WO2007018234A1 - 尿道内圧上昇作用剤 - Google Patents

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WO2007018234A1
WO2007018234A1 PCT/JP2006/315733 JP2006315733W WO2007018234A1 WO 2007018234 A1 WO2007018234 A1 WO 2007018234A1 JP 2006315733 W JP2006315733 W JP 2006315733W WO 2007018234 A1 WO2007018234 A1 WO 2007018234A1
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tramadol
agent
urethral pressure
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
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PCT/JP2006/315733
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Inventor
Tatsuya Oyama
Original Assignee
Nippon Shinyaku Co., Ltd.
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers

Definitions

  • the present invention relates to an agent for increasing urethral pressure, containing tramadol or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • Tramadol (generic name) is (1R, 2R) and (IS, 2S) — 2— [(Dimethylamino) methyl] 1- (3-methoxyphenyl) cyclohexanol. It is generally known as a non-narcotic analgesic that exhibits an opioid action and a monoamine potentiating action to exhibit analgesic action, and is sold in about 100 power countries around the world.
  • tramadol has an effect of increasing bladder capacity, and thus is considered effective for urge urinary incontinence (see, for example, Patent Document 1).
  • Optically active tramadol is also known to increase the bladder dose (see, for example, Patent Document 2).
  • Urinary incontinence is a disease whose pathological condition is involuntary urination caused by low urethral pressure and detrusor overactivity (uninhibited contraction of bladder smooth muscle).
  • Examples of urinary incontinence caused by low urethral pressure can include stress urinary incontinence.
  • Stress urinary incontinence is a condition in which when the urethra hangs down and the abdominal pressure is applied, the bladder pressure is higher than the urethral pressure, causing urine leakage without bladder contraction.
  • Drugs used in the treatment of stress urinary incontinence include, for example, splenic adrenergic receptor stimulants (eg, ephedrine), tricyclic antidepressants (eg, imibramin), ⁇ -adrenergic receptor stimulants (eg, clenbuterol) and Female hormone drugs (eg, estradiol).
  • splenic adrenergic receptor stimulants eg, ephedrine
  • tricyclic antidepressants eg, imibramin
  • ⁇ -adrenergic receptor stimulants eg, clenbuterol
  • Female hormone drugs eg, estradiol
  • Urgent urinary incontinence is an involuntary urinary leak with strong urinary intent.
  • the treatment involves drugs that reduce the contraction of the detrusor (bladder smooth muscle), such as anticholinergics (eg, Oxiptynine, propiverine), tricyclic antidepressants (eg, imibramin), and smooth muscle direct relaxants (eg, flavoxate).
  • anticholinergics eg, Oxiptynine, propiverine
  • tricyclic antidepressants eg, imibramin
  • smooth muscle direct relaxants eg, flavoxate
  • Patent Document 1 International Publication No. 98/046216 Pamphlet
  • Patent Document 2 Pamphlet of International Publication No. 01/024783
  • An object of the present invention is mainly to provide a novel urethral pressure-increasing agent.
  • tramadol or a pharmaceutically acceptable salt thereof (hereinafter referred to as “tramadol etc.”) has an action of increasing the pressure in the urethra. completed.
  • the present invention is a urethral pressure-increasing agent containing tramadol or the like as an active ingredient, or an agent for preventing or treating stress urinary incontinence (hereinafter referred to as "tramadol pharmaceutical composition").
  • the present invention can also be referred to as use of tramadol or the like for producing an agent for increasing urethral pressure or a preventive or therapeutic agent for stress urinary incontinence.
  • the "agent for increasing urethral pressure" in the present invention refers to an agent effective for preventing or treating stress urinary incontinence, for example, showing an action of constricting the urethral sphincter or pelvic floor muscles to increase urethral pressure. .
  • tramadol is a basic compound, it can be used as a medicine as a free base, but can also be used as a medicine in the form of a pharmaceutically acceptable salt by a known method.
  • the "pharmaceutically acceptable salt” in the present invention is not particularly limited, for example, inorganic acids such as hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate, hydrofluoride and hydrobromide Salts, as well as carbonates, acetates, tartrate, lactates, propionates, glycolates, malonates, maleates, fumarate, tannates, succinates, alginates, benzoates Phenolate, 2-phenoxybenzoate, 2-acetoxybenzoate, cinnamate, mandelate, citrate, malate, salicylate, 3-aminosalicylate, ascorbate , Embonic acid salt, nicotinic acid salt, isonicotinic acid salt, oxalic acid salt, amino acid salt, methane sulfonic acid salt, ethane sulfonic acid salt, 2-hydroxyethane sulfonic acid salt, ethane 1,2_disulfonic
  • Tramadol and the like have an excellent urethral pressure-increasing action as shown in the following test examples, and are useful, for example, as preventive or therapeutic agents for stress urinary incontinence.
  • Tramadol and the like can be used to increase urethral pressure in animals including humans.
  • tramadol and the like can be used for the prevention or treatment of stress urinary incontinence in animals including humans.
  • the dosage of tramadol, etc. varies depending on the patient's weight, age, etc., the route of administration, the nature and progression of the disease S, etc.
  • the range of ⁇ 400 mg is suitable, preferably 0.:! To 200 mg, and more preferably 1 to! OO mg. In some cases, this may be sufficient, or vice versa.
  • Tramadol and the like can be used in doses below or equivalent to those usually used as analgesics. For example, it can be divided into 2 to 5 times a day.
  • the tramadol pharmaceutical composition comprises tramadol or the like as it is or in a pharmaceutically acceptable non-toxic and inert carrier, for example, within a range of 0.01 to 99.5%, preferably 0.5 to 0.5%. It can be contained within a range of 90%.
  • the tramadol pharmaceutical composition is preferably administered in dosage unit form.
  • the tramadol pharmaceutical composition is a solid or liquid dosage unit and is an orally administered formulation such as powder, capsule, tablet, dragee, granule, powder, suspension, liquid, syrup, elixir, troche, etc.
  • Parenteral preparations such as injections, suppositories, etc. It can take the form of deviation. It may be a sustained-release preparation.
  • oral administration preparations such as tablets are preferred.
  • the powder can be produced by making tramadol or the like fine.
  • Powders can be produced by making tramadol or the like fine and then mixing it with a finely divided pharmaceutical carrier, such as edible carbohydrates such as starch and mannitol.
  • a finely divided pharmaceutical carrier such as edible carbohydrates such as starch and mannitol.
  • flavors, preservatives, dispersants, colorants, fragrances, etc. can be added.
  • the capsule is first filled with powdered powder, powder or powder as described above, as described in the section above, into a capsule shell such as a gelatin capsule.
  • a capsule shell such as a gelatin capsule.
  • Lubricants and fluidizing agents such as colloidal silica, talc, magnesium stearate, calcium stearate, solid polyethylene glycol can be mixed with the powder and then filled.
  • Capsule is ingested by adding disintegrants and solubilizers such as carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium, low-substituted hydroxypropylcellulose, croscarmellose sodium, carboxymethyl starch sodium, calcium carbonate, sodium carbonate.
  • a fine powder such as tramadol can be suspended and dispersed in vegetable oil, polyethylene glycol, glycerin, or a surfactant and wrapped in a gelatin sheet to form a soft capsule.
  • Tablets can be produced by adding excipients to make a powder mixture, granulating or slugging, and then adding a disintegrant or lubricant and then tableting.
  • the powder mixture is prepared by mixing an appropriate powdered substance with the diluent or base described above and, if necessary, a binder (for example, sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, gelatin, polybulurpyrrolidone, (But alcohol etc.), a solution delaying agent (for example, paraffin), a resorbent (for example, quaternary salt) and an adsorbent (for example, bentonite, kaolin) can also be used in combination.
  • a binder for example, sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, gelatin, polybulurpyrrolidone, (But alcohol etc.
  • a solution delaying agent for example, paraffin
  • a resorbent for example, quaternary salt
  • the powder mixture can be first wetted with a binder such as syrup, starch paste, gum arabic, cellulose solution or polymer solution, stirred and mixed, dried and pulverized into granules.
  • a binder such as syrup, starch paste, gum arabic, cellulose solution or polymer solution
  • the powder mixture can be first wetted with a binder such as syrup, starch paste, gum arabic, cellulose solution or polymer solution, stirred and mixed, dried and pulverized into granules.
  • a binder such as syrup, starch paste, gum arabic, cellulose solution or polymer solution
  • tramadol or the like can be directly compressed after mixing with a fluid inert carrier without going through the slagging step as described above.
  • Sealed rack sealing coatings A strong transparent or translucent protective coating, a coating of sugar or polymer material, and a polishing coating made of wax can also be used.
  • Other oral dosage forms such as solutions, syrups, troches, and elixirs, can also be in dosage unit form so that a certain amount contains a certain amount such as tramadol.
  • Syrup can be produced by dissolving tramadol or the like in an appropriate flavor aqueous solution, and an elixir can be produced by using a non-toxic alcoholic carrier.
  • the suspension can be produced by dispersing tramadol or the like in a non-toxic carrier.
  • Solubilizers and emulsifiers eg ethoxylated isostearyl alcohols, polyoxyethylene sorbitol esters
  • preservatives eg peppermint oil, saccharin
  • flavoring agents eg peppermint oil, saccharin
  • a dosage unit formulation for oral administration can be microencapsulated.
  • the formulation can also provide extended action time or sustained release by coating or entrapment in a polymer'wax or the like.
  • Preparations for parenteral administration can be carried out by using a liquid dosage unit form for subcutaneous, intramuscular or intravenous injection, for example, a solution or suspension form. These can be obtained by suspending or dissolving a certain amount of tramadol or the like in a non-toxic liquid carrier suitable for injection purposes, such as an aqueous or oily medium, and then sterilizing the suspension or solution. It is possible to manufacture by S. Non-toxic salts and salt solutions can be added to make the injection solution isotonic. Furthermore, stabilizers, preservatives, emulsifiers and the like can be used in combination.
  • the suppository is a solid that is soluble or insoluble in low-melting water, such as polyethylene glycol, cocoa butter, semi-synthetic fats and oils (for example, Witebzole, registered trademark), higher esters (for example, palmitic acid). Acid myristyl ester) and mixtures thereof.
  • low-melting water such as polyethylene glycol, cocoa butter, semi-synthetic fats and oils (for example, Witebzole, registered trademark), higher esters (for example, palmitic acid). Acid myristyl ester) and mixtures thereof.
  • a 3-Fr microchip pressure transducer (SPC-330; manufactured by Millar Ltd) was inserted into the bladder through the mouth of the external urethra, and a urethral pressure measurement extraction device (KU-601G; manufactured by Nihon Kohden Co., Ltd.) and the urethra Using an internal pressure control module (AU-601G; manufactured by Nihon Kohden Co., Ltd.), it was pulled out from the urinary bladder to the distal urethra about 15 mm and placed.
  • SPC-330 3-Fr microchip pressure transducer
  • the urethral pressure was amplified by a strain pressure amplifier (AP-620G; manufactured by Nihon Kohden Co., Ltd.) via a transducer control unit (TC-500; manufactured by Millar Ltd), and the output was output by a rectifier (WT-685G; (Manufactured by Nihon Kohden Co., Ltd.).
  • AP-620G manufactured by Nihon Kohden Co., Ltd.
  • TC-500 transducer control unit
  • WT-685G rectifier
  • duloxetine hydrochloride As a positive control substance, duloxetine hydrochloride (duloxetine hydrochloride 3 mgZkg dissolved in physiological saline containing 1% dimethyl sulfoxide), which is known to be effective for stress urinary incontinence due to an increase in urethral pressure, was used.
  • physiological saline control substance 1
  • physiological saline control substance 2
  • physiological saline control substance 2 containing 1% dimethylsulfoxide was used for the duloxetine-administered group.
  • the urethral pressure was recorded over time up to 30 minutes after administration of the control substance and test drug, and the urethral pressure immediately before administration and 5 minutes, 10 minutes, 20 minutes, and 30 minutes after administration and the urethral pressure with the greatest change (peak) The urethral pressure was recorded.
  • mm P ⁇ 0.01 (Comparison with the control substance)
  • the intravenous administration of tramadol hydrochloride 3 mg / kg significantly increased the urethral pressure compared to the control substance in 5 minutes after administration.
  • Intravenous administration of tramadol hydrochloride 10 mg / kg significantly increased the urethral pressure compared to the control substance at 5 minutes, 10 minutes, and 20 minutes after administration.
  • duloxetine hydrochloride used as a positive control drug showed a significant increase in urethral pressure compared to the control substance 5 minutes after intravenous administration of 3 mgZkg.
  • This proportion of the mixed powder is formed into tablets by a conventional method.
  • the compound of the present invention is not only useful as an analgesic, but also useful as an agent for increasing urethral pressure, and can be applied to the prevention or treatment of stress urinary incontinence.

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Abstract

本発明の目的は、新規な尿道内圧上昇作用剤を提供することにある。 本発明は、トラマドール又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する尿道内圧上昇作用剤、又は腹圧性尿失禁の治療剤若しくは予防剤に関するものである。  

Description

明 細 書
尿道内圧上昇作用剤
技術分野
[0001] 本発明は、トラマドール又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する尿 道内圧上昇作用剤に関するものである。
背景技術
[0002] トラマドール (Tramadol、一般名）は、 （1R, 2R)及び（IS, 2S)— 2— [ (ジメチル ァミノ）メチル] 1一（3—メトキシフエ二ル）シクロへキサノールとレ、う化学名を有し、 ォピオイド作用及びモノアミン増強作用を発揮して鎮痛作用を示す、非麻薬性鎮痛 薬として一般に知られ、世界約 100力国で販売されてレ、る。
[0003] また、トラマドールは膀胱容量増加作用を有することから、切迫性尿失禁に有効で あると考えられる（例えば、特許文献 1参照）。光学活性なトラマドールについても、膀 胱用量を増加させることが知られてレ、る（例えば、特許文献 2参照）。
[0004] 尿失禁は、尿道内圧低値や排尿筋過活動 (膀胱平滑筋の無抑制収縮)などにより 引き起こされる、不随意な排尿を病態とする疾患である。
[0005] 尿道内圧低値が原因となって生じる尿失禁として、例えば、腹圧性尿失禁を挙げる ことができる。腹圧性尿失禁は、尿道が下垂し、腹圧が加わったときに尿道内圧よりも 膀胱内圧の方が高くなり、膀胱収縮を伴わずに尿漏れを起こす病態である。尿道周 囲には、内尿道括約筋、外尿道括約筋及び骨盤底筋が存在し、これらの筋収縮を薬 物により増強させることにより尿道内圧を上昇させ、腹圧性尿失禁の治療を行うことが できる。腹圧性尿失禁の治療に使われる薬物としては、例えば、 ひアドレナリン受容 体刺激薬 (例、エフェドリン)、三環系抗鬱薬 (例、イミブラミン)、 βアドレナリン受容体 刺激薬 (例、クレンブテロール)や女性ホルモン薬 (例、エストラジオール）が挙げられ る。
[0006] 一方、排尿筋過活動が原因となって生じる尿失禁として、例えば、切迫性尿失禁を 挙げること力 Sできる。切迫性尿失禁は、強い尿意を伴う不随意の尿漏れである。その 治療には排尿筋 (膀胱平滑筋)の収縮力を減弱させる薬物、例えば抗コリン薬 (例、 ォキシプチニン、プロピべリン）、三環系抗鬱薬 (例、イミブラミン）、平滑筋直接弛緩 薬 (例、フラボキサート）が用いられる。
特許文献 1：国際公開第 98/046216号パンフレット
特許文献 2：国際公開第 01/024783号パンフレット
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0007] 本発明の目的は、主として、新規な尿道内圧上昇作用剤を提供することにある。
課題を解決するための手段
[0008] 本発明者は、鋭意検討を重ねた結果、トラマドール又はその医薬上許容される塩（ 以下、「トラマドール等」という。）が尿道内圧を上昇させる作用を有することを見出し、 本発明を完成した。
[0009] 本発明は、トラマドール等を有効成分として含有する尿道内圧上昇作用剤、又は腹 圧性尿失禁予防剤若しくは治療剤（以下、「トラマドール医薬組成物」という。）である 。また、本発明は、尿道内圧上昇作用剤、又は腹圧性尿失禁予防剤若しくは治療剤 を製造するためのトラマドール等の使用ということもできる。
[0010] 本発明における「尿道内圧上昇作用剤」とは、尿道括約筋又は骨盤底筋を収縮し 尿道内圧を上昇させる作用を示し、例えば、腹圧性尿失禁の予防又は治療に有効 な薬剤をいう。
発明を実施するための最良の形態
[0011] 以下に本発明について詳述する。
[0012] トラマドールは、塩基性の化合物であるので、遊離の塩基のまま医薬として用いるこ ともできるが、公知の方法により医薬上許容される塩の形にして医薬として用いること ができる。
[0013] 本発明における「医薬上許容される塩」としては特に限定されないが、例えば、塩酸 塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、フッ化水素酸塩及び臭化水素酸塩などの無機酸塩 、並びに炭酸塩、酢酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、プロピオン酸塩、グリコール酸塩、マロ ン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、タンニン酸塩、コハク酸塩、アルギン酸塩、安息 香酸塩、 2—フエノキシ安息香酸塩、 2—ァセトキシ安息香酸塩、けい皮酸塩、マンデ ル酸塩、クェン酸塩、リンゴ酸塩、サリチル酸塩、 3—ァミノサリチル酸塩、ァスコルビ ン酸塩、ェンボニック酸塩、ニコチン酸塩、イソニコチン酸塩、シユウ酸塩、アミノ酸塩 類、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、 2—ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ェ タン一 1， 2 _ジスルホン酸塩、ベンゼン一スルホン酸塩、 4 _メチルベンゼンスルホ ン酸塩、及びナフタレン一 2—スルホン酸塩などの有機酸塩を挙げることができる。ト ラマドールにおいて、鎮痛薬として広く治療に用いられている塩酸塩が特に好ましい
[0014] トラマドール等は、後記する試験例に示すように優れた尿道内圧上昇作用を有して おり、例えば、腹圧性尿失禁予防剤又は治療剤として有用である。
トラマドール等は、人を含む動物に対して尿道内圧を上昇させるために用いること ができる。また、トラマドール等は、人を含む動物の腹圧性尿失禁の予防又は治療に 用いることができる。
[0015] トラマドール等の投与量は、体重、年齢等の患者の状態、投与経路、病気の性質と 進行度等によって異なる力 S、一般的には成人に対して 1日あたり、通常 0. 01 -400 mgの範囲内が適当であり、好ましくは 0.：!〜 200mgの範囲内であり、より好ましくは 1〜： !OOmgの範囲内である。場合によっては、これ以下でも足りるし、また逆にこれ 以上の用量を必要とすることもある。トラマドール等は、鎮痛薬として通常用いられて いる用量以下又は同等の範囲内で用いることができる。また、例えば、 1日 2〜5回に 分割して投与することもできる。
[0016] トラマドール医薬組成物は、トラマドール等をそのまま又は医薬的に許容される無 毒性かつ不活性な担体中に、例えば 0. 01 -99. 5%の範囲内で、好ましくは 0. 5 〜90%の範囲内で含有することができる。
[0017] 上記担体としては、固形、半固形、又は液状の希釈剤、充填剤、及びその他の処 方用の助剤一種以上を用いることができる。トラマドール医薬組成物は、投与単位形 態で投与することが望ましい。トラマドール医薬組成物は、固形又は液状の用量単位 で、末剤、カプセル剤、錠剤、糖衣剤、顆粒剤、散剤、懸濁剤、液剤、シロップ剤、ェ リキシル剤、トローチ剤等の経口投与製剤、注射剤、坐剤等の非経口投与製剤のい ずれの形態もとることができる。徐放性製剤であってもよい。特に、錠剤等の経口投 与製剤が好ましい。
[0018] 末剤は、トラマドール等を適当な細かさにすることにより製造することができる。散剤 は、トラマドール等を適当な細かさにし、ついで同様に細かくした医薬用担体、例え ば澱粉、マンニトールのような可食性炭水化物その他と混合することにより製造するこ とができる。任意に風味剤、保存剤、分散剤、着色剤、香料その他のものを配合する ことちできる。
[0019] カプセル剤は、まず上述のようにして粉末状となった末剤や散剤あるいは錠剤の項 で述べるように顆粒化したものを、例えばゼラチンカプセルのようなカプセル外皮の 中へ充填することにより製造することができる。滑沢剤や流動化剤、例えばコロイド状 のシリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、固形のポリェチ レンダリコールのようなものを粉末状態のものに混合し、その後充填操作を行うことも できる。崩壊剤や可溶化剤、例えばカルボキシメチルセルロース、カルボキシメチル セルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナ トリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウムを添カロ すれば、カプセル剤が摂取されたときの医薬の有効性を改善することができる。また 、トラマドール等の微粉末を植物油、ポリエチレングリコール、グリセリン、界面活性剤 中に懸濁分散し、これをゼラチンシートで包んで軟カプセル剤とすることができる。
[0020] 錠剤は賦形剤を加えて粉末混合物を作り、顆粒化もしくはスラグ化し、ついで崩壊 剤又は滑沢剤を加えた後打錠することにより製造することができる。粉末混合物は、 適当に粉末化された物質を上述の希釈剤やベースと混合し、必要に応じ結合剤 (例 えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメ チルセルロース、ゼラチン、ポリビュルピロリドン、ポリビュルアルコールなど）、溶解遅 延化剤（例えば、パラフィン）、再吸収剤（例えば、四級塩)や吸着剤（例えばベントナ イト、カオリン）をも併用することもできる。粉末混合物は、まず結合剤、例えばシロッ プ、澱粉糊、アラビアゴム、セルロース溶液又は高分子物質溶液で湿らせ、攪拌混合 し、これを乾燥、粉砕して顆粒とすることができる。このように粉末を顆粒化する代わり に、まず打錠機にかけたのち、得られる不完全な形態のスラグを破砕して顆粒にする ことも可能である。このようにして作られる顆粒は、滑沢剤としてステアリン酸、ステアリ ン酸塩、タルク、ミネラルオイルその他を添加することにより、互いに付着することを防 ぐことができる。こうして製造された素錠にフィルムコーティングや糖衣を施すことがで きる。またトラマドール等は、上述のように顆粒化ゃスラグ化の工程を経ることなぐ流 動性の不活性担体と混合した後に直接打錠することもできる。シ工ラックの密閉被膜 力 なる透明又は半透明の保護被覆、糖や高分子材料の被覆、及び、ワックスよりな る磨上被覆をも用いることができる。
[0021] 他の経口投与製剤、例えば液剤、シロップ剤、トローチ剤、エリキシル剤もまたその 一定量がトラマドール等の一定量を含有するように用量単位形態にすることができる 。シロップ斉は、トラマドール等を適当な香味水溶液に溶解して製造することができ、 またエリキシル剤は、非毒性のアルコール性担体を用いることにより製造することがで きる。懸濁剤は、トラマドール等を非毒性担体中に分散させることにより製造すること ができる。可溶化剤や乳化剤（例えば、エトキシィヒされたイソステアリルアルコール類 、ポリオキシエチレンソルビトールエステル類）、保存剤、風味付与剤（例えば、ぺパミ ント油、サッカリン)その他もまた必要に応じ添加することができる。
[0022] 必要であれば、経口投与のための用量単位処方をマイクロカプセル化することもで きる。該処方はまた、被覆をしたり、高分子'ワックス等中に坦め込んだりすることによ り作用時間の延長や持続放出をもたらすことができる。
[0023] 非経口投与製剤は、皮下 ·筋肉又は静脈内注射用とした液状用量単位形態、例え ば溶液や懸濁液の形態を用いることによって行うことができる。これらのものは、トラマ ドール等の一定量を、注射の目的に適合する非毒性の液状担体、例えば水性や油 性の媒体に懸濁し又は溶解し、ついで該懸濁液又は溶液を滅菌することにより製造 すること力 Sできる。注射液を等張にするために非毒性の塩や塩溶液を添加することも できる。更に安定剤、保存剤、乳化剤等を併用することもできる。
[0024] 坐剤は、トラマドール等を低融点の水に可溶又は不溶の固体、例えばポリエチレン グリコール、カカオ脂、半合成の油脂（例えば、ウイテブゾール、登録商標）、高級ェ ステル類 (例えば、パルミチン酸ミリスチルエステル)及びそれらの混合物に溶解又は 懸濁させて製造することができる。 実施例
[0025] 以下に試験例を用いて本発明をさらに詳述する。但し、本発明は、下記試験例に 限定されないことは言うまでもない。
試験例 1
実験には体重 170〜300gの雌性 SD系ラット（日本エスエルシー社製）を用いた。 動物をウレタン（900mgZkg)の皮下投与により麻酔し、固定台上に背位に固定した 。下腹部を正中切開した後、膀胱を露出させ、膀胱を軽く押さえて膀胱内貯留尿を 体外へ排出させた後、両側の尿管を切断した。
[0026] 3— Frマイクロチップ圧トランスジューサー（SPC— 330 ; Millar Ltd社製）を外尿 道口から膀胱内に挿入し、尿道内圧測定用引き抜き装置 (KU— 601G ;日本光電 社製）及び尿道内圧コントロールモジュール (AU— 601G ;日本光電社製）を用いて 膀胱類部から約 15mmの遠位尿道部まで引き抜き、留置した。尿道内圧は、トランス ジューサーコントロールユニット（TC— 500 ; Millar Ltd社製）を介して歪圧力アン プ (AP— 620G ;日本光電社製）により増幅させた後、出力をレクチコーダ一 (WT— 685G；日本光電社製）に記録させた。
[0027] また、大腿部皮膚を切開し、被験物質投与のために大腿静脈にチューブを挿入し た。尿道内圧が安定した後、対照物質及び試験薬物を静脈内に投与した。投与用 量は lmlZkgとなるように、用時調製した。試験薬物として生理的食塩液に溶解した 塩酸トラマドール lmg/kg、 3mgZkg、 lOmgZkgを用いた。陽性対照物質として、 尿道内圧上昇作用により腹圧性尿失禁などに有効であることが知られている塩酸デ ュロキセチン（1 %ジメチルスルホキシド含有生理的食塩液に溶解した塩酸デュロキ セチン 3mgZkg)を用いた。陰性対照物質として、トラマドール投与群に対しては生 理的食塩液（対照物質 1)を、デュロキセチン投与群に対しては 1%ジメチルスルホキ シド含有生理的食塩液 (対照物質 2)を用いた。尿道内圧は、対照物質及び試験薬 物投与後 30分まで経時的に記録し、投与直前及び投与後 5分、 10分、 20分、 30分 の尿道内圧及び最も変化の大きかった尿道内圧（ピーク時尿道内圧）を記録した。
[0028] 実験結果は、投与前からの尿道内圧変化値（A mmHg)及び投与前値とピーク時 尿道内圧の差 (ピーク A mmHg)を求め、これを平均値土標準誤差で示した。有意 差検定は、多群の場合、対照物質群と試験薬物投与群間で一元分散分析後、 Dun nettの多重比較を行い、 2群の場合は t検定 (等分散)又は Welch検定 (不等分散） を行った。いずれの場合も P< 0. 05の場合を有意差有りとした。投与前からの尿道 内圧変化値（A mmHg)の経時変化を表 1に、ピーク時尿道内圧の変化を表 2に示 す。
ほ 1]
Figure imgf000008_0001
各々 ©βは？ 様準誤楚で示されている。 *:Ρ 0.05, **:Ρ<0.01(対照物 «との比較》
[0030] [表 2]
Figure imgf000008_0002
各々の敏は平; 1 |±樣準飆差で示されて l、る,
mm： P<0.01 (対照物質との比較） 表 1に示す通り、塩酸トラマドール 3mg/kgの静脈内投与では、投与後 5分の測定 で対照物質と比較して有意に尿道内圧を上昇させた。また、塩酸トラマドール 10mg /kgの静脈内投与では、投与後 5分、 10分、 20分の測定で対照物質と比較して有 意に尿道内圧を上昇させた。また、陽性対照薬として用いた塩酸デュロキセチンは 3 mgZkgの静脈内投与後 5分において、対照物質と比較して有意な尿道内圧上昇作 用を示した。
[0031] 表 2に示す通り、塩酸トラマドール 3mg/kg及び 10mg/kgの静脈内投与では、ピ ーク時の尿道内圧を有意に上昇させた。 上記の結果から、塩酸トラマドールと陽性対照薬の塩酸デュロキセチンは同程度の 尿道内圧上昇作用を示した。従って、塩酸トラマドールが尿道内圧上昇作用剤、又 は腹圧性尿失禁予防剤若しくは治療剤として有効であることは明白である。 製剤例 1 錠剤（内服剤）
処方 1剤 150mg中
塩酸トラマドーノレ 100 mg
トウモロコシ澱粉 38 mg
結晶セノレロース
10. 5 mg
ステアリン酸マグネシウム 1. 5 mg
この割合の混合末を通常の方法により打錠成形し内服錠とする。
産業上の利用可能性
本発明化合物は、鎮痛薬として有用であるのみならず、尿道内圧上昇作用剤として も有用であり、腹圧性尿失禁の予防又は治療に応用することができる。

Claims

請求の範囲
[1] トラマドール又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する尿道内圧上昇 作用剤。
[2] トラマドール又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する腹圧性尿失禁 予防剤又は治療剤。
[3] トラマドールの医薬上許容される塩がトラマドール塩酸塩である請求項 1記載の尿道 内圧上昇作用剤。
[4] トラマドールの医薬上許容される塩がトラマドール塩酸塩である請求項 2記載の腹圧 性尿失禁予防剤又は治療剤。
[5] 尿道内圧上昇作用剤を製造するための、トラマドール又はその医薬上許容される塩 の使用。
[6] 腹圧性尿失禁予防剤又は治療剤を製造するための、トラマドール又はその医薬上許 容される塩の使用。
[7] トラマドールの医薬上許容される塩がトラマドール塩酸塩である請求項 5記載の使用 [8] トラマドールの医薬上許容される塩がトラマドール塩酸塩である請求項 6記載の使用
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