CZ20031339A3

CZ20031339A3 - Léčení úzkostných poruch

Info

Publication number: CZ20031339A3
Application number: CZ20031339A
Authority: CZ
Inventors: Holly Read Thomasson; David Michelson
Original assignee: Eli Lilly And Company
Priority date: 2000-11-15
Filing date: 2001-11-06
Publication date: 2003-10-15
Also published as: IL155874A0; CN1822825A; NO20032156L; WO2002040006A3; AU2002217757A1; JP2004529073A; MXPA03004190A; HRP20030384A2; BR0115301A; CA2426069A1; WO2002040006A2; EA200300567A1; EP1395253A2; KR20030051812A; NO20032156D0; PL366119A1; SK5422003A3

Description

Předložený vynález spadá do oblasti farmaceutické chemie a léčby centrálního nervového systému a přináší způsob léčby úzkostných poruch.

Dosavadní stav techniky

Úzkostné poruchy představují nej častější typ psychiatrických poruch ve Spojených státech. Úzkostné poruchy zahrnují panickou poruchu, obsesivně-kompulzivní poruchu, post-traumatický stres, specifické fóbie, sociální fóbie a obecné úzkostné poruchy. Všechny jsou charakterizovány neklidem, stísněností, pocitem strachu a tísně bez zjevného důvodu. Tyto poruchy, pokud nejsou léčeny, snižují kvalitu života a produktivitu pacientů, kteří jimi trpí. V samotných Spojených státech trpí více než 23 milionů lidí úzkostnými poruchami. Společenské náklady související s těmito poruchami jsou obrovské, v samotných Spojených státech byly v roce 1990 odhadnuty na 46,6 miliard dolarů přímých a nepřímých nákladů.

Způsoby léčby úzkostných poruch, které jsou v současnosti dostupné, zahrnují behaviorální terapii, kognitivní terapii a relaxační techniky. Tyto způsoby typicky vyžadují značné • · · · množství času pro dosažení požadovaného účinku. Pro zvýšení počtu vyléčených případů mohou tyto způsoby být použity v kombinaci s jednou z řady dostupných medikací. Medikace, které jsou v současné době dostupné, zahrnují benzodiazepiny, beta-blokátory, buspiron, inhibitory monoaminoxidázy, inhibitory vychytávání serotoninu a tricyklická antidepresiva, přičemž ve všech případech souvisí s jejich použitím nebezpečí, vyžadující zodpovědné používání. Benzodiazepiny jsou potenciálně návykové a mohou způsobit ospalost; beta-blokátory nemohou být používány, pokud pacient má jisté předem přítomné stavy jako je astma, městnavé srdeční selhání, diabetes, vaskulární onemocnění, hyperthyroidismus nebo angínu pektoris; buspiron má dlouhou indukční dobu před nástupem příznivého účinku; pacienti, kteří užívají inhibitory monoaminoxidázy musí být pod přísnými dietními omezeními a existuje možnost interakcí s jinými léky, nízkého krevního tlaku, mírného vzrůstu hmotnosti, snížené sexuální odezvy a nespavosti; inhibitory vychytávání serotoninu mohou způsobit nucení ke zvracení, nervovozitu a opožděnou ejakulaci; a tricyklická antidepresiva mohou způsobit sucho v ústech, zácpu, rozmlžené vidění, potíže s močením, závratě, nízký krevní tlak a mírný vzrůst hmotnosti. Pro léčbu úzkostných poruch jsou proto třeba nové látky, které by vyloučily nebo snížily obtíže současných způsobů léčby.

Předmět vynálezu

Předložený vynález se týká způsobu léčení úzkostných poruch, který zahrnuje podávání savci, který má potřebu takového léčení, účinného množství selektivního inhibitoru vychytávání norepinefřinu.

Předložený vynález se také týká způsobu prevence úzkostných poruch, který zahrnuje podávání savci, náchylnému k uvedeným poruchám, účinného množství selektivního inhibitoru vychytávání norepinefřinu.

