KR101608090B1 - 항우울 또는 항불안 활성을 갖는 3',4',7-트리하이드록시플라본 또는 이의 염을 포함하는 조성물 - Google Patents
항우울 또는 항불안 활성을 갖는 3',4',7-트리하이드록시플라본 또는 이의 염을 포함하는 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 3',4',7-트리하이드록시플라본(3',4',7-Trihydroxyflavone) 또는 이의 염을 유효성분으로 포함하는 우울증 또는 불안증 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로 우울증 또는 불안증을 포함한 다양한 신경계 이상으로 인한 뇌질환의 예방 또는 치료에 효과적이다.
Description
본 발명은 3',4',7-트리하이드록시플라본(3',4',7-Trihydroxyflavone) 또는 이의 염을 유효성분으로 포함하는 우울증 또는 불안증 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
우울증 또는 불안증은 다양한 뇌신경계의 이상으로 인한 질병으로 최근 사회가 급격히 변하고 경기가 급속히 하락할 뿐만 아니라 이혼 등에 의해 급격히 변하는 가족 관계로 인하여 우울증 또는 불안증을 호소하는 환자가 급증하고 있는 추세이다. 우울증 또는 불안증으로 병원에서 전문적인 정신과 상담치료를 받는 환자도 늘어나고 있으며, 2002년에는 항불안제의 매출도 약 200% 정도 증가하였다. 이처럼 우울증 또는 불안증은 현대인의 정신질환 중 대부분을 차지한다고 해도 과언이 아니며, 많은 사람들이 이로 인해 고통을 받고 있다.
불안증 및 우울증에 대한 치료약물의 연구는 오래된 약물의 재평가 및 적응증의 확대뿐만 아니라 새로운 약물의 개발, 특히 세로토닌 재흡수 억제제 등의 개발에 모아지고 있다. 그러나 임상적으로 유효한 항불안 약물들은 항불안의 효과뿐만 아니라 진정, 금단 현상의 유발 등의 부작용을 동반하기 때문에 사용에 신중을 기해야 하는 단점이 있다. 이상적인 항불안 약물은 낮 시간에 지나친 졸음을 초래하지 않고 육체적 정신적 의존성을 일으키지 않으며 환자를 침착하게 만드는 것이다. 현재 상용되는 대표적 항불안제는 벤조디아제핀(benzodiazepine), 디아제팜(diazepam), 옥사제팜(oxazepam), 프라제팜 (prazepam), 로라제팜(lorazepam), 알프라졸람(alprazolam), 헬라제팜(helazepam), 클로나제팜(clonazepam) 등이 있으며, 이들 약물들은 주로 진정 및 수면유도의 목적으로도 사용된다(윤도준, 정신과약물의 부작용, 대한의사협회지, 38 (10), pp1196-1202, 1995). 벤조디아제핀은 가장 흔히 사용하는 항불안제로, 이 약물은 중추신경계에서 대표적 억제성 신경전달물질인 GABA 수용체의 친화력을 증가시켜 인접한 Cl- 통로를 더 자주 열어 Cl- 이온의 투과성을 상승시키는 작용기전으로 작용한다고 밝혀져 있다. 이 벤조디아제핀은 효과가 즉각 나타나지만 습관성과 중독성이 단점으로 전문의의 치료에 따라 약을 사용하지 않으면 증상이 재발하거나 금단증상이 나타나며, 다른 부작용으로 졸음, 운동실조, 기립성 저혈압, 호흡억제, 두통, 만성수면장애, 간질환 등이 나타난다고 보고되고 있다(Mary J. Mycek, et al., Pharmacology 2nd edition, Lipincott Williams & Wilkins, pp89-93, 2000).
3',4',7-트리하이드록시플라본은 합환피의 주요성분 물질로서 항산화 효과, 아밀로이드베타단백질의 섬유화 억제능 그리고 항염증 효과가 보고되어 있으나 (Kwon HM. et al., J Argric Food Chem, pp5160-5157, 2005; Akaishi T. et al., Neurosci Lett, pp 280-285, 2008; Jung MJ. et al., Arch Pharm Res, pp458-462, 2003) 항우울 및 항불안 효과에 대해서는 전혀 보고된바 없다.
이에, 본 발명자들은 3',4',7-트리하이드록시플라본에 항불안 및 항우울 활성이 있음을 확인함으로써, 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 3',4',7-트리하이드록시플라본 또는 이의 염을 유효성분으로 포함하는 항우울 또는 항불안 활성을 갖는 조성물을 제공하기 위한 것이다.
본 발명의 목적은 상기 조성물을 포함하는 약학 조성물, 식품 조성물, 화장료 조성물, 및 의약외품 조성물을 제공하기 위한 것이다.
일 양태로 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 염을 유효성분으로 포함하는 항우울 또는 항불안 활성을 갖는 조성물에 관한 것이다.
[화학식 1]
상기 화학식 1로 표시되는 화합물인 3',4',7-트리하이드록시플라본은 천연물질, 예를 들어 합환피로부터 추출할 수도 있고 당 분야의 공지된 방법으로 화학적 합성법에 의해 제조될 수도 있다.
본원에서의 용어, "염" 은 통상적인 방법으로 제조한 염을 의미하며, 당업자에게 공지되어 있다. "염" 은 약리학적 또는 생리학적으로 허용되는 다음 무기산과 유기산 및 염기로부터 유도된 염을 포함하지만 이것으로 한정되지는 않는다. 적합한 산의 예로는 염산, 브롬산, 황산, 질산, 과염소산, 푸마르산, 말레산, 인산, 글리콜산, 락트산, 살리실산, 숙신산, 톨루엔-p-설폰산, 타르타르산, 아세트산, 시트르산, 메탄설폰산, 포름산, 벤조산, 말론산, 나프탈렌-2-설폰산, 벤젠설폰산 등을 포함할 수 있다. 적합한 염기로부터 유도된 염은 알칼리 금속, 예를 들어, 나트륨, 알칼리코금속, 예를 들어, 마그네슘, 암모늄 등을 포함할 수 있다.
3',4',7-트리하이드록시플라본(3',4',7-Trihydroxyflavone)은 자유라디컬 소거능을 나타내 항산화 효과가 있으며(도 2), 십자미로측정법을 통해 항불안 효과를 가질 뿐만 아니라(도 4) 꼬리 매달기 측정법을 통해 항우울 효과(도 5)가 있으므로 우울증 또는 불안증 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.
본원에서의 용어, "우울증"은 기질성 질환의 결과이거나, 개인적 상실과 연관된 스트레스에 속발되거나, 또는 기원에 있어서 특발성일 수 있다. 어떤 형태의 우울증은 가족성 발생의 강한 경향이 있고 이는 적어도 어떤 형태의 우울증에 있어서는 역학적 원인이 있음을 암시한다. 우울증의 진단은 주로 환자의 기분에 있어서 변화를 정량함으로써 이루어진다. 이러한 기분의 평가는 일반적으로 해밀톤 우울 등급 기준 (Hamilton D epression Rating Scale) 또는 간단한 정신의학 등급 기준 (Brief Psychiatric Rating Scale)과 같은 승인된 등급 기준을 사용하여 의사에 의해 수행되거나 또는 신경정신학자에 의해 정량된다. 불면증, 집중 곤란증, 원기 결핍, 무가치하다는 느낌 및 죄책감과 같은 우울증을 갖는 환자에 있어서 기분 변화의 정도를 측정하고 정량하기 위하여 많은 다른 기준이 개발되었다. 우울증의 진단 및 모든 정신의학적 진단을 위한 표준은 미국 정신의학 협회 (American Psychiatri
c Association)에 의해 1994년에 출판된 DSM-IV-R 지침서로 불리는 정신 장애의 진단 및 통계 지침서 (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders) (4판)에 수집되어 있다.
본원에서의 용어, "불안증 (anxiety)"은 광범위하게 매우 불쾌한, 그리고 막연히 불안한 느낌으로, 관련된 신체 증상 (가슴 두근거림, 진땀 등)과 행동 증상 (과민성, 서성댐 등)을 동반하는 것이다 (Robert F. Scmidt., Human Physiology, pp366; 민성길, 최신 정신 의학, pp238-40; Argyropoulos S.V., et al., Pharmacol. Ther. 88, pp213-27, 2000). 불안할 때 뇌 전체는 각성(arousal) 상태에 들어가며, 따라서 말초 행동, 자율신경계, 감각, 지각 등에 지장이 생긴다. 주로 관계된 기관은 대뇌 변연계 (특히 해마와 대상회), 대뇌 피질 (전두엽, 측두엽), 시상하부, 상행망상체, 뇌하수체 등이고 말초에서는 갑상선과 부신 피질이다. 최근 뇌 영상 연구에 의하면 불안은 오른쪽 반구의 장애와 관련되며 기타 전두엽, 측두엽, 후두엽 장애와 관련되어 있다고 알려져 있다(Robert F. Scmidt., Human Physiology, pp366; 민성길, 최신정신 의학, pp238-40).
본원에서의 용어, "예방"은 본 발명에 따른 3',4',7-트리하이드록시플라본 또는 그 약제학적 염을 포함하는 조성물의 투여로 상기 질환의 발병을 억제 또는 지연시키는 모든 행위를 말한다.
본원에서의 용어, "치료"는 본 발명에 따른 3',4',7-트리하이드록시플라본 또는 그 약제학적 염을 포함하는 조성물의 투여로 상기 질환의 증세가 호전되거나 이롭게 변경하는 모든 행위를 말한다.
본 발명의 우울증 또는 불안증 예방 또는 치료용 조성물은 상기 기술한 바와 같이 항우울 및 항불안 활성을 가지므로 우울증 또는 불안증 예방 또는 치료를 위한 약학 조성물로 사용될 수 있다.
이에 본 발명은 다른 양태로 3',4',7-트리하이드록시플라본 또는 그 약제학적 염을 유효성분으로 포함하는 우울증 또는 불안증 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명에서 사용되는 우울증 또는 불안증 예방 또는 치료용 조성물의 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의하여 적절하게 선택될 수 있다. 일반적으로 0.01 내지 500mg/㎏의 양, 바람직하게는 0.1 내지 100mg/㎏의 양을 일일 1회 내지 수회로 나누어 투여할 수 있다. 또한 그 추출물의 투여량은 투여경로, 질병의 정도, 성별, 체중, 나이 등에 따라서 증감될 수 있다. 따라서, 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다. 투여는 하루에 한 번 투여할 수도 있고, 수 회 나누어 투여할 수도 있다. 유효량은 바람직한 효과를 주기 위해 요구되는 화합물의 양이다. 유효량은 당업자에게 인식되어 있듯이 투여의 경로, 부형제의 사용 및 다른 약제와 함께 사용할 수 있는 가능성에 따라 변할 수 있다.
쥐, 생쥐, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있고, 예를 들어, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관내(intracerebroventricular) 주사에 의하여 투여될 수 있다.
본 발명의 우울증 또는 불안증 예방 또는 치료용 조성물의 약학적 투여 형태는 이들의 염의 형태로도 사용될 수 있고, 또한 단독으로 또는 다른 약학적 활성 화합물과 결합뿐만 아니라 적당한 집합으로 사용될 수 있다.
본 발명의 우울증 또는 불안증 예방 또는 치료용 조성물은, 포유동물에 투여된 후 활성 성분의 신속, 지속 또는 지연된 방출을 제공할 수 있도록 당업계에 잘 알려진 방법을 사용하여 약학적 제형으로 제조될 수 있다. 제형의 제조에 있어서, 활성 성분을 담체와 함께 혼합 또는 희석하거나, 용기 형태의 담체 내에 봉입시키는 것이 바람직하다.
본 발명의 우울증 또는 불안증 예방 또는 치료용 조성물은, 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화 하여 사용될 수 있고, 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 희석제 또는 부형제를 더 포함할 수 있다.
따라서 본 발명은 우울증 또는 불안증 예방 또는 치료용 조성물에 담체, 희석제 또는 부형제를 추가적으로 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
예를 들어, 본 발명의 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로즈, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다.
본 발명에 따른 3',4',7-트리하이드록시플라본 또는 그의 염을 포함한 조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 제재화하여 사용될 수 있다. 예를 들어, 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제, 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제, 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 분말, 과립, 침제, 정제, 캡슐 및 좌제로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나의 제형으로 만들 수 있다. 상세하게는, 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 추출물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose), 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용될 수 있다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는 데, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제 및 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜 (propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.
경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들어, 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스 (lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되고, 흔히 사용되는 단순희석제인 물,리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들어 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성 용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성 용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜 (propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 우울증 또는 불안증의 예방 또는 치료용 약학 조성물은 우울증 또는 불안증의 예방 및 치료를 위하여 단독으로, 또는 수술, 호르몬 치료, 약물 치료 및 생물학적 반응 조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다.
