MXPA02008659A - Tratamiento de la psoriasis. - Google Patents

Abstract

Los inhibidores de la reabsorcion de la norepinefrina son usados para tratar la psoriasis.

Description

trastorno por médicos estadounidenses. Sef: 140237: - M& & Las opciones de tratamiento actualmente disponibles para pacientes que padecen de psoriasis incluyen una variedad -de medicaciones tópicas, fototerapias y medicaciones internas. Los tratamientos tópicos incluyen, esteroides, 5 alquitrán de hulla, antralina, vitamina D3 y análogos, .retinoides, y sunsina. Los efectos laterales asociados con 'l uso de esos tratamientos tópicos, incluyen adelgazamiento de la piel, marcas de estiramiento, quemaduras, irritación y fotosensibilidad. El uso de esteroides también puede 10 conducir a resistencia, haciendo el tratamiento con asteroides posterior ineficaz. La fototerapia abarca la administración médicamente supervisada de luz ultravioleta B o psoraleno en combinación con luz ultravioleta A. El uso a largo plazo de fototerapias puede envejecer prematuramente la 15 piel, e incrementar la incidencia de cánceres de piel. Las Stedicaciones internas, típicamente reservadas para los casos de psoriasis más serios, incluyen la administración de ftetotrexato, retinoides orales y ciclosporina. El uso de metotrexato requiere la verificación cuidadosa para evitar el 20 daño al hígado. El uso de retmoides orales debe ser Controlado cuidadosamente en mujeres debido al potencial de severos defectos de nacimiento. Estos riesgos se extienden durante años después de que ha terminado el uso del fármaco. La ciclosporina, un inmunosupresor, se reserva para pacientes '2»S* ej los que han fallado otros tratamientos internos, o para -£ 'a l' •contraindicados. También se ha encontrado que la rotación fntre terapias, y combinaciones de medicaciones tópicas, con ** fototerapias es un régimen util en el tratamiento de la 5 psoriasis. No existe cura para la psoriasis, y no todos los pacientes responden a, o toleran las terapias totalmente disponibles. Son necesarias nuevas opciones de tratamiento para la psoriasis con mejor eficacia, seguridad y perfiles 10 de efectos laterales.

Sumario de la Invención La presente invención proporciona un método para tratar la psoriasis que comprende la administración a 15 un paciente que necesite de tal tratamiento de una Cantidad efectiva de inhibidor de la reabsorción de íiorepmefpna . Esta invención también proporciona el uso de un inhibidor de la reabsorción de norepinefnna para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de la psoriasis. Adicionalmente, esta invención proporciona una formulación farmacéutica adaptada para el tratamiento de la psoriasis, que contiene un inhibidor de la reabsorción de la norepmefriña .

Descripción Detallada Muchos compuestos, incluyendo aquellos discutidos ampliamente más adelante, son inhibidores de la reabsorción tíe la norepínefrina, y sin duda muchos más serán identificados en el futuro. En la práctica de la presente invención, se pretende incluir inhibidores de la reabsorción que muestran concentraciones efectivas en un 50% de aproximadamente 1000 mM o menos, en el protocolo descrito por Wong et al., Drup Developmen t Research , 6, 397 (1985). Los inhibidores de la reabsorción de la norepinefrina útiles para 'el método de la presente invención, se caracterizan por ser selectivos para la inhibición de la reabsorción de heurotransmisores en relación a su capacidad para actuar como agonistas o antagonistas directos en otros receptores. Los inhibidores de la reabsorción de la norepinefrma útiles para el método de la presente invención incluyen, pero no se limitan a : La tomoxetina, (R) -(-) -N-metil-3- (2-metilfenoxi) - ¡&-fenilpropilamina, es usualmente administrada como la sal de .clorhidrato. La tomoxetina fue descrita por primera vez en la Patente Estadounidense #4,314,081. La palabra "tomoxetina" será utilizada aquí para referirse a cualquier sal de adición de ácido o a la base libre de la molécula. Véase, por ejemplo, Gehlert, et ai., Neuroscience Let ters , 157 , 203-206 (1993), para una discusión de la actividad de la *-•. ísmoxetipa pomo un inhibidor de la reabsorción de * ' j *" ??orepinef Bina ; Los compuestos de fórmula I: 10 donde X es alquiltio de C?-C4, y Y es alquilo de Cj- C2 o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Los compuestos de fórmula I fueron descritos en la Patente 15 Estadounidense 5,281,624, de Gehlert, Robertson y Wong, y en Gehlert, et al . , Life Sciences, 55(22), 1915-1920, (1995). Se piensa que los compuestos de la presente son inhibidores de la reabsorción de la norepmefpna en el cerebro. También &e explica que los compuestos existen como estereoisómeros, y 20 que en consecuencia incluyen no únicamente los racematos, Sino también los isómeros individuales aislados, asi como mezclas de los isómeros individuales. Por ejemplo, los compuestos de fórmula I incluyen a las siguientes especies e emplares : s>. , benzoato de N-etil-3-fenil-3 (2-metiltiofenoxi) - ^ opilamina; clorhidrato de (R) -N-metil-3-fenil-3- (2- propiltiofenoxi) -propilamina; 5 (S) -N-etil-3-fenil-3- (2-butiltiofenoxí ) propilamina; malonato de N-metil-3-fenil-3- (2-etilt?ofenoxi ) - propilamina; naftalen-2-sulfonato de (S) -N-met?l-3-fen?l-3- (2+ t r-butiltiofenoxi) -propilamina; 10 (R) -N-metil-3- (2-metiltiofenoxi) -3-fen?l-propil- a ina; La reboxetina (EdronaxMR) , 2- [a- (2-etoxi) fenoxi- bencíl]morfolina, es usualmente administrada como el racemato. Esta fue enseñada por primera vez por la Patente 15 Estadounidense 4,229,449, la cual describe su utilidad para el tratamiento de la depresión. La reboxetina es un inhibidor selectivo de la reabsorción de la norepinefrina. El término ? reboxetma" será utilizado aquí para referirse a cualquier sal de adición de ácido o la base libre de la 20 molécula que existe como racemato enantiómero; La duloxetina, N-metil-3- (1-naftaleniloxi) -3- (2- tienil) propanamina, es usualmente administrada como la sal de clorhidrato y como el enantiómero (+) . Esta fue enseñada por primera vez por la Patente Estadounidense 4,956,388, la cual ¡átescribe 'feü alta potencia. La palabra "duloxetina" será para referirse a cualquier sal de adición de ácido o la base libre de la molécula. Una formulación « entérica de duloxetina preferida, es una formulación de 5 í ldora que comprende a) un núcleo que consiste de duloxetina y un excipiente farmacéuticamente aceptable; b) una capa ¡Reparadora opcional; c) una capa entérica que comprende succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS) y un excipiente farmacéuticamente aceptable; d) una capa de 10 terminado opcional. Esta formulación es enseñada en la Patente Estadounidense 5,508,074; La venlafaxina es conocida en la literatura, y su método de síntesis y su actividad como un inhibidor de la absorción de serotonina y norepinefrina son enseñados por la 15 Patente Estadounidense 4,761,501. La venlafaxina es identificada como el compuesto A en esta patente; y El Milnaciprano (N, N-dietil-2-aminometil-l- fenilcriclopropancarboxamida) es enseñado por la Patente Estadounidense 4,478,836, la cual preparó milnaciprano como 20 su Ejemplo 4. La patente describe sus compuestos como antídepresores . Moret et al., Neuropharma cology 2_4, 1211-19 (-1985) describe sus actividades farmacológicas como un inhibidor de la absorción de la serotonina y norepinefrina. Todas las patente Estadounidenses mencionadas 25 anteriormente con relación a los compuestos y combinaciones util^zatíatef ¡en la presente invención se incorporan aquí como tfeferencl*&. Aunque todos los compuestos exhiben inhibición de la reabsorción de la norepmefpna son útiles para la 5 presente invención, ciertos son los preferidos. Se prefiere que el inhibidor de la reabsorción de la norepinefriña sea selectivo para la norepinefriña sobre otros geurotransmisores . También se prefiere que el inhibidor de la reabsorción de la norepinefriña sea seleccionado de 10 tomoxetma, reboxetina o un compuesto de fórmula I. Se prefiere de manera especial que el inhibidor de la reabsorción de la norepinefriña sea seleccionado de tomoxetma, reboxetina o (R) -N-met?l-3- (2-met?lt?o-fenoxi) -3-fen?lprop?lam?na . El uso del clorhidrato de tomoxetma para el tratamiento de la 15 psoriasis es la modalidad mas preferida de la presente invención . Sera comprendido por el lector experto que la mayoría o todos los compuestos utilizados en la presente invención son capaces de formar sales y que las formas de sal 20 de los fármacos son comúnmente utilizadas, con frecuencia debido a que son cristalizadas y purificadas más rápidamente que las bases libres. En todos los casos, y uso de los fármacos descritos anteriormente como sales se contempló en la descripción de la presente, y con frecuencia se prefiere, 25 Y las sales farmacéuticamente aceptables de todos los 7& "teómpuestos1 fefe^h incluidas en los nombres de ellos.

Mrin¿s de los ojtpuesÉs utili Tais en esta ipvjcdcn son aminas, y en consecuencia reaccionan con cualquiera de un número de ácidos inorgánicos y orgánicos para formar sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables. Puesto que algunas de las aminas libres de los compuestos de esta invención son típicamente aceites a temperatura ambiente, se prefiere convertir las aminas libres a sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables para facilitar su manejo y administración, puesto que las últimas son rutinariamente sólidas a temperatura ambiente. Los ácidos comúnmente empleados para formar tales sales son ácidos inorgánicos tales como el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, y similares, y ácidos orgánicos, tales como el ácido p-toluensulfónico, ácido metansulfónico, ácido oxálico, ácido p-bromofenilsulfónico, ácido carbónico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido acético y similares. Los ejemplos de tales sales farmacéuticamente aceptables son, de este modo, el sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, fosfato, fosfato monoácido, fosfato diácido, itsetafosfato, pirofosfato, cloruro, bromuro, yoduro, acetato, propionato, decanoato, caprilato, acrilato, formiato, isobutirato, caproato, heptanoato, propiolato, oxalato, «alonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, al :¿..f to, benzoato, clorobenzoato, «etilbenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, «retoxibenzoato, ftalato, sulfonato, xilensulfonato, fenilacetato, fenilpropionato, fenilbutirato, citrato, lactato, b-hidroxibutirato, glicolato, tartrato, metansulfonato, propansulfonato, naftalen-1-sulfonato, ?aftalen-2-sulfonato, andelato y similares. Las salts farmacéuticamente aceptables preferidas son aquellas formadas con ácido clorhídrico.

Administración Las dosis de los fármacos utilizados en la presente invención deben, en el análisis final, ser fijadas por el médico a cargo del caso utilizando el conocimiento de los fármacos, las propiedades de los fármacos en combinación de acuerdo a lo determinado en ensayos clínicos, y las características del paciente, incluyendo las enfermedades diferentes a aquellas para la cual el médico esté tratando al paciente. La guía general de las dosis, y algunas dosis preferidas, puede ser proporcionada aquí. Tomoxetina: de aproximadamente 5 mg/día hasta "aproximadamente 200 mg/día; de manera preferible en el intervalo de aproximadamente 60 hasta aproximadamente 150 ?rtg/dia; de manera más preferible de aproximadamente 60 hasta única ruta „.preferida. Por ejemplo, la administración transdermica puede ser muy deseable para paciente que son olvidadizos o petulantes acerca de tomar medicina oral. Los fármacos también pueden ser administrados por la ruta percutánea, intravenosa, intramuscular, mtranasal o iantrarrectal, en circunstancias particulares. La ruta de •administración puede variar de cualquier manera, limitada por las propiedades físicas de los fármacos y la conveniencia del paciente y que se preste el cuidado. Los siguientes ejemplos ilustran formulaciones útiles para la administración de inhibidores de la reabsorción de norepinefnna, y no pretenden limitar el alcance de la presente invención de ninguna manera.

Ejemplo de Formulación 1 Cápsulas de Gelatina Dura ngrediente Cantidad (mg/cápsula) Clorhidrato de tomoxetma 30.0 .¡almidón 305.0 iíátearato de magnesio 5.0 Los ingredientes son mezclados y llenados en cápsulas de gelatina dura en cantidades de 340 mg . l¡, $ 13 Ejemplo de Formulación 2 Tableta agredete Cantidad (mg/tableta) Clorhidrato de tomoxetina 25.0 Celulosa, microcristalma 200.0 Bióxido de silicio coloidal 10.0 Acido esteárico 5.0 Los componentes son mezclados y comprimidos para formar tabletas, cada una con un peso de 240 mg.

Ejemplo de formulación 3 Inhalador en forma de polvo seco Ingrediente % en peso Clorhidrato de tomoxetma 5 Lactosa 95 El ingrediente activo es mezclado con la lactosa y la mezcla es agregada a un aparato para inhalar polvo seco.

Ejemplo de formulación 4 Tableta Cantidad Ingrediente (mg/tableta) Clorhidrato de tomoxetina 30.0 , . 4 ****** 4* ^*sr» ~ - 14 üjjülnplo d? üortoulación 4 (Cog.t?i? ga.ci6n) Tableta Cantidad Ingrediente (mg/tableta) Almidón 45.0 Celulosa microcristalina 35.0 Polivimlpirrolidona 4.0 (como solución al 10% en agua! Carboximetil almidón sódico 4.5 Esterato de magnesio 0.5 10 Talco 1^0 Total 120 mg El ingrediente activo, el almidón y la celulosa se hacen pasar a través de un tamiz U.S. malla número 20 y se 15 mezclan perfectamente. La solución de polivinilpirrolidona es mezclada con los polvos resultantes, los cuales se hacen ja&sar entonces a través de un tamiz U.S. malla 16. El esíarboxil almidón sódico, el esterato de magnesio y el talco, previamente pasados a través de un tamiz U.S. malla númefo 20 30, son entonces agregados a los granulos los cuales después del mezclado, son comprimidos en una máquina tableteadora para producir tabletas cada una con un peso de 120 mg. 25 í*«lí I t i 15 - . E Slo. de fbsglilaflicta 5 Cápsulas Cantidad Ingrediente (mg/cápsula; Clorhidrato de tomoxetina 40.0 Almidón 109.0 Esterato de magnesio 1.0 Total 150.0 mg El ingrediente activo, la celulosa, el almidón y el 10 esterato de magnesio son mezclados, pasados a través de un tamiz U.S. malla 20, y llenados en cápsulas de gelatina dura en cantidades de 150 mg.

Ejemplo de formulación 6 15 Supositorios Ingrediente Cantidad Clorhidrato de tomoxetina 25 mg Glicéridos de ácido graso 20 saturado hasta 2,000 mg El ingrediente activo se hace pasar a través de un tamiz U.S. malla número 60 y es suspendido en los glicépdos de ácido graso saturados previamente fundidos utilizando el calor mínimo necesario. La mezcla es entonces vertida en un 25 *^ft^ , ! 4 fj 16 «tflde para supositorios con una capacidad nominal de 2.0 g y Se deja enfriar.

Ejemplo de formulación 7 Suspenciones Ingrediente Cantidad Clorhidrato de tomoxetma 50.0 mg •"3r Goma de xantana 4.0 mg Carboximetil celulosa sódica (11%) 50.0 mg Celulosa microcpstalina (89%) Sucrosa 1.75 mg Benzoato de sodio 10.0 mg Sabor y color e.s. Agua purificada para 5.0 ml El ingrediente activo, la sucrosa y la goma de xantana son mezcladas, pasadas a través de un tamiz U.S. »§lla número 10, y a continuación mezcladas con una solución previamente hecha de la celulosa microcristalma y la carboximetil celulosa sódica en agua. El benzoato de sodio, Sabor y color son diluidos con algo de agua y agregados con agitación. Entonces se agrega suficiente agua para producir el volumen requerido. Í , E jfelo def f ©ymulaa«ijóft 8 * Capsulas Cantidad Ingrediente (mg/cápsula) 5 Clorhidrato de to oxetma 15.0 Almidón 407.0 Esterato de magnesio 3.0 Total 425.0 mg El ingrediente activo, la celulosa, el almidón y el estearato de magnesio son mezclados, pasados a través de un ,0 tamiz U.S. malla número 20, y llenados en capsulas de gelatina dura en cantidades de 425 mg.

Ejemplo de formulación 9 S Formulación Intravenosa Ingrediente Cantidad Clorhidrato de tomoxetma 250.0 mg Solución salina isotonica 1000 ml Ejemplo de formulación 10 Formulación Tópica Ingrediente Cantidad Clorhidrato de To oxetma 1-10 g Cera emulsificante 30 g Formulación Tópica Ingrediente Cantidad Parafina líquida 20 g Parafina blanda blanca para 100 g La parafina suave blanca es calentada hasta ser k? fundida. La parafina líquida y la cera emulsificante son - Incorporadas y agitadas hasta ser disueltas. Se agrega el ingrediente activo y se continúan agitando hasta dispersar. ?ja mezcla es entonces enfriada hasta solidificar. lo Ejemplo de formulación 11 Tabletas sublinguales o bucales Cantidad Ingrediente (mg/tableta) Clorhidrato de tomoxetina 10.0 Glicerol 210.5 Agua 143.0 Citrato de sodio 4.5 Alcohol polivinílico 26.5 Polivinilpírrolidona 15.5 Total 410.0 mg -,.

El gliceroi, dßÍÍl citrato de sodio, alcohol polivinilico y polivinilpirrolidona son mezclados juntos agitando continuamente y manteniendo la temperatura a aproximadamente 90 °C. Cuando los polímeros han quedado en 5 solución, la solución es enfriada hasta aproximadamente 50- §5°C y el ingrediente activo es mezclado lentamente. La fiezcla homogénea es vertida en formas hechas de un material inerte para producir una matriz de difusión que contenga fármaco que tenga un espesor de aproximadamente 2-4 mm. Esta 10 matriz de difusión es entonces cortada para formar tabletas individuales que tengan el tamaño apropiado. La psoriasis es un trastorno cutáneo crónico de causa desconocida, caracterizado por lesiones cutáneas inflamadas. Ha sido identificado un numero de diferentes 15 tipos de psoriasis, y se describen en los siguientes párrafos . La psoriasis entrodermica es una lesión inflamada de la piel con escamas finas, y frecuentemente esta acompañada por dolor severo, comezón y posiblemente 20 {linchamiento. La psoriasis gotada se caracteriza por la apariencia de pequeños puntos rojos de psoriasis, ocurriendo típicamente en los brazos, piernas y tronco del paciente. son enjuaga-dos dos veces con >rox?maá»rtente 5 mL de solución salina al 0.9% enfriada en elo y la absorción de 3H-norep?nefri»na es evaluada por tnteo de destellos liquido. La acumulación de 3H- «* ftorepmefriña a 4°C es considerada el fondo y es sustraída de todas las mediciones. La concentración del compuesto de prueba requerido para inhibir el 50% de acumulación de 3H- aftorepmefnna (valores de CI50) es determinada por análisis de regresión lineal. 10 EJEMPLO 1 Un sujeto, un hombre caucásico de 39 años de edad, se presento con psoriasis similar a la plaquelar moderadamente severa de sus piernas. El sujeto había sufrido 15 de psoriasis durante la mayoría de su vida, y la condición Fínpeoró inmediatamente antes del presente estudio. Las lesiones habían sido tratadas con esferoides tópicos, incluyendo el TemovateMR ((llß, 16ß) -21-cloro-9-fluoro-11, 17- dih?drox?-16-met?lpregna-l, 4-d?en-3, 20-d?ona, Glaxo), muchos 20 de esos antes del presente estudio sin éxito. El sujeto fue tratado con 60 mg de clorhidrato de tomoxetma, dos veces durante 12 días consecutivos. Al momento de la evaluación final el sujeto demostró una mejora significativa, con solo

Claims (2)

Habiéndose descrito la invención como antecede, se <* reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones.

1. El uso de un inhibidor de la reabsorción de la norepmefnna para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de la psoriasis.

2. El uso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el inhibidor de la reabsorción de la norepmefrína es seleccionado del grupo que consiste de tomoxetma, reboxetma, duloxetma, venlafaxina, milnaciprano y un compuesto de fórmula I : donde X es alquiltio de Cx-C4, y Y es alquilo de Ci- C2 o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. á * 4> T 25 """ 5. ' El uso de conformáitad con la reivindicación 2, Caracteri *ziad *o porque' el inhibidor de la reabsorción jdf1 norepinefrina es la tomoxetma, reboxetina o un compuesto de ^ y?4 ? ffrmula I . . El uso de conformidad con la reivindicación 3,, caracterizado porque el inhibidor de la reabsorción de HÓrepinef ina es la tomoxetina. 5. El uso de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque el inhibidor de la reabsorción de norepinefriña es el clorhidrato de tomoxetína. 6. El uso de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque el inhibidor de la reabsorción de tteprepinefrina es la reboxetina. 7. El uso de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque el inhibidor de la reabsorción de '* pforepinefpna es la (R) -N-metil-3- (2-metiltio-fenoxi) -3- fenilpropilamma . 8. El uso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es tratada la psoriasis plaquelar. 9. El uso de conformidad con la reivindicación 8, Caracterizado porque el inhibidor de la reabsorción de ?Krepinefrina es la tomoxetina. 10. El uso de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque el inhibidor de la reabsorción de ¿ norepinefrma es el clorhidrato de tomoxetina.