JP2007517822A - 遺尿症を治療するためのアリール(またはヘテロアリール)アゾリルカルビノールの誘導体 - Google Patents
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Abstract
一般式(I)[式中、Arは、場合により置換されているフェニル基またはチエニル基を表し、R1は水素原子または低級アルキル基を表し;R2はジアルキルアミノアルキルまたはアザヘテロシクリルアルキルを表し、かつHetは非置換の、または場合により1個または2個の置換基で置換されたアゾールを表す]のアリール(またはヘテロアリール)アゾリルカルビノールの誘導体ならびにそれらの生理学的に認容性の塩は、ヒトを含むホ乳類の遺尿症を治療するためのヒトおよび/または獣医治療における医薬品として有用である。
Description
本発明は、一般式(I)
本発明の背景
排尿は、尿道を通る尿の排泄として定義される下部尿路の機能である。腹圧を生じること無く、時折夜間にだけはあるが緊急性の無い自発的、連続的で、完全、十分な、中断可能で、時間で区切られている(社会的に認容性の間隔)場合の排尿は、成人では通常であると考えられている。
排尿は、尿道を通る尿の排泄として定義される下部尿路の機能である。腹圧を生じること無く、時折夜間にだけはあるが緊急性の無い自発的、連続的で、完全、十分な、中断可能で、時間で区切られている(社会的に認容性の間隔)場合の排尿は、成人では通常であると考えられている。
尿失禁、尿障害は、尿の無意図的排泄として定義されており、これを客観的に証明することができる。この膀胱の機能障害は、これに苦しむ集団にとって社会的および衛生的に益々関係する健康上の問題である。我々のデータによると、尿失禁は15〜64歳の集団中、男性の約1.5〜5%、女性の10〜30%で生じている。しかし、60歳以上の入院していないセクターを選択した場合には、この集団の罹患率の範囲は15%〜35%である。もう一方で、60歳以上の入院患者を調査してみると、発生率はより高い。尿失禁は、スペイン人口の約2万人に影響を与えている。
尿失禁は、症状、サインまたは病理学的状態として考えることができる。以下のものは、この機能疾患の適当な分類のうちの1つである。
緊急排尿または切迫性尿失禁
これは、尿の無意図的排泄が強い尿意を伴う場合(緊急)である。これは、運動性切迫性尿失禁または感覚性切迫性尿失禁に分けることができる。運動性切迫性尿失禁は、排尿筋の活動過多および/または排尿筋の減少した伸び率と関連している。活動過多は、充填段階の間の排尿筋の無意図的収縮により特徴付けられ、患者が全く抑制できずに自発的であるか、または誘発される。排尿筋の活動過多は、排泄されている尿流量の障害、炎症および膀胱が刺激される状態である場合に生じ得るか、または未知の原因(特発性)であり得る。
これは、尿の無意図的排泄が強い尿意を伴う場合(緊急)である。これは、運動性切迫性尿失禁または感覚性切迫性尿失禁に分けることができる。運動性切迫性尿失禁は、排尿筋の活動過多および/または排尿筋の減少した伸び率と関連している。活動過多は、充填段階の間の排尿筋の無意図的収縮により特徴付けられ、患者が全く抑制できずに自発的であるか、または誘発される。排尿筋の活動過多は、排泄されている尿流量の障害、炎症および膀胱が刺激される状態である場合に生じ得るか、または未知の原因(特発性)であり得る。
反射異常亢進は、多発性硬化症またはプラーク硬化症、骨髄外傷の後遺症、パーキンソン病のような神経疾患と関連する排尿筋の無制御な収縮を示す状態である。
緊張性尿失禁は、尿道閉鎖メカニズムの欠陥によるものであり、排尿筋収縮の欠けた状態で無意図に排泄され、膀胱内の圧力が尿道内の圧力を越える場合に生じる。無意図の排泄は、跳躍、咳、階段を降りるなどのような身体的労作性が行われる場合に生じる。更にもう1つの要因は、更年期のエストロゲン欠損による尿道内の構造的変化によるものである。
混合失禁症、この用語は切迫性尿失禁とストレス性尿失禁の両方の存在に関する。
遺尿症、この用語は尿の無意図的排出に関し、特に睡眠中の尿失禁に関する。これは、より高い発生率で男子ならびに5歳までの年齢群に最も当てはまる。
更なる専門用語の定義と規定に関しては、Abrams et al., Neurology und Urodynamics 21: 167-178(2002)を参照のこと。
尿失禁の治療選択は、失禁の種類による。切迫性尿失禁では、第一の最も有効なアプローチは、一連の衛生調節と患者の教育を伴う薬理学的治療であり、第二のアプローチは、最大電気刺激または外科治療のような他の治療を含む。骨盤底筋体操のような保守的手法や外科治療は、第一の選択としてストレス性尿失禁に確保される。
切迫性尿失禁と反射異常亢進の薬理学的治療は、排尿筋の活動を減少させ、かつ膀胱容量を増大させることを目的としている。ストレス性尿失禁の場合には、尿排出の抵抗を増大することを治療の目的にしている。
尿失禁の治療に使用される医薬品には、様々な作用メカニズムを有する種々の薬理学的グループからの幅広い医薬品の治療範囲が含まれる[Hattori T., Drug treatment of urinary incontinence. Drugs of Today, 1998, 34(2): 125-138]が、多くの混乱があり、かつこれらの治療の臨床有効性は完全に証明されていない。
抗コリン作用を有する医薬品の第一のグループでは、プロパンテリンを単純な抗コリン作用薬として考えることができる。膀胱(排尿筋)、唾液腺およびヒトの腸管の周辺を中心とする作用の選択性を有しているように見えるにもかかわらず、選択的抗コリン作用を有していても、ムスカリン様レセプターの種々のサブタイプには選択的ではない新規医薬品のトルテロジンもある。抗コリン作用を有する医薬品のうちの1つであるオキシブチンは、混合作用を有する穏やかな抗コリン作用薬である医薬品であり、かつ強力な筋弛緩剤である。重度ではないが、口渇、便秘および嗜眠状態のような厄介な副作用のある許容性にもかかわらず、現在オキシブチンは、この疾患に選択される第一の医薬品であるので、場合によっては患者が治療を断念することもある。
幾つかの3環系抗うつ薬は、排尿筋活動過多の患者で有益な作用を有する。臨床診療で使用されている医薬品のイミプラミンは、子供の夜尿症と、例えば老人の膀胱活動過多に効果的な治療であることが示されてきた。この医薬品のグループについて報告された様々な不利な事態により、時には著しい強さ(例えば、心血管系の事態)ゆえに、排尿障害を治療する危険性と受益性は、一定の集団、特に老人で研究されるべきである。
現在では活動過多膀胱におけるこの効果の証拠は審議中であり、かつ切迫性尿失禁における使用を支持するデータが無いが、プラゾシン、テラゾシンまたはドキサゾシンのようなα−アドレナリン作動性拮抗薬は、良性の前立腺過形成を患った患者で排尿筋活動過多ならびに排尿筋機能障害に関わる症状を改善できる。
その他の治療学的に興味のあるグループは、β−アドレナリン作動薬に相応するが、その効能に関しては情報が殆どない。β−アドレナリン刺激は、正常な状態のヒトの膀胱を弛緩できることが知られている。正常な状態または不安定な膀胱の場合に、排尿筋は、β−作動薬に対して同程度の応答、弛緩を示す。テルブタリンまたはアルブテロールのようなβ2−アドレナリン作動性レセプターアゴニストは、膀胱容量を増大させることが示されてきた。これとは反対に、排尿筋活動過多の治療におけるこの医薬品の効能は極めて僅かな無作為化臨床試験と、ほんの僅かな患者サンプルで示されているにすぎない。
我々の特許EP 289380B1(US 5017596)とWO 99/52525(US 6410582)には、鎮痛作用を有する一般式(I)
一般式(I)のこれらの化合物中、Arは置換基あり、または無しのベンゼン環またはチオフェン環を表し、R1は水素原子またはC1〜C4からの低級アルキル基を表し;R2はジアルキルアミノアルキルまたはアザヘテロシクリルアルキルを表し、かつHetは置換基あり、または無しのアゾールならびに生理学的に認容性の塩を表す。
我々の特許明細書WO 97/20817(US 5849931)、WO 99/02500(US 6187930)、WO 99/07684(US 6118009)およびWO 99/52525(US 6410582)には、鏡像異性体的に純粋な一般式(I)の化合物を製造する方法も幾つか記載されている。
特許明細書WO 03/04022A1とUS 2003/022925A1には、一般式(I)の化合物が尿失禁において有効であることも記載されている。
しかし、意外にもヒトおよび獣医治療において一般式(I)の化合物ならびにそれらの生理学的に認容性の塩が特に医薬品の製造に有効であり、遺尿症でさえ治癒または軽減することが分かった。さらに、WO 03/04022A1とUS 2003/022925A1に記載されていない幾つかの塩または他の化合物は、特に遺尿症に有効であるが、一般に緊急尿意または切迫性尿失禁、反射異常亢進、緊張性尿失禁および混合尿失禁を含む尿失禁にも有効である。
本発明の詳細な説明
本発明は一般式(I)
本発明の詳細な説明
本発明は一般式(I)
Arは、置換基無し、または場合によりフッ素、塩素、臭素、メチル、トリフルオロメチルおよびメトキシから成るグループから選択される同じまたは異なる置換基を1、2または3個有するフェニル基またはチエニル基を表し、
R1は水素原子またはC1〜C4からの低級アルキル基を表し;R2はジアルキル(C1〜C4)アミノアルキル(C2〜C3)基、またはアザヘテロシクリルアルキル(C2〜C3)を表し、かつ
Hetはアゾール、すなわち置換基無し、または場合によりフッ素、塩素、臭素およびメチルから成るグループから選択される同じまたは異なる置換基を1個または2個有する1〜3個の窒素原子を有する5員環の含窒素芳香族複素環を表す]
のアリール(またはヘテロアリール)アゾリルカルビノールの誘導体またはその生理学的に認容性の塩のうち1つの、遺尿症を治療するための医薬品の製造における使用に関する。
“C1〜C4からの低級アルキル基”(“低級C(1−4)−アルキル”に等しい)という用語は、1〜4個の炭素原子の飽和炭化水素から由来する直鎖または分枝鎖の基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチルおよびtert−ブチルを表す。
“ジアルキル(C1〜C4)アミノアルキル(C2〜C3)、またはアザヘテロシクリルアルキル(C2〜C3)”は、2個または3個の炭素原子がジアルキル(C1〜C4)アミンに結合したアルキル基を表すか、または環式アミン、例えば、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、ジエチルアミノエチル、ピペリジニルエチル、モルホリニルプロピル、ピロリジニルアルキルなどを表す。
本発明において例示的な化合物には、次のものが含まれる:
(±)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1−メチル−1H−ピラゾール、
(±)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1−メチル−1H−ピラゾールシトレート、
(+)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1−メチル−1H−ピラゾール、
(−)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1−メチル−1H−ピラゾール、
(+)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1−メチル−1H−ピラゾールシトレート、
(−)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1−メチル−1H−ピラゾール、
(±)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−2−チエニルメチル}−1−メチル−1H−ピラゾール、
(±)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−2−チエニルメチル}−1−メチル−1H−ピラゾールシトレート、
(+)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−2−チエニルメチル}−1−メチル−1H−ピラゾール、
(−)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−2−チエニルメチル}−1−メチル−1H−ピラゾール、
(+)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−2−チエニルメチル}−1−メチル−1H−ピラゾールシトレート、
(−)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−2−チエニルメチル}−1−メチル−1H−ピラゾールシトレート。
(±)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1−メチル−1H−ピラゾール、
(±)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1−メチル−1H−ピラゾールシトレート、
(+)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1−メチル−1H−ピラゾール、
(−)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1−メチル−1H−ピラゾール、
(+)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1−メチル−1H−ピラゾールシトレート、
(−)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1−メチル−1H−ピラゾール、
(±)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−2−チエニルメチル}−1−メチル−1H−ピラゾール、
(±)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−2−チエニルメチル}−1−メチル−1H−ピラゾールシトレート、
(+)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−2−チエニルメチル}−1−メチル−1H−ピラゾール、
(−)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−2−チエニルメチル}−1−メチル−1H−ピラゾール、
(+)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−2−チエニルメチル}−1−メチル−1H−ピラゾールシトレート、
(−)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−2−チエニルメチル}−1−メチル−1H−ピラゾールシトレート。
一般式(I)の化合物は、EP 289380、US 5017596またはWO 99/52525に記載されている方法により合成することができる。一般式(I)の化合物は、立体中心を有し、前記発明は純粋なエナンチオマーの使用ならびにエナンチオマー混合物の使用に関する。該エナンチオマーは、特許WO 97/20817(US 5849931)、WO 99/02500(US 6187930)、WO 99/07684(US 6118009)およびWO 99/52525(US 6410582)に記載されているいずれかの方法により製造することができる。
本発明の範囲内で、“(ジメチルアミノ)”という用語は“(ジメチルアミン)”と全く等しく考えられ、かつ扱われる。はじめの用語を選択して化合物を記載しているのは、単に化学命名法により適切であると思われるからである。
本発明では、一般式(I)の化合物の活性を証明した。
本発明の他の点は、尿失禁を患ったヒトを含む患者または哺乳類を治療する方法であり、該方法は一般式(I)
Arは、置換基無し、または場合によりフルオリド、クロリド、ブロミド、メチル、トリフルオロメチルおよびメトキシから成るグループから選択される同じまたは異なる置換基を1、2または3個有するフェニル基またはチエニル基を表し、
R1は水素原子またはC1〜C4からの低級アルキル基を表し;
R2はジアルキル(C1〜C4)アミノアルキル(C2〜C3)基、またはアザヘテロシクリルアルキル(C2〜C3)を表し、かつ
Hetは置換基無し、または場合によりフルオリド、クロリド、ブロミドおよびメチルから成るグループから選択される同じまたは異なる1個または2個の置換基により置換された、1〜3個の窒素原子を有する5員環の含窒素芳香族複素環を表す]
の化合物の治療有効量を、場合によりそのラセミ化合物の形、純粋な立体異性体の形、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの形、または適切な比率の立体異性体、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物の形;
表示されている形、酸または塩基の形、または塩の形、特に生理学的に認容性の塩、または溶媒化合物の形、特に水和物の形で投与することに特徴付けられる。
本発明の範囲内では、治療すべき尿失禁の形は有利には遺尿症である。
従って、本発明の主な点は尿失禁を患ったヒトを含む患者または哺乳類を治療する方法であり、該方法は一般式(I)
Arは、置換基無し、または場合によりフルオリド、クロリド、ブロミド、メチル、トリフルオロメチルおよびメトキシから成るグループから選択される同じまたは異なる置換基を1、2または3個有するフェニル基またはチエニル基を表し、
R1は水素またはC1〜C4からの低級アルキル基を表し;
R2はジアルキル(C1〜C4)アミノアルキル(C2〜C3)、またはアザヘテロシクリルアルキル(C2〜C3)基を表し、かつ
Hetは置換基無し、または場合によりフルオリド、クロリド、ブロミドおよびメチルから成るグループから選択される同じまたは異なる1個または2個の置換基により置換された、1〜3個の窒素原子を有する5員環の含窒素芳香族複素環を表す]
の化合物の治療有効量を、場合によりそのラセミ化合物の形、純粋な立体異性体の形、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの形、または適切な比率の立体異性体、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物の形;
表示されている形、酸または塩基の形、または塩の形、特に生理学的に認容性の塩、または溶媒化合物の形、特に水和物の形で投与することに特徴付けられる。
本発明の上記および下記の点に関する一般的な特徴として、化合物の投与を含む疾患の治療法に関する引用は、該疾患を治療するための医薬品を生産/製造するための化合物の使用も意味すると解釈されるべきである。
“塩”という用語は、本発明による活性化合物のいずれかの形を意味すると解釈され、その際、これはイオン形または帯電している形、および対イオン(カチオンまたはアニオン)とカップリングした形またはその溶液の形も想定される。これにより、他の分子およびイオンとの活性化合物の複合体、特にイオン相互作用により複合化される複合体も解釈される。
“生理学的に認容性の塩”という用語は、特に本発明の範囲内では、生理学的に認容性の酸と形成される塩、すなわち、生理学的に認容性の(特にヒトおよび/または哺乳類で使用される場合)無機または有機酸との活性化合物の塩、または少なくとも1つの、有利には生理学的に認容性の(特にヒトおよび/または哺乳類で使用される場合)無機のカチオンと形成される塩であると解釈される。特に酸の生理学的に認容性の塩の例は、次のものの塩である:塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、乳酸、クエン酸、グルタル酸、1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−オン(サッカリン酸)、モノメチルセバシン酸、5−オキソ−プロリン、ヘキサン−1−スルホン酸、ニコチン酸、2−、3−、または4−アミノ安息香酸、2,4,6−トリメチル−安息香酸、α−リポ酸、アセチルグリシン、アセチルサリチル酸、馬尿酸および/またはアスパラギン酸。塩基の生理学的に認容性の塩の例は、アルカリ金属とアルカリ土類金属のNH4との塩である。
本発明の範囲内で、有利な塩は活性化合物と生理学的に認容性の酸との塩である。
本発明の範囲内で、特に有利な塩はシトレートである。
本発明の範囲内で、患者とは治療を必要とするヒトを意味する。特に、これには男性、女性および子供が含まれる。遭遇する特殊な種類の尿失禁に応じて、最も好ましく治療される患者グループ(例えば、ストレス性尿失禁を患っている)を変えることができ、時々より多くの女性、時には年輩の女性、時々より多くの男性、特に年輩の男性、時にはより多くの子供が含まれる(例えば遺尿症)。
本発明による有利な方法は、一般式(I)[式中、R1は、水素、またはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチルおよびtert−ブチルから成るグループから選択される]の化合物の投与を特徴とする。
本発明による他の有利な方法は、一般式(I)[式中、R2は、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、ジエチルアミノエチル、ピペリジニルエチル、モルホリニルプロピルおよびピロリジニルエチルから成るグループから選択される]の化合物の投与を特徴とする。
本発明の他の有利な方法は、一般式(Ia)
R4は、水素、フルオリド、クロリド、ブロミドおよびメチルから選択され;
R5とR6は、相互に独立に低級C(1−4)−アルキルから選択されるか、または窒素と一緒にアザ複素環を形成する;
R7は、水素、フルオリド、クロリド、ブロミド、メチル、トリフルオロメチルおよびメトキシから成るグループから選択される]の化合物の投与を特徴とする。
本発明による有利な方法(上記に関して)は、R7が水素である一般式(Ia)の化合物を投与することに特徴づけられる。
本発明による他の有利な方法(上記に関して)は、R4がメチルである一般式(Ia)の化合物を投与することに特徴付けられる。
本発明による他の有利な方法(上記に関して)は、R4とR5がCH3またはC2H5であるか、または窒素と一緒にピペリジニル、モルホリニルまたはピロリジニル環を形成する一般式(Ia)の化合物を投与することに特徴付けられる。
本発明による他の有利な方法(上記に関して)は、次のもの:
5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1−メチル−1H−ピラゾール、
(±)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1−メチル−1H−ピラゾール、
(+)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1−メチル−1H−ピラゾール、
(−)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1−メチル−1H−ピラゾール、
5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1−メチル−1H−ピラゾールシトレート、
(±)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1−メチル−1H−ピラゾールシトレート、
(+)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1−メチル−1H−ピラゾールシトレート、
(−)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1−メチル−1H−ピラゾールシトレート、
5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−2−チエニルメチル}−1−メチル−1H−ピラゾール、
(±)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−2−チエニルメチル}−1−メチル−1H−ピラゾール、
(+)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−2−チエニルメチル}−1−メチル−1H−ピラゾール、
(−)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−2−チエニルメチル}−1−メチル−1H−ピラゾール、
5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−2−チエニルメチル}−1−メチル−1H−ピラゾールシトレート、
(±)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−2−チエニルメチル}−1−メチル−1H−ピラゾールシトレート、
(+)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−2−チエニルメチル}−1−メチル−1H−ピラゾールシトレート、
(−)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−2−チエニルメチル}−1−メチル−1H−ピラゾールシトレート
から成るグループから選択される一般式(Ia)の化合物を投与することに特徴付けられる。
5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1−メチル−1H−ピラゾール、
(±)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1−メチル−1H−ピラゾール、
(+)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1−メチル−1H−ピラゾール、
(−)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1−メチル−1H−ピラゾール、
5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1−メチル−1H−ピラゾールシトレート、
(±)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1−メチル−1H−ピラゾールシトレート、
(+)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1−メチル−1H−ピラゾールシトレート、
(−)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1−メチル−1H−ピラゾールシトレート、
5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−2−チエニルメチル}−1−メチル−1H−ピラゾール、
(±)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−2−チエニルメチル}−1−メチル−1H−ピラゾール、
(+)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−2−チエニルメチル}−1−メチル−1H−ピラゾール、
(−)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−2−チエニルメチル}−1−メチル−1H−ピラゾール、
5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−2−チエニルメチル}−1−メチル−1H−ピラゾールシトレート、
(±)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−2−チエニルメチル}−1−メチル−1H−ピラゾールシトレート、
