EA002689B1 - Способ лечения оппозиционного расстройства - Google Patents
Способ лечения оппозиционного расстройства Download PDFInfo
- Publication number
- EA002689B1 EA002689B1 EA200000349A EA200000349A EA002689B1 EA 002689 B1 EA002689 B1 EA 002689B1 EA 200000349 A EA200000349 A EA 200000349A EA 200000349 A EA200000349 A EA 200000349A EA 002689 B1 EA002689 B1 EA 002689B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- norepinephrine reuptake
- norepinephrine
- inhibitor
- reuptake inhibitor
- reboxetine
- Prior art date
Links
- 208000027448 Attention Deficit and Disruptive Behavior disease Diseases 0.000 title abstract 2
- 208000024196 oppositional defiant disease Diseases 0.000 title abstract 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 24
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- 239000002767 noradrenalin uptake inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 17
- 229940127221 norepinephrine reuptake inhibitor Drugs 0.000 claims abstract description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N (S)-duloxetine Chemical compound C1([C@@H](OC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)CCNC)=CC=CS1 ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 229960002866 duloxetine Drugs 0.000 claims abstract description 13
- 229960003770 reboxetine Drugs 0.000 claims abstract description 12
- CBQGYUDMJHNJBX-RTBURBONSA-N reboxetine Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1O[C@H](C=1C=CC=CC=1)[C@@H]1OCCNC1 CBQGYUDMJHNJBX-RTBURBONSA-N 0.000 claims abstract description 12
- VHGCDTVCOLNTBX-QGZVFWFLSA-N atomoxetine Chemical group O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1C VHGCDTVCOLNTBX-QGZVFWFLSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 229960002430 atomoxetine Drugs 0.000 claims abstract description 9
- GJJFMKBJSRMPLA-HIFRSBDPSA-N (1R,2S)-2-(aminomethyl)-N,N-diethyl-1-phenyl-1-cyclopropanecarboxamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1[C@@]1(C(=O)N(CC)CC)C[C@@H]1CN GJJFMKBJSRMPLA-HIFRSBDPSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 229960000600 milnacipran Drugs 0.000 claims abstract description 5
- PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N venlafaxine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(CN(C)C)C1(O)CCCCC1 PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 229960004688 venlafaxine Drugs 0.000 claims abstract description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 claims description 13
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 11
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 8
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 6
- 230000000966 norepinephrine reuptake Effects 0.000 claims description 6
- IUTPYKBKYDVRDB-QGZVFWFLSA-N (3r)-n-methyl-3-(2-methylphenyl)sulfanyl-3-phenylpropan-1-amine Chemical group S([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1C IUTPYKBKYDVRDB-QGZVFWFLSA-N 0.000 abstract 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 19
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 5
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 5
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 229920000639 hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate Polymers 0.000 description 4
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 4
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZUAAPNNKRHMPKG-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butanedioic acid;methanol;propane-1,2-diol Chemical compound OC.CC(O)=O.CC(O)CO.OC(=O)CCC(O)=O ZUAAPNNKRHMPKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 210000003568 synaptosome Anatomy 0.000 description 3
- -1 2-ethoxy Chemical group 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 2
- DUGOZIWVEXMGBE-UHFFFAOYSA-N Methylphenidate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)OC)C1CCCCN1 DUGOZIWVEXMGBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000012055 enteric layer Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001344 methylphenidate Drugs 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 2
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 2
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 2
- HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dinitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1[N+]([O-])=O HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJOLACGMLAYIRU-UHFFFAOYSA-N 4-naphthalen-1-yloxy-4-thiophen-2-ylbutan-2-amine Chemical compound C=1C=CC2=CC=CC=C2C=1OC(CC(N)C)C1=CC=CS1 DJOLACGMLAYIRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutyric acid Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=CC=C1 OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AOTZWXZIPCEXRA-UHFFFAOYSA-N C(CC(=O)O)(=O)O.CNCCC(SC1=C(C=CC=C1)CC)C1=CC=CC=C1 Chemical compound C(CC(=O)O)(=O)O.CNCCC(SC1=C(C=CC=C1)CC)C1=CC=CC=C1 AOTZWXZIPCEXRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N Formic acid Chemical class OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020400 Hostility Diseases 0.000 description 1
- 206010021030 Hypomania Diseases 0.000 description 1
- NYMGNSNKLVNMIA-UHFFFAOYSA-N Iproniazid Chemical compound CC(C)NNC(=O)C1=CC=NC=C1 NYMGNSNKLVNMIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000208202 Linaceae Species 0.000 description 1
- 235000004431 Linum usitatissimum Nutrition 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZZXDRXVIRVJQBT-UHFFFAOYSA-M Xylenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC(S([O-])(=O)=O)=C1C ZZXDRXVIRVJQBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M bisulphate group Chemical group S([O-])(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- QWCRAEMEVRGPNT-UHFFFAOYSA-N buspirone Chemical compound C1C(=O)N(CCCCN2CCN(CC2)C=2N=CC=CN=2)C(=O)CC21CCCC2 QWCRAEMEVRGPNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002495 buspirone Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N chloro benzoate Chemical compound ClOC(=O)C1=CC=CC=C1 KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000011443 conventional therapy Methods 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 238000001085 differential centrifugation Methods 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 208000024732 dysthymic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M hexanoate Chemical compound CCCCCC([O-])=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- JUMYIBMBTDDLNG-OJERSXHUSA-N hydron;methyl (2r)-2-phenyl-2-[(2r)-piperidin-2-yl]acetate;chloride Chemical compound Cl.C([C@@H]1[C@H](C(=O)OC)C=2C=CC=CC=2)CCCN1 JUMYIBMBTDDLNG-OJERSXHUSA-N 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229940070023 iproniazide Drugs 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000036630 mental development Effects 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 125000005341 metaphosphate group Chemical group 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002474 noradrenergic effect Effects 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical class CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N phenyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OC1=CC=CC=C1 DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009215 phenylbutanoic acid Drugs 0.000 description 1
- CKRORYDHXIRZCH-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;dihydrate Chemical compound O.O.OP(O)(O)=O CKRORYDHXIRZCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N propane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCS(O)(=O)=O KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-M propynoate Chemical compound [O-]C(=O)C#C UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 229940099204 ritalin Drugs 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003329 sebacic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 238000011301 standard therapy Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L sulfite Chemical compound [O-]S([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 229940071104 xylenesulfonate Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
- A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Psychology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Применение ингибиторов обратного поглощения норэпинефрина для лечения оппозиционного расстройства.
Description
Изобретение относится к области фармацевтической химии и психиатрии и предлагает способ лечения психического расстройства, известного, как оппозиционное расстройство (поведение открытого неповиновения).
Дети и подростки, страдающие оппозиционным расстройством, проявляют враждебность, открытое неповиновение и негативную форму поведения чаще, чем обычно наблюдают у других индивидуумов аналогичного умственному развитию. Они спорят со взрослыми, часто сердятся и обижаются, часто выходят из себя, ругаются, игнорируют нормы поведения и требования взрослых и умышленно привлекают внимание раздражающим поведением. Они не рассматривают себя как проблему, а скорее оправдывают свое поведение как ответ на неблагоприятные обстоятельства.
Для лечения оппозиционного расстройства (ΘΌΌ) используют такую же терапию, как для лечения расстройства - дефицита внимания гиперактивности (ΆΌΗΌ), например, лечение метилфенидатом (риталин™; Кйайи™), который оказывает норадренэргическое и допаминэргическое действие. Сго55 показал, что интенсивность определенных симптомов оппозиционного расстройства отдельных больных снижается при усилении стандартных терапий ΆΌΗΌ буспироном (Сго55, 1. Ат. Асаб. С1и1б Лбо1с5С. РкусЫабу, 34 (10), 1260 (1995)). Большинство пациентов резистентны к этой терапии или прерывают лечение вследствие невыносимых побочных эффектов. К тому же, вследствие высокой вероятности злоупотребления лекарственным средством пациентами с оппозиционным расстройством, проблематично применение таких стимуляторов, как метилфенидат.
Необходимость безопасной и эффективной терапии оппозиционного расстройства без недостатков общепринятых терапий продолжает быть проблемой при лечении этого психиатрического расстройства.
В данном изобретении представлен способ лечения оппозиционного расстройства, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества ингибитора обратного поглощения норэпинефрина.
Множество соединений, включая соединения, подробно обсуждаемые ниже, являются ингибиторами обратного поглощения норэпинефрина и, несомненно, еще больше их будет идентифицировано в будущем. В практическое применение данного изобретения включают ингибиторы обратного поглощения, 50% эффективные концентрации которых составляют приблизительно 1000 нМ или меньше, описанные в протоколе Аоид е! а1.. Эгид Эсус1ортсп1 Ве5сагс11. 6, 397 (1985). Ингибиторы обратного поглощения норэпинефрина, эффективные в способе данного изобретения, характеризуются как избирательные для ингибирования обратного поглощения нейротрансмиттеров в связи с их способностью действовать как прямые агонисты или антагонисты на другие рецепторы. Эффективные в способе данного изобретения ингибиторы обратного поглощения норэпинефрина включают, но не ограничиваются, томоксетин, (В)-(-)-Ы-метил-3-(2-метилфенокси)-3-фенилпропиламин, который обычно вводят в виде гидрохлорида. Впервые томоксетин был описан в патенте США № 4314081. Используемый в описании термин томоксетин относится к любой соли присоединения кислоты или свободного основания молекулы. См., например, СеЫеГО е! а!., №иго8с1еисе Ьейегк, 157, 203-206 (1993), для обсуждения томоксетина как ингибитора обратного поглощения норэпинефрина;
Соединения формулы I
I где Х означает С1-С4-алкилгио, а Υ означает С1С2-алкил или его фармацевтически приемлемую соль. Соединения формулы I описаны в патенте США № 5281624, СеЫеп, ВоЬегЫои апб Аоид и СеЫеп, е! а1., Ы£е 8с1епсе5, 55 (22), 1915-1920, (1995).