Předložený vynález se týká způsobu léčení nebo prevence úzkostných poruch, který se zakládá na novém mechanismu působení. Tento způsob zahrnuje léčení savce, trpícího nebo náchylného k úzkostným poruchám, sloučeninou, která je selektivní inhibitor vychytávání norepinefřinu. Tento mechanismus je operativní u savců a výhodný savec je člověk.

Další provedení předloženého vynálezu zahrnuje podávání kompozice, která má účinek selektivního inhibitoru vychytávání norepinefřinu. Kompozice mohou být složeny z jednoho nebo více činidel, které, individuálně nebo společně, jsou selektivní inhibitory vychytávání norepinefřinu.

Předložený vynález se také týká použití selektivního inhibitoru vychytávání norepinefrinu pro příprava léčiva, použitelného pro léčení nebo prevenci úzkostných poruch.

Předložený vynález se dále týká použití selektivního inhibitoru vychytávání norepinefřinu pro přípravu léčiva použitelného pro léčení úzkostných poruch společně s poruchou deficitu pozornosti a hyperaktivity.

mnohé další budou Ve způsobech podle

Mnoho sloučenin, včetně sloučenin, které jsou podrobně diskutovány dále, jsou selektivní inhibitory Vychytávání norepinefřinu, a bezpochyby identifikovány v budoucnosti, předloženého vynálezu se předpokládá použití 'inhibitorů vychytávání, které vykazují 50% účinné koncentrace přibližně 1000 nM nebo méně při testu podle protokolu, který popsal Wong a kol., Drug Development Research, 6, 397 (1985). Inhibitory vychytávání norepinefřinu, použitelné ve způsobech podle předloženého vynálezu, jsou charakterizovány selektivitou inhibice vychytávání neurotransmiteru vzhledem ke schopnosti působit jako přímí agonisté nebo antagonisté dalších receptorů. Inhibitory vychytávání norepinefřinu, použitelné ve způsobech podle předloženého vynálezu zahrnují neomezujícím způsobem:

Tomoxetin, (R)-(-)-N-methyl-3-(2-methylfenoxy)-3fenylpropylamin, je obvykle podáván ve formě hydrochloridové sole. Tomoxetin byl poprvé popsán v U.S patentu č. 4,314,081. Slovo tomoxetin zde bylo poprvé použito pro označení libovolné adiční sole kyseliny nebo pro volnou bázi sloučeniny. Viz například Gehleřt, a kol., Neuroscience Letters, 157, 203-206 (1993), pro diskusi

účinku tomoxetinu jako inhibitoru vychytávání norepinefrinu;

Sloučeniny obecného vzorce I:

ve kterém X je Ci-C₄-alkylthio a Y je Ci-C₂-alkyl nebo její farmaceuticky přijatelná sůl. Sloučeniny obecného vzorce I byly popsány v US patentu č. 5,281,624, autoři Gehlert, Robertson a Wong, a v Gehlert, a kol., Life Sciences, 5522), 1915-1920, (1995). Sloučeniny jsou popisovány jako inhibitory vychytávání norepinefrinu v mozku. Je také vysvětleno, že sloučeniny existují jako stereoisomery a že v souladu s tím zahrnují nejen racemáty, ale také izolované jednotlivé isomery, stejně tak jako směsi jednotlivých isomerů. Sloučeniny obecného vzorce I například zahrnují následující příklady:

N-ethyl-3-fenyl-3-(2-methylthiofenoxy)propylamin, benzoát;

(R) -N-methyl-3-fenyl-3-(2-propylthiofenoxy)-propylamin, hydrochlorid;

(S) -N-ethyl-3-fenyl-3-(2-butylthiofenoxy)propylamin; N-methyl-3-fenyl-3-(2-ethylthiofenoxy)propylamin, malonát;

