KR20040039436A

KR20040039436A - 약학 조성물

Info

Publication number: KR20040039436A
Application number: KR10-2004-7004529A
Authority: KR
Inventors: 아네릭스티븐피; 앤더슨퍼-올로프
Original assignee: 파마시아 에이비
Priority date: 2001-09-27
Filing date: 2002-09-26
Publication date: 2004-05-10
Also published as: CN1558756A; WO2003026564A9; EP1438035A2; JP2005503424A; WO2003026564A2; MXPA04002496A; BR0212824A; CA2461731A1; WO2003026564A3; IL160852A0

Abstract

본 발명은 비뇨기학의 분야에 관한 것이다. 본 발명은 (i) 무스카린 수용체 길항제, 5α-환원효소 억제제 및 α-아드레날린성 수용체 길항제, 및 이들의 전구체 및 약학적으로 허용되는 염으로 구성된 군에서 선택된 제 1 화합물; 및 (ii) 5-HT_1a수용체 작동제 및 길항제, 및 이들의 전구체 및 약학적으로 허용되는 염으로 구성된 군에서 선택된 제 2 화합물의 약학적으로 유효한 복합물, 및 선택적으로 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 신규한 약학 조성물을 제공한다. 또한, 본 발명은 비뇨기 장애의 치료가 필요한 인간을 비롯한 포유 동물에게 본 발명에 따른 조성물을 치료학적 유효량으로 투여함을 포함하는 상기 포유 동물에서 비뇨기 장애의 치료 방법을 제공한다.

Description

약학 조성물{PHARMACEUTICAL COMPOSITION}

비뇨기 장애 및 이의 증후로는 절박(urgency), 빈발, 실금, 요누출, 유뇨증(enuresis), 배뇨장애, 배뇨주저(hesitancy), 및 배뇨곤란의 일부 또는 전부가 포함된다. 특히, 비뇨기 장애로는, 예컨대 불안정 또는 과활동성 방광 또는 과활동성 방광에 기인한 요실금이 포함된다.

용어 "하부요로 증후군(Lower Urinary Tract Symptom: LUTS)"은 널리 인지된 의학적 증상을 기술한다. LUTS로는 폐색성 요 증후, 예컨대 저속 배뇨, 배뇨후 적하, 배뇨 불능 및/또는 허용되는 속도로의 배뇨를 위한 긴장의 필요(need to strain to urinate at an acceptable rate), 또는 자극성 증후, 예컨대 빈발 및/또는 절박의 일부 또는 전부가 포함된다. 이들 자극성 증후는 전립선 비대 또는 근위 요도 평활근 반응항진에 기인하는 방광 배출로 폐색에 2차적인 배뇨근 활동항진에 기인할 수 있다.

상당한 비율(5 내지 10%)의 성인 인구가 요실금을 앓고 있고, 특히 소위 절박 실금의 유병률이 나이와 함께 증가된다. 불안정 또는 과활동성 방광의 증후는 절박 실금, 절박감 및 배뇨 빈발을 포함한다. 긴장성 실금과 복합된 절박 실금(혼합 실금)은 임상의가 흔히 만나는 증후이다.

불안정 또는 과활동성 방광은 방광의 충만기중 방광의 근육층을 형성하는 평활근 섬유의 관속(방광 배뇨근)의 조절되지 않은 수축에 기인하는 것으로 추측된다. 이러한 수축은 콜린성 무스카린 수용체(cholinergic muscarinic receptor)에 의해 주로 제어되고, 불안정 또는 과활동성 방광의 약리학적 치료는 전통적으로 무스카린 수용체 길항제에 기초하여 왔다.

방광근이 부적절하게 수축하는 이유는 많은 경우에 불명확하다. 일부 사람의 경우, 뇌로부터 방광으로 진행하는 신경 신호에서의 문제에 기인할 수 있다. 때때로, 작은 신경 손상이 수술 또는 출산에 의해 유발된다. 이 근육은 정상보다 더 자주 및 부적절한 시점에 짜내거나 수축한다. 요가 방광에 충만될 때 휴식하는 대신에, 오줌이 방광에 충만되는 동안 방광 배뇨근이 수축한다. 이는 방광이 충만되지 않았더라도 사람에게 갑작스럽고 때때로 불가항력적인 절박감을 느끼게 하여 배뇨를 유발한다.

또 다른 주요 비뇨기 장애는 간질성 방광염이다. 방광염은 방광과 관련 구조체의 염증이다. 여기에는 현재 보편적으로 효과적인 치료 방법이 없다. 방광염의 증후로는, 보통 요방출(voiding), 관절염, 연축성 결장(spastic colon), 미열및 자극과민성이 수반되는 배뇨 절박감, 증가된 배뇨 빈도 및 치골상부 통증이 포함된다. 방광염을 앓는 포유 동물은 상당히 무력해지고 수술을 필요로 할 수 있다. 방광염은, 예컨대 감염, 외상, 알러지 및 악성 종양에 의해 생길 수 있다.

미국 특허 제 5,382,600 호에는 요실금을 치료하는데 유용한, 일반명 톨테로딘(tolterodine)을 갖는 N,N-디이소프로필-3-(2-하이드록시-5-메틸페닐)-3-페닐프로필아민으로도 알려진 2-[(1R)-3-(디이소프로필아미노)-1-페닐프로필)-4-메틸페놀, 및 다른 치환된 3,3-디페닐프로필아민이 개시되어 있다. 문헌[H. Postlind et al, Drug Metabolism and Disposition, 26(4): 289-293 (1998)]에는 톨테로딘이 무스카린 수용체 길항제임이 개시되어 있다. 톨테로딘 및 다른 치환된 3,3-디페닐프로필아민의 활성 대사 산물이 미국 특허 제 5,559,269 호에 개시되어 있다.