(+)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−2−チエニルメチル}−1−メチル−1H−ピラゾールシトレート、
(−)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−2−チエニルメチル}−1−メチル−1H−ピラゾールシトレート
から成るグループから選択される一般式(Ia)の化合物を投与することに特徴付けられる。
本発明による他の有利な方法(上記に関して)は、一般式(Ib)
mは1または2であり、
R8は、水素、フルオリド、クロリド、ブロミドおよびメチルから選択され、
R9とR10は、独立に低級C(1−4)−アルキルから選択されるか、または窒素と一緒にアザ複素環を形成する;
R11は、水素、フルオリド、クロリド、ブロミド、メチル、トリフルオロメチルおよびメトキシから成るグループから選択される]の化合物の投与に特徴付けられる。
本発明の有利な方法(上記に関して)は、R11が水素である一般式(Ib)の化合物を投与することに特徴付けられる。
本発明の他の有利な方法(上記に関して)は、R8がメチルである一般式(Ib)の化合物を投与することに特徴付けられる。
本発明の他の有利な方法(上記に関して)は、R9とR10がCH3またはC2H5であるか、または窒素と一緒にピペリジニル、モルホリニルまたはピロリジニル環を形成する;有利にはR9とR10がCH3またはC2H5である;特に有利にはR9とR10が等しく、かつCH3またはC2H5である;最も有利にはR9とR10が両方ともCH3である一般式(Ia)の化合物を投与することに特徴付けられる。
本発明による他の有利な方法(上記に関する)は、mが1である一般式(Ib)の化合物を投与することを特徴とする。
本発明による他の有利な方法(上記に関して)は、次のもの:
5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1−メチル−1H−ピラゾール、
(±)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1−メチル−1H−ピラゾール、
(+)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1−メチル−1H−ピラゾール、
(−)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1−メチル−1H−ピラゾール、
5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1−メチル−1H−ピラゾールシトレート、
(±)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1−メチル−1H−ピラゾールシトレート、
(+)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1−メチル−1H−ピラゾールシトレート、
(−)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1−メチル−1H−ピラゾールシトレート
から成るグループから選択される一般式(Ib)の化合物を投与することに特徴付けられる。
5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1−メチル−1H−ピラゾール、
(±)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1−メチル−1H−ピラゾール、
(+)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1−メチル−1H−ピラゾール、
(−)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1−メチル−1H−ピラゾール、
5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1−メチル−1H−ピラゾールシトレート、
(±)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1−メチル−1H−ピラゾールシトレート、
(+)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1−メチル−1H−ピラゾールシトレート、
(−)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1−メチル−1H−ピラゾールシトレート
から成るグループから選択される一般式(Ib)の化合物を投与することに特徴付けられる。
本発明による他の有利な方法(上記に関して)は、5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1−メチル−1H−ピラゾールを投与することに特徴付けられる。
本発明による他の有利な方法(上記に関して)は、(±)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1−メチル−1H−ピラゾールを投与することに特徴付けられる。
本発明による他の有利な方法(上記に関して)は、(+)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1−メチル−1H−ピラゾールを投与することに特徴付けられる。
本発明による他の有利な方法(上記に関して)は、(−)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1−メチル−1H−ピラゾールを投与することに特徴付けられる。
本発明による他の有利な方法(上記に関して)は、5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1−メチル−1H−ピラゾールシトレートを投与することに特徴付けられる。
本発明による他の有利な方法(上記に関して)は、(±)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1−メチル−1H−ピラゾールシトレートを投与することに特徴付けられる。
本発明による他の有利な方法(上記に関して)は、(+)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1−メチル−1H−ピラゾールシトレートを投与することに特徴付けられる。
本発明による他の有利な方法(上記に関して)は、(−)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1−メチル−1H−ピラゾールシトレートを投与することに特徴付けられる。
本発明による有利な方法は、一般式(Ic)
pは1または2であり;
R12は、水素、フルオリド、クロリド、ブロミドおよびメチルから選択され;
R13とR14は、独立に、低級C(1−4)−アルキルから選択されるか、または窒素と一緒にアザ複素環を形成する;
R15は、水素、フルオリド、クロリド、ブロミド、メチル、トリフルオロメチルおよびメトキシから成るグループから選択される]
の化合物を投与することに特徴付けられる。
本発明による有利な方法(上記に関して)は、R15が水素である一般式(Ic)の化合物を投与することに特徴付けられる。
本発明による他の有利な方法(上記に関して)は、R12がメチルである一般式(Ic)の化合物を投与することに特徴付けられる。
本発明の他の有利な方法(上記に関して)は、R13とR14がCH3またはC2H5であるか、または窒素と一緒にピペリジニル、モルホリニルまたはピロリジニル環を形成する;有利にはR13とR14がCH3またはC2H5である;特に有利にはR13とR14が等しく、かつCH3またはC2H5である;最も有利にはR13とR14が両方ともCH3である
一般式(Ic)の化合物を投与することに特徴付けられる。
一般式(Ic)の化合物を投与することに特徴付けられる。
本発明による他の有利な方法(上記に関する)は、pが1である一般式(Ic)の化合物を投与することを特徴とする。
本発明による他の有利な方法(上記に関して)は、次のもの:
5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−2−チエニルメチル}−1−メチル−1H−ピラゾール、
(±)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−2−チエニルメチル}−1−メチル−1H−ピラゾール、
(+)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−2−チエニルメチル}−1−メチル−1H−ピラゾール、
(−)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−2−チエニルメチル}−1−メチル−1H−ピラゾール、
5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−2−チエニルメチル}−1−メチル−1H−ピラゾールシトレート、
(±)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−2−チエニルメチル}−1−メチル−1H−ピラゾールシトレート、
(+)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−2−チエニルメチル}−1−メチル−1H−ピラゾールシトレート、
(−)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−2−チエニルメチル}−1−メチル−1H−ピラゾールシトレート、
から成るグループから選択される一般式(Ib)の化合物を投与することに特徴付けられる。
5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−2−チエニルメチル}−1−メチル−1H−ピラゾール、
(±)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−2−チエニルメチル}−1−メチル−1H−ピラゾール、
(+)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−2−チエニルメチル}−1−メチル−1H−ピラゾール、
(−)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−2−チエニルメチル}−1−メチル−1H−ピラゾール、
5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−2−チエニルメチル}−1−メチル−1H−ピラゾールシトレート、
(±)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−2−チエニルメチル}−1−メチル−1H−ピラゾールシトレート、
(+)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−2−チエニルメチル}−1−メチル−1H−ピラゾールシトレート、
(−)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−2−チエニルメチル}−1−メチル−1H−ピラゾールシトレート、
から成るグループから選択される一般式(Ib)の化合物を投与することに特徴付けられる。
本発明による他の有利な方法(上記に関して)は、5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−2−チエニルメチル}−1−メチル−1H−ピラゾールを、場合によりそのラセミ化合物の形、純粋な立体異性体の形、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの形、または適切な比率の立体異性体、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物の形;
遊離塩基の形、または塩の形、特に生理学的に認容性の塩、または溶媒化合物の形、特に水和物の形で投与することに特徴付けられる。
遊離塩基の形、または塩の形、特に生理学的に認容性の塩、または溶媒化合物の形、特に水和物の形で投与することに特徴付けられる。
本発明による他の有利な方法(上記に関して)は、5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−2−チエニルメチル}−1−メチル−1H−ピラゾールシトレートを、場合によりそのラセミ化合物の形、純粋な立体異性体の形、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの形、または適切な比率の立体異性体、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物の形で投与することに特徴付けられる。
本発明による有利な方法は、ヒトが女性を意味することに特徴付けられる。
本発明による有利な方法は、ヒトが男性を意味することに特徴付けられる。
本発明による有利な方法は、患者が女性であることに特徴付けられる。
本発明による有利な方法は、患者が年輩の女性であることに特徴付けられる。
本発明による有利な方法は、患者が男性であることに特徴付けられる。
本発明による有利な方法は、患者が年輩の男性であることに特徴付けられる。
本発明による有利な方法は、患者が子供であることに特徴付けられる。
本発明による有利な方法は、患者またはヒトを含む哺乳類が患っている尿失禁が切迫性尿失禁であることに特徴付けられる。
本発明による有利な方法は、患者またはヒトを含む哺乳類が患っている尿失禁がストレス性尿失禁または緊張性尿失禁であることに特徴付けられる。
本発明による有利な方法は、患者またはヒトを含む哺乳類が患っている尿失禁が反射異常亢進尿失禁であることに特徴付けられる。
本発明による有利な方法は、患者またはヒトを含む哺乳類が患っている尿失禁が遺尿症であることに特徴付けられる。
本発明による有利な方法は、治療有効量の活性化合物を50〜400mg/日または200〜600mg/日の薬用量で投与することに特徴付けられる。