• · ··· ·

(S)-N-methyl-3-fenyl-3-(2-terc.-butylthiofenoxy)propylamin, naftalen-2-sulfonát;

(R)-N-methyl-3-(2-methylthiofenoxy)-3-fenyl-propylamin; a

Reboxetin (Edronax™) , 2-[a-(2-ethoxy)fenoxybenzyl]morfolin, obvykle podávaný jako racemét. Tato látka byla poprvé popsána v US patentu č. 4,229,449, který popisuje jeho použití pro léčbu deprese. Reboxetin je selektivní inhibitor vychytávání norepinefřinu. Výraz reboxetin zde bude používán pro označení libovolné adiční sole kyseliny nebo pro volnou bázi sloučeniny ve formě racemátu nebo libovolného z enantiomerů.

I když všechny sloučeniny, vykazující inhibici vychytávání norepinefřinu, jsou použitelné ve způsobech podle předloženého vynálezu, jisté z nich jsou výhodné. Je výhodné, aby inhibitor vychytávání norepinefrinu byl selektivní pro norepinefrin vzhledem k ostatním neurotransmiterům. Je obzvláště výhodné, pokud inhibitor vychytávání norepinefrinu je zvolen ze souboru, zahrnujícího tomoxetin, reboxetin nebo (R)-N-methyl-3-(2methylthiofenoxy)-3-fenylpropylamin. Použití hydrochloridu tomoxetinu ve způsobech podle předloženého vynálezu je nejvýhodnější provedení předloženého vynálezu.

Odborníkovi v oboru je zřejmé, že většina nebo všechny sloučeniny použité podle předloženého vynálezu jsou schopny vytvářet sole a že farmaceutické látky ve formě solí jsou běžně používány, často protože snadněji krystalizují a mohou být čištěny než volné báze. Ve všech případech • · · 1 ·· ·· použití výše uvedených farmaceutických látek ve formě solí se v následujícím popisu vynálezu také předpokládá a často je výhodné a farmaceuticky přijatelné sole všech sloučenin jsou zahrnuty pod používaná jména sloučenin.

Mnoho sloučenin, používaných podle předloženého vynálezu, jsou aminy a proto reagují s kteroukoli z množství anorganických a organických kyselin pro vytvoření farmaceuticky přijatelných adičních solí kyselin. Jelikož některé z volných aminů sloučenin podle předloženého vynálezu jsou za teploty okolí typicky oleje, je výhodné přeměnit volné aminy na jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli kyselin pro usnadnění zpracování a podávání, protože sole jsou za teploty okolí obvykle v pevném stavu. Kyseliny běžně používané pro vytvoření takových solí jsou anorganické kyseliny jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina jodovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná a podobně, a organické kyseliny, jako je kyselina p-toluensulfonová, methansulfonová, kyselina bromfenylsulfonová kyselina, kyselina šťavelová, kyselina pkyselina uhličitá, kyselina jantarová, kyselina citrónová, kyselina benzoová, kyselina octová a podobně. Příklady takových farmaceuticky přijatelných solí tedy jsou síran, pyrosíran, hydrogensíran, siřičitan, hydrogensiřičitan, fosforečnan, monohydrogenfosforečnan, dihydrogenfosforečnan, metafosforečnan, pyrofosforečnan, chlorid, bromid, jodid, octan, propionát, dekanoát, kaprylát, akrylát, formiát, isobutyrát, kaproát, heptanoát, propiolát, šťavelan, malonan, jantaran, korkan, sebakan, fumaran, maleinan, ·* **·? ·· ···· » ♦ ♦ · · , butin-1,4-dioát, hexin-1,6-dioát, benzoát, chlorbenzoát, methylbenzoát, dinitrobenzoát, hydroxybenzoát, methoxybenzoát, ftalát, sulfonát, xylensulfonát, fenylacetát, fenylpropionát, fenylbutyrát, citronan, mléčnan, b-hydroxybutyrát, glykolát, vínan, methansulfonát, propansulfonát, naftalen-l-sulfonát, naftalen-2-sulfonát, mandlan a podobně. Výhodné farmaceuticky přijatelná sole jsou sole vytvořené kyselinou chlorovodíkovou.

Dávkování léčiva podle předloženého vynálezu musí být v konečném použití být stanoveno očetřujícím lékařem v závislosti na případu a s použitím znalosti látky a vlastností látky v kombinaci jak byly určeny v klinických testech a charakteristik pacienta, včetně onemocnění jiných, než pro které lékař pacienta léčí. Obecné zásady dávkování a některá výhodná dávkování jsou uvedeny dále.

Tomoxetin: od přibližně 5 mg/den do přibližně 200 mg/den; výhodně v rozmezí od přibližně 60 do přibližně 150 mg/den; výhodněji od přibližně 60 do přibližně 130 mg/den; a ještě výhodněji od přibližně 60 do přibližně 120 mg/den ;

Sloučeniny obecného vzorce I: od přibližně 0,01 mg/kg do přibližně 20 mg/kg; výhodné denní dávky jsou od přibližně 0,05 mg/kg do 10 mg/kg ; ideálně od přibližně 0,1 mg/kg do přibližně 5 mg/kg;

Reboxetin: od přibližně 1 do přibližně 30 mg, jednou až čtyřikrát denně; výhodně od přibližně 5 do přibližně 30 mg jednou denně.

·· ····

Všechny uvažované sloučeniny jsou orálně dostupné a jsou normálně podávány orálně a proto je orální podávání výhodné. Orální podávání však není jediným způsobem nebo dokonce jediným výhodným způsobem. Například transdermální podávání může být velmi žádoucí u pacientů, kteří jsou zapomětliví nebo podráždění při orálním užívání léku. Sloučeniny obecného vzorce I mohou také být podávány v konkrétních situacích cestou perkutánní, intravenózní, intramuskulární, intranasální nebo intrarektální. Způsob podávání se může měnit libovolným způsobem omezen jsa pouze fyzikálními vlastnostmi látky, výhodností pro pacienta a lékaře a dalšími relevantními okolnostmi (Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. vydání, Mack Publishing Co. (1990)) .

Farmaceutické kompozice se připraví způsobem dobře známým ve farmaceutickém oboru. Nosič nebo excipient může být pevný, polotuhý nebo kapalný materiál, který může sloužit jako vehikulum nebo médium pro účinnou složku. Vhodné nosiče nebo excipienty jsou dobře známy v oboru. Farmaceutické kompozice mohou být upraveny pro orální, inhalační, parenterální nebo topické použití a mohou být podávány pacientovi ve formě tablet, kapslí, aerosolů, inhalačních přípravků, čípků, roztoků, suspenzí a podobně.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být podávány orálně, například s inertním ředidlem nebo v kapslích nebo lisovány do tablet. Pro účely orálního terapeutického podávání mohou být sloučeniny smíchány s excipienty a • · «9 ·

9999 ·· 99 použity ve formě tablet, pilulek, kapslí, elixírů, suspenzí, sirupů, oplatek, žvýkaček a podobně. Tyto přípravky by měly obsahovat alespoň 4% sloučeniny podle předloženého vynálezu jako účinné složky, ale její obsah se může měnit v závislosti na konkrétní formě a může výhodně být v rozmezí od 4% do přibližně 70% hmotnosti jednotky. Množství sloučeniny, které je použito v kompozicích, je takové, že bude dosaženo vhodné dávkování. Výhodné kompozice a přípravky podle předloženého vynálezu mohou být určeny odborníkem v oboru.

Tablety, pilulky, kapsle, pastilky a podobně mohou také obsahovat jedno nebo více následujících adjuvans: vazebná činidla jako je mikrokrystalická celulóza, tragakantová guma nebo želatina; excipienty jako je škrob nebo laktóza, desintegrující činidla jako je kyselina alginová, Primogel, kukuřičný škrob a podobně; lubrikanty jako je stearan hořečnatý nebo Sterotex; glidanty jako je koloidní oxid křemičitý; a mohou být přidána sladidla jako je sacharóza nebo sacharin nebo chuťová činidla jako je máta, methylsalicylát nebo pomerančová příchuť. Pokud je dávkovou formou kapsle, může obsahovat kromě výše uvedených materiálů také kapalný nosič jako je polyethylenglykol nebo mastný olej. Další dávkové jednotkové formy mohou obsahovat různé další materiály pro modifikaci fyzikální formy dávkové jednotky, například povlaky. Tablety nebo pilulky proto mohou být povlečeny cukrem, šelakem nebo dalšími povlakovámi činidly. Sirup může obsahovat kromě uvedených sloučenin sacharózu jako sladidlo a jistá konzervační činidla, barviva a chuťová činidla. Materiály použité pro • · 99 9 9 « «

9 9 ·· ·*·· přípravu těchto různých kompozic by měly být farmaceuticky čisté a netoxické v použitém množství.

Přípravek pro podávání hydrochloridu R-(-)-N-methyl-3-((2methylfenyl)oxy)-3-fenyl-l-aminopropanu (tomoxetinu) obsahuje suchou směs hydrochloridu R-(-)-N-methyl-3-((2methylfenyl)oxy)-3-fenyl-l-aminopropanu s ředidlem a lubrikantem. Škrob, jako je preželatinovaný kukuřičný škrob, je vhodné ředidlo a silikonový olej, jako je dimethikon, je vhodný lubrikant pro použití v tvrdých želatinových kapslích. Připraví se vhodné přípravky, obsahující přibližně 0,4 až 26 % hydrochloridu R-(-)-Nmethyl-3-((2-methylfenyl)oxy)-3-fenyl-l-aminopropanu, přibližně 73 až 99% škrobu a přibližně 0,2 až 1,0 % silikonového oleje.

Následující tabulky ilustrují obzvláště výhodné přípravky:

Složka (%)	2,5 mg	5 mg	10 mg	18 mg	20 mg	25 mg	40 mg	60 mg
Hydrochlorid R- (-)-N-methyl- 3-((2- methylfenyl)- oxy)-3fenyl-l- aminopropanu	1,24	2,48	4,97	8, 94	9, 93	12,4	19,8	22,1
Dimethikon	0, 5	0,5	0, 5	0,5	0,5	0,5	0,5	0, 5
Preželatinovaný škrob	98,26	97,02	94,53	90,56	89,57	87,08	79, 63	77,38

*· · ·

9 9 • · ·

4 9 9

9 4 • 44

944 9

Složka (mg/kapsle)	2,5 mg	5 mg	10 mg	18 mg	20 mg	25 mg	40 mg	60
Hydrochlorid R- (-)-N-methyl-3- ( (2- methylfenyl)- oxy)-3fenyl-l- aminopropanu	2, 86	5,71	11, 43	20,57	22,85	28,57	45,71	68,56
Dimethikon	1,15	1,15	1,15	1,15	1,15	1,15	1,15	1,55
Preželatinovaný škrob	225,99	223,14	217,42	208,28	206,00	200,28	183,14	239,89
Hmotnost náplně kapsle	230	230	230	230	230	230	230	310
Velikost kapsle	3	3	3	3	3	3	3	2

Pro účely parenterálního terapeutického podávání mohou být sloučeniny podle předloženého vynálezu připraveny ve formě roztoku nebo suspenze. Tyto přípravky typicky obsahují alespoň 0,1% sloučeniny podle předloženého vynálezu, ale mohou obsahovat od 0,1 do přibližně 90% jejich hmotnosti. Množství sloučeniny obecného vzorce I přítomného v takové kompozici je takové, aby byla dosažena vhodná dávka. Roztoky nebo suspenze mohou také obsahovat jedno nebo více následujících adjuvans: sterilní ředidla jako je voda pro injekce, solný roztok, fixované oleje, polyethylenglykoly, glycerin, propylenglykol nebo další syntetická rozpouštědla; antibakteriální činidla jako je benzylalkohol nebo methylparaben; antioxidanty jako je kyselina askorbová nebo hydrogensiřičitan sodný; chelační činidla jako je kyselina ethylendiamintetraoctová; pufry jako jsou octany,

