KR20140044816A - 과민성 방광을 치료하기 위한 솔리페나신과 타액 자극제의 복합제 - Google Patents

과민성 방광을 치료하기 위한 솔리페나신과 타액 자극제의 복합제 Download PDF

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KR20140044816A
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메흐디 파보르지
웬디 제이드 리마요 에르난데스
케니스 엘. 듀친
라저 에스. 프루겔
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테라비다, 인코포레이티드
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Abstract

치료학적 유효량의 서방성 솔리페나신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 치료학적 유효량의 필로카핀, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물이 본 명세서에 개시되어 있다. 과민성 방광으로 고생하는 환자를 치료하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 환자를 확인하는 단계, 및 치료학적 유효량의 서방성 솔리페나신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 치료학적 유효량의 필로카핀, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 또한 본 명세서에 개시되어 있다. 과민성 방광으로 고생하는 환자의 과민성 방광의 치료 부작용을 경감시키는 방법으로서, 이를 필요로 하는 환자를 확인하는 단계, 및 치료학적 유효량의 서방성 솔리페나신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 치료학적 유효량의 필로카핀, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 또한 본 명세서에 개시되어 있다.

Description

과민성 방광을 치료하기 위한 솔리페나신과 타액 자극제의 복합제{COMBINATIONS OF SOLIFENACIN AND SALIVARY STIMULANTS FOR THE TREATMENT OF OVERACTIVE BLADDER}
관련 출원
본 출원은 미국 가출원 제61/484,658호(발명자: Mehdi Paborji 등, 출원일: 2011년 5월 10일, 발명의 명칭: "COMBINATIONS OF SOLIFENACIN AND SALIVARY STIMULANTS FOR THE TREATMENT OF OVERACTIVE BLADDER")에 대한 우선권을 주장하며, 이 기초출원은 그의 전문이 본 명세서에 참조로 포함된다.
기술분야
본 발명은 과민성 방광의 치료 및 이의 다양한 부작용 감소를 위한 약제학적 조성물 및 이러한 치료 및 부작용 감소를 위해 이 조성물을 사용하는 방법의 분야에 관한 것이다.
과민성 방광(overactive bladder: OAB)은 방광 충만 배뇨근의 비자발적 수축을 특징으로 한다. 이러한 수축은 무증상일 수 있거나, 빈뇨; 급뇨; 및 절박성 또는 반사성 실금의 OAB를 임상적으로 한정하는 3가지 흔한 증상을 야기할 수 있다. 빈뇨는 1일 8회 초과의 배뇨 수 증가이다. 급뇨는 강하고 갑작스런 배뇨 요의이다. 절박성 실금 또는 반사성 실금은 배뇨에 대한 절박을 조절할 수 없고 환자가 이의 의류를 적시는 상황이다. 수면을 방해하는 (하룻밤에 2회를 초과하는) 야뇨증 또는 야간 빈뇨는 대개 4가지 증상으로 포함된다. OAB의 증상은 개별적이거나 함께 나타날 수 있고, 병리학적 또는 신경인성 원인을 갖는지 공지되어 있지 않다.
항무스카린제를 비롯하여 OAB를 치료하고 관리하기 위한 여러 종류의 약제가 사용되어 왔다. 무스카린 수용체에서 효과를 발휘하고 비자발적 배뇨근 수축의 강도를 억제하거나 줄이는 항무스카린제는 OAB를 위한 1차 선택 약물요법이고, 효율이 의심스럽지 않은 유일한 치료일 수 있다. 숙신산솔리페나신은 광범위하게 연구된 항무스카린제이다. 솔리페나신의 사용의 주요 제한은 생성된 성가신 부작용, 예컨대 구갈, 변비, 인지에 대한 효과, 수면 장애 등을 가지면서 방광 조직에 대한 특이성이 부족하다는 것이다.
치료학적 유효량의 서방성 솔리페나신(extended release solifenacin), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 치료학적 유효량의 무스카린 효능제를 포함하는 약제학적 조성물이 본 명세서에 개시되어 있다. 과민성 방광으로 고생하는 환자를 치료하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 환자를 확인하는 단계, 및 치료학적 유효량의 서방성 솔리페나신(예를 들면, 베시케어(VESIcare)(등록상표)), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 치료학적 유효량의 무스카린 효능제를 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 본 명세서에 또한 개시되어 있다. 과민성 방광으로 고생하는 환자에서 과민성 방광의 치료 부작용을 경감시키는 방법으로서, 이를 필요로 하는 환자를 확인하는 단계, 및 치료학적 유효량의 서방성 솔리페나신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 치료학적 유효량의 무스카린 효능제를 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 본 명세서에 또한 개시되어 있다.
도 1은 피험체가 a) 무 약물(▲); b) 10㎎의 베시케어(등록상표)(■); 및 c) 10㎎의 베시케어(등록상표), 이어서 솔리페나신 투여 1.5시간 후 7.5㎎의 필로카핀(pilocarpine)(●)을 투여받을 때 타액 형성에 미치는 임상 연구의 결과를 나타낸 그래프;
도 2는 피험체가 a) 무 약물(▲); b) 10㎎의 베시케어(등록상표)(■); 및 c) 10㎎의 베시케어(등록상표), 이어서 솔리페나신 투여 2시간 후 10㎎의 필로카핀(□)을 투여받을 때 타액 형성에 미치는 임상 연구의 결과를 나타낸 그래프;
도 3은 피험체가 a) 무 약물(▲); b) 10㎎의 베시케어(등록상표)(■); 및 c) 10㎎의 베시케어(등록상표), 이어서 솔리페나신 투여 2시간 후 7.5㎎의 필로카핀(◆)을 투여받을 때 타액 형성에 미치는 임상 연구의 결과를 나타낸 그래프.
과민성 방광(OAB)의 치료의 주요 제한은 구갈 및 변비 부작용이다. 구갈을 해결하기 위한 현재의 접근법은 활성 모이어티, 예컨대 미국 특허 제6,017,927호(그 전문이 참조로 본 명세서에 포함됨)에 개시된 베시케어(등록상표) 형태의 솔리페나신의 서방형의 개발이다. 그러나, 솔리페나신의 장시간 작용 지효성(sustained release) 제제를 받는 환자는 여전히 이러한 부작용으로 고생하고, 따라서 이들의 삶의 질은 대부분의 환자가 약 4 내지 6달 후 약제를 중단할 정도로 상당히 방해된다.
따라서, 제1 양태에서, 본 발명은 솔리페나신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 치료학적 유효량의 무스카린 효능제의 치료학적 유효량의 지효성 제제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
화학 명칭이 (1S)-(3R)-1-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일 3,4-다이하이드로-1-페닐-2(1H)-아이소퀴놀린카복실레이트인 솔리페나신은 무스카린 수용체 길항제이다. 몇몇 실시양태에서, 본 명세서에 개시된 조성물 및 방법에 사용되는 솔리페나신은 (숙신산솔리페나신으로서의) 제품 베시케어(등록상표)와 유사하게 제제화된다. 다른 실시양태에서, 솔리페나신은 아스텔라스(Astellas)에 의해 판매되는 베시케어(등록상표) OD와 같은 경구 붕괴 정제로서 제제화된다.
본 개시내용의 문맥 내에서, "무스카린 효능제"는 무스카린 수용체의 활성을 직접적으로 또는 간접적으로 조절하는, 즉 작용시키는 화합물이다. 무스카린 효능제는, 무스카린 효능제 그 자체가 무스카린 수용체에 결합하고 이의 활성을 조절할 때, 무스카린 수용체에 직접적으로 작용하다. 무스카린 효능제는, 무스카린 효능제가 내인성 무스카린 효능제의 생성을 자극하여 결국 무스카린 수용체를 작용시킬 때, 무스카린 수용체에 간접적으로 작용하다. 내인성 무스카린 효능제는 무스카린 수용체의 천연 결합 파트너이고 피험체 그 자체의 체내에서 생성된다. 내인성 무스카린 효능제의 일례는 아세틸콜린이다.
특정한 실시양태에서, 무스카린 효능제는 필로카핀, 세비멜린, 아네톨 트리티온, 아클라토늄 나파다이실레이트 및 요힘빈, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 추가의 실시양태에서, 무스카린 효능제는 필로카핀, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다. 다른 실시양태에서, 제2 화합물은 세비멜린, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 투여될 때 유기체에 상당한 자극을 야기하지 않고 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 없애지 않는 화합물의 제제를 의미한다. 본 발명의 화합물을 염산, 브롬산, 황산, 질산, 인산, 숙신산, 타르타르산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 등과 같은 무기 산과 반응시켜 약제학적 염을 얻을 수 있다. 본 발명의 화합물을 염기와 반응시켜 암모늄염, 알칼리 금속염, 예컨대 나트륨염 또는 칼륨염, 알칼리 토금속염, 예컨대 칼슘염 또는 마그네슘염, 유기 염기의 염, 예컨대 다이사이클로헥실아민, N-메틸-D-글루카민, 트라이스(하이드록시메틸) 메틸아민, 및 아르기닌, 라이신과 같은 아미노산과의 이의 염 등과 같은 염을 형성하여 약제학적 염을 또한 얻을 수 있다.
본 개시내용에 걸쳐, 특정한 화합물이 명명될 때, 이 명칭은 이 화합물의 유리 염기 또는 유리 산, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 둘 다를 의미하는 것으로 이해된다. 따라서, 예를 들면, 용어 "솔리페나신"의 범위는 솔리페나신의 유리 염기, 즉 (1S)-(3R)-1-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일 3,4-다이하이드로-1-페닐-2(1H)-아이소퀴놀린카복실레이트, 및 이의 다양한 약제학적으로 허용되는 염, 예를 들면 숙신산솔리페나신 둘 다를 포함한다.
본 명세서에 기재된 조성물 및 방법에 유용한 화합물은 다양한 제제로 사용될 수 있다. 특정한 제제는 화합물이 환자의 혈류로 진입하는 속도에 영향을 미친다. 따라서, 몇몇 제제는 속방성(immediate release) 제제인 반면, 다른 제제는 지연성(delayed release), 지효성 또는 서방성 제제이다.
따라서, 몇몇 실시양태에서, 솔리페나신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 서방성 제제이고, 무스카린 효능제가 속방성 제제인 복합제가 본 명세서에 개시되어 있다. 다른 실시양태에서, 솔리페나신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 무스카린 효능제 둘 다 서방성 제제이다.
솔리페나신의 "서방성 제제"란, 솔리페나신이 매일 1회 투여되는, 베시케어(등록상표)에서 발견되는 것과 유사한 솔리페나신의 제제를 의미한다.
본 명세서에 기재된 조성물은 환자의 삶의 질을 증가시키면서 OAB 치료의 주요 부작용, 즉 구갈, 입 주위 불편감, 구갈에 따른 말하기의 어려움, 구갈에 따른 식품을 씹는 데 어려움의 정도 및/또는 수면 질의 부족을 경감시키고, 내약성을 개선하고 환자 순응도를 증대시키는 데 특히 유용하다.
다른 양태에서, 본 발명은 솔리페나신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 치료학적 유효량의 무스카린 효능제의 치료학적 유효량의 지효성 제제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 명세서에 개시된 치료 방법을 필요로 하는 환자는 과민성 방광으로 고생하는 환자일 수 있다. 환자는 또한 편하지 않은 과민성 방광에 대한 현재의 치료를 받고 있고/있거나 부작용을 경감시키는 데 보조 치료를 요할 정도로 충분히 참을 수 없는 구갈과 같은 치료 부작용을 갖는 사람일 수 있다. 환자는 또한 치료 부작용으로 인해 과민성 방광의 치료를 중단하려고 생각하는 사람일 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 과민성 방광으로 최근 진단받았지만, 아직 이의 치료를 받지 않은 환자는 본 명세서에 개시된 치료 방법 및 조성물을 필요로 하는 환자이다. 이 실시양태에서, 환자는 본 명세서에 개시된 방법 및 복합제를 사용하여 치료를 시작하여, 환자는 어떠한 부작용도 경험하지 않거나, 부작용을 더 적은 정도로 경험한다.
몇몇 실시양태에서, 솔리페나신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 무스카린 효능제를 거의 동시에 투여한다. 다른 실시양태에서, 솔리페나신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 무스카린 효능제 전에 투여한다. 또 다른 실시양태에서, 솔리페나신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 무스카린 효능제에 이어 투여한다.
OAB 약물과 함께 상업적으로 구입 가능한 무스카린 효능제, 예를 들면 필로카핀 HCl, 예를 들면 살라겐(Salagen)(등록상표) 정제 또는 임의의 다른 타액선 자극제를 단순히 섭취하는 것으로 구갈 부작용을 경감시키는 데 효과적이지 않다는 것에 주목해야 한다. 개시된 치료 방법 및 치료학적 복합제는 무스카린 효능제의 약동학적 프로필을 솔리페나신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 약동학적 프로필과 일치시키는 것에 관한 것이다.
본 발명자들은 놀랍게도, 솔리페나신의 피크 혈장 농도가 무스카린 효능제의 피크 혈장 농도와 투여 후 거의 동시에 발생하도록 솔리페나신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 무스카린 효능제의 서방성 제제를 투여하는 경우, 환자가 2종의 화합물의 가장 효과적인 복합제를 투여받지 않을 것이라는 것을 발견하였다. 즉, 이러한 상황에서, 환자를 불편하게 만드는 구갈 및 관련 부작용으로 환자는 여전히 고생한다. 대신, 무스카린 효능제의 피크 혈장 농도가 솔리페나신의 피크 혈장 농도 전에 발생하도록 2종의 화합물을 투여하는 경우, 환자가 상기 복합제의 최대 치료 효과를 받는다.
유사하게, 솔리페나신의 작용으로 인해 가장 적은 타액이 흐른 시점이 무스카린 효능제의 작용으로 인해 가장 많은 타액이 흐르는 시점에 거의 상응하도록 솔리페나신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 무스카린 효능제의 서방성 제제를 투여하는 경우, 환자는 2종의 화합물의 가장 효과적인 복합제를 투여받지 않을 것이다. 대신, 가장 많은 타액이 흐른 시점 후에 솔리페나신의 작용으로 인해 가장 적은 타액이 흐르는 시점이 솔리페나신의 부재 하에 무스카린 효능제의 작용으로 인해 발생하도록 2종의 화합물을 투여하는 경우, 환자는 상기 복합제의 최대 치료 효과를 받는다.
상기 방법에서의 몇몇 실시양태에서, 투여 후 소정의 시점에서 혈장 농도의 비가 선결정된 값이도록 솔리페나신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 무스카린 효능제를 투여한다. 당해 분야의 당업자는 혈장 농도의 비가 투여된 화합물의 양의 비와 반드시 동일하지 않다는 것을 인지할 것이다. 화합물은 장관에서 다르게 소화되고, 다르게 장관벽을 통과하고, 간의 초회 통과의 다른 속도를 갖는다. 더구나, 신장에 의한 청소률은 다양한 화합물에 따라 다르다. 따라서, 예를 들면 2종의 화합물을 동일한 몰 양으로 투여하더라도, 투여 후 일정 시점에서의 이의 혈장 농도는 상당히 다를 수 있다. 본 명세서에 개시된 방법은 2종의 화합물이 혈장에서 선결정된 농도 비를 갖도록 투여 시간 후 2종의 화합물의 비가 조정되도록 약물 흡수 및 대사의 약동학을 고려한다.
따라서, 2종의 화합물을 동시에 투여할 수 있지만, 이의 방출 지연이 환자에서 최대 치료 효과를 발생시키도록 제제화한다. 2종의 화합물을 동시에 투여하는 몇몇 실시양태에서, 2종의 화합물은 1 제형 내에 있다.
몇몇 실시양태에서, 상기 제형은 최대 치료 효과를 보장하기 위해 지효성 1 물질과 함께 지효성 또는 속방성 제2 물질의 조합으로 설계된다. 추가로, 1종의 화합물, 예를 들면 무스카린 효능제의 피크 혈장 농도가 솔리페나신에 의해 야기되는 구갈의 최대 양에 상응하는 약동학적 프로필에 기초하여 상기 제형을 설계할 수 있다.
과민성 방광을 치료받는 자가 경험하는 부작용을 감소시키는 것 이외에, 본 명세서에 개시된 방법 및 조성물은 추가의 이점을 갖는다. 현재, 솔리페나신과 같은 치료 약물의 용량은 부작용로 인해 제한된다. 과민성 방광으로 고생하는 몇몇 환자가 구갈과 같은 부작용 때문에 적절한 치료를 제공하는 용량을 견딜 수 없다. 이 환자는 단지 약제가 유효량으로 투여되지 않기 때문에 이 약제를 섭취하더라도 과민성 방광으로 계속 고생한다. 본 명세서에 개시된 방법 및 조성물을 사용하여 부작용을 감소시킴으로써, 환자는 솔리페나신을 더 높은 용량으로 섭취하도록 처방될 수 있다. 이러한 더 높은 용량은 구갈을 감소시키거나 제거하면서 방광이 덜 민감하도록 하고, 고유 방광 용량을 또한 증가시킨다.
따라서, 다른 양태에서, 본 발명은 치료학적 유효량의 솔리페나신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 치료학적 유효량의 무스카린 효능제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 고유 방광 용적을 증가시키는 방법에 관한 것이다.
용어 "약제학적 조성물"은 본 발명의 화합물과 다른 화학 성분, 예컨대 희석제, 활택제, 벌크화제, 붕괴제 또는 담체의 혼합물을 의미한다. 약제학적 조성물은 유기체로의 화합물의 투여를 수월하게 한다. 경구, 주사, 흡입, 에어로졸, 비경구 및 국소 투여(이들로 제한되지는 않음)를 비롯한 화합물을 투여하는 다수의 기술이 당해 분야에 존재한다. 화합물을 염산, 브롬산, 황산, 질산, 인산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 등과 같은 무기 산 또는 유기 산과 반응시켜 약제학적 조성물을 또한 얻을 수 있다.
용어 "담체"는 세포 또는 조직으로 화합물의 도입을 촉진하는 화학 화합물을 한정한다. 예를 들면 다이메틸 설폭사이드(DMSO)는 유기체의 세포 또는 조직으로 많은 유기 화합물의 흡수를 촉진하므로 흔히 사용되는 담체이다.
용어 "희석제"는 관심 있는 화합물을 용해시키고 이 화합물의 생물학적 활성 형태를 안정화시키는 물 중에 용해된 화학 화합물을 정의한다. 완충 용액 중에 용해된 염은 당해 분야에서 희석제로 사용된다. 흔히 사용되는 완충 용액은 인산염 완충 식염수인데, 왜냐하면 이것이 인간 혈액의 염 상태를 모방하기 때문이다. 완충 염은 낮은 농도로 용액의 pH를 조정할 수 있으므로, 완충 희석제는 화합물의 생물학적 활성을 거의 변경하지 않는다.
특정한 실시양태에서, 동일한 물질은 담체, 희석제 또는 부형제로서 작용하거나, 임의의 2가지 역할을 갖거나, 모든 3가지 역할을 가질 수 있다. 따라서, 약제학적 조성물에 대한 단일 첨가제는 다수의 기능을 가질 수 있다.
용어 "생리학적으로 허용되는"은 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 없애지 않는 담체 또는 희석제를 정의한다.
본 명세서에 기재된 약제학적 조성물을 그 자체로, 또는 병용 치료에서처럼 다른 활성 성분, 또는 적합한 담체 또는 부형제(들)와 혼합된 약제학적 조성물로 인간 환자에 투여할 수 있다. 본 명세서의 화합물의 제제 및 투여에 대한 기술은 문헌["Remington's Pharmaceutical Sciences," Mack Publishing Co., Easton, PA, 18th edition, 1990]에서 확인할 수 있다.
적합한 투여 경로는 예를 들면 경구, 경피, 직장, 경점막 또는 장관 투여; 근육내, 피하, 정맥내, 골수내 주사, 및 흡입, 척추강내, 직접 심실내, 복강내, 비강내, 또는 안내 주사를 비롯한 비경구 전달을 포함할 수 있다.
대안적으로, 예를 들면, 대개 데포 또는 지효성, 서방성 또는 지연성 제제로서 신장 또는 심장 부위에 직접적으로 화합물을 주사하여 전신 방식보다는 국소 방식으로 화합물을 투여할 수 있다. 또한, 경피 접근법에 의해 조성물을 투여할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물을 예를 들면 종래 혼합, 용해, 과립화, (dragee) 제조, 가루화, 유화, 캡슐화, 트랩핑화 또는 타정 공정에 의해 그 자체가 공지된 방식으로 제조할 수 있다.
약제학적으로 사용될 수 있는 제제로 활성 화합물의 처리를 촉진하는 부형제 및 보조제를 포함하는 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 담체를 사용하여 종래 방식으로 본 발명에 따라 사용하기 위한 약제학적 조성물을 따라서 제제화할 수 있다. 적절한 제제는 선택된 투여 경로 및 병용 치료의 각각의 성분의 원하는 약동학적 프로필에 따라 달라진다. 임의의 널리 공지된 기술, 담체, 및 부형제는 상기 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences]에서처럼 당해 분야에서 이해되고 적합하게 사용될 수 있다.
경구 투여의 경우, 활성 화합물을 당해 분야에 널리 공지된 약제학적으로 허용되는 담체와 배합하여 상기 화합물을 용이하게 제제화할 수 있다. 이러한 담체는 치료하고자 하는 환자가 경구 섭취하는 정제, 환제, 당과, 캡슐, 액체, 겔, 시럽, 슬러리, 현탁액 등으로서 본 발명의 화합물이 제제화되게 할 수 있다. 하나 이상의 고체 부형제를 본 발명의 약제학적 복합제와 혼합하고, 임의로 생성된 혼합물을 분쇄하고, 원하는 경우 적합한 보조제를 첨가한 후 과립 혼합물을 가공하여 정제 또는 당과 코어를 얻어 경구 사용을 위한 약제학적 제제를 얻을 수 있다. 적합한 부형제는 특히 충전제, 예컨대 락토스, 수크로스, 만니톨 또는 소르비톨을 포함하는 당; 셀룰로스 제제, 예컨대 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 트라가칸스 검, 메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸-셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈(PVP) 등이다. 원하는 경우, 가교 결합된 폴리비닐 피롤리돈, 한천, 또는 알긴산 또는 이의 염, 예컨대 일긴산나트륨과 같은 붕괴제를 첨가할 수 있다.
경구로 사용될 수 있는 약제학적 제제는 젤라틴으로 만든 푸시-핏(push-fit) 캡슐 및 젤라틴과 글라이세롤 또는 소르비톨과 같은 가소제로 만든 연질 밀봉 캡슐을 포함한다. 푸시-핏 캡슐은 활성 성분을 충전제, 예컨대 락토스, 결합제, 예컨대 전분 및/또는 활택제, 예컨대 탈크 또는 스테아르산마그네슘 및 임의로 안정화제와의 혼합물로 포함할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 화합물은 지방 오일, 액체 파라핀, 또는 액체 폴리에틸렌 글라이콜과 같은 적합한 액체 중에 용해되거나 현탁될 수 있다. 또한, 안정화제를 첨가할 수 있다. 경구 투여를 위한 모든 제제는 이러한 투여에 적합한 제형이어야 한다.
본 발명의 약제학적 복합제에 사용되는 많은 화합물은 약제학적 상용성 반대이온과의 염으로 제공될 수 있다. 약제학적 상용성 염은 염산, 황산, 아세트산, 락트산, 타르타르산, 말산, 숙신산 등(이들로 제한되지는 않음)을 포함하는 많은 산으로 형성될 수 있다. 염은 상응하는 유리 산 또는 염기 형태보다 수성 또는 다른 양성자성 용매 중에 가용성인 경향이 있다.
본 발명에서 사용하기에 적합한 약제학적 조성물은 이의 의도하는 목적을 성취하기에 효과적인 양으로 활성 성분이 포함되는 조성물을 포함한다. 더 구체적으로, 치료학적 유효량은 질환의 증상을 예방하거나, 완화시키거나, 경감시키거나, 치료하고자 하는 피험체의 생존률을 연장시키기에 효과적인 화합물의 양을 의미한다.
통상적으로, 환자에게 투여되는 조성물의 용량 범위는 환자의 체중 1kg당 약 0.010 내지 1000㎎일 수 있다. 용량은 환자가 필요한 바대로 1일 이상 동안 제공되는 단일의 1의 용량 또는 일련의 2 이상의 용량일 수 있다. 솔리페나신 및 무스카린 효능제의 경우, 적어도 몇몇 병증의 치료를 위한 인간 용량이 확립되어야 한다는 것에 주목한다. 예를 들면, 솔리페나신의 경우, 바람직한 용량은 0.1㎎ 내지 50㎎이고, 더 바람직한 용량은 1㎎ 내지 30㎎이다. 다른 용량 범위는 1㎎ 내지 20㎎, 2㎎ 내지 17㎎, 5㎎ 내지 15㎎, 7㎎ 내지 15㎎일 수 있다. 이 용량은 또한 1㎎, 2㎎, 3㎎, 4㎎, 5㎎, 6㎎, 7㎎, 8㎎, 10㎎, 12㎎, 14㎎, 16㎎ 또는 20㎎일 수 있다. 필로카핀의 경우, 바람직한 용량은 0.1㎎ 내지 50㎎이고, 더 바람직한 용량은 1㎎ 내지 30㎎이다. 다른 용량 범위는 2 내지 20㎎, 3 내지 25㎎ 및 4 내지 20㎎을 포함한다. 용량은 또한 1㎎, 2㎎, 3㎎, 4㎎ 또는 4.5㎎, 5㎎, 5.5㎎, 6㎎, 6.5㎎, 7㎎, 7.5㎎, 8㎎, 8.5㎎, 9㎎, 9.5㎎, 10㎎, 10.5㎎, 11㎎, 11.5㎎, 12㎎, 13㎎, 15㎎ 및 20㎎일 수 있다.
정확한 용량이 약물 대 약물 기준으로 결정될 수 있지만, 대부분의 경우에, 용량과 관련하여 여러 일반화가 이루어질 수 있다. 성인 인간 환자의 일일 용량 요법은 예를 들면 각각의 성분의 0.001㎎ 내지 1000㎎, 바람직하게는 0.01㎎ 내지 500㎎, 예를 들면 1 내지 200㎎의 경구 용량일 수 있고, 본 발명의 약제학적 조성물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 각각의 성분은 유리 염기 또는 유리 산으로 계산되고, 상기 조성물을 1일 또는 1주 1회 내지 4회 투여한다. 대안적으로 본 발명의 조성물을 바람직하게는 1일 500㎎까지 각각의 성분의 용량으로 지효성, 지연성 또는 서방성 방출과 같은 연속 전달에 의해 투여할 수 있다. 따라서, 각각의 성분의 경구 투여에 의한 전체 일일 용량은 통상적으로 0.1㎎ 내지 2000㎎ 범위이다. 적절하게는, 상기 화합물을 연속 치료 기간 동안, 예를 들면 1일, 1주 또는 그 이상 동안 또는 여러 달 또는 여러 해 동안 투여한다.
국소 투여 또는 선택적 섭취의 경우에, 약물의 효과적인 국소 농도는 혈장 농도와 관련되지 않을 수 있다.
투여되는 조성물의 양은, 물론, 치료하고자 하는 피험체, 피험체의 체중, 고통의 중증도, 투여 방식 및 처방의의 판단에 따라 달라질 것이다.
당해 분야의 당업자는 본 발명의 정신으로부터 벗어남이 없이 여러 다양한 변형이 이루어질 수 있다는 것을 이해할 것이다. 따라서, 본 발명의 형태가 오직 예시이며 본 발명의 범위를 제한하도록 의도되지 않는 것으로 명확히 이해되어야 한다.
실시예
하기 실시예는 비제한적이고 본 발명의 다양한 양태를 단지 대표한다.
실시예 1: 솔리페나신 및 필로카핀의 복합제에 대한 사례 연구
이 연구에서, 솔리페나신(베시케어(등록상표)), 필로카핀, 이 둘의 복합제 및 위약의 효과를 단일 개인에서 별도이지만 동일한 연구로 측정하였다.
연구 프로토콜:
하기 프로토콜은 10㎎의 베시케어(등록상표) 캡슐 및 솔리페나신 투여 약 1.5 또는 2시간 후 7.5 또는 10㎎의 필로카핀 HC1 정제의 투여 후 타액 유속의 정도를 평가하는 예비 인간 연구를 위한 것이다. 피험체는 53세의 건강한 백인 남성이다. 피험체는 하기를 따랐다:
1. 전날부터 금식.
2. 제1 용량 섭취 8시간 전 커피 또는 소다 섭취하지 않음.
3. 가능한 경우 방뇨 시간을 기록하고 뇨를 측정.
4. 구갈 정도를 기록(매우 건조, 건조 및 건조하지 않음).
5. 임의의 부작용 기록.
6. 2분 동안 파라필름(Parafilm)(American National Can(미국 54956 위스콘신주 니나) 바코드 7-466676999호) 1" X 1" 조각을 씹음.
7. 젖은 파라필름 및 타액을 그릇 용기(용기 중량을 미리 잼)에 수집.
8. 수집된 타액의 양을 측정.
9. 시간에 대해 2분 시간 간격으로 수집된 타액을 작도.
피험체는 밤에 금식하였지만, 투약 1시간 전 240㎖의 물을 마셨다. 120㎖의 물과 함께 베시케어(등록상표) 및 120㎖의 물과 함께 2.5㎎ 또는 5㎎의 살라겐 정제, 또는 이들의 복합제 외에, 물을 투약 1시간 전 및 1시간 후까지 맘대로 계속 주었다. 점심에, 피험체는 가볍게 샌드위치를 먹었다. 커피, 소다 또는 카페인 또는 알코올이 든 음료수를 마시지 않았다.
도 1은 3개의 별개의 선을 보여준다. 제1 선(▲)은 12시간 동안 피험체의 수집된 기준치 타액 배출이다. 이 경우 피험체는 어떠한 약제도 섭취하지 않았지만, 음식 및 유체 섭취와 관련하여 상기 기재된 연구 프로토콜을 따랐다. 그래프에서 보여지는 것처럼, 연구 동안 타액 2분마다 약 ±0.5g보다 적은 고유 변이가 있다. 제2 선(■)은 12시간 동안 10㎎의 베시케어(등록상표)를 섭취한 피험체의 수집된 타액 배출이다. 그래프는 솔리페나신에 의한 타액 배출 감소의 정도를 보여준다. 솔리페나신 투여 약 5시간 후 최대 구갈이 발생했다. 제3 선(●)은 10㎎의 베시케어(등록상표), 이어서 솔리페나신 투여 1.5시간 후 7.5㎎의 필로카핀을 섭취한 피험체의 타액 배출을 보여준다. 볼 수 있는 것처럼, 시작시 타액 배출이 증가하고, 이어서 타액 배출이 약간 감소하였다.
도 2는 3개의 별개의 선을 보여준다. 처음 2개 선(▲ 및 ■)는 도 1의 선과 동일하다. 제3 선(□)은 10 ㎎의 베시케어(등록상표), 이어서 솔리페나신 투여 2시간 후 10㎎의 필로카핀을 섭취한 피험체의 보정된 타액 배출을 보여준다. 볼 수 있는 것처럼, 필로카핀을 투여하지 않았을 때와 거의 동시에 최대 타액 배출이 감소하였고, 필로카핀을 투여하지 않았을 때보다 적은 정도로 타액 배출이 감소하였다.
도 3은 또한 3개의 별개의 선을 보여준다. 처음 2개 선(▲ 및 ■)는 도 1의 각각의 선과 동일하다. 제3 선(◆)은 10㎎의 베시케어(등록상표), 이어서 솔리페나신 투여 2시간 후 7.5㎎의 필로카핀을 섭취한 피험체의 보정된 타액 배출을 보여준다. 볼 수 있는 것처럼, 제3 선에 대한 보정된 타액 배출은 0점 마크 주위를 맴돌고, 이는 이 복합제가 타액 생성을 안정화시킨다는 것을 나타낸다.
도 1 내지 3의 데이터는 하기 표 포멧으로 기재되어 있다. 표 1은 상이한 연구 암에 대한 다양한 시점에 수집된 타액의 중량(g/2분)의 절대값을 기술한 것이다.
Figure pct00001
표 2는 표 1에 기재된 기준치 보정값을 기술한 것이다. 표 2의 값을 얻기 위해, 표 1에서 시간 = 0시간에 대한 값을 각 행의 다른 시점에 대한 값으로부터 뺀다.
Figure pct00002
데이터로부터 볼 수 있는 것처럼, 베시케어(등록상표)의 최대 타액 감소 시점은 이의 투여 약 6시간 후 발생한다. 7,678,821(이 명세서의 도면 및 관련 문헌은 본 명세서에 참조문헌으로 포함됨)의 도 1과 같은 이전 연구는 5㎎의 필로카핀으로 인한 최대 타액 배출이 이의 투여 약 30분 후 발생한다는 것을 보여준다. 필로카핀이 가장 효과적으로 베시케어(등록상표)의 타액 감소를 지연시키는 것으로 예상되고, 베시케어(등록상표)로 인한 최대 감소 시점 약 30분 전에 필로카핀을 투여할 필요가 있다. 즉, 필로카핀을 베시케어(등록상표) 투여 약 5.5시간 후 투여할 필요가 있는 것으로 예상된다. 그러나, 본 명세서에 제시된 결과는 예상치 못하게 베시케어(등록상표) 투여 약 2시간 후 필로카핀을 투여할 때 최고의 결과가 얻어진다는 것을 보여준다.
실시예 2: 임상 연구 프로토콜 개요
과민성 방광 환자에서 솔리페나신(베시케어(등록상표)) 및 필로카핀의 효과를 평가하기 위해 연구를 수행하였다. 이 연구의 목적은 솔리페나신 및 필로카핀의 경구 투여 후 구갈의 정도를 결정하고, 방뇨의 수 및 실금 삽화의 수에 미치는 상기 복합제의 효과를 결정하기 위한 것이다.
베시케어(등록상표)(10㎎/일)의 안정한 용량을 섭취하면서 합당한 OAB 증상 조절(1일 13회 이하의 방뇨 및 1일 1회 이하의 실금 삽화의 빈뇨)을 갖고 우수한 내약성(구갈 제외)을 갖는 피험체는 이 평가에 참여하도록 지원하였다. 모든 피험체에게 상기 복합제 치료를 투여하기 전 적어도 4 내지 6주 동안 베시케어(등록상표)를 투여하였다. 피험체에게 3일 다이어리에 이의 OAB 증상 및 구갈 증상 상태를 기록할 것을 요청하였다.
피험체에게 베시케어(등록상표)를 섭취한 2시간 후 필로카핀(7.5㎎/일)을 섭취할 것을 요청하였다. 상기 복합제를 적어도 2주(1 기간) 동안 주었고, 이후 다른 2주(2 기간) 동안 계속하였다. 각각의 2주 기간 종료 시, 방뇨 기능, 실금 삽화 및 구갈 평가를 위해 3일 다이어리를 수집하였다.
각각의 치료 기간 종료 시 연속 3일에 걸쳐 기록된 다이어리로 방뇨 정보와 관련 데이터를 수집하였다. 각각의 3일 다이어리에 수집된 검증된 100㎜ 시각 상사 척도(VAS: visual analog scale)를 사용하여 구갈 및 다른 관련 활성/기능을 자가 평가하였다. VAS에서, 0㎜의 값은 부작용이 없다는 것을 의미하고, 100㎜의 값은 부작용이 매우 참을 수 없는 수준이라는 것을 의미한다. 3일 동안 얻은 평균 값을, 이것이 기준치(베시케어(등록상표) 단독) 또는 연구 기간(베시케어(등록상표)와 필로카핀의 복합제)인지와 무관하게, 치료 기간에 대한 값으로 사용한다.
각각의 환자에 대한 각각의 3일 측정에 대한 평균 값(+ 표준 편차(SD))을 계산한다. 1 기간의 시작 전 데이터점은 기준치인 것으로 생각된다. 1 기간 및 2 기간의 종료 시의 데이터점으로부터 기준치 값을 빼서 기준치 보정을 적용한다. 기준치 보정값이 하기 표에 기재되어 있다.
표 3은 매일의 방뇨(배뇨)의 수 및 매일의 실금 삽화(IE)의 수에 대한 기준치 보정값을 보여준다. 볼 수 있는 것처럼, 배뇨 및 IE의 수가 필로카핀의 도입 후 악화되지 않으므로, 베시케어(등록상표)에 대한 필로카핀의 첨가는 베시케어(등록상표)의 효율에 부정적으로 영향을 미치지 않는다. 따라서, 무스카린 길항제 치료에 대한 무스카린 효능제의 첨가는 길항제의 작용 기전을 변경시키지 않는다.
Figure pct00003
더 중요하게는, 구갈 및 관련 부작용은 유의적으로 감소하였다. 표 4는 구갈에 대한 기준치 보정 VAS 값을 보여준다. 볼 수 있는 것처럼, 1 기간 및 2 기간 둘 다의 종료 시, VAS 값은 유의적으로 감소하였다. 데이터는 필로카핀이 이 연구에서 베시케어(등록상표)의 구갈 부작용을 효과적으로 무효화할 수 있다는 것을 명확히 보여준다. 기준치 VAS로부터의 변화가 1 기간 내지 2 기간에 변하지 않는다는 것에 유의하는 것이 중요하며, 이는 베시케어(등록상표)에 대한 필로카핀 첨가의 치료 효과가 연구에 걸쳐 일치한다는 것을 보여준다.
Figure pct00004
표 5는 구갈과 관련된 다른 부수적 부작용에 대한 VAS 값을 보여준다. 이는 입의 일반적 느낌, 수면의 질, 말하기의 용이성 및 삼키기의 용이성을 포함한다. 데이터가 보여주는 것처럼, 모든 이러한 측정법은 또한 필로카핀을 베시케어(등록상표) 치료에 추가할 때 지속적이고 일정한 방식으로 개선한다.
Figure pct00005
실시예 3: 임상 연구 프로토콜 개요
건강한 지원자에서, 타액 배출에 미치는, 위약에 대한, 솔리페나신(베시케어(등록상표)) 및 필로카핀의 단일 용량의 단독 및 병용 시 효과를 평가하기 위해 연구를 수행하였다. 이 연구의 목적은 위약에 대한 솔리페나신 및 필로카핀의 단독 및 병용 시 경구 투여 후 타액 흐름 및 구갈의 정도를 결정하고, 배뇨량/방뇨 및 활력 징후에 미치는 솔리페나신 및 필로카핀의 단독 및 병용 시 효과를 결정하는 것이다.
각각의 치료 기간에, 밤새 금식한 후, 피험체는 진료소에 들어가서 기준치 측정을 받은 후, 하기 그룹 중 하나로 무작위로 배정되었다:
Figure pct00006
위약 2시간 후 솔리페나신(베시케어(등록상표), 10㎎)
Figure pct00007
위약 2시간 후 필로카핀(5㎎)
Figure pct00008
위약 2시간 후 위약
Figure pct00009
필로카핀(7.5㎎) 2시간 후 솔리페나신(베시케어(등록상표), 10㎎)
Figure pct00010
필로카핀(7.5㎎) 4시간 후 솔리페나신(베시케어(등록상표), 10㎎)
투약 직전에 및 투약 후 12시간까지 빈번한 간격으로 하기를 측정하였다:
o 2분 동안 파라필름 조각을 씹어 타액 흐름을 결정한다.
o 시각 상사 척도(VAS)에 의해 구갈의 정도를 결정한다.
o 투약 후 12시간 동안 배뇨량/방뇨 및 빈도수를 측정한다.
o 투약전 및 투약 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 10시간, 12시간 및 24시간 후 약동학을 위해 혈액 샘플을 취한다.
o 처음 12시간 기간 동안 음식 및 물 섭취를 표준화한다.
이 연구는 순서대로(5주에 걸친 5회 치료) 이중 맹검 무작위 위약 조절되고, 약물을 단일 용량으로 경구로 투여한다. 치료 사이에 1주 세척하였다. 연구 집단을 하기대로 선택하였다:
Figure pct00011
건강한 지원자
Figure pct00012
12명의 피험체
Figure pct00013
18세가 넘는 남성 또는 비임신 여성
Figure pct00014
18 내지 28kg/㎡의 BMI 체중
Figure pct00015
항무스카린제에 대한 알레르기 없음
Figure pct00016
녹내장, 요폐, 심부정맥의 이전 병력 없음
Figure pct00017
연구 등록 10일 내 및 연구 동안 OTC 약제, 기능성 식품 또는 비타민을 섭취하지 않음
투약전 0.5시간 및 10분 내, 투약후 1시간, 2시간, 4시간, 8시간, 12시간 및 24시간 후 평가(뇨 배출 제외)를 수행한다. 하기를 평가하였다:
1) 모의 타액 흐름
2) 구갈의 정도(VAS)
3) 투약후 12시간 동안 배뇨량/방뇨
4) 솔리페나신 및 필로카핀의 약동학
신체 검사, 병력, 병용 약물, ECG, 혈액학, 임상 화학, 스크리닝 및 연구 종료 시 수행된 요검사, 각각의 기간 동안 투약전 뇨 약물/알콜 스크리닝, 투약전 및 12시간 동안 2시간 간격의 활력 징후(HR 및 BP) 및 연구 기간 동안 및 이 기간 사이에 부작용의 인지와 같은 표준 안정성 주의를 받았다.

Claims (20)

  1. 약제학적 조성물로서, 치료학적 유효량의 서방성 솔리페나신(extended release solifenacin), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 치료학적 유효량의 필로카핀(pilocarpine), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 솔리페나신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 필로카핀, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 동일한 제형 내에 함께 배치된 것인 약제학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 솔리페나신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 0.1㎎ 내지 50㎎의 용량으로 존재하는 것인 약제학적 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 솔리페나신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 1㎎, 2㎎, 3㎎, 4㎎, 5㎎, 6㎎, 7㎎, 8㎎, 10㎎, 12㎎, 14㎎, 16㎎ 또는 20㎎으로 이루어진 군으로부터 선택된 용량으로 존재하는 것인 약제학적 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 필로카핀, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 0.1㎎ 내지 50㎎의 용량으로 존재하는 것인 약제학적 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 필로카핀, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 1㎎, 2㎎, 3㎎, 4㎎ 또는 4.5㎎, 5㎎, 5.5㎎, 6㎎, 6.5㎎, 7㎎, 7.5㎎, 8㎎, 8.5㎎, 9㎎, 9.5㎎, 10㎎, 10.5㎎, 11㎎, 11.5㎎, 12㎎, 13㎎ 및 15㎎으로 이루어진 군으로부터 선택된 용량으로 존재하는 것인 약제학적 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
  8. 과민성 방광으로 고생하는 환자를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은
    이를 필요로 하는 환자를 확인하는 단계, 및
    치료학적 유효량의 서방성 솔리페나신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 치료학적 유효량의 필로카핀, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 과민성 방광으로 고생하는 환자를 치료하는 방법.
  9. 제8항에 있어서, 솔리페나신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 필로카핀, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 동일한 제형 내에 함께 배치된 것인, 과민성 방광으로 고생하는 환자를 치료하는 방법.
  10. 제8항에 있어서, 솔리페나신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 필로카핀, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 분리하여 투여하는 것인, 과민성 방광으로 고생하는 환자를 치료하는 방법.
  11. 제8항에 있어서, 솔리페나신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 0.1㎎ 내지 50㎎의 용량으로 존재하는 것인, 과민성 방광으로 고생하는 환자를 치료하는 방법.
  12. 제8항에 있어서, 솔리페나신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 1㎎, 2㎎, 3㎎, 4㎎, 5㎎, 6㎎, 7㎎, 8㎎, 10㎎, 12㎎, 14㎎, 15㎎, 16㎎ 또는 20㎎으로 이루어진 군으로부터 선택된 용량으로 존재하는 것인, 과민성 방광으로 고생하는 환자를 치료하는 방법.
  13. 제8항에 있어서, 필로카핀, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 0.1㎎ 내지 50㎎의 용량으로 존재하는 것인, 과민성 방광으로 고생하는 환자를 치료하는 방법.
  14. 제8항에 있어서, 필로카핀, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 1㎎, 2㎎, 3㎎, 4㎎ 또는 4.5㎎, 5㎎, 5.5㎎, 6㎎, 6.5㎎, 7㎎, 7.5㎎, 8㎎, 8.5㎎, 9㎎, 9.5㎎, 10㎎, 10.5㎎, 11㎎, 11.5㎎, 12㎎, 13㎎ 및 15㎎으로 이루어진 군으로부터 선택된 용량으로 존재하는 것인, 과민성 방광으로 고생하는 환자를 치료하는 방법.
  15. 과민성 방광으로 고생하는 환자에서 과민성 방광의 치료 부작용을 경감시키는 방법으로서, 상기 방법은
    과민성 방광의 치료 부작용의 경감을 필요로 하는 환자를 확인하는 단계, 및
    치료학적 유효량의 서방성 솔리페나신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 치료학적 유효량의 필로카핀, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 과민성 방광의 치료 부작용을 경감시키는 방법.
  16. 제15항에 있어서, 솔리페나신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 필로카핀, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 동일한 제형 내에 함께 배치된 것인, 과민성 방광의 치료 부작용을 경감시키는 방법.
  17. 제15항에 있어서, 솔리페나신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 0.1㎎ 내지 50㎎의 용량으로 존재하는 것인, 과민성 방광의 치료 부작용을 경감시키는 방법.
  18. 제15항에 있어서, 솔리페나신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 1㎎, 2㎎, 3㎎, 4㎎, 5㎎, 6㎎, 7㎎, 8㎎, 10㎎, 12㎎, 14㎎, 15㎎, 16㎎ 또는 20㎎으로 이루어진 군으로부터 선택된 용량으로 존재하는 것인, 과민성 방광의 치료 부작용을 경감시키는 방법.
  19. 제15항에 있어서, 필로카핀, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 0.1㎎ 내지 50㎎의 용량으로 존재하는 것인, 과민성 방광의 치료 부작용을 경감시키는 방법.
  20. 제15항에 있어서, 필로카핀, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 1㎎, 2㎎, 3㎎, 4㎎ 또는 4.5㎎, 5㎎, 5.5㎎, 6㎎, 6.5㎎, 7㎎, 7.5㎎, 8㎎, 8.5㎎, 9㎎, 9.5㎎, 10㎎, 10.5㎎, 11㎎, 11.5㎎, 12㎎, 13㎎ 및 15㎎으로 이루어진 군으로부터 선택된 용량으로 존재하는 것인, 과민성 방광의 치료 부작용을 경감시키는 방법.
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