本発明の範囲内で、完全な塩の意味が明らかに記載されていない場合には、薬用量とは、塩不含の活性化合物の薬用量を意味する(これは、対イオン、例えば、シトレートイオン不含を意味する)。
本発明による有利な方法は、化合物が錠剤またはカプセルの形で投与されることに特徴付けられる。
本発明による有利な方法は、化合物が即時放出型調製物の形で投与されることに特徴付けられる。
本発明の範囲内で、“即時放出型調製物”とは、標準測定法により(例えば、薬局方によるパドル法を用いて)(例えば、0.1%NaCl溶液中)測定して、この調製物から30分以内に活性化合物の50%以上、より有利には60%以上、更に有利には70%以上が放出される放出特性を有する調製物を意味する。
特に有利な点は、尿失禁を患っている患者の治療法であり、該方法は治療有効量の5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1−メチル−1H−ピラゾールを、場合によりそのラセミ化合物の形、純粋な立体異性体の形、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの形、または適切な比率の立体異性体、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物の形;
遊離塩基の形または塩の形、特に生理学的に認容性の塩、または溶媒化合物の形、特に水和物の形で投与することに特徴付けられる。
遊離塩基の形または塩の形、特に生理学的に認容性の塩、または溶媒化合物の形、特に水和物の形で投与することに特徴付けられる。
本発明の特に有利な方法は、(±)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1−メチル−1H−ピラゾールの投与に特徴付けられる。
本発明の他の有利な方法は、(+)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1−メチル−1H−ピラゾールの投与に特徴付けられる。
本発明の他の有利な方法は、(−)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1−メチル−1H−ピラゾールの投与に特徴付けられる。
本発明の他の有利な方法は、5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1−メチル−1H−ピラゾールシトレートの投与に特徴付けられる。
本発明の他の有利な方法は、(±)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1−メチル−1H−ピラゾールシトレートの投与に特徴付けられる。
本発明の他の有利な方法は、(+)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1−メチル−1H−ピラゾールシトレートの投与に特徴付けられる。
本発明の他の有利な方法は、(−)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1−メチル−1H−ピラゾールシトレートの投与に特徴付けられる。
本発明の他の有利な方法は、患者が女性であることに特徴付けられる。
本発明の他の有利な方法は、患者が年輩の女性であることに特徴付けられる。
本発明の他の有利な方法は、患者が男性であることに特徴付けられる。
本発明の他の有利な方法は、患者が年輩の男性であることに特徴付けられる。
本発明の他の有利な方法は、患者が子供であることに特徴付けられる。
本発明の他の有利な方法は、患者が患っている尿失禁が切迫性尿失禁であることに特徴付けられる。
本発明の他の有利な方法は、患者が患っている尿失禁がストレス性尿失禁または緊張性尿失禁であることに特徴付けられる。
本発明の他の有利な方法は、患者が患っている尿失禁が反射異常亢進であることに特徴付けられる。
本発明の他の有利な方法は、患者が患っている尿失禁が遺尿症であることに特徴付けられる。
本発明の他の有利な方法は、治療有効量の5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1−メチル−1H−ピラゾールを50〜400mg/日または200〜600mg/日の薬用量で投与することに特徴付けられる。
本発明の他の有利な方法は、治療有効量の(±)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1−メチル−1H−ピラゾールを50〜400mg/日または200〜600mg/日の薬用量で投与することに特徴付けられる。
本発明の他の有利な方法は、治療有効量の(+)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1−メチル−1H−ピラゾールを50〜400mg/日または200〜600mg/日の薬用量で投与することに特徴付けられる。
本発明の他の有利な方法は、治療有効量の(−)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1−メチル−1H−ピラゾールを50〜400mg/日または200〜600mg/日の薬用量で投与することに特徴付けられる。
本発明の他の有利な方法は、5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1−メチル−1H−ピラゾールを230mg/日または460mg/日または345mg/日の薬用量で投与することに特徴付けられる。
本発明の他の有利な方法は、(±)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1−メチル−1H−ピラゾールを230mg/日、345mg/日、460mg/日または575mg/日、有利には345mg/日または460mg/日の薬用量で投与することに特徴付けられる。
本発明の他の有利な方法は、5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1−メチル−1H−ピラゾールシトレートを400mg/日、600mg/日、800mg/日または1000mg/日、有利には600mg/日または800mg/日の薬用量で投与することに特徴付けられる。
本発明の他の有利な方法は、(±)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1−メチル−1H−ピラゾールシトレートを400mg/日、600mg/日、800mg/日または1000mg/日、有利には600mg/日または800mg/日の薬用量で投与することに特徴付けられる。
本発明の他の有利な方法は、5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1−メチル−1H−ピラゾールを1日に2回投与することに特徴付けられる。
本発明の他の有利な方法は、5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1−メチル−1H−ピラゾールを経口投与することに特徴付けられる。
本発明の他の有利な方法は、5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1−メチル−1H−ピラゾールを錠剤またはカプセルの形で投与することに特徴付けられる。
本発明の他の有利な方法は、5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1−メチル−1H−ピラゾールを即時放出型調製物の形で投与することに特徴付けられる。
本発明の他の有利な方法は、5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1−メチル−1H−ピラゾールが次のもの
・クロスカルメロースナトリウム、
・コロイド状二酸化ケイ素、
・ステアリン酸との塩、特にステアリン酸マグネシウム、
・ポビドン、
・微結晶性セルロース、
・ラクトース一水和物、
ポリエチレングリコール
を有する調製物の形で投与されることに特徴付けられる。
・クロスカルメロースナトリウム、
・コロイド状二酸化ケイ素、
・ステアリン酸との塩、特にステアリン酸マグネシウム、
・ポビドン、
・微結晶性セルロース、
・ラクトース一水和物、
ポリエチレングリコール
を有する調製物の形で投与されることに特徴付けられる。
本発明の他の有利な方法は、5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1−メチル−1H−ピラゾールが例5による調製物の形で投与されることに特徴付けられる。
本発明の他の有利な方法は、5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1−メチル−1H−ピラゾールが例7による調製物の形で投与されることに特徴付けられる。
他の表現を用いて列挙すると、本発明の極めて有利な点は、一般式(I)
Arは、置換基無し、または場合によりフルオリド、クロリド、ブロミド、メチル、トリフルオロメチルおよびメトキシから成るグループから選択される同じまたは異なる置換基を1、2または3個有するフェニル基またはチエニル基を表し、
R1は水素またはC1〜C4からの低級アルキル基を表し;
R2はジアルキル(C1〜C4)アミノアルキル(C2〜C3)基、またはアザヘテロシクリルアルキル(C2〜C3)基を表し、かつ
Hetは置換基無し、または場合によりフルオリド、クロリド、ブロミドおよびメチルから成るグループから選択される同じまたは異なる1個または2個の置換基により置換された、1〜3個の窒素原子を有する5員環の含窒素芳香族複素環を表す]
の化合物の、場合によりそのラセミ化合物の形、純粋な立体異性体の形、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの形、または適切な比率の立体異性体、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物の形;
表示されている形、酸または塩基の形、または塩の形、特に生理学的に認容性の塩、または溶媒化合物の形、特に水和物の形での、遺尿症を治療するための医薬品の製造における使用である。
本発明の極めて有利な実施態様は、使用される一般式(I)の化合物が、R1が水素、またはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチルおよびtert−ブチルから成るグループから選択される化合物であることに特徴付けられる。
本発明の極めて有利な実施態様は、使用される一般式(I)の化合物が、R2がジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、ジエチルアミノエチル、ピペリジニルエチル、モルホリニルプロピルおよびピロリジニルエチルから成るグループから選択される化合物であることに特徴付けられる。
本発明の極めて有利な実施態様は、使用される一般式(I)の化合物が一般式(Ia)
R4は、水素、フルオリド、クロリド、ブロミドおよびメチルから選択され;
R5とR6は、相互に独立に低級C(1−4)−アルキルから選択されるか、または窒素と一緒にアザ複素環を形成する;
R7は、水素、フルオリド、クロリド、ブロミド、メチル、トリフルオロメチルおよびメトキシから成るグループから選択される]
の化合物であることに特徴付けられる。
本発明の極めて有利な実施態様は、使用される一般式(Ia)の化合物がR7が水素である化合物であることに特徴付けられる。
本発明の極めて有利な実施態様は、使用される一般式(Ia)の化合物がR4がメチルである化合物であることに特徴付けられる。
本発明の極めて有利な実施態様は、使用される一般式(Ia)の化合物がR4とR5がCH3またはC2H5であるか、または窒素と一緒にピペリジニル、モルホリニルまたはピロリジニル環を形成する化合物であることに特徴付けられる。
本発明の極めて有利な実施態様は、使用される一般式(Ia)の化合物が次のもの:
5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1−メチル−1H−ピラゾール、
(±)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1−メチル−1H−ピラゾール、
(+)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1−メチル−1H−ピラゾール、
(−)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1−メチル−1H−ピラゾール、
5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1−メチル−1H−ピラゾールシトレート、
(±)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1−メチル−1H−ピラゾールシトレート、
(+)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1−メチル−1H−ピラゾールシトレート、
(−)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1−メチル−1H−ピラゾールシトレート、
5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−2−チエニルメチル}−1−メチル−1H−ピラゾール、
(±)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−2−チエニルメチル}−1−メチル−1H−ピラゾール、
(+)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−2−チエニルメチル}−1−メチル−1H−ピラゾール、
(−)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−2−チエニルメチル}−1−メチル−1H−ピラゾール、
5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−2−チエニルメチル}−1−メチル−1H−ピラゾールシトレート、
(±)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−2−チエニルメチル}−1−メチル−1H−ピラゾールシトレート、
(+)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−2−チエニルメチル}−1−メチル−1H−ピラゾールシトレート、
(−)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−2−チエニルメチル}−1−メチル−1H−ピラゾールシトレート
から成るグループから選択されることに特徴付けられる。
5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1−メチル−1H−ピラゾール、
(±)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1−メチル−1H−ピラゾール、
(+)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1−メチル−1H−ピラゾール、
(−)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1−メチル−1H−ピラゾール、
5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1−メチル−1H−ピラゾールシトレート、
(±)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1−メチル−1H−ピラゾールシトレート、
(+)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1−メチル−1H−ピラゾールシトレート、
(−)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1−メチル−1H−ピラゾールシトレート、
5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−2−チエニルメチル}−1−メチル−1H−ピラゾール、
(±)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−2−チエニルメチル}−1−メチル−1H−ピラゾール、
(+)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−2−チエニルメチル}−1−メチル−1H−ピラゾール、
(−)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−2−チエニルメチル}−1−メチル−1H−ピラゾール、
5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−2−チエニルメチル}−1−メチル−1H−ピラゾールシトレート、
(±)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−2−チエニルメチル}−1−メチル−1H−ピラゾールシトレート、
(+)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−2−チエニルメチル}−1−メチル−1H−ピラゾールシトレート、
(−)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−2−チエニルメチル}−1−メチル−1H−ピラゾールシトレート
から成るグループから選択されることに特徴付けられる。
本発明の極めて有利な実施態様は、使用される一般式(Ia)の化合物が一般式(Ib)
mは1または2であり;
R8は、水素、フルオリド、クロリド、ブロミドおよびメチルから選択され;
R9とR10は、独立に低級C(1−4)−アルキルから選択されるか、または窒素と一緒にアザ複素環を形成する;
R11は、水素、フルオリド、クロリド、ブロミド、メチル、トリフルオロメチルおよびメトキシから成るグループから選択される]の化合物であることに特徴付けられる。
本発明の極めて有利な実施態様は、使用される一般式(Ib)の化合物がR11が水素である化合物であることに特徴付けられる。
本発明の極めて有利な実施態様は、使用される一般式(Ib)の化合物がR8がメチルである化合物であることに特徴付けられる。
本発明の極めて有利な実施態様は、使用される一般式(Ib)の化合物がR9とR10がCH3またはC2H5であるか、または窒素と一緒にピペリジニル、モルホリニルまたはピロリジニル環を形成する;有利にはR9とR10がCH3またはC2H5である;特に有利にはR9とR10が等しく、かつCH3またはC2H5である化合物である;最も有利にはR9とR10が両方ともCH3である化合物であることに特徴付けられる。
本発明の極めて有利な実施態様は、使用される一般式(Ib)の化合物がmが1である化合物であることに特徴付けられる。
本発明の極めて有利な実施態様は、使用される一般式(Ib)の化合物が、次のもの:
5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1−メチル−1H−ピラゾール、
(±)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1−メチル−1H−ピラゾール、
(+)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1−メチル−1H−ピラゾール、
(−)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1−メチル−1H−ピラゾール、
5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1−メチル−1H−ピラゾールシトレート、
(±)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1−メチル−1H−ピラゾールシトレート、
(+)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1−メチル−1H−ピラゾールシトレート、
(−)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1−メチル−1H−ピラゾールシトレート
から成るグループから選択されることに特徴付けられる。
5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1−メチル−1H−ピラゾール、
(±)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1−メチル−1H−ピラゾール、
(+)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1−メチル−1H−ピラゾール、
(−)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1−メチル−1H−ピラゾール、
5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1−メチル−1H−ピラゾールシトレート、
(±)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1−メチル−1H−ピラゾールシトレート、
(+)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1−メチル−1H−ピラゾールシトレート、
(−)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1−メチル−1H−ピラゾールシトレート
から成るグループから選択されることに特徴付けられる。
本発明の極めて有利な実施態様は、使用される一般式(Ib)の化合物が5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1−メチル−1H−ピラゾールであることに特徴付けられる。
本発明の極めて有利な実施態様は、使用される一般式(Ib)の化合物が(±)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1−メチル−1H−ピラゾールであることに特徴付けられる。
本発明の極めて有利な実施態様は、使用される一般式(Ib)の化合物が(+)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1−メチル−1H−ピラゾールであることに特徴付けられる。
本発明の極めて有利な実施態様は、使用される一般式(Ib)の化合物が(−)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1−メチル−1H−ピラゾールであることに特徴付けられる。
本発明の極めて有利な実施態様は、使用される一般式(Ib)の化合物が5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1−メチル−1H−ピラゾールシトレートであることに特徴付けられる。
本発明の極めて有利な実施態様は、使用される一般式(Ib)の化合物が(±)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1−メチル−1H−ピラゾールシトレートであることに特徴付けられる。
本発明の極めて有利な実施態様は、使用される一般式(Ib)の化合物が(+)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1−メチル−1H−ピラゾールシトレートであることに特徴付けられる。
本発明の極めて有利な実施態様は、使用される一般式(Ib)の化合物が(−)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1−メチル−1H−ピラゾールシトレートであることに特徴付けられる。
本発明の極めて有利な実施態様は、使用される一般式Iaの化合物が一般式(Ic)
pは1または2であり;
R12は、水素、フルオリド、クロリド、ブロミドおよびメチルから選択され;
R13とR14は、独立に低級C(1−4)−アルキルから選択されるか、または窒素原子と一緒にアザ複素環を形成し;
R15は、水素、フルオリド、クロリド、ブロミド、メチル、トリフルオロメチルおよびメトキシから成るグループから選択される]
の化合物であることに特徴付けられる。
本発明の極めて有利な実施態様は、使用される一般式(Ic)の化合物がR15が水素である化合物を使用することに特徴付けられる。
本発明の極めて有利な実施態様は、使用される一般式(Ic)の化合物がR12がメチルである化合物を使用することに特徴付けられる。
本発明の極めて有利な実施態様は、使用される一般式(Ic)の化合物がR13とR14がCH3またはC2H5であるか、または窒素と一緒にピペリジニル、モルホリニルまたはピロリジニル環を形成する;
有利にはR13とR14がCH3またはC2H5である;
特にR13とR14が等しく、かつCH3またはC2H5である;
最も有利にはR13とR14が両方ともCH3である化合物であることに特徴付けられる。
有利にはR13とR14がCH3またはC2H5である;
特にR13とR14が等しく、かつCH3またはC2H5である;
最も有利にはR13とR14が両方ともCH3である化合物であることに特徴付けられる。
本発明の極めて有利な実施態様は、使用される一般式(Ic)の化合物がpが1である化合物であることに特徴付けられる。
本発明の極めて有利な実施態様は、使用される一般式(Ic)の化合物が次のもの:
5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−2−チエニルメチル}−1−メチル−1H−ピラゾール、
(±)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−2−チエニルメチル}−1−メチル−1H−ピラゾール、
(+)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−2−チエニルメチル}−1−メチル−1H−ピラゾール、
(−)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−2−チエニルメチル}−1−メチル−1H−ピラゾール、
5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−2−チエニルメチル}−1−メチル−1H−ピラゾールシトレート、
(±)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−2−チエニルメチル}−1−メチル−1H−ピラゾールシトレート、
(+)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−2−チエニルメチル}−1−メチル−1H−ピラゾールシトレート、
(−)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−2−チエニルメチル}−1−メチル−1H−ピラゾールシトレート、
から成るグループから選択されることに特徴付けられる。
5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−2−チエニルメチル}−1−メチル−1H−ピラゾール、
(±)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−2−チエニルメチル}−1−メチル−1H−ピラゾール、
(+)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−2−チエニルメチル}−1−メチル−1H−ピラゾール、
(−)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−2−チエニルメチル}−1−メチル−1H−ピラゾール、
5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−2−チエニルメチル}−1−メチル−1H−ピラゾールシトレート、
(±)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−2−チエニルメチル}−1−メチル−1H−ピラゾールシトレート、
(+)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−2−チエニルメチル}−1−メチル−1H−ピラゾールシトレート、
(−)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−2−チエニルメチル}−1−メチル−1H−ピラゾールシトレート、
から成るグループから選択されることに特徴付けられる。
本発明の極めて有利な実施態様は、使用される一般式(Ic)の化合物が5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−2−チエニルメチル}−1−メチル−1H−ピラゾールであり、場合によりそのラセミ化合物の形、純粋な立体異性体の形、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの形、または適切な比率の立体異性体、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物の形;
遊離塩基の形または塩の形、特に生理学的に認容性の塩、または溶媒化合物の形、特に水和物の形であることに特徴付けられる。
遊離塩基の形または塩の形、特に生理学的に認容性の塩、または溶媒化合物の形、特に水和物の形であることに特徴付けられる。
本発明の極めて有利な実施態様は、使用される一般式(Ic)の化合物が5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−2−チエニルメチル}−1−メチル−1H−ピラゾールシトレートであり、場合によりそのラセミ化合物の形、純粋な立体異性体の形、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの形、または適切な比率の立体異性体、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物の形であることに特徴付けられる。
本発明の極めて有利な実施態様は、医薬品が子供の治療用に設計されていることに特徴付けられる。
本発明の極めて有利な実施態様は、医薬品が治療有効量の活性化合物を50〜400mg/日または200〜600mg/日の薬用量で投与するように設計されていることに特徴付けられる。
本発明の極めて有利な実施態様は、医薬品が錠剤またはカプセルの形であることに特徴付けられる。
本発明の極めて有利な実施態様は、医薬品が即時放出型調製物の形であることに特徴付けられる。
他の表現を用いて列挙すると、本発明の特に有利な他の点は、遺尿症を治療するための医薬品を製造するための、5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1−メチル−1H−ピラゾールの、場合によりそのラセミ化合物の形、純粋な立体異性体の形、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの形、または適切な比率の立体異性体、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物の形;
遊離塩基の形または塩の形、特に生理学的に認容性の塩、または溶媒化合物の形、特に水和物の形での使用である。
遊離塩基の形または塩の形、特に生理学的に認容性の塩、または溶媒化合物の形、特に水和物の形での使用である。
本発明の特に有利な実施態様は、使用される化合物が、(±)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1−メチル−1H−ピラゾールであることに特徴付けられる。
本発明の特に有利な実施態様は、使用される化合物が、(+)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1−メチル−1H−ピラゾールであることに特徴付けられる。
本発明の特に有利な実施態様は、使用される化合物が、(−)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1−メチル−1H−ピラゾールであることに特徴付けられる。
本発明の特に有利な実施態様は、使用される化合物が、5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1−メチル−1H−ピラゾールシトレートであることに特徴付けられる。
本発明の特に有利な実施態様は、使用される化合物が、(±)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1−メチル−1H−ピラゾールシトレートであることに特徴付けられる。
本発明の特に有利な実施態様は、使用される化合物が、(+)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1−メチル−1H−ピラゾールシトレートであることに特徴付けられる。
本発明の特に有利な実施態様は、使用される化合物が、(−)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1−メチル−1H−ピラゾールシトレートであることに特徴付けられる。
本発明の特に有利な実施態様は、医薬品が子供の治療用に設計されることに特徴付けられる。
本発明の特に有利な実施態様は、医薬品中での治療有効量の5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1−メチル−1H−ピラゾールが、50〜400mg/日または200〜600mg/日の薬用量であることに特徴付けられる。
本発明の特に有利な実施態様は、治療有効量の(±)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1−メチル−1H−ピラゾールが、50〜400mg/日または200〜600mg/日の薬用量で投与されるように医薬品が設計されていることに特徴付けられる。
本発明の特に有利な実施態様は、治療有効量の(+)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1−メチル−1H−ピラゾールが、50〜400mg/日または200〜600mg/日の薬用量で投与されるように医薬品が設計されていることに特徴付けられる。
本発明の特に有利な実施態様は、治療有効量の(−)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1−メチル−1H−ピラゾールが、50〜400mg/日または200〜600mg/日の薬用量で投与されるように医薬品が設計されていることに特徴付けられる。
本発明の特に有利な実施態様は、5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1−メチル−1H−ピラゾールが230mg/日、460または345mg/日の薬用量で投与されるように医薬品が設計されていることに特徴付けられる。
本発明の特に有利な実施態様は、(±)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1−メチル−1H−ピラゾールが、230mg/日、345mg/日、460mg/日または575mg/日、有利には345mg/日または460mg/日の薬用量で投与されるように医薬品が設計されていることに特徴付けられる。
本発明の特に有利な実施態様は、5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1−メチル−1H−ピラゾールシトレートが、400mg/日、600mg/日、800mg/日または1000mg/日、有利には600mg/日または800mg/日の薬用量で投与されるように医薬品が設計されていることに特徴付けられる。
本発明の特に有利な実施態様は、(±)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1−メチル−1H−ピラゾールシトレートが、400mg/日、600mg/日、800mg/日または1000mg/日、有利には600mg/日または800mg/日の薬用量で投与されるように医薬品が設計されていることに特徴付けられる。
本発明の特に有利な実施態様は、5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1−メチル−1H−ピラゾールが1日に2回投与されるように医薬品が設計されていることに特徴付けられる。
本発明の特に有利な実施態様は、5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1−メチル−1H−ピラゾールが経口投与されるように医薬品が設計されていることに特徴付けられる。
本発明の特に有利な実施態様は、医薬品が錠剤またはカプセルの形であることに特徴付けられる。
本発明の特に有利な実施態様は、医薬品が即時放出型調製物の形であることに特徴付けられる。
本発明の特に有利な点の有利な方法は、医薬品が次のもの:
・クロスカルメロースナトリウム、
・コロイド状二酸化ケイ素、
・ステアリン酸との塩、特にステアリン酸マグネシウム、
・ポビドン、
・微結晶性セルロース、
・ラクトース一水和物、
ポリエチレングリコール
を有する調製物の形であることに特徴付けられる。
・クロスカルメロースナトリウム、
・コロイド状二酸化ケイ素、
・ステアリン酸との塩、特にステアリン酸マグネシウム、
・ポビドン、
・微結晶性セルロース、
・ラクトース一水和物、
ポリエチレングリコール
を有する調製物の形であることに特徴付けられる。
本発明の特に有利な実施態様は、医薬品が例5による調製物の形であることに特徴付けられる。
本発明の特に有利な実施態様は、医薬品が例7による調製物の形であることに特徴付けられる。
薬理学試験を説明する以下のセクションでの実施例と図は、単なる例証であり、本発明はこれらの適用に限定したものとして考えるべきものではない。
図:図1は、例2の結果を説明するものである。図2は、例3の結果を説明するものである。
図:図1は、例2の結果を説明するものである。図2は、例3の結果を説明するものである。
実施例:
例1 式
例1 式
例2:臨床試験A:
プラセボコントール臨床試験において、患者79人をランダム化した。患者には、18〜80歳(18歳と80歳を含めて)の男女が含まれた。患者らは病歴と尿力学試験により確認された二次的に過活動膀胱の尿失禁(排尿筋反射異常亢進または不安定性)または突発性の切迫性尿失禁があった。
プラセボコントール臨床試験において、患者79人をランダム化した。患者には、18〜80歳(18歳と80歳を含めて)の男女が含まれた。患者らは病歴と尿力学試験により確認された二次的に過活動膀胱の尿失禁(排尿筋反射異常亢進または不安定性)または突発性の切迫性尿失禁があった。
あるグループ内では錠剤の(±)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1−メチル−1H−ピラゾールシトレート400mgを1日に2回経口投与して患者を治療し、他のグループ内では錠剤に適合したプラセボを用いて1日に2回、経口投与して治療した。患者を84日間治療した。
スタディービジットの終わりに7日間の頻度と容量チャートに記載されているように24時間当たりの漏れ、尿意、緊急度および排尿の平均数についてベースラインとの違いにより効能を測定した。
一次有効度分析は、PP母集団に基づいていた。24時間当たりの排尿数においてベースラインからの変化を治療群間の違いとして定義して、治療群を治療効果について比較した。
(±)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1−メチル−1H−ピラゾールシトレートの400mg用量は、プラセボに比べて1日の排尿、漏れ、緊急度および尿意の平均数で著しい減少を示した。
さらに、1日当たり8回未満の排尿があるか、または完全な乾燥(dryness)を経験したか、または両方を経験した患者数の分析に基づいて応答者のパーセンテージを比較した。統計的有意性を決定した。(±)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1−メチル−1H−ピラゾールはプラセボよりも有意であった(図1参照)。
1日に2回の経口投与による400mg(±)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1−メチル−1H−ピラゾールシトレート(1日に2回の(±)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1−メチル−1H−ピラゾール230mgと同等)が、考え抜かれた大半の有効度変数においてプラセボに比べて統計的かつ臨床的に著しい改善を示すことにより、臨床試験は過活動膀胱によって生じる切迫性失禁を改善する可能性を立証した。
例3:臨床試験B:
プラセボコントロール臨床試験において、135人の患者をランダム化した。患者には、18〜80歳(18歳と80歳を含めて)の男女が含まれた。患者らは病歴と尿力学試験により確認された二次的に過活動膀胱の尿失禁(排尿筋反射異常亢進または不安定性)または突発性の切迫性尿失禁があった。
プラセボコントロール臨床試験において、135人の患者をランダム化した。患者には、18〜80歳(18歳と80歳を含めて)の男女が含まれた。患者らは病歴と尿力学試験により確認された二次的に過活動膀胱の尿失禁(排尿筋反射異常亢進または不安定性)または突発性の切迫性尿失禁があった。
あるグループ内ではカプセルの(±)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1−メチル−1H−ピラゾールシトレート230mg((±)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1−メチル−1H−ピラゾールシトレート400mg/カプセルを意味する)を1日に2回経口投与して患者を治療し、他のグループ内ではカプセルに適合したプラセボを用いて1日に3回(朝、午後および夕方)経口投与した。患者を84日間治療した。