	• ·«·	·· »·«·	··	*···
	•	• ♦ f	♦ «
	♦	• ♦ «	• ·	•
	•	• · i	• ·	• ·
* *	•	• ♦ ·	··	* ·

citronany nebo fosforečnany a činidla pro úpravu tonicity jako je chlorid sodný nebo dextróza. Parenterální přípravek může být obsažen v ampulích, stříkačkách pro jedno použití nebo nádobkách s několikanásobnými dávkami, vyrobených ze skla nebo plastu. Výhodné kompozice a přípravky mohou být určeny odborníkem v oboru.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou také být podávány topicky a pokud je tomu tak, nosič může vhodně obsahovat roztok, masťovou nebo gelovou bázi. Báze může například obsahovat jednu nebo více následujících látek: petrolátum, lanolin, polyethylenglykoly, včelí vosk, minerální olej, ředidla jako je voda a alkohol a emulzifikátory a stabilizátory. Topické přípravky mohou obsahovat koncentraci látky obecného vzorce I nebo její farmaceutické soli od přibližně 0,1 do přibližně 10% hmotn./obj. (hmotnost na jednotku objemu).

Inhibice nebo vychytávání norepinefrinu

Schopnost sloučenin inhibovat vychytávání norepinefrinu může být měřena následující obecnou procedurou, kterou popsal Wong, a kol., citováno výše.

Samci krys Sprague-Dawley o hmotnosti 150-250 g se usmrtí odříznutím hlavy a mozky se okamžitě odstraní. Mozkové kůry se homogenizují v 9 objemech média, obsahujícího 0,32 M sacharózu a 10 mM glukózu. Surové synaptosomální přípravky se izolují po diferenciální centrifugaci při 1000 x g po dobu 10 minut a 17000 x g po dobu 28 minut.

♦ ···· « « • ·	♦ ♦ « · • «	• •	·« • · • ·	···· • •
• ·	• ·	•	• ·	* ·
• · ·	• ·	9	• ·	• *

Výsledné pelety se suspendují ve stejném médiu a udržují na ledu do použití téhož dne.

Synaptosomální příjem ³H-norepinefřinu se určí následujícím způsobem. Kortikální synaptosomy (ekvivalent 1 mg proteinu) se inkubují za teploty 37 °C po dobu 5 minut v 1 ml Krebshydrogenuhličitanovém médiu, obsahujícím také 10 mM glukózu, 0,1 mM iproniazid, 1 mM kyselinu askorbovou, 0,17 mM EDTA a 50 nM 3H-norepinefřinu. Reakční směs se okamžitě zředí 2 mlledově studeného Krebs-hydrogenuhličitanového pufru a filtruje za vakua v zařízení pro izolaci buněk (Brandel, Gaithersburg, MD, USA) . Filtry se propláchnou dvakrát přibližně 5 ml ledově studeného 0,9% solného roztoku a příjem ³H-norepinefřinu se určí kapalinovým scintilačním počítačem. Akumulace ³H-norepinefrinu za teploty 4 C se požaduje za základ a je odečtena od všech měření. Koncentrace testované sloučeniny, nutná pro inhibici 50% akumulace ³H-norepinefřinu (hodnoty IC₅o) se určí lineární regresní analýzou.

Úzkostné poruchy jsou heterogenní třída onemocnění. Nej častější typy úzkostných poruch jsou popsány v následujících paragrafech.

Panická porucha

Panická porucha je characterizována intenzivních obav, strachu nebo děsu. poruchy je nevyprovokovaný a může trvat náhlým nástupem

Záchvat panické po určitou dobu.

• · · ·· ·· ··

Během těchto záchvatů není neobvyklé, že oběť vykazuje lapání po dechu, bušení srdce, bolest na srdci nebo diskomfort, pocit dušení a strach z omdlení.

Obecná úzkostná porucha

Obecná úzkostná porucha je charakterizována alespoň 6 měsíců přetrvávajícími a nadměrnými úzkostmi a obavami. Souvisí s fyzikálními symptomy úzkosti jako jsou svalové bolesti, únava, poruchy spánku, pocení, závrať a nucení ke zvracení.

Specifická fóbie

Specifická fóbie je vytrvalý, intenzivní a iracionální strach, související s konkrétním objektem nebo situací, který vede k vyhýbání se tomuto objektu nebo situaci.

Sociální fóbie

Sociální fóbie je vytrvalý strach z jedné nebo více situací, ve kterých je osoba vystavena možnému hodnocení ostatních a osoba se obává, že může učinit něco nebo se chovat způsobem, který bude ponižující. Sociální fóbie mohou zahrnovat extrémní plachost.

Obsesivně-kompulzivní porucha

Obsesivně-kompulzivní porucha je charakterizována utkvělou představou, která způsobuje úzkost a nutkáním, sloužícím *· 00*0 * 0 · • · 0 • · 0 «

• 9 000* • · 0 • · · • 0 0 0

00 k neutralizaci úzkosti. Běžné utkvělé představy zahrnují strach ze špíny, zárodků nebo kontaminace nebo strach z ublížení někomu; běžná nutkání jsou nadbytečné uklízení, přepočítávání, opětovné kontrolování a prohlížení.

Posttraumatický stres

Posttraumatický stres je charakterizován opětným prožíváním extrémně traumatické události, doprovázené symptomy vzrůstajícího vzrušení a eliminací stimulů souvisejících s traumatem. Individua se mohou stát tak zaměstnána zážitkem, že nejsou schopna vést normální život.

Výše popsaná onemocnění stejně tak jako další úzkostné poruchy, spadající do rozsahu způsobů podle předloženého vynálezu, jsou klasifikovány v Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4. verze, publikace American Psychiatrie Association (DSM). V takových případech jsou dále uvedeny DSM kódy pro pohodlí čtenáře.

Panická porucha bez agorafóbie	DSM 300.01
Panická porucha s agorafóbií	DSM 300.21
Agorafóbie bez historie panické poruchy	DSM 300.22
Specifická fóbie	DSM 300.29
Sociální fóbie	DSM 300.23
Obsesivně-kompulzivní porucha	DSM 300.3
Post-traumatický stres	DSM 309.81
Akutní stres	DSM 308.3
Obecná úzkostná porucha	DSM 300.02

·»«« *· ···· *·» 9999

Úzkostná porucha v důsledku obecného

zdravotního stavu	DSM	293.84
Látkově indukovaná úzkostná porucha
Alkohol	DSM	291.89
Amfetamin (nebo amfetaminu podobná látka)	DSM	292.89
Marihuana	DSM	292.89
Kokain	DSM	292.89
Halucinogen	DSM	292.89
Inhalant	DSM	292.89
Fencyklidin
(nebo fencyklidinu podobná látka)	DSM	292.89
Sedativa, hypnotika nebo anxiolytika	DSM	292.89
Další (neznámé) látky	DSM	292.89
Úzkostná porucha jinak nespecifikovaná	DSM	300.00
Separační úzkost	DSM	309.21
Sexuální averze	DSM	302.79

Libovolná z uvedených poruch, ať presentující se samostatně nebo v kombinaci u jednotlivého savce, může být léčena nebo předcházena způsoby podle předloženého vynálezu. Léčení obsesivně-kompulzivní poruchy je výhodné provedení předloženého vynálezu.

