JP4277904B2 - 経口投与用時限放出型粒子状医薬組成物及び該組成物を含有する口腔内速崩壊錠 - Google Patents
経口投与用時限放出型粒子状医薬組成物及び該組成物を含有する口腔内速崩壊錠 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4277904B2 JP4277904B2 JP2006512834A JP2006512834A JP4277904B2 JP 4277904 B2 JP4277904 B2 JP 4277904B2 JP 2006512834 A JP2006512834 A JP 2006512834A JP 2006512834 A JP2006512834 A JP 2006512834A JP 4277904 B2 JP4277904 B2 JP 4277904B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- water
- intermediate layer
- pharmaceutical composition
- sodium
- drug
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
- A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/10—Expectorants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P23/00—Anaesthetics
- A61P23/02—Local anaesthetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
- A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/501—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5015—Organic compounds, e.g. fats, sugars
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
- A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
- A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
- A61K9/5047—Cellulose ethers containing no ester groups, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Physiology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Psychology (AREA)
Description
しかし、経口粒子状医薬組成物は、錠剤やカプセル剤よりもサイズが小さいために重量当たりの表面積が大きく、投与後体内の水に接触する面積が大きいので水の浸入速度が速く、服用後薬物が口腔内で速やかに放出されてしまい、種々の問題を引き起こしている。例えば薬物が不快な味を有する場合には、口腔内で速やかに放出された薬物が、患者に強い不快感を感じさせ、コンプライアンスを著しく低下させてしまう。また、口腔内で薬物が吸収される場合には、口腔内で速やかに放出された薬物が副作用発現・薬効の個体間差拡大等の問題を引き起こすことが懸念される。
一方、薬物が十分な薬効を発現するためには、経口粒子状医薬組成物から薬物が放出され、十分量体内に吸収される必要がある。一般的に薬物は消化管上部で吸収されることが多い。また製剤は時間と共に消化管を移動していく。これらを考慮すると、一定時間経口粒子状医薬組成物からの薬物放出を抑制した後は、経口粒子状医薬組成物が消化管下部へ移行する前に、薬物が速やかに放出されて消化管上部で吸収されるのが望ましい。
本発明における塩析不溶化物質とは、水中でLCST(下部完溶温度、lower critical solution temperature、化学大辞典(東京化学同人))を有する高分子(以下、LCST型高分子と略す)を包括する物質群である。また塩析型不溶化促進剤とは、下記の「水溶性塩」を包括する物質群である。LCST型高分子は、一定温度以下では水に溶解するが、一定温度以上では水に溶解しないという物性を有し、温度変化によって可逆的に水への溶解性が変化する。さらに文献International Journal of Pharmaceutics,222,259−270(2001)に記載されているように、LCST型高分子はある種の水溶性塩の添加によっても、可逆的に水への溶解性が変化する。つまり、LCST型高分子が溶解している水溶液に対して、水溶性塩が添加されると、LCST型高分子が水と相分離し、析出・不溶化する。そして、水溶性塩が除去されると、LCST型高分子は再び水に溶解する。従って、この現象を利用することにより、薬物を含有する粒子を、塩析型不溶化促進剤(水溶性塩)と塩析不溶化物質(LCST型高分子)からなる層で被覆すれば、先に水に溶解した塩析型不溶化促進剤によって塩析不溶化物質の不溶化が促される。それにより形成された塩析不溶化物質の層によって、内部への水の浸入速度が抑制され、薬物が放出されないラグタイムが形成される。その後、被覆した塩析型不溶化促進剤が全て溶解・放出されると、塩析不溶化物質は水に溶解する。これにより薬物が速やかに放出されるのではないかと考えた。しかし、塩析型不溶化促進剤と塩析不溶化物質はともに、高い水溶性を有していることから、粒子状医薬組成物に被覆しても両者は速やかに溶解し、初期の薬物放出を抑制できないことが推測された。実際に、後述の試験法1における図1で説明するように、塩析型不溶化促進剤と塩析不溶化物質からなる層を被覆するだけでは、粒子状医薬組成物において十分なラグタイム形成が不可能であることが実証された。
1.粒子状医薬組成物の中心部に薬物を含有する核粒子と、中間層に2種類の水溶性成分である、不溶化促進剤及び不溶化物質を含有する層と、最外層に内部への水浸入速度を制御する水浸入量制御層とを、それぞれ含有する経口投与用時限放出型粒子状医薬組成物、
2.粒子状医薬組成物の中心部に薬物を含有する核粒子と、中間層に2種類の水溶性成分である、不溶化促進剤及び不溶化物質を含有する層と、最外層に内部への水浸入速度を制御する水浸入量制御層とを、それぞれ含有する経口投与用マスキング粒子状医薬組成物、
3.中間層が、塩析型不溶化促進剤と塩析不溶化物質を含有する、請求の範囲1または2記載の粒子状医薬組成物、
4.塩析型不溶化促進剤が、ΔCST1が10℃以上である物質群より選択される1種または2種以上である請求の範囲3記載の粒子状医薬組成物、
5.塩析型不溶化促進剤が、炭酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、メタリン酸ナトリウム、リン酸三ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、ポリリン酸ナトリウム、ピロリン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、クエン酸二ナトリウム、グルタミン酸ナトリウム、コハク酸二ナトリウム、グリシン、アラニン、ソルビトール、キシリトール、イノシトール、白糖、ブドウ糖、及び果糖、並びにそれらの水和物からなる物質群より選択される1種または2種以上である請求の範囲4記載の粒子状医薬組成物、
6.塩析不溶化物質が、CST2が55℃以下であり、かつ、CST3が37℃以上である物質群より選択される1種または2種以上である請求の範囲2乃至5のいずれか1項に記載の粒子状医薬組成物、
7.塩析不溶化物質が、単独物質としてはCST2が55℃以上、及び/又はCST3が37℃以下であるが、2種以上の物質を混合した混合物としてCST2が55℃以下であり、かつ、CST3が37℃以上である混合物群より選択される1種または2種以上である請求の範囲2乃至5のいずれか1項に記載の粒子状医薬組成物、
8.塩析不溶化物質が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコール移植片コポリマー、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール、ポリエチレンオキサイド、ポビドン、コポリビドン、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、N−イソプロピルアクリルアミド及びアクリルアミドのN位に疎水性を有する基を導入した誘導体を含む高分子及びポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレングリコールからなる物質群より選択される1種または2種以上である請求の範囲6又は7記載の粒子状医薬組成物、
9.中間層が、酸型不溶化促進剤と、酸不溶化物質を含有する、請求の範囲1または2記載の粒子状医薬組成物、
10.酸型不溶化促進剤が、pHが5以下である物質群より選択される1種または2種以上である請求の範囲9記載の粒子状医薬組成物、
11.酸型不溶化促進剤が、クエン酸二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、クエン酸、リンゴ酸、及び酒石酸、並びにその水和物からなる群から選択される請求の範囲10記載の粒子状医薬組成物、
12.酸不溶化物質が、口腔内を想定した試験液中では溶解し、pHが5以下の試験液中では溶解しない物質群より選択される1種または2種以上である請求の範囲9乃至11のいずれか1項に記載の粒子状医薬組成物、
13.酸不溶化物質が、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタクリル酸コポリマーL、メタクリル酸コポリマーLD、乾燥メタクリル酸コポリマーLD、メタクリル酸コポリマーS、酢酸フタル酸セルロース、ゼイン、及びセラックからなる物質群より選択される1種または2種以上である請求の範囲12記載の粒子状医薬組成物、14.中間層が、加熱型不溶化促進剤と、加熱不溶化物質を含有する、請求の範囲1または2記載の粒子状医薬組成物、
15.加熱型不溶化促進剤が、ΔTが+3℃以上である物質群より選択される1種または2種以上である請求の範囲14記載の粒子状医薬組成物、
16.加熱型不溶化促進剤が、塩化マグネシウム、塩化鉄、塩化カルシウム、硫酸マグネシウム、酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、臭化カルシウム、酢酸ナトリウム、コポリピドン、ポビドン、リン酸水素二ナトリウム、ポリリン酸ナトリウム、ピロリン酸ナトリウム、及び水酸化ナトリウムからなる物質群より選択される1種または2種以上である請求の範囲15記載の粒子状医薬組成物、
17.加熱不溶化物質が、RSが0.8以下である物質群より選択される1種または2種以上である請求の範囲14乃至16のいずれか1項に記載の粒子状医薬組成物、
18.加熱不溶化物質が、CST3が38℃以上45℃未満である物質群より選択される1種または2種以上である請求の範囲14乃至16のいずれか1項に記載の粒子状医薬組成物、
19.加熱不溶化物質が、炭酸カルシウム、及び炭酸マグネシウムからなる物質群より選択される1種または2種以上である請求の範囲17記載の粒子状医薬組成物、
20.加熱不溶化物質が、N−イソプロピルアクリルアミド及びアクリルアミドのN位に疎水性を有する基を導入した誘導体を含む高分子、メタクリルアミドのN位に疎水性を有する基を導入した誘導体を含む高分子、セルロースのO位に疎水性を有する基を導入した誘導体を含む高分子、ビニルアルコールのO位に疎水性を有する基を導入した誘導体を含む高分子、ポリペンタペプチドを含む高分子、アミノ酸誘導体を含む高分子、ポリアルキレンオキサイドを含む高分子、含窒素環状基を有する高分子、及びポリ(メチルビニルエーテル)からなる物質群より選択される1種または2種以上である請求の範囲18記載の粒子状医薬組成物、
21.中間層が、冷却型不溶化促進剤と、冷却不溶化物質を含有する、請求の範囲1または2記載の粒子状医薬組成物、
22.冷却型不溶化促進剤が、ΔTが−3℃以下である物質群より選択される1種または2種以上である請求の範囲21記載の粒子状医薬組成物、
23.冷却型不溶化促進剤が、塩化アンモニウム、硝酸アンモニウム、炭酸アンモニウム、尿素、塩化カリウム、リン酸水素二ナトリウム十二水和物、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム十水和物、グリシン、チオ硫酸ナトリウム五水和物、炭酸水素ナトリウム、シュウ酸アンモニウム一水和物、リンゴ酸、コハク酸二ナトリウム六水和物、塩酸システイン、コハク酸、及び酢酸ナトリウム三水和物からなる物質群より選択される1種または2種以上である請求の範囲22記載の粒子状医薬組成物、
24.冷却不溶化物質が、RSが1.4以上である物質群より選択される1種または2種以上である請求の範囲21乃至23のいずれか1項に記載の粒子状医薬組成物、
25.冷却不溶化物質が、CST4が28℃以上36℃未満である物質群より選択される1種または2種以上である請求の範囲21乃至23のいずれか1項に記載の粒子状医薬組成物、
26.冷却不溶化物質が、ピロリン酸ナトリウム、アジピン酸、コハク酸、サリチル酸、ヒドロキノンからなる物質群より選択される1種または2種以上である請求の範囲24記載の粒子状医薬組成物、
27.冷却不溶化物質が、プロトン供与体として機能する官能基(カルボキシル基、スルホン基、スチレンスルホン基等)を有するビニル系モノマーと、プロトン受容体として機能する官能基(アミド基等)を有するビニル系モノマーの共重合体、プロトン供与体として機能する官能基(カルボキシル基、スルホン基、スチレンスルホン基等)を有するビニル系高分子と、プロトン受容体として機能する官能基(アミド基等)を有するビニル系高分子の混合物、プロトン供与体として機能する官能基とプロトン受容体として機能する官能基を有するビニル系高分子(ポリ(N−アクリルアミド)等)、アニオン性官能基を有するビニル系モノマーとカチオン性官能基を有するビニル系モノマーの共重合体、アニオン性官能基を有するビニル系高分子とカチオン性官能基を有するビニル系高分子の混合物、アニオン性官能基とカチオン性官能基を有するビニル系高分子からなる物質群より選択される1種または2種以上である請求の範囲25記載の粒子状医薬組成物、
28.冷却不溶化物質が、プロトン供与体として機能する官能基(カルボキシル基、スルホン基、スチレンスルホン基等)を有するビニル系モノマーと、プロトン受容体として機能する官能基(アミド基等)を有するビニル系モノマーの共重合体、プロトン供与体として機能する官能基(カルボキシル基、スルホン基、スチレンスルホン基等)を有するビニル系高分子と、プロトン受容体として機能する官能基(アミド基等)を有するビニル系高分子の混合物、プロトン供与体として機能する官能基とプロトン受容体として機能する官能基を有するビニル系高分子(ポリ(N−アクリルアミド)等)、アニオン性官能基を有するビニル系モノマーとカチオン性官能基を有するビニル系モノマーの共重合体、アニオン性官能基を有するビニル系高分子とカチオン性官能基を有するビニル系高分子の混合物、アニオン性官能基とカチオン性官能基を有するビニル系高分子からなる物質群より選択される1種または2種以上と、塩析型不溶化促進剤との混合物より選択される1種または2種以上である請求の範囲25記載の粒子状医薬組成物、
29.中間層の重量に対する不溶化促進剤の割合が、20重量%以上95重量%未満である請求の範囲1乃至28のいずれか1項に記載の粒子状医薬組成物、
30.中間層の被覆量が、薬物を含有する核粒子に対して、1乃至500重量%である請求の範囲1乃至29のいずれか1項に記載の粒子状医薬組成物、
31.水浸入量制御層が、1種または2種以上の水不溶性物質を含み、さらに1種または2種以上の水溶性物質を含んでもよい、請求の範囲1乃至30のいずれか1項に記載の粒子状医薬組成物、
32.水不溶性物質が、エチルセルロース、酢酸セルロース、酢酸ビニル樹脂、酢酸フタル酸セルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ジメチルポリシロキサン、ジメチルポリシロキサン・二酸化ケイ素混合物、ジメチルアミノエチルメタアクリレート・メチルメタアクリレートコポリマー、メチルアクリレート・メタクリル酸コポリマー、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液、アミノアルキルメタクリレートコポリマーRS、乾燥メタクリル酸コポリマーLD、アミノアルキルメタクリレートコポリマーE、メタクリル酸コポリマーL、メタクリル酸コポリマーLD、メタクリル酸コポリマーS、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、カゼイン、セラック、及びゼインからなる群より選択される1種または2種以上である請求の範囲31記載の粒子状医薬組成物、
33.水溶性物質が、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、アルファー化デンプン、カゼインナトリウム、カラギーナン、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロースナトリウム、キサンタンガム、ショ糖脂肪酸エステル、デキストラン、デキストリン、乳糖、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、プルラン、ポビドン、コポリビドン、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレングリコール、アミノアルキルメタクリレートコポリマーE、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコール移植片コポリマー、ポリビニルアルコール、マクロゴール、ポリエチレンオキサイド、グリシン、アラニン、アスパルテーム、グリチルリチン酸、白糖、果糖、マルトース、ブドウ糖、シクロデキストリン、マンニトール、キシリトール、マルチトール、及びソルビトールからなる群より選択される1種または2種以上である請求の範囲31又は32記載の粒子状医薬組成物、
34.含有される薬物が、不快な味を有する薬物である請求の範囲1乃至33のいずれか1項に記載の粒子状医薬組成物、
35.含有される薬物が、ソリフェナシンおよびその塩、又は、ジフェンヒドラミンおよびその塩である、請求の範囲34記載の粒子状医薬組成物、
36.粒子状医薬組成物の平均粒子径が1乃至350μmである請求の範囲1乃至35のいずれか1項に記載の粒子状医薬組成物、
37.請求の範囲1乃至36のいずれか1項に記載の粒子状医薬組成物を含有することを特徴とする口腔内速崩壊錠、に関する。
本発明における「不溶化」とは、水に対する溶解度、あるいは溶解速度を低下させる現象を示し、「不溶化する」「不溶化させる」「不溶化を促す」とは、溶解した物質を水と相分離させる、あるいは析出させる、沈殿させる、あるいは未だ溶解していない固体物質が水に溶解することを妨げることを示す。
本発明において、「口腔内を想定した試験液」とは、口腔内のpHが約6.8であるとの知見により、pH6.8リン酸緩衝液(日本薬局方崩壊試験法第2液、以下同様)を意味し、「消化管液を想定した試験液」とは、胃内pHの変動を考慮し、pH1.2塩酸緩衝液(日本薬局方崩壊試験法第1液、以下同様)、あるいはpH6.8リン酸緩衝液とした。
本発明における「薬物を含有する核粒子」とは、薬物のみからなる粒子、あるいは薬物と1種または2種以上の添加物からなる粒子を意味する。
本発明における「中間層」とは、薬物を含有する核粒子と、水浸入量制御層の間に存在し、1種または2種以上の不溶化促進剤と、1種または2種以上の不溶化物質を含有する被覆層を意味する。中間層は、直接薬物を含有する核粒子に被覆することが可能である。またラグタイム形成及びその後の速やかな薬物放出を妨げない成分を、1層または2層以上の被覆層として、予め薬物を含有する核粒子に被覆した後、中間層を被覆してもよい。中間層は、2種類以上の必須成分(不溶化促進剤及び不溶化物質)を含有するが、これらの複数の必須成分は、1層中に全て含有させて被覆することが可能であり、1層中に均一であってもよく、偏在してあってもよい。また、中間層は、2種類以上の必須成分(不溶化促進剤及び不溶化物質)を2層以上の複数層にそれぞれ分割して被覆することも可能であり、その場合は、成分をどのように分割してもよく、どのような配置にしてもよい。複数層からなる場合でも、複数の必須成分を含有する被覆層をまとめて中間層とよぶ。
本発明における「不溶化促進剤」とは、目的の薬物放出パターンを得るために中間層に配される必須成分の1つであり、水溶性の物質のうち、下記の不溶化物質の不溶化を促す性質を有する物質群の総称である。すなわち不溶化促進剤は、第十四改正日本薬局方の通則に記載されている「溶解性」の規定・測定法において、極めて溶けやすい、溶けやすい、やや溶けやすい、やや溶けにくい、溶けにくいとされる溶解性を有し、かつ以下に詳細に記載・定義する一定の物性値を有する物質である。水に溶解した不溶化促進剤は、不溶化物質周辺の環境を変化させ、不溶化物質を不溶化する。不溶化する原理としては、塩析、酸、加熱、冷却による不溶化を例示し、便宜上原理によって別称をつけ、塩析型不溶化促進剤、酸型不溶化促進剤、加熱型不溶化促進剤、冷却型不溶化促進剤と示した。以下に詳細に記載・定義するように、不溶化促進剤が不溶化物質を不溶化するためには、一定の物性値を有する必要があることを、本発明者らは明らかにしている。ただし例示した不溶化原理、および不溶化促進剤の種類は本発明に適用できうる一例であり、これらは限定的に解釈されるべきではない。
中間層の被覆量についても、本発明の目的を達成するのに適した量が選択され、薬物を含有する核粒子に対して、1〜500重量%である。好ましいコート量は1〜300重量%であり、より好ましくは20〜200重量%、更に好ましくは25〜200重量%、また更に好ましくは30〜200重量%であり、最も好ましくは30〜100重量%である。被覆量が1重量%より低い場合には、十分な長さのラグタイムを形成することができないことが懸念される。また製造における効率性を考慮すると、被覆量が多すぎる場合には製造時間が長く、非効率である。また粒子状組成物の全体の重量に対する中間層の割合は、本発明の目的を達成するのに適した割合が選択される限り特に限定されない。好ましくは0.1〜95重量%、より好ましくは1〜85重量%、更に好ましくは3〜80重量%、また更に好ましくは5〜70重量%、最も好ましくは10〜60重量%である。
本発明の水浸入制御層における「水不溶性物質」とは、製薬学的に許容され、水の浸入速度を制御するために水浸入量制御層に配される必須成分の1つであり、以下に示す(A)、(B)、(C)、(D)のいずれかの基準を満たす水への溶解性を有する物質であれば特に限定されない。(A)第十四改正日本薬局方の通則に記載されている「溶解性」の規定・測定法において、溶けにくい、極めて溶けにくい、ほとんど溶けないとされる溶解性を有する。(B)第十四改正日本薬局方において、水にほとんど溶けない、水に溶けにくい、1gは水20mLに徐々に溶けると記載されている。(C)医薬品添加物規格1998において、水に極めて溶けにくい、水にほとんど溶けない、水に均等に分散する、水に溶けにくいと記載されている。(D)日本薬局方外医薬品規格1997において、水にほとんど溶けないと記載されている。具体的には、エチルセルロース(例えば、FMC社製;Aquacoat)、酢酸セルロース、酢酸ビニル樹脂、酢酸フタル酸セルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、クロスポビドン、ジメチルポリシロキサン、ジメチルポリシロキサン・二酸化ケイ素混合物、ジメチルアミノエチルメタアクリレート・メチルメタアクリレートコポリマー、メチルアクリレート・メタクリル酸コポリマー、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液(例えば、レーム社製;オイドラギットNE30D)、アミノアルキルメタクリレートコポリマーRS(例えば、レーム社製;オイドラギットRS、オイドラギットRL)、乾燥メタクリル酸コポリマーLD(例えば、レーム社製;オイドラギットL100−55)、アミノアルキルメタクリレートコポリマーE(例えば、レーム社製;オイドラギットE)、メタクリル酸コポリマーL(例えば、レーム社製;オイドラギットL)、メタクリル酸コポリマーLD(例えば、レーム社製;オイドラギットL30D−55)、メタクリル酸コポリマーS(例えば、レーム社製;オイドラギットS)、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、乾燥乳状白ラック、カゼイン、セラック、ゼイン、結晶セルロース、バレイショデンプン、アスパルテーム、ステアリン酸などの高級脂肪酸、セタノールやステアリルアルコールなどの高級アルコール、カルナウバロウやミツロウやパラフィンなどの融点が30〜120℃の低融点物質、ショ糖脂肪酸エステルなどの高級脂肪酸と多価アルコールのエステル、ステアリン酸マグネシウムやステアリン酸カルシウムなどの高級脂肪酸の金属塩、カスターワックスなどの油に水素を添加して得た脂肪、合成ワックス、酸化鉄や酸化チタンなどの金属酸化物、軽質無水ケイ酸などの二酸化ケイ素、タルクやカオリンやケイ酸カルシウムなどのケイ酸金属、炭酸カルシウムやリン酸カルシウムやセッコウなどの不溶性カルシウム塩、炭酸マグネシウム、水酸化アルミニウムなどが挙げられ、好ましくはエチルセルロース(例えば、FMC社製;Aquacoat)、酢酸セルロース、酢酸ビニル樹脂、酢酸フタル酸セルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ジメチルポリシロキサン、ジメチルポリシロキサン・二酸化ケイ素混合物、ジメチルアミノエチルメタアクリレート・メチルメタアクリレートコポリマー、メチルアクリレート・メタクリル酸コポリマー、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液(例えば、レーム社製;オイドラギットNE30D)、アミノアルキルメタクリレートコポリマーRS(例えば、レーム社製;オイドラギットRS、オイドラギットRL)、乾燥メタクリル酸コポリマーLD(例えば、レーム社製;オイドラギットL100−55)、アミノアルキルメタクリレートコポリマーE(例えば、レーム社製;オイドラギットE)、メタクリル酸コポリマーL(例えば、レーム社製;オイドラギットL)、メタクリル酸コポリマーLD(例えば、レーム社製;オイドラギットL30D−55)、メタクリル酸コポリマーS(例えば、レーム社製;オイドラギットS)、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、カゼイン、セラック、ゼインが挙げられる。また、水不溶性物質はその1種または2種以上を適宜組み合わせて使用することもできる。
また、本発明の粒子状医薬組成物は、1種または2種以上の医薬添加剤とともに、種々の経口投与医薬組成物の形態とすることができる。かかる経口投与医薬組成物の形態としては、例えば口腔内速崩壊錠、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、丸剤、トローチ剤、ドライシロップ剤が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
本発明において、「口腔内速崩壊錠」とは、水を摂取せずに錠剤を服用した場合、口腔内で実質的に唾液のみにより2分以内、好ましくは1分以内、更に好ましくは30秒以内に崩壊する錠剤、その他錠剤に類する製剤を意味する。
「結晶性の糖類」は医薬的に許容されるものであり、例えばマンニトール、マルチトール、エリスリトール、キシリトール等が挙げられる。これらは1種または2種以上を適宜組み合わせて用いることも可能である。「非晶質の糖類」は、医薬的に許容されるものであり、例えばラクトース、白糖、ブドウ糖、ソルビトール、マルトース、トレハロース等が挙げられ、これらの糖類も1種または2種以上を適宜組み合わせて用いることも可能である。
本発明の粒子状医薬組成物を含有させた口腔内速崩壊錠に用いられる賦形剤の配合量は、本発明の粒子状医薬組成物の配合量及び/または錠剤の大きさ等に応じて適宜調整されるが、通常1錠当たり20〜1000mgが好ましく、更に好ましくは50〜900mgであり、特に100〜800mgが好適である。
その他の任意の添加剤の種類、その配合や配合量等については、前記口腔内速崩壊錠の特許文献の記載が本明細書の記述として引用される。
また口腔内速崩壊錠に本発明の粒子状医薬組成物を含有させる場合、口腔内速崩壊錠全体の0.5〜90重量%相当の粒子状医薬組成物を含有させることができる。好ましくは1〜80重量%であり、さらに好ましくは5〜60重量%相当である。
本発明の粒子状医薬組成物を得るには、薬物を含有する核粒子に対して、中間層、および水浸入量制御層を被覆する。薬物を含有する核粒子としては、薬物のみからなる粒子を用いることもできる。また公知の技術を用いて、薬物と1種または2種以上の添加物からなる粒子を製造し、それを用いてもよい。薬物と添加物からなる粒子の製造は、例えば薬物と適当な賦形剤(例えば微結晶セルロース、乳糖、トウモロコシデンプン等)とを混合し、必要に応じて結合剤(例えばヒドロキシプロピルセルロース等)を加えて、造粒し、整粒、乾燥してもよい。また適当な核となる添加物粒子(例えば結晶セルロース(粒)、精製白糖球状顆粒、白糖・デンプン球状顆粒等)に薬物と結合剤を溶解または分散した液を噴霧してもよい。また薬物と適当な賦形剤を溶解または懸濁させた液を噴霧乾燥してもよい。
一例として国際公開95−20380号公報(米国対応特許第5576014号明細書)に記載された口腔内速崩壊錠の場合を挙げると、本発明の粒子状医薬組成物と成形性の低い糖類を混合して、かかる混合物を成形性の高い糖類を結合剤として噴霧して被覆及び/または造粒して、該造粒物を圧縮成形する工程を採用することが出来る。さらに調製した成形物の硬度を高めるために、加湿、乾燥の工程を採用することが出来る。「加湿」は、含まれる糖類の見かけの臨界相対湿度により決定されるが、通常その臨界相対湿度以上に加湿する。例えば、湿度として30〜100RH%であり、好ましくは50〜90RH%である。このときの温度は15〜50℃であることが好ましく、20〜40℃がより好ましい。処理時間は1〜36時間であり、好ましくは12〜24時間である。「乾燥」は、加湿により吸収した水分を除去する工程であれば特に限定されない。例えば乾燥の温度条件として、10〜100℃を設定でき、好ましくは20〜60℃、より好ましくは25〜40℃を設定することができる。処理時間は、0.5〜6時間とすることができ、好ましくは1〜4時間とすることができる。
アセトアミノフェン(吉富ファインケミカル製)225.0gおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース2910(信越化学工業製;TC−5E、以下同じ)22.5gをメタノール(関東化学製、以下同じ)750.0g、塩化メチレン(関東化学製、以下同じ)653.0gの混合液に溶解した液を、精製白糖球状顆粒(フロイント産業製;ノンパレル103(24−32))750.0gに対して、流動層造粒装置(Glatt社製;GPCG−1、以下同じ)を用いて、品温30℃、送液量20g/mL、噴霧空気圧2.5kg/cm2で側方噴霧し、薬物を含有する核粒子を得た。
[中間層コーティング液の調製]
ヒドロキシプロピルメチルセルロース2910 44.2gをメタノール1052.0g、塩化メチレン450.8gの混合液に溶解させ、ジェットミル粉砕機(ホソカワミクロン製;スパイラルジェットミル50AS、以下同じ)で粉砕した炭酸ナトリウム(関東化学製、以下同じ)221.0gを加え攪拌し、中間層コーティング液を調製した。
上記の中間層コーティング液を、上記の薬物を含有する核粒子500.0gに対して、流動層造粒装置を用いて、品温30℃、送液量20g/min、噴霧空気圧4.5kg/cm2で側方噴霧し、薬物を含有する核粒子に対して53重量%の中間層を被覆した、中間層被覆粒子を得た。得られた中間層被覆粒子の平均粒子径は730μmであった。
[水浸入量制御層コーティング液の調製]
セタノール(花王製;カルコール6098、以下同じ)40.0gを塩化メチレン1560.0gに溶解させ、水浸入量制御層コーティング液を調製した。
[中間層−水浸入量制御層被覆粒子の調製]
上記の水浸入量制御層コーティング液を、中間層被覆粒子500.0gに対して、流動層造粒装置を用いて、品温30℃、送液量15g/m、噴霧空気圧2.0kg/cm2で側方噴霧し、中間層被覆粒子に対して8重量%の水浸入量制御層を被覆した、中間層−水浸入量制御層被覆粒子を得た。得られた中間層−水浸入量制御層被覆粒子の平均粒子径は777μmであった。
セタノール25.0gを塩化メチレン975.0gに溶解し、水浸入量制御層コーティング液を調製した。
[中間層−水浸入量制御層被覆粒子の調製]
上記の水浸入量制御層コーティング液を、実施例1で得られた中間層被覆粒子500.0gに対して、流動層造粒装置を用いて、品温30℃、送液量15g/min、噴霧空気圧2.0kg/cm2で側方噴霧し、中間層被覆粒子に対して5重量%の水浸入量制御層を被覆した、中間層−水浸入量制御層被覆粒子を得た。得られた中間層−水浸入量制御層被覆粒子の平均粒子径は760μmであった。
ヒドロキシプロピルメチルセルロース2910 39.8gをメタノール946.8g、塩化メチレン405.8gの混合液に溶解させ、ジェットミル粉砕機で粉砕したリン酸二水素ナトリウム二水和物(関東化学製、以下同じ)198.9gを加え攪拌し、中間層コーティング液を調製した。
[中間層被覆粒子の調製]
上記中間層コーティング液を、実施例1で得られた薬物を含有する核粒子450.0gに対して、流動層造粒装置を用いて、品温30℃、送液量22.0g/min、噴霧空気圧4.5kg/cm2で側方噴霧し、薬物を含有する核粒子に対して53重量%の中間層を被覆した、中間層被覆粒子を得た。得られた中間層被覆粒子の平均粒子径は889μmであった。
[水浸入量制御層コーティング液の調製]
セタノール25.0gを塩化メチレン975.0gに溶解させ、水浸入量制御層コーティング液を調製した。
[中間層−水浸入量制御層被覆粒子の調製]
上記の水浸入量制御層コーティング液を、中間層被覆粒子500.0gに対して、流動層造粒装置を用いて、品温30℃、送液量12.5g/min、噴霧空気圧2.5kg/cm2で側方噴霧し、中間層被覆粒子に対して5重量%の水浸入量制御層を被覆した、中間層−水浸入量制御層被覆粒子を得た。得られた中間層−水浸入量制御層被覆粒子の平均粒子径は996μmであった。
ヒドロキシプロピルメチルセルロース2910 39.8gをメタノール946.8g、塩化メチレン405.8gの混合液に溶解させ、ジェットミル粉砕機で粉砕したクエン酸三ナトリウム二水和物(関東化学製)198.9gを加え攪拌し、中間層コーティング液を調製した。
[中間層被覆粒子の調製]
上記の中間層コーティング液を、実施例1で得られた薬物を含有する核粒子450.0gに対して、流動層造粒装置を用いて、品温30℃、送液量20g/min、噴霧空気圧5.0kg/cm2で側方噴霧し、薬物を含有する核粒子に対して53重量%の中間層を被覆した、中間層被覆粒子を得た。得られた中間層被覆粒子の平均粒子径は948μmであった。
[水浸入量制御層コーティング液の調製]
セタノール25.0gを塩化メチレン975.0gに溶解し、水浸入量制御層コーティング液を調製した。
[中間層−水浸入量制御層被覆粒子の調製]
上記の水浸入量制御層コーティング液を、中間層被覆粒子500.0gに対して、流動層造粒装置を用いて、品温30℃、送液量21.0g/min、噴霧空気圧2.5kg/cm2で側方噴霧し、中間層被覆粒子に対して5重量%の水浸入量制御層を被覆した、中間層−水浸入量制御層被覆粒子を得た。得られた中間層−水浸入量制御層被覆粒子の平均粒子径は1024μmであった。
ヒドロキシプロピルメチルセルロース2910 44.2gをメタノール1052.0g、塩化メチレン450.8gの混合液に溶解させ、ジェットミル粉砕機で粉砕した塩化ナトリウム(関東化学製)221.0gを加え攪拌し、中間層コーティング液を調製した。
[中間層被覆粒子の調製]
上記の中間層コーティング液を、実施例1で得られた薬物を含有する核粒子500.0gに対して、流動層造粒装置を用い、品温30℃、送液量18.6g/min、噴霧空気圧4.5kg/cm2で側方噴霧し、薬物を含有する核粒子に対して53重量%の中間層を被覆した、中間層被覆粒子を得た。得られた中間層被覆粒子の平均粒子径は913μmであった。
[水浸入量制御層コーティング液の調製]
セタノール25.0gを塩化メチレン975.0gに溶解し、水浸入量制御層コーティング液を調製した。
[中間層−水浸入量制御層被覆粒子の調製]
上記の水浸入量制御層コーティング液を、中間層被覆粒子500.0gに対して、流動層造粒装置を用いて、品温30℃、送液量16.0g/min、噴霧空気圧2.0kg/cm2で側方噴霧し、中間層被覆粒子に対して5重量%の水浸入量制御層を被覆した、中間層−水浸入量制御層被覆粒子を得た。得られた中間層−水浸入量制御層被覆粒子の平均粒子径は1018μmであった。
ヒドロキシプロピルメチルセルロース2910 39.8gをメタノール946.8g、塩化メチレン405.8gの混合液に溶解させ、ジェットミル粉砕機で粉砕したグリシン(関東化学製)198.9gを加え攪拌し、中間層コーティング液を調製した。
[中間層被覆粒子の調製]
上記の中間層コーティング液を、実施例1で得られた薬物を含有する核粒子450.0gに対して、流動層造粒装置を用いて、品温30℃、送液量20g/min、噴霧空気圧5.0kg/cm2で側方噴霧し、薬物を含有する核粒子に対して53重量%の中間層を被覆した、中間層被覆粒子を得た。得られた中間層被覆粒子の平均粒子径は1007μmであった。
[水浸入量制御層コーティング液の調製]
セタノール25.0gを塩化メチレン975.0gに溶解し、水浸入量制御層コーティング液を調製した。
[中間層−水浸入量制御層被覆粒子の調製]
上記の水浸入量制御層コーティング液を、中間層被覆粒子500.0gに対して、流動層造粒装置を用いて、品温30℃、送液量20.0g/min、噴霧空気圧2.5kg/cm2で側方噴霧し、中間層被覆粒子に対して5重量%の水浸入量制御層を被覆した、中間層−水浸入量制御層被覆粒子を得た。得られた中間層−水浸入量制御層被覆粒子の平均粒子径は1026μmであった。
ヒドロキシプロピルメチルセルロース2910 42.0gをメタノール989.0g、塩化メチレン424.0gの混合液に溶解させ、ジェットミル粉砕機で粉砕した精製白糖(日新製糖製;フロストシュガーFS2)208.0gを加え攪拌し、中間層コーティング液を調製した。
[中間層被覆粒子の調製]
上記の中間層コーティング液を、実施例1で得られた薬物を含有する核粒子470.0gに対して、流動層造粒装置を用いて、品温30℃、送液量17g/min、噴霧空気圧4.5kg/cm2で側方噴霧し、薬物を含有する核粒子に対して53重量%の中間層を被覆した、中間層被覆粒子を得た。得られた中間層被覆粒子の平均粒子径は1011μmであった。
[水浸入量制御層コーティング液の調製]
セタノール25.0gを塩化メチレン975.0gに溶解し、水浸入量制御層コーティング液を調製した。
[中間層−水浸入量制御層被覆粒子の調製]
上記の水浸入量制御層コーティング液を、中間層被覆粒子500.0gに対して、流動層造粒装置を用いて、品温30℃、送液量19.0g/min、噴霧空気圧2.0kg/cm2で側方噴霧し、中間層被覆粒子に対して5重量%の水浸入量制御層を被覆した、中間層−水浸入量制御層被覆粒子を得た。得られた中間層−水浸入量制御層被覆粒子の平均粒子径は1037μmであった。
ヒドロキシプロピルメチルセルロース2910 60.0gをメタノール1428.0g、塩化メチレン612.0gの混合液に溶解させ、ジェットミル粉砕機で粉砕した炭酸ナトリウム300.0gを加え攪拌し、中間層コーティング液を調製した。
[中間層被覆粒子の調製]
上記の中間層コーティング液を、実施例1で得られた薬物を含有する核粒子500.0gに対して、流動層造粒装置を用いて、品温33℃、送液量15g/min、噴霧空気圧3.5kg/cm2で側方噴霧し、薬物を含有する核粒子に対して72重量%の中間層を被覆した、中間層被覆粒子を得た。得られた中間層被覆粒子の平均粒子径は767μmであった。
[水浸入量制御層コーティング液の調製]
セタノール25.0gを塩化メチレン975.0gに溶解し、水浸入量制御層コーティング液を調製した。
[中間層−水浸入量制御層被覆粒子の調製]
上記の水浸入量制御層コーティング液を、中間層被覆粒子500.0gに対して、流動層造粒装置を用いて、品温31℃、送液量15g/min、噴霧空気圧2.0kg/cm2で側方噴霧し、中間層被覆粒子に対して5重量%の水浸入量制御層を被覆した、中間層−水浸入量制御層被覆粒子を得た。得られた中間層−水浸入量制御層被覆粒子の平均粒子径は768μmであった。
比較例1
ヒドロキシプロピルメチルセルロース2910 265.0gをメタノール1051.0g、塩化メチレン451.0gの混合液に溶解させ、不溶化物質層コーティング液を調製した。
[不溶化物質層被覆粒子の調製]
上記の不溶化物質層コーティング液を、実施例1で得られた薬物を含有する核粒子500.0gに対して、流動層造粒装置を用いて、品温30℃、送液量16g/min、噴霧空気圧4.5kg/cm2で側方噴霧し、薬物を含有する核粒子に対して53重量%の不溶化物質層を被覆した、不溶化物質層被覆粒子を得た。得られた不溶化物質層被覆粒子の平均粒子径は781μmであった。
比較例2
ヒドロキシプロピルメチルセルロース2910 44.2gをメタノール1052.0g、塩化メチレン450.8gの混合液に溶解させ、ジェットミル粉砕機で粉砕した炭酸ナトリウム221.0gを加え攪拌し、中間層コーティング液を調製した。
[中間層被覆粒子の調製]
上記中間層コーティング液を、実施例1で得られた薬物を含有する核粒子500.0gに対して、流動層造粒装置を用いて、品温30℃、送液量19.2g/min、噴霧空気圧4.5kg/cm2で側方噴霧し、薬物を含有する核粒子に対して53重量%の中間層を被覆した、中間層被覆粒子を得た。得られた中間層被覆粒子の平均粒子径は730μmであった。
比較例3
炭酸ナトリウム238.7gを精製水1352.5gに溶解し、不溶化促進剤層コーティング液を調製した。
[不溶化促進剤層被覆粒子の調製]
上記の不溶化促進剤層コーティング液を、実施例1で得られた薬物を含有する核粒子450.0gに対して、流動層造粒装置を用いて、品温30℃、送液量17g/min、噴霧空気圧4.0kg/cm2で側方噴霧し、薬物を含有する核粒子に対して53重量%の不溶化促進剤層を被覆した、不溶化促進剤層被覆粒子を得た。得られた不溶化促進剤層被覆粒子の平均粒子径は917μmであった。
[水浸入量制御層コーティング液の調製]
セタノール36.0gを塩化メチレン1404.0gに溶解し、水浸入量制御層コーティング液を調製した。
[不溶化促進剤層−水浸入量制御層被覆粒子の調製]
上記の水浸入量制御層コーティング液を、不溶化促進剤層被覆粒子450.0gに対して、流動層造粒装置を用いて、品温30℃、送液量20g/min、噴霧空気圧2.5kg/cm2で側方噴霧し、不溶化促進剤層被覆粒子に対して8重量%の水浸入量制御層を被覆した、不溶化促進剤層−水浸入量制御層被覆粒子を得た。得られた不溶化促進剤層−水浸入量制御層被覆粒子の平均粒子径は1085μmであった。
比較例4
セタノール40.0gを塩化メチレン1560.0gに溶解し、水浸入量制御層コーティング液を調製した。
[不溶化物質層−水浸入量制御層被覆粒子の調製]
上記の水浸入量制御層コーティング液を、比較例1で得られた不溶化物質層被覆粒子500.0gに対して、流動層造粒装置を用いて、品温30℃、送液量12g/min、噴霧空気圧2.0kg/cm2で側方噴霧し、不溶化物質層被覆粒子に対して8重量%の水浸入量制御層を被覆した、不溶化物質層−水浸入量制御層被覆粒子を得た。得られた不溶化物質層−水浸入量制御層被覆粒子の平均粒子径は786μmであった。
比較例5
塩酸イミプラミン(MAN MILL CHEMICALS製、以下同じ)600.0gおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース2910 60.0gを精製水2640.0gに溶解した液を、結晶セルロース(粒)(旭化成ケミカルズ製;CP−102Y、以下同じ)300.0gに対して、流動層造粒装置を用いて、品温25℃、送液量7.8g/min、噴霧空気圧3.0kg/cm2で側方噴霧し、薬物を含有する核粒子を得た。
[水浸入量制御層コーティング液の調製]
ヒドロキシプロピルメチルセルロース2910 4.2gを精製水12.0gに均一に溶解させ、メタノール387.0gを加えた後、エチルセルロース(ダウケミカル製;ETHOCEL standard 10premium、以下同じ)16.8gを溶解させた。
[水浸入量制御層被覆粒子の調製]
上記の水浸入量制御層コーティング液を、上記の薬物を含有する核粒子300.0gに対して、流動層造粒装置を用いて、品温40℃、送液量5.5g/min、噴霧空気圧2.0kg/cm2で側方噴霧し、薬物を含有する核粒子に対して7重量%の水浸入量制御層を被覆した、水浸入量制御層被覆粒子を得た。得られた水浸入量制御層被覆粒子の平均粒子径は210μmであった。
比較例6
ヒドロキシプロピルメチルセルロース2910 6.0gを精製水17.1gに均一に溶解させ、メタノール553.9gを加えた後、エチルセルロース24.0gを溶解させた。
[水浸入量制御層被覆粒子の調製]
上記の水浸入量制御層コーティング液を、比較例5で得られた薬物を含有する核粒子300.0gに対して、流動層造粒装置を用いて、品温40℃、送液量5.5g/min、噴霧空気圧2.0kg/cm2で側方噴霧し、薬物を含有する核粒子に対して10重量%の水浸入量制御層を被覆した、水浸入量制御層被覆粒子を得た。得られた水浸入量制御層被覆粒子の平均粒子径は211μmであった。
ヒドロキシプロピルメチルセルロース2910 100.0gをメタノール2380.0g、塩化メチレン1020.0gの混合液に溶解させ、ジェットミル粉砕機で粉砕した炭酸ナトリウム500.0gを加え攪拌し、中間層コーティング液を調製した。
[中間層被覆粒子の調製]
上記の中間層コーティング液を、比較例5で得られた薬物を含有する核粒子400.0gに対して、流動層造粒装置を用いて、品温50℃、送液量13g/min、噴霧空気圧5.0kg/cm2で側方噴霧し、薬物を含有する核粒子に対して150重量%の中間層を被覆した、中間層被覆粒子を得た。得られた中間層被覆粒子の平均粒子径は253μmであった。
[水浸入量制御層コーティング液の調製]
クエン酸トリエチル(ファイザー製;シトロフレックス2 SC−60、以下同じ)1.0gとアミノアルキルメタクリレートコポリマーRS(レーム社製;オイドラギットRS100、以下同じ)10.0gを塩化メチレン304.0gに溶解し、それにタルク(キハラ化成製、以下同じ)5.0gを加え、水浸入量制御層コーティング液を調製した。
[中間層−水浸入量制御層被覆粒子の調製]
上記の水浸入量制御層コーティング液を、中間層被覆粒子400.0gに対して、流動層造粒装置を用いて、品温40℃、送液量10g/min、噴霧空気圧4.0kg/cm2で側方噴霧し、中間層被覆粒子に対して4重量%の水浸入量制御層を被覆した、中間層−水浸入量制御層被覆粒子を得た。得られた中間層−水浸入量制御層被覆粒子の平均粒子径は259μmであった。
クエン酸トリエチル1.8gとアミノアルキルメタクリレートコポリマーRS 17.5gを塩化メチレン532.0gに溶解させ、それにタルク8.8gを加え、水浸入量制御層コーティング液を調製した。
[中間層−水浸入量制御層被覆粒子の調製]
上記の水浸入量制御層コーティング液を、実施例9で得られた中間層被覆粒子400.0gに対して、流動層造粒装置を用いて、品温40℃、送液量10g/min、噴霧空気圧4.0kg/cm2で側方噴霧し、中間層被覆粒子に対して7重量%の水浸入量制御層を被覆した、中間層−水浸入量制御層被覆粒子を得た。得られた中間層−水浸入量制御層被覆粒子の平均粒子径は264μmであった。
ピンミル(ホソカワミクロン製;ファインインパクトミル100UPZ、以下同じ)で粉砕し42Meshで篩下したマンニトール(東和化成工業製;マンニットP、以下同じ)247.6gと、実施例9で得た中間層−水浸入量制御層被覆粒子60.0gの混合物を、流動層造粒装置を用いて、マルトース(林原商事製;サンマルトS、以下同じ)62.5gを含む水溶液208.3gで造粒し、口腔内速崩壊錠用の造粒粒子を得た。上記造粒粒子568.2mgに対し、ペパーミントフレーバー(長谷川香料製)14.4mg、アスパルテーム(味の素製)14.4mg、ステアリン酸マグネシウム(メルク製、以下同じ)3.0mgを配合して、直径13mmの臼に充填後、オートグラフ(島津製作所製;AGS−20KNG、以下同じ)を用いて圧力1.25kNで打錠し、錠剤を製した。この錠剤を、恒温恒湿機(タバイエスペック製;PR−35C、以下同じ)を用いて、25℃(相対湿度75%)で18時間保存し、その後30℃(相対湿度40%)で3時間保存し、口腔内速崩壊錠とした。この口腔内速崩壊錠は口腔内で25秒で崩壊した。
塩酸イミプラミン476.2gおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース2910 47.6gを、メタノール1257.0gと精製水838.0gの混合液に溶解した液を、結晶セルロース(粒)476.2gに対して、流動層造粒装置を用いて、品温35℃、送液量12.4g/min、噴霧空気圧3.5kg/cm2で側方噴霧し、薬物を含有する核粒子を得た。
[中間層被覆粒子の調製]
ヒドロキシプロピルメチルセルロース2910 27.5gをメタノール261.3gと精製水261.3gの混合液に溶解した液を、上記の薬物を含有する核粒子275.0gに対して、流動層造粒装置を用いて、品温43℃、送液量10.8g/min、噴霧空気圧3.5kg/cm2で側方噴霧した。得られた粒子270.5gに対して、炭酸ナトリウム112.5gおよびポビドン(BASF製;Povidone K30、以下同じ)22.5gを精製水2022.1gに溶解させたコーティング液を、流動層造粒装置を用いて、品温40℃、送液量13.6g/min、噴霧空気圧3.0kg/cm2で側方噴霧し、中間層被覆粒子を得た。
[中間層−水浸入量制御層被覆粒子の調製]
ポビドン27.0gをメタノール256.5gと精製水256.5gの混合液に溶解した液を、上記の中間層被覆粒子270.0gに対して、流動層造粒装置を用いて、品温45℃、送液量8.6g/minL、噴霧空気圧3.0kg/cm2で側方噴霧した。得られた粒子271.1gに対して、クエン酸トリエチル1.4gとアミノアルキルメタクリレートコポリマーRS 17.1gを塩化メチレン515.1gに溶解させ、タルク8.6gを加えたコーティング液を、流動層造粒装置を用いて、品温35℃、送液量8.2g/min、噴霧空気圧3.0kg/cm2で側方噴霧し、中間層−水浸入量制御層被覆粒子を得た。得られた中間層−水浸入量制御層被覆粒子の平均粒子径は213μmであった。
塩酸イミプラミン476.2gおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース2910 47.6gを、メタノール1257.0gと精製水838.0gの混合液に溶解した液を、結晶セルロース(粒)476.2gに対して、流動層造粒装置を用いて、品温35℃、送液量12.4g/min、噴霧空気圧3.5kg/cm2で側方噴霧し、薬物を含有する核粒子を得た。得られた粒子350.0gに対して、ポビドン35.0gをメタノール332.5gと精製水332.5gの混合液に溶解した液を、流動層造粒装置を用いて、品温42℃、送液量5.2g/min、噴霧空気圧2.0kg/cm2で側方噴霧した。
[中間層被覆粒子の調製]
得られた粒子340.0gに対して、炭酸ナトリウム141.6gおよびポビドン28.4gを精製水2258.6gに溶解させたコーティング液を、流動層造粒装置を用いて、品温40℃、送液量10.0g/min、噴霧空気圧3.3kg/cm2で側方噴霧した。得られた粒子360.0gに対して、ヒドロキシプロピルメチルセルロース2910 36.0gをメタノール342.0gと精製水342.0gの混合液に溶解した液を、流動層造粒装置を用いて、品温41℃、送液量10.4g/min、噴霧空気圧3.5kg/cm2で側方噴霧し、中間層被覆粒子を得た。
[中間層−水浸入量制御層被覆粒子の調製]
クエン酸トリエチル1.6gとアミノアルキルメタクリレートコポリマーRS 18.9gを塩化メチレン570.0gに溶解させ、タルク9.0gを加えたコーティング液を、中間層被覆粒子300.0gに対して、流動層造粒装置を用いて、品温35℃、送液量7.6g/min、噴霧空気圧2.0kg/cm2で側方噴霧し、中間層−水浸入量制御層被覆粒子を得た。得られた中間層−水浸入量制御層被覆粒子の平均粒子径は215μmであった。
コハク酸ソリフェナシン(アステラス製薬製)333.3gおよびマクロゴール6000(三洋化成工業製、以下同じ)111.1gをメタノール552.6gと精製水552.6gの混合液に溶解した液を、結晶セルロース(粒)555.6gに対して、流動層造粒装置を用いて、品温45℃、送液量6.8g/min、噴霧空気圧3.0kg/cm2で側方噴霧し、薬物を含有する核粒子を得た。
[中間層被覆粒子の調製]
リン酸二水素ナトリウム二水和物94.3gおよびポリビニルアルコール−ポリエチレングリコール移植片コポリマー(BASF製;Kollicoat IR)72.5gを精製水1283.3gに溶解させたコーティング液を、上記の薬物を含有する核粒子290.0gに対して、流動層造粒装置を用いて、品温43℃、送液量7.2g/min、噴霧空気圧0.23MPaで側方噴霧し、中間層被覆粒子を得た。
[中間層−水浸入量制御層被覆粒子の調製]
クエン酸トリエチル0.9gとアミノアルキルメタクリレートコポリマーRS 8.8gをメタノール266.0gに溶解させ、タルク4.4gを加えたコーティング液を、中間層被覆粒子200.0gに対して、流動層造粒装置を用いて、品温26℃、送液量4.9g/min、噴霧空気圧0.21MPaで側方噴霧し、中間層−水浸入量制御層被覆粒子を得た。得られた中間層−水浸入量制御層被覆粒子の平均粒子径は218μmであった。
リン酸二水素ナトリウム二水和物94.3gおよびヒドロキシプロピルセルロース(日本曹達製;HPC−SL、以下同じ)72.5gを精製水1283.3gに溶解させたコーティング液を、実施例14で得られた薬物を含有する核粒子290.0gに対して、流動層造粒装置を用いて、品温43℃、送液量7.4g/min、噴霧空気圧0.23MPaで側方噴霧し、中間層被覆粒子を得た。
[中間層−水浸入量制御層被覆粒子の調製]
クエン酸トリエチル1.1gとアミノアルキルメタクリレートコポリマーRS 11.3gをメタノール342.0gに溶解させ、タルク5.6gを加えたコーティング液を、中間層被覆粒子200.0gに対して、流動層造粒装置を用いて、品温25℃、送液量5.0g/min、噴霧空気圧0.21MPaで側方噴霧し、中間層−水浸入量制御層被覆粒子を得た。得られた中間層−水浸入量制御層被覆粒子の平均粒子径は221μmであった。
リン酸二水素ナトリウム二水和物94.3g及びポリビニルアルコール(部分けん化物)(日本合成化学工業製;ゴーセノールEG−05)72.5gを精製水1305.0gに溶解したコーティング液を、実施例14で得た薬物を含有する核粒子290.0gに対して、流動層造粒装置を用いて、品温46℃、送液量6.0g/min、噴霧空気圧0.28MPaで側方噴霧し、中間層被覆粒子を得た。
[中間層−水浸入量制御層被覆粒子の調製]
クエン酸トリエチル1.1gとアミノアルキルメタクリレートコポリマーRS 11.3gをメタノール342.0に溶解させ、タルク5.6gを加えたコーティング液を、中間層被覆粒子200.0gに対して、流動層造粒装置を用いて、品温25℃、送液量5.0g/min、噴霧空気圧0.21MPaで側方噴霧し、中間層−水浸入量制御層被覆粒子を得た。得られた中間層−水浸入量制御層被覆粒子の平均粒子径は223μmであった。
リン酸二水素ナトリウム二水和物216.6gおよびメチルセルロース(信越化学工業製;メトローズSM−4)166.7gを精製水4376.8gに溶解させたコーティング液を、実施例14で得られた薬物を含有する核粒子666.6gに対して、流動層造粒装置を用いて、品温43℃、送液量7.2g/min、噴霧空気圧2.2kg/cm2で側方噴霧し、中間層被覆粒子を得た。
[中間層−水浸入量制御層被覆粒子の調製]
クエン酸トリエチル1.1gを精製水315.8gに溶解させ、酢酸ビニル樹脂水分散液(BASF製;Kollicoat SR30D)37.5gとタルク5.6gを加えたコーティング液を、中間層被覆粒子200.0gに対して、流動層造粒装置を用いて、品温41℃、送液量5.0g/min、噴霧空気圧0.20MPaで側方噴霧し、中間層−水浸入量制御層被覆粒子を得た。得られた中間層−水浸入量制御層被覆粒子の平均粒子径は220μmであった。
[中間層−水浸入量制御層被覆粒子を含有する口腔内速崩壊錠の調製]
ピンミルで粉砕し42Meshで篩過したマンニトール450.0gと、上記の中間層−水浸入量制御層被覆粒子90.0gの混合物を、流動層造粒装置を用いて、マルトース60.0gを含む水溶液200.0gで造粒し、口腔内速崩壊錠用の造粒粒子を得た。
上記造粒粒子341.7mgに対し、ステアリン酸マグネシウム1.7mgを配合して、直径9.5mmの臼に充填後、オートグラフを用いて圧力2.0kNで打錠し、錠剤を製した。この錠剤を、恒温恒湿機を用いて、25℃(相対湿度65%)で18時間保存し、その後30℃(相対湿度40%)で3時間保存し、口腔内速崩壊錠とした。この口腔内速崩壊錠は口腔内で17秒で崩壊した。
アミノアルキルメタクリレートコポリマーRS分散液(レーム社製;オイドラギット RS30D)127.0gとポリソルベート80(関東化学製;ツィーン80)0.4gからなる溶液と、クエン酸でpHを5.5に調整したアクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液(レーム社製;オイドラギットNE30D、以下同じ)31.7gと精製水912.3gからなる溶液を混合したコーティング液を、実施例17で得られた中間層被覆粒子200.0gに対して、流動層造粒装置を用いて、品温25℃、送液量6.0g/min、噴霧空気圧0.20MPaで側方噴霧し、その後調温調湿下で処理して、中間層−水浸入量制御層被覆粒子を得た。得られた中間層−水浸入量制御層被覆粒子の平均粒子径は246μmであった。
[中間層−水浸入量制御層被覆粒子を含有する口腔内速崩壊錠の調製]
ピンミルで粉砕し42Meshで篩過したマンニトール450.0gと、上記の中間層−水浸入量制御層被覆粒子90.0gの混合物を、流動層造粒装置を用いて、マルトース60.0gを含む水溶液200.0gで造粒し、口腔内速崩壊錠用の造粒粒子を得た。
上記造粒粒子388.7mgに対し、ステアリン酸マグネシウム2.0mgを配合して、直径10.5mmの臼に充填後、オートグラフを用いて圧力2.0kNで打錠し、錠剤を製した。この錠剤を、恒温恒湿機を用いて、25℃(相対湿度65%)で18時間保存し、その後30℃(相対湿度40%)で3時間保存し、口腔内速崩壊錠とした。この口腔内速崩壊錠は口腔内で16秒で崩壊した。
コハク酸ソリフェナシン333.3gおよびマクロゴール6000 111.1gをメタノール552.6gと精製水552.6gの混合液に溶解した液を、結晶セルロース(粒)555.6gに対して、流動層造粒装置を用いて、品温45℃、送液量6.8g/min、噴霧空気圧3.0kg/cm2で側方噴霧し、薬物を含有する核粒子を得た。得られた粒子900.0gに対して、ヒドロキシプロピルメチルセルロース2910 45.0gをメタノール427.5gと精製水427.5gの混合液に溶解した液を、流動層造粒装置を用いて、品温38℃、送液量6.0g/min、噴霧空気圧0.28MPaで側方噴霧した。
[中間層被覆粒子の調製]
得られた粒子290.0gに対して、クエン酸二ナトリウム1.5水和物(関東化学製、以下同じ)134.7gおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース2910 24.2gを精製水1452.2gに溶解させたコーティング液を、流動層造粒装置を用いて、品温44℃、送液量6.0g/min、噴霧空気圧3.0kg/cm2で側方噴霧し、中間層被覆粒子を得た。
[中間層−水浸入量制御層被覆粒子の調製]
ヒドロキシプロピルメチルセルロース2910 31.5gをメタノール299.3gと精製水299.3gの混合液に溶解した液を、上記の中間層被覆粒子210.0gに対して、流動層造粒装置を用いて、品温43℃、送液量6.2g/min、噴霧空気圧0.28MPaで側方噴霧した。得られた粒子200.0gに対して、クエン酸トリエチル1.1gとアミノアルキルメタクリレートコポリマーRS 11.3gをメタノール342.0gに溶解させ、タルク5.6gを加えたコーティング液を、流動層造粒装置を用いて、品温28℃、送液量6.0g/min、噴霧空気圧0.22MPaで側方噴霧した。得られた粒子175.0gに対して、ヒドロキシプロピルメチルセルロース2910 10.9gを精製水328.1gに溶解させ、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液72.9g、エチルセルロース水分散液(FMC社製;Aquacoat ECD30、以下同じ)36.5gを加えたコーティング液を、流動層造粒装置を用いて、品温30℃、送液量6.0g/min、噴霧空気圧0.25MPaで側方噴霧し、中間層−水浸入量制御層被覆粒子を得た。得られた中間層−水浸入量制御層被覆粒子の平均粒子径は240μmであった。
[中間層−水浸入量制御層被覆粒子を含有する口腔内速崩壊錠の調製]
ピンミルで粉砕し42Meshで篩下したマンニトール450.0gと、上記の中間層−水浸入量制御層被覆粒子90.0gの混合物を、流動層造粒装置を用いて、マルトース60.0gを含む水溶液200.0gで造粒し、口腔内速崩壊錠用の造粒粒子を得た。
上記造粒粒子506.8mgに対し、ステアリン酸マグネシウム2.5mgを配合して、直径12mmの臼に充填後、オートグラフを用いて圧力2.0kNで打錠し、錠剤を製した。この錠剤を、恒温恒湿機を用いて、25℃(相対湿度65%)で18時間保存し、その後30℃(相対湿度40%)で3時間保存し、口腔内速崩壊錠とした。この口腔内速崩壊錠は口腔内で21秒で崩壊した。
ヒドロキシプロピルメチルセルロース2910 30.0gをメタノール285.0gと精製水285.0gの混合液に溶解した液を、実施例19で得られた中間層被覆粒子200.0gに対して、流動層造粒装置を用いて、品温38℃、送液量6.0g/min、噴霧空気圧0.20MPaで側方噴霧した。得られた粒子210.0gに対して、エチルセルロース31.5gとヒドロキシプロピルセルロース10.5gをメタノール798.0gに溶解させたコーティング液を、流動層造粒装置を用いて、品温37℃、送液量5.0g/min、噴霧空気圧2.5kg/cm2で側方噴霧した。得られた粒子175.0gに対して、ヒドロキシプロピルメチルセルロース2910 10.9gを精製水328.1gに溶解させ、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液72.9g、エチルセルロース水分散液36.5gを加えたコーティング液を、流動層造粒装置を用いて、品温35℃、送液量6.0g/min、噴霧空気圧3.0kg/cm2で側方噴霧し、中間層−水浸入量制御層被覆粒子を得た。得られた中間層−水浸入量制御層被覆粒子の平均粒子径は275μmであった。
[中間層−水浸入量制御層被覆粒子を含有する口腔内速崩壊錠の調製]
ピンミルで粉砕し42Meshで篩下したマンニトール450.0gと、上記の中間層−水浸入量制御層被覆粒子90.0gの混合物を、流動層造粒装置を用いて、マルトース60.0gを含む水溶液200.0gで造粒し、口腔内速崩壊錠用の造粒粒子を得た。
上記造粒粒子558.0mgに対し、ステアリン酸マグネシウム2.8mgを配合して、直径16mmの臼に充填後、オートグラフを用いて圧力2.0kNで打錠し、錠剤を製した。この錠剤を、恒温恒湿機を用いて、25℃(相対湿度65%)で18時間保存し、その後30℃(相対湿度40%)で3時間保存し、口腔内速崩壊錠とした。この口腔内速崩壊錠は口腔内で20秒で崩壊した。
塩酸ジフェンヒドラミン(金剛化学製)300.0gおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース2910 60.0gをメタノール720.0gと精製水720.0gの混合液に溶解した液を、結晶セルロース(粒)(旭化成ケミカルズ製;SCP−100)600.0gに対して、流動層造粒装置を用いて、品温38℃、送液量10.0g/min、噴霧空気圧3.0kg/cm2で側方噴霧し、薬物を含有する核粒子を得た。得られた粒子400.0gに対して、ヒドロキシプロピルメチルセルロース2910 20.0gをメタノール190.0gと精製水190.0gの混合液に溶解した液を、流動層造粒装置を用いて、品温40℃、送液量6.0g/min、噴霧空気圧3.0kg/cm2で側方噴霧した。
[中間層被覆粒子の調製]
得られた粒子290.0gに対して、クエン酸二ナトリウム1.5水和物134.7gおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース2910 24.2gを精製水1452.2gに溶解させたコーティング液を、流動層造粒装置を用いて、品温46℃、送液量7.0g/min、噴霧空気圧3.0kg/cm2で側方噴霧し、中間層被覆粒子を得た。
[中間層−水浸入量制御層被覆粒子の調製]
ヒドロキシプロピルメチルセルロース2910 18.0gをメタノール171.0gと精製水171.0gの混合液に溶解した液を、上記の中間層被覆粒子360.0gに対して、流動層造粒装置を用いて、品温40℃、送液量5.0g/min、噴霧空気圧3.0kg/cm2で側方噴霧した。得られた粒子200.0gに対して、クエン酸トリエチル1.1gとアミノアルキルメタクリレートコポリマーRS 11.5gをメタノール348.8gに溶解させ、タルク5.7gを加えたコーティング液を、流動層造粒装置を用いて、品温30℃、送液量5.0g/min、噴霧空気圧2.5kg/cm2で側方噴霧した。得られた粒子130.0gに対して、ヒドロキシプロピルメチルセルロース2910 14.1gを精製水409.3gに溶解させ、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液94.1g、エチルセルロース水分散液47.0gを加えたコーティング液を、流動層造粒装置を用いて、品温40℃、送液量5.0g/min、噴霧空気圧3.0kg/cm2で側方噴霧し、中間層−水浸入量制御層被覆粒子を得た。得られた中間層−水浸入量制御層被覆粒子の平均粒子径は205μmであった。
[中間層−水浸入量制御層被覆粒子を含有する口腔内速崩壊錠の調製]
ピンミルで粉砕し42Meshで篩下したマンニトール450.0gと、上記の中間層−水浸入量制御層被覆粒子90.0gの混合物を、流動層造粒装置を用いて、マルトース60.0gを含む水溶液200.0gで造粒し、口腔内速崩壊錠用の造粒粒子を得た。
上記造粒粒子1417.9mgに対し、ステアリン酸マグネシウム7.1mgを配合して、直径16mmの臼に充填後、オートグラフを用いて圧力2.0kNで打錠し、錠剤を製した。この錠剤を、恒温恒湿機を用いて、25℃(相対湿度65%)で18時間保存し、その後30℃(相対湿度40%)で3時間保存し、口腔内速崩壊錠とした。この口腔内速崩壊錠は口腔内で32秒で崩壊した。
クエン酸一水和物(関東化学製)79.5gを精製水450.5gに溶解し、メタクリル酸コポリマーLD(レーム社製;オイドラギットL30D−55)265.0gを加えて攪拌し、中間層コーティング液を調製した。
[中間層被覆粒子の調製]
上記の中間層コーティング液を、実施例1で得られた薬物を含有する核粒子300.0gに対して、流動層造粒装置を用いて、品温32℃、送液量6.0g/min、噴霧空気圧0.24MPaで側方噴霧し、薬物を含有する核粒子に対して53重量%の中間層を被覆した、中間層被覆粒子を得た。得られた中間層被覆粒子の平均粒子径は760μmであった。
[水浸入量制御層コーティング液の調製]
セタノール24.0gを塩化メチレン456.0gに溶解させ、水浸入量制御層コーティング液を調製した。
[中間層−水浸入量制御層被覆粒子の調製]
上記の水浸入量制御層コーティング液を、中間層被覆粒子400.0gに対して、流動層造粒装置を用いて、品温30℃、送液量10.6g/min、噴霧空気圧0.15MPaで側方噴霧し、中間層被覆粒子に対して6重量%の水浸入量制御層を被覆した、中間層−水浸入量制御層被覆粒子を得た。得られた中間層−水浸入量制御層被覆粒子の平均粒子径は764μmであった。
リン酸二水素ナトリウム二水和物103.3g、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート(信越化学工業製;信越AQOAT AS−LF)79.5gを精製水1590.0gに加えて攪拌し、中間層コーティング液を調製した。
[中間層被覆粒子の調製]
上記の中間層コーティング液を、実施例1で得られた薬物を含有する核粒子300.0gに対して、流動層造粒装置を用いて、品温31℃、送液量6.2g/min、噴霧空気圧0.25MPaで側方噴霧し、薬物を含有する核粒子に対して53重量%の中間層を被覆した、中間層被覆粒子を得た。得られた中間層被覆粒子の平均粒子径は758μmであった。
[水浸入量制御層コーティング液の調製]
セタノール20.0gを塩化メチレン380.0gに溶解し、水浸入量制御層コーティング液を調製した。
[中間層−水浸入量制御層被覆粒子の調製]
上記の水浸入量制御層コーティング液を、中間層被覆粒子400.0gに対して、流動層造粒装置を用いて、品温31℃、送液量10.2g/min、噴霧空気圧0.15MPaで側方噴霧し、中間層被覆粒子に対して5重量%の水浸入量制御層を被覆した、中間層−水浸入量制御層被覆粒子を得た。得られた中間層−水浸入量制御層被覆粒子の平均粒子径は764μmであった。
10mgのアセトアミノフェンを含む、実施例1、実施例2、実施例3、実施例4、実施例5、実施例6、実施例7、実施例8、実施例22で得られた中間層−水浸入量制御層被覆粒子、比較例1で得られた不溶化物質層被覆粒子、比較例2で得られた中間層被覆粒子、比較例3で得られた不溶化促進剤層−水浸入量制御層被覆粒子、比較例4で得られた不溶化物質層−水浸入量制御層被覆粒子を量りとり、自動6連溶出試験器(富山産業社製)を用いて、日本薬局方溶出試験法第2法に従い溶出試験を行った。また20mgの塩酸イミプラミンを含む、比較例5、比較例6で得られた水浸入量制御層被覆粒子、実施例9、実施例10で得られた中間層−水浸入量制御層被覆粒子を量りとり、同様に溶出試験を行った。試験液は、pH6.8リン酸緩衝液(日本薬局方崩壊試験法第2液)500mLを用いた。なおパドルの回転数は100回転/分である。また5mgのコハク酸ソリフェナシンを含む、実施例14、実施例15、実施例16、実施例17、実施例18、実施例20で得られた中間層−水浸入量制御層被覆粒子、50mgの塩酸ジフェンヒドラミンを含む、実施例21で得られた中間層−水浸入量制御層被覆粒子を量りとり、同様に溶出試験を行った。試験液は、pH6.8リン酸緩衝液(日本薬局方崩壊試験法第2液)900mLを用いた。パドルの回転数は100回転/分である。試験の結果得られた溶出プロファイルを図1から図18に示す。
結果および考察
比較例1で調製した不溶化物質層被覆粒子は薬物を含有する核粒子に対して、53重量%の塩析不溶化物質(ヒドロキシプロピルメチルセルロース)のみを被覆し、水浸入量制御層は被覆していないものであり、ラグタイムは形成されなかった。これはサイズが小さく、被覆層が薄い粒子状医薬組成物では、水に接触する表面積が大きく、水浸入・薬物放出の速度が速いために、水溶性高分子の層は薬物の溶出速度を制御できないことを示している。また比較例2で調製した中間層被覆粒子は不溶化促進剤(炭酸ナトリウム)と不溶化物質(ヒドロキシプロピルメチルセルロース)からなる層を53重量%被覆し、水浸入量制御層は被覆していないものであり、目的のラグタイムが得られなかった。これは粒子状医薬組成物では、水浸入・薬物放出の速度が速いために、不溶化促進剤と不溶化物質からなる層を被覆するだけでは、その不溶化によるラグタイム形成が不可能であることを示している。これらの結果は、粒子状医薬組成物では、文献International Journal of Pharmaceutics,241,113−125(2002)、およびInternational Journal of Pharmaceutics,273,109−119(2004)に記載されている径の大きな錠剤と同様の現象が起こりえないことを示している。それに対して実施例2で調製した粒子は、約4分のラグタイムを形成した。このことは、粒子状医薬組成物においてラグタイムを形成するには、不溶化促進剤と不溶化物質からなる層だけではなく、水浸入量制御層が必須であることを示している。
比較例3および比較例4で調製した粒子は、薬物を含有する核粒子に対して、本発明における中間層を構成する成分のうちの一方のみを被覆し、さらに水浸入量制御層を被覆した粒子である。比較例3で調製した粒子は、薬物を含有する核粒子と水浸入量制御層の間に不溶化促進剤(炭酸ナトリウム)のみを含んでおり、ラグタイムを形成しなかった。また比較例4で調製した粒子は、薬物を含有する核粒子と水浸入量制御層の間に不溶化物質(ヒドロキシプロピルメチルセルロース)のみを含んでおり、ラグタイムを形成しなかった。一方、実施例2で調製した中間層−水浸入量制御層被覆粒子は十分なラグタイムを形成しており、ラグタイム形成のためには、不溶化促進剤と不溶化物質の両成分が中間層に含まれることが必須であることを示している。同時にこれは本発明と、文献Journal of Controlled Release,89,47−55(2003)とは、技術思想、および添加成分や層の機能が全く異なることを示している。つまり該文献の錠剤では、本発明の不溶化促進剤に該当する塩化ナトリウムと、本発明の不溶化物質に該当するヒドロキシプロピルメチルセルロースを両方含有させる目的は、速やかな薬物放出のためであり、本発明とは機構、及び発想が異なることは明らかである。
比較例5および比較例6で調製された水浸入量制御層被覆粒子は、薬物を含有する核粒子に対して、水不溶性高分子と水溶性高分子からなる水浸入量制御層を、7重量%、10重量%被覆した粒子である。比較例5で調製された粒子は、60分で90%以上の薬物を放出するが、2分以上のラグタイムは形成しない。また比較例6で調製された粒子は、2分以上のラグタイムと、60分での90%以上の薬物放出を、共に達成できない。このことより水浸入量制御層を7〜10%の間の特定の被覆量だけ被覆しても、2分以上のラグタイム形成と速やかな薬物放出の両立は困難である。つまり薬物を含有する核粒子に対して水浸入量制御層のみを被覆することでは、目的を達成することはできない。それに対して、実施例9で調製された粒子は約4分のラグタイムの後、溶出試験開始後27分経過時には既に90%以上の薬物を放出しており、十分長いラグタイムを形成し速やかに薬物を放出することができる。
実施例1、2、8で得られた中間層−水浸入量制御層被覆粒子はそれぞれ、2分以上のラグライムの後、速やかに薬物を放出した。実施例1で調製した粒子は、薬物を含有する核粒子に対して53重量%の中間層を被覆し、さらに水浸入量制御層を8重量%被覆した粒子であり、約8分のラグタイムを形成した。また実施例2で調製した粒子は、薬物を含有する核粒子に対して53重量%の中間層を被覆し、さらに水浸入量制御層を5重量%被覆した粒子であり、約4分のラグタイムを形成した。このことから本発明の粒子状医薬組成物は、水浸入量制御層の被覆量を調節することで、速やかな薬物放出を維持しつつ、ラグタイムのコントロールが可能であることを示している。また実施例8で調製した粒子は、薬物を含有する核粒子に対して72重量%の中間層を被覆し、さらに水浸入量制御層を5重量%被覆した粒子であり、約12分のラグタイムを形成した。この結果を実施例2と比較すると、本発明の粒子状医薬組成物は、中間層の被覆量を調節することでも、速やかな薬物放出を維持しつつ、ラグタイムのコントロールが可能であることを示している。つまり本発明で得られる粒子状医薬組成物は、中間層および水浸入量制御層の被覆量を調節することでラグタイムを任意にコントロールできることを示している。
実施例9および実施例10で得られた粒子は、結晶セルロース(粒)に薬物を被覆し、さらに中間層、水浸入量制御層を被覆した粒子である。どちらの粒子も、2分以上のラグライムの後、速やかに薬物を放出した。実施例9で調製した粒子は水浸入量制御層を中間層被覆粒子に対して4重量%被覆し、約4分のラグタイムを形成した。実施例10で調製した粒子は水浸入量制御層を中間層被覆粒子に対して7重量%被覆し、約10分のラグタイムを形成した。このことは、口腔内速崩壊錠に含有させてもザラツキ感が少ない、粒子径300μm以下の粒子状医薬組成物においても、本発明で得られる粒子状医薬組成物は、水浸入量制御層の被覆量のみを変化させることでもラグライムを任意にコントロールできることを示している。
実施例3、4、5、6、7で得られた中間層−水浸入量制御層被覆粒子は、いずれも2分以上のラグライムの後、溶出試験開始後60分で90%以上の薬物を放出した。実施例3、4、5、6、7でそれぞれ塩析型不溶化促進剤として用いているリン酸二水素ナトリウム二水和物、クエン酸三ナトリウム二水和物、塩化ナトリウム、グリシン、精製白糖は、いずれもΔCST1が10℃以上であった。この結果は、不溶化促進剤として本明細書中で規定した一定の物性値を示す素材ならば、いずれの素材を用いても、初期薬物溶出の抑制とラグタイム後の速やかな薬物放出が可能であることを示している。
実施例14、15、16、17で得られた中間層−水浸入量制御層被覆粒子は、いずれも2分以上のラグライムの後、溶出試験開始後60分で90%以上の薬物を放出した。実施例14、15、16、17でそれぞれ塩析不溶化物質として用いているポリビニルアルコール−ポリエチレングリコール移植片コポリマー、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール(部分けん化物)、メチルセルロースは、いずれもCST2が55℃以下であり、CST3が37℃以上であった。この結果は、不溶化物質として本明細書中で規定した一定の物性値を示す素材ならば、いずれの素材を用いても、初期薬物溶出の抑制とラグタイム後の速やかな薬物放出が可能であることを示している。
実施例17、18、20で得られた中間層−水浸入量制御層被覆粒子は、いずれも2分以上のラグライムの後、溶出試験開始後60分で90%以上の薬物を放出した。実施例17、18、20の水浸入量制御層である酢酸ビニル樹脂水分散液/クエン酸トリエチル/タルク、アミノアルキルメタクリレートコポリマーRS分散液/アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液/ポリソルベート80、エチルセルロース/ヒドロキシプロピルセルロース/アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液/エチルセルロース水分散液/ヒドロキシプロピルメチルセルロース2910は、いずれも1種または2種以上の水不溶性物質と、1種または2種以上の水溶性物質を含んでいる。この結果は、水浸入量制御層が本明細書中で規定した一定の物性値を示す素材、およびその組み合わせであれば、いずれの素材・組み合わせであっても、初期薬物溶出の抑制とラグタイム後の速やかな薬物放出が可能であることを示している。
実施例1、9、17、21で得られた中間層−水浸入量制御層被覆粒子は、いずれも2分以上のラグライムの後、溶出試験開始後60分で90%以上の薬物を放出した。実施例1、9、17、21ではそれぞれ薬物としてアセトアミノフェン、塩酸イミプラミン、コハク酸ソリフェナシン、塩酸ジフェンヒドラミンを用いている。本発明は薬物の特性に応じてラグタイムの長さをコントロールできるため、薬物の種類・物性に関わらず初期薬物溶出の抑制とラグタイム後の速やかな薬物放出が可能であることを示している。
実施例22で得られた中間層−水浸入量制御層被覆粒子は、中間層に酸型不溶化促進剤であるクエン酸一水和物と、酸不溶化物質であるメタクリル酸コポリマーLDを含み、2分以上のラグライムの後、溶出試験開始後60分で90%以上の薬物を放出した。一方実施例1〜21では、中間層に塩析型不溶化剤と塩析不溶化物質を含むことで初期薬物溶出の抑制とラグタイム後の速やかな薬物放出を両立している。これらを考え合わせると、不溶化促進剤と不溶化物質が共に水溶性であり、不溶化促進剤が不溶化物質を不溶化する性質を有してさえおれば、その不溶化の原理に関わらず、初期薬物溶出の抑制とラグタイム後の速やかな薬物放出を同時に達成することが可能であることが示された。
実施例11、17、18、19、20、21で得られた中間層−水浸入量制御層被覆粒子を含有する口腔内速崩壊錠の溶出プロファイルは、それぞれ実施例11、17、18、19、20、21で得られた中間層−水浸入量制御層被覆粒子の溶出プロファイルと一致した。
塩酸イミプラミン50mgを用いて官能試験を行った(表2)。また50mgの塩酸イミプラミンを含有する、実施例9で得られた中間層−水浸入量制御層被覆粒子を用いて官能試験を行った(表3)。官能試験は、3人の健常人がそれぞれ、塩酸イミプラミンあるいは中間層−水浸入量制御層被覆粒子を口腔内に1分間保持し、その後嚥下後、水の摂取およびうがいを行うことなく、7分間、苦味と収斂味を評価した。
Claims (14)
- (1)粒子状医薬組成物の中心部に不快な味を有する薬物(オメプラゾールを除く)を含有する核粒子と、(2)中間層に2種類の水溶性成分である、不溶化促進剤及び不溶化物質を含有する層と、(3)最外層に内部への水浸入速度を制御する水浸入量制御層とを、それぞれ含有し、前記(2)の中間層が、(i)塩析型不溶化促進剤と(ii)塩析不溶化物質を含有するか、または(iii)酸型不溶化促進剤と(iv)酸不溶化物質を含有し、下記の物質群より1種または2種以上選択されることを特徴とする、口腔内速崩壊錠に用いられる経口投与用時限放出型粒子状医薬組成物。
(i) 塩析型不溶化促進剤:炭酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、メタリン酸ナトリウム、リン酸三ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、ポリリン酸ナトリウム、ピロリン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、クエン酸二ナトリウム、グルタミン酸ナトリウム、コハク酸二ナトリウム、グリシン、アラニン、ソルビトール、キシリトール、イノシトール、白糖、ブドウ糖、及び果糖、並びにそれらの水和物
(ii)塩析不溶化物質:ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコール移植片コポリマー、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール、ポリエチレンオキサイド、ポビドン、コポリビドン、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、N−イソプロピルアクリルアミド及びアクリルアミドのN位に疎水性を有する基を導入した誘導体を含む高分子、及びポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレングリコール
(iii)酸型不溶化促進剤:クエン酸二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、クエン酸、リンゴ酸、及び酒石酸、並びにその水和物
(iv)酸不溶化物質:カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタクリル酸コポリマーL、メタクリル酸コポリマーLD、乾燥メタクリル酸コポリマーLD、メタクリル酸コポリマーS、酢酸フタル酸セルロース、ゼイン、及びセラック - (1)粒子状医薬組成物の中心部に不快な味を有する薬物(オメプラゾールを除く)を含有する核粒子と、(2)中間層に2種類の水溶性成分である、不溶化促進剤及び不溶化物質を含有する層と、(3)最外層に内部への水浸入速度を制御する水浸入量制御層とを、それぞれ含有し、前記(2)の中間層が、(i)塩析型不溶化促進剤と(ii)塩析不溶化物質を含有するか、または(iii)酸型不溶化促進剤と(iv)酸不溶化物質を含有し、下記の物質群より1種または2種以上選択されることを特徴とする、口腔内速崩壊錠に用いられる経口投与用であり不快な味をマスキングする粒子状医薬組成物。
(i)塩析型不溶化促進剤:炭酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、メタリン酸ナトリウム、リン酸三ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、ポリリン酸ナトリウム、ピロリン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、クエン酸二ナトリウム、グルタミン酸ナトリウム、コハク酸二ナトリウム、グリシン、アラニン、ソルビトール、キシリトール、イノシトール、白糖、ブドウ糖、及び果糖、並びにそれらの水和物
(ii)塩析不溶化物質:ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコール移植片コポリマー、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール、ポリエチレンオキサイド、ポビドン、コポリビドン、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、N−イソプロピルアクリルアミド及びアクリルアミドのN位に疎水性を有する基を導入した誘導体を含む高分子、及びポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレングリコール
(iii)酸型不溶化促進剤:クエン酸二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、クエン酸、リンゴ酸、及び酒石酸、並びにその水和物
(iv)酸不溶化物質:カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタクリル酸コポリマーL、メタクリル酸コポリマーLD、乾燥メタクリル酸コポリマーLD、メタクリル酸コポリマーS、酢酸フタル酸セルロース、ゼイン、及びセラック - 中間層の重量に対する不溶化促進剤の割合が、20重量%以上95重量%未満である請求の範囲1又は2のいずれか1項に記載の粒子状医薬組成物。
- 中間層の重量に対する不溶化促進剤の割合が、30重量%以上90重量%未満である請求の範囲3に記載の粒子状医薬組成物。
- 中間層の重量に対する不溶化促進剤の割合が、35重量%以上90重量%未満である請求の範囲4に記載の粒子状医薬組成物。
- 中間層の被覆量が、薬物を含有する核粒子に対して、1乃至500重量%である請求の範囲1乃至5のいずれか1項に記載の粒子状医薬組成物。
- 中間層の被覆量が、薬物を含有する核粒子に対して、1乃至300重量%である請求の範囲6に記載の粒子状医薬組成物。
- 中間層の被覆量が、薬物を含有する核粒子に対して、20乃至200重量%である請求の範囲7に記載の粒子状医薬組成物。
- 水浸入量制御層が、1種または2種以上の水不溶性物質を含み、さらに1種または2種以上の水溶性物質を含んでもよい、請求の範囲1乃至8のいずれか1項に記載の粒子状医薬組成物。
- 水不溶性物質が、エチルセルロース、酢酸セルロース、酢酸ビニル樹脂、酢酸フタル酸セルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ジメチルポリシロキサン、ジメチルポリシロキサン・二酸化ケイ素混合物、ジメチルアミノエチルメタクリレート・メチルメタクリレートコポリマー、メチルアクリレート・メタクリル酸コポリマー、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液、アミノアルキルメタクリレートコポリマーRS、乾燥メタクリル酸コポリマーLD、アミノアルキルメタクリレートコポリマーE、メタクリル酸コポリマーL、メタクリル酸コポリマーLD、メタクリル酸コポリマーS、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、カゼイン、セラック、及びゼインからなる群より選択される1種または2種以上である請求の範囲9記載の粒子状医薬組成物。
- 水溶性物質が、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、アルファー化デンプン、カゼインナトリウム、カラギーナン、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロースナトリウム、キサンタンガム、ショ糖脂肪酸エステル、デキストラン、デキストリン、乳糖、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、プルラン、ポビドン、コポリビドン、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレングリコール、アミノアルキルメタクリレートコポリマーE、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ポリビニルアルコールポリエチレングリコール移植片コポリマー、ポリビニルアルコール、マクロゴール、ポリエチレンオキサイド、グリシン、アラニン、アスパルテーム、グリチルリチン酸、白糖、果糖、マルトース、ブドウ糖、シクロデキストリン、マンニトール、キシリトール、マルチトール、及びソルビトールからなる群より選択される1種または2種以上である請求の範囲9又は10記載の粒子状医薬組成物。
- 含有される薬物が、ソリフェナシンおよびその塩、又は、ジフェンヒドラミンおよびその塩である、請求の範囲1乃至11のいずれか1項に記載の粒子状医薬組成物。
- 粒子状医薬組成物の平均粒子径が1乃至350μmである請求の範囲1乃至12のいずれか1項に記載の粒子状医薬組成物。
- 請求の範囲1乃至13のいずれか1項に記載の粒子状医薬組成物を含有することを特徴とする口腔内速崩壊錠。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US56730104P | 2004-04-30 | 2004-04-30 | |
USUS60/567,301 | 2004-04-30 | ||
PCT/JP2005/008142 WO2005105045A1 (ja) | 2004-04-30 | 2005-04-28 | 経口投与用時限放出型粒子状医薬組成物及び該組成物を含有する口腔内速崩壊錠 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPWO2005105045A1 JPWO2005105045A1 (ja) | 2008-03-13 |
JP4277904B2 true JP4277904B2 (ja) | 2009-06-10 |
Family
ID=37983762
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2006512834A Expired - Fee Related JP4277904B2 (ja) | 2004-04-30 | 2005-04-28 | 経口投与用時限放出型粒子状医薬組成物及び該組成物を含有する口腔内速崩壊錠 |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9050249B2 (ja) |
EP (1) | EP1787640A4 (ja) |
JP (1) | JP4277904B2 (ja) |
AU (1) | AU2005237360B2 (ja) |
CA (1) | CA2579767A1 (ja) |
IL (1) | IL181382A0 (ja) |
NO (1) | NO20070887L (ja) |
RU (1) | RU2382637C2 (ja) |
TW (1) | TWI348922B (ja) |
WO (1) | WO2005105045A1 (ja) |
ZA (1) | ZA200701576B (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2020255837A1 (ja) | 2019-06-17 | 2020-12-24 | 東和薬品株式会社 | 時限式溶出マスキング粒子およびそれを含有する経口医薬組成物 |
WO2022124243A1 (ja) | 2020-12-08 | 2022-06-16 | 東和薬品株式会社 | 時限式溶出マスキング粒子およびそれを含有する経口医薬組成物 |
Families Citing this family (53)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2007015966A (ja) * | 2005-07-06 | 2007-01-25 | Fujimoto Corporation:Kk | 口腔内崩壊錠 |
RU2428176C2 (ru) * | 2006-01-27 | 2011-09-10 | Юранд, Инк. | Системы доставки лекарственного средства, содержащие слабоосновные лекарственные средства и органические кислоты |
KR101413613B1 (ko) * | 2006-01-27 | 2014-07-10 | 앱탈리스 파마테크, 인코포레이티드 | 약 염기성 선택성 세로토닌 5-ht3 차단제와 유기산을 포함하는 약물 전달 시스템 |
US8637076B2 (en) * | 2006-06-01 | 2014-01-28 | Cima Labs Inc. | Prednisolone salt formulations |
WO2007143131A2 (en) * | 2006-06-01 | 2007-12-13 | Cima Labs, Inc. | Prednisolone sodium phosphate formulations |
US20070281014A1 (en) * | 2006-06-01 | 2007-12-06 | Cima Labs, Inc. | Prednisolone salt formulations |
US20080031944A1 (en) * | 2006-08-04 | 2008-02-07 | Cima Labs Inc. | Stabilization of lorazepam |
US20100055179A1 (en) * | 2006-12-21 | 2010-03-04 | Mallinckrodt Inc. | Composition of and Method for Preparing Orally Disintegrating Tablets Containing a High Dose of Pharmaceutically Active Ingredients |
ES2759626T3 (es) | 2007-05-07 | 2020-05-11 | Evonik Operations Gmbh | Formas farmacéuticas sólidas que comprenden un recubrimiento entérico con liberación acelerada del fármaco |
US20080302376A1 (en) * | 2007-06-08 | 2008-12-11 | Philip Morris Usa Inc. | Smoking article with controlled flavor release |
JP5524624B2 (ja) * | 2007-11-16 | 2014-06-18 | 旭化成ケミカルズ株式会社 | 水系フィルムコーティング液、および、フィルムコーティング顆粒、ならびに、これを用いた錠剤 |
CN101983055B (zh) | 2008-01-31 | 2013-05-08 | 杏林制药株式会社 | 以咪达那新为有效成分的口腔内速崩片的制造方法 |
WO2009096560A1 (ja) * | 2008-01-31 | 2009-08-06 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | イミダフェナシン含有口腔内速崩壊性錠剤 |
JP2011511782A (ja) | 2008-02-12 | 2011-04-14 | アボット・ラボラトリーズ | 長期放出性ヒドロコドンアセトアミノフェンならびにその関連方法および用途 |
AR070863A1 (es) * | 2008-03-11 | 2010-05-12 | Takeda Pharmaceutical | Preparacion solida de desintegracion oral y metodo para suprimir la ruptura de los granulos finos durante la produccion de un comprimido |
US8133506B2 (en) * | 2008-03-12 | 2012-03-13 | Aptalis Pharmatech, Inc. | Drug delivery systems comprising weakly basic drugs and organic acids |
TWI519322B (zh) | 2008-04-15 | 2016-02-01 | 愛戴爾製藥股份有限公司 | 包含弱鹼性藥物及控制釋放劑型之組合物 |
EP2127643A1 (de) | 2008-05-30 | 2009-12-02 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Orale Pelletformulierungen mit zeitversetzter Wirkstofffreigabe |
EP2329823A4 (en) | 2008-09-03 | 2013-04-03 | Takeda Pharmaceutical | METHOD FOR IMPROVING CAPACITY OF PREPARATION TO BE ABSORBED AND PREPARATION WHICH CAPACITY TO BE ABSORBED IS IMPROVED |
JP4706785B2 (ja) * | 2008-09-30 | 2011-06-22 | アステラス製薬株式会社 | 経口投与用粒子状医薬組成物 |
US20100303920A1 (en) * | 2009-05-27 | 2010-12-02 | Johan Hjartstam | Aqueous Film Coating Composition / 841 |
US20110003005A1 (en) * | 2009-07-06 | 2011-01-06 | Gopi Venkatesh | Methods of Treating PDNV and PONV with Extended Release Ondansetron Compositions |
UY32836A (es) | 2009-08-12 | 2011-03-31 | Bayer Schering Pharma Ag | Partículas estabilizadas que comprenden 5-metil-(6s)-tetrahidrofolato |
CN102470101A (zh) | 2009-08-19 | 2012-05-23 | 拜耳医药股份有限公司 | 用于儿科应用的药物递送系统(糯米纸囊剂) |
WO2011043370A1 (ja) | 2009-10-09 | 2011-04-14 | 旭化成ケミカルズ株式会社 | コーティングフィルム、及びそれを用いた顆粒、錠剤 |
JP5534004B2 (ja) * | 2010-03-29 | 2014-06-25 | アステラス製薬株式会社 | 口腔内崩壊錠 |
WO2011121823A1 (ja) * | 2010-03-29 | 2011-10-06 | アステラス製薬株式会社 | 経口投与用粒子状医薬組成物 |
SG174658A1 (en) * | 2010-04-01 | 2011-10-28 | Theravida Inc | Pharmaceutical formulations for the treatment of overactive bladder |
CN102970982B (zh) | 2010-04-30 | 2015-01-14 | 武田药品工业株式会社 | 肠溶片剂 |
JP5787881B2 (ja) | 2010-04-30 | 2015-09-30 | 武田薬品工業株式会社 | 腸溶性錠剤 |
SG194809A1 (en) | 2011-05-10 | 2013-12-30 | Theravida Inc | Combinations of solifenacin and salivary stimulants for the treatment of overactive bladder |
MX2014001556A (es) * | 2011-08-12 | 2014-03-31 | Boehringer Ingelheim Vetmed | Composicion farmaceutica de sabor enmascarado. |
JP5934610B2 (ja) * | 2011-08-30 | 2016-06-15 | 第一三共ヘルスケア株式会社 | イブプロフェンを含有するフィルムコーティング製剤 |
GB201119985D0 (en) | 2011-11-19 | 2012-01-04 | Diurnal Ltd | Treatment of adrenal insufficiency |
GB201303781D0 (en) * | 2013-03-04 | 2013-04-17 | Gauthier Pierre Pascal | Oral timer device and method of using same |
SG11201507450TA (en) * | 2013-03-14 | 2015-10-29 | Redhill Biopharma Ltd | Antiemetic extended release solid dosage forms |
EP2801349A1 (en) * | 2013-05-06 | 2014-11-12 | Siegfried AG | Oral Pharmaceutical Formulation |
GB201308933D0 (en) | 2013-05-17 | 2013-07-03 | Diurnal Ltd | Paediatric composition |
JP2016079102A (ja) * | 2014-10-10 | 2016-05-16 | テバ製薬株式会社 | ソリフェナシン含有製剤 |
US10335374B2 (en) * | 2014-12-04 | 2019-07-02 | University System of Georgia, Valdosta State University | Tablet composition for anti-tuberculosis antibiotics |
EP3288556A4 (en) | 2015-04-29 | 2018-09-19 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Orally disintegrating compositions |
EP3398588A4 (en) * | 2015-12-28 | 2019-10-02 | Nippon Shinyaku Co., Ltd. | COMPRESSION MOLDED PREPARATION |
JP6841834B2 (ja) | 2016-01-20 | 2021-03-10 | テラヴィダ, インコーポレイテッドTheraVida, Inc. | 多汗症の処置のための方法および組成物 |
WO2017145146A1 (en) | 2016-02-25 | 2017-08-31 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Compositions comprising proton pump inhibitors |
US10076494B2 (en) | 2016-06-16 | 2018-09-18 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions |
JP2020508964A (ja) | 2016-12-16 | 2020-03-26 | デルファイ サイエンティフィック、エルエルシー | 層状粒子及びその方法 |
BR112020000318A2 (pt) | 2017-07-10 | 2020-07-14 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | preparação |
WO2019098327A1 (ja) * | 2017-11-17 | 2019-05-23 | 大原薬品工業株式会社 | 速溶性薬物の苦味が抑制された口腔内崩壊錠 |
JP7308022B2 (ja) * | 2017-11-17 | 2023-07-13 | 大原薬品工業株式会社 | 速溶性薬物の苦味が抑制された口腔内崩壊錠 |
UY38137A (es) | 2018-03-08 | 2019-07-31 | Intas Third Party Sales 2005 S L | Una forma de dosificación oral sólida farmacéutica de solifenacina |
CN111110683B (zh) * | 2018-10-31 | 2023-08-15 | 广东东阳光药业股份有限公司 | 一种索利那新掩味组合物及其制备方法 |
WO2020150460A1 (en) * | 2019-01-18 | 2020-07-23 | Milne Iii Donald A | Micronized aspirin formulation |
CN112137984B (zh) * | 2020-10-30 | 2023-02-03 | 四川制药制剂有限公司 | 头孢克洛胶囊及其制备工艺 |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS62195323A (ja) * | 1986-02-24 | 1987-08-28 | Eisai Co Ltd | 胃内滞留型粒子 |
CA1323833C (en) * | 1987-04-28 | 1993-11-02 | Yatindra M. Joshi | Pharmaceutical compositions in the form of beadlets and method |
IL92484A0 (en) * | 1988-11-30 | 1990-08-31 | Schering Corp | Sustained release diltiazem formulation |
US5133974A (en) * | 1989-05-05 | 1992-07-28 | Kv Pharmaceutical Company | Extended release pharmaceutical formulations |
US5560913A (en) * | 1995-01-27 | 1996-10-01 | The Procter & Gamble Company | Pharmaceutical compositions |
JPH09188617A (ja) * | 1996-01-08 | 1997-07-22 | Pola Chem Ind Inc | 徐放性医薬組成物 |
JP3134187B2 (ja) | 1996-03-07 | 2001-02-13 | 武田薬品工業株式会社 | 放出制御組成物 |
US5910319A (en) * | 1997-05-29 | 1999-06-08 | Eli Lilly And Company | Fluoxetine enteric pellets and methods for their preparation and use |
SE9702533D0 (sv) * | 1997-07-01 | 1997-07-01 | Astra Ab | New oral formulation |
JP2000191519A (ja) | 1998-12-25 | 2000-07-11 | Nippon Kayaku Co Ltd | 薬効成分の不快な官能的性質が隠蔽された速放性粒状物 |
US6627223B2 (en) * | 2000-02-11 | 2003-09-30 | Eurand Pharmaceuticals Ltd. | Timed pulsatile drug delivery systems |
DK1405621T3 (da) * | 2001-06-20 | 2011-07-18 | Takeda Pharmaceutical | Fremgangsmåde til fremstilling af tablet |
-
2005
- 2005-04-28 RU RU2007111713/15A patent/RU2382637C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2005-04-28 EP EP05736490A patent/EP1787640A4/en not_active Withdrawn
- 2005-04-28 CA CA002579767A patent/CA2579767A1/en not_active Abandoned
- 2005-04-28 JP JP2006512834A patent/JP4277904B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2005-04-28 US US11/119,460 patent/US9050249B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-04-28 WO PCT/JP2005/008142 patent/WO2005105045A1/ja active Application Filing
- 2005-04-28 AU AU2005237360A patent/AU2005237360B2/en not_active Ceased
- 2005-04-28 ZA ZA200701576A patent/ZA200701576B/xx unknown
- 2005-04-29 TW TW094113953A patent/TWI348922B/zh not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-02-15 IL IL181382A patent/IL181382A0/en unknown
- 2007-02-15 NO NO20070887A patent/NO20070887L/no not_active Application Discontinuation
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2020255837A1 (ja) | 2019-06-17 | 2020-12-24 | 東和薬品株式会社 | 時限式溶出マスキング粒子およびそれを含有する経口医薬組成物 |
WO2022124243A1 (ja) | 2020-12-08 | 2022-06-16 | 東和薬品株式会社 | 時限式溶出マスキング粒子およびそれを含有する経口医薬組成物 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ZA200701576B (en) | 2008-09-25 |
RU2382637C2 (ru) | 2010-02-27 |
TW200539902A (en) | 2005-12-16 |
JPWO2005105045A1 (ja) | 2008-03-13 |
WO2005105045A1 (ja) | 2005-11-10 |
EP1787640A1 (en) | 2007-05-23 |
US20050287211A1 (en) | 2005-12-29 |
AU2005237360A1 (en) | 2005-11-10 |
CA2579767A1 (en) | 2005-11-10 |
EP1787640A4 (en) | 2012-04-11 |
RU2007111713A (ru) | 2008-10-10 |
TWI348922B (en) | 2011-09-21 |
US9050249B2 (en) | 2015-06-09 |
NO20070887L (no) | 2007-03-19 |
AU2005237360B2 (en) | 2010-10-21 |
IL181382A0 (en) | 2011-08-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4277904B2 (ja) | 経口投与用時限放出型粒子状医薬組成物及び該組成物を含有する口腔内速崩壊錠 | |
JP5282772B2 (ja) | 経口投与用粒子状医薬組成物 | |
RU2245136C2 (ru) | Композиция, включающая тонкодисперсные частицы с замедленным высвобождением для быстроразлагающихся в щечной полости таблеток, и способ ее получения | |
CA2490299C (en) | Pharmaceutical composition for controlled release of active substances and the manufacturing method thereof | |
WO2007106960A1 (en) | Controlled-release floating dosage forms | |
KR20050096941A (ko) | 구강내 속붕성 정제 | |
JPWO2007029376A1 (ja) | 口腔内速崩壊性錠剤 | |
WO2011121824A1 (ja) | 口腔内崩壊錠 | |
JP6098634B2 (ja) | 速崩壊性錠剤 | |
US20050175689A1 (en) | Coated fine particles containing drug for intrabuccally fast disintegrating tablet | |
CA2543454A1 (en) | Drug-containing coated microparticles for quick-disintegrating oral tablets | |
US20070269514A1 (en) | Tablet composition with a prolonged release of tamsulosin | |
JP4965096B2 (ja) | 圧縮成型製剤 | |
JP6905972B2 (ja) | 医薬組成物粒子とそれを含む口腔内崩壊製剤、医薬組成物粒子の製造方法 | |
JP7182550B2 (ja) | 医薬組成物粒子とそれを含む口腔内崩壊製剤、医薬組成物粒子の製造方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20080930 |
|
A871 | Explanation of circumstances concerning accelerated examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A871 Effective date: 20080930 |
|
A975 | Report on accelerated examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971005 Effective date: 20081029 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20081106 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20081210 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20090120 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20090121 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20090217 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20090302 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120319 Year of fee payment: 3 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 4277904 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120319 Year of fee payment: 3 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120319 Year of fee payment: 3 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120319 Year of fee payment: 3 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130319 Year of fee payment: 4 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R153 | Grant of patent term extension |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R153 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130319 Year of fee payment: 4 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130319 Year of fee payment: 4 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140319 Year of fee payment: 5 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140319 Year of fee payment: 5 |
|
S531 | Written request for registration of change of domicile |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140319 Year of fee payment: 5 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |