KR20220009954A - 신경인지 장애, 만성 통증을 치료하고 염증을 감소시키는 방법 - Google Patents
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Abstract
본 개시내용은 치료적 유효 용량의 실로사이빈을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 치료가 필요한 대상체의 치료 방법을 제공한다. 본 명세서에 기재된 방법은 다양한 질환, 장애 및 병태를 치료하는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, 상기 방법은 신경인지 장애(예를 들어, 알츠하이머병, 파킨슨병), ADHD, 간질, 자폐증, 수면-각성 장애, 만성 통증, 염증 장애, IBD, 뇌졸중, ALS 및/또는 다발성 경화증을 치료하는 데 사용될 수 있다.
Description
본 출원은 모두 2019년 4월 17일자로 출원된 미국 특허 출원 일련번호 제62/835,449호; 제62/835,450호; 제62/835,458호; 제62/835,460호; 제62/835,464호; 제62/835,465호; 제62/835,472호; 제62/835,474호; 제62/835,476호; 제62/835,477호; 제62/835,478호; 제62/835,479호; 제62/835,480호; 제62/835,481호; 제62/835,482호; 제62/835,484호; 및 제62/835,485호; 2019년 8월 28일자로 출원된 미국 특허 출원 일련번호 제62/893,110호, 2019년 8월 29일자로 출원된 미국 특허 출원 일련번호 제62/893,611호 및 2019년 12월 10일자로 출원된 미국 특허 출원 일련번호 제62/946,159호에 대한 우선권 및 유익을 주장하며, 이들 각각은 본 명세서에 전문이 참조에 의해 원용된다.
실로사이빈은 환각제("정신 현현(mind-manifesting)" 약물)로서 지칭되는 약물 부류에 속한다. 구체적으로, 실로사이빈은 다른 트립타민, 예컨대, 다이메틸트립타민(DMT), 에르고린, 예컨대, 리세르그산 다이에틸아마이드(lysergic acid diethylamide: LSD), 및 펜에틸아민, 예컨대, 메스칼린과 구별되는 5-하이드록시트립타민작동성(세로토닌 작동성) 환각제로 간주된다. 실로사이빈은 환각버섯속의 버섯으로부터 처음 단리되었고, 이후에 실험실에서 합성되었다.
하기를 포함하는, 적절한 치료 및/또는 요법이 존재하는 몇몇 통상적인 질환, 장애 및 병태가 있다:
이들 질환, 장애 및 병태를 치료하기 위한 개선된 조성물 및 방법에 대한 당업계의 필요가 남아있다.
실로사이빈은, 예를 들어, 작업 기억 및 집행기능, 지속적 주의, 및 일화 기억의 개선과 함께 신경 가소성 및 인지 기능(예를 들어, 캠브리지 신경정신검사 자동화 총집(Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery: CANTAB) 검사를 이용하여 측정한 바와 같음)의 이점과 같은 수많은 임상적 이점을 제공할 수 있다. 이들 이점은 이의 정신의학적 및 신경학적 양상을 포함하는 다양한 질환, 장애 및 병태의 치료에서 실로사이빈의 용도에 대한 영향을 가진다.
본 명세서에서 신경인지 장애의 치료가 필요한 대상체에서 하나 이상의 신경인지 장애를 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 치료적 유효량의 실로사이빈 또는 이의 활성 대사물질을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
또한 본 명세서에서 파킨슨증후군의 치료가 필요한 대상체에서 파킨슨증후군을 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 치료적 유효량의 실로사이빈 또는 이의 활성 대사물질을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
또한 본 명세서에서 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD)의 치료가 필요한 대상체에서 주의력 결핍 과잉행동 장애를 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 치료적 유효량의 실로사이빈 또는 이의 활성 대사물질을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
또한 본 명세서에서 간질의 치료가 필요한 대상체에서 간질을 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 치료적 유효량의 실로사이빈 또는 이의 활성 대사물질을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
또한 본 명세서에서 자폐 스펙트럼 장애(ASD) 또는 이의 증상의 치료가 필요한 대상체에서 자폐 스펙트럼 장애 또는 이의 증상을 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 치료적 유효량의 실로사이빈 또는 이의 활성 대사물질을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
또한 본 명세서에서 하나 이상의 수면-각성 장애의 치료가 필요한 대상체에서 하나 이상의 수면-각성 장애를 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 치료적 유효량의 실로사이빈 또는 이의 활성 대사물질을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
또한 본 명세서에서 만성 통증의 치료가 필요한 대상체에서 만성 통증을 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 치료적 유효량의 실로사이빈 또는 이의 활성 대사물질을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
또한 본 명세서에서 염증 감소가 필요한 대상체에서 염증을 감소시키는 방법이 제공되며, 상기 방법은 치료적 유효량의 실로사이빈 또는 이의 활성 대사물질을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
또한 본 명세서에서 염증성 장 질환(IBD)의 치료가 필요한 대상체에서 염증성 장 질환을 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 치료적 유효량의 실로사이빈 또는 이의 활성 대사물질을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
또한 본 명세서에서 뇌졸중의 치료가 필요한 대상체에서 뇌졸중을 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 치료적 유효량의 실로사이빈 또는 이의 활성 대사물질을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
또한 본 명세서에서 뇌졸중의 치료가 필요한 대상체에서 뇌졸중을 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 치료적 유효량의 실로사이빈 또는 이의 활성 대사물질을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하되; 대상체는 뇌졸중으로부터 회복된다.
또한 본 명세서에서 근위축성 측삭 경화증(ALS)의 치료가 필요한 대상체에서 근위축성 측삭 경화증을 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 치료적 유효량의 실로사이빈 또는 이의 활성 대사물질을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시형태에서, 실로사이빈은 다형체 A의 형태로 치료적 유효량의 고순도 결정질 실로사이빈을 포함하는 투약 형태(dosage form)로 투여되되, 결정질 실로사이빈은 적어도 90중량%의 다형체 A를 포함한다. 일부 실시형태에서, 결정질 실로사이빈은 적어도 95중량%의 다형체 A를 포함한다. 일부 실시형태에서, 결정질 실로사이빈은 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 화학적 순도가 97% 초과이며, 단일 불순물은 1%를 초과하지 않는다.
일부 실시형태에서, 실로사이빈은 다형체 A의 형태로 치료적 유효량의 고순도 결정질 실로사이빈을 포함하는 투약 형태로 투여되되, 결정질 실로사이빈은 HPLC에 의해 화학적 순도가 97% 초과이며, 단일 불순물은 1%를 초과하지 않는다. 일부 실시형태에서, 실로사이빈은 다형체 A의 형태로 치료적 유효량의 고순도 결정질 실로사이빈으로서, 결정질 실로사이빈은 HPLC에 의해 화학적 순도가 97% 초과이며, 단일 불순물은 1%를 초과하지 않는, 상기 실로사이빈을 포함하고, 2종의 규화된 미정질 셀룰로스 변형체의 혼합물로서, 제1 변형체는 입자 크기가 약 45 내지 80 마이크론이고, 제2 변형체는 입자 크기가 약 90 내지 150 마이크론인, 상기 혼합물을 더 포함하는 투약 형태로 투여된다. 일부 실시형태에서, 30% 이하의 미정질 셀룰로스는 입자 크기가 약 45 내지 80 마이크론인 제1 변형체이고, 미정질 셀룰로스의 약 70% 이상은 입자 크기가 약 90 내지 150 마이크론인 제2 변형체이다. 일부 실시형태에서, 실로사이빈은 경구 투약 형태로 투여된다. 일부 실시형태에서, 실로사이빈은 캡슐로 투여된다. 일부 실시형태에서, 실로사이빈은 정제로 투여된다.
일부 실시형태에서, 적어도 1회 용량의 실로사이빈이 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 실로사이빈의 용량은 약 0.1㎎ 내지 약 100㎎의 범위이다. 일부 실시형태에서, 실로사이빈의 용량은 약 25㎎이다.
일부 실시형태에서, 대상체는 실로사이빈의 투여 전에 적어도 1회의 심리적 지지 세션(psychological support session)에 참여한다. 일부 실시형태에서, 대상체는 실로사이빈의 투여 후에 적어도 1회의 심리적 지지 세션에 참여한다. 일부 실시형태에서, 치료사는 실로사이빈의 투여 후 대략 4 내지 8시간 동안 대상체에 대한 심리적 지지를 제공한다.
본 발명의 내용 중에 포함되어 있다.
도 1은 실로사이빈의 넘버링된 구조식을 도시한 도면.
도 2A는 다형체 A(GM764B)의 XRPD 회절도를 도시한 도면.
도 2B는 다형체 A'(JCCA2160F)의 XRPD 회절도를 도시한 도면.
도 2C는 다형체 B(JCCA2160-F-TM2)의 XRPD 회절도를 도시한 도면.
도 2D는 수화물 A(JCCA2157E)의 XRPD 회절도를 도시한 도면.
도 2E는 에탄올 용매화물(JCCA2158D)의 XRPD 회절도를 도시한 도면.
도 2F는 회절도 다형체 A'(JCCA2160F)(중간) 및 다형체 B(JCCA2160-TM2)(하부)에 비해 과정의 진행동안 얻은 생성물(CB646-E)(상부)의 XRPD 회절도를 도시한 도면.
도 3A는 다형체 A(GM764B)의 DSC 및 TGA 써모그래프를 도시한 도면.
도 3B는 다형체 A'(JCCA2160F)의 DSC 및 TGA 써모그래프를 도시한 도면.
도 3C는 다형체 B(GM748A)의 DSC 써모그래프를 도시한 도면.
도 3D는 수화물 A(JCCA2157E)의 DSC 및 TGA 써모그래프를 도시한 도면.
도 3E는 에탄올 용매화물(JCCA2158D)의 DSC 및 TGA 써모그래프를 도시한 도면.
도 4는 수계 시스템 형태 간의 관계를 나타내는 형태상 다이어그램을 도시한 도면.
도 5는 실로사이빈의 1H NMR(핵 자기 공명) 스펙트럼을 도시한 도면.
도 6은 실로사이빈의 13C NMR 스펙트럼을 도시한 도면.
도 7은 실로사이빈의 FT-IR 스펙트럼을 도시한 도면.
도 8은 실로사이빈의 질량 스펙트럼을 도시한 도면.
도 9A는 건강한 지원자 대상체에서의 실로사이빈 처리를 평가한 1상 탐색적 연구의 시각표를 도시한 도면.
도 9B는 1상 탐색적 연구의 선별(방문 1), 기준선 측정(방문 2) 및 약물 투여(방문 3)를 완료한 대상체의 수를 도시한 도면.
도 9C는 1상 탐색적 연구의 투약 세션의 그룹 크기를 도시한 도면.
도 9D는 1상 탐색적 연구의 가장 빈번하게 보고되는 이상반응을 도시한 도면.
도 9E는 1상 탐색적 연구의 이상반응의 지속기간을 도시한 도면.
도 9F는 1상 탐색적 연구의 실로사이빈-처리 및 위약-처리 대상체에 대한 시간에 따른 캠브리지 신경정신검사 자동화 총집(CANTAB)의 짝짓기 연합 학습 총 오류 조정(Paired Associates Learning Total Errors Adjusted: PALTEA) 점수의 그래프를 도시한 도면.
도 9G는 1상 탐색적 연구의 실로사이빈-처리 대상체에 대한 시간에 따른 CANTAB의 PALTEA 점수에 대해 위약에 대한 최소제곱 평균 차이 그래프를 도시한 도면.
도 9H는 1상 탐색적 연구의 실로사이빈-처리 및 위약-처리 대상체에 대한 시간에 따른 CANTAB의 오류 간 공간 작업 기억(spatial working memory between error: SWMBE) 점수의 그래프를 도시한 도면.
도 9I는 1상 탐색적 연구의 실로사이빈-처리 대상체에 대한 시간에 따른 CANTAB의 SWMBE 점수에 대해 위약으로부터의 최소제곱 평균 차이 그래프를 도시한 도면.
도 9J는 1상 탐색적 연구의 실로사이빈-처리 및 위약-처리 대상체에 대한 시간에 따른 CANTAB의 공간 작업 기억 전략(SWM 전략) 점수의 그래프를 도시한 도면.
도 9K는 1상 탐색적 연구의 실로사이빈-처리 대상체에 대한 시간에 따른 CANTAB의 SWM 전략 점수에 대해 위약에 대한 최소제곱 평균 차이 그래프를 도시한 도면.
도 9L은 1상 탐색적 연구의 실로사이빈-처리 및 위약-처리 대상체에 대한 시간에 따른 CANTAB의 신속 시각 정보 처리 A 프라임(Rapid Visual Information Processing A Prime: RVPA) 점수의 그래프를 도시한 도면.
도 9M은 시간에 따라 위약 그룹과 비교하여 실로사이빈 그룹(10㎎ 및 25㎎)의 최소 제곱(LS) 평균 차이의 그래프를 도시한 도면. 실로사이빈을 제0일에 투여하였다. 제7일 및 제28일의 데이터는 원격으로 수집되었다. 양의 점수는 위약보다 더 양호하게 수행된 처리를 나타낸다. 음의 점수는 실로사이빈보다 더 양호하게 수행된 위약을 나타낸다. LS 평균을 반복-측정 ANOVA를 이용하여 계산하고, 위약과 비교하였다. *p≤0.05. 데이터를 LS 평균 ± sem으로서 표현한다.
도 9N은 1상 탐색적 연구의 실로사이빈-처리 및 위약-처리 대상체에 대한 CANTAB의 감정 인식 작업 백분율 정확도(Emotional Recognition Task percent correct: ERTPC) 그래프를 도시한 도면.
도 9O는 1상 탐색적 연구의 실로사이빈-처리 및 위약-처리 대상체에 대한 CANTAB의 첫 번째 선택에서 해결된 원 터치 스타킹 문제(One Touch Stockings Problems Solved on First Choice: OTSPSFC) 그래프를 도시한 도면.
도 9P는 1상 탐색적 연구의 실로사이빈-처리 및 위약-처리 대상체에 대한 CANTAB의 내부-추가 차원 세트 이동 총 오류(intra-extra dimensional set shift total error: IEDYERT) 그래프를 도시한 도면.
도 9Q는 1상 탐색적 연구의 실로사이빈-처리 및 위약-처리 대상체에 대한 시간에 따른 CANTAB 종합 점수의 그래프를 도시한 도면.
도 9R은 1상 탐색적 연구의 실로사이빈-처리 대상체에 대한 시간에 따른 CANTAB의 종합 점수에 대해 위약으로부터의 최소제곱 평균 차이 그래프를 도시한 도면.
도 9S는 1상 탐색적 연구의 실로사이빈-처리 및 위약-처리 대상체에 대한 언어 유창성 검사(verbal fluency test)의 그래프를 도시한 도면.
도 9T는 1상 탐색적 연구의 실로사이빈-처리 및 위약-처리 대상체에 대한 숫자 외우기 검사(digit span forward test)의 그래프를 도시한 도면.
도 9U은 1상 탐색적 연구에서 실로사이빈 또는 위약의 투여 후, 기분, 이식 및 자아 경험의 변화를 측정하는 5차원-변성의식 상태(5D-ASC) 그래프를 도시한 도면.
도 9V는 "실로사이빈-미경험(
)"(0, 좌변) 대상체와 사전 실로사이빈 경험이 있는 대상체(1, 우변) 간의 CANTAB 종합 점수 차이를 도시한 도면.
도 10은 시험관내 모델에서 15μM 6-OHDA 처리군과 비교하여 6-ODHA (6-하이드록시도파민) 중독 후 TH(타이로신 하이드록실라제) 양성 뉴런 백분율에 의해 표현되는 세포 생존도에 대한 사일로신의 효과를 도시한 도면. 일원 ANOVA 다음에 쌍별 비교 검정을 위한 피셔 LSD, * p < 0.05, ** p < 0.01, *** p < 0.001, **** p < 0.0001. 데이터를 평균 ± 평균의 표준 오차(sem)로서 표현한다.
도 11은 생체내 모델에서 6-OHDA 중독 후 평균대 걷기 검사에 대한 워킹 점수에 대한 실로사이빈 효과를 도시한 도면. 일원 ANOVA 다음에 쌍별 비교 검정을 위한 피셔 LSD, * p < 0.05, ** p < 0.01. 데이터를 평균 ± sem으로서 표현한다.
도 12는 생체내 모델에서 6-OHDA 중독 후 평균대 걷기 검사에 대한 횡단 분절(횡단 점수) 수에 대한 실로사이빈 효과를 도시한 도면. 일원 ANOVA 다음에 쌍별 비교 검정을 위한 피셔 LSD, * p < 0.05, ** p < 0.01. 데이터를 평균 ± sem으로서 표현한다.
도 13은 생체내 모델에서 6-OHDA 중독 후 평균대 걷기 및 횡단 검사에 대한 워킹 점수에 대한 실로사이빈 효과를 도시한 도면. 일원 ANOVA 다음에 쌍별 비교 검정을 위한 피셔 LSD, * p < 0.05, ** p < 0.01. 데이터를 평균 ± sem으로서 표현한다.
도 14는 생체내 모델에서 6-OHDA 중독 후 평균대 횡단 시간에 대한 워킹 점수에 대한 실로사이빈 효과를 도시한 도면. 일원 ANOVA 다음에 쌍별 비교 검정을 위한 피셔 LSD, * p < 0.05, ** p < 0.01. 데이터를 평균 ± sem으로서 표현한다.
도 15는 할로페리돌-유발 강경증 모델에서 평균 하강 대기시간에 대해 투여 후 1시간에 비히클/할로페리돌 처리와 비교되는 실로사이빈 효과를 도시한 도면. 일원 ANOVA 다음에 쌍별 비교 검정을 위한 피셔 LSD, * p < 0.05, ** p < 0.01, *** p < 0.001, **** p < 0.0001. 데이터를 평균 ± sem으로서 표현한다.
도 16은 할로페리돌-유발 강경증 모델에서 하강 시간의 동력학에 대해 투여 후 1시간에 실로사이빈의 효과를 도시한 도면. 일원 ANOVA 다음에 쌍별 비교 검정을 위한 피셔 LSD, * p < 0.05, ** p < 0.01, *** p < 0.001, **** p < 0.0001. 데이터를 평균 ± sem으로서 표현한다.
도 17은 할로페리돌-유발 강경증 모델에서 평균 하강 대기시간에 대해 투여 후 24시간에 실로사이빈 효과를 도시한 도면. 일원 ANOVA 다음에 쌍별 비교 검정을 위한 피셔 LSD, * p < 0.05, ** p < 0.01, *** p < 0.001, **** p < 0.0001. 데이터를 평균 ± sem으로서 표현한다.
도 18은 할로페리돌-유발 강경증 모델에서 하강 시간의 동력학에 대해 투여 후 24시간에 실로사이빈의 효과를 도시한 도면. 일원 ANOVA 다음에 쌍별 비교 검정을 위한 피셔 LSD, * p < 0.05, ** p < 0.01, *** p < 0.001, **** p < 0.0001. 데이터를 평균 ± sem으로서 표현한다.
도 19는 할로페리돌-유발 강경증 모델에서 평균 하강 대기시간에 대해 투여 후 1주에 실로사이빈 효과를 도시한 도면. 일원 ANOVA 다음에 쌍별 비교 검정을 위한 피셔 LSD, * p < 0.05, ** p < 0.01, *** p < 0.001, **** p < 0.0001. 데이터를 평균 ± sem으로서 표현한다.
도 20은 할로페리돌-유발 강경증 모델에서 하강 시간의 동력학에 대해 투여 후 1주에 실로사이빈의 효과를 도시한 도면. 일원 ANOVA 다음에 쌍별 비교 검정을 위한 피셔 LSD, * p < 0.05, ** p < 0.01, *** p < 0.001, **** p < 0.0001. 데이터를 평균 ± sem으로서 표현한다.
도 21은 CCK-4(콜레키스토킨-4) 유발 불안감 모델에서 실로사이빈의 투여 후 2시간에 개방 아암(open arm) 유입 수 및 개방 아암에서 소모한 시간을 도시한 도면. 일원 ANOVA 다음에 쌍별 비교 검정을 위한 피셔 LSD, * p < 0.05, ** p < 0.01, *** p < 0.001, **** p < 0.0001. 데이터를 평균 ± sem으로서 표현한다.
도 22는 CCK-4 유발 불안감 모델에서 실로사이빈의 투여 후 24시간에 개방 아암 유입 수 및 개방 아암에서 소모한 시간을 도시한 도면. 일원 ANOVA 다음에 쌍별 비교 검정을 위한 피셔 LSD, * p < 0.05, ** p < 0.01, *** p < 0.001, **** p < 0.0001. 데이터를 평균 ± sem으로서 표현한다.
도 23 은 실로사이빈(PS) 처리 후 1시간에 파묻힌 구슬(buried marbles)의 수를 도시한 도면. 플루옥세틴(Fluox, 30분 전처리)을 양성 대조군으로서 사용하였다. 데이터를 평균 ± SEM으로서 표현한다. 비히클 FL 및 플루옥세틴에 대한 독립표본 t-검정(unpaired t-test)을 이용하여 통계학적 유의도를 결정하였다, ***p < 0.0001. 비히클 PS 및 실로사이빈에 대해 일원 ANOVA 및 Tukey 교정 검정을 이용하여 통계학적 유의도를 결정하였다, ##p < 0.001. FL = 플루옥세틴; PS = 실로사이빈.
도 24는 실로사이빈을 투여한 마우스에서의 뒷다리 강직 발작을 유발하는 데 필요한 PTZ 용량이 비히클을 투여한 마우스에 비해 증가된다는 것을 도시한 도면. 일원 ANOVA 다음에 Dunnett 다중 비교 검정, * p < 0.05, ** p < 0.001. 데이터를 평균 ± sem으로서 표현한다.
도 25는 비히클-처리 동물과 비교하여 미경험 마우스에서 실로사이빈의 단일 투여 후 1시간, 24시간 및 제8일에 칼신테닌 2(Clstn2) 발현 수준에 대한 실로사이빈 효과를 도시한 도면. 이원 ANOVA 반복 척도 다음에 본페로니(Bonferroni) 다중 비교 검정, * p < 0.05, ** p < 0.01, *** p < 0.001, **** p < 0.0001. 데이터를 평균 ± 표준 편차(sd)로서 표현한다.
도 26은 비히클-처리 동물과 비교하여 미경험 마우스에서 실로사이빈의 단일 투여 후 1시간, 24시간 및 제8일에 피브로넥틴 류신-풍부 반복부 막관통 단백질 2(Flrt2) 발현 수준에 대한 실로사이빈 효과를 도시한 도면. 이원 ANOVA 반복 척도 다음에 본페로니 다중 비교 검정, * p < 0.05, ** p < 0.01, *** p < 0.001, **** p < 0.0001. 데이터를 평균 ± sd로서 표현한다.
도 27은 생체내 모델에서 비히클-처리 동물과 비교하여 미경험 마우스에서 실로사이빈의 단일 투여 후 1시간, 24시간 및 제8일에 플렉신-A4(Plxna4) 발현 수준에 대한 실로사이빈 효과를 도시한 도면. 이원 ANOVA 반복 척도 다음에 본페로니 다중 비교 검정, * p < 0.05, ** p < 0.01, *** p < 0.001, **** p < 0.0001. 데이터를 평균 ± sd로서 표현한다.
도 28은 비히클-처리 동물과 비교하여 미경험 마우스에서 실로사이빈의 단일 투여 후 1시간, 24시간 및 제8일에 S100 칼슘 결합 단백질 A4(S100a4) 발현 수준에 대한 실로사이빈 효과를 도시한 도면. 이원 ANOVA 반복 척도 다음에 본페로니 다중 비교 검정, * p < 0.05, ** p < 0.01, *** p < 0.001, **** p < 0.0001. 데이터를 평균 ± sd로서 표현한다.
도 29는 비히클-처리 동물과 비교하여 미경험 마우스에서 실로사이빈의 단일 투여 후 1시간, 24시간 및 제8일에 형질전환 성장 인자 알파(Tgfa) 발현 수준에 대한 실루사이빈 효과를 도시한 도면, 이원 ANOVA 반복 척도 다음에 본페로니 다중 비교 검정, * p < 0.05. 데이터를 평균 ± sd로서 표현한다.
도 30은 비히클-처리 동물과 비교하여 미경험 마우스에서 실로사이빈의 단일 투여 후 1시간, 24시간 및 제8일에 V-세트 수준 및 면역글로불린 도메인 함유 2(Vsig2) 발현 수준에 대한 실로사이빈 효과를 도시한 도면. 이원 ANOVA 반복 척도 다음에 본페로니(Bonferroni) 다중 비교 검정, * p < 0.05, ** p < 0.01, *** p < 0.001, **** p < 0.0001. 데이터를 평균 ± sd로서 표현한다.
도 31은 투여 후 24시간에 발프로산(VPA) 동물 모델에서 3-챔버 시험 성능에 대한 실로사이빈 효과를 도시한 도면. 이원 ANOVA 반복 척도 다음에 본페로니 다중 비교 검정, * p < 0.05. 데이터를 평균 ± sem으로서 표현한다.
도 32는 투여 후 24시간에 발프로산(VPA) 동물 모델에서 사회적 신규성 선호도 검사 성능에 대한 실로사이빈 효과를 도시한 도면(*는 그룹내에 대한 것이며, #은 그룹간에 대한 것임). 이원 ANOVA 반복 척도 다음에 본페로니 다중 비교 검정, * p < 0.05, # p < 0.05. 데이터를 평균 ± sem으로서 표현한다.
도 33은 야생형 대조군 동물과 비교할 때 반복적 자기-그루밍(자기-그루밍) 행동에 대한 발프로산(VPA) 전처리 효과를 도시한 도면. 독립표본 t-검정. 데이터를 평균 ± sem으로서 표현한다.
도 34는 투여 후 24시간에 발프로산(VPA) 동물 모델에서 반복적 자기-그루밍 행동에 대한 실로사이빈 효과를 도시한 도면. 일원 ANOVA 검정. 데이터를 평균 ± sem으로서 표현한다.
도 35는 건강한 인간 지원자에 대한 2 용량의 실로사이빈 투여 후 2 및 4주에 사회적 유대감 척도(social connectedness scale: SCS) 점수의 변화를 도시한 도면. 이원 ANOVA 반복 척도와 함께 본페로니 보정, ** p < 0.01, # < 0.05. 데이터를 평균 ± sem으로서 표현한다.
도 36은 실로사이빈의 투여 후 표정 인식 작업에서 건강한 인간 지원자의 반응 시간을 도시한 도면. 일원 ANOVA 반복 척도, * p < 0.05, ** p < 0.01, *** p < 0.001. 데이터를 평균 ± sem으로서 표현한다.
도 37은 실로사이빈의 투여 후 건강한 지원자에서의 좌측 편도체에서 평균 Z 변화로 나타내는 바와 같은 좌측 편도체의 활성화를 도시한 도면. 일원 ANOVA 반복 척도, * p < 0.05, ** p < 0.01, *** p < 0.001. 데이터를 평균 ± sem으로서 표현한다.
도 38은 비히클-처리 동물에 비해, 만성 수축성 손상(chronic constriction injury: CCI) 모델에서 좌골신경의 결찰을 겪는 마우스에서 발 움츠림(paw withdrawal) 역치에 대한 실루사이빈 처리 효과를 나타내는 그래프를 도시한 도면. 이원 ANOVA 반복 척도 검정 다음에 쌍별 비교 검정을 위한 피셔 최소 유의도 차이(Least Significant Difference: LSD)를 이용하여 통계학적 유의도를 결정하였다. * p < 0.05; ** p < 0.01; *** p < 0.001; **** p < 0.0001. 데이터를 평균 ± sem으로서 표현한다. BL = 수술전 기준선, NeuP = 신경병성 기준선, PTT = 치료 후 시점.
도 39는 실로사이빈 투여 후 24시간에 걸쳐 불면, 비급속 안구 운동(NREM) 수면 및 급속 안구 운동(REM) 수면의 양 변화를 나타내는 일련의 그래프를 도시한 도면. 검정 화살표는 투약 시간을 나타낸다. 회색 배경은 암기(dark phase)(즉, 설치류가 깨어 있을 때)를 나타낸다.
도 40은 실로사이빈 투약 후 불면, NREM 수면 및 REM 수면 1 내지 7시간(명기, 즉, 설치류가 잘 때)의 양을 나타내는 일련의 그래프를 도시한 도면. 일원 반복 척도 ANOVA 다음에 던넷 사후 검정을 이용하여 통계학적 유의도를 결정하였다. *p < 0.05. 데이터를 평균 ± s.e.m으로서 표현한다.
도 41은 실로사이빈 투약 후 불면, NREM 수면 및 REM 수면 11 내지 19시간(암기)의 양을 나타내는 일련의 그래프를 도시한 도면. 반복 척도 일원 ANOVA 다음에 던넷 사후 검정을 이용하여 통계학적 유의도를 결정하였다. *p < 0.05. 데이터를 평균 ± s.e.m으로서 표현한다.
도 42는 감마진동의 주파수 및 양과 함께 절대 및 상대적 불면 뇌파(EEG) 파워의 변화를 나타내는 일련의 그래프를 도시한 도면. 일원 반복 척도 ANOVA 다음에 던넷 사후 검정을 이용하여 통계학적 유의도를 결정하였다. *p < 0.05. 데이터를 평균 ± s.e.m으로서 표현한다.
도 43은 주파수와 함께 절대 및 상대 불면, NREM 및 REM 수면 EEG 파워의 변화를 나타내는 일련의 그래프를 도시한 도면.
도 44는 실시예 26에 기재된 투약 및 샘플 수집 프로토콜을 도시하는 개략도를 도시한 도면.
도 45는 다양한 용량 (1, 3 및 10㎎/㎏)의 실로사이빈 또는 덱사메타손에 의한 전처리 후 랫트에서 지질다당류(LPS) 투여 후 1시간에 종양 괴사 인자 알파(TNF-α) 혈액 혈장 수준을 나타내는 그래프를 도시한 도면. 일원 ANOVA 다음에 쌍별 비교 검정을 위한 피셔 최소 유의도 차이(LSD)를 이용하여 통계학적 유의도를 결정하였다. DEX = 덱사메타손, PS = 실로사이빈, * p < 0.05, ** p< 0.01, *** p < 0.001, **** p < 0.0001. 데이터를 평균 ± s.e.m으로서 표현한다. 대조군에 대해 일원 ANOVA 및 사후검정 LSD에 의해 결정된 유의도를 *로 표시한다. LPS에 대해 일원 ANOVA 및 사후검정 LSD에 의해 결정된 유의도를 #으로 표시한다.
도 46은 (i) LPS 단독에 의한 처리, (ii) LPS 및 덱사메타손에 의한 전처리, 또는 (iii) 다양한 용량(1, 3 및 10㎎/㎏)의 실로사이빈에 의한 전처리 후 1시간에 랫트에서의 인터류킨-6(IL-6) 혈액 혈장 수준을 나타내는 그래프를 도시한 도면. 일원 ANOVA 다음에 쌍별 비교 검정을 위한 피셔 최소 유의도 차이(LSD)를 이용하여 통계학적 유의도를 결정하였다. DEX = 덱사메타손, PS = 실로사이빈, * p < 0.05, ** p< 0.01, *** p < 0.001, **** p < 0.0001. 데이터를 평균 ± s.e.m으로서 표현한다. 대조군에 대해 일원 ANOVA 및 사후검정 LSD에 의해 결정된 유의도를 *로 표시한다. LPS에 대해 일원 ANOVA 및 사후검정 LSD에 의해 결정된 유의도를 #으로 표시한다.
도 47은 다양한 용량(1, 3 및 10㎎/㎏)의 실로사이빈에 의한 전처리 후 랫트에서의 LPS 투여 후 1시간에 인터류킨-1β(IL-1β) 혈액 혈장 수준을 나타내는 그래프를 도시한 도면. 일원 ANOVA 다음에 쌍별 비교 검정을 위한 피셔 최소 유의도 차이(LSD)를 이용하여 통계학적 유의도를 결정하였다. DEX = 덱사메타손, PS = 실로사이빈, * p < 0.05, ** p< 0.01, *** p < 0.001, **** p < 0.0001. 데이터를 평균 ± s.e.m으로서 표현한다. 대조군에 대해 일원 ANOVA 및 사후검정 LSD에 의해 생성된 유의도를 *로 표시한다. LPS에 대해 일원 ANOVA 및 사후검정 LSD에 의해 생성된 유의도를 #으로 표시한다.
도 48은 다양한 용량(1, 3 및 10㎎)의 실로사이빈에 의한 전처리 후 랫트에서의 LPS 투여 후 1시간에 인터류킨-10(IL-10) 혈액 혈장 수준을 나타내는 그래프를 도시한 도면. 일원 ANOVA 다음에 쌍별 비교 검정을 위한 피셔 최소 유의도 차이(LSD)를 이용하여 통계학적 유의도를 결정하였다. DEX = 덱사메타손, PS = 실로사이빈, * p < 0.05, ** p< 0.01, *** p < 0.001, **** p < 0.0001. 데이터를 평균 ± s.e.m으로서 표현한다. 대조군에 대해 일원 ANOVA 및 사후검정 LSD에 의해 생성된 유의도를 *로 표시한다. LPS에 대해 일원 ANOVA 및 사후검정 LSD에 의해 생성된 유의도를 #으로 표시한다.
도 49는 비히클-처리 동물(*로 표시)과 비교되고 다른 실로사이빈 용량(괄호 및 *로 표시)과 비교되는 미경험 마우스에서 실로사이빈의 단일 투여 후 1시간, 24시간 및 제8일에 C-X-C 케모카인 리간드 1(CXCL1) 발현 수준을 나타내는 그래프를 도시한 도면. 통계학적 유의도는 이원 ANOVA 반복 척도 다음에 본페로니 다중 비교 검정을 이용하여 결정하였다. * p < 0.05, ** p < 0.01, *** p < 0.001, **** p < 0.0001. 데이터를 평균 ± 표준 편차(sd)로서 표현한다.
도 50은 비히클 처리 동물과 비교하여 미경험 마우스에서 실로사이빈의 단일 투여 후 1시간, 24시간 및 제8일에 글루카곤(Gcg) 발현 수준을 나타내는 그래프를 도시한 도면. 통계학적 유의도는 이원 ANOVA 반복 척도 다음에 본페로니 다중 비교 검정을 이용하여 결정하였다, * p < 0.05, ** p < 0.01, *** p < 0.001, **** p < 0.0001. 데이터를 평균 ± 표준 편차(sd)로서 표현한다.
도 51은 비히클 처리 동물과 비교하여 미경험 마우스에서 실로사이빈의 단일 투여 후 1시간, 24시간 및 제8일에 수용체 타이로신-단백질 키나제 Erbb4 발현 수준을 나타내는 그래프를 도시한 도면. 통계학적 유의도는 이원 ANOVA 반복 척도 다음에 본페로니 다중 비교 검정을 이용하여 결정하였다, * p < 0.05, ** p < 0.01, *** p < 0.001, **** p < 0.0001. 데이터를 평균 ± 표준 편차(sd)로서 표현한다.
도 52는 비히클 처리 동물과 비교하여 미경험 마우스에서 실로사이빈의 단일 투여 후 1시간, 24시간 및 제8일에 테나신-R(Tnr) 발현 수준을 나타내는 그래프를 도시한 도면. 통계학적 유의도는 이원 ANOVA 반복 척도 다음에 본페로니 다중 비교 검정을 이용하여 결정하였다, * p < 0.05, ** p < 0.01, *** p < 0.001, **** p < 0.0001. 데이터를 평균 ± 표준 편차(sd)로서 표현한다.
도 53은 비히클 처리 동물과 비교하여 미경험 마우스에서 실로사이빈의 단일 투여 후 1시간, 24시간 및 제8일에 형질전환 성장인자 베타 수용체 3(Tgfbr3) 발현 수준을 나타내는 그래프를 도시한 도면. 통계학적 유의도는 이원 ANOVA 반복 척도 다음에 본페로니 다중 비교 검정을 이용하여 결정하였다, * p < 0.05, ** p < 0.01, *** p < 0.001, **** p < 0.0001. 데이터를 평균 ± 표준 편차(sd)로서 표현한다.
도 54는 비히클 처리 동물과 비교하여 미경험 마우스에서 실로사이빈의 단일 투여 후 1시간, 24시간 및 제8일에 활성화 A 수용체, II형-유사 키나제 1(Acvrl1) 발현 수준을 나타내는 그래프를 도시한 도면. 통계학적 유의도는 이원 ANOVA 반복 척도 다음에 본페로니 다중 비교 검정을 이용하여 결정하였다, * p < 0.05, ** p < 0.01, *** p < 0.001, **** p < 0.0001. 데이터를 평균 ± 표준 편차(sd)로서 표현한다.
도 55는 생체내 모델에서 비히클-처리 동물과 비교하여 미경험 마우스에서 실로사이빈의 단일 투여 후 1시간, 24시간 및 제8일에 반발 유도 분자(repulsive guidance molecule A: Rgma) 발현 수준을 도시한 도면. 이원 ANOVA 반복 척도 다음에 본페로니 다중 비교 검정, * p < 0.05, ** p < 0.01, *** p < 0.001, **** p < 0.0001. 데이터를 평균 ± 표준 편차(sd)로서 표현한다.
도 56은 생체내 모델에서 비히클-처리 동물과 비교하여 미경험 마우스에서 실로사이빈의 단일 투여 후 1시간, 24시간 및 제8일에 종양 괴사 인자 슈퍼패밀리 구성원 6(Fas) 발현 수준을 도시한 도면. 이원 ANOVA 반복 척도 다음에 본페로니 다중 비교 검정, * p < 0.05, ** p < 0.01, *** p < 0.001, **** p < 0.0001. 데이터를 평균 ± 표준 편차(sd)로서 표현한다.
도 57은 Aβ 1-40 5μM 처리군과 비교하여 아밀로이드-베타(Aβ) 1-40 중독 전에 10분에 사일로신 처리에 의한 세포 생존도의 백분율을 나타내는 그래프를 도시한 도면. 일원 ANOVA 다음에 쌍별 비교 검정을 위한 피셔 LSD를 이용하여 통계학적 유의도를 결정하였다, * p < 0.05, ** p < 0.01, *** p < 0.001, **** p < 0.0001. 데이터를 평균 ± 평균의 표준 오차(sem)로서 표현한다.
도 58은 Aβ 1-40 5μM 처리군과 비교하여 Aβ 1-40 중독 전에 48시간에 사일로신 처리에 의한 세포 생존도의 백분율을 나타내는 그래프를 도시한 도면. 일원 ANOVA 다음에 쌍별 비교 검정을 위한 피셔 LSD를 이용하여 통계학적 유의도를 결정하였다, * p < 0.05, ** p < 0.01, *** p < 0.001, **** p < 0.0001. 데이터를 평균 ± sem으로서 표현한다.
도 59A는 인간 iPSC 세포(유도 만능 줄기 세포)에서 대조군과 비교할 때 제0일에 사일로신 처리 후 총 신경돌기 길이의 변화 백분율을 나타내는 그래프를 도시한 도면. 일원 ANOVA 다음에 쌍별 비교 검정을 위한 피셔 LSD를 이용하여 통계학적 유의도를 결정하였다, * p < 0.05, ** p < 0.01, *** p < 0.001, **** p < 0.0001. 데이터를 평균 ± sem으로서 표현한다.
도 59B는 인간 iPSC 세포(유도 만능 줄기 세포)에서 대조군과 비교할 때 제3일에 사일로신 처리 후 총 신경돌기 길이의 변화 백분율을 나타내는 그래프를 도시한 도면. 일원 ANOVA 다음에 쌍별 비교 검정을 위한 피셔 LSD를 이용하여 통계학적 유의도를 결정하였다, * p < 0.05, ** p < 0.01, *** p < 0.001, **** p < 0.0001. 데이터를 평균 ± sem으로서 표현한다.
도 60A는 인간 iPSC 세포(유도 만능 줄기 세포)에서 대조군과 비교할 때 제0일에 사일로신 처리 후 뉴런당 신경돌기 수의 변화 백분율을 나타내는 그래프를 도시한 도면. 일원 ANOVA 다음에 쌍별 비교 검정을 위한 피셔 LSD를 이용하여 통계학적 유의도를 결정하였다, * p < 0.05, ** p < 0.01, *** p < 0.001, **** p < 0.0001. 데이터를 평균 ± sem으로서 표현한다.
도 60B는 인간 iPSC 세포(유도 만능 줄기 세포)에서 대조군과 비교할 때 제3일에 사일로신 처리 후 뉴런당 신경돌기 수의 변화 백분율을 나타내는 그래프를 도시한 도면. 일원 ANOVA 다음에 쌍별 비교 검정을 위한 피셔 LSD를 이용하여 통계학적 유의도를 결정하였다, * p < 0.05, ** p < 0.01, *** p < 0.001, **** p < 0.0001. 데이터를 평균 ± sem으로서 표현한다.
도 61은 비히클/스코폴라민 처리군과 비교할 때 실로사이빈 처리 후 1시간에 T-자형 미로(T-자형 미로)에서 마우스에 의해 취한 자발적 변경의 변화 백분율을 나타내는 그래프를 도시한 도면. 일원 ANOVA 다음에 쌍별 비교 검정을 위한 피셔 LSD를 이용하여 통계학적 유의도를 결정하였다, * p < 0.05, ** p < 0.01, *** p < 0.001, **** p < 0.0001. 데이터를 평균 ± sem으로서 표현한다.
도 62는 비히클/스코폴라민 처리군과 비교할 때 실로사이빈 처리 후 24시간에 T-자형 미로(T-자형 미로)에서 마우스에 의해 취한 자발적 변경의 변화 백분율을 나타내는 그래프를 도시한 도면. 일원 ANOVA 다음에 쌍별 비교 검정을 위한 피셔 LSD를 이용하여 통계학적 유의도를 결정하였다, * p < 0.05, ** p < 0.01, *** p < 0.001, **** p < 0.0001. 데이터를 평균 ± sem으로서 표현한다.
도 63은 비히클/스코폴라민 처리군과 비교할 때 단일 또는 만성 용량 실로사이빈 처리 후 1시간에 T-자형 미로(T-자형 미로)에서 노령 마우스에 의해 취한 자발적 변경의 변화 백분율을 나타내는 그래프를 도시한 도면. 일원 ANOVA 다음에 쌍별 비교 검정을 위한 피셔 LSD를 이용하여 통계학적 유의도를 결정하였다, * p < 0.05, ** p < 0.01, *** p < 0.001, **** p < 0.0001. 데이터를 평균 ± sem으로서 표현한다.
도 64는 비히클/스코폴라민 처리군과 비교할 때 단일 또는 만성 용량 실로사이빈 처리 후 24시간에 T-자형 미로(T-자형 미로)에서 노령 마우스에 의해 취한 자발적 변경의 변화 백분율을 나타내는 그래프를 도시한 도면. 일원 ANOVA 다음에 쌍별 비교 검정을 위한 피셔 LSD를 이용하여 통계학적 유의도를 결정하였다, * p < 0.05, ** p < 0.01, *** p < 0.001, **** p < 0.0001. 데이터를 평균 ± sem으로서 표현한다.
도 65는 비히클/스코폴라민 처리군과 비교할 때 단일 또는 만성 용량 실로사이빈 처리 후 1주에 T-자형 미로(T-자형 미로)에서 노령 마우스에 의해 취한 자발적 변경의 변화 백분율을 나타내는 그래프를 도시한 도면. 일원 ANOVA 다음에 쌍별 비교 검정을 위한 피셔 LSD를 이용하여 통계학적 유의도를 결정하였다, * p < 0.05, ** p < 0.01, *** p < 0.001, **** p < 0.0001. 데이터를 평균 ± sem으로서 표현한다.
도 2A는 다형체 A(GM764B)의 XRPD 회절도를 도시한 도면.
도 2B는 다형체 A'(JCCA2160F)의 XRPD 회절도를 도시한 도면.
도 2C는 다형체 B(JCCA2160-F-TM2)의 XRPD 회절도를 도시한 도면.
도 2D는 수화물 A(JCCA2157E)의 XRPD 회절도를 도시한 도면.
도 2E는 에탄올 용매화물(JCCA2158D)의 XRPD 회절도를 도시한 도면.
도 2F는 회절도 다형체 A'(JCCA2160F)(중간) 및 다형체 B(JCCA2160-TM2)(하부)에 비해 과정의 진행동안 얻은 생성물(CB646-E)(상부)의 XRPD 회절도를 도시한 도면.
도 3A는 다형체 A(GM764B)의 DSC 및 TGA 써모그래프를 도시한 도면.
도 3B는 다형체 A'(JCCA2160F)의 DSC 및 TGA 써모그래프를 도시한 도면.
도 3C는 다형체 B(GM748A)의 DSC 써모그래프를 도시한 도면.
도 3D는 수화물 A(JCCA2157E)의 DSC 및 TGA 써모그래프를 도시한 도면.
도 3E는 에탄올 용매화물(JCCA2158D)의 DSC 및 TGA 써모그래프를 도시한 도면.
도 4는 수계 시스템 형태 간의 관계를 나타내는 형태상 다이어그램을 도시한 도면.
도 5는 실로사이빈의 1H NMR(핵 자기 공명) 스펙트럼을 도시한 도면.
도 6은 실로사이빈의 13C NMR 스펙트럼을 도시한 도면.
도 7은 실로사이빈의 FT-IR 스펙트럼을 도시한 도면.
도 8은 실로사이빈의 질량 스펙트럼을 도시한 도면.
도 9A는 건강한 지원자 대상체에서의 실로사이빈 처리를 평가한 1상 탐색적 연구의 시각표를 도시한 도면.
도 9B는 1상 탐색적 연구의 선별(방문 1), 기준선 측정(방문 2) 및 약물 투여(방문 3)를 완료한 대상체의 수를 도시한 도면.
도 9C는 1상 탐색적 연구의 투약 세션의 그룹 크기를 도시한 도면.
도 9D는 1상 탐색적 연구의 가장 빈번하게 보고되는 이상반응을 도시한 도면.
도 9E는 1상 탐색적 연구의 이상반응의 지속기간을 도시한 도면.
도 9F는 1상 탐색적 연구의 실로사이빈-처리 및 위약-처리 대상체에 대한 시간에 따른 캠브리지 신경정신검사 자동화 총집(CANTAB)의 짝짓기 연합 학습 총 오류 조정(Paired Associates Learning Total Errors Adjusted: PALTEA) 점수의 그래프를 도시한 도면.
도 9G는 1상 탐색적 연구의 실로사이빈-처리 대상체에 대한 시간에 따른 CANTAB의 PALTEA 점수에 대해 위약에 대한 최소제곱 평균 차이 그래프를 도시한 도면.
도 9H는 1상 탐색적 연구의 실로사이빈-처리 및 위약-처리 대상체에 대한 시간에 따른 CANTAB의 오류 간 공간 작업 기억(spatial working memory between error: SWMBE) 점수의 그래프를 도시한 도면.
도 9I는 1상 탐색적 연구의 실로사이빈-처리 대상체에 대한 시간에 따른 CANTAB의 SWMBE 점수에 대해 위약으로부터의 최소제곱 평균 차이 그래프를 도시한 도면.
도 9J는 1상 탐색적 연구의 실로사이빈-처리 및 위약-처리 대상체에 대한 시간에 따른 CANTAB의 공간 작업 기억 전략(SWM 전략) 점수의 그래프를 도시한 도면.
도 9K는 1상 탐색적 연구의 실로사이빈-처리 대상체에 대한 시간에 따른 CANTAB의 SWM 전략 점수에 대해 위약에 대한 최소제곱 평균 차이 그래프를 도시한 도면.
도 9L은 1상 탐색적 연구의 실로사이빈-처리 및 위약-처리 대상체에 대한 시간에 따른 CANTAB의 신속 시각 정보 처리 A 프라임(Rapid Visual Information Processing A Prime: RVPA) 점수의 그래프를 도시한 도면.
도 9M은 시간에 따라 위약 그룹과 비교하여 실로사이빈 그룹(10㎎ 및 25㎎)의 최소 제곱(LS) 평균 차이의 그래프를 도시한 도면. 실로사이빈을 제0일에 투여하였다. 제7일 및 제28일의 데이터는 원격으로 수집되었다. 양의 점수는 위약보다 더 양호하게 수행된 처리를 나타낸다. 음의 점수는 실로사이빈보다 더 양호하게 수행된 위약을 나타낸다. LS 평균을 반복-측정 ANOVA를 이용하여 계산하고, 위약과 비교하였다. *p≤0.05. 데이터를 LS 평균 ± sem으로서 표현한다.
도 9N은 1상 탐색적 연구의 실로사이빈-처리 및 위약-처리 대상체에 대한 CANTAB의 감정 인식 작업 백분율 정확도(Emotional Recognition Task percent correct: ERTPC) 그래프를 도시한 도면.
도 9O는 1상 탐색적 연구의 실로사이빈-처리 및 위약-처리 대상체에 대한 CANTAB의 첫 번째 선택에서 해결된 원 터치 스타킹 문제(One Touch Stockings Problems Solved on First Choice: OTSPSFC) 그래프를 도시한 도면.
도 9P는 1상 탐색적 연구의 실로사이빈-처리 및 위약-처리 대상체에 대한 CANTAB의 내부-추가 차원 세트 이동 총 오류(intra-extra dimensional set shift total error: IEDYERT) 그래프를 도시한 도면.
도 9Q는 1상 탐색적 연구의 실로사이빈-처리 및 위약-처리 대상체에 대한 시간에 따른 CANTAB 종합 점수의 그래프를 도시한 도면.
도 9R은 1상 탐색적 연구의 실로사이빈-처리 대상체에 대한 시간에 따른 CANTAB의 종합 점수에 대해 위약으로부터의 최소제곱 평균 차이 그래프를 도시한 도면.
도 9S는 1상 탐색적 연구의 실로사이빈-처리 및 위약-처리 대상체에 대한 언어 유창성 검사(verbal fluency test)의 그래프를 도시한 도면.
도 9T는 1상 탐색적 연구의 실로사이빈-처리 및 위약-처리 대상체에 대한 숫자 외우기 검사(digit span forward test)의 그래프를 도시한 도면.
도 9U은 1상 탐색적 연구에서 실로사이빈 또는 위약의 투여 후, 기분, 이식 및 자아 경험의 변화를 측정하는 5차원-변성의식 상태(5D-ASC) 그래프를 도시한 도면.
도 9V는 "실로사이빈-미경험(
도 10은 시험관내 모델에서 15μM 6-OHDA 처리군과 비교하여 6-ODHA (6-하이드록시도파민) 중독 후 TH(타이로신 하이드록실라제) 양성 뉴런 백분율에 의해 표현되는 세포 생존도에 대한 사일로신의 효과를 도시한 도면. 일원 ANOVA 다음에 쌍별 비교 검정을 위한 피셔 LSD, * p < 0.05, ** p < 0.01, *** p < 0.001, **** p < 0.0001. 데이터를 평균 ± 평균의 표준 오차(sem)로서 표현한다.
도 11은 생체내 모델에서 6-OHDA 중독 후 평균대 걷기 검사에 대한 워킹 점수에 대한 실로사이빈 효과를 도시한 도면. 일원 ANOVA 다음에 쌍별 비교 검정을 위한 피셔 LSD, * p < 0.05, ** p < 0.01. 데이터를 평균 ± sem으로서 표현한다.
도 12는 생체내 모델에서 6-OHDA 중독 후 평균대 걷기 검사에 대한 횡단 분절(횡단 점수) 수에 대한 실로사이빈 효과를 도시한 도면. 일원 ANOVA 다음에 쌍별 비교 검정을 위한 피셔 LSD, * p < 0.05, ** p < 0.01. 데이터를 평균 ± sem으로서 표현한다.
도 13은 생체내 모델에서 6-OHDA 중독 후 평균대 걷기 및 횡단 검사에 대한 워킹 점수에 대한 실로사이빈 효과를 도시한 도면. 일원 ANOVA 다음에 쌍별 비교 검정을 위한 피셔 LSD, * p < 0.05, ** p < 0.01. 데이터를 평균 ± sem으로서 표현한다.
도 14는 생체내 모델에서 6-OHDA 중독 후 평균대 횡단 시간에 대한 워킹 점수에 대한 실로사이빈 효과를 도시한 도면. 일원 ANOVA 다음에 쌍별 비교 검정을 위한 피셔 LSD, * p < 0.05, ** p < 0.01. 데이터를 평균 ± sem으로서 표현한다.
도 15는 할로페리돌-유발 강경증 모델에서 평균 하강 대기시간에 대해 투여 후 1시간에 비히클/할로페리돌 처리와 비교되는 실로사이빈 효과를 도시한 도면. 일원 ANOVA 다음에 쌍별 비교 검정을 위한 피셔 LSD, * p < 0.05, ** p < 0.01, *** p < 0.001, **** p < 0.0001. 데이터를 평균 ± sem으로서 표현한다.
도 16은 할로페리돌-유발 강경증 모델에서 하강 시간의 동력학에 대해 투여 후 1시간에 실로사이빈의 효과를 도시한 도면. 일원 ANOVA 다음에 쌍별 비교 검정을 위한 피셔 LSD, * p < 0.05, ** p < 0.01, *** p < 0.001, **** p < 0.0001. 데이터를 평균 ± sem으로서 표현한다.
도 17은 할로페리돌-유발 강경증 모델에서 평균 하강 대기시간에 대해 투여 후 24시간에 실로사이빈 효과를 도시한 도면. 일원 ANOVA 다음에 쌍별 비교 검정을 위한 피셔 LSD, * p < 0.05, ** p < 0.01, *** p < 0.001, **** p < 0.0001. 데이터를 평균 ± sem으로서 표현한다.
도 18은 할로페리돌-유발 강경증 모델에서 하강 시간의 동력학에 대해 투여 후 24시간에 실로사이빈의 효과를 도시한 도면. 일원 ANOVA 다음에 쌍별 비교 검정을 위한 피셔 LSD, * p < 0.05, ** p < 0.01, *** p < 0.001, **** p < 0.0001. 데이터를 평균 ± sem으로서 표현한다.
도 19는 할로페리돌-유발 강경증 모델에서 평균 하강 대기시간에 대해 투여 후 1주에 실로사이빈 효과를 도시한 도면. 일원 ANOVA 다음에 쌍별 비교 검정을 위한 피셔 LSD, * p < 0.05, ** p < 0.01, *** p < 0.001, **** p < 0.0001. 데이터를 평균 ± sem으로서 표현한다.
도 20은 할로페리돌-유발 강경증 모델에서 하강 시간의 동력학에 대해 투여 후 1주에 실로사이빈의 효과를 도시한 도면. 일원 ANOVA 다음에 쌍별 비교 검정을 위한 피셔 LSD, * p < 0.05, ** p < 0.01, *** p < 0.001, **** p < 0.0001. 데이터를 평균 ± sem으로서 표현한다.
도 21은 CCK-4(콜레키스토킨-4) 유발 불안감 모델에서 실로사이빈의 투여 후 2시간에 개방 아암(open arm) 유입 수 및 개방 아암에서 소모한 시간을 도시한 도면. 일원 ANOVA 다음에 쌍별 비교 검정을 위한 피셔 LSD, * p < 0.05, ** p < 0.01, *** p < 0.001, **** p < 0.0001. 데이터를 평균 ± sem으로서 표현한다.
도 22는 CCK-4 유발 불안감 모델에서 실로사이빈의 투여 후 24시간에 개방 아암 유입 수 및 개방 아암에서 소모한 시간을 도시한 도면. 일원 ANOVA 다음에 쌍별 비교 검정을 위한 피셔 LSD, * p < 0.05, ** p < 0.01, *** p < 0.001, **** p < 0.0001. 데이터를 평균 ± sem으로서 표현한다.
도 23 은 실로사이빈(PS) 처리 후 1시간에 파묻힌 구슬(buried marbles)의 수를 도시한 도면. 플루옥세틴(Fluox, 30분 전처리)을 양성 대조군으로서 사용하였다. 데이터를 평균 ± SEM으로서 표현한다. 비히클 FL 및 플루옥세틴에 대한 독립표본 t-검정(unpaired t-test)을 이용하여 통계학적 유의도를 결정하였다, ***p < 0.0001. 비히클 PS 및 실로사이빈에 대해 일원 ANOVA 및 Tukey 교정 검정을 이용하여 통계학적 유의도를 결정하였다, ##p < 0.001. FL = 플루옥세틴; PS = 실로사이빈.
도 24는 실로사이빈을 투여한 마우스에서의 뒷다리 강직 발작을 유발하는 데 필요한 PTZ 용량이 비히클을 투여한 마우스에 비해 증가된다는 것을 도시한 도면. 일원 ANOVA 다음에 Dunnett 다중 비교 검정, * p < 0.05, ** p < 0.001. 데이터를 평균 ± sem으로서 표현한다.
도 25는 비히클-처리 동물과 비교하여 미경험 마우스에서 실로사이빈의 단일 투여 후 1시간, 24시간 및 제8일에 칼신테닌 2(Clstn2) 발현 수준에 대한 실로사이빈 효과를 도시한 도면. 이원 ANOVA 반복 척도 다음에 본페로니(Bonferroni) 다중 비교 검정, * p < 0.05, ** p < 0.01, *** p < 0.001, **** p < 0.0001. 데이터를 평균 ± 표준 편차(sd)로서 표현한다.
도 26은 비히클-처리 동물과 비교하여 미경험 마우스에서 실로사이빈의 단일 투여 후 1시간, 24시간 및 제8일에 피브로넥틴 류신-풍부 반복부 막관통 단백질 2(Flrt2) 발현 수준에 대한 실로사이빈 효과를 도시한 도면. 이원 ANOVA 반복 척도 다음에 본페로니 다중 비교 검정, * p < 0.05, ** p < 0.01, *** p < 0.001, **** p < 0.0001. 데이터를 평균 ± sd로서 표현한다.
도 27은 생체내 모델에서 비히클-처리 동물과 비교하여 미경험 마우스에서 실로사이빈의 단일 투여 후 1시간, 24시간 및 제8일에 플렉신-A4(Plxna4) 발현 수준에 대한 실로사이빈 효과를 도시한 도면. 이원 ANOVA 반복 척도 다음에 본페로니 다중 비교 검정, * p < 0.05, ** p < 0.01, *** p < 0.001, **** p < 0.0001. 데이터를 평균 ± sd로서 표현한다.
도 28은 비히클-처리 동물과 비교하여 미경험 마우스에서 실로사이빈의 단일 투여 후 1시간, 24시간 및 제8일에 S100 칼슘 결합 단백질 A4(S100a4) 발현 수준에 대한 실로사이빈 효과를 도시한 도면. 이원 ANOVA 반복 척도 다음에 본페로니 다중 비교 검정, * p < 0.05, ** p < 0.01, *** p < 0.001, **** p < 0.0001. 데이터를 평균 ± sd로서 표현한다.
도 29는 비히클-처리 동물과 비교하여 미경험 마우스에서 실로사이빈의 단일 투여 후 1시간, 24시간 및 제8일에 형질전환 성장 인자 알파(Tgfa) 발현 수준에 대한 실루사이빈 효과를 도시한 도면, 이원 ANOVA 반복 척도 다음에 본페로니 다중 비교 검정, * p < 0.05. 데이터를 평균 ± sd로서 표현한다.
도 30은 비히클-처리 동물과 비교하여 미경험 마우스에서 실로사이빈의 단일 투여 후 1시간, 24시간 및 제8일에 V-세트 수준 및 면역글로불린 도메인 함유 2(Vsig2) 발현 수준에 대한 실로사이빈 효과를 도시한 도면. 이원 ANOVA 반복 척도 다음에 본페로니(Bonferroni) 다중 비교 검정, * p < 0.05, ** p < 0.01, *** p < 0.001, **** p < 0.0001. 데이터를 평균 ± sd로서 표현한다.
도 31은 투여 후 24시간에 발프로산(VPA) 동물 모델에서 3-챔버 시험 성능에 대한 실로사이빈 효과를 도시한 도면. 이원 ANOVA 반복 척도 다음에 본페로니 다중 비교 검정, * p < 0.05. 데이터를 평균 ± sem으로서 표현한다.
도 32는 투여 후 24시간에 발프로산(VPA) 동물 모델에서 사회적 신규성 선호도 검사 성능에 대한 실로사이빈 효과를 도시한 도면(*는 그룹내에 대한 것이며, #은 그룹간에 대한 것임). 이원 ANOVA 반복 척도 다음에 본페로니 다중 비교 검정, * p < 0.05, # p < 0.05. 데이터를 평균 ± sem으로서 표현한다.
도 33은 야생형 대조군 동물과 비교할 때 반복적 자기-그루밍(자기-그루밍) 행동에 대한 발프로산(VPA) 전처리 효과를 도시한 도면. 독립표본 t-검정. 데이터를 평균 ± sem으로서 표현한다.
도 34는 투여 후 24시간에 발프로산(VPA) 동물 모델에서 반복적 자기-그루밍 행동에 대한 실로사이빈 효과를 도시한 도면. 일원 ANOVA 검정. 데이터를 평균 ± sem으로서 표현한다.
도 35는 건강한 인간 지원자에 대한 2 용량의 실로사이빈 투여 후 2 및 4주에 사회적 유대감 척도(social connectedness scale: SCS) 점수의 변화를 도시한 도면. 이원 ANOVA 반복 척도와 함께 본페로니 보정, ** p < 0.01, # < 0.05. 데이터를 평균 ± sem으로서 표현한다.
도 36은 실로사이빈의 투여 후 표정 인식 작업에서 건강한 인간 지원자의 반응 시간을 도시한 도면. 일원 ANOVA 반복 척도, * p < 0.05, ** p < 0.01, *** p < 0.001. 데이터를 평균 ± sem으로서 표현한다.
도 37은 실로사이빈의 투여 후 건강한 지원자에서의 좌측 편도체에서 평균 Z 변화로 나타내는 바와 같은 좌측 편도체의 활성화를 도시한 도면. 일원 ANOVA 반복 척도, * p < 0.05, ** p < 0.01, *** p < 0.001. 데이터를 평균 ± sem으로서 표현한다.
도 38은 비히클-처리 동물에 비해, 만성 수축성 손상(chronic constriction injury: CCI) 모델에서 좌골신경의 결찰을 겪는 마우스에서 발 움츠림(paw withdrawal) 역치에 대한 실루사이빈 처리 효과를 나타내는 그래프를 도시한 도면. 이원 ANOVA 반복 척도 검정 다음에 쌍별 비교 검정을 위한 피셔 최소 유의도 차이(Least Significant Difference: LSD)를 이용하여 통계학적 유의도를 결정하였다. * p < 0.05; ** p < 0.01; *** p < 0.001; **** p < 0.0001. 데이터를 평균 ± sem으로서 표현한다. BL = 수술전 기준선, NeuP = 신경병성 기준선, PTT = 치료 후 시점.
도 39는 실로사이빈 투여 후 24시간에 걸쳐 불면, 비급속 안구 운동(NREM) 수면 및 급속 안구 운동(REM) 수면의 양 변화를 나타내는 일련의 그래프를 도시한 도면. 검정 화살표는 투약 시간을 나타낸다. 회색 배경은 암기(dark phase)(즉, 설치류가 깨어 있을 때)를 나타낸다.
도 40은 실로사이빈 투약 후 불면, NREM 수면 및 REM 수면 1 내지 7시간(명기, 즉, 설치류가 잘 때)의 양을 나타내는 일련의 그래프를 도시한 도면. 일원 반복 척도 ANOVA 다음에 던넷 사후 검정을 이용하여 통계학적 유의도를 결정하였다. *p < 0.05. 데이터를 평균 ± s.e.m으로서 표현한다.
도 41은 실로사이빈 투약 후 불면, NREM 수면 및 REM 수면 11 내지 19시간(암기)의 양을 나타내는 일련의 그래프를 도시한 도면. 반복 척도 일원 ANOVA 다음에 던넷 사후 검정을 이용하여 통계학적 유의도를 결정하였다. *p < 0.05. 데이터를 평균 ± s.e.m으로서 표현한다.
도 42는 감마진동의 주파수 및 양과 함께 절대 및 상대적 불면 뇌파(EEG) 파워의 변화를 나타내는 일련의 그래프를 도시한 도면. 일원 반복 척도 ANOVA 다음에 던넷 사후 검정을 이용하여 통계학적 유의도를 결정하였다. *p < 0.05. 데이터를 평균 ± s.e.m으로서 표현한다.
도 43은 주파수와 함께 절대 및 상대 불면, NREM 및 REM 수면 EEG 파워의 변화를 나타내는 일련의 그래프를 도시한 도면.
도 44는 실시예 26에 기재된 투약 및 샘플 수집 프로토콜을 도시하는 개략도를 도시한 도면.
도 45는 다양한 용량 (1, 3 및 10㎎/㎏)의 실로사이빈 또는 덱사메타손에 의한 전처리 후 랫트에서 지질다당류(LPS) 투여 후 1시간에 종양 괴사 인자 알파(TNF-α) 혈액 혈장 수준을 나타내는 그래프를 도시한 도면. 일원 ANOVA 다음에 쌍별 비교 검정을 위한 피셔 최소 유의도 차이(LSD)를 이용하여 통계학적 유의도를 결정하였다. DEX = 덱사메타손, PS = 실로사이빈, * p < 0.05, ** p< 0.01, *** p < 0.001, **** p < 0.0001. 데이터를 평균 ± s.e.m으로서 표현한다. 대조군에 대해 일원 ANOVA 및 사후검정 LSD에 의해 결정된 유의도를 *로 표시한다. LPS에 대해 일원 ANOVA 및 사후검정 LSD에 의해 결정된 유의도를 #으로 표시한다.
도 46은 (i) LPS 단독에 의한 처리, (ii) LPS 및 덱사메타손에 의한 전처리, 또는 (iii) 다양한 용량(1, 3 및 10㎎/㎏)의 실로사이빈에 의한 전처리 후 1시간에 랫트에서의 인터류킨-6(IL-6) 혈액 혈장 수준을 나타내는 그래프를 도시한 도면. 일원 ANOVA 다음에 쌍별 비교 검정을 위한 피셔 최소 유의도 차이(LSD)를 이용하여 통계학적 유의도를 결정하였다. DEX = 덱사메타손, PS = 실로사이빈, * p < 0.05, ** p< 0.01, *** p < 0.001, **** p < 0.0001. 데이터를 평균 ± s.e.m으로서 표현한다. 대조군에 대해 일원 ANOVA 및 사후검정 LSD에 의해 결정된 유의도를 *로 표시한다. LPS에 대해 일원 ANOVA 및 사후검정 LSD에 의해 결정된 유의도를 #으로 표시한다.
도 47은 다양한 용량(1, 3 및 10㎎/㎏)의 실로사이빈에 의한 전처리 후 랫트에서의 LPS 투여 후 1시간에 인터류킨-1β(IL-1β) 혈액 혈장 수준을 나타내는 그래프를 도시한 도면. 일원 ANOVA 다음에 쌍별 비교 검정을 위한 피셔 최소 유의도 차이(LSD)를 이용하여 통계학적 유의도를 결정하였다. DEX = 덱사메타손, PS = 실로사이빈, * p < 0.05, ** p< 0.01, *** p < 0.001, **** p < 0.0001. 데이터를 평균 ± s.e.m으로서 표현한다. 대조군에 대해 일원 ANOVA 및 사후검정 LSD에 의해 생성된 유의도를 *로 표시한다. LPS에 대해 일원 ANOVA 및 사후검정 LSD에 의해 생성된 유의도를 #으로 표시한다.
도 48은 다양한 용량(1, 3 및 10㎎)의 실로사이빈에 의한 전처리 후 랫트에서의 LPS 투여 후 1시간에 인터류킨-10(IL-10) 혈액 혈장 수준을 나타내는 그래프를 도시한 도면. 일원 ANOVA 다음에 쌍별 비교 검정을 위한 피셔 최소 유의도 차이(LSD)를 이용하여 통계학적 유의도를 결정하였다. DEX = 덱사메타손, PS = 실로사이빈, * p < 0.05, ** p< 0.01, *** p < 0.001, **** p < 0.0001. 데이터를 평균 ± s.e.m으로서 표현한다. 대조군에 대해 일원 ANOVA 및 사후검정 LSD에 의해 생성된 유의도를 *로 표시한다. LPS에 대해 일원 ANOVA 및 사후검정 LSD에 의해 생성된 유의도를 #으로 표시한다.
도 49는 비히클-처리 동물(*로 표시)과 비교되고 다른 실로사이빈 용량(괄호 및 *로 표시)과 비교되는 미경험 마우스에서 실로사이빈의 단일 투여 후 1시간, 24시간 및 제8일에 C-X-C 케모카인 리간드 1(CXCL1) 발현 수준을 나타내는 그래프를 도시한 도면. 통계학적 유의도는 이원 ANOVA 반복 척도 다음에 본페로니 다중 비교 검정을 이용하여 결정하였다. * p < 0.05, ** p < 0.01, *** p < 0.001, **** p < 0.0001. 데이터를 평균 ± 표준 편차(sd)로서 표현한다.
도 50은 비히클 처리 동물과 비교하여 미경험 마우스에서 실로사이빈의 단일 투여 후 1시간, 24시간 및 제8일에 글루카곤(Gcg) 발현 수준을 나타내는 그래프를 도시한 도면. 통계학적 유의도는 이원 ANOVA 반복 척도 다음에 본페로니 다중 비교 검정을 이용하여 결정하였다, * p < 0.05, ** p < 0.01, *** p < 0.001, **** p < 0.0001. 데이터를 평균 ± 표준 편차(sd)로서 표현한다.
도 51은 비히클 처리 동물과 비교하여 미경험 마우스에서 실로사이빈의 단일 투여 후 1시간, 24시간 및 제8일에 수용체 타이로신-단백질 키나제 Erbb4 발현 수준을 나타내는 그래프를 도시한 도면. 통계학적 유의도는 이원 ANOVA 반복 척도 다음에 본페로니 다중 비교 검정을 이용하여 결정하였다, * p < 0.05, ** p < 0.01, *** p < 0.001, **** p < 0.0001. 데이터를 평균 ± 표준 편차(sd)로서 표현한다.
도 52는 비히클 처리 동물과 비교하여 미경험 마우스에서 실로사이빈의 단일 투여 후 1시간, 24시간 및 제8일에 테나신-R(Tnr) 발현 수준을 나타내는 그래프를 도시한 도면. 통계학적 유의도는 이원 ANOVA 반복 척도 다음에 본페로니 다중 비교 검정을 이용하여 결정하였다, * p < 0.05, ** p < 0.01, *** p < 0.001, **** p < 0.0001. 데이터를 평균 ± 표준 편차(sd)로서 표현한다.
도 53은 비히클 처리 동물과 비교하여 미경험 마우스에서 실로사이빈의 단일 투여 후 1시간, 24시간 및 제8일에 형질전환 성장인자 베타 수용체 3(Tgfbr3) 발현 수준을 나타내는 그래프를 도시한 도면. 통계학적 유의도는 이원 ANOVA 반복 척도 다음에 본페로니 다중 비교 검정을 이용하여 결정하였다, * p < 0.05, ** p < 0.01, *** p < 0.001, **** p < 0.0001. 데이터를 평균 ± 표준 편차(sd)로서 표현한다.
도 54는 비히클 처리 동물과 비교하여 미경험 마우스에서 실로사이빈의 단일 투여 후 1시간, 24시간 및 제8일에 활성화 A 수용체, II형-유사 키나제 1(Acvrl1) 발현 수준을 나타내는 그래프를 도시한 도면. 통계학적 유의도는 이원 ANOVA 반복 척도 다음에 본페로니 다중 비교 검정을 이용하여 결정하였다, * p < 0.05, ** p < 0.01, *** p < 0.001, **** p < 0.0001. 데이터를 평균 ± 표준 편차(sd)로서 표현한다.
도 55는 생체내 모델에서 비히클-처리 동물과 비교하여 미경험 마우스에서 실로사이빈의 단일 투여 후 1시간, 24시간 및 제8일에 반발 유도 분자(repulsive guidance molecule A: Rgma) 발현 수준을 도시한 도면. 이원 ANOVA 반복 척도 다음에 본페로니 다중 비교 검정, * p < 0.05, ** p < 0.01, *** p < 0.001, **** p < 0.0001. 데이터를 평균 ± 표준 편차(sd)로서 표현한다.
도 56은 생체내 모델에서 비히클-처리 동물과 비교하여 미경험 마우스에서 실로사이빈의 단일 투여 후 1시간, 24시간 및 제8일에 종양 괴사 인자 슈퍼패밀리 구성원 6(Fas) 발현 수준을 도시한 도면. 이원 ANOVA 반복 척도 다음에 본페로니 다중 비교 검정, * p < 0.05, ** p < 0.01, *** p < 0.001, **** p < 0.0001. 데이터를 평균 ± 표준 편차(sd)로서 표현한다.
도 57은 Aβ 1-40 5μM 처리군과 비교하여 아밀로이드-베타(Aβ) 1-40 중독 전에 10분에 사일로신 처리에 의한 세포 생존도의 백분율을 나타내는 그래프를 도시한 도면. 일원 ANOVA 다음에 쌍별 비교 검정을 위한 피셔 LSD를 이용하여 통계학적 유의도를 결정하였다, * p < 0.05, ** p < 0.01, *** p < 0.001, **** p < 0.0001. 데이터를 평균 ± 평균의 표준 오차(sem)로서 표현한다.
도 58은 Aβ 1-40 5μM 처리군과 비교하여 Aβ 1-40 중독 전에 48시간에 사일로신 처리에 의한 세포 생존도의 백분율을 나타내는 그래프를 도시한 도면. 일원 ANOVA 다음에 쌍별 비교 검정을 위한 피셔 LSD를 이용하여 통계학적 유의도를 결정하였다, * p < 0.05, ** p < 0.01, *** p < 0.001, **** p < 0.0001. 데이터를 평균 ± sem으로서 표현한다.
도 59A는 인간 iPSC 세포(유도 만능 줄기 세포)에서 대조군과 비교할 때 제0일에 사일로신 처리 후 총 신경돌기 길이의 변화 백분율을 나타내는 그래프를 도시한 도면. 일원 ANOVA 다음에 쌍별 비교 검정을 위한 피셔 LSD를 이용하여 통계학적 유의도를 결정하였다, * p < 0.05, ** p < 0.01, *** p < 0.001, **** p < 0.0001. 데이터를 평균 ± sem으로서 표현한다.
도 59B는 인간 iPSC 세포(유도 만능 줄기 세포)에서 대조군과 비교할 때 제3일에 사일로신 처리 후 총 신경돌기 길이의 변화 백분율을 나타내는 그래프를 도시한 도면. 일원 ANOVA 다음에 쌍별 비교 검정을 위한 피셔 LSD를 이용하여 통계학적 유의도를 결정하였다, * p < 0.05, ** p < 0.01, *** p < 0.001, **** p < 0.0001. 데이터를 평균 ± sem으로서 표현한다.
도 60A는 인간 iPSC 세포(유도 만능 줄기 세포)에서 대조군과 비교할 때 제0일에 사일로신 처리 후 뉴런당 신경돌기 수의 변화 백분율을 나타내는 그래프를 도시한 도면. 일원 ANOVA 다음에 쌍별 비교 검정을 위한 피셔 LSD를 이용하여 통계학적 유의도를 결정하였다, * p < 0.05, ** p < 0.01, *** p < 0.001, **** p < 0.0001. 데이터를 평균 ± sem으로서 표현한다.
도 60B는 인간 iPSC 세포(유도 만능 줄기 세포)에서 대조군과 비교할 때 제3일에 사일로신 처리 후 뉴런당 신경돌기 수의 변화 백분율을 나타내는 그래프를 도시한 도면. 일원 ANOVA 다음에 쌍별 비교 검정을 위한 피셔 LSD를 이용하여 통계학적 유의도를 결정하였다, * p < 0.05, ** p < 0.01, *** p < 0.001, **** p < 0.0001. 데이터를 평균 ± sem으로서 표현한다.
도 61은 비히클/스코폴라민 처리군과 비교할 때 실로사이빈 처리 후 1시간에 T-자형 미로(T-자형 미로)에서 마우스에 의해 취한 자발적 변경의 변화 백분율을 나타내는 그래프를 도시한 도면. 일원 ANOVA 다음에 쌍별 비교 검정을 위한 피셔 LSD를 이용하여 통계학적 유의도를 결정하였다, * p < 0.05, ** p < 0.01, *** p < 0.001, **** p < 0.0001. 데이터를 평균 ± sem으로서 표현한다.
도 62는 비히클/스코폴라민 처리군과 비교할 때 실로사이빈 처리 후 24시간에 T-자형 미로(T-자형 미로)에서 마우스에 의해 취한 자발적 변경의 변화 백분율을 나타내는 그래프를 도시한 도면. 일원 ANOVA 다음에 쌍별 비교 검정을 위한 피셔 LSD를 이용하여 통계학적 유의도를 결정하였다, * p < 0.05, ** p < 0.01, *** p < 0.001, **** p < 0.0001. 데이터를 평균 ± sem으로서 표현한다.
도 63은 비히클/스코폴라민 처리군과 비교할 때 단일 또는 만성 용량 실로사이빈 처리 후 1시간에 T-자형 미로(T-자형 미로)에서 노령 마우스에 의해 취한 자발적 변경의 변화 백분율을 나타내는 그래프를 도시한 도면. 일원 ANOVA 다음에 쌍별 비교 검정을 위한 피셔 LSD를 이용하여 통계학적 유의도를 결정하였다, * p < 0.05, ** p < 0.01, *** p < 0.001, **** p < 0.0001. 데이터를 평균 ± sem으로서 표현한다.
도 64는 비히클/스코폴라민 처리군과 비교할 때 단일 또는 만성 용량 실로사이빈 처리 후 24시간에 T-자형 미로(T-자형 미로)에서 노령 마우스에 의해 취한 자발적 변경의 변화 백분율을 나타내는 그래프를 도시한 도면. 일원 ANOVA 다음에 쌍별 비교 검정을 위한 피셔 LSD를 이용하여 통계학적 유의도를 결정하였다, * p < 0.05, ** p < 0.01, *** p < 0.001, **** p < 0.0001. 데이터를 평균 ± sem으로서 표현한다.
도 65는 비히클/스코폴라민 처리군과 비교할 때 단일 또는 만성 용량 실로사이빈 처리 후 1주에 T-자형 미로(T-자형 미로)에서 노령 마우스에 의해 취한 자발적 변경의 변화 백분율을 나타내는 그래프를 도시한 도면. 일원 ANOVA 다음에 쌍별 비교 검정을 위한 피셔 LSD를 이용하여 통계학적 유의도를 결정하였다, * p < 0.05, ** p < 0.01, *** p < 0.001, **** p < 0.0001. 데이터를 평균 ± sem으로서 표현한다.
정의
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 개시내용이 속하는 기술분야의 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다. 본 명세서의 상세한 설명에서 사용되는 용어는 특정 실시형태만을 설명하는 목적을 위한 것이며, 제한하는 것으로 의도되지는 않는다.
단수 형태는 문맥에 달리 분명하게 표시되지 않는 한 복수의 형태도 포함하는 것으로 의도된다.
더 나아가, 측정 가능한 값, 예컨대, 용량, 시간 온도 등을 언급할 때 본 명세서에서 사용되는 용어 "약"은 구체화된 양의 ±20%, ±10%, ±5%, ±1%, ±0.5% 또는 심지어 ±0.1%의 변형을 포함하는 것을 의미한다.
본 명세서 및 실시형태에서 사용되는 바와 같은 어구 "및/또는"은, 즉, 일부 경우에 공동으로 존재하고, 다른 경우에 분리되어 존재하는 구성요소 "중 하나 또는 둘 다"를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. "및/또는"과 함께 열거되는 다수의 구성요소, 즉, 이렇게 결합된 구성요소 중 "하나 이상"은 동일한 방식으로 해석되어야 한다. 다른 구성요소는 구체적으로 확인된 해당 구성요소와 관련되든 관련되지 않든 "및/또는" 조항에 의해 구체적으로 확인되는 구성요소 이외에 선택적으로 존재할 수 있다. 따라서, 비제한적 예로서, "A 및/또는 B"에 대한 언급은, "포함하는"과 같은 제약을 두지 않은 언어와 함께 사용될 때, 일 실시형태에서, A만을 지칭하고(선택적으로 B 이외의 구성요소를 포함함); 다른 실시형태에서, B만을 지칭하고(선택적으로 A 이외의 구성요소를 포함함); 또 다른 실시형태에서, A와 B를 둘 다 지칭하고(선택적으로 기타 구성요소를 포함함); 기타를 지칭할 수 있다.
본 명세서 및 실시형태에서 사용되는 바와 같은 "또는"은 상기 정의한 "및/또는"과 동일한 의미를 갖는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어, 목록에서 항목을 분리할 때, "또는" 또는 "및/또는"은 포괄적, 즉, 구성요소의 수 또는 목록 및 선택적으로 추가적인 열거되지 않은 항목 중 적어도 하나를 포함할 뿐만 아니라 하나 초과를 포함하는 것으로 해석될 것이다. "중 단지 하나" 또는 "중 정확히 하나" 또는 실시형태에서 사용될 때 "이루어진"과 같이 반대로 분명하게 표시되는 용어만이 구성요소의 수 또는 목록 중 정확히 하나의 구성요소를 포함하는 것을 의미할 것이다. 일반적으로, 본 명세서에서 사용되는 용어 "또는"은 "둘 중 하나", "중 하나", "중 단지 하나" 또는 "중 정확히 하나"와 같이 배타성의 용어가 선행될 때 배타적 대안(즉, "하나 또는 다른 하나이지만 둘 다는 아님")을 나타내는 것으로만 해석될 것이다. 실시형태에서 사용될 때 "본질적으로 이루어진"은 특허법 분야에서 사용되는 바와 같은 보통의 의미를 가질 것이다.
본 명세서 및 실시형태에서 사용되는 바와 같은 어구 "적어도 하나"는 하나 이상의 구성요소의 목록과 관련하여, 구성요소의 목록에서 구성요소 중 임의의 하나 이상으로부터 선택되지만, 구성요소의 목록 내에 구체적으로 열거된 각각의 그리고 모든 구성요소 중 적어도 하나를 반드시 포함하지는 않으며 구성요소의 목록에서 구성요소의 임의의 조합을 배제하지 않는 적어도 하나의 구성요소를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 본 정의는 또한 구체적으로 확인된 해당 구성요소와 관련이 있든 관련이 없든 어구 "적어도 하나"가 지칭하는 구성요소의 목록 내에서 구체적으로 확인되는 구성요소 이외에 구성요소가 선택적으로 존재할 수 있다는 것을 허용한다. 따라서, 비제한적 예로서, "A 및 B 중 적어도 하나"(또는 동일하게는, "A 또는 B 중 적어도 하나" 또는 동일하게는 "A 및/또는 B 중 적어도 하나")는, 일 실시형태에서, B가 존재하지 않는(선택적으로 B 이외의 구성요소를 포함하는) 적어도 하나의(선택적으로 하나 초과의) A; 다른 실시형태에서, A가 존재하지 않는(선택적으로 A 이외의 구성요소를 포함하는) 적어도 하나의(선택적으로 하나 초과의) B; 또 다른 실시형태에서, 적어도 하나의(선택적으로 하나 초과를 포함) A, 및 적어도 하나의(선택적으로 하나 초과를 포함) B(및 선택적으로 다른 구성요소를 포함) 등을 지칭할 수 있다.
문맥에 달리 표시되지 않는 한, 본 명세서에 기재된 특징은 임의의 조합으로 사용될 수 있는 것으로 구체적으로 의도된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "감소시키다", "하락하다", "줄다" 및 유사한 용어는 적어도 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 35%, 약 50%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 97% 이상의 감소를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "개선시키다", "증가시키다", "향상시키다" 및 유사한 용어는 적어도 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 50%, 약 75%, 약 100%, 약 150%, 약 200%, 약 300%, 약 400%, 약 500% 이상의 증가를 나타낸다.
특정 수치적 값에 대한 언급은 문맥에서 달리 분명하게 표시되지 않는 한 적어도 해당되는 특정 값을 포함한다. 다양한 값이 표현될 때, 다른 실시형태는 하나의 특정 값으로부터 그리고/또는 다른 특정 값까지를 포함한다. 추가로, 범위에 언급된 값에 대한 언급은 해당 범위 이내의 각각의 및 모든 값을 포함한다. 모든 범위는 포괄적이며, 조합 가능하다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은, XRPD 회절도 피크에 관해 "실질적으로 존재하지 않는"은 피크가 참조 피크 강도의 약 5% 미만, 약 4% 미만, 약 3% 미만, 약 2% 미만, 또는 약 1% 미만의 회절도에 존재하는 참조 피크와 비교되는 상대적 강도를 갖거나, 또는 피크를 검출 가능하지 않다는 것을 의미한다.
XRPD 회절도 및 XRPD 피크 위치는 Cu Kα 방사선을 이용하여 획득될 수 있다.
DSC 서모그램 및 TGA 서모그램은 20℃/분의 가열 속도를 이용하여 획득될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "확산 텐서 영상화(diffusion tensor imaging)" 또는 "DTI"는 물이 뇌에서 백질 신경로를 따라 이동하는 방법을 검출하는 기법을 지칭한다. 일부 실시형태에서, DTI는 정신 장애(예를 들어, 주요 우울 장애)와 관련된 미세조직 변화 및/또는 정신장애를 갖는 대상체에서의 치료에 대한 반응을 특성규명하는 데 사용된다.
본 명세서에 열거된 모든 질환 및 장애는 미국 정신 의학회에 의해 공개된 정진질환 진단 및 통계 편람(DSM-5)에, 또는 세계보건기구에 의해 공개된 국제질병분류(International Classification of Diseases: ICD)에 기재된 바와 같이 정의된다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "대상체" 및 "환자"는 상호 호환적으로 사용된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은, "치료하는" 등의 용어는 하나 이상의 증상의 중증도 및/또는 빈도의 감소, 하나 이상의 증상 및/또는 상기 증상의 근본적인 원인의 제거, 하나 이상의 증상 및/또는 이들의 근본 원인의 빈도 또는 가능성의 감소, 질환 및/또는 장애 진행의 지연, 예방 및/또는 늦춤 및 질환 및/또는 장애에 의해 직접적으로 또는 간접적으로 야기되는 손상의 개선 또는 치료를 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은, "치료적 유효 용량"은 의도된 치료적 목적을 달성하는 데, 예컨대, 대상체에서 질환 또는 장애의 징후 또는 증상을 완화시키는데 충분한 용량을 의미한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 실로사이빈의 "전구체" 및/또는 "유도체"는 실로사이빈의 프로드러그, 실로사이빈의 활성 대사물질의 프로드러그 및 실로사이빈의 활성 대사물질을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은, "실로사이빈-미경험"인 대상체는 이전에 실로사이빈에 노출된 적이 없다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은, 다음의 국제의약용어(Medical Dictionary for Regulatory Activities: MedDRA)의 용어는 사실상 환각인 이상반응인 것으로 간주된다: 기분 변화, 의식 변성 상태, 자기상환시, 망상지각, 탈억제, 분열, 해리성 정체 장애, 몽롱 상태, 정서 장애, 도취 기분, 비정상적 느낌, 환각, 청각과민, 과민성, 지각감퇴, 망상, 편집증, 착후, 광선공포증, 감각 이상, 시각 지각 변화, 비정상적 사고, 공감각, 물질-유도 정신병 고통 및 신체 환각.
본 명세서에 사용되는 바와 같은, 다른 약물과 "병행하여" 투여되는 요법 또는 치료는 다른 약물의 1일 이내에 투여된다. 일부 실시형태에서, 다른 약물과 병행하여 투여되는 요법 또는 치료제는 다른 약물 투여와 거의 동시에, 다른 약물 투여의 약 5분 이내에, 약 10분 이내에, 약 15분 이내에, 약 20분 이내에, 약 30분 이내에, 약 45분 이내에, 약 1시간 이내에, 약 2시간 이내에, 약 3시간 이내에, 약 4시간 이내에, 약 5시간 이내에, 약 6시간 이내에, 약 7시간 이내에, 약 8시간 이내에, 약 9시간 이내에, 약 10시간 이내에, 약 11시간 이내에, 약 12시간 이내에, 약 13시간 이내에, 약 14시간 이내에, 약 15시간 이내에, 약 16시간 이내에, 약 17시간 이내에, 약 18시간 이내에, 약 19시간 이내에, 약 20시간 이내에, 약 21시간 이내에, 약 22시간 이내에, 약 23시간 이내에 또는 약 24시간 이내에 투여된다.
실로사이빈
일부 실시형태에서, 치료 방법은 치료적 유효량의 실로사이빈, 실로사이빈의 프로드러그, 실로사이빈의 활성 대사물질, 또는 실로사이빈의 활성 대사물질의 프로드러그의 본 명세서에 기재된 바와 같은 치료가 필요한 대상체에 대한 투여를 포함한다. 일부 실시형태에서, 치료 방법은 치료적 유효량의 본 명세서에 기재된 바와 같은 실로사이빈의 투여를 포함한다. 일부 실시형태에서, 치료 방법은 치료적 유효량의 본 명세서에 기재된 바와 같은 사일로신의 투여를 포함한다. 일부 실시형태는 본 명세서에 기재된 바와 같은 적응증의 치료에서 사용하기 위해 실로사이빈, 실로사이빈의 프로드러그, 실로사이빈의 활성 대사물질 또는 실로사이빈의 활성 대사물질의 프로드러그를 포함한다. 일부 실시형태는 본 명세서에 기재된 바와 같은 적응증의 치료에서 사용하기 위해 실로사이빈을 포함한다. 일부 실시형태는 본 명세서에 기재된 바와 같은 적응증의 치료에서 사용하기 위해 사일로신을 포함한다. 일부 실시형태는 본 명세서에 기재된 바와 같은 적응증의 치료를 위한 의약의 제조에서 실로사이빈, 실로사이빈의 프로드러그, 실로사이빈의 활성 대사물질 또는 실로사이빈의 활성 대사물질의 프로드러그의 용도를 포함한다.
실로사이빈의 넘버링된 구조식은 도 1에 나타낸다. 실로사이빈의 신규한 다형체 및 수화물은 이의 제제 및 제형과 함께 본 명세서에 참조에 의해 원용되는 미국 특허 공개 제2019/0119310 A1호에 개시되어 있다. 미국 특허 제2019/0119310호는 다수의 제형, 및 예를 들어, 실로사이빈의 흡습성 및 불량한 유동 특징으로 인한 이의 제형화 문제를 개시한다. 미국 특허 제2019/0119310호는 또한 제어된 수성 결정화 과정의 중요도를 개시한다.
일부 실시형태에서, 실로사이빈은 본 명세서에 기재된 바와 같은 다형체 A 또는 다형체 A' 형태의 결정질 실로사이빈을 포함하며, 결정질 실로사이빈은 11.5, 12.0 및 14.5 °2θ±0.1°2θ에서 X-선 분말 회절(XRPD) 회절도에서의 피크를 나타낸다. 일부 실시형태에서, 결정질 실로사이빈은 19.7, 20.4, 22.2, 24.3 또는 25.7 °2θ±0.1°2θ에서 XRPD 회절도에서 적어도 하나의 피크를 추가로 나타낸다. 예시적인 XRPD 회절도는 도 2A 및 도 2B로서 제공된다. 일부 실시형태에서, 결정질 실로사이빈은 제1 개시 온도가 145℃ 내지 165℃이고, 제2 개시 온도가 205℃ 내지 220℃인 DSC 서모그램에서의 흡열성 사건을 나타낸다. 예시적인 DSC 서모그램은 도 3A 및 도 3B로서 제공된다.
다형체 A
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 다음 중 하나 이상을 특징으로 하는 다형체 A 형태의 결정질 실로사이빈을 제공한다:
일부 실시형태에서, 17.5 °2θ±0.1°2θ에서의 피크는 적어도 5%, 적어도 6%, 적어도 7%, 적어도 8%, 적어도 9% 또는 적어도 10%의 14.5 °2θ±0.1°2θ에서의 피크와 비교되는 상대 강도를 가진다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 다음 중 하나 이상을 특징으로 하는 다형체 A 형태의 결정질 실로사이빈을 제공한다:
일부 실시형태에서, 다형체 A의 결정질 실로사이빈은 표 1에 열거된 피크의 적어도 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16 또는 17, 또는 표 1에 열거된 피크의 약 ±0.1°2θ 이내의 동등한 피크를 갖는 XRPD 회절도를 나타낸다. 일부 실시형태에서, 다형체 A의 결정질 실로사이빈은 표 1에 열거된 피크의 적어도 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16 또는 17, 또는 표 1에 열거된 피크의 약 ±0.2°2θ 이내의 동등한 피크를 갖는 XRPD 회절도를 나타낸다. 일부 실시형태에서, 다형체 A는 다형체 A'에 실질적으로 존재하지 않는 17.5 °2θ±0.1°2θ에서의 피크를 나타낸다. 일부 실시형태에서, 다형체 A는 다형체 A'에 실질적으로 존재하지 않는 17.5 °2θ±0.2°2θ에서의 피크를 나타낸다.
[표 1]
일부 실시형태에서, 결정질 실로사이빈 다형체 A는 11.5, 12.0, 14.5 및 17.5°2θ±0.1°2θ에서의 XRPD 회절도 피크를 나타낸다. 일부 실시형태에서, 결정질 실로사이빈 다형체 A는 19.7, 20.4, 22.2, 24.3 또는 25.7°2θ±0.1°2θ에서 나타나는 적어도 하나의 추가적인 피크를 나타낸다. 일부 실시형태에서, 결정질 실로사이빈 다형체 A는 19.7, 20.4, 22.2, 24.3 또는 25.7 °2θ±0.1°2θ에서 나타나는 적어도 2개의 추가적인 피크를 나타낸다. 일부 실시형태에서, 결정질 실로사이빈 다형체 A는 19.7, 20.4, 22.2, 24.3 또는 25.7 °2θ±0.1°2θ에서 나타나는 적어도 3개의 추가적인 피크를 나타낸다. 일부 실시형태에서, 결정질 실로사이빈 다형체 A는 도 2A에 나타낸 XRPD 회절도와 실질적으로 동일한 XRPD 회절도를 나타낸다.
일부 실시형태에서, 결정질 실로사이빈 다형체 A는 14.5 및 17.5°2θ±0.1°2θ에서 XRPD 회절도 피크를 특징으로 하며, 17.5°2θ에서의 피크는 14.5°2θ에서의 피크 강도의 적어도 약 5%, 적어도 약 6%, 적어도 약 7%, 적어도 약 8%, 적어도 약 9%, 또는 적어도 약 10%의 강도를 가진다.
일부 실시형태에서, 결정질 실로사이빈 다형체 A는 10.1에서 피크를 나타내지 않으며 - 즉, 10.1에서 피크는 존재하지 않거나 실질적으로 존재하지 않는다.
일부 실시형태에서, 결정질 실로사이빈 다형체 A는 제1 개시 온도가 145℃ 내지 165℃, 예컨대, 145 내지 160℃, 또는 예컨대, 145 내지 155℃이고, 제2 개시 온도가 205 내지 220℃, 예컨대, 210 내지 220℃, 예컨대 210 내지 218℃, 또는 예컨대, 210 내지 216℃인 DSC 서모그램에서의 흡열성 사건을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 결정질 실로사이빈 다형체 A는 개시 온도가 약 205 내지 약 220℃, 약 210 내지 약 220℃, 약 210 내지 약 218℃, 또는 약 210 내지 약 216℃인 DSC 서모그램에서 흡열성 사건을 나타낸다. 일부 실시형태에서, 결정질 실로사이빈 다형체 A는 추가로 개시 온도가 약 145 내지 약 165℃, 약 145 내지 약 160℃, 또는 약 145 내지 약 155℃인 DSC 서모그램에서 흡열성 사건을 나타낸다. 일부 실시형태에서, 결정질 실로사이빈 다형체 A는 DSC 서모그램에서, 개시 온도가 약 205 내지 약 220℃, 약 210 내지 약 220℃, 약 210 내지 약 218℃, 또는 약 210 내지 약 216℃인 흡열성 사건; 및 개시 온도가 약 145 내지 약 165℃, 약 145 내지 약 160℃, 약 145 내지 약 155℃인 흡열성 사건을 나타낸다. 일부 실시형태에서, 결정질 실로사이빈 다형체 A는 도 3A의 DSC 서모그램과 실질적으로 동일한 DSC 서모그램을 나타낸다.
일부 실시형태에서, 결정질 실로사이빈 다형체 A는 <0.5% w/w, <0.4% w/w, <0.3% w/w, <0.2% w/w 또는 <0.1% w/w의 수분함량을 나타낸다. 결정질 화합물의 수분함량은 공지된 방법, 예를 들어, 칼 피셔 적정(Karl Fischer Titration)에 의해 결정될 수 있다. 일부 실시형태에서, 결정질 실로사이빈 다형체 A는 주위 온도, 예를 들어, 약 25℃ 내지 200℃의 TGA 서모그램에서 <0.5% w/w 소실, <0.4% w/w, <0.3% w/w, <0.2% w/w, 또는 <0.1% w/w를 나타낸다. 일부 실시형태에서, 결정질 실로사이빈 다형체 A는 건조 시험에 대해 소실, 예를 들어, 70℃에서 수행한 건조 시험에 대한 소실에서 2중량% 미만, 1중량% 미만, 또는 0.5중량% 미만으로 소실된다.
일부 실시형태에서, 결정질 실로사이빈 다형체 A는 다형체 A의 고순도 결정질 형태이며, 예를 들어, 건조 시험에 대한 소실에서, 실로사이빈은 다형체 A의 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99%, 또는 적어도 99.5중량%의 결정질 실로사이빈을 포함한다.
일부 실시형태에서, 결정질 실로사이빈 다형체 A는 백색 내지 회백색 고체이다.
일부 실시형태에서, 결정질 실로사이빈 다형체 A는 화학적으로 순수하며, 예를 들어, 실로사이빈은 HPLC에 의해 화학적 순도가 97%, 98% 또는 99% 초과이다. 일부 실시형태에서, 결정질 실로사이빈 다형체 A는 1% 초과, 0.5% 초과, 0.4% 초과, 0.3% 초과 또는 0.2% 초과의 단일 불순물, 예를 들어, 31P NMR에 의해 측정된 바와 같은 불순물 인산, 또는 HPLC에 의해 측정된 불순물 사일로신을 갖지 않는다. 일부 실시형태에서, 결정질 실로사이빈 다형체 A는 HPLC에 의해 97 면적% 초과, 98 면적% 초과 또는 99면적% 초과의 화학적 순도를 가진다. 일부 실시형태에서, 결정질 실로사이빈 다형체 A는 HPLC에 의해 측정할 때 1 면적% 초과, 0.5 면적% 초과, 0.4% 초과, 0.3% 초과 또는 0.2% 초과의 단일 불순물 순도를 갖지 않는다. 일부 실시형태에서, 결정질 실로사이빈 다형체 A는 HPLC에 의해 측정할 때 1 면적% 초과, 0.5 면적% 초과, 0.4% 초과, 0.3% 초과 또는 0.2% 초과 수준에서 사일로신을 함유하지 않는다. 일부 실시형태에서, 결정질 실로사이빈 다형체 A는 31P NMR에 의해 측정할 때 1 중량% 초과, 0.5 중량% 초과, 0.4 중량% 초과, 0.3 중량% 또는 0.2 중량% 초과 수준에서 인산을 함유하지 않는다. 일부 실시형태에서, 결정질 실로사이빈 다형체 A는 적어도 95 중량%, 적어도 96 중량%, 또는 적어도 98 중량%의 화학적 분석을 가진다.
결정질 실로사이빈 다형체 A의 제조 방법
다른 실시형태에서, 본 개시내용은 실로사이빈을 물 결정화 단계로 처리하고, 제어된 건조를 실시하여, 결정질 실로사이빈 다형체 A를 생성하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 실로사이빈의 대규모 제조 방법을 제공한다.