スタディービジットの終わりに7日間の頻度と容量チャートに記載されているように24時間当たりの排尿の平均数についてベースラインとの違いにより効能を測定した。
一次有効度分析は、PP母集団に基づいていた。24時間当たりの排尿数においてベースラインからの変化を治療群間の違いとして定義して、治療群を治療効果について比較した。
(±)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1−メチル−1H−ピラゾールでの治療は、5.83単位中24時間当たりの排尿平均数を減少させたのに対して、プラセボは2.39単位の減少を達成した。これらの違いは、統計学的に有意であった(差について95%信頼区間:−5.60、−1.28)。
さらに、1日当たり8回未満の排尿があるか、または完全な乾燥を経験したか、または両方を経験した患者数の分析に基づいて応答者のパーセンテージを比較した。統計的有意性を決定した。(±)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1−メチル−1H−ピラゾールはプラセボよりも優れていた(図2参照)。
この臨床試験では、過活動膀胱を改善する(±)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1−メチル−1H−ピラゾール(1日に2回、経口により230mg)の可能性が正確に立証された。
例4:注射(筋肉内/静脈)溶液用の調製物の例:
(±)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル} 50mg
−1−メチル−1H−ピラゾールのシトレート
0.1N 水酸化ナトリウム c.s. pH6
c.s.p.注射用の水 1ml
(±)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル} 50mg
−1−メチル−1H−ピラゾールのシトレート
0.1N 水酸化ナトリウム c.s. pH6
c.s.p.注射用の水 1ml
例5:錠剤用の調製物(A)の例
(±)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}
−1−メチル−1H−ピラゾールシトレート 400mg
クロスカルメロースナトリウム(Ac-Di-Sol) 32mg
コロイド状二酸化ケイ素(Aerosyl 200) 8mg
ステアリン酸マグネシウム、NF 16mg
ポビドンK-30 40mg
微結晶性セルロース(Avicel PH-102) 146mg
ラクトース一水和物(Farmatose 200M) 158mg
合計 800mg
(±)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}
−1−メチル−1H−ピラゾールシトレート 400mg
クロスカルメロースナトリウム(Ac-Di-Sol) 32mg
コロイド状二酸化ケイ素(Aerosyl 200) 8mg
ステアリン酸マグネシウム、NF 16mg
ポビドンK-30 40mg
微結晶性セルロース(Avicel PH-102) 146mg
ラクトース一水和物(Farmatose 200M) 158mg
合計 800mg
例6:錠剤用の調製物(B)の例
(±)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}
−1−メチル−1H−ピラゾールシトレート 200mg
クロスカルメロースナトリウム(Ac-Di-Sol) 32mg
コロイド状二酸化ケイ素(Aerosyl 200) 8mg
ステアリン酸マグネシウム、NF 16mg
ポビドンK-30 40mg
微結晶性セルロース(Avicel PH-102) 246mg
ラクトース一水和物(Farmatose 200M) 258mg
合計 800mg
(±)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}
−1−メチル−1H−ピラゾールシトレート 200mg
クロスカルメロースナトリウム(Ac-Di-Sol) 32mg
コロイド状二酸化ケイ素(Aerosyl 200) 8mg
ステアリン酸マグネシウム、NF 16mg
ポビドンK-30 40mg
微結晶性セルロース(Avicel PH-102) 246mg
ラクトース一水和物(Farmatose 200M) 258mg
合計 800mg
例7:錠剤用の調製物(C)の例
(±)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}
−1−メチル−1H−ピラゾールシトレート 400mg
クロスカルメロースナトリウム(Ac-Di-Sol) 35mg
コロイド状二酸化ケイ素(Aerosyl 200) 3mg
ステアリン酸ナトリウムフマレート 12mg
ポリエチレングリコール8000 30mg
微結晶性セルロース(Avicel PH-102) 75mg
ラクトース一水和物(Farmatose 200M) 45mg
合計 600mg
(±)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}
−1−メチル−1H−ピラゾールシトレート 400mg
クロスカルメロースナトリウム(Ac-Di-Sol) 35mg
コロイド状二酸化ケイ素(Aerosyl 200) 3mg
ステアリン酸ナトリウムフマレート 12mg
ポリエチレングリコール8000 30mg
微結晶性セルロース(Avicel PH-102) 75mg
ラクトース一水和物(Farmatose 200M) 45mg
合計 600mg
例8:カプセル用の調製物の例
(±)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}
−1−メチル−1H−ピラゾールシトレート 200.0mg
コロイド状二酸化ケイ素 0.8mg
ステアリン酸ナトリウム 2.4mg
ラクトース 276.8mg
合計 480mg
(±)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}
−1−メチル−1H−ピラゾールシトレート 200.0mg
コロイド状二酸化ケイ素 0.8mg
ステアリン酸ナトリウム 2.4mg
ラクトース 276.8mg
合計 480mg
例9:シクロホスファミドの作用
シクロホスファミドは、癌を含む多くの疾患を治療するための有効な形である。この製品の可能性として有り得る1つの副作用は、膀胱の急性炎症である。その活動は肝臓内の活性代謝産物の変換に基づいている。シクロホスファミドを用いる治療は、膀胱炎を含めた幾つかの副作用の合併症を生じさせる。これは主に別のシクロホスファミド代謝産物であるアクロレインによるものである。シクロホスファミド誘導性の膀胱炎は、アクロレインが直に尿路上皮と接触することによることが知られているが、この炎症反応の詳細なメカニズムは殆どが不明である。炎症反応の発現のうちの1つは、膀胱内のプラズマの溢出である。プラズマタンパク質の溢出は、Saria and J.M. Lundberg(J. Neurosci. Methods 8: 41-49, 1983)により記載されているエバンスブルー染料を用いる透過法により測定されている。
シクロホスファミドは、癌を含む多くの疾患を治療するための有効な形である。この製品の可能性として有り得る1つの副作用は、膀胱の急性炎症である。その活動は肝臓内の活性代謝産物の変換に基づいている。シクロホスファミドを用いる治療は、膀胱炎を含めた幾つかの副作用の合併症を生じさせる。これは主に別のシクロホスファミド代謝産物であるアクロレインによるものである。シクロホスファミド誘導性の膀胱炎は、アクロレインが直に尿路上皮と接触することによることが知られているが、この炎症反応の詳細なメカニズムは殆どが不明である。炎症反応の発現のうちの1つは、膀胱内のプラズマの溢出である。プラズマタンパク質の溢出は、Saria and J.M. Lundberg(J. Neurosci. Methods 8: 41-49, 1983)により記載されているエバンスブルー染料を用いる透過法により測定されている。
Claims (58)
- 一般式(I)
Arは、置換基無し、または場合によりフルオリド、クロリド、ブロミド、メチル、トリフルオロメチルおよびメトキシから成るグループから選択される同じまたは異なる置換基を1、2または3個有するフェニル基またはチエニル基を表し、
R1は水素またはC1〜C4からの低級アルキル基を表し;
R2はジアルキル(C1〜C4)アミノアルキル(C2〜C3)、またはアザヘテロシクリルアルキル(C2〜C3)基を表し、かつ
Hetは置換基無し、または場合によりフルオリド、クロリド、ブロミドおよびメチルから成るグループから選択される同じまたは異なる1個または2個の置換基により置換された、1〜3個の窒素原子を有する5員環の含窒素芳香族複素環を表す]
の化合物の、場合によりそのラセミ化合物の形、純粋な立体異性体の形、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの形、または適切な比率の立体異性体、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物の形;
表示されている形、酸または塩基の形、または塩の形、特に生理学的に認容性の塩、または溶媒化合物の形、特に水和物の形での、遺尿症を治療するための医薬品の製造における使用。 - 使用される一般式(I)の化合物は、R1が水素またはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチルおよびtert−ブチルから成るグループから選択される化合物である、請求項1に記載の使用。
- 使用される一般式(I)の化合物は、R2がジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、ジエチルアミノエチル、ピペリジニルエチル、モルホリニルプロピルおよびピロリジニルエチルから成るグループから選択される化合物である、請求項1に記載の使用。
- 使用される一般式(Ia)の化合物は、R7が水素である化合物である、請求項4に記載の使用。
- 使用される一般式(Ia)の化合物は、R4がメチルである化合物である、請求項4に記載の使用。
- 使用される一般式(Ia)の化合物は、R4とR5がCH3またはC2H5であるか、または窒素と一緒にピペリジニル、モルホリニルまたはピロリジニル環を形成する化合物である、請求項4に記載の使用。
- 使用される一般式(Ia)の化合物は、次のもの:
5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1−メチル−1H−ピラゾール、
(±)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1−メチル−1H−ピラゾール、
(+)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1−メチル−1H−ピラゾール、
(−)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1−メチル−1H−ピラゾール、
5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1−メチル−1H−ピラゾールシトレート、
(±)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1−メチル−1H−ピラゾールシトレート、
(+)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1−メチル−1H−ピラゾールシトレート、
(−)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1−メチル−1H−ピラゾールシトレート、
5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−2−チエニルメチル}−1−メチル−1H−ピラゾール、
(±)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−2−チエニルメチル}−1−メチル−1H−ピラゾール、
(+)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−2−チエニルメチル}−1−メチル−1H−ピラゾール、
(−)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−2−チエニルメチル}−1−メチル−1H−ピラゾール、
5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−2−チエニルメチル}−1−メチル−1H−ピラゾールシトレート、
(±)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−2−チエニルメチル}−1−メチル−1H−ピラゾールシトレート、
(+)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−2−チエニルメチル}−1−メチル−1H−ピラゾールシトレート、
(−)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−2−チエニルメチル}−1−メチル−1H−ピラゾールシトレート
から成るグループから選択される化合物である、請求項4に記載の使用。 - 使用される一般式(Ib)の化合物は、R11が水素である化合物である、請求項9に記載の使用。
- 使用される一般式(Ib)の化合物は、R8がメチルである化合物である、請求項9に記載の使用。
- 使用される一般式(Ib)の化合物は、R9とR10がCH3またはC2H5であるか、または窒素と一緒にピペリジニル、モルホリニルまたはピロリジニル環を形成する;
有利にはR9とR10がCH3またはC2H5である;
