TW201601715A

TW201601715A - 膀胱‧尿道協同失調改善劑

Info

Publication number: TW201601715A
Application number: TW103133564A
Authority: TW
Inventors: Yukio Hayashi; Atsushi Hakozaki
Original assignee: Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2013-09-27
Filing date: 2014-09-26
Publication date: 2016-01-16
Also published as: CN105579036A; HK1222582A1; CN105579036B; US20150094380A1; JP2015086212A; EP2853261A1; ES2656905T3; US9271948B2; JP5566521B1; EP2853261B1; WO2015046377A1

Abstract

本發明提供一種含有3-(15-羥十五烷基)-2,4,4-三甲基-2-環己烯-1-酮或其鹽、或其溶劑合物作為有效成分之肇因於膀胱．尿道協同失調之疾患的改善劑，該肇因於膀胱．尿道協同失調之疾患係：伴隨生活習慣病產生的排尿障礙(糖尿病性排尿障礙等)、自發性排尿障礙、骨盆腔手術後排尿障礙、伴隨脊髓損傷產生的排尿障礙、伴隨脊椎管狹窄症產生的排尿障礙、伴隨前列腺肥大產生的排尿障礙、伴隨高壓排尿．高壓蓄尿產生的排尿障礙、神經性及非神經性下泌尿路症候群(LUTS)、逼尿肌．尿道括約肌協同失調、及逼尿肌膀胱頸協同失調之任一者；以及一種肇因於膀胱．尿道協同失調之疾患的改善劑。

Description

膀胱．尿道協同失調改善劑

發明領域

本發明關於一種以3-(15-羥十五烷基)-2,4,4-三甲基-2-環己烯-1-酮或其鹽、或其溶劑合物為有效成分的膀胱．尿道協同失調改善劑、及用以治療肇因於膀胱．尿道協同失調之疾患的醫藥組成物。

另外，本發明還關於一種膀胱．尿道協同失調之改善方法、肇因於膀胱．尿道協同失調之疾患的治療方法、膀胱收縮與尿道弛緩的時間延遲之改善方法。

此外，本發明還關於一種3-(15-羥十五烷基)-2,4,4-三甲基-2-環己烯-1-酮或其鹽、或其溶劑合物，係使用在治療肇因於膀胱．尿道協同失調之疾患。

發明背景

3-(15-羥十五烷基)-2,4,4-三甲基-2-環己烯-1-酮為構造如下述式(1)所示的化合物(以下稱為「本發明化合物1」)。

專利文獻1揭示了含有如式(1)所示的化合物的環己烯酮長鏈醇具有神經成長的促進作用，並且記載了可有效作為認知症等的腦疾患預防．治療用的醫藥。專利文獻2記載了含有如式(1)所示的化合物的環己烯酮長鏈醇可有效作為排尿障礙治療劑。

但是，在專利文獻2中，排尿障礙治療劑所確認的上述作用，只有對膀胱功能降低的排尿障礙的改善作用(最大單次排尿量的改善作用、膀胱容量．排尿效率的改善作用)，單次最大排尿量與鏈佐黴素(STZ)投予群相比較為減少。亦即完全不知本發明化合物1為改善膀胱．尿道協同失調的化合物。

膀胱．尿道協同失調(vesicourethral dyssynergia)是指因為膀胱逼尿肌收縮與尿道括約肌弛緩的時機不合而發生的排尿障礙。在正常的狀態下，可藉由保持逼尿肌收縮與尿道括約肌弛緩之間的協調關係，膀胱逼尿肌收縮與尿道括約肌弛緩連動發生，而順利排尿。然而，若此逼尿肌收縮與尿道括約肌的協調關係崩壞，膀胱逼尿肌收縮與尿道括約肌弛緩的時機明顯偏離(時滯，Time-lag)，則即使此時間延遲只是數秒這樣的短時間，排尿時的高壓排尿、排尿後的殘尿或尿失禁也會發生。甚至，若沒有適當地管理而放置此狀態，則會導致泌尿路感染症、上泌尿路障礙、腎功能障礙。所以，對於肇因於膀胱．尿道協同失調之疾患而言，該時間延遲的改善在治療上為重要的課題。

膀胱．尿道協同失調，廣義而言還包括逼尿肌．尿道括約肌協同失調(detrusor sphincter dyssynergia)、及逼尿肌膀胱頸協同失調(detrusor bladder neck dyssynergia)。

肇因於膀胱．尿道協同失調之疾患，已知有伴隨生活習慣病產生的排尿障礙(糖尿病性排尿障礙等)(非專利文獻1)、自發性排尿障礙(非專利文獻2)、骨盆腔手術後排尿障礙(非專利文獻3)、脊髓損傷、脊椎管狹窄症及前列腺肥大等造成的排尿障礙(非專利文獻4、非專利文獻5、非專利文獻6)、伴隨高壓排尿．高壓蓄尿產生的排尿障礙、神經性及非神經性下泌尿路症候群(lower urinary tract symptoms：LUTS)(非專利文獻7、非專利文獻8)。

[先前技術文獻] [專利文獻]

[專利文獻1]國際公開WO1999/008987號公報

[專利文獻2]國際公開WO2002/066024號公報

[非專利文獻]

[非專利文獻1]日泌尿會誌，82，p1074-1083(1991)

[非專利文獻2]Eur Urol., 8, p107-110(1982)

[非專利文獻3]Urol Int., 51, p125-128(1993)

[非專利文獻4]Urology，55，p490-494(2000)

[非專利文獻5]排尿障礙實務，9, p111-115(2001)

[非專利文獻6]Neurourol. Urodyn.，23，p618-622(2004)

[非專利文獻7]World Urol., 30, p123-128(2012)

[非專利文獻8]Neurourol. Urodyn.，22，p33-39(2003)

發明概要

只有膀胱逼尿肌收縮力增強、或尿道括約肌弛緩的任一作用的藥劑，對於膀胱．尿道協同失調的患者而言，臨床效果不足。

本發明目的為提供一種藉由提高膀胱逼尿肌與尿道括約肌的協調性，用以治療肇因於膀胱．尿道協同失調之疾患的治療劑及膀胱．尿道協同失調之改善方法、醫藥組成物、肇因於膀胱．尿道協同失調之疾患的治療方法，以及膀胱收縮與尿道弛緩的時間延遲的改善方法、進一步還有使用於治療肇因於膀胱．尿道協同失調之疾患的化合物。

本發明人等為了解決上述課題潛心檢討的結果，發現如下述一般式(1)所示的3-(15-羥十五烷基)-2,4,4-三甲基-2-環己烯-1-酮可改善膀胱．尿道協同失調，因此可有效作為對肇因於膀胱．尿道協同失調之疾患的治療劑。

亦即，本發明提供一種膀胱．尿道協同失調改善劑，含有3-(15-羥十五烷基)-2,4,4-三甲基-2-環己烯-1-酮或其鹽、或其溶劑合物作為有效成分。肇因於膀胱．尿道協同失調之疾患，可列舉伴隨生活習慣病產生的排尿障礙(糖尿病性排尿障礙等)、自發性排尿障礙、骨盆腔手術後排尿障礙、伴隨脊髓損傷產生的排尿障礙、伴隨脊椎管狹窄症產生的排尿障礙、伴隨前列腺肥大產生的排尿障礙、伴隨高壓排尿．高壓蓄尿產生的排尿障礙、神經性及非神經性下泌尿路症候群(LUTS)、逼尿肌．尿道括約肌協同失調、及逼尿肌膀胱頸協同失調之任一者。

另外，本發明還提供一種膀胱．尿道協同失調之改善劑，含有3-(15-羥十五烷基)-2,4,4-三甲基-2-環己烯-1-酮或其鹽、或其溶劑合物作為有效成分。

此外，本發明還提供一種用以治療肇因於膀胱．尿道協同失調之疾患的醫藥組成物，含有3-(15-羥十五烷基)-2,4,4-三甲基-2-環己烯-1-酮或其鹽、或其溶劑合物、及藥學上可容許之載體。肇因於膀胱．尿道協同失調之疾患可列舉伴隨生活習慣病產生的排尿障礙(糖尿病性排尿障礙等)、自發性排尿障礙、骨盆腔手術後排尿障礙、伴隨脊髓損傷產生的排尿障礙、伴隨脊椎管狹窄症產生的排尿障礙、伴隨前列腺肥大產生的排尿障礙、伴隨高壓排尿．高壓蓄尿產生的排尿障礙、神經性及非神經性下泌尿路症候群(LUTS)、逼尿肌．尿道括約肌協同失調、及逼尿肌膀胱頸協同失調之任一者。

本發明進一步還提供一種膀胱．尿道協同失調之改善方法，其係包含對肇因於膀胱．尿道協同失調之疾患的患者投予治療有效量的3-(15-羥十五烷基)-2,4,4-三甲基-2- 環己烯-1-酮或其鹽、或其溶劑合物。

本發明進一步還提供一種肇因於膀胱．尿道協同失調之疾患的治療方法，其係包含對患者投予治療有效量的3-(15-羥十五烷基)-2,4,4-三甲基-2-環己烯-1-酮或其鹽、或其溶劑合物之步驟，該肇因於膀胱．尿道協同失調之疾患係選自於由：伴隨生活習慣病產生的排尿障礙(糖尿病性排尿障礙等)、自發性排尿障礙、骨盆腔手術後排尿障礙、伴隨脊髓損傷產生的排尿障礙、伴隨脊椎管狹窄症產生的排尿障礙、伴隨前列腺肥大產生的排尿障礙、伴隨高壓排尿．高壓蓄尿產生的排尿障礙、神經性及非神經性下泌尿路症候群(LUTS)、逼尿肌．尿道括約肌協同失調、及逼尿肌膀胱頸協同失調所構成群組之疾患。

本發明進一步還提供一種膀胱．尿道協同失調之治療方法，其係包含對患者投予治療有效量的3-(15-羥十五烷基)-2,4,4-三甲基-2-環己烯-1-酮或其鹽、或其溶劑合物之步驟。

本發明進一步還提供一種膀胱收縮與尿道弛緩的時間延遲之改善方法，其係包含對患有膀胱收縮與尿道弛緩的時間延遲的受試者投予改善時間延遲有效量的3-(15-羥十五烷基)-2,4,4-三甲基-2-環己烯-1-酮或其鹽、或其溶劑合物。

本發明進一步還提供一種3-(15-羥十五烷基)-2,4,4-三甲基-2-環己烯-1-酮或其鹽或其溶劑合物之用途，係用以製造肇因於膀胱．尿道協同失調之疾患的治療劑，該肇因於膀胱．尿道協同失調之疾患係選自於由：伴隨生活習慣病產生的排尿障礙(糖尿病性排尿障礙等)、自發性排尿障礙、骨盆腔手術後排尿障礙、伴隨脊髓損傷產生的排尿障礙、伴隨脊椎管狹窄症產生的排尿障礙、伴隨前列腺肥大產生的排尿障礙、伴隨高壓排尿．高壓蓄尿產生的排尿障礙、神經性及非神經性下泌尿路症候群(LUTS)、逼尿肌．尿道括約肌協同失調、及逼尿肌膀胱頸協同失調所構成群組之疾患。

本發明進一步還提供一種3-(15-羥十五烷基)-2,4,4-三甲基-2-環己烯-1-酮或其鹽或其溶劑合物，係使用在治療肇因於膀胱．尿道協同失調之疾患，該肇因於膀胱．尿道協同失調之疾患係選自於由：伴隨生活習慣病產生的排尿障礙(糖尿病性排尿障礙等)、自發性排尿障礙、骨盆腔手術後排尿障礙、伴隨脊髓損傷產生的排尿障礙、伴隨脊椎管狹窄症產生的排尿障礙、伴隨前列腺肥大產生的排尿障礙、伴隨高壓排尿．高壓蓄尿產生的排尿障礙、神經性及非神經性下泌尿路症候群(LUTS)、逼尿肌．尿道括約肌協同失調、及逼尿肌膀胱頸協同失調所構成群組之疾患。

依據本發明，可有效地治療肇因於膀胱．尿道協同失調之疾患及膀胱．尿道協同失調。

圖1係本發明化合物1對大鼠排尿障礙模型的膀胱．尿道協同失調的作用。

偽對照組(Sham)：n=8，對照組(6% Gelucire)：n=9，本發明化合物1(30mg/kg×2/day p.o.)：n=10

*：p<0.05 vs.偽對照組(Wilcoxon檢定)

§：p<0.05 vs.對照組(unpaired Student's t檢定)

圖2表示在專利文獻2的測試例所揭示的排尿障礙模型中，與偽對照組相比，並未觀察到膀胱．尿道協同失調指標的膀胱收縮．尿道弛緩時滯(Time-Lag)。

圖3係膽鹼激性劑(逼尿肌收縮藥：bethanechol、簡稱：Bet)及α 1遮斷藥(尿道弛緩藥：tamsulosin、簡稱：Tam)對大鼠排尿障礙模型的膀胱．尿道協同失調的作用

偽對照組：n=6，對照組(生理食鹽水)：n=11,Bet(bethanechol,1mg/kg,i.v.)：n=10,Tam(tamsulosin 0.3mg/kg,i.v.)：n=10,#：p<0.05 vs偽對照組(unpaired Student's t檢定)

圖4係本發明化合物1對大鼠排尿障礙模型中的膀胱．尿道協同失調造成的排尿功能異常的改善作用

偽對照組：n=9，對照組(vehicle)：n=9，本發明化合物1(250mg/kg/day p.o.)：n=11

*：p<0.05 vs.偽對照組(Wilcoxon檢定)

$：p<0.05 vs.對照組(unpaired Student's t檢定)

用以實施發明之形態

排尿是藉由協調膀胱逼尿肌收縮與尿道括約肌弛緩來進行。即使膀胱逼尿肌收縮，但是如果同時尿道括約肌收縮，則也無法正常排尿。同樣地即使尿道括約肌弛緩，膀胱逼尿肌也必須收縮才能正常排尿。排尿障礙包括膀胱逼尿肌收縮不全、尿道括約肌弛緩不全，而本發明的治療對象，是因為膀胱．尿道協同失調，亦即，膀胱逼尿肌收縮與尿道括約肌弛緩的時機不合而明顯發生時間延遲所引起的排尿障礙。

外尿道括約肌筋電圖(electromyography；EMG)的測定、及內壓尿流檢查(pressure-flow study)對於膀胱．尿道協同失調的偵測、評估或診斷而言很有用。另外，藉由利用排尿時膀胱尿道造影(Voiding Cystourethrography；VCUG)來評估排尿中的尿道形態，也能夠推測膀胱．尿道協同失調的存在。在觀察到後部尿道的異常擴張或往前列腺逆流的情況，非常明顯提示了膀胱．尿道協同失調的存在。

本發明化合物1為周知化合物，可依據例如國際公開WO1999/008987號公報的記載的方法來製造。

本發明所謂的「治療」，意指防止膀胱收縮與尿道弛緩的時間延遲的延長(預防)及縮短膀胱收縮與尿道弛緩的時間延遲(治療)、以及用以減輕時間延遲的縮短產生的症狀及防止復發的維持療法(保持時間延遲縮短)。

可藉由本發明化合物或醫藥組成物來治療的「肇因於膀胱．尿道協同失調之疾患」，可列舉膀胱．尿道協同失調為原因而發病的各疾患，例如蓄尿障礙、排出障礙，宜為伴隨發生膀胱過度活動、逼尿肌過度活動、收縮不全的逼尿肌過度活動(DHIC)、膀胱低活動、逼尿肌低活動、尿失禁，更佳為伴隨生活習慣病產生的排尿障礙(糖尿病性排尿障礙等)、自發性排尿障礙、骨盆腔手術後排尿障礙、伴隨脊髓損傷產生的排尿障礙、伴隨脊椎管狹窄症產生的排尿障礙、伴隨前列腺肥大產生的排尿障礙、伴隨高壓排尿．高壓蓄尿產生的排尿障礙、神經性及非神經性下泌尿路症候群(LUTS)、逼尿肌．尿道括約肌協同失調、及逼尿肌膀胱頸協同失調。並未伴隨膀胱．尿道協同失調的這些疾患並非本發明的治療對象疾患。

在本說明書之中，「改善膀胱．尿道協同失調」，意指藉由提高膀胱逼尿肌與尿道括約肌的協調性來縮短膀胱收縮與尿道弛緩的時間延遲。只要縮短膀胱收縮與尿道弛緩的時間延遲，就結果而言，可改善伴隨生活習慣病產生的排尿障礙(糖尿病性排尿障礙等)、自發性排尿障礙、骨盆腔手術後排尿障礙、伴隨脊髓損傷產生的排尿障礙、伴隨脊椎管狹窄症產生的排尿障礙、伴隨前列腺肥大產生的排尿障礙、伴隨高壓排尿．高壓蓄尿產生的排尿障礙、神經性及非神經性下泌尿路症候群(LUTS)、逼尿肌．尿道括約肌協同失調、及逼尿肌膀胱頸協同失調等的肇因於膀胱．尿道協同失調之疾患的症狀。

3-(15-羥十五烷基)-2,4,4-三甲基-2-環己烯-1-酮的溶劑合物的溶劑，可列舉水、甲醇、乙醇、異丙醇、乙腈、四氫呋喃、醋酸乙酯、甲苯、己烷、丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮等。

本發明之3-(15-羥十五烷基)-2,4,4-三甲基-2-環己烯-1-酮或其鹽、其溶劑合物，可使用藥學上可容許之載體並藉由通常周知的製劑方法，製造成各種投予形態。該投予形態並無特別限制，可例示錠劑、被覆錠劑、丸劑、藥粉、顆粒劑、膠囊劑、液劑、懸浮劑、乳劑等的口服劑；注射劑、栓劑等的非口服劑等。

在成形為錠劑形態時，載體可採用例如乳糖、白糖、氯化鈉、葡萄糖、尿素、澱粉、碳酸鈣、高嶺土、結晶纖維素、矽酸等的賦形劑；水、乙醇、丙醇、玉米澱粉、單糖漿、葡萄糖液、澱粉液、明膠溶液、羧甲基纖維素、蟲膠、甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、磷酸鉀、聚乙烯基吡咯烷酮等的結合劑；乾燥澱粉、海藻酸鈉、洋菜末、昆布糖末、碳酸氫鈉、碳酸鈣、聚氧乙烯去水山梨醇脂肪酸酯類、月桂基硫酸鈉、硬脂酸單甘油酯、乳糖等的崩壞劑；白糖、硬脂酸、可可脂、氫化油等的崩壞抑制劑；4級銨鹽、月桂基硫酸鈉等的吸收促進劑；甘油、澱粉等的保濕劑；澱粉、乳糖、高嶺土、膨土、膠體狀矽酸等的吸附劑；精製滑石、硬脂酸鹽、硼酸末、聚乙二醇等的潤滑劑等。此外，錠劑可因應必要製成覆蓋了通常的劑膜的錠劑，例如糖衣錠、明膠膜衣錠、腸溶膜衣錠、膜衣錠、雙重錠、多層錠等。

在成形為丸劑的形態時，載體可採用例如葡萄糖、乳糖、澱粉、可可脂、硬化植物油、高嶺土、滑石等的賦形劑；阿拉伯膠末、黃耆膠末、明膠、乙醇等的結合劑；昆布糖、洋菜等的崩壞劑等。膠囊劑可依照常法，與上述例示的各種載體混合，填充至硬質明膠膠囊、軟質膠囊等而調製。

在製成口服用液體製劑的情況，可使用矯味．矯臭劑、緩衝劑、安定化劑等，藉由常法製造成內服液劑、糖漿劑、酏劑等。此情況下，矯味．矯臭劑可列舉白糖、橙皮、檸檬酸、酒石酸等，緩衝劑可列舉檸檬酸鈉等，安定化劑可列舉黃耆膠、阿拉伯膠、明膠等。

在成形為栓劑的形態時，載體可採用例如聚乙二醇、可可脂、高價醇、高價醇的酯類、明膠、半合成甘油酯等。

在製成注射劑的情況，液劑、乳劑及懸浮劑係以經過殺菌且與血液等張為佳，在成形為這些形態時，稀釋劑可採用例如水、乳酸水溶液、乙醇、丙二醇、聚乙烯二醇、乙氧基化異硬脂醇、聚氧乙烯化異硬脂醇、聚氧乙烯去水山梨醇脂肪酸酯類等。

此外在此情況下，為了調製等張性的溶液，可使醫藥製劑中含有足量的食鹽、葡萄糖或甘油，或可添加通常的溶解補助劑、緩衝劑、無痛劑等。進一步在上述各製劑中，亦可因應必要摻合著色劑、保存劑、香料、風味劑、甘味劑等、或其他醫藥品。

本發明之膀胱．尿道協同失調改善劑的投予方法並無特別限定，可因應各種投予形態、患者的年齡、性別其他條件、患者的症狀程度等適當地決定。例如錠劑、丸劑、藥粉、顆粒劑、膠囊劑、液劑、懸浮劑及乳劑為口服投予。注射劑可單獨投予，或與葡萄糖、胺基酸等的通常的補液混合而投予至靜脈內，進一步因應必要單獨投予至動脈內、肌肉內、皮內、皮下或腹腔內。栓劑是投予至直腸內。

欲摻合至上述各投予單位形態中的本發明化合物或其鹽的量，並不會受到用藥患者的症狀或其劑形等所限定，一般而言每單位投予形態中的量希望設定成在口服劑的情況約為0.005~1,000mg，較佳為1~800mg，更佳為5~500mg，在注射劑的情況約為0.001~500mg，較佳為0.02~400mg、更佳為1~250mg，在栓劑的情況約為0.01~1,000mg，較佳為1~800mg，更佳為5~500mg。另外，具有上述投予形態的藥劑的每天的投予量，會依照患者的症狀、體重、年齡、性別等而有所不同，無法一概而定，而通常只要設定為成人每天約0.005~5,000mg，宜為0.01~2,000mg，較佳為10~1600mg，更佳為20~800mg即可，將其1天投予1次或分成2~4次左右投予為佳。

以下列舉測試例對本發明進一步詳細說明，而本發明並不受該等所限定。

[實施例]

測試例1 對大鼠排尿障礙模型的膀胱．尿道協同失調的改善作用

檢討3-(15-羥十五烷基)-2,4,4-三甲基-2-環己烯-1-酮(以下稱為「本發明化合物1」)對膀胱．尿道協同失調的效果。

本排尿障礙模型是對10週齡雌性 Wistar大鼠以鏈佐黴素(65mg/kg,i.p.：以下稱為STZ)作處置而製作，偽對照組是以檸檬酸緩衝液來代替STZ作處置而製作。在模型製作4週後(排尿障礙已經發生的時期)，將各評估藥物(vehicle：6% Gelucire，本發明化合物1 30mg/kg)1天口服投予2次持續4週。最終投予的翌日，在胺甲酸乙酯麻醉下測定膀胱．尿道內壓，並評估膀胱．尿道的協調性。

將結果表示於圖1。與偽對照組相比，在對照組的情況，觀察到膀胱．尿道協同失調指標的膀胱收縮．尿道弛緩時滯(膀胱開始收縮至尿道弛緩的時間)的明顯延長。另一方面，投予vehicle(6% Gelucire)的對照組的時滯：3.7±0.7秒，相對於此，投予本發明化合物1的時滯：2.0±0.4秒，觀察到明顯的改善效果。

測試例2：對大鼠排尿障礙模型的最大排尿量的作用

本排尿障礙模型與測試例1相同地，是對10週齡雌性Wistar大鼠以STZ(65mg/kg,i.p.)作處置而製作。模型製作4週後(排尿障礙已經發生的時期)，將各評估藥物(vehicle：6% Gelucire，本發明化合物1 30mg/kg)1天口服投予2次持續4週。最終投予的翌日，在胺甲酸乙酯麻醉下測定最大排尿量。

將結果揭示於表1。本發明化合物1會使投予vehicle(6% Gelucire)的對照組的單次最大排尿量明顯增加，提示了對於膀胱．尿道協同失調而言為有效的。

比較例1 大鼠排尿障礙模型之膀胱．尿道協同失調

對於專利文獻2的測試例所揭示的排尿障礙模型評估膀胱．尿道協同失調。對10週齡雌性 Wistar大鼠以STZ(65mg/kg,i.p.)作處置，而製作出排尿障礙模型。模型製作2天後，在胺甲酸乙酯麻醉下測定膀胱．尿道內壓，並評估膀胱．尿道的協調性。

將結果表示於圖2。在模型製作2天後的情況，與偽對照組相比，並未觀察到膀胱．尿道協同失調指標的膀胱收縮．尿道弛緩時滯。

比較例2 膽鹼激性劑及α 1遮斷藥對大鼠排尿障礙模型的膀胱．尿道協同失調的作用

檢討膽鹼激性劑(逼尿肌收縮藥：bethanechol)、及α 1遮斷藥(尿道弛緩藥：tamsulosin)對膀胱．尿道協同失調的作用的效果。

本排尿障礙模型是對10週齡雌性 Wistar大鼠以STZ(65mg/kg,i.p.)作處置而製作，偽對照組是以檸檬酸緩衝液來代替STZ作處置而製作。模型製作4週後，在胺甲酸乙酯麻醉下測定膀胱．尿道內壓，並評估各評估藥物(vehicle：生理食鹽水、bethanechol 1mg/kg i.v.、及tamsulosin 0.3mg/kg i.v.)對膀胱．尿道的協調性的作用。

將結果表示於圖3。與偽對照組相比，在對照組(模型發病4週後)的情況，觀察到膀胱．尿道協同失調指標的膀胱收縮．尿道弛緩時滯(膀胱開始收縮至尿道弛緩的時間)明顯延長。與投予vehicle(生理食鹽水)的對照組所觀察到的膀胱收縮．尿道弛緩時滯延長相比，bethanechol(簡稱Bet)及tamsulosin(簡稱Tam)並未表現出作用。

由以上的結果可知，在一般作為排尿障礙治療劑來使用的膽鹼激性劑及α 1遮斷藥的情況，並未觀察到膀胱．尿道協同失調改善效果。另一方面，與對照組相比，本發明化合物1明顯表現出膀胱．尿道協同失調改善效果，顯示對於肇因於膀胱．尿道協同失調之疾患會成為有效的治療劑。

測試例3 對大鼠排尿障礙模型中的膀胱．尿道協同失調造成排尿功能異常的作用

利用呈現膀胱．尿道協同失調造成排尿障礙的代表性疾患的脊髓損傷模型來檢討本發明化合物1對於排尿障礙的效果。

本排尿障礙模型是藉由使7週齡雌性Wistar大鼠的第八至九胸椎部的脊髓(Th8-9)負荷40g的砝碼30分鐘來而製作。

模型製作的翌日，將各評估藥物(vehicle：6% Gelucire，本發明化合物1 250mg/kg)1天口服內投予1次持續4週。最終投予的翌日，在清醒的狀態下實施膀胱容積壓力檢查，並評估排尿功能(排尿效率)。

如圖4所示般，與偽對照組相比，在對照組的情況，觀察到排尿效率明顯降低，排尿障礙。相對於對照組而言，在本發明化合物1投予群的情況，觀察到排尿效率明顯增大。

Claims

一種肇因於膀胱．尿道協同失調之疾患的改善劑，含有3-(15-羥十五烷基)-2,4,4-三甲基-2-環己烯-1-酮或其鹽、或其溶劑合物作為有效成分，該肇因於膀胱．尿道協同失調之疾患係：伴隨生活習慣病產生的排尿障礙(糖尿病性排尿障礙等)、自發性排尿障礙、骨盆腔手術後排尿障礙、伴隨脊髓損傷產生的排尿障礙、伴隨脊椎管狹窄症產生的排尿障礙、伴隨前列腺肥大產生的排尿障礙、伴隨高壓排尿．高壓蓄尿產生的排尿障礙、神經性及非神經性下泌尿路症候群(LUTS)、逼尿肌．尿道括約肌協同失調、及逼尿肌膀胱頸協同失調之任一者。
如請求項1之肇因於膀胱．尿道協同失調之疾患的改善劑，其中肇因於膀胱．尿道協同失調之疾患為逼尿肌．尿道括約肌協同失調、及逼尿肌膀胱頸協同失調。
一種膀胱．尿道協同失調之改善劑，含有3-(15-羥十五烷基)-2,4,4-三甲基-2-環己烯-1-酮或其鹽、或其溶劑合物作為有效成分。
一種醫藥組成物，含有3-(15-羥十五烷基)-2,4,4-三甲基-2-環己烯-1-酮或其鹽、或其溶劑合物、及藥學上可容許之載體，該醫藥組成物係用以治療肇因於膀胱．尿道協同失調之疾患，該肇因於膀胱．尿道協同失調之疾患係：伴隨生活習慣病產生的排尿障礙(糖尿病性排尿障礙等)、自發性排尿障礙、骨盆腔手術後排尿障礙、伴隨脊髓損傷產生的排尿障礙、伴隨脊椎管狹窄症產生的排尿障礙、伴隨前列腺肥大產生的排尿障礙、伴隨高壓排尿．高壓蓄尿產生的排尿障礙、神經性及非神經性下泌尿路症候群(LUTS)、逼尿肌．尿道括約肌協同失調、及逼尿肌膀胱頸協同失調之任一者。
如請求項4之醫藥組成物，其中肇因於膀胱．尿道協同失調之疾患係逼尿肌．尿道括約肌協同失調。
一種肇因於膀胱．尿道協同失調之疾患的治療方法，其係包含對患者投予治療有效量的3-(15-羥十五烷基)-2,4,4-三甲基-2-環己烯-1-酮或其鹽、或其溶劑合物之步驟，該肇因於膀胱．尿道協同失調之疾患係選自於由：伴隨生活習慣病產生的排尿障礙(糖尿病性排尿障礙等)、自發性排尿障礙、骨盆腔手術後排尿障礙、伴隨脊髓損傷產生的排尿障礙、伴隨脊椎管狹窄症產生的排尿障礙、伴隨前列腺肥大產生的排尿障礙、伴隨高壓排尿．高壓蓄尿產生的排尿障礙、神經性及非神經性下泌尿路症候群(LUTS)、逼尿肌．尿道括約肌協同失調、及逼尿肌膀胱頸協同失調所構成群組之疾患。
一種膀胱．尿道協同失調之治療方法，其係包含對患者投予治療有效量的3-(15-羥十五烷基)-2,4,4-三甲基-2-環己烯-1-酮或其鹽、或其溶劑合物之步驟。
一種3-(15-羥十五烷基)-2,4,4-三甲基-2-環己烯-1-酮或其鹽或其溶劑合物之用途，係用以製造肇因於膀胱．尿道協同失調之疾患的治療劑，該肇因於膀胱．尿道協同失調之疾患係選自於由：伴隨生活習慣病產生的排尿障礙(糖尿病性排尿障礙等)、自發性排尿障礙、骨盆腔手術後排尿障礙、伴隨脊髓損傷產生的排尿障礙、伴隨脊椎管狹窄症產生的排尿障礙、伴隨前列腺肥大產生的排尿障礙、伴隨高壓排尿．高壓蓄尿產生的排尿障礙、神經性及非神經性下泌尿路症候群(LUTS)、逼尿肌．尿道括約肌協同失調、及逼尿肌膀胱頸協同失調所構成群組之疾患。
一種3-(15-羥十五烷基)-2,4,4-三甲基-2-環己烯-1-酮或其鹽、或其溶劑合物，係使用在治療肇因於膀胱．尿道協同失調之疾患，該肇因於膀胱．尿道協同失調之疾患係選自於由：伴隨生活習慣病產生的排尿障礙(糖尿病性排尿障礙等)、自發性排尿障礙、骨盆腔手術後排尿障礙、伴隨脊髓損傷產生的排尿障礙、伴隨脊椎管狹窄症產生的排尿障礙、伴隨前列腺肥大產生的排尿障礙、伴隨高壓排尿．高壓蓄尿產生的排尿障礙、神經性及非神經性下泌尿路症候群(LUTS)、逼尿肌．尿道括約肌協同失調、及逼尿肌膀胱頸協同失調所構成群組之疾患。