다른 실시형태에서, 본 개시내용은 실로사이빈을 물 결정화 단계로 처리하고, 제어된 건조를 실시하여, 결정질 실로사이빈 다형체 A를 생성하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 실로사이빈의 대규모 제조 방법을 제공하며, XRPD 회절도는 도 2A에 도시한 바와 같고, DSC 및 TGA 서모그래프는 도 3A에 도시한 바와 같다. 다른 실시형태에서, 본 개시내용은 실로사이빈을 물 결정화 단계로 처리하고, 제어된 건조를 실시하여, 고순도 결정질 실로사이빈 다형체 A를 생성하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 실로사이빈의 대규모 제조 방법을 제공하며, XRPD 회절도는 도 2A에 도시한 바와 같고, DSC 서모그래프는 도 3A에 도시한 바와 같다.
본 개시내용의 다른 실시형태에서, 실로사이빈은 약 10 내지 20용적의 물에서 재결정화되고, 적어도 70℃의 온도까지 교반하면서 가열하고, 적합한 컷오프(전형적으로 5㎛ 미만)로 연마 여과시키고(polish filtered), 약 70℃의 온도에서 파종하고, 2시간 초과의 기간에 걸쳐 약 5℃까지 제어된 방식으로 냉각시켰다.
일부 실시형태에서, 실로사이빈 재결정화는 약 5℃ 내지 15℃로 1시간, 더 바람직하게는 약 10℃로 1시간 온도를 강하시키는 제어된 냉각을 포함한다. 특정 실시형태에서, 연마 여과 단계는 적절한 크기의 필터, 예컨대 이하로 제한되는 것은 아니지만, 라인 필터(line filter)에서 1.2㎛를 통해 행해진다.
일부 실시형태에서, 교반은 약 400 내지 500rpm, 전형적으로 약 450rpm에서 교반함으로써 행해진다.
일부 실시형태에서, 실로사이빈은 90℃ 이하까지 가열된 물에 용해된다. 일부 실시형태에서, 실로사이빈은 85℃ 이하까지 가열된 물에 용해된다. 임의의 특정 메커니즘에 의해 구속되는 일 없이, 이 용해 단계는 실로사이빈을 용해시키는 한편, 또한 가수분해 생성물의 형성을 최소화하는 것으로 의도된다.
일부 실시형태에서, 실로사이빈 용액은 교반되어 가용화를 가속화하고, 용액이 고온, 즉, 대략 80℃ 이상의 온도에 있는 시간을 감소시킨다.
일부 실시형태에서, 씨드(seed)는 실로사이빈 수화물 A이다. 일 실시형태에서, 0.1중량% 이하의 씨드가 공정에 첨가된다.
일부 실시형태에서, 실로사이빈, 즉, 결정질 실로사이빈은 진공 여과에 의해 단리된다.
일부 실시형태에서, 단리된 결정은 적어도 30℃, 예컨대, 30 내지 50℃, 또는 예컨대, 40 내지 50℃의 온도에서 진공 하에 건조된다. 일부 실시형태에서, 단리된 결정은 적어도 10시간, 예컨대, 12 내지 18시간, 또는, 예컨대, 약 30시간 동안 진공 하에 건조된다. 일부 실시형태에서, 단리된 결정은 적어도 30℃, 예컨대, 30 내지 50℃, 또는 예컨대, 40 내지 50℃의 온도에서 적어도 10시간, 예컨대, 12 내지 18시간, 또는, 예컨대, 약 30시간 동안 진공 하에 건조된다. 일부 실시형태에서, 단리된 결정은 건조 시험에 대한 소실에서 단리된 결정이 2중량% 미만, 예컨대, 0.5중량% 미만으로 소실될 때까지 건조된다.
일부 실시형태에서, 단리된 결정은 수 중에서 여러 번 세척되고, 약 50℃에서 적어도 12시간 동안 진공 하에 건조된다.
일부 실시형태에서, 얻어진 결정은 현미경×10 하에 관측할 때 전형적으로 상대적으로 크며(50 내지 200마이크론 범위) 균일하다.
대조적으로, 현미경×10 하에 관측할 때 크기가 훨씬 더 작은(전형적으로 5 내지 50마이크론) 결정이 제어된 냉각 없이 얻어졌다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 결정화 방법에 의해 얻어진 실로사이빈이 제공된다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 결정화 방법에 의해 얻은 실로사이빈 다형체 A를 포함하는 약제학적 제형이 제공된다.
일부 실시형태에서, 결정화 전에 제조된 실로사이빈은 다음의 방법 중 하나를 이용하여 생성될 수 있다: 합성 또는 생물학, 예를 들어, 발효에 의하거나 또는 버섯으로부터의 추출에 의해 얻음. 일부 실시형태에서, 결정화 전에 제조된 실로사이빈은 본 명세서에 전문이 참조에 의해 원용된 미국 특허 공개 제2019/0119310 A1호에 기재된 모든 또는 일부 방법에 따라 제조된다.
다형체 A'
본 개시내용은 다음 중 하나 이상을 특징으로 하는 다형체 A' 형태의 결정질 실로사이빈을 제공한다:
(i) XRPD 회절도에서 11.5, 12.0 및 14.5 °2θ±0.1°2θ에서의 피크, 그러나 17.5 °2θ±0.1°2θ에서 피크가 존재하지 않거나 실질적으로 존재하지 않음;
(ii) XRPD 회절도에서 11.5, 12.0 및 14.5 °2θ±0.1°2θ에서의 피크, 그러나 17.5 °2θ±0.1°2θ에서 피크가 존재하지 않거나 실질적으로 존재하지 않고, 19.7, 20.4, 22.2, 24.3 또는 25.7 °2θ±0.1°2θ에서 적어도 하나의 추가적인 피크를 추가로 특징으로 함;
(iii) 도 2B에 실질적으로 도시된 바와 같은 XRPD 회절도; 또는
(iv) 도 3B에 실질적으로 도시된 바와 같이 제1 개시 온도가 145℃ 내지 165℃이고, 제2 개시 온도가 205℃ 내지 220℃인 DSC 서모그램에서 흡열성 사건.
일부 실시형태에서, 결정질 실로사이빈은 결정질 실로사이빈 다형체 A'를 포함한다. 결정질 실로사이빈 다형체 A'는 XRPD 회절도에서 11.5, 12.0 및 14.5 °2θ±0.1°2θ에서의 피크를 나타내지만, 17.5 °2θ±0.1°2θ에서 피크가 존재하지 않거나 실질적으로 존재하지 않는다. 일부 실시형태에서, 결정질 실로사이빈 다형체 A'는 추가로 19.7, 20.4, 22.2, 24.3 또는 25.7 °2θ±0.1°2θ로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 피크를 나타낸다. 다형체 A'에 대한 예시적인 XRPD 회절도는 도 2B로서 제공된다. 다형체 A'에 대해 개시 온도가 205 내지 220℃인 예시적인 DSC 서모그램은 도 3B로서 제공된다.
일부 실시형태에서, 실로사이빈 다형체 A'는 표 2에 요약하는 바와 같은 XRPD 회절도를 나타낸다. 일부 실시형태에서, 결정질 실로사이빈 다형체 A'는 표 2에 열거된 적어도 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 또는 25개의 피크 또는 약 ±0.1°2θ 이내의 동등한 피크, 및 17.5 °2θ±0.1°2θ에서 존재하지 않거나 또는 실질적으로 존재하지 않는 피크를 나타낸다.
[표 2]
일부 실시형태에서, 결정질 실로사이빈 다형체 A'는 11.5, 12.0 및 14.5°2θ±0.1°2θ에서 XRPD 회절도 피크를 나타내지만, 17.5 °2θ±0.1°2θ에서 피크가 실질적으로 없다. 일부 실시형태에서, 결정질 실로사이빈 다형체 A'는 추가로 19.7, 20.4, 22.2, 24.3 또는 25.7 °2θ±0.1°2θ에서 나타나는 적어도 하나의 추가적인 피크를 나타낸다. 일부 실시형태에서, 결정질 실로사이빈 다형체 A'는 19.7, 20.4, 22.2, 24.3 또는 25.7 °2θ±0.1°2θ에서 나타나는 적어도 2개의 추가적인 피크를 나타낸다. 일부 실시형태에서, 결정질 실로사이빈 다형체 A'가 나타나며, 10.1 °2θ±0.1°2θ에서 나타나는 피크의 존재에 의해 다형체 A와 구별된다. 또한 추가 실시형태에서, 결정질 실로사이빈 다형체 A'는 도 2B에 나타낸 XRPD 회절도와 실질적으로 동일한 XRPD 회절도를 나타낸다.
일부 실시형태에서, 결정질 실로사이빈 다형체 A'는 14.5 및 17.5°2θ±0.1°2θ에서 XRPD 회절도 피크를 나타내되, 17.5°2θ에서의 피크 강도는 14.5°2θ에서의 피크 강도의 5% 미만, 4% 미만, 3% 미만, 2% 미만 또는 1% 미만이다.
일부 실시형태에서, 결정질 실로사이빈 다형체 A'는 10.1 및 14.5°2θ±0.1°2θ에서 XRPD 회절도 피크에서 나타내되, 10.1°2θ에서의 피크 강도는 14.5°2θ에서의 피크 강도의 적어도 1%, 적어도 2%, 적어도 3% 또는 적어도 4%이다.
일부 실시형태에서, 결정질 실로사이빈 다형체 A'는 제1 개시 온도가 145℃ 내지 165℃, 예컨대, 145 내지 160℃, 또는 예컨대, 145 내지 155℃이고, 제2 개시 온도가 205 내지 220℃, 예컨대, 210 내지 220℃, 예컨대 210 내지 218℃, 또는 예컨대, 210 내지 216℃인 DSC 서모그램에서의 흡열성 사건을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 결정질 실로사이빈 다형체 A'는 개시 온도가 약 205 내지 약 220℃, 약 210 내지 약 220℃, 약 210 내지 약 218℃, 또는 약 210 내지 약 216℃인 DSC 서모그램에서 흡열성 사건을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 결정질 실로사이빈 다형체 A'는 개시 온도가 약 145 내지 약 165℃, 약 145 내지 약 160℃, 또는 약 145 내지 약 155℃인 DSC 서모그램에서 흡열성 사건을 나타낸다. 일부 실시형태에서, 결정질 실로사이빈 다형체 A'는 DSC 서모그램에서, 개시 온도가 약 205 내지 약 220℃, 약 210 내지 약 220℃, 약 210 내지 약 218℃, 또는 약 210 내지 약 216℃인 흡열성 사건; 및 개시 온도가 약 145 내지 약 165℃, 약 145 내지 약 160℃, 또는 약 145 내지 약 155℃인 흡열성 사건을 나타낸다. 일부 실시형태에서, 결정질 실로사이빈 다형체 A'는 도 3B의 DSC 서모그램과 실질적으로 동일한 DSC 서모그램을 나타낸다.
일부 실시형태에서, 결정질 실로사이빈 다형체 A'는 <0.5% w/w, <0.4% w/w, <0.3% w/w, <0.2% w/w 또는 <0.1% w/w의 수분함량을 나타낸다. 결정질 화합물의 수분함량을 결정하는 방법은, 예를 들어, 칼 피셔 적정이 알려져 있다. 일부 실시형태에서, 결정질 실로사이빈 다형체 A'는 주위 온도, 예를 들어, 25℃ 내지 200℃의 TGA 서모그램에서 <0.5% w/w 소실, <0.4% w/w, <0.3% w/w, <0.2% w/w, <0.1% w/w를 나타낸다. 일부 실시형태에서, 결정질 실로사이빈 다형체 A'는 건조 시험에 대한 소실에서 2중량% 미만, 1중량% 미만, 또는 0.5중량% 미만으로 소실된다. 일부 실시형태에서, 건조 시험에 대한 소실은 70℃에서 수행된다.
일부 실시형태에서, 결정질 실로사이빈 다형체 A'는 다형체 A'의 고순도 결정질 형태이다. 일부 실시형태에서, 결정질 실로사이빈은 다형체 A'의 적어도 90%, 95%, 99%, 또는 99.5중량%를 포함한다.
일부 실시형태에서, 결정질 실로사이빈 다형체 A'는 백색 내지 회백색 고체이다.
일부 실시형태에서, 결정질 실로사이빈 다형체 A'는 화학적으로 순수하며, 예를 들어, 실로사이빈은 HPLC에 의해 화학적 순도가 97% 초과, 98% 초과 또는 99% 초과이다. 일부 실시형태에서, 결정질 실로사이빈 다형체 A'는 1% 초과 또는 0.5% 초과의 단일 불순물, 예를 들어, 31P NMR에 의해 측정된 바와 같은 불순물 인산, 또는 HPLC에 의해 측정된 불순물 사일로신을 갖지 않는다. 일부 실시형태에서, 결정질 실로사이빈 다형체 A'는 HPLC에 의해 97 면적% 초과, 98 면적% 초과 또는 99면적% 초과의 화학적 순도를 가진다. 일부 실시형태에서, 결정질 실로사이빈 다형체 A'는, 예를 들어, HPLC에 의해 측정할 때, 1 면적% 초과 또는 0.5 면적% 초과의 단일 불순물을 갖지 않는다. 일부 실시형태에서, 결정질 실로사이빈 다형체 A'는 HPLC에 의해 측정할 때 1 면적% 초과 또는 0.5 면적% 초과 수준에서 사일로신을 함유하지 않는다. 일부 실시형태에서, 결정질 실로사이빈 다형체 A'는 31P NMR에 의해 측정할 때 1 중량% 초과 또는 0.5 중량% 초과 수준에서 인산을 함유하지 않는다. 일부 실시형태에서, 결정질 실로사이빈 다형체 A'는 적어도 95 중량%, 적어도 96 중량%, 또는 적어도 98 중량%의 화학적 분석을 가진다.
일부 실시형태에서, 결정질 실로사이빈 다형체 A'는 화학적으로 순수하며, 예를 들어, 실로사이빈은 HPLC에 의해 화학적 순도가 97%, 98% 또는 99% 초과이다. 일부 실시형태에서, 결정질 실로사이빈 다형체 A'는 1% 초과, 0.5% 초과, 0.4% 초과, 0.3% 초과 또는 0.2% 초과의 단일 불순물, 예를 들어, 31P NMR에 의해 측정된 바와 같은 불순물 인산, 또는 HPLC에 의해 측정된 불순물 사일로신을 갖지 않는다. 일부 실시형태에서, 결정질 실로사이빈 다형체 A'는 HPLC에 의해 97 면적% 초과, 98 면적% 초과 또는 99면적% 초과의 화학적 순도를 가진다. 일부 실시형태에서, 결정질 실로사이빈 다형체 A'는 HPLC에 의해 측정할 때 1 면적% 초과, 0.5 면적% 초과, 0.4% 초과, 0.3% 초과 또는 0.2% 초과의 단일 불순물 순도를 갖지 않는다. 일부 실시형태에서, 결정질 실로사이빈 다형체 A'는 HPLC에 의해 측정할 때 1 면적% 초과, 0.5 면적% 초과, 0.4% 초과, 0.3% 초과 또는 0.2% 초과 수준에서 사일로신을 함유하지 않는다. 일부 실시형태에서, 결정질 실로사이빈 다형체 A'는 31P NMR에 의해 측정할 때 1 중량% 초과, 0.5 중량% 초과, 0.4 중량% 초과, 0.3 중량% 또는 0.2 중량% 초과 수준에서 인산을 함유하지 않는다. 일부 실시형태에서, 결정질 실로사이빈 다형체 A'는 적어도 95 중량%, 적어도 96 중량%, 또는 적어도 98 중량%의 화학적 분석을 가진다.
고순도 결정질 실로사이빈, 다형체 A 또는 다형체 A'에 대한 예시적인 XRPD 회절도는 도 2A 및 도 2B에 제공된다. 고순도 결정질 실로사이빈, 다형체 A 또는 다형체 A'에 대한 예시적인 DSC 써모그래프는 도 2A 및 도 2B에 제공된다.
다형체 A(이의 등구조(isostructural) 변형체 다형체 A'를 포함함)(도 2A 및 도 2B)는 다형체 B(도 2C), 수화물 A(도 2D) 및 에탄올 용매화물(도 2E: 용매화물 A)과 다르며, 일부 상이한 형태 간의 관계는 도 4에 도시된다.
일부 실시형태에서, 결정질 실로사이빈 다형체 A 또는 다형체 A'는 백색 내지 회백색 고체이고, 그리고/또는 HPLC에 의해 화학적 순도가 97%, 98% 또는 99% 초과이다. 일부 실시형태에서, 결정질 실로사이빈 다형체 A 또는 다형체 A'는 1% 초과, 0.5% 초과, 0.4% 초과, 0.3% 초과 또는 0.2% 초과의 단일 불순물, 예를 들어, 31P NMR에 의해 측정된 바와 같은 불순물 인산, 또는 HPLC에 의해 측정된 불순물 사일로신을 갖지 않는다. 일부 실시형태에서, 결정질 실로사이빈 다형체 A 또는 다형체 A'는 HPLC에 의해 97 면적% 초과, 98 면적% 초과 또는 99면적% 초과의 화학적 순도를 가진다. 일부 실시형태에서, 결정질 실로사이빈 다형체 A 또는 다형체 A'는 HPLC에 의해 측정할 때 1 면적% 초과, 0.5 면적% 초과, 0.4% 초과, 0.3% 초과 또는 0.2% 초과의 단일 불순물 순도를 갖지 않는다. 일부 실시형태에서, 결정질 실로사이빈 다형체 A 또는 다형체 A'는 HPLC에 의해 측정할 때 1 면적% 초과, 0.5 면적% 초과, 0.4% 초과, 0.3% 초과 또는 0.2% 초과 수준에서 사일로신을 함유하지 않는다. 일부 실시형태에서, 결정질 실로사이빈 다형체 A 또는 다형체 A'는 31P NMR에 의해 측정할 때 1 중량% 초과, 0.5 중량% 초과, 0.4 중량% 초과, 0.3 중량% 또는 0.2 중량% 초과 수준에서 인산을 함유하지 않는다. 일부 실시형태에서, 결정질 실로사이빈 다형체 A 또는 다형체 A'는 적어도 95 중량%, 적어도 96 중량%, 또는 적어도 98 중량%의 화학적 분석을 가진다.
다형체 A 또는 A'의 가열은 다형체 A 또는 다형체 A'의 다형체 B로의 고체-고체 전이에 대응하는 약 150℃의 개시 온도를 갖는 흡열성 사건을 초래한다. 얻어진 고체, 즉, 다형체 B의 지속적 가열은 205 내지 220℃의 개시 온도를 갖는 융점에 대응하는 제2 흡열성 사건을 초래한다(도 3A 및 도 3B 참조).
수화물 A
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 실로사이빈의 결정질 형태인 수화물 A를 제공한다. 일부 실시형태에서, 결정질 실로사이빈 수화물 A는 XRPD 회절도에서 8.9, 12.6 및 13.8°2θ±0.1°2θ에서의 피크를 나타낸다. 일부 실시형태에서, 결정질 실로사이빈 수화물 A는 추가로 6.5, 12.2, 19.4, 20.4 또는 20.8°2θ±0.1°2θ에서 적어도 1, 2, 3, 4 또는 5개의 추가적인 피크를 나타낸다. 예시적인 XRPD 회절도는 도 2D로서 제공된다. 일부 실시형태에서, 결정질 실로사이빈 수화물 A는 추가로 제1 개시 온도가 90℃ 내지 100℃이고, 제2 개시 온도가 100℃ 내지 120℃이며, 제3 개시 온도가 210℃ 내지 220℃인, DSC 서모그램에서 흡열성 사건을 나타낸다. 예시적인 DSC 서모그램은 도 2D로서 제공된다.
일부 실시형태에서, 실로사이빈 수화물 A는 표 3에 열거된 적어도 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 피크 또는 약 ±0.1°2θ 이내의 동등한 피크를 포함하는 XRPD 회절도를 나타낸다.
[표 3]
일부 실시형태에서, 결정질 실로사이빈 수화물 A는 8.9, 12.6 및 13.8°2θ±0.1°2θ에서 XRPD 회절도 피크를 나타낸다. 일부 실시형태에서, 결정질 실로사이빈 수화물 A는 6.5, 12.2, 19.4, 20.4 또는 20.8°2θ±0.1°2θ에서 나타나는 적어도 하나의 피크를 나타낸다. 일부 실시형태에서, 결정질 실로사이빈 수화물 A는 6.5, 12.2, 19.4, 20.4 또는 20.8°2θ±0.1°2θ에서 나타나는 적어도 2개의 피크를 나타낸다. 일부 실시형태에서, 결정질 실로사이빈 수화물 A는 도 2D에 나타낸 XRPD 회절도와 실질적으로 동일한 XRPD 회절도를 나타낸다.
특정 실시형태에서, 결정질 실로사이빈 수화물 A는 제1 개시 온도가 85℃ 내지 105℃, 예컨대, 90℃ 내지 100℃, 가장 바람직하게는 약 96℃이고, 제2 개시 온도는 100℃ 내지 120℃, 예컨대 105℃ 내지 115℃, 가장 바람직하게는 약 109℃이며, 제3 개시 온도는 205 내지 220℃, 예컨대, 210 내지 220℃, 예컨대, 210 내지 218℃, 또는 예컨대, 210 내지 216℃, 또는 약 216℃인 DSC 서모그램에서의 흡열성 사건을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 결정질 실로사이빈 수화물 A는 개시 온도가 약 205 내지 약 220℃, 약 210 내지 약 220℃, 약 210 내지 약 218℃, 또는 약 210 내지 약 216℃인 DSC 서모그램에서 흡열성 사건을 나타낸다. 일부 실시형태에서, 결정질 실로사이빈 수화물 A는 개시 온도가 약 85 내지 약 105℃, 또는 약 90 내지 약 100℃인 DSC 서모그램에서 흡열성 사건을 나타낸다. 일부 실시형태에서, 결정질 실로사이빈 수화물 A는 DSC 서모그램에서, 개시 온도가 약 205 내지 약 220℃, 약 210 내지 약 220℃, 약 210 내지 약 218℃, 또는 약 210 내지 약 216℃인 흡열성 사건, 및 개시 온도가 약 85 내지 약 105℃ 또는 약 90 내지 약 100℃인 흡열성 사건을 나타낸다. 일부 실시형태에서, 결정질 실로사이빈 수화물 A는 도 3D의 DSC 서모그램과 실질적으로 동일한 DSC 서모그램을 나타낸다.
일부 실시형태에서, 결정질 실로사이빈 수화물 A는 약 10 내지 약 18%, 약 12 내지 약 16%, 또는 약 13%의 수분함량을 나타낸다. 결정질 화합물의 수분함량을 결정하는 방법은, 예를 들어, 칼 피셔 적정이 알려져 있다. 일부 실시형태에서, 결정질 실로사이빈 수화물 A는 주위 온도, 약 25℃ 내지 120℃에서 약 10 내지 약 18%, 약 12 내지 약 16%, 또는 약 13%의 TGA 서모그램의 중량감소를 나타낸다.
일부 실시형태에서, 결정질 실로사이빈 수화물 A는 화학적으로 순수하며, 예를 들어, 실로사이빈은 HPLC에 의해 화학적 순도가 97%, 98% 또는 99% 초과이다. 일부 실시형태에서, 결정질 실로사이빈 수화물 A는 1% 초과, 0.5% 초과, 0.4% 초과, 0.3% 초과 또는 0.2% 초과의 단일 불순물, 예를 들어, 31P NMR에 의해 측정된 바와 같은 불순물 인산, 또는 HPLC에 의해 측정된 불순물 사일로신을 갖지 않는다. 일부 실시형태에서, 결정질 실로사이빈 수화물 A는 HPLC에 의해 97 면적% 초과, 98 면적% 초과 또는 99면적% 초과의 화학적 순도를 가진다. 일부 실시형태에서, 결정질 실로사이빈 수화물 A는 HPLC에 의해 측정할 때 1 면적% 초과, 0.5 면적% 초과, 0.4% 초과, 0.3% 초과 또는 0.2% 초과의 단일 불순물 순도를 갖지 않는다. 일부 실시형태에서, 결정질 실로사이빈 수화물 A는 HPLC에 의해 측정할 때 1 면적% 초과, 0.5 면적% 초과, 0.4% 초과, 0.3% 초과 또는 0.2% 초과 수준에서 사일로신을 함유하지 않는다. 일부 실시형태에서, 결정질 실로사이빈 수화물 A는 31P NMR에 의해 측정할 때 1 중량% 초과, 0.5 중량% 초과, 0.4 중량% 초과, 0.3 중량% 또는 0.2 중량% 초과 수준에서 인산을 함유하지 않는다. 일부 실시형태에서, 결정질 실로사이빈 수화물 A는 적어도 95 중량%, 적어도 96 중량%, 또는 적어도 98 중량%의 화학적 분석을 가진다.
일부 실시형태에서, 결정질 실로사이빈 수화물 A는 수화물 A의 고순도 결정질 형태이다. 일부 실시형태에서, 결정질 실로사이빈은 수화물 A의 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 적어도 99.5중량%를 포함한다.
다형체 B
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 실로사이빈의 결정질 형태인 다형체 B를 제공한다. 일부 실시형태에서, 결정질 실로사이빈 다형체 B는 XRPD 회절도에서 11.1, 11.8 및 14.3°2θ±0.1°2θ에서의 피크를 나타낸다. 일부 실시형태에서, 결정질 실로사이빈 다형체 B는 XRPD 회절도에서 14.9, 15.4, 19.3, 20.0 또는 20.6°2θ±0.1°2θ에서의 적어도 1, 2, 3, 4 또는 5개의 피크를 나타낸다. 결정질 실로사이빈 다형체 B의 예시적인 XRPD 회절도는 도 2C로서 제공된다. 일부 실시형태에서, 결정질 실로사이빈 다형체 B는 개시 온도가 약 205 내지 약 220℃인 DSC 서모그램에서 단일 흡열성 사건을 나타낸다. 결정질 실로사이빈 다형체 B의 예시적인 DSC 서모그램은 도 3C로서 제공된다.
일부 실시형태에서, 실로사이빈 다형체 B는 표 4에 열거된 적어도 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 피크 또는 약 ±0.1°2θ 이내의 동등한 피크를 포함하는 XRPD 회절도를 나타낸다.
[표 4]
일부 실시형태에서, 결정질 실로사이빈 다형체 B는 11.1, 11.8 및 14.3°2θ±0.1°2θ에서 XRPD 회절도 피크를 나타낸다. 일부 실시형태에서, 결정질 실로사이빈 다형체 B는 14.9, 15.4, 19.3, 20.0 또는 20.6°2θ±0.1°2θ에서 적어도 하나의 피크를 나타낸다. 일부 실시형태에서, 결정질 실로사이빈 다형체 B는 14.9, 15.4, 19.3, 20.0 또는 20.6°2θ±0.1°2θ에서 나타나는 적어도 2개의 피크를 나타낸다. 일부 실시형태에서, 결정질 실로사이빈 다형체 B는 도 2C에 나타낸 XRPD 회절도와 실질적으로 동일한 XRPD 회절도를 나타낸다.
일부 실시형태에서, 결정질 실로사이빈 다형체 B는 개시 온도가 약 205 내지 약 220℃, 약 210 내지 약 220℃, 약 210 내지 약 218℃, 또는 약 210 내지 약 216℃인 DSC 서모그램에서 단일 흡열성 사건을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 결정질 실로사이빈 다형체 B는 도 3C의 DSC 서모그램과 실질적으로 동일한 DSC 서모그램을 나타낸다.
일부 실시형태에서, 결정질 실로사이빈 다형체 B는 <0.5% w/w, <0.4% w/w, <0.3% w/w, <0.2% w/w 또는 <0.1% w/w의 수분함량을 나타낸다. 결정질 화합물의 수분함량을 결정하는 방법은, 예를 들어, 칼 피셔 적정이 알려져 있다. 일부 실시형태에서, 결정질 실로사이빈 다형체 B는 주위 온도, 약 25℃ 내지 200℃의 TGA 서모그램에서 <0.5% w/w, <0.4% w/w, <0.3% w/w, <0.2% w/w, 또는 <0.1% w/w 소실을 나타낸다. 일부 실시형태에서, 결정질 실로사이빈 다형체 B는 건조 시험에 대한 소실에서 2중량% 미만, 1중량% 미만 또는 0.5중량% 미만의 소실을 나타낸다. 일부 실시형태에서, 건조 시험에 대한 소실은 70℃에서 수행된다.
일부 실시형태에서, 결정질 실로사이빈 다형체 B는 다형체 B의 고순도 결정질 형태이고, 예를 들어, 실로사이빈은 다형체 B의 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 적어도 99.5중량%를 포함한다.
일부 실시형태에서, 결정질 실로사이빈 다형체 B는 화학적으로 순수하며, 예를 들어, 실로사이빈은 HPLC에 의해 화학적 순도가 97%, 98% 또는 99% 초과이다. 일부 실시형태에서, 결정질 실로사이빈 다형체 B는 1% 초과, 0.5% 초과, 0.4% 초과, 0.3% 초과 또는 0.2% 초과의 단일 불순물, 예를 들어, 31P NMR에 의해 측정된 바와 같은 불순물 인산, 또는 HPLC에 의해 측정된 불순물 사일로신을 갖지 않는다. 일부 실시형태에서, 결정질 실로사이빈 다형체 B는 HPLC에 의해 97 면적% 초과, 98 면적% 초과 또는 99면적% 초과의 화학적 순도를 가진다. 일부 실시형태에서, 결정질 실로사이빈 다형체 B는 HPLC에 의해 측정할 때 1 면적% 초과, 0.5 면적% 초과, 0.4% 초과, 0.3% 초과 또는 0.2% 초과의 단일 불순물 순도를 갖지 않는다. 일부 실시형태에서, 결정질 실로사이빈 다형체 B는 HPLC에 의해 측정할 때 1 면적% 초과, 0.5 면적% 초과, 0.4% 초과, 0.3% 초과 또는 0.2% 초과 수준에서 사일로신을 함유하지 않는다. 일부 실시형태에서, 결정질 실로사이빈 다형체 B는 31P NMR에 의해 측정할 때 1 중량% 초과, 0.5 중량% 초과, 0.4 중량% 초과, 0.3 중량% 또는 0.2 중량% 초과 수준에서 인산을 함유하지 않는다. 일부 실시형태에서, 결정질 실로사이빈 다형체 B는 적어도 95 중량%, 적어도 96 중량%, 또는 적어도 98 중량%의 화학적 분석을 가진다.
일부 실시형태에서, 다형체 A 또는 A' 형태의 본 개시내용의 실로사이빈은 표 5에 예시된 일반적인 특성을 가진다.
[표 5]
일부 실시형태에서, 실로사이빈은 표 6에 제시한 스펙트럼에 따르며 도 5 내지 도 8의 스펙트럼에 도시된다.
[표 6]
대안적으로, 그리고 독립적으로, 결정질 실로사이빈은 수화물 A 또는 다형체 B의 형태를 취할 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 의학에서 사용하기 위한 다형체 A 또는 다형체 A' 형태의 결정질 실로사이빈을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 의학에서 사용하기 위한 결정질 실로사이빈 다형체 A를 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 의학에서 사용하기 위한 결정질 실로사이빈 다형체 A'를 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 의학에서 사용하기 위한 고순도 결정질 실로사이빈 다형체 A를 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 의학에서 사용하기 위한 고순도 결정질 실로사이빈 다형체 A'를 제공한다. 대안적으로, 그리고 독립적으로, 결정질 실로사이빈은 수화물 A 또는 다형체 B의 형태를 취할 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 치료가 필요한 대상체에서 사용하기 위한 다형체 A 또는 다형체 A' 형태에서 결정질 실로사이빈을 제공한다. 대안적으로, 그리고 독립적으로, 결정질 실로사이빈은 수화물 A 또는 다형체 B의 형태를 취할 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 치료가 필요한 대상체에서 사용하기 위한 다형체 A 또는 다형체 A'인 결정질 실로사이빈을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 치료가 필요한 대상체에서 사용하기 위한 다형체 A 또는 다형체 A'인 결정질 실로사이빈을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 치료가 필요한 대상체에서 사용하기 위한 결정질 실로사이빈 다형체 A를 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 치료가 필요한 대상체에서 사용하기 위한 결정질 실로사이빈 다형체 A'를 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 치료가 필요한 대상체에서 사용하기 위한 고순도 결정질 실로사이빈 다형체 A를 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 치료가 필요한 대상체에서 사용하기 위한 고순도 결정질 실로사이빈 다형체 A'를 제공한다.
약제학적 조성물 및 제형
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 결정질 실로사이빈 및 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 고순도 실로사이빈 및 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 제형을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 결정질 실로사이빈 다형체 A 및 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 제형을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 결정질 실로사이빈 다형체 A' 및 1종 이상의 약제학적 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 제형을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 고순도 결정질 실로사이빈, 다형체 A 또는 다형체 A', 및 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 제형을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 고순도 결정질 실로사이빈 다형체 A 및 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 제형을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 고순도 결정질 실로사이빈 다형체 A' 및 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 제형을 제공한다.
경구 제형을 위한 바람직한 약제학적 부형제는 희석제, 예컨대, 미정질 셀룰로스, 전분, 만니톨, 인산수소칼슘 무수물 또는 이산화규소, 탄산칼슘, 미정질 셀룰로스 및 활석의 공동 혼합물; 붕괴제, 예컨대, 전분 글리콜산나트륨 또는 크로스카멜로스 나트륨; 결합제, 예컨대, 포비돈, 코-포비돈 또는 하이드록실 프로필 셀룰로스; 윤활제, 예컨대, 스테아르산마그네슘 또는 스테아릴 퓨마르산나트륨; 활택제, 예컨대, 콜로이드 이산화규소; 및 필름 코팅제, 예컨대, Opadry II 화이트 또는 PVA계 브라운 Opadry II를 포함한다.
일부 실시형태에서, 경구 투약 형태는 또한 붕괴제, 예컨대, 이하로 제한되는 것은 아니지만, 글리콜산전분, 크로스카멜로스 나트륨 및/또는 이들의 혼합물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 경구 투약 형태는 3중량% 이하의 붕괴제, 3중량% 미만의 붕괴제 및 0.001중량% 초과의 붕괴제, 약 2.5중량% 이하의 붕괴제; 2중량% 이하의 붕괴제; 1.5중량% 이하의 붕괴제; 1중량% 이하의 붕괴제; 0.7중량% 이하의 붕괴제; 0.5중량% 이하의 붕괴제, 또는 0.3중량% 이하의 붕괴제를 포함한다.
일부 실시형태에서, 붕괴제는 전분 글리콜산나트륨이다. 일부 실시형태에서, 전분 글리콜산나트륨은 3중량% 미만으로 존재한다. 다른 실시형태에서, 전분 글리콜산나트륨은 약 2중량% 이하, 약 2중량%; 약 1중량% 이하, 약 1중량%; 약 0.7중량% 이하, 약 0.7중량%; 약 0.5중량% 이하, 또는 약 0.5중량%로 존재한다. 또 다른 실시형태에서, 전분 글리콜산나트륨은 약 0.5중량% 내지 1중량%로 존재한다.
일부 실시형태에서, 경구 투약 형태는 5㎎의 실로사이빈 및 SMCC 50 및 SMCC 90, 및 약 1%로 전분 글리콜산나트륨을 포함하되, SMCC 50 대 SMCC 90의 비는 1:6.4이다. 일부 실시형태에서, 경구 투약 형태는 5㎎의 실로사이빈 및 SMCC 50 및 SMCC 90, 및 약 0.5% 내지 1.0%로 전분 글리콜산나트륨을 포함하되, SMCC 50 대 SMCC 90의 비는 1:6.4이다. 일부 실시형태에서, 경구 투약 형태는 5㎎의 실로사이빈 및 SMCC 50 및 SMCC 90, 및 약 0.5%로 전분 글리콜산나트륨을 포함하되, SMCC 50 대 SMCC 90의 비는 1:6.4이다.
일부 실시형태에서, 경구 투약 형태는 10㎎의 실로사이빈 및 SMCC 50 및 SMCC 90, 및 약 1%로 전분 글리콜산나트륨을 포함하되, SMCC 50 대 SMCC 90의 비는 1:6.4이다. 일부 실시형태에서, 경구 투약 형태는 10㎎의 실로사이빈 및 SMCC 50 및 SMCC 90, 및 약 0.5% 내지 1.0%로 전분 글리콜산나트륨을 포함하되, SMCC 50 대 SMCC 90의 비는 1:6.4이다. 일부 실시형태에서, 경구 투약 형태는 10㎎의 실로사이빈 및 SMCC 50 및 SMCC 90, 및 약 0.5%로 전분 글리콜산나트륨을 포함하되, SMCC 50 대 SMCC 90의 비는 1:6.4이다.
일부 실시형태에서, 경구 투약 형태는 25㎎의 실로사이빈 및 SMCC 50 및 SMCC 90, 및 약 1%로 전분 글리콜산나트륨을 포함하되, SMCC 50 대 SMCC 90의 비는 1:6.4이다. 일부 실시형태에서, 경구 투약 형태는 25㎎의 실로사이빈 및 SMCC 50 및 SMCC 90, 및 약 0.5% 내지 1.0%로 전분 글리콜산나트륨을 포함하되, SMCC 50 대 SMCC 90의 비는 1:6.4이다. 일부 실시형태에서, 경구 투약 형태는 25㎎의 실로사이빈 및 SMCC 50 및 SMCC 90, 및 약 0.5%로 전분 글리콜산나트륨을 포함하되, SMCC 50 대 SMCC 90의 비는 1:6.4이다.
일부 실시형태에서, 의학에서 사용하기 위한 다형체 A 또는 다형체 A' 형태의 결정질 실로사이빈이 제공된다. 일부 실시형태에서, 의학에서 사용하기 위한 결정질 실로사이빈 다형체 A가 제공된다. 일부 실시형태에서, 의학에서 사용하기 위한 결정질 실로사이빈 다형체 A'가 제공된다. 일부 실시형태에서, 의학에서 사용하기 위한 고순도 결정질 실로사이빈 다형체 A가 제공된다. 일부 실시형태에서, 의학에서 사용하기 위한 고순도 결정질 실로사이빈 다형체 A'가 제공된다.
대안적으로, 그리고 독립적으로, 결정질 실로사이빈은 수화물 A 또는 다형체 B의 형태를 취할 수 있다.
일부 실시형태에서, 중추 신경 장애를 치료하는 데 사용하기 위한 결정질 실로사이빈, 특히 본질적으로는 아니지만, 다형체 A 또는 다형체 A' 형태가 제공된다.
대안적으로, 그리고 독립적으로, 결정질 실로사이빈은 수화물 A 또는 다형체 B의 형태를 취할 수 있다.
일부 실시형태에서, 약제학적 제형은 비경구 투약 형태이다. 일부 실시형태에서, 약제학적 제형은 경구 투약 형태이다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 정제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 캡슐을 포함한다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 건조 분말을 포함한다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 용액을 포함한다. 일부 실시형태에서, 한 가지 초과의 투약 형태는 실질적으로 동시에 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 대상체는 하나의 정제 또는 캡슐로 전체 치료 용량이 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 치료 용량은 다중 정제 또는 캡슐로 분할될 수 있다. 예를 들어, 25㎎의 용량에 대해, 대상체는 각각 25㎎의 실로사이빈을 포함하는 5개의 정제 또는 캡슐이 투여될 수 있다. 대안적으로, 10㎎의 용량에 대해, 대상체는 각각 5㎎의 실로사이빈을 포함하는 2개의 정제 또는 캡슐이 투여될 수 있다.
일부 실시형태에서, 경구 투약 형태는 기능성 필터를 포함한다. 기능성 필터는 규화된 필터, 예컨대, 이하로 제한되는 것은 아니지만, 규화된 미정질 셀룰로스(SMCC)일 수 있다. 일부 실시형태에서, 경구 투약 형태는 입자 크기 범위가 약 45 내지 150 마이크론인 높은 다짐성(compactability) 등급의 SMCC를 포함한다. 상이한 입자 크기 범위를 갖는 두 기능성 필터의 혼합물이 사용될 수 있으며, 둘의 중량 백분율은 더 큰 크기의 입자를 선호한다.
일부 실시형태에서, 규화된 미정질 필터는 최대 30중량%, 최대 20중량%, 최대 15중량% 이하의 필터의 양으로 약 45 내지 80 마이크론 범위의 입자 크기를 갖는 제1 필터, 및 최대 70중량%, 최대 80중량%, 최대 85중량% 이상의 필터의 양으로 약 90 내지 150 마이크론 범위의 입자 크기를 갖는 제2 필터를 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 경구 투약 형태는 약 45 내지 80 마이크론 범위의 입자 크기를 갖는 규화된 미정질 셀룰로스(SMCC 50), 예컨대, Prosolv 50; 약 90 내지 150마이크론 범위의 입자 크기를 갖는 규화된 미정질 셀룰로스(SMCC 90), 예컨대, Prosolv 90; 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 다른 실시형태에서, 경구 투약 형태는 SMCC 50 및 SMCC 90을 포함할 수 있다. 다른 실시형태에서, 경구 투약 형태는 SMCC 50 및 SMCC 90을 포함할 수 있되, SMCC 50 대 SMCC 90의 비는 1:5 내지 1:8중량%이다. 또 다른 실시형태에서, SMCC 50 대 SMCC 90의 비는 1:5 내지 1:7; 1:6 내지 1:7; 1:6 내지 1:8; 또는 1.7 내지 1.8이다. 또 다른 실시형태에서, SMCC 50 대 SMCC 90의 비는 1:6; 1:6.1; 1:6.2; 1:6.3; 1:6.4; 1:6.5; 1:6.6; 1.6.7; 1:6.8; 1.6.9; 또는 1:7이다.
제형은 추가로 전분 글리콜산나트륨을 포함하지만, 이것으로 제한되지 않는 붕괴제; 콜로이드 이산화규소를 포함하지만, 이것으로 제한되지 않는 활택제; 및 스테아릴퓨마르산나트륨을 포함하지만, 이것으로 제한되지 않는 윤활제를 포함하거나 또는 이들로 본질적으로 이루어질 수 있다.
일부 실시형태에서, 경구 투약 형태는 3%(중량) 미만, 2% 미만 또는 1% 이하의 붕괴제, 예컨대, 전분 글리콜산나트륨을 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 경구 투약 형태는 5㎎의 실로사이빈 및 SMCC 50 및 SMCC 90, 및 약 1%로 전분 글리콜산나트륨을 포함하되, SMCC 50 대 SMCC 90의 비는 1:6.4이다. 일부 실시형태에서, 경구 투약 형태는 5㎎의 실로사이빈 및 SMCC 50 및 SMCC 90, 및 약 0.5% 내지 1.0%로 전분 글리콜산나트륨을 포함하되, SMCC 50 대 SMCC 90의 비는 1:6.4이다. 일부 실시형태에서, 경구 투약 형태는 5㎎의 실로사이빈 및 SMCC 50 및 SMCC 90, 및 약 0.5%로 전분 글리콜산나트륨을 포함하되, SMCC 50 대 SMCC 90의 비는 1:6.4이다.
일부 실시형태에서, 경구 투약 형태는 10㎎의 실로사이빈 및 SMCC 50 및 SMCC 90, 및 약 1%로 전분 글리콜산나트륨을 포함하되, SMCC 50 대 SMCC 90의 비는 1:6.4이다. 일부 실시형태에서, 경구 투약 형태는 10㎎의 실로사이빈 및 SMCC 50 및 SMCC 90, 및 약 0.5% 내지 1.0%로 전분 글리콜산나트륨을 포함하되, SMCC 50 대 SMCC 90의 비는 1:6.4이다. 일부 실시형태에서, 경구 투약 형태는 10㎎의 실로사이빈 및 SMCC 50 및 SMCC 90, 및 약 0.5%로 전분 글리콜산나트륨을 포함하되, SMCC 50 대 SMCC 90의 비는 1:6.4이다.
일부 실시형태에서, 경구 투약 형태는 25㎎의 실로사이빈 및 SMCC 50 및 SMCC 90, 및 약 1%로 전분 글리콜산나트륨을 포함하되, SMCC 50 대 SMCC 90의 비는 1:6.4이다. 일부 실시형태에서, 경구 투약 형태는 25㎎의 실로사이빈 및 SMCC 50 및 SMCC 90, 및 약 0.5% 내지 1.0%로 전분 글리콜산나트륨을 포함하되, SMCC 50 대 SMCC 90의 비는 1:6.4이다. 일부 실시형태에서, 경구 투약 형태는 25㎎의 실로사이빈 및 SMCC 50 및 SMCC 90, 및 약 0.5%로 전분 글리콜산나트륨을 포함하되, SMCC 50 대 SMCC 90의 비는 1:6.4이다.
일부 실시형태에서, 경구 투약 형태는 다형체 A의 형태로 5㎎의 결정질 실로사이빈, 12.5㎎의 SMCC 50, 79.5㎎의 SMCC 90, 1㎎ 전분 글리콜산나트륨, 1㎎ 콜로이드 이산화규소 및 1㎎ 스테아릴퓨마르산나트륨을 포함한다. 일부 실시형태에서, 정제 또는 캡슐은 다형체 A의 형태로 5㎎의 결정질 실로사이빈, 12.5㎎의 SMCC 50, 79.5㎎의 SMCC 90, 1㎎ 전분 글리콜산나트륨, 1㎎ 콜로이드 이산화규소 및 1㎎ 스테아릴퓨마르산나트륨을 포함한다.
일부 실시형태에서, 경구 투약 형태는 다형체 A의 형태로 1㎎의 결정질 실로사이빈, 20.5㎎의 SMCC 50, 75.5㎎의 SMCC 90, 1㎎ 전분 글리콜산나트륨, 1㎎ 콜로이드 이산화규소 및 1㎎ 스테아릴퓨마르산나트륨을 포함한다. 일부 실시형태에서, 정제 또는 캡슐은 다형체 A의 형태로 1㎎의 결정질 실로사이빈, 20.5㎎의 SMCC 50, 75.5㎎의 SMCC 90, 1㎎ 전분 글리콜산나트륨, 1㎎ 콜로이드 이산화규소 및 1㎎ 스테아릴퓨마르산나트륨을 포함한다.
일부 실시형태에서, 정제 또는 캡슐은 1종 이상의 부형제를 포함한다. 비제한적인 예시적 부형제는 규화된 미정질 셀룰로스를 포함하지만, 이것으로 제한되지 않는 미정질 셀룰로스 및 전분을 포함한다.
제형은 본 명세서에 개시된 다형체 형태뿐만 아니라 임의의 형태의 실로사이빈을 포함할 수 있다는 것이 언급되어야 한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은, 실로사이빈의 경구 용량은 다음과 같이 분류된다: "매우 저용량"(약 0.045㎎/㎏ 이하); "저용량"(약 0.115 내지 약 0.125㎎/㎏), "중간 용량"(약 0.115 내지 약 0.260㎎/㎏), 및 "고용량"(약 0.315㎎/㎏ 이상). 문헌[Studerus et al (2011) J Psychopharmacol 25(11) 1434-1452] 참조.
일부 실시형태에서, 실로사이빈의 제형화된 용량은 약 0.01㎎/㎏ 내지 약 1㎎/㎏을 포함한다. 일부 실시형태에서, (체중이 60 내지 80㎏인 성인에 대해) 인간 용량은 약 0.60㎎ 내지 약 80㎎을 포함한다.
일부 실시형태에서, 제형화된 용량은 약 2 내지 약 50㎎의 결정질 실로사이빈을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제형화된 용량은 2 내지 40㎎, 2 내지 10㎎, 5 내지 30㎎, 5 내지 15㎎, 또는 20 내지 30㎎의 결정질 실로사이빈을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제형화된 용량은 약 1㎎, 약 5㎎, 약 10㎎, 또는 약 25㎎의 결정질 실로사이빈을 포함한다.
일부 실시형태에서, 제형화된 용량은 약 2㎎ 내지 약 50㎎의 결정질 실로사이빈 다형체 A 또는 다형체 A' 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제형화된 용량은 2㎎ 내지 40㎎, 2㎎ 내지 10㎎, 5㎎ 내지 30㎎, 5㎎ 내지 15㎎, 또는 20 내지 30㎎의 결정질 실로사이빈 다형체 A 또는 다형체 A' 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제형화된 용량은 약 1㎎, 약 5㎎, 약 10㎎, 또는 약 25㎎의 결정질 실로사이빈 다형체 A 또는 다형체 A' 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제형화된 용량은 약 5㎎의 결정질 실로사이빈 다형체 A 또는 다형체 A' 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
일부 실시형태에서, 제형화된 용량은 약 2㎎ 내지 약 50㎎의 결정질 실로사이빈 다형체 A를 포함한다. 일부 실시형태에서, 제형화된 용량은 2㎎ 내지 40㎎, 2㎎ 내지 10㎎, 5㎎ 내지 30㎎, 5㎎ 내지 15㎎, 또는 20㎎ 내지 30㎎의 결정질 실로사이빈 다형체 A를 포함한다. 일부 실시형태에서, 제형화된 용량은 약 1㎎, 약 5㎎, 약 10㎎, 또는 약 25㎎의 결정질 실로사이빈 다형체 A를 포함한다.
일부 실시형태에서, 제형화된 용량은 약 2㎎ 내지 약 50㎎의 결정질 실로사이빈 다형체 A'를 포함한다. 일부 실시형태에서, 제형화된 용량은 2㎎ 내지 40㎎, 2㎎ 내지 10㎎, 5㎎ 내지 30㎎, 5㎎ 내지 15㎎, 또는 20㎎ 내지 30㎎의 결정질 실로사이빈 다형체 A'를 포함한다. 일부 실시형태에서, 제형화된 용량은 약 1㎎, 약 5㎎, 약 10㎎, 또는 약 25㎎의 결정질 실로사이빈 다형체 A'를 포함한다.
일부 실시형태에서, 제형화된 용량은 약 2㎎ 내지 약 50㎎의 결정질 실로사이빈 다형체 B를 포함한다. 일부 실시형태에서, 제형화된 용량은 2㎎ 내지 40㎎, 2㎎ 내지 10㎎, 5㎎ 내지 30㎎, 5㎎ 내지 15㎎, 또는 20㎎ 내지 30㎎의 결정질 실로사이빈 다형체 B를 포함한다. 일부 실시형태에서, 제형화된 용량은 약 1㎎, 약 5㎎, 약 10㎎, 또는 약 25㎎의 결정질 실로사이빈 다형체 B를 포함한다.
일부 실시형태에서, 제형화된 용량은 약 2㎎ 내지 약 50㎎의 결정질 실로사이빈 수화물 A를 포함한다. 일부 실시형태에서, 제형화된 용량은 2㎎ 내지 40㎎, 2㎎ 내지 10㎎, 5㎎ 내지 30㎎, 5㎎ 내지 15㎎, 또는 20㎎ 내지 30㎎의 결정질 실로사이빈 수화물 A를 포함한다. 일부 실시형태에서, 제형화된 용량은 약 1㎎, 약 5㎎, 약 10㎎, 또는 약 25㎎의 결정질 실로사이빈 수화물 A를 포함한다.
투약
일부 실시형태에서, 치료적 유효 용량의 실로사이빈은 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 대상체에게 투여되는 실로사이빈의 각 용량은 치료적 유효 용량이다.
일부 실시형태에서, 실로사이빈의 용량은 약 1㎎ 내지 약 100㎎의 범위일 수 있다. 예를 들어, 용량은 약 1㎎, 약 5㎎, 약 10㎎, 약 15㎎, 약 20㎎, 약 25㎎, 약 30㎎, 약 35㎎, 약 40㎎, 약 45㎎, 약 50㎎, 약 55㎎, 약 60㎎, 약 65㎎, 약 70㎎, 약 75㎎, 약 80㎎, 약 85㎎, 약 90㎎, 약 95㎎, 또는 약 100㎎일 수 있다. 일부 실시형태에서, 실로사이빈의 용량은 약 0.1㎎ 내지 약 100㎎, 약 1㎎ 내지 약 50㎎, 또는 약 5㎎ 내지 약 30㎎이다. 일부 실시형태에서, 실로사이빈의 용량은 약 1㎎, 약 10㎎, 또는 약 25㎎이다. 일부 실시형태에서, 실로사이빈의 용량은 약 0.001㎎ 내지 약 1㎎의 범위이다. 일부 실시형태에서, 실로사이빈의 용량은 약 100㎎ 내지 약 250㎎의 범위이다. 일부 실시형태에서, 실로사이빈의 용량은 약 25㎎이다. 일부 실시형태에서, 실로사이빈은 다형체 A 형태이다.
일부 실시형태에서, 성인 경구 용량은 약 1㎎ 내지 약 40㎎, 약 2 내지 약 30㎎, 또는 약 15 내지 약 30㎎의 결정질 실로사이빈, 예를 들어, 약 1㎎, 약 5㎎, 약 10㎎, 또는 약 25㎎의 결정질 실로사이빈을 포함한다. 일부 실시형태에서, 성인 경구 용량은 약 25㎎의 결정질 실로사이빈을 포함한다. 일부 실시형태에서, 결정질 실로사이빈은 다형체 A 형태이다.
일부 실시형태에서, 실로사이빈의 "마이크로-용량"이 대상체에게 투여된다. 마이크로-용량은, 예를 들어, 약 0.05㎎ 내지 약 2.5㎎의 결정질 실로사이빈, 예컨대 약, 1.0㎎을 포함할 수 있다. 마이크로-투약의 경우에, 요법은, 예를 들어, 1일 투여, 격일 투여 또는 매주 투여의 정기적, 지속적 요법을 포함할 수 있다. 이러한 투약은 심리적 지지가 존재하지 않을 수 있다.
일부 실시형태에서, 1 용량의 실로사이빈이 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 다회 용량의 실로사이빈이 대상체에게 투여된다. 예를 들어, 적어도 2, 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5, 적어도 6, 적어도 7, 적어도 8, 적어도 9, 적어도 10, 적어도 15, 적어도 20, 적어도 25, 적어도 30 또는 적어도 50 용량의 실로사이빈이 대상체에게 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 각 투여 동안 동일한 용량의 실로사이빈이 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 각 투여 동안 상이한 용량의 실로사이빈이 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 대상체에게 투여되는 실로사이빈의 용량은 시간에 따라 증가된다. 일부 실시형태에서, 대상체에게 투여되는 실로사이빈의 용량은 시간에 따라 감소된다.
일부 실시형태에서, 실로사이빈은 치료적으로 효과적인 간격으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 치료적으로 효과적인 간격은 약 2주, 약 3주, 약 4주, 약 5주, 약 6주, 약 7주, 약 8주, 약 9주, 약 10주, 약 11주, 또는 약 12주일 수 있다. 일부 실시형태에서, 치료적으로 효과적인 간격은 약 1개월, 약 3개월, 약 6개월 또는 약 12개월일 수 있다. 일부 실시형태에서, 실로사이빈은 1일당 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 실로사이빈은 1주당 적어도 1회 또는 1주당 적어도 2회 투여된다. 일부 실시형태에서, 실로사이빈은 1개월당 적어도 1회 또는 1개월당 적어도 2회 투여된다. 일부 실시형태에서, 실로사이빈은 3개월마다 적어도 1회, 6개월마다 적어도 1회 또는 12개월마다 적어도 1회 투여된다.
일부 실시형태에서, 실로사이빈의 제1 용량 및 제2 용량이 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 제1 용량은 약 1㎎이고, 제2 용량은 약 1㎎이다. 일부 실시형태에서, 제1 용량은 약 10㎎이고, 제2 용량은 약 10㎎이다. 일부 실시형태에서, 제1 용량은 약 25㎎이고, 제2 용량은 약 25㎎이다. 일부 실시형태에서, 제1 용량은 약 10㎎이고, 제2 용량은 약 25㎎이다. 일부 실시형태에서, 제1 용량은 약 25㎎이고, 제2 용량은 약 10㎎이다. 일부 실시형태에서, 제1 용량은 약 1㎎이고, 제2 용량은 약 10㎎이다. 일부 실시형태에서, 제1 용량은 약 1㎎이고, 제2 용량은 약 25㎎이다. 일부 실시형태에서, 제1 용량은 약 10㎎이고, 제2 용량은 약 1㎎이다. 일부 실시형태에서, 제1 용량은 약 25㎎이고, 제2 용량은 약 1㎎이다.
일부 실시형태에서, 실로사이빈의 제2 용량은 제1 용량 후 약 1주 내지 약 12주에 투여된다. 일부 실시형태에서, 실로사이빈의 제2 용량은 제1 용량 후 약 1주에 투여된다. 일부 실시형태에서, 실로사이빈의 제2 용량은 제1 용량 후 약 2주에 투여된다. 일부 실시형태에서, 실로사이빈의 제2 용량은 제1 용량 후 약 3주에 투여된다. 일부 실시형태에서, 실로사이빈의 제2 용량은 제1 용량 후 약 4주에 투여된다. 일부 실시형태에서, 실로사이빈의 제2 용량은 제1 용량 후 약 5주에 투여된다. 일부 실시형태에서, 실로사이빈의 제2 용량은 제1 용량 후 약 6주에 투여된다.
투여 경로
실로사이빈의 투여를 위한 예시적인 방식은 경구, 비경구(예를 들어, 정맥내, 피하, 진피내, 근육내[골격, 횡격막 및/또는 심근에 대한 투여를 포함], 진피내, 흉막내, 뇌내, 및 관절내), 국소(예를 들어, 피부와 기도 표면을 포함하는 점막 표면 둘 다에 대해, 경피 투여), 흡입(예를 들어, 에어로졸을 통해), 직장(예를 들어, 좌약을 통해), 경점막, 비강내, 협측(예를 들어, 설하), 질, 척추강내, 안구내, 경피, 자궁내(또는 종란 내(in ovo)), 림프내 및 직접 조직 또는 기관 주사(예를 들어, 간, 골격 근육, 심근, 횡격막 근육 또는 뇌에)를 포함한다. 일부 실시형태에서, 실로사이빈이 대상체에게 경구 투여된다.
치료 방법
본 명세서에 기재된 바와 같은 한 가지 이상의 적응증의 치료를 위해 실로사이빈, 실로사이빈의 프로드러그, 실로사이빈의 대사물질 및/또는 실로사이빈의 대사물질의 프로드러그를 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법은 또한 본 명세서에 기재된 바와 같은 한 가지 이상의 적응증의 치료를 위한 의약의 제조에서의 실로사이빈, 실로사이빈의 프로드러그, 실로사이빈의 대사물질, 및/또는 실로사이빈의 대사물질의 프로드러그의 용도; 및 본 명세서에 기재된 바와 같은 한 가지 이상의 적응증의 치료를 위한 실로사이빈, 실로사이빈의 프로드러그, 실로사이빈의 대사물질, 및/또는 실로사이빈의 대사물질의 프로드러그의 용도를 포함한다는 것이 당업자에 의해 이해되어야 한다.
일부 실시형태에서, 치료가 필요한 대상체를 치료하는 방법은 치료적 유효 용량의 실로사이빈을 대상체에 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 치료가 필요한 대상체를 치료하는 방법은 통제된 환경에서 치료적 유효 용량의 실로사이빈을 대상체에 투여하는 단계를 포함하되, 대상체에게 심리적 지지가 제공된다.
일부 실시형태에서, 치료가 필요한 대상체의 치료 방법은 다음 중 적어도 하나를 포함한다:
(i) 통제된 환경에서 치료적 유효 용량의 실로사이빈을 대상체에 투여하는 단계로서, 대상체에게 심리적 지지가 제공되는, 단계;
(ii) 대상체가 1회 이상의 투여 전 심리적 지지 세션(들)에 참여하는 단계; 및/또는
(ii) 대상체가 1회 이상의 투여 후 심리적 지지 세션(들)에 참여하는 단계.
실로사이빈의 투여 후, 대상체는 약 30분 내지 약 90분 동안 약물 효과를 느끼지 못할 수도 있다. 일부 실시형태에서, 대상체는 약 60분 동안 약물 효과를 느끼지 못할 수도 있다. 투여 후 그리고 효과 개시 전 이 기간은 본 명세서에서 실로사이빈 세션의 개시 단계로서 지칭될 것이다. 약물 효과 개시에 의해 표시되는 시간은 본 명세서에서 실로사이빈 세션의 초기 단계로서 지칭될 것이다.
일부 실시형태에서, 대상체는 실로사이빈 투여 후 약 1.5시간 내지 약 3.5시간에 실로사이빈 효과의 피크를 경험할 것이다. 피크 실로사이빈 경험에 의해 표시되는 시간은 본 명세서에서 실로사이빈 세션의 피크 단계로서 지칭될 것이다.
일부 실시형태에서, 실로사이빈 효과는 투여 후 약 4시간 내지 약 6시간에 실질적으로 없어진다. 이 기간은 실로사이빈 세션의 후기 단계로서 지칭될 것이다.
일부 실시형태에서, 비-이중 상태(예를 들어, 신비로운 경험), 또는 일체감, 경계없음(boundlessness), 자아 소멸 또는 초월성에 도달하는 대상체의 능력은 긍정적인 임상 결과와 상관관계가 있다. 이들 용어 각각은 통상적으로 자신과 다른 대상체 간의 보통의 관계의 파괴로서 정의되며, 이에 의해 대상체는 주변 환경 및/또는 사회전반에 대한 단일성 및 연결성의 증가된 감각을 느낄 수 있다.
일부 실시형태에서, 회피, 관여(involvement)의 결여 또는 주지화(intellectualization)를 나타낼 수 있는 저수준의 정서적 각성은, 일부 실시형태에서, 치료 결과의 개선이 거의 없거나 전혀 없음과 상관관계가 있을 수 있다.
실로사이빈의 주관적 경험에 영향을 미치는 인자는, 예를 들어, (i) 용량, (ii) 세션 전 참여자의 태도, (iii) 세션의 설정, (iv) 중점을 두고 경험을 유지하는 대상체의 능력, 및/또는 (v) 환각에 대한 대상체의 이전의 경험을 포함한다. 이들, 및 다른 인자는 실로사이빈 세션의 치료적 이점을 최대화하기 위한 방법과 함께 이하에 더 상세하게 기재할 것이다.
투여 전 심리적 지지 세션
일부 실시형태에서, 대상체는 실로사이빈의 투여 전에 적어도 1회의 심리적 지지 세션("투여 전 심리적 지지 세션")에 참여한다. 일부 실시형태에서, 투여 전 심리적 지지 세션은 실로사이빈 투여 약 1개월 전에 유지될 수 있다. 일부 실시형태에서, 투여 전 심리적 지지 세션은 실로사이빈 투여 약 2주 전에 유지될 수 있다. 일부 실시형태에서, 투여 전 심리적 지지 세션은 실로사이빈 투여 약 1주 전에 유지될 수 있다. 일부 실시형태에서, 투여 전 심리적 지지 세션은 실로사이빈 투여 약 3일 전에 유지될 수 있다. 일부 실시형태에서, 투여 전 심리적 지지 세션은 실로사이빈 투여 약 1일 전에 유지될 수 있다. 일부 실시형태에서, 투여 전 심리적 지지 세션은 실로사이빈 투여일에 그리고 투여일 전에 유지될 수 있다.
일부 실시형태에서, 대상체는 투여 전 심리적 지지 세션에 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8회 참여할 수 있다. 일부 실시형태에서, 대상체는 투여 전 심리적 지지 세션에 적어도 2회 참여할 수 있다. 일부 실시형태에서, 대상체는 투여 전 심리적 지지 세션에 적어도 3회 참여할 수 있다. 일부 실시형태에서, 대상체는 실로사이빈 세션 전 적어도 2 또는 3주 동안 투여 전 심리적 지지 세션에 1주당 적어도 1회 참여할 수 있다. 일부 실시형태에서, 대상체는 추가로 실로사이빈 세션 전날에 투여 전 심리적 지지 세션에 참여할 수 있다.
투여 전 심리적 지지 세션은 개개 세션일 수 있되, 대상체는 치료사와 1 대 1로 만난다. 일부 실시형태에서, 심리적 지지 세션은 그룹 세션일 수 있되, 한 명 초과의 대상체는 한명의 치료사, 또는 한 명 초과의 치료사와 만난다. 일부 실시형태에서, 대상체 가족 구성원 또는 친구 중 한 명 이상이 투여 전 심리적 지지 세션(들)에 존재할 수 있다.
일부 실시형태에서, 투여 전 세션 목표는 (i) 대상체와 치료사 간의 치료 동맹 확립; (ii) 대상체 질문에 대한 대답 및 임의의 문제의 처리; 및/또는 (iii) 자기 주도 탐구 및 경험적 처리 기술의 입증 및 실행을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 투여 전 심리적 지지 세션은 가능한 실로사이빈 효과의 논의에, 그리고/또는 회피 및 불안감을 감소시키기 위한 관련 치료 기술을 실행하고, 적절한 치료 목표를 이끌어내고, 친밀 관계를 구축하고/하거나 치료 동맹을 확립함으로써 투약 세션 동안 대상체를 준비시키는 것에 중점을 둔다. 심리적 지지 세션 동안, 자기 주도 손상 및 경험적 처리 기술은 시연 및/또는 실행될 수 있다.
일부 실시형태에서, 진정을 촉진하고/하거나 불안감을 완화하기 위한 호흡 운동이 시연 및/또는 실행될 수 있다. 일부 실시형태에서, 호흡 운동은 대상체의 호흡 및/또는 신체 전체적으로 호흡과 관련된 감각에 중점을 두도록 대상체에게 지시하는 것을 포함한다. 예를 들어, 대상체는 넷을 세는 동안 숨을 들이쉬고, 잠시 숨을 멈추고, 이어서, 여덟을 세는 동안 숨을 내쉬도록 지시될 수 있다. 일부 실시형태에서, 치료사 및 대상체는 실로사이빈 세션 동안 정신적 고통의 경우에 지원하는 가장 도움을 주는 방법을 논의할 수 있다. 일부 실시형태에서, 대상체에게 실로사이빈의 안전성 및 작용 메커니즘에 관한 물질에 대한 액세스(예를 들어, 온라인 액세스)를 제공한다.
일부 실시형태에서, 투여 전 심리적 지지 세션은 실로사이빈 세션에 대한 치료 목표를 확립하는 역할을 할 것이다. 일부 실시형태에서, 대상체는 그녀 또는 그 자신에 대한 치료 목표를 제안한다. 일부 실시형태에서, 치료사는 대상체에게 치료 목표를 제안한다. 일부 실시형태에서, 대상체는 투여 전 심리적 지지 세션 동안 치료 목표를 상기한다.
일부 실시형태에서, 치료사는 실로사이빈 세션 전에, 동안에 및/또는 후에 대상체와 상담하도록 훈련된다. 일부 실시형태에서, 치료사는 정신 건강 훈련을 가질 것이다. 일부 실시형태에서, 치료사는 임상심리사, 정신과 의사, 사회복지사, 의사 또는 간호사일 수 있다. 일부 실시형태에서, 치료사는 다음의 기준을 충족할 것이다:
실로사이빈 세션 동안의 심리적 지지
치료 세션 동안, 대상체는 1회 이상 훈련된 치료사에 의한 지도를 받을 수 있다. 실로사이빈 세션 동안 대상체를 지도하는 치료사는 대상체의 투여 전 심리적 지지 세션(들)과 동일한 치료사일 수도 있고, 또는 다른 치료사일 수도 있다. 치료사(들)는 필요하다면 대상체에게 심리적 지지를 제공할 수 있다. 본 명세서에 사용되는 바와 같은, 용어 "심리적 지지"는 대상체의 안전성을 보장하고 세션의 임상 유효성을 최대화하기 위해 대상체의 실로사이빈 세션 동안 치료사에 의해 취해지는 임의의 척도(들)를 지칭한다. 예를 들어, 심리적 지지는 (1) 대상체의 심리적 안전성을 보장하고; (2) 준비 시 설정한 치료적 의도의 경계 내에서 대상체의 주관적 경험이 자연스럽게 전개되고; (3) 현재 순간의 경험에 대한 참가자의 주의와 인식을 유지하고, 그에 따라 저항하는 감정 상태 및 개인 기억의 노출 및 처리를 허용하고; 그리고/또는 (4) 저항하는 개인적 상황, 갈등 및 트라우마 경험의 해결을 위한 통찰력 및 해결책을 생성하기 위해 치료사에 의해 행해지는 것일 수 있다. 일부 실시형태에서, 지지는 치료적 접촉, 언어적 안심, 유도된 심상 및/또는 이완 또는 호흡 운동의 형태일 수 있다. 일부 실시형태에서, 지지는 상기시킴, 격려 또는 적극적 지도를 포함할 수 있다. 전형적으로, 한 번에 하나의 기술만을 적용하여 대상체의 고유한 과정에 대한 개입과 간섭을 최소화한다.
일부 실시형태에서, 실로사이빈 세션 동안 치료사의 주된 치료 목표는 (i) 극도의 불안감을 최소화하고, 그리고 (ii) 자기 주도적 탐구 및 경험 처리의 기술 및 과정을 가능하게 하는 적절한 지지를 제공하는 것이다. 일부 실시형태에서, 치료사는 실로사이빈 세션 동안 진정한 존재, 인내, 호기심 및/또는 개방성을 보여준다. "존재"는 전체적으로 이용 가능하며, 실로사이빈 세션의 모든 단계 동안 대상체에 제공하는 것을 지칭하며, 냉정은 항상 제외한다. "호기심"은 추정하지 않고, 대상체의 경험을 이해하려는 관심과 의지를 지칭한다. "인내"는 치료사가 참가자의 경험을 돕거나 지시하려는 자연스런 충동을 제어하지 않고 이들의 경험을 탐구하는 데 필요한 만큼의 시간을 들이는 것을 가능하게 하는 것을 의미한다. "개방성"은 대상체의 마음이 세션의 전개 내용을 독특하게 연출하는 방법에 관해 궁금해하는 능력을 포함하여, 인지적 및 경험적 개방을 유지하는 치료사의 능력이다. 이는 일어날 수 있는 모든 감정과 표현을 환영하는 것을 포함한다.
일부 실시형태에서, 심리적 지지는 궁금한 질문을 포함할 수 있다. 이 기법에서, 대상체의 간단하지만, 상세한 질문은 대상체가 상이한 수준의 인지 및 감정을 향해 이동하고 관심을 지속하게 하는데 사용된다("그것을 어떻게 느낍니까?"). 다양한 정신 상태에 걸쳐 그리고 다양한 상황에서의 적용 가능성으로 인해, 궁금한 질문 기법은 각 대상체 경험의 질 또는 강도와 상관없이, 전형적으로 안전하게 그리고 지속적으로 사용될 수 있다.
일부 실시형태에서, 심리적 지지 수준은 대상체의 실로사이빈 경험의 다양한 단계(예를 들어, 개시 단계, 초기 단계, 피크 단계 및 후기 단계) 동안에 다를 것이다. 일부 실시형태에서, 심리적 지지 유형은 대상체의 실로사이빈 경험의 다양한 단계(예를 들어, 개시 단계, 초기 단계, 피크 단계 및 후기 단계) 동안에 다를 것이다. 비-이원적, 자아 소멸 또는 "통합적인" 경험은 임상 반응의 규모 및 내구력과 양의 상관관계가 있는 것으로 나타났기 때문에, 치료사는, 일부 실시형태에서, 특정 관리에 의해 이러한 상태에 참석할 것이다.
일부 실시형태에서, 대상체는 대상체의 실로사이빈 경험 동안 손상된(compromised) 자아감을 경험할 수 있다. 일부 실시형태에서, 이는 정신분석적 관점에서 자아 경계 붕괴로서 해석되어, 자기-표상과 대상-표상 간의 구별이 흐려지게 하며, 자기-표상이 일관된 전체로 통합되는 것을 방해한다. 일부 실시형태에서, 비-이원적, 자아 소멸 또는 "통합적인" 경험은 정상적인 깨어있는 의식을 정하는 자기 참조 인식이 감소하여, "자아"의 손상된 감각을 초래하고 대신에 종종 감각 또는 인지 이해를 초월하는 일체감 또는 "단일성"을 특징으로 하는 나누어지지 않은 배경 인식만을 야기하는 의식 변성 상태를 지칭한다. 일부 실시형태에서, 비-이원적 경험은 정상의 깨어있는 의식에서 주관-객관적 이분법이 중심이 없고 나누어지지 않는 통일된 배경 인식을 대체하는 의식 상태이다. 일부 실시형태에서, 자아 소멸(자아소멸) 경험은 의식의 정상적인 깨어있음을 정하는 자기 참조 인식이 감소하여, "자아"의 손상된 감각을 초래하는 자발적으로 일어나는 의식 상태이다. 일부 실시형태에서, 통합적인 경험은 감각 또는 인지적 이해를 초월하는 일체감 또는 "단일성"을 특징으로 하는 경험이다.
실로사이빈 세션의 개시 및 초기 단계에, 심리적 지지는 중증의 및/또는 장기간의 불안감을 감소시키기 위해 사용될 수 있다. 실로사이빈 효과의 개시 전에 또는 개시 동안에 불안감은 드물지 않으며, 치료사는 대상체 자신이 계속할 만큼 충분히 편안하게 될 때까지 이러한 불안 기간 내내 대상체를 인식하고 적극적으로 관리하도록 특별하게 훈련될 수 있다. 일부 실시형태에서, 치료사는 지각 장애의 해석을 제공하지 않고, 또는 대상체가 긴장을 풀고 새로운 경험에 대해 개방적이도록 격려하는 것 외에 대상체를 특정 이미지 또는 기억으로 이끌지 않고, 대상체의 불안감을 확인한다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 치료사는 지면 운동(grounding exercise)을 이용하여 불안감을 완화시킬 수 있다. 이러한 운동에서, 대상체는 주변 소리에 또는 침대/침상, 지면 또는 다른 물체를 만질 때 이들의 피부 상의 감각에 주의를 기울이도록 권장될 수 있다.
실로사이빈 세션의 개시 및 초기 단계에서, 치료사는 대상체가 눕고/눕거나, 이완 및 호흡 운동을 실행하고/하거나 조용한 음악을 듣도록 권장할 수 있다. 일부 실시형태에서, 치료사는 치료 세션 동안 대상체에게 의도를 상기시킬 수 있다. 예를 들어, 치료사는 대상체에게 "기분이 나아졌는지 또는 회복되는 느낌이 드는가?" 또는 다수의 유사한 질문을 물어볼 수 있다. 실로사이빈 효과의 개시 전에 또는 개시 시 이러한 상기시킴은 실로사이빈 세션 동안 주관적 경험에 대한 내포된 방향을 제공한다. 일부 실시형태에서, 치료사는 이 세션 동안 이들의 1차 작업이 이후에, 세션 후 치료사에 의해 논의될 수 있는 신규하고 흥미로운 경험을 단순히 수집하는 것임을 대상체에게 상기시킬 수 있다. 치료사는 실로사이빈 요법의 목적 및 경험적 처리의 역할, 즉, 참여자가 무엇이든지 발생하는 것에 대해 개방적이며 호기심을 갖게 하고 이전에는 알지 못했던 생각과 감정을 접하게 하는 것을 참여자에게 상기시킬 수 있다. 일부 실시형태에서, 치료사는 이 과정이 본질적으로 놓아주는 것 및 환각 경험에 대한 자발적 수동성을 필요로 한다는 것을 강조한다.
행동이 급격하게 시작되는 동안, 대상체는 시각, 청각 또는 후각 방식의 지각 변화 및 다양한 흔치 않은 신체적 감각을 경험할 수 있다. 이들 경험은 불안감을 유발할 수 있었다. 일부 실시형태에서, 치료사는 불안감을 없애는 "팔 잡기(arm holding)"를 실행할 수 있다. 이는, 대상체가 요청할 때, 치료사가 이 단계에서 대상체가 안전함을 느끼도록 돕는 방법으로서 대상체의 손목, 팔, 손 또는 어깨에 치료사의 손을 얹는 것이다. 이 운동은 이전에 투여 전 심리적 지지 세션 동안에 실행되었을 수 있다.
일부 실시형태에서, 치료사는 대상체에게 안대, 예컨대, 미니폴드 아이셰이드(Mindfold eyeshade)를 착용하도록 권장할 수 있다. 일부 실시형태에서, 치료사는 실로사이빈 효과의 개시 전에, 동안에 또는 후에 대상체에게 안대를 착용하도록 권장한다.
일부 실시형태에서, 치료사는 대상체에게 헤드폰을 착용하고 음악을 듣도록 권장할 수 있다. 일부 실시형태에서, 헤드폰은 외부 소음(예를 들어, "노이즈-제거" 헤드폰)을 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 음악은 조용한 음악, 예컨대, 악기(예를 들어, 클래식) 음악이다. 일부 실시형태에서, 음악은 자연음 및/또는 물 흐르는 소리(예를 들어, 파도 소리)를 포함한다. 일부 실시형태에서, 음악은 등시성 톤(isochronic tone)을 포함한다. 일부 실시형태에서, 음악은 고요한 순간을 포함한다. 일부 실시형태에서, 음악은 감정을 환기시킨다. 일부 실시형태에서, 음악은 전형적인 고용량 실로사이빈 세션의 약력학을 반영하는 재생목록을 포함한다: 개시 단계, 초기 단계, 피크 단계 및 후기 단계. 일부 실시형태에서, 음악감상은 대상체가 내면의 경험에 집중하는 데 도움이 된다.
장기간의 불안감 또는 곤란의 경우에, 치료사는, 일부 실시형태에서, 경험을 해석하거나 판단하거나 조언을 제공하지 않고 이러한 경험을 통해 참가자를 능동적으로 안내할 수 있다. 일단 참여자가 편안하게 되면, 치료사는 이들이 다시 내성(introspection)을 갖도록 격려할 수 있다.
실로사이빈 세션의 피크 단계 및 후기 단계 동안에, 치료사는 대상체가 도전적인 경험을 포함하여 이들의 경험에 직면하고 탐색하도록 대상체를 격려할 수 있다. 치료사는 대상체가 자기 주도적 탐구 및 경험 처리에 참여하여 개인적인 도전 및 갈등에 대한 상이한 관점을 개발하고, 스스로 해결책을 찾도록 지시할 수 있다. 이러한 자기-생성 통찰력(self-generated insight)은 감정적 해결로 인해 치료적일 뿐만 아니라, 대상체에게 힘을 실어준다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은, 용어 "자기 주도 손상"은 내적 상태에 주의를 기울이는 것을 지칭한다. 대상체는 전경 및 배경 생각, 감정 및 신체 감각을 포함하는 현재 순간의 경험에 대해 호기심을 갖도록 권장된다. 준비 및 통합 단계 동안에, 이러한 탐구는 내적 상태에 주의를 기울이도록 구체적이고 상세한 질문을 하는 것을 의미할 수 있다. 그러나, 약물 작용 기간 동안에, 탐구는 단순히 내적 경험에 대한 개방적인 태도를 의미할 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은, "경험적 처리"는 자기 주도적 탐구를 통해 인식하게 되는 경험에 대해 완전한 주의를 유지하는 참가자의 능력을 지칭한다. 이는 불편함이 줄어들거나 해결될 때까지 불편하거나 도전적인 생각, 느낌, 감각 또는 감정과 함께 그리고/또는 심지어 이들에서 그리고 이들을 통해 이동하는 위지 및 능력을 포함한다.
일부 실시형태에서, 치료사는 초진단적(transdiagnostic) 요법을 사용할 것이다. 일부 실시형태에서, 초진단적 요법은 수준 방법(Method of Levels: MOL) 요법이다. 또한 추가 실시형태에서, MOL 요법은 자기 주도적 탐구 및 경험적 처리를 포함한다. 전형적으로, MOL은 대상체가 상이한 수준의 인지 및 감정으로 관심을 전환하고 지속하도록 돕기 위해 간단하지만, 상세하고, 호기심 많은 질문을 사용한다(Carey, 2006; Carey, Mansell & Tai, 2015). MOL 내에서 강조점은 단지 증상이 다니라 대상체의 근본적인 곤란을 확인하고 해결하는 것이다. 이러한 MOL 관련 방법 및 기법은 하기를 포함할 수 있다: (1) 자기 주도적 탐구 - 내부 상태에 주의를 기울임. 참가자들은 전경 및 배경 생각, 감정, 및 신체적 감각을 포함하여 현재 순간의 경험에 대해 호기심을 갖도록 권장되며; 준비 및 통합 단계 동안, 이러한 탐구는 내적 상태에 대한 직접적인 주의를 돕기 위해 구체적이고 상세한 질문을 하는 것을 의미할 수 있지만, 일부 실시형태에 대해, 약물 작용 기간 동안에, 탐구는 내부 경험에 대해 개방적인 태도를 지칭할 수 있음; 및 (2) 경험 처리 - 경험에 대한 지속적 집중; 자기 주도적 탐구를 통해 의식하게 되는 경험에 대해 완전히 주의를 유지하는 참여자의 능력을 지칭함. 이는 불편함이 줄어들거나 해결될 때까지 불편하거나 도전적인 생각, 느낌, 감각 또는 감정과 함께 그리고/또는 심지어 이들에서 그리고 이들을 통해 이동하는 위지 및 능력을 포함한다.
일부 실시형태에서, 심리적 지지는 마음챙김-기반 요법(mindfulness-based therapy) 또는 CBT 인지 행동 요법(cognitive behavioral therapy: CBT)을 포함한다. 일부 실시형태에서, 심리적 지지는 지각 제어 이론(Perceptual Control Theory)으로 불리는 인간 행동의 기능적 이론에 의해 알려진다.
때때로, 대상체는 새로운 경험을 피하거나 또는 자신의 주의를 산만하게 하는 한편, 흔치 않은 이들의 정신의 상태에 대해 인지 제어를 회복하려는 노력을 할 것이다. 이러한 주의산만은 다른 형태를 취할 수 있다. 예를 들어, 대상체는 대화에 참여하거나 자신의 경험, 비전 또는 통찰력을 너무 이르게 상세하게 설명하기를 원할 수 있다. 이것이 일어날 때, 치료사는 가능하다면 침묵을 유지하는 것을 목표로 할 수 있으며, 이에 의해 대상체 및 그/그녀의 내적 경험이 실로사이빈 세션 과정을 지시하게 할 수 있다. 일부 실시형태에서, 치료사는 특히 참가자가 치료제를 대화에 참여시키는 경우, 현재의 경험에 계속해서 주의를 기울이도록 대상체를 격려하기 위해 프롬프트(prompt)와 짝지어지는 능동적 듣기 기술을 사용할 수 있다. 다른 예에서, 대상체에게 욕실에 가거나 물을 마시도록 요청할 수 있다. 이러한 요청의 갑작스럽고 긴급한 특징은 이들이 실제로 새로운 자료를 피하려고 노력하고 있음을 시사할 수 있다. 이러한 경우에, 치료사는 단순히 주의를 돌림으로써 대상체가 경험을 계속하도록 격려할 수 있다. 예를 들어, 치료사는 "우리는 이 음악이 끝나면 화장실에 갈 수 있습니다" 또는 "나는 곧 당신에게 물을 줄 것입니다. 다시 안대를 착용하고 휴식을 취하시겠습니까?"와 같은 것을 말할 수 있다. 대상체가 어려운 경험을 피하려고 한다면, 그들은 제안을 듣고 긴장을 풀 수 있다.
일부 실시형태에서, 경험에 참여하는 동안 흔들기, 스트레칭 또는 춤추기와 같은 자발적 움직임은, 이 움직임이 경험에서 자신을 산만하게 하는 방법으로 보이지 않는 한, 허용되며 종종 권장된다. 일부 실시형태에서, 대상체가 계속해서 많이 움직인다면, 주기적으로 누워 있는 자세로 돌아가고 적극적으로 내부로 집중하도록 알림이 제공될 수 있다.
치료사는 대상체 경험의 특성 또는 내용에 대해 이해, 지지 또는 심지어 의견을 가질 필요는 없지만, 치료사는 이들을 입증하고, 흔치않은 내용에 기반하여 임의의 경험을 무시하거나 병리화하지 않고 대상체 자신의 견해에 대해 개방성을 전달할 수 있다. 이들 경험은 대상체에게 대상체의 일신상의 이야기에 의한 확인 이상의 관점을 제공할 수 있다. 일부 실시형태에서, 치료사는 대상체 경험 중 하나 이상을 입증할 것이다. 일부 실시형태에서, 경험의 입증은 단순히 경험에 개방적인 용기와 임의의 경험이 세션의 의도에 부합할 가능성을 인정하는 것을 의미한다.
일부 실시형태에서, 치료사는 실로사이빈의 투여 직후 대략 4 내지 8시간 동안 심리적 지지를 제공한다. 일부 실시형태에서, 치료사는 대상체를 진정시키고/시키거나 대상체의 주의를 집중시키기 위해 유도 심상 및/또는 호흡 운동을 사용한다. 일부 실시형태에서, 치료사는 대상체의 손, 팔 또는 어깨를 잡는다. 일부 실시형태에서, 치료사는 대상체가 다음 중 하나 이상을 하도록 조언한다: (1) 불안감을 받아들이고, (2) 경험이 자연스럽게 전개되고, (3) 경험에 심리적으로 저항하는 것을 피하고, (4) 긴장을 풀고, 그리고/또는 (5) 대상체 자신의 정신 공간을 탐구함.
일부 실시형태에서, 치료사는 대상체와 대화를 시작하는 것을 피하지만, 대상체가 대화를 시작하는 경우에는 대답한다. 전형적으로, 치료 경험 동안에 적극적인 개입은 최소한으로 유지된다. 일부 실시형태에서, 대상체는 자신의 정신공간을 탐구하도록 권장되며, 이완을 돕기 위해 단순 유도 심상이 사용될 수 있다. "유도 심상"은 대상체에게 장면을 상상하도록 요청하는 연습을 지칭한다(예를 들어, "장면, 아마도, 풍경을 가져와서, 당신이 있는 곳을 말해주세요"; "당신이 안전하다고 느끼는 장소를 상상하세요.")
투여 후 심리적 지지 세션
일부 실시형태에서, 치료사는 대상체에게 투여 후 통합 세션에 참여하도록 권장할 수 있다. 통합은 치료적 맥락 내에서 환각 경험을 처리하거나 구현하는 것을 수반하는 과정이다. 상기 과정은 처음에 대상체가 실로사이빈 세션에서 임의의 경험을 할 때 말로 표현하고 반영하고, 이를 치료사와 공개적으로 논의함으로써 시작된다. 실로사이빈 경험의 성공적인 통합은 감정적 변화를 수용하며, 경험을 새로운 통찰력, 관점 및 후속적으로 대상체의 삶의 질을 유리하게 하기 위해 사용될 수 있는 새로운 행동으로 전환하는 것으로 이루어진다. 새로운 관점은 결국 참가자의 현재의 지식 또는 가치에 영향을 미칠 수 있고, 인지, 감정, 행동 및 신체 경험에 관한 새로운 방법으로 이어진다.
일부 실시형태에서, 통합 세션 내내 치료사에 의해 사용되는 목표 및 지지 방법은 대상체에 의해 탐구되는 주관적 경험의 강도 또는 내용과 상관없이 일관되게 남아있어야 한다. 즉, 치료사에 의해 사용되는 지지 방법은 대상체가 직면한 경험의 전체 범위를 수용하여야 한다.
통합 과정은 치료사와의 세션으로 제한되는 것이 아니며, 병원 방문 이후로도 계속해서 전개될 가능성이 있는 과정이다. 치료사는 참가자가 자연에서 시간 보내기, 운동 또는 창의적 표현과 같은 방법을 사용하여 과정을 더욱 촉진하도록 격려할 수 있다. 대상체는 또한 이들의 친구, 가족 및/또는 지지 네트워크와 경험을 논의하도록 권장될 수 있다. 통합 세션의 역할은 모든 경험을 다루고 작업하는 것이 아니며, 정보를 안전하게 경험적으로 처리하는 이들의 능력을 구축함으로써 참여자에게 권한을 부여하는 것이다. 이는 대상체가 연구 방문 외부에서조차 자기 주도적 통합을 계속하는 것을 가능하게 한다.
일부 실시형태에서, 대상체는 실로사이빈의 투여 후에 적어도 1회의 심리적 지지 세션("투여 후 심리적 지지 세션")에 참여한다. 일부 실시형태에서, 투여 후 심리적 지지 세션은 실로사이빈의 효과가 실질적으로 사라진 후에 실루사이빈 세션과 동일한 날에 열릴 수 있다. 일부 실시형태에서, 투여 후 심리적 지지 세션은 실로사이빈 세션 다음 날에 열릴 수 있다. 일부 실시형태에서, 투여 후 심리적 지지 세션은 실로사이빈 세션의 2일 후에 열릴 수 있다. 일부 실시형태에서, 투여 후 심리적 지지 세션은 실로사이빈 세션의 3일 후에 열릴 수 있다. 일부 실시형태에서, 투여 후 심리적 지지 세션은 실로사이빈 세션의 약 1주 후에 열릴 수 있다. 일부 실시형태에서, 투여 후 심리적 지지 세션은 실로사이빈 세션의 약 2주 후에 열릴 수 있다. 일부 실시형태에서, 투여 후 심리적 지지 세션은 실로사이빈 세션의 약 1개월 후에 열릴 수 있다. 일부 실시형태에서, 투여 후 심리적 지지 세션은 실로사이빈 세션의 약 3개월 후에 열릴 수 있다. 일부 실시형태에서, 투여 후 심리적 지지 세션은 실로사이빈 세션의 약 6개월 후에 열릴 수 있다. 일부 실시형태에서, 투여 후 심리적 지지 세션은 실로사이빈 세션의 약 12개월 후에 열릴 수 있다.
일부 실시형태에서, 대상체는 투여 후 심리적 지지 세션에 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8회 참여할 수 있다. 일부 실시형태에서, 대상체는 투여 후 심리적 지지 세션에 적어도 2, 또는 적어도 3회 참여할 수 있다.
투여 후 심리적 지지 세션은 개개 세션일 수 있되, 대상체는 치료사와 1 대 1로 만난다. 일부 실시형태에서, 심리적 지지 세션은 그룹 세션일 수 있되, 한 명 초과의 대상체는 한 명의 치료사, 또는 한 명 초과의 치료사와 만난다. 일부 실시형태에서, 대상체 가족 구성원 또는 친구 중 한 명 이상이 투여 후 심리적 지지 세션(들)에 존재할 수 있다.
일부 실시형태에서, 투여 후 심리적 지지 세션은 실로사이빈 경험의 통합에 중점을 둘 수 있다. 통합은 치료 맥락에서 환각제 경험을 처리하는 것을 수반할 수 있다. 통합은 경험의 심리적 및 신체적 처리, 및 성장, 치유 및/또는 웰빙의 목적을 위해 대상체 삶에 통찰력의 성공적인 흡수를 포함할 수 있다. 통합 세션 동안에, 대상체는 실로사이빈 세션 동안 이들의 경험을 말하고 반영하도록 권장될 수 있다. 일부 실시형태에서, 통합은 실로사이빈 경험의 외적 표현, 예컨대, 단어의 선택, 목소리 톤, 몸짓 및/또는 특정 신체 활동(요가, 운동, 바디워크(bodywork) 등)을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 통합은 실로사이빈 경험 동안, 예를 들어, 시, 예술, 음악/노래, 춤, 글쓰기 또는 그리기를 통해 획득한 임의의 통찰력 또는 경험을 창의적으로 표현하는 것을 포함한다.
일부 실시형태에서, 대상체는 실로사이빈 세션 동안 그 또는 그녀가 겪는 생각과 느낌을 둘 다 반영할 뿐만 아니라, 계속해서 상기하고 장래에 해당 수업들을 통합하는 도구로서 작용할 수 있는 구체적인 형태로 해당 발상 및 감정을 표현하도록 권장될 수 있다. 일부 실시형태에서, 대상체는 실로사이빈 세션의 감정적 인지 및 신체 경험 범위를 인정하고 이를 연결하고, 이들의 삶의 상황에서 현재의 경험과 연관시키도록 권장될 수 있다. 이는, 예를 들어, 처음에 이들의 치료사와 논의하고, 아마도 이후에는 이들의 가족, 친구 및 지지 서클과 논의함으로써 수행될 수 있다. 통합은 새로운 통찰력이 생성되고 통합됨에 따라 감정 단계에서 변화를 수용하도록 돕는다. 전경과 배경 생각과 감정 사이의 진동 주의를 통해 추가로 탐구될 때, 이러한 통찰력은 관점 또는 행동의 자연스럽고 수월한 변화로 이어질 수 있다. 일부 실시형태에서, 통합 과정은 치료사와의 초기 통합 미팅으로 제한되지 않으며, 일상 생활에서의 참여자 자신의 처리 및 행동을 통해 자발적으로 계속해서 전개된다.
저강도 경험의 경우에, 통합 과정은 이완 및 내성 시간 동안에 생긴 정신 내용에 중점을 둔다. 이는 또한 실망감, 분노, 안도 등과 같은 평범한 경험에 대한 반응도 포함할 수 있다.
원격으로 제공되는 심리적 지지
일부 실시형태에서, 심리적 지지는 대상체에게 원격으로 제공될 수 있다. 예를 들어, 심리적 지지를 제공하는 치료사가 대상체와 같은 방, 같은 건물 또는 같은 가족에 있을 필요는 없다. 예를 들어, 전화(즉, 음성 통화), 영상 통화 또는 화상 회의, 텍스트 호출 또는 이메일에 의해 원격 심리적 지지가 제공될 수 있다.
일부 실시형태에서, 투여 전 요법 세션은 원격으로 수행된다. 일부 실시형태에서, 투여 후 요법 세션(예를 들어, 통합 세션)은 원격으로 수행된다.
일부 실시형태에서, 심리적 지지는 대상체의 실로사이빈 세션 동안 원격으로 제공된다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 대상체는 자신의 집에서 실로사이빈을 복용하고, 치료사는 대상체가 약물을 복용한 후 적어도 4 내지 8시간 동안, 음성 통화, 영상 통화, 텍스트, 이메일 등에 의해 심리적 지지를 제공한다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 대상체는 본 명세서에 기재된 바와 같은 투여 시설에서 실로사이빈을 복용하고, 치료사는 대상체에게 심리적 지지를 제공하며, 치료사는 대상체가 약물을 복용한 후 적어도 4 내지 8시간 동안, 음성 통화, 영상 통화, 텍스트, 이메일 등에 의해 심리적 지지를 제공한다.
일부 실시형태에서, 원격 심리적 지지는 디지털 또는 전자 시스템을 이용하여 대상체에게 제공된다. 일부 실시형태에서, 디지털 또는 전자 시스템은 다음의 특징 중 하나 이상을 포함할 수 있다:
일부 실시형태에서, 디지털 또는 전자 시스템은 휴대전화 또는 컴퓨터 상에서 사용하기 위한 "앱"이다. 일부 실시형태에서, 디지털 또는 전자 시스템은 웹사이트이다. 일부 실시형태에서, 디지털 또는 전자 시스템은 실시간으로 대상체와 치료사 간의 의사소통을 가능하게 하는 "채팅" 특징을 포함한다. 일부 실시형태에서, 웹사이트는 치료사가 화상 의사소통을 이용하여 대상체와 소통하는 것을 가능하게 하는 영상 통화 특징을 포함한다. 일부 실시형태에서, 디지털 또는 전자 시스템은 한 명의 치료사가 동일 시간대에 또는 근처에 한 명 이상의 대상체에게 심리적 지지를 제공하는 것을 가능하게 하도록 구성된다.
일부 실시형태에서, 심리적 지지 세션은 사전 기록(예를 들어, 오디오 또는 비디오 녹화)될 수 있고, 디지털 또는 전자 시스템을 통해 대상체가 편할 때 사용하도록 대상체에게 제공될 수 있다.
투여 시설, "설정 및 셋팅"
본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "설정 및 셋팅"은 사용자가 실로사이빈 세션을 갖는 대상체의 사고방식("설정") 및 물리적 및 사회적 환경("셋팅")을 지칭한다. 일부 실시형태에서, 실로사이빈은 특정 설정 및 셋팅에서 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 설정 및 셋팅은 실로사이빈 세션의 치료적 이점을 최대화하는 데 가능한 정도로 제어된다.
일부 실시형태에서, 실로사이빈은 실로사이빈 투여를 위해 특별히 설계된 시설에서 투여된다. 대상체가 안전함 및 편안함을 느끼는 시설에서 대상체에 대한 실로사이빈의 투여는 대상체의 불안감을 완화시킬 수 있으며, 최대의 임상적 이점을 가능하게 할 수 있다. 실로사이빈은, 예를 들어, 대상체 가정에서 또는 임상 시설에서 대상체에 투여될 수 있다.
일부 실시형태에서, 실로사이빈은 실질적으로 비-임상적 외관을 갖는 시설(예를 들어, 방)에서 대상체에 투여된다. 예를 들어, 실로사이빈은 푹신한 가구(예를 들어, 플러시 카우치(plush couch), 의자 또는 베개) 및/또는 식물을 포함하는 방에서 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 방은 밝지 않은 색(예를 들어, 회색, 흐린 색 또는 포화도를 저하시킨 색)을 이용하여 장식될 수 있다. 일부 실시형태에서, 방의 빛은 흐릿하고/하거나 빛 수준은 상대적으로 낮게 유지되거나 조절된다. 일부 실시형태에서, 실내 조명은 강도 및/또는 색에 대해 조절된다. 일부 실시형태에서, 가상현실 또는 증강 현실 시스템(예를 들어, 시각/그래프 및 청각 출력을 갖는 컴퓨터)이 사용된다. 일부 실시형태에서, 방은 사운드 시스템, 예를 들어, 고해상도 사운드 시스템을 포함한다. 일부 실시형태에서, 사운드 시스템은 동시 주변 및 이어폰 청취를 가능하게 할 수 있다. 일부 실시형태에서, 대상체는 의미있는 사진 또는 물체를 투여실에 가져올 수 있다.
일부 실시형태에서, 방은 침상을 포함한다. 일부 실시형태에서, 방은 침대를 포함한다. 일부 실시형태에서, 방은 하나 초과의 침상 또는 침대, 예컨대, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 침상 또는 침대를 포함한다. 일부 실시형태에서, 대상체는 실로사이빈의 투여 직후에, 대략 4 내지 8시간 동안 또는 상당한 시간 동안 침상 또는 침대에 앉거나 눕는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 실로사이빈의 투여 직후에, 대략 4 내지 8시간 동안 또는 상당한 시간 동안 음악을 듣는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 실로사이빈의 투여 직후에, 대략 4 내지 8시간 동안 또는 상당한 시간 동안 안대를 착용한다. 일부 실시형태에서, 대상체에게 묵직한 담요가 제공된다.
일부 실시형태에서, 각 대상체는 실로사이빈 세션 동안 한 명의 치료사에 의해 지도받는다. 일부 실시형태에서, 각 대상체는 실로사이빈 세션 동안 한 명 초과의 치료사, 예컨대, 2명의 치료사, 3명의 치료사, 4명의 치료사 또는 5명의 치료사에 의해 지도받는다. 일부 실시형태에서, 한 명의 치료사는 다수의 대상체를 지도하되, 각 대상체는 실로사이빈 세션에 참여한다. 예를 들어, 한 명의 치료사는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10명의 대상체를 지도할 수 있다.
본 개시내용의 실시형태는, 예를 들어, 1회 이상의 투약(들), 바이오피드백 장치 등 전에 또는 후속하여, 다양한 경두개 자기자극(transcranial magnetic stimulation: TMS) 방법 및 프로토콜을 포함하는 투약량/투여와 함께 추가적인 도구 및/또는 기법(들)의 사용을 포함한다.
일부 실시형태는 디지털 건강 제품 또는 디지털 솔루션과 함께 사용될 수 있다. 본 개시내용의 교시는 치료 동안 및/또는 치료 후에 환자 모니터링 및 치료 전 관리를 위한 진단 및/또는 예후 도구로서 이러한 디지털 건강 제품 및/또는 관련된 디지털 바이오마커의 이용을 포함한다. 디지털 바이오마커는 비제한적 예로서 하기를 포함할 수 있다: 전화 통화/이메일/텍스트의 수 및/또는 시간; 텍스트 의사소통의 단어 길이; 사용한 몸짓(두드림, 휘두름 또는 기타); 자이로스코프 유래 정보, 예를 들어, 전화기의 방향; 전화기의 가속; 키스트로크(Keystroke) 패턴; GPS로부터의 위치 유도 정보; 얼굴 표정 및/또는 미세표정; 목소리 또는 발성 마커; 자연어 처리; 소셜 미디어 사용; 수면 패턴; 사용되는 또는 사용되지 않는 특별한 단어 또는 이모티콘; 등. 예를 들어, 일 실시형태에서, 디지털 건강 제품은 투약량 및/또는 투약 빈도, 재투약 필요의 지표, 재투약량, 준수의 추적으로서 경고 또는 알림 등을 결정하는 데 이용될 수 있다.
일부 실시형태에서, 치료 방법은 대상체 또는 환자에 대한 클리어런스 시간을 제공하는 단계를 포함할 수 있고, 이러한 하나 이상의 의약은 대상체/환자의 시스템에 존재하지 않거나 또는 이로부터 실질적으로 클리어런스된다. 예를 들어, 치료 방법은, 투여 시, 대상체가 다른 세로토닌 작용성 의약, 예컨대, 선택적-세로토닌 재흡수 저해제, 선택적 노르에피네프린 재흡수 저해제, 삼환식 항우울제, 모노아민 옥시다제 저해제 및/또는 항정신병약을 복용하지 않도록 구성될 수 있다. 일부 실시형태에서, 치료 방법은 선택적-세로토닌 재흡수 저해제, 선택적 노르에피네프린 재흡수 저해제, 삼환식 항우울제 및/또는 모노아민 옥시다제 저해제를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 1종 이상의 의약과 병행하는 치료를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체 또는 환자가, 예를 들어, 실로사이빈을 받기 전 일정 기간 동안, 받기 직전에 그리고/또는 받는 것과 동시에 벤조다이아제핀, 칸나비다이올(CBD) 및/또는 다른 칸나비노이드(예를 들어, THC(테트라하이드로카나비놀); THCA(테트라하이드로카나비놀산); CBD(칸나비다이올); CBDA(칸나비다이올산); CBN(카나비놀); CBG(칸나비게롤); CBC(카나비크로멘); CBL(카나바이사이클롤); CBV(칸나비바린); THCV(테트라하이드로칸나비바린); CBDV(칸나비다이바린); CBCV(칸나바이크로메바린); CBGV(칸나비게로바린); CBGM(칸나비게롤 모노메틸 에터); CBE(칸나비엘소인); CBT(칸나비시트란); 등) 마그네슘, 레보메폴산을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 병행 화합물 또는 의약을 복용하도록, 치료를 포함한다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체가 1종 이상의 의약을 복용하지 않도록, 특히, 개시된 실로사이빈 화합물의 투여 전에 적어도 2일, 적어도, 3일, 적어도 4일, 적어도 5일, 적어도 6일, 적어도 1주, 적어도 2, 3 또는 4주 동안 1종 이상의 세로토닌 작동성 의약을 복용하지 않도록, 치료를 포함한다.
일부 실시형태에서, 방법 및/또는 치료는 상대적으로 더 큰 단일 용량 또는 다회 용량(며칠 내지 몇 주 간격으로 제공)의 투여 전 및/또는 투여 후에 지각하(subperceptual)-투약(예를 들어, 3㎎, 2.5㎎, 2㎎, 1.5㎎, 1㎎, 0.9㎎, 0.8㎎, 0.7㎎, 0.6㎎, 0.5㎎, 0.4㎎, 0.3㎎, 0.2㎎ 또는 0.1㎎ 미만의 용량)을 포함할 수 있으며, 여기서, 상대적으로 더 큰 단일 용량 또는 다회 용량은 5㎎ 이상, 10㎎ 이상, 15㎎ 이상, 20㎎ 이상, 25㎎ 이상, 30㎎ 이상, 35㎎ 이상, 40㎎ 이상, 45㎎ 이상, 50㎎ 이상 중 하나 이상이다.
본 개시내용의 실시형태는, 예를 들어, 실로사이빈에 의한 처리 전, 치료 동안 및/또는 치료 후 환자 관리를 위한 진단 및/또는 예후 도구로서, 디지털 바이오마커를 이용하는 방법을 포함하되, 디지털 바이오마커는 집행기능, 인지 제어, 작업 기억, 처리 속도 및/또는 정서적 감정가(emotional valence)와 관련된 하나 이상의 바이오마커이다.
일부 실시형태에서, 디지털 바이오마커는 인식기에 읽히기, 두드리기 및 기타 터치스크린 활동과 같은 스마트폰 사용에서의 패턴으로부터 확인되며, 비제한적 예로서, 다음 중 하나 이상에 개시된 것을 포함하는 대상체 상태의 측정, 예컨대, 인지 및 기분을 제공하도록 과학적으로 입증될 수 있으며, 이들 각각은 본 명세서에 모든 목적을 위해 참조에 의해 분명하게 원용된다: 미국 특허 제20170086727호, 미국 특허 제20170258382호, 미국 특허 제20170258383호, 미국 특허 제20170287348호, 미국 특허 제10148534호, 미국 특허 제9737759호 및/또는 미국 특허 제10231651호.
치료 전, 치료 동안 및/또는 치료 후 환자 관리를 위해 진단 및/또는 예후 도구로서 작용할 수 있는 바이오마커는 다음 중 하나 이상을 이용하여 확인될 수 있다: 전화 통화/이메일/텍스트의 수 및/또는 시간; 텍스트 의사소통의 단어 길이; 사용한 몸짓(두드림, 휘두름 또는 기타); 자이로스코프 유래 정보, 예를 들어, 전화기의 방향; 전화기의 가속; 키스트로크(Keystroke) 패턴; GPS로부터의 위치 유도 정보; 얼굴 표정 및/또는 미세표정; 목소리 또는 발성 마커; 자연어 처리; 소셜 미디어 사용; 수면 패턴; 사용되는 또는 사용되지 않는 특별한 단어 또는 이모티콘; 등. 일부 실시형태에서, 건강 성분 및/또는 연결된 바이오마커 및/또는 스마트 장치/웨어러블은 진단 및/또는 예후 출력에서 사용될 정보를 수집하는 데 이용될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 심박수 모니터 또는 유사한 장치는 대상체의 데이터를 수집할 수 있으며, 심박수 가변성(예를 들어, 단지 본 명세서에 참조에 의해 원용된 미국 특허 제10058253호에 개시된 바와 같음)은 대상체의 현재의 감정 상태, 새로운 또는 후속 치료 계획을 결정하고, 치료 계획을 조정하는 데 사용될 수 있는 감정 상태의 상대적 변화 등과 관련된 측정을 평가/결정하는 데 사용될 수 있다.
본 개시내용의 추가 양상에 따르면, 집행기능, 인지 제어, 작업 기억, 처리 속도 및 정서적 감정가와 관련된 하나 이상의 바이오마커의 모니터링, 및 결과에 기반하여 치료를 결정하는 것을 포함하는 실로사이빈 처리 또는 추가적인 실로사이빈 처리를 제공할지의 여부를 결정하기 위해 중추신경계 장애의 치료 전에, 치료 동안 및/또는 치료 후에 대상체를 평가하는 방법이 제공된다. 상기 방법은 처음 또는 후속적 시기 동안 실로사이빈을 투여하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 바이오마커는 인식기에 읽히기, 두드리기 및 기타 터치스크린 활동과 같은 스마트폰 사용에서의 패턴으로부터 확인되며, 인지 및 기분의 측정을 제공하는 것에 과학적으로 입증되어 있다. 예를 들어, 일부 예에서, 패턴은 하기 중 하나 이상을 이용하여 확인된다: 전화 통화/이메일/텍스트의 수 및/또는 시간; 텍스트 의사소통의 단어 길이; 사용한 몸짓(두드림, 휘두름 또는 기타); 자이로스코프 유래 정보, 예를 들어, 전화기의 방향; 전화기의 가속; 키스트로크(Keystroke) 패턴; GPS로부터의 위치 유도 정보; 얼굴 표정 및/또는 미세표정; 목소리 또는 발성 마커; 자연어 처리; 소셜 미디어 사용; 수면 패턴; 사용되는 또는 사용되지 않는 특별한 단어 또는 이모티콘 등.
실시형태는 집행기능, 인지 제어, 작업 기억, 처리 속도 및 정서적 감정가와 관련된 하나 이상의 바이오마커의 모니터링, 및 결과에 기반하여 치료를 결정하는 것을 포함하는 실로사이빈 처리 또는 추가적인 실로사이빈 처리를 제공할지의 여부를 결정하기 위해 중추신경계 장애의 치료 전에, 치료 동안 및/또는 치료 후에 대상체를 평가하는 방법을 포함하며; 상기 방법은 처음에 또는 후속 시기 동안 실로사이빈을 투여하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 치료적 유효 용량의 실로사이빈을 동시에 또는 실질적으로 동시에(예를 들어, 서로 몇 분 이내에, 서로 5, 10, 15, 20, 25 또는 30분 이내에 투약) 각 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 2명 이상의 대상체의 치료를 제공하되, 각 대상체는 치료를 받는 다른 대상체를 또한 인식한다. 일부 실시형태에서, 대상체는 같은 방에 있다. 일부 실시형태에서, 대상체는 다른 방에 있다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 대상체의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은 치료적 유효 용량의 실로사이빈을 대상체에 투여하는 단계, 및 가상현실/몰입형(immersive) 현실 디지털 도구를 제공하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 방의 빛은 흐릿하고/하거나 빛 수준은 상대적으로 낮게 유지되거나 조절된다. 일부 실시형태에서, 어둡게 한 유리 또는 안대가 제공된다. 일부 실시형태에서, 실내 조명은 강도 및/또는 색에 대해 조절된다. 일부 실시형태에서, 가상현실 또는 증강 현실 시스템(예를 들어, 시각/그래프 및 청각 출력을 갖는 컴퓨터)이 사용된다.
대상체
일부 실시형태에서, 대상체는 남성이다. 일부 실시형태에서, 대상체는 여성이다. 일부 실시형태에서, 여성 대상체는 임신 중이거나 또는 출산 후이다. 일부 실시형태에서, 대상체는 약제, 예컨대, 항우울제 또는 항-간질 약물의 사용을 감소 또는 제거하기 위한 시도 중이다. 일부 실시형태에서, 대상체는 임신, 수술 또는 다른 의학적 절차를 하게 되거나 또는 다른 약제의 사용을 시작하기 전에 약제의 사용을 감소 또는 제거하기 위한 시도 중이다.
대상체는 노인 대상체, 소아 대상체, 십대 대상체, 젊은 성인 대상체 또는 중년 대상체일 수 있다. 일부 실시형태에서, 대상체는 약 18세 미만이다. 일부 실시형태에서, 대상체는 적어도 약 18세이다. 일부 실시형태에서, 대상체는 약 5 내지 10, 약 10 내지 15, 약 15 내지 20, 약 20 내지 25, 약 25 내지 30, 약 30 내지 35, 약 35 내지 40, 약 40 내지 45, 약 45 내지 50, 약 50 내지 55, 약 55 내지 60, 약 60 내지 65, 약 65 내지 70, 약 70 내지 75, 약 75 내지 80, 약 85 내지 90, 약 90 내지 95, 또는 약 95 내지 100세이다.
대상체는 만성 질환 또는 말기 질환이 있을 수 있다. 일부 실시형태에서, 대상체는 생명을 위협하는 질환 또는 병태(예컨대, 사지의 상실 또는 실명의 발병)를 가질 수 있다.
대상체는 최근에 질환, 장애 또는 병태로 진단되었을 수 있다. 예를 들어, 대상체는 1개월 이내, 3개월 이내, 6개월 이내 또는 1년 이내에 진단되었을 수 있다. 일부 실시형태에서, 대상체는 장기간, 예컨대, 적어도 6개월, 적어도 1년, 적어도 3년, 적어도 5년, 또는 적어도 10년 동안 질환, 장애 또는 병태를 가지고 살고 있을 수 있다.
일부 실시형태에서, 대상체는 암 환자, 예컨대, 4기 또는 말기 암 환자일 수 있다. 일부 실시형태에서, 대상체는 제한된 수명 시간, 예컨대, 1년 미만, 6개월 미만 또는 3개월 미만을 갖는 것으로 결정되었을 수 있다.
대상체는 이전에 환각제 약물을 복용하였을 수 있고, 또는 이전에 환각제 약물을 결코 복용하지 않았을 수도 있다. 예를 들어, 대상체는 실로사이빈, 실로사이빈 버섯("매직 버섯(magic mushroom)"), LSD(리세르그산 다이에틸아마이드 또는 산), 메스칼린 또는 DMT(N,N-다이메틸트립타민)를 이전에 복용하였을 수도 있고 복용하지 않았을 수도 있다.
일부 실시형태에서, 대상체는 1종 이상의 세로토닌 작동성 항우울제(예를 들어, 선택적 세로토닌 재흡수 저해제(SSRI))를 이전에 복용하였을 수도 있다. 일부 실시형태에서, 대상체는 세로토닌 작동성 항우울제를 이전에 복용한 적이 있다. 일부 실시형태에서, 대상체는 실로사이빈을 받기 전에 적어도 2주, 적어도 4주 또는 적어도 6주 동안 임의의 세로토닌 작동성 항우울제를 복용한 적이 없다.
일부 실시형태에서, 대상체는 이전에 전기경련요법(electroconvulsive therapy: ECT)을 받았을 수도 있다. 일부 실시형태에서, 대상체는 실로사이빈을 받기 전에 적어도 2주, 적어도 4주, 또는 적어도 6주 동안 임의의 ECT를 받은 적이 없다.
대상체는 대상체가 특정 의학 요법(예컨대, SSRI 또는 ECT)을 받는 것을 막는 의학적 병태를 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 대상체는 특정 의학 요법(예컨대, SSRI 또는 ECT)에 대한 이상반응을 이전에 받았을 수도 있다. 일부 실시형태에서, 사전 의학 요법(예컨대, SSRI 또는 ECT)는 대상체에서 질환, 장애 또는 병태를 치료하는 데 효과적이지 않았다.
치료될 질환, 장애 및/또는 병태
본 명세서에서 치료가 필요한 대상체의 치료 방법이 제공되며, 상기 방법은 치료적 유효량의 실로사이빈, 실로사이빈의 프로드러그, 실로사이빈의 활성 대사물질, 또는 실로사이빈의 활성 대사물질의 프로드러그를 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
신경인지 장애(예를 들어, 알츠하이머병/파킨슨병)
일부 실시형태에서, 한 가지 이상의 신경인지장애의 치료가 필요한 대상체에서 이를 치료하는 방법은 유효량의 실로사이빈 또는 이의 활성 대사물질을 대상체에 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 활성 대사물질은 사일로신이다.
일부 실시형태에서, 실로사이빈 처리는 다음 중 하나 이상에서 입증된 개선을 야기한다: 간이 정신상태 검사(MMSE), Mini-Cog 검사, CANTAB 검사, Cognigram 검사, Cognivue 검사, 인지 검사, 또는 자동화된 신경심리학적 평가 메트릭스 검사(Automated Neuropsychological Assessment Metrics test).
일부 실시형태에서, 1종 이상의 추가적인 치료제가 실로사이빈(또는 이의 활성 대사물질)과 병용하여 투여된다. 예를 들어, 1종 이상의 추가적인 치료제는 항우울제, 콜린에스터라제 저해제, AChE(아세틸콜린에스터라제) 저해제, BChE(뷰티릴콜린에스터라제) 저해제, NMDA(N-메틸-D-아스파르테이트) 길항제 또는 이들의 조합물일 수 있다. 항우울제의 예시적인 유형의 비제한적 목록은 하기를 포함한다: SSRI(선택적 세로토닌 재흡수 저해제), MAOI(모노아민 옥시다제 저해제), SNRI(세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 저해제), 및 TCA(삼환식 항우울제). 예를 들어, 항우울제는 시탈로프람, 에스시탈로프람, 플루옥세틴, 플루복사민, 파록세틴, 설트랄린, 보티옥세틴, 빌라조돈, 둘록세틴, 벤라팍신, 데스벤라팍신, 레보밀나시프란, 아미트립틸린, 아목사핀, 클로미프라민, 데시프라민, 데시프라민, 독세핀, 이미프라민, 노르트립틸린, 프로트립틸린, 트라이미프라민, 미르타자핀, 부프로피온, 트라조돈, 보티옥세틴 또는 빌라조돈일 수 있다.
예시적인 신경인지장애
본 명세서에 사용되는 바와 같은, 용어 "신경인지장애"는 뇌에 영향을 미치는 매우 다양한 장애를 지칭하며, 종종 감소 또는 변경된 정신기능과 관련된다.
일부 실시형태에서, 신경인지장애는 주요 신경인지장애이다. 일부 실시형태에서, 신경인지장애는 경증의 신경인지장애이다.
일부 실시형태에서, 신경인지장애는 치매이다. 일부 실시형태에서, 치매는 후기 발병 치매(환각이 있거나 없음), 후기 발병 치매와 동시 발생하거나 이로 인한 환각; 경증의 치매; 혼합형 치매; 중등증 치매; 기질성 치매; 노인성음성장애; 노년 정신병; 초로기 치매; 섬망을 동반한 초로기 치매; 우울증을 동반한 초로기 치매, 망상을 동반한 초로기 치매; 원발 퇴행성 치매; 노인성 치매; 망상을 동반한 노인성 치매; 섬망, 우울증, 편집증 또는 정신병을 동반한 노인성 치매; 또는 중증의 치매이다.
일부 실시형태에서, 신경인지장애는 외상성 뇌 손상, 예컨대, 뇌 안의 출혈(뇌내 출혈), 뇌 주변 공간으로의 출혈(지주막하 출혈), 뇌에 대한 압력을 야기하는 두개골 내부의 혈병(경막하 또는 경막외 출혈), 또는 뇌진탕에 의해 야기된다.
일부 실시형태에서, 신경인지장애는 호흡 병태, 예컨대, 신체에서의 낮은 산소(저산소증) 또는 신체에서의 높은 이산화탄소 수준(탄산과잉증)에 의해 야기된다.
일부 실시형태에서, 신경인지장애는 심혈관 장애, 예컨대, 다회의 뇌졸중으로 인한 치매(다발 경색성 치매), 심장 감염(심내막염, 심근염), 뇌졸중 또는 일과성 허혈 발작(TIA)에 의해 야기된다.
일부 실시형태에서, 신경인지장애는 퇴행성 장애, 예컨대, 알츠하이머병(노인성 치매, 알츠하이머형으로도 불림), 크로이츠펠트-야콥병, 미만성 루이소체병, 헌팅턴병, 다발성 경화증, 정상뇌압수두증, 파킨슨병, 또는 피크병에 의해 야기된다. 일부 실시형태에서, 신경인지장애는 알츠하이머병, 루이소체 치매, 외상성 뇌 손상, 프라이온병, HIV 감염, 파킨슨병 또는 헌팅턴병 중 하나 이상으로 인한 것이다.
일부 실시형태에서, 신경인지장애는 대사 원인으로 인한 치매, 예컨대, 신장병, 간질환, 갑상선 질환(갑상선 기능 항진증 또는 갑상선 기능 저하증) 또는 비타민 결핍증(B1, B12 또는 엽산)이다.
일부 실시형태에서, 신경인지장애는 약물 또는 알코올-관련 병태, 예컨대, 알코올 금단 상태, 약물 또는 알코올 사용으로부터의 중독, 베르니케-코르사코프 증후군(과도한 알코올 소비 또는 영양실조의 장기간 효과) 또는 약물(예컨대, 수면-지정제 및 코르티코스테로이드)로부터의 금단에 의해 야기된다.
일부 실시형태에서, 신경인지장애는 감염, 예컨대, 임의의 갑작스런 발병(급성) 또는 장기간(만성) 감염에 의해 야기된다. 예를 들어, 감염은 혈액 중독(패혈증), 뇌 감염(뇌염), 뇌수막염(뇌 내벽 및 척수의 감염), 프리온 감염(예를 들어, 광우병) 또는 매독 말기일 수 있다.
일부 실시형태에서, 신경인지장애는 암으로부터의 합병증 및/또는 화학요법에 의한 암 치료에 의해 야기된다.
일부 실시형태에서, 신경인지장애는 우울증, 신경증 또는 정신병에 의해 야기된다.
일부 실시형태에서, 신경인지장애는 경증의 인지기능장애이다.
신경인지장애를 동반한 질환, 장애 또는 병태
일부 실시형태에서, 대상체는 신경인지장애를 동반한 한 가지 이상의 질환, 장애 또는 병태를 가진다. 예를 들어, 한 가지 이상의 동반이환은 고혈압, 결합조직질환, 우울증, 당뇨병 또는 만성 폐질환일 수 있다.
알츠하이머병
일부 실시형태에서, 신경인지장애는 알츠하이머병(AD), 예컨대, 산발적 알츠하이머병 또는 가족성 알츠하이머병으로 인한 것이다.
알츠하이머병(AD)은 인지와 비인지 행동 변화 둘다, 특히 진행성 기억결손, 우울증, 불안감, 치매, 이노성, 감정의 기복, 부주의, 공격적 및/또는 냉담한 행동, 착란상태, 점진적인 신체 퇴화 및 궁극적으로 사망을 특징으로 하는 신경퇴행성 뇌 장애이다. 이는 산발적 AD와 가족성 AD로 나누어지며, 여기서 가족성 AD는 AD의 모든 사례의 1 내지 5%를 차지한다.
분자 및 세포 수준에서, 병리학적 징후는 반응성 미세아교세포증, 디스트로피성 신경돌기, 및 뉴런 및 시냅스의 상실을 수반하는 미만성 및 세포외 아밀로이드 플라크 및 세포내 신경섬유 엉킴을 포함한다.
가족성 AD에 대한 다양한 유전적 위험 인자가 있으며, 가족성 AD에 대한 가장 강한 유전적 위험 인자는 APOE(아포지질단백질 E)의 엡실론 4 대립유전자이다. 이들 위험 인자 중 한 가지 초과를 갖는 해당 개체에서 더 큰 진행 가능성이 있다.
산발적 AD의 병리 생태학은 현재 부족하게 이해되고 있지만, 다인성인 것으로 여겨진다. AD의 발생 및 진행으로 이어지는 인자는 콜린성 시스템의 조절장애, 아밀로이드 베타의 응집(Aβ), 과인산화된 타우 단백질의 증식뿐만 아니라 염증 과정을 포함할 수 있다.
아밀로이드 축적 및 신경섬유 퇴행은 기억 감퇴 발병의 20년 전 및 10년 전에 각각 나타난다. 2018년에, 바이오마커-기반 생물학적 분류, A/T/N(아밀로이드/타우/신경퇴행) 시스템이 제안되었으며, 이때, "A"는 아밀로이드 PET(양전자 방출 단층촬영) 또는 분석 CSF(뇌척수액) 수준에 대해 검출된 Aβ 바이오마커의 존재를 지칭하고; "T"는 CSF 인광체-타우 분석에서 또는 타우 PET에 대해 측정된 타우 바이오마커의 값을 지칭하고, "N"은 [18F]-플루오로데옥시글루코스-PET, 구조적 MRI(자기공명영상), 또는 CSF에서 총 타우의 측정에 대해 평가된 신경퇴행 또는 신경 손상의 바이오마커를 지칭한다. 이는 환자에서 AD의 매우 초기 단계 검출을 가능하게 하며, 결과적으로 질환 진행을 제한하고 늦추며, 인지 문제의 출현을 지연시키기 위해 환자에게 초기에 치료를 제공하는 임상 기회를 제공한다. 바이오마커의 사용은 임상 실행에서 아직 통상적이지 않으며 이들의 사용을 용이하게 하기 위한 추가적인 개발에 대한 필요가 있지만, 이들은 질환 발병을 검출하고 빠르게 행동하는 독특한 기회를 제공한다.
알츠하이머병 증상 관리에 도움을 주는 미국 식품의약국(U.S. Food and Drug Administration)에 의해 현재 승인되어 있는 5가지 약물이 있다(표 7). 그러나, AD 증상을 야기하고 질환을 치명적으로 만드는 손상 및 후속적 뉴런 사멸을 포함하는, 질환 진행을 늦추고 질환을 예방하는 약학적 개입은 현재 없다.
[표 7]
콜린에스터라제 저해제(예를 들어, 도네페질, 리바스티그민 및 갈란타민)는 기억, 판단 및 기타 사고 과정에 관련된 신경전달물질 메신저인 아세틸콜린의 증가된 수준에 의해 작용한다. 특정 뇌 세포는 메세지를 다른 세포에 전달하는 것을 돕는 아세틸콜린을 방출한다. 메세지가 수용 세포에 도달된 후에, 아세틸콜린에스터라제로 불리는 효소를 포함하는 다양한 다른 화학물질은 아세틸콜린을 분해하고, 따라서 이는 재사용될 수 있다. 알츠하이머병은 아세틸콜린을 생성하고 사용하는 세포를 손상 또는 파괴하여, 메세지를 운반하는 데 이용 가능한 양을 감소시킨다. 콜린에스터라제 저해제는 아세틸콜린에스터라제의 활성을 차단함으로써 아세틸콜린의 파괴를 늦춘다. 아세틸콜린 수준을 유지함으로써, 약물은 기능성 뇌 세포의 상실에 대한 보상을 돕는다.
메만틴은 정보 처리, 저장 및 검색에 관련된 신경전달물질인 글루타메이트 활성을 조절함으로써 작용하는 것으로 나타난다. 글루타메이트는 NMDA 수용체가 제어된 양의 칼슘을 신경 세포로 보내도록 촉발함으로써 학습 및 기억에서 필수적인 역할을 한다. 칼슘은 정보 저장에 필요한 화학적 환경을 생성하는 것을 돕는다. 다른 한편으로, 과량의 글루타메이트는 NMDA 수용체를 과자극하며, 따라서 너무 많은 칼슘이 신경 세포에 들어가는 것을 허용하여 세포의 붕괴 및 사멸을 초래한다. 메만틴은 NMDA 수용체를 부분적으로 차단함으로써 과량의 글루타메이트에 대해 세포를 보호할 수 있다.
현재의 알츠하이머 약물의 효능은 개체에 따라 다르며, 이들 효과의 지속기간이 제한된다. 게다가, 현재 의약 중 어느 것도 알츠하이머병을 반전시킬 수 없으며, 따라서 신경 세포의 근본적인 파괴를 중단시키지 않는다. 결과적으로, 증상을 개선시키는 이들의 능력은 결국 뇌세포 손상이 진행됨에 따라 줄어든다.
파킨슨병
파킨슨병(PD)은 파킨슨병-유사 움직임 문제, 예컨대, 강직, 느림 및 진전이 아닌 신경학적 장애 그룹을 반영하는 용어인 파킨슨증후군의 가장 통상적인 유형이다. 비전형적 파킨슨증 증후군(파킨슨증 특징과 다른 특징을 합한 질병)은 다계통 위축증, 진행성 핵상성 마비, 피질기저 퇴화 및 루이소체 치매를 포함한다.
파킨슨병의 임상 증상은 운동 및 비운동 증상을 포함한다(이하의 표 8 참조). 운동 증상은 움직임 및 신체 작업: 진전, 뻣뻣함, 느림 및 불균형으로 이루어지고, 병리학의 핵심 특징이다. 비운동 증상은 다수 기관계, 예컨대, 위장 및 비뇨생식계에 영향을 미치며, 이질적이다. 파킨슨병의 비운동 특징 중에서, 인지기능장애는 환자의 삶의 질을 감소시키기 때문에 가장 고질적인 문제 중 하나이다.
[표 8]
파킨슨병의 병리 생태학은 흑질에서의 도파민성 뉴런의 사멸을 특징으로 한다. 파킨슨병의 병리학적 특징은 대체로 α-시뉴클레인 단백질 응집물로 이루어진 뉴런 봉입체인 루이소체이다. 파킨슨병의 신경병리학적 진행을 설명하기 위해 가장 널리 인용되는 모델은 Braak 가설이다. 이 모델은 파킨슨병이 연수 및 후각신경구에서 시작하는(1 및 2기) 것으로 제안한다. 이 초기 병리는 움직임 장애 발병 전에 일어나는 증상, 예컨대, 급속 안구 운동 수면 행동 장애 및 후각 감소와 관련된다. 3 및 4기에서, 병리는 흑질 치밀집 및 기타 중간뇌 및 기저 전뇌 구조로 진행된다. 이들 영역에서 병리는 고전적 파킨슨병 운동 증상과 관련된다. 이는 전형적으로 이 병기에서 진단된다. 진행된 파킨슨병에서, 병리는 인지기능장애 및 환각의 발병과 함께 대뇌 피질로 진행된다.
파킨슨병은 진행성 신경퇴행 및 증가된 증상 부담을 수반한다. 파킨슨병-관련 사망은 연령에 따라 증가된다. 파킨슨병을 갖는 개체의 사망 원인은 비-파킨슨 코호트에서의 원인과 유사하며, 사망은 종종 질환 병기가 진행되기 전에 일어난다. 개체가 파킨슨병-관련 증상으로 사망할 때, 흡인성 폐렴이 가장 통상적인 원인이다.
파킨슨병은 50세보다 젊은 개체에서는 흔치 않으며, 연령에 따라 유병률이 증가되고, 85세 내지 89세에 최고조에 달하며, 남성에서 더 흔하다(1.4:1의 남성 대 여성 비). 파킨슨병의 대부분의 사례는 특발성이지만, 유전적 및 환경적 원인 제공이 알려져 있다. 살충제, 제초제 및 중금속 노출은 파킨슨병의 증가된 위험과 연관된다.
일부 실시형태에서, 파킨슨증후군 또는 이의 증상의 치료가 필요한 대상체에서 파킨슨증후군 또는 이의 증상을 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 치료적 유효량의 실로사이빈 또는 이의 활성 대사물질을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 파킨슨증후군은 파킨슨병이다. 일부 실시형태에서, 파킨슨증후군은 약물-유발성이다.
일부 실시형태에서, 파킨슨증후군은 비전형적 파킨슨증 장애이다. 일부 실시형태에서, 비전형적 파킨슨증 장애는 다계통 위축증 진행성 핵상성 마비, 피질기저 퇴화, 또는 루이소체 치매이다.
일부 실시형태에서, 대상체는 운동 증상 또는 비운동 증상, 또는 이들의 조합을 앓고 있다. 일부 실시형태에서, 운동 증상은 운동완서, 강직, 진전, 휴식 진전, 자세 불안정, 뻣뻣함, 느림, 불균형, 또는 이들의 조합이다. 일부 실시형태에서, 비운동 증상은 인지기능장애, 후각상실, 수면 기능 장애, 자율신경 실조증, 정신의학적 장애, 피로, 목소리가 부드러워짐, 타액 과다, 연하 곤란, 또는 이들의 조합이다.
일부 실시형태에서, 대상체는 파킨슨증후군을 동반한 한 가지 이상의 질환, 장애 또는 병태를 가진다. 일부 실시형태에서, 동반이환은 파킨슨증후군 증상으로부터 초래된다. 일부 실시형태에서, 동반이환은 신경정신의학적 장애, 수면 장애, 흑색종, 신경원성 기립성 저혈압, 가성감정표현, 빈혈, 고혈압, 2형 당뇨병, 하지 불안 증후군, 암 또는 이들의 조합으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 동반이환은 신경정신의학적 장애이며, 신경정신의학적 장애는 치매, 우울증, 정신병, 무감정, 불안감, 환각 또는 이들의 조합이다. 일부 실시형태에서, 동반이환은 수면 장애(예를 들어, 급속 안구 운동 수면 행동 장애)이고, 수면 장애는 낮에 졸림 및 졸음, 수면발작, 불면 또는 급속 안구 운동 수면 행동 장애이다.
일부 실시형태에서, 파킨슨증후군 또는 이의 증상의 치료가 필요한 대상체에서 파킨슨증후군 또는 이의 증상을 치료하는 방법은 적어도 한 가지의 추가적인 요법을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 추가적인 요법은 운동, 물리적, 직업적 또는 언어 요법이다. 일부 실시형태에서, 추가 요법은 도파민작용성 의약이다. 일부 실시형태에서, 추가 요법은 카르비도파-레보도파, 엔타코폰, 톨카폰, 카르비도파, 레보도파 엔타코폰, 프라미펙솔, 로피니롤, 아포몰핀, 로티고틴, 셀레길린, 라사길린, 사피나마이드, 아만타딘, 이스트라데필린, 트라이헥시페니딜, 벤즈트로핀, 또는 이들의 조합물이다.
일부 실시형태에서, 파킨슨증후군 또는 본 명세서에 기재된 이의 증상의 치료 방법은 대상체에서 파킨슨증후군, 또는 적어도 한 가지 증상을 개선시킨다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 방법에 따른 파킨슨병의 치료 효능을 평가하기 위해 다음의 척도 중 한 가지 이상이 사용된다: 호앤야 병기 척도(Hoehn and Yahr staging scale), 통합 파킨슨병 평정 척도(Unified Parkinson's disease rating scale: UPDRS), 중증도 지표의 임상 인상(Clinical Impression of Severity Index: CISI-PD), 통합 파킨슨병 평정 척도의 이상운동장애 학회 주관 수정(Movement Disorders Society Sponsored Revision of the Unified Parkinson's Disease Rating Scale: MDS-UPDRS), 파킨슨병-운동에서의 결과에 대한 척도(Scales for Outcomes in Parkinson's Disease-motor: SCOPA-Motor), 슈워브 및 잉글랜드의 일상생활 활동 척도(Schwab & England Activities of Daily Living Scales: SES), 자기-평가 파킨슨병 장애 척도(Self-assessment Parkinson's Disease Disability Scale: SPDDS), 자세 불안정 및 보행 곤란 점수(Postural Instability and Gait Difficulty score: PIGD), 보행동결 설문지(Freezing of Gait Questionnaire: FOGQ), 비운동 증상 설문지(Nonmotor Symptoms Questionnaire: NMSQuest), 비운동 증상 척도(Nonmotor Symptoms Scale: NMSS), 통합 이상운동증 평정 척도(Unified Dyskinesia Rating Scale: UDysRS), 약효 마모현상 설문지(Wearing-off Questionnaires: WOQ), 피츠버그 수면질 지표에 대한 자기-보고 총 수면 시간, 벡의 우울척도, 불면 중증도 지표 또는 이들의 조합.
일부 실시형태에서, 호앤야 병기 척도는 본 개시내용의 방법에 따라 파킨슨병의 치료 효능을 평가하는 데 사용된다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 방법에 따라 치료한 후에, 호앤야 병기 척도 상의 대상체 병기는 치료 전에 비해 감소된다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 방법에 따라 치료한 후에, 호앤야 병기 척도 상의 대상체 병기는 치료 전에 비해 약 1기, 약 2기, 약 3기 또는 약 4기만큼 감소된다.
일부 실시형태에서, 통합 파킨슨병 평정 척도(UPDRS)는 본 개시내용의 방법에 따라 파킨슨병의 치료 효능을 평가하는 데 사용된다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 방법에 따라 치료한 후에, UPDRS의 대상체 병기는 치료 전에 비해 감소된다. 일부 실시형태에서, 감소는 약 5% 내지 약 100%, 예를 들어, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95% 또는 약 100%이다. 일부 실시형태에서, UPDRS 점수는 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40% 또는 적어도 약 50%만큼 감소된다. 일부 실시형태에서, 감소된 UPDRS 점수는 실로사이빈 투여 후 약 1주, 약 1개월, 약 3개월 또는 약 6개월 이내에 관찰된다.
ADHD
본 명세서에 사용되는 바와 같은, "주의력 결핍 과잉행동 장애"(ADHD)는 사람의 연령에 달리 적절하지 않은 부주의, 과잉행동 및 충동성 중 하나 이상을 특징으로 하는 신경발달 유형의 정신장애이다. 이는 통상적으로 아동에서 진단되며, 학령기 아동에 영향을 미치는 가장 빈번한 병태 중 하나이다. 아동에서, 부주의, 과잉행동 및 충동성의 주요 증상은 가정 및 학교에서의 파괴적 행동으로 이어질 수 있으며, 이는 진단 및 치료를 위한 임상 의뢰에 대한 전형적인 전조현상이다. 과잉행동은 종종 성인기에 감소되지만, 부주의, 질서 파괴(disorganization) 및 충동성은 전형적으로 지속되어, 일상 기준으로 환자에 대한 기능적 문제를 야기한다.
ADHD의 3가지 하위 유형이 있다: 주의력 결핍 우세형, 과잉행동/충동 우세형 및 복합형. 이들은 부주의 또는 과잉행동-충동성, 또는 두 증상 범주의 동등한 우세의 과도한 증상의 존재를 특징으로 한다. 이들 코어 특징에 추가로, 다수의 보고는 ADHD를 갖는 아동에서의 작업 기억 결핍의 존재를 나타내었고, 이는 성인기까지 지속된다는 것을 나타내었다. 음운, 언어 및 시각공간의 작업 기억은 모두 ADHD 환자에 영향을 미칠 수 있고, 일부 연구는 이러한 결핍이 장애의 주요 증상, 특히 부주의와 관련될 수 있다는 것을 시사하였다.
ADHD를 갖는 개체는 또한 한 가지 이상의 동반 질환, 장애 또는 병태를 가질 수 있다. 동반질환의 존재는 ADHD를 갖는 성인에서 더 높다. ADHD와 함께 발생되는 것으로 알려진 동반질환의 비제한적 목록은 적대적 반항장애, 학습장애, 우울증, 불안감, 양극성 장애, 물질사용장애(SUD)(특히 성인에서의 알코올, 니코틴, 대마 및 코카인), 인격장애, 강박장애(OCD)를 포함한다. 이들 정신건강 문제는 더 광범위한 부정적인 결과, 예컨대, 교육에서의 저성취, 학교에서의 배제, 취업이 어려움, 관계 형성의 어려움 및 범죄행위로 이어질 수 있다.
ADHD를 치료하기 위한 현재의 약물 요법은 ADHD에서 노르에피네프린과 도파민 신경전달물질계의 조절장애를 표적화한다. 구체적으로, ADHD 약물요법은 대상체에서 노르에피네프린 및 도파민 수준을 증가시킨다. 현재의 약물요법은 다양한 작용을 통해 이 조절장애를 표적화한다. 염산메틸페니데이트와 같은 자극제는 도파민 수송체를 차단시켜 세포외 도파민 및 도파민 방출 속도를 증가시킨다. 다른 자극제인 덱스트로암페타민은 효소 카테콜-o-메틸트랜스퍼라제와의 상호작용을 통해 노르에피네프린 및 도파민의 이화작용을 차단한다. 아토목세틴은 전전두엽피질에서 도파민의 세포외 수준을 증가시키고, 알파-아드레날린 수용체 작용제는 시냅스 후 알파 아드레날린수용체를 자극함으로써 작업 기억을 개선시킨다. 더 나아가, 삼환식 항우울제, 예컨대, 데시프라민은 선택적으로 노르에피네프린 재흡수를 저해하여, 노르에피네프린 농도를 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 이하에 열거하는 의약 중 하나 이상은 실로사이빈 또는 이의 활성 대사물질과 병용하여 ADHD를 치료하기 위해 치료가 필요한 대상체에게 투여된다.
자극제 의약은 가장 통상적인 ADHD 치료이며, 환자의 70 내지 80%는 이들 치료에 적어도 부분적으로 반응한다. 자극제는 메틸페니데이트(예를 들어, Ritalin), 및 암페타민(예를 들어, Adderall)을 포함한다. 이들은 시냅스내 도파민 및 노르에피네프린 농도를 증가시키는 것으로 나타났다. 자극제는 아동 및 청소년에서의 ADHD를 치료하기 위해 미국 식품의약국에 의해 승인되었고, 전형적으로 ADHD 치료에서 사용되는 제1선의 약학적 제제이다. 그러나, 다수의 돌봄 제공자는 자극자의 남용 및 중독 가능성 때문에, 일부 증거는 이것이 흔한 문제가 아님을 시사함에도 불구하고, 이들의 아동 또는 청소년에 대해 자극제 요법을 고려하는 것을 꺼린다.
메틸페니데이트는 주의를 개선시키며, 배측선조체, 전전두엽피질 및 측두엽에서의 증가된 도파민 수준을 야기하는 것으로 나타났다. 구체적으로, 이는 도파민 수송체에 결합하고, 시냅스의 갈라진 틈으로부터의 도파민 재흡수를 차단할 수 있다. 메틸페니데이트에 의해 야기되는 작업 기억의 개선은 저활동성 전두 대상(underactive frontocingulate) 네트워크 및 선조체 영역의 정상화와 관련되었다. 자극제는 욕구불만에 대한 감정적 반응을 감소시키고 노력이 필요한 행동을 증가시키는 것으로 나타났지만, 이들은 또한 위험한 행동을 촉진시키고 환경적 방해에 대한 감수성을 증가시키는 것으로 나타났다.
암페타민은 노르에피네프린 및 도파민을 분해하는 효소인 카테콜-o-메틸트랜스퍼라제의 작용을 차단하여, 시냅스의 갈라진 틈에서 이들 신경전달물질의 이용 가능성을 증가시킨다. 덱스트로암페타민은 이의 작용의 지속기간과 관련하여 3가지 상이한 제형으로 이루어진 통상적으로 사용되는 자극제이다: 1. 즉시 방출 덱스트로암페타민, 2. 지속 방출 덱스트로암페타민, 및 3. 장기간 방출 혼합형 암페타민염(Adderall XR). 모든 제제는 아동, 청소년 및 성인에서 ADHD 증상을 치료하는 데 안전하고 효과적이다. 혼합 암페타민염은 양호한 심혈관 내약성을 가지며, 경증의 고혈압을 갖는 환자에서 사용될 수 있다. 그러나, 통상적인 부작용은 불면, 감소된 식욕 및 체중감소, 두통, 구강건조증 및 신경과민을 포함한다.
아토목세틴은 ADHD의 치료에서 사용되는 선택적 노르에피네프린 재흡수 저해제이다. 이는 단독으로 또는 자극제와 함께 사용될 수 있다. 이는 자극제보다 더 느린 개시를 가지며, 최대 치료 효과에 도달되는 데 몇 주가 걸릴 수 있다. 이는 남용 가능성이 없으며, 따라서, 물질남용에 대한 위험에 있을 수 있는 ADHD를 갖는 성인에서 사용될 수 있다. 아토목세틴은 CYP2D6 동종효소에 의해 대사되고, 따라서, CYP2D6을 저해하는 의약, 예컨대, 플루옥세틴 또는 파록세틴을 복용하는 우울증 환자에 대해서는 적합하지 않다. 통상적인 부작용은 구역, 감소된 식욕(환자의 15 내지 20%), 불면, 피로, 현기증, 복통 및 약간 증가된 확장기 혈압 및 심박수를 포함한다. 15 내지 18개월 동안 아토목세틴으로 치료한 아동에서 체중감소 및 예상 신장의 감소가 관찰되었지만, 5년 동안 지속한 다른 연구의 종료 시 보고된 유의미한 성장 장애는 없었다. 아토목세틴은 심각한 구조적 심장 이상, 심장리듬 이상 또는 심근증을 갖는 아동 또는 청소년에서 사용하기에 적합하지 않다. 이는 플루옥세틴과 유사한 분자 구조를 가지며, 자살생각과 관련되어, 2005년에 이의 FDA "블랙박스" 경고를 받았다.
레복세틴은 항우울제로서 사용되는 선택적 노르아드레날린 재흡수 저해제이다. 이는 전전두엽피질에서 노르에피네프린 및 도파민 수준을 증가시키고, 도파민 D1 수용체의 저해를 통해 피질하 구조에서 도파민 방출을 야기한다. 이는 ADHD 증상을 감소시키는 데 효능이 있으며, 일반적으로 졸음, 감소된 식욕, 창백함, 두통, 현기증 및 수면장애를 포함하는 가장 통상적인 유해효과와 함께 잘 용인된다.
혈압강하제, 예컨대, 구안파신 및 클로니딘은 노르에피네프린 방출을 저해하고 노르아드레날린계를 하향조절하는 전전두엽피질에서 시냅스전 알파-2 아드레날린 수용체 상에서 작용한다. 즉시 방출 구안파신 및 클로니딘은 ADHD가 있는 아동 및 청소년용으로 FDA에 의해 승인되어 있지는 않지만, 동반 틱 장애를 갖는 ADHD 아동에서 그리고 과잉행동 및 충동성을 수반한 전반적 발달장애가 있는 아동에서 효능이 있다. 구안파신 및 클로니딘의 장기간 방출 제형은 1일 1회 단일요법으로서 그리고 자극제에 대한 보조 요법으로서 아동 및 청소년에서의 ADHD 용으로 FDA-승인되어 있다. 유해효과는 진정, 피로, 두통, 구강건조증, 변비, 상부 복통, 이노성, 현기증, 느린맥, 기립성 저혈압, 및 금단증상 고혈압을 포함한다. 알파-2 작용제는 혈압강하제이고, 따라서, 혈압 및 심박수는 치료 내내 모니터링되어야 하며, 심장 상담은 전형적으로 치료 시작 전에 일어난다.
삼환식 항우울제는 기분을 개선시키고 과잉행동을 감소시키지만, 이들은 인지수행 및 집중을 개선시키지 않는다. 데시프라민은 ADHD 치료에서 가장 연구된 삼환식 항우울제이며, 다른 삼환식에 비해 부작용이 거의 없다. 이는 선택적으로 시냅스전 수송체에서 노르에피네프린 재흡수를 저해하여, 노르에피네프린 이용 가능성을 증가시킨다. 데시프라민은 성인에서 ADHD를 치료하는 데 효과적이지만, 자극제보다 덜 효과적인 것으로 간주된다. 부작용은 구강건조증, 변비, 발한, 불면, 빈맥, 증가된 혈압, EKG 변화 및 기립성 저혈압을 포함한다. 이들 유해효과는 가능한 심장독성 효과를 시사하며, 이에 의해 같이 존재하는 심혈관 병태가 없는 환자에 대한 데시프라민의 사용을 제한한다.
부프로피온은 ADHD 증상을 개선하는 데 효능이 나타난 항우울제 및 도파민 및 노르에피네프린 재흡수 저해제이다. 이는 ADHD 치료를 위한 약물요법으로서 FDA에서 승인되지 않았다. 부작용은 빈맥, 불면, 두통, 구강건조증, 구역 및 체중감소를 포함한다. 심각한 유해효과는 자살생각의 잠재적 악화 및 발작 위험을 포함한다.
모다피닐은 ADHD 치료용으로 승인되지 않았지만, 연구는 아동 및 청소년에서의 ADHD에서 이의 효능을 연구하였다. 감마-아미노뷰티르산과 글루타메이트의 균형을 변경시켜, 시상하부 활성화를 야기하는 것으로 나타났다. ADHD가 있는 7 내지 14세 아동에서의 6주 위약-통제 시험은 위약에 비해 모다피닐에 의해 78% 반응률을 보고하였다. 유해효과는 불면, 두통 및 감소된 식욕을 포함한다. 2006년에, 미국 식품의약국(FDA)은 모다피닐이 아동에 제공하기에는 충분히 안전하지 않다고 주장하며 ADHD 치료용으로는 거부하였다.
일부 실시형태에서, 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD)의 치료가 필요한 대상체에서 주의력 결핍 과잉행동 장애를 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 치료적 유효량의 실로사이빈 또는 이의 활성 대사물질을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 대상체는 아동이다. 일부 실시형태에서, 대상체는 성인이다. 일부 실시형태에서, 대상체는 청소년이다.
일부 실시형태에서, 치료가 필요한 대상체는 주의력 결핍 우세형, 과잉행동/충동 우세형 또는 복합형으로부터 선택된 주의력 결핍 과잉행동 장애 하위유형을 가진다. 일부 실시형태에서, 주의력 결핍 과잉행동 장애 하위유형은 주의력 결핍 우세형이다. 일부 실시형태에서, 주의력 결핍 과잉행동 장애 하위유형은 과잉행동/충동 우세형이다. 일부 실시형태에서, 주의력 결핍 과잉행동 장애 하위유형은 복합형이다.
일부 실시형태에서, 대상체는 ADHD를 동반한 적어도 하나의 질환, 장애 또는 병태를 가진다. 일부 실시형태에서, 동반이환은 적대적 반항장애, 학습장애, 우울증, 불안감, 양극성 장애, 물질사용장애, 자폐 스펙트럼 장애, 인격장애, 강박장애, 또는 이들의 조합으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 동반이환은 적대적 반항장애이다. 일부 실시형태에서, 동반이환은 불안감이다.
일부 실시형태에서, 대상체는 실로사이빈(또는 이의 활성 대사물질)에 추가로 추가 요법이 투여된다. 일부 실시형태에서, 추가 요법은 자극제, 노르에피네프린 재흡수 저해제, α-아드레날린 작용제, 삼환식 항우울제, 모다피닐, 또는 이들의 조합이다. 일부 실시형태에서, 추가 요법은 자극제(예를 들어, 암페타민 또는 메틸페니데이트)이다. 일부 실시형태에서, 추가 요법은 노르에피네프린 재흡수 저해제(예를 들어, 아토목세틴 또는 레복세틴)이다.
일부 실시형태에서, 실로사이빈(또는 이의 활성 대사물질)의 대상체에 대한 투여는 ADHD의 적어도 한 가지 징후 또는 증상을 완화시킨다.
일부 실시형태에서, ADHD 평정 척도 V(ADHD-RS-V)는 주의력 결핍 장애, 예컨대, 주의력 결핍 과잉행동 장애의 증상을 등급화하는 데 사용된다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 방법에 따라 치료한 후에, 대상체의 ADHD 평정 척도 V 점수는 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95% 또는 약 100%만큼 감소된다.
일부 실시형태에서, 성인 자기 보고 척도는 주의력 결핍 장애, 예컨대, 주의력 결핍 과잉행동 장애의 증상을 평가하는 데 사용된다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 방법에 따른 치료 전에, 대상체는 성인 자기 보고 척도에 대한 점수가 24 초과이다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 방법에 따른 치료 전에, 대상체는 성인 자기 보고 척도에 대한 점수가 약 17 내지 23이다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 방법에 따라 치료한 후에, 대상체의 성인 자기 보고 척도는 상기 치료 전에 비해 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95% 또는 약 100%만큼 감소된다.
일부 실시형태에서, 성인에서 ADHD에 대한 진단적 면접은 ADHD를 진단하는 데 사용된다.
일부 실시형태에서, ADHD 연구자 증상 평정 척도(AISRS)는 주의력 결핍 장애, 예컨대, 주의력 결핍 과잉행동 장애의 증상을 평가하는 데 사용된다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 방법에 따라 치료한 후에, 대상체는 AISRS에 따른 ADHD의 적어도 1, 적어도 2, 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5, 적어도 6, 적어도 7, 적어도 8, 적어도 9, 적어도 10, 적어도 11, 적어도 12, 적어도 13, 적어도 14, 적어도 15, 적어도 16, 적어도 17, 또는 적어도 18가지 증상에서 개선을 경험한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 방법에 따라 치료한 후에, 대상체의 AISRS는 상기 치료 전에 비해 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95% 또는 약 100%만큼 감소된다.
일부 실시형태에서, 코너의 성인 주의력 결핍/과잉행동 장애 평정 척도는 주의력 결핍 장애, 예컨대, 주의력 결핍 과잉행동 장애의 증상을 평가하는 데 사용된다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 방법에 따라 치료한 후에, 대상체는 코너의 성인 주의력 결핍/과잉행동 장애 평정 척도에 따른 ADHD의 적어도 1, 적어도 2, 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5, 적어도 6, 적어도 7, 적어도 8, 적어도 9, 적어도 10, 적어도 11, 적어도 12, 적어도 13, 적어도 14, 적어도 15, 적어도 16, 적어도 17, 또는 적어도 18가지 증상에서 개선을 경험한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 방법에 따라 치료한 후에, 대상체의 코너의 성인 주의력 결핍/과잉행동 장애 평정 척도 총 점수는 상기 치료 전에 비해 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95% 또는 약 100%만큼 감소된다.
일부 실시형태에서, 주의력 변화 검사(TOVA) 점수는 주의력 결핍 장애, 예컨대, 주의력 결핍 과잉행동 장애의 증상을 평가하는 데 사용된다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 방법에 따라 치료하기 전에, 대상체의 TOVA 점수(Z-점수로서 보고됨)는 -1.80 이하이다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 방법에 따라 치료한 후에, 대상체의 TOVA 점수(Z-점수로서 보고됨)는 상기 치료 전에 비해 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 100%, 약 110%, 약 120%, 약 130%, 약 140%, 약 150%, 약 160%, 약 170%, 약 180%, 약 190%, 약 200%, 약 210%, 약 220%, 약 230%, 약 240%, 약 250%, 약 260%, 약 270%, 약 280%, 약 290%, 약 300% 이상만큼 증가된다.
일부 실시형태에서, 브라운 주의력 결핍 장애(BADD) 척도는 주의력 결핍 장애, 예컨대, 주의력 결핍 과잉행동 장애의 증상을 평가하는 데 사용된다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 방법에 따라 치료한 후에, 대상체의 BADD 총 점수는 상기 치료 전에 비해 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95% 또는 약 100%만큼 감소된다.
일부 실시형태에서, 아동 건강 상태에 대한 국립보건원(National Institute for Children's Health Quality: NICHQ) 밴더발트 평가 척도는 주의력 결핍 장애, 예컨대, 주의력 결핍 과잉행동 장애의 증상을 평가하는 데 사용된다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 방법에 따라 치료한 후에, NICHQ 밴더발트 평가 척도 점수는 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95% 또는 약 100%만큼 감소된다.
일부 실시형태에서, SNAP-IV 선생 및 부모 평정 척도는 주의력 결핍 장애, 예컨대, 주의력 결핍 과잉행동 장애의 증상을 평가하는 데 사용된다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 방법에 따라 치료한 후에, SNAP-IV 선생 및 부모 평정 척도 점수는 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95% 또는 약 100%만큼 감소된다. 일부 실시형태에서, 치료 전에, ADHD 부주의형인 대상체는 선생님 점수가 2.56 이상이거나 또는 부모 점수가 1.78 이상이다. 일부 실시형태에서, 치료 전에, ADHD 과잉행동-충동형인 대상체는 선생님 점수가 1.78 이상이거나 또는 부모 점수가 1.44 이상이다. 일부 실시형태에서, 치료 전에, ADHD 복합형인 대상체는 선생님 점수가 2.00 이상이거나 또는 부모 점수가 1.67 이상이다.
일부 실시형태에서, 코너-웰의 청소년 자기 보고 척도는 주의력 결핍 장애, 예컨대, 주의력 결핍 과잉행동 장애의 증상을 평가하는 데 사용된다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 방법에 따라 치료한 후에, 코너-웰의 청소년 자기 보고 척도는 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95% 또는 약 100%만큼 감소된다.
일부 실시형태에서, 아동 행동 점검표는 주의력 결핍 장애, 예컨대, 주의력 결핍 과잉행동 장애의 증상을 평가하는 데 사용된다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 방법에 따라 치료한 후에, 아동 행동 점검표 점수는 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95% 또는 약 100%만큼 감소된다.
일부 실시형태에서, 코너의 종합적 행동 평정 척도는 주의력 결핍 장애, 예컨대, 주의력 결핍 과잉행동 장애의 증상을 평가하는 데 사용된다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 방법에 따라 치료한 후에, 코너의 종합적 행동 평정 척도 점수는 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95% 또는 약 100%만큼 감소된다.
일부 실시형태에서, 성인 ADHD 삶의 질은 주의력 결핍 장애, 예컨대, 주의력 결핍 과잉행동 장애의 증상을 평가하는 데 사용된다. 일부 실시형태에서, 성인 ADHD 삶의 질은 ADHD 증상이 대상체의 삶의 질에 어떻게 영향을 미치는지를 평가하기 위해 사용된다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 방법에 따라 치료한 후에, 대상체의 성인 ADHD 삶의 질은 상기 치료 전에 비해 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 100%, 약 110%, 약 120%, 약 130%, 약 140%, 약 150%, 약 160%, 약 170%, 약 180%, 약 190%, 약 200%, 약 210%, 약 220%, 약 230%, 약 240%, 약 250%, 약 260%, 약 270%, 약 280%, 약 290%, 약 300% 이상만큼 증가된다.
일부 실시형태에서, 전반적 임상 인상척도는 주의력 결핍 장애, 예컨대, 주의력 결핍 과잉행동 장애의 증상을 평가하는 데 사용된다. 일부 실시형태에서, 전반적 임상 인상척도는 대상체가 얼마나 아픈지 또는 얼마나 기능장애가 있는지를 평가하는 데 사용된다. 일부 실시형태에서, CGI-중증도(CGI-S) 보조척도는 대상체의 질병 또는 기능이상의 중증도를 측정하는 데 사용된다. 일부 실시형태에서, CGI-개선(CGI-I) 보조척도는 대상체의 질병 또는 기능이상의 개선을 측정하는 데 사용된다. 일부 실시형태에서, CGI-Efficacy(CGI-E) 보조척도는 본 개시내용의 방법에 따른 치료 효능을 측정하는 데 사용된다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 방법에 따라 치료한 후에, CGI 점수의 하위점수는 상기 치료 전에 비해 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95% 또는 약 100%만큼 감소된다.
일부 실시형태에서, 전반적 기능 평가 척도(GAF)는 주의력 결핍 장애, 예컨대, 주의력 결핍 과잉행동 장애의 증상을 평가하는 데 사용된다. 일부 실시형태에서, GAF는 대상체의 매일의 기능을 평가하는 데 사용된다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 방법에 따라 치료한 후에, 대상체의 GAF는 상기 치료 전에 비해 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 100%, 약 110%, 약 120%, 약 130%, 약 140%, 약 150%, 약 160%, 약 170%, 약 180%, 약 190%, 약 200%, 약 210%, 약 220%, 약 230%, 약 240%, 약 250%, 약 260%, 약 270%, 약 280%, 약 290%, 약 300% 이상만큼 증가된다.
일부 실시형태에서, 치료가 필요한 대상체는 실로사이빈에 의한 처리 후에 감소된 ADHD 평정 척도 V 점수를 가진다. 일부 실시형태에서, 감소된 ADHD 평정 척도 V 점수는 실로사이빈 투여 후 약 1시간 내지 실로사이빈 투여 후 약 1년 이내에 관찰된다. 일부 실시형태에서, ADHD 평정 척도 V 점수는 약 20% 내지 약 100%만큼 감소된다.
간질
간질은 뇌에서의 비정상적 전기적 활성과 관련된 감각 이상, 의식소실, 또는 경련의 갑작스러운 재발 에피소드로 나타나는 신경학적 장애이다. 간질은 유전적 장애 또는 후천적 뇌 손상, 예컨대, 외상 또는 뇌졸중의 결과로서 일어날 수 있다. 발작 동안, 간질을 갖는 개인은 비정상적 행동, 증상 및 때때로 의식소실을 포함하는 감각을 경험한다. 발작 사이에 몇 가지 증상이 있다. 간질에 대한 통상적인 치료는 다양한 의약(예를 들어, 신경 통증 의약, 진정제, 항경련제), 및 일부 경우에, 수술, 장치 또는 식생활 변화를 포함한다.
일부 실시형태에서, 간질의 치료가 필요한 대상체에서 간질을 치료하는 방법이 제공되며, 치료적 유효량의 실로사이빈 또는 이의 활성 대사물질을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 간질은 전신성 간질(generalized epilepsy), 근간대 결신 발작을 수반한 간질, 초점간질, 전신간질 및 초점간질, 전신간질인지 또는 초점간질인지의 불명, 상염색체 우성 야행성 전두엽 간질, 아동기 결신 간질, 양성 롤란드 간질, 두세 증후군, 드라벳 증후군, 초기 근간대성 뇌병증, 지본스 증후군, 이동성 국소 발작을 수반하는 영아기 간질, 연속적인 스파이크 및 수면 동안의 몸 흔들기를 수반하는 간질성 뇌병증, 열병-관련 간질 증후군, 전두엽간질, 웨스트 증후군, 청소년 결신 간질, 소아 근육 간질, 랜도-크레프너 증후군, 레녹스-가스토 증후군, 오타하라 증후군, 파나이오토폴로스 증후군(Panayiotopoulos syndrome), 점진적 근간대성 간질, 반사 간질 또는 측두엽 간질이다. 일부 실시형태에서, 치료가 필요한 대상체는 전신성 긴장성-간대성, 경련성, 결신, 근간대, 간대성, 긴장성 또는 비강직성 발작이 있다.
일부 실시형태에서, 대상체는 간질을 동반한 한 가지 이상의 질환, 장애 또는 병태를 가진다. 일부 실시형태에서, 동반이환은 정신의학적 동반이환, 신경학적 동반이환, 또는 체성 병태(somatic condition)이다. 일부 실시형태에서, 정신의학적 동반이환은 양극성 장애, ADHD, 우울증, 불안감, 또는 이들의 조합이다. 일부 실시형태에서, 신경학적 동반이환은 편두통, 인지기능장애, 뇌졸중, 뇌혈관병, 또는 이들의 조합이다. 일부 실시형태에서, 신경학적 동반이환은 편두통이다. 일부 실시형태에서, 체성 병태는 심장, 염증 또는 폐 병태이다. 일부 실시형태에서, 심장 병태는 심장병이다. 일부 실시형태에서, 염증 병태는 자가면역질환이고, 자가면역질환은 관절염, 진성 당뇨병, 천식, 또는 이들의 조합이다. 일부 실시형태에서, 폐 병태는 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 만성 기관지염, 폐기종, 또는 이들의 조합이다.
일부 실시형태에서, 간질의 치료가 필요한 대상체에서 간질을 치료하는 방법은 추가 요법을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 추가 요법은 나트륨 통로 차단제, 칼슘 전류 저해제, 감마-아미노뷰티르산(GABA) 인핸서, 글루타메이트 수용체 길항제, 탄산 무수화 저해제, 호르몬, N-메틸-D-아스파르테이트(NMDA) 수용체 길항제, 시냅스 소포체 당단백질 2A(SV2A) 리간드, α-아미노-3-하이드록시-5-메틸-4-아이속옥사졸프로피온산(AMPA)/카이네이트 수용체 길항제, 또는 이들의 조합이다. 일부 실시형태에서, 추가 요법은 나트륨 통로 차단제이고, 나트륨 통로 차단제는 페니토인, 포스페니토인, 카바마제핀, 라모트리진, 또는 발프로에이트이다. 일부 실시형태에서, 추가 요법은 칼슘 통로 길항제이되, 칼슘 전류 저해제는 에토석시마이드 또는 발프로에이트이다. 일부 실시형태에서, 추가 요법은 GABA 인핸서이되, GABA 인핸서는 벤조다이아제핀, 바르비튜레이트, 프로가바이드, 프로게스테론, 가낙솔론, 비가바트린, 티아가빈, 가바펜틴 또는 발프로에이트이다. 일부 실시형태에서, 추가 요법은 NMDA 수용체 길항제이고, NMDA 수용체 길항제는 펠바메이트 또는 레베티라세탐이다. 일부 실시형태에서, 추가 요법은 AMPA/카이네이트 수용체 길항제이되, AMPA/카이네이트 수용체 길항제는 토피라메이트이다.
일부 실시형태에서, 대상체는 치료 후 1개월당 약 15% 내지 약 100%의 발작의 감소를 경험한다. 일부 실시형태에서, 대상체는 치료 후 약 15% 내지 약 100%의 발작 지속기간의 감소를 경험한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 방법에 따른 간질 치료 효능은 일기 평가, 임상의 또는 돌봄제공자에 의한 평가, 뇌파 또는 임상 발작 평정 척도를 이용하여 평가된다. 임상 발작 평정 척도의 비제한적 예는 VA 발작 빈도 및 중증도 척도(VA 척도), 챌폰트-국립 병원 발작 중증도 척도, 리버풀 발작 중증도 척도, 헤이그 발작 중증도 척도 또는 직업 위험 척도를 포함한다.
일부 실시형태에서, 대상체가 본 개시내용의 방법에 따라 치료된 후에, 대상체의 챌폰트-국립 병원 발작 중증도 척도 점수는 상기 치료 전에 비해 약 5% 내지 약 100%, 예를 들어, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95% 또는 약 100%만큼 감소된다.
일부 실시형태에서, 대상체가 본 개시내용의 방법에 따라 치료된 후에, 대상체의 리버풀 발작 중증도 척도 점수는 상기 치료 전에 비해 약 5% 내지 약 100%, 예를 들어, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95% 또는 약 100%만큼 감소된다.
일부 실시형태에서, 대상체가 본 개시내용의 방법에 치료된 후에, 대상체의 헤이그 발작 중증도 척도 점수는 상기 치료 전에 비해 약 5% 내지 약 100%, 예를 들어, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 100%, 약 110%, 약 120%, 약 130%, 약 140%, 약 150%, 약 160%, 약 170%, 약 180%, 약 190%, 약 200%, 약 210%, 약 220%, 약 230%, 약 240%, 약 250%, 약 260%, 약 270%, 약 280%, 약 290%, 약 300% 이상만큼 증가된다.
일부 실시형태에서, 대상체가 본 개시내용의 방법에 따라 치료된 후에, 대상체의 직업 위험 척도 점수는 상기 치료 전에 비해 약 5% 내지 약 100%, 예를 들어, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95% 또는 약 100%만큼 감소된다.
자폐증
자폐 스펙트럼 장애(ASD)는 사회적 상호작용 및 의사소통의 핵심 결여, 반복적 및 제한된 패턴의 거동 및 관심의 존재 및/또는 감각 자극에 대한 흔치 않은 반응성을 특징으로 하는 신경발달 증후군이다. DSM-5는 자폐성 장애, 아스퍼거 증후군, 달리 구체화되지 않는 전반적 발달장애(PDD-NOS) 및 소아기 붕괴성 장애의 이전의 진단을 포함하도록 자폐 스펙트럼 장애를 재정립하였다. ASD를 갖는 개체의 대략 31%는 70 미만의 지능지수(IQ)로서 정해지는 지적 장애를 가지며, 추가 25%는 경계 범위(IQ, 71 내지 85)에 있으며, 대략 1/3은 무발화이다.
현재까지, ASD의 병인론 및 병리 생태학은 대체로 알려져 있지 않으며, 다인성으로 간주되고, 집단의 균일성을 제공한다. 최근의 연구는 ASD의 원인이 주로 유전적이며(유전율은 대략 80%임), 환경 인자의 상대적 기여는 이전의 생각보다 더 적다는 것을 시사하였다. ASD 사례의 대략 85%는 알려진 병인 원인 없이 특발성이다. 대조적으로, 증후군 자폐증은 종종 ASD를 포함하는 신체 이상 및 신경행동 표현형을 정의하였고, 예는 취약 X 증후군, 레트 증후군 및 복합 결절성 경화증을 포함하고, 또한 ASD를 갖는 대략 30 내지 50%의 기화를 갖고; ASD의 이들 증후군 원인은, 예를 들어, 취약 X 증후군의 FMR1에서 위험 유전자에서의 근본적인 이상을 확인하기 위해 유전자 검사에 의해 확인될 수 있다. 다수의 ASD 위험 유전자는 신경돌기 성장, 시냅스 가소성 및 시냅스 생성과 같은 시냅스 전달 과정과 관련되는데, 이는 ASD 병리 생태학에서의 이들의 개선을 시사한다.
기재된 ASD의 핵심 증상에 추가로, 본 이질적 집단의 손상된 기능 및 감소된 삶의 질의 다른 중요한 공급원은 관련된 증상뿐만 아니라 동반 정신의학적 장애이다. ASD-관련 증상 및 저항하는 행동은 이노성, 공격성, 자해행동, 운동장애 및 인지결손, 예컨대, 인지 유연성, 지속적 주의, 작업 기억, 일화 기억 및 집행기능의 결손을 포함한다. 동시 발생하는 정신의학적 장애의 보고된 유병률 및 진단은 상당히 다르지만, 정신의학적 장애는 일반 집단에서보다 ASD에서 더 우세한 것으로 간주된다. 최근의 체계적 검토 및 메타-분석은 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD) 및 불안감 장애가 ASD에서 가장 통상적인 동반 병태라는 것을 시사한다. ASD에서 우세한 다른 정신의학적 장애는 수면-각성 장애; 파괴적, 충동-조절 및 행동장애; 우울장애; 강박장애(OCD); 양극성 장애 및 조현병 스펙트럼 장애를 포함한다. 우울증은 또한 ASD를 갖는 개체에서 더 우세하다.
현재, ASD의 핵심 증상에 대해 승인받은 약학적 치료는 없다. ASD 집단에서 FDA-승인된 유일한 약물요법은 연관 이노성에 대해 리스페리돈 및 아리피프라졸이고; 리스페리돈은 2세대 항정신병 약물이고, 5세 이상의 아동에 대해 2006년에 ASD-관련 이노성을 치료하기 위해 FDA에 의해 승인된 첫 번째 약물이었고, 항정신제인 아리피프라졸은 6 내지 17세에 아동에서의 동일한 적응증에 대해 2009년에 FDA에 의해 승인되었다. 다시 핵심 증상의 치료에 대해 승인되지 않은 ASD-관련 증상 관리를 위해 사용된 다른 "오프-라벨(off-label)" 약학적 개입은 이노성 및 공격성에 대해 전형적인 항정신병제인 할로페리돌; 불안감 장애에 대해 선택적-세로토닌 재흡수 저해제(SSRI)인 설트랄린; 사회성 결여에 대해 현재 개발 중인 신경펩타이드 옥시토신; 과잉행동 및 부주의에 대해 자극제 메틸페니데이트, ADHD 의약 및 벤라팍신, 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 저해제(SNRI); 반복적 행동에 대해 SSRI 플루옥세틴 및 시탈로프람 및 인지 기능장애에 대해 N-메틸-D-아스파르테이트(NMDA) 수용체 길항제인 메만틴 및 아세틸콜린에스터라제 저해제인 리바스티그민을 포함한다. ASD에 대한 비약학적 치료는 심리사회적 개입, 예컨대, 응용행동분석(ABA), 초기 집중 개입, 사회 기술 훈련 및 인지 행동 요법을 포함한다.
일부 실시형태에서, 자폐 스펙트럼 장애(ASD) 또는 이의 증상의 치료가 필요한 대상체에서 자폐 스펙트럼 장애 또는 이의 증상을 치료하는 방법은 치료적 유효량의 실로사이빈 또는 이의 활성 대사물질을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, ASD는 자폐성 장애, 아스퍼거 증후군, 달리 구체화되지 않는 전반적 발달장애(PDD-NOS), 소아기 붕괴성 장애 또는 이들의 조합이다. 일부 실시형태에서, ASD의 징후 또는 증상은 이노성, 반복적 행동, 제한된 행동, 감각 자극에 대한 흔치않은 반응, 사회적 의사소통 결여, 공격성, 자해행동, 운동장애, 인지결손, 또는 이들의 조합이다.
일부 실시형태에서, 대상체는 무발화이다.
일부 실시형태에서, 대상체는 지능지수(IQ)가 약 71 내지 약 85이다. 일부 실시형태에서, 대상체는 IQ가 약 70 이하이다. 일부 실시형태에서, 대상체는 IQ가 약 70 내지 약 79의 범위에 있다. 일부 실시형태에서, 대상체는 IQ가 약 80 내지 약 89의 범위에 있다. 일부 실시형태에서, 대상체는 IQ가 약 90 내지 약 109의 범위에 있다. 일부 실시형태에서, 대상체는 IQ가 약 110 내지 약 119의 범위에 있다. 일부 실시형태에서, 대상체는 IQ가 약 120 내지 약 129의 범위에 있다. 일부 실시형태에서, 대상체는 IQ가 약 130 초과이다.
일부 실시형태에서, 대상체는 인지 유연성, 지속적 주의, 작업 기억, 일화 기억, 집행기능 또는 이들의 조합에서의 인지결손을 겪고 있다.
일부 실시형태에서, 대상체는 ASD를 동반한 한 가지 이상의 질환, 장애 또는 병태를 가진다. 일부 실시형태에서, 동반이환은 정신의학적 장애, 예컨대, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 불안감 장애, 수면각성 장애, 충동조절, 분열성 행동, 행동장애, 우울장애, 강박 및 관련 장애, 양극성 장애, 조현병, 또는 이들의 조합이다. 일부 실시형태에서, 동반이환은 염증 장애, 위장 장애, 간질 또는 이들의 조합이다.
일부 실시형태에서, ASD 또는 이의 증상을 치료하는 방법은 1종의 추가적인 치료제를 대상체에게 투여하는 단계를 더 포함한다. 일부 실시형태에서, 적어도 1종의 추가적인 치료제는 리스페리다이온 또는 아리피프라졸이다. 일부 실시형태에서, 적어도 1종의 추가적인 치료제는 항우울제, 예컨대, SSRI(선택적 세로토닌 재흡수 저해제), MAOI(모노아민 옥시다제 저해제), SNRI(세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 저해제) 및 TCA(삼환식 항우울제)이다. 예를 들어, 항우울제는 시탈로프람, 에스시탈로프람, 플루옥세틴, 플루복사민, 파록세틴, 설트랄린, 보티옥세틴, 빌라조돈, 둘록세틴, 벤라팍신, 데스벤라팍신, 레보밀나시프란, 아미트립틸린, 아목사핀, 클로미프라민, 데시프라민, 데시프라민, 독세핀, 이미프라민, 노르트립틸린, 프로트립틸린, 트라이미프라민, 미르타자핀, 부프로피온, 트라조돈, 보티옥세틴 또는 빌라조돈일 수 있다.
일부 실시형태에서, 자폐증 진단 관찰 척도, 2판(ADOS-2), 자폐증 진단적 면접 - 개정판(ADI-R), 아동기 자폐 평정 척도, 2판(CARS2), 바인랜드-II 적응행동척도(Vineland-II Adaptive Behavior Scales: VABS-2), 문제 행동 점검표(ABC), 아동행동점검표(CBCL), 자폐 행동 검사(ABI), 사회성 반응 척도, 2판(SRS-2), 반복적 행동 척도 - 개정판(RBS-R), 오하이오 자폐증 임상 인상 척도-개선(OACIS-I), 오하이오 자폐증 임상 인상 척도- 중증도(OACIS-S), 길리암 자폐증 평정 척도- 3판(GARS-3), 사회적 의사소통 설문지(SCQ), 자폐증 지수 검사(AQ), 성인 반복 행동 설문지-2 (RBQ-2A), 또는 이들의 조합은 본 개시내용의 방법에 따른 치료 효능을 평가하는 데 사용된다.
일부 실시형태에서, 자폐증 진단 관찰 척도, 2판(ADOS-2)은 본 개시내용의 방법에 따라 자폐 스펙트럼 장애를 진단하고/하거나 치료 효능을 평가하는 데 사용된다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 방법에 따른 치료 후에, ADOS-2에 대한 대상체의 종합점수는 상기 치료 전에 비해 적어도 약 5%, 예를 들어, 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 100% 이상만큼 감소된다.
일부 실시형태에서, 자폐증 진단 면접 - 개정판(ADI-R)은 본 개시내용의 방법에 따라 자폐 스펙트럼 장애를 진단하고/하거나 치료 효능을 평가하는 데 사용된다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 방법에 따른 치료 후에, ADI-R에 대한 대상체의 점수는 상기 치료 전에 비해 적어도 약 5%, 예를 들어, 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 100% 이상만큼 감소된다. 일부 실시형태에서, 아동기 자폐 평정 척도, 2판(CARS-2)은 본 개시내용의 방법에 따른 치료 효능을 평가하는 데 사용된다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 방법에 따른 치료 후에, 대상체 CARS-2 점수는 상기 치료 전에 비해 약 5% 내지 약 100%, 예를 들어, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95% 또는 약 100%만큼 감소된다.
일부 실시형태에서, 바인랜드-II 적응행동척도(VABS-2)는 본 개시내용의 방법에 따른 치료 효능을 평가하는 데 사용된다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 방법에 따른 치료 후에, VABS-2에 대한 대상체의 종합점수는 상기 치료 전에 비해 적어도 약 5%, 예를 들어, 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 100% 이상만큼 감소된다.
일부 실시형태에서, 문제 행동 점검표 - 2판(ABC)은 본 개시내용의 방법에 따른 치료 효능을 평가하는 데 사용된다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 방법에 따른 치료 후에, 대상체 ABC 점수는 상기 치료 전에 비해 약 5% 내지 약 100%, 예를 들어, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95% 또는 약 100%만큼 감소된다.
일부 실시형태에서, 아동행동점검표(CBCL)는 본 개시내용의 방법에 따른 치료 효능을 평가하는 데 사용된다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 방법에 따른 치료 후에, 대상체의 CBCL 백분위는 상기 치료 전에 비해 약 5% 내지 약 100%, 예를 들어, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95% 또는 약 100%만큼 감소된다.
일부 실시형태에서, 자폐 행동 검사(ABI)는 본 개시내용의 방법에 따른 치료 효능을 평가하는 데 사용된다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 방법에 따른 치료 후에, 대상체의 ABI 점수는 상기 치료 전에 비해 약 5% 내지 약 100%, 예를 들어, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95% 또는 약 100%만큼 감소된다.
일부 실시형태에서, 사회성 반응 척도, 2판(SRS-2)은 본 개시내용의 방법에 따른 치료 효능을 평가하는 데 사용된다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 방법에 따른 치료 후에, 대상체의 SRS-2 프록시 버전 t-점수는 상기 치료 전에 비해 약 5% 내지 약 100%, 예를 들어, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95% 또는 약 100%만큼 감소된다.
일부 실시형태에서, 반복적 행동 척도 - 개정판(RBS-R)은 본 개시내용의 방법에 따른 치료 효능을 평가하는 데 사용된다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 방법에 따른 치료 후에, 대상체의 RBS-R 점수는 상기 치료 전에 비해 약 5% 내지 약 100%, 예를 들어, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95% 또는 약 100%만큼 감소된다.
일부 실시형태에서, 오하이오 자폐증 임상 인상 척도-개선/중증도(OACIS-I/S)는 본 개시내용의 방법에 따른 치료 효능을 평가하는 데 사용된다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 방법에 따른 치료 후에, 대상체의 OACIS-I 및/또는 OACIS-S 점수는 상기 치료 전에 비해 약 5% 내지 약 100%, 예를 들어, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95% 또는 약 100%만큼 감소된다.
일부 실시형태에서, 길리암 자폐증 평정 척도- 3판(GARS-3)은 본 개시내용의 방법에 따른 치료 효능을 평가하는 데 사용된다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 방법에 따른 치료 후에, 대상체의 GARS-3 점수는 상기 치료 전에 비해 약 5% 내지 약 100%, 예를 들어, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95% 또는 약 100%만큼 감소된다.
일부 실시형태에서, 자폐증 지수 검사(AQ)는 본 개시내용의 방법에 따른 치료 효능을 평가하는 데 사용된다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 방법에 따른 치료 후에, 대상체의 AQ 점수는 상기 치료 전에 비해 약 5% 내지 약 100%, 예를 들어, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95% 또는 약 100%만큼 감소된다.
일부 실시형태에서, 성인 반복 행동 설문지-2(RBQ-2A)는 본 개시내용의 방법에 따른 치료 효능을 평가하는 데 사용된다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 방법에 따른 치료 후에, 대상체의 RBQ-2A 점수는 상기 치료 전에 비해 약 5% 내지 약 100%, 예를 들어, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95% 또는 약 100%만큼 감소된다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 바인랜드-II 적응 행동(VABS-2) 점수를 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 증가된 VABS-2 점수는 실로사이빈 투여 후 1개월 이내에 관찰된다. 일부 실시형태에서, VABS-2 점수는 적어도 약 5%, 약 10%, 약 15%만큼 또는 적어도 약 20%만큼 감소된다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 사회성 반응 척도, 2판(SRS-2)에 대해 대상체의 프록시 버전-t 점수를 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 감소된 프록시 버전-t 점수는 실로사이빈 투여 후 1개월 이내에 관찰된다. 일부 실시형태에서, 프록시 버전-t 점수는 적어도 약 5%, 약 10%, 약 15%만큼 또는 적어도 약 20%만큼 감소된다.
수면-각성 장애
수면-각성 장애는 불면 장애, 과다수면장애, 기면증, 호흡-관련 수면 장애(예컨대, 수면 무호흡증), 생체리듬 수면-각성 장애, 느린 안구 운동 수면 각성장애, 악몽장애, 급속 안구 운동 수면 행동 장애, 하지 불안 증후군 및 물질/치료약물-유발 수면 장애를 포함하는 질환 또는 장애의 부류이다. 이들 장애를 갖는 개체는 전형적으로 종종 낮 시간의 고통을 야기하는 수면의 질, 시간 및 양에 관한 불만의 수면각성 불평을 제시한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 불면은 수면에 대한 개체의 어려움을 지칭한다. 이는 다음의 기준을 이용하여 진단된다: (1) 잠드는 것, 자고 있는 것 또는 비회복성 수면의 어려움; (2) 수면에 적절한 기회 및 환경에도 불구하고 이 어려움이 존재함; (3) 이런 수면 장애가 주간의 장애 또는 괴로움과 연관됨; 및 (4) 이런 수면의 어려움이 1주당 적어도 3회 일어나며, 적어도 1개월 동안 문제가 됨. 불면 장애는 만성(수면장애가 1주에 적어도 3회 일어나며 마지막 3개월 동안 존재함), 단기간(수면장애가 최대 3개월의 기간 동안 존재함) 및 기타(만성 불면 또는 단기간 불면 장애의 기준을 충족시키지 않는 수면을 개시 또는 유지하는 것의 어려움)로서 분류될 수 있다. 1차 불면은 다른 인자와 독립적으로 일어나며, 일반적 정신생리적 과다각성과 관련될 수 있다.
과다수면장애는 3가지 다음의 증상 중 하나와 함께 7시간 이상의 수면 질을 가진 후조차, 사람이 졸음의 유의미한 에피소드를 경험하는 병태이다; 반복적인 수면 기간 또는 같은 날 잠에 드는 시간, 비회복성인 하루 9시간 초과의 장기간의 주요 수면 에피소드 또는 갑작스러운 각성 후에 완전히 깨어나는 것의 어려움. 이 장애는 또한 과도한 주간 졸림증, 과도한 주간 졸음 및 과수면을 특징으로 할 수 있다. 수면과다증의 정확한 원인은 알려져 있지 않지만, 위험 인자는 스트레스, 약물 사용, 두부 외상의 이전의 병력 및 수면과다증의 가족력을 포함한다.
임상적으로, 기면증은 개인적으로 및 사회적으로 장애가 될 수 있는 과도한 주간 졸림증을 나타낸다. 탈력 발작, 수면 마비 및 최면성 또는 출면시 환각이 또한 존재할 수 있다. 2가지 유형의 기면증이 있다; 1(탈력 발작 있음; 불면 동안 REM 수면의 침범을 나타내는 것으로 생각되는 감정에 의해 촉발된 일시적 근육 쇠약) 및 2형(탈력 발작 없음). 1, 2형 기면증 및 특발성 수면과다증은 수면과다증의 아형이다.
용어 "호흡-관련 수면 장애"는 만성 또는 빈번한 코골이에서 상기도 저항 증후군, 수면 무호흡증 또는 일부 경우에 비만 호흡저하 증후군까지의 범위인 호흡 이상 범위를 지칭한다. 수면 무호흡증(CSA)은 수면 동안 호흡에 대한 욕구가 부족하여, 환기가 불충분하거나 결여되고, 기체 교환이 저하되는 것을 특징으로 하며, 기류 중단 동안 호흡 노력이 결여된 것으로 정의된다. 특발성 CSA(ICSA)로도 알려진 1차 CSA라는 용어는 비통상적 유형의 CSA를 기재하되, 원인은 알려져 있지 않다. ICSA는 호흡 운동 뉴런까지의 감소된 신경 유입으로부터 초래된 무호흡 또는 저호흡의 주기적 에피소드를 특징으로 한다. ICSA 환자는 보통 코골이, 목격된 무호흡, 불안한 수면, 불면 및/또는 과도한 주간 졸림증의 불평이 존재한다.
수면-각성 장애는 한 가지 이상의 임상 측정, 예컨대, 평균 수면 잠복기(MSL), 다중 수면 잠복기 검사, 하이포크레틴(오렉신) 수준, 엡워스 졸음 척도(Epworth Sleepiness Scale: ESS)에서의 입면 급속 안구 운동 기간(SOREMP), 각성유지검사(MWT) 점수, 탈력 발작 및 탈력 발작-유사 에피소드, 객관적 및 주관적 수면 잠복기, 총 수면 시간(TST), 수면다윈검사, 불면 중증도 지수(ISI) 설문지, 기면증 중증도 척도, 피츠버그 수면 질 지수 점수, 엡워스 졸음 척도, 흐로닝언 수면 질 설문지(Groningen Sleep Quality Questionnaire), 무호흡 저호흡 지수, 악몽 경험 척도를 이용하여 진단 및/또는 평가될 수 있다.
수면-각성 장애는 한 가지 이상의 동반질환과 함께 일어날 수 있다. 이들 동반 병태는 수면각성 장애의 원인 또는 결과일 수 있고, 따라서 진단에 선행되거나, 진단과 동시에 일어나거나, 진단 후에 일어날 수 있다. 따라서, 동반 병태 및 수면-각성 장애는 양방향 관계를 가질 수 있고, 통상적인 기저 발병을 공유할 수 있다.
정신의학적 장애, 예컨대, 우울증, 불안감 및 정신병에 관련된 동일한 병리생리학적 메커니즘은 또한 불면 또는 수면과다증을 야기할 수 있다. 세로토닌 작동성 활성을 증가시키는 의약(예를 들어, 선택적 세로토닌 재흡수-저해제[SSRI])은 불면을 야기할 수 있다. 정신병의 원인과 관련된 증가된 도파민성 상태는 불면을 야기할 수 있다. 이는 약물-유도 정신병에도 해당되며 - 모범적인 예는 코카인-유도 정신병 및 불면이다.
불면은 기분 및 정동 장애, 예컨대, 주요 우울 장애(MDD), 조병 및 불안감을 상당히 동반하는 것으로 발견된다. 불면은 또한 물질 남용 장애 및 자폐 스펙트럼 장애를 갖는 대상체에서 통상적이다.
중추 신경계 수면과다증을 갖는 환자는 동반 의학, 신경학 및 정신의학적 병태 범주를 가질 수 있다. 수면과다증은 다중 정신의학적 및 물질 남용 장애, 특히, 불면, 불안감 및 우울증뿐만 아니라 항우울제 및 벤조다이아제핀 사용을 동반한다. 다른 동반 병태는 섭식 장애 및 비만, 당뇨병, 조현병, 섬유근육통, 편두통 두통, 인지 기능장애 및 심리사회적 손상을 포함할 수 있다.
기면증은 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD)를 동반할 수 있다. ADHD가 있는 개체는 수면 중 하지불안 증후군/주기적 사지 운동, 폐쇄성 수면 무호흡 또는 코골이, 규칙적 행동장애(몸 흔들기 및 헤드뱅잉) 및 사건수면과의 높은 관련도를 가진다.
기면증은 또한 정신의학적 장애를 상당히 동반한다. 우울한 기분은 가장 통상적으로 기재되는 정신의학적 증상이다. 많은 기면증 환자가 또한 우울증을 앓고 있다. 기면증을 갖는 다수의 환자에서 불안감 장애, 예컨대, 공황발작 및 사회불안장애가 보고되었다. 조현병 및 기면증은 또한 환각, 수면분절 및 정신병을 포함하는 증상이 상당히 중복된다. 동반 조현병 및 기면증은 보고되었지만, 상대적으로 희귀한 것으로 생각된다.
일부 수면발작 환자는 식품에 대한 압도적이고 지속적인 갈망, 구체적으로 폭식을 교정하기 위한 통제 및 제한 작용이 없는 엄청난 폭식을 보고한다.
일부 실시형태에서, 한 가지 이상의 수면-각성 장애의 치료가 필요한 대상체에서 수면 각성 장애를 치료하는 방법은 유효량의 실로사이빈 또는 이의 활성 대사물질을 대상체에 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 수면각성 장애는 불면, 수면과다증, 기면증, 탈력 발작, 특발성 수면과다증, 수면 마비, 최면성 환각, 출면시 환각, 호흡-관련 수면 장애, 생체리듬 수면각성 장애, 비-24시간 수면 각성 장애, 느린 안구 운동 수면 각성장애, 악몽장애, 급속 안구 운동 수면 행동 장애, 하지 불안 증후군, 의약-유발 수면 장애, 또는 물질-유발 수면 장애이다.
일부 실시형태에서, 수면각성 장애는 불면이다. 일부 실시형태에서, 불면은 만성이다. 일부 실시형태에서, 불면은 단기간이다.
일부 실시형태에서, 수면각성 장애는 수면과다증이다. 일부 실시형태에서, 수면과다증은 과도한 주간 졸림증, 과도한 주간 졸음 및/또는 수면과다증 중 하나 이상을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 수면 각성 장애는 기면증, 예컨대, 1 또는 2형 기면증이다.
일부 실시형태에서, 대상체는 실로사이빈 또는 이의 활성 대사물질에 의한 치료 전에 과도한 주간 졸림증, 탈력 발작, 수면 마비, 최면성 환각, 출면시 환각 또는 이들의 조합을 가진다. 일부 실시형태에서, 대상체는 실로사이빈 또는 이의 활성 대사물질에 의한 치료 동안에 과도한 주간 졸림증, 탈력 발작, 수면 마비, 최면성 환각, 출면시 환각 또는 이들의 조합의 개선을 경험한다.
일부 실시형태에서, 대상체는 실로사이빈 또는 이의 활성 대사물질에 의한 치료 후에 과도한 주간 졸림증, 탈력 발작, 수면 마비, 최면성 환각, 출면시 환각 또는 이들의 조합의 개선을 경험한다.
일부 실시형태에서, 수면각성 장애는 한 가지 이상의 호흡-관련 수면 장애이다. 예를 들어, 호흡-관련 수면 장애는 만성 코골이, 상기도 저항 증후군, 수면 무호흡 또는 비만 호흡저하 증후군일 수 있다. 일부 실시형태에서, 호흡-관련 수면 장애는 수면 무호흡, 예컨대, 수면 무호흡증(CSA)이다. 일부 실시형태에서, 수면 무호흡증은 1차 CSA, 체인-스토크스 호흡(Cheyne-Stokes Breathing: CSB), 높은 고도 주기적 호흡, CSB가 없는 의학적 병태로 인한 CSA, 의약 또는 물질로 인한 수면 무호흡증, 치료 중 발생한 중추성 무호흡 또는 이들의 조합이다. 일부 실시형태에서, 대상체는 실로사이빈에 의한 처리 후 1시간의 수면당 1 내지 30분 미만의 수면 무호흡을 경험한다. 예를 들어, 대상체는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30시간 이상당 수면 무호흡의 감소를 경험할 수 있다.
일부 실시형태에서, 대상체는 실로사이빈에 의한 처리 후 다음 중 한 가지 이상의 개선을 나타낸다: 평균 수면 잠복기(MSL); 다중 수면 잠복기 검사(MSLT); 하이포크레틴(오렉신) 수준; 엡워스 졸음 척도(ESS)의 입면 급속 안구 운동 기간(SOREMP); 각성유지검사(MWT) 점수; 탈력 발작 및 탈력 발작-유사 에피소드; 객관적 및 주관적 수면 잠복기; 총 수면 시간(TST); 수면다윈검사; 불면 중증도 지수(ISI) 설문지; 기면증 중증도 척도; 피츠버그 수면 질 지수 점수; 엡워스 졸음 척도; 흐로닝언 수면 질 설문지; 무호흡 저호흡 지수; 및 악몽 경험 척도.
일부 실시형태에서, 대상체는 치료 전 이들의 MSLT 점수에 비해 본 명세서에 기재된 바와 같은 실로사이빈에 의한 처리 후 이들의 MSLT의 개선을 보여준다. 일부 실시형태에서, 대상체는 치료 전 이들의 MSLT 점수에 비해 본 명세서에 기재된 바와 같은 실로사이빈에 의한 처리 후 1 내지 10분 MSLT의 개선을 보여준다. 일부 실시형태에서, 대상체는 치료 전 이들의 MSLT 점수에 비해 본 명세서에 기재된 바와 같은 실로사이빈에 의한 처리 후 1 내지 5분 MSLT의 개선을 보여준다. 일부 실시형태에서, 대상체는 치료 전 이들의 MSLT 점수에 비해 본 명세서에 기재된 바와 같은 실로사이빈에 의한 처리 후 1 내지 3분 MSLT의 개선을 보여준다.
일부 실시형태에서, 대상체는 수면각성 장애를 동반한 한 가지 이상의 질환, 장애 또는 병태를 가진다. 예를 들어, 대상체는 기분장애, 정동 장애, 신경퇴행성 장애, 신경발달정신장애, 자폐 스펙트럼 장애 및 물질남용 장애 중 하나 이상을 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 대상체는 주요 우울 장애, 조병, 우울증, 불안감, 정신병, 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD), 파킨슨 장애, 자폐 스펙트럼 장애(ASD), 공황발작, 한 가지 이상의 사회불안장애, 한 가지 이상의 섭식 장애 및/또는 조현병을 가진다.
일부 실시형태에서, 한 가지 이상의 수면-각성 장애의 치료가 필요한 대상체에서 수면 각성 장애를 치료하는 방법은 적어도 1종의 추가적인 치료제를 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 치료제는 세로토닌 작동성 활성을 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 치료제는 선택적 세로토닌 재흡수-저해제이다.
일부 실시형태에서, 한 가지 이상의 수면-각성 장애의 치료가 필요한 대상체에서 수면 각성 장애를 치료하는 방법은 인지 행동 요법을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
만성 통증을 포함하는 통증
통증은 질환의 가장 통상적인 증상이며, 위험하고 유해한 자극으로부터의 보호를 제공한다. 고통을 야기하고 삶의 질을 감소시키는 감각 및 지각 현상이 있다. 더 나아가, 통증은 강도가 상황에 따라 다르며, 다른 신체 및 정신의학적 병태의 존재 하에 다를 수 있기 때문에 주관적인 감각이다. 따라서, 동일한 자극이라도 다른 개체의 경우 다르게 경험될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은, 용어 "만성 통증"은 급성 손상 또는 질환의 보통의 과정보다 더 길게 지속되는 통증, 예컨대, 수개월 또는 몇 년 동안 반복되는 통증을 지칭한다. "통각수용성 통증"은 너무 뜨겁거나, 차갑거나 또는 날카로운 것을 만지는 것과 같은 강한 자극의 존재 하에 활성화되는 고역치 통증이다. 이는 해로운 자극과의 접촉을 최소화하며, 즉각적인 조치와 주의를 요구한다. "신경성 동통"은 체성감각계의 병변 또는 질환에 의해 야기되는 만성 통증이며, 척수 및 뇌에 대한 감각 신호의 변경된 전달을 야기할 수 있다. 신경병성 통증과 관련된 병태는 다발성 경화증, 당뇨병성 신경병증, 대상포진후 신경통, 상완신경총 손상, 이질통, 인간 면역 결핍 바이러스(HIV) 감염, 절단, 신경손상통증, 뇌졸중, 암-관련 통증, 삼차 신경통, 중추 신경병성 통증, 외상 후 신경병증, 수술 후 신경병증, 경추 및 요추 다발성신경근병증, 한센병, 자가면역장애, 염증 장애, 채널병증 및 대사 장애를 포함한다. 통증 유형의 추가적인 예는 내장통증 및 뼈 통증을 포함한다.
절단은 말초 및 중추 신경계의 변화를 야기하고, 절단된 돌출부가 여전히 존재한다고 환자가 느끼는 환상사지감각을 야기한다. 환상사지통증은 더 이상 존재하지 않는 사지 영역에서 생기는 것으로 환자가 인식하는 통증이다. 이의 발병은 즉각적일 수 있거나, 몇 년 후에 나타날 수 있다. 환자에 의해 설명되는 통상적인 감각은 아린감, 욱신거림, 찌르는 느낌, 저리는 느낌이다.
통증 평가에서 사용되는 몇 가지 자기-보고 도구, 예컨대, 언어 평정 척도(통증 평정 척도), 행동 평정 척도(행동 효과에 기반한 통증 강도), SF-36 건강 조사 설문지로부터의 신체 통증 보조척도, 그레이시 박스 척도(통증 강도 및 불쾌함), 색 유사 척도, EQ5D 3-수준 통증 보조척도(통증 및 불편 척도), FACES, 얼굴 표정 통증 척도, 얼굴 감정 척도(통증을 나타내는 얼굴 표정을 이용하는 척도), 노인성 통증 사례 목록(가정적 통증 상황), 수치적 평정 척도(통증 평정 척도), 통증 온도계(온도계 그림과 함께 위치되는 언어 서술자), 언어 서술 척도(수치 척도와 함께/수치 척도 없이 언어 서술자를 이용하여 기재되는 통증), 랜드 쿠퍼 차트(신체의 카툰 특성규명), 시각 아날로그 척도(통증 강도), 간이 통증 조사(통증 강도, 위치, 기분에 대한 효과, 하루 활동에 대한 효과), 노인성 통증 척도(통증 강도, 통증으로 인한 이탈, 보행으로 인한 통증, 격렬한 활동으로 인한 통증, 및 다른 활동으로 인한 통증), 맥카프리 및 파세로의 초기 통증 평가 도구(통증 위치, 통증을 보다 양호하게 만드는 것/악화시키는 것), McGill 통증 설문지(통증 질, 위치, 악화 및 개선 인자), 총 통증 지수(0 내지 10의 척도를 이용하는 각 손 위치에 대한 통증 등급, 빈도, 중증도 및 마지막 3개월에 걸친 지속기간), 통증 행동 점검표(환자 통증 행동 평가), 웨스트 헤이븐-예일 다면평가 통증 조사(통증 중증도, 개입, 기분, 활동, 통제감, 지원, 삶의 질), 신경병성 증후군 및 징후의 리즈 평가(신경병성 통증 평가), Douleur Neuropathique en 4(신경병성 통증을 표시), 또는 painDETECT(신경병성 통증에 대한 선별)이 있다.
만성 통증은 종종 한 가지 이상의 추가적인 동반질환과 관련된다. 예를 들어, 만성 통증은 우울증, 불안감, 수면장애, 피로 또는 물질 사용 장애와 관련될 수 있다. 외상 후 절단은 다양한 정신의학적 장애, 예컨대, 주요 우울 장애, 외상 후 스트레스 장애, 자살생각 및 불안감을 야기할 수 있다.
신경병성 통증 증후군을 치료하기 위해 FDA에 의해 현재 승인된 약물은 가바펜틴, 프레가발린, 라모트리진, 카바마제핀, 둘록세틴, 5% 리도카인 패치, 오피오이드 진통제, 트라마돌 염산염, 삼환식 항우울제, 플루옥세틴 및 타펜타돌 연장 방출을 포함한다.
신경병성 통증에 대한 1선 치료는 삼환식 항우울제 및 세로토닌-노르아드레날린 재흡수 저해제를 포함하는 항우울제를 포함한다. 또한 칼슘 통로에서 작용하는 항경련제, 예컨대, 프레가발린 및 가바펜틴을 포함한다. 국소 리도카인 및 오피오이드는 종종 신경병성 통증에 대한 2선 및 3선 치료로서 사용된다. 다른 항간질제 약물 및 국소 캡사이신은 1선 및 2선 의약을 용인할 수 없거나 이에 반응하지 않는 환자에서 사용되는 3선 및 4선 치료로서 사용된다. 신경병성 통증을 치료하기 위해 사용되는 약물의 비제한적 목록은 하기를 포함한다: 항우울제(삼환식 항우울제(아미트립틸린), 세로토닌-노르아드레날린 재흡수 저해제(벤라팍신, 둘록세틴)), 항간질제(프레가발린, 가바펜틴), 리도카인, 캡사이신, 트라마돌, 보툴리눔 독소 A, 오피오이드 작용제(옥시코돈, 몰핀, 펜탄일), 카나비노이드, 케타민.
환상 사지 통증을 치료하기 위해 사용되는 약물 및 기타 요법의 비제한적 목록은 선제적 진통제 및 마취(즉, 수술전 기간 동안), 아세트아미노펜, 비스테로이드성 항-염증 약물(NSAIDS), 오피오이드, 항우울제, 항경련제, 보툴리눔 독소 B형 주사, 칼시토닌, NMDA 수용체 길항제를 포함한다.
일부 실시형태에서, 만성 통증의 치료가 필요한 대상체에서 만성 통증을 치료하는 방법이 제공되며, 치료적 유효량의 실로사이빈 또는 이의 활성 대사물질을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시형태에서, 만성 통증은 말초 신경병성 통증 병태에 의해 야기된다. 일부 실시형태에서, 말초 신경병성 통증 병태는 이질통을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 말초 신경병성 통증 병태는 대상포진후 신경통을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 만성 통증은 환상 사지 통증이다.
일부 실시형태에서, 만성 통증은 중추 신경병성 통증 병태에 의해 야기된다. 일부 실시형태에서, 중추 신경병성 통증 병태는 상완신경총 손상이다.
일부 실시형태에서, 만성 통증은 암 또는 암 치료에 의해 야기된다.
일부 실시형태에서, 실로사이빈의 투여는 대상체에서 통증의 빈도, 지속기간 또는 중증도를 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 통증의 빈도, 지속기간 또는 중증도 감소는 다음의 척도 중 한 가지 이상에 따라 측정된다: 언어 평정 척도, 행동 평정 척도, 신체 통증 보조척도(SF-36 건강 조사 설문지), 그레이시 박스 척도, 색 유사 척도, EQ5D 3수준 통증 보조척도, FACES, 얼굴 표정 통증 척도, 얼굴 감정 척도, 노인성 통증 사례 목록, 수치적 평정 척도, 통증 온도계, 언어 서술 척도, 랜드 쿠퍼 차트, 시각 아날로그 척도, 간이 통증 조사, 노인성 통증 척도, 맥카프리 및 파세로의 초기 통증 평가 도구, McGill 통증 설문지, 총 통증 지수, 통증 행동 점검표, 웨스트 헤이븐-예일 다면평가 통증 조사, 신경병성 증후군 및 징후의 리즈 평가, Douleur Neuropathique en 4, 또는 painDETECT.
일부 실시형태에서, 대상체에서 통증의 빈도, 지속기간 또는 중증도는 실로사이빈 투여의 24시간 이내에 개선된다. 일부 실시형태에서, 대상체에서 통증의 빈도, 지속기간 또는 중증도는 실로사이빈 투여의 1주 이내에 개선된다. 일부 실시형태에서, 대상체에서 통증의 빈도, 지속기간 또는 중증도는 실로사이빈 투여 후 적어도 1개월의 기간 동안 개선된다.
일부 실시형태에서, 대상체에서 통증의 빈도, 지속기간 또는 중증도는 실로사이빈 투여 후 적어도 3개월의 기간 동안 개선된다. 일부 실시형태에서, 대상체에서 통증의 빈도, 지속기간 또는 중증도는 실로사이빈 투여 후 적어도 12개월의 기간 동안 개선된다.
일부 실시형태에서, 실로사이빈의 투여 후 만성 통증을 치료하기 위해 대상체에게 투여한 다른 치료는 없다.
일부 실시형태에서, 통증 치료가 필요한 대상체에서 통증을 치료하는 방법은 적어도 1종의 추가적인 치료제를 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 적어도 1종의 추가적인 치료제는 삼환식 항우울제 또는 세로토닌-노르아드레날린 재흡수 저해제(SSRI)이다. 일부 실시형태에서, 적어도 1종의 추가적인 치료제는 프레가발린 또는 가바펜틴이다. 일부 실시형태에서, 적어도 1종의 추가적인 치료제는 리도카인, 캡사이신, 트라마돌, 보툴리눔 독소 A, 옥시코돈, 몰핀, 펜탄일, 칸나비노이드, 케타민, 아세트아미노펜, 비스테로이드성 항-염증 약물, 오피오이드, 칼시토닌 또는 NMDA 수용체 길항제이다.
염증 장애
염증은 면역 세포에 의해 비독성으로 인식되는 자극에 의해 촉발되는 적응 반응, 예컨대, 조직 손상 및 감염이다. 이들 촉발은 또한 관절염과 같은 자가면역 병태에서와 같이 조직 손상으로 인해 면역특권(immune privileged) 부위로부터 생긴 '자기' 단백질일 수 있다. 염증의 다른 비독성 촉발은 기관 이식물, 무해한 알레르기 유발물질 및 신생아의 용혈성 질환에서의 레서스(rhesus) 단백질을 포함한다.
급성 염증을 나타내는 것으로 간주되는 5가지 증상은 발적, 열, 종창, 통증 및 기능 상실로 이루어지지만, 일부 염증은 '조용히' 일어나며, 겉보기 증상을 야기하지 않는다.
전염증 사이토카인은 '유해한' 자극에 의한 활성화 시 면역 세포에 의해 방출되며, 표적 세포에서 신호전달을 통해 염증을 매개하고, 추가 면역 세포 보충을 유도한다. 따라서 신체에서(예를 들어, 생물학적 샘플, 예컨대, 혈액 또는 CSF 샘플에서) 사이토카인의 농도는 염증 마커로서 간주된다.
종양 괴사 인자 알파(TNFα), IL-6 및 IL-1b는 활성화된 대식세포(유해한 외래 물질 및 죽은 세포를 검출하고, 둘러싸고, 파괴할 수 있는 백혈구)에 의해 생성되는 전염증 사이토카인의 예이다. IL-6 및 TNFα는 모두는 아니지만 대부분 염증 상태에서 상승된다. 다른 전염증 사이토카인은, 예를 들어, IL-1(예를 들어, IL-1a, IL-1b), IL-2, IL-6, IL-8, IL-12, 및 추가적인 TNFα 생성을 포함한다. IL-10은 전염증 신호의 발현을 억제할 수 있다.
염증은 전세계적으로 이환율 및 사망률에 대한 주된 원인 중 일부의 생성 및 유지의 기저가 된다. 염증 질환은 종종 만성이며, 면역 신호 기능장애의 결과일 수 있다. 예시적인 면역 질환은 천식, 간염, 알레르기, 관절염, 염증성 장 질환, 피부염 및 실리악병을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 만성 염증 질환의 예는 뇌졸중, 만성 호흡기 질환, 심장 장애, 암, 비만 및 당뇨병을 포함한다. 더 나아가, 사이토카인 신호전달은 병리학적 통증, 예컨대, 염증 및 신경병성 통증의 개시 및 지속성에 관련된다.
염증 질환은 사이토카인 신호전달을 감소시키고 후속적으로 면역 활성화를 감소시키는 목적의 항-염증 요법에 의해 치료될 수 있다. 급성 염증 발생의 저해는 또한 만성 염증 질환의 유병률을 감소시킬 수 있다.
다음의 예시적인 항-염증 요법은 만성 및 급성 염증을 관리하기 위해 사용될 수 있다: 메트포민, 비-스테로이드성 항-염증 약물(NSAID), 스타틴, 코르티코스테로이드, 항체 및 메토트렉세이트.
염증 중증도를 평가하기 위해 다음과 같은 다양한 임상 측정이 사용될 수 있다:
일부 실시형태에서, 염증 감소가 필요한 대상체에서 염증을 감소시키는 방법이 제공되며, 치료적 유효량의 실로사이빈 또는 이의 활성 대사물질을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시형태에서, 염증은 급성이다. 일부 실시형태에서, 염증은 만성이다. 일부 실시형태에서, 염증은 전신성이다. 일부 실시형태에서, 염증은 국소이다. 일부 실시형태에서, 실로사이빈의 투여는 염증의 지속기간을 감소시킨다.
일부 실시형태에서, 실로사이빈의 투여는 대상체의 생물학적 샘플에서 적어도 하나의 염증 바이오마커 또는 지표 수준을 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 생물학적 샘플은 혈액 샘플, 예컨대, 혈청 샘플 또는 혈장 샘플이다. 일부 실시형태에서, 생물학적 샘플은 뇌 척수액(CSF) 샘플이다.
일부 실시형태에서, 염증 바이오마커는 전염증 사이토카인이다. 일부 실시형태에서, 전염증 사이토카인은 인터류킨-1(IL-1), 종양 괴사 인자(TNF), 감마-인터페론(IFN-γ), IL-1β, IL-6, IL-10, IL-12, IL-18, 과립구-대식세포 집락자극인자(GMCSF), C-X-C 케모카인 리간드 1(CXCL1) 또는 CXCL9이다. 일부 실시형태에서, 전염증 사이토카인은 TNF-α, IL-6, IL-1β 또는 IL-10이다. 일부 실시형태에서, 전염증 사이토카인은 CXCL1 또는 CXCL9이다. 일부 실시형태에서, 염증 바이오마커는 C-반응성 단백질(CRP), 호모시스테인 또는 헤모글로빈 A1c(HbA1c)이다. 일부 실시형태에서, 염증 지표는 혈장 점성도이다.
일부 실시형태에서, 적어도 하나의 염증 바이오마커 또는 지표 수준은 실로사이빈 투여의 24시간 이내에 감소된다. 일부 실시형태에서, 적어도 하나의 염증 바이오마커 또는 지표 수준은 실로사이빈 투여의 1주 이내에 감소된다.
일부 실시형태에서, 적어도 하나의 염증 바이오마커 또는 지표 수준은 실로사이빈 투여 후 적어도 1개월의 기간 동안 감소된다.
일부 실시형태에서, 적어도 하나의 염증 바이오마커 또는 지표 수준은 실로사이빈 투여 후 적어도 3개월의 기간 동안 감소된다. 일부 실시형태에서, 적어도 하나의 염증 바이오마커 또는 지표 수준은 실로사이빈 투여 후 적어도 12개월의 기간 동안 감소된다.
일부 실시형태에서, 실로사이빈 투여는 발열, 통증, 피부 발적 또는 종창 중 적어도 하나를 감소시키거나, 대상체에서 기능성을 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 발열, 통증, 피부 발적 또는 종창은 감소되거나, 기능성은 실로사이빈 투여 24시간 이내에 증가된다. 일부 실시형태에서, 발열, 통증, 피부 발적 또는 종창은 감소되거나, 기능은 실로사이빈 투여 1주 이내에 증가된다. 일부 실시형태에서, 발열, 통증, 피부 발적 또는 종창은 감소되거나, 기능은 실로사이빈 투여 후 적어도 1개월의 기간 동안 증가된다.
일부 실시형태에서, 발열, 통증, 피부 발적 또는 종창은 감소되거나, 기능은 실로사이빈 투여 후 적어도 3개월의 기간 동안 증가된다. 일부 실시형태에서, 발열, 통증, 피부 발적 또는 종창은 감소되거나, 기능은 실로사이빈 투여 후 적어도 12개월의 기간 동안 증가된다.
일부 실시형태에서, 실로사이빈의 투여 후 염증을 감소시키기 위해 대상체에게 투여한 다른 치료는 없다.
일부 실시형태에서, 염증 감소가 필요한 대상체에서 염증을 감소시키는 방법은 염증을 감소시키는 적어도 1종의 추가적인 치료제를 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 적어도 1종의 추가적인 치료제는 비-스테로이드성 항-염증 약물(NSAID), 예컨대, 이부프로펜, 아스피린 또는 나프록센이다. 일부 실시형태에서, 적어도 1종의 추가적인 치료제는 코르티코스테로이드, 예컨대, 코티손, 프레드니손 또는 메틸프레드니솔론이다. 일부 실시형태에서, 적어도 1종의 추가적인 치료제는 메트포민, 스타틴, 메토트렉세이트, 또는 항체이다.
일부 실시형태에서, 대상체는 천식, 셀리악병, 간염, 알레르기, 관절염, 과민성 대장 증후군(IBS) 또는 피부염을 가진다. 일부 실시형태에서, 대상체는 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증(ALS), 다발성 경화증(MS) 또는 자폐 스펙트럼 장애를 가진다.
일부 실시형태에서, 실로사이빈의 투여는 대상체에서 알레르기, 천식, 알츠하이머병, 당뇨병, 심혈관계 질환, 패혈증, 관절염, 관절질환, 염증성 장 질환 또는 피부염 중 하나 이상을 치료하거나 예방한다. 일부 실시형태에서, 실로사이빈의 투여는 대상체에서 만성 통증, 신경병성 통증 및 염증 통증 중 하나 이상을 치료하거나 예방한다. 일부 실시형태에서, 실로사이빈의 투여는 대상체에서 기분장애(예를 들어, 우울증)를 치료하거나 예방한다.
염증성 장 질환(IBD)
IBD는 위장(GI)관의 만성 염증을 특징으로 하는 크론병 및 궤양성 대장염을 포함하는 다양한 질환 및 장애를 설명하기 위해 사용되는 용어이다. 장기간의 염증은 GI관에 대한 손상을 초래한다.
크론병은 입에서 항문까지의 GI관의 임의의 부분에 영향을 미칠 수 있다. 손상된 영역은 건강한 조직 영역 옆에 있는 패치에서 나타난다. 전형적으로, 이는 대장/결장 앞 소장의 큰 부분에 영향을 미친다. 크론 관련 염증은 GI 관의 벽의 다중층을 통해 도달될 수 있다.
궤양성 대장염은 대장(결장) 및 직장에서 일어난다. 손상된 영역은 지속적이며(고르지 않음), 전형적으로 직장에서 시작하며, 결장으로 추가로 확산된다. 염증은 결장 내벽의 가장 안쪽 층에서만 존재한다.
IBD의 통상적인 증상은 지속적 설사, 복통, 직장 출혈, 혈변, 체중감소 및 피로를 포함한다. IBD에서, 면역계는 GI 관에서의 염증을 야기하는 환경적 촉발자에 부정확하게 반응한다. 다른 증상은 구강점막 질환, 피부 문제, 관절염, 또는 시각에 영향을 미치는 눈 문제를 포함할 수 있다. IBD 증상은 스트레스에 의해 악화될 수 있다. IBD의 정확한 원인은 알려져 있지 않지만, 유전적 성분이 있는 것으로 나타나며 - IBD의 가족력이 있는 개체는 질환이 발생할 가능성이 크다.
일부 실시형태에서, 염증성 장 질환(IBD)의 치료가 필요한 대상체에서 염증성 장 질환을 치료하는 방법이 제공되며, 치료적 유효량의 실로사이빈 또는 이의 활성 대사물질을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, IBD는 궤양성 대장염이다. 일부 실시형태에서, IBD는 크론병이다.
일부 실시형태에서, IBD의 적어도 하나의 징후 또는 증상은 실로사이빈 또는 이의 활성 대사물질의 투여 후에 개선된다. 일부 실시형태에서, IBD의 징후 또는 증상은 설사, 발열, 피로, 복통 및/또는 경련, 혈변, 식욕 감소, 또는 의도치 않은 체중감소이다. 일부 실시형태에서, 개선은 내시경검사에 의해 입증된다. 일부 실시형태에서, 개선은 생검에 의해 입증된다.
일부 실시형태에서, 대상체는 대상체는 또한 결장암을 가진다. 일부 실시형태에서, 대상체는 결장암을 치료하기 위해 의약을 복용 중에 있다.
일부 실시형태에서, 실로사이빈을 대상체에 투여하는 것은 메이요 점수(Mayo Score) 및/또는 궤양성 대장염 활성 지수(UCSAI)에서 개선을 야기한다. 메이요 점수와 UCSAI는 둘 다 대변 빈도의 스코어링, 직장 출혈, 내시경 소견 및 질환 활성의 의사의 평가를 포함한다.
일부 실시형태에서, IBD의 적어도 하나의 징후 또는 증상은 실로사이빈 투여의 24시간 이내에 개선된다. 일부 실시형태에서, IBD의 적어도 하나의 징후 또는 증상은 실로사이빈 투여의 1주 이내에 개선된다.
일부 실시형태에서, IBD의 적어도 하나의 징후 또는 증상은 실로사이빈의 투여 후 적어도 1개월의 기간 동안 개선된다. 일부 실시형태에서, IBD의 적어도 하나의 징후 또는 증상은 실로사이빈의 투여 후 적어도 3개월의 기간 동안 개선된다. 일부 실시형태에서, IBD의 적어도 하나의 징후 또는 증상은 실로사이빈의 투여 후 적어도 12개월의 기간 동안 개선된다.
일부 실시형태에서, 실로사이빈의 투여 후 IBD를 치료하기 위해 대상체에게 투여한 다른 치료는 없다.
일부 실시형태에서, 염증성 장 질환(IBD)의 치료가 필요한 대상체에서 염증성 장 질환을 치료하는 방법은 실로사이빈에 추가로 IBD를 치료하기 위한 적어도 1종의 추가적인 치료제를 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 적어도 1종의 추가적인 치료제는 아미노살리실레이트, 코르티코스테로이드(예를 들어, 프레드니손) 면역조절제, 또는 생물제제(예를 들어, 단클론성 항체)이다. 일부 실시형태에서, 대상체는 GI 관의 제거된 손상 부분에 실로사이빈의 투여 전에 또는 투여 후에 수술을 한다.
뇌졸중
뇌졸중은 뇌 혈액 공급의 갑작스런 막힘이다. 일부 뇌졸중은 뇌로 이어지는 동맥의 갑작스러운 차단에 의해 야기된다(허혈성 뇌졸중). 다른 뇌졸중은 혈관이 파열될 때 뇌 조직에 대한 출혈에 의해 야기된다(출혈성 뇌졸중). 일과성 허혈 발작(TIA) 또는 미니-뇌졸중에서, 뇌졸중의 증상은 단기간(약 1시간 미만)만 지속된다. 뇌 세포는 산소 및 영양소가 고갈되는 수분 이내에 죽기 시작한다. 초기 치료는 뇌 손상 및 다른 합병증을 감소시킬 수 있다.
뇌졸중은 갑작스런 쇠약, 감각상실 또는 말하기, 보기 또는 걷기의 어려움을 야기할 수 있다. 뇌의 다른 부분은 다른 영역 및 기능을 제어하기 때문에, 이는 뇌졸중이 영향받는 영역 바로 주변의 영역이다. 때때로 뇌졸중이 있는 사람은 두통이 있지만, 뇌졸중은 또한 완전히 무통증일 수 있다.
뇌졸중의 효과는 뇌의 어느 부분이 손상되는지와 얼마나 심하게 손상되는지에 따라 다르다. 뇌졸중은 때때로 일시적 또는 영구적 장애를 야기할 수 있다. 합병증은 (i) 근육 움직임의 마비 또는 손실(특히 신체 한쪽에 대해), (ii) 대화 또는 연하의 어려움, (iii) 기억 또는 사고의 어려움, (iv) 감정 문제, (v) 통증, (vi) 행동 또는 자기 치료 능력의 변화를 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 실로사이빈은 뇌졸중의 치료가 필요한 대상체에서 뇌졸중을 치료하는 데 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 뇌졸중의 치료가 필요한 대상체에서 뇌졸중을 치료하는 방법이 제공되며, 치료적 유효량의 실로사이빈 또는 이의 활성 대사물질을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 뇌졸중은 허혈성 뇌졸중이다. 일부 실시형태에서, 뇌졸중은 출혈성 뇌졸중이다.
일부 실시형태에서, 실로사이빈의 투여는 뇌졸중의 징후 또는 증후군을 개선시킨다. 뇌졸중의 징후 또는 증상은, 예를 들어, 팔, 얼굴 또는 다리의 마비, 수족냉증 또는 쇠약, 말하기 또는 담화 이해의 어려움, 착란상태, 분명하지 않은 발음의 담화, 시력 문제, 걷기가 어려움, 균형 또는 협응 상실, 현기증 또는 두통일 수 있다.
일부 실시형태에서, 뇌졸중의 징후 또는 증상은 실로사이빈 투여의 1시간 이내에 개선된다. 일부 실시형태에서, 뇌졸중의 징후 또는 증상은 실로사이빈 투여의 12시간 이내에 개선된다.
일부 실시형태에서, 뇌졸중의 징후 또는 증상은 실로사이빈의 투여 후 적어도 1개월의 기간 동안 개선된다. 일부 실시형태에서, 뇌졸중의 징후 또는 증상은 실로사이빈의 투여 후 적어도 3개월의 기간 동안 개선된다. 일부 실시형태에서, 뇌졸중의 징후 또는 증상은 실로사이빈의 투여 후 적어도 12개월의 기간 동안 개선된다.
일부 실시형태에서, 실로사이빈의 투여 후 뇌졸중을 치료하기 위해 대상체에게 투여한 다른 치료는 없다.
일부 실시형태에서, 뇌졸중의 치료가 필요한 대상체에서 뇌졸중의 치료 방법은 실로사이빈에 추가로 치료적 유효량의 적어도 1종의 추가적인 치료제를 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 추가적인 치료 약물은, 예를 들어, 항혈소판 약물(예를 들어, 아스피린) 또는 항응고제(예를 들어, 와파린, 다비가트란, 리바록사반, 아피자반, 에독사반)일 수 있다.
일부 실시형태에서, 실로사이빈은 뇌졸중으로부터 회복된 대상체를 치료하는 데 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 뇌졸중의 치료가 필요한 대상체에서 뇌졸중을 치료하는 방법은 치료적 유효량의 실로사이빈 또는 이의 활성 대사물질을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하되; 대상체는 뇌졸중으로부터 회복된다. 일부 실시형태에서, 대상체는 허혈성 뇌졸중으로부터 회복 중이다. 일부 실시형태에서, 대상체는 출혈성 뇌졸중으로부터 회복 중이다.
일부 실시형태에서, 실로사이빈의 투여는 뇌졸중에 의해 야기되는 병태를 개선시킨다. 일부 실시형태에서, 뇌졸중에 의해 야기되는 병태는 마비, 인지 문제, 담화 이해의 어려움, 말하기 어려움, 감정 제어 또는 표현의 어려움, 수족냉증, 손 또는 발의 통증, 씹기 또는 연하의 어려움, 방광 또는 대장 제어로 인한 문제이다.
일부 실시형태에서, 뇌졸중에 의해 야기되는 병태는 실로사이빈 투여의 24시간 이내에 개선된다. 일부 실시형태에서, 뇌졸중에 의해 야기되는 병태는 실로사이빈 투여의 1주 이내에 개선된다.
일부 실시형태에서, 뇌졸중에 의해 야기되는 병태는 실로사이빈의 투여 후 적어도 1개월의 기간 동안 개선된다. 일부 실시형태에서, 뇌졸중에 의해 야기되는 병태는 실로사이빈의 투여 후 적어도 3개월의 기간 동안 개선된다. 일부 실시형태에서, 뇌졸중에 의해 야기되는 병태는 실로사이빈의 투여 후 적어도 12개월의 기간 동안 개선된다.
일부 실시형태에서, 실로사이빈의 투여 후 뇌졸중에 의해 야기되는 병태를 치료하기 위해 대상체에게 투여한 다른 치료는 없다.
일부 실시형태에서, 뇌졸중으로부터 회복 중인 대상체의 치료 방법은 실로사이빈에 추가로 뇌졸중에 의해 야기되는 병태를 치료하기 위한 적어도 1종의 추가적인 치료제를 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시형태에서, 대상체는 우울증을 가진다. 일부 실시형태에서, 실로사이빈의 투여는 대상체에서 우울증을 완화시킨다.
근위축성 측삭 경화증(ALS)
ALS는 진행성 신경퇴행성 질환이다. ALS는 운동 신경원 질환(MND), 루게릭병 및 샤르코병으로도 알려져 있다. ALS는 뇌 및 척수에서 운동 뉴런을 공격하여 근육 쇠약 및 움직임 소실을 야기한다.
ALS는 전형적으로 40 내지 70세의 사람에 영향을 미친다. ALS의 징후 및 증상은 근육 경련, 근연축, 손, 다리, 발 또는 발목의 쇠약, 말하기 또는 연하의 어려움을 포함할 수 있다. 감각(청각, 시력, 후각, 미각 및 촉각)은 ALS에 의해 영향받지 않는다. 대부분의 경우에, 인지 기능은 영향받지 않는다. ALS의 대부분의 사례는 산발적이며, 대상체 가족에서의 질환 병력이 없다. 부모로부터의 유전자 돌연변이가 유전된 개체에서 적은 백분율의 ALS가 일어난다.
일부 실시형태에서, 근위축성 측삭 경화증(ALS)의 치료가 필요한 대상체에서 근위축성 측삭 경화증을 치료하는 방법이 제공되며, 치료적 유효량의 실로사이빈 또는 이의 활성 대사물질을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시형태에서, 실로사이빈의 투여는 ALS의 징후 또는 증후군을 개선시킨다. 일부 실시형태에서, ALS의 징후 또는 증상은 근연축, 근육 쇠약, 근육 뻣뻣함, 말하기 어려움, 연하의 어려움, 호흡의 어려움, 인지기능장애 또는 통증이다.
일부 실시형태에서, ALS의 징후 또는 증상은 실로사이빈 투여의 24시간 이내에 개선된다. 일부 실시형태에서, ALS의 징후 또는 증상은 실로사이빈 투여의 1주 이내에 개선된다.
일부 실시형태에서, ALS의 징후 또는 증상은 실로사이빈의 투여 후 적어도 1개월의 기간 동안 개선된다. 일부 실시형태에서, ALS의 징후 또는 증상은 실로사이빈의 투여 후 적어도 3개월의 기간 동안 개선된다. 일부 실시형태에서, ALS의 징후 또는 증상은 실로사이빈의 투여 후 적어도 12개월의 기간 동안 개선된다.
일부 실시형태에서, 실로사이빈의 투여 후 ALS를 치료하기 위해 대상체에게 투여한 다른 치료는 없다.
일부 실시형태에서, ALS 치료가 필요한 대상체에서 ALS를 치료하는 방법은 실로사이빈에 추가로 ALS를 치료하기 위한 적어도 1종의 추가적인 치료제를 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 적어도 1종의 추가적인 치료제는 리루졸(riluzole) 또는 에다라본(edaravone)이다.
일부 실시형태에서, 대상체는 우울증을 가진다. 일부 실시형태에서, 실로사이빈의 투여는 대상체에서 우울증을 완화시킨다.
다발성 경화증(MS)
다발성 경화증(MS)은 뇌 및 척수에서의 신경 세포의 절연 커버가 손상된 탈수초 질환이다. 이 손상은 신호를 전달하는 신경계 부분의 능력을 파괴하여, 신체, 정신 및 때때로 정신의학적 문제를 포함하는 다양한 징후 및 증상을 야기한다.
일부 실시형태에서, 다발성 경화증(MS)의 치료가 필요한 대상체에서 다발성 경화증의 치료 방법은 유효량의 실로사이빈 또는 이의 활성 대사물질을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, MS는 임상적 단독 증후군(CIS)이다. 일부 실시형태에서, MS는 재발-완화형 MS(RRMS)이다.
일부 실시형태에서, MS는 1차 진행성 MS(RRMS)이다. 일부 실시형태에서, MS는 2차 진행성 MS(SPMS)이다.
일부 실시형태에서, 실로사이빈의 투여는 MS의 징후 또는 증후군을 개선시킨다. 일부 실시형태에서, MS의 개선된 징후 또는 증상은 신경학적 증상 또는 징후, 예컨대, 자율, 시각, 운동 또는 감각 문제를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, MS의 개선된 징후 또는 증상은 복시, 한쪽 눈의 실명, 근육 쇠약, 감각 문제, 협응 문제, 민감도의 상실, 감각 변화, 예컨대, 아린감, 저리는 느낌 또는 수족냉증, 근육 쇠약, 흐린 시력, 매우 뚜렷한 반사, 근육 경련 또는 이동의 어려움; 협응 및 균형의 어려움(운동실조); 담화 또는 연하 문제, 시각 문제(안진, 시신경염 또는 복시), 피로감, 급성 또는 만성 통증, 및 방광 및 대장 문제(예컨대, 신경인성 방광)를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, MS의 개선된 징후 또는 증상은 사고의 어려움 및 감정 문제, 예컨대, 우울증 또는 불안정한 기분을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, MS의 개선된 징후 또는 증상은 유토프 현상, 보통의 온도보다 더 높은 온도에 노출로 인한 증상의 악화 및 러미츠 징후(Lhermitte's sign), 목을 구부릴 때 등으로 흐르는 전기적 감각의 감소 또는 하락을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 실로사이빈의 투여 후, 대상체는 이들의 확장형 장애 상태 척도(EDSS) 및/또는 다발성 경화증 기능적 종합점수의 개선을 보여준다.
일부 실시형태에서, MS의 징후 또는 증상은 실로사이빈 투여의 24시간 이내에 개선된다. 일부 실시형태에서, MS의 징후 또는 증상은 실로사이빈 투여의 1주 이내에 개선된다.
일부 실시형태에서, MS의 징후 또는 증상은 실로사이빈의 투여 후 적어도 1개월의 기간 동안 개선된다. 일부 실시형태에서, MS의 징후 또는 증상은 실로사이빈의 투여 후 적어도 3개월의 기간 동안 개선된다. 일부 실시형태에서, MS의 징후 또는 증상은 실로사이빈의 투여 후 적어도 12개월의 기간 동안 개선된다.
일부 실시형태에서, 실로사이빈의 투여 후 MS를 치료하기 위해 대상체에게 투여한 다른 치료는 없다.
일부 실시형태에서, MS 치료가 필요한 대상체에서 MS를 치료하는 방법은 실로사이빈에 추가로 MS를 치료하기 위한 적어도 1종의 추가적인 치료제를 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 적어도 1종의 추가적인 치료제는 인터페론 베타-1a, 인터페론 베타-1b, 글라티라머 아세테이트, 미톡산트론, 나탈리주맙, 핀골리모드, 테리플루노마이드, 다이메틸 퓨마레이트, 알렘투주맙, 오크렐리주맙, 시포니모드, 클라드리빈 및 오자니모드이다.
일부 실시형태에서, 대상체는 우울증을 가진다. 일부 실시형태에서, 실로사이빈의 투여는 대상체에서 우울증을 완화시킨다.
오피오이드 사용 장애
오피오이드 사용 장애(OUD)는 심각한 장애 또는 괴로움을 야기하는 오피오이드 사용 패턴이다. OUD는 다음의 증상 중 하나 이상을 특징으로 할 수 있다: (i) 다량으로 또는 의도보다 장기간 동안 오피오이드를 복용, (ii) 오피오이드 사용의 저하 또는 제어에 대한 지속적인 갈망 또는 성공적이지 않은 노력, (iii) 오피오이드 사용을 얻거나, 이용하거나, 회복하는 데 많은 시간을 소모함, (iv) 오피오이드 사용에 대한 갈망(강한 욕구 또는 충동), (v) 직장, 학교 또는 가정에서 주요 의무를 이행하지 못하게 하는 지속적인 오피오이드 사용, (vi) 반복적인 사회적 또는 개인적 문제를 야기함에도 불구하고 지속적인 오피오이드 사용, (vii) 오피오이드 사용으로 인해 중요한 사회적, 직업적 또는 레크리에이션 활동이 감소됨, (viii) 위험한 상황에서의 재발성 오피오이드 사용, (ix) 관련된 신체 또는 심리적 문제에도 불구하고 지속적 오피오이드 사용, (x) 내성(동일한 효과를 느끼기 위해 보다 고용량의 약물을 복용할 필요), 또는 (xi) 금단증상(약물의 부재 하에 통증 또는 다른 불편한 증상의 경험).
일부 실시형태에서, OUD의 치료가 필요한 대상체에서 OUD의 치료 방법은 유효량의 실로사이빈 또는 이의 활성 대사물질을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, OUD 재발의 예방이 필요한 대상체에서 OUD 재발의 예방 방법은 유효량의 실로사이빈 또는 이의 활성 대사물질을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시형태에서, 대상체는 실로사이빈의 투여 전에 1종 이상의 오피오이드 대체 요법(OST)을 복용하였다. 예시적인 OST의 비제한적 예는 메타돈, 부프레놀핀 또는 날트렉손을 포함한다. 일부 실시형태에서, 대상체는 실로사이빈의 투여 전에, 예를 들어, 실로사이빈 투여 전 적어도 1일, 적어도 1주, 또는 적어도 2주에 OST 복용을 중단한다. 일부 실시형태에서, 대상체는 실로사이빈 투여 후, 예를 들어, 실로사이빈 투여 후 적어도 1주, 적어도 1개월, 적어도 3개월 또는 적어도 6개월에 OST 복용을 계속한다. 일부 실시형태에서, 대상체는 실로사이빈 투여 후에 OST 복용을 중단한다.
일부 실시형태에서, 실로사이빈에 의한 처리는 적어도 1, 적어도 2, 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5, 적어도 6, 또는 적어도 7일만큼 대상체에서 1주당 오피오이드 사용 일수를 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 실로사이빈에 의한 처리는 적어도 1, 적어도 2, 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5, 적어도 6, 또는 적어도 7일만큼 대상체에서 1주당 OST 사용 일수를 감소시킨다.
일부 실시형태에서, 실로사이빈에 의한 처리는 실로사이빈 투여 후 적어도 1주, 적어도 2주, 적어도 1개월, 적어도 2개월, 적어도 3개월, 적어도 6개월, 적어도 9개월, 적어도 1년, 또는 적어도 5년 동안 대상체에서 재발을 예방하거나 또는 실질적으로 예방한다.
일부 실시형태에서, 실로사이빈에 의한 처리는 다음의 검사/평가 중 하나 이상에 대해 대상체 점수를 개선시킨다: C-SSRS, TLFB, OCS, SDS, MADRS, EQ-5D-5L, GAD-7, 의존 척도의 중증도, BIS-11, TIPI 및 통증 VAS. 이들 시험/평가를 이하의 표 9에 기재한다. 일부 실시형태에서, 대상체의 점수는 실로사이빈의 투여 후에 약 5%, 약 10%, 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 50% 이상만큼 증가된다. 일부 실시형태에서, 대상체의 점수는 실로사이빈의 투여 후에 약 1일, 약 3일, 약 5일, 약 7일, 약 10일, 약 2주, 약 1개월, 약 3개월, 약 6개월, 약 9개월 또는 약 12개월 이내에 개선된다. 일부 실시형태에서, 대상체의 점수는 실로사이빈의 투여 후 적어도 1일, 적어도 3일, 적어도 5일, 적어도 7일, 적어도 10일, 적어도 2주, 적어도 1개월, 적어도 3개월, 적어도 6개월, 적어도 9개월 또는 적어도 12개월의 기간 동안 증가된 채로 남아있다.
[표 9]
반사회적 인격장애
때때로 소시오패시(sociopathy)로 불리는 반사회적 인격장애는 사람이 지속적으로 옳고 그름에 대한 관심을 나타내지 않고 다른 사람의 권리 및 기분을 무시하는 정신장애이다. 반사회적 인격장애를 갖는 사람은 다른 사람을 가혹하게 또는 냉담한 무관심으로 적대시하거나, 조종하거나 다루는 경향이 있다. 이들은 전형적으로 이들의 행동에 대해 죄책감 또는 회한을 나타내지 않는다.
반사회적 인격장애를 갖는 개체는 종종 법을 위반하여, 범죄자가 된다. 이들은 거짓말을 하고, 폭력적이거나, 충동적으로 행동하고, 약물 및 알코올 사용으로 인한 문제를 가질 수 있다. 이러한 특징 때문에, 이 장애가 있는 사람은 전형적으로 가족, 직장 또는 학교와 관련된 책임을 수행할 수 없다.
반사회적 인격장애의 예시적인 징후 및 증상은 옳고 그름에 대한 무시, 다른 사람을 이용하기 위한 지속적인 거짓말 또는 속임수, 냉담하고, 냉소적이며, 다른 사람에게 무례함, 개인적인 이익 또는 개인적인 즐거움을 위해 다른 사람들을 조종하는 데 매력 또는 재치를 이용하는 것, 오만, 우월감 및 극도로 독선적임, 범죄 행위를 포함해서 법에 의한 반복되는 문제, 협박 및 부정직을 통해 다른 사람의 권리를 반복적으로 침해함, 충동적 또는 미리 계획하지 못함, 적개심, 상당한 이노성, 동요, 공격성 또는 폭력, 타인에 대한 공감 결여 및 타인에게 해를 끼친 것에 대한 회한의 결여, 자신 또는 다른 사람의 안전성에 관한 관심 없이 불필요하게 위험한 작업 또는 위험한 행동, 불량한 또는 폭력적인 관계, 행동의 부정적인 결과를 고려하지 않거나 그로부터 학습하지 못함, 일관되게 무책임하고 반복적으로 일이나 재정적 의무를 이행하지 못함을 포함한다.
일부 실시형태에서, 반사회적 인격장애의 치료가 필요한 대상체에서 반사회적 인격장애를 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 유효량의 실로사이빈 또는 이의 활성 대사물질을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 반사회적 인격장애 중 한 가지 이상의 징후 또는 증상은 실로사이빈 투여 후에 대상체에서 개선된다. 일부 실시형태에서, 대상체는 1종 이상의 추가적인 치료제가 투여된다.
일부 실시형태에서, 대상체는 한 가지 이상의 동반질환을 가진다. 예를 들어, 동반이환은 행동장애, 우울증 또는 불안감일 수 있다. 일부 실시형태에서, 실로사이빈은 동반이환의 적어도 하나의 징후 또는 증상을 개선시킨다.
사전 치료 요법 및 병용 요법
일부 실시형태에서, 치료가 필요한 대상체에 실로사이빈을 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법은 실로사이빈의 투여 전에 마그네슘으로 대상체를 사전 치료하는 단계를 더 포함한다. 때때로, 마그네슘은 실로사이빈 투여 전에 적어도 1일, 적어도 2일, 적어도 3일, 적어도 4일, 적어도 5일, 적어도 6일, 적어도 1주, 적어도 2주, 적어도 3주, 적어도 4주, 적어도 5주 또는 적어도 6주 동안 매일 투여된다. 일부 실시형태에서, 1일당 약 10㎎ 내지 약 500㎎의 마그네슘이 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 1일당 약 30㎎, 약 75㎎, 약 80㎎, 약 130㎎, 약 240㎎, 약 310㎎, 약 320㎎, 약 360㎎, 약 410㎎, 약 400㎎, 또는 약 420㎎이 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 마그네슘은 실로사이빈과 같은 날에 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 마그네슘은 실로사이빈 투여 직전에, 투여와 동시에 또는 투여 직후에 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 마그네슘 보충물은 마그네슘에 대한 대상체의 혈액 수준이 약 1.5 내지 약 2.5mEq/ℓ가 될 때까지 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 대상체의 혈중 마그네슘 수준이 약 1.5 내지 약 2.5 mEq/ℓ이라면, 실로사이빈은 대상체에게 투여되지 않는다.
일부 실시형태에서, 치료가 필요한 대상체에 실로사이빈을 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법은 실로사이빈의 투여 전에 나이아신으로 대상체를 사전 치료하는 단계를 더 포함한다. 때때로, 나이아신은 실로사이빈 투여 전에 적어도 1일, 적어도 2일, 적어도 3일, 적어도 4일, 적어도 5일, 적어도 6일, 적어도 1주, 적어도 2주, 적어도 3주, 적어도 4주, 적어도 5주 또는 적어도 6주 동안 매일 투여된다. 일부 실시형태에서, 1일당 약 1㎎ 내지 약 5,000㎎의 나이아신, 예를 들어, 약 1㎎ 내지 약 50㎎, 약 10㎎ 내지 약 100㎎, 약 100㎎ 내지 약 200㎎, 약 1㎎ 내지 약 200㎎, 약 100㎎ 내지 약 200㎎, 약 10㎎ 내지 약 50㎎, 약 10 내지 약 35㎎, 약 100㎎ 내지 약 500㎎, 또는 약 1,000㎎ 내지 약 3,000㎎이 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, (과량의 나이아신으로부터의 임의의 독성 노출을 피하지만) 1일당 약 10㎎, 약 14㎎, 약 15㎎, 약 16㎎, 약 20㎎, 약 30㎎, 약 35㎎, 약 50㎎, 약 60㎎, 약 75㎎, 약 100㎎, 약 200㎎, 약 250㎎, 약 300㎎, 약 350㎎, 약 400㎎, 약 450㎎, 약 500㎎, 약 550㎎, 약 600㎎, 약 650㎎, 약 700㎎, 약 750㎎, 약 800㎎, 약 850㎎, 약 900㎎, 약 950㎎, 약 1000㎎, 약 1500㎎, 약 2000㎎, 약 2500㎎, 또는 약 3000㎎의 나이아신이 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 나이아신은, 예를 들어, 남용 위험을 감소시키고/시키거나 효능을 개선시키기 위해 성분/구성성분으로서 포함된다. 일부 실시형태에서, 나이아신은 실로사이빈과 같은 날에 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 나이아신은 실로사이빈 투여 직전에, 투여와 동시에 또는 투여 직후에 대상체에게 투여된다.
일부 실시형태에서, 실로사이빈은 한 가지 이상의 추가적인 요법과 병용하여 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 실로사이빈은 한 가지 이상의 항우울제 또는 항불안제, 예컨대, SSRI, 삼환식 항우울제(TCA), 모노아민 옥시다제 저해제(MAOI) 또는 세로토닌 노르에피네프린 재흡수 저해제(SNRI)와 병용하여 대상체에게 투여된다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 실로사이빈에 의한 처리를 받고 있는 대상체에서 불안감을 감소시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 i) 실로사이빈 또는 이의 전구체 또는 유도체, 및 ii) 1종 이상의 벤조다이아제핀을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시형태에서, 1종 이상의 벤조다이아제핀은 실로사이빈 이의 전구체 또는 유도체와 거의 동시에 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 1종 이상의 벤조다이아제핀은 실로사이빈 이의 전구체 또는 유도체의 투여 전, 예컨대, 실로사이빈 이의 전구체 또는 유도체 투여의 약 10분, 약 15분, 약 20분, 약 30분, 약 45분, 약 60분, 약 75분, 약 90분, 약 105분, 약 120분, 약 150분, 또는 약 180분 전에 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 1종 이상의 벤조다이아제핀은 실로사이빈 이의 전구체 또는 유도체 후, 예컨대, 실로사이빈 이의 전구체 또는 유도체 투여의 약 10분, 약 15분, 약 20분, 약 30분, 약 45분, 약 60분, 약 75분, 약 90분, 약 105분, 약 120분, 약 150분, 또는 약 180분 후에 대상체에게 투여된다.
일부 실시형태에서, 1종 이상의 벤조다이아제핀은 불안감을 치료하기 위해 전형적으로 사용되는 용량보다 적은 용량, 예컨대, 전형적인 용량의 약 10%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50% 또는 75%로 투여된다. 일부 실시형태에서, 1종 이상의 벤조다이아제핀은 불안감을 치료하기 위해 전형적으로 사용되는 용량과 거의 동일한 용량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 1종 이상의 벤조다이아제핀은 불안감을 치료하기 위해 전형적으로 사용되는 용량보다 높은 용량, 예컨대, 전형적인 용량의 약 125%, 150%, 175%, 200%, 250% 또는 300%로 투여된다. 일부 실시형태에서, 1종 이상의 벤조다이아제핀은 대상체에게 경구로 투여된다.
일부 실시형태에서, 벤조다이아제핀은 아디나졸람, 알프라졸람, 벤타제팜, 브레타제닐, 브로마제팜, 브로마졸람, 브로티졸람, 카마제팜, 클로르디아제폭사이드, 시나제팜, 시놀라제팜, 클로바잠, 클로나제팜, 클로나졸람, 클로라제페이트, 클로티아제팜, 클록사졸람, 델로라제팜, 데스클로로에티졸람, 다이아제팜, 다이클라제팜, 에스타졸람, 에틸 카르플루제페이트, 에틸 로플라제페이트, 에티졸람, 플루알프라졸람, 플루브로마제팜, 플루브로마졸람, 플루클로티졸람, 플루니트라제팜, 플루니트라졸람, 플루라제팜, 플루타졸람, 플루토프라제팜, 할라제팜, 케타졸람, 로프라졸람, 로라제팜, 로르메타제팜, 메클로나제팜, 메다제팜, 메티졸람, 멕사졸람, 미다졸람, 니폭시팜, 니메타제팜, 니테마제팜, 니트라제팜, 니트라졸람, 노르다이아제팜, 노르플루라제팜, 옥사제팜, 페나제팜, 피나제팜, 프라제팜, 프레마제팜, 피라졸람, 쿠아제팜, 릴마자폰, 테마제팜, 테트라제팜 및 트라이아졸람으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시형태에서, 대상체는 1종 이상의 5-HT2A 특이적 길항제 및/또는 역작용제(inverse agonist)와 함께 본 명세서에 기재된 실로사이빈 또는 이의 전구체 또는 유도체가 투여된다. 일부 실시형태에서, 대상체는 실로사이빈 또는 이의 전구체 또는 유도체 및 1종 이상의 5-HT2A 특이적 길항제 및/또는 역작용제가 투여된다. 다른 실시형태에서, 대상체는 실로사이빈 투여 전에, 예컨대, 이하로 제한되는 것은 아니지만, 실로사이빈 투여의 약 10분, 약 15분, 약 20분, 약 30분, 약 45분, 약 60분, 약 75분, 약 90분, 약 105분, 약 120분, 약 150분 또는 약 180분 전에 1종 이상의 5-HT2A 특이적 길항제 및/또는 역작용제가 투여된다. 일부 실시형태에서, 대상체는 실로사이빈 투여 후에, 예컨대, 이하로 제한되는 것은 아니지만, 실로사이빈 투여의 약 10분, 약 15분, 약 20분, 약 30분, 약 45분, 약 60분, 약 75분, 약 90분, 약 105분, 약 120분, 약 150분 또는 약 180분 후에 1종 이상의 5-HT2A 특이적 길항제 및/또는 역작용제가 투여된다.
특정 실시형태에서, 1종 이상의 5-HT2A 특이적 길항제 및/또는 역작용제는 전형적으로 사용되는 용량보다 적은 용량, 예를 들어, 전형적인 용량의 약 10%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 또는 약 75%로 투여된다. 다른 실시형태에서, 1종 이상의 5-HT2A 특이적 길항제 및/또는 역작용제는 전형적으로 사용되는 용량과 동일한 용량으로 투여된다. 또 다른 실시형태에서, 1종 이상의 5-HT2A 특이적 길항제 및/또는 역작용제는 전형적으로 사용되는 용량보다 높은 용량, 예를 들어, 전형적인 용량의 약 125%, 약 150%, 약 175%, 약 200%, 약 250%, 또는 약 300%로 투여된다.
적합한 5-HT2A 길항제는 트라조돈, 미르타자핀, 메테르고린, 케탄세린, 리탄세린, 네파조돈, 클로자핀, 올란자핀, 쿠에티아핀, 리스페리돈, 아세나핀, MDL-100907, 사이프로헵타딘, 피조티펜, LY-367,265, 2-알킬-4-아릴-테트라하이드로-피리미도-아제핀, 9-아미노메틸-9,10-다이하이드로안트라센(AMDA), 할로페리돌, 클로르프로마진, 하이드록시진(아타락스), 5-MeO-NBpBrT, 니아프라진, 알탄세린, 아리피프라졸, 에토페리돈, 세토페론, 클로르프로틱센, 시나세린, 아다탄세린, 메디폭사민, 라우월신, 페녹시벤자민, 프루반세린, 데람시클란, 넬로탄세린, 루바조돈, 메피프라졸, 자일라미딘, R-(+)-알파-(2,3-다이메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로펜에틸)]-4-피페리딘메탄올(M100907), 미안세린, AT 1015, DV 7028, 에플리반세린, 4F 4PP, 파나세린, 알파-페닐-1-(2-페닐에틸)-4-피페리딘메탄올(MDL 11,939), 멜페론, 메설레진, 팔리페리돈, 1-[2-(3,4-다이하이드로-1H-2-벤조피란-1-일)에틸]-4-(4-플루오로페닐)피페라진 다이하이드로클로라이드(PNU 96415E), (2R,4R)-5-[2-[2-[2-(3-메톡시페닐)에틸]페녹시]에틸]-1-메틸-3-피롤리딘올(R-96544), 사르포그렐레이트, 스피페론, 지프라시돈, 조테핀, 및 7-[[4-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-1-피페라진일]카본일]-1H-인돌-3-카보나이트릴(EMD 281014)을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
적합한 5-HT2A 역작용제는 AC-90179, 넬로탄세린(APD-125), 에플리반세린, 피마반세린(ACP-103) 및 볼리나세린을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
특정 실시형태에서, 5-HT2A 길항제는 표 10의 화합물로부터 선택된다:
[표 10]
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 실로사이빈을 이용한 치료를 받는 대상체에서 외상성 환각제 경험과 관련된 부정적인 부작용을 감소시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 i) 실로사이빈 또는 이의 전구체 또는 유도체, 및 ii) 1종 이상의 카나비노이드 또는 칸나비노이드 유도체를 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시형태에서, 칸나비노이드는 THC(테트라하이드로카나비놀), THCA(테트라하이드로카나비놀산); CBD(칸나비다이올); CBDA(칸나비다이올산); CBN(카나비놀); CBG(칸나비게롤); CBC(카나비크로멘); CBL(카나바이사이클롤); CBV(칸나비바린); THCV(테트라하이드로칸나비바린); CBDV(칸나비다이바린); CBCV(칸나바이크로메바린); CBGV(칸나비게로바린); CBGM(칸나비게롤 모노메틸 에터); CBE(칸나비엘소인); 및 CBT(칸나비시트란)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시형태에서, 칸나비노이드는 CBD(칸나비다이올)이다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 질환, 장애 또는 병태의 적어도 한 가지 증상은 실로사이빈을 투여하고 24시간 이내에 완화된다. 일부 실시형태에서, 질환, 장애 또는 병태의 적어도 한 가지 증상은 투여 1주 이내에 완화된다. 일부 실시형태에서, 질환, 장애 또는 병태의 적어도 한 가지 증상은 투여 1개월 이내에 완화된다. 일부 실시형태에서, 질환, 장애 또는 병태의 적어도 한 가지 증상은 투여 6개월 이내에 완화된다. 일부 실시형태에서, 질환, 장애 또는 병태의 적어도 한 가지 증상은 투여 12개월 이내에 완화된다.
일부 실시형태에서, 질환, 장애 또는 병태의 적어도 한 가지 증상은 실로사이빈 투여 후 적어도 1개월의 기간 동안 완화된다. 일부 실시형태에서, 질환, 장애 또는 병태의 적어도 한 가지 증상은 투여 후 적어도 3개월의 기간 동안 완화된다. 일부 실시형태에서, 질환, 장애 또는 병태의 적어도 한 가지 증상은 투여 후 적어도 6개월의 기간 동안 완화된다. 일부 실시형태에서, 질환, 장애 또는 병태의 적어도 한 가지 증상은 투여 후 적어도 12개월의 기간 동안 완화된다.
일부 실시형태에서, 실로사이빈 투여 전 질환, 장애 또는 병태를 치료하기 위해 대상체에게 투여되는 다른 치료는 없다. 일부 실시형태에서, 실로사이빈 투여 후 질환, 장애 또는 병태를 치료하기 위해 대상체에게 투여되는 다른 치료는 없다.
실로사이빈의 안전성 및 효능
본 개시내용은 또한 본 명세서에 개시된 실로사이빈 사용의 안전성 및 효능에 관한 것이다. 다음은 실로사이빈, 및 특히 본 명세서에 개시된 바와 같이 투여되는 본 명세서에 개시된 바와 같은 실로사이빈 제형의 효과를 결정하기 위해 사용될 수 있는 시험의 완전하지 않은 목록이다.
일부 실시형태에서, 공간 작업 기억(SWM) 검사는 본 명세서에 개시된 바와 같은 실로사이빈의 안전성 및 효능을 평가하는 데 이용된다. SWM은 시각공간 정보의 기억 및 조작이 필요하다. 연구 대상체는 스크린 상의 '박스'에서 파란색 토큰(token)을 찾을 필요가 있다. 이들이 토큰을 포함하는지의 여부를 결정하기 위해 이들을 터치함으로써 검색된다. 일단 토큰이 위치되면, 스크린 우측 상의 칼럼에 '적층된다'. 이어서, 연구 대상체는 토큰이 모두 위치될 때까지 추가 토큰을 검색한다. 따라서 남아있는 토큰은 지금까지 토큰을 수득하지 못한 박스에서만 발견될 것이다. 연구 대상체는 이것이 사실이며, 토큰이 발견된 박스를 다시 방문하여, 이 검사에 대한 보통의 주요 측정 항목인 '비트윈 오류(between error)'를 범한 것을 명시적으로 말한다. 대상체가 동일한 검색에서 박스를 재방문하는 경우는 '위드인(within)' 오류로서 스코어링된다. 다수의 연구 대상체는 이들이 박스의 배열을 체계적으로 검색하는 검색 전략을 채택할 것이다. 이는 또한 캠브리지 신경정신검사 자동화 총집 시스템에 의해 스코어링되고, '전략' 점수를 수득한다. SWM 수행도는 전전두엽피질, 특히 배측외측 전전두엽피질에 대한 손상에 의해 악화된다. 유사하게, 건강한 지원자에서의 신경영상연구에서, SWM 성능은 배측외측 및 중간-복부측면 전전두엽피질에서의 활성화와 관련된다. 이 시험은 완료까지 대략 4분이 걸린다.
일부 실시형태에서, 실로사이빈의 효능은 공간 작업 기억 비트윈 오류(SWMBE) 점수를 이용하여 평가된다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 방법에 따른 치료 후에, 대상체의 SWMBE 점수는 치료 전에 비해 약 5% 내지 약 100%, 예를 들어, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95% 또는 약 100% 이상만큼 감소된다.
일부 실시형태에서, 실로사이빈의 효능은 공간 작업 기억 전략(SWMS) 점수를 이용하여 평가된다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 방법에 따른 치료 후에, 대상체의 SWMS 점수는 치료 전에 비해 약 5% 내지 약 100%, 예를 들어, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95% 또는 약 100% 이상만큼 감소된다.
일부 실시형태에서, 빠른 시각 정보 처리(Rapid visual Information Processing: RVP) 검사가 실로사이빈의 안전성 및 효능을 평가하는 데 이용된다. RVP는 반응 정확도, 표적 민감도 및 반응 시간의 지속적 주의력 출력 척도이다. 이 검사에서, 연구 대상체는 특정 시퀀스(예를 들어, 3-5-7)에 대해 2에서 9까지의 자리수의 스트림을 모니터링하고, 3자리 제시 후 가능한 빨리 스크린 상의 반응 버튼을 터치함으로써 시퀀스의 검출을 인정하는 것이 필요하다. 숫자는 의사 난수로(pseudorandomly) 제시되어, 시퀀스의 처음 2자리 뒤에 실제 표적이 이어지지 않는, 예를 들어, 3 다음에 5가 이어지지만, 다음에는 7이 오지 않을 때, '오경보' 확률을 생성한다. 작업을 성공적으로 완료하기 위해, 연구 대상체는 자리수가 나타나는 흰색 박스에 계속 주의를 기울여야 한다. 이 작업에 대한 수행은 표적의 최종 자리수의 제시에 대한 반응 속도뿐만 아니라 연구 대상체가 특정 순서를 검출하는 능력에 의해 측정된다. 이 시험은 완료까지 대략 7분이 걸린다. 일부 실시형태에서, 빠른 시각 정보 처리 검사에 대한 성능은 RVP A 프라임(RPVA) 점수를 이용하여 보고된다. RVPA 점수가 클수록 더 양호한 수행을 나타낸다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 방법에 따른 치료 후에, 대상체의 RVPA 점수는 치료 전에 비해 약 5% 내지 약 300%, 예를 들어, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 100%, 약 110%, 약 120%, 약 130%, 약 140%, 약 150%, 약 160%, 약 170%, 약 180%, 약 190%, 약 200%, 약 210%, 약 220%, 약 230%, 약 240%, 약 250%, 약 260%, 약 270%, 약 280%, 약 290% 또는 약 300% 이상만큼 증가된다.
일부 실시형태에서, 짝짓기 연합 학습(Paired Associates Learning: PAL) 검사는 실로사이빈의 안전성 및/또는 효능을 평가하는 데 사용된다. PAL 작업은 연구 대상체가 시각 자극이 위치된 위치를 기억하는 것이 필요한 시공간 기억의 척도이다. 박스를 스크린 상에 나타내며, 무작위 순서로 "열린다". 이들 중 하나 이상은 패턴을 포함할 것이다. 이어서, 패턴은 한 번에 하나씩 스크린 중간에 표시되며, 대상체는 패턴이 본래 위치된 박스를 선택하여야 한다. 대상체가 오류를 범한다면, 박스는 순서대로 다시 열려서 대상체에게 패턴의 위치를 상기시킨다. 증가된 난이도는 고기능의, 건강한 개체를 시험하는 데 사용될 수 있다. 이 시험에 대한 주요 측정항목은 만들어진 오류의 수이다. 이 시험은 완료까지 대략 8분이 걸린다. PAL 시험의 성공적인 수행도는 측두엽, 특히, 내후각피질의 기능적 온전함에 따라 다르다. 일부 실시형태에서, 짝짓기 연합 학습 총 오류 조정(PALTEA) 점수는 실로사이빈의 효능을 평가하는 데 사용된다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 방법에 따른 치료 후에, 대상체의 PALTEA 점수는 치료 전에 비해 약 5% 내지 약 100%, 예를 들어, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95% 또는 약 100% 이상만큼 감소된다.
일부 실시형태에서, 실로사이빈의 효능 및/또는 안전성은 인지 유연성 패널 검사를 이용하여 평가된다.
일부 실시형태에서, 감정 인식 작업(ERT) 검사는 실로사이빈의 안전성 및/또는 효능을 평가하는 데 이용된다. ERT는 표정 규모의 연속체를 따라 얼굴 표정의 6가지 기본 감정을 확인하는 능력을 측정한다. 일부 실시형태에서, ERT는 다음의 프로토콜을 따라 수행된다: 대상체는 각각 특정 감정을 나타내는 실제 개인의 얼굴 특징에서 파생된 컴퓨터 모핑 이미지를 스크린 상에서 한 번에 하나씩 보여준다. 각 얼군은 200 ms 동안 표시된 다음, 즉시 가려지고, 대상체는 6가지 옵션(행복, 슬픔, 분노, 두려움, 놀람, 혐오) 중 얼굴에 나타난 감정을 선택해야 한다. 대상체가 만든 정답(감정 선택)의 ERT 정답률(ERTPC)을 평가한다. 점수가 높을수록 더 양호한 수행을 나타낸다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 방법에 따른 치료 후에, 대상체의 ERTPC는 치료 전에 비해 약 5% 내지 약 300%, 예를 들어, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 100%, 약 110%, 약 120%, 약 130%, 약 140%, 약 150%, 약 160%, 약 170%, 약 180%, 약 190%, 약 200%, 약 210%, 약 220%, 약 230%, 약 240%, 약 250%, 약 260%, 약 270%, 약 280%, 약 290%, 또는 약 300% 이상만큼 증가된다.
일부 실시형태에서, 내외 이동(IED) 시험은 실로사이빈의 안전성 및/또는 효능을 평가하는 데 사용된다. IED는 4가지 7-항목 보조척도로 이루어지며, 이들 각각은 전반적 개념 "공감"의 별개의 양상을 활용한다. 일부 실시형태에서, 내외 이동 총 오류(IEDYERT) 점수는 실로사이빈 효능을 평가하는 데 사용된다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 방법에 따른 치료 후에, 대상체의 IEDYERT 점수는 치료 전에 비해 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95% 또는 약 100% 이상만큼 감소된다.
일부 실시형태에서, 캠브리지의 원 터치 스타킹(OTS) 시험은 실로사이빈의 안전성 및/또는 효능을 평가하는 데 사용된다. OTS는 하노이 탑 시험에 기반한 집행기능의 시험이다. 이는 공간 계획과 작업 기억 서브도메인을 둘 다 평가한다. 이 시험은 수행하는데 대략 10분이 걸린다. OTS 검사는 제1 선택 시 해결된 캠브리지 문제의 원 터치 스타킹(OTSPSFC) 점수를 보고한다. OTSPSFC 점수가 높을수록 더 양호한 집행기능과 관련된다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 방법에 따른 치료 후에, 대상체의 OTSPSFC 점수는 치료 전에 비해 약 5% 내지 약 300%, 예를 들어, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 100%, 약 110%, 약 120%, 약 130%, 약 140%, 약 150%, 약 160%, 약 170%, 약 180%, 약 190%, 약 200%, 약 210%, 약 220%, 약 230%, 약 240%, 약 250%, 약 260%, 약 270%, 약 280%, 약 290%, 또는 약 300% 이상만큼 증가된다.
일부 실시형태에서, 언어의 유창성이 실로사이빈의 안전성 및/또는 효능을 평가하는 데 사용된다. 언어 유창성 시험에서, 반복과 같은 특정 스코어링 규칙에 따라 1분 이내에 가능한 많은 상이한 범주의 예시(예를 들어, '동물')의 이름을 연구 대상체에게 요청한다. 이 시험의 성공적인 수행은 많은 인지 능력, 특히, 계획 및 작업 기억과 같은 전통적으로 집행기능으로 간주되는 능력의 온전함에 달려 있다. 이 시험의 주요 측정항목은 생성된 허용 가능한 단어의 총 수이다. 일부 실시형태에서, 실로사이빈에 의한 처리 후에, 대상체의 언어 유창성 범주 점수는 치료 전에 비해 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 100%, 약 110%, 약 120%, 약 130%, 약 140%, 약 150%, 약 160%, 약 170%, 약 180%, 약 190%, 약 200%, 약 210%, 약 220%, 약 230%, 약 240%, 약 250%, 약 260%, 약 270%, 약 280%, 약 290%, 또는 약 300% 이상만큼 개선된다.
일부 실시형태에서, 숫자 외우기(DSF) 검사는 실로사이빈의 안전성 및/또는 효능을 평가하는 데 사용된다. DSF는 수 저장 능력을 측정하는 데 사용된다. 대상체는 자리의 시퀀스를 듣고, 순서를 정확하게 기억해야 하며, 각 시도에서 점점 더 긴 숫자 순서를 시험한다. 대상체의 범위(span)는 정확하게 기억할 수 있는 시퀀스 자리 수 중 가장 긴 숫자이다. 숫자 외우기 작업은 앞쪽으로 또는 뒤쪽으로 제공될 수 있으며, 일단 순서가 제시되면, 대상체는 시퀀스를 정상적 순서 또는 역순으로 기억해 내도록 요청받는다. 이 연구를 위해, 대상체는 제시된 순서의 시퀀스를 기억해 내도록 요청받을 것이다(즉, 숫자 외우기 검사). 이 시험을 위한 주요 측정항목은 성공적으로 기억해낸 자리 수 시퀀스이다. 일부 실시형태에서, 실로사이빈에 의한 처리 후에, 대상체의 숫자 외우기 검사 점수는 치료 전에 비해 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 100%, 약 110%, 약 120%, 약 130%, 약 140%, 약 150%, 약 160%, 약 170%, 약 180%, 약 190%, 약 200%, 약 210%, 약 220%, 약 230%, 약 240%, 약 250%, 약 260%, 약 270%, 약 280%, 약 290%, 또는 약 300% 이상만큼 개선된다.
일부 실시형태에서, 5가지 관점의 변경된 의식 상태 설문지(5D-ASC)는 실로사이빈의 안전성 및/또는 효능을 평가하는 데 이용된다. 5D-ASC는 환경 및 사고 장애와 관련된 기분, 지각 및 경험의 변경을 평가하기 위해 5가지 주요 관점 및 11가지 하위척도를 이용하여 급성 약물 효과를 측정한다. 5가지 관점은 대양같은 무경계감(대양같은 무경계감), 불안한 자아 소멸, 환각 재구조화(visionary restructuralization), 청각 변화 및 경계(vigilance)의 감소를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 방법에 따른 치료 후에, 대상체는 치료 전에 비해 관점 또는 보조척도의 증가를 경험한다. 하위 척도는 "통합의 경험", "영적 체험", "행복한 상태", "통찰력", "육체이탈," "인식의 조절 장애", "불안감," "복합 심상", "기본적 심상", "시청각 공감각" 및 "변화된 인지 의미"를 포함한다. 일부 실시형태에서, 증가는 치료 전에 비해 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 100%, 약 110%, 약 120%, 약 130%, 약 140%, 약 150%, 약 160%, 약 170%, 약 180%, 약 190%, 약 200%, 약 210%, 약 220%, 약 230%, 약 240%, 약 250%, 약 260%, 약 270%, 약 280%, 약 290%, 또는 약 300% 이상이다.
일부 실시형태에서, 정적 정서 및 부정 정서 척도(PANAS)는 실로사이빈의 안전성 및/또는 효능을 평가하는 데 사용된다. PANAS는 급성 감정 약물 효과를 측정하고, 정적 정서 및 부정 정서를 측정하는 2가지 기분 척도를 포함한다. 정적 정서는 부정 정서를 경험하는 경향을 지칭하며, 다른 사람과 긍정적으로 상호작용한다. 부정 정서는 더 부정적인 방법으로 세계를 경험하는 것과 관련된다. 대상체는 부정 정서와 관련된 10가지 질문에 답하고, 정적 정서와 관련된 10가지 질문에 답한다. 질문은 "약간 내지 전혀(1)" 내지 "극도로(5)"의 범위인 5점 척도를 이용하여 등급화된다. 정적 정서 질문에 대한 총 점수가 높을수록 긍정적인 효과를 나타내는 반면, 부정 정서 질문에 대한 점수가 낮을수록 부정 정서가 더 적음을 나타낸다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 방법에 따른 치료 후에, 대상체는 치료 전에 비해 약 5% 내지 약 100%, 예를 들어 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95% 또는 약 100%의 PANAS의 부정 정서 점수 감소를 경험한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 방법에 따른 치료 후에, 대상체는 치료 전에 비해 약 5% 내지 약 100%, 예를 들어 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95% 또는 약 100%, 약 110%, 약 120%, 약 130%, 약 140%, 약 150%, 약 160%, 약 170%, 약 180%, 약 190%, 약 200%, 약 210%, 약 220%, 약 230%, 약 240%, 약 250%, 약 260%, 약 270%, 약 280%, 약 290%, 또는 약 300% 이상의 PANAS의 정적 정서 점수 증가를 경험한다.
일부 실시형태에서, NEO-5 요인 목록(NEO-FFI) 검사는 실로사이빈의 안전성 및/또는 효능을 평가하는 데 사용된다. NEO-FFI는 성격 - 신경증, 외향성, 개방성, 우호성 및 성실성의 5가지 광범위한 영역을 평가한다.
일부 실시형태에서, 증상 점검표-90 항목(SCL-90) 설문지가 실로사이빈의 안전성 및/또는 효능을 평가하는 데 사용된다. SCL-90은 정신병리학의 광범위한 심리적 문제 및 증상을 평가하도록 설계된 상대적으로 간단한 자기-보고 심리측정 도구이다. 일부 실시형태에서, SCL-90은 본 개시내용의 방법에 따라 치료된 대상체의 신체화, 강박 행동, 대인 관계 민감성, 우울증, 불안감, 적개심, 공포 불안감, 편집형 사고 및 정신증을 평가하는 데 사용된다. 설문지에서 90항목은 5-점 Likert 척도로 스코어링되어, 시간 참조 동안의 증상 발생률을 나타낸다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 방법에 따른 치료 후에, 대상체의 SCL-90 점수는 약 5% 내지 약 100%, 예를 들어, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95% 또는 약 100%만큼 감소된다.
일부 실시형태에서, 수명 변화 목록(LCI) 설문지는 실로사이빈의 안전성 및/또는 효능을 평가하는 데 이용된다. LCI는 지적 능력의 안전성 또는 저하와 관련될 수 있는 성인의 일상적인 경험에 존재하는 변수를 조사하기 위해 설문지로서 설계된다.
일부 실시형태에서, 사회 인지 패널 척도가 실로사이빈의 안전성 및/또는 효능을 평가하는 데 사용된다. 사회인지 패널 척도는 그림 공감 검사(PET), 눈에서 마음 읽기 검사(RMET), 사회적 가치 지향성(SVO) 검사, 토론토 감정 설문지(TEQ), 및 사회적 책임 척도(SSR)를 포함한다.
일부 실시형태에서, 그림 공감 검사(PET)는 정서적 감정에 대한 실로사이빈의 효과를 평가하는 데 이용된다.
일부 실시형태에서, 눈에서 마음 읽기 검사(RMET)는 실로사이빈의 안전성 및/또는 효능을 평가하는 데 이용된다. RMET는 36가지 항목이 있으며, 이때 대상체에게 얼굴의 눈 영역의 사진을 제시하고, 대상체는 사진찍힌 사람의 정신 상태를 설명하는 4개의 형용사 또는 어구 중 1개를 선택해야 한다. 작업 시작 시 정의 인쇄물이 제공되며, 실행 항목이 첫 번째 시험에 선행한다.
일부 실시형태에서, 사회적 가치 지향성(SVO) 검사는 실로사이빈의 안전성 및/또는 효능을 평가하는 데 이용된다. SVO 슬라이더 척도는 6개의 주요 항목이 있으며 9개의 부수적(선택적) 항목이 있다. 항목 모두 동일한 일반 형태를 가진다. 각 항목은 공동 보수의 잘 정의된 연속체에 대한 자원 할당 선택이다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 방법에 따른 치료 후에, 대상체의 사회 인지 패널 척도 점수, 즉, PET, RMET, SVO, TEQ, 및/또는 SSR 점수 중 하나 이상은, 치료 전에 비해 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95% 또는 약 100%, 약 110%, 약 120%, 약 130%, 약 140%, 약 150%, 약 160%, 약 170%, 약 180%, 약 190%, 약 200%, 약 210%, 약 220%, 약 230%, 약 240%, 약 250%, 약 260%, 약 270%, 약 280%, 약 290%, 또는 약 300% 이상만큼 개선된다.
일부 실시형태에서, 토론토 감정 설문지(TEQ)는 실로사이빈의 안전성 및/또는 효능을 평가하는 데 이용된다. TEQ는 주요 감정 과정으로서의 감정이입을 나타낸다. TEQ는 양호한 내적 지속성 및 높은 시험-재시험 신뢰성을 나타내었다. TEQ는 감정이입 평가를 위한 간단하고, 신뢰 가능하며, 유효한 기구이다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 방법에 따라 치료한 후에, 대상체의TEQ는 치료 전에 비해 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95 % 또는 약 100%, 약 110%, 약 120%, 약 130%, 약 140%, 약 150%, 약 160%, 약 170%, 약 180%, 약 190%, 약 200%, 약 210%, 약 220%, 약 230%, 약 240%, 약 250%, 약 260%, 약 270%, 약 280%, 약 290% 또는 약 300% 이상만큼 증가된다.
일부 실시형태에서, 사회적 책임 척도(SSR)는 실로사이빈의 안전성 및/또는 효능을 평가하는 데 이용된다. SSR은 윤리 및 사회적 책임감의 중요성에 관한 지각을 측정한다.
일부 실시형태에서, 쉬한 자살경향성 추적 척도(SSTS)가 실로사이빈의 안전성 및/또는 효능을 평가하는 데 이용된다. SSTS는 "전혀 없음" (0) 내지 "극도로" 범위의 Likert-유형 척도(0 내지 4)에 대한 자살경향성 현상의 심각성을 평가하는 16-항목 척도이다. SSTS는 중요한 현상의 빈도 자살경향성에 소모되는 전체 시간을 평가한다.
일부 실시형태에서, 미니 국제 신경정신의학적 인터뷰(MINI)(버전 7.0.2)가 실로사이빈의 안전성 및 효능을 평가하는 데 이용된다. MINI는 DSM-5 및 국제질병분류-10에서 주요 I축 정신의학 장애에 대한 간단한 구조화된 인터뷰이다. 일부 실시형태에서, MINI는 장애를 갖는 대상체를 진단하는 데 사용된다.
일부 실시형태에서, 경계선 인격장애에 대한 McLean 선별 기구(MSIBPD)가 실로사이빈의 안전성 및/또는 효능을 평가하는 데 이용된다. MSIBPD는 DMS-IV 경계선 인격장애의 존재를 확인하기 위한 유용한 선별 도구이다.
일부 실시형태에서, 텔레겐 몰입 척도(Tellegen Absorption Scale)가 실로사이빈의 안전성 및/또는 효능을 평가하는 데 이용된다. 텔레겐 몰입 척도는 상상의 개입 및 일상 활동에 정신적으로 몰두하게 되는 경향을 평가하는 34-항목 다차원 척도이다.
일부 실시형태에서, 실로사이빈의 안전성 및/또는 효능은 신체 검사에 의해 평가된다. 신체 검사는 피부, 목, 눈, 귀, 코, 목구멍, 심장, 폐, 복부, 림프절, 사지 및 근골격계의 시험을 포함하는, 대상체의 일반적 외관 검사를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
일부 실시형태에서, 대상체의 체중 및 신장이 평가된다. 일부 실시형태에서, 체질량지수가 실로사이빈의 안전성 및/또는 효능을 평가하는 데 사용된다.
일부 실시형태에서, 심전도(ECG)가 실로사이빈의 안전성 및/또는 효능을 평가하는 데 이용된다. 일부 실시형태에서, 표준 12-납 ECG가 얻어진다.
일부 실시형태에서, 대상체의 활력징후가 실로사이빈의 안전성 및/또는 효능을 평가하는 데 사용된다. 활력 징후는 혈압(BP), 호흡률, 구강 체온 및 맥박을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 일부 실시형태에서, 적어도 3분 동안 앉은 후에 혈압을 잰다.
일부 실시형태에서, 임상 검사가 실로사이빈의 안전성 및/또는 효능을 평가하는 데 사용된다. 일부 실시형태에서, 임상 검사는 혈액 샘플 및/또는 소변 샘플을 포함한다. 일부 실시형태에서, 실로사이빈의 안전성 및/또는 효능을 평가하기 위해 헤모글로빈, 헤마토크리트, 적혈구 수치, 평균 적혈구 헤모글로빈, 평균 적혈구 용적, 평균 적혈구 헤모글로빈 농도, 백혈구 수치(구별됨) 및 혈소판 수치가 측정된다. 일부 실시형태에서, 실로사이빈의 안전성 및/또는 효능을 평가하기 위해 알부민, 알칼리성 포스파타제, 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT), 아밀라제, 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제(AST), 중탄산염, 빌리루빈(직접, 간접 및 전체), 칼슘, 염화물, 크레아틴 키나제, 크레아티닌, γ-글루타밀 트랜스퍼라제, 글루코스, 락테이트 탈수소효소, 리파제, 마그네슘, 인산염, 칼륨, 총-단백질, 나트륨, 혈액 요소 질소 및/또는 요산이 측정된다.
일부 실시형태에서, 임신 및/또는 불법 약물에 대해 소변이 검사된다.
일부 실시형태에서, 실로사이빈의 안전성 및/또는 효능은 이상반응을 측정함으로써 평가된다. 이상반응은 경증, 중등증 또는 중증으로서 분류된다. 경증의 이상반응은 대상체의 정상 기능 수준을 현저하게 방해하지 않는다. 중등증 이상반응은 일 부 기능 손상을 생성하지만, 대상체 건강에 대해서는 위험하지 않다. 심각한 이상반응은 기능 또는 무능화의 현저한 손상을 생성하고, 대상체 건강에 대한 확실한 위험이다. 이상반응은, 예를 들어, 도취 기분, 해리성 장애, 환각, 정신병적 장애, 인지 장애, 주의력 장애, 기분 변화, 정신 운동성 기능 장애, 부적절한 영향, 과용량 및 의도적 제품 오용을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 심각한 이상반응은 사망, 생명을 위협하는 이상반응, 병원 입원 또는 기존 입원의 연장, 지속적 또는 현저한 장애/불능, 및 기형아/실로사이빈을 받은 대상체 자식에서의 선천성 결함을 포함한다. 일부 실시형태에서, 심각한 이상반응은 병원 입원을 초래하지 않는 알레르기성 기관지 연축, 혈액이상 또는 경련, 또는 약물 의존도 또는 약물 남용의 발생에 대한 응급실 또는 가정에서의 집중 치료를 포함한다.
본 개시내용의 넘버링된 실시형태
상기 개시내용에 추가로, 이하의 실시예 및 첨부하는 청구범위, 개시내용은 다음의 넘버링된 실시형태를 제시한다.
신경가소성 효과: 주요 및 경증 신경인지 장애
1. 신경인지 장애의 치료가 필요한 대상체에서 하나 이상의 신경인지 장애를 치료하는 방법으로서, 유효량의 실로사이빈 또는 이의 활성 대사물질을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
2. 실시형태 1에 있어서, 활성 대사물질은 사일로신인, 방법.
3. 실시형태 1 내지 2 중 어느 하나에 있어서, 신경인지장애는 주요 신경인지장애인, 방법.
4. 실시형태 3에 있어서, 상기 주요 신경인지장애는 치매인, 방법.
5. 실시형태 1 내지 2 중 어느 하나에 있어서, 신경인지장애는 경증의 인지기능장애(MCI)인, 방법.
6. 실시형태 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, 하나 이상의 신경인지장애는 알츠하이머병, 루이소체 치매, 외상성 뇌 손상, 프라이온병, HIV 감염, 파킨슨병 또는 헌팅턴병 중 하나 이상으로 인한 것인, 방법.
7. 실시형태 6에 있어서, 하나 이상의 신경인지 장애는 알츠하이머병(AD)으로 인한 것인, 방법.
8. 실시형태 1 내지 7 중 어느 하나에 있어서, 상기 대상체는 실로사이빈과 함께 투여 후에, 간이 정신상태 검사(MMSE), Mini-Cog 검사, CANTAB 검사, Cognigram 검사, Cognivue 검사, 인지 검사, 또는 자동화된 신경심리학적 평가 메트릭스 검사 중 하나 이상의 개선을 보여주는, 방법.
9. 실시형태 1 내지 8 중 어느 하나에 있어서, 상기 대상체는 하나 이상의 동반질환을 갖는, 방법.
10. 실시형태 9에 있어서, 상기 한 가지 이상의 동반이환은 고혈압, 결합조직질환, 우울증, 당뇨병 또는 만성 폐질환인, 방법.
11. 실시형태 1 내지 10 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 1종 이상의 추가적인 치료제가 투여된, 방법.
12. 실시형태 11에 있어서, 1종 이상의 추가적인 치료제는 항우울제, 콜린에스터라제 저해제, 아세틸콜린에스터라제 저해제, 뷰티릴콜린에스터라제 저해제, N-메틸-D-아스파르테이트(NMDA) 수용체 길항제, 또는 이들의 조합물인, 방법.
13. 실시형태 1 내지 12 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 사전 실로사이빈 노출이 없는, 방법.
14. 실시형태 1 내지 12 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 사전 실로사이빈 노출이 있는, 방법.
15. 실시형태 1 내지 14 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 포유류인, 방법.
16. 실시형태 15에 있어서, 대상체는 인간인, 방법.
17. 실시형태 1 내지 16 중 어느 하나에 있어서, 실로사이빈은 다형체 A의 형태로 치료적 유효량의 고순도 결정질 실로사이빈을 포함하는 투약 형태로 투여되되, 결정질 실로사이빈은 적어도 90중량%의 다형체 A를 포함하는, 방법.
18. 실시형태 17에 있어서, 결정질 실로사이빈은 다형체 A의 적어도 95중량%를 포함하는, 방법.
19. 실시형태 17 또는 18에 있어서, 결정질 실로사이빈은 HPLC에 의해 화학적 순도가 97% 초과이고, 단일 불순물은 1%를 초과하지 않는, 방법.
20. 실시형태 1 내지 16 중 어느 하나에 있어서, 실로사이빈은 다형체 A의 형태로 치료적 유효량의 고순도 결정질 실로사이빈을 포함하는 투약 형태로 투여되되, 결정질 실로사이빈은 HPLC에 의해 화학적 순도가 97% 초과이며, 단일 불순물은 1%를 초과하지 않는, 방법.
21. 실시형태 20에 있어서, 고순도 결정질 실로사이빈은 다형체 A의 적어도 90중량%를 포함하는, 방법.
22. 실시형태 20에 있어서, 고순도 결정질 실로사이빈은 다형체 A의 적어도 95중량%를 포함하는, 방법.
23. 실시형태 17 내지 22 중 어느 하나에 있어서, 고순도 결정질 실로사이빈은 추가로 (i) 0.5% w/w 미만의 수분 함량; 또는 (ii) TGA 서모그램의 25℃ 내지 200℃에서 0.5% w/w 미만의 소실 중 하나를 갖는 것을 특징으로 하는, 방법.
24. 실시형태 17 내지 23 중 어느 하나에 있어서, 고순도 결정질 실로사이빈은 추가로 제1 개시 온도가 145℃ 내지 155℃이고, 제2 개시 온도가 205 내지 220℃인 DSC 서모그램에서의 흡열성 사건을 특징으로 하는, 방법.
25. 실시형태 17 내지 24 중 어느 하나에 있어서, 고순도 결정질 실로사이빈은 추가로: (a) 건조 시 2% w/w 이하의 소실; (b) 0.5% w/w 이하의 강열잔류물; (c) HPLC로 측정할 때, 95 내지 103중량%의 (건조 기준으로) 분석; (d) HRGC에 의해 측정할 때, 3000ppm 이하의 메탄올의 잔여 용매 함량; 5000ppm 에탄올, 720ppm THF 및 890ppm 톨루엔; (e) 31P NMR에 의해 측정할 때 1% w/w 이하의 인산 함량; 및 (f) (i) 1.5ppm 이하의 Cd; (ii) 1.5ppm 이하의 Pb; (iii) 4.5ppm 이하의 As; (iv) 9.0ppm 이하의 Hg; (v) 15ppm 이하의 Co; (vi) 30ppm 이하의 V; (vii) 60ppm 이하의 Ni; (viii) 165ppm 이하의 Li; 및 (ix) 30ppm 이하의 Pd의, 유도쌍 플라스마 질량 분석법(ICP-MS) 원소 분석 중 하나 이상을 특징으로 하는, 방법.
26. 실시형태 23 내지 25 중 어느 하나에 있어서, 고순도 결정질 실로사이빈은 단일 불순물이 0.5%를 초과하지 않는, 방법.
27. 실시형태 17 내지 26 중 어느 하나에 있어서, 투약 형태는 약 5 내지 40㎎의 고순도 결정질 실로사이빈을 더 포함하는, 방법.
28. 실시형태 27에 있어서, 투약 형태는 5㎎의 고순도 결정질 실로사이빈을 포함하는, 방법.
29. 실시형태 27에 있어서, 투약 형태는 약 10㎎의 고순도 결정질 실로사이빈을 포함하는, 방법.
30. 실시형태 27에 있어서, 투약 형태는 약 35㎎의 고순도 결정질 실로사이빈을 포함하는, 방법.
31. 실시형태 17 내지 30 중 어느 하나에 있어서, 투약 형태는 규화된 미정질 셀룰로스를 포함하는, 방법.
32. 실시형태 31에 있어서, 규화된 미정질 셀룰로스는 입자 크기 범위가 약 45 내지 150 마이크론인, 방법.
33. 실시형태 17 내지 32 중 어느 하나에 있어서, 2종의 규화된 미정질 셀룰로스 변형체의 혼합물을 더 포함하되, 제1 변형체는 입자 크기가 약 45 내지 80 마이크론이고, 제2 변형체는 입자 크기가 약 90 내지 150 마이크론인, 방법.
34. 실시형태 33에 있어서, 미정질 셀룰로스의 약 30% 이하는 입자 크기가 약 45 내지 80 마이크론인 제1 변형체이고, 미정질 셀룰로스의 약 70% 이상은 입자 크기가 약 90 내지 150 마이크론인 제2 변형체인, 방법.
35. 실시형태 33에 있어서, 미정질 셀룰로스의 약 20% 이하는 입자 크기가 약 45 내지 80 마이크론인 제1 변형체이고, 미정질 셀룰로스의 약 80% 이상은 입자 크기가 약 90 내지 150 마이크론인 제2 변형체인, 방법.
36. 실시형태 33에 있어서, 미정질 셀룰로스의 약 15% 이하는 입자 크기가 약 45 내지 80 마이크론인 제1 변형체이고, 미정질 셀룰로스의 약 85% 이상은 입자 크기가 약 90 내지 150 마이크론인 제2 변형체인, 방법.
37. 실시형태 33에 있어서, 미정질 셀룰로스의 약 15% 이하는 입자 크기가 약 45 내지 80 마이크론인 제1 변형체이고, 미정질 셀룰로스의 약 85% 이상은 입자 크기가 약 90 내지 150 마이크론인 제2 변형체인, 방법.
38. 실시형태 37에 있어서, 투약 형태는 다형체 A의 형태로 5㎎의 결정질 실로사이빈, 12.5㎎의 SMCC 50, 79.5㎎의 SMCC 90, 1㎎ 전분 글리콜산나트륨, 1㎎ 콜로이드 이산화규소 및 1㎎ 스테아릴퓨마르산나트륨을 포함하는, 방법.
39. 실시형태 37에 있어서, 투약 형태는 다형체 A의 형태로 1㎎의 결정질 실로사이빈, 20.5㎎의 SMCC 50, 75.5㎎의 SMCC 90, 1㎎ 전분 글리콜산나트륨, 1㎎ 콜로이드 이산화규소 및 1㎎ 스테아릴퓨마르산나트륨을 포함하는, 방법.
40. 실시형태 17 내지 39 중 어느 하나에 있어서, 투약 형태는 경구 투약 형태인, 방법.
41. 실시형태 40에 있어서, 투약 형태는 캡슐인, 방법.
42. 실시형태 40에 있어서, 투약 형태는 정제인, 방법.
43. 실시형태 1 내지 42 중 어느 하나에 있어서, 적어도 1회 용량의 실로사이빈이 대상체에게 투여되는, 방법.
44. 실시형태 43에 있어서, 실로사이빈의 최소 용량은 약 0.1㎎ 내지 약 100㎎의 범위인, 방법.
45. 실시형태 44에 있어서, 실로사이빈의 용량은 약 1㎎인, 방법.
46. 실시형태 44에 있어서, 실로사이빈의 용량은 약 10㎎인, 방법.
47. 실시형태 44에 있어서, 실로사이빈의 용량은 약 25㎎인, 방법.
48. 실시형태 1 내지 42 중 어느 하나에 있어서, 1 용량 초과의 실로사이빈이 대상체에게 투여되는, 방법.
49. 실시형태 48에 있어서, 적어도 2 용량의 실로사이빈이 대상체에게 투여되는, 방법.
50. 실시형태 48 내지 49 중 어느 하나에 있어서, 실로사이빈은 1일당 1회 투여되는, 방법.
51. 실시형태 48 내지 49 중 어느 하나에 있어서, 실로사이빈은 1주당 적어도 1회 투여되는, 방법.
52. 실시형태 48 내지 49 중 어느 하나에 있어서, 실로사이빈은 1주당 적어도 2회 투여되는, 방법.
53. 실시형태 48 내지 49 중 어느 하나에 있어서, 실로사이빈은 1개월당 적어도 1회 투여되는, 방법.
54. 실시형태 48 내지 49 중 어느 하나에 있어서, 실로사이빈은 1개월당 적어도 2회 투여되는, 방법.
55. 실시형태 48 내지 49 중 어느 하나에 있어서, 실로사이빈은 3개월마다 적어도 1회 투여되는, 방법.
56. 실시형태 48 내지 49 중 어느 하나에 있어서, 실로사이빈은 6개월마다 적어도 1회 투여되는, 방법.
57. 실시형태 48 내지 49 중 어느 하나에 있어서, 실로사이빈은 12개월마다 적어도 1회 투여되는, 방법.
58. 실시형태 48 내지 57 중 어느 하나에 있어서, 투여되는 실로사이빈의 각 용량은 약 0.1㎎ 내지 약 100㎎ 범위인, 방법.
59. 실시형태 58에 있어서, 투여되는 실로사이빈의 각 용량은 약 1㎎인, 방법.
60. 실시형태 58에 있어서, 투여되는 실로사이빈의 각 용량은 약 10㎎인, 방법.
61. 실시형태 58에 있어서, 투여되는 실로사이빈의 각 용량은 약 25㎎인, 방법.
62. 실시형태 17 내지 61 중 어느 하나에 있어서, 실로사이빈은, 경구, 비경구, 국소, 흡입, 직장, 경점막, 비강내, 협측, 질, 척추강내, 안구내, 경피, 자궁내, 림프내 또는 직접 조직 또는 기관 주사 경로 중 하나에 의해 투여되는, 방법.
63. 실시형태 62에 있어서, 실로사이빈은 경구 투여되는, 방법.
64. 실시형태 1 내지 63 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 실로사이빈의 투여 전에 적어도 1회의 심리적 지지 세션에 참여하는, 방법.
65. 실시형태 64에 있어서, 대상체는 실로사이빈의 투여 전에 적어도 3회의 심리적 지지 세션에 참여하는, 방법.
66. 실시형태 64 내지 65 중 어느 하나에 있어서, 심리적 지지 세션 동안 적어도 한 가지의 치료적 의도가 논의되는, 방법.
67. 실시형태 64 내지 66 중 어느 하나에 있어서, 자기 주도 연구 및 경험 처리는 심리적 지지 세션 동안 실행되는, 방법.
68. 실시형태 1 내지 63 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 실로사이빈의 투여 후에 적어도 1회의 심리적 지지 세션에 참여하는, 방법.
69. 실시형태 68에 있어서, 대상체는 실로사이빈의 투여 후에 적어도 3회의 심리적 지지 세션에 참여하는, 방법.
70. 실시형태 63 내지 69 중 어느 하나에 있어서, 실로사이빈은 실질적으로 비-임상적 외관을 갖는 방에서 대상체에게 투여되는, 방법.
71. 실시형태 70에 있어서, 상기 방은 푹신한 가구를 포함하는, 방법.
72. 실시형태 70에 있어서, 상기 방은 밝지 않은 색을 이용하여 장식된, 방법.
73. 실시형태 70에 있어서, 상기 방은 고해상도 사운드 시스템을 포함하는, 방법.
74. 실시형태 70 내지 73 중 어느 하나에 있어서, 상기 방은 침대 또는 침상을 포함하는, 방법.
75. 실시형태 74에 있어서, 대상체는 실로사이빈의 투여 후에 침대 또는 침상에서 대략 4 내지 8시간 또는 상당한 시간 동안 누워있는, 방법.
76. 실시형태 10 내지 75 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 실로사이빈의 투여 후에, 대략 4 내지 8시간 동안 또는 상당한 시간 동안 음악을 듣는, 방법.
77. 실시형태 70 내지 76 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 실로사이빈의 투여 후에, 대략 4 내지 8시간 동안 또는 상당한 시간 동안 안대를 착용하는, 방법.
78. 실시형태 70 내지 77 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 치료사는 실로사이빈의 투여 후 대략 4 내지 8시간 동안 대상체에 대한 심리적 지지를 제공하는, 방법.
79. 실시형태 78에 있어서, 치료사는 대상체를 진정시키고/시키거나 대상체의 주의를 집중시키기 위해 유도 심상을 사용하는, 방법.
80. 실시형태 78에 있어서, 치료사는 대상체와의 불안감을 없애는 신체 접촉을 제공하는, 방법.
81. 실시형태 80에 있어서, 치료사는 대상체의 손, 팔 또는 어깨를 잡는, 방법.
82. 실시형태 78에 있어서, 치료사는 대상체가 자기 주도적 탐구 및 경험 처리를 수행하도록 격려하는, 방법.
83. 실시형태 78에 있어서, 치료사는 적어도 한 가지의 치료적 의도를 대상체에 상기시키는, 방법.
84. 실시형태 78에 있어서, 치료사는 대상체가: (1) 불안감을 받아들이고, (2) 경험이 자연스럽게 전개되고, (3) 경험에 심리적으로 저항하는 것을 피하고, (4) 긴장을 풀고, 그리고/또는 (5) 대상체 자신의 정신 공간을 탐구하는 것 중 하나 이상을 하도록 조언하는, 방법.
85. 실시형태 78에 있어서, 치료사는 대상체와 대화를 시작하지 않는, 방법.
86. 실시형태 78에 있어서, 치료사는 대상체가 대화를 시작하는 경우에 대상체에 반응하는, 방법.
파킨슨병
1. 파킨슨증후군 또는 이의 증상의 치료가 필요한 대상체에서 파킨슨증후군 또는 이의 증상을 치료하는 방법으로서, 치료적 유효량의 실로사이빈 또는 이의 활성 대사물질을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
2. 실시형태 1에 있어서, 활성 대사물질은 사일로신인, 방법.
3. 실시형태 1 내지 2 중 어느 하나에 있어서, 파킨슨증후군은 파킨슨병인, 방법.
4. 실시형태 1 내지 2 중 어느 하나에 있어서, 파킨슨증후군은 비전형적 파킨슨증 장애인, 방법.
5. 실시형태 1에 있어서, 파킨슨증후군은 약물-유도인, 방법.
6. 실시형태 4에 있어서, 비전형적 파킨슨증 장애는 다계통 위축증 진행성 핵상성 마비, 피질기저 퇴화, 또는 루이소체 치매인, 방법.
7. 실시형태 1 내지 6 중 어느 하나에 있어서, 치료가 필요한 대상체는 운동 증상, 비운동 증상, 또는 이들의 조합을 앓고 있는, 방법.
8. 실시형태 7에 있어서, 치료가 필요한 대상체는 운동 증상을 앓고 있되, 운동 증상은 운동완서, 강직, 진전, 휴식 진전, 자세 불안정, 뻣뻣함, 느림, 불균형, 또는 이들의 조합인, 방법.
9. 실시형태 7에 있어서, 치료가 필요한 대상체는 비운동 증상을 앓고 있되, 비운동 증상은 인지기능장애, 후각상실, 수면 기능 장애, 자율신경 실조증, 정신의학적 장애, 피로, 목소리가 부드러워짐, 타액 과다, 연하 곤란, 또는 이들의 조합인, 방법.
10. 실시형태 1 내지 9 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 동반이환이 있는, 방법.
11. 실시형태 10에 있어서, 동반이환은 파킨슨증후군 증상인, 방법.
12. 실시형태 11에 있어서, 동반이환은 신경정신의학적 장애, 수면 장애, 흑색종, 신경원성 기립성 저혈압, 가성감정표현, 빈혈, 고혈압, 2형 당뇨병, 하지 불안 증후군, 암 또는 이들의 조합으로부터 선택된, 방법.
13. 실시형태 11에 있어서, 동반이환은 신경정신의학적 장애이며, 신경정신의학적 장애는 치매, 우울증, 정신병, 무감정, 불안감, 환각 또는 이들의 조합인, 방법.
14. 실시형태 11에 있어서, 동반이환은 수면 장애이되, 수면 장애는 낮에 졸림 및 졸음, 수면발작, 불면 또는 급속 안구 운동 수면 행동 장애인, 방법.
15. 실시형태 14에 있어서, 수면 장애는 급속 안구 운동 수면 행동 장애인, 방법.
16. 실시형태 1 내지 15 중 어느 하나에 있어서, 추가 요법은 대상체에게 투여되는, 방법.
17. 실시형태 16에 있어서, 추가 요법은 운동, 물리적, 직업적 또는 언어 요법인, 방법.
18. 실시형태 16에 있어서, 추가 요법은 도파민작용성 의약인, 방법.
19. 실시형태 16에 있어서, 추가 요법은 카르비도파-레보도파, 엔타코폰, 톨카폰, 카르비도파, 레보도파 엔타코폰, 프라미펙솔, 로피니롤, 아포몰핀, 로티고틴, 셀레길린, 라사길린, 사피나마이드, 아만타딘, 이스트라데필린, 트라이헥시페니딜, 벤즈트로핀, 또는 이들의 조합인, 방법.
20. 실시형태 16 내지 19 중 어느 하나에 있어서, 추가 요법의 투여는 실로사이빈 투여 전인, 방법.
21. 실시형태 16 내지 19 중 어느 하나에 있어서, 추가 요법은 실로사이빈 투여 후에 대상체에게 투여되는, 방법.
22. 실시형태 16 내지 19 중 어느 하나에 있어서, 추가 요법은 실로사이빈 투여와 병용하여 대상체에게 투여되는, 방법.
23. 실시형태 1 내지 22 중 어느 하나에 있어서, 상기 치료가 필요한 대상체는 치료 후 통합 파킨슨병 평정 척도(UPDRS) 점수가 감소된, 방법.
24. 실시형태 23에 있어서, 감소된 UPDRS 점수는 실로사이빈 투여 후 1개월 이내에 관찰되는, 방법.
25. 실시형태 23에 있어서, UPDRS 점수는 적어도 약 20 %만큼 감소되는, 방법.
26. 실시형태 1 내지 25 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 사전 실로사이빈 노출이 없는, 방법.
27. 실시형태 1 내지 25 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 사전 실로사이빈 노출이 있는, 방법.
28. 실시형태 1 내지 27 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 포유류인, 방법.
29. 실시형태 28에 있어서, 대상체는 인간인, 방법.
30. 실시형태 1 내지 29 중 어느 하나에 있어서, 실로사이빈은 다형체 A의 형태로 치료적 유효량의 고순도 결정질 실로사이빈을 포함하는 투약 형태로 투여되되, 결정질 실로사이빈은 적어도 90중량%의 다형체 A를 포함하는, 방법.
31. 실시형태 30에 있어서, 결정질 실로사이빈은 다형체 A의 적어도 95중량%를 포함하는, 방법.
32. 실시형태 30 또는 31에 있어서, 결정질 실로사이빈은 HPLC에 의해 화학적 순도가 97% 초과이고, 단일 불순물은 1%를 초과하지 않는, 방법.
33. 실시형태 1 내지 29 중 어느 하나에 있어서, 실로사이빈은 다형체 A의 형태로 치료적 유효량의 고순도 결정질 실로사이빈을 포함하는 투약 형태로 투여되되, 결정질 실로사이빈은 HPLC에 의해 화학적 순도가 97% 초과이며, 단일 불순물은 1%를 초과하지 않는, 방법.
34. 실시형태 33에 있어서, 고순도 결정질 실로사이빈은 다형체 A의 적어도 90중량%를 포함하는, 방법.
35. 실시형태 33에 있어서, 고순도 결정질 실로사이빈은 다형체 A의 적어도 95중량%를 포함하는, 방법.
36. 실시형태 30 내지 35 중 어느 하나에 있어서, 고순도 결정질 실로사이빈은 추가로 (i) 0.5% w/w 미만의 수분 함량; 또는 (ii) TGA 서모그램의 25℃ 내지 200℃에서 0.5% w/w 미만의 소실 중 하나를 갖는 것을 특징으로 하는, 방법.
37. 실시형태 30 내지 36 중 어느 하나에 있어서, 고순도 결정질 실로사이빈은 추가로 제1 개시 온도가 145℃ 내지 155℃이고, 제2 개시 온도가 205 내지 220℃인 DSC 서모그램에서의 흡열성 사건을 특징으로 하는, 방법.
38. 실시형태 30 내지 37 중 어느 하나에 있어서, 고순도 결정질 실로사이빈은 추가로, (a) 건조 시 2% w/w 이하의 소실; (b) 0.5% w/w 이하의 강열잔류물; (c) HPLC로 측정할 때, 95 내지 103중량%의 (건조 기준으로) 분석; (d) HRGC에 의해 측정할 때, 3000ppm 이하의 메탄올의 잔여 용매 함량; 5000ppm 에탄올, 720ppm THF 및 890ppm 톨루엔; (e) 31P NMR에 의해 측정할 때 1% w/w 이하의 인산 함량; 및 (f) (i) 1.5ppm 이하의 Cd; (ii) 1.5ppm 이하의 Pb; (iii) 4.5ppm 이하의 As; (iv) 9.0ppm 이하의 Hg; (v) 15ppm 이하의 Co; (vi) 30ppm 이하의 V; (vii) 60ppm 이하의 Ni; (viii) 165ppm 이하의 Li; 및 (ix) 30ppm 이하의 Pd의, 유도쌍 플라스마 질량 분석법(ICP-MS) 원소 분석 중 하나 이상을 특징으로 하는, 방법.
39. 실시형태 36 내지 38 중 어느 하나에 있어서, 고순도 결정질 실로사이빈은 단일 불순물이 0.5%를 초과하지 않는, 방법.
40. 실시형태 13 내지 39 중 어느 하나에 있어서, 투약 형태는 약 5 내지 40㎎의 고순도 결정질 실로사이빈을 더 포함하는, 방법.
41. 실시형태 40에 있어서, 투약 형태는 5㎎의 고순도 결정질 실로사이빈을 포함하는, 방법.
42. 실시형태 40에 있어서, 투약 형태는 약 10㎎의 고순도 결정질 실로사이빈을 포함하는, 방법.
43. 실시형태 40에 있어서, 투약 형태는 약 35㎎의 고순도 결정질 실로사이빈을 포함하는, 방법.
44. 실시형태 30 내지 43 중 어느 하나에 있어서, 투약 형태는 규화된 미정질 셀룰로스를 포함하는, 방법.
45. 실시형태 44에 있어서, 규화된 미정질 셀룰로스는 입자 크기 범위가 약 45 내지 150 마이크론인, 방법.
46. 실시형태 30 내지 43 중 어느 하나에 있어서, 2종의 규화된 미정질 셀룰로스 변형체의 혼합물을 더 포함하되, 제1 변형체는 입자 크기가 약 45 내지 80 마이크론이고, 제2 변형체는 입자 크기가 약 90 내지 150 마이크론인, 방법.
47. 실시형태 46에 있어서, 미정질 셀룰로스의 약 30% 이하는 입자 크기가 약 45 내지 80 마이크론인 제1 변형체이고, 미정질 셀룰로스의 약 70% 이상은 입자 크기가 약 90 내지 150 마이크론인 제2 변형체인, 방법.
48. 실시형태 46에 있어서, 미정질 셀룰로스의 약 20% 이하는 입자 크기가 약 45 내지 80 마이크론인 제1 변형체이고, 미정질 셀룰로스의 약 80% 이상은 입자 크기가 약 90 내지 150 마이크론인 제2 변형체인, 방법.
49. 실시형태 46에 있어서, 미정질 셀룰로스의 약 15% 이하는 입자 크기가 약 45 내지 80 마이크론인 제1 변형체이고, 미정질 셀룰로스의 약 85% 이상은 입자 크기가 약 90 내지 150 마이크론인 제2 변형체인, 방법.
50. 실시형태 46에 있어서, 미정질 셀룰로스의 약 15% 이하는 입자 크기가 약 45 내지 80 마이크론인 제1 변형체이고, 미정질 셀룰로스의 약 85% 이상은 입자 크기가 약 90 내지 150 마이크론인 제2 변형체인, 방법.
51. 실시형태 50에 있어서, 투약 형태는 다형체 A의 형태로 5㎎의 결정질 실로사이빈, 12.5㎎의 SMCC 50, 79.5㎎의 SMCC 90, 1㎎ 전분 글리콜산나트륨, 1㎎ 콜로이드 이산화규소 및 1㎎ 스테아릴퓨마르산나트륨을 포함하는, 방법.
52. 실시형태 50에 있어서, 투약 형태는 다형체 A의 형태로 1㎎의 결정질 실로사이빈, 20.5㎎의 SMCC 50, 75.5㎎의 SMCC 90, 1㎎ 전분 글리콜산나트륨, 1㎎ 콜로이드 이산화규소 및 1㎎ 스테아릴퓨마르산나트륨을 포함하는, 방법.
53. 실시형태 30 내지 52 중 어느 하나에 있어서, 투약 형태는 경구 투약 형태인, 방법.
54. 실시형태 53에 있어서, 투약 형태는 캡슐인, 방법.
55. 실시형태 53에 있어서, 투약 형태는 정제인, 방법.
56. 실시형태 1 내지 55 중 어느 하나에 있어서, 적어도 1회 용량의 실로사이빈이 대상체에게 투여되는, 방법.
57. 실시형태 56에 있어서, 실로사이빈의 최소 용량은 약 0.1㎎ 내지 약 100㎎의 범위인, 방법.
58. 실시형태 57에 있어서, 실로사이빈의 용량은 약 1㎎인, 방법.
59. 실시형태 57에 있어서, 실로사이빈의 용량은 약 10㎎인, 방법.
60. 실시형태 57에 있어서, 실로사이빈의 용량은 약 25㎎인, 방법.
61. 실시형태 1 내지 60 중 어느 하나에 있어서, 1 용량 초과의 실로사이빈이 대상체에게 투여되는, 방법.
62. 실시형태 61에 있어서, 적어도 2 용량의 실로사이빈이 대상체에게 투여되는, 방법.
63. 실시형태 61 내지 62 중 어느 하나에 있어서, 실로사이빈은 1일당 1회 투여되는, 방법.
64. 실시형태 61 내지 62 중 어느 하나에 있어서, 실로사이빈은 1주당 적어도 1회 투여되는, 방법.
65. 실시형태 61 내지 62 중 어느 하나에 있어서, 실로사이빈은 1주당 적어도 2회 투여되는, 방법.
66. 실시형태 61 내지 62 중 어느 하나에 있어서, 실로사이빈은 1개월당 적어도 1회 투여되는, 방법.
67. 실시형태 61 내지 62 중 어느 하나에 있어서, 실로사이빈은 1개월당 적어도 2회 투여되는, 방법.
68. 실시형태 61 내지 62 중 어느 하나에 있어서, 실로사이빈은 3개월마다 적어도 1회 투여되는, 방법.
69. 실시형태 61 내지 62 중 어느 하나에 있어서, 실로사이빈은 6개월마다 적어도 1회 투여되는, 방법.
70. 실시형태 61 내지 62 중 어느 하나에 있어서, 실로사이빈은 12개월마다 적어도 1회 투여되는, 방법.
71. 실시형태 67 내지 70 중 어느 하나에 있어서, 투여되는 실로사이빈의 각 용량은 약 0.1㎎ 내지 약 100㎎ 범위인, 방법.
72. 실시형태 71에 있어서, 투여되는 실로사이빈의 각 용량은 약 1㎎인, 방법.
73. 실시형태 71에 있어서, 투여되는 실로사이빈의 각 용량은 약 10㎎인, 방법.
74. 실시형태 71에 있어서, 투여되는 실로사이빈의 각 용량은 약 25㎎인, 방법.
75. 실시형태 30 내지 74 중 어느 하나에 있어서, 실로사이빈은, 경구, 비경구, 국소, 흡입, 직장, 경점막, 비강내, 협측, 질, 척추강내, 안구내, 경피, 자궁내, 림프내 또는 직접 조직 또는 기관 주사 경로 중 하나에 의해 투여되는, 방법.
76. 실시형태 75에 있어서, 실로사이빈은 경구 투여되는, 방법.
77. 실시형태 1 내지 75 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 실로사이빈의 투여 전에 적어도 1회의 심리적 지지 세션에 참여하는, 방법.
78. 실시형태 77에 있어서, 대상체는 실로사이빈의 투여 전에 적어도 3회의 심리적 지지 세션에 참여하는, 방법.
79. 실시형태 77 내지 78 중 어느 하나에 있어서, 심리적 지지 세션 동안 적어도 한 가지의 치료적 의도가 논의되는, 방법.
80. 실시형태 77 내지 79 중 어느 하나에 있어서, 자기 주도 연구 및 경험 처리는 심리적 지지 세션 동안 실행되는, 방법.
81. 실시형태 1 내지 80 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 실로사이빈의 투여 후에 적어도 1회의 심리적 지지 세션에 참여하는, 방법.
82. 실시형태 81에 있어서, 대상체는 실로사이빈의 투여 후에 적어도 3회의 심리적 지지 세션에 참여하는, 방법.
83. 실시형태 76 내지 82 중 어느 하나에 있어서, 실로사이빈은 실질적으로 비-임상적 외관을 갖는 방에서 대상체에게 투여되는, 방법.
84. 실시형태 83에 있어서, 상기 방은 푹신한 가구를 포함하는, 방법.
85. 실시형태 83에 있어서, 상기 방은 밝지 않은 색을 이용하여 장식된, 방법.
86. 실시형태 83에 있어서, 상기 방은 고해상도 사운드 시스템을 포함하는, 방법.
87. 실시형태 83 내지 86 중 어느 하나에 있어서, 상기 방은 침대 또는 침상을 포함하는, 방법.
88. 실시형태 87에 있어서, 대상체는 실로사이빈의 투여 후에 침대 또는 침상에서 대략 4 내지 8시간 또는 상당한 시간 동안 누워있는, 방법.
89. 실시형태 83 내지 88 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 실로사이빈의 투여 후에, 대략 4 내지 8시간 동안 또는 상당한 시간 동안 음악을 듣는, 방법.
90. 실시형태 83 내지 89 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 실로사이빈의 투여 후에, 대략 4 내지 8시간 동안 또는 상당한 시간 동안 안대를 착용하는, 방법.
91. 실시형태 1 내지 90 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 치료사는 실로사이빈의 투여 후 대략 4 내지 8시간 동안 대상체에 대한 심리적 지지를 제공하는, 방법.
92. 실시형태 91에 있어서, 치료사는 대상체를 진정시키고/시키거나 대상체의 주의를 집중시키기 위해 유도 심상을 사용하는, 방법.
93. 실시형태 91에 있어서, 치료사는 대상체와의 불안감을 없애는 신체 접촉을 제공하는, 방법.
94. 실시형태 93에 있어서, 치료사는 대상체의 손, 팔 또는 어깨를 잡는, 방법.
95. 실시형태 91에 있어서, 치료사는 대상체가 자기 주도적 탐구 및 경험 처리를 수행하도록 격려하는, 방법.
96. 실시형태 91에 있어서, 치료사는 적어도 한 가지의 치료적 의도를 대상체에 상기시키는, 방법.
97. 실시형태 91에 있어서, 치료사는 대상체가: (1) 불안감을 받아들이고, (2) 경험이 자연스럽게 전개되고, (3) 경험에 심리적으로 저항하는 것을 피하고, (4) 긴장을 풀고, 그리고/또는 (5) 대상체 자신의 정신 공간을 탐구하는 것 중 하나 이상을 하도록 조언하는, 방법.
98. 실시형태 91에 있어서, 치료사는 대상체와 대화를 시작하지 않는, 방법.
99. 실시형태 91에 있어서, 치료사는 대상체가 대화를 시작하는 경우에 대상체에 반응하는, 방법.
자폐증
1. 자폐 스펙트럼 장애(ASD) 또는 이의 증상의 치료가 필요한 대상체에서 자폐 스펙트럼 장애 또는 이의 증상을 치료하는 방법으로서, 치료적 유효량의 실로사이빈 또는 이의 활성 대사물질을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
2. 실시형태 1에 있어서, 활성 대사물질은 사일로신인, 방법.
3. 실시형태 1 내지 2 중 어느 하나에 있어서, 치료가 필요한 대상체는 무발화인, 방법.
4. 실시형태 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, 치료가 필요한 대상체는 지능지수(IQ)가 약 70 내지 129인, 방법.
5. 실시형태 4에 있어서, 치료가 필요한 대상체는 지능지수(IQ)가 약 71 내지 약 85인, 방법.
6. 실시형태 1 내지 5 중 어느 하나에 있어서, 자폐증의 징후 또는 증상은 이노성, 반복적 행동, 사회성 결여, 제한된 행동, 감각 자극에 대한 흔치않은 반응, 의사소통 결여, 공격성, 자해행동, 운동장애, 인지결손, 또는 이들의 조합인, 방법.
7. 실시형태 6에 있어서, 치료가 필요한 대상체는 인지 유연성, 지속적 주의, 작업 기억, 일화 기억, 집행기능, 또는 이들의 조합에서의 인지결손을 앓고 있는, 방법.
8. 실시형태 1 내지 7 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 동반이환이 있는, 방법.
9. 실시형태 8에 있어서, 동반이환은 정신의학적 장애이되, 정신의학적 장애는 주의력 결핍 과잉행동 장애, 불안감 장애, 수면각성 장애, 충동조절, 분열성 행동, 행동장애, 우울장애, 강박 및 관련 장애, 양극성 장애, 조현병, 또는 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
10. 실시형태 8에 있어서, 동반이환은 염증 장애, 위장 장애, 간질 또는 이들의 조합인, 방법.
11. 실시형태 1 내지 10 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 적어도 1종의 추가적인 치료제가 투여된, 방법.
12. 실시형태 11에 있어서, 적어도 1종의 추가적인 치료제는 리스페리다이온 또는 아리피프라졸인, 방법.
13. 실시형태 11 또는 12에 있어서, 추가 치료제의 투여는 실로사이빈 투여 전인, 방법.
14. 실시형태 11 또는 12에 있어서, 추가 치료제의 투여는 실로사이빈 투여 후인, 방법.
15. 실시형태 11 또는 12에 있어서, 추가 치료제의 투여는 실로사이빈 투여와 병용하는, 방법.
16. 실시형태 1 내지 15 중 어느 하나에 있어서, 치료가 필요한 대상체는 바인랜드-II 적응 행동(VABS-2) 점수가 감소된, 방법.
17. 실시형태 16에 있어서, 감소된 VABS-2 점수는 실로사이빈 투여 후 1개월 이내에 관찰되는, 방법.
18. 실시형태 16에 있어서, VABS-2 점수는 적어도 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20% 이상만큼 감소되는, 방법.
19. 실시형태 1 내지 18 중 어느 하나에 있어서, 치료가 필요한 대상체는 사회성 반응 척도, 2판(SRS-2)에 대해 대상체의 프록시 버전-t 점수가 감소된, 방법.
20. 실시형태 19에 있어서, 감소된 프록시 버전-t 점수는 실로사이빈 투여 후 1개월 이내에 관찰되는, 방법.
21. 실시형태 19에 있어서, 프록시 버전-t 점수는 적어도 약 5%, 약 10%, 약 15%만큼 또는 적어도 약 20 %만큼 감소되는, 방법.
22. 실시형태 1 내지 21 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 사전 실로사이빈 노출이 없는, 방법.
23. 실시형태 1 내지 21 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 사전 실로사이빈 노출이 있는, 방법.
24. 실시형태 1 내지 23 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 포유류인, 방법.
25. 실시형태 24에 있어서, 대상체는 인간인, 방법.
26. 실시형태 1 내지 25 중 어느 하나에 있어서, 실로사이빈은 다형체 A의 형태로 치료적 유효량의 고순도 결정질 실로사이빈을 포함하는 투약 형태로 투여되되, 결정질 실로사이빈은 적어도 90중량%의 다형체 A를 포함하는, 방법.
27. 실시형태 26에 있어서, 결정질 실로사이빈은 다형체 A의 적어도 95중량%를 포함하는, 방법.
28. 실시형태 26 또는 27에 있어서, 결정질 실로사이빈은 HPLC에 의해 화학적 순도가 97% 초과이고, 단일 불순물은 1%를 초과하지 않는, 방법.
29. 실시형태 1 내지 25 중 어느 하나에 있어서, 실로사이빈은 다형체 A의 형태로 치료적 유효량의 고순도 결정질 실로사이빈을 포함하는 투약 형태로 투여되되, 결정질 실로사이빈은 HPLC에 의해 화학적 순도가 97% 초과이며, 단일 불순물은 1%를 초과하지 않는, 방법.
30. 실시형태 29에 있어서, 고순도 결정질 실로사이빈은 다형체 A의 적어도 90중량%를 포함하는, 방법.
31. 실시형태 29에 있어서, 고순도 결정질 실로사이빈은 다형체 A의 적어도 95중량%를 포함하는, 방법.
32. 실시형태 26 내지 31 중 어느 하나에 있어서, 고순도 결정질 실로사이빈은 추가로 (i) 0.5% w/w 미만의 수분 함량; 또는 (ii) TGA 서모그램의 25℃ 내지 200℃에서 0.5% w/w 미만의 소실 중 하나를 갖는 것을 특징으로 하는, 방법.
33. 실시형태 26 내지 32 중 어느 하나에 있어서, 고순도 결정질 실로사이빈은 추가로 제1 개시 온도가 145℃ 내지 155℃이고, 제2 개시 온도가 205 내지 220℃인 DSC 서모그램에서의 흡열성 사건을 특징으로 하는, 방법.
34. 실시형태 26 내지 33 중 어느 하나에 있어서, 고순도 결정질 실로사이빈은 추가로: (a) 건조 시 2% w/w 이하의 소실; (b) 0.5% w/w 이하의 강열잔류물; (c) HPLC로 측정할 때, 95 내지 103중량%의 (건조 기준으로) 분석; (d) HRGC에 의해 측정할 때, 3000ppm 이하의 메탄올의 잔여 용매 함량; 5000ppm 에탄올, 720ppm THF 및 890ppm 톨루엔; (e) 31P NMR에 의해 측정할 때 1% w/w 이하의 인산 함량; 및 (f) (i) 1.5ppm 이하의 Cd; (ii) 1.5ppm 이하의 Pb; (iii) 4.5ppm 이하의 As; (iv) 9.0ppm 이하의 Hg; (v) 15ppm 이하의 Co; (vi) 30ppm 이하의 V; (vii) 60ppm 이하의 Ni; (viii) 165ppm 이하의 Li; 및 (ix) 30ppm 이하의 Pd의, 유도쌍 플라스마 질량 분석법(ICP-MS) 원소 분석 중 하나 이상을 특징으로 하는, 방법.
35. 실시형태 26 내지 34 중 어느 하나에 있어서, 고순도 결정질 실로사이빈은 단일 불순물이 0.5%를 초과하지 않는, 방법.
36. 실시형태 26 내지 35 중 어느 하나에 있어서, 투약 형태는 약 5 내지 40㎎의 고순도 결정질 실로사이빈을 더 포함하는, 방법.
37. 실시형태 36에 있어서, 투약 형태는 5㎎의 고순도 결정질 실로사이빈을 포함하는, 방법.
38. 실시형태 36에 있어서, 투약 형태는 약 10㎎의 고순도 결정질 실로사이빈을 포함하는, 방법.
39. 실시형태 36에 있어서, 투약 형태는 약 35㎎의 고순도 결정질 실로사이빈을 포함하는, 방법.
40. 실시형태 26 내지 39 중 어느 하나에 있어서, 투약 형태는 규화된 미정질 셀룰로스를 포함하는, 방법.
41. 실시형태 40에 있어서, 규화된 미정질 셀룰로스는 입자 크기 범위가 약 45 내지 150 마이크론인, 방법.
42. 실시형태 26 내지 41 중 어느 하나에 있어서, 2종의 규화된 미정질 셀룰로스 변형체의 혼합물을 더 포함하되, 제1 변형체는 입자 크기가 약 45 내지 80 마이크론이고, 제2 변형체는 입자 크기가 약 90 내지 150 마이크론인, 방법.
43. 실시형태 42에 있어서, 미정질 셀룰로스의 약 30% 이하는 입자 크기가 약 45 내지 80 마이크론인 제1 변형체이고, 미정질 셀룰로스의 약 70% 이상은 입자 크기가 약 90 내지 150 마이크론인 제2 변형체인, 방법.
44. 실시형태 42에 있어서, 미정질 셀룰로스의 약 20% 이하는 입자 크기가 약 45 내지 80 마이크론인 제1 변형체이고, 미정질 셀룰로스의 약 80% 이상은 입자 크기가 약 90 내지 150 마이크론인 제2 변형체인, 방법.
45. 실시형태 42에 있어서, 미정질 셀룰로스의 약 15% 이하는 입자 크기가 약 45 내지 80 마이크론인 제1 변형체이고, 미정질 셀룰로스의 약 85% 이상은 입자 크기가 약 90 내지 150 마이크론인 제2 변형체인, 방법.
46. 실시형태 42에 있어서, 미정질 셀룰로스의 약 15% 이하는 입자 크기가 약 45 내지 80 마이크론인 제1 변형체이고, 미정질 셀룰로스의 약 85% 이상은 입자 크기가 약 90 내지 150 마이크론인 제2 변형체인, 방법.
47. 실시형태 46에 있어서, 투약 형태는 다형체 A의 형태로 5㎎의 결정질 실로사이빈, 12.5㎎의 SMCC 50, 79.5㎎의 SMCC 90, 1㎎ 전분 글리콜산나트륨, 1㎎ 콜로이드 이산화규소 및 1㎎ 스테아릴퓨마르산나트륨을 포함하는, 방법.
48. 실시형태 46에 있어서, 투약 형태는 다형체 A의 형태로 1㎎의 결정질 실로사이빈, 20.5㎎의 SMCC 50, 75.5㎎의 SMCC 90, 1㎎ 전분 글리콜산나트륨, 1㎎ 콜로이드 이산화규소 및 1㎎ 스테아릴퓨마르산나트륨을 포함하는, 방법.
49. 실시형태 26 내지 48 중 어느 하나에 있어서, 투약 형태는 경구 투약 형태인, 방법.
50. 실시형태 49에 있어서, 투약 형태는 캡슐인, 방법.
51. 실시형태 49에 있어서, 투약 형태는 정제인, 방법.
52. 실시형태 1 내지 51 중 어느 하나에 있어서, 적어도 1회 용량의 실로사이빈이 대상체에게 투여되는, 방법.
53. 실시형태 52에 있어서, 실로사이빈의 최소 용량은 약 0.1㎎ 내지 약 100㎎의 범위인, 방법.
54. 실시형태 53에 있어서, 실로사이빈의 용량은 약 1㎎인, 방법.
55. 실시형태 53에 있어서, 실로사이빈의 용량은 약 10㎎인, 방법.
56. 실시형태 53에 있어서, 실로사이빈의 용량은 약 25㎎인, 방법.
57. 실시형태 1 내지 56 중 어느 하나에 있어서, 1 용량 초과의 실로사이빈이 대상체에게 투여되는, 방법.
58. 실시형태 57에 있어서, 적어도 2 용량의 실로사이빈이 대상체에게 투여되는, 방법.
59. 실시형태 57 내지 58 중 어느 하나에 있어서, 실로사이빈은 1일당 1회 투여되는, 방법.
60. 실시형태 57 내지 58 중 어느 하나에 있어서, 실로사이빈은 1주당 적어도 1회 투여되는, 방법.
61. 실시형태 57 내지 58 중 어느 하나에 있어서, 실로사이빈은 1주당 적어도 2회 투여되는, 방법.
62. 실시형태 57 내지 58 중 어느 하나에 있어서, 실로사이빈은 1개월당 적어도 1회 투여되는, 방법.
63. 실시형태 57 내지 58 중 어느 하나에 있어서, 실로사이빈은 1개월당 적어도 2회 투여되는, 방법.
64. 실시형태 57 내지 58 중 어느 하나에 있어서, 실로사이빈은 3개월마다 적어도 1회 투여되는, 방법.
65. 실시형태 57 내지 58 중 어느 하나에 있어서, 실로사이빈은 6개월마다 적어도 1회 투여되는, 방법.
66. 실시형태 57 내지 58 중 어느 하나에 있어서, 실로사이빈은 12개월마다 적어도 1회 투여되는, 방법.
67. 실시형태 57 내지 66 중 어느 하나에 있어서, 투여되는 실로사이빈의 각 용량은 약 0.1㎎ 내지 약 100㎎ 범위인, 방법.
68. 실시형태 67에 있어서, 투여되는 실로사이빈의 각 용량은 약 1㎎인, 방법.
69. 실시형태 67에 있어서, 투여되는 실로사이빈의 각 용량은 약 10㎎인, 방법.
70. 실시형태 67에 있어서, 투여되는 실로사이빈의 각 용량은 약 25㎎인, 방법.
71. 실시형태 52 내지 70 중 어느 하나에 있어서, 실로사이빈은 다음의 경로, 경구, 정맥내, 피하, 근육내, 복강내, 비경구, 국소, 흡입, 직장, 경점막, 비강내, 협측, 질, 척추강내, 안구내, 경피, 자궁내, 림프내 또는 직접 조직 또는 기관 주사 경로 중 하나에 의해 투여되는, 방법.
72. 실시형태 71에 있어서, 실로사이빈은 경구 투여되는, 방법.
73. 실시형태 1 내지 72 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 실로사이빈의 투여 전에 적어도 1회의 심리적 지지 세션에 참여하는, 방법.
74. 실시형태 73에 있어서, 대상체는 실로사이빈의 투여 전에 적어도 3회의 심리적 지지 세션에 참여하는, 방법.
75. 실시형태 73 내지 74 중 어느 하나에 있어서, 심리적 지지 세션 동안 적어도 한 가지의 치료적 의도가 논의되는, 방법.
76. 실시형태 73 내지 75 중 어느 하나에 있어서, 자기 주도 연구 및 경험 처리는 심리적 지지 세션 동안 실행되는, 방법.
77. 실시형태 73 내지 76 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 실로사이빈의 투여 후에 적어도 1회의 심리적 지지 세션에 참여하는, 방법.
78. 실시형태 77에 있어서, 대상체는 실로사이빈의 투여 후에 적어도 3회의 심리적 지지 세션에 참여하는, 방법.
79. 실시형태 72 내지 79 중 어느 하나에 있어서, 실로사이빈은 실질적으로 비-임상적 외관을 갖는 방에서 대상체에게 투여되는, 방법.
80. 실시형태 79에 있어서, 상기 방은 푹신한 가구를 포함하는, 방법.
81. 실시형태 79에 있어서, 상기 방은 밝지 않은 색을 이용하여 장식된, 방법.
82. 실시형태 79에 있어서, 상기 방은 고해상도 사운드 시스템을 포함하는, 방법.
83. 실시형태 79 내지 82 중 어느 하나에 있어서, 상기 방은 침대 또는 침상을 포함하는, 방법.
84. 실시형태 83에 있어서, 대상체는 실로사이빈의 투여 후에 침대 또는 침상에서 대략 4 내지 8시간 또는 상당한 시간 동안 누워있는, 방법.
85. 실시형태 72 내지 84 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 실로사이빈의 투여 후에, 대략 4 내지 8시간 동안 또는 상당한 시간 동안 음악을 듣는, 방법.
86. 실시형태 72 내지 84 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 실로사이빈의 투여 후에, 대략 4 내지 8시간 동안 또는 상당한 시간 동안 안대를 착용하는, 방법.
87. 실시형태 1 내지 86 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 치료사는 실로사이빈의 투여 후 대략 4 내지 8시간 동안 대상체에 대한 심리적 지지를 제공하는, 방법.
88. 실시형태 87에 있어서, 치료사는 대상체를 진정시키고/시키거나 대상체의 주의를 집중시키기 위해 유도 심상을 사용하는, 방법.
89. 실시형태 87에 있어서, 치료사는 대상체와의 불안감을 없애는 신체 접촉을 제공하는, 방법.
90. 실시형태 89에 있어서, 치료사는 대상체의 손, 팔 또는 어깨를 잡는, 방법.
91. 실시형태 87에 있어서, 치료사는 대상체가 자기 주도적 탐구 및 경험 처리를 수행하도록 격려하는, 방법.
92. 실시형태 87에 있어서, 치료사는 적어도 한 가지의 치료적 의도를 대상체에 상기시키는, 방법.
93. 실시형태 87에 있어서, 치료사는 대상체가: (1) 불안감을 받아들이고, (2) 경험이 자연스럽게 전개되고, (3) 경험에 심리적으로 저항하는 것을 피하고, (4) 긴장을 풀고, 그리고/또는 (5) 대상체 자신의 정신 공간을 탐구하는 것 중 하나 이상을 하도록 조언하는, 방법.
94. 실시형태 87에 있어서, 치료사는 대상체와 대화를 시작하지 않는, 방법.
95. 실시형태 87에 있어서, 치료사는 대상체가 대화를 시작하는 경우에 대상체에 반응하는, 방법.
간질
1. 간질의 치료가 필요한 대상체에서 간질을 치료하는 방법으로서, 치료적 유효량의 실로사이빈 또는 이의 활성 대사물질을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
2. 실시형태 1에 있어서, 활성 대사물질은 사일로신인, 방법.
3. 실시형태 1 내지 2 중 어느 하나에 있어서, 치료가 필요한 대상체는 전신성 긴장성-간대성, 경련성, 결신, 근간대, 간대성, 긴장성 또는 비강직성 발작이 있는, 방법.
4. 실시형태 3에 있어서, 간질은 전신성 간질, 근간대 결신 발작을 수반한 간질, 초점간질, 전신간질 및 초점간질, 전신간질인지 또는 초점간질인지의 불명, 상염색체 우성 야행성 전두엽 간질, 아동기 결신 간질, 양성 롤란드 간질, 두세 증후군, 드라벳 증후군, 초기 근간대성 뇌병증, 지본스 증후군, 이동성 국소 발작을 수반하는 영아기 간질, 연속적인 스파이크 및 수면 동안의 몸 흔들기를 수반하는 간질성 뇌병증, 열병-관련 간질 증후군, 전두엽간질, 웨스트 증후군, 청소년 결신 간질, 소아 근육 간질, 랜도-크레프너 증후군, 레녹스-가스토 증후군, 오타하라 증후군, 파나이오토폴로스 증후군(Panayiotopoulos syndrome), 점진적 근간대성 간질, 반사 간질 또는 측두엽 간질인, 방법.
5. 실시형태 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 동반이환이 있는, 방법.
6. 실시형태 5에 있어서, 동반이환은 정신의학적 동반이환, 신경학적 동반이환, 또는 체성 병태인, 방법.
7. 실시형태 6에 있어서, 동반이환은 정신의학적 동반이환이되, 정신의학적 동반이환은 양극성 장애, ADHD, 우울증, 불안감, 또는 이들의 조합인, 방법.
8. 실시형태 6에 있어서, 동반이환은 신경학적 동반이환이되, 신경학적 동반이환은 편두통, 인지기능장애, 뇌졸중, 뇌혈관병, 또는 이들의 조합인, 방법.
9. 실시형태 8에 있어서, 신경학적 동반이환은 편두통인, 방법.
10. 실시형태 6에 있어서, 신경학적 동반이환은 체성 병태이되, 체성 병태는 심장, 염증 또는 폐 병태인, 방법.
11. 실시형태 10에 있어서, 심장 병태는 심장 질환인, 방법.
12. 실시형태 10에 있어서, 염증 질환은 자가면역질환이고, 자가면역질환은 관절염, 진성 당뇨병, 천식, 또는 이들의 조합인, 방법.
13. 실시형태 10에 있어서, 폐질환은 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 만성 기관지염, 폐기종, 또는 이들의 조합인, 방법.
14. 실시형태 1 내지 13 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 추가 요법이 투여되는, 방법.
15. 실시형태 14에 있어서, 추가 요법은 나트륨 통로 차단제, 칼슘 전류 저해제, 감마-아미노뷰티르산(GABA) 인핸서, 글루타메이트 수용체 길항제, 탄산 무수화 저해제, 호르몬, N-메틸-D-아스파르테이트(NMDA) 수용체 길항제, 시냅스 소포체 당단백질 2A(SV2A) 리간드, α-아미노-3-하이드록시-5-메틸-4-아이속옥사졸프로피온산(AMPA)/카이네이트 수용체 길항제, 또는 이들의 조합인, 방법.
16. 실시형태 15에 있어서, 추가 요법은 나트륨 통로 차단제이고, 나트륨 통로 차단제는 페니토인, 포스페니토인, 카바마제핀, 라모트리진 또는 발프로에이트인, 방법.
17. 실시형태 15에 있어서, 추가 요법은 칼슘 통로 길항제이되, 칼슘 전류 저해제는 에토석시마이드 또는 발프로에이트인, 방법.
18. 실시형태 15에 있어서, 추가 요법은 GABA 인핸서이되, GABA 인핸서는 벤조다이아제핀, 바르비튜레이트, 프로가바이드, 프로게스테론, 가낙솔론, 비가바트린, 티아가빈, 가바펜틴 또는 발프로에이트인, 방법.
19. 실시형태 15에 있어서, 추가 요법은 NMDA 수용체 길항제이고, NMDA 수용체 길항제는 펠바메이트 또는 레베티라세탐인, 방법.
20. 실시형태 15에 있어서, 추가 요법은 AMPA/카이네이트 수용체 길항제이되, AMPA/카이네이트 수용체 길항제는 토피라메이트인, 방법.
21. 실시형태 14 내지 20 중 어느 하나에 있어서, 추가 요법의 투여는 실로사이빈 투여 후인, 방법.
22. 실시형태 14 내지 20 중 어느 하나에 있어서, 추가 요법의 투여는 실로사이빈 투여와 병용되는, 방법.
23. 실시형태 14 내지 20 중 어느 하나에 있어서, 추가 요법의 투여는 실로사이빈 투여 전인, 방법.
24. 실시형태 1 내지 23 중 어느 하나에 있어서, 상기 치료가 필요한 대상체는 치료 후 1개월당 약 15% 내지 약 100%의 발작의 감소를 경험하는, 방법.
25. 실시형태 1 내지 24 중 어느 하나에 있어서, 상기 치료가 필요한 대상체는 치료 후 약 15% 내지 약 100%의 발작 지속기간의 감소를 경험하는, 방법.
26. 실시형태 1 내지 25 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 사전 실로사이빈 노출이 없는, 방법.
27. 실시형태 1 내지 25 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 사전 실로사이빈 노출이 있는, 방법.
28. 실시형태 1 내지 27 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 포유류인, 방법.
29. 실시형태 28에 있어서, 대상체는 인간인, 방법.
30. 실시형태 1 내지 29 중 어느 하나에 있어서, 실로사이빈은 다형체 A의 형태로 치료적 유효량의 고순도 결정질 실로사이빈을 포함하는 투약 형태로 투여되되, 결정질 실로사이빈은 적어도 90중량%의 다형체 A를 포함하는, 방법.
31. 실시형태 30에 있어서, 결정질 실로사이빈은 다형체 A의 적어도 95중량%를 포함하는, 방법.
32. 실시형태 30 또는 31에 있어서, 결정질 실로사이빈은 HPLC에 의해 화학적 순도가 97% 초과이고, 단일 불순물은 1%를 초과하지 않는, 방법.
33. 실시형태 1 내지 29 중 어느 하나에 있어서, 실로사이빈은 다형체 A의 형태로 치료적 유효량의 고순도 결정질 실로사이빈을 포함하는 투약 형태로 투여되되, 결정질 실로사이빈은 HPLC에 의해 화학적 순도가 97% 초과이며, 단일 불순물은 1%를 초과하지 않는, 방법.
34. 실시형태 33에 있어서, 고순도 결정질 실로사이빈은 다형체 A의 적어도 90중량%를 포함하는, 방법.
35. 실시형태 33에 있어서, 고순도 결정질 실로사이빈은 다형체 A의 적어도 95중량%를 포함하는, 방법.
36. 실시형태 30 내지 35 중 어느 하나에 있어서, 고순도 결정질 실로사이빈은 추가로 (i) 0.5% w/w 미만의 수분 함량; 또는 (ii) TGA 서모그램의 25℃ 내지 200℃에서 0.5% w/w 미만의 소실 중 하나를 갖는 것을 특징으로 하는, 방법.
37. 실시형태 30 내지 36 중 어느 하나에 있어서, 고순도 결정질 실로사이빈은 추가로 제1 개시 온도가 145℃ 내지 155℃이고, 제2 개시 온도가 205 내지 220℃인 DSC 서모그램에서의 흡열성 사건을 특징으로 하는, 방법.
38. 실시형태 30 내지 37 중 어느 하나에 있어서, 고순도 결정질 실로사이빈은 추가로: (a) 건조 시 2% w/w 이하의 소실; (b) 0.5% w/w 이하의 강열잔류물; (c) HPLC로 측정할 때, 95 내지 103중량%의 (건조 기준으로) 분석; (d) HRGC에 의해 측정할 때, 3000ppm 이하의 메탄올의 잔여 용매 함량; 5000ppm 에탄올, 720ppm THF 및 890ppm 톨루엔; (e) 31P NMR에 의해 측정할 때 1% w/w 이하의 인산 함량; 및 (f) (i) 1.5ppm 이하의 Cd; (ii) 1.5ppm 이하의 Pb; (iii) 4.5ppm 이하의 As; (iv) 9.0ppm 이하의 Hg; (v) 15ppm 이하의 Co; (vi) 30ppm 이하의 V; (vii) 60ppm 이하의 Ni; (viii) 165ppm 이하의 Li; 및 (ix) 30ppm 이하의 Pd의, 유도쌍 플라스마 질량 분석법(ICP-MS) 원소 분석 중 하나 이상을 특징으로 하는, 방법.
39. 실시형태 30 내지 38 중 어느 하나에 있어서, 고순도 결정질 실로사이빈은 단일 불순물이 0.5%를 초과하지 않는, 방법.
40. 실시형태 30 내지 39 중 어느 하나에 있어서, 투약 형태는 약 5 내지 40㎎의 고순도 결정질 실로사이빈을 더 포함하는, 방법.
41. 실시형태 40에 있어서, 투약 형태는 5㎎의 고순도 결정질 실로사이빈을 포함하는, 방법.
42. 실시형태 40에 있어서, 투약 형태는 약 10㎎의 고순도 결정질 실로사이빈을 포함하는, 방법.
43. 실시형태 40에 있어서, 투약 형태는 약 35㎎의 고순도 결정질 실로사이빈을 포함하는, 방법.
44. 실시형태 30 내지 43 중 어느 하나에 있어서, 투약 형태는 규화된 미정질 셀룰로스를 포함하는, 방법.
45. 실시형태 44에 있어서, 규화된 미정질 셀룰로스는 입자 크기 범위가 약 45 내지 150 마이크론인, 방법.
46. 실시형태 30 내지 45 중 어느 하나에 있어서, 2종의 규화된 미정질 셀룰로스 변형체의 혼합물을 더 포함하되, 제1 변형체는 입자 크기가 약 45 내지 80 마이크론이고, 제2 변형체는 입자 크기가 약 90 내지 150 마이크론인, 방법.
47. 실시형태 46에 있어서, 미정질 셀룰로스의 약 30% 이하는 입자 크기가 약 45 내지 80 마이크론인 제1 변형체이고, 미정질 셀룰로스의 약 70% 이상은 입자 크기가 약 90 내지 150 마이크론인 제2 변형체인, 방법.
48. 실시형태 46에 있어서, 미정질 셀룰로스의 약 20% 이하는 입자 크기가 약 45 내지 80 마이크론인 제1 변형체이고, 미정질 셀룰로스의 약 80% 이상은 입자 크기가 약 90 내지 150 마이크론인 제2 변형체인, 방법.
49. 실시형태 46에 있어서, 미정질 셀룰로스의 약 15% 이하는 입자 크기가 약 45 내지 80 마이크론인 제1 변형체이고, 미정질 셀룰로스의 약 85% 이상은 입자 크기가 약 90 내지 150 마이크론인 제2 변형체인, 방법.
50. 실시형태 46에 있어서, 미정질 셀룰로스의 약 15% 이하는 입자 크기가 약 45 내지 80 마이크론인 제1 변형체이고, 미정질 셀룰로스의 약 85% 이상은 입자 크기가 약 90 내지 150 마이크론인 제2 변형체인, 방법.
51. 실시형태 50에 있어서, 투약 형태는 다형체 A의 형태로 5㎎의 결정질 실로사이빈, 12.5㎎의 SMCC 50, 79.5㎎의 SMCC 90, 1㎎ 전분 글리콜산나트륨, 1㎎ 콜로이드 이산화규소 및 1㎎ 스테아릴퓨마르산나트륨을 포함하는, 방법.
52. 실시형태 50에 있어서, 투약 형태는 다형체 A의 형태로 1㎎의 결정질 실로사이빈, 20.5㎎의 SMCC 50, 75.5㎎의 SMCC 90, 1㎎ 전분 글리콜산나트륨, 1㎎ 콜로이드 이산화규소 및 1㎎ 스테아릴퓨마르산나트륨을 포함하는, 방법.
53. 실시형태 30 내지 52 중 어느 하나에 있어서, 투약 형태는 경구 투약 형태인, 방법.
54. 실시형태 53에 있어서, 투약 형태는 캡슐인, 방법.
55. 실시형태 53에 있어서, 투약 형태는 정제인, 방법.
56. 실시형태 1 내지 55 중 어느 하나에 있어서, 적어도 1회 용량의 실로사이빈이 대상체에게 투여되는, 방법.
57. 실시형태 56에 있어서, 실로사이빈의 최소 용량은 약 0.1㎎ 내지 약 100㎎의 범위인, 방법.
58. 실시형태 57에 있어서, 실로사이빈의 용량은 약 1㎎인, 방법.
59. 실시형태 57에 있어서, 실로사이빈의 용량은 약 10㎎인, 방법.
60. 실시형태 57에 있어서, 실로사이빈의 용량은 약 25㎎인, 방법.
61. 실시형태 1 내지 60 중 어느 하나에 있어서, 1 용량 초과의 실로사이빈이 대상체에게 투여되는, 방법.
62. 실시형태 61에 있어서, 적어도 2 용량의 실로사이빈이 대상체에게 투여되는, 방법.
63. 실시형태 61 내지 62 중 어느 하나에 있어서, 실로사이빈은 1일당 1회 투여되는, 방법.
64. 실시형태 61 내지 62 중 어느 하나에 있어서, 실로사이빈은 1주당 적어도 1회 투여되는, 방법.
65. 실시형태 61 내지 62 중 어느 하나에 있어서, 실로사이빈은 1주당 적어도 2회 투여되는, 방법.
66. 실시형태 61 내지 62 중 어느 하나에 있어서, 실로사이빈은 1개월당 적어도 1회 투여되는, 방법.
67. 실시형태 61 내지 62 중 어느 하나에 있어서, 실로사이빈은 1개월당 적어도 2회 투여되는, 방법.
68. 실시형태 61 내지 62 중 어느 하나에 있어서, 실로사이빈은 3개월마다 적어도 1회 투여되는, 방법.
69. 실시형태 61 내지 62 중 어느 하나에 있어서, 실로사이빈은 6개월마다 적어도 1회 투여되는, 방법.
70. 실시형태 61 내지 62 중 어느 하나에 있어서, 실로사이빈은 12개월마다 적어도 1회 투여되는, 방법.
71. 실시형태 61 내지 70 중 어느 하나에 있어서, 투여되는 실로사이빈의 각 용량은 약 0.1㎎ 내지 약 100㎎ 범위인, 방법.
72. 실시형태 71에 있어서, 투여되는 실로사이빈의 각 용량은 약 1㎎인, 방법.
73. 실시형태 71에 있어서, 투여되는 실로사이빈의 각 용량은 약 10㎎인, 방법.
74. 실시형태 71에 있어서, 투여되는 실로사이빈의 각 용량은 약 25㎎인, 방법.
75. 실시형태 56 내지 74 중 어느 하나에 있어서, 실로사이빈은 다음의 경로, 경구, 비경구, 국소, 흡입, 직장, 경점막, 비강내, 협측, 질, 척추강내, 안구내, 경피, 자궁내, 림프내 또는 직접 조직 또는 기관 주사 중 하나에 의해 투여되는, 방법.
76. 실시형태 75에 있어서, 실로사이빈은 경구 투여되는, 방법.
77. 실시형태 1 내지 76 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 실로사이빈의 투여 전에 적어도 1회의 심리적 지지 세션에 참여하는, 방법.
78. 실시형태 77에 있어서, 대상체는 실로사이빈의 투여 전에 적어도 3회의 심리적 지지 세션에 참여하는, 방법.
79. 실시형태 77 내지 78 중 어느 하나에 있어서, 심리적 지지 세션 동안 적어도 한 가지의 치료적 의도가 논의되는, 방법.
80. 실시형태 77 내지 79 중 어느 하나에 있어서, 자기 주도 연구 및 경험 처리는 심리적 지지 세션 동안 실행되는, 방법.
81. 실시형태 77 내지 80 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 실로사이빈의 투여 후에 적어도 1회의 심리적 지지 세션에 참여하는, 방법.
82. 실시형태 81에 있어서, 대상체는 실로사이빈의 투여 후에 적어도 3회의 심리적 지지 세션에 참여하는, 방법.
83. 실시형태 76 내지 82 중 어느 하나에 있어서, 실로사이빈은 실질적으로 비-임상적 외관을 갖는 방에서 대상체에게 투여되는, 방법.
84. 실시형태 83에 있어서, 상기 방은 푹신한 가구를 포함하는, 방법.
85. 실시형태 83에 있어서, 상기 방은 밝지 않은 색을 이용하여 장식된, 방법.
86. 실시형태 83에 있어서, 상기 방은 고해상도 사운드 시스템을 포함하는, 방법.
87. 실시형태 83 내지 86 중 어느 하나에 있어서, 상기 방은 침대 또는 침상을 포함하는, 방법.
88. 실시형태 87에 있어서, 대상체는 실로사이빈의 투여 후에 침대 또는 침상에서 대략 4 내지 8시간 또는 상당한 시간 동안 누워있는, 방법.
89. 실시형태 76 내지 88 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 실로사이빈의 투여 후에, 대략 4 내지 8시간 동안 또는 상당한 시간 동안 음악을 듣는, 방법.
90. 실시형태 76 내지 88 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 실로사이빈의 투여 후에, 대략 4 내지 8시간 동안 또는 상당한 시간 동안 안대를 착용하는, 방법.
91. 실시형태 1 내지 90 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 치료사는 실로사이빈의 투여 후 대략 4 내지 8시간 동안 대상체에 대한 심리적 지지를 제공하는, 방법.
92. 실시형태 91에 있어서, 치료사는 대상체를 진정시키고/시키거나 대상체의 주의를 집중시키기 위해 유도 심상을 사용하는, 방법.
93. 실시형태 91에 있어서, 치료사는 대상체와의 불안감을 없애는 신체 접촉을 제공하는, 방법.
94. 실시형태 93에 있어서, 치료사는 대상체의 손, 팔 또는 어깨를 잡는, 방법.
95. 실시형태 91에 있어서, 치료사는 대상체가 자기 주도적 탐구 및 경험 처리를 수행하도록 격려하는, 방법.
96. 실시형태 91에 있어서, 치료사는 적어도 한 가지의 치료적 의도를 대상체에 상기시키는, 방법.
97. 실시형태 91에 있어서, 치료사는 대상체가: (1) 불안감을 받아들이고, (2) 경험이 자연스럽게 전개되고, (3) 경험에 심리적으로 저항하는 것을 피하고, (4) 긴장을 풀고, 그리고/또는 (5) 대상체 자신의 정신 공간을 탐구하는 것 중 하나 이상을 하도록 조언하는, 방법.
98. 실시형태 91에 있어서, 치료사는 대상체와 대화를 시작하지 않는, 방법.
99. 실시형태 91에 있어서, 치료사는 대상체가 대화를 시작하는 경우에 대상체에 반응하는, 방법.
염증
1. 염증 감소가 필요한 대상체에서 염증을 감소시키는 방법으로서, 치료적 유효량의 실로사이빈 또는 이의 활성 대사물질을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
2. 실시형태 1에 있어서, 염증은 급성인, 방법.
3. 실시형태 1에 있어서, 염증은 만성인, 방법.
4. 실시형태 1에 있어서, 염증은 전신성인, 방법.
5. 실시형태 1에 있어서, 염증은 국소인, 방법.
6. 실시형태 1 내지 5 중 어느 하나에 있어서, 실로사이빈의 투여는 염증의 지속기간을 감소시키는, 방법.
7. 실시형태 1 내지 6 중 어느 하나에 있어서, 실로사이빈의 투여는 대상체의 생물학적 샘플에서 적어도 하나의 염증 바이오마커 또는 지표 수준을 감소시키는, 방법.
8. 실시형태 7에 있어서, 염증 바이오마커는 전염증 사이토카인인, 방법.
9. 실시형태 8에 있어서, 전염증 사이토카인은 인터류킨-1(IL-1), 종양 괴사 인자(TNF), 감마-인터페론(IFN-γ), IL-1β, IL-6, IL-10, IL-12, IL-18, 과립구-대식세포 집락자극인자(GMCSF), C-X-C 케모카인 리간드 1(CXCL1) 또는 CXCL9인, 방법.
10. 실시형태 8에 있어서, 전염증 사이토카인은 TNF-α, IL-6, IL-1β 또는 IL-10인, 방법.
11. 실시형태 8에 있어서, 전염증 사이토카인은 CXCL1 또는 CXCL9인, 방법.
12. 실시형태 7에 있어서, 염증 바이오마커는 C-반응성 단백질(CRP), 호모시스테인 또는 헤모글로빈 A1c(HbA1c)인, 방법.
13. 실시형태 7에 있어서, 염증 지표는 혈장 점성도인, 방법.
14. 실시형태 7 내지 13 중 어느 하나에 있어서, 생물학적 샘플은 혈액 샘플인, 방법.
15. 실시형태 14에 있어서, 혈액 샘플은 혈청 샘플 또는 혈장 샘플인, 방법.
16. 실시형태 7 내지 13 중 어느 하나에 있어서, 생물학적 샘플은 뇌 척수액(CSF) 샘플인, 방법.
17. 실시형태 7 내지 16 중 어느 하나에 있어서, 적어도 하나의 염증 바이오마커 또는 지표 수준은 실로사이빈 투여의 24시간 이내에 감소되는, 방법.
18. 실시형태 7 내지 16 중 어느 하나에 있어서, 적어도 하나의 염증 바이오마커 또는 지표 수준은 실로사이빈 투여의 1주 이내에 감소되는, 방법.
19. 실시형태 7 내지 18 중 어느 하나에 있어서, 적어도 하나의 염증 바이오마커 또는 지표 수준은 실로사이빈 투여 후 적어도 1개월의 기간 동안 감소되는, 방법.
20. 실시형태 7 내지 18 중 어느 하나에 있어서, 적어도 하나의 염증 바이오마커 또는 지표 수준은 실로사이빈 투여 후 적어도 3개월의 기간 동안 감소되는, 방법.
21. 실시형태 7 내지 18 중 어느 하나에 있어서, 적어도 하나의 염증 바이오마커 또는 지표 수준은 실로사이빈 투여 후 적어도 12개월의 기간 동안 감소되는, 방법.
22. 실시형태 1 내지 21 중 어느 하나에 있어서, 실로사이빈 투여는 발열, 통증, 피부 발적 또는 종창 중 적어도 하나를 감소시키거나, 대상체에서 기능성을 증가시키는, 방법.
23. 실시형태 22에 있어서, 발열, 통증, 피부 발적 또는 종창은 감소되거나, 기능성은 실로사이빈 투여 24시간 이내에 증가되는, 방법.
24. 실시형태 22에 있어서, 발열, 통증, 피부 발적 또는 종창은 감소되거나, 기능은 실로사이빈 투여의 1주 이내에 증가되는, 방법.
25. 실시형태 22에 있어서, 발열, 통증, 피부 발적 또는 종창은 감소되거나, 기능성은 실로사이빈 투여 후 적어도 1개월의 기간 동안 증가되는, 방법.
26. 실시형태 22에 있어서, 발열, 통증, 피부 발적 또는 종창은 감소되거나, 기능성은 실로사이빈 투여 후 적어도 3개월의 기간 동안 증가되는, 방법.
27. 실시형태 22에 있어서, 발열, 통증, 피부 발적 또는 종창은 감소되거나, 기능은 실로사이빈 투여 후 적어도 12개월의 기간 동안 증가되는, 방법.
28. 실시형태 1 내지 27 중 어느 하나에 있어서, 실로사이빈의 투여 후 염증을 감소시키기 위해 대상체에게 투여한 다른 치료는 없는, 방법.
29. 실시형태 1 내지 27 중 어느 하나에 있어서, 상기 방법은 염증을 감소시키는 적어도 1종의 추가적인 치료제를 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
30. 실시형태 29에 있어서, 적어도 1종의 추가적인 치료제는 비-스테로이드성 항-염증 약물(NSAID)인, 방법.
31. 실시형태 30에 있어서, NSAID는 이부프로펜, 아스피린 또는 나프록센인, 방법.
32. 실시형태 29에 있어서, 적어도 1종의 추가적인 치료제는 코르티코스테로이드인, 방법.
33. 실시형태 32에 있어서, 코르티코스테로이드는 코티손, 프레드니손 또는 메틸프레드니솔론인, 방법.
34. 실시형태 29에 있어서, 적어도 1종의 추가적인 치료제는 메트포민, 스타틴, 메토트렉세이트 또는 항체인, 방법.
35. 실시형태 29 내지 34 중 어느 하나에 있어서, 적어도 1종의 추가적인 치료제는 실로사이빈의 투여 전에 투여되는, 방법.
36. 실시형태 29 내지 34 중 어느 하나에 있어서, 적어도 1종의 추가적인 치료제는 실로사이빈의 투여 후에 투여되는, 방법.
37. 실시형태 29 내지 34 중 어느 하나에 있어서, 적어도 1종의 추가적인 치료제는 실로사이빈과 동일한 날에 투여되는, 방법.
38. 실시형태 1 내지 37 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 사전 실로사이빈 노출이 없는, 방법.
39. 실시형태 1 내지 37 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 사전 실로사이빈 노출이 있는, 방법.
40. 실시형태 1 내지 39 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 천식, 셀리악병, 간염, 알레르기, 관절염, 염증성 장 질환(IBD) 또는 피부염을 갖는, 방법.
41. 실시형태 1 내지 40 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증(ALS) 또는 다발성 경화증(MS)인, 방법.
42. 실시형태 1 내지 40 중 어느 하나에 있어서, 대상체에서 염증을 감소시키는 것은 대상체에서 알레르기, 천식, 알츠하이머병, 당뇨병, 심혈관계 질환, 패혈증, 관절염, 관절질환, 염증성 장 질환 또는 피부염 중 하나 이상을 치료 또는 예방하는, 방법.
43. 실시형태 1 내지 40 중 어느 하나에 있어서, 대상체에서 염증을 감소시키는 것은 대상체에서 만성 통증, 신경병성 통증 및 염증 통증 중 하나 이상을 치료하거나 예방하는, 방법.
44. 실시형태 1 내지 40 중 어느 하나에 있어서, 대상체에서 염증을 감소시키는 것은 대상체에서 기분장애를 치료 또는 예방하는, 방법.
45. 실시형태 44에 있어서, 기분장애는 우울증인, 방법.
46. 실시형태 1 내지 45 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 포유류인, 방법.
47. 실시형태 46에 있어서, 대상체는 인간인, 방법.
48. 실시형태 1 내지 47 중 어느 하나에 있어서, 실로사이빈은 다형체 A의 형태로 치료적 유효량의 고순도 결정질 실로사이빈을 포함하는 투약 형태로 투여되되, 결정질 실로사이빈은 적어도 90중량%의 다형체 A를 포함하는, 방법.
49. 실시형태 48에 있어서, 결정질 실로사이빈은 다형체 A의 적어도 95중량%를 포함하는, 방법.
50. 실시형태 48 또는 49에 있어서, 결정질 실로사이빈은 HPLC에 의해 화학적 순도가 97% 초과이고, 단일 불순물은 1%를 초과하지 않는, 방법.
51. 실시형태 1 내지 47 중 어느 하나에 있어서, 실로사이빈은 다형체 A의 형태로 치료적 유효량의 고순도 결정질 실로사이빈을 포함하는 투약 형태로 투여되되, 결정질 실로사이빈은 HPLC에 의해 화학적 순도가 97% 초과이며, 단일 불순물은 1%를 초과하지 않는, 방법.
52. 실시형태 51에 있어서, 고순도 결정질 실로사이빈은 다형체 A의 적어도 90중량%를 포함하는, 방법.
53. 실시형태 52에 있어서, 고순도 결정질 실로사이빈은 다형체 A의 적어도 95중량%를 포함하는, 방법.
54. 실시형태 48 내지 53 중 어느 하나에 있어서, 고순도 결정질 실로사이빈은 추가로 (i) 0.5% w/w 미만의 수분 함량; 또는 (ii) TGA 서모그램의 25℃ 내지 200℃에서 0.5% w/w 미만의 소실 중 하나를 갖는 것을 특징으로 하는, 방법.
55. 실시형태 48 내지 54 중 어느 하나에 있어서, 고순도 결정질 실로사이빈은 추가로 제1 개시 온도가 145℃ 내지 155℃이고, 제2 개시 온도가 205 내지 220℃인 DSC 서모그램에서의 흡열성 사건을 특징으로 하는, 방법.
56. 실시형태 48 내지 55 중 어느 하나에 있어서, 고순도 결정질 실로사이빈은 추가로: (a) 건조 시 2% w/w 이하의 소실; (b) 0.5% w/w 이하의 강열잔류물; (c) HPLC로 측정할 때, 95 내지 103중량%의 (건조 기준으로) 분석; (d) HRGC에 의해 측정할 때, 3000ppm 이하의 메탄올의 잔여 용매 함량; 5000ppm 에탄올, 720ppm THF 및 890ppm 톨루엔; (e) 31P NMR에 의해 측정할 때 1% w/w 이하의 인산 함량; 및 (f) (i) 1.5ppm 이하의 Cd; (ii) 1.5ppm 이하의 Pb; (iii) 4.5ppm 이하의 As; (iv) 9.0ppm 이하의 Hg; (v) 15ppm 이하의 Co; (vi) 30ppm 이하의 V; (vii) 60ppm 이하의 Ni; (viii) 165ppm 이하의 Li; 및 (ix) 30ppm 이하의 Pd의, 유도쌍 플라스마 질량 분석법(ICP-MS) 원소 분석 중 하나 이상을 특징으로 하는, 방법.
57. 실시형태 58 내지 56 중 어느 하나에 있어서, 고순도 결정질 실로사이빈은 단일 불순물이 0.5%를 초과하지 않는, 방법.
58. 실시형태 48 내지 57 중 어느 하나에 있어서, 투약 형태는 약 5 내지 40㎎의 고순도 결정질 실로사이빈을 더 포함하는, 방법.
59. 실시형태 58에 있어서, 투약 형태는 5㎎의 고순도 결정질 실로사이빈을 포함하는, 방법.
60. 실시형태 58에 있어서, 투약 형태는 약 10㎎의 고순도 결정질 실로사이빈을 포함하는, 방법.
61. 실시형태 58에 있어서, 투약 형태는 약 35㎎의 고순도 결정질 실로사이빈을 포함하는, 방법.
62. 실시형태 48 내지 61 중 어느 하나에 있어서, 투약 형태는 규화된 미정질 셀룰로스를 포함하는, 방법.
63. 실시형태 62에 있어서, 규화된 미정질 셀룰로스는 입자 크기 범위가 약 45 내지 150 마이크론인, 방법.
64. 실시형태 48 내지 63 중 어느 하나에 있어서, 2종의 규화된 미정질 셀룰로스 변형체의 혼합물을 더 포함하되, 제1 변형체는 입자 크기가 약 45 내지 80 마이크론이고, 제2 변형체는 입자 크기가 약 90 내지 150 마이크론인, 방법.
65. 실시형태 64에 있어서, 미정질 셀룰로스의 약 30% 이하는 입자 크기가 약 45 내지 80 마이크론인 제1 변형체이고, 미정질 셀룰로스의 약 70% 이상은 입자 크기가 약 90 내지 150 마이크론인 제2 변형체인, 방법.
66. 실시형태 64에 있어서, 미정질 셀룰로스의 약 20% 이하는 입자 크기가 약 45 내지 80 마이크론인 제1 변형체이고, 미정질 셀룰로스의 약 80% 이상은 입자 크기가 약 90 내지 150 마이크론인 제2 변형체인, 방법.
67. 실시형태 64에 있어서, 미정질 셀룰로스의 약 15% 이하는 입자 크기가 약 45 내지 80 마이크론인 제1 변형체이고, 미정질 셀룰로스의 약 85% 이상은 입자 크기가 약 90 내지 150 마이크론인 제2 변형체인, 방법.
68. 실시형태 64에 있어서, 미정질 셀룰로스의 약 15% 이하는 입자 크기가 약 45 내지 80 마이크론인 제1 변형체이고, 미정질 셀룰로스의 약 85% 이상은 입자 크기가 약 90 내지 150 마이크론인 제2 변형체인, 방법.
69. 실시형태 68에 있어서, 투약 형태는 다형체 A의 형태로 5㎎의 결정질 실로사이빈, 12.5㎎의 SMCC 50, 79.5㎎의 SMCC 90, 1㎎ 전분 글리콜산나트륨, 1㎎ 콜로이드 이산화규소 및 1㎎ 스테아릴퓨마르산나트륨을 포함하는, 방법.
70. 실시형태 68에 있어서, 투약 형태는 다형체 A의 형태로 1㎎의 결정질 실로사이빈, 20.5㎎의 SMCC 50, 75.5㎎의 SMCC 90, 1㎎ 전분 글리콜산나트륨, 1㎎ 콜로이드 이산화규소 및 1㎎ 스테아릴퓨마르산나트륨을 포함하는, 방법.
71. 실시형태 48 내지 70 중 어느 하나에 있어서, 투약 형태는 경구 투약 형태인, 방법.
72. 실시형태 71에 있어서, 투약 형태는 캡슐인, 방법.
73. 실시형태 71에 있어서, 투약 형태는 정제인, 방법.
74. 실시형태 1 내지 73 중 어느 하나에 있어서, 적어도 1회 용량의 실로사이빈이 대상체에게 투여되는, 방법.
75. 실시형태 74에 있어서, 실로사이빈의 최소 용량은 약 0.1㎎ 내지 약 100㎎의 범위인, 방법.
76. 실시형태 75에 있어서, 실로사이빈의 용량은 약 1㎎인, 방법.
77. 실시형태 75에 있어서, 실로사이빈의 용량은 약 10㎎인, 방법.
78. 실시형태 75에 있어서, 실로사이빈의 용량은 약 25㎎인, 방법.
79. 실시형태 1 내지 73 중 어느 하나에 있어서, 1 용량 초과의 실로사이빈이 대상체에게 투여되는, 방법.
80. 실시형태 79에 있어서, 적어도 2 용량의 실로사이빈이 대상체에게 투여되는, 방법.
81. 실시형태 79 내지 80 중 어느 하나에 있어서, 실로사이빈은 1일당 1회 투여되는, 방법.
82. 실시형태 79 내지 80 중 어느 하나에 있어서, 실로사이빈은 1주당 적어도 1회 투여되는, 방법.
83. 실시형태 79 내지 80 중 어느 하나에 있어서, 실로사이빈은 1주당 적어도 2회 투여되는, 방법.
84. 실시형태 79 내지 80 중 어느 하나에 있어서, 실로사이빈은 1개월당 적어도 1회 투여되는, 방법.
85. 실시형태 79 내지 80 중 어느 하나에 있어서, 실로사이빈은 1개월당 적어도 2회 투여되는, 방법.
86. 실시형태 79 내지 80 중 어느 하나에 있어서, 실로사이빈은 3개월마다 적어도 1회 투여되는, 방법.
87. 실시형태 79 내지 80 중 어느 하나에 있어서, 실로사이빈은 6개월마다 적어도 1회 투여되는, 방법.
88. 실시형태 79 내지 80 중 어느 하나에 있어서, 실로사이빈은 12개월마다 적어도 1회 투여되는, 방법.
89. 실시형태 79 내지 88 중 어느 하나에 있어서, 투여되는 실로사이빈의 각 용량은 약 0.1㎎ 내지 약 100㎎ 범위인, 방법.
90. 실시형태 89에 있어서, 투여되는 실로사이빈의 각 용량은 약 1㎎인, 방법.
91. 실시형태 89에 있어서, 투여되는 실로사이빈의 각 용량은 약 10㎎인, 방법.
92. 실시형태 89에 있어서, 투여되는 실로사이빈의 각 용량은 약 25㎎인, 방법.
93. 실시형태 74 내지 93 중 어느 하나에 있어서, 실로사이빈은 다음의 경로, 경구, 비경구, 국소, 흡입, 직장, 경점막, 비강내, 협측, 질, 척추강내, 안구내, 경피, 자궁내, 림프내 또는 직접 조직 또는 기관 주사 중 하나에 의해 투여되는, 방법.
94. 실시형태 93에 있어서, 실로사이빈은 경구 투여되는, 방법.
95. 실시형태 1 내지 94 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 실로사이빈의 투여 전에 적어도 1회의 심리적 지지 세션에 참여하는, 방법.
96. 실시형태 95에 있어서, 대상체는 실로사이빈의 투여 전에 적어도 3회의 심리적 지지 세션에 참여하는, 방법.
97. 실시형태 95 내지 96 중 어느 하나에 있어서, 심리적 지지 세션 동안 적어도 한 가지의 치료적 의도가 논의되는, 방법.
98. 실시형태 95 내지 97 중 어느 하나에 있어서, 자기 주도 연구 및 경험 처리는 심리적 지지 세션 동안 실행되는, 방법.
99. 실시형태 95 내지 98 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 실로사이빈의 투여 후에 적어도 1회의 심리적 지지 세션에 참여하는, 방법.
100. 실시형태 99에 있어서, 대상체는 실로사이빈의 투여 후에 적어도 3회의 심리적 지지 세션에 참여하는, 방법.
101. 실시형태 95 내지 100 중 어느 하나에 있어서, 실로사이빈은 실질적으로 비-임상적 외관을 갖는 방에서 대상체에게 투여되는, 방법.
102. 실시형태 101에 있어서, 상기 방은 푹신한 가구를 포함하는, 방법.
103. 실시형태 101에 있어서, 상기 방은 밝지 않은 색을 이용하여 장식된, 방법.
104. 실시형태 101에 있어서, 상기 방은 고해상도 사운드 시스템을 포함하는, 방법.
105. 실시형태 101 내지 104 중 어느 하나에 있어서, 상기 방은 침대 또는 침상을 포함하는, 방법.
106. 실시형태 105에 있어서, 대상체는 실로사이빈의 투여 후에 침대 또는 침상에서 대략 4 내지 8시간 또는 상당한 시간 동안 누워있는, 방법.
107. 실시형태 101 내지 106 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 실로사이빈의 투여 후에, 대략 4 내지 8시간 동안 또는 상당한 시간 동안 음악을 듣는, 방법.
108. 실시형태 101 내지 107 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 실로사이빈의 투여 후에, 대략 4 내지 8시간 동안 또는 상당한 시간 동안 안대를 착용하는, 방법.
109. 실시형태 101 내지 108 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 치료사는 실로사이빈의 투여 후 대략 4 내지 8시간 동안 대상체에 대한 심리적 지지를 제공하는, 방법.
110. 실시형태 109에 있어서, 치료사는 대상체를 진정시키고/시키거나 대상체의 주의를 집중시키기 위해 유도 심상을 사용하는, 방법.
111. 실시형태 109에 있어서, 치료사는 대상체와의 불안감을 없애는 신체 접촉을 제공하는, 방법.
112. 실시형태 111에 있어서, 치료사는 대상체의 손, 팔 또는 어깨를 잡는, 방법.
113. 실시형태 109에 있어서, 치료사는 대상체가 자기 주도적 탐구 및 경험 처리를 수행하도록 격려하는, 방법.
114. 실시형태 109에 있어서, 치료사는 적어도 한 가지의 치료적 의도를 대상체에 상기시키는, 방법.
115. 실시형태 109에 있어서, 치료사는 대상체가: (1) 불안감을 받아들이고, (2) 경험이 자연스럽게 전개되고, (3) 경험에 심리적으로 저항하는 것을 피하고, (4) 긴장을 풀고, 그리고/또는 (5) 대상체 자신의 정신 공간을 탐구하는 것 중 하나 이상을 하도록 조언하는, 방법.
116. 실시형태 109에 있어서, 치료사는 대상체와 대화를 시작하지 않는, 방법.
117. 실시형태 109에 있어서, 치료사는 대상체가 대화를 시작하는 경우에 대상체에 반응하는, 방법.
통증
1. 만성 통증의 치료가 필요한 대상체에서 만성 통증을 치료하는 방법으로서, 치료적 유효량의 실로사이빈 또는 이의 활성 대사물질을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
2. 실시형태 1에 있어서, 만성 통증은 말초 신경병성 통증 병태에 의해 야기되는, 방법.
3. 실시형태 2에 있어서, 말초 신경병성 통증 병태는 이질통을 특징으로 하는, 방법.
4. 실시형태 2에 있어서, 말초 신경병성 통증 병태는 대상포진후 신경통을 특징으로 하는, 방법.
5. 실시형태 1에 있어서, 만성 통증은 환상 사지 통증인, 방법.
6. 실시형태 1에 있어서, 만성 통증은 중추 신경병성 통증 병태에 의해 야기되는, 방법.
7. 실시형태 6에 있어서, 중추 신경병성 통증 병태는 상완신경총 손상인, 방법.
8. 실시형태 1에 있어서, 만성 통증은 암 또는 암 치료에 의해 야기되는, 방법.
9. 실시형태 1 내지 8 중 어느 하나에 있어서, 실로사이빈의 투여는 대상체에서 통증의 빈도, 지속기간 또는 중증도를 감소시키는, 방법.
10. 실시형태 9에 있어서, 통증의 빈도, 지속기간 또는 중증도 감소는 다음의 척도: 언어 평정 척도, 행동 평정 척도, 신체 통증 보조척도(SF-36 건강 조사 설문지), 그레이시 박스 척도, 색 유사 척도, EQ5D 3수준 통증 보조척도, FACES, 얼굴 표정 통증 척도, 얼굴 감정 척도, 노인성 통증 사례 목록, 수치적 평정 척도, 통증 온도계, 언어 서술 척도, 랜드 쿠퍼 차트, 시각 아날로그 척도, 간이 통증 조사, 노인성 통증 척도, 맥카프리 및 파세로의 초기 통증 평가 도구, McGill 통증 설문지, 총 통증 지수, 통증 행동 점검표, 웨스트 헤이븐-예일 다면평가 통증 조사, 신경병성 증후군 및 징후의 리즈 평가, Douleur Neuropathique en 4, 또는 painDETECT 중 한 가지 이상에 따라 측정되는, 방법.
11. 실시형태 9 내지 10 중 어느 하나에 있어서, 대상체에서 통증의 빈도, 지속기간 또는 중증도는 실로사이빈 투여의 24시간 이내에 개선되는, 방법.
12. 실시형태 9 내지 10 중 어느 하나에 있어서, 대상체에서 통증의 빈도, 지속기간 또는 중증도는 실로사이빈 투여의 1주 이내에 개선되는, 방법.
13. 실시형태 9 내지 12 중 어느 하나에 있어서, 대상체에서 통증의 빈도, 지속기간 또는 중증도는 실로사이빈 투여 후 적어도 1개월의 기간 동안 개선되는, 방법.
14. 실시형태 9 내지 12 중 어느 하나에 있어서, 대상체에서 통증의 빈도, 지속기간 또는 중증도는 실로사이빈 투여 후 적어도 3개월의 기간 동안 개선되는, 방법.
15. 실시형태 9 내지 12 중 어느 하나에 있어서, 대상체에서 통증의 빈도, 지속기간 또는 중증도는 실로사이빈 투여 후 적어도 12개월의 기간 동안 개선되는, 방법.
16. 실시형태 1 내지 15 중 어느 하나에 있어서, 실로사이빈의 투여 후 만성 통증을 치료하기 위해 대상체에게 투여한 다른 치료는 없는, 방법.
17. 실시형태 1 내지 15 중 어느 하나에 있어서, 상기 방법은 적어도 1종의 추가적인 치료제를 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
18. 실시형태 17에 있어서, 적어도 1종의 추가적인 치료제는 실로사이빈의 투여 전에 투여되는, 방법.
19. 실시형태 17에 있어서, 적어도 1종의 추가적인 치료제는 실로사이빈의 투여 후에 투여되는, 방법.
20. 실시형태 17에 있어서, 적어도 1종의 추가적인 치료제는 실로사이빈과 동일한 날에 투여되는, 방법.
21. 실시형태 17 내지 20 중 어느 하나에 있어서, 적어도 1종의 추가적인 치료제는 삼환식 항우울제 또는 세로토닌-노르아드레날린 재흡수 저해제(SSRI)인, 방법.
22. 실시형태 17 내지 20 중 어느 하나에 있어서, 적어도 1종의 추가적인 치료제는 프레가발린 또는 가바펜틴인, 방법.
23. 실시형태 17 내지 20 중 어느 하나에 있어서, 적어도 1종의 추가적인 치료제는 리도카인, 캡사이신, 트라마돌, 보툴리눔 독소 A, 옥시코돈, 몰핀, 펜탄일, 칸나비노이드, 케타민, 아세트아미노펜, 비스테로이드성 항-염증 약물, 오피오이드, 칼시토닌 또는 NMDA 수용체 길항제인, 방법.
24. 실시형태 1 내지 23중 어느 하나에 있어서, 대상체는 사전 실로사이빈 노출이 없는, 방법.
25. 실시형태 1 내지 23 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 사전 실로사이빈 노출이 있는, 방법.
26. 실시형태 1 내지 25 중 어느 하나에 있어서, 실로사이빈의 투여는 또한 만성 통증을 동반하는 하나 이상의 병태를 개선시키는, 방법.
27. 실시형태 26에 있어서, 만성 통증을 동반하는 병태는 기분장애인, 방법.
28. 실시형태 27에 있어서, 기분장애는 우울증인, 방법.
29. 실시형태 26에 있어서, 만성 통증을 동반하는 병태는 물질 사용 장애인, 방법.
30. 실시형태 26에 있어서, 만성 통증을 동반하는 병태는 불안감, 수면장애, 스트레스 또는 피로인, 방법.
31. 실시형태 1 내지 30 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 포유류인, 방법.
32. 실시형태 31에 있어서, 대상체는 인간인, 방법.
33. 실시형태 1 내지 32 중 어느 하나에 있어서, 실로사이빈은 다형체 A의 형태로 치료적 유효량의 고순도 결정질 실로사이빈을 포함하는 투약 형태로 투여되되, 결정질 실로사이빈은 적어도 90중량%의 다형체 A를 포함하는, 방법.
34. 실시형태 33에 있어서, 결정질 실로사이빈은 다형체 A의 적어도 95중량%를 포함하는, 방법.
35. 실시형태 33 또는 34에 있어서, 결정질 실로사이빈은 HPLC에 의해 화학적 순도가 97% 초과이고, 단일 불순물은 1%를 초과하지 않는, 방법.
36. 실시형태 1 내지 32 중 어느 하나에 있어서, 실로사이빈은 다형체 A의 형태로 치료적 유효량의 고순도 결정질 실로사이빈을 포함하는 투약 형태로 투여되되, 결정질 실로사이빈은 HPLC에 의해 화학적 순도가 97% 초과이며, 단일 불순물은 1%를 초과하지 않는, 방법.
37. 실시형태 36에 있어서, 고순도 결정질 실로사이빈은 다형체 A의 적어도 90중량%를 포함하는, 방법.
38. 실시형태 36에 있어서, 고순도 결정질 실로사이빈은 다형체 A의 적어도 95중량%를 포함하는, 방법.
39. 실시형태 33 내지 38 중 어느 하나에 있어서, 고순도 결정질 실로사이빈은 추가로 (i) 0.5% w/w 미만의 수분 함량; 또는 (ii) TGA 서모그램의 25℃ 내지 200℃에서 0.5% w/w 미만의 소실 중 하나를 갖는 것을 특징으로 하는, 방법.
40. 실시형태 33 내지 38 중 어느 하나에 있어서, 고순도 결정질 실로사이빈은 추가로 제1 개시 온도가 145℃ 내지 155℃이고, 제2 개시 온도가 205 내지 220℃인 DSC 서모그램에서의 흡열성 사건을 특징으로 하는, 방법.
41. 실시형태 33 내지 38 중 어느 하나에 있어서, 고순도 결정질 실로사이빈은 추가로: (a) 건조 시 2% w/w 이하의 소실; (b) 0.5% w/w 이하의 강열잔류물; (c) HPLC로 측정할 때, 95 내지 103중량%의 (건조 기준으로) 분석; (d) HRGC에 의해 측정할 때, 3000ppm 이하의 메탄올의 잔여 용매 함량; 5000ppm 에탄올, 720ppm THF 및 890ppm 톨루엔; (e) 31P NMR에 의해 측정할 때 1% w/w 이하의 인산 함량; 및 (f) (i) 1.5ppm 이하의 Cd; (ii) 1.5ppm 이하의 Pb; (iii) 4.5ppm 이하의 As; (iv) 9.0ppm 이하의 Hg; (v) 15ppm 이하의 Co; (vi) 30ppm 이하의 V; (vii) 60ppm 이하의 Ni; (viii) 165ppm 이하의 Li; 및 (ix) 30ppm 이하의 Pd의, 유도쌍 플라스마 질량 분석법(ICP-MS) 원소 분석 중 하나 이상을 특징으로 하는, 방법.
42. 실시형태 33 내지 41 중 어느 하나에 있어서, 고순도 결정질 실로사이빈은 단일 불순물이 0.5%를 초과하지 않는, 방법.
43. 실시형태 33 내지 42 중 어느 하나에 있어서, 투약 형태는 약 5 내지 40㎎의 고순도 결정질 실로사이빈을 더 포함하는, 방법.
44. 실시형태 43에 있어서, 투약 형태는 5㎎의 고순도 결정질 실로사이빈을 포함하는, 방법.
45. 실시형태 43에 있어서, 투약 형태는 약 10㎎의 고순도 결정질 실로사이빈을 포함하는, 방법.
46. 실시형태 43에 있어서, 투약 형태는 약 35㎎의 고순도 결정질 실로사이빈을 포함하는, 방법.
47. 실시형태 33 내지 46 중 어느 하나에 있어서, 투약 형태는 규화된 미정질 셀룰로스를 포함하는, 방법.
48. 실시형태 47에 있어서, 규화된 미정질 셀룰로스는 입자 크기 범위가 약 45 내지 150 마이크론인, 방법.
49. 실시형태 33 내지 48 중 어느 하나에 있어서, 2종의 규화된 미정질 셀룰로스 변형체의 혼합물을 더 포함하되, 제1 변형체는 입자 크기가 약 45 내지 80 마이크론이고, 제2 변형체는 입자 크기가 약 90 내지 150 마이크론인, 방법.
50. 실시형태 49에 있어서, 미정질 셀룰로스의 약 30% 이하는 입자 크기가 약 45 내지 80 마이크론인 제1 변형체이고, 미정질 셀룰로스의 약 70% 이상은 입자 크기가 약 90 내지 150 마이크론인 제2 변형체인, 방법.
51. 실시형태 49에 있어서, 미정질 셀룰로스의 약 20% 이하는 입자 크기가 약 45 내지 80 마이크론인 제1 변형체이고, 약 80% 이상의 미정질 셀룰로스는 입자 크기가 약 90 내지 150 마이크론인 제2 변형체인, 방법.
52. 실시형태 49에 있어서, 미정질 셀룰로스의 약 15% 이하는 입자 크기가 약 45 내지 80 마이크론인 제1 변형체이고, 미정질 셀룰로스의 약 85% 이상은 입자 크기가 약 90 내지 150 마이크론인 제2 변형체인, 방법.
53. 실시형태 49에 있어서, 미정질 셀룰로스의 약 15% 이하는 입자 크기가 약 45 내지 80 마이크론인 제1 변형체이고, 미정질 셀룰로스의 약 85% 이상은 입자 크기가 약 90 내지 150 마이크론인 제2 변형체인, 방법.
54. 실시형태 53에 있어서, 투약 형태는 다형체 A의 형태로 5㎎의 결정질 실로사이빈, 12.5㎎의 SMCC 50, 79.5㎎의 SMCC 90, 1㎎ 전분 글리콜산나트륨, 1㎎ 콜로이드 이산화규소 및 1㎎ 스테아릴퓨마르산나트륨을 포함하는, 방법.
55. 실시형태 53에 있어서, 투약 형태는 다형체 A의 형태로 1㎎의 결정질 실로사이빈, 20.5㎎의 SMCC 50, 75.5㎎의 SMCC 90, 1㎎ 전분 글리콜산나트륨, 1㎎ 콜로이드 이산화규소 및 1㎎ 스테아릴퓨마르산나트륨을 포함하는, 방법.
56. 실시형태 33 내지 55 중 어느 하나에 있어서, 투약 형태는 경구 투약 형태인, 방법.
57. 실시형태 56에 있어서, 투약 형태는 캡슐인, 방법.
58. 실시형태 56에 있어서, 투약 형태는 정제인, 방법.
59. 실시형태 1 내지 58 중 어느 하나에 있어서, 적어도 1회 용량의 실로사이빈이 대상체에게 투여되는, 방법.
60. 실시형태 59에 있어서, 실로사이빈의 최소 용량은 약 0.1㎎ 내지 약 100㎎의 범위인, 방법.
61. 실시형태 75에 있어서, 실로사이빈의 용량은 약 1㎎인, 방법.
62. 실시형태 75에 있어서, 실로사이빈의 용량은 약 10㎎인, 방법.
63. 실시형태 75에 있어서, 실로사이빈의 용량은 약 25㎎인, 방법.
64. 실시형태 1 내지 58 중 어느 하나에 있어서, 1 용량 초과의 실로사이빈이 대상체에게 투여되는, 방법.
65. 실시형태 64에 있어서, 적어도 2 용량의 실로사이빈이 대상체에게 투여되는, 방법.
66. 실시형태 64 내지 65 중 어느 하나에 있어서, 실로사이빈은 1일당 1회 투여되는, 방법.
67. 실시형태 64 내지 65 중 어느 하나에 있어서, 실로사이빈은 1주당 적어도 1회 투여되는, 방법.
68. 실시형태 64 내지 65 중 어느 하나에 있어서, 실로사이빈은 1주당 적어도 2회 투여되는, 방법.
69. 실시형태 64 내지 65 중 어느 하나에 있어서, 실로사이빈은 1개월당 적어도 1회 투여되는, 방법.
70. 실시형태 64 내지 65 중 어느 하나에 있어서, 실로사이빈은 1개월당 적어도 2회 투여되는, 방법.
71. 실시형태 64 내지 65 중 어느 하나에 있어서, 실로사이빈은 3개월마다 적어도 1회 투여되는, 방법.
72. 실시형태 64 내지 65 중 어느 하나에 있어서, 실로사이빈은 6개월마다 적어도 1회 투여되는, 방법.
73. 실시형태 64 내지 65 중 어느 하나에 있어서, 실로사이빈은 12개월마다 적어도 1회 투여되는, 방법.
74. 실시형태 64 내지 73 중 어느 하나에 있어서, 투여되는 실로사이빈의 각 용량은 약 0.1㎎ 내지 약 100㎎ 범위인, 방법.
75. 실시형태 74에 있어서, 투여되는 실로사이빈의 각 용량은 약 1㎎인, 방법.
76. 실시형태 74에 있어서, 투여되는 실로사이빈의 각 용량은 약 10㎎인, 방법.
77. 실시형태 74에 있어서, 투여되는 실로사이빈의 각 용량은 약 25㎎인, 방법.
78. 실시형태 1 내지 77 중 어느 하나에 있어서, 실로사이빈은 다음의 경로, 경구, 비경구, 국소, 흡입, 직장, 경점막, 비강내, 협측, 질, 척추강내, 안구내, 경피, 자궁내, 림프내 또는 직접 조직 또는 기관 주사 중 하나에 의해 투여되는, 방법.
79. 실시형태 78에 있어서, 실로사이빈은 경구 투여되는, 방법.
80. 실시형태 1 내지 79 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 실로사이빈의 투여 전에 적어도 1회의 심리적 지지 세션에 참여하는, 방법.
81. 실시형태 80에 있어서, 대상체는 실로사이빈의 투여 전에 적어도 3회의 심리적 지지 세션에 참여하는, 방법.
82. 실시형태 80 내지 81 중 어느 하나에 있어서, 심리적 지지 세션 동안 적어도 한 가지의 치료적 의도가 논의되는, 방법.
83. 실시형태 80 내지 82 중 어느 하나에 있어서, 자기 주도 연구 및 경험 처리는 심리적 지지 세션 동안 실행되는, 방법.
84. 실시형태 1 내지 83 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 실로사이빈의 투여 후에 적어도 1회의 심리적 지지 세션에 참여하는, 방법.
85. 실시형태 84에 있어서, 대상체는 실로사이빈의 투여 후에 적어도 3회의 심리적 지지 세션에 참여하는, 방법.
86. 실시형태 80 내지 85 중 어느 하나에 있어서, 실로사이빈은 실질적으로 비-임상적 외관을 갖는 방에서 대상체에게 투여되는, 방법.
87. 실시형태 86에 있어서, 상기 방은 푹신한 가구를 포함하는, 방법.
88. 실시형태 86에 있어서, 상기 방은 밝지 않은 색을 이용하여 장식된, 방법.
89. 실시형태 86에 있어서, 상기 방은 고해상도 사운드 시스템을 포함하는, 방법.
90. 실시형태 86 내지 89 중 어느 하나에 있어서, 상기 방은 침대 또는 침상을 포함하는, 방법.
91. 실시형태 90에 있어서, 대상체는 실로사이빈의 투여 후에 침대 또는 침상에서 대략 4 내지 8시간 또는 상당한 시간 동안 누워있는, 방법.
92. 실시형태 86 내지 91 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 실로사이빈의 투여 후에, 대략 4 내지 8시간 동안 또는 상당한 시간 동안 음악을 듣는, 방법.
93. 실시형태 86 내지 92 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 실로사이빈의 투여 후에, 대략 4 내지 8시간 동안 또는 상당한 시간 동안 안대를 착용하는, 방법.
94. 실시형태 1 내지 93 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 치료사는 실로사이빈의 투여 후 대략 4 내지 8시간 동안 대상체에 대한 심리적 지지를 제공하는, 방법.
95. 실시형태 94에 있어서, 치료사는 대상체를 진정시키고/시키거나 대상체의 주의를 집중시키기 위해 유도 심상을 사용하는, 방법.
96. 실시형태 94에 있어서, 치료사는 대상체와의 불안감을 없애는 신체 접촉을 제공하는, 방법.
97. 실시형태 96에 있어서, 치료사는 대상체의 손, 팔 또는 어깨를 잡는, 방법.
98. 실시형태 94에 있어서, 치료사는 대상체가 자기 주도적 탐구 및 경험 처리를 수행하도록 격려하는, 방법.
99. 실시형태 94에 있어서, 치료사는 적어도 한 가지의 치료적 의도를 대상체에 상기시키는, 방법.
100. 실시형태 94에 있어서, 치료사는 대상체가: (1) 불안감을 받아들이고, (2) 경험이 자연스럽게 전개되고, (3) 경험에 심리적으로 저항하는 것을 피하고, (4) 긴장을 풀고, 그리고/또는 (5) 대상체 자신의 정신 공간을 탐구하는 것 중 하나 이상을 하도록 조언하는, 방법.
101. 실시형태 94에 있어서, 치료사는 대상체와 대화를 시작하지 않는, 방법.
102. 실시형태 94에 있어서, 치료사는 대상체가 대화를 시작하는 경우에 대상체에 반응하는, 방법.
ADHD
1. 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD)의 치료가 필요한 대상체에서 주의력 결핍 과잉행동 장애를 치료하는 방법으로서, 치료적 유효량의 실로사이빈 또는 이의 활성 대사물질을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
2. 실시형태 1에 있어서, 활성 대사물질은 사일로신인, 방법.
3. 실시형태 1 내지 2 중 어느 하나에 있어서, 치료가 필요한 대상체는 주의력 결핍 우세형, 과잉행동/충동 우세형 또는 복합형으로부터 선택된 주의력 결핍 과잉행동 장애 하위유형을 갖는, 방법.
4. 실시형태 3에 있어서, 주의력 결핍 과잉행동 장애 하위유형은 주의력 결핍 우세형인, 방법.
5. 실시형태 3에 있어서, 주의력 결핍 과잉행동 장애 하위유형은 과잉행동/충동 우세형인, 방법.
6. 실시형태 3에 있어서, 주의력 결핍 과잉행동 장애 하위유형은 복합형인, 방법.
7. 실시형태 1 내지 6 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 동반이환이 있는, 방법.
8. 실시형태 7에 있어서, 동반이환은 적대적 반항장애, 학습장애, 우울증, 불안감, 양극성 장애, 물질사용장애, 자폐 스펙트럼 장애, 인격장애, 강박장애, 또는 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
9. 실시형태 8에 있어서, 동반이환은 적대적 반항장애인, 방법.
10. 실시형태 8에 있어서, 동반이환은 불안감인, 방법.
11. 실시형태 1 내지 10 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 추가 요법이 투여되는, 방법.
12. 실시형태 11에 있어서, 추가 요법은 자극제, 노르에피네프린 재흡수 저해제, α-아드레날린 수용체 작용제, 삼환식 항우울제, 모다피닐, 또는 이들의 조합인, 방법.
13. 실시형태 12에 있어서, 추가 요법은 자극제이고, 자극제는 암페타민 또는 메틸페니데이트인, 방법.
14. 실시형태 11에 있어서, 추가 요법은 노르에피네프린 재흡수 저해제이고, 노르에피네프린 재흡수 저해제는 아토목세틴 또는 레복세틴인, 방법.
15. 실시형태 11 내지 14 중 어느 하나에 있어서, 추가 요법의 투여는 실로사이빈 투여 전인, 방법.
16. 실시형태 11 내지 14 중 어느 하나에 있어서, 추가 요법의 투여는 실로사이빈 투여 후인, 방법.
17. 실시형태 11 내지 14 중 어느 하나에 있어서, 추가 요법의 투여는 실로사이빈 투여와 병용되는, 방법.
18. 실시형태 11 내지 14 중 어느 하나에 있어서, 추가 요법의 투여는 실로사이빈 투여 전인, 방법.
19. 실시형태 1 내지 18 중 어느 하나에 있어서, 상기 치료가 필요한 대상체는 치료 후 ADHD 평정 척도 V 점수가 감소된, 방법.
20. 실시형태 19에 있어서, 감소된 ADHD 평정 척도 V 점수는 실로사이빈 투여 후 약 1시간 내지 실로사이빈 투여 후 약 1년 이내에 관찰되는, 방법.
21. 실시형태 19에 있어서, ADHD 평정 척도 V 점수는 약 20 % 내지 약 100 %만큼 감소된, 방법.
22. 실시형태 1 내지 21 중 어느 하나에 있어서, 치료가 필요한 대상체는 아동인, 방법.
23. 실시형태 1 내지 21 중 어느 하나에 있어서, 치료가 필요한 대상체는 성인인, 방법.
24. 실시형태 1 내지 21 중 어느 하나에 있어서, 치료가 필요한 대상체는 청소년인, 방법.
25. 실시형태 1 내지 25 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 사전 실로사이빈 노출이 없는, 방법.
26. 실시형태 1 내지 25 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 사전 실로사이빈 노출이 있는, 방법.
27. 실시형태 1 내지 26 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 포유류인, 방법.
28. 실시형태 27에 있어서, 대상체는 인간인, 방법.
29. 실시형태 1 내지 28 중 어느 하나에 있어서, 실로사이빈은 다형체 A의 형태로 치료적 유효량의 고순도 결정질 실로사이빈을 포함하는 투약 형태로 투여되되, 결정질 실로사이빈은 적어도 90중량%의 다형체 A를 포함하는, 방법.
30. 실시형태 29에 있어서, 결정질 실로사이빈은 다형체 A의 적어도 95중량%를 포함하는, 방법.
31. 실시형태 29 또는 30에 있어서, 결정질 실로사이빈은 HPLC에 의해 화학적 순도가 97% 초과이고, 단일 불순물은 1%를 초과하지 않는, 방법.
32. 실시형태 1 내지 28 중 어느 하나에 있어서, 실로사이빈은 다형체 A의 형태로 치료적 유효량의 고순도 결정질 실로사이빈을 포함하는 투약 형태로 투여되되, 결정질 실로사이빈은 HPLC에 의해 화학적 순도가 97% 초과이며, 단일 불순물은 1%를 초과하지 않는, 방법.
33. 실시형태 32에 있어서, 고순도 결정질 실로사이빈은 다형체 A의 적어도 90중량%를 포함하는, 방법.
34. 실시형태 32에 있어서, 고순도 결정질 실로사이빈은 다형체 A의 적어도 95중량%를 포함하는, 방법.
35. 실시형태 29 내지 34 중 어느 하나에 있어서, 고순도 결정질 실로사이빈은 추가로 (i) 0.5% w/w 미만의 수분 함량; 또는 (ii) TGA 서모그램의 25℃ 내지 200℃에서 0.5% w/w 미만의 소실 중 하나를 갖는 것을 특징으로 하는, 방법.
36. 실시형태 29 내지 35 중 어느 하나에 있어서, 고순도 결정질 실로사이빈은 추가로 제1 개시 온도가 145℃ 내지 155℃이고, 제2 개시 온도가 205 내지 220℃인 DSC 서모그램에서의 흡열성 사건을 특징으로 하는, 방법.
37. 실시형태 29 내지 36 중 어느 하나에 있어서, 고순도 결정질 실로사이빈은 추가로: (a) 건조 시 2% w/w 이하의 소실; (b) 0.5% w/w 이하의 강열잔류물; (c) HPLC로 측정할 때, 95 내지 103중량%의 (건조 기준으로) 분석; (d) HRGC에 의해 측정할 때, 3000ppm 이하의 메탄올의 잔여 용매 함량; 5000ppm 에탄올, 720ppm THF 및 890ppm 톨루엔; (e) 31P NMR에 의해 측정할 때 1% w/w 이하의 인산 함량; 및 (f) (i) 1.5ppm 이하의 Cd; (ii) 1.5ppm 이하의 Pb; (iii) 4.5ppm 이하의 As; (iv) 9.0ppm 이하의 Hg; (v) 15ppm 이하의 Co; (vi) 30ppm 이하의 V; (vii) 60ppm 이하의 Ni; (viii) 165ppm 이하의 Li; 및 (ix) 30ppm 이하의 Pd의, 유도쌍 플라스마 질량 분석법(ICP-MS) 원소 분석 중 하나 이상을 특징으로 하는, 방법.
38. 실시형태 29 내지 37 중 어느 하나에 있어서, 고순도 결정질 실로사이빈은 단일 불순물이 0.5%를 초과하지 않는, 방법.
39. 실시형태 29 내지 38 중 어느 하나에 있어서, 투약 형태는 약 5 내지 40㎎의 고순도 결정질 실로사이빈을 더 포함하는, 방법.
40. 실시형태 39에 있어서, 투약 형태는 5㎎의 고순도 결정질 실로사이빈을 포함하는, 방법.
41. 실시형태 39에 있어서, 투약 형태는 약 10㎎의 고순도 결정질 실로사이빈을 포함하는, 방법.
42. 실시형태 39에 있어서, 투약 형태는 약 35㎎의 고순도 결정질 실로사이빈을 포함하는, 방법.
43. 실시형태 29 내지 42 중 어느 하나에 있어서, 투약 형태는 규화된 미정질 셀룰로스를 포함하는, 방법.
44. 실시형태 43에 있어서, 규화된 미정질 셀룰로스는 입자 크기 범위가 약 45 내지 150 마이크론인, 방법.
45. 실시형태 29 내지 44 중 어느 하나에 있어서, 2종의 규화된 미정질 셀룰로스 변형체의 혼합물을 더 포함하되, 제1 변형체는 입자 크기가 약 45 내지 80 마이크론이고, 제2 변형체는 입자 크기가 약 90 내지 150 마이크론인, 방법.
46. 실시형태 45에 있어서, 미정질 셀룰로스의 약 30% 이하는 입자 크기가 약 45 내지 80 마이크론인 제1 변형체이고, 미정질 셀룰로스의 약 70% 이상은 입자 크기가 약 90 내지 150 마이크론인 제2 변형체인, 방법.
47. 실시형태 45에 있어서, 미정질 셀룰로스의 약 20% 이하는 입자 크기가 약 45 내지 80 마이크론인 제1 변형체이고, 약 80% 이상의 미정질 셀룰로스는 입자 크기가 약 90 내지 150 마이크론인 제2 변형체인, 방법.
48. 실시형태 45에 있어서, 미정질 셀룰로스의 약 15% 이하는 입자 크기가 약 45 내지 80 마이크론인 제1 변형체이고, 미정질 셀룰로스의 약 85% 이상은 입자 크기가 약 90 내지 150 마이크론인 제2 변형체인, 방법.
49. 실시형태 45에 있어서, 미정질 셀룰로스의 약 15% 이하는 입자 크기가 약 45 내지 80 마이크론인 제1 변형체이고, 미정질 셀룰로스의 약 85% 이상은 입자 크기가 약 90 내지 150 마이크론인 제2 변형체인, 방법.
50. 실시형태 49에 있어서, 투약 형태는 다형체 A의 형태로 5㎎의 결정질 실로사이빈, 12.5㎎의 SMCC 50, 79.5㎎의 SMCC 90, 1㎎ 전분 글리콜산나트륨, 1㎎ 콜로이드 이산화규소 및 1㎎ 스테아릴퓨마르산나트륨을 포함하는, 방법.
51. 실시형태 49에 있어서, 투약 형태는 다형체 A의 형태로 1㎎의 결정질 실로사이빈, 20.5㎎의 SMCC 50, 75.5㎎의 SMCC 90, 1㎎ 전분 글리콜산나트륨, 1㎎ 콜로이드 이산화규소 및 1㎎ 스테아릴퓨마르산나트륨을 포함하는, 방법.
52. 실시형태 29 내지 51 중 어느 하나에 있어서, 투약 형태는 경구 투약 형태인, 방법.
53. 실시형태 52에 있어서, 투약 형태는 캡슐인, 방법.
54. 실시형태 52에 있어서, 투약 형태는 정제인, 방법.
55. 실시형태 1 내지 54 중 어느 하나에 있어서, 적어도 1회 용량의 실로사이빈이 대상체에게 투여되는, 방법.
56. 실시형태 55에 있어서, 실로사이빈의 최소 용량은 약 0.1㎎ 내지 약 100㎎의 범위인, 방법.
57. 실시형태 56에 있어서, 실로사이빈의 용량은 약 1㎎인, 방법.
58. 실시형태 56에 있어서, 실로사이빈의 용량은 약 10㎎인, 방법.
59. 실시형태 56에 있어서, 실로사이빈의 용량은 약 25㎎인, 방법.
60. 실시형태 1 내지 59 중 어느 하나에 있어서, 1 용량 초과의 실로사이빈이 대상체에게 투여되는, 방법.
61. 실시형태 60에 있어서, 적어도 2 용량의 실로사이빈이 대상체에게 투여되는, 방법.
62. 실시형태 60 내지 61 중 어느 하나에 있어서, 실로사이빈은 1일당 1회 투여되는, 방법.
63. 실시형태 60 내지 61 중 어느 하나에 있어서, 실로사이빈은 1주당 적어도 1회 투여되는, 방법.
64. 실시형태 60 내지 61 중 어느 하나에 있어서, 실로사이빈은 1주당 적어도 2회 투여되는, 방법.
65. 실시형태 60 내지 61 중 어느 하나에 있어서, 실로사이빈은 1개월당 적어도 1회 투여되는, 방법.
66. 실시형태 60 내지 61 중 어느 하나에 있어서, 실로사이빈은 1개월당 적어도 2회 투여되는, 방법.
67. 실시형태 60 내지 61 중 어느 하나에 있어서, 실로사이빈은 3개월마다 적어도 1회 투여되는, 방법.
68. 실시형태 60 내지 61 중 어느 하나에 있어서, 실로사이빈은 6개월마다 적어도 1회 투여되는, 방법.
69. 실시형태 60 내지 61 중 어느 하나에 있어서, 실로사이빈은 12개월마다 적어도 1회 투여되는, 방법.
70. 실시형태 60 내지 69 중 어느 하나에 있어서, 투여되는 실로사이빈의 각 용량은 약 0.1㎎ 내지 약 100㎎ 범위인, 방법.
71. 실시형태 70에 있어서, 투여되는 실로사이빈의 각 용량은 약 1㎎인, 방법.
72. 실시형태 70에 있어서, 투여되는 실로사이빈의 각 용량은 약 10㎎인, 방법.
73. 실시형태 70에 있어서, 투여되는 실로사이빈의 각 용량은 약 25㎎인, 방법.
74. 실시형태 55 내지 73 중 어느 하나에 있어서, 실로사이빈은 다음의 경로, 경구, 비경구, 국소, 흡입, 직장, 경점막, 비강내, 협측, 질, 척추강내, 안구내, 경피, 자궁내, 림프내 또는 직접 조직 또는 기관 주사 중 하나에 의해 투여되는, 방법.
75. 실시형태 74에 있어서, 실로사이빈은 경구 투여되는, 방법.
76. 실시형태 1 내지 75 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 실로사이빈의 투여 전에 적어도 1회의 심리적 지지 세션에 참여하는, 방법.
77. 실시형태 76에 있어서, 대상체는 실로사이빈의 투여 전에 적어도 3회의 심리적 지지 세션에 참여하는, 방법.
78. 실시형태 76 내지 77 중 어느 하나에 있어서, 심리적 지지 세션 동안 적어도 한 가지의 치료적 의도가 논의되는, 방법.
79. 실시형태 76 내지 78 중 어느 하나에 있어서, 자기 주도 연구 및 경험 처리는 심리적 지지 세션 동안 실행되는, 방법.
80. 실시형태 76 내지 79 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 실로사이빈의 투여 후에 적어도 1회의 심리적 지지 세션에 참여하는, 방법.
81. 실시형태 80에 있어서, 대상체는 실로사이빈의 투여 후에 적어도 3회의 심리적 지지 세션에 참여하는, 방법.
82. 실시형태 75 내지 81 중 어느 하나에 있어서, 실로사이빈은 실질적으로 비-임상적 외관을 갖는 방에서 대상체에게 투여되는, 방법.
83. 실시형태 82에 있어서, 상기 방은 푹신한 가구를 포함하는, 방법.
84. 실시형태 82에 있어서, 상기 방은 밝지 않은 색을 이용하여 장식된, 방법.
85. 실시형태 82에 있어서, 상기 방은 고해상도 사운드 시스템을 포함하는, 방법.
86. 실시형태 82 내지 87 중 어느 하나에 있어서, 상기 방은 침대 또는 침상을 포함하는, 방법.
87. 실시형태 86에 있어서, 대상체는 실로사이빈의 투여 후에 침대 또는 침상에서 대략 4 내지 8시간 또는 상당한 시간 동안 누워있는, 방법.
88. 실시형태 75 내지 87 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 실로사이빈의 투여 후에, 대략 4 내지 8시간 동안 또는 상당한 시간 동안 음악을 듣는, 방법.
89. 실시형태 75 내지 87 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 실로사이빈의 투여 후에, 대략 4 내지 8시간 동안 또는 상당한 시간 동안 안대를 착용하는, 방법.
90. 실시형태 1 내지 89 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 치료사는 실로사이빈의 투여 후 대략 4 내지 8시간 동안 대상체에 대한 심리적 지지를 제공하는, 방법.
91. 실시형태 90에 있어서, 치료사는 대상체를 진정시키고/시키거나 대상체의 주의를 집중시키기 위해 유도 심상을 사용하는, 방법.
92. 실시형태 90에 있어서, 치료사는 대상체와의 불안감을 없애는 신체 접촉을 제공하는, 방법.
93. 실시형태 92에 있어서, 치료사는 대상체의 손, 팔 또는 어깨를 잡는, 방법.
94. 실시형태 90에 있어서, 치료사는 대상체가 자기 주도적 탐구 및 경험 처리를 수행하도록 격려하는, 방법.
95. 실시형태 90에 있어서, 치료사는 적어도 한 가지의 치료적 의도를 대상체에 상기시키는, 방법.
96. 실시형태 90에 있어서, 치료사는 대상체가: (1) 불안감을 받아들이고, (2) 경험이 자연스럽게 전개되고, (3) 경험에 심리적으로 저항하는 것을 피하고, (4) 긴장을 풀고, 그리고/또는 (5) 대상체 자신의 정신 공간을 탐구하는 것 중 하나 이상을 하도록 조언하는, 방법.
97. 실시형태 90에 있어서, 치료사는 대상체와 대화를 시작하지 않는, 방법.
98. 실시형태 90에 있어서, 치료사는 대상체가 대화를 시작하는 경우에 대상체에 반응하는, 방법.
수면-각성 장애
1. 하나 이상의 수면-각성 장애의 치료가 필요한 대상체에서 하나 이상의 수면-각성 장애를 치료하는 방법으로서, 유효량의 실로사이빈 또는 이의 활성 대사물질을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
2. 실시형태 1에 있어서, 수면각성 장애는 불면, 수면과다증, 기면증, 탈력 발작, 특발성 수면과다증, 수면 마비, 최면성 환각, 출면시 환각, 호흡-관련 수면 장애, 생체리듬 수면각성 장애, 비-24시간 수면 각성 장애, 느린 안구 운동 수면 각성장애, 악몽장애, 급속 안구 운동 수면 행동 장애, 하지 불안 증후군, 의약-유발 수면 장애, 또는 물질-유발 수면 장애인, 방법.
3. 실시형태 2에 있어서, 수면각성 장애는 불면인, 방법.
4. 실시형태 3에 있어서, 불면은 만성인, 방법.
5. 실시형태 3에 있어서, 불면은 단기간인, 방법.
6. 실시형태 2에 있어서, 수면각성 장애는 수면과다증인, 방법.
7. 실시형태 2에 있어서, 수면 각성 장애는 기면증인, 방법.
8. 실시형태 7에 있어서, 기면증은 1형 또는 2형인, 방법.
9. 실시형태 7에 있어서, 대상체는 실로사이빈 또는 이의 활성 대사물질에 의한 치료 전에 과도한 주간 졸림증, 탈력 발작, 수면 마비, 최면성 환각, 출면시 환각 또는 이들의 조합을 갖는, 방법.
10. 실시형태 9에 있어서, 대상체는 실로사이빈 또는 이의 활성 대사물질에 의한 치료 동안에 과도한 주간 졸림증, 탈력 발작, 수면 마비, 최면성 환각, 출면시 환각 또는 이들의 조합의 개선을 경험하는, 방법.
11. 실시형태 9에 있어서, 대상체는 실로사이빈 또는 이의 활성 대사물질에 의한 치료 후에 과도한 주간 졸림증, 탈력 발작, 수면 마비, 최면성 환각, 출면시 환각 또는 이들의 조합의 개선을 경험하는, 방법.
12. 실시형태 2에 있어서, 수면각성 장애는 하나 이상의 호흡-관련 수면 장애인, 방법.
13. 실시형태 12에 있어서, 호흡-관련 수면 장애는 만성 코골이, 상기도 저항 증후군, 수면 무호흡 또는 비만 호흡저하 증후군인, 방법.
14. 실시형태 13에 있어서, 호흡-관련 수면 장애는 수면 무호흡인, 방법.
15. 실시형태 14에 있어서, 수면 무호흡은 수면 무호흡증(CSA)인, 방법.
16. 실시형태 15에 있어서, 수면 무호흡증은 1차 CSA, 체인-스토크스 호흡(CSB), 높은 고도 주기적 호흡, CSB가 없는 의학적 병태로 인한 CSA, 의약 또는 물질로 인한 수면 무호흡증, 치료 중 발생한 중추성 무호흡 또는 이들의 조합인, 방법.
17. 실시형태 12 내지 16 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 실로사이빈에 의한 처리 후 1시간의 수면당 1 내지 30분 미만의 수면 무호흡을 경험하는, 방법.
18. 실시형태 1 내지 17 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 실로사이빈에 의한 처리 후: 평균 수면 잠복기(MSL); 다중 수면 잠복기 검사(MSLT); 하이포크레틴(오렉신) 수준; 엡워스 졸음 척도(ESS)의 입면 급속 안구 운동 기간(SOREMP); 각성유지검사(MWT) 점수; 탈력 발작 및 탈력 발작-유사 에피소드; 객관적 및 주관적 수면 잠복기; 총 수면 시간(TST); 수면다윈검사; 불면 중증도 지수(ISI) 설문지; 기면증 중증도 척도; 피츠버그 수면 질 지수 점수; 엡워스 졸음 척도; 흐로닝언 수면 질 설문지; 무호흡 저호흡 지수; 및 악몽 경험 척도 중 한 가지 이상의 개선을 나타내는, 방법.
19. 실시형태 18에 있어서, 대상체는 치료 전 이들의 MSLT 점수에 비해 본 명세서에 기재된 바와 같은 실로사이빈에 의한 처리 후 이들의 MSLT의 개선을 보여주는, 방법.
20. 실시형태 19에 있어서, 대상체는 치료 전 이들의 MSLT 점수에 비해 본 명세서에 기재된 바와 같은 실로사이빈에 의한 처리 후 1 내지 10분의 MSLT의 개선을 보여주는, 방법.
21. 실시형태 19에 있어서, 대상체는 치료 전 이들의 MSLT 점수에 비해 본 명세서에 기재된 바와 같은 실로사이빈에 의한 처리 후 1 내지 5분의 MSLT의 개선을 보여주는, 방법.
22. 실시형태 19에 있어서, 대상체는 치료 전 이들의 MSLT 점수에 비해 본 명세서에 기재된 바와 같은 실로사이빈에 의한 처리 후 1 내지 3분의 MSLT의 개선을 보여주는, 방법.
23. 실시형태 1 내지 22 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 또한 기분장애, 정동 장애, 신경퇴행성 장애, 신경발달정신장애, 자폐 스펙트럼 장애 및 물질남용 장애로부터 선택된 하나 이상의 추가적인 적응증을 앓고 있는, 방법.
24. 실시형태 23에 있어서, 추가적인 적응증은 주요 우울 장애, 조병, 우울증, 불안감, 정신병, 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD), 파킨슨 장애, 자폐증, 공황발작, 한 가지 이상의 사회불안장애, 한 가지 이상의 섭식 장애 및/또는 조현병인, 방법.
25. 실시형태 1 내지 24 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 적어도 1종의 추가적인 치료제가 투여된, 방법.
26. 실시형태 25에 있어서, 치료제는 세로토닌 작동성 활성을 증가시키는, 방법.
27. 실시형태 26에 있어서, 치료제는 선택적 세로토닌 재흡수-저해제인, 방법.
28. 실시형태 1 내지 26 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 추가 요법을 받는 중인, 방법.
29. 실시형태 29에 있어서, 추가 요법은 인지 행동 요법인, 방법.
30. 실시형태 1 내지 29 중 어느 하나에 있어서, 활성 대사물질은 사일로신인, 방법.
31. 실시형태 1 내지 30 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 포유류인, 방법.
32. 실시형태 31에 있어서, 대상체는 인간인, 방법.
33. 실시형태 1 내지 32 중 어느 하나에 있어서, 실로사이빈은 다형체 A의 형태로 치료적 유효량의 고순도 결정질 실로사이빈을 포함하는 투약 형태로 투여되되, 결정질 실로사이빈은 적어도 90중량%의 다형체 A를 포함하는, 방법.
34. 실시형태 33에 있어서, 결정질 실로사이빈은 다형체 A의 적어도 95중량%를 포함하는, 방법.
35. 실시형태 33 또는 34에 있어서, 결정질 실로사이빈은 HPLC에 의해 화학적 순도가 97% 초과이고, 단일 불순물은 1%를 초과하지 않는, 방법.
36. 실시형태 1 내지 32 중 어느 하나에 있어서, 실로사이빈은 다형체 A의 형태로 치료적 유효량의 고순도 결정질 실로사이빈을 포함하는 투약 형태로 투여되되, 결정질 실로사이빈은 HPLC에 의해 화학적 순도가 97% 초과이며, 단일 불순물은 1%를 초과하지 않는, 방법.
37. 실시형태 36에 있어서, 고순도 결정질 실로사이빈은 다형체 A의 적어도 90중량%를 포함하는, 방법.
38. 실시형태 36에 있어서, 고순도 결정질 실로사이빈은 다형체 A의 적어도 95중량%를 포함하는, 방법.
39. 실시형태 33 내지 38 중 어느 하나에 있어서, 고순도 결정질 실로사이빈은 추가로 (i) 0.5% w/w 미만의 수분 함량; 또는 (ii) TGA 서모그램의 25℃ 내지 200℃에서 0.5% w/w 미만의 소실 중 하나를 갖는 것을 특징으로 하는, 방법.
40. 실시형태 33 내지 38 중 어느 하나에 있어서, 고순도 결정질 실로사이빈은 추가로 제1 개시 온도가 145℃ 내지 155℃이고, 제2 개시 온도가 205 내지 220℃인 DSC 서모그램에서의 흡열성 사건을 특징으로 하는, 방법.
41. 실시형태 33 내지 38 중 어느 하나에 있어서, 고순도 결정질 실로사이빈은 추가로: (a) 건조 시 2% w/w 이하의 소실; (b) 0.5% w/w 이하의 강열잔류물; (c) HPLC로 측정할 때, 95 내지 103중량%의 (건조 기준으로) 분석; (d) HRGC에 의해 측정할 때, 3000ppm 이하의 메탄올의 잔여 용매 함량; 5000ppm 에탄올, 720ppm THF 및 890ppm 톨루엔; (e) 31P NMR에 의해 측정할 때 1% w/w 이하의 인산 함량; 및 (f) (i) 1.5ppm 이하의 Cd; (ii) 1.5ppm 이하의 Pb; (iii) 4.5ppm 이하의 As; (iv) 9.0ppm 이하의 Hg; (v) 15ppm 이하의 Co; (vi) 30ppm 이하의 V; (vii) 60ppm 이하의 Ni; (viii) 165ppm 이하의 Li; 및 (ix) 30ppm 이하의 Pd의, 유도쌍 플라스마 질량 분석법(ICP-MS) 원소 분석 중 하나 이상을 특징으로 하는, 방법.
42. 실시형태 33 내지 41 중 어느 하나에 있어서, 고순도 결정질 실로사이빈은 단일 불순물이 0.5%를 초과하지 않는, 방법.
43. 실시형태 33 내지 42 중 어느 하나에 있어서, 투약 형태는 약 5 내지 40㎎의 고순도 결정질 실로사이빈을 더 포함하는, 방법.
44. 실시형태 43에 있어서, 투약 형태는 5㎎의 고순도 결정질 실로사이빈을 포함하는, 방법.
45. 실시형태 43에 있어서, 투약 형태는 약 10㎎의 고순도 결정질 실로사이빈을 포함하는, 방법.
46. 실시형태 43에 있어서, 투약 형태는 약 35㎎의 고순도 결정질 실로사이빈을 포함하는, 방법.
47. 실시형태 33 내지 46 중 어느 하나에 있어서, 투약 형태는 규화된 미정질 셀룰로스를 포함하는, 방법.
48. 실시형태 47에 있어서, 규화된 미정질 셀룰로스는 입자 크기 범위가 약 45 내지 150 마이크론인, 방법.
49. 실시형태 33 내지 48 중 어느 하나에 있어서, 2종의 규화된 미정질 셀룰로스 변형체의 혼합물을 더 포함하되, 제1 변형체는 입자 크기가 약 45 내지 80 마이크론이고, 제2 변형체는 입자 크기가 약 90 내지 150 마이크론인, 방법.
50. 실시형태 49에 있어서, 미정질 셀룰로스의 약 30% 이하는 입자 크기가 약 45 내지 80 마이크론인 제1 변형체이고, 미정질 셀룰로스의 약 70% 이상은 입자 크기가 약 90 내지 150 마이크론인 제2 변형체인, 방법.
51. 실시형태 49에 있어서, 미정질 셀룰로스의 약 20% 이하는 입자 크기가 약 45 내지 80 마이크론인 제1 변형체이고, 약 80% 이상의 미정질 셀룰로스는 입자 크기가 약 90 내지 150 마이크론인 제2 변형체인, 방법.
52. 실시형태 49에 있어서, 미정질 셀룰로스의 약 15% 이하는 입자 크기가 약 45 내지 80 마이크론인 제1 변형체이고, 미정질 셀룰로스의 약 85% 이상은 입자 크기가 약 90 내지 150 마이크론인 제2 변형체인, 방법.
53. 실시형태 49에 있어서, 미정질 셀룰로스의 약 15% 이하는 입자 크기가 약 45 내지 80 마이크론인 제1 변형체이고, 미정질 셀룰로스의 약 85% 이상은 입자 크기가 약 90 내지 150 마이크론인 제2 변형체인, 방법.
54. 실시형태 53에 있어서, 투약 형태는 다형체 A의 형태로 5㎎의 결정질 실로사이빈, 12.5㎎의 SMCC 50, 79.5㎎의 SMCC 90, 1㎎ 전분 글리콜산나트륨, 1㎎ 콜로이드 이산화규소 및 1㎎ 스테아릴퓨마르산나트륨을 포함하는, 방법.
55. 실시형태 53에 있어서, 투약 형태는 다형체 A의 형태로 1㎎의 결정질 실로사이빈, 20.5㎎의 SMCC 50, 75.5㎎의 SMCC 90, 1㎎ 전분 글리콜산나트륨, 1㎎ 콜로이드 이산화규소 및 1㎎ 스테아릴퓨마르산나트륨을 포함하는, 방법.
56. 실시형태 33 내지 55 중 어느 하나에 있어서, 투약 형태는 경구 투약 형태인, 방법.
57. 실시형태 56에 있어서, 투약 형태는 캡슐인, 방법.
58. 실시형태 56에 있어서, 투약 형태는 정제인, 방법.
59. 실시형태 1 내지 58 중 어느 하나에 있어서, 적어도 1회 용량의 실로사이빈이 대상체에게 투여되는, 방법.
60. 실시형태 59에 있어서, 실로사이빈의 최소 용량은 약 0.1㎎ 내지 약 100㎎의 범위인, 방법.
61. 실시형태 75에 있어서, 실로사이빈의 용량은 약 1㎎인, 방법.
62. 실시형태 75에 있어서, 실로사이빈의 용량은 약 10㎎인, 방법.
63. 실시형태 75에 있어서, 실로사이빈의 용량은 약 25㎎인, 방법.
64. 실시형태 1 내지 58 중 어느 하나에 있어서, 1 용량 초과의 실로사이빈이 대상체에게 투여되는, 방법.
65. 실시형태 64에 있어서, 적어도 2 용량의 실로사이빈이 대상체에게 투여되는, 방법.
66. 실시형태 64 내지 65 중 어느 하나에 있어서, 실로사이빈은 1일당 1회 투여되는, 방법.
67. 실시형태 64 내지 65 중 어느 하나에 있어서, 실로사이빈은 1주당 적어도 1회 투여되는, 방법.
68. 실시형태 64 내지 65 중 어느 하나에 있어서, 실로사이빈은 1주당 적어도 2회 투여되는, 방법.
69. 실시형태 64 내지 65 중 어느 하나에 있어서, 실로사이빈은 1개월당 적어도 1회 투여되는, 방법.
70. 실시형태 64 내지 65 중 어느 하나에 있어서, 실로사이빈은 1개월당 적어도 2회 투여되는, 방법.
71. 실시형태 64 내지 65 중 어느 하나에 있어서, 실로사이빈은 3개월마다 적어도 1회 투여되는, 방법.
72. 실시형태 64 내지 65 중 어느 하나에 있어서, 실로사이빈은 6개월마다 적어도 1회 투여되는, 방법.
73. 실시형태 64 내지 65 중 어느 하나에 있어서, 실로사이빈은 12개월마다 적어도 1회 투여되는, 방법.
74. 실시형태 64 내지 73 중 어느 하나에 있어서, 투여되는 실로사이빈의 각 용량은 약 0.1㎎ 내지 약 100㎎ 범위인, 방법.
75. 실시형태 74에 있어서, 투여되는 실로사이빈의 각 용량은 약 1㎎인, 방법.
76. 실시형태 74에 있어서, 투여되는 실로사이빈의 각 용량은 약 10㎎인, 방법.
77. 실시형태 74에 있어서, 투여되는 실로사이빈의 각 용량은 약 25㎎인, 방법.
78. 실시형태 1 내지 77 중 어느 하나에 있어서, 실로사이빈은 다음의 경로, 경구, 비경구, 국소, 흡입, 직장, 경점막, 비강내, 협측, 질, 척추강내, 안구내, 경피, 자궁내, 림프내 또는 직접 조직 또는 기관 주사 중 하나에 의해 투여되는, 방법.
79. 실시형태 78에 있어서, 실로사이빈은 경구 투여되는, 방법.
80. 실시형태 1 내지 79 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 실로사이빈의 투여 전에 적어도 1회의 심리적 지지 세션에 참여하는, 방법.
81. 실시형태 80에 있어서, 대상체는 실로사이빈의 투여 전에 적어도 3회의 심리적 지지 세션에 참여하는, 방법.
82. 실시형태 80 내지 81 중 어느 하나에 있어서, 심리적 지지 세션 동안 적어도 한 가지의 치료적 의도가 논의되는, 방법.
83. 실시형태 80 내지 82 중 어느 하나에 있어서, 자기 주도 연구 및 경험 처리는 심리적 지지 세션 동안 실행되는, 방법.
84. 실시형태 1 내지 83 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 실로사이빈의 투여 후에 적어도 1회의 심리적 지지 세션에 참여하는, 방법.
85. 실시형태 84에 있어서, 대상체는 실로사이빈의 투여 후에 적어도 3회의 심리적 지지 세션에 참여하는, 방법.
86. 실시형태 80 내지 85 중 어느 하나에 있어서, 실로사이빈은 실질적으로 비-임상적 외관을 갖는 방에서 대상체에게 투여되는, 방법.
87. 실시형태 86에 있어서, 상기 방은 푹신한 가구를 포함하는, 방법.
88. 실시형태 86에 있어서, 상기 방은 밝지 않은 색을 이용하여 장식된, 방법.
89. 실시형태 86에 있어서, 상기 방은 고해상도 사운드 시스템을 포함하는, 방법.
90. 실시형태 86 내지 89 중 어느 하나에 있어서, 상기 방은 침대 또는 침상을 포함하는, 방법.
91. 실시형태 90에 있어서, 대상체는 실로사이빈의 투여 후에 침대 또는 침상에서 대략 4 내지 8시간 또는 상당한 시간 동안 누워있는, 방법.
92. 실시형태 86 내지 91 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 실로사이빈의 투여 후에, 대략 4 내지 8시간 동안 또는 상당한 시간 동안 음악을 듣는, 방법.
93. 실시형태 86 내지 92 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 실로사이빈의 투여 후에, 대략 4 내지 8시간 동안 또는 상당한 시간 동안 안대를 착용하는, 방법.
94. 실시형태 1 내지 93 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 치료사는 실로사이빈의 투여 후 대략 4 내지 8시간 동안 대상체에 대한 심리적 지지를 제공하는, 방법.
95. 실시형태 94에 있어서, 치료사는 대상체를 진정시키고/시키거나 대상체의 주의를 집중시키기 위해 유도 심상을 사용하는, 방법.
96. 실시형태 94에 있어서, 치료사는 대상체와의 불안감을 없애는 신체 접촉을 제공하는, 방법.
97. 실시형태 96에 있어서, 치료사는 대상체의 손, 팔 또는 어깨를 잡는, 방법.
98. 실시형태 94에 있어서, 치료사는 대상체가 자기 주도적 탐구 및 경험 처리를 수행하도록 격려하는, 방법.
99. 실시형태 94에 있어서, 치료사는 적어도 한 가지의 치료적 의도를 대상체에 상기시키는, 방법.
100. 실시형태 94에 있어서, 치료사는 대상체가: (1) 불안감을 받아들이고, (2) 경험이 자연스럽게 전개되고, (3) 경험에 심리적으로 저항하는 것을 피하고, (4) 긴장을 풀고, 그리고/또는 (5) 대상체 자신의 정신 공간을 탐구하는 것 중 하나 이상을 하도록 조언하는, 방법.
101. 실시형태 94에 있어서, 치료사는 대상체와 대화를 시작하지 않는, 방법.
102. 실시형태 94에 있어서, 치료사는 대상체가 대화를 시작하는 경우에 대상체에 반응하는, 방법.
IBD
1. 염증성 장 질환(IBD)의 치료가 필요한 대상체에서 염증성 장 질환을 치료하는 방법으로서, 치료적 유효량의 실로사이빈 또는 이의 활성 대사물질을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
2. 실시형태 1에 있어서, IBD는 궤양성 대장염인, 방법.
3. 실시형태 1에 있어서, IBD는 크론병인, 방법.
4. 실시형태 1 내지 3 중 어느 하나에 있어서, IBD의 적어도 하나의 징후 또는 증상은 실로사이빈 또는 이의 활성 대사물질의 투여 후에 개선되는, 방법.
5. 실시형태 4에 있어서, IBD의 징후 또는 증상은 설사, 발열, 피로, 복통 및/또는 경련, 혈변, 식욕 감소, 또는 의도치 않은 체중감소인, 방법.
6. 실시형태 4 또는 5에 있어서, 상기 개선은 내시경검사에 의해 확인되는, 방법.
7. 실시형태 4 또는 5에 있어서, 상기 개선은 생검에 의해 확인되는, 방법.
8. 실시형태 1 내지 7 중 어느 하나에 있어서, 실로사이빈을 대상체에 투여하는 것은 메이요 점수(Mayo Score) 및/또는 궤양성 대장염 활성 지수(UCSAI)에서 개선을 야기하는, 방법.
9. 실시형태 1 내지 8 중 어느 하나에 있어서, IBD의 적어도 하나의 징후 또는 증상은 실로사이빈 투여의 24시간 이내에 개선되는, 방법.
10. 실시형태 1 내지 8 중 어느 하나에 있어서, IBD의 적어도 하나의 징후 또는 증상은 실로사이빈 투여의 1주 이내에 개선되는, 방법.
11. 실시형태 1 내지 8 중 어느 하나에 있어서, IBD의 적어도 하나의 징후 또는 증상은 실로사이빈의 투여 후 적어도 1개월의 기간 동안 개선되는, 방법.
12. 실시형태 1 내지 8 중 어느 하나에 있어서, IBD의 적어도 하나의 징후 또는 증상은 실로사이빈의 투여 후 적어도 3개월의 기간 동안 개선되는, 방법.
13. 실시형태 1 내지 8 중 어느 하나에 있어서, IBD의 적어도 하나의 징후 또는 증상은 실로사이빈의 투여 후 적어도 12개월의 기간 동안 개선되는, 방법.
14. 실시형태 1 내지 13 중 어느 하나에 있어서, 실로사이빈의 투여 후 IBD를 치료하기 위해 대상체에게 투여한 다른 치료는 없는, 방법.
15. 실시형태 1 내지 13 중 어느 하나에 있어서, 상기 방법은 IBD를 치료하기 위해 적어도 1종의 추가적인 치료제를 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
16. 실시형태 15에 있어서, 적어도 1종의 추가적인 치료제는 실로사이빈의 투여 전에 투여되는, 방법.
17. 실시형태 15에 있어서, 적어도 1종의 추가적인 치료제는 실로사이빈의 투여 후에 투여되는, 방법.
18. 실시형태 15에 있어서, 적어도 1종의 추가적인 치료제는 실로사이빈과 동일한 날에 투여되는, 방법.
19. 실시형태 1 내지 18중 어느 하나에 있어서, 대상체는 사전 실로사이빈 노출이 없는, 방법.
20. 실시형태 1 내지 18 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 사전 실로사이빈 노출이 있는, 방법.
21. 실시형태 1 내지 20 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 또한 결장암을 갖는, 방법.
22. 실시형태 21에 있어서, 대상체는 결장암을 치료하기 위해 의약을 복용 중에 있는, 방법.
23. 실시형태 1 내지 22 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 포유류인, 방법.
24. 실시형태 23에 있어서, 대상체는 인간인, 방법.
25. 실시형태 1 내지 24 중 어느 하나에 있어서, 실로사이빈은 다형체 A의 형태로 치료적 유효량의 고순도 결정질 실로사이빈을 포함하는 투약 형태로 투여되되, 결정질 실로사이빈은 적어도 90중량%의 다형체 A를 포함하는, 방법.
26. 실시형태 25에 있어서, 결정질 실로사이빈은 다형체 A의 적어도 95중량%를 포함하는, 방법.
27. 실시형태 25 또는 26에 있어서, 결정질 실로사이빈은 HPLC에 의해 화학적 순도가 97% 초과이고, 단일 불순물은 1%를 초과하지 않는, 방법.
28. 실시형태 1 내지 24 중 어느 하나에 있어서, 실로사이빈은 다형체 A의 형태로 치료적 유효량의 고순도 결정질 실로사이빈을 포함하는 투약 형태로 투여되되, 결정질 실로사이빈은 HPLC에 의해 화학적 순도가 97% 초과이며, 단일 불순물은 1%를 초과하지 않는, 방법.
29. 실시형태 28에 있어서, 고순도 결정질 실로사이빈은 다형체 A의 적어도 90중량%를 포함하는, 방법.
30. 실시형태 28에 있어서, 고순도 결정질 실로사이빈은 다형체 A의 적어도 95중량%를 포함하는, 방법.
31. 실시형태 25 내지 30 중 어느 하나에 있어서, 고순도 결정질 실로사이빈은 추가로 (i) 0.5% w/w 미만의 수분 함량; 또는 (ii) TGA 서모그램의 25℃ 내지 200℃에서 0.5% w/w 미만의 소실 중 하나를 갖는 것을 특징으로 하는, 방법.
32. 실시형태 25 내지 31 중 어느 하나에 있어서, 고순도 결정질 실로사이빈은 추가로 제1 개시 온도가 145℃ 내지 155℃이고, 제2 개시 온도가 205 내지 220℃인 DSC 서모그램에서의 흡열성 사건을 특징으로 하는, 방법.
33. 실시형태 25 내지 32 중 어느 하나에 있어서, 고순도 결정질 실로사이빈은 추가로: (a) 건조 시 2% w/w 이하의 소실; (b) 0.5% w/w 이하의 강열잔류물; (c) HPLC로 측정할 때, 95 내지 103중량%의 (건조 기준으로) 분석; (d) HRGC에 의해 측정할 때, 3000ppm 이하의 메탄올의 잔여 용매 함량; 5000ppm 에탄올, 720ppm THF 및 890ppm 톨루엔; (e) 31P NMR에 의해 측정할 때 1% w/w 이하의 인산 함량; 및 (f) (i) 1.5ppm 이하의 Cd; (ii) 1.5ppm 이하의 Pb; (iii) 4.5ppm 이하의 As; (iv) 9.0ppm 이하의 Hg; (v) 15ppm 이하의 Co; (vi) 30ppm 이하의 V; (vii) 60ppm 이하의 Ni; (viii) 165ppm 이하의 Li; 및 (ix) 30ppm 이하의 Pd의, 유도쌍 플라스마 질량 분석법(ICP-MS) 원소 분석 중 하나 이상을 특징으로 하는, 방법.
34. 실시형태 25 내지 33 중 어느 하나에 있어서, 고순도 결정질 실로사이빈은 단일 불순물이 0.5%를 초과하지 않는, 방법.
35. 실시형태 25 내지 34 중 어느 하나에 있어서, 투약 형태는 약 5 내지 40㎎의 고순도 결정질 실로사이빈을 더 포함하는, 방법.
36. 실시형태 35에 있어서, 투약 형태는 5㎎의 고순도 결정질 실로사이빈을 포함하는, 방법.
37. 실시형태 36에 있어서, 투약 형태는 약 10㎎의 고순도 결정질 실로사이빈을 포함하는, 방법.
38. 실시형태 36에 있어서, 투약 형태는 약 35㎎의 고순도 결정질 실로사이빈을 포함하는, 방법.
39. 실시형태 25 내지 38 중 어느 하나에 있어서, 투약 형태는 규화된 미정질 셀룰로스를 포함하는, 방법.
40. 실시형태 39에 있어서, 규화된 미정질 셀룰로스는 입자 크기 범위가 약 45 내지 150 마이크론인, 방법.
41. 실시형태 25 내지 40 중 어느 하나에 있어서, 2종의 규화된 미정질 셀룰로스 변형체의 혼합물을 더 포함하되, 제1 변형체는 입자 크기가 약 45 내지 80 마이크론이고, 제2 변형체는 입자 크기가 약 90 내지 150 마이크론인, 방법.
42. 실시형태 41에 있어서, 미정질 셀룰로스의 약 30% 이하는 입자 크기가 약 45 내지 80 마이크론인 제1 변형체이고, 미정질 셀룰로스의 약 70% 이상은 입자 크기가 약 90 내지 150 마이크론인 제2 변형체인, 방법.
43. 실시형태 41에 있어서, 미정질 셀룰로스의 약 20% 이하는 입자 크기가 약 45 내지 80 마이크론인 제1 변형체이고, 약 80% 이상의 미정질 셀룰로스는 입자 크기가 약 90 내지 150 마이크론인 제2 변형체인, 방법.
44. 실시형태 41에 있어서, 미정질 셀룰로스의 약 15% 이하는 입자 크기가 약 45 내지 80 마이크론인 제1 변형체이고, 미정질 셀룰로스의 약 85% 이상은 입자 크기가 약 90 내지 150 마이크론인 제2 변형체인, 방법.
45. 실시형태 41에 있어서, 미정질 셀룰로스의 약 15% 이하는 입자 크기가 약 45 내지 80 마이크론인 제1 변형체이고, 미정질 셀룰로스의 약 85% 이상은 입자 크기가 약 90 내지 150 마이크론인 제2 변형체인, 방법.
46. 실시형태 45에 있어서, 투약 형태는 다형체 A의 형태로 5㎎의 결정질 실로사이빈, 12.5㎎의 SMCC 50, 79.5㎎의 SMCC 90, 1㎎ 전분 글리콜산나트륨, 1㎎ 콜로이드 이산화규소 및 1㎎ 스테아릴퓨마르산나트륨을 포함하는, 방법.
47. 실시형태 45에 있어서, 투약 형태는 다형체 A의 형태로 1㎎의 결정질 실로사이빈, 20.5㎎의 SMCC 50, 75.5㎎의 SMCC 90, 1㎎ 전분 글리콜산나트륨, 1㎎ 콜로이드 이산화규소 및 1㎎ 스테아릴퓨마르산나트륨을 포함하는, 방법.
48. 실시형태 25 내지 47 중 어느 하나에 있어서, 투약 형태는 경구 투약 형태인, 방법.
49. 실시형태 48에 있어서, 투약 형태는 캡슐인, 방법.
50. 실시형태 48에 있어서, 투약 형태는 정제인, 방법.
51. 실시형태 1 내지 50 중 어느 하나에 있어서, 적어도 1회 용량의 실로사이빈이 대상체에게 투여되는, 방법.
52. 실시형태 51에 있어서, 실로사이빈의 최소 용량은 약 0.1㎎ 내지 약 100㎎의 범위인, 방법.
53. 실시형태 52에 있어서, 실로사이빈의 용량은 약 1㎎인, 방법.
54. 실시형태 52에 있어서, 실로사이빈의 용량은 약 10㎎인, 방법.
55. 실시형태 52에 있어서, 실로사이빈의 용량은 약 25㎎인, 방법.
56. 실시형태 1 내지 54 중 어느 하나에 있어서, 1 용량 초과의 실로사이빈이 대상체에게 투여되는, 방법.
57. 실시형태 56에 있어서, 적어도 2 용량의 실로사이빈이 대상체에게 투여되는, 방법.
58. 실시형태 56 내지 57 중 어느 하나에 있어서, 실로사이빈은 1일당 1회 투여되는, 방법.
59. 실시형태 56 내지 57 중 어느 하나에 있어서, 실로사이빈은 1주당 적어도 1회 투여되는, 방법.
60. 실시형태 56 내지 57 중 어느 하나에 있어서, 실로사이빈은 1주당 적어도 2회 투여되는, 방법.
61. 실시형태 56 내지 57 중 어느 하나에 있어서, 실로사이빈은 1개월당 적어도 1회 투여되는, 방법.
62. 실시형태 56 내지 57 중 어느 하나에 있어서, 실로사이빈은 1개월당 적어도 2회 투여되는, 방법.
63. 실시형태 56 내지 57 중 어느 하나에 있어서, 실로사이빈은 3개월마다 적어도 1회 투여되는, 방법.
64. 실시형태 56 내지 57 중 어느 하나에 있어서, 실로사이빈은 6개월마다 적어도 1회 투여되는, 방법.
65. 실시형태 56 내지 57 중 어느 하나에 있어서, 실로사이빈은 12개월마다 적어도 1회 투여되는, 방법.
66. 실시형태 56 내지 65 중 어느 하나에 있어서, 투여되는 실로사이빈의 각 용량은 약 0.1㎎ 내지 약 100㎎ 범위인, 방법.
67. 실시형태 66에 있어서, 투여되는 실로사이빈의 각 용량은 약 1㎎인, 방법.
68. 실시형태 66에 있어서, 투여되는 실로사이빈의 각 용량은 약 10㎎인, 방법.
69. 실시형태 66에 있어서, 투여되는 실로사이빈의 각 용량은 약 25㎎인, 방법.
70. 실시형태 51 내지 69 중 어느 하나에 있어서, 실로사이빈은 다음의 경로, 경구, 비경구, 국소, 흡입, 직장, 경점막, 비강내, 협측, 질, 척추강내, 안구내, 경피, 자궁내, 림프내 또는 직접 조직 또는 기관 주사 중 하나에 의해 투여되는, 방법.
71. 실시형태 70에 있어서, 실로사이빈은 경구 투여되는, 방법.
72. 실시형태 1 내지 71 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 실로사이빈의 투여 전에 적어도 1회의 심리적 지지 세션에 참여하는, 방법.
73. 실시형태 72에 있어서, 대상체는 실로사이빈의 투여 전에 적어도 3회의 심리적 지지 세션에 참여하는, 방법.
74. 실시형태 72 내지 73 중 어느 하나에 있어서, 심리적 지지 세션 동안 적어도 한 가지의 치료적 의도가 논의되는, 방법.
75. 실시형태 72 내지 74 중 어느 하나에 있어서, 자기 주도 연구 및 경험 처리는 심리적 지지 세션 동안 실행되는, 방법.
76. 실시형태 1 내지 75 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 실로사이빈의 투여 후에 적어도 1회의 심리적 지지 세션에 참여하는, 방법.
77. 실시형태 76에 있어서, 대상체는 실로사이빈의 투여 후에 적어도 3회의 심리적 지지 세션에 참여하는, 방법.
78. 실시형태 71 내지 77 중 어느 하나에 있어서, 실로사이빈은 실질적으로 비-임상적 외관을 갖는 방에서 대상체에게 투여되는, 방법.
79. 실시형태 78에 있어서, 상기 방은 푹신한 가구를 포함하는, 방법.
80. 실시형태 78에 있어서, 상기 방은 밝지 않은 색을 이용하여 장식된, 방법.
81. 실시형태 78에 있어서, 상기 방은 고해상도 사운드 시스템을 포함하는, 방법.
82. 실시형태 78 내지 81 중 어느 하나에 있어서, 상기 방은 침대 또는 침상을 포함하는, 방법.
83. 실시형태 82에 있어서, 대상체는 실로사이빈의 투여 후에 침대 또는 침상에서 대략 4 내지 8시간 또는 상당한 시간 동안 누워있는, 방법.
84. 실시형태 78 내지 83 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 실로사이빈의 투여 후에, 대략 4 내지 8시간 동안 또는 상당한 시간 동안 음악을 듣는, 방법.
85. 실시형태 78 내지 84 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 실로사이빈의 투여 후에, 대략 4 내지 8시간 동안 또는 상당한 시간 동안 안대를 착용하는, 방법.
86. 실시형태 1 내지 85 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 치료사는 실로사이빈의 투여 후 대략 4 내지 8시간 동안 대상체에 대한 심리적 지지를 제공하는, 방법.
87. 실시형태 86에 있어서, 치료사는 대상체를 진정시키고/시키거나 대상체의 주의를 집중시키기 위해 유도 심상을 사용하는, 방법.
88. 실시형태 86에 있어서, 치료사는 대상체와의 불안감을 없애는 신체 접촉을 제공하는, 방법.
89. 실시형태 88에 있어서, 치료사는 대상체의 손, 팔 또는 어깨를 잡는, 방법.
90. 실시형태 86에 있어서, 치료사는 대상체가 자기 주도적 탐구 및 경험 처리를 수행하도록 격려하는, 방법.
91. 실시형태 86에 있어서, 치료사는 적어도 한 가지의 치료적 의도를 대상체에 상기시키는, 방법.
92. 실시형태 86에 있어서, 치료사는 대상체가: (1) 불안감을 받아들이고, (2) 경험이 자연스럽게 전개되고, (3) 경험에 심리적으로 저항하는 것을 피하고, (4) 긴장을 풀고, 그리고/또는 (5) 대상체 자신의 정신 공간을 탐구하는 것 중 하나 이상을 하도록 조언하는, 방법.
93. 실시형태 86에 있어서, 치료사는 대상체와 대화를 시작하지 않는, 방법.
94. 실시형태 86에 있어서, 치료사는 대상체가 대화를 시작하는 경우에 대상체에 반응하는, 방법.
뇌졸중
1. 뇌졸중의 치료가 필요한 대상체에서 뇌졸중을 치료하는 방법으로서, 치료적 유효량의 실로사이빈 또는 이의 활성 대사물질을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
2. 실시형태 1에 있어서, 뇌졸중은 허혈성 뇌졸중인, 방법.
3. 실시형태 1에 있어서, 뇌졸중은 출혈성 뇌졸중인, 방법.
4. 실시형태 1 내지 3 중 어느 하나에 있어서, 실로사이빈의 투여는 뇌졸중의 징후 또는 증후군을 개선시키는, 방법.
5. 실시형태 4에 있어서, 뇌졸중의 징후 또는 증상은 팔, 얼굴 또는 다리의 마비, 수족냉증 또는 쇠약, 말하기 또는 담화 이해의 어려움, 착란상태, 분명하지 않은 발음의 담화, 시력 문제, 걷기가 어려움, 균형 또는 협응 상실, 현기증 또는 두통인, 방법.
6. 실시형태 4 내지 5 중 어느 하나에 있어서, 뇌졸중의 징후 또는 증상은 실로사이빈 투여의 1시간 이내에 개선되는, 방법.
7. 실시형태 4 내지 5 중 어느 하나에 있어서, 뇌졸중의 징후 또는 증상은 실로사이빈 투여의 12시간 이내에 개선되는, 방법.
8. 실시형태 4 내지 7 중 어느 하나에 있어서, 뇌졸중의 징후 또는 증상은 실로사이빈의 투여 후 적어도 1개월의 기간 동안 개선되는, 방법.
9. 실시형태 4 내지 7 중 어느 하나에 있어서, 뇌졸중의 징후 또는 증상은 실로사이빈의 투여 후 적어도 3개월의 기간 동안 개선되는, 방법.
10. 실시형태 4 내지 7 중 어느 하나에 있어서, 뇌졸중의 징후 또는 증상은 실로사이빈의 투여 후 적어도 12개월의 기간 동안 개선되는, 방법.
11. 실시형태 1 내지 10 중 어느 하나에 있어서, 실로사이빈의 투여 후 뇌졸중을 치료하기 위해 대상체에게 투여한 다른 치료는 없는, 방법.
12. 실시형태 1 내지 10 중 어느 하나에 있어서, 상기 방법은 적어도 1종의 추가적인 치료제를 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
13. 실시형태 12에 있어서, 적어도 1종의 추가적인 치료제는 실로사이빈의 투여 전에 투여되는, 방법.
14. 실시형태 12에 있어서, 적어도 1종의 추가적인 치료제는 실로사이빈의 투여 후에 투여되는, 방법.
15. 실시형태 12에 있어서, 적어도 1종의 추가적인 치료제는 실로사이빈과 동일한 날에 투여되는, 방법.
16. 뇌졸중의 치료가 필요한 대상체에서 뇌졸중을 치료하는 방법으로서, 치료적 유효량의 실로사이빈 또는 이의 활성 대사물질을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하되; 대상체는 뇌졸중으로부터 회복되는, 방법.
17. 실시형태 16에 있어서, 대상체는 허혈성 뇌졸중에서 회복 중인, 방법.
18. 실시형태 16에 있어서, 대상체는 출혈성 뇌졸중에서 회복 중인, 방법.
19. 실시형태 16 내지 18 중 어느 하나에 있어서, 실로사이빈의 투여는 뇌졸중에 의해 야기되는 병태를 개선시키는, 방법.
20. 실시형태 19에 있어서, 뇌졸중에 의해 야기되는 병태는 마비, 인지 문제, 담화 이해의 어려움, 말하기 어려움, 감정 제어 또는 표현의 어려움, 수족냉증, 손 또는 발의 통증, 씹기 또는 연하의 어려움, 방광 또는 대장 제어로 인한 문제인, 방법.
21. 실시형태 19 내지 20 중 어느 하나에 있어서, 뇌졸중에 의해 야기되는 병태는 실로사이빈 투여의 24시간 이내에 개선되는, 방법.
22. 실시형태 19 내지 20 중 어느 하나에 있어서, 뇌졸중에 의해 야기되는 병태는 실로사이빈 투여의 1주 이내에 개선되는, 방법.
23. 실시형태 19 내지 22 중 어느 하나에 있어서, 뇌졸중에 의해 야기되는 병태는 실로사이빈의 투여 후 적어도 1개월의 기간 동안 개선되는, 방법.
24. 실시형태 19 내지 22 중 어느 하나에 있어서, 뇌졸중에 의해 야기되는 병태는 실로사이빈의 투여 후 적어도 3개월의 기간 동안 개선되는, 방법.
25. 실시형태 19 내지 22 중 어느 하나에 있어서, 뇌졸중에 의해 야기되는 병태는 실로사이빈의 투여 후 적어도 12개월의 기간 동안 개선되는, 방법.
26. 실시형태 1 내지 25 중 어느 하나에 있어서, 실로사이빈의 투여 후 뇌졸중에 의해 야기되는 병태를 치료하기 위해 대상체에게 투여한 다른 치료는 없는, 방법.
27. 실시형태 1 내지 25 중 어느 하나에 있어서, 상기 방법은 뇌졸중에 의해 야기되는 병태를 치료하기 위해 적어도 1종의 추가적인 치료제를 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
28. 실시형태 27에 있어서, 적어도 1종의 추가적인 치료제는 실로사이빈의 투여 전에 투여되는, 방법.
29. 실시형태 27에 있어서, 적어도 1종의 추가적인 치료제는 실로사이빈의 투여 후에 투여되는, 방법.
30. 실시형태 27에 있어서, 적어도 1종의 추가적인 치료제는 실로사이빈과 동일한 날에 투여되는, 방법.
31. 실시형태 1 내지 30 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 우울증이 있는, 방법.
32. 실시형태 31에 있어서, 실로사이빈의 투여는 대상체에서 우울증을 완화시키는, 방법.
33. 실시형태 1 내지 32중 어느 하나에 있어서, 대상체는 사전 실로사이빈 노출이 없는, 방법.
34. 실시형태 1 내지 32 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 사전 실로사이빈 노출이 있는, 방법.
35. 실시형태 1 내지 34 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 포유류인, 방법.
36. 실시형태 35에 있어서, 대상체는 인간인, 방법.
37. 실시형태 1 내지 36 중 어느 하나에 있어서, 실로사이빈은 다형체 A의 형태로 치료적 유효량의 고순도 결정질 실로사이빈을 포함하는 투약 형태로 투여되되, 결정질 실로사이빈은 적어도 90중량%의 다형체 A를 포함하는, 방법.
38. 실시형태 37에 있어서, 결정질 실로사이빈은 다형체 A의 적어도 95중량%를 포함하는, 방법.
39. 실시형태 37 또는 38에 있어서, 결정질 실로사이빈은 HPLC에 의해 화학적 순도가 97% 초과이고, 단일 불순물은 1%를 초과하지 않는, 방법.
40. 실시형태 1 내지 36 중 어느 하나에 있어서, 실로사이빈은 다형체 A의 형태로 치료적 유효량의 고순도 결정질 실로사이빈을 포함하는 투약 형태로 투여되되, 결정질 실로사이빈은 HPLC에 의해 화학적 순도가 97% 초과이며, 단일 불순물은 1%를 초과하지 않는, 방법.
41. 실시형태 40에 있어서, 고순도 결정질 실로사이빈은 다형체 A의 적어도 90중량%를 포함하는, 방법.
42. 실시형태 40에 있어서, 고순도 결정질 실로사이빈은 다형체 A의 적어도 95중량%를 포함하는, 방법.
43. 실시형태 37 내지 42 중 어느 하나에 있어서, 고순도 결정질 실로사이빈은 추가로 (i) 0.5% w/w 미만의 수분 함량; 또는 (ii) TGA 서모그램의 25℃ 내지 200℃에서 0.5% w/w 미만의 소실 중 하나를 갖는 것을 특징으로 하는, 방법.
44. 실시형태 37 내지 43 중 어느 하나에 있어서, 고순도 결정질 실로사이빈은 추가로 제1 개시 온도가 145℃ 내지 155℃이고, 제2 개시 온도가 205 내지 220℃인 DSC 서모그램에서의 흡열성 사건을 특징으로 하는, 방법.
45. 실시형태 37 내지 44 중 어느 하나에 있어서, 고순도 결정질 실로사이빈은 추가로: (a) 건조 시 2% w/w 이하의 소실; (b) 0.5% w/w 이하의 강열잔류물; (c) HPLC로 측정할 때, 95 내지 103중량%의 (건조 기준으로) 분석; (d) HRGC에 의해 측정할 때, 3000ppm 이하의 메탄올의 잔여 용매 함량; 5000ppm 에탄올, 720ppm THF 및 890ppm 톨루엔; (e) 31P NMR에 의해 측정할 때 1% w/w 이하의 인산 함량; 및 (f) (i) 1.5ppm 이하의 Cd; (ii) 1.5ppm 이하의 Pb; (iii) 4.5ppm 이하의 As; (iv) 9.0ppm 이하의 Hg; (v) 15ppm 이하의 Co; (vi) 30ppm 이하의 V; (vii) 60ppm 이하의 Ni; (viii) 165ppm 이하의 Li; 및 (ix) 30ppm 이하의 Pd의, 유도쌍 플라스마 질량 분석법(ICP-MS) 원소 분석 중 하나 이상을 특징으로 하는, 방법.
46. 실시형태 37 내지 45 중 어느 하나에 있어서, 고순도 결정질 실로사이빈은 단일 불순물이 0.5%를 초과하지 않는, 방법.
47. 실시형태 37 내지 46 중 어느 하나에 있어서, 투약 형태는 약 5 내지 40㎎의 고순도 결정질 실로사이빈을 더 포함하는, 방법.
48. 실시형태 47에 있어서, 투약 형태는 5㎎의 고순도 결정질 실로사이빈을 포함하는, 방법.
49. 실시형태 47에 있어서, 투약 형태는 약 10㎎의 고순도 결정질 실로사이빈을 포함하는, 방법.
50. 실시형태 47에 있어서, 투약 형태는 약 35㎎의 고순도 결정질 실로사이빈을 포함하는, 방법.
51. 실시형태 37 내지 50 중 어느 하나에 있어서, 투약 형태는 규화된 미정질 셀룰로스를 포함하는, 방법.
52. 실시형태 51에 있어서, 규화된 미정질 셀룰로스는 입자 크기 범위가 약 45 내지 150 마이크론인, 방법.
53. 실시형태 37 내지 52 중 어느 하나에 있어서, 2종의 규화된 미정질 셀룰로스 변형체의 혼합물을 더 포함하되, 제1 변형체는 입자 크기가 약 45 내지 80 마이크론이고, 제2 변형체는 입자 크기가 약 90 내지 150 마이크론인, 방법.
54. 실시형태 53에 있어서, 미정질 셀룰로스의 약 30% 이하는 입자 크기가 약 45 내지 80 마이크론인 제1 변형체이고, 미정질 셀룰로스의 약 70% 이상은 입자 크기가 약 90 내지 150 마이크론인 제2 변형체인, 방법.
55. 실시형태 53에 있어서, 미정질 셀룰로스의 약 20% 이하는 입자 크기가 약 45 내지 80 마이크론인 제1 변형체이고, 약 80% 이상의 미정질 셀룰로스는 입자 크기가 약 90 내지 150 마이크론인 제2 변형체인, 방법.
56. 실시형태 53에 있어서, 미정질 셀룰로스의 약 15% 이하는 입자 크기가 약 45 내지 80 마이크론인 제1 변형체이고, 미정질 셀룰로스의 약 85% 이상은 입자 크기가 약 90 내지 150 마이크론인 제2 변형체인, 방법.
57. 실시형태 53에 있어서, 미정질 셀룰로스의 약 15% 이하는 입자 크기가 약 45 내지 80 마이크론인 제1 변형체이고, 미정질 셀룰로스의 약 85% 이상은 입자 크기가 약 90 내지 150 마이크론인 제2 변형체인, 방법.
58. 실시형태 57에 있어서, 투약 형태는 다형체 A의 형태로 5㎎의 결정질 실로사이빈, 12.5㎎의 SMCC 50, 79.5㎎의 SMCC 90, 1㎎ 전분 글리콜산나트륨, 1㎎ 콜로이드 이산화규소 및 1㎎ 스테아릴퓨마르산나트륨을 포함하는, 방법.
59. 실시형태 57에 있어서, 투약 형태는 다형체 A의 형태로 1㎎의 결정질 실로사이빈, 20.5㎎의 SMCC 50, 75.5㎎의 SMCC 90, 1㎎ 전분 글리콜산나트륨, 1㎎ 콜로이드 이산화규소 및 1㎎ 스테아릴퓨마르산나트륨을 포함하는, 방법.
60. 실시형태 37 내지 59 중 어느 하나에 있어서, 투약 형태는 경구 투약 형태인, 방법.
61. 실시형태 60에 있어서, 투약 형태는 캡슐인, 방법.
62. 실시형태 60에 있어서, 투약 형태는 정제인, 방법.
63. 실시형태 1 내지 62 중 어느 하나에 있어서, 적어도 1회 용량의 실로사이빈이 대상체에게 투여되는, 방법.
64. 실시형태 63에 있어서, 실로사이빈의 최소 용량은 약 0.1㎎ 내지 약 100㎎의 범위인, 방법.
65. 실시형태 63에 있어서, 실로사이빈의 용량은 약 1㎎인, 방법.
66. 실시형태 63에 있어서, 실로사이빈의 용량은 약 10㎎인, 방법.
67. 실시형태 63에 있어서, 실로사이빈의 용량은 약 25㎎인, 방법.
68. 실시형태 1 내지 62 중 어느 하나에 있어서, 1 용량 초과의 실로사이빈이 대상체에게 투여되는, 방법.
69. 실시형태 68에 있어서, 적어도 2 용량의 실로사이빈이 대상체에게 투여되는, 방법.
70. 실시형태 68 내지 69 중 어느 하나에 있어서, 실로사이빈은 1일당 1회 투여되는, 방법.
71. 실시형태 68 내지 69 중 어느 하나에 있어서, 실로사이빈은 1주당 적어도 1회 투여되는, 방법.
72. 실시형태 68 내지 69 중 어느 하나에 있어서, 실로사이빈은 1주당 적어도 2회 투여되는, 방법.
73. 실시형태 68 내지 69 중 어느 하나에 있어서, 실로사이빈은 1개월당 적어도 1회 투여되는, 방법.
74. 실시형태 68 내지 69 중 어느 하나에 있어서, 실로사이빈은 1개월당 적어도 2회 투여되는, 방법.
75. 실시형태 68 내지 69 중 어느 하나에 있어서, 실로사이빈은 3개월마다 적어도 1회 투여되는, 방법.
76. 실시형태 68 내지 69 중 어느 하나에 있어서, 실로사이빈은 6개월마다 적어도 1회 투여되는, 방법.
77. 실시형태 68 내지 69 중 어느 하나에 있어서, 실로사이빈은 12개월마다 적어도 1회 투여되는, 방법.
78. 실시형태 68 내지 77 중 어느 하나에 있어서, 투여되는 실로사이빈의 각 용량은 약 0.1㎎ 내지 약 100㎎ 범위인, 방법.
79. 실시형태 78에 있어서, 투여되는 실로사이빈의 각 용량은 약 1㎎인, 방법.
80. 실시형태 78에 있어서, 투여되는 실로사이빈의 각 용량은 약 10㎎인, 방법.
81. 실시형태 78에 있어서, 투여되는 실로사이빈의 각 용량은 약 25㎎인, 방법.
82. 실시형태 63 내지 81 중 어느 하나에 있어서, 실로사이빈은 다음의 경로, 경구, 비경구, 국소, 흡입, 직장, 경점막, 비강내, 협측, 질, 척추강내, 안구내, 경피, 자궁내, 림프내 또는 직접 조직 또는 기관 주사 중 하나에 의해 투여되는, 방법.
83. 실시형태 82에 있어서, 실로사이빈은 경구 투여되는, 방법.
84. 실시형태 1 내지 83 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 실로사이빈의 투여 전에 적어도 1회의 심리적 지지 세션에 참여하는, 방법.
85. 실시형태 84에 있어서, 대상체는 실로사이빈의 투여 전에 적어도 3회의 심리적 지지 세션에 참여하는, 방법.
86. 실시형태 84 내지 85 중 어느 하나에 있어서, 심리적 지지 세션 동안 적어도 한 가지의 치료적 의도가 논의되는, 방법.
87. 실시형태 84 내지 86 중 어느 하나에 있어서, 자기 주도 연구 및 경험 처리는 심리적 지지 세션 동안 실행되는, 방법.
88. 실시형태 1 내지 87 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 실로사이빈의 투여 후에 적어도 1회의 심리적 지지 세션에 참여하는, 방법.
89. 실시형태 88에 있어서, 대상체는 실로사이빈의 투여 후에 적어도 3회의 심리적 지지 세션에 참여하는, 방법.
90. 실시형태 83 내지 89 중 어느 하나에 있어서, 실로사이빈은 실질적으로 비-임상적 외관을 갖는 방에서 대상체에게 투여되는, 방법.
91. 실시형태 90에 있어서, 상기 방은 푹신한 가구를 포함하는, 방법.
92. 실시형태 90에 있어서, 상기 방은 밝지 않은 색을 이용하여 장식된, 방법.
93. 실시형태 90에 있어서, 상기 방은 고해상도 사운드 시스템을 포함하는, 방법.
94. 실시형태 90 내지 93 중 어느 하나에 있어서, 상기 방은 침대 또는 침상을 포함하는, 방법.
95. 실시형태 94에 있어서, 대상체는 실로사이빈의 투여 후에 침대 또는 침상에서 대략 4 내지 8시간 또는 상당한 시간 동안 누워있는, 방법.
96. 실시형태 90 내지 95 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 실로사이빈의 투여 후에, 대략 4 내지 8시간 동안 또는 상당한 시간 동안 음악을 듣는, 방법.
97. 실시형태 90 내지 96 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 실로사이빈의 투여 후에, 대략 4 내지 8시간 동안 또는 상당한 시간 동안 안대를 착용하는, 방법.
98. 실시형태 90 내지 97 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 치료사는 실로사이빈의 투여 후 대략 4 내지 8시간 동안 대상체에 대한 심리적 지지를 제공하는, 방법.
99. 실시형태 98에 있어서, 치료사는 대상체를 진정시키고/시키거나 대상체의 주의를 집중시키기 위해 유도 심상을 사용하는, 방법.
100. 실시형태 98에 있어서, 치료사는 대상체와의 불안감을 없애는 신체 접촉을 제공하는, 방법.
101. 실시형태 100에 있어서, 치료사는 대상체의 손, 팔 또는 어깨를 잡는, 방법.
102. 실시형태 98에 있어서, 치료사는 대상체가 자기 주도적 탐구 및 경험 처리를 수행하도록 격려하는, 방법.
103. 실시형태 98에 있어서, 치료사는 적어도 한 가지의 치료적 의도를 대상체에 상기시키는, 방법.
104. 실시형태 98에 있어서, 치료사는 대상체가: (1) 불안감을 받아들이고, (2) 경험이 자연스럽게 전개되고, (3) 경험에 심리적으로 저항하는 것을 피하고, (4) 긴장을 풀고, 그리고/또는 (5) 대상체 자신의 정신 공간을 탐구하는 것 중 하나 이상을 하도록 조언하는, 방법.
105. 실시형태 98에 있어서, 치료사는 대상체와 대화를 시작하지 않는, 방법.
106. 실시형태 98에 있어서, 치료사는 대상체가 대화를 시작하는 경우에 대상체에 반응하는, 방법.
근위축성 측삭 경화증
1. 근위축성 측삭 경화증(ALS)의 치료가 필요한 대상체에서 근위축성 측삭 경화증을 치료하는 방법으로서, 치료적 유효량의 실로사이빈 또는 이의 활성 대사물질을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
2. 실시형태 1에 있어서, 실로사이빈의 투여는 ALS의 징후 또는 증상을 개선시키는, 방법.
3. 실시형태 2에 있어서, ALS의 징후 또는 증상은 근연축, 근육 쇠약, 근육 뻣뻣함, 말하기 어려움, 연하의 어려움, 호흡의 어려움, 인지기능장애 또는 통증인, 방법.
4. 실시형태 2 내지 3 중 어느 하나에 있어서, ALS의 징후 또는 증상은 실로사이빈 투여의 24시간 이내에 개선되는, 방법.
5. 실시형태 2 내지 3 중 어느 하나에 있어서, ALS의 징후 또는 증상은 실로사이빈 투여의 1주 이내에 개선되는, 방법.
6. 실시형태 2 내지 5 중 어느 하나에 있어서, ALS의 징후 또는 증상은 실로사이빈의 투여 후 적어도 1개월의 기간 동안 개선되는, 방법.
7. 실시형태 2 내지 5 중 어느 하나에 있어서, ALS의 징후 또는 증상은 실로사이빈의 투여 후 적어도 3개월의 기간 동안 개선되는, 방법.
8. 실시형태 2 내지 5 중 어느 하나에 있어서, ALS의 징후 또는 증상은 실로사이빈의 투여 후 적어도 12개월의 기간 동안 개선되는, 방법.
9. 실시형태 1 내지 8 중 어느 하나에 있어서, 실로사이빈의 투여 후 ALS을 치료하기 위해 대상체에게 투여한 다른 치료는 없는, 방법.
10. 실시형태 1 내지 8 중 어느 하나에 있어서, 상기 방법은 ALS를 치료하기 위해 적어도 1종의 추가적인 치료제를 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
11. 실시형태 10에 있어서, 적어도 1종의 추가적인 치료제는 리루졸 또는 에다라본인, 방법.
12. 실시형태 10 내지 11 중 어느 하나에 있어서, 적어도 1종의 추가적인 치료제는 실로사이빈의 투여 전에 투여되는, 방법.
13. 실시형태 10 내지 11 중 어느 하나에 있어서, 적어도 1종의 추가적인 치료제는 실로사이빈의 투여 후에 투여되는, 방법.
14. 실시형태 10 내지 11 중 어느 하나에 있어서, 적어도 1종의 추가적인 치료제는 실로사이빈과 동일한 날에 투여되는, 방법.
15. 실시형태 1 내지 14 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 우울증이 있는, 방법.
16. 실시형태 15에 있어서, 실로사이빈의 투여는 대상체에서 우울증을 완화시키는, 방법.
17. 실시형태 1 내지16 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 사전 실로사이빈 노출이 없는, 방법.
18. 실시형태 1 내지 16 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 사전 실로사이빈 노출이 있는, 방법.
19. 실시형태 1 내지 18 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 포유류인, 방법.
20. 실시형태 19에 있어서, 대상체는 인간인, 방법.
21. 실시형태 1 내지 20 중 어느 하나에 있어서, 실로사이빈은 다형체 A의 형태로 치료적 유효량의 고순도 결정질 실로사이빈을 포함하는 투약 형태로 투여되되, 결정질 실로사이빈은 적어도 90중량%의 다형체 A를 포함하는, 방법.
22. 실시형태 21에 있어서, 결정질 실로사이빈은 다형체 A의 적어도 95중량%를 포함하는, 방법.
23. 실시형태 21 또는 22에 있어서, 결정질 실로사이빈은 HPLC에 의해 화학적 순도가 97% 초과이고, 단일 불순물은 1%를 초과하지 않는, 방법.
24. 실시형태 1 내지 20 중 어느 하나에 있어서, 실로사이빈은 다형체 A의 형태로 치료적 유효량의 고순도 결정질 실로사이빈을 포함하는 투약 형태로 투여되되, 결정질 실로사이빈은 HPLC에 의해 화학적 순도가 97% 초과이며, 단일 불순물은 1%를 초과하지 않는, 방법.
25. 실시형태 24에 있어서, 고순도 결정질 실로사이빈은 다형체 A의 적어도 90중량%를 포함하는, 방법.
26. 실시형태 24에 있어서, 고순도 결정질 실로사이빈은 다형체 A의 적어도 95중량%를 포함하는, 방법.
27. 실시형태 21 내지 26 중 어느 하나에 있어서, 고순도 결정질 실로사이빈은 추가로 (i) 0.5% w/w 미만의 수분 함량; 또는 (ii) TGA 서모그램의 25℃ 내지 200℃에서 0.5% w/w 미만의 소실 중 하나를 갖는 것을 특징으로 하는, 방법.
28. 실시형태 21 내지 27 중 어느 하나에 있어서, 고순도 결정질 실로사이빈은 추가로 제1 개시 온도가 145℃ 내지 155℃이고, 제2 개시 온도가 205 내지 220℃인 DSC 서모그램에서의 흡열성 사건을 특징으로 하는, 방법.
29. 실시형태 21 내지 28 중 어느 하나에 있어서, 고순도 결정질 실로사이빈은 추가로: (a) 건조 시 2% w/w 이하의 소실; (b) 0.5% w/w 이하의 강열잔류물; (c) HPLC로 측정할 때, 95 내지 103중량%의 (건조 기준으로) 분석; (d) HRGC에 의해 측정할 때, 3000ppm 이하의 메탄올의 잔여 용매 함량; 5000ppm 에탄올, 720ppm THF 및 890ppm 톨루엔; (e) 31P NMR에 의해 측정할 때 1% w/w 이하의 인산 함량; 및 (f) (i) 1.5ppm 이하의 Cd; (ii) 1.5ppm 이하의 Pb; (iii) 4.5ppm 이하의 As; (iv) 9.0ppm 이하의 Hg; (v) 15ppm 이하의 Co; (vi) 30ppm 이하의 V; (vii) 60ppm 이하의 Ni; (viii) 165ppm 이하의 Li; 및 (ix) 30ppm 이하의 Pd의, 유도쌍 플라스마 질량 분석법(ICP-MS) 원소 분석 중 하나 이상을 특징으로 하는, 방법.
30. 실시형태 21 내지 29 중 어느 하나에 있어서, 고순도 결정질 실로사이빈은 단일 불순물이 0.5%를 초과하지 않는, 방법.
31. 실시형태 21 내지 30 중 어느 하나에 있어서, 투약 형태는 약 5 내지 40㎎의 고순도 결정질 실로사이빈을 더 포함하는, 방법.
32. 실시형태 31에 있어서, 투약 형태는 5㎎의 고순도 결정질 실로사이빈을 포함하는, 방법.
33. 실시형태 31에 있어서, 투약 형태는 약 10㎎의 고순도 결정질 실로사이빈을 포함하는, 방법.
34. 실시형태 31에 있어서, 투약 형태는 약 35㎎의 고순도 결정질 실로사이빈을 포함하는, 방법.
35. 실시형태 31 내지 34 중 어느 하나에 있어서, 투약 형태는 규화된 미정질 셀룰로스를 포함하는, 방법.
36. 실시형태 35에 있어서, 규화된 미정질 셀룰로스는 입자 크기 범위가 약 45 내지 150 마이크론인, 방법.
37. 실시형태 21 내지 36 중 어느 하나에 있어서, 2종의 규화된 미정질 셀룰로스 변형체의 혼합물을 더 포함하되, 제1 변형체는 입자 크기가 약 45 내지 80 마이크론이고, 제2 변형체는 입자 크기가 약 90 내지 150 마이크론인, 방법.
38. 실시형태 37에 있어서, 미정질 셀룰로스의 약 30% 이하는 입자 크기가 약 45 내지 80 마이크론인 제1 변형체이고, 미정질 셀룰로스의 약 70% 이상은 입자 크기가 약 90 내지 150 마이크론인 제2 변형체인, 방법.
39. 실시형태 37에 있어서, 미정질 셀룰로스의 약 20% 이하는 입자 크기가 약 45 내지 80 마이크론인 제1 변형체이고, 약 80% 이상의 미정질 셀룰로스는 입자 크기가 약 90 내지 150 마이크론인 제2 변형체인, 방법.
40. 실시형태 37에 있어서, 미정질 셀룰로스의 약 15% 이하는 입자 크기가 약 45 내지 80 마이크론인 제1 변형체이고, 미정질 셀룰로스의 약 85% 이상은 입자 크기가 약 90 내지 150 마이크론인 제2 변형체인, 방법.
41. 실시형태 37에 있어서, 미정질 셀룰로스의 약 15% 이하는 입자 크기가 약 45 내지 80 마이크론인 제1 변형체이고, 미정질 셀룰로스의 약 85% 이상은 입자 크기가 약 90 내지 150 마이크론인 제2 변형체인, 방법.
42. 실시형태 41에 있어서, 투약 형태는 다형체 A의 형태로 5㎎의 결정질 실로사이빈, 12.5㎎의 SMCC 50, 79.5㎎의 SMCC 90, 1㎎ 전분 글리콜산나트륨, 1㎎ 콜로이드 이산화규소 및 1㎎ 스테아릴퓨마르산나트륨을 포함하는, 방법.
43. 실시형태 41에 있어서, 투약 형태는 다형체 A의 형태로 1㎎의 결정질 실로사이빈, 20.5㎎의 SMCC 50, 75.5㎎의 SMCC 90, 1㎎ 전분 글리콜산나트륨, 1㎎ 콜로이드 이산화규소 및 1㎎ 스테아릴퓨마르산나트륨을 포함하는, 방법.
44. 실시형태 21 내지 43 중 어느 하나에 있어서, 투약 형태는 경구 투약 형태인, 방법.
45. 실시형태 44에 있어서, 투약 형태는 캡슐인, 방법.
46. 실시형태 44에 있어서, 투약 형태는 정제인, 방법.
47. 실시형태 1 내지 46 중 어느 하나에 있어서, 적어도 1회 용량의 실로사이빈이 대상체에게 투여되는, 방법.
48. 실시형태 47에 있어서, 실로사이빈의 최소 용량은 약 0.1㎎ 내지 약 100㎎의 범위인, 방법.
49. 실시형태 48에 있어서, 실로사이빈의 용량은 약 1㎎인, 방법.
50. 실시형태 48에 있어서, 실로사이빈의 용량은 약 10㎎인, 방법.
51. 실시형태 48에 있어서, 실로사이빈의 용량은 약 25㎎인, 방법.
52. 실시형태 1 내지 46 중 어느 하나에 있어서, 1 용량 초과의 실로사이빈이 대상체에게 투여되는, 방법.
53. 실시형태 52에 있어서, 적어도 2 용량의 실로사이빈이 대상체에게 투여되는, 방법.
54. 실시형태 52 내지 53 중 어느 하나에 있어서, 실로사이빈은 1일당 1회 투여되는, 방법.
55. 실시형태 52 내지 53 중 어느 하나에 있어서, 실로사이빈은 1주당 적어도 1회 투여되는, 방법.
56. 실시형태 52 내지 53 중 어느 하나에 있어서, 실로사이빈은 1주당 적어도 2회 투여되는, 방법.
57. 실시형태 52 내지 53 중 어느 하나에 있어서, 실로사이빈은 1개월당 적어도 1회 투여되는, 방법.
58. 실시형태 52 내지 53 중 어느 하나에 있어서, 실로사이빈은 1개월당 적어도 2회 투여되는, 방법.
59. 실시형태 52 내지 53 중 어느 하나에 있어서, 실로사이빈은 3개월마다 적어도 1회 투여되는, 방법.
60. 실시형태 52 내지 53 중 어느 하나에 있어서, 실로사이빈은 6개월마다 적어도 1회 투여되는, 방법.
61. 실시형태 52 내지 53 중 어느 하나에 있어서, 실로사이빈은 12개월마다 적어도 1회 투여되는, 방법.
62. 실시형태 52 내지 61 중 어느 하나에 있어서, 투여되는 실로사이빈의 각 용량은 약 0.1㎎ 내지 약 100㎎ 범위인, 방법.
63. 실시형태 62에 있어서, 투여되는 실로사이빈의 각 용량은 약 1㎎인, 방법.
64. 실시형태 62에 있어서, 투여되는 실로사이빈의 각 용량은 약 10㎎인, 방법.
65. 실시형태 62에 있어서, 투여되는 실로사이빈의 각 용량은 약 25㎎인, 방법.
66. 실시형태 47 내지 65 중 어느 하나에 있어서, 실로사이빈은 다음의 경로, 경구, 비경구, 국소, 흡입, 직장, 경점막, 비강내, 협측, 질, 척추강내, 안구내, 경피, 자궁내, 림프내 또는 직접 조직 또는 기관 주사 중 하나에 의해 투여되는, 방법.
67. 실시형태 66에 있어서, 실로사이빈은 경구 투여되는, 방법.
68. 실시형태 1 내지 67 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 실로사이빈의 투여 전에 적어도 1회의 심리적 지지 세션에 참여하는, 방법.
69. 실시형태 68에 있어서, 대상체는 실로사이빈의 투여 전에 적어도 3회의 심리적 지지 세션에 참여하는, 방법.
70. 실시형태 68 내지 69 중 어느 하나에 있어서, 심리적 지지 세션 동안 적어도 한 가지의 치료적 의도가 논의되는, 방법.
71. 실시형태 68 내지 70 중 어느 하나에 있어서, 자기 주도 연구 및 경험 처리는 심리적 지지 세션 동안 실행되는, 방법.
72. 실시형태 1 내지 71 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 실로사이빈의 투여 후에 적어도 1회의 심리적 지지 세션에 참여하는, 방법.
73. 실시형태 72에 있어서, 대상체는 실로사이빈의 투여 후에 적어도 3회의 심리적 지지 세션에 참여하는, 방법.
74. 실시형태 67 내지 73 중 어느 하나에 있어서, 실로사이빈은 실질적으로 비-임상적 외관을 갖는 방에서 대상체에게 투여되는, 방법.
75. 실시형태 74에 있어서, 상기 방은 푹신한 가구를 포함하는, 방법.
76. 실시형태 74에 있어서, 상기 방은 밝지 않은 색을 이용하여 장식된, 방법.
77. 실시형태 74에 있어서, 상기 방은 고해상도 사운드 시스템을 포함하는, 방법.
78. 실시형태 74 내지 77 중 어느 하나에 있어서, 상기 방은 침대 또는 침상을 포함하는, 방법.
79. 실시형태 78에 있어서, 대상체는 실로사이빈의 투여 후에 침대 또는 침상에서 대략 4 내지 8시간 또는 상당한 시간 동안 누워있는, 방법.
80. 실시형태 74 내지 79 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 실로사이빈의 투여 후에, 대략 4 내지 8시간 동안 또는 상당한 시간 동안 음악을 듣는, 방법.
81. 실시형태 74 내지 80 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 실로사이빈의 투여 후에, 대략 4 내지 8시간 동안 또는 상당한 시간 동안 안대를 착용하는, 방법.
82. 실시형태 1 내지 81 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 치료사는 실로사이빈의 투여 후 대략 4 내지 8시간 동안 대상체에 대한 심리적 지지를 제공하는, 방법.
83. 실시형태 82에 있어서, 치료사는 대상체를 진정시키고/시키거나 대상체의 주의를 집중시키기 위해 유도 심상을 사용하는, 방법.
84. 실시형태 82에 있어서, 치료사는 대상체와의 불안감을 없애는 신체 접촉을 제공하는, 방법.
85. 실시형태 84에 있어서, 치료사는 대상체의 손, 팔 또는 어깨를 잡는, 방법.
86. 실시형태 84에 있어서, 치료사는 대상체가 자기 주도적 탐구 및 경험 처리를 수행하도록 격려하는, 방법.
87. 실시형태 84에 있어서, 치료사는 적어도 한 가지의 치료적 의도를 대상체에 상기시키는, 방법.
88. 실시형태 84에 있어서, 치료사는 대상체가: (1) 불안감을 받아들이고, (2) 경험이 자연스럽게 전개되고, (3) 경험에 심리적으로 저항하는 것을 피하고, (4) 긴장을 풀고, 그리고/또는 (5) 대상체 자신의 정신 공간을 탐구하는 것 중 하나 이상을 하도록 조언하는, 방법.
89. 실시형태 84에 있어서, 치료사는 대상체와 대화를 시작하지 않는, 방법.
90. 실시형태 84에 있어서, 치료사는 대상체가 대화를 시작하는 경우에 대상체에 반응하는, 방법.
반사회적 인격장애
1.
반사회적 인격장애의 치료가 필요한 대상체에서 반사회적 인격장애를 치료하는 방법으로서, 유효량의 실로사이빈 또는 이의 활성 대사물질을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
2.
실시형태 1에 있어서, 활성 대사물질은 사일로신인, 방법.
3.
실시형태 1 내지 2 중 어느 하나에 있어서, 반사회적 인격장애 중 한 가지 이상의 징후 또는 증상은 실로사이빈 투여 후에 대상체에서 개선되는, 방법.
4.
실시형태 1 내지 3 중 어느 하나에 있어서, 상기 대상체는 하나 이상의 동반질환을 갖는, 방법.
5.
실시형태 4에 있어서, 동반이환은 행동장애, 우울증 또는 불안감인, 방법.
6.
제5항에 있어서, 실로사이빈의 투여는 동반이환의 적어도 하나의 징후 또는 증상을 개선시키는, 방법.
7.
실시형태 1 내지 6 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 1종 이상의 추가적인 치료제가 투여된, 방법.
8.
실시형태 1 내지 7 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 사전 실로사이빈 노출이 없는, 방법.
9.
실시형태 1 내지 7 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 사전 실로사이빈 노출이 있는, 방법.
10.
실시형태 1 내지 9 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 포유류인, 방법.
11.
실시형태 10에 있어서, 대상체는 인간인, 방법.
12.
실시형태 1 내지 11 중 어느 하나에 있어서, 실로사이빈은 다형체 A의 형태로 치료적 유효량의 고순도 결정질 실로사이빈을 포함하는 투약 형태로 투여되되, 결정질 실로사이빈은 적어도 90중량%의 다형체 A를 포함하는, 방법.
13.
실시형태 12에 있어서, 결정질 실로사이빈은 다형체 A의 적어도 95중량%를 포함하는, 방법.
14.
실시형태 12 또는 13에 있어서, 결정질 실로사이빈은 HPLC에 의해 화학적 순도가 97% 초과이고, 단일 불순물은 1%를 초과하지 않는, 방법.
15.
실시형태 1 내지 11 중 어느 하나에 있어서, 실로사이빈은 다형체 A의 형태로 치료적 유효량의 고순도 결정질 실로사이빈을 포함하는 투약 형태로 투여되되, 결정질 실로사이빈은 HPLC에 의해 화학적 순도가 97% 초과이며, 단일 불순물은 1%를 초과하지 않는, 방법.
16.
실시형태 15에 있어서, 고순도 결정질 실로사이빈은 다형체 A의 적어도 90중량%를 포함하는, 방법.
17.
실시형태 15에 있어서, 고순도 결정질 실로사이빈은 다형체 A의 적어도 95중량%를 포함하는, 방법.
18.
실시형태 12 내지 17 중 어느 하나에 있어서, 고순도 결정질 실로사이빈은 추가로 (i) 0.5% w/w 미만의 수분 함량; 또는 (ii) TGA 서모그램의 25℃ 내지 200℃에서 0.5% w/w 미만의 소실 중 하나를 갖는 것을 특징으로 하는, 방법.
19.
실시형태 12 내지 18 중 어느 하나에 있어서, 고순도 결정질 실로사이빈은 추가로 제1 개시 온도가 145℃ 내지 155℃이고, 제2 개시 온도가 205 내지 220℃인 DSC 서모그램에서의 흡열성 사건을 특징으로 하는, 방법.
20.
실시형태 12 내지 19 중 어느 하나에 있어서, 고순도 결정질 실로사이빈은 추가로: (a) 건조 시 2% w/w 이하의 소실; (b) 0.5% w/w 이하의 강열잔류물; (c) HPLC로 측정할 때, 95 내지 103중량%의 (건조 기준으로) 분석; (d) HRGC에 의해 측정할 때, 3000ppm 이하의 메탄올의 잔여 용매 함량; 5000ppm 에탄올, 720ppm THF 및 890ppm 톨루엔; (e) 31P NMR에 의해 측정할 때 1% w/w 이하의 인산 함량; 및 (f) (i) 1.5ppm 이하의 Cd; (ii) 1.5ppm 이하의 Pb; (iii) 4.5ppm 이하의 As; (iv) 9.0ppm 이하의 Hg; (v) 15ppm 이하의 Co; (vi) 30ppm 이하의 V; (vii) 60ppm 이하의 Ni; (viii) 165ppm 이하의 Li; 및 (ix) 30ppm 이하의 Pd의, 유도쌍 플라스마 질량 분석법(ICP-MS) 원소 분석 중 하나 이상을 특징으로 하는, 방법.
21.
실시형태 18 내지 20 중 어느 하나에 있어서, 고순도 결정질 실로사이빈은 단일 불순물이 0.5%를 초과하지 않는, 방법.
22.
실시형태 12 내지 21 중 어느 하나에 있어서, 투약 형태는 약 5 내지 40㎎의 고순도 결정질 실로사이빈을 더 포함하는, 방법.
23.
실시형태 22에 있어서, 투약 형태는 5㎎의 고순도 결정질 실로사이빈을 포함하는, 방법.
24.
실시형태 22에 있어서, 투약 형태는 약 10㎎의 고순도 결정질 실로사이빈을 포함하는, 방법.
25.
실시형태 22에 있어서, 투약 형태는 약 35㎎의 고순도 결정질 실로사이빈을 포함하는, 방법.
26. 실시형태 12 내지 25 중 어느 하나에 있어서, 투약 형태는 규화된 미정질 셀룰로스를 포함하는, 방법.
27.
실시형태 26에 있어서, 규화된 미정질 셀룰로스는 입자 크기 범위가 약 45 내지 150 마이크론인, 방법.
28.
실시형태 12 내지 27 중 어느 하나에 있어서, 2종의 규화된 미정질 셀룰로스 변형체의 혼합물을 더 포함하되, 제1 변형체는 입자 크기가 약 45 내지 80 마이크론이고, 제2 변형체는 입자 크기가 약 90 내지 150 마이크론인, 방법.
29.
실시형태 28에 있어서, 미정질 셀룰로스의 약 30% 이하는 입자 크기가 약 45 내지 80 마이크론인 제1 변형체이고, 미정질 셀룰로스의 약 70% 이상은 입자 크기가 약 90 내지 150 마이크론인 제2 변형체인, 방법.
30.
실시형태 28에 있어서, 미정질 셀룰로스의 약 20% 이하는 입자 크기가 약 45 내지 80 마이크론인 제1 변형체이고, 약 80% 이상의 미정질 셀룰로스는 입자 크기가 약 90 내지 150 마이크론인 제2 변형체인, 방법.
31.
실시형태 28에 있어서, 미정질 셀룰로스의 약 15% 이하는 입자 크기가 약 45 내지 80 마이크론인 제1 변형체이고, 미정질 셀룰로스의 약 85% 이상은 입자 크기가 약 90 내지 150 마이크론인 제2 변형체인, 방법.
32.
실시형태 28에 있어서, 미정질 셀룰로스의 약 15% 이하는 입자 크기가 약 45 내지 80 마이크론인 제1 변형체이고, 미정질 셀룰로스의 약 85% 이상은 입자 크기가 약 90 내지 150 마이크론인 제2 변형체인, 방법.
33.
실시형태 32에 있어서, 투약 형태는 다형체 A의 형태로 5㎎의 결정질 실로사이빈, 12.5㎎의 SMCC 50, 79.5㎎의 SMCC 90, 1㎎ 전분 글리콜산나트륨, 1㎎ 콜로이드 이산화규소 및 1㎎ 스테아릴퓨마르산나트륨을 포함하는, 방법.
34.
실시형태 32에 있어서, 투약 형태는 다형체 A의 형태로 1㎎의 결정질 실로사이빈, 20.5㎎의 SMCC 50, 75.5㎎의 SMCC 90, 1㎎ 전분 글리콜산나트륨, 1㎎ 콜로이드 이산화규소 및 1㎎ 스테아릴퓨마르산나트륨을 포함하는, 방법.
35.
실시형태 12 내지 34 중 어느 하나에 있어서, 투약 형태는 경구 투약 형태인, 방법.
36.
실시형태 35에 있어서, 투약 형태는 캡슐인, 방법.
37.
실시형태 35에 있어서, 투약 형태는 정제인, 방법.
38.
실시형태 1 내지 37 중 어느 하나에 있어서, 적어도 1회 용량의 실로사이빈이 대상체에게 투여되는, 방법.
39.
실시형태 38에 있어서, 실로사이빈의 최소 용량은 약 0.1㎎ 내지 약 100㎎의 범위인, 방법.
40.
실시형태 39에 있어서, 실로사이빈의 용량은 약 1㎎인, 방법.
41.
실시형태 39에 있어서, 실로사이빈의 용량은 약 10㎎인, 방법.
42.
실시형태 39에 있어서, 실로사이빈의 용량은 약 25㎎인, 방법.
43.
실시형태 1 내지 37 중 어느 하나에 있어서, 1 용량 초과의 실로사이빈이 대상체에게 투여되는, 방법.
44.
실시형태 43에 있어서, 적어도 2 용량의 실로사이빈이 대상체에게 투여되는, 방법.
45.
실시형태 43 내지 44 중 어느 하나에 있어서, 실로사이빈은 1일당 1회 투여되는, 방법.
46.
실시형태 43 내지 44 중 어느 하나에 있어서, 실로사이빈은 1주당 적어도 1회 투여되는, 방법.
47.
실시형태 43 내지 44 중 어느 하나에 있어서, 실로사이빈은 1주당 적어도 2회 투여되는, 방법.
48.
실시형태 43 내지 44 중 어느 하나에 있어서, 실로사이빈은 1개월당 적어도 1회 투여되는, 방법.
49.
실시형태 43 내지 44 중 어느 하나에 있어서, 실로사이빈은 1개월당 적어도 2회 투여되는, 방법.
50.
실시형태 43 내지 44 중 어느 하나에 있어서, 실로사이빈은 3개월마다 적어도 1회 투여되는, 방법.
51.
실시형태 43 내지 44 중 어느 하나에 있어서, 실로사이빈은 6개월마다 적어도 1회 투여되는, 방법.
52.
실시형태 43 내지 44 중 어느 하나에 있어서, 실로사이빈은 12개월마다 적어도 1회 투여되는, 방법.
53.
실시형태 43 내지 52 중 어느 하나에 있어서, 투여되는 실로사이빈의 각 용량은 약 0.1㎎ 내지 약 100㎎ 범위인, 방법.
54.
실시형태 53에 있어서, 투여되는 실로사이빈의 각 용량은 약 1㎎인, 방법.
55.
실시형태 53에 있어서, 투여되는 실로사이빈의 각 용량은 약 10㎎인, 방법.
56.
실시형태 53에 있어서, 투여되는 실로사이빈의 각 용량은 약 25㎎인, 방법.
57.
실시형태 12 내지 56 중 어느 하나에 있어서, 실로사이빈은 다음의 경로, 경구, 비경구, 국소, 흡입, 직장, 경점막, 비강내, 협측, 질, 척추강내, 안구내, 경피, 자궁내, 림프내 또는 직접 조직 또는 기관 주사 중 하나에 의해 투여되는, 방법.
58.
실시형태 57에 있어서, 실로사이빈은 경구 투여되는, 방법.
59.
실시형태 1 내지 58 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 실로사이빈의 투여 전에 적어도 1회의 심리적 지지 세션에 참여하는, 방법.
60.
실시형태 59에 있어서, 대상체는 실로사이빈의 투여 전에 적어도 3회의 심리적 지지 세션에 참여하는, 방법.
61.
실시형태 59 내지 60 중 어느 하나에 있어서, 심리적 지지 세션 동안 적어도 한 가지의 치료적 의도가 논의되는, 방법.
62.
실시형태 59 내지 61 중 어느 하나에 있어서, 자기 주도 연구 및 경험 처리는 심리적 지지 세션 동안 실행되는, 방법.
63.
실시형태 1 내지 58 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 실로사이빈의 투여 후에 적어도 1회의 심리적 지지 세션에 참여하는, 방법.
64.
실시형태 63에 있어서, 대상체는 실로사이빈의 투여 후에 적어도 3회의 심리적 지지 세션에 참여하는, 방법.
65.
실시형태 58 내지 64 중 어느 하나에 있어서, 실로사이빈은 실질적으로 비-임상적 외관을 갖는 방에서 대상체에게 투여되는, 방법.
66.
실시형태 65에 있어서, 상기 방은 푹신한 가구를 포함하는, 방법.
67.
실시형태 65에 있어서, 상기 방은 밝지 않은 색을 이용하여 장식된, 방법.
68.
실시형태 65에 있어서, 상기 방은 고해상도 사운드 시스템을 포함하는, 방법.
69.
실시형태 65 내지 68 중 어느 하나에 있어서, 상기 방은 침대 또는 침상을 포함하는, 방법.
70.
실시형태 69에 있어서, 대상체는 실로사이빈의 투여 후에 침대 또는 침상에서 대략 4 내지 8시간 또는 상당한 시간 동안 누워있는, 방법.
71.
실시형태 58 내지 70 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 실로사이빈의 투여 후에, 대략 4 내지 8시간 동안 또는 상당한 시간 동안 음악을 듣는, 방법.
72.
실시형태 58 내지 70 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 실로사이빈의 투여 후에, 대략 4 내지 8시간 동안 또는 상당한 시간 동안 안대를 착용하는, 방법.
73.
실시형태 58 내지 72 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 치료사는 실로사이빈의 투여 후 대략 4 내지 8시간 동안 대상체에 대한 심리적 지지를 제공하는, 방법.
74.
실시형태 73에 있어서, 치료사는 대상체를 진정시키고/시키거나 대상체의 주의를 집중시키기 위해 유도 심상을 사용하는, 방법.
75.
실시형태 73에 있어서, 치료사는 대상체와의 불안감을 없애는 신체 접촉을 제공하는, 방법.
76.
실시형태 75에 있어서, 치료사는 대상체의 손, 팔 또는 어깨를 잡는, 방법.
77.
실시형태 73에 있어서, 치료사는 대상체가 자기 주도적 탐구 및 경험 처리를 수행하도록 격려하는, 방법.
78.
실시형태 73에 있어서, 치료사는 적어도 한 가지의 치료적 의도를 대상체에 상기시키는, 방법.
79.
실시형태 73에 있어서, 치료사는 대상체가: (1) 불안감을 받아들이고, (2) 경험이 자연스럽게 전개되고, (3) 경험에 심리적으로 저항하는 것을 피하고, (4) 긴장을 풀고, 그리고/또는 (5) 대상체 자신의 정신 공간을 탐구하는 것 중 하나 이상을 하도록 조언하는, 방법.
80.
실시형태 73에 있어서, 치료사는 대상체와 대화를 시작하지 않는, 방법.
81.
실시형태 73에 있어서, 치료사는 대상체가 대화를 시작하는 경우에 대상체에 반응하는, 방법.
실로사이빈과 벤조다이아제핀의 공동투여
1.
실로사이빈에 의한 처리를 받고 있는 대상체에서 불안감을 감소시키는 방법으로서, 대상체에게
i) 실로사이빈 또는 이의 전구체 또는 유도체, 및
ii) 1종 이상의 벤조다이아제핀
을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
2. 실시형태 1에 있어서, 대상체는 파괴적 기분조절부전장애, 주요 우울장애(MDD), 치료 저항성 우울증, 지속성 우울장애(기분변조), 월경전 불쾌 장애, 물질/의약 유발 우울장애, 산후 우울증, 또는 다른 의학적 병태로 인한 우울장애, 분리 불안 장애, 선택적 함묵증, 특정 공포증, 사회 불안 장애(사회 공포증), 공황장애, 공황발작, 광장공포증, 범불안장애, 물질-의약-유도 불안 장애, 다른 의학적 병태로 인한 불안 장애, 신체 증상 장애, 질병 불안 장애(건강염려증), 전환장애(기능적 신경학적 증상 장애), 인위성 장애, 외상 후 스트레스 장애(PTSD), 적응장애, 급성 디스트레스 장애, 강박장애, 신체변형장애, 저장장애, 발모벽(모발 뽑기 장애), 표피박리(피부-뜯기) 장애, 물질/의약 유발 강박 및 관련 장애, 다른 의학적 병태로 인한 강박 및 관련 장애, 물질-관련 장애, 알코올-관련 장애, 대마-관련 장애, 환각제-관련 장애, 흡입제-관련 장애, 코카인-관련 장애, 오피오이드-관련 장애, 진정제-, 수면제-, 또는 불안 완화제-관련 장애, 자극제-관련 장애, 담배-관련 장애, 비-물질-관련 장애(도박 또는 게임 장애), 편두통, 군발 두통, 예컨대, 만성 군발 두통, 주기 구토, 긴장상태-두통형, 부전실어증, 이미증, 신경성 식욕부진증, 신경성 폭식증, 과식장애, 적대적 반항장애, 간헐적 폭발 장애, 행동장애, 반사회적 인격장애, 사이코패시, 병적방화 및 병적도벽으로부터 선택된 질환, 장애 또는 병태를 앓고 있는, 방법.
3. 실시형태 1 또는 2에 있어서, 1종 이상의 벤조다이아제핀은 실로사이빈 이의 전구체 또는 유도체와 거의 동시에 대상체에게 투여되는, 방법.
4. 실시형태 1 또는 2에 있어서, 1종 이상의 벤조다이아제핀은 실로사이빈 이의 전구체 또는 유도체의 투여 전에 대상체에게 투여되는, 방법.
5. 실시형태 4에 있어서, 1종 이상의 벤조다이아제핀은 실로사이빈 이의 전구체 또는 유도체 투여의 약 10분, 약 15분, 약 20분, 약 30분, 약 45분, 약 60분, 약 75분, 약 90분, 약 105분, 약 120분, 약 150분 또는 약 180분 전에 대상체에게 투여되는, 방법.
6. 실시형태 1 또는 2에 있어서, 1종 이상의 벤조다이아제핀은 실로사이빈 이의 전구체 또는 유도체 후에 대상체에게 투여되는, 방법.
7. 실시형태 6에 있어서, 1종 이상의 벤조다이아제핀은 실로사이빈 이의 전구체 또는 유도체 투여의 약 10분, 약 15분, 약 20분, 약 30분, 약 45분, 약 60분, 약 75분, 약 90분, 약 105분, 약 120분, 약 150분 또는 약 180분 후에 대상체에게 투여되는, 방법.
8. 실시형태 1 내지 7 중 어느 하나에 있어서, 실로사이빈 이의 전구체 또는 유도체는 약 0.1㎎ 내지 약 100㎎의 용량으로 대상체에게 투여되는, 방법.
9. 실시형태 8에 있어서, 실로사이빈 이의 전구체 또는 유도체는 약 1㎎ 내지 약 50㎎의 용량으로 대상체에게 투여되는, 방법.
10. 실시형태 9에 있어서, 실로사이빈 이의 전구체 또는 유도체는 약 1㎎, 약 10㎎ 또는 약 25㎎의 용량으로 대상체에게 투여되는, 방법.
11. 실시형태 1 내지 10 중 어느 하나에 있어서, 1종 이상의 벤조다이아제핀은 불안감을 치료하기 위해 전형적으로 사용되는 용량보다 더 낮은 용량으로 투여되는, 방법.
12. 실시형태 11에 있어서, 용량은 전형적인 용량의 약 10%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50% 또는 75%인, 방법.
13. 실시형태 1 내지 10 중 어느 하나에 있어서, 1종 이상의 벤조다이아제핀은 불안감을 치료하기 위해 전형적으로 사용되는 용량과 거의 동일한 용량으로 투여되는, 방법.
14. 실시형태 1 내지 10 중 어느 하나에 있어서, 1종 이상의 벤조다이아제핀은 불안감을 치료하기 위해 전형적으로 사용되는 용량보다 더 높은 용량으로 투여되는, 방법.
15. 실시형태 14에 있어서, 용량은 전형적인 용량의 약 125%, 150%, 175%, 200%, 250% 또는 300%인, 방법.
16. 실시형태 1 내지 15 중 어느 하나에 있어서, 벤조다이아제핀은 아디나졸람, 알프라졸람, 벤타제팜, 브레타제닐, 브로마제팜, 브로마졸람, 브로티졸람, 카마제팜, 클로르디아제폭사이드, 시나제팜, 시놀라제팜, 클로바잠, 클로나제팜, 클로나졸람, 클로라제페이트, 클로티아제팜, 클록사졸람, 델로라제팜, 데스클로로에티졸람, 다이아제팜, 다이클라제팜, 에스타졸람, 에틸 카르플루제페이트, 에틸 로플라제페이트, 에티졸람, 플루알프라졸람, 플루브로마제팜, 플루브로마졸람, 플루클로티졸람, 플루니트라제팜, 플루니트라졸람, 플루라제팜, 플루타졸람, 플루토프라제팜, 할라제팜, 케타졸람, 로프라졸람, 로라제팜, 로르메타제팜, 메클로나제팜, 메다제팜, 메티졸람, 멕사졸람, 미다졸람, 니폭시팜, 니메타제팜, 니테마제팜, 니트라제팜, 니트라졸람, 노르다이아제팜, 노르플루라제팜, 옥사제팜, 페나제팜, 피나제팜, 프라제팜, 프레마제팜, 피라졸람, 쿠아제팜, 릴마자폰, 테마제팜, 테트라제팜 및 트라이아졸람으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
17. 실시형태 16에 있어서, 벤조다이아제핀은 알프라졸람인, 방법.
18. 실시형태 16에 있어서, 벤조다이아제핀은 다이아제팜인, 방법.
19. 실시형태 1 내지 18 중 어느 하나에 있어서, 실로사이빈은 다형체 A, 다형체 A', 다형체 B 또는 수화물 A의 형태의 결정질 실로사이빈인, 방법.
20. 실시형태 19에 있어서, 결정질 실로사이빈은:
a.
XRPD 회절도에서 11.5, 12.0, 14.5 및 17.5 °2θ±0.1°2θ에서의 피크;
b.
XRPD 회절도에서 19.7, 20.4, 22.2, 24.3 또는 25.7 °2θ±0.1°2θ에서의 적어도 하나의 추가적인 피크를 추가로 특징으로 하는 11.5, 12.0, 14.5 및 17.5 °2θ±0.1°2θ에서의 피크;
c.
도 2A에 실질적으로 도시된 바와 같은 XRPD 회절도; 및/또는
d.
도 3A에 실질적으로 도시된 바와 같이 제1 개시 온도가 145℃ 내지 165℃이고, 제2 개시 온도가 205℃ 내지 220℃인 DSC 서모그램에서 흡열성 사건
중 하나 이상을 특징으로 하는 다형체 A인, 방법.
21. 실시형태 19에 있어서, 결정질 실로사이빈은:
a.
XRPD 회절도에서 11.5, 12.0 및 14.5 °2θ±0.1°2θ에서의 피크, 그러나 17.5 °2θ±0.1°2θ에서 피크가 존재하지 않거나 실질적으로 존재하지 않음;
b.
XRPD 회절도에서 11.5, 12.0 및 14.5 °2θ±0.1°2θ에서의 피크, 그러나 17.5 °2θ±0.1°2θ에서 피크가 존재하지 않거나 실질적으로 존재하지 않고, 19.7, 20.4, 22.2, 24.3 또는 25.7 °2θ±0.1°2θ에서 적어도 하나의 추가적인 피크를 추가로 특징으로 함;
c.
도 2B에 실질적으로 도시된 바와 같은 XRPD 회절도; 및/또는
d.
도 3B에 실질적으로 도시된 바와 같이 제1 개시 온도가 145℃ 내지 165℃이고, 제2 개시 온도가 205℃ 내지 220℃인 DSC 서모그램에서 흡열성 사건
중 하나 이상을 특징으로 하는 다형체 A'인, 방법.
22. 실시형태 1 내지 21 중 어느 하나에 있어서, 실로사이빈 이의 전구체 또는 유도체는 대상체에게 경구 투여되는, 방법.
23. 실시형태 1 내지 22 중 어느 하나에 있어서, 1종 이상의 벤조다이아제핀은 대상체에게 경구 투여되는, 방법.
24. 실시형태 1 내지 23 중 어느 하나에 있어서, 실로사이빈 이의 전구체 또는 유도체는 대상체에게 적어도 1회 경구 투여되는, 방법.
25. 실시형태 24에 있어서, 실로사이빈은 적어도 2회 대상체에게 치료적 유효량으로 투여되는, 방법.
26. 실시형태 25에 있어서, 치료적으로 효과적인 간격은 약 2주, 약 3주, 약 4주, 약 5주, 약 6주, 약 7주, 약 8주, 약 9주, 약 10주, 약 11주, 또는 약 12주인, 방법.
27. 실시형태 1 내지 16 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 사전에 실로사이빈을 결코 복용한 적이 없는, 방법.
28. 실시형태 1 내지 26 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 사전에 실로사이빈을 복용한 적이 있는, 방법.
29. 실시형태 1 내지 28 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 투여 동안 그리고 이후에 적어도 4 내지 12시간 동안 지도받는, 방법.
30. 실시형태 1 내지 29 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 투여 동안 그리고 이후에 적어도 4 내지 12시간 동안 심리적 지지를 받는, 방법.
31. 실시형태 1 내지 30 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 사전에 적어도 2주, 적어도 4주 또는 적어도 6주 동안 임의의 세로토닌 작동성 항우울제를 복용한 적이 없는, 방법.
32. 실시형태 1 내지 31 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 실로사이빈의 예상 효과에 관해 상담을 받는, 방법.
33. 실시형태 1 내지 32 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 남성인, 방법.
34. 실시형태 1 내지 32 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 여성인, 방법.
35. 파괴적 기분조절부전장애, 주요 우울장애(MDD), 치료 저항성 우울증, 지속성 우울장애(기분변조), 월경전 불쾌 장애, 물질/의약 유발 우울장애, 산후 우울증, 또는 다른 의학적 병태로 인한 우울장애, 분리 불안 장애, 선택적 함묵증, 특정 공포증, 사회 불안 장애(사회 공포증), 공황장애, 공황발작, 광장공포증, 범불안장애, 물질-의약-유도 불안 장애, 다른 의학적 병태로 인한 불안 장애, 신체 증상 장애, 질병 불안 장애(건강염려증), 전환장애(기능적 신경학적 증상 장애), 인위성 장애, 외상 후 스트레스 장애(PTSD), 적응장애, 급성 디스트레스 장애, 강박장애, 신체변형장애, 저장장애, 발모벽(모발 뽑기 장애), 표피박리(피부-뜯기) 장애, 물질/의약 유발 강박 및 관련 장애, 다른 의학적 병태로 인한 강박 및 관련 장애, 물질-관련 장애, 알코올-관련 장애, 대마-관련 장애, 환각제-관련 장애, 흡입제-관련 장애, 코카인-관련 장애, 오피오이드-관련 장애, 진정제-, 수면제-, 또는 불안 완화제-관련 장애, 자극제-관련 장애, 담배-관련 장애, 비-물질-관련 장애(도박 또는 게임 장애), 편두통, 군발 두통, 예컨대, 만성 군발 두통, 주기 구토, 긴장상태-두통형, 부전실어증, 이미증, 신경성 식욕부진증, 신경성 폭식증, 과식장애, 적대적 반항장애, 간헐적 폭발 장애, 행동장애, 반사회적 인격장애, 사이코패시, 병적방화 및 병적도벽으로부터 선택된 질환, 장애 또는 병태를 치료 또는 예방하는 병용 요법으로서, 대상체에게
i) 실로사이빈 또는 이의 전구체 또는 유도체, 및
ii) 1종 이상의 벤조다이아제핀
을 투여하는 단계를 포함하는, 병용 요법.
36.
치료가 필요한 대상체에서 치료를 위한 키트로서,
실로사이빈, 또는 이의 전구체 또는 유도체를 포함하는 제1 약제학적 조성물, 및
1종 이상의 벤조다이아제핀을 포함하는 제2 약제학적 조성물
을 포함하는 키트.
37. 실시형태 36에 있어서, 상기 키트는 제1 약제학적 조성물 및 제2 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하기 위한 지침을 더 포함하는, 키트.
실로사이빈 및 5-HT2A 특이적 길항제 및/또는 역작용제의 공동투여.
1. 실로사이빈에 의한 처리를 받고 있는 대상체에서 외상성 환각제와 관련된 부정적인 부작용을 감소시키는 방법으로서, 대상체에게
i) 실로사이빈 또는 이의 전구체 또는 유도체, 및
ii) 1종 이상의 5-HT2A 특이적 길항제 및/또는 역작용제
를 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
2. 실시형태 1에 있어서, 대상체는 파괴적 기분조절부전장애, 주요 우울장애(MDD), 치료 저항성 우울증, 지속성 우울장애(기분변조), 월경전 불쾌 장애, 물질/의약 유발 우울장애, 산후 우울증, 또는 다른 의학적 병태로 인한 우울장애, 분리 불안 장애, 선택적 함묵증, 특정 공포증, 사회 불안 장애(사회 공포증), 공황장애, 공황발작, 광장공포증, 범불안장애, 물질-의약-유도 불안 장애, 다른 의학적 병태로 인한 불안 장애, 신체 증상 장애, 질병 불안 장애(건강염려증), 전환장애(기능적 신경학적 증상 장애), 인위성 장애, 외상 후 스트레스 장애(PTSD), 적응장애, 급성 디스트레스 장애, 강박장애, 신체변형장애, 저장장애, 발모벽(모발 뽑기 장애), 표피박리(피부-뜯기) 장애, 물질/의약 유발 강박 및 관련 장애, 다른 의학적 병태로 인한 강박 및 관련 장애, 물질-관련 장애, 알코올-관련 장애, 대마-관련 장애, 환각제-관련 장애, 흡입제-관련 장애, 코카인-관련 장애, 오피오이드-관련 장애, 진정제-, 수면제-, 또는 불안 완화제-관련 장애, 자극제-관련 장애, 담배-관련 장애, 비-물질-관련 장애(도박 또는 게임 장애), 편두통, 군발 두통, 예컨대, 만성 군발 두통, 주기 구토, 긴장상태-두통형, 부전실어증, 이미증, 신경성 식욕부진증, 신경성 폭식증, 과식장애, 적대적 반항장애, 간헐적 폭발 장애, 행동장애, 반사회적 인격장애, 사이코패시, 병적방화, 병적도벽, 및 번아웃, 식물 인간 상태, 및 천식(및 기타 염증 질환)으로부터 선택된 질환, 장애 또는 병태를 앓고 있는, 방법.
3. 실시형태 1 또는 2에 있어서, 1종 이상의 5-HT2A 특이적 길항제 및/또는 역작용제는 실로사이빈 이의 전구체 또는 유도체와 거의 동시에 대상체에게 투여되는, 방법.
4. 실시형태 1 또는 2에 있어서, 1종 이상의 5-HT2A 특이적 길항제 및/또는 역작용제는 실로사이빈 이의 전구체 또는 유도체의 투여 전에 대상체에게 투여되는, 방법.
5. 실시형태 4에 있어서, 1종 이상의 5-HT2A 특이적 길항제 및/또는 역작용제는 실로사이빈 이의 전구체 또는 유도체 투여의 약 10분, 약 15분, 약 20분, 약 30분, 약 45분, 약 60분, 약 75분, 약 90분, 약 105분, 약 120분, 약 150분 또는 약 180분 전에 대상체에게 투여되는, 방법.
6. 실시형태 1 또는 2에 있어서, 1종 이상의 5-HT2A 특이적 길항제 및/또는 역작용제는 실로사이빈 이의 전구체 또는 유도체 후에 대상체에게 투여되는, 방법.
7. 실시형태 6에 있어서, 1종 이상의 5-HT2A 특이적 길항제 및/또는 역작용제는 실로사이빈 이의 전구체 또는 유도체 투여의 약 10분, 약 15분, 약 20분, 약 30분, 약 45분, 약 60분, 약 75분, 약 90분, 약 105분, 약 120분, 약 150분 또는 약 180분 후에 대상체에게 투여되는, 방법.
8. 실시형태 1 내지 7 중 어느 하나에 있어서, 실로사이빈 이의 전구체 또는 유도체는 약 0.1㎎ 내지 약 100㎎의 용량으로 대상체에게 투여되는, 방법.
9. 실시형태 8에 있어서, 실로사이빈 이의 전구체 또는 유도체는 약 1㎎ 내지 약 50㎎의 용량으로 대상체에게 투여되는, 방법.
10. 실시형태 9에 있어서, 실로사이빈 이의 전구체 또는 유도체는 약 1㎎, 약 10㎎, 또는 약 25㎎의 용량으로 대상체에게 투여되는, 방법.
11. 실시형태 1 내지 10 중 어느 하나에 있어서, 1종 이상의 5-HT2A 특이적 길항제 및/또는 역작용제는 전형적인 용량보다 더 낮은 용량으로 투여되는, 방법.
12. 실시형태 11에 있어서, 용량은 전형적인 용량의 약 10%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50% 또는 75%인, 방법.
13. 실시형태 1 내지 10 중 어느 하나에 있어서, 1종 이상의 5-HT2A 특이적 길항제 및/또는 역작용제는 전형적인 용량과거의 동일한 용량으로 투여되는, 방법.
14. 실시형태 1 내지 10 중 어느 하나에 있어서, 1종 이상의 5-HT2A 특이적 길항제 및/또는 역작용제는 전형적인 용량보다 더 높은 용량으로 투여되는, 방법.
15. 실시형태 14에 있어서, 용량은 전형적인 용량의 약 125%, 150%, 175%, 200%, 250% 또는 300%인, 방법.
16. 실시형태 1 내지 15 중 어느 하나에 있어서, 5-HT2A 특이적 길항제는 트라조돈, 미르타자핀, 메테르고린, 케탄세린, 리탄세린, 네파조돈, 클로자핀, 올란자핀, 쿠에티아핀, 리스페리돈, 아세나핀, MDL-100907, 사이프로헵타딘, 피조티펜, LY-367,265, 2-알킬-4-아릴-테트라하이드로-피리미도-아제핀, 9-아미노메틸-9,10-다이하이드로안트라센(AMDA), 할로페리돌, 클로르프로마진, 하이드록시진(아타락스), 5-MeO-NBpBrT, 니아프라진, 알탄세린, 아리피프라졸, 에토페리돈, 세토페론, 클로르프로틱센, 시나세린, 아다탄세린, 메디폭사민, 라우월신, 페녹시벤자민, 프루반세린, 데람시클란, 넬로탄세린, 루바조돈, 메피프라졸, 자일라미딘, R-(+)-알파-(2,3-다이메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로펜에틸)]-4-피페리딘메탄올(M100907), 미안세린, AT 1015, DV 7028, 에플리반세린, 4F 4PP, 파나세린, 알파-페닐-1-(2-페닐에틸)-4-피페리딘메탄올(MDL 11,939), 멜페론, 메설레진, 팔리페리돈, 1-[2-(3,4-다이하이드로-1H-2-벤조피란-1-일)에틸]-4-(4-플루오로페닐)피페라진 다이하이드로클로라이드(PNU 96415E), (2R,4R)-5-[2-[2-[2-(3-메톡시페닐)에틸]페녹시]에틸]-1-메틸-3-피롤리딘올(R-96544), 사르포그렐레이트, 스피페론, 지프라시돈, 조테핀, 또는 7-[[4-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-1-피페라진일]카본일]-1H-인돌-3-카보나이트릴(EMD 281014)인, 방법.
17. 실시형태 16에 있어서, 5-HT2A 특이적 길항제는 케탄세린인, 방법.
18. 실시형태 1 내지 15 중 어느 하나에 있어서, 5-HT2A 역길항제는 AC-90179, 넬로탄세린(APD-125), 에플리반세린, 피마반세린(ACP-103) 또는 볼리나세린인, 방법.
19. 실시형태 18에 있어서, 5-HT2A 역길항제는 피마반세린인, 방법.
20. 실시형태 1 내지 19 중 어느 하나에 있어서, 실로사이빈은 다형체 A, 다형체 A', 다형체 B 또는 수화물 A의 형태의 결정질 실로사이빈인, 방법.
21. 실시형태 20에 있어서, 결정질 실로사이빈은:
e.
XRPD 회절도에서 11.5, 12.0, 14.5 및 17.5 °2θ±0.1°2θ에서의 피크;
f.
XRPD 회절도에서 19.7, 20.4, 22.2, 24.3 또는 25.7 °2θ±0.1°2θ에서의 적어도 하나의 추가적인 피크를 추가로 특징으로 하는 11.5, 12.0, 14.5 및 17.5 °2θ±0.1°2θ에서의 피크;
g.
도 2A에 실질적으로 도시된 바와 같은 XRPD 회절도; 및/또는
h.
도 3A에 실질적으로 도시된 바와 같이 제1 개시 온도가 145℃ 내지 165℃이고, 제2 개시 온도가 205℃ 내지 220℃인 DSC 서모그램에서 흡열성 사건
중 하나 이상을 특징으로 하는 다형체 A인, 방법.
22. 실시형태 20에 있어서, 결정질 실로사이빈은:
e.
XRPD 회절도에서 11.5, 12.0 및 14.5 °2θ±0.1°2θ에서의 피크, 그러나 17.5 °2θ±0.1°2θ에서 피크가 존재하지 않거나 실질적으로 존재하지 않음;
f.
XRPD 회절도에서 11.5, 12.0 및 14.5 °2θ±0.1°2θ에서의 피크, 그러나 17.5 °2θ±0.1°2θ에서 피크가 존재하지 않거나 실질적으로 존재하지 않고, 19.7, 20.4, 22.2, 24.3 또는 25.7 °2θ±0.1°2θ에서 적어도 하나의 추가적인 피크를 추가로 특징으로 함;
g.
도 2B에 실질적으로 도시된 바와 같은 XRPD 회절도; 및/또는
h.
도 3B에 실질적으로 도시된 바와 같이 제1 개시 온도가 145℃ 내지 165℃이고, 제2 개시 온도가 205℃ 내지 220℃인 DSC 서모그램에서 흡열성 사건
중 하나 이상을 특징으로 하는 다형체 A'인, 방법.
23. 실시형태 1 내지 22 중 어느 하나에 있어서, 실로사이빈 이의 전구체 또는 유도체는 대상체에게 경구 투여되는, 방법.
24. 실시형태 1 내지 23 중 어느 하나에 있어서, 1종 이상의 5-HT2A 특이적 길항제 및/또는 역작용제는 대상체에게 경구 투여되는, 방법.
25. 실시형태 1 내지 24 중 어느 하나에 있어서, 실로사이빈 이의 전구체 또는 유도체는 대상체에게 적어도 1회 경구 투여되는, 방법.
26. 실시형태 25에 있어서, 실로사이빈은 적어도 2회 대상체에게 치료적 유효량으로 투여되는, 방법.
27. 실시형태 26에 있어서, 치료적으로 효과적인 간격은 약 2주, 약 3주, 약 4주, 약 5주, 약 6주, 약 7주, 약 8주, 약 9주, 약 10주, 약 11주, 또는 약 12주인, 방법.
28. 실시형태 1 내지 27 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 사전에 실로사이빈을 결코 복용한 적이 없는, 방법.
29. 실시형태 1 내지 27 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 사전에 실로사이빈을 복용한 적이 있는, 방법.
30. 실시형태 1 내지 29 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 투여 동안 그리고 이후에 적어도 4 내지 12시간 동안 지도받는, 방법.
31. 실시형태 1 내지 30 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 투여 동안 그리고 이후에 적어도 4 내지 12시간 동안 심리적 지지를 받는, 방법.
32. 실시형태 1 내지 31 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 사전에 적어도 2주, 적어도 4주 또는 적어도 6주 동안 임의의 세로토닌 작동성 항우울제를 복용한 적이 없는, 방법.
33. 실시형태 1 내지 32 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 실로사이빈의 예상 효과에 관해 상담을 받는, 방법.
34. 실시형태 1 내지 33 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 남성인, 방법.
35. 실시형태 1 내지 33 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 여성인, 방법.
36.
파괴적 기분조절부전장애, 주요 우울장애(MDD), 치료 저항성 우울증, 지속성 우울장애(기분변조), 월경전 불쾌 장애, 물질/의약 유발 우울장애, 산후 우울증, 또는 다른 의학적 병태로 인한 우울장애, 분리 불안 장애, 선택적 함묵증, 특정 공포증, 사회 불안 장애(사회 공포증), 공황장애, 공황발작, 광장공포증, 범불안장애, 물질-의약-유도 불안 장애, 다른 의학적 병태로 인한 불안 장애, 신체 증상 장애, 질병 불안 장애(건강염려증), 전환장애(기능적 신경학적 증상 장애), 인위성 장애, 외상 후 스트레스 장애(PTSD), 적응장애, 급성 디스트레스 장애, 강박장애, 신체변형장애, 저장장애, 발모벽(모발 뽑기 장애), 표피박리(피부-뜯기) 장애, 물질/의약 유발 강박 및 관련 장애, 다른 의학적 병태로 인한 강박 및 관련 장애, 물질-관련 장애, 알코올-관련 장애, 대마-관련 장애, 환각제-관련 장애, 흡입제-관련 장애, 코카인-관련 장애, 오피오이드-관련 장애, 진정제-, 수면제-, 또는 불안 완화제-관련 장애, 자극제-관련 장애, 담배-관련 장애, 비-물질-관련 장애(도박 또는 게임 장애), 편두통, 군발 두통, 예컨대, 만성 군발 두통, 주기 구토, 긴장상태-두통형, 부전실어증, 이미증, 신경성 식욕부진증, 신경성 폭식증, 과식장애, 적대적 반항장애, 간헐적 폭발 장애, 행동장애, 반사회적 인격장애, 사이코패시, 병적방화, 병적도벽, 및 번아웃, 식물 인간 상태, 및 천식(및 기타 염증 질환)으로부터 선택된 질환, 장애 또는 병태를 치료 또는 예방하기 위한 병용 요법으로서, 대상체에게
i) 실로사이빈 또는 이의 전구체 또는 유도체, 및
ii) 1종 이상의 5-HT2A 특이적 길항제 및/또는 역작용제
를 투여하는 단계를 포함하는, 병용 요법.
37.
치료가 필요한 대상체에서 치료를 위한 키트로서,
실로사이빈, 또는 이의 전구체 또는 유도체를 포함하는, 제1 약제학적 조성물, 및
1종 이상의 5-HT2A 특이적 길항제 및/또는 역작용제를 포함하는, 제2 약제학적 조성물
을 포함하는 키트.
38. 실시형태 37에 있어서, 상기 키트는 제1 약제학적 조성물 및 제2 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하기 위한 지침을 더 포함하는, 키트.
39.
실로사이빈에 의한 처리를 받고 있는 대상체에서 외상성 환각제와 관련된 부정적인 부작용을 감소시키는 방법으로서, 대상체에게
i) 실로사이빈 또는 이의 전구체 또는 유도체, 및
ii) 하나 이상의 카나비노이드 또는 칸나비노이드 유도체
를 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
다형체 A 및 이의 용도
1.
결정질 실로사이빈 다형체 A 또는 다형체 A'로서,
a) XRPD 회절도에서 11.5, 12.0 및 14.5 °2θ±0.1°2θ에서의 피크; 및/또는
b) 제1 개시 온도가 145℃ 내지 155℃이고, 제2 개시 온도가 210℃ 내지 220℃인 DSC 서모그램에서 흡열성 사건
중 하나 이상을 특징으로 하되,
알츠하이머, 자폐 스펙트럼 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD), 다운(Downs), 간질(발작은 아님), 다발성 경화증, 파킨슨병, 조현병, 헌팅턴병, 뇌졸중 및 기타 뇌혈관 병태, 외상성 뇌손상, 주요 우울장애, 만성 군발 두통, 반사회적 인격장애 및 사이코패시의 치료를 위한 것인, 결정질 실로사이빈 다형체 A 또는 다형체 A'.
2. 유효량의 결정질 실로사이빈 다형체 A 또는 다형체 A'를 치료가 필요한 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 알츠하이머, 자폐 스펙트럼 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD), 다운, 간질(발작은 아님), 다발성 경화증, 파킨슨병, 조현병, 헌팅턴병, 뇌졸중 및 기타 뇌혈관 병태, 외상성 뇌손상, 주요 우울장애, 만성 군발 두통, 반사회적 인격장애 및 사이코패시의 치료 방법으로서,
a) XRPD 회절도에서 11.5, 12.0 및 14.5 °2θ±0.1°2θ에서의 피크; 및/또는
b) 제1 개시 온도가 145℃ 내지 155℃이고, 제2 개시 온도가 210℃ 내지 220℃인 DSC 서모그램에서 흡열성 사건
중 하나 이상을 특징으로 하는, 방법.
3. 결정질 실로사이빈 다형체 A 또는 다형체 A'로서,
a) XRPD 회절도에서 11.5, 12.0 및 14.5 °2θ±0.1°2θ에서의 피크; 및/또는
b) 제1 개시 온도가 145℃ 내지 155℃이고, 제2 개시 온도가 210℃ 내지 220℃인 DSC 서모그램에서 흡열성 사건
중 하나 이상을 특징으로 하되,
정신요법과 함께 중추 신경 장애의 치료에서 사용하기 위한 것으로, 정신요법은 초진단적 요법인, 결정질 실로사이빈 다형체 A 또는 다형체 A'.
4.
초진단 요법은 수준 방법(MOL) 요법인, 제3항에 청구된 바와 같이 사용하기 위한 결정질 실로사이빈 다형체 A 또는 다형체 A'.
5.
수준 방법(MOL) 요법은 자기 주도적 질문 및 경험 처리를 포함하는, 제4항에 청구된 바와 같이 사용하기 위한 결정질 실로사이빈 다형체 A 또는 다형체 A'.
6.
정신요법과 함께 중추 신경 장애의 치료를 위한 방법으로서, 정신요법은 초진단적 요법인, 방법.
7. 제6항에 있어서, 초진단요법은 수준 방법(MOL) 요법인, 방법.
8. 제7항에 있어서, 수준 방법(MOL) 요법은 자기 주도적 질문 및 경험 처리를 포함하는, 방법.
9.
실로사이빈에 의한 중추 신경계 장애의 치료 전, 치료 동안 및/또는 치료 후 환자 관리를 위한 진단 및/또는 예후 도구로서, 디지털 바이오마커로서, 집행기능, 인지 제어, 작업 기억, 처리 속도 및 정서적 감정가(emotional valence)와 관련된 하나 이상의 바이오마커인, 디지털 바이오마커.
10.
제9항에 있어서, 바이오마커는 인식기에 읽히기, 두드리기 및 기타 터치스크린 활동과 같은 스마트폰 사용에서의 패턴으로부터 확인되며, 인지 및 기분의 측정을 제공하는 것에 과학적으로 입증되어 있는, 디지털 바이오마커.
11.
제10항에 있어서, 패턴은:
전화 호출/e-메일/텍스트의 수 및/또는 시간;
사용한 몸짓(두드림, 휘두름 또는 기타);
자이로스코프 파생 정보, 예를 들어, 전화기의 방향;
전화의 가속;
키 누름 패턴;
GPS로부터의 위치 파생 정보; 및/또는
사용한 또는 사용하지 않은 특정 단어 또는 이모티콘
중 하나 이상을 이용하여 확인되되,
치료한 중추 신경계 장애는 치료 저항성 우울증인, 디지털 바이오마커.
12. 집행기능, 인지 제어, 작업 기억, 처리 속도 및 정서적 감정가와 관련된 하나 이상의 바이오마커의 모니터링, 및 결과에 기반하여 치료를 결정하는 것을 포함하는 실로사이빈 처리 또는 추가적인 실로사이빈 처리를 제공할지의 여부를 결정하기 위해 중추신경계 장애의 치료 전에, 치료 동안 및/또는 치료 후에 대상체를 평가하는 방법.
13.
제12항에 있어서, 첫 번째 또는 후속 시간 동안 실로사이빈을 투여하는 단계를 더 포함하는, 방법.
14.
제13항에 있어서, 실로사이빈은 정신요법과 함께 투여되는, 방법.
실로사이빈의 제형
1.
실로사이빈, 1종 이상의 충전제 및 1종 이상의 붕괴제를 포함하는 약제학적 제형.
2.
실시형태 1에 있어서, 충전제 중 하나 이상은 규화된 충전제인, 약제학적 제형.
3.
실시형태 2에 있어서, 1종 이상의 규화된 충전제는 규화된 미정질 셀룰로스인, 약제학적 제형.
4. 실시형태 3에 있어서, 약 45 내지 80 마이크론 범위의 입자 크기를 갖는 규화된 미정질 셀룰로스(SMCC 50); 약 90 내지 150마이크론 범위의 입자 크기를 갖는 규화된 미정질 셀룰로스(SMCC 90); 또는 이들의 혼합물을 포함하는, 약제학적 제형.
5.
실시형태 4에 있어서, SMCC 50 및 SMCC 90을 포함하는, 약제학적 제형.
6.
실시형태 5에 있어서, SMCC 50 대 SMCC 90의 비는 1:5 내지 1:8 (SMCC 50: SMCC 90) 중량%인, 약제학적 제형.
7.
실시형태 6에 있어서, SMCC 50 대 SMCC 90의 비는 1:6 대 1:7(SMCC 50: SMCC 90) 중량%인, 약제학적 제형.
8.
실시형태 7에 있어서, SMCC 50 대 SMCC 90의 비는 1:6.4(SMCC 50: SMCC 90) 중량%인, 약제학적 제형.
9.
실시형태 1 내지 8 중 어느 하나에 있어서, 붕괴제는 3중량% 미만의 양으로 존재하는, 약제학적 제형.
10.
실시형태 9에 있어서, 붕괴제는 2중량% 미만의 양으로 존재하는, 약제학적 제형.
11.
실시형태 10에 있어서, 붕괴제는 1중량% 이하의 양으로 존재하는, 약제학적 제형.
12.
실시형태 1 내지 11 중 어느 하나에 있어서, 붕괴제는 전분 글리콜산나트륨, 크로스카멜로스 나트륨, 또는 이들의 혼합물인, 약제학적 제형.
13.
실시형태 12에 있어서, 붕괴제는 전분 글리콜산나트륨인, 약제학적 제형.
14. 실시형태 1 내지 13 중 어느 하나에 있어서, 실로사이빈은 다형체 A, 다형체 A', 다형체 B 또는 수화물 A 형태의 결정질 실로사이빈인, 약제학적 제형.
15.
실시형태 14에 있어서, 실로사이빈은:
a.
XRPD 회절도에서 11.5, 12.0, 14.5 및 17.5 °2θ±0.1°2θ에서의 피크;
b.
XRPD 회절도에서 19.7, 20.4, 22.2, 24.3 또는 25.7 °2θ±0.1°2θ에서의 적어도 하나의 추가적인 피크를 추가로 특징으로 하는 11.5, 12.0, 14.5 및 17.5 °2θ±0.1°2θ에서의 피크;
c.
도 7a에 실질적으로 도시된 바와 같은 XRPD 회절도; 및/또는
d.
도 8a에 실질적으로 도시된 바와 같이 제1 개시 온도가 145℃ 내지 165℃이고, 제2 개시 온도가 205℃ 내지 220℃인 DSC 서모그램에서 흡열성 사건
중 하나 이상을 특징으로 하는, 다형체 A 형태의 결정질 실로사이빈인, 약제학적 제형.
16.
실시형태 14에 있어서, 실로사이빈은:
a.
XRPD 회절도에서 11.5, 12.0 및 14.5 °2θ±0.1°2θ에서의 피크, 그러나 17.5 °2θ±0.1°2θ에서 피크가 존재하지 않거나 실질적으로 존재하지 않음;
b.
XRPD 회절도에서 11.5, 12.0 및 14.5 °2θ±0.1°2θ에서의 피크, 그러나 17.5 °2θ±0.1°2θ에서 피크가 존재하지 않거나 실질적으로 존재하지 않고, 19.7, 20.4, 22.2, 24.3 또는 25.7 °2θ±0.1°2θ에서 적어도 하나의 추가적인 피크를 추가로 특징으로 함;
c.
도 7b에 실질적으로 도시된 바와 같은 XRPD 회절도; 및/또는
d.
도 8b에 실질적으로 도시된 바와 같이 제1 개시 온도가 145℃ 내지 165℃이고, 제2 개시 온도가 205℃ 내지 220℃인 DSC 서모그램에서 흡열성 사건
중 하나 이상을 특징으로 하는, 실시형태 1 또는 2에 따른 다형체 A' 형태의 결정질 실로사이빈인, 약제학적 제형.
17. 실시형태 1 내지 16 중 어느 하나에 있어서, 약 1㎎ 내지 약 50㎎ 실로사이빈을 포함하는, 약제학적 제형.
18.
실시형태 17에 있어서, 약 1㎎, 5㎎, 10㎎, 15㎎, 20㎎, 25㎎, 30㎎, 35㎎, 40㎎, 45㎎ 또는 50㎎ 실로사이빈을 포함하는, 약제학적 제형.
19.
다형체 A 또는 다형체 A' 형태의 실로사이빈의 대규모 제조 방법으로서,
a) XRPD 회절도에서 11.5, 12.0 및 14.5 °2θ±0.1°2θ에서의 피크; 및/또는
b) 제1 개시 온도가 145℃ 내지 165℃이고, 제2 개시 온도가 205℃ 내지 220℃인 DSC 서모그램에서 흡열성 사건
중 하나 이상을 특징으로 하되,
상기 방법은 물 결정화를 포함하고, 실로사이빈은 90℃ 미만의 온도에서 수 중 용해되어 실로사이빈 수용액을 제공하는, 방법.
20.
실시형태 19에 있어서, 실로사이빈은 85℃ 미만의 온도에서 수 중에 용해되어 실로사이빈 수용액을 제공하는, 방법.
21.
실시형태 19 또는 20에 있어서, 실로사이빈 수용액의 온도는 1시간에 약 5℃ 내지 15 ℃의 속도로 낮아져서 결정질 실로사이빈을 제공하는, 방법.
22.
실시형태 21에 있어서, 실로사이빈 수용액의 온도는 1시간에 약 10℃의 속도로 낮아져서 결정질 실로사이빈을 제공하는, 방법.
23.
실시형태 19 내지 22 중 어느 하나에 있어서, 가용화 동안 용액을 교반시키는 단계를 더 포함하는, 방법.
실시예
단지 예시적 목적을 위해 본 명세서에 포함되는 다음의 실시예는 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
실시예 1 - 제형 개발
표 11에 기재하는 5가지 제형(실시예 1A, 1B, 1C, 1D 및 1E)을 분체 유동, 배합 균일성, 내용물 균일성 및 용해에 대해 평가하였다.
[표 11]
실시예 1D를 예시적인 보다 고용량의 정제(5㎎)의 최적화를 위한 기본 제형으로서 사용하였다. 다섯 가지 실시예 모두로부터 용해에 대해 시험한 정제는 충전제 비 및 활택제 양의 변화에 의해 영향받지 않는 것을 발견하였다. 따라서, 최종 제형에서 붕괴되는 수준을 연구하도록 설계하였다. 제형 조성물 중 붕괴제의 높은(3% w/w) 및 낮은(1% w/w) 수준을 이용하여 실로사이빈 정제 5㎎의 2개 배취(batch)를 제조하였다.
제형에서 붕괴제 양을 보여주기 위해 추가적인 연구를 수행하였다. 보다 높은 강도 제품(5㎎)에 대해 이들 연구를 수행하였다.
추가량의 API를 수용하기 위해 일정량의 충전제를 활성 약제 성분(API)인 실로사이빈으로 대체하였다. 실시예 1F 및 1G에 대해 분체 유동, 배합 균일성, 내용물 균일성 및 용해에 대한 제형 조성 및 결과를 표 12에 요약한다.
[표 12]
실시예는 둘 다 배합 균일성, 내용물 균일성, 분석 및 용해에 대한 사전 결정된 기준을 충족시킨다. 하우스너 비를 이용하여 물질 유동 특성을 측정하고, 두 제형 간에 발견된 유의미한 차이는 없다. 그러나, 실시예 1G(AV=3.7)에 대한 내용물 균일성 결과는 실시예 1F(AV=9.2)에 대한 비교에서보다 더 양호한 것으로 발견되었다.
배취 둘 다(실시예 1F 및 실시예 1G)로부터의 정제를 용해에 대해 시험하였다. 결과는 두 제형 사이에 유의미한 차이가 없다는 것을 나타내었다.
1㎎ 및 5㎎의 API를 포함하는 실로사이빈 정제 제형을 표 13에 제시한다.
[표 13]
예시한 것에 대한 대안의 붕괴제, 활택제 및 윤활제를 사용할 수 있다는 것을 주의할 것이다.
실시예 2: 고용량 실로사이빈에 의한 대상체의 치료
처음에, 대상체는 실로사이빈 요법을 투여하도록 훈련받은 전문가에 의해 실로사이빈의 예상 효과에 대해 상담 받는다. 실로사이빈을 포함하는 하나 이상의 정제 또는 캡슐을 대상체가 안전하고 편안하다고 느끼는 환경에서 대상체에게 투여한다. 대상체에게 투여되는 실로사이빈의 총 용량은 약 1㎎ 내지 약 25㎎이다.
대상체는 실로사이빈의 투여 동안, 그리고 실로사이빈의 정신활성 효과가 사라질 때까지 이후의 기간 동안(예를 들어, 약 4시간 내지 약 12시간) 전문가에 의해 지도받는다. 선택적으로, 대상체는 실로사이빈의 투여 동안, 그리고 이후의 기간 동안(예를 들어, 약 4시간 내지 약 12시간) 심리적 지지를 받을 수 있다.
실시예 3: 건강한 대상체에서의 실로사이빈의 안전성 및 효능
연구 목적:
건강한 지원자에서의 위약과 비교할 때 인지 및 감정 처리에 대한 실리사이빈 효과를 평가하기 위해 1상 무작위, 이중맹검, 위약 통제 연구를 수행하였다. 연구는 인지 유연성을 포함하는 중요한 인지 영역, 예컨대, 일화 기억, 주의력, 작업 및 공간 기억, 사회 인지 및 집행기능 요소에 대한 실로사이빈의 보통 용량(10㎎) 및 고용량(25㎎)의 단기간(7일) 및 장기간(28일) 효과를 연구하였다.
연구 설계:
대상체
90명의 건강한 대상체를 연구하였다. 대략 50%의 대상체는 실로사이빈-미경험이었다. 사전 실로사이빈 경험이 있는 대상체에 대해, 마지막 노출은 임상시험 대상체 동의서(ICF)에 서명하기 적어도 1년 전이었다. 대략 50%의 대상체는 여성이었다. 대상체를 성별 및 연령에 따라 계층화하였다(18 내지 35세; 35세 초과).
투약 절차:
무작위 처리 아암에 따라 각 대상체를 이중맹검 방식으로 패키징된 5개 캡슐을 포함하는 1개의 치료 보틀에 부여하였고, 보틀은 다음 중 하나를 함유하였다:
a.
실로사이빈 10㎎: 2×5-㎎ 경구 실로사이빈 캡슐에 3× 위약 캡슐을 더한 것
b.
실로사이빈 25㎎: 5×5-㎎ 경구 실로사이빈 캡슐
c.
위약: 5×위약 캡슐
각 5-㎎ 경구 실로사이빈 캡슐은 다형체 A의 형태의 5㎎ 결정질 실로사이빈, 12.5㎎의 SMCC 50, 79.5㎎의 SMCC 90, 1㎎ 전분 글리콜산나트륨, 1㎎ 콜로이드 이산화규소, 및 1㎎ 스테아릴퓨마르산나트륨을 포함하였다
용량을 적어도 물 한 컵과 함께 삼켰다.
결과 척도:
결과 척도의 다음의 목록은 비제한적이다:
a.
주의력, 공간 및 작업 기억 및 집행기능의 인지 척도에서 기준(-제1일[방문 2])에서 제7일(방문 5)까지의 단기간 변화를 CANTAB 패널(공간 작업 기억[SWM], 빠른 시각적 정보 처리[RVP], 짝짓기 연합 학습[PAL])의 종합점수에 의해 측정하였다.
b.
사회 인지 패널 척도(그림 공감 시험[PET], 눈에서 마음 읽기 검사 [RMET], 토론토 감정이입 설문지[TEQ], 사회적 가치 지향성[SVO], 사회적 책임 척도[SSR])의 기준(-제1일 [방문 2])에서 제7일(방문 5)까지의 단기간 변화.
c.
CANTAB 패널(SWM, RVP, PAL)의 종합점수에 의해 측정한 바와 같은 주의력, 공간 및 작업 기억 및 집행기능의 인지 척도에서 기준(-제1일[방문 2])에서 제28일(방문 6)까지의 단기간 변화.
d.
사회 인지 패널 척도(PET, RMET, TEQ, SVO, SSR)의 기준(-제1일 [방문 2])에서 제84일(방문 7)까지의 장기간 변화.
e.
CANTAB 패널(SWM, RVP, PAL) 종합점수에 의해 측정할 때 기준(-제1일 [방문 2]), 제7일(방문 5) 및 제28일(방문 6)에서 실로사이빈의 인지 효과 간의 용량 관련 차이.
f.
사회 인지 패널 척도(PET, RMET, TEQ, SVO, SSR)에 의해 측정할 때 기준(-제1일 [방문 2]), 제7일(방문 5) 및 제84일(방문 7)에 실로사이빈의 심리적 효과 간의 용량-관련 차이.
g.
CANTAB 패널(SWM, RVP, PAL)의 종합점수에 의해 측정할 때 기준(-제1일[방문 2]), 제7일(방문 5) 및 제28일(방문 6)에서 실로사이빈-미경험 대상체와 경험 대상체 간의 실로사이빈의 인지 효과 차이.
h.
제0일(방문 3)에 연구 약물 투여 후 정적 정서 및 부정 정서 척도(PANAS)의 차이.
i.
제7일(방문 5)에 정서 인식 검사(ERT), 내-외 이동 시험(IED), 원 터치 스타킹(OTS), 언어 유창성 및 숫자 외우기 검사에서 실로사이빈과 위약 간의 차이.
j.
다음의 검사를 포함하는 CANTAB 패널의 종합점수:
i.
공간 작업 기억(SWM)(방문 2, 방문 5, 및 방문 6에 수행함).
ii.
빠른 시각적 정보 처리(RVP)(방문 2, 방문 5 및 방문 6에 수행함).
iii.
짝짓기 연합 학습(PAL)(방문 2, 방문 5 및 방문 6에 수행함).
k.
인지 유연성 패널
i.
감정 인식 작업(ERT)(방문 5에 수행).
ii.
내-외 이동 시험(IED)(방문 5에 수행).
iii.
원 터치 스타킹(OTS)(방문 5에 수행).
iv.
언어 유창성(방문 5에 수행).
v.
숫자 외우기 검사(방문 5에 수행).
l.
5가지 관점의 변경된 의식 상태 설문지(5D-ASC)(방문 3에 수행).
m.
PANAS(방문 2 및 방문 3에 수행).
n.
NEO-5가지 인자 목록(NEO-FFI) (방문 2, 방문 5 및 방문 7에 수행).
o.
증상 점검표-90 항목(SCL-90)(방문 2, 방문 5 및 방문 7에 수행).
p.
생활 변화 목록(LCI): LCI는 정신 지향적 경험 및 실행 후 개인적 변화를 평가하는 데 종종 사용되는 임사 경험 후 태도와 가치의 변화를 측정한다(방문 5 및 방문 7에 수행).
q.
사회 인지 패널 척도
i.
그림 공감 시험(PET)(방문 2, 방문 5 및 방문 7에 수행).
ii.
눈에서 마음 읽기 검사(RMET)(방문 2, 방문 5 및 방문 7에 수행).
iii.
사회적 가치 지향성 (SVO)(방문 2, 방문 5 및 방문 7에 수행).
iv.
토론토 감정이입 설문지 (TEQ)(방문 2, 방문 5 및 방문 7에 수행).
v.
사회적 책임 척도(SSR)(방문 2, 방문 5 및 방문 7에 수행).
r.
쉬한 자살경향성 추적 척도(SSTS)
s.
미니 국제 신경정신의학적 인터뷰(MINI).
t.
경계 인격장애에 대한 McLean 선별 기구(MSIBPD)(방문 1에 수행).
u.
텔레겐 몰입 척도(방문 2에 수행).
v.
신체검사(방문 1에 수행).
w.
심전도(ECG)(방문 1, 방문 2, 방문 3 및 방문 4에 수행).
임상 실험 검사: 다음에 대해 선별(방문 1) 및 제1일(방문 4)에 혈액 샘플을 얻었다:
i.
혈액학: 헤모글로빈, 헤마토크리트, 적혈구 수치, 평균 적혈구 헤모글로빈, 평균 적혈구 용적, 평균 적혈구 헤모글로빈 농도, 백혈구 수치(구별됨) 및 혈소판 수치.
ii.
화학: 알부민, 알칼리성 포스파타제, 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT), 아밀라제, 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제(AST), 중탄산염, 빌리루빈(직접, 간접 및 전체), 칼슘, 염화물, 크레아틴 키나제, 크레아티닌, γ-글루타밀 트랜스퍼라제, 글루코스, 락테이트 탈수소효소, 리파제, 마그네슘, 인산염, 칼륨, 총-단백질, 나트륨, 혈액 요소 질소 및 요산.
다음에 대해 선별(방문 1) 및 기준(방문 2)에 소변 샘플을 얻었다:
i.
소변 약물 선별: 선별(방문 1) 및 기준(방문 2)에서 불법 약물 또는 남용 약물에 대해. 양성 약물 선별 결과를 사용 패턴에 대해 연구 임상의가 검토할 것이다.
ii.
소변 임신 검사: 선별(방문 1) 및 기준(방문 2) 시 임신 가능성이 있는 여성에서의 소변 시험지 검사.
이상반응: 연구 과정 내내, 모든 AE를 모니터링하고, 기록하였다. 각각의 AE를 다음의 기준에 따라 분류하였다:
i.
경증: AE는 대상체의 정상 기능 수준을 현저하게 방해하지 않는다.
ii.
중등증: AE는 일부 기능 손상을 생성하지만, 대상체 건강에 대해서는 위험하지 않다.
iii.
중증: AE는 기능 또는 무능화의 현저한 손상을 생성하고, 대상체 건강에 대한 확실한 위험이다.
포함된 선택 이상반응:
(a)
도취감
(b)
해리성 장애
(c)
환각
(d)
정신병적 장애
(e)
인지 장애
(f)
주의력 장애
(g)
기분 변화
(h)
정신운동 시험의 장애
(i)
부적절한 효과
(j)
과다복용
(k)
의도적 제품 오용
(l)
망상
심각한 이상반응은 하기를 포함함:
(a)
사망.
(b)
생명을 위협하는: 대상체가 이것이 일어난 사건으로부터 사망의 즉각적인 위험에 있는 경우 AE는 생명을 위협하며; 즉, 더 심각한 형태로 발생했다면 사망을 야기할 수도 있었던 반응은 포함하지 않았다. 예를 들어, 간부전의 증거 없이 해결된 약물-유도 간염은 약물-유도 간염이 치명적일 수 있다고 해도 생명을 위협하는 것으로 간주되지 않는다.
(c)
병원 입원 또는 기존 입원의 연장.
(d)
지속적 또는 현저한 장애/불능.
(e)
기형아/실로사이빈을 받은 대상체 자식에서의 선천성 결함.
(f)
기타: 사망을 초래하지 않거나, 생명을 위협하지 않거나, 입원이 필요하지 않을 수 있는 중요한 의학적 사건은 적절한 의학적 판단에 기반할 때 SAE로 간주될 수 있으며, 이들은 대상체를 위태롭게 할 수 있고, 이 정의에 열거된 결과 중 하나를 방지하기 위해 의학적 또는 수술적 개입이 필요할 수도 있다. 이러한 사건의 예는 하기와 같다:
(i)
알레르기성 기관지 연축에 대해 응급실 또는 가정에서의 집중 치료.
(ii)
병원 입원을 초래하지 않는 혈액이상 또는 경련.
(iii)
약물 의존도 또는 약물 남용의 발생.
방문:
방문 1(V1): 적격 선별(-제56일 내지 -제2일): 모든 대상체를 의학적 및 정신의학적 병력, 미니 국제 신경정신의학적 인터뷰(MINI, English 버전, 7.0.2), 경계선 인격장애에 대한 McLean 선별 도구(MSIBPD), SSTS, 신체 검사, 활력 징후, 체중, 신장, 체질량지수(BMI), 12-유도 심전도(ECG), 임상 실험 검사, 소변 약물 선별, 소변 임신 검사, 피임 방법의 기록, 사전 및 병행 의약의 검토 및 AE의 기록을 포함하는 기준선의 8주전(즉, -제56일 내지 -제2일)에 적격에 대해 선별하였다.
방문 2(V2): 기준 평가(-제1일): 대상체를 연구 약물 투여 1일 전에 하기를 포함하는 기준선 평가(-제1일[V2])를 완료하였다: 텔레겐 몰입 척도(TAS), NEO-FFI, SCL-90, PANAS, PET, RMET, SVO, TEQ, SSR, SWM, RVP, SSTS, 짝짓기 연합 학습(PAL), 활력 징후, 소변 약물 선별, 사전 및 병행 의약의 검토 및 AE의 기록. 이 방문 동안, 대상체는 연구 정신과 의사, 수석 치료사, 담당자 및 다음날 투약하게 될 모든 대상체와 함께 2시간의 그룹 세션에 참여하였다. 대상체에게 세션 동안 예상되는 것에 관해 알렸다. 모든 질문에 대답하였다. 추가 질문 또는 우려가 있는 대상체는 담당자와의 1:1 준비 세션을 가질 수 있었다.
방문 3(V3): 약물 투여(제0일): 대상체에게 연구 약물 투여 동안 병원에 오기 적어도 2시간 전에 가벼운 아침식사를 하도록 요청하였다. 제0일(V3)에, 대상체는 SSTS를 받았고, 활력 징후를 얻었으며, 의약을 검토하고, AE를 기록하고, 연구 약물에 대한 무작위화 전에 적격을 검토 받았다. 연구 약물을 커튼으로 분리되는 개별 침대에서 최대 6명의 대상체에게 동시에 투여하였다. 대상체에게 안대 및 헤드폰을 착용하고, 누워서, 세션의 나머지(6시간) 동안 조용한 음악을 듣도록 요청하였다. 대상체는 담당자를 1:1로 지원받고, 연구 정신과 의사 및 수석 치료사가 감독하였다.
실로사이빈의 효과는 보통 투여 후 약 20 내지 30분 후에 시작되어, 처음 90 내지 120분에 가장 강력하고, 약 5 내지 6시간에 점진적으로 가라앉았다. 대상체에게 효과의 강도와 상관없이 세션의 지속기간 동안 방 안에 남아있도록 요청하고, 걱정이 있거나, 불편함을 전달하거나 치료사에게 안심을 구하거나, 화장실을 사용할 필요가 있지 않다면, 바람직하게는 누워서 대부분 조용하게 있었다. 세션 후 대상체는 가벼운 식사와 과일을 이용 가능하였다. 연구 약물 투여의 급성 효과가 가라앉은 후에, 모든 대상체를 안전성에 대해 평가하고, 다음의 평가를 완료하도록 요청하였다: PANAS 및 5D-ASC. 연구 약물 투여 세션 동안 사용한 의약이 있는 경우, 이상반응을 기록하였다. 대상체는 또한 이들의 치료사와 이들의 실로사이빈 경험을 논의하였다. 실로사이빈의 급성 효과가 해결되었을 때, 연구자의 의견으로, 투약 후 6 내지 8시간에 대상체를 퇴원시켰다. 연구 약물 투여의 급성 효과가 가라앉은 후에, 대상체는 가족 구성원, 친구 또는 담당자를 동반하고 집으로 복귀하였다. 치료사는 대상체가 안전하게 집까지 도착하였는지를 보장하기 위해 종료일에 전화로 대상체에게 확인하였다.
방문 4(V4): 안전선 평가(제1일): 하기를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 안전성 평가를 위해 다음 날 아침(제1일 [V4]) 대상체는 병원에 복귀하였다: SSTS, 활력 징후, 임상 실험 검사, 병행 의약 및 AE의 검토 및 대상체의 경험에 대해 대상체의 담당 치료사와의 1 대 1 논의.
방문 5(V5): 후속조치 방문(제7일 또는 조기 종료 시): 제7일(V5)에 또는 조기 종료(ET) 시 심리 측정 평가를 원격으로 완료하였다: NEO-FFI, SCL-90, LCI, PET, RMET, SVO, TEQ, SSR, SSTS, SWM, RVP, PAL, 병행 의약의 검토 및 AE의 기록. 추가적으로, 제7일(V5)에 ERT, IED, OTS, 언어 유창성 및 숫자 외우기 검사를 수행하였다.
방문 6: 후속조치 방문(제28일): SSTS, SWM, RVP, PAL, 병행 의약의 검토 및 AE의 기록을 제28일(V6)에 얻었다.
방문 7: 후속조치 방문(제84일): NEO-FFI, SCL-90, LCI, PET, RMET, SVO, TEQ 및 SSR을 제84일(V7)에 원격으로 얻었다. 대상체가 연구를 조기에 중단한다면, 이 방문을 조기에 수행하였다.
이상반응 및 사전/병행 의약의 기록을 각 방문 시 수행하였다.
표 14는 각 방문 시 수행한 평가 및 절차를 요약한다.
[표 14]
결과
건강한 대상체에서의 위약과 비교되는 10㎎ 및 25㎎의 COMP360(실로사이빈) 효과를 평가하기 위해 I상, 무작위, 이중 맹검, 위약 통제 연구를 수행하였다. 도 9A는 연구 스케줄을 나타낸다.
총 89명의 대상체를 연구에 등록하였다. 이 중, 30명의 대상체가 25㎎의 실로사이빈을 받고, 30명은 10㎎의 실로사이빈을 받고, 그리고 29명이 위약을 받도록 무작위화하였다. 실로사이빈 아암 둘 다에 대해 무작위한 모든 대상체는 연구를 완료하였고; 4명(13.8%)의 위약-처리 대상체는 모든 연구 방문을 완료하지 않았다(3명은 후속 조치를 잊어버렸고, 1명의 대상체는 프로토콜 위반으로 인해 중단하였다). 연구를 완료한 일부 대상체는 모든 시점에 특정 인지 및/또는 정서적 처리 평가를 완료하지 않았다. 이들 예에서, 분석은 이용 가능한 데이터만을 포함하였고, 상실된 데이터는 지우지 않았다. 표 15는 연구를 완료한 각 처리 아암으로부터의 대상체 수를 나타낸다.
[표 15]
실로사이빈의 투여 동안, 각 대상체는 훈련받은 보조 치료제로부터 1 대 1 지원을 받았고, 각 투약 세션은 연구 정신과 의사 및 수석 치료사가 감독하였다. 연구 약물을 단일 5-캡슐 경구 용량으로서 최대 6명의 참여자에게 동시에 투여하였다(10㎎ 실로사이빈: 2×5-㎎ 실로사이빈 캡슐에 3×위약 캡슐을 더한 것; 25㎎ 실로사이빈: 5×5-㎎ 실로사이빈 캡슐; 위약: 5×위약 캡슐). 25회의 투약 세션을 완료하고, 세션마다 최대 6명의 참가자에게 투약하였다. 각 세션은 대략 6 내지 8시간 동안 지속되었고, 대상체들은 지속 기간 동안 긴장을 풀고 내성에 참여하도록 권장되었다. 연구 약물의 급성 효과가 가라앉은 후에, 대상체를 퇴원시켰다.
연구 다이어그램을 도 9B에 제시하고, 이는 선별(방문 1), 기준선 측정 (방문 2) 및 약물 투여(방문 3)를 완료한 대상체의 수를 나타낸다.
대상체의 평균(SD) 연령은 36.1세(9.06)이며, 20 내지 59세의 범위에 있다. 대다수의 대상체는 백인이었다(72[80.9%]). 48명(53.9%)의 대상체는 남성이고, 41명(46.1%)은 여성이었다. 대상체의 평균(SD) BMI는 23.2(3.37)㎏/㎡였고, 18 내지 35㎏/㎡의 범위였다. 33명(37.1%)의 대상체는 사전 실로사이빈 경험이 있었다. 사전 실로사이빈 경험이 있는 대상체에 대해, 마지막 경험은 임상시험 대상체 동의서(ICF) 명의 적어도 1년 전이었다. 대상체는 교육 수준이 높았고, 대략 97%는 대학교/고등 1급 기술 검정 이상의 교육을 받았다. 대상체의 평균 연령 및 성별은 처리 아암에 대해 일관되었다.
대상체의 인구통계를 표 16에 나타낸다.
[표 16]
1 내지 6명의 대상체를 포함하는 투약 세션에서, 89명에 대상체에 실로사이빈 또는 위약을 투여하였다. 도 9C는 투약 세션의 그룹 크기를 나타낸다.
실로사이빈(그룹 1 및 2)을 투여한 모든 대상체는 연구를 종료하였다.
12주의 연구 지속기간 내내 511건의 이상반응(AE)이 보고되었다: 25㎎ 실로사이빈 아암에서 217건(대상체의 96.7%에 의해 보고됨); 10㎎ 실로사이빈 아암에서 203건(대상체의 96.7%에 의해 보고됨); 및 위약 아암에서 91건(대상체의 89.7%에 의해 보고됨). 이 중, 473건(92.6%)의 AE는 연구자에 의해, 25㎎의 실로사이빈 아암에서 208건(95.9%), 10㎎ 실로사이빈 아암에서 188건(92.6%), 및 위약 아암에서 77건(84.6%)을 포함하는 연구 치료와 잠재적으로 관련되는 것으로 여겨진다. 심각한 이상반응 또는 금단증상을 야기하는 이상반응이 없었다.
전반적으로, 신체 기관 분류에 의한 가장 통상적인 치료 후 발생한 이상반응(TEAE)은 정신의학적 장애, 신경계 장애, 일반적 장애 및 투여 부위 조건, 위장 장애 및 감염 및 체내침입(infestation)이었다. 가장 빈번한 TEAE는 하기와 같았다(괄호는 사건의 수임): 망상(56), 기분 변화(54), 환시(44), 두통(33), 피로(21), 신체환각(19), 도취감(14), 지각이상(12), 긴장성 두통(12), 시각 인식 변화(11), 환청(9), 정서적 불안정(9), 긴장이 풀리는 느낌(8), 정서 장애(8), 지각 감퇴(7).
표 17은 치료 후 발생된 이상반응의 요약을 나타낸다.
[표 17]
국제의약용어(MedDRA) SOC 및 PT에 의한 TEAE의 요약을 표 18 및 도 9D에 제시한다.
[표 18]
대부분의 TEAE는 경증 내지 중등증의 중증도를 가졌다(표 19). 중증의 TEAE의 발생률은 위약과 비교할 때 실로사이빈(10㎎과 25㎎ 둘 다)을 받은 대상체에서 더 높았다(실로사이빈 25㎎ 아암에서 29명, 실로사이빈 10㎎ 아암에서 22명, 및 위약 아암에서 2명).
실로사이빈 10㎎과 25㎎ 아암 둘 다에 대해 대부분의 중증의 TEAE는 정신의학적 장애였다. 망상, 환각(시각), 기분 변화, 두통, 피로 및 도취감의 발생률은 위약과 비교할 때 실로사이빈(10과 25㎎ 둘 다)을 받는 대상체에서 더 높았다.
[표 19]
선택된 이상반응을 표 20에 나타낸다. 이들 이상반응 중 가장 빈번한 것은 기분 변화(n=57), 망상(n=56), 환시(n=44), 신체환각(n=19) 및 도취감(n=15)이었다.
[표 20]
기분 변화(MedDRA 용어는 '기분 변화'임)는 가장 빈번하게 보고된 이상반응 중 하나였다. 기분 변화의 57건의 AE가 보고되었다(MedDRA 용어에서 규제 요건에 따라 그룹화함).
표 21은 특정 '기분 변화' AE의 빈도를 나타낸다. 대부분의 '기분 변화' AE는 사실상 긍정적 또는 중립적이었다(96%).
[표 21]
12주 시험에 걸쳐 모든 처리 아암에서 이상반응의 중위 지속기간은 도 9E에 나타낸 바와 같이 1일이었다. 모든 이상반응의 67%는 제0일(투약일)에 나타나고 해결되었다. 사실상 환각일 가능성이 있는 이상반응의 92%는 발병일에 또는 발병일 이내에 해결되었다.
캠브리지 신경정신검사 자동화 총집(CANTAB)을 이용하여 실로사이빈 효능을 평가하였다. 분석한 CANTAB 변수를 표 22에 나타낸다.
[표 22]
CANTAB의 짝짓기 연합 학습(PAL)검사를 사용하여 기억에 대한 실로사이빈 효과를 평가하였다. PAL 결과를 조정된 PAL 총 오류(PALTEA)로서 보고하였다. PALTEA에 대해 점수가 낮을수록 더 양호한 성능을 나타내고(더 낮은 오류 수), 기준선으로부터의 긍정적인 변화는 더 나쁜 성능을 나타낸다(더 높은 오류 수). 평균에 대해, 기준선에서 제28일까지 10㎎ 및 25㎎ 실로사이빈 그룹에 대한 성능의 수치적 개선이 있었던 반면, 위약 그룹은 도 9F에 나타낸 바와 같이 기준선에서 제28일까지 성능의 감소를 나타내었다. 10㎎의 실로사이빈과 25㎎의 실로사이빈 그룹은 둘 다 도 9G에 나타낸 바와 같이 제28일에 위약 그룹에 비해 수행의 평균 약 2점 개선을 나타내었다(LS는 위약으로부터의 차이를 의미함).
CANTAB의 공간 작업 기억(SWM)은 또한 기억에 대한 실로사이빈 효과를 평가하는 데 사용하였다. SWM 결과를 공간 작업 기억 비트윈 오류(SWMBE)로서 보고하였다. SWMBE 점수가 낮을수록 더 양호한 성능을 나타내었다. 따라서, 기준선으로부터의 부정적인 변화는 더 양호한 성능을 나타내고(더 낮은 오류 수), 기준선으로부터의 긍정적인 변화는 더 나쁜 성능을 나타낸다(더 높은 오류 수). 평균 적으로, 기준에서 제28일까지 실로사이빈-처리 및 위약 처리군에 대해 성능은 수치적으로 개선되었고, 25㎎ 실로사이빈 그룹은 위약 그룹과 유사한 성능을 나타내었다. 10㎎ 그룹은 도 9H에 나타낸 바와 같이 위약보다 더 높은 제28일의 더 높은 오류 점수와 함께 평균적으로 덜 개선되었다. 최소 제곱법(LS) 평균 차이는 10㎎ 그룹이 제7일과 제28일 둘 다에서 위약그룹보다 평균적으로 덜 수행된 반면, 25㎎ 그룹은 제28일에 위약 그룹에서 유사하게 수행한다는 것을 나타내었다(도 9I). 그러나, 이들 효과에 대해, 변화 증거는 불충분하였다.
CANTAB의 공간 작업 기억 전략 점수(SWMS)를 또한 평가하였다. SWMS 점수가 낮을수록 더 양호한 수행을 나타낸다. 평균적으로, 10㎎ 및 25㎎ 실로사이빈 그룹 및 위약에 대해 기준에서 제28일까지 수행의 작은 수치적 개선이 있었다(도 9J). 최소제곱법 평균 차이는 25㎎ 실로사이빈 그룹과 10㎎ 실로사이빈 그룹이 제7일에 위약과 유사하게 수행되었다는 것을 나타내었다. 그러나, 25㎎의 그룹은 평균적으로 위약보다 약간 더 양호하게 수행되었지만, 10㎎ 그룹은 평균적으로 제28일에 위약보다 약간 더 나쁘게 수행되었다(도 9K).
공분산 분석(ANCOVA) 분석(p-값 > 0.05)의 부분으로서 주요 프로토콜 편차 없이 평가를 완료한 대상체에서의 CANTAB 복합 척도에 대해 실로사이빈 상태 또는 상호작용(용량에 따른 방문에 의한 실로사이빈 상태)에 대한 주요 효과는 관찰되지 않았는데, 이는 실로사이빈에 대한 이전의 노출로 인한 일관된 차별적 수행이 없다는 것을 시사한다.
최소제곱법 평균 추정치는 위약 그룹에서 해당 실로사이빈-미경험 대상체에서 기준에서 제7일 및 제28일까지 개선을 나타내었다. 대조적으로, 최소제곱법 평균 추정치는 실로사이빈 단독에 이미 노출된 10㎎ 실로사이빈 용량 그룹에 대해 기준에서 제28일까지의 개선을 나타내었다. 실로사이빈 경험 대상체에서 기준선에서 제28일까지의 이런 개선은 또한 위약에 비한 개선이었다. 도 9V는 실로사이빈-미경험 대상체(0) 및 실로사이빈-경험 대상체(1)에 대한 CANTAB 종합점수를 나타낸다.
그러나, 25㎎ 그룹에 대해, 이전의 실로사이빈 노출과 상관없이 제28일까지 개선이 관찰되었다. 이런 개선은 또한 위약에 비해 더 높았다.
CANTAB의 감정 인식 작업(ERT) 검사를 사용하여 실로사이빈 효과를 평가하였다. ERT 결과를 ERT 백분율 정확도(ERTPC)로서 보고하였다. ERTPC 점수가 클수록 더 양호한 성능을 나타내었다. 제7일에 25㎎ 및 10㎎ 실로사이빈 그룹과 위약 간에도, 25㎎ 및 10㎎ 실로사이빈 그룹 간에도 차이의 증거가 관찰되지 않았다(도 9N).
CANTAB의 원 터치 스타킹을 사용하여 집행기능에 대한 실로사이빈 효과를 평가하였다. 제1 선택 시 해결된 OTS 문제(OTSPSFC)가 높을수록 더 양호한 성능을 나타내었다. 제7일에 성능에 대해 25㎎ 및 10㎎ 실로사이빈 그룹 간에 관찰된 차이 또는 위약과 이들 그룹의 차이의 증거는 불충분하였다(도 9O).
CANTAB의 내-외 이동 시험을 사용하여 집행기능에 대한 실로사이빈 효과를 평가하였다. IED 총 오류(IEDYERT) 점수가 낮을수록 더 양호한 성능을 나타내었다. 제7일에 실로사이빈-처리군 간에 또는 위약과 실로사이빈-처리군 간에 IEDYERT에 대한 성능의 차이는 관찰되지 않았다(도 9P).
CANTAB의 종합점수를 평가하였다. 종합점수는 각 CANTAB 결과 척도(PALTEA, SWMBE, SWMS, RVPA)에 대한 Z 점수로부터 파생되었다. 전반적 종합점수가 높을수록 더 양호한 성능을 나타내었다. 실로사이빈-처리군과 위약은 둘 다 기준에서 제28일까지 시간에 따른 성능의 개선을 나타내었다(도 9Q).
위약에서의 LS 평균 차이는 제7일에 10㎎ 그룹에 대한 0과 차이가 있었다(도 9R, LS 평균 차이 = -0.18320, p값 ~ 0.04460, 효과크기 0.53). 10㎎ 그룹에 대해, 제28일에 성능은 다시 증가되었는데, 이는 위약과 비교할 때 10㎎ 용량의 유해효과가 없다는 것을 시사하였다.
언어 유창성 검사는 방문 5에 전화를 통해 완료하였다. 이 작업은 계획 및 작업 기억과 같은 집행기능을 포함하는 다양한 인지 능력의 온전함에 달려 있다. 대상체에게 1분 내에 상이한 범주의 표본(예를 들어, 동물)을 명명하도록 요청하였다. 실로사이빈 10㎎(p-값 0.7635)과 25㎎ 아암(p-값 0.8412) 둘 다에 대해 위약과 비교할 때 언어 유창성 점수의 통계적으로 유의미한 차이는 관찰되지 않았다(도 9S).
숫자 외우기 검사는 방문 5에 전화를 통해 완료하였다. 이 작업은 단기 기억의 통상적인 척도인 수 저장 능력의 척도이다. 실로사이빈 10㎎(p값 0.6432)과 25㎎ 아암(p값 0.1147) 둘 다에 대해 위약에 비해 숫자 외우기 점수의 통계적으로 유의미한 차이는 관찰되지 않았다(도 9T).
5-차원의 의식 변성 상태(5D-ASC) 설문지를 표 23에 요약하는 바와 같이 시행하였다. 도 9U는 5 차원 - 의식 변성 상태(5D-ASC)의 결과를 요약한다.
[표 23]
5D-ASC의 각 영역에 대해 처리군 간의 차이가 검출되었다. 실로사이빈에 대한 사전 노출은 이 척도에 대해 분명한 효과가 없었다. 5D-ASC 척도의 1차 도메인 각각에서 위약과 실로사이빈 그룹 간의 차이가 관찰되었다. 자아소멸의 두려움 및 청각 변성의 보조척도는 또한 실로사이빈 용량(10㎎ 및 25㎎; p ≤0.05) 간의 차이를 나타내었고, 표 24에 나타낸 바와 같이 25㎎ 실로사이빈 그룹은 영역 둘 다에 대해 10㎎ 실로사이빈 그룹보다 더 높은 점수를 나타내었다.
[표 24]
이하의 표 25에 나타낸 바와 같이, 5D-ASC의 11 하위-점수에 대해 실로사이빈 용량 그룹 각각과 위약 간의 차이가 관찰되었다(p≤0.0001). 실로사이빈 10㎎에 비해 실로사이빈 25㎎ 용량 그룹에서 더 높은 평균값을 나타낸 불안감 및 복합 심상 보조척도를 제외하고 실로사이빈 용량 간의 차이에 대한 증거는 불충분하였다(p≤0.001).
[표 25]
실로사이빈의 효과를 측정하기 위해 정적 정서 및 부정 정서 척도(PANAS) 점수를 또한 평가하였다. PANAS 점수의 변화에 대해(처리 전에서 처리 후까지), 정적 정서에 대한 치료 효과가 관찰되었지만(p = 0.02) 부정 효과에 대해서는 그렇지 않았다(p = 0.0604). ANCOVA 모델 구성성분을 표 26에 나타낸다.
[표 26]
사전 실로사이빈 경험은 PANAS 점수의 변화에 대해 유의미한 영향을 갖지 않았지만, 기준선 값은 더 높게 예측되며, 전처리 점수가 높을수록 투약 후 더 큰 증가가 예측된다.
이하의 표 27에 나타내는 바와 같이, 위약 그룹은 기준선에서 투약일까지 정적 정서의 감소를 나타내었고, 이는 실로사이빈 그룹에서 관찰되지 않았다(p < 0.03). 대조적으로, 25㎎ 실로사이빈 그룹은 1.3의 부정 정서의 평균 증가가 있었고, 이를 10㎎ 그룹(p = 0.0218) 및 위약 그룹에서 관찰된 약간의 감소와 비교하였다(p = 0.0989).
[표 27]
그림 공감 시험(PET), 눈에서 마음 읽기 검사(RMET), 사회적 책임 척도(SSR), 사회적 가치 지향성(SVO), 및 토론토 감정이입 설문지(TEQ)를 수행하였다. 표 28은 연구 약물 투여 후 제7일 및 제84일에 측정한 앞서 언급한 사회 인지 패널 척도 각각에 대해 반복 척도에 대한 혼합 모델(MMRM) 분석 결과를 요약한다.
[표 28]
RMET, SSR, SVO 유형 또는 TEQ의 기준선 값으로부터의 변화에 대해 처리군 간의 차이는 발견되지 않았다(모든 경우에 p > 0.05). P-값은 PET 및 SVO 각도에 대해 0.05 수준 미만에 접근하였다. 각 통계 모델에서, 기준선 점수는 가장 독립적인 예측자이며, 전처리 점수가 높을수록 투약 후 큰 증가가 예측된다.
표 29는 제7일 및 제84일에 파라미터 각각에 대해 MMRM 모델에서 처리군 간의 쌍별 차이 검사를 나타낸다.
[표 29]
시점 중 하나에서 PET, RMET, SSR, SVO 또는 TEQ에 대해 실로사이빈 그룹 중 하나와 위약 간의 차이는 없었다. 제7일과 제84일 둘 다에서 PET 점수의 감소는 25㎎ 실로사이빈보다 10㎎에 의해 더 컸지만, 실로사이빈 그룹과 위약 간의 차이는 검출되지 않았다(모두 p > 0.05에 대해).
신경증 외향성 개방성-5 인자 목록(NEO-FFI) 및 증상 점검표-90 항목(SCL-90)을 시행하였다. NEO-FFI 및 SCL-90에 대해 기준선 점수로부터의 변화에 적용된 MMRM의 상세한 설명을 표 30에 제공한다.
[표 30]
각 척도에서 변화의 가장 큰 예측자는 기준선 값 그 자체였고, 이는 투약 후 변화와 양의 상관관계가 있는 반면, 실로사이빈에 대한 사전 노출은 검출 가능한 효과가 없었다.
표 31은 NEO-FFI 및 SCL-90에 대해 기준선 점수에서의 변화에 기반하여 LS 평균 및 쌍별 치료 비교를 제시한다.
[표 31]
표 32는 연구 약물 투여 후 제7일 및 제84일에 측정한 LCI 파라미터에 적용된 MMRM 모델 결과를 요약한다.
[표 32]
전반적 치료 효과는 사회 우려, 종교심, 및 죽음의 이해를 제외하고 모든 LCI 영역에 대해 발견되었다. 임의의 경우에 방문 상호작용에 의한 치료는 발견되지 않았으며, 이는 시간에 따라 치료 효과와 일관적임을 나타내었다. 시간 및 사전 실로사이빈은 본 척도에 대해 분명한 영향이 없었다.
LCI 척도의 각 영역에 대한 LS 평균 및 쌍별 치료 비교를 이하의 표 33에 요약한다.
[표 33]
각각의 실로사이빈 용량 그룹은 약물 투여 후 제7일과 제84일 둘 다에 위약과 비교할 때 LCI에서 더 높은 절대 변화를 나타내었다(p < 0.05). 위약과 비교되는 각 실로사이빈 용량의 효과는 시점 둘 다에 거의 모든 LCI 영역에 대해, 특히 삶에 대한 감사, 자아-수용, 다른 사람에 대한 우려, 및 의미에 대한 탐색에 대해 0.05 미만이었다. 또한 영성, 세계적 성취에 대한 우려 및 사회에 대한 우려에 대해 긍정적인 경향이 관찰되었다. 그러나, 종교심 및 죽음의 이해는 영향 없는 것으로 나타났다.
실로사이빈 용량 효과 간의 차이(10㎎ 대 25㎎)는 시점 중 하나에서 임의의 LCI 도메인에 대해 통계적으로 유의하지 않았다.
실로사이빈은 5D-ASC 척도의 5가지 주요 관점 각각에 대해 치료 직후 평가한 위약에 비해 효과가 없었다(p ≤0.0001). 두 경우(자아소멸의 두려움 및 청각 변성)에 용량 간의 차이가 관찰되었고(p≤0.05), 25㎎ 실로사이빈 그룹은 이들 영역 각각에 대해 10㎎ 실로사이빈 그룹보다 더 높은 점수를 나타내었다. 5D-ASC 척도의 11가지 하위-점수는 또한 실로사이빈 용량 그룹 각각과 위약 간의 차이를 나타내었다(p≤0.0001). 보조척도 중 두 가지만이 용량 관계를 나타내었다: 불안감 및 복합 심상에 대한 평균 점수는 10㎎ 용량 그룹에서보다 25㎎ 용량 그룹에서 더 높았다.
25㎎과 10㎎ 용량 둘 다에서, 실로사이빈으로 처리한 대상체는 LCI 절대 변화에서(p≤0.0007) 그리고 삶에 대한 감사(p≤0.0028), 자아-수용(p<0.0001), 다른 사람에 대한 우려 (P≤0.0075), 및 의미에 대한 탐색(p<0.0139)을 측정하는 LCI 영역에서 증가를 나타내었다. 이들 효과는 투여한 실로사이빈 용량과 상관없이 분명하였다.
처리 직후 측정한 PANAS 점수는 위약-처리 대상체에 대한 정적 정서의 감소를 나타내었는데, 이는 실로사이빈 그룹에서는 관찰되지 않았다(p < 0.03). PANAS 부정 정서는 10㎎ 그룹(p = 0.0218) 및 위약 그룹(p = 0.0989)에서의 약간의 감소와 비교할 때, 25㎎ 실로사이빈 그룹에서 증가되었다.
실로사이빈 용량 중 하나가 PET, RMET, SSR, SVO, 또는 TEQ에 대해 단기간 또는 장기간 효과를 가진다는 것을 시사하는 일관되고 주목할 만한 경향은 없었다. 마찬가지로, 실로사이빈은 제7일 또는 제84일에 NEO-FFI 또는 SCL 90 척도 변화에 대해 검출 가능한 효과는 없었다.
건강한 지원자(포함 기준은 20 내지 59세 범위임)의 이 연구 집단에서 이 28일에 걸친 실로사이빈 노출 결과로서 CANTAB 작업에 대한 수행의 개선 또는 저하 증거는 없었다. 탐색적 효능 결과에 대해 제7일에 인지전 효과 검출되지 않았다.
CANTAB 전반 종합점수에 대해, 제7일에 10㎎의 실로사이빈 그룹에 대해 수행은 위약보다 악화되었다(p < 0.05). 그러나, 이 결과는 제7일에 위약 그룹에 의해 기준으로부터의 수행의 더 큰 개선에 부분적으로 기인한다. 10㎎ 그룹에 대해, 제28일에 성능은 다시 위약과 유사한 수준까지 증가되었는데, 이는 위약과 비교할 때 10㎎ 용량의 유해효과가 없다는 것을 시사하였다. CANTAB 인지 수행 결과는 실로사이빈의 단일 10㎎ 또는 25㎎ 용량 투여의 안전성 및 내약성을 뒷받침한다.
임의의 인지 결과 척도; PALTEA (일화 기억), SWMBE (작업 기억), SWMS (집행기능 및 계획), RVPA(지속적 주의) 및 전반 인지 복합에 대해 관찰된 방문-용량 효과는 없었으며, 이는 위약과 10㎎ 및 25㎎ 실로사이빈 용량 그룹 간의 일관되고 차별적인 수행 변화가 없다는 것을 시사하였다.
RVP 수행(지속적 주의력의 인지 영역)에 대한 용량 그룹의 전반적 주요 효과에도 불구하고, 제28일에 10㎎과 25㎎ 그룹 둘 다에 대해 위약으로부터의 LS 평균 차이가 있었고(p < 0.05), 이는 제28일에 위약에 비해 실로사이빈 용량 그룹에서의 대상체의 더 양호한 수행을 시사한다.
치료직후 측정한 PANAS 점수는 위약-처리 대상체에 대한 정적 정서의 감소를 나타내었는데, 이는 실로사이빈 그룹에서는 관찰되지 않았다(p < 0.03). PANAS 부정 정서는 10㎎ 그룹(p = 0.0218) 및 위약 그룹(p = 0.0989)에서의 약간의 감소와 비교할 때, 25㎎ 실로사이빈 그룹에서 증가되었다.
탐색적 효능 결과 척도 ERTPC (감정 인식), OTSPSFC (집행기능, 계획 및 작업 기억) 또는 IEDYERT(규칙 습득 및 좌절, 주의력의 유연성)에 대해 제7일에 10㎎ 실로사이빈, 25㎎ 실로사이빈과 위약 그룹 간의 수행에서의 유의미한 차이가 관찰되지 않았다.
실시예 4: 실로사이빈과 벤조다이아제핀의 공동 투여
다음의 실시예는 건강한 지원자에서 급성 실로사이빈 경험에 대한 저용량 및 고용량의 벤조다이아제핀 알프라졸람 효과를 결정하고, 불안감을 조절하는 벤조다이아제핀의 용도에 대한 증거 기반을 제공하는 연구의 상세한 설명을 제공하며, 이는 장래의 용량 및 약물 선택을 알리는 데 사용할 수 있다. 본 연구는 또한 주관적(11D-ASC) 및 신경학적(fMRA)을 포함하는 GABAergic 조작에 의해 영향받는 환각제 경험 관점을 보여주어, 이 중 어떤 양상이 치료적으로 중요한지의 이해를 연구하는 데 도움을 주는 것을 추구한다.
제1 투약 세션에서, t = 0에서; 315㎍/㎏의 실로사이빈(PSI)을 건강한, 환각제 미경험 환자에게 투여할 것이다(즉, 환자는 환각 약물을 복용한 사전 경험이 없다). 대략 4주 후에, 환자는 제2 투약 세션에 참여할 것이다. 제2 투약 세션에서, 315㎍/㎏의 실로사이빈을 t = 0에 (a) 위약(PSI + PLA), (2) 0.25㎎ 알프라졸람(PSI + 0.25㎎), 또는 (3) 1㎎ 알프라졸람(PSI + 1㎎) 중 하나와 함께 환자에게 공동 투여할 것이다.
투약 세션 둘 다에서, 환자가 환각 경험을 갖기 시작한 후에, 환자에게 대략 20분마다 그 또는 그녀의 경험 강도, 행복함, 및 불안감의 주관적 등급을 제공할 것을 요청할 것이다. 동정적(sympathetic) 시뮬레이션의 생리적 척도를 t = 2 내지 3 시간에 측정할 것이다. t = 7시간에, 11D-ASC(11-관점 의식 변성 상태), PANAS(정적 정서 및 부정 정서 척도), EDI(자아 소멸 목록) 및 혈액 코티솔을 평가할 것이다. 또한 심리적 경험을 종료한 후에 웰빙에 대한 보다 장기간의 효과를 평가할 것이다.
기능적 mMRI(fMRI)를 또한 사용하여 이들 환자에서의 저용량 및 고용량 알프라졸람 효과를 측정할 것이다. 각 그룹(PSI + PLA, PSA+0.25㎎, PSI + 1㎎)에서의 개인을 경험의 정점에서 휴식 상태 fMRI 스캔을 위해 무작위화할 것이다. 두려움, 공포 및 불안감과 관련된 뇌 영역을 시험할 것이다. 다음의 비교를 수행할 것이다: (PSI + PLA) 대 (PSI + 0.25)㎎ 대 (PSI + 1㎎). 두려움 영역의 활성화는 환각 상태의 다른 신경 상관관계에 불균형하게 감소할 것이라는 가설을 세운다.
실시예 5: 실로사이빈과 벤조다이아제핀의 공동 투여
다음의 실시예 5A 및 5B는 건강한 지원자에서 급성 실로사이빈 경험에 대해 저용량 및 고용량의 벤조다이아제핀(예를 들어, 알프라졸람 또는 다이아제팜) 효과를 결정하는 데 사용할 연구의 상세한 설명을 제공한다. 이들 연구의 목적은 환각제 불안감을 조절하는 벤조다이아제핀의 용도에 대한 증거 기반을 제공하는 것이며, 이는 장래의 용량 및 약물 선택을 알리는 데 사용할 수 있다. 본 연구는 또한 주관적(11D-ASC) 및 신경학적(fMRI)을 포함하는 GABAergic 조작에 의해 영향받는 환각제 경험 관점을 보여주어, 이 중 어떤 양상이 치료적으로 중요한지의 이해를 연구하는 데 도움을 주는 것을 추구한다.
실시예 5A: 알프라졸람
제1 투약 세션에서, t = 0일 때: 315㎍/㎏의 실로사이빈(PSI)을 개방-표지 방식으로 건강한, 환각제 미경험 환자에게 투여할 것이다(즉, 환자는 환각 약물을 복용한 사전 경험이 없다).
대략 4주 후에, 환자는 제2 투약 세션에 참여할 것이다. 제2 투약 세션에서, 315㎍/㎏의 실로사이빈을 t = 0에 (a) 위약(PSI + PLA), (2) 0.25㎎ 알프라졸람(PSI + 0.25㎎), 또는 (3) 1㎎ 알프라졸람(PSI + 1㎎) 중 하나와 함께 환자에게 공동 투여할 것이다.
투약 세션 둘 다에서, 환자가 환각 경험을 갖기 시작한 후에, 환자에게 대략 20분마다 그 또는 그녀의 경험 강도, 행복함, 및 불안감의 주관적 등급을 제공할 것을 요청할 것이다. 동정적 시뮬레이션의 생리적 척도를 t = 2 내지 3 시간에 측정할 것이다. t = 7시간에, 11D-ASC(11-관점 의식 변성 상태), PANAS(정적 정서 및 부정 정서 척도), EDI(자아 소멸 목록) 및 혈액 코티솔을 평가할 것이다. 또한 심리적 경험을 종료한 후에 웰빙에 대한 보다 장기간의 효과를 평가할 것이다.
기능적 mMRI(fMRI)를 또한 사용하여 이들 환자에서의 저용량 및 고용량 알프라졸람 효과를 측정할 것이다. 각 그룹(PSI + PLA, PSA+0.25㎎, PSI + 1㎎)에서의 개인을 경험의 정점에서 휴식 상태 fMRI 스캔을 위해 무작위화할 것이다. 두려움, 공포 및 불안감과 관련된 뇌 영역을 시험할 것이다. 다음의 비교를 수행할 것이다: (PSI + PLA) 대 (PSI + 0.25)㎎ 대 (PSI + 1㎎). 두려움 영역의 활성화는 알프라졸람의 공동투여로 인한 환각 상태의 다른 신경 상관관계에 불균형하게 감소할 것이라는 가설을 세운다.
실시예 5B: 다이아제팜
제1 투약 세션에서, t = 0일 때: 25㎎ 실로사이빈(PSI)을 개방-표지 방식으로 건강한, 환각제 미경험 환자에게 투여할 것이다.
대략 4주 후에, 환자는 제2 투약 세션에 참여할 것이다. 제2 투약 세션에서, 25㎎ 실로사이빈을 환자에게 투여할 것이다. 추가적으로, 환자에게 또한 실로사이빈과 동시에 또는 환각 경험의 정점에서 (a) 위약(PSI + PLA), (2) 2㎎ 다이아제팜(PSI + 2㎎), (3) 5㎎ 다이아제팜(PSI + 5㎎), (4) 또는 10㎎ 다이아제팜(PSI + 10㎎)을 투여할 것이다.
투약 세션 둘 다에서, 환자가 환각 경험을 갖기 시작한 후에, 환자에게 대략 15분마다 그 또는 그녀의 경험 강도, 행복함, 및 불안감의 주관적 등급을 제공할 것을 요청할 것이다. 심박수, 혈압 및 갈바닉 피부 반응을 또한 측정할 것이다. 각 세션 후에, 5D-ADC, PANAS 및 혈액 코티솔을 측정할 것이다. 추가로, 경험의 질을 논의하기 위해 그리고 조사에서 간과될 수 있는 임의의 코멘트를 얻기 위해 표준화된 인터뷰를 수행할 것이다.
동정적 시뮬레이션의 생리적 척도를 t = 2 내지 3 시간에 측정할 것이다. t = 7시간에, 11D-ASC(11-관점 의식 변성 상태), PANAS(정적 정서 및 부정 정서 척도), EDI(자아 소멸 목록) 및 혈액 코티솔을 평가할 것이다. 또한 심리적 경험을 종료한 후에 웰빙에 대한 보다 장기간의 효과를 평가할 것이다.
기능적 mMRI(fMRI)를 또한 사용하여 이들 환자에서의 저용량 및 고용량 다이아제팜 효과를 측정할 것이다. 각 그룹(PSI + PLA, PSA + 2㎎, PSI + 5㎎, PSI + 10㎎)에서의 개인을 경험의 정점에서 휴식 상태 fMRI 스캔을 위해 무작위화할 것이다. 두려움, 공포 및 불안감과 관련된 뇌 영역을 시험할 것이다. 다음의 비교를 수행할 것이다: (PSI + PLA) 대 (PSI + 2㎎) 대 (PSI + 5㎎) 대 (PSI + 10㎎). 두려움 영역의 활성화는 다이아제팜의 공동투여로 인한 환각 상태의 다른 신경 상관관계에 불균형하게 감소할 것이라는 가설을 세운다.
실시예 6: 실로사이빈에 의한 5-HT
2A
수용체 결합에 대한 알프라졸람의 효과
다음의 실시예는 실로사이빈 요법 동안 주관적 경험의 알프라졸람-유발 변화가 5-HT2A 점유의 변화로 인한 것인지의 여부를 결정하기 위해 연구의 상세한 설명을 제공한다. 그렇지 않다면, 실로사이빈의 치료 효과에 중요할 수 있는 하류 분자 및 세포 효과는 벤조다이아제핀과의 공동 투여 후에 보존될 수 있다.
본 연구에서, [11C]CIMBI-36(선택적 5-HT2A 수용체 작용제 양전자 방출 단층촬영(PET) 방사성리간드)을 사용하여 5-HT2A 결합이 위약에 비해 알프라졸람에 의해 영향받는지의 여부를 연구할 것이다.
시점 t=0에서, 환자에게 위약 또는 알프라졸람 중 하나와 병용하여 25㎎ 실로사이빈(PSI)을 투여할 것이다. t = 2시간에, 환자에게 [11C]CIMBI-36의 트레이서 용량을 제공할 것이다. t = 2 내지 3시간에, PET 스캔을 수행하여, 5-HT2A 결합이 알프라졸람의 용량 중 하나에 의해 영향받는지의 여부를 결정할 것이다.
본 연구는 선택적으로 알프라졸람 대신 다이아제팜을 이용하여 수행할 수 있다.
실시예 7: 실로사이빈과 5-HT
2A
특이적 길항제의 공동 투여
다음의 실시예는 건강한 지원자에서 급성 실로사이빈 경험에 대한 케탄세린, 5-HT2A 특이적 길항제의 저용량 및 고용량 효과를 결정하기 위해 사용한 연구의 상세한 설명을 제공한다. 본 연구의 목적은 외상성 환각제 경험과 관련된 부정적 부작용을 조절하는 5-HT2A 특이적 길항제의 용도에 대한 증거 기반을 제공하는 것이며, 이는 장래의 용량 및 약물 선택을 알리는 데 사용할 수 있다. 본 연구는 또한 주관적(11D-ASC) 및 신경학적(fMRI)을 포함하는 GABAergic 조작에 의해 영향받는 환각제 경험 관점을 보여주어, 이 중 어떤 양상이 치료적으로 중요한지의 이해를 연구하는 데 도움을 주는 것을 추구한다.
제1 투약 세션에서, t = 0일 때: 315㎍/㎏의 실로사이빈(PSI)을 건강한, 환각제 미경험 환자에게 투여할 것이다(즉, 환자는 환각 약물을 복용한 사전 경험이 없다). 대략 4주 후에, 환자는 제2 투약 세션에 참여할 것이다. 제2 투약 세션에서, 315㎍/㎏의 실로사이빈을 t = 0에 (1) 위약(PSI + PLA), (2) 저용량 케탄세린(PSI + LD), 또는 (3) 고용량 케탄세린(PSI + HD) 중 하나와 함께 환자에게 공동 투여할 것이다.
투약 세션 둘 다에서, 환자가 환각 경험을 갖기 시작한 후에, 환자에게 대략 20분마다 그 또는 그녀의 경험 강도, 행복함, 및 불안감의 주관적 등급을 제공할 것을 요청할 것이다. 동정적 시뮬레이션의 생리적 척도를 t = 2 내지 3 시간에 측정할 것이다. t = 7시간에, 11D-ASC(11-관점 의식 변성 상태), PANAS(정적 정서 및 부정 정서 척도), EDI(자아 소멸 목록) 및 혈액 코티솔을 평가할 것이다. 또한 심리적 경험을 종료한 후에 웰빙에 대한 보다 장기간의 효과를 평가할 것이다.
기능적 mMRI(fMRI)를 또한 사용하여 이들 환자에서의 저용량 및 고용량 케탄세린 효과를 측정할 것이다. 각 그룹(PSI + PLA, PSA+LD, PSI + HD)에서의 개인을 경험의 정점에서 휴식 상태 fMRI 스캔을 위해 무작위화할 것이다. 두려움, 공포 및 불안감과 관련된 뇌 영역을 시험할 것이다. 다음의 비교를 수행할 것이다: (PSI + PLA) 대 (PSI + LD) 대 (PSI + HD). 두려움 영역의 활성화는 케탄세린의 공동투여로 인한 환각 상태의 다른 신경 상관관계에 불균형하게 감소할 것이라는 가설을 세운다.
실시예 8: 실로사이빈과 5-HT
2A
역작용제의 공동 투여
다음의 실시예는 건강한 지원자에서 급성 실로사이빈 경험에 대한 피마반세린, 5-HT2A 역작용제의 저용량 및 고용량 효과를 결정하기 위해 사용한 연구의 상세한 설명을 제공한다. 본 연구의 목적은 외상성 환각제 경험과 관련된 부정적 부작용을 조절하는 5-HT2A 역작용제의 용도에 대한 증거 기반을 제공하는 것이며, 이는 장래의 용량 및 약물 선택을 알리는 데 사용할 수 있다. 본 연구는 또한 주관적(11D-ASC) 및 신경학적(fMRIA)을 포함하는 GABAergic 조작에 의해 영향받는 환각제 경험 관점을 보여주어, 이 중 어떤 양상이 치료적으로 중요한지의 이해를 연구하는 데 도움을 주는 것을 추구한다.
제1 투약 세션에서, t = 0에서, 315㎍/㎏의 실로사이빈(PSI)을 건강한, 환각제 미경험 환자에게 투여할 것이다(즉, 환자는 환각 약물을 복용한 사전 경험이 없다). 대략 4주 후에, 환자는 제2 투약 세션에 참여할 것이다. 제2 투약 세션에서, 315㎍/㎏의 실로사이빈을 t = 0에 (1) 위약(PSI + PLA), (2) 저용량 피마반세린(PSI + LD), 또는 (3) 고용량 피마반세린(PSI + HD) 중 하나와 함께 환자에게 공동 투여할 것이다.
투약 세션 둘 다에서, 환자가 환각 경험을 갖기 시작한 후에, 환자에게 대략 20분마다 그 또는 그녀의 경험 강도, 행복함, 및 불안감의 주관적 등급을 제공할 것을 요청할 것이다. 동정적 시뮬레이션의 생리적 척도를 t = 2 내지 3 시간에 측정할 것이다. t = 7시간에, 11D-ASC(11-관점 의식 변성 상태), PANAS(정적 정서 및 부정 정서 척도), EDI(자아 소멸 목록) 및 혈액 코티솔을 평가할 것이다. 또한 심리적 경험을 종료한 후에 웰빙에 대한 보다 장기간의 효과를 평가할 것이다.
기능적 mMRI(fMRI)를 또한 사용하여 이들 환자에서의 저용량 및 고용량 피마반세린 효과를 측정할 것이다. 각 그룹(PSI + PLA, PSA +LD, PSI + HD)에서의 개인을 경험의 정점에서 휴식 상태 fMRI 스캔을 위해 무작위화할 것이다. 두려움, 공포 및 불안감과 관련된 뇌 영역을 시험할 것이다. 다음의 비교를 수행할 것이다: (PSI + PLA) 대 (PSI + LD) 대 (PSI + HD). 두려움 영역의 활성화는 피마반세린의 공동투여로 인한 환각 상태의 다른 신경 상관관계에 불균형하게 감소할 것이라는 가설을 세운다.
실시예 9: 실로사이빈에 의한 5-HT
2A
수용체 결합에 대한 피마반세린 또는 케탄세린의 효과
다음의 실시예는 실로사이빈 요법 동안 주관적 경험의 피마반세린 또는 케탄세린 유발 변화가 5-HT2A 점유의 변화로 인한 것인지의 여부를 결정하기 위해 연구의 상세한 설명을 제공한다. 그렇지 않다면, 실로사이빈의 치료 효과에 중요할 수 있는 하류 분자 및 세포 효과는 5-HT2A 특이적 길항제 및/또는 역작용제과의 공동 투여 후에 보존될 수 있다.
본 연구에서, [11C]CIMBI-36(선택적 5-HT2A 수용체 작용제 양전자 방출 단층촬영(PET) 방사성리간드)을 사용하여, 5-HT2A 결합이 위약에 비해 피마반세린 또는 케탄세린에 의해 영향받는지의 여부를 연구할 것이다.
시점 t=0에서, 환자에게 위약 또는 저용량 또는 고용량의 피마반세린 또는 케탄세린 중 하나와 병용하여 25㎎ 실로사이빈(PSI)을 투여할 것이다. t = 2시간에, 환자에게 [11C]CIMBI-36의 트레이서 용량을 제공할 것이다. t = 2 내지 3시간에, PET 스캔을 수행하여, 5-HT2A 결합이 피마반세린 또는 케탄세린의 용량 중 하나에 의해 영향받는지의 여부를 결정할 것이다.
실시예 10: 염증, 알츠하이머병, 파킨슨병 및 자폐증을 포함하는, 다양한 질환, 장애 및 병태의 병리 생리학과 관련된 마우스 단백질 발현 수준의 생체내 연구 조사 변화
몇몇 신호전달 경로 및 과정에 관련된 다수 단백질의 발현 수준은 다양한 질환, 장애 및 병태, 예컨대, 염증, 알츠하이머병, 파킨슨병 및 자폐증을 갖는 환자에서뿐만 아니라 이의 동물 모델에서 변경되는 것으로 보고되었다. 이하에 기재하는 연구의 목적은 실로사이빈이 이들 질환, 장애 또는 병태의 병리 생리학에 참여하는 것으로 알려진 것에서 단백질 발현의 유리한 프로파일을 유발할 가능성을 갖는지의 여부를 평가하는 것이다. Olink® 패널을 사용하여 실로사이빈의 1회 투여 후 미경험 환자에서 시간에 따른 단백질 발현의 변화를 평가하였다. Olink®는 설치류에서 수많은 상이한 단백질의 발현 수준을 동시에 평가하는 쉽고 편리한 탐색적 패널을 개발한 프로테오믹스 회사이다. 이 패널에서 단백질은 다양한 적응증에 걸쳐 몇몇 바이오마커 또는 조절장애 단백질과 상관관계가 있다.
본 연구에서, 실로사이빈의 3가지 용량(1㎎/㎏; 3㎎/㎏ 및 10㎎/㎏)을 마우스에 주사하고, 비히클을 대조군으로서 사용하였다(그룹당 n = 10마리 마우스). 실로사이빈 투여 후 3가지 시점(1시간, 24시간 및 8일)에 혈액 샘플을 수집하였다. 40㎕ 초과의 각 샘플을 온도-저항성, 비단백질 결합 플라스틱에 공급하였다. 샘플을 Olink®까지 드라이아이스 상에서 수송하였다. 맹검 방식의 분석을 수행하기 위해 분석 전에 샘플을 Olink®에 의해 무작위화하였다.
샘플을 분석하기 위해, 인큐베이션 혼합물(A- 및 B-프로브, 완충제 및 내부 대조군 함유)의 준비 및 96-웰 PCR(중합효소 연쇄 반응) 플레이트의 웰에 3㎕의 인큐베이션 혼합물의 분배에 의해 면역반응을 수행하였다. 1㎕의 각 샘플; 풀링된 혈장 샘플의 복제물; 플레이트 간 대조군 및 음성 대조군의 삼중 웰을 이 순서로 플레이트에 옮겼다. 이어서, 플레이트를 밀봉하고, 원심분리시키고, 4℃에서 밤새 인큐베이션시켰다. 다음 날, 확대- 및 증폭전 PCR 반응이 일어났다. 근접 확장 분석 혼합물을 밤새 인큐베이션 플레이트 내 샘플에 직접 첨가하고, 각 바이오마커에 대한 독특한 PCR 표적 서열을 생성하는 고전적 PCR 반응을 수행하였다. 후속적으로, 얻어진 DNA 서열을 검출하고, 미소유체 실시간 PCR 기기(Biomark HD, Fluidigm)를 이용하여 싱글플렉스(singleplex) 판독 형식에서 정량화하였다. 얻어진 데이터는 RT-PCR 소프트웨어를 이용하여 조절되는 품질이었다. 추가 품질 관리 및 정규화된 단백질 발현(NPX) 값의 생성을 위해 생성된 Ct-값을 소프트웨어에서 내보내기 하고, Olink® NPX Manager로 불러오기를 했다.
모든 Olink® 패널에 포함시킨 내부 및 외부 제어 측정에 의해 분석 성능을 평가하였다. 4가지 내부 대조군(2개의 인큐베이션 대조군, 1개의 검출 대조군 및 1개의 확장 대조군)을 동일한 수준으로 모든 샘플과 섞고, 반응의 각 단계를 모니터링하는 데 사용하였다. 두 외부 대조군(플레이트 간 대조군 및 음성 대조군)을 반응 플레이트의 별개의 칼럼에서 3중 반응으로 첨가하고; 이들을 사용하여 플레이트 변화(플레이트 간 대조군)를 최소화하고, 각 분석(음성 대조군)에 대한 검출하한(LOD)을 생성하였다. QC가 미리 결정된 허용 기준 내에 있을 때 각 분석 실행이 허용되었다.
Olink® 패널로부터의 결과를 Fluidigm Biomark로부터의 Ct 값으로서 생성하였다. 이어서, Olink® NPX Manager를 이용하여 정규화된 단백질 발현(NPX) 값에 대해 Ct 값을 다시 계산하였다. 단백질 발현 수준의 결과를 log2 척도에 대한 Olink®의 임의의 단위인 정규화된 단백질 발현(NPX)으로 보고하였다.
NPX를 계산하기 위해, 다음의 계산을 수행하였다:
1. 각 샘플을 확장 대조군에 대해 정규화하였다.
Ct분석물 - Ct확장 대조군 = dCt분석물
2. 각 분석을 이의 대응하는 플레이트 간 대조군에 대해 정규화하였다.
dCt분석물 - dCt플레이트 간 대조군 = ddCt분석물
3. Ct에 대한 값의 역수인 사전 결정된 보정 인자를 이용하여 각 분석을 조정하였고, 따라서 높은 NPX 값은 높은 단백질 발현 수준에 대응한다.
보정 인자 - ddCt분석물 = NPX분석물
실로사이빈은 알츠하이머병의 병리 생태학에 관련되는 것으로 알려진 다양한 혈장 단백질의 변화를 유발하였다. 구체적으로, 실로사이빈은 글루카곤(Gcg, 도 50), 수용체 단백질 키나제 erbB4 (Erbb4, 도 51), 테나신-R(Tnr, 도 52), 형질전환 성장인자 베타 수용체 3형(Tfgbr3, 도 53), 및 악티빈 A 수용체 II형-유사 키나제 1(Acvrl1, 도 54)의 혈장 수준에서 바람직한 변화를 유발하였다. 이들 데이터는 실로사이빈이 알츠하이머병에서 AD-관련 단백질의 수준에 바람직하게 영향을 미친다는 것을 시사한다.
실로사이빈은 또한 파킨슨병의 병리 생태학에 관련되는 것으로 알려진 다양한 혈장 단백질의 변화를 유발하였다. 10㎎/㎏ 실로사이빈 투여 24시간 후에, Erbb4의 단백질 발현은 증가되었다(도 51). 10㎎/㎏ 실로사이빈 투여 24시간 후에, Rgma의 단백질 발현은 감소되었다(도 55). 10㎎/㎏ 실로사이빈 투여 1시간 후에, Fas의 단백질 발현은 증가되었다(도 56). 10㎎/㎏ 실로사이빈 투여 1시간 후에, 글루카곤(Gcg)의 단백질 발현은 증가되었다(도 50).
실로사이빈은 또한 전염증 사이토카인 CXCL1의 수준 변화를 유도하였다. 도 49에 나타낸 바와 같이, 투여 후 8일에 비히클에 비해 10㎎/㎏ 실로사이빈에 의해 CXCL1 발현의 통계적으로 유의미한 감소가 있었다.
자폐 스펙트럼 장애의 병리 생태학에 관련된 것으로 알려진 다양한 혈장 단백질 수준의 변화가 또한 관찰되었다. 상기 기재한 Cxcl1(도 49), Erbb4(도 51), Fas(도 56), Rgma(도 55) 및 Tgfbr3(도 53)에 추가로, Clnstn2 발현 수준은 미경험 마우스에서 10㎎/㎏ 실로사이빈의 단일 투여 후 24시간에 유의미하게 감소되었다(도 25). Flrt2 발현 수준은 미경험 마우스의 별개 그룹에 대한 3㎎/㎏ 또는 10㎎/㎏ 실로사이빈의 단일 투여 후 24시간에 유의미하게 감소되었다(도 26). Plxna4 발현 수준은 미경험 마우스에서 1㎎/㎏ 실로사이빈의 단일 투여 후 24시간에 유의미하게 증가되었다(도 27). Rgma 발현 수준은 미경험 마우스에서 10㎎/㎏ 실로사이빈의 단일 투여 후 24시간에 유의미하게 감소되었다. S100a4 발현 수준은 미경험 마우스에서 10㎎/㎏ 실로사이빈의 단일 투여 후 1시간에 유의미하게 증가되었다(도 28). TGFa 발현 수준은 미경험 마우스에서 10㎎/㎏ 실로사이빈의 단일 투여 후 1시간에 유의미하게 증가되었다(도 29). Vsig2 발현 수준은 미경험 마우스에서 10㎎/㎏ 실로사이빈의 단일 투여 후 1시간과 24시간에(동물의 별개 그룹) 유의미하게 감소되었다(도 30).
염증성 장 질환(Cxcl1(도 49), Erbb4(도 51), Fas(도 56)), 간질(Cxcl1(도 49)), 통증(Cxcl1(도 49), Erbb4(도 51), Rgma(도 55)), ADHD(Acrvl1(도 54)) 및 수면 각성 장애(Flrt2(도 26))의 병리 생태학에 관련되는 것으로 알려진 다양한 혈장 단백질 수준의 변화.
실시예 11: 해마 뉴런의 배양물 상에서 섬유화된 아밀로이드-β에 의해 유도된 손상에 대한 사일로신 효과를 평가하는 시험관내 시험
아밀로이드-β 독성은 알츠하이머병의 특징이며, 또한 다발성 경화증 병변에서 빈번하게 보인다. 본 연구에서, 랫트 1차 해마 배양물에서 아밀로이드-β-유발 신경사멸에 대한 사일로신의 신경보호 효과를 연구하였다.
임신 19일의 암컷 Wistar 랫트를 경추탈구에 의해 죽이고, 자궁에서 태아를 제거하였다. 이들의 뇌를 Leibovitz(L15, Gibco, Fisher bioblock, 프랑스에 소재)의 빙랭 배지에 넣었다. 해마를 조심해서 제거하고, 해마 뉴런을 0.1㎎/㎖의 DNAse I(Roche, 프랑스에 소재)의 존재 하에 37℃에서 30분 동안 트립신처리(트립신-EDTA, Gibco)에 의해 해리시켰다. 10%의 소태아 혈청(FBS, Gibco)이 있는 둘베코 변형 이글 배지(DMEM; Gibco)의 첨가에 의해 반응을 중단시켰다. 10㎖ 피펫을 이용하고 바늘 주사기 21G를 이용하여 현탁액을 분쇄하고, 350×g에서 10분 동안 실온에서 원심분리시켰다. 해리 세포의 펠릿을 2% B27 보충물(Gibco), 0.5mM L-글루타민(Gibco), 항생제-항진균제 혼합물로 보충한 Neurobasal (Gibco)로 이루어진 배제에서 재현탁시켰다. 트립신 블루 배제 검사(Sigma)를 이용하여 Neubauer 세포측정기에서 생세포를 계수하였다. 폴리-L-라이신으로 사전 코팅한 96-웰 플레이트(TPP)에서 웰당 35000개 세포 기준으로 세포를 파종하였다. 배지의 절반을 제3일에 신선한 배지로 대체하였다.
세포를 사일로신으로 처리하고, 다음의 농도로 시험하였다: 0.03μM; 0.1μM; 0.3μM; 1μM; 3μM 및ㄴ 10μM. 저장 용액을 10mM로 100% DMSO 중에서 신선하게 제조하였다.
표 34에 나타낸 프로토콜을 3회의 독립적 배양물에서 수행하였다. 각 배?瀆걀? 대해, 각 조건을 6회 수행하였다.
[표 34]
아밀로이드-β 중독 전 10분 또는 48시간에 사일로신을 세포에 첨가하였다. 아밀로이드-β 중독 후 48시간에 신경 생존도를 평가하였다. 염기성 섬유아세포 성장 인자(bFGF)를 양성 대조군으로서 사용하였다.
플레이트 1에 대해, 제7일에, 배지를 제거하고, 시험 화합물(상이한 농도로) 또는 bFGF를 10ng/㎖로 함유하는 신선한 배지로 대체하였다. 플레이트 2에 대해, 제9일에(중독 10분 전), 배지를 제거하고, 시험 화합물(상이한 농도로) 또는 bFGF를 10ng/㎖로 함유하는 신선한 배지로 대체하였다.
제9일에, 37℃에서 5일 미리 섬유화시킨 Aβ 1-40 펩타이드를 2개의 플레이트에서 5μM의 최종 농도로 첨가하였다.
Aβ 노출 2일 후(제11일), CellTiter96® 비-방사성 키트(MTT, Promega, Charbonnieres, 프랑스)를 이용하여 세포 대사 활성의 측정에 의해 세포 생존도를 평가하였다. CellTiter96® 비-방사성 분석은 테트라졸륨 염의 블루 포마잔 생성물로의 전환을 측정하는 비색 효소 분석 시스템이다. 배지를 제거하고, 세포를 1시간 동안 37℃에서 기질 용액을 함유하는 신선한 배지와 함께 인큐베이션시켰다. 용해화 용액을 첨가하고, 비-특이적 배경에 대해 570㎚ 및 630㎚에서 96-웰 플레이트 판독기(Multiskan EX, Thermo Fisher)를 이용하여 4시간 후에 가시광선 파장 흡광도 데이터를 수집하였다.
아밀로이드-β 손상에 대해 사일로신이 신경보호 효과를 발휘하는 것을 발견하였다. 아밀로이드-β 전에 10분 적용하였을 때, 사일로신 10μM은 신경 생존도를 증가시켰다(도 57). 아밀로이드-β 전에 48시간 적용하였을 때, 사일로신(0.3, 1, 3 및 10μM)은 또한 신경 생존도를 증가시켰다(도 58).
실시예 12: 인간 iPSC-유래 뉴런의 배양물에서 신경돌기 성장에 대한 사일로신 효과를 연구하는 시험관내 시험
인간 iPSC-유래 뉴런 배양물에 대해 사일로신의 신경영양 효과를 시험하였다. 두 파라미터를 평가하였다: 뉴런당 신경돌기의 평균 수, 및 뉴런당 평균 총 신경돌기 길이. 간단히 말하면, 뉴런 네트워크를 생성하기 위해 뉴런은 이들 사이에 물리적 연결을 확립한다. 뉴런이 나타내는 미분지말단이 복잡할수록, 이웃하는 뉴런과의 뉴런 네트워크를 생성할 가능성이 더 많다.
동결보존된 iCell 뉴런을 해동시키고, Cellular Dynamics International 지침에 따라 플레이팅하였다. 세포 플레이팅 2시간 후에 약학적 처리를 수행하였다. 세포를 37℃에서 5% CO2-95% 공기 분위기로 습윤화된 인큐베이터에서 유지하였다.
배양 배지에서 최종 농도의 1000배(1000X 농도)의 100% DMSO 중에서 사일로신의 저장액을 준비하였다.
표 35에 나타낸 바와 같이 두 독립적 배양물에서 실험을 수행하였다. 각 배?瀆걀? 대해, 각 조건을 6회 수행하였다.
[표 35]
각 플레이트는 두 가지 유형의 다른 실험 조건을 포함하였다: 비히클로 처리한 대조군 조건 및 뇌-유래 신경영양 인자(BDNF)로 처리한 배양물.
플레이트 1 및 2: 세포를 3가지 상이한 농도의 사일로신으로 처리하였다: 0.03μM, 0.1μM, 0.3μM. 저장 용액을 10mM로 100% DMSO 중에서 신선하게 제조하였다. BDNF를 동시에 사용하였다.
플레이팅 10일 후에, 배양물을 PBS(인산염 완충 식염수)(4%, Sigma) 중 파라폼알데히드로 고정시켰다. 이어서, 세포를 연속해서 침투시키고, PBS(3%의 BSA를 함유)로 포화시키고 나서, 0.5%의 BSA(소 혈청 알부민)를 함유하는 PBS 중 1/10 000으로 항-베타 III 튜불린 항체(Sigma)와 함께 1시간 동안 인큐베이션시켰다. 세포를 처음 세척하고, 이어서, 0.5%의 BSA를 함유하는 PBS 중 1/1000으로 희석한 AF488(Invitrogen A11001)과 결합된 염소 항-마우스 항체와 함께 1시간 동안 인큐베이션시켰다. 최종적으로, 핵을 0.5%의 BSA를 함유하는 PBS 중 1/1000으로 DAPI 1㎎/㎖로 염색한다. 이들을 PBS로 린스한 후에, 플레이트를 막으로 덮고, 신경돌기 네트워크를 시험하고, High-Content Screening (CellInsight, Thermo Scientific)를 이용하여 분석하였다.
Sholl 방법(Bird & Cuntz, 2019)을 이용하여 뉴런당 신경돌기의 평균 수 및 뉴런당 총 신경돌기 길이의 평균을 사용하여 신경돌기 성장의 평가를 수행하였다. (도 59A, 도 59B, 도 60A, 도, 60B 참조).
도 59A에 나타낸 바와 같이, 사일로신 0.03μM로 제0일(플레이팅한 날)에 처리한 뉴런은 신경돌기의 평균 길이의 유의미한 증가를 나타내었다. 도 59B에 나타낸 바와 같이, 사일로신 0.03μM로 제3일에 처리한 뉴런은 뉴런당 신경돌기 수와 신경돌기의 평균 길이 둘 다의 증가를 나타내었다(도 60B). 또한, 사일로신 0.1μM은 신경돌기 길이를 증가시켰다.
실시예 13: 스코폴라민-유도 인지 기능장애 마우스 모델에서 실로사이빈 효과를 연구하는 생체내 시험
인지기능장애는 신경인지 장애, 예컨대, 알츠하이머 및 파킨슨병뿐만 아니라 주의력 결핍 장애, 및 자폐 스펙트럼 장애를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 기타 장애에서 보인다. 본 연구에서, 스코폴라민에 의해 마우스에서 인지 결함이 유도되었다. 도네페질, 알츠하이머병을 갖는 환자에 대해 처방된 치료제를 양성 대조군으로서 사용하였다. T-자형 미로에서 생성된 자발적 변경의 수에 의해 작업 기억을 평가하였다. 동물에 의해 나타나는 더 자발적인 변경은 더 양호한 작업 기억 수행으로서 해석된다(Spowart-Manning & van der Staay, 2004).
이 시험은 동물의 2개의 별개의 코호트로 나누었다: (1) 시험 1시간 전에 실로사이빈으로 전처리(표 36); (2) 시험 24시간 전 실로사이빈으로 전처리(표 37). 각 코호트에 대해, 60마리 수컷 CD-1 마우스(4 내지 5주령)를 사용하였다. 이들을 6개의 상이한 실험군/코호트(그룹당 10마리 동물)에 무작위로 분포시켰다.
[표 36]
[표 37]
실로사이빈을 상기 표에 약술한 바와 같이 1, 3 또는 10㎎/㎏으로 투여하였다. 마우스에 대한 경구 투약 용적은 10㎖/㎏이었다. 시험 물질에 대한 비히클은 식염수(0.9% NaCl)였고, 시험 제형은 식염수(0.9% NaCl)를 이용하여 제조하였다.
실로사이빈을 단일 용량으로서 투여하였다. T-자형 미로 시험 후 1시간 또는 24시간에 치료를 수행하였다. 0.03㎎/㎖ 농도로 식염수 중에서 도네페질(도네페질 염산염)을 제조하고, T-자형 미로 시험 전 1시간에 10㎖/㎏의 투약 용적으로 p.o.로 제공하였다. 도네페질의 용량은 0.3㎎/㎏이었다. 0.1㎎/㎖ 농도로 식염수 비히클 중에서 스코폴라민(스코폴라민 염산염)을 제조하고, T-자형 미로 시험 시작의 30분 전에 10㎖/㎏의 투약 용적으로 i.p.로 제공하였다. 스코폴라민의 용량은 1㎎/㎏이었다.
T-자형 미로는 2가지 선택 아암 및 정사각형 중앙에 장착된 1가지 시작 아암으로 이루어진다. 강제 선택 교체 작업 동안 특정 아암에 가깝게 슬라이딩 도어를 제공한다. 시험 동안, 동물 취급 및 작업자의 가시성을 가능한 최소화하였다.
실험은 한 개의 단일 세션으로 이루어지며, 하나의 "강제-선택" 시험으로 시작한 후에 14개의 "자유-선택" 시험이 이어졌다. 제1 "강제-선택" 시험에서, 동물을 시작 아암에서 5초 동안 가둬둔 후에, 슬라이딩 도어를 닫음으로써 좌측 또는 우측의 목표 아암을 막아둔 채로 풀어주었다. 이후에, 동물은 미로 아암을 탐색하였고, 시작 위치로 복귀하였다. 시작 위치로 동물이 복귀한 직후에, 좌측 또는 우측 목표 도어를 개방하고, 좌측 아암과 우측 목표 아암 사이에서 자유롭게 선택할 수 있다("자유 선택" 시험). 모두 4개의 발을 아암에 위치시켰을 때 동물은 아암에 들어간 것으로 간주하였다. 세션을 종결시키고, 14개의 "자유-선택" 시험을 수행하거나 10분이 경과되었을 때, 어느 것이든 먼저 일어난 경우에 즉시 동물을 미로에서 제거하였다.
알코올(70%)을 이용하여 각 동물 사이에 장치를 청소하였다.
자발적 변경 백분율을 자발적 변경의 수를 14가지의 가능한 자유 선택으로 나눈 것으로서 계산하였다. 실로사이빈(1, 3 또는 10㎎/㎏), 비히클, 또는 도네페질(조건 둘 다에서 T-자형 미로 검사의 1시간 전에 투여함) 투여 후 1시간 또는 24시간에 T-자형 미로 검사를 수행하였다.
시험 1시간 전에 투여하였을 때, 10㎎/㎏ 실로사이빈은 대조군 동물(스코폴라민 단독으로 처리한 동물)과 비교할 때 인지수행의 개선을 나타내었다(도 61). 시험 24시간 전에 투여하였을 때, 1㎎/㎏ 및 10㎎/㎏ 실로사이빈은 대조군 동물(스코폴라민 단독으로 처리한 동물)과 비교할 때 인지수행의 개선을 나타내었다(도 62).
실시예 14: 변성 시험을 이용하여 마우스에서 연령-유발 인지결손에 대한 실로사이빈 효과를 연구하는 생체내 시험
실로사이빈의 전-인지 효과를 평가하기 위해 노령 마우스에 실로사이빈을 투여하였다. 인지는 노령 동물에서 자연적으로 손상되며, T-자형 미로에서 자발적인 변성 작업에 의해 평가하였다. 본 명세서에서 사용하는 양성 대조군인 도네페질은 인지 상승제(enhancer)이며, 노령의 마우스로부터의 인지기능장애를 구제한다.
시험을 두 코호트로 나누었다. 제1 코호트를 실로사이빈 처리 후 1시간 및 1주에 시험하고(표 38), 제2 코호트는 실로사이빈 처리 후 24시간에 시험하였다(표 39). 60세의 수컷 C57Bl6 마우스(12개월령) 및 10마리의 수컷 C57Bl6 마우스(2개월령)을 코호트마다 사용하였다. 이들을 상이한 실험군(그룹당 10마리 동물)에 무작위로 분포시켰다.
[표 38]
[표 39]
실로사이빈은 1 또는 3㎎/㎏ I.P.으로 투여하고, 마우스에 대한 투약 용적은 10㎖/㎏이다. 시험 물질에 대한 비히클은 식염수(0.9% NaCl)였고, 시험 제형은 식염수(0.9% NaCl)를 이용하여 제조하였다.
실로사이빈을 단일 또는 반복(7회 주사) 요법으로 투여하였다. 상이한 실험군에 걸쳐 치료 및 조작의 수를 조화시키기 위해, 실로사이빈의 단일 용량 투여 전 비히클의 6회 주사를 수행하였다. 총 3주 동안 3일마다 반복 주사를 수행하였다.
T-자형 미로는 2가지 선택 아암 및 정사각형 중앙에 장착된 1가지 시작 아암으로 이루어진다. 강제 선택 교체 작업 동안 특정 아암에 가깝게 슬라이딩 도어를 제공한다.
시험 동안, 동물 취급 및 작업자의 가시성을 가능한 최소화하였다. 실험은 한 개의 단일 세션으로 이루어지며, 하나의 "강제-선택" 시험으로 시작한 후에 14개의 "자유-선택" 시험이 이어졌다. 제1 "강제-선택" 시험에서, 동물을 시작 아암에서 5초 동안 가둬둔 후에, 슬라이딩 도어를 닫음으로써 좌측 또는 우측의 목표 아암을 막아둔 채로 풀어준다. 이후에, 동물은 미로 아암을 탐색하였고, 시작 위치로 복귀하였다. 시작 위치로 동물이 복귀한 직후에, 좌측 또는 우측 목표 도어를 개방하고, 좌측 아암과 우측 목표 아암 사이에서 자유롭게 선택할 수 있다("자유 선택" 시험). 모두 4개의 발을 아암에 위치시켰을 때 동물은 아암에 들어간 것으로 간주하였다. 세션을 종결시키고, 14개의 "자유-선택" 시험을 수행하거나 10분이 경과되었을 때, 어느 것이든 먼저 일어난 경우에 즉시 동물을 미로에서 제거하였다. 알코올(70%)을 이용하여 각 동물 사이에 장치를 청소하였다.
자발적 변경 백분율을 자발적 변경의 수를 14가지의 가능한 자유 선택으로 나눈 것으로서 계산하였다.
T-자형 미로 시험을 2개 시점에 수행하였다: 제1 코호트에 대해 마지막 치료의 1시간 및 1주 후에 각각 그리고 제2 코호트에 대해 마지막 치료 후 24시간에.
실로사이빈은 시험 1시간 전에 치료하였을 때(1 및 3㎎/㎏, 단일 투여와 만성 투여 둘 다) 노령 마우스에서 발생된 인지기능장애를 구제하였다. 도 63 참조. 시험 24시간 전에 치료하였을 때, 실로사이빈은 또한 인지기능장애(3㎎/㎏ 만성 용량)를 구제하였다. 도 64 참조.
3㎎/㎏ 실로사이빈의 만성 투여는, 시험 1주 전에 치료하였을 때(1 및 3㎎/㎏, 단일 투여와 만성 투여 둘 다) 노령 마우스에서 발생된 인지기능장애를 장기 지속 방식으로 구제하였다. 도 65 참조.
실시예 15: 인간에서의 빠른 시각적 정보 처리 작업
인지 가공에 대한 실로사이빈 효과를 평가하기 위해, 건강한 참여자에서 실로사이빈을 시험하는 임상 시험을 수행하였다. 배타적으로는 아니지만, ADHD 및 자폐 스펙트럼 장애에서뿐만 아니라 신경인지 장애, 예컨대, 알츠하이머 및 파킨슨병에서 시각 정보 처리 결함이 발견된다. 총 89명의 건강한 참여자를 위약(n = 29), 10㎎ 실로사이빈(n =30) 또는 25㎎ 실로사이빈(n = 30)의 단일 경구 투여를 받도록 무작위화하였다. 참여자를 투여 후 최대 28일 동안 추적하였다. 지속적 주의의 민감한 척도인 빠른 시각적 정보 처리(RVP)를 투약 전(제0일): 선별 동안(-제2일) 및 기준선(-제1일)에서 2회 평가하였다. 이어서, 참여자를 약물 투여 후 RVP에 대해 시험하였다: 제7일 및 제28일.
RVP는 반응 정확도, 표적 민감도 및 반응 시간의 척도를 제공한다. 작업 동안, 스크린 중앙에 백색 박스가 나타나며, 한 자리 숫자가 분당 100자리의 속도로 의사-무작위 순서로 나타난다. 대상체는 일련의 3-자리 표적 시퀀스(예를 들어, 3-5-7; 2-4-6; 4-6-8)를 검출하여야 하고, 이들이 시퀀스의 마지막 숫자를 보았을 때, 스크린 하부의 버튼을 터치함으로써 응답한다. 9개의 표적 시퀀스가 매분 나타난다.
RVP A 프라임(RVPA)은 RVP의 주요 결과 척도이며, 여기서, A'(A 프라임)은 반응 경향과 상관없이 표적 시퀀스(3개 숫자의 스트링)에 대한 대상체 민감도의 단일 검출 척도이다(예상 범위는 0.00 내지 1.00이고; 나쁨 내지 양호함임). RVPA 점수가 높을수록 더 양호한 수행을 나타내며, 이는 대상체가 표적 시퀀스를 검출하는 데 양호하다는 것을 입증한다.
최소제곱법(LS) 평균 차이의 분석은 제28일에 위약 그룹으로부터 실로사이빈 처리군(10㎎ 및 25㎎)의 유의미한 분리를 나타내었다(10㎎ LS 평균 차이 0.01096, p-값 ~ 0.0376, 25㎎ LS 평균 차이 0.01225, p-값 ~ 0.0234). 위약과 비교되는 LS 평균의 차이를 표 40에 요약하고, 도 9M에 도시한다.
[표 40]
실시예 16: 중뇌 뉴런 배양물에 대해 6-하이드록시도파민(6-OHDA)에 의해 유도되는 손상에 대한 사일로신의 효과
중뇌 뉴런 배양물에 대해 6-OHDA-매개 손상에 대한 사일로신의 신경보호 효과를 연구하였다.
랫트 배아 중뇌 세포의 1차 배양물을 96-웰 플레이트 상에서 플레이팅하였다. 세포를 37℃에서 5 % CO2로 유지하였다. 배지의 절반을 제2일에 바꾸었다.
제6일에, 배양 배지를 제거하고, 사일로신(0.03μM, 0.1μM, 0.3μM, 1μM, 3μM 또는 10μM), 음성 대조군(도 10에서 식염수 비히클, 표지된 대조군), 또는 양성 대조군(뇌-유래 신경영양 인자(BDNF) 및 아교세포-유래 신경유래 인자(GDNF)))을 함유하는 배지로 대체하였다. 1시간 후에, 15μM 6-OHDA를 48시간 동안 첨가하였다.
제8일에, 타이로신 하이드록실라제 양성 뉴런의 수를 결정하기 위해 면역검출을 사용하였다.
6-OHDA 중독의 48시간 후에 뉴런 생존도를 평가하고, TH(타이로신 하이드록실라제) 양성 뉴런의 수로 측정하였다. 화합물 6-OHDA는 구체적으로 도파민작용성 뉴런을 사멸시켜, 파킨슨병의 세포 병리 생태학을 모방한다. 6-OHDA의 투여 1시간 전에 투여하였을 때, 1μM, 3μM 및 10μM의 사일로신은 뉴런 생존도를 증가시켰고, 이는 사일로신이 6-OHDA 유발 뉴런 손상에 대해 보호적이라는 것을 시사한다(도 10). 이 결과는 실로사이빈의 활성 대사물질인 사일로신이 도파민 작용성 뉴런에 대해 뉴런 보호 효과를 나타내며, 이의 퇴행은 파킨슨병 병리학에서 중심이 된다는 것을 나타낸다. 각 웰에 대한 결과를 대조군 조건 하에 타이로신 하이드록실라제 양성 세포 밀도를 100%까지 설정함으로써 백분율로서 표현하였다. 각 조건에 대한 결과를 4개의 독립 배양물로부터의 평균(± S.E.M.)으로서 보고하였다.
실시예 17: 6-OHDA-유발 파킨슨병 모델에서 실로사이빈 효과의 생체내 연구
동물에서 도파민 작용성 뉴런의 고갈을 유발하는 파킨슨병의 파킨슨병의 6-OHDA 모델에 대한 실로사이빈 효과를 연구하였다.
60마리의 수컷 스프래그 돌리 랫트를 5개의 상이한 실험군에 분포시켰다(12마리 동물/그룹). 표 41은 실험군에 대한 랫트의 배정을 나타낸다.
[표 41]
1.5㎕의 6-OHDA(열 및 광 노출을 방지하도록 식염수 중에 용해시킨 0.1% 아스코르브산 중의 2㎍/㎕)를 우측 안쪽앞뇌다발에 2개의 주사 부위로 주사하였다(총 주사 용적 3㎕). 비히클 또는 실로사이빈 처리(1㎎/㎏, 3㎎/㎏, 또는 10㎎/㎏)를 표 41에 약술하는 바와 같이 투여하였다. 처리는 수술 다음날 또는 수술 후 4일부터 시작해서 3주 동안 3일마다 투여하였다. 비히클은 0.9% 멸균 식염수 용액이었다.
6-OHDA 주사 4주 후, 각각의 랫트를 2미터 길이의 나무 평균대에 두고, 4개의 50㎝ 분절으로 나누고, 바닥 위 80㎝로 상승시키고, 이를 한 쪽 단부 상에서 홈 케이지와 접촉시켜 감각운동 협응 평가를 수행하였다. 모든 랫트를 다음의 프로토콜에 따라 훈련시켰다. 제1 세션(제1일)에, 랫트를 평균대에 두고, 5회 연속적 경우에 목표 박스(즉, 이들의 홈 케이지)로부터 50㎝의 거리를 둔다. 다음 세션(제2일)에, 랫트를 목표 박스로부터 연속해서 50, 100, 150 및 200㎝ 떨어진 곳에 두고, 각 거리에 대해 한 번의 실행만을 허용하였다. 제3 세션(제3일)에, 랫트를 100㎝ 떨어진 곳에 2회 두고, 이어서, 목표 박스로부터 200㎝ 떨어진 곳에 2회 둔다. 제4 세션(제4일)에, 랫트를 3연속 실행을 위해 200㎝ 거리를 두고 위치시켰다. 다음 날, 모든 랫트를 제4 세션에서와 같이 3연속 실행에 대해 시험하고, 이들의 수행을 등급화하였다. 평균대의 각각의 사실상 50㎝ 분절에 대해, 실험자는 평균대 윗면 상에서 랫트가 모든 발로 분절을 횡단할 때 분절당 1점으로 운동 행동을 등급화하였다. 대조적으로, 랫트가 미끄러지거나, 기능의 측면 상에 이의 발을 두거나, 평균대로부터 떨어지는 각 분절에 대해 0점을 부여하였다. 3회 실행 점수를 더함으로써 전체 점수를 계산하고(최대 점수 = 12, 즉, 각 시행에 대해 4회), 각 실행 간의 간격은 5초였다. 또한, 시험 시작 후 120초 이내에 움직이지 않은 랫트는 운동 개시의 지연이 있는 것으로 간주하였다(사지 운동불능). 사지 운동불능을 갖는 랫트의 수를 계수하였다.
평균대 보행 검사에 대해 동물의 감각운동 기능을 평가하기 위해 3가지 파라미터를 평가하였다: 보행 기능(즉, 동물이 적절하게 보행하고 있는지, 또는 비틀거리는지 여부), 횡단되는 분절의 수 및 막대를 가로지르는 횡단 시간. 1㎎/㎏ 실로사이빈 또는 10㎎/㎏ 실로사이빈에 의한 처리는 동물에 의해 횡단되는 분절 수를 유의미하게 증가시켰다(도 12). 10㎎/㎏ 실로사이빈에 의한 처리는 횡단되는 분절 수와 보행 점수의 조합에 의해 나타나는 바와 같이 동물의 일반적인 신체 상태를 개선시켰다(도 11, 도 13). 또한, 10㎎/㎏ 실로사이빈에 의한 처리는 평균대를 따라서 이동하는 데 필요한 시간을 감소시켰다(도 14).
실시예 18: 할로페리돌-유도 강경증 모델에 대한 실로사이빈 효과의 생체내 연구
마우스에서 실로사이빈의 잠재적 무동작 방지 효과를 연구하였다. 실로사이빈(1㎎/㎏, 3㎎/㎏ 또는 10㎎/㎏), 클로스티릴 카페인(CSC) 또는 비히클을 할로페리돌 투여의 1시간, 24시간 또는 1주 전에 투여하였다.
할로페리돌 투여 후, 각 마우스에 강경증 시험을 투여하였다. 시험 동안, 마우스의 앞다리를 강경증 장치에 두었다. 대기시간을 마우스가 테이블 상에 앞다리를 두는 데 필요한 시간으로서 정의하였다. 컷 오프 시간을 3분으로 설정하였다. 할로페리돌 주사 후 270분 동안 45분마다 강경증을 평가하였다.
시험 1시간 전에 동물을 처리하였을 때, 1㎎/㎏ 실로사이빈 및 3㎎/㎏ 실로사이빈 투여는 할로페리돌 단독으로 처리한 동물과 비교할 때 평균 하강 대기시간을 유의미하게 감소시켰다(도 15). 1㎎/㎏ 실로사이빈에 의한 처리는 시험 종료 시(할로페리돌 주사 후 270분) 할로페리돌 단독으로 처리한 그룹과 비교할 때 하강 잠재기의 감소를 야기한다(도 16). 3㎎/㎏ 실로사이빈에 의한 처리는 할로페리돌 주사 후 225분부터 계속 할로페리돌로 처리한 그룹과 비교할 때 하강 잠재기의 유의미한 감소를 야기하였다(도 16). 10㎎/㎏ 실로사이빈에 의한 처리는 할로페리돌 주사 후 180분부터 계속 할로페리돌 단독으로 처리한 그룹과 비교할 때 하강 잠재기의 유의미한 감소 보여준다(도 16).
동물을 시험 전에 실로사이빈으로 치료하였을 때, 실로사이빈으로 처리한 3개 그룹(1, 3 및 10㎎/㎏)은 유의미하게 감소된 할로페리돌-유발 강경증(각각 실로사이빈 1, 3 및 10㎎/㎏으로 90초, 60초, 75초)을 나타내었다(도 17). 3㎎/㎏ 실로사이빈에 의한 처리는 할로페리돌의 투여 후 45분에 시작해서, 시험 종료(270분)까지 지속되는 하강 잠재기의 조기 및 지속적 감소를 유발하였다(도 18). 효과는 양성 대조군 CSC에 의해 관찰된 것과 유사하였다. 1㎎/㎏ 또는 10㎎/㎏ 실로사이빈에 의한 처리는 할로페리돌 투여 후 각각 135분 및 90분에 시작해서 강경증에 대한 지연된 긍정적 효과를 제공하였다(도 18). 그룹 둘 다에 대한 시험 종료까지 이점은 지속되었다.
시험 1주 전에 치료하였을 때, 3㎎/㎏의 실로사이빈은 하강 시간 잠재기의 유의미한 감소를 초래한다(도 19). 3㎎/㎏ 실로사이빈에 의한 처리는 할로페리돌 투여 후 224분부터 계속 할로페리돌 단독으로 처리한 그룹과 비교할 때 하강 잠재기의 유의미한 감소를 야기하였다(도 20).
실시예 19. CCK-유발 공포 불안감에 대한 실로사이빈 효과의 생체내 연구
예를 들어 알츠하이머병 및 파킨슨병과 관련된 한 가지 동반이환은 불안감이다. 본 연구의 목적은 콜레시트토키닌 테트라펩타이드(CCK-4)를 이용하여 공포 불안감 유도 후 랫트에 대한 실로사이빈의 잠재적 항-공포/불안완화 효과를 연구하는 것이다. CCK-4의 말초 투여는 랫트에서 불안감의 높은 십자형-미로(EPM) 모델에서 불안유도 유사 작용을 야기한다. 실로사이빈(1㎎/㎏, 3㎎/㎏ 또는 10㎎/㎏) 또는 식염수 비히클을 EPM 시험 투여의 2시간 또는 24시간 전에 랫트에게 투여하였다. 다이아제팜(양성 대조군)을 EPM 시험 1시간 전에 랫트에게 투여하였다. CCK-4를 EPM 시험 30분 전에 0.2㎎/㎏의 용량으로 투여하였다.
EPM 시험은 Plexiglas로 덮인 PVC 미로를 사용하였고, 4개의 동일한 탐색적 아암(21×8㎝)으로 다시 나누었으며, 이는 모두 작은 플랫폼(8×8㎝)으로 상호 연결되었다. 장치를 바닥 위 59㎝에 두었다. 2개의 아암을 개방하고, 나머지 2개는 벽(높이: 21㎝)으로 폐쇄시켰다. CCK-4의 투여 후에, 랫트를 폐쇄 아암 반대편 플랫폼에 두었다. 각 아암에서 입구의 수 및 소모된 시간을 5분의 기간 동안 기록하였다. 이의 4개의 발을 아암에 위치시켰을 때 동물은 아암에 들어간 것으로 간주하였다.
EPM 시험 2시간 전에 1, 3 및 10㎎/㎏의 실로사이빈의 투여는 비히클과 비교할 때 개방 아암에 들어간 수 및 소모된 시간의 유의미한 증가를 야기하였다(도 21). EPM 시험 24시간 전에 3 및 10㎎/㎏의 실로사이빈의 투여는 비히클과 비교할 때 개방 아암에 들어간 수 및 소모된 시간을 유의미하게 증가시켰다(도 22).
실시예 20. 생체내 모델에서 구슬 파묻기(MB) 시험에 대한 실로사이빈의 효과
본 연구의 목적은 구슬 파묻기 시험에 대한 상이한 용량의 실로사이빈 효과를 시험하는 것이었다.
마우스에 플루옥세틴에 대한 비히클(비히클 FL, 10㎖/㎏으로 0.9% NaCl, 그룹 1), 플루옥세틴(10㎎/㎏, 그룹 2), 실로사이빈에 대한 비히클(비히클 PS, 10㎖/㎏으로 0.9% NaCl, 그룹 3) 또는 실로사이빈(1㎎/㎏, 3㎎/㎏, 10㎎/㎏ IP; 그룹 4, 각각 5 및 6) 중 하나를 복강내로 투여하였다. 마우스는 약물 투여 후 30분(비히클 FL 및 플루옥세틴) 또는 1시간(비히클 PS 및 실로사이빈)에 MB 시험을 1회 받았다.
동물은 유리 구슬이 침구에 균일한 줄로 배열된 5㎝의 목재 칩 침구를 포함하는 투명한 케이지에 개별적으로 두었다. 사용한 구슬의 수는 20개였다. 각 동물은 케이지에 30분의 기간 동안 둔 후에 이를 제거하고, 파묻힌 구슬의 수를 기록하였다. 파묻힌 구슬은 75% 초과가 침구로 덮인 것으로 간주한다. 구슬 파묻기는 불안감-관련 또는 반복적인 강박-유사 행동(OCD, 자폐 스펙트럼 장애, 또는 섭식 장애, 예컨대, 식욕부진에서와 같음)으로 해석한다. 파묻힌 구슬의 수가 클수록 강박증 정도가 높다. 두명의 맹검 실험자가 구슬을 계수하고, 데이터는 두 계수의 평균 점수를 나타낸다.
일단 구슬 평가가 완료되면, 마우스를 골라내었다. 처리군을 대조군과 비교함으로써 데이터를 분석하였다(그룹당 n=9마리 마우스). 비히클 FL 및 플루옥세틴 그룹으로부터의 데이터를 평균 ± S.E.M.으로서 표현하고, 독립 표본 t-검증을 이용하여 통계적으로 분석하는 한편, 비히클 PS 및 실로사이빈 그룹으로부터의 데이터를 일원 ANOVA 및 Tukey 교정 검정을 이용하여 통계적으로 분석하였다.
도 23에 나타낸 바와 같이, 가장 고용량의 실로사이빈(10㎎/㎏)은 치료 후 1시간에 비히클 대조군과 비교되는 마우스에 의해 파묻힌 구슬의 수를 유의미하게 감소시켰다(비히클 PS, ##p < 0.001). 구슬 파묻기에 대한 가장 고용량의 실로사이빈의 효과는 플루옥세틴, 선택적 세로토닌 재흡수 저해제의 효과와 유사하였다(***p < 0.0001).
실시예 21: 사회적 및 반복적 행동에 대한 실로사이빈 효과를 평가하는 생체내 연구
본 연구의 목적은 사회적 의사소통 결여 및 반복적 행동의 존재가 ASD의 두 핵심 영역을 나타낸다는 것을 고려하여, ASD의 잘 확립되고 잘 입증된 발프로산(VPA) 마우스 모델에서 실로사이빈의 전-사회적 효과뿐만 아니라 과도한 자기-그루밍과 같은 반복적 행동을 감소시키는 이의 능력을 연구하는 것이었다. 22마리의 동물을 VPA로 처리하였고, 야생형 대조군으로서 작용하는 22마리 동물(n = 22)은 야생형 대조군이었다. VPA 마우스 중에서, 10마리의 동물은 수컷이고, 12마리는 암컷이었다. 야생형(대조군) 중에서, 11마리 동물은 수컷이고, 11마리는 암컷이었다. 또한, 4마리 수컷 동종 마우스 및 4마리 동종 마우스를 시험 마우스와 상호작용하는 데 사용하였다.
야생형 마우스와 VPA 마우스를 둘 다 3개 그룹으로 분리시켰다. 야생형 마우스는 비히클(식염수, n = 6), 1㎎/㎏ 실로사이빈(n = 8) 또는 3㎎/㎏ 실로사이빈(n = 8) 중 하나를 받았다. VPA 마우스는 식염수(n = 7), 1㎎/㎏ 실로사이빈(n = 7) 또는 3㎎/㎏ 실로사이빈(n = 8) 중 하나를 받았다.
제1일 내지 제3일에, 마우스를 10분 동안 1일당 1회 3개의 챔버 장치에 적응시켰다. 시험 마우스를 중앙 챔버의 중간에 한 번에 한 마리씩 넣고, 10분 과정에 걸쳐 모두 3개의 챔버를 자유롭게 탐색하였다. 동종 마우스를 10분 동안 장치 안쪽의 컵 내부에 넣었다. 모든 적응 세션을 비디오로 기록하였다.
제3일에, 마우스에 1 용량의 비히클, 1㎎/㎏ 실로사이빈, 또는 3㎎/㎏ 실로사이빈을 투여하였다.
벽에 투명한 붉은색 아크릴 시트 및 바닥에 무광 흰색 플라스틱 시트를 사용하여 첫 번째 실험장 장치를 구축하였다. 장치의 총 내부 치수는 60×40×20㎝였다. 도어 컷-아웃이 있는 2개의 투명한 적색 아크릴 시트를 내벽으로 사용하여, 전체 공간을 3개의 20㎝×40㎝ 챔버로 나누었다. 챔버 사이의 구멍을 벽과 동일한 재료로 만들어진 힌지 도어로 폐쇄하고, 벽의 상부 가장자리에 고정된 코드로 들어 올린 채로 두었다. 벽 및 바닥 플레이트를 3D-인쇄 베이스 홀더 및 코너의 금속 평균대 위에 장착하였다. 좌측 챔버와 우측 챔버의 중앙에 위치된 2개의 원통형 컵은 2개의 3D-인쇄 고리에 의해 제자리에 놓인 균일한 간격의 수직 투명 플라스틱 막대를 포함하였다.
첫 번째 실험장 장치에 대한 변형을 포함한 제2 실험장 장치를 또한 구축하였다. 유사한 치수 및 재료의 벽 및 바닥 플레이트는 기둥 없이 3D-인쇄 베이스 홀더에 의해 제자리에 놓였다. 2개의 제거 가능한 아크릴 직사각형 시트를 필요한 경우 도어에 가깝게 세퍼레이터로서 사용하였다. 제1 실험장의 컵을 하부 절반에 막대형 컷 아웃이 있는 투명한 아크릴 원통의 컵으로 대체하였다.
설정 버전 둘 다에 대해, CCD 카메라를 장치의 약 1미터 위에 위치시켰다. 설정 조명은 어두웠고, 비디오 녹화를 위해 근적외선광을 사용하였다.
3-챔버 시험: 제4일에, 실로사이빈 또는 비히클 투여 24시간 후, 10분 적응(후속 시험 동안 동종 동물이 위치된 컵이 있음)을 처음 완료하였다. 이 직후에, 익숙하지 않은 마우스(이방인 1)를 사회성의 10분 3-챔버 평가를 위해 챔버 중 하나에 더하였다.
사회적 새로움 선호도(Social Novelty Preference) 시험: 10분의 3-챔버 사회성 시험 직후에, 친숙한 마우스와 비교하여 신규한 이방인 마우스를 포함하는 챔버에서 시간을 보내는 것에 대한 선호도를 정량화하기 위해 각 마우스를 세 번째 10분 세션에서 추가로 시험하였다. 시험 사이의 2분 간격 동안, 새로운 익숙하지 않은 마우스를 사전 10분 세션 동안 비어있는 컵에 넣었다. 시험 마우스는 처음의, 이미-연구한 익숙한 마우스(이방인 1)와 신규한 익숙하지 않은 마우스(이방인 2) 중에서 선택하였다. 전체 34분의 실험을 비디오 녹화하였다.
자기-그루밍 반복적 행동: 실로사이빈 또는 식염수 투여 후 24시간인 시험일(제4일)에 적응 기간 동안 총 10분 동안 각 처리군의 자기-그루밍 행동을 2분간 빈(bin)에서 분석하였다. 특히, 비히클(n = 3) 및 1㎎/㎏ 실로사이빈(n = 3)으로 처리한 추가 3마리의 VPA 동물을 이 분석에 포함시켰다. 각 동물이 받는 치료에 대해 자기-맹검인 훈련된 실험자가 자기-그루밍 행동을 측정하였다. 휴대용 스톱워치를 이용하여 비디오에서 수동으로 총 자기-그루밍 시간(모두 신체 영역에 대해)을 기록하였다.
데이터 분석: MatLab-기반 추적 및 분석 소프트웨어인 OptiMouse를 이용하여 각 챔버에서 소모한 시간을 분석하였다. 각 틀에서 시험 마우스 위치를 검출하는 이 소프트웨어는 각 챔버에서의 시간 정량화를 가능하게 하며, 히트맵의 형태로 위치 데이터를 나타낸다. 코와 코 상호작용은, 사회적 및 비사회적 컵과의 상호작용의 총 지속기간과 함께 눈 훈련을 받은 관찰자에 의해 수동으로 정량화하였다. 이원 분산분석(ANOVA)을 이용하여 분석을 수행하였다. 3-챔버 및 사회적 새로움 선호도 작업 각각에 대해 본페로니 사후 검정 및 LSD 사후 검정을 수행하였다. 자기-그루밍 반복적 행동에 대해, 대조군과 VPA 동물과 실로사이빈으로 처리한 VPA 동물 각각의 비교를 위해 독립 표본 t 검정 및 일원 ANOVA를 수행하였다. P 값 ≤ 0.05을 통계적으로 유의미한 것으로 간주하였다.
1㎎/㎏ 실로사이빈 또는 3㎎/㎏ 실로사이빈 중 하나의 단일 투여 후, ASD의 설치류 모델인 VPA 마우스의 전-사회적 행동을 평가하기 위해 3-챔버 작업을 수행하였다. 실로사이빈의 투여 24시간 후에 3-챔버 작업에서 시험 동물과 동종(컵) 동물 사이의 총(코-코) 상호작용 시간으로서 전-사회적 행동을 평가하였다. 식염수로 처리한 VPA 마우스(도 31에서 VPA 식염수)는 예상한 바와 같이, 야생형 대조군과 비교할 때 유의미하게 감소된 총 상호작용 시간을 가졌다. 1㎎/㎏ 실로사이빈을 투여한 VPA 마우스(도 31에서 VPA PS 1㎎/㎏)는 식염수로 처리한 VPA 마우스(경향 수준)와 비교할 때 증가된 총 상호작용 시간에 의해 측정한 바와 같은 전-사회적 행동을, 식염수로 처리한 야생형 대조군 동물의 행동(도 31)에 대해 나타내었다.
3챔버 작업 직후에 사회적 새로움 선호도 검사를 수행하였다. 식염수로 처리한 VPA 마우스는 식염수로 처리한 야생형 동물과 비교할 때 총 상호작용 시간에 의해 평가한 바와 같이, 3 챔버 시험 장치에서 신규한 동물에 대해 감소된 선호도를 나타내었다(도 32). 1㎎/㎏ 실로사이빈으로 처리한 VPA 마우스는 익숙한 동물과 비교하는 신규한 마우스와의 유의미하게 증가된 총 상호작용 시간에 의해 평가한 바와 같이 사회적 새로움에 대해 더 강한 선호도를 나타내었다(도 32). 혼합-효과 모델(REML) 분석은 또한 신규한/익숙한 마우스에 대한 총 상호작용 시간의 비로서 표현할 때 사회적 새로움 선호도 행동에 대해 처리(실로사이빈)과 처리전(VPA) 사이의 강한 상호작용을 시사하며, 이는 통계학적 유의도에 대한 경향에 도달되었다(p값 = 0.059).
반복적 행동은 실로사이빈 또는 식염수의 투여 24시간 후 3-챔버와 사회적 새로움 선호도 작업 전 10분의 적응 기간에 총 자기-그루밍 시간으로서 평가하였다. 예상한 바와 같이, 식염수로 처리한 VPA 마우스는 야생형 대조군 동물과 비교할 때 총 자기-그루밍 시간이 증가되었다(도 33). 3㎎/㎏ 실로사이빈으로 처리한 VPA 마우스는 식염수로 처리한 VPA 동물에 비해 상당히 감소된 총 자기-그루밍 시간을 나타내었고, 이 행동을 야생형 대조군과 유사한 수준으로 감소시켰다(도 34). 혼합-효과 모델(REML) 분석은 또한 통계학적 유의도(p값 = 0.0613)에 거의 도달한 반복적 자기-그루밍 행동에 대해 처리(실로사이빈)와 처리 전(VPA) 사이의 강한 상호작용을 시사하였다.
실시예 22: 사회 인지 및 행동에 대한 실로사이빈의 급성 및 장기간 효과를 평가하는 건강한 지원자 연구
건강한 지원자에서의 이 인간 연구는 실로사이빈 투여 후 급성으로 그리고 장기간에 다양한 심리적 측정 및 뇌 측정을 평가하는 것을 목적으로 한다. 총 17명의 건강한 환각제-미경험 참가자를 포함하였다. 모든 참여자는 1㎎(제1 세션) 및 25㎎ 실로사이빈(제2 세션)의 용량으로 4주 간격을 둔 2회의 투약 세션을 받았고, 각 세션은 1일 후 통합 요법 세션이 이어졌다. 3회의 신경영상화 fMRI 세션을 수행하였다: 1㎎ 실로사이빈 세션 1일 전; 1㎎ 세션 후 4주/25㎎ 실로사이빈 세션 1일 전 및 25㎎ 세션 후 4주(주요 종점). 감정 처리 배터리(얼굴 표정 인식 작업; 감정 범주화 작업 및 감정 회상 작업을 포함) 및 사회적 유대감 척도를 포함하는 심리적 척도를 기준선에서, 1㎎ 및 25㎎ 실로사이빈 투약 세션 후 2주 및 4주에 참가자에 의해 완료하였다.
사회적 유대감은 보살핌, 존중, 사랑 및 대인관계의 기초를 형성하는 느낌을 포함하여 개인이 함께 모이고 다른 사람과 친밀함 및 유대감을 느끼는 경험의 척도이다. 사회적 유대감 척도는 잘 확인되며 확립되어 있고, 자기-투여되는 척도이다.
얼굴 표정 인식 작업(FERT)은 행복함, 놀람, 슬픔, 두려움, 분노 및 혐오감을 나타내는 것을 포함하여 다양한 얼굴 표정의 해석을 평가하였다. 다양한 강도로 각 표정의 예를 참가자에게 제시하고, 정답에 대한 반응 시간을 측정한다.
각각의 앞서 언급한 스캔은 90분이었고, 다음을 포함하였다:
(a)
1. 고해상도 해부 스캔(예를 들어, 피질골 두께를 측정하고 기능적 스캔을 등록하기 위함)
(b)
2. 확산 텐서 영상(DTI) 스캔(예를 들어, 백질의 분획 이방성을 측정하기 위함)
(c)
3. 눈을 감고 휴식 상태에서의 혈류 산소 수준(BOLD) 스캔(예를 들어, 휴식 상태 기능적 연결성(RSFC)을 측정하기 위함)
(d)
4. 음악을 들으면서 눈을 감곡 휴식 상태에서의 BOLD 스캔
(e)
5. 감정적 얼굴 패러다임(BOLD)
각 스캔에 대해 다른 형태의 얼굴을 사용하였으며, 이들의 제시 순서는 조건에 따라 균형을 이루었다.
사회적 유대감 척도 점수로 평가하는 바와 같은 사회적 유대감은 기준선에 비해 25㎎ 실로사이빈의 투여 2주 후에 유의하게 증가되었고, 이는 4주차에(경향 수준에서) 지속되었다(도 35). 반복 척도(RM) ANOVA(본페로니 보정)를 이용하여 분석을 수행하며, p값 <0.05는 유의한 것으로 여겼다.
참가자들은 기준선과 비교할 때, 25㎎의 실로사이빈 투여 4주 후에 얼굴 표정 인식에서 이 표정을 나타내는 얼굴에 대한 반응 시간으로 평가한 바와 같은 "혐오감" 표정을 인식하는 데 유의미하게 더 빨랐고, 이는 또한 매우 낮은 1㎎ 용량과 비교할 때 4주에 25㎎ 용량 그룹에서 유의미하게 감소되었다. (도 36). 반복 척도(RM) ANOVA를 이용하여 분석을 수행하며, p값 <0.05는 유의한 것으로 여겼다.
fMRI 스캐너에서의 감정적 얼굴 작업에서, 두려운 얼굴에 대해 기준선(경향 수준)에 비해 유의미하게 감소된(p < 0.01 **) 좌측 편도체 반응성이 관찰되었고, 이는 또한 매우 저용량의 1㎎ 실로사이빈 투여 후 4주에 비해 유의미하게 감소되었다(p < 0.01 **)(도 37). 1㎎과 25㎎ 실로사이빈 투여 4주 후에 행복한 얼굴에 대한 좌측 편도체 반응성은 기준선과 비교할 때 유의미하게 증가되었다(p < 0.01 **)(도 37). 반복 척도(RM) ANOVA를 이용하여 분석을 수행하며, p값 <0.05는 유의한 것으로 여겼다.
실시예 23: 수면-각성 장애에서 실로사이빈의 평가
실로사이빈이 수면-각성 장애, 및 수면 교란이 증상이거나 동반이환인 기타 장애를 치료할 수 있는지의 여부를 결정하기 위해, 다양한 용량의 실로사이빈을 동물 모델에서 시험하여 실로사이빈이 불면, NREM 및/또는 REM 수면뿐만 아니라 공통 뇌파(EEG) 주파수 대역에 효과를 갖는지를 결정하였다.
위스타-교토(Wistar-Kyoto: WKY) 랫트는 비정상적 행동, 호르몬, 신경화학뿐만 아니라 종종 우울증과 관련된 수면각성 특징을 나타낸다. WKY 랫트가 통상적인 모노아민-기반 항우울제 치료에 대해 감소된 민감성을 나타내기 때문에, 이들은 TRD의 모델로서 사용한다. WKY 랫트는 우울증 환자에서 통상적인 특징인 향상된 REM 수면을 나타내는 것으로 알려져 있다.
수컷(WKY) 랫트(200 내지 250g)에 일반적 마취(산소 중 2 내지 5% 아이소플루란) 하에 뇌파검사(EEG) 및 근전도 검사(EMG) 전극 및 원격측정 송신기를 이식하였다. 원격측정 송신기(HD-S02, Data Sciences International)를 복막강에 넣고, 송신기의 와이어는 EEG/EMG 전극으로서 작용하도록 근육벽을 통과시키고, 이어서, 두피에 피하로 통과시켰다. 두개골에 2개의 천공을 만들었다(전두-두정부 좌표; 브레그마(Bregma) + 2㎜ 전방부, 중간 +1.0㎜ 측부 및 람다 0㎜, +1.5㎜ 측부). 양의 EEG 전극을 전방부 천공에 부착하고, 음의 EEG 전극을 후방부 천공에 부착하였다. 전극 둘 다 적합한 접착제(사이아노아크릴레이트 겔, RS 성분)를 이용하여 제자리에 고정시켰다. 전극의 제2 세트를 EMG 전극으로서 작용하도록 목덜미 근육에 고정시켰다. 수술 후 회복 기간 동안(최소 7일), 랫트는 표준 수술 후 관리를 받고, 수술 전 체중으로 다시 증가될 때까지 실험 절차를 수행하였다.
동물은 이전 연구에서 사용하였기 때문에 연구 시작 시 약물-미경험이 아니었다. 두 연구 사이의 세척 기간의 길이는 3개월 초과였다.
동물을 12/12시간 명암 주기로 유지하였다. 연구일에, 동물을 기록 박스에 넣고, EEG/EMG, 운동활성뿐만 아니라 체온을 각 투약의 0.5시간 전에 그리고 24시간 후에 기록하였다. 모든 동물에 식염수 비히클을 처음 투약한 후에 24시간 후 약물 치료 중 하나를 투약하였다. 약물 치료는 피하(s.c.), s.c.)로 투여하는 케타민(5 및 10㎎/㎏) 및 실로사이빈(1, 3 및 10㎎/㎏); 복강내로(i.p.) 투여하였다.
광 개시의 2시간 후에 모든 치료를 투여하였다. 모든 동물은 매주 기준으로 용량을 상승시킴으로써 모든 치료 조건을 받았고, 약물 치료와 후속적 비히클 치료 사이에 6일의 세척 기간이 있었다.
Spike2 소프트웨어(CED, 영국 캠브리지에 소재)에 의한 각 치료 전 0.5시간과 치료 후 24시간에 EEG, EMG, 운동활성 및 체온 데이터를 획득하였다. EEG/EMG 신호를 증폭시키고, 아날로그 필터링하고(0.5 내지 100㎐), 디지털화하고(256㎐), 이어서, 디지털 필터링하였다(EEG: 0.5 내지 100㎐ 및 EMG: 5-100㎐).
후속적 EEG/EMG 기록을 SleepSign(Kissei Comtec, 일본에 소재)를 이용하여 10초 이포크(epoch)로 잠에서 깼을 때, 비-REM(NREM) 수면 또는 REM 수면으로서 자동으로 점수화하였다.
치료 후 0 내지 1시간, 1 내지 7시간 및 11 내지 19시간 기간에 걸쳐 기록한 EEG 데이터에 대해 전력 스펙트럼 분석을 수행하였다. 0.5 내지 100㎐의 고속 퓨리에 변환(해닝 윈도우, 0.5㎐ 분해능)에 의해 연속적 2초 이포크에 대해 EEG 전력 스펙트럼을 컴퓨터 계산하였다. 인공물(RMS의 5xSTD)이 있는 이포크를 버렸다. 데이터를 1㎐ 빈으로 제시하고, 빈을 이들의 상한으로 표시하였다.
통계학적 분석: 반복 측정 ANOVA 다음에 던넷 사후검정을 사용하여 상이한 처리군을 비교하였다(GraphPad, Prism 8).
본 연구에서, 실로사이빈(1㎎/㎏, 3㎎/㎏, 및 10㎎/㎏, i.p.)과 케타민(5㎎/㎏ 및 10㎎/㎏) 둘 다 용량-의존적 방식으로 REM 수면의 양을 감소시켰다(도 39 및 40). 특히, 비정상적으로 증가된 양의 REM 수면이 특히 일부 수면 장애, 예컨대, 기면증뿐만 아니라 우울증 및 ADHD를 포함하는 동반 병태에서 관찰되었다.
실로사이빈은 또한 명기 동안 깨어있는 양의 용량 의존적 증가 및 NREM 수면 양의 약간의 감소를 야기하였다(도 39 및 도 40). 이는 반동 효과에 의해 야기될 가능성이 있는 암기 동안의 실로사이빈-처리 랫트에서 불면의 대가로 NREM 수면 양의 약간이지만 유의미한 증가가 이어졌다(도 39 및 도 41).
실로사이빈은 처리 1시간 후에 WKY 랫트의 EEG에서 고주파수 감마(30 내지 100㎐) 진동을 억제하였다(도 42). 명기의 후속 부분에, 실로사이빈(1, 3 및 10㎎/㎏, i.p.)은 EEG 세타(4 내지 10㎐) 및 베타(10 내지 30㎐) 진동을 둘 다 증가시켰고, WKY 랫트에서 EEG 감마진동을 억제하였다(도 43). 특히, 몇몇 수면 장애, 예컨대, 불면뿐만 아니라 특히 불안감, 자폐 스펙트럼 장애, 간질, ADHD, 조현병의 양성 증상, 통증 및 염증을 포함하는 동반 병태에서 비정상적으로 향상된 감마진동이 관찰되었다.
실시예 24: 만성 신경병성 통증의 마우스 모델에서 실로사이빈의 진통제 활성 시험
실로사이빈이 만성 신경병성 통증을 완화시킬 수 있는지의 여부를 결정하기 위해, 만성 수축 손상(CCI)의 마우스 모델에서 다양한 용량의 실로사이빈을 시험하였다.
수컷 C57BL/6 마우스(6 내지 7주령, 공급원: 영국에 소재한 Charles River)를 2 내지 4개의 그룹으로 표준 케이지에 수용하고, 12/12 명암주기로 사료(5CR4, Purina)와 물(시험 박스에 배치한 동안은 제외)에는 자유롭게 접근시켰다.
모든 동물은 기준선 철회 역치를 결정하기 위해 수술 전에 3 연속일(-제2일, -제1일 및 제0일)에 기계적 이질통의 행동 검사를 받았다. 간단히 말하면, 뒷발바닥에 적용된 교정된(힘; g) 본-프레이(von-Frey) 모노필라멘트(접촉-시험 감각 평가기(Touch-Test Sensory Evaluator); Scientific Marketing Associates)를 이용하는 철회 역치의 측정에 의해 정적 기계적(촉각) 이질통을 평가하였다. 동물을 시험 전 30 내지 40분 동안 상승된 금속 메쉬 상에서 개별 Perspex 박스에 넣었다. 일련의 눈금이 있는 본 프레이 모발(0.07, 0.16, 0.4, 0.6 및 1g)을 1초 프토코콜, 1초 오프 순서로 적용하고, 10회 반복하였다. 각 모발은 약간 구부러질 때까지 발의 배쪽면 중앙에 수직으로 적용하였다. 10번의 시험 중 5번의 반응을 유발하는 동물의 뒷발에 적용한 힘을 발 움츠림 역치(PWT)로서 기록하였다. 3개의 기준선 발 움츠림 역치를 동측성 발 상에서 취하였다. 마지막 2개 판독의 평균을 기준선 철회 역치로서 사용하였다.
후속적으로, 마취(산소와 혼합한 아이소플루란, 3:1, 2L/분) 하에 수술을 수행하여 좌골신경 주변의 3개의 느슨한 프롤렌(7-0, Ethicon) 결찰을 각각 1㎜ 간격을 두고 묶었다. 이어서, 신경을 근육층 아래로 복귀시키고, 흡수 봉합사(Vicryl)를 이용하여 봉합하였다.
수술로부터 회복한 후에, 제19일 및 제22일에 기계적 이질통의 본 프레이 평가를 하였다. 이어서, 동물을 등급화하고, 제19일 및 제22일에 관찰된 평균 기계적 철회 역치의 백분율 변화(수술 전 기준선과 비교)에 따라 처리군에 (라틴 방진 설계에 기반하여) 무작위화하였다. 수술전 기준선으로부터 50% 초과의 PWT 백분율 변화를 나타내는 동물만을 연구에 포함시켰다.
제23일에, 동물에 실로사이빈(복강내 주사에 의해 1, 3 또는 10㎎/㎏) 또는 비히클(복강내 주사에 의해 10㎖/㎏)을 투약하였다. 신경 통증 의약 프레가발린(15㎎/㎏를 경구로 투여)을 양성 대조군으로서 사용하였다. 이어서, 이질통을 치료 후 시점(PTT) 0.5, 4 및 24시간에 평가하였다.
데이터를 표 42 및 도 38에 나타낸다. 좌골신경의 결찰은 예상한 바와 같이 모든 동물에서 제19일 내지 제22일에 힘-유도 발 움츠림 역치를 감소시켰다. 15㎎/㎏으로 경구 투여한 프레가발린의 예상되는 진통 활성은 신경병성 기준선 측정과 비교할 때, 투여 4시간 후에 발 움츠림 역치의 유의미한 증가에 의해 입증되었다. 10㎎/㎏으로 실로사이빈의 투여는 신경병성 기준선 측정과 비교할 때 투여 후 30분과 4시간에 둘 다 발 움츠림 역치를 유의미하게 증가시켰다.
[표 42]
실시예 25: 간질의 치료를 위해 실로사이빈을 시험하는 생체내 연구
화학적 경련성 작용제, 예컨대, 펜틸렌테트라졸(PTZ)의 투여를 사용하여 인간 간질의 행동 양상을 모방한다. PTZ는 설치류에서 근간대 저킹(jerking) 움직임, 간대성 경련 또는 앞다리/뒷다리 긴장성 확장을 야기한다. PTZ 모델은 발작 역치를 상승시키지만 또한 발작 역치를 낮추는 전 경련성 작용제를 확인하는 데 사용될 수 있는 화합물을 확인함으로써 항간질제 약물(AED)의 항-경련제 특성을 평가하는 데 주로 사용한다. PTZ는 급성 및 반복적 발작에 대한 잘 확립된 모델이고, AED 작용을 선별하기 위한 용도로 허용된다. PTZ는 근간대 및 전신성 긴장성 간대성 발작을 유도한다.
수컷 CD1 마우스(6 내지 8주령, 체중 30.0 내지 42.9g, 공급원: 영국에 소재한 Charles River)를 본 연구에서 사용하였다. 마우스를 12/12 명/암주기로 사료 및 물에 자유롭게 접근시키면서 표준 케이지에 2 내지 4마리 그룹으로 수용하였다. 마우스에 PTZ 투여 60분 전에 다이아제팜(10㎎/㎏, p.o.) 또는 PTZ 투여 20분 전에 투여한 실로사이빈(1, 3 또는 10㎎/㎏) 중 하나의 복강내(i.p.) 주사로 투약하였다. 전-치료 후에, 마우스를 가볍게 누르고, 테이프로 꼬리를 고정시켜 캐뉼라(크기 26G ½ 인치)를 이용하여 정맥내로 주사하였다. 캐뉼라를 통해, 마우스는 최대 120초의 컷오프 시간으로 펜틸렌테트라졸(0.5㎖/분으로 0.9% 헤파린화된 식염수 중 8㎎/㎖)의 시간-주입을 받았다. 이 시간-주입 동안, 근간대, 앞다리 긴장 및 뒷다리 긴장 발작의 발병에 대해 마우스를 개별적으로 평가하였다. 주입 시작부터 첫 번째 간대성 근경련, 앞다리 긴장성 및 뒷다리 긴장성 확장의 출현까지의 잠재기(초)를 기록하였다. 120s의 컷오프 지점까지 각 동물에서 뒷다리 긴장성 확장(또는 호흡정지)의 출현 시 주입을 중단시켰다. 이 컷오프에 도달되는 동물에 대해, 120초에 걸쳐 주입한 PTZ의 용량(㎎/㎏)을 역치 용량으로서 계산하였다.
첫 번째 간대성 근경련, 앞다리 강직 및 뒷다리 긴장성 확장에 대한 잠재기에 기반하여 간대성 및 강직 발작의 출현에 대한 역치 용량(㎎/㎏)을 다음의 식을 이용하여 계산하였다: [발작에 대한 시간(s)×PTZ의 농도(㎎/㎖)×유속(㎖/분)×1000]/60×동물의 체중(g).
발작을 유도하는 데 필요한 PTZ의 용량을 각 처리군과 비히클 간에 비교되는 일원 ANOVA를 이용하여 데이터를 분석하였다. 이 다음에 Prism을 이용하는 던넷 다중 비교 검정이 이어졌다. 0.05의 P 점수를 유의미한 것으로 간주하였다.
마우스에서 PTZ의 정맥내 주은(0.5㎖/분으로 8㎎/㎖)의 예상한 바와 같이 순차적 근간대, 앞다리 및 뒷다리 강직 발작을 유발하였다. 10㎎/㎏으로 ip 투여한 다이아제팜은 근간대, 앞다리 및 뒷다리 강직 발작을 유발하는 데 필요한 PTZ의 용량을 유의미하게 증가시켰고, 이에 의해, 상이한 발작 유형에 걸쳐 예상되는 넓은 항경련제 효과를 생성하였다. 10㎎/㎏으로 IP로 투여한 실로사이빈은 비히클 처리군과 비교할 때 뒷다리 강직 발작을 유발하는 데 필요한 PTZ 용량을 유의미하게 증가시켰다(도 24).
실시예 26: 실로사이빈은 LPS-유발 사이토카인 분비를 약화시킨다
실로사이빈이 항-염증 효과를 갖는지의 여부를 결정하기 위해, 랫트에서 비히클(음성 대조군), 덱사메타손(양성 대조군, 1㎎/㎏, p.o), 또는 3가지 상이한 농도의 실로사이빈(1, 3 및 10㎎/㎏, i.p)과 함께 투여할 때 TNFα, IL-6, IL1-b 및 IL-10 혈액 농도의 지질다당류(LPS)-유발 변화를 시험하였다. 실로사이빈 또는 비히클 투여 1시간 전에 덱사메타손(1㎎/㎏) 또는 비히클(1㎖/㎏)을 투여하였다. 실로사이빈 또는 비히클 투여 1시간 후에 LPS 또는 비히클을 투여하고, 사이토카인 분석을 위해 다시 1시간 후에 혈장 샘플을 수집하였다. 투약 및 샘플 수집 프로토콜을 도시하는 개략도를 도 44에 나타낸다. 유럽 감독지침(European Directive) 2010/63/EU에 따라 이들 실험을 수행하였다. 비히클에 대한 치료 효과, 및 대조군과 비교되는 LPS(비히클을 이용)의 효과를 비교하기 위해 일원 분산분석(ANOVA)을 이용하여 데이터를 분석하였다. 피셔 최소 유의차(LSD)를 Prism®(GraphPad®, 미국)(p<0.05는 유의한 것으로 간주함)에서 사후 검증으로 수행하였다.
실로사이빈 전처리는 LPS-유발 TNFα(도 45) 및 IL-6(도 46) 수준의 약간의 감소, 및 IL-1β(도 47) 및 IL-10(도 48) 수준의 유의미한 감소를 야기하였다.
실시예 27: 궤양성 대장염의 덱스트란 황산나트륨(DSS)-유발 마우스 모델에서 실로사이빈 효능의 평가
성체 수컷 C57BL/6 마우스를 이들의 체중을 기준으로 실험군(각 그룹에 대해 n = 10)에 무작위화하였고, 1주 동안 적응시킨다. 실로사이빈 처리를 처리군에 맹검인 과학 스텝에 의해 이하의 스케줄에 따라 투여한다. 제0일에, 음용수를 수돗물 중 5% 덱스트란 황산나트륨(DSS)으로 대체한다. 동물은 질환이 진행되어 DSS가 제거되고 음용수로 대체될 때까지 5% DSS에 자유로운 접근을 제공한다. 제0일부터 제7일의 실험 종료까지, 동물은 체중감소, 묽은 변 및/또는 설사 및 대변의 잠혈 또는 육안의 혈액의 존재와 같은 대장염의 임상 징후에 대해 매일 모니터링한다. 제7일에, 동물을 도태하고, 결장을 해부하고, 결장 길이를 측정한다. 동물당 결장의 하나의 샘플을 조직 고정액에 전달하고, 이어서, 파라핀 포매를 위해 처리하고, 조직병리학 분석까지 저장하였다.
다양한 용량의 실로사이빈의 보호 효과를 결장염의 임상 점수, 절개된 결장의 조직병리학 분석 및 처리군에서 관찰된 결장 길이의 차이에 기반하여 평가할 것이다.
실시예 28: 산소 글루코스 결핍 시 세포 생존도에 대한 사일로신 효과를 평가하는 시험관내 연구
시험관내 모델을 사용하여 산소 글루코스 결핍(OGD) 시 실로사이빈이 세포 생존도에 영향을 미치는지 여부를 시험한다. 뇌졸중 동안, 혈관의 차단 또는 파열은 산소 및 영양소, 예컨대, 글루코스에서 뉴런의 공급을 방해하고, 세포 사망을 야기한다. 따라서, OGD는 뇌졸중 동안 뇌의 손상 부분에서 일어나는 것을 모방한다. 락테이트 탈수소효소 (LDH) 방출을 측정함으로써 세포 생존도를 결정한다.
간단히 말해서, E18 랫트 배아를 피질 배양물의 제조에서 해부하였다. 피질 배양물을 0.1μM, 0.3μM, 1μM, 3μM 또는 10μM의 농도로 비히클, 양성 대조군(MK-801+CNQX (글루타메이트 수용체 길항제)) 또는 사일로신으로 처리한다. 각 처리군에 대해 N=6. 후속적으로, 피질 배양물을 종창 및 신경퇴행을 야기하는 산소 글루코스 결핍에 노출시켜, 뇌졸중의 효과를 모방한다. 표준 분석에 따라 LDH 방출을 측정한다.
비히클과 비교되는 실로사이빈 및 양성 대조군 그룹의 LDH 방출 감소는 OGD에 의해 야기되는 세포 사망에 대해 실로사이빈이 보호적이라는 것을 나타낸다.
실시예 29: 카인산 처리 시 세포 생존도에 대한 사일로신 효과를 평가하는 시험관내 연구
시험관내 모델을 사용하여 카인산 처리 시 실로사이빈이 세포 생존도에 영향을 미치는지 여부를 시험한다. 카인산(KA)은 글루타메이트 수용체에 대해 강력하며, 과도한 KA 농도는 척추 모터 뉴런에서 흥분독성을 유발하여 신경 사망을 야기할 수 있다. 이 신경독성은 ALS의 병리 생태학에서 관찰되는 신경퇴행을 부분적으로 모방한다. 본 연구는 척수 배양물(즉, 운동 뉴런에 풍부한 세포의 혼합물)의 락테이트 탈수소효소(LDH) 방출에 대한 양성 대조군 시안퀵살린(CNQX)의 KA 및 실로사이빈에 의한 처리 효과를 평가한다.
간단히 말하면, 척수 배양물의 준비를 위해 E15 위스타 랫트 새끼를 해부할 것이다. 표준 조건 하에 세포를 배양한다.
세포를 (i) 비히클, (ii) 사일로신(0.1μM, 0.3μM, 1μM, 3μM 또는 10μM), 또는 (iii) CNQX(즉, 양성 대조군으로서 사용되는 글루타메이트 수용체 길항제) 중 하나로 처리한다. 이어서, 이들을 카인산으로 처리하고, 사전 결정된 기간 동안 인큐베이션시킨다. 표준 분석을 이용하여 세포 생존도를 측정한다.
세포를 양성대조군 또는 사일로신으로 처리할 때 세포 사망률의 감소는 실로사이빈이 카인산에 의해 야기되는 세포 사망에 대해 보호적이라는 것을 나타낸다.
실시예 30: 오피오이드 사용 장애를 갖는 환자에서 오피오이드 대체요법에 대한 부속물로서 실로사이빈의 안전성 및 효능의 임상 연구
연구 목적:
본 연구의 목적은 오피오이드 사용 장애(OUD)를 갖는 환자에서 재발 방지를 위한 오피오이드 대체 요법(OST)에 대한 부속물로서 실로사이빈의 안전성 및 효능의 임상 연구를 탐구하는 것이다. OUD를 갖는 성인 환자에 진행중인 OST에 대한 부속물로서 단일 용량의 실로사이빈(25㎎)을 지지 조건 하에 투여할 것이다. 효능 및 이상반응(AE), 활력 징후의 변화, 심전도(ECG), 임상 실험실 혈액 검사 및 자살 경향성(Columbia Suicide Severity Rating Scale: C-SSRS)에 대한 데이터를 모을 것이다. 추가 목적은 (i) 재발 방지, 진행 중인 처방된 OST에 대한 순응도 개선, 오피오이드 갈망 감소, 불법 오피오이드 사용에서 지지 조건 하에 투여한 25㎎의 실로사이빈의 효능 탐색, 및 (ii) 기분, 불안감, 삶의 질, 기능 및 관련 장애, 성격 특성, 외상에 대한 실로사이빈의 효과, 및 OUD에서 실로사이빈 세션의 안전성 및 임상 효능에서 치료 동맹의 역할 및 실로사이빈 요법의 실현 가능성의 평가를 포함한다.
연구 설계:
이는 MDD를 갖는 OUD 환자에서 OST에 대한 부속물로서 25㎎ 용량의 실로사이빈의 안전성, 내약성 및 효능을 탐색하기 위한 II상, 고정 용량, 개방 표지 시험이다. 연구 집단은 DSM-5 임상 시험 버전에 대한 구조화된 임상 인터뷰(SCID-5-CT)에 따라 진단한 OUD에 대해 메타돈, 부프레놀핀 또는 날트렉손을 현재 복용 중인 18세 이상의 성인 남성 및 여성을 포함할 것이다.
참가자는 주로 연구 현장에서 OUD 치료 중인 환자와 전문 중독 및 정신의학 서비스로부터의 추천을 통해 모집할 것이다.
대다수의 참가자는 실로사이빈 또는 소위 "매직 버섯"에 대한 사전 노출이 없을 것이지만; 그러나, 실로사이빈 또는 "매직 버섯"에 의한 레크리에이션 경험이 있는 참가자는 자격이 있다. 실로사이빈, 또는 기타 사이키델릭에 대한 임의의 과거의 노출은 선별(V1)전에 12개월을 초과하여야 한다.
포함 기준을 이하에 열거한다:
임상시험 대상체 동의서(ICF)에 서명한 후에, 참가자는 MINI 7.0.2, SCID-5-CT 및 C-SSRS를 이용하여 이들의 적격에 대해 평가할 것이다. 추가적으로, 신체검사, 활력 징후, 병력의 검토, 사전/병행 의약, 임상 실험 검사, 이상반응/심각한 이상반응(SAE), 12-유도 ECG, 소변검사, 소변 약물 선별 및 소변 임신 검사(적용 가능한 경우) 및 사용할 피임 방법의 보고에 동의할 것이다. 적격 기준을 충족시키는 대상체는 선별 기간에 들어갈 것이다. 초기 선별 방문(V1) 시, 참가자를 또한 Timeline Followback(TLFB)에 따라 평가할 것이다. 일단 참가자가 모든 선별 평가(V1)를 완료한다면, 연구자(들)는 참가자가 적격인 경우 결과 및 문제 승인을 검토할 것이다.
선별 기간 동안, 모든 참가자는 실로사이빈의 안전성 및 효과를 논의하기 위해 담당하는 전문 훈련된 연구 치료사에 의한 2회의 투여 전 심리적 지지 세션을 가질 것이다. 각 참가자는 적격이 확인된 직후(V1a) 전담 연구 치료사와 함께 한 번의 투여 전 심리 지원 세션을 갖게 될 것이다. 이 세션에서, 치료사는 환자가 자신의 경험을 공유하는 이전 연구 참가자의 비디오, 실로사이빈의 작용 메커니즘 및 세션 동안 예상되는 사항뿐만 아니라 호흡 및 이완 운동으로 이루어진 온라인 준비 자료에 대한 액세스 권한을 부여할 것이다. 참가자는 이들 자료에 익숙해지도록 권장된다.
한 가지 투여 전 심리적 지지 세션은 실로사이빈 세션(기준, V2, -제1일) 하루 전에 일어나며, 다시 참가자의 담당 연구 치료사와 함께 할 것이다. 이날, 참가자는 또한 포함/제외 기준의 검토, 활력 징후, 12-유도 ECG, 소변검사, 소변 약물 선별, 소변 임신 검사(적용 가능한 경우), 임상 실험 검사, 병행 요법의 검토, AE/SAE 검토, C-SSRS, TLFB, 오피오이드 갈망 척도(OCS), 쉬한 장애 척도(SDS), 몽고메리 아스버그 우울증 평정 척도(MADRS), Euro 삶의 질 - 5관점 - 5수준(EQ-5D-5L) 척도, 변화 준비 단계와 치료 열망 척도(SOCRATES), 통증 VAS, 외상 병력 설문지(THQ), 범불안장애 - 7항목 척도(GAD-7), 의존성 척도의 중증도, 바렛 충동성 척도(BIS-11), 10-항목 인성 검사(TIPI), 및 16항목, 우울증 증상학 척도, 자기 보고의 빠른 목록(QIDS-SR-16)을 받을 것이다. 치료사와 참가자 둘 다에게 치료 동맹 평가 설문지 -치료 관계를 평가하는 척도(각각 임상의 및 환자 버전, STAR-C 및 STAR-P)를 작성하도록 요청할 것이다. 기준 데이터의 최종 검토를 완료하여 참가자의 계속된 적격을 보장할 것이다. 이 승인을 받을 때까지 참가자는 V3으로 진행할 수 없다.
실로사이빈 세션(V3, 제0일)을 대략 8시간 지속할 것이다. 각 참가자는 준비 단계에서 치료 제휴를 맺은 특별히 훈련된 전담 치료사의 지원을 받을 것이다. 실로사이빈 세션을 시작하기 전에 포함/제외 기준, AE, 병행 의약 및 활력 징후의 검토를 할 것이다. 참가자는 또한 완전한 C-SSRS, 통증 VAS를 완료할 것이다. 세션은 훈련된 의사가 감독할 것이다. 실로사이빈의 급성 효과가 지나간 후에, 참가자는 안전성에 대해 평가하고, AE를 기록하고, 참가자는 C-SSRS, 경험 강도를 등급화하는 Likert-척도, 5-차원 의식 변성 상태 설문지(5D-ASC), 통증 VAS를 완료할 것이며, 이어서, 병원에서 밤새 머무를 것이다.
실로사이빈 투여 다음 날인 제1일(V4)에, 참가자는 안전성 확인, 활력 징후, 12-유도 ECG, 소변검사, 소변 약물 선별, AE 및 병행 의약 검토, C-SSRS, TLFB, OCS, SDS, MADRS, 5D-ASC, 의존성 척도의 중증도, BIS-11, TIPI 및 통증 VAS을 완료하기 위해 직접 방문할 것이다. 제1일에 참여자는 투여 후 심리적 지지 세션(즉, 통합 세션)을 또한 수행하여 담당 치료사와 함께 실로사이빈 세션 동안의 이들의 경험을 논의할 것이다. 참여자는 퇴원하기 전에 임상의가 안전성을 평가할 것이다.
제7일(V5)에, 참가자는 안전성 확인, 및 활력 징후, 12-유도 ECG, 소변검사, 소변 약물 선별, 임상 실험 검사, AE 및 병행 의약 검토, C-SSRS, TLFB, OCS, SDS, MADRS, EQ-5D-5L, GAD-7, 의존성 척도의 중증도, BIS-11, TIPI 및 통증 VAS를 포함하는 평가의 완료를 위해 직접 방문할 것이다. 참여자는 투여 후 심리적 지지 세션(즉, 통합 세션)을 또한 수행하여 실로사이빈 세션 동안의 이들의 경험을 논의할 것이다.
제21일(V6)에, 참가자는 안전성 확인, 통합 및 활력 징후, 12-유도 ECG, 소변검사, 소변 약물 선별, AE 및 병행 의약 검토, C-SSRS, TLFB, OCS, SDS, MADRS, GAD-7, EQ-5D-5L, 의존성 척도의 중증도, BIS-11, TIPI 및 통증 VAS를 포함하는 평가의 완료를 위해 직접 방문할 것이다.
제56일(V7)에, 참가자는 안전성 확인 및 활력 징후, 12-유도 ECG, 소변검사, 소변 약물 선별, AE 및 병행 의약 검토, C-SSRS, TLFB, OCS, SDS, MADRS, QIDS-SR-16, GAD-7, EQ-5D-5L, 의존성 척도의 중증도, BIS-11을 포함하는 평가의 완료를 위해 직접 방문할 것이다. TIPI 및 통증 VAS. 참가자와 임상의에게 또한 이들의 치료 견해 및 경험을 평가하기 위해 이 시점에 반구조화된 정성적 인터뷰를 완료하도록 요청할 것이다.
치료사(들)와 참가자(들) 사이의 모든 세션은 실시간 안전성 모니터링, 처방 준수 모니터링 및 품질 보증, 치료사 훈련을 위해, 그리고 지시적 정신요법이 제공되지 않았다는 것을 보장하기 위해 비디오 및 오디오로 녹음할 것이다.
참가자는 선별(V1 및 V1a), 기준 (V2, -제1일), 제0일(V3, 투약, 제1일(V4), 제7일(V5), 제21일(V6) 및 제57일(V7) 방문을 위해 병원을 방문할 것이다. V5, 6 및 7은 연구 임상의의 재량에 따라 필요한 경우 원격으로 제공할 것이다.
프로토콜에서 주목한 바와 같이 연구의 임의의 단계에 구제 약물을 허용한다. 투약 세션 후 금지된 의약을 시작하는 참가자는 연구에서 제외하지 않을 것이며, 동의를 철회하지 않는 한, 마지막 연구 방문(V7)까지 추적할 것이다. 이들 의약을 시작하는 이유를 기록할 것이다.
연구 종점을 이하에 열거한다:
임의의 특정 작용 메커니즘으로 구속되지 않고, 당업자는 특정 적응증에서 활성제의 효능을 연구하기 위해 사용한 모델, 및 이를 이용하여 얻은 데이터를 다른 적응증에 적용할 수 있다는 것을 이해할 것이다. 이렇게 해서, 다음의 표는 이 모델 및 실시예가 열거한 적응증에 잠재적으로 적절하다는 것을 나타낸다. 이는 비제한적이며, 당업자는 본 명세서에 논의되는 다양한 실시예를 다양한 적응증에서 실로사이빈의 활성, 실로사이빈의 활성 대사물질, 실로사이빈의 프로드러그 및 실로사이빈의 활성 대사물질의 프로드러그를 지지하는 데 사용할 수 있다는 것을 이해할 것이다.
* * * * * *
본 출원 전체적으로 인용한 모든 문헌, 특허, 특허 출원, 간행물, 제품 설명서 및 프로토콜은 모든 목적을 위해 이들의 전문이 본 명세서에 참조에 의해 원용된다.
본 명세서에 예시하고 논의한 실시형태는 본 발명의 제조하고 사용하는 본 발명자들에게 가장 잘 알려진 방법을 당업자에게 단지 교시하기 위한 것으로 의도된다. 본 발명의 상기 기재한 실시형태의 변형 및 변화는 상기 교시에 비추어 당업자에 의해 인식되는 바와 같이 본 발명으로부터 벗어나는 일 없이 가능하다. 따라서, 청구범위 및 이들의 균등물의 범주 내에서, 본 발명은 구체적으로 기재된 것 이외의 다른 것이 실행될 수 있다는 것이 이해된다.
앞서 언급한 것은 본 발명의 예시이며, 이를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 본 발명은 다음의 청구범위에 의해 정해지며, 청구범위의 균등물이 이에 포함된다.
Claims (99)
- 신경인지 장애의 치료가 필요한 대상체에서 하나 이상의 신경인지 장애를 치료하는 방법으로서, 치료적 유효량의 실로사이빈(psilocybin) 또는 이의 활성 대사물질을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 신경인지장애는 주요 신경인지장애인, 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 신경인지장애는 알츠하이머병, 루이소체 치매, 외상성 뇌 손상, 프라이온병, HIV 감염, 파킨슨병 또는 헌팅턴병 중 하나 이상으로 인한 것인, 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 실로사이빈의 투여 후에, 간이 정신상태 검사(Mini-Mental State Exam: MMSE), Mini-Cog 검사, CANTAB 검사, Cognigram 검사, Cognivue 검사, 인지 검사 또는 자동화된 신경심리학적 평가 메트릭스 검사(Automated Neuropsychological Assessment Metrics test) 중 하나 이상의 개선을 보여주는, 방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 적어도 하나의 동반이환을 갖고, 실로사이빈의 투여는 상기 동반이환을 개선시키는, 방법.
- 제5항에 있어서, 상기 동반이환은 고혈압, 결합조직질환, 우울증, 당뇨병 또는 만성 폐질환인, 방법.
- 파킨슨증후군 또는 이의 증상의 치료가 필요한 대상체에서 파킨슨증후군 또는 이의 증상을 치료하는 방법으로서, 치료적 유효량의 실로사이빈 또는 이의 활성 대사물질을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제7항에 있어서, 상기 파킨슨증후군은 파킨슨병인, 방법.
- 제7항 또는 제8항에 있어서, 상기 대상체는 다음의 동반질환: 신경정신의학적 장애, 수면 장애, 흑색종, 신경원성 기립성 저혈압, 가성감정표현, 빈혈, 고혈압, 2형 당뇨병, 하지 불안 증후군 또는 암, 또는 이들의 조합 중 적어도 하나를 갖는, 방법.
- 제7항 또는 제8항에 있어서, 상기 대상체는 신경정신의학적 장애를 갖되, 상기 신경정신의학적 장애는 치매, 우울증, 정신병, 무감정, 불안감, 환각 또는 이들의 조합인, 방법.
- 제7항 또는 제8항에 있어서, 상기 대상체는 수면 장애를 갖되, 상기 수면 장애는 낮에 졸림 및 졸음, 수면발작, 불면 또는 급속 안구 운동 수면 행동 장애인, 방법.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료가 필요한 대상체는 치료 후 통합 파킨슨병 평정 척도(Unified Parkinson's disease rating scale: UPDRS) 점수가 감소된, 방법.
- 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD)의 치료가 필요한 대상체에서 주의력 결핍 과잉행동 장애를 치료하는 방법으로서, 치료적 유효량의 실로사이빈 또는 이의 활성 대사물질을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제13항에 있어서, 치료가 필요한 대상체는 주의력 결핍 우세형, 과잉행동/충동 우세형 또는 복합형으로부터 선택된 주의력 결핍 과잉행동 하위유형을 갖는, 방법.
- 제13항 또는 제14항에 있어서, 상기 대상체는 동반이환을 갖는, 방법.
- 제15항에 있어서, 상기 동반이환은 적대적 반항장애, 학습장애, 우울증, 불안감, 양극성 장애, 물질사용장애, 자폐 스펙트럼 장애, 인격장애, 강박장애 또는 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
- 제15항에 있어서, 상기 동반이환은 적대적 반항장애인, 방법.
- 제15항에 있어서, 상기 동반이환은 불안감인, 방법.
- 제13항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료가 필요한 대상체는 치료 후 ADHD 평정 척도 V 점수가 감소된, 방법.
- 간질의 치료가 필요한 대상체에서 간질을 치료하는 방법으로서, 치료적 유효량의 실로사이빈 또는 이의 활성 대사물질을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제20항에 있어서, 치료가 필요한 대상체는 전신성 긴장성-간대성, 경련성, 결신, 근간대, 간대성, 긴장성 또는 비강직성 발작이 있는, 방법.
- 제20항에 있어서, 간질은 전신성 간질(generalized epilepsy), 근간대 결신 발작을 수반한 간질, 초점간질, 전신간질 및 초점간질, 전신간질인지 또는 초점간질인지의 불명, 상염색체 우성 야행성 전두엽 간질, 아동기 결신 간질, 양성 롤란드 간질, 두세 증후군, 드라벳 증후군, 초기 근간대성 뇌병증, 지본스 증후군, 이동성 국소 발작을 수반하는 영아기 간질, 연속적인 스파이크 및 수면 동안의 몸 흔들기를 수반하는 간질성 뇌병증, 열병-관련 간질 증후군, 전두엽간질, 웨스트 증후군, 청소년 결신 간질, 소아 근육 간질, 랜도-크레프너 증후군, 레녹스-가스토 증후군, 오타하라 증후군, 파나이오토폴로스 증후군(Panayiotopoulos syndrome), 점진적 근간대성 간질, 반사 간질 또는 측두엽 간질인, 방법.
- 제20항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 적어도 하나의 동반이환을 갖는, 방법.
- 제23항에 있어서, 상기 동반이환은 정신의학적 동반이환, 신경학적 동반이환 또는 체성 병태(somatic condition)인, 방법.
- 제20항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료가 필요한 대상체는 치료 후 1개월당 약 15% 내지 약 100%의 발작의 감소를 경험하는, 방법.
- 제20항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료가 필요한 대상체는 치료 후 약 15% 내지 약 100%의 발작 지속기간의 감소를 경험하는, 방법.
- 자폐 스펙트럼 장애(ASD) 또는 이의 증상의 치료가 필요한 대상체에서 자폐 스펙트럼 장애 또는 이의 증상을 치료하는 방법으로서, 치료적 유효량의 실로사이빈 또는 이의 활성 대사물질을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제27항에 있어서, 상기 대상체는 적어도 하나의 동반이환을 갖는, 방법.
- 제29항에 있어서, 상기 동반이환은 정신의학적 장애이되, 상기 정신의학적 장애는 주의력 결핍 과잉행동 장애, 불안감 장애, 수면각성 장애, 충동조절, 분열성 행동, 행동장애, 우울장애, 강박 및 관련 장애, 양극성 장애, 조현병, 또는 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
- 제29항에 있어서, 상기 동반이환은 염증 장애, 위장 장애, 간질 또는 이들의 조합인, 방법.
- 제29항에 있어서, 상기 동반이환은 우울증인, 방법.
- 제27항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료가 필요한 대상체는 치료 후 바인랜드-II 적응 행동(Vineland-II Adaptive Behavior: VABS-2) 점수가 감소된, 방법.
- 제27항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료가 필요한 대상체는 치료 후 사회성 반응 척도, 2판(Social Responsiveness Scale, Second Edition: SRS-2)에 대해 대상체의 프록시 버전-t 점수가 감소된, 방법.
- 하나 이상의 수면-각성 장애의 치료가 필요한 대상체에서 하나 이상의 수면-각성 장애를 치료하는 방법으로서, 치료적 유효량의 실로사이빈 또는 이의 활성 대사물질을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제34항에 있어서, 상기 수면각성 장애는 불면, 수면과다증, 기면증, 탈력 발작, 특발성 수면과다증, 수면 마비, 최면성 환각, 출면시 환각, 호흡-관련 수면 장애, 생체리듬 수면각성 장애, 비-24시간 수면 각성 장애, 느린 안구 운동 수면 각성장애, 악몽장애, 급속 안구 운동 수면 행동 장애, 하지 불안 증후군, 의약-유발 수면 장애, 또는 물질-유발 수면 장애인, 방법.
- 제34항 또는 제35항에 있어서, 상기 대상체는 실로사이빈 또는 이의 활성 대사물질에 의한 치료 전에 과도한 주간 졸림증, 탈력 발작, 수면 마비, 최면성 환각, 출면시 환각 또는 이들의 조합을 갖는, 방법.
- 제34항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 실로사이빈 또는 이의 활성 대사물질에 의한 치료 후에 과도한 주간 졸림증, 탈력 발작, 수면 마비, 최면성 환각, 출면시 환각 또는 이들의 조합의 개선을 경험하는, 방법.
- 제24항에 있어서, 상기 수면각성 장애는 하나 이상의 호흡-관련 수면 장애인, 방법.
- 제34항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 실로사이빈에 의한 처리 후, 평균 수면 잠복기(MSL); 다중 수면 잠복기 검사(MSLT); 하이포크레틴(오렉신) 수준; 엡워스 졸음 척도(Epworth Sleepiness Scale: ESS)의 입면 급속 안구 운동 기간(SOREMP); 각성유지검사(MWT) 점수; 탈력 발작 및 탈력 발작-유사 에피소드; 객관적 및 주관적 수면 잠복기; 총 수면 시간(TST); 수면다윈검사; 불면 중증도 지수(ISI) 설문지; 기면증 중증도 척도; 피츠버그 수면 질 지수 점수; 엡워스 졸음 척도; 흐로닝언 수면 질 설문지(Groningen Sleep Quality Questionnaire); 무호흡 저호흡 지수; 및 악몽 경험 척도 중 한 가지 이상의 개선을 나타내는, 방법.
- 만성 통증의 치료가 필요한 대상체에서 만성 통증을 치료하는 방법으로서, 치료적 유효량의 실로사이빈 또는 이의 활성 대사물질을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제40항에 있어서, 실로사이빈의 투여는 상기 대상체에서 통증의 빈도, 지속기간 또는 중증도를 감소시키는, 방법.
- 제40항에 있어서, 상기 실로사이빈의 투여는 또한 만성 통증을 동반하는 하나 이상의 병태를 개선시키는, 방법.
- 제42항에 있어서, 상기 만성 통증을 동반하는 병태는 기분장애인, 방법.
- 제43항에 있어서, 상기 기분장애는 우울증인, 방법.
- 제42항에 있어서, 상기 만성 통증을 동반하는 병태는 물질 사용 장애인, 방법.
- 제42항에 있어서, 상기 만성 통증을 동반하는 병태는 불안감, 수면장애, 스트레스 또는 피로인, 방법.
- 염증 감소가 필요한 대상체에서 염증을 감소시키는 방법으로서, 치료적 유효량의 실로사이빈 또는 이의 활성 대사물질을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제47항에 있어서, 상기 실로사이빈의 투여는 염증의 지속기간을 감소시키는, 방법.
- 제47항 또는 제48항에 있어서, 상기 실로사이빈의 투여는 상기 대상체의 생물학적 샘플에서 적어도 하나의 염증 바이오마커 또는 지표 수준을 감소시키는, 방법.
- 제47항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 천식, 셀리악병, 간염, 알레르기, 관절염, 염증성 장 질환(IBD) 또는 피부염을 갖는, 방법.
- 제47항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증(ALS) 또는 다발성 경화증(MS)인, 방법.
- 제47항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체에서 염증을 감소시키는 것은 상기 대상체에서 알레르기, 천식, 알츠하이머병, 당뇨병, 심혈관계 질환, 패혈증, 관절염, 관절질환, 염증성 장 질환 또는 피부염 중 하나 이상을 치료 또는 예방하는, 방법.
- 제47항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체에서 염증을 감소시키는 것은 상기 대상체에서 만성 통증, 신경병성 통증 및 염증 통증 중 하나 이상을 치료하거나 예방하는, 방법.
- 제47항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체에서 염증을 감소시키는 것은 상기 대상체에서 기분장애를 치료 또는 예방하는, 방법.
- 제54항에 있어서, 상기 기분장애는 우울증인, 방법.
- 염증성 장 질환(IBD)의 치료가 필요한 대상체에서 염증성 장 질환을 치료하는 방법으로서, 치료적 유효량의 실로사이빈 또는 이의 활성 대사물질을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제56항에 있어서, 상기 IBD는 궤양성 대장염인, 방법.
- 제56항에 있어서, 상기 IBD는 크론병인, 방법.
- 제56항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, IBD의 적어도 하나의 징후 또는 증상은 상기 실로사이빈 또는 이의 활성 대사물질의 투여 후에 개선되는, 방법.
- 제59항에 있어서, IBD의 상기 징후 또는 증상은 설사, 발열, 피로, 복통 및/또는 경련, 혈변, 식욕 감소, 또는 의도치 않은 체중감소인, 방법.
- 제56항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여는 메이요 점수(Mayo Score) 및/또는 궤양성 대장염 활성 지수(UCSAI)에서 개선을 야기하는, 방법.
- 제56항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 또한 결장암을 갖는, 방법.
- 뇌졸중의 치료가 필요한 대상체에서 뇌졸중을 치료하는 방법으로서, 치료적 유효량의 실로사이빈 또는 이의 활성 대사물질을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제63항에 있어서, 상기 실로사이빈의 투여는 뇌졸중의 징후 또는 증상을 개선시키는, 방법.
- 제64항에 있어서, 뇌졸중의 상기 징후 또는 증상은 팔, 얼굴 또는 다리의 마비, 수족냉증 또는 쇠약, 말하기 또는 담화 이해의 어려움, 착란상태, 분명하지 않은 발음의 담화, 시력 문제, 걷기가 어려움, 균형 또는 협응 상실, 현기증 또는 두통인, 방법.
- 뇌졸중의 치료가 필요한 대상체에서 뇌졸중을 치료하는 방법으로서, 치료적 유효량의 실로사이빈 또는 이의 활성 대사물질을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하되, 상기 대상체는 뇌졸중으로부터 회복되는, 방법.
- 제66항에 있어서, 상기 실로사이빈의 투여는 상기 뇌졸중에 의해 야기되는 병태를 개선시키는, 방법.
- 제67항에 있어서, 뇌졸중에 의해 야기되는 상기 병태는 마비, 인지 문제, 담화 이해의 어려움, 말하기 어려움, 감정 제어 또는 표현의 어려움, 수족냉증, 손 또는 발의 통증, 씹기 또는 연하의 어려움, 방광 또는 대장 제어로 인한 문제인, 방법.
- 제63항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 우울증이 있는, 방법.
- 제69항에 있어서, 실로사이빈의 투여는 상기 대상체에서 우울증을 완화시키는, 방법.
- 근위축성 측삭 경화증(ALS)의 치료가 필요한 대상체에서 근위축성 측삭 경화증을 치료하는 방법으로서, 치료적 유효량의 실로사이빈 또는 이의 활성 대사물질을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제71항에 있어서, 상기 실로사이빈의 투여는 ALS의 징후 또는 증상을 개선시키는, 방법.
- 제72항에 있어서, ALS의 상기 징후 또는 증상은 근연축, 근육 쇠약, 근육 뻣뻣함, 말하기 어려움, 연하의 어려움, 호흡의 어려움, 인지기능장애 또는 통증인, 방법.
- 제71항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 우울증이 있는, 방법.
- 제74항에 있어서, 실로사이빈의 투여는 상기 대상체에서 우울증을 완화시키는, 방법.
- 제1항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 포유류인, 방법.
- 제18항에 있어서, 상기 대상체는 인간인, 방법.
- 제1항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 실로사이빈은 다형체 A의 형태로 치료적 유효량의 고순도 결정질 실로사이빈을 포함하는 투약 형태(dosage form)로 투여되되, 상기 결정질 실로사이빈은 적어도 90중량%의 다형체 A를 포함하는, 방법.
- 제78항에 있어서, 상기 결정질 실로사이빈은 다형체 A의 적어도 95중량%를 포함하는, 방법.
- 제78항 또는 제79항에 있어서, 상기 결정질 실로사이빈은 HPLC에 의해 화학적 순도가 97% 초과이고, 단일 불순물은 1%를 초과하지 않는, 방법.
- 제1항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 실로사이빈은 다형체 A의 형태로 치료적 유효량의 고순도 결정질 실로사이빈을 포함하는 투약 형태로 투여되되, 상기 결정질 실로사이빈은 HPLC에 의해 화학적 순도가 97% 초과이며, 단일 불순물은 1%를 초과하지 않는, 방법.
- 제78항 내지 제81항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투약 형태는 2종의 규화된 미정질 셀룰로스 변형체의 혼합물을 더 포함하되, 제1 변형체는 입자 크기가 약 45 내지 80 마이크론이고, 제2 변형체는 입자 크기가 약 90 내지 150 마이크론인, 방법.
- 제82항에 있어서, 상기 미정질 셀룰로스의 약 30% 이하는 입자 크기가 약 45 내지 80 마이크론인 제1 변형체이고, 상기 미정질 셀룰로스의 약 70% 이상은 입자 크기가 약 90 내지 150 마이크론인 제2 변형체인, 방법.
- 제78항 내지 제83항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투약 형태는 경구 투약 형태인, 방법.
- 제84항에 있어서, 상기 투약 형태는 캡슐인, 방법.
- 제84항에 있어서, 상기 투약 형태는 정제인, 방법.
- 제1항 내지 제86항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 1회 용량의 실로사이빈이 상기 대상체에게 투여되는, 방법.
- 제87항에 있어서, 실로사이빈의 적어도 1회 용량은 약 0.1㎎ 내지 약 100㎎의 범위인, 방법.
- 제88항에 있어서, 상기 실로사이빈의 용량은 약 25㎎인, 방법.
- 제1항 내지 제89항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 상기 실로사이빈의 투여 전에 적어도 1회의 심리적 지지 세션(psychological support session)에 참여하는, 방법.
- 제1항 내지 제90항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 상기 실로사이빈의 투여 후에 적어도 1회의 심리적 지지 세션에 참여하는, 방법.
- 제1항 내지 제91항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료사는 상기 실로사이빈의 투여 후 대략 4 내지 8시간 동안 상기 대상체에 대한 심리적 지지를 제공하는, 방법.
- 제90항 내지 제92항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 심리적 지지는 상기 대상체에 대해 원격으로 제공되는, 방법.
- 제93항에 있어서, 상기 심리적 지지는 디지털 또는 전자 시스템을 통해 제공되는, 방법.
- 제94항에 있어서, 상기 디지털 또는 전자 시스템은 휴대전화 앱인, 방법.
- 제95항에 있어서, 상기 디지털 또는 전자 시스템은 웹 사이트인, 방법.
- 본 명세서에 기재된 바와 같은 방법.
- 본 명세서에 기재된 바와 같은 제형.
- 본 명세서에 기재된 바와 같은 결정질 실로사이빈.
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