Предполагают, что соединения являются ингибиторами обратного поглощения норэпинефрина в мозгу. Также объясняют, что соединения существуют в виде стериоизомеров и что они, соответственно, включают не только рацематы, но также изолированные индивидуальные изомеры, а также смеси индивидуальных изомеров. Например, соединения формулы I включают следующие разновидности образцов:
Ν-этил-З -фенил-3 -(2-метилтиофенокси) пропиламинбензоат;
(В)-№метил-3 -фенил-3 -(2-пропилтиофенокси)пропиламин гидрохлорид;
(8)-№этил-3-фенил-3-(2-бутилтиофенокси) пропиламин;
№метил-3 -фенил-3 -(2-этилтиофенокси) пропиламин малонат;
(8)-№метил-3-фенил-3-(2-трет-бутилтиофенокси)пропиламиннафталин-2-сульфонат;
(В)-№метил-3 -(2-метилтиофенокси)-3 фенилпропиламин.
Ребоксетин (Ебгопах™), 2-[а-(2-этокси) феноксибензил] морфолин, обычно вводят в виде рацемата. Впервые он был описан в патенте США № 4229449, в котором описывают его применение для лечения депрессии. Ребоксетин является селективным ингибитором обратного поглощения норэпинефрина. Используемый в описании термин ребоксетин относится к любой соли присоединения кислоты или к свободному основанию молекулы, существующей в виде рацемата или любого энантиомера.
Дулоксетин, №метил-3 -(1 -нафталенилокси)-3 -(2-тиенил)пропанамин, обычно вводят в виде гидрохлорида и в виде (+)-энантиомера.
Впервые дулоксетин был предложен в патенте США № 4956388, в котором показана его высокая эффективность. Используемый в описании термин дулоксетин относится к любой соли присоединения кислоты или свободного основания молекулы.
Венлафаксин известен из литературы, а способ его синтеза и его активность как ингибитора обратного поглощения серотонина и норэпинефрина описаны в патенте США № 4761501. В том же патенте венлафаксин идентифицируют как соединение А; и
Милнаципран, (И,И-диэтил-2-аминометил1-фенилциклопропанкарбоксамид) описан в патенте США № 4478836, в котором милнаципран получают согласно примеру 4. В патенте описаны его соединения в качестве антидепрессантов. Моге! с1 а1., №игорйагшасо1оду 24,121119 (1985), описывает фармакологическую активность этого соединения как ингибитора обратного поглощения серотонина и норэпинефрина.
Все патенты США, упоминаемые выше в связи с соединениями, используемыми в данном изобретении, включены в описание в качестве ссылок.
Предпочтительная энтеросолюбильная готовая лекарственная форма дулоксетина представляет гранулы, содержащие а) ядро, состоящее из дулоксетина и фармацевтически приемлемого наполнителя; Ь) необязательного разделяющего слоя; с) энтеросолюбильного слоя, содержащего гидроксипропилметилцеллюлозу ацетат сукцинат (НРМСА8) и фармацевтически приемлемый наполнитель;
б) необязательный верхний отделочный слой. Следующий пример описывает приготовление такой предпочтительной готовой формы.
Пример мг основания дулоксетина/капсулу
Список материалов:
| Гранулы | |
| Сахароза - крахмальные нонпарели, | |
| 20-25 меш | 60,28 мг |
| Слой дулоксетина | |
| Дулоксетин | 11,21 |
| Г идроксипропилметилцеллюлоза | 3,74 |
| Разделяющий слой | |
| Гидроксипропилметилцеллюлоза | 2,51 |
| Сахароза | 5,00 |
| Тальк, 500 меш | 10,03 |
| Энтеросолюбильный слой | |
| НРМСА8, ЬГ сорт, 8Ып-Е1§и С11еш1са1 Со., | |
| Токуо, .1арап | 25,05 |
| Триэтилцитрат | 5,00 |
| Тальк, 500 меш | 7,52 |
| Внешний (отделочный) слой | |
| Гидроксипропилметилцеллюлоза | 8,44 |
| Двуокись титана | 2,81 |
| Тальк | Следы |
| 141,60 мг | |
| Слой дулоксетина получают | суспендиро- |
(Ргуша МакЫиеи АС, Р11ешГе1беп. ЕлгЦхебапб) модель М812. Для получения этого продукта используют сушилку с псевдоожиженным слоем с колонкой при ХУигЧег при объеме загрузки 1,0 кг. Разделяющий слой добавляют к 4% вес./вес. раствору гидроксипропилметилцеллюлозы в воде, в котором также растворяют сахарозу.
Для приготовления энтеросолюбильной покрывающей суспензии, очищенную воду охлаждают до 10°С и добавляют полисорбат, триэтилцитрат и силиконовую эмульсию и диспергируют или растворяют. Затем добавляют НРМСА8 и тальк и перемешивают до достижения гомогенности, а НРМСА8 полностью нейтрализуют добавлением гидроокиси аммония до тех пор, пока не завершится растворение полимера. К этой суспензии добавляют 0,5% вес./вес. водный раствор карбоксиметилцеллюлозы и тщательно перемешивают. Энтеросолюбильную суспензию сохраняют при 20°С во время процесса покрытия. Затем энтеросолюбильную суспензию добавляют к частично приготовленным гранулам в ХУигЧег колонке при скорости разбрызгивания приблизительно 15 мл/мин, поддерживая температуру входящего воздуха 50°С. Когда энтеросолюбильную суспензию добавляют целиком, продукт высушивают в ХУигЧег колонке при 50°С, а затем высушивают в течение 3 ч на протвинях в сушильной камере при 60°С. Затем наносят внешний отделочный слой, который состоит из 4,5% вес./вес. раствора гидроксипропилметилцеллюлозы, содержащей двуокись титана и пропиленгликоль в качестве пластификатора. Гранулы полностью высушивают в сушилке с псевдоожиженным слоем, а затем ими наполняют желатиновые капсулы, размер 3.
В то время, как все соединения, осуществляющие ингибирование обратного поглощения норэпинефрина, оказываются полезными для способа данного изобретения, некоторые являются предпочтительными. Предпочтительно, чтобы ингибитор обратного поглощения норэпинефрина был селективным в отношении норэпинефрина по сравнению с другими нейротрансмиттерами. Также, предпочтительно, ингибитор обратного поглощения норэпинефрина выбирают из томоксетина, ребоксетина или соединения формулы I. Особенно предпочтительно, ингибитор обратного поглощения норэпинефрина выбирают из томоксетина, ребоксетина или (К)-Ы-метил-3-(2-метилтиофенокси)-3-фенилпропиламина.
Специалисты понимают, что большинство или все соединения, используемые в данном изобретении, образуют соли и что обычно применяют солевые формы фармацевтических препаратов, поскольку они часто быстрее кристаллизуются и очищаются, чем свободные основания. Во всех случаях, применение вышеописанных фармацевтических препаратов в виде солей ванием дулоксетина в 4% вес./вес. раствор гидроксипропилметилцеллюлозы в воде, обрабатывая суспензию с использованием СоВа11 М111 рассматривают в описании данного изобретения и часто является предпочтительным.
Большинство соединений, используемых в этом изобретении, являются аминами и, соответственно, взаимодействуют с любой из ряда неорганических и органических кислот с образованием фармацевтически приемлемых солей присоединения кислоты. Поскольку некоторые из свободных аминов соединений этого изобретения оказываются типичными маслами при комнатной температуре, для более легкого манипулирования и введения предпочитают превращать свободные амины в их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, так как последние при комнатной температуре обычно являются твердыми. Кислоты, обычно применяемые для образования таких солей, представляют собой неорганические кислоты, такие как хлористо-водородная кислота, бромисто-водородная кислота, йодисто-водородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота и подобные, и органические кислоты, такие как птолуолсульфокислота, метансульфокислота, щавелевая кислота, п-бромфенилсульфокислота, угольная кислота, янтарная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, уксусная кислота и подобные. Таким образом, примерами таких фармацевтически приемлемых солей являются сульфат, пиросульфат, бисульфат, сульфит, бисульфит, фосфат, вторичный кислый фосфат, дикислый фосфат, метафосфат, пирофосфат, хлорид, бромид, йодид, ацетат, пропионат, деканоат, соль каприловой кислоты, акрилат, соль муравьиной кислоты, изобутират, капроат, гептаноат, пропиолат, оксалат, малонат, сукцинат, суберат, соль себациновой кислоты, фумарат, малеат, бутин-1,4-диоат, гексин-1,6-диоат, бензоат, хлорбензоат, метилбензоат, динитробензоат, гидроксибензоат, метоксибензоат, фталат, сульфонат, ксилолсульфонат, фенилацетат, фенилпропионат, фенилбутират, цитрат, лактат, Ьгидроксибутират, гликолят, тартрат, метансульфонат, пропансульфонат, нафталин-1сульфонат, нафталин-2-сульфонат, манделат и подобное. Предпочтительными фармацевтически приемлемыми солями являются соли хлористо-водородной кислоты.
Введение
Дозы лекарственных средств, применяемых в данном изобретении, в конечном счете, устанавливаются лечащим врачом на основании сведений о лекарственных средствах, свойствах лекарственных средств в сочетании, которые определяют в клинических испытаниях, и характеристиках пациента, включающих другие заболевания помимо заболевания, по поводу которого лечат пациента. В описании представляют основные общие дозировки и некоторые предпочтительные дозы.
