KR102600541B1 - 다한증을 치료하기 위한 방법 및 조성물 - Google Patents
다한증을 치료하기 위한 방법 및 조성물 Download PDFInfo
- Publication number
- KR102600541B1 KR102600541B1 KR1020237003623A KR20237003623A KR102600541B1 KR 102600541 B1 KR102600541 B1 KR 102600541B1 KR 1020237003623 A KR1020237003623 A KR 1020237003623A KR 20237003623 A KR20237003623 A KR 20237003623A KR 102600541 B1 KR102600541 B1 KR 102600541B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- pilocarpine
- hyperhidrosis
- oxybutynin
- Prior art date
Links
- 208000008454 Hyperhidrosis Diseases 0.000 title claims abstract description 165
- 230000037315 hyperhidrosis Effects 0.000 title claims abstract description 130
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 125
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 81
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 325
- 206010013781 dry mouth Diseases 0.000 claims abstract description 75
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 29
- XIQVNETUBQGFHX-UHFFFAOYSA-N Ditropan Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)(C(=O)OCC#CCN(CC)CC)C1CCCCC1 XIQVNETUBQGFHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 127
- 229960005434 oxybutynin Drugs 0.000 claims description 125
- QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N (+)-Pilocarpine Chemical compound C1OC(=O)[C@@H](CC)[C@H]1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N 0.000 claims description 111
- QCHFTSOMWOSFHM-UHFFFAOYSA-N SJ000285536 Natural products C1OC(=O)C(CC)C1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 108
- 229960001416 pilocarpine Drugs 0.000 claims description 108
- 239000011324 bead Substances 0.000 claims description 91
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 71
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 claims description 61
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 claims description 36
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 claims description 29
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 26
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 26
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 26
- 238000011002 quantification Methods 0.000 claims description 26
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims description 25
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 25
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 25
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 25
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 22
- RNAICSBVACLLGM-GNAZCLTHSA-N pilocarpine hydrochloride Chemical compound Cl.C1OC(=O)[C@@H](CC)[C@H]1CC1=CN=CN1C RNAICSBVACLLGM-GNAZCLTHSA-N 0.000 claims description 20
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 13
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 claims description 11
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 11
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 11
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 11
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 230000037392 palmar hyperhidrosis Effects 0.000 claims description 11
- 230000036617 axillary hyperhidrosis Effects 0.000 claims description 10
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 9
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229940116351 sebacate Drugs 0.000 claims description 6
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L sebacate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCCCC([O-])=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 125000005591 trimellitate group Chemical group 0.000 claims description 6
- 206010066419 Compensatory sweating Diseases 0.000 claims description 5
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 claims description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 208000012155 generalized hyperhidrosis Diseases 0.000 claims description 4
- 230000037391 generalized hyperhidrosis Effects 0.000 claims description 4
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000036563 plantar hyperhidrosis Effects 0.000 claims description 4
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 claims description 4
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 claims description 4
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 claims description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004721 Polyphenylene oxide Substances 0.000 claims description 2
- 238000004442 gravimetric analysis Methods 0.000 claims description 2
- LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroxypropan-2-yl formate Chemical compound OCC(CO)OC=O LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000008029 phthalate plasticizer Substances 0.000 claims 1
- 229960002139 pilocarpine hydrochloride Drugs 0.000 claims 1
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 abstract description 151
- 239000003149 muscarinic antagonist Substances 0.000 abstract description 151
- 239000000472 muscarinic agonist Substances 0.000 abstract description 140
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 83
- -1 muscarinic Chemical compound 0.000 description 46
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 38
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 37
- 230000035900 sweating Effects 0.000 description 31
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 22
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 21
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 17
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 16
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 16
- 210000004247 hand Anatomy 0.000 description 14
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 14
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 14
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 14
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 14
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 13
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 13
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 13
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 13
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 13
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 12
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 12
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 12
- 239000001253 polyvinylpolypyrrolidone Substances 0.000 description 12
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 11
- 239000008185 minitablet Substances 0.000 description 11
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 11
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 description 10
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 9
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 9
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor Human genes 0.000 description 8
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor Proteins 0.000 description 8
- 229920001688 coating polymer Polymers 0.000 description 8
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N Dibutyl decanedioate Chemical group CCCCOC(=O)CCCCCCCCC(=O)OCCCC PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 7
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 7
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 7
- 239000004368 Modified starch Substances 0.000 description 7
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 7
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 7
- 238000013461 design Methods 0.000 description 7
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 7
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 7
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 7
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 7
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 6
- 244000060011 Cocos nucifera Species 0.000 description 6
- 235000013162 Cocos nucifera Nutrition 0.000 description 6
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 6
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 6
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 6
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 6
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 6
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 6
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 6
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 6
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 6
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 6
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 6
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 6
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 6
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 6
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 6
- FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N diethyl phthalate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 6
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 6
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 6
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 6
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 6
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 6
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 6
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 6
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Natural products CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 5
- 210000001099 axilla Anatomy 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 5
- 230000036541 health Effects 0.000 description 5
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 5
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 5
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N tristearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 5
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 5
- IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(octadecanoyloxy)propyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000233788 Arecaceae Species 0.000 description 4
- IRIAEXORFWYRCZ-UHFFFAOYSA-N Butylbenzyl phthalate Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 IRIAEXORFWYRCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 4
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 4
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 4
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 4
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZFOZVQLOBQUTQQ-UHFFFAOYSA-N Tributyl citrate Chemical compound CCCCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCCCC)CC(=O)OCCCC ZFOZVQLOBQUTQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 4
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 4
- 230000001022 anti-muscarinic effect Effects 0.000 description 4
- 230000001166 anti-perspirative effect Effects 0.000 description 4
- 239000003213 antiperspirant Substances 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- BJQHLKABXJIVAM-UHFFFAOYSA-N bis(2-ethylhexyl) phthalate Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC(CC)CCCC BJQHLKABXJIVAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MGWAVDBGNNKXQV-UHFFFAOYSA-N diisobutyl phthalate Chemical compound CC(C)COC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC(C)C MGWAVDBGNNKXQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960004667 ethyl cellulose Drugs 0.000 description 4
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 4
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 4
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008173 hydrogenated soybean oil Substances 0.000 description 4
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 4
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 230000003551 muscarinic effect Effects 0.000 description 4
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 4
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 4
- 229940068984 polyvinyl alcohol Drugs 0.000 description 4
- GHBFNMLVSPCDGN-UHFFFAOYSA-N rac-1-monooctanoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO GHBFNMLVSPCDGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 4
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 4
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 4
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- MJHNUUNSCNRGJE-UHFFFAOYSA-N trimethyl benzene-1,2,4-tricarboxylate Chemical group COC(=O)C1=CC=C(C(=O)OC)C(C(=O)OC)=C1 MJHNUUNSCNRGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DUXYWXYOBMKGIN-UHFFFAOYSA-N trimyristin Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCC DUXYWXYOBMKGIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PVNIQBQSYATKKL-UHFFFAOYSA-N tripalmitin Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PVNIQBQSYATKKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical group CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 229940099371 diacetylated monoglycerides Drugs 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 3
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 239000002357 osmotic agent Substances 0.000 description 3
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 3
- 229940100467 polyvinyl acetate phthalate Drugs 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 3
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 3
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- DMBUODUULYCPAK-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(docosanoyloxy)propan-2-yl docosanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC DMBUODUULYCPAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 1-behenoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBXWUCXDUUJDRB-UHFFFAOYSA-N 1-octadecoxyoctadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCCCCCCCCCCCCCCCCCC HBXWUCXDUUJDRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000263 2,3-dihydroxypropyl (Z)-octadec-9-enoate Substances 0.000 description 2
- FLPJVCMIKUWSDR-UHFFFAOYSA-N 2-(4-formylphenoxy)acetamide Chemical compound NC(=O)COC1=CC=C(C=O)C=C1 FLPJVCMIKUWSDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CUEJHYHGUMAGBP-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(1h-indol-5-yl)phenyl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1C1=CC=C(NC=C2)C2=C1 CUEJHYHGUMAGBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AGNTUZCMJBTHOG-UHFFFAOYSA-N 3-[3-(2,3-dihydroxypropoxy)-2-hydroxypropoxy]propane-1,2-diol Chemical compound OCC(O)COCC(O)COCC(O)CO AGNTUZCMJBTHOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZRNAYUHWVFMIP-GDCKJWNLSA-N 3-oleoyl-sn-glycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO RZRNAYUHWVFMIP-GDCKJWNLSA-N 0.000 description 2
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIXWIUJQBBANGK-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)-1h-pyrazol-5-amine Chemical compound N1N=CC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1N SIXWIUJQBBANGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QZCLKYGREBVARF-UHFFFAOYSA-N Acetyl tributyl citrate Chemical compound CCCCOC(=O)CC(C(=O)OCCCC)(OC(C)=O)CC(=O)OCCCC QZCLKYGREBVARF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004804 Butyryltrihexylcitrate Substances 0.000 description 2
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical group OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- DUXZAXCGJSBGDW-HXUWFJFHSA-N Desfesoterodine Chemical compound C1([C@@H](CCN(C(C)C)C(C)C)C=2C(=CC=C(CO)C=2)O)=CC=CC=C1 DUXZAXCGJSBGDW-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 2
- KCXZNSGUUQJJTR-UHFFFAOYSA-N Di-n-hexyl phthalate Chemical compound CCCCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCCCC KCXZNSGUUQJJTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MQIUGAXCHLFZKX-UHFFFAOYSA-N Di-n-octyl phthalate Chemical compound CCCCCCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCCCCCC MQIUGAXCHLFZKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UDSFAEKRVUSQDD-UHFFFAOYSA-N Dimethyl adipate Chemical compound COC(=O)CCCCC(=O)OC UDSFAEKRVUSQDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000945318 Homo sapiens Calponin-1 Proteins 0.000 description 2
- 101000652736 Homo sapiens Transgelin Proteins 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IPRJXAGUEGOFGG-UHFFFAOYSA-N N-butylbenzenesulfonamide Chemical compound CCCCNS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 IPRJXAGUEGOFGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RSDOPYMFZBJHRL-UHFFFAOYSA-N Oxotremorine Chemical compound O=C1CCCN1CC#CCN1CCCC1 RSDOPYMFZBJHRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019482 Palm oil Nutrition 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QPCVHQBVMYCJOM-UHFFFAOYSA-N Propiverine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(OCCC)C(=O)OC1CCN(C)CC1 QPCVHQBVMYCJOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YSMRWXYRXBRSND-UHFFFAOYSA-N TOTP Chemical group CC1=CC=CC=C1OP(=O)(OC=1C(=CC=CC=1)C)OC1=CC=CC=C1C YSMRWXYRXBRSND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100031013 Transgelin Human genes 0.000 description 2
- 108010057266 Type A Botulinum Toxins Proteins 0.000 description 2
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 2
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 210000000040 apocrine gland Anatomy 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N batilol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)CO OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003910 behenoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NZUPCNDJBJXXRF-UHFFFAOYSA-O bethanechol Chemical compound C[N+](C)(C)CC(C)OC(N)=O NZUPCNDJBJXXRF-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 229960000910 bethanechol Drugs 0.000 description 2
- SAOKZLXYCUGLFA-UHFFFAOYSA-N bis(2-ethylhexyl) adipate Chemical group CCCCC(CC)COC(=O)CCCCC(=O)OCC(CC)CCCC SAOKZLXYCUGLFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZFMQKOWCDKKBIF-UHFFFAOYSA-N bis(3,5-difluorophenyl)phosphane Chemical compound FC1=CC(F)=CC(PC=2C=C(F)C=C(F)C=2)=C1 ZFMQKOWCDKKBIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 2
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 2
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 229960004484 carbachol Drugs 0.000 description 2
- AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N carbachol Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCOC(N)=O AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 229940081733 cetearyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- 229940074979 cetyl palmitate Drugs 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 2
- 229920006037 cross link polymer Polymers 0.000 description 2
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229960002677 darifenacin Drugs 0.000 description 2
- HXGBXQDTNZMWGS-RUZDIDTESA-N darifenacin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C([C@H]1CN(CCC=2C=C3CCOC3=CC=2)CC1)(C(=O)N)C1=CC=CC=C1 HXGBXQDTNZMWGS-RUZDIDTESA-N 0.000 description 2
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M decanoate Chemical compound CCCCCCCCCC([O-])=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002781 deodorant agent Substances 0.000 description 2
- JBSLOWBPDRZSMB-FPLPWBNLSA-N dibutyl (z)-but-2-enedioate Chemical group CCCCOC(=O)\C=C/C(=O)OCCCC JBSLOWBPDRZSMB-FPLPWBNLSA-N 0.000 description 2
- DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N dibutyl phthalate Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCC DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GPLRAVKSCUXZTP-UHFFFAOYSA-N diglycerol Chemical compound OCC(O)COCC(O)CO GPLRAVKSCUXZTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBGGXOJOCNVPFY-UHFFFAOYSA-N diisononyl phthalate Chemical compound CC(C)CCCCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCCCCC(C)C HBGGXOJOCNVPFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 210000000804 eccrine gland Anatomy 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 2
- 229960002978 fesoterodine Drugs 0.000 description 2
- DCCSDBARQIPTGU-HSZRJFAPSA-N fesoterodine Chemical compound C1([C@@H](CCN(C(C)C)C(C)C)C=2C(=CC=C(CO)C=2)OC(=O)C(C)C)=CC=CC=C1 DCCSDBARQIPTGU-HSZRJFAPSA-N 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 2
- UHUSDOQQWJGJQS-UHFFFAOYSA-N glycerol 1,2-dioctadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC UHUSDOQQWJGJQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 description 2
- 229940049654 glyceryl behenate Drugs 0.000 description 2
- 229940087068 glyceryl caprylate Drugs 0.000 description 2
- 229940074047 glyceryl cocoate Drugs 0.000 description 2
- 229940074045 glyceryl distearate Drugs 0.000 description 2
- FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N glyceryl palmitostearate Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940046813 glyceryl palmitostearate Drugs 0.000 description 2
- 229940075529 glyceryl stearate Drugs 0.000 description 2
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 2
- 238000000892 gravimetry Methods 0.000 description 2
- PXDJXZJSCPSGGI-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid hexadecyl ester Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PXDJXZJSCPSGGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000010514 hydrogenated cottonseed oil Substances 0.000 description 2
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 125000000400 lauroyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HSZCZNFXUDYRKD-UHFFFAOYSA-M lithium iodide Chemical compound [Li+].[I-] HSZCZNFXUDYRKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- NZWOPGCLSHLLPA-UHFFFAOYSA-N methacholine Chemical compound C[N+](C)(C)CC(C)OC(C)=O NZWOPGCLSHLLPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002329 methacholine Drugs 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- RZRNAYUHWVFMIP-UHFFFAOYSA-N monoelaidin Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UOBSVARXACCLLH-UHFFFAOYSA-N monomethyl adipate Chemical compound COC(=O)CCCCC(O)=O UOBSVARXACCLLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TXXHDPDFNKHHGW-UHFFFAOYSA-N muconic acid Chemical compound OC(=O)C=CC=CC(O)=O TXXHDPDFNKHHGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N n-hexanoic acid Natural products CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 2
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 2
- 239000002540 palm oil Substances 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 2
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 229960003510 propiverine Drugs 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 229940063635 salagen Drugs 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 2
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960003855 solifenacin Drugs 0.000 description 2
- FBOUYBDGKBSUES-VXKWHMMOSA-N solifenacin Chemical compound C1([C@H]2C3=CC=CC=C3CCN2C(O[C@@H]2C3CCN(CC3)C2)=O)=CC=CC=C1 FBOUYBDGKBSUES-VXKWHMMOSA-N 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 125000003696 stearoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- JJAHTWIKCUJRDK-UHFFFAOYSA-N succinimidyl 4-(N-maleimidomethyl)cyclohexane-1-carboxylate Chemical compound C1CC(CN2C(C=CC2=O)=O)CCC1C(=O)ON1C(=O)CCC1=O JJAHTWIKCUJRDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 229960004045 tolterodine Drugs 0.000 description 2
- OOGJQPCLVADCPB-HXUWFJFHSA-N tolterodine Chemical compound C1([C@@H](CCN(C(C)C)C(C)C)C=2C(=CC=C(C)C=2)O)=CC=CC=C1 OOGJQPCLVADCPB-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 230000036572 transepidermal water loss Effects 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- STCOOQWBFONSKY-UHFFFAOYSA-N tributyl phosphate Chemical compound CCCCOP(=O)(OCCCC)OCCCC STCOOQWBFONSKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LADGBHLMCUINGV-UHFFFAOYSA-N tricaprin Chemical compound CCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCC LADGBHLMCUINGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WEAPVABOECTMGR-UHFFFAOYSA-N triethyl 2-acetyloxypropane-1,2,3-tricarboxylate Chemical compound CCOC(=O)CC(C(=O)OCC)(OC(C)=O)CC(=O)OCC WEAPVABOECTMGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TUUQISRYLMFKOG-UHFFFAOYSA-N trihexyl 2-acetyloxypropane-1,2,3-tricarboxylate Chemical compound CCCCCCOC(=O)CC(C(=O)OCCCCCC)(OC(C)=O)CC(=O)OCCCCCC TUUQISRYLMFKOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWVUTNGDMGTPFE-UHFFFAOYSA-N trihexyl 2-butanoyloxypropane-1,2,3-tricarboxylate Chemical compound CCCCCCOC(=O)CC(C(=O)OCCCCCC)(OC(=O)CCC)CC(=O)OCCCCCC GWVUTNGDMGTPFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HDDLVZWGOPWKFW-UHFFFAOYSA-N trimethyl 2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylate Chemical compound COC(=O)CC(O)(C(=O)OC)CC(=O)OC HDDLVZWGOPWKFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940113164 trimyristin Drugs 0.000 description 2
- APVVRLGIFCYZHJ-UHFFFAOYSA-N trioctyl 2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylate Chemical compound CCCCCCCCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCCCCCCCC)CC(=O)OCCCCCCCC APVVRLGIFCYZHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001947 tripalmitin Drugs 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229960001491 trospium Drugs 0.000 description 2
- OYYDSUSKLWTMMQ-JKHIJQBDSA-N trospium Chemical compound [N+]12([C@@H]3CC[C@H]2C[C@H](C3)OC(=O)C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CCCC1 OYYDSUSKLWTMMQ-JKHIJQBDSA-N 0.000 description 2
- BDIAUFOIMFAIPU-UHFFFAOYSA-N valepotriate Natural products CC(C)CC(=O)OC1C=C(C(=COC2OC(=O)CC(C)C)COC(C)=O)C2C11CO1 BDIAUFOIMFAIPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- AMMPLVWPWSYRDR-UHFFFAOYSA-N 1-methylbicyclo[2.2.2]oct-2-ene-4-carboxylic acid Chemical compound C1CC2(C(O)=O)CCC1(C)C=C2 AMMPLVWPWSYRDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- HANWHVWXFQSQGJ-UHFFFAOYSA-N 1-tetradecoxytetradecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCOCCCCCCCCCCCCCC HANWHVWXFQSQGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSXJTDJJVULBTQ-UHFFFAOYSA-N 2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,9-heptadecafluorononan-1-ol Chemical compound OCC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F BSXJTDJJVULBTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethyl)-6-[4,5,6-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane-3,4,5-triol Chemical compound OCC1OC(OC2C(O)C(O)C(O)OC2CO)C(O)C(O)C1O GUBGYTABKSRVRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPMUZECMAFLDQO-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-hexanoyloxyethoxy)ethoxy]ethyl hexanoate Chemical group CCCCCC(=O)OCCOCCOCCOC(=O)CCCCC WPMUZECMAFLDQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSKNCQWPZQCABD-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-(2-heptanoyloxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethyl heptanoate Chemical compound CCCCCCC(=O)OCCOCCOCCOCCOC(=O)CCCCCC SSKNCQWPZQCABD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynaphthalene-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=C(O)C=CC2=C1 UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLZYKTYMLBOINK-UHFFFAOYSA-N 3-(4-hydroxybenzoyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC(O)=CC=2)=C1 XLZYKTYMLBOINK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000002862 Angle-Closure Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 208000015163 Biliary Tract disease Diseases 0.000 description 1
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Chemical group OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000004803 Di-2ethylhexylphthalate Substances 0.000 description 1
- PGIBJVOPLXHHGS-UHFFFAOYSA-N Di-n-decyl phthalate Chemical compound CCCCCCCCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCCCCCCCC PGIBJVOPLXHHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMROMDMJAWUWLK-UHFFFAOYSA-N Ethenol Chemical compound OC=C IMROMDMJAWUWLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061974 Gastrointestinal obstruction Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylethanolamin Natural products NCCOP(O)(=O)OCC(O)CO JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001272567 Hominoidea Species 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000008017 Hypohidrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010021518 Impaired gastric emptying Diseases 0.000 description 1
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 1
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- TXXHDPDFNKHHGW-CCAGOZQPSA-N Muconic acid Natural products OC(=O)\C=C/C=C\C(O)=O TXXHDPDFNKHHGW-CCAGOZQPSA-N 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 206010029148 Nephrolithiasis Diseases 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282579 Pan Species 0.000 description 1
- 241000282320 Panthera leo Species 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 239000001747 Potassium fumarate Substances 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 201000000660 Pyloric Stenosis Diseases 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010038419 Renal colic Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004280 Sodium formate Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRADHMIOFJQKEZ-UHFFFAOYSA-N Tri-2-ethylhexyl trimellitate Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)C1=CC=C(C(=O)OCC(CC)CCCC)C(C(=O)OCC(CC)CCCC)=C1 KRADHMIOFJQKEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010046555 Urinary retention Diseases 0.000 description 1
- 238000001793 Wilcoxon signed-rank test Methods 0.000 description 1
- 208000005946 Xerostomia Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000004378 air conditioning Methods 0.000 description 1
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001420 alkaline earth metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 description 1
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N benzyl(trichloro)silane Chemical compound Cl[Si](Cl)(Cl)CC1=CC=CC=C1 GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 229940089093 botox Drugs 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 229960001927 cetylpyridinium chloride Drugs 0.000 description 1
- YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-M cetylpyridinium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+]1=CC=CC=C1 YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 201000001883 cholelithiasis Diseases 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 229940124301 concurrent medication Drugs 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 239000002826 coolant Substances 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- CURUTKGFNZGFSE-UHFFFAOYSA-N dicyclomine Chemical compound C1CCCCC1C1(C(=O)OCCN(CC)CC)CCCCC1 CURUTKGFNZGFSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002777 dicycloverine Drugs 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical group CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LUJQXGBDWAGQHS-UHFFFAOYSA-N ethenyl acetate;phthalic acid Chemical compound CC(=O)OC=C.OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O LUJQXGBDWAGQHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 150000002194 fatty esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000010408 film Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000030135 gastric motility Effects 0.000 description 1
- 208000001288 gastroparesis Diseases 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Chemical group 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 125000003976 glyceryl group Chemical group [H]C([*])([H])C(O[H])([H])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000591 gum Polymers 0.000 description 1
- 108010021519 haematoporphyrin-bovine serum albumin conjugate Proteins 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical group 0.000 description 1
- 208000002557 hidradenitis Diseases 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- SQKXYSGRELMAAU-UHFFFAOYSA-N imidafenacin Chemical compound CC1=NC=CN1CCC(C(N)=O)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 SQKXYSGRELMAAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005396 imidafenacin Drugs 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 201000004614 iritis Diseases 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N monothioglycerol Chemical compound OCC(O)CS PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- DHRXPBUFQGUINE-UHFFFAOYSA-N n-(2-hydroxypropyl)benzenesulfonamide Chemical compound CC(O)CNS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 DHRXPBUFQGUINE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGTVYMTUTYLLQR-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-1-phenylmethanesulfonamide Chemical compound CCNS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 FGTVYMTUTYLLQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000009965 odorless effect Effects 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 229940077446 onabotulinumtoxina Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000013021 overheating Methods 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011422 pharmacological therapy Methods 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 229940067107 phenylethyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- PDTFCHSETJBPTR-UHFFFAOYSA-N phenylmercuric nitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[Hg]C1=CC=CC=C1 PDTFCHSETJBPTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008105 phosphatidylcholines Chemical class 0.000 description 1
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-N phosphinic acid Chemical compound O[PH2]=O ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 125000005498 phthalate group Chemical group 0.000 description 1
- JQCXWCOOWVGKMT-UHFFFAOYSA-N phthalic acid diheptyl ester Natural products CCCCCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCCCCC JQCXWCOOWVGKMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920002959 polymer blend Polymers 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- SHPKCSFVQGSAJU-SEPHDYHBSA-L potassium fumarate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O SHPKCSFVQGSAJU-SEPHDYHBSA-L 0.000 description 1
- 235000019295 potassium fumarate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L potassium sulfate Chemical compound [K+].[K+].[O-]S([O-])(=O)=O OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052939 potassium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011151 potassium sulphates Nutrition 0.000 description 1
- WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M potassium;2-oxo-3-(3-oxo-1-phenylbutyl)chromen-4-olate Chemical compound [K+].[O-]C=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000009597 pregnancy test Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 1
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000000246 remedial effect Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- XWGJFPHUCFXLBL-UHFFFAOYSA-M rongalite Chemical compound [Na+].OCS([O-])=O XWGJFPHUCFXLBL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 206010040872 skin infection Diseases 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M sodium formate Chemical compound [Na+].[O-]C=O HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019254 sodium formate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 210000004243 sweat Anatomy 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMMPRZCMKXDUNE-UHFFFAOYSA-N trihexyl 2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylate Chemical compound CCCCCCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCCCCCC)CC(=O)OCCCCCC AMMPRZCMKXDUNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLPFTAMPNXLGLX-UHFFFAOYSA-N trioctanoin Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCC)COC(=O)CCCCCCC VLPFTAMPNXLGLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 210000000707 wrist Anatomy 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
- A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
- A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
- A61K9/5047—Cellulose ethers containing no ester groups, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Abstract
본 개시내용의 측면은, 무스카린성 길항제 및 무스카린성 효능제를 포함하는 조성물로 대상체에서 다한증을 치료하는 방법을 포함한다. 특정 실시양태에 따른 방법의 실행에서는, 무스카린성 길항제 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 무스카린성 효능제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 갖는 조성물의 치료 유효량을 대상체에게 투여하며, 이는 대상체에서 다한증을 감소시키기에 그리고 무스카린성 길항제의 구강 건조 부작용을 감소시키기에 충분하다. 또한, 청구대상 방법의 실행을 위한 조성물 뿐만 아니라 청구대상 조성물 중 하나 이상을 함유하는 용량 단위가 기재된다.
Description
본 특허 문서의 개시내용의 일부는 (카피라이트 또는 마스크 워크) 보호에 적용되는 물질을 함유한다. (카피라이트 또는 마스크 워크) 소유자는 특허 문서 또는 특허 개시내용의 팩시밀리 복사에 대해, 이것이 특허청 특허 파일 또는 기록에서 나타남에 따라, 이의를 갖지 않지만, 어떻게든 모든 (카피라이트 또는 마스크 워크) 권리를 보유한다.
땀은 인간 생존에 있어서 필수적인 생리학적 기능이고, 신체의 냉각제로서의 역할을 하여, 이를 과열로부터 보호한다. 에크린 선은 증발을 통해 열 손실을 촉진시킴으로써 신체가 그의 온도를 제어하는 것을 돕는 무취의 투명한 체액을 분비한다. 아포크린 선은 종종 겨드랑이에서 또한 생식기 근처에서 나타나는 보다 농후한 체액을 생성한다. 에크린 및 아포크린 한선 둘 다 신경에 의해 활성화된다.
다한증은 체온의 조절을 위해 필요한 양을 초과하는 비정상적 양의 발한을 특징으로 하는 장애이다. 다한증은 전신적일 수 있거나 또는 손, 발, 겨드랑이 및 생식기 부위를 포함한 신체의 특정 부분에 국소적일 수 있다. 미국인의 2-3%가 겨드랑이 (겨드랑이 다한증), 손바닥 (손바닥 다한증) 또는 발바닥 (발바닥 다한증)의 과도한 발한을 겪고 있다. 연장된 다한증은 차갑고 습한 손, 탈수 뿐만 아니라 피부 감염을 일으킬 수 있다. 그러나, 가장 통상적으로 다한증을 겪고 있는 대상체는 심리적, 정서적 및 사회적 관점에서 상당량의 생활 부담을 경험하여, 종종 병태를 수용하기 위해 이들의 생활 방식을 변형시키고, 이는 직업적, 학업적 및 사회적 삶의 무능화를 초래할 수 있다.
[선행기술문헌]
미국 공개특허공보 US 2009/0318522 A1 (공개일: 2009. 12. 24.)
[선행기술문헌]
미국 공개특허공보 US 2009/0318522 A1 (공개일: 2009. 12. 24.)
본 개시내용의 측면은 무스카린성 길항제 및 무스카린성 효능제를 포함하는 조성물로 대상체에서 다한증을 치료하는 방법을 포함한다. 특정 실시양태에 따른 방법의 실행에서는, 무스카린성 길항제, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 무스카린성 효능제, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 갖는 조성물의 치료 유효량을 대상체에게 투여하며, 이는 대상체에서 다한증을 감소시키기에 그리고 무스카린성 길항제의 구강 건조 부작용을 감소시키기에 충분하다. 또한, 청구대상 방법의 실행을 위한 조성물 뿐만 아니라 청구대상 조성물 중 하나 이상을 함유하는 용량 단위가 기재된다.
특정 무스카린성 효능제, 특히 필로카르핀은 발한 증가를 유발하는 것으로 공지되어 있다. 예를 들어, 살라겐(Salagen)® (필로카르핀 HCl) 제품 삽입물 (ⓒ 2003 엠지아이 파마, 인코포레이티드(MGI Pharma, Inc.)) 참조. 따라서, 청구대상 방법에 따른, 무스카린성 길항제 및 무스카린성 효능제, 예컨대 필로카르핀 둘 다를 포함하는 조성물의 투여가, 무스카린성 길항제의 구강 건조 부작용을 감소시키면서 다한증을 효과적으로 치료할 것이라는 것은 예상치 못한 것이었다. 놀랍게도, 본원에서 입증되는 바와 같이, 무스카린성 효능제는 다한증을 치료하는데 있어서 무스카린성 길항제의 효능을 약화시키지 않으며, 또한 무스카린성 효능제, 예컨대 필로카르핀의 투여 시 일반적으로 예상되는 바와 같이 대상체에서의 발한 증가를 유발하지도 않는 것으로 나타났다.
도 1은 하나의 실시양태에 따른 필로카르핀 비드의 제조 방법을 나타낸다.
도 2는 하나의 실시양태에 따른 지연 개시 즉시 방출 필로카르핀 비드의 용해 프로파일을 도시한 것이다.
도 3은 하나의 실시양태에 따른 옥시부티닌 과립의 제조 방법을 나타낸다.
도 4는 하나의 실시양태에 따른 젤라틴 캡슐 내의 즉시 방출 옥시부티닌 과립의 용해 프로파일을 도시한 것이다.
도 5는 대상체의 그룹에게 하나의 실시양태에 따른 옥시부티닌 및 필로카르핀의 조성물을 투여하기 위한 임상 연구 디자인에 대한 체계를 나타낸다.
도 6은 하나의 실시양태에 따른 치료를 평가하기 위해 사용된 겨드랑이 다한증 시각적 정량화 스케일(Hyperhidrosis Visual Quantification Scale; HHVQSa)을 도시한 것이다.
도 7은 하나의 실시양태에 따른 치료를 평가하기 위해 사용된 손바닥 다한증 시각적 정량화 스케일(Hyperhidrosis Visual Quantification Scale; HHVQSp)을 도시한 것이다.
도 8은 하나의 실시양태에 따른 발한을 평가하기 위해 사용된 다한증 시각적 상사 스케일 (Hyperhidrosis Visual Analog Scale; HHVAS)을 도시한 것이다.
도 9는 하나의 실시양태에 따른 옥시부티닌의 투여에 의해 유발되는 구강 건조를 평가하기 위해 사용된 구강 건조 시각적 상사 스케일 (Dry Mouth Visual Analog Scale)을 도시한 것이다.
도 10은 하나의 실시양태에 따른 변형된 피부과학 삶의 질 지수 (Dermatology Life Quality Index)에 의해 측정된 삶의 질 개선을 도시한 것이다.
도 2는 하나의 실시양태에 따른 지연 개시 즉시 방출 필로카르핀 비드의 용해 프로파일을 도시한 것이다.
도 3은 하나의 실시양태에 따른 옥시부티닌 과립의 제조 방법을 나타낸다.
도 4는 하나의 실시양태에 따른 젤라틴 캡슐 내의 즉시 방출 옥시부티닌 과립의 용해 프로파일을 도시한 것이다.
도 5는 대상체의 그룹에게 하나의 실시양태에 따른 옥시부티닌 및 필로카르핀의 조성물을 투여하기 위한 임상 연구 디자인에 대한 체계를 나타낸다.
도 6은 하나의 실시양태에 따른 치료를 평가하기 위해 사용된 겨드랑이 다한증 시각적 정량화 스케일(Hyperhidrosis Visual Quantification Scale; HHVQSa)을 도시한 것이다.
도 7은 하나의 실시양태에 따른 치료를 평가하기 위해 사용된 손바닥 다한증 시각적 정량화 스케일(Hyperhidrosis Visual Quantification Scale; HHVQSp)을 도시한 것이다.
도 8은 하나의 실시양태에 따른 발한을 평가하기 위해 사용된 다한증 시각적 상사 스케일 (Hyperhidrosis Visual Analog Scale; HHVAS)을 도시한 것이다.
도 9는 하나의 실시양태에 따른 옥시부티닌의 투여에 의해 유발되는 구강 건조를 평가하기 위해 사용된 구강 건조 시각적 상사 스케일 (Dry Mouth Visual Analog Scale)을 도시한 것이다.
도 10은 하나의 실시양태에 따른 변형된 피부과학 삶의 질 지수 (Dermatology Life Quality Index)에 의해 측정된 삶의 질 개선을 도시한 것이다.
본 개시내용의 측면은 무스카린성 길항제 및 무스카린성 효능제를 포함하는 조성물로 대상체에서 다한증을 치료하기 위한 방법 및 조성물을 포함한다. 특정 실시양태에 따른 방법의 실행에서는, 무스카린성 길항제 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 무스카린성 효능제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 갖는 조성물의 치료 유효량을 대상체에게 투여하며, 이는 대상체에서 다한증을 감소시키기에 그리고 대상체에서 무스카린성 길항제의 구강 건조 부작용을 감소시키기에 충분하다.
본 개시내용을 보다 상세히 기재하기 전에, 본 개시내용은 기재된 특정 실시양태로 제한되지 않으며, 이는 물론 그 자체로 다양할 수 있음을 이해하여야 한다. 본 개시내용의 범위는 단지 첨부된 청구범위에 의해 제한될 것이기 때문에, 본원에서 사용되는 용어는 단지 특정 실시양태를 설명하기 위한 것이며, 제한적인 것으로 의도되지 않음을 또한 이해하여야 한다.
값의 범위가 제공되는 경우, 문맥에서 명백히 달리 지시하지 않는 한, 하한의 단위의 1/10까지, 그 범위 및 그 언급된 범위 내의 임의의 다른 언급된 또는 개재된 값의 상한과 하한 사이의 각각의 개재된 값이 본 개시내용 내에 포함된다. 이러한 보다 작은 범위의 상한 및 하한은 독립적으로 보다 작은 범위 내에 포함될 수 있고, 또한 언급된 범위 내의 임의의 구체적으로 배제된 한계값에 따라 본 개시내용 내에 포함된다. 언급된 범위가 한계값 중 하나 또는 둘 다를 포함하는 경우, 이들 포함된 한계값 중 하나 또는 둘 다를 배제한 범위 또한 본 개시내용에 포함된다.
특정 범위는 용어 "약"이 선행되는 수치로 나타난다. 용어 "약"은 본원에서, 그에 후속되는 정확한 수치, 뿐만 아니라 상기 용어에 후속되는 수치에 근접하거나 또는 대략적으로 그 수치인 수치에 대한 문자적 뒷받침을 제공하기 위해 사용된다. 수치가 구체적으로 언급된 수치에 근접하는지 또는 대략적으로 그 수치인지를 결정하는데 있어서 근접한 또는 대략적인 언급되지 않은 수치는, 그것이 기재된 문맥에서, 구체적으로 언급된 수치의 실질적인 등가를 제공하는 수치일 수 있다. 일부 실시양태에서, 용어 "약"은, 이것이 값을 수식하기 위해 사용되는 경우, 용어 "약"에 의해 수식된 값의 15% 이내, 예를 들어, 10% 이내, 예를 들어, 5% 이내의 값을 포함한다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어는, 본 개시내용이 속하는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원에 기재된 것들과 유사한 또는 등가인 임의의 방법 및 물질이 또한 본 개시내용의 실행 또는 시험에 사용될 수도 있지만, 이하에서는 대표적인 예시적 방법 및 물질을 기재한다.
본 명세서에서 인용된 모든 공개 문헌 및 특허는, 각각의 개개의 공개 문헌 또는 특허가 참조로 포함된다고 구체적으로 및 개별적으로 기재되는 바와 같이, 본원에 참조로 포함되며, 공개 문헌이 인용되는 것과 관련된 방법 및/또는 물질을 개시하고 기재하기 위해 본원에 참조로 포함된다. 임의의 공개 문헌의 인용은 출원일 이전의 그의 개시내용에 대한 것이며, 본 개시내용이 선행 개시내용에 의해 이러한 공개 문헌에 선행하는 자격을 갖지 않음을 인정하는 것으로 해석되어선 안된다. 또한, 제공된 공개일은 실제 공개일과 상이할 수 있으며, 이는 독립적으로 확인되어야 할 수 있다.
본원에서, 또한 첨부된 청구범위에서 사용되는 바와 같이, 단수형은, 문맥에서 명백히 달리 지시하지 않는 한, 복수 지시대상을 포함함을 인지한다. 또한, 청구범위는 임의의 언급된 요소를 배제하도록 드래프팅될 수 있음을 인지한다. 이에 따라, 이러한 언급은, 청구범위 요소의 언급과 관련하여 "오직", "단지" 등과 같은 배제적 용어의 사용, 또는 "부정적" 제한의 사용에 대한 선행 기준의 역할을 하도록 의도된다.
본 개시내용을 읽음에 따라 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백해지는 바와 같이, 본원에 기재되고 예시된 개개의 실시양태 각각은, 본 개시내용의 범주 또는 취지로부터 벗어나지 않으면서, 다른 여러 실시양태 중 임의의 것과 용이하게 분리되거나 조합될 수 있는 별개의 구성성분 및 특징을 갖는다. 임의의 언급된 방법은 언급된 사건의 순서로 또는 논리적으로 가능한 임의의 다른 순서로 수행될 수 있다.
본 개시내용의 다양한 실시양태를 추가로 기재함에 있어서, 무스카린성 길항제 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 무스카린성 효능제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물의 치료 유효량을 투여함으로써 다한증을 치료하는 방법을 먼저 보다 상세히 검토한다. 다음으로, 청구대상 개시내용의 방법을 실행하기 위한 조성물 및 용량 단위가 기재된다.
다한증을 치료하는 방법
상기에 요약된 바와 같이, 본 개시내용의 측면은 무스카린성 길항제 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 무스카린성 효능제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물의 치료 유효량을 갖는 조성물을 대상체에게 투여함으로써 다한증을 치료하는 방법을 포함한다. 본 개시내용의 실시양태에서, 청구대상 방법은 원발성 (국소) 다한증 또는 속발성 다한증의 치료에 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 청구대상 방법은 국소적 다한증, 예컨대 겨드랑이 다한증, 손바닥 다한증, 발바닥 다한증, 또는 두개안면 다한증을 치료하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 청구대상 방법은 전신적 다한증 또는 수술후 보상성 발한을 치료하는 것을 포함한다. 치료란, 대상체를 괴롭히는 다한증과 관련된 증상 또는 특징의 적어도 개선을 달성함을 의미하며, 여기서 개선은 대상체가 경험하는 과도한 발한의 감소와 같은, 적어도 크기의 감소를 지칭하는 넓은 의미로 사용된다. 이에 따라, 치료는 또한, 병리학적 병태, 또는 적어도 그와 관련된 증상 또는 특징이 완전히 억제되어, 예를 들어, 발생이 방지되어, 또는 중단되어, 예를 들어, 종결되어, 대상체가 더 이상 병태, 또는 적어도 병태를 특성화하는 증상을 겪지 않는 상황을 포함한다. 어구 "다한증을 치료하는"는 본원에서, 대상체가 경험하는 과도한 발한을 감소시키거나, 개선시키거나 또는 전적으로 제거함을 지칭하는 그의 통상적 의미로 사용된다. 특정 실시양태에서, 다한증을 치료하는 것은, 대상체에 의한 보고 시, 또는 중량측정 평가에 의해, 다한증 질환 중증도 스케일 (HDSS)로, 경피 경막외 수증기 손실에 의한 측정에 의해 (예를 들어, 배포미터(Vapometer), 델핀 테크놀로지스(Delfin Technologies), 핀란드 쿠오피오), 다한증 시각적 정량화 스케일 (HHVQS, 예를 들어, HHVQSa 또는 HHVQSp)로, 다한증 시각적 상사 스케일 (HHVAS)로 또는 임의의 이들의 조합으로 결정 시, 대상체에 의한 과도한 발한을 약 5% 이상만큼 감소시키는 경우와 같이, 대상체가 경험하는 과도한 발한을 감소시키는 것을 포함한다. 예를 들어, 청구대상 방법은 다한증을 치료하는 것을 포함할 수 있으며, 여기서 치료는, 대상체에 의한 보고 시, 또는 중량측정 평가에 의해, 다한증 질환 중증도 스케일 (HDSS)로, 경피 경막외 수증기 손실에 의한 측정에 의해 (예를 들어, 배포미터, 델핀 테크놀로지스, 핀란드 쿠오피오), 다한증 시각적 정량화 스케일 (HHVQS, 예를 들어, HHVQSa 또는 HHVQSp)로, 다한증 시각적 상사 스케일 (HHVAS)로 또는 임의의 이들의 조합으로 결정 시, 과도한 발한을 10% 이상만큼, 예컨대 약 25% 이상만큼, 예컨대 약 50% 이상만큼, 예컨대 약 75% 이상만큼, 예컨대 약 90% 이상만큼 감소시키기에 충분하고, 이는 대상체가 경험하는 과도한 발한을 약 99% 이상만큼 감소시키는 것을 포함한다. 다른 실시양태에서, 다한증을 치료하는 것은, 대상체가 경험하는 과도한 발한을 전적으로 제거하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 치료는, 대상체에 의한 보고 시, 또는 중량측정 평가에 의해, 다한증 질환 중증도 스케일 (HDSS)로, 경피 경막외 수증기 손실에 의한 측정에 의해 (예를 들어, 배포미터, 델핀 테크놀로지스, 핀란드 쿠오피오), 다한증 시각적 정량화 스케일 (HHVQS, 예를 들어, HHVQSa 또는 HHVQSp)로, 다한증 시각적 상사 스케일 (HHVAS)로 또는 임의의 이들의 조합으로 결정 시, 대상체가 경험하는 과도한 발한을 약 5% 내지 약 25%, 약 25% 내지 약 50%, 약 75% 내지 약 90%, 또는 약 90% 내지 약 99%만큼 감소시키기에 충분하다.
하기에서 보다 상세히 기재되는 바와 같이, 청구대상 조성물은 소정량의 무스카린성 길항제 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 소정량의 무스카린성 효능제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 본 개시내용의 특정 측면에 따르면, 무스카린성 효능제는, 구강 건조와 같은, 무스카린성 길항제에 의해 유발되는 하나 이상의 부작용을 감소시키기에 충분한 양으로 조성물 중에 존재한다. 특정 경우에, 무스카린성 길항제는 옥시부티닌 또는 그의 제약상 허용되는 염이고, 무스카린성 효능제는 필로카르핀 또는 그의 제약상 허용되는 염이고, 필로카르핀 또는 그의 제약상 허용되는 염은 옥시부티닌 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여에 의해 유발되는 하나 이상의 부작용을 감소시키기에 충분한 양으로 조성물 중에 존재한다. 특정 실시양태에서, 필로카르핀 또는 그의 제약상 허용되는 염은 옥시부티닌 또는 그의 제약상 허용되는 염에 의해 유발되는 구강 건조를 감소시키기에 충분한 양으로 존재한다. 무스카린성 효능제 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 필로카르핀 또는 필로카르핀 HCl)은, 대상체에 의한 보고 시, 또는 구강 건조 시각적 상사 스케일 (DMVAS)에 의해, 타액 유동 측정에 의해, 구강 건조 중증도/발병 질문지에 의해 (예를 들어, 본원에 기재된 바와 같음), 또는 이들의 조합에 의해 평가 시, 구강 건조를, 약 25% 이상만큼, 예컨대 약 50% 이상만큼, 예컨대 약 75% 이상만큼, 예컨대 약 90% 이상만큼, 예컨대 약 95% 이상만큼, 또한 예컨대 약 99% 이상만큼 완화시키기에 충분한 양으로 대상체에게 무스카린성 길항제 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 옥시부티닌 또는 옥시부티닌 HCl)과 함께 투여할 수 있다.
일부 실시양태에서, 무스카린성 효능제 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 필로카르핀 또는 필로카르핀 HCl)은, 대상체에 의한 보고 시, 또는 구강 건조 시각적 상사 스케일 (DMVAS)에 의해, 타액 유동 측정에 의해, 구강 건조 중증도/발병 질문지에 의해 (예를 들어, 본원에 기재된 바와 같음), 또는 이들의 조합에 의해 평가 시, 구강 건조의 중증도를, 약 25% 내지 약 50%만큼, 약 50% 내지 약 75%만큼, 약 75% 내지 약 90%만큼, 약 90% 내지 약 95%만큼, 또는 약 95% 내지 약 99% 이상만큼 감소시키기에 충분한 양으로 대상체에게 무스카린성 길항제 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 옥시부티닌 또는 옥시부티닌 HCl)과 함께 투여될 수 있다.
특정 실시양태에서, 무스카린성 효능제 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 필로카르핀 또는 필로카르핀 HCl)은, 대상체에 의한 보고 시, 또는 구강 건조 시각적 상사 스케일 (DMVAS)에 의해, 타액 유동 측정에 의해, 구강 건조 중증도/발병 질문지에 의해 (예를 들어, 본원에 기재된 바와 같음), 또는 이들의 조합에 의해 평가 시, 무스카린성 길항제에 의해 유발된 구강 건조를 완전히 완화시키기에 충분한 양으로 대상체에게 무스카린성 길항제 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 옥시부티닌 또는 옥시부티닌 HCl)과 함께 투여된다.
일부 실시양태에서, 무스카린성 효능제 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 필로카르핀 또는 필로카르핀 HCl)은, 대상체에 의한 보고 시, 또는 구강 건조 시각적 상사 스케일 (DMVAS)에 의해, 타액 유동 측정에 의해, 구강 건조 중증도/발병 질문지에 의해 (예를 들어, 본원에 기재된 바와 같음), 또는 이들의 조합에 의해 평가 시, 중등도 내지 중증 구강 건조의 발병 수를, 약 25% 내지 약 50%만큼, 약 50% 내지 약 75%만큼, 약 75% 내지 약 90%만큼, 약 90% 내지 약 95%만큼, 또는 약 95% 내지 약 99% 이상만큼 감소시키기에 충분한 양으로 대상체에게 무스카린성 길항제 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어 옥시부티닌 또는 옥시부티닌 HCl)과 함께 투여될 수 있다.
특정 실시양태에서, 무스카린성 효능제 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 필로카르핀 또는 필로카르핀 HCl)은, 대상체에 의한 보고 시, 또는 구강 건조 시각적 상사 스케일 (DMVAS)에 의해, 타액 유동 측정에 의해, 구강 건조 중증도/발병 질문지에 의해 (예를 들어, 본원에 기재된 바와 같음), 또는 이들의 조합에 의해 평가 시, 무스카린성 길항제에 의해 유발된 중등도 내지 중증 구강 건조의 발병 수를 완전히 제거하기에 충분한 양으로 대상체에게 무스카린성 길항제 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 옥시부티닌 또는 옥시부티닌 HCl)과 함께 투여된다.
특정 무스카린성 효능제, 특히 필로카르핀은, 예를 들어 문헌 [Jacobs: A Multicenter Maintenance Study of Oral Pilocarpine Tablets for Radiation-Induced Xerostomia, Oncology, 1996; 10 {Suppl}:16-20]; 및 [Cheshire and Fealey: Drug-Induced Hyperhidrosis and Hypohidrosis Incidence, Prevention and Management, Drug Safety, 2008; 31(2):109-126]에; 또한 살라겐® (필로카르핀 HCl) 제품 삽입물 (ⓒ 2003 엠지아이 파마, 인코포레이티드)에 나타난 바와 같이, 발한 증가를 유발하는 것으로 공지되어 있다. 이러한 교시내용에 비추어, 무스카린성 효능제를 무스카린성 길항제와 조합하여 대상체에게 투여하는 것이 대상체에서의 발한 증가를 초래하지 않았고, 다한증 치료와 관련하여 무스카린성 길항제의 효능을 유의하게 약화시키지 않았음이 예상외로 발견되었다. 하기 실험 섹션에서 보다 상세히 기재되는 바와 같이, 본 개시내용에 따라 무스카린성 길항제 및 무스카린성 효능제를 포함하는 조성물을 투여하는 경우, 조성물은, 대상체에 의한 보고 시, 또는 중량측정 평가에 의해, 다한증 질환 중증도 스케일 (HDSS)로, 경피 경막외 수증기 손실에 의한 측정에 의해 (예를 들어, 배포미터, 델핀 테크놀로지스, 핀란드 쿠오피오), 다한증 시각적 정량화 스케일 (HHVQS, 예를 들어, HHVQSa 또는 HHVQSp)로, 다한증 시각적 상사 스케일 (HHVAS)로 또는 임의의 이들의 조합으로 측정 시, 대상체가 경험하는 과도한 발한을 감소시킴으로써 다한증을 치료하는데 효과적이다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용에 따른 무스카린성 길항제 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 무스카린성 효능제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물의 투여는, 대상체에 의한 과도한 발한을 감소시킴으로써 다한증을 치료하는데 있어서 적어도 무스카린성 길항제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 단독 투여만큼 효과적이다. 이와 관련하여 "적어도 ~만큼 효과적"임은, 무스카린성 길항제, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 무스카린성 효능제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 조합을 함유하는 조성물이, 대상체에 의한 보고 시, 또는 중량측정 평가에 의해, 다한증 질환 중증도 스케일 (HDSS)로, 경피 경막외 수증기 손실에 의한 측정에 의해 (예를 들어, 배포미터, 델핀 테크놀로지스, 핀란드 쿠오피오), 다한증 시각적 정량화 스케일 (HHVQS, 예를 들어, HHVQSa 또는 HHVQSp)로, 다한증 시각적 상사 스케일 (HHVAS)로 또는 임의의 이들의 조합으로 측정 시, 무스카린성 길항제 또는 그의 제약상 허용되는 염이 단독으로 투여되는 경우에 비해, 대상체에서 다한증을 감소시키는데 있어서 적어도 70%, 예컨대 적어도 85%, 예컨대 적어도 90%, 예컨대 적어도 95%, 예컨대 적어도 97%만큼 효과적임을 의미하고, 이는 무스카린성 길항제 또는 제약상 허용되는 염이 단독으로 투여되는 경우에 비해, 대상체에서 다한증을 감소시키는데 있어서 적어도 99%만큼 효과적인 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 무스카린성 길항제 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 무스카린성 효능제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 청구대상 조성물은, 대상체에 의한 보고 시, 또는 중량측정 평가에 의해, 다한증 질환 중증도 스케일 (HDSS)로, 경피 경막외 수증기 손실에 의한 측정에 의해 (예를 들어, 배포미터, 델핀 테크놀로지스, 핀란드 쿠오피오), 다한증 시각적 정량화 스케일 (HHVQS, 예를 들어, HHVQSa 또는 HHVQSp)로, 다한증 시각적 상사 스케일 (HHVAS)로 또는 임의의 이들의 조합으로 측정 시, 대상체가 경험하는 과도한 발한 감소에 있어서, 무스카린성 길항제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 단독 투여와 동등하게 효과적이다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용에 따른 무스카린성 길항제 또는 그의 제약상 허용되는 염과 조합된 무스카린성 효능제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여는, 무스카린성 길항제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 단독 투여에 비해, 다한증을 치료하는데 있어서 무스카린성 길항제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 효능을 실질적으로 감소시키지 않는다. 예를 들어, 실시양태에서, 무스카린성 효능제 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 중량측정 평가에 의해, 다한증 질환 중증도 스케일 (HDSS)로, 경피 경막외 수증기 손실에 의한 측정에 의해 (예를 들어, 배포미터, 델핀 테크놀로지스, 핀란드 쿠오피오), 다한증 시각적 정량화 스케일 (HHVQS, 예를 들어, HHVQSa 또는 HHVQSp)로, 다한증 시각적 상사 스케일 (HHVAS)로 측정 시, 다한증을 치료하는데 있어서 무스카린성 길항제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 효능을 30% 이하만큼, 예컨대 25% 이하만큼, 예컨대 20% 이하만큼, 예컨대 15% 이하만큼, 예컨대 10% 이하만큼, 예컨대 5% 이하만큼, 예컨대 2% 이하만큼 감소시키고, 이는 중량측정 평가에 의해, 다한증 질환 중증도 스케일 (HDSS)로, 경피 경막외 수증기 손실에 의한 측정에 의해 (예를 들어, 배포미터, 델핀 테크놀로지스, 핀란드 쿠오피오), 다한증 시각적 정량화 스케일 (HHVQS, 예를 들어, HHVQSa 또는 HHVQSp)로, 다한증 시각적 상사 스케일 (HHVAS)로 측정 시, 1% 이하만큼의 감소를 포함한다. 특정 실시양태에서, 무스카린성 효능제 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 중량측정 평가에 의해, 다한증 질환 중증도 스케일 (HDSS)로, 경피 경막외 수증기 손실에 의한 측정에 의해 (예를 들어, 배포미터, 델핀 테크놀로지스, 핀란드 쿠오피오), 다한증 시각적 정량화 스케일 (HHVQS, 예를 들어, HHVQSa 또는 HHVQSp)로, 다한증 시각적 상사 스케일 (HHVAS)로 측정 시, 다한증을 치료하는데 있어서 무스카린성 길항제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 효능을 전혀 감소시키기 않는다 (즉, 0%만큼 감소시킴).
본 개시내용의 실시양태에서는, 대상체에서 다한증을 치료하는 방법이 제공된다. "대상체"란, 무스카린성 길항제 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 무스카린성 효능제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물의 치료 유효량을 포함하는 조성물이 투여되는 사람 또는 유기체를 의미한다. 이에 따라, 본 개시내용의 대상체는, 포유류, 예를 들어, 인간 및 다른 영장류, 예컨대 침팬지 및 다른 유인원 및 원숭이 종 등을 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않으며, 여기서 특정 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
본 개시내용의 실시양태에서, 방법은, 무스카린성 길항제 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 무스카린성 효능제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물의 치료 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 무스카린성 길항제는, M1, M2, M3, M4 또는 M5 무스카린성 수용체 이소형의 차단제와 같은, 무스카린성 아세틸콜린 수용체의 활성을 차단하는 임의의 유형의 항콜린성 작용제일 수 있다. 일부 실시양태에서, 청구대상 방법에서의 사용에 적합한 무스카린성 길항제는 옥시부티닌, 톨테로딘, 5-히드록시메틸 톨테로딘, 페소테로딘, 솔리페나신, 다리페나신, 트로스퓸, 이미다페나신, 프로피베린 또는 디시클로민 또는 그의 제약상 허용되는 염 중 하나 이상이다. 특정 실시양태에서, 무스카린성 길항제는 옥시부티닌 (4-디에틸아미노부트-2-이닐 2-시클로헥실-2-히드록시-2-페닐에타노에이트) 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
대상체의 생리학에 따라, 대상체에게 투여되는 무스카린성 길항제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양은 다양할 수 있고, 예컨대 0.5 mg 이상, 예컨대 1.5 mg 이상, 예컨대 2.5 mg 이상, 예컨대 3.0 mg 이상, 예컨대 3.5 mg 이상, 예컨대 4.0 mg 이상, 예컨대 4.5 mg 이상, 예컨대 5.0 mg 이상, 예컨대 5.5 mg 이상, 예컨대 6.0 mg 이상, 예컨대 6.5 mg 이상, 예컨대 7.0 mg 이상, 예컨대 7.5 mg 이상, 예컨대 8.0 mg 이상, 예컨대 8.5 mg 이상, 예컨대 9.0 mg 이상, 예컨대 9.5 mg 이상, 또한 예컨대 10 mg 이상이다. 예를 들어, 대상체에게 투여되는 무스카린성 길항제의 양은 0.5 mg 내지 50 mg, 예컨대 1 mg 내지 40 mg, 예컨대 2 mg 내지 40 mg, 예컨대 3 mg 내지 30 mg, 예컨대 4 mg 내지 25 mg, 예컨대 5 mg 내지 20 mg, 또한 예컨대 5 mg 내지 10 mg의 범위, 예를 들어 7.5 mg일 수 있다. 특정 실시양태에서, 대상체에게 투여되는 무스카린성 길항제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양은 7.5 mg이다. 다른 실시양태에서, 대상체에게 투여되는 무스카린성 길항제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양은 5.0 mg이다.
특정 실시양태에서, 무스카린성 길항제는 옥시부티닌 또는 그의 제약상 허용되는 염이고, 대상체에게 투여되는 옥시부티닌 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양은 0.5 mg 이상, 예컨대 1.5 mg 이상, 예컨대 2.5 mg 이상, 예컨대 3.0 mg 이상, 예컨대 3.5 mg 이상, 예컨대 4.0 mg 이상, 예컨대 4.5 mg 이상, 예컨대 5.0 mg 이상, 예컨대 5.5 mg 이상, 예컨대 6.0 mg 이상, 예컨대 6.5 mg 이상, 예컨대 7.0 mg 이상, 예컨대 7.5 mg 이상, 예컨대 8.0 mg 이상, 예컨대 8.5 mg 이상, 예컨대 9.0 mg 이상, 예컨대 9.5 mg 이상, 또한 예컨대 10 mg 이상이다. 예를 들어, 대상체에게 투여되는 옥시부티닌 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양은 0.5 mg 내지 50 mg, 예컨대 1 mg 내지 45 mg, 예컨대 2 mg 내지 40 mg, 예컨대 3 mg 내지 30 mg, 예컨대 4 mg 내지 25 mg, 예컨대 5 mg 내지 20 mg, 또한 예컨대 5 mg 내지 10 mg의 범위, 예를 들어 7.5 mg일 수 있다. 특정 실시양태에서, 대상체에게 투여되는 옥시부티닌 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양은 7.5 mg이다. 다른 실시양태에서, 대상체에게 투여되는 옥시부티닌 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양은 5.0 mg이다.
본 개시내용의 실시양태에서, 무스카린성 효능제는, M1, M2, M3, M4 또는 M5 무스카린성 수용체 이소형의 활성화제와 같은, 무스카린성 아세틸콜린 수용체의 활성을 활성화시키는 임의의 유형의 작용제일 수 있다. 일부 실시양태에서, 청구대상 방법에서의 사용에 적합한 무스카린성 효능제는, 필로카르핀, 콜린, 아세틸콜린, 카르바콜, 메타콜린, 베타네콜, 무스카린, 니코틴, 또는 옥소트레모린 중 하나 이상이다. 특정 실시양태에서, 무스카린성 효능제는 필로카르핀 ((3S,4R)-3-에틸-4-((1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)디히드로푸란-2(3H)-온) 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
대상체의 생리학 및 투여되는 무스카린성 효능제의 양에 따라, 대상체에게 투여되는 무스카린성 효능제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양은 다양할 수 있고, 예컨대 0.5 mg 이상, 예컨대 1.5 mg 이상, 예컨대 2.5 mg 이상, 예컨대 3.0 mg 이상, 예컨대 3.5 mg 이상, 예컨대 4.0 mg 이상, 예컨대 4.5 mg 이상, 예컨대 5.0 mg 이상, 예컨대 5.5 mg 이상, 예컨대 6.0 mg 이상, 예컨대 6.5 mg 이상, 예컨대 7.0 mg 이상, 예컨대 7.5 mg 이상, 예컨대 8.0 mg 이상, 예컨대 8.5 mg 이상, 예컨대 9.0 mg 이상, 예컨대 9.5 mg 이상, 또한 예컨대 10 mg 이상이다. 예를 들어, 대상체에게 투여되는 무스카린성 효능제의 양은 0.5 mg 내지 50 mg, 예컨대 1 mg 내지 45 mg, 예컨대 2 mg 내지 40 mg, 예컨대 3 mg 내지 30 mg, 예컨대 4 mg 내지 25 mg, 예컨대 5 mg 내지 20 mg, 또한 예컨대 3 mg 내지 10 mg의 범위, 예를 들어 7.5 mg일 수 있다. 특정 실시양태에서, 대상체에게 투여되는 무스카린성 효능제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양은 7.5 mg이다. 다른 실시양태에서, 대상체에게 투여되는 무스카린성 효능제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양은 5.0 mg이다.
특정 실시양태에서, 무스카린성 효능제는 필로카르핀 또는 그의 제약상 허용되는 염이고, 대상체에게 투여되는 필로카르핀 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양은 0.5 mg 이상, 예컨대 1.5 mg 이상, 예컨대 2.5 mg 이상, 예컨대 3.0 mg 이상, 예컨대 3.5 mg 이상, 예컨대 4.0 mg 이상, 예컨대 4.5 mg 이상, 예컨대 5.0 mg 이상, 예컨대 5.5 mg 이상, 예컨대 6.0 mg 이상, 예컨대 6.5 mg 이상, 예컨대 7.0 mg 이상, 예컨대 7.5 mg 이상, 예컨대 8.0 mg 이상, 예컨대 8.5 mg 이상, 예컨대 9.0 mg 이상, 예컨대 9.5 mg 이상, 또한 예컨대 10 mg 이상이다. 예를 들어, 대상체에게 투여되는 필로카르핀 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양은 0.5 mg 내지 50 mg, 예컨대 1 mg 내지 45 mg, 예컨대 2 mg 내지 40 mg, 예컨대 3 mg 내지 30 mg, 예컨대 4 mg 내지 25 mg, 예컨대 5 mg 내지 20 mg, 또한 예컨대 3 mg 내지 10 mg의 범위, 예를 들어 7.5 mg일 수 있다. 특정 실시양태에서, 대상체에게 투여되는 필로카르핀 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양은 7.5 mg이다. 다른 실시양태에서, 대상체에게 투여되는 필로카르핀 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양은 5.0 mg이다.
대상체에게 투여되는 무스카린성 길항제 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 무스카린성 효능제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 질량비는, 1:1 내지 1:2.5; 1:2.5 내지 1:5; 1:5 내지 1:10; 1:10 내지 1:25; 1:25 내지 1:50; 1:50 내지 1:100의 범위, 또는 이들 사이의 범위로 다양할 수 있다. 예를 들어, 무스카린성 길항제가 옥시부티닌 또는 그의 제약상 허용되는 염이고, 무스카린성 효능제가 필로카르핀 또는 그의 제약상 허용되는 염인 경우, 대상체에게 투여되는 옥시부티닌 및 필로카르핀의 질량비는 1:1 내지 1:10; 또는 1:5 내지 1:25; 또는 1:10 내지 1:50; 또는 1:25 내지 1:100의 범위일 수 있다.
일부 실시양태에서, 대상체에게 투여되는 무스카린성 효능제 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 무스카린성 길항제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 질량비는 1:1 내지 1:2.5; 1:2.5 내지 1:5; 1:5 내지 1:10; 1:10 내지 1:25; 1:25 내지 1:50; 1:50 내지 1:100의 범위, 또는 이들 사이의 범위이다. 예를 들어, 무스카린성 길항제가 옥시부티닌 또는 그의 제약상 허용되는 염이고, 무스카린성 효능제가 필로카르핀 또는 그의 제약상 허용되는 염인 경우, 대상체에게 투여되는 필로카르핀 및 옥시부티닌의 질량비는 1:1 내지 1:10; 또는 1:5 내지 1:25; 또는 1:10 내지 1:50 또는 1:25 내지 1:100의 범위일 수 있다.
따라서, 무스카린성 길항제 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 무스카린성 효능제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여량은, 1일에 약 0.1 mg/kg 내지 25 mg/kg, 예컨대 1일에 0.1 mg/kg 내지 20 mg/kg, 예컨대 1일에 0.1 mg/kg 내지 18 mg/kg, 예컨대 1일에 0.1 mg/kg 내지 15 mg/kg, 예컨대 1일에 0.1 mg/kg 내지 10 mg/kg, 또한 예컨대 1일에 0.1 mg/kg 내지 5 mg/kg의 범위로 다양할 수 있다. 다른 실시양태에서, 투여량은 1일에 0.1 내지 6.5 mg/kg 4회 (QID), 예컨대 0.1 내지 5 mg/kg QID, 예컨대 0.1 mg/kg 내지 4 mg/kg QID의 범위일 수 있다. 다른 실시양태에서, 경구 투여량은 1일에 0.01 mg/kg 내지 8.5 mg/kg 3회 (TID), 예컨대 0.1 mg/kg 내지 6 mg/kg TID, 예컨대 0.1 mg/kg 내지 5 mg/kg TID, 0.1 mg/kg 내지 4 mg/kg TID의 범위일 수 있다. 또한 다른 실시양태에서, 경구 투여량은 1일에 0.1 mg/kg 내지 13 mg/kg 2회 (BID), 예컨대 0.1 mg/kg 내지 12 mg/kg BID, 예컨대 5 mg/kg 내지 10 mg/kg BID, 또한 예컨대 0.1 mg/kg 내지 8 mg/kg BID의 범위일 수 있다.
실시양태에서, 대상체에게 투여되는 무스카린성 길항제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 1일 총량은 2.5 mg 이상, 예컨대 5 mg 이상, 예컨대 7.5 mg 이상, 예컨대 10 mg 이상, 예컨대 15 mg 이상, 예컨대 20 mg 이상, 예컨대 25 mg 이상, 또한 예컨대 30 mg 이상이다. 예를 들어, 대상체에게 투여되는 무스카린성 길항제의 1일 총량은 0.5 mg 내지 50 mg, 예컨대 1 mg 내지 40 mg, 예컨대 2 mg 내지 40 mg, 예컨대 3 mg 내지 30 mg, 예컨대 4 mg 내지 25 mg, 예컨대 5 mg 내지 20 mg, 또한 예컨대 5 mg 내지 10 mg의 범위일 수 있다. 특정 경우에, 무스카린성 길항제는 옥시부티닌 또는 그의 제약상 허용되는 염이고, 대상체에게 투여되는 옥시부티닌 또는 그의 제약상 허용되는 염의 1일 총량은 2.5 mg 이상, 예컨대 5 mg 이상, 예컨대 7.5 mg 이상, 예컨대 10 mg 이상, 예컨대 15 mg 이상, 예컨대 20 mg 이상, 예컨대 25 mg 이상, 또한 예컨대 30 mg 이상, 예를 들면 0.5 mg 내지 50 mg, 예컨대 1 mg 내지 40 mg, 예컨대 2 mg 내지 40 mg, 예컨대 3 mg 내지 30 mg, 예컨대 4 mg 내지 25 mg, 예컨대 5 mg 내지 20 mg, 또한 예컨대 5 mg 내지 10 mg의 범위이다.
실시양태에서, 대상체에게 투여되는 무스카린성 효능제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 1일 총량은 2.5 mg 이상, 예컨대 5 mg 이상, 예컨대 7.5 mg 이상, 예컨대 10 mg 이상, 예컨대 15 mg 이상, 예컨대 20 mg 이상, 예컨대 25 mg 이상, 또한 예컨대 30 mg 이상이다. 예를 들어, 대상체에게 투여되는 무스카린성 효능제의 1일 총량은 0.5 mg 내지 50 mg, 예컨대 1 mg 내지 40 mg, 예컨대 2 mg 내지 40 mg, 예컨대 3 mg 내지 30 mg, 예컨대 4 mg 내지 25 mg, 예컨대 5 mg 내지 20 mg, 또한 예컨대 5 mg 내지 10 mg의 범위일 수 있다. 특정 경우에, 무스카린성 효능제는 필로카르핀 또는 그의 제약상 허용되는 염이고, 대상체에게 투여되는 필로카르핀 또는 그의 제약상 허용되는 염의 1일 총량은 2.5 mg 이상, 예컨대 5 mg 이상, 예컨대 7.5 mg 이상, 예컨대 10 mg 이상, 예컨대 15 mg 이상, 예컨대 20 mg 이상, 예컨대 25 mg 이상, 또한 예컨대 30 mg 이상, 예를 들면 0.5 mg 내지 50 mg, 예컨대 1 mg 내지 40 mg, 예컨대 2 mg 내지 40 mg, 예컨대 3 mg 내지 30 mg, 예컨대 4 mg 내지 25 mg, 예컨대 5 mg 내지 20 mg, 또한 예컨대 5 mg 내지 10 mg이다.
투여되는 화합물의 양은 대상체의 생리학, 대상체에 의한 무스카린성 길항제 및 무스카린성 효능제의 흡수성, 뿐만 아니라 요망되는 치료 효과의 크기에 따라 달라질 것이다. 투여 스케줄은, 1일에 5회, 1일에 4회, 1일에 3회, 1일에 2회, 1일에 1회, 1주에 3회, 1주에 2회, 1주에 1회, 1개월에 2회, 1개월에 1회, 및 임의의 이들의 조합의 투여를 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
청구대상 방법의 실행에서는, 무스카린성 길항제 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 옥시부티닌 또는 그의 제약상 허용되는 염) 및 무스카린성 효능제 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 필로카르핀 또는 그의 제약상 허용되는 염)을 포함하는 조성물을, 다한증의 유형 (예를 들어, 전신적, 손바닥, 발바닥, 겨드랑이, 두개안면, 수술후 보상성 발한 등) 및 자격 부여 보건 의료 전문가에 의해 결정된 병태의 중증도에 따라, 다양한 지속기간 동안 다한증에 대하여 대상체를 치료하기 위해 투여할 수 있다. 예를 들어, 청구대상 조성물은 1주 이상, 예컨대 3주 이상, 예컨대 1개월 이상, 예컨대 3개월 이상, 예컨대 6개월 이상, 예컨대 9개월 이상, 예컨대 1년 이상, 또한 예컨대 5년 이상의 기간 동안 다한증을 치료하기 위해 투여될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용의 조성물은, 관련 또는 비-관련 병태를 치료하기 위한 다른 작용제 이전에, 그와 동시에, 또는 그 이후에 경구 투여될 수 있다. 다른 작용제와 동시에 제공되는 경우, 본 발명의 조성물은 동일한 또는 상이한 조성으로 제공될 수 있다. 예를 들어, 동시 요법은, 본 개시내용의 조성물 및 적어도 하나의 다른 작용제, 예컨대 진통제를 포함하는 제약 조성물을 투여함으로써 달성될 수 있으며, 이는 조합시 특정 경구 투여 레지멘에 따른 치료 유효 용량을 포함한다. 별도의 제약 조성물의 투여는, 이들 물질의 조합의 치료 효과가 요법을 받는 대상체에서 나타나는 한, 동시에 또는 상이한 시점에 (즉, 연속적으로, 어느 순서로, 동일한 날에, 또는 상이한 날에) 수행할 수 있다.
무스카린성 길항제 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 무스카린성 효능제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물은, 요망되는 또는 대상체에게 적합한 임의의 편리한 프로토콜에 의해, 예를 들어 정제, 캡슐, 박막, 분말, 현탁액, 용액, 시럽, 분산액 또는 에멀젼으로서 대상체에게 투여될 수 있다. 하기에서 보다 상세히 기재되는 바와 같이, 청구대상 조성물은 제약 제제에서 통상적인 구성성분, 예를 들어 하나 이상의 담체, 결합제, 윤활제, 부형제 (예를 들어, 조절 방출 특징을 부여하기 위함), pH 조절제, 감미제, 벌킹제, 착색제 또는 추가의 활성제를 함유할 수 있다. 특정 실시양태에서, 무스카린성 길항제 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 무스카린성 효능제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물은, 무스카린성 길항제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 즉시 방출 비드 및 무스카린성 효능제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 지연-즉시 방출 비드을 포함하는 캡슐이다. 예를 들어, 대상체에게, 즉시 방출 옥시부티닌 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 지연-즉시 방출 필로카르핀 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 캡슐이 경구 투여될 수 있다.
실시양태에서, 본 발명의 방법에 의해 치료되는 대상체는 긍정적 치료 반응을 나타낸다. "긍정적 치료 반응"이란, 대상체가 다한증의 감소 또는 제거를 나타냄을 의미한다. 예를 들어, 본 개시내용에 의해 제공된 방법에 대해 긍정적 치료 반응을 나타내는 대상체는, 대상체에 의한 보고 시, 또는 중량측정 평가에 의해, 다한증 질환 중증도 스케일 (HDSS)로, 경피 경막외 수증기 손실에 의한 측정에 의해 (예를 들어, 배포미터, 델핀 테크놀로지스, 핀란드 쿠오피오), 다한증 시각적 정량화 스케일 (HHVQS, 예를 들어, HHVQSa 또는 HHVQSp)로, 다한증 시각적 상사 스케일 (HHVAS)로 또는 임의의 이들의 조합으로 결정 시, 겨드랑이, 손바닥, 발바닥, 두개안면 다한증, 전신적 다한증, 수술후 보상성 발한의 감소 또는 제거를 포함하나 이에 제한되지는 않는 반응을 나타낼 수 있다.
치료 레지멘은, 단일 용량 단위의 투여 또는 다중 용량 단위의 투여를 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 치료 레지멘은 다중 용량 단위의 투여를 포함한다. 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 본원에서 사용되는 바와 같은 "용량 단위"는, 미리 측정된 양의, 무스카린성 길항제 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 옥시부티닌 또는 옥시부티닌 HCl) 및 무스카린성 효능제 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 필로카르핀 또는 필로카르핀 HCl)을 함유하는 조성물을 지칭한다. "단일 용량 단위"는 무스카린성 길항제 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 무스카린성 효능제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 조합의 단일 단위를 지칭하며, 여기서 단일 용량 단위는 치료 유효량의 조성물을 제공한다. "다중 용량 단위" 또는 "다수의 용량 단위"는 적어도 2개의 단일 용량 단위를 지칭한다.
본원에서 언급되는 바와 같이, 투여량 간격은 무스카린성 길항제 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 무스카린성 효능제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물의 치료 유효량의 단일 투여 (예를 들어, 경구, 주사, 정맥내 등)이다. "다중 투여량 간격"이란, 무스카린성 길항제 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 무스카린성 효능제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물의 하나 초과의 투여량이 연속적 방식으로 대상체에게 투여됨을 의미한다. 이에 따라, 제1 투여량이 대상체에 의해 제거되거나 완전히 소비되고, 제2 투여량이 대상체에게 투여된다. 본 개시내용의 방법의 실행에서, 치료 레지멘은 2개 이상의 투여 간격, 예컨대 3개 이상의 투여 간격, 예컨대 4개 이상의 투여 간격, 예컨대 5개 이상의 투여 간격, 또한 예컨대 10개 이상의 투여 간격을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 개시된 방법은, 연장된 기간에 걸친 다중 용량의 투여에 의한 만성 다한증을 치료하는 것을 포함한다. 대안적으로 또는 추가로, 본 개시내용의 방법 및 조성물은 비교적 단기간 동안, 예를 들어 1 내지 2주 동안 단일 또는 다중 용량으로 급성 병태 (예를 들어, 또 다른 약물에 의해 유발된 다한증 등)를 치료하기 위해 투여될 수 있다.
다중 투여량 간격 치료 레지멘에서 투여량 간격 사이의 지속기간은, 대상체의 생리학에 따라 또는 보건 의료 전문가에 의해 결정된 치료 레지멘에 의해 다양할 수 있다. 특정 경우에, 다중 투여량 치료 레지멘에서 투여량 간격 사이의 지속기간은 미리 결정되거나 규칙적 간격에 따를 수 있다. 이에 따라, 투여 간격 사이의 시간은 다양할 수 있고, 0.5시간 이상, 예컨대 1시간 이상, 예컨대 2시간 이상, 예컨대 4시간 이상, 예컨대 8시간 이상, 예컨대 12시간 이상, 예컨대 16시간 이상, 예컨대 24시간 이상, 예컨대 48시간 이상, 또한 예컨대 72시간 이상을 포함한다.
다른 경우에, 투여량 간격 사이의 지속기간은, 투여량 간격 사이의 시간 동안 보건 의료 전문가에 의해 결정된 하나 이상의 이전의 투여량 간격에 대한 대상체의 반응 (예를 들어, 과도한 발한의 감소량)에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 과도한 발한이 투여량 간격에 반응하여 요망되는 바와 같이 감소하지 않거나, 또는 투여량 간격 사이에서 증가하면, 후속 투여량 간격이 개시될 수 있다. 또한 다른 경우에, 투여량 간격 사이의 시간은, 대상체에 의한 보고 시, 또는 중량측정 평가에 의해, 다한증 질환 중증도 스케일 (HDSS)로, 경피 경막외 수증기 손실에 의한 측정에 의해 (예를 들어, 배포미터, 델핀 테크놀로지스, 핀란드 쿠오피오), 다한증 시각적 정량화 스케일 (HHVQS, 예를 들어, HHVQSa 또는 HHVQSp)로, 다한증 시각적 상사 스케일 (HHVAS)로 또는 임의의 이들의 조합으로 결정 시, 과도한 발한의 감소에 따라 달라질 수 있다.
일부 실시양태에서, 방법은 수일에 걸친 투여량 간격을 포함한다. "수일 투여"란, 무스카린성 길항제 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 무스카린성 효능제 또는 그의 제약상 허용되는 염이 1일 초과, 예컨대 2일 이상, 예컨대 3일 이상, 예컨대 5일 이상, 예컨대 7일 이상, 또한 예컨대 10일 이상인 시간 기간에 걸쳐 대상체에게 투여됨을 의미한다.
특정 실시양태에서, 대상체에게 투여되는 무스카린성 길항제 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 무스카린성 효능제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양은, 특정 약동학적 프로파일을 달성하기에 충분하다. 본원에서 사용되는 바와 같은 "PK 프로파일"은, 혈액 또는 혈장 중의 약물 농도의 프로파일을 지칭한다. 이러한 프로파일은 시간에 따른 약물 농도의 관계 (즉, "농도-시간 PK 프로파일") 또는 약물 농도 대 투여된 용량의 수의 관계 (즉, "농도-용량 PK 프로파일")일 수 있다. PK 프로파일은 PK 파라미터에 의해 특성화된다. 본원에서 사용되는 바와 같은, "PK 파라미터"는, 혈액 또는 혈장 중의 약물 농도의 척도, 예컨대: 1) "약물 Cmax", 혈액 또는 혈장에서 달성된 약물의 최대 농도; 2) "약물 Tmax", Cmax를 달성하기까지 섭취 후 경과된 시간; 및 3) "약물 노출", 선택된 시간 기간 (t)에 걸친 약물 방출의 시간 경로의 곡선하 면적 (AUC)을 사용하여 측정할 수 있는, 선택된 시간 기간에 걸친 혈액 또는 혈장 중에 존재하는 약물의 총 농도를 지칭한다. 하나 이상의 PK 파라미터의 변형은 변형된 PK 프로파일을 제공한다.
본 개시내용의 용량 단위의 특징을 기재하기 위해, PK 프로파일을 정의하는 "PK 파라미터 값"은 약물 Cmax (예를 들어, 무스카린성 길항제 또는 무스카린성 효능제 Cmax), 총 약물 노출 (예를 들어, 곡선하 면적) (예를 들어, 무스카린성 길항제 또는 무스카린성 효능제 노출) 및 1/(약물 Tmax) (이에 따라, 감소된 1/Tmax는 참조 Tmax에 대한 Tmax의 지연의 지표임) (예를 들어, 1/무스카린성 길항제 또는 1/무스카린성 효능제 Tmax)를 포함한다. 따라서, 참조 PK 파라미터 값에 비해 PK 파라미터 값의 감소는, 예를 들어, 약물 Cmax의 감소, 약물 노출의 감소, 및/또는 지연된 Tmax를 나타낼 수 있다.
일부 실시양태에서, 방법은, 무스카린성 길항제 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 무스카린성 효능제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 피크 혈장 농도가 거의 동시에 달성되도록, 무스카린성 길항제 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 무스카린성 효능제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 다시 말해서, 조성물은 (하기에서 보다 상세히 기재되는 바와 같이) 무스카린성 길항제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 최대 농도와 동시에 무스카린성 효능제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 최대 농도가 혈장에서 달성되도록 제제화된다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용의 용량 단위는, 무스카린성 길항제 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 무스카린성 효능제 또는 그의 제약상 허용되는 염에 대한 변형된 PK 프로파일, 예를 들어, 주어진 무스카린성 길항제 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 무스카린성 효능제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 단독 투여로부터 달성되는 것과 상이한 PK 프로파일을 제공하도록 적합화될 수 있다. 예를 들어, 용량 단위는, 무스카린성 길항제 또는 무스카린성 효능제의 단독 용량의 섭취에 비해 감소된 약물 Cmax, 지연된 약물 Tmax 및/또는 감소된 약물 노출 중 적어도 하나를 제공할 수 있다. 이러한 변형은 용량 단위 내에서의 무스카린성 길항제 및 무스카린성 효능제의 조합으로 인한 것이다.
실시양태에서, 용량 단위는 단일 용량 섭취 후 요망되는 PK 프로파일 (예를 들어, 농도-시간 PK 프로파일)을 제공하도록 적합화될 수 있다. 용량 단위는 다중 용량 단위 (예를 들어, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개 또는 그 이상의 용량 단위) 섭취 후 요망되는 PK 프로파일 (예를 들어, 농도-용량 PK 프로파일)을 제공하도록 적합화될 수 있다.
특정 실시양태에서, 용량 단위 내의 무스카린성 길항제 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 무스카린성 효능제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 조합은 단일 용량 섭취 후 요망되는 (또는 "미리 선택된") PK 프로파일 (예를 들어, 농도-시간 PK 프로파일)을 제공할 수 있다. 이러한 용량 단위의 PK 프로파일은 미리 선택된 약물 Cmax, 미리 선택된 약물 Tmax 또는 미리 선택된 약물 노출 중 하나 이상을 특징으로 할 수 있다. 용량 단위의 PK 프로파일은 무스카린성 길항제 또는 무스카린성 효능제 단독의 동등한 투여량으로부터 달성된 PK 프로파일에 비해 변형될 수 있다.
요망되는 PK 프로파일을 제공하는 무스카린성 길항제 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 무스카린성 효능제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 상대적 양의 조합은, 고정된 양의 무스카린성 길항제 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 증가하는 양의 무스카린성 효능제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여, 또는 고정된 양의 무스카린성 효능제 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 증가하는 양의 무스카린성 길항제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여에 의해 규명될 수 있다. 이어서, 하나 이상의 PK 파라미터, 예를 들어, 약물 Cmax, 약물 Tmax, 및 약물 노출을 평가할 수 있다. 요망되는 PK 프로파일을 제공하는 무스카린성 길항제 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 무스카린성 효능제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 상대적 양은, 용량 단위 내에서의 사용을 위한 무스카린성 길항제 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 무스카린성 효능제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양으로서 규명된다. 무스카린성 길항제 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 무스카린성 효능제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 상대적 양을 상이하게 하여 분석을 수행할 수 있다.
생체내 분석을 사용하여, 다수의 용량 단위 (예를 들어, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개 또는 그 이상) 섭취 후 요망되는 농도-용량 PK 프로파일을 제공하는 무스카린성 길항제 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 무스카린성 효능제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 조합을 규명할 수 있다. 생체외 분석은, 장과 같은, 동물의 조직 및/또는 그의 내용물 내로 무스카린성 길항제 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 무스카린성 효능제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 직접 투여함으로써, 예컨대 결찰된 장의 내강 내로의 주사에 의한 도입에 의해 수행할 수 있다 (예를 들어, 소화관 루프, 또는 장 루프 분석, 또는 역전된 소화관 분석). 생체외 분석은 또한, 동물로부터 조직 및/또는 그의 내용물을 적출하고, 이러한 조직 및/또는 내용물 내로 무스카린성 길항제 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 무스카린성 효능제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 도입함으로써 수행될 수 있다.
예를 들어, 단일 용량 단위에 대해 요망되는 무스카린성 길항제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 미리 측정된 양 (예를 들어, 효과적인 혈장 약물 수준을 제공하는 양)을 선택한다. 이어서, PK 파라미터와의 관계가 시험될 다수의 단일 용량 단위를 선택한다. 예를 들어, 농도-용량 PK 프로파일이 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 용량 단위 섭취에 대해 디자인되는 경우, 동일한 수의 용량 단위 섭취와 동등한 무스카린성 길항제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양 ("고용량"으로서 언급됨)을 결정한다. 단일 용량 단위의 섭취에 비해 약물 Cmax가 변형된 섭취된 환제의 수에 기초하여 다수의 용량 단위를 선택할 수 있다. 분석을 사용하여, 치료 유효한 단일 용량 단위를 얻기 위해 적합한 무스카린성 길항제 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 무스카린성 효능제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 조합(들)을 규명할 수 있다.
무스카린성 길항제 및 무스카린성 효능제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 다한증 치료를 위한 조성물
상기에 요약된 바와 같이, 본 개시내용의 측면은 또한, 상기에 기재된 방법을 실행하기에 적합한 무스카린성 길항제 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 무스카린성 효능제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 조성물을 포함한다. 관심 조성물은, 다한증의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하기에 적합한 또는 요망되는 바와 같은 임의의 형태를 취하고, 이는 정제, 캡슐, 박막, 분말, 현탁액, 용액, 시럽, 분산액 또는 에멀젼의 형태일 수 있다. 조성물은 또한, 제약 제제에서 통상적인 구성성분, 예를 들어 하나 이상의 담체, 결합제, 윤활제, 부형제 (예를 들어, 조절 방출 특징을 부여하기 위함), pH 조절제, 감미제, 벌킹제, 착색제 또는 추가의 활성제를 함유할 수 있다. 본원에 기재되는 바와 같이, "제약 조성물"은, 무스카린성 길항제 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 무스카린성 효능제 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 무스카린성 길항제 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 무스카린성 효능제 또는 그의 제약상 허용되는 염 각각과 함께 대상체에게 투여되는 제약상 허용되는 부형제의 조합을 지칭한다.
상기에 요약된 바와 같이, 청구대상 조성물은 무스카린성 길항제 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 무스카린성 효능제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. "제약상 허용되는 염"은, 화합물의 요망되는 약리 활성을 갖는, 화합물의 염을 지칭한다. 이러한 염은, (1) 무기 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 형성된; 또는 유기 산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 시클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-히드록시벤조일) 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 1,2-에탄-디술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, 4-클로로벤젠술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 4-톨루엔술폰산, 캄포르술폰산, 4-메틸비시클로[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카르복실산, 글루코헵톤산, 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 3급 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 히드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 뮤콘산 등과 형성된 산 부가 염; 또는 (2) 화합물 중에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들어, 알칼리 금속 이온, 알칼리 토금속 이온, 또는 알루미늄 이온으로 치환되는 경우에 형성되는 염; 또는 유기 염기, 예컨대 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, N-메틸글루카민 등과의 배위물을 포함한다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 또한, 예를 들어 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드, 벤질 알콜, 세틸피리디늄 클로라이드, 클로로부탄올, 페놀, 페닐에틸 알콜, 페닐머큐릭 니트레이트, 티메르솔, 및 임의의 이들의 조합과 같은, 미생물 성장을 방지하거나 막기 위한 항미생물제를 포함할 수 있다.
하나 이상의 산화방지제가 또한 사용될 수 있다. 조성물의 산화 및 그에 따른 열화를 감소시키거나 방지할 수 있는 산화방지제는, 예를 들어, 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화된 히드록시아니솔, 부틸화된 히드록시톨루엔, 차아인산, 모노티오글리세롤, 프로필 갈레이트, 중아황산나트륨, 나트륨 포름알데히드 술폭실레이트, 메타중아황산나트륨, 및 임의의 이들의 조합을 포함할 수 있다.
하나 이상의 계면활성제가 또한 본 발명의 조성물 중에 포함될 수 있다. 예를 들어, 적합한 계면활성제는, 폴리소르베이트, 예컨대 "트윈(Tween) 20" 및 "트윈 80", 및 플루로닉스, 예컨대 F68 및 F88 (바스프(BASF, 미국 뉴저지주 마운트 올리브)); 소르비탄 에스테르; 지질, 예컨대 인지질, 예컨대 레시틴 및 다른 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민 (바람직하게는 리포솜 형태는 아님), 지방산, 및 지방 에스테르; 스테로이드, 예컨대 콜레스테롤; 킬레이팅제, 예컨대 EDTA; 및 아연 및 다른 양이온을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
산 또는 염기 또한 본 발명의 조성물 중에 포함될 수 있다. 예를 들어, 산은, 염산, 아세트산, 인산, 시트르산, 말산, 락트산, 포름산, 트리클로로아세트산, 질산, 과염소산, 인산, 황산, 푸마르산, 및 임의의 이들의 조합을 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다. 염기의 예는, 수산화나트륨, 아세트산나트륨, 수산화암모늄, 수산화칼륨, 아세트산암모늄, 아세트산칼륨, 인산나트륨, 인산칼륨, 시트르산나트륨, 포름산나트륨, 황산나트륨, 황산칼륨, 푸마르산칼륨, 및 임의의 이들의 조합을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
경구 투여 조성물 중의 임의의 개개의 부형제의 양은 부형제의 성질 및 기능, 경구 투여량 전달 비히클 및 조성물의 특정 필요에 따라 다양할 것이다. 일부 경우에, 임의의 개개의 부형제의 최적량은, 통상적 실험을 통해, 즉, 다양한 양의 부형제 (소량 내지 다량 범위)를 함유하는 조성물을 제조하고, 안정성 및 다른 파라미터를 검사하고, 이어서 유의한 부작용 없이 최적 성능이 달성되는 범위를 결정함으로써, 결정된다. 그러나, 일반적으로, 부형제(들)는 약 1 중량% 내지 약 99 중량%, 예컨대 약 5 중량% 내지 약 98 중량%, 예컨대 약 15 내지 약 95 중량%, 또한 예컨대 30 중량% 미만의 부형제 양으로 경구 투여 조성물 중에 존재할 것이다. 관심 조성물에 사용될 수 있는 제약 부형제가 다른 부형제와 함께 문헌 ["Remington: The Science & Practice of Pharmacy", 19th ed., Williams & Williams, (1995)], [the "Physician's Desk Reference", 52nd ed., Medical Economics, Montvale, NJ (1998)], 및 [Kibbe, A.H., Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3rd Edition, American Pharmaceutical Association, Washington, D.C., 2000]에 기재되어 있고, 이들의 개시내용은 본원에 참조로 포함된다.
청구대상 조성물은 경구 제제인 경우, 제약 조성물은 정제, 분말, 과립 또는 캡슐을 제조하기 위해 적절한 첨가제, 예를 들어, 통상적 첨가제, 예컨대 락토스, 만니톨, 옥수수 전분 또는 감자 전분; 결합제, 예컨대 결정질 셀룰로스, 셀룰로스 유도체, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴; 붕해제, 예컨대 옥수수 전분, 감자 전분 또는 나트륨 카르복시메틸셀룰로스; 윤활제, 예컨대 활석 또는 스테아르산마그네슘; 또한 요망되는 경우, 희석제, 완충제, 습윤제, 보존제, 및 향미제를 포함할 수 있다.
조성물은 무스카린성 길항제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 무스카린성 길항제는, M1, M2, M3, M4 또는 M5 무스카린성 수용체 이소형의 차단제와 같은, 무스카린성 아세틸콜린 수용체의 활성을 차단하는 임의의 유형의 항콜린성 작용제일 수 있다. 일부 실시양태에서, 무스카린성 길항제는 옥시부티닌, 톨테로딘, 5-히드록시메틸 톨테로딘, 페소테로딘, 솔리페나신, 다리페나신, 트로스퓸, 이미다페나신, 프로피베린 또는 디시클로민 또는 그의 제약상 허용되는 염 중 하나 이상이다. 특정 실시양태에서, 무스카린성 길항제는 옥시부티닌 (4-디에틸아미노부트-2-이닐 2-시클로헥실-2-히드록시-2-페닐에타노에이트) 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
청구대상 조성물 중의 무스카린성 길항제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양은 다양할 수 있고, 예컨대 0.5 mg 이상, 예컨대 1.5 mg 이상, 예컨대 2.5 mg 이상, 예컨대 3.0 mg 이상, 예컨대 3.5 mg 이상, 예컨대 4.0 mg 이상, 예컨대 4.5 mg 이상, 예컨대 5.0 mg 이상, 예컨대 5.5 mg 이상, 예컨대 6.0 mg 이상, 예컨대 6.5 mg 이상, 예컨대 7.0 mg 이상, 예컨대 7.5 mg 이상, 예컨대 8.0 mg 이상, 예컨대 8.5 mg 이상, 예컨대 9.0 mg 이상, 예컨대 9.5 mg 이상, 또한 예컨대 10 mg 이상이다. 예를 들어, 관심 조성물 중의 무스카린성 길항제의 양은 0.5 mg 내지 25 mg, 예컨대 1 mg 내지 20 mg, 예컨대 2 mg 내지 15 mg, 또한 예컨대 3 mg 내지 10 mg의 범위, 예를 들어 7.5 mg일 수 있다. 특정 실시양태에서, 무스카린성 길항제는 옥시부티닌 또는 그의 제약상 허용되는 염이고, 관심 조성물은 0.5 mg 이상, 예컨대 1.5 mg 이상, 예컨대 2.5 mg 이상, 예컨대 3.0 mg 이상, 예컨대 3.5 mg 이상, 예컨대 4.0 mg 이상, 예컨대 4.5 mg 이상, 예컨대 5.0 mg 이상, 예컨대 5.5 mg 이상, 예컨대 6.0 mg 이상, 예컨대 6.5 mg 이상, 예컨대 7.0 mg 이상, 예컨대 7.5 mg 이상, 예컨대 8.0 mg 이상, 예컨대 8.5 mg 이상, 예컨대 9.0 mg 이상, 예컨대 9.5 mg 이상의 옥시부티닌 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또한 예컨대 10 mg 이상의 옥시부티닌 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 예를 들어, 관심 조성물은 0.5 mg 내지 25 mg, 예컨대 1 mg 내지 20 mg, 예컨대 2 mg 내지 15 mg의 옥시부티닌 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또한 예컨대 3 mg 내지 10 mg, 예를 들어 7.5 mg의 옥시부티닌 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함할 수 있다.
조성물은 또한 무스카린성 효능제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 무스카린성 효능제는, M1, M2, M3, M4 또는 M5 무스카린성 수용체 이소형의 활성화제와 같은, 무스카린성 아세틸콜린 수용체의 활성을 활성화시키는 임의의 유형의 작용제일 수 있다. 일부 실시양태에서, 무스카린성 효능제는 필로카르핀, 콜린, 아세틸콜린, 카르바콜, 메타콜린, 베타네콜, 무스카린, 니코틴, 또는 옥소트레모린 중 하나 이상이다. 특정 실시양태에서, 무스카린성 효능제는 필로카르핀 ((3S,4R)-3-에틸-4-((1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)디히드로푸란-2(3H)-온)이다.
청구대상 조성물 중의 무스카린성 효능제 또는 제약상 허용되는 염의 양은 다양할 수 있고, 예컨대 0.5 mg 이상, 예컨대 1.5 mg 이상, 예컨대 2.5 mg 이상, 예컨대 3.0 mg 이상, 예컨대 3.5 mg 이상, 예컨대 4.0 mg 이상, 예컨대 4.5 mg 이상, 예컨대 5.0 mg 이상, 예컨대 5.5 mg 이상, 예컨대 6.0 mg 이상, 예컨대 6.5 mg 이상, 예컨대 7.0 mg 이상, 예컨대 7.5 mg 이상, 예컨대 8.0 mg 이상, 예컨대 8.5 mg 이상, 예컨대 9.0 mg 이상, 예컨대 9.5 mg 이상, 또한 예컨대 10 mg 이상이다. 예를 들어, 관심 조성물 중의 무스카린성 효능제의 양은, 0.5 mg 내지 25 mg, 예컨대 1 mg 내지 20 mg, 예컨대 2 mg 내지 15 mg, 또한 예컨대 3 mg 내지 10 mg, 예를 들어 7.5 mg이다. 특정 실시양태에서, 무스카린성 효능제는 필로카르핀 또는 그의 제약상 허용되는 염이고, 관심 조성물은 0.5 mg 이상, 예컨대 1.5 mg 이상, 예컨대 2.5 mg 이상, 예컨대 3.0 mg 이상, 예컨대 3.5 mg 이상, 예컨대 4.0 mg 이상, 예컨대 4.5 mg 이상, 예컨대 5.0 mg 이상, 예컨대 5.5 mg 이상, 예컨대 6.0 mg 이상, 예컨대 6.5 mg 이상, 예컨대 7.0 mg 이상, 예컨대 7.5 mg 이상, 예컨대 8.0 mg 이상, 예컨대 8.5 mg 이상, 예컨대 9.0 mg 이상, 예컨대 9.5 mg 이상의 필로카르핀 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또한 예컨대 10 mg 이상의 필로카르핀 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 예를 들어, 관심 조성물은 0.5 mg 내지 25 mg, 예컨대 1 mg 내지 20 mg, 예컨대 2 mg 내지 15 mg, 또한 예컨대 3 mg 내지 10 mg의 필로카르핀 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예를 들어 7.5 mg의 필로카르핀 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함할 수 있다.
청구대상 조성물 중의 무스카린성 길항제 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 무스카린성 효능제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 비율은, 1:1 내지 1:2.5; 1:2.5 내지 1:5; 1:5 내지 1:10; 1:10 내지 1:25; 1:25 내지 1:50; 1:50 내지 1:100의 범위, 또는 이들 사이의 범위로 다양할 수 있다. 예를 들어, 무스카린성 길항제가 옥시부티닌 또는 그의 제약상 허용되는 염이고, 무스카린성 효능제가 필로카르핀 또는 그의 제약상 허용되는 염인 경우, 옥시부티닌 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 필로카르핀 또는 그의 제약상 허용되는 염의 질량비는 1:1 내지 1:10; 또는 1:5 내지 1:25; 또는 1:10 내지 1:50; 또는 1:25 내지 1:100의 범위일 수 있다. 일부 실시양태에서, 무스카린성 효능제 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 무스카린성 길항제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 질량비는 1:1 내지 1:2.5; 1:2.5 내지 1:5; 1:5 내지 1:10; 1:10 내지 1:25; 1:25 내지 1:50; 1:50 내지 1:100의 범위, 또는 이들 사이의 범위이다. 예를 들어, 무스카린성 효능제가 필로카르핀 또는 그의 제약상 허용되는 염이고, 무스카린성 길항제가 옥시부티닌 또는 그의 제약상 허용되는 염인 경우, 필로카르핀 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 옥시부티닌 또는 그의 제약상 허용되는 염의 질량비는 1:1 내지 1:10; 또는 1:5 내지 1:25; 또는 1:10 내지 1:50 또는 1:25 내지 1:100의 범위일 수 있다.
특정 실시양태에서, 관심 조성물은 용량 단위로서 제제화되며, 여기서 용량 단위 내의 무스카린성 길항제 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 무스카린성 효능제 또는 그의 제약상 허용되는 염 각각의 투여량은 약 0.1 mg/kg 내지 25 mg/kg, 예컨대 0.1 mg/kg 내지 20 mg/kg, 예컨대 0.1 mg/kg 내지 18 mg/kg, 예컨대 0.1 mg/kg 내지 15 mg/kg, 예컨대 0.1 mg/kg 내지 10 mg/kg, 또한 예컨대 0.1 mg/kg 내지 5 mg/kg의 범위이다. 다른 실시양태에서, 청구대상 조성물은, 무스카린성 길항제 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 무스카린성 효능제 또는 그의 제약상 허용되는 염 각각이 1일에 0.1 내지 6.5 mg/kg 4회 (QID), 예컨대 0.1 내지 5 mg/kg QID, 예컨대 0.1 mg/kg 내지 4 mg/kg QID의 투여량으로 투여될 수 있도록 제제화된다. 다른 실시양태에서, 청구대상 조성물은, 무스카린성 길항제 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 무스카린성 효능제 또는 그의 제약상 허용되는 염 각각이 1일에 0.01 mg/kg 내지 8.5 mg/kg 3회 (TID), 예컨대 0.1 mg/kg 내지 6 mg/kg TID, 예컨대 0.1 mg/kg 내지 5 mg/kg TID, 또한 예컨대 0.1 mg/kg 내지 4 mg/kg TID의 투여량으로 투여될 수 있도록 제제화된다. 또한 다른 실시양태에서, 청구대상 조성물은, 무스카린성 길항제 및 무스카린성 효능제 각각이 1일에 0.1 mg/kg 내지 13 mg/kg 2회 (BID), 예컨대 0.1 mg/kg 내지 12 mg/kg BID, 예컨대 5 mg/kg 내지 10 mg/kg BID, 또한 예컨대 0.1 mg/kg 내지 8 mg/kg BID의 투여량으로 투여될 수 있도록 제제화된다.
특정 실시양태에서, 관심 조성물은, 즉시 방출 무스카린성 길항제 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 지연 개시 즉시 방출 무스카린성 효능제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하도록 제제화된다. 예를 들어, 청구대상 조성물은, 즉시 방출 옥시부티닌 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 지연-즉시 방출 필로카르핀 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함할 수 있다. 용어 "즉시 방출" 및 "지연 개시 즉시 방출"은 본원에서, 무스카린성 길항제 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 무스카린성 효능제 또는 그의 제약상 허용되는 염이 각각 투여 후 방출되는 시기를 지칭하는 이들의 통상적 의미로 사용된다.
일부 실시양태에서, 즉시 방출 무스카린성 길항제 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 옥시부티닌 또는 옥시부티닌 HCl)은 대상체에게 조성물을 투여한지 10분 이하 내에 50% 이상, 예컨대 60% 이상, 예컨대 75% 이상, 예컨대 90% 이상, 예컨대 95% 이상의, 또한 예컨대 대상체에게 조성물을 투여한지 10분 이하 내에 99% 이상의 무스카린성 길항제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 방출하도록 제제화된다. 특정 경우에, 즉시 방출 무스카린성 길항제 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 옥시부티닌 또는 옥시부티닌 HCl)은, 대상체에게 조성물을 투여한 직후 50% 이상의, 예컨대 60% 이상, 예컨대 75% 이상, 예컨대 90% 이상, 예컨대 95% 이상의, 또한 예컨대 대상체에게 조성물을 투여한 직후 99% 이상의 무스카린성 길항제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 방출하도록 제제화된다.
실시양태에서, 즉시 방출 무스카린성 길항제는 분말, 마이크로입자 또는 과립으로서 제제화될 수 있다. 무스카린성 길항제는 중합체, 예컨대 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 말토덱스트린, 수크로스, 변형된 전분, 알긴산의 염, 가용성 검, 카라기난, 폴리비닐피롤리돈 (PVP) 또는 폴리비닐폴리피롤리돈 (PVPP), 에틸셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트, 불용성 검, 폴리메타크릴레이트, 폴리비닐 알콜, 쉘락, 및 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 무스카린성 길항제 구성성분은, 미세결정질 셀룰로스 및 폴리비닐피롤리돈을 포함하는 옥시부티닌 또는 그의 제약상 허용되는 염의 과립이다.
다른 실시양태에서, 무스카린성 길항제 구성성분은 지질 부형제, 예컨대 글리세릴 베헤네이트, 지방 산의 글리세롤 에스테르, 글리세릴 디베헤네이트, 베헤노일 마크로고글리세리드, 글리세릴 디스테아레이트, 글리세롤 디스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 라우로일 마크로고글리세리드, 스테아로일 마크로고글리세리드, 아비텍 생성물, 글리세릴 모노-올레에이트, 중쇄 모노- & 디글리세리드, 글리세릴 모노카프릴레이트, 글리세릴 트리카프릴레이트/카프레이트/스테아레이트, 수소화된 식물유, 수소화된 면실유, 수소화된 대두유, 수소화된 대두유 및 캐스터 왁스, 폴리옥시에틸렌 8 카프릴릭/카프릭 글리세리드, 폴리옥시에틸렌 6 카프릴릭/카프릭 글리세리드, 폴리옥시에틸렌 32 라우릭 글리세리드, 폴리옥시에틸렌 6 프로프. 글리콜 에스테르, 폴리옥시에틸렌 7 코코넛 글리세리드, 폴리옥시에틸렌 30 코코넛 글리세리드, 폴리옥시에틸렌 80 코코넛 글리세리드, 폴리옥시프로필렌 15 스테아릴 에테르, 폴리옥시에틸렌 26 글리세릴 에테르, 폴리옥시에틸렌 35 대두 글리세리드, 폴리옥시에틸렌 20 소르비톨, 폴리옥시프로필렌 3 미리스틸 에테르, 폴리옥시프로필렌 10 세토스테아릴 에테르, 팜 커넬아미드 디에탄올아미드, 트리글리세롤 모노-올레에이트, 사솔 생성물, 수소화된 코코-글리세리드, 세틸 팔미테이트, 트리미리스틴, 트리팔미틴, 트리스테아린, 수소화된 팜 오일, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 스테아레이트, 세테아릴 알콜, 세틸 알콜, 카프릭 트리글리세리드, 아세틸화된 글리세리드, 글리세릴 코코에이트, 및 폴리에틸렌 글리콜을 추가로 포함할 수 있다.
다른 실시양태에서, 무스카린성 길항제 구성성분은 탈점착제 또는 활택제, 예컨대 활석, 모노글리세리드, 디글리세리드, 글리세릴 모노스테아레이트, 스테아르산칼슘, 및 스테아르산마그네슘을 추가로 포함할 수 있다.
또한 다른 실시양태에서, 즉시 방출 무스카린성 길항제는, 코어와 코어의 상단에 층을 이룬 무스카린성 길항제 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 옥시부티닌 또는 옥시부티닌 HCl)을 포함하는 비드로서 제제화된다. 일부 실시양태에서, 코어는 최종 제제화된 비드의 총 중량의 약 10% 내지 약 90%를 구성한다. 일부 실시양태에서, 코어는 최종 제제화된 비드의 총 중량의 약 25% 내지 약 85%를 구성한다. 일부 실시양태에서, 코어는 최종 제제화된 비드의 총 중량의 약 40% 내지 약 80%를 구성한다. 일부 실시양태에서, 코어는 최종 제제화된 비드의 총 중량의 약 80%를 구성한다. 일부 실시양태에서, 코어는 최종 제제화된 비드의 총 중량의 약 75%를 구성한다. 일부 실시양태에서, 코어는 최종 제제화된 비드의 총 중량의 약 85%를 구성한다.
일부 실시양태에서는, 무스카린성 길항제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용액을 제조하고, 이어서 코어 상에 분무하고, 이어서 건조시킨다. 분무 및 건조의 작용은 무스카린성 길항제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 층이 비드 상에 형성되게 한다. 일부 실시양태에서, 용액은, 무스카린성 길항제 또는 그의 제약상 허용되는 염이 코어에 보다 효율적으로 부착되게 하는 중합체를 포함한다. 층의 두께를 제어함으로써 투여 형태 중에 존재하는 무스카린성 길항제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양을 제어할 수 있다. 층이 보다 두꺼울수록 보다 많은 무스카린성 길항제 또는 그의 제약상 허용되는 염이 투여 형태 중에 존재한다. 무스카린성 길항제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 층이 수성 매질 (예를 들어, 위액 또는 장액)에 노출되면, 무스카린성 길항제 또는 그의 제약상 허용되는 염은 즉시 수성 매질 중에 용해된다.
일부 실시양태에서, 무스카린성 길항제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 층은 비드의 총 중량의 약 1% 내지 약 50%를 구성한다. 일부 실시양태에서, 무스카린성 길항제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 층은 비드의 총 중량의 약 2% 내지 약 40%를 구성한다. 일부 실시양태에서, 무스카린성 길항제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 층은 비드의 총 중량의 약 4% 내지 약 25%를 구성한다. 일부 실시양태에서, 무스카린성 길항제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 층은 비드의 총 중량의 약 5% 내지 약 15%를 구성한다. 일부 실시양태에서, 무스카린성 길항제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 층은 비드의 총 중량의 약 5.5% 내지 약 10%를 구성한다. 일부 실시양태에서, 무스카린성 길항제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 층은 비드의 총 중량의 약 6%를 구성한다. 일부 실시양태에서, 무스카린성 길항제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 층은 비드의 총 중량의 약 6.5%를 구성한다. 일부 실시양태에서, 무스카린성 길항제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 층은 비드의 총 중량의 약 7%를 구성한다. 일부 실시양태에서, 무스카린성 길항제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 층은 비드의 총 중량의 약 8%를 구성한다.
무스카린성 길항제 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 필름-형성 중합체, 예컨대 셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 말토덱스트린, 수크로스, 변형된 전분, 알긴산의 염, 가용성 검, 카라기난, 폴리비닐피롤리돈 (PVP) 또는 폴리비닐폴리피롤리돈 (PVPP), 에틸셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트, 불용성 검, 폴리메타크릴레이트, 폴리비닐 알콜, 쉘락, 및 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트에 의해 코어 상에 층을 이룰 수 있다.
무스카린성 길항제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 층은 또한, 상기에 기재된 바와 같은, 지질 부형제, 탈점착제 및 활택제를 함유할 수 있다.
일부 실시양태에서, 지연 개시 즉시 방출 무스카린성 효능제 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 필로카르핀 또는 필로카르핀 HCl)은, 대상체에게 투여한지 대략 20분 후에 조성물 중의 무스카린성 효능제 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 필로카르핀 또는 필로카르핀 HCl)의 20% 이하가 방출되고, 그로부터 대략 30분 후에 조성물 중의 무스카린성 효능제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 75% 이상이 방출되도록 제제화된다. 이들 실시양태에서는, 대상체에게 투여한지 대략 20분 후에 조성물 중의 무스카린성 효능제 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 필로카르핀 또는 필로카르핀 HCl)의 20% 이하, 예컨대 15% 이하, 예컨대 10% 이하, 예컨대 5% 이하, 예컨대 3% 이하가 방출되고, 이는 대상체에게 투여한지 대략 20분 후에 무스카린성 효능제 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 필로카르핀 또는 필로카르핀 HCl)의 1% 이하가 방출되는 것을 포함한다. 20분 후, 지연 개시 즉시 방출 무스카린성 효능제 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 그로부터 대략 30분 후에 무스카린성 효능제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 75% 이상, 예컨대 80% 이상, 예컨대 85% 이상, 예컨대 90% 이상, 예컨대 95% 이상, 예컨대 97% 이상, 또한 예컨대 99% 이상이 방출되도록 제제화된다. 특정 실시양태에서, 투여한지 20분 후에, 조성물은 그로부터 대략 30분 후에 무스카린성 효능제의 100%가 방출되도록 제제화된다.
특정 실시양태에서, 지연 개시 즉시 방출 무스카린성 효능제 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 도 2에 일반적으로 도시된 바와 같은 방출 프로파일에 따라 무스카린성 효능제를 방출하도록 제제화된다.
특정 실시양태에서, 지연 개시 즉시 방출 무스카린성 효능제 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 코어와 코어의 상단에 코팅된 무스카린성 효능제 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 필로카르핀 또는 필로카르핀 HCl)의 제1 층 및 무스카린성 효능제 또는 그의 제약상 허용되는 염-함유 층의 상단에 코팅된 적어도 하나의 중합체를 포함하는 제2 층을 포함하는 비드로서 제제화된다.
이들 실시양태에서, 코어는, 당 비드 (예를 들어, 파울라(Paular) 구체), 미세결정질 셀룰로스, 셀렛츠(Cellets)® 코어, 예컨대 셀렛츠® 100, 셀렛츠® 200, 셀렛츠® 350, 셀렛츠® 500, 셀렛츠® 700, 또는 셀렛츠® 1000 (글라트 에어 테크닉스 인코포레이티드(Glatt Air Techniques Inc., 미국 뉴저지주 람세이))을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 다른 실시양태에서, 코어는, 예를 들어 중합체 혼합물을 제조하고, 혼합물을 압출시키고, 압출된 혼합물을 구체화하여 구형 또는 반-구형 비드를 형성함으로써, 신생 제조된다. 일부 실시양태에서, 비드는, 수성 매질에 대한 이들의 노출이 이들을 팽윤시키고, 급속히 효율적으로 활성 성분을 방출시키도록 팽윤성이다. 일부 실시양태에서, 코어는 최종 제제화된 비드의 총 중량의 약 10% 내지 약 50%를 구성한다. 일부 실시양태에서, 코어는 최종 제제화된 비드의 총 중량의 약 15% 내지 약 40%를 구성한다. 일부 실시양태에서, 코어는 최종 제제화된 비드의 총 중량의 약 20% 내지 약 30%를 구성한다. 일부 실시양태에서, 코어는 최종 제제화된 비드의 총 중량의 약 20%를 구성한다. 일부 실시양태에서, 코어는 최종 제제화된 비드의 총 중량의 약 25%를 구성한다. 특정 실시양태에서, 코어는 셀렛츠 700 미세결정질 셀룰로스 비드를 포함한다.
일부 실시양태에서, 무스카린성 효능제 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 필로카르핀 또는 필로카르핀 HCl)을 포함하는 제1 층은 코어 상에 형성된다. 일부 실시양태에서, 제1 층은 비드의 총 중량의 약 1% 내지 약 50%를 구성한다. 일부 실시양태에서, 제1 층은 비드의 총 중량의 약 2% 내지 약 40%를 구성한다. 일부 실시양태에서, 제1 층은 비드의 총 중량의 약 5% 내지 약 30%를 구성한다. 일부 실시양태에서, 제1 층은 비드의 총 중량의 약 7% 내지 약 25%를 구성한다. 일부 실시양태에서, 제1 층은 비드의 총 중량의 약 8% 내지 약 15%를 구성한다. 일부 실시양태에서, 제1 층은 비드의 총 중량의 약 8%를 구성한다. 일부 실시양태에서, 제1 층은 비드의 총 중량의 약 10%를 구성한다. 일부 실시양태에서, 제1 층은 비드의 총 중량의 약 12%를 구성한다. 일부 실시양태에서, 제1 층은 비드의 총 중량의 약 15%를 구성한다.
특정 실시양태에서, 무스카린성 효능제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 제1 층은, 중합체, 예컨대 셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 말토덱스트린, 수크로스, 변형된 전분, 알긴산의 염, 가용성 검, 카라기난, 폴리비닐피롤리돈 (PVP) 또는 폴리비닐폴리피롤리돈 (PVPP), 에틸셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트, 불용성 검, 폴리메타크릴레이트, 폴리비닐 알콜, 쉘락, 및 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트 및 이들의 조합을 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 무스카린성 효능제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 제1 층은, 탈점착제 또는 활택제, 예컨대 활석, 모노글리세리드, 디글리세리드, 글리세릴 모노스테아레이트, 스테아르산칼슘, 및 스테아르산마그네슘을 추가로 포함할 수 있다.
다른 실시양태에서, 무스카린성 효능제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 제1 층은 지질 부형제, 예컨대 글리세릴 베헤네이트, 지방 산의 글리세롤 에스테르, 글리세릴 디베헤네이트, 베헤노일 마크로고글리세리드, 글리세릴 디스테아레이트, 글리세롤 디스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 라우로일 마크로고글리세리드, 스테아로일 마크로고글리세리드, 아비텍 생성물, 글리세릴 모노-올레에이트, 중쇄 모노- & 디글리세리드, 글리세릴 모노카프릴레이트, 글리세릴 트리카프릴레이트/카프레이트/스테아레이트, 수소화된 식물유, 수소화된 면실유, 수소화된 대두유, 수소화된 대두유 및 캐스터 왁스, 폴리옥시에틸렌 8 카프릴릭/카프릭 글리세리드, 폴리옥시에틸렌 6 카프릴릭/카프릭 글리세리드, 폴리옥시에틸렌 32 라우릭 글리세리드, 폴리옥시에틸렌 6 프로프. 글리콜 에스테르, 폴리옥시에틸렌 7 코코넛 글리세리드, 폴리옥시에틸렌 30 코코넛 글리세리드, 폴리옥시에틸렌 80 코코넛 글리세리드, 폴리옥시프로필렌 15 스테아릴 에테르, 폴리옥시에틸렌 26 글리세릴 에테르, 폴리옥시에틸렌 35 대두 글리세리드, 폴리옥시에틸렌 20 소르비톨, 폴리옥시프로필렌 미리스틸 에테르, 폴리옥시프로필렌 10 세토스테아릴 에테르, 팜 커넬아미드 디에탄올아미드, 트리글리세롤 모노-올레에이트, 사솔 생성물, 수소화된 코코-글리세리드, 세틸 팔미테이트, 트리미리스틴, 트리팔미틴, 트리스테아린, 수소화된 팜 오일, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 스테아레이트, 세테아릴 알콜, 세틸 알콜, 카프릭 트리글리세리드, 아세틸화된 글리세리드, 글리세릴 코코에이트, 및 폴리에틸렌 글리콜 또는 이들의 조합을 포함한다.
특정 실시양태에서, 무스카린성 효능제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 제1 층은 필로카르핀 또는 그의 제약상 허용되는 염, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 및 활석을 포함한다.
일부 실시양태에서, 무스카린성 효능제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 지연 개시 즉시 방출 제제는, 무스카린성 효능제 또는 그의 제약상 허용되는 염 층의 상단에 형성된 중합체 층 (제2 층)을 포함한다. 적합한 중합체는 셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 말토덱스트린, 수크로스, 변형된 전분, 알긴산의 염, 가용성 검, 카라기난, 폴리비닐피롤리돈 (PVP) 또는 폴리비닐폴리피롤리돈 (PVPP), 에틸셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트, 불용성 검, 폴리메타크릴레이트, 폴리비닐 알콜, 쉘락, 및 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트 및 이들의 조합을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 제2 층은 비드의 총 중량의 약 1% 내지 약 50%를 구성한다. 일부 실시양태에서, 제2 층은 비드의 총 중량의 약 2% 내지 약 40%를 구성한다. 일부 실시양태에서, 제2 층은 비드의 총 중량의 약 5% 내지 약 30%를 구성한다. 일부 실시양태에서, 제2 층은 비드의 총 중량의 약 7% 내지 약 25%를 구성한다. 일부 실시양태에서, 제2 층은 비드의 총 중량의 약 8% 내지 약 15%를 구성한다. 일부 실시양태에서, 제2 층은 비드의 총 중량의 약 8%를 구성한다. 일부 실시양태에서, 제2 층은 비드의 총 중량의 약 10%를 구성한다. 일부 실시양태에서, 제2 층은 비드의 총 중량의 약 12%를 구성한다. 일부 실시양태에서, 제2 층은 비드의 총 중량의 약 15%를 구성한다.
특정 실시양태에서, 무스카린성 효능제 또는 그의 제약상 허용되는 염 층 상에 코팅된 중합체 층은 에틸셀룰로스 및 히드록시프로필셀룰로스를 포함한다. 히드록시프로필셀룰로스 대 에틸셀룰로스의 비율은 중량 기준으로 약 5:1 내지 약 1:5의 범위일 수 있다. 일부 실시양태에서, 히드록시프로필셀룰로스 대 에틸셀룰로스의 비율은 중량 기준으로 약 4:1 내지 약 1:4이다. 일부 실시양태에서, 히드록시프로필셀룰로스 대 에틸셀룰로스의 비율은 중량 기준으로 약 3:1 내지 약 1:3이다. 일부 실시양태에서, 히드록시프로필셀룰로스 대 에틸셀룰로스의 비율은 중량 기준으로 약 2:1 내지 약 1:2이다. 다른 실시양태에서, 에틸셀룰로스 대 히드록시프로필셀룰로스의 비율은 중량 기준으로 약 5:1 내지 약 1:5의 범위일 수 있다. 일부 실시양태에서, 에틸셀룰로스 대 히드록시프로필셀룰로스의 비율은 중량 기준으로 약 4:1 내지 약 1:4이다. 일부 실시양태에서, 에틸셀룰로스 대 히드록시프로필셀룰로스의 비율은 중량 기준으로 약 3:1 내지 약 1:3이다. 일부 실시양태에서, 에틸셀룰로스 대 히드록시프로필셀룰로스의 비율은 중량 기준으로 약 2:1 내지 약 1:2이다. 일부 실시양태에서, 에틸셀룰로스 대 히드록시프로필셀룰로스의 비율은 중량 기준으로 약 1:1이다.
일부 실시양태에서, 무스카린성 효능제 또는 그의 제약상 허용되는 염 층 상에 코팅된 중합체 층은 가소제, 예컨대 프탈레이트계 가소제, 트리멜리테이트, 아디페이트계 가소제, 세바케이트계 가소제, 오르가노포스페이트, 말레에이트, 술폰아미드, 글리콜 또는 폴리에테르, 아세틸화된 모노글리세리드, 및 알킬 시트레이트를 포함한다. 가소제는 비드의 총 중량의 약 1% 내지 약 50%로 존재할 수 있다. 일부 실시양태에서, 가소제는 비드의 총 중량의 약 2% 내지 약 40%로 존재한다. 일부 실시양태에서, 가소제는 비드의 총 중량의 약 3% 내지 약 20%로 존재한다. 일부 실시양태에서, 가소제는 비드의 총 중량의 약 4% 내지 약 10%로 존재한다. 일부 실시양태에서, 가소제는 비드의 총 중량의 약 4%로 존재한다. 일부 실시양태에서, 가소제는 비드의 총 중량의 약 4.5%로 존재한다. 일부 실시양태에서, 가소제는 비드의 총 중량의 약 5%로 존재한다. 일부 실시양태에서, 가소제는 비드의 총 중량의 약 5.5%로 존재한다. 일부 실시양태에서, 가소제는 비드의 총 중량의 약 6%로 존재한다. 일부 실시양태에서, 가소제는 비드의 총 중량의 약 6.5%로 존재한다.
예를 들어, 프탈레이트계 가소제는 비스(2-에틸헥실) 프탈레이트 (DEHP), 디이소노닐 프탈레이트 (DINP), 비스(n-부틸)프탈레이트 (DnBP, DBP), 부틸 벤질 프탈레이트 (BBzP), 디이소데실 프탈레이트 (DIDP), 디-n-옥틸 프탈레이트 (DOP 또는 DnOP), 디이소옥틸 프탈레이트 (DIOP), 디에틸 프탈레이트 (DEP), 디이소부틸 프탈레이트 (DIBP), 및 디-n-헥실 프탈레이트일 수 있다. 일부 실시양태에서, 트리멜리테이트는 트리메틸 트리멜리테이트 (TMTM), 트리-(2-에틸헥실) 트리멜리테이트 (TEHTM-MG), 트리-(n-옥틸, n-데실) 트리멜리테이트 (ATM), 트리-(헵틸, 노닐) 트리멜리테이트 (LTM), 및 n-옥틸 트리멜리테이트 (OTM)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 아디페이트계 가소제는 비스(2-에틸헥실)아디페이트 (DEHA), 디메틸 아디페이트 (DMAD), 모노메틸 아디페이트 (MMAD), 및 디옥틸 아디페이트 (DOA)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 세바케이트계 가소제는 디부틸 세바케이트 (DBS)이다. 일부 실시양태에서, 말레에이트는 디부틸 말레에이트 (DBM) 또는 디이소부틸 말레에이트 (DIBM)이다. 일부 실시양태에서, 술폰아미드는 오르토 또는 파라 N-에틸 톨루엔 술폰아미드 (ETSA), N-(2-히드록시프로필)벤젠 술폰아미드 (HP BSA), 및 N-(n-부틸)벤젠 술폰아미드 (BBSA-NBBS)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 오르가노포스페이트는 트리크레실 포스페이트 (TCP) 또는 트리부틸 포스페이트 (TBP)이다. 일부 실시양태에서, 글리콜 또는 폴리에테르는 트리에틸렌 글리콜 디헥사노에이트 (3G6, 3 GH), 테트라에틸렌 글리콜 디헵타노에이트 (4G7), 및 폴리에틸렌 글리콜로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 알킬 시트레이트는 트리에틸 시트레이트 (TEC), 아세틸 트리에틸 시트레이트 (ATEC), 트리부틸 시트레이트 (TBC), 아세틸 트리부틸 시트레이트 (ATBC), 트리옥틸 시트레이트 (TOC), 아세틸 트리옥틸 시트레이트 (ATOC), 트리헥실 시트레이트 (THC), 아세틸 트리헥실 시트레이트 (ATHC), 부티릴 트리헥실 시트레이트 (BTHC, 트리헥실 o-부티릴 시트레이트), 및 트리메틸 시트레이트 (TMC)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 가소제는 디부틸 세바케이트, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 트리아세틴, 디에틸 프탈레이트, 프로필렌 글리콜, 트리에틸 시트레이트, 미네랄 오일, 아세틸화된 모노글리세리드, 및 올레산으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 무스카린성 효능제 층의 상단의 층은 디부틸 세바케이트를 포함한다.
일부 실시양태에서, 제2 층의 적용 전에 제2 층의 중량은 비드의 중량의 약 50% 내지 약 300%이다. 일부 실시양태에서, 제2 층의 적용 전에 제2 층의 중량은 비드의 중량의 약 75% 내지 약 250%이다. 일부 실시양태에서, 제2 층의 적용 전에 제2 층의 중량은 비드의 중량의 약 75%이다. 일부 실시양태에서, 제2 층의 적용 전에 제2 층의 중량은 비드의 중량의 약 100%이다. 일부 실시양태에서, 제2 층의 적용 전에 제2 층의 중량은 비드의 중량의 약 125%이다. 일부 실시양태에서, 제2 층의 적용 전에 제2 층의 중량은 비드의 중량의 약 150%이다. 일부 실시양태에서, 제2 층의 적용 전에 제2 층의 중량은 비드의 중량의 약 175%이다. 일부 실시양태에서, 제2 층의 적용 전에 제2 층의 중량은 비드의 중량의 약 200%이다. 일부 실시양태에서, 제2 층의 적용 전에 제2 층의 중량은 비드의 중량의 약 225%이다. 일부 실시양태에서, 제2 층의 적용 전에 제2 층의 중량은 비드의 중량의 약 250%이다.
특정 실시양태에서, 청구대상 조성물의 무스카린성 효능제 또는 그의 제약상 허용되는 염 구성성분은 하기를 포함하는 비드를 포함한다:
미세결정질 코어;
필로카르핀 또는 그의 제약상 허용되는 염, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 및 활석을 함유하는, 미세결정질 코어 상에 코팅된 제1 층; 및
에틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스 및 디부틸 세바케이트를 함유하는, 제1 층 상에 코팅된 제2 층.
특정 실시양태에서, 청구대상 조성물의 무스카린성 효능제 또는 그의 제약상 허용되는 염 구성성분은 하기를 포함하는 비드를 포함한다:
비드의 총 중량의 약 20%인 미세결정질 코어;
비드의 총 중량의 약 8%인 양으로 존재하는 필로카르핀 또는 그의 제약상 허용되는 염, 비드의 총 중량의 약 8%인 양으로 존재하는 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 및 비드의 총 중량의 약 4%인 양으로 존재하는 활석을 함유하는, 미세결정질 코어의 상단의 제1 층; 및
비드의 총 중량의 약 26%인 양으로 존재하는 에틸셀룰로스, 비드의 총 중량의 약 26%인 양으로 존재하는 히드록시프로필셀룰로스, 및 비드의 총 중량의 약 5%인 양으로 존재하는 디부틸 세바케이트를 함유하는, 제1 층 상에 코팅된 제2 층.
특정 실시양태에서, 무스카린성 길항제 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 무스카린성 효능제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 청구대상 조성물은 2011년 4월 1일에 출원된 미국 특허 출원 공개 번호 2011/0244051에 기재된 것들이며, 이 출원 공개의 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
특정 실시양태에서, 무스카린성 효능제 또는 그의 제약상 허용되는 염은 무스카린성 효능제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 코어 및 코팅 중합체를 포함하는 코팅 층을 포함하는 미니-정제로서 제제화된다.
일부 실시양태에서, 코어는 최종 제제화된 미니-정제의 총 중량의 약 70% 내지 약 99%를 구성한다. 일부 실시양태에서, 코어는 최종 제제화된 미니-정제의 총 중량의 약 75% 내지 약 97%를 구성한다. 일부 실시양태에서, 코어는 최종 제제화된 미니-정제의 총 중량의 약 80% 내지 약 95%를 구성한다. 일부 실시양태에서, 코어는 최종 제제화된 미니-정제의 총 중량의 약 85% 내지 약 95%를 구성한다. 일부 실시양태에서, 코어는 최종 제제화된 미니-정제의 총 중량의 약 88% 내지 약 95%를 구성한다.
일부 실시양태에서는, 무스카린성 효능제 (예를 들어, 필로카르핀) 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 중합체를 포함하는 모액을 제조하고, 이어서 관련 기술분야에 널리 공지된 방법을 사용하여 유동층 상에 분무한다. 일부 실시양태에서, 유동층은 셀룰로스 층이다. 이들 실시양태의 일부에서, 유동층은 미세결정질 셀룰로스 층이다. 추가의 실시양태에서, 유동층은 규화된 미세결정질 셀룰로스 층이다. 일부 실시양태에서, 유동층은, 예를 들어, 프로솔브(PROSOLV)® SMCC, 예컨대 프로솔브® SMCC 50이다.
일부 실시양태에서, 코어는 삼투제를 추가로 포함한다. 삼투제는 특정 경우에, 코어가 수성 매질, 예컨대 위액 또는 장액과 접촉되자마자 코어가 급속히 붕해되게 하고 API를 방출시킨다. 일부 실시양태에서, 삼투제는 무기 염이다. 이들 실시양태의 일부에서, 염은 알칼리 금속의 염이다. 추가의 실시양태에서, 염은 알칼리 금속의 할라이드 슬랫이다. 일부 실시양태에서, 염은 염화리튬, 브로민화리튬, 아이오딘화리튬, 염화나트륨, 브로민화나트륨, 아이오딘화나트륨, 염화칼륨, 브로민화칼륨, 및 아이오딘화칼륨으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 코어는 붕해제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 붕해제는 가교된 중합체이다. 이들 실시양태의 일부에서, 가교된 중합체는 가교된 폴리비닐피롤리돈 (크로스포비돈) 또는 가교된 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스 (크로스카르멜로스 나트륨)이다. 다른 실시양태에서, 붕해제는 변형된 전분, 예를 들어 나트륨 전분 글리콜레이트이다.
일부 실시양태에서, 코어는 윤활제를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 윤활제는 미네랄, 예컨대 활석 또는 실리카이다. 다른 실시양태에서, 윤활제는 지방, 예를 들어 식물성 스테아린, 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 또는 유도체화된 스테아르산이다. 일부 실시양태에서, 유도체화된 스테아르산은 나트륨 스테아릴 푸마레이트이다.
일부 실시양태에서, 무스카린성 효능제 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 필로카르핀 또는 그의 제약상 허용되는 염)은 코어의 약 0.1 중량% 내지 약 5 중량%로 코어 중에 존재한다. 다른 실시양태에서, 무스카린성 효능제 또는 그의 제약상 허용되는 염은 약 0.3 중량% 내지 약 4 중량%; 또는 약 0.5 중량% 내지 약 3 중량%로 코어 중에 존재한다.
일부 실시양태에서, 코어 중의 유동층, 즉, 셀룰로스는, 코어의 약 40 중량% 내지 약 75 중량%, 또는 약 45 중량% 내지 약 70 중량%, 또는 약 48 중량% 내지 약 65 중량%로 존재한다.
일부 실시양태에서, 코어 중합체는 코어의 약 4 중량% 내지 약 15 중량%, 또는 약 5 중량% 내지 약 12 중량%, 또는 코어의 약 5 중량% 내지 약 10 중량%로 존재한다.
일부 실시양태에서, 붕해제는 코어의 약 5 중량% 내지 약 35 중량%, 또는 약 5 중량% 내지 약 25 중량%, 또는 약 10 중량% 내지 약 30 중량%, 또는 약 10 중량% 내지 약 20 중량%, 또는 코어의 약 12 중량% 내지 약 17 중량%로 존재한다.
일부 실시양태에서, 염은 코어의 약 10 중량% 내지 약 50 중량%, 또는 약 10 중량% 내지 약 40 중량%, 또는 약 12 중량% 내지 약 37 중량%, 또는 코어의 약 15 중량% 내지 약 35 중량%로 존재한다.
일부 실시양태에서, 윤활제는 코어의 약 0.2 중량% 내지 약 2 중량%, 또는 약 0.5 중량% 내지 약 1.7 중량%, 또는 코어의 약 0.5 중량% 내지 약 1.5 중량%로 존재한다.
관심 미니-정제에서, 코어는 코팅 층에 의해 코팅된다. 특정 실시양태에서, 코팅 층은 수성 매질, 예를 들어 위액 또는 장액에 대한 코어의 노출을 지연시키도록 제제화된다. 코팅 층은 코팅 중합체를 포함한다. 특정 실시양태에서, 코팅 중합체는 셀룰로스 중합체이다. 이들 실시양태의 일부에서, 셀룰로스 중합체는 미세결정질 셀룰로스이다. 다른 실시양태에서, 코팅 중합체는 유도체화된 셀룰로스, 예를 들어, 알킬화된 셀룰로스이다. 이들 실시양태의 일부에서, 유도체화된 셀룰로스는 에틸 셀룰로스, 프로필 셀룰로스 및 히드록실프로필 셀룰로스로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 코팅 층의 적용은, 코팅 층의 적용 전에 미니-정제의 중량의 약 1% 내지 약 50%의 중량 증가를 유발한다. 따라서, 예를 들어, 코팅 층의 적용 전에 코어의 중량이 X이면, 코팅 층의 적용 후, 중량 증가가 1%이면 미니-정제의 중량은 1.01X이거나, 또는 중량 증가가 50%이면 미니-정제의 중량은 1.5X이다. 일부 실시양태에서, 중량 증가는 약 5% 내지 약 45%이다. 일부 실시양태에서, 중량 증가는 약 5% 내지 약 40%이다. 일부 실시양태에서, 중량 증가는 약 5% 내지 약 35%이다. 일부 실시양태에서, 중량 증가는 약 5% 내지 약 30%이다. 일부 실시양태에서, 중량 증가는 약 10% 내지 약 25%이다.
일부 실시양태에서, 코팅 중합체는 당 또는 폴리사카라이드를 포함한다. 이들 실시양태의 일부에서, 당 또는 폴리사카라이드는 셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 말토덱스트린, 수크로스, 변형된 전분, 알긴산의 염, 가용성 검, 및 카라기난으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 실시양태에서, 코팅 중합체는 폴리비닐피롤리돈 (PVP) 또는 폴리비닐폴리피롤리돈 (PVPP)이다.
일부 실시양태에서, 코팅 중합체는 2종 이상의 혼합물이다. 일부 실시양태에서, 혼합물은 에틸셀룰로스 (EC) 및 히드록시프로필셀룰로스 (HPC)를 포함한다. 특정 경우에, EC는 코팅의 중량의 약 60% 내지 약 95%, 또는 약 60 중량% 내지 약 85 중량%, 또는 약 61 중량% 내지 약 84 중량%, 또는 약 61 중량% 내지 약 82 중량%로 존재한다. 특정 경우에, HPC는 코팅의 중량의 약 5% 내지 약 35%, 또는 약 5 중량% 내지 약 20 중량%, 또는 약 7 중량% 내지 약 17 중량%, 또는 약 7 중량% 내지 약 16 중량%로 존재한다.
일부 실시양태에서, 코팅은 윤활제를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 윤활제는 미네랄, 예컨대 활석 또는 실리카이다. 일부 실시양태에서, 윤활제는 코팅의 중량의 약 1% 내지 약 20%, 또는 약 5 중량% 내지 약 17 중량%, 또는 약 10 중량% 내지 약 16 중량%로 존재한다.
일부 실시양태에서, 코팅은 가소제를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 가소제는 프탈레이트계 가소제, 트리멜리테이트, 아디페이트계 가소제, 세바케이트계 가소제, 오르가노포스페이트, 말레에이트, 술폰아미드, 글리콜 또는 폴리에테르, 아세틸화된 모노글리세리드, 및 알킬 시트레이트로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 세바케이트계 가소제는 디부틸 세바케이트 (DBS)이다. 일부 실시양태에서, 가소제는 코팅의 중량의 약 1% 내지 약 20%, 또는 약 5 중량% 내지 약 15 중량%, 또는 약 7 중량% 내지 약 10 중량%로 존재한다.
특정 실시양태에서, 무스카린성 효능제 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 필로카르핀 또는 그의 제약상 허용되는 염)을 함유하는 청구대상 미니-정제는 2013년 10월 11일에 출원된 미국 특허 출원 공개 번호 2014/0105976에 기재된 것들이며, 이 출원 공개의 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
본원에 기재된 청구대상의 실시양태를 포함한 측면은, 단독으로, 또는 하나 이상의 다른 측면 또는 실시양태와의 조합으로 유리할 수 있다. 기재를 제한하지 않으면서, 항목 1-34로 번호부여된 본 개시내용의 특정 비-제한적 측면을 하기에 제공한다. 본 개시내용을 읽음에 따라 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백한 바와 같이, 개별적으로 번호부여된 측면 각각이 사용되거나, 또는 이들이 이전 또는 이후의 개별적으로 번호부여된 임의의 측면과 조합될 수 있다. 이는, 모든 이러한 측면의 조합에 대한 뒷받침을 제공하도록 의도되며, 하기에 명시적으로 제공된 측면의 조합으로 제한되지는 않는다:
1. 무스카린성 길항제 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 무스카린성 효능제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물의 치료 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하며,
여기서 투여는 다한증을 감소시키는데 있어서 효과적이고,
여기서 투여는 무스카린성 길항제의 구강 건조 부작용을 감소시키기에 충분한 것인,
다한증의 치료 및 구강 건조 부작용의 감소를 필요로 하는 대상체에서 무스카린성 길항제로 다한증을 치료하고 무스카린성 길항제의 구강 건조 부작용을 감소시키는 방법.
2. 제1항에 있어서, 대상체가 원발성 국소 겨드랑이 다한증을 갖는 것으로 진단된 것인 방법.
3. 제1항에 있어서, 대상체가 원발성 국소 손바닥 다한증을 갖는 것으로 진단된 것인 방법.
4. 제1항에 있어서, 대상체가 발바닥 다한증을 갖는 것으로 진단된 것인 방법.
5. 제1항에 있어서, 대상체가 두개안면 다한증을 갖는 것으로 진단된 것인 방법.
6. 제1항에 있어서, 대상체가 전신적 다한증을 갖는 것으로 진단된 것인 방법.
7. 제1항에 있어서, 대상체가 수술후 보상성 발한을 갖는 것으로 진단된 것인 방법.
8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 무스카린성 길항제가 옥시부티닌 또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법.
9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 무스카린성 효능제가 필로카르핀 또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법.
10. 제8항 또는 제9항에 있어서, 조성물이 약 5 내지 약 30 mg의 옥시부티닌 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 것인 방법.
11. 제10항에 있어서, 조성물이 약 7.5 mg의 옥시부티닌 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 것인 방법.
12. 제11항에 있어서, 조성물이 약 5.0 mg의 옥시부티닌 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 것인 방법.
13. 제9항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 약 5 내지 약 30 mg의 필로카르핀 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 것인 방법.
14. 제13항에 있어서, 조성물이 약 7.5 mg의 필로카르핀 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 것인 방법.
15. 제13항에 있어서, 조성물이 약 5.0 mg의 필로카르핀 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 것인 방법.
16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물을 1일에 1회 투여하는 것을 포함하는 방법.
17. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물을 1일에 2회 투여하는 것을 포함하는 방법.
18. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물을 1개월 이상 동안 투여하는 것을 포함하는 방법.
19. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물을 1년 이상 동안 투여하는 것을 포함하는 방법.
20. 제8항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 옥시부티닌 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 즉시 방출 조성물 및 필로카르핀 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 지연 개시 즉시 방출 조성물을 포함하는 것인 방법.
21. 제8항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이, 대상체에서의 옥시부티닌 또는 그의 제약상 허용되는 염의 피크 혈장 농도 및 필로카르핀 또는 그의 제약상 허용되는 염의 피크 혈장 농도가 거의 동시에 나타나도록 제제화된 것인 방법.
22. 제21항에 있어서, 지연 개시 즉시 방출 조성물이, 대상체에게 투여한지 대략 20분 후에 조성물 중의 필로카르핀 또는 그의 제약상 허용되는 염의 20% 미만이 방출되고, 그로부터 대략 30분 후에 조성물 중의 필로카르핀 또는 그의 제약상 허용되는 염의 90% 이상이 방출되도록 제제화된 것인 방법.
23. 제21항에 있어서, 조성물이
옥시부티닌 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및
복수의 필로카르핀 비드
를 포함하며, 여기서 각각의 필로카르핀 비드는
코어;
필로카르핀 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 코어 상에 배치된 제1 층; 및
히드록시프로필셀룰로스 및 에틸셀룰로스를 포함하는, 제1 층 상에 배치된 제2 층
을 포함하는 것인
방법.
24. 제21항에 있어서, 조성물이
옥시부티닌 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및
복수의 필로카르핀 미니-정제
를 포함하며, 여기서 각각의 필로카르핀 미니-정제는
필로카르핀을 포함하는 코어; 및
코팅 중합체를 포함하는 코팅 층
을 포함하는 것인
방법.
25. 제24항에 있어서, 코팅 층이 셀룰로스, 에틸셀룰로스 (EC), 히드록시에틸셀룰로스 (HEC), 히드록시프로필셀룰로스 (HPC), 히드록시프로필메틸셀룰로스 (HPMC), 카르복시메틸셀룰로스, 말토덱스트린, 수크로스, 변형된 전분, 알긴산의 염, 가용성 검, 카라기난, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 당 또는 폴리사카라이드를 포함하는 것인 방법.
26. 제24항에 있어서, 코팅 층이 폴리비닐피롤리돈 (PVP) 또는 폴리비닐폴리피롤리돈 (PVPP)을 포함하는 것인 방법.
27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 구강 건조가 구강 건조 시각적 상사 스케일에 의해 결정 시 감소된 것인 방법.
28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 구강 건조가 구강 건조 발병/중증도 질문지를 사용한 대상체에 의한 보고 시 감소된 것인 방법.
29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 다한증이 다한증 질환 중증도 스케일로 측정 시 감소된 것인 방법.
30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 다한증이 겨드랑이, 발바닥 또는 손바닥 중량측정 분석에 의해 측정 시 감소된 것인 방법.
31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 다한증이 다한증 시각적 정량화 스케일에 의해 측정 시 감소된 것인 방법.
32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 다한증이 다한증 시각적 상사 스케일에 의해 측정 시 감소된 것인 방법.
33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 다한증이 경피 경막외 수증기 손실에 의해 측정 시 감소된 것인 방법.
34. 5 내지 30 mg의 옥시부티닌 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 5 내지 30 mg의 필로카르핀 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물의 치료 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하며,
여기서 조성물은, 대상체에서의 옥시부티닌 또는 그의 제약상 허용되는 염의 피크 혈장 농도 및 필로카르핀 또는 그의 제약상 허용되는 염의 피크 혈장 농도가 거의 동시에 나타나도록 제제화되고,
여기서 투여는 대상체에서 다한증을 감소시키는데 있어서 적어도 옥시부티닌 또는 그의 제약상 허용되는 염의 단독 투여만큼 효과적이고,
여기서 투여는 옥시부티닌 또는 그의 제약상 허용되는 염의 구강 건조 부작용을 감소시키기에 충분한 것인,
다한증의 치료 및 구강 건조 부작용의 감소를 필요로 하는 대상체에서 옥시부티닌 또는 그의 제약상 허용되는 염으로 다한증을 치료하고 필로카르핀 또는 그의 제약상 허용되는 염으로 옥시부티닌의 구강 건조 부작용을 감소시키는 방법.
하기 실시예는 제한적이지는 않으며 예시적으로 제공된 것이다. 구체적으로, 하기 실시예는 본 개시내용을 수행하기 위한 구체적 실시양태의 것이다. 실시예는 단지 예시 목적을 위한 것이며, 어떠한 방식으로든 본 개시내용의 범주를 제한하도록 의도되지 않는다. 사용된 수치 (예를 들어, 양, 온도 등)에 대한 정확성을 보장하기 위해 노력하였지만, 일부 실험적 오차 및 편차가 물론 허용되어야 한다.
실험
실시예 무스카린성 길항제 및 무스카린성 효능제 제제의 제조
무스카린성 길항제 구성성분 및 무스카린성 효능제 구성성분을 함유하는 캡슐을 제조하였다. 무스카린성 길항제 (옥시부티닌 - 옥시부티닌 HCl로서)를 과립으로서 제조하였고, 무스카린성 효능제 (필로카르핀 - 필로카르핀 HCl로서)를 다층 비드로서 제조하였다. 하기에 기재되는 바와 같이 7.5 mg의 옥시부티닌 HCl 과립 및 7.5 mg의 필로카르핀 HCl 다층 비드를 함유하는 캡슐을 제조하였다.
활성제
옥시부티닌 HCl은 백색 결정질 분말이다. 필로카르핀 HCl은 백색 내지 거의 백색 결정질 분말이다.
물질
표 1에, 무스카린성 길항제 구성성분 및 무스카린성 효능제 구성성분을 함유하는 캡슐 제조에 사용되는 화합물을 열거하였다.
표 1
필로카르핀 비드
불활성 미세결정질 셀룰로스 비드를 2개 층: 즉시 방출 필로카르핀 HCl을 함유하는 약물 층, 및 지연 방출 중합체 층으로 코팅하였다. 필로카르핀 지연 개시 즉시 방출 비드의 전체 제제를 표 2에 요약하였다. 도 1은 표 2에 열거된 구성성분을 사용한 필로카르핀 비드의 제조 방법을 나타낸다. 표 3-4는 필로카르핀 비드의 제조에 대한 공정 파라미터를 제공한다.
표 2
표 3
표 4
제조된 필로카르핀 비드를 0.1 N HCl 중에서의 용해에 대하여 시험하여, 필로카르핀에 대한 지연 개시 즉시 방출 프로파일을 제공한다. 도 2는 표 2에 따라 제조된 비드의 용해 프로파일을 도시한 것이다.
옥시부티닌 과립
고전단 옥시부티닌 HCl 과립을 제조하였다. 옥시부티닌 HCl 즉시 방출 과립의 전체 제제를 표 5에 요약하였다. 도 3은 표 5에 열거된 구성성분을 사용한 옥시부티닌 과립의 제조 방법을 나타낸다. 표 6은 옥시부티닌 과립의 제조에 대한 공정 파라미터를 제공한다.
표 5
표 6
옥시부티닌 과립을 크기 0 젤라틴 캡슐 내로 수동 충전하고, 이를 0.1 N HCl 중에서의 용해에 대하여 시험하여, 옥시부티닌에 대한 즉시 방출 프로파일을 제공하였다. 도 4는 표 5에 따라 제조된 옥시부티닌 과립의 용해 프로파일을 도시한 것이다.
옥시부티닌 및 필로카르핀으로 다한증을 치료하기 위한 조성물
상기에 기재된 코팅된 필로카르핀 HCl 비드 및 옥시부티닌 HCl 과립을 크기 0 젤라틴 캡슐 내로 캡슐화하였다. 다한증을 치료하기 위해 제조된 제제를 표 7에 요약하였다.
표 7
각각의 캡슐을 크셀로도스(Xcelodose) 120S 반-자동 캡슐화기를 사용하여 옥시부티닌 HCl 과립으로 부분 충전하였다. 캡슐을 크셀로도스에 의해 10의 그룹으로 부분 충전하였다. 89.9 mg의 필로카르핀 HCl 비드를 칭량하고, 각각의 캡슐 내로 수동 충전하였다. 각각의 캡슐 상에 캡을 수동 배치하고, 각각의 캡슐을 수동 폐쇄하였다. THVD-102 [7.5/7.5]는, 7.5 mg의 옥시부티닌 HCl 및 7.5 mg의 필로카르핀 HCl을 함유하는 (하기에서 보다 상세히 기재되는 바와 같은) 다한증을 갖는 대상체를 치료하기 위한 본 실시예에서 제조된 조성물이다.
무스카린성 길항제 및 무스카린성 효능제를 포함하는 조성물의 치료 유효량으로의 다한증의 치료
임상 연구 목적
연구의 한가지 목적은, 원발성 국소 다한증 (예를 들어, 겨드랑이 및/또는 손바닥)을 갖는 대상체에서의 THVD-102 [7.5/7.5] (상기에서 제조된 바와 같은 옥시부티닌 및 필로카르핀을 포함하는 조성물)의 안전성 및 효능을 평가하는 것을 포함한다. 연구의 또 다른 목적은, THVD-102 [7.5/7.5] (옥시부티닌 플러스 필로카르핀)를 수용하는 대상체에서의 구강 건조 및 삶의 질을 평가하는 것을 포함한다.
임상 연구 디자인
임상 연구는, 대략 18명의 대상체의 무작위화된, 이중 맹검, 위약-대조, 교차 연구였다. 자격 부여 후, 대상체를 6개 그룹/순서 중 하나로 무작위화하고, 그 동안 이들은 연속적 치료 기간 내에 3개 연구 치료 각각을 수용하였다. 각각의 21일 이중-맹검 연구 치료 기간에는 적어도 7일의 휴약 기간이 선행되었다. 후속 연구 치료 지정은 그 그룹에서 미리 정해진 연속적 3-방식 교차 디자인을 통한 것이었다. 최종 연구 치료 기간 완료 또는 조기 연구 치료 중단 후, 모든 대상체는 연구 종료 방문을 완료하였다 (마지막 연구 치료 투여 후 대략 14일). 도 5는 임상 연구 디자인의 체계를 나타낸다.
상기에 기재된 바와 같이, 이는, 모든 대상체가 모든 3개의 연구 치료 (3개의 이중-맹검 치료 기간 각각에서 1개)를 수용하여야 하는 교차 디자인 연구였다. 교차 디자인의 사용은 보다 소수의 대상체를 허용하였고, 각각의 대상체가 그 자신의 제어로서 행동을 취함에 따라 보다 낮은 변동성을 도입하였다.
연구에는 옥시부티닌 런-인 기간이 선행되었고, 그 동안 대상체는 옥시부티닌 5 mg을 1일에 2회 구강 수용하였고; 이는, 구강 건조 시각적 상사 스케일 (DMVAS)를 사용하여 측정될 수 있는 항-무스카린성 유도된 구강 건조를 갖는 대상체를 규명하는 것을 돕도록 도입되었다. 100 mm 스케일로 25 mm의 최소 스코어가 DMVAS에서 요구되었다.
안전성에 대한 비교물 및 다한증에서의 효능에 대한 비교물로서 위약을 사용하였고; THVD-102 [7.5/7.5] 및 옥시부티닌 둘 다를 위약과 비교하였다.
옥시부티닌 7.5 mg의 활성 대조군은 항-무스카린성 유도된 구강 건조 증상 발병 및 중증도에 대한 THVD-102 [7.5/7.5]의 비교물이다.
대상체를 연구 치료 투여의 6개 그룹/순서 중 하나로 무작위화하였다. 각각의 순서는 하기의 21일 치료 기간에 대한 연속적 교차 지정을 포함하였다:
구강에 의한 THVD-102 [7.5/7.5] (옥시부티닌 7.5 mg과 필로카르핀 7.5 mg의 조합) BID; 및
구강에 의한 위약 BID.
임상 연구에 포함되기 위해, 대상체는, 치료 기간 1의 제1일에 3 또는 4의 다한증 질환 중증도 스케일 (HDSS) 스코어 및 오픈-라벨 옥시부티닌의 런-인 기간 후 적어도 25 mm의 DMVAS 스코어를 포함한, 모든 적격 기준을 충족하여야 한다. 초기에, 적어도 18명의 완료 대상체를 보장하기 위해, 총 21명에 대하여 3 내지 4명의 대상체를 각각의 그룹/순서로 무작위화하였다. 모든 3개의 이중-맹검 치료 기간을 완료하지 않은 대상체는 교체되었다.
자격 부여 후, 대상체를 6개 그룹/순서 중 하나로 무자귀화하고, 그 동안 이들은 연속적 21일 이중-맹검 치료 기간 내에 3개 연구 치료 각각을 수용하여야 했다. 각각의 이중-맹검 치료 기간에는 적어도 7일의 휴약 기간이 선행되었다.
후속 연구 치료 지정은 대상체가 지정된 그룹에 대해 미리 정해진 연속적 3-방식 교차 디자인에 따라 지정되었다. 연구 치료 지정을 표 8에 요약하였다.
표 8
대상체를 무작위화하고, 적격 확인 후 등록하였다. 모든 대상체는 동일한 용량의 THVD-102 [7.5/7.5] 및 옥시부티닌을 수용하였다. 대상체가 하루 중 대략 동일한 시간 (예를 들어 7:00 am 및 7:00 pm)에 연구 치료를 받도록 지시하였다. 모든 연구 방문을 하루 중 대략 동일한 시간에 수행하여, 연구 평가에서 일중 변동을 피하고, 적용가능한 경우, 그날 아침의 연구 치료 투여 시간으로부터 적어도 4시간을 허용하였다. 대상체가 제21일 평가 이전에 스케줄링된 바와 같이 연구 치료의 아침 용량을 받도록 지시하였다. 대상체가 계획된 연구 약물 투여를 놓친 경우, 이는 해당 역일 동안 임의의 시간에 받아야 했고; 대상체가 각각의 역일에 2회 초과로, 또한 이전 투여 6시간 이내에 연구 치료를 투여받지 않도록 지시하였다. 연구 약물 투여 사이의 12-시간 간격은, 24-시간 기간에 가까운 보급 및 지속적인 용량 강도를 제공하도록 의도되었다.
사용되지 않은 연구 약물이 되돌아왔을 때 각각의 방문시 연구 약물 순응도를 평가하였다. 되돌아온 연구 약물의 양을 분배된 연구 약물의 양 및 투여된 것으로 예상된 양과 비교하였다. 부적절한 연구 약물 순응도 (<80%)를 갖는 대상체는 연구 치료로부터 중단되었을 수 있다.
대상체는 각각의 치료 기간 종료 시 (제21일) 안전성 및 효능 평가를 위해 조사 장소로 되돌아왔고; 충분한 휴약 기간을 허용하기 위해 이전 기간이 종료된지 적어도 7일 후에 후속 치료 기간이 시작되었다.
모든 3개 치료 기간의 종결 시 (또는 조기 연구 치료 중단의 경우), 대상체는 추적을 위해 마지막 연구 치료 투여 후 대략 14일에 안전성 평가를 위해 조사 장소로 되돌아왔다 (연구 종료 방문).
효능/활성에 대한 연구 평가는 하기를 포함하였다:
다한증 질환 중증도 스케일 (HDSS)
중량측정 평가 (겨드랑이 [종이] 및/또는 손바닥 [종이 + 장갑])
폐쇄 챔버 장치를 사용한 수증기 손실의 속도; 델핀 배포미터(Delfin VapoMeter)
겨드랑이 및/또는 손바닥에 대한 다한증 시각적 정량화 스케일 (HHVQS, 예를 들어, HHVQSa 또는 HHVQSp)
다한증 시각적 상사 스케일 (HHVAS)
구강 건조 시각적 상사 스케일 (DMVAS)
변형된 피부과학 삶의 질 지수에 의해 평가된 피부과학-특이적 HRQOL
구강 건조 질문 (구강 건조 중증도/발병 질문지)
표피통과 수증기 손실 (겨드랑이 및 손바닥) - 배포미터, 델핀 테크놀로지스, 핀란드 쿠오피오
연구 평가를 베이스라인에서 (각각의 치료 기간의 제1일), 치료 종료 시 (각각의 치료 기간의 제21일), 또한 연구 종료 (EOS) 방문 시 (마지막 연구 약물을 투여한지 대략 적어도 14일 후)에 수행하였다. 제21일 내지 제28일에 연구 치료 기간을 완료한 대상체가 "제21일 방문"까지 미리 정해진 바와 같은 연구 치료를 계속해서 받도록 지시하였다.
구강 건조는 DMVAS 및 구강 건조 질문 (구강 건조 중증도/발병 질문지)을 통해서만 부작용으로서 기록되었다.
조기에 연구 치료를 중단한 대상체에게, 마지막 연구 치료 투여 후 대략 14일에 EOS 방문을 완료하도록 요청하였다. 대상체를 모든 방문에서 안전성 및 부수적 약제 사용에 대하여 모니터링하였다.
효능 측정
다한증 질환 중증도 스케일 (HDSS)
HHDS는 PFH를 갖는 환자에서의 질환 중증도의 평가를 위한 도구이다 (Lowe, 2004; Strutton, 2004; Solish, 2005; Kowalski, 2006).
HDSS는, 대상체에게 "당신은 당신의 다한증의 중등도를 어떻게 평가하는가?"라는 질문에 대해 응답함으로써 그의 다한증의 중증도를 평가하도록 요청하는 자가-관리 평가이다. 스케일은, 하기를 선택하는 4개의 스코어를 갖는다:
1. 나의 발한은 전혀 주목할 만하지 않고, 나의 일상 활동을 전혀 방해하지 않음
2. 나의 발한은 용인가능하지만, 때로는 나의 일상 활동을 방해함
3. 나의 발한은 겨우 용인가능하고, 빈번히 나의 일상 활동을 방해함
4. 나의 발한은 용인불가능하고, 항상 나의 일상 활동을 방해함.
이들 평가를 베이스라인 (각각의 치료 기간의 개시) 및 각각의 치료 기간의 종료 시에 얻었다.
다한증 시각적 정량화 스케일 (HHVQS)
겨드랑이 다한증을 갖는 대상체에게 겨드랑이에 대한 다한증 시각적 정량화 스케일 (HHVQSa)을 완료하도록 요청하였고, 손바닥 다한증을 갖는 대상체에게 손바닥에 대한 다한증 시각적 정량화 스케일 (HHVQSp)을 완료하도록 요청하였다. 겨드랑이 및 손바닥 다한증 둘 다를 갖는 대상체는 두 평가 모두 완료하여야 했다. 이들 평가를 베이스라인 (각각의 치료 기간의 개시) 및 각각의 치료 기간의 종료 시에 얻었다.
겨드랑이 (HHVQSa)
대상체에게 하기 2개 지시에 응답함으로써 그의 겨드랑이 다한증을 정량화하도록 요청하였다:
1. 지난 주에 걸쳐 당신의 최악의 경험을 가장 잘 설명한 그림을 선택하시오.
2. 지난 주에 걸쳐 당신의 가장 통상적인 경험을 가장 잘 설명한 그림을 선택하시오.
각각의 요청 아래에, 하기 캡션으로 겨드랑이의 4개의 설명도가 존재하였다:
1. 정상적임
2. 축축함
3. 젖음
4. 흘러내림
도 6은 겨드랑이 다한증 시각적 정량화 스케일 (HHVQSa)을 도시한 것이다.
손바닥 (HHVQSp)
대상체에게 하기 2개 지시에 응답함으로써 그의 손바닥 다한증을 정량화하도록 요청하였다:
1. 지난 주에 걸쳐 당신의 최악의 경험을 가장 잘 설명한 그림을 선택하시오.
2. 지난 주에 걸쳐 당신의 가장 통상적인 경험을 가장 잘 설명한 그림을 선택하시오.
각각의 요청 아래에, 하기 캡션으로 양손의 4개의 설명도가 존재하였다:
1. 정상적인 손
2. 축축한 손
3. 젖은 손
4. 흘러내리는 손
도 7은 손바닥 다한증 시각적 정량화 스케일 (HHVQSp)을 도시한 것이다.
다한증 시각적 상사 스케일 (HHVAS)
HHVAS를 사용하여 이 임상 시험 동안 대상체에서의 발한의 중증도를 정량화하였다. 대상체가, 연속적 스케일을 통해 선을 그림으로써 질환 중증도의 그의 수준을 나타내도록 지시할 것이다. 연속적 스케일은 100 mm의 길이를 가졌다. 좌측 앵커로부터 대상체가 그린 선이 (100 mm) 스케일을 이등분하는 지점까지의 거리를 측정함으로써 스코어를 결정하였다. 거리를 측정하고, 밀리미터 (mm)로 기록하였다. 도 8은 발한을 평가하기 위해 사용된 다한증 시각적 상사 스케일을 도시한 것이다.
구강 건조 시각적 상사 스케일 (DMVAS)
DMVAS를 사용하여 이 임상 시험 동안 대상체가 경험하는 구강 건조의 중증도를 정량화하였다. 대상체가, 연속적 스케일을 통해 선을 그림으로써 질환 중증도의 그의 수준을 나타내도록 지시할 것이다. 좌측 앵커로부터 대상체가 그린 선이 (100 mm) 스케일을 이등분하는 지점까지의 거리를 측정함으로써 스코어를 결정하였다. 거리를 측정하고, 밀리미터 (mm)로 기록하였다. 도 9는 옥시부티닌의 투여에 의해 유발되는 구강 건조를 평가하기 위해 사용된 구강 건조 시각적 상사 스케일을 도시한 것이다.
구강 건조 질문 (구강 건조 중증도/발병 질문지)
각각의 치료 기간의 종료 시, 조사 장소 스태프는 구강 건조의 발병과 관련하여 대상체에게 질문하였다. 이 평가는 대상체가 DMVAS 및 DTVAS를 완료한 후에 수행하였고, 이는 구강 건조 증상의 발병 및 중증도 및 수행된 개선 조치에 관한 질문을 포함하였다. 조사자에게, 구강 건조의 발병을 이끌어내는 하기 스크립트를 사용하여 비-일방적, 비-선도적 방식으로 대상체에게 질의하도록 지시하였다 (ⓒ 2012, Thomas Tremblay and Robin Allgren):
(가장 최근) 연구 치료 출발 이래로 (치료 기간 1, 2, 및 3의 완료 시) 임의의 구강 건조가 있었는지?
대상체가 구강 건조가 발생하였다고 나타낸 경우, 조사자는 하기 스크립트를 사용하여 구강 건조를 정량화하여야 했다:
"경증", "중등도", 또는 "중증" 중 어떤 용어가 당신이 경험한 구강 건조를 가장 잘 설명하는가?
당신의 구강 건조를 완화시키기 위해 당신은 추가의 유체를 마셨는가?
당신의 구강 건조를 완화시키기 위해 당신은 경질 캔디 또는 다른 유형의 로젠지를 사용할 필요가 있었는가?
당신의 입을 습윤화하기 위해 또는 건조를 완화시키기 위해 당신은 임의의 다른 유형의 생성물을 사용하였는가?
0 내지 10 (여기서 "0"은 "전혀 중증이 아님"이고, "10"은 "생각할 수 있는 가장 중증임"임)의 스케일로, 당신은 당신이 경험한 최악의 구강 건조를 어떻게 평가하는가?
중량측정 시험
중량측정 시험을 사용하여 각각의 연구 치료 전후에 대상체에 의해 생성된 발한의 양을 정량화하였다.
겨드랑이 중량측정 시험
겨드랑이 다한증을 갖는 대상체에게, 중량측정 시험 전에 24시간 동안 겨드랑이 부위 (양쪽)로의 국소 발한 억제제 및 국소 탈취제의 적용을 삼가하도록 요청하였다. 중량측정 시험 전에 저녁에, 대상체는 겨드랑이를 면도하고, 순한 비누 (예를 들어, 카스티야 비누)를 사용하여 부위를 철저히 세정하여 임의의 잔류 탈취제 또는 발한 억제제가 제거되도록 보장하였다.
대상체가 계획된 겨드랑이 중량측정 시험 전에 24시간 내에 발한 억제제를 사용한 경우, 중량측정 시험을 수행하지 않았고, 대상체는 재-지시받고 재-스케줄링되었다. 중량측정 시험이 지연된 대상체는, 재-스케줄링된 시험이 완료될 때까지 프로토콜에 따라 연구 약물을 계속해서 수용하였다.
대상체가 계획된 겨드랑이 중량측정 시험 전에 저녁에 겨드랑이의 면도와 세정을 행하지 않았지만 발한 억제제를 삼가한 경우, 중량측정 시험 전에 겨드랑이를 면도 및 세정하고, 스케줄링된 바와 같이 중량측정 시험을 수행하였다.
중량측정 시험 전에, 흡수성 비-린트 생성 패브릭 (예를 들어; 거즈 스폰지)을 사용하여 겨드랑이 부위를 완전히 건조시켰다. 겨드랑이 건조 후, 4 x 6 인치 흡수성 면 거즈 패드 (또는 등가물) 및 이것이 포장된 백을 칭량하고, 거즈를 백으로부터 제거하고, 반으로 접고, 겨드랑이 원개부에 높게 배치하고, 대상체가 그의 팔(들)을 정상 장력으로 몸통에 대해 내전시키고 5분 동안 휴식하도록 지시하였다.
5분 완료 시, 거즈를 제거하고, 동일한 백에 다시 배치하고, 즉시 칭량하여야 했다. 시험 전 및 시험 후의 거즈의 중량 차이를 기록하였다.
손바닥 중량측정 시험
중량측정 시험 전에, 대상체는 순한 비누를 사용하여 그의 손을 세척하고, 흡수성 비-린트 생성 패브릭 (예를 들어; 거즈 스폰지 또는 종이 타월)을 사용하여 손을 철저히 건조시켰다. 손의 건조 후, 미리 칭량된 면 장갑를 대상체의 각각의 손에 배치하고, 면 장갑을 미리 칭량된 니트릴 장갑으로 덮었다. 장갑을 그의 손목 주위에서 단단히 테이핑하여 수분 손실을 방지하였다. 대상체가 그의 손을 장갑 안에 두고 그의 측면을 아래로 하여 (수분 손실을 방지하기 위함) 5분 동안 휴식하도록 지시하였다.
5분 완료 시, 면 및 니트릴 장갑을 제거하고, 즉시 칭량하였다. 시험 전 및 시험 후의 장갑의 중량 차이를 기록하였다.
표피통과 수증기 손실
피부를 통한 수증기 손실을 측정할 수 있는 휴대용 장치, 델핀 배포미터 (델핀 테크놀로지스 리미티드, 핀란드 쿠오피오)를 사용하여, 원발성 다한증을 치료한 결과를 평가하였다. 이는, 표피통과 수분 손실의 정확한 측정을 가능하게 하는, 드래프트 (공기 조절 및 호흡, 뿐만 아니라 문 및 창문의 개방 및 폐쇄)로부터의 임의의 간섭을 제거한 폐쇄 측정 챔버를 갖는 휴대용 비-침습성 기기이다. 챔버는 상대 습도 및 온도 센서를 함유한다.
발한의 정량화를 표준화하기 위해, 모든 대상체를 측정 전에 20-30분 동안 휴식하도록 유지하여 외부 간섭을 감소시켰다. 측정을 온도-제어 환경 (21-24℃)에서 수행하였다.
측정을 위해, 장치를 피부에 대해 수직으로 배치하여, 판독이 종료되었다는 신호표시까지 (일반적으로 10초) 피부 표면과 접촉을 유지하였다. 증발 속도를 폐쇄 챔버 내의 상대 습도 증가에 기초하여 장치에 의해 자동 계산하였다. 이 측정은 단위 시간 (h)당 증발 면적 (m2)에 대한 수분 질량 (g) 증가를 나타내며, 따라서 측정 단위는 g/m2/h이다.
겨드랑이 표피통과 수증기 손실
장치를 주름/접힘부 상단에서 겨드랑이 피부에 대해 수직으로 배치하였고, 팔을 접을 것이다. 중량측정 시험 전에 양쪽 겨드랑이에서 표피통과 수분 손실 평가를 수행하였다.
손바닥 표피통과 수증기 손실
측정을 양손의 소지구 부위에서 수행하였다.
변형된 피부과학 삶의 질 지수 (mDLQI)
DLQI (Finlay, Kahn 1994)는 피부 질환을 겪는 성인의 건강-관련 삶의 질을 정량화하기 위해 사용되는 자가-관리 평가이며, 이는 지난 주에 걸쳐 이들의 건강 관련 삶의 질의 상이한 측면에 대한 피부 질환의 영향 인식에 관한 10개의 질문으로 이루어진다. 이는 16세 이상의 성인 다한증 환자에 대해 입증되었다 (Swartling 2001). 이 연구에서, 지시 및 질문지 항목에서 "피부"를 "발한"으로 대체하도록 DLQI를 변형시켰다.
임상 연구 집단
광고에 의해, 또한 소셜 미디어 캠페인에 의해, 환자를 제공할 수 있는 지역 피부과 전문의 지원에 의해 가능한 대상체를 규명하였다. 대상체는 연구 센터와 접촉하였고, 이들을 전화 인터뷰를 통해 예비 스크리닝하였고, 이어서 가능하게 적격인 경우, 직접 평가하였다. 상기에 언급된 바와 같이, 가능한 대상체는 DMVAS를 사용하여 측정가능한 항-무스카린성 유도된 구강 건조 증상을 나타내어야 했다. 연구 그룹은 원발성 국소 다한증을 갖는 18 내지 70세의 남성 및 여성을 포함하였다.
대상체를 하기 포함 기준에 기초하여 연구에 포함시켰다:
1. 피험자 사전 동의서를 제공할 수 있음.
2. 사전 동의서의 시점에 연령이 18 내지 70세임.
3. 원발성 국소 손바닥 및/또는 겨드랑이 다한증의 진단이 확인됨.
4. 하기로 정의되는 적절한 신장 및 간 기능:
a. 혈청 크레아티닌 및 추정 크레아티닌 클리어런스 < 1.5x 정상 범위의 상한, 및
b. ALT 또는 AST <1.5 x 정상 상한.
5. 제1 연구 약물 투여 전에 7일 이내에 가임 여성에 대해 음성 혈청 임신 시험 및 임상 시험 지속기간 동안 유효 피임 방법 사용에 대한 자발성.
6. 시험 지속기간 동안 연구 프로토콜 완료에 대한 자발성 및 능력.
7. 방문 1에서 3 또는 4의 HDSS 스코어.
8. 손바닥 다한증을 갖는 대상체에 대하여 방문 1에서 다한증 시각적 정량화 스케일 (HHVQS)로 "젖은 손" 또는 "흘러내리는 손"의 평가.
9. 방문 2에서 > 25 mm의 구강 건조/인후 시각적 상사 스케일 (DM/TVAS) 스코어.
10. 손바닥 다한증을 갖는 대상체에 대하여 다한증 시각적 정량화 스케일 손바닥 (HHVQSp)으로 "젖은 손" 또는 "흘러내리는 손" 또는 이들이 연구 THVD 402 201의 부분으로서 옥시부티닌 런-인을 완료한 경우 옥시부티닌 런-인 기간 제-1일 또는 치료 기간 1의 제-1일에 다한증 시각적 정량화 스케일 겨드랑이 (HHVQSa)로 "젖음" 또는 "흘러내림"의 평가.
11. 옥시부티닌 런-인 기간 제21일에 구강 건조 시각적 상사 스케일 (DMVAS) 스코어 ≥ 25 mm. 옥시부티닌 런-인 기간 후 적어도 25 mm의 문서화된 DMVAS를 갖는 연구 THVD 402 201에 참여한 대상체는 이 시험에서 오픈 라벨 옥시부티닌 런-인 기간을 완료할 필요가 없고; 이들 대상체는 치료 기간 1로 이 시험을 시작할 수 있음.
대상체를 하기 제외 기준에 기초하여 연구에서 제외시켰다:
1. 하기를 포함한 옥시부티닌 및/또는 필로카르핀에 대한 사용금지:
a. 뇨정체 또는 현저한 방광 유출 장애
b. 위정체, 위장 폐쇄 장애 (예를 들어, 유문 협착), 또는 위 운동 감소
c. 협우각 녹내장 또는 급성 홍채염
d. 중증 근무력증
e. 천식, 만성 기관지염 또는 약리학적 요법을 요하는 COPD
f. 현저한 심혈관 질환 (비-조절성 고혈압 포함)
g. 담석증 또는 담도 질환이 알려지거나 의심됨
h. 신산통 또는 신장결석증이 알려지거나 의심됨
i. 사전 필로카르핀 또는 옥시부티닌 과민증
j. 옥시부티닌 또는 필로카르핀의 투여가 환자에게 유의한 위험을 부여할 수 있는 임의의 다른 상태.
2. 스크리닝 전에 8개월 동안 보톡스(Botox)® (오나보툴리눔톡신A) 치료 또는 스크리닝 전에 2개월 동안 이온삼투요법.
3. 겨드랑이의 에크린 또는 아포크린 선의 국소 외과 적출 이력.
4. 대상체가 신뢰가능한 대상체가 아니고 정확한 데이터를 제공하지 않을 것이라는 조사자의 주장에 따른 임의의 이유.
모든 대상체는 열 및/또는 햇빛에 대한 연장된 노출에 대하여 주의받을 것이다.
통계학
연구 치료 (THVD-102 [7.5/7.5], 옥시부티닌 또는 위약)에 대하여 효능 및 안전성 분석을 수행하였다. 기술 통계학 (평균, SD, 중앙값, min, max)을 사용하여 연속 데이터를 요약하였고, 카테고리 데이터를 빈도수 표에 요약하였다. 최초 및 각각의 후속 치료 기간 중 제1일을 치료 효과 측정에 대한 베이스라인으로 사용하여, 윌콕슨 부호 순위 시험(Wilcoxon signed-rank test)을 수행하였다. 안전성 분석은 부작용의 발병 및 중증도에 의해 수행하였다. ≤0.05의 p 값이 통계적으로 유의한 것으로 고려되었다. 옥시부티닌 단독 및 THVD-102 [7.5/7.5]의 주요 비교는 위약 및 서로와 비교하여 하기 파라미터로 수행되었다:
다한증 질환 중증도 스케일 (HDSS)
중량측정 측정 (겨드랑이 및/또는 손바닥)
폐쇄 챔버 장치를 사용한 수증기 손실 속도
다한증 시각적 정량화 스케일 (HHVQS)
다한증 시각적 상사 스케일 (HHVAS)
구강 건조 시각적 상사 스케일 (DMVAS)
구강 건조 질문 (구강 건조 중증도/발병 질문지)
변형된 피부과학 삶의 질 지수에 의해 평가된 피부과학-특이적 HRQOL
바이탈 사인
임상 연구로부터의 전체적 결론
THVD-102 [7.5/7.5]는 일반적으로 잘 용인되었다. 예상외의 부작용은 나타나지 않았다. 항-무스카린성 부작용의 발병 및 유형은, 옥시부티닌의 이전 시험에서 나타난 것을 초과하지 않았다. 시험에서 무스카린성 부작용은 나타나지 않았다.
THVD-102 [7.5/7.5]는 원발성 국소 다한증의 치료에 있어서 효과적이었다. 하기 세가지 효능 척도 각각에서 통계적으로 유의한 효과가 있었다:
1) 다한증 질환 중증도 스케일 (p=0.03-0.05)
THVD-102 [7.5/7.5] = 1.06 ± 1.11; 옥시부티닌 = 1.33 ± 1.03; 위약 = 0.5 ± 0.62
1 포인트 하락 = 발한의 50% 감소; 2 포인트 = 80% 감소
2) 다한증 시각적 상사 스케일 (p=0.01)
3) 다한증 시각적 정량화 스케일 (p=0.005-0.07)
THVD-102 [7.5/7.5]의 효능은 임의의 카테고리에서 옥시부티닌의 효능과 유의한 차이가 없었다.
표 9에 상기 세가지 척도에 의해 효능 측정을 요약하였다.
표 9
THVD-102 [7.5/7.5] 및 옥시부티닌은 위약에 비해 삶의 질 (mDLQI)에서 현저한 개선을 제공하였다 (각각 p<0.02 및 p<0.04). 삶의 질 개선은 옥시부티닌에서 나타난 것과 유의한 차이가 없었다 (p=0.72). 도 10은 위약에 비해 THVD-102 [7.5/7.5]에 의한 삶의 질 개선을 도시한 것이다.
두가지 상이한 측정 사용 시, THVD-102 [7.5/7.5]는 옥시부티닌에 비해 구강 건조에 있어서 통계학적으로 유의한 감소를 나타내었다. 구강 건조 시각적 상사 스케일 사용 시 구강 건조의 중증도에 있어서 (표 10), 또한 질문지 사용 시 중등도 내지 중증 구강 건조의 발병에 있어서 (표 11), 유의한 감소가 나타났다. 없음 또는 경증 vs. 중등도 또는 중증의 발병 (THVD-102 [7.5/7.5] vs. 옥시부티닌 p=0.02). 구강 건조 시각적 상사 스케일 (THVD-102 [7.5/7.5] vs. 옥시부티닌 p=0.05)
표 10
구강 건조 시각적 상사 스케일, 100 mm 스케일, 100=최악 (PP)
표 11
질문지 도구-발병 (PP)
상기 개시내용은 이해의 명확성을 위해 예시 및 실시예를 들어 어느 정도 상세히 기재되었지만, 본 개시내용의 교시에 비추어, 첨부된 청구범위의 취지 또는 범주로부터 벗어나지 않으면서 특정 변화 및 변형이 그에 대해 이루어질 수 있음이 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 용이하게 명백하다.
따라서, 상기 내용은 단지 본 개시내용의 원리를 예시하는 것이다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는, 본원에 기재되거나 나타내지 않더라도, 본 개시내용의 원리를 구현하는 다양한 구성을 고안할 수 있을 것이며, 이는 본 개시내용의 취지 및 범위 내에 포함됨을 인지할 것이다. 또한, 본원에서 언급된 모든 예 및 조건적 용어는 원칙적으로, 본 개시내용의 원리 및 관련 기술을 발전시키기 위해 발명자가 제공하는 개념을 이해하는데 있어서 독자를 돕도록 의도된 것이며, 이러한 구체적으로 언급된 예 및 조건으로 제한되지 않는 것으로 해석되어야 한다. 또한, 본 개시내용의 원리, 측면, 및 실시양태 뿐만 아니라 그의 구체적 실시예를 언급하는 본원에서의 모든 진술은, 그의 구조적 및 기능적 등가물 둘 다를 포함하도록 의도된다. 추가로, 이러한 등가물은 현재 공지된 등가물 및 미래에 개발되는 등가물, 즉, 구조와 관계 없이 동일한 기능을 수행하는 임의의 개발되는 요소 모두를 포함하도록 의도된다. 따라서, 본 개시내용의 범주는, 본원에 나타내고 기재된 예시적 실시양태로 제한되도록 의도되지 않는다. 그보다는, 본 개시내용의 범주 및 취지는 첨부된 청구범위에 의해 구현된다.
Claims (20)
- 즉시 방출 옥시부티닌 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 지연 개시 즉시 방출 필로카르핀 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 다한증의 치료를 필요로 하는 대상체에서 다한증 치료에 사용하기 위한 제약 조성물이며,
다한증을 감소시키고, 옥시부티닌 또는 그의 제약상 허용되는 염의 구강 건조 부작용을 감소시키도록 제제화되고,
상기 조성물은,
4 mg 내지 30 mg의 즉시 방출 옥시부티닌 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및
복수의 지연 개시 즉시 방출 필로카르핀 비드
를 포함하며, 여기서 각각의 지연 개시 즉시 방출 필로카르핀 비드는,
코어;
4 mg 내지 30 mg의 필로카르핀 또는 그의 제약상 허용되는 염, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 및 활석을 포함하는, 코어 상에 배치된 제1 층; 및
중량 기준으로 5:1 내지 1:5의 비율의 히드록시프로필셀룰로스 및 에틸셀룰로스, 및 가소제를 포함하는, 제1 층 상에 배치된 제2 층
을 포함하는 것인, 제약 조성물. - 제1항에 있어서, 대상체가,
(a) 원발성 국소 겨드랑이 다한증;
(b) 원발성 국소 손바닥 다한증;
(c) 발바닥 다한증;
(d) 두개안면 다한증;
(e) 전신적 다한증; 또는
(f) 수술후 보상성 발한
을 갖는 것으로 진단된 것인 제약 조성물. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
4 mg의 옥시부티닌 또는 그의 제약상 허용되는 염;
5 mg의 옥시부티닌 또는 그의 제약상 허용되는 염;
6 mg의 옥시부티닌 또는 그의 제약상 허용되는 염;
7.5 mg의 옥시부티닌 또는 그의 제약상 허용되는 염; 또는
8 mg의 옥시부티닌 또는 그의 제약상 허용되는 염
을 포함하는 제약 조성물. - 제3항에 있어서, 4 mg의 옥시부티닌 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물.
- 제3항에 있어서, 6 mg의 옥시부티닌 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물.
- 제3항에 있어서, 8 mg의 옥시부티닌 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서,
4 mg의 필로카르핀 또는 그의 제약상 허용되는 염;
5 mg의 필로카르핀 또는 그의 제약상 허용되는 염;
6 mg의 필로카르핀 또는 그의 제약상 허용되는 염;
7.5 mg의 필로카르핀 또는 그의 제약상 허용되는 염; 또는
8 mg의 필로카르핀 또는 그의 제약상 허용되는 염
을 포함하는 제약 조성물. - 제7항에 있어서, 4 mg의 필로카르핀 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물.
- 제7항에 있어서, 6 mg의 필로카르핀 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물.
- 제7항에 있어서, 8 mg의 필로카르핀 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 옥시부티닌 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 필로카르핀 또는 그의 제약상 허용되는 염이 1:1, 2:3, 2:4 및 3:4로 이루어진 군으로부터 선택되는 질량비로 존재하는 것인 제약 조성물.
- 제1항에 있어서, 옥시부티닌 염산염(HCl) 및 필로카르핀 염산염(HCl)을 포함하는 제약 조성물.
- 제1항, 제2항 및 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
1일에 1회;
1일에 2회;
1개월 이상 동안; 또는
1년 이상 동안
투여 가능하도록 제조되는 것인 제약 조성물. - 제1항에 있어서, 지연 개시 즉시 방출 필로카르핀 또는 그의 제약상 허용되는 염이, 대상체에게 투여된 후 대략 20분에 조성물 중의 필로카르핀 또는 그의 제약상 허용되는 염의 20% 이하가 방출되고, 대상체에게 투여된 후 20분 후에 조성물 중의 필로카르핀 또는 그의 제약상 허용되는 염의 75% 이상이 방출되도록 제제화되는 것인 제약 조성물.
- 제1항에 있어서, 지연 개시 즉시 방출 필로카르핀 또는 그의 제약상 허용되는 염이, 대상체에게 투여된지 대략 30분 후에 조성물 중의 필로카르핀 또는 그의 제약상 허용되는 염의 75% 이상이 방출되도록 제제화되는 것인 제약 조성물.
- 제1항에 있어서, 지연 개시 즉시 방출 필로카르핀 또는 그의 제약상 허용되는 염이, 대상체에게 투여된지 대략 20분 후에 조성물 중의 필로카르핀 또는 그의 제약상 허용되는 염의 20% 이하가 방출되고, 그로부터 대략 30분 후에 조성물 중의 필로카르핀 또는 그의 제약상 허용되는 염의 90% 이상이 방출되도록 제제화되는 것인 제약 조성물.
- 제1항에 있어서, 가소제가 프탈레이트계 가소제, 트리멜리테이트, 아디페이트계 가소제, 세바케이트계 가소제, 오르가노포스페이트, 말레에이트, 술폰아미드, 글리콜 또는 폴리에테르, 아세틸화된 모노글리세리드, 또는 알킬 시트레이트인 제약 조성물.
- 제1항, 제2항, 제12항, 및 제14항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 구강 건조가, 구강 건조 시각적 상사 스케일에 의해 결정 시 감소된 것이고/이거나 구강 건조 발병/중증도 질문지를 사용한 대상체에 의한 보고 시 감소된 것인, 제약 조성물.
- 제1항, 제2항, 제12항, 및 제14항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
다한증 질환 중증도 스케일;
겨드랑이, 발바닥 또는 손바닥 중량측정 분석;
다한증 시각적 정량화 스케일;
다한증 시각적 상사 스케일; 또는
경피 경막외 수증기 손실
에 의해 측정 시 다한증이 감소된 것인 제약 조성물. - 제1항에 있어서, 히드록시프로필셀룰로스 및 에틸셀룰로스가 중량 기준으로 3:1 내지 1:3의 비율로 존재하는 것인 제약 조성물.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR1020187023444A KR102495757B1 (ko) | 2016-01-20 | 2016-01-20 | 다한증을 치료하기 위한 방법 및 조성물 |
PCT/US2016/014150 WO2017127073A1 (en) | 2016-01-20 | 2016-01-20 | Methods and compositions for treating hyperhidrosis |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020187023444A Division KR102495757B1 (ko) | 2016-01-20 | 2016-01-20 | 다한증을 치료하기 위한 방법 및 조성물 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20230021184A KR20230021184A (ko) | 2023-02-13 |
KR102600541B1 true KR102600541B1 (ko) | 2023-11-08 |
Family
ID=59314209
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020187023444A KR102495757B1 (ko) | 2016-01-20 | 2016-01-20 | 다한증을 치료하기 위한 방법 및 조성물 |
KR1020237003623A KR102600541B1 (ko) | 2016-01-20 | 2016-01-20 | 다한증을 치료하기 위한 방법 및 조성물 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020187023444A KR102495757B1 (ko) | 2016-01-20 | 2016-01-20 | 다한증을 치료하기 위한 방법 및 조성물 |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US10328057B2 (ko) |
EP (1) | EP3405191A4 (ko) |
JP (1) | JP6841834B2 (ko) |
KR (2) | KR102495757B1 (ko) |
CN (1) | CN108697688A (ko) |
AU (2) | AU2016388308B2 (ko) |
BR (1) | BR112018014661A2 (ko) |
CA (1) | CA3011683C (ko) |
HK (1) | HK1258825A1 (ko) |
MX (1) | MX2018008694A (ko) |
RU (1) | RU2718906C2 (ko) |
TW (2) | TW202341976A (ko) |
WO (1) | WO2017127073A1 (ko) |
ZA (1) | ZA201805490B (ko) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US10265311B2 (en) | 2009-07-22 | 2019-04-23 | PureTech Health LLC | Methods and compositions for treatment of disorders ameliorated by muscarinic receptor activation |
HUE044653T2 (hu) | 2009-07-22 | 2019-11-28 | PureTech Health LLC | Készítmények olyan rendellenességek kezelésére, amelyek muszkarin-receptor aktiválással enyhíthetõk |
SG174658A1 (en) | 2010-04-01 | 2011-10-28 | Theravida Inc | Pharmaceutical formulations for the treatment of overactive bladder |
JP6841834B2 (ja) | 2016-01-20 | 2021-03-10 | テラヴィダ, インコーポレイテッドTheraVida, Inc. | 多汗症の処置のための方法および組成物 |
CA3180743A1 (en) | 2018-09-28 | 2020-04-02 | Karuna Therapeutics, Inc. | Composition comprising xanomeline and trospium for treating disorders ameliorated by muscarinic receptor activation |
EP3967311A1 (en) * | 2020-09-11 | 2022-03-16 | Astellas Pharma Inc. | Compounds for use in the treatment of dry mouth |
AU2022326451A1 (en) * | 2021-08-11 | 2024-02-08 | Theravida, Inc. | Pharmaceutical compositions and methods for treating hyperhidrosis |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2009050702A (ja) * | 2007-08-24 | 2009-03-12 | General Electric Co <Ge> | 超音波撮像における音声記録のための方法及び装置 |
US20110244051A1 (en) | 2010-04-01 | 2011-10-06 | Theravida, Inc. | Pharmaceutical formulations for the treatment of overactive bladder |
Family Cites Families (54)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4209505A (en) | 1979-04-03 | 1980-06-24 | Mikhail Adib R | Pilocarpine mouthwash for dry mouth relief |
US4302440B1 (en) * | 1980-07-31 | 1986-08-05 | Easily-swallowed, powder-free and gastric-disintegrable aspirin tablet thinly-coated with hydroxypropyl methylcellulose and aqueous spray-coating preparation thereof | |
SE450087B (sv) | 1985-10-11 | 1987-06-09 | Haessle Ab | Korn med kontrollerad frisettning av farmaceutiskt aktiva emnen som anbringats teckande pa ett kompakt olosligt kernmaterial |
PH30929A (en) | 1992-09-03 | 1997-12-23 | Janssen Pharmaceutica Nv | Beads having a core coated with an antifungal and a polymer. |
US6096756A (en) | 1992-09-21 | 2000-08-01 | Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University | Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by morphine and other bimodally-acting opioid agonists |
AU1806895A (en) | 1994-02-23 | 1995-09-11 | Bm Research A/S | Controlled release composition |
US5674895A (en) | 1995-05-22 | 1997-10-07 | Alza Corporation | Dosage form comprising oxybutynin |
GB9518953D0 (en) | 1995-09-15 | 1995-11-15 | Pfizer Ltd | Pharmaceutical formulations |
JP5170723B2 (ja) | 1997-01-10 | 2013-03-27 | アボット・ラボラトリーズ | 活性薬剤の制御放出用錠剤 |
ATE241969T1 (de) * | 1997-03-26 | 2003-06-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Tabletten mit einem kern, der mit einem pilzbekämpfungsmittel und einem polymeren beschichtet ist |
WO1999032119A1 (en) | 1997-12-22 | 1999-07-01 | Euro-Celtique, S.A. | Opioid agonist/antagonist combinations |
UA53774C2 (uk) | 1997-12-22 | 2003-02-17 | Еро-Селтік, С.А. | Спосіб запобігання зловживанню лікарськими формами, що містять опіоїди |
US6482837B1 (en) | 1998-04-24 | 2002-11-19 | University Of Rochester | Antimuscarinic compounds and methods for treatment of bladder diseases |
US5997905A (en) | 1998-09-04 | 1999-12-07 | Mcneil-Ppc | Preparation of pharmaceutically active particles |
WO2000024423A1 (fr) | 1998-10-26 | 2000-05-04 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Particules a liberation prolongee |
FR2795962B1 (fr) | 1999-07-08 | 2003-05-09 | Prographarm Laboratoires | Procede de fabrication de granules enrobes a gout masque et liberation immediate du principe actif |
JP2003509439A (ja) | 1999-09-14 | 2003-03-11 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | 水性コーティングされたビーズレットの製法 |
SK6412002A3 (en) | 1999-11-11 | 2002-09-10 | Pharmacia Ab | Pharmaceutical formulation containing tolterodine and its use |
WO2001054728A1 (en) | 2000-01-28 | 2001-08-02 | Asahi Kasei Kabushiki Kaisha | NOVEL REMEDIES WITH THE USE OF β3 AGONIST |
US6716449B2 (en) | 2000-02-08 | 2004-04-06 | Euro-Celtique S.A. | Controlled-release compositions containing opioid agonist and antagonist |
US6419954B1 (en) | 2000-05-19 | 2002-07-16 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Tablets and methods for modified release of hydrophilic and other active agents |
US20030044458A1 (en) | 2001-08-06 | 2003-03-06 | Curtis Wright | Oral dosage form comprising a therapeutic agent and an adverse-effect agent |
WO2003082207A2 (en) | 2002-03-29 | 2003-10-09 | Alza Corporation | Volume efficient controlled release dosage form |
FR2842735B1 (fr) | 2002-07-26 | 2006-01-06 | Flamel Tech Sa | Microcapsules a liberation modifiee de principes actifs peu solubles pour l'administration per os |
FR2842736B1 (fr) | 2002-07-26 | 2005-07-22 | Flamel Tech Sa | Formulation pharmaceutique orale sous forme d'une pluralite de microcapsules permettant la liberation prolongee de principe(s) actif(s) peu soluble(s) |
US9107804B2 (en) | 2002-12-10 | 2015-08-18 | Nortec Development Associates, Inc. | Method of preparing biologically active formulations |
WO2004105735A1 (en) | 2003-05-30 | 2004-12-09 | Ranbaxy Laboratories Limited | Controlled release pharmaceutical compositions of tolterodine and processes for their preparation |
CN1845725A (zh) | 2003-08-06 | 2006-10-11 | 尼马尔·穆利耶 | 包含水溶性药物的药物组合物 |
JP5610663B2 (ja) | 2003-11-04 | 2014-10-22 | スパーナス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | トロスピウムの1日1回剤形 |
WO2006026556A2 (en) | 2004-08-27 | 2006-03-09 | Spherics, Inc. | Bioadhesive rate-controlled oral dosage formulations |
JP4277904B2 (ja) | 2004-04-30 | 2009-06-10 | アステラス製薬株式会社 | 経口投与用時限放出型粒子状医薬組成物及び該組成物を含有する口腔内速崩壊錠 |
US20080254115A1 (en) | 2004-05-19 | 2008-10-16 | Rubino Orapin P | Micropellet Containing Pellets and Method of Preparing Such Pellets |
WO2005123042A1 (en) | 2004-06-10 | 2005-12-29 | Glatt Air Techniques, Inc. | Controlled release pharmaceutical formulation |
EP1629834A1 (en) | 2004-08-27 | 2006-03-01 | KRKA, D.D., Novo Mesto | Sustained release pharmaceutical composition of tolterodine |
WO2006132196A1 (ja) | 2005-06-08 | 2006-12-14 | Asahi Kasei Pharma Corporation | β3作動薬を含有する新規な医薬 |
WO2007027675A1 (en) | 2005-09-02 | 2007-03-08 | Theravida, Inc | Therapy for the treatment of disease |
WO2007029087A2 (en) | 2005-09-05 | 2007-03-15 | Ranbaxy Laboratories Limited | Controlled release multiple unit formulations |
US20070077300A1 (en) | 2005-09-30 | 2007-04-05 | Wynn David W | Oral compositions containing a salivation inducing agent |
US10010494B2 (en) * | 2005-10-19 | 2018-07-03 | Menni Menashe Zinger | Methods for the treatment of hyperhidrosis |
MX2009010556A (es) | 2007-03-29 | 2009-10-22 | Panacea Biotec Ltd | Formas de dosificacion modificada de tacrolimus. |
US7563508B2 (en) | 2007-05-30 | 2009-07-21 | Chung Shan Institute Of Science And Technology, Armaments Bureau, M.N.D. | Diffusion beads with core-shell structure |
WO2009003724A1 (en) | 2007-07-03 | 2009-01-08 | Synthon B.V. | Tolterodine bead |
US8110226B2 (en) | 2007-07-20 | 2012-02-07 | Mylan Pharmaceuticals Inc. | Drug formulations having inert sealed cores |
WO2009019599A2 (en) | 2007-08-08 | 2009-02-12 | Themis Laboratories Private Limited | Extended release compositions comprising tolterodine |
CA2697437A1 (en) | 2007-09-28 | 2009-04-09 | Novartis Ag | Pharmaceutical combination of aliskiren and valsartan |
JP2011502140A (ja) | 2007-10-29 | 2011-01-20 | ルピン・リミテッド | トルテロジンの制御放出型医薬組成物 |
US20090192228A1 (en) | 2008-01-28 | 2009-07-30 | Actavis Group Ptc Ehf | Controlled-Release Tolterodine Compositions and Methods |
US20090247628A1 (en) * | 2008-03-25 | 2009-10-01 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Substituted phenylcyclohexylglycolates |
BR112012025017A2 (pt) | 2010-04-01 | 2016-08-16 | Theravida Inc | métodos para melhorar a qualidade do sono. |
BR112013028755A2 (pt) | 2011-05-10 | 2017-01-31 | Theravida Inc | combinações de solifenacina e estimulantes salivares para o tratamento de bexiga hiperativa |
US20120289560A1 (en) | 2011-05-10 | 2012-11-15 | Theravida, Inc. | Combinations of tolterodine and salivary stimulants for the treatment of overactive bladder |
US20140037713A1 (en) * | 2012-08-03 | 2014-02-06 | Antares Pharma Ipl, Ag | Transdermal compositions for anti-cholinergic agents |
WO2014059309A1 (en) | 2012-10-11 | 2014-04-17 | Theravida, Inc. | Pharmaceutical formulations of pilocarpine |
JP6841834B2 (ja) | 2016-01-20 | 2021-03-10 | テラヴィダ, インコーポレイテッドTheraVida, Inc. | 多汗症の処置のための方法および組成物 |
-
2016
- 2016-01-20 JP JP2018538219A patent/JP6841834B2/ja active Active
- 2016-01-20 AU AU2016388308A patent/AU2016388308B2/en active Active
- 2016-01-20 MX MX2018008694A patent/MX2018008694A/es unknown
- 2016-01-20 EP EP16886713.3A patent/EP3405191A4/en active Pending
- 2016-01-20 KR KR1020187023444A patent/KR102495757B1/ko active IP Right Grant
- 2016-01-20 WO PCT/US2016/014150 patent/WO2017127073A1/en active Application Filing
- 2016-01-20 BR BR112018014661A patent/BR112018014661A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2016-01-20 KR KR1020237003623A patent/KR102600541B1/ko active IP Right Grant
- 2016-01-20 RU RU2018128047A patent/RU2718906C2/ru active
- 2016-01-20 CA CA3011683A patent/CA3011683C/en active Active
- 2016-01-20 CN CN201680082300.6A patent/CN108697688A/zh active Pending
-
2017
- 2017-01-12 TW TW112107474A patent/TW202341976A/zh unknown
- 2017-01-12 TW TW106101040A patent/TWI810150B/zh active
- 2017-03-10 US US15/456,414 patent/US10328057B2/en active Active
-
2018
- 2018-08-16 ZA ZA201805490A patent/ZA201805490B/en unknown
-
2019
- 2019-01-24 HK HK19101228.1A patent/HK1258825A1/zh unknown
- 2019-05-03 US US16/403,115 patent/US10610519B2/en active Active
-
2020
- 2020-02-21 US US16/797,863 patent/US11185533B2/en active Active
-
2021
- 2021-11-01 US US17/453,101 patent/US11779569B2/en active Active
-
2022
- 2022-07-19 AU AU2022206709A patent/AU2022206709A1/en active Pending
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2009050702A (ja) * | 2007-08-24 | 2009-03-12 | General Electric Co <Ge> | 超音波撮像における音声記録のための方法及び装置 |
US20110244051A1 (en) | 2010-04-01 | 2011-10-06 | Theravida, Inc. | Pharmaceutical formulations for the treatment of overactive bladder |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
The Netherlands journal of Medicine. 64(9), 326-328, 2006.* |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
TW202341976A (zh) | 2023-11-01 |
RU2018128047A3 (ko) | 2020-02-20 |
RU2718906C2 (ru) | 2020-04-15 |
US10328057B2 (en) | 2019-06-25 |
US20200188360A1 (en) | 2020-06-18 |
CA3011683C (en) | 2023-09-26 |
CN108697688A (zh) | 2018-10-23 |
MX2018008694A (es) | 2019-05-15 |
US11185533B2 (en) | 2021-11-30 |
CA3011683A1 (en) | 2017-07-27 |
US10610519B2 (en) | 2020-04-07 |
EP3405191A1 (en) | 2018-11-28 |
AU2016388308A1 (en) | 2018-08-02 |
KR20230021184A (ko) | 2023-02-13 |
WO2017127073A1 (en) | 2017-07-27 |
AU2016388308B2 (en) | 2022-08-04 |
JP6841834B2 (ja) | 2021-03-10 |
TW201737906A (zh) | 2017-11-01 |
KR102495757B1 (ko) | 2023-02-06 |
US20190307727A1 (en) | 2019-10-10 |
US20220047558A1 (en) | 2022-02-17 |
AU2022206709A1 (en) | 2022-08-11 |
ZA201805490B (en) | 2019-11-27 |
TWI810150B (zh) | 2023-08-01 |
RU2018128047A (ru) | 2020-02-20 |
HK1258825A1 (zh) | 2019-11-22 |
US11779569B2 (en) | 2023-10-10 |
BR112018014661A2 (pt) | 2018-12-11 |
KR20180102649A (ko) | 2018-09-17 |
EP3405191A4 (en) | 2019-09-04 |
US20170202778A1 (en) | 2017-07-20 |
JP2019506401A (ja) | 2019-03-07 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR102600541B1 (ko) | 다한증을 치료하기 위한 방법 및 조성물 | |
ES2532849T5 (es) | Tratamiento con agonista de la melatonina | |
EP3209298B1 (en) | Compositions for treating insomnia | |
JP2020528075A (ja) | 過度の眠気を処置するための方法および組成物 | |
US20180015080A1 (en) | Compositions and methods for treatment in parkinson's disease patients | |
CA3020558A1 (en) | Carboxylic acids for early childhood application | |
AU2022326451A1 (en) | Pharmaceutical compositions and methods for treating hyperhidrosis | |
KR20230015362A (ko) | 고암모니아혈증 치료를 위한 오르니틴 페닐아세테이트의 용도 | |
US20210015760A1 (en) | Pharmaceutical formulations containing gaboxadol for therapeutic treatment |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A107 | Divisional application of patent | ||
E902 | Notification of reason for refusal | ||
E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
GRNT | Written decision to grant |