JP5376481B1 - 経皮吸収用医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】本発明は、デュロキセチン又はその薬学的に許容される塩を有効成分とし、メントール、イソプロピルアルコール及びミリスチン酸イソプロピルを含有する新規な経皮吸収用医薬組成物及びこれを含有する医薬に関する。本発明組成物及び医薬は、うつ病の治療薬として広く臨床で使用され、慢性疼痛等用の鎮痛剤としての有用性も認められているデュロキセチンを有効成分として含有するものであり、有効性と安全性に優れ、コンプライアンスよく長期間使用可能な経皮吸収型の抗うつ剤及び鎮痛剤として非常に有用性が高いものである。
【選択図】図1
Description
デュロキセチンは、三環系や四環系抗うつ剤のように神経伝達物質の受容体に結合しないことから抗コリン作用による副作用がなく、また、第3世代の抗うつ剤であるSSRIのように脳内や腸管でセロトニン受容体を刺激することによる吐気や嘔吐の副作用も少ない。効果的にも、セロトニンに加えてノルアドレナリンの再取り込みも阻害することから、セロトニンの再取り込みを選択的に阻害するSSRIでは改善しない、ノルアドレナリンの低下による意欲の低下や興味の喪失にも効果を有するとされる。また、デュロキセチンは、抗うつ作用のみならず疼痛にも有効であり、糖尿病性神経障害に伴う疼痛をはじめとする神経障害性疼痛、線維筋痛症、変形性関節症に伴う痛み、慢性腰痛等に対する治療効果が報告されている。日本においてデュロキセチンは、抗うつ剤の中で唯一、適応症に糖尿病性神経障害に伴う疼痛を有している。
このような硬カプセル剤等の経口剤に対し、薬剤を経皮吸収させて投与する経皮剤は、薬剤が持続的に徐々に皮膚から吸収されるため、経口剤に比べて、有効血中濃度を持続的に維持することが可能である。加えて、経皮剤の場合、胃腸障害を回避できるほか、最高血中濃度が一気に上昇することがないことから、副作用を回避し易くなる。また、経皮投与は、肝臓での薬剤の代謝による初回通過効果を回避できることから、経口投与より少量の薬剤で血中有効用量を維持できる可能性があり、胃を経由しないことからデュロキセチンが胃酸で不活化されることも回避できる。さらに、薬剤を支持基材に塗布して貼付剤とした場合には、患者が薬剤を使用していることを患者のみならず、医師や看護師、家族などが容易に確認できる。その他、貼付剤は、副作用発生時にも剥すことによって以降の薬剤吸収を中止できるメリットがある。従って、経皮剤は患者のコンプライアンス及びクオリティー・オブ・ライフ(QOL)の改善、安全性等の面から非常に有用である。しかし、薬剤の種類によっては経皮吸収され難いものもあり、適切な経皮吸収製剤になり得る処方を見出すことが困難な場合も多い。
(1)デュロキセチン含有ヒドロゲルの作製
ボックス−ベンケン計画(Box−Behnken Design)に基づき、表1のようにl−メントール、イソプロピルアルコール及びミリスチン酸イソプロピルの濃度を割り当てて27種類の処方をデザインし、デュロキセチン含有ヒドロゲルを以下の方法で作製した。なお、以下の本実施例においては、デュロキセチンの塩酸塩を用い、各組成成分の表示重量%は最終の総量(100重量%)に対するものである。
ヒドロキシエチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースをそれぞれ1重量%となるように水に添加し、12時間放置して基剤を膨潤させた。その後、デュロキセチン、l−メントール、イソプロピルアルコール及びミリスチン酸イソプロピルを表1の割合で添加し、マグネチックスターラーで12時間撹拌して均一なヒドロゲルとした。なお、成分の配合量の増減に伴って使用する水の量を加減し、総量が100重量%となるようにした。
7週齢の雄性Hos:HR−1系ヘアレスマウス摘出皮膚(登録商標:ラボスキン、株式会社星野実験動物飼育所)を縦型拡散セル(有効拡散面積:2.01cm2、レシーバーセル体積16.0 mL)に皮膚角質層がドナー側、皮膚基底膜がレシーバー側となるように装着した。レシーバーセルにpH 7.4のリン酸緩衝生理食塩液(PBS)を16mL満たして32℃の温浴下で加温し、加温開始30分後に上記のヒドロゲル1.0gをドナーセル内に適用した。レシーバーセルから1時間ごとに20μLの溶液を分取して、デュロキセチンを高速液体クロマトグラフィー(HPLC)で定量した。また、分取後直ちに、20μLのPBSをレシーバーセルに補充した。HPLCは、移動相がアセトニトリル:リン酸二水素カリウム緩衝液=40:60、カラムがYCM−Pack ODS−A(150mm×4.6mmI.D.)、波長が229nm、流速1.0mL/分、カラム温度が室温、注入量が20μLの条件にて実施した。なお、試験は各々3回行い、平均値±標準偏差を求めた。各処方における単位面積当たりのデュロキセチンの累積皮膚透過量を経時的に測定した結果(累積透過量−時間曲線のグラフ)からデュロキセチンの皮膚透過速度(μg/cm2/時間)〔皮膚透過速度は累積透過量−時間曲線のプロットを直線回帰して得られた回帰直線の傾きである〕を算出した結果を図1に示した。さらに、この回帰直線より求めた遅延時間〔皮膚透過速度が定常状態に達するまでの時間〕を図2に示した。
ヒト三次元培養皮膚に上記ヒドロゲルを適用し、生細胞率の算出により皮膚刺激性を評価した結果を図2に示した。ヒト三次元培養皮膚は、株式会社ジャパン・ティッシュ・エンジニアリング(J−TEC)製のヒト三次元培養表皮キット(登録商標:LabCyte EPI−MODEL24)を使用し、キットに添付された取扱説明書に従って皮膚刺激性を評価した。
最適処方は、アズビル株式会社(Azbil Corporation)製の解析ソフト(登録商標:dataNESIA)を使用して解析した。本解析ソフトは、重調和スプライン補間により実験データから応答局面を作成し、最適値を探索することができる(Savemation Review 2003年 Vol.21 32−39項:http://www.azbil.com/jp/library/review/pdf/2003_8_05.pdf)。l−メントール、イソプロピルアルコール及びミリスチン酸イソプロピルの濃度を要因とし、上記のインビトロ皮膚透過性試験により得られたデュロキセチンの皮膚透過速度及び遅延時間並びに上記のインビトロ皮膚刺激性試験で得られた生細胞率を特性値として本解析ソフトにより応答局面を作成した。製剤の大きさを25cm2として、既存のデュロキセチン製剤のインタビューフォームに記載されている最高血中濃度を目標値として設定し、生細胞数を80%と設定して、前述の応答局面から皮膚透過速度が高く、遅延時間が短くなる最適処方を探索した。その結果、l−メントールが約2.6重量%(最適解2.5667%)、イソプロピルアルコールが約15重量%(同14.764%)及びミリスチン酸イソプロピルが約10重量%(同10.049%)のとき、吸収速度が約3000μg/cm2/時間、遅延時間が約4時間及び細胞生存率が約80%と計算された。なお、本願において「約」を付けた記載量については、その±10%の範囲が好ましい量として許容される(第16改正日本薬局方の通則35参照)。
Claims (12)
- デュロキセチン又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する経皮吸収用の医薬組成物であって、当該医薬組成物100重量%に対してデュロキセチン又はその薬学的に許容される塩を1乃至5重量%、メントールを2.3乃至2.9重量%、イソプロピルアルコールを13.5乃至16.5重量%及びミリスチン酸イソプロピルを9.0乃至11.0重量%含有する経皮吸収用医薬組成物。
- デュロキセチン又はその薬学的に許容される塩がデュロキセチン塩酸塩である請求項1に記載の経皮吸収用医薬組成物。
- メントールがl−メントールである請求項1又は2に記載の経皮吸収用医薬組成物。
- ヒドロゲルの形態である請求項1乃至3のいずれか一項に記載の経皮吸収用医薬組成物。
- 請求項1乃至4のいずれか一項に記載の組成物を含有する医薬。
- 抗うつ剤である請求項5に記載の医薬。
- 鎮痛剤である請求項5に記載の医薬。
- 鎮痛剤が慢性疼痛、神経因性疼痛、頭痛、偏頭痛、緊張性頭痛、慢性骨盤痛、筋肉痛、関節痛、腰痛又は線維筋痛症の治療又は予防剤である請求項7に記載の医薬。
- 鎮痛剤が慢性疼痛、神経因性疼痛又は線維筋痛症の治療又は予防剤である請求項7に記載の医薬。
- 鎮痛剤が神経因性疼痛又は線維筋痛症の治療又は予防剤である請求項7に記載の医薬。
- 鎮痛剤が糖尿病性神経障害に伴う疼痛の治療又は予防剤である請求項7に記載の医薬。
- 貼付剤の形態である請求項5乃至11のいずれか一項に記載の医薬。
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