미국 특허 제 4,377,584 호에는 양성 전립선 비대증의 치료를 위한 피나스테리드(finasteride), 5α-환원효소 억제제의 용도가 개시되어 있다.

미국 특허 제 4,026,894 호에는 항고혈압제로서 테트라조신(terazosin), α-아드레날린성 수용체 길항제의 용도가 개시되어 있다. α-아드레날린성 수용체 길항제는 평활근을 이완시킨다.

미국 특허 제 5,990,114 호에는 요실금의 치료를 위한 소정의 5-HT_1a수용체 길항제의 용도가 개시되어 있다.

당해 기술분야에서의 전술한 향상이 있었지만, 수많은 개인의 삶의 질을 더욱 개선시키는 신규한 약학 조성물이 요망된다.

발명의 요약

이러한 이유와 다른 이유로, 본 발명의 목적은 불안정 방광 수축을 억제하거나 저해하고 불완전 방광 배뇨와 관련된 문제를 감소시키는, 인간을 비롯한 포유 동물에서 비뇨기 장애를 치료하기 위한 신규한 약학 조성물을 제공하는 것이다.

또한, 본 발명의 목적은 효과적으로 불안정 방광 수축을 억제하거나 저해하고 불완전 방광 배뇨와 관련된 문제를 감소시키는, 인간을 비롯한 포유 동물에서 비뇨기 장애를 치료하는 신규한 방법을 제공하는 것이다.

하기 개시되는 내용으로부터 분명해질 이러한 목적 및 다른 목적을 위하여, 본 발명은

(i) 무스카린 수용체 길항제, 5α-환원효소 억제제 및 α-아드레날린성 수용체 길항제, 및 이들의 전구체 및 약학적으로 허용되는 염으로 구성된 군에서 선택된 제 1 화합물; 및

(ii) 5-HT_1a수용체 작동제 및 길항제, 및 이들의 전구체 및 약학적으로 허용되는 염으로 구성된 군에서 선택된 제 2 화합물

의 약학적으로 유효한 복합물, 및

선택적으로 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제

를 포함하는 신규한 약학 조성물을 제공한다.

본 발명은 무스카린 수용체 길항제, 5α-환원효소 억제제 및 α-아드레날린성 수용체 길항제로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 화합물과, 5-HT_1a수용체 작동제 또는 길항제와의 복합물이, 하기에 더 상세히 기재하는 바와 같이 방광 수축성 및 방광 저장에 유리한 동시 효과를 생성한다는 발견에 기초한다. 5-HT_1a-작동제는, 예컨대 역의 작동제일 수 있고, 5-HT_1a-길항제는 중성 5-HT_1a수용체 길항제일 수 있다.

본 발명에 따른 조성물의 바람직한 실시태양에서, 제 1 화합물은 무스카린 수용체 길항제, 또는 이의 전구체 또는 약학적으로 허용되는 염이다.

본 발명에 따른 조성물의 더욱 바람직한 실시태양에서, 무스카린 수용체 길항제는 치환된 3,3-디페닐프로필아민이다. 무스카린 수용체 길항제 활성을 갖는 치환된 3,3-디페닐프로필아민중에서 특히 본 발명의 배경 기술에서 언급된 것들이다.

본 발명에 따른 조성물의 더욱 더 바람직한 실시태양에서, 치환된 3,3-디페닐프로필아민은 톨테로딘 및 하이드록시톨테로딘중에서 선택된다. 바람직하게는, 치환된 3,3-디페닐프로필아민은 톨테로딘이다. 본 발명에 따른 조성물의 가장 바람직한 실시태양에서, 제 1 화합물은 톨테로딘 L-타르트레이트이다.

본 발명에 따른 조성물의 다른 바람직한 실시태양에서, 무스카린 수용체 길항제는 옥시부티닌(oxybutynin) 및 이의 활성 유도체중에서 선택된다. 이의 활성 유도체중에서, 특히 활성 대사 산물 N-데스에틸옥시부티닌이다. 바람직하게는, 무스카린 수용체 길항제는 옥시부티닌이다.

본 발명에 따른 조성물의 또 다른 바람직한 실시태양에서, 무스카린 수용체길항제는 다리페나신(darifenacin) 및 이의 활성 유도체중에서 선택된다. 이의 활성 유도체중 특히 활성 3'-하이드록실 대사 산물이다. 바람직하게는, 무스카린 수용체 길항제는 다리페나신이다.

본 발명에 따른 조성물의 바람직한 실시태양에서, 제 1 화합물은 약 0.1 내지 약 100mg의 양으로 존재한다.

본 발명에 따른 조성물의 바람직한 실시태양에서, 제 2 화합물은 중성 5-HT_1a수용체 길항제이다.

본 발명에 따른 조성물의 바람직한 실시태양에서, 제 2 화합물은 약 0.1mg 내지 약 1g의 양으로 존재한다.

본 발명에 따른 조성물의 다른 바람직한 실시태양에서, 제 1 화합물 및 제 2 화합물은 같은 전달 비히클에 유지된다.

본 발명에 따른 조성물의 또 다른 바람직한 실시태양에서, 제 1 화합물 및 제 2 화합물은 다른 전달 비히클에 유지된다.

본 발명에 따른 조성물의 바람직한 한 실시태양에서, 조성물은 포유 동물, 특히 인간의 비뇨기 장애를 치료하기 위한 것이지만, 또한, 동물, 예컨대 개 및 고양이 같은 애완 동물도 포함된다. 본 발명에 따른 조성물의 더욱 바람직한 실시태양에서, 장애는 하부요로 증후군, 불안정 또는 과활동성 방광, 방광 유출성 폐색(bladder outflow obstruction), 요실금, 특히 긴장성 실금, 및 간질성 방광염으로 구성된 군에서 선택된다.

