CN113993523A - 用赛洛西宾治疗抑郁症和其他各种病症 - Google Patents

用赛洛西宾治疗抑郁症和其他各种病症 Download PDF

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Abstract

本公开提供用于治疗有需要的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效剂量的赛洛西宾。本文所述的方法可用于治疗多种疾病、病症和疾患。例如，所述方法可用于治疗抑郁症、神经认知障碍、自闭症谱系障碍和/或注意缺陷/多动障碍。

Description

用赛洛西宾治疗抑郁症和其他各种病症
相关申请
本申请要求全部于2019年4月17日提交的序列号为62/835,449、62/835,450、62/835,458、62/835,460、62/835,464、62/835,465、62/835,472、62/835,474、62/835,476、62/835,477、62/835,478、62/835,479、62/835,480、62/835,481、62/835,482、62/835,484和62/835,485的美国申请；于2019年8月28日提交的序列号为62/893,110的美国申请；于2019年8月29日提交的序列号为62/893,611的美国申请和于2019年12月10日提交的序列号为62/946,159的美国申请的优先权，所述申请各自以引用方式整体并入本文。
背景技术
抑郁症是最常见的精神疾病之一，全世界有超过2.64亿人受到影响。其特征是抑郁情绪，并且对活动的兴趣或乐趣明显减弱。其他症状包括体重显著减轻或增加、食欲下降或增加、失眠或睡眠过度、心理运动性激躁或迟缓、疲倦或失去活力、无价值感或过度或不适当的罪恶感、思考或专注能力减弱或犹豫不决、反复想到死亡、自杀意念或自杀尝试。
目前抑郁症的治疗通常由心理疗法和一种或多种调节神经递质诸如多巴胺、血清素和去甲肾上腺素的日常药物的组合组成。这些药物通常需要数周至数月才能达到其完整的效果，并且同时，个体继续遭受其症状的折磨，并有自我伤害的风险，同时也会对他们的个人和职业生活造成危害。
本领域仍然需要在数小时或数天之内提供抗抑郁作用的快速开始并长期持续的有效抑郁症治疗。
发明内容
赛洛西宾可提供许多临床益处，诸如神经可塑性和认知功能方面的益处(如使用例如剑桥神经心理自动化成套测试(Cambridge Neuropsychological Test AutomatedBattery)(CANTAB)测试测量的)，以及例如工作记忆和执行功能、持续注意力和情节记忆的改善。这些益处对赛洛西宾在治疗各种疾病、病症或疾患(包括其精神和神经方面两者)中的用途具有影响。
在一些实施方案中，本公开提供一种治疗有需要的受试者的抑郁症的方法，所述方法包括将有效量的赛洛西宾或其活性代谢物施用至所述受试者。在一些实施方案中，所述受试者患有重度抑郁障碍、非典型抑郁症、双相障碍、紧张性抑郁症、由医学疾患引起的抑郁障碍、产后抑郁症、经前烦躁障碍或季节性情感障碍。在一些实施方案中，所述受试者患有难治性抑郁障碍。
在一些实施方案中，本公开的方法减轻抑郁症的至少一种体征或症状。在一些实施方案中，抑郁症的所述体征或症状是抑郁情绪、对活动的兴趣减弱、体重减轻或增加、食欲下降或增加、失眠或睡眠过度、心理运动性激躁或迟缓、疲倦或失去活力、无价值感或过度或不适当的罪恶感、专注能力减弱或犹豫不决，或自杀意念或行为。
在一些实施方案中，根据日记评估、临床医师或照顾者评估、临床评级量表，或通过功能性MRI来测量抑郁症的所述体征或症状。在一些实施方案中，功能性MRI测量所述受试者的杏仁核血氧水平依赖性(blood oxygen level-dependent)(BOLD)反应。
在一些实施方案中，使用临床抑郁评级量表测量抑郁症的所述体征或症状，其中所述临床抑郁评级量表是抑郁症状快速量表(QuickInventory ofDepressiveSymptomatology)(QIDS)-16量表、QIDS-16日常量表、汉密尔顿抑郁评级量表(HamiltonDepression Rating scale)、贝克抑郁量表(Beck Depression Inventory scale)、蒙哥马利-艾森贝格抑郁评级量表(Montgomery-Asberg Depression Rating Scale)、临床总体印象量表(Clinical Global Impression Scale)、祖恩氏抑郁自评量表(Zung Self-RatingDepression Scale)、拉斯金抑郁评级量表(Raskin Depression Rating Scale)和/或杨氏躁狂评级量表(Young Mania Rating Scale)。
在一些实施方案中，使用以下手段测量抑郁症的所述体征或症状：施皮尔伯格特质和焦虑量表(Spielberger’s Trait and Anxiety Inventory)、广泛性焦虑障碍7项量表(Generalized Anxiety Disorder 7-Item Scale)、沃里克-爱丁堡心理健康量表(Warwick-Edinburgh Mental Wellbeing Scale)、心盛量表(Flourishing Scale)、斯奈思汉密尔顿失乐快感量表(Snaith Hamilton Anhedonia Pleasure Scale)、生活取向测试(Life Orientation Test)、人生意义问卷(Meaning in Life Questionnaire)、简易复原力量表(Brief Resilience Scale)、功能失调性态度量表(Dysfunctional AttitudesScale)、44项五大量表(44-item Big Five Inventory)、彼得斯21项妄想量表(Peters 21-item Delusional Inventory)、异常自我经验检查(Examination of Anomalous Self-Experience)、反刍反应量表(Ruminative Responses Scale)、白熊压抑量表(White BearSuppression Inventory)、巴瑞特冲动量表(Barrett Impulsivity Scale)、简易经验回避问卷(Brief Experiential Avoidance Questionnaire)、特勒根专注问卷改良版(Modified Tellegen Absorption Questionnaire)、治疗关系评估量表(Scale to AssessTherapeutic Relationship)、可信度/期望问卷(Credibility/ExpectancyQuestionnaire)、自然联结量表(Connectedness to Nature Scale)、政治观点问卷(Political Perspective Questionnaire)、社会联结量表(Social ConnectednessScale)、倍克-拉范森躁狂评级量表(Bench-Rafaelsen Mania Rating)、圣塔克拉拉简易同情心量表修订版(Revised Santa Clara brief compassion scale)、感恩问卷(GratitudeQuestionnaire)、简短暗示感受性量表(Short Suggestibility Scale)、罗森伯格自尊量表(Rosenberg Self-Esteem Scale)、精神超越量表的普遍性分量表(UniversalitySubscale of the Spiritual Transcendence Scale)、牛津抗抑郁药情绪副作用问卷(Oxford Questionnaire on the Emotional Side-effects of Antidepressants)、劳克斯情绪强度量表(Lauks Emotional Intensity Scale)、性功能障碍问卷(SexualDysfunction Questionnaire)、女性性功能简要指数(Brief Index of SexualFunctioning for Women)、性知觉问卷(Sexual Perceptions Questionnaire)、巴恩斯静坐不能评级量表(Bames Akathisia Rating Scale)、工作生产力和活动损害问卷(WorkProductivity and Activity Impairment Questionnaire)、工作和社会适应量表(Work and Social Adjustment Scale)、联结性问卷(Connectedness Questionnaire)、人格标准评估(Standard Assessment of Personality)、阳性和阴性综合征量表(Positiveand Negative Syndrome Scale)、精熟洞察力量表(Mastery Insight Scale)、自我反思和洞察力量表(Self-Reflection and Insight Scale)、心理洞察力量表(PsychologicalInsight Scale)、形而上学信仰问卷(Metaphysical Beliefs Questionnaire)、灵性逃避量表(Spiritual Bypassing Scale)、儿童期不良经历问卷(Adverse ChildhoodExperience Questionnaire)、治疗性音乐经验问卷(Therapeutic Music ExperienceQuestionnaire)、设定问卷(Setting Questionnaire)、音乐专注量表(Absorption inMusic Scale)、迷幻预测因子量表(Psychedelic Predictor Scale)、屈服量表(SurrenderScale)、欧洲生活质量5维3级量表(EuroQOL-5 Dimension-3 Level Scale)、哥伦比亚自杀严重程度评级量表(Columbia-Suicide Severity Rating Scale)、自杀意念属性量表(Suicidal Ideation Attributes Scale)或它们的任何组合。
在一些实施方案中，抑郁症的至少一种体征或症状在施用赛洛西宾24小时内得到缓解。在一些实施方案中，抑郁症的至少一种症状在施用赛洛西宾1周内得到缓解。在一些实施方案中，在施用赛洛西宾之后，抑郁症的至少一种症状得到缓解，持续至少1个月的时间段。在一些实施方案中，在施用赛洛西宾之后，抑郁症的至少一种症状得到缓解，持续至少3个月的时间段。在一些实施方案中，在施用赛洛西宾之后，抑郁症的至少一种症状得到缓解，持续至少12个月的时间段。
在一些实施方案中，在施用赛洛西宾之后没有向受试者施用其他治疗来减轻抑郁症的体征或症状。
在一些实施方案中，本公开的方法还包括向受试者施用至少一种额外治疗剂以减轻抑郁症的体征或症状。在一些实施方案中，所述至少一种额外治疗剂是选择性血清素再吸收抑制剂、血清素和去甲肾上腺素再吸收抑制剂、三环抗抑郁药、四环抗抑郁药、多巴胺再吸收抑制剂、5-HTlA受体拮抗剂、5-HT2受体拮抗剂、5-HT3受体拮抗剂、单胺氧化酶抑制剂或去甲肾上腺素能拮抗剂。在一些实施方案中，在施用赛洛西宾之前、在施用赛洛西宾的同一天或在施用赛洛西宾之后施用所述至少一种额外治疗剂。
在一些实施方案中，患有抑郁障碍的受试者患有额外合并症或病症。在一些实施方案中，所述额外合并症或病症是焦虑障碍、强迫症、酒精中毒、人格障碍、心血管疾病、神经系统疾病或癌症。在一些实施方案中，受试者患有痴呆、阿尔茨海默氏病或帕金森氏病。在一些实施方案中，使用本公开的方法减轻受试者的抑郁症的至少一种体征或症状会预防受试者的一种或多种合并症或病症。
在一些实施方案中，本公开提供一种治疗有需要的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效剂量的赛洛西宾或其代谢物，其中所述受试者患有以下疾病、病症或疾患中的一者或多者：破坏性情绪失调障碍、重度抑郁障碍(MDD)、难治性抑郁症、持续性抑郁障碍(心境恶劣)、经前烦躁障碍(Premenstrual Dysphoric Disorder)、物质/药物诱导性抑郁障碍、产后抑郁症、由另一种医学疾患引起的抑郁障碍、分离焦虑障碍、选择性缄默症、特定恐惧症、社交焦虑障碍(社交恐惧症)、惊恐障碍、惊恐发作、广场恐惧症、广泛性焦虑障碍、物质-药物诱导性焦虑障碍、由另一种医学疾患引起的焦虑障碍、躯体症状障碍、疾病焦虑障碍(疑病症型)、转换障碍(功能性神经症状障碍)、人为障碍、创伤后应激障碍(PTSD)、适应障碍、急性窘迫障碍(Acute Distress Disorder)、强迫症、躯体变形障碍、囤积障碍、拔毛症(拔毛发症)、抠皮症(皮肤搔抓症)、物质/药物诱导性强迫症和相关病症、由另一种医学疾患引起的强迫症和相关病症、物质相关性障碍、酒精相关性障碍、大麻相关性障碍、迷幻剂相关性障碍、吸入剂相关性障碍、可卡因相关性障碍、阿片类药物相关性障碍、镇静药相关性障碍、安眠药相关性障碍或抗焦虑药相关性障碍、兴奋剂相关性障碍、烟草相关性障碍、非物质相关性障碍(赌博或游戏障碍)、偏头痛、丛集性头痛(包括慢性丛集性头痛)、周期性呕吐、紧张型头痛、语言障碍症(Dysphasia)、异食癖、神经性厌食症、神经性暴食症、暴食障碍、对立违抗性障碍、间歇性暴怒障碍、品行障碍、反社会型人格障碍、精神病态、纵火狂或偷窃癖。
在一些实施方案中，本公开提供一种治疗有需要的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效剂量的赛洛西宾，其中所述受试者患有以下疾病、病症或疾患中的一者或多者：由阿尔茨海默氏病、路易体、创伤性脑损伤、朊病毒病、HIV感染、帕金森氏病、亨廷顿氏病引起的神经认知障碍；脑震荡；慢性创伤性脑病变(CTE)；语言障碍；语音障碍(音韵障碍)；儿童期发病的流畅性障碍(口吃)；社交(语用)沟通障碍；妥瑞氏症(Tourette′s Disorder)；持续性(慢性)运动或发声抽动障碍；由已知生理状况引起的遗忘障碍(可能在抗电痉挛疗法(ECT)的受试者中发生)；短暂性脑缺血发作、脑梗塞、脑出血、进行性核上性眼肌麻痹；或逆行性遗忘症。
在一些实施方案中，本公开提供一种治疗有需要的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效剂量的赛洛西宾，其中所述受试者患有以下疾病、病症或疾患中的一者或多者：自闭症谱系障碍或反社会型人格障碍。
在一些实施方案中，本公开提供一种治疗有需要的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效剂量的赛洛西宾，其中所述受试者患有以下疾病、病症或疾患中的一者或多者：注意缺陷多动障碍、其他特定注意缺陷/多动障碍或未特定注意缺陷/多动障碍。
在一些实施方案中，本公开提供一种治疗有需要的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效剂量的赛洛西宾，其中所述受试者患有以下疾病、病症或疾患中的一者或多者：分裂型(人格)障碍、妄想性障碍、精神分裂症或分裂情感性障碍。
在一些实施方案中，本公开提供一种治疗有需要的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效剂量的赛洛西宾，其中所述受试者患有选自以下的以下疾病、病症或疾患中的一者或多者：失眠障碍、嗜睡障碍、发作性嗜睡病或原发性中枢性睡眠呼吸暂停。
在一些实施方案中，本公开提供一种治疗有需要的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效剂量的赛洛西宾，其中所述受试者患有以下疾病、病症或疾患中的一者或多者：类分裂型人格障碍、分裂型人格障碍、反社会型人格障碍、边缘型人格障碍或强迫型人格障碍。
在一些实施方案中，本公开提供一种治疗有需要的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效剂量的赛洛西宾，其中所述受试者患有以下疾病、病症或疾患中的一者或多者：女性性兴趣/唤起障碍、男性性欲减退障碍或性欲亢进。
在一些实施方案中，本公开提供一种治疗有需要的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效剂量的赛洛西宾，其中所述受试者患有以下疾病、病症或疾患中的一者或多者：I型双相障碍、II型双相障碍或循环性情绪障碍。
在一些实施方案中，本公开提供一种治疗有需要的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效剂量的赛洛西宾，其中所述受试者患有以下疾病、病症或疾患中的一者或多者：年龄相关性听力损失或耳鸣。
在一些实施方案中，本公开提供一种治疗有需要的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效剂量的赛洛西宾，其中所述受试者患有以下疾病、病症或疾患中的一者或多者：多发性硬化症、颅神经病症、视神经脊髓炎、贝耳氏麻痹、格林巴利综合征、中枢神经系统脱髓鞘病或慢性炎症性脱髓鞘多发性神经炎。
在一些实施方案中，本公开提供一种治疗有需要的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效剂量的赛洛西宾，其中所述受试者罹患疼痛，诸如幻痛、慢性疼痛或与另一种疾病或病症相关的疼痛。
在一些实施方案中，本公开提供一种治疗有需要的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效剂量的赛洛西宾，其中所述受试者患有以下疾病、病症或疾患中的一者或多者：脊髓病、创伤性脑损伤、智能缺陷、躁狂症、神经变性、性偏离障碍(例如，恋童障碍)、自杀行为障碍、非自杀性自我伤害、持续性复杂性哀恸障碍(PersistentComplex Bereavement Disorder)、胃肠道相关疾病(例如，肠易激综合征(IBS))、癫痫、镰形细胞病、闭锁综合征(Locked-in Syndrome)、不宁腿综合征、中风(诸如缺血性中风或出血性中风)或肌萎缩侧索硬化症(ALS)。
在一些实施方案中，本公开提供一种治疗受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效剂量的赛洛西宾，其中在施用之后，所述受试者展现认知的改善。在一些实施方案中，认知的改善是注意力、情节记忆、工作记忆、空间记忆、社会认知、执行功能和/或认知弹性的改善。
在一些实施方案中，本公开提供一种治疗有需要的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效剂量的赛洛西宾，其中所述受试者患有难治性抑郁症(TRD)。
在一些实施方案中，本公开提供一种治疗有需要的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效剂量的赛洛西宾，其中所述受试者患有重度抑郁障碍(MDD)。
在一些实施方案中，所述赛洛西宾以包含治疗有效量的多晶型物A形式的高纯度结晶赛洛西宾的剂型施用，其中所述结晶赛洛西宾包含至少90重量％的多晶型物A。在一些实施方案中，所述结晶赛洛西宾包含至少95重量％的多晶型物A。在一些实施方案中，所述结晶赛洛西宾通过高效液相色谱法(HPLC)测量具有大于97％的化学纯度，并且没有大于1％的单一杂质。
在一些实施方案中，所述赛洛西宾以包含治疗有效量的多晶型物A形式的高纯度结晶赛洛西宾的剂型施用，其中所述结晶赛洛西宾通过HPLC测量具有大于97％的化学纯度，并且没有大于1％的单一杂质。在一些实施方案中，所述赛洛西宾以包含治疗有效量的多晶型物A形式的高纯度结晶赛洛西宾的剂型施用，其中所述结晶赛洛西宾通过HPLC测量具有大于97％的化学纯度，并且没有大于1％的单一杂质，所述剂型还包含两种硅化微晶纤维素变体的混合物，其中第一变体具有约45至80微米的粒度，并且第二变体具有约90至150微米的粒度。在一些实施方案中，约30％或更少的所述微晶纤维素是具有约45至80微米的粒度的所述第一变体，并且约70％或更多的所述微晶纤维素是具有约90至150微米的粒度的所述第二变体。在一些实施方案中，所述赛洛西宾以口服剂型施用。在一些实施方案中，所述赛洛西宾以胶囊施用。在一些实施方案中，所述赛洛西宾以片剂施用。
在一些实施方案中，将至少一剂量的赛洛西宾施用至所述受试者。在一些实施方案中，赛洛西宾的剂量在约0.1mg至约100mg的范围内。在一些实施方案中，赛洛西宾的剂量为约25mg。
在一些实施方案中，所述受试者在施用所述赛洛西宾之前参与至少一次心理支持会谈。在一些实施方案中，所述受试者在施用所述赛洛西宾之后参与至少一次心理支持会谈。在一些实施方案中，在施用所述赛洛西宾之后治疗师向所述受试者提供大约4-8小时的心理支持。
附图说明
图1是赛洛西宾的编号结构式。
图2a是多晶型物A(GM764B)的XRPD衍射图。
图2b是多晶型物A’(JCCA2160F)的XRPD衍射图。
图2c是多晶型物B(JCCA2160-F-TM2)的XRPD衍射图。
图2d是水合物A(JCCA2157E)的XRPD衍射图。
图2e是乙醇溶剂合物(JCCA2158D)的XRPD衍射图。
图2f是在方法发展期间所得产物(CB646-E)的XRPD衍射图(上)与多晶型物A’(JCCA2160F)的衍射图(中)和多晶型物B(JCCA2160-TM2)的衍射图(下)的比较。
图3a是多晶型物A(GM764B)的DSC和TGA热谱图。
图3b是多晶型物A’(JCCA2160F)的DSC和TGA热谱图。
图3c是多晶型物B(GM748A)的DSC热谱图。
图3d是水合物A(JCCA2157E)的DSC和TGA热谱图。
图3e是乙醇溶剂合物(JCCA2158D)的DSC和TGA热谱图。
图4是显示水基系统中的形式的相互关系的形式相图。
图5是赛洛西宾的1H NMR(核磁共振)光谱。
图6是赛洛西宾的13C NMR光谱。
图7是赛洛西宾的FT-IR光谱。
图8是赛洛西宾的质谱。
图9A显示1期探索性研究的时间线，该研究评估健康志愿者受试者中的赛洛西宾治疗。
图9B显示完成1期探索性研究的筛选(第1次访视)、基线测量(第2次访视)和药物施用(第3次访视)的受试者数目。
图9C显示1期探索性研究的给药时段的小组人数。
图9D显示1期探索性研究的最常报告的不良事件。
图9E显示1期探索性研究的不良事件的持续时间。
图9F显示1期探索性研究的经赛洛西宾治疗的受试者和经安慰剂治疗的受试者随时间的剑桥神经心理自动化成套测试(CANTAB)的配对关联学习总调整错误(PairedAssociates Learning Total Errors Adjusted)(PALTEA)评分的图。
图9G显示1期探索性研究的经赛洛西宾治疗的受试者随时间的CANTAB的PALTEA评分与安慰剂组相比的最小平方平均值差的图。
图9H显示1期探索性研究的经赛洛西宾治疗的受试者和经安慰剂治疗的受试者随时间的CANTAB的空间工作记忆之间错误(spatialworking memory between errors)(SWMBE)评分的图。
图9I显示1期探索性研究的经赛洛西宾治疗的受试者随时间的CANTAB的SWMBE评分与安慰剂组相比的最小平方平均值差的图。
图9J显示1期探索性研究的经赛洛西宾治疗的受试者和经安慰剂治疗的受试者随时间的CANTAB的空间工作记忆策略(SWM策略)评分的图。
图9K显示1期探索性研究的经赛洛西宾治疗的受试者随时间的CANTAB的SWM策略评分与安慰剂组相比的最小平方平均值差的图。
图9L显示1期探索性研究的经赛洛西宾治疗的受试者和经安慰剂治疗的受试者随时间的CANTAB的快速视觉信息处理A’(Rapid Visual Information Processing A Prime)(RVPA)评分的图。
图9M显示随时间赛洛西宾组(10mg和25mg)与安慰剂组相比的最小平方(LS)平均值差的图。赛洛西宾在第0天施用。第7天和第28天的数据是远程收集的。正评分表明赛洛西宾的表现优于安慰剂。负评分表明安慰剂的表现优于赛洛西宾。LS平均值是使用重复测量ANOVA计算的，并与安慰剂进行比较。*p≤0.05。数据表示为LS平均值±sem。
图9N显示1期探索性研究的经赛洛西宾治疗的受试者和经安慰剂治疗的受试者的CANTAB的情绪识别任务正确百分比(Emotional Recognition Task percent correct)(ERTPC)评分的图。
图9O显示1期探索性研究的经赛洛西宾治疗的受试者和经安慰剂治疗的受试者的CANTAB的首选解决的单触河内塔作业问题(One Touch Stockings Problems Solved onFirst Choice)(OTSPSFC)评分的图。
图9P显示1期探索性研究的经赛洛西宾治疗的受试者和经安慰剂治疗的受试者的CANTAB的内外维度集转换总错误(intra-extra dimensional set shift total errors)(IEDYERT)评分的图。
图9Q显示1期探索性研究的经赛洛西宾治疗的受试者和经安慰剂治疗的受试者随时间的CANTAB总体组合评分的图。
图9R显示1期探索性研究的经赛洛西宾治疗的受试者随时间的CANTAB总体组合评分与安慰剂组相比的最小平方平均值差的图。
图9S显示1期探索性研究的经赛洛西宾治疗的受试者和经安慰剂治疗的受试者的言语流畅性测试的图。
图9T显示1期探索性研究的经赛洛西宾治疗的受试者和经安慰剂治疗的受试者的顺序数字广度测试的图。
图9U显示五维意识状态改变(Five Dimensional-Altered States ofConsciousness)(5D-ASC)的图，其测量在1期探索性研究中施用赛洛西宾或安慰剂后的情绪、知觉和自我经验的改变。
图9V显示“未接受过赛洛西宾”(0，左侧)的受试者与先前有赛洛西宾经验的受试者(1，右侧)之间的CANTAB组合评分的差。
图10A显示检查重度抑郁障碍中的赛洛西宾的临床试验的研究设计。
图10B显示用于检查重度抑郁障碍中的赛洛西宾的研究时间线。
图10C显示临床研究中的第一给药时段的时间线(第3次访视)。
图11显示检查难治性抑郁症中的赛洛西宾的临床试验的研究设计。
图12显示检查双相障碍中的赛洛西宾的临床试验的研究设计。
图13A是显示Wistar-Kyoto大鼠TRD模型中施用赛洛西宾后24小时内的觉醒、非快速眼动(NREM)睡眠和快速眼动(REM)睡眠的量的变化的图。黑色箭头表示给药时间。灰色背景表示暗周期(啮齿动物的觉醒期)。
图13E是显示Wistar-Kyoto大鼠TRD模型中绝对和相对觉醒、NREM和REM睡眠EEG功率随频率的变化的图。
图13B是显示Wistar-Kyoto大鼠难治性抑郁症模型中，在赛洛西宾给药后1-7小时(光周期，啮齿动物的睡眠周期)的觉醒、NREM睡眠和REM睡眠的量的图。统计分析通过重复测量ANOVA后接着Dunnett事后检验，*p＜0.05。
图13C是显示Wistar-Kyoto大鼠难治性抑郁症模型中，在赛洛西宾给药后11-19小时(暗周期，啮齿动物的觉醒周期)的觉醒、NREM睡眠和REM睡眠的量的图。统计分析通过重复测量ANOVA后接着Dunnett事后检验，*p＜0.05。
图13D是显示Wistar-Kyoto大鼠难治性抑郁症模型中绝对和相对觉醒脑电图(EEG)功率随频率的变化以及γ振荡的量的图。统计分析通过重复测量ANOVA后接着Dunnett事后检验，*p＜O.05。
具体实施方式
定义
除非另外定义，否则本文所使用的所有技术术语和科学术语具有与本公开所属领域的普通技术人员通常所理解的相同的含义。在本文的详细描述中所使用的术语仅出于描述特定实施方案的目的，并非旨在进行限制。
除非上下文另外明确说明，否则单数形式“一个/种(a/an)”和“所述(the)”也意图包括复数形式。
此外，如本文所用的术语“约”在提及诸如剂量、时间、温度等的可测量值时意在涵盖指定量的±20％、±10％、±5％、±1％、±0.5％或甚至±0.1％的变化。
如本文在说明书和实施方案中所用的短语“和/或”应当理解为意指所结合的要素中的“任一者或两者”，即要素在一些情况下结合存在并且在其他情况下分离存在。以“和/或”列出的多个要素应当以相同方式来解读，即，如此结合的要素中的“一者或多者”。除以“和/或”子句具体确定的要素以外，其他要素可任选地存在，不论与那些具体确定的要素相关或不相关。因此，作为非限制性实例，当结合开放式语言诸如“包含”使用时，提及“A和/或B”在一个实施方案中可仅指A(任选地包括除B以外的要素)；在另一个实施方案中，则仅指B(任选地包括除A以外的要素)；在又另一个实施方案中，则指A和B两者(任选地包括其他要素)；等等。
如本文在说明书和实施方案中所用，“或”应当理解为具有与如上文所定义的“和/或”相同的含义。例如，当拆分列表中的项目时，“或”或“和/或”应解释为包括性的，即，包括多个要素或要素列表中的至少一者，并且还包括超过一者，以及任选地额外未列项目。只有术语清楚地表示相反，诸如“中的唯一者”或“中的恰好一者”，或当用于实施方案中时，“由...组成”将指包括多个要素或要素列表中的恰好一者。一般来讲，术语“或”如本文所用，当前面具有排他性术语(诸如“任一”、“中的一者”、“中的唯一者”或“中的恰好一者”)时，仅应解释为指示排他性替代物(即，“一者或另一者，但非两者”)。“基本上由...组成”当用于实施方案中时，应具有其在专利法领域中所用的普通含义。
如本文在说明书和实施方案中所用，关于一个或多个要素的列表的短语“至少一个”应当理解为意指至少一个选自要素列表中任一者或多者的要素，但未必包括所述要素列表内特定列举的各要素和每一要素中的至少一者并且不排除所述要素列表中要素的任何组合。此定义还允许任选地存在除短语“至少一个”所指要素列表内具体确定的要素以外的要素，无论是否与所述具体确定的要素相关或无关。因此，作为非限制性实例，“A和B中的至少一者”(或等效地，“A或B中的至少一者”，或等效地，“A和/或B中的至少一者”)在一个实施方案中可指至少一个，任选地包括多于一个，A，而没有B的存在(并且任选地包括除B以外的要素)；在另一个实施方案中，是指至少一个，任选地包括多于一个，B，而没有A的存在(并且任选地包括除A以外的要素)；在另一个实施方案中，是指至少一个，任选地包括多于一个，A，和至少一个，任选地包括多于一个，B(并且任选地包括其他要素)；等等。
除非上下另外指示，否则特别意指可以任何组合使用本文所述的各种特征。
如本文所用，术语“降低”、“减少”、“缩小”和类似术语意指至少约10％、约15％、约20％、约25％、约35％、约50％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约97％或更多的减少。
如本文所用，术语“改善”、“增加”、“增强”和类似术语表示至少约10％、约15％、约20％、约25％、约50％、约75％、约100％、约150％、约200％、约300％、约400％、约500％或更多的增加。
除非上下文另外明确指出，否则提及特定数值至少包括该特定值。当表示值的范围时，另一个实施方案包括从一个特定值和/或至另一个特定值。此外，提及在范围内所述的值包括该范围内的每个值。所有范围都是包含性的且可组合的。
如本文所用，关于XRPD衍射图峰的“基本上不存在”意指相较于衍射图中存在的参考峰，所述峰具有小于约5％、小于约4％、小于约3％、小于约2％或小于约1％参考峰强度的相对强度，或无法检测到所述峰。
XRPD衍射图和XRPD峰位置可以使用Cu Kα辐射获得。
DSC热谱图和TGA热谱图可使用20℃/min的加热速率获得。
如本文所用，术语“扩散张量成像(diffusion tensor imaging)”或“DTI”是指检测水如何沿着大脑中的白质纤维束行进的技术。在一些实施方案中，DTI用于表征与精神病症(例如，重度抑郁障碍)相关的微结构改变和/或患有精神病症的受试者对治疗的反应。
本文所列的所有疾病和病症如美国精神病学协会出版的精神病症诊断与统计手册(DSM-5)或世界卫生组织出版的国际疾病分类(ICD)所述定义。
如本文所用，术语“受试者”和“患者”可互换使用。
如本文所用，“治疗”和类似术语是指减轻一种或多种症状的严重程度和/或频率，消除一种或多种症状和/或所述症状的根本原因，减少一种或多种症状和/或其根本原因的频率或可能性，推迟、预防和/或减缓疾病和/或病症的进展，以及改善或补救由疾病和/或病症直接或间接引起的损害。
如本文所用，“治疗有效剂量”意指足以达到预期的治疗目的，诸如缓解受试者疾病或病症的体征或症状的剂量。
如本文所用，赛洛西宾的“前体”和/或“衍生物”包括但不限于赛洛西宾的前药、赛洛西宾的活性代谢物的前药，和赛洛西宾的活性代谢物。
如本文所用，“未接受过赛洛西宾”的受试者先前没有暴露于赛洛西宾。
如本文所用，以下监管活动医学词典(Medical Dictionary for RegulatoryActivities)(MedDRA)术语被认为本质上致幻的不良事件：情绪改变、意识状态改变、自窥、妄想性知觉、去抑制、解离、解离性身份障碍、睡梦状态、情绪失常、欣快情绪(euphoricmood)、异常感觉、幻觉、听觉过敏、感觉过敏、感觉减退、错觉、妄想症、嗅觉倒错、畏光、感觉障碍、时间知觉改变、思维异常、联觉、物质诱导性精神病性困扰和躯体幻觉。
抑郁障碍
在一些实施方案中，本文所提供的方法用于治疗患有抑郁障碍的受试者。如本文所用，术语“抑郁障碍(depressive disorder)”、“抑郁障碍(depression disorder)”或“抑郁症(depression)”是指特征是持续一段时间的会影响人的思维、行为、感觉和幸福感的低落情绪的一组病症。在一些实施方案中，抑郁障碍扰乱人的身体和心理功能。在一些实施方案中，抑郁障碍导致身体症状诸如体重减轻、痛或疼痛、头痛、抽筋或消化问题。在一些实施方案中，抑郁障碍导致心理症状诸如持续悲伤，焦虑，感到绝望和易怒，罪恶感，无价值感或无助感，对爱好和活动失去兴趣或乐趣，难以专注、记住事情或做出决定。
在一些实施方案中，抑郁障碍是重度抑郁障碍、非典型抑郁症、双相障碍、紧张性抑郁症、由医学疾患引起的抑郁障碍、产后抑郁症、经前烦躁障碍或季节性情感障碍。
如本文所用，术语“重度抑郁障碍”是指特征是在大多数情况下存在一段时间的低落情绪的疾患。重度抑郁障碍通常伴随着自尊心低、对正常的娱乐活动失去兴趣、活力低和不明显原因的疼痛。在一些情况下，重度抑郁障碍特征是两周。在一些情况下，个体经历间隔数年的抑郁症时期。在一些情况下，个体经历几乎总是出现的抑郁症状。重度抑郁障碍会对人的个人、工作或学校生活以及睡眠、饮食习惯和一般健康产生负面影响。患有重度抑郁障碍的成人中约有2％-7％会自杀，而自杀的人中多达60％患有重度抑郁障碍或另一种相关的情绪障碍。心境恶劣是重度抑郁障碍的一种亚型，由与重度抑郁障碍相同的认知和身体问题所组成，而症状较轻但持续时间较长。重度抑郁障碍的示例性症状包括但不限于感到悲伤，流泪，空虚或绝望，爆怒，易怒或沮丧(甚至在小事上)，对大多数或所有正常活动失去兴趣或乐趣，睡眠紊乱(包括失眠或睡眠过多)，疲倦和缺乏活力，食欲下降，体重减轻或增加，焦虑，激躁或不安，思考、说话或身体动作减慢，无价值感或罪恶感，对过去的失败念念不忘或自责，难以思考、专注、做决定和记住事情，经常有死亡的想法、自杀想法、自杀尝试或自杀，以及无法解释的身体问题，诸如背痛或头疼。
如本文所用，术语“非典型抑郁症”是指个体显示情绪反应体征(即，对实际或潜在的正面事件作出反应而情绪活跃)、显著体重增加、食欲增加、睡眠过度、沉闷、手臂或腿部的沉重感(leaden feeling)，和/或导致严重的社交或职业损害的人际排斥敏感性的长期模式。非典型抑郁障碍的示例性症状包括但不限于每天悲伤或抑郁情绪，对曾感到愉悦的事物失去乐趣，体重的重大改变(增加或减轻)或食欲的重大改变，几乎每天都会失眠或过度睡眠，别人明显注意到身体不安状态或精神衰弱，日常疲劳或失去活力，几乎每天都有绝望感、无价值感或过度罪恶感，几乎每天都有专注或做出决定的问题，反复出现关于死亡或自杀的想法，自杀计划或自杀尝试。
如本文所用，术语“双相障碍”是指导致个体经历情绪、活力、活动程度和进行日常任务的能力的异常转变的疾患。患有双相障碍的个体经历异常的激情、睡眠方式和活动程度的改变，和异常行为。这些不同的时期称为“情绪发作”。情绪发作与人典型的情绪和行为截然不同。躁狂性过度行为的示例性症状包括但不限于异常乐观、紧张不安或非常兴奋的行为，活动、活力或激躁的增加，夸张的幸福感和自信心，睡眠需求的减少，异常爱说话，思绪翻腾，注意力分散，以及糟糕的决策，例如疯狂购物、性冒险或进行愚蠢的投资。抑郁发作或情绪低落的示例性症状包括但不限于抑郁情绪，诸如感到悲伤、空虚、绝望或流泪，对所有或几乎所有活动明显失去兴趣或感到不愉快，体重明显减轻、体重增加或食欲下降或增加，失眠或睡眠多度(过度睡眠或过多嗜睡)，不安或行为减慢，疲劳或失去活力，无价值感或过度或不适当的罪恶感，思考或专注的能力下降，或犹豫不决以及考虑、计划或企图自杀。
双相障碍包括I型双相障碍、II型双相障碍和循环性情绪障碍。I型双相障碍由持续至少7天的躁狂发作或需要住院的严重躁症状定义。患有I型双相障碍的受试者还会经历通常持续至少2周的抑郁发作。具有混合特征，即同时有抑郁症状和躁狂症状的抑郁发作也是可能的。II型双相障碍的特征是抑郁和轻躁狂发作的模式，而不是I型双相障碍特有的重躁狂发作。循环性情绪障碍(也称为循环性精神病(cyclothymia))的特征是轻躁狂症状(情绪高昂和欣快)和抑郁症状持续至少2年的时间段。情绪波动的次数、严重程度或持续时间不足以符合轻躁狂或抑郁发作的全部标准。
如本文所用，术语“紧张性抑郁症”是指使个体长时间保持沉默和静止的疾患。紧张性抑郁症的示例性症状包括但不限于每天都会发生的悲伤感，对大多数活动失去兴趣，突然的体重增加或减轻，食欲改变，入睡困难，起床困难，不安感，易怒，无价值感，罪恶感，疲劳，难以专注，难以思考，难以做出决定，自杀或死亡的想法和/或自杀尝试。
如本文所用，术语“由医学疾患引起的抑郁障碍”是指个体经历另一种疾病导致的抑郁症状的疾患。已知会导致抑郁障碍的医学疾患的实例包括但不限于HIV/AIDS、糖尿病、关节炎、中风、脑部病症(诸如帕金森氏病、亨廷顿氏病、多发性硬化症和阿尔茨海默氏病)、代谢疾患(例如维生素B12缺乏症)、自身免疫性疾患(例如狼疮和类风湿性关节炎)、病毒或其他感染(肝炎、单核细胞增多症、疱疹)、背痛和某些癌症(例如胰腺癌)。
如本文所用，术语“产后抑郁症”是指由于分娩和荷尔蒙变化、对亲子关系的心理适应和/或疲劳而导致的疾患。产后抑郁症通常与女性有关，但是男性也可能罹患产后抑郁症。产后抑郁症的示例性症状包括但不限于感到悲伤、绝望、空虚或不知所措；比平时更经常哭泣或没有明显原因的哭泣；担心或感到过度焦虑；感到喜怒无常、易怒或不安；睡过头，或即使婴儿入睡也无法入睡；难以专注、记住细节或做出决定；感到生气或愤怒；对通常令人愉快的活动失去兴趣；罹患身体上的痛和疼痛，包括经常头痛、胃病和肌肉疼痛；吃得太少或太多；远离或避开亲朋好友；难以与婴儿建立或形成情感依恋；持续怀疑其照顾婴儿的能力；以及想伤害自己或婴儿。
如本文所用，术语“经前烦躁障碍”是指个体在周期性经前阶段期间表达反复发生的情绪不稳定、易怒、烦躁不安和焦虑症状，并在月经来潮后或之后不久缓解的疾患。经前烦躁障碍的示例性症状包括但不限于不稳定(例如，情绪波动)，易怒或愤怒，抑郁情绪，焦虑和紧张，对惯常活动的兴趣减少，难以专注，昏睡和缺乏活力，食欲改变(例如，饮食过度或特定食物渴想)，睡眠过度或失眠，感到不知所措或失控，身体症状(例如，乳房压痛或肿胀、关节或肌肉疼痛、‘胀气’的感觉和体重增加)，自贬的想法，非常兴奋或边缘化的感觉，对惯常活动(例如，工作、学校、朋友、爱好)的兴趣减少，主观专注困难和容易疲劳。
如本文所用，术语“季节性情感障碍”是指个体根据一年的时间经历情绪变化的疾患。在一些情况下，个体在秋季和/或冬季期间会感到情绪低落、活力低或其他抑郁症状。在一些情况下，个体在春季和/或夏季期间会感到情绪低落、活力低或其他抑郁症状。季节性情感障碍的示例性症状包括但不限于：一天中的大部分时间或几乎每天都感到沮丧，一旦发现愉快就对活动失去兴趣，低活力，有睡眠问题，经历食欲或体重改变，感觉迟钝或激躁，难以专注，绝望感、无价值感或罪恶感，以及经常想到死亡或自杀。
在一些实施方案中，抑郁障碍包含基于精神病症诊断与统计手册第5版的标准和分类的医学诊断。在一些实施方案中，抑郁障碍包含基于独立医学评估的医学诊断。
在一些实施方案中，本文所述的方法提供给患有难治性抑郁症的受试者。在一些实施方案中，受试者已被诊断为患有“难治性抑郁症”。术语“难治性抑郁症”是指一种对具有足够剂量和持续时间的至少一种或多种治疗尝试没有反应或抗拒的抑郁症。在一些实施方案中，患有难治性抑郁症的受试者对1次治疗尝试、2次治疗尝试、3次治疗尝试、4次治疗尝试或5次治疗尝试没有反应。在一些实施方案中，患有难治性抑郁症的受试者已被诊断为患有重度抑郁障碍并且对3或更多次的治疗尝试没有反应。在一些实施方案中，患有难治性抑郁症的受试者已被诊断为患有双相障碍并且对1次治疗尝试没有反应。
在一些实施方案中，本文所提供的方法减轻抑郁障碍的至少一种体征或症状。在一些实施方案中，与治疗之前相比，本文所提供的方法使抑郁障碍的至少一种体征或症状减轻约5％与约100％之间，例如约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％或更多。
在一些实施方案中，本文所提供的方法减轻重度抑郁障碍的至少一种体征或症状。在一些实施方案中，与治疗之前相比，本文所提供的方法使重度抑郁障碍的至少一种体征或症状减轻约5％与约100％之间，例如约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％或更多。
在一些实施方案中，本文所提供的方法减轻非典型抑郁症的至少一种体征或症状。在一些实施方案中，与治疗之前相比，本文所提供的方法使非典型抑郁症的至少一种体征或症状减轻约5％与约100％之间，例如约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％或更多。
在一些实施方案中，本文所提供的方法减轻双相障碍的至少一种体征或症状。在一些实施方案中，与治疗之前相比，本文所提供的方法使双相障碍的至少一种体征或症状减轻约5％与约100％之间，例如约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％或更多。
在一些实施方案中，本文所提供的方法减轻I型双相障碍的至少一种体征或症状。在一些实施方案中，与治疗之前相比，本文所提供的方法使I型双相障碍的至少一种体征或症状减轻约5％与约100％之间，例如约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％或更多。
在一些实施方案中，本文所提供的方法减轻II型双相障碍的至少一种体征或症状。在一些实施方案中，与治疗之前相比，本文所提供的方法使II型双相障碍的至少一种体征或症状减轻约5％与约100％之间，例如约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％或更多。
在一些实施方案中，本文所提供的方法减轻紧张性抑郁症的至少一种体征或症状。在一些实施方案中，与治疗之前相比，本文所提供的方法使紧张性抑郁症的至少一种体征或症状减轻约5％与约100％之间，例如约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％或更多。
在一些实施方案中，本文所提供的方法减轻由医学疾患引起的抑郁障碍的至少一种体征或症状。在一些实施方案中，与治疗之前相比，本文所提供的方法使由医学疾患引起的抑郁障碍的至少一种体征或症状减轻约5％与约100％之间，例如约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％或更多。
在一些实施方案中，本文所提供的方法减轻产后抑郁症的至少一种体征或症状。在一些实施方案中，与治疗之前相比，本文所提供的方法使产后抑郁症的至少一种体征或症状减轻约5％与约100％之间，例如约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％或更多。
在一些实施方案中，本文所提供的方法减轻经前烦躁障碍的至少一种体征或症状。在一些实施方案中，与治疗之前相比，本文所提供的方法使经前烦躁障碍的至少一种体征或症状减轻约5％与约100％之间，例如约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％或更多。
在一些实施方案中，本文所提供的方法减轻季节性情感障碍的至少一种体征或症状。在一些实施方案中，与治疗之前相比，本文所提供的方法使季节性情感障碍的至少一种体征或症状减轻约5％与约100％之间，例如约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％或更多。
在一些实施方案中，在施用赛洛西宾或其活性代谢物后1小时、2小时、3小时、6小时、12小时、24小时、48小时、3天、1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周或3个月内，受试者的抑郁症的体征或症状得到减轻或消除。
在一些实施方案中，在施用赛洛西宾或其活性代谢物后，受试者的抑郁症的体征或症状得到减轻或消除，持续1天、3天、7天、10天、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月、18个月、24个月或48个月的时间段。在一些实施方案中，在施用赛洛西宾或其活性代谢物后受试者没有抑郁症的复发。
在一些实施方案中，在施用赛洛西宾之后没有向受试者施用其他治疗来减轻抑郁症的体征或症状。
在一些实施方案中，本公开的方法还包括向受试者施用至少一种额外治疗剂以减轻抑郁症的体征或症状。在一些实施方案中，所述至少一种额外治疗剂是选择性血清素再吸收抑制剂、血清素和去甲肾上腺素再吸收抑制剂、三环抗抑郁药、四环抗抑郁药、多巴胺再吸收抑制剂、5-HT1A受体拮抗剂、5-HT2受体拮抗剂、5-HT3受体拮抗剂、单胺氧化酶抑制剂或去甲肾上腺素能拮抗剂。在一些实施方案中，在施用赛洛西宾之前、在施用赛洛西宾的同一天、在施用赛洛西宾之后施用所述至少一种额外治疗剂。
在一些实施方案中，患有抑郁障碍的受试者患有额外合并症或病症。在一些实施方案中，所述额外合并症或病症是焦虑障碍、强迫症、酒精中毒、人格障碍、心血管疾病、神经系统疾病或癌症。在一些实施方案中，受试者患有痴呆、阿尔茨海默氏病或帕金森氏病。在一些实施方案中，使用本公开的方法减轻受试者的抑郁症的至少一种体征或症状会预防受试者的一种或多种合并症或病症。
赛洛西宾
在一些实施方案中，一种治疗方法包括如本文所述将治疗有效量的赛洛西宾、赛洛西宾的前药、赛洛西宾的活性代谢物、或赛洛西宾的活性代谢物的前药施用至有需要的受试者。在一些实施方案中，一种治疗方法包括施用治疗有效量的如本文所述的赛洛西宾。在一些实施方案中，一种治疗方法包括施用治疗有效量的如本文所述的脱磷酸裸盖菇素(psilocin)。一些实施方案包含用于治疗如本文所述的适应症的赛洛西宾、赛洛西宾的前药、赛洛西宾的活性代谢物、或赛洛西宾的前药的活性代谢物。一些实施方案包含用于治疗如本文所述的适应症的赛洛西宾。一些实施方案包含用于治疗如本文所述的适应症的脱磷酸裸盖菇素。一些实施方案包含赛洛西宾、赛洛西宾的前药、赛洛西宾的活性代谢物、或赛洛西宾的活性代谢物的前药用于制造用于治疗如本文所述的适应症的药物的用途。
赛洛西宾的编号结构式显示于图1中。赛洛西宾的新颖多晶型物和水合物，连同其制剂和配制物公开于美国申请第US2019/0119310A1中，所述申请以引用方式整体并入本文。US2019/0119310公开许多配制物以及由于例如吸湿性和流动性差的原因而产生的配制赛洛西宾的挑战。US2019/0119310还公开受控的水性结晶方法的重要性。
在一些实施方案中，结晶赛洛西宾包含多晶型物A或多晶型物A’形式的结晶赛洛西宾，如本文所述，所述结晶赛洛西宾在X射线粉末衍射(XRPD)衍射图中展现于11.5、12.0和14.5°2θ±0.1°2θ处的峰。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾在XRPD衍射图中还展现至少一个于19.7、20.4、22.2、24.3或25.7°2θ±0.1°2θ处的峰。图2A和图2B提供说明性XRPD衍射图。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾展现在DSC热谱图中的具有145℃与165℃之间的第一起始温度和205℃与220℃之间的第二起始温度的吸热事件。图3A和图3B提供说明性DSC热谱图。
多晶型物A
在一些实施方案中，本公开提供多晶型物A形式的结晶赛洛西宾，其特征在于以下一项或多项：
·在XRPD衍射图中于11.5、12.0、14.5和17.5°2θ±0.1°2θ处的峰；
·在XRPD衍射图中于11.5、12.0、14.5和17.5°2θ±0.1°2θ处的峰，其特征还在于至少一个于19.7、20.4、22.2、24.3或25.7°2θ±0.1°2θ处的另外的峰；
·基本上如图2a中所示的XRPD衍射图；或
·DSC热谱图中的吸热事件，具有DSC热谱图中的具有145℃与165℃之间的第一起始温度和205℃与220℃之间的第二起始温度的吸热事件，基本上如图3a中所示。
在一些实施方案中，相比于14.5°2θ±0.1°2θ处的峰，于17.5°2θ±0.1°2θ处的峰具有至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％或至少10％的相对强度。
在一些实施方案中，本公开提供多晶型物A形式的结晶赛洛西宾，其特征在于以下一项或多项：
·在XRPD衍射图中于11.5、12.0、14.5和17.5°2θ±0.2°2θ处的峰；
·在XRPD衍射图中于11.5、12.0、14.5和17.5°2θ±0.2°2θ处的峰，其特征还在于至少一个于19.7、20.4、22.2、24.3或25.7°2θ±0.2°2θ处的另外的峰；
·基本上如图2a中所示的XRPD衍射图；或
·DSC热谱图中的吸热事件，具有DSC热谱图中的具有145℃与165℃之间的第一起始温度和205℃与220℃之间的第二起始温度的吸热事件，基本上如图3a中所示。
在一些实施方案中，多晶型物A的结晶赛洛西宾展现具有表A所列峰中的至少3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16或17个峰，或表A所列峰的约±0.1°2θ内范围的等效峰的XRPD衍射图。在一些实施方案中，多晶型物A的结晶赛洛西宾展现具有表A所列峰中的至少3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16或17个峰，或表A所列峰的约±0.2°2θ内范围的等效峰的XRPD衍射图。在一些实施方案中，多晶型物A展现在17.5°2θ±0.1°2θ处的峰，该峰在多晶型物A’中基本上不存在。在一些实施方案中，多晶型物A展现于17.5°2θ±0.2°2θ处的峰，该峰在多晶型物A’中基本上不存在。
表A-多晶型物A的XRPD峰位置
位置[°2θ] 相对强度[％]
5.6 8.42
11.5 13.05
12.0 26.45
14.5 100.00
17.5 10.71
19.7 37.29
20.4 20.06
22.2 17.83
23.2 6.99
24.3 17.93
25.7 16.40
26.8 3.15
27.8 4.54
29.7 9.53
31.2 6.51
32.6 2.45
33.7 1.75
在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物A展现于11.5、12.0、14.5、和17.5°2θ±0.1°2θ处的XRPD衍射图峰。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物A展现至少一个出现于19.7、20.4、22.2、24.3或25.7°2θ±0.1°2θ处的另外的峰。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物A展现至少两个出现于19.7、20.4、22.2、24.3或25.7°2θ±0.1°2θ处的另外的峰。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物A展现至少三个出现于19.7、20.4、22.2、24.3或25.7°2θ±0.1°2θ处的另外的峰。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物A展现与图2A中所示的XRPD衍射图基本上相同的XRPD衍射图。
在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物A的特征在于在14.5和17.5°2θ±0.1°2θ处的XRPD衍射图峰，其中于17.5°2θ处的峰的强度是于14.5°2θ处的峰的强度的至少约5％、至少约6％、至少约7％、至少约8％、至少约9％或至少约10％。
在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型A没有于10.1处的峰，即，于10.1处的峰不存在或基本上不存在。
在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物A的特征在于DSC热谱图中的具有145℃与165℃之间(诸如145℃与160℃之间，或诸如145℃与155℃之间)的第一起始温度和205℃与220℃之间(诸如210℃与220℃之间，诸如210℃与218℃之间，或诸如210℃与216℃之间)的第二起始温度的吸热事件。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物A展现在DSC热谱图中的具有约205℃与约220℃之间、约210℃与约220℃之间、约210℃与约218℃之间或约210℃与约216℃之间的起始温度的吸热事件。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物A还展现在DSC热谱图中的具有约145℃与约165℃之间、约145℃与约160℃之间或约145℃与约155℃之间的起始温度的吸热事件。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物A展现在DSC热谱图中的具有约205℃与约220℃之间、约210℃与约220℃之间、约210℃与约218℃之间或约210℃与约216℃之间的吸热事件；和在DSC热谱图中的具有约145℃与约165℃之间、约145℃与约160℃之间、约145℃与约155℃之间的起始温度的吸热事件。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物A展现与图3A中的DSC热谱图基本上相同的DSC热谱图。
在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物A展现＜0.5％w/w、＜0.4％w/w、＜0.3％w/w、＜0.2％w/w或＜0.1％w/w的含水量。结晶化合物的含水量可通过已知方法，例如卡尔费歇尔滴定法(Karl Fischer Titration)测定。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物A在TGA热谱图中在环境温度(例如，约25℃)与200℃之间展现＜0.5％w/w、＜0.4％w/w、＜0.3％w/w、＜0.2％w/w或＜0.1％w/w损失。在一些实施方案中，在干燥失重测试(例如，在70℃下进行的干燥失重测试)中结晶赛洛西宾多晶型物A的损失少于2重量％、少于1重量％或少于0.5重量％。
在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物A是多晶型物A的高纯度晶形，例如，在干燥失重测试中赛洛西宾包含按重量计至少90％、至少95％、至少99％或至少99.5％多晶型物A的结晶赛洛西宾。
在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物A是白色至灰白色固体。
在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物A是化学级纯的，例如所述赛洛西宾通过HPLC测量具有大于97％、98％或99％的化学纯度。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物A不具有大于1％、大于0.5％、大于0.4％、大于0.3％或大于0.2％的单一杂质，例如，如通过31P NMR测量的杂质磷酸，或通过HPLC测量的杂质脱磷酸裸盖菇素。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物A通过HPLC测量具有大于97面积％、大于98面积％或大于99面积％的化学纯度。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物A如通过HPLC测量不具有大于1面积％、大于0.5面积％、大于0.4％、大于0.3％或大于0.2％的单一杂质。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物A如通过HPLC测量不含浓度大于1面积％、大于0.5面积％、大于0.4％、大于0.3％或大于0.2％的脱磷酸裸盖菇素。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物A如通过31P NMR测量不含浓度大于1重量％、大于0.5重量％、大于0.4重量％、大于0.3重量％或大于0.2重量％的磷酸。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物A具有至少95重量％、至少96重量％或至少98重量％的化学测定。
制造结晶赛洛西宾多晶型物A的方法.
在另一个实施方案中，本公开提供一种用于大规模制造赛洛西宾的方法，其特征在于所述方法包括使赛洛西宾进行水结晶步骤，并控制干燥，以产生结晶赛洛西宾多晶型物A。
在另一个实施方案中，本公开提供一种用于大规模制造赛洛西宾的方法，其特征在于所述方法包括使赛洛西宾进行水结晶步骤，并控制干燥，以产生结晶赛洛西宾多晶型物A，所述结晶赛洛西宾多晶型物A具有如图2a所示的XRPD衍射图和如图3a所示的DSC和TGA热谱图。在另一个实施方案中，本公开提供一种用于大规模制造赛洛西宾的方法，其特征在于所述方法包括使赛洛西宾进行水结晶步骤，并控制干燥，以产生高纯度结晶赛洛西宾，即具有如图2a所示的XRPD衍射图和如图3a所示的DSC热谱图的多晶型物A。
在本公开的另一个实施方案中，将赛洛西宾在约10-20体积的水中再结晶，在搅动下加热至至少70℃的温度，用适当截止尺寸(通常低于5μm)进行精细过滤，在约70℃的温度下接种，并以受控方式在超过2小时的时间内冷却至约5℃。
在一些实施方案中，赛洛西宾再结晶包括受控的冷却，所述冷却以每小时约5℃-15℃，更优选地每小时约10℃降低温度。在某些实施方案中，通过适当大小的过滤器(诸如但不限于1.2μm的在线过滤器)进行精细过滤步骤。
在一些实施方案中，通过以约400-500rpm，通常约450rpm搅拌进行搅动。
在一些实施方案中，将赛洛西宾溶解在加热至不超过90℃的水中。在一些实施方案中，将赛洛西宾溶解在加热至不超过85℃的水中。不受任何特定机制的束缚，此溶解步骤旨在溶解赛洛西宾，同时也将水解产物的形成最小化。
在一些实施方案中，搅拌所述赛洛西宾溶液以加快溶解速度并减少溶液处于高温(即80℃左右或更高)的时间。
在一些实施方案中，晶种是赛洛西宾水合物A。在一个实施方案中，将0.1％重量或更少的晶种添加到该过程中。
在一些实施方案中，通过真空过滤分离结晶赛洛西宾。
在一些实施方案中，在至少30℃的温度(诸如30℃与50℃之间，或诸如40℃与50℃之间)下在真空中干燥分离的晶体。在一些实施方案中，将分离的晶体在真空中干燥至少10小时，诸如12与18小时之间，或诸如约30小时。在一些实施方案中，将分离的晶体在至少30℃(诸如30℃与50℃之间，或诸如40℃与50℃之间)的温度下在真空中干燥至少10小时，诸如12与18小时之间，或诸如约30小时。在一些实施方案中，将分离的晶体干燥直到在干燥失重测试中分离的晶体损失少于2％重量，诸如少于0.5％重量。
在一些实施方案中，将分离的晶体在水中洗涤几次，并在约50℃的真空中干燥至少12小时。
在一些实施方案中，当在显微镜x10下观测时，所得晶体通常相对较大(范围为50至200微米)并且均匀。
相比之下，当在显微镜x10下观测时，在无受控冷却的情况下所得晶体尺寸要小得多(通常为5至50微米)。
在一些实施方案中，提供通过本文所述的结晶方法获得的赛洛西宾。
在一些实施方案中，提供一种药物配制物，所述药物配制物包含通过本文所述的结晶方法获得的赛洛西宾多晶型物A。
在一些实施方案中，在结晶之前制造的赛洛西宾可使用以下方法之一制备：合成或生物方法，例如通过发酵或从蘑菇中萃取获得。在一些实施方案中，在结晶之前制造的赛洛西宾是根据美国申请第US2019/0119310 A1号(其以引用方式整体并入本文)中所述的全部或一些方法制造的。
多晶型物A’
本公开提供多晶型物A’形式的结晶赛洛西宾，其特征在于以下一项或多项：
(i)在XRPD衍射图中于11.5、12.0和14.5°2θ±0.1°2θ处的峰，但不存在或基本上不存在于17.5°2θ±0.1°2θ处的峰；
(ii)在XRPD衍射图中于11.5、12.0和14.5°2θ±0.1°2θ处的峰，但不存在或基本上不存在于17.5°2θ±0.1°2θ的峰，其特征还在于至少一个于19.7、20.4、22.2、24.3或25.7°2θ±0.1°2θ处的另外的峰；
(iii)基本上如图2b中所示的XRPD衍射图；或
(iv)基本上如图3b中所示的DSC热谱图中的具有145℃与165℃之间的第一起始温度和205℃与220℃之间的第二起始温度的吸热事件。
在一些实施方案中，结晶赛洛西宾包含结晶赛洛西宾多晶型物A’。结晶赛洛西宾多晶型物A’展现在XRPD衍射图中于11.5、12.0和14.5°2θ±0.1°2θ处的峰，但不存在或基本上不存在于17.5°2θ±0.1°2θ处的峰；在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物A’还展现1、2、3、4或5个选自19.7、20.4、22.2、24.3或25.7°2θ±0.1°2θ的峰。图2B提供多晶型物A’的说明性XRPD衍射图。图3B提供多晶型物A’的具有205℃与220℃之间的起始温度的说明性DSC热谱图。
在一些实施方案中，赛洛西宾多晶型物A’展现如表B所概述的XRPD衍射图。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物A’展现表B所列峰中的至少3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25个峰或约±0.1°2θ内范围的等效峰，并且不存在或基本上不存在于17.5°2θ±0.1°2θ处的峰。
表B-多晶型物A’的XRPD峰位置
位置[°2θ] 相对强度[％]
5.5 4.89
10.1 4.09
11.5 22.05
12.0 22.77
14.5 100.00
14.9 11.29
17.5 1.08
18.7 2.44
19.4 23.02
19.6 33.70
20.3 17.01
21.1 12.08
21.6 8.51
22.2 15.54
22.6 8.78
23.1 10.11
24.3 21.83
25.1 4.36
25.8 15.40
26.3 4.28
26.8 2.86
27.8 5.96
28.6 1.91
29.7 10.56
31.1 7.35
32.6 3.72
33.8 1.54
在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物A’的XRPD衍射图展现于11.5、12.0和14.5°2θ±0.1°2θ处的峰，但基本上不存在于17.5°2θ±0.1°2θ处的峰。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物A’还展现至少一个出现于19.7、20.4、22.2、24.3或25.7°2θ±0.1°2θ处的另外的峰。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物A’展现至少两个出现于19.7、20.4、22.2、24.3或25.7°2θ±0.1°2θ处的另外的峰。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物A’展现出现于10.1°2θ±0.1°2θ处的峰并且与多晶型物A的差异在于出现于10.1°2θ±0.1°2θ处的峰的存在。在又另一个实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物A’展现与图2B中所示的XRPD衍射图基本上相同的XRPD衍射图。
在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物A’展现于14.5和17.5°2θ±0.1°2θ的XRPD衍射图峰，其中于17.5°2θ处的峰的强度是于14.5°2θ处的峰的强度的少于5％、少于4％、少于3％、少于2％或少于1％。
在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物A’展现于10.1和14.5°2θ±0.1°2θ的XRPD衍射图峰，其中于10.1°2θ处的峰的强度是于14.5°2θ处的峰的强度的至少1％、至少2％、至少3％或至少4％。
在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物A’的特征在于DSC热谱图中的具有145℃与165℃之间(诸如145℃与160℃之间，或诸如145℃与155℃之间)的第一起始温度和205℃与220℃之间(诸如210℃℃℃与220℃之间，诸如210℃与218℃之间，或诸如210℃与216℃之间)的第二起始温度的吸热事件。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物A’的特征在于DSC热谱图中的具有约205℃与约220℃之间、约210℃与约220℃之间、约210℃与约218℃之间或约210℃与约216℃之间的起始温度的吸热事件。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物A’展现在DSC热谱图中的具有约145℃与约165℃之间、约145℃与约160℃之间或约145℃与约155℃之间的起始温度的吸热事件。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物A’展现在DSC热谱图中的具有约205℃与约220℃之间、约210℃与约220℃之间、约210℃与约218℃之间或约210℃与约216℃之间的吸热事件；和在DSC热谱图中的具有约145℃与约165℃之间、约145℃与约160℃之间、或约145℃与约155℃之间的起始温度的吸热事件。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物A’展现与图3B中的DSC热谱图基本上相同的DSC热谱图。
在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物A’展现＜0.5％w/w、＜0.4％w/w、＜0.3％w/w、＜0.2％w/w或＜0.1％w/w的含水量。已知测定结晶化合物的含水量的方法，例如卡尔费歇尔滴定法。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物A’在TGA热谱图中在环境温度(例如，25℃)与200℃之间展现＜0.5％w/w、＜0.4％w/w、＜0.3％w/w、＜0.2％w/w、＜0.1％w/w损失。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物A’在干燥失重测试中的损失少于2重量％、少于1重量％或少于0.5重量％。在一些实施方案中，在70℃下进行干燥失重测试。
在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物A’是多晶型物A’的高纯度晶形。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾包含按重量计至少90％、95％、99％、或99.5％的多晶型物A’。
在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物A’是白色至灰白色固体。
在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物A’是化学级纯的，例如所述赛洛西宾通过HPLC测量具有大于97％、大于98％或大于99％的化学纯度。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物A’不具有大于1％或大于0.5％的单一杂质，例如，如通过31P NMR测量的杂质磷酸或如通过HPLC测量的杂质脱磷酸裸盖菇素。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物A’通过HPLC测量具有大于97面积％、大于98面积％或大于99面积％的化学纯度。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物A’(例如)如通过HPLC测量不具有大于1面积％或大于0.5面积％的单一杂质。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物A’如通过HPLC测量不含浓度大于1面积％或大于0.5面积％的脱磷酸裸盖菇素。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物A’如通过31P NMR测量不含浓度大于1重量％或大于0.5重量％的磷酸。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物A’具有至少95重量％、至少96重量％或至少98重量％的化学测定。
在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物A’是化学级纯的，例如所述赛洛西宾通过HPLC测量具有大于97％、98％或99％的化学纯度。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物A’不具有大于1％、大于0.5％、大于0.4％、大于0.3％或大于0.2％的单一杂质，例如，如通过31P NMR测量的杂质磷酸，或通过HPLC测量的杂质脱磷酸裸盖菇素。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物A’通过HPLC测量具有大于97面积％、大于98面积％或大于99面积％的化学纯度。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物A’如通过HPLC测量不具有大于1面积％、大于0.5面积％、大于0.4％、大于0.3％或大于0.2％的单一杂质。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物A’如通过HPLC测量不含浓度大于1面积％、大于0.5面积％、大于0.4％、大于0.3％或大于0.2％的脱磷酸裸盖菇素。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物A’如通过31P NMR测量不含浓度大于1重量％、大于0.5重量％、大于0.4重量％、大于0.3重量％或大于0.2重量％的磷酸。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物A’具有至少95重量％、至少96重量％或至少98重量％的化学测定。
图2A和图2B提供高纯度结晶赛洛西宾多晶型物A或多晶型物A’的说明性XRPD衍射图。图2A和图2B提供高纯度结晶赛洛西宾多晶型物A或多晶型物A’的说明性DSC热谱图。
多晶型物A(包括其同构变体多晶型物A’)(图2A和图2B)不同于多晶型物B(图2C)、水合物A(图2D)和乙醇溶剂合物(图2E：溶剂合物A)，并且图4中示出一些不同形式之间的关系。
在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物A或多晶型物A’是白色至灰白色固体，并且/或者通过HPLC测量具有大于97％、98％、或99％的化学纯度。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物A或多晶型物A’不具有大于1％、大于0.5％、大于0.4％、大于0.3％或大于0.2％的单一杂质，例如，如通过31P NMR测量的杂质磷酸，或通过HPLC测量的杂质脱磷酸裸盖菇素。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物A或多晶型物A’通过HPLC测量具有大于97面积％、大于98面积％或大于99面积％的化学纯度。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物A或多晶型物A’如通过HPLC测量不具有大于1面积％、大于0.5面积％、大于0.4％、大于0.3％或大于0.2％的单一杂质。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物A或多晶型物A’如通过HPLC测量不含浓度大于1面积％、大于0.5面积％、大于0.4％、大于0.3％或大于0.2％的脱磷酸裸盖菇素。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物A或多晶型物A’如通过31P NMR测量不含浓度大于1重量％、大于0.5重量％、大于0.4重量％、大于0.3重量％或大于0.2重量％的磷酸。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物A或多晶型物A’具有至少95重量％、至少96重量％或至少98重量％的化学测定。
多晶型物A或A’的加热导致具有约150℃的起始温度的吸热事件，其对应于多晶型物A或多晶型物A’至多晶型物B的固-固转变。继续加热所得固体(即多晶型物B)导致第二个吸热事件，其对应于具有205℃与220℃之间的起始温度的熔点(参见图3A和图3B)。
水合物A
在一些实施方案中，本公开提供一种赛洛西宾的晶形，水合物A。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾水合物A在XRPD衍射图中展现于8.9、12.6和13.8°2θ±0.1°2θ处的峰。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾水合物A还展现至少1、2、3、4或5个于6.5、12.2、19.4、20.4或20.8°2θ±0.1°2θ的另外的峰。图2D提供说明性XRPD衍射图。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾水合物A还展现在DSC热谱图中的具有90℃与100℃之间的第一起始温度、100℃与120℃之间的第二起始温度和210℃与220℃之间的第三起始温度的吸热事件。图2D提供说明性DSC热谱图。
在一些实施方案中，赛洛西宾水合物A展现包含表C所列峰中的至少3、4、5、6、7、8、9或10个峰或约±0.1°2θ内范围的等效峰的XRPD衍射图。
表C：水合物A的XRPD峰位置
位置[°2θ] 相对强度[％]
5.6 14.40
6.5 18.84
8.9 100.00
12.2 11.51
12.6 18.65
13.8 44.22
16.2 21.22
18.9 6.62
19.4 38.68
20.4 21.32
20.8 19.73
21.5 20.75
22.3 12.80
22.5 19.38
23.1 47.53
23.5 25.79
24.3 5.62
24.8 14.62
25.4 5.27
26.9 6.53
27.9 7.82
28.4 5.78
29.0 5.09
29.7 4.83
32.1 8.27
32.8 4.81
33.4 3.74
34.2 5.96
在一些实施方案中，结晶赛洛西宾水合物A展现于8.9、12.6和13.8°2θ±0.1°2θ处的XRPD衍射图峰。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾水合物A展现至少一个出现于6.5、12.2、19.4、20.4或20.8°2θ±0.1°2θ处的峰。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾水合物A展现至少两个出现于6.5、12.2、19.4、20.4或20.8°2θ±0.1°2θ处的峰。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾水合物A展现与图2D中所示的XRPD衍射图基本上相同的XRPD衍射图。
在某些实施方案中，结晶赛洛西宾水合物A的特征在于DSC热谱图中的具有85℃与105℃之间，诸如90℃与100℃之间，且最优选地是约96℃的第一起始温度；100℃与120℃之间，诸如105℃与115℃之间，且最优选地是约109℃的第二起始温度；和205℃与220℃之间，诸如210℃与220℃之间，诸如210℃与218℃之间，或诸如210℃与216℃之间，或约216℃的第三起始温度的吸热事件。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾水合物A展现在DSC热谱图中的具有约205℃与约220℃之间、约210℃与约220℃之间、约210℃与约218℃之间或约210℃与约216℃之间的起始温度的吸热事件。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾水合物A展现在DSC热谱图中的具有约85℃与约105℃之间或约90℃与约100℃之间的起始温度的吸热事件。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾水合物A展现在DSC热谱图中的具有约205℃与约220℃之间、约210℃与约220℃之间、约210℃与约218℃之间或约210℃与约216℃之间的吸热事件；和在DSC热谱图中的具有约85℃与约105℃之间或约90℃与约100℃之间的起始温度的吸热事件。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾水合物A展现与图3D中的DSC热谱图基本上相同的DSC热谱图。
在一些实施方案中，结晶赛洛西宾水合物A展现约10％与约18％之间、约12％与约16％之间或约13％的含水量。已知测定结晶化合物的含水量的方法，例如卡尔费歇尔滴定法。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾水合物A在TGA热谱图中在环境温度(约25℃)与120℃之间展现约10％与约18％之间、约12％与约16％之间或约13％的失重。
在一些实施方案中，结晶赛洛西宾水合物A是化学级纯的，例如所述赛洛西宾通过HPLC测量具有大于97％、98％或99％的化学纯度。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾水合物A不具有大于1％、大于0.5％、大于0.4％、大于0.3％或大于0.2％的单一杂质，例如，如通过31P NMR测量的杂质磷酸，或通过HPLC测量的杂质脱磷酸裸盖菇素。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾水合物A通过HPLC测量具有大于97面积％、大于98面积％或大于99面积％的化学纯度。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾水合物A如通过HPLC测量不具有大于1面积％、大于0.5面积％、大于0.4％、大于0.3％或大于0.2％的单一杂质。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾水合物A如通过HPLC测量不含浓度大于1面积％、大于0.5面积％、大于0.4％、大于0.3％或大于0.2％的脱磷酸裸盖菇素。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾水合物A如通过31P NMR测量不含浓度大于1重量％、大于0.5重量％、大于0.4重量％、大于0.3重量％或大于0.2重量％的磷酸。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾水合物A具有至少95重量％、至少96重量％或至少98重量％的化学测定。
在一些实施方案中，结晶赛洛西宾水合物A是水合物A的高纯度晶形。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾包含按重量计至少90％、至少95％、至少99％或至少99.5％的水合物A。
多晶型物B
在一些实施方案中，本公开提供一种赛洛西宾的晶形，多晶型物B。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物B在XRPD衍射图中展现于11.1、11.8和14.3°2θ±0.1°2θ处的峰。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物B在XRPD衍射图中展现至少1、2、3、4或5个于14.9、15.4、19.3、20.0或20.6°2θ±0.1°2θ处的峰。图2C提供结晶赛洛西宾多晶型物B的说明性XRPD衍射图。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物B在DSC热谱图中展现具有约205℃与约220℃之间的起始温度的单一吸热事件。图3C提供结晶赛洛西宾多晶型物B的说明性DSC热谱图。
在一些实施方案中，赛洛西宾多晶型物B展现包含表D所列峰中的至少3、4、5、6、7、8、9或10个峰或约±0.1°2θ内范围的等效峰的XRPD衍射图。
表D：多晶型物B的XRPD峰位置
位置[°2θ] 相对强度[％]
5.5 21.33
11.1 36.91
11.8 100.00
12.5 12.73
14.3 70.23
14.9 50.01
15.4 23.67
17.1 51.58
17.4 91.25
18.0 12.61
19.3 39.33
20.0 76.61
20.6 50.26
21.5 20.77
22.3 40.19
23.9 13.32
24.3 16.03
25.3 32.94
28.3 7.60
28.9 17.89
29.3 8.96
31.3 6.57
32.2 6.90
33.8 2.37
在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物B展现于11.1、11.8和14.3°2θ±0.1°2θ处的XRPD衍射图峰。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物B展现至少一个于14.9、15.4、19.3、20.0或20.6°2θ±0.1°2θ处的峰。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物B展现至少两个出现于14.9、15.4、19.3、20.0或20.6°2θ±0.1°2θ处的峰。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物B展现与图2C中所示的XRPD衍射图基本上相同的XRPD衍射图。
在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物B的特征在于DSC热谱图中的具有约205℃与约220℃之间、约210℃与约220℃之间、约210℃与约218℃之间或约210℃与约216℃之间的起始温度的单一吸热事件。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物B展现与图3C中的DSC热谱图基本上相同的DSC热谱图。
在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物B展现＜0.5％w/w、＜0.4％w/w、＜0.3％w/w、＜0.2％w/w或＜0.1％w/w的含水量。已知测定结晶化合物的含水量的方法，例如卡尔费歇尔滴定法。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物B在TGA热谱图中在环境温度(约25℃)与200℃之间展现＜0.5％w/w、＜0.4％w/w、＜0.3％w/w、＜0.2％w/w或＜0.1％w/w损失。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物B在干燥失重测试中展现少于2重量％、少于1重量％或少于0.5重量％的损失。在一些实施方案中，在70℃下进行干燥失重测试。
在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物B是多晶型物B的高纯度晶形，例如，赛洛西宾包含按重量计至少90％、至少95％、至少99％或至少99.5％的多晶型物B。
在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物B是化学级纯的，例如所述赛洛西宾通过HPLC测量具有大于97％、98％或99％的化学纯度。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物B不具有大于1％、大于0.5％、大于0.4％、大于0.3％或大于0.2％的单一杂质，例如，如通过31P NMR测量的杂质磷酸，或通过HPLC测量的杂质脱磷酸裸盖菇素。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物B通过HPLC测量具有大于97面积％、大于98面积％或大于99面积％的化学纯度。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物B如通过HPLC测量不具有大于1面积％、大于0.5面积％、大于0.4％、大于0.3％或大于0.2％的单一杂质。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物B如通过HPLC测量不含浓度大于1面积％、大于0.5面积％、大于0.4％、大于0.3％或大于0.2％的脱磷酸裸盖菇素。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物B如通过31P NMR测量不含浓度大于1重量％、大于0.5重量％、大于0.4重量％、大于0.3重量％或大于0.2重量％的磷酸。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物B具有至少95重量％、至少96重量％或至少98重量％的化学测定。
在一些实施方案中，本公开的多晶型物A或A’形式的赛洛西宾具有表D所示的一般特性。
表D
Figure BDA0003413438540000441
在一些实施方案中，赛洛西宾符合表E中所阐述且示于图5至图8中的光谱。
表E
Figure BDA0003413438540000442
Figure BDA0003413438540000451
可替代地，且独立地，所述结晶赛洛西宾可采取水合物A或多晶型物B的形式。
在一些实施方案中，本公开提供用于药品的多晶型物A或多晶型物A’形式的结晶赛洛西宾。在一些实施方案中，本公开提供用于药品的结晶赛洛西宾多晶型物A。在一些实施方案中，本公开提供用于药品的结晶赛洛西宾多晶型物A’。在一些实施方案中，本公开提供一种用于药品的高纯度结晶赛洛西宾多晶型物A。在一些实施方案中，本公开提供一种用于药品的高纯度结晶赛洛西宾多晶型物A’。可替代地，且独立地，所述结晶赛洛西宾可采取水合物A或多晶型物B的形式。
在一些实施方案中，本公开提供用于治疗有需要的受试者的多晶型物A或多晶型物A’形式的结晶赛洛西宾。可替代地，且独立地，所述结晶赛洛西宾可采取水合物A或多晶型物B的形式。
在一些实施方案中，本公开提供用于治疗有需要的受试者的结晶赛洛西宾，多晶型物A或多晶型物A’。在一些实施方案中，本公开提供用于治疗有需要的受试者的结晶赛洛西宾，多晶型物A或多晶型物A’。在一些实施方案中，本公开提供用于治疗有需要的受试者的结晶赛洛西宾多晶型物A。在一些实施方案中，本公开提供用于治疗有需要的受试者的结晶赛洛西宾多晶型物A’。在一些实施方案中，本公开提供一种用于治疗有需要的受试者的高纯度结晶赛洛西宾多晶型物A。在一些实施方案中，本公开提供一种用于治疗有需要的受试者的高纯度结晶赛洛西宾多晶型物A’。
药物组合物和配制物
在一些实施方案中，本公开提供一种药物组合物，所述药物组合物包含结晶赛洛西宾和一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
在一些实施方案中，本公开提供一种药物配制物，所述药物配制物包含高纯度赛洛西宾和一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。在一些实施方案中，本公开提供一种药物配制物，所述药物配制物包含结晶赛洛西宾多晶型物A和一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。在一些实施方案中，本公开提供一种药物配制物，所述药物配制物包含结晶赛洛西宾多晶型物A’和一种或多种医药上的载体或赋形剂。在一些实施方案中，本公开提供一种药物配制物，所述药物配制物包含高纯度结晶赛洛西宾多晶型物A或多晶型物A’和一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。在一些实施方案中，本公开提供一种药物配制物，所述药物配制物包含高纯度结晶赛洛西宾多晶型物A和一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。在一些实施方案中，本公开提供一种药物配制物，所述药物配制物包含高纯度结晶赛洛西宾多晶型物A’和一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
用于口服配制物的优选药用赋形剂包括：稀释剂，诸如微晶纤维素、淀粉、甘露醇、无水磷酸氢钙，或二氧化硅、碳酸钙、微晶纤维素和滑石的共混合物；崩解剂，诸如羟乙酸淀粉钠或交联羧甲基纤维素钠；粘合剂，诸如聚维酮、共聚维酮或羟丙基纤维素；润滑剂，诸如硬脂酸镁或硬脂酰延胡索酸钠；助流剂，诸如胶体二氧化硅；和膜衣，诸如白色Opadry II或基于PVA的棕色Opadry II。
在一些实施方案中，口服剂型还包含崩解剂，诸如，但不限于：羟乙酸淀粉、交联羧甲基纤维素钠和/或它们的混合物。在一些实施方案中，口服剂型包含3wt％或更少崩解剂、少于3wt％崩解剂和大于0.001wt％崩解剂，约2.5wt％或更少崩解剂；2wt％或更少崩解剂；1.5wt％或更少崩解剂；1wt％或更少崩解剂；0.7wt％或更少崩解剂；0.5wt％或更少崩解剂，或0.3wt％或更少崩解剂。
在一些实施方案中，崩解剂是羟乙酸淀粉钠。在一些实施方案中，羟乙酸淀粉钠的含量为少于3％wt。在其他实施方案中，羟乙酸淀粉钠的含量为约2wt％或更少，约2wt％；约1wt％或更少，约1wt％；约0.7wt％或更少，约0.7wt％；约0.5wt％或更少，或约0.5wt％。在其他实施方案中，羟乙酸淀粉钠的含量为约0.5wt％至1wt％。
在一些实施方案中，口服剂型包含5mg的赛洛西宾、和SMCC 50和SMCC 90(其中SMCC 50与SMCC 90的比率为1∶6.4)、和约1％的羟乙酸淀粉钠。在一些实施方案中，口服剂型包含5mg的赛洛西宾、和SMCC 50和SMCC 90(其中SMCC 50与SMCC 90的比率为1∶6.4)、和约0.5％至1.0％的羟乙酸淀粉钠。在一些实施方案中，口服剂型包含5mg的赛洛西宾、和SMCC 50和SMCC 90(其中SMCC 50与SMCC 90的比率为1∶6.4)、和约0.5％的羟乙酸淀粉钠。
在一些实施方案中，口服剂型包含10mg的赛洛西宾、和SMCC50和SMCC 90(其中SMCC 50与SMCC90的比率为1∶6.4)、和约1％的羟乙酸淀粉钠。在一些实施方案中，口服剂型包含10mg的赛洛西宾、和SMCC 50和SMCC 90(其中SMCC 50与SMCC 90的比率为1∶6.4)、和约0.5％至1.0％的羟乙酸淀粉钠。在一些实施方案中，口服剂型包含10mg的赛洛西宾、和SMCC50和SMCC 90(其中SMCC 50与SMCC 90的比率为1∶6.4)、和约0.5％的羟乙酸淀粉钠。
在一些实施方案中，口服剂型包含25mg的赛洛西宾、和SMCC 50和SMCC 90(其中SMCC 50与SMCC 90的比率为1∶6.4)、和约1％的羟乙酸淀粉钠。在一些实施方案中，口服剂型包含25mg的赛洛西宾、和SMCC 50和SMCC 90(其中SMCC 50与SMCC 90的比率为1∶6.4)、和约0.5％至1.0％的羟乙酸淀粉钠。在一些实施方案中，口服剂型包含25mg的赛洛西宾、和SMCC 50和SMCC 90(其中SMCC 50与SMCC 90的比率为1∶6.4)、和约0.5％的羟乙酸淀粉钠。
在一些实施方案中，提供用于药品的多晶型物A或多晶型物A’形式的结晶赛洛西宾。在一些实施方案中，提供用于药品的结晶赛洛西宾多晶型物A。在一些实施方案中，提供用于药品的结晶赛洛西宾多晶型物A’。在一些实施方案中，提供用于药品的高纯度结晶赛洛西宾多晶型物A。在一些实施方案中，提供用于药品的高纯度结晶赛洛西宾多晶型物A’。
可替代地，且独立地，所述结晶赛洛西宾可采取水合物A或多晶型物B的形式。
在一些实施方案中，提供用于治疗中枢神经病症的结晶赛洛西宾，具体地讲呈多晶型物A或多晶型物A’的形式但非必要。
可替代地，且独立地，所述结晶赛洛西宾可采取水合物A或多晶型物B的形式。
在一些实施方案中，药物配制物是肠胃外剂型。在一些实施方案中，药物配制物是口服剂型。在一些实施方案中，药物组合物包含片剂。在一些实施方案中，药物组合物包含胶囊。在一些实施方案中，药物组合物包含干粉。在一些实施方案中，药物组合物包含溶液。在一些实施方案中，基本上同时将多于一种剂型施用至所述受试者。在一些实施方案中，可以一个片剂或胶囊将全部治疗剂量施用至所述受试者。在一些实施方案中，治疗剂量可分成多重个片剂或胶囊。例如，对于25mg的剂量，可向受试者施用5个片剂或胶囊，各包含25mg的赛洛西宾。或者，对于10mg的剂量，可向受试者施用2个片剂或胶囊，各包含5mg的赛洛西宾。
在一些实施方案中，口服剂型包含功能性填充剂。功能性填充剂可以是硅化填充剂，诸如，但不限于硅化微晶纤维素(SMCC)。在一些实施方案中，口服剂型包含高压实性等级的具有自约45至150微米粒度范围的SMCC。可使用具有不同粒度范围的两种功能性填充剂的混合物，其中两种填充剂的重量百分比有利于较大型的颗粒。
在一些实施方案中，硅化微晶填充剂可包含具有约45至80微米的粒度范围的第一填充剂，其量按重量计为最多30％、最多20％、最多15％或更少的填充剂；和具有约90至150微米的粒度范围的第二填充剂，其量按重量计为最多70％、最多80％、最多85％或更多的填充剂。
在一些实施方案中，口服剂型可包含具有约45至80微米的粒度范围的硅化微晶纤维素(SMCC 50)，诸如Prosolv 50；具有约90至150微米的粒度范围的硅化微晶纤维素(SMCC90)，诸如Prosolv90；或它们的混合物。在其他实施方案中，口服剂型可包含SMCC 50和SMCC90。在其他实施方案中，口服剂型可包含SMCC 50和SMCC 90，其中SMCC 50与SMCC 90的比率为1∶5至1∶8wt％。在其他实施方案中，SMCC 50与SMCC 90的比率为1∶5-1∶7、1∶6-1∶7、1∶6-1∶8或1.7-1.8。在其他实施方案中，SMCC 50与SMCC 90的比率为1∶6、1∶6.1、1∶6.2、1∶6.3、1∶6.4、1∶6.5、1∶6.6、1.6.7、1∶6.8、1.6.9或1∶7。配制物可另外包含崩解剂或基本上由以下组成：崩解剂，包括但不限于羟乙酸淀粉钠；助流剂，包括但不限于胶体二氧化硅；和润滑剂，包括但不限于硬脂酰延胡索酸钠。
在一些实施方案中，口服剂型可包含(按重量计)少于3％、少于2％、或1％或更少的崩解剂诸如羟乙酸淀粉钠。
在一些实施方案中，口服剂型包含5mg的赛洛西宾、和SMCC 50和SMCC 90(其中SMCC 50与SMCC 90的比率为1∶6.4)、和约1％的羟乙酸淀粉钠。在一些实施方案中，口服剂型包含5mg的赛洛西宾、和SMCC 50和SMCC 90(其中SMCC 50与SMCC 90的比率为1∶6.4)、和约0.5％至1.0％的羟乙酸淀粉钠。在一些实施方案中，口服剂型包含5mg的赛洛西宾、和SMCC 50和SMCC 90(其中SMCC 50与SMCC 90的比率为1∶6.4)、和约0.5％的羟乙酸淀粉钠。
在一些实施方案中，口服剂型包含10mg的赛洛西宾、和SMCC50和SMCC 90(其中SMCC 50与SMCC 90的比率为1∶6.4)、和约1％的羟乙酸淀粉钠。在一些实施方案中，口服剂型包含10mg的赛洛西宾、和SMCC 50和SMCC 90(其中SMCC 50与SMCC 90的比率为1∶6.4)、和约0.5％至1.0％的羟乙酸淀粉钠。在一些实施方案中，口服剂型包含10mg的赛洛西宾、和SMCC 50和SMCC 90(其中SMCC 50与SMCC 90的比率为1∶6.4)、和约0.5％的羟乙酸淀粉钠。
在一些实施方案中，口服剂型包含25mg的赛洛西宾、和SMCC 50和SMCC 90(其中SMCC 50与SMCC 90的比率为1∶6.4)、和约1％的羟乙酸淀粉钠。在一些实施方案中，口服剂型包含25mg的赛洛西宾、和SMCC 50和SMCC 90(其中SMCC 50与SMCC 90的比率为1∶6.4)、和约0.5％至1.0％的羟乙酸淀粉钠。在一些实施方案中，口服剂型包含25mg的赛洛西宾、和SMCC 50和SMCC 90(其中SMCC 50与SMCC 90的比率为1∶6.4)、和约0.5％的羟乙酸淀粉钠。
在一些实施方案中，口服剂型包含5mg的多晶型物A形式的结晶赛洛西宾、12.5mg的SMCC 50、79.5mg的SMCC 90、1mg羟乙酸淀粉钠、1mg胶体二氧化硅和1mg硬脂酰延胡索酸钠。在一些实施方案中，片剂或胶囊包含5mg的多晶型物A形式的结晶赛洛西宾、12.5mg的SMCC 50、79.5mg的SMCC 90、1mg羟乙酸淀粉钠、1mg胶体二氧化硅和1mg硬脂酰延胡索酸钠。
在一些实施方案中，口服剂型包含1mg的多晶型物A形式的结晶赛洛西宾、20.5mg的SMCC 50、75.5mg的SMCC 90、1mg羟乙酸淀粉钠、1mg胶体二氧化硅和1mg硬脂酰延胡索酸钠。在一些实施方案中，片剂或胶囊包含1mg的多晶型物A形式的结晶赛洛西宾、20.5mg的SMCC 50、75.5mg的SMCC 90、1mg羟乙酸淀粉钠、1mg胶体二氧化硅和1mg硬脂酰延胡索酸钠。
在一些实施方案中，片剂或胶囊包含一种或多种赋形剂。非限制性示例性赋形剂包括微晶纤维素和淀粉，包括但不限于硅化微晶纤维素。
应当指出的是，配制物可包含任何形式的赛洛西宾，不仅仅是本文所公开的多晶型物形式。
如本文所用，赛洛西宾的口服剂量分类如下：“非常低的剂量”(约0.045mg/kg或更少)；“低剂量”(约0.115与约0.125mg/kg之间)；“中剂量”(约0.115至约0.260mg/kg之间)；和“高剂量”(约0.315mg/kg或更多)。参见Studerus等人(2011)JPsychopharmacol 25(11)1434-1452。
在一些实施方案中，赛洛西宾的配制剂量包含约0.01mg/kg至约1mg/kg。在一些实施方案中，人剂量(关于重60-80kg的成年人)包含约0.60mg与约80mg之间。
在一些实施方案中，配制剂量包含约2与约50mg之间的结晶赛洛西宾。在一些实施方案中，配制剂量包含2与40mg之间、2与10mg之间、5与30mg之间、5与15mg之间或20与30mg之间的结晶赛洛西宾。在一些实施方案中，配制剂量包含约1mg、约5mg、约10mg或约25mg的结晶赛洛西宾。
在一些实施方案中，配制剂量包含约2mg与约50mg之间的结晶赛洛西宾多晶型物A或多晶型物A’或它们的混合物。在一些实施方案中，配制剂量包含2与40mg之间、2与10mg之间、5与30mg之间、5与15mg之间或20与30mg之间的结晶赛洛西宾多晶型物A或多晶型物A’或它们的混合物。在一些实施方案中，配制剂量包含约1mg、约5mg、约10mg或约25mg的结晶赛洛西宾多晶型物A或多晶型物A’或它们的混合物。在一些实施方案中，配制剂量包含约5mg的结晶赛洛西宾多晶型物A或多晶型物A’或它们的混合物。
在一些实施方案中，配制剂量包含约2与约50mg之间的结晶赛洛西宾多晶型物A。在一些实施方案中，配制剂量包含2与40mg之间、2与10mg之间、5与30mg之间、5与15mg之间或20与30mg之间的结晶赛洛西宾多晶型物A。在一些实施方案中，配制剂量包含约1mg、约5mg、约10mg或约25mg的结晶赛洛西宾多晶型物A。
在一些实施方案中，配制剂量包含约2与约50mg之间的结晶赛洛西宾多晶型物A’。在一些实施方案中，配制剂量包含2与40mg之间、2与10mg之间、5与30mg之间、5与15mg之间或20与30mg之间的结晶赛洛西宾多晶型物A’。在一些实施方案中，配制剂量包含约1mg、约5mg、约10mg或约25mg的结晶赛洛西宾多晶型物A’。
在一些实施方案中，配制剂量包含约2与约50mg之间的结晶赛洛西宾多晶型物B。在一些实施方案中，配制剂量包含2与40mg之间、2与10mg之间、5与30mg之间、5与15mg之间或20与30mg之间的结晶赛洛西宾多晶型物B。在一些实施方案中，配制剂量包含约1mg、约5mg、约10mg或约25mg的结晶赛洛西宾多晶型物B。
在一些实施方案中，配制剂量包含约2与约50mg之间的结晶赛洛西宾水合物A。在一些实施方案中，配制剂量包含2与40mg之间、2与10mg之间、5与30mg之间、5与15mg之间或20与30mg之间的结晶赛洛西宾水合物A。在一些实施方案中，配制剂量包含约1mg、约5mg、约10mg或约25mg的结晶赛洛西宾水合物A。
给药
在一些实施方案中，将治疗有效剂量的赛洛西宾施用至所述受试者。在一些实施方案中，施用至所述受试者的赛洛西宾的各剂量是治疗有效剂量。
在一些实施方案中，赛洛西宾的剂量可在约1mg至约100mg的范围内。例如，所述剂量可为约1mg、约5mg、约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg或约100mg。在一些实施方案中，赛洛西宾的剂量在约0.1mg至约100mg、约1mg至约50mg或约5mg至约30mg之间。在一些实施方案中，赛洛西宾的剂量为约1mg、约10mg或约25mg。在一些实施方案中，赛洛西宾的剂量在约0.001mg至约1mg的范围内。在一些实施方案中，赛洛西宾的剂量在约100mg至约250mg的范围内。在一些实施方案中，赛洛西宾的剂量为约25mg。在一些实施方案中，赛洛西宾呈多晶型物A的形式。
在一些实施方案中，成人口服剂量包含约1mg至约40mg、约2至约30mg或约15至约30mg的结晶赛洛西宾，例如约1mg、约5mg、约10mg或约25mg的结晶赛洛西宾。在一些实施方案中，成人口服剂量包含约25mg的结晶赛洛西宾。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾呈多晶型物A的形式。
在一些实施方案中，将“微剂量”的赛洛西宾施用至受试者。微剂量可包含(例如)约0.05mg至约2.5mg的结晶赛洛西宾，诸如约1.0mg。在微量给药的情况下，所述方案可包含定期连续的方案，例如每天施用、每隔一天施用或每周施用。所述给药可能没有心理支持。
在一些实施方案中，将一剂量的赛洛西宾施用至所述受试者。在一些实施方案中，将多剂量的赛洛西宾施用至所述受试者。例如，可将至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9、至少10、至少15、至少20、至少25、至少30或至少50剂量的赛洛西宾施用至所述受试者。在一些实施方案中，在各施用期间，将相同剂量的赛洛西宾施用至受试者。在一些实施方案中，在各施用期间，将不同剂量的赛洛西宾施用至受试者。在一些实施方案中，施用至所述受试者的赛洛西宾的剂量随时间增加。在一些实施方案中，施用至所述受试者的赛洛西宾的剂量随时间减少。
在一些实施方案中，以治疗有效间隔施用赛洛西宾。在一些实施方案中，治疗有效间隔可为约2周、约3周、约4周、约5周、约6周、约7周、约8周、约9周、约10周、约11周或约12周。在一些实施方案中，治疗有效间隔可为约1个月、约3个月、约6个月或约12个月。在一些实施方案中，每天一次施用赛洛西宾。在一些实施方案中，每周至少一次或每周至少二次施用赛洛西宾。在一些实施方案中，每个月至少一次或每个月至少二次施用赛洛西宾。在一些实施方案中，每三个月至少一次、每6六个月至少一次或每12个月至少一次施用赛洛西宾。
在一些实施方案中，将第一剂量和第二剂量的赛洛西宾施用至所述受试者。在一些实施方案中，第一剂量为约1mg并且第二剂量为约1mg。在一些实施方案中，第一剂量为约10mg并且第二剂量为约10mg。在一些实施方案中，第一剂量为约25mg并且第二剂量为约25mg。在一些实施方案中，第一剂量为约10mg并且第二剂量为约25mg。在一些实施方案中，第一剂量为约25mg并且第二剂量为约10mg。在一些实施方案中，第一剂量为约1mg并且第二剂量为约10mg。在一些实施方案中，第一剂量为约1mg并且第二剂量为约25mg。在一些实施方案中，第一剂量为约10mg并且第二剂量为约1mg。在一些实施方案中，第一剂量为约25mg并且第二剂量为约1mg。
在一些实施方案中，赛洛西宾的第二剂量在第一剂量之后约1周至约12周施用。在一些实施方案中，赛洛西宾的第二剂量在第一剂量之后约一周施用。在一些实施方案中，赛洛西宾的第二剂量在第一剂量之后约两周施用。在一些实施方案中，赛洛西宾的第二剂量在第一剂量之后约三周施用。在一些实施方案中，赛洛西宾的第二剂量在第一剂量之后约四周施用。在一些实施方案中，赛洛西宾的第二剂量在第一剂量之后约五周施用。在一些实施方案中，赛洛西宾的第二剂量在第一剂量之后约六周施用。
施用途径
施用赛洛西宾的示例性模式包括口服、肠胃外(例如，静脉内、皮下、皮内、肌肉内[包括施用至骨骼、膈膜和/或心肌]、皮内、胸膜内、脑内和关节内)、局部(例如，施用至皮肤和粘膜表面，包括气道表面和透皮施用)、吸入(例如，经由气雾剂)、直肠(例如，经由栓剂)、透粘膜、鼻内、经颊(例如，舌下)、阴道、鞘内、眼内、透皮、子宫内(或卵内)、淋巴管内、和直接组织或器官注射(例如，至肝脏、骨骼肌、心肌、膈膜肌或脑)。在一些实施方案中，将赛洛西宾口服施用至所述受试者。
治疗方法
本领域普通技术人员应当理解：用于治疗如本文所述的一种或多种适应症的治疗方法(包括施用赛洛西宾、赛洛西宾的前药、赛洛西宾的代谢物、和/或赛洛西宾的代谢物的前药)还包括：赛洛西宾、赛洛西宾的前药、赛洛西宾的代谢物、和/或赛洛西宾的代谢物的前药的用于制造用于治疗如本文所述的一种或多种适应症的药物的用途；以及赛洛西宾、赛洛西宾的前药、赛洛西宾的代谢物、和/或赛洛西宾的代谢物的前药的用于治疗如本文所述的一种或多种适应症的用途。
在一些实施方案中，一种用于治疗有需要的受试者的方法包括向所述受试者施用治疗有效剂量的赛洛西宾。在一些实施方案中，一种用于治疗有需要的受试者的方法包括在受控环境中向所述受试者施用治疗有效剂量的赛洛西宾，其中向所述受试者提供心理支持。
在一些实施方案中，一种用于治疗有需要的受试者的方法包括以下中的至少一者：
(i)在受控环境中向所述受试者施用治疗有效剂量的赛洛西宾，其中向所述受试者提供心理支持；
(ii)使所述受试者参与一次或多次施用前心理支持会谈；和/或
(ii)使所述受试者参与一次或多次施用后心理支持会谈。
施用赛洛西宾后，所述受试者可能在约30分钟至约90分钟内感觉不到药物的作用。在一些实施方案中，受试者可能在约60分钟内感觉不到药物的作用。施用之后和作用开始之前的这一时间段在本文中将称为赛洛西宾疗程的初期。以药物作用的开始标记的时间在本文中称为赛洛西宾疗程的早期。
在一些实施方案中，所述受试者在施用赛洛西宾后约1.5小时至约3.5小时将经历赛洛西宾作用的高峰。以高峰赛洛西宾经验标记的时间段在本文中将称为赛洛西宾疗程的高峰期。
在一些实施方案中，施用之后约4小时至约6小时，赛洛西宾的作用可基本上消失。此时间段将称为赛洛西宾疗程的后期。
在一些实施方案中，受试者达到非双重状态(non-dual state)(例如，神秘经验)或统一感、无边际感、自我消散感或超越感的能力与积极的临床结果有关。这些术语中的每一个通常可定义为自我与他人之间平常关系的崩溃，由此受试者可能会感到一种一体性，并增加了与周围环境和/或整个世界的联结感。
在一些实施方案中，低程度的情绪唤起——可能表示回避、缺乏参与或理智化——在一些实施方案中，可能与治疗结果的改善很少或没有改善有关。
可能影响赛洛西宾的主观经验的因素包括，例如：(i)剂量，(ii)参与者在会谈前的心态，(iii)会谈的设定，(iv)所述受试者的专注和保持经验的能力，和/或(v)所述受试者的使用迷幻药的先前经验。将在下文中更详细地描述这些及其他因素，连同最大化赛洛西宾疗程的治疗效益的方法。
施用前心理支持会谈
在一些实施方案中，受试者在施用赛洛西宾之前参与至少一次心理支持会谈(“施用前心理支持会谈”)。在一些实施方案中，施用前心理支持会谈可在赛洛西宾施用之前约1个月进行。在一些实施方案中，施用前心理支持会谈可在赛洛西宾施用之前约2周进行。在一些实施方案中，施用前心理支持会谈可在赛洛西宾施用之前约1周进行。在一些实施方案中，施用前心理支持会谈可在赛洛西宾施用之前约3天进行。在一些实施方案中，施用前心理支持会谈可在赛洛西宾施用之前约1天进行。在一些实施方案中，施用前心理支持会谈可在与赛洛西宾施用同一天于施用之前进行。
在一些实施方案中，受试者可参与一、二、三、四、五、六、七或八次施用前心理支持会谈。在一些实施方案中，受试者可参与至少两次施用前心理支持会谈。在一些实施方案中，受试者可参与至少三次施用前心理支持会谈。在一些实施方案中，受试者在赛洛西宾疗程之前可参与施用前心理支持会谈，每周至少一次，持续至少二或三周。在一些实施方案中，受试者可在赛洛西宾疗程前一天额外地参与施用前心理支持会谈。
施用前心理支持会谈可以是个别会谈，其中受试者与治疗师一对一会面。在一些实施方案中，心理支持会谈可以是小组会谈，其中一位以上的受试者与单一治疗师或一位以上的治疗师会面。在一些实施方案中，受试者的一位或多位家庭成员或朋友可出现在施用前心理支持会谈上。
在一些实施方案中，施用前会谈的目标可包括(i)在受试者和治疗师之间建立治疗同盟；(ii)回答所述受试者的问题并解决任何疑虑；和/或(iii)示范和练习自我导向探究(self-directed inquiry)和经验处理(experiential processing)的技能。在一些实施方案中，施用前心理支持会谈集中于讨论可能的赛洛西宾作用和/或通过练习相关的治疗技术为受试者准备给药时段，以减少回避和焦虑、引出相关的治疗目标、建立投契关系、和/或建立治疗同盟。在心理支持会谈期间，可示范和练习自我导向探究和经验处理的技能。
在一些实施方案中，可示范和/或练习呼吸练习，以用于促进平静和/或缓解焦虑。在一些实施方案中，呼吸练习包含指导受试者将注意力集中在他们的呼吸和/或与整个身体的呼吸相关的感觉上。例如，可指导受试者吸气计数四，闭气一会儿，然后呼气计数八。在一些实施方案中，在赛洛西宾疗程期间治疗师和受试者可讨论在情绪困扰的情况下对支持最有用的方式。在一些实施方案中，赋予受试者存取(例如，在线存取)与赛洛西宾的安全性和作用机制有关的信息(material)的权限。
在一些实施方案中，施用前心理支持会谈将用于建立赛洛西宾疗程的治疗目标。在一些实施方案中，受试者对她或他自己建议治疗目标。在一些实施方案中，治疗师向受试者建议治疗目标。在一些实施方案中，在施用前心理支持会谈期间提醒受试者治疗目标。
在一些实施方案中，治疗师经过培训以在赛洛西宾疗程之前、期间、和/或之后为受试者提供咨询。在一些实施方案中，治疗师将接受心理健康培训。在一些实施方案中，治疗师将是临床心理师、精神病医师、社会工作者、医生或护理人员。在一些实施方案中，治疗师将符合以下标准：
·证明具有需要咨询和心理治疗技能的领域的直接受试者护理的独立临床经验；
·目前无受限的专业执照和/或良好的职业信誉，没有停职、失职行为或纪律处分的历史；和/或
·高度开放地学习新方法并接收回馈。
赛洛西宾疗程期间的心理支持
在治疗时段中，可由一位或多位经过培训的治疗师监督受试者。在赛洛西宾疗程期间监督受试者的治疗师可以是该受试者施用前心理支持会谈中的同一治疗师，或者可以是不同治疗师。治疗师可根据需要为受试者提供心理支持。如本文所用，术语“心理支持”是指治疗师在受试者的赛洛西宾疗程期间为确保受试者的安全性并最大化赛洛西宾疗程的临床效用而采取的任何措施。例如，心理支持可以是治疗师为了以下目的所做的任何事情；(1)确保受试者的心理安全；(2)使受试者的主观经验在准备中设定的治疗意向的界限内自然发展；(3)保持参与者对当下经验的注意和觉察，从而可暴露和处理具有挑战性的情绪状态和个人记忆；和/或(4)产生解决挑战个人情况、冲突和创伤经验的见解和解决方案。在一些实施方案中，支持可采取治疗性触摸、口头安慰、意象导引和/或放松或呼吸练习的形式。在一些实施方案中，支持可包括提醒、鼓励或主动指导。通常，一次只应用一种技术，以最小化介入和干扰所述受试者的独特方法。
在一些实施方案中，在赛洛西宾疗程期间治疗师的主要治疗目标是(i)最大限度地减少极端焦虑，以及(ii)提供适当的支持，从而使自我导向探究和经验处理的技能和方法成为可能。在一些实施方案中，治疗师在赛洛西宾疗程期间示范真诚存在、耐心、好奇心、和/或开放性。“存在”是指在赛洛西宾疗程的所有阶段期间完全可出席并且随受试者展现，并且始终流露出平静。“好奇心”是指在不做假设下，对了解受试者的经验的兴趣和意愿。“耐心”意指治疗师协助参与者花费必要的时间来探索他们的经验，而没有控制帮助或引导经验的出于本性的欲望。“开放性”是治疗师认知和经验上保持开放的能力，包括对受试者的心智如何独特地编制会谈的展开内容感到好奇的能力。这包括欣然接受可能发生的所有情绪和表情。
在一些实施方案中，心理支持可包括好奇的询问。在此技术中，简短而详细地询问受试者可用于帮助受试者将其注意力转向不同层级的认知和情感并维持(“那让你感觉如何？”)由于所述应用性跨越一系列心理状态并且在各种设定内，所以好奇的询问技术通常可在赛洛西宾疗程期间安全且一致地使用，而与每位受试者的经验的质量或强度无关。
在一些实施方案中，心理支持的程度在受试者的赛洛西宾经验的各个阶段(例如初期、早期、高峰期和后期)将有所不同。在一些实施方案中，心理支持的类型在受试者的赛洛西宾经验的各个阶段(例如初期、早期、高峰期和后期)将有所不同。因为非双重、自我消散或“统一”的经验已显示出与临床反应的大小和持久性正相关，因此在一些实施方案中，治疗师将特别注意此类状态。
在一些实施方案中，在受试者的赛洛西宾经验期间，受试者可能经历自我感受损。在一些实施方案中，从心理分析的角度这被解释为自我边界的崩溃，导致自我表征和客体表征之间的区别模糊，并且阻止自我表征融合成浑然一体。在一些实施方案中，非双重、自我消散或“统一”经验是指意识状态改变，其中定义正常觉醒意识的自我参照觉察减少，导致“自我”感受损，并且取而代之的是只有完整背景觉察，通常其特征在于超越感觉或认知忧虑(apprehension)的统一或“合一”感。在一些实施方案中，非双重经验是其中正常觉醒意识中的受试者-对象二分法代替了无中心并且不可分割的统一背景意识的意识状态。在一些实施方案中，自我消散经验是一种自发发生的意识状态，其中定义正常醒着意识的自我参照觉察降低，导致“自我”感受损。在一些实施方案中，统一经验是一种特征在于超越感觉或认知忧虑的统一或“合一”感的经验。
在赛洛西宾疗程的初期和早期，可使用心理支持来减轻严重程度和/或长期的焦虑。在赛洛西宾作用开始之前或期间的焦虑并不罕见，并且治疗师可经过专门培训以在整个焦虑期识别并积极管理受试者直到受试者感到舒适而足以自行继续为止。在一些实施方案中，治疗师验证受试者的焦虑感而无需提供知觉障碍的解释或引导受试者至特定的想象或记忆，除了鼓励他们保持放松并接受新生的经验。例如，在一些实施方案中，治疗师可使用接地练习来帮助缓解焦虑。在这种练习中，可以鼓励受试者将注意力关注在其周围声音或触摸床/长椅、地面或其他物体时在那些皮肤上的感觉。
在赛洛西宾疗程的初期和早期，治疗师可鼓励受试者躺下、练习放松和呼吸练习和/或听使人平静的音乐。在一些实施方案中，治疗师可提醒受试者治疗时段的意图。例如，治疗师可询问受试者“感觉好些了或恢复感觉如何？”或许多类似的问题。这些提醒在赛洛西宾作用开始之前或于赛洛西宾作用开始时提供在赛洛西宾疗程期间主观经验的内隐指导(direction)。在一些实施方案中，治疗师可提醒受试者，他们在此会谈期间的主要任务是简单地收集新且有趣的经验，然后可在会谈之后与治疗师讨论。治疗师可提醒参与者赛洛西宾疗法的目的和经验处理的作用，即允许参与者对出现和遇到的那些以前未知的任何思想和感觉保持开放和好奇。在一些实施方案中，治疗师强调此过程本身需要放下并且对迷幻经验的自愿被动性。
在作用突然开始期间，受试者可能会经历视觉、听觉或嗅觉模式的知觉改变，以及一系列异常的身体感觉。这些经验可能会引起焦虑。在一些实施方案中，治疗师可练习使人放心“握臂”。这就是，根据受试者的要求，治疗师将他或她的手放在该受试者的手腕、手臂、手或肩膀上，以帮助受试者在此阶段感到安全。此练习可能曾经在施用前心理支持会谈期间进行过。
在一些实施方案中，治疗师可鼓励受试者戴上眼罩，诸如Mindfold眼罩。在一些实施方案中，治疗师鼓励受试者在赛洛西宾作用开始之前、期间或之后戴上眼罩。
在一些实施方案中，治疗师可鼓励受试者戴上耳机听音乐。在一些实施方案中，耳机降低外部噪声(例如，“降噪”耳机)。在一些实施方案中，音乐是平静音乐诸如乐器(例如，古典)音乐。在一些实施方案中，音乐包括自然声音和/或流动水的声音(例如，海洋声音)。在一些实施方案中，音乐包含等时音。在一些实施方案中，音乐包含片刻的寂静。在一些实施方案中，音乐唤起美好感情。在一些实施方案中，音乐包含反映典型的高剂量赛洛西宾疗程(初期、早期、高峰期和晚期)的药效学的曲目。在一些实施方案中，听音乐可帮助受试者专注于他们的内在经验。
在长时间的焦虑或困扰的情况下，在一些实施方案中，治疗师可积极地引导参与者经历此类的经历而不解释或判断经验或给出建议。一旦参与者感到舒适，治疗师可鼓励他们再次进行内省。
在赛洛西宾疗程的高峰期和后期，治疗师可鼓励受试者面对和探索他们的经历，包括具有挑战性的经历。治疗师可引导受试者参与自我导向探究和经验处理，以针对他们的个人挑战和冲突发展出不同的观点，并产生自己的解决方案。这些自我产生的见解不仅因为情绪的解决而具有治疗意义，而且也赋予受试者以力量。
如本文所用，术语“自我导向探究”是指将注意力指向内部状态。鼓励受试者对当下的经验感到好奇，包括前景和背景想法、情绪和身体感觉。在准备和整合阶段，此探究可意指询问具体和详细的问题，以帮助将注意力指向内部状态。然而，在药物发挥作用的时间段期间，探究可能仅意指对内在经验的开放态度。
如本文所用，“经验处理”是指参与者通过自我导向探究保持全神贯注于觉察的经验的能力。这包括即使是不舒服或挑战性的想法、情感、感觉或情绪，与其相处和/或让其‘进入并且通过’直到不适感减弱或解决的意愿和能力。
在一些实施方案中，治疗师将采用跨诊断疗法(transdiagnostic therapy)。在一些实施方案中，跨诊断疗法是层级法(MOL)疗法。在另外的实施方案中，MOL疗法包括自我导向探究和经验处理。通常，MOL使用简单但详细的好奇问题以帮助受试者将其注意力转向不同层级的认知和情感并维持(Carey，2006；Carey、Mansell和Tai，2015)。MOL范围内的重点是认同并且作用于受试者的潜在困扰，而不是仅仅作用于他们的症状。此类MOL相关的方法和技术可包括：(1)自我导向探究-将注意力指向内部状态。鼓励参与者对当下的经验感到好奇，包括前景和背景想法、情绪和身体感觉；在准备和整合阶段，这种探究可意指询问具体和详细的问题，以帮助将注意力指向内部状态，虽然对于一些实施方案，在药物发挥作用的时间段期间，探究可指对内在经验的开放态度；以及(2)经验处理-持续专注于经验；是指参与者通过自我导向探究保持全神贯注于觉察的经验的能力。这包括即使是不舒服或挑战性的想法、情感、感觉或情绪，与其相处和/或让其‘进入并且通过’直到不适感减弱或解决的意愿和能力。
在一些实施方案中，心理支持包括正念认知疗法(mindfulness-based therapy)或CBT认知行为疗法(CBT)。在一些实施方案中，通过称为知觉控制理论(PerceptualControl Theory)的人类行为的功能理论来教导心理支持。
有时，受试者将尝试避免新出现的经历或分散他/她的注意力，同时试图重新获得对他们异常心理状态的认知控制。此类分心可采取不同的形式。例如，受试者可能想要进行对话或贸然地详细描述他们的经验、愿景或见解。当这种情况发生时，治疗师目标可以是尽可能保持沉默，从而使受试者和他/她的内在经验能够引导赛洛西宾疗程的过程。在一些实施方案中，治疗师可使用主动的聆听技巧配对提示，以鼓励受试者继续将注意力集中在当前的经验上，特别是在参与者与治疗师进行交谈时。在另一实例中，受试者可能会要求去洗手间或喝水。此类要求的突然性和紧急性可能表明他们确实尝试回避新出现的信息。在此类情况下，治疗师可通过简单地转移他们的注意力来鼓励受试者保持经验。例如，治疗师可以说“在这首音乐结束时我们将去洗手间休息”或“一会儿可以给你喝水。你为什么不重新戴上眼罩并放松几分钟？”之类的话。如果受试者尝试避免困难的经历，则他们可能会听取建议并放松。
在一些实施方案中，在进行经验时，可接受并经常鼓励自发运动诸如摇动、伸展或跳舞，除非所述运动似乎是使个体自己从该经验分心的方法。在一些实施方案中，如果受试者继续经常来回移动，则可提醒其以周期性地返回到躺下位置并主动向内聚焦。
治疗师不需要对有关受试者的经验的性质或内容表示理解、支持或甚至有意见，但是治疗师可验证受试者并对受试者自己的观点传达开放性，而不会根据其异常内容来去除或病理化任何经验。这些经验可提供给受试者一个超越认同其个人叙述的观点。在一些实施方案中，治疗师将验证受试者的经验的一者或多者。在一些实施方案中，经验的验证仅意指承认开放经验的勇气和任何经验将用于会谈意向的可能性。
在一些实施方案中，治疗师在施用赛洛西宾之后立即提供心理支持，持续大约4至8小时。在一些实施方案中，治疗师使用意象导引和/或呼吸练习以使受试者平静并且/或者使所述受试者集中注意力。在一些实施方案中，治疗师握住受试者的手、手臂或肩膀。在一些实施方案中，治疗师辅导受试者进行以下一项或多项：(1)接受焦虑感；(2)让经验自然发展；(3)避免在心理上抵抗该经验；(4)放松；和/或(5)探索受试者本身的心理空间。
在一些实施方案中，治疗师避免发起与受试者的对话，如果受试者发起对话，则回应。通常，在治疗经验期间将积极介入保持在最小限度。在一些实施方案中，鼓励受试者探索他们自己的心理空间，并且可使用简单的意象导引来帮助放松。“意象导引”是指要求受试者想象一个场景的一种练习(例如，“引起一个场景，也许是一幅风景，然后告诉我你在哪里找到了自己”；“想象一个让你感到安全的地方”)。
施用后心理支持会谈
在一些实施方案中，可鼓励受试者与治疗师一起参加施用后的整合会谈。整合是一种涉及在治疗环境中处理或体现迷幻经验的过程。该过程最初由受试者口头表达并回顾赛洛西宾疗程的任何经验，并与他们的治疗师公开地讨论。赛洛西宾经验的成功整合可适应情绪改变并且包括将经验转化为新的见解、观点和随后的新行为，可用于改善受试者的生活质量。新观点可能反过来影响参与者的当前知识或价值观，并导致关于认知、情绪、行为和身体经验的新方式。
在一些实施方案中，治疗师在整个整合会谈中使用的目标和支持方法应保持一致，无论受试者探索的主观经验的强度或内容如何。也就是说，治疗师使用的支持方法应适应受试者可能面对的全范围的经验。
整合过程不应局限于与治疗师的会谈，而是一个可能会继续发展到临床访视之外的过程。治疗师可鼓励参与者使用一些方法，诸如花一些时间在大自然中、运动或创造性表达，以帮助进一步促进该过程。也可鼓励受试者与他们的朋友、家人和/或支持网讨论经验。整合会谈的作用不是掩盖和影响每种经验，而是使参与者能够通过建立他们的能力以安全地凭经验处理信息。这使患者即使离开研究访视也可继续自我导向整合。
在一些实施方案中，受试者在施用赛洛西宾之后参与至少一次心理支持会谈(“施用后心理支持会谈”)。在一些实施方案中，施用后心理支持会谈可在赛洛西宾疗程同一天，在赛洛西宾的作用基本上逐渐消失后进行。在一些实施方案中，施用后心理支持会谈可在赛洛西宾疗程之后次日进行。在一些实施方案中，施用后心理支持会谈可在赛洛西宾疗程之后两天进行。在一些实施方案中，施用后心理支持会谈可在赛洛西宾疗程之后三天进行。在一些实施方案中，施用后心理支持会谈可在赛洛西宾疗程之后约一周进行。在一些实施方案中，施用后心理支持会谈可在赛洛西宾疗程之后约两周进行。在一些实施方案中，施用后心理支持会谈可在赛洛西宾疗程之后约一个月进行。在一些实施方案中，施用后心理支持会谈可在赛洛西宾疗程之后约三个月进行。在一些实施方案中，施用后心理支持会谈可在赛洛西宾疗程之后约六个月进行。在一些实施方案中，施用后心理支持会谈可在赛洛西宾疗程之后约十二个月进行。
在一些实施方案中，受试者可参与一、二、三、四、五、六、七或八次施用后心理支持会谈。在一些实施方案中，受试者可参与至少两次或至少三次施用后心理支持会谈。
施用后心理支持会谈可以是个别会谈，其中受试者与治疗师一对一会面。在一些实施方案中，心理支持会谈可以是小组会谈，其中一位以上的受试者与单一治疗师或一位以上的治疗师会面。在一些实施方案中，一位或多位受试者的家庭成员或朋友可出现在施用后心理支持会谈上。
在一些实施方案中，施用后心理支持会谈可集中于赛洛西宾经验的整合。整合可能涉及在治疗环境中处理迷幻经验。整合可包括经验的心理和躯体处理，以及将见解成功同化于受试者的生活中以达到成长、治愈和/或幸福的目的。在整合会谈期间，可鼓励受试者谈论并回顾他们在赛洛西宾疗程期间的经验。在一些实施方案中，整合可包括赛洛西宾经验的外部表现，诸如单词的选择、语调、手势和/或特定身体活动(瑜伽、运动、身体锻炼(bodywork)等等)。在一些实施方案中，整合包括创造性地表达在赛洛西宾经验间中例如通过诗歌、艺术、音乐/唱歌、舞蹈、写作或绘画获得的任何见解或经验。
在一些实施方案中，可鼓励受试者回顾他或她在赛洛西宾疗程期间经历的想法和感觉，以及将那些意念和情绪表达为可充当继续记忆和整合这些经验于未来的工具的具体形式。在一些实施方案中，可鼓励受试者认知和连结赛洛西宾疗程的情绪认知和身体经验范围，并将其与他们的生活状况中的当前经验联系起来。这例如可通过最初与治疗师讨论他们，也许稍后与他们的家人、朋友和支持圈讨论来完成。整合有助于适应情绪状态随着产生和整合新见解而改变。当通过在前景和背景想法和情绪之间摇摆不定关注来进一步探索时，此类见解可能会导致观点或行为的自然而轻松的改变。在一些实施方案中，整合过程不局限于与治疗师的最初整合会面，而是继续通过参与者自己的处理和行动自发地展现于日常生活中。
在低强度经验的情况下，整合过程可能集中于在放松和内省时间内出现的心理内容。这也可能包括对平凡经历的反应，诸如感到失望、愤怒、轻松等。
远程提供的心理支持
在一些实施方案中，心理支持可远程提供给受试者。例如，提供心理支持的治疗师可与受试者不在同一房间、同一建筑物或同一设施中。例如可通过电话(即，通过语音通话)、通过视频通话或视频会议、通过短信或通过电子邮件提供远程心理支持。
在一些实施方案中，远程进行施用前治疗会谈。在一些实施方案中，远程进行施用后治疗会谈(例如，整合会谈)。
在一些实施方案中，在受试者的赛洛西宾疗程期间远程提供心理支持。例如，在一些实施方案中，受试者在他或她自己的家中服用赛洛西宾，并且治疗师在受试者服用药物后通过语音通话、视频通话、短信或电子邮件等提供心理支持达至少4-8小时。在一些实施方案中，受试者在如本文所述的施用设施中服用赛洛西宾，并且治疗师在受试者服用药物后通过语音通话、视频通话、短信或电子邮件等向受试者提供心理支持达至少4-8小时。
在一些实施方案中，使用数字或电子系统向受试者提供远程心理支持。在一些实施方案中，数字或电子系统可包含以下特征中的一者或多者：
·数字或电子系统可安全地链接患者与一位或多位治疗师或医师，以进行“虚拟访视”。这些虚拟访视可以是介绍性的或例行性的。
·数字或电子系统允许受试者具有基于赛洛西宾的临床试验或基于赛洛西宾的心理支持会谈的资格、预先具有基于赛洛西宾的临床试验或基于赛洛西宾的心理支持会谈的资格或登记于基于赛洛西宾的临床试验或基于赛洛西宾的心理支持会谈。
·数字或电子系统被配置为帮助治疗师和/或医师管理患者并与患者互动。例如，电子系统可允许治疗师与受试者共享文件、保留会谈记录或安排未来的会谈。
·数字或电子系统被配置为提供用于危机介入的警报。例如，如果受试者感到焦虑或迫切需要与治疗师交谈，数字或电子系统可允许受试者与治疗师联系。
·数字或电子系统被配置为帮助受试者准备与他们的治疗师和/或医师访视。例如，数字或电子系统可包含有关赛洛西宾、治疗方案等的信息。
·数字或电子系统被配置为允许治疗师在受试者的赛洛西宾疗程期间提供心理支持。例如，所述系统可包含视频通话或聊天功能。
·数字或电子系统被配置为允许治疗师在施用后会谈(例如，整合会谈)期间提供心理支持。
·数字或电子系统被配置为追踪受试者对治疗方案或目标的依从性。
·数字或电子系统被配置为评估受试者的一个或多个临床终点。例如，所述系统可包含一种或多种供受试者完成的问卷或练习。结果可提供给受试者的医师和/或治疗师。
在一些实施方案中，数字或电子系统是手机或计算机上使用的“app”。在一些实施方案中，数字或电子系统是网站。在一些实施方案中，数字或电子系统包含允许受试者和治疗师之间实时沟通的“聊天”功能。在一些实施方案中，网站包含允许治疗师使用视频沟通与受试者沟通的视频通话功能。在一些实施方案中，数字或电子系统被配置为允许单一治疗师同时或大约同时向一位或多位受试者提供心理支持。
在一些实施方案中，心理支持会谈可预先记录(例如，音频或视频记录)，并经由数字或电子系统提供给受试者，以便在受试者方便时使用。
施用设施，“设定(Set)和设定(Settig)”
如本文所用，术语“设定(set)和设定(setting)”是指所述受试者的心态(“设定(set)”)和身体和社会环境(“设定”)，其中用户具有赛洛西宾疗程。在一些实施方案中，赛洛西宾可在特定的设定(set)和设定(setting)中施用。在一些实施方案中，设定(set)和设定(setting)被控制在可能的范围，以最大化赛洛西宾疗程的治疗效益。
在一些实施方案中，通过专门设计用于赛洛西宾施用的设施施用赛洛西宾。在受试者感到安全和舒适的设施中将赛洛西宾施用至受试者可帮助减轻受试者的焦虑，并且可促进最大的临床效益。可例如在受试者的家中或在临床设施中将赛洛西宾施用至受试者。
在一些实施方案中，在具有基本上非临床外观的设施(例如，房间)中将赛洛西宾施用至受试者。例如，可在包含软性家具(例如，长毛绒长椅、椅子或枕头)和/或植物的房间中施用赛洛西宾。在一些实施方案中，房间可使用柔和的颜色(例如，灰色、晦暗或不饱和的颜色)装饰。在一些实施方案中，房间中的光线暗淡和/或照明度保持或调整到相对较低。在一些实施方案中，调整房间光线的强度和/或颜色。在一些实施方案中，使用虚拟现实或增强现实系统(例如，具有视觉/图形和听觉输出的计算机)。在一些实施方案中，房间包含音响系统，例如高分辨率音响系统。在一些实施方案中，音响系统可允许同时环境和耳机收听。在一些实施方案中，受试者可将有意义的照片或物体带入施用房间。
在一些实施方案中，房间包含一张长椅。在一些实施方案中，房间包含一张床。在一些实施方案中，房间包含一张以上的长椅或床，诸如2、3、4、5、6、7、8、9或10张长椅或床。在一些实施方案中，在施用赛洛西宾之后受试者立即坐在或躺在长椅或床上，持续大约4-8小时，或其中一大部分的时间。在一些实施方案中，在施用赛洛西宾之后受试者立即听音乐，持续大约4-8小时，或其中一大部分的时间。在一些实施方案中，在施用赛洛西宾之后受试者立即戴上眼罩，持续大约4-8小时，或其中一大部分的时间。在一些实施方案中，受试者配备重力毯。
在一些实施方案中，在赛洛西宾疗程期间每位受试者由一位治疗师进行监督。在一些实施方案中，在赛洛西宾疗程期间每位受试者由一位以上的治疗师(诸如两位治疗师、三位治疗师、四位治疗师或五位治疗师)进行监督。在一些实施方案中，一位治疗师监督多位受试者，其中每位受试者参与赛洛西宾疗程。例如，一位治疗师可监督两位、三位、四位、五位、六位、七位、八位、九位或十位受试者。
本公开的实施方案包括伴随给药/施用使用另外的工具和/或技术，包括各种经颅磁刺激(TMS)方法和方案，例如，在一次或多次给药之前或之后使用生物回馈装置等。
一些实施方案可与数字健康产品或数字解决方案(digital solution)一起使用。本公开的教导包括利用此类数字健康产品和/或相关数字生物标志物作为用于在治疗前、治疗期间和/或治疗后监测和管理患者的诊断和/或预后工具。数字生物标志物可包括(作为非限制性实例)：电话/电子邮件/短信的数量和/或时间；短信沟通中的文字长度；所使用的手势(点击、滑动或其他)；陀螺仪来源的信息例如手机方向；手机加速；按键模式；来自GPS的位置源信息；面部表情和/或微表情；语音或声音标志物；自然语言处理；社交媒体使用；睡眠模式；使用或未使用的特定字词或表情符号；和/或等等。例如，在一个实施方案中，数字健康产品可用于确定给药量和/或给药频率、需要再给药的指示器、再剂给药量、警告或警报、作为顺从性的追踪等等。
在一些实施方案中，治疗方法可包括为受试者或患者提供清除时间，所述一种或多种药物不存在或基本上从受试者/患者的系统清除。例如，治疗方法可被配置为使得受试者在施用后不服用其他血清素能药物，诸如：选择性血清素再吸收抑制剂、选择性去甲肾上腺素再吸收抑制剂、三环抗抑郁药、单胺氧化酶抑制剂和/或抗精神病药。在一些实施方案中，治疗方法包括用一种或多种药物(包括但不限于选择性血清素再吸收抑制剂、选择性去甲肾上腺素再吸收抑制剂、三环抗抑郁药和/或单胺氧化酶抑制剂)同时治疗。在一些实施方案中，所述方法包括(例如)使受试者或患者在接受赛洛西宾之前、恰好在接受赛洛西宾之前和/或与接受赛洛西宾同时服用包括但不限于以下的伴随化合物或药物一段时间的治疗：苯二氮
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大麻二酚(CBD)和/或其他大麻素(例如，THC(四氢大麻酚)；THCA(四氢大麻酚酸)；CBD(大麻二酚)；CBDA(大麻二酚酸)；CBN(大麻酚)；CBG(大麻萜酚(cannabigerol))；CBC(大麻环萜酚(cannabichromene))；CBL(大麻环酚(cannabicyclol))；CBV(次大麻酚(cannabivarin))；THCV(四氢次大麻酚)；CBDV(次大麻二酚(cannabidivarin))；CBCV(次大麻环萜酚(cannabichromevarin))；CBGV(次大麻萜酚(cannabigerovarin))；CBGM(大麻萜酚单甲醚)；CBE(大麻艾尔松(cannabielsoin))；CBT(大麻二吡喃环烷(cannabicitran))；和/或等等)、镁、左旋叶酸(Levomefolic acid)。
在一些实施方案中，所述方法包括使受试者在施用所公开的赛洛西宾化合物之前不服用一种或多种药物，具体地讲不服用一种或多种血清素能药物达至少2天、至少3天、至少4天、至少5天、至少6天、至少1周、至少2周、3周或4周的治疗。
在一些实施方案中，所述方法和/或治疗可包括在施用相对较大的单剂量或多剂量(相隔几天至几周)之前和/或之后的亚知觉给药(subperceptual-dosing)(例如，少于3mg、2.5mg、2mg、1.5mg、1mg、0.9mg、0.8mg、0.7mg、0.6mg、0.5mg、0.4mg、0.3mg、0.2mg或0.1mg的剂量)，其中所述相对较大的单剂量或多剂量是5mg或更多、10mg或更多、15mg或更多、20mg或更多、25mg或更多、30mg或更多、35mg或更多、40mg或更多、45mg或更多、或50mg或更多中的一者或多者。
本公开的实施方案包括利用数字生物标志物(例如)作为用赛洛西宾治疗之前、期间和/或之后的患者管理的诊断和/或预后工具的方法，其中所述数字生物标志物是一种或多种与执行功能、认知控制、工作记忆、处理速度和/或情绪效价相关的生物标志物。
在一些实施方案中，数字生物标志物是从智能型手机的使用模式诸如滑动、点击和其他触摸屏动作中识别出来的，并且可被科学地验证以测量受试者状态，诸如认知和情绪，包括(作为非限制性实例)公开于以下一个或多个专利中的那些，这些专利出于所有目的各自以引用方式明确地并入本文：US20170086727、US20170258382、US20170258383、US20170287348、US10148534、US9737759和/或US10231651。
对于在治疗之前、期间和/或之后可用作患者管理的诊断和/或预后工具的生物标志物，可使用以下一项或多项加以识别：电话/电子邮件/短信的数量和/或时间；短信沟通中的文字长度；所使用的手势(点击、滑动或其他)；陀螺仪来源的信息例如手机方向；手机加速；按键模式；来自GPS的位置源信息；面部表情和/或微表情；语音或声音标志物；自然语言处理；社交媒体使用；睡眠模式；使用或未使用的特定字词或表情符号；和/或等等。在一些实施方案中，健康状态和/或连接的生物监测器和/或智能型装置/穿戴式装置可用以收集欲用于诊断和/或预后输出的信息。例如，在一些实施方案中，心率监测器或类似装置可收集受试者的数据和心率变化性(仅举例，如US10058253中所公开，其全文以引用方式并入本文)可用于评估/确定关于受试者的当前情绪状态、情绪状态的相对变化等，这些可用于确定新的或后续的治疗计划，调整治疗计划等等。
根据本公开的另一方面，提供一种在治疗中枢神经系统病症之前、期间和/或之后评估受试者以确定是否提供赛洛西宾治疗或另外的赛洛西宾治疗的方法，所述方法包括监测一种或多种与执行功能、认知控制、工作记忆、处理速度和情绪效价相关的生物标志物，以及基于结果来决定治疗。所述方法可还包括在第一时间或随后的时间施用赛洛西宾的步骤。
在一些实施方案中，数字生物标志物是从智能型手机的使用模式诸如滑动、点击和其他触摸屏动作中识别出来的，并且被科学地验证以提供对认知和情绪的测量。例如，在一些情况下，所述图案使用以下一项或多项来识别：电话/电子邮件/短信的数量和/或时间；短信沟通中的文字长度；所使用的手势(点击、滑动或其他)；陀螺仪源性信息例如手机方向；手机加速；按键模式；来自GPS的位置源性信息；面部表情和/或微表情；语音或声音标志物；自然语言处理；社交媒体使用；睡眠模式；使用或未使用的特定字词或表情符号；和/或等等。
实施方案包括一种在治疗中枢神经系统病症之前、期间和/或之后评估受试者以确定是否提供赛洛西宾治疗或另外的赛洛西宾治疗的方法，所述方法包括监测一种或多种与执行功能、认知控制、工作记忆、处理速度和情绪效价相关的生物标志物，以及基于结果来决定治疗；所述方法可还包括在第一时间或随后的时间施用赛洛西宾。
在一些实施方案中，本公开提供用于治疗2位或更多位受试者的方法，所述方法包括同时或基本上同时(例如，彼此之间在几分钟之内，彼此之间在5、10、15、20、25或30分钟之内给药)将治疗有效剂量的赛洛西宾施用至每位受试者，其中每位受试者都知道其他受试者也接受治疗。在一些实施方案中，受试者在同一房间中。在一些实施方案中，受试者在不同的房间中。
在一些实施方案中，本公开提供一种治疗受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效剂量的赛洛西宾，以及提供一种虚拟现实/沉浸式虚拟现实的数字工具。在一些实施方案中，房间中的光线暗淡和/或照明度保持或调整到相对较低。在一些实施方案中，提供墨镜或眼罩。在一些实施方案中，调整房间光线的强度和/或颜色。在一些实施方案中，使用虚拟现实或增强现实系统(例如，具有视觉/图形和听觉输出的计算机)。
受试者
在一些实施方案中，受试者是男性。在一些实施方案中，受试者是女性。在一些实施方案中，女性受试者是孕妇或在产后。在一些实施方案中，受试者正尝试减少或消除其对药剂(诸如抗抑郁药或抗癫痫药)的使用。在一些实施方案中，受试者正尝试在怀孕、进行外科手术或其他医疗程序之前减少或消除其对药剂的使用或开始使用不同的药剂。
受试者可以是老年受试者、儿童受试者、青少年受试者、青年受试者或中年受试者。在一些实施方案中，受试者小于约18岁。在一些实施方案中，受试者为至少约18岁。在一些实施方案中，受试者为约5-10、约10-15、约15-20、约20-25、约25-30、约30-35、约35-40、约40-45、约45-50、约50-55、约55-60、约60-65、约65-70、约70-75、约75-80、约85-90、约90-95或约95-100岁。
受试者可能患有慢性疾病或末期疾病。在一些实施方案中，受试者可能患有改变生活的疾病或疾患(诸如失去肢体或失明发作)。
受试者最近可能被诊断出患有疾病、病症或疾患。例如，受试者可能已经在1个月内、3个月内、6个月内或1年内被诊断出。在一些实施方案中，受试者可能已经患有疾病、病症或疾患一段较长的时间，诸如至少6个月、至少1年、至少3年、至少5年或至少10年。
在一些实施方案中，受试者可以是癌症患者，诸如第4期或末期癌症患者。在一些实施方案中，受试者可能已被确定存活时间有限，诸如少于1年、少于6个月或少于3个月。
受试者可能先前服用过迷幻药，或者可能从未服用过迷幻药。例如，受试者先前可能服用或可能未服用过赛洛西宾、赛洛西宾蘑菇(“迷幻蘑菇”)、LSD(麦角酸二乙酰胺或酸)、墨斯卡灵(mescaline)或DMT(N，N-二甲基色胺)。
在一些实施方案中，受试者先前可能服用过一种或多种血清素能抗抑郁药(例如，选择性血清素再吸收抑制剂(SSRI))。在一些实施方案中，受试者先前从未服用过血清素能抗抑郁药。在一些实施方案中，受试者在接受赛洛西宾之前至少2周、至少4周或至少6周未服用任何血清素能抗抑郁剂。
在一些实施方案中，受试者先前可能已接受电痉挛疗法(ECT)。在一些实施方案中，受试者在接受赛洛西宾之前至少2周、至少4周或至少6周未接受任何ECT。
受试者可能患有阻止受试者接受特定医学疗法(诸如SSRI或ECT)的医学疾患。在一些实施方案中，受试者先前可能已经对特定医学疗法(诸如SSRI或ECT)产生了不良反应。在一些实施方案中，先前的医学疗法(诸如SSRI或ECT)在治疗受试者的疾病、病症或疾患方面无效。
待治疗的疾病、病症或疾患
本文提供治疗有需要的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效剂量的赛洛西宾。
本文所述的方法可用于治疗各种疾病、病症或疾患，包括所述疾病、病症或疾患的特定精神和神经方面。
在一些实施方案中，本公开提供一种治疗有需要的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效剂量的赛洛西宾或其代谢物，其中所述受试者患有以下疾病、病症或疾患中的至少一者或多者：破坏性情绪失调障碍、重度抑郁障碍(MDD)、难治性抑郁症、持续性抑郁障碍(心境恶劣)、经前烦躁障碍、物质/药物诱导性抑郁障碍、产后抑郁症、由另一种医学疾患引起的抑郁障碍、分离焦虑障碍、选择性缄默症、特定恐惧症、社交焦虑障碍(社交恐惧症)、惊恐障碍、惊恐发作、广场恐惧症、广泛性焦虑障碍、物质-药物诱导性焦虑障碍、由另一种医学疾患引起的焦虑障碍、躯体症状障碍、疾病焦虑障碍(疑病症型)、转换障碍(功能性神经症状障碍)、人为障碍、创伤后应激障碍(PTSD)、适应障碍、急性窘迫障碍、强迫症、躯体变形障碍、囤积障碍、拔毛症(拔毛发症)、抠皮症(皮肤搔抓症)、物质/药物诱导性强迫症和相关病症、由另一种医学疾患引起的强迫症和相关病症、物质相关性障碍、酒精相关性障碍、大麻相关性障碍、迷幻剂相关性障碍、吸入剂相关性障碍、可卡因相关性障碍、阿片类药物相关性障碍、镇静药相关性障碍、安眠药相关性障碍或抗焦虑药相关性障碍、兴奋剂相关性障碍、烟草相关性障碍、非物质相关性障碍(赌博或游戏障碍)、偏头痛、诸如慢性丛集性头痛的丛集性头痛、周期性呕吐、紧张型头痛、语言障碍症、异食癖、神经性厌食症、神经性暴食症、暴食障碍、对立违抗性障碍、间歇性暴怒障碍、品行障碍、反社会型人格障碍、精神病态、纵火狂或偷窃癖。
在一些实施方案中，本公开提供一种治疗有需要的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效剂量的赛洛西宾，其中所述受试者患有以下疾病、病症或疾患中的至少一者：由阿尔茨海默氏病、路易体、创伤性脑损伤、朊病毒病、人类免疫缺陷病毒(HIV)感染、帕金森氏病、亨廷顿氏病引起的神经认知障碍；脑震荡；慢性创伤性脑病变(CTE)；语言障碍；语音障碍(音韵障碍)；儿童期发病的流畅性障碍(口吃)；社交(语用)沟通障碍；妥瑞氏症(Tourette′s Disorder)；持续性(慢性)运动或发声抽动障碍；由已知生理状况引起的遗忘障碍(可能在抗ECT休克的受试者中发生)；短暂性脑缺血发作、脑梗塞、脑出血、进行性核上性眼肌麻痹；或逆行性遗忘症。
在一些实施方案中，本公开提供一种治疗有需要的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效剂量的赛洛西宾，其中所述受试者患有以下疾病、病症或疾患中的至少一者：自闭症、自闭症谱系障碍或反社会型人格障碍。
在一些实施方案中，本公开提供一种治疗有需要的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效剂量的赛洛西宾，其中所述受试者患有以下疾病、病症或疾患中的至少一者：注意缺陷多动障碍、其他特定注意缺陷/多动障碍或未特定注意缺陷/多动障碍。
在一些实施方案中，本公开提供一种治疗有需要的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效剂量的赛洛西宾，其中所述受试者患有以下疾病、病症或疾患中的至少一者：分裂型(人格)障碍、妄想性障碍、精神分裂症或分裂情感性障碍。
在一些实施方案中，本公开提供一种治疗有需要的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效剂量的赛洛西宾，其中所述受试者患有以下疾病、病症或疾患中的至少一者：失眠障碍、嗜睡障碍、发作性嗜睡病或原发性中枢性睡眠呼吸暂停。
在一些实施方案中，本公开提供一种治疗有需要的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效剂量的赛洛西宾，其中所述受试者患有以下疾病、病症或疾患中的至少一者：类分裂型人格障碍、分裂型人格障碍、反社会型人格障碍、边缘型人格障碍或强迫型人格障碍。
在一些实施方案中，本公开提供一种治疗有需要的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效剂量的赛洛西宾，其中所述受试者患有以下疾病、病症或疾患中的至少一者：女性性兴趣/唤起障碍、男性性欲减退障碍和性欲亢进。
在一些实施方案中，本公开提供一种治疗有需要的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效剂量的赛洛西宾，其中所述受试者患有以下疾病、病症或疾患中的至少一者：I型双相障碍、II型双相障碍或循环性情绪障碍。
在一些实施方案中，本公开提供一种治疗有需要的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效剂量的赛洛西宾，其中所述受试者患有以下疾病、病症或疾患中的至少一者：年龄相关性听力损失或耳鸣。
在一些实施方案中，本公开提供一种治疗有需要的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效剂量的赛洛西宾，其中所述受试者患有以下疾病、病症或疾患中的至少一者：多发性硬化症、颅神经病症、视神经脊髓炎、贝耳氏麻痹、格林巴利综合征、中枢神经系统脱髓鞘病或慢性炎症性脱髓鞘多发性神经炎。
在一些实施方案中，本公开提供一种治疗有需要的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效剂量的赛洛西宾，其中所述受试者罹患疼痛，诸如幻痛、慢性疼痛或与另一种疾病或病症相关的疼痛。
在一些实施方案中，本公开提供一种治疗有需要的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效剂量的赛洛西宾，其中所述受试者患有以下疾病、病症或疾患中的至少一者：脊髓病、创伤性脑损伤、智能缺陷、躁狂症、神经变性、性偏离障碍(例如，恋童障碍)、自杀行为障碍、非自杀性自我伤害、持续性复杂性哀恸障碍、胃肠道相关疾病(例如，IBS)、癫痫、镰形细胞病、闭锁综合征、不宁腿综合征、中风(诸如缺血性中风或出血性中风)或肌萎缩侧索硬化症(ALS)。
在一些实施方案中，本公开提供一种治疗受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效剂量的赛洛西宾，其中在施用之后，所述受试者展现认知的改善。在一些实施方案中，认知的改善是注意力、情节记忆、工作记忆、空间记忆、社会认知、执行功能和/或认知弹性的改善。
在一些实施方案中，本公开提供一种治疗有需要的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效剂量的赛洛西宾，其中所述受试者患有难治性抑郁症(TRD)。
在一些实施方案中，本公开提供一种治疗有需要的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效剂量的赛洛西宾，其中所述受试者患有重度抑郁障碍(MDD)。
预治疗和组合疗法
在一些实施方案中，包括将赛洛西宾施用至有需要的受试者的治疗方法还包括在施用赛洛西宾之前用镁预治疗所述受试者。有时，在施用赛洛西宾之前，每天施用镁持续至少1天、至少2天、至少3天、至少4天、至少5天、至少6天、至少1周、至少2周、至少3周、至少4周、至少5周或至少6周。在一些实施方案中，向受试者每天施用约10mg至约500mg的镁。在一些实施方案中，向受试者每天施用约30mg、约75mg、约80mg、约130mg、约240mg、约310mg、约320mg、约360mg、约410mg、约400mg或约420mg。在一些实施方案中，将镁与赛洛西宾在同一天施用至受试者。在一些实施方案中，将镁在施用赛洛西宾之前、同时或之后立即施用至受试者。在一些实施方案中，将镁补充剂施用至受试者直到受试者的镁的血液浓度为约1.5至约2.5mEq/L。在一些实施方案中，如果受试者的镁的血液浓度小于约1.5至约2.5mEq/L，则不向受试者施用赛洛西宾补充剂。
在一些实施方案中，包括将赛洛西宾施用至有需要的受试者的治疗方法还包括在施用赛洛西宾之前用烟碱酸预治疗所述受试者。有时，在施用赛洛西宾之前，每天施用烟碱酸持续至少1天、至少2天、至少3天、至少4天、至少5天、至少6天、至少1周、至少2周、至少3周、至少4周、至少5周或至少6周。在一些实施方案中，向受试者每天施用约1mg至约5,000mg的烟碱酸，例如约1mg至约50mg、约10mg至约100mg、约100mg至约200mg、约1mg至约200mg、约100mg至约200mg、约10mg至约50mg、约10至约35mg、约100mg至约500mg、或约1,000mg至约3,000mg。在一些实施方案中，向受试者每天施用约10mg、约14mg、约15mg、约16mg、约20mg、约30mg、约35mg、约50mg、约60mg、约75mg、约100mg、约200mg、约250mg、约300mg、约350mg、约400mg、约450mg、约500mg、约550mg、约600mg、约650mg、约700mg、约750mg、约800mg、约850mg、约900mg、约950mg、约1000mg、约1500mg、约2000mg、约2500mg或约3000mg的烟碱酸(同时避免来自过量烟碱酸的任何毒性暴露)。在一些实施方案中，烟碱酸以成分/组分的形式存在，例如，以减少滥用的风险并且/或者改善功效。在一些实施方案中，将烟碱酸与赛洛西宾在同一天施用至受试者。在一些实施方案中，将烟碱酸在施用赛洛西宾之前、同时或之后立即施用至受试者。
在一些实施方案中，将赛洛西宾与一种或多种额外疗法组合施用至受试者。在一些实施方案中，将赛洛西宾与一种或多种抗抑郁药或抗焦虑药(诸如SSRI)、三环抗抑郁药(TCAs)、单胺氧化酶抑制剂(MAOI)或血清素去甲肾上腺素再吸收抑制剂(SNRI)组合施用至受试者。
在一些实施方案中，本公开提供一种减轻正接受赛洛西宾治疗的受试者的焦虑症的方法，所述方法包括向所述受试者施用：i)赛洛西宾或其前体或衍生物，和ii)一种或多种苯二氮
Figure BDA0003413438540000801
在一些实施方案中，将一种或多种苯二氮
Figure BDA0003413438540000802
与赛洛西宾或前体或衍生物相同或大约相同的时间施用至受试者。在一些实施方案中，将一种或多种苯二氮
Figure BDA0003413438540000803
在施用赛洛西宾或其前体或衍生物之前施用至受试者，诸如在施用赛洛西宾或其前体或衍生物之前约10分钟、约15分钟、约20分钟、约30分钟、约45分钟、约60分钟、约75分钟、约90分钟、约105分钟、约120分钟、约150分钟或约180分钟施用。在一些实施方案中，将一种或多种苯二氮
Figure BDA0003413438540000811
在赛洛西宾或其前体或衍生物之后施用至受试者，诸如在施用赛洛西宾或其前体或衍生物之后约10分钟、约15分钟、约20分钟、约30分钟、约45分钟、约60分钟、约75分钟、约90分钟、约105分钟、约120分钟、约150分钟或约180分钟施用。
在一些实施方案中，所述一种或多种苯二氮
Figure BDA0003413438540000812
的施用剂量低于通常用于治疗焦虑症的剂量，诸如为通常剂量的约10％、20％、25％、30％、40％、50％或75％。在一些实施方案中，所述一种或多种苯二氮
Figure BDA0003413438540000813
的施用剂量大约等于通常用于治疗焦虑症的剂量。在一些实施方案中，所述一种或多种苯二氮
Figure BDA0003413438540000814
的施用剂量高于通常用于治疗焦虑症的剂量，诸如为通常剂量的约125％、150％、175％、200％、250％或300％。在一些实施方案中，将一种或多种苯二氮
Figure BDA0003413438540000815
经口服施用至受试者。
在一些实施方案中，苯二氮
Figure BDA0003413438540000816
选自由以下组成的组：阿地唑仑(adinazolam)、阿普唑仑(alprazolam)、苯他西泮(bentazepam)、溴他西尼(bretazenil)、溴西泮(bromazepam)、溴唑仑(bromazolam)、布替唑仑(brotizolam)、卡马西泮(camazepam)、氯氮卓(chlordiazepoxide)、西那西泮(cinazepam)、西诺西泮(cinolazepam)、氯巴沙姆(clobazam)、氯硝西泮(clonazepam)、氯硝唑仑(clonazolam)、氯氮卓(clorazepate)、氯噻西泮(clotiazepam)、氯恶唑仑(cloxazolam)、地洛西泮(delorazepam)、去氯依替唑仑(deschloroetizolam)、地西泮(diazepam)、地克西泮(diclazepam)、艾司唑仑(estazolam)、卡氟卓乙酯(ethyl carfluzepate)、氯氟卓乙酯(ethyl loflazepate)、依替唑仑(etizolam)、氟哌唑仑(flualprazolam)、氟溴西泮(flubromazepam)、氟溴唑仑(flubromazolam)、氟氯唑仑(fluclotizolam)、氟硝西泮(flunitrazepam)、氟硝唑仑(flunitrazolam)、氟西泮(flurazepam)、氟他唑仑(flutazolam)、氟托西泮(flutoprazepam)、哈拉西泮(halazepam)、凯他唑仑(ketazolam)、氯普唑仑(loprazolam)、劳拉西泮(1orazepam)、氯甲西泮(lormetazepam)、甲氯西泮(meclonazepam)、美达西泮(medazepam)、甲替唑仑(metizolam)、美沙唑仑(mexazolam)、咪达唑仑(midazolam)、奈福泮(nifoxipam)、硝甲西泮(nimetazepam)、尼特西泮(nitemazepam)、硝西泮(nitrazepam)、硝唑仑(nitrazolam)、去甲西泮(nordiazepam)、诺氟西泮(norflurazepam)、奥沙西泮(oxazepam)、芬纳西泮(phenazepam)、匹那西泮(pinazepam)、普拉西泮(prazepam)、普瑞西泮(premazepam)、吡唑仑(pyrazolam)、夸西泮(quazepam)、利马扎封(rilmazafone)、替马西泮(temazepam)、四氢西泮(tetrazepam)和三唑仑(triazolam)。
在某些实施方案中，将如本文所述的赛洛西宾或其前体或衍生物连同一种或多种5-HT2A特异性拮抗剂和/或反向激动剂施用至患者。在一些实施方案中，将赛洛西宾或其前体或衍生物和所述一种或多种5-HT2A特异性拮抗剂和/或反向激动剂同时施用至患者。在其他实施方案中，在施用赛洛西宾之前将一种或多种5-HT2A特异性拮抗剂和/或反向激动剂施用至患者，诸如，但不限于，在施用赛洛西宾之前约10分钟、约15分钟、约20分钟、约30分钟、约45分钟、约60分钟、约75分钟、约90分钟、约105分钟、约120分钟、约150分钟或约180分钟施用。在一些实施方案中，在施用赛洛西宾之后将一种或多种5-HT2A特异性拮抗剂和/或反向激动剂施用至患者，诸如，但不限于，在施用赛洛西宾之后约10分钟、约15分钟、约20分钟、约30分钟、约45分钟、约60分钟、约75分钟、约90分钟、约105分钟、约120分钟、约150分钟或约180分钟施用。
在某些实施方案中，所述一种或多种5-HT2A特异性拮抗剂和/或反向激动剂的施用剂量低于通常使用的剂量，例如为通常剂量的约10％、约20％、约25％、约30％、约40％、约50％或约75％。在其他实施方案中，所述一种或多种5-HT2A特异性拮抗剂和/或反向激动剂的施用剂量等于通常使用的剂量。在其他实施方案中，所述一种或多种5-HT2A特异性拮抗剂和/或反向激动剂的施用剂量高于通常使用的剂量，例如为通常剂量的约125％、约150％、约175％、约200％、约250％或约300％。
合适的5-HT2A拮抗剂包括但不限于曲唑酮(trazodone)、米氮平(mirtazapine)、甲麦角林(metergoline)、酮色林(ketanserin)、利坦色林(ritanserin)、奈法唑酮(nefazodone)、氯氮平(clozapine)、奥氮平(olanzapine)、喹硫平(quetiapine)、利培酮(risperidone)、阿塞那平(asenapine)、MDL-100907、赛庚啶(cyproheptadine)、匹佐替芬(pizotifen)、LY-367，265、2-烷基-4-芳基-四氢-嘧啶并-氮呼、9-氨基甲基-9，10-二氢蒽(AMDA)、氟哌啶醇(haloperidol)、氯丙嗪(chlorpromazine)、羟嗪(hydroxyzine)(安泰乐(atarax))、5-MeO-NBpBrT、尼普拉嗪(niaprazine)、阿坦色林(altanserin)、阿立哌唑(aripiprazole)、依托哌酮(etoperidone)、司托哌隆(setoperone)、氯普噻吨(chlorprothixene)、辛那色林(cinaserin)、阿达色林(adatanserin)、美地沙明(medifoxamine)、萝芙素(rauwolscine)、苯氧苄胺(phenoxybenzamine)、普凡色林(pruvanserin)、德伦环烷(deramciclane)、内坦色林(nelotanserin)、卢巴唑酮(lubazodone)、美吡哌唑(mepiprazole)、赛拉米定(xylamidine)、R-(+)-α-(2，3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯乙基)]-4-哌啶甲醇(M100907)、米安色林(mianserin)、AT 1015、DV7028、依利色林(eplivanserin)、4F 4PP、法纳色林(fanaserin)、α-苯基-1-(2-苯基乙基)-4-哌啶甲醇(MDL 11，939)、美哌隆(melperone)、美舒麦角(mesulergine)、帕潘立酮(paliperidone)、1-[2-(3，4-二氢-1H-2-苯并哌喃-1-基)乙基]-4-(4-氟苯基)哌嗪二盐酸盐(PNU 96415E)、(2R，4R)-5-[2-[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]乙基]-1-甲基-3-吡咯烷醇(R-96544)、沙格雷酯(sarpogrelate)、螺哌隆(spiperone)、齐拉西酮(ziprasidone)、佐替平(zotepine)和7-[[4-[2-(4-氟苯基)乙基]-1-哌嗪基]羰基]-1H-吲哚-3-腈(EMD 281014)。
合适的5-HT2A反向激动剂包括但不限于AC-90179、内坦色林(APD-125)、依利色林、匹莫范色林(pimavanserin)(ACP-103)和窝利色林(volinaserin)。
在某些实施方案中，5-HT2A拮抗剂选自表I的化合物：
表I：5-HT2A拮抗剂
Figure BDA0003413438540000841
Figure BDA0003413438540000851
在一些实施方案中，本公开提供一种减少正接受赛洛西宾治疗的患者的与创伤性迷幻经验相关的消极副作用的方法，所述方法包括向患者施用：i)赛洛西宾或其前体或衍生物，和ii)一种或多种大麻素或大麻素衍生物。
在一些实施方案中，大麻素选自由以下组成的组：THC(四氢大麻酚)；THCA(四氢大麻酚酸)；CBD(大麻二酚)；CBDA(大麻二酚酸)；CBN(大麻酚)；CBG(大麻萜酚)；CBC(大麻环萜酚)；CBL(大麻环酚)；CBV(次大麻酚)；THCV(四氢次大麻酚)；CBDV(次大麻二酚)；CBCV(次大麻环萜酚)；CBGV(次大麻萜酚)；CBGM(大麻萜酚单甲醚)；CBE(大麻艾尔松)；和CBT(大麻二吡喃环烷)。在特定实施方案中，大麻素是CBD(大麻二酚)。
在一些实施方案中，本文所述的疾病、病症或疾患的至少一种症状在施用赛洛西宾24小时内得到缓解。在一些实施方案中，所述疾病、病症或疾患的至少一种症状在施用1周内得到缓解。在一些实施方案中，所述疾病、病症或疾患的至少一种症状在施用1个月内得到缓解。在一些实施方案中，所述疾病、病症或疾患的至少一种症状在施用6个月内得到缓解。在一些实施方案中，所述疾病、病症或疾患的至少一种症状在施用12个月内得到缓解。
在一些实施方案中，在施用赛洛西宾之后，所述疾病、病症或疾患的至少一种症状得到缓解，持续至少1个月的时间段。在一些实施方案中，在施用赛洛西宾之后，所述疾病、病症或疾患的至少一种症状得到缓解，持续至少3个月的时间段。在一些实施方案中，在施用赛洛西宾之后，所述疾病、病症或疾患的至少一种症状得到缓解，持续至少6个月的时间段。在一些实施方案中，在施用赛洛西宾之后，所述疾病、病症或疾患的至少一种症状得到缓解，持续至少12个月的时间段。
在一些实施方案中，在施用赛洛西宾之前没有向受试者施用其他治疗来治疗所述疾病、病症或疾患。在一些实施方案中，在施用赛洛西宾之后没有向受试者施用其他治疗来治疗所述疾病、病症或疾患。
赛洛西宾的安全性和功效
本公开还涉及如本文所公开的使用赛洛西宾的安全性和功效。以下是可用于测定赛洛西宾并且特别是如本文所公开施用的如本文所公开的赛洛西宾配制物的作用的测试的非详尽性列表。
在一些实施方案中，空间工作记忆(SWM)测验如本文所公开用以评估赛洛西宾的安全性和功效。SWM需要保留和操作视觉空间信息。研究受试者需要在屏幕‘框(boxes)’中找到蓝色标志(token)。通过触摸框来搜索框，以确定它们是否包含标志。找到标志后，将其‘堆栈’在屏幕右侧的一列中。研究受试者接着搜索其他标志，直到找到所有标志。其余标志之后将只会在到目前为止尚未产生标志的框中找到。明确告知研究受试者这样的情况：如果他们再次访问了一个已经发现了标志的框，就犯了一个‘之间错误(between error)’，这是此测试的常用主要度量(metric)。受试者在同一搜索中再次访问一个框的情况被评为‘内部’错误(‘within’error)。许多研究受试者将采用一种搜索策略，经由所述策略他们系统地搜索框阵列。还通过剑桥神经心理自动化成套测试系统进行评分并产生‘策略’评分。破坏前额叶皮层(尤其是背外侧前额叶皮层)会损害SWM表现。同样，在健康志愿者的神经图像研究中，SWM表现与背外侧和中腹外侧前额叶皮层的激活有关。此测试需要大约4分钟才能完成。
在一些实施方案中，使用空间工作记忆之间错误(SWMBE)评分评估赛洛西宾的功效。在一些实施方案中，在根据本公开的方法治疗之后，受试者的SWMBE评分与治疗之前相比降低约5％与约100％之间，例如约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％或更多。
在一些实施方案中，使用空间工作记忆策略(SWMS)评分评估赛洛西宾的功效。在一些实施方案中，在根据本公开的方法治疗之后，受试者的SWMS评分与治疗之前相比降低约5％与约100％之间，例如约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％或更多。
在一些实施方案中，快速视觉信息处理(RVP)测试用以评估赛洛西宾的安全性和功效。RVP是响应准确度、目标灵敏度和反应时间的持续注意力输出度量的测量方式。在此测试中，研究受试者需要监测从2到9的特定顺序(例如，3-5-7)的数字流，并通过在显示第三位数字之后尽快触碰屏幕上的反应按钮确认顺序的检测。伪随机地显示数字以产生‘错误警报’响应的可能性，其中，顺序的前2位数字后没有真正的目标，例如，当3接着5，而不是接着7时。为了成功完成任务，研究受试者必须将注意力集中在出现数字的白框上。此项任务的表现由响应目标的最后一位数字出现的速度以及研究受试者的检测指定顺序的能力测量。此测试需要大约7分钟才能完成。在一些实施方案中，使用RVP A’(RPVA)评分报告在快速视觉信息处理测试中的表现。RVPA的评分越高表示表现越好。在一些实施方案中，在根据本公开的方法治疗之后，受试者的RVPA评分与治疗之前相比增加约5％与约300％之间，例如约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约100％、约110％、约120％、约130％、约140％、约150％、约160％、约170％、约180％、约190％、约200％、约210％、约220％、约230％、约240％、约250％、约260％、约270％、约280％、约290％或约300％或更多。
在一些实施方案中，配对关联学习(PAL)测试用以评估赛洛西宾的安全性和/或功效。PAL任务是视觉空间记忆的测量方式，其中要求研究受试者记住视觉刺激所在的位置。框显示在屏幕上，并以随机顺序“打开”。其中的一者或多者将含有一个图案。接着图案显示在屏幕中间，一次显示一个，受试者必须选择图案最初所在的框。如果受试者出错，将再次依序打开框，以提醒受试者图案的位置。难度水平增加可用于测试高功能健康的个体。此测试的主要度量是错误的数量。此测试需要大约8分钟才能完成。PAL测试的成功完成取决于颞叶，尤其是内嗅皮质的功能完整性。在一些实施方案中，配对关联学习总调整错误(PALTEA)评分用于评估赛洛西宾的功效。在一些实施方案中，在根据本公开的方法治疗之后，受试者的PALTEA评分与治疗之前相比降低约5％与约100％之间，例如约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％或更多。
在一些实施方案中，使用认知弹性评量测试评估赛洛西宾的功效和/或安全性。
在一些实施方案中，情绪识别任务(ERT)测试用以评估赛洛西宾的安全性和/或功效。ERT测量沿着连续的表情大小来识别面部表情中6种基本情绪的能力。在一些实施方案中，ERT根据以下方案进行：一次一个在屏幕上向受试者显示从各自显示特定情绪的真实个体的面部特征中获取的计算机变形图像。每张脸显示200ms，并且接着立即覆盖，受试者必须从六个选项(快乐、悲伤、愤怒、恐惧、惊奇、厌恶)中选择脸部要显示的情绪。评估受试者做出的正确反应(情绪选择)的ERT百分比正确性(ERTPC)。评分越高表示表现越好。在一些实施方案中，在根据本公开的方法治疗之后，受试者的ERTPC与治疗之前相比增加约5％与约300％之间，例如约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约100％、约110％、约120％、约130％、约140％、约150％、约160％、约170％、约180％、约190％、约200％、约210％、约220％、约230％、约240％、约250％、约260％、约270％、约280％、约290％或约300％或更多。
在一些实施方案中，内外维度集转换(Intra-Extra Dimensional Set Shift)(IED)测试用以评估赛洛西宾的安全性和/或功效。IED由四个7项分量表组成，各个分量表涉及总体概念“同理心”的单独方面。在一些实施方案中，内外维度集转换总错误(IEDYERT)评分用以评估赛洛西宾的功效。在一些实施方案中，在根据本公开的方法治疗之后，受试者的IEDYERT评分与治疗之前相比降低约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％或更多。
在一些实施方案中，剑桥单触河内塔作业(One Touch Stockings(OTS)ofCambridge)测试用以评估赛洛西宾的安全性和/或功效。OTS是基于河内塔测试(Tower ofHanoi test)的执行功能的测试。其评估空间规划和工作记忆子域。此测试需要大约10分钟才能完成。OTS测试报告首选解决剑桥单触河内塔作业问题(OTSPSFC)评分。更高的OTSPSFC评分与更好的执行功能相关联。在一些实施方案中，在根据本公开的方法治疗之后，受试者的OTSPSFC评分与治疗之前相比增加约5％与约300％之间，例如约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约100％、约110％、约120％、约130％、约140％、约150％、约160％、约170％、约180％、约190％、约200％、约210％、约220％、约230％、约240％、约250％、约260％、约270％、约280％、约290％或约300％或更多。
在一些实施方案中，言语流畅性用以评估赛洛西宾的安全性和/或功效。在言语流畅性测试中，要求研究受试者在1分钟内说出尽可能多地不同类别范例(例如‘动物’)，遵守某些评分规则，诸如重复。此测试的成功完成取决于许多认知能力的完整性并且尤其是传统上视为执行功能(诸如规划和工作记忆)的完整性。此测试的主要度量是所产生的可接受字词的总数。在一些实施方案中，在用赛洛西宾治疗之后，受试者的言语流畅性类别评分与治疗之前相比改善约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约100％、约110％、约120％、约130％、约140％、约150％、约160％、约170％、约180％、约190％、约200％、约210％、约220％、约230％、约240％、约250％、约260％、约270％、约280％、约290％或约300％或更多。
在一些实施方案中，顺序数字广度(Digit Span Forward)(DSF)测试用以评估赛洛西宾的安全性和/或功效。DSF是用于测量数字存储容量。受试者听到一串数字，然后要求他们正确地回忆起这串数字，每次试验中测试的序列越来越长。受试者的跨度为可准确记住的最长连续数字数目。数字广度任务可以顺向或逆向次序给出，这意味着一旦给出了顺序，就要求受试者以顺向或逆向次序回忆起该顺序。对于此研究，将要求受试者以展现的顺序回忆所述顺序，即，顺序数字广度记忆。此测验的主要量度是成功记忆数字序列的数字。在一些实施方案中，在用赛洛西宾治疗之后，受试者的顺序数字广度评分与治疗之前相比改善约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约100％、约110％、约120％、约130％、约140％、约150％、约160％、约170％、约180％、约190％、约200％、约210％、约220％、约230％、约240％、约250％、约260％、约270％、约280％、约290％或约300％或更多。
在一些实施方案中，五维意识状态改变问卷(5D-ASC)用以评估赛洛西宾的安全性和/或功效。5D-ASC使用5个主要维度和11个低阶量表评估与环境和思维障碍有关的情绪、知觉和自我经验的改变来测量急性药物作用。所述5维包括海洋般无边际感(oceanicboundlessness)、焦虑自我消散(anxious ego dissolution)、幻象重建(visionaryrestructuralization)、听觉改变和警觉性降低。在一些实施方案中，在根据本公开的方法治疗之后，受试者经历与治疗之前相比维度或分量表的增加。低阶量表包括“统一经验”、“灵性经验”、“极乐状态”、“具洞察力”、“去形体化”、“认知控制受损”、“焦虑症”、“复杂意象”、“基本意象”、“视听联觉”和“感知意义改变”。在一些实施方案中，与治疗之前相比，增加为约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约100％、约110％、约120％、约130％、约140％、约150％、约160％、约170％、约180％、约190％、约200％、约210％、约220％、约230％、约240％、约250％、约260％、约270％、约280％、约290％或约300％或更多。
在一些实施方案中，正负向情感量表(Positive and Negative AffectSchedule)(PANAS)用以评估赛洛西宾的安全性和/或功效。所述PANAS测量急性情绪药物作用并且包含2个测量正向和负向情感的情绪量表。正向情感是指经验正向情绪并与他人积极互动的倾向。负向情感涉及以更负向的方式经验世界。受试者回答与负向情感有关的10个问题和与正向情感有关的10个问题。使用范围从“轻微或根本不(1)”至“极度(5)”的5点量表对问题进行评分。正向情感问题的总分越高表示正向情感越多，而负向情感问题的总分越低表示负向情感越少。在一些实施方案中，在根据本公开的方法治疗之后，受试者的PANAS的负向情感评分与治疗之前相比降低约5％与约100％之间，例如约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％。在一些实施方案中，在根据本公开的方法治疗之后，受试者的PANAS的正向情感评分与治疗之前相比增加约5％与约100％之间，例如约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、或约100％、约110％、约120％、约130％、约140％、约150％、约160％、约170％、约180％、约190％、约200％、约210％、约220％、约230％、约240％、约250％、约260％、约270％、约280％、约290％或约300％或更多。
在一些实施方案中，五因素量表(NEO-Five Factor Inventory)(NEO-FFI)测试用以评估赛洛西宾的安全性和/或功效。NEO-FFI评估人格的5个广泛领域——神经质、外向性、开放性、亲和性和尽责性。
在一些实施方案中，症状检核表-90项(SCL-90)问卷用以评估赛洛西宾的安全性和/或功效。SCL-90是一种相对简易的自我报告心理测量工具，旨在评估广泛的心理问题和心理病理学症状。在一些实施方案中，SCL-90用于评估根据本公开的方法治疗的受试者的躯体化、强迫行为、人际敏感、抑郁症、焦虑症、敌意、恐惧性焦虑症、偏执意念(paranoidideation)和精神质。问卷中的90项是根据5点李克特量表评分，表示在时间参考期间症状的发生率。在一些实施方案中，在根据本公开的方法治疗之后，受试者的SCL-90评分降低约5％至约100％，例如约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％。
在一些实施方案中，生活变化量表(Life Changes Inventory)(LCI)问卷用以评估赛洛西宾的安全性和/或功效。LCI被设计成调查与心智能力的稳定或下降有关的成人日常经历中存在的变量的问卷。
在一些实施方案中，社会认知评量表用以评估赛洛西宾的安全性和/或功效。社会认知评量表包含图画同理心测试(pictorial empathy test)(PET)、眼神读心测试(reading the mind in the eyes test)(RMET)、社会价值取向(SVO)测试、Toronto同理心问卷(TEQ)和社会责任量表(SSR)。
在一些实施方案中，图画同理心测试(PET)用以评估赛洛西宾对同理心情感的作用。
在一些实施方案中，眼神读心测试(RMET)用以评估赛洛西宾的安全性和/或功效。RMET有36项，其中向受试者展现面部眼睛区域的照片，受试者必须选择1至4个形容词或短语来描述所拍摄人物的心理状态。在任务开始时提供定义讲义，在第一次试验之前有一个练习项目。
在一些实施方案中，社会价值取向(SVO)测试用以评估赛洛西宾的安全性和/或功效。SVO滑块测量具有6个主要项和9个次要(和可选)项。所有项都具有相同的一般形式。各项都涉及联合收益的明确定义的连续体的资源分配选择。
在一些实施方案中，在根据本公开的方法治疗之后，受试者的社会认知评量表评分(即，PET、RMET、SVO、TEQ和/或SSR评分)中的一者或多者与治疗之前相比改善约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、或约100％、约110％、约120％、约130％、约140％、约150％、约160％、约170％、约180％、约190％、约200％、约210％、约220％、约230％、约240％、约250％、约260％、约270％、约280％、约290％或约300％或更多。
在一些实施方案中，Toronto同理心问卷(TEQ)用以评估赛洛西宾的安全性和/或功效。TEQ将同理心表示为主要的情感过程。TEQ表现出良好的内部同一性和高重测信度。TEQ是评估同理心的简易可靠且有效的工具。在一些实施方案中，在根据本公开的方法治疗之后，受试者的TEQ评分与治疗之前相比增加约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、或约100％、约110％、约120％、约130％、约140％、约150％、约160％、约170％、约180％、约190％、约200％、约210％、约220％、约230％、约240％、约250％、约260％、约270％、约280％、约290％或约300％或更多。
在一些实施方案中，社会责任量表(SSR)用以评估赛洛西宾的安全性和/或功效。SSR测量有关道德和社会责任的重要性的知觉。
在一些实施方案中，席汉自杀追踪量表(Sheehan Suicidality Tracking Scale)(SSTS)用以评估赛洛西宾的安全性和/或功效。SSTS是16项量表，根据范围从“根本不”(0)至“极度”的李克特型量表(0-4)评估自杀现象的严重程度。SSTS评估关键现象的频率和花在自杀上的总时间。
在一些实施方案中，简明国际神经精神访谈(Mini InternationalNeuropsychiatric Interview)(MINI)(7.0.2版)用于评估赛洛西宾的安全性和功效。MINI是针对DSM-5和国际疾病分类-10中的主要第I轴精神障碍的简易结构式访谈。在一些实施方案中，MINI用于诊断患有病症的受试者。
在一些实施方案中，米氏边缘型人格障碍筛查工具(McLean ScreeningInstrument for Borderline Personality Disorder)(MSIBPD)用于评估赛洛西宾的安全性和/或效用。MSIBPD是一种有用的筛查工具，用于鉴定DMS-IV边缘型人格障碍的存在。
在一些实施方案中，特勒根专注量表(Tellegen Absorption Scale)用于评估赛洛西宾的安全性和/或功效。特勒根专注量表是一种评估想象中的参与以及变为精神上专注于日常活动的趋势的34项多维量度。
在一些实施方案中，通过身体检查评估赛洛西宾的安全性和/或功效。身体检查包括但不限于受试者的一般外观检查，包括皮肤、颈部、眼睛、耳朵、鼻子、喉咙、心脏、肺、腹部、淋巴结、四肢和骨骼肌肉系统检查。
在一些实施方案中，评估受试者的体重和身高。在一些实施方案中，身体质量指数用于评估赛洛西宾的安全性和/或功效。
在一些实施方案中，心电图(ECG)用以评估赛洛西宾的安全性和/或功效。在一些实施方案中，获得标准12导联ECG。
在一些实施方案中，受试者的生命体征用于评估赛洛西宾的安全性和/或功效。生命体征包括但不限于血压(BP)、呼吸率、口腔体温和脉搏。在一些实施方案中，在受试者已经坐至少三分钟之后取得血压。
在一些实施方案中，临床实验室测试用于评估赛洛西宾的安全性和/或功效。在一些实施方案中，临床实验室测试包括血液样品和/或尿液样品。在一些实施方案中，测量血红蛋白、血细胞比容、红细胞计数、平均红细胞血红蛋白、平均红细胞体积、平均细胞血红蛋白浓度、白细胞计数(且分类)和血小板计数以评估赛洛西宾的安全性和/或功效。在一些实施方案中，测量白蛋白、碱性磷酸酶、丙氨酸转氨酶(ALT)、淀粉酶、天门冬氨酸转氨酶(AST)、碳酸氢盐、胆红素(直接、间接和总计)、钙、氯化物、肌酸激酶、肌酐、γ-谷氨酰转移酶、葡萄糖、乳酸脱氢酶、脂酶、镁、磷酸盐、钾、总蛋白、钠、血尿素氮和/或尿酸以评估赛洛西宾的安全性和/或功效。
在一些实施方案中，关于怀孕和/或违禁药物方面检验尿液。
在一些实施方案中，通过不良事件评估赛洛西宾的安全性和/或功效。不良事件分类为轻度、中度或重度。轻度不良事件不会以显著方式影响受试者的正常功能水平。中度不良事件会造成某些功能损害，但不会对受试者的健康造成危害。严重不良事件会造成严重的功能损害或失能，并对受试者的健康造成一定的危害。不良事件可包括(例如)欣快情绪、解离性障碍、幻觉、精神病性障碍、认知障碍、注意力障碍、情绪改变、心理运动技能损害、不适当情感、剂量过度和故意误用产品。在一些实施方案中，严重的不良事件包括死亡、危及生命的不良事件、住院治疗或现有住院期延长、持久或严重的无能力/失能，以及接受赛洛西宾的受试者的后代的先天性异常/先天缺陷。在一些实施方案中，严重不良事件包括在急诊室或在家中强化治疗过敏性支气管痉挛、不会导致住院治疗的血液异常和抽搐，或发展药物依赖或药物滥用。
抑郁症评估
在一些实施方案中，在用本文所述的方法治疗之前、期间或之后测量受试者的抑郁症的体征或症状。在一些实施方案中，根据日记评估、临床医师或照顾者评估、临床评级量表、成像测试或血液的CSF测试来测量抑郁症的体征或症状。
在一些实施方案中，使用神经心理评估或临床评级量表测量受试者的抑郁症的体征或症状。在一些实施方案中，神经心理评估或临床评级量表是汉密尔顿抑郁评级量表、临床总体印象(CGI)量表、蒙哥马利-艾森贝格抑郁评级量表(MADRS)、贝克抑郁量表(BDI)、祖恩氏抑郁自评量表、拉斯金抑郁评级量表、抑郁症状量表(IDS)、抑郁症状快速量表(QIDS)、哥伦比亚自杀严重程度评级量表或自杀意念属性量表。
在一些实施方案中，使用汉密尔顿抑郁评级(HAM-D)量表测量受试者的抑郁症的体征或症状。HAM-D量表是在治疗之前、期间或之后测量抑郁症严重程度的17项量表。评分基于17个项目并且通常需要15-20分钟来完成访谈并对结果进行评分。有8项是基于范围自0＝不存在至4＝重度的5点量表评分。有9项是基于范围自0＝不存在至2＝重度的3点量表评分。10-13的评分表示轻度抑郁症，14-17的评分表示轻度至中度抑郁症，而超过17的评分表示中度至重度抑郁症。在一些实施方案中，用本文所述的方法治疗之后，受试者的HAM-D评分与治疗之前相比降低约5％与约100％之间，例如约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％或更多。
在一些实施方案中，使用临床总体印象(CGI)量表测量受试者的抑郁症的体征或症状。CGI量表是3项量表，测量疾病的严重程度、总体改善或变化以及治疗反应。CGI基于7点量表评分，其中使用从1(正常)至7(最严重生病受试者)的反应的范围测量的疾病严重程度。在一些实施方案中，用本文所述的方法治疗之后，受试者的CGI评分与治疗之前相比降低约5％与约100％之间，例如约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％或更多。
在一些实施方案中，使用蒙哥马利-艾森贝格抑郁评级量表(MADRS)测量受试者的抑郁症的体征或症状。MADRS量表是测量抑郁症的核心症状的10项量表。其中有9项是基于患者的报告，有1项是基于评级访谈期间评级者的观测结果。7至19的评分表示轻度抑郁症，20至34分表示中度抑郁症，而超过34分表示重度抑郁症。MADRS项根据0-6连续评分，其中0＝无异常，且6＝重度异常。在一些实施方案中，用本文所述的方法治疗之后，受试者的MADRS评分与治疗之前相比降低约5％与约100％之间，例如约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％或更多。
在一些实施方案中，使用贝克抑郁症量表(BDI)测量受试者的抑郁症的体征或症状。BDI是测量抑郁症的特征性态度和症状的21项自我报告评级量表。这些项根据0-3连续评分，其中0＝无异常，且3＝重度异常。17-20的评分表示边缘型临床抑郁症，21-30的评分表示中度抑郁症，31-40的评分表示重度抑郁症，而超过40分表示极端抑郁症。在一些实施方案中，用本文所述的方法治疗之后，受试者的BDI评分与治疗之前相比降低约5％与约100％之间，例如约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％或更多。
在一些实施方案中，使用祖恩氏抑郁自评量表测量受试者的抑郁症的体征或症状。祖恩氏抑郁自评量表是测量与抑郁症相关的心理和躯体症状的20项自我报告问卷。问卷需要大约10分钟来完成，并且以肯定与否定陈述来框定些项。根据范围1至4的李克特量表评分各项。总评分通过计算各项评分的总和得到，且范围为20至80。大多数的人的抑郁症评分在50与69之间，70及以上的评分表示重度抑郁症。在一些实施方案中，用本文所述的方法治疗之后，受试者的祖恩氏抑郁自评评分与治疗之前相比降低约5％与约100％之间，例如约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％或更多。
在一些实施方案中，使用拉斯金抑郁评级量表测量受试者的抑郁症的体征或症状。拉斯金抑郁评级量表测量抑郁症的基线水平和抑郁症严重程度随时间的变化。基于范围1至5的量表评分各项，其中1＝根本没有且5＝非常多。总评分通过计算各项评分的总和得到，并且9或更大的评分表示中度抑郁症。在一些实施方案中，用本文所述的方法治疗之后，受试者的拉斯金抑郁评级量表评分与治疗之前相比降低约5％与约100％之间，例如约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％或更多。
在一些实施方案中，使用抑郁症状量表(IDS)测量受试者的抑郁症的体征或症状。IDS是测量抑郁体征和症状的30项量表。各项基于0至3的量表评分，其中0＝没有病状且3＝重度病状。总评分通过计算各项评分的总和得到；26-38之间的评分表示轻度抑郁症，39-48之间的评分表示中度抑郁症，而49或更高的评分表示重度抑郁症。在一些实施方案中，用本文所述的方法治疗之后，受试者的IDS评分与治疗之前相比降低约5％与约100％之间，例如约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％或更多。
在一些实施方案中，使用抑郁症状快速量表(QIDS)测量受试者的抑郁症的体征或症状。QIDS是测量抑郁体征和症状的16项量表。各项基于0至3的量表评分，其中0＝没有病状且3＝重度病状。总评分通过计算各项评分的总和得到；11-15之间的评分表示中度抑郁症，16-20之间的评分表示重度抑郁症，而21或更高的评分表示极重度抑郁症。在一些实施方案中，用本文所述的方法治疗之后，受试者的QIDS评分与治疗之前相比降低约5％与约100％之间，例如约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％或更多。
在一些实施方案中，使用杨氏躁狂评级量表(YMRS)测量受试者的抑郁症的体征或症状。YMRS是测量躁狂体征和症状的11项量表。有4项基于0至8量表分级，范围从0＝没有至8＝重度。其余7项基于0至4量表分级，范围从0＝没有至4＝重度。总评分通过计算各项评分的总和得到；9-15之间的评分表示轻度躁狂症，16-25之间的评分表示中度躁狂症，而26或更高的评分表示重度躁狂症。在一些实施方案中，用本文所述的方法治疗之后，受试者的YMRS评分与治疗之前相比降低约5％与约100％之间，例如约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％或更多。
在一些实施方案中，使用哥伦比亚自杀严重程度评级量表(C-SSRS)测量受试者的抑郁症的体征或症状。C-SSRS测量自杀意念和行为的严重程度。所述量表含有10个二元问题(否＝0分，且是＝1分)并且各问题都响应受试者的自杀意念的严重程度和行为的不同构成要件。如果受试者对10个问题中的任何一个回答“是”，则被认为具有自杀意念和/或行为。在一些实施方案中，用本文所述的方法治疗之后，受试者的C-SSRS评分与治疗之前相比降低约5％与约100％之间，例如约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％或更多。
在一些实施方案中，使用自杀意念属性量表(SIDAS)测量受试者的抑郁症的体征或症状。SIDAS测量自杀想法的存在和严重程度。所述量表含有5个问题，以10点量表测量，其中0＝从不，10＝总是。总评分由范围0至50的5项的总和计算。21或更高的评分表示高自杀行为风险。在一些实施方案中，用本文所述的方法治疗之后，受试者的SIDAS评分与治疗之前相比降低约5％与约100％之间，例如约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％或更多。
在一些实施方案中，使用以下手段测量患有抑郁症的受试者的体征或症状：施皮尔伯格特质和焦虑量表、广泛性焦虑障碍7项量表、沃里克-爱丁堡心理健康量表、心盛量表、斯奈思汉密尔顿失乐快感量表、生活取向测试、人生意义问卷、简易复原力量表、功能失调性态度量表、44项五大量表、彼得斯21项妄想量表、异常自我经验检查、反刍反应量表、白熊压抑量表、巴瑞特冲动量表、简易经验回避问卷、特勒根专注问卷改良版、治疗关系评估量表、可信度/期望问卷、自然联结量表、政治观点问卷、社会联结量表、倍克-拉范森躁狂评级量表、圣塔克拉拉简易同情心量表修订版、感恩问卷、简短暗示感受性量表、罗森伯格自尊量表、精神超越量表的普遍性分量表、牛津抗抑郁药情绪副作用问卷、劳克斯情绪强度量表、性功能障碍问卷、女性性功能简要指数、性知觉问卷、巴恩斯静坐不能评级量表、工作生产力和活动损害问卷、工作和社会适应量表、联结性问卷、人格标准评估、阳性和阴性综合征量表、精熟洞察力量表、自我反思和洞察力量表、心理洞察力量表、形而上学信仰问卷、灵性逃避量表、儿童期不良经历问卷、治疗性音乐经验问卷、设定问卷、音乐专注量表、迷幻预测因子量表、屈服量表、欧洲生活质量5维3级量表或它们的任何组合。在一些实施方案中，用本文所述的方法治疗之后，使用以上所列评估中的任一者测量的抑郁症的体征或症状与治疗之前相比减少约5％与约100％之间，例如约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％或更多。
在一些实施方案中，在用本文所述的方法治疗之前、期间或之后使用成像测试测量受试者的抑郁症的体征或症状。在一些实施方案中，成像测试是CT扫描。在一些实施方案中，成像测试是功能性MRI扫描。在一些实施方案中，功能性MRI扫描测量血氧水平依赖性(BOLD)反应作为脑活动和/或功能连接(functional connectivity)的指标。在一些实施方案中，响应于情绪面孔或响应于音乐，在静息状态下测量受试者的BOLD反应。在一些实施方案中，用本文所述的方法治疗之后，脑区域中的BOLD反应与治疗之前相比增加约5％与约100％之间，例如约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％或更多。在一些实施方案中，用本文所述的方法治疗之后，杏仁核中的BOLD反应与治疗之前相比增加约5％与约100％之间，例如约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％或更多。在其他实施方案中，用本文所述的方法治疗之后，脑区域中的BOLD反应与治疗之前相比减少约5％与约100％之间，例如约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％或更多。在一些实施方案中，用本文所述的方法治疗之后，杏仁核中的BOLD反应与治疗之前相比减少约5％与约100％之间，例如约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％或更多。
在一些实施方案中，使用血液或脑脊髓液中的抑郁症标志物测量抑郁症的体征或症状。在一些实施方案中，在用本文所述的方法或组合物治疗之前、期间或之后测量受试者的抑郁症的标志物。在一些实施方案中，抑郁症的标志物是红细胞叶酸盐、血清叶酸盐、维生素B12、血浆同型半胱氨酸、血清甲基叶酸盐，和/或测试脑源性神经营养因子(BDNF)Val66Met、骨形态发生蛋白rs41271330和/或5-HTTLPR多态性中的一者或多者。在一些实施方案中，与治疗之前相比，抑郁症的标志物减少约5％与约300％之间，例如约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约100％、约110％、约120％、约130％、约140％、约150％、约160％、约170％、约180％、约190％、约200％、约210％、约220％、约230％、约240％、约250％、约260％、约270％、约280％、约290％或约300％或更多。在其他实施方案中，与治疗之前相比，抑郁症的标志物增加约5％与约300％之间，例如约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约100％、约110％、约120％、约130％、约140％、约150％、约160％、约170％、约180％、约190％、约200％、约210％、约220％、约230％、约240％、约250％、约260％、约270％、约280％、约290％或约300％或更多。
本公开的编号的实施方案
除以上公开内容、以下实施例和所附权利要求之外，本公开还阐述以下编号的实施方案。
1.一种治疗有需要的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效剂量的赛洛西宾，其中所述受试者患有以下疾病、病症或疾患中的至少一者：破坏性情绪失调障碍、重度抑郁障碍(MDD)、难治性抑郁症、持续性抑郁障碍(心境恶劣)、经前烦躁障碍、物质/药物诱导性抑郁障碍、产后抑郁症、或由另一种医学疾患引起的抑郁障碍、分离焦虑障碍、选择性缄默症、特定恐惧症、社交焦虑障碍(社交恐惧症)、惊恐障碍、惊恐发作、广场恐惧症、广泛性焦虑障碍、物质-药物诱导性焦虑障碍、由另一种医学疾患引起的焦虑障碍、躯体症状障碍、疾病焦虑障碍(疑病症型)、转换障碍(功能性神经症状障碍)、人为障碍、创伤后应激障碍(PTSD)、适应障碍、急性窘迫障碍、强迫症、躯体变形障碍、囤积障碍、拔毛症(拔毛发症)、抠皮症(皮肤搔抓症)、物质/药物诱导性强迫症和相关病症、由另一种医学疾患引起的强迫症和相关病症、物质相关性障碍、酒精相关性障碍、大麻相关性障碍、迷幻剂相关性障碍、吸入剂相关性障碍、可卡因相关性障碍、阿片类药物相关性障碍、镇静药相关性障碍、安眠药相关性障碍或抗焦虑药相关性障碍、兴奋剂相关性障碍、烟草相关性障碍、非物质相关性障碍(赌博或游戏障碍)、偏头痛、诸如慢性丛集性头痛的丛集性头痛、周期性呕吐、紧张型头痛、语言障碍症、异食癖、神经性厌食症、神经性暴食症、暴食障碍、对立违抗性障碍、间歇性暴怒障碍、品行障碍、反社会型人格障碍、精神病态、纵火狂或偷窃癖。
2.一种治疗有需要的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效剂量的赛洛西宾，其中所述受试者患有以下疾病、病症或疾患中的至少一者：由阿尔茨海默氏病、路易体、创伤性脑损伤、朊病毒病、HIV感染、帕金森氏病或亨廷顿氏病引起的神经认知障碍；脑震荡；慢性创伤性脑病变(CTE)；语言障碍；语音障碍(音韵障碍)；儿童期发病的流畅性障碍(口吃)；社交(语用)沟通障碍；妥瑞氏症；持续性(慢性)运动或发声抽动障碍；由已知生理状况引起的遗忘障碍；短暂性脑缺血发作、脑梗塞、脑出血、进行性核上性眼肌麻痹或逆行性遗忘症。
3.一种治疗有需要的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效剂量的赛洛西宾，其中所述受试者患有以下疾病、病症或疾患中的至少一者：自闭症谱系障碍或反社会型人格障碍。
4.一种治疗有需要的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效剂量的赛洛西宾，其中所述受试者患有以下疾病、病症或疾患中的至少一者：注意缺陷/多动障碍、其他特定注意缺陷/多动障碍或未特定注意缺陷/多动障碍。
5.一种治疗有需要的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效剂量的赛洛西宾，其中所述受试者患有以下疾病、病症或疾患中的至少一者：分裂型(人格)障碍、妄想性障碍、精神分裂症或分裂情感性障碍。
6.一种治疗有需要的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效剂量的赛洛西宾，其中所述受试者患有以下疾病、病症或疾患中的至少一者：女性性兴趣/唤起障碍、男性性欲减退障碍或性欲亢进。
7.一种治疗有需要的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效剂量的赛洛西宾，其中所述受试者患有以下疾病、病症或疾患中的至少一者：I型双相障碍、II型双相障碍或循环性情绪障碍。
8.一种治疗有需要的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效剂量的赛洛西宾，其中所述受试者患有以下疾病、病症或疾患中的至少一者：失眠障碍、嗜睡障碍、发作性嗜睡病或原发性中枢性睡眠呼吸暂停。
9.一种治疗有需要的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效剂量的赛洛西宾，其中所述受试者患有以下疾病、病症或疾患中的至少一者：类分裂型人格障碍、分裂型人格障碍、反社会型人格障碍、边缘型人格障碍或强迫型人格障碍。
10.一种治疗有需要的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效剂量的赛洛西宾，其中所述受试者患有以下疾病、病症或疾患中的至少一者：年龄相关性听力损失或耳鸣。
11.一种治疗有需要的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效剂量的赛洛西宾，其中所述受试者患有以下疾病、病症或疾患中的至少一者：多发性硬化症、颅神经病症、视神经脊髓炎、贝耳氏麻痹、格林巴利综合征、中枢神经系统脱髓鞘病或慢性炎症性脱髓鞘多发性神经炎。
12.一种治疗有需要的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效剂量的赛洛西宾，其中所述受试者罹患疼痛。
13.一种治疗有需要的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效剂量的赛洛西宾，其中所述受试者患有以下疾病、病症或疾患中的至少一者：脊髓病、创伤性脑损伤、智能缺陷、躁狂症、神经变性、性偏离障碍(例如恋童障碍)、自杀行为障碍、非自杀性自我伤害、持续性复杂性哀恸障碍、胃肠道相关疾病、癫痫、镰形细胞病、闭锁综合征、不宁腿综合征、中风或肌萎缩侧索硬化症(ALS)。
14.一种治疗受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效剂量的赛洛西宾，其中在施用之后，所述受试者展现认知的改善。
15.如实施方案14所述的方法，其中认知的改善是注意力、情节记忆、工作记忆、空间记忆、社会认知、执行功能和/或认知弹性的改善。
16.一种治疗有需要的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效剂量的赛洛西宾，其中所述受试者患有难治性抑郁症(TRD)。
17.一种治疗有需要的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效剂量的赛洛西宾，其中所述受试者患有重度抑郁障碍(MDD)。
18.如实施方案1-17中任一项所述的方法，其中所述受试者是哺乳动物。
19.如实施方案18所述的方法，其中所述受试者是人。
20.如实施方案1-19中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾以包含治疗有效量的多晶型物A形式的高纯度结晶赛洛西宾的剂型施用，其中所述结晶赛洛西宾包含至少90重量％的多晶型物A。
21.如实施方案20所述的方法，其中所述结晶赛洛西宾包含至少95重量％的多晶型物A。
22.如实施方案20或21所述的方法，其中所述结晶赛洛西宾通过HPLC测量具有大于97％的化学纯度，并且没有大于1％的单一杂质。
23.如实施方案1-22中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾以包含治疗有效量的多晶型物A形式的高纯度结晶赛洛西宾的剂型施用，其中所述结晶赛洛西宾通过HPLC测量具有大于97％的化学纯度，并且没有大于1％的单一杂质。
24.如实施方案23所述的方法，其中所述高纯度结晶赛洛西宾包含至少90重量％的多晶型物A。
25.如实施方案24所述的方法，其中所述高纯度结晶赛洛西宾包含至少95重量％的多晶型物A。
26.如实施方案20-25中任一项所述的方法，其中所述高纯度结晶赛洛西宾的特征还在于具有以下任一者：
(i)＜0.5％w/w的含水量；或
(ii)TGA热谱图中在25℃与200℃之间＜0.5％w/w的损失。
27.如实施方案20-26中任一项所述的方法，其中所述高纯度结晶赛洛西宾的特征还在于DSC热谱图中的具有145℃与155℃之间的第一起始温度和205℃与220℃之间的第二起始温度的吸热事件。
28.如实施方案20-27中任一项所述的方法，其中所述高纯度结晶赛洛西宾的特征还在于以下一项或多项：(a)不超过2％w/w的干燥损失；(b)不超过0.5％w/w的炽灼残渣；(c)如通过HPLC测量，95重量％-103重量％的测定(以干基计)；(d)如通过HRGC测量，不超过3000ppm甲醇、5000ppm乙醇、720ppm THF和890ppm甲苯的残余溶剂含量；(e)如通过31P NMR测量，不超过1％w/w的磷酸含量；以及(f)如下的电感耦合等离子体质谱(ICP-MS)元素分析：(i)不超过1.5ppm Cd；(ii)不超过1.5ppm Pb；(iii)不超过4.5ppm As；(iv)不超过9.0ppm Hg；(v)不超过15ppm Co；(vi)不超过30ppm V；(vii)不超过60ppm Ni；(viii)不超过165ppm Li；和(ix)不超过30ppm Pd。
29.如实施方案20-28中任一项所述的方法，其中所述高纯度结晶赛洛西宾不具有大于0.5％的单一杂质。
30.如实施方案20-29中任一项所述的方法，其中所述剂型还包含约5至40mg的所述高纯度结晶赛洛西宾。
31.如实施方案30所述的方法，其中所述剂型包含5mg的高纯度结晶赛洛西宾。
32.如实施方案30所述的方法，其中所述剂型包含约10mg的高纯度结晶赛洛西宾。
33.如实施方案30所述的方法，其中所述剂型包含约35mg的高纯度结晶赛洛西宾。
34.如实施方案20-33中任一项所述的方法，其中所述剂型包含硅化微晶纤维素。
35.如实施方案34所述的方法，其中所述硅化微晶纤维素具有约45至150微米的粒度范围。
36.如实施方案20-35中任一项所述的方法，其还包含两种硅化微晶纤维素变体的混合物，其中第一变体具有约45至80微米的粒度，并且第二变体具有约90至150微米的粒度。
37.如实施方案36所述的方法，其中约30％或更少的所述微晶纤维素是具有约45至80微米的粒度的所述第一变体，并且约70％或更多的所述微晶纤维素是具有约90至150微米的粒度的所述第二变体。
38.如实施方案36所述的方法，其中约20％或更少的所述微晶纤维素是具有约45至80微米的粒度的所述第一变体，并且约80％或更多的所述微晶纤维素是具有约90至150微米的粒度的所述第二变体。
39.如实施方案36所述的方法，其中约15％或更少的所述微晶纤维素是具有约45至80微米的粒度的所述第一变体，并且约85％或更多的所述微晶纤维素是具有约90至150微米的粒度的所述第二变体。
40.如实施方案36所述的方法，其中约15％或更少的所述微晶纤维素是具有约45至80微米的粒度的所述第一变体，并且约85％或更多的所述微晶纤维素是具有约90至150微米的粒度的所述第二变体。
41.如实施方案36所述的方法，其中所述剂型包含5mg的多晶型物A形式的结晶赛洛西宾、12.5mg的SMCC 50、79.5mg的SMCC 90、1mg羟乙酸淀粉钠、1mg胶体二氧化硅和1mg硬脂酰延胡索酸钠。
42.如实施方案36所述的方法，其中所述剂型包含1mg的多晶型物A形式的结晶赛洛西宾、20.5mg的SMCC 50、75.5mg的SMCC 90、1mg羟乙酸淀粉钠、1mg胶体二氧化硅和1mg硬脂酰延胡索酸钠。
43.如实施方案20-42中任一项所述的方法，其中所述剂型是口服剂型。
44.如实施方案43所述的方法，其中所述剂型是胶囊。
45.如实施方案43所述的方法，其中所述剂型是片剂。
46.如实施方案1-45中任一项所述的方法，其中将至少一个剂量的赛洛西宾施用至所述受试者。
47.如实施方案46所述的方法，其中赛洛西宾的所述至少一个剂量在约0.1mg至约100mg的范围内。
48.如实施方案47所述的方法，其中赛洛西宾的所述剂量为约1mg。
49.如实施方案47所述的方法，其中赛洛西宾的所述剂量为约10mg。
50.如实施方案47所述的方法，其中赛洛西宾的所述剂量为约25mg。
51.如实施方案1-50中任一项所述的方法，其中将多于一个剂量的赛洛西宾施用至所述受试者。
52.如实施方案51所述的方法，其中将至少两个剂量的赛洛西宾施用至所述受试者。
53.如实施方案51-52中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾每天施用一次。
54.如实施方案51-52中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾每周施用至少一次。
55.如实施方案51-52中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾每周施用至少两次。
56.如实施方案51-52中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾每月施用至少一次。
57.如实施方案51-52中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾每月施用至少两次。
58.如实施方案51-52中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾每三个月施用至少一次。
59.如实施方案51-52中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾每六个月施用至少一次。
60.如实施方案51-52中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾每12个月施用至少一次。
61.如实施方案79-88中任一项所述的方法，其中所施用的赛洛西宾的各剂量在约0.1mg至约100mg的范围内。
62.如实施方案61所述的方法，其中所施用的赛洛西宾的各剂量为约1mg。
63.如实施方案61所述的方法，其中所施用的赛洛西宾的各剂量为约10mg。
64.如实施方案61所述的方法，其中所施用的赛洛西宾的各剂量为约25mg。
65.如实施方案46-65中任一项所述的方法，其中通过以下途径中的一者施用所述赛洛西宾：口服、肠胃外、局部、吸入、直肠、透粘膜、鼻内、经颊、阴道、鞘内、眼内、透皮、子宫内、淋巴管内或通过直接组织或器官注射。
66.如实施方案65所述的方法，其中口服施用所述赛洛西宾。
67.如实施方案1-66中任一项所述的方法，其中所述受试者在施用所述赛洛西宾之前参与至少一次心理支持会谈。
68.如实施方案67所述的方法，其中所述受试者在施用所述赛洛西宾之前参与至少三次心理支持会谈。
69.如实施方案67-68中任一项所述的方法，其中在所述心理支持会谈期间讨论至少一种治疗意向。
70.如实施方案67-69中任一项所述的方法，其中在所述心理支持会谈期间练习自我导向探究和经验处理。
71.如实施方案67-70中任一项所述的方法，其中所述受试者在施用所述赛洛西宾之后参与至少一次心理支持会谈。
72.如实施方案71所述的方法，其中所述受试者在施用所述赛洛西宾之后参与至少三次心理支持会谈。
73.如实施方案67-72中任一项所述的方法，其中在具有基本上非临床外观的房间内将所述赛洛西宾施用至所述受试者。
74.如实施方案73所述的方法，其中所述房间包含软性家具。
75.如实施方案73-74中任一项所述的方法，其中所述房间使用柔和的颜色装饰。
76.如实施方案73-75中任一项所述的方法，其中所述房间包含高分辨率音响系统。
77.如实施方案73-76中任一项所述的方法，其中所述房间包含床或长椅。
78.如实施方案77所述的方法，其中在施用所述赛洛西宾之后，所述受试者躺在所述床上或所述长椅上，持续大约4-8小时，或其中一大部分的时间。
79.如实施方案73-78中任一项所述的方法，其中在施用所述赛洛西宾之后，所述受试者听音乐，持续大约4-8小时，或其中一大部分的时间。
80.如实施方案73-79中任一项所述的方法，其中在施用所述赛洛西宾之后，所述受试者戴上眼罩，持续大约4-8小时，或其中一大部分的时间。
81.如实施方案67-80中任一项所述的方法，其中在施用所述赛洛西宾之后治疗师向所述受试者提供大约4-8小时的心理支持。
82.如实施方案81所述的方法，其中所述治疗师使用意象导引和/或呼吸练习以使所述受试者平静并且/或者使所述受试者集中注意力。
83.如实施方案81所述的方法，其中所述治疗师为所述受试者提供令人安心的身体接触。
84.如实施方案83所述的方法，其中所述治疗师握住所述受试者的手、手臂或肩膀。
85.如实施方案81所述的方法，其中所述治疗师鼓励所述受试者进行自我导向探究和经验处理。
86.如实施方案81所述的方法，其中所述治疗师提醒所述受试者至少一种治疗意向。
87.如实施方案81所述的方法，其中所述治疗师辅导所述受试者进行以下一项或多项：(1)接受焦虑感；(2)让经验自然发展；(3)避免在心理上抵抗该经验；(4)放松；和/或(5)探索受试者本身的心理空间。
88.如实施方案81所述的方法，其中所述治疗师不发起与所述受试者的对话。
89.如实施方案81所述的方法，其中如果所述受试者发起对话，则所述治疗师回应所述受试者。
抑郁症的编号的实施方案
1.一种治疗有需要的受试者的抑郁症的方法，所述方法包括将有效量的赛洛西宾或其活性代谢物施用至所述受试者。
2.如实施方案1所述的方法，其中所述受试者患有重度抑郁障碍、非典型抑郁症、双相障碍、紧张性抑郁症、由医学疾患引起的抑郁障碍、产后抑郁症、经前烦躁障碍或季节性情感障碍。
3.如实施方案2所述的方法，其中所述受试者患有重度抑郁障碍。
4.如实施方案2所述的方法，其中所述受试者患有双相障碍。
5.如实施方案4所述的方法，其中所述受试者患有I型双相障碍。
6.如实施方案4所述的方法，其中所述受试者患有II型双相障碍。
7.如实施方案1-6中任一项所述的方法，其中所述抑郁症是难治性的。
8.如实施方案1-7中任一项所述的方法，其中抑郁症的至少一种体征或症状得到减轻。
9.如实施方案8所述的方法，其中抑郁症的所述体征或症状是抑郁情绪、对活动的兴趣减弱、体重减轻或增加、食欲下降或增加、失眠或睡眠过度、心理运动性激躁或迟缓、疲倦或失去活力、无价值感或过度或不适当的罪恶感、专注能力减弱或犹豫不决，或自杀意念或行为。
10.如实施方案9所述的方法，其中根据日记评估、临床医师或照顾者评估、临床评级量表，或通过功能性MRI来测量抑郁症的所述体征或症状。
11.如实施方案10所述的方法，其中所述临床抑郁评级量表是抑郁症状快速量表(QIDS)-16量表、QIDS-16日常量表、汉密尔顿抑郁评级量表、贝克抑郁量表、蒙哥马利-艾森贝格抑郁评级量表、临床总体印象量表、祖恩氏抑郁自评量表、拉斯金抑郁评级量表和/或杨氏躁狂评级量表。
12.如实施方案10所述的方法，其中使用以下手段测量抑郁症的所述体征或症状：施皮尔伯格特质和焦虑量表、广泛性焦虑障碍7项量表、沃里克-爱丁堡心理健康量表、心盛量表、斯奈思汉密尔顿失乐快感量表、生活取向测试、人生意义问卷、简易复原力量表、功能失调性态度量表、44项五大量表、彼得斯21项妄想量表、异常自我经验检查、反刍反应量表、白熊压抑量表、巴瑞特冲动量表、简易经验回避问卷、特勒根专注问卷改良版、治疗关系评估量表、可信度/期望问卷、自然联结量表、政治观点问卷、社会联结量表、倍克-拉范森躁狂评级量表、圣塔克拉拉简易同情心量表修订版、感恩问卷、简短暗示感受性量表、罗森伯格自尊量表、精神超越量表的普遍性分量表、牛津抗抑郁药情绪副作用问卷、劳克斯情绪强度量表、性功能障碍问卷、女性性功能简要指数、性知觉问卷、巴恩斯静坐不能评级量表、工作生产力和活动损害问卷、工作和社会适应量表、联结性问卷、人格标准评估、阳性和阴性综合征量表、精熟洞察力量表、自我反思和洞察力量表、心理洞察力量表、形而上学信仰问卷、灵性逃避量表、儿童期不良经历问卷、治疗性音乐经验问卷、设定问卷、音乐专注量表、迷幻预测因子量表、屈服量表、欧洲生活质量5维3级量表、哥伦比亚自杀严重程度评级量表、自杀意念属性量表或它们的任何组合。
13.如实施方案10所述的方法，其中所述功能性MRI测量杏仁核血氧水平依赖性(BOLD)反应。
14.如实施方案13所述的方法，其中响应于情绪面孔，和/或作为享乐刺激的音乐，在静息状态下测量所述BOLD反应。
15.如实施方案1-14中任一项所述的方法，其中在施用所述赛洛西宾24小时内，抑郁症的至少一种体征或症状得到缓解。
16.如实施方案1-14中任一项所述的方法，其中在施用所述赛洛西宾1周内，抑郁症的至少一种症状得到缓解。
17.如实施方案1-14中任一项所述的方法，其中在施用所述赛洛西宾之后，抑郁症的至少一种症状得到缓解，持续至少1个月的时间段。
18.如实施方案1-14中任一项所述的方法，其中在施用所述赛洛西宾之后，抑郁症的所述至少一种症状得到缓解，持续至少3个月的时间段。
19.如实施方案1-14中任一项所述的方法，其中在施用所述赛洛西宾之后，抑郁症的所述至少一种症状得到缓解，持续至少12个月的时间段。
20.如实施方案1-19中任一项所述的方法，其中在施用所述赛洛西宾之后没有向所述受试者施用其他治疗来减轻抑郁症的所述体征或症状。
21.如实施方案1-19中任一项所述的方法，其中所述方法还包括向所述受试者施用至少一种额外治疗剂以减轻抑郁症的所述体征或症状。
22.如实施方案21所述的方法，其中所述至少一种额外治疗剂是选择性血清素再吸收抑制剂、血清素和去甲肾上腺素再吸收抑制剂、三环抗抑郁药、四环抗抑郁药、多巴胺再吸收抑制剂、5-HT1A受体拮抗剂、5-HT2受体拮抗剂、5-HT3受体拮抗剂、单胺氧化酶抑制剂或去甲肾上腺素能拮抗剂。
23.如实施方案21或22所述的方法，其中在施用赛洛西宾之前施用所述至少一种额外治疗剂。
24.如实施方案21或22所述的方法，其中在施用赛洛西宾之后施用所述至少一种额外治疗剂。
25.如实施方案21或22所述的方法，其中与所述赛洛西宾在同一天施用所述至少一种额外治疗剂。
26.如实施方案1-25中任一项所述的方法，其中所述受试者先前没有暴露于赛洛西宾。
27.如实施方案1-25中任一项所述的方法，其中所述受试者先前有暴露于赛洛西宾。
28.如实施方案1-27中任一项所述的方法，其中所述受试者患有额外合并症或病症。
29.如实施方案28所述的方法，其中所述受试者患有焦虑障碍、强迫症、酒精中毒、人格障碍、心血管疾病、神经系统疾病或癌症。
30.如实施方案29所述的方法，其中所述神经系统疾病是痴呆、阿尔茨海默氏病或帕金森氏病。
31.如实施方案28-30中任一项所述的方法，其中减轻所述受试者的抑郁症的至少一种体征或症状会治疗或预防所述受试者的一种或多种合并症或病症。
32.如实施方案1-31中任一项所述的方法，其中所述受试者是哺乳动物。
33.如实施方案32所述的方法，其中所述受试者是人。
34.如实施方案1-33中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾以包含治疗有效量的多晶型物A形式的高纯度结晶赛洛西宾的剂型施用，其中所述结晶赛洛西宾包含至少90重量％的多晶型物A。
35.如实施方案34所述的方法，其中所述结晶赛洛西宾包含至少95重量％的多晶型物A。
36.如实施方案34或35所述的方法，其中所述结晶赛洛西宾通过HPLC测量具有大于97％的化学纯度，并且没有大于1％的单一杂质。
37.如实施方案1-33中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾以包含治疗有效量的多晶型物A形式的高纯度结晶赛洛西宾的剂型施用，其中所述结晶赛洛西宾通过HPLC测量具有大于97％的化学纯度，并且没有大于1％的单一杂质。
38.如实施方案37所述的方法，其中所述高纯度结晶赛洛西宾包含至少90重量％的多晶型物A。
39.如实施方案38所述的方法，其中所述高纯度结晶赛洛西宾包含至少95重量％的多晶型物A。
40.如实施方案34-39中任一项所述的方法，其中所述高纯度结晶赛洛西宾的特征还在于具有：(i)＜0.5％w/w的含水量；或(ii)TGA热谱图中在25℃与200℃之间＜0.5％w/w的损失。
41.如实施方案34-40中任一项所述的方法，其中所述高纯度结晶赛洛西宾的特征还在于DSC热谱图中的具有145℃与155℃之间的第一起始温度和205℃与220℃之间的第二起始温度的吸热事件。
42.如实施方案34-41中任一项所述的方法，其中所述高纯度结晶赛洛西宾的特征还在于以下一项或多项：(a)不超过2％w/w的干燥损失；(b)不超过0.5％w/w的炽灼残渣；(c)如通过HPLC测量，95重量％-103重量％的测定(以干基计)；(d)如通过HRGC测量，不超过3000ppm甲醇、5000ppm乙醇、720ppm THF和890ppm甲苯的残余溶剂含量；(e)如通过31PNMR测量，不超过1％w/w的磷酸含量；以及(f)如下的电感耦合等离子体质谱(ICP-MS)元素分析：(i)不超过1.5ppm Cd；(ii)不超过1.5ppm Pb；(iii)不超过4.5ppm As；(iv)不超过9.0ppm Hg；(v)不超过15ppm Co；(vi)不超过30ppm V；(vii)不超过60ppm Ni；(viii)不超过165ppm Li；和(ix)不超过30ppm Pd。
43.如实施方案34-42中任一项所述的方法，其中所述高纯度结晶赛洛西宾没有大于0.5％的单一杂质。
44.如实施方案34-43中任一项所述的方法，其中所述剂型还包含约5至40mg的所述高纯度结晶赛洛西宾。
45.如实施方案44所述的方法，其中所述剂型包含5mg的高纯度结晶赛洛西宾。
46.如实施方案44所述的方法，其中所述剂型包含约10mg的高纯度结晶赛洛西宾。
47.如实施方案44所述的方法，其中所述剂型包含约35mg的高纯度结晶赛洛西宾。
48.如实施方案34-47中任一项所述的方法，其中所述剂型包含硅化微晶纤维素。
49.如实施方案48所述的方法，其中所述硅化微晶纤维素具有约45至150微米的粒度范围。
50.如实施方案34-49中任一项所述的方法，所述方法还包括两种硅化微晶纤维素变体的混合物，其中第一变体具有约45至80微米的粒度，并且第二变体具有约90至150微米的粒度。
51.如实施方案50所述的方法，其中约30％或更少的所述微晶纤维素是具有约45至80微米的粒度的所述第一变体，并且约70％或更多的所述微晶纤维素是具有约90至150微米的粒度的所述第二变体。
52.如实施方案50所述的方法，其中约20％或更少的所述微晶纤维素是具有约45至80微米的粒度的所述第一变体，并且约80％或更多的所述微晶纤维素是具有约90至150微米的粒度的所述第二变体。
53.如实施方案50所述的方法，其中约15％或更少的所述微晶纤维素是具有约45至80微米的粒度的所述第一变体，并且约85％或更多的所述微晶纤维素是具有约90至150微米的粒度的所述第二变体。
54.如实施方案53所述的方法，其中所述剂型包含5mg的多晶型物A形式的结晶赛洛西宾、12.5mg的SMCC 50、79.5mg的SMCC 90、1mg羟乙酸淀粉钠、1mg胶体二氧化硅和1mg硬脂酰延胡索酸钠。
55.如实施方案53所述的方法，其中所述剂型包含1mg的多晶型物A形式的结晶赛洛西宾、20.5mg的SMCC 50、75.5mg的SMCC 90、1mg羟乙酸淀粉钠、1mg胶体二氧化硅和1mg硬脂酰延胡索酸钠。
56.如实施方案34-55中任一项所述的方法，其中所述剂型是口服剂型。
57.如实施方案56所述的方法，其中所述剂型是胶囊。
58.如实施方案56所述的方法，其中所述剂型是片剂。
59.如实施方案1-58中任一项所述的方法，其中将至少一个剂量的赛洛西宾施用至所述受试者。
60.如实施方案59所述的方法，其中赛洛西宾的所述至少一个剂量在约0.1mg至约100mg的范围内。
61.如实施方案60所述的方法，其中赛洛西宾的所述剂量为约1mg。
62.如实施方案60所述的方法，其中赛洛西宾的所述剂量为约10mg。
63.如实施方案60所述的方法，其中赛洛西宾的所述剂量为约25mg。
64.如实施方案1-58中任一项所述的方法，其中将多于一个剂量的赛洛西宾施用至所述受试者。
65.如实施方案65所述的方法，其中将至少两个剂量的赛洛西宾施用至所述受试者。
66.如实施方案64-65中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾每天施用一次。
67.如实施方案64-65中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾每周施用至少一次。
68.如实施方案64-65中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾每周施用至少两次。
69.如实施方案64-65中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾每月施用至少一次。
70.如实施方案64-65中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾每月施用至少两次。
71.如实施方案64-65中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾每三个月施用至少一次。
72.如实施方案64-65中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾每六个月施用至少一次。
73.如实施方案64-65中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾每12个月施用至少一次。
74.如实施方案64-73中任一项所述的方法，其中所施用的赛洛西宾的各剂量在约0.1mg至约100mg的范围内。
75.如实施方案74所述的方法，其中所施用的赛洛西宾的各剂量为约1mg。
76.如实施方案74所述的方法，其中所施用的赛洛西宾的各剂量为约10mg。
77.如实施方案74所述的方法，其中所施用的赛洛西宾的各剂量为约25mg。
78.如实施方案59-77中任一项所述的方法，其中通过以下途径中的一者施用所述赛洛西宾：口服、静脉内、肌肉内、肠胃外、局部、吸入、直肠、透粘膜、鼻内、经颊、阴道、鞘内、眼内、透皮、子宫内、淋巴管内或通过直接组织或器官注射。
79.如实施方案78所述的方法，其中口服施用所述赛洛西宾。
80.如实施方案1-79中任一项所述的方法，其中所述受试者在施用所述赛洛西宾之前参与至少一次心理支持会谈。
81.如实施方案80所述的方法，其中所述受试者在施用所述赛洛西宾之前参与至少三次心理支持会谈。
82.如实施方案80-81中任一项所述的方法，其中在所述心理支持会谈期间讨论至少一种治疗意向。
83.如实施方案80-82中任一项所述的方法，其中在所述心理支持会谈期间练习自我导向探究和经验处理。
84.如实施方案80-83中任一项所述的方法，其中所述受试者在施用所述赛洛西宾之后参与至少一次心理支持会谈。
85.如实施方案84所述的方法，其中所述受试者在施用所述赛洛西宾之后参与至少三次心理支持会谈。
86.如实施方案80-85中任一项所述的方法，其中在具有基本上非临床外观的房间内将所述赛洛西宾施用至所述受试者。
87.如实施方案86所述的方法，其中所述房间包含软性家具。
88.如实施方案86所述的方法，其中所述房间使用柔和的颜色装饰。
89.如实施方案86所述的方法，其中所述房间包含高分辨率音响系统。
90.如实施方案86-89中任一项所述的方法，其中所述房间包含床或长椅。
91.如实施方案90所述的方法，其中在施用所述赛洛西宾之后，所述受试者躺在所述床上或所述长椅上，持续大约4-8小时，或其中一大部分的时间。
92.如实施方案86-91中任一项所述的方法，其中在施用所述赛洛西宾之后，所述受试者听音乐，持续大约4-8小时，或其中一大部分的时间。
93.如实施方案86-92中任一项所述的方法，其中在施用所述赛洛西宾之后，所述受试者戴上眼罩，持续大约4-8小时，或其中一大部分的时间。
94.如实施方案87-93中任一项所述的方法，其中在施用所述赛洛西宾之后治疗师向所述受试者提供大约4-8小时的心理支持。
95.如实施方案94所述的方法，其中所述治疗师使用意象导引和/或呼吸练习以使所述受试者平静并且/或者使所述受试者集中注意力。
96.如实施方案94所述的方法，其中所述治疗师为所述受试者提供令人安心的身体接触。
97.如实施方案96所述的方法，其中所述治疗师握住所述受试者的手、手臂或肩膀。
98.如实施方案94所述的方法，其中所述治疗师鼓励所述受试者进行自我导向探究和经验处理。
99.如实施方案94所述的方法，其中所述治疗师提醒所述受试者至少一种治疗意向。
100.如实施方案94所述的方法，其中所述治疗师辅导所述受试者进行以下一项或多项：(1)接受焦虑感；(2)让经验自然发展；(3)避免在心理上抵抗该经验；(4)放松；和/或(5)探索受试者本身的心理空间。
101.如实施方案94所述的方法，其中所述治疗师不发起与所述受试者的对话。
102.如实施方案94所述的方法，其中如果所述受试者发起对话，则所述治疗师回应所述受试者。
103.如实施方案80-102中任一项所述的方法，其中向所述受试者远程提供所述心理支持。
104.如实施方案103所述的方法，其中通过数字或电子系统提供所述心理支持。
105.如实施方案104所述的方法，其中所述数字或电子系统是手机app。
106.如实施方案105所述的方法，其中所述数字或电子系统是网站。
107.一种如本文所述的方法。
108.一种如本文所述的配制物。
109.一种如本文所述的结晶赛洛西宾。
赛洛西宾和苯二氮
Figure BDA0003413438540001251
的共同施用的编号的实施方案
1.一种减轻正接受赛洛西宾治疗的受试者的焦虑症的方法，所述方法包括将以下物质施用至所述受试者：
i)赛洛西宾或其前体或衍生物，和
ii)一种或多种苯二氮
Figure BDA0003413438540001252
2.如实施方案1所述的方法，其中所述受试者罹患选自以下的疾病、病症或疾患：破坏性情绪失调障碍、重度抑郁障碍(MDD)、难治性抑郁症、持续性抑郁障碍(心境恶劣)、经前烦躁障碍、物质/药物诱导性抑郁障碍、产后抑郁症、或由另一种医学疾患引起的抑郁障碍、分离焦虑障碍、选择性缄默症、特定恐惧症、社交焦虑障碍(社交恐惧症)、惊恐障碍、惊恐发作、广场恐惧症、广泛性焦虑障碍、物质-药物诱导性焦虑障碍、由另一种医学疾患引起的焦虑障碍、躯体症状障碍、疾病焦虑障碍(疑病症型)、转换障碍(功能性神经症状障碍)、人为障碍、创伤后应激障碍(PTSD)、适应障碍、急性窘迫障碍、强迫症、躯体变形障碍、囤积障碍、拔毛症(拔毛发症)、抠皮症(皮肤搔抓症)、物质/药物诱导性强迫症和相关病症、由另一种医学疾患引起的强迫症和相关病症、物质相关性障碍、酒精相关性障碍、大麻相关性障碍、迷幻剂相关性障碍、吸入剂相关性障碍、可卡因相关性障碍、阿片类药物相关性障碍、镇静药相关性障碍、安眠药相关性障碍或抗焦虑药相关性障碍、兴奋剂相关性障碍、烟草相关性障碍、非物质相关性障碍(赌博或游戏障碍)、偏头痛、诸如慢性丛集性头痛的丛集性头痛、周期性呕吐、紧张型头痛、语言障碍症、异食癖、神经性厌食症、神经性暴食症、暴食障碍、对立违抗性障碍、间歇性暴怒障碍、品行障碍、反社会型人格障碍、精神病态、纵火狂和偷窃癖。
3.如实施方案1或2的方法，其中将所述一种或多种苯二氮
Figure BDA0003413438540001261
与所述赛洛西宾或其前体或衍生物同时或大约同时施用至所述受试者。
4.如实施方案1或2的方法，其中在施用所述赛洛西宾或其前体或衍生物之前将所述一种或多种苯二氮
Figure BDA0003413438540001262
施用至所述受试者。
5.如实施方案4所述的方法，其中在施用所述赛洛西宾或其前体或衍生物之前约10分钟、约15分钟、约20分钟、约30分钟、约45分钟、约60分钟、约75分钟、约90分钟、约105分钟、约120分钟、约150分钟或约180分钟将所述一种或多种苯二氮
Figure BDA0003413438540001263
施用至所述受试者。
6.如实施方案1或2的方法，其中在所述赛洛西宾或其前体或衍生物之后将所述一种或多种苯二氮
Figure BDA0003413438540001264
施用至所述受试者。
7.如实施方案6所述的方法，其中在施用所述赛洛西宾或其前体或衍生物之后约10分钟、约15分钟、约20分钟、约30分钟、约45分钟、约60分钟、约75分钟、约90分钟、约105分钟、约120分钟、约150分钟或约180分钟将所述一种或多种苯二氮
Figure BDA0003413438540001265
施用至所述受试者。
8.如实施方案1-7中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾或其前体或衍生物以约0.1mg至约100mg之间的剂量施用至所述受试者。
9.如实施方案8所述的方法，其中所述赛洛西宾或其前体或衍生物以约1mg至约50mg之间的剂量施用至所述受试者。
10.如实施方案9所述的方法，其中所述赛洛西宾或其前体或衍生物以约1mg、约10mg或约25mg的剂量施用至所述受试者。
11.如实施方案1-10中任一项所述的方法，其中所述一种或多种苯二氮
Figure BDA0003413438540001271
以低于通常用于治疗焦虑症的剂量的剂量施用。
12.如实施方案11所述的方法，其中所述剂量是通常剂量的约10％、20％、25％、30％、40％、50％或75％。
13.如实施方案1-10中任一项所述的方法，其中所述一种或多种苯二氮
Figure BDA0003413438540001272
以大约等于通常用于治疗焦虑症的剂量的剂量施用。
14.如实施方案1-10中任一项所述的方法，其中所述一种或多种苯二氮
Figure BDA0003413438540001273
以高于通常用于治疗焦虑症的剂量的剂量施用。
15.如实施方案14所述的方法，其中所述剂量是通常剂量的约125％、150％、175％、200％、250％或300％。
16.如实施方案1-15中任一项所述的方法，其中所述苯二氮
Figure BDA0003413438540001274
选自由以下组成的组：阿地唑仑、阿普唑仑、苯他西泮、溴他西尼、溴西泮、溴唑仑、布替唑仑、卡马西泮、氯氮卓、西那西泮、西诺西泮、氯巴沙姆、氯硝西泮、氯硝唑仑、氯氮卓、氯噻西泮、氯恶唑仑、地洛西泮、去氯依替唑仑、地西泮、地克西泮、艾司唑仑、卡氟卓乙酯、氯氟卓乙酯、依替唑仑、氟哌唑仑、氟溴西泮、氟溴唑仑、氟氯唑仑、氟硝西泮、氟硝唑仑、氟西泮、氟他唑仑、氟托西泮、哈拉西泮、凯他唑仑、氯普唑仑、劳拉西泮、氯甲西泮、甲氯西泮、美达西泮、甲替唑仑、美沙唑仑、咪达唑仑、奈福泮、硝甲西泮、尼特西泮、硝西泮、硝唑仑、去甲西泮、诺氟西泮、奥沙西泮、芬纳西泮、匹那西泮、普拉西泮、普瑞西泮、吡唑仑、夸西泮、利马扎封、替马西泮、四氢西泮和三唑仑。
17.如实施方案16所述的方法，其中所述苯二氮
Figure BDA0003413438540001281
是阿普唑仑。
18.如实施方案16所述的方法，其中所述苯二氮
Figure BDA0003413438540001282
是地西泮。
19.如实施方案1-18中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾是多晶型物A、多晶型物A’、多晶型物B或水合物A形式的结晶赛洛西宾。
20.如实施方案19所述的方法，其中所述结晶赛洛西宾是多晶型物A，其特征在于以下一项或多项：
a.在XRPD衍射图中于11.5、12.0、14.5和17.5°2θ±0.1°2θ处的峰；
b.在XRPD衍射图中于11.5、12.0、14.5和17.5°2θ±0.1°2θ处的峰，其特征还在于至少一个于19.7、20.4、22.2、24.3或25.7°2θ±0.1°2θ处的另外的峰；
c.基本上如图2a中所示的XRPD衍射图；和/或
d.基本上如图3a中所示的DSC热谱图中的具有145℃与165℃之间的第一起始温度和205℃与220℃之间的第二起始温度的吸热事件。
21.如实施方案19所述的方法，其中所述结晶赛洛西宾是多晶型物A’，其特征在于以下一项或多项：
a.在XRPD衍射图中于11.5、12.0和14.5°2θ±0.1°2θ处的峰，但不存在或基本上不存在于17.5°2θ±0.1°2θ处的峰；
b.在XRPD衍射图中于11.5、12.0和14.5°2θ±0.1°2θ处的峰，但不存在或基本上不存在于17.5°2θ±0.1°2θ的峰，其特征还在于至少一个于19.7、20.4、22.2、24.3或25.7°2θ±0.1°2θ处的另外的峰；
c.基本上如图2b中所示的XRPD衍射图；和/或
d.基本上如图3b中所示的DSC热谱图中的具有145℃与165℃之间的第一起始温度和205℃与220℃之间的第二起始温度的吸热事件。
22.如实施方案1-21中任一项所述的方法，其中将所述赛洛西宾或其前体或衍生物口服施用至所述受试者。
23.如实施方案1-22中任一项所述的方法，其中将所述一种或多种苯二氮
Figure BDA0003413438540001291
口服施用至所述受试者。
24.如实施方案1-23中任一项所述的方法，其中将所述赛洛西宾或其前体或衍生物施用至所述受试者至少一次。
25.如实施方案24所述的方法，其中将所述赛洛西宾以治疗有效间隔施用至所述受试者至少两次。
26.如实施方案25所述的方法，其中所述治疗有效间隔为约2周、约3周、约4周、约5周、约6周、约7周、约8周、约9周、约10周、约11周或约12周。
27.如实施方案1-16中任一项所述的方法，其中所述受试者之前从未服用过赛洛西宾。
28.如实施方案1-26中任一项所述的方法，其中所述受试者之前服用过赛洛西宾。
29.如实施方案1-28中任一项所述的方法，其中所述受试者在施用期间接受监督，并且在施用后接受监督至少4至12小时。
30.如实施方案1-29中任一项所述的方法，其中所述受试者在施用期间接受心理支持，并且在施用后接受心理支持至少4至12小时。
31.如实施方案1-30中任一项所述的方法，其中所述受试者在至少2周、至少4周或至少6周之前未服用任何血清素能抗抑郁药。
32.如实施方案1-31中任一项所述的方法，其中所述受试者接受关于所述赛洛西宾的预期效果的咨询。
33.如实施方案1-32中任一项所述的方法，其中所述受试者是男性。
34.如实施方案1-32中任一项所述的方法，其中所述受试者是女性。
35.一种用于治疗或预防选自以下的疾病、病症或疾患的组合疗法：破坏性情绪失调障碍、重度抑郁障碍(MDD)、难治性抑郁症、持续性抑郁障碍(心境恶劣)、经前烦躁障碍、物质/药物诱导性抑郁障碍、产后抑郁症、或由另一种医学疾患引起的抑郁障碍、分离焦虑障碍、选择性缄默症、特定恐惧症、社交焦虑障碍(社交恐惧症)、惊恐障碍、惊恐发作、广场恐惧症、广泛性焦虑障碍、物质-药物诱导性焦虑障碍、由另一种医学疾患引起的焦虑障碍、躯体症状障碍、疾病焦虑障碍(疑病症型)、转换障碍(功能性神经症状障碍)、人为障碍、创伤后应激障碍(PTSD)、适应障碍、急性窘迫障碍、强迫症、躯体变形障碍、囤积障碍、拔毛症(拔毛发症)、抠皮症(皮肤搔抓症)、物质/药物诱导性强迫症和相关病症、由另一种医学疾患引起的强迫症和相关病症、物质相关性障碍、酒精相关性障碍、大麻相关性障碍、迷幻剂相关性障碍、吸入剂相关性障碍、可卡因相关性障碍、阿片类药物相关性障碍、镇静药相关性障碍、安眠药相关性障碍或抗焦虑药相关性障碍、兴奋剂相关性障碍、烟草相关性障碍、非物质相关性障碍(赌博或游戏障碍)、偏头痛、诸如慢性丛集性头痛的丛集性头痛、周期性呕吐、紧张型头痛、语言障碍症、异食癖、神经性厌食症、神经性暴食症、暴食障碍、对立违抗性障碍、间歇性暴怒障碍、品行障碍、反社会型人格障碍、精神病态、纵火狂和偷窃癖，所述组合疗法包括向所述受试者施用以下物质：
i)赛洛西宾或其前体或衍生物，和
ii)一种或多种苯二氮
Figure BDA0003413438540001311
36.一种用于治疗有需要的受试者的药盒，所述药盒包括：
第一药物组合物，所述第一药物组合物包含赛洛西宾或其前体或衍生物，和
第二药物组合物，所述第二药物组合物包含一种或多种苯二氮
Figure BDA0003413438540001312
37.如实施方案36所述的药盒，其中所述药盒还包括用于将所述第一药物组合物和所述第二药物组合物施用至所述受试者的说明。
赛洛西宾和5-HT2A特异性拮抗剂和/或反向激动剂的共同施用的编号的实施方案.
1.一种减轻正接受赛洛西宾治疗的受试者的与创伤性迷幻经验相关的消极副作用的方法，所述方法包括将以下物质施用至所述受试者：
i)赛洛西宾或其前体或衍生物，和
ii)一种或多种5-HT2A特异性拮抗剂和/或反向激动剂。
2.如实施方案1所述的方法，其中所述受试者罹患选自以下的疾病、病症或疾患：破坏性情绪失调障碍、重度抑郁障碍(MDD)、难治性抑郁症、持续性抑郁障碍(心境恶劣)、经前烦躁障碍、物质/药物诱导性抑郁障碍、产后抑郁症、或由另一种医学疾患引起的抑郁障碍、分离焦虑障碍、选择性缄默症、特定恐惧症、社交焦虑障碍(社交恐惧症)、惊恐障碍、惊恐发作、广场恐惧症、广泛性焦虑障碍、物质-药物诱导性焦虑障碍、由另一种医学疾患引起的焦虑障碍、躯体症状障碍、疾病焦虑障碍(疑病症型)、转换障碍(功能性神经症状障碍)、人为障碍、创伤后应激障碍(PTSD)、适应障碍、急性窘迫障碍、强迫症、躯体变形障碍、囤积障碍、拔毛症(拔毛发症)、抠皮症(皮肤搔抓症)、物质/药物诱导性强迫症和相关病症、由另一种医学疾患引起的强迫症和相关病症、物质相关性障碍、酒精相关性障碍、大麻相关性障碍、迷幻剂相关性障碍、吸入剂相关性障碍、可卡因相关性障碍、阿片类药物相关性障碍、镇静药相关性障碍、安眠药相关性障碍或抗焦虑药相关性障碍、兴奋剂相关性障碍、烟草相关性障碍、非物质相关性障碍(赌博或游戏障碍)、偏头痛、诸如慢性丛集性头痛的丛集性头痛、周期性呕吐、紧张型头痛、语言障碍症、异食癖、神经性厌食症、神经性暴食症、暴食障碍、对立违抗性障碍、间歇性暴怒障碍、品行障碍、反社会型人格障碍、精神病态、纵火狂、偷窃癖、和倦怠、植物人状态、和哮喘(以及其他炎症性疾病)。
3.如实施方案1或2的方法，其中将所述一种或多种5-HT2A特异性拮抗剂和/或反向激动剂与所述赛洛西宾或其前体或衍生物同时或大约同时施用至所述受试者。
4.如实施方案1或2的方法，其中在施用所述赛洛西宾或其前体或衍生物之前将所述一种或多种5-HT2A特异性拮抗剂和/或反向激动剂施用至所述受试者。
5.如实施方案4所述的方法，其中在施用所述赛洛西宾或其前体或衍生物之前约10分钟、约15分钟、约20分钟、约30分钟、约45分钟、约60分钟、约75分钟、约90分钟、约105分钟、约120分钟、约150分钟或约180分钟将所述一种或多种5-HT2A特异性拮抗剂和/或反向激动剂施用至所述受试者。
6.如实施方案1或2的方法，其中在所述赛洛西宾或其前体或衍生物之后将所述一种或多种5-HT2A特异性拮抗剂和/或反向激动剂施用至所述受试者。
7.如实施方案6所述的方法，其中在施用所述赛洛西宾或其前体或衍生物之后约10分钟、约15分钟、约20分钟、约30分钟、约45分钟、约60分钟、约75分钟、约90分钟、约105分钟、约120分钟、约150分钟或约180分钟将所述一种或多种5-HT2A特异性拮抗剂和/或反向激动剂施用至所述受试者。
8.如实施方案1-7中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾或其前体或衍生物以约0.1mg至约100mg之间的剂量施用至所述受试者。
9.如实施方案8所述的方法，其中所述赛洛西宾或其前体或衍生物以约1mg至约50mg之间的剂量施用至所述受试者。
10.如实施方案9所述的方法，其中所述赛洛西宾或其前体或衍生物以约1mg、约10mg或约25mg的剂量施用至所述受试者。
11.如实施方案1-10中任一项所述的方法，其中所述一种或多种5-HT2A特异性拮抗剂和/或反向激动剂以低于通常剂量的剂量施用。
12.如实施方案11所述的方法，其中所述剂量是通常剂量的约10％、20％、25％、30％、40％、50％或75％。
13.如实施方案1-10中任一项所述的方法，其中所述一种或多种5-HT2A特异性拮抗剂和/或反向激动剂以大约等于通常剂量的剂量施用。
14.如实施方案1-10中任一项所述的方法，其中所述一种或多种5-HT2A特异性拮抗剂和/或反向激动剂以高于通常剂量的剂量施用。
15.如实施方案14所述的方法，其中所述剂量是通常剂量的约125％、150％、175％、200％、250％或300％。
16.如实施方案1-15中任一项所述的方法，其中所述5-HT2A特异性拮抗剂是曲唑酮、米氮平、甲麦角林、酮色林、利坦色林、奈法唑酮、氯氮平、奥氮平、喹硫平、利培酮、阿塞那平、MDL-100907、赛庚啶、匹佐替芬、LY-367,265、2-烷基-4-芳基-四氢-嘧啶并-氮呼、9-氨基甲基-9，10-二氢蒽(AMDA)、氟哌啶醇、氯丙嗪、羟嗪(安泰乐)、5-MeO-NBpBrT、尼普拉嗪、阿坦色林、阿立哌唑、依托哌酮、司托哌隆、氯普噻吨、辛那色林、阿达色林、美地沙明、萝芙素、苯氧苄胺、普凡色林、德伦环烷、内坦色林、卢巴唑酮、美吡哌唑、赛拉米定、R-(+)-α-(2，3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯乙基)]-4-哌啶甲醇(M100907)、米安色林、AT 1015、DV7028、依利色林、4F 4PP、法纳色林、α-苯基-1-(2-苯基乙基)-4-哌啶甲醇(MDL 11,939)、美哌隆、美舒麦角、帕潘立酮、1-[2-(3，4-二氢-1H-2-苯并哌喃-1-基)乙基]-4-(4-氟苯基)哌嗪二盐酸盐(PNU 96415E)、(2R，4R)-5-[2-[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]乙基]-1-甲基-3-吡咯烷醇(R-96544)、沙格雷酯、螺哌隆、齐拉西酮、佐替平或7-[[4-[2-(4-氟苯基)乙基]-1-哌嗪基]羰基]-1H-吲哚-3-腈(EMD 281014)。
17.如实施方案16所述的方法，其中所述5-HT2A特异性拮抗剂是酮色林。
18.如实施方案1-15中任一项所述的方法，其中所述5-HT2A反向拮抗剂是AC-90179、内坦色林(APD-125)、依利色林、匹莫范色林(ACP-103)或窝利色林。
19.如实施方案18所述的方法，其中所述5-HT2A反向拮抗剂是匹莫范色林。
20.如实施方案1-19中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾是多晶型物A、多晶型物A’、多晶型物B或水合物A形式的结晶赛洛西宾。
21.如实施方案20所述的方法，其中所述结晶赛洛西宾是多晶型物A，其特征在于以下一项或多项：
e.在XRPD衍射图中于11.5、12.0、14.5和17.5°2θ±0.1°2θ处的峰；
f.在XRPD衍射图中于11.5、12.0、14.5和17.5°2θ±0.1°2θ处的峰，其特征还在于至少一个于19.7、20.4、22.2、24.3或25.7°2θ±0.1°2θ处的另外的峰；
g.基本上如图2a中所示的XRPD衍射图；和/或
h.基本上如图3a中所示的DSC热谱图中的具有145℃与165℃之间的第一起始温度和205℃与220℃之间的第二起始温度的吸热事件。
22.如实施方案20所述的方法，其中所述结晶赛洛西宾是多晶型物A’，其特征在于以下一项或多项：
e.在XRPD衍射图中于11.5、12.0和14.5°2θ±0.1°2θ处的峰，但不存在或基本上不存在于17.5°2θ±0.1°2θ处的峰；
f.在XRPD衍射图中于11.5、12.0和14.5°2θ±0.1°2θ处的峰，但不存在或基本上不存在于17.5°2θ±0.1°2θ的峰，其特征还在于至少一个于19.7、20.4、22.2、24.3或25.7°2θ±0.1°2θ处的另外的峰；
g.基本上如图2b中所示的XRPD衍射图；和/或
h.基本上如图3b中所示的DSC热谱图中的具有145℃与165℃之间的第一起始温度和205℃与220℃之间的第二起始温度的吸热事件。
23.如实施方案1-22中任一项所述的方法，其中将所述赛洛西宾或其前体或衍生物口服施用至所述受试者。
24.如实施方案1-23中任一项所述的方法，其中将所述一种或多种5-HT2A特异性拮抗剂和/或反向激动剂口服施用至所述受试者。
25.如实施方案1-24中任一项所述的方法，其中将所述赛洛西宾或其前体或衍生物施用至所述受试者至少一次。
26.如实施方案25所述的方法，其中将所述赛洛西宾以治疗有效间隔施用至所述受试者至少两次。
27.如实施方案26所述的方法，其中所述治疗有效间隔为约2周、约3周、约4周、约5周、约6周、约7周、约8周、约9周、约10周、约11周或约12周。
28.如实施方案1-27中任一项所述的方法，其中所述受试者之前从未服用过赛洛西宾。
29.如实施方案1-27中任一项所述的方法，其中所述受试者之前服用过赛洛西宾。
30.如实施方案1-29中任一项所述的方法，其中所述受试者在施用期间接受监督，并且在施用后接受监督至少4至12小时。
31.如实施方案1-30中任一项所述的方法，其中所述受试者在施用期间接受心理支持，并且在施用后接受心理支持至少4至12小时。
32.如实施方案1-31中任一项所述的方法，其中所述受试者在至少2周、至少4周或至少6周之前未服用任何血清素能抗抑郁药。
33.如实施方案1-32中任一项所述的方法，其中所述受试者接受关于所述赛洛西宾的预期效果的咨询。
34.如实施方案1-33中任一项所述的方法，其中所述受试者是男性。
35.如实施方案1-33中任一项所述的方法，其中所述受试者是女性。
36.一种用于治疗或预防选自以下的疾病、病症或疾患的组合疗法：破坏性情绪失调障碍、重度抑郁障碍(MDD)、难治性抑郁症、持续性抑郁障碍(心境恶劣)、经前烦躁障碍、物质/药物诱导性抑郁障碍、产后抑郁症、或由另一种医学疾患引起的抑郁障碍、分离焦虑障碍、选择性缄默症、特定恐惧症、社交焦虑障碍(社交恐惧症)、惊恐障碍、惊恐发作、广场恐惧症、广泛性焦虑障碍、物质-药物诱导性焦虑障碍、由另一种医学疾患引起的焦虑障碍、躯体症状障碍、疾病焦虑障碍(疑病症型)、转换障碍(功能性神经症状障碍)、人为障碍、创伤后应激障碍(PTSD)、适应障碍、急性窘迫障碍、强迫症、躯体变形障碍、囤积障碍、拔毛症(拔毛发症)、抠皮症(皮肤搔抓症)、物质/药物诱导性强迫症和相关病症、由另一种医学疾患引起的强迫症和相关病症、物质相关性障碍、酒精相关性障碍、大麻相关性障碍、迷幻剂相关性障碍、吸入剂相关性障碍、可卡因相关性障碍、阿片类药物相关性障碍、镇静药相关性障碍、安眠药相关性障碍或抗焦虑药相关性障碍、兴奋剂相关性障碍、烟草相关性障碍、非物质相关性障碍(赌博或游戏障碍)、偏头痛、诸如慢性丛集性头痛的丛集性头痛、周期性呕吐、紧张型头痛、语言障碍症、异食癖、神经性厌食症、神经性暴食症、暴食障碍、对立违抗性障碍、间歇性暴怒障碍、品行障碍、反社会型人格障碍、精神病态、纵火狂、偷窃癖、和倦怠、植物人状态、和气喘(以及其他炎症性疾病)，所述组合疗法包括向所述受试者施用以下物质：
i)赛洛西宾或其前体或衍生物，和
ii)一种或多种5-HT2A特异性拮抗剂和/或反向激动剂。
37.一种用于治疗有需要的受试者的药盒，所述药盒包括：
第一药物组合物，所述第一药物组合物包含赛洛西宾或其前体或衍生物，和
第二药物组合物，所述第二药物组合物包含一种或多种5-HT2A特异性拮抗剂和/或反向激动剂。
38.如实施方案37所述的药盒，其中所述药盒还包括用于将所述第一药物组合物和所述第二药物组合物施用至所述受试者的说明。
39.一种减轻正接受赛洛西宾治疗的受试者的与创伤性迷幻经验相关的消极副作用的方法，所述方法包括将以下物质施用至所述受试者：
i)赛洛西宾或其前体或衍生物，和
ii)一种或多种大麻素或大麻素衍生物。
有关多晶型物A及其用途的编号的实施方案
1.结晶赛洛西宾多晶型物A或多晶型物A’，其特征在于以下一项或多项：
a)在XRPD衍射图中于11.5、12.0和14.5°2θ±0.1°2θ处的峰；和/或
b)DSC热谱图中的具有145℃与155℃之间的第一起始温度和210℃与220℃之间的第二起始温度的吸热事件，
其用于治疗以下疾病：阿尔茨海默氏病、自闭症谱系障碍、注意缺陷多动障碍(ADHD)、唐氏症、癫痫(不过不是癫痫发作)、多发性硬化症、帕金森氏病、精神分裂症、亨廷顿氏病、中风和其他脑血管疾患、创伤性脑损伤、重度抑郁障碍、慢性丛集性头痛、反社会型人格障碍和精神病态。
2.一种用于治疗阿尔茨海默氏病、自闭症谱系障碍、注意缺陷多动障碍(ADHD)、唐氏症、癫痫(不过不是癫痫发作)、多发性硬化症、帕金森氏病、精神分裂症、亨廷顿氏病、中风和其他脑血管疾患、创伤性脑损伤、重度抑郁障碍、慢性丛集性头痛、反社会型人格障碍和精神病态的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的结晶赛洛西宾多晶型物A或多晶型物A’，所述结晶赛洛西宾多晶型物A或多晶型物A’的特征在于以下一项或多项：
a)在XRPD衍射图中于11.5、12.0和14.5°2θ±0.1°2θ处的峰；和/或
b)DSC热谱图中的具有145℃与155℃之间的第一起始温度和210℃与220℃之间的第二起始温度的吸热事件。
3.结晶赛洛西宾多晶型物A或多晶型物A’，其特征在于以下一项或多项：
a)在XRPD衍射图中于11.5、12.0和14.5°2θ±0.1°2θ处的峰；和/或
b)DSC热谱图中的具有145℃与155℃之间的第一起始温度和210℃与220℃之间的第二起始温度的吸热事件，
其用于与心理疗法一起治疗中枢神经病症，其中所述心理疗法是跨诊断疗法。
4.如权利要求3所述使用的结晶赛洛西宾多晶型物A或多晶型物A’，其中所述跨诊断疗法是层级法(MOL)疗法。
5.如权利要求4所述使用的结晶赛洛西宾多晶型物A或多晶型物A’，其中所述层级法(MOL)疗法包括自我导向探究和经验处理。
6.一种用于与心理疗法一起治疗中枢神经病症的方法，其中所述心理疗法是跨诊断疗法。
7.如权利要求6所述的方法，其中所述跨诊断疗法是层级法(MOL)疗法。
8.如权利要求7所述的方法，其中所述层级法(MOL)疗法包括自我导向探究和经验处理。
9.一种数字生物标志物，其作为用赛洛西宾治疗中枢神经系统病症之前、期间和/或之后的患者管理的诊断和/或预后工具，其中所述数字生物标志物是一种或多种与执行功能、认知控制、工作记忆、处理速度和/或情绪效价相关的生物标志物。
10.如权利要求9所述的数字生物标志物，其中所述数字生物标志物是从智能型手机的使用模式诸如滑动、点击和其他触摸屏动作中识别出来的，并且被科学地验证以提供对认知和情绪的测量。
11.如权利要求10所述的数字生物标志物，其中所述模式是使用以下一项或多项识别的：
电话/电子邮件/短信的数量和/或时间；
所使用的手势(点击、滑动或其他)；
陀螺仪源性信息例如手机方向；
手机加速；
按键模式；
来自GPS的位置源性信息；和/或
使用或未使用的特定字词或表情符号；
表情所治疗的中枢神经系统病症是难治性抑郁症。
12.一种在治疗中枢神经系统病症之前、期间和/或之后评估受试者以确定是否提供赛洛西宾治疗或另外的赛洛西宾治疗的方法，所述方法包括监测一种或多种与执行功能、认知控制、工作记忆、处理速度和情绪效价相关的生物标志物，以及基于结果来决定治疗。
13.如权利要求12所述的方法，所述方法还包括在第一时间或随后的时间施用赛洛西宾。
14.如权利要求13所述的方法，其中将所述赛洛西宾与心理疗法一起施用。
赛洛西宾配制物的编号的实施方案
1.一种药物配制物，所述药物配制物包含赛洛西宾、一种或多种填充剂和一种或多种崩解剂。
2.如实施方案1所述的药物配制物，其中填充剂中的一者或多者是硅化填充剂。
3.如实施方案2所述的药物配制物，其中一种或多种硅化填充剂是硅化微晶纤维素。
4.如实施方案3所述的药物配制物，所述药物配制物包含具有约45至80微米的粒度范围的硅化微晶纤维素(SMCC 50)、具有约90至150微米的粒度范围的硅化微晶纤维素(SMCC 90)或它们的混合物。
5.如实施方案4所述的药物配制物，所述药物配制物包含SMCC 50和SMCC 90。
6.如实施方案5所述的药物配制物，其中SMCC 50与SMCC 90的比率为1∶5至1∶8(SMCC 50∶SMCC 90)(wt％)。
7.如实施方案6所述的药物配制物，其中SMCC 50与SMCC 90的比率为1∶6至1∶7(SMCC 50∶SMCC 90)(wt％)。
8.如实施方案7所述的药物配制物，其中SMCC 50与SMCC 90的比率为1∶6.4(SMCC50∶SMCC 90)(wt％)。
9.如实施方案1-8中任一项所述的药物配制物，其中所述崩解剂以少于3重量％的量存在。
10.如实施方案9所述的药物配制物，其中所述崩解剂以少于2重量％的量存在。
11.如实施方案10所述的药物配制物，其中所述崩解剂以1重量％或更少的量存在。
12.如实施方案1-11中任一项所述的药物配制物，其中所述崩解剂是羟乙酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠或它们的混合物。
13.如实施方案12所述的药物配制物，其中所述崩解剂是羟乙酸淀粉钠。
14.如实施方案1-13中任一项所述的药物配制物，其中所述赛洛西宾是多晶型物A、多晶型物A’、多晶型物B或水合物A形式的结晶赛洛西宾。
15.如实施方案14所述的药物配制物，其中所述赛洛西宾是多晶型物A形式的结晶赛洛西宾，其特征在于以下一项或多项：
a.在XRPD衍射图中于11.5、12.0、14.5和17.5°2θ±0.1°2θ处的峰；
b.在XRPD衍射图中于11.5、12.0、14.5和17.5°2θ±0.1°2θ处的峰，其特征还在于至少一个于19.7、20.4、22.2、24.3或25.7°2θ±0.1°2θ处的另外的峰；
c.基本上如图7a中所示的XRPD衍射图；和/或
d.基本上如图8a中所示的DSC热谱图中的具有145℃与165℃之间的第一起始温度和205℃与220℃之间的第二起始温度的吸热事件。
16.如实施方案14所述的药物配制物，其中所述赛洛西宾是根据实施方案1或2所述的多晶型物A’形式的赛洛西宾结晶，其特征在于以下一项或多项：
a.在XRPD衍射图中于11.5、12.0和14.5°2θ±0.1°2θ处的峰，但不存在或基本上不存在于17.5°2θ±0.1°2θ处的峰；
b.在XRPD衍射图中于11.5、12.0和14.5°2θ±0.1°2θ处的峰，但不存在或基本上不存在于17.5°2θ±0.1°2θ的峰，其特征还在于至少一个于19.7、20.4、22.2、24.3或25.7°2θ±0.1°2θ处的另外的峰；
c.基本上如图7b中所示的XRPD衍射图；和/或
d.基本上如图8b中所示的DSC热谱图中的具有145℃与165℃之间的第一起始温度和205℃与220℃之间的第二起始温度的吸热事件。
17.如实施方案1-16中任一项所述的药物配制物，所述药物配制物包含约1mg至约50mg赛洛西宾。
18.如实施方案17所述的药物配制物，所述药物配制物包含约1mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg或50mg赛洛西宾。
19.一种用于大规模制造多晶型物A或多晶型物A’形式的赛洛西宾的方法，所述赛洛西宾的特征在于以下一项或多项：
a)在XRPD衍射图中于11.5、12.0和14.5°2θ±0.1°2θ处的峰；和/或
b)DSC热谱图中的具有145℃与165℃之间的第一起始温度和205℃与220℃之间的第二起始温度的吸热事件，
其中所述方法包括水结晶，其中将赛洛西宾在低于90℃的温度下溶于水中，以提供赛洛西宾的水溶液。
20.如实施方案19所述的方法，其中将赛洛西宾在低于85℃的温度下溶于水中，以提供赛洛西宾的水溶液。
21.如实施方案19或20所述的方法，其中将赛洛西宾水溶液的温度以每小时约5℃-15℃的速度降低，以提供结晶赛洛西宾。
22.如实施方案21所述的方法，其中将赛洛西宾水溶液的温度以每小时约10℃的速度降低，以提供结晶赛洛西宾。
23.如实施方案19-22中任一项所述的方法，所述方法还包括在溶解期间搅拌所述溶液。
实施例
以下实施例仅出于说明目的包括在本文中，并不意欲限制本发明。
实施例1-配制物开发.
评估表1A中所述的五种配制物(Ex 1A、1B、1C、1D和1E)的粉体流动、混合均匀度、内容物均匀度和溶解。
表1A
Figure BDA0003413438540001441
Figure BDA0003413438540001451
*考虑助流剂量和总片剂重量来调整填充剂的量。
Ex.1D用作用于优化示例性较高剂量的片剂(5mg)的基础配制物。发现来自所有五个实施例的溶解测试的片剂均不受填充剂比例和助流剂量变化的影响。因此，决定研究最终配制物中的崩解程度。使用在配制物组合物中的高水平(3％w/w)和低水平(1％w/w)的崩解剂制备两批5mg的赛洛西宾片剂。
进行额外研究以证明在配制物中的崩解剂的量是正确的。这些研究是针对较高强度的产物(5mg)进行。
以一定量的填充剂替换赛洛西宾，即活性药物成分(API)，以便容纳额外数量的API。Ex.1F和Ex.1G的配制物组合物以及粉体流动、混合均匀度、内容物均匀度和溶解的结果总结于表1B中。
表1B
Figure BDA0003413438540001461
Figure BDA0003413438540001471
两个实施例均符合混合均匀度、内容物均匀度、测定和溶解的预定标准。使用豪斯纳比测量材料的流动性质，并且在两种配制物之间没有发现显著差异。然而，相较于Ex.1F(AV＝9.2)，发现Ex.1G的内容物均匀度结果(AV＝3.7)更好。
测试来自两个批次(Ex.1F和Ex.1G)的片剂的溶解。结果显示两种配制物之间无显著差异。
包含1mg和5mg的API的赛洛西宾片剂配制物呈现于表1C中。
表1C
Figure BDA0003413438540001472
Figure BDA0003413438540001481
应指出的是，可使用替代例举的崩解剂、助流剂和润滑剂。
实施例2：用高剂量赛洛西宾治疗受试者
最初，由经过赛洛西宾疗法施用培训的专业人员向受试者提供关于赛洛西宾的预期效果的咨询。在使受试者感到安全且舒适的环境中，将一个或多个包含赛洛西宾的片剂或胶囊施用至所述受试者。施用至所述受试者的赛洛西宾的总剂量在约1mg至约25mg之间。
在施用赛洛西宾期间以及之后一段时间(例如约4小时至约12小时)内，专业人员监督受试者，直到赛洛西宾的心理活性作用逐渐消失为止。任选地，受试者可在施用赛洛西宾期间以及之后一段时间(例如约4小时至约12小时)内接受心理支持。
实施例3：赛洛西宾在健康受试者中的安全性和功效
研究目的：
在健康志愿者中进行1期随机双盲安慰剂对照研究，以评估赛洛西宾相较于安慰剂对认知和情绪处理的影响。所述研究调查中剂量(10mg)和高剂量(25mg)的赛洛西宾对认知关键域(诸如情节记忆、注意力、工作和空间记忆、社会认知和执行功能要素(包括认知弹性))的短期(第7天)和长期(第28天)影响。
研究设计：
受试者
研究90位健康受试者。大约50％的受试者未接受过赛洛西宾。对于先前有赛洛西宾经验的受试者，最后一次暴露是在签署知情同意书(ICF)之前至少1年。大约50％的受试者是女性。按性别和年龄(18-35岁；＞35岁)将受试者分组。
给药程序：
每位受试者分配1个含有以双盲方式包装的5个胶囊的治疗瓶，这取决于随机治疗组，该瓶中含有以下项之一：
a.赛洛西宾10mg：2x5mg口服赛洛西宾胶囊加3x安慰剂胶囊
b.赛洛西宾25mg：5x5mg口服赛洛西宾胶囊
c.安慰剂：5x安慰剂胶囊
各5mg口服赛洛西宾胶囊包含5mg的多晶型物A形式的的结晶赛洛西宾、12.5mg的SMCC 50、79.5mg的SMCC 90、1mg羟乙酸淀粉钠、1mg胶体二氧化硅和1mg硬脂酰延胡索酸钠。
用至少一整杯水吞服该剂量。
结果量度：
以下结果量度列表是非详尽性的：
a.注意力、空间和工作记忆和执行功能的认知量度的从基线(第-1天[第2次访视])至第7天(第5次访视)的短期变化，通过CANTAB评量(空间工作记忆[SWM]、快速视觉信息处理[RVP]、配对关联学习[PAL])的组合评分测量。
b.社会认知评量表(图画同理心测试[PET]、眼神读心测试[RMET]、Toronto同理心问卷[TEQ]、社会价值取向[SVO]、社会责任量表[SSR])的从基线(第-1天[第2次访视])至第7天(第5次访视)的短期变化。
c.注意力、空间和工作记忆和执行功能的认知量度的从基线(第-1天[第2次访视])至第28天(第6次访视)的变化，如通过CANTAB评量(SWM、RVP、PAL)的组合评分测量。
d.社会认知评量表(PET、RMET、TEQ、SVO、SSR)的从基线(第-1天[第2次访视])至第84天(第7次访视)的长期变化。
e.在基线(第-1天[第2次访视])、第7天(第5次访视)和第28天(第6次访视)时赛洛西宾的认知效应之间的剂量相关性差异，如通过CANTAB评量(SWM、RVP、PAL)的组合评分测量。
f.在基线(第-1天[第2次访视])、第7天(第5次访视)和第84天(第7次访视)时赛洛西宾的心理效应之间的剂量相关性差异，如通过社会认知评量表(PET、RMET、TEQ、SVO、SSR)测量。
g.在基线(第-1天[第2次访视])、第7天(第5次访视)和第28天(第6次访视)时未接受过赛洛西宾的受试者与经历过赛洛西宾的受试者之间的赛洛西宾的认知效应的差异，如通过CANTAB评量(SWM、RVP、PAL)的组合评分测量。
h.在第0天(第3次访视)在施用研究药物之后正负向情感量表(PANAS)的差异。
i.在第7天(第5次访视)时赛洛西宾与安慰剂之间的情绪识别测试(ERT)、内外维度集转换(IED)、单触河内塔作业(OTS)、言语流畅性和顺序数字广度的差异。
j.CANTAB评量的组合评分，包括以下测试：
i.空间工作记忆(SWM)(在第2次访视、第5次访视和第6次访视时进行)。
ii.快速视觉信息处理(RVP)(在第2次访视、第5次访视和第6次访视时进行)。
iii.配对关联学习(PAL)(在第2次访视、第5次访视和第6次访视时进行)。
k.认知弹性评量
i.情绪识别任务(ERT)(在第5次访视时进行)。
ii.内外维度集转换(IED)(在第5次访视时进行)。
iii.单触河内塔作业(OTS)(在第5次访视时进行)。
iv.言语流畅性(在第5次访视时进行)。
v.顺序数字广度(在第5次访视时进行)。
l.五维意识状态改变问卷(5D-ASC)(在第3次访视时进行)。
m.PANAS(在第2次访视和第3次访视时进行)。
n.NEO-五因素量表(NEO-FFI)(在第2次访视、第5次访视和第7次访视时进行)。
o.症状检核表-90项(SCL-90)(在第2次访视、第5次访视和第7次访视时进行)。
p.生活变化量表(LCI)：LCI测量濒死经验后的态度和价值观的变化，通常用于评估以精神为导向的经验与实践后的个人转变。(在第5次访视和第7次访视时进行)。
q.社会认知评量表
i.图画同理心测试(PET)(在第2次访视、第5次访视和第7次访视时进行)。
ii.眼神读心测试(RMET)(在第2次访视、第5次访视和第7次访视时进行)。
iii.社会价值取向(SVO)(在第2次访视、第5次访视和第7次访视时进行)。
iv.Toronto同理心问卷(TEQ)(在第2次访视、第5次访视和第7次访视时进行)。
v.社会责任量表(SSR)(在第2次访视、第5次访视和第7次访视时进行)。
r.席汉自杀追踪量表(SSTS)
s.简明国际神经精神访谈(MINI)。
t.米氏边缘型人格障碍筛查工具(MSIBPD)(在第1次访视时进行)。
u.特勒根专注量表(在第2次访视时进行)。
v.身体检查(在第1次访视时进行)。
w.心电图(ECG)(在第1次访视、第2次访视、第3次访视和第4次访视时进行)。
临床实验室测试：在筛选(第1次访视)和第1天(第4次访视)获得血液样品用于以下：
i.血液学：血红蛋白、血细胞比容、红细胞计数、平均红细胞血红蛋白、平均红细胞体积、平均细胞血红蛋白浓度、白细胞计数(且分类)和血小板计数。
ii.化学：白蛋白、碱性磷酸酶、丙氨酸转氨酶(ALT)、淀粉酶、天门冬氨酸转氨酶(AST)、碳酸氢盐、胆红素(直接、间接和总计)、钙、氯化物、肌酸激酶、肌酐、γ-谷氨酰转移酶、葡萄糖、乳酸脱氢酶、脂酶、镁、磷酸盐、钾、总蛋白、钠、血尿素氮和尿酸。
在筛选(第1次访视)和基线(第2次访视)获得尿液样品用于以下：
i.尿液药物筛查：在筛选(第1次访视)和基线(第2次访视)时筛查违禁药物或滥用的药物。研究临床医师将针对使用模式审查阳性药物筛查的结果。
ii.尿液妊娠测试：在筛选(第1次访视)和基线(第2次访视)时对有生育潜力的女性进行的试纸测试(dipstick test)。
不良事件：在整个研究过程中，监测并记录所有AE。根据以下标准将各AE分类：
i.轻度：AE不会以显著方式影响受试者的正常功能水平。
ii.中度：AE会造成某些功能损害，但不会对受试者的健康造成危害。
iii.重度：AE会造成严重的功能损害或失能，并对受试者的健康造成一定的危害。
所选不良事件包括：
(a)欣快情绪
(b)解离性障碍
(c)幻觉
(d)精神病性障碍
(e)认知障碍
(f)注意紊乱
(g)情绪改变
(h)心理运动技能损害
(i)不适当情感
(j)剂量过度
(k)故意误用产品
(l)错觉
严重不良事件包括：
(a)死亡。
(b)危及生命：如果受试者在AE出现时便立即有死亡危险，则AE是危及生命的；即，其不包括在以更严重的形式出现时才可能引起死亡的反应。例如，得以治愈而无肝衰竭迹象的药物诱导性肝炎不视为危及生命的，即使药物诱导性肝炎是会致命的。
(c)住院治疗或现有住院期延长。
(d)持久或严重的无能力/失能。
(e)接受赛洛西宾的受试者的后代的先天性异常/先天缺陷。
(f)其他：不会导致死亡、不危及生命或无需住院的重要医疗事件，当根据适当医疗判断可能危害受试者并可能需要进行医疗或手术介入以防止此定义中所列结果中的一者时，可将其视为SAE。此类事件的实例是：
(i)在急诊室或在家中强化治疗过敏性支气管痉挛。
(ii)不会导致住院治疗的血液异常和抽搐。
(iii)发展药物依赖或药物滥用。
访视：
第1次访视(V1)：资格筛选(第-56天至第-2天)：在基线之前的8周(即，第-56天至第-2天)对所有受试者进行资格筛选，包括：医疗和精神病史、简明国际神经精神访谈(MINI，英文版，7.0.2)、米氏边缘型人格障碍筛查工具(MSIBPD)、SSTS、身体检查、生命体征、体重、身高、身体质量指数(BMI)、12导联心电图(ECG)、临床实验室测试、尿液药物筛查、尿液妊娠测试、避孕方法的证明文件、先前和伴随药物审查，以及AE记录。
第2次访视(V2)：基线评估(第-1天)：受试者在研究药物施用之前1天完成基线评估(第-1天[V2])，包括：特勒根专注量表(TAS)、NEO-FFI、SCL-90、PANAS、PET、RMET、SVO、TEQ、SSR、SWM、RVP、SSTS、配对关联学习(PAL)、生命体征、尿液药物筛查、先前和伴随药物审查，以及AE记录。在此次访视期间，受试者与研究精神病医师、首席治疗师、陪伴者参加2小时小组会谈，并且在第二天向所有受试者给药。告知受试者在会谈期间会发生什么。回答所有问题。有其他问题或疑虑的受试者可与指定的陪伴者进行1∶1的准备性会谈。
第3次访视(V3)：药物施用(第0天)：要求受试者在到诊所进行研究药物施用之前至少两个小时吃清淡的早餐。在第0天(V3)，受试者在随机分配研究药物之前接受SSTS、获得生命体征、审查药物、记录AE并审查资格。将研究药物同时施用至由帘子隔开的各个床上的最多六位受试者。在接下来的会谈(六小时)中，邀请受试者戴上眼罩和耳机，躺下来听使人平静的音乐。陪伴者以1：1支持受试者，并由研究精神病医师和首席治疗师监督。
赛洛西宾的作用通常在施用后约20至30分钟开始，在前90至120分钟变得最强烈，并在约5至6小时内逐渐消退。要求受试者不论作用强度如何在会谈的持续时间内一直留在房间中，最好躺下并保持沉默，除非他们有疑虑或需要传达不适感或寻求治疗师的安慰，或使用洗手间。会谈后，受试者可享用便餐和水果。在研究药物施用的急性作用消退后，评估所有受试者的安全性，并要求其完成以下评估：PANAS和5D-ASC。在研究药物施用会谈期间，记录所使用的药物(如果有的话)和不良事件。受试者也与他们的治疗师讨论他们的赛洛西宾经验。根据研究者的看法，当赛洛西宾的急性作用消除时，在给药后6至8个小时后允许受试者离开。在研究药物施用的急性作用消退之后，受试者在家人、朋友或陪伴者的陪同下返家。在一天结束时，治疗师通过电话检查受试者，以确保受试者安全地回家。
第4次访视(V4)：安全性评估(第1天)：受试者在第二天早上(第1天[V4])返回诊所进行安全性评估，包括但不限于：SSTS、生命体征、临床实验室测试、伴随药物审查和AE，以及与受试者的指定治疗师一对一讨论受试者的经验。
第5次访视(V5)：追踪访视(第7天或于提前终止)：在第7天(V5)或提前终止(ET)时完成远程心理测量评估：NEO-FFI、SCL-90、LCI、PET、RMET、SVO、TEQ、SSR、SSTS、SWM、RVP、PAL、伴随药物审查以及AE记录。另外，在第7天(V5)，进行ERT、IED、OTS、言语流畅性和顺序数字广度测试。
第6次访视：追踪访视(第28天)：在第28天(V6)获得SSTS、SWM、RVP、PAL、伴随药物审查以及AE记录。
第7次访视：追踪访视(第84天)：在第84天(V7)远程获得NEO-FFI、SCL-90、LCI、PET、RMET、SVO、TEQ和SSR。如果受试者提前中止研究，则提前进行此次访视。
在各次访视时进行不良事件和先前/伴随药物的记录。
表2A总结了在各次访视时进行的评估和程序。
Figure BDA0003413438540001581
Figure BDA0003413438540001591
Figure BDA0003413438540001601
1该会谈可通过电话远程进行或在诊所进行。
2纸笔测试。
3在研究药物施用之前获得。
4准备性会谈将在基线(第-1天，V2)和第0天(V3)给药之前以小组会谈进行。还将在基线(第-1天，V2)进行单独会谈。
5将就研究药物施用经验进行小组讨论。
6在研究药物施用后立即获得。
7剑桥认知评量的一部分；记录在数字平台上。
8剑桥认知评量的一部分；在电话访谈期间记录下来。
9以电子方式进行。V1，受试者将进行计算机化测试的练习会谈，但将不使用这些数据。
10生命体征(坐位BP、脉搏、口腔体温和呼吸率)将在受试者就座至少3分钟后获得。
11化学：白蛋白、碱性磷酸酶、ALT、淀粉酶、AST、碳酸氢盐、胆红素(直接、间接和总计)、钙、氯化物、肌酸激酶、肌酐、GGT、葡萄糖、LDH、脂酶、镁、磷酸盐、钾、总蛋白、钠、BUN和尿酸。
血液学：血红蛋白、血细胞比容、红细胞计数、平均细胞血红蛋白、平均红细胞体积、平均细胞血红蛋白浓度、白细胞计数(且分类)和血小板计数。
12全是女性。
13针对有生育潜力的女性和所有男性；现场记录每位受试者同意使用的避孕方法。
14将获得先前的药物，直到给予研究药物为止，此后，将记录伴随药物。
15将记录在受试者签署ICF之后直至上一次研究事件发生的所有AE。在治疗开始之前(即，在第0天[V3]施用研究药物之前)发生的任何AE将记录在医疗史中。
结果
进行I期随机双盲安慰剂对照研究，以评估健康受试者的10mg和25mg COMP360(赛洛西宾)相较于安慰剂的影响。图9A显示研究的时间线。
总共89位受试者参加研究。其中，有30位参与者随机化接受25mg赛洛西宾，30位接受10mg赛洛西宾，并且29位接受安慰剂。随机分配至赛洛西宾组的所有受试者完成研究；四位(13.8％)经安慰剂治疗的受试者未完成所有研究访视(三位失去追踪，一位受试者因违反协议而中止)。一些完成研究的受试者并未在所有时间点都完成某些认知和/或情绪处理评估。在这些情况下，分析仅包括可用数据并且未输入缺失数据。表2B显示各治疗组的完成研究的受试者数目。
表2B：完成1期临床研究的受试者数目
Figure BDA0003413438540001631
缩写：N＝受试者数目。
在施用赛洛西宾期间，每位受试者从经培训的助理治疗师获得一对一的支持，并且每一给药时段均由研究精神病医师和首席治疗师进行监督。研究药物以单一5胶囊口服剂量(10mg赛洛西宾：2x5mg赛洛西宾胶囊加3x安慰剂胶囊；25mg赛洛西宾：5x5mg赛洛西宾胶囊；安慰剂：5x安慰剂胶囊)同时施用至六位参与者。完成二十五个给药时段，每个时段最多同时给药六位参与者。每一时段持续大约6至8个小时，并且鼓励受试者在此持续时间内放松并进行内省。研究药物的急性作用消退后，受试者离开。
该研究的图呈现在图9B中，其显示完成筛选(第1次访视)、基线测量(第2次访视)和药物施用(第3次访视)的受试者数目。
受试者的平均(SD)年龄为36.1(9.06)岁，范围为20至59岁。大多数受试者为白种人(72[80.9％])。四十八位(53.9％)受试者为男性，41位(46.1％)为女性。受试者的平均(SD)BMI为23.2(3.37)kg/m2，范围为18至35kg/m2。三十三位(37.1％)受试者先前有赛洛西宾经验。对于先前有赛洛西宾经验的受试者，最后一次经验是在签署知情同意书之前至少一年。受试者受过高等教育，大约97％具有学士/国家高等教育文凭以上的教育水平。在整个治疗组中，受试者的平均年龄和性别是一致的。
受试者的人口统计数据公开于表2C中。
表2C：健康志愿者研究中的受试者的人口统计数据
Figure BDA0003413438540001641
Figure BDA0003413438540001651
在给药时段中89位受试者施用赛洛西宾或安慰剂，其含有1与6位之间的受试者。图9C显示给药时段的小组人数。
所有施用赛洛西宾的受试者(第1组和第2组)均完成研究。
在整个研究的12周持续时间内，报告511例不良事件(AE)：25mg赛洛西宾组中有217例(96.7％的受试者报告)；10mg赛洛西宾组中的203例(96.7％的受试者报告)；且安慰剂组中有91例(89.7％的受试者报告)。其中，研究者认为473例(92.6％)AE可能与研究治疗有关，包括25mg赛洛西宾组中的208例(95.9％)，10mg赛洛西宾组中的188例(92.6％)，和安慰剂组中的77例(84.6％)。没有严重的不良事件或导致停药的不良事件。
总体而言，系统器官类的最常见的治疗引发不良事件(TEAE)是精神障碍、神经系统病症、全身性病症和施用部位状况、胃肠病症和感染和寄生虫侵扰。最常见的TEAE是(括号中是事件数目)：错觉(56)、情绪改变(54)、视幻觉(44)、头痛(33)、疲劳(21)、躯体幻觉(19)、欣快情绪(14)、感觉异常(12)、紧张性头痛(12)、时间知觉改变(11)、听幻觉(9)、情感不稳定(9)、放松感(8)、情绪失常(8)、感觉减退(7)。
表2D显示治疗引发不良事件的总结。
表2D：治疗引发不良事件的总结
Figure BDA0003413438540001671
Figure BDA0003413438540001681
百分比是基于各治疗组中的受试者数目。
不良事件是使用MedDRA编码。
缩写：N＝受试者数目；MedDRA＝监管活动医学词典；TEAE＝治疗引发不良事件。
按照监管活动医学词典(MedDRA)SOC和PT的TEAE的总结呈现在表2E和图9D中。
表2E：按MedDRA主要SOC和PT的治疗引发不良事件的总结，各治疗组中有≥10％受试者(安全性群体)
Figure BDA0003413438540001682
Figure BDA0003413438540001691
Figure BDA0003413438540001701
百分比是基于各治疗组中的受试者数目。
不良事件是使用MedDRA编码。
缩写：N＝受试者数目；MedDRA＝监管活动医学词典；PT＝优选术语；SOC＝系统器官类；TEAE＝治疗引发不良事件。
大多数TEAE具有轻度至中度严重程度(表2F)。相较于安慰剂，接受赛洛西宾(10mg和25mg两者)的受试者中的重度TEAE的发生率较高(赛洛西宾25mg组中的29位、赛洛西宾10mg组中的22位和安慰剂组中的2位)。
赛洛西宾10mg和25mg组两者的大多数重度TEAE为精神障碍。相较于安慰剂，接受赛洛西宾(10mg和25mg两者)的受试者中的错觉、幻觉(视觉)、情绪改变、头痛、疲劳和欣快情绪的发生率较高。
表2F：按MedDRA主要系统器官类(SOC)和优选术语(PT)的TEAES的总结，按最严重程度各治疗组中有≥10％受试者(安全性群体)
Figure BDA0003413438540001702
Figure BDA0003413438540001711
Figure BDA0003413438540001721
Figure BDA0003413438540001731
百分比是基于各治疗组中的受试者数目。
不良事件是使用MedDRA编码。
缩写：N＝受试者数目；MedDRA＝监管活动医学词典；PT＝优选术语；SOC＝系统器官类；TEAE＝治疗引发不良事件。
所选不良事件显示于表2G中。这些不良事件中最常见的是情绪改变(n＝57)、错觉(n＝56)、视幻觉(n＝44)、躯体幻觉(n＝19)和欣快情绪(n＝15)。
表2G：按MedDRA主要系统器官类和优选术语的所选TEAE的总结
Figure BDA0003413438540001751
Figure BDA0003413438540001761
百分比是基于各治疗组中的受试者数目。
不良事件是使用MedDRA编码。
缩写：N＝受试者数目；MedDRA＝监管活动医学词典；PT＝优选术语；SOC＝系统器官类；TEAE＝治疗引发不良事件。
b.在急性药物经验期间，此受试者行为上变得去抑制。医学评估之后，施用2.5mg口腔粘膜咪达唑仑。受试者康复后无后遗症，并且在接受研究介入后11小时离开。此事件不被视为SAE，并且在追踪中未注意到临床上显著的持续影响。
情绪改变(Mood alteration)(MedDRA术语为‘情绪改变(mood altered)’)是最常报告的不良事件之一。报告了57例情绪改变AE(根据MedDRA术语中的法规要求分组)。
表2H显示特定‘情绪改变’AE的频率。大多数‘情绪改变’AE本质上都是正向或中性(96％)。
表2H：报告的情绪改变事件(按25mg赛洛西宾组的发生率排序)
Figure BDA0003413438540001771
Figure BDA0003413438540001781
如图9E所示，在整个12周试验中，所有治疗组中的不良事件的中位持续时间为一天。在所有不良事件中有67％在第0天(给药当天)出现并得到解决。本质上可能致幻的92％的不良事件在发作当天或在发作当天内得到解决。
使用剑桥神经心理自动化成套测试(CANTAB)评估赛洛西宾的功效。所分析的CANTAB变量显示于表2I中。
表2I：1期研究期间所分析的CANTAB变量
Figure BDA0003413438540001782
缩写：CANTAB＝剑桥神经心理自动化成套测试；ERT＝情绪识别测试；ERTPC＝情绪识别测试正确百分比；IED＝内外维度集转换；IEDYERT＝内外维度集转换总错误；OTS＝单触河内塔作业；OTSPSFC＝首选解决的单触河内塔作业问题；PAL＝配对关联学习；PALTEA＝配对关联学习总调整错误；RVP＝快速视觉信息处理；RVPA＝快速视觉信息处理A”；SWM＝空间工作记忆；SWMBE＝空间工作记忆之间错误；SWMS＝空间工作记忆策略。
-ve评分越低表示表现越好
+ve评分越高表示表现越好
CANTAB的配对关联学习(PAL)测试用于评估赛洛西宾对记忆的影响。PAL的结果报告为PAL总调整错误(PALTEA)。PALTEA的评分越低表示表现越好(错误计数较低)，相对于基线的正改变表示表现较差(错误计数较高)。平均而言，10mg和25mg赛洛西宾组从基线至第28天的表现有数值上的改善，而安慰剂组显示从基线至第28天的表现下降，如图9F中所示。如图9G中所示，在第28天，相较于安慰剂组，10mg赛洛西宾和25mg赛洛西宾组均显示平均约2点的表现改善(相对于安慰剂组的LS平均值差)。
CANTAB的空间工作记忆(SWM)也用于评估赛洛西宾对记忆的影响。SWM的结果报告为空间工作记忆之间错误(SWMBE)。SWMBE评分越低表示表现越好。因此，相对于基线的负改变表示表现较好(错误计数较低)，相对于基线的正改变表示表现较差(错误计数较高)。平均而言，从基线至第28天，赛洛西宾治疗组和安慰剂治疗组的表现都有数值上的改善，其中25mg赛洛西宾组显示与安慰剂组的表现相似。平均而言，如图9H所示，在第28天10mg组的改善少于安慰剂组，具有较高错误评分。最小平方(LS)平均值差指示，10mg组在第7天和第28天的平均表现都比安慰剂组差，而25mg组在第28天的表现与安慰剂组相似(图9I)。然而，对于这些影响，并没有足够的证据表明发生了改变。
还评估了CANTAB的空间工作记忆策略评分(SWMS)。SWMS评分越低表示表现越好。平均而言，从基线至第28天10mg和25mg赛洛西宾组和安慰剂组的表现都有小的数值上的改善(图9J)。最小平方平均值差指示，在第7天25mg赛洛西宾组和10mg赛洛西宾组的表现与安慰剂组相似。然而，在第28天，25mg组的平均表现略优于安慰剂组，而10mg组的平均表现稍逊于安慰剂组(图9K)。
还评估CANTAB的快速视觉讯息处理测试，RVP A’(RPVA)。RVPA的评分越高表示表现越好。如图9L所示，所有组的表现有平均数值上的改善。ANOVA表明没有因暴露于介入导致RVPA的整体变化的证据。关于10mg组和25mg组，在第28天相对于安慰剂的LS平均值差均与安慰剂不同(图9M)。这表明在第28天赛洛西宾剂量组和安慰剂组之间的表现的间距。
完成评估而没有重大方案偏差作为协方差(ANCOVA)分析(p值＞0.05)的分析的一部分的受试者的CANTAB组合量度未观测到赛洛西宾状态或相互作用的主要影响(按访视以剂量的赛洛西宾状态)，表明由于先前暴露于赛洛西宾而没有一致的差异表现。
最小平方均值估计值指示安慰剂组中未接受过赛洛西宾的受试者从基线至第7天和第28天的改善。相反地，最小平方均值估计值指示10mg赛洛西宾剂量组中先前仅暴露于赛洛西宾的受试者从基线至第28天的改善。经历赛洛西宾的受试者从基线至第28天的此改善也是相对于安慰剂组的改善。图9V显示未接受过赛洛西宾的受试者(0)和经历赛洛西宾的受试者(1)的CANTAB组合评分。
然而，对于25mg组，观测到至第28天的改善，不论先前赛洛西宾暴露。相对于安慰剂组，此改善也较高。
CANTAB的情绪识别任务(ERT)测试用于评估赛洛西宾的作用。ERT的结果报告为ERT正确百分比(ERTPC)。ERTPC评分越高表示表现越好。在第7天，没有观测到25mg和10mg赛洛西宾组与安慰剂组之间或25mg与10mg赛洛西宾组之间存在差异的证据(图9N)。
CANTAB的单触河内塔作业用于评估赛洛西宾对执行功能的影响。首选解决的OTS问题越高表示表现越好。在第7天，关于OTSPSFC的表现没有足够证据表明25mg与10mg赛洛西宾组之间，或者这些组与安慰剂组之间有差异(图9O)。
CANTAB的内外维度集转换用于评估赛洛西宾对执行功能的影响。IED总错误(IEDYERT)评分越低表示表现越好。在第7天，在赛洛西宾治疗组之间或安慰剂与赛洛西宾治疗组之间没有观测到关于IEDYERT的表现的差异(图9P)。
评估CANTAB的组合评分。组合评分衍生自各CANTAB结果量度(PALTEA、SWMBE、SWMS、RVPA)的Z评分。总体组合评分越高表示表现越好。赛洛西宾治疗组和安慰剂两者都显示从基线至第28天随着时间的表现改善(图9Q)。
在第7天10mg组相对于安慰剂组的LS平均值差不同于0(图9R，LS平均值差＝-0.18320，p值为约0.04460，效应量为0.53；)。关于10mg组，在第28天表现再次增加表明相较于安慰剂，10mg剂量没有副作用。
经由电话在第5次访视时完成言语流畅性测试。此任务依赖于一系列认知能力的整合，这些认知能力包括执行功能诸如规划和工作记忆。要求受试者在一分钟内说出不同类别范例(例如动物)。相较于安慰剂，关于赛洛西宾10mg组(p值0.7635)和25mg组(p值0.8412)两者，都没有观测到言语流畅性评分的统计学上的显著差异(图9S)。
经由电话在第5次访视时完成顺序数字广度测试。此任务是数字存储容量的量度，即短期记忆的常见量度。相较于安慰剂，关于赛洛西宾10mg组(p值0.6432)和25mg组(p值0.1147)两者，都没有观测到数字广度评分的统计学上的显著差异(图9T)。
施用五维意识状态改变(5D-ASC)问卷，如表2J中所总结。图9U总结五维意识状态改变(5D-ASC)的结果。
表2J：用于5D-ASC的方差分析(ANOVA)模型F检验
Figure BDA0003413438540001821
Figure BDA0003413438540001831
注：F检验来自具有治疗和FPE的固定效应的ANOVA模型。
缩写：5D-ASC＝五维意识状态改变问卷；ANOVA＝方差分析；DF＝自由度；FPE＝前赛洛西宾经验；MS＝平均平方和；SS＝平方和；TAS＝特勒根专注量表。
关于5D-ASC的各领域，各治疗组之间检测到差异。先前暴露于赛洛西宾对此量表没有明显影响。观测到安慰剂组与赛洛西宾组之间在5D-ASC量表的各主要领域上的差异。自我消散恐惧和听觉改变分量表也显示赛洛西宾剂量(10mg和25mg；p≤0.05)之间的差异，其中25mg赛洛西宾组在两个领域上的评分均高于10mg赛洛西宾组，如表2K中所示。
Figure BDA0003413438540001851
Figure BDA0003413438540001861
如下表2L中所示，关于5D-ASC的11项子评分，观测到各赛洛西宾剂量组与安慰剂组之间的差异(p≤0.0001)。没有足够的证据表明赛洛西宾剂量组之间有差异，除了焦虑和复杂意象分量表，这些分量表显示相较于赛洛西宾10mg剂量组，赛洛西宾25mg剂量组的平均值较高(p≤0.001)。
表2L：安慰剂组与赛洛西宾治疗组之间在5D-ASC的11个子维度上的差异
Figure BDA0003413438540001871
Figure BDA0003413438540001881
Figure BDA0003413438540001891
注：LS平均值和p值来自具有治疗和FPE的固定效应的ANOVA模型。
缩写：5D-ASC＝五维意识状态改变问卷；ANOVA＝方差分析；CI＝置信区间；FPE＝前赛洛西宾经验；LS＝最小平方；N＝所有经随机化的受试者；n＝进行治疗后评估的受试者。
还评估正负向情感量表(PANAS)评分以测量赛洛西宾的作用。关于PANAS评分的变化(从治疗前至治疗后)，观测到对正向情感的治疗作用(p＝0.02)，但没有观测到对负向情感的治疗作用(p＝0.0604)。ANCOVA模型组件显示于表2M中。
表2M：来自协方差分析模型的F检验：PANAS
Figure BDA0003413438540001892
Figure BDA0003413438540001901
先前赛洛西宾经验对PANAS评分的变化没有显著影响，但是基线值具有高预测性，治疗前评分越高，预测给药后增加越大。
如下表2N中所示，安慰剂组显示从基线至给药当天正向情感的减少(p＜0.03)，在赛洛西宾组中未观测到这一减少。相比之下，相较于10mg组(p＝0.0218)和安慰剂组(p＝0.0989)中观测到的轻微减少，25mg赛洛西宾组具有1.3的负向情感平均增加。
表2N：PANAS的总结-第0天治疗后相对于基线的变化
Figure BDA0003413438540001911
注：LS平均值和P值来自具有治疗和FPE的固定效应以及作为协变量的基线评分的ANCOVA模型。
缩写：ANCOVA＝协方差分析；CI＝置信区间；FPE＝前赛洛西宾经验；LS＝最小平方；N＝所有经随机化的受试者；n＝进行治疗后评估的受试者；PANAS＝正负向情感量表。
进行图画同理心测试(PET)、眼神读心测试(RMET)、社会责任量表(SSR)、社会价值取向(SVO)和Toronto同理心问卷(TEQ)。表2O总结在研究药物施用后第7天和第84天测量的前述社会认知评量表各自的混合模型重复测量(MMRM)分析的结果。
表2O：来自MMRM模型的F检验：PET、RMET、SSR、SVO和TEQ
Figure BDA0003413438540001921
Figure BDA0003413438540001931
注：F检验来自MMRM分析，使用相对于基线评分的变化作为因变量。模型具有治疗、访视、FPE和治疗与访视相互作用的固定效应，访视作为重复因子，受试者作为随机效应，且基线评分作为协变量。
缩写：DF＝自由度；FPE＝前赛洛西宾经验；MMRM＝混合模型重复测量；PET＝图片同理心测试；RMET＝眼神读心测试；SSR＝社
参数 来源 DF 分母DF F值 P值
会责任量表；SVO＝社会价值取向；TEQ＝特勒根专注问卷。
发现关于RMET、SSR、SVO类型或TEQ的相对于基线值的变化，治疗组之间无差异(在所有情况下，p＞0.05)。关于PET和SVO角度，P值接近＜0.05水平。在各统计模型中，基线评分通常是最好的独立变化预测因子，治疗前评分越高，预测给药后增加越大。
表2P显示在第7天和第84天，MMRM模型中各参数的治疗组之间的成对差异测试。
表2P：PET、RMET、SSR、SVO和TEQ结果的总结-第7天和第84天时相对于基线的变化
Figure BDA0003413438540001941
Figure BDA0003413438540001951
Figure BDA0003413438540001961
注：LS平均值和p值来自MMRM分析，使用相对于基线评分的变化作为
Figure BDA0003413438540001971
因变量。模型具有治疗、访视、FPE和治疗与访视相互作用的固定效应，访视作为重复因子，受试者作为随机效应，且基线评分作为协变量。
缩写：CI＝置信区间；FPE＝前赛洛西宾经验；LS＝最小平方；MMRM＝混合模型重复测量；N＝所有经随机化的受试者；n＝进行治疗后评估的受试者；PET＝图画同理心测试；RMET＝眼神读心测试；SSR＝社会责任量表；SVO＝社会价值取向；TEQ＝特勒根专注问卷。
关于PET、RMET、SSR、SVO或TEQ在任何时间点任一赛洛西宾组与安慰剂组之间均无差异。在第7天和第84天，10mg赛洛西宾组的PET评分的降低大于25mg赛洛西宾组，但在赛洛西宾组与安慰剂组之间未检测到差异(全部p＞0.05)。
施用神经质外向性开放性-五因素量表(NEO-FFI)和症状检核表-90项(SCL-90)。适用于NEO-FFI和SCL-90的相对于基线评分的变化的MMRM的细节提供于表2Q中。
表2Q：来自MMRM模型的F检验：NEO-FFI和SCL-90
Figure BDA0003413438540001972
Figure BDA0003413438540001981
Figure BDA0003413438540001991
Figure BDA0003413438540002001
注：F检验来自MMRM分析，使用相对于基线评分的变化作为因变量。模型具有治疗、访视、FPE和治疗与访视相互作用的固定效应，访视作为重复因子，受试者作为随机效应，且基线评分作为协变量。
缩写：DF＝自由度；FPE＝前赛洛西宾经验；MMRM＝混合模型重复测量；NEO-FFI＝神经质外向性开放性-五因素量表；SCL-90＝症状检核表-90项。
各量表的变化的最强预测因子是基线值本身，基线值与给药后的变化呈正相关，而先前暴露于赛洛西宾没有可检测的影响。
表2R呈现基于NEO-FFI和SCL-90的相对于基线评分的变化的LS平均值和成对治疗比较。
表2R：NEO-FFI和SCL-90结果的总结-第7天和第84天时相对于基线的变化
Figure BDA0003413438540002002
Figure BDA0003413438540002011
Figure BDA0003413438540002021
Figure BDA0003413438540002031
Figure BDA0003413438540002041
Figure BDA0003413438540002051
注：LS平均值和p值来自MMRM，其具有治疗、访视、FPE和治疗与访
Figure BDA0003413438540002061
视相互作用项的固定效应，访视作为重复因子，受试者作为随机效应，且基线评分作为协变量。
缩写：CI＝置信区间；DF＝自由度；FPE＝前赛洛西宾经验；LS＝最小平方；MMRM＝混合模型重复测量；N＝经随机化的所有受试者；n＝进行治疗后评估的受试者；NEO-FFI＝神经质外向性开放性-五因素量表；SCL-90＝症状检核表-90项。
表2S总结适用于在研究药物施用之后第7天和第84天测量的LCI参数的MMRM模型的结果。
表2S：来自MMRM模型的F检验：LCI量度
Figure BDA0003413438540002062
Figure BDA0003413438540002071
Figure BDA0003413438540002081
来源：情绪处理表14.8.2.8
注：F检验来自MMRM分析，使用结果评分作为因变量。该模型具有治疗、访视、FPE和治疗与访视相互作用的固定效应，访视作为重复因子，且受试者作为随机效应。
缩写：DF＝自由度；FPE＝前赛洛西宾经验；MMRM＝混合模型重复测量；LCI＝生活变化量表。
除关注社会、虔敬和欣赏死亡外，发现在所有LCI领域中均发现整体治疗作用。在任何情况下均未发现治疗与访视相互作用，表示治疗作用随时间是一致的。时间和先前赛洛西宾使用对此量表没有明显影响。
LCI量表各领域的LS平均值和成对治疗比较总结于下表2T中。
表2T：第7天和第84天LCI结果的总结
Figure BDA0003413438540002091
Figure BDA0003413438540002101
Figure BDA0003413438540002111
Figure BDA0003413438540002121
注：LS平均值和p值来自MMRM，使用结果评分作为因变量。该模型具有治疗、访视、FPE和治疗与访视相互作用的固定效应，访视作为重复因子，且受试者作为随机效应。缩写：CI＝置信区间；FPE＝前赛洛西宾经验；LCI＝生活变化量表；LS＝最小平方；MMRM＝混合模型重复测量；N＝经随机化的所有受试者；n＝进行治疗后评估的受试者。
各赛洛西宾剂量组在药物施用之后第7天和第84天均显示相较于安慰剂组的更高的LCI的绝对变化(p＜0.05)。相较于安慰剂，在两个时间点各赛洛西宾剂量在几乎所有LCI领域的效应为＜0.05，特别是对欣赏生命、自我接纳、关心他人和追求意义。对灵性、关注世俗成就和关注社会也观测到正向趋势。然而，虔敬和欣赏死亡似乎不受影响。
赛洛西宾剂量效应(10mg相对于25mg)之间在任一时间点任何LCI领域的差异不具有统计意义。
相较于安慰剂，赛洛西宾对治疗后立即评估的5D-ASC量表的五个主要维度的各者具有影响(p≤0.0001)。在两种情况中(自我消散恐惧和听觉改变)观测到剂量之间的差异(p≤0.05)，25mg赛洛西宾组在这些领域的各者上的评分高于10mg赛洛西宾组。每一赛洛西宾剂量组与安慰剂组之间还显示出5D-ASC量表的的11项子评分的差异(p≤0.0001)。分量表中仅两项显示出剂量关系：25mg剂量组的焦虑症和复杂意象的平均评分高于10mg剂量组。
用25mg和10mg剂量的赛洛西宾治疗的受试者显示增加的LCI绝对变化(p≤0.0007)和增加的LCI领域评分(测量欣赏生命(p≤0.0028)、自我接纳(p＜0.0001)、关心他人(P≤0.0075)和追求意义(p＜0.0139))。这些效应是明显的，无论所施用的赛洛西宾剂量如何。
在治疗后立即测量的PANAS评分显示出经安慰剂治疗的受试者的正向情感的减少，在赛洛西宾组中没有观测到这一减少(p＜0.03)。PANAS负向情感在25mg赛洛西宾组中增加，相较之下在10mg组(p＝0.0218)和安慰剂组(p＝0.0989)中是略微降低。
没有一致或值得注意的趋势表明任一剂量的赛洛西宾对PET、RMET、SSR、SVO或TEQ具有短期或长期效应。同样地，赛洛西宾对第7天或第84天NEO-FFI或SCL 90量表的变化都没有可检测的影响。
在此研究健康自愿者群体中(纳入标准范围为20至59岁)，在此28天研究中没有证据表明赛洛西宾暴露后CANTAB任务的表现有改善或恶化。在第7天未检测到对探索性功效结果的前认知效应。
基于CANTAB总体组合评分，在第7天10mg赛洛西宾组的表现比安慰剂组差(p＜0.05)。然而，此结果部分归因于安慰剂组在第7天时相对于基线的表现改善更大。10mg组的表现在第28天又增加至与安慰剂相似的水平，表明10mg剂量相较于安慰剂没有副作用。CANTAB认知表现结果支持单一10mg或25mg赛洛西宾剂量的施用的安全性和耐受性。
在以下任一认知结果量度中未观测到访视-剂量效应：PALTEA(情节记忆)、SWMBE(工作记忆)、SWMS(执行功能和规划)、RVPA(持续注意力)和总体认知组合评分，表明在安慰剂组与10mg和25mg赛洛西宾剂量组之间没有一致且不同的表现变化。
尽管剂量组对RVPA表现(持续注意力的认知领域)没有整体的主要影响，但在第28天10mg组和25mg组两者均与安慰剂存在LS平均值差(p＜0.05)，表明在第28天赛洛西宾剂量组相对于安慰剂组有更好的受试者表现。
在治疗后立即测量的PANAS评分显示出经安慰剂治疗的受试者的正向情感的减少，在赛洛西宾组中没有观测到这一减少(p＜0.03)。PANAS负向情感在25mg赛洛西宾组中增加，相较之下在10mg组(p＝0.0218)和安慰剂组(p＝0.0989)中是略微降低。
在第7天在10mg赛洛西宾组、25mg赛洛西宾组与安慰剂组之间没有观测到以下探索性功效结果量度的表现的显著差异：ERTPC(情绪识别)、OTSPSFC(执行功能、规划和工作记忆)或IEDYERT(规则获取和逆转、注意力灵活性)。
实施例4.检查赛洛西宾治疗重度抑郁障碍的临床研究
研究目的
此研究的目的是比较两种高剂量的赛洛西宾对6周时程的领先性抗抑郁药物依他普仑在重度抑郁障碍(MDD)中的作用机制、耐受性和功效。
研究概述
此设计的主要目的是测试以下假设：两次剂量的赛洛西宾将显示优于抗抑郁药物依他普仑的功效以及与其不同的作用机制。赛洛西宾和依他普仑的先前临床研究已指示此试验的设计。
这将是二组活性物对照组(active comparator)的双盲随机对照的受试者之间的设计，最多50位符合中度至重度的重度抑郁症DSM-IV标准的完成测试的患者。将50位患者随机分为两组，每组25位：实验条件(条件1)或对照条件(条件2)。分配至实验条件的受试者相隔3周施用两次高剂量的赛洛西宾(25mg，经口)。第一剂量赛洛西宾之后是6周的每天安慰剂胶囊摄入(图10A，条件1)。分配至对照条件的受试者将相隔3周接受两次假定的无效剂量赛洛西宾(1mg，经口)。第一剂量赛洛西宾之后是6周的每天依他普仑胶囊摄入(图10A，条件2)。对于这两种条件，第一(最初)和第二赛洛西宾给药时段在现场施用，之后是6周(自最初给药时段起)在家中的每天胶囊摄入。
评估功效的主要终点是最初给药时段之后6周。我们将在基线和最初给药时段之后六周使用功能性磁振成像(fMRI)以鉴定脑活动在两次剂量的25mg赛洛西宾相对于6周的每天依他普仑之前和之后如何变化。盲测在最后研究访视(6周)时暂停，随后确保正常治疗。非盲测追踪再进行6个月以评估安全性和任何潜在的持久效应。
此研究的主要风险是与急性高剂量赛洛西宾相关的标准风险(例如在实验期间潜在的急性焦虑和对心理支持和督导的需求)、与依他普仑相关的标准副作用(例如困倦、晕眩、睡眠问题和在中断后可能的停药症状)以及关于抑郁症的安慰剂治疗的标准问题。与转诊的临床医师建立良好的联系以及建立用于赛洛西宾研究的以下标准程序将有助于管理和降低风险。
总体而言，此临床研究将通过与主要常规抑郁症治疗相比较而显著地提升我们对赛洛西宾对MDD的安全性、功效和作用机制的认识。这种比较可能导致赛洛西宾作为患有MDD的患者的替代治疗选项的开发。
研究设计
随机化：
将使用随机顺序产生器(其可在网上找到：random.org/sequences)将受试者随机分配至两种条件之一。顺序可由配药师和量表许可证持有者(例如，Invicro)启动和管理。盲测和标记将与制造药商(例如，Guy’s and St Thomas’，Juniper or FisherPharmaceuticals)合作进行。
给药程序：
赛洛西宾：
实验组中的受试者将相隔3周接受两次剂量的赛洛西宾(25mg，经口)(图10A，条件1)。先前已显示此剂量有效且耐受良好而没有严重或意外的不良事件。
对照组中的受试者将相隔3周接受两次剂量的赛洛西宾(1mg，经口)(图10A，条件2)。已显示此剂量是药理学“惰性”剂量，并且经由仅达到类似于非活性安慰剂的程度的预期值产生效应而能够充当有效的安慰剂。
在实验组和对照组中使用赛洛西宾的优点在于可向研究工作人员和受试者简要介绍在所有情况下预期的赛洛西宾。鼓励受试者和治疗工作人员预期并制备最多25mg的赛洛西宾；因此，给药时段前要标准化制备和预期值。
依他普仑：
对照受试者将接受抗抑郁药依他普仑持续6周(图10A，条件2)。依他普仑是高选择性血清素再吸收抑制剂(SSRI)并且是FDA批准用于重度抑郁障碍的治疗。
对照组中的受试者将在用惰性赛洛西宾(1mg)首次治疗后，每天接受一粒10mg依他普仑胶囊持持续3周。在第二次赛洛西宾(1mg)给药时段之后，受试者将每天施用20mg依他普仑(每天二粒10mg胶囊)持续另3周(图10A，条件2)。20mg剂量的依他普仑是治疗抑郁症的建议最大剂量。
如果20mg剂量不能耐受良好，则依他普仑的每日剂量可降低至10mg。在这些情况下，将指示受试者每天服用1粒依他普仑胶囊，而不是2粒胶囊。
实验组中的受试者将在最初给药时段后，在相同6周时间段内每天接受安慰剂代替依他普仑(图10A，条件1)。
访视：
研究时间线包括为期6周的7次访视，以评估赛洛西宾和依他普仑对MDD的作用。图10B提供研究时间线的总结。
第1次访视：筛选
最初筛选访视包括许多生理和心理评估，以确定受试者是否可参与临床试验。下表3A提供一般筛选程序。
表3A.筛选程序
编号 检查类型
1 知情同意书
2 全病史和身体检查
3 精神评估(MINI)
4 常规血液筛查和样品
5 ECG
6 尿液药物筛查
7 尿液妊娠测试
8 身高和体重测量
9 呼气测醉器
10 临床医师施用的评级量表(HAM-D)
11 次要结果测量
受试者还将参加MRI扫描仪的适应训练，以测定受试者是否可以耐受MRI扫描仪的环境和条件。
受试者将在心理上准备好在最初给药时段(第3次访视)能期待什么。研究团队将建议受试者屈服药物的经验。使用放松的音乐有助于受试者保持平静，接受思维定式。警告受试者预计可能发生一些焦虑，并且如果在给药时段期间经历焦虑时，鼓励受试者告知研究人员。与已发布的管理迷幻药时段的指导原则一致，建议受试者接受焦虑感并让该经验自然发展，不要有心理抗拒。
合格的受试者必须以逐步的渐减方式停止使用任何抗抑郁药物。已知血清素能抗抑郁药会减轻迷幻药的急性心理效应。停药通常经由逐步滴定(例如，第一周的剂量减半)来完成并且研究精神病医师将与患者的全科医师和/或精神病医师一致监督此过程。
将受试者随机分配至实验条件或对照条件(图10A)。当盲测暂停时，要求受试者完成每周QIDS-16，直到最初给药时段后6周。QIDS-16能够评估在研究持续时间受试者的心理健康，有助于患者监测和安全性，同时提供治疗前和后每周情绪循环的潜在有用数据。
在基线收集受试者的血液用于下表3B中所示的血液测试。
表3B.基线血液测量
Figure BDA0003413438540002181
表3B列出的测试中任何临床上明显的异常都将导致从研究中排除。特别地，将排除具有任何形式的肾或肝损害的受试者。
还将鼓励受试者提供样品进行基因分析。将用于基因分析的全血收集在2x8.5mL的‘PAXgene’试管中，在-80℃下冷冻并储存长达5年。取决于研究进度，该时间段可进行更新。
第2次访视：扫描1和心理准备
受试者将进行不超过90分钟的MRI扫描。扫描时段之后，治疗团队(两个人)将在给药时段期间与受试者坐在一起进行心理准备。心理准备大约需要3个小时，有两个休息时间。这次访视总共需要大约5.5小时。
第3次访视：给药时段1
第一给药时段将在第2次访视后次日进行并且需要大约8个小时来完成。图10C提供最初给药时段的时间表的总结。受试者将在上午9点左右到达，并强烈建议他们在到达前至少24小时不要饮酒，因为酒精可能会加重赛洛西宾的作用并可能干扰其作用。受试者将进行初步准备，包括放松技巧。在上午10:30，受试者将接受25mg或1mg的赛洛西宾。25mg赛洛西宾的作用通常持续5-6小时，即在下午3:30至4:30点消退至可忽略的低水平。取决于残留药物作用的大小，将要求受试者在下午3:30左右完成问卷，然后在下午大约4:30至5点之间参与拍摄和录音的结构式访谈。
给药时段将在具有广泛护理和紧急支持的专门打造的临床研究设施(例如Invicro)中进行。将努力安排介入室以促进放松而不危及医疗安全性。在每一时段期间将手机关闭，并努力使意外干扰减到最少。
所有时段将由至少两个人监督。研究的医师将施用活性赛洛西宾(25mg，条件1)或惰性赛洛西宾(1mg，条件2)，并在给药时段期间出席现场。如果需要，医师可在不到5分钟内到达治疗室。
研究人员将不会发起与受试者的对话。然而，如果受试者主动联系，则研究人员将回应该受试者。建议在急性经验期间将积极介入保持在最小限度。鼓励受试者探索自己的心理空间。简单意象导引可用于帮助放松。呼吸技巧也可用于帮助放松。
给药后大约5小时之后，赛洛西宾的大多数急性主观作用将消退并且受试者将接受全面事后解释。这将包括鼓励受试者对所述经验进行详细的描述。将对给药时段录像和/或录音。也将对时段后访谈录像和录音以进行定性分析。
在给药日结束时，受试者将在接下来的6周内接受一个每天服用胶囊的时程。每位受试者在前3周内每天服用一粒胶囊，并且在其余3周内每天服用两粒胶囊，无论他们处于实验条件还是对照条件(图10A)。随机化将确定胶囊是依他普仑还是安慰剂。受试者将被要求在第一给药时段后的上午8：00左右服用第一粒胶囊。受试者应准确记录何时服用胶囊，以确保依他普仑条件下的峰值血浆浓度的标准化。在摄入后3-4小时达到依他普仑的峰值血浆浓度。
第4次访视：第一给药时段后的第二天
第一给药时段(第3次访视)后的第二天，受试者将返回中心进行评估。将要求受试者完成一系列问卷，其中包括QIDS日常版。受试者也将参与结构式访谈/整合会谈，询问有关他们在最初给药时段中的经验以及之后的经验(例如，他们的睡眠如何和感觉如何)。这次访视总共需要大约2-3小时。
过渡期：治疗后一周
受试者将通过电话或Skype/Zoom与研究精神病医师进行远程评估。在整个试验过程中，将每周进行QIDS测量。评估将使用Psychedelic Survey平台通过电子邮件和/或短信提示，并利用Survey Gizmo以电子方式完成。Psychedelic Survey平台是一种外部软件，其可用于在研究过程中自动将提醒电子邮件发送给大量参与者。这些电子邮件将参与者与单独Survey Gizmo平台(Evans等人，Frontiers in Human Neuroscience，2016；10)中包含的问卷链接，该平台中存储数据。
第5次访视：第二给药时段
第二给药时段将完全按照以上第3次访视和图10C中所描述进行。
过渡期：第一给药时段后4、5和6周
将如上所述进行远程评估。如果出现问题，受试者可以随时通过电子邮件与研究团队进行沟通。如果需要额外支持，允许每位受试者与研究团队进行最多两次额外的Skype/Zoom会谈。为了避免研究期间受试者接受的支持的量的不平衡，这种限制是恰当的。
第6次访视：第二给药时段后的第二天
这次访视将依照与第4次访视(第一给药时段后次日)所述相同的结构。
第7次访视：第一给药时段后6周
最终研究访视将在第一给药时段后6周进行。受试者将在上午10点到达，并从上午11点开始接受最后一次MRI扫描。扫描时段将持续不超过90分钟。扫描后，将要求受试者完成一系列问卷。受试者也将参加结构式访谈，其中询问他们当前感觉和在过去6周内的感觉。将在访谈期间进行HAM-D和MADRS评估，这些评估描述于下表3B中。还将完成一份综合的副作用问卷，询问在6周时段内的副作用。还将进行第二次ECG扫描，以确保赛洛西宾或依他普仑对心脏生理没有影响。如表3B中所示，还将进行重复的常规血液测试。这次访视总共需要大约5小时。
访视结束时，我们将破盲并告知受试者他们处于实验条件还是处于对照条件。在此时间点破盲将使我们能够评估两种条件的治疗安全性和功效，并向患者提供他们所接受治疗的信息，这可能会影响有关治疗的未来决策，例如，如果他们在对照组中，他们是否要继续使用依他普仑。
如果在最后一次正式访视后的任何时候我们开始担心受试者的心理状态和相关风险，则我们将与全科医师和/或心理健康从业者保持联系，然后他们可决定在必要时采取适当的介入。
治疗后1-6个月的评估：
QIDS-16将在治疗后每月进行一次，持续6个月。还将在最初给药时段后1、3和6个月进行更全面的评估。评估将以电话和电子邮件提示，以电子方式完成，然后以电子邮件发送给研究团队。研究团队的成员将在这些时间点通过电话或Skype与受试者交谈。
治疗时段后6个月：
将如上所述进行远程评估。还将通过Skype、电话或亲自(如果受试者愿意的话)进行结构式访谈并进行记录。
从此研究收集的数据将用于收集有关赛洛西宾相对用于治疗MDD的标准抗抑郁药物依他普仑的效应的新信息。数据将制成表格并导出描述性参数。所述研究通过QIDS-16(条件1对条件2)进行基线对第6周t检验，并且这是主要功效结果和终点。
将测量以下结果：
fMRI结果测量和终点将是从基线(第2次访视，预扫描)至最初给药时段后6周(第7次访视)进行的第二次MRI扫描的响应于情绪面孔的杏仁核血氧水平依赖性(BOLD)的变化。将比较用赛洛西宾(图10A，条件1)治疗的受试者和用依他普仑治疗的受试者(图10A，条件2)之间BOLD反应的差。
功效结果测量和终点将是从基线(筛选)至最初给药时段后6周(第7次访视)的QIDS-16评分的变化。QIDS-16也将在给药前一天和给药后一天使用合适日常使用的量表版本进行。6周后，将在给药后每月收集QIDS-16测量达6个月。
将比较用赛洛西宾(图10A，条件1)治疗的受试者和用依他普仑治疗的受试者(图10A，条件2)之间QIDS-16评分的差。确定反应的标准将是QIDS-16评分降低50％，并且缓解的标准是QIDS-16评分≤5。
额外结果包括许多心理评估，包括但不限于表3D中所述的患者(BDI)和临床医师(HAM-D)抑郁评级量表、健康(WEMWBS)、焦虑(STAI)、乐观(LOT-R)和人格(BIG-5)量表等等。
额外结果还包括成像结果诸如解剖(例如，形态测定、皮质厚度和纤维束成像(tractography))和功能测量(例如，脑血流、BOLD、静息状态功能连接、讯号方差和熵/复杂度，以及对情绪面孔的激活)。
将在用赛洛西宾或依他普仑治疗之前(第1次访视)和治疗后(第7次访视)对受试者进行心理结果测量。不同类型的心理结果测量显示于下表3C中。
表3C.心理结果测量
Figure BDA0003413438540002241
Figure BDA0003413438540002251
Figure BDA0003413438540002261
Figure BDA0003413438540002271
Figure BDA0003413438540002281
Figure BDA0003413438540002291
Figure BDA0003413438540002301
Figure BDA0003413438540002311
这些评估有意为简易的并且需要大约75分钟来完成。将鼓励受试者在两个或更多个“期限(stint)”内完成评估，如果他们感到疲劳或注意力不集中，可以休息一下。
即将治疗之前测量的结果
受试者将在即将用赛洛西宾或依他普仑治疗之前完成许多心理评估和行为任务。这些结果测量的描述提供于下表3D和表3E中。
表3D.治疗之前测量的结果
Figure BDA0003413438540002312
表3E.行为任务
Figure BDA0003413438540002321
Figure BDA0003413438540002331
给药时段期间测量的结果
将在第一和第二给药时段(分别为第3次访视和第5次访视)期间确定受试者的主观状态。表3F列出将用于测量主观状态的量表。
表3F.主观状态量表
Figure BDA0003413438540002332
Figure BDA0003413438540002341
在基线和最初给药时段后6周(第7次访视)时，还将对受试者的重要他人提供简短问卷，以询问他们如何看待受试者的抑郁症以及是否注意到自介入后受试者行为的任何改变。重要他人问卷具有10个李克特量表项目并且需要大约10分钟来完成。受试者及其重要他人将明白这不是研究程序的强制部分。
受试者将接受多种扫描结果测量。将响应于情绪面孔，和作为享乐刺激的音乐，在静息状态下测定血氧水平依赖性(BOLD)信号扫描。还将进行解剖扫描(T1和T2)和扩散张量成像(DTI)扫描。
在6周主要终点之后，除6个月时的结构式访谈外，将远程进行后续追踪。
受试者
受试者年龄为至少18岁，经医学筛查测定身体健康在可接受程度内，所述医学筛查包括常规血液测试、ECG、血压和心率、神经检查和精神病评估。最初筛选程序描述于以上第1次访视中。
根据下表3G中所示的纳入标准将评估赛洛西宾与依他普仑用于MDD的研究所招募的受试者登记在内。
表3G.研究纳入标准
Figure BDA0003413438540002351
Figure BDA0003413438540002361
根据下表3H中所示的标准将评估赛洛西宾与依他普仑用于MDD的研究所招募的受试者排除在研究之外。通常，有心血管异常，患有癫痫，有精神病或精神病性症状(包括躁狂)的个人或家庭病史或有自杀尝试史的受试者将不允许参加研究。
表3H.研究排除标准
Figure BDA0003413438540002362
Figure BDA0003413438540002371
将要求接受表3I所示任何药物的受试者以适当的方式中断药物，或者可完全排除在试验之外。依他普仑的禁忌药物显示于下表3I中。
表3I.依他普仑的禁忌药物
Figure BDA0003413438540002372
抗精神病药物和情绪稳定剂可能会减弱赛洛西宾的作用，也因此原因被禁用。然而，此类药物通常只用于躁狂病和/或精神病，呈现此类病史的受试者将被排除在研究之外。
有先前迷幻药物经验的受试者将被纳入研究中；然而，预计大多数受试者将不会有先前迷幻药经验。
全科医师将与每位受试者联系以告知他们临床研究的详细说明并且询问他们是否对他们的患者进入试验有任何担忧。不让受试者进入临床研究，直到我们确认其背景医疗和精神病史。收集先前对治疗的态度并且将其纳入回归分析。精神病学诊断主要由我们的其中一位研究精神病医师确定，但将从以往和/或目前的从业人员征求对每位受试者的确认。如果最初未对现有的给定受试者进行诊断确认，则由研究临床团队来决定是否招募所述受试者。
受试者可于任何时间退出临床研究或在某些情况下离开研究。退出研究的标准包括：1)同意退出；2)显现身体并发疾病，必须退出；3)心理健康恶化，需要额外投入和支持；4)成瘾或有问题的酒精或违禁物质滥用；以及5)在研究期间的任何时候有生育潜力的女性的妊娠测试呈阳性。
在进入临床研究时，如果受试者的身体或心理健康有任何恶化，可能危及他们继续试验的能力，则慎重做出他们是否继续参与的明智决定。这将全部与受试者、扩展研究团队和相关的健康专业人员一起讨论来完成。
不良事件和反应的标准操作程序
在本研究中如有必要将监测和解决不良事件(AE)和副作用(AR)，以及药物特异性安全性考虑，包括副作用。
在施用赛洛西宾之前，研究团队将充分准备好每位研究参与者的预期，以便使参与者对所述过程放心。参加者也将与研究团队的所有成员会面。这种方法已在以前的研究中使用过，并被认为显著减轻施用赛洛西宾后的任何心理不良事件的可能性，因为受试者在其周围环境中感到舒适并且知晓研究的预期。
在受试者参与研究整个过程中，研究团队的成员将始终陪伴和监督他们。在此期间，在受试者将处于赛洛西宾的急性作用中的情况下，他们将始终得到研究人员的支持。
施用后5-6小时，赛洛西宾的急性作用消退；然而，患者将在研究中心停留持续时间内受到仔细的监测。
我们不设想施用赛洛西宾的任何严重副作用；然而，患者会经历焦虑反应或偏执想法。这些可能是短暂的并且将通过心理方式(诸如，安慰并采取平静和支持的方式)以及通过使用行为技术(诸如意象导引或呼吸练习)管理。
受试者还将有让治疗团队的成员提供放心的“握臂”的机会。在握臂期间，治疗师会将手放在患者的手腕或手臂上，以此方式帮助受试者在药物施用期间感到安全。在准备会谈期间，先前已练习过握臂。先前使用赛洛西宾的临床研究显示，许多受试者报告说在他们感到焦虑时握臂选项使他们感到放心。
万一患者出现行为紊乱，并且使用的缓和技术不够充分，则研究团队的医务人员将在必要时施用镇静，即，劳拉西泮。在给药之前，将要求受试者同意可能施用劳拉西泮。最初施用的通常剂量将为口服1-2mg劳拉西泮，然后滴定至生效。镇静药物仅在极端情况下使用。
如果发生这样的不良事件，则工作人员的成员将一直陪伴受试者，在任何情况下都不允许他们离开病房，直到精神病医师对他们处于合适的状态感到满意为止。
我们预计大多数受试者将在接受赛洛西宾后约6小时返回家中；然而，可能会有一些受试者在当时没有适当的心理状态，不能从临床研究设施中离开。如果发生这种情况，则精神病医师将在房室内停留足够长的时间，以确保所述受试者恢复到以前的功能水平。
在允许受试者离开病房之前，将对他们当前的风险水平进行评估，以确定他们离开是否安全。如果对允许受试者离开有任何保留，将提供受试者在附近的设施过夜直到第二天的选项。他们将得到精神病医师和研究护理人员的通宵支持。然后在第二天早晨审查受试者，以确定他们是否恢复正常的功能水平，并将决定他们是否可以回家。
当他们返回家时，我们会要求受试者有朋友或家人在家里。我们将询问他们的联系方式，以便在我们无法联系受试者本人的情况下与他们联系。
鼓励家里没有陪伴者的受试者充分利用现场住宿。
研究团队各成员的电话号码将提供给受试者及其陪伴者，以确保在需要时立即联系。患者及其负责人的联系方式也将提供给研究团队。将提供二十四小时的紧急联系号码。
在整个研究中和之后，进行适当追踪以监测受试者的状态。我们因此将能够检测到任何长期或延迟的不良事件。
如果受试者的精神或身体健康状况恶化，鼓励受试者及其亲属与研究团队联系。虽然研究完成后，我们管控他们当前困难的选择将受到限制，但我们将能够提供相关服务的转诊。如果有指示，我们将在临床研究设施提供进一步的追踪，以使我们可亲自审查所述受试者。
药物特异性安全性考虑
赛洛西宾安全性：
将监测用赛洛西宾治疗的受试者(图10A，条件1)的不良副作用。表3J中提供25mg赛洛西宾的常见和罕见副作用。
表3J.赛洛西宾的副作用
Figure BDA0003413438540002411
人们在赛洛西宾‘旅程’期间经历消极的心理内容并不罕见，尤其是当他们遭受持续的心理困扰时，这是抑郁症的特征。通常，这最好在经历期间和整合之后以良好的准备和支持来解决。在先前的赛洛西宾临床研究中，挑战性发作在患者旅程内相对常见；然而，没有一个完全以烦躁或痛苦内容为特征。当确实出现挑战性内容时，其通常会被解决并且促成对部分受试者的心理‘突破’。最新的证据表示挑战性心理经验可产生治疗效益，诸如改善的长期的心理健康。
在迷幻药下挑战性心理经验的负面后效被认为是不适当‘设定(set)和设定(Setting)’和会谈后整合工作的结果，并且所述负面后效还可能与挑战期的持续时间有关。本临床研究的目的是通过心理准备和整合工作、良好的患者-工作人员关系和积极的环境来减轻这些风险。
研究人员和医务人员也将仔细规划挑战性经验。这些事件最好经心理学管理；然而，就对心理介入无反应的重度惊恐症而言，可注射劳拉西泮将可用作“救援药物”。在研究参与前应征得受试者对此药物的同意。可取得关于迷幻药的临床研究的安全管理的详细方案。
依他普仑安全性：
将监测用依他普仑治疗的受试者(图10A，条件2)的不良副作用。如同所有选择性血清素再吸收抑制剂，依他普仑的副作用经常被报告。以下表3K中提供20mg依他普仑的常见和罕见副作用。
表3K.依他普仑的副作用
Figure BDA0003413438540002421
如果出现心律失常的体征(例如，胸部振颤、心动过速、心动过缓、胸痛、呼吸短促和头晕)，则建议受试者停止依他普仑给药并立即联系研究人员及其全科医师。在这些情况下，受试者将接受额外的访视并且进行额外的ECG以评估心脏功能。
在完成研究后，研究精神病医师将对用依他普仑治疗的患者(图10A，条件2)进行个别咨询，以讨论他们是否愿意继续使用依他普仑或在控制停药后恢复如往常一样的治疗。逐步停用依他普仑将由研究精神病医师在咨询患者的全科医师或精神病医师后来管理，以预防抗抑郁药停用综合征。
实施例5.检查赛洛西宾治疗难治性抑郁症的临床研究
需要具有更严格设计的研究，以提高赛洛西宾在难治性抑郁症(TRD)中的治疗潜力。此项研究的目的是评估TRD中3种不同剂量的赛洛西宾(1mg、10mg和25mg)的有效性。
这是2b期、国际多中心、随机、固定剂量、双盲试验。研究群体将包括患有TRD的18岁及以上的成年男性和女性。患有TRD的受试者定义为这样的受试者：符合精神病症诊断与统计手册(第5版；DSM-5)对重度抑郁障碍(MDD)的单次或复发性发作的诊断标准，不具有精神病性特征，无法对用于当前发作的适当剂量和持续时间的2、3或4种药物治疗产生反应；如果是单次发作的MDD，则当前发作的持续时间必须为至少3个月，但不超过2年。如果加大作用(Augmentation)在该国家被批准作为MDD的辅助治疗，则将加大作用视为第二治疗。
受试者是门诊病人并且主要从全科医师和精神病专科服务处招募。
大多数受试者之前都没有接触过赛洛西宾或所谓的迷幻蘑菇；然而，为了反映一般群体的经验普遍性，我们将允许多达10％的受试者之前有赛洛西宾或神奇蘑菇的娱乐经验。既往接触赛洛西宾必须在筛选之前超过12个月，而不是在目前的抑郁发作期间。这将受到集中随机化过程，基于交互式Web的响应系统的约束。
通过以下手段评估受试者的资格：简明国际神经精神访谈7.0.2版(MINI 7.0.2)、汉密尔顿抑郁评级量表(HAM-D-17)、马萨诸塞州总医院抗抑郁药治疗史反应问卷(Massachusetts General Hospital Antidepressant Treatment History ResponseQuestionnaire)(MGH-ATRQ)、哥伦比亚自杀严重程度评级量表(C-SSRS)和米氏边缘型人格障碍筛查工具(MSI-BPD)。符合资格标准的受试者进入为期3与6周之间的筛选期。在最初筛选访视(第1次访视)时，还通过以下手段评估受试者：16项抑郁症状快速量表-自我报告(QIDS-SR-16)和成人自我报告量表(Adult Self Report Scale)(ASRS)。另外，将获得医疗史、心电图(ECG)、血液测试和生命体征。
服用抗抑郁药物的受试者在基线(第2次访视)前至少2周应逐渐减少其使用。将邀请合格的受试者进行筛选访视(第1a次访视)。第1a次访视是受试者在适当时开始逐渐减少其抗抑郁药物和/或抗精神病药物的时间。受试者必须在此期间之前4周内完成逐渐减少，在基线第2次访视之前2周完全停用抗抑郁药物和/或抗精神病药物。研究中所使用的逐渐减少期是根据抑郁症试验的行业标准设置的。
在赛洛西宾施用前，每周在诊所评估所有受试者的安全性持续最少3周，以确保按照方案要求安全中断当前的抗抑郁药物疗法。受试者的同伴(朋友或家人)进行有关抑郁症和自杀倾向恶化的迹象的教育，并且指导其在抑郁症显著恶化的情况下与研究团队联系的方式。在筛选期的任何安全性评估访视称为第1a次访视、第1b次访视等。在这些访视期间，除研究临床医师裁定的其他评估之外，还将获得自上次访视以来的C-SSRS和任何药物变化。
受试者将在筛选期间在最少3次访视内与治疗师会面。这些被称为安全性会谈并且将涵盖在赛洛西宾疗程期间的预期。治疗师和受试者将审查在登记时提供的心理教育材料。
在赛洛西宾疗程前一天，受试者将进行由以下组成的基线评估(在最初筛选[第1次访视]后3至6周)：HAM-D-17、MADRS、QIDS-SR-16、C-SSRS、SDS、GAD-7、DSST、EQ-5D-3L(同时施用至受试者和照顾者[后者是非强制性的])、WSAS、生命体征、尿液分析、尿液药物筛查和尿液妊娠测试(仅针对有生育潜力的女性)。同时要求治疗师和受试者填写治疗同盟评估问卷，分别为STAR-C和STAR-P。在将基线数据输入EDC之后，CAT团队将完成最终审查以确保受试者的续留资格。受试者不能前进至第3次访视，直到接获此批准。
赛洛西宾施用时段(第3次访视，第0天)将持续大约6小时并且将由经过培训的治疗师支持。可将赛洛西宾施用时段录制视频以用于培训和依从性监测。在赛洛西宾的急性作用过去后，对受试者进行安全性评估并且陪同受试者回家。在第1天(第4次访视)，在赛洛西宾施用后的第二天，受试者将亲自接受安全性检查、自杀倾向评估并且讨论他们在赛洛西宾疗程期间的经验。可将治疗师与受试者之间的所有会谈录制视频以用于依从性监测和质量保证。会谈的音频和视频录制经受试者同意。不同意任一或所有录制的受试者不会从研究中排除。
要求所有受试者在赛洛西宾疗程之后至少3周停用抗抑郁药物，直到主要终点评估或更长时间。救援药物是允许使用的并且描述于以下救援药物章节中。评估在施用赛洛西宾治疗之后的前3周期间重新开始抗抑郁药物的受试者恢复其药物的理由，并且进行追踪，直到赛洛西宾施用后12周。
治疗期将决定最佳治疗剂量；216位受试者将以1∶1∶1的比率随机分配接受1mg赛洛西宾、10mg赛洛西宾或25mg赛洛西宾。
将在筛选(第1次访视，加上最少3次安全性访视)、基线(第2次访视，第-1天)、第0天(第3次访视，给药)、第1天(第4次访视)、第1周(第5次访视)、第2周(第6次访视)、第3周(第7次访视)和第12周(第10次访视)在诊所察访受试者。还在第6周(第8次访视)和第9周(第9次访视)时联系受试者以进行追踪。MADRS将通过电话进行，其他评估将以电子方式进行。受试者在最初筛选(第1次访视)与基线(第2次访视)访视之间在诊所接受安全性访视察访，并且访视将被标记为第1a次访视、第1b次访视、第1c次访视等等。
研究示意图显示于图11中并且评估时间表呈现于下表4A中。
Figure BDA0003413438540002461
Figure BDA0003413438540002471
Figure BDA0003413438540002481
Figure BDA0003413438540002491
Figure BDA0003413438540002501
Figure BDA0003413438540002511
Figure BDA0003413438540002521
缩写：5D-ASC，五维意识状态改变问卷；AE，不良事件；ASRS，成人自我报告量表；CRP，C反应蛋白；C-SSRS，哥伦比亚自杀严重程度评级量表；DSM-5，精神障碍诊断与统计手册(第5版)；DSST，数字符号替换测试；EBI，情绪突破量表；ECG，心电图；EQ-5D，欧洲生活质量5维；ET，提前终止；GAD-7，广泛性焦虑障碍7；h，小时；HAM-D-17，汉密尔顿抑郁评级量表；MADRS，蒙哥马利-艾森贝格抑郁量表；MGH-ATRQ，马萨诸塞州总医院抗抑郁药治疗史问卷；MINI，简明国际神经精神访谈；MSI-BPD，米氏边缘型人格障碍筛查工具；PANAS，正负向情感量表；QIDS-SR-16，抑郁症状快速量表-自评；SAE，严重不良事件；SDS，席汉残疾量表；STAR-C，治疗关系评估量表-临床医师；STAR-P，治疗关系评估量表-患者；UK，联合王国；VAS，视觉模拟量表；WSAS，工作和社会适应量表
1现场诊所访视；允许远程进行的访视将通过电话进行MADRS，并且其他评估将以电子方式进行。
2如果需要额外的访视以确保有足够的时间中断先前的抗抑郁药疗法，则应在赛洛西宾疗程(V3)之前每周进行访视。在后续的筛选期访视(V1a、Vlb等)中，除研究临床医师裁定的其他评估之外，还将获得自上次访视以来服用的药物和任何药物变化以及C-SSRS。评估可能执行许多天，但所有的量表应在同一天完成。
4将在筛选时施用“过去12个月”版本，并将在所有其他访视时施用“自上次访视以来”版本。
5有关要执行的所需测试的完整列表，参见第7.2.4节。
6仅针对有生育潜力的女性。
7现场记录每位受试者同意使用的避孕方法。
8在赛洛西宾疗程后立即施用。
9EQ-5D-3L将同时施用至受试者及其照顾者(后者不是强制性的)。
10可由研究团队裁定在V1或V1a时授予血压Longboat访问权。
11在将基线数据输入EDC之后，CAT团队将完成最终审查以确保受试者的续留资格。受试者不能在V3完成赛洛西宾剂量，直到接获此批准。
12不应开始筛选期访视，直到接获最初MM和CAT批准。在基线之前3-6周每周进行筛选访视，访视次数由受试者逐渐减少抗抑郁药物的时间长度决定。
工具(以下所有测量将以电子方式获取)：
5D-ASC-五维意识状态改变问卷测量急性药物作用。
ASRS-成人自我报告量表是一种筛查注意缺陷多动障碍的工具。将施用6项筛选工具版本。
C-SSRS-哥伦比亚自杀严重程度评级量表评估治疗中出现的自杀想法。如果可能，应在给药前施用该量表。
DSST-数字符号替换测试是一种认知量度。它由许多数字符号对组成，要求个体在限时条件下记下给定数字的对应符号。该测试应在每天大致相同的时间施用，以使日变化对结果的影响减至最低
EBI-情绪突破量表是8项简短量度，旨在指示个体在赛洛西宾疗程期间经历他/她的情绪的程度。它是一种VAS样式量表，通常单位为0至100。通常在迷幻经验24小时内进行评级，理想情况下是在迷幻经验‘结束’后5小时内或一旦急性药物作用显著消退时评级。
EQ-5D-3L-3级EQ-5D版(EQ-5D-3L)由EuroQoL集团于1990年推出。EQ-5D-3L基本上由2页组成：EQ-5D-3L描述系统和EQ视觉模拟量表(EQ VAS)。
HAM-D-17-17项汉密尔顿抑郁评级量表测量抑郁患者的症状严重程度。
GAD-7-广泛性焦虑障碍量表是一种由受试者完成的7项量表，用于评估受试者的焦虑症。
MADRS-蒙哥马利-艾森贝格抑郁量表是一种由临床医师评级的结果量度，用于评估受试者的抑郁程度。
MSI-BPD-米氏边缘型人格障碍筛查工具是一种自我报告筛查工具，用于确定DSM-5边缘型人格障碍的存在。
PANAS-正负向情感量表测量急性情绪药物作用。
QIDS-SR-16-抑郁症状快速量表是一种由受试者评级的量表，用于评估受试者的抑郁症。
SDS-席汉残疾量表是一种患者报告的结果量度，用于评估功能损害和相关残疾。
STAR-C和STAR-P-由临床医师完成的治疗关系评估量表(STAR-C)和由患者完成的治疗关系评估量表(STAR-P)，用于评估社区精神病学中的治疗关系，具有适于研究和常规护理两者的良好心理测量特性。
WSAS-工作和社会适应量表是一种自我报告量表，用于评估社会心理功能以及预测对抗抑郁药治疗的反应的持久性。
研究目标
此研究的主要目标是评估在支持性条件下施用至患有TRD的成人受试者的赛洛西宾(25mg或10mg)相较于1mg在改善抑郁症状方面的功效，如通过蒙哥马利-艾森贝格抑郁评级量表(MADRS)总评分相对于基线的变化所评估。基线定义为第-1天获得的评估评分。主要时间点是第3周；将分析此变量的从基线至研究的第1天及第1周、第3周、第6周、第9周和第12周的变化。
此研究的额外目标是基于以下评估赛洛西宾相较于1mg赛洛西宾的功效：
(a)具有定义为从基线至第3周的MADRS总评分≥50％降低的反应的受试者的比例。还将在研究的第1天和第1周、第6周、第9周和第12周对此进行评估。
(b)在第12周具有持续反应的受试者的比例。持续反应定义为在直至第3周且包括第3周的任何访视时符合反应标准的患者的比例，所述患者在直至第12周且包括第12周的所有后续访视时也符合反应标准。反应定义为MADRS总评分相对于基线减少≥50％。
另一个目标是在所有访视时基于不良事件、生命体征变化和自杀意念/行为(使用哥伦比亚自杀严重程度评级量表[C-SSRS]测量)评分评估患有TRD的受试者的赛洛西宾的安全性和耐受性。
其他目标是基于以下评估赛洛西宾相较于1mg赛洛西宾对生活质量和幸福感、功能和相关残疾、认知功能和焦虑的作用：
(a)从基线至第3周的受试者欧洲生活质量(EQ)5维3级量表(EQ-5D-3L)评分变化中的生活质量。还将在第12周对此进行评估。此评估不是强制性的。
(b)从基线至第3周的照顾者EQ-5D-3L评分变化中的生活质量。还将在第12周对此进行评估。
(c)从基线至第3周的席汉残疾量表(SDS)评分变化中的功能和相关残疾。还将在第12周对此进行评估。
(d)如通过从基线至第3周的数字符号替换测试(DSST)评分变化测量的认知功能。还将在第1天和第12周对此进行评估。
(e)如使用从基线至第3周的广泛性焦虑障碍7项量表(GAD-7)总评分变化测量的焦虑程度。还将在第12周对此进行评估。
(f)如使用从基线至第3周的抑郁症状快速量表-自评(QIDS-SR-16)总评分变化测量的受试者确定的抑郁程度。还将在筛选、第1天以及第1周、第2周、第6周、第9周和第12周对此进行评估。
(g)如使用从基线至第3周的工作和社会适应量表(WSAS)变化测量的心理社会功能和反应持久性预测因子。还将在第12周对此进行评估。
(h)评估不同赛洛西宾剂量对从受试者手机上的移动app收集的被动数据流估计的真实生活功能性活动的影响。从受试者的手机收集的数据将包括：i)电话/电子邮件/短信的数量和/或时间；ii)所使用的手势(点击、滑动、其他)；iii)手机的陀螺仪(方向)(手机指向的方向)；iv)手机加速(手机突然移动)；v)具有编辑字符的按键模式；来自GPS的位置信息；和vi)app还维护受试者在手机上键入的日常词的直方图。将这些词从其上下文和语法中剥离出来，从而防止任何特定消息的内容被破译。
(i)将评估正负向情感量表(PANAS)、五维意识状态改变问卷(5D-ASC)、2a受体多态性测试和治疗关系评估量表(分别为临床医师和患者版，STAR-C和STAR-P)与主要和次要结果的相关性，作为可能的反应预测因子。
研究终点列于下表4B中。
表4B.研究终点
Figure BDA0003413438540002591
Figure BDA0003413438540002601
按时间点的研究程序
研究时间线包括为期12周的10次访视，以评估赛洛西宾对TRD的作用。各次访视的筛选评估列于表4A中。
第1次访视：筛选期
将对受试者进行筛选以评估研究的合适性。在基线(第2次访视)前，每周在诊所察访所有受试者持续最少3周，以确保按照方案要求安全中断当前的抗抑郁药物疗法并进行心理教育。
在筛选访视时，将执行以下表4A中所示的许多评估并记录。这些评估可能执行许多天，但所有的量表应在同一天完成。在整个研究过程中，所有的临床医师或受试者评级的评估将以电子方式获取。
如果受试者被认为是合格的，则他们可进续前进至下一次访视(第1a次访视)。受试者不能开始心理教育或逐渐减少其抗抑郁药物，直到受试者参加诊所的筛选访视(第1a次访视)。
在后续的筛选期访视(V1a、V1b等)中，将获得自上次访视以来服用的药物和任何药物变化以及C-SSRS。
第2次访视：基线访视-第-1天
基线访视应发生在最初筛选(第1次访视)之后3至6周。在基线访视时，将通过审查纳入/排除标准以及更新医疗史来确认受试者的资格。基线访视应在预期的赛洛西宾疗程之前一天进行。在基线访视时执行的以下评估显示于表4A中。
如果受试者持续符合资格标准，则经过培训的治疗师将审查心理教育材料和受试者预期的赛洛西宾疗程。将使用IWRS(第8.2节)将受试者随机分配至适当的研究组(即，1mg、10mg或25mg赛洛西宾)，并且受试者将在次日返回研究点进行治疗。研究团队将完成最终审查以确保受试者的续留资格。受试者不能前进至第3次访视，直到接获此批准。
第3次访视：赛洛西宾疗程-第0天
赛洛西宾疗程(第3次访视)应在基线访视(第2次访视)后次日进行。在例外的情况下，受试者可在基线访视(第2次访视)后≤7天去诊所访视。总是在赛洛西宾疗程前一天进行与治疗师的准备会谈，即使赛洛西宾疗程不在基线(第2次访视)后次日进行。如果受试者超出≤7天窗口，则重复所有的基线评估，除了随机化。赛洛西宾疗程时提供的评估列于表4A中。
第4次访视：给药后第1天
在治疗后次日，受试者返回研究点以进行安全性检查并且讨论受试者在赛洛西宾施用时段期间的经验。在这次访视期间，将提醒受试者在此给药时段停用任何抗抑郁药物，直到第7次访视之后。给药后时段提供的评估列于表4A中。
第5次访视：给药后1周
受试者将在施用赛洛西宾之后1周(7天±1天)去诊所访视。在这次访视期间，将提醒受试者停用任何抗抑郁药物，直到第7次访视之后。在第5次访视期间获得的评估显示于表4A中。
第6次访视：给药后2周
受试者将在施用赛洛西宾之后2周(14天±1天)去诊所访视。在这次访视期间，将提醒受试者停用任何抗抑郁药物，直到第7次访视之后。在第6次访视期间获得的评估显示于表4A中。
第7次访视：给药后3周
受试者将在施用赛洛西宾之后3周(21天±1天)去诊所访视。在这次访视期间，将提醒受试者停用任何抗抑郁药物，直到第7次访视之后。在第7次访视期间获得的评估显示于表4A中。
第8次访视：给药后6周
在施用赛洛西宾之后6周(42天±3天)，将由研究点工作人员通过电话联系受试者，或者在研究者裁定下受试者去诊所访视。表4A中显示的所有的临床医师或受试者评级的评估将以电子方式获取。
第9次访视：给药后9周
将在施用赛洛西宾之后9周(63天±3天)通过电话联系受试者。在给药后9周获得的评估显示于表4A中。
第10次访视：给药后12周(研究结束)
受试者将在施用赛洛西宾之后12周(84天±7天)去诊所访视以进行研究访视结束。如果受试者提前中断研究(提前终止[ET])，也要完成这次访视。在第10次访视期间获得的评估显示于表4A中。
研究程序的说明
在研究期间执行的评估的功效、安全性和其他类型描述于下表4C至表4E中。以下所有测量将以电子方式获取。
表4C.功效评估
Figure BDA0003413438540002631
Figure BDA0003413438540002641
Figure BDA0003413438540002651
Figure BDA0003413438540002661
表4D.安全性评估
Figure BDA0003413438540002662
Figure BDA0003413438540002671
Figure BDA0003413438540002681
表4E.其他评估工具
Figure BDA0003413438540002682
Figure BDA0003413438540002691
Figure BDA0003413438540002701
Figure BDA0003413438540002711
Figure BDA0003413438540002721
受试者招募
计划将总共216位受试者登记加入检查用于难治性抑郁症的赛洛西宾治疗的研究。
符合如下表4F中所示的以下全部纳入标准的受试者应考虑准许进入研究。将不允许纳入标准有偏差。
表4F.研究纳入标准
Figure BDA0003413438540002731
Figure BDA0003413438540002741
符合以下表4G和表4H中所示的任何精神病学或一般医学排除标准的受试者将不予参加研究。将不允许排除标准有偏差。
表4G.精神病学排除标准
Figure BDA0003413438540002742
Figure BDA0003413438540002751
表4H.一般医学排除标准
Figure BDA0003413438540002752
Figure BDA0003413438540002761
接着在赛洛西宾疗程(第3次访视)前至少3周每周察访所有受试者，以确保按照方案要求安全中断当前的抗抑郁药疗法。允许重新筛选被认为不符合研究的受试者。
赛洛西宾剂量和施用
在基线(第2次访视)时确认受试者仍然有资格参与研究之后，受试者将被随机分配接受适当的疗法。将随机化按国家分组。取决于随机治疗组，将向每位受试者分配1个含有以双盲方式包装的5粒胶囊的治疗瓶，该瓶将含有以下项之一：
(a)10mg治疗瓶：2x5mg胶囊和3x安慰剂胶囊；
(b)25mg治疗瓶：5x5mg胶囊；或
(c)1mg治疗瓶：1x1mg胶囊和4x安慰剂胶囊。
在给药前2小时食用清淡早餐后，在研究人员观察下，以一整杯水吞服5粒胶囊的剂量。由于一剂量的胶囊数量，可能需要额外的水以吞服该剂量。研究人员将确保全部5粒胶囊的剂量已被吞服。
为了对药物经验做好准备，受试者将服用适当剂量的赛洛西宾，并躺在具有昏暗的灯光和安静播放的放松音乐的标准曲目的房间的长椅上。经过培训的治疗师将一直与受试者在一起。
赛洛西宾的作用通常在施用后约20至30分钟开始，在前90至120分钟变得最强烈，并在约5至6小时内逐渐消退。将要求受试者不论作用强度如何在会谈的持续时间内一直留在房间中，最好躺下并保持沉默，除非他们有疑虑或需要传达不适感或寻求治疗师的安慰，或使用洗手间。给药后，治疗师将以30至60分钟间隔‘检查’受试者(即询问受试者的状况)。将提供受试者便餐和水果。
给药后约5至6小时，经过培训的治疗师将与受试者讨论赛洛西宾经验。根据研究者的看法，当赛洛西宾的急性作用消除时，在给药后6至8个小时后允许受试者离开。然后陪同受试者返家。通知研究点受试者已安全返回家中，并且在没有接到电话的情况下，研究点工作人员将直接与受试者联系。
赛洛西宾的心理治疗目标：
赛洛西宾疗程的心理治疗目标是：
(a)确保最佳临床功效所必需的心理安全性；
(b)使受试者的主观经验在准备中设定的治疗意向界限内自然发展；
(c)保持受试者对当下经验的关注和觉察，从而可暴露和处理具有挑战性的情绪状态和个人记忆；以及
(d)产生解决挑战个人情况、冲突和创伤经验的见解和解决方案。
方法：
赛洛西宾疗程的心理治疗方法具有以下目标：
(a)心理安全性：有效的焦虑管理对赛洛西宾的安全性、耐受性和功效至关重要；
(b)在先前的研究中也显示：在经验开始时严重的长时间焦虑可能会对赛洛西宾的功效产生不利影响，因此在疗程开始期间管理焦虑是赛洛西宾的治疗师的一项基本技能。作用开始期间的焦虑并不少见，并且治疗师经过专门培训以在整个焦虑期识别并积极管理受试者直到受试者感到舒适而足以自行继续为止。这种主动引导的实例包括：
(i)请记住您已经报名参加这项赛洛西宾的研究，以治疗您的抑郁症。当赛洛西宾生效时，预计会有一些焦虑和恐惧。这是过程的一部分。还记得我们在像这种情况下练习放松和呼吸的经验吗？
(ii)让我们一起深呼吸并专注于全身呼吸的感觉。当您这样做时，请注意呼吸的节奏，并注意呼吸会变得越来越深和越来越慢。每次呼气时都要放松肌肉张力。
要求治疗师验证焦虑感而无需提供知觉障碍的解释或引导受试者至特定的想象或记忆，除了鼓励他们保持放松并接受新生的经验。
在现代的研究设定中，赛洛西宾作用开始期间的任何焦虑都对安抚和冥想反应良好。
在准备赛洛西宾疗程时，治疗师示范并练习与受试者进行自我导向探究和经验处理的技能。鼓励受试者面对和探索他们的经验，包括具有挑战性的经验。在疗程的高峰期和后期，自我导向探究和经验处理对于受试者针对他们的个人挑战和冲突发展出不同的观点并产生自己的解决方案变得至关重要。这些自我产生的见解不仅因为情绪的解决而具有治疗意义，而且也赋予受试者以力量。这种方法用于治疗PTSD的MDMA辅助心理疗法中并且在出现创伤记忆的情况下特别有用。
赛洛西宾疗程的结构：
赛洛西宾疗程由两位具有适当资格的研究人员支持。精神病医师将紧邻会谈对任何紧急情况作出反应。
在疗程当天，受试者要在清晨到达，目标是在上午9点作用服用赛洛西宾治疗。
在剂量施用之前，心理治疗师团队将再次与受试者审查疗程的规则和结构。一旦所有问题都得到回答，并且受试者再次确认同意参加疗程，他们将以整杯水服用赛洛西宾(5粒胶囊)。延迟赛洛西宾的摄入可能会引发受试者不必要的焦虑，因此建议在受试者到达之前为疗程开始准备好治疗室。
所有试验点中的治疗室均装饰有柔和颜色的软性家具，营造出非临床的平静的感觉。所有治疗室均配备高分辨率音响系统，可允许同时环境和耳机收听。
然后将鼓励受试者躺下，进行放松和呼吸练习，并倾听平静的音乐。治疗师可能想与受试者重新审视治疗时段的意图，再次询问问题：“没有抑郁症会怎样以及没有抑郁症感觉如何？”在赛洛西宾疗程前的这种修正为疗程期间的主观经验提供了隐含的引导。
一旦赛洛西宾的作用变得明显，就鼓励受试者戴上Mindfold眼罩和耳机，并专注于他们的内在经验。
心理治疗师将坐在与受试者膝盖齐平的长椅两侧。在会谈之前2-3个小时期间，不鼓励心理治疗师进行以下活动：阅读，使用笔记本电脑或电话，吃东西或饮用除水之外的东西。
如果准备充分，受试者应使用在准备期期间练习的技能来耐受发作。如果具有挑战性的经历出现，心理治疗师应以提醒、鼓励、牵手接地(grounding hand holding)或主动引导的形式提供支持。在准备期间，讨论并练习支持的最佳方式以及身体接触的边界。通常，指导治疗师仅提供高于肩膀水平的治疗性接地(therapeutic grounding)。就有身体和性虐待史的受试者而言，治疗性接触应仅限于手和前臂区域，或仅限于准备期间同意的身体支持形式。
治疗师还接受过识别何时允许受试者的经验自然发展的技能的培训。在高峰经验期间，尤其是在非双重或完全自我消散经验的情况下，受试者通常保持沉默并且可能显得自在，甚至幸福。在此类情况下，不需要主动引导。
随着药物作用开始消退，受试者可能会再次陷入出现的叙事中。
在长时间的焦虑或困扰的情况下，治疗师可积极地引导受试者经历此类的经历而不解释或判断经验或给出建议。一旦受试者感到舒适，就再次鼓励他们进行内省。
在会谈结束时且赛洛西宾的作用不再明显后，受试者变得更加健谈且更具互动性。现在治疗师的作用是确保以一些情绪解决方案完成经验处理。在会谈结束时仍存在焦虑或绝望的情况下，鼓励受试者放松和反映更长的时间。这些规定是为了让治疗师陪伴在受试者身边，直到药物作用完全消退，并且评估受试者是舒适且完全清醒的。这是通过进行与会谈内容无关的无争议主题的‘闲聊’来评估的。治疗师例如可能询问：
(a)已经快6点了。每天这个时候您通常做什么？
(b)您晚饭通常吃什么？
(c)您喜欢做什么菜？
不鼓励受试者和治疗师讨论会谈的内容，直到第二天为止，以避免过分巩固洞察。
在会谈结束时，治疗师和受试者可能一起吃一顿便餐，以纪念会谈结束。如果受试者同意，也可邀请受试者的家人或朋友一起用餐。
安全性评估后，受试者将在家人或朋友的照顾下离开。有关离开评估和意外不良事件的更多详细信息参见安全性部分。
会谈前：
在赛洛西宾疗程的当天，受试者在上午8点和上午9点之间到达临床中心。对于治疗师和辅助助理(治疗团队)而言，至关重要的是在受试者到达之前准备好房间并注意所有后勤工作。
治疗师和助理应在受试者到达后不久欢迎他/她，并允许他们表达任何问题或疑虑。由于受试者可能至少患有轻度焦虑，所以重要的是要验证他们的焦虑并确保他们在经历新经验之前通常会感到焦虑。到达后和进入治疗室之前的时间应尽可能短，因为“在外面等”(即使读书)也会增加焦虑。
将再次审查行为规则。受试者者应再次确认他/她：
(a)在会谈持续时间将留在室内；
(b)将严格按照治疗师所提供的所有方向的指示，以确保他们的安全性；
(c)有准确的相互了解的方式，在会谈期间治疗师可提供支持，包括人际接地(interpersonal grounding)、意象导引和呼吸练习；
还审查受试者的心向/意向的关键组成部分，包括以下内容：
(a)欢迎任何经验；没有什么可审查或避免的；
(b)尽可能迅速且开放地面对任何看起来可能令人恐惧的事物；
(c)随时寻求接地、支持或分享；
(d)记住关键指令：信任、放下、开放；
(e)记得在需要时深呼吸；
(f)您将永远不会孤单；
(g)不需要招待治疗师/助理；和
(h)这是你的一天。无论您是否需要我们，我们都会与您同在。
重新确认所有同意书并将受试者安置在治疗室后，研究的研究者或指定人员将提供5粒赛洛西宾胶囊与整杯水。受试者服用胶囊并喝完所有水后，他/她应重新坐在长椅上，听音乐，专注于他/她的呼吸和放松。这通常是当受试者可分享他/她带来的照片或有意义的物品时，或者当他/她可能翻阅一本艺术书时-通常是治疗师和助理坐在长椅上坐在受试者两侧。随着赛洛西宾的初始作用开始或即将开始，在受试者躺下并接受眼罩和耳机之前，去最后一趟洗手间。
在药物效应开始之前，重新确立受试者陈述的治疗目标并重新审视以下问题将是有帮助的：“感觉好些了或恢复感觉如何？”提醒受试者：他们在此会谈期间的主要任务是简单地收集新且有趣的经验，然后可在整合阶段期间与治疗师进行讨论。治疗师可提醒受试者赛洛西宾疗法的目的和经验处理的作用，即允许受试者对出现和遇到的那些以前未知的任何思想和感觉保持开放和好奇。应强调的是，这个过程本质上需要放下，并且要对幻觉经验的自愿被动性；放下的意愿与赛洛西宾疗法中的更好结果相关。治疗师应提醒受试者：治疗团队将一直支持他们。
鼓励受试者放松并专注于内在经验，但允许他们根据需要四处走动、坐起来、交谈和伸展。有时候，受试者可能会觉得需要四处走动或用身体表达他们的情绪。鼓励所有表达，包括身体表达。
作用开始：
设定和音乐
无论赛洛西宾剂量的水平有多明显，在所有的疗程中都采用标准曲目。以柔和的背景音乐开始，然后受试者进入房间，并继续进行典型的高剂量疗程的各个阶段。可包括一些沉默期。在热切的会谈中，音乐的选择似乎很少影响经验内容，但它可提供强大的非语言支持和参与感，并展现每位受试者独特的内在内容(inner content)。在赛洛西宾疗程的后两小时内，几乎所有音乐都可以欣赏和探索。无论平常个人的喜好或目前情绪反应如何，都应指导受试者随着一天进展接受和探索音乐。经常发现批评音乐和尝试控制音乐是抵抗展现内容的征兆。在非常不寻常的情况下，治疗师可选择偏离曲目，但允许标准曲目展开通常证明是有效的，并使治疗师自由而可专注于受试者。精心设计曲目以可在与许多接受迷幻药疗法的不同人士积累经验的情况下提供多种选择。
管理焦虑
经常报告短暂焦虑，因为受试者遭遇变化的心理内容。这种焦虑可能被视为自然的并且甚至是必要的。其可以不同的方式表现，从轻度的顽固性和对新出现的经验的回避到极端的偏执不等。在大多数情况下，焦虑可以自行解决并且可通过熟练的人际支持而减至最低。赛洛西宾为受试者提供独特的机会，让他们将焦虑正常化，并将其视为兴奋，而且体验与诚实的矛盾心理的相遇。
在作用突然开始期间，受试者可能会经历视觉、听觉或嗅觉模式的知觉改变，以及一系列异常的身体感觉。这些经验可能会引起焦虑，尤其是在未接触过迷幻药的受试者中。在准备期间，治疗师鼓励受试者对这些经验感到好奇，并自由地探索它们。
如果受试者持续表现出焦虑和情绪困扰，则治疗师可提供治疗性触摸或人际接地，前提是受试者在准备过程中已同意并且进行排练。人际接地的实例可以是：“我想在此再次声明我对您的承诺。我将尽一切必要让这里成为对您安全的地方，以便您可充分地体验发生的一切。如果遇到困难，我希望您尝试与其共处并尽可能地探索它。有任何需求，请询问我”。
如果受试者感到激燥和/或恐慌，简单的提醒可能会有帮助，诸如“您记住您正在参加一项治疗抑郁症的新药临床试验。在准备期间，我们谈论可能的焦虑、不寻常的感觉和热烈的感情。这仅仅是药物发挥的作用。这是安全的；您不会受到伤害。如果您放松并且只是留意着这些具有挑战性的经验，它们会很快消失。随着赛洛西宾的作用消逝，您将回到现实的日常生活”。
治疗师鼓励受试者自我反思并且使他/她完全沉浸于各方面的经验。受试者可能希望在准备时练习意象导引或呼吸放松技术。
管理分心和回避
有时，受试者将尝试避免新出现的经历或分散他/她的注意力，同时试图重新获得对他们异常心理状态的认知控制。治疗师必须意识到这种分心可采取不同的形式。受试者可能想要进行对话或贸然地详细描述他们的经验、愿景或见解。当这种情况发生时，治疗师和助手的目标是尽可能保持沉默，从而使受试者和他/她的内在经验能够引导赛洛西宾疗程的过程。如果受试者与治疗师进行交谈，则可能需要主动聆听技巧；这应与提示配对使用，以鼓励受试者继续将注意力集中在当前的经验上。如以下实例所示，治疗师不会添加任何新信息或甚至单词，但仍会确认受试者。
受试者：“是的，一切都具有这种闪亮的质量，就像它是由这种超凡脱俗的金属制成的一样。”
治疗师：“我想知道您是否可以继续拥有超凡脱俗的经验，看看它会带您去哪里。”
并且如果受试者继续进行对话，治疗师可以说：“也许您可以将注意力集中在细节上，以便我们稍后再讨论。如果您现在谈论这个，您将不太能够专注于经验，并且可能会错过重要的细节。”
在此治疗师再次确认受试者的评论，而没有引入新的话题。然后，治疗师将受试者引导回到他/她目前的经验。
有时，受试者可能会要求去洗手间或喝水。此类要求的突然性和紧急性可能表明他们确实尝试回避新出现的信息。在此类情况下，治疗师可能会建议：“我们将在这首音乐结束时去洗手间休息”或“一会儿可以给你喝水”。你为什么不重新戴上眼罩并放松几分钟？”之类的话。
如果受试者尝试避免困难的经历，则他们可能会听取建议并放松。
具有挑战性的转变与不良事件
在赛洛西宾经验期间，情绪和感觉会迅速转变。这种转变必须与需要积极引导的困境区分开来。治疗师必须运用他/她的临床判断来确定受试者是否需要治疗师的平静且非侵入式存在或积极的引导。在准备期间，受试者被告知他们可为了任何原因随时寻求治疗师的支持，尤其是当他们感到无法厘清特定的经验顺序时。
支持可采取治疗性触摸、口头安慰、意象导引或呼吸练习的形式。建议一次应用一种技术，以尽可能减少对受试者独特过程的介入和干扰。在准备性会谈中，治疗师和受试者可能已经讨论了在情绪困扰的情况下对支持最有用的方式。通过陈述以下内容来提醒受试者有关此对话可能是有用的：“您记得我告诉过您，预期会感到焦虑并且我们已经同意我可以通过身体接地来支持您。如果您感到焦虑，请伸手拉我的手或让我知道还有什么可以帮助您”。下面显示了如何处理受试者的情绪困扰的另一个实例：
受试者：“负面情绪现在真的变得难以抵挡”
治疗师：“您还记得我们关于负面经验的谈话吗？”
受试者：“是的。你建议我应该和它们坐在一起”。
治疗师：“你觉得怎么样？”
受试者：“这会很困难，但我会尝试。如果我做不到，你能帮我吗？”
治疗师：“是的，我会尽力帮助您。我希望您能不去理睬，只专注于自己现在的感受。”
受试者：“好的，我正在这样做。感觉不好。”
治疗师：“当您专注于它时，您是否感到它在以任何方式改变或变化？”
受试者：“感觉它好像来来回回。”
治疗师：“您对此感觉如何？”
受试者：“很困难。”
治疗师：“是什么让它变得困难？”
受试者：“我不确定。”
治疗师：“如果我握住你的手臂会有所帮助吗？”
受试者：“是的，我认为这会有所帮助。”
一旦受试者感到舒适，治疗师应鼓励他/她回到进一步的探索。提醒受试者如果需要的话，你将会在那里，并且在整合期间将有机会谈论经验。
治疗师可与临床医师/治疗师交谈，并可在试验之外协调心理疗法。应提供有关将赛洛西宾疗程与受试者目前接受的任何心理疗法整合的信息(并且将在整个研究持续时间内继续接受，且不能在基线21天内发起)。
使用救援药物：
如果根据研究者的判断，受试者无法通过所有可用方法平静下来并且当前对他/她或他人构成威胁，则允许使用苯二氮
Figure BDA0003413438540002871
和/或抗精神病药。这些药物应根据其各自批准的处方信息和剂量水平施用。应以最少侵入和困扰的可能方式使受试者安全。
高峰经验：
如果剂量充足且起效迅速，摄入后约60至90分钟可能出现‘高峰’经验。影响高峰经验的质量和强度的因素包括受试者保持觉察中出现的任何东西的能力、他们放松且放下期望并恐惧的能力、赛洛西宾的剂量等。
非双重自我消散经验已显示出与临床反应的大小和持久性正相关，因此需要谨慎对待这种状态。治疗师的目标是鼓励和支持受试者在这种状态下充分存在和放松。言语沟通应尽量少。
达到高峰非双重经验的受试者倾向于安静；甚至无反应。万一受试者表达需要过早尝试分享这种经验，则应将其视为分心或回避。治疗师需要鼓励受试者保持安静并专注于感觉、洞察和感受，并收集尽可能多的有关经验的细节，以便以后能够讲述所述故事。然而，在真实的自我损失和非双重经验中，没有自我存在。当回想起记忆时，受试者通常声称这种状态超出了语言范围。
超越的非双重经验是常见的，尤其是在高剂量赛洛西宾疗程期间。可存在远远超出一般自我感觉的知觉，诸如合一感，在这种感觉中，受试者体验到与自己的人性和周围环境的开放性和增强的联系。此类经验会难以解释，并且可能挑战治疗师本身的世界观。治疗师不需要对有关这些经验的性质或内容理解、支持或甚至有意见，但是至关重要的是，治疗师验证受试者并对受试者自己的观点传达开放性，而不会根据其异常内容来去除或病理化任何经验。这些经验可提供给受试者一个超越认同其个人叙述的观点。
同样重要的是，当受试者没有报告深刻的超越经验时，治疗师也不要显示出失望。治疗师应牢记自己反应和对受试者的经验的反应，并验证其中的任何一个。然而，这并不意指治疗师必须同意不寻常的奇幻思维。经验的验证仅意指承认开放经验的勇气和任何经验将用于会谈意向的可能性。
赛洛西宾疗程的结尾：
药物效应持续4-6小时。在最终阶段期间，重要的是不要让受试者过度说话而过早地终止会谈。即使看起来几乎没有发生任何事情，但定期听着音乐、带着耳机和眼罩回到长椅上不仅可提供意想不到的新经验内容，而且可安全且完全地结束。继续使用音乐，并鼓励治疗师和受试者之间进行轻松的对话。这具有使受试者重新适应日常现实和使治疗师能够评估立即的风险的双重作用。通过关于晚餐或天气进行轻松随意交谈，治疗师评估受试者是否正在努力重新适应现实，或是对会谈的内容感到沮丧。
这可在便餐过程中与受试者进行讨论，如果他们选择，可包括所述受试者的家人。治疗师需要注意受试者已充分适应日常现实，并确保受试者在回家之前完全有能力行走。如果受试者需要更长的时间才能恢复正常，希望治疗师与受试者待在一起。如果受试者由于疗程困难而需要情绪支持，则治疗师需要为受试者提供支持，直到不适感得到解决并且受试者完全回到日常生活中。如前几次会谈，治疗师应使用开放性问题和移情注意，以确保受试者感到受到支持。
药物施用当日从设施离开的具体标准：
受试者将在疗程开始后在治疗设施中待整整8个小时，以确保赛洛西宾作用已完全消退。然后由治疗师和研究临床医师评估受试者的安全性。离开前将监测血压。
在设施中观测受试者，以确保他们能完全走动、保持平衡、心理稳定并可进行日常生活活动。还要求受试者完成QIDS-SR-16(抑郁症状快速量表-自评)、C-SSRS(哥伦比亚自杀严重程度评级量表)和5D-ASC(五维意识状态改变)。这些量表将由研究团队执行，并将使临床医师能够评估受试者的情绪和认知稳定性、自杀风险以及赛洛西宾的知觉改变作用是否已消退。
当被判断为安全的且功能正常时，受试者将在朋友或家人(称为同伴)的照顾下离开。此人不是前述完成EQ-5D-3L的照顾者。第二天早上的追踪访视的计划要在离开前确定。
距离治疗中心超过30分钟路程的受试者可在附近的旅馆提供住宿。
当受试者准备离开时，将为他/她提供有关下次会谈(在赛洛西宾疗程24小时内的安全性评估和整合)的时间和地点的信息，以及在此之前需要帮助时的联系电话。预计治疗师将在工作日的上午9点至下午5点提供服务，周末和晚上可使用紧急服务电话。受试者必须同意在赛洛西宾疗程后的晚上不开车或不喝酒。治疗师应在晚上稍后与受试者及其家人进行检查，以确认受试者是否舒适和安全。
要求可能具有异常长时间经验或仍处于严重困扰中并被认为有不良反应风险的受试者停留过夜观测，并由研究人员支持。
在精神病性反应的情况下，将由研究精神病医师评估受试者，并根据需要住院。紧急方案指定口服苯二氮
Figure BDA0003413438540002891
必要时再加抗精神病药。
伴随疗法：
将在这次访视时评估和记录受试者在筛选(第1次访视)之前30天内报告服用的所有处方药和非处方药(例如，柜台销售药物和草药补充剂)。对于各药物，文件应列出商品名或通用名称，包括单位的每日总剂量(或剂量、单位以及预定和实际的施用频率，如果不是每天服用药物的话)、施用途径和使用原因。
伴随药物是指从签署知情同意书开始到研究参与结束为止使用的所有药物和疗法。
在各次研究访视期间，将评估并记录药物的变化、添加或中断。所有按需处方都应转换为反映每天服用的实际药丸数或剂量。
用于管理并发性焦虑症和失眠的药物或具有潜在治精神病作用的非精神病药物在以下限制范围内是允许的。从最初筛选(第1次访视)至最终研究访视(第10次访视，EOS)，允许受试者使用苯二氮
Figure BDA0003413438540002901
(每天最多可服用2mg劳拉西泮等效物用于失眠和焦虑症，条件是不在赛洛西宾给药之前12小时内服用)。具有精神活性特性的处方和非处方药物(例如，用于过敏或感冒症状的伪麻黄碱；用于睡眠障碍的佐匹克隆(zopiclone))应每周使用不超过2次，并且不应在任何研究评估之前12小时内服用。将在各次诊所访视时获得使用辅助抗焦虑药、催眠药或具有潜在治精神病特性的药物(包括柜台销售制剂)的文件。
研究临床医师可裁定认为对受试者福祉必要的疗法。
在一些实施方案中，应遵循以下计划以管理赛洛西宾疗程期间生理不良事件的发生：
(a)头疼-每天一次口服Tylenol 650mg；
(b)有症状的血压升高-每天一次口服或IV处方短效β受体阻断剂；
(c)胸痛-每天一次ECG、硝酸甘油舌下、乙酰水杨酸，并根据需要进行进一步评估；
(d)恶心、呕吐、抽吸-预防、冰屑。
赛洛西宾疗程期间和之后均可使用救援药物。是否对受试者进行药物治疗的决定将取决于监测员和负责医师是否判断出他们能够在无需医疗介入的情况下保持患者及其他人的安全。
苯二氮
Figure BDA0003413438540002911
抗焦虑药是在急性心理困扰情况下选择的药物介入(例如，诸如劳拉西泮或阿普唑仑等药物，这些药物起效快，血浆浓度达到峰值时间短，治疗作用持续时间短；因为IV注射程序可能进一步加重受试者的焦虑，所以口服途径是优选的)。
如果不良反应升级为难以控制的精神病，则应使用抗精神病药物(例如，利培酮)。
在出现需要药物介入的急性焦虑或精神病性症状的情况下，将适当地管理受试者。救援药物应根据其各自批准的处方信息和剂量水平施用。根据研究者的看法，当情况稳定下来时，受试者可以从诊所离开。然后陪同受试者返家。受试者将通知研究点他们已安全返回家中，并且在没有接到电话的情况下，研究点工作人员将直接与受试者联系。
不良事件
在整个研究过程中，将监测并记录所有不良事件(AE)并且将包括AE的说明、开始和结束日期、严重性、严重程度、采取的行动以及与治疗的关系。如果发生AE，首先要考虑的是研究受试者的安全。
AE是在施用药品的受试者中发生的任何不良医学事件，该事件不一定与此治疗有因果关系。AE因此可以是暂时地与药品使用相关的任何不利和非预期的体征(例如，包括异常的实验室发现结果)、症状或疾病，无论是否被认为与该药品有关。
医疗介入诸如手术、诊断程序和治疗程序不是AE，而是治疗医学疾患所采取的行动。应将它们记录为AE的治疗。
功效和结果量度：
功效和结果量度包括MADRS、QIDS-SR-16、SDS、GAD-7、DSST、EQ-5D-3L(受试者和照顾者)和WSAS。
将采用混合效应模型进行重复测量分析来评估第3周时MADRS总评分相对于基线的变化。所述模型将包括治疗、访视、研究点、先前迷幻经验、治疗与访视相互作用、受试者(作为随机效应)和基线MADRS总评分。在0.05检验水平下比较赛洛西宾最佳剂量与1mg赛洛西宾。将对主要混合模型重复测量模型进行敏感性分析，将治疗与研究点或国家相互作用添加至该模型中。如果是显著的(在10％水平下)，则将对研究点进行进一步调查。
将使用Cochran Mantel Haenszel卡方检验分析二分变量的四个额外功效终点(为反应者、缓解者和持续反应者的受试者的比例)，按国家分组，以比较赛洛西宾最佳治疗剂量与1mg赛洛西宾。将采用逐步降低程序来校正多重性。
将使用Kaplan-Meier方法评估时间对事件(time-to-event)量度。
在各次访视时都将总结反应率和缓解率。
连续功效量度(包括各时间点的QIDS-SR-16量表和GAD-7总评分)相对于基线的变化将使用协方差分析模型基于最近的观测结转数据进行分析，以治疗和研究点作为因子，各自的基线评分作为协变量。对生活质量和幸福感、功能和相关残疾、认知功能和焦虑的探索性分析不是分层的；在这些分析中将不会校正多重性。
所有功效终点的评分，包括EQ-5D-3L和EQ VAS的维度评分，将使用描述性统计方法对观测期期间的所有访视进行总结。
在进行任何分析之前，协方量选择过程将在待批准的SAP中得到解决。
将使用Mindstrong应用技术在同意此研究部分的智能手机用户子组中测试连续行为抽样。不同意安装app或没有智能手机的受试者将不会从研究中排除。在受试者的智能手机上安装Mindstrong app后，该app将开始从智能手机收集数据并将这些数据定期发送回安全数据库。受试者在这个阶段不需要做任何事情，只需要像往常一样使用他们的手机。如上所解释，将在同意的受试者的子组中分析来自手机使用的个人数据。
将针对与标准临床评估的相关性以及app功能在临床变化利用传统评级变得明显之前识别即将发生的复发的能力，评估传感器数据、键盘行为或语音和语言量度之间的相关性。这些探索性评估的目标是识别手机使用模式(app功能)，预测临床显著的情绪变化，这将对护理和治疗结果产生影响。
安全性分析：
将使用来自安全性群体的数据进行安全性分析。将基于AE、生命体征、临床实验室评估和ECG发现结果评估安全性。
哥伦比亚自杀严重程度评级量表(C-SSRS)
将C-SSRS的项目评分、随机治疗的所有访视、自上次访视以来评估自杀倾向的版本的项目评分、以及各治疗的所有基线后访视(第3次访视至第10次访视，包括端点)将被制成表格。赛洛西宾施用后自杀意念和自杀行为的简要统计将按随机治疗呈现。
不良事件
使用监管活动医学词典(MedDRA)分类按优选术语(PT)对AE进行编码。分析中将包括施用研究药物后发作或恶化的所有报告的AE。AE的发生率将按治疗组、严重程度和与赛洛西宾的关系进行总结。将列出严重AE和导致退出研究的AE。
TEAE定义为在赛洛西宾给药时或之后发作的任何AE，或在赛洛西宾给药时或之后恶化的任何既存疾患。
TEAE和治疗相关AE的发生率也将通过MedDRA主要系统器官分类和PT按最大严重程度和与赛洛西宾的最相关关系进行总结。总结将包括报告事件的受试者的总数和百分比。在对报告的事件数进行计数时，连续事件(即，报告一次以上且没有停止的事件)将仅计算一次；同一受试者多次报告的非连续AE将计为多个事件。
心电图数据
将基于从第1次访视到治疗后(第4次访视)的各ECG参数的变化的测量来描述性地总结ECG数据。将提供异常的频率列表。待分析的ECG变量将包括：心率、PR间期、QRS间期、QT间期和校正QT间期，使用以下校正方法：根据Bazett公式校正的QT和根据Fridericia公式校正的QT。
实验室数据
将使用描述性统计(包括各计划时间点的平均值和相对于基线值的平均值变化)呈现各治疗组的实验室数据(血液学和血液化学参数)。移位表(Shift table)将显示基线与治疗后具有正常/异常值的受试者数。将列出实验室异常的频率。依受试者数据列表将标记超出正常参考范围或为明显异常发现的实验室值。
生命体征
将使用描述性统计总结各治疗组的生命体征即血压(收缩压和舒张压)、体温、脉膊率和呼吸率相对于基线的变化。治疗施用前获得的最后测量值将充当基线。将总结具有超出临床重要限制的值的受试者的百分比。将提供第1次访视时的体重和身高的列表。
人口统计数据和基线特征
治疗组将比较受试者的人口统计数据，并使用描述性统计总结基线特征，不进行正式的统计分析测试。
实施例6.检查赛洛西宾治疗双相障碍的临床研究
研究基本原理
双相抑郁症仍然是具有最少躯体治疗选择的情绪障碍疾患。现行FDA批准用于双相抑郁症的药物仅限于几种非典型抗精神病药和一种抗惊厥药。具有I型双相(BP I)与II型双相(BP II)病史的受试者经常被归类为一种治疗类别，而有证据表明应使用不同的治疗范式。一项最近的研究显示BP II患者无论是否使用情绪稳定剂，表现都一样好。
最近一项关于赛洛西宾在患有难治性抑郁症(TRD)的参与者中的作用的开放标签研究显示在用赛洛西宾结合心理支持治疗后，抑郁症状迅速显著减轻。超过40％的参与者在3个月时持续反应。考虑到赛洛西宾在难以治疗的单相抑郁症组中的有效性，有一个有待解决的问题是，这种作用是否会对患有双相障碍(包括轻躁狂或低级混合状态史)的受试者产生影响。
此研究评估25mg赛洛西宾在患有难治性2型双相抑郁症的受试者中的作用和功效。配置此研究以确定符合BP II诊断标准的抑郁患者是否有反应的信号以及使用赛洛西宾是否有足够的安全性。
研究目标
此研究的两个目标是：
(a)确定25mg赛洛西宾的作用；以及
(b)证明在支持条件下25mg赛洛西宾对患有BP II(当前抑郁发作)的成人受试者在改善抑郁症状方面的功效。将通过蒙哥马利-艾森贝格抑郁评级量表(MADRS)的变化评估抑郁症状。基线定义为第-1天获得的评估评分。主要时间点是第3周；然而，将分析此变量的从基线至第1天及第6周、第9周和第12周的变化。
此研究的额外目标是：
(a)评估赛洛西宾在以下方面的功效：(i)具有定义为从基线至第3周的MADRS总评分≥50％降低的反应的参与者的比例。这也将在第1天及第1周、第6周、第9周和第12周评估；(ii)定义为在第3周MADRS总评分≤10的参与者的缓解参与者的比例。这也将在第1天及第1周、第6周、第9周和第12周进行评估；和(iii)持续反应直至第12周的反应参与者的比例，反应参与者定义为第6周时或之前MADRS总评分降低≥50％并于第12周保持的受试者；以及
(b)基于所有访视时如通过杨氏躁狂评级量表(YMRS)评估的追踪治疗引发躁狂或轻躁狂、不良事件(AE)、生命体征变化和自杀意念/行为评分评估赛洛西宾在患有BP-II(当前抑郁发作)的参与者的安全性和耐受性。将使用哥伦比亚自杀严重程度评级量表[C-SSRS]测量自杀意念/行为评分。
此研究的探索性目标是评估赛洛西宾对生活质量和幸福感、功能和相关残疾、认知功能和焦虑的作用。探索性目标的描述显示于下表5A中。
表5A.探索性目标
Figure BDA0003413438540002961
Figure BDA0003413438540002971
研究终点
一个终点是从基线(第2次访视)至第0天(第3次访视)后3周(第7次访视)的MADRS总评分变化。将采用混合效应模型进行重复测量来评估主要功效终点。
额外终点是：
(a)在赛洛西宾后第3周有反应(定义为MADRS总评分相对于基线提高≥50％)的参与者的比例；
(b)赛洛西宾塞洛西宾后第3周有缓解(定义为MADRS总评分≤10)的参与者的比例；
(c)在第12周具有持续反应的受试者的比例；和
(d)时间对事件测量包括：出于任何原因重新使用抗抑郁药物，因持续出现抑郁症状而重新使用药物和从先前恢复的状态复发(临床判断，由QIDS-SR-16支持)。退出研究的受试者将从所述时间对事件分析中删除。
探索性终点是在第3周Q-LES-Q-SF、SDS、GAD-7、QIDS-SR-16和WSAS相对于基线的变化。
方法
这是探索性开放标签研究，其中研究群体将接受一剂量的赛洛西宾。此群体将用于受试者责任性、人口统计和基线数据以及安全性信息(包括AE发生率)的所有总结。
该研究将进行12周时间，其中受试者将接受筛选(第1次访视)、基线评估(第2次访视)、赛洛西宾施用(第3次访视)和一系列的追踪访视(第4次访视至第10次访视)以评估赛洛西宾对双相障碍的作用。研究设计的时间线显示于图12中。
受试者：
大多数受试者之前没有接触过赛洛西宾或“神奇蘑菇”。如果受试者过去曾接触过赛洛西宾，则必须在筛选之前超过12个月，而不是在目前的抑郁发作期间。
符合如下表5B中所示的以下全部纳入标准的受试者应考虑准许进入研究。
表5B.研究纳入标准
Figure BDA0003413438540002991
将收集受试者关于当前和先前的疾病、药物和过敏的医疗史，以评估潜在参与研究以及对研究结果的解释。
符合以下表5C和表5D中所示的任何精神病学或一般医学排除标准的受试者将不予参加研究。
表5C.精神病学排除标准
Figure BDA0003413438540003011
表5D.一般医学排除标准
Figure BDA0003413438540003012
Figure BDA0003413438540003021
第1次访视：筛选程序
在研究纳入之前，将根据表5C至表5D中显示的纳入和排除标准评估受试者的资格。
将使用简明国际神经精神访谈(MINI)筛选工具和汉密尔顿抑郁评级量表(HAM-D-17)、马萨诸塞州总医院抗抑郁药治疗史反应问卷(MGH-ATRQ)、杨氏躁狂评级量表(YMRS)和哥伦比亚自杀严重程度评级量表(C-SSRS)筛选受试者的资格。还将用QIDS-SR-16评估受试者。YMRS是用于评估患有躁狂症的受试者的躁狂状态的严重程度的临床访谈量表。筛选程序中所使用的其他评估的说明描述于实施例6表4C至表4E中。
受试者还将接受医疗史检查、心电图(ECG)、血液测试和生命体征的获得。将确定血液样品的血液学、标准生物化学变量和相关生物标志物。我们还将需要尿液样品以获知特定生物化学变量、违禁药物和有生育潜力的女性(以妊娠测试的形式)。在赛洛西宾施用之前进行的医学评估的说明描述于实施例4第1次访视(筛选)中。
将告知受试者在2周的清除期和12周的研究期期间不使用任何其他预防性药物。
第2次访视：基线(第-1天)
基线访视应在预期的赛洛西宾疗程之前一天进行。MADRS评估将在基线访视以及上表5A中显示的评估期间进行。
第3次访视：赛洛西宾施用
赛洛西宾施用时段(图12，第0天)将持续大约6小时并且将由经过培训的治疗师支持。
给药时段将在具有广泛护理和紧急支持的专门打造的临床研究设施(例如Invicro)中进行。将努力安排介入室以促进放松而不危及医疗安全性。在每一时段期间将手机关闭，并努力使意外干扰减到最少。
所有时段将由至少两个人监督。研究的医师将施用活性赛洛西宾(25mg，5粒5mg的胶囊)，并在给药时段期间出席现场。所有的胶囊将在会谈开始时施用。如果需要，医师可在不到5分钟内到达治疗室。
根据先前用赛洛西宾的临床研究，研究人员将不会发起与受试者的对话。然而，如果受试者主动联系，则研究人员将回应该受试者。建议在急性经验期间将积极介入保持在最小限度。鼓励受试者探索自己的心理空间。简单意象导引或呼吸练习可用于帮助放松。
用赛洛西宾进行临床试验的指南说明几乎所有焦虑或神经过敏的情况都可通过人际支持来处理。然而，地西泮将可用于治疗通过人际支持不能减轻的任何强烈焦虑或恐慌反应。地西泮的剂量是pro.medicin.dk上建议的剂量：每天1至3次5mg经口、静脉内或肌肉内。
给药后大约5小时之后，赛洛西宾的大多数急性主观作用将消退并且受试者将接受全面事后解释。这将包括鼓励受试者对所述经验进行详细的描述。将对给药时段录像和/或录音。也将对时段后访谈录像和录音以进行定性分析。
将评估受试者的安全性，并与陪伴者一起回家。建议受试者在施用赛洛西宾后次日其余时间不要操作汽车、摩托车或其他机动设备。
第4次访视至第10次访视：赛洛西宾施用后的评估
在赛洛西宾施用后次日(图12，第1天，第4次访视)，受试者将亲自接受安全性检查、自杀倾向评估并且讨论他们在赛洛西宾疗程期间的经验。安全性将通过ECG、包括肝功能测试的血液测试、生命体征、由C-SSRS评估的自杀风险、AE和严重AE和YMRS进行评估。允许受试者分享在赛洛西宾经验期间可能产生的洞察。
要求所有受试者在赛洛西宾疗程之后至少3周停用抗抑郁药物，直到主要终点评估或更长时间。评估在施用赛洛西宾之后的前3周期间重新开始抗抑郁药物的受试者恢复其药物的理由，并且进行追踪，直到赛洛西宾施用后12周。
主要终点是从基线(第-1天)至第0天后3周的MADRS总评分变化。将采用混合效应模型进行重复测量来评估主要功效终点(第0天(第3次访视)后3周(第7次访视)时MADRS总评分相对于基线的变化)。
风险、副作用和不适
赛洛西宾的副作用是剂量依赖性的，并且在此研究中施用的剂量大约比需要产生迷幻作用时通常施用的剂量少约2-3倍。我们预计作用将只会显示在有限的程度，并且我们预计赛洛西宾不会造成任何重大痛苦或严重不良反应。
根据先前发表的人体研究和赛洛西宾的医疗产品档案，将对经历赛洛西宾治疗副作用的受试者进行评估，以确定其副作用是预期的还是意外的。赛洛西宾的一些预期副作用被认为是令人不快的。然而，我们预计令人不快的作用不会对受试者造成重大困扰。此外，我们认为在施用赛洛西宾的情况下，发生严重副作用的风险极低。
将监测经历不良事件或反应的受试者，将进行相关临床和/或实验室评估，并开始治疗。在实施例5中对不良事件(例如，不良事件、不良反应、严重不良事件和意外不良反应)的严重程度进行了分类和定义。
受试者在整个研究过程中可能会经历发作频率的增加，因为他们必须放弃常规的预防药物。
赛洛西宾的急性作用可包括：视觉紊乱(例如，更鲜艳的色彩、表面的似动运动(apparent motion))、妄想、幻觉、对外部刺激的注意力丧失、时间和空间感改变、听觉感知改变、情绪和效果刺激(例如，欣快、烦躁不安)、对真实事件的理解改变、精神/神秘/超越经验、人格解体、现实感丧失和互易感觉。令人不快的作用更常见于较高的剂量范围(诸如25mg)，并且可包括易怒、不安、焦虑和焦虑反应，以及“糟糕的旅程”，其可包括奇异或可怕的影像、偏执和完全现实感丧失。其他短暂的急性作用包括：眩晕、恶心、胃肠不适、肌肉无力和/或疼痛、颤抖、震颤、瞳孔散大、高血压和心动过速。
从静脉穿刺(蝴蝶针)或肘前静脉的临时静脉通路(“venflon“)中抽取血液样品。轻微不适与此相关，并有随后发生非临床相关血肿的风险。与这些程序相关的血栓性静脉炎和感染的风险很小。
实施例7：赛洛西宾对睡眠觉醒障碍的作用
为了确定赛洛西宾是否可治疗睡眠觉醒障碍，在动物模型中测试各种剂量的赛洛西宾，以确定赛洛西宾是否对觉醒、非快速眼动(NREM)和/或快速眼动(REM)睡眠，以及常见的脑电图(EEG)频段产生作用。
Wistar-Kyoto(WKY)大鼠展现异常的行为、激素、神经化学以及睡眠觉醒特征，这些特征通常与抑郁症有关。由于WKY大鼠显示对常规单氨基抗抑郁药治疗敏感性降低，所以将其用作为TRD的模型。已知WKY大鼠展现增强的REM睡眠，这是抑郁患者常见的特征。
将雄性(WKY)大鼠(200-250g)在全身麻醉(氧气中的2％-5％异氟烷)下植入脑电图(EEG)和肌电图(EMG)电极以及遥测发射器。将遥测发射器(HD-S02，Data SciencesInternational)放置在腹膜腔内，并将发射器的导线穿过肌肉壁，然后皮下植入头皮以充当EEG/EMG电极。在头骨上钻两个孔(额顶坐标；前囟+2mm，中线+1.0mm外侧，λ0mm，+1.5mm外侧)。正EEG电极连接到前钻孔，负EEG电极连接到后钻孔。使用合适的粘附剂(氰基丙烯酸酯凝胶，RS组分)将两个电极固定到位。将第二组电极缝合到颈肌中以充当EMG电极。在术后恢复期(至少7天)期间，大鼠接受标准术后护理，并且在恢复术前体重之前未进行任何实验程序。
在研究开始时，这些动物不是未接受药物的，因为它们在先前的研究中使用过。两次研究之间的清除期长度超过3个月。
将动物维持在12/12小时的光暗周期。在研究当天，将动物放置在记录盒中，并在每次给药前0.5小时和后24小时记录EEG/EMG、自发运动活动以及体温。首先给所有动物给予盐水媒介物，然后在24小时后进行药物治疗的一者。药物治疗包括克他命(5和10mg/kg)，皮下施用(s.c.)；和赛洛西宾(1、3和10mg/kg)，腹膜内施用(i.p.)。
光照开始后2小时进行所有治疗。所有动物都接受所有治疗条件，通过每周逐步增加剂量，在药物治疗和随后的媒介物治疗之间有6天的清除期。
使用Spike2软件(CED，Cambridge UK)在每次治疗之前0.5小时和之后24小时获取EEG、EMG、自发运动活动和体温数据。放大EEG/EMG讯号，模拟过滤(0.5-100Hz)，数字化(256Hz)，然后进行数字化过滤(EEG：0.5-100Hz，和EMG：5-100Hz)。
随后的EEG/EMG记录使用SleepSign(Kissei Comtec，Japan)在10秒时期内自动记为清醒、非REM(NREM)睡眠或REM睡眠。
对在治疗后0-1小时、1-7小时和11-19小时时间段内记录的EEG数据进行功率谱分析。通过在0.5-100Hz之间的快速傅里叶变换(Hanning窗口，0.5Hz分辨率)计算连续2秒时期内的EEG功率谱。丢弃带有伪像(artefact)的时期(RMS的5xSTD)。数据以1Hz的分格数表示，这些分格以其上限标记。
统计分析：重复测量ANOVA，接着Dunnett事后检验，用于比较不同的治疗组(GraphPad，Prism 8)。
在此研究中，赛洛西宾(1、3和10mg/kg，i.p.)和克他命(5和10mg/kg)均以剂量依赖性方式减少REM睡眠(图13A和图13B)。
赛洛西宾还在光照期内引起觉醒量的剂量依赖性增加和NREM睡眠量的轻微降低(图13A和图13B)。随后，在黑暗期内，在赛洛西宾治疗的大鼠的觉醒受损的情况下，NREM睡眠量略微但很明显增加，这很可能是由反弹效应引起(图13A和图13C)。
在治疗后的第1个小时，赛洛西宾抑制WKY大鼠脑EEG中的高频γ(30-100Hz)振荡(图13D)。在随后的光照期部分中，在WKY大鼠中，赛洛西宾(1、3和10mg/kg，i.p.)增加EEGθ(4-10Hz)和β(10-30Hz)振荡，并抑制EEGγ振荡(图13E)。
实施例8：赛洛西宾和苯二氮
Figure BDA0003413438540003071
的共同施用
以下实施例提供研究的细节，该研究用于确定低剂量和高剂量的苯二氮
Figure BDA0003413438540003072
阿普唑仑对健康志愿者的急性赛洛西宾经验的影响，并提供使用苯二氮
Figure BDA0003413438540003073
控制焦虑的证据依据，这可为未来的剂量和药物选择提供信息。此研究也试图显示受GABA能操作影响的迷幻经验的维度，包括主观(11D-ASC)和神经(fMRA)，以帮助发展对治疗上重要的方面的理解。
在第一给药时段中，在t＝0时将315μg/kg赛洛西宾(PsI)施用至健康的未接受过迷幻药的患者(即，患者以往没有服用迷幻药物的经验)。大约4周后，患者将参与第二给药时段。在第二给药时段中，在t＝0时将315μg/kg赛洛西宾与(a)安慰剂(PSI+PLA)、(2)0.25mg阿普唑仑(PSI+0.25mg)或(3)1mg阿普唑仑(PSI+1mg)共同施用至患者。
在这两个给药时段中，在患者开始有迷幻经验之后，将要求患者大约每20分钟对他或她的经验强度、幸福和焦虑进行主观评分。交感神经模拟的生理量度将在t＝2-3小时时进行。在t＝7小时时，将评估11D-ASC(11维意识状态改变)、PANAS(正负向情感量表)、EDI(自我消散量表)和血液皮质醇。心理经验结束后，还将评估对健康的长期影响。
功能性mMRI(fMRI)也将用于测量低剂量和高剂量阿普唑仑在这些患者中的影响。各组(PSI+PLA、PSA+0.25mg、PSI+1mg)中的个体将在经验高峰期时随机进行静息状态fMRI扫描。将检查与恐惧、恐慌和焦虑相关的大脑区域。将进行以下比较：(PSI+PLA)对(PSI+0.25mg)对(PSI+1mg)。假设恐惧区域的激活将与迷幻状态的其他神经相关因素不成比例地减少。
实施例9：赛洛西宾和苯二氮
Figure BDA0003413438540003081
的共同施用
以下实施例9A和9B提供研究的细节，该研究用于确定低剂量和高剂量的苯二氮
Figure BDA0003413438540003082
(例如，阿普唑仑或地西泮)对健康志愿者的急性赛洛西宾经验的影响。此研究的目的是提供使用苯二氮
Figure BDA0003413438540003083
控制迷幻性焦虑的证据依据，这可为未来的剂量和药物选择提供信息。此研究也试图显示受GABA能操作影响的迷幻经验的维度，包括主观(11D-ASC)和神经(fMRI)，以帮助发展对治疗上重要的方面的理解。
实施例9A：阿普唑仑
在第一给药时段中，在t＝0时将315μg/kg赛洛西宾(PSI)以开放标签的方式施用至健康的未接受过迷幻药的患者(即，患者以往没有服用迷幻药物的经验)。
大约4周后，患者将参与第二给药时段。在第二给药时段中，在t＝0时将315μg/kg赛洛西宾与(a)安慰剂(PSI+PLA)、(2)0.25mg阿普唑仑(PSI+0.25mg)或(3)1mg阿普唑仑(PSI+1mg)共同施用至患者。
在这两个给药时段中，在患者开始有迷幻经验之后，将要求患者大约每20分钟对他或她的经验强度、幸福和焦虑进行主观评分。交感神经模拟的生理量度将在t＝2-3小时时进行。在t＝7小时时，将评估11D-ASC(11维意识状态改变)、PANAS(正负向情感量表)、EDI(自我消散量表)和血液皮质醇。心理经验结束后，还将评估对健康的长期影响。
功能性mMRI(fMRI)也将用于测量低剂量和高剂量阿普唑仑在这些患者中的影响。各组(PSI+PLA、PSA+0.25mg、PSI+1mg)中的个体将在经验高峰期时随机进行静息状态fMRI扫描。将检查与恐惧、恐慌和焦虑相关的大脑区域。将进行以下比较：(PSI+PLA)对(PSI+0.25mg)对(PSI+1mg)。假设由于共同施用阿普唑仑，恐惧区域的激活将与迷幻状态的其他神经相关因素不成比例地减少。
实施例9B：地西泮
在第一给药时段中，在t＝0时将25mg赛洛西宾(PSI)以开放标签的方式施用至健康的未接受过迷幻药的患者。
大约4周后，患者将参与第二给药时段。在第二给药时段中，将25mg赛洛西宾施用至患者。另外，还将与赛洛西宾同时或在迷幻经验高峰期时向患者施用(a)安慰剂(PSI+PLA)、(2)2mg地西泮(PSI+2mg)、(3)5mg地西泮(PSI+5mg)、(4)或10mg地西泮(PSI+10mg)。
在这两个给药时段中，在患者开始有迷幻经验之后，将要求患者大约每15分钟对他或她的经验强度、幸福和焦虑进行主观评分。还将测量心率、血压和流电皮肤反应。每一时段后，将测量5D-ADC、PANAS和血液皮质醇。另外，将进行标准化访谈，以讨论经验的质量并获得可能在调查中被忽略的任何评论。
交感神经模拟的生理量度将在t＝2-3小时时进行。在t＝7小时时，将评估11D-ASC(11维意识状态改变)、PANAS(正负向情感量表)、EDI(自我消散量表)和血液皮质醇。心理经验结束后，还将评估对健康的长期影响。
功能性mMRI(fMRI)也将用于测量低剂量和高剂量地西泮在这些患者中的影响。各组(PSI+PLA、PSA+2mg、PSI+5mg、PSI+10mg)中的个体将在经验高峰期时随机进行静息状态fMRI扫描。将检查与恐惧、恐慌和焦虑相关的大脑区域。将进行以下比较：(PSI+PLA)对(PSI+2mg)对(PSI+5mg)对(PSI+10mg)。假设由于共同施用地西泮，恐惧区域的激活将与迷幻状态的其他神经相关因素不成比例地减少。
实施例10：阿普唑仑对赛洛西宾与5-HT2A受体的结合的影响
以下实施例提供研究的细节，该研究用于确定在赛洛西宾治疗期间阿普唑仑诱导的主观经验变化是否由于5-HT2A占用的变化。如果不是的话，在与苯二氮
Figure BDA0003413438540003101
共同治疗之后，可能对赛洛西宾治疗作用重要的下游分子和细胞效应可能被保留。
在此研究中，将使用[11C]CIMBI-36(选择性5-HT2A受体激动剂正电子发射断层摄影(PET)放射配体)以研究安慰剂对阿普唑仑是否影响5-HT2A结合。
在t＝0时，将向患者施用25mg赛洛西宾(PSI)与安慰剂或阿普唑仑的组合。在t＝2小时时，将向患者施用示踪剂量的[11C]CIMBI-36。在t＝2-3小时时，将进行PET扫描，以确定5-HT2A结合是否被任一剂量的阿普唑仑影响。
此研究可任选地使用地西泮代替阿普唑仑进行。
实施例11：赛洛西宾和5-HT2A特异性拮抗剂的共同施用
以下实施例提供研究的细节，该研究用于确定低剂量和高剂量的酮色林(5-HT2A特异性拮抗剂)对健康志愿者的急性赛洛西宾经验的影响。此研究的目的是提供使用5-HT2A特异性拮抗剂控制与创伤性迷幻经验相关的消极副作用的证据依据，这可为未来的剂量和药物选择提供信息。此研究也试图显示受GABA能操作影响的迷幻经验的维度，包括主观(11D-ASC)和神经(fMRI)，以帮助发展对治疗上重要的方面的理解。
在第一给药时段中，在t＝0时将315μg/kg赛洛西宾(PSI)施用至健康的未接受过迷幻药的患者(即，患者以往没有服用迷幻药物的经验)。大约4周后，患者将参与第二给药时段。在第二给药时段中，在t＝0时将315μg/kg赛洛西宾与(1)安慰剂(PSI+PLA)、(2)低剂量酮色林(PSI+LD)或(3)高剂量酮色林(PSI+HD)共同施用至患者。
在这两个给药时段中，在患者开始有迷幻经验之后，将要求患者大约每20分钟对他或她的经验强度、幸福和焦虑进行主观评分。交感神经模拟的生理量度将在t＝2-3小时时进行。在t＝7小时时，将评估11D-ASC(11维意识状态改变)、PANAS(正负向情感量表)、EDI(自我消散量表)和血液皮质醇。心理经验结束后，还将评估对健康的长期影响。
功能性mMRI(fMRI)也将用于测量低剂量和高剂量酮色林在这些患者中的影响。各组(PSI+PLA、PSA+LD、PSI+HD)中的个体将在经验高峰期时随机进行静息状态fMRI扫描。将检查与恐惧、恐慌和焦虑相关的大脑区域。将进行以下比较：(PSI+PLA)对(PSI+LD)对(PSI+HD)。假设由于共同施用酮色林，恐惧区域的激活将与迷幻状态的其他神经相关因素不成比例地减少。
实施例12：赛洛西宾和5-HT2A反向激动剂的共同施用
以下实施例提供研究的细节，该研究用于确定低剂量和高剂量的匹莫范色林(5-HT2A特异性拮抗剂)对健康志愿者的急性赛洛西宾经验的影响。此研究的目的是提供使用5-HT2A反向激动剂控制与创伤性迷幻经验相关的消极副作用的证据依据，这可为未来的剂量和药物选择提供信息。此研究也试图显示受GABA能操作影响的迷幻经验的维度，包括主观(11D-ASC)和神经(fMRIA)，以帮助发展对治疗上重要的方面的理解。
在第一给药时段中，在t＝0时将315μg/kg赛洛西宾(PSI)施用至健康的未接受过迷幻药的患者(即，患者以往没有服用迷幻药物的经验)。大约4周后，患者将参与第二给药时段。在第二给药时段中，在t＝0时将315μg/kg赛洛西宾与(1)安慰剂(PSI+PLA)、(2)低剂量匹莫范色林(PSI+LD)或(3)高剂量匹莫范色林(PSI+HD)共同施用至患者。
在这两个给药时段中，在患者开始有迷幻经验之后，将要求患者大约每20分钟对他或她的经验强度、幸福和焦虑进行主观评分。交感神经模拟的生理量度将在t＝2-3小时时进行。在t＝7小时时，将评估11D-ASC(11维意识状态改变)、PANAS(正负向情感量表)、EDI(自我消散量表)和血液皮质醇。心理经验结束后，还将评估对健康的长期影响。
功能性mMRI(fMRI)也将用于测量低剂量和高剂量匹莫范色林在这些患者中的影响。各组(PSI+PLA、PSA+LD、PSI+HD)中的个体将在经验高峰期时随机进行静息状态fMRI扫描。将检查与恐惧、恐慌和焦虑相关的大脑区域。将进行以下比较：(PSI+PLA)对(PSI+LD)对(PSI+HD)。假设由于共同施用匹莫范色林，恐惧区域的激活将与迷幻状态的其他神经相关因素不成比例地减少。
实施例13：匹莫范色林或酮色林对赛洛西宾与5-HT2A受体的结合的影响
以下实施例提供研究的细节，该研究用于确定在赛洛西宾治疗期间匹莫范色林或酮色林诱导的主观经验的变化是否由于5-HT2A占用的变化。如果不是的话，在与5-HT2A特异性拮抗剂和/或反向激动剂共同治疗之后，可能对赛洛西宾治疗作用重要的下游分子和细胞效应可能被保留。
在此研究中，将使用[11C]CIMBI-36(选择性5-HT2A受体激动剂正电子发射断层摄影(PET)放射配体)以研究安慰剂对匹莫范色林或酮色林是否影响5-HT2A结合。
在t＝0时，将向患者施用25mg赛洛西宾(PSI)与安慰剂或低剂量和高剂量匹莫范色林或酮色林的组合。在t＝2小时时，将向患者施用示踪剂量的[11C]CIMBI-36。在t＝2至3小时时，将进行PET扫描，以确定5-HT2A结合是否被任一剂量的匹莫范色林或酮色林影响。
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本申请通篇所引用的所有文件、专利、专利申请、公布、产品描述和方案都出于所有目的以引用方式整体并入本文。
本说明书中所说明和论述的实施方案仅意欲教导本领域技术人员本发明人已知的制备和使用本发明的最佳方式。如本领域普通技术人员根据上述教导所理解的，在不偏离本发明的情况下可以对本发明的上述实施方案进行修改和变化。因此，应当理解，在权利要求及其等效物的范围内，可以不同于具体描述的方式实践本发明。
上文是对本发明的说明，而不应理解为对本发明进行限制。本发明由所附权利要求限定，所述权利要求的等效物包括在其中。

Claims (161)

1.一种治疗有需要的受试者的抑郁症的方法，所述方法包括将有效量的赛洛西宾或其活性代谢物施用至所述受试者。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述受试者患有重度抑郁障碍、非典型抑郁症、双相障碍、紧张性抑郁症、由医学疾患引起的抑郁障碍、产后抑郁症、经前烦躁障碍或季节性情感障碍。
3.如权利要求2所述的方法，其中所述受试者患有重度抑郁障碍。
4.如权利要求2所述的方法，其中所述受试者患有双相障碍。
5.如权利要求4所述的方法，其中所述受试者患有I型双相障碍。
6.如权利要求4所述的方法，其中所述受试者患有II型双相障碍。
7.如权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述抑郁症是难治性的。
8.如权利要求1-7中任一项所述的方法，其中抑郁症的至少一种体征或症状得到减轻。
9.如权利要求8所述的方法，其中抑郁症的所述体征或症状是抑郁情绪、对活动的兴趣减弱、体重减轻或增加、食欲下降或增加、失眠或睡眠过度、心理运动性激躁或迟缓、疲倦或失去活力、无价值感或过度或不适当的罪恶感、专注能力减弱或犹豫不决，或自杀意念或行为。
10.如权利要求9所述的方法，其中根据日记评估、临床医师或照顾者评估、临床评级量表，或通过功能性MRI来测量抑郁症的所述体征或症状。
11.如权利要求10所述的方法，其中所述临床抑郁评级量表是抑郁症状快速量表(QIDS)-16量表、QIDS-16日常量表、汉密尔顿抑郁评级量表、贝克抑郁量表、蒙哥马利-艾森贝格抑郁评级量表、临床总体印象量表、祖恩氏抑郁自评量表、拉斯金抑郁评级量表和/或杨氏躁狂评级量表。
12.如权利要求10所述的方法，其中使用以下手段测量抑郁症的所述体征或症状：施皮尔伯格特质和焦虑量表、广泛性焦虑障碍7项量表、沃里克-爱丁堡心理健康量表、心盛量表、斯奈思汉密尔顿失乐快感量表、生活取向测试、人生意义问卷、简易复原力量表、功能失调性态度量表、44项五大量表、彼得斯21项妄想量表、异常自我经验检查、反刍反应量表、白熊压抑量表、巴瑞特冲动量表、简易经验回避问卷、特勒根专注问卷改良版、治疗关系评估量表、可信度/期望问卷、自然联结量表、政治观点问卷、社会联结量表、倍克-拉范森躁狂评级量表、圣塔克拉拉简易同情心量表修订版、感恩问卷、简短暗示感受性量表、罗森伯格自尊量表、精神超越量表的普遍性分量表、牛津抗抑郁药情绪副作用问卷、劳克斯情绪强度量表、性功能障碍问卷、女性性功能简要指数、性知觉问卷、巴恩斯静坐不能评级量表、工作生产力和活动损害问卷、工作和社会适应量表、联结性问卷、人格标准评估、阳性和阴性综合征量表、精熟洞察力量表、自我反思和洞察力量表、心理洞察力量表、形而上学信仰问卷、灵性逃避量表、儿童期不良经历问卷、治疗性音乐经验问卷、设定问卷、音乐专注量表、迷幻预测因子量表、屈服量表、欧洲生活质量5维3级量表、哥伦比亚自杀严重程度评级量表、自杀意念属性量表或它们的任何组合。
13.如权利要求10所述的方法，其中所述功能性MRI测量杏仁核血氧水平依赖性(BOLD)反应。
14.如权利要求13所述的方法，其中响应于情绪面孔，和/或作为享乐刺激的音乐，在静息状态下测量所述BOLD反应。
15.如权利要求1-14中任一项所述的方法，其中在施用所述赛洛西宾24小时内，抑郁症的至少一种体征或症状得到缓解。
16.如权利要求1-14中任一项所述的方法，其中在施用所述赛洛西宾1周内，抑郁症的至少一种症状得到缓解。
17.如权利要求1-14中任一项所述的方法，其中在施用所述赛洛西宾之后，抑郁症的至少一种症状得到缓解，持续至少1个月的时间段。
18.如权利要求1-14中任一项所述的方法，其中在施用所述赛洛西宾之后，抑郁症的所述至少一种症状得到缓解，持续至少3个月的时间段。
19.如权利要求1-14中任一项所述的方法，其中在施用所述赛洛西宾之后，抑郁症的所述至少一种症状得到缓解，持续至少12个月的时间段。
20.如权利要求1-19中任一项所述的方法，其中在施用所述赛洛西宾之后没有向所述受试者施用其他治疗来减轻抑郁症的所述体征或症状。
21.如权利要求1-19中任一项所述的方法，其中所述方法还包括向所述受试者施用至少一种额外治疗剂以减轻抑郁症的所述体征或症状。
22.如权利要求21所述的方法，其中所述至少一种额外治疗剂是选择性血清素再吸收抑制剂、血清素和去甲肾上腺素再吸收抑制剂、三环抗抑郁药、四环抗抑郁药、多巴胺再吸收抑制剂、5-HT1A受体拮抗剂、5-HT2受体拮抗剂、5-HT3受体拮抗剂、单胺氧化酶抑制剂或去甲肾上腺素能拮抗剂。
23.如权利要求21或22所述的方法，其中在施用赛洛西宾之前施用所述至少一种额外治疗剂。
24.如权利要求21或22所述的方法，其中在施用赛洛西宾之后施用所述至少一种额外治疗剂。
25.如权利要求21或22所述的方法，其中与所述赛洛西宾在同一天施用所述至少一种额外治疗剂。
26.如权利要求1-25中任一项所述的方法，其中所述受试者先前没有暴露于赛洛西宾。
27.如权利要求1-25中任一项所述的方法，其中所述受试者先前有暴露于赛洛西宾。
28.如权利要求1-27中任一项所述的方法，其中所述受试者患有额外合并症或病症。
29.如权利要求28所述的方法，其中所述受试者患有焦虑障碍、强迫症、酒精中毒、人格障碍、心血管疾病、神经系统疾病或癌症。
30.如权利要求29所述的方法，其中所述神经系统疾病是痴呆、阿尔茨海默氏病或帕金森氏病。
31.如权利要求28-30中任一项所述的方法，其中减轻所述受试者的抑郁症的至少一种体征或症状会治疗或预防所述受试者的一种或多种合并症或病症。
32.如权利要求1-31中任一项所述的方法，其中所述受试者是哺乳动物。
33.如权利要求32所述的方法，其中所述受试者是人。
34.如权利要求1-33中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾以包含治疗有效量的多晶型物A形式的高纯度结晶赛洛西宾的剂型施用，其中所述结晶赛洛西宾包含至少90重量％的多晶型物A。
35.如权利要求34所述的方法，其中所述结晶赛洛西宾包含至少95重量％的多晶型物A。
36.如权利要求34或35所述的方法，其中所述结晶赛洛西宾通过HPLC测量具有大于97％的化学纯度，并且没有大于1％的单一杂质。
37.如权利要求1-33中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾以包含治疗有效量的多晶型物A形式的高纯度结晶赛洛西宾的剂型施用，其中所述结晶赛洛西宾通过HPLC测量具有大于97％的化学纯度，并且没有大于1％的单一杂质。
38.如权利要求37所述的方法，其中所述高纯度结晶赛洛西宾包含至少90重量％的多晶型物A。
39.如权利要求38所述的方法，其中所述高纯度结晶赛洛西宾包含至少95重量％的多晶型物A。
40.如权利要求34-39中任一项所述的方法，其中所述高纯度结晶赛洛西宾的特征还在于具有：(i)＜0.5％w/w的含水量；或(ii)TGA热谱图中在25℃与200℃之间＜0.5％w/w的损失。
41.如权利要求34-40中任一项所述的方法，其中所述高纯度结晶赛洛西宾的特征还在于DSC热谱图中的具有145℃与155℃之间的第一起始温度和205℃与220℃之间的第二起始温度的吸热事件。
42.如权利要求34-41中任一项所述的方法，其中所述高纯度结晶赛洛西宾的特征还在于以下一项或多项：(a)不超过2％w/w的干燥损失；(b)不超过0.5％w/w的炽灼残渣；(c)如通过HPLC测量，95重量％-103重量％的测定(以干基计)；(d)如通过HRGC测量，不超过3000ppm甲醇、5000ppm乙醇、720ppm THF和890ppm甲苯的残余溶剂含量；(e)如通过31P NMR测量，不超过1％w/w的磷酸含量；以及(f)如下的电感耦合等离子体质谱(ICP-MS)元素分析：(i)不超过1.5ppm Cd；(ii)不超过1.5ppm Pb；(iii)不超过4.5ppm As；(iv)不超过9.0ppm Hg；(v)不超过15ppm Co；(vi)不超过30ppm V；(vii)不超过60ppm Ni；(viii)不超过165ppm Li；和(ix)不超过30ppm Pd。
43.如权利要求34-42中任一项所述的方法，其中所述高纯度结晶赛洛西宾没有大于0.5％的单一杂质。
44.如权利要求34-43中任一项所述的方法，其中所述剂型还包含约5至40mg的所述高纯度结晶赛洛西宾。
45.如权利要求44所述的方法，其中所述剂型包含5mg的高纯度结晶赛洛西宾。
46.如权利要求44所述的方法，其中所述剂型包含约10mg的高纯度结晶赛洛西宾。
47.如权利要求44所述的方法，其中所述剂型包含约35mg的高纯度结晶赛洛西宾。
48.如权利要求34-47中任一项所述的方法，其中所述剂型包含硅化微晶纤维素。
49.如权利要求48所述的方法，其中所述硅化微晶纤维素具有约45至150微米的粒度范围。
50.如权利要求34-49中任一项所述的方法，所述方法还包括两种硅化微晶纤维素变体的混合物，其中第一变体具有约45至80微米的粒度，并且第二变体具有约90至150微米的粒度。
51.如权利要求50所述的方法，其中约30％或更少的所述微晶纤维素是具有约45至80微米的粒度的所述第一变体，并且约70％或更多的所述微晶纤维素是具有约90至150微米的粒度的所述第二变体。
52.如权利要求50所述的方法，其中约20％或更少的所述微晶纤维素是具有约45至80微米的粒度的所述第一变体，并且约80％或更多的所述微晶纤维素是具有约90至150微米的粒度的所述第二变体。
53.如权利要求50所述的方法，其中约15％或更少的所述微晶纤维素是具有约45至80微米的粒度的所述第一变体，并且约85％或更多的所述微晶纤维素是具有约90至150微米的粒度的所述第二变体。
54.如权利要求53所述的方法，其中所述剂型包含5mg的多晶型物A形式的结晶赛洛西宾、12.5mg的SMCC 50、79.5mg的SMCC 90、1mg羟乙酸淀粉钠、1mg胶体二氧化硅和1mg硬脂酰延胡索酸钠。
55.如权利要求53所述的方法，其中所述剂型包含1mg的多晶型物A形式的结晶赛洛西宾、20.5mg的SMCC 50、75.5mg的SMCC 90、1mg羟乙酸淀粉钠、1mg胶体二氧化硅和1mg硬脂酰延胡索酸钠。
56.如权利要求34-55中任一项所述的方法，其中所述剂型是口服剂型。
57.如权利要求56所述的方法，其中所述剂型是胶囊。
58.如权利要求56所述的方法，其中所述剂型是片剂。
59.如权利要求1-58中任一项所述的方法，其中将至少一个剂量的赛洛西宾施用至所述受试者。
60.如权利要求59所述的方法，其中赛洛西宾的所述至少一个剂量在约0.1mg至约100mg的范围内。
61.如权利要求60所述的方法，其中赛洛西宾的所述剂量为约1mg。
62.如权利要求60所述的方法，其中赛洛西宾的所述剂量为约10mg。
63.如权利要求60所述的方法，其中赛洛西宾的所述剂量为约25mg。
64.如权利要求1-58中任一项所述的方法，其中将多于一个剂量的赛洛西宾施用至所述受试者。
65.如权利要求65所述的方法，其中将至少两个剂量的赛洛西宾施用至所述受试者。
66.如权利要求64-65中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾每天施用一次。
67.如权利要求64-65中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾每周施用至少一次。
68.如权利要求64-65中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾每周施用至少两次。
69.如权利要求64-65中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾每月施用至少一次。
70.如权利要求64-65中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾每月施用至少两次。
71.如权利要求64-65中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾每三个月施用至少一次。
72.如权利要求64-65中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾每六个月施用至少一次。
73.如权利要求64-65中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾每12个月施用至少一次。
74.如权利要求64-73中任一项所述的方法，其中所施用的赛洛西宾的各剂量在约0.1mg至约100mg的范围内。
75.如权利要求74所述的方法，其中所施用的赛洛西宾的各剂量为约1mg。
76.如权利要求74所述的方法，其中所施用的赛洛西宾的各剂量为约10mg。
77.如权利要求74所述的方法，其中所施用的赛洛西宾的各剂量为约25mg。
78.如权利要求59-77中任一项所述的方法，其中通过以下途径中的一者施用所述赛洛西宾：口服、静脉内、肌肉内、肠胃外、局部、吸入、直肠、透粘膜、鼻内、经颊、阴道、鞘内、眼内、透皮、子宫内、淋巴管内或通过直接组织或器官注射。
79.如权利要求78所述的方法，其中口服施用所述赛洛西宾。
80.如权利要求1-79中任一项所述的方法，其中所述受试者在施用所述赛洛西宾之前参与至少一次心理支持会谈。
81.如权利要求80所述的方法，其中所述受试者在施用所述赛洛西宾之前参与至少三次心理支持会谈。
82.如权利要求80-81中任一项所述的方法，其中在所述心理支持会谈期间讨论至少一种治疗意向。
83.如权利要求80-82中任一项所述的方法，其中在所述心理支持会谈期间练习自我导向探究和经验处理。
84.如权利要求80-83中任一项所述的方法，其中所述受试者在施用所述赛洛西宾之后参与至少一次心理支持会谈。
85.如权利要求84所述的方法，其中所述受试者在施用所述赛洛西宾之后参与至少三次心理支持会谈。
86.如权利要求80-85中任一项所述的方法，其中在具有基本上非临床外观的房间内将所述赛洛西宾施用至所述受试者。
87.如权利要求86所述的方法，其中所述房间包含软性家具。
88.如权利要求86所述的方法，其中所述房间使用柔和的颜色装饰。
89.如权利要求86所述的方法，其中所述房间包含高分辨率音响系统。
90.如权利要求86-89中任一项所述的方法，其中所述房间包含床或长椅。
91.如权利要求90所述的方法，其中在施用所述赛洛西宾之后，所述受试者躺在所述床上或所述长椅上，持续大约4-8小时，或其中一大部分的时间。
92.如权利要求86-91中任一项所述的方法，其中在施用所述赛洛西宾之后，所述受试者听音乐，持续大约4-8小时，或其中一大部分的时间。
93.如权利要求86-92中任一项所述的方法，其中在施用所述赛洛西宾之后，所述受试者戴上眼罩，持续大约4-8小时，或其中一大部分的时间。
94.如权利要求87-93中任一项所述的方法，其中在施用所述赛洛西宾之后治疗师向所述受试者提供大约4-8小时的心理支持。
95.如权利要求94所述的方法，其中所述治疗师使用意象导引和/或呼吸练习以使所述受试者平静并且/或者使所述受试者集中注意力。
96.如权利要求94所述的方法，其中所述治疗师为所述受试者提供令人安心的身体接触。
97.如权利要求96所述的方法，其中所述治疗师握住所述受试者的手、手臂或肩膀。
98.如权利要求94所述的方法，其中所述治疗师鼓励所述受试者进行自我导向探究和经验处理。
99.如权利要求94所述的方法，其中所述治疗师提醒所述受试者至少一种治疗意向。
100.如权利要求94所述的方法，其中所述治疗师辅导所述受试者进行以下一项或多项：(1)接受焦虑感；(2)让所述经验自然发展；(3)避免在心理上抵抗所述经验；(4)放松；和/或(5)探索所述受试者本身的心理空间。
101.如权利要求94所述的方法，其中所述治疗师不发起与所述受试者的对话。
102.如权利要求94所述的方法，其中如果所述受试者发起对话，则所述治疗师回应所述受试者。
103.如权利要求80-102中任一项所述的方法，其中向所述受试者远程提供所述心理支持。
104.如权利要求103所述的方法，其中通过数字或电子系统提供所述心理支持。
105.如权利要求104所述的方法，其中所述数字或电子系统是手机app。
106.如权利要求105所述的方法，其中所述数字或电子系统是网站。
107.一种如本文所述的方法。
108.一种如本文所述的配制物。
109.一种如本文所述的结晶赛洛西宾。
110.一种药物剂型，所述药物剂型包含如本文所述的结晶赛洛西宾。
111.一种治疗有需要的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效剂量的赛洛西宾，其中所述受试者患有以下疾病、病症或疾患中的至少一者：破坏性情绪失调障碍、重度抑郁障碍(MDD)、难治性抑郁症、持续性抑郁障碍(心境恶劣)、经前烦躁障碍、物质/药物诱导性抑郁障碍、产后抑郁症、或由另一种医学疾患引起的抑郁障碍、分离焦虑障碍、选择性缄默症、特定恐惧症、社交焦虑障碍(社交恐惧症)、惊恐障碍、惊恐发作、广场恐惧症、广泛性焦虑障碍、物质-药物诱导性焦虑障碍、由另一种医学疾患引起的焦虑障碍、躯体症状障碍、疾病焦虑障碍(疑病症型)、转换障碍(功能性神经症状障碍)、人为障碍、创伤后应激障碍(PTSD)、适应障碍、急性窘迫障碍、强迫症、躯体变形障碍、囤积障碍、拔毛症(拔毛发症)、抠皮症(皮肤搔抓症)、物质/药物诱导性强迫症和相关病症、由另一种医学疾患引起的强迫症和相关病症、物质相关性障碍、酒精相关性障碍、大麻相关性障碍、迷幻剂相关性障碍、吸入剂相关性障碍、可卡因相关性障碍、阿片类药物相关性障碍、镇静药相关性障碍、安眠药相关性障碍或抗焦虑药相关性障碍、兴奋剂相关性障碍、烟草相关性障碍、非物质相关性障碍(赌博或游戏障碍)、偏头痛、诸如慢性丛集性头痛的丛集性头痛、周期性呕吐、紧张型头痛、语言障碍症、异食癖、神经性厌食症、神经性暴食症、暴食障碍、对立违抗性障碍、间歇性暴怒障碍、品行障碍、反社会型人格障碍、精神病态、纵火狂或偷窃癖。
112.一种治疗有需要的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效剂量的赛洛西宾，其中所述受试者患有以下疾病、病症或疾患中的至少一者：由阿尔茨海默氏病、路易体、创伤性脑损伤、朊病毒病、HIV感染、帕金森氏病或亨廷顿氏病引起的神经认知障碍；脑震荡；慢性创伤性脑病变(CTE)；语言障碍；语音障碍(音韵障碍)；儿童期发病的流畅性障碍(口吃)；社交(语用)沟通障碍；妥瑞氏症；持续性(慢性)运动或发声抽动障碍；由已知生理状况引起的遗忘障碍；短暂性脑缺血发作、脑梗塞、脑出血、进行性核上性眼肌麻痹或逆行性遗忘症。
113.一种治疗有需要的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效剂量的赛洛西宾，其中所述受试者患有以下疾病、病症或疾患中的至少一者：自闭症谱系障碍或反社会型人格障碍。
114.一种治疗有需要的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效剂量的赛洛西宾，其中所述受试者患有以下疾病、病症或疾患中的至少一者：注意缺陷/多动障碍、其他特定注意缺陷/多动障碍或未特定注意缺陷/多动障碍。
115.一种治疗有需要的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效剂量的赛洛西宾，其中所述受试者患有以下疾病、病症或疾患中的至少一者：分裂型(人格)障碍、妄想性障碍、精神分裂症或分裂情感性障碍。
116.一种治疗有需要的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效剂量的赛洛西宾，其中所述受试者患有以下疾病、病症或疾患中的至少一者：女性性兴趣/唤起障碍、男性性欲减退障碍或性欲亢进。
117.一种治疗有需要的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效剂量的赛洛西宾，其中所述受试者患有以下疾病、病症或疾患中的至少一者：I型双相障碍、II型双相障碍或循环性情绪障碍。
118.一种治疗有需要的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效剂量的赛洛西宾，其中所述受试者患有以下疾病、病症或疾患中的至少一者：失眠障碍、嗜睡障碍、发作性嗜睡病或原发性中枢性睡眠呼吸暂停。
119.一种治疗有需要的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效剂量的赛洛西宾，其中所述受试者患有以下疾病、病症或疾患中的至少一者：类分裂型人格障碍、分裂型人格障碍、反社会型人格障碍、边缘型人格障碍或强迫型人格障碍。
120.一种治疗有需要的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效剂量的赛洛西宾，其中所述受试者患有以下疾病、病症或疾患中的至少一者：年龄相关性听力损失或耳鸣。
121.一种治疗有需要的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效剂量的赛洛西宾，其中所述受试者患有以下疾病、病症或疾患中的至少一者：多发性硬化症、颅神经病症、视神经脊髓炎、贝耳氏麻痹、格林巴利综合征、中枢神经系统脱髓鞘病或慢性炎症性脱髓鞘多发性神经炎。
122.一种治疗有需要的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效剂量的赛洛西宾，其中所述受试者罹患疼痛。
123.一种治疗有需要的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效剂量的赛洛西宾，其中所述受试者患有以下疾病、病症或疾患中的至少一者：脊髓病、创伤性脑损伤、智能缺陷、躁狂症、神经变性、性偏离障碍、自杀行为障碍、非自杀性自我伤害、持续性复杂性哀恸障碍、胃肠道相关疾病、癫痫、镰形细胞病、闭锁综合征、不宁腿综合征、中风或肌萎缩侧索硬化症(ALS)。
124.一种治疗受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效剂量的赛洛西宾，其中在施用之后，所述受试者展现认知的改善。
125.如实施方案124所述的方法，其中认知的改善是注意力、情节记忆、工作记忆、空间记忆、社会认知、执行功能和/或认知弹性的改善。
126.一种治疗有需要的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效剂量的赛洛西宾，其中所述受试者患有难治性抑郁症(TRD)。
127.一种治疗有需要的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效剂量的赛洛西宾，其中所述受试者患有重度抑郁障碍(MDD)。
128.如权利要求111-127中任一项所述的方法，其中所述受试者是哺乳动物。
129.如权利要求18所述的方法，其中所述受试者是人。
130.如权利要求111-129中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾以包含治疗有效量的多晶型物A形式的高纯度结晶赛洛西宾的剂型施用，其中所述结晶赛洛西宾包含至少90重量％的多晶型物A。
131.如权利要求130所述的方法，其中所述结晶赛洛西宾包含至少95重量％的多晶型物A。
132.如权利要求130或131所述的方法，其中所述结晶赛洛西宾通过HPLC测量具有大于97％的化学纯度，并且没有大于1％的单一杂质。
133.如权利要求111-132中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾以包含治疗有效量的多晶型物A形式的高纯度结晶赛洛西宾的剂型施用，其中所述结晶赛洛西宾通过HPLC测量具有大于97％的化学纯度，并且没有大于1％的单一杂质。
134.如权利要求130-133中任一项所述的方法，所述方法还包括两种硅化微晶纤维素变体的混合物，其中第一变体具有约45至80微米的粒度，并且第二变体具有约90至150微米的粒度。
135.如权利要求24所述的方法，其中约30％或更少的所述微晶纤维素是具有约45至80微米的粒度的所述第一变体，并且约70％或更多的所述微晶纤维素是具有约90至150微米的粒度的所述第二变体。
136.如权利要求130-135中任一项所述的方法，其中所述剂型是口服剂型。
137.如权利要求136所述的方法，其中所述剂型是胶囊。
138.如权利要求136所述的方法，其中所述剂型是片剂。
139.如权利要求111-138中任一项所述的方法，其中将至少一个剂量的赛洛西宾施用至所述受试者。
140.如权利要求139所述的方法，其中赛洛西宾的至少一个剂量在约0.1mg至约100mg的范围内。
141.如权利要求140所述的方法，其中赛洛西宾的所述剂量为约25mg。
142.如权利要求111-141中任一项所述的方法，其中所述受试者在施用所述赛洛西宾之前参与至少一次心理支持会谈。
143.如权利要求142所述的方法，其中所述受试者在施用所述赛洛西宾之后参与至少一次心理支持会谈。
144.如权利要求142或143所述的方法，其中在施用所述赛洛西宾之后治疗师向所述受试者提供大约4-8小时的心理支持。
145.一种剂型，所述剂型包含治疗有效量的多晶型物A形式的高纯度结晶赛洛西宾，其中所述结晶赛洛西宾包含至少90重量％的多晶型物A，所述剂型还包含两种硅化微晶纤维素变体的混合物，其中第一变体具有约45至80微米的粒度(SMCC 50)，并且第二变体具有约90至150微米的粒度(SMCC 90)，其中SMCC 50与SMCC 90的比率为1∶5至1∶8wt％。
146.如权利要求145所述的剂型，所述剂型还包含崩解剂、助流剂或润滑剂。
147.如权利要求147所述的剂型，所述剂型包含崩解剂，其中所述崩解剂是少于3％(按重量)、小于2％或1％或更少的羟乙酸淀粉钠。
148.如权利要求145-147中任一项所述的剂型，其中SMCC 50与SMCC 90的比率为1∶5-1∶7；1∶6-1∶7；1∶6-1∶8；1.7-1.8；1∶6；1∶6.1；1∶6.2；1∶6.3；1∶6.4；1∶6.5；1∶6.6；1.6.7；1∶6.8；1.6.9；或1∶7。
149.如权利要求145-147中任一项所述的剂型，所述剂型包含5-40mg的赛洛西宾。
150.如权利要求145所述的剂型，所述剂型包含5mg的赛洛西宾，和SMCC 50与SMCC 90，和约0.5％至1.0％的羟乙酸淀粉钠，其中SMCC 50与SMCC 90的比率为1∶6.4。
151.如权利要求145所述的剂型，所述剂型包含5mg的赛洛西宾，和SMCC 50与SMCC 90，和约0.5％的羟乙酸淀粉钠，其中SMCC 50与SMCC 90的比率为1∶6.4。
152.如权利要求145所述的剂型，所述剂型包含10mg的赛洛西宾，和SMCC 50与SMCC90，和约1％的羟乙酸淀粉钠，其中SMCC 50与SMCC 90的比率为1∶6.4。
153.如权利要求145所述的剂型，所述剂型包含10mg的赛洛西宾，和SMCC 50与SMCC90，和约0.5％至1.0％的羟乙酸淀粉钠，其中SMCC 50与SMCC 90的比率为1∶6.4。
154.如权利要求145所述的剂型，所述剂型包含10mg的赛洛西宾，和SMCC 50与SMCC90，和约0.5％的羟乙酸淀粉钠，其中SMCC 50与SMCC 90的比率为1∶6.4。155.如权利要求145所述的剂型，所述剂型包含25mg的赛洛西宾，和SMCC 50与SMCC 90，和约1％的羟乙酸淀粉钠，其中SMCC 50与SMCC 90的比率为1∶6.4。
155.如权利要求145所述的剂型，所述剂型包含25mg的赛洛西宾，和SMCC 50与SMCC90，和约0.5％至1.0％的羟乙酸淀粉钠，其中SMCC 50与SMCC 90的比率为1∶6.4。
156.如权利要求145所述的剂型，所述剂型包含25mg的赛洛西宾，和SMCC 50与SMCC90，和约0.5％的羟乙酸淀粉钠，其中SMCC 50与SMCC 90的比率为1∶6.4。
157.如权利要求145所述的剂型，所述剂型包含5mg的结晶赛洛西宾A、12.5mg的SMCC50、79.5mg的SMCC 90、1mg羟乙酸淀粉钠、1mg胶体二氧化硅和1mg硬脂酰延胡索酸钠。
158.如权利要求145-158中任一项所述的剂型，其中所述结晶赛洛西宾包含至少95重量％的多晶型物A。
159.如权利要求145-158中任一项所述的剂型，其中所述剂型是口服剂型。
160.如权利要求145-158中任一项所述的剂型，其中所述剂型是胶囊。
161.如权利要求145-158中任一项所述的剂型，其中所述剂型是片剂。
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