Томоксетин: приблизительно от 5 мг/день до приблизительно 100 мг/день; предпочтите льно в интервале приблизительно от 5 до приблизительно 70 мг/день; более предпочтительно приблизительно от 10 до приблизительно 60 мг/день; и еще более предпочтительно приблизительно от 10 до приблизительно 50 мг/день;
Соединения формулы I: приблизительно от 0,01 мг/кг до приблизительно 20 мг/кг, предпочтительные суточные дозы составляют приблизительно от 0,05 мг/кг до 10 мг/кг, идеально приблизительно от 0,1 мг/кг до приблизительно 5 мг/кг;
Ребоксетин: приблизительно от 1 до приблизительно 30 мг от одного до четырех раз/день; предпочтительно приблизительно от 5 до приблизительно 30 мг один раз/день;
Дулоксетин: приблизительно от 1 до приблизительно 30 мг один раз/день; предпочтительно приблизительно от 5 до приблизительно 20 мг один раз/день;
Венлафаксин: приблизительно от 10 до приблизительно 150 мг один-три раза/день; предпочтительно приблизительно от 25 до приблизительно 125 мг трижды/день; и
Милнаципран: приблизительно от 10 до приблизительно 100 мг один-два раза/день; предпочтительно приблизительно от 25 до приблизительно 50 мг дважды/день.
Все рассматриваемые соединения являются приемлемыми для перорального введения и, как правило, их вводят перорально; и таким образом, пероральное введение является предпочтигельным. Однако пероральное введение не является единственным способом или даже единственным предпочтительным способом. Например, чрескожное введение оказывается очень удобным для пациентов, которые забывчивы или которых раздражает прием перорального лекарственного средства. Лекарственные средства также вводят чрескожно, внутривенно, внутримышечно, интраназально или ректальным способом в особых случаях. Способ введения может изменяться в некоторых случаях, ограниченных физическими свойствами лекарственных средств, удобством пациента и лечащего персонала.
Наилучшим описанием оппозиционного расстройства являются диагностические критерии, опубликованные Атепсап РкусЫайтс Аккоοίαΐίοη в ΩίαβηοκίΚ апб 81;Ш8Йса1 Мапиа1 о£ Меп1а1 О18огбег8, ТЫгб Ебйюп-К.еу18еб (1987), изложенные ниже.
Диагностические критерии для оппозиционного расстройства
А. Нарушение психического равновесия, по крайней мере, в течение шести месяцев, во время которых наблюдают, по крайней мере, пять следующих симптомов:
(1) частое ухудшение настроения;
(2) частые ссоры со взрослыми;
(3) частое активное неповиновение требованиям взрослых или отказ от соблюдения норм поведения, например, отказ выполнять домашнюю работу дома;
(4) часто умышленно совершают поступки, которые раздражают других людей, например, внезапно захватывают шапки других детей;
(5) часто обвиняют других в своих собственных ошибках;
(6) часто обижаются на других или легко раздражаются;
(7) часто сердятся и злопамятны;
(8) часто злобны или мстительны;
(9) часто ругаются или используют непристойные выражения;
В. Не суммированны нарушения для кондуктивного расстройства и нарушения, которые происходят исключительно в период течения психотического расстройства, дистимии или главного депрессивного расстройства, гипоманиакального состояния или маниакального приступа.
Пациенты, страдающие оппозиционным расстройством, обычно одновременно страдают дефицитом внимания с гиперактивностью. Применение ингибиторов обратного поглощения норэпинефрина оказывает благоприятное действие на пациентов в отношении уменьшения интенсивности симптомов оппозиционного расстройства, несмотря на сопутствующие состояния, вызванные этим или другим заболеванием. Кроме того, применение способа данного изобретения для пациентов с оппозиционным расстройством и дефицитом внимания с гиперактивностью оказывается эффективным в отношении уменьшения интенсивности симптомов обоих состояний.
Способ данного изобретения эффективен при лечении пациентов, которые являются детьми или подростками, и нет никаких значительных различий в симптомах или деталях способа лечения пациентов различных возрастных групп. В общих чертах, для целей данного изобретения, ребенком считают пациента в возрасте до пубертатного периода (периода полового созревания) и подростком считают пациента в возрасте от периода полового созревания вплоть до 18-летнего возраста.
Ингибирование обратного поглощения норэпинефрина
Определяют способность соединений ингибировать обратное поглощение норэпинефрина с помощью обычного метода \Уопд. с1 а1., описанного выше.
Самцов крыс 8ргас.|ие-0а\\'1еу весом 150250 г декапитируют и немедленно удаляют мозг. Кору головного мозга гомогенизируют в 9 объемах среды, содержащей 0.32М сахарозы и 10 мМ глюкозы. Неочищенные препараты синаптосом выделяют дифференциальным центрифугированием при 1000 х д в течение 10 мин и 17000 х д в течение 28 мин. Полученный осадок суспендируют в той же среде и сохраняют во льду до использования в течение того же дня.
