８は、水素、ＯＨ、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｒ９は、水素、ＯＨ、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｒ１０は、水素、ＯＨ、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。さらに他の実施形態では、Ｒ５は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｒ６は、水素であり、Ｒ７は、ベンジルまたは置換ベンジルであり、Ｒ８は、水素であり、Ｒ９は、素であり、Ｒ１０は、水素である。
一部の実施形態では、Ｒ１１は、１以上のフッ素原子で置換されたメチルである。他の実施形態では、Ｒ１１は、−ＣＦ３である。
一部の実施形態では、Ｒ１００−Ｒ１２２は、独立して、水素、アルキルまたは置換アルキル、アシルまたは置換されたアシルである。一部の実施形態では、Ｒ１００−Ｒ１２２は、独立して、水素またはアルキルである。
一部の実施形態では、Ｒ１は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、または１以上のフッ素原子で置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｒ２は、アルキル、ハロ、および−ＯＲ１０１であり、ｎは、０または１であり、Ｒ３は、水素または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、Ｒ４は、
Figure 2014517076
 であり、Ｒ５は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｒ６は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、またはベンジルであり、Ｒ７は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはベンジルであり、Ｒ８は、水素、ＯＨ、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｒ９は、水素、ＯＨ、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｒ１０は、水素、ＯＨ、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｒ１１は、１以上のフッ素原子で置換されたメチルである。他の実施形態では、Ｒ１は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、または１以上のフッ素原子で置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｒ２は、アルキル、ハロ、および−ＯＲ１０１であり、ｎは、０または１であり、Ｒ３は、水素または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、Ｒ４は、
Figure 2014517076
 であり、Ｒ５は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｒ６は、水素であり、Ｒ７は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）置換アルキルであり、Ｒ８は、水素、ＯＨ、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｒ９は、水素、ＯＨ、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｒ１０は、水素、ＯＨ、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｒ１１は、１以上のフッ素原子で置換されたメチルである。さらに他の実施形態では、Ｒ１は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、または１以上のフッ素原子で置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｒ２は、アルキル、ハロ、および−ＯＲ１０１であり、ｎは、０または１であり、Ｒ３は、水素または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、Ｒ４は、
Figure 2014517076
 であり、Ｒ５は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｒ６は、水素であり、Ｒ７は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ４）置換アルキルであり、Ｒ８は、水素であり、Ｒ９は、水素であり、Ｒ１０は、水素であり、Ｒ１１は、１以上のフッ素原子で置換されたメチルである。さらに他の実施形態では、Ｒ１は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、または１以上のフッ素原子で置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｒ２は、アルキル、ハロ、および−ＯＲ１０１であり、ｎは、０または１であり、Ｒ３は、水素または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、Ｒ４は、
Figure 2014517076
 であり、Ｒ５は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｒ６は、水素であり、Ｒ７は、ベンジルまたは置換ベンジルであり、Ｒ８は、水素、ＯＨ、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｒ９は、水素、ＯＨ、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｒ１０は、水素、ＯＨ、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｒ１１は、１以上のフッ素原子で置換されたメチルである。さらに他の実施形態では、Ｒ１は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、または１以上のフッ素原子で置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｒ２は、アルキル、ハロ、および−ＯＲ１０１であり、ｎは、０または１であり、Ｒ３は、水素、または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、Ｒ４は、
Figure 2014517076
 であり、Ｒ５は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｒ６は、水素であり、Ｒ７は、ベンジルまたは置換ベンジルであり、Ｒ８は、水素であり、Ｒ９は、水素であり、Ｒ１０は、水素であり、Ｒ１１は、１以上のフッ素原子で置換されたメチルである。
一部の実施形態では、Ｒ１は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、または１以上のフッ素原子で置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｒ２は、アルキル、アシル、ハロ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）ｋＲ１００、−ＯＲ１０１、−ＮＲ１０２Ｒ１０３、−ＣＯＮＲ１０４Ｒ１０５、−ＣＯ２Ｒ１０６、または−Ｏ２ＣＲ１０７であり、Ｒ３は、水素または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、Ｒ４は、
Figure 2014517076
 であり、Ｒ５は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｒ６は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、またはベンジルであり、Ｒ７は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはベンジルであり、Ｒ８は、水素、ＯＨ、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｒ９は、水素、ＯＨ、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｒ１０は、水素、ＯＨ、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｒ１１は、１以上のフッ素原子で置換されたメチルである。
他の実施形態では、Ｒ１は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、または１以上のフッ素原子で置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｒ３は、水素または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、Ｒ４は、
Figure 2014517076
 であり、Ｒ５は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｒ６は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、またはベンジルであり、Ｒ７は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはベンジルであり、Ｒ８は、水素、ＯＨ、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｒ９は、水素、ＯＨ、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｒ１０は、水素、ＯＨ、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｒ１１は、１以上のフッ素原子で置換されたメチルであり、ｎは、０である。さらに他の実施形態では、Ｒ１は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、または１以上のフッ素原子で置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｒ３は、水素または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、Ｒ４は、
Figure 2014517076
 であり、Ｒ５は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｒ６は、水素であり、Ｒ７は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ベンジル、または置換ベンジルであり、Ｒ８は、水素、ＯＨ、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｒ９は、水素、ＯＨ、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｒ１０は、水素、ＯＨ、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｒ１１は、１以上のフッ素原子で置換されたメチルであり、ｎは、０である。さらに他の実施形態では、Ｒ１は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、または１以上のフッ素原子で置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｒ３は、水素または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、Ｒ４は、
Figure 2014517076
 であり、Ｒ５は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｒ６は、水素であり、Ｒ７は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ベンジル、または置換ベンジルであり、Ｒ８は、水素であり、Ｒ９は、水素であり、Ｒ１０は、水素であり、Ｒ１１は、１以上のフッ素原子で置換されたメチルであり、ｎは、０である。
さらに他の実施形態では、Ｒ１は、水素であり、Ｒ２は、アルキル、アシル、ハロ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）ｋＲ１００、−ＯＲ１０１、−ＮＲ１０２Ｒ１０３、−ＣＯＮＲ１０４Ｒ１０５、−ＣＯ２Ｒ１０６、または−Ｏ２ＣＲ１０７であり、Ｒ３は、水素または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、Ｒ４は、
Figure 2014517076
 であり、Ｒ７は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはベンジルであり、Ｒ８は、水素、ＯＨ、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｒ９は、水素、ＯＨ、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｒ１０は、水素、ＯＨ、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｒ１１は、１以上のフッ素原子で置換されたメチルである。
さらに他の実施形態では、Ｒ１は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、または１以上のフッ素原子で置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｒ２は、アルキル、アシル、ハロ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）ｋＲ１００、−ＯＲ１０１、−ＮＲ１０２Ｒ１０３、−ＣＯＮＲ１０４Ｒ１０５、−ＣＯ２Ｒ１０６、または−Ｏ２ＣＲ１０７であり、Ｒ３は、メチルであり、Ｒ４は、
Figure 2014517076
 であり、Ｒ７は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはベンジルであり、Ｒ１１は、１以上のフッ素原子で置換されたメチルである。
さらに他の実施形態は、Ｒ１は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、または１以上のフッ素原子で置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｒ２は、アルキル、アシル、ハロ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）ｋＲ１００、−ＯＲ１０１、−ＮＲ１０２Ｒ１０３、−ＣＯＮＲ１０４Ｒ１０５、−ＣＯ２Ｒ１０６、または−Ｏ２ＣＲ１０７であり、Ｒ３は、水素または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、Ｒ４は、
Figure 2014517076
 であり、Ｒ５は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｒ６は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、またはベンジルであり、Ｒ７は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはベンジルであり、Ｒ８は、水素、ＯＨ、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｒ９は、水素、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｒ１０は、水素、ＯＨ、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｒ１１は、１以上のフッ素原子で置換されたメチルである。さらに他の実施形態では、Ｒ１は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、または１以上のフッ素原子で置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｒ２は、アルキル、アシル、ハロ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）ｋＲ１００、−ＯＲ１０１、−ＮＲ１０２Ｒ１０３、−ＣＯＮＲ１０４Ｒ１０５、−ＣＯ２Ｒ１０６、または−Ｏ２ＣＲ１０７であり、Ｒ３は、水素または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、Ｒ４は、
Figure 2014517076
 であり、Ｒ５は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｒ６は、水素であり、Ｒ７は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）置換アルキルであり、Ｒ８は、水素であり、Ｒ９は、水素であり、Ｒ１０は、水素であり、Ｒ１１は、１以上のフッ素原子で置換されたメチルである。さらに他の実施形態では、Ｒ１は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、または１以上のフッ素原子で置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｒ２は、アルキル、アシル、ハロ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）ｋＲ１００、−ＯＲ１０１、−ＮＲ１０２Ｒ１０３、−ＣＯＮＲ１０４Ｒ１０５、−ＣＯ２Ｒ１０６、または−Ｏ２ＣＲ１０７であり、Ｒ３は、水素または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、Ｒ４は、
Figure 2014517076
 であり、Ｒ５は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｒ６は、水素であり、Ｒ７は、ベンジルまたは（Ｃ１−Ｃ４）置換ベンジルであり、Ｒ８は、水素であり、Ｒ９は、水素であり、Ｒ１０は、水素であり、Ｒ１１は、１以上のフッ素原子で置換されたメチルである。
他の実施形態では、Ｒ１は、水素、メチル、または１以上のフッ素原子で置換されたメチルであり、Ｒ３は、水素または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、Ｒ４は、
Figure 2014517076
 であり、Ｒ７は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはベンジルであり、Ｒ１１は、１以上のフッ素原子で置換されたメチルであり、ｎは、０である。
さらに他の実施形態では、Ｒ１は、水素または１以上のフッ素原子で置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｒ３は、水素または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、Ｒ４は、
Figure 2014517076
 であり、Ｒ５は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｒ７は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはベンジルであり、Ｒ１１は、１以上のフッ素原子で置換されたメチルであり、ｎは、０である。
さらに他の実施形態では、Ｒ１は、水素であり、Ｒ３は、水素またはメチルであり、Ｒ４は、
Figure 2014517076
 であり、Ｒ７は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはベンジルであり、Ｒ１１は、１以上のフッ素原子で置換されたメチルであり、ｎは、０である。
上述の実施形態のうちのいくつかでは、Ｒ１１は、−ＣＦ３である。
一部の実施形態では、メチセルジド、ジヒドロメチセルジド、エルゴクリスチン、ジヒドロエルゴクリスチン、α−エルゴクリスチン、α−ジヒドロエルゴクリスチン、β−エルゴクリスチン、β−ジヒドロエルゴクリスチン、ジヒドロエルゴコリン（ｄｉｈｙｄｒｏｅｒｇｏｃｏｒｉｎｅ）、およびジヒドロエルゴコリン（ｄｉｈｙｄｒｏｅｒｇｏｃｏｒｉｎｅ）の２−トリフルオロメチル（すなわち、親化合物のインドール窒素に隣接する水素原子がトリフルオロトリフルオロメチルで置換されている）類似体が提供される。
一部の実施形態では、以下の構造
Figure 2014517076
 を有する化合物が提供される。
他の実施形態では、以下の構造
Figure 2014517076
 を有する化合物が提供される。
さらに他の実施形態では、以下の構造
Figure 2014517076
 を有する化合物が提供される。
さらに他の実施形態では、以下の構造
Figure 2014517076
 を有する化合物が提供される。
一部の実施形態では、Ｒ７が（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである、以下の構造
Figure 2014517076
 を有する化合物が提供される。
他の実施形態では、Ｒ７が（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである、以下の構造
Figure 2014517076
 を有する化合物が提供される。
さらに他の実施形態では、Ｒ７が（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである、以下の構造
Figure 2014517076
 を有する化合物が提供される。
さらに他の実施形態では、Ｒ７が（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである、以下の構造
Figure 2014517076
 を有する化合物が提供される。
本明細書に提供される組成物および方法における使用に対する式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物の調製のための代表的な方法が、後述および実施例にて説明されるが、当該技術分野において既知の他の方法を使用して、本明細書に開示のフルオロエルゴリン誘導体を調製することができる。
一部の実施形態では、例えば、ハロゲン化アルキルによる、塩基性下での、式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物の２−非置換類似体の直接官能化（例えば、式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の化合物）を使用して、式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物を提供することができる。
Figure 2014517076
他の実施形態では、当業者に周知の方法によって調製することができるカルボン酸（Ｖ）および（ＶＩ）を使用して、アシル化反応によって式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物を提供することができる。
Figure 2014517076
カルボン酸（ＩＶ）および（Ｖ）の、ぞれぞれ、式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物への変換のための、多くの方法が存在する。したがって、カルボン酸（Ｉ）および（ＩＩ）からのアミド（Ｉ）および（ＩＩ）の調製は、当業者に周知の範囲である。
組成物および投与の方法
本明細書に提供される組成物は、本明細書に記載の疾患または障害の症状のうちの１つ以上の予防、治療、改善に有用な、治療的に有効な量の本明細書に提供される化合物のうちの１つ以上と、ビヒクルとを含有する。本明細書に提供される化合物の投与に好適なビヒクルとしては、特定の投与方式に好適であるとして当業者に既知であるような任意の担体が挙げられる。
それに加えて、化合物は、組成物中の唯一の活性成分として製剤化されてもよく、または他の活性成分と組み合わされてもよい。
組成物は、本明細書に提供される１つ以上の化合物を含有する。化合物は、一部の実施形態では、経口投与用の溶液、懸濁液、錠剤、分散性錠剤、ピル、カプセル、粉末、持続性放出製剤、もしくはエリキシル、または無菌溶液中、または非経口投与用の懸濁液、および局所的投与、経皮投与、および噴霧器を介した経口吸入、加圧式定量用量吸入器、および乾燥粉末吸入器等の、好適な調製物中へ製剤化される。一部の実施形態では、上述の化合物は、当該技術分野において周知の技術および手順を用いて組成物中へと製剤化される（例えば、Ａｎｓｅｌ Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ、第７版（１９９９）を参照されたい）。
組成物では、有効な濃度の１つ以上の化合物またはその誘導体が、好適なビヒクルと混合される。化合物は、上述の通り、製剤前に対応する塩、エステル、エノールエーテルもしくはエステル、アセタール、ケタール、オルソエステル、ヘミアセタール、ヘミケタール、酸、塩基、溶媒和物、イオン対、水和物、またはプロドラッグとして、誘導体化されてよい。組成物中の化合物の濃度は、本明細書に記載の疾患または障害の症状のうちの１つ以上を治療する、それらの予防または改善につながる投与に際して、ある量の送達に対して有効である。一部の実施形態では、組成物は、単一用量投与用に製剤化される。組成物を製剤するために、化合物の重量画分は、治療される病気が緩和、予防される、または１つ以上の症状が改善されるのに有効な濃度で、選択されたビヒクル内で溶解、懸濁、分散され、または他の方法で混合される。
活性化合物は、治療される患者に望ましくない副作用を与えることなく治療的に有用な効果を発揮するのに十分な量でビヒクルに含まれる。治療的に有効な濃度は、当業者に周知の生体外および生体内システムで化合物を試験し、次にヒトに対する用量をそこから推定することによって、実験的に予測することができる。ヒト用の用量は次に、典型的には臨床試験にて微調整され、応答するように増量される。
組成物中の活性化合物の濃度は、活性化合物の吸収、不活性化、および排泄速度、化合物の物理化学的特徴、投薬計画、および投与量、ならびに当業者に既知の他の要因に依存するであろう。例えば、送達される量は、本明細書に記載の疾患又は障害の１つ以上の症状を改善するのに十分である。
一部の実施形態では、治療的に有効な用量は、約０．００１ｎｇ／ｍＬ〜約５０−２００μｇ／ｍＬの活性成分の血清濃度を生み出すはずである。他の実施形態では、組成物は、１日あたり、体重１キログラムあたり約０．０００１ｍｇ〜約７０ｍｇの用量の化合物を提供する必要がある。用量単位形態は、一用量単位形態あたり、約０．０１ｍｇ、０．１ｍｇ、または１ｍｇ〜約５００ｍｇ、１０００ｍｇ、または５０００ｍｇ、また一部の実施形態では、約１０ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分、または必須成分の組み合わせを提供するように調製される。
活性成分は、一度に投与されてもよく、または時間の間隔をおいて投与されるべき多数のより少ない服用量に分割されてもよい。正確な用量および治療の期間は、治療される疾患の関数であり、既知の試験プロトコルを用いて、または生体内もしくは生体外試験データからの推定、またはその後の臨床試験によって、経験的に決定されることができることを理解すべきである。濃度および用量値はまた、緩和されるべき病気の重篤度と共に変化してもよいことに留意すべきである。任意の特定の対象に対して、特定の用量計画は、個体の必要性、および組成物を投与する、もしくは組成物の投与を監督する人物の専門的判断に従って経時的に調整されるべきであること、ならびに本明細書に記載される濃度範囲は、単に代表的なものであり、請求される組成物の範囲または実施を制限することを意図されないことをさらに理解すべきである。
化合物が不十分な溶解度を示す事例では、リポソーム、プロドラッグ、錯体形成／キレート化、ナノ粒子、または乳剤もしくは第三級テンプレート化の使用等の、化合物を可溶化するための方法が使用されてもよい。かかる方法は、当業者に既知であり、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等の共溶媒を使用すること、ＴＷＥＥＮ（登録商標）等の界面活性剤もしくは表面改質剤を使用すること、シクロデキストリン等の錯化剤、または高イオン化による溶解（すなわち、水性重炭酸ナトリウム中に溶解すること）が挙げられるが、これらに限定されない。化合物のプロドラッグ等の化合物の誘導体はまた、有効な組成物の製剤に使用されてもよい。
化合物（単数または複数）の混合または添加に際して、得られる混合物は、溶液、懸濁液、乳剤等であってよい。得られる混合物の形態は、意図される投与様式、および選択されるビヒクル中の化合物の溶解度を含む、多数の要因に依存する。有効な濃度は、治療される疾患、障害、または病気の症状を改善するために十分であり、実験的に決定されてよい。
組成物は、化合物またはその誘導体の好適な量を含有する、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）、加圧式定量用量吸入器（ｐＭＤＩ）、噴霧器、錠剤、カプセル、ピル、舌下テープ／生物浸食性ストリップ、錠剤もしくはカプセル、粉末、細粒、ロゼンジ、ローション、軟膏、坐薬、高速融解、経皮パッチ、または他の経皮適用デバイス／調製物、無菌非経口溶液もしくは懸濁液、および経口溶液もしくは懸濁液、および油水分乳剤等の、適切な用量形態指示にて、ヒトおよび動物に対する投与のために提供される。治療的活性化合物およびその誘導体は、一部の実施形態では、単位用量形態または複数用量形態にて製剤および投与される。単位用量形態とは、本明細書で使用する場合に、ヒトおよび動物対象に好適で、また当業者に既知であるように個別にパッケージ化された、物理的に別個の単位を指す。各単位用量は、必要とされるビヒクルと関連して所望の治療効果を生み出すのに十分な所定の量の治療的活性化合物を含有する。単位用量形態の例としては、アンプルおよびシリンジ、および個別にパッケージ化された錠剤またはカプセルが挙げられる。単位用量形態は、画分で、または複数の画分で投与されてよい。複数用量形態は、分離した単位用量形態にて投与される単一容器にパッケージ化された、複数の同じ単位用量形態である。複数用量形態の例としては、バイアル瓶、錠剤もしくはカプセルの瓶、または数パイントもしくは数ガロンの瓶が挙げられる。したがって、複数用量形態は、パッケージに分離されていない複数の単位用量である。
液体組成物は、例えば、上述に定義される活性化合物と任意の補助薬とを、例えば、水、食塩水、水性ブドウ糖、グリセリン、グリコール、エタノール等のビヒクル内で溶解、分散、または別の方法で混合し、それによって溶液または懸濁液、コロイド分散、乳剤またはリポソーム製剤を形成することによって、調製することができる。所望により、投与されるべき組成物は、湿潤剤、乳化剤、可溶化剤、ｐＨ緩衝剤等、例えば、アセテート、クエン酸ナトリウム、シクロデキストリン誘導体、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミンナトリウムアセテート、トリエタノールアミンオレート等、ならびに他の薬剤等の、少量の非毒性補助物質を含有してもよい。
かかる用量形態を調製するための実際の方法は、当業者に既知であり、または明らかであろう。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．、第１５版、１９７５、またはその新版を参照されたい。
ビヒクルまたは担体から作製されるバランスを有する０．００５％〜１００％の範囲の活性成分を含有する用量形態または組成物が、調製されてよい。これらの組成物の調製の方法は、当業者に既知である。企図される組成物は、０．００１％〜１００％、一実施形態では０．１〜９５％、別の実施形態では０．４〜１０％の活性成分を含有してもよい。
特定の実施形態では、組成物は、当該技術分野において周知であり、また例えば、Ｕ．Ｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ（ＵＳＰ）２５−ＮＦ２０（２００２）に列挙される、賦形剤を含有する無ラクトース組成物である。概して、無ラクトース組成物は、活性成分、結合剤／充填剤、および潤滑剤を両立可能な量で含有する。特定の無ラクトース用量形態は、活性成分、結晶セルロース、アルファデンプン、およびステアリン酸マグネシウムを含有する。
さらに、水がいくつかの化合物の分解を促進することが可能なため、活性成分を含有する無水組成物および用量形態が提供される。例えば、水の添加（例えば、５％）は、経時的な製剤の貯蔵寿命または安定性等の特徴を決定するために、長期間の保管をシミュレートする手段として広く許容されている。例えば、Ｊｅｎｓ Ｔ． Ｃａｒｓｔｅｎｓｅｎ，Ｄｒｕｇ Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ： Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ＆ Ｐｒａｃｔｉｃｅ，第２版、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，ＮＹ，ＮＹ，１９９５，ｐｐ．３７９−８０を参照されたい。実際に、水および熱はいくつかの化合物の分解を加速する。したがって、水分および／または湿度は、製剤の製造、取り扱い、パッケージ化、保管、輸送、および使用中に一般的に遭遇されるため、製剤上への水の効果は極めて著しいものであり得る。
本明細書に提供される無水組成物および用量形態は、無水または低水分含有成分、および低水分または低湿度条件を用いて調製することができる。
無水組成物は、その無水性質が維持されるように調製および保管されるべきである。したがって、無水組成物は概して、それらが好適な処方キット内に含まれ得るように、水への曝露を予防することが知られている材料を使用してパッケージ化される。好適なパッケージ化の例としては、密封封止ホイル、プラスチック、単位用量容器（例えば、バイアル瓶）、ブリスター包装、およびストリップ包装が挙げられるが、これらに限定されない。
経口用量形態は、固体、ゲル、または液体のいずれかである。固体用量形態は、錠剤、カプセル、顆粒、および原末である。経口錠剤の種類としては、圧縮された、噛み砕くことが可能なロゼンジおよび錠剤が挙げられ、腸溶性コーティング、糖衣、またはフィルムコーティングされてよい。カプセルは、硬または軟ゼラチンカプセルであってよく、一方、顆粒および粉末は、当業者に既知の他の成分と組み合わせた、非発泡性または発泡性形態で提供されてもよい。
特定の実施形態では、製剤は、例えば、カプセルまたは錠剤等の固体用量形態である。錠剤、ピル、カプセル、トローチ等は、以下の成分、または同様の性質の化合物のうちの１つ以上を含有することができる。結合剤、潤滑剤、希釈剤、流動促進剤、崩壊剤、着色剤、甘味料、着香料、湿潤剤、腸溶性コーティング、フィルムコーティング剤、および改質された放出剤。結合剤の例としては、結晶セルロース、メチルパラベン、ポリアルキレンオキシド、タラカントガム、グルコース溶液、アラビアゴム漿、ゼラチン溶液、糖蜜、ポリビニルピロリジン、ポビドン、クロスポビドン、スクロース、ならびにデンプンおよびデンプン誘導体が挙げられる。潤滑剤としては、タルク、デンプン、ステアリン酸マグネシウム／カルシウム、石松子、およびステアリン酸が挙げられる。希釈剤としては、例えば、ラクトース、スクロース、トレハロース、リジン、ロイシン、レシチン、デンプン、カオリン、塩、マンニトール、および第二リン酸カルシウムが挙げられる。流動促進剤としては、コロイド状二酸化ケイ素が挙げられるが、これに限定されない。崩壊剤としては、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、アルギン酸、トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、ベントナイト、メチルセルロース、寒天、およびカルボキシメチルセルロースが挙げられる。着色剤としては、例えば、任意の数の認可された水溶性ＦＤおよびＣ染料、それらの混合物、ならびにアルミナ水和物に懸濁された不水溶性ＦＤおよびＣ染料、および当業者に既知の高着色または偽造防止用着色／乳白色添加剤が挙げられる。甘味料としては、スクロール、ラクトース、マンニトール、およびサッカリン等の人工甘味料、および任意の数の噴霧乾燥した香りが挙げられる。着香料としては、果物等の植物から抽出される天然の香り、および、これらに限定されないがペパーミントおよびサリチル酸メチル等の、心地よい知覚を生み出す、または不快な味を遮蔽する化合物の合成配合物が挙げられる。湿潤剤としては、プロピレングリコールモノステアレート、ソルビタンモノオレアート、ジエチレングリコールモノラウレート、およびポリオキシエチレンラウリルエーテル（ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌｅｎｅ ｌａｕｒａｌ ｅｔｈｅｒ）が挙げられる。腸溶性コーティングとしては、脂肪酸、脂肪、ワックス、シェラック、アンモニウム化シェラック、および酢酸フタル酸セルロースが挙げられる。フィルムコーティングとしては、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール４０００、および酢酸フタル酸セルロースが挙げられる。改質された放出剤としては、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）シリーズおよびセルロースエステル等のポリマーが挙げられる。
化合物、またはその誘導体は、それを胃の酸環境から保護する組成物中に提供されることができる。例えば、組成物は、胃内でその統一性を維持し、また腸内で活性化合物を放出する腸陽性コーティングで製剤化されることができる。組成物はまた、酸中和物または他のかかる成分と組み合わせて製剤化されてもよい。
用量単位形態がカプセルの場合、上述の種類の材料に加えて、脂肪油等の液体担体を含有することができる。それに加えて、用量単位形態は、例えば、糖および他の腸陽性薬剤のコーティング等の、用量単位の物理的形態を改質する様々な他の材料を含有することができる。化合物はまた、エリキシル剤、懸濁液、シロップ、水、スプリンクル、チューイングガム等の一構成要素として投与され得る。シロップは、活性化合物に加えて、スクロースを甘味料として、また特定の防腐剤、染料、ならびに着色剤および香料を含有してもよい。
活性材料は、所望の作用を損なわない他の活性材料と、または酸中和物、Ｈ２遮断剤、および利尿剤等の所望の作用を補う材料と共に混合され得る。活性成分は、本明細書に記載されるように、化合物またはその誘導体である。高濃度、最大で約９８重量％の活性成分が含まれ得る。
全ての実施形態において、錠剤およびカプセル製剤は、当業者によって既知であるように活性成分の溶解を改質または持続させるようにコーティングされてよい。したがって、例えば、それらは、サリチル酸フェニル、ワックス、および酢酸フタル酸セルロース等の従来の腸溶性可消化コーティングでコーティングされてもよい。
液体経口用量形態としては、水溶液、乳剤、懸濁液、溶液および／または非発泡性顆粒から再構成される懸濁液、および発泡性顆粒から再構成される発泡性調製物が挙げられる。水溶液としては、例えば、エリキシル剤およびシロップが挙げられる。乳剤は、水中油型または油中水型のいずれかである。
エリキシル剤は、透明で加糖の含水アルコール調製物である。エリキシル剤に使用されるビヒクルは、溶媒を含む。シロップは、例えば、スクロース等の糖の濃縮された水溶液であり、防腐剤を含有することもある。乳剤は、二相系であり、一方の液体がもう一方の液体全体に小さい球状分子形態で分散される。乳剤に使用される担体は、非水性液体、乳化剤、および防腐剤である。懸濁液は、懸濁剤および防腐剤を使用する。液体経口用量形態へと再構成される非発泡性顆粒に使用される許容可能な物質は、希釈剤、甘味料、および湿潤剤を含む。液体経口用量へと再構成される発泡性顆粒に使用される許容可能な物質は、有機酸および二酸化炭素源を含む。着色剤および着香料は、上述の用量形態の全てに使用される。
溶媒としては、グリセリン、ソルビトール、エチルアルコール、およびシロップが挙げられる。防腐剤の例としては、グリセリン、メチルおよびプロピルパラベン、安息香酸、安息香酸ナトリウム、およびアルコールが挙げられる。乳剤に利用される非水性液体の例としては、鉱油および綿実油が挙げられる。乳化剤の例としては、ゼラチン、アカシア、トラガント、ベントナイト、およびポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート等の界面活性剤が挙げられる。懸濁剤としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ペクチン、トラガント、Ｖｅｅｇｕｍ、およびアカシアが挙げられる。甘味料としては、スクロール、シロップ、グリセリン、およびサッカリン等の人口甘味料が挙げられる。湿潤剤としては、プロピレングリコールモノステアレート、ソルビタンモノオレアート、ジエチレングリコールモノラウレート、およびポリオキシエチレンラウリルエーテルが挙げられる。有機酸としては、クエン酸および酒石酸が挙げられる。二酸化炭素源としては、重炭酸ナトリウムおよび炭酸ナトリウムが挙げられる。着色剤としては、認可された水溶性ＦＤおよびＣ染料のうちの任意のもの、およびそれらの混合物が挙げられる。着香料としては、果実等の植物から抽出される天然の香り、および心地よい知覚を生み出す化合物の合成配合物が挙げられる。
固体用量形態に関して、一部の実施形態では、例えば、炭酸プロピレン、植物油、またはトリグリセリド中の溶液または懸濁液が、ゼラチンカプセル内にカプセル化される。かかる溶液、ならびにその調製およびカプセル化は、米国特許第４，３２８，２４５号、同第４，４０９，２３９号、および同第４，４１０，５４５号に開示される。液体用量形態に関して、例えば、ポリエチレングリコール中の溶液が、投与のために容易に計量できるように、例えば、水等の十分な量の液体ビヒクルで希釈されてよい。
別法として、液体または半固体経口製剤が、活性化合物または塩を、植物油、グリコール、トリグリセリド、プロピレングリコールエステル（例えば、炭酸プロピレン）、および他のかかる担体中に溶解または分散させ、またこれらの溶液または懸濁液を、硬または軟ゼラチンカプセルシェル内に封じ込めることによって、調製されることができる。他の有用な製剤としては、米国特許第ＲＥ２８，８１９号および同４，３５８，６０３号に記載されるものが挙げられる。簡単に説明すると、かかる製剤としては、本明細書に提供される化合物を含有するもの、１，２−ジメトキシエタン、ダイグライム、トリグライム、テトラグライム、ポリエチレングリコール−３５０−ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール−５５０−ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール−７５０−ジメチルエーテルを含むがこれらに限定されないジアルキル化モノまたはポリアルキレングリコール（３５０、５５０、および７５０は、ポリエチレングリコールのおよその平均分子量を指す）、ならびにブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、没食子酸プロピル、ビタミンＥ、ハイドロキノン、ヒドロキシクマリン、エタノールアミン、レシチン、ケファリン、アスコルビン酸、リンゴ酸、ソルビトール、リン酸、チオジプロパン酸、およびそのエステル、ならびにジチオカーバメート等の１つ以上の酸化剤が挙げられるが、これらに限定されない。
他の製剤としては、アセタールを含む水性アルコール溶液が挙げられるが、これらに限定されない。これらに製剤に使用されるアルコールは、プロピレングリコールおよびエタノールが挙げられるがこれらに限定されない、１つ以上の水酸基を有する、任意の水溶性溶媒である。アセタールとしては、アセトアルデヒドジエチルアセタール等の低級アルキルアルデヒドのジ（低級アルキル）アセタールが挙げられるが、これらに限定されない。
一部の実施形態では、非経口投与は、皮下、筋肉内、または静脈内のいずれかの注射によって特徴付けられ、同様に本明細書に企図される。注射剤は、従来の形態で、液体溶液または懸濁液として、注射に先立つ液体中の溶液または懸濁液に好適な固体形態として、または乳剤として、調製することができる。注射剤、溶液、および乳剤は、１つ以上の賦形剤も含有する。好適な賦形剤は、例えば、水、食塩水、ブドウ糖、グリセリン、またはエタノールである。それに加えて、所望により、投与するためのき組成物は、湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤、安定剤、溶解促進剤、ならびに、例えば、酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミンオレアート、およびシクロデキストリン等の他のかかる薬剤等の、少量の非毒性補助剤を含有してもよい。
一定レベルの用量を維持するような低速放出または持続放出システムの埋め込み（例えば、米国特許第３，７１０，７９５号を参照）も、同様に本明細書に企図される。簡単に説明すると、本明細書に提供される化合物は、例えば、ポリメチルメタクリレート、ポリブチルメタクリレート、可塑化または非可塑化塩化ポリビニル、可塑化ナイロン、可塑化ポリエチレンテレフタレート、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、エチレン−酢酸ビニルコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、シリコーン炭酸塩コポリマー、アクリル酸およびメタクリル酸のエステルのヒドロゲル等の親水性ポリマー、コラーゲン、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン／プロピレンコポリマー、エチレン／エチルアクリレートコポリマー、エチレン／酢酸ビニルコポリマー等の、外側ポリマー膜によって包囲される、架橋ポリビニルアルコールおよび架橋部分加水分解酢酸ポリビニル、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、ネオプレンゴム、塩素化ポリエチレン、塩化ポリビニル、酢酸ビニルによる塩化ビニルコポリマー、塩化ビニリデン、エチレンおよびプロピレン、イオノマーポリエチレンテレフタレート、ブチルゴム、エピクロロヒドリンゴム、エチレン／ビニルアルコールコポリマー、エチレン／酢酸ビニル／ビニルアルコールターポリマー、およびエチレン／ビニルオキシエタノールコポリマー等の、体液中で不溶解性の固体内部マトリックス中に分散される。化合物は、工程を制御する放出速度にて、外側ポリマー膜を通して拡散する。かかる非経口組成物に含有される活性化合物の割合は、その特定の本質、ならびに化合物の活性および対象のニーズに大きく依存する。
非組成物の非経口投与としては、静脈内、皮下、および筋肉内投与が挙げられる。非経口投与用の調製物は、注射用に準備された無菌溶液、使用直前に溶媒と組み合わされるよう準備された、皮下錠剤を含む凍結乾燥粉末等の無菌乾燥可溶性生成物、注射用に準備された無菌懸濁液、使用直前にビヒクルと組み合わせるための無菌乾燥不溶解性生成物、および無菌乳剤を含む。溶液は、水性または非水性のいずれかであってよい。
静脈内に投与される場合、好適な担体としては、生理食塩水またはリン酸緩衝塩類溶液（ＰＢＳ）、ならびに例えば、グルコース、ポリエチレングリコール、およびポリプロピレングリコールおよびそれらの混合物等の、増粘剤および可溶化剤を含有する溶液が挙げられる。
非経口調製物に使用されるビヒクルとしては、水性ビヒクル、非水性ビヒクル、抗菌剤、等張剤、緩衝剤、酸化剤、局部麻酔薬、懸濁化剤および分散剤、乳化剤、金属イオン封鎖剤またはキレート化剤、ならびに他の物質が挙げられる。
水性ビヒクルの例としては、塩化ナトリウム注射剤、リンゲル注射剤、等張ブドウ糖注射剤、無菌水注射剤、ブドウ糖、および乳酸加リンゲル注射剤が挙げられる。非水性非経口ビヒクルとしては、植物由来の不揮発性油、綿実油、コーン油、ゴマ油、およびピーナッツ油が挙げられる。静菌性または静真菌性濃度の抗菌剤は、複数回用量容器内にパッケージ化された非経口調製物に添加されなくてはならず、フェノールまたはクレゾール、水銀剤、ベンジルアルコール、クロロブタノール、メチルおよびプロピルｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル、チメロサール、塩化ベンザルコニウム、ならびに塩化ベンゼトニウムが挙げられる。等張剤としては、塩化ナトリウムおよびブドウ糖が挙げられる。緩衝剤としては、リン酸塩およびクエン酸塩が挙げられる。酸化剤としては、重硫酸ナトリウムが挙げられる。局部麻酔薬としては、塩酸プロカインが挙げられる。懸濁化剤および分散剤としては、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびポリビニルピロリドンが挙げられる。乳化剤としては、ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０）が挙げられる。金属イオンの封鎖剤またはキレート化剤としては、ＥＤＴＡが挙げられる。担体はまた、水溶性ビヒクル用のエチルアルコール、ポリエチレングリコール、およびプロピレングリコール、ならびにｐＨ調節用の水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸、または乳酸を含む。
化合物の濃度は、注入が、所望の薬理学的効果を生み出すのに有効な量を提供するように調整される。正確な用量は、当該技術分野において既知である通り、患者または動物の年齢、体重、体表面積、および状態に依存する。
単位用量非経口調製物は、アンプル、バイアル瓶、または針付注射器内にパッケージ化される。非経口投与用の全ての調製物は、当該技術分野において既知であり、実施される通り、無菌でなくてはならない。
実例として、活性化合物を含有する無菌水溶液の静脈内または動脈内注射は、有効な投与様式である。別の実施形態は、所望の薬理学的効果を生み出すのに必要なように注入される、活性材料を含有する無菌の水性もしくは油性溶液または懸濁液である。
注射剤は、局所投与および全身投与のために設計される。一部の実施形態では、治療的に有効な用量は、治療される組織（単数または複数）に対して、少なくとも約０．０１重量／重量％〜最大約９０重量／重量％以上、特定の実施形態では、０．１重量／重量％を超える活性化合物の濃度を含有するように処方される。
化合物は、微粒子化されたもしくは他の好適な形態で懸濁されてもよく、またはより可溶性の活性生成物を生成するように、またはプロドラッグを生成するように誘導体化されてもよい。得られる混合物の形態は、意図される投与様式および選択される担体またはビヒクル内での化合物の溶解度を含む、多数の要素に依存する。有効な濃度は、病気の症状を改善するのに十分であり、また実験的に決定されることができる。
本明細書に提供される活性成分は、制御された放出手段によって、または当業者に周知の送達デバイスによって投与されることができる。例として、米国特許第３，８４５，７７０号、同第３，９１６，８９９号、同第３，５３６，８０９号、同第３，５９８，１２３号、同第４，００８，７１９号、同第５，６７４，５３３号、同第５，０５９，５９５号、同第５，５９１，７６７号、同第５，１２０，５４８号、同第５，０７３，５４３号、同第５，６３９，４７６号、同第５，３５４，５５６号、同第５，６３９，４８０号、同第５，７３３，５６６号、同第５，７３９，１０８号、同第５，８９１，４７４号、同第５，９２２，３５６号、同第５，９７２，８９１号、同第５，９８０，９４５号、同第５，９９３，８５５号、同第６，０４５，８３０号、同第６，０８７，３２４号、同第６，１１３，９４３号、同第６，１９７，３５０号、同第６，２４８，３６３号、同第６，２６４，９７０号、同第６，２６７，９８１号、同第６，３７６，４６１号、同第６，４１９，９６１号、同第６，５８９，５４８号、同第６，６１３，３５８号、同第６，６９９，５００号、および同６，７４０，６３４号に説明されるものが挙げられるが、これらに限定されない。かかる用量形態は、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、透過膜、浸透システム、多層コーティング、微粒子、リポソーム、ミクロスフェア、またはそれらの組み合わせを用いて、１つ以上の活性成分の低速または制御された放出を提供し、様々な割合の所望の放出プロフィールを提供するために使用することができる。本明細書に記載のものを含む当業者に既知の好適な制御放出製剤は、本明細書に提供される活性成分を伴う使用に対して容易に選択することができる。
全ての制御放出生成物は、制御されていない形態よりも、薬物治療を改良する共通の目的を有する。理想的に、医学的治療における最適設計された制御放出調製物の使用は、最小量の時間で、病気を治療または制御するために採用される最小の薬物物質によって、特徴付けられる。制御放出製剤の利点としては、薬物の延長された活性、低減された投薬頻度、および増大された患者コンプライアンスが挙げられる。それに加えて、制御放出製剤は、作用の開始時間、または薬物の血中レベル等の他の特徴に影響を及ぼすために使用することができ、したがって、副作用（例えば、悪影響）の発生に影響を及ぼすことができる。
制御放出製剤のほとんどは、所望の治療的効果を即座に生み出す薬物（活性成分）の量を初めに放出し、他の量の薬物を段階的および継続的に放出して、長期間にわたって治療的効果または予防効果のこのレベルを維持するように設計される。この体内での薬物の一定のレベルを維持するために、薬物は、代謝されて体から排出される薬物の量と置き換わるであろう速度にて用量形態から放出されなくてはならない。活性成分の制御放出は、ｐＨ、温度、酵素、水、または他の生理学的条件もしくは化合物を含むが、これらに限定されない、様々な条件によって刺激されることができる。
特定の実施形態では、薬剤は、静脈内注射、移植可能浸透圧ポンプ、経皮パッチ、リポソーム、または他の投与様式を用いて投与されてよい。一部の実施形態では、ポンプが使用されてよい（Ｓｅｆｔｏｎ，ＣＲＣ Ｃｒｉｔ．Ｒｅｆ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｅｎｇ．１４：２０１（１９８７）、Ｂｕｃｈｗａｌｄ ｅｔ ａｌ．，Ｓｕｒｇｅｒｙ ８８：５０７（１９８０）、Ｓａｕｄｅｋ ｅｔ ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３２１：５７４（１９８９）を参照）。他の実施形態では、ポリマー材料を使用することができる。他の実施形態では、制御放出システムが、治療標的の近位に定置されることができ、すなわち、したがって全身用量の一画分のみを必要とする（例えば、Ｇｏｏｄｓｏｎ，Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ，ｖｏｌ．２，ｐｐ．１１５−１３８（１９８４）を参照）。一部の実施形態では、制御放出デバイスが、不適切な免疫活性部位または腫瘍の近位に、対象内へ導入される。他の制御放出システムは、Ｌａｎｇｅｒによる総括において考察されている（Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９：１５２７−１５３３（１９９０））。活性成分は、例えば、ポリメチルメタクリレート、ポリブチルメタクリレート、可塑化または非可塑化塩化ポリビニル、可塑化ナイロン、可塑化ポリエチレンテレフタレート、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、エチレン−酢酸ビニルコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、シリコーン炭酸塩コポリマー、アクリル酸およびメタクリル酸のエステルのヒドロゲル等の親水性ポリマー、コラーゲン、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン／プロピレンコポリマー、エチレン／エチルアクリレートコポリマー、エチレン／酢酸ビニルコポリマー等の、外側ポリマー膜によって包囲される、架橋ポリビニルアルコールおよび架橋部分加水分解酢酸ポリビニル、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、ネオプレンゴム、塩素化ポリエチレン、塩化ポリビニル、酢酸ビニルによる塩化ビニルコポリマー、塩化ビニリデン、エチレンおよびプロピレン、イオノマーポリエチレンテレフタレート、ブチルゴム、エピクロロヒドリンゴム、エチレン／ビニルアルコールコポリマー、エチレン／酢酸ビニル／ビニルアルコールターポリマー、およびエチレン／ビニルオキシエタノールコポリマー等の、体液中で不溶解性の固体内部マトリックス中に分散されることができる。活性成分は、次に放出速度制御工程において、外側ポリマー膜を通して拡散する。かかる非経口組成物に含有される活性成分の割合は、その特定の本質、ならびに対象のニーズに大きく依存する。
また、凍結乾燥粉末も、本明細書の対象であり、溶液、乳剤、および他の混合物として投与のために再構成することができる。また、凍結乾燥粉末が、固体またはゲルとして再構成されてもよい。
無菌の凍結乾燥粉末は、本明細書に提供される化合物、またはその誘導体を好適な溶媒中に溶解することによって調製される。溶媒は、粉末または粉末から調製される再構成された溶液の安定性または他の薬理学的構成要素を改良する賦形剤を含有してもよい。使用されてもよい賦形剤としては、酸化剤、緩衝剤、および増量剤が挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態では、賦形剤は、ブドウ糖、ソルビタール、果糖、コーンシロップ、キシリトール、グリセリン、グルコース、スクロース、および他の好適な薬剤から選択される。溶媒は、クエン酸塩、ナトリウム、もしくはリン酸カリウム等の緩衝剤、または当業者に既知の他のかかる緩衝剤を、約中性ｐＨにて含有してもよい。次に溶液を無菌濾過し、その後、当業者に既知の標準条件下での凍結乾燥によって、所望の製剤が提供される。一部の実施形態では、得られる溶液は、凍結乾燥用のバイアル瓶中に分配されるであろう。各バイアル瓶は、化合物の単一用量または複数用量を含有するであろう。凍結乾燥粉末は、約４℃〜室温等の適切な条件下で保管されることができる。
水を用いたこの凍結乾燥粉末の注射のための再構成は、非経口投与での使用のための製剤を提供する。再構成のために、凍結乾燥粉末は、無菌水または他の好適な担体へと添加される。正確な量は、選択される化合物に依存する。かかる量は、実験的に決定されることができる。
局所混合物は、局所および全身投与に関して記載のように調製される。得られる混合物は、溶液、懸濁液、乳剤等であってよく、またクリーム、ゲル、軟膏、乳剤、溶液、エリキシル剤、ローション、懸濁液、チンキ剤、ペースト、泡、エアゾール、洗浄剤、スプレー、坐薬、バンデージ、皮膚パッチ、または局所投与に好適な任意の他の製剤として製剤化される。
化合物またはその誘導体は、吸入によって等、局所適用用のエアゾールとして製剤化されてもよい（例えば、炎症性疾患、特にぜんそくの治療に有用なステロイドの送達用のエアゾールについて記載している、米国特許第４，０４４，１２６号、同第４，４１４，２０９号、および同第４，３６４，９２３号を参照のこと）。気道への投与用のこれらの製剤は、単独もしくはラクトース等の不活性担体と組み合わせて、エアゾールもしくは噴霧器用溶液の形態で、または吹送用の微粒粉末としてあることができる。かかる場合、調剤の粒子は、一部の実施形態では５ミクロン未満、他の実施形態では１０ミクロン未満の質量平均幾何直径を有するであろう。
吸入に好適な化合物または誘導体の経口吸入製剤としては、定量吸入器、乾燥粉末吸入器、および噴霧器または定量液体分注システムからの投与用の液体調製物が挙げられる。定量吸入器および乾燥粉末吸入器の双方ともに関して、化合物または誘導体の結晶形は、より長期の生成物安定性を与える薬物の好ましい物理的形態である。
当業者に既知の粒径低減方法に加えて、化合物または誘導体の結晶質粒子を、所望の寸法の呼吸性粒子を単一ステップで生成することによって、かかる粒子の吸入送達用の生成において著しい利点を提供する超臨界流体プロセスを用いて発生させることができる（例えば、国際公開第２００５／０２５５０６号）。微小結晶用に制御された粒径は、極めて僅かな化合物または誘導体が肺中に配置されることを確実にするように選択されることができる。一部の実施形態では、これらの粒子は、約０．１〜約１０ミクロン、他の実施形態では、約１〜約５ミクロン、またさらに他の実施形態では、約１．２〜約３ミクロンの空気動力学的直径の質量中央値を有する。
不活性で不燃性のＨＦＡ噴射剤は、ＨＦＡ １３４ａ（１，１，１，２−テトラフルオロエタン）およびＨＦＡ ２２７ｅ（１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン）から選択され、単独、または化合物もしくは誘導体の結晶粒子の密度に合わせた比率で提供される。比率は、生成物懸濁液が有害な沈降やクリーム状（不可逆性な凝集作用を促進させる可能性がある）にならないことを確実にし、代わりに振ることで容易に分散される緩凝結システムを促進する。緩凝結システムは、ｐＭＤＩキャニスタに最適な安定性を提供するとされる。製剤の特性の結果、製剤は、エタノールおよい界面活性剤／安定化剤を含有しなかった。
化合物または誘導体の製剤は、新規の呼吸活性化定量吸入器であるＴＥＭＰＯ（商標）を用いて、患者に投与することができる。ＴＥＭＰＯ（商標）は、標準圧力定量吸入器（ｐＭＤＩ）に伴う変動性を克服し、薬物の肺周辺への一定した送達を達成し、そこで全身に吸収されることができる。これをなすために、ＴＥＭＰＯ（商標）は、４つの新規の特徴を有する。１）呼吸同期の誘引−吸息性サイクルの特定の部分において薬物を送達するように、異なる薬物および標的集団に対して調節することができる。２）プルーム制御−作動器内でエアゾールプルームを減速するための衝突噴流、３）ボルテックスチャンバ−減速したエアゾールプルームを懸濁した状態に保つエアクッションを提供する多孔質壁と、減速したエアゾールプルームをボルテックスパタンに駆動する後壁上の空気取入口とからなり、エアゾールを懸濁液中に維持し、ＨＦＡ噴射剤が蒸発する際に粒径を低減することを可能にする。および４）用量計数器−残留用量を決定し、任意の１つのキャニスタから意図される最大用量を超えて投与されることを予防する。
化合物は、ゲル、クリーム、および点眼用ローションの形態で、皮膚、および眼等の粘膜への局所適用のため、または嚢内もしくは髄腔内適用など、局部もしくは局所適用のために製剤化されてもよい。局所投与は、経皮送達に対して、また同様に眼もしくは粘膜への投与に対して、または吸入療法に対して企図される。活性化合物単体での、または他の賦形剤と組み合わせた鼻用溶液も投与することができる。
鼻用投与に関して、調製物は、エアゾール用途のために、液体担体、具体的には水性担体中に溶解または懸濁されたエステル型ホスホナート化合物を含有してもよい。担体は、プロピレングリコール等の可溶化剤もしくは懸濁化剤、界面活性剤、レシチンもしくはシクロデキストリン等の吸収強化剤、または防腐剤を含有してもよい。
溶液、具体的には眼用使用に対して意図されるものは、適切な塩を伴う約５〜７．４のｐＨの０．０１％〜１０％等張溶液として製剤化されてもよい。
イオン泳動的および電気泳動的デバイスを含む経皮パッチ、および直腸投与等の他の投与経路も、本明細書に企図される。
イオン泳動的および電気泳動的デバイスを含む、経皮パッチは、当業者に周知である。例えば、かかるパッチは、米国特許第６，２６７，９８３号、同６，２６１，５９５号、同６，２５６，５３３号、同６，１６７，３０１号、同６，０２４，９７５号、同６，０１０７１５号、同５，９８５，３１７号、同５，９８３，１３４号、同５，９４８，４３３号、および同５，８６０，９５７に開示される。
例えば、直腸投与のための用量形態は、全身効果用の直腸坐薬、カプセル、および錠剤である。本眼最初において使用される直腸坐薬とは、体温にて融解または軟化して１つ以上の薬理学的にまたは治療的に活性の成分を放出する、直腸内への挿入のための固体を意味する。直腸坐薬として利用される物質は、基剤またはビヒクルおよび融点を上昇させる薬剤である。基剤の例としては、ココアバター（カカオ脂）、グリセリン・ゼラチン、カルボワックス（ポリオキシエチレングリコール）、ならびに脂肪酸のモノ、ジ−、およびトリグリセリドの適切な混合物である。様々な基剤の組み合わせが使用されてよい。坐薬の融点を上昇させる薬剤としては、鯨蝋またはワックスが挙げられる。直腸坐薬は、圧縮方法によって、または鋳造によってのいずれかで調製されてよい。直腸坐薬の重量は、一実施形態では、約２〜３ｇｍである。直腸投与のための錠剤およびカプセルは、経口投与のための製剤に関するものと同一の物質および同一の方法を用いて製造される。
本明細書に提供される化合物またはその誘導体はまた、特定の組織、受容体、または治療される対象の身体の他の領域に標的化されるように製剤化されてもよい。多数のかかる標的化方法は、当業者に周知である。全てのかかる標的化方法は、組成物例における使用に関して本明細書に企図される。標的化方法の非限定的例のために、例えば、米国特許第６，３１６，６５２号、同第６，２７４，５５２号、同第６，２７１，３５９号、同第６，２５３，８７２号、同第６，１３９，８６５号、同第６，１３１，５７０号、同第６，１２０，７５１号、同第６，０７１，４９５号、同第６，０６０，０８２号、同第６，０４８，７３６号、同第６，０３９，９７５号、同第６，００４，５３４号、同第５，９８５，３０７号、同第５，９７２，３６６号、同第５，９００，２５２号、同第５，８４０，６７４号、同第５，７５９，５４２号、および同５，７０９，８７４号を参照されたい。
一部の実施形態では、腫瘍標的化リポソーム等の組織標的化リポソームを含む、リポソーム懸濁液もまた、担体として好適であることができる。これらは、当業者に既知の方法に従って調製されることができる。例えば、リポソーム製剤は、米国特許第４，５２２，８１１号に記載のように調製されてよい。簡単に説明すると、多層状ベシクル（ＭＬＶ）等のリポソームは、ホスファチジルコリンおよびホスファチジルセリン（分子比７：３）をフラスコの内面上で乾燥させることによって形成することができる。本明細書に提供される化合物の、二価カチオンを欠失するリン酸緩衝塩類溶液（ＰＢＳ）中の溶液を、次にフラスコに添加し、脂質膜が分散されるまで振盪する。得られたベシクルを洗浄して、カプセル化されていない化合物を除去し、遠心分離によってペレット状にし、次にＰＢＳ中で再び懸濁する。
化合物または誘導体は、パッケージ材料と、該パッケージ材料内の、上述の疾患または障害の１つ以上の症状の治療、予防、または改善に有効な本明細書に提供される化合物またはその誘導体と、該化合物またはその組成物または誘導体が、上述の疾患または障害の１つ以上の症状の治療、予防、または改善のために使用されることを示すラベルとを含有する製品として、パッケージ化されてもよい。
本明細書に提供される製品は、パッケージ材料を含有する。生成物のパッケージ化における使用のためのパッケージ材料は、当業者に周知である。例えば、米国特許第５，３２３，９０７， ５，０５２，５５８および同５，０３３，２５２号を参照されたい。パッケージ材料の例としては、ブリスター包装、パック、瓶、管、吸入器、ポンプ、バッグ、バイアル瓶、容器、注射器、瓶、ならびに、選択される製剤および意図される治療および投与様式に好適な任意のパッケージ材料が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書に提供される化合物および組成物の幅広い製剤は、本明細書に記載の任意の疾患または障害のための様々な治療であるように企図される。
用量
ヒトの治療法において、医師は、医師は予防的または治療的処置に従って、ならびに年齢、体重、疾患の段階、および治療される対象に特有な他の因子に従って、最も適切な投与計画を決定する。組成物は、他の実施形態では、１日あたり体重１キログラムに対して約０．０００１ｍｇ〜約７０ｍｇの用量の化合物を提供する必要がある。用量単位形態は、一用量単位形態あたり、約０．０１ｍｇ、０．１ｍｇ、または１ｍｇ〜約５００ｍｇ、１０００ｍｇ、または５０００ｍｇ、および一部の実施形態では約１０ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分または必須成分の組み合わせを提供するように調製される。障害またはその１つ以上の症状の予防または治療に有効であろう本明細書に提供される製剤中の活性成分の量は、疾患または病気の本質および重篤度、および活性成分を投与する経路と共に変動するであろう。頻度および用量はまた、投与される特定の療法（例えば、治療薬または予防薬）、障害、疾患、または病気の重篤度、投与経路、および対象の年齢、体重、応答、および過去の疾病歴に応じて、各対象に特有の因子に従って変動するであろう。
製剤の例示的用量としては、対象一キログラムあたりミリグラムまたはマイクログラム量の活性化合物（例えば、１キログラムあたり約１マイクログラム〜１キログラムあたり約５０ミリグラム、１キログラムあたり約１０マイクログラム〜１キログラムあたり約３０ミリグラム、１キログラムあたり約１００マイクログラム〜１キログラムあたり約１０ミリグラム、または１キログラムあたり約１００マイクログラム〜１キログラムあたり約５ミリグラム）が挙げられる。
場合によって、当業者に明らかであろうように、本明細書に開示の範囲外の活性成分の用量を使用することが必要なこともある。さらに、臨床医または治療する医師は、対象の応答と併せて、どのようにおよびいつ治療を中断、調整、または終了するかが分かるであろうことに留意されたい。
当業者によって容易に知られるであろう通り、異なる治療的に有効な量が、異なる疾患および病気に対して適用可能であってよい。同様に、かかる障害を予防、管理、治療、または改善するのに十分であるが、本明細書に提供される組成物に関連付けられる副作用を引き起こすには不十分な、またはそれを低減するのに十分な量も、上述に説明される用量および投薬頻度計画によって包括される。さらに、本明細書に提供される組成物の複数用量が対象に投与される場合、用量の全てが同一でなくてもよい。例えば、対象に投与される用量は、組成物の予防的もしくは治療的効果を改良するように増大されてもよく、または、それは、特定の対象が経験する１つ以上の副作用を低減するように減少されてもよい。
特定の実施形態では、本明細書に提供される同一の製剤の投与が反復されてもよく、また投与が、少なくとも１日、２日、３日、５日、１０日、１５日、３０日、４５日、２ヶ月、７５日、３ヶ月、または６ヶ月によって分離されてもよい。
化合物および組成物の使用の方法
例えば、偏頭痛、ＡＬＳ、パーキンソン病、錐体外路障害、抑うつ、嘔気、不穏脚症候群、不眠症、攻撃性、ハンチントン病、ジストニア、睡眠随伴症、およびハイパーラクチネミア（ｈｙｐｅｒｌａｃｔｉｎｅｍｉａ）を含む、１つ以上の疾患の症状を治療、予防、または改善する方法も、本明細書に提供される。本方法を実施する際に、治療的に有効な量の本明細書に記載される化合物または組成物が投与される（上記を参照）。
本明細書に記載の化合物および組成物を用いて、５−ＨＴ２Ｂ受容体ならびにアドレナリン作動性α１Ａ、α１Ｄ、α２ｃ、α２Ａ、およびα２Ｂ受容体を含む受容体を拮抗するための方法も、本明細書に提供される。本方法を実施する際に、上述の、本明細書に記載の治療的に有効な量の化合物または組成物が投与される。
本明細書に記載の化合物および組成物を用いて、５−ＨＴ１Ｄおよび５−ＨＴ１Ｂ受容体を刺激するための方法も提供される。一部の実施形態では、本明細書に記載の化合物および組成物を用いて、５−ＨＴ１Ｂ受容体よりも５−ＨＴ１Ｄ受容体を選択的に刺激する方法が提供される。他の実施形態では、本明細書に記載の化合物および組成物は、約４：１の比率で、５−ＨＴ１Ｂ受容体よりも５−ＨＴ１Ｄ受容体を選択的に刺激する。さらに他の実施形態では、本明細書に記載の化合物および組成物は、約３０：１の比率で、５−ＨＴ１Ｂ受容体よりも５−ＨＴ１Ｄ受容体を選択的に刺激する。
さらに他の実施形態では、本明細書に記載の化合物および組成物を用いて、例えば、ジヒドロエルゴタミン等の他のエルゴリンによるドーパミン受容体のアゴニズムと比較した場合に、ドーパミン受容体のアゴニズムを低減する方法が本明細書に提供される。一部の実施形態では、ドーパミン受容体は、Ｄ２受容体である。本方法を実施する際に、治療的に有効な量の化合物または組成物が投与される。
併用療法
また、本明細書に開示の化合物および組成物は、１つ以上の他の活性成分と組み合わせて使用されてもよい。特定の実施形態では、化合物は、別の治療薬と組み合わせて、または別の治療薬と連続して投与されてよい。かかる他の治療薬としては、偏頭痛に関連付けられる１つ以上の症状の治療、予防、または改善に関して既知であるものが挙げられる。
上述の治療薬のうちの１つ以上、および所望によりさらなる１つ以上の薬理学的に活性な物質との、本明細書に提供される化合物および組成物の任意の好適な組み合わせは、本開示の範囲内であると見なされることを理解すべきである。一部の実施形態では、本明細書に提供される化合物および組成物は、１つ以上の追加の活性成分の前または後に投与される。
同様に、本明細書に提供される化合物および組成物の任意の好適な組み合わせは、上述の受容体を刺激および／または拮抗するための他の薬剤と共に使用されてもよいことも理解すべきである。
最後に、本発明を実装する代替的方法が存在することに留意すべきである。したがって、本実施形態は、例証的であり制限的でないと見なされるべきであり、本発明は、本明細書において付与される詳細に制限されず、しかし添付の特許請求の範囲の範囲および等価物内で修正されてよい。
本明細書に引用される全ての出版物および特許は、参照によりその全体を援用される。
以下の実施例は、例証の目的のためにのみ提供され、本発明の範囲を制限することを意図されない。
実施例１：２−ＣＦ３−ジヒドロエルゴタミンの調製
Figure 2014517076
−７８℃のＮ２下にて、液体アンモニア（５０ｍＬ）中のナトリウム金属の溶液（１６４．５ｍｇ、６．８５ｍｍｏｌ）に、無水エタノール（１．４０ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）液滴を１５分以内で添加し、次に反応混合物を−３３℃まで暖めた。この温度にて４０分間攪拌し、初めは濃青色の溶液を脱色した。溶液を、−７８℃に冷却し、次にジヒドロエルゴタミン（４００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を分割してフラスコに添加した。反応混合物を透明な溶液になるまで−７８℃にて攪拌し、次にヨウ化トリフルオロメチル（ｔｒｉｆｌｕｏｒｍｅｔｈｙｌ ｉｏｄｉｄｅ）（１．３４ｇ、６．８５ｍｍｏｌ）を、５分以内でシリンダーから濃縮して導入した。反応温度を−３３℃に達するようにし、この温度にて攪拌しながら１４時間維持した。溶液を再び−７８℃まで冷却し、炭酸アンモニウム（１．５４ｇ、１６ｍｍｏｌ）を添加した。−７８℃にて１時間攪拌した後、システムを真空下に定置し、懸濁液を注意深く加熱し（温度は−３０℃を下回るように維持した）、アンモニアをゆっくりと蒸発させた。残った固体残留物を、１％のメタノールを含有する塩化メチレン（８０ｍＬ）で粉砕した。有機相を濾過して取り除き、真空で蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、６ｇ、９５：５塩化メチレン／ＭｅＯＨ）によって２回精製して、２−ＣＦ３−ジヒドロエルゴタミン（４０ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲによる分析にて７７％純度）を非結晶質の黄色固体として得た。この生成物を、２つ以上のバッチと組み合わせ、ＨＰＬＣによって一緒に精製して、２−ＣＦ３−ジヒドロエルゴタミン（１４ｍｇ、１％）を得た。ＨＰＬＣ ９７．１％（ＡＵＣ）；ＥＳＩ ＭＳｍ／ｚ６５２［Ｃ３４Ｈ３６Ｆ３Ｎ５Ｏ５＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．１８（ｓ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３３（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０−７．２８（ｍ、３Ｈ）、７．１４−７．２０（ｍ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．４９（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．２５（ｓ、１Ｈ）、４．７２（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．６０−３．７１（ｍ、１Ｈ）、３．４５−３．５９（ｍ、４Ｈ）、３．２４（ｄｄ、Ｊ＝１４．１、６．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．０９−３．１６（ｍ、１Ｈ）、２．８７−２．９７（ｍ、１Ｈ）、２．６４−２．８１（ｍ、３Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）、２．４３（ｔ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．２２−２．３１（ｍ、１Ｈ）、１．９８−２．２０（ｍ、３Ｈ）、１．７５−１．８８（ｍ、１Ｈ）、１．６４−１．７４（ｍ、１Ｈ）、１．５８（ｓ、３Ｈ）。
実施例２：２−ＣＦ３−ジヒドロエルゴタミンに伴う５−ＨＴ２Ｂ受容体における作動活性
ヒト５−ＨＴ２Ｂ受容体に対する２−ＣＦ３−ジヒドロエルゴタミンに関する作動活性をモニタリングするため、エクオリン分析を行った。作動薬分析を、２−ＣＦ３−ジヒドロエルゴタミンを用いて０．０１ｎＭ〜２０，０００ｎＭの間の濃度にて完了した。活性化値の割合を、２−ＣＦ３ジヒドロエルゴタミンに関して、５−ＨＴ２Ｂ受容体において決定した。作動薬選択性を、ミトコンドリア・アポエクオリンを共発現しているＣＨＯ−Ｋ１細胞と組換えヒト５−ＨＴ２Ｂ受容体とを２−ＣＦ３−ジヒドロエルゴタミンと共に混合して決定した。得られた放光を、照度計を用いて記録した。作動薬活性化の割合決定は、基準の作動薬α−メチル−５−ＨＴのＥｍａｘと比較することによって得た。分析は、ＥｕｒｏＳｃｒｅｅｎ Ｓ．Ａ．，Ｂｅｌｇｉｕｍによって実施された。
データは図１に要約され、α−メチル−５−ＨＴ（１．０１ｎＭのＥＣ５０の既知の強力な作動薬）に対する５−ＨＴ２Ｂ受容体の強力なアゴニズムを説明している。予想に反して、２−ＣＦ３−ジヒドロエルゴタミンは、作動活性を示していない。
実施例３：２−ＣＦ３−ジヒドロエルゴタミンに伴う５−ＨＴ２Ｂ受容体の競合的拮抗
薬活性
５−ＨＴ２Ｂ受容体に対する２−ＣＦ３−ジヒドロエルゴタミンに関する拮抗薬活性をモニタリングするため、エクオリン分析を行った。拮抗薬分析を、２−ＣＦ３−ジヒドロエルゴタミンを用いて０．００５ｎＭ〜１０，０００ｎＭの間の最終濃度にて完了した。阻害値の割合を、５−ＨＴ２Ｂ受容体上で２−ＣＦ３ジヒドロエルゴタミンに対して決定した。ミトコンドリア・アポエクオリンおよび組換えヒト５−ＨＴ２Ｂ受容体を共発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞を、２−ＣＦ３−ジヒドロエルゴタミンと混合した。次に、そのＥＣ８０における基準の作動薬を、細胞と２−ＣＦ３−ジヒドロエルゴタミンとの混合物中に注入した。得られた放光を、照度計を用いて記録した。分析は、ＥｕｒｏＳｃｒｅｅｎ Ｓ．Ａ．，Ｂｅｌｇｉｕｍによって実施された。
データは図２に要約され、ＳＢ２０４７４１（既知の２８．８３ｎＭのＩＣ５０の５−ＨＴ２Ｂ拮抗薬）に関する５−ＨＴ２Ｂ受容体の強力な拮抗を説明しており、分析の妥当性を裏付けている。さらに、２−ＣＦ３−ジヒドロエルゴタミンは、２０４．５ｎＭのＩＣ５０と共に拮抗薬として働く。
実施例４：２−ＣＦ３−ジヒドロエルゴタミンに伴う５−ＨＴ１Ｂおよび５−ＨＴ１Ｄ受容体における作動活性
ヒト５−ＨＴ１Ｂおよび５−ＨＴ１Ｄ受容体に対する２−ＣＦ３−ジヒドロエルゴタミンに関する作動活性をモニタリングするため、０．００５ｎＭ〜１０，０００ｎＭの間の最終濃度にて、ＧＴＰγＳ分析を行った。２−ＣＦ３−ジヒドロエルゴタミンを、組換え５−ＨＴ１Ｂと５−ＨＴ１Ｄ膜抽出物とＧＤＰとの混合物、およびＧＴＰγＳとＰＶＴ−ＷＧＡビーズとの混合物と混合した。混合物を、６０分間の培養の前に２分間振盪した。次に、それを１０分間遠心分離し、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＴｏｐＣｏｕｎｔリーダーを用いて１分間計数した。得られた放光を、照度計を用いて記録した。作動薬活性化の割合決定は、基準作動薬α−メチル−５−ＨＴのＥｍａｘと比較することによって得た。分析は、ＥｕｒｏＳｃｒｅｅｎ Ｓ．Ａ．，Ｂｅｌｇｉｕｍによって実施された。
データは図３に要約される。２−ＣＦ３−ジヒドロエルゴタミンは、５−ＨＴ１Ｂ（４０６ｎＭのＥＣ５０）および５−ＨＴ１Ｄ（１３．６ｎＭのＥＣ５０）の双方と共に、作動薬として働いた。予想に反して、２−ＣＦ３−ジヒドロエルゴタミンは、５−ＨＴ１Ｄ：５−ＨＴ１Ｂ（３０：１）の高い選択性を示した。
実施例５：２−ＣＦ３−ジヒドロエルゴタミンに伴うＤ２受容体における作動活性
実施例４に説明される分析と同様に、本分析を実施した。ジヒドロエルゴタミン（８．３５ｎＭのＥＣ５０）および２−ＣＦ３−ジヒドロエルゴタミン（２１８ｎＭのＥＣ５０）の双方とも、Ｄ２受容体における作動活性を有している。予想に反して、２−ＣＦ３による置換は、ＥＣ５０の著しい増加を引き起こした。
実施例６：２−ＣＦ３−ジヒドロエルゴタミンに伴うアドレナリン作動性受容体α１Ａおよびα１Ｄ受容体の競合的拮抗薬活性
実施例３に説明される分析と同様に、本分析を実施した。２−ＣＦ３−ジヒドロエルゴタミンは、α１Ａ（２０７ｎＭのＩＣ５０）およびα１Ｄ（４０．１９ｎＭのＩＣ５０）受容体の著しい拮抗薬である。
実施例７：２−ＣＦ３−ジヒドロエルゴタミンに伴うアドレナリン作動性受容体α２Ａ、α２Ｂ、およびα２Ｃ受容体の競合的拮抗薬活性
ヒトα２Ａ、α２Ｂ、およびα２Ｃ受容体に対する２−ＣＦ３−ジヒドロエルゴタミンに関する拮抗薬活性をモニタリングするために、ＧＴＰγＳ分析を行った。２−ＣＦ３−ジヒドロエルゴタミンは、α２Ａ（４０４ｎＭのＩＣ５０）、α２Ｂ（２１４０ｎＭのＩＣ５０）、およびα２Ｃ（２７８４ｎＭのＩＣ５０）の拮抗薬として働く。
実施例８：ＭＤＩ製剤
７９．４ｍｇのトリフルオロメチル化ジヒドロエルゴタミンメシラートを、０〜１００％ＨＦＡ２２７ｅａの範囲のＨＦＡ１３４ａ（１，１，１，２−テトラフルオロエタン）とＨＦＡ２２７ｅａ（１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン）との混合物からなる５ｍＬの製剤中に分散させる。生成物を、薬学的に許容可能である６３μＬの絞り弁を通して、Ｐａｍａｓｏｌ充填設備を用いてアルミニウムエアゾールキャニスタへ充填する。
実施例９：ＰＥＧを伴うＭＤＩ製剤
１２７ｍｇのトリフルオロメチル化ジヒドロエルゴタミンメシラートを、２５％のＨＦＡ１３４ａ（１，１，１，２−テトラフルオロエタン）と７５％のＨＦＡ２２７ｅａ（１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン）との混合物からなり、０．１重量／体積％のＰＥＧ１０００を懸濁安定剤として含有する８ｍＬの製剤中に分散させる。次世代インパクタ（ＮＧＩ）を用いて６０Ｌｍｉｎ−１にてエアゾール粒径分布に関して試験を行うと、微粒子率（排出投薬量に対する５μｍ未満の排出投薬量の％）は、１５％を超えると予想される。
実施例１０：大豆レシチン（ｌｅｔｈｉｃｉｎ）を伴うＭＤＩ製剤
１１９ｍｇのトリフルオロメチル化ジヒドロエルゴタミンメシラートを、３３％のＨＦＡ１３４ａ（１，１，１，２−テトラフルオロエタン）と６７％のＨＦＡ２２７ｅａ（１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン）との混合物からなり、０．０１重量／体積％の水素化大豆レシチンを懸濁安定剤として含有する５ｍＬの製剤中に分散させる。次世代インパクタ（ＮＧＩ）を用いて６０Ｌｍｉｎ−１にてエアゾール粒径分布に関して試験を行うと、微粒子率（排出投薬量に対する５μｍ未満の排出投薬量の％）は、１５％を超えると予想される。
実施例１１：オレイン酸を伴うＭＤＩ製剤
７９．４ｍｇのトリフルオロメチル化ジヒドロエルゴタミンメシラートを、３３％のＨＦＡ１３４ａ（１，１，１，２−テトラフルオロエタン）と６７％のＨＦＡ ２２７ｅａ（１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン）との混合物からなり、０．２重量／体積％のオレイン酸を懸濁安定剤として含有し、また５重量／体積％のエタノールを含有する５ｍＬの製剤中に分散させる。次世代インパクタ（ＮＧＩ）を用いて６０Ｌｍｉｎ−１にてエアゾール粒径分布に関して試験を行うと、微粒子率（排出投薬量に対する５μｍ未満の排出投薬量の％）は、１５％を超えると予想される。
実施例１２：ＤＰＩ製剤
１５４ｇのトリフルオロメチル化ジヒドロエルゴタミンメシラートを、合計８４７ｇの吸入等級ラクトース（Ｒｅｓｐｉｔｏｓｅ（登録商標）ＳＶ００３）の間に層になるように挟み、次にＴｕｒｂｕｌａブレンダ上で４２ｒｐｍにて４５分間混合する。次に、製剤を１２５μｍ開口の篩を通して２回篩い、吸入用カプセル内へ充填する（１３ｍｇ充填重量）。次世代インパクタ（ＮＧＩ）を用いて６０Ｌｍｉｎ−１にてエアゾール粒径分布に関して試験を行うと、微粒子率（排出投薬量に対する５μｍ未満の排出投薬量の％）は、１５％を超えると予想される。
実施例１３：ＤＰＩ製剤
７７ｇのトリフルオロメチル化ジヒドロエルゴタミンメシラートを、合計４２３ ｇの吸入等級ラクトース（Ｒｅｓｐｉｔｏｓｅ（登録商標）ＭＬ００１）の間に層になるよう挟み、次に高剪断混合で２０００ｒｐｍにて４５分間混合する。次に、製剤を１２５μｍ開口の篩を通して２回篩い、吸入用カプセル内へ充填する（１３ｍｇ充填重量）。次世代インパクタ（ＮＧＩ）を用いて６０Ｌｍｉｎ−１にてエアゾール粒径分布に関して試験を行うと、微粒子率（排出投薬量に対する５μｍ未満の排出投薬量の％）は、１５％を超えると予想される。
実施例１４：鼻用懸濁液製剤
２重量／体積％のトリフルオロメチル化ジヒドロエルゴタミンメシラートを、高剪断混合を用いて、結晶セルロール（Ａｖｉｃｅｌ ＲＣ−５９１、１．５％）、ブドウ糖（５．０％）、ポリソルベート８０（０．００７％）、グリセリン（４．０％）、プロピレングリコール（１．０％）、クエン酸一水和物（０．２％）、オルトリン酸水素二ナトリウム、無水（０．３１％）、フェニルエチルアルコール（０．２７５％）、塩化ベンザルコニウム（０．０２％）、および水（８７．６９％）を含む製剤中へ懸濁し、薬学的に許容可能である１００μＬ絞り弁を取り付けたホウケイ酸ガラス瓶内へ充填する。標準鼻用試験設備を用いて試験を行うと、噴霧作動器からの標的排出投薬量の８０〜１２０％に伴う射出重量は、８０％を超える。
実施例１５：２−ＣＦ３ジヒドロエルゴタミンの代謝研究
ジヒドロエルゴタミン（ＤＨＥ）および２−ＣＦ３ ＤＨＥの代謝を、ヒト肝臓ミクロソームにおいて評価した。ＤＨＥメシラートおよび２−ＣＦ３ ＤＨＥメシラート（各１μＭ）を、ヒト肝臓ミクロソーム（０．２ｍｇタンパク質／ｍＬ）と共に、０．２ｍＬ（最終体積）の培養緩衝剤（５０ｍＭのリン酸カリウム緩衝剤、ｐＨ７．４、３ｍＭのＭｇＣｌ２、および１ｍＭのＥＤＴＡ、ｐＨ７．４）中で、３７℃にて、余因子、ＮＡＤＰＨ発生系を伴ってまたは伴わずに別々に３つずつ培養した。ＮＡＤＰＨ発生系は、１ｍＭのＮＡＤＰ、ｐＨ７．４、５ｍＭのグルコース−６−リン酸塩、ｐＨ７．４、および１単位／ｍＬのグルコース−６−リン酸塩デヒドロゲナーゼで構成された。ＤＨＥを水中で培養混合物に添加した。２−ＣＦ３−ＤＨＥを、５０：５０（体積：体積）アセトニトリル：水の中で培養混合物に添加した。酵素活性への任意の溶媒効果を回避するため、培養物中の低レベルのアセトニトリルを維持した（典型的には、０．５％以下）。反応は、ＮＡＤＰＨ発生系の添加によって開始され、２つの内部標準（４′−ヒドロキシジクロフェナク−ｄ４および１′−ヒドロキシミダゾラム−ｄ４、それぞれ、最終停止培養において２００および５０ｎｇ／ｍＬ）を含有する１７５μＬの停止試薬（アセトニトリル）の添加による開始後０、１５、３０、および６０分後に終了された。次に、試料を遠心分離し、上清画分をＬＣ／ＭＳ／ＭＳによって分析して、ＤＨＥ試料中の８’−ＯＨ−ＤＨＥ（代謝物質）およびＤＨＥおよび２−ＣＦ３−ＤＨＥ試料中の８’−ＯＨ−ＤＨＥの形成を定量化した。結果（図４に示す）は、両化合物（ＤＨＥおよび２−ＣＦ３−ＤＨＥ）も、ＮＡＤＰＨの存在下にてヒト肝臓ミクロソームによって大幅に代謝されることを示した。２−ＣＦ３−ＤＨＥの固有クリアランスはＤＨＥのものより約８５％低速であり、２−ＣＦ３−ＤＨＥ化合物がＤＨＥより代謝的に安定しているという結論と一致している。
実施例１６：２−ＣＦ３ジヒドロエルゴタミンの遺伝毒性研究
２−ＣＦ３−ＤＨＥの潜在的突然変異誘発性活性を評価するため、遺伝毒性研究を実施した。研究は、ラット肝臓代謝システムの不在および存在下におけるネズミチフス菌の５つのヒスチジン要求菌株を回復する２−ＣＦ３−ＤＨＥの能力を調べるために実施した。Ｄｕｎｎｅｔｔ試験法を用いて１％レベルにてデータを分析すると、結果は、復帰突然変異株数において統計学的に有意な増加を示さなかった。これは、２−ＣＦ３−ＤＨＥに伴ういかなる突然変異誘発性活性の証拠も存在しないという結論と一致している。
実施例１７：冠状動脈および伏在静脈への２−ＣＦ３ジヒドロエルゴタミンの効果
ヒト冠状動脈および伏在静脈を、血管の寸法に応じて小型血管ワイヤミオグラフまたは浴槽のいずれかの上で等尺性条件下で配置し、張力における相対的変化への試験物品の影響を調べた。組織生存率を評価するため、血管セグメントを高カリウム溶液（ＫＰＳＳ、６２．５ｍＭ）で３回収縮させた。次に、血管をスマトリプタン（１μＭ）で事前収縮させ、ブラジキニン（１０μＭ）を用いて内皮依存性血管弛緩を調査した。動脈セグメントがＫＰＳＳまたはスマトリプタンに応答できなかった場合は、プロトコルの次の段階で使用しなかった。全ての血管を、実験の最後にホルスコリン（１０μＭ）を用いて完全に弛緩させた。
約２ｍｍ長の輪状セグメントに切断した冠状動脈および小伏在静脈を、血管のルーメンを通って走る４０μｍ直径のワイヤによってＰＳＳ（生理食塩水溶液）を含有する５ｍＬミオグラフ槽中でステンレス鋼ヘッドに取り付け、９５％のＯ２と５％のＣＯ２とで通気し、３７℃の温度にて維持した。張力における変化を、Ｄａｎｉｓｈ Ｍｙｏｔｅｃｈ等尺性変換器を用いて記録した。血管セグメントを、配置後少なくとも３０分間、平衡化させた。信号変動を減少させ、かつ薬理学的干渉の前に得られる最適な組織応答を可能にする張力適用の標準化手順を用いて、セグメントを処理した。ミオグラフ槽上で実行するには大きすぎた伏在静脈は、浴槽システム内に配置した。血管を小血管と同一の手法で処理したが、臓器浴槽システム内の等尺性変換器に取り付けた。血管を、配置後少なくとも３０分間平衡化し、その後、１０ｍＮの（約１ｇ）の張力に設定した。
累積濃度応答曲線（ＣＣＲＣ）を、ビヒクル対照、スマトリプタン（半ログステップにおいて１００ｐＭ〜１０μＭ）、および２−ＣＦ３ジヒドロエルゴタミン（半ログステップにおいて１００ｐＭ〜１０μＭ）、各条件ともｎ＝６、に関して完了した。図５に示される通り、冠状動脈を用いた研究に関して、ビヒクル対照は、一連の実験の間、張力における変化を示さなかった。予想した通り、スマトリプタン（ｓｕｍａｔｒｉｐａｎ）は、１１２ｎＭのＥＣ５０値を伴う収縮曲線を示した。２−ＣＦ３−ＤＨＥ（図５中ＣＢＴ００１／０２とラベル付けされる）は、張力における非常に僅かな平均増加を示した。伏在静脈を用いた研究に関して、６名のドナーからの伏在静脈における各試験条件に対してＣＣＲＣを完了した。図６に示されるように、ビヒクル対照は、一連の実験の間、張力における変化を全く示さなかった。２−ＣＦ３−ＤＨＥ（図６においてＣＢＴ００１／０２とラベル付けしている）は、ビヒクルに類似した応答を示し、張力における変化を誘発しなかった。予想した通り、スマトリプタンは、１８７ｎＭのＥＣ５０値を伴う収縮曲線を生じた。合わせて考えると、これらのデータは、他の特性と共に、５−ＨＴ１Ｄ受容体に対して５−ＨＴ１Ｂ受容体よりも選択的な作動薬である抗偏頭痛剤を用いることが、スマトリプタン等の化合物に見られていた望ましくない過剰な血管収縮を最小にするであろうという結論と一致している。
実施例１８：２−ＣＦ３ジヒドロエルゴタミンのスケーラブルな高収量合成
２−ＣＦ３−ＤＨＥを、以下の合成経路を用いて合成した。
Figure 2014517076
ＤＨＥメシラート（８０ｇ）およびＤＭＳＯ（３２０ｍＬ）を、頭上攪拌器、温度プローブ、およびＮ２入口／出口を備え付けた３Ｌの３ネックＲＢＦへ入れた。混合物をかき混ぜて、透明なオレンジ色の溶液を得た。Ｅｔ３Ｎ（１７．２２ｍＬ、１．０５等量）を混合物に添加し、ＣｕＯＡｃ（０．７２ｇ、５ｍｏｌ％）の添加の前に雰囲気温度にて５分間攪拌した。ＤＭＳＯ（少なくとも６．５体積）中に溶解したＴｏｇｎｉ試薬（４４．６４ｇ、１．２等量）を、約２０℃にて１〜３時間かけて青色混合物中に入れた。混合物を、２０℃にて少なくとも３０分間維持した。次に、混合物を氷水槽内で約５℃まで冷却した。ＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ、１０ｖｏｌ）を濃青色の混合物に添加した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液（８００ｍＬ、１０ｖｏｌ）を、２０℃を下回る温度を維持する速度で、３０分で混合物へ添加した。混合物を３０分間攪拌し、次に２Ｌ分離漏斗内で相を分離した。有機層を飽和１：１ＮａＨＣＯ３溶液／水（８００ｍＬ、１０ｖｏｌ）および１０％ブライン溶液（８００ｍＬ、１０ｖｏｌ）で洗浄した。次に、残った有機溶液を、精製のために調製クロマトグラフィーに供した（アミノ固定相を伴う正常相、および溶離液としてヘプタン／エタノール（８０／２０）収集した留分は、９５％収率で９９．２％の純度を示した。生成物を含有する留分を、次に乾燥するまで濃縮し、最終ＡＰＩ生成物を得た。

Claims (30)

  1. 式（Ｉ）または式（ＩＩ）
    Figure 2014517076
     の化合物であって、式中、
    Ｒ１は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、または１以上のフッ素原子で置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
    Ｒ２は、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、ハロ、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）ｋＲ１００、−ＯＲ１０１、−ＮＲ１０２Ｒ１０３、−ＣＯＮＲ１０４Ｒ１０５、−ＣＯ２Ｒ１０６、または−Ｏ２ＣＲ１０７であり、
    Ｒ３は、水素、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）置換アルキル、または１以上のフッ素原子で置換された（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、
    Ｒ４は、
    Figure 2014517076
     であり、
    Ｒ５は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）置換アルキルであり、
    Ｒ６は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ベンジル、または置換ベンジルであり、
    Ｒ７は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ベンジル、または置換ベンジルであり、
    Ｒ８は、水素、ＯＨ、＝Ｏ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）置換アルキル、−ＣＯ２Ｒ１０８、または−ＣＯＮＲ１０９Ｒ１１０であり、
    Ｒ９は、水素、ＯＨ、＝Ｏ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）置換アルキル、−ＣＯ２Ｒ１１１、または−ＣＯＮＲ１１２Ｒ１１３であり、
    Ｒ１０は、水素、ＯＨ、＝Ｏ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）置換アルキル、−ＣＯ２Ｒ１１４、または−ＣＯＮＲ１１５Ｒ１１６であり、
    Ｒ１１は、１以上のフッ素原子で置換された（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、
    Ｒ１００−Ｒ１１６は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、または置換ヘテロアリールアルキルであり、
    ｋは、０、１、または２であり、および
    ｎは、０、１、２、または３である、化合物、あるいは、そのイオン対、多形体、塩、水和物、または溶媒和物。
  2. Ｒ１は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、または１以上のフッ素原子で置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
    Ｒ２は、アルキル、アシル、ハロ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）ｋＲ１００、−ＯＲ１０１、−ＮＲ１０２Ｒ１０３、−ＣＯＮＲ１０４Ｒ１０５、−ＣＯ２Ｒ１０６、または−Ｏ２ＣＲ１０７であり、
    Ｒ３は、水素または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、
    Ｒ４は、
    Figure 2014517076
     であり、
    Ｒ５は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
    Ｒ６は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、またはベンジルであり、
    Ｒ７は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはベンジルであり、
    Ｒ８は、水素、ＯＨ、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
    Ｒ９は、水素、ＯＨ、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
    Ｒ１０は、水素、ＯＨ、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、および
    Ｒ１１は、１以上のフッ素原子で置換されたメチルである、
    請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ１は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、または１以上のフッ素原子で置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
    Ｒ３は、水素または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、
    Ｒ４は、
    Figure 2014517076
     であり、
    Ｒ５は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
    Ｒ６は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、またはベンジルであり、
    Ｒ７は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはベンジルであり、
    Ｒ８は、水素、ＯＨ、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
    Ｒ９は、水素、ＯＨ、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
    Ｒ１０は、水素、ＯＨ、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
    Ｒ１１は、１以上のフッ素原子で置換されたメチルであり、および
    ｎは、０である、
    請求項１に記載の化合物。
  4. Ｒ１は、水素、または１以上のフッ素原子で置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
    Ｒ２は、アルキル、アシル、ハロ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）ｋＲ１００、−ＯＲ１０１、−ＮＲ１０２Ｒ１０３、−ＣＯＮＲ１０４Ｒ１０５、−ＣＯ２Ｒ１０６、または−Ｏ２ＣＲ１０７であり、
    Ｒ３は、水素または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、
    Ｒ４は、
    Figure 2014517076
     であり、
    Ｒ５は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
    Ｒ６は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、またはベンジルであり、
    Ｒ７は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはベンジルであり、
    Ｒ８は、水素、ＯＨ、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
    Ｒ９は、水素、ＯＨ、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
    Ｒ１０は、水素、ＯＨ、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、および
    Ｒ１１は、１以上のフッ素原子で置換されたメチルである、
    請求項１に記載の化合物。
  5. Ｒ１は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、または１以上のフッ素原子で置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
    Ｒ２は、アルキル、アシル、ハロ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）ｋＲ１００、−ＯＲ１０１、−ＮＲ１０２Ｒ１０３、−ＣＯＮＲ１０４Ｒ１０５、−ＣＯ２Ｒ１０６、または−Ｏ２ＣＲ１０７であり、
    Ｒ３は、メチルであり、
    Ｒ４は、
    Figure 2014517076
     であり、
    Ｒ５は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
    Ｒ６は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、またはベンジルであり、
    Ｒ７は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはベンジルであり、
    Ｒ８は、水素、ＯＨ、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
    Ｒ９は、水素、ＯＨ、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
    Ｒ１０は、水素、ＯＨ、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、および
    Ｒ１１は、１以上のフッ素原子で置換されたメチルである、
    請求項１に記載の化合物。
  6. Ｒ１は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、または１以上のフッ素原子で置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
    Ｒ２は、アルキル、アシル、ハロ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）ｋＲ１００、−ＯＲ１０１、−ＮＲ１０２Ｒ１０３、−ＣＯＮＲ１０４Ｒ１０５、−ＣＯ２Ｒ１０６、または−Ｏ２ＣＲ１０７であり、
    Ｒ３は、水素または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、
    Ｒ４は、
    Figure 2014517076
     であり、
    Ｒ５は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
    Ｒ６は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、またはベンジルであり、
    Ｒ７は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはベンジルであり、
    Ｒ８は、水素、ＯＨ、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
    Ｒ９は、水素、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
    Ｒ１０は、水素、ＯＨ、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、および
    Ｒ１１は、１以上のフッ素原子で置換されたメチルである、
    請求項１に記載の化合物。
  7. Ｒ１は、水素、メチル、または１以上のフッ素原子で置換されたメチルであり、
    Ｒ３は、水素または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、
    Ｒ４は、
    Figure 2014517076
     であり、
    Ｒ５は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
    Ｒ６は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、またはベンジルであり、
    Ｒ７は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはベンジルであり、
    Ｒ８は、水素、ＯＨ、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
    Ｒ９は、水素、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
    Ｒ１０は、水素、ＯＨ、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
    Ｒ１１は、１以上のフッ素原子で置換されたメチルであり、および
    ｎは、０である、
    請求項１に記載の化合物。
  8. Ｒ１は、水素、または１以上のフッ素原子で置換されたメチルであり、
    Ｒ３は、水素またはメチルであり、
    Ｒ４は、
    Figure 2014517076
     であり、
    Ｒ５は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
    Ｒ６は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、またはベンジルであり、
    Ｒ７は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはベンジルであり、
    Ｒ８は、水素、ＯＨ、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
    Ｒ９は、水素、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
    Ｒ１０は、水素、ＯＨ、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
    Ｒ１１は、１以上のフッ素原子で置換されたメチルであり、および
    ｎは、０である、
    請求項１に記載の化合物。
  9. Ｒ１は、水素、または１以上のフッ素原子で置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
    Ｒ３は、水素または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、
    Ｒ４は、
    Figure 2014517076
     であり、
    Ｒ５は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
    Ｒ６は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、またはベンジルであり、
    Ｒ７は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはベンジルであり、
    Ｒ８は、水素、ＯＨ、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
    Ｒ９は、水素、ＯＨ、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
    Ｒ１０は、水素、ＯＨ、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
    Ｒ１１は、１以上のフッ素原子で置換されたメチルであり、および
    ｎは、０である、
    請求項１に記載の化合物。
  10. Ｒ１は、水素であり、
    Ｒ３は、水素またはメチルであり、
    Ｒ４は、
    Figure 2014517076
     であり、
    Ｒ５は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
    Ｒ６は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、またはベンジルであり、
    Ｒ７は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはベンジルであり、
    Ｒ８は、水素、ＯＨ、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
    Ｒ９は、水素、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
    Ｒ１０は、水素、ＯＨ、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
    Ｒ１１は、１以上のフッ素原子で置換されたメチルであり、および
    ｎは、０である、
    請求項１に記載の化合物。
  11. 式中、Ｒ１１は、−ＣＦ３である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
  12. 以下の構造：
    Figure 2014517076
     を有する、請求項１に記載の化合物。
  13. 以下の構造：
    Figure 2014517076
     を有する、請求項１に記載の化合物。
  14. 以下の構造：
    Figure 2014517076
     を有する、請求項１に記載の化合物。
  15. 以下の構造：
    Figure 2014517076
     を有する、請求項１に記載の化合物。
  16. 請求項１に記載の化合物と、ビヒクルと、を含む、組成物。
  17. 対象における偏頭痛を治療および／または予防する方法であって、それを必要とする前記対象に、治療的に有効な量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、方法。
  18. 対象における偏頭痛を治療および／または予防する方法であって、それを必要とする前記対象に、治療的に有効な量の請求項１６に記載の組成物を投与することを含む、方法。
  19. 対象における５−ＨＴ１Ｄ受容体を刺激する方法であって、それを必要とする前記対象に、治療的に有効な量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、方法。
  20. 対象において５−ＨＴ１Ｂ受容体を刺激する方法であって、それを必要とする前記対象に、治療的に有効な量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、方法。
  21. 対象において、５−ＨＴ１Ｂ受容体よりも５−ＨＴ１Ｄ受容体を選択的に刺激する方法であって、それを必要とする前記対象に、治療的に有効な量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、方法。
  22. 請求項１に記載の化合物は、約４：１の比率で、５−ＨＴ１Ｂ受容体よりも５−ＨＴ１Ｄ受容体を選択的に刺激する、請求項２１に記載の方法。
  23. 請求項１に記載の化合物は、約３０：１の比率で、５−ＨＴ１Ｂ受容体よりも５−ＨＴ１Ｄ受容体を選択的に刺激する、請求項２１に記載の方法。
  24. 対象における５−ＨＴ２Ｂ受容体において機能的拮抗薬活性を提供する方法であって、それを必要とする前記対象に、治療的に有効な量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、方法。
  25. 対象におけるアドレナリン作動性α２Ａ受容体を拮抗する方法であって、それを必要とする前記対象に、治療的に有効な量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、方法。
  26. 対象におけるアドレナリン作動性α２Ｂ受容体を拮抗する方法であって、それを必要とする前記対象に、治療的に有効な量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、方法。
  27. 対象におけるアドレナリン作動性α１Ａ受容体を拮抗する方法であって、それを必要とする前記対象に、治療的に有効な量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、方法。
  28. 対象におけるアドレナリン作動性α１Ｄ受容体を拮抗する方法であって、それを必要とする前記対象に、治療的に有効な量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、方法。
  29. 対象におけるアドレナリン作動性α２Ｃ受容体を拮抗する方法であって、それを必要とする前記対象に、治療的に有効な量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、方法。
  30. 対象において、ドーパミン受容体のアゴニズムを、ジヒドロエルゴタミンによる前記ドーパミン受容体のアゴニズムと比較して低減する方法であって、それを必要とする前記対象に、治療的に有効な量の請求項１の化合物を投与することを含む、方法。
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