CN107921011A - 逼尿肌过度活动伴收缩功能受损的改善剂 - Google Patents

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Abstract

本发明实现的目的是提供一种用于治疗逼尿肌过度活动伴收缩功能受损的方法。本发明提供一种使用3‑(15‑羟基十五烷基)‑2,4,4‑三甲基‑2‑环已烯‑1‑酮、其盐、或其溶剂化物作为活性组分，用于治疗逼尿肌过度活动伴收缩功能受损的方法。

Description

逼尿肌过度活动伴收缩功能受损的改善剂
技术领域
本发明涉及使用3-(15-羟基十五烷基)-2,4,4-三甲基-2-环已烯-1-酮、其盐、或其溶剂化物作为活性组分，用于治疗逼尿肌过度活动伴收缩功能受损的方法。
背景技术
3-(15-羟基十五烷基)-2,4,4-三甲基-2-环已烯-1-酮(在下文中称为“本发明的化合物1”)是具有由以下式(1)表示的结构的化合物。
专利文献1公开了包含由式(1)表示的化合物的环己烯酮长链醇具有促进神经突生长的作用，因此可用作脑疾病比如痴呆的预防剂和/或治疗剂。专利文献2公开了包含由式(1)表示的化合物的环己烯酮长链醇可用作治疗排尿困难的治疗剂。专利文献3公开了由式(1)表示的化合物可用作基于膀胱尿道协同失调的疾病的治疗剂。
然而，作为专利文献2所示的治疗排尿困难的治疗剂，仅确认了其针对膀胱功能低下的排尿困难(通过最大排尿量、膀胱容量和排尿效率的改善来确认效果)的效果。更具体地说，本发明的化合物1的改善逼尿肌过度活动伴收缩功能受损的效果完全是未知的。
此外，专利文献3使用通过链脲菌素(STZ)诱发排尿困难后四周在膀胱逼尿肌收缩和尿道括约肌松弛之间呈现时滞的大鼠模型，仅确认了时滞缓解效果(实施例1)和伴随的最大排尿量缓解效果(实施例2)；专利文献3没有公开或暗示本发明的化合物1对呈现逼尿肌过度活动和收缩性受损两者的病症有效。
首先，如在后所述的参考例所示，专利文献3的实施例中公开的排尿困难模型是不呈现逼尿肌过度活动的模型；即，该模型不能用于评价对呈现逼尿肌过度活动和收缩性受损两者的病症的治疗效果。
专利文献3在第[0032]段中公开了作为基于膀胱尿道协同失调的疾病的许多疾病，并且公开了作为这些疾病之一的“收缩功能受损的逼尿肌过度活动(DHIC)”。然而，这仅仅是由于膀胱尿道协同失调而可能新发展的疾病的一个例子。此外，[0033]段陈述的不伴有膀胱尿道协同失调的疾病不落在本发明可治疗的疾病的范围，从该描述清楚的是，呈现逼尿肌过度活动和收缩性受损两者的病症、特别是由膀胱尿道协同失调引起的呈现逼尿肌过度活动和收缩性受损两者的病症不是专利文献3的发明目标。
在正常的排尿功能中，逼尿肌在储存阶段期间不收缩而是放松(尿液能够保留在膀胱中)，并且只在排尿阶段期间收缩。在储存功能障碍疾病(膀胱过度活动)中，在储存阶段期间发生逼尿肌过度活动，因此尿液不能充分保留在膀胱中。如抗胆碱能剂和β3受体激动剂的药物对于储存功能障碍疾病是有效的。另一方面，排尿功能障碍疾病(膀胱活动不良)引起逼尿肌收缩性受损，并导致残余尿量增加成为问题。如胆碱脂酶抑制剂和胆碱能激动剂的药物用于排尿功能障碍疾病。然而，通常已知对于膀胱过度活动有效的药剂对膀胱活动不良不起作用或者甚至有害(非专利文献1、非专利文献2)。另外，已知用于膀胱活动不良有效的药剂对于膀胱过度活动无效或有害(非专利文献3)。以这些方式，尽管针对个体的膀胱过度活动或膀胱活动不良的疾病存在一些治疗方法，但是预期几乎没有药剂对于呈现膀胱过度活动和膀胱活动不良二者的疾病症状有效。因此，没有方法治疗这种症状。