特に有利にはR9とR10が等しく、かつCH3またはC2H5である;
最も有利にはR9とR10が両方ともCH3である化合物である、請求項9に記載の使用。 - 使用される一般式(Ib)の化合物は、mが1である化合物である、請求項9に記載の使用。
- 使用される一般式(Ib)の化合物は、次のもの:
5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1−メチル−1H−ピラゾール、
(±)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1−メチル−1H−ピラゾール、
(+)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1−メチル−1H−ピラゾール、
(−)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1−メチル−1H−ピラゾール、
5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1−メチル−1H−ピラゾールシトレート、
(±)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1−メチル−1H−ピラゾールシトレート、
(+)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1−メチル−1H−ピラゾールシトレート、
(−)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1−メチル−1H−ピラゾールシトレート
から成るグループから選択される化合物である、請求項9に記載の使用。 - 使用される一般式(Ib)の化合物は、5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1−メチル−1H−ピラゾールである、請求項9に記載の使用。
- 使用される一般式(Ib)の化合物は、(±)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1−メチル−1H−ピラゾールである、請求項9に記載の使用。
- 使用される一般式(Ib)の化合物は、(+)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1−メチル−1H−ピラゾールである、請求項9に記載の使用。
- 使用される一般式(Ib)の化合物は、(−)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1−メチル−1H−ピラゾールである、請求項9に記載の使用。
- 使用される一般式(Ib)の化合物は、5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1−メチル−1H−ピラゾールシトレートである、請求項9に記載の使用。
- 使用される一般式(Ib)の化合物は、(±)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1−メチル−1H−ピラゾールシトレートである、請求項9に記載の使用。
- 使用される一般式(Ib)の化合物は、(+)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1−メチル−1H−ピラゾールシトレートである、請求項9に記載の使用。
- 使用される一般式(Ib)の化合物は、(−)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1−メチル−1H−ピラゾールシトレートである、請求項9に記載の使用。
- 使用される一般式(Ic)の化合物は、R15が水素である化合物である、請求項23に記載の使用。
- 使用される一般式(Ic)の化合物は、R12がメチルである化合物である、請求項23に記載の使用。
- 使用される一般式(Ic)の化合物は、R13とR14がCH3またはC2H5であるか、または窒素と一緒にピペリジニル、モルホリニルまたはピロリジニル環を形成する;
有利にはR13とR14がCH3またはC2H5である;
特に有利にはR13とR14が等しく、かつCH3またはC2H5である;
最も有利にはR13とR14が両方ともCH3である化合物である、請求項23に記載の使用。 - 使用される一般式(Ic)の化合物は、pが1である化合物である、請求項23に記載の使用。
- 使用される一般式(Ic)の化合物は、次のもの:
5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−2−チエニルメチル}−1−メチル−1H−ピラゾール、
(±)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−2−チエニルメチル}−1−メチル−1H−ピラゾール、
(+)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−2−チエニルメチル}−1−メチル−1H−ピラゾール、
(−)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−2−チエニルメチル}−1−メチル−1H−ピラゾール、
5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−2−チエニルメチル}−1−メチル−1H−ピラゾールシトレート、
(±)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−2−チエニルメチル}−1−メチル−1H−ピラゾールシトレート、
(+)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−2−チエニルメチル}−1−メチル−1H−ピラゾールシトレート、
(−)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−2−チエニルメチル}−1−メチル−1H−ピラゾールシトレート
から成るグループから選択される化合物である、請求項23に記載の使用。 - 使用される一般式(Ic)の化合物が5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−2−チエニルメチル}−1−メチル−1H−ピラゾールであり、場合によりそのラセミ化合物の形、純粋な立体異性体の形、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの形、または適切な比率の立体異性体、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物の形;
遊離塩基の形または塩の形、特に生理学的に認容性の塩、または溶媒化合物の形、特に水和物の形である、請求項23に記載の使用。 - 使用される一般式(Ic)の化合物が5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−2−チエニルメチル}−1−メチル−1H−ピラゾールシトレートであり、場合によりそのラセミ化合物の形、純粋な立体異性体の形、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの形、または適切な比率の立体異性体、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物の形である、請求項23に記載の使用。
- 医薬品が子供の治療用に設計されている、請求項1に記載の使用。
- 治療有効量の活性化合物を50〜400mg/日または200〜600mg/日の薬用量で投与するように医薬品が設計されている、請求項1に記載の使用。
- 医薬品が錠剤またはカプセルの形である、請求項1に記載の使用。
- 医薬品が即時放出型調製物の形である、請求項1に記載の使用。
- 5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1−メチル−1H−ピラゾールの、場合によりそのラセミ化合物の形、純粋な立体異性体の形、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの形、または適切な比率の立体異性体、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物の形;
遊離塩基の形または塩の形、特に生理学的に認容性の塩、または溶媒化合物の形、特に水和物の形での、遺尿症を治療するための医薬品の製造における使用。 - 使用される化合物は、(±)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1−メチル−1H−ピラゾールである、請求項35に記載の使用。
- 使用される化合物は、(+)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1−メチル−1H−ピラゾールである、請求項35に記載の使用。
- 使用される化合物は、(−)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1−メチル−1H−ピラゾールである、請求項35に記載の使用。
- 使用される化合物は、5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1−メチル−1H−ピラゾールシトレートである、請求項35に記載の使用。
- 使用される化合物は、(±)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1−メチル−1H−ピラゾールシトレートである、請求項35に記載の使用。
- 使用される化合物は、(+)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1−メチル−1H−ピラゾールシトレートである、請求項35に記載の使用。
- 使用される化合物は、(−)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1−メチル−1H−ピラゾールシトレートである、請求項35に記載の使用。
- 医薬品が子供の治療用に設計されている、請求項35に記載の使用。
- 医薬品中の5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1−メチル−1H−ピラゾールの治療有効量は、50〜400mg/日または200〜600mg/日の薬用量である、請求項35に記載の使用。
- 治療有効量の(±)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1−メチル−1H−ピラゾールを50〜400mg/日または200〜600mg/日の薬用量で投与するように医薬品が設計されている、請求項35に記載の使用。
- 治療有効量の(+)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1−メチル−1H−ピラゾールを50〜400mg/日または200〜600mg/日の薬用量で投与するように医薬品が設計されている、請求項35に記載の使用。
- 治療有効量の(−)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1−メチル−1H−ピラゾールを50〜400mg/日または200〜600mg/日の薬用量で投与するように医薬品が設計されている、請求項35に記載の使用。
- 5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1−メチル−1H−ピラゾールを230mg/日、460mg/日または345mg/日の薬用量で投与するように医薬品が設計されている、請求項35に記載の使用。
- (±)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1−メチル−1H−ピラゾールを230mg/日、345mg/日、460mg/日または575mg/日、有利には345mg/日または460mg/日の薬用量で投与するように医薬品が設計されている、請求項35に記載の使用。
- 5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1−メチル−1H−ピラゾールシトレートを400mg/日、600mg/日、800mg/日または1000mg/日、有利には600mg/日または800mg/日の薬用量で投与するように医薬品が設計されている、請求項35に記載の使用。
- (±)−5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1−メチル−1H−ピラゾールシトレートを400mg/日、600mg/日、800mg/日または1000mg/日、有利には600mg/日または800mg/日の薬用量で投与するように医薬品が設計されている、請求項35に記載の使用。
- 5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1−メチル−1H−ピラゾールを1日に2回投与するように医薬品が設計されている、請求項35に記載の使用。
- 5−{α−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1−メチル−1H−ピラゾールを経口投与するように医薬品が設計されている、請求項35に記載の使用。
- 医薬品は錠剤またはカプセルの形である、請求項35に記載の使用。
- 医薬品は即時放出型調製物の形である、請求項35に記載の使用。
- 医薬品は、次のもの:
・クロスカルメロースナトリウム、
・コロイド状二酸化ケイ素、
・ステアリン酸との塩、特にステアリン酸マグネシウム、
・ポビドン、
・微結晶性セルロース、
・ラクトース一水和物、
・ポリエチレングリコール
を有する調製物の形である、請求項35に記載の使用。 - 医薬品は、例5による調製物の形である、請求項35に記載の使用。
- 医薬品は、例7による調製物の形である、請求項35に記載の使用。
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