본 발명에 따른 조성물의 다른 바람직한 실시태양에서, 조성물은 포유 동물에서 비뇨기 장애에 수반되는 우울증을 치료하기 위한 것이다.

또한, 본 발명은 인간을 비롯한 포유 동물에서 비뇨기 장애의 치료를 위한 약제의 제조에서 본 발명에 따른 조성물의 용도를 제공한다. 본 발명에 따른 용도의 바람직한 한 실시태양에서, 약제는 비뇨기 장애에 수반되는 우울증을 치료하기 위한 것이다.

또한, 본 발명은 비뇨기 장애의 치료가 필요한 인간을 비롯한 포유 동물에게 본 발명에 따른 조성물을 치료학적 유효량으로 투여함을 포함하는, 상기 포유 동물에서 상기 장애의 치료 방법을 제공한다.

본 발명에 따른 방법의 바람직한 한 실시태양에서, 장애는 하부요로 증후군, 불안정 또는 과활동성 방광, 방광 유출성 폐색, 요실금, 특히 긴장성 실금, 및 간질성 방광염으로 구성된 군에서 선택된다.

본 발명에 따른 방법의 바람직한 다른 실시태양에서, 또한 이 방법은 포유 동물에서 비뇨기 장애에 수반되는 우울증을 치료하기 위한 것이다.

본 발명에 따른 방법의 바람직한 한 실시태양에서, 조성물은 직장으로, 질내로, 국소로, 경구로, 설하로, 비강내로, 경피로 또는 비경구로 투여된다.

본 발명에 따른 방법의 바람직한 다른 실시태양에서, 조성물의 제 1 화합물 및 제 2 화합물은 동시에 투여된다.

본 발명에 따른 방법의 바람직한 또 다른 실시태양에서, 조성물의 제 1 화합물 및 제 2 화합물은 순차적으로(concomitantly) 투여된다.

최종적으로, 본 발명은

(i) 전술한 제 1 화합물을 포함하는 제 1 용기;

(ii) 전술한 제 2 화합물을 포함하는 제 2 용기; 및

(iii) 키트의 사용에 대한 설명서

를 포함하는, 인간을 비롯한 포유 동물에서 비뇨기 장애를 치료하기 위한 약학 키트를 제공한다.

본 발명은 비뇨기학의 분야에 관한 것이다. 더욱 구체적으로는, 본 발명은 비뇨기 장애의 치료를 위한 소정의 작동제(agonist) 및/또는 길항제의 복합물의 용도에 전반적으로 기초한다.

바람직한 실시태양을 기재함에 있어서, 명료함을 위하여 소정의 술어를 사용할 것이다. 이러한 술어는 상술된 실시태양, 및 유사한 목적을 위하여 유사한 방식으로 작용하여 유사한 결과를 달성하는 모든 기술적 등가물을 포함하고자 함이다. 임의의 약학적으로 활성인 화합물이 개시되거나 청구되는 경우, 이는 모든 생체내에서 생성되는 활성 대사 산물을 분명히 포함하고자 함이며, 이 화합물이 거울상이성질체, 이성질체 또는 호변이성질체 형태로 존재할 수 있는 경우 이들 모든 거울상이성질체, 이성질체 또는 호변이성질체를 분명히 포함하고자 함이다.

본 발명은 무스카린 수용체 길항제, 5α-환원효소 억제제, α-아드레날린성 수용체 길항제 및 세로토닌(serotonin) 재흡수 억제제로 구성된 군에서 선택된 하나 이상, 및 5-HT_1a작동제 또는 길항제의 복합물인 신규한 조성물을 제공한다. 본 발명의 조성물은 비뇨기 장애의 치료에 유용하다.

비뇨기 장애의 치료를 위한 특히 바람직한 조성물은 항-무스카린제 및 중성 5-HT_1a-길항제의 복합물이다.

본 발명에 따라서, 항-무스카린제 및 중성 5-HT_1a-길항제의 복합물을 이용한 치료가 방광 수축성 및 방광 저장에 동시의 효과를 생성한다는 놀라운 사실이 밝혀져 발명을 완성하였다.

항-무스카린성 치료는 중추신경계로부터의 원심성 자극에 대한 반응을 억제함으로써 효과기(effector) 기관에 작용한다. 따라서, 항-무스카린제 치료는 충만기중 불안정 방광 수축을 억제할 뿐만 아니라, 또한, 특히 고투여량에서 배출기중 유도되는 수축을 억제함으로써, 배뇨 압력의 감소를 일으켜 결국 불완전 방광 배뇨의 부정적 결과에 이르게 된다. 이 효과는 이 작용제의 다른 허용되는 투여량의 가능성을 제한한다. 또한, 항-무스카린성 치료는 타액선, 소화관 및 CNS 같은 다른 조직에서의 무스카린성 수용체의 차단에 주로 기인하여, 비뇨생식계 밖의 부작용을 일으켜, 각각 구강 건조, 변비 및 혼동 같은 부작용에 이르게 된다. 어느 정도까지는, 이들 부작용은 방광 평활근에 선택성을 갖는 톨테로딘 같은 새로운 항-무스카린제의 도입에 의해 감소되었다. 그러나, 방광-선택성 항-무스카린제도 전술한 배뇨 수축에 대한 효과에 의해 과활동성 방광의 치료로 제한된다.

항-무스카린제의 효과는 광범위한 동물 모델에서 연구되어 왔고, 시종 일관하여 방광 용량에 대한 직접적 영향이 없이 요방출 또는 배뇨 수축의 크기를 감소시키는 것으로 나타났다. 이 작용제의 경우, 방광 용량에 대한 효과는 항상 배뇨압력의 상당한 감소에 대하여 2차적인 것으로 항상 나타났다.

임상적으로 이용할 수 있는 작용제는 방광의 저장 기능에 어떠한 직접적 영향을 미치지 않는다. 그러나, 본 발명에 의해 5-HT_1a작동제 또는 길항제, 특히 중성 5-HT_1a-길항제, 및 항무스카린제, 5α-환원효소 억제제, α-아드레날린성 수용체 길항제, 노르에피네프린 및 세로토닌 재흡수 억제제로 구성된 군에서 선택된 하나 이상, 특히 항무스카린제의 복합물이 방광 수축성에 부정적 결과가 없이 방광 용량을 증가시킴이 확인되었다.

중요하게는, 방광 수축성에 대한 항-무스카린제의 효과의 평가를 위한 모델에서, 중성 5-HT-길항제와 항-무스카린제의 동시 투여는 방광 수축성에 대한 항-무스카린제의 효과를 약화시키지 않았다.

또한, 방광 수축성 및 배뇨 반사의 억제에 대한 중성 5-HT_1a-길항제의 효과의 평가를 위한 모델에서, 중성 5-HT_1a-길항제와 항-무스카린제의 동시 투여는 방광 수축성에 대한 5-HT_1a-길항제의 효과 또는 배뇨 반사에 대한 이의 효과를 약화시키지 않았다.

본 발명의 약학 조성물에 유용한 무스카린 수용체 길항제 또는 항-무스카린제로는 비선택적 작용제, 방광-선택적 작용제 및 무스카린 M3 수용체-선택적 작용제가 포함되지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. 무스카린 수용체 길항제의 예로는 톨테로딘 및 이의 활성 대사 산물, 예컨대 하이드록시톨테로딘, YM905, 프로피베린(propiverine), 옥시부티닌, 트로스피움(trospium), 프로판텔린(propantheline), 다리페나신, 테미베린(temiverine) 및 이프라트로피움(ipratropium), 및 이들의 약학적으로 허용되는 염이 포함되지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. YM905는 부탄디산과 (1S)-(3R)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥트-3-일 3,4-디하이드로-1-페닐-2(1H)-이소퀴놀린카복실레이트(1:1)의 화합물(9CI)이다. 프로피베린은 1-메틸-4-피페리딜 α,α-디페닐-α-(n-프로폭시)아세테이트이고 독일 특허 제 106,643 호 및 CAS 82155841s(1975)에 개시되어 있다. 옥시부티닌은 4-(디에틸아미노)-2-부티닐-α-페닐사이클로헥산 글리콜레이트이고 영국 특허 제 940,540 호에 개시되어 있다. 트로스퓸은 3α-하이드록시스피로[1αH,5αH-노르트로판-8,1'-피롤리디니움]클로라이드 벤질레이트이고 미국 특허 제 3,480,623 호에 개시되어 있다. 다리페나신은 (S)-2-{1-[2-(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)에틸]-3-피롤리디닐}-2,2-디페닐-아세타미드이고 미국 특허 제 5,096,890 호에 개시되어 있다. 테미베린은 벤젠아세트산, α-사이클로헥실-α-하이드록시-4-(디에틸아미노)-1,1-디메틸-2-부티닐 에스테르이고 미국 특허 제 5,036,098 호에 개시되어 있다. 이프라트로퓸은 8-이소프로필노르아트로핀 메토브로마이드이고 미국 특허 제 3,505,337 호에 개시되어 있다.

바람직한 무스카린 수용체 길항제는 항무스카린 활성을 갖는 치환된 3,3-디페닐프로필아민(예: 미국 특허 제 5,382,600 호에 개시된 화합물) 및 이의 약학적으로 허용되는 염중에서 선택될 수 있다. 바람직한 무스카린 수용체 길항제로는 톨테로딘 및 하이드록시톨테로딘, 옥시부티닌 및 이의 활성 유도체, 예컨대 N-데스에틸옥시부티닌, 및 다리페나신 및 이의 활성 유도체, 예컨대 이의 3'-하이드록실 대사 산물, 및 이들의 약학적으로 허용되는 염이 포함되지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.

본 발명의 약학 조성물에 유용한 5α-환원효소 억제제로는 피나스테리드(finasteride)(미국 특허 제 4,377,584 호), 두타스테리드(dutasteride)(미국 특허 제 5,565,467 호), 에프리스테리드(epristeride)(미국 특허 제 5,017,568 호) 및 투로스테리드(turosteride)(미국 특허 제 5,155,107 호), 및 이들의 약학적으로 허용되는 염이 포함되지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.

본 발명의 약학 조성물에 유용한 α-아드레날린 수용체 길항제로는 테트라조신(terazosin)(미국 특허 제 4,026,894 호), 독사조신(doxazosin)(미국 특허 제 4,188,390 호), 프라조신(prazosin)(미국 특허 제 3,511,836 호), 부나조신(bunazosin)(미국 특허 제 3,920,636 호), 인도라민(indoramin)(미국 특허 제 3,527,761 호), 알푸조신(alfuzosin)(미국 특허 제 4,315,007 호), 아바노퀼(abanoquil)(미국 특허 제 4,686,228 호), 나프토피딜(naftopidil)(미국 특허 제 3,997,666 호), 펜톨아민(phentolamine), 탐술로신(tamsulosin)(미국 특허 제 4,703,063 호), 트라조돈(trazodone), 다피프라졸(dapiprazole), 페녹시벤즈아민(phenoxybenzamine), 이다족산(idazoxan)(미국 특허 제 4,818,764 호), 에파록산(efaroxan)(미국 특허 제 4,411,908 호), 요힘빈(yohimbine), 디벤즈아민(dibenzamine), 트리마조신(trimazosin), 톨라졸린(tolazoline), 코린타닌(corynthanine), 로월신(rauwolscine), 탐술로신(tamsulosin) 및 피페록산(piperoxan), 및 이들의 약학적으로 허용되는 염이 포함되지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.

본 발명의 약학 조성물에 유용한 노르에피네프린(norepinephrine) 및/또는 세로토닌(serotonin) 재흡수 억제제로는 둘록세틴(duloxetine)(미국 특허 제 4,956,388 호), 레복세틴(reboxetine), [S,S]레복세틴 석시네이트 염 및 레복세틴의 라세메이트, 및 세르트랄린(sertraline)(졸로프트(Zoloft))이 포함되지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.

제 1 화합물의 투여량은 환자에게 구제를 제공할 수 있는 양이다. 널리 알려진 바와 같이, 이 화합물의 투여량 및 투여 처방법(즉, 일일 1, 2, 3 또는 그 이상 투여)은 선택된 특정 화합물의 효능, 투여 방식, 환자의 나이 및 몸무게, 치료할 증상의 심각도 등에 따라 다르다. 이는 숙련자의 기술내에 속하는 것으로 간주되고, 최적의 투여를 결정하기 위하여 성분에 대한 기존 문헌을 검토할 수 있다.

제 1 화합물이 항무스카린제인 경우, 제 1 화합물의 평균 성인 일일 투여량은 몸무게 1kg당 약 0.05 내지 약 5mg/kg이고, 각각 약 0.05 내지 약 250mg을 함유하는 1회 이상의 투여량으로 투여되는 것이 바람직하다.

제 1 화합물이 5α-환원효소 억제제인 경우, 제 1 화합물은 투여당 약 2 내지 약 20mg, 바람직하게는 약 5mg으로 존재하는 것이 바람직하다.

제 1 화합물이 α-아드레날린 수용체 길항제인 경우, 제 1 화합물은 투여당 약 1 내지 약 25mg, 바람직하게는 약 10mg으로 존재하는 것이 바람직하다.

본 발명의 약학 조성물에 유용한 5-HT_1a수용체 작동제 및 길항제로는 5-HT_1a아유형의 5-HT 수용체에 결합함으로써 중추신경계에 작용하는 화합물이 포함되지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. 5-HT_1a수용체 길항제의 비제한적인 예로서 WAY-100,635, 즉 사이클로헥산카복사미드, N-[2-[4-(2-메톡시페닐)-l-피페라지닐]에틸]-N-2-피리디닐-, 삼염산염, 로발조탄(robalzotan), 즉 (3R)-3-(디사이클로부틸아미노)-8-플루오로-3,4-디하이드로-2H-l-벤조피란-5-카복사미드, 및 LY426965, 즉 [(2S)-(+)-l-사이클로헥실-4-[4-(2-메톡시페닐)-l-피페라지닐]-2-메틸-2-페닐-1-부타논 일염산염]을 들 수 있다. 일반적으로, 이 화합물은 다른 수용체, 예컨대 α₁및 D₂수용체에 결합하는 정도보다 훨씬 더 강하게 5-HT_1a아유형의 수용체에 선택적으로 결합한다. 더욱이, 이는 약리학적 시험에서 5-HT_1a-작동제 또는 길항제로서 활성을 나타낸다. 본 발명의 5-HT_1a수용체 작동제 및 길항제는 포유 동물, 특히 인간에게 CNS 장애, 예컨대 불안증의 치료에 사용될 수 있다. 또한, 이는 항울제, 강압제(hypotensive)로서, 수면/기상 주기, 섭식 행태 및/또는 성기능의 조절제로서, 인지 장애의 치료에, 및 하부요로의 신경근 기능 장애, 특히 배뇨(배뇨작용)을 포함하는 장애, 예컨대 배뇨장애, 실금 및 유뇨증의 치료에 사용될 수 있다.

중성 길항제는 수용체에 결합하고, 수용체에서 고유의 활성이 없지만, 작동제에 의해 유도된 수용체-매개된 기능적 활성을 차단하는 화합물이다. 이와 관련하여, 작동제는 수용체에 결합하여 수용체-매개된 기능적 반응, 예컨대 이들로 한정되는 것은 아니지만, 아데닐릴 사이클라제의 5-HT_1a-매개된 억제 또는 칼슘 통로의 활성화를 촉진하는 화합물로서 정의된다.

제 2 화합물의 투여량 및 투여 처방법(즉, 일일 1, 2, 3 또는 그 이상 투여)은 제 1 화합물의 투여 선택법과 관련하여 언급된 요인들에 따라 다르다. 제 2 화합물의 평균 성인 일일 투여량은 몸무게 1kg당 약 1㎍ 내지 약 10mg이고, 각각 약 50㎍ 내지 약 1g을 함유하는 1회 이상의 투여량으로 투여된다. 소아의 투여량은 더 적다.

본 발명에 따른 조성물에서 사용하기에 적합한 약학적으로 허용되는 염의 예로는 아세테이트, 벤조에이트, 하이드록시부티레이트, 비설페이트, 비설파이트, 브로마이드, 부티넬-1,4-디오에이트, 카프로에이트, 클로라이드, 클로로벤조에이트, 시트레이트, 디하이드로젠포스페이트, 디니트로벤조에이트, 푸마레이트, 글리콜레이트, 헵타노에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 하이드록시벤조에이트, 요오다이드, 락테이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메타포스페이트, 메탄설포네이트, 메톡시벤조에이트, 메틸벤조에이트, 모노하이드로젠포스페이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 옥살레이트, 페닐부티레이트, 페닐프로피오네이트, 포스페이트, 프탈레이트, 필아세테이트, 프로판설포네이트, 프로피올레이트, 프로피오네이트, 피로포스페이트, 피로설페이트, 세바케이트, 수버레이트, 석시네이트, 설페이트, 설파이트, 설포네이트, 타르트레이트, 자일렌설포네이트 등이 포함되지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.