DHIC是在同一个体体内呈现逼尿肌过度活动和逼尿肌收缩性受损二者的病症(非专利文献4、非专利文献5)。近年来，逼尿肌过度活动伴收缩功能受损已认为是一种不同于膀胱过度活动或膀胱活动不良的新疾病。临床上已经报道了大量患有逼尿肌过度活动伴收缩功能受损的患者，并且已知约20％的65岁以上患者患有逼尿肌过度活动伴收缩功能受损(非专利文献6)。根据人口统计学信息，2025年日本的逼尿肌过度活动伴收缩功能受损患者的假设数量约为440万。因为逼尿肌收缩性受损引起的残余尿量的增加另外伴随着逼尿肌过度活动的出现，因此其引起储存阶段期间的高压和尿失禁。此外，如果对这样的症状放任不理，没有适当的护理，则导致严重的疾病，例如泌尿道感染、上泌尿道病症或肾功能障碍。
通过使用压力-流率研究(Pressure-Flow Study)(列线图分析可用于诊断)确认在储存阶段期间逼尿肌过度活动和排尿阶段期间逼尿肌收缩性受损并存来临床诊断DHIC(非专利文献4、非专利文献5)。
另外，由于DHIC是呈现逼尿肌过度活动和逼尿肌收缩性受损二者的病症，因此膀胱过度活动和膀胱活动不良的诊断，可用于诊断DHIC(非专利文献7、非专利文献8)。即，通过主观症状(尿急、尿失禁、尿频等)诊断膀胱过度活动，并且通过主观症状(尿流无力、尿末滴沥、排尿迟钝、排尿腹部紧绷、残余尿感、尿潴留等)、尿流量测定、残余尿量测量等诊断膀胱活动不良。然后，通过确认两种病症的并存来诊断DHIC。
在DHIC的治疗策略中，由于逼尿肌过度活动和逼尿肌收缩性受损相互矛盾的功能障碍在同一个体体内并存，因此是治疗性高难度排尿困难。如上所述，一般来说，用于治疗膀胱过度活动或膀胱活动不良的改善剂对于患有DHIC的患者不仅在临床上不足，而且还具有使症状加重的风险。考虑到这种情况，我们需要在同一个体体内呈现逼尿肌过度活动和逼尿肌收缩性受损两者的DHIC的治疗剂。最近报道，对于排尿功能障碍(膀胱活动不量)有效的α1-阻断剂，比如坦索罗辛等，对于膀胱过度活动也是有效的(非专利文献9)。
引用列表：
专利文献：
专利文献1：国际公布WO1999/008987
专利文献2：国际公布WO2002/066024
专利文献3：国际公布WO2015/046377
非专利文献：
非专利文献1：J Smooth muscle Res 48,p115-124(2012)
非专利文献2：Br J Urol 82,p272-277(1998)
非专利文献3：J Urol 174,p1137-1141(2005)
非专利文献4：JAMA,257,p3076-3081(1987)
非专利文献5：Rev Hosp Clin Fac Med Sao Paulo,59,p206-215(2004)
非专利文献6：Hainyo-Shogai Practice[Voiding disorders digest],14,p299-306(2007)
非专利文献7：Neurourol Urodyn,29,p4-20(2010)
非专利文献8：Eur Urol.,65,p389-398(2014)
非专利文献9：JAMA 296,p2319-2328(2006)
发明内容
技术问题：
本发明的目的是提供一种通过改善逼尿肌过度活动和逼尿肌收缩性受损两者来治疗DHIC的方法。
问题的解决方案：
本发明的发明人进行大量研究以实现以上目的，并且发现由以下式(1)表示的3-(15-羟基十五烷基)-2,4,4-三甲基-2-环已烯-1-酮改善了逼尿肌过度活动和逼尿肌收缩性受损两者，因此可用作治疗基于DHIC的病症的治疗剂。
更具体地，本发明包括以下项。
项1.一种用于治疗呈现逼尿肌过度活动和逼尿肌收缩性受损两者的病症(特别地，排除基于膀胱尿道协同失调的病症)的治疗剂，该治疗剂包含3-(15-羟基十五烷基)-2,4,4-三甲基-2-环已烯-1-酮、其盐、或其溶剂化物。
项2.一种用于治疗逼尿肌过度活动伴收缩功能受损(特别地，排除基于膀胱尿道协同失调的病症)的治疗剂，该治疗剂包含3-(15-羟基十五烷基)-2,4,4-三甲基-2-环已烯-1-酮、其盐、或其溶剂化物。
项3.一种用于治疗呈现逼尿肌过度活动和逼尿肌收缩性受损两者的病症(特别地，排除基于膀胱尿道协同失调的病症)的药物组合物，该药物组合物包含3-(15-羟基十五烷基)-2,4,4-三甲基-2-环已烯-1-酮、其盐、或其溶剂化物，以及药物载体。
项4.一种用于治疗逼尿肌过度活动伴收缩功能受损(特别地，排除基于膀胱尿道协同失调的病症)的药物组合物，该药物组合物包含3-(15-羟基十五烷基)-2,4,4-三甲基-2-环已烯-1-酮、其盐、或其溶剂化物，以及药物载体。
项5. 3-(15-羟基十五烷基)-2,4,4-三甲基-2-环已烯-1-酮、其盐、或其溶剂化物用于制备治疗呈现逼尿肌过度活动和逼尿肌收缩性受损两者的病症(特别地，排除基于膀胱尿道协同失调的病症)的治疗剂的用途。
项6. 3-(15-羟基十五烷基)-2,4,4-三甲基-2-环已烯-1-酮、其盐、或其溶剂化物用于制备治疗逼尿肌过度活动伴收缩功能受损(特别地，排除基于膀胱尿道协同失调的病症)的治疗剂的用途。
项7. 3-(15-羟基十五烷基)-2,4,4-三甲基-2-环已烯-1-酮、其盐、或其溶剂合物，其用于治疗呈现逼尿肌过度活动和逼尿肌收缩性受损两者的病症(特别地，排除基于膀胱尿道协同失调的病症)。
项8. 3-(15-羟基十五烷基)-2,4,4-三甲基-2-环已烯-1-酮、其盐、或其溶剂化物，其用于治疗逼尿肌过度活动伴收缩功能受损(特别地，排除基于膀胱尿道协同失调的病症)。
项9. 3-(15-羟基十五烷基)-2,4,4-三甲基-2-环已烯-1-酮、其盐、或其溶剂化物用于治疗呈现逼尿肌过度活动和逼尿肌收缩性受损两者的病症(特别地，排除基于膀胱尿道协同失调的病症)的用途。
项10. 3-(15-羟基十五烷基)-2,4,4-三甲基-2-环已烯-1-酮、其盐、或其溶剂化物用于治疗逼尿肌过度活动伴收缩功能受损(特别地，排除基于膀胱尿道协同失调的病症)的用途。
项11.一种用于治疗呈现逼尿肌过度活动和逼尿肌收缩性受损两者的病症(特别地，排除基于膀胱尿道协同失调的病症)的方法，该方法包括以下步骤：给予治疗有效量的3-(15-羟基十五烷基)-2,4,4-三甲基-2-环已烯-1-酮、其盐、或其溶剂化物。
项12.一种用于治疗逼尿肌过度活动伴收缩功能受损(特别地，排除基于膀胱尿道协同失调的病症)的方法，该方法包括以下步骤：对逼尿肌过度活动伴收缩功能受损患者给予治疗有效量的3-(15-羟基十五烷基)-2,4,4-三甲基-2-环已烯-1-酮、其盐、或其溶剂化物。
项13.一种用于改善呈现逼尿肌过度活动和逼尿肌收缩性受损两者的病症症状的药剂，该药剂包含3-(15-羟基十五烷基)-2,4,4-三甲基-2-环已烯-1-酮、其盐、或其溶剂化物。
项14.根据项13的药剂，其中症状是尿急、尿失禁、尿频、尿流无力、尿末滴沥、排尿迟钝、排尿腹部紧绷、残余尿感、尿潴留、尿流量减少和残余尿量增加中的任一个。
项15.根据项13的药剂，其中症状是尿急、尿失禁和尿频中的任一个，以及尿流无力、尿末滴沥、排尿迟钝、排尿腹部紧绷、残余尿感、尿潴留、尿流量减少和残余尿量增加中的任意一个。
项16. 3-(15-羟基十五烷基)-2,4,4-三甲基-2-环已烯-1-酮、其盐、或其溶剂化物用于制备改善呈现逼尿肌过度活动和逼尿肌收缩性受损两者的病症症状的药剂的用途。
项17. 3-(15-羟基十五烷基)-2,4,4-三甲基-2-环已烯-1-酮、其盐、或其溶剂化物，其用于改善呈现逼尿肌过度活动和逼尿肌收缩性受损两者的病症症状。
项18. 3-(15-羟基十五烷基)-2,4,4-三甲基-2-环已烯-1-酮、其盐、或其溶剂化物，其用于改善呈现逼尿肌过度活动和逼尿肌收缩性受损两者的病症症状。
项19.一种用于改善呈现逼尿肌过度活动和逼尿肌收缩性受损两者的病症症状的方法，该方法包括以下步骤：给予治疗有效量的3-(15-羟基十五烷基)-2,4,4-三甲基-2-环已烯-1-酮、其盐、或其溶剂化物。
本发明的有利效果：
本发明能够有效治疗DHIC。
附图说明
图1示出呈现DHIC的大鼠排尿困难模型的代表性膀胱测压图。
图2示出本发明化合物1和α1-阻断剂(坦索罗辛)在呈现DHIC的大鼠排尿困难模型中对逼尿肌收缩性的影响。
假手术组：n＝11，对照组(6％月桂酸聚乙二醇甘油酯(Gelucire))：n＝19，本发明的化合物1(10mg/kg×2/天p.o.(口服))：n＝8，坦索罗辛(0.3mg/kg，i.v.(静脉注射))：n＝6
图3示出呈现膀胱尿道协同失调的大鼠排尿困难模型的代表性膀胱测压图。
具体实施方式
本发明的化合物1是已知的化合物，并且通过例如国际公布WO1999/008987中公开的方法进行制备。
本发明的“呈现逼尿肌过度活动和逼尿肌收缩性受损两者的病症”是指在储尿阶段期间呈现逼尿肌过度活动并且在排尿阶段期间呈现逼尿肌收缩性受损的疾病症状；具体地，其指逼尿肌过度活动伴收缩功能受损(DHIC)。
通过使用压力-流率研究(列线图分析可用)确认在储尿阶段期间逼尿肌过度活动和在排尿阶段期间逼尿肌收缩性受损可以诊断逼尿肌过度活动伴收缩功能受损(JAMA,257,p3076-3081(1987)；Rev Hosp Clin Fac Med Sao Paulo,59,p206-215(2004))。
此外，由于逼尿肌过度活动伴收缩功能受损是一种呈现逼尿肌过度活动和逼尿肌收缩性受损的病症，用于诊断膀胱过度活动和膀胱活动不良的方法可用于诊断逼尿肌过度活动伴收缩功能受损(Neurourol Urodyn,29,p4-20(2010)；Eur Urol,65,p389-398(2014))。更具体地，通过主观症状(尿急、尿失禁、尿频等)诊断膀胱过度活动，并且通过主观症状(尿流无力、尿末滴沥、排尿迟钝、排尿腹部紧绷、残余尿感、尿潴留等)以及尿流量测定、残余尿量测量等诊断膀胱活动不良。然后，通过确认两种病症的并存来诊断DHIC。
在本发明中，逼尿肌过度活动伴收缩功能受损(DHIC)的病因不受限制，只要该疾病的症状为在储尿阶段期间逼尿肌过度活动和在排尿阶段期间逼尿肌收缩性受损并存；然而，优选并非由膀胱尿道协同失调引起的逼尿肌过度活动伴收缩功能受损(DHIC)。
本发明的“用于呈现逼尿肌过度活动和逼尿肌收缩性受损两者的方法”包括一种用于治疗或改善呈现逼尿肌过度活动和逼尿肌收缩性受损两者的病症的方法、一种用于改善该病症症状的方法、以及一种用于预防该病症复发的维持疗法。
本发明的“用于治疗逼尿肌过度活动伴收缩功能受损的方法”包括一种用于治疗或改善逼尿肌过度活动伴收缩功能受损的方法、一种用于改善该病症症状的方法、以及一种用于预防该病症复发的维持疗法。
呈现逼尿肌过度活动和逼尿肌收缩性受损两者的病症“症状”的实例包括主观症状比如尿急、尿失禁和尿频、尿流无力、尿末滴沥、排尿迟钝、排尿腹部紧绷、残余尿感、尿潴留等、以及尿流量减少和残余尿量增加。特别地，本发明的化合物1能够同时改善作为逼尿肌过度活动症状的尿急、尿失禁和尿频中的任一个，和作为逼尿肌活动不良症状的尿流无力、尿末滴沥、排尿迟钝、排尿腹部紧绷、残余尿感、尿潴留等、以及尿流量减少和残余尿量增加中的任一个。
本发明的化合物1可形成酸加成盐或碱加成盐。并且目前包括本发明至盐为其药学上可接受的盐的程度。具体地，包括与无机酸比如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成的酸加成盐；与有机酸比如甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸、苦味酸、甲磺酸、对甲苯磺酸或谷氨酸等形成的酸加成盐；与无机碱比如钠、钾、镁、钙或铝等形成的盐；与有机碱比如甲胺、乙胺、葡甲胺或乙醇胺等形成的盐；以及与碱性氨基酸如赖氨酸、精氨酸或鸟氨酸形成的盐；铵盐等。
本发明的化合物1的溶剂化物的溶剂的实例包括水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲苯、己烷、丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮等。
本发明的3-(15-羟基十五烷基)-2,4,4-三甲基-2-环已烯-1-酮、其盐、或其溶剂化物，能够通过使用已知的制备方法使用药学上可接受的载体制备成各种剂型。剂型没有特别限制，其实例包括口服剂，比如片剂、包衣片剂、丸剂、粉状药物、颗粒剂、胶囊剂、液体剂、混悬剂或乳剂；和肠胃外剂，比如注射剂或栓剂。
在制备片剂时，载体的实例包括赋形剂，比如乳糖、蔗糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、淀粉、碳酸钙、高岭土、结晶纤维素或硅酸；粘合剂，比如水、乙醇、丙醇、玉米淀粉、单糖浆、葡萄糖溶液、淀粉溶液、明胶溶液、羧甲基纤维素、虫胶、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、磷酸钾或聚乙烯吡咯烷酮；崩解剂，比如干淀粉、海藻酸钠、琼脂粉、昆布糖粉、碳酸氢钠、碳酸钙、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、月桂基硫酸钠、硬脂酸单甘油酯或乳糖；崩解抑制剂，比如蔗糖、硬脂酸、可可脂或氢化油；吸收剂，比如季铵盐或月桂基硫酸钠；保湿剂，比如甘油或淀粉；吸附剂，比如淀粉、乳糖、高岭土、膨润土或胶体硅酸；和润滑剂，比如纯化的滑石粉、硬脂酸盐、硼酸粉末或聚乙二醇。此外，片剂通常可以是包衣片剂，比如糖衣片剂、明胶包衣片剂、肠溶包衣片剂、薄膜包衣片剂、双包衣片剂或多包衣片剂。
在制备丸剂时，载体的实例包括赋形剂，比如葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、硬化植物油、高岭土或滑石；粘合剂，比如阿拉伯胶粉、黄芪胶粉、明胶或乙醇；和崩解剂，比如昆布糖或琼脂。胶囊剂通常以标准方法通过将药物与一种或多种如上所示的载体混合，并将该混合物包封入硬明胶胶囊、软胶囊等中来制备。
在制备口服液体剂型时，可以通过标准方法使用甜味剂/矫味剂、缓冲剂、稳定剂等来制备内服液体药物、糖浆剂、酏剂等。在这种情况下，甜味剂/矫味剂的实例包括蔗糖、野橙皮、柠檬酸和酒石酸；缓冲剂的实例包括柠檬酸钠；以及稳定剂的实例包括黄芪胶、阿拉伯胶和明胶。
在制备栓剂时，可用的载体的实例包括聚乙二醇、可可脂、高级醇、高级醇的酯、明胶和半合成甘油酯。
在制备注射剂时，优选将液体剂、乳剂和混悬剂灭菌并使其与血液等渗。用于制备这些剂型的稀释剂的实例包括水、乳酸水溶液、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯化异硬脂醇和聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯。
在这种情况下，可以将足以制备等渗溶液的量的氯化钠、葡萄糖或甘油加入到药物配方中。此外，通常的增溶剂、缓冲剂、麻醉剂等也可以加入到药物配方中。另外，如果需要，可以将着色剂、防腐剂、芳香剂、矫味剂、甜味剂或其它医药制品掺入药物配方中。
本发明的DHIC改善剂的给予方法没有特别限制，可以根据其剂型，患者的年龄、性别和其它条件，患者症状的严重程度等适当地选择。例如，片剂、丸剂、粉状药物、颗粒剂、胶囊剂、液体剂、混悬剂和乳剂经口服给予。注射剂单独地或者与一般的输液液体如液体葡萄糖或氨基酸液体作为混合物经静脉内给予。另外，根据需要，注射剂经动脉内、肌内、皮内、皮下、腹膜腔内单独给予。栓剂经直肠内给予。
待掺入上述各剂量单位形式的本发明的化合物或其盐的量取决于目标患者的症状或取决于药物形式；尽管这些剂量取决于患者的症状、体重、年龄、性别等，然而，对于口服剂，每剂量单位形式的量通常优选为约0.005-1,000mg、更优选为1-800mg，进一步优选为5-500mg；对于注射剂，优选为约0.001-500mg、更优选为0.02-400mg、进一步优选为1-250mg；对于栓剂，优选为约0.01-1,000mg、更优选为1-800mg、并且进一步优选为5-500mg。另外，用上述剂型给予的成人每日剂量通常为约0.005-5,000mg、优选为0.01-2,000mg、更优选为10-1600mg、并且进一步优选为20-800mg。对于每一天，每日剂量优选一次服用、或者分成两次至四次给予。
以下参照测试例更具体地描述本发明；然而，本发明不限于这些实施例。
实施例
测试例1：
制备呈现DHIC的大鼠模型
通过在大鼠(9周，雌性，Sprague-Dawley)中进行尿道的部分结扎(φ1.57mm)制备模型。制备模型六周后，对大鼠解除结扎。第二天，在清醒状态下测量膀胱内压力和排尿量。并且通过使用Qmax(最大尿流速)和Pdet(逼尿肌压力)的列线图分析来评价排尿阶段期间的逼尿肌收缩性。另外，对作为膀胱过度活动指标的逼尿肌过度活动、和作为膀胱活动不良指标的残余尿量增加进行评价。
图1示出代表性膀胱测压图。在与假手术大鼠相比的排尿困难模型大鼠(对照)中，存在逼尿肌过度活动伴收缩功能受损的特征，其通过显著的过度活动和残余尿量增加进行表征(表1)。
表1
#：p<0.05vs.假手术组(不成对Student氏t检验)
*：p<0.05vs.对照组(不成对Student氏t检验)
§：p<0.05vs.对照组(不成对Student氏t检验)
通过参考在临床现场使用的列线图分析来评价排尿阶段期间的逼尿肌收缩性(非专利文献9：Urol Clin North Am,17,p553-566(1990))，因为与假手术组相比，对照组的点位于与起点相对较近的位置(与起点的距离：假手术组24.75±3.14，对照组4.24±0.53，p<0.05)，判定在大鼠排尿困难模型中发生逼尿肌收缩性下降(图2)。
根据这些发现，在大鼠排尿困难模型中，确认了列线图分析中在储存阶段期间逼尿肌过度活动和在排尿阶段期间逼尿肌收缩性降低并存于同一个体中，这为DHIC的临床诊断指标。发现大鼠排尿困难模型能够作为DHIC模型进行评价。
测试例2：
在呈现DHIC的大鼠排尿困难模型中改善逼尿肌过度活动和逼尿肌收缩性受损的 效果。
评价3-(15-羟基十五烷基)-2,4,4-三甲基-2-环已烯-1-酮(在下文中称为“本发明的化合物1”)对于DHIC的影响。
以与测试例1相同的方式制备本实施例中的排尿困难模型。模型制备两周后，向每组口服给予测试药物(载体：6％Gelucire，本发明的化合物1，10mg/kg)，每天两次，持续四周。在最后一次给予当天，对大鼠解除尿道结扎。第二天，在清醒状态下使用膀胱测压法测量膀胱内压力和排尿量量。对作为膀胱过度活动指标的逼尿肌过度活动、和作为膀胱活动不良指标的残余尿量增加进行评价。此外，排尿阶段期间的逼尿肌收缩力通过使用Qmax和Pdet的列线图分析进行评价。
与接受载体(6％Gelucire)的对照组中逼尿肌过度活动(1.73±0.10次/min)和残余尿量(0.57±0.06mL)相比，接受本发明的化合物1的组中逼尿肌过度活动(0.63±0.14次/min)和残余尿量(0.28±0.13mL)显著改善(表1)。另外，根据使用列线图分析的评价结果，因为与对照组相比，本发明化合物1的组的点位于与起点相对较远的位置(与起点的距离：10.5±2.3，p<0.05)，判定相对于对照组，逼尿肌收缩性在本发明化合物1的组中得到改善(图2)。
在逼尿肌过度活动和逼尿肌收缩性受损并存的DHIC模型中，认识到本发明的化合物1具有改善逼尿肌过度活动和逼尿肌收缩性受损两者的效果。
比较例1：
在呈现DHIC的大鼠排尿困难模型中α1-阻断剂(坦索罗辛)对逼尿肌过度活动和逼 尿肌活动不足/收缩性受损的影响。
检测广泛作为排尿困难治疗剂使用的α1-阻断剂(坦索罗辛)对收缩性受损的逼尿肌过度活动的影响。
以与测试例1相同的方式，在制备模型六周后，对大鼠解除尿道的结扎。第二天，在清醒状态下使用膀胱测压法测量膀胱内压力和排尿量量。对作为膀胱过度活动指标的逼尿肌过度活动、和作为膀胱活动不良指标的残余尿量增加进行评价。此外，排尿阶段期间的逼尿肌收缩力通过使用Qmax和Pdet的列线图分析进行评价。在评价时(模型制备六周后)对排尿困难大鼠静脉内给予坦索罗辛(3μg/kg)。
与对照组(1.73±0.10次/min)相比，坦索罗辛(3μg/kg)组中逼尿肌过度活动显著改善(0.68±0.33次/min)(表1)。然而，坦索罗辛(3μg/kg)对残余尿量(表1)和列线图分析(图2)中的逼尿肌收缩性没有效果。
比较例2：
在大鼠膀胱活动不良模型中α1阻断剂(坦索罗辛)对逼尿肌收缩性受损的影响
参照WO2013/027806，评价α1阻断剂(坦索罗辛)对膀胱活动不良的影响。本实施例中的排尿困难模型通过用链脲菌素(65mg/kg，i.p.)治疗10周龄雌性Wistar大鼠来制备。制备模型四周后，使用渗透泵皮下给予坦索罗辛(1μg/kg/hr)。植入渗透泵四周后，在氨基甲酸乙酯麻醉条件下使用膀胱内压法测量膀胱内压力和排尿量。并对作为膀胱活动不良指标的残余尿量进行评价。
表2示出了结果。与假手术组相比，在对照组(模型中疾病发展八周后)中观察到作为膀胱活动不良指标的残余尿量的显著增加。在对照组中观察到坦索罗辛显示出残余尿量增加的显著减少。
以上结果提示坦索罗辛改善膀胱活动不良，即逼尿肌收缩性受损。
表2
在大鼠膀胱活动不良模型中α1阻断剂(坦索罗辛)对残余尿量的影响
组别 n 残余尿量(mL)
对照 10 1.11±0.20
坦索罗辛 9 0.47±0.11§
§：p<0.05vs.对照组(不成对Student氏t检验)
参考例：制备显示膀胱尿道协同失调的大鼠排尿困难模型
根据专利文献3的测试例1，在通过链脲菌素(STZ)诱发排尿困难四周后，制备在膀胱逼尿肌收缩和尿道括约肌松弛之间存在时滞的大鼠模型。使用这种排尿困难模型，测量膀胱内压，并在氨基甲酸乙酯麻醉条件下评价是否存在逼尿肌过度活动。
图3示出代表性膀胱测压图。在排尿困难大鼠(对照)中，没有观察到在测试例1的排尿困难大鼠(对照)中观察到的逼尿肌过度活动的特征连续峰。由此可知，在专利文献3的测试例1中使用的呈现膀胱尿道协同失调的大鼠排尿困难模型没有显示逼尿肌过度活动的症状，因此该模型不能评价逼尿肌过度活动伴收缩功能受损。
尽管通常作为排尿困难治疗药物使用的α1阻断剂对膀胱活动不良具有效果(比较例2)，并且还报道具有改善膀胱过度活动的效果(非专利文献10：J Urol,190,p1116-1122(2013))，但是在逼尿肌过度活动和逼尿肌收缩性受损并存于同一个体体内的排尿困难(DHIC)中，未观察到坦索罗辛的效果(比较例1)。另一方面，本发明的化合物1对于改善逼尿肌过度活动和逼尿肌收缩性受损并存的DHIC中两种功能障碍显示出效果(测试例2)。因此，表明本发明的化合物1是DHIC的有用治疗剂(测试例2)。

Claims (12)

1.一种用于治疗呈现逼尿肌过度活动和逼尿肌收缩性受损两者的病症的治疗剂，所述治疗剂包含3-(15-羟基十五烷基)-2,4,4-三甲基-2-环已烯-1-酮、其盐、或其溶剂化物。
2.一种用于治疗逼尿肌过度活动伴收缩功能受损的治疗剂，所述治疗剂包含3-(15-羟基十五烷基)-2,4,4-三甲基-2-环已烯-1-酮、其盐、或其溶剂化物。
3.一种用于治疗呈现逼尿肌过度活动和逼尿肌收缩性受损两者的病症的药物组合物，所述药物组合物包含3-(15-羟基十五烷基)-2,4,4-三甲基-2-环已烯-1-酮、其盐、或其溶剂化物，以及药物载体。
4.一种用于治疗逼尿肌过度活动伴收缩功能受损的药物组合物，所述药物组合物包含3-(15-羟基十五烷基)-2,4,4-三甲基-2-环已烯-1-酮、其盐、或其溶剂化物，以及药物载体。
5.3-(15-羟基十五烷基)-2,4,4-三甲基-2-环已烯-1-酮、其盐、或其溶剂化物用于制备治疗呈现逼尿肌过度活动和逼尿肌收缩性受损两者的病症的治疗剂的用途。
6.3-(15-羟基十五烷基)-2,4,4-三甲基-2-环已烯-1-酮、其盐、或其溶剂化物用于制备治疗逼尿肌过度活动伴收缩功能受损的治疗剂的用途。
7.3-(15-羟基十五烷基)-2,4,4-三甲基-2-环已烯-1-酮、其盐、或其溶剂化物，其用于治疗呈现逼尿肌过度活动和逼尿肌收缩性受损两者的病症。
8.3-(15-羟基十五烷基)-2,4,4-三甲基-2-环已烯-1-酮、其盐、或其溶剂化物，其用于治疗逼尿肌过度活动伴收缩功能受损。
9.3-(15-羟基十五烷基)-2,4,4-三甲基-2-环已烯-1-酮、其盐、或其溶剂化物用于治疗呈现逼尿肌过度活动和逼尿肌收缩性受损两者的病症的用途。
10.3-(15-羟基十五烷基)-2,4,4-三甲基-2-环已烯-1-酮、其盐、或其溶剂化物用于治疗逼尿肌过度活动伴收缩功能受损的用途。
11.一种用于治疗呈现逼尿肌过度活动和逼尿肌收缩性受损两者的病症的方法，所述方法包括以下步骤：给予治疗有效量的3-(15-羟基十五烷基)-2,4,4-三甲基-2-环已烯-1-酮、其盐、或其溶剂化物。
12.一种用于治疗逼尿肌过度活动伴收缩功能受损的方法，所述方法包括以下步骤：对逼尿肌过度活动伴收缩功能受损患者给予治疗有效量的3-(15-羟基十五烷基)-2,4,4-三甲基-2-环已烯-1-酮、其盐、或其溶剂化物。
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