MX2013015373A - Nuevos analogos de fluoroergolina. - Google Patents

Abstract

En el presente documento se proporcionan nuevos derivados de fluoroergolina y composiciones de los mismos. En otras modalidades, en el presente documento se proporcionan metodos para el tratamiento, prevención o mejora de una diversidad de trastornos médicos tales como, por ejemplo, migraña, usando los compuestos y las composiciones que se deseen en el presente documento. Era aún otras modalidades, en el presente documento se proporcionan procedimientos para agonizar receptores tales como, por ejemplo, los receptores 5-HTiD y/o 5-HT1B, sin agonizar el receptor 5-HT2B, usando los compuestos y las composiciones que se desvelan en el presente documento. En aún otras modalidades, en el presente documento se proporcionan procedimientos para antagonizar o inhibir la actividad en receptores tales como, por ejemplo, los receptores alfa2A y/o alfa2B adrenérgicos, usando los compuestos y las composiciones que se desvelan en el presente documento.

Description

NUEVOS ANALOGOS DE FLUOROERGOLINA CAMPO DE LA INVENCION En el presente documento se proporcionan nuevos derivados de fluoroergolina y composiciones de los mismos. En otras modalidades, en el presente documento se proporcionan métodos de tratamiento, prevención, o mejora de una diversidad de trastornos médicos tales como, por ejemplo, migraña, usando los compuestos y las composiciones que se desvelan en el presente documento. En aún otras modalidades, en el presente documento se proporcionan procedimientos para agonizar receptores tales como, por ejemplo, los receptores 5-HT1D y/o 5-HTIB, sin agonizar el receptor 5-HT2B, usando los compuestos y las composiciones que se desvelan en presente documento. En aún otras modalidades, en el presente documento se proporcionan procedimientos para antagonizar o inhibir la actividad de receptores tales como, por ejemplo, los receptores alfa2A y/o alfa2B adrenérgicos usando los compuestos y las composiciones que se desvelan en el presente documento.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION Las ergotaminas tales como, por ejemplo, mesilato de dihidroergotamina, son agentes terapéuticos bien establecidos para el tratamiento de la migraña. Más recientemente, se han preparado numerosos agentes altamente selectivos para el REF: 245479 tratamiento de la migraña que tienen una elevada relación de unión 5 -HTID : 5 -HTIB, tales como, por ejemplo, los derivados de alquiltriptamina (selectividad 125 veces, Slassi, Bioorg. Med. Chem. Lett . 10: 1707-1709, (2000) ) , la serie de índoles (selectividad 300 veces, Castro, J. Med. Chem. 41: 2667 (1998) ) y de la serie de no Índoles (selectividad > 6000 veces, Ennis, J. Med. Chem. 41: 2180 (1998) ) . Sin embargo, el fuerte agonismo de 5-HTiB de agentes terapéuticos para la migraña tales como, por ejemplo, sumatriptán (Phebus, Cephalalgia 17: 245 (1997) ) conduce frecuentemente a efectos cardiovasculares adversos debido a una vasoconstricción excesiva. Por lo tanto, un agente eficaz para la migraña debería ser selectivo para el receptor 5-HT1D frente al receptor 5-HTiB, pero con un agonismo moderado del receptor 5-HTIB para minimizar la vasoconstricción no craneal. El antagonismo de receptores adrenérgicos , tales como, por ejemplo, alfaiA, alfaiD, alfa2A, alfa2B Y alfa2c, de los agentes terapéuticos para la migraña puede reducir la vasoconstricción causada por un fuerte agonismo de 5-HT1B.

El agonismo de receptores de dopamina es altamente desfavorable para los compuestos anti -migraña dado que las náuseas son un síntoma dopaminérgico clásico (activación de receptores de dopamina) , que ya es una indicación de la propia migraña. Aún otro problema relacionado con numerosos agentes terapéuticos para la migraña, y especialmente con los derivados de ergolina, es el agonismo no deseado de los receptores 5-HT2B que está asociado con fibrosis cardiaca y no cardiaca, incluyendo valvulopatía cardiovascular (Rothman, Circulation 102: 2836 (2000)). Por el contrario, el antagonismo de los receptores 5-HT2B puede ofrecer ventajas terapéuticas en el tratamiento y/o la prevención de la migraña (Schaerlinger, Br. J. Pharmacol. 140(2): 277-84, (2003)).

Por lo tanto, existe una necesidad continuada de derivados de ergolina menos tóxicos para tratar y/o prevenir trastornos tales como, por ejemplo, migraña, que agonicen selectivamente los receptores 5-HTiD frente a los receptores 5-HT1B con un agonismo moderado de los receptores 5-HT1B, tengan un bajo agonismo del receptor de dopamina y sean antagonistas de receptores adrenérgicos y 5-HT2B- SUMARIO DE LA INVENCION En el presente documento se proporcionan derivados de fluoroergolina que abordan estas y otras necesidades. En un aspecto, los derivados de fluoroergolina que se describen en el presente documento incluyen compuestos de Fórmula (I) o (II) : o pares iónicos, polimorfos, sales, hidratos o solvatos de los mismos, en las que: Ri es hidrógeno, alquilo (C1-C4) , alquilo (C1-C4) sustituido o alquilo (C1-C4) sustituido con uno o más átomos de flúor; R2 es alquilo, alquilo sustituido, acilo, acilo sustituido, halo, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, -N02, -N3, -OH, -S(0)kRioo, -OR101, -NRi02Ri03, -CONR104R105, -CO2Ri06 o -O2CRi07; R3 es hidrógeno, alquilo (C1-C3) , alquilo (C1-C3) sustituido o alquilo (C1-C3) sustituido con uno o más átomos de flúor; R5 es alquilo (C1-C4) o alquilo (C!-C4) sustituido; R6 es hidrógeno, alquilo (C!-C4) , alquilo (C1-C4) sustituido, bencilo o bencilo sustituido; R7 es alquilo (Ci-C4) , alquilo (Ci-C4) sustituido, bencilo o bencilo sustituido; R8 es hidrógeno, OH, =0, alquilo (C1-C4) , alquilo (C1-C4) sustituido, -C02Rio8 o -CONR109R110 ; R9 es hidrógeno, OH, =0, alquilo (C1-C4) , alquilo (C1-C4) sustituido, -CO2 111 o -COMR112Rn3 ; Rio es hidrógeno, OH, =0, alquilo (C1-C4) , alquilo (C1-C4) sustituido, -CO2R114 o -C0 Ri15Rn6 ; R11 es alquilo (C1-C3) sustituido con uno o más átomos de flúor; R100-R116 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, acilo, acilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo o heteroarilalquilo sustituido; k es 0, 1 o 2; y n es 0 , 1 , 2 o 3.

También se proporcionan derivados, incluyendo sales, esteres, enol éteres, enol ésteres, solvatos, hidratos y profármacos de los compuestos que se describen el presente documento. Además se proporcionan composiciones que incluyen los compuestos que se proporcionan en el presente documento y un vehículo.

También se proporcionan en el presente documento métodos de tratamiento, prevención, o mejora de síntomas de trastornos médicos tales como, por ejemplo, migraña, ELA, enfermedad de Parkinson, trastornos extra-piramidales, depresión, náuseas, síndrome de las piernas inquietas, insomnio, agresión, enfermedad de Huntington, distonía, parasomnia e hiperlactinemi . En la práctica de los procedimientos, se administran a un sujeto cantidades terapéuticamente eficaces de los compuestos o las composiciones de los mismos.

También se proporcionan en el presente documento procedimientos para antagonizar receptores tales como, por ejemplo 5-HT2B, receptores adrenérgicos tales como, por ejemplo, alfaiA, alfaiD, alfa2A/ alfa2B y alfa2c/ con los compuestos y las composiciones que se describen en el presente documento. En la práctica de los procedimientos, se administran cantidades terapéuticamente eficaces de los compuestos o las composiciones.

También se proporcionan en el presente documento procedimientos para agonizar receptores tales como, por ejemplo, receptores 5-HT1D y 5-HT1B, con los compuestos y las composiciones que se describen en el presente documento. En algunas modalidades, se proporcionan procedimientos para agonizar selectivamente el receptor 5-HTm frente al receptor 5-HTIB- En otras modalidades, también se proporcionan en el presente documento procedimientos para reducir el agonismo de receptores de dopamina cuando se compara con el agonismo de los receptores de dopamina causado por otras ergolinas, tales como, por ejemplo, dihidroergotamina, un agente anti-migraña existente, con los compuestos y las composiciones que se describen en el presente documento. En la práctica de los procedimientos, se administran cantidades terapéuticamente eficaces de los compuestos o las composiciones.

BREVE DESCRIPCION DE LAS FIGURAS La Figura 1 ilustra que la 2 -CF3-dihidroergotamina tiene una baja actividad agonista frente al receptor 5-HT2B receptor .

La Figura 2 ilustra el potente antagonismo del receptor 5-HT2B debido a la 2-CF3-dihidroergotamina.

La Figura 3 ilustra que la 2 -CF3-dihidroergotamina actúa como agonista tanto de 5-???? como de 5-HTiD y proporciona una mayor selectividad para 5-HT1D frente a 5-HTiB ( 5 -HT1D : 5 -HT1B (30:1) ) .

La Figura 4 ilustra que ambos compuestos (DHE y 2-CF3-DHE) se metabolizaron por los microsomas hepáticos humanos en presencia de NADPH siendo la eliminación intrínseca de 2-CF3-DHE aproximadamente un 85 % más lenta que la de DHE.

La Figura 5 ilustra que la 2-CF3-DHE (CBT001/02) mostró un ligero aumento medio de la tensión en comparación con el control positivo, sumatriptán (ambos en concentraciones de 100 pM a 10 µ?) cuando se ensayaron en ensayos de constricción usando arterias coronarias humanas (n = 6 para cada condición) .

La Figura 6 ilustra que 2-CF3-DHE (CBT001/02) no presentó ningún cambio en la tensión en comparación con el control positivo, sumatriptán (ambos en concentraciones de 100 pM a 10 µ?) cuando se ensayaron en ensayos de constricción usando venas safenas humanas (n = 6 para cada condición) .

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Definiciones A menos que se defina lo contrario, todos los términos técnicos y científicos que se usan en el presente documento tienen el mismo significado que entiende habitualmente un experto habitual en la materia a la que pertenece la presente intención. En el caso de que exista una pluralidad de definiciones para un término en el presente documento, prevalecen los de la presente sección a menos que se indique lo contrario.

"Alquilo", por sí mismo o como parte de otro sustituyente , se refiere a un radical hidrocarburo monovalente, saturado o insaturado, ramificado, de cadena lineal o cíclico que deriva de la retirada de un átomo de hidrógeno de un átomo de carbono individual o de un alcano, alqueno o alquino precursor. Grupos alquilo habituales incluyen, pero no se limitan a, metilo; etilos tales como etanilo, etenilo, etinilo; propilos tales como propan-l-ilo, propan-2-ilo, ciclopropan-l-ilo, prop-l-en-l-ilo, prop-l-en-2-ilo, prop-2-en-l-ilo (alilo) , cicloprop-l-en-l-ilo; cicloprop-2-en-l-ilo, prop-l-in-l-ilo, prop-2-in-l-ilo, etc.; butilos tales como butan-l-ilo, butan-2-ilo, 2 -metil -propan-l-ilo, 2 -metil-propan-2 -ilo, ciclobutan- 1- ilo, but-l-en-1-ilo, but-l-en-2-ilo, 2-metil-prop-l-en-l-ilo, but-2-en-l-ilo, but-2-en-2-ilo, buta-1, 3-dien-l-ilo, buta-1, 3-dien-2-ilo, ciclobut-l-en-l-ilo, ciclobut-1-en-3 - ilo, ciclobuta- 1 , 3-dien-1-ilo, but-l-in-l-ilo, but-l-in-3-ilo, but-3-in-l-ilo, etc . ; y similares. El término "alquilo" se pretende que incluya específicamente grupos que tienen cualquier grado o nivel de saturación, es decir, grupos que tienen exclusivamente enlaces individuales carbono-carbono, grupos que tienen uno o más enlaces dobles carbono-carbono, grupos que tienen uno o más enlaces triples carbono-carbono y grupos que tienen mezclas de enlaces individuales, dobles y triples carbono-carbono. Cuando se pretende un nivel de saturación específico, se usan las expresiones "alcanilo", "alquenilo", y "alquinilo" . En algunas modalidades, un grupo alquilo comprende de 1 a 20 átomos de carbono (alquilo Ci-C2o) · En otras modalidades, un grupo alquilo comprende de 1 a 10 átomos de carbono (alquilo Ci-Cio) . En aún otras modalidades, un grupo alquilo comprende de 1 a 6 átomos de carbono (alquilo Ci-C6) .

"Alcanilo", por sí mismo o como parte de otro sust ituyente , se refiere a un radical alquilo saturado ramificado, de cadena lineal o cíclico que deriva de la retirada de un átomo de hidrógeno de un átomo de carbono individual o de un alcano precursor. Grupos alcanilo habituales incluyen, pero no se limitan a, metanilo; etanilo; propanilos tales como propan- 1- ilo, propan-2-ilo (isopropilo) , ciclopropan-l-ilo, etc.; butanilos tales como butan-l-ilo, butan-2-ilo (sec-butilo) , 2-metil-propan-l-ilo (isobutilo) , 2-metil-propan-2-ilo (t-butilo), ciclobutan- 1-ilo, etc.; y similares.

"Alquenilo", por sí mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un radical alquilo insaturado ramificado, de cadena lineal o cíclico que tiene al menos un doble enlace carbono- carbono que deriva de la retirada de un átomo de hidrógeno de un átomo de carbono individual o de un alqueno precursor. El grupo puede estar en la conformación cis o trans en el doble o los dobles enlaces. Grupos alquenilo habituales incluyen, pero no se limitan a, etenilo; propenilos tales como prop-l-en-l-ilo, prop-l-en-2-ilo, prop-2-en-l-ilo (alilo) , prop-2 -en- 2 - ilo, cicloprop-l-en-l-ilo; cicloprop-2-en-l-ilo; butenilos tales como but-l-en-l-ilo, but-l-en-2-ilo, 2-metil-prop-l-en-l-ilo, but-2-en-l-ilo , but-2-en-l-ilo, but-2-en-2-ilo, buta-1, 3-dien-l-ilo, buta- 1, 3-dien-2-ilo, ciclobut-l-en-l-ilo, ciclobut-l-en-3-ilo, ciclobuta-1, 3-dien-l-ilo, etc.; y similares.

"Alquinilo" , por sí mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un radical alquilo insaturado ramificado, de cadena lineal o cíclico que tiene al menos un triple enlace carbono-carbono que deriva de la retirada de un átomo de hidrógeno de un átomo de carbono individual o de un alquino precursor. Grupos alquinilo habituales incluyen, pero no se limitan a, etinilo; propinilos tales como prop-l-in-1-ilo, prop-2-in-l-ilo, etc.; butinilos tales como but-l-in-1-ilo, but-l-in-3-ilo, but-3-in-l-ilo, etc.; y similares.

"Acilo", por sí mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un radical -C(0)R400 , en el que R400 es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, heteroarilalquilo o heteroarilalquilo sustituido, como se definen en el presente documento. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a formilo, acetilo, ciclohexilcarbonilo, ciclohexilmetilcarbonilo, benzoílo, bencilcarbonilo y similares .

"Arilo", por sí mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un grupo hidrocarburo monovalente aromático que deriva de la retirada de un átomo de hidrógeno de un átomo de carbono individual o de un sistema de anillos aromático precursor, como se define en el presente documento. Grupos arilo habituales incluyen, pero no se limitan a, grupos derivados de aceantrileno, acenaftileno, acefenantrileno, antraceno, azuleno, benceno, criseno, coroneno, fluoranteno, fluoreno, hexaceno, hexafeno, hexaleno, as-indaceno, s-indaceno, indano, indeno, naftaleno, octaceno, octafeno, octaleno, ovaleno, penta-2 , 4 -dieno, pentaceno, pentaleno, pentafeno, perileno, fenaleno, fenantreno, piceno, pleiadeno, pireno, pirantreno, rubiceno, trifenileno, trinaftaleno y similares. En algunas modalidades, un grupo arilo comprende de 6 a 20 átomos de carbono (arilo C6-C2o) · En otras modalidades, un grupo arilo comprende de 6 a 15 átomos de carbono (arilo C6-Ci5) . En aún otras modalidades, un grupo arilo comprende de 6 a 15 átomos de carbono (arilo C6-C10) .

"Arilalquilo" , por s£ mismo o como parte de otro sustituyente , se refiere a un grupo alquilo acíclico en el que uno de los átomos de hidrógeno unido a un átomo de carbono, habitualmente un átomo de carbono terminal o sp3 , está reemplazado con un grupo arilo, como se define en el presente documento. Grupos arilalquilo habituales incluyen, pero no se limitan a, bencilo, 2-feniletan-l-ilo, 2-fenileten-l-ilo, naftilmetilo , 2 -naftiletan- 1 - ilo , 2-naftileten-l-ilo, naftobencilo, 2-naftofeniletan-1- ilo y similares. Cuando se pretenden restos alquilo específicos, se usa en la nomenclatura arilalcanilo, arilalquenilo y/o arilalquinilo . En algunas modalidades, un grupo arilalquilo es arilalquilo (C6-C3o) por ejemplo, el resto alcanilo, alquenilo o alquinilo del grupo arilalquilo es alquilo (Cx-Cio) y el resto arilo es arilo (C6-C2o) · En otras modalidades, un grupo arilalquilo es arilalquilo (C6-C2o) / por ejemplo, el resto alcanilo, alquenilo o alquinilo del grupo arilalquilo es alquilo (C1-C3) y el resto arilo es arilo (Ce-Ci2) . En aún otras modalidades, un grupo arilalquilo es arilalquilo (C6-Ci5) , por ejemplo, el resto alcanilo, alquenilo o alquinilo del grupo arilalquilo es alquilo (C1-C5) y el resto arilo es arilo (C6-Cio) .

"Compuestos" se refiere a compuestos representados por las fórmulas estructurales que se desvelan en el presente documento e incluyen cualquier compuesto específico de estas fórmulas cuya estructura se desvela el presente documento. Los compuestos se pueden identificar por su estructura química y/o por su nombre químico. Cuando la estructura química y el nombre químico están en conflicto, la estructura química es la que determina la identidad del compuesto. Los compuestos que se describen en el presente documento pueden contener uno o más centros quirales y/o dobles enlaces y, por lo tanto, pueden existir en forma de estereoisómeros , tales como isómeros de doble enlace (es decir, isómeros geométricos) , enantiómeros o diastereómeros . Por lo tanto, las estructuras químicas representadas en el presente documento incluyen todos los posibles enantiómeros y estereoisómeros de los compuestos ilustrados incluyendo la forma estereoisoméricamente pura (por ejemplo, geométricamente pura, enantioméricamente pura o diastereoméricamente pura) y mezclas enantioméricas y estereoisoméricas . Las mezclas enantioméricas y estereoisoméricas se puede resolver en sus enantiómeros o estereoisómeros componentes usando técnicas de separación o técnicas de síntesis quiral bien conocidas por los expertos en la materia. Los compuestos también pueden existir en varias formas tautoméricas que incluyen la forma enol, la forma ceto y las mezclas de las mismas. Por lo tanto, las estructuras químicas que se representan en el presente documento incluyen todas las posibles formas tautoméricas de los compuestos ilustrados. Los compuestos descritos también incluyen compuestos marcados isotópicamente en los que uno o más átomos tienen una masa atómica diferente de la masa atómica encontrada convencionalmente la naturaleza. Ejemplos de isótopos que se pueden incorporar a los compuestos que se describen en el presente documento incluyen, pero no se limitan a, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 180, 170, 35S, etc. En general, se debe entender que todos los isótopos de cualquiera de los elementos que comprenden los compuestos que se describen en el presente documento se pueden encontrar en estos compuestos. Los compuestos también existen en formas sin solvatar o sin hidratar, así como en formas solvatadas, incluyendo formas hidratadas y en forma de N-óxidos. En general, los compuestos pueden estar hidratados, solvatados o en forma de N-óxidos. Ciertos compuestos pueden existir en múltiples formas cristalinas o amorfas. En general, todas las formas físicas son equivalentes para los usos que se contemplan en el presente documento y se pretende que estén dentro del alcance de la presente invención. Además, se debería entender que, cuando se ilustran estructuras parciales de los compuestos, los paréntesis indican el punto de unión de la estructura parcial al resto de la molécula.

"Heteroalquilo" , "Heteroalcanilo" , "Heteroalquenilo" y "Heteroalquinilo" , por sí mismos como parte de otros sustituyentes , se refieren a grupos alquilo, alcanilo, alquenilo y alquinilo, respectivamente, en los que uno o más de los átomos de carbono (y opcionalmente cualquier átomo de hidrógeno asociado) , están reemplazados cada uno, independientemente los unos de los otros, por heteroátomos o grupos heteroatómicos iguales o diferentes. Heteroátomos o grupos heteroatómicos habituales que pueden reemplazar los átomos de carbono incluyen, pero no se limitan a, -0-, -S-, -N-, -Si-, -NH-, -S(0)-, -S(0)2-, -S(0)NH-, -S(0)2NH- y similares y las combinaciones de los mismos. Los heteroátomos o los grupos heteroatómicos pueden estar emplazados en cualquier posición interior de los grupos alquilo, alquenilo o alquinilo. Grupos heteroatómicos habituales que se pueden incluir en estos grupos incluyen, pero no se limitan a, -O-, -S-, -0-0-, -S-S-, -0-S-, -NR501R502-, =N-N=, -N=N- , -N=N-NR503R404 , -PR505-, -P(0)2-, -POR506-, -0-P(0)2-, -SO-, -S02-, -SnR507R508- y similares, en los que R501, R502 , R503 , R504 , R505, R506 , R507 y R508 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo o heteroarilalquilo sustituido.

"Heteroarilo" , por sí mismo o como parte de otro sustituyente , se refiere a un radical heteroaromático monovalente que deriva de la retirada de un átomo de hidrógeno de un átomo individual de un sistema de anillos heteroaromático precursor, como se define en el presente documento. Grupos heteroarilo habituales incluyen, pero no se limitan a, grupos derivados de acridina, ß-carbolina, cromano, cromeno, cinnolina, furano, imidazol, indazol, indol, indolina, indolizina, isobenzofurano, isocromeno, isoindol, isoindolina, isoquinolina, isotiazol, isoxazol, naftiridina, oxadiazol, oxazol, perimidina, fenantridina, fenantrolina, fenazina, ftalazina, pteridina, purina, pirano, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidina, pirrol, pirrolizina, quinazolina, quinolina, quinolizina, quinoxalina, tetrazol, tiadiazol, tiazol, tiofeno, triazol, xanteno, y similares. En algunas modalidades, el grupo heteroarilo comprende de 5 a 20 átomos en el anillo (heteroarilo de 5-20 miembros) . En otras modalidades, el grupo heteroarilo comprende de 5 a 10 átomos en el anillo (heteroarilo de 5-10 miembros) . Grupos heteroarilo a modo de ejemplo incluyen los obtenidos a partir de furano, tiofeno, pirrol, benzotiofeno, benzofurano, benzoimidazol , indol, piridina, pirazol, quinolina, imidazol, oxazol, isoxazol y pirazina .

"Heteroarilalquilo", por sí mismo o como parte de otro sustituyente , se refiere a un grupo alquilo acíclico en el que uno de los átomos de hidrógeno unido a un átomo de carbono, habitualmente un átomo de carbono terminal o sp3 , está reemplazado con un grupo heteroarilo. Cuando se pretenden restos alquilo específicos, se usa la nomenclatura heteroarilalcanilo, heteroarilalquenilo y/o heteroarilalquinilo. En algunas modalidades, el grupo heteroarilalquilo es un heteroarilalquilo de 6-21 miembros, por ejemplo, el resto alcanilo, alquenilo o alquinilo del heteroarilalquilo es alquilo (Ci-C6) y el resto heteroarilo es un heteroarilo de 5-15 miembros. En otras modalidades, el heteroarilalquilo es un heteroarilalquilo de 6-13 miembros, por ejemplo, el resto alcanilo, alquenilo o alquinilo es alquilo (C1-C3) y el resto heteroarilo es un heteroarilo 5-10 miembros .

"Hidratos" se refiere a la incorporación de agua en la red cristalina de un compuesto que se describe el presente documento, en proporciones estequiomét icas , dando como resultado la formación de un aducto. Procedimientos para la preparación de hidratos incluyen, pero no se limitan a, almacenamiento en una atmósfera que contiene vapor de agua, formas de dosificación que incluyen agua, o etapas de procesamiento farmacéutico de rutina tales como, por ejemplo, cristalización (es decir, a partir de agua o disolventes acuosos mixtos) , liofilización, granulación en húmedo, revestimiento de película acuosa, o secado por pulverización. Los hidratos también se pueden formar, en ciertas circunstancias, a partir de solvatos cristalinos después de la exposición a vapor de agua, o después de la suspensión del material anhidro en agua. Los hidratos también pueden cristalizar en más de una forma dando como resultado el polimorfismo del hidrato. Véase, por ejemplo, (Guillory, K. , Capítulo 5, p . 202-205 en Polymorphism in Pharmaceutical Solids, (Brittain, H. ed.), Marcel Dekker, Inc., Nueva York, NY, 1999) . Los procedimientos para la preparación de hidratos indicados anteriormente se conocen bien en el ámbito de los expertos en la materia, son completamente convencionales y no requieren ninguna experimentación más allá de la que es habitual en la técnica. Los hidratos se puede caracterizar y/o analizar mediante procedimientos bien conocidos por los expertos en la materia tales como, por ejemplo, difracción de rayos X de cristal único, difracción de rayos X de polvo, microscopía óptica de polarización, microscopía térmica, termogravimetría, análisis térmico diferencial, calorimetría diferencial de barrido, espectroscopia IR, espectroscopia Raman, y espectroscopia RMN. (Brittain, H. , Capítulo 6, pp. 205-208 en Polymorphism in Pharmaceutical Solids, (Brittain, H. ed.), Marcel Dekker, Inc. Nueva York, 1999). Además, numerosas compañías comerciales ofrecen servicios de rutina que incluyen la preparación y/o caracterización de hidratos tales como, por ejemplo, HOLODIAG, Pharmaparc II, Voie de 1 ' Innovation, 27 100 Val de Reuilo, Francia (http://www.holodiag.com).

"Sistema de anillos aromático precursor" se refiere a un sistema de anillos insaturado cíclico o policíclico que tiene un sistema de electrones n conjugados. Se incluyen específicamente dentro de la definición de "sistema de anillos aromático precursor" sistemas de anillos condensados en los que uno o más de los anillos son aromáticos y uno o más de los anillos son saturados o insaturados, tales como, por ejemplo, fluoreno, indano, indeno, fenaleno, etc. Sistemas de anillos aromáticos precursores habituales incluyen, pero no se limitan a, aceantrileno, acenaftileno, acefenantrileno, antraceno, azuleno, benceno, criseno, coroneno, fluoranteno, fluoreno, hexaceno, hexafeno, hexaleno, as- indaceno, s-indaceno, indano, indeno, naftaleno, octaceno, octafeno, octaleno, ovaleno, penta-2 , 4 -dieno, pentaceno, pentaleno, pentafeno, perileno, fenaleno, fenantreno, piceno, pleiadeno, pireno, pirantreno, rubiceno, trifenileno, trinaftaleno y similares.

"Sistema de anillos heteroaromático precursor" se refiere a un sistema de anillos aromático precursor en el que uno o más átomos de carbono (y opcionalmente cualquier átomo de hidrógeno social) están cada uno independientemente reemplazados por un heteroátomo igual o diferente. Heteroátomos habituales que reemplazan los átomos de carbono incluyen, pero no se limitan a, N, P, 0, B, S, Si, etc. Se incluyen específicamente dentro de la definición de "sistema de anillos heteroaromático precursor" sistemas de anillos condensados en los que uno o más de los anillos son aromáticos y uno o más de los anillos son saturados o insaturados, tales como, por ejemplo, benzodioxano, benzofurano, cromano, cromeno, indol, indolina, xanteno, etc. Sistemas de anillos heteroaromáticos precursores habituales incluyen, pero no se limitan a, arsindol, carbazol, ß-carbolina, cromano, cromeno, cinnolina, furano, imidazol, indazol, indol, indolina, indolizina, isobenzofurano, isocromeno, isoindol, isoindolina, isoquinolina, isotiazol, isoxazol, naftiridina, oxadiazol, oxazol, perimidina, fenantridina, fenantrolina, fenazina, ftalazina, pteridina, purina, pirano, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidina, pirrol, pirrolizina, quinazolina, quinolina, quinolizina, quinoxalina, tetrazol, tiadiazol, tiazol, tiofeno, triazol, xanteno y similares.

"Prevenir" o "prevención" se refiere a la reducción del riesgo de adquirir una enfermedad o trastorno (es decir, causar que al menos uno de los síntomas clínicos de la enfermedad no se desarrolle en un paciente que puede estar expuesto o predispuesto a la enfermedad pero aún no experimenta o presenta síntomas de la enfermedad) . En algunas modalidades, "prevenir" o "prevención" se refiere a la reducción de los síntomas de enfermedad al tomar el compuesto de forma preventiva. La aplicación de una terapia para prevenir o para la prevención de una enfermedad o trastorno se conoce como "profilaxis". En algunas modalidades, los compuestos que se proporcionan en el presente documento proporcionan una profilaxis superior debido a una disminución de los efectos secundarios a largo plazo durante períodos prolongados.

"Profármaco" se refiere a un derivado de una molécula de fármaco que requiere una transformación dentro del cuerpo para liberar el fármaco activo. Los profármacos son frecuentemente (aunque no necesariamente) farmacológicamente inactivos hasta que se convierten en el fármaco precursor.

"Prorresto" se refiere a una forma de grupo protector que cuando se usa para enmascarar un grupo funcional en una molécula de fármaco convierte el fármaco en un profármaco. Habitualmente , el prorresto se unirá al fármaco a través de un enlace o enlaces que se pueden escindir por medios enzimáticos o no enzimáticos in vivo.

"Sal" se refiere a una sal de un compuesto, que posee la actividad farmacológica deseada del compuesto precursor. Tales sales incluyen: (1) sales de adición de ácido, formadas con ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y similares; o formadas con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 3 - (4 -hidroxibenzoil ) benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 1, 2-etanodisulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido 4-clorobencenosulfónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido 4-toluenosulfónico, ácido canforsulfónico, ácido 4-metilbiciclo[2,2,2] -oct-2-eno-l-carboxílico, ácido glucoheptónico, ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido terc-butilacético, ácido lauril sulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucónico, y similares; o (2) sales formadas cuando un protón ácido presente en el compuesto precursor se reemplaza por un ion metálico, por ejemplo, un ion de metal alcalino, un ion de metal alcalinotérreo, o un ion aluminio; o se coordina con una base orgánica tal como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina , N-metilglucamina y similares. En algunas modalidades, la sal es farmacéuticamente aceptable.

"Solvatos" se refiere a la incorporación de disolventes en la red cristalina de un compuesto que se describe el presente documento, en proporciones estequiométricas , dando como resultado la formación de un aducto. Procedimientos para la preparación de solvatos incluyen, pero no se limitan a, almacenamiento en una atmósfera que contiene un disolvente, formas de dosificación que incluyen el disolvente, o etapas de procesamiento farmacéutico de rutina tales como, por ejemplo, cristalización (es decir, a partir del disolvente o de disolventes mixtos), difusión de vapor, etc. Los solvatos también se pueden formar, en ciertas circunstancias, a partir de otros solvatos o hidratos cristalinos después de la exposición al disolvente, o después de la suspensión del material en el disolvente. Los solvatos también pueden cristalizar en más de una forma dando como resultado el polimorfismo del solvato. Véase, por ejemplo, (Guillory, K. , Capítulo 5, pp . 205-208 en Polymorphism in Phar aceutical Solids, (Brittain, H. ed.), Marcel Dekker, Inc., Nueva York, Y, 1999) . Los procedimientos para la preparación de solvatos indicados anteriormente se conocen bien en el ámbito de los expertos en la materia, son completamente convencionales y no requieren ninguna experimentación más allá de la que es habitual en la técnica. Los solvatos se puede caracterizar y/o analizar mediante procedimientos bien conocidos por los expertos en la materia tales como, por ejemplo, difracción de rayos X de cristal único, difracción de rayos X de polvo, microscopía óptica de polarización, microscopía térmica, termogravimetría, análisis térmico diferencial, calorimetría diferencial de barrido, espectroscopia IR, espectroscopia Raman, y espectroscopia RMN. (Brittain, H. , Capítulo 6, pp. 205-208 en Polymorphism in Phaxmaceutical Solids, (Brittain, H. ed.), Marcel Dekker, Inc. Nueva York, 1999). Además, numerosas compañías comerciales ofrecen servicios de rutina que incluyen la preparación y/o caracterización de hidratos tales como, por ejemplo, HOLODLAG, Pharmaparc II, Voie de 11 Innovation, 27 100 Val de Reuilo, Francia (http://www.holodiag.com) .

"Sustituido", cuando se usa para modificar un grupo o radical específico, significa que uno o más átomos de hidrógeno del grupo o radical específico están reemplazados cada uno, independientemente los unos de los otros, por un sustituyente o sustituyentes iguales o diferentes. Grupos sustituyentes útiles para sustituir átomos de carbono saturados en el grupo o radical específico incluyen, pero no se limitan a -Ra, halo, -0", =0, -0Rb, -SRb, -S~, =S, -NRCR°, =NRb, =N-0Rb, trihalometilo, -CF3, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -N02, =N2, -N3, -S(0)2Rb, -S(0)2NRb, -S(0)20", -S(0)20Rb, -0S(0)2Rb, -0S(0)20-, -0S(0)20Rb, -P(0)(0*)2, -P (0) (0Rb) (O" ) , P (0) (0Rb) (0Rb) , -C(0)Rb, -C(S)Rb, -C(NRb)Rb, -C(0)0", -C(0)0Rb, -C(S)0Rb, -C(0)NRcRc, -C (NRb)NRRc, -0C(0)Rb, -0C(S)Rb, -0C(0)0" , -0C(0)0Rb, -0C(S)0Rb, -NRbC(0)Rb, -NRbC(S)Rb, -NRbC(0)0", -NRbC(0)0Rb, -NRbC(S)0Rb, -NRbC (0) NRCRC, -NRbC(NRb)Rb y NRbC (NRb) NRCRC, en los que Ra se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, heteroalquilo, cicloheteroalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo; cada Rb es independientemente hidrógeno o Ra; y cada Rc es independientemente Rb o de forma alternativa, dos Rc se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un cicloheteroalquilo de 4 , 5, 6 o 7 miembros que puede incluir opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos adicionales iguales o diferentes seleccionados entre el grupo que consiste en 0, N y S. Como ejemplos específicos, se pretende que -NRCRC incluya -NH2, -NH-alquilo, N-pirrolidinilo y N-morfolinilo .