Поглощение 3Н-норэпинефрина синаптосомами определяют следующим образом. Синаптосомы коры (эквивалентно 1 мг белка) инкубируют при 37°С в течение 5 мин в 1 мл Кребс-бикарбонатной среды, также содержащей 10 мМ глюкозы, 0.1 мМ ипрониазида, 1 мл аскорбиновой кислоты, 0.17 мМ ЭДТА и 50 нМ 3Н-норэпинефрина. Реакционную смесь немедленно разбавляют 2 мл Кребс-бикарбонатным буфером, охлажденным льдом, и фильтруют под вакуумом в клеточном харвестере (Вгаибе1. ОаИйегаЬигд. ΜΌ). Фильтры дважды промывают приблизительно 5 мл 0.9% физиологического раствора, охлажденного льдом, и оценивают поглощение 3Н-норэпинефрина с помощью жидкостного сцинтилляционного счетчика. Аккумуляцию 3Н-норэпинефрина при 4°С рассматривают как фон и вычитают из всех измерений. Концентрацию испытываемого соединения, необходимую для ингибирования 50% аккумуляции 3Н-норэпинефрина (величину 1С50). определяют способом линейно-регрессионного анализа.
Claims (7)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Способ лечения оппозиционного расстройства, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества ингибитора обратного поглощения норэпинефрина.
- 2. Способ по п. 1 , отличающийся тем, что ингибитор обратного поглощения норэпинефрина выбирают из группы, состоящей из томоксетина, ребоксетина, дулоксетина, венлафаксина, милнаципрана и соединения формулы II где Х представляет С1-С4-алкилтио, а Υ представляет С1-С2алкил, или его фармацевтически приемлемой соли.
- 3. Способ по п.2. отличающийся тем, что ингибитором обратного поглощения норэпинефрина является томоксетин, ребоксетин или соединение формулы I.
- 4. Способ по п.3, отличающийся тем, что ингибитором обратного поглощения норэпинефрина является томоксетин.
- 5. Способ по п.3, отличающийся тем, что ингибитором обратного поглощения норэпинефрина является томоксетина гидрохлорид.
- 6. Способ по п.3, отличающийся тем, что ингибитором обратного поглощения норэпинефрина является ребоксетин.
- 7. Способ по п.3, отличающийся тем, что ингибитором обратного поглощения норэпинефрина является (Р)-Ы-метил-3-(2-метилтиофенокси) -3 -фенилпропиламин.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US5962997P | 1997-09-23 | 1997-09-23 | |
| PCT/US1998/018114 WO1999015176A1 (en) | 1997-09-23 | 1998-09-01 | Treatment of oppositional defiant disorder |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200000349A1 EA200000349A1 (ru) | 2000-10-30 |
| EA002689B1 true EA002689B1 (ru) | 2002-08-29 |
Family
ID=22024203
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200000349A EA002689B1 (ru) | 1997-09-23 | 1998-09-01 | Способ лечения оппозиционного расстройства |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6028070A (ru) |
| EP (1) | EP0919236A1 (ru) |
| JP (1) | JP2001517627A (ru) |
| KR (1) | KR20010024218A (ru) |
| CN (1) | CN1146412C (ru) |
| AU (1) | AU740109B2 (ru) |
| BR (1) | BR9812357A (ru) |
| CA (1) | CA2304115A1 (ru) |
| EA (1) | EA002689B1 (ru) |
| HU (1) | HUP0003591A3 (ru) |
| IL (1) | IL134716A0 (ru) |
| NO (1) | NO20001458D0 (ru) |
| NZ (1) | NZ502810A (ru) |
| PL (1) | PL339426A1 (ru) |
| TR (1) | TR200000755T2 (ru) |
| UA (1) | UA56257C2 (ru) |
| WO (1) | WO1999015176A1 (ru) |
Families Citing this family (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20010034758A (ko) | 1998-04-09 | 2001-04-25 | 로렌스 티. 마이젠헬더 | 신경 장애의 신규 치료 방법 |
| US6500827B2 (en) * | 1998-05-08 | 2002-12-31 | Pharmacia & Upjohn Company | Drug combinations |
| EP1459750B1 (en) * | 1999-07-01 | 2005-06-01 | Pharmacia & Upjohn Company LLC | (S,S)-reboxetine for treating fibromyalgia and other somatoform disorders |
| SK286669B6 (sk) | 1999-07-01 | 2009-03-05 | Pharmacia & Upjohn Company | Použitie opticky čistého (S,S)-reboxetínu alebo jeho farmaceuticky prijateľnej soli na výrobu lieku na liečenie alebo prevenciu periférnej neuropatie |
| US6387403B1 (en) * | 1999-09-15 | 2002-05-14 | Alza Corporation | Dosage forms and methods for providing effective reboxetine therapy with once-a-day dosing |
| BR0108980A (pt) * | 2000-03-07 | 2003-06-03 | Lilly Co Eli | Aplicação e formulação farmacêuticas compreendendo inibidor de reabsorção de norepinefrina |
| US7750030B2 (en) * | 2001-03-29 | 2010-07-06 | Michael Davis | Acute pharmacologic augmentation of psychotherapy with enhancers of learning or conditioning |
| US6613763B2 (en) | 2001-04-20 | 2003-09-02 | Mgi Applied Genomics | Use of molindone to treat oppositional defiant disorder and conduct disorder |
| US6602911B2 (en) | 2001-11-05 | 2003-08-05 | Cypress Bioscience, Inc. | Methods of treating fibromyalgia |
| IL146462A (en) * | 2001-11-13 | 2015-02-26 | Lycored Bio Ltd | Prolonged-release preparations containing as an active compound and analapaxin hydrochloride |
| AU2003213009A1 (en) * | 2002-02-12 | 2003-09-04 | Cypress Bioscience, Inc. | Methods of treating attention deficit/hyperactivity disorder (adhd) |
| US20030203055A1 (en) * | 2002-03-15 | 2003-10-30 | Cypress Bioscience, Inc. | Methods of treating visceral pain syndromes |
| US20040034083A1 (en) * | 2002-04-18 | 2004-02-19 | Stephenson Diane T. | Combination therapy for the treatment of Parkinson's disease with cyclooxygenase-2 (COX2) inhibitor(s) |
| CN1662231A (zh) * | 2002-04-24 | 2005-08-31 | 柏树生物科学公司 | 包括应激相关障碍在内的功能性躯体障碍的预防与治疗 |
| KR100887982B1 (ko) * | 2002-04-29 | 2009-03-09 | 알자 코포레이션 | 불순물 형성을 감소시키기 위한 2차 아민을 갖는 감소된포르메이트 폴리(알킬렌 옥사이드) |
| PL375211A1 (en) * | 2002-06-17 | 2005-11-28 | Pharmacia Italia S.P.A. | Pharmaceutical salts of reboxetine |
| US20040204411A1 (en) * | 2002-12-17 | 2004-10-14 | Pharmacia Corporation | Method for the treatment, prevention, or inhibition of a CNS disorder and/or pain and inflammation using a combination of reboxetine and a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and compositions thereof |
| US20040235925A1 (en) * | 2002-12-17 | 2004-11-25 | Pharmacia Corporation | Method for the treatment, prevention, or inhibition of a CNS disorder and/or pain and inflammation using a combination of duloxetine, venlafaxine or atomoxetine and a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and compositions thereof |
| FR2851163B1 (fr) * | 2003-02-14 | 2007-04-27 | Utilisation de l'enantiomere dextrogyre du milnacipran pour la preparation d'un medicament | |
| WO2004075886A1 (fr) * | 2003-02-14 | 2004-09-10 | Pierre Fabre Medicament | Utilisation de l’enantiomere (1s, 2r) du milnacipran pour la preparation d’un medicament |
| GB0309440D0 (en) * | 2003-04-25 | 2003-06-04 | Lilly Co Eli | Quinolone derivatives |
| EP1708717B1 (en) * | 2003-07-28 | 2011-10-05 | Leslie Joe Dunaway | Atomoxetine for treatment of allergic rhinitis and asthma |
| EP1715856B1 (en) * | 2003-12-31 | 2012-07-11 | Actavis Group PTC ehf. | Atomoxetine formulations |
| US20060084659A1 (en) * | 2004-10-19 | 2006-04-20 | Michael Davis | Augmentation of psychotherapy with cannabinoid reuptake inhibitors |
| US7994220B2 (en) * | 2005-09-28 | 2011-08-09 | Cypress Bioscience, Inc. | Milnacipran for the long-term treatment of fibromyalgia syndrome |
| US20080081067A1 (en) * | 2006-10-03 | 2008-04-03 | Gupta Manishkumar | Sustained release pharmaceutical compositions of venlafaxine and process for preparation thereof |
| US20100069389A1 (en) * | 2008-09-06 | 2010-03-18 | Bionevia Pharmaceuticals, Inc. | Novel forms of reboxetine |
| CA2779711C (en) | 2009-11-06 | 2016-11-01 | Forest Laboratories Holding Limited | Novel crystalline forms of (1s,2r)-2-(amino methyl)-n,n-diethyl-1-phenyl cyclopropane carboxamide |
| PT2931291T (pt) | 2012-12-11 | 2021-12-03 | Mclean Hospital Corp | Tratamento com xénon como complemento da psicoterapia para perturbações psiquiátricas |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL56369A (en) * | 1978-01-20 | 1984-05-31 | Erba Farmitalia | Alpha-phenoxybenzyl propanolamine derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions comprising them |
| EP0537915B1 (en) * | 1991-09-27 | 1995-07-12 | Eli Lilly And Company | N-alkyl-3-phenyl-3-(2-alkylthiophenoxy)propylamines as norepinephrine inhibitors |
| ZA93694B (en) * | 1993-02-01 | 1993-06-03 | Lilly Co Eli | Pharmaceutical treatments. |
| CA2134038C (en) * | 1994-06-16 | 1997-06-03 | David Taiwai Wong | Potentiation of drug response |
| ZA958725B (en) * | 1994-10-20 | 1997-04-16 | Lilly Co Eli | Treatment of disorders with duloxetine |
| US5658590A (en) * | 1995-01-11 | 1997-08-19 | Eli Lilly And Company | Treatment of attention-deficit/hyperactivity disorder |
| JPH11510143A (ja) * | 1995-07-24 | 1999-09-07 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | 注意不足／活動亢進障害の処置 |
| US5696168A (en) * | 1995-07-24 | 1997-12-09 | Eli Lilly And Company | Treatment of attention-deficit/hyperactivity disorder |
-
1998
- 1998-01-09 UA UA2000031673A patent/UA56257C2/ru unknown
- 1998-09-01 PL PL98339426A patent/PL339426A1/xx not_active Application Discontinuation
- 1998-09-01 NZ NZ502810A patent/NZ502810A/en unknown
- 1998-09-01 JP JP2000512545A patent/JP2001517627A/ja active Pending
- 1998-09-01 AU AU91282/98A patent/AU740109B2/en not_active Ceased
- 1998-09-01 WO PCT/US1998/018114 patent/WO1999015176A1/en not_active Application Discontinuation
- 1998-09-01 TR TR2000/00755T patent/TR200000755T2/xx unknown
- 1998-09-01 CA CA002304115A patent/CA2304115A1/en not_active Abandoned
- 1998-09-01 KR KR1020007003027A patent/KR20010024218A/ko not_active Application Discontinuation
- 1998-09-01 IL IL13471698A patent/IL134716A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-09-01 BR BR9812357-2A patent/BR9812357A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-09-01 CN CNB988091968A patent/CN1146412C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-09-01 HU HU0003591A patent/HUP0003591A3/hu unknown
- 1998-09-01 EA EA200000349A patent/EA002689B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-09-17 US US09/156,289 patent/US6028070A/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-09-21 EP EP98307650A patent/EP0919236A1/en not_active Ceased
-
2000
- 2000-03-21 NO NO20001458A patent/NO20001458D0/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| TR200000755T2 (tr) | 2000-09-21 |
| EP0919236A1 (en) | 1999-06-02 |
| HUP0003591A3 (en) | 2002-02-28 |
| NZ502810A (en) | 2002-03-01 |
| AU9128298A (en) | 1999-04-12 |
| BR9812357A (pt) | 2000-09-12 |
| US6028070A (en) | 2000-02-22 |
| WO1999015176A1 (en) | 1999-04-01 |
| CN1270520A (zh) | 2000-10-18 |
| JP2001517627A (ja) | 2001-10-09 |
| UA56257C2 (ru) | 2003-05-15 |
| NO20001458L (no) | 2000-03-21 |
| KR20010024218A (ko) | 2001-03-26 |
| EA200000349A1 (ru) | 2000-10-30 |
| NO20001458D0 (no) | 2000-03-21 |
| IL134716A0 (en) | 2001-04-30 |
| CN1146412C (zh) | 2004-04-21 |
| CA2304115A1 (en) | 1999-04-01 |
| PL339426A1 (en) | 2000-12-18 |
| HUP0003591A2 (hu) | 2002-01-28 |
| AU740109B2 (en) | 2001-11-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA002689B1 (ru) | Способ лечения оппозиционного расстройства | |
| US6184222B1 (en) | Treatment of conduct disorder | |
| HU217833B (hu) | Eljárás difenil-butil-piperazin-karboxamidokat tartalmazó, mértéktelen szerfogyasztásból eredő betegségek kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására | |
| WO1997006792A1 (en) | Potentiation of serotonin response | |
| KR20090110889A (ko) | 우울증 치료용 카바메이트 화합물 | |
| US6683114B2 (en) | Treatment of psoriasis | |
| JPH11510143A (ja) | 注意不足／活動亢進障害の処置 | |
| CZ20031339A3 (cs) | Léčení úzkostných poruch | |
| EA006896B1 (ru) | Применение дезоксипеганина для лечения клинической депрессии | |
| WO2003047560A1 (en) | Use of norepinephrine reuptake inhibitors for the treatment of tic disorders | |
| MXPA00002829A (en) | Treatment of conduct disorder | |
| US20040034106A1 (en) | Treatment of anxiety disorders | |
| JP2003505499A (ja) | 緑内障の治療のための２−アミノテトラリン誘導体 | |
| MXPA00002837A (en) | Treatment of oppositional defiant disorder | |
| CZ20001039A3 (cs) | Lék pro léčbu poruchy chování | |
| JP4828406B2 (ja) | ２−シアノ−１０−（２−メチル−３−（メチルアミノ）−プロピル）フェノチアジンまたはその製薬上受容できる塩の医薬としての使用 | |
| CZ20001024A3 (cs) | Lék pro léčení poruchy oposičního vzdorovitého chování | |
| ZA200303738B (en) | Treatment of anxiety disorders. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM |