CN106619590B - 一种治疗神经退行性疾病的药物组合物 - Google Patents

一种治疗神经退行性疾病的药物组合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种治疗神经退行性疾病的药物组合物，属于药物领域。本发明提供了一种治疗神经退行性疾病的药物组合物，所述药物组合物中，司来吉兰和五味子乙素的重量比为1：1‑100。本发明还进一步提供包含所述药物组合物的制剂以及其相关应用。

Description

一种治疗神经退行性疾病的药物组合物
技术领域
本发明涉及药物领域，具体涉及一种治疗神经退行性疾病的药物组合物。
背景技术
神经退行性疾病是严重危害人们身体健康的疾病，目前全球大约有10亿人因神经系统的损伤而患病。神经退行性变疾病包括多种疾病，如常见的老年性痴呆(Alzheimer’sdisease，AD)、帕金森病(Parkinson disease，PD)等，此类疾病大多呈进行性发展，是一类病因学和发病机制尚不清楚的疾病，其病理特点为具有特定功能的神经核团发生萎缩和神经元丢失。临床上，对于这类疾病尚无有效控制病程进展的措施，患者最终将丧失生活能力甚至死亡。目前，用于神经退行性疾病的防治药物包括中枢兴奋剂、改善胆碱能的物质、脑血液循环改善剂、中草药及吡咯烷酮类化合物等，但是它们多存在疗效差、特异性不强和毒副作用大等缺点。
老年性痴呆是大脑皮质功能衰退的一种临床综合征，根据病因不同，可分为阿尔茨海默病、血管性痴呆，以及其他神经系统疾病引起的痴呆等，主要表现为进行性记忆、认知和行为障碍，脑血管沉淀物、大脑萎缩、神经元纤维缠结、脑组织内老年斑是其主要病理特征。目前，老年痴呆的发病机制尚未明确，其药物治疗首选AchE抑制剂，同时根据具体情况联合使用促脑功能恢复药、保护神经药物、钙通道阻滞药、天然产物药物等。通过综合治疗的手段，减少患者神经细胞的死亡，促进存活神经细胞的功能。需要治疗行为症状和心理症状的，可以联合抗精神病药物治疗。
随着社会的进步、老年人口的比例和数量不断增加，神经退行性疾病已经成为影响我国人口健康水平和生活质量的重大社会问题。随着我国老龄化进程的加剧，老年痴呆患者越来越多。流行病学调查结果显示，65岁以上人群，老年性痴呆发生率在4％-8％之间。因此，开发能够有效治疗神经退行性疾病尤其是老年性痴呆的药物具有重大意义。
司来吉兰是第一代不可逆的和选择性的炔丙基胺类MAO抑制剂，通过抑制MAO-B的活性而增加脑内DA的利用度，在临床上广泛用于治疗帕金森病；其结构式如下式所示：
目前研究表明，由于MAO活性在阿尔茨海默症患者水平明显升高，并进一步导致氧化应激现象，从而导致神经元的损伤或凋亡。因此，因此MAO抑制剂尤其是MAO-B抑制剂在治疗阿尔茨海默症中具有较大的临床应用价值。但是，司来吉兰的肝毒性、高血压甚至大出血等副作用极大地限制了司来吉兰的副作用。
五味子乙素是五味子的单体活性成分。五味子是木兰科植物五味子的干燥成熟果实，是著名的滋补性中药，习称“北五味子”。五味子是常用的滋补固涩类中药，性味温和，主产于东北和华北地区；神农本草经列为上品，具补益强壮之功、奏固涩生津之效，能对人体五脏-心、肝、脾、肺、肾发挥平衡作用，中国药典2010年版列为补益类和镇静类中药。现代研究表明，五味子的主要药用成分是木脂素，而五味子乙素正是五味子木脂素的主要活性成分之一。五味子乙素具有保肝、抗炎、抗肿瘤及抗氧化等多种药理作用，临床广泛应用于肝病的防护与治疗、心脑血管疾病、多种神经退行病变等领域。五味子乙素的多种作用均已用于临床疾病的治疗及日常营养保健，尤其在治疗肝病、心脑血管疾病、肿瘤等疾病中应用前景广阔，其结构式如下式所示。
发明内容
本发明的第一方面是提供一种用于治疗神经退行性疾病的药物组合物，其由司来吉兰和五味子乙素组成。
在一个实施方案中，所述药物组合物中，司来吉兰和五味子乙素的重量比为1：1-100。
在又一个实施方案中，所述药物组合物中，司来吉兰和五味子乙素的重量比为1：5-15。
在另一个实施方案中，所述药物组合物中，司来吉兰和五味子乙素的重量比为1：7。
在进一步地实施方案中，所述药物组合物中，所述药物组合物还包含卡巴拉汀，所述司来吉兰、五味子乙素和卡巴拉汀的重量比为1：7：0.2。
本发明的第二方面是提供一种包含所述药物组合物的药物制剂，其由药物组合物和药学上可接受的载体组成。
在一个实施方案中，所述药物制剂为口服制剂。
在进一步地实施方案中，所述药学上可接受的辅料选自淀粉、β-环糊精、卡波姆、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钙、聚乙二醇(PEG)、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、乙基纤维素、甘露醇、十二烷基硫酸钠、交联羧甲基纤维素钠、乳糖、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、交联聚乙烯吡咯烷酮、对羟基苯甲酸乙酯、硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、阿斯巴甜、甜橙香精、碳酸氢钠、碳酸钠、肠溶包衣粉中的一种或几种。上述制剂的所用辅料及制备方法均可采用其常规的辅料和制备方法制得。
本发明的第三方面是提供所述药物组合物在制备治疗神经退行性疾病药物中的应用。
在一个实施方案中，所述神经退行性疾病优选为阿尔茨海默症。
上述所述的医药用途中，根据动物病情以及用药部位可以将药物组合物制备成合适的药物制剂以方便用药，对于本发明药物组合物的给药时间和给药次数需要根据病情的具体诊断结果而定，这在本领域技术人员掌握的技术范围之内。例如，将对小鼠的治疗方案应用于人身上，所有药物对人的有效剂量可以通过该药物对小鼠的有效剂量进行换算，这对于本领域的普通技术人员来说是显而易见的。
作为已知的MAO-B抑制剂司来吉兰，虽然其具有出色的特异性提高神经组织中胺类物质的能力，例如，5-HT和多巴胺等；从而使其具有较好的抗抑郁以及神经退行性疾病的效果，但是其较大的副作用限制了其临床应用前景。另外，研究表明五味子乙素具有一定的抑制淀粉样蛋白聚集以及损伤的作用，从而在阿尔茨海默症方面也表现出了一定疗效，但是疗效有限。本发明意外发现司来吉兰和五味子乙素两者在机制方面出现了明显的协同作用，一方面五味子乙素可以促进司来吉兰对MAO-B的抑制作用，另一方面司来吉兰可以促进五味子乙素对淀粉样蛋白聚集以及对神经细胞的损伤作用。另外，为了进一步提高本发明药物组合物的临床应用前景，本发明还探讨了药物组合物和乙酰胆碱酯酶抑制剂联用的效果，结果表明添加乙酰胆碱酯酶抑制剂后药物组合物的活性进一步增加。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则所有的百分数、比率、比例或份数按重量计。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域技术人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
实施例1药物组合物对Aβ淀粉样蛋白聚集的抑制作用
12.5μL待检测样品溶液(浓度为100μM)、25μLAβ42蛋白溶液(浓度为40μM)及12.5μLThT储备液(浓度为80μM)加于96孔板板孔中，混合并置96孔板振荡仪以90rpm振荡15min后于37℃二氧化碳培养箱静置孵育16h。16h后，利用酶标仪测定其荧光强度。
活性物质的抗Aβ42蛋白聚集活性的计算：Vi＝[(F0-Fi)/F0]×100。其中，Vi为相对抑制率，Fi为加入待测样品后的Aβ42聚集物的荧光强度，F0为未加入待测样品时的Aβ42聚集物的荧光强度。
各给药组分组如下
分组 药物组成 剂量 重量比
组1 司来吉兰 50μg -
组2 司来吉兰 100μg -
组3 司来吉兰 200μg -
组4 五味子乙素 50μg -
组5 五味子乙素 100μg -
组6 五味子乙素 200μg -
组7 司来吉兰：五味子乙素 100μg 1：1
组8 司来吉兰：五味子乙素 100μg 1：7
组9 司来吉兰：五味子乙素 100μg 1：10
具体结果如下：
*或**表明与组1-6相比，P<0.05或0.01(T检验)
实施例2药物组合物对Aβ淀粉样蛋白损伤大鼠皮层神经细胞的抑制作用
大鼠脑皮层神经细胞原代培养：孕16d SD大鼠经戊巴比妥钠麻醉后，碘酒、75％乙醇消毒腹部皮肤，依次剪开皮肤、肌肉、皮下筋膜，无菌操作下取出胚胎放入预冷的D-Hanks’平衡盐液中。在解剖显微镜下分离并取出胚胎大脑皮层，除去脑膜，剪碎组织成约1mm3大小，加入胰酶-EDTA消化液并放入37℃孵箱内消化20min，中间摇晃一次。随后用滴管吸出组织转移到装有预冷的培养液(DMEM+10％FBS)的离心管内终止消化液作用5min。离心去上清，加培养液将神经细胞重悬后，计数，然后按5×104个/孔添加到96孔板中，置于孵箱内培养2天后用于后续试验。
实验分为：正常对照组，模型组和给药组。正常对照组采用DMEM培养基进行培养，模型组和给药组采用10μg/L的Aβ42蛋白的DMEM培养基；共同培养12小时后，给药组添加药物，各给药组分组如下：
给药后培养12小时后，采用MTT方法测定各组细胞存活率，具体结果如下：
分组 细胞存活率(％)
正常组 100
模型组 56.3±3.2
组1 59.7±2.7
组2 63.8±3.4
组3 66.9±3.1
组4 64.5±2.4
组5 72.1±3.2
组6 79.3±2.7
组7 77.6±2.8
组8 89.2±2.3**
组9 80.4±2.6*
*或**表明与组1-6相比，P<0.05或0.01(T检验)
实施例3药物组合物对单胺氧化酶B(MAO-B)的体外酶活抑制作用
根据非专利文献Christ W,Rakow D,Fernandes M,et al.A simple andsensitive spectrophotometric determination of monoamine oxidase activity[J].Clinical Chemistry and Laboratory Medicine,1973,11(9):367-370.公开的相关方法，测定药物组合物的MAO-B酶活抑制活性，将苄胺(2mmol/L)作为MAO-B的底物，用环己烷提取产物苯甲醛，采用PBS作为反应体系，体系中包含0.15mg/L的MAO-B，在242nm波长测定吸光度，计算MAO-B酶活抑制率。抑制率＝(无药阳性对照吸光度-药物组合物组吸光度)/(无药阳性对照吸光度-空白对照吸光度)×100％
各药物组合物组分组如下：
具体结果如下：
分组 抑制率(％)
组1 20.74
组2 41.28
组3 70.32
组4 0.72
组5 1.26
组6 2.17
组7 49.17
组8 59.39
组9 43.54
实施例4药物组合物对于痴呆大鼠学习记忆能力的影响
选择体重320-350g的SD雄性大鼠60只，将大鼠用2％戊巴比妥钠腹腔麻醉(40-50mg/kg)，固定于SN-3N脑立体定位仪上，头顶部被皮，碘消毒后切开皮肤，选择右侧侧脑室为注射靶区，于前囟向后1.0mm、中线旁开1.7mm处用三棱针钻开颅骨，暴露硬脑膜，再用5μl微量注射器自脑表面垂直进针4.0mm，将10mM Aβ25-35溶液5μl缓慢注入，注入时间不少于5min，留针2min后缓慢撤针，缝合伤口。各组动物术后常规腹腔注射苄星青霉素抗感染。待动物清醒后各治疗组即开始灌胃给药。
将大鼠分为六组：空白对照组，模型组，司来吉兰组，五味子乙素组，司来吉兰五味子乙素组(司来吉兰：五味子乙素的重量比为1：7)，联合组(司来吉兰：五味子乙素：卡巴拉汀的重量比为1：7：0.2)每组10只，每组均给药10mg·Kg-1·d-1，具体给药方式为以蒸馏水配成溶液进行灌胃给药，每日1次，每次2ml，空白对照和模型组则以等体积蒸馏水灌胃，连续15d后进行水迷宫实验。
水迷宫由圆形水池、黑色平台和记录系统3部分组成。水池直径(120×60×30)cm，加入奶粉使池水浑浊不透明，水温保持在24±2℃；水池放在1间小屋的中央。池壁上随意挂两个物体作为近距离视觉暗示，室内的门、窗、柜组、摄像头等构成远距离视觉暗示。平台没于水下2cm，上面有几个小孔以提供一个大鼠容易站稳的表面。水迷宫测试包括连续5d的定位航行试验和一次空间探索试验。
定位航行试验
试验前1d将大鼠放入水池中(不放入平台)自由游泳2min，使其熟悉迷宫内的环境。试验历时5d，每天分上、下午两个时间段，每个时间段测试4次，每天共8次。测试开始时，将平台放在近端的象限中点，平台隐藏于水面下1cm，沿水池的4个象限中部的池壁将大鼠面向池壁轻巧地放入水池，自动摄像系统记录大鼠寻找平台的时间(逃避潜伏期)和游泳途径(过程)，电脑自动记录上述数据；设定120s为最长逃避潜伏期，120s后自动停止记录。如果大鼠在120s内找到平台，记录其实际逃避潜伏期；如果在120s未找到平台，由实验者将其引上平台并停留10s，逃避潜伏期记为120s。
采用SPSS18.0统计分析软件。定位航行实验采用多元方差分析(M-ANOVA)，空间探索实验采用单因素方差分析(One Way ANOVA)，组间两两比较采用LDS法。结果如下：各实验组对大鼠定位航行实验中逃避潜伏期和搜索距离的影响
组别 逃避潜伏期(s) 搜索距离(cm)
空白对照组 32.45±5.31 392±62.21
模型组 59.26±6.23 640.23±85.68
司来吉兰组 42.21±6.24 551.23±54.21
五味子乙素组 39.24±5.87 593.58±84.27
司来吉兰五味子乙素组 51.26±5.21** 442.56±68.98**
联合组 55.37±5.48** 416.14±57.37**
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并非用以限定本发明的实质技术内容范围，本发明的实质技术内容是广义地定义于申请的权利要求范围中，任何他人完成的技术实体或方法，若是与申请的权利要求范围所定义的完全相同，也或是一种等效的变更，均将被视为涵盖于该权利要求范围之中。

Claims (7)

1.一种用于治疗阿尔茨海默症的药物组合物，其由司来吉兰和五味子乙素组成，所述药物组合物中，司来吉兰和五味子乙素的重量比为1∶1-15。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中，司来吉兰和五味子乙素的重量比为1∶5-15。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中，司来吉兰和五味子乙素的重量比为1∶7。
4.一种用于治疗阿尔茨海默症的药物组合物，其由司来吉兰、五味子乙素和卡巴拉汀组成，司来吉兰、五味子乙素和卡巴拉汀的重量比为1∶7∶0.2。
5.一种包含权利要求1-4任一项所述药物组合物的药物制剂，其由药物组合物和药学上可接受的载体组成。
6.根据权利要求5所述的药物制剂，其特征在于，所述药物制剂为口服制剂；所述药学上可接受的辅料选自淀粉、β-环糊精、卡波姆、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钙、聚乙二醇(PEG)、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、乙基纤维素、甘露醇、十二烷基硫酸钠、交联羧甲基纤维素钠、乳糖、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、交联聚乙烯吡咯烷酮、对羟基苯甲酸乙酯、硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、阿斯巴甜、甜橙香精、碳酸氢钠、碳酸钠、肠溶包衣粉中的一种或几种。
7.权利要求1-4任一项所述药物组合物在制备治疗阿尔茨海默症药物中的应用。
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