또한, 다른 양태로서, 본 발명은 3',4',7-트리하이드록시플라본 또는 그 약제학적 염을 유효성분으로 포함하는 우울증 또는 불안증 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
본 발명의 3',4',7-트리하이드록시플라본 또는 그의 염을 포함한 조성물은 우울증 또는 불안증의 예방을 위한 식품에 다양하게 이용될 수 있다. 본 발명의 조성물을 첨가할 수 있는 식품으로는, 각종 식품류, 예를 들어, 육류, 소세지, 빵, 쵸코렛, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 껌류, 아이스크림류, 스프, 음료수, 차, 기능수, 드링크제, 알콜 음료 및 비타민 복합제 등이 있으며, 본 발명의 식품 조성물은 환제, 분말, 과립, 침제, 정제, 캡슐 또는 액제 등의 형태를 포함하며, 본 발명의 조성물을 첨가할 수 있는 식품으로는, 예를 들어, 각종 식품류, 예를 들어, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 건강보조 식품류 등이 있다.
이때, 식품 중의 상기 3',4',7-트리하이드록시플라본의 양은, 일반적으로 본 발명의 건강식품 조성물의 경우 전체 식품 중량의 0.01 내지 15 중량%로 가할 수 있으며, 건강 음료 조성물의 경우 100㎖를 기준으로 0.02 내지 10g, 바람직하게는 0.3 내지 1g의 비율로 가할 수 있다.
본 발명의 건강 식품 조성물에서 포함할 수 있는 필수 성분으로서 3',4',7-트리하이드록시플라본 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 외에는 다른 성분에는 특별한 제한이 없으며 통상의 식품과 같이 여러 가지 생약 추출물, 식품 보조 첨가제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다.
또한, 상기 언급한 바와 같이 식품보조첨가제를 추가로 첨가할 수도 있는바 식품보조첨가제는 당업계에 통상적인 식품보조첨가제, 예를 들어 향미제, 풍미제, 착색제, 충진제, 안정화제 등을 포함한다.
상기 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 Ａ, 글리시르히진등) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 ㎖당 일반적으로 약 1 내지 20g, 바람직하게는 약 5 내지 12g이다.
상기 외에 본 발명의 식품 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그밖에 천연 과일쥬스 및 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용 할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 그렇게 중요하진 않지만 본 발명의 조성물 100 중량부 당 0 내지 약 20 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
또 다른 양태로서, 본 발명은 3',4',7-트리하이드록시플라본 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물을 유효성분으로 포함하는 화장료 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 화장료 조성물에는 pH 조절제, 향료, 유화제, 방부제 등을 필요에 따라 부가하여 통상의 화장료 제조 방법으로 화장수, 젤, 수용성 파우더, 지용성 파우더, 수용성 리퀴드, 크림 또는 에센스 등으로 제형화될 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 항우울 또는 항불안 활성을 나타내므로 우울증 또는 불안증 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로 우울증 또는 불안증을 포함한 다양한 신경계 이상으로 인한 뇌질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 3',4',7-트리하이드록시플라본의 자유라디컬 소거능(항산화 효과)을 측정한 그래프를 나타낸 것이다.
도 2는 인간신경아세포종 SH-SY5Y cell에 과산화수소 유도를 통한 산화적 스트레스 세포사멸 과정에서 3',4',7-트리하이드록시플라본의 신경세포 보호 효과를 측정한 그래프를 나타낸 것이다.
도 3은 십자형 미로 실험에서 3',4',7-트리하이드록시플라본의 투여시 항불안 효과를 측정한 그래프를 나타낸 것이다.
도 4는 꼬리 매달기 측정법에서 3',4',7-트리하이드록시플라본의 투여시 항우울 효과를 측정한 그래프를 나타낸 것이다.
도 2는 인간신경아세포종 SH-SY5Y cell에 과산화수소 유도를 통한 산화적 스트레스 세포사멸 과정에서 3',4',7-트리하이드록시플라본의 신경세포 보호 효과를 측정한 그래프를 나타낸 것이다.
도 3은 십자형 미로 실험에서 3',4',7-트리하이드록시플라본의 투여시 항불안 효과를 측정한 그래프를 나타낸 것이다.
도 4는 꼬리 매달기 측정법에서 3',4',7-트리하이드록시플라본의 투여시 항우울 효과를 측정한 그래프를 나타낸 것이다.
이하, 본 발명을 하기의 실시예 및 실험예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예 및 실험예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예
1. 약물 및 시약
3',4',7-트리하이드록시플라본은 엑스트라신테이즈사 (Extrasynthese Co.)사로부터 구매하여 사용하였으며, DPPH (2,2-diphenyl-1-picrylhydrazyl), DMSO (dimethyl sulfoxide), 30% 과산화수소 (H2O2), MTT [3-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-2,5- diphenyltetrazolium bromide] 및 Tween-20은 시그마사 (Sigma-Aldrich Chemistry Co.)에서 구입하여 사용하였다. 그 밖에 실험에 사용된 시약들은 최상의 제품의 것을 구매하여 사용하였다.
실시예
2. 실험동물의 준비
4주령의 ICR계 수컷 마우스(18 - 20 g)를 코아텍 (평택, 대한민국)에서 공급받아 성균관대학교 약학대학의 동물사육실에서 1주일 이상 사육하여 적응시켜 사용하였으며, 물과 사료는 자유롭게 섭취하도록 하였고, 온도 (23 ± 2 ℃), 습도 (55 ± 10 %) 및 명암주기 (12 시간)는 자동으로 조절되도록 하였다.
실시예
3.
SH
-
SY5Y
신경세포주의
준비
인간신경아세포종 SH-SY5Y cell은 10 ％ 소 태아 혈청(fetal bovine serum) 및 항생제(antibiotics) (Gibco-BRL, USA)가 함유된 dulbrcco’s modified eagle’s medium (Hyclone, Co.) 배지 하에서 배양하였다. 배양기는 37℃ 온도를 유지했고 95 ％ 공기와 5 ％ CO2가 혼합된 기체가 계속 공급되어 세포 배양의 적절한 조건을 갖추었다. 세포는 96-well plate에 각각 2x104 cells/well로 실험 24시간 전에 배양하였다. 과산화수소 농도는 세포 생존율을 평가한 후 400μM로 결정하였으며, 3',4',7-트리하이드록시플라본은 DMSO에 녹였으며, 최종농도는 0.1% 이하로 사용하였다.
실시예
4. 3',4',7-
트리하이드록시플라본의
자유라디컬
소거능
(항산화효과) 실험
DPPH (2,2-diphenyl-1-picrylhydrazyl) 0.1mM를 99.5% 에탄올에 용해시켰다. 트리하이드록시플라본을 에탄올에 0.1, 1, 5, 10, 25, 50 그리고 100 μg/ml의 농도별로 희석하였다. 시료 10㎕에 DPPH 180 ㎕를 넣고 여러번 파이펫으로 섞어준 뒤 상온에서 30분 동안 반응시켰으며, 혼합물을 517nm에서 측정하였다. 측정된 흡광도 값으로부터 다음 수학식을 이용하여 억제능을 계산한 결과를 도 1에 나타내었다.
억제능(%) = [(대조군 O.D.- 시험군 O.D.)/대조군 O.D.]×100
도 1을 참고하면, 3',4',7-트리하이드록시플라본의 자유라디컬 소거능은 용량의존적으로 증가하였으며, 0.1, 1, 5, 10, 25, 50 그리고 100㎍/㎖의 용량에서 각각 12, 29, 72, 74, 74, 76 그리고 77% 이상의 자유라디컬 소거능을 나타냈다.
실시예
5. 3',4',7-
트리하이드록시플라본의
MTT
(세포생존효과) 실험
세포 생존율을 측정하기 위해 MTT reduction assay를 사용하였다. 실험을 수행한 96-well plate에 최종농도가 0.5 ㎎/㎖이 되도록 MTT 용액을 각 웰에 넣었다. 배양기에서 2시간 동안 반응시키고 배지와 MTT 용액을 제거한 후 DMSO를 넣어 교반하였다. 완전히 용해되었을 때 microplate reader (Molecular device)를 이용하여 540 ㎚에서 UV 흡광도를 측정하였다. 측정된 흡광도 값으로부터 다음 수학식을 이용하여 세포 생존율을 계산한 결과를 도 2에 나타내었다.
세포 생존율 (％) = 억제능(%) = [(대조군 O.D.- 시험군 O.D.)/대조군 O.D.]×100
도 2를 참고하면, 400μM 과산화수소만을 처리한 경우 세포생존율은 46%이상의 생존율을 나타내는 반면 400μM 과산화수소 외에 3',4',7-트리하이드록시플라본을 각각 0.1, 0.5, 1, 5, 10 그리고 20㎍/㎖의 용량으로 처리한 경우에는 각각 58, 74, 85, 114, 97 그리고 54% 이상의 세포 생존율을 나타냈다.
실시예
6.
십자미로측정법에서
3',4',7-
트리하이드록시플라본의
항불안효과
마우스의 십자 미로 측정법은 53 ㎝ 높이의 십자 형태의 미로로써, 길이 30 cm, 너비 5 cm 의 사방이 개방되어 있고 마주보고 있는 두 길과 같은 길이와 너비로 중앙부위를 제외한 전 부분이 막혀있는 두 길이 25 cm2 의 중앙부위를 중심으로 교 차되어 있는 미로에 마우스의 시선이 열린 길의 바깥을 향하도록 하여 놓은 후, 마우스가 자발적으로 열린 길 또는 막힌 길을 택하여 머무르도록 하여 각 길에 머무른 시간을 일정시간(5분) 동안의 불안증상을 측정하였다. 마우스에 3',4',7-트리하이드록시플라본 7.5, 15, 30 그리고 60 μg/㎏ 또는 용매를 각각 경구 투여하여 1 시간 후 카메라를 이용하여 실시간 측정한 후 그 결과를 도 3에 나타내었다.
도 3을 참고하면, 대조군과 비교하여 3',4',7-트리하이드록시플라본 15, 30 그리고 60 μg/㎏을 투약한 군에서 개방미로를 들어간 횟수 및 보낸시간의 %가 유의한 증가를 보임으로써 항불안 효과를 나타냄을 알 수 있었다 (개방미로를 들어간 횟수: 각각 16, 12 그리고 16%, 개방미로에서 보낸 시간: 13, 14 그리고 15%).
실시예
7. 꼬리 매달기 측정법에서 3',4',7-
트리하이드록시플라본의
항우울효과
마우스의 꼬리 매달기 측정법은 높이 80cm의 모서리에 접착력이 강한 테이프를 마우스 꼬리 끝 1~2 cm를 붙여서 마우스를 매달았다. 마우스에 3',4',7-트리하이드록시플라본 0.5과 1㎎/㎏ 또는 용매를 각각 경구 투여하고, 이미프라민 10 ㎎/㎏을 복강투여하여 1시간 후 마우스를 매달아 5분 동안 비디오 레코더를 사용하여 녹화하였다. 녹화된 비디오 테잎은 처음 1분간을 제외한 나머지 4분 동안을 기준으로 마우스가 움직임 없이 가만히 있는 시간을 측정한 후 그 결과를 도 4에 나타내었다.
도 4를 참고하면, 꼬리 매달기 측정법에서 대조군과 비교하여 3',4',7-트리하이드록시플라본 0.5 그리고 1㎎/㎏을 투여한 군에서 각각 22% 그리고 23% 감소된 유의한 항우울 효과를 나타냄을 알 수 있다.
실시예
8. 통계처리
모든 실험 결과는 ANOVA(one-way analysis of variance)를 이용하여 통계 처리하였고, 유의성이 검증될 경우 Newman-keul test를 사용하여 p<0.05 수준 이하에서 유의성 검정을 실시하였다.
Claims (4)
- 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 염을 유효성분으로 포함하는 항우울 또는 항불안 활성을 갖는 조성물.
[화학식 1]
- 제1항에 따른 조성물을 포함하는 우울증 또는 불안증의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제1항에 따른 조성물을 포함하는 우울증 또는 불안증의 예방 또는 개선용 식품 조성물.
- 삭제
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020100009730A KR101608090B1 (ko) | 2010-02-02 | 2010-02-02 | 항우울 또는 항불안 활성을 갖는 3',4',7-트리하이드록시플라본 또는 이의 염을 포함하는 조성물 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020100009730A KR101608090B1 (ko) | 2010-02-02 | 2010-02-02 | 항우울 또는 항불안 활성을 갖는 3',4',7-트리하이드록시플라본 또는 이의 염을 포함하는 조성물 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20110090127A KR20110090127A (ko) | 2011-08-10 |
| KR101608090B1 true KR101608090B1 (ko) | 2016-03-31 |
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Family Applications (1)
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| KR1020100009730A KR101608090B1 (ko) | 2010-02-02 | 2010-02-02 | 항우울 또는 항불안 활성을 갖는 3',4',7-트리하이드록시플라본 또는 이의 염을 포함하는 조성물 |
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| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR101608090B1 (ko) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008011538A2 (en) | 2006-07-19 | 2008-01-24 | The Salk Institute For Biological Studies | Methods of using flavonoids to enhance memory |
-
2010
- 2010-02-02 KR KR1020100009730A patent/KR101608090B1/ko active IP Right Grant
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008011538A2 (en) | 2006-07-19 | 2008-01-24 | The Salk Institute For Biological Studies | Methods of using flavonoids to enhance memory |
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| Publication number | Publication date |
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| KR20110090127A (ko) | 2011-08-10 |
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