CN108697688A - 用于治疗多汗症的方法和组合物 - Google Patents

用于治疗多汗症的方法和组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN108697688A
CN108697688A CN201680082300.6A CN201680082300A CN108697688A CN 108697688 A CN108697688 A CN 108697688A CN 201680082300 A CN201680082300 A CN 201680082300A CN 108697688 A CN108697688 A CN 108697688A
Authority
CN
China
Prior art keywords
acceptable salt
pharmaceutically acceptable
subject
composition
ephidrosis
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201680082300.6A
Other languages
English (en)
Inventor
本杰明·F·麦格劳三世
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Theravida Inc
Original Assignee
Theravida Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Theravida Inc filed Critical Theravida Inc
Publication of CN108697688A publication Critical patent/CN108697688A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
    • A61K9/5047—Cellulose ethers containing no ester groups, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本披露的方面包括用于用包含毒蕈碱拮抗剂和毒蕈碱拮抗剂的组合物治疗受试者的多汗症的方法。在实践根据某些实施例的方法时，将治疗有效量的包含毒蕈碱拮抗剂或其药学上可接受的盐和毒蕈碱拮抗剂或其药学上可接受的盐的组合物给予受试者并且所述量足以减轻受试者的多汗症并减少毒蕈碱拮抗剂的口干副作用。还描述了用于实践主题方法的组合物以及含有一种或多种主题组合物的剂量单位。

Description

用于治疗多汗症的方法和组合物
本专利文件的披露的一部分含有受(版权或掩膜作品权)保护的材料。(版权或掩膜作品权)所有者不反对任何人对专利文件或专利披露进行传真复制，因为它出现在专利商标局的专利文件或记录中，但无论如何在其他方面保留所有(版权或掩膜作品权)权利。
引言
汗水是人类生存所必需的生理功能，并作为身体的冷却剂，保护身体免于过热。外分泌腺分泌一种无味、澄清的液体，所述液体通过经由蒸发促进热量流失来帮助身体控制其温度。大汗腺产生较粘稠的液体，所述液体通常在腋窝中和在生殖器附近被发现。外分泌腺和大汗腺都由神经激活。
多汗症是一种特征为超过调节体温所需的量的出汗量异常的疾病。多汗症可以是全身性的或局限于身体的特定部位，包括手、脚、腋窝和生殖器区域。据估计，2％-3％的美国人患有腋下过度出汗(腋窝多汗症)、手掌过度出汗(手掌多汗症)或脚底过度出汗(足底多汗症)。长时间的多汗症可导致手冰冷湿黏、脱水以及皮肤感染。然而，最常见的患有多汗症的受试者从心理、情感和社会角度承受了显著的生活质量负担，经常改变他们的生活方式以适应这种状况，这可能导致职业、学术和社交生活的丧失。
发明内容
本披露的方面包括用于用包含毒蕈碱拮抗剂和毒蕈碱激动剂的组合物治疗受试者的多汗症的方法。在实践根据某些实施例的方法时，将治疗有效量的具有毒蕈碱拮抗剂或其药学上可接受的盐和毒蕈碱激动剂或其药学上可接受的盐的组合物给予受试者并且所述量足以减轻受试者的多汗症并减少毒蕈碱拮抗剂的口干副作用。还描述了用于实践主题方法的组合物以及含有一种或多种主题组合物的剂量单位。
已知某些毒蕈碱激动剂(特别是匹鲁卡品)会导致出汗增加。参见例如(盐酸匹鲁卡品)产品插页(2003MGI制药公司(MGI Pharma,Inc.))。因此，出乎意料的是，根据主题方法给予包含毒蕈碱拮抗剂和毒蕈碱激动剂(如匹鲁卡品)的组合物将有效地治疗多汗症，同时减少毒蕈碱拮抗剂的口干副作用。令人惊讶的是，如本文所证明的，发现毒蕈碱激动剂既没有降低毒蕈碱拮抗剂治疗多汗症的功效，也没有引起受试者的出汗增加(如通常给予毒蕈碱激动剂(如匹鲁卡品)所预期的那样)。
附图说明
图1说明了根据一个实施例制备匹鲁卡品珠粒的方法。
图2描绘了根据一个实施例迟发型立即释放匹鲁卡品珠粒的溶出曲线。
图3说明了根据一个实施例制备奥昔布宁颗粒的方法。
图4描绘了根据一个实施例明胶胶囊中的立即释放奥昔布宁颗粒的溶出曲线。
图5说明了根据一个实施例向一组受试者给予奥昔布宁和匹鲁卡品的组合物的临床研究设计的方案。
图6描绘了根据一个实施例用于评估治疗的腋窝多汗症视觉量化量表(HHVQSa)。
图7描绘了根据一个实施例用于评估治疗的手掌多汗症视觉量化量表(HHVQSp)。
图8描绘了根据一个实施例用于评估出汗的多汗症视觉模拟量表(HHVAS)。
图9描绘了根据一个实施例用于评估由给予奥昔布宁引起的口干的口干视觉模拟量表。
图10描绘了根据一个实施例如通过改良的皮肤病学生活质量指数测量的生活质量的改善。
具体实施方式
本披露的方面包括用于用包含毒蕈碱拮抗剂和毒蕈碱激动剂的组合物治疗受试者的多汗症的方法和组合物。在实践根据某些实施例的方法时，将治疗有效量的具有毒蕈碱拮抗剂或其药学上可接受的盐和毒蕈碱激动剂或其药学上可接受的盐的组合物给予受试者并且所述量足以减轻受试者的多汗症并减少毒蕈碱拮抗剂在受试者中的口干副作用。
在更详细地描述本披露之前，应理解的是本披露不限于所描述的具体实施例，因此这些当然可以改变。还应理解的是，本文使用的术语仅是为了描述具体实施例的目的，而并不意图是限制性的，因为本披露的范围将仅由所附权利要求书限定。
在提供值的范围的情况下，应理解的是除非上下文另外清晰地指示，该范围的上限和下限与在该陈述范围内的任何其他所陈述或中间值之间的每个中间值(直到下限的第十个单位)均被涵盖在本披露之内。这些较小范围的上限和下限可以被独立地包括在所述较小的范围内，并且也被涵盖在本披露之内，受所陈述范围内任何特别排除的限值的限制。在所陈述范围包括一个或两个限值的情况下，排除了那些被包括的限值的任一个或两者的范围也被包括在本披露之内。
某些范围在本文以前面有术语“约”的数值呈现。术语“约”在本文用于为其后面的准确数字以及接近或近似于所述术语后面的数字的数字提供字面支持。在判定数字是否接近或近似于特定叙述的数字时，接近或近似的未叙述的数字可以是在呈现其的上下文中提供特定叙述的数字的实质性等效物的数字。在一些实施例中，当用于修饰值时，术语“约”涵盖在由术语“约”修饰的值的15％内、例如10％内、例如5％内的值。
除非另外定义，本文所用的全部技术术语和科学术语具有与本披露所属领域的普通技术人员通常所理解的相同意义。虽然类似于或等同于本文描述的那些的任何方法和材料也可以用于本披露的实践或测试中，现在将对代表性说明性方法和材料进行描述。
在本说明书中引用的所有出版物和专利都通过引用并入本文，就好像每个单独的出版物或专利被确切地且单独地指示为通过引用并入，并且通过引用并入本文从而结合引用的出版物披露和描述所述方法和/或材料。任何出版物的引用内容是针对在提交日之前的披露，并且不能理解为承认因为先前披露而本披露不能获得比这些出版物更早的申请日。此外，所提供的公开日期可能与实际公开日期不同，实际公开日期可能需要独立地证实。
应当指出，如本文以及在所附权利要求书中所用的，单数形式“一个/一种(a/an)”以及“所述(the)”包括复数指代物，除非上下文另外清晰地指示。应当进一步指出，权利要求书可以撰写成排除任何引用的要素。因此，此陈述旨在用作使用与权利要求要素的叙述有关的排他性术语如“单独”、“仅”等或使用“否定型”限定的前提基础。
如对于本领域技术人员将显而易见的是，在阅读本披露时，本文描述和说明的单独实施例中的每一个均具有离散的组成部分和特征，所述组成部分和特征可以在不偏离本披露的范围或精神的情况下易于与任何其他一些实施例的特征分离或组合。可以按照所叙述的事件的顺序或按照逻辑上可行的任何其他顺序来执行任何所叙述的方法。
在进一步描述本披露的各个实施例中，首先更详细地回顾了用于通过给予治疗有效量的包含毒蕈碱拮抗剂或其药学上可接受的盐和毒蕈碱激动剂或其药学上可接受的盐的组合物治疗多汗症的方法。接下来，描述用于实践主题披露的方法的组合物和剂量单位。
用于治疗多汗症的方法
如上文所概述的，本披露的方面包括用于通过向受试者给予具有治疗有效量的包含毒蕈碱拮抗剂或其药学上可接受的盐和毒蕈碱激动剂或其药学上可接受的盐的组合物的组合物治疗多汗症的方法。在本披露的实施例中，主题方法可以用于治疗原发性(局灶性)多汗症或继发性多汗症。在一些实施例中，主题方法包括治疗局部多汗症，如腋窝多汗症、手掌多汗症、足底多汗症或颅面多汗症。在一些实施例中，主题方法包括治疗全身性多汗症或术后代偿性出汗。治疗意味着与折磨受试者的多汗症相关的症状或特征至少得到改善，其中改善在广义上用于指至少幅度减小，如减少受试者所经历的过度出汗。因此，治疗还包括以下情形，其中病理状况或至少与其相关的症状或特征被完全抑制，例如防止发生，或停止，例如终止，使得受试者不再患有所述病症或至少不再患有表征所述病症的症状。短语“治疗多汗症”在本文中以其常规意义用于指减轻、改善或完全消除受试者所经历的过度出汗。在某些实施例中，治疗多汗症包括减少受试者所经历的过度出汗，如受试者的过度出汗减少约5％或更多的情况，如由受试者所报告的或如通过重量评估、多汗症疾病严重程度量表(HDSS)、通过经皮硬膜外水蒸气损失测量(例如Vapometer，德风技术公司(DelfinTechnologies)，芬兰库奥皮奥)、多汗症视觉量化量表(HHVQS，例如HHVQSa或HHVQSp)、多汗症视觉模拟量表(HHVAS)或其任何组合所确定的。例如，主题方法可以包括治疗多汗症，其中所述治疗足以将过度出汗减少10％或更多，如减少约25％或更多、如减少约50％或更多、如减少约75％或更多、如减少约90％或更多，并且包括将受试者所经历的过度出汗减少约99％或更多，如由受试者所报告的或如通过重量评估、多汗症疾病严重程度量表(HDSS)、通过经皮硬膜外水蒸气损失测量(例如Vapometer，德风技术公司，芬兰库奥皮奥)、多汗症视觉量化量表(HHVQS，例如HHVQSa或HHVQSp)、多汗症视觉模拟量表(HHVAS)或其任何组合所确定的。在其他实施例中，治疗多汗症包括完全消除受试者所经历的过度出汗。
在一些实施例中，所述治疗足以将过度出汗减少约5％至约25％、约25％至约50％、约75％至约90％、或减少约90％至约99％，如由受试者所报告的或如通过重量评估、多汗症疾病严重程度量表(HDSS)、通过经皮硬膜外水蒸气损失测量(例如Vapometer，德风技术公司，芬兰库奥皮奥)、多汗症视觉量化量表(HHVQS，例如HHVQSa或HHVQSp)、多汗症视觉模拟量表(HHVAS)或其任何组合所确定的。
如下文更详细描述的，主题组合物包含一定量的毒蕈碱拮抗剂或其药学上可接受的盐和一定量的毒蕈碱激动剂或其药学上可接受的盐。根据本披露的某些方面，毒蕈碱激动剂以足以减少由毒蕈碱拮抗剂引起的一种或多种副作用(如口干)的量存在于组合物中。在某些情况下，毒蕈碱拮抗剂是奥昔布宁或其药学上可接受的盐，并且毒蕈碱激动剂是匹鲁卡品或其药学上可接受的盐，并且匹鲁卡品或其药学上可接受的盐以足以减少由给予奥昔布宁或其药学上可接受的盐引起的一种或多种副作用的量存在于组合物中。在某些实施例中，匹鲁卡品或其药学上可接受的盐以足以减少由奥昔布宁或其药学上可接受的盐引起的口干的量存在。毒蕈碱激动剂或其药学上可接受的盐(例如匹鲁卡品或盐酸匹鲁卡品)可以与毒蕈碱拮抗剂或其药学上可接受的盐(例如奥昔布宁或盐酸奥昔布宁)一起以如下量向受试者给予，所述量足以使口干减轻约25％或更多，如减轻约50％或更多、如减轻约75％或更多、如减轻约90％或更多、如减轻约95％或更多并且包括减轻约99％或更多，如由受试者所报告的或例如如本文所述的如通过口干视觉模拟量表(DMVAS)、通过测量唾液流量、通过口干严重程度/发生率问卷调查、或其组合所评估的。
在一些实施例中，毒蕈碱激动剂或其药学上可接受的盐(例如匹鲁卡品或盐酸匹鲁卡品)可以与毒蕈碱拮抗剂或其药学上可接受的盐(例如奥昔布宁或盐酸奥昔布宁)一起以如下量向受试者给予，所述量足以使口干的严重程度降低约25％至约50％、降低约50％至约75％、降低约75％至约90％、降低从约90％至约95％、或降低从约95％至约99％或更多，如由受试者所报告的或例如如本文所述的如通过口干视觉模拟量表(DMVAS)、通过测量唾液流量、通过口干严重程度/发生率问卷调查、或其组合所评估的。
在某些实施例中，将毒蕈碱激动剂或其药学上可接受的盐(例如匹鲁卡品或盐酸匹鲁卡品)与毒蕈碱拮抗剂或其药学上可接受的盐(例如奥昔布宁或盐酸奥昔布宁)一起以如下量向受试者给予，所述量足以使由毒蕈碱拮抗剂引起的口干完全缓解，如由受试者所报告的或例如如本文所述的如通过口干视觉模拟量表(DMVAS)、通过测量唾液流量、通过口干严重程度/发生率问卷调查、或其组合所评估的。
在一些实施例中，毒蕈碱激动剂或其药学上可接受的盐(例如匹鲁卡品或盐酸匹鲁卡品)可以与毒蕈碱拮抗剂或其药学上可接受的盐(例如奥昔布宁或盐酸奥昔布宁)一起以如下量向受试者给予，所述量足以使中度至重度口干的发病次数减少约25％至约50％、减少约50％至约75％、减少约75％至约90％、减少从约90％至约95％、或减少从约95％至约99％或更多，如由受试者所报告的或例如如本文所述的如通过口干视觉模拟量表(DMVAS)、通过测量唾液流量、通过口干严重程度/发生率问卷调查、或其组合所评估的。
在某些实施例中，将毒蕈碱激动剂或其药学上可接受的盐(例如匹鲁卡品或盐酸匹鲁卡品)与毒蕈碱拮抗剂或其药学上可接受的盐(例如奥昔布宁或盐酸奥昔布宁)一起以如下量向受试者给予，所述量足以完全消除由毒蕈碱拮抗剂引起的中度或重度口干的发病次数，例如如本文所述的如由受试者所报告的或如通过口干视觉模拟量表(DMVAS)、通过测量唾液流量、通过口干严重程度/发生率问卷调查、或其组合所评估的。
已知某些毒蕈碱激动剂(特别是匹鲁卡品)会引起出汗增加，例如如以下中所示：Jacobs：A Multicenter Maintenance Study of Oral Pilocarpine Tablets for Radiation-Induced Xerostomia[针对辐射诱导的口腔干燥症口服匹鲁卡品片剂的多中心 维持研究]，Oncology[肿瘤学]，1996；10{增刊}：16-20；和Cheshire和Fealey：Drug- Induced Hyperhidrosis and Hypohidrosis Incidence,Prevention and Management[药 物诱发的多汗症和多汗症发生率，预防和管理]，Drug Safety[药物安全]2008；31(2):109-126；以及(盐酸匹鲁卡品)产品插页(2003MGI制药公司)。鉴于这些教导，出人意料地发现，将毒蕈碱激动剂与毒蕈碱拮抗剂组合向受试者给予不会导致受试者的出汗增加，并且不会显著降低毒蕈碱拮抗剂在多汗症治疗的背景下的功效。如下文实验部分中更详细描述的，当给予根据本披露的包含毒蕈碱拮抗剂和毒蕈碱激动剂的组合物时，所述组合物在通过减少受试者所经历的过度出汗来治疗多汗症方面是有效的，如由受试者所报告的或如通过重量评估、多汗症疾病严重程度量表(HDSS)、通过经皮硬膜外水蒸气损失测量(例如Vapometer，德风技术公司，芬兰库奥皮奥)、多汗症视觉量化量表(HHVQS，例如HHVQSa或HHVQSp)、多汗症视觉模拟量表(HHVAS)或其任何组合所测量的。
在某些实施例中，给予根据本披露的包含毒蕈碱拮抗剂或其药学上可接受的盐和毒蕈碱激动剂或其药学上可接受的盐的组合物在通过减少受试者所经历的过度出汗来治疗多汗症方面与单独给予毒蕈碱拮抗剂或其药学上可接受的盐至少一样有效。在此上下文中，“至少一样有效”意味着含有毒蕈碱拮抗剂或其药学上可接受的盐和毒蕈碱激动剂或其药学上可接受的盐的组合的组合物在减少受试者的多汗症方面是当单独给予毒蕈碱拮抗剂或其药学上可接受的盐时的有效率的至少70％，如由受试者所报告的或如通过重量评估、多汗症疾病严重程度量表(HDSS)、通过经皮硬膜外水蒸气损失测量(例如Vapometer，德风技术公司，芬兰库奥皮奥)、多汗症视觉量化量表(HHVQS，例如HHVQSa或HHVQSp)、多汗症视觉模拟量表(HHVAS)或其任何组合所测量的，在减少受试者的多汗症方面是当单独给予毒蕈碱拮抗剂或药学上可接受的盐时的有效率的如至少85％、如至少90％、如至少95％、如至少97％并且包括至少99％。
在某些实施例中，毒蕈碱拮抗剂或其药学上可接受的盐和毒蕈碱激动剂或其药学上可接受的盐的主题组合物在减少受试者所经历的过度出汗方面与单独给予毒蕈碱拮抗剂或其药学上可接受的盐同样有效，如由受试者所报告的或如通过重量评估、多汗症疾病严重程度量表(HDSS)、通过经皮硬膜外水蒸气损失测量(例如Vapometer，德风技术公司，芬兰库奥皮奥)、多汗症视觉量化量表(HHVQS，例如HHVQSa或HHVQSp)、多汗症视觉模拟量表(HHVAS)或其任何组合所测量的。
在某些实施例中，相对于单独给予毒蕈碱拮抗剂或其药学上可接受的盐，根据本披露将毒蕈碱激动剂或其药学上可接受的盐与毒蕈碱拮抗剂或其药学上可接受的盐组合给予实质上不会降低毒蕈碱拮抗剂或其药学上可接受的盐治疗多汗症的功效。例如，在实施例中，毒蕈碱激动剂或其药学上可接受的盐使毒蕈碱拮抗剂或其药学上可接受的盐治疗多汗症的功效降低30％或更少，如通过重量评估、多汗症疾病严重程度量表(HDSS)、通过经皮硬膜外水蒸气损失测量(例如Vapometer，德风技术公司，芬兰库奥皮奥)、多汗症视觉量化量表(HHVQS，例如HHVQSa或HHVQSp)、多汗症视觉模拟量表(HHVAS)所测量的，如降低25％或更少、如降低20％或更少、如降低15％或更少、如降低10％或更少、如降低5％或更少、如降低2％或更少并且包括降低1％或更少，如通过重量评估、多汗症疾病严重程度量表(HDSS)、通过经皮硬膜外水蒸气损失测量(例如Vapometer，德风技术公司，芬兰库奥皮奥)、多汗症视觉量化量表(HHVQS，例如HHVQSa或HHVQSp)、多汗症视觉模拟量表(HHVAS)所测量的。在某些实施例中，毒蕈碱激动剂或其药学上可接受的盐根本不会使毒蕈碱拮抗剂或其药学上可接受的盐治疗多汗症的功效降低(即降低0％)，如通过重量评估、多汗症疾病严重程度量表(HDSS)、通过经皮硬膜外水蒸气损失测量(例如Vapometer，德风技术公司，芬兰库奥皮奥)、多汗症视觉量化量表(HHVQS，例如HHVQSa或HHVQSp)、多汗症视觉模拟量表(HHVAS)所测量的。
在本披露的实施例中，提供了用于治疗受试者的多汗症的方法。“受试者”意指被给予组合物的人或生物，所述组合物包含治疗有效量的含有毒蕈碱拮抗剂或其药学上可接受的盐和毒蕈碱激动剂或其药学上可接受的盐的组合物。因此，本披露的受试者可以包括但不限于哺乳动物，例如人和其他灵长类动物，如黑猩猩和其他猿和猴类物种；等等，其中在某些实施例中，受试者是人。
在本披露的实施例中，方法包括向受试者给予治疗有效量的包含毒蕈碱拮抗剂或其药学上可接受的盐和毒蕈碱激动剂或其药学上可接受的盐的组合物。毒蕈碱拮抗剂可以是任何类型的阻断毒蕈碱乙酰胆碱受体活性的抗胆碱能剂，如M1、M2、M3、M4或M5毒蕈碱受体同种型的阻断剂。在一些实施例中，适用于主题方法的毒蕈碱拮抗剂是奥昔布宁、托特罗定、5-羟甲基托特罗定、非索罗定、索利那新、达非那新(darifenaccin)、曲司氯铵(tropsium)、咪达那新、丙哌维林或双环胺或其药学上可接受的盐中的一种或多种。在某些实施例中，毒蕈碱拮抗剂是奥昔布宁(4-二乙基氨基丁-2-炔基2-环己基-2-羟基-2-苯基乙酸酯)或其药学上可接受的盐。
取决于受试者的生理机能，向受试者给予的毒蕈碱拮抗剂或其药学上可接受的盐的量可以变化，如0.5mg或更多、如1.5mg或更多、如2.5mg或更多、如3.0mg或更多、如3.5mg或更多、如4.0mg或更多、如4.5mg或更多、如5.0mg或更多、如5.5mg或更多、如6.0mg或更多、如6.5mg或更多、如7.0mg或更多、如7.5mg或更多、如8.0mg或更多、如8.5mg或更多、如9.0mg或更多、如9.5mg或更多并且包括10mg或更多。例如，向受试者给予的毒蕈碱拮抗剂的量的范围可以为从0.5mg至50mg，如从1mg至40mg、如从2mg至40mg、如从3mg至30mg、如从4mg至25mg、如从5mg至20mg并且包括从5mg至10mg，例如7.5mg。在某些实施例中，向受试者给予的毒蕈碱拮抗剂或其药学上可接受的盐的量为7.5mg。在其他实施例中，向受试者给予的毒蕈碱拮抗剂或其药学上可接受的盐的量为5.0mg。
在某些实施例中，毒蕈碱拮抗剂是奥昔布宁或其药学上可接受的盐，并且向受试者给予的奥昔布宁或其药学上可接受的盐的量为0.5mg或更多，如1.5mg或更多、如2.5mg或更多、如3.0mg或更多、如3.5mg或更多、如4.0mg或更多、如4.5mg或更多、如5.0mg或更多、如5.5mg或更多、如6.0mg或更多、如6.5mg或更多、如7.0mg或更多、如7.5mg或更多、如8.0mg或更多、如8.5mg或更多、如9.0mg或更多、如9.5mg或更多并且包括10mg或更多。例如，向受试者给予的奥昔布宁或其药学上可接受的盐的量的范围可以为从0.5mg至50mg，如从1mg至45mg、如从2mg至40mg、如从3mg至30mg、如从4mg至25mg、如从5mg至20mg并且包括从5mg至10mg，例如7.5mg。在某些实施例中，向受试者给予的奥昔布宁或其药学上可接受的盐的量为7.5mg。在其他实施例中，向受试者给予的奥昔布宁或其药学上可接受的盐的量为5.0mg。
在本披露的实施例中，毒蕈碱激动剂可以是任何类型的激活毒蕈碱乙酰胆碱受体活性的试剂，如M1、M2、M3、M4或M5毒蕈碱受体同种型的激活剂。在一些实施例中，适用于主题方法的毒蕈碱激动剂是匹鲁卡品、胆碱、乙酰胆碱、卡巴胆碱、乙酰甲胆碱、氨甲酰甲胆碱、毒蕈碱、烟碱或氧代震颤素中的一种或多种。在某些实施例中，毒蕈碱激动剂是匹鲁卡品((3S,4R)-3-乙基-4-((1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)二氢呋喃-2(3H)-酮)或其药学上可接受的盐。
取决于受试者的生理机能和所给予的毒蕈碱激动剂的量，向受试者给予的毒蕈碱激动剂或其药学上可接受的盐的量可以变化，如0.5mg或更多、如1.5mg或更多、如2.5mg或更多、如3.0mg或更多、如3.5mg或更多、如4.0mg或更多、如4.5mg或更多、如5.0mg或更多、如5.5mg或更多、如6.0mg或更多、如6.5mg或更多、如7.0mg或更多、如7.5mg或更多、如8.0mg或更多、如8.5mg或更多、如9.0mg或更多、如9.5mg或更多并且包括10mg或更多。例如，向受试者给予的毒蕈碱激动剂的量的范围可以为从0.5mg至50mg，如从1mg至45mg、如从2mg至40mg、如从3mg至30mg、如从4mg至25mg、如从5mg至20mg并且包括从3mg至10mg，例如7.5mg。在某些实施例中，向受试者给予的毒蕈碱激动剂或其药学上可接受的盐的量为7.5mg。在其他实施例中，向受试者给予的毒蕈碱激动剂或其药学上可接受的盐的量为5.0mg。
在某些实施例中，毒蕈碱激动剂是匹鲁卡品或其药学上可接受的盐，并且向受试者给予的匹鲁卡品或其药学上可接受的盐的量为0.5mg或更多，如1.5mg或更多、如2.5mg或更多、如3.0mg或更多、如3.5mg或更多、如4.0mg或更多、如4.5mg或更多、如5.0mg或更多、如5.5mg或更多、如6.0mg或更多、如6.5mg或更多、如7.0mg或更多、如7.5mg或更多、如8.0mg或更多、如8.5mg或更多、如9.0mg或更多、如9.5mg或更多并且包括10mg或更多。例如，向受试者给予的匹鲁卡品或其药学上可接受的盐的量的范围可以为从0.5mg至50mg，如从1mg至45mg、如从2mg至40mg、如从3mg至30mg、如从4mg至25mg、如从5mg至20mg并且包括从3mg至10mg，例如7.5mg。在某些实施例中，向受试者给予的匹鲁卡品或其药学上可接受的盐的量为7.5mg。在其他实施例中，向受试者给予的匹鲁卡品或其药学上可接受的盐的量为5.0mg。
向受试者给予的毒蕈碱拮抗剂或其药学上可接受的盐与毒蕈碱激动剂或其药学上可接受的盐的质量比可以变化，范围为在1:1和1:2.5之间；1:2.5和1:5之间；1:5和1:10之间；1:10和1:25之间；1:25和1:50之间；1:50和1:100之间，或其范围。例如，在毒蕈碱拮抗剂是奥昔布宁或其药学上可接受的盐并且毒蕈碱激动剂是匹鲁卡品或其药学上可接受的盐的情况下，向受试者给予的奥昔布宁与匹鲁卡品的质量比的范围可以为从1:1至1:10；或从1:5至1:25；或从1:10至1:50；或从1:25至1:100。
在一些实施例中，向受试者给予的毒蕈碱激动剂或其药学上可接受的盐与毒蕈碱拮抗剂或其药学上可接受的盐的质量比的范围在1:1和1:2.5之间；1:2.5和1:5之间；1:5和1:10之间；1:10和1:25之间；1:25和1:50之间；1:50和1:100之间，或其范围。例如，在毒蕈碱拮抗剂是奥昔布宁或其药学上可接受的盐并且毒蕈碱激动剂是匹鲁卡品或其药学上可接受的盐的情况下，向受试者给予的匹鲁卡品与奥昔布宁的质量比的范围可以为从1:1至1:10；或从1:5至1:25；或从1:10至1:50；或从1:25至1:100。
因此，毒蕈碱拮抗剂或其药学上可接受的盐和毒蕈碱激动剂或其药学上可接受的盐的剂量可以变化，范围为每天从约0.1mg/kg至25mg/kg，如每天从0.1mg/kg至20mg/kg、如每天0.1mg/kg至18mg/kg、如每天0.1mg/kg至15mg/kg、如每天0.1mg/kg至10mg/kg并且包括每天0.1mg/kg至5mg/kg。在其他实施例中，剂量的范围可以为从0.1至6.5mg/kg每天四次(QID)，如0.1至5mg/kg QID、如0.1mg/kg至4mg/kg QID。在其他实施例中，口服剂量的范围可以为从0.01mg/kg至8.5mg/kg每天三次(TID)，如0.1mg/kg至6mg/kg TID、如0.1mg/kg至5mg/kg TID并且包括0.1mg/kg至4mg/kg TID。在又其他实施例中，口服剂量的范围可以为从0.1mg/kg至13mg/kg每天两次(BID)，如0.1mg/kg至12mg/kg BID、如5mg/kg至10mg/kgBID，包括0.1mg/kg至8mg/kg BID。
在实施例中，向受试者给予的毒蕈碱拮抗剂或其药学上可接受的盐的每日总量为2.5mg或更多、如5mg或更多、如7.5mg或更多、如10mg或更多、如15mg或更多、如20mg或更多、如25mg或更多并且包括30mg或更多。例如，向受试者给予的毒蕈碱拮抗剂的每日总量的范围可以为从0.5mg至50mg，如从1mg至40mg、如从2mg至40mg、如从3mg至30mg、如从4mg至25mg、如从5mg至20mg并且包括从5mg至10mg。在某些情况下，毒蕈碱拮抗剂是奥昔布宁或其药学上可接受的盐，并且向受试者给予的奥昔布宁或其药学上可接受的盐的每日总量为2.5mg或更多、如5mg或更多、如7.5mg或更多、如10mg或更多、如15mg或更多、如20mg或更多、如25mg或更多并且包括30mg或更多，如范围为从0.5mg至50mg、如从1mg至40mg、如从2mg至40mg、如从3mg至30mg、如从4mg至25mg、如从5mg至20mg并且包括从5mg至10mg。
在实施例中，向受试者给予的毒蕈碱激动剂或其药学上可接受的盐的每日总量为2.5mg或更多、如5mg或更多、如7.5mg或更多、如10mg或更多、如15mg或更多、如20mg或更多、如25mg或更多并且包括30mg或更多。例如，向受试者给予的毒蕈碱激动剂的每日总量的范围可以为从0.5mg至50mg，如从1mg至40mg、如从2mg至40mg、如从3mg至30mg、如从4mg至25mg、如从5mg至20mg并且包括从5mg至10mg。在某些情况下，毒蕈碱激动剂是匹鲁卡品或其药学上可接受的盐，并且向受试者给予的匹鲁卡品或其药学上可接受的盐的每日总量为2.5mg或更多、如5mg或更多、如7.5mg或更多、如10mg或更多、如15mg或更多、如20mg或更多、如25mg或更多并且包括30mg或更多，如范围为从0.5mg至50mg、如从1mg至40mg、如从2mg至40mg、如从3mg至30mg、如从4mg至25mg、如从5mg至20mg并且包括从5mg至10mg。
给予的化合物的量将取决于受试者的生理机能、受试者对毒蕈碱拮抗剂和毒蕈碱激动剂的吸收性、以及所期望治疗效果的大小。给药时间表可以包括但不限于每天给药五次、每天四次、每天三次、每天两次、每天一次、每周三次、每周两次、每周一次、每月两次、每月一次、及其任何组合。
在实践主题方法时，可以给予包含毒蕈碱拮抗剂或其药学上可接受的盐(例如奥昔布宁或其药学上可接受的盐)和毒蕈碱激动剂或其药学上可接受的盐(例如匹鲁卡品或其药学上可接受的盐)的组合物来治疗受试者的多汗症持续一段时间，所述持续时间取决于多汗症的类型(例如，全身性、手掌、足底、腋窝、颅面、术后代偿性出汗等)和病症的严重程度而变化，如由合格的医疗保健专业人员所确定的。例如，可以给予主题组合物以治疗多汗症持续1周或更长时间，如3周或更长时间、如1个月或更长时间、如3个月或更长时间、如6个月或更长时间、如9个月或更长时间、如1年或更长时间并且包括5年或更长时间。
在某些实施例中，本披露的组合物可以在其他药剂之前、与其同时或之后口服给予，用于治疗相关或不相关的病症。如果与其他药剂同时提供，则本发明的组合物能以相同或不同的组合物提供。例如，根据具体的口服给药方案，可以通过给予本披露的组合物和包含至少一种其他药剂(如镇痛药)的药物组合物来实现同时治疗，所述组合物和所述药物组合物组合起来包含治疗有效剂量。分开的药物组合物的给予可以同时进行或在不同时间进行(即，依次地、以任一顺序、在同一天或在不同天)，只要这些物质的组合在接受治疗的受试者中产生治疗效果即可。
可以将包含毒蕈碱拮抗剂或其药学上可接受的盐和毒蕈碱激动剂或其药学上可接受的盐的组合物通过对于受试者来说是所期望的或适当的任何方便的方案给予受试者，例如作为片剂、胶囊、薄膜、粉末、悬浮液、溶液、糖浆、分散液或乳液。如下文更详细描述的，主题组合物可以含有药物制剂中常规的组分，例如一种或多种载体、粘合剂、润滑剂、赋形剂(例如，以赋予控释特性)、pH调节剂、甜味剂、填充剂、着色剂或其他活性剂。在某些实施例中，包含毒蕈碱拮抗剂或其药学上可接受的盐和毒蕈碱激动剂或其药学上可接受的盐的组合物是包含立即释放珠粒(包含毒蕈碱拮抗剂或其药学上可接受的盐)和延迟立即释放珠粒(包含毒蕈碱激动剂或其药学上可接受的盐)的胶囊。例如，受试者可以口服给予含有立即释放奥昔布宁或其药学上可接受的盐和延迟立即释放匹鲁卡品或其药学上可接受的盐的胶囊。
实施例中，通过本发明方法治疗的受试者表现出阳性治疗反应。“阳性治疗反应”意味着受试者表现出多汗症的减轻或消除。例如，对本披露提供的方法表现出阳性治疗反应的受试者可以表现出如下反应，包括但不限于减轻或消除腋窝、手掌、足底、颅面多汗症，全身性多汗症，术后代偿性出汗，如由受试者所报告的或如通过重量评估、多汗症疾病严重程度量表(HDSS)、通过经皮硬膜外水蒸气损失测量(例如Vapometer，德风技术公司，芬兰库奥皮奥)、多汗症视觉量化量表(HHVQS，例如HHVQSa或HHVQSp)、多汗症视觉模拟量表(HHVAS)或其任何组合所确定的。
治疗方案可以包括给予单剂量单位或给予多剂量单位。在某些实施例中，治疗方案包括给予多剂量单位。除非另外特别说明，如本文所用的“剂量单位”是指预测量量的含有毒蕈碱拮抗剂或其药学上可接受的盐(例如奥昔布宁或盐酸奥昔布宁)和毒蕈碱激动剂或其药学上可接受的盐(例如匹鲁卡品或盐酸匹鲁卡品)的组合物。“单剂量单位”是单一单位的毒蕈碱拮抗剂或其药学上可接受的盐和毒蕈碱激动剂或其药学上可接受的盐的组合，其中单剂量单位提供治疗有效量的组合物。“多剂量单位”或“剂量单位的倍数(multiplesof a dose unit或multiple of a dose unit)”是指至少两个单剂量单位。
如本文所提及的，剂量间隔是治疗有效量的包含毒蕈碱拮抗剂或其药学上可接受的盐和毒蕈碱激动剂或其药学上可接受的盐的组合物的单次给予(例如，口服、注射、静脉内等)。“多剂量间隔”意味着将超过一个剂量的包含毒蕈碱拮抗剂或其药学上可接受的盐和毒蕈碱激动剂或其药学上可接受的盐的组合物以顺序方式给予受试者。因此，第一剂量被受试者移除或完全消耗，并且将第二剂量给予受试者。在实践本披露的方法时，治疗方案可以包括两个或更多个给药间隔，如三个或更多个给药间隔、如四个或更多个给药间隔、如五个或更多个给药间隔，包括十个或更多个给药间隔。在一些实施例中，所披露的方法包括通过长期给予多剂量来治疗慢性多汗症。可替代地或另外地，可以给予本披露的方法和组合物以便以单剂量或多剂量治疗急性病症(例如，由另一种药物引起的多汗症等)，持续相对短的时间，例如一至两周。
多剂量间隔治疗方案中剂量间隔之间的持续时间可以取决于受试者的生理机能或取决于如由医疗保健专业人员所确定的治疗方案而变化。在某些情况下，多剂量治疗方案中剂量间隔之间的持续时间可以是预定的并且以规律的间隔进行。因此，给药间隔之间的时间可以变化，并且可以是0.5小时或更长时间，如1小时或更长时间、如2小时或更长时间、如4小时或更长时间、如8小时或更长时间、如12小时或更长时间、如16小时或更长时间、如24小时或更长时间、如48小时或更长时间并且包括72小时或更长时间。
在其他情况下，剂量间隔之间的持续时间可以取决于受试者对一个或多个先前剂量间隔的响应(例如，过度出汗的减少量)，如在剂量间隔之间的时间期间由医疗保健专业人员所确定的。例如，如果过度出汗没有如响应于剂量间隔所期望地降低或在剂量间隔之间增加，则可以开始随后的剂量间隔。在又其他情况下，剂量间隔之间的持续时间可以取决于过度出汗的减少，如由受试者所报告的或如通过重量评估、多汗症疾病严重程度量表(HDSS)、通过经皮硬膜外水蒸气损失测量(例如Vapometer，德风技术公司，芬兰库奥皮奥)、多汗症视觉量化量表(HHVQS，例如HHVQSa或HHVQSp)、多汗症视觉模拟量表(HHVAS)或其任何组合所确定的。
在一些实施例中，方法包括跨越多天的剂量间隔。“多天给药”意味着将毒蕈碱拮抗剂或其药学上可接受的盐和毒蕈碱激动剂或其药学上可接受的盐在超过1天，如2天或更长、如3天或更长、如5天或更长、如7天或更长，包括10天或更长的时间段内给予受试者。
在某些实施例中，向受试者给予的毒蕈碱拮抗剂或其药学上可接受的盐和毒蕈碱激动剂或其药学上可接受的盐的量足以达到特定的药代动力学曲线。如本文所用的，“PK曲线”是指血液或血浆中药物浓度的曲线。这样的曲线可以是药物浓度随时间的关系(即，“浓度-时间PK曲线”)或药物浓度与给予的剂量数的关系(即，“浓度-剂量PK曲线“”)。PK曲线由PK参数表征。如本文所用的，“PK参数”是指血液或血浆中药物浓度的量度，如：1)“药物Cmax”，血液或血浆中达到的最大药物浓度；2)“药物Tmax”，摄取后达到Cmax所经过的时间；以及3)“药物暴露”，选定时间段内血液或血浆中存在的药物总浓度，其可以使用选定时间段(t)内药物释放时间过程曲线下面积(AUC)测量。一个或多个PK参数的改良提供经改良的PK曲线。
出于描述本披露的剂量单位的特征的目的，定义PK曲线的“PK参数值”包括药物Cmax(例如，毒蕈碱拮抗剂或毒蕈碱激动剂Cmax)、总药物暴露(例如，曲线下面积)(例如，毒蕈碱拮抗剂或毒蕈碱激动剂暴露)和1/(药物Tmax)(使得1/Tmax降低指示Tmax相对于参考Tmax的延迟)(例如，1/毒蕈碱拮抗剂或1/毒蕈碱激动剂Tmax)。因此，PK参数值相对于参考PK参数值的降低可以指示例如药物Cmax的降低、药物暴露的降低和/或延迟的Tmax。
在一些实施例中，方法包括给予含有毒蕈碱拮抗剂或其药学上可接受的盐和毒蕈碱激动剂或其药学上可接受的盐的组合物，使得几乎同时达到毒蕈碱拮抗剂或其药学上可接受的盐和毒蕈碱激动剂或其药学上可接受的盐的峰值血浆浓度。换句话说，配制组合物(如下文更详细描述的)使得毒蕈碱激动剂或其药学上可接受的盐的最大浓度与毒蕈碱拮抗剂或其药学上可接受的盐的最大浓度在血浆中同时达到。
在某些实施例中，本披露的剂量单位可以适于为毒蕈碱拮抗剂或其药学上可接受的盐或者毒蕈碱激动剂或其药学上可接受的盐提供经改良的PK曲线，例如与从单独给予给定的毒蕈碱拮抗剂或其药学上可接受的盐或者毒蕈碱激动剂或其药学上可接受的盐而得到的曲线不同的PK曲线。例如，与单独摄取一剂毒蕈碱拮抗剂或毒蕈碱激动剂相比，剂量单位可以提供降低的药物Cmax、延迟的药物Tmax和/或降低的药物暴露中的至少一种。这种改变是由于剂量单位中毒蕈碱拮抗剂和毒蕈碱激动剂的组合。
在实施例中，剂量单位可以适于在摄取单剂量后提供所期望的PK曲线(例如，浓度-时间PK曲线)。剂量单位可以适于在摄取多剂量单位(例如，至少2个、至少3个、至少4个或更多个剂量单位)后提供所期望的PK曲线(例如，浓度-剂量PK曲线)。
在某些实施例中，剂量单位的毒蕈碱拮抗剂或其药学上可接受的盐和毒蕈碱激动剂或其药学上可接受的盐的组合可以在摄取单剂量后提供所期望的(或“预选的”)PK曲线(例如，浓度-时间PK曲线)。这种剂量单位的PK曲线可以通过预选的药物Cmax、预选的药物Tmax或预选的药物暴露中的一个或多个来表征。与从单独的等效剂量的毒蕈碱拮抗剂或毒蕈碱激动剂得到的PK曲线相比，可以改良剂量单位的PK曲线。
可以通过给予固定量的毒蕈碱拮抗剂或其药学上可接受的盐和增加量的毒蕈碱激动剂或其药学上可接受的盐，或者给予固定量的毒蕈碱激动剂或其药学上可接受的盐和增加量的毒蕈碱拮抗剂或其药学上可接受的盐来鉴定提供所期望的PK曲线的毒蕈碱拮抗剂或其药学上可接受的盐和毒蕈碱激动剂或其药学上可接受的盐的相对量的组合。然后可以评估一个或多个PK参数，例如药物Cmax、药物Tmax和药物暴露。提供所期望的PK曲线的毒蕈碱拮抗剂或其药学上可接受的盐和毒蕈碱激动剂或其药学上可接受的盐的相对量被鉴定为以剂量单位使用的毒蕈碱拮抗剂或其药学上可接受的盐和毒蕈碱激动剂或其药学上可接受的盐的量。可以用不同相对量的毒蕈碱拮抗剂或其药学上可接受的盐和毒蕈碱激动剂或其药学上可接受的盐进行测定。
体内测定可以用于鉴定提供如下剂量单位的毒蕈碱拮抗剂或其药学上可接受的盐和毒蕈碱激动剂或其药学上可接受的盐的组合，所述剂量单位在摄取剂量单位的倍数(例如，至少2个、至少3个、至少4个或更多个)后提供所期望的浓度-剂量PK曲线。离体测定可以通过将毒蕈碱拮抗剂或其药学上可接受的盐和毒蕈碱激动剂或其药学上可接受的盐直接给予动物的组织和/或其内容物(如肠)中来进行，包括通过注射引入到结扎肠的腔中(例如，肠环(gut loop或intestinal loop)测定、或倒肠测定)。还可以通过从动物切除组织和/或其内容物并将毒蕈碱拮抗剂或其药学上可接受的盐和毒蕈碱激动剂或其药学上可接受的盐引入到这些组织和/或内容物中来进行离体测定。
例如，选择单剂量单位所需的预测量量的毒蕈碱拮抗剂或其药学上可接受的盐(例如，提供有效血浆药物水平的量)。然后选择单剂量单位的倍数，其中该倍数与待测试的PK参数之间存在关系。例如，如果将浓度-剂量PK曲线设计成用于摄取2、3、4、5、6、7、8、9或10个剂量单位，则确定相当于摄取相同数量的剂量单位的毒蕈碱拮抗剂或其药学上可接受的盐的量(称为“高剂量”)。可以基于相对于摄取单剂量单位而改良药物Cmax的已摄取药丸的数量来选择剂量单位的倍数。测定可以用于鉴定毒蕈碱拮抗剂或其药学上可接受的盐和毒蕈碱激动剂或其药学上可接受的盐的合适的一种或多种组合，以获得治疗有效的单剂量单位。
用于治疗多汗症的含有毒蕈碱拮抗剂和毒蕈碱激动剂或其药学上可接受的盐的组合物
如上文所概述的，本披露的方面还包括适于实践上述方法的含有毒蕈碱拮抗剂或其药学上可接受的盐和毒蕈碱激动剂或其药学上可接受的盐的组合物。如对于向对治疗多汗症有需要的受试者给予所期望的或适当的，目的组合物采取任何合适的形式，并且可以呈片剂、胶囊、薄膜、粉末、悬浮液、溶液、糖浆、分散液或乳液的形式。组合物还可以含有药物制剂中常规的组分，例如一种或多种载体、粘合剂、润滑剂、赋形剂(例如，以赋予控释特性)、pH调节剂、甜味剂、填充剂、着色剂或其他活性剂。如本文所述的，“药物组合物”是指毒蕈碱拮抗剂或其药学上可接受的盐和毒蕈碱激动剂或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂的组合，其中将毒蕈碱拮抗剂或其药学上可接受的盐和毒蕈碱激动剂或其药学上可接受的盐中的每种给予受试者。
如上文所概述的，主题组合物包含毒蕈碱拮抗剂或其药学上可接受的盐和毒蕈碱激动剂或其药学上可接受的盐。“药学上可接受的盐”是指化合物的具有所述化合物的所期望的药理学活性的盐。此类盐包括：(1)与无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成的酸加成盐；或与有机酸如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙烷-二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基二环[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等形成的酸加成盐；或者(2)当化合物中存在的酸性质子被金属离子(例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子)代替而形成的盐；或与有机碱(如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡糖胺等)配位形成的盐。
在某些实施例中，本发明的组合物还可以包含用于防止或阻止微生物生长的抗微生物剂，例如像苯扎氯铵、苄索氯铵、苯甲醇、氯化十六烷基吡啶、氯丁醇、苯酚、苯乙醇、硝酸苯汞、硫柳汞(thimersol)及其任何组合。
也可以使用一种或多种抗氧化剂。可以减少或防止氧化并且因此减少或防止组合物变质的抗氧化剂可以包括例如抗坏血酸棕榈酸酯、丁基化羟基苯甲醚、丁基化羟基甲苯、次磷酸、单硫代甘油、没食子酸丙酯、亚硫酸氢钠、甲醛次硫酸钠、偏亚硫酸氢钠及其任何组合。
一种或多种表面活性剂也可以被包含在本发明的组合物中。例如，合适的表面活性剂可以包括但不限于聚山梨醇酯如“Tween 20”和“Tween 80”，和普朗尼克(pluronic)如F68和F88(巴斯夫公司(BASF)，橄榄山(Mount Olive)，新泽西州)；脱水山梨糖醇酯；脂质，如磷脂如卵磷脂和其他磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺(尽管优选地不是脂质体形式)；脂肪酸和脂肪酯；类固醇，如胆固醇；螯合剂，如EDTA；以及锌和其他阳离子。
酸或碱也可以存在于本发明的组合物中。例如，酸可以包括但不限于盐酸、乙酸、磷酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、甲酸、三氯乙酸、硝酸、高氯酸、磷酸、硫酸、富马酸、及其任何组合。碱的实例包括但不限于氢氧化钠、乙酸钠、氢氧化铵、氢氧化钾、乙酸铵、乙酸钾、磷酸钠、磷酸钾、柠檬酸钠、甲酸钠、硫酸钠、硫酸钾、富马酸钾、及其任何组合。
口服剂量组合物中任何单独赋形剂的量将取决于赋形剂的性质和功能、口服剂量递送载体以及组合物的特定需要而变化。在一些情况下，通过常规实验确定任何单独赋形剂的最佳量，即通过制备含有不同量的赋形剂(范围从低到高)的组合物、检查稳定性和其他参数，并且然后确定达到最佳性能且没有明显的不良反应的范围。然而，通常，一种或多种赋形剂在口服剂量组合物中的存在量为赋形剂的按重量计约1％至约99％，如按重量计从约5％至约98％、如按重量计从约15％至约95％，包括按重量计少于30％。药物赋形剂以及可用于目的组合物中的其他赋形剂描述于以下文献中：“Remington:The Science&Practice of Pharmacy[雷明顿：药学科学与实践]”，第19版，Williams&Williams公司，(1995)；“Physician’s Desk Reference[医师案头参考]”，第52版，Medical Economics[医学经济学公司]，蒙特维尔，新泽西州(1998)；和Kibbe,A.H.，Handbook of PharmaceuticalExcipients[药用辅料手册]，第3版，美国制药协会(American PharmaceuticalAssociation)，华盛顿，2000，将所述文献的披露通过引用并入本文。
在主题组合物是口服配制品的情况下，药物组合物可以包含适当的添加剂以制备片剂、粉末、颗粒或胶囊，例如，用常规添加剂，如乳糖、甘露醇、玉米淀粉或马铃薯淀粉；用粘合剂，如结晶纤维素、纤维素衍生物、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；用崩解剂，如玉米淀粉、马铃薯淀粉或羧甲基纤维素钠；用润滑剂，如滑石或硬脂酸镁；并且如果需要，用稀释剂、缓冲剂、润湿剂、防腐剂和调味剂。
组合物包含毒蕈碱拮抗剂或其药学上可接受的盐。毒蕈碱拮抗剂可以是任何类型的阻断毒蕈碱乙酰胆碱受体活性的抗胆碱能剂，如M1、M2、M3、M4或M5毒蕈碱受体同种型的阻断剂。在一些实施例中，毒蕈碱拮抗剂是奥昔布宁、托特罗定、5-羟甲基托特罗定、非索罗定、索利那新、达非那新、曲司氯铵、咪达那新、丙哌维林或双环胺或其药学上可接受的盐中的一种或多种。在某些实施例中，毒蕈碱拮抗剂是奥昔布宁(4-二乙基氨基丁-2-炔基2-环己基-2-羟基-2-苯基乙酸酯)或其药学上可接受的盐。
主题组合物中的毒蕈碱拮抗剂或其药学上可接受的盐的量可以变化，如0.5mg或更多、如1.5mg或更多、如2.5mg或更多、如3.0mg或更多、如3.5mg或更多、如4.0mg或更多、如4.5mg或更多、如5.0mg或更多、如5.5mg或更多、如6.0mg或更多、如6.5mg或更多、如7.0mg或更多、如7.5mg或更多、如8.0mg或更多、如8.5mg或更多、如9.0mg或更多、如9.5mg或更多并且包括10mg或更多。例如，目的组合物中的毒蕈碱拮抗剂的量的范围可以为从0.5mg至25mg，如从1mg至20mg、如从2mg至15mg并且包括从3mg至10mg，例如7.5mg。在某些实施例中，毒蕈碱拮抗剂是奥昔布宁或其药学上可接受的盐，并且目的组合物包含0.5mg或更多的奥昔布宁或其药学上可接受的盐，如1.5mg或更多、如2.5mg或更多、如3.0mg或更多、如3.5mg或更多、如4.0mg或更多、如4.5mg或更多、如5.0mg或更多、如5.5mg或更多、如6.0mg或更多、如6.5mg或更多、如7.0mg或更多、如7.5mg或更多、如8.0mg或更多、如8.5mg或更多、如9.0mg或更多、如9.5mg或更多并且包括10mg或更多的奥昔布宁或其药学上可接受的盐。例如，目的组合物可以包含从0.5mg至25mg的奥昔布宁或其药学上可接受的盐，如从1mg至20mg、如从2mg至15mg并且包括从3mg至10mg，例如7.5mg的奥昔布宁或其药学上可接受的盐。
组合物还包含毒蕈碱激动剂或其药学上可接受的盐。毒蕈碱激动剂可以是任何类型的激活毒蕈碱乙酰胆碱受体活性的试剂，如M1、M2、M3、M4或M5毒蕈碱受体同种型的激活剂。在一些实施例中，毒蕈碱激动剂是匹鲁卡品、胆碱、乙酰胆碱、卡巴胆碱、乙酰甲胆碱、氨甲酰甲胆碱、毒蕈碱、烟碱或氧代震颤素中的一种或多种。在某些实施例中，毒蕈碱激动剂是匹鲁卡品((3S,4R)-3-乙基-4-((1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)二氢呋喃-2(3H)-酮)。
主题组合物中的毒蕈碱激动剂或药学上可接受的盐的量可以变化，如0.5mg或更多、如1.5mg或更多、如2.5mg或更多、如3.0mg或更多、如3.5mg或更多、如4.0mg或更多、如4.5mg或更多、如5.0mg或更多、如5.5mg或更多、如6.0mg或更多、如6.5mg或更多、如7.0mg或更多、如7.5mg或更多、如8.0mg或更多、如8.5mg或更多、如9.0mg或更多、如9.5mg或更多并且包括10mg或更多。例如，目的组合物中的毒蕈碱激动剂的量的范围可以为从0.5mg至25mg，如从1mg至20mg、如从2mg至15mg并且包括从3mg至10mg，例如7.5mg。在某些实施例中，毒蕈碱激动剂是匹鲁卡品或其药学上可接受的盐，并且目的组合物包含0.5mg或更多的匹鲁卡品或其药学上可接受的盐，如1.5mg或更多、如2.5mg或更多、如3.0mg或更多、如3.5mg或更多、如4.0mg或更多、如4.5mg或更多、如5.0mg或更多、如5.5mg或更多、如6.0mg或更多、如6.5mg或更多、如7.0mg或更多、如7.5mg或更多、如8.0mg或更多、如8.5mg或更多、如9.0mg或更多、如9.5mg或更多并且包括10mg或更多的匹鲁卡品或其药学上可接受的盐。例如，目的组合物可以包含从0.5mg至25mg的匹鲁卡品或其药学上可接受的盐，如从1mg至20mg、如从2mg至15mg并且包括从3mg至10mg，例如7.5mg的匹鲁卡品或其药学上可接受的盐。
主题组合物中的毒蕈碱拮抗剂或其药学上可接受的盐与毒蕈碱激动剂或其药学上可接受的盐的比值可以变化，范围为在1:1和1:2.5之间；1:2.5和1:5之间；1:5和1:10之间；1:10和1:25之间；1:25和1:50之间；1:50和1:100之间，或其范围。例如，在毒蕈碱拮抗剂是奥昔布宁或其药学上可接受的盐并且毒蕈碱激动剂是匹鲁卡品或其药学上可接受的盐的情况下，奥昔布宁或其药学上可接受的盐与匹鲁卡品或其药学上可接受的盐的质量比的范围可以为从1:1至1:10；或从1:5至1:25；或从1:10至1:50；或从1:25至1:100。在一些实施例中，毒蕈碱激动剂或其药学上可接受的盐与毒蕈碱拮抗剂或其药学上可接受的盐的质量比的范围在1:1和1:2.5之间；1:2.5和1:5之间；1:5和1:10之间；1:10和1:25之间；1:25和1:50之间；1:50和1:100之间，或其范围。例如，在毒蕈碱激动剂是匹鲁卡品或其药学上可接受的盐并且毒蕈碱拮抗剂是奥昔布宁或其药学上可接受的盐的情况下，匹鲁卡品或其药学上可接受的盐与奥昔布宁或其药学上可接受的盐的质量比的范围可以为从1:1至1:10；或从1:5至1:25；或从1:10至1:50；或从1:25至1:100。
在某些实施例中，将目的组合物配制为剂量单位，其中剂量单位中毒蕈碱拮抗剂或其药学上可接受的盐和毒蕈碱激动剂或其药学上可接受的盐中的每种的剂量的范围为从约0.1mg/kg至25mg/kg，如从0.1mg/kg至20mg/kg、如0.1mg/kg至18mg/kg、如0.1mg/kg至15mg/kg、如0.1mg/kg至10mg/kg并且包括0.1mg/kg至5mg/kg。在其他实施例中，配制主题组合物使得毒蕈碱拮抗剂或其药学上可接受的盐和毒蕈碱激动剂或其药学上可接受的盐中的每种可以按如下剂量给予：从0.1至6.5mg/kg每天四次(QID)，如0.1至5mg/kg QID、如0.1mg/kg至4mg/kg QID。在其他实施例中，配制主题组合物使得毒蕈碱拮抗剂或其药学上可接受的盐和毒蕈碱激动剂或其药学上可接受的盐中的每种可以按如下剂量给予：从0.01mg/kg至8.5mg/kg每天三次(TID)，如0.1mg/kg至6mg/kg TID、如0.1mg/kg至5mg/kgTID并且包括0.1mg/kg至4mg/kg TID。在又其他实施例中，配制主题组合物使得毒蕈碱拮抗剂和毒蕈碱激动剂中的每种可以按如下剂量给予：从0.1mg/kg至13mg/kg每天两次(BID)，如0.1mg/kg至12mg/kg BID、如5mg/kg至10mg/kg BID，包括0.1mg/kg至8mg/kg BID。
在某些实施例中，将目的组合物配制成包含立即释放毒蕈碱拮抗剂或其药学上可接受的盐和迟发型立即释放毒蕈碱激动剂或其药学上可接受的盐。例如，主题组合物可以包含立即释放奥昔布宁或其药学上可接受的盐和延迟立即释放匹鲁卡品或其药学上可接受的盐。术语立即释放和迟发型立即释放在本文中以其常规意义使用，是指在给予后分别释放毒蕈碱拮抗剂或其药学上可接受的盐和毒蕈碱激动剂或其药学上可接受的盐的时机。
在一些实施例中，将立即释放毒蕈碱拮抗剂或其药学上可接受的盐(例如奥昔布宁或盐酸奥昔布宁)配制成在将组合物给予受试者的10分钟或更少时间内释放50％或更多的毒蕈碱拮抗剂或其药学上可接受的盐，在将组合物给予受试者的10分钟或更少时间内释放如60％或更多、如75％或更多、如90％或更多、如95％或更多并且包括99％或更多。在某些情况下，将立即释放毒蕈碱拮抗剂或其药学上可接受的盐(例如奥昔布宁或盐酸奥昔布宁)配制成在将组合物给予受试者后立即释放50％或更多的毒蕈碱拮抗剂或其药学上可接受的盐，在将组合物给予受试者后立即释放如60％或更多、如75％或更多、如90％或更多、如95％或更多并且包括99％或更多。
在实施例中，可以将立即释放毒蕈碱拮抗剂配制为粉末、微粒或配制为颗粒。毒蕈碱拮抗剂可以包含聚合物，如纤维素、微晶纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、麦芽糖糊精、蔗糖、改性淀粉、海藻酸盐、可溶性树胶、角叉菜胶、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)或聚乙烯聚吡咯烷酮(PVPP)、乙基纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、不溶性树胶、聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯醇、虫胶和聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯或其组合。在某些实施例中，毒蕈碱拮抗剂组分是奥昔布宁或其药学上可接受的盐的颗粒，所述颗粒包含微晶纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。
在其他实施例中，毒蕈碱拮抗剂组分可以进一步包含脂质赋形剂，如山嵛酸甘油酯、脂肪酸的甘油酯、二山嵛酸甘油酯、山嵛酰基聚乙二醇甘油酯(behenoylmacrogoglyceride)、二硬脂酸甘油酯(glyceryl distearate)、二硬脂酸甘油酯(glyceroldistearate)、棕榈酸硬脂酸甘油酯、月桂酰基聚乙二醇甘油酯(lauroylmacrogoglyceride)、硬脂酰基聚乙二醇甘油酯(stearoyl macrogoglyceride)、阿比泰克(abitec)产品、单油酸甘油酯、中链甘油单酯和中链甘油二酯、单辛酸甘油酯、甘油三辛酸酯/癸酸酯/硬脂酸酯、氢化植物油、氢化棉籽油、氢化大豆油、氢化大豆油和蓖麻蜡、聚氧乙烯8辛酸/癸酸甘油酯、聚氧乙烯6辛酸/癸酸甘油酯、聚氧乙烯32月桂酸甘油酯、聚氧乙烯6丙二醇酯、聚氧乙烯7椰子甘油酯、聚氧乙烯30椰子甘油酯、聚氧乙烯80椰子甘油酯、聚氧丙烯15硬脂基醚、聚氧乙烯26甘油基醚、聚氧乙烯35大豆甘油酯、聚氧乙烯20山梨糖醇、聚氧丙烯3肉豆蔻基醚、聚氧丙烯10鲸蜡硬脂基醚、棕榈仁油酰胺二乙醇酰胺(palmkernelamide diethanolamide)、单油酸三甘油酯、沙索(sasol)产品、氢化椰油甘油酯、棕榈酸鲸蜡酯、三肉豆蔻酸甘油酯、三棕榈酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、氢化棕榈油、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸甘油酯、鲸蜡硬脂醇、鲸蜡醇、癸酸甘油三酯、乙酰化甘油酯、椰油酸甘油酯和聚乙二醇。
在其他实施例中，毒蕈碱拮抗剂组分可以进一步包含去粘剂或助流剂，如滑石、甘油单酯、甘油二酯、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸钙和硬脂酸镁。
在仍其他实施例中，将立即释放毒蕈碱拮抗剂配制为珠粒，所述珠粒包含核心与层叠在核心顶部的毒蕈碱拮抗剂或其药学上可接受的盐(例如奥昔布宁或盐酸奥昔布宁)。在一些实施例中，核心占最终配制的珠粒总重量的在约10％至约90％之间。在一些实施例中，核心占最终配制的珠粒总重量的在约25％至约85％之间。在一些实施例中，核心占最终配制的珠粒总重量的在约40％至约80％之间。在一些实施例中，核心占最终配制的珠粒总重量的约80％。在一些实施例中，核心占最终配制的珠粒总重量的约75％。在一些实施例中，核心占最终配制的珠粒总重量的约85％。
在一些实施例中，制备毒蕈碱拮抗剂或其药学上可接受的盐的溶液，并且然后喷雾到核心上，并且然后干燥。喷雾和干燥的作用使得在珠粒上形成毒蕈碱拮抗剂或其药学上可接受的盐层。在一些实施例中，溶液包含使毒蕈碱拮抗剂或其药学上可接受的盐更有效地粘附于核心的聚合物。存在于剂型中的毒蕈碱拮抗剂或其药学上可接受的盐的量可以通过控制层的厚度来控制。层越厚，剂型中存在的毒蕈碱拮抗剂或其药学上可接受的盐越多。一旦毒蕈碱拮抗剂或其药学上可接受的盐层暴露于水性介质(例如胃液或肠液)，毒蕈碱拮抗剂或其药学上可接受的盐立即溶解于水性介质中。
在一些实施例中，毒蕈碱拮抗剂或其药学上可接受的盐层占珠粒总重量的在约1％至约50％之间。在一些实施例中，毒蕈碱拮抗剂或其药学上可接受的盐层占珠粒总重量的在约2％至约40％之间。在一些实施例中，毒蕈碱拮抗剂或其药学上可接受的盐层占珠粒总重量的在约4％至约25％之间。在一些实施例中，毒蕈碱拮抗剂或其药学上可接受的盐层占珠粒总重量的在约5％至约15％之间。在一些实施例中，毒蕈碱拮抗剂或其药学上可接受的盐层占珠粒总重量的在约5.5％至约10％之间。在一些实施例中，毒蕈碱拮抗剂或其药学上可接受的盐层占珠粒总重量的约6％。在一些实施例中，毒蕈碱拮抗剂或其药学上可接受的盐层占珠粒总重量的约6.5％。在一些实施例中，毒蕈碱拮抗剂或其药学上可接受的盐层占珠粒总重量的约7％。在一些实施例中，毒蕈碱拮抗剂或其药学上可接受的盐层占珠粒总重量的约8％。
毒蕈碱拮抗剂或其药学上可接受的盐可以与成膜聚合物层叠在核心上，所述聚合物是如纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、麦芽糖糊精、蔗糖、改性淀粉、海藻酸盐、可溶性树胶、角叉菜胶、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)或聚乙烯聚吡咯烷酮(PVPP)、乙基纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、不溶性树胶、聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯醇、虫胶和聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯。
毒蕈碱拮抗剂或其药学上可接受的盐层也可以含有脂质赋形剂、去粘剂和助流剂，如上文所述。
在一些实施例中，配制迟发型立即释放毒蕈碱激动剂或其药学上可接受的盐(例如匹鲁卡品或盐酸匹鲁卡品)使得在给予受试者后大约20分钟释放组合物中20％或更少的毒蕈碱激动剂或其药学上可接受的盐(例如匹鲁卡品或盐酸匹鲁卡品)，并且在此后大约30分钟释放组合物中75％或更多的毒蕈碱激动剂或其药学上可接受的盐。在这些实施例中，在给予受试者后大约20分钟释放组合物中20％或更少的毒蕈碱激动剂或其药学上可接受的盐(例如匹鲁卡品或盐酸匹鲁卡品)，在给予受试者后大约20分钟释放如15％或更少、如10％或更少、如5％或更少、如3％或更少并且包括1％或更少的毒蕈碱激动剂或其药学上可接受的盐(例如匹鲁卡品或盐酸匹鲁卡品)。20分钟后，配制迟发型立即释放毒蕈碱激动剂或其药学上可接受的盐，以在此后大约30分钟释放75％或更多的毒蕈碱激动剂或其药学上可接受的盐，如80％或更多、如85％或更多、如90％或更多、如95％或更多、如97％或更多并且包括99％或更多。在某些实施例中，在给予后20分钟，配制组合物以在此后大约30分钟释放100％的毒蕈碱激动剂。
在某些实施例中，将迟发型立即释放毒蕈碱激动剂或其药学上可接受的盐配制成根据如图2中大体描绘的释放曲线释放毒蕈碱激动剂。
在某些实施例中，将迟发型立即释放毒蕈碱激动剂或其药学上可接受的盐配制为珠粒，所述珠粒包含核心与包覆在核心顶部的第一毒蕈碱激动剂或其药学上可接受的盐(例如匹鲁卡品或盐酸匹鲁卡品)层和包含包覆在含有毒蕈碱激动剂或其药学上可接受的盐的层顶部的至少一种聚合物的第二层。
在这些实施例中，核心可以包括但不限于糖珠(例如Paular球)，微晶纤维素，核心例如100、200、350、500、700或1000(格莱特航空技术公司(Glatt Air Techniques Inc.)，新泽西州拉姆齐)。在其他实施例中，核心是从头制备的，例如通过制备聚合物混合物、挤出混合物、并将挤出的混合物球化以形成球形或半球形珠粒。在一些实施例中，珠粒是可膨胀的，使得其暴露于水性介质导致它们迅速且有效地膨胀和释放活性成分。在一些实施例中，核心占最终配制的珠粒总重量的在约10％至约50％之间。在一些实施例中，核心占最终配制的珠粒总重量的在约15％至约40％之间。在一些实施例中，核心占最终配制的珠粒总重量的在约20％至约30％之间。在一些实施例中，核心占最终配制的珠粒总重量的约20％。在一些实施例中，核心占最终配制的珠粒总重量的约25％。在某些实施例中，核心包括Cellets 700微晶纤维素珠粒。
在一些实施例中，在核心上形成包含毒蕈碱激动剂或其药学上可接受的盐(例如匹鲁卡品或盐酸匹鲁卡品)的第一层。在一些实施例中，第一层占珠粒总重量的在约1％至约50％之间。在一些实施例中，第一层占珠粒总重量的在约2％至约40％之间。在一些实施例中，第一层占珠粒总重量的在约5％至约30％之间。在一些实施例中，第一层占珠粒总重量的在约7％至约25％之间。在一些实施例中，第一层占珠粒总重量的在约8％至约15％之间。在一些实施例中，第一层占珠粒总重量的约8％。在一些实施例中，第一层占珠粒总重量的约10％。在一些实施例中，第一层占珠粒总重量的约12％。在一些实施例中，第一层占珠粒总重量的约15％。
在某些实施例中，含有毒蕈碱激动剂或其药学上可接受的盐的第一层进一步包含聚合物，如纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、麦芽糖糊精、蔗糖、改性淀粉、海藻酸盐、可溶性树胶、角叉菜胶、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)或聚乙烯聚吡咯烷酮(PVPP)、乙基纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、不溶性树胶、聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯醇、虫胶和聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯及其组合。
在一些实施例中，含有毒蕈碱激动剂或其药学上可接受的盐的第一层可以进一步包含去粘剂或助流剂，如滑石、甘油单酯、甘油二酯、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸钙和硬脂酸镁。
在其他实施例中，含有毒蕈碱激动剂或其药学上可接受的盐的第一层包含脂质赋形剂，如山嵛酸甘油酯、脂肪酸的甘油酯、二山嵛酸甘油酯、山嵛酰基聚乙二醇甘油酯、二硬脂酸甘油酯(glyceryl distearate)、二硬脂酸甘油酯(glycerol distearate)、棕榈酸硬脂酸甘油酯、月桂酰基聚乙二醇甘油酯、硬脂酰基聚乙二醇甘油酯、阿比泰克产品、单油酸甘油酯、中链甘油单酯和中链甘油二酯、单辛酸甘油酯、甘油三辛酸酯/癸酸酯/硬脂酸酯、氢化植物油、氢化棉籽油、氢化大豆油、氢化大豆油和蓖麻蜡、聚氧乙烯8辛酸/癸酸甘油酯、聚氧乙烯6辛酸/癸酸甘油酯、聚氧乙烯32月桂酸甘油酯、聚氧乙烯6丙二醇酯、聚氧乙烯7椰子甘油酯、聚氧乙烯30椰子甘油酯、聚氧乙烯80椰子甘油酯、聚氧丙烯15硬脂基醚、聚氧乙烯26甘油基醚、聚氧乙烯35大豆甘油酯、聚氧乙烯20山梨糖醇、聚氧丙烯肉豆蔻基醚、聚氧丙烯10鲸蜡硬脂基醚、棕榈仁油酰胺二乙醇酰胺、单油酸三甘油酯、沙索产品、氢化椰油甘油酯、棕榈酸鲸蜡酯、三肉豆蔻酸甘油酯、三棕榈酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、氢化棕榈油、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸甘油酯、鲸蜡硬脂醇、鲸蜡醇、癸酸甘油三酯、乙酰化甘油酯、椰油酸甘油酯和聚乙二醇或其组合。
在某些实施例中，含有毒蕈碱激动剂或其药学上可接受的盐的第一层包含匹鲁卡品或其药学上可接受的盐、羟丙基甲基纤维素和滑石。
在一些实施例中，毒蕈碱激动剂或其药学上可接受的盐的迟发型立即释放配制品包含在毒蕈碱激动剂或其药学上可接受的盐层顶部上形成的聚合物层(第二层)。合适的聚合物可以包括但不限于纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、麦芽糖糊精、蔗糖、改性淀粉、海藻酸盐、可溶性树胶、角叉菜胶、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)或聚乙烯聚吡咯烷酮(PVPP)、乙基纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、不溶性树胶、聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯醇、虫胶和聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯及其组合。在一些实施例中，第二层占珠粒总重量的在约1％至约50％之间。在一些实施例中，第二层占珠粒总重量的在约2％至约40％之间。在一些实施例中，第二层占珠粒总重量的在约5％至约30％之间。在一些实施例中，第二层占珠粒总重量的在约7％至约25％之间。在一些实施例中，第二层占珠粒总重量的在约8％至约15％之间。在一些实施例中，第二层占珠粒总重量的约8％。在一些实施例中，第二层占珠粒总重量的约10％。在一些实施例中，第二层占珠粒总重量的约12％。在一些实施例中，第二层占珠粒总重量的约15％。
在某些实施例中，包覆在毒蕈碱激动剂或其药学上可接受的盐层上的聚合物层包含乙基纤维素和羟丙基纤维素。羟丙基纤维素与乙基纤维素的比值的范围可以在约5:1至约1:5之间(按重量计)。在一些实施例中，羟丙基纤维素与乙基纤维素的比值在约4:1至约1:4之间(按重量计)。在一些实施例中，羟丙基纤维素与乙基纤维素的比值在约3:1至约1:3之间(按重量计)。在一些实施例中，羟丙基纤维素与乙基纤维素的比值在约2:1至约1:2之间(按重量计)。在其他实施例中，乙基纤维素与羟丙基纤维素的比值的范围可以在约5:1至约1:5之间(按重量计)。在一些实施例中，乙基纤维素与羟丙基纤维素的比值在约4:1至约1:4之间(按重量计)。在一些实施例中，乙基纤维素与羟丙基纤维素的比值在约3:1至约1:3之间(按重量计)。在一些实施例中，乙基纤维素与羟丙基纤维素的比值在约2:1至约1:2之间(按重量计)。在一些实施例中，羟丙基纤维素与乙基纤维素的比值为约1:1(按重量计)。
在一些实施例中，包覆在毒蕈碱激动剂或其药学上可接受的盐层上的聚合物层包含增塑剂，如基于邻苯二甲酸酯的增塑剂、偏苯三酸酯、基于己二酸酯的增塑剂、基于癸二酸酯的增塑剂、有机磷酸酯、马来酸酯、磺酰胺、二醇类或聚醚、乙酰化甘油单酯和柠檬酸烷基酯。增塑剂能以珠粒总重量的在约1％至约50％之间存在。在一些实施例中，增塑剂以珠粒总重量的在约2％至约40％之间存在。在一些实施例中，增塑剂以珠粒总重量的在约3％至约20％之间存在。在一些实施例中，增塑剂以珠粒总重量的在约4％至约10％之间存在。在一些实施例中，增塑剂以珠粒总重量的约4％存在。在一些实施例中，增塑剂以珠粒总重量的约4.5％存在。在一些实施例中，增塑剂以珠粒总重量的约5％存在。在一些实施例中，增塑剂以珠粒总重量的约5.5％存在。在一些实施例中，增塑剂以珠粒总重量的约6％存在。在一些实施例中，增塑剂以珠粒总重量的约6.5％存在。
例如，基于邻苯二甲酸酯的增塑剂可以是双(2-乙基己基)邻苯二甲酸酯(DEHP)、邻苯二甲酸二异壬酯(DINP)、双(正丁基)邻苯二甲酸酯(DnBP，DBP)、邻苯二甲酸丁基苄酯(BBzP)、邻苯二甲酸二异癸酯(DIDP)、邻苯二甲酸二正辛酯(DOP或DnOP)、邻苯二甲酸二异辛酯(DIOP)、邻苯二甲酸二乙酯(DEP)、邻苯二甲酸二异丁酯(DIBP)和邻苯二甲酸二正己酯。在一些实施例中，偏苯三酸酯选自由以下组成的组：偏苯三酸三甲酯(TMTM)、三(2-乙基己基)偏苯三酸酯(TEHTM-MG)、三(正辛基,正癸基)偏苯三酸酯(ATM)、三(庚基,壬基)偏苯三酸酯(LTM)和偏苯三酸正辛酯(OTM)。在一些实施例中，基于己二酸酯的增塑剂选自由以下组成的组：双(2-乙基己基)己二酸酯(DEHA)、己二酸二甲酯(DMAD)、己二酸单甲酯(MMAD)和己二酸二辛酯(DOA)。在一些实施例中，基于癸二酸酯的增塑剂是癸二酸二丁酯(DBS)。在一些实施例中，马来酸酯是马来酸二丁酯(DBM)或马来酸二异丁酯(DIBM)。在一些实施例中，磺酰胺选自由以下组成的组：邻位或对位N-乙基甲苯磺酰胺(ETSA)、N-(2-羟丙基)苯磺酰胺(HP BSA)和N-(正丁基)苯磺酰胺(BBSA-NBBS)。在一些实施例中，有机磷酸酯是磷酸三甲苯酯(TCP)或磷酸三丁酯(TBP)。在一些实施例中，二醇或聚醚选自由以下组成的组：三甘醇二己酸酯(3G6，3GH)、四甘醇二庚酸酯(4G7)和聚乙二醇。在一些实施例中，柠檬酸烷基酯选自由以下组成的组：柠檬酸三乙酯(TEC)、柠檬酸乙酰基三乙酯(ATEC)、柠檬酸三丁酯(TBC)、柠檬酸乙酰基三丁酯(ATBC)、柠檬酸三辛酯(TOC)、柠檬酸乙酰基三辛酯(ATOC)、柠檬酸三己酯(THC)、柠檬酸乙酰基三己酯(ATHC)、柠檬酸丁酰基三己酯(BTHC，三己基邻丁酰基柠檬酸酯)和柠檬酸三甲酯(TMC)。在一些实施例中，增塑剂选自由以下组成的组：癸二酸二丁酯、聚乙二醇、甘油、三乙酸甘油酯、邻苯二甲酸二乙酯、丙二醇、柠檬酸三乙酯、矿物油、乙酰化甘油单酯和油酸。在某些实施例中，毒蕈碱激动剂层顶部的层包含癸二酸二丁酯。
在一些实施例中，第二层的重量为施加第二层之前珠粒重量的在约50％至约300％之间。在一些实施例中，第二层的重量为施加第二层之前珠粒重量的在约75％至约250％之间。在一些实施例中，第二层的重量是施加第二层之前珠粒重量的约75％。在一些实施例中，第二层的重量是施加第二层之前珠粒重量的约100％。在一些实施例中，第二层的重量是施加第二层之前珠粒重量的约125％。在一些实施例中，第二层的重量是施加第二层之前珠粒重量的约150％。在一些实施例中，第二层的重量是施加第二层之前珠粒重量的约175％。在一些实施例中，第二层的重量是施加第二层之前珠粒重量的约200％。在一些实施例中，第二层的重量是施加第二层之前珠粒重量的约225％。在一些实施例中，第二层的重量是施加第二层之前珠粒重量的约250％。
在某些实施例中，主题组合物的毒蕈碱激动剂或其药学上可接受的盐组分包含珠粒，所述珠粒包含：
微晶核心；
涂覆在微晶核心上的含有匹鲁卡品或其药学上可接受的盐、羟丙基甲基纤维素和滑石的第一层；以及
涂覆在第一层上的含有乙基纤维素、羟丙基纤维素和癸二酸二丁酯的第二层。
在某些实施例中，主题组合物的毒蕈碱激动剂或其药学上可接受的盐组分包含珠粒，所述珠粒包含：
占珠粒总重量的约20％的微晶核心
微晶核心顶部的含有匹鲁卡品或其药学上可接受的盐(其以占珠粒总重量的约8％的量存在)、羟丙基甲基纤维素(其以占珠粒总重量的约8％的量存在)和滑石(其以占珠粒总重量的约4％的量存在)的第一层；以及
涂覆在第一层上的含有乙基纤维素(其以占珠粒总重量的约26％的量存在)、羟丙基纤维素(其以占珠粒总重量的约26％的量存在)和癸二酸二丁酯(其以占珠粒总重量的约5％的量存在)的第二层。
在某些实施例中，含有毒蕈碱拮抗剂或其药学上可接受的盐和毒蕈碱激动剂或其药学上可接受的盐的主题组合物是2011年4月1日提交的美国专利公开号2011/0244051中描述的那些，将所述专利的披露通过引用以其整体并入本文。
在某些实施例中，将毒蕈碱激动剂或其药学上可接受的盐配制为迷你片剂，其包含含有毒蕈碱激动剂或其药学上可接受的盐的核心和包含涂覆聚合物的涂层。
在一些实施例中，核心占最终配制的迷你片剂总重量的在约70％至约99％之间。在一些实施例中，核心占最终配制的迷你片剂总重量的在约75％至约97％之间。在一些实施例中，核心占最终配制的迷你片剂总重量的在约80％至约95％之间。在一些实施例中，核心占最终配制的迷你片剂总重量的在约85％至约95％之间。在一些实施例中，核心占最终配制的迷你片剂总重量的在约88％至约95％之间。
在一些实施例中，制备包含毒蕈碱激动剂(例如匹鲁卡品)或其药学上可接受的盐和聚合物的储备溶液，并且然后使用本领域熟知的方法将其喷雾到流化床上。在一些实施例中，流化床是纤维素床。在这些实施例中的一些中，流化床是微晶纤维素床。在进一步的实施例中，流化床是硅化微晶纤维素床。在一些实施例中，流化床是例如SMCC，如SMCC 50。
在一些实施例中，核心进一步包含渗透剂。在某些情况下，渗透剂使核心迅速崩解并在核心与水性介质(如胃液或肠液)一接触时就释放API。在一些实施例中，渗透剂是无机盐。在这些实施例中的一些中，盐是碱金属盐。在进一步的实施例中，盐是碱金属的卤盐。在一些实施例中，盐选自由以下组成的组：氯化锂、溴化锂、碘化锂、氯化钠、溴化钠、碘化钠、氯化钾、溴化钾和碘化钾。
在一些实施例中，核心包含崩解剂。在一些实施例中，崩解剂是交联聚合物。在这些实施例中的一些中，交联聚合物是交联聚乙烯吡咯烷酮(交聚维酮)或交联羧甲基纤维素钠(可斯卡麦勒斯钠)。在其他实施例中，崩解剂是改性淀粉，例如羟基乙酸淀粉钠。
在一些实施例中，核心进一步包含润滑剂。在一些实施例中，润滑剂是矿物质，如滑石或二氧化硅。在其他实施例中，润滑剂是脂肪，例如植物硬脂精、硬脂酸镁、硬脂酸或衍生化硬脂酸。在一些实施例中，衍生化硬脂酸是硬脂酰富马酸钠。
在一些实施例中，毒蕈碱激动剂或其药学上可接受的盐(例如匹鲁卡品或其药学上可接受的盐)在核心中以按核心的重量计在约0.1％至约5％之间存在。在其他实施例中，毒蕈碱激动剂或其药学上可接受的盐在核心中以按重量计在约0.3％至约4％之间；或按重量计在约0.5％至约3％之间存在。
在一些实施例中，核心中的流化床(即纤维素)以按核心的重量计在约40％至约75％之间、或按重量计在约45％至约70％之间、或按核心的重量计在约48％至约65％之间存在。
在一些实施例中，核心聚合物以按核心的重量计在约4％至约15％之间、或按重量计在约5％至约12％之间、或按核心的重量计在约5％至约10％之间存在。
在一些实施例中，崩解剂以按核心的重量计在约5％至约35％之间、或按重量计在约5％至约25％之间、或按重量计在约10％至约30％之间、或按重量计在约10％至约20％之间、或按核心的重量计在约12％至约17％之间存在。
在一些实施例中，盐以按核心的重量计在约10％至约50％之间、或按重量计在约10％至约40％之间、或按重量计在约12％至约37％之间、或按核心的重量计在约15％至约35％之间存在。
在一些实施例中，润滑剂以按核心的重量计在约0.2％至约2％之间、或按重量计在约0.5％至约1.7％之间、或按核心的重量计在约0.5％至约1.5％之间存在。
在目的迷你片剂中，核心被涂层涂覆。在某些实施例中，将涂层配制成延迟核心暴露于水性介质，例如胃液或肠液。涂层包含涂覆聚合物。在某些实施例中，涂覆聚合物是纤维素聚合物。在这些实施例中的一些中，纤维素聚合物是微晶纤维素。在其他实施例中，涂覆聚合物是衍生化纤维素，例如烷基化纤维素。在这些实施例中的一些中，衍生化纤维素选自由以下组成的组：乙基纤维素、丙基纤维素和羟丙基纤维素。
在一些实施例中，施加涂层导致施加涂层之前迷你片剂重量的在约1％至约50％之间的重量增加。因此，例如，如果在施加涂层之前核心的重量是X，则在施加涂层之后，如果重量增加为1％，则迷你片剂的重量为1.01X，或者如果重量增加为50％，则迷你片剂的重量为1.5X。在一些实施例中，重量增加在约5％至约45％之间。在一些实施例中，重量增加在约5％至约40％之间。在一些实施例中，重量增加在约5％至约35％之间。在一些实施例中，重量增加在约5％至约30％之间。在一些实施例中，重量增加在约10％至约25％之间。
在一些实施例中，涂覆聚合物包含糖或多糖。在这些实施例中的一些中，糖或多糖选自由以下组成的组：纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、麦芽糖糊精、蔗糖、改性淀粉、海藻酸盐、可溶性树胶和角叉菜胶。在其他实施例中，涂覆聚合物包含聚乙烯吡咯烷酮(PVP)或聚乙烯聚吡咯烷酮(PVPP)。
在一些实施例中，涂覆聚合物是两种或更多种聚合物的混合物。在一些实施例中，混合物包含乙基纤维素(EC)和羟丙基纤维素(HPC)。在某些情况下，EC以按涂层的重量计在约60％至约95％之间、或按重量计在约60％至约85％之间、或按重量计在约61％至约84％之间、或按重量计在约61％至约82％之间存在。在某些情况下，HPC以按涂层的重量计在约5％至约35％之间、或按重量计在约5％至约20％之间、或按重量计在约7％至约17％之间、或按重量计在约7％至约16％之间存在。
在一些实施例中，涂层进一步包含润滑剂。在一些实施例中，润滑剂是矿物质，如滑石或二氧化硅。在一些实施例中，润滑剂以按涂层的重量计在约1％至约20％之间、或按重量计在约5％至约17％之间、或按重量计在约10％至约16％之间存在。
在一些实施例中，涂层进一步包含增塑剂。在一些实施例中，增塑剂选自由以下组成的组：基于邻苯二甲酸酯的增塑剂、偏苯三酸酯、基于己二酸酯的增塑剂、基于癸二酸酯的增塑剂、有机磷酸酯、马来酸酯、磺酰胺、二醇或聚醚、乙酰化甘油单酯和柠檬酸烷基酯。在一些实施例中，基于癸二酸酯的增塑剂是癸二酸二丁酯(DBS)。在一些实施例中，增塑剂以按涂层的重量计在约1％至约20％之间、或按重量计在约5％至约15％之间、或按重量计在约7％至约10％之间存在。
在某些实施例中，含有毒蕈碱激动剂或其药学上可接受的盐(例如匹鲁卡品或其药学上可接受的盐)的主题迷你片剂是2013年10月11日提交的美国专利公开号2014/0105976中描述的那些，将所述专利的披露通过引用以其整体并入本文。
本文描述的主题的方面(包括实施例)单独地或与一个或多个其他方面或实施例组合可以是有益的。在不限制本说明书的情况下，下文提供了编号1-34的本披露的某些非限制性方面。如对于本领域技术人员将显而易见的是，在阅读本披露时，每个单独编号的方面可以与前面或后面的任何单独编号的方面一起使用或组合。这旨在为所有这些方面的组合提供支持，并且不限于下文明确提供的方面的组合：
1.一种用毒蕈碱拮抗剂治疗有需要的受试者的多汗症并减少所述毒蕈碱拮抗剂的口干副作用的方法，所述方法包括：
向所述受试者给予治疗有效量的包含毒蕈碱拮抗剂或其药学上可接受的盐和毒蕈碱激动剂或其药学上可接受的盐的组合物，
其中所述给予在减轻多汗症方面是有效的，并且
其中所述给予足以减少所述毒蕈碱拮抗剂的口干副作用。
2.根据1所述的方法，其中所述受试者被诊断为患有原发性局灶性腋窝多汗症。
3.根据1所述的方法，其中所述受试者被诊断为患有原发性局灶性手掌多汗症。
4.根据1所述的方法，其中所述受试者被诊断为患有足底多汗症。
5.根据1所述的方法，其中所述受试者被诊断为患有颅面多汗症。
6.根据1所述的方法，其中所述受试者被诊断为患有全身性多汗症。
7.根据1所述的方法，其中所述受试者被诊断为患有术后代偿性出汗。
8.根据1-7中任一项所述的方法，其中所述毒蕈碱拮抗剂是奥昔布宁或其药学上可接受的盐。
9.根据1-8中任一项所述的方法，其中所述毒蕈碱激动剂是匹鲁卡品或其药学上可接受的盐。
10.根据8或9所述的方法，其中所述组合物包含从约5mg至约30mg的奥昔布宁或其药学上可接受的盐。
11.根据10所述的方法，其中所述组合物包含约7.5mg的奥昔布宁或其药学上可接受的盐。
12.根据11所述的方法，其中所述组合物包含约5.0mg的奥昔布宁或其药学上可接受的盐。
13.根据9-12中任一项所述的方法，其中所述组合物包含从约5mg至约30mg的匹鲁卡品或其药学上可接受的盐。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述组合物包含约7.5mg的匹鲁卡品或其药学上可接受的盐。
15.根据13所述的方法，其中所述组合物包含约5.0mg的匹鲁卡品或其药学上可接受的盐。
16.根据1-15中任一项所述的方法，其中所述方法包括每天给予所述组合物一次。
17.根据1-15中任一项所述的方法，其中所述方法包括每天给予所述组合物两次。
18.根据1-15中任一项所述的方法，其中所述方法包括给予所述组合物一个月或更长时间。
19.根据1-15中任一项所述的方法，其中所述方法包括给予所述组合物一年或更长时间。
20.根据8-19中任一项所述的方法，其中所述组合物包含含有奥昔布宁或其药学上可接受的盐的立即释放组合物，和含有匹鲁卡品或其药学上可接受的盐的迟发型立即释放组合物。
21.根据8-20中任一项所述的方法，其中配制所述组合物使得所述受试者中奥昔布宁或其药学上可接受的盐的峰值血浆浓度和匹鲁卡品或其药学上可接受的盐的峰值血浆浓度在大约相同的时间出现。
22.根据21所述的方法，其中配制所述迟发型立即释放组合物使得在给予所述受试者后大约20分钟释放所述组合物中少于20％的匹鲁卡品或其药学上可接受的盐，并且在此后大约30分钟释放所述组合物中90％或更多的匹鲁卡品或其药学上可接受的盐。
23.根据21所述的方法，其中所述组合物包含：
奥昔布宁或其药学上可接受的盐；以及
多个匹鲁卡品珠粒，每个匹鲁卡品珠粒包含：
核心；
位于所述核心上的包含匹鲁卡品或其药学上可接受的盐的第一层；和
位于所述第一层上的包含羟丙基纤维素和乙基纤维素的第二层。
24.根据21所述的方法，其中所述组合物包含：
奥昔布宁或其药学上可接受的盐；以及
多个匹鲁卡品迷你片剂，每个匹鲁卡品迷你片剂包含：
包含匹鲁卡品的核心；和
包含涂覆聚合物的涂层。
25.根据24所述的方法，其中所述涂层包含选自下组的糖或多糖，该组由以下组成：纤维素、乙基纤维素(EC)、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素、麦芽糖糊精、蔗糖、改性淀粉、海藻酸盐、可溶性树胶、角叉菜胶及其组合。
26.根据24所述的方法，其中所述涂层包含聚乙烯吡咯烷酮(PVP)或聚乙烯聚吡咯烷酮(PVPP)。
27.根据1-26中任一项所述的方法，其中如通过口干视觉模拟量表确定的，口干减少。
28.根据1-27中任一项所述的方法，其中如通过口干发生率/严重程度问卷调查由所述受试者报告的，口干减少。
29.根据1-28中任一项所述的方法，其中如在多汗症疾病严重程度量表上测量的，多汗症减轻。
30.根据1-29中任一项所述的方法，其中如通过腋窝、足底或手掌重量分析测量的，多汗症减轻。
31.根据1-30中任一项所述的方法，其中如通过多汗症视觉量化量表测量的，多汗症减轻。
32.根据1-31中任一项所述的方法，其中如通过多汗症视觉模拟量表测量的，多汗症减轻。
33.根据1-32中任一项所述的方法，其中如通过经皮硬膜外水蒸气损失测量的，多汗症减轻。
34.一种用奥昔布宁或其药学上可接受的盐治疗有需要的受试者的多汗症并用匹鲁卡品或其药学上可接受的盐减少奥昔布宁的口干副作用的方法，所述方法包括：
向所述受试者给予治疗有效量的包含5mg至30mg的奥昔布宁或其药学上可接受的盐和5mg至30mg的匹鲁卡品或其药学上可接受的盐的组合物，
其中配制所述组合物使得所述受试者中奥昔布宁或其药学上可接受的盐的峰值血浆浓度和匹鲁卡品或其药学上可接受的盐的峰值血浆浓度在大约相同的时间出现，
其中所述给予与单独给予奥昔布宁或其药学上可接受的盐在减轻所述受试者的多汗症方面至少一样有效，并且
其中所述给予足以减少奥昔布宁或其药学上可接受的盐的口干副作用。
通过说明的方式而不是通过限制的方式，提供以下实例。具体地，以下实例是用于实施本披露的具体实施例。所述实例仅出于说明目的，而非旨在以任何方式限制本披露的范围。虽然已努力确保关于所用数字(例如量、温度等)的准确性，但当然仍应允许一些实验误差和偏差。
实验
示例性毒蕈碱拮抗剂和毒蕈碱激动剂配制品的制备
制备含有毒蕈碱拮抗剂组分和毒蕈碱激动剂组分的胶囊。将毒蕈碱拮抗剂(奥昔布宁-作为盐酸奥昔布宁)制备为颗粒，并将毒蕈碱激动剂(匹鲁卡品-作为盐酸匹鲁卡品)制备为多层珠粒。如下所述制备含有7.5mg盐酸奥昔布宁颗粒和7.5mg盐酸匹鲁卡品多层珠粒的胶囊。
活性剂
盐酸奥昔布宁是白色结晶粉末。盐酸匹鲁卡品是白色至几乎白色的结晶粉末。
材料
表1列出了用于制备含有毒蕈碱拮抗剂组分和毒蕈碱激动剂组分的胶囊的化合物。
表1
通用名 商品名
盐酸奥昔布宁 -
盐酸匹鲁卡品 -
聚维酮K-29/32 Plasdone K29/32
硅化微晶纤维素 Prosolv SMCC 50
微晶纤维素珠粒 Cellets 700
羟丙基甲基纤维素(HPMC) Pharmacoat 606
滑石 Pharma 400
乙基纤维素 Aqualon EC-N10
羟丙基纤维素 Klucel EXF
癸二酸二丁酯 -
200标准酒精度的乙醇 -
白色不透明明胶胶囊，0号 Coni-Snap
无菌水 -
匹鲁卡品珠粒
惰性微晶纤维素珠粒涂覆有两层：含有立即释放盐酸匹鲁卡品的药物层和延迟释放聚合物层。匹鲁卡品迟发型立即释放珠粒的总配方总结于表2中。图1说明了用于用表2中列出的组分制备匹鲁卡品珠粒的工艺。表3-4提供了用于制备匹鲁卡品珠粒的工艺参数。
表2
表3
表4
测试所制备的匹鲁卡品珠粒在0.1N HCl中的溶出，以提供匹鲁卡品的迟发型立即释放曲线。图2描绘了根据表2制备的珠粒的溶出曲线。
奥昔布宁颗粒
制备高剪切盐酸奥昔布宁造粒。盐酸奥昔布宁立即释放颗粒的总配方总结于表5中。图3说明了用于用表5中列出的组分制造奥昔布宁颗粒的工艺。表6提供了用于制备奥昔布宁颗粒的工艺参数。
表5
组分 化学名称 描述 ％w/w mg/剂量
毒蕈碱拮抗剂 盐酸奥昔布宁 活性剂 18.75 7.5
聚合物 聚乙烯吡咯烷酮 粘合剂 3.75 1.5
聚合物 硅化微晶纤维素 粘合剂 77.50 31.0
表6
将奥昔布宁颗粒手工填充到0号明胶胶囊中，测试所述胶囊在0.1N HCl中的溶出，以提供奥昔布宁的立即释放曲线。图4描绘了根据表5制备的奥昔布宁颗粒的溶出曲线。
用于用奥昔布宁和匹鲁卡品治疗多汗症的组合物
将上述经涂覆的盐酸匹鲁卡品珠粒和盐酸奥昔布宁颗粒包封在0号明胶胶囊中。表7总结了制备用于治疗多汗症的配方。
表7
组分 ％w/w mg/剂量
盐酸奥昔布宁颗粒 17.7 40.0
盐酸匹鲁卡品珠粒 39.8 89.9
0号白色明胶胶囊 4.25 96.0
使用Xcelodose 120S半自动包封器将每个胶囊部分地用盐酸奥昔布宁颗粒填充。通过Xcelodose以10为组将胶囊部分地填充。称取89.9mg盐酸匹鲁卡品珠粒并手动填充到每个胶囊中。将盖子手动放置在每个胶囊上，并手动关闭每个胶囊。THVD-102[7.5/7.5]是如在该实例中制备的用于治疗患有多汗症的受试者的组合物(如下文更详细描述的)，其含有7.5mg盐酸奥昔布宁和7.5mg盐酸匹鲁卡品。
用治疗有效量的包含毒蕈碱拮抗剂和毒蕈碱激动剂的组合物治疗多汗症
临床研究目的
所述研究的一个目的包括评估THVD-102[7.5/7.5](如上制备的包含奥昔布宁和匹鲁卡品的组合物)在患有原发性局灶性多汗症(例如，腋窝和/或手掌)的受试者中的安全性和功效。所述研究的另一个目的包括评估接受THVD-102[7.5/7.5](奥昔布宁加匹鲁卡品)的受试者的口干和生活质量。
临床研究设计
所述临床研究是对大约18名受试者进行的随机、双盲、安慰剂对照的交叉研究。赋予资格后，将受试者随机分配到6组/序列之一中，在此期间，他们在连续治疗期间接受三种研究治疗中的每一种。每个21天的双盲研究治疗期之前都有至少7天的清除期。随后的研究治疗分配是通过该组中规定的顺序三向交叉设计。在完成最终研究治疗期或早期研究治疗中止后，所有受试者完成了研究结束访视(在最后一次研究治疗给予后大约14天)。图5说明了临床研究设计的方案。
如上文所述的，这是一项交叉设计研究，其中所有受试者都接受所有3种研究治疗(在3个双盲治疗期中的每个中接受1种研究治疗)。交叉设计的使用允许较少数量的受试者并且引入较低的可变性，因为每名受试者都充当他/她自己的对照。
研究之前是奥昔布宁运行期，在此期间受试者每天口服奥昔布宁5mg两次；这被并入以帮助鉴定具有抗毒蕈碱诱导的可使用口干视觉模拟量表(DMVAS)测量的口干的受试者。在DMVAS上，要求100mm量表上的最小评分为25mm。
将安慰剂用作安全性的比较物和多汗症功效的比较物；将THVD-102[7.5/7.5]和奥昔布宁均与安慰剂进行比较。
对于抗毒蕈碱诱导的口干症状发生率和严重程度，奥昔布宁7.5mg的阳性对照是THVD-102[7.5/7.5]的比较物。
将受试者随机分配到研究治疗给予的6组/序列之一中。每个序列包括顺序交叉分配到以下的21天的治疗期中：
·单独口服奥昔布宁7.5mg BID；
·口服THVD-102[7.5/7.5](奥昔布宁7.5mg与匹鲁卡品7.5mg组合)BID；以及
·口服安慰剂BID。
要纳入临床研究，受试者必须符合所有资格标准，包括治疗期1第1天的多汗症疾病严重程度量表(HDSS)评分为3或4分，以及在开放标签奥昔布宁的运行期后，DMVAS评分为至少25mm。最初，将3至4名受试者随机分配到每组/序列中，总共21名，以确保有至少18名受试者完成。未完成所有3个(三个)双盲治疗期的受试者被替换。
赋予资格后，将受试者随机分配到6组/序列之一中，在此期间，他们在连续的21天的双盲治疗期间接受3种研究治疗中的每一种。每个双盲治疗期之前为至少7天的清除期。
随后的研究治疗分配根据针对受试者分配的组所规定的顺序三向交叉设计进行分配。研究治疗分配总结于表8中。
表8
在确认资格后受试者随机分配并登记。所有受试者均接受相同剂量的THVD-102[7.5/7.5]和奥昔布宁。指示受试者在一天的大致相同时间(例如，7:00am和7:00pm)接受研究治疗。所有研究访视均在一天的大致相同时间进行，以避免研究评估中的昼夜变化，并且如果适用的话，从当天早晨的研究治疗给予时起至少4小时。指示受试者在第21天评估之前按计划服用研究治疗的早晨剂量。如果受试者错过计划的研究药物给予，则应在该日历日的任何时间进行；指示受试者在每个日历日不要给予研究治疗超过2次并且不在前次给予的6小时内给予。研究药物给予之间的12小时间隔旨在提供接近24小时的覆盖期和一致的剂量强度。
在每次访视当未使用的研究药物被归还时评估研究药物依从性。将归还的研究药物的量与分发的研究药物的量进行比较，并且预期已经给予的量。研究药物依从性不足(<80％)的受试者可能已停止接受研究治疗。
受试者在每个治疗期结束时(第21天)返回研究现场进行安全性和功效评估；随后的治疗期在前一期结束后至少7天开始，以允许足够的清除期。
在所有3个治疗期完结时(或在早期研究治疗中止的情况下)，受试者在最后一次研究治疗给予后大约14天返回研究现场进行安全性评估以进行随访(研究结束访视)。
功效/活性的研究评估包括：
·多汗症疾病严重程度量表(HDSS)
·重量评估(腋窝[纸]和/或手掌[纸+手套])
·使用封闭室装置的水蒸气损失率；Delfin VapoMeter
·腋窝和/或手掌的多汗症视觉量化量表(HHVQS，例如HHVQSa或HHVQSp)
·多汗症视觉模拟量表(HHVAS)
·口干视觉模拟量表(DMVAS)
·如通过改良的皮肤病学生活质量指数评估的皮肤病学特异性HRQOL
·口干问题(口干严重程度/发生率问卷调查)
·经表皮水蒸气损失(腋窝和手掌)-Vapometer，德风技术公司，芬兰
库奥皮奥
研究评估在基线(每个治疗期的第1天)、治疗结束时(每个治疗期的第21天)和研究结束(EOS)访视(在最后一次研究药物给予后大约至少14天)时进行。在第21天和第28天之间完成研究治疗期的受试者被指示按照规定继续接受研究治疗直至“第21天访视”。
口干没有被记录为不良事件，但仅通过DMVAS和口干问题(口干严重程度/发生率问卷调查)。
早期停止研究治疗的受试者被要求在最后一次研究治疗给予后大约14天完成EOS访视。在所有访视时监测受试者的安全性和伴随的药物使用。
功效测量
多汗症疾病严重程度量表(HDSS)
HHDS是用于评估PFH患者疾病严重程度的工具(Lowe，2004；Strutton，2004；Solish，2005；Kowalski，2006)。
HDSS是一种自我执行的评估，其中要求受试者通过回答“您如何评价您多汗症的严重程度？”这一问题来评估他/她的多汗症的严重程度。所述量表有4个评分可供选择
1.我的出汗从来没有引人注意，并且从不干扰我的日常活动
2.我的出汗是可以忍受的，但有时会干扰我的日常活动
3.我的出汗几乎不能容忍，并且经常干扰我的日常活动
4.我的出汗是无法忍受的，并且总是干扰我的日常活动
获得这些评估作为基线(每个治疗期的开始和每个治疗期的结束)。
多汗症视觉量化量表(HHVQS)
要求患有腋窝多汗症的受试者完成腋窝多汗症视觉量化量表(HHVQSa)，并且要求患有手掌多汗症的受试者完成手掌多汗症视觉量化量表(HHVQSp)。患有腋窝和手掌多汗症的受试者将完成两个评估。获得这些评估作为基线(每个治疗期的开始和每个治疗期的结束)。
腋窝(HHVQSa)
要求受试者通过回答2个方向来量化他们的腋窝多汗症：
1.选择最能描述你过去一周最糟糕经历的图片。
2.选择最能描述你过去一周最常见经历的图片。
在每个请求下面，有4个带有以下标题的腋窝的描述性的图：
1.正常
2.微湿
3.湿
4.滴汗
图6描绘了腋窝多汗症视觉量化量表(HHVQSa)。
手掌(HHVQSp)
要求受试者通过回答2个方向来量化他们的手掌多汗症：
1.选择最能描述你过去一周最糟糕经历的图片。
2.选择最能描述你过去一周最常见经历的图片。
在每个请求下面，有4个带有以下标题的一双手的描述性的图：
1.手正常
2.手微湿
3.手湿
4.手滴汗
图7描绘了手掌多汗症视觉量化量表(HHVQSp)。
多汗症视觉模拟量表(HHVAS)
在该临床试验期间，HHVAS用于量化受试者出汗的严重程度。将指示受试者通过贯穿连续量表画线来指示其疾病严重程度水平。连续量表长度为100mm。通过测量从左锚到受试者画的线平分(100mm)量表之处的距离来确定评分。测量距离并以毫米(mm)记录。图8描绘了用于评估出汗的多汗症视觉模拟量表。
口干视觉模拟量表(DMVAS)
DMVAS将用于量化受试者在该临床试验期间经历的口干的严重程度。将指示受试者通过贯穿连续量表画线来指示其疾病严重程度水平。通过测量从左锚到受试者画的线平分(100mm)量表之处的距离来确定评分。测量距离并以毫米(mm)记录。图9描绘了用于评估由给予奥昔布宁引起的口干的口干视觉模拟量表。
口干问题(口干严重程度/发生率问卷调查)
在每个治疗期结束时，研究现场工作人员询问受试者的口干发生率。该评估发生在受试者完成DMVAS和DTVAS之后，并且包括与口干症状的发生率和严重程度以及采取的补救措施有关的问题。指示研究者使用以下脚本(2012，Thomas Tremblay和RobinAllgren)以非评判性、非引导性方式询问受试者，以得到口干的发生率：
·自从开始(最近的)研究治疗后您有口干吗？(完成治疗期1、2和3时)
如果受试者指出已经出现口干，则研究者应使用以下脚本对口干进行鉴定。
·哪个术语：“轻微”、“中度”或“重度”最能描述您经历的口干？
·您是否喝了额外的液体来缓解口干？
·您是否需要使用硬糖或其他类型的锭剂来缓解口干？
·您是否使用任何其他类型的产品来滋润口腔或缓解干燥？
·在0到10的量表(其中“0”表示“根本不严重”，并且“10”表示“可以想象的最严重”)上，您如何评价您经历过的最严重的口干？
重量测试
将重量测试用于量化在每次研究治疗之前和之后受试者产生的汗液量。
腋窝重量测试
患有腋窝多汗症的受试者在重量测试之前24小时避免将局部止汗剂和局部除臭剂施用于腋下区域(双侧)。在重量测试之前的当晚，受试者剃光腋下并使用温和的肥皂(例如橄榄皂)彻底清洁所述区域，以确保除去任何残留的除臭剂或止汗剂。
如果受试者在计划的腋窝重量测试之前24小时内使用过止汗剂，则不进行重量测试，并且重新指示并重新安排所述受试者。重量测试被延迟的受试者继续按照方案接受研究药物，直到完成重新安排的测试。
如果受试者在计划的腋窝重量测试之前的当晚忘记了剃光并清洁腋下但是放弃使用止汗剂，则在重量测试之前剃光并清洁腋下，并按计划进行重量测试。
在重量测试之前，使用吸水性不起毛的织物(例如纱布海绵)完全干燥腋窝区域。在腋窝干燥后，将4x 6英寸的吸水性棉纱布垫(或等同物)和包装其的袋子称重并从袋子中取出纱布，将其折叠成两半并高放在腋窝顶，并且指示受试者休息5分钟，其中他/她的手臂以正常张力并拢到躯干上。
在完成5分钟后，将纱布取出，放回同一袋中并立即称重。记录测试前和测试后纱布重量的差异。
手掌重量测试
在重量测试之前，受试者使用温和的肥皂洗手，并使用吸水性不起毛的织物(例如纱布海绵或纸巾)彻底擦干手。在手干燥后，将预称重的棉手套放在受试者的每只手上，并用预称重的丁腈手套覆盖棉手套。将手套紧紧缠绕在他们手腕上，以防止水分损失。指示受试者休息5分钟，其中他/她的手戴着手套并在其两侧向下(以防止水分损失)。
完成5分钟后，取出棉手套和丁腈手套并立即称重。记录测试前和测试后手套重量的差异。
经表皮水蒸气损失
Delfin VapoMeter(德风技术公司，库奥皮奥，芬兰)(一种可测量通过皮肤的水蒸气损失的便携式设备)用于评估治疗原发性多汗症的结果。这是一种便携式非侵入式仪器，具有消除任何气流干扰(空调和呼吸，以及门窗的打开和关闭)的封闭测量室，允许准确测量经表皮水分损失。所述室含有相对湿度和温度传感器。
为了标准化出汗的量化，所有受试者在测量前休息20-30分钟，以减少外部干扰。测量在温度受控的环境(21℃-24℃)下进行。
对于测量，将装置垂直于皮肤定位，保持与皮肤表面接触，直到发出读数完成(通常为10秒)的信号。基于封闭室中相对湿度的增加，装置自动计算蒸发率。该测量表示相对于每单位时间(以h计)的蒸发面积(以m2计)的水质量(以g计)的增加，因此计量单位为g/m2/h。
腋窝经表皮水蒸气损失
将装置在折痕/折叠的顶部垂直于腋窝皮肤放置，并且将手臂收合。在重量测试之前进行经表皮水分损失评估并在两个腋窝上进行。
手掌经表皮水蒸气损失
测量在双手的小鱼际区域进行。
改良的皮肤病学生活质量指数(mDLQI)
DLQI(Finlay，Kahn 1994)是一种自我执行的评估，用于量化患有皮肤病的成年人的健康相关生活质量，并包括10个关于对皮肤病对上周健康相关生活质量的不同方面的影响的看法的问题。它已被证实适用于16岁及以上的成人多汗症患者(Swartling 2001)。对于这项研究，DLQI被修改为在指示和问卷项目中用“出汗”代替“皮肤”。
临床研究群体
通过与可转介他们的患者的当地皮肤科医生联系、通过广告和通过社交媒体活动来鉴定潜在受试者。受试者与研究中心联系并通过电话采访进行初步筛选，并且如果可能符合条件，则进行亲自评估。如上文所提及的，潜在受试者需要使用DMVAS证明可测量的抗毒蕈碱诱导的口干症状。研究组包括患有原发性局灶性多汗症的18至70岁的男性和女性。
根据以下入选标准将受试者纳入研究：
1.能够提供书面/签署的知情同意书。
2.知情同意时年龄为18至70岁。
3.确诊为原发性局灶性手掌和/或腋窝多汗症。
4.定义为如下的充足的肾和肝功能：
a.血清肌酐和估计的肌酐清除率<1.5倍正常范围的上限，和
b.ALT或AST<1.5倍正常上限。
5.在第一次研究药物给予之前的7天内，对于有可能生育的妇女的血清妊娠试验为阴性，并且愿意在临床试验期间使用有效的避孕方法。
6.在试验期间愿意和有能力遵守研究方案。
7.第1次访视时HDSS评分为3或4分。
8.患有手掌多汗症的受试者在第1次访视时在多汗症视觉量化量表(HHVQS)上评级为“手湿”或“手滴汗”。
9.在第2次访视时，口干/咽喉视觉模拟量表(DM/TVAS)评分>25mm。
10.在奥昔布宁运行期第-1天或治疗期1的第-1天在针对患有手掌多汗症的受试者的手掌多汗症视觉量化量表(HHVQSp)上评级为“手湿”或“手滴汗”或在腋窝多汗症视觉量化量表(HHVQSa)上评级为“湿”或“滴汗”，如果他们完成了作为研究THVD 402 201的一部分的奥昔布宁运行期的话
11.在奥昔布宁运行期第21天，口干视觉模拟量表(DMVAS)评分≥25mm。参加研究THVD 402 201且在奥昔布宁运行期后具有至少25mm的记载DMVAS的受试者不需要完成该试验中的开放标签奥昔布宁运行期；这些受试者可以在治疗期1开始本试验。
根据以下排除标准将受试者排除在研究之外：
1.奥昔布宁和/或匹鲁卡品的禁忌症，包括：
a.尿潴留或明显的膀胱出口梗阻
b.胃潴留、胃肠道阻塞性疾病(例如幽门狭窄)或胃动力下降
c.窄角型青光眼或急性虹膜炎
d.重症肌无力
e.需要药物治疗的哮喘、慢性支气管炎或COPD
f.明显的心血管疾病，包括未控制的高血压
g.已知或疑似胆石症或胆道疾病
h.已知或疑似肾绞痛或肾结石
i.以前对匹鲁卡品或奥昔布宁过敏。
j.给予奥昔布宁或匹鲁卡品可能对患者造成重大风险的任何其他病症
2.在筛选之前的8个月内进行(onabotulinumtoxinA)治疗或在筛选之前2个月进行离子电渗疗法。
3.局部手术切除腋窝的外分泌腺或大汗腺的历史。
4.研究者认为某一受试者不是一名可靠的受试者并且不会提供准确的数据的任何原因。
将警告所有受试者不要长时间暴露于高温和/或阳光下。
统计
对研究治疗(THVD-102[7.5/7.5]，奥昔布宁或安慰剂)进行功效和安全性分析。通过使用描述性统计(平均值、SD、中值、最小值、最大值)总结连续数据，并在频率表中总结分类数据。使用第一个和每个后续治疗期的第1天作为测量治疗效果的基线，进行Wilcoxon符号秩检验。根据不良事件的发生率和严重程度进行安全性分析。p值≤0.05被认为具有统计学意义。相比于安慰剂和彼此，初步比较单独的奥昔布宁和THVD-102[7.5/7.5]的以下参数：
·多汗症疾病严重程度量表(HDSS)
·重量测量(腋窝和/或手掌)
·使用封闭室装置的水蒸气损失率
·多汗症视觉量化量表(HHVQS)
·多汗症视觉模拟量表(HHVAS)
·口干视觉模拟量表(DMVAS)
·口干问题(口干严重程度/发生率问卷调查)
·如通过改良的皮肤病学生活质量指数评估的皮肤病学特异性HRQOL
·生命体征
临床研究的总体结论
·THVD-102[7.5/7.5]通常耐受良好。没有观察到意外的不良反应。抗毒蕈碱不良反应的发生率和类型不大于先前的奥昔布宁试验中观察到的发生率和类型。试验中未发生毒蕈碱不良反应。
·THVD-102[7.5/7.5]在治疗原发性局灶性多汗症方面是有效的。三个功效量度中的每一个均有统计学上显著的意义：
1)多汗症疾病严重程度量表(p＝0.03-0.05)
THVD-102[7.5/7.5]＝1.06±1.11；奥昔布宁＝1.33±1.03；安慰剂＝0.5±0.62
1点下降＝出汗减少50％；2点＝减少80％
2)多汗症视觉模拟量表(p＝0.01)
3)多汗症视觉量化量表(p＝0.005-0.07)
在任何类别中，THVD-102[7.5/7.5]的功效与奥昔布宁的功效没有显著差异。
表9总结了通过上述三个量度的功效测量。
表9
·相对于安慰剂，THVD-102[7.5/7.5]和奥昔布宁使得生活质量(mDLQI)显著改善(分别为p<0.02和p<0.04)。生活质量的改善与用奥昔布宁所显示的改善没有显著差异(p＝0.72)。图10描绘了与安慰剂相比THVD-102[7.5/7.5]引起的生活质量改善。
·使用两种不同的测量，与奥昔布宁相比，THVD-102[7.5/7.5]显示口干的统计学上显著的减少。使用口干视觉模拟量表显示口干的严重程度显著降低(表10)，并且使用问卷调查显示中度至重度口干的发生率显著降低(表11)。无或轻度相对于中度或重度的发生率(THVD-102[7.5/7.5]相对于奥昔布宁p＝0.02)。口干视觉模拟量表(THVD-102[7.5/7.5]相对于奥昔布宁p＝0.05)
表10
口干视觉模拟量表，100mm量表，100＝最糟糕的(PP)
表11
问卷调查工具-发生率(PP)
虽然上述披露已经通过说明和举例的方式出于清楚理解的目的进行了相当详细的描述，但是本领域技术人员根据本披露传授的内容很容易明白可以在不偏离所附权利要求书的精神或范围的情况下对其进行某些改变和修改。
因此，前述内容仅说明了本披露的原理。应理解的是，本领域技术人员将能够设计不同的安排，所述不同的安排虽然没有在本文明确地描述或显示，但体现本披露的原理并且被包括在其精神和范围之内。另外，在本文叙述的所有实例和条件性语言主要旨在帮助读者理解诸位发明人所贡献的本披露的原理和概念以推动本领域发展，并且将被视为而不限于这些特别叙述的实例和条件。此外，在本文叙述本披露的原理、方面和实施例及其特定实例的所有陈述旨在涵盖其结构等效物和功能等效物两者。另外，这些等效物旨在包括当前已知的等效物以及将来开发的等效物两者，即所开发的执行相同功能的任何要素，而不考虑结构。因此，本披露的范围不旨在受限于本文中所示出和描述的示例性实施例。相反，本披露的范围和精神由所附权利要求书体现。

Claims (34)

1.一种用毒蕈碱拮抗剂治疗有需要的受试者的多汗症并减少所述毒蕈碱拮抗剂的口干副作用的方法，所述方法包括：
向所述受试者给予治疗有效量的包含毒蕈碱拮抗剂或其药学上可接受的盐和毒蕈碱激动剂或其药学上可接受的盐的组合物，
其中所述给予在减轻多汗症方面是有效的，并且
其中所述给予足以减少所述毒蕈碱拮抗剂的口干副作用。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述受试者被诊断为患有原发性局灶性腋窝多汗症。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述受试者被诊断为患有原发性局灶性手掌多汗症。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述受试者被诊断为患有足底多汗症。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述受试者被诊断为患有颅面多汗症。
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述受试者被诊断为患有全身性多汗症。
7.根据权利要求1所述的方法，其中所述受试者被诊断为患有术后代偿性出汗。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其中所述毒蕈碱拮抗剂是奥昔布宁或其药学上可接受的盐。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述毒蕈碱激动剂是匹鲁卡品或其药学上可接受的盐。
10.根据权利要求8或9所述的方法，其中所述组合物包含从约5mg至约30mg的奥昔布宁或其药学上可接受的盐。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述组合物包含约7.5mg的奥昔布宁或其药学上可接受的盐。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述组合物包含约5.0mg的奥昔布宁或其药学上可接受的盐。
13.根据权利要求9-12中任一项所述的方法，其中所述组合物包含从约5mg至约30mg的匹鲁卡品或其药学上可接受的盐。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述组合物包含约7.5mg的匹鲁卡品或其药学上可接受的盐。
15.根据权利要求13所述的方法，其中所述组合物包含约5.0mg的匹鲁卡品或其药学上可接受的盐。
16.根据权利要求1-15中任一项所述的方法，其中所述方法包括每天给予所述组合物一次。
17.根据权利要求1-15中任一项所述的方法，其中所述方法包括每天给予所述组合物两次。
18.根据权利要求1-15中任一项所述的方法，其中所述方法包括给予所述组合物一个月或更长时间。
19.根据权利要求1-15中任一项所述的方法，其中所述方法包括给予所述组合物一年或更长时间。
20.根据权利要求8-19中任一项所述的方法，其中所述组合物包含含有奥昔布宁或其药学上可接受的盐的立即释放组合物，和含有匹鲁卡品或其药学上可接受的盐的迟发型立即释放组合物。
21.根据权利要求8-20中任一项所述的方法，其中配制所述组合物使得所述受试者中奥昔布宁或其药学上可接受的盐的峰值血浆浓度和匹鲁卡品或其药学上可接受的盐的峰值血浆浓度在大约相同的时间出现。
22.根据权利要求21所述的方法，其中配制所述迟发型立即释放组合物使得在给予所述受试者后大约20分钟释放所述组合物中少于20％的匹鲁卡品或其药学上可接受的盐，并且在此后大约30分钟释放所述组合物中90％或更多的匹鲁卡品或其药学上可接受的盐。
23.根据权利要求21所述的方法，其中所述组合物包含：
奥昔布宁或其药学上可接受的盐；以及
多个匹鲁卡品珠粒，每个匹鲁卡品珠粒包含：
核心；
位于所述核心上的包含匹鲁卡品或其药学上可接受的盐的第一层；和
位于所述第一层上的包含羟丙基纤维素和乙基纤维素的第二层。
24.根据权利要求21所述的方法，其中所述组合物包含：
奥昔布宁或其药学上可接受的盐；以及
多个匹鲁卡品迷你片剂，每个匹鲁卡品迷你片剂包含：
包含匹鲁卡品的核心；和
包含涂覆聚合物的涂层。
25.根据权利要求24所述的方法，其中所述涂层包含选自下组的糖或多糖，该组由以下组成：纤维素、乙基纤维素(EC)、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素、麦芽糖糊精、蔗糖、改性淀粉、海藻酸盐、可溶性树胶、角叉菜胶及其组合。
26.根据权利要求24所述的方法，其中所述涂层包含聚乙烯吡咯烷酮(PVP)或聚乙烯聚吡咯烷酮(PVPP)。
27.根据权利要求1-26中任一项所述的方法，其中如通过口干视觉模拟量表确定的，口干减少。
28.根据权利要求1-27中任一项所述的方法，其中如通过口干发生率/严重程度问卷调查由所述受试者报告的，口干减少。
29.根据权利要求1-28中任一项所述的方法，其中如在多汗症疾病严重程度量表上测量的，多汗症减轻。
30.根据权利要求1-29中任一项所述的方法，其中如通过腋窝、足底或手掌重量分析测量的，多汗症减轻。
31.根据权利要求1-30中任一项所述的方法，其中如通过多汗症视觉量化量表测量的，多汗症减轻。
32.根据权利要求1-31中任一项所述的方法，其中如通过多汗症视觉模拟量表测量的，多汗症减轻。
33.根据权利要求1-32中任一项所述的方法，其中如通过经皮硬膜外水蒸气损失测量的，多汗症减轻。
34.一种用奥昔布宁或其药学上可接受的盐治疗有需要的受试者的多汗症并用匹鲁卡品或其药学上可接受的盐减少奥昔布宁的口干副作用的方法，所述方法包括：
向所述受试者给予治疗有效量的包含5mg至30mg的奥昔布宁或其药学上可接受的盐和5mg至30mg的匹鲁卡品或其药学上可接受的盐的组合物，
其中配制所述组合物使得所述受试者中奥昔布宁或其药学上可接受的盐的峰值血浆浓度和匹鲁卡品或其药学上可接受的盐的峰值血浆浓度在大约相同的时间出现，
其中所述给予与单独给予奥昔布宁或其药学上可接受的盐在减轻所述受试者的多汗症方面至少一样有效，并且
其中所述给予足以减少奥昔布宁或其药学上可接受的盐的口干副作用。
CN201680082300.6A 2016-01-20 2016-01-20 用于治疗多汗症的方法和组合物 Pending CN108697688A (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/US2016/014150 WO2017127073A1 (en) 2016-01-20 2016-01-20 Methods and compositions for treating hyperhidrosis

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN108697688A true CN108697688A (zh) 2018-10-23

Family

ID=59314209

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201680082300.6A Pending CN108697688A (zh) 2016-01-20 2016-01-20 用于治疗多汗症的方法和组合物

Country Status (14)

Country Link
US (4) US10328057B2 (zh)
EP (1) EP3405191A4 (zh)
JP (1) JP6841834B2 (zh)
KR (2) KR102495757B1 (zh)
CN (1) CN108697688A (zh)
AU (2) AU2016388308B2 (zh)
BR (1) BR112018014661A2 (zh)
CA (1) CA3011683C (zh)
HK (1) HK1258825A1 (zh)
MX (1) MX2018008694A (zh)
RU (1) RU2718906C2 (zh)
TW (2) TWI810150B (zh)
WO (1) WO2017127073A1 (zh)
ZA (1) ZA201805490B (zh)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10265311B2 (en) 2009-07-22 2019-04-23 PureTech Health LLC Methods and compositions for treatment of disorders ameliorated by muscarinic receptor activation
JP2012533621A (ja) 2009-07-22 2012-12-27 ピュアテック ベンチャーズ ムスカリン性受容体活性化によって改善される疾患の治療のための方法および組成物
GB2479213B (en) 2010-04-01 2013-07-10 Theravida Inc Pharmaceutical formulations for the treatment of overactive bladder
EP3405191A4 (en) 2016-01-20 2019-09-04 TheraVida, Inc. METHOD AND COMPOSITIONS FOR TREATING HYPERHIDROSIS
CN115581696A (zh) 2018-09-28 2023-01-10 卡鲁娜治疗学有限公司 用于治疗由毒蕈碱受体激活所缓解的障碍的组合物和方法
EP3967311A1 (en) * 2020-09-11 2022-03-16 Astellas Pharma Inc. Compounds for use in the treatment of dry mouth
WO2023018709A1 (en) * 2021-08-11 2023-02-16 Dermavant Sciences GmbH Pharmaceutical compositions and methods for treating hyperhidrosis

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101287462A (zh) * 2005-09-02 2008-10-15 塞拉维达公司 治疗疾病的疗法
CN101340884A (zh) * 2005-10-19 2009-01-07 曼尼·马纳舍·辛格尔 用于治疗多汗症的方法
CN103228267A (zh) * 2010-04-01 2013-07-31 塞拉维达公司 治疗膀胱过动症的药物制剂

Family Cites Families (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4209505A (en) 1979-04-03 1980-06-24 Mikhail Adib R Pilocarpine mouthwash for dry mouth relief
US4302440B1 (en) * 1980-07-31 1986-08-05 Easily-swallowed, powder-free and gastric-disintegrable aspirin tablet thinly-coated with hydroxypropyl methylcellulose and aqueous spray-coating preparation thereof
SE450087B (sv) 1985-10-11 1987-06-09 Haessle Ab Korn med kontrollerad frisettning av farmaceutiskt aktiva emnen som anbringats teckande pa ett kompakt olosligt kernmaterial
PH30929A (en) 1992-09-03 1997-12-23 Janssen Pharmaceutica Nv Beads having a core coated with an antifungal and a polymer.
US6096756A (en) 1992-09-21 2000-08-01 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by morphine and other bimodally-acting opioid agonists
EP0746310B1 (en) 1994-02-23 1998-11-18 BM Research A/S Controlled release composition
US5674895A (en) 1995-05-22 1997-10-07 Alza Corporation Dosage form comprising oxybutynin
GB9518953D0 (en) 1995-09-15 1995-11-15 Pfizer Ltd Pharmaceutical formulations
EP0951279A1 (en) 1997-01-10 1999-10-27 Abbott Laboratories Tablet for the controlled release of active agents
EE03904B1 (et) * 1997-03-26 2002-12-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Graanul, farmatseutiline doseerimisvorm, graanulite valmistamismeetod ja ravimiga kaetud graanulid
ATE323491T1 (de) 1997-12-22 2006-05-15 Euro Celtique Sa Peroral zu verabreichende arzneiform enthaltend eine kombination von einem opioid agonisten und naltrexon
BR9813826A (pt) 1997-12-22 2000-10-10 Euro Celtique Sa Potencial de uso abusivo de administração oral de opióide analgésico
US6482837B1 (en) 1998-04-24 2002-11-19 University Of Rochester Antimuscarinic compounds and methods for treatment of bladder diseases
US5997905A (en) 1998-09-04 1999-12-07 Mcneil-Ppc Preparation of pharmaceutically active particles
EP1125586A4 (en) 1998-10-26 2003-06-11 Tanabe Seiyaku Co EXTENDED RELEASE PARTICLES
FR2795962B1 (fr) 1999-07-08 2003-05-09 Prographarm Laboratoires Procede de fabrication de granules enrobes a gout masque et liberation immediate du principe actif
CN100391438C (zh) 1999-09-14 2008-06-04 史密丝克莱恩比彻姆公司 制备水性包被小球粒的方法
EE05191B1 (et) 1999-11-11 2009-08-17 Pharmacia Ab Farmatseutiline kompositsioon, mis sisaldab tolterodiini, ja selle kasutamine
CA2398199A1 (en) 2000-01-28 2001-08-02 Asahi Kasei Kabushiki Kaisha Novel therapeutic agents that use a .beta.3 agonist
US6716449B2 (en) 2000-02-08 2004-04-06 Euro-Celtique S.A. Controlled-release compositions containing opioid agonist and antagonist
US6419954B1 (en) 2000-05-19 2002-07-16 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Tablets and methods for modified release of hydrophilic and other active agents
US20030044458A1 (en) 2001-08-06 2003-03-06 Curtis Wright Oral dosage form comprising a therapeutic agent and an adverse-effect agent
DE60322371D1 (de) 2002-03-29 2008-09-04 Alza Corp Volumensparende arzneiform zur kontrollierten freisetzung
FR2842736B1 (fr) 2002-07-26 2005-07-22 Flamel Tech Sa Formulation pharmaceutique orale sous forme d'une pluralite de microcapsules permettant la liberation prolongee de principe(s) actif(s) peu soluble(s)
FR2842735B1 (fr) 2002-07-26 2006-01-06 Flamel Tech Sa Microcapsules a liberation modifiee de principes actifs peu solubles pour l'administration per os
US9107804B2 (en) 2002-12-10 2015-08-18 Nortec Development Associates, Inc. Method of preparing biologically active formulations
EP1635795A1 (en) 2003-05-30 2006-03-22 Ranbaxy Laboratories, Ltd. Controlled release pharmaceutical compositions of tolterodine and processes for their preparation
BRPI0413353A (pt) 2003-08-06 2006-10-10 Nirmal Mulye composição farmacêutica contendo droga solúvel em água
DK2210605T3 (en) 2003-11-04 2017-05-22 Tcd Royalty Sub Llc Daily single dose doses of trospium.
WO2006026556A2 (en) 2004-08-27 2006-03-09 Spherics, Inc. Bioadhesive rate-controlled oral dosage formulations
CA2579767A1 (en) 2004-04-30 2005-11-10 Astellas Pharma Inc. Oral pharmaceutical composition in timed-release particle form and fast-disintegrating tablets containing this composition
CA2566311A1 (en) 2004-05-19 2005-12-08 Glatt Air Techniques, Inc. Micropellet containing pellets and method of preparing such pellets
US20070224269A1 (en) 2004-06-10 2007-09-27 Rubino Orapin P Controlled Release Pharmaceutical Formulation
EP1629834A1 (en) 2004-08-27 2006-03-01 KRKA, D.D., Novo Mesto Sustained release pharmaceutical composition of tolterodine
WO2006132196A1 (ja) 2005-06-08 2006-12-14 Asahi Kasei Pharma Corporation β３作動薬を含有する新規な医薬
WO2007029087A2 (en) 2005-09-05 2007-03-15 Ranbaxy Laboratories Limited Controlled release multiple unit formulations
US20070077300A1 (en) 2005-09-30 2007-04-05 Wynn David W Oral compositions containing a salivation inducing agent
KR20100014629A (ko) 2007-03-29 2010-02-10 파나세아 바이오테크 리미티드 타크로리무스의 변형제형
US7563508B2 (en) 2007-05-30 2009-07-21 Chung Shan Institute Of Science And Technology, Armaments Bureau, M.N.D. Diffusion beads with core-shell structure
EP2173329A1 (en) 2007-07-03 2010-04-14 Synthon B.V. Tolterodine bead
US8110226B2 (en) 2007-07-20 2012-02-07 Mylan Pharmaceuticals Inc. Drug formulations having inert sealed cores
US8871275B2 (en) 2007-08-08 2014-10-28 Inventia Healthcare Private Limited Extended release compositions comprising tolterodine
US9561015B2 (en) * 2007-08-24 2017-02-07 General Electric Company Method and apparatus for voice recording with ultrasound imaging
ES2364538T3 (es) 2007-09-28 2011-09-06 Novartis Ag Combinación farmacéutica de alisquireno y valsartán.
WO2009057138A2 (en) 2007-10-29 2009-05-07 Lupin Limited Controlled release pharmaceutical compositions of tolterodine
US20090192228A1 (en) 2008-01-28 2009-07-30 Actavis Group Ptc Ehf Controlled-Release Tolterodine Compositions and Methods
WO2009151712A2 (en) * 2008-03-25 2009-12-17 Auspex Pharmaceuticals. Inc. Substituted phenylcyclohexylglycolates
US20110245294A1 (en) 2010-04-01 2011-10-06 Theravida, Inc. Methods of improving quality of sleep
CN103813792B (zh) 2011-05-10 2015-11-25 塞拉维达公司 用于治疗膀胱过度活动症的索利那新和唾液刺激剂的组合
US20120289560A1 (en) 2011-05-10 2012-11-15 Theravida, Inc. Combinations of tolterodine and salivary stimulants for the treatment of overactive bladder
US20140037713A1 (en) * 2012-08-03 2014-02-06 Antares Pharma Ipl, Ag Transdermal compositions for anti-cholinergic agents
CA2885979A1 (en) 2012-10-11 2014-04-17 Theravida, Inc. Pharmaceutical formulations of pilocarpine
EP3405191A4 (en) 2016-01-20 2019-09-04 TheraVida, Inc. METHOD AND COMPOSITIONS FOR TREATING HYPERHIDROSIS

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101287462A (zh) * 2005-09-02 2008-10-15 塞拉维达公司 治疗疾病的疗法
CN101340884A (zh) * 2005-10-19 2009-01-07 曼尼·马纳舍·辛格尔 用于治疗多汗症的方法
CN103228267A (zh) * 2010-04-01 2013-07-31 塞拉维达公司 治疗膀胱过动症的药物制剂

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DR JANAKAN KRISHNARAJAH: "ACTRN12615000873527: A phase 2a stydy evaluating the safety and efficacy of thvd-102, a combination of Oxybutynin and pilocarpine, in subjects with primary focal hyperhidrosis", 《HTTPS://WWW.ANZCTR.ORG.AU/TRIAL/REGISTRATION/TRIALREVIEW.ASPX?ACTRN=12615000873527》 *

Also Published As

Publication number Publication date
AU2022206709A1 (en) 2022-08-11
KR102495757B1 (ko) 2023-02-06
US11185533B2 (en) 2021-11-30
RU2718906C2 (ru) 2020-04-15
ZA201805490B (en) 2019-11-27
AU2016388308B2 (en) 2022-08-04
EP3405191A1 (en) 2018-11-28
KR20230021184A (ko) 2023-02-13
JP6841834B2 (ja) 2021-03-10
US11779569B2 (en) 2023-10-10
WO2017127073A1 (en) 2017-07-27
KR20180102649A (ko) 2018-09-17
EP3405191A4 (en) 2019-09-04
BR112018014661A2 (pt) 2018-12-11
US20170202778A1 (en) 2017-07-20
CA3011683C (en) 2023-09-26
MX2018008694A (es) 2019-05-15
RU2018128047A (ru) 2020-02-20
US10328057B2 (en) 2019-06-25
TW201737906A (zh) 2017-11-01
CA3011683A1 (en) 2017-07-27
US10610519B2 (en) 2020-04-07
TW202341976A (zh) 2023-11-01
US20190307727A1 (en) 2019-10-10
AU2016388308A1 (en) 2018-08-02
RU2018128047A3 (zh) 2020-02-20
JP2019506401A (ja) 2019-03-07
HK1258825A1 (zh) 2019-11-22
US20200188360A1 (en) 2020-06-18
US20220047558A1 (en) 2022-02-17
TWI810150B (zh) 2023-08-01
KR102600541B1 (ko) 2023-11-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11779569B2 (en) Methods and compositions for treating hyperhidrosis
DE60207383T2 (de) Ibuprofen und diphenhydramin enthaltende zusammensetzungen und deren verwendung zur behandlung von schlafstörungen
CN107810006B (zh) 用于治疗失眠的组合物
Lange et al. Ketoconazole 2% shampoo in the treatment of tinea versicolor: a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial
AU2013344281A1 (en) Pharmaceutical compositions comprising hydromorphone and naloxone
US20230165847A1 (en) Methods of use of t-type calcium channel modulators
Vogelson et al. Preclinical and clinical antiallergic effect of olopatadine 0.2% solution 24 hours after topical ocular administration.
Troy et al. Bioavailability of once-daily venlafaxine extended release compared with the immediate-release formulation in healthy adult volunteers
KR20170120708A (ko) 탈수초를 갖는 환자에서 ４-아미노피리딘을 사용한 지속적 치료
KR20190008235A (ko) 피부 질환을 치료/예방하기 위한 카르복실산
US20190160030A1 (en) Carboxylic acids for early childhood application
JP2002507566A (ja) 口内乾燥症を低減させるオキシブチニン徐放性組成物
CA3228464A1 (en) Pharmaceutical compositions and methods for treating hyperhidrosis
EP3122357A1 (en) Reducing drug liking in a subject

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1261838

Country of ref document: HK

RJ01 Rejection of invention patent application after publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20181023