KR20130040862A

KR20130040862A - 과민성 대장 증후군의 치료를 위한 방법 및 조성물

Info

Publication number: KR20130040862A
Application number: KR1020127028876A
Authority: KR
Inventors: 카즈코 마츠다; 유이치 이와키; 마리아 펠드만; 케일 루비
Original assignee: 메디시노바, 인크.
Priority date: 2010-04-08
Filing date: 2011-04-04
Publication date: 2013-04-24
Also published as: US8518995B2; JP2013523815A; CA2794849A1; JP5841994B2; CN102869645A; WO2011126967A1; EP2556049A1; US20140066513A1; US20110319490A1; BR112012025703A2

Abstract

화학식 Ⅰ의 화합물의 유효량을 피험자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 피험자에서의 과민성 대장 증후군(irritable bowel syndrome)을 예방 및/또는 치료 또는 이의 증상을 개선하기 위한 방법:

Description

과민성 대장 증후군의 치료를 위한 방법 및 조성물{METHODS AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF IRRITABLE BOWEL SYNDROME}

관련된 출원

본 출원서는, 참고문헌으로서 본원에 포함된, 2010년 4월 8일에 출원된 미국 가출원 번호 제61/322,201호의 우선권을 주장한다.

본 기술은 과민성 대장 증후군(Irritable bowel syndrome)의 치료를 위한 조성물, 디바이스(devices) 및 방법에 관한 것이고, 일반적으로 의학, 약리학, 분자 생물학 및 화학의 분야에 관한 것이다.

과민성 대장 증후군(IBS)은 장(창자)의 일반적인 병 중의 하나이고, US 에서 추정된 15 %의 사람들에게 발병한다. IBS에 대한 그 밖의 이름은, 경련성 대장(spastic colon), 연축성 대장염(spastic colitis), 및 점액성 대장염(mucous colitis)을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.

IBS 는 위장관(gastrointestinal tract)의 장기의 근육 또는 장기를 조절하는 신경의 비정상적인 기능 때문에 발생한다. IBS에서의 신경계의 비정상적인 기능은 위장의 근육 장기, 척수 또는 뇌에서 발생될 수도 있다. 음식에 의한 소장의 스트레칭(stretching)과 같은 정상적인 활동은, 이들이 통증으로서 인지하는, 척수 및 뇌로 보내지는 비정상적인 감각 신호를 일으킨다. 운동 신경을 통한 비정상적인 명령은 근육의 고통스러운 경련(painful spasm)(수축)을 또한 생산할 수도 있다. 따라서, IBS는 감각 기능 장애(sensory dysfunction), 운동 신경의 기능 장애(motor dysfunction), 또는 감각 및 운동 신경의 기능 장애 둘 다 때문 일 수 있다.

IBS 는, 경련(cramping), 복통(abdominal pain), 붓기(bloating), 변비, 설사 등을 일반적으로 유발한다. IBS 는 대부분의 환자에게 보다 심각한 증상을 유발하지 않지만, 이는 만성 통증(chronic pain), 피로 및 그 밖의 증상의 근원이다. 이는 환자의 의료비를 증가시키고, 결근(absenteeism)을 하게 하는데 기여할 수도 있다. 증가된 비용과 함께 IBS의 높은 보급은 높은 사회적인 비용을 갖는 질병을 생산할 수도 있다. 이는 또한 만성 질환으로서 평가되고, 고통받는 사람의 삶의 질에 극적으로 영향을 미칠 수도 있다.

따라서, 과민성 대장 증후군의 효과적이고 안정한 치료의 필요가 존재한다.

본원에 기재된 내용은, 과민성 대장 증후군의 치료를 위한 방법, 조성물 밀 디바이스이다.

하나의 양상에서, 화학식 Ⅰ의 화합물, 이의 대사물질, 이의 프로드러그(prodrug), 또는 상기한 것 중의 약제학적으로 수용가능한 염의 유효량을 피험자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 피험자에게 과민성 대장 증후군의 예방 및/또는 치료 또는 이의 증상의 개선을 위한 방법을 제공한다:

이 식에서, n 은 1 또는 2 로부터 선택된 정수이고; X 는 C₁-C₆ 알킬렌기이고; Y 는 -N(R)₂이고, 여기서 R 각각은 수소 또는 C₁-C₆ 알킬로부터 각각 선택된 것이거나, 또는 이에 결합된 질소와 함께 두 개의 R 은 선택적으로(optionally) 산소 원자를 포함하는 3 내지 7 원자 헤테로시클릭 고리(heterocyclic ring)를 형성하도록 함께 결합되고(two R along with the nitrogen bound thereto join together to form a 3 to 7 membered heterocyclic ring optionally containing an oxygen atom); 및 * 는 R 입체배치, S 입체배치 또는 이의 혼합물에서의 탄소 원자를 나타낸다.

하나의 양상에서, 화학식 Ⅴ의 화합물의 유효량을 피험자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 피험자에게 과민성 대장 증후군의 예방 및/또는 치료 또는 이의 증상을 개선하기 위한 방법을 제공한다:

1. 정의

본원 및 첨부된 청구의 범위에 사용된 바와 같은, 단수형(singular form) "a", "an" 및 "the"은 문맥에서 명확하게 다르게 나타내지 않는 한 복수형(plural references)을 포함함을 주의하여야 한다.

다른 방식으로 나타내지 않는 한, 본원에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 이러한 발명에 속하는 본 분야에서의 기술 중 하나에 의해 일반적으로 이해된 바와 같은 동일한 의미를 갖는다. 본원에 기재된 것과 유사하거나 또는 동일한 어떠한 방법 및 물질이 본 발명의 실행(practice) 또는 테스트(testing)에 사용될 수 있을지라도, 상기 바람직한 방법, 디바이스 및 물질이 지금부터 기재되어 있다. 본원에 인용된 모든 출원서는, 본 발명과 관련되어 사용될 수도 있는 발행물에 보고된 방법론(methodologies), 시약(reagents) 및 도구(tools)를 기재하고 드러내기 위한 목적을 위해 이들의 전체를 본원의 참고문헌으로서 포함된다. 본 발명은 공지 발명에 의해 이러한 내용이 보다 선행되도록 권리를 부여하지 않음을 허용하는 것으로 해석되지 않는다(Nothing herein is to be construed as an admission that the invention is not entitled to antedate such disclosure by virtue of prior invention).　

본 발명의 실시(practice)는, 다른 방식으로 나타내지 않는 한, 본 분야의 기술 내의 화학, 생화학, 분자 생물학, 세포 생물학, 유전학, 면역학 및 약리학의 통상적인 방법을 포함할 것이다. 이러한 기술은 상기의 문헌에 완전히 설명된다. (예를 들어, Gennaro, A.R., ed. (1990) Remington's Pharmaceutical Sciences, 18^th ed., Mack Publishing Co.; Colowick, S. et al ., eds., Methods In Enzymology, Academic Press, Inc.; D.M. Weir, and C.C. Blackwell, eds. (1986) Handbook of Experimental Immunology, Vols. I-IV, Blackwell Scientific Publications; Maniatis, T. et al ., eds. (1989) Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2^nd edition, Vols. I-III, Cold Spring Harbor Laboratory Press; Ausubel, F. M. et al ., eds. (1999) Short Protocols in Molecular Biology, 4^th edition, John Wiley & Sons; Ream et al ., eds. (1998) Molecular Biology Techniques: An Intensive Laboratory Course, Academic Press; Newton & Graham eds. (1997) PCR (Introduction to Biotechniques Series), 2nd ed., Springer Verlag를 참고하라).

"투여(administration)" 또는 "투여하는(administrating)"은, 원하는 효과가 달성되는 생체 외 또는 피험자의 적절한 위치에 본 발명의 조성물과 같은 약물(medication)의 전달을 나타낸다. 국부(topical), 경구(oral), 비경구(parenteral), 스킨에 인접한 영역 또는 타켓 영역(target area)의 직접적인 적용 또는, 또는 패치와 같은 적용된 경피 흡수로(transdermally) 적용되는 것을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 다양한 물리적인 및/또는 기계적인 기술이, 투여 후에 상기 조성물의 지속된 또는 즉각적인 방출(sustained or immediate release)을 허용하도록 이용할 수 있다.

"C₁-C₆ 알킬"은 1 내지 6 탄소 원자, 보다 특히 1 내지 5 탄소 원자 및 보다 특히 1 내지 3 탄소 원자를 갖는 포화된 1가의 히드로카르빌 기(saturated monovalent hydrocarbyl groups)를 나타낸다. 이러한 용어는, 메틸, 에틸, n-프로필, iso-프로필, n-부틸, t-부틸, n-펜틸 등과 같은 기가 전형적인 예가 된다.

"C₁-C₆ 알킬렌"은 1 내지 6 탄소 원자, 몇몇 실시형태에서, 1 내지 3 탄소 원자를 갖는 2가의 포화 지방족 히드로카르빌기(divalent saturated aliphatic hydrocarbyl groups)를 나타낸다. 알킬렌기는 가지형 및 선형 히드로카르빌기(branched and straight chain hydrocarbyl groups)를 포함한다. 예는 메틸렌(-CH₂-), 에틸렌, 프로필렌, 2-메티프로필렌(2-methypropylene), 펜틸렌 등을 포함한다.

본원에서의 "화합물"은, 본 발명에 따라 이용된 화합물, 이의 약제학적으로 수용가능한 염, 이의 대사물질, 이의 프로드러그(prodrug), 이의 대사물질의 약제학적으로 수용가능한 염, 또는 이의 프로드러그의 약제학적으로 수용가능한 염(pharmaceutically acceptable salt)을 나타낸다. 상기 화합물은, 상기 화합물의 입체 이성체 형태(stereoisomeric forms) 및 토토머 형태(tautomeric forms)를 포함한다.

"포함하는(comprising)"은 상기 조성물 및 방법이 인용된 성분을 포함하지만, 그 밖의 것을 제외하는 의미가 아님을 포함한다. 조성물 및 방법에 사용된 "필수적으로 이루어진(Consisting essentially of)"은, 상기 나타낸 목적을 위한 조합(combination)에 대한 어떠한 필수적인 중요성의 그 밖의 요소를 제외하는 것을 의미할 것이다. 따라서, 본원에 나타낸 바와 같은 상기 성분으로 필수적으로 이루어진 조성물은, 인산완충식염수(phosphate buffered saline), 보존제(preservativ) 등과 같은 약제학적으로 수용가능한 담체 및 분리 및 정제 방법(isolation and purification method)으로부터 극소량의 오염물질을 제외하지 않을 것이다. "이루어진(consisting of)"는, 조성물을 생산하거나 또는 의도된 결과를 성취하기 위한 제조 단계 또는 이러한 발명의 조성물을 투여하기 위한 실질적인 방법 단계 및 그 밖의 성분의 미량 원소(trace element) 보다 많은 것을 제외하는 것을 의미한다. 이러한 변화된 용어(these transition terms) 각각에 의해 나타낸 실시형태는 이러한 발명의 범위 내이다.

"유효량(effective amount)" 또는 "치료학적으로 유효량(therapeutically effective amount)"은, 이로운 또는 원하는 결과, 예를 들어 상기 피험자에게 IBS의 하나 또는 그 이상의 징후(manifestation)의 완화(alleviation), 개선(amelioration), 일시적 완화(palliation) 또는 제거의 결과를 가져오기 위해 충분한 양이다. 완전한 치료학적 효과는 한 번의 투여량으로 발생할 수도 있고; 한 번의 투여량(또는 복용량)의 투여에 의해 필연적으로 발생할 수 있지 않고; 및 일련의 투여량의 투여 후에만 발생할 수도 있다. 따라서, 치료학적 유효량은 하나 또는 그 이상의 투여, 적용(application) 또는 투여량(dosage)으로 투여될 수도 있다.

"헤테로사이클(heterocycle)" 또는 "헤테로시클릭(heterocyclic)"은, 질소 또는 산소로 이루어진 군으로부터 선택된 3 내지 6 탄소 원자, 및 1 내지 4 헤테로 원자로부터의 단일 고리(single ring) 또는 다중 축합 고리(multiple condensed rings)를 갖는 포화된 또는 불포화된(방향족은 아님) 기를 나타내고, 융합된 고리 시스템(fused ring system)에서, 하나 또는 그 이상의 고리는 접합점(point of attachment)이 헤테로사이클에 있는 헤테로아릴 또는 아릴일 수 있다. 질소 고리 원자는 N-옥시드 유도체(N-oxide derivatives)를 제공하기 위해 선택적으로 산화될 수 있다. 헤테로사이클의 예로는, 이로 한정되지 않지만, 아제티딘(azetidine), 피롤(pyrrole), 이미다졸(imidazole), 피라졸(pyrazole), 피리딘(pyridine), 피라진(pyrazine), 피리미딘(pyrimidine), 피리다진(pyridazine) 등을 포함한다.

"대사 물질(metabolite)"은 본 발명에 따라 사용되는 화합물의 대사 후 중간체 또는 생성물로서 생성되는 임의의 물질을 말한다. 대사물질의 예는, 이로 한정되지 않지만, 아미드 모이어티(amide moiety)로부터 대사된 산, 치환된 아미드 모이어티로부터 대사된 아민, 알콕시 모이어티로부터 대사된 알콜 등을 들 수 있다. 대표적인 대사 물질인 카르복실산 대사물질은, 이의 전체가 본원에 참고문헌으로 인용되는, 미국 특허 제6,136,852호에 기재되어 있다.

"피험자(subject)" 또는 "환자(patient)"는 인간을 포함하여 암컷 또는 수컷 포유류이다. 진단 또는 치료를 위한 인간이 아닌 동물 피험자로는, 예를 들어 뮤린(murine), 예를 들어 레트(rat), 마우스(mice), 개, 예를 들어 개과(canine), 예를 들어 개, 토끼과, 예를 들어 토끼, 가축(livestock), 스포츠 동물(sport animal), 및 애완 동물(pet)을 들 수 있다.

"약제학적으로 수용가능한 담체(pharmaceutically acceptable carrier)"는 표준 약제학적 담체(standard pharmaceutical carrier), 예를 들어 인산 완충 식염수, 물, 및 에멀전, 예를 들어 오일/물 또는 물/오일 에멀전, 및 각종 습윤제를 포함한다. 또한, 조성물은 안정화제 및 보존제를 포함할 수 있다. 담체, 안정화제 및 보조제의 예로는 Martin, Remington's Pharm. Sci., 15th Ed. (Mack Publ. Co., Easton (1975))를 참조하라. 상기 용어는 활성제(active agent)의 즉시 방출 뿐만 아니라 통제된 방출(controlled release)을 용이하게 하는 담체를 포함한다.

"약제학적으로 수용가능한 염(pharmaceutically acceptable salt)"은, 염이 본 분야에서 알려진 각종 유기, 및 무기 카운터 이온으로부터 유래된, 화합물의 약제학적으로 수용가능한 염을 나타낸다. 분자가 기본 작용성(basic functionality)을 함유하는 경우에, 염은 예를 들어 소듐(sodium), 칼륨(potassium), 칼슘(calcium), 마그네슘(magnesium), 암모늄(ammonium), 테트라알킬암모늄(tetraalkylammonium) 등을 포함할 수 있다. 상기 분자가 기본 작용성을 함유하는 경우에, 유기 또는 무기산의 염으로는, 예를 들어 염화수소산(hydrochloric), 황산(sulfuric), 인산(phosphoric), 아세트산(acetic), 시트르산(citric), 옥살산(oxalic), 말론산(malonic), 살리실산(salicyclic), 말산(malic), 글루콘산(gluconic), 푸마르산(fumaric), 석신산(succinic), 아스코르브산(ascorbic), 말레산(maleic), 및 메탄술폰산(methanesulfonic acid) 등을 포함한다.

본원에서 사용된 "프로드러그(prodrug)"는, 이러한 프러드러그가 피험자에 투여되는 경우에, 생체 내에서 활성 모 약물(active parent drug)을 방출하는 임의의 공유 결합된 담체를 나타낸다. 화합물의 프로드러그는, 결합이 보통 조작 또는 생체 내에서 모 화합물(parent compound)로 분열되는 방법으로, 화합물에 존재하는 작용기를 변형함으로써 제조된다. 프로드러그는, 이로 한정되지 않지만, 피험자에 투여되는 경우에, 각각 유리 히드록실 또는 아미노기를 형성하기 위해 분해되는, 임의의 기에 히드록실 또는 아민기가 어떠한 기(any group)에 결합된 화합물을 포함한다. 프로드러그의 예로는, 이로 한정되지 않지만, 아세테이트(acetate), 포르메이트(formate), 벤조에이트(benzoate) 및 히드록실 작용기, 특히 화학식 I의 페닐고리 상에 있는 히드록실기의 포스페이트 에스테르 유도체 및 본 발명의 화합물 중 아민 작용기의 아세틸 및 벤조일 유도체 등을 포함한다.

"치료하는(treating)", "치료(treatment)" 등은 원하는 약리적 및/또는 생리적 효과를 얻는 것을 나타낸다. 상기 효과는 질병 또는 장애 또는 신호 또는 이들의 증상을 완전히 또는 부분적으로 예방하는 관점에서 예방될 수 있고/있거나, 장애에 기인할 수 있는 부작용 및/또는 장애의 부분적 또는 완전한 치료의 관점에서 치료될 수 있다. "치료"의 예로는, 이로 한정되지 않지만, 질병의 성향을 가지거나 위험할 수 있지만, 아직 질병이 있다고 진단되지는 않은 피험자에 있어서 질병의 발생을 예방하는 것; 질병을 억제하는 것, 즉 진전을 막는 것; 및/또는 질병의 증상을 완화 또는 개선 또는 질병, 예를 들어 IBS와 같은 질병의 재발의 가능성을 감소시키는 것을 포함한다. 본 분야의 숙련자에게 이해되는 바와 같이, "치료"는 병리학(pathology)과 관련되는 증상의 전체적 개선 및/또는 증상의 시작의 지연을 포함할 수도 있다.

2. 본 발명의 방법

하나의 양상에 있어서, 피험자에 본원에서 제공된 바와 같은 화합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 피험자의 과민성 대장 증후군의 예방 및/또는 치료 또는 이의 증상의 개선 방법이 제공된다.

과민성 대장 증후군[IBS 또는 경련성 대장(spastic colon)]은, 만성 복통(chronic abdominal pain), 가벼운 통증(discomfort), 붓기(bloating) 및 배변 습관의 변화(alteration of bowel habits)로 특징지어진 기능적인 장 질환일 수도 있다. 몇몇의 경우에, 상기 증상은 장 운동(bowel movements)에 의해 완화된다. 설사 또는 변비는, 환자에서의 번갈아 가면서 발생될 수도 있는 IBS의 두드러진 증상일 수도 있고, 즉, 설사의 발생 다음에 변비의 발생이 따르고, 이는 설사의 발생 이 뒤따를 수도 있다. IBS는, 어떠한 다른 의학적인 지표(medical indicators) 없이, 성숙한 증상의 시작(onset of maturity), 스트레스가 많은 생활 사건(stressful life event) 또는 감염(infection) 후에 시작될 수도 있다.

IBS는 설사-두드러진(diarrhea-predominant)(IBS-D), 변비-두드러진(constipation-predominant)(IBS-C) 또는 교차 대변 패턴[IBS-A, 또는 통증-두드러진(pain-predominant)]으로 분류될 수도 있다. 몇몇의 대상(subject)에서, IBS 는, 급성 시작을 가질 수도 있고, 둘 또는 그 이상의 하기로 특징지어진 전염성 병(infectious illness) 후에 발생될 수도 있다: 열, 구토, 설사 또는 양성 대변 배양 검사(positive stool culture). 이러한 감염 후 증후군(post-infective syndrome)은, "감염 후 IBS"(IBS-PI)로 불린다. 몇몇의 그 밖의 증상은, 이로 제한되지 않지만, 셀리악병(celiac disease), 가벼운 감염(mild infections), 기생충 감염 유사 편모충증(parasitic infections like giardiasis), 염증성 장 질환(inflammatory bowel disease), 기능적인 만성 변비 및 만성 기능적인 복통(chronic functional abdominal pain)을 포함하는 IBS와 관련된 것일 수도 있다. 본원에 기재된 IBS의 치료는 다양한 타입의 IBS, IBS의 증상(symptom) 및 IBS와 관련되거나 또는 이에 의해 유발된 그 밖의 2차적인 질병의 치료를 포함하는 것으로, 이해될 수 있다.

IBS의 공통의 증상은, 이로 제한되지 않지만, 메스꺼움(nausea), 구토(vomiting), 설사, 변비, 복부의 붓기(abdominal bloating)[복부 포만의 느낌(the sensation of abdominal fullness)], 장내 가스(flatulence), 복부 팽창(abdominal distention)[확대(enlargement)], 및 통증과 같은 그 밖의 증상 또는 의학적인 문제(medical problems)의 증상과 유사하다. 음식의 빠른 수송의 증후군은 설사일 수 있고, 음식의 느린 수송의 증후군은 변비일 수도 있다. 게다가, 대변을 코팅하는 점액의 증가된 양 또는 배변 후의 불완전한 배변의 느낌(sense of incomplete evacuation)이 있을 수도 있다.

IBS는 지난 해 또는 달 또는 주 동안에 가벼운 통증 또는 복부 통증의 빈도; 장 기능과 관련된 통증의 시작 및 끝; 및 배변 빈도 및 대변의 단단함(stool consistency)에서의 변화를 포함하는 증상을 기초로 진단될 수도 있다. 몇몇의 진단 테스트는 IBS를 진단하기 위해 실시될 수도 있다. 이러한 테스트는, 이로 제한되지 않지만, 대변 샘플 테스팅, 혈액 테스트, x-레이, s상 결장 검사법(sigmoidoscopy), 대장 내시경(colonoscopy) 등과 같은 내시경검사(endoscopy), 복부 초음파검사(abdominal ultrasonography)(US), 컴퓨터 단층 촬영방법[CT 또는 CAT 스캔(scans)], 또는 자기 공명 영상법(magnetic resonance imaging)(MRI)를 포함한다.

본 발명의 조성물 및 방법을 사용한 IBS를 위한 치료를 위한 복용량 및 식이요법(regimen)은, 나이(age), 전체적인 건강 및 병력; 증상(condition)의 정도; 증상의 원인[일차(primary) 또는 이차(secondary)]; 및 특정한 약물, 처리(procedures) 또는 치료를 위한 내성(tolerance)에 따라 달라질 수 있다.

따라서, 몇몇 실시형태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물, 이의 대사물질, 이의 프로드러그 또는 상기한 것 중의 약제학적으로 수용가능한 염의 유효량을 피험자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 피험자에서의 과민성 대장 증후군의 예방 및/또는 치료, 또는 이의 증상의 개선을 위한 방법을 제공한다:

이 식에서, n 은 1 또는 2 로부터 선택된 정수이고; X 는 C₁-C₆ 알킬렌기이고; Y 는 -N(R)₂이고, 여기서 R 각각은 수소 또는 C₁-C₆ 알킬로부터 각각 선택된 것이거나, 또는 이에 결합된 질소와 함께 두 개의 R 은 선택적으로 산소 원자를 포함하는 3 내지 7 원자 헤테로시클릭 고리(heterocyclic ring)를 형성하도록 함께 결합되고; 및 * 는 R 입체배치, S 입체배치 또는 이의 혼합물에서의 탄소 원자를 나타낸다.

몇몇 실시형태에서, 화학식 Ⅱ의 화합물, 이의 대사물질, 이의 프로드러그 또는 상기한 것 중의 약제학적으로 수용가능한 염의 유효량을 피험자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 피험자에서의 과민성 대장 증후군의 예방 및/또는 치료, 또는 이의 증상의 개선을 위한 방법을 제공한다:

이 식에서, n 은 1 또는 2 로부터 선택된 정수이고; X 는 C₁-C₆ 알킬렌기이고; Y 는 -N(R)₂이고, 여기서 R 각각은 수소 또는 C₁-C₆ 알킬로부터 각각 선택된 것이거나, 또는 이에 결합된 질소와 함께 두 개의 R 은 선택적으로(optionally) 산소 원자를 포함하는 3 내지 7 원자 헤테로시클릭 고리(heterocyclic ring)를 형성하도록 함께 결합된다.

몇몇 실시형태에서, 화학식 Ⅲ의 화합물, 이의 대사물질, 이의 프로드러그 또는 상기한 것 중의 약제학적으로 수용가능한 염의 유효량을 피험자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 피험자에서의 과민성 대장 증후군의 예방 및/또는 치료, 또는 이의 증상의 개선을 위한 방법을 제공한다:

몇몇 실시형태에서, 화학식 Ⅳ의 대사물질 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 염의 유효량을 피험자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 피험자에서의 과민성 대장 증후군의 예방 및/또는 치료, 또는 이의 증상의 개선을 위한 방법을 제공한다:

이 식에서, n 은 1 또는 2 로부터 선택된 정수이고; X 는 C₁-C₆ 알킬렌기이고; * 는 R 입체배치, S 입체배치 또는 이의 혼합물에서의 탄소 원자를 나타낸다.

몇몇 실시형태에서, 화학식 Ⅴ의 화합물의 유효량을 피험자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 피험자에서의 과민성 대장 증후군의 예방 및/또는 치료, 또는 이의 증상의 개선을 위한 방법을 제공한다:

하나의 양상에서, 본 발명은 과민성 대장 증후군으로부터 고통받는 인간 피험자를 치료하기 위한 방법을 제공한다. 몇몇 실시형태에서, 상기 인간 피험자는 여성이다. 몇몇 실시형태에서, 상기 인간 피험자는 남성이다.

IBS의 증상을 완화시키도록 본 발명의 방법과 함께 사용될 수 있는 치료는, 이로 제한되지 않지만, 식이요법의 조절(dietary adjustments), 약물 및 심리적인 조정(psychological interventions)을 포함한다. 상기 약물은, 이로 제한되지 않는, 완하제(laxatives), 지사제(anti-diarrhea medicines), 진경제(anti-spasmodics) 또는 항우울제(anti-depressants)와 같은 것을 포함한다.

몇몇 실시형태에서, 본원에서 제공된 방법은, 비-스테로이드성 항-염증성 약물, 항생물질(antibiotic), 프로바이오틱스(probiotics), 항-프로스타글란딘(anti-prostaglandin), COX-2 저해제, 국소 마취제(local anesthetic), 완하제(laxative), 지사제(anti-diarrhea medicine), 진경제(anti-spasmodic) 및 항우울제(anti-depressant)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 약물을 상기 피험자에게 투여하는 것을 추가적으로 포함한다. 본 발명의 방법은, 감소된 스트레스, 운동 및 식이요법(diet)에서의 변화와 같은 라이프 스타일 변화(life style changes)와 동반될 수도 있다.

본 발명의 방법에서 사용하는데 적합한 비-스테로이드성 항-염증성 약물의 예는, 이로 제한되지 않는, 아스피린(aspirin), 이부프로펜(ibuprofen), 인도메타신(indomethacin), 페닐부타존(phenylbutazone), 브롬페낙(bromfenac), 페나메이트(fenamate), 술린닥(sulindac), 나부메톤(nabumetone), 케토로락(ketorolac) 및 나프록센을 포함한다. 항생물질(naproxen)의 예는, 이로 제한되지 않는, 리팍시민(rifaximin) 및 네오마이신(neomycin)을 포함한다. 프로바이틱스(probiotics)의 예는, 이로 제한되지 않지만, VSL#3, Flora-Q 또는 비피더스균 인펀티스 35624을 포함한다. 국소 마취제(local anesthetics)의 예는, 이로 제한되지 않지만, 리도카인(lidocaine), 메피비카인(mepivacaine), 에티도카인(etidocaine), 부피바카인(bupivacaine), 2-클로로프로카인 히드로클로라이드(2-chloroprocaine hydrochloride), 프로카인, 및 테트라카인 히드로클로라이드(tetracaine hydrochloride)를 포함한다. COX-2 저해제의 예는, 이로 제한되지 않는, 셀레코시브(celecoxib), 멜록시캄(meloxicam) 및 플로술리드(flosulide)를 포함한다. 완하제(laxatives)의 예는, 이로 제한되지 않는, 폴리에틸렌 글리콜, 소르비톨 및 락툴로오스(lactulose)와 같은 식이섬유 및 삼투성 환화제(osmotic laxatives)를 포함한다. 지사제의 예는, 이로 제한되지 않는, 로페라마이드(loperamide), 코데인(codeine), 디페녹시레이트(diphenoxylate)와 같은 아편제(opiate), 오피오이드(opioid) 또는 오피오이드 유사체(opioid analogs)를 포함한다. 진경제(anti-spasmodic)의 예는, 이로 제한되지 않는, 히요스시아민(hyoscyamine) 또는 디시클로아민과 같은 항콜린제(anticholinergics)를 포함한다. 항우울제의 예는, 이로 제한되지 않는, 선택적인 세로토닌 재흡수 저해제 항우울제(selective serotonin reuptake inhibitor anti-depressants, SSRIs)를 포함한다. 상승 효과(synergistic effect)는 상기에 인용된 약물과 함께 본 발명에 따라 사용된 화합물의 조합(combination)을 사용하여 달성될 수도 있다.

몇몇 실시형태에서, 본 발명에 따라 사용된 화합물 및 선택적으로 상기에 인용된 약물은 본원에 제공된 생체에 적합한 부형제(biocompatible excipient)와 결합한 것이다. 몇몇 실시형태에서, 본 발명에서 사용된 화합물은 투여에서 상기 피험자의 장의 근육(intestinal muscle)에서 상기 화합물의 치료학적으로 유효량에 이르기 위해 충분한 양으로 존재한다.

몇몇 실시형태에서, 피험자에 대한 본 발명에 따라 사용된 화합물의 투여는, 감소된, 무시할 수 있는, 또는 해로운 부작용이 없는 결과를 야기한다. 일반적으로, 공통의 β-교감신경 작용물질(β-adrenergic agonists)의 부작용은, 이로 제한되지 않지만, 심계항진증(palpitations), 말초의 떨림(peripheral tremors), 증가된 심박수, 감소된 혈압과 같은 심혈관(cardiovascular); 폐부종 및 저혈당증(pulmonary edema and hypoglycemia); 이미 존재하는 당뇨병 및 케토 애시도시스의 악화(aggravation of preexisting diabetes and keto acidosis); 떨림(tremors); 신경질(nervousness); 심계항진증(palpitations); 어지럼증(dizziness); 두통; 졸림(drowsiness); 구토(vomiting); 메스꺼움(nausea); 발한(sweating); 근육 경련(muscle cramps); 및 ECG 변화를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 본 발명에 따라 사용된 화합물의 용도는 하나 또는 그 이상의 상기에 나타낸 부작용을 감소시키거나 또는 제거한다. 이러한 감소된, 무시될 수 있는, 또는 부작용이 없는 것은, 하나 또는 그 이상의 HSR-81, 테르부탈린, 리토드린(ritodrine), 이소프로테레놀(isoproterenol) 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 염을 포함하지만, 이로 제한되지 않는 그 밖의 β-교감신경의 작용물질(β-adrenergic agonists)을 사용한 결과와 본 발명의 화합물을 사용한 결과를 비교하였을 때, 특히 밝혀질 수 있다는 것은 중요하다.

따라서, 본원에 제공된 방법에서, 상기 화합물의 투여는 상기 피험자에서의 하나 또는 그 이상의 해로운 부작용(adverse side effects)의 발생을 감소시킨다. 몇몇 실시형태에서, 피험자에서의 하나 또는 그 이상의 해로운 부작용의 발생 수는, 테르부탈린, 리토드린 또는 멜루아드린을 투여한 피험자에서 관찰될 수 있는 그 발생의 수와 비교한 바와 같이, 본 발명에 따라 이용된 상기 화합물의 투여와 함께 감소된다. 몇몇 실시형태에서, 상기 β-교감신경의 작용물질은 황산 테르부탈린(terbutaline sulfate), 리토드린 히드로클로라이드(ritodrine hydrochloride) 또는 HSR-81이다. 몇몇 실시형태에서, 본 발명에 따라 사용된 상기 화합물의 투여는 테르부탈린과 비교하여 상기 피험자에서의 하나 또는 그 이상의 부작용의 발생을 감소시킨다. 몇몇 실시형태에서, 본 발명에 따라 사용된 화합물의 투여 후에 상기 피험자에서의 증가된 심박수, 증가된 떨림(increased tremors), 평균 혈압의 감소, 또는 전부의 발생수는, 테르부탈린의 투여와 함께 상기 피험자에서 관찰될 수 있는 그 발생의 수와 비교하여 감소된다. Lyrenas et al. Scand J Gastroenterol 20:1163-1168 (1985); Lyrenas et al. Scand J Gastroenterol 28:907-910 (1993)을 참고하라.

본 발명에 따라 사용된 화합물에 의한 하나 또는 그 이상의 해로운 부작용의 감소는 10 % 이상 감소; 또는 선택적으로 20 % 이상 감소; 또는 선택적으로 30 % 이상 감소; 또는 선택적으로 40 % 이상 감소; 또는 선택적으로 50 % 이상 감소; 또는 선택적으로 60 % 이상 감소; 또는 선택적으로 70 % 이상 감소; 또는 선택적으로 80 % 이상 감소; 또는 선택적으로 90 % 이상 감소; 또는 선택적으로 99 % 이상 감소; 또는 선택적으로 부작용의 완전하게 감소된 것이다. 몇몇 실시형태에서, 하나 또는 그 이상의 해로운 부작용에서의 상기에 나타낸 감소는 그 밖의 β-교감신경의 작용물질의 해로운 부작용과 비교한 것이다. 몇몇 실시형태에서, 하나 또는 그 이상의 해로운 부작용에서의 상기에 나타낸 감소는 테르부탈린의 해로운 부작용과 비교한 것이다.

일반적으로, β-교감신경의 작용물질은 짧은 반감기 또는 낮은 생물학적 이용도(bioavailability)로 고통받는다. 몇몇 실시형태에서, 본 발명의 화합물은, 이로 제한되지 않는, 테르부탈린과 같은 그 밖의 β-교감신경의 작용물질과 비교한바와 같이, 보다 긴 반감기 또는 보다 높은 생물학적 이용도를 갖는다.

3. 본 발명에서 사용된 화합물

본 발명의 방법, 화합물, 조성물, 및 디바이스에 사용되는 화합물은 하기와 같다.

하나의 양상에서, 화합물은 화학식 I의 화합물, 이들의 대사물질, 이들의 프로드러그, 또는 상기한 것 중의 약제학적으로 수용가능한 염이다:

이 식에서, n 은 1 또는 2 로부터 선택된 정수이고; X 는 C₁-C₆ 알킬렌기이고; Y 는 -N(R)₂ 이고, 여기서 R 각각은 수소 또는 C₁-C₆ 알킬로부터 각각 선택된 것이거나, 또는 이에 결합된 질소와 함께 두 개의 R 은 선택적으로(optionally) 산소 원자를 포함하는 3 내지 7 원자 헤테로시클릭 고리(heterocyclic ring)를 형성하도록 함께 결합되고; 및 * 는 R 입체배치, S 입체배치 또는 이의 혼합물에서의 탄소 원자를 나타낸다.

하나의 양상에서, 상기 화합물은 화학식 Ⅱ의 화합물, 이의 대사물질, 이의 프로드러그, 또는 상기한 것 중의 약제학적으로 수용가능한 염이다:

이 식에서, n 은 1 또는 2 로부터 선택된 정수이고; X 는 C₁-C₆ 알킬렌기이고; Y 는 -N(R)₂ 이고, 여기서 R 각각은 수소 또는 C₁-C₆ 알킬로부터 각각 선택된 것이거나, 또는 이에 결합된 질소와 함께 두 개의 R 은 선택적으로(optionally) 산소 원자를 포함하는 3 내지 7 원자 헤테로시클릭 고리(heterocyclic ring)를 형성하도록 함께 결합된다.

하나의 양상에서, 상기 화합물은 화학식 Ⅲ의 화합물, 이의 대사물질, 이의 프로드러그, 또는 상기한 것 중의 약제학적으로 수용가능한 염이다:

하나의 양상에서, 상기 대사물질은 화학식 Ⅳ의 화합물 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 염이다:

몇몇 실시형태에서, 상기 화합물은 화학식 Ⅴ의 화합물이다:

상기에 나타낸 양상의 몇몇 실시형태에서, X 는 C₁-C₃ 알킬렌기이다. 상기에 나타낸 양상의 몇몇 실시형태에서, X는 -CH₂-기이다.

상기에 나타낸 양상의 몇몇 실시형태에서, Y 는 -N(R)₂이고, 이 식에서 각각의 R 은 수소이다.

상기에 나타낸 양상의 몇몇 실시형태에서, Y 는 -N(R)₂이고, 이 식에서 각각의 R 은 C₁-C₆ 알킬이다. 상기에 나타낸 양상의 몇몇 실시형태에서, Y 는 -N(R)₂이고, 이 식에서 각각의 R 은 C₁-C₂ 알킬이다. 상기에 나타낸 양상의 몇몇 실시형태에서, Y 는 -N(R)₂이고, 이 식에서 각각의 R 은 메틸이다. 상기에 나타낸 양상의 몇몇 실시형태에서, Y 는 -N(R)₂이고, 이 식에서 각각의 R 은 C₁-C₂ 알킬이다.

상기에 나타낸 양상의 몇몇 실시형태에서, Y 는 -N(R)₂ 이고, 여기서 각각의 R 은 수소 또는 C₁-C₆ 알킬로부터 각각 선택된 것이거나, 또는 이에 결합된 질소와 함께 두 개의 R 은 선택적으로 산소 원자를 포함하는 3 내지 7 원자 헤테로시클릭 고리(heterocyclic ring)를 형성하도록 함께 결합된다.

상기 나타낸 양상의 몇몇의 실시형태에서, *는 R 입체배치에서의 탄소원자를 나타낸다. 상기 나타낸 양상의 몇몇의 실시형태에서, *는 S 입체배치에서의 탄소원자를 나타낸다. 상기 나타낸 양상의 몇몇의 실시형태에서, *는 R 및 S 입체배치혼합물에서의 탄소원자를 나타낸다.

상기 나타낸 양상의 몇몇 실시형태에서, n 은 1 이다. 상기 나타낸 몇몇 실시형태에서, n 은 2 이다.

본 발명에 따라 사용된 상기 화합물은, 수화된 형태(hydrated forms)를 포함하여, 용매화된 형태(solvated forms) 뿐만 아니라 용매화되지 않은 형태(unsolvated forms)로 존재할 수 있다. 일반적으로, 수화된 형태 등을 포함하는, 용매화된 형태(solvated forms)는 본 발명의 목적을 위한 용매화되지 않은 형태와 동등하다.

몇몇 실시형태에서, 상기 화합물은 프로드러그의 형태이고, 상기 프로드러그는, 피험자에 투여되는 경우에,히드록실 또는 아민기들이, 각각 유리 히드록실 또는 아민기를 형성하도록 분열되는 기에 결합되는 화합물들로 이루어진 그룹(group)으로부터 선택된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 프로드러그는, 히드록실 작용기의 포스페이트 에스테르 유도체, 벤조에이트(benzoate), 포르메이트(formate), 아세테이트(acetate) 및 아민 작용기의 아세틸 및 벤조일 유도체로 이루어진 군으로부터 선택된다.

몇몇 실시형태에서, 화합물 또는 이의 프로드러그는 이의 약제학적으로 수용가능한 염의 형태이고, 상기 이의 약제학적으로 수용가능한 염은 산 부가 염(acid addition salt)이고, 상기 산은 염화수소산(hydrochloric), 황산(sulfuric), 인산(phosphoric), 아세트산(acetic), 시트르산(citric), 옥살산(oxalic), 말론산(malonic), 살리실산(salicyclic), 말산(malic), 글루콘산(gluconic), 푸마르산(fumaric), 석신산(succinic), 아스코르브산(ascorbic), 말레산(maleic), 및 메탄술폰산(methanesulfonic acid)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 이의 약제학적으로 수용가능한 염은 황산이다.

몇몇 실시형태에서, 화합물은 화학식 Ⅰ, Ⅱ, Ⅲ, Ⅳ 또는 Ⅴ의 화합물의 대사물질이고, 상기 대사물질은 본원에 기재된 바와 같다. 몇몇 실시형태에서, 상기 화합물은 상기 화합물의 대사물질의 약제학적으로 수용가능한 염이고, 약제학적으로 수용가능한 염은 본원에 기재된 바와 같다.

본 발명에 따라 사용되는 화합물은 본 분야에서 알려진 보통의 합성 화학을 사용하여 합성될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물의 합성 및 이들의 실험적 데이터는 미국 특허 제6,133,266호 및 미국 특허 제6,136,852호에 개시되어 있고, 이 전체가 본원의 참고문헌으로서 포함된다.

4. 약제학적 조성물, 디바이스 및 복용량

하나의 양상에서, 본 발명에 따라 사용되는 화합물은 화합물 및 약제학적으로 수용가능한 담체를 포함하는 조성물로서의 투여된다. 본 발명에 따라 사용되는 화합물은, 서로 혼합된 유효 화합물(active compound)과 유해하게 반응하지 않는 통상적인 첨가제, 예를 들어 약제학적으로 수용가능한 액체, 반-액체(semi-liquid) 또는 고체의 유기 또는 무기 담체(organic or inorganic carriers)와 혼합하여 투여될 수 있다. 적합한 약제학적으로 수용가능한 담체는, 이로 한정되지 않지만, 물, 식염수, 알콜, 식물성 오일, 폴리에틸렌글리콜, 젤라틴, 락토오스, 아밀로오스, 마그네슘 스테아레이트, 탈크(talc), 실리실산, 비스코스 파라핀(viscous paraffin), 퍼퓸 오일, 지방산 모노글리세라이드(fatty acid monoglycerides) 및 디글리세라이드, 펜타에리스리톨 지방산 에스테르(pentaerythritol fatty acid esters), 히드록시 메틸셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈 등을 포함한다.

약제학적인 제제(pharmaceutical preparations)는 살균될 수 있고, 필요에 따라 유효 화합물과 유해하게 반응하지 않는, 보조제(auxiliary agent), 예를 들어 윤활제, 보존제, 안정화제, 습윤제, 에멀전화제, 삼투압에 영향을 주는 염, 완충제, 착색제, 향료, 및/또는 방향성 물질 등과 혼합될 수 있다.

다양한 전달 시스템은 잘 알려져 있고, 예를 들어 리포솜(liposomes)에 캡슐화, 마이크로버블(microbubbles), 에멀전, 마이크로파티클, 마이크로캡슐 등을 포함하여, 본 발명의 화합물 또는 조성물을 투여하기 위해 사용될 수 있다. 필요한 복용량은 싱글 단위(single unit) 또는 방출 지연된 형태(sustained release form)로 투여될 수 있다.

몇몇 실시형태에서, 조성물은 정맥 내, 근육 내, 동맥 내 및 피하 투여와 같은 투여의 비경구적 경로에 적합한 제제(formulation)로서 투여된다. 비경구적 적용에서, 용액이 특히 적합하고, 바람직하게는 오일성 또는 수성 용액과 서스펜션, 에멀전, 또는 좌약을 포함하는 임플란트(implant)이다.

관련 실시형태에 있어서, 정맥 내 제제는 수성 전달 시스템(aqueous delivery system) 중 본 발명에 따라 사용되는 화합물의 약 0.20 mg 내지 약 20 mg; 또는 선택적으로 약 0.20 mg 내지 약 10 mg; 또는 선택적으로 약 0.20 mg 내지 약 5 mg; 또는 선택적으로 약 0.20 mg 내지 약 3 mg; 또는 선택적으로 약 0.20 mg 내지 약 2 mg; 또는 선택적으로 약 0.20 mg 내지 약 1 mg을 포함한다. 수성 전달 시스템은 아세테이트, 포스페이트, 또는 시트레이트 완충액(citrate buffer)의 약 0.02 % 내지 약 0.5 %(w/v)를 포함할 수도 있다. 다른 양상에서, 제제는 pH가 약 3.0 내지 약 7.0이다. 관련된 양상에서, 정맥 내 제제에서의 화합물의 농도는 약 0.15 μmol/mL 내지 약 0.25 μmol/mL의 범위 내이다.

몇몇 실시형태에 있어서, 피험자는 약 3 ㎍/kg 환자 (또는 환자당 약 200 ㎍) 내지 약 60 ㎍/kg 환자 (또는 환자 당 약 4 mg)의 범위로 화합물의 양으로 투여된다. 복용량은 피험자에 정맥 내 일시 주사(single bolus injection), 또는 일시 주사 후 24, 36, 48, 또는 72시간까지 일정한 주입(constant infusion), 또는 24, 36, 48, 또는 72시간까지 일정한 주입으로서 투여될 수 있다. 복용량은 적어도 4시간, 24, 36, 48, 또는 72시간까지의 간격으로 피하 또는 정맥 내 투여될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 피험자에 약 40 ㎍/min으로 15 분 동안 정맥내 투여되고 난 다음에 약 13 ㎍/min로 약 45분 동안 정맥 내 투여되었다. 또 다른 실시형태에 있어서, 피험자는 응급실에 입원한 사람들이다.

몇몇 실시형태에 있어서, 정맥 내 제제는, 상기 화합물을 포함하는 냉동-건조된 약제품(freeze-dried drug product)으로부터 재구성되었다. 다른 실시형태에서, 냉동-건조 약제품은 탄수화물(carbohydrate) 및/또는 다가 알콜(polyhydric alcohol)을 추가적으로 포함한다. 상기 탄수화물은 만노오스(mannose), 리보오스(ribose), 트레할로오스(trehalose), 말토오스(maltose), 이노시톨(inositol), 락토오스(lactose) 등 일 수도 있다. 다가 알콜(polyhydric alcohols)은 소르비톨(sorbitol), 만니톨(mannitol) 등 일 수 있다.

본 발명의 실시형태 및 다양한 양상 내의 특정 실시형태에서, 화합물은 주입에 의해 투여된다. 하나의 실시형태에서, 주입은 약 3 ㎍(㎍m 또는 ㎍)/min 내지 약 60 ㎍/min; 약 6 ㎍/min 내지 약 30 ㎍/min; 약 12 ㎍/min 내지 약 15 ㎍/min; 약 7 ㎍/min 내지 약 18 ㎍/min; 약 9 ㎍/min; 약 13 ㎍/min; 및 약 16 ㎍/min의 비율(rate)로 행해진다.

화합물은 본 발명의 다양한 양상 및 실시형태에 따라 투여의 액체 제제로 제형되었다. 몇몇 실시형태에 있어서, 액체 제제는 약 3 ㎍/mL 내지 약 60 ㎍/mL; 약 6 ㎍/mL 내지 약 30 ㎍/mL; 및 약 12 ㎍/mL 내지 약 30 ㎍/mL; 및 약 15 ㎍/mL 내지 약 20 ㎍/mL의 양으로 화합물을 포함한다. 다른 실시형태에 있어서, 액체 제제는 덱스트로오스(dextrose)를 추가적으로 포함한다. 다른 실시형태에 있어서, 액체 제제는 수성 제제이다. 다른 실시형태에 있어서, 액체 제제는 정맥 내 주사(intravenous injection) 또는 주입에 적합하다.

본 발명의 다양한 양상 및 실시형태에서, 상기 화합물은 2 mg, 단위 복용량, 동결 건조된 약제품(lyophilized drug product)으로 사용된다. 또한, 약 0.2 mg 내지 약 20 mg의 범위의 다른 단위 복용량이 또한 고려되었다. 하나의 실시형태에서, 동결 건조된 약제품은 락토오스를 추가적으로 포함한다.

하나의 양상에서, 본 발명의 조성물은 국소적으로 전달된다. 국소 투여(Topical administration)는 경피형 패치(transdermal patches) 또는 이온토포레시스 디바이스(iontophoresis devices)와 같은 경피형 투여의 사용을 포함할 수 있다. 화합물 및 조성물의 국소 투여를 위한 복용 형태(Dosage forms)는 크림, 스프레이, 로션, 젤, 연고 등을 포함할 수 있다. 이러한 복용 형태에서, 본 발명의 조성물은, 예를 들어 보존제로서 벤질 알콜 1 % 또는 2 % (wt/wt), 에멀전화 왁스, 글리세린, 이소프로필 팔미테이트, 락트산, 정제수 및 소르비톨 용액과 함께 백색, 부드럽고, 균일한(homogeneous) 불투명 크림 또는 로션을 형성하기 위해 혼합될 수 있다. 또한, 상기 조성물은 폴리에틸렌 글리콜 400을 함유할 수 있다. 이들은, 예를 들어, 보존제로서 벤질 알콜 2 % (wt/wt), 백색 페트로라텀(petrolatum), 에멀전화 왁스(emulsifying wax), 및 테녹스(tenox) II[부틸화 하이드록시아니솔(butylated hydroxyanisole), 프로필 갈레이트(propyl gallate), 시트르산, 프로필렌 글리콜]과 함께 연고를 형성하기 위해 혼합될 수 있다.

또한, 조성물은, 불침투성 배킹(impermeable backing)에 라미네이트되고, 상기 조성물에 함침되고, 수지 가교제(resinous cross-linking agent)와 함께 아크릴계 중합체 접착제(acrylic-based polymer adhesive) 중의 하나와 같은 경피형 시스템(transdermal system)을 사용하여 국부적으로 또한 적용될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 본 발명에 따라 사용된 조성물은 방출 지연된 경피형 패치(sustained-release transdermal patch)의 형태와 같은 경피형 패치의 형태로 투여된다. 몇몇 실시형태에서, 본 발명에 따라 사용된 조성물은 5일 경피형 패치(five day transdermal patch)의 형태로 투여된다.

본 발명에 따라 사용된 경피형 패치는, 예를 들어 접착 매트릭스, 중합성 매트릭스, 리저버 패치(reservoir patch), 매트릭스 또는 단일체-형태의 라미네이트된 구조(monolithic-type laminated structure)와 같은 어떠한 통상적인 형태를 포함할 수 있고, 일반적으로 하나 또는 그 이상의 배킹층(backing layer), 접착제, 경피 흡수 촉진제(penetration enhancer), 임의의 속도 조절 멤브레인(optional rate controlling membrane) 및 적용 전에 접착제를 노출하기 위해 제거되는 방출 선(release liner)을 포함할 수 있다. 또한, 중합성 매트릭스 패치는 중합성-매트릭스 형성 물질(polymeric-matrix forming material)을 포함한다.

몇몇 실시형태에서, 경피형 패치는 본 발명의 조성물 및 선택적으로 산화 방지제의 치료학적 유효량을 포함한다. 산화 방지제의 예로는, 이로 한정되지 않지만, 하이드랄라진 화합물(hydralazine compounds), 글루타티온(glutathione), 비타민 C, 비타민 E, 시스테인, N-아세틸-시스테인, β-카로틴, 유비퀴논(ubiquinone), 유비퀴놀-10, 토코페롤, 코엔자임 Q 등을 포함한다. 적합한 산화 방지제 효소는, 이로 한정되지 않지만, 과산화물 제거 효소(superoxide dismutase), 카탈라아제(catalase), 글루타티온 퍼옥시다아제(glutathione peroxidase) 등을 포함한다. 적합한 산화 방지제는, Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics (9th Edition), McGraw-Hill, 1995; and the Merck Index on CD-ROM, Twelfth Edition, Version 12:1, 1996)과 같은 문헌에 완전히 기재되어 있다.

몇몇 실시형태에서, 조성물, 경피형 패치, 또는 전달 디바이스는 방출 제어된 조성물(controlled release composition)일 수 있다. 상기 화합물을 적용하기 위한 생체에 적합한 부형제(suitable biocompatible excipient)의 한정되지 않는 예는 친유성 담체(lipophilic carrier) 또는 친수성 담체(hydrophilic carrier)를 포함한다. 친유성 담체의 한정되지 않는 예로는 포화 지방산의 반합성 글리세리드(semi-synthetic glycerides)를 포함한다. 친수성 담체의 한정되지 않는 예로는 평균 분자량 6000을 갖는 폴리에틸렌 글리콜, 평균 분자량 1500을 갖는 폴리에틸렌 글리콜, 평균 분자량 400을 갖는 폴리에틸렌 글리콜 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 또한, 생체 적합한 부형제는 알긴산(alginate), 펙틴, 또는 셀룰로오스 유도체와 같은 점액-점착제(muco-adhesive agent)를 또한 포함할 수 있다. 또한, 생체 적합한 부형제는 또한, 담즙염(bile salt), 유기 용매, 에톡시디글리콜, 또는 에스테르 교환 반응 처리된 스톤 오일(interesterified stone oil)과 같은 경피 흡수 촉진제를 포함할 수도 있다.

본 발명의 하나의 실시형태에서, 부형제는 약 60 내지 90 중량%의 친유성 담체, 5 내지 25 %의 점액 점착제 및 약 5 내지 20 %의 경피 흡수 촉진제(penetration enhancer)를 포함한다. 본 발명의 다른 실시형태에서, 부형제는 약 60 내지 90 중량%의 친수성 담체, 약 5 내지 25 %의 점액 점착제, 및 약 5 내지 20%의 경피 흡수 촉진제를 포함한다. 본 발명의 다른 실시형태에서, 패치 또는 약물 전달 디바이스는 표준 무향 로션 제제(standard fragrance free lotion formulation)를 포함한다. 다른 실시형태에서, 생체 적합한 부형제는 글리세린, 미네랄 오릴, 폴리카르보필(polycarbophil), 카르보머 934P, 수소화 팜 오일(hydrogenated palm oil), 글리세리드(glyceride), 소듐 하이드록시드, 소르브산(sorbic acid), 및 정제수를 포함할 수 있다.

몇몇 실시형태에서, 경피형 패치는 본 발명의 따라 사용되는 화합물의 약 5-5000 mg; 또는 선택적으로 약 5-4000 mg; 또는 선택적으로 약 5-3000 mg; 또는 선택적으로 약 5-2000 mg; 또는 선택적으로 약 5-1000 mg; 또는 선택적으로 약 5-500 mg; 또는 선택적으로 약 5-100 mg; 또는 선택적으로 약 5-50 mg 을 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 경피형 패치는, 약 몇 달 내지 약 몇 주; 또는 약 몇 주 내지 약 몇 일; 또는 6일; 또는 5일; 또는 4일; 또는 3일; 또는 2일; 또는 1일의 기간에 걸쳐 본 발명에 따라 사용되는 화합물의 지속적인 방출(sustained release)로 투여된다. 경피형 패치는 효과적인 치료를 위해 하루, 일주일 또는 한 달에 한 번 교체될 수 있다.

경장 적용(enteral application)에서, 단위 복용 형태, 예를 들어 탈크(talc)를 갖는 정제, 정(dragee) 또는 캡슐 및/또는 탄수화물 담체 또는 바인더(binder) 등(상기 담체는 바람직하게 락토오스 및/또는 옥수수 전분 및/또는 감자 전분이다); 특히 고형물, 예를 들어 과립; 및 액체 및 반-액체, 예를 들어 시럽 및 엘릭시르제(elixir) 등이 특히 적합하고, 상기 유효 화합물은 구별되는 분해 가능한 코팅, 예를 들어 마이크로캡슐화(microencapsulation), 다중 코팅 등으로 보호된다. 적합한 경구 투여는, 그 중에서도 타블렛, 정(dragees), 캡슐, 필, 과립, 서스펜션 및 용액이다. 각각의 단위 투여량, 예를 들어 액체의 각 테이블 스푼 또는 각 타블렛, 또는 정은, 본 발명에 따라 사용되는 각각의 활성화제 또는 화합물의 5-5000 mg을 포함한다.

몇몇 실시형태에서, 약제학적으로 수용가능한 담체는 생접착성 담체(bioadhesive carrier)이다. 몇몇 양상에서, 생접착성 담체는 가교 수불용성(cross-linked water-insoluble)이지만, 수팽윤성(water-swellable) 폴리카르복실산 중합체이다. 교차-결합된 폴리카르복실산 중합체 제제(cross-linked polycarboxylic acid polymer formulation)는 일반적으로 미국 특허 제4,615,697호 (이하 "'697 특허")에 기재되어 있고, 이는 참고문헌으로서 본원에 포함된다. 일반적으로, 이러한 제제에서 중합체의 단량체의 적어도 약 80 %는 적어도 하나의 카르복실 작용기를 포함할 수 있다. 교차-결합제는 원하는 투여량이 일어나도록 충분한 시간 동안 상기 시스템이 타겟 상피 표면(target epithelial surfaces)에 부착되는 것을 유지시키는 충분한 생접착성을 제공하기 위한 양이 제공될 수도 있다. 생접착성의 바람직한 레벨은, 가교제가 중합체의 약 0.1 내지 6.0 중량 퍼센트 존재하는 경우에, 생접착성 결과의 레벨이 적합한 한, 가장 바람직하게는 약 0.1 내지 2.0 중량%로 얻어질 수 있다. 또한, 생접착성은 접착 강도를 측정하기 위해 사용되는 상업적으로 입수가능한 표면 텐시오미터(surface tensiometer)에 의해 측정될 수 있다.

중합체 제제는 중합체에서 교차-결합제의 양을 변화시킴으로써, 본 발명의 화합물의 방출 속도를 제어하기 위해 조절될 수 있다. 적합한 교차-결합제는 디비닐글리콜(divinyl glycol), 디비닐벤젠(divinylbenzene), N,N-디알릴아크릴아미드, 3,4-디히드록시-1,5-헥사디엔, 2,5-디메틸-1,5-헥사디엔 및 유사한 제제를 포함한다. 이러한 제제에 사용되는 바람직한 중합체는 오하이오 클리브랜드의 B.F. Goodrich Speciality Polymers로부터 상업적으로 입수가능한 상품명 NOVEON?-M1의 폴리카르보필(Polycarbophil), U.S.P.이다. United States Pharmacopeia, 1995 edition, United States Pharmacopeial Convention, Inc., Rockville, Md., 1240-41 페이지에 폴리카르보필이 디비닐글리콜과 교차-결합된 폴리아크릴산이다. 또한, 프로게스테론(Crinone?) (U.S. Pat. No. 제5,543,150호 참조) 및 노녹시놀-9 (어드벤티지-S)(U.S. Pat. No. 제5,667,492호 참조)와 같은 그 밖의 유효 성분과 함께 조성물을 위한 베이스(base)로서 사용되어 왔다. 이러한 약물 전달 시스템 제제로 사용될 수 있는 다른 유용한 생접착성 중합체는 '697 특허에 개시되어 있다. 예를 들어, 이들은 예를 들어 3,4-디히드록시-1,5-헥사디엔과 함께 교차-결합된 폴리아크릴산 중합체, 및 예를 들어 디비닐 벤젠과 함께 교차-결합된 폴리메타크릴산 중합체를 포함한다.

일반적으로, 이는 이들의 생접착 능력을 감소시킬 수 있기 때문에, 이러한 중합체는 이들의 염 형태로 사용되지 않을 수도 있다. 이러한 생접착성 중합체는 개시제, 벤조일 퍼옥시드, 아조비스이소부티로니트릴 등과 같은 개시제(initiators)를 사용한 통상적인 프리 라디칼 중합 기술(free radical polymerization techniques)에 의해 제조될 수 있다. 유용한 생접착제의 대표적인 제제(preparations)는 '697 특허에 개시되어 있다.

생접착성 제제(bioadhesive formulation)는 점막에 접착하고, 쉽게 씻겨 내려가지 않는 그 밖의 약제학적으로 수용가능한 형태, 필름, 좌약, 캡슐, 필, 정제(tablet), 크림, 젤의 형태일 수도 있다. 상이한 제제는 '697 특허에 추가적으로 개시되어 있고, 이의 내용은 참조문헌으로서 포함된다.

게다가, '697 특허에 개시된 첨가제는 전달 시스템의 최대 또는 바람직한 효능이나 환자의 편안함을 위해 제제 중 교차-결합 중합체와 혼합될 수 있다. 이러한 첨가제는, 예를 들어 윤활제, 가소제, 보존제, 젤 형성제, 정제 형성제, 필 형성제, 좌약 형성제, 필름 형성제(film formers), 크림 형성제, 붕해제(disintegrating agent), 코팅제, 바인더, 운반체(vehicles), 착색제, 맛 및/또는 향 조절제(odor controlling agents), 보습제, 점도 조절제, pH-조절제 및 유사 제제를 포함한다.

본 발명에 따라 사용되는 화합물 또는 다른 선택적 약물은 서로 동시에 또는 하루 동안 다른 시간에 분리된 단위 복용 형태(separate unit dosage form)로서, 또는 혼합물로서 투여될 수 있다. 상기 화합물 및 선택적 약물은 적어도 하루에 한 번[계속적으로 유효제(active agents)를 전달하는 복용 형태로 투여되지 않는다면], 더욱 바람직하게는 하루에 몇 번, 예를 들어 2 내지 6 나눠진 복용(divided doses)으로 투여된다. 일반적인 복용량은 각 유효제의 약 0.5 내지 1000 mg이다.

보다 낮은 복용 요법(lower dosage regimen)으로 시작될 수 있고, 양성 효과(positive effect)가 얻어질 때까지 복용량이 증가될 수 있거나, 예를 들어 위기 상황(crisis situation)에서, 보다 높은 복용량이 초기에 적용될 수 있고, 증상이 완화되면 복용량이 낮아지도록 조정될 수 있다.

몇몇 실시형태에서, 본 발명의 방법은 약제학적으로 수용가능한 비독성 담체로 IBS를 치료하기 위해 본 발명에 따라 사용되는 화합물을 포함하는 디바이스의 직장삽입을 포함한다. 상기 조성물은 약물의 직장 전달을 가능하게 하는 적합한 전달 디바이스 또는 시스템과 조합된다. 이러한 약물 전달 시스템의 예로는, 이로 한정되지 않지만, 페서리(pessary), 정제, 좌약, 스펀지(sponge), 생접착성 정제, 생접착성 마이크로입자, 크림, 로션, 폼(foam), 연고, 용액 및 겔(gel)을 포함한다. 선택적으로, 이는 생접착성 입자의 서스펜션, 로션, 용액을 함유하는 액체 약물에 함침된 다른 흡수제 물질 또는 스펀지 또는 좌약 벽(suppository wall) 상에 코팅될 수 있다. 직장 상피에 치료제를 효과적으로 전달할 수 있는 약물 전달 시스템의 어떠한 형태는 본 발명의 범위 내에 포함됨을 의도한다.

몇몇 실시형태에서, 상기 화합물 및 선택적 약물은 화합물과 약물의 흡수를 향상시키기 위해 마이크로스피어(microsphere) 형태이다. 마이크로입자는 직경이 10-100 pm이고, 전분, 젤라틴, 알부민, 콜라겐, 또는 덱스트란으로부터 제조될 수 있다.

또한, 화합물은 크림, 로션, 폼, 페이스트 연소, 및 어플리케이터(applicator)를 사용하는 질에 적용될 수 있는 겔(gel)에 포함될 수 있다. 크림, 로션, 폼, 페이스트, 연고 및 겔 포멧으로 약제를 제조하는 방법은 문헌에서 발견될 수 있다. 적합한 시스템의 예는 글리세롤, 세라마이드(ceramides), 미네랄 오일, 페트로라텀(petrolatum), 파라벤(parabens), 향료 및 물을 함유하는 표준 무향 로션 제제(standard fragrance free lotion formulation)이다. 본 발명의 조성물에 사용되는 적합한 비독성 약제학적으로 수용가능한 시스템은, 약제학적 제제의 당업자들에게 명백할 것이고, 예를 들어 REMINGTON'S Pharmaceutical Sciences, 19th Edition, A. R. Gennaro, ed., 1995에 기재되어 있다. 적합한 담체의 선택은, 예를 들어 화합물 상에 유효 성분(active ingredient)이 크림, 로션, 폼, 연고, 페이스트, 용액, 또는 젤로 제형될 것인지, 원하는 특정 복용 형태의 정확한 특성에 따라 달라질 것이다.

부형제(excipient)는 약제품 또는 그 밖의 정제의 생산에 사용되는 불활성 또는 비활성 물질일 수 있고, 이로 한정되지 않는, 바인더, 붕괴제, 코팅, 컴프레션/캡슐화 보조제(compression/encapsulation aid), 크림 또는 로션, 윤활제, 비경구적(parenteral), 감미료 또는 조미료, 서스펜딩/겔화제, 또는 습윤 과립화제(wet granulation agent)를 포함한다. 바인더는, 예를 들어, 카르보폴(carbopol), 포비돈(povidone), 잔탄검(xanthan gum) 등을 포함하고; 코팅제는, 예를 들어 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트(cellulose acetate phthalate), 에틸셀룰로오스(ethylcellulose), 젤란검(gellan gum), 말토덱스트린(maltodextrin) 등을 포함하고; 컴프레션/캡슐화 보조제(compression/encapsulation aid)는, 예를 들어 칼슘 카보네이트(calcium carbonate), 덱스트로오스(dextrose), 프룩토오스 dc(fructose dc), 허니 dc(honey dc), 락토오스 (무수물 또는 일수화물; 아스파탐(aspartame), 셀룰로오스, 또는 마이크로결정질 셀룰로오스와 선택적 조합), 전분 dc, 슈크로오스 등을 포함하고; 붕괴제는, 예를 들어 크로스카멜로오스 소듐(croscarmellose sodium), 젤란검(gellan gum), 전분 클리콘산 나트륨(sodium starch glycolate) 등을 포함하고; 크림 및 로션은, 예를 들어 말토덱스트린(maltodextrin), 카라기닌(carrageenans) 등을 포함하고; 윤활제는, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트(magnesium stearate), 스테아르산(stearic acid), 소듐 스테아릴 푸마레이트(sodium stearyl fumarate) 등을 포함하고; 씹을 수 있는 정제용 물질은, 예를 들어 덱스트로오스, 프룩토오스 dc, 락토오스(일수화물, 아스파탐 또는 셀룰로오스와 선택적 조합) 등을 포함하고; 비경구용은, 예를 들어 만니톨(mannitol), 포비돈(povidone) 등을 포함하고; 가소제는, 예를 들어 디부틸 세바케이트(dibutyl sebacate), 폴리비닐아세테이트 프탈레이트(polyvinylacetate phthalate) 등을 포함하고; 서스펜션/겔화제는, 예를 들어 카라기난(carrageenan), 전분 글리콘산 나트륨, 잔탄검 등을 포함하고; 감미료는, 예를 들어 아스파탐, 덱스트로오스, 프룩토오스 dc, 소르비톨, 수크로오스 dc 등을 포함하고; 및 습윤 과립화제(wet granulation agent)는, 예를 들어 칼슘 카보네이트(calcium carbonate), 말토덱스트린, 마이크로결정질 셀룰로오스 등을 포함한다.

본 발명의 다양한 양상 및 실시형태 내의 특정한 실시형태에서, 상기 화합물은 약 2000 ㎍ (또는 2 mg), 약 1200 ㎍, 약 1000 ㎍, 약 800 ㎍, 약 600 ㎍, 약 450 ㎍, 약 400 ㎍, 약 250 ㎍, 및 약 200 ㎍ (또는 0.2 mg)의 양으로 투여된다. 다른 실시형태에서, 상기 화합물은 약 200 ㎍ 내지 약 2000 ㎍의 양으로 투여된다.

본 발명의 다양한 양상 및 실시형태 내의 특정한 실시형태에서, 상기 화합물은 증상이 완화될 때까지, 일, 달 또는 년의 기간까지 하루에 한 번, 하루에 두 번, 또는 하루에 세 번 투여된다. 화합물은 다양한 기간의 시간 동안 투여의 다양한 속도로 투여될 수도 있다.

하기의 실시예는 본원에 개시되고 주장된 것과 같이 본 발명의 선택된 실시형태를 설명하기 위해 제공된 것이다.

실시예

본원에서 제공된 실시예에서 화합물 MN-221은, 화학식의 술페이트 염(sulfate salt)을 나타낸다:

(-)-비스(2-{[(2S)-2-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(2-히드록시에틸)페닐]에틸}아미노)-1,2,3,4-테트라히드로나프날렌-7-일]옥시}-N,N-디메틸-아세트아미드)모노술페이트(monosulfate).

MN-221은 문헌에 보고된 방법에 따라 합성될 수 있다. 예를 들어, US 특허 번호 제6,133,266호를 참조하고, 이의 전체 내용이 본원의 참고문헌으로 포함된다.

실시예 1

직장 S 상 결장 운동성( rectosigmoid motility )에서의 MN -221의 효과

본 연구에서, 과민성 대장 증후군(IBS)을 갖는 피험자는 직장 S 상 결장 운동성에서의 MN-221의 효과에 관하여 연구되었다.

물질 및 방법

피험자

24 내지 52 세의 남자 및 여자가 본 연구에 포함된다. IBS의 진단은 하기의 기준을 기초로 제조하였다: 1) 몇 달 이상 지속된 증상(symptoms lasting more than few months); 2) 식사와 관련된 복부 통증 또는 식사와 관련되지 않은 복부 통증; 3) 변비 또는 설사 및 변비의 조합(combination); 4) 보통의 결장 바륨 관장(normal colonic barium enema) 및 S상 결장 검사법(sigmoidoscopy); 5) 유당분해효소 결핍증에 대한 음성 테스트(negative test for lactose intolerance); 및 6) 대변 배양 검사에서 발견된 음성.

상기 피험자는 연구시에 모든 증상을 보였다. 상기 피험자는 장의 운동성(intestinal motility)을 위한 현저하게 중요한 어떠한 약물도 복용하지 않는다. 알려진 동의도 각각의 피험자로부터 수득하였다.

실험의 계획( Experimental design )

12 시간 단식(fast) 후에, 모든 피험자는 공기 흡입제(air insufflations) 없이 S 상 결장 검사법(sigmoidoscopy)을 시행하였다. 하나 내지 세 가지의 폴리에틸렌 카테터(polyethylene catheters)와 함께 프로브(probe)를 S자 결장경(sigmoidoscope)을 통해 삽입되었고, 근위 카테터(proximal catheter)는 항문 가장자리(anal margin)로부터 약 18 내지 20 센티미터(cm)이고, 두 번째 카테터의 끝은 약 5 cm 이하이고, 세 번째 카테터는 내부의 괄약근(internal sphincter) 내에 위치한다. 약 5 cm 길이의 풍선(5-cm-long balloon)은 두 가지의 말단의 카테터의 각각을 둘러싼다. 말단 풍선(distal balloon)은, 상기 디바이스가 말단 방향(distal direction)으로 움직이는 것을 방지하기 위해 약 20 밀리리터(mL)의 공기와 함께 부풀린다. 중간 카테터(middle catheter)와 연결된 위쪽의 직장(upper rectum)에서의 풍선은, 기록 시간(recording sessions) 동안 10 명의 피험자에서의 약 80 ml의 공기 및 그 밖의 2 명의 피험자에서 약 60 mL의 공기로 부풀리게 유지시켰다. 각각의 피험자는 세 가지 실험 동안에 동일한 풍선 부피를 갖는다.

내강 압력(Intra-luminal pressure)은, 약 1.5 mm 직경의 측면 구멍(side orifice)을 살짝 건드려 개방되는, 근위의 직장 풍선(proximal rectal balloon) 및 시그모이드 카테터(sigmoid catheter)[내부 직경, 약 1.67 밀리리터(mm)]로부터 측정되었다.

상기 카테터는, 주입 펌프(infusion pump)에 의해 3.5 mL/h로 체온 물(body-temperature water)로 지속적으로 관류시켰다(perfused). 압력은 변환기(transducer)[예를 들어, Statham P 23Db, Statham Instruments, Hato Ray, Puerto Rico]로 전송되고, Grass RPS 7C polygraph(예를 들어, Grass Instrument Co., Quincy, Mass)로 기록된다. 운동성을 측정하기 위해, 압력 곡선 하의 영역을 적분기(integrator)(예를 들어, Grass 7P 10와 같은)로 지속적으로 측정되었다. 수축성 활성도(contractile activity)의 지표(index)로서, 전체 영역 빼기 측정된 기저 압력선(estimated basal pressure line) 하의 영역이 사용된다. 운동성 계산을 위한 원리는 Abrahamsson et al . Dig Dis Sci 1983, 28, 590-594에 상세하게 기재되어 있다.

운동성 지수(Motility index)는 kPa x min(1 kPa x min = 7.5 mm Hg X min)으로서 나타낸다. 상기 연구는 임의로 추출되고, 이중 맹검(double blinded)이다. 각각의 피험자는, 예상보다 일찍 약물 투입(earlier drug infusion)의 어떠한 가능한 영향을 피하기 위해 각각의 조사 사이에 적어도 5 일로 상이한 3일에 조사되었다(Each subject is investigated on 3 different days with not less than 5 days between each investigation to avoid any possible influence of an earlier drug infusion). 30 분(min)의 초기의 휴식 기간(initial rest period) 후에, 압력은 25 min의 세 가지 기간 동안 수량화된다. 조절 기간(control period)이 지정된 첫 번째 기간 전에 5 min 동안 1 mL/min 염분 주입(saline infusion)을 진행하였다. 하기의 두 번째 테스트 기간 전에, 첫째 날 0.50 mg, 두 번째 날 1.0 mg, 및 세 번째 날 5 ml 플라세보(placebo)(플러스 5 mL 염분)의 전체 량에 대해 0.25 mg MN-221의 주입을 진행하였다.

상기 혈압 및 심박수는 각각의 약물 주입의 종결(end) 후에 혈압계( sphygmomanometer) 10 및 25 min 에 의해 측정된다. 혈액 샘플은, 약물의 혈장 농도(plasma concentrations)의 측정을 위해 동일한 시간에 정맥 카눌라(venous cannula)로부터 추출되었다. 운동성의 계산이 완료될 때까지, 약물에 대한 코드(code)는 풀리지 않는다(The code for the drug is not broken).

통계적인 분석

결과는 평균 ±SEM 으로서 표현된다. 대조군과 테스트 기간 사이의 차이는 짝지어진 데이터에 대한 Wilcoxon's rank sign 테스트로 테스트된다.

분석적인 방법

MN-221의 플라즈마 농도(plasma concentration)는 액체 크로마토그래피 및 질량 분석법으로 측정된다.

결과

시그모이드 운동성( Sigmoid motility )

기저 조검 ( Basal conditions ) 및 플라세보의 효과( effects of placebo ). 시그모이드 운동성 지수(sigmoid motility index)는 상이한 날에서의 동일한 피실험자에서 상기 피험자 사이에 상당히 다양하다. 모터 활성도(motor activity)는 상이한 타입의 모터 파장(motor waves)으로 주로 구성된다. 가장 흔한 형태는 2-3/min의 빈도의 압력 파장(pressure waves)이다. 진폭은 일반적으로 1 내지 4 kPa 이고, 상기 각각의 파장의 지속시간은 10 내지 25 초(sec)이다. 이러한 중요한 파장 사이에, 낮은 진폭 및 6-8/min의 빈도를 갖는 그 밖의 파장이 발생할 수도 있다. 높은 모터 활성도를 갖는 기간에, 베이스-라인 압력은 3/min 파장의 클러스터(clusters) 및 겹쳐진 작은 7/min 파장을 가지면서, 종종 증가될 수도 있다. 플라세보 주입(placebo infusion) 후에, 수축성 활성도는 파장 빈도, 지속 기간 및 진폭(amplitude)이 증가되는 동향(tendency)을 갖는다. 결과는 시그모이드 운동성(sigmoid motility)이 피험자에서 증가됨을 나타내었다.

MN -221의 효과. NM-221 주입 전의 대조 기간(control period) 동안에, 운동성 지수는 계산된다. 0.50 밀리그램(mg)의 MN-221의 정맥 내 투여 후에, 평균 운동성 지수(mean motility index)는 대조 기간과 비교하여 약 50 % 이상으로 감소된다. 1.0 mg의 전체 투여량에서의 MN-221 을 정맥 내로 투여한 후에, 상기 운동성 지수(motility index)가 추가적으로 감소된다. 결과는 시그모이드 운동성이 피험자에서 감소됨을 나타내었다.

직장 운동성

근위 직장 풍선(proximal rectal balloon)으로 나타낸 바와 같이, 직장 운동성은 각각의 날(each day) 사이의 운동성에서의 실질적인 개별적인 변화(substantial individual variations)를 나타낸다. 모든 대조 기간의 3 분의 1 은 제로에 가까운 운동성을 갖는다. 이러한 패턴은 MN-221의 주입 후에 변화가 없다.

전신 작용( Systemic effects )

플라세보 주입(Placebo infusion)은, 앞선 대조 기간과 비교하여 심박수 또는 혈압에서 현저한 변화가 따르지 않았다. 정맥 내 전체 0.50 mg으로 MN-221 주입 후에, 수축성의 혈압(systolic blood pressure)에서의 증가; 이완성 혈압(diastolic blood pressure)에서의 감소; 및/또는 심박수에서의 증가가 현저하게 관찰되지 않았다. 전체 1.0 mg의 정맥내 MN-221 주입은, 수축성 혈압에서의 증가되고; 이완성 혈압에서 감소되고; 및/또는 심박수에서 증가를 현저하게 나타내지 않는다. 어떠한 주요한 통증(complaint) 또는 가벼운 통증(discomfort)은 MN-221 주입 후에 상기 피험자 중에 나타나지 않았다. 이러한 결과는, 수축성 혈압 및 심박수에서의 증가를 포함하는, 현저한 해로운 부작용의 원하지 않는 발생과 관련된, MN-221의 사용이 테르부탈린의 사용과 비교하여 어떠한 해로운 부작용이 거의 없는 것과 관련됨을 나타낸다.

약물의 플라즈마 농도( Plasma concentrations )

약물 주입(drug infusions)은 약물의 플라즈마 레벨에서의 용량-의존적인 증가(dose-dependent increase)가 따른다.

논의( Discussion )

본 연구는 MN-221의 투여가 IBS와 함께 피험자에게 시그모이드 결장 운동성(sigmoid colonic motility)이 현저하게 감소됨을 나타낸다. 플라세보 주입(placebo infusion) 후에, 운동성은 테스트 기간 동안 증가되는 경향을 갖고, 추가적으로 MN-221의 억제 효과(inhibitory effect)를 두드러지게 한다. MN-221의 플라즈마 농도는 임상 시험(clinical practice)에서 사용된 치료적인 레벨(therapeutic levels) 내에 있음이 관찰된다.

직장 운동성은 공기 부풀어진 풍선(air inflated balloon)으로부터 나타난다. 본 연구에서 사용된 상기의 부풀어진 부피는, 직장의 팽창(rectal distention)을 위한 낮은 통증 한계치(low pain threshold)에 도달하지 않기 위해 선택된다. 풍선 팽창(balloon inflation) 동안에 어떠한 피험자도 통증의 호소하지 않는다. 따라서, 팽창-유도된 가벼운 통증(distention-induced discomfort)에서의 변화는 약물에 대한 반응에 영향을 주는 것 같지 않다. 테스트 및 대조 기간 사이의 통계적인 비교는 각각의 약물 후에 어떠한 변화도 나타내지 않는다.

본 연구는 MN-221에 의해 전체적인 소화관을 따라 운동성에 있어서 억제하는 영향을 나타낸다.

실시예 2

인간 식도 연동운동( Human Esophageal Peristalsis )에서의 MN -221의 효과

과민성 대장 증후군을 갖는 피험자는 속쓰림(heartburn) 및 연하곤란(dysphagia)을 포함하는 위장관 증상(upper gastrointestinal symptoms)을 호소할 수도 있다. MN-221 은 IBS로부터 고통받는 피험자에서의 식도 연동운동 및 하부식도 괄약근의 탄력(tone of the lower esophageal sphincter)을 저해한다.

이러한 연구는, 현저한 해로운 부작용의 발생과 함께 식도 연동운동성(esophageal motility)에서의 MN-221에 의한 베타-2-교감신경 자극(beta-2-adrenergic stimulation)의 저해적인 영향을 조사한다(This study investigates the inhibitory influence of beta-2-adrenergic stimulation by MN-221 on esophageal motility with little to no incidence of significant adverse side effects). 본 연구에서, 식도 연동운동은 IBS로부터 고통받는 피험자에게 연구하였다. 상기 피험자는 위장 질병 또는 심장혈관계 질병의 어떠한 병력을 가지고 있지 않다. 피험자는, 만약 이들이 설사 또는 변비와 함께 복부의 통증을 갖거나 또는 설사 또는 변비 없이 복부의 통증을 갖는다면, 과민성 대장 증후군을 갖는 것으로 간주된다. 배변(defecation), 복부 팽창(abdominal distension), 불완전한 배설(incomplete evacuation)에 의한 통증 및/또는 고잔류음식(high-residue diet)에 대한 반응(response)에 의한 통증의 완화는 유용한 추가적인 증상으로서 효과가 있다. 혈액상(blood picture), 적혈구 침강 속도(erythrocyte sedimentation rate) 및 S상 결장 검사법의 결과(results of sigmoidoscopy), 직장점막생검(rectal biopsy) 및 바륨 관장(barium enema)은 모든 피험자에게 일반적이다. 연하 곤란(dysphagia) 및 속쓰림을 포함하는 피험자의 증상(symptoms)은 압력계로 잰 발견(manometric findings)과의 연관성에 대한 데이터 시트에 기록된다.

각각의 피험자는 10 일 동안 매일 5 mg 3 번, MN-221을 경구적으로 주어진다. 상기 피험자는 약물 치료 동안에 약물 치료 전, 3 일 및 10 일 및 약물의 중단 후의 1 주일을 연구하였다. 각각의 기간(session)에서 식도의 연동 압력(esophageal peristaltic pressure), 심박수 및 손가락 떨림이 측정된다.

식도 측정( Esophageal measurements )

압력계로 잰 연구(Manometric studies)는, 낮은-순응도의 모세혈관계(low-compliance capillary system)를 통해 0.5 ml/min 물로 관류 시킨 각각의 채널(each channel perfused with water)과 함께 삼중-루멘 튜브(triple-lumen tube)로 수행된다. 상기 채널은 Grass polygraph 에서 기록과 함께 압력 변환기(pressure transducers)와 연결된다. 상기 압력 기록 부위(pressure recording sites)는 약 8 cm 떨어져 있다. 밤새 단식(fast) 후에, 상기 피험자는 비강 경로(nasal route)를 통해 삽입된 압력계로 잰 프로브(manometric probe)와 함께 표준화된 위치(standardized position)에 실험된 자리에 앉는다. 상기 프로브는 하부 식도 괄약근(lower esophageal sphincter)(LES)에 근위의 약 2 cm 말단 기록 포인트에 위치한다(The probe is placed with the distal recording point about 2 cm proximal to the lower esophageal sphincter). 따라서, 압력은 LES에 근접한 약 18 cm[근위의 식도(proximal esophagus)], LES에 근접한 약 10 cm[중간의 식도(middle esophagus)], 및 LES에 근접한 약 2 cm [말단의 식도(distal esophagus)]에 기록된다.

20 min의 휴식 기간(resting period) 후에, 20 ? 스웰로(wet swallows)[5 ml의 물 볼루스(water bolus), 실온]에 대응한 식도의 연동운동이 기록된다. 적어도 30 sec 는 각각의 볼루스 사이에 가능하다(At least 30 sec are allowed between each bolus). 각각의 기록 곡선(Each recording curve)은 코드화되고, 상기 피험자의 연구일(subject's study day)을 알아차리지 못한 한 명의 조사관이 판독한다. 연동 압력 곡선(peristaltic pressure waves)의 진폭은 각각의 기록점(each recording point)에서 측정되고, 20 스웰로(swallows)에 대한 개별적인 평균 수치(individual mean value)는 각각의 검사에 대해서 계산된다.

추가의 장의 기록( Extra intestinal recordings )

각각의 기간(each session)에, 심박수는 휴식 피험자에서 기록되고, 2 min 동안 평균 수치로서 계산된다. 손가락 떨림(Finger tremor)은 광학적 방법(예를 들어, Opto-Tremor Graph, Draco)으로 평가되고, 오른손의 중간 손가락은 측정을 위해 선택된다. 떨림 수치(Tremor values)는 디지털 데이터(digital data)로서 나타내었고, 분 당 밀리미터로 움직임(movements)의 길이의 합으로서 주어진다.

MN -221 분석

각각의 기간에, 정맥의 혈액 샘플을 마지막 테스트 스웰로 후에 즉시 채취하였다. 원심분리 후에, 샘플을 분석할 때까지 - 20℃에서 저장하였다. MN-22 1의 플라즈마 농도는 액체 크로마토그래피 플러스 질량 분석(mass spectrometry)에 의해 측정된다.

부정적인 반응( Adverse reactions )

빈맥(Tachycardia) 및 떨림은 4 가지-정도 범위(four-degree scale)에 따라 분류된다: 없음(absent), 경미함(slight)[교란되지 않음(not disturbing)], 보통(moderate)[교란되지만, 불능화되지 않음(disturbing, but not disabling)], 및 심각함(severe)(불능화).

결과

식도 연동운동

MN-221의 경구 투여는 식도의 연동 압력(esophageal peristaltic pressure)의 현저한 감소를 야기한다. 감소는 근위(proximal), 중간(middle) 및/또는 말단(distal)의 식도에서 분명하다. 일주일 후에, 감소된 연동 압력(decreased peristaltic pressure)을 향한 추세(trend)는 여전하다.

심박수 및 떨림

외부 장의 변수(extraintestinal variables), 심박수 및 손가락 떨림은 MN-221 약물 치료 동안에 변하지 않는다. 따라서, 심박수 및 떨림 둘 다는 약물 치료 전과 실질적으로 동일하다. 약물 치료 기간의 말에, 10 일(day 10)에서와 같이, 심박수 또는 손가락 떨림에서의 어떠한 현저한 변화가 나타나지 않았다. MN-221 을 향한 피험자의 내성(tolerance)의 실질적인 표시(substantial indication)는 없었다.

MN-221을 갖는 경구 약물 치료는 IBS를 갖는 피험자에서 식도 연동운동을 저해하는 것으로 결론이 내려졌다. 이러한 결과는, 심박수 및 손가락 떨림에서의 증가를 포함하는, 현저한 해로운 부작용의 원하지 않는 발생과 연관된, MN-221의 사용이 테르부탈린의 사용과 비교하여 해로운 부작용이 없는 것과 약간 연관됨을(use of MN-221 is associated with little to no adverse side effects compared with the use of terbutaline), 나타낸다. 상기 결과는, 지속적인 약물 치료에 대한 식도의 내성(esophageal tolerance)의 발달과 연관된, 테르부탈린과 비교한 바와 같이 MN-221에 대한 식도의 내성의 현저한 발달이 없임을, 또한 나타낸다.

실시예 3

MN -221을 사용한 과민성 대장 증후군의 치료

35 세 남자 환자는, 점액 및 혈액의 배출과 함께 설사, 경련성 복통(cramping abdominal pain) 및/또는 궤양의 일부와 함께 점막의 부종(edema) 및 염증(inflammation)을 포함하는 IBS와 연관된 증상을 호소한다. 환자는 적어도 2 달 동안 하루에 세 번 5 mg의 MN-221을 포함하는 정제로 치료한다. 이러한 기간 후에, 환자는 증상에서의 감소를 포함하는 양성 효과(positive effects)가 보고된다. 유사한 양성 결과는 IBS에 기인하는 하나 또는 그 이상의 유사한 증상을 호소하는 그 밖의 남자 또는 여자 환자에서 관찰된다.

실시예 4

MN -221을 사용한 과민성 대장 증후군의 치료

이전의 보고는, 민감한 실험대상(sensitized guinea pigs)에서의 오브알부민(ovalbumin)의 방광내 점적 주입(intravesical instillation of ovalbumin)은 방광 수축을 증가됨을 보여준다. Ahluwalia et al. "Ovalbumin-induced neurogenic inflammation in the bladder of sensitized rats" Br . J. Pharmacol. (1998) 124:190-6 을 참고하라. 이러한 연구에서, MN-221은, 면역-유도된 방광의 활동항진(inflammation-induced bladder hyperactivity)의 랫 모델(rat model)에서 오브알부민-유도된 방광 수축(ovalbumin-induced bladder contractions)을 억제하는데 유익함을 나타낸다. 이러한 랫 모델은 과민성 대장 증후군에 대한 동물 모델로서 제공된다.

방법:

A. 랫의 민감성( Sensitization of Rats ):

Sprague-Dawley 랫(n=50; 200 ± 250 g)이 이러한 연구에 이용된다. 상기 동물을 5 가지 그룹으로 나눈다(n=10). 첫 번째 그룹은 대조군으로서 제공되고, 두 번째 그룹은 오브알부민(OA)로 민감해진다(sensitized). 세 번째, 네 번째 및 다섯 번째 그룹은 상기한 바와 같이 또한 민감하지만, 급성 오브알부민 챌린지(acute ovalbumin challenge) 전에 MN-221과 함께 경구 위관 주입(oral gavaging)을 받는다.

동물의 민감화(Sensitization)는 1 mL의 염분(saline)에 현탁시킨 1 mg OA 및 100 mg의 수산화 알루미늄의 혼합물의 복강내의 주사로 수행된다. 14일 후에, 이러한 민감화된 랫은, 방광 활동항진의 평가 및 방광내 OA (10 mg/mL) 투여를 위해 우레탄의 피하 주사(subcutaneous injection)(1.2 g/kg)와 함께 마취시킨다. 그룹 1 에서의 동물은 염분(대조군)을 받고, 그룹 2 동물은 약 2 mL의 OA (멸균 염분에서의 10 mg/mL OA)을 받고, 그룹 3 내지 5 동물은, 급성 오브알부민 챌린지(acute ovalbumin challenge)(10 mg/mL OA 중의 2 mL) 전 60 분에 경구 MN-221[아라비아 고무 현탁액(gum acacia suspension)에서의 10, 30, 50 mg/kg]을 받는다.

B. 방광 활동항진의 평가:

모든 동물은 방광 활동항진의 평가를 받는다. 간단히, 하부 배쪽 복부(lower ventral abdomen)의 중심선을 따라 1 cm 절개를 하였다. 상기 방광은 몸 밖으로 꺼내고, 방광천장(bladder dome) 내에 삽입된 폴리에틸렌 튜브(예를 들어, PE 50, Clay Adams)에 의해 카테터를 꽂고(catheterized), 2-0 땋은 비단 봉합사(2-0 braided silk suture)를 사용하여 제자리에 봉합한다. 상기 방광은, 절개를 통해 빠져나온 카테터 선과 함께 복부로 되돌아 온다. 그리고 난 다음에 상기 카테터는 압력 변환기(예를 들어, UFI, Morro Bay, Calif.)와 연결되고, 차례로 주입 펌프(infusion pump)(예를 들어, Harvard Apparatus, MA)와 연결된다. 지속적으로 채워진 방광계 검사(continuous filling bladder cystometry) 동안에, 상기 압력은 프로그램 LabVIEW를 사용하여 변환기(National Instruments, TX)로 기록된다.

방광계 검사(Chuang et al. "Intravesical protamine sulfate and potassium chloride as a model for bladder hyperactivity" Urology (2003) 61:664-70를 참고하라)를 위해, 상기 방광은 40 mL/min (2.4 mL/hr)로 따뜻한 0.9 % 염분(37 ^oC)으로 첫 번째 주입되고, 적어도 20 분의 안정한 배출 사이클(stable voiding cycles)이 주입 동안에 기록된다. 이러한 과정 다음에 OA (10 mg/mL)의 방광내 주입을 하고 방광 수축이 기록된다. 수축의 빈도[배설(voids)], 인터-수축성 간격(inter-contractile interval)(ICI), 및 비-배설 수축(non-voiding contractions)(NVC)이 이러한 기록으로부터 계산된다.

결과:

치료군의 방광 내압 측정도(bladder cystometrograms)(CMGs)를 비교하였다. 0.9 % 염분과 함께 온전한 랫 방광의 주입은 정상이고, 배설 및 NVC의 비교할만한 수를 결과적으로 야기한다. OA 민감한 랫에서, 방광내 OA(10 mg/mL) 주입은 비-민감한 염분 주입 수치와 상대적으로 NVC에서 증가되는 결과를 나타냈다. MN-221을 예비-처리는 NVC 및 ICI에서의 OA-유도된 변화의 투여량-의존성 저해(dose-dependent inhibition)를 결과로 나타낸다. 대조군(그룹 1) 및 상이한 치료 그룹(2-5) 사이의 배설 빈도(voiding frequency)에서의 현저한 차이가 관찰되지 않았다.

이러한 연구는, OA-민감한 랫의 급성 방광내 챌린지(acute intravesical challenge)가 NVC에서의 현저한 증가 및 ICI에서의 현저한 감소를 유도하는 방광 민무늬근(bladder smooth muscle)의 수축을 일으킴을, 나타낸다. MN-221로의 예비-치료는 이러한 OA-유도된 변화에 대비하여 현저한 보호를 낳는다. 유사한 결과는 MN-221의 대사물질과 함께 예비-치료(pre-treatment)가 예상된다.

본 발명은 상기 실시형태와 함께 기재되어 있으면서, 상기 기재한 서술 및 실시예는 본 발명의 범위를 설명하려는 의도이고, 본 발명의 범위를 제한하려는 의도가 아님을 이해할 것이다. 본 발명의 범위 내의 그 밖의 양상, 장점(advantage) 및 변경은 본 발명이 속하는 본 분야에서의 숙련자에게 명백할 것이다.

Claims

화학식 I 의 화합물, 이의 대사물질, 이의 프로드러그(prodrug), 또는 상기한 것 중의 약제학적으로 수용가능한 염의 유효량을 피험자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 피험자에서의 과민성 대장 증후군(irritable bowel syndrome)을 예방 및/또는 치료 또는 이의 증상을 개선하기 위한 방법:

이 식에서,
n 은 1 또는 2 로부터 선택된 정수이고;
X 는 C₁-C₆ 알킬렌기이고;
Y 는 -N(R)₂ 이고, 여기서 R 각각은 수소 또는 C₁-C₆ 알킬로부터 각각 선택된 것이거나, 또는 이에 결합된 질소와 함께 두 개의 R 은 선택적으로(optionally) 산소 원자를 포함하는 3 내지 7 원자 헤테로시클릭 고리(heterocyclic ring)를 형성하도록 함께 결합되고; 및
* 는 R 입체배치, S 입체배치 또는 이의 혼합물에서의 탄소 원자를 나타낸다.
제1항에 있어서,
상기 화합물은 화학식 Ⅱ의 화합물, 이의 대사물질, 이의 프로드러그, 또는 상기한 것 중의 약제학적으로 수용가능한 염인, 방법:

이 식에서,
n 은 1 또는 2 로부터 선택된 정수이고;
X 는 C₁-C₆ 알킬렌 기이고; 및
Y 는 -N(R)₂이고, 여기서 R 각각은 수소 또는 C₁-C₆ 알킬로부터 각각 선택된 것이거나, 또는 이에 결합된 질소와 함께 두 개의 R 은 선택적으로 산소 원자를 포함하는 3 내지 7 원자 헤테로시클릭 고리(heterocyclic ring)를 형성하도록 함께 결합된다.
제1항에 있어서,
상기 화합물은 화학식 Ⅲ의 화합물, 이의 대사물질, 이의 프로드러그, 또는 상기한 것 중의 약제학적으로 수용가능한 염인, 방법.
제1항에 있어서,
상기 대사물질은 화학식 Ⅳ의 화합물 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 염인, 방법:

이 식에서,
n 은 1 또는 2 로부터 선택된 정수이고;
X 는 C₁-C₆ 알킬렌기이고; 및
* 는 R 입체배치, S 입체배치 또는 이의 혼합물에서의 탄소 원자를 나타낸다.
화학식 Ⅴ의 화합물의 유효량을 피험자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 피험자에서의 과민성 대장 증후군(irritable bowel syndrome)의 예방 및/또는 치료 또는 이의 증상을 개선하기 위한 방법:
제1항 또는 제5항에 있어서,
상기 피험자는 암컷 또는 수컷 포유동물인, 방법.
제1항 또는 제5항에 있어서,
비-스테로이드성 항-염증성 약물(non-steroidal anti-inflammatory drug), 항생물질(antibiotic), 프로바이오틱스(probiotics), 항-프로스타글란딘(anti-prostaglandin), COX-2 저해제, 국소 마취제(local anesthetic), 완하제(laxative), 지사제(anti-diarrhea medicine), 진경제(anti-spasmodic) 및 항우울제(anti-depressant)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 약물을 상기 피험자에게 투여하는 것을 추가적으로 포함하는, 방법.
제7항에 있어서,
상기 약물은, 상기 조성물에 수반하여(concomitantly), 또는 연속하여(sequentially) 투여되는, 방법.
제1항 또는 제5항에 있어서,
상기 투여는 경구(oral)인, 방법.
제9항에 있어서,
상기 화합물은 정제(tablet), 캡슐(capsule), 겔(gel) 또는 용액(solution)의 형태인, 방법.
제1항 또는 제5항에 있어서,
상기 투여는, 정맥내(intravenous), 근육내(intramuscular), 동맥내(intraarterial), 경피(percutaneous), 또는 피하(subcutaneous)로부터 선택된 비경구(parenteral)인, 방법.
제1항 또는 제5항에 있어서,
상기 투여는 경피흡수(transdermal)인, 방법.
제1항 또는 제5항에 있어서,
상기 프로드러그(prodrug)는, 피험자에게 투여될 때 히드록실 또는 아민기가 각각 유리(free) 히드록실 또는 아민기를 형성하도록 분열되는 기(group)에 결합되는 화합물로 구성된 그룹으로부터 선택된, 방법.
제1항 또는 제5항에 있어서,
상기 프로드러그는, 히드록실 작용기의 아세테이트(acetate), 포르메이트(formate), 벤조에이트(benzoate) 및 포스페이트 에스테르 유도체 및 아민 작용기의 아세틸 및 벤조일 유도체로 이루어진 군으로부터 선택된, 방법.
제1항 또는 제5항에 있어서,
상기 약제학적으로 수용가능한 염은 산 부가 염(acid addition salt)이고, 상기 산은, 염산, 황산, 인산, 아세트산, 시트르산, 옥살산, 말론산, 살리실산, 말산, 글루콘산, 푸마르산, 숙신산, 아스코르브산, 말레산, 및 메탄술폰산(methanesulfonic acid)으로 이루어진 군으로부터 선택된, 방법.
제1항 또는 제5항에 있어서,
상기 화합물은 약제학적으로 수용가능한 담체를 포함하는 조성물에 있는(wherein the compound is in a composition comprising a pharmaceutically acceptable carrier), 방법.
제1항 또는 제5항에 있어서,
상기 화합물은 하루에 몸무게의 킬로그램 당 약 0.0001 내지 약 500 mg의 투여량으로 투여되는, 방법.
제1항 또는 제5항에 있어서,
상기 화합물의 투여는 상기 피험자에게 하나 또는 그 이상의 해로운 부작용(adverse side effects)의 발생을 감소시키는, 방법.
제18항에 있어서,
상기 피험자에서 하나 또는 그 이상의 해로운 부작용 발생의 수가, 테르부탈린(terbutaline), 리토드린(ritodrine) 또는 멜루아드린(meluadrine)의 투여로 상기 피험자에서 관찰될 수 있는 그 발생의 수와 비교하여 감소된, 방법.
제18항에 있어서,
상기 하나 또는 그 이상의 부작용은, 심계항진증(palpitation); 말초 떨림(peripheral tremor); 증가된 심박수; 감소된 혈압; 폐부종(pulmonary edema); 저혈당증; 이미 존재하는 당뇨병의 악화(aggravation of preexisting diabetes); 이미 존재하는 케토 애시도시스(keto acidosis)의 악화; 떨림(tremors); 신경질(nervousness); 어지럼증(dizziness); 두통(headaches); 졸림(drowsiness); 구토(vomiting); 구역(nausea); 발한(sweating); 근육 경련(muscle cramps); 및 심전도(electrocardiogram)(ECG) 변화로부터 선택된, 방법.
제18항에 있어서,
상기 피험자에서의 증가된 심박수(heart rate), 증가된 떨림(tremors), 평균 혈압의 감소, 또는 전부의 발생 수는, 테르부탈린의 투여로 상기 피험자에서 관찰될 수 있는 그 발생의 수와 비교하여 감소된, 방법.
과민성 대장 증후군의 치료를 위한 약제의 제조를 위해 화합물 (Ⅰ), 이의 대사물질, 이의 프로드러그, 또는 상기한 것 중의 약제학적으로 수용가능한 염의 용도:

이 식에서,
n 은 1 또는 2로부터 선택된 정수이고;
X 는 C₁-C₆ 알킬렌기이고;
Y 는 -N(R)₂ 이고, 여기서 R 각각은 수소 또는 C₁-C₆ 알킬로부터 각각 선택된 것이거나, 또는 이에 결합된 질소와 함께 두 개의 R 은 선택적으로 산소 원자를 포함하는 3 내지 7 원자 헤테로시클릭 고리(heterocyclic ring)를 형성하도록 함께 결합되고; 및
* 는 R 입체배치, S 입체배치 또는 이의 혼합물에서의 탄소 원자를 나타낸다.
화합물 (Ⅰ), 이의 대사물질, 이의 프로드러그, 또는 상기한 것 중의 약제학적으로 수용가능한 염을 포함하는, 과민성 대장 증후군의 치료에 사용되는 약제학적 조성물:

이 식에서,
n 은 1 또는 2로부터 선택된 정수이고;
X 는 C₁-C₆ 알킬렌기이고;
Y 는 -N(R)₂ 이고, 여기서 R 각각은 수소 또는 C₁-C₆ 알킬로부터 각각 선택된 것이거나, 또는 이에 결합된 질소와 함께 두 개의 R 은 선택적으로 산소 원자를 포함하는 3 내지 7 원자 헤테로시클릭 고리(heterocyclic ring)를 형성하도록 함께 결합되고; 및
* 는 R 입체배치, S 입체배치 또는 이의 혼합물에서의 탄소 원자를 나타낸다.