CN105579036B - 用于改善膀胱尿道协同失调的药剂 - Google Patents
用于改善膀胱尿道协同失调的药剂 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种用于基于膀胱尿道协同失调的疾病的缓解剂，其包含活性成分3‑(15‑羟基十五烷基)‑2,4,4‑三甲基‑2‑环己烯‑1‑酮、其盐或其溶剂化物。基于膀胱尿道协同失调的疾病是伴随生活习惯疾病的排尿困难(例如糖尿病排尿困难)、特发性排尿困难、骨盆手术后排尿困难、伴随脊髓损伤的排尿困难、伴随椎管狭窄的排尿困难、伴随良性前列腺肥大的排尿困难、伴随高压排泄/高压尿储存的排尿困难、神经性或非神经性下尿路症状(LUTS)、逼尿肌括约肌协同失调和逼尿肌膀胱颈协同失调中的任意者。
Description
发明领域
本发明涉及一种膀胱尿道协同失调缓解剂(ameliorating agent)，其包括作为活性成分的3-(15-羟基十五烷基)-2,4,4-三甲基-2-环己烯-1-酮、其盐或其溶剂化物；和治疗基于膀胱尿道协同失调的疾病的药物组合物。
本发明还涉及缓解膀胱尿道协同失调的方法、治疗基于膀胱尿道协同失调的疾病的方法和缓解膀胱收缩和尿道松弛之间的时间滞后的方法。
本发明进一步涉及用于治疗基于膀胱尿道协同失调的疾病的3-(15-羟基十五烷基)-2,4,4-三甲基-2-环己烯-1-酮、其盐或其溶剂化物。
背景技术
3-(15-羟基十五烷基)-2,4,4-三甲基-2-环己烯-1-酮(下文中称作“本发明的化合物1”)是具有下式(1)所示结构的化合物。
[式1]
专利文件1公开，包括式(1)表示的化合物在内的环己烯酮长链醇具有促进神经突生长的作用，因此可用作脑部疾病例如痴呆的预防和/或治疗剂。专利文件2公开，包括式(I)表示的化合物在内的环己烯酮长链醇可用作治疗排尿困难的治疗剂。
但是，专利文件2中显示的作为治疗排尿困难的治疗剂的作用仅仅针对具有膀胱功能障碍的排尿困难得到确认(效果通过提高最大排尿量以及提高膀胱容量和排尿效率得到确认)，并且最大排尿量低于链脲佐菌素(STZ)给药组。更具体地，本发明的化合物1的缓解膀胱尿道协同失调的作用是完全未知的。
膀胱尿道协同失调是一类膀胱逼尿肌收缩和尿道括约肌松弛之间的时间性差异导致的排尿困难。通常，逼尿肌收缩和尿道括约肌松弛协作，逼尿肌收缩与尿道括约肌松弛协同发生，从而能够顺利排尿。但是，当逼尿肌收缩和尿道括约肌的协作受损，从而在逼尿肌收缩和尿道括约肌松弛之间产生明显的时间性差异(时间滞后)时，即使时间滞后仅数秒钟也会发生高压排泄、排尿后尿残余或尿失禁。而且，如果这种状况不经适当注意被忽视，其导致尿路感染、上尿路疾病或肾功能障碍。因此，缓解这一时间滞后是基于膀胱尿道协同失调的疾病的治疗中的重要目标。
广义上，膀胱尿道协同失调的定义包括逼尿肌括约肌协同失调和逼尿肌膀胱颈协同失调。
基于膀胱尿道协同失调的已知疾病的例子包括伴随生活习惯疾病的排尿困难(例如糖尿病排尿困难)(非专利文件1)、特发性排尿困难(非专利文件2)、骨盆手术后排尿困难(非专利文件3)、伴随脊髓损伤、椎管狭窄、良性前列腺肥大等的排尿困难(非专利文件4、非专利文件5和非专利文件6)、伴随高压排泄/高压尿储存的排尿困难和神经性或非神经性下尿路症状(LUTS)(非专利文件7和非专利文件8)。
引用列表
专利文件
专利文件1：国际公开WO1999/008987
专利文件2：国际公开WO2002/066024
非专利文件
非专利文件1：Nihon Hinyokika Gakkai Zasshi.,82,p.1074-1083(1991)
非专利文件2：Eur Urol.,8,p.107-110(1982)
非专利文件3：Urol Int.,51,p.125-128(1993)
非专利文件4：Urology,55,p.490-494(2000)
非专利文件5：Hainyo-Shogai Practice[Voiding dysorders digest],9,p.111-115(2001)
非专利文件6：Neurourol.Urodyn.,23,p.618-622(2004)
非专利文件7：World Urol.,30,p.123-128(2012)
非专利文件8：Neurourol.Urodyn.,22,p.33-39(2003)
发明内容
技术问题
具有提高膀胱逼尿肌收缩能力作用或者松弛尿道括约肌作用的治疗剂对于具有膀胱尿道协同失调的患者在临床上作用不足。
本发明的目的在于通过提高膀胱逼尿肌和尿道括约肌的协作提供治疗基于膀胱尿道协同失调的疾病的治疗剂、缓解膀胱尿道协同失调的方法、药物组合物、治疗基于膀胱尿道协同失调的疾病的方法、缓解膀胱收缩和尿道松弛之间的时间滞后的方法和用于治疗基于膀胱尿道协同失调的疾病的化合物。
问题的解决方案
本发明的发明人进行了广泛研究，以实现上述目标，并发现，下式(1)表示的3-(15-羟基十五烷基)-2,4,4-三甲基-2-环己烯-1-酮缓解膀胱尿道协同失调，因此可用作治疗基于膀胱尿道协同失调的疾病的治疗剂。
[式1]
更具体地，本发明提供一种膀胱尿道协同失调缓解剂，其包括活性成分3-(15-羟基十五烷基)-2,4,4-三甲基-2-环己烯-1-酮、其盐或其溶剂化物。基于膀胱尿道协同失调的疾病是伴随生活习惯疾病的排尿困难(例如糖尿病排尿困难)、特发性排尿困难、骨盆手术后排尿困难、伴随脊髓损伤的排尿困难、伴随椎管狭窄的排尿困难、伴随良性前列腺肥大的排尿困难、伴随高压排泄/高压尿储存的排尿困难、神经性或非神经性下尿路症状(LUTS)、逼尿肌括约肌协同失调和逼尿肌膀胱颈协同失调中的任意者。
而且，本发明提供一种膀胱尿道协同失调缓解剂，其包括活性成分3-(15-羟基十五烷基)-2,4,4-三甲基-2-环己烯-1-酮、其盐或其溶剂化物。
而且，本发明提供一种用于治疗基于膀胱尿道协同失调的疾病的药物组合物，其包括3-(15-羟基十五烷基)-2,4,4-三甲基-2-环己烯-1-酮、其盐或其溶剂化物和药学可接受的载体。基于膀胱尿道协同失调的疾病是伴随生活习惯疾病的排尿困难(例如糖尿病排尿困难)、特发性排尿困难、骨盆手术后排尿困难、伴随脊髓损伤的排尿困难、伴随椎管狭窄的排尿困难、伴随良性前列腺肥大的排尿困难、伴随高压排泄/高压尿储存的排尿困难、神经性或非神经性下尿路症状(LUTS)、逼尿肌括约肌协同失调和逼尿肌膀胱颈协同失调中的任意者。
而且，本发明提供一种膀胱尿道协同失调缓解方法，其包括给予患有基于膀胱尿道协同失调的疾病的患者治疗有效量的3-(15-羟基十五烷基)-2,4,4-三甲基-2-环己烯-1-酮、其盐或其溶剂化物。
而且，本发明提供一种治疗基于膀胱尿道协同失调的疾病的方法，上述疾病选自伴随生活习惯疾病的排尿困难(例如糖尿病排尿困难)、特发性排尿困难、骨盆手术后排尿困难、伴随脊髓损伤的排尿困难、伴随椎管狭窄的排尿困难、伴随良性前列腺肥大的排尿困难、伴随高压排泄/高压尿储存的排尿困难、神经性或非神经性下尿路症状(LUTS)、逼尿肌括约肌协同失调和逼尿肌膀胱颈协同失调，上述方法包括给予患者治疗有效量的3-(15-羟基十五烷基)-2,4,4-三甲基-2-环己烯-1-酮、其盐或其溶剂化物的步骤。
而且，本发明提供一种治疗膀胱尿道协同失调的方法，其包括给予患者治疗有效量的3-(15-羟基十五烷基)-2,4,4-三甲基-2-环己烯-1-酮、其盐或其溶剂化物的步骤。
而且，本发明提供一种缓解膀胱收缩和尿道松弛之间的时间滞后的方法，该方法包括给予具有膀胱收缩和尿道松弛之间的时间滞后的测试受试者对于缓解时间滞后有效的量的3-(15-羟基十五烷基)-2,4,4-三甲基-2-环己烯-1-酮、其盐或其溶剂化物。
而且，本发明提供3-(15-羟基十五烷基)-2,4,4-三甲基-2-环己烯-1-酮、其盐或其溶剂化物在治疗剂制造中的用途，上述治疗剂用于基于膀胱尿道协同失调的选自伴随生活习惯疾病的排尿困难(例如糖尿病排尿困难)、特发性排尿困难、骨盆手术后排尿困难、伴随脊髓损伤的排尿困难、伴随椎管狭窄的排尿困难、伴随良性前列腺肥大的排尿困难、伴随高压排泄/高压尿储存的排尿困难、神经性或非神经性下尿路症状(LUTS)、逼尿肌括约肌协同失调和逼尿肌膀胱颈协同失调。
而且，本发明提供用于治疗基于膀胱尿道协同失调的疾病的3-(15-羟基十五烷基)-2,4,4-三甲基-2-环己烯-1-酮、其盐或其溶剂化物，上述疾病选自伴随生活习惯疾病的排尿困难(例如糖尿病排尿困难)、特发性排尿困难、骨盆手术后排尿困难、伴随脊髓损伤的排尿困难、伴随椎管狭窄的排尿困难、伴随良性前列腺肥大的排尿困难、伴随高压排泄/高压尿储存的排尿困难、神经性或非神经性下尿路症状(LUTS)、逼尿肌括约肌协同失调和逼尿肌膀胱颈协同失调。
发明的有益效果
本发明能够有效治疗膀胱尿道协同失调和基于膀胱尿道协同失调的疾病。
附图说明
图1显示了排尿困难模型大鼠中本发明的化合物1对于膀胱尿道协同失调的作用。
假：n＝8，对照(6％月桂酸聚乙二醇甘油酯(Gelucire))：n＝9，本发明的化合物1(30mg/kg×2/天p.o.)：n＝10
*：p<0.05vs.假组(秩和检验(wilcoxon test))
§：p<0.05vs.对照组(非成对Student’s t-检验)
图2显示，作为膀胱尿道协同失调指数的膀胱收缩和尿道松弛之间的时间滞后，与假组相比较，在专利文件2测试例中使用的排尿困难模型中没有观察到。
图3显示了胆碱能药剂(逼尿肌收缩剂：氨甲酰甲胆碱(Bet))和α1阻断剂(尿道松弛剂：坦索罗辛(tamsulosin，Tam)在排尿困难模型大鼠中对膀胱尿道协同失调的作用。
假：n＝6，对照(生理盐水溶液)：n＝11，Bet(氨甲酰甲胆碱，1mg/kg，i.v.)：n＝10，Tam(坦索罗辛0.3mg/kg，i.v.)：n＝10，
#：p<0.05vs假组(非成对Student’s t-检验)
图4显示了本发明的化合物1在排尿困难模型大鼠中缓解基于膀胱尿道协同失调的排泄障碍的作用。
假：n＝9，对照(载体)：n＝9，本发明的化合物1(250mg/kg/天p.o.)：n＝11
*：p<0.05vs.假组(秩和检验)
$：p<0.05vs.对照组(非成对Student’s t-检验)
具体实施方式
排尿通过膀胱逼尿肌收缩和尿道括约肌松弛的协作进行。如果尿道括约肌也同时收缩，即使当膀胱逼尿肌收缩时，也不能进行正常排尿。类似的，即使当尿道括约肌松弛时，除非尿道逼尿肌收缩，否则不能进行正常排尿。排尿困难包括膀胱逼尿肌收缩失败和尿道括约肌松弛失败；但是，本发明可治疗的目标疾病是膀胱尿道协同失调，即由膀胱逼尿肌收缩和尿道括约肌松弛之间明显的时间滞后即时间性差异造成的排尿困难。
测量外尿道括约肌的肌电图(EMG)和压力-流率研究可用于检测、评价或诊断膀胱尿道协同失调。而且，使用排尿膀胱尿道造影术(VCUG)检测排尿时的尿道状态也能够推测膀胱尿道协同失调的存在。检测到后尿道的异常扩大和回流到前列腺中强烈指示膀胱尿道协同失调的存在。
本发明的化合物1是已知化合物，例如，通过国际公开WO1999/008987中公开的方法制造。
在本发明中术语“治疗”是指防止膀胱收缩和尿道松弛之间的时间滞后延长(预防)，减少膀胱收缩和尿道松弛之间的时间滞后(治疗)，以及通过减少膀胱收缩和尿道松弛之间的时间滞后(时间滞后减少的持续)用于减轻症状并防止复发的维持治疗。
“本发明的化合物或药物组合物可治疗的基于膀胱尿道协同失调的疾病”的例子包括膀胱尿道协同失调导致的各种疾病，例如尿存储障碍(urine storage disorder)或排尿困难；更优选为膀胱过度活动症、逼尿肌反射亢进、收缩功能受损的逼尿肌反射亢进(DHIC)、膀胱活动不足(underactive bladder)、逼尿肌活动不足(underactive detrusor)和尿失禁；进一步优选为伴随生活习惯疾病的排尿困难(例如糖尿病排尿困难)、特发性排尿困难、骨盆手术后排尿困难、伴随脊髓损伤的排尿困难、伴随椎管狭窄的排尿困难、伴随良性前列腺肥大的排尿困难、伴随高压排泄/高压尿储存的排尿困难、神经性或非神经性下尿路症状(LUTS)、逼尿肌括约肌协同失调和逼尿肌膀胱颈协同失调。如果这些疾病不伴随有膀胱尿道协同失调，其在本发明可治疗的疾病范围以外。
在本说明书中，术语“缓解膀胱尿道协同失调”是指通过提高膀胱逼尿肌和尿道括约肌之间的协作减少膀胱收缩和尿道松弛之间的时间滞后。膀胱收缩和尿道松弛之间的时间滞后减少导致缓解基于膀胱尿道协同失调的疾病，例如伴随生活习惯疾病的排尿困难(例如糖尿病排尿困难)、特发性排尿困难、骨盆手术后排尿困难、伴随脊髓损伤的排尿困难、伴随椎管狭窄的排尿困难、伴随良性前列腺肥大的排尿困难、伴随高压排泄/高压尿储存的排尿困难、神经性或非神经性下尿路症状(LUTS)、逼尿肌括约肌协同失调和逼尿肌膀胱颈协同失调等。
3-(15-羟基十五烷基)-2,4,4-三甲基-2-环己烯-1-酮溶剂化物的溶剂的例子包括水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲苯、己烷、丙酮、甲乙酮和甲基异丁基酮。
通过使用药学可接受的载体使用已知制备方法，可以将本发明的3-(15-羟基十五烷基)-2,4,4-三甲基-2-环己烯-1-酮、其盐或其溶剂化物制备成各种剂型。剂型不受具体限制，其例子包括口服药剂，例如片剂、包衣片剂、丸剂、粉剂药物、颗粒剂、胶囊、液体、混悬剂或乳液；和肠胃外药剂，例如注射剂或栓剂。
在片剂的制备中，载体的例子包括赋形剂，例如乳糖、蔗糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、淀粉、碳酸钙、高岭土、结晶纤维素或硅酸；粘合剂，例如水、乙醇、丙醇、玉米淀粉、单糖浆、葡萄糖溶液、淀粉溶液、明胶溶液、羧甲基纤维素、虫胶、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、磷酸钾或聚乙烯基吡咯烷酮；崩解剂，例如干淀粉、藻酸钠、粉状琼脂、粉状海带多糖、碳酸氢钠、碳酸钙、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、月桂基硫酸钠、硬脂酸单甘油酯或乳糖；崩解抑制剂，例如蔗糖、硬脂酸、可可脂或氢化油；吸收剂，例如季铵盐或月桂基硫酸钠；保湿剂，例如甘油或淀粉；吸附剂，例如淀粉、乳糖、高岭土、膨润土或胶体硅酸；和润滑剂，例如，精制滑石、硬脂酸盐、硼酸粉末或聚乙二醇。而且，片剂通常可以是包衣片剂，例如糖衣片剂、明胶涂层片剂、肠溶衣片剂、薄膜衣片剂、双包衣片剂或多包衣片剂。
在丸剂的制备中，载体的例子包括赋形剂，例如葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、硬化植物油、高岭土或滑石；粘合剂，例如阿拉伯胶粉末、黄芪胶粉末、明胶或乙醇；和崩解剂，例如海带多糖或琼脂。胶囊通常通过将药物与一种或多种上述载体混合、并将混合物包封在硬明胶胶囊、软胶囊等中以标准方法制备。
在口服液体制剂的制备中，通过标准方法使用甜味剂/风味剂、缓冲剂、稳定剂等可以制备内部液体药品(internal liquid medicine)、糖浆、酏剂等。在该情形中，甜味剂/风味剂的例子包括蔗糖、野生橙皮、柠檬酸和酒石酸；缓冲剂的例子包括柠檬酸钠；稳定剂的例子包括黄芪胶、阿拉伯胶和明胶。
在栓剂的制备中，可用的载体的例子包括聚乙二醇、可可脂、高级醇、高级醇的酯、明胶和半合成甘油酯。
在注射剂的制备中，优选地将液体、乳液和混悬剂灭菌，并使其与血液等张。用于制备这些剂型的稀释剂的例子包括水、乳酸水溶液、乙醇、聚丙二醇、聚乙二醇、乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯化异硬脂醇和聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯。
在该情形中，可以向药物制剂中以足以制备等渗溶液的量加入氯化钠、葡萄糖或甘油。而且，也可以向药物制剂中加入通常的稳定剂、缓冲剂、麻醉剂等。此外，如果需要，可以向药物制剂中加入着色剂、防腐剂、芳香剂、风味剂、甜味剂或其他医药产品。
本发明的膀胱尿道协同失调缓解剂的给药方法不受具体限制，根据其剂型、患者的年龄、性别和条件以及患者症状严重程度加以适当选择。例如，片剂、丸剂、粉状药物、颗粒剂、胶囊、液体、混悬剂和乳液口服给药。注射剂单独地或者作为与常用输注液例如液状葡萄糖或氨基酸液体的混合物静脉内给药。而且，必要时，注射剂单独地动脉内、肌内、皮内、皮下或腹膜内给药。栓剂直肠内给药。
上述每种剂型中要加入的本发明的化合物或其盐的量取决于目标患者的症状，或者取决于药物剂型；但是，每单位剂型的量对于口服药剂通常优选为大约0.005-1,000mg，更优选1-800mg，进一步优选5-500mg；对于注射剂，为大约0.001-500mg，更优选0.02-400mg，进一步优选1-250mg；对于栓剂，为大约0.01-1,000mg，更优选为1-800mg，进一步优选5-500mg。此外，以上述剂型给药的药物对于成人的日剂量通常为大约0.005-5,000mg，优选0.01-2,000mg，更优选10-1600mg，进一步优选20-800mg，尽管这些剂量取决于患者的症状、体重、年龄、性别等。对于每一天，日剂量优选一次取得，或者分成2-4次给药。
以下参考测试例对本发明加以更具体的描述；但是，本发明并不限于这些实施例。
实施例
测试例1
在排尿困难模型大鼠中缓解膀胱尿道协同失调的作用
3-(15-羟基十五烷基)-2,4,4-三甲基-2-环己烯-1-酮(在下文中称作“本发明的化合物1”)对于膀胱尿道协同失调的作用得以评价。
在该实施例中排尿困难模型通过将10周龄雌性Wistar大鼠用链脲佐菌素(在下文中称作STZ；65mg/kg的量，i.p.)处理制备。假组通过将大鼠用柠檬酸缓冲液代替STZ处理制备。从模型制备4周之后(推测发展出排尿困难的时间)每天两次将测试药物(载体：6％Gelucire，本发明的化合物1 30mg/kg)口服给予每组，给药4周。最后给药之后那天，在尿烷麻醉下测量膀胱内和尿道压力，从而评价膀胱和尿道的协作。
图1显示了结果。与假组形成对比，在对照组中观察到作为膀胱尿道协同失调指数的膀胱收缩和尿道松弛之间的时间滞后(从膀胱开始收缩到尿道发生松弛的时间间隔)的显著延长。而且，与接受载体(6％Gelucire)的对照组时间滞后为3.7±0.7秒形成对比，接受本发明的化合物1的组中时间滞后减少为2.0±0.4秒，显示出缓解膀胱尿道协同失调的显著作用。
测试例2
在排尿困难模型大鼠中对最大排尿量的影响
在该实施例中排尿困难模型以与测试例1相同的方式通过将10周龄雌性Wistar大鼠用STZ(65mg/kg，i.p.)处理制备。从模型制备4周之后(推测发展出排尿困难的时间)每天两次将测试药物(载体：6％Gelucire，本发明的化合物1 30mg/kg)口服给予每组，给药4周。最后给药之后那天，在尿烷麻醉下测量最大排尿量。
表1显示了结果。与接受载体(6％Gelucire)的对照组相比较，接受本发明的化合物1的组中通过单次排尿排出的最大量显著增加，显示出对于膀胱尿道协同失调的作用。
表1
| 假 | 对照 | 本发明的化合物1 | |
| 最大排尿体积(mL) | 1.45±0.14 | 2.25±0.68 | 4.44±0.85* |
＊：p<0.05vs.对照组(Williams’多重对比)
比较例1
排尿困难模型大鼠的膀胱尿道协同失调
评价专利文件2的测试例中使用的排尿困难模型的膀胱尿道协同失调。排尿困难模型通过将10周龄雌性Wistar大鼠用STZ(65mg/kg，i.p.)处理制备。制备模型之后2天，在尿烷麻醉下测量膀胱内和尿道压力，从而评价膀胱和尿道的协作。
表2显示了结果。与假组相比较，制备模型之后2天没有观察到作为膀胱尿道协同失调指数的膀胱收缩和尿道松弛之间的时间滞后。
比较例2
胆碱能剂和α1阻断剂对排尿困难模型大鼠膀胱尿道协同失调的作用
胆碱能剂(逼尿肌收缩剂：氨甲酰甲胆碱)和α1阻断剂(尿道松弛剂：坦索罗辛(tamsulosin))对膀胱尿道协同失调的作用得以评价。
在该实施例中排尿困难模型通过将10周龄雌性Wistar大鼠用STZ(65mg/kg，i.p.)处理制备。假组通过将大鼠用柠檬酸缓冲液代替STZ处理制备。制备模型之后4周，在尿烷麻醉下测量膀胱内和尿道压力，从而评价测试药物(载体：生理盐水溶液，氨甲酰甲胆碱1mg/kg i.v.，和坦索罗辛0.3mg/kg i.v.)对于膀胱和尿道协作的影响。
表3显示了结果。与假组相比较，(在模型中发展出疾病之后4周)在对照组中观察到作为膀胱尿道协同失调指数的膀胱收缩和尿道松弛之间的时间滞后(从膀胱开始收缩到尿道发生松弛的时间间隔)显著延长。氨甲酰甲胆碱(Bet)和坦索罗辛(Tam)没有显示出在接受载体(生理盐水溶液)的对照组中观察到的膀胱收缩和尿道松弛之间的时间滞后延长方面的作用。
以上结果说明，通过给予通常用作排尿困难治疗药物的胆碱能剂或α1阻断剂，未观察到缓解膀胱尿道协同失调的作用。相反，相比较于对照组，本发明的化合物1表现出缓解膀胱尿道协同失调的显著作用，从而说明化合物1可以充当用于基于膀胱尿道协同失调的疾病的治疗剂。
测试例3
在排尿困难模型大鼠中对基于膀胱尿道协同失调的排尿功能障碍的作用
使用患有其为因膀胱尿道协同失调造成排尿困难的典型疾病的脊髓损伤的模型大鼠评价本发明的化合物1对排尿困难的作用。
该实施例中的排尿困难模型通过将40g重量在7周龄雌性Wistar大鼠的第八至第九胸椎(Th8-9)上放置30分钟制备。
从制备模型之后那天每天一次口服给予各组测试药物(载体：6％Gelucire，本发明的化合物1 250mg/kg)。最后给药之后那天，在清醒状态下进行膀胱测压，从而评价排尿功能(排尿效率)。
如图4所示，与假组相比较，对照组的排尿效率显著降低，观察到排尿困难。在接受本发明的化合物1的组，与对照组相比较，观察到排尿效率的显著增加。
Claims (1)
1.3-(15-羟基十五碳烷基)-2,4,4-三甲基-2-环己烯-1-酮或其盐在制造用于逼尿肌括约肌协同失调的治疗剂中的用途。
Applications Claiming Priority (5)
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| JP2013201442 | 2013-09-27 | ||
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