Pacienti trpící úzkostnými poruchami také běžně trpí současnou poruchou deficitu pozornosti a hyperaktivity. Příznivé působení na pacienta v důsledku podávání inhibitorů vychytávání norepinefrinu vede ke zlepšení symptomů úzkostných poruch bez ohledu na současně přítomné stavy. Kromě toho u pacientů, trpících úzkostnými poruchami a poruchou deficitu pozornosti a hyperaktivity, dojde

* · ·♦ «	•.«	·»··	• i	9999
♦ ·	» ·	•	• ·	•
• ·	• ·	•	• ·	9
• ·	• ·	•	• ·	9 »
·· ·	• ·	•	• ·	• ·

k příznivému účinku zlepšení symptomů obou stavů v důsledku způsobů podle předloženého vynálezu. Dalším provedením předloženého vynálezu je proto způsob léčení úzkostných poruch se současnou poruchou deficitu pozornosti a hyperaktivity, zahrnující podávání pacientovi, který má potřebu současné léčby úzkostných poruch a poruchy deficitu pozornosti a hyperaktivity, účinného množství selektivního inhibitoru vychytávání norepinefrinu.

Způsob podle předloženého vynálezu je účinný při léčení pacientů, kteří jsou dětmi, dospívajícími nebo dospělými, a není žádný významný rozdíl mezi symptomy nebo způsoby provádění léčby pacientů různého věku. Obecně však je pro potřeby předloženého vynálezu za dítě považován pacient ve věku před pubertou, dospívající je pacient ve věku od puberty do přibližně 18 roků věku a za dospělého je považován pacient ve věku 18 roků nebo starší.

• · · • · · V » · • * · • · · • » · • · · · ·· ··

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Ženská pacientka vykazovala kousáni nehtů. Subjekt byl léčen 60 mg hydrochloridu tomoxetinu dvakrát denně po dobu 13 po sobě následujících dnů. V okamžiku závěrečného hodnocení subjekt demonstroval významné zlepšení se zdravě vypadajícími nehty s výjimkou jednoho prstu. Pacientčino chronické okusování nehtů opět započalo po ukončení léčby hydrochloridem tomoxetinu.

Zastupuje:

Dr. Otakar Švorčík

JUDr. Otakar Švorčík advokát

Hálkova 2,120 00 Praha 2

« «4*9	·· *·«4	··
4 *	• · ·	• · ·
• 4	• 4 4	• 4	•
• ·	« » 4	• 4 4 «
<« ·	·· ·	• 4	• 4

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Použití selektivního inhibitoru vychytávání norepinefřinu pro výrobu léčiva pro léčení úzkostných poruch.

2. Použití podle nároku 1, kdy selektivní inhibitor vyčhytávání norepinefřinu je zvolen ze souboru, zahrnujícího tomoxetin, reboxetin a sloučeninu obecného vzorce I:

ve kerém X je Ci-C4~alkylthio a Y je Ci~C2-alkyl nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl.

3. Použití podle nároku 2, kdy selektivní inhibitor vychytávání norepinefřinu je tomoxetin.

4. Použití podle nároku 2, kdy selektivní inhibitor vychytávání norepinefřinu je hydrochlorid tomoxetinu.

5. Použití podle kteréhokoli z nároků 1 až 4, kdy léčenou poruchou je obsesivně-kompulzivní porucha.

9999 «

- 21 ··· • v·· ·· • · • · * · · • φ ·· ♦,

Φ

Φ ·· ····

9 Φ • · • Φ • · Φ • Λ

6. Použití selektivního inhibitoru vychytávání norepinefrinu pro výrobu léčiva pro léčení úzkostných poruch se současnou poruchou deficitu pozornosti a hyperaktivity.

7. Použití vychytávání podle nároku norepinefrinu je 6, kdy selektivní tomoxetin. inhibitor 8. Použití podle nároku 7, kdy selektivní inhibitor vychytávání norepinefrinu je hydrochlorid tomoxetinu.

Zastupuje: