CN102869645A - 用于治疗肠易激综合征的方法和组合物 - Google Patents

用于治疗肠易激综合征的方法和组合物 Download PDF

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Abstract

一种用于在受试者中预防和/或治疗肠易激综合征或改善其症状的方法，包括给所述受试者施用有效量的式I化合物：

Description

用于治疗肠易激综合征的方法和组合物
相关申请
本申请要求2010年4月8日提交的美国临时申请号61/322,201的优先权，其在此通过引用并入。
发明领域
本技术涉及用于治疗肠易激综合征的组合物、装置和方法，并且一般涉及医学、生理学、分子生物学和化学领域。
发明背景
肠易激综合征(IBS)是肠(bowel)(肠(intestines))的常见疾病，并且影响估计15%的美国人。IBS的其他名称包括但不限于痉挛性结肠、痉挛性结肠炎和粘液性结肠炎。
IBS可能归因于胃肠道器官的肌肉或控制这些器官的神经的功能异常。IBS中神经系统的功能异常可以出现在胃肠道肌肉器官、脊髓或脑中。异常可以出现在感觉神经、运动神经、或者肠、脊髓或脑中的处理中心。正常活动，例如食物引起的小肠伸展，可以产生传送至脊髓和脑的异常感觉信号，这些异常的感觉信号在脊髓和脑中被感知为疼痛。经由运动神经的异常指令也可以产生肌肉的痛性痉挛(收缩)。因此，IBS可能归因于感觉功能障碍、运动功能障碍、或感觉功能障碍和运动功能障碍两者。
IBS通常引起痉挛、腹痛、腹胀、便秘、腹泻等。IBS还可以在大部分患者中导致更严重的病症，但它是慢性疼痛、疲劳和其他症状的原因。IBS增加患者的医疗花费，并且可能导致误工。IBS的高度流行连同增加的花费可以产生高社会成本的弊病。IBS也被视为慢性疾病，并且可以显著影响患者的生活质量。
因此，存在对肠易激综合征的有效且安全的治疗的需求。
发明概述
本文公开了用于治疗肠易激综合征的方法、组合物和装置。
一方面，提供了在受试者中预防和/或治疗肠易激综合征或改善其症状的方法，该方法包括给所述受试者施用有效量的式I化合物，及其代谢物、其前药或前述任何一种的药学可接受的盐，
Figure BDA00002226719900021
其中，
n是选自1或2的整数；
X是C1-C6亚烷基；
Y是–N(R)2，其中每个R独立选自氢或C1-C6烷基，或者两个R连同与之结合的氮键一起联合形成可选含有氧原子的3至7元杂环；并且
*代表R构型、S构型或其混合物的碳原子。
一方面，提供了在受试者中预防和/或治疗肠易激综合征或改善其症状的方法，该方法包括给所述受试者施用有效量的式V化合物：
发明详述
1.定义
必须注意，如在本文和所附权利要求书中使用的，除非上下文明确另外规定，单数形式"一个(a)"、"一种(an)"和"该(the)"包括复数指示物。
除非另外定义，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域普通技术人员通常理解相同的含义。尽管与本文描述的那些类似或等效的任何方法和材料可用于实践或测试本发明，现在描述优选的方法、装置和材料。为了描述和公开出版物中报道的可能用于本发明的方法、试剂和工具，本文提及的所有出版物在此通过引用整体并入。在本文没有什么会被解释为承认本发明无权借助在先发明而先于此类公开。
除非另外指明，本发明的实践将采用现有技术范围内的化学、生物化学、分子生物学、细胞生物学、遗传学、免疫学和药理学的常规方法。此类技术在文献中加以完全解释。(参见，例如Gennaro,A.R.编辑(1990)Remington’s Pharmaceutical Sciences，第18版，MackPublishing Co.；Colowick,S.等人编辑，Methods In Enzymology，Academic Press,Inc.；D.M.Weir和C.C.Blackwell编辑(1986)Handbookof Experimental Immunology，第I-IV卷，Blackwell ScientificPublications；Maniatis,T.等人编辑(1989)Mol ecular Cloning:ALaboratory Manual，第2版，第I-III卷，Cold Spring Harbor LaboratoryPress；Ausubel,F.M.等人编辑(1999)Short Protocols in MolecularBiology，第4版，John Wiley&Sons；Ream等人编辑(1998)MolecularBiology Techniques:An Intensive Laboratory Course，Academic Press；Newton&Graham编辑(1997)PCR(Introduction to BiotechniquesSeries)，第2版，Springer Verlag)。
“施用(administration)”或“施用(administering)”指将诸如本发明的组合物的药物递送至受试者或活体外实现预期效果的适当位置。非限制性实例包括局部、口服、胃肠外、直接应用至皮肤上的靶区域或邻近区域、或透皮应用，例如贴片。可利用各种物理和/或机械技术允许组合物在施用后的持久释放或即时释放。
“C1-C6烷基”指具有1至6个碳原子、更特别是1至5个碳原子和甚至更特别是1至3个碳原子的一价饱和烃基。该术语的实例是诸如以下的基团：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基等。
“C1-C6亚烷基”指具有1至6个碳原子和在一些实施方案中1至3个碳原子的二价饱和脂肪族烃基。亚烷基包括支链和直链的烃基。实例包括亚甲基(-CH2-)、亚乙基、亚丙基、2-甲基亚丙基、亚戊基等。
本文“化合物”指根据本发明使用的化合物、其药学可接受的盐、其代谢物、其前药、其代谢物的药学可接受的盐、或其前药的药学可接受的盐。化合物包括化合物的立体异构形式和互变异构形式。
“包括”意图表示组合物和方法包括所提到的要素，但不排除其他要素。当用于限定组合物和方法时，“基本由…组成”将表示排除对组合的所述目的有任何实质意义的其他要素。因此，基本由本文限定的要素组成的组合物将不排除源于分离和纯化方法的痕量污染物和药学可接受的载体，例如磷酸盐缓冲盐水、防腐剂等。“由…组成”将表示排除超过痕量要素的其他成分和实质的用于施用本发明组合物的方法步骤或产生组合物或实现预期结果的过程步骤。由这些过渡术语的每一个限定的实施方案在本发明的范围内。
“有效量”或“治疗有效量”是足以实现有益或预期结果的量，所述有益或预期结果例如缓解、改善、减缓或消除受试者IBS的一种或多种表现形式。完全的治疗效果可能在一剂内出现；可能不一定通过施用一剂(或剂量)出现；并且可能只有在施用一系列剂量后出现。因此，治疗有效量可以在一次或多次施用、应用或剂量中施用。
"杂环"或"杂环的"指具有单环或多个稠环的饱和或不饱和(但非芳香族的)基团，在所述环中具有3至6个碳原子和1至4个选自由氮或氧组成的组的杂原子，其中，在稠合环系统中，所述环的一个或多个可以是芳基或杂芳基，条件是连接点在杂环上。氮环原子可以任选地被氧化以提供N-氧化物衍生物。杂环的实例包括但不限于氮杂环丁烷、吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪等。
“代谢物”指在根据本发明使用的化合物代谢之后作为中间体或产物而产生的任何物质。代谢物的实例包括但不限于从酰胺部分代谢的酸、从取代的酰胺部分代谢的胺、从烷氧基部分代谢的醇、等等。代表性的羧酸代谢物描述于美国专利号6,136,852，其公开内容在此通过引用整体并入。
“受试者”或“患者”是雌性或雄性哺乳动物，包括人。易接受诊断或治疗的非人类动物包括例如鼠科动物(例如大鼠、小鼠)、犬科动物(例如狗)、兔科动物(例如兔)、家畜、运动动物和宠物。
“药学可接受的载体”涵盖标准药物载体的任何一种，例如磷酸盐缓冲盐水溶液、水和乳液，例如水包油乳液或油包水乳液和各种类型的润湿剂。组合物还可以包括稳定剂和防腐剂。关于载体、稳定剂和佐剂的实例，参见Martin,Remington’s Pharm.Sci.,第15版(Mack Publ.Co.,Easton(1975))。该术语包括有利于活性剂的控制释放以及即时释放的载体。
“药学可接受的盐”指化合物的药学可接受的盐，该盐衍生自本领域公知的各种有机和无机相反离子。当分子含有碱性官能度时，仅作为例子，盐包括钠、钾、钙、镁、铵、四烷基铵等。当分子含有碱性官能度时，有机或无机酸的盐包括例如盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、柠檬酸、草酸、丙二酸、水杨酸、苹果酸、葡糖酸、富马酸、琥珀酸、抗坏血酸、马来酸、甲磺酸等。
如本文使用的，“前药”指当这种前药被施用给受试者时在体内释放活性母体药物的任何共价键合的载体。通过以如下方式修饰化合物中存在的官能团来制备化合物的前药：以常规操作或在活体内裂解键以释放母体化合物。前药包括但不限于其中羟基或胺基与当施用给受试者时分别裂解形成自由羟基或氨基的任何基团键合的化合物。前药的实例包括但不限于羟基官能团、特别是式I苯环上羟基的乙酸酯、甲酸酯、苯甲酸酯和磷酸酯衍生物，以及根据本发明使用的化合物中胺官能团的乙酰基和苯甲酰基衍生物，等等。
"治疗(treating)"、"治疗(treatment)"和类似术语指获得预期的药理学和/或生理学效应。该效应可以就完全或部分预防疾病或疾患或其体征或症状而言是预防性的，和/或可以就部分或完全治愈疾患和/或该疾患引起的不良作用而言是治疗性的。“治疗”的实例包括但不限于：在可能易患疾病或处于疾病风险、但尚未诊断为患病的受试者中预防疾病发生；抑制疾病，即，遏制其发展；和/或减轻或缓解疾病症状，或降低疾病复发的可能性，所述疾病例如IBS。如本领域技术人员理解的，“治疗”可以包括与病理学相关症状的系统性改善和/或症状发作的延迟。
2.本发明方法
一方面，提供了在受试者中预防和/或治疗肠易激综合征或改善其症状的方法，包括给受试者施用有效量的如本文提供的化合物。
肠易激综合征(IBS或痉挛性结肠)可能是功能性肠疾患，特征为慢性腹痛、不适、腹胀和排便习惯的改变。在一些情况下，症状通过排便而得到减轻。腹泻或便秘可能是IBS的主要症状，可以在患者中交替出现，即，发生腹泻之后可能发生便秘，便秘之后可能发生腹泻。IBS可以在感染、应激性生活事件或成熟发病之后开始而没有任何其他医学指标。
IBS可以被分类为腹泻为主(IBS-D)、便秘为主(IBS-C)或交替粪便型(IBS-A或疼痛为主的)。在一些受试者中，IBS可以具有急性发病，并且在感染病之后发生，特征为以下的两种或多种：发热、呕吐、腹泻或粪便培养阳性。这种感染后综合症被称为“感染后IBS”(IBS-PI)。几种其他病症可能与IBS相关，包括但不限于乳糜泻、轻度感染、像贾第鞭毛虫病的寄生虫感染、炎性肠病、功能性慢性便秘和慢性功能性腹痛。要理解，本文公开的IBS的治疗包括各种类型IBS、IBS症状以及由IBS引起或与IBS相关的其他继发性疾病的治疗。
IBS的常见症状类似于其他病症或医学问题的症状，例如但不限于恶心、呕吐、腹泻、便秘、腹胀(饱腹感)、胃肠气胀、腹部膨隆(扩大)和疼痛。食物的快速运输的症状可以是腹泻，并且食物缓慢运输的症状可以是便秘。此外，可能出现粪便上附有的粘液量增加或者排便不尽感。
可以根据症状来诊断IBS，包括过去一年或一月或一周期间频繁的腹痛或不适；与肠功能相关的疼痛的开始和结束；和排便频率和粪便硬度的变化。可以进行几种诊断测试来诊断IBS。这些测试包括但不限于粪便样品测试、血液测试、x射线、内视镜检查(例如乙状结肠镜检查、结肠镜检查等)、腹部超声(US)、计算机断层显像(CT或CAT扫描)或磁共振成像(MRI)。
使用本发明组合物和方法治疗IBS的剂量和方案可以取决于年龄、整体健康和医疗史；病症程度；病症原因(原发性或继发性)；对特定药物治疗、程序或疗法的耐受性。
相应地，在一些实施方案中，提供了在受试者中预防和/或治疗肠易激综合征或改善其症状的方法，包括给所述受试者施用有效量的式I化合物，及其代谢物、其前药或前述任何一种的药学可接受的盐：
Figure BDA00002226719900071
其中，
n是选自1或2的整数；
X是C1-C6亚烷基；
Y是–N(R)2，其中每个R独立选自氢或C1-C6烷基，或者两个R连同与之结合的氮键一起联合形成可选含有氧原子的3至7元杂环；并且
*代表R构型、S构型或其混合物的碳原子。
在一些实施方案中，提供了在受试者中预防和/或治疗肠易激综合征或改善其症状的方法，包括给所述受试者施用有效量的式II化合物，其代谢物、其前药或前述任何一种的药学可接受的盐：
其中，
n是选自1或2的整数；
X是C1-C6亚烷基；并且
Y是–N(R)2，其中每个R独立选自氢或C1-C6烷基，或者两个R连同与之结合的氮键一起联合形成可选含有氧原子的3至7元杂环。
在一些实施方案中，提供了在受试者中预防和/或治疗肠易激综合征或改善其症状的方法，包括给所述受试者施用有效量的式III化合物，其代谢物、其前药或前述任何一种的药学可接受的盐。
Figure BDA00002226719900082
在一些实施方案中，提供了在受试者中预防和/或治疗肠易激综合征或改善其症状的方法，包括给所述受试者施用有效量的式IV的代谢物或其药学可接受的盐：
Figure BDA00002226719900091
其中，
n是选自1或2的整数；
X是C1-C6亚烷基；并且
*代表R构型、S构型或其混合物的碳原子。
在一些实施方案中，提供了在受试者中预防和/或治疗肠易激综合征或改善其症状的方法，该方法包括给所述受试者施用有效量的式V化合物。
一方面，本发明提供了治疗罹患肠易激综合征的人类受试者的方法。在一些实施方案中，所述人类受试者是女性。在一些实施方案中，所述人类受试者是男性。
可以与本发明方法联合使用以减轻IBS症状的治疗包括但不限于饮食调节、药物和心理干预。药物包括但不限于，例如轻泻药、抗腹泻药、抗痉挛药或抗抑郁药。
在一些实施方案中，本文提供的方法还包括给受试者施用选自由以下组成的组的药物的一种或多种：非甾体抗炎药、抗生素、益生菌剂、抗前列腺素、COX-2抑制剂、局部麻醉剂、轻泻药、抗腹泻药、抗痉挛药和抗抑郁药。本发明方法可以伴随生活周期变化，例如减少的应激、运动和饮食变化。
适用于本发明方法的非甾体抗炎药的非限制性实例包括但不限于阿司匹林、布洛芬、吲哚美辛、苯基保泰松、溴芬酸、芬那酯、舒林酸、萘丁美酮、酮咯酸和萘普生。抗生素的实例包括但不限于利福昔明和新霉素。益生菌剂的实例包括但不限于VSL#3、Flora-Q或婴儿双歧杆菌35624。局部麻醉剂的实例包括但不限于利多卡因、甲哌卡因、依替卡因、布比卡因、盐酸2-氯普鲁卡因、普鲁卡因和盐酸丁卡因。COX-2抑制剂的实例包括但不限于塞来考西、美洛昔康和氟舒胺。轻泻药的实例包括但不限于膳食纤维和渗透轻泻药，例如聚乙二醇、山梨糖醇和乳果糖。抗腹泻药的实例包括但不限于鸦片剂、阿片样物质或阿片样物质类似物，例如洛哌丁胺、可待因、苯乙哌啶。抗痉挛药的实例包括但不限于抗胆碱能类药物，例如天仙子胺或双环胺。抗抑郁药的实例包括但不限于选择性5羟色胺再摄取抑制剂抗抑郁药(SSRI)。通过使用根据本发明使用的化合物与上述药物的组合，可以实现协同效应。
在一些实施方案中，根据本发明使用的化合物和任选地上述药物与本文提供的生物相容性赋形剂组合。在一些实施方案中，根据本发明使用的化合物以足以在施用后在受试者肠肌中达到治疗有效量的化合物的量存在。
在一些实施方案中，将根据本发明使用的化合物施用给受试者导致减少的、可忽略的或消失的不良副作用。通常，常用的β-肾上腺素激动剂的副作用包括但不限于心血管的副作用，例如心悸、周围震颤、心率加快和血压下降；肺水肿和血糖过低；已经存在的糖尿病和酮症酸中毒的恶化；震颤；神经紧张；心悸；眩晕；头痛；倦睡；呕吐；恶心；发汗；肌肉痉挛；和ECG变化。在一些实施方案中，根据本发明使用的化合物的使用减少或消除了上述副作用的一种或多种。重要的是要注意，这种减少的、可忽略的或消失的不良副作用可能在对比使用本发明的化合物的结果与使用其他β-肾上腺素激动剂的结果时特别明显，其他β-肾上腺素激动剂包括但不限于HSR-81、特布他林、利托君、异丙基肾上腺素或其药学可接受的盐的一种或多种。
因此，在本文提供的方法中，化合物的施用减少了受试者中一种或多种不良副作用的发生。在一些实施方案中，施用根据本发明使用的化合物的受试者中一种或多种不良副作用的发生次数与施用特布他林、利托君或美卢君的受试者中观察到的这种发生次数相比是减少的。在一些实施方案中，β-肾上腺素激动剂是硫酸特布他林、盐酸利托君或HSR-81。在一些实施方案中，与特布他林相比，施用根据本发明使用的化合物减少了受试者中一种或多种不良副作用的发生。在一些实施方案中，施用根据本发明的化合物的受试者中心率加快、震颤增加、平均血压下降或全部的发生次数与施用特布他林的受试者中观察到的这种发生次数相比是减少的。参见Lyrenas等人.Scand J Gastroenterol20:1163-1168(1985)；Lyrenas等人.Scand J Gastroenterol28:907-910(1993)。
根据本发明使用的化合物对不良副作用的一种或多种的减少超过10%减少；或者超过20%减少；或者超过30%减少；或者超过40%减少；或者超过50%减少；或者超过60%减少；或者超过70%减少；或者超过80%减少；或者超过90%减少；或者超过99%减少；或者不良副作用的彻底减少。在一些实施方案中，以上所述的不良副作用的一种或多种的减少是与其他β-肾上腺素激动剂的不良副作用相比较的。在一些实施方案中，以上所述的不良副作用的一种或多种的减少是与特布他林的不良副作用相比较的。
通常，β-肾上腺素激动剂受限于短的半衰期或低的生物利用率。在一些实施方案中，本发明的化合物与其他β-肾上腺素激动剂相比具有更长的半衰期或更高的生物利用率，其他β-肾上腺素激动剂例如但不限于特布他林。
3.用于本发明的化合物
用于本发明方法、组合物和装置的化合物如下。
一方面，化合物或其代谢物、其前药或前述任何一种的药学可接受的盐具有式I：
Figure BDA00002226719900121
其中，
n是选自1或2的整数；
X是C1-C6亚烷基；
Y是–N(R)2，其中每个R独立选自氢或C1-C6烷基，或者两个R连同与之结合的氮键一起联合形成可选含有氧原子的3至7元杂环；并且
*代表R构型、S构型或其混合物的碳原子。
一方面，化合物或其其代谢物、其前药或前述任何一种的药学可接受的盐具有式II：
Figure BDA00002226719900122
其中，
n是选自1或2的整数；
X是C1-C6亚烷基；并且
Y是–N(R)2，其中每个R独立选自氢或C1-C6烷基，或者两个R连同与之结合的氮键一起联合形成可选含有氧原子的3至7元杂环。
一方面，化合物或其代谢物、其前药或前述任何一种的药学可接受的盐具有式III。
Figure BDA00002226719900131
一方面，代谢物或其药学可接受的盐具有式IV：
Figure BDA00002226719900132
其中，
n是选自1或2的整数；
X是C1-C6亚烷基；并且
*代表R构型、S构型或其混合物的碳原子。
在一些实施方案中，化合物具有式V：
Figure BDA00002226719900141
在上述方面的一些实施方案中，X是C1-C3亚烷基。在上述方面的一些实施方案中，X是–CH2-基团。
在上述方面的一些实施方案中，Y是–N(R)2，其中每个R是氢。
在上述方面的一些实施方案中，Y是–N(R)2，其中每个R是C1-C6烷基。在上述方面的一些实施方案中，Y是–N(R)2，其中每个R是C1-C2烷基。在上述方面的一些实施方案中，Y是–N(R)2，其中每个R是甲基。在上述方面的一些实施方案中，Y是–NHR，其中R是C1-C2烷基。
在上述方面的一些实施方案中，Y是–N(R)2，其中两个R连同与之结合的氮键一起联合形成可选含有氧原子的3至7元杂环。
在上述方面的一些实施方案中，*代表R构型的碳原子。在上述方面的一些实施方案中，*代表S构型的碳原子。在上述方面的一些实施方案中，*代表作为R和S构型混合物的碳原子。
在上述方面的一些实施方案中，n是1。在上述方面的一些实施方案中，n是2。
根据本发明使用的化合物可以未溶剂化形式以及溶剂化形式存在，包括水合形式。一般而言，对于本发明目的，包括水合形式等的溶剂化形式与未溶剂化形式等效。
在一些实施方案中，化合物是前药形式，其中前药选自由其中羟基或胺基与基团键合的化合物组成的组，所述基团在施用给受试者时裂解以分别形成自由羟基或胺基。在一些实施方案中，前药选自由以下组成的组：羟基官能团的乙酸酯、甲酸酯、苯甲酸酯和磷酸酯衍生物，以及胺官能团的乙酰基和苯甲酰基衍生物。
在一些实施方案中，化合物或其前药是其药学可接受的盐的形式，其中其药学可接受的盐是酸加成盐，其中酸选自由以下组成的组：盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、柠檬酸、草酸、丙二酸、水杨酸、苹果酸、葡糖酸、富马酸、琥珀酸、抗坏血酸、马来酸和甲磺酸。在一些实施方案中，其药学可接受的盐是硫酸。
在一些实施方案中，化合物是式I、II、III、IV或V化合物的代谢物，其中代谢物是如本文描述的。在一些实施方案中，化合物是化合物的代谢物的药学可接受的盐，其中药学可接受的盐是如本文描述的。
可以使用本领域技术人员已知的常规合成化学来合成本发明的化合物。例如，本发明化合物的合成及其实验数据描述于美国专利号6,133,266和美国专利号6,136,852，其在此通过引用整体并入。
4.药物组合物、装置和剂量
一方面，根据本发明使用的化合物以包含该化合物和药学可接受载体的组合物施用。根据本发明使用的化合物可以与常规赋形剂混合施用，所述常规赋形剂例如药学可接受的液体、半液体或固体有机或无机载体，不和与之混合的活性化合物有害地反应。适合的药学可接受的载体包括但不限于水、盐溶液、醇、植物油、聚乙二醇、明胶、乳糖、直链淀粉、硬脂酸镁、滑石、硅酸、粘性石蜡、芳香油、脂肪酸单甘油酯和二甘油酯、季戊四醇脂肪酸酯、羟甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等。
可以灭菌药物制剂，并且需要时与辅助剂混合，所述辅助剂例如润滑剂、防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、影响渗透压的盐、缓冲剂、着色剂、调味剂和/或芳香物质等，其不与活性化合物有害地反应。
各种递送系统是已知的，并且可用于施用本发明的化合物或组合物，包括例如包封于脂质体、微泡、乳液、微粒、微胶囊等。所需剂量可以作为单个剂量单位(single unit)或者以持久释放形式来施用。
在一些实施方案中，组合物作为适合胃肠外施用途径的制剂来施用，例如静脉内、肌肉内、经皮和皮下施用。对于胃肠外应用，特别适合的是溶液，优选油性或水性溶液，以及悬液、乳液或植入剂，包括栓剂。
在一个相关实施方案中，静脉内制剂在水性递送系统中包含大约0.20mg至约20mg；或约0.20mg至约10mg；或约0.20mg至约5mg；或约0.20mg至约3mg；或约0.20mg至约2mg；或约0.20mg至约1mg的根据本发明使用的化合物。水性递送系统可以包含约0.02%至约0.5%(w/v)的乙酸盐、磷酸盐或柠檬酸盐缓冲剂。另一方面，制剂具有约3.0至约7.0的pH。在一个相关方面，静脉内制剂中化合物的浓度落入约0.15μmol/mL至约0.25μmol/mL的范围内。
在一些实施方案中，受试者被施用约3μg/kg患者(或每例患者约200μg)至约60μg/kg患者(或每例患者约4mg)范围内的量的化合物。静脉内施用给受试者的剂量可以作为单次快速浓注，或者作为单次快速浓注、随后恒量输注达24、36、48或72小时，或者作为恒量输注达24、36、48或72小时。剂量可以不小于4小时的间隔皮下或静脉内施用并且达24、36、48或72小时。在一些实施方案中，受试者以约40μg/min静脉内施用15分钟，然后以约13μg/min静脉内施用约45分钟。而在另一实施方案中，受试者是已经被允许进入急诊室的那些。
在一些实施方案中，静脉内制剂由包含本发明化合物的冻干药品重新构成。在另一实施方案中，冻干药品还包含碳水化合物和/或多元醇。碳水化合物可以是甘露糖、核糖、海藻糖、麦芽糖、肌醇、乳糖等。多元醇可以是山梨糖醇、甘露糖醇等。
在本发明各个方面和实施方案内的某些实施方案中，化合物通过输注施用。在一个实施方案中，输注以约3μg(μgm或μg)/分钟至约60μg/min；约6μg/分钟至约30μg/分钟；约12μg/分钟至约15μg/分钟；约7μg/分钟至约18μg/分钟；约9μg/分钟；约13μg/分钟；和约16μg/分钟的速率进行。
化合物被配制为根据本发明各个方面和实施方案施用的液体制剂。在一些实施方案中，液体制剂包含约3μg/mL至约60μg/mL、约6μg/mL至约30μg/mL和约12μg/mL至约30μg/mL和约15μg/mL至约20μg/mL的量的化合物。在另一实施方案中，液体制剂还包含右旋糖。在另一实施方案中，液体制剂是水性制剂。在另一实施方案中，液体制剂适合静脉内注射或输注。
在本发明的各个方面和实施方案中，化合物作为2mg单位剂量的冻干药品使用。还涵盖约0.2mg至约20mg范围内的其他单位剂量形式。在一个实施方案中，冻干药品还包含乳糖。
一方面，本发明组合物在局部递送。局部施用可能涉及利用透皮施用，例如透皮贴片或离子电渗装置。化合物和组合物的局部施用剂型可以包括乳膏、喷雾剂、洗剂、凝胶、软膏等。在此类剂型中，本发明组合物可以与例如作为防腐剂的苄醇1%或2%(wt/wt)、乳化蜡、甘油、棕榈酸异丙酯、乳酸、纯水和山梨糖醇溶液混合以形成白色、光滑、均匀、不透明的乳膏或洗剂。此外，组合物可以含有聚乙二醇400。它们可以与例如作为防腐剂的苄醇2%(wt/wt)、白矿脂、乳化蜡和tenox II(丁基化羟基茴香醚、没食子酸丙酯、丙二醇)混合形成软膏。
还可以使用透皮系统来局部应用组合物，所述透皮系统例如充满组合物并层压至不可渗透的背衬的、用树脂交联剂粘合的丙烯酸基聚合物之一。在一些实施方案中，根据本发明使用的组合物以透皮贴片的形式、例如以持久释放透皮贴片的形式施用。在一些实施方案中，根据本发明使用的组合物以5天透皮贴片的形式施用。
根据本发明使用的透皮贴片可以包括任何常规形式，例如粘合基质、聚合物基质、储库贴片、基质或单片型层压结构，并且一般包括一个或多个背衬层、粘合剂、渗透增强剂、任选的速度控制膜和释放衬里，所述释放衬里在应用之前被去除以暴露粘合剂。聚合物基质贴片还包含形成聚合物基质的材料。
在一些实施方案中，透皮贴片包含治疗有效量的本发明组合物，并且任选包含抗氧化剂。抗氧化剂的实例包括但不限于肼屈嗪化合物、谷胱甘肽、维生素C、维生素E、半胱氨酸、N-乙酰半胱氨酸、β-胡萝卜素、泛醌、泛醌醇-10、生育酚、辅酶Q等。适合的抗氧化酶包括但不限于超氧化物歧化酶、催化酶、谷胱甘肽过氧化物酶等。适合的抗氧化剂在诸如以下文献中更全面描述：Goodman和Gilman，The Pharmacological Bas i s ofTherapeutics(第9版)，McGraw-Hill，1995；和光盘版默克索引，第12版，版本12:1，1996)。
在一些实施方案中，组合物、透皮贴片或递送装置可以是控制释放的组合物。适合应用化合物的生物相容性赋形剂的非限制性实例包括亲脂性载体或亲水性载体。亲脂性载体的非限制性实例包括半合成的饱和脂肪酸甘油酯。亲水性载体的非限制性实例包括平均分子量为6000的聚乙二醇、平均分子量为1500的聚乙二醇、平均分子量为400的聚乙二醇或其混合物。生物相容性赋形剂还可以包括粘膜粘附剂，例如藻酸盐、果胶或纤维素衍生物。生物相容性赋形剂还可以包括渗透增强剂，例如胆汁盐、有机溶剂、乙氧基二甘醇或互酯化石油。
在本发明的一个实施方案中，赋形剂包括约60至90%重量亲脂性载体、约5至25%粘膜粘附剂和约5至20%渗透增强剂。在本发明另一实施方案中，赋形剂包括约60至90%重量亲水性载体、约5至25%粘膜粘附剂和约5至20%渗透增强剂。在本发明另一实施方案中，贴片或药物递送装置包含标准的无香料的洗剂。在另一实施方案中，生物相容性赋形剂可以包括甘油、矿物油、聚卡波非、卡波姆934P、氢化棕榈油、甘油酯、氢氧化钠、山梨酸和纯水。
在一些实施方案中，透皮贴片含有约5-5000mg；或约5-4000mg；或约5-3000mg；或约5-2000mg；或约5-1000mg；或约5-500mg；或约5-100mg；或约5-50mg的根据本发明使用的化合物。在一些实施方案中，透皮贴片在从约数月至约数周；或从约数周至约数日；或6天；或5天；或4天；或3天；或2天；或1天的时段内实施根据本发明使用的化合物的持久释放。为了有效治疗，透皮贴片可以一天一次、一周一次或一月一次更换。
对于肠内应用，特别适合的是单位剂量形式，例如含有滑石和/或碳水化合物载体或粘合剂或类似物的片剂、糖衣丸或胶囊，所述载体优选是乳糖和/或玉米淀粉和/或马铃薯淀粉；粒子固体，例如颗粒；和液体和半液体，例如糖浆和酏剂等，其中活性化合物受可差异降解的包衣保护，例如通过微囊化、多层包衣等。片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂、颗粒剂、悬液和溶液尤其适合口服施用。每个单位剂量，例如每汤匙液体或每个片剂或糖衣丸含有例如5-5000mg的每种活性剂或根据本发明使用的化合物。
在一些实施方案中，药学可接受的载体是生物粘附载体。在一些方面，生物粘附载体是交联的水不溶性但水可溶胀性的聚羧酸聚合物。交联的聚羧酸聚合物制剂大体描述于美国专利号4,615,697(下文称为″’697专利")，其在此通过引用并入。一般而言，这种制剂中至少约80%的聚合物单体可以含有至少一个羧基官能度。交联剂的存在量可以提供以允许系统与靶上皮表面保持足够时间附着的生物粘附，以允许发生所需的剂量给药。当交联剂以聚合物的约0.1%至6.0%重量存在时，可以达到这种优选的生物粘附水平，只要达到适当的生物粘附水平，约1.0%至2.0%重量是最优选的。还可以通过商业途径可获得的、用于测量粘附强度的表面张力计来测量生物粘附。
通过改变聚合物中交联剂的量，可以调节聚合物制剂以控制本发明化合物的释放速率。适合的交联剂包括二乙烯基乙二醇、二乙烯基苯、N,N-二烯丙基丙烯酰胺、3,4-二羟基-1,5-己二烯、2,5-二甲基-1,5-己二烯和类似物质。适用于此类制剂的优选聚合物是聚卡波非(U.S.P.)，其可商业途径获自B.F.Goodrich Speciality Polymers of Cleveland,Ohio，商品名
Figure BDA00002226719900191
-M1。美国药典，1995版，United States PharmacopeialConvention,Inc.,Rockville,Md.,第1240-41页，指示聚卡波非是与二乙烯基乙二醇交联的聚丙烯酸。它还已经用作具有其他活性物质(例如孕酮)
Figure BDA00002226719900192
(参见美国专利号5,543,150)和壬苯醇醚-9(Advantage-S)(参见美国专利号5,667,492)的组合物的基底。'697专利中提及了可用于此类药物递送系统制剂的其他有用的生物粘附聚合物。例如，这些包括与例如3,4-二羟基-1,5-己二烯交联的聚丙烯酸聚合物，和与例如二乙烯基苯交联的聚甲基丙烯酸聚合物。
通常，这些聚合物可能不以其盐形式使用，因为这将降低其生物粘附能力。此类生物粘附聚合物可以通过常规的自由基聚合技术来制备，使用诸如过氧化苯甲酰、偶氮二异丁腈等引发剂。'697专利提供了有用的生物粘附剂的示例性制备。
生物粘附制剂的形式可以是凝胶、乳膏、片剂、丸剂、胶囊、栓剂、膜剂或粘附于粘膜并且不容易被洗掉的任何其他药学可接受形式。在此通过引用并入的'697专利还描述了不同制剂。
此外，为了递送系统的最大或期望效力或者为了患者舒适，'697专利中教导的添加剂可以与制剂中的交联聚合物混合。例如，此类添加剂包括润滑剂、增塑剂、防腐剂、凝胶形成剂、片剂形成剂、丸剂形成剂、栓剂形成剂、膜剂形成剂、乳膏形成剂、崩解剂、包衣、粘合剂、媒介物、着色剂、味道和/或气味控制剂、湿润剂、粘度控制剂、pH调节剂和类似物质。
根据本发明使用的化合物或其他任选药物可以作为混合物或者作为单独的单位剂量形式彼此同时或在一天中的不同时间施用。优选至少每天一次(除非以连续递送活性剂的剂型施用)和更优选每天数次，例如以2至6个分次剂量施用化合物和任选药物。典型剂量是每种活性剂约0.5mg至1000mg。
可以较低的剂量方案开始，并且剂量可以增加，直至达到积极效果，或者例如在危急情况下可以较高的剂量方案开始使用，并且在实现症状减轻时下调剂量。
在一些实施方案中，本发明方法包括直肠插入装置，该装置在药学可接受的无毒性载体中包含用于治疗IBS的根据本发明使用的化合物。组合物与适当的递送装置或系统组合，所述递送装置或系统允许药物的直肠递送。药物递送系统的实例包括但不限于子宫托、片剂、栓剂、海绵、生物粘附片、生物粘附微粒、乳膏、洗剂、泡沫、软膏、溶液和凝胶。可选地，它可以是栓剂壁上的包衣或充满含液体药物的溶液、洗剂或生物粘附粒子悬液的海绵或其他吸收性材料。有效递送治疗剂至直肠上皮的药物递送系统的任何形式意图包括在本发明范围内。
在一些实施方案中，化合物和任选药物是用于增强化合物和药物吸收的微球形式。微粒具有10-100pm的直径，并且可以由淀粉、明胶、白蛋白、胶原或葡聚糖制备。
化合物还可以被加入可以使用涂敷器应用至阴道的乳膏、洗剂、泡沫、糊剂、软膏和凝胶中。制备乳膏、洗剂、泡沫、糊剂、软膏和凝胶形式药物的方法可以参见文献。适合系统的实例是标准的无香料洗剂，含有甘油、神经酰胺、矿物油、矿脂、尼泊金酯、香料和水。适合用于本发明组合物的无毒性药学可接受系统对于药物制剂领域技术人员而言是明显的，并且实例描述于REMINGTON'S Pharmaceutical Sciences，第19版，A.R.Gennaro编辑，1995。适合载体的选择将取决于所需特定剂型的确切性质，例如，是否将活性成分配制成乳膏、洗剂、泡沫、软膏、糊剂、溶液或凝胶，还取决于化合物。
赋形剂可以是药物产品或其他片剂生产中使用的惰性或无活性物质，包括但不限于作为粘合剂、崩解剂、包衣、压制/包封助剂、乳膏或洗剂、润滑剂、胃肠外剂、增甜剂或调味剂、悬浮剂/胶凝剂或湿制粒剂使用的任何物质。粘合剂包括例如卡波普(carbopol)、聚维酮、黄原酸胶等；包衣包括例如醋酞纤维素、乙基纤维素、结冷胶(gellan gum)、麦芽糖糊精等；压制/包封助剂包括例如碳酸钙、右旋糖、果糖dc、蜂蜜dc、乳糖(无水或一水合物；任选与阿斯巴甜、纤维素或微晶纤维素组合)、淀粉dc、蔗糖等；崩解剂包括例如交联羧甲基纤维素钠、结冷胶、羟基乙酸淀粉钠等；乳膏和洗剂包括例如麦芽糖糊精、角叉菜胶等；润滑剂包括例如硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酰富马酸钠等；用于咀嚼片的材料包括例如右旋糖、果糖dc、乳糖(一水合物，任选与阿斯巴甜或纤维素组合)等；胃肠外剂包括例如甘露糖醇、聚维酮等；增塑剂包括例如癸二酸二丁酯、聚醋酸乙烯酞酸酯等；悬浮剂/胶凝剂包括例如角叉菜胶、羟基乙酸淀粉钠、黄原酸胶等；增甜剂包括例如阿斯巴甜、右旋糖、果糖dc、山梨糖醇、蔗糖dc等；并且湿制粒剂包括例如碳酸钙、麦芽糖糊精、微晶纤维素等。
在本发明各个方面和实施方案内的某些实施方案中，化合物以约2000μg(或2mg)、约1200μg、约1000μg、约800μg、约600μg、约450μg、约400μg、约250μg和约200μg(或0.2mg)的量施用。在其他实施方案中，化合物以约200μg至约2000μg的量施用。
在本发明各个方面和实施方案内的某些实施方案中，化合物每天一次、每天两次或每天三次施用，达数月或数年的时段，直至实现症状减轻。化合物可以各种施用速率施用，持续各种时段。
提供以下实施例以示例说明如本文公开和要求保护的发明的选定实施方案。
实施例
本文提供的实施例中的化合物MN-221指下式的硫酸盐：
(-)-双(2-{[(2S)-2-({(2R-2-羟基-2-[4-羟基-3-(2-羟基乙基)苯基]乙基}氨基)-1,2,3,4-四氢萘-7-基]氧基}-N,N-二甲基-乙酰胺)单硫酸盐。
Figure BDA00002226719900221
MN-221可以根据文献报道的方法来合成。参见例如美国专利号6,133,266，其在此通过引用整体并入。
实施例1
MN-221对直肠运动的效应
在本研究中，研究了具有肠易激综合征(IBS)受试者中MN-221对直肠运动的效应。
材料和方法
受试者
年龄为24-52岁的男性和女性加入本研究。基于以下标准进行IBS的诊断：1)持续超过数月的症状；2)与饮食有关或无关的腹痛；3)便秘或者腹泻和便秘的组合；4)正常的结肠钡灌肠和乙状结肠镜检查；5)乳糖不耐性阴性试验；和6)粪便培养物的阴性结果。
所有受试者在研究时是有症状的。受试者没有在接受对肠运动有显著重要性的药物治疗。从每个受试者获得知情同意书。
实验设计
12小时禁食之后，所有受试者经历乙状结肠镜检查而没有注气。将具有1至3个聚乙烯导管的探针经由乙状结肠镜插入，使得近端导管距离肛门缘约18-20厘米(cm)，第二导管末端在下方约5cm，并且第三导管刚好位于内括约肌内部。约5cm长的气球围绕两个远端导管的每一个。远端气球被吹入约20毫升(mL)空气以防止装置在远端方向运动。在整个记录期间，与中间导管连接的直肠上段中的气球在10名受试者中保持充满约80ml空气，并且在其他2名受试者中保持充满约60mL空气。在三次实验期间，每名受试者具有相同的气球体积。
从近端直肠气球和乙状结肠导管(内径，约1.67毫米(mm))测量管腔内压力，所述导管末端开放，具有约1.5mm直径的侧口。
借助灌流泵，用体温水以3.5mL/h连续灌注导管。将压力传递至传感器(例如，Statham P 23Db,Statham Instrument s,Hato Ray,PuertoRico)并记录在Grass RPS 7C多描记器(polygraph)(例如，GrassInstrument Co.,Quincy,Mass)。为了测定运动，通过积分器(例如，Grass7P 10)连续确定压力曲线下面积。使用总面积减去估计的基础压力线下面积，作为收缩活动指数。运动计算的原理详细描述于Abrahamsson等人.Dig Dis Sci 1983,28,590-594。
运动指数表示为kPa x min(1kPa x min=7.5mm Hg X min)。本研究是随机且双盲的。在不同的3天考察每个受试者，每次考察间隔不少于5天以避免早期药物输注的任何可能的影响。在30分钟(min)的初始休息期之后，量化三个25min时期的压力。在称为对照期的第一时期之前输注生理盐水，1mL/min持续5min。在随后两个测试期每个之前静脉内输注0.25mg MN-221，总量在第1天达0.50mg，在第2天达1.0mg，并且在第3天达5ml安慰剂(加5mL生理盐水)。
在每次药物输注结束之后10min和25min，通过血压计测量血压和心率。与此同时，从静脉插管抽取血样来测定药物的血浆浓度。在运动指数计算完成之前不公开药物代码。
统计分析
结果表示为平均值+SEM。使用针对配对数据的Wilcoxon符号轶检验来测试对照期和测试期之间的差异。
分析方法
通过液相色谱和质谱测定MN-221的血浆浓度。
结果
乙状结肠运动
安慰剂的基础条件和效应.受试者之间以及相同受试者不同日之间的乙状结肠运动指数显著变化。运动活动主要由三个不同类型的运动波组成。最常见的形式是频率为2-3/min的压力波。振幅一般是1至4kPa，并且每个波的持续时间是10-25秒钟(sec)。在这些主要波之间，可能出现低振幅和6-8/min频率的其他波。在高运动活动时期，基线压力常常可以增加，具有3/min波和叠加上去的小7/min波的群集。在安慰剂输注之后，收缩活动具有波频率、持续时间和幅度增加的趋势。结果显示，受试者中乙状结肠运动增加。
MN-221的效应.在MN-221输注之前的对照期中，计算运动指数。在静脉内施用0.50毫克(mg)MN-221之后，与对照期相比，平均运动指数降低超过约50%。在静脉内施用总剂量1.0mg的MN-221之后，运动指数进一步降低。结果显示，受试者中乙状结肠运动减少。
直肠运动
如近端直肠气球记录的，直肠运动显示在每个记录日之间运动的明显的个体差异。全部对照期的三分之一具有接近零的运动。该模式在输注MN-221之后没有改变。
系统效应
安慰剂输注之后，与之前对照期相比，心率或血压没有任何显著变化。在总计0.50mg的MN-221静脉内输注之后，观察到收缩压没有显著增加；舒张压下降；和/或心率增加。总计1.0mg的MN-221静脉内输注导致收缩压没有显著增加；舒张压下降；和/或心率增加。在输注MN-221之后，注意到受试者中没有严重的抱怨或不适。这些结果显示，MN-221的使用伴随很少至没有不良副作用，相比之下，特布他林的使用伴随不希望的显著不良副作用的发生，包括收缩压和心率的增加。
药物的血浆浓度
药物输注之后，药物的血浆水平剂量依赖性增加。
讨论
本研究显示，MN-221的施用显著减少了IBS受试者的乙状结肠运动。安慰剂输注之后，运动具有在测试期中增加的趋势，进一步强调了MN-221的抑制效应。观察到MN-221的血浆浓度在临床实践中使用的治疗水平之内。
从充气的气球记录直肠运动。选择本研究中使用的充气量以不达到直肠扩张的低痛阈值。没有受试者在气球充气期间抱怨疼痛。因此，扩张引起的不适的差异不太可能影响对药物的响应。每次药物之后，测试期和对照期之间的统计对比没有显示任何变化。
本研究表明MN-221对整个肠道运动的抑制性影响。
实施例2
MN-221对人食管蠕动的效应
肠易激综合征受试者可能抱怨上消化道症状，包括胃灼热和咽下困难。MN-221抑制罹患IBS的受试者的食管蠕动和食管下端括约肌的弹性。
本研究考察了通过MN-221的β-2-肾上腺素能刺激对食管运动的抑制性影响，很少至没有显著不良副作用的发生。在本研究中，在罹患IBS的受试者中研究了食管蠕动。受试者没有胃肠或心血管疾病史。如果受试者具有伴随或不伴随腹泻或便秘的腹痛，则认为他们具有肠易激综合征。排便减轻疼痛、腹胀、排便不尽感和/或对高渣饮食的响应被视为有用的附加症状。所有受试者的血压、红细胞沉降率以及乙状结肠镜检查、直肠活检和钡灌肠的结果是正常的。包括咽下困难和烧心在内的症状记录在数据表上以与测压结果相关联。
每名受试者口服施用MN-221，每天三次5mg，持续10天。在药物治疗之前(基础)、药物治疗期间第3天和第10天、以及在停药后1周研究受试者。在每次研究，评价食管蠕动压力、心率和手指颤动。
食管测量
使用三腔管进行测压研究，每个管道经由低顺应性毛细管系统以0.5ml/min灌注水。管道与压力传感器连接，在Grass多描记器上记录。压力记录位置间隔约8cm。过夜禁食之后，检查以标准化姿势坐着的受试者，测压探针经由鼻途径插入。将探针置于靠近食管下端括约肌(LES)约2cm的远端记录点。因此，记录靠近LES约18cm(近端食管)、靠近LES约10cm(中间食管)和靠近LES约2cm(远端食管)的压力。
在20min的休息期之后，记录响应于20次湿吞咽(5ml水丸剂，室温)的食管蠕动。各个丸剂间隔至少30sec。由不清楚受试者研究日的一名研究者编码和读取每次记录曲线。在每个记录点测量蠕动压力波的幅度，为每次检查计算20次吞咽的个体平均值。
肠外记录
在每次研究，记录受试者休息时的心率并计算为2min的平均值。用光学方法(例如，Opto-Tremor Graph,Draco)评估手指颤动，选择右手中指进行测量。震颤值被显示为数字数据并作为运动长度总和以毫米/分钟给出。
MN-221分析物
在每次研究，在最后一次测试吞咽之后立即取静脉血样。在离心之后，将样品在-20℃保存，直至分析。通过液相色谱加质谱来测定MN-221的血浆浓度。
不良反应
根据四等级量表分类心跳加速和震颤：无，轻微(不扰乱)，中等(扰乱，但不残疾)，和严重的(残疾)。
结果
食管蠕动
MN-221的口服施用导致食管蠕动压力显著下降。在近端、中间和/或远端食管中下降明显。一周后，依然存在蠕动压力下降的趋势。
心率和震颤
肠外变量，心率和手指颤动，在MN-221药物治疗期间没有变化。因此，心率和震颤保持与药物治疗之前基本相同。在药物治疗期结束时，例如在第10天，没有发现心率或手指震颤的显著变化。没有明显迹象表明受试者对MN-221的耐受性。
得出结论：用MN-221的口服药物治疗抑制IBS受试者的食管蠕动。这些结果显示，MN-221的使用伴随很少至没有不良副作用，相比之下，特布他林的使用伴随不希望的显著的不良副作用的发生，包括心率和手指震颤的增加。结果还指示，没有显著发生食管对MN-221的耐受性，相比之下，特布他林伴随发生食管对连续药物治疗的耐受性。
实施例3
使用MN-221治疗肠易激综合征
35岁大的雄性患者抱怨与IBS相关的症状，包括伴有粘液和血液排出的腹泻，腹部绞痛，和/或具有溃疡斑的粘膜的炎症和水肿。这些患者用含有5mg MN-221的片剂治疗，每天三次，持续至少两个月。在该时间段之后，患者报告了积极效应，包括症状减少。对于抱怨归因于IBS的类似症状的一种或多种的其他男性或女性患者，观察到了类似的积极结果。
实施例4
使用MN-221治疗肠易激综合征
之前报道已经证明在敏化豚鼠中膀光内滴注卵白蛋白增加了膀胱收缩。参见Ahluwalia等人：“Ovalbumin-induced neurogenicinflammation in the bladder of sensitized rats”Br.J.Pharmacol.(1998)124:190-6。在本研究中，显示MN-221在炎症引起的膀胱活动过度的大鼠模型中有益于抑制卵白蛋白引起的膀胱收缩。该大鼠模型用作肠易激综合征的动物模型。
方法：
A.大鼠的敏化：
Sprague-Dawley大鼠(n=50；200+250g)用于本研究。将动物分成5组(n=10)。第一组用作对照，第二组用卵白蛋白(OA)敏化。第三、第四和第五组也如所述敏化，但是在急性卵白蛋白攻击之前接受口服管饲MN-221。
通过腹膜内注射悬浮于1mL生理盐水中的1mg OA和100mg氢氧化铝的混合物来完成动物的敏化。14天后，通过皮下注射尿烷(1.2g/kg)来麻醉这些敏化大鼠，以进行膀胱内OA(10mg/mL)施用和膀胱活动过度的评价。第1组动物接受生理盐水(对照)，第2组动物接受约2mL OA(10mg/mL OA，于无菌生理盐水中)，第3-5组动物在急性OA攻击(2mL 10mg/mLOA)之前60分钟接受口服MN-221(10、30、50mg/kg，以阿拉伯树胶悬液)。
B.膀胱过度活动的评价：
所有动物接受膀胱活动过度的评价。简言之，沿下腹部中线做出1cm切口。从腹中取出膀胱，借助插入膀胱顶部的聚乙烯管(例如，PE 50,ClayAdams)插入导管，并使用2-0编织丝缝线适当缝合。将膀胱送回腹腔，导管线经切口甩出。然后，将导管连接至压力传感器(例如，UFI,Morro Bay,Calif.)，进而连接至输注泵(例如，Harvard Apparatus,MA)。在连续充盈膀胱内压测量期间，使用程序LabVIEW的传感器(NationalInstrument s,TX)记录压力。
对于膀胱内压力测量(参见Chuang等人.“Intravesical protaminesulfate  and potassium  chloride  as  a  model  for  bladderhyperactivity”Urology(2003)61:664-70)，首先以40□L/min(2.4mL/hr)向膀胱输注温的0.9%生理盐水(37℃)，输注期间记录稳定排尿周期的至少20分钟。该过程之后，膀光内输注OA(10mg/mL)并记录膀胱收缩。从这些记录计算收缩频率(排尿)、收缩间隔(ICI)和非排尿收缩(NVC)。
结果：
对比治疗组的膀胱内压测量图的追踪(CMG)。用0.9%生理盐水输注完整大鼠膀胱导致正常且相当数量的排尿和NVC。在OA敏化大鼠中，相对于非敏化生理盐水输注值，膀胱内OA(10mg/mL)输注导致NVC增加。用MN-221预处理导致OA引起的NVC和ICI变化的剂量依赖性抑制。发现对照(第1组)和不同治疗组(2-5)之间在排尿频率方面没有显著差异。
这些研究指示，OA敏化大鼠的急性膀胱内攻击引起膀胱平滑肌收缩，导致NVC显著增加和ICI增加。用MN-221预处理对这些OA引起的变化产生显著预防。对于用MN-221代谢物的预处理也预期类似结果。
要理解，虽然结合上述实施方案描述了本发明，但是之前的描述和实施例意图示例说明而非限制本发明的范围。本发明范围内的其他方面、优点和调整对于本发明所属领域的技术人员而言将是明显的。

Claims (23)

1.一种用于在受试者中预防和/或治疗肠易激综合征或改善其症状的方法，包括给所述受试者施用有效量的式I化合物，其代谢物、其前药或前述任何一种药学可接受的盐，
Figure FDA00002226719800011
其中：
n是选自1或2的整数；
X是C1-C6亚烷基；
Y是–N(R)2，其中每个R独立选自氢或C1-C6烷基，或者两个R连同与之结合的氮键一起联合形成可选含有氧原子的3至7元杂环；并且
*代表R构型、S构型或其混合物的碳原子。
2.权利要求1所述的方法，其中所述化合物为具有式II的化合物，及其代谢物、其前药或前述任何一种的药学可接受的盐，
Figure FDA00002226719800012
其中：
n是选自1或2的整数；
X是C1-C6亚烷基；并且
Y是–N(R)2，其中每个R独立选自氢或C1-C6烷基，或者两个R连同与之结合的氮键一起联合形成可选含有氧原子的3至7元杂环。
3.权利要求1所述的方法，其中所述化合物为具有式III的化合物，及其代谢物、其前药或前述任何一种的药学可接受的盐。
Figure FDA00002226719800021
4.权利要求1所述的方法，其中所述代谢物如式IV或其药学可接受的盐，
Figure FDA00002226719800022
其中：
n是选自1或2的整数；
X是C1-C6亚烷基；并且
*代表R构型、S构型或其混合物的碳原子。
5.一种在受试者中预防和/或治疗肠易激综合征或改善其症状的方法，该方法包括给所述受试者施用有效量的式V化合物。
Figure FDA00002226719800031
6.权利要求1或5所述的方法，其中所述受试者是雌性或雄性哺乳动物。
7.权利要求1或5所述的方法，还包括给受试者施用选自由以下组成的组的药物的一种或多种：非甾体抗炎药、抗生素、益生菌剂、抗前列腺素、COX-2抑制剂、局部麻醉剂、轻泻药、抗腹泻药、抗痉挛药和抗抑郁药。
8.权利要求7所述的方法，其中所述药物同步或序贯施用给所述组合物。
9.权利要求1或5所述的方法，其中所述施用是口服施用。
10.权利要求9所述的方法，其中所述化合物是片剂、胶囊、凝胶或溶液的形式。
11.权利要求1或5所述的方法，其中所述施用是选自静脉内、肌肉内、动脉内、经皮或皮下的胃肠外施用。
12.权利要求1或5所述的方法，其中所述施用是透皮施用。
13.权利要求1或5所述的方法，其中所述前药选自由其中羟基或胺基与基团键合的化合物组成的组，所述基团在施用给受试者时分别裂解形成自由羟基或胺基。
14.权利要求1或5所述的方法，其中所述前药选自由以下组成的组：羟基官能团的乙酸酯、甲酸酯、苯甲酸酯和磷酸酯衍生物，以及胺官能团的乙酰基和苯甲酰基衍生物。
15.权利要求1或5所述的方法，其中所述药学可接受的盐是酸加成盐，其中所述酸选自由以下组成的组：盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、柠檬酸、草酸、丙二酸、水杨酸、苹果酸、葡糖酸、富马酸、琥珀酸、抗坏血酸、马来酸和甲磺酸。
16.权利要求1或5所述的方法，其中所述化合物在包含药学可接受载体的组合物中。
17.权利要求1或5所述的方法，其中所述化合物以每日每千克体重约0.0001mg至约500mg的剂量施用。
18.权利要求1或5所述的方法，其中所述化合物的施用减少了受试者中一种或多种不良副作用的发生。
19.权利要求18所述的方法，其中所述受试者中一种或多种不良副作用的发生次数与施用特布他林、利托君或美卢君的受试者中观察到的这种发生次数相比是减少的。
20.权利要求18所述的方法，其中所述一种或多种不良副作用选自：心悸；周围震颤；心率加快；血压下降；肺水肿；血糖过低；已经存在的糖尿病的恶化；已经存在的酮症酸中毒的恶化；震颤；神经紧张；眩晕；头痛；倦睡；呕吐；恶心；发汗；肌肉痉挛；和心电图(ECG)变化。
21.权利要求18所述的方法，其中所述受试者中心率加快、震颤增加、平均血压下降或全部的发生次数与施用特布他林的受试者中观察到的这种发生次数相比是减少的。
22.化合物(I)、其代谢物、其前药或前述任何一种的药学可接受的盐在生产用于治疗肠易激综合征的药剂的用途：
Figure FDA00002226719800051
其中，
n是选自1或2的整数；
X是C1-C6亚烷基；
Y是–N(R)2，其中每个R独立选自氢或C1-C6烷基，或者两个R连同与之结合的氮键一起联合形成可选含有氧原子的3至7元杂环；并且
*代表R构型、S构型或其混合物的碳原子。
23.一种用于治疗肠易激综合征的药物组合物，其中所述药物组合物包含化合物(I)、其代谢物、其前药或前述任何一种的药学可接受的盐，
Figure FDA00002226719800052
其中，
n是选自1或2的整数；
X是C1-C6亚烷基；
Y是–N(R)2，其中每个R独立选自氢或C1-C6烷基，或者两个R连同与之结合的氮键一起联合形成可选含有氧原子的3至7元杂环；并且
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