De forma análoga, grupos sustituyentes útiles para sustituir átomos de carbono insaturados en el grupo o radical específico incluyen, pero no se limitan a, -R , halo, -0", -ORb, -SRb, -S", -NR°RC, trihalometilo, -CF3, -CN, -OCN, -SCN, - NO, -N02í -N3, -S(0)2Rb, -S(0)20", -S(0)2ORb, -0S(O)2Rb, -OS(0)20\ -OS(0)2ORb, -P(0)(CT)2, -P(O) (Oí ) (O") , -P (O) (ORb) (ORb) , -C(0)Rb, -C(S)^, -CtNR^R15, -C(0)0", -C(0)ORb, -C(S)ORb, -C(0)NRcRc, -CCNR^NR^, -OC{0) , -OC(S)Rb, -OC(0)0", -OC(0)ORb, -OC(S)ORb, -NRbC(0)Rb, -NRbC(S)Rb, -NRbC(0)0~, -M^C(0)O¡^, -NRbC(S)0Rb, NRbC(0)NRcRc, -NRbC(NRb)Rb y -NRbC (NRb) NRCRC , en los que Ra, Rb y Rc son como se han definido anteriormente.

Grupos sus ituyentes útiles para sustituir átomos de nitrógeno en grupos heteroalquilo y cicloheteroalquilo incluyen, pero no se limitan a, -Ra, -0", -0Rb, -SRb, -S", -NRCRC, trihalometilo, -CF3, -CN, -NO, -N02, -S(0)2Rb, -S(0)20~, -S(0)2ORb, -0S(0)2Rb, -0S(0)20\ -OS (O) 20Rb, -P(0) (0~)2, P(0) (0Rb) (0") , -P(0) (0Rb) (0Rb) , -C(0)Rb, -C(S)R , -C(NRb)Rb, -C(0)0Rb, -C(S)0Rb, -C(0)NRcRc, -C (NRb) NRCRC , -0C(0)Rb, -0C(S)Rb, -OC(0)ORb, -0C(S)0Rb, -NRbC (0) Rb, -NRbC(S)Rb, -NRbC(O)0Rb, -NRbC(S)0Rb, -NRbC(0)NR°Rc, -NRbC(NRb)Rb y -NRbC (NRb) NRCRC , en los que Ra, Rb y R° son como se han definido anteriormente.

Los grupos sustituyentes de las listas anteriores útiles para sustituir otros grupos o átomos específicos serán evidentes para los expertos en la materia. Los sustituyentes que se usan para sustituir un grupo específico pueden estar además sustituidos, habitualmente con uno o más grupos iguales o diferentes seleccionados entre los diversos grupos especificados anteriormente. En algunas modalidades, los sustituyentes se limitan a los grupos anteriores.

"Sujeto", "individuo" o "paciente" se usan de forma intercambiable en el presente documento y se refieren a un vertebrado, preferentemente un mamífero. Los mamíferos incluyen, pero no se limitan a, murinos, roedores, simios, seres humanos, animales de granja, animales deportivos y mascotas .

"Tratar" o "tratamiento" de cualquier enfermedad o trastorno se refiere, en algunas modalidades, a la mejora de la enfermedad o trastorno (es decir, detener o reducir el desarrollo de la enfermedad o al menos uno de los síntomas clínicos de la misma) . También se puede considerar que tratamiento incluye la administración preventiva o profiláctica para mejorar, detener o prevenir el desarrollo de la enfermedad o de al menos uno de los síntomas clínicos. Tratamiento también se puede referir a la disminución de la gravedad y/o la duración de uno o más síntomas de una enfermedad o trastorno. En una característica adicional, el tratamiento hace que haya un menor potencial de efectos secundarios a largo plazo durante múltiples años. En otras modalidades, "tratar" o "tratamiento" se refiere a la mejora de al menos un parámetro físico, que puede no ser perceptible por el paciente. En otras modalidades más, "tratar" o "tratamiento" se refiere a la inhibición de la enfermedad o trastorno, bien físicamente (por ejemplo, estabilización de un síntoma perceptible) , o fisiológicamente (por ejemplo, estabilización de un parámetro físico), o ambas. En otras modalidades más, "tratar" o "tratamiento" se refiere al retraso en la aparición de la enfermedad o trastorno.

"Cantidad terapéuticamente eficaz" significa la cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un paciente para el tratamiento de una enfermedad, es suficiente para lograr tal tratamiento de la enfermedad. La "cantidad terapéuticamente eficaz" variará dependiendo del compuesto, la enfermedad y su gravedad y la edad, peso, adsorción, distribución, metabolismo y excreción, etc., del paciente que se va a tratar.

"Vehículo" se refiere a un diluyente, excipiente o portador con el que se administra un compuesto a un sujeto. En algunas modalidades, el vehículo es farmacéuticamente aceptable .

Compuestos En el presente documento se proporcionan compuestos de Fórmula (I) o (II) : 0 (ID pares iónicos, polimorfos, sales, hidratos o solvatos de los mismos, en las que Ri es hidrógeno, alquilo (Ci-C4) , alquilo (Ci-C ) sustituido o alquilo (Ci-C4) sustituido con uno o más átomos de flúor; R2 es alquilo, alquilo sustituido, acilo, acilo sustituido, halo, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, -N02, -N3, -OH, -S(O)kR100, -ORioi, - R102 103, CONR104R105 -C02Rio6 o -O2CR107; R3 es hidrógeno, alquilo (C1-C3) , alquilo (Ci-Ca) sustituido o alquilo (Cx-C^) sustituido con uno o más átomos de flúor es alquilo (C!-C4) o alquilo (Ci-C4) sustituido; R6 es hidrógeno, alquilo (C1-C4) , alquilo (Ci-C4) sustituido, bencilo o bencilo sustituido; R7 es alquilo (C1-C4) , alquilo (Ci-C4) sustituido, bencilo o bencilo sustituido; R8 es hidrógeno, OH, =0, alquilo (C1-C4) , alquilo (Ci-C4) sustituido, -C02Rios o -CONR109 no; R9 es hidrógeno, OH, =0, alquilo (Ci~C4) , alquilo (Ci-C4) sustituido, -CO2R111 o -CONRi12Rii3 ; Rio es hidrógeno, OH, =0, alquilo (Ci-C4) , alquilo (0?-04) sustituido, -C02Rn4 o CONRi15R116 ; R1X es alquilo (C1-C3) sustituido con uno o más átomos de flúor; 100- 116 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, acilo, acilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo o heteroarilalquilo sustituido; k es O, I o 2; y n es 0, 1, 2 o 3.

En algunas modalidades, Ri es hidrógeno, alquilo (Cx-C o alquilo (C1-C4) sustituido con uno o más átomos de flúor. En otras modalidades, Ri es hidrógeno o alquilo (C1-C4) sustituido con uno o más átomos de flúor. En aún otras modalidades, Ri es hidrógeno, metilo o metilo sustituido con uno o más átomos de flúor. En aún otras modalidades, Rx es hidrógeno o metilo sustituido con uno o más átomos de flúor. En aún otras modalidades, Rx es hidrógeno.

En algunas modalidades, R2 es alquilo, acilo, halo, -N02, -OH, -S(0)kRioo, -OR101, -NR102R103, -CONR104R105 , -CO2Ri06 o -02CRio7, En otras modalidades, R es alquilo, acilo, halo, N02, -OH, -S(0)kRioo, -OR101, -NR102R103, -CONRi0 Rio5 , -C02Ri06 O -O2CR107 y n es 1. En aún otras modalidades, R2 es alquilo, halo y -OR101 y n es 1. En aún otras modalidades, n es 0.

En algunas modalidades, R3 es hidrógeno o alquilo (0?-C3) . En otras modalidades, R3 es hidrógeno o metilo. En aún otras modalidades, R3 es hidrógeno o metilo. En aún otras modalidades, R3 es metilo. En aún otras modalidades, R3 es hidrógeno .

En algunas modalidades , es En algunas modalidades, R5 es alquilo (C1-C4) ; R6 es hidrógeno; R7 es alquilo (C1-C4) o alquilo (C1-C4) sustituido; R8 es hidrógeno, OH o alquilo (Ci-C4) ; R9 es hidrógeno, OH o alquilo (Ci-C4) y Ri0 es hidrógeno, OH o alquilo (Ci-C4) . En otras modalidades, R5 es alquilo (C1-C4) ; R6 es hidrógeno; R7 es alquilo (0?-04) o alquilo (Ci-C4) sustituido; R8 es hidrógeno; R9 es hidrógeno, y Rio es hidrógeno. En aún otras modalidades, R5 es alquilo (C1-C4) ; R6 es hidrógeno; R7 es bencilo o bencilo sustituido; R8 es hidrógeno, OH o alquilo (C1-C4) ; R9 es hidrógeno, OH o alquilo (Ci~C4) y R10 es hidrógeno, OH o alquilo (C1-C4) . En aún otras modalidades, R5 es alquilo (Ci-C4) ; R6 es hidrógeno; R7 es bencilo o bencilo sustituido; R8 es hidrógeno; R9 es hidrógeno, y R10 es hidrógeno .

En algunas modalidades, Rn es metilo sustituido con uno o más átomos de flúor. En otras modalidades, Rn es -CF3.

En algunas modalidades, R100-R122 son independientemente hidrógeno, alquilo, o alquilo sustituido, acilo o acilo sustituido. En algunas modalidades, R100-R122 son independientemente hidrógeno o alquilo.

En algunas modalidades, R± es hidrógeno, alquilo (Cx-Oj) o alquilo (C1-C4) sustituido con uno o más átomos de flúor; R2 es alquilo, halo y -OR101 y n es 0 o 1; R3 es hidrógeno o alquilo (C1-C3) ; R4 es R5 es alquilo (C1-C4) ; R6 es hidrógeno, alquilo (C1-C4) o bencilo; R7 es alquilo (C1-C4) o bencilo; R8 es hidrógeno, OH o alquilo (C1-C4) ; Rg es hidrógeno, OH o alquilo (C!-C4) ; R10 es hidrógeno, OH o alquilo (C1-C4) ; y Rn es metilo sustituido con uno o más átomos de flúor. En otras modalidades, Ri es hidrógeno, alquilo (C1-C4) o alquilo (C1-C4) sustituido con uno o más átomos de flúor; R2 es alquilo, halo y -OR101 y n es 0 o 1; R3 es hidrógeno o alquilo (C1-C3) ; R4 es R5 es alquilo (C2.-C4) ; R6 es hidrógeno; R7 es alquilo (C1-C4) o es alquilo (C1-C4) sustituido; R8 es hidrógeno, OH o alquilo (Ci-C ) ; R9 es hidrógeno, OH o alquilo (Ci-C4) ; Ri0 es hidrógeno, OH o alquilo (C1-C4) ; y Rn es metilo sustituido con uno o más átomos de flúor. En aún otras modalidades, Ri es hidrógeno, alquilo (C1-C4) o alquilo (C1-C4) sustituido con uno o más átomos de flúor; R2 es alquilo, halo y -OR101 y n es 0 o 1; R3 es hidrógeno o alquilo (C1-C3) ; R4 es alquilo (C1-C4) ; R6 es hidrógeno; R7 es alquilo (C1-C4) o es alquilo (C1-C4) sustituido; R8 es hidrógeno; R9 es hidrógeno; R10 es hidrógeno; y Rn es metilo sustituido con uno o más átomos de flúor. En aún otras modalidades, Ri es hidrógeno, alquilo (C1-C4) o alquilo (C1-C4) sustituido con uno o más átomos de flúor; R2 es alquilo, halo y -OR101 y n es 0 o 1; R3 es hidrógeno o alquilo (C1-C3) ; R4 es alquilo (C1-C4) ; R6 es hidrógeno; R7 es bencilo o bencilo sustituido; R8 es hidrógeno, OH o alquilo (0?-04) ; R9 es hidrógeno, OH o alquilo (C1-C4) ; Rio es hidrógeno, OH o alquilo (??-(G4) ; y Rn es metilo sustituido con uno o más átomos de flúor. En aún otras modalidades, Rx es hidrógeno, alquilo (C!-C4) o alquilo (C1-C4) sustituido con uno o más átomos de flúor; R2 es alquilo, halo y -OR101 y n es 0 o 1; R3 es hidrógeno o alquilo (C!-C3) ; R4 es alquilo (Ci-C4) ; R6 es hidrógeno; R7 es bencilo o bencilo sustituido; R8 es hidrógeno; R9 es hidrógeno; R10 es hidrógeno; y Rn es metilo sustituido con uno o más átomos de flúor .

En algunas modalidades, Ri es hidrógeno, alquilo (Ci-C4) o alquilo (Ci~C4) sustituido con uno o más átomos de flúor; R2 es alquilo, acilo, halo, -N02, -OH, -S (0)kRioo, -ORioi, NR102R103, -CONRi04Rio5/ -C02Rio6 o -O2CR107; R3 es hidrógeno o alquilo (C1-C3) ; R4 es alquilo (??-?^ ; R6 es hidrógeno, alquilo (C1-C4) o bencilo; R7 es alquilo (Ci-C4) o bencilo; R8 es hidrógeno, OH o alquilo (C1-C4) ; R9 es hidrógeno, OH o alquilo (Ci-C4) ; Ri0 es hidrógeno, OH o alquilo (Cx-C4) ; y Rn es metilo sustituido con uno o más átomos de flúor.

En otras modalidades, Ri es hidrógeno, alquilo (Ci-C ) o alquilo (Ci-C4) sustituido con uno o más átomos de flúor; R3 ilo (Ci-C4) o bencilo; R7 es alquilo (C1-C4) o bencilo; R8 es hidrógeno, OH o alquilo (C1-C4) ; R9 es hidrógeno, OH o alquilo (C1-C4) ; Rio es hidrógeno, OH o alquilo (Ci-C4) ; R es metilo sustituido con uno o más átomos de flúor; y n es 0. En aún otras modalidades, Ri es hidrógeno, alquilo (C!-C4) o alquilo (C1-C4) sustituido con uno o más átomos de flúor; R3 es hidrógeno o alquilo (C;L-C3) ; R4 es R5 es alquilo (C1-C4) ; R6 es hidrógeno; R7 es alquilo (C1-C4) , alquilo (C1-C4) sustituido, bencilo o bencilo sustituido; Rg es hidrógeno, OH o alquilo (Cx~C ) ; R9 es hidrógeno, OH o alquilo (C1-C4) ; Rio es hidrógeno, OH o alquilo (Ci-C4) ; Rn es metilo sustituido con uno o más átomos de flúor; y n es 0. En aún otras modalidades, Ri es hidrógeno, alquilo (Ci-C4) o alquilo (C1-C4) sustituido con uno o más átomos de flúor; R3 alquilo (C1-C4) , alquilo (C1-C4) sustituido, bencilo o bencilo sustituido; R3 es hidrógeno; R9 es hidrógeno; Ri0 es hidrógeno; Rn es metilo sustituido con uno o más átomos de flúor; y n es 0.

En aún otras modalidades, Ri es hidrógeno; R2 es alquilo, acilo, halo, -N02, -OH, -S(0)kRi00, -OR101, -NR102R103, CONR104R105, -C02Rios o -O2CR107; R3 es hidrógeno o alquilo (Ci- C3) ; R4 es ; R7 es alquilo (C1-C4) o bencilo; R8 es hidrógeno, OH o alquilo (C1-C4) ; R9 es hidrógeno, OH o alquilo (Ci-C4) ; Rio es hidrógeno, OH o alquilo (C1-C4) ; y Rn es metilo sustituido con uno o más átomos de flúor.

En aún otras modalidades, Ri es hidrógeno, alquilo (Ci-C4) o alquilo (C1-C4) sustituido con uno o más átomos de flúor; R2 es alquilo, acilo, halo, -N02, -OH, -S(O)kRi0o/ OR101, -NR102R103, -CONR104R105, -CO2R106 o -O2CR107; R3 es metilo; ; R es alquilo (C1-C4) bencilo; y R 1 es metilo sustituido con uno o más átomos de lúor .

En aún otras modalidades, R es hidrógeno, alquilo (Ci-C4) o alquilo (C1-C4) sustituido con uno o más átomos de flúor; R2 es alquilo, acilo, halo, -N02, -OH, -S(O)kR100f OR10i, -NR102R103, -CONR104Rio5, -CO2Ri06 o -O2CRi07; 3 es hidrógeno o alquilo (C1-C3) ; R4 es R5 es alquilo (C1-C4) ; R6 es hidrógeno, alquilo (C -C^) o bencilo; R7 es alquilo (Ci-C4) o bencilo; R8 es hidrógeno, OH, o alquilo (C1-C4) ; R9 es hidrógeno, OH, alquilo (C1-C4) ; R10 es hidrógeno, OH o alquilo y Rii es metilo sustituido con uno o más átomos de En aún otras modalidades, Rx es hidrógeno, alquilo (??- alquilo (Ci-C4) sustituido con uno o más átomos de R2 es alquilo, acilo, halo, -N02, -OH, -S(0)kRi0o, NRi02 io3; -CO R104 io5/ - 02 io6 o -O2CRi07; R3 es hidrógeno o alquilo (C1-C3) ; R es es alquilo (C1-C4) R6 es hidrógeno, R7 es alquilo (C!-C4) o alquilo (Cx-Cj sustituido; R8 es hidrógeno; R9 es hidrógeno; R10 es hidrógeno; y Rn es metilo sustituido con uno o más átomos de flúor. En aún otras modalidades, i es hidrógeno, alquilo (Ci-C4) o alquilo (C1-C4) sustituido con uno o más átomos de flúor; R2 es alquilo, acilo, halo, -N02, -OH, -S(0)kR100, OR101, -NRi02Rio3 -CONR104R105 -CO2R106 o -O2CR107; R3 es hidrógeno o alquilo (C1-C3) ; R4 es es alquilo (C1-C4) ; R6 es hidrógeno, R7 es bencilo o bencilo (C1-C4) sustituido; R8 es hidrógeno; R9 es hidrógeno; R10 es hidrógeno; y Rn es metilo sustituido con uno o más átomos de flúor.

En otras modalidades, Ri es hidrógeno, metilo o metilo sustituido con uno o más átomos de flúor; R3 es hidrógeno alquilo (C1-C3) ; R4 R7 es alquilo (C1-C4) o bencilo; Rn es metilo sustituido con uno o más átomos de flúor; y n es 0 .

En aún otras modalidades, Ri es hidrógeno o alquilo ( Ci -C4 ) sustituido con uno o más átomos de flúor; R3 es hidrógeno o alquilo (C1-C3) ; R4 R5 es alquilo (C1-C4) ; R7 es alquilo (C1-C4) o bencilo; Rn es metilo sustituido con uno o más átomos de flúor; y n es 0 .

En aún otras modalidades, R es hidrógeno; R3 es hidrógeno o metilo; R4 R7 es alquilo ( Ci - C4 ) o bencilo; Rn es metilo sustituido con uno o más átomos de flúor; y n es 0 .

En algunas de las modalidades anteriores, Rn es -CF3. En algunas modalidades, se proporcionan los análogos de 2 -trifluorometilo (es decir, el átomo de hidrógeno adyacente al nitrógeno del indol del compuesto precursor está sustituido con trifluorometilo) de metisergida, dihidrometisergida, ergocristina, dihidroergocristina, a-ergocristina, a-dihidroergocristina, ß-ergocristina, ß-dihidroergocristina, dihidroergocorina y dihidroergocorina.

En algunas modalidades, se proporciona un compuesto que tiene la estructura: En otras modalidades orciona un compuesto que tiene la estructura: En aún otras modali proporciona un compuesto que tiene la estructura: En aún otras modalidades, se proporciona un compuesto que tiene la estructura: En algunas modalidades, se proporciona un compuesto que tiene la estructura: en la que R7 es alquilo (Ci-C4) .

En otras modalidades, se proporciona un compuesto que tiene la estructura: en la que R7 es alquilo (Ci-C4) .

En aún otras modalidades, se proporciona un compuesto que tiene la estructura: en la que R7 es alquilo (Ci-C4) .

En aún otras modalidades, se proporciona un compuesto que tiene la estructura: en la que R7 es alquilo (Ci-Cj) .

A continuación se describen procedimientos a modo de ejemplo para la preparación de compuestos de Fórmulas (I) y (II) para su uso en las composiciones y los procedimientos que se describen en el presente documento y en los Ejemplos, pero se pueden usar otros procedimientos conocidos en la técnica para preparar los derivados de fluoroergolina que se desvelan en el presente documento.

En algunas modalidades, se puede usar la funcionalización directa de análogos no sustituidos en posición 2 de compuestos de Fórmulas (I) y (II) (por ejemplo, compuestos de Fórmulas (III) y (IV) ) , por ejemplo, con un haluro de alquilo en condiciones básicas para proporcionar los compuestos de Fórmulas (I) y (II) . (i) (II) (III) (IV) En otras modalidades, se pueden usar los ácidos carboxílieos (V) y (VI) , que se pueden preparar mediante procedimientos bien conocidos por los expertos en la materia, para proporcionar los compuestos de Fórmulas (I) y (II) mediante reacciones de acilación.

(V) Existen numerosos procedimientos para la conversión de los ácidos carboxílicos (IV) y (V) en los compuestos de Fórmulas (I) y (II), respectivamente. Por lo tanto, la preparación de las amidas (I) y (II) a partir de los ácidos carboxílicos (I) y (II) es bien conocida dentro del ámbito de los expertos en la materia.

Composiciones y procedimientos de administración Las composiciones que se proporcionan en el presente documento contienen cantidades terapéuticamente eficaces de uno o más de los compuestos que se proporcionan en el presente documento que son útiles para la prevención, el tratamiento, o la mejora de uno o más de los síntomas de las enfermedades o trastornos que se describen en el presente documento y un vehículo. Vehículos adecuados para la administración de los compuestos que se proporcionan en el presente documento incluyen cualquier vehículo conocido por los expertos en la materia que sea adecuado para la vía particular de administración.

Además, los compuestos se pueden formular como el principio activo sólo en la composición o se pueden combinar con otros principios activos.

Las composiciones contienen uno o más compuestos que se proporcionan en el presente documento. Los compuestos se formulan, en algunas modalidades, en preparaciones adecuadas tales como soluciones, suspensiones, comprimidos, comprimidos dispersables , pildoras, cápsulas, polvos, formulaciones de liberación sostenida o elixires, para la administración oral o en soluciones o suspensiones estériles para la administración parenteral, así como para la administración tópica, administración transdérmica y administración oral a través de nebulizadores , inhaladores presurizados de dosis medida e inhaladores de polvo seco. En algunas modalidades, los compuestos descritos anteriormente se formulan en composiciones usando técnicas y procedimientos bien conocidos en la técnica (véase, por ejemplo, Ansel Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, Séptima edición (1999)).

En las composiciones, se mezclan concentraciones eficaces de uno o más compuestos o derivados de los mismos con un vehículo adecuado. Los compuestos se pueden convertir en los derivados de las correspondientes sales, esteres, enol éteres o esteres, acétales, cetales, ortoésteres, hemiacetales , hemicetales, ácidos, bases, solvatos, pares iónicos, hidratos o profármacos antes de la formulación, como se ha descrito anteriormente. Las concentraciones de los compuestos en las composiciones son eficaces para el suministro de una cantidad que, después de la administración, trata, conduce a la prevención, o a la mejora de uno o más de los síntomas de las enfermedades y trastornos que se describen en el presente documento. En algunas modalidades, las composiciones se formulan para la administración de dosificación individual. Para formular una composición, se disuelve, suspende, dispersa o mezcla de otro modo la fracción en peso de un compuesto en un vehículo seleccionado en una concentración eficaz de modo que la afección que se está tratando se alivia, previene, o mejoran uno o más síntomas.

El compuesto activo se incluye en el vehículo en una cantidad suficiente para ejercer un efecto terapéuticamente útil en ausencia de efectos secundarios no deseados en el paciente tratado. La concentración terapéuticamente eficaz se puede predecir empíricamente mediante el ensayo de los compuestos en sistemas in vitro e in vivo bien conocidos por los expertos en la materia y a continuación hacer una extrapolación de los mismos para las dosificaciones en seres humanos. A continuación, se ajusta la dosis humana de forma precisa habitualmente en ensayos clínicos y se titula para la respuesta .

La concentración del compuesto activo en la composición dependerá de las tasas de absorción, inactivación y excreción del compuesto activo, de las características fisicoquímicas del compuesto, del programa de dosificación, y de la cantidad administrada así como de otros factores conocidos por los expertos en la materia. Por ejemplo, la cantidad que se suministra es suficiente para mejorar uno o más de los síntomas de las enfermedades o trastornos que se describen en el presente documento.

En alguna modalidades, una dosificación terapéuticamente eficaz produciría una concentración sérica de principio activo de aproximadamente 0,001 ng/ml a aproximadamente 50-200 µg/ml . Las composiciones, en otras modalidades, proporcionarían una dosificación de aproximadamente 0,0001 mg a aproximadamente 70 mg de compuesto por kilogramo de peso corporal por día. Las formas de dosificación unitaria se preparan para proporcionar de aproximadamente 0,01 mg, 0,1 mg o 1 mg a aproximadamente 500 mg, 1000 mg o 5000 mg, y en algunas modalidades de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 500 mg del ingrediente activo o de una combinación de ingredientes esenciales por forma de dosificación unitaria.

El ingrediente activo se puede administrar de una vez, o se puede dividir en un número de dosis menores para administrarse en intervalos de tiempo. Se entiende que la dosificación precisa y la duración del tratamiento está en función de la enfermedad que se va a tratar y se puede determinar empíricamente usando protocolos de ensayo conocidos o por extrapolación de datos de ensayo ín vivo o in vitro o posterior ensayo clínico. Se debe observar que las concentraciones y los valores de dosificación también pueden variar con la gravedad de la afección que se va a aliviar. Se debería entender además que para cualquier sujeto en particular, se deberían ajustar regímenes de dosificación específicos con el tiempo de acuerdo con la necesidad individual y el juicio profesional de la persona que administra o supervisa la administración de las composiciones y que los intervalos de concentración que se exponen en el presente documento son únicamente ejemplares y no se pretende que limiten el alcance o la práctica de las composiciones reivindicadas .

En los ejemplos en los que los compuestos exhiben una solubilidad insuficiente, se pueden usar procedimientos para la solubilización de compuestos, tales como el uso de liposomas, profármacos, complejación/quelación, nanopartículas , o emulsiones o formación de modelos terciarios. Los expertos en la materia conocen tales procedimientos, e incluyen, pero no se limitan a, el uso de cosolventes, tales como dimetilsulfóxido (DMSO) , el uso de tensioactivos o modificadores de las propiedades superficiales, tales como TWEEN^, la complej ación con agentes tales como ciclodextrina o la disolución mediante aumento de la ionización (es decir, disolución en bicarbonato sódico acuoso) . También se pueden usar derivados de los compuestos, tales como profármacos de los compuestos, en la formulación de composiciones eficaces.

Después de la mezcla o la adición del compuesto o compuestos, la mezcla resultante puede ser una solución, una suspensión, una emulsión o similar. La forma de la mezcla resultante depende de numerosos factores, que incluyen la vía destinada de administración y la solubilidad del compuesto en el vehículo seleccionado. La concentración eficaz es suficiente para mejorar los síntomas de la enfermedad, trastorno o afección tratada y se puede determinar empíricamente .

Las composiciones se proporcionan para la administración a seres humanos y animales en formas de dosificación de indicación apropiada, tales como inhaladores de polvo seco (DPI, por sus siglas en inglés), inhaladores presurizados de dosis medida (pMDI, por sus siglas en inglés), nebulizadores, comprimidos, cápsulas, pildoras, cintas sublinguales/tiras bioerosionables , comprimidos o cápsulas, polvos, gránulos, pastillas para chupar, lociones, pomadas, supositorios, comprimidos de disolución rápida, parches transdérmicos u otros dispositivos/preparaciones de aplicación transdérmica, soluciones o suspensiones parenterales estériles, y soluciones o suspensiones orales, y emulsiones de aceite-agua que contienen cantidades adecuadas de los compuestos o los derivados de los mismos. Los compuestos terapéuticamente activos y los derivados de los mismos se formulan y administran, en algunas modalidades, en formas de dosificación unitaria o en formas de dosificación múltiple. Las formas de dosificación unitaria, como se usan en el presente documento, se refieren a unidades físicamente discretas adecuadas para sujetos humanos y animales y se envasan individualmente como se conoce en la técnica. Cada dosis unitaria contiene una cantidad predeterminada del compuesto terapéuticamente activo suficiente para producir el efecto terapéutico deseado, junto con el vehículo necesario. Ejemplos de formas de dosificación unitaria incluyen ampollas y jeringas y comprimidos o cápsulas envasados individualmente. Las formas de dosificación unitaria se pueden administrar en fracciones o múltiplos de las mismas.

Una forma de dosificación múltiple es una pluralidad de formas de dosificación unitaria idénticas envasadas en un recipiente individual para que se administren en forma de dosificación unitaria segregada. Ejemplos de formas de dosificación múltiple incluyen viales, botellas o comprimidos o cápsulas o botellas de pintas o galones. Por lo tanto, una forma de dosificación múltiple es una multiplicidad de dosificaciones unitarias que no se segregan en el envasado.

Las composiciones líquidas se pueden preparar, por ejemplo, por disolución, dispersión, o mezcla de otro modo de un compuesto activo como se ha definido anteriormente y adyuvantes opcionales en un vehículo, tal como, por ejemplo, agua, solución salina, dextrosa acuosa, glicerol, glicoles, etanol, y similares, para formar de ese modo una solución o suspensión, dispersión coloidal, emulsión o formulación liposomal. Si se desea, la composición que se va a administrar también puede contener cantidades minoritarias de sustancias auxiliares no tóxicas tales como agentes humectantes, agentes emulgentes, agentes de solubilización, agentes amortiguadores de pH y similares, por ejemplo, acetato, citrato sódico, derivados de ciclodextrina, monolaurato de sorbitán, trietanolamina acetato sódico, trietanolamina oleato, y otros de tales agentes.

Los procedimientos reales para la preparación de tales formas de dosificación se conocen, o serán evidentes para los expertos en esta materia; por ejemplo, véase Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa. , 15a Edición, 1975 o ediciones posteriores del mismo.

Se pueden preparar formas de dosificación o composiciones que contienen el principio activo en el intervalo de un 0,005 % a un 100 % estando compuesto el resto de vehículo o portador. Los expertos en la materia conocen los procedimientos para la preparación de estas composiciones. Las composiciones contempladas pueden contener un 0,001 %-100 % de principio activo, en una modalidad un 0,1-95 %, en otra modalidad un 0,4-10 %.

En ciertas modalidades, las composiciones son composiciones sin lactosa que contienen excipientes que se conocen bien en la técnica y se enumeran, por ejemplo, en U.S. Pharmacopeia (USP) 25-NF20 (2002) . En general, las composiciones sin lactosa contienen principios activos, un aglutinante/carga, y un lubricante en cantidades compatibles. Formas de dosificación sin lactosa particulares contienen principios activos, celulosa microcristalina, almidón pregelatinizado, y estearato de magnesio.

Se proporcionan además composiciones y formas de dosificación anhidras que comprenden ingredientes activos, dado que el agua puede facilitar la degradación de algunos compuestos. Por ejemplo, la adición de agua (por ejemplo, un 5 %) se acepta ampliamente como medio para simular el almacenamiento a largo plazo para determinar características tales como el período de validez o la estabilidad de formulaciones a lo largo del tiempo. Véase, por ejemplo, Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principies & Practice, 2a Ed. , Marcel Dekker, NY, NY, 1995, pp . 379-80. En efecto, el agua y el calor aceleran la descomposición de algunos compuestos. Por lo tanto, el efecto del agua en una formulación puede ser de gran importancia dado que la humedad y/o la humidificación se encuentran comúnmente durante la fabricación, manipulación, envasado, almacenamiento, transporte, y uso de las formulaciones.

Las composiciones y formas de dosificación anhidras que se proporcionan en el presente documento se pueden preparar usando ingredientes anhidros o que contienen baja humedad y condiciones de baja humedad o baja humidificación.

Una composición anhidra se debería preparar y almacenar de modo que se mantenga su naturaleza anhidra. Por lo tanto, las composiciones anhidras se envasan generalmente usando materiales conocidos por evitar la exposición al agua de modo que se pueden incluir en kits adecuados de formulación. Ejemplos de envases adecuados incluyen, pero no se limitan a, láminas de aluminio cerradas herméticamente, plásticos, recipientes de dosificación unitaria (por ejemplo, viales) , envases de ampollas, y envases de tiras.

Las formas de dosificación oral son sólidas, geles o líquidas. Las formas de dosificación sólidas son comprimidos, cápsulas, gránulos, y polvos a granel. Los tipos de comprimidos orales incluyen pastillas para chupar comprimidas y masticables y comprimidos que pueden tener un revestimiento entérico, un revestimiento de azúcar o un revestimiento de película. Las cápsulas pueden ser cápsulas de gelatina dura o blanda, mientras que los gránulos y los polvos se pueden proporcionar en forma efervescente o no efervescente con la combinación de otros ingredientes conocidos por los expertos en la materia.

En ciertas modalidades, las formulaciones son formas de dosificación sólidas tales como, por ejemplo, cápsulas o comprimidos. Los comprimidos, pildoras, cápsulas, trociscos, y similares, pueden contener uno o más de los siguientes ingredientes, o compuestos de una naturaleza similar: un aglutinante; un lubricante; un diluyente; una sustancia de deslizamiento; un agente disgregante; un agente colorante; un agente edulcorante; un agente aromatizante; un agente humectante; un revestimiento entérico; un agente de revestimiento de película y un agente de liberación modificada. Ejemplos de aglutinantes incluyen celulosa microcristalina, metil parabeno, óxidos de polialquileno, goma de tragacanto, solución de glucosa, mucílago de goma arábiga, solución de gelatina, melazas, polivinilpirrolidina, povidona, crospovidonas , sacarosa y almidón y derivados de almidón. Los lubricantes incluyen talco, almidón, estearato de magnesio/calcio, licopodio y ácido esteárico. Los diluyentes incluyen, por ejemplo, lactosa, sacarosa, trehalosa, lisina, leucina, lecitina, almidón, caolín, sal, manitol y fosfato dicálcico. Las sustancias de deslizamiento incluyen, pero no se limitan a, dióxido de silicio coloidal. Los agentes disgregantes incluyen croscarmelosa sódica, almidón glicolato sódico, ácido algínico, almidón de maíz, almidón de patata, bentonita, metilcelulosa, agar y carboximetilcelulosa . Los agentes colorantes incluyen, por ejemplo, cualquier colorante FD y C soluble en agua con certificación aprobada, y las mezclas de los mismos; y colorantes FD y C insolubles en agua suspendidos en hidrato de aluminio y colorantes avanzados o aditivos anti-falsificación de color/opalescentes conocidos por los expertos en la materia. Los agentes edulcorantes incluyen sacarosa, lactosa, manitol y agentes edulcorantes artificiales tales como sacarina, y cualquier número de aromas atomizados. Los agentes aromatizantes incluyen aromas naturales extraídos de plantas tales como frutas y mezclas sintéticas de compuestos que producen una sensación agradable o enmascaran el sabor desagradable, tales como, pero no limitados a, menta y salicilato de metilo. Los agentes humectantes incluyen monoestearato de propilenglicol , monooleato de sorbitán, monolaurato de dietilenglicol y polioxietilen lauril éter. Los revestimientos entéricos incluyen ácidos grasos, grasas, ceras, laca, laca amoniacal y acetato ftalatos de celulosa. Los revestimientos de película incluyen hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, polietilenglicol 4000 y acetato ftalato de celulosa. Los agentes de liberación modificada incluyen polímeros tales como la serie Eudragit"8 y ésteres de celulosa.

El compuesto, o el derivado del mismo, se puede proporcionar en una composición que le protege del entorno ácido del estómago. Por ejemplo, la composición se puede formular con un revestimiento entérico que mantiene su integridad en el estómago y libera el compuesto activo en el intestino. La composición también se puede formular en combinación con un antiácido u otro ingrediente similar.

Cuando la forma de dosificación unitaria es una cápsula, puede contener, además del material del tipo indicado anteriormente, un vehículo líquido tal como un aceite graso. Además, las formas de dosificación unitaria pueden contener otros materiales diversos que modifican la forma física de la unidad de dosificación, por ejemplo, revestimientos de azúcar y otros agentes entéricos. Los compuestos también se pueden administrar como componente de un elixir, suspensión, jarabe, oblea, cápsula dispersable, goma de mascar o similar. Un jarabe puede contener, además de los compuestos activos, sacarosa como agente edulcorante y ciertos conservantes, colorantes y tintes y aromas.

Los materiales activos también se pueden mezclar con otros materiales activos que no perjudiquen la acción deseada, o con materiales que suplementan la acción deseada, tales como antiácidos, inhibidores de H2, y diuréticos. El principio activo es un compuesto o derivado del mismo como se describe en el presente documento. Se pueden incluir mayores concentraciones, hasta aproximadamente un 98 % del peso, del principio activo.

En todas las modalidades, las formulaciones de comprimidos y cápsulas se pueden revestir como conocen los expertos en la materia para modificar o sostener la disolución del principio activo. De ese modo, por ejemplo, se pueden revestir con un revestimiento digerible entéricamente convencional, tal como salicilato de fenilo, ceras y acetato ftalato de celulosa.

Las formas de dosificación orales líquidas incluyen soluciones acuosas, emulsiones, suspensiones, soluciones y/o suspensiones reconstituidas a partir de gránulos no efervescentes y preparaciones efervescentes reconstituidas a partir de gránulos efervescentes. Las soluciones acuosas incluyen, por ejemplo, elixires y jarabes. Las emulsiones son de aceite en agua o de agua en aceite.

Los elixires son preparaciones transparentes, edulcoradas e hidroalcohólicas . Los vehículos que se usan en los elixires incluyen disolventes. Los jarabes son soluciones acuosas concentradas de un azúcar, por ejemplo, sacarosa, y pueden contener un conservante. Una emulsión es un sistema bifásico en el que se dispersa un líquido en forma de pequeños glóbulos en otro líquido. Los vehículos usados en las emulsiones son líquidos no acuosos, agentes emulgentes y conservantes. Las suspensiones usan agentes de suspensión y conservantes. Sustancias aceptables que se usan en los gránulos no efervescentes, que se reconstituyen en una forma de dosificación oral líquida, incluyen diluyentes, edulcorantes y agentes humectantes. Sustancias aceptables que se usan en los gránulos efervescentes, que se reconstituyen en una forma de dosificación oral líquida, incluyen ácidos orgánicos y una fuente de dióxido de carbono. Los agentes colorantes y aromatizantes se usan en todas las formas de dosificación anteriores.

Los disolventes incluyen glicerina, sorbitol, alcohol etílico y jarabe. Ejemplos de conservantes incluyen glicerina, metil y propil parabeno, ácido benzoico, benzoato sódico y alcohol. Ejemplos de líquidos no acuosos usados en emulsiones incluyen aceite mineral y aceite de semilla de algodón. Ejemplos de agentes emulgentes incluyen gelatina, goma arábiga, tragacanto, bentonita, y tensioactivos tales como monooleato de polioxietilen sorbitán. Los agentes de suspensión incluyen carboximetilcelulosa sódica, pectina, tragacanto, Veegum y goma arábiga. Los agentes edulcorantes incluyen sacarosa, jarabes, glicerina y agentes edulcorantes artificiales tales como sacarina. Los agentes humectantes incluyen monoestearato de propilenglicol , monooleato de sorbitán, monolaurato de dietilenglicol y polioxietilen lauril éter. Los ácidos orgánicos incluyen ácido cítrico y tartárico. Las fuentes de dióxido de carbono incluyen bicarbonato sódico y carbonato sódico. Los agentes colorantes incluyen cualquier colorante FD y C soluble en agua de certificación aprobada, y las mezclas de los mismos. Los agentes aromatizantes incluyen aromas naturales extraídos de plantas tales como frutas, y mezclas sintéticas de compuestos que producen una sensación de sabor agradable.

Para una forma de dosificación sólida, la solución o suspensión, por ejemplo, en carbonato de propileno, aceites vegetales o triglicéridos , en algunas modalidades, está encapsulada en una cápsula de gelatina. Tales soluciones, y la preparación y la encapsulacion de las mismas, se desvelan en los documentos de Patente de Estados Unidos con números 4.328.245; 4.409.239; y 4.410.545. Para una forma de dosificación líquida, la solución, por ejemplo, en un polietilenglicol , se puede diluir con una cantidad suficiente de un vehículo líquido, por ejemplo, agua, para que se pueda medir fácilmente para la administración.

Alternativamente, se pueden preparar formulaciones orales líquidas o semisólidas por disolución o dispersión del compuesto o sal activos en aceites vegetales, glicoles, triglicéridos , esteres de propilenglicol (por ejemplo, carbonato de propileno) y otros vehículos similares, y encapsulación de estas soluciones o suspensiones en fundas de cápsula de gelatina blanda o dura. Otras formulaciones útiles incluyen las que se exponen en los documentos de Patente de Estados Unidos con números RE28.819 y 4.358.603. En resumen, tales formulaciones incluyen, pero no se limitan a, las que contienen un compuesto que se proporciona en el presente documento, un mono o polialquilenglicol dialquilado, que incluyen, pero no se limitan a, 1, 2 -dimetoxietano, diglime, triglime, tetraglime, polietilenglicol-350-dimetil éter, polietilenglicol-550-dimetil éter, polietilenglicol-750-dimetil éter en los que 350, 550 y 750 se refieren al peso molecular promedio aproximado del polietilenglicol , y uno o más antioxidantes, tales como hidroxitolueno butilado (BHT) , hidroxianisol butilado (BHA) , galato de propilo, vitamina E, hidroquinona, hidroxicumarinas , etanolamina, lecitina, cefaliña, ácido ascórbico, ácido málico, sorbitol, ácido fosfórico, ácido tiodipropiónico y sus ásteres, y ditiocarbamatos .

Otras formulaciones incluyen, pero no se limitan a, soluciones acuosas alcohólicas incluyendo un acetal . Los alcoholes que se usan en estas formulaciones son cualquier disolvente miscible en agua que tiene uno o más grupos hidroxilo, que incluyen, pero no se limitan a, propilenglicol y etanol . Los acétales incluyen, pero no se limitan a, di (alquiler inferior) acétales de alquil aldehidos inferiores tales como dietil acetal de acetaldehído .

También se contempla en el presente documento la administración parenteral, caracterizada en algunas modalidades por inyección, bien subcutánea, intramuscular o intravenosa. Los inyectables se pueden preparar en formas convencionales, en forma de soluciones o suspensiones líquidas, formas sólidas adecuadas para solución o suspensión en un líquido antes de la inyección, o en forma de emulsiones. Los inyectables, soluciones y emulsiones también contienen uno o más excipientes. Excipientes adecuados son, por ejemplo, agua, solución salina, dextrosa, glicerol o etanol. Además, si se desea, las composiciones que se van a administrar también pueden contener cantidades minoritarias de sustancias auxiliares no tóxicas tales como agentes humectantes o emulgentes, agentes amortiguadores de pH, estabilizantes, potenciadores de la solubilidad, y otros agentes similares, tales como, por ejemplo, acetato sódico, monolaurato de sorbitán, trietanolamina oleato y ciclodextrinas .

También se contempla en el presente documento la implantación de un sistema de liberación lenta o de liberación sostenida, de modo que se mantenga un nivel constante de dosificación (véase, por ejemplo, el documento de Patente de Estados Unidos N° 3.710.795). En resumen, se dispersa un compuesto que se proporciona en el presente documento en una matriz interior sólida, por ejemplo, polimetacrilato de metilo, polimetacrilato de butilo, policloruro de vinilo plastificado o sin plastificar, nailon plastificado, politereftalato de etileno plastificado, caucho natural, poliisopreno, poliisobutileno, polibutadieno, polietileno, copolímeros de etileno-acetato de vinilo, cauchos de silicona, polidimetilsiloxanos , copolímeros de carbonato de silicona, polímeros hidrofílicos tales como hidrogeles de ésteres de ácido acrílico y metacrílico, colágeno, alcohol polivinílico reticulado y poliacetato de vinilo hidrolizado parcialmente reticulado, que se rodea con una membrana polimérica externa, por ejemplo, polietileno, polipropileno, copolímeros de etileno/propileno, copolímeros de etileno/acrilato de etilo, copolímeros de etileno/acetato de vinilo, cauchos de silicona, polidimetil siloxanos, caucho de neopreno, polietileno clorado, policloruro de vinilo, copolímeros de cloruro de vinilo con acetato de vinilo, cloruro de vinilideno, etileno y propileno, tereftalato de polietileno ionomérico, caucho de butilo, cauchos de epiclorohidrina, copolímeros de etileno/alcohol vinílico, terpolímero de etileno/acetato de vinilo/alcohol vinílico, y copolímero de etileno/viniloxietanol , que es insoluble en los fluidos corporales. El compuesto se difunde a través de la membrana polimérica externa en una etapa que controla la velocidad de liberación. El porcentaje del compuesto activo contenido en tales composiciones parenterales es altamente dependiente de la naturaleza específica del mismo, así como de la actividad del compuesto y las necesidades del sujeto.

La administración parenteral de las composiciones incluye administraciones intravenosa, subcutánea e intramuscular. Las preparaciones para administración parenteral incluyen soluciones estériles listas para la inyección, productos solubles estériles secos, tales como polvos liofilizados , listos para combinarse con un disolvente inmediatamente antes de su uso, incluyendo comprimidos hipodérmicos, suspensiones estériles listas para la inyección, productos insolubles secos estériles listos para combinarse con un vehículo inmediatamente antes de su uso y emulsiones estériles. Las soluciones pueden ser acuosas o no acuosas .

Si la administración es por vía intravenosa, los vehículos adecuados incluyen solución salina fisiológica o amortiguador salino fosfato (PBS, por sus siglas en inglés) , y soluciones que contienen agentes espesantes y solubilizantes , tales como glucosa, polietilenglicol , y polipropilenglicol y las mezclas de los mismos.

Ejemplos de vehículos acuosos incluyen soluciones de inyección cloruro sódico, inyección Ringer, inyección dextrosa isotónica, inyección agua estéril, dextrosa e inyección Ringer con lactato. Los vehículos parenterales no acuosos incluyen aceites no volátiles de origen vegetal, aceite de semilla de algodón, aceite de maíz, aceite de sésamo y aceite de cacahuate.

Se deben añadir agentes antimicrobianos en concentraciones bacteriostáticas o fungistáticas a las preparaciones parenterales envasadas en recipientes de dosis múltiple que incluyen fenoles, cresoles, mercuriales, alcohol bencílico, clorobutanol , esteres de metilo y propilo del ácido p-hidroxibenzoico, timerosal, cloruro de benzalconio y cloruro de benzetonio . Los agentes isotónicos incluyen cloruro sódico y dextrosa. Los tampones incluyen fosfato y citrato. Los antioxidantes incluyen bisulfato sódico. Los anestésicos locales incluyen clorhidrato de procaína. Los agentes de suspensión y dispersión incluyen carboximetilcelulosa sódica, hidroxipropil metilcelulosa y polivinilpirrolidona. Los agentes emulgentes ® incluyen Polisorbato 80 (Tween 80) . Un agente secuestrante o quelante de iones metálicos incluye EDTA. Los vehículos también incluyen alcohol etílico, polietilenglicol y propilenglicol para vehículos miscibles en agua; e hidróxido sódico, ácido clorhídrico, ácido cítrico o ácido láctico para el ajuste de pH.

La concentración del compuesto se ajusta de modo que una inyección proporciona una cantidad eficaz para producir el efecto farmacológico deseado. La dosis exacta depende de la edad, peso, área superficial corporal y estado general del paciente o animal, como se conoce una técnica.

Las preparaciones parenterales de dosis unitaria se envasan en una ampolla, un vial o una jeringa con una aguja. Todas las preparaciones para administración parenteral deben ser estériles, como se conoce y se practica la técnica.

Ilustrativamente, una forma eficaz de administración es la infusión intravenosa o intraarterial de una solución acuosa estéril que contiene un compuesto activo. Otra modalidad es una solución o suspensión estéril acuosa o aceitosa que contiene un material activo que se inyecta según sea necesario para producir el efecto farmacológico deseado.

Los inyectables se diseñan para la administración local y sistémica. En algunas modalidades, se formula una dosificación terapéuticamente eficaz para contener una concentración al menos de aproximadamente un 0,01 % p/p hasta aproximadamente un 90 % p/p o más, en ciertas modalidades más de un 0,1 % p/p del compuesto activo en el tejido o tejidos tratados.

El compuesto se puede suspender en forma micronizada u otra forma adecuada o se puede preparar un derivado para producir un producto activo más soluble o para producir un profármaco. La forma de la mezcla resultante depende de numerosos factores, incluyendo la vía destinada de administración y la solubilidad del compuesto en el vehículo o portador seleccionado. La concentración eficaz es suficiente para mejorar los síntomas de la afección y se puede determinar empíricamente.

Los principios activos que se proporcionan en el presente documento se pueden administrar mediante medios de liberación controlada o mediante dispositivos de suministro que conocen bien los expertos habituales en la materia. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, los que se describen en los documentos de Patente de Estados Unidos con números 3.845.770; 3.916.899; 3.536.809; 3.598.123 4.008.719 5.674.533 ; 5.059.595; 5.591.767; 5.120.548 5.073.543 5.639.476; 5.354.556; 5.639.480; 5.733.566 5.739.108 5.891.474; 5.922.356; 5.972.891; 5.980.945 5.993.855 6.045.830; 6.087.324 ; 6.113.943 ; 6.197.350 6.248.363 6.264.970; 6.267.981; 6.376.461; 6.419.961 6.589.548 6.613.358; 6.699.500 y 6.740.634. Tales formas de dosificación se pueden usar para proporcionar la liberación lenta o controlada de uno o más principios activos usando, por ejemplo, hidroxipropilmet il celulosa, otras matrices poliméricas, geles, membranas permeables, sistemas osmóticos, revestimientos multicapa, micropart ículas , liposomas, microesferas , o una combinación de los mismos para proporcionar el perfil de liberación deseado en proporciones variables. Se pueden seleccionar fácilmente formulaciones de liberación controlada adecuadas conocidas por los expertos habituales en la materia, incluyendo las que se describen en el presente documento, para su uso con los principios activos que se proporcionan en el presente documento.

Todos los productos de liberación controlada tienen el objetivo común de mejorar la terapia farmacológica con respecto a la que se consigue mediante sus contrapartidas no controladas. De forma ideal, el uso de una preparación de liberación controlada diseñada óptimamente para tratamiento médico se caracteriza por el empleo de un mínimo de sustancia farmacológica para curar o controlar la afección en una cantidad mínima de tiempo. Las ventajas de las formulaciones de liberación controlada incluyen actividad prolongada del fármaco, frecuencia de dosificación reducida, y aumento del cumplimiento del paciente. Además, se pueden usar formulaciones de liberación controlada para afectar al tiempo de comienzo de acción u otras características, tales como los niveles en sangre del fármaco, y de ese modo pueden afectar la aparición de efectos secundarios (por ejemplo, adversos) .

La mayoría de las formulaciones de liberación controlada se diseñan para liberar inicialmente una cantidad de fármaco (principio activo) que produce rápidamente el efecto terapéutico deseado, y liberar gradual y continuamente otras cantidades de fármaco para mantener este nivel de efecto terapéutico o profiláctico durante un período prolongado de tiempo. Para mantener este nivel constante de fármaco en el cuerpo, el fármaco se debe liberar de la forma de dosificación a una velocidad que reemplace la cantidad de fármaco que el cuerpo metaboliza o excreta. La liberación controlada de un principio activo se puede estimular mediante diversas condiciones que incluyen, pero no se limitan a, pH, temperatura, enzimas, agua, u otras condiciones o compuestos fisiológicos.

En ciertas modalidades, el agente se puede administrar usando infusión intravenosa, una bomba osmótica implantable, un parche transdérmico, liposomas, u otras vías de administración. En algunas modalidades, se puede usar una bomba (véase, Sefton, CRC Crit . Ref. Biomed. Eng. 14:201 (1987); Buchwald y col., Surgery 88:507 (1980); Saudek y col., N. Engl. J. Med. 321:574 (1989)). En otras modalidades, se pueden usar materiales poliméricos. En otras modalidades, se puede colocar un sistema de liberación controlada en la proximidad de la diana terapéutica, es decir, requiriendo de ese modo únicamente una fracción de la dosis sistémica (véase, por ejemplo, Goodson, Medical Applications of Controlled Reléase, vol . 2, pp. 115-138 (1984)). En algunas modalidades, se introduce un dispositivo de liberación controlada en un sujeto en la proximidad del sitio de la activación inmune inapropiada o de un tumor. Se discuten otros sistemas de liberación controlada en la revisión de Langer {Science 249:1527-1533 (1990)). El principio activo se puede dispersar en una matriz interna sólida, por ejemplo, polimetacrilato de metilo, polimetacrilato de butilo, policloruro de vinilo plastificado o sin plastificar, nailon plastificado, politereftalato de etileno plastificado, caucho natural, poliisopreno, poliisobutileno, polibutadieno, polietileno, copolímeros de etileno-acetato de vinilo, cauchos de silicona, polidimetilsiloxanos , copolímeros de carbonato de silicona, polímeros hidrofílicos tales como hidrogeles de esteres de ácido acrílico y metacrílico, colágeno, alcohol polivinílico reticulado y poliacetato de vinilo hidrolizado parcialmente reticulado, que se rodea por una membrana polimérica externa, por ejemplo, polietileno, polipropileno, copolímeros de etileno/propileno, copolímeros de etileno/acrilato de etilo, copolímeros de etileno/acetato de vinilo, cauchos de silicona, polidimetil siloxanos, caucho de neopreno, polietileno clorado, policloruro de vinilo, copolímeros de cloruro de vinilo con acetato de vinilo, cloruro de vinilideno, etileno y propileno, tereftalato de polietileno ionomérico, caucho de butilo, cauchos de epiclorohidrina, copolímero de etileno/alcohol vinílico, terpolímero de etileno/acetato de vinilo/alcohol vinílico, y copolímero de etileno/viniloxietanol , que es insoluble en los fluidos corporales. A continuación el principio activo se difunde a través de la membrana polimérica externa en una etapa que controla la velocidad de liberación. El porcentaje de principio activo contenido en tales composiciones parenterales es altamente dependiente de la naturaleza específica del mismo, así como de las necesidades del sujeto.

También son de interés en el presente documento polvos liofilizados , que se pueden reconstituir para la administración en forma de soluciones, emulsiones y otras mezclas. También se pueden reconstituir y formular en forma de sólidos o geles.

El polvo liofilizado estéril se prepara por disolución de un compuesto que se proporciona en el presente documento, o un derivado del mismo, en un disolvente adecuado. El disolvente puede contener un excipiente que mejora la estabilidad u otro componente farmacológico del polvo o solución reconstituida, preparado a partir del polvo. Los excipientes que se pueden usar incluyen, pero no se limitan a, un antioxidante, un amortiguador y un agente de volumen. En algunas modalidades, el excipiente se selecciona entre dextrosa, sorbital, fructosa, jarabe de maíz, xilitol, glicerina, glucosa, sacarosa y otros agentes adecuados. El disolvente puede contener un amortiguador, tal como citrato, fosfato de sodio o potasio u otros tampones similares conocidos por los expertos en la materia, alrededor de un pH neutro. Posteriormente, la filtración estéril de la solución seguida de liofilización en condiciones estándar conocidas por los expertos en la materia proporciona la formulación deseada. En algunas modalidades, la solución resultante se repartirá en viales para la liofilización. Cada vial contendrá una dosificación individual o dosificaciones múltiples del compuesto. El polvo liofilizado se puede almacenar en condiciones apropiadas, tales como de aproximadamente 4 °C a la temperatura ambiente.

La reconstitución de este polvo liofilizado con agua para inyección proporciona una formulación para su uso en administración parenteral . Para la reconstitución, el polvo liofilizado se añade a agua estéril u otro vehículo adecuado. La cantidad precisa depende del compuesto seleccionado. Tal cantidad se puede determinar empíricamente.

Las mezclas tópicas se preparan como se ha descrito para la administración local y sistémica. La mezcla resultante puede ser una solución, suspensión, emulsiones o similares y se formulan en forma de cremas, geles, pomadas, emulsiones, soluciones, elixires, lociones, suspensiones, tinturas, pastas, espumas, aerosoles, irrigaciones, pulverizaciones, supositorios, vendajes, parches dérmicos o cualquier otra formulación adecuada para la administración tópica.

Los compuestos o los derivados de los mismos se pueden formular en forma de aerosoles para la aplicación tópica, tales como mediante inhalación (véanse, por ejemplo, los documentos de Patente de Estados Unidos con números 4.044.126, 4.414.209, y 4.364.923, que describen aerosoles para el suministro de un esteroide útil para el tratamiento de enfermedades inflamatorias, particularmente asma) . Estas formulaciones para la administración al tracto respiratorio pueden estar en forma de un aerosol o solución para un nebulizador, o en forma de un polvo microfino para insuflación, solo o en combinación con un vehículo inerte tal como lactosa. En tal caso, las partículas de la formulación tendrán, en algunas modalidades, diámetros geométricos medios de masa de menos de 5 micrómetros, y en otras modalidades menos de 10 micrómetros.

Las formulaciones de inhalación oral de los compuestos o derivados adecuadas para inhalación incluyen inhaladores de dosis medida, inhaladores de polvo seco y preparaciones líquidas para la administración a partir de un nebulizador o sistema de dispensación líquido de dosis medida. Tanto para los inhaladores de dosis medida como para los inhaladores de polvo seco, la forma cristalina de los compuestos o derivados es la forma física preferente del fármaco para conferir una estabilidad de producto más prolongada.

Además de los procedimientos de reducción del tamaño de partícula conocidos por los expertos en la materia, se pueden generar partículas cristalinas de los compuestos o los derivados usando procesamiento con fluidos supercríticos , que ofrece ventajas considerables en la producción de tales partículas para el suministro de inhalación al producir partículas respirables del tamaño deseado en una etapa única (por ejemplo, documento de Publicación Internacional N° WO2005/025506) . Se puede seleccionar un tamaño de partícula controlado para los microcristales que asegure que una fracción considerable de los compuestos o los derivados se deposita en los pulmones. En algunas modalidades, estas partículas tienen un diámetro aerodinámico medio de masa de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 micrómetros, en otras modalidades, de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 micrómetros y en aún otras modalidades, de aproximadamente 1,2 aproximadamente 3 micrómetros.

Los propelentes de HFA inertes y no inflamables se seleccionan entre HFA 134a ( 1 , 1 , 1 , 2 -tetrafluoroetano) y HFA 227e (1 , 1 , 1 , 2 , 3 , 3 , 3-heptafluoropropano) y se proporcionan solos o en una relación que iguale la densidad de las partículas cristalinas de los compuestos o derivados. También se selecciona una relación que asegure que la suspensión del producto evite la sedimentación perjudicial o crema (que puede precipitar una aglomeración irreversible) y en su lugar estimule un sistema ligeramente floculado, que se dispersa fácilmente cuando se agita. Los sistemas ligeramente floculados están bien considerados para proporcionar la estabilidad óptima para los cartuchos de pMDI. Como resultado de las propiedades de formulación, la formulación no contiene etanol ni ningún agente tensioactivo/estabilizante .

La formulación de los compuestos o los derivados se puede administrar a los pacientes usando TEMPO™, un nuevo inhalador de dosis medida activado por la respiración. TEMPO™ supera la variabilidad asociada con los inhaladores presurizados de dosis medida estándar (pMDI) , y consigue un suministro consistente del fármaco a la periferia del pulmón en el que se puede absorber sistémicamente . Para conseguir esto, TEMPO™ incorpora cuatro características nuevas: 1) disparo respiratorios síncrono - se puede ajustar para fármacos y poblaciones objetivo diferentes para el suministro del fármaco en una parte específica del ciclo respiratorio, 2) control de nube - un chorro de inyección para ralentizar la nube de aerosol dentro del accionador, 3) cámara de vórtice - que consiste en una pared porosa, que proporciona un cojín de aire para mantener suspendida la nube de aerosol ralentizada y puertos de entrada de aire en la parte posterior de la pared que conducen la nube de aerosol ralentizada en un patrón vorticial, manteniendo el aerosol en suspensión y permitiendo que el tamaño de partícula se reduzca a medida que se evapora el propelente de HFA, y 4) contador de dosis - determinará la dosis restante y evitará que se administre más de la dosis máxima destinada desde cualquier cartucho.

Los compuestos se pueden formular para aplicación local o tópica, tal como para aplicación tópica en la piel y las membranas mucosas, tales como en el ojo, en forma de geles, cremas, y lociones y para la aplicación en el ojo o para la aplicación intracisternal o intraespinal . Se contempla la administración tópica para el suministro transdérmico y también para la administración a los ojos o mucosas, o para terapias de inhalación. También se pueden administrar soluciones nasales del compuesto activo solo o en combinación con otros excipientes.

Para la administración nasal, la preparación puede contener un compuesto de fosfonato esterificado disuelto o suspendido en un vehículo líquido, en particular, un vehículo acuoso, para la aplicación de aerosol. El vehículo puede contener agentes de solubilización o suspensión tales como propilenglicol , tensioactivos , potenciadores de la absorción tales como lecitina o ciclodextrina, o conservantes.

Las soluciones, particularmente las que se destinan a uso oftálmico, se pueden formular en forma de soluciones isotónicas al 0,01 % - 10 %, a un pH de aproximadamente 5-7,4, con sales apropiadas.

También se contemplan en el presente documento otras vías de administración, tales como parches transdérmicos , incluyendo dispositivos iontoforáticos y electroforéticos , y la administración rectal.

Los parches transdérmicos, incluyendo los dispositivos iontoforéticos y electroforáticos , se conocen bien por los expertos en la materia. Por ejemplo, tales parches se desvelan en los documentos de Patente de Estados Unidos con números 6.267.983, 6.261.595, 6.256.533, 6.167.301, 6.024.975, 6.010.715, 5.985.317, 5.983.134, 5.948.433 y 5.860.957.

Por ejemplo, las formas de dosificación para administración rectal son supositorios, cápsulas y comprimidos rectales para efecto sistémico. Los supositorios rectales que se usan en el presente documento son cuerpos sólidos para la inserción en el recto que se funden o ablandan a la temperatura corporal liberando uno o más principios farmacológicamente o terapéuticamente activos. Las sustancias usadas en los supositorios rectales son bases o vehículos y agentes para aumentar el punto de fusión. Ejemplos de bases incluyen manteca de cacao (aceite de teobromo) , glicerina-gelatina, Carbowax (polioxietilenglicol) y mezclas apropiadas de mono, di y triglicéridos de ácidos grasos. Se pueden usar combinaciones de diversas bases. Agentes para aumentar el punto de fusión de los supositorios incluyen espermaceti y cera. Los supositorios rectales se pueden preparar mediante procedimiento de compresión o mediante moldeo. El peso de un supositorio rectal, en una modalidad, es de aproximadamente 2 a 3 g. Los comprimidos y cápsulas para administración rectal se fabrican usando las mismas sustancias y mediante los mismos procedimientos que para las formulaciones de administración oral.

Los compuestos que se proporcionan en el presente documento, o los derivados de los mismos, también se pueden formular para dirigirse a un tejido, receptor, u otra área particular del cuerpo del sujeto que se va a tratar. Los expertos en la materia conocen bien numerosos de tales procedimientos dirigidos. En el presente documento se contemplan la totalidad de tales procedimientos dirigidos para su uso en las composiciones de la presente invención. Para ejemplos no limitantes de procedimientos dirigidos, véanse, por ejemplo, los documentos de Patente de Estados Unidos con números 6.316.652, 6.274.552, 6.271.359, 6.253.872, 6.139.865, 6.131.570, 6.120.751, 6.071.495, 6.060.082, 6.048.736, 6.039.975, 6.004.534, 5.985.307, 5.972.366, 5.900.252, 5.840.674, 5.759.542 y 5.709.874.

En algunas modalidades, también son adecuadas como vehículos las suspensiones liposomales, incluyendo liposomas dirigidos a tejidos, tales como liposomas dirigidos a tumores. Estas se pueden preparar de acuerdo con procedimientos conocidos por los expertos en la materia. Por ejemplo, se pueden preparar formulaciones de liposomas como se describe en el documento de Patente de Estados Unidos N° 4.522.811. En resumen, se pueden formar liposomas tales como vesículas multilamelares (MLV, por sus siglas en inglés) por secado de fosfatidil colina y fosfatidil serina (relación molar 7:3) en el interior de un matraz. Se añade una solución de un compuesto que se proporciona en el presente documento en amortiguador fosfato salino que carece de cationes divalentes (PBS) y el matraz se agita hasta que se dispersa la película lipídica. Las vesículas resultantes se lavan para retirar el compuestos no encapsulado, se sedimentan por centrifugación, y a continuación se resuspenden en PBS.

Los compuestos o los derivados se pueden envasar en forma de artículos de fabricación que contienen material de envasado, un compuesto o derivado del mismo que se proporciona en el presente documento, que es eficaz para el tratamiento, la prevención o la mejora de uno o más síntomas de las enfermedades o trastornos, mencionados anteriormente, dentro del material de envasado, y un prospecto que indica que el compuesto o composición o derivado del mismo se usa para el tratamiento, la prevención o la mejora de uno o más síntomas de las enfermedades o trastornos, mencionados anteriormente .

Los artículos de fabricación que se proporcionan en el presente documentos contienen materiales de envasado. Los expertos en la materia conocen bien los materiales de envasado para su uso en productos envasados. Véanse, por ejemplo, los documentos de Patente de Estados Unidos con números 5.323.907, 5.052.558 y 5.033.252. Ejemplos de materiales de envasado incluyen, pero no se limitan a, envases de ampollas, botellas, tubos, inhaladores, bombas, bolsas, viales, recipientes, jeringas, botellas, y cualquier material de envasado adecuado para una formulación seleccionada y la vía destinada de administración y tratamiento. Se contempla una amplia variedad de formulaciones de los compuestos y composiciones que se proporcionan en el presente documento para una diversidad de tratamientos para cualquier enfermedad o trastorno que se describe en el presente documento.

Dosificaciones Para los agentes terapéuticos humanos, el médico determinará el régimen de dosificación que es el más apropiado de acuerdo con el tratamiento preventivo o curativo y de acuerdo con la edad, peso, etapa de la enfermedad y otros factores específicos del sujeto que se va a tratar. Las composiciones, en otras modalidades, deberían proporcionar una dosificación de aproximadamente 0,0001 mg a aproximadamente 70 mg de compuesto por kilogramo de peso corporal por día. Las formas de dosificación unitaria se preparan para proporcionar de aproximadamente 0,01 mg, 0,1 mg o 1 mg a aproximadamente 500 mg, 1000 mg o 5000 mg, y en algunas modalidades de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 500 mg del principio activo o de una combinación de ingredientes esenciales por forma de dosificación unitaria. La cantidad de principio activo en las formulaciones que se proporcionan en el presente documento, que será eficaz para la prevención o el tratamiento de un trastorno o de uno o más síntomas del mismo, variará con la naturaleza y la gravedad de la enfermedad o afección, y la vía mediante la que se administra el principio activo. La frecuencia y la dosificación también variarán de acuerdo con factores específicos para cada sujeto dependiendo de la terapia específica administrada (por ejemplo, agentes terapéuticos o profilácticos) , la gravedad del trastorno, enfermedad, o afección, la vía de administración, así como la edad, peso corporal, respuesta, e historial médico del suj eto .

Dosis de formulación a modo de ejemplo incluyen cantidades de miligramos o microgramos del compuesto activo por kilogramo de sujeto (por ejemplo, de aproximadamente 1 microgramo por kilogramo a aproximadamente 50 miligramos por kilogramo, de aproximadamente 10 microgramos por kilogramo a aproximadamente 30 miligramos por kilogramo, de aproximadamente 100 microgramos por kilogramo a aproximadamente 10 miligramos por kilogramo, o de aproximadamente 100 microgramos por kilogramo a aproximadamente 5 miligramos por kilogramo) .

En algunos casos puede ser necesario usar dosificaciones del principio activo que estén fuera de los intervalos que se desvelan en el presente documento, como será evidente para los expertos habituales en la materia. Además, se debería observar que el clínico o médico responsable del tratamiento sabrá cómo y cuándo interrumpir, ajustar, o finalizar la terapia de acuerdo con la respuesta del sujeto.

Diferentes cantidades terapéuticamente eficaces serán adecuadas para diferentes enfermedades y afecciones, como será evidente para los expertos en la materia. De forma similar, también se incluyen las cantidades suficientes para prevenir, administrar, tratar o mejorar tales trastornos, pero insuficientes para causar, o suficientes para reducir, los efectos adversos asociados con la composición que se proporciona en el presente documento, mediante las cantidades de dosificación y programas de frecuencia de dosificación que se han descrito anteriormente. Además, cuando se administran a un sujeto dosificaciones múltiples de una composición que se proporciona en el presente documento, no todas las dosificaciones necesitan ser iguales. Por ejemplo, la dosificación administrada al sujeto se puede aumentar para mejorar el efecto profiláctico o terapéutico de la composición o se puede disminuir para reducir uno o más efectos secundarios que experimenta un sujeto en particular.

En ciertas modalidades, se puede repetir la administración de la misma formulación que se proporciona en el presente documento y las administraciones se pueden separar por al menos 1 día, 2 días, 3 días, 5 días, 10 días, 15 días, 30 días, 45 días, 2 meses, 75 días, 3 meses, o 6 meses.

Procedimientos de uso de los compuestos y composiciones También se proporcionan en el presente documento métodos de tratamiento, prevención, o mejora de uno o más síntomas de enfermedades que incluyen, por ejemplo, migraña, ELA, enfermedad de Parkinson, trastornos extra-piramidales, depresión, náuseas, síndrome de las piernas inquietas, insomnio, agresión, enfermedad de Huntington, distonía, parasomnia e hiperlactinemia . En la práctica de los procedimientos, se administran cantidades terapéuticamente eficaces de los compuestos o las composiciones que se describen en el presente documento, mencionados anteriormente .

También se proporcionan procedimientos para antagonizar receptores que incluyen receptores 5-HT2B y receptores alfaiA, alfaio, alfa2c, alfa2A y alfa2B adrenérgicos usando los compuestos y las composiciones que se describen en el presente documento. En la práctica de los procedimientos, se administran cantidades terapéuticamente eficaces de los compuestos o las composiciones que se describen en el presente documento, mencionados anteriormente.

También se proporcionan procedimientos para agonizar los receptores 5-HT1D y 5-HT1B usando los compuestos y las composiciones que se describen en el presente documento. En algunas modalidades, se proporcionan procedimientos para agonizar selectivamente el receptor 5-HT1D frente al receptor 5-HTiB usando los compuestos y las composiciones que se describen en el presente documento. En otras modalidades, los compuestos y las composiciones que se describen en el presente documento agonizan selectivamente el receptor 5-HT1D frente al receptor 5-HTiB en una relación de aproximadamente 4:1. En aún otras modalidades, los compuestos y las composiciones que se describen en el presente documento agonizan selectivamente el receptor 5-HT1D frente al receptor 5-HTIB en una relación de aproximadamente 30:1.

En aún otras modalidades, se proporcionan en el presente documento procedimientos para reducir el agonismo de receptores de dopamina cuando se compara con el agonismo de los receptores de dopamina ejercido por otras ergolinas, tales como, por ejemplo, dihidroergotamina, usando los compuestos y las composiciones que se describen en el presente documento. En algunas modalidades, el receptor de dopamina es el receptor D2. En la práctica de los procedimientos, se administran cantidades terapéuticamente eficaces de los compuestos o las composiciones.

Terapia de combinación Los compuestos y las composiciones que se desvelan en el presente documento también se pueden usar en combinación con uno o más de otros principios activos. En ciertas modalidades, los compuestos se pueden administrar en combinación, o secuencialmente , con otro agente terapéutico.

Tales agentes terapéuticos distintos incluyen los que se conocen para el tratamiento, prevención, o mejora de uno o más síntomas asociados con la migraña.

Se debería entender que se considera que cualquier combinación adecuada de los compuestos y composiciones que se proporcionan en el presente documento con uno o más de los agentes terapéuticos anteriores y opcionalmente una o más sustancias farmacológicamente activas adicionales está dentro del alcance de la presente descripción. En algunas modalidades, los compuestos y las composiciones que se proporcionan en el presente documento se administran antes o después de uno o más principios activos adicionales.

Se debería entender que se puede usar cualquier combinación adecuada de los compuestos y las composiciones que se proporcionan en el presente documento con otros agentes para agonizar o antagonizar los receptores mencionados anteriormente.

Finalmente, se debería observar que existen vías alternativas para poner en práctica la presente invención. Por lo tanto, se considera que las presentes modalidades son ilustrativas y no restrictivas, y la presente invención no se limita a los detalles que se ofrecen en el presente documento, sino que se pueden modificar dentro del alcance y las equivalencias de las reivindicaciones anexas.

Todas las publicaciones y documentos de patente que se citan en el presente documento se incorporan por referencia en su totalidad.

Los siguientes ejemplos se proporcionan con fines únicamente ilustrativos y no se pretende que limiten el alcance de la presente invención.

EJEMPLOS Ejemplo 1: Preparación de 2 -CF3-dihidroergotamina A una solución de sodio metálico (164,5 mg, 6,85 mmol) en amoníaco líquido (50 mi) en atmósfera de N2 a -78 °C se añadió gota a gota etanol absoluto (1,40 mi, 24 mmol) durante 15 min y a continuación la mezcla de reacción se calentó a -33 °C. La agitación a esta temperatura durante 40 min decoloró la solución de color inicial azul oscuro. La solución se enfrió a -78 °C y posteriormente se añadió dihidroergotamina (400 mg, 0,69 mmol) al matraz en porciones. La mezcla de reacción se agitó a -78 °C hasta que se convirtió en una solución transparente, y a continuación se introdujo yoduro de trifluorometilo (1,34 g, 6,85 mmol) en forma condensada a partir de un cilindro durante 5 min. La temperatura de la reacción se dejó que alcanzara -33 °C y se mantuvo esta temperatura durante 14 h mientras se agitaba. La solución se enfrió de nuevo a -78 °C y se añadió carbonato de amonio (1,54 g, 16 mmol) . Después de agitar durante 1 h a -78 °C, el sistema se puso al vacío, la suspensión se calentó cuidadosamente (la temperatura se mantuvo por debajo de -30 °C) y se evaporó lentamente el amoníaco. El residuo sólido resultante se trituró con cloruro de metileno (80 mi) que contenía un 1 % de metanol . La fase orgánica se retiró por filtración, y se evaporó al vacío. El residuo se purificó dos veces por cromatografía en columna (gel de sílice, 6 g, 95:5 de cloruro de metileno/MeOH) para proporcionar 2-CF3-dihidroergotamina (40 mg, 77 % de pureza según se evalúa mediante análisis por MN 1H) en forma de un sólido amorfo de color amarillo. Este producto se combinó con dos lotes más y se purificaron juntos por HPLC para obtener 2-CF3-dihidroergotamina (14 mg, 1 %) . HPLC 97,1 % (AUC) ; ESI MS m/z 652 [C34H36F3 505 + H]+; RMN 1H (400 MHz , CDCl3) d ppm 8,18 (s, 1H) , 7,42 (d, J = 7,0 Hz, 2H) , 7,33 (t, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,20 - 7,28 (m, 3H) , 7,14 - 7,20 (m, 1H) , 7,01 (d, J = 7,0 Hz, 1H) , 6,49 (d, J = 1,8 Hz , 1H) , 6,25 (s, 1H) , 4,72 (t, J = 6,0 Hz, 1H) , 3,60 - 3,71 (m, 1H) , 3,45 - 3,59 (m, 4H) , 3,24 (dd, J = 14,1, 6,3 Hz, 1H) , 3,09 - 3,16 (m, 1H) , 2,87 - 2,97 (m, 1H) , 2,64 - 2,81 (m, 3H) , 2,50 (s, 3H) , 2,43 (t, J = 11,4 Hz, 1H) , 2,22 - 2,31 (m, 1H) , 1,98 - 2,20 (m, 3H) , 1,75 - 1,88 (m, 1H) , 1,64 - 1,74 (m, 1H) , 1,58 (s, 3H) .

Ejemplo 2: Actividad agonista del receptor 5-HT2B con 2-CF3-dihidroergotamina Se realizó un ensayo Aequorina para monitorizar la actividad agonista de la 2 -CF3-dihidroergotamina frente al receptor 5-HT2B humano. El ensayo de agonista se completó con 2-CF3-dihidroergotamina en concentraciones entre 0,01 nM y 20.000 nM. Se determinaron los valores del porcentaje de activación para la 2-CF3 dihidroergotamina en el receptor 5-HT2B. La selectividad agonista se determinó después de mezclar células CH0-K1 que coexpresan apoaequorina mitocondrial y receptor 5-HT2B humano recombinante con 2-CF3-dihidroergotamina . La emisión de luz resultante se registró usando un luminómetro. Las determinaciones del porcentaje de activación agonista se obtuvieron por comparación con la Emax del agonista de referencia, a-metil-5-?? . El ensayo fue realizado por EuroScreen S.A., Bélgica.

Los datos se resumen en la Figura 1 que ilustra el potente agonismo del receptor 5-HT2B para la a-metil-5-?? (potente agonista conocido con un valor de CE50 de 1,01 nM) . Inesperadamente, la 2-CF3-dihidroergotamina no muestra ninguna actividad agonista.

Ejemplo 3: Actividad antagonista competitiva del receptor 5-HT2B con 2 -CF3-dihidroergotamina Se realizó un ensayo de Aequorina para monitorizar la actividad antagonista de la 2 -CF3-dihidroergotamina frente al receptor 5-HT2B humano. El ensayo de antagonista se completó con 2-CF3-dihidroergotamina en concentraciones finales entre 0,005 nM y 10.000 nM. Se determinaron los valores del porcentaje de inhibición para la 2-CF3 dihidroergotamina en el receptor 5-HT2B. Se mezclaron células CH0-K1 que coexpresan apoaequorina mitocondrial y receptor 5-HT2B humano recombinante con 2 -CF3-dihidroergotamin . A continuación se inyectó un agonista de referencia en su CE8o a la mezcla de células y 2 -CF3-dihidroergotamina . La emisión de luz resultante se registró usando un luminómetro. El ensayo fue realizado por EuroScreen S.A., Bélgica.

Los datos se resumen en la Figura 2 que ilustra el potente antagonismo del receptor 5-HT2B para SB204741 (antagonista de 5-HT2B conocido con un valor de CI50 de 28,83 nM) , confirmando la validez del ensayo. Además, la 2-CF3-dihidroergotamina actuó como un antagonista con un valor de CI50 de 204,5 nM.

Ejemplo 4: Actividad agonista de los receptores 5-HTiB y 5-HTID con 2 -CF3-dihidroergotamina Se realizaron ensayos de GTPyS para monitorizar las actividades agonistas de la 2-CF3-dihidroergotamina frente a los receptores 5-HT1B y 5-HT1D humanos, en concentraciones finales entre 0,005 nM y 10.000 nM. Se mezcló 2-CF3-dihidroergotamina con una mezcla de extractos de membrana de 5-HT1B y 5-HT1D recombinante y GDP, y una mezcla de perlas de GTPyS y PVT-WGA. La mezcla se agitó durante 2 minutos antes de una incubación de 60 min. A continuación se centrifugó durante 10 minutos y se contó durante 1 minuto con un lector TopCount de Perkin Elmer. La emisión de luz resultante se registró usando un luminómetro. Las determinaciones del porcentaje de activación agonista se obtuvieron por comparación con la Emax del agonista de referencia, a-metil-5-HT. El ensayo fue realizado por EuroScreen S.A., Bélgica.

Los datos se resumen en la Figura 3. La 2-CF3-dihidroergotamina actuó como agonista tanto para 5-HT1B (CE50 de 406 nM) como para 5-HT1D (CE50 de 13,6 nM) . Inesperadamente, la 2 -CF3-dihidroergotamina presentó una elevada selectividad de 5-HTiD : 5-HT1B (30:1).

Ejemplo 5: Actividad agonista del receptor D2 con 2-CF3-dihidroergotamina El ensayo se realizó de forma análoga al ensayo que se ha descrito en el Ejemplo 4. Tanto la dihidroergotamina (CE50 de 8,35 nM) como la 2-CF3-dihidroergotamina (CE50 de 218 nM) presentaron actividad agonista frente al receptor D2. Inesperadamente, la sustitución con 2-CF3 causó un aumento considerable en el valor de CE50.

Ejemplo 6: Actividad antagonista competitiva de los receptores aiA y otiD adrenérgicos con 2 -CF3-dihidroergotamina Los ensayos se realizaron de forma análoga al ensayo que se ha descrito en el Ejemplo 3. La 2 -CF3-dihidroergotamina es un importante antagonista de los receptores a1A (CI50 de 207 nM) y 1D (CI50 de 40,19 nM) .

Ejemplo 7: Actividad antagonista competitiva de los receptores a2A/ OL2s y OL2C adrenérgicos con 2-CF3-dihidroergotamina Se realizaron ensayos de GTPyS para monitorizar la actividad antagonista de la 2 -CF3-dihidroergotamina frente a los receptores OÍ2A, OÍ2B y o¡2c humanos. La 2-CF3-dihidroergotamina actúa como antagonista de a2A (CI50 de 404 nM) , a2B (CI50 de 2140 nM) y a2C (CI50 de 2784 nM) .

Ejemplo 8: Formulación para MDI Se dispersan 79,4 mg de mesilato de dihidroergotamina trifluorometilada en 5 mi de formulación, que consiste en una mezcla de HFA 134a (1, 1, 1, 2-tetrafluoroetano) y HFA 227ea ( 1 , 1 , 1 , 2 , 3 , 3 , 3 -heptafluoropropano) que varía de un 0-100 % de HFA 227ea. El producto se carga, usando un equipo de llenado Pamasol, en cartuchos de aluminio para aerosol a través de una válvula de medida de 63 µ? farmacéuticamente aceptable.

Ejemplo 9: Formulación para MDI con PEG Se dispersan 127 mg de mesilato de dihidroergotamina trifluorometilada en 8 mi de formulación, que consiste en una mezcla de un 25 % de HFA 134a ( 1 , 1 , 1 , 2 -tetrafluoroetano) y un 75 % de HFA 227ea ( 1 , 1 , 1 , 2 , 3 , 3 , 3 -heptafluoropropano y que contiene un 0,1 % p/v de PEG 1000 como agente estabilizador de la suspensión. Cuando se ensaya para la distribución de tamaño de partícula de aerosol usando un Impactor de próxima generación (NGI , por sus siglas en inglés) a 60 lmin"1, se anticipa que la fracción de partículas finas (% de dosis emitida < 5µt? con respecto a la dosis emitida) es > 15 %.

Ejemplo 10: Formulación para MDI con lecitina de soja Se dispersan 119 mg de mesilato de dihidroergotamina trifluorometilada en 5 mi de formulación, que consiste en una mezcla de un 33 % de HFA 134a ( 1 , 1 , 1 , 2 -tetrafluoroetano) y un 67 % de HFA 227ea ( 1 , 1 , 1 , 2 , 3 , 3 , 3-heptafluoropropano y que contiene un 0,01 % p/v de lecitina de soja hidrogenada como agente estabilizador de la suspensión. Cuando se ensaya para la distribución de tamaño de partícula de aerosol usando un Impactor de próxima generación (NGI) a 60 lmin"1, se anticipa que la fracción de partículas finas (% de dosis emitida < 5 con respecto a la dosis emitida) es > 15 %.

Ejemplo 11: Formulación para MDI con ácido oleico Se disuelven 79,4 mg de mesilato de dihidroergotamina trifluorometilada en 5 mi de formulación, que consiste en una mezcla de un 33 % de HFA 134a ( 1 , 1 , 1 , 2 -tetrafluoroetano) y un 67 % de HFA 227ea ( 1 , 1 , 1 , 2 , 3 , 3 , 3 -heptafluoropropano) y que contiene un 0,2 % p/v de ácido oleico como agente estabilizador de la suspensión y un 5 % p/v de etanol . Cuando se ensaya para la distribución de tamaño de partícula de aerosol usando un Impactor de próxima generación (NGI, por sus siglas en inglés) a 60 lmin"1, se anticipa que la fracción de partículas finas (% de dosis emitida < 5µt? con respecto a la dosis emitida) es > 15 %.

Ejemplo 12: Formulación para DPI Se prepara una capa intermedia de 154 g de mesilato de dihidroergotamina trifluorometilada entre un total de 847 g de lactosa de calidad de inhalación (Respitose® SV003) , y a continuación se mezcla en una mezcladora Turbula a 42 rpm durante 45 minutos. A continuación se tamiza la formulación dos veces a través de un tamiz de 125 µp? de apertura y se carga (13 mg de peso de carga) en cápsulas de inhalación. Cuando se ensaya para la distribución de tamaño de partícula de aerosol usando un Impactor de próxima generación (NGI) a 60 lmin"1, se anticipa que la fracción de partículas finas (% de dosis emitida < 5µ?? con respecto a la dosis emitida) es > 15 %.

Ejemplo 13: Formulación para DPI Se prepara una capa intermedia de 77 g de mesilato de dihidroergotamina trifluorometilada entre un total de 423 g de lactosa de calidad de inhalación (Respitose® ML001) , y a continuación se mezcla con una mezcladora de alta cizalla a 2000 rpm durante 45 minutos. A continuación se tamiza la formulación dos veces a través de un tamiz de 125 µ?? de apertura y se carga (13 mg de peso de carga) en cápsulas de inhalación. Cuando se ensaya para la distribución de tamaño de partícula de aerosol usando un Impactor de próxima generación (NGI) a 60 lmin"1, se anticipa que la fracción de partículas finas (% de dosis emitida < 5µp? con respecto a la dosis emitida) es > 15 %.

Ejemplo 14: Formulación para suspensión nasal Se suspende un 2 % p/v de mesilato de dihidroergotamina trifluorometilada usando una mezcladora de alta cizalla en una formulación que comprende celulosa microcristalina (Avicel RC-591, 1,5 %) , dextrosa (5,0 %) , polisorbato 80 (0,007 %) , glicerol (4,0 %) , propilenglicol (1,0 %) , monohidrato de ácido cítrico (0,2 %) , hidrogenoortofosfato disódico anhidro (0,31 %) , alcohol feniletílico (0,275 %) , cloruro de benzalconio (0,02 %) y agua (87,69 %) y se carga en botellas de vidrio de borosilicato equipadas con una válvula de medida de 100 µ? farmacéuticamente aceptable. Cuando se ensaya usando un equipo de ensayo nasal estándar, el peso de disparo es un 80-120 % del objetivo y la dosis emitida desde el accionador del pulverizador es > 80 %.

Ejemplo 15: Estudio del metabolismo de la 2-CF3-dihidroergotamina Se evaluó el metabolismo de la dihidroergotamina (DHE) y la 2-CF3 DHE en microsomas hepáticos humanos. Se incubaron por separado el mesilato de DHE y el mesilato de 2-CF3 DHE (?µ? cada uno) con microsomas hepáticos humanos (0,2 mg de proteína/ml) por triplicado a 37 °C en 0,2 mi (volumen final) de amortiguador de incubación (amortiguador fosfato potásico 50 m , pH 7,4, MgCl2 3 mM y EDTA1 mM, pH 7,4) con o sin sistema generador de NADPH, cofactor. El sistema generador de NADPH consistió en NADP 1 mM, pH 7,4, glucosa- 6 - fosfato 5 mM, pH 7,4 y 1 unidad/ml de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa. Se añadió DHE a las mezclas de incubación en agua. Se añadió 2-CF3-DHE a las mezclas de incubación en acetonitrilo : agua 50:50 (v:v) . Se mantuvo un bajo nivel de acetonitrilo en la incubación para evitar cualquier efecto del disolvente en la actividad enzimática (habitualmente a un 0,5 % o inferior) . Las reacciones se iniciaron mediante la adición del sistema generador de NADPH y se terminaron 0, 15, 30 y 60 minutos después del comienzo mediante la adición de 175 µ? de reactivo de parada (acetonitrilo) que contenía dos patrones internos (4 ' -hidroxidiclofenaco-d4 y 1 ' -hidroximidazolam-d4 , 200 y 50 ng/ml en la incubación para la final, respectivamente) . A continuación se centrifugaron las muestras y se analizaron las fracciones del sobrenadante por LC/MS/MS para cuantificar la formación de 8'-OH-DHE (metabolito) en las muestras de DHE y DHE y 8'-0H-DHE en las muestras de 2-CF3-DHE. Los resultados (mostrados en la Figura 4) mostraron que ambos compuestos (DHE y 2-CF3-DHE) fueron considerablemente metabolizados por los microsomas hepáticos humanos en presencia de NADPH. La eliminación intrínseca de 2-CF3-DHE fue aproximadamente un 85 % más lenta que la de DHE, que es consistente con la conclusión de que el compuesto 2-CF3-DHE es metabólicamente más estable que DHE.

Ejemplo 16: Estudios de genotoxicidad de 2-CF3 dihidroergotamina Se realizaron estudios de genotoxicidad para evaluar la actividad mutagénica potencial de 2-CF3-DHE. Los estudios se realizaron para examinar la capacidad de 2-CF3-DHE para revertir cinco cepas de Salmonella typhimurium que requieren histidina en ausencia y presencia de un sistema de metabolización de hígado de rata. Los resultados no mostraron aumentos estadísticamente significativos en los números de reversión cuando se analizaron los datos a un nivel de un 1 % usando el ensayo de Dunnett . Esto es consistente con la conclusión de que no existe ninguna evidencia de ninguna actividad mutagénica observada para la 2-CF3-DHE.

Ejemplo 17: Efectos de la 2-CF3 dihidroergotamina en las arterias coronarias y la vena safena Se prepararon las arterias coronarias y las venas safenas humanas en condiciones isométricas en miógrafos de alambre de vasos pequeños o en baños de órgano, dependiendo del tamaño del vaso, para examinar la influencia del artículo de ensayo en los cambios relativos de la tensión. Para determinar la viabilidad del tejido, se estrangularon tres veces los segmentos de vaso con una solución elevada de potasio (KPSS, 62,5 mM) . A continuación se pre-estrangularon los vasos con sumatriptán (1 uM) y se investigó la vasorrelajación dependiente de endotelio usando bradiquinina (10 µ?) . Si un segmento de arteria fallaba al responder al KPSS o al sumatriptán, no se usó en la siguiente etapa del protocolo. Todos los vasos se relajaron completamente al final del experimento usando forskolina (10 µ?) .

Las arterias coronarias y las venas safenas pequeñas, habiéndose cortado en segmentos anulares de aproximadamente 2 mm de longitud, se unieron al alambre de 40 ym de diámetro que corría a través de la luz del vaso en cabezas de acero inoxidable en baños de miografo de 5 mi que contenían PSS (solución salina fisiológica) , aireados con un 95% de 02 y un 5% de C02 y mantenidos a una temperatura de 37 °C. Se registraron los cambios en la tensión usando un transductor isométrico Danish Myotech. Se dejaron equilibrar los segmentos de los vasos durante al menos 30 minutos después de la preparación. Los segmentos se procesaron a través de un procedimiento de estandarización de aplicación de tensión, que reduce la variabilidad de la señal y permite que se obtenga una respuesta de tejido óptima antes de la intervención farmacológica. Las venas safenas que eran demasiado grandes para los baños de miografo se prepararon en un sistema de baño de órgano. Los vasos se trataron de la misma manera que los vasos pequeños pero se unieron a un transductor isométrico en un sistema de baño de órgano. Los vasos se equilibraron durante al menos 30 minutos después de la preparación y a continuación se ajustaron a 10 mN (aproximadamente 1 g) de tensión.

Se completaron curvas acumulativas de respuesta a la concentración (CCRC, por sus siglas en inglés) para el control de vehículo, sumatriptán (100 pM a 10 µ? en etapas semilogarítmicas) , y 2-CF3 dihidroergotamina (100 pM a 10 µ? en etapas semilogarítmicas) ; n = 6 para cada condición. Para los estudios usando arterias coronarias, como se muestra en la Figura 5, el control de vehículo no presentó ningún cambio en la tensión durante el curso de los experimentos. Como se esperaba, sumatriptán presentó una curva de constricción con un valor de CE50 de 112 nM. 2-CF3-DHE (marcado como CBT001/02 en la Figura 5) , presentó únicamente un aumento medio muy ligero en la tensión. Para los estudios usando venas safenas, se completaron las CCRC para cada condición de ensayo en venas safenas de 6 donantes. Como se muestra en la Figura 6, el control de vehículo no presentó ningún cambio en la tensión durante el curso de los experimentos. 2-CF3-DHE (marcado como CBT001/02 en la Figura 6) , presentó una respuesta similar al vehículo y no indujo ningún cambio en la tensión. Como se esperaba, sumatriptán produjo una curva de constricción con un valor de CE50 de 187 nM. Tomados en conjunto, estos datos son consistentes con la conclusión de que, junto con otras propiedades, tener un agente anti-migraña que es un agonista selectivo para el receptor 5-HT1D frente al receptor 5-HT1B minimizará la vasoconstricción excesiva no deseada que se ha observado en compuestos tales como sumatriptán.

Ejemplo 18: Síntesis escalable de alto rendimiento de CF3 dihidroergotamina Se sintetizó 2-CF3-DHE usando la siguiente ruta síntesis : Se cargaron mesilato de DHE (80 g) y DMSO (320 mi) en un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 3 1 equipado con un cabeza de agitación, sonda de temperatura y puertos de entrada/salida de N2. La mezcla se agitó para obtener una solución transparente de color naranja. Se añadió a la mezcla Et3N (17,22 mi, 1,05 eq. ) y se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos antes de la adición de CuOAc (0,72 g, 5 % en moles) . Se cargó reactivo de Togni (44,64 g, 1,2 eq.) disuelto en DMSO (al menos 6,5 volúmenes) en la mezcla de color azul durante 1 a 3 horas a aproximadamente 20 °C. La mezcla se mantuvo a 20 °C durante al menos 30 minutos. A continuación, la mezcla se enfrió a aproximadamente 5 °C en un baño de hielo/agua. Se añadió EtOAc (800 mi, 10 vols) a la mezcla de color marrón oscuro. Se añadió solución saturada de NaHC03 (800 mi, 10 vols) a la mezcla durante 30 minutos a una velocidad que mantuviera temperatura por debajo de 20 °C. La mezcla se agitó durante 30 minutos y a continuación se separaron las fases en un embudo de decantación de 2 1. La fase orgánica se lavó con solución saturada de NaHC03/agua 1:1 (800 mi, 10 vols) y solución de salmuera al 10 % (800 mi, 10 vols) . La solución orgánica remanente se sometió a continuación a cromatografía preparativa para su purificación (fase normal con fase estacionaria de amino y heptano/etanol (80/20) como eluyente) . La fracción recogida mostró una pureza de un 99,2 % con un 95 % de rendimiento. La fracción que contenía el producto se concentró a continuación hasta sequedad para proporcionar el producto final API .

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Compuesto de Fórmula (I) o (II) : 0 (ID o pares iónicos, polimorfos, sales, hidratos o solvatos _5 de los mismos, caracterizado porque: Ri es hidrógeno, alquilo (Ci-C ) , alquilo (Ci-C4) sustituido o alquilo (Ci-C ) sustituido con uno o más átomos de flúor; R2 es alquilo, alquilo sustituido, acilo, acilo Q sustituido, halo, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, N02, -N3, -OH, -S(O)kR100, -ORioi, -NR102Rio3, -CONR104Ri05, -CO2R106 o -O2CR107; R3 es hidrógeno, alquilo (C!-C3) , alquilo (Ci-C3) sustituido o alquilo (Ci-C3) sustituido con uno o más átomos 5 de flúor; R5 es alquilo (Ci-C4) o alquilo (Ci-C4) sustituido; R6 es hidrógeno, alquilo (C1-C4) , alquilo (Cx-C4) sustituido, bencilo o bencilo sustituido; R7 es alquilo (Ci-C ) , alquilo (C1-C4) sustituido, bencilo o bencilo sustituido; R8 es hidrógeno, OH, =0, alquilo (Ci-C4) , alquilo (C1-C4) sustituido, -C02Rio8 o -CO 109 no ; R9 es hidrógeno, OH, =0, alquilo (Ci-C4) , alquilo (Ci-C4) sustituido, -CO2R111 o -CO R112R113 ; Rio es hidrógeno, OH, =0, alquilo (Cx-C4) , alquilo (Ci~C4) sustituido, -C02 n4 o -C0NRi15R116 ; R11 es alquilo (Cx-C3) sustituido con uno o más átomos de flúor; Rioo-Rus son independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, acilo, acilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo o heteroarilalquilo sustituido ; k es 0, 1 o 2; y n es 0 , 1 , 2 o 3. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ri es hidrógeno, alquilo (CÍ-CJ) o alquilo (Ci-C4) sustituido con uno o más átomos de flúor; R2 es alquilo, acilo, halo, -N02, -OH, -S(0)kRi0o/ -ORioi, -NR102R103, -CONR104R105, -CO2Ri06 o -O2CR107; R3 es hidrógeno o alquilo (C1-C3) ; R5 es alquilo (Ci-C4) ; R6 es hidrógeno, alquilo (Ci-C4) o bencilo; R7 es alquilo (Ci-C4) o bencilo; R8 es hidrógeno, OH o alquilo (C1-C1) ; R9 es hidrógeno, OH o alquilo (Ci-C ) ; Rio es hidrógeno, OH o alquilo (C1-C4) ; y Rn es metilo sustituido con uno o más átomos de flúor. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ri es hidrógeno, alquilo (Ci-C4) o alquilo (Ci-C4) sustituido con uno o más átomos de flúor; R3 es hidrógeno o alquilo (C1-C3) ; Rs es alquilo (Ci -C4) ; R6 es hidrógeno, alquilo (C1-C4) o bencilo; R7 es alquilo (Ci -C4) o bencilo; R8 es hidrógeno, OH o alquilo (Ci- C4) ; R9 es hidrógeno, OH o alquilo (Ci- C4) ; Rio es hidrógeno, OH o alquilo (Ci -C4) ; Rn es metilo sustituido con uno o más átomos de flúor; y n es 0. 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ri es hidrógeno o alquilo (Ci-C4) sustituido con uno o más átomos de flúor; R2 es alquilo, acilo, halo, -N02, -OH, -S(0)kRi0o, -ORioi, -NR102R103/ ~CO Rio4 io5 ~002Rio6 o _02CRio7,' R3 es hidrógeno o alquilo (C1-C3) ; R5 es alquilo (Ci-C4) ; R6 es hidrógeno, alquilo (C1-C4) o bencilo; R7 es alquilo (Ci-C4) o bencilo; R8 es hidrógeno, OH o alquilo (Ci-C4) ; R9 es hidrógeno, OH o alquilo (Ci-C4) ; Rio es hidrógeno, OH o alquilo (Ci-C4) ; y n es metilo sustituido con uno o más átomos de flúor. 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ri es hidrógeno, alquilo (Ci-C4) o alquilo (Ci~C4) sustituido con uno o más átomos de flúor; R2 es alquilo, acilo, halo, -N02, -OH, -S(0)kRioo, -ORioi, - R102 103 - CON 1o4R1o5 , _C02Rio6 0 _02CRIO7Í R3 es metilo; R5 es alquilo (Ci-C4) ; Rs es hidrógeno, alquilo (Ci-C4) o bencilo; R7 es alquilo (Ci-C4) o bencilo; R8 es hidrógeno, OH, o alquilo (Ci-C4) ; R9 es hidrógeno, OH o alquilo (Ci-C4) ; Rio es hidrógeno, OH o alquilo (Ci-C4) ; y R11 es metilo sustituido con uno o más átomos de flúor. 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ri es hidrógeno, alquilo {Cx-C4) o alquilo (C1-C4) sustituido con uno o más átomos de flúor; R2 es alquilo, acilo, halo, -N02, -OH, -S(O)kR100/ -OR101, -NR102Rio3, -CONR104Ri05, -CO2Ri06 o -O2CR107; R3 es hidrógeno o alquilo (C1-C3) ; R5 es alquilo (C1-C4) ; R6 es hidrógeno, alquilo (C1-C4) o bencilo; R7 es alquilo (C1-C4) o bencilo; R8 es hidrógeno, OH, o alquilo (C1-C4) ; R9 es hidrógeno, OH, alquilo (C1-C4) ; Rio es hidrógeno, OH o alquilo (C1-C4) ; y R11 es metilo sustituido con uno o más átomos de flúor. 7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ri es hidrógeno, metilo o metilo sustituido con uno o más átomos de flúor; R3 es hidrógeno o alquilo (C!-C3) ; R5 es alquilo (Ci-C4) ; hidrógeno, alquilo (Ci-C4) o bencilo; R7 es alquilo (Ci-C4) o bencilo; R8 es hidrógeno, OH, o alquilo (C1-C4) ; R9 es hidrógeno, OH, alquilo (Ci-C ) ,- Rio es hidrógeno, OH o alquilo (Ci-C4) ; RX1 es metilo sustituido con uno o más átomos de flúor y n es 0. 8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Rx es hidrógeno o metilo sustituido con uno o más átomos de flúor; R3 es hidrógeno o metilo; R5 es alquilo (Cx -C4) ; e es hidrógeno, alquilo (Ci-C4) o bencilo ; R7 es alquilo (Cx -C4) o bencilo; R8 es hidrógeno , OH, o alquilo (Ci--C4) ; R9 es hidrógeno, OH, alquilo (Ci-C4 Í) ; Rio es hidrógeno, OH o alquilo (Ci- C4) ; Rxl es metilo sustituido con uno o más átomos de flúor; y n es 0. 9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R es hidrógeno o alquilo (C1-C4) sustituido con uno o más átomos de flúor; R3 es hidrógeno o alquilo (C1-C3) ; R5 es alquilo (C1-C4) ; R6 es hidrógeno, alquilo (Ci-C4) o bencilo; R7 es alquilo (C1-C4) o bencilo; R8 es hidrógeno, OH, o alquilo (Ci-C4) ; R9 es hidrógeno, OH, alquilo (Ci-C4) ; Rio es hidrógeno, OH o alquilo (C1-C4) ; Rn es metilo sustituido con uno o más átomos de flúor y n es 0. 10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Rx es hidrógeno; R3 es hidrógeno o metilo; R5 es alquilo (Ci-C4) ; hidrógeno, alquilo (Ci-C4) o bencilo; es alquilo (Ci-C4) o bencilo; R8 es hidrógeno, OH, o alquilo (C1-C4) ; R9 es hidrógeno, OH, alquilo (0?-04) ; Rio es hidrógeno, OH o alquilo (??-04) ; Rn es metilo sustituido con uno o más átomos de flúor; y n es 0. 11. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, caracterizado porque Rn es -CF3. 12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la estructura: 13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la estructura: compuesto de conformidad con la reivindicación caracterizado porque tiene la estructura 15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la estructura: 16. Composición caracterizada porque comprende el compuesto de conformidad con la reivindicación 1 y un vehículo . 17. Método de tratamiento y/o prevención de migraña en un sujeto caracterizado porque comprende administrar al sujeto con necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de conformidad con la reivindicación 1. 18. Método de tratamiento y/o prevención de migraña en un sujeto caracterizado porque comprende administrar al sujeto con necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición de conformidad con la reivindicación 16. 19. Procedimiento para agonizar el receptor 5-HTiD en un sujeto caracterizado porque comprende administrar al sujeto con necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de conformidad con la reivindicación 1. 20. Procedimiento para agonizar el receptor 5-HTiB en un sujeto caracterizado porque comprende administrar al sujeto con necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de conformidad con la reivindicación 1. 21. Procedimiento para agonizar selectivamente el receptor 5-HTiD frente al receptor 5-???? en un sujeto caracterizado porque comprende administrar al sujeto con necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de conformidad con la reivindicación 1. 22. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque el compuesto de conformidad con la reivindicación 1 agoniza selectivamente el receptor 5-HTiD frente al receptor 5-???? en una relación de aproximadamente 4:1. 23. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque el compuesto de conformidad con la reivindicación 1 agoniza selectivamente el receptor 5-HTiD frente al receptor 5-HT1B en una relación de aproximadamente 30:1. 24. Procedimiento para proporcionar actividad antagonista funcional en el receptor 5-HT2B en un sujeto caracterizado porque comprende administrar al sujeto con necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de conformidad con la reivindicación 1. 25. Procedimiento para antagonizar el receptor alfa2A adrenérgico en un sujeto caracterizado porque comprende administrar al sujeto con necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de conformidad con la reivindicación 1. 26. Procedimiento para antagonizar el receptor alfa2B adrenérgico en un sujeto caracterizado porque comprende administrar al sujeto con necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de conformidad con la reivindicación 1. 27. Procedimiento para antagonizar el receptor alfaiA adrenérgico en un sujeto caracterizado porque comprende administrar al sujeto con necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de conformidad con la reivindicación 1. 28. Procedimiento para antagonizar el receptor alfa1D adrenérgico en un sujeto caracterizado porque comprende administrar al sujeto con necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de conformidad con la reivindicación 1. 29. Procedimiento para antagonizar el receptor alfa2c adrenérgico en un sujeto caracterizado porque comprende administrar al sujeto con necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de conformidad con la reivindicación 1. 30. Procedimiento para reducir el agonismo del receptor de dopamina en comparación con el agonismo del receptor de dopamina causado por dihidroergotamina en un sujeto caracterizado porque comprende administrar al sujeto con necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de conformidad con la reivindicación 1.