본 발명의 조성물은 적합한 부형제와 함께 활성 화합물을 함유하는 약학 조성물로서 편리하게 투여될 수 있다. 이러한 약학 조성물은 당해 기술분야에 널리 알려진 방법 및 부형제로 제조될 수 있다. 이러한 방법 및 성분의 일반적으로 인정된 개론서(compendium)는 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences by E. W. Martin (Mark Publ. Co., 15th Ed. , 1975)]이다. 완결에 필요한 정도로 이 참조문헌을 본원에 참조로서 혼입한다. 본 발명의 조성물은 비경구로(예컨대, 정맥내, 복강내, 피하 또는 근육내 주사), 국소로, 경구로, 설하로, 경피로, 비강내로, 질내로 또는 직장으로 투여될 수 있고, 경구 투여가 특히 바람직하다.

치료적 경구 투여의 경우, 본 발명의 조성물은 하나 이상의 부형제와 혼합될 수 있고, 섭취할 수 있는 정제, 볼 정제, 트로키, 캡슐, 엘릭서, 현탁액, 시럽, 웨이퍼, 저작검, 식품 등의 형태로 사용될 수 있다. 바람직하게는, 이러한 조성물 및 제제는 0.1% 이상의 활성 화합물을 함유한다. 조성물 및 제제의 백분율은 물론 변화될 수 있고 편리하게는 주어진 단위 투여 형태의 약 0.1 내지 약 100%일 수 있다. 이러한 치료적으로 유용한 조성물에서 활성 화합물의 양은 유효 투여 수준이 수득될 수 있는 양이다.

또한, 정제, 트로키, 환제, 캡슐 등은 하기 성분을 함유할 수 있다: 트라가칸트 검, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴 같은 결합제; 인산 이칼슘 같은 부형제; 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산 등 같은 붕해제; 마그네슘 스테아레이트 같은 윤활제; 수크로스, 프럭토스, 락토스 또는 아스파탐 같은 감미제; 및 페퍼민트, 노루발풀(wintergreen) 기름 또는 체리 향 같은 풍미제. 이들 목록은 단순히 대표적인 것일 뿐, 당해 기술분야의 숙련자는 다른 결합제, 부형제, 감미제 등을 선택할 수 있을 것이다. 단위 투여 형태가 캡슐인 경우, 이는 전술한 유형의 물질 외에, 액체 담체, 예컨대 식물유 또는 폴리에틸렌 글리콜을 함유할 수 있다. 다양한 다른 물질이 피복물로서, 또는 고형 단위 투여 형태의 물리적 형태를 다르게 변형시키기 위하여 존재할 수 있다. 예컨대, 정제, 환제 또는 캡슐은 젤라틴, 왁스, 셸랙(shellac) 또는 설탕 등으로 피복될 수 있다. 시럽 또는 엘릭서는 활성 화합물, 감미제로서 수크로스 또는 프럭토스, 보존제로서 메틸 및 프로필 파라벤, 염료, 및 체리 또는 오렌지 향 같은 풍미제를 함유할 수 있다. 물론, 임의의 단위 투여 형태를 제조하는 데 사용되는 임의의 물질은 약학적으로 허용되고 사용된 양에서 실질적으로 무독성이어야 한다. 또한, 활성 성분은 목적하는 방출 특성을 얻기 위하여 삼투압에 기초하는 제제 및 장치를 비롯한 서방성 제제 및 장치 내로 혼입될 수 있지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. 각 활성 성분에 대한 일일 일회 제형이 특히 포함된다.

2종 이상의 활성 화합물을 함유하는 본 발명의 조성물은 전술한 투여량에 따라 전술한 전달 비히클에서 동일한 물리적 형태로 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 각 활성 화합물에 대한 투여량은 별도로 측정될 수 있고 단일의 혼합 투여량으로서 주어지거나 또는 별도로 주어질 수 있다. 이들은 두 유효 활성이 환자에게서 한 번에 24시간 초과인 한 동시에 또는 상이한 시간에 주어질 수 있다. 순차적 또는 동시의 투여는 환자가 한 약물을 다른 약물을 섭취한 후 약 5분 이내에 섭취함을 의미한다.

또한, 본 발명은 인간을 비롯한 포유 동물에서 비뇨기 장애의 치료를 위한 약학 키트를 제공한다. 조성물과 유사하게, 이 키트는 전술한 제 1 화합물을 포함하는 제 1 용기, 전술한 제 2 화합물을 포함하는 제 2 용기, 및 이 키트의 사용에 대한 설명서를 포함한다.

"약학적으로 허용되는"은 조성물, 제형, 안정성, 환자 허용성 및 생체이용성에 관하여 환자에게 약리학적/독물학적 관점에서 허용되고, 제조 약학 화학자에게 물리적/화학적 관점에서 허용되는 성질 및/또는 본질을 가리킨다.

본 발명의 조성물은 비뇨기 장애의 치료에 사용된다. 특히, 이 조성물은 LUTS, 또는 임의의 유형의 실금, 예컨대 긴장성 실금, 진성 긴장성 실금 및 혼합 실금의 치료에 유용하다. 긴장성 요실금은 기침 또는 재채기 같은 복부내 압력을 상승시키는 임의의 활동을 수행시 요의 비자발적 손실을 설명하는 증후이다. 또한, 긴장성 실금은 환자가 기침을 하거나 긴장할 때 요도(개구)로부터 오줌의 분출을 간병인이 관찰한 임상적 징후이다. 진성 긴장성 실금(절박 실금)은 요역학 시험으로 진단할 때 무능성 요도 괄약근의 병리학적 진단이다. 혼합 실금은 요실금과 공존하는 긴장성 실금이다. 요실금은 과활동성 방광의 증후 복합의 일부이다. 폐뇨(Retention)는 유출 폐색(예: 요도 고압), 빈약 배뇨근(방광근) 수축성 또는 배뇨 수축과 요도 이완 사이의 조정의 결여에 기인할 수 있다. 본 발명의 약물 복합물은 긴장성 실금, 절박 실금 또는 혼합 실금과 관련하여 사용될 수 있다.

또한, 본 발명에 따른 조성물은 간질성 방광염의 치료에 사용될 수 있다.

비뇨기 장애의 항-무스카린 치료가 잔뇨의 증가로 인해 제한되는 상황에서,치료는 중성 5-HT_1a길항제의 첨가에 의해 증대될 수 있다. 이 상황은 특히, 예컨대 전립선 비대에 기인한 방광 유출성 폐색에 2차적인 과활동성 방광을 가진 환자에서 유발되기 쉽다.

다른 경우, 항-무스카린 치료는 고통스러운 부작용, 예컨대 구강 건조에 의해 제한될 수 있다. 이러한 경우, 항-무스카린 투여량을 감소시키지만 중성 5-HT_1a길항제의 첨가에 의해 효능이 유지될 수 있다. 이 복합물은, 이들 작용제가 다른 방광에 더 선택적인 작용제보다 선호되는 상황에서 방광에 선택적이지 않은 항-무스카린제의 사용을 가능케 한다.

다른 상황에서, 중성 5-HT_1a길항제를 이용한 치료는 방광 수축성에 대한 효과의 부재에 기인하여 제한될 수 있다. 이러한 경우, 항-무스카린제의 첨가는 추가의 효능을 가져온다. 이러한 상황은 증가된 반사성 방광 수축과 연관된 것으로 알려진 증상인 방광 과다반사항진(hyperreflexia)을 가진 환자에서 있을 수 있다.

또 다른 상황에서, 중성 5-HT_1a길항제의 유효성은 부작용에 의해 제한될 수 있다. 이러한 경우, 5-HT 길항제의 투여량의 조정, 및 이에 따른 유효성은 항-무스카린제의 첨가에 의해 보상될 수 있다.

이 신규한 조성물은 최소의 유해 부작용으로 전술한 질환 또는 장애를 앓고 있는 환자에게 신속한 구제를 제공한다.

하기 비제한적 실시예로써 본 발명을 보다 상세히 기술한다

실시예 1

약학적으로 허용되는 담체에 톨테로딘을 중성 5-HT_1a수용체 길항제와 혼합하여 약학 조성물을 제조하였다. 이 조성물은 환자 몸무게 1kg당 약 0.05 내지 약 4mg의 톨테로딘(예컨대, 몸무게 60kg의 환자에 대하여 3 내지 240mg의 톨테로딘) 및 환자 몸무게 1kg당 약 0.01 내지 약 1mg의 중성 5-HT_1a수용체 길항제를 함유하였다. 실금, 특히 긴장성 실금, 절박 실금 또는 혼합 실금을 치료하기 위하여 환자에게 이 조성물을 투여하였다.

실시예 2

일일 기준으로 약 0.5 내지 약 50mg을 전달할 수 있도록 약학적으로 허용되는 담체에 중성 5-HT_1a수용체 길항제를 혼합하여 제 1 약학 조성물을 제조하였다. 일일 기준으로 환자의 몸무게 1kg당 약 0.05 내지 약 4mg의 톨테로딘을 전달할 수 있도록 약학적으로 허용되는 담체에 톨테로딘을 혼합하여 제 2 약학 조성물을 제조하였다.

제 1 조성물을 일일 투여량이 약 0.5 내지 약 50mg이 되도록 일일 1회, 2회, 3회, 4회 또는 6회로 하나 이상의 형태의 실금을 앓고 있는 환자에게 투여하였다. 제 2 조성물을 일일 투여량이 환자의 몸무게 1kg당 톨테로딘 약 0.05 내지 약 4mg이 되도록 일일 1회, 2회, 3회, 4회 또는 6회로 제 1 조성물의 투여와 동시에 또는 제 1 조성물의 투여 24시간 이내의 임의의 시간에 같은 환자에게 투여하였다. 또다르게는, 제 2 조성물을 먼저 투여한 후, 제 2 조성물을 동시에 또는 24시간 이내에 개시된 바에 따라 투여할 수도 있다.

실시예 3

약학적으로 허용되는 담체에 5α-환원효소 억제제를 중성 5-HT_1a수용체 길항제와 혼합하여 약학 조성물을 제조하였다. 이 조성물은 약 2 내지 약 20mg의 5α-환원효소 억제제 및 약 0.5 내지 약 50mg의 중성 5-HT_1a수용체 길항제를 함유하였다. 비뇨기 장애를 치료하기 위하여 환자에게 이 조성물을 투여하였다.

실시예 4

약학적으로 허용되는 담체에 α-아드레날린성 수용체 길항제를 중성 5-HT_1a수용체 길항제와 혼합하여 약학 조성물을 제조하였다. 이 조성물은 약 1 내지 약 25mg의 α-아드레날린성 수용체 길항제 및 약 0.5 내지 약 50mg의 중성 5-HT_1a수용체 길항제를 함유하였다. 비뇨기 장애를 치료하기 위하여 환자에게 이 조성물을 투여하였다.

본 발명을 바람직한 실시태양을 참조하여 상세하게 기재하였지만, 첨부된 청구의 범위 내에서 변경과 변화가 가능함은 명백할 것이다.

Claims

(i) 무스카린 수용체 길항제, 5α-환원효소 억제제 및 α-아드레날린성 수용체 길항제, 및 이들의 전구체 및 약학적으로 허용되는 염으로 구성된 군에서 선택된 제 1 화합물; 및

(ii) 5-HT_1a수용체 작동제 및 길항제, 및 이들의 전구체 및 약학적으로 허용되는 염으로 구성된 군에서 선택된 제 2 화합물

의 약학적으로 유효한 복합물, 및

선택적으로 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제

를 포함하는 약학 조성물.
제 1 항에 있어서,

제 1 화합물이 무스카린 수용체 길항제, 또는 이의 전구체 또는 약학적으로 허용되는 염인 약학 조성물.
제 2 항에 있어서,

무스카린 수용체 길항제가 치환된 3,3-디페닐프로필아민인 조성물.
제 3 항에 있어서,

치환된 3,3-디페닐프로필아민이 톨테로딘 및 하이드록시톨테로딘중에서 선택된 조성물.
제 4 항에 있어서,

치환된 3,3-디페닐프로필아민이 톨테로딘인 조성물.
제 5 항에 있어서,

제 1 화합물이 톨테로딘 L-타르트레이트인 조성물.
제 2 항에 있어서,

무스카린 수용체 길항제가 옥시부티닌, 또는 이의 활성 유도체, 예컨대 N-데스에틸옥시부티닌인 조성물.
제 7 항에 있어서,

무스카린 수용체 길항제가 옥시부티닌인 조성물.
제 2 항에 있어서,

무스카린 수용체 길항제가 다리페나신, 또는 이의 활성 유도체, 예컨대 이의 3'-하이드록실 대사 산물인 조성물.
제 9 항에 있어서,

무스카린 수용체 길항제가 다리페나신인 조성물.
제 1 항 내지 제 10 항중 어느 한 항에 있어서,

제 1 화합물이 약 0.1 내지 약 100mg의 양으로 존재하는 조성물.
제 1 항 내지 제 11 항중 어느 한 항에 있어서,

제 2 화합물이 중성 5-HT_1a수용체 길항제인 조성물.
제 1 항 내지 제 12 항중 어느 한 항에 있어서,

제 2 화합물이 약 0.1mg 내지 약 1g의 양으로 존재하는 조성물.
제 1 항 내지 제 13 항중 어느 한 항에 있어서,

제 1 화합물 및 제 2 화합물이 같은 전달 비히클중에 유지되는 조성물.
제 1 항 내지 제 13 항중 어느 한 항에 있어서,

제 1 화합물 및 제 2 화합물이 다른 전달 비히클중에 유지되는 조성물.
제 1 항 내지 제 15 항중 어느 한 항에 있어서,

인간을 비롯한 포유 동물에서 비뇨기 장애를 치료하기 위한 조성물.
제 16 항에 있어서,

장애가 하부요로 증후군인 조성물.
제 16 항에 있어서,

장애가 불안정 또는 과활동성 방광인 조성물.
제 16 항에 있어서,

장애가 방광 유출성 폐색인 조성물.
제 16 항에 있어서,

장애가 요실금인 조성물.
제 20 항에 있어서,

장애가 긴장성 실금인 조성물.
제 16 항에 있어서,

장애가 간질성 방광염인 조성물.
제 16 항 내지 제 22 항중 어느 한 항에 있어서,

포유 동물에서 비뇨기 장애에 수반되는 우울증을 치료하기 위한 조성물.
인간을 비롯한 포유 동물에서 비뇨기 장애 치료용 약제의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 15 항중 어느 한 항에 따른 약학 조성물의 용도.
제 24 항에 있어서,

장애가 하부요로 증후군인 용도.
제 24 항에 있어서,

장애가 불안정 또는 과활동성 방광인 용도.
제 24 항에 있어서,

장애가 방광 유출성 폐색인 용도.
제 24 항에 있어서,

장애가 요실금인 용도.
제 28 항에 있어서,

장애가 긴장성 실금인 용도.
제 24 항에 있어서,

장애가 간질성 방광염인 용도.
제 24 항 내지 제 30항중 어느 한 항에 있어서,

약제가 포유 동물에서 비뇨기 장애에 수반되는 우울증을 치료하기 위한 용도.
비뇨기 장애의 치료가 필요한 인간을 비롯한 포유 동물에게, 제 1 항 내지 제 15 항중 어느 한 항에 따른 조성물을 치료학적 유효량으로 투여함을 포함하는, 상기 포유 동물에서 비뇨기 장애의 치료 방법.
제 32 항에 있어서,

장애가 하부요로 증후군인 방법.
제 32 항에 있어서,

장애가 불안정 또는 과활동성 방광인 방법.
제 32 항에 있어서,

장애가 방광 유출성 폐색인 방법.
제 32 항에 있어서,

장애가 요실금인 방법.
제 36 항에 있어서,

장애가 긴장성 실금인 방법.
제 32 항에 있어서,

장애가 간질성 방광염인 방법.
제 32 항 내지 제 38 항중 어느 한 항에 있어서,

포유 동물에서 비뇨기 질환에 수반되는 우울증을 치료하기 위한 방법.
제 32 항 내지 제 39 항중 어느 한 항에 있어서,

조성물을 직장으로, 질내로, 국소로, 경구로, 설하로, 비강내로, 경피로 또는 비경구로 투여하는 방법.
제 32 항 내지 제 40 항중 어느 한 항에 있어서,

조성물의 제 1 화합물 및 제 2 화합물을 동시에 투여하는 방법.
제 32 항 내지 제 40 항중 어느 한 항에 있어서,

조성물의 제 1 화합물 및 제 2 화합물을 순차적으로 투여하는 방법.
(i) 제 1 항 내지 제 10 항중 어느 한 항에 따른 제 1 화합물을 포함하는 제 1 용기;

(ii) 제 1 항 또는 제 12 항에 따른 제 2 화합물을 포함하는 제 2 용기; 및

(iii) 선택적으로, 키트의 사용 설명서

를 포함하는, 인간을 비롯한 포유 동물에서 비뇨기 장애를 치료하기 위한 약학 키트.