BR112020000318A2 - preparação - Google Patents

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Hiroyuki Fujii
Akira Suzuki
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Abstract

A presente invenção objetiva prover uma preparação esperada para melhorar o sabor amargo de um sal de ácido orgânico de vonoprazan e permitir a dissolução rápida do sal de ácido orgânico de vonoprazan após administração. A presente invenção provê uma preparação contendo grânulos finos ou grânulos que contêm (1) um grânulo central contendo um sal de ácido orgânico de vonoprazan, (2) uma camada intermediária contendo o mesmo ácido orgânico como o ácido orgânico que forma o sal de vonoprazan em (1), ou um sal do mesmo, e (3) uma camada de revestimento contendo um polímero insolúvel em água.

Description

1 / 114
PREPARAÇÃO CAMPO TÉCNICO
[001] A presente invenção se refere a uma preparação com um sabor amargo possivelmente melhor de um sal de ácido orgânico de vonoprazan.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
[002] Junto com o envelhecimento da população e alterações no ambiente de vida, existe uma demanda para o desenvolvimento de um comprimido para desintegração oral que pode ser tomado facilmente a qualquer momento, em qualquer lugar, sem água, e que pode manter a conveniência de manuseio como uma característica de comprimido.
[003] Quando um ingrediente farmaceuticamente ativo ou outro aditivo é uma substância com um sabor desconfortável tal como sabor amargo e similares, é preferível a partir do aspecto de adesão ao medicamento mascarar tal sabor desconfortável revestindo o mesmo. Por outro lado, deseja- se que o ingrediente farmaceuticamente ativo seja dissolvido rapidamente para expressar efeitos farmacêuticos após administração. Quando o ingrediente farmaceuticamente ativo apresenta um sabor amargo forte, entretanto, um revestimento espesso para mascarar o mesmo previne a dissolução rápido, e estes dois são difíceis de atingir ao mesmo tempo.
[004] 1-[5-(2-Fluorfenil)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirrol-3-il]-N- metilmetanamina monofumarato (fumarato de vonoprazan) é conhecido por apresentar uma ação inibitória da bomba de próton superior (documento associado à patente 1) e pode ser usado como um medicamento. Sais de ácido orgânico de vonoprazan, tais como fumarato de vonoprazan e similares, são conhecidos por apresentar um sabor amargo. Lista de Documento Documentos associados à patente Documento associado à patente 1 WO 2007/026916 Documento associado à patente 2 WO 2010/013823
2 / 114 SUMÁRIO DA INVENÇÃO] Problemas a serem solucionados pela invenção
[005] A presente invenção objetiva prover uma preparação esperada para melhorar o sabor amargo de um sal de ácido orgânico de vonoprazan, e permitir a dissolução rápida de um sal de ácido orgânico de vonoprazan após administração. Meios de solucionar os problemas
[006] Os presentes inventores conduziram estudos em uma tentativa de solucionar os problemas anteriormente mencionados e observaram que uma preparação compreendendo grânulos finos ou grânulos compreendendo (1) um grânulo central contendo um sal de ácido orgânico de vonoprazan, (2) uma camada intermediária contendo o mesmo ácido orgânico como o ácido orgânico que forma o sal de vonoprazan em (1), ou um sal do mesmo, e (3) uma camada de revestimento contendo um polímero insolúvel em água pode garantir um dado tempo durante o qual o sal de ácido orgânico de vonoprazan não é dissolvido após administração (isto é, tempo de espera). O tempo de espera previne a dissolução do ingrediente farmaceuticamente ativo até a passagem pela garganta, por meio do qual espera-se que o sabor amargo seja melhorado.
[007] Os presentes inventores observaram adicionalmente que a constituição anteriormente mencionada pode atingir a dissolução rápida, bem como melhoria de sabor amargo após expirar o tempo de espera.
[008] Os presentes inventores conduziram estudos adicionais baseados nos achados anteriormente mencionados e completaram a presente invenção.
[009] Isto é, a presente invenção provê o seguinte.
[0010] [1] Uma preparação compreendendo grânulos finos ou grânulos compreendendo (1) um grânulo central contendo um sal de ácido orgânico de vonoprazan,
3 / 114 (2) uma camada intermediária contendo o mesmo ácido orgânico como o ácido orgânico que forma o sal de vonoprazan em (1), ou um sal do mesmo, e (3) uma camada de revestimento contendo um polímero insolúvel em água.
[0011] [2] A preparação do anteriormente mencionado [1], em que o sal de ácido orgânico de vonoprazan é fumarato de vonoprazan, o ácido orgânico ou um sal do mesmo no anteriormente mencionado (2) é ácido fumárico ou um sal de ácido fumárico.
[0012] [3] A preparação do anteriormente mencionado [1] ou [2], em que o polímero insolúvel em água é um polímero insolúvel em água independente do pH.
[0013] [4] A preparação do anteriormente mencionado [3], em que o polímero insolúvel em água independente do pH é um copolímero de amônioalquilmetacrilato.
[0014] [5] A preparação de quaisquer dos anteriormente mencionados
[1] - [4], em que o ácido orgânico ou um sal do mesmo no anteriormente mencionado (2) é não menos que cerca de 0,5 parte em peso por 100 partes em peso de vonoprazan no anteriormente mencionado (1).
[0015] [6] A preparação de quaisquer dos anteriormente mencionados
[1] - [5], em que o polímero insolúvel em água (teor sólido) na camada de revestimento no anteriormente mencionado (3) é cerca de 0,5 parte em peso - cerca de 15 partes em peso por 100 partes em peso das partículas compreendendo o grânulo central no anteriormente mencionado (1) e a camada intermediária do anteriormente mencionado (2).
[0016] [7] A preparação de quaisquer dos anteriormente mencionados
[1] - [6], em que os grânulos finos ou grânulos anteriormente mencionados apresentam um tamanho médio de partícula de cerca de 75 µm - cerca de 750 µm.
4 / 114
[0017] [8] A preparação de [1], em que a camada intermediária de (2) contém o mesmo ácido orgânico como o ácido orgânico que forma o sal de vonoprazan em (1), ou um sal do mesmo, e uma substância que controla a dissolução em uma única camada ou camadas separadas.
[0018] [9] A preparação do anteriormente mencionado [8], em que a substância que controla a dissolução apresenta solubilidade em água (100 g) a 20 ºC de 0,01 - 500.
[0019] [10] A preparação do anteriormente mencionado [8], em que a substância que controla a dissolução apresenta pH 2 - 4 quando dissolvida em água.
[0020] [11] A preparação do anteriormente mencionado [8], em que a substância que controla a dissolução é um sal de um ácido orgânico ou ácido orgânico.
[0021] [12] A preparação do anteriormente mencionado [8], em que a substância que controla a dissolução é um ácido carboxílico divalente ou um sal do mesmo.
[0022] [13] A preparação do anteriormente mencionado [8], em que a substância que controla a dissolução é ácido succínico ou um sal de ácido succínico.
[0023] [14] A preparação de quaisquer dos anteriormente mencionados [1] - [13], em que os grânulos finos ou grânulos anteriormente mencionados são revestidos adicionalmente com uma substância que inibe a coagulação.
[0024] [15] A preparação do anteriormente mencionado [14], em que a substância que inibe a coagulação anteriormente mencionada é uma substância inorgânica, álcool de açúcar ou sacarídeo.
[0025] [16] A preparação de quaisquer dos anteriormente mencionados [1] - [15], compreendendo adicionalmente um aglutinante de polímero.
5 / 114
[0026] [17] A preparação de quaisquer dos anteriormente mencionados [1] - [16] como um comprimido para desintegração oral. Efeito da Invenção
[0027] A preparação da presente invenção é uma preparação esperada para atingir tanto a melhoria de um sabor amargo de um sal de ácido orgânico de vonoprazan quanto a rápida dissolução do mesmo.
DESCRIÇÃO RESUMIDA DOS DESENHOS
[0028] A figura 1 é um gráfico que mostra os resultados do teste de dissolução do comprimido contendo as partículas revestidas com polímero insolúvel em água obtidas no exemplo 1, e o comprimido contendo as partículas revestidas de ácido orgânico obtidas no exemplo comparativo 1. Na legenda da figura, JP2 mostra a segunda solução do teste de dissolução da Farmacopeia Japonesa. O mesmo se aplica para as figuras a seguir.
[0029] A figura 2 é um gráfico que mostra os resultados do teste de dissolução dos comprimidos contendo as partículas revestidas com polímero insolúvel em água obtidas nos exemplos 2 - 5.
[0030] A figura 3 é um gráfico que mostra os resultados do teste de dissolução do comprimido contendo as partículas revestidas com polímero insolúvel em água obtidas no exemplo 6.
[0031] A figura 4 é um gráfico que mostra os resultados do teste de dissolução do comprimido contendo as partículas revestidas com polímero insolúvel em água obtidas no exemplo 7.
[0032] A figura 5 é um gráfico que mostra os resultados do teste de dissolução do comprimido contendo as partículas revestidas com polímero insolúvel em água obtidas no exemplo 8.
[0033] A figura 6 é um gráfico que mostra os resultados do teste de dissolução do comprimido contendo as partículas revestidas com polímero insolúvel em água obtidas no exemplo 9.
[0034] A figura 7 é um gráfico que mostra os resultados do teste de
6 / 114 dissolução do comprimido contendo as partículas revestidas com polímero insolúvel em água obtidas no exemplo 10.
[0035] A figura 8 é um gráfico que mostra os resultados do teste de dissolução do comprimido contendo as partículas revestidas com polímero insolúvel em água obtidas no exemplo 11.
[0036] A figura 9 é um gráfico que mostra os resultados do teste de dissolução dos comprimidos contendo as partículas revestidas com polímero insolúvel em água obtidas nos exemplos 12 - 13.
[0037] A figura 10 é um gráfico que mostra os resultados do teste de dissolução do comprimido contendo as partículas revestidas com polímero insolúvel em água obtidas no exemplo 14.
[0038] A figura 11 é um gráfico que mostra os resultados do exemplo experimental 3.
[0039] A figura 12 é um gráfico que mostra os resultados do teste de dissolução do exemplo experimental 4, realizado usando as partículas revestidas com polímero insolúvel em água obtidas no exemplo 1.
[0040] A figura 13 é um gráfico que mostra os resultados do teste de dissolução do exemplo experimental 4, realizado usando as partículas revestidas com a substância que inibe a coagulação obtidas no exemplo de referência 3.
[0041] A figura 14 é um gráfico que mostra os resultados do teste de dissolução do exemplo experimental 5, realizado usando as partículas revestidas com polímero insolúvel em água 3 obtidas no exemplo de referência 2.
[0042] A figura 15 é um gráfico que mostra os resultados do teste de dissolução do exemplo experimental 6, realizado usando as partículas revestidas com polímero insolúvel em água obtidas no exemplo de referência
1.
[0043] A figura 16 é um gráfico que mostra os resultados do teste de
7 / 114 dissolução do exemplo experimental 6, realizado usando as partículas revestidas pelo composto A obtidas no exemplo de referência 1.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[0044] A preparação da presente invenção compreende de maneira característica grânulos finos ou grânulos compreendendo (1) um grânulo central contendo um sal de ácido orgânico de vonoprazan (algumas vezes descrito como grânulo central (1) na presente especificação), (2) uma camada intermediária contendo o mesmo ácido orgânico como o ácido orgânico que forma o sal de vonoprazan em (1), ou um sal do mesmo (algumas vezes descrita como camada intermediária (2) na presente especificação) e (3) uma camada de revestimento contendo um polímero insolúvel em água (algumas vezes descrita como camada de revestimento (3) na presente especificação).
[0045] Na presente invenção, os grânulos finos ou grânulos com grânulo central (1), camada intermediária (2) e camada de revestimento (3) apresentam um tamanho médio de partícula em geral de cerca de 50 µm - cerca de 1 mm, preferivelmente cerca de 75 µm - cerca de 750 µm, mais preferivelmente cerca de 80 µm - cerca de 500 µm, adicionalmente de maneira preferível cerca de 100 µm - cerca de 400 µm.
[0046] Quando os grânulos finos ou grânulos são revestidos adicionalmente com a substância que inibe a coagulação anteriormente mencionada (por exemplo, D-manitol, ácido silícico anidro leve), o tamanho médio de partícula anteriormente mencionado é aquele das partículas após revestir com a substância que inibe a coagulação.
[0047] Na presente especificação, o “tamanho médio de partícula” mostra, a menos que de outra forma especificada, um tamanho mediano padrão do volume (tamanho mediano: 50 % do tamanho de partícula a partir da distribuição cumulativa). Exemplos do método de medição do mesmo incluem um método de medição por distribuição de tamanho de partícula por difração a laser. Exemplos específicos do mesmo incluem um método usando
8 / 114 um aparelho de medição por distribuição de tamanho de partícula por difração a laser HEROS RODOS (fabricado por Sympatec (Alemanha)). O tamanho médio de partícula dos “grânulos finos ou grânulos” na presente invenção pode ser medido após produção dos “grânulos finos ou grânulos”, e antes da formulação da preparação final no processo de produção da preparação, ou pode ser medido retirando os “grânulos finos ou grânulos” da preparação final formulada, ou similares. Na medição do tamanho médio de partícula por esse método de medição, considera-se um erro presente em cerca de ±10 %, incluindo os erros de medição causados pelos aparelhos e método de medição. “Cerca de”, anexado ao valor numérico do tamanho médio de partícula, é usado para incluir um erro de “±10 %”. Isto é, na presente especificação, por exemplo, uma faixa de valor numérico do tamanho médio de partícula de “cerca de 75 µm - cerca de 750 µm” significa 67,5 µm - 825 µm.
[0048] Quando um tamanho médio de partícula dos grânulos ou grânulos finos contidos na preparação da presente invenção é medido, uma parte dos grânulos ou grânulos finos pode ser ligada para formar agregados no processo de produção da preparação. Neste caso, é desejável separar o agregado anteriormente mencionado e os grânulos únicos ou grânulos finos, por exemplo, por um método tal como peneiramento e similares, e a seguir medir o tamanho. Particularmente, quando a preparação final é um comprimido, tal como comprimido para desintegração oral e similares, o comprimido após compressão é pulverizado e o tamanho médio de partícula dos grânulos ou grânulos finos contido no comprimido é medido, é desejável confirmar quando necessário o estado de existência e o tamanho de partícula do agregado por análise de imagem, peneirar o agregado, grânulos únicos e grânulos finos com uma peneira de um tamanho capaz de separar os mesmos do agregado, e a seguir medir o tamanho.
[0049] Na presente especificação, “revestir” é usado para significar não apenas cobrir a superfície inteira do objeto a ser revestido (por exemplo,
9 / 114 parte central), mas também cobrir parcialmente, ou adsorver ou absorver.
[0050] Na presente especificação, “grânulos” significam aqueles granulados em um estado granular.
[0051] Na presente especificação, “grânulos finos” se referem àqueles que passam completamente por uma peneira No. 18 e passam por uma peneira No. 30, exceto não mais que 10 % da quantidade total restante na peneira No.
30.
[0052] Na presente invenção, “grânulo ou grânulo fino” significa um grânulo ou grânulo fino produzido cobrindo um “grânulo central”. Quando um agregado com uma pluralidade de “grânulo central” é formado como um resultado da ligação de uma parte de grânulos ou grânulos finos da maneira mencionada anteriormente, tal agregado não é considerado como um “grânulo ou grânulo fino”, e o “grânulo ou grânulo fino” significa uma única partícula independente produzida cobrindo os grânulos centrais individuais.
[0053] A preparação da presente invenção contém de maneira característica um sal de ácido orgânico de vonoprazan (algumas vezes referido como componente (I) na presente especificação) como um ingrediente farmaceuticamente ativo no grânulo central (1).
[0054] Na presente invenção, como um ácido orgânico que forma um sal de vonoprazan no sal de ácido orgânico de vonoprazan (componente (I)), por exemplo, ácido fumárico, ácido succínico, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido mesílico, ácido tartárico, ácido besílico e similares podem ser mencionados, e ácido fumárico é preferível.
[0055] Na presente invenção, como um sal de ácido orgânico de vonoprazan, fumarato de vonoprazan é preferível.
[0056] Na presente invenção, o grânulo central (1) pode ser a parte central anteriormente mencionada de um carreador inativo revestido com uma camada contendo um sal de ácido orgânico de vonoprazan.
[0057] A preparação da presente invenção é caracterizada de maneira
10 / 114 tal que a camada intermediária (2) contém um ácido orgânico ou um sal do mesmo, e o ácido orgânico do “ácido orgânico ou um sal do mesmo” é o mesmo do ácido orgânico que forma o sal com vonoprazan no componente (I). Na presente especificação, o “ácido orgânico ou um sal do mesmo” contido na camada intermediária (2) é algumas vezes referido como componente (II).
[0058] O ácido orgânico de componente (II) é o mesmo do ácido orgânico explicado no componente (I) anteriormente mencionado.
[0059] Exemplos do sal do ácido orgânico do componente (II) incluem sal de metal alcalino tal como sal de sódio, sal de potássio e similares, sal de metal alcalino terroso tal como sal de cálcio, sal de magnésio e similares e sal de amônio.
[0060] Na presente invenção, o sal de ácido orgânico de vonoprazan (componente (I)) contido no grânulo central (1) é preferivelmente fumarato de vonoprazan, e o ácido orgânico ou um sal do mesmo (componente (II)) contido na camada intermediária (2) é preferivelmente ácido fumárico ou um sal de ácido fumárico (preferivelmente, ácido fumárico ou fumarato de monossódio).
[0061] O teor de um sal de ácido orgânico de vonoprazan (componente (I)), na preparação da presente invenção, é em geral cerca de 1 % em peso - cerca de 80 % em peso, preferivelmente cerca de 5 % em peso - cerca de 50 % em peso, mais preferivelmente cerca de 15 % em peso - cerca de 35 % em peso, com relação ao “grânulo central (1)”.
[0062] O teor de ácido orgânico ou um sal do mesmo (componente (II)) na camada intermediária (2), na preparação da presente invenção, é preferivelmente não menos que cerca de 0,5 parte em peso, mais preferivelmente não menos que cerca de 10 partes em peso, adicionalmente de maneira preferível não menos que cerca de 150 partes em peso, por 100 partes em peso de vonoprazan (forma livre) no grânulo central (1).
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[0063] O teor de ácido orgânico ou um sal do mesmo (componente (II)) na camada intermediária (2), na preparação da presente invenção, é em geral cerca de 0,5 parte em peso - cerca de 5.000 partes em peso, preferivelmente cerca de 1 parte em peso - cerca de 5.000 partes em peso, mais preferivelmente cerca de 10 partes em peso - cerca de 1.000 partes em peso, adicionalmente de maneira preferível cerca de 50 partes em peso - cerca de 500 partes em peso, por 100 partes em peso de vonoprazan (forma livre) no grânulo central (1).
[0064] O peso do anteriormente mencionado “vonoprazan (forma livre)” é baseado no vonoprazam de forma livre do sal de ácido orgânico de vonoprazan contido no grânulo central (1).
[0065] A preparação da presente invenção apresenta de maneira característica camada de revestimento (3) do lado de fora da camada intermediária (2).
[0066] Na presente invenção, exemplos do “polímero insolúvel em água” contido na camada de revestimento (3) incluem polímero insolúvel em água independente do pH (por exemplo, copolímero de amônioalquilmetacrilato (ou melhor, copolímero de amônioalquilmetacrilato RS (por exemplo, Eudragit RS30D (nome comercial), Eudragit RSPO (nome comercial)), ou melhor, copolímero de amônioalquilmetacrilato RL (por exemplo, Eudragit RL30D (nome comercial), Eudragit RLPO (nome comercial))), etilcelulose, solução de dispersão em água de etilcelulose, solução de dispersão de copolímero de etil acrilato-metil metacrilato (por exemplo, Eudragit NE30D (nome comercial))), resina de vinil acetato (Kollicoat SR (nome comercial)), polímero gastro-solúvel (por exemplo, copolímero E de aminoalquilmetacrilato, polivinilacetal dietilamino acetato, Kollicoat Smartseal 30D (nome comercial)), polímero entérico (por exemplo, copolímero LD de ácido metacrílico, copolímero L de ácido metacrílico, copolímero S de ácido metacrílico, acetil celulose, acetato ftalato de celulose,
12 / 114 carboximetiletilcelulose, hidroxipropilmetilacetato ftalato de celulose, hidroxipropilmetilceluloseftalato), preferivelmente polímero insolúvel em água independente do pH (por exemplo, copolímero de amônioalquilmetacrilato (ou melhor, copolímero de amônioalquilmetacrilato RS, ou melhor, copolímero de amônioalquilmetacrilato RL)), mais preferivelmente copolímero de amônioalquilmetacrilato (ou melhor, copolímero de amônioalquilmetacrilato RS, ou melhor, copolímero de amônioalquilmetacrilato RL).
[0067] Um ou mais tipos de polímeros insolúveis em água podem ser usados em combinação.
[0068] O teor do polímero insolúvel em água (teor sólido) na camada de revestimento (3), na preparação da presente invenção, é preferivelmente cerca de 0,5 parte em peso - cerca de 15 partes em peso, mais preferivelmente cerca de 1 parte em peso - cerca de 10 partes em peso, adicionalmente de maneira preferível cerca de 1 parte em peso - cerca de 7 partes em peso, por 100 partes em peso das partículas compostas de grânulo central (1) e camada intermediária (2).
[0069] Na presente invenção, as “partículas compostas de grânulo central (1) e camada intermediária (2)” se referem às partículas antes de revestir com camada de revestimento (3).
[0070] A preparação da presente invenção apresenta preferivelmente uma camada intermediária contendo uma substância que controla a dissolução entre grânulo central (1) e camada de revestimento (3).
[0071] A camada intermediária contendo uma substância que controla a dissolução pode ser a camada intermediária (2) anteriormente mencionada contendo uma substância que controla a dissolução, ou uma “camada intermediária contendo uma substância que controla a dissolução” diferente da camada intermediária (2) anteriormente mencionada.
[0072] Como uma modalidade da preparação da presente invenção,
13 / 114 uma preparação compreendendo os grânulos finos ou grânulos compreendendo: (1) um grânulo central contendo um sal de ácido orgânico de vonoprazan (componente (I)), (2) uma camada intermediária contendo o mesmo ácido orgânico como o ácido orgânico que forma o sal de vonoprazan em (1), ou um sal do mesmo (componente (II)) e uma substância que controla a dissolução em uma única camada ou camadas separadas e (3) uma camada de revestimento contendo um polímero insolúvel em água, pode ser mencionada.
[0073] Na preparação da presente invenção, para exercer um efeito de garantir um certo tempo (isto é, tempo de espera), no qual o sal de ácido orgânico de vonoprazan não é dissolvido após administração, uma camada intermediária contendo componente (II) está preferivelmente presente próximo ao grânulo central contendo componente (I).
[0074] Portanto, na preparação da presente invenção, a camada intermediária (2) é uma camada intermediária contendo componente (II) e uma substância que controla a dissolução em uma única camada; ou a camada intermediária (2) é uma camada intermediária composta de camadas plurais contendo separadamente componente (II) e uma substância que controla a dissolução, em que a camada intermediária contendo componente (II) está preferivelmente presente no lado do grânulo central (1) (no grânulo central (1)).
[0075] Na presente invenção, a substância que controla a dissolução se refere a uma substância capaz de formar um tempo de espera antes da dissolução de vonoprazan (forma livre). Por exemplo, é uma substância que, quando dissolvida, insolubiliza ou diminui temporariamente a solubilidade de vonoprazan (forma livre).
[0076] Na presente invenção, a substância que controla a dissolução
14 / 114 preferivelmente apresenta solubilidade de 0,01 – 500 (preferivelmente 0,1 - 100, mais preferivelmente 0,5 - 40) em 100 g de água a 20 ºC.
[0077] Na presente invenção, a substância que controla a dissolução é preferivelmente uma substância com pH 2 – 4 quando dissolvida em água.
[0078] Na presente invenção, exemplos da substância que controla a dissolução incluem ácido orgânico (incluindo hidrato) (por exemplo, ácido carboxílico divalente (por exemplo, ácido succínico, ácido málico, ácido adípico, ácido malônico e similares), ácido salicílico e similares); sal de ácido orgânico (incluindo hidrato) (por exemplo, sal de ácido carboxílico divalente (por exemplo, sal de ácido succínico (por exemplo, succinato de dissódio, succinato de dissódio hexa-hidratado e similares) e similares), carbonato de amônio, carbonato de potássio e hidrogênio, carbonato de sódio deca- hidratado, carbonato de sódio e hidrogênio, acetato de sódio tri-hidratado e similares); álcool de açúcar (por exemplo, manitol, eritritol, maltitol e similares); sacarídeos (por exemplo, sacarose, lactose, maltose, trealose e similares); desintegrante (por exemplo, hidroxipropilcelulose pouco substituída, carmelose e similares); polímero solúvel em água (por exemplo, hidroxipropilmetilcelulose e similares); sal inorgânico (incluindo hidrato) (por exemplo, cloreto de amônio, nitrato de amônio, cloreto de potássio, água-12 fosfato dissódico de hidrogênio, tiossulfato de sódio penta-hidratado, oxalato de amônio mono-hidratado, pirrofosfato de sódio e similares); composto amida (por exemplo, ureia e similares); aminoácido (por exemplo, glicina e similares); sal de aminoácido (por exemplo, cloridrato de cisteína e similares); fenóis (por exemplo, hidroquinona e similares); polímero insolúvel em água (por exemplo, polímero de vinila (por exemplo, poli(N-acrilamida) e similares) e similares) e sal de ácido succínico ou ácido succínico é preferível.
[0079] Um ou mais tipos de substâncias que controlam a dissolução podem ser usados em combinação.
[0080] O teor da substância que controla a dissolução na preparação
15 / 114 da presente invenção é em geral cerca de 10 partes em peso - cerca de 1.000 partes em peso, preferivelmente cerca de 50 partes em peso - cerca de 600 partes em peso, mais preferivelmente cerca de 200 partes em peso - cerca de 500 partes em peso, por 100 partes em peso do polímero insolúvel em água (teor sólido) na camada de revestimento (3).
[0081] Na presente invenção, quando ácido succínico está contido como a substância que controla a dissolução, copolímero de amônioalquilmetacrilato (ou melhor, copolímero de amônioalquilmetacrilato RS) é preferivelmente usado como o polímero insolúvel em água anteriormente mencionado, uma vez que a dissolução rápida de um sal de ácido orgânico de vonoprazan após lapso do tempo de espera pode ser esperada.
[0082] Na presente invenção, quando ácido succínico ou um sal do mesmo é usado como componente (II) na camada intermediária (2) e a quantidade do ácido succínico ou um sal do mesmo está na faixa anteriormente mencionada, espera-se que o efeito anteriormente mencionado seja proporcionado.
[0083] Na presente invenção, quando ácido succínico está contido como a substância que controla a dissolução, espera-se que contribua para a estabilização de vonoprazan, e espera-se que uma preparação superior em estabilidade a longo prazo seja provida.
[0084] Na preparação da presente invenção, os “grânulos finos ou grânulos que contêm grânulo central (1), camada intermediária (2) e camada de revestimento (3)” são preferivelmente revestidos adicionalmente com uma substância que inibe a coagulação.
[0085] Exemplos da substância que inibe a coagulação incluem substância inorgânica, álcool de açúcar e sacarídeos.
[0086] Exemplos do substância inorgânica incluem ácido silícico anidro leve (por exemplo, Sylysia 320 (nome comercial), AEROSIL 200
16 / 114 (nome comercial)), dióxido de silício hidratado, talco, óxido de titânio, bentonita, caulim e metassilicato de magnésio e alumínio, e ácido silícico anidro leve é preferível.
[0087] Exemplos do álcool de açúcar incluem D-manitol, sorbitol, maltitol, sacarídeos de amido reduzido, xilitol, paratinose reduzida, eritritol, lactitol e isomalte.
[0088] Exemplos dos sacarídeos incluem monossacarídeos (por exemplo, glicose, frutose) e dissacarídeos (por exemplo, lactose, sacarose, maltose, açúcar branco, trealose).
[0089] A quantidade do substância que inibe a coagulação a ser usada para revestir grânulos finos ou grânulos, quando sacarídeo ou álcool de açúcar é usado como o substância que inibe a coagulação, é em geral cerca de 1 parte em peso - cerca de 30 partes em peso, preferivelmente cerca de 3 partes em peso - cerca de 20 partes em peso, mais preferivelmente cerca de 4 partes em peso - cerca de 15 partes em peso, por 100 partes em peso dos “grânulos finos ou grânulos que contêm grânulo central (1), camada intermediária (2) e camada de revestimento (3)” (grânulos finos ou grânulos antes de aplicar uma substância que inibe a coagulação).
[0090] A quantidade da substância que inibe a coagulação a ser usada para revestir grânulos finos ou grânulos, quando uma substância inorgânica é usada como a substância que inibe a coagulação, é em geral cerca de 0,01 parte em peso - cerca de 10 partes em peso, preferivelmente cerca de 0,05 partes em peso - cerca de 5 partes em peso, mais preferivelmente cerca de 0,1 parte em peso - cerca de 1 parte em peso, por 100 partes em peso dos “grânulos finos ou grânulos que contêm grânulo central (1), camada intermediária (2) e camada de revestimento (3)” (grânulos finos ou grânulos antes de aplicar uma substância que inibe a coagulação).
[0091] Na presente invenção, espera-se que um filme de revestimento de uma substância que inibe a coagulação proveja efeitos de melhores
17 / 114 propriedades de manipulação (associação reduzida em virtude da eletricidade estática), e suprima a demora na dissolução da preparação após armazenamento.
[0092] A preparação da presente invenção preferivelmente contém de maneira adicional um aglutinante de polímero.
[0093] O aglutinante de polímero pode ser qualquer um, contanto que apresente propriedade que causa ligação suficientemente forte de cada aditivo aos grânulos ou grânulos finos, do ponto de vista da resistência à abrasão. Exemplos dos mesmos incluem polímero solúvel em água (hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) (por exemplo, hidroxipropilmetilcelulose 2910), hidroxipropilcelulose, carmelose sódio, metilcelulose (por exemplo, Metolose SM-4 (nome comercial)), álcool poli(vinílico), alginato de sódio, copolímero de álcool poli(vinílico)-ácido acrílico-metil metacrilato, óxido de polietileno, povidona, copolividona, polietileno glicol), polímero gastro-solúvel (Eudragit E (nome comercial), Eudragit EPO (nome comercial)), polímero insolúvel em água independente do pH (Eudragit NE (nome comercial), Eudragit RL (nome comercial) (por exemplo, Eudragit RLPO (nome comercial), Eudragit RL30D (nome comercial)), Eudragit RS (nome comercial), etilcelulose), preferivelmente, hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), Eudragit E (nome comercial), Eudragit EPO (nome comercial), Eudragit NE (nome comercial), Eudragit RL (nome comercial) e metilcelulose (por exemplo, Metolose SM-4 (nome comercial)).
[0094] O teor do aglutinante de polímero na preparação da presente invenção é em geral 0,1 parte em peso - 100 partes em peso, preferivelmente 0,5 parte em peso - 90 partes em peso, mais preferivelmente 1 parte em peso - 80 partes em peso, por 100 partes em peso do ácido orgânico contido na preparação.
[0095] Na presente invenção, o aglutinante de polímero é usado como, mas sem limitação, por exemplo, um aglutinante da camada contendo
18 / 114 ácido orgânico.
[0096] A preparação da presente invenção pode conter adicionalmente ciclodextrina.
[0097] Como ciclodextrina, α-ciclodextrina, β-ciclodextrina, 2- hidroxipropil-β-ciclodextrina podem ser mencionadas, e β-ciclodextrina é preferível.
[0098] Na presente invenção, mascarar o sabor azedo do componente do ácido orgânico (por exemplo, ácido fumárico, ácido succínico) pode ser esperado pelo revestimento com ciclodextrina (particularmente β- ciclodextrina).
[0099] Na presente invenção, ciclodextrina pode estar contida em qualquer parte da preparação da presente invenção. Está preferivelmente contida nos grânulos da camada externa anteriormente mencionados ou componente fora dos grânulos, e mais preferivelmente contida nos grânulos da camada externa.
[00100] O teor do ciclodextrina na preparação da presente invenção é em geral 1 parte em peso - 1.000 partes em peso, preferivelmente 10 partes em peso - 500 partes em peso, mais preferivelmente 25 partes em peso - 100 partes em peso, por 100 partes em peso do ácido orgânico contido na preparação.
[00101] A preparação da presente invenção pode ser formulada como um comprimido para desintegração oral contendo os grânulos finos ou grânulos anteriormente mencionados, ou similares. Isto é explicado em detalhes a seguir.
[00102] Exemplos da preparação da presente invenção incluem preparações sólidas tais como comprimido, grânulo, grânulo fino, cápsula, formulação em espuma e similares, líquidos tais como suspensão e similares, e similares. Em vista da facilidade de manipular e similares, o comprimido é preferível, e comprimido para desintegração oral é particularmente preferido.
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[00103] Na presente especificação, o “comprimido para desintegração oral” é um comprimido caracterizado por propriedade de desintegração apropriada, que pode ser ingerido dissolvendo ou desintegração rapidamente na cavidade oral.
[00104] A preparação da presente invenção pode ser produzida usando os componentes anteriormente mencionados ,e de acordo com um método conhecido no campo da preparação farmacêutica.
[00105] Por exemplo, quando a preparação da presente invenção é um comprimido para desintegração oral, este pode ser produzido da maneira a seguir.
[00106] No método de produção a seguir, o revestimento de componente (c) é opcional.
[00107] A parte central de um carreador inativo é sucessivamente pulverizada com líquidos de revestimento de (a), (b), (c) a seguir, preparados antecipadamente, secos e peneirados se necessário para prover partículas contendo o componente (I). Alternativamente, a parte central de um carreador inativo é pulverizada sucessivamente com líquidos de revestimento de (a), (d) a seguir, preparados antecipadamente, secos e peneirados se necessário para prover partículas contendo o componente (I).
[00108] (a) Um aglutinante é suspenso ou dissolvido em água ou um solvente (por exemplo, etanol, metanol, acetona, etil acetato, propileno glicol, álcool isopropílico), componente (I) (por exemplo, fumarato de vonoprazan) é adicionado, e suspenso ou dissolvido no mesmo para prover um líquido de revestimento de componente (I).
[00109] (b) Um aglutinante é suspenso ou dissolvido em água ou um solvente (por exemplo, etanol, metanol, acetona, etil acetato, propileno glicol, álcool isopropílico), componente (II) (por exemplo, ácido fumárico, fumarato de monossódio) é adicionado, e suspenso ou dissolvido no mesmo para prover um líquido de revestimento de componente (II).
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[00110] (c) Um aglutinante é suspenso ou dissolvido em água ou um solvente (por exemplo, etanol, metanol, acetona, etil acetato, propileno glicol, álcool isopropílico), uma substância que controla a dissolução (por exemplo, ácido succínico) é adicionada, e suspensa ou dissolvida no mesmo para prover um líquido que reveste a substância que controla a dissolução.
[00111] (d) Um aglutinante é suspenso ou dissolvido em água ou um solvente (por exemplo, etanol, metanol, acetona, etil acetato, propileno glicol, álcool isopropílico), uma substância que controla a dissolução (por exemplo, ácido succínico) é adicionada, e suspensa ou dissolvida no mesmo, a seguir o componente (II) (por exemplo, ácido fumárico, fumarato de monossódio) é adicionado, e suspenso ou dissolvido no mesmo para prover um líquido de revestir componente (II)/substância que controla dissolução.
[00112] Exemplos do aglutinante incluem os aglutinantes de polímero anteriormente mencionados.
[00113] As camadas de revestimento podem ser aplicadas em qualquer ordem e podem ser aplicadas várias vezes. Por exemplo, (a), (b), (c) podem ser aplicados na parte central nesta ordem, (a), (b), (c), (b) podem ser aplicados na parte central nesta ordem, (a), (b), (b), (c) podem ser aplicados na parte central nesta ordem, ou (a), (d) pode ser aplicado na parte central nesta ordem.
[00114] As partículas contendo o componente (I) podem apresentar adicionalmente uma camada de revestimento que não contém componente (I), componente (II) ou a substância que controla a dissolução, mas que contém um aglutinante (por exemplo, HPMC). Tal camada pode ser formada entre a camada de ingrediente farmaceuticamente ativo (camada (a)) e uma camada de ácido orgânico (camada (b), camada (c), ou camada (d)).
[00115] Cada camada pode conter adicionalmente o aditivo mencionado anteriormente (por exemplo, corretor (por exemplo, glutamato de sódio), agente tensoativo (por exemplo, polissorbato 80), inibidor de
21 / 114 coagulação (por exemplo, talco)) usado para preparações gerais. Estes componentes podem ser usados pela adição aos líquidos de revestimento anteriormente mencionados.
[00116] Um líquido de revestimento contendo um polímero insolúvel em água (por exemplo, copolímero de amônioalquilmetacrilato (por exemplo, Eudragit RS30D (nome comercial), Eudragit RSPO (nome comercial), Eudragit RLPO (nome comercial))) é pulverizado nas partículas obtidas contendo o componente (I), e estas são secas e peneiradas onde necessário para prover grânulos finos ou grânulos.
[00117] Uma camada de revestimento contendo um polímero insolúvel em água pode conter adicionalmente os aditivos anteriormente mencionados, usados para preparações gerais (por exemplo, plastificante (por exemplo, triacetina), inibidor de coagulação (por exemplo, talco), corante (por exemplo, óxido férrico vermelho, óxido férrico amarelo, óxido de titânio), plastificante (por exemplo, polissorbato 80), ajustador de pH (por exemplo, anidrido cítrico), agente de sombreamento (por exemplo, óxido de titânio)). Estes componentes podem ser usados adicionando-os aos líquidos de revestimento anteriormente mencionados.
[00118] Os grânulos finos ou grânulos obtidos podem ser revestidos adicionalmente com uma substância que inibe a coagulação. Neste caso, uma substância que inibe a coagulação (por exemplo, D-manitol, ácido silícico anidro leve) é suspensa ou dissolvida em um solvente, tais como água e similares, para prover um líquido de revestimento de substância que inibe a coagulação, e o líquido de revestimento é pulverizado nos grânulos finos ou grânulos, seco e peneirado se necessário para prover partículas revestidas com a substância que inibe a coagulação. A substância que inibe a coagulação (por exemplo, D-manitol, ácido silícico anidro leve) é misturada com grânulos finos ou grânulos, por meio dos quais as partículas revestidas com a substância que inibe a coagulação também podem ser obtidas.
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[00119] Os grânulos finos ou grânulos obtidos (ou partículas revestidas com a substância que inibe a coagulação) são formados (comprimidos) juntos com grânulos da camada externa opcionalmente adicionados, e/ou grânulos fora do componente para prover o comprimido para desintegração oral da presente invenção.
[00120] Os grânulos da camada externa podem ser obtidos, por exemplo, granulando o excipiente (por exemplo, D-manitol, celulose cristalina), corretor (por exemplo, anidrido cítrico), desintegrante (por exemplo, hidroxipropilcelulose pouco substituída, crospovidona) e, onde necessário, β-ciclodextrina.
[00121] Exemplos dos grânulos fora do componente incluem agente adoçante (por exemplo, aspartame, acessulfame de potássio, taumatina), corretor (por exemplo, l-mentol, fumarato de monossódio), lubrificante (por exemplo, estearil fumarato de sódio, estearato de magnésio), excipiente (por exemplo, celulose cristalina), desintegrante (por exemplo, crospovidona, amido parcialmente pré-gelatinizado), aroma (por exemplo, aroma de lima, aroma de laranja, aroma de morango, morango D, cortone de hortelã- pimenta), fluidizador (por exemplo, Neusilina FL2 (nome comercial), Neusilina UFL2 (nome comercial), AEROSIL 200 (nome comercial), Sylysia 320 (nome comercial)) e β-ciclodextrina.
[00122] Como os grânulos da camada externa, uma preparação pré- misturada disponível comercialmente para compressão direta também pode ser usada. Por exemplo, SmartEX (nome comercial), Parteck ODT (nome comercial), Granutol F (nome comercial), Rudy flash (nome comercial), GRANFILLER-D (nome comercial) SWELLWiCK (nome comercial) podem ser mencionados. Um material de partida de processamento adequado para compressão direta, tal como um produto seco de pulverização ou produto granulado de manitol, lactose e similares, e similares também podem ser usados.
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[00123] O teor dos grânulos da camada externa como uma quantidade total é em geral 10 % em peso - 95 % em peso, preferivelmente 30 % em peso - 90 % em peso, mais preferivelmente 35 % em peso - 80 % em peso, com relação ao peso da preparação completa.
[00124] O teor dos grânulos fora do componente como uma quantidade total é em geral 0,5 % em peso - 40 % em peso, preferivelmente 0,75 % em peso - 35 % em peso, mais preferivelmente 1 % em peso - 30 % em peso, com relação ao peso da preparação completa.
[00125] Exemplos da parte central do carreador inativo incluem (1) um produto granulado esférico de celulose cristalina e lactose, (2) um produto granulado esférico de manitol, (3) 75 - 300 µm de celulose cristalina esférica (CELPHERE fabricado por Asahi Kasei Chemicals Co., Ltd.), (4) um 50 - 250 µm de produto granulado de agitação de lactose (9 partes) e αamido (1 parte), (5) uma micro partícula de 250 µm ou menor, obtida pela classificação de grânulos esféricos de celulose microcristalina descritos em JP-A-61- 213201, (6) um produto processado de ceras e similares, formado esfericamente por resfriamento com pulverização ou granulação por fusão, (7) produto processado tal como produto de esfera de gelatina de componente oleoso e similares, (8) silicato de cálcio, (9) amido, (10) amido parcialmente pré-gelatinizado, (11) partículas porosas de quitina, celulose, quitosana e similares, (12) produto a granel de manitol, açúcar granulado, lactose cristalina, celulose cristalina ou cloreto de sódio e similares, e produtos processados para preparação dos mesmos. Além disso, estas partes principais podem ser produzidas por um método de pulverização ou método de granulação conhecido por si, e selecionadas para preparar partículas do tamanho de partícula desejada.
[00126] Exemplos do “produto granulado esférico de celulose cristalina e lactose” incluem (i) 100 - 200 µm de produto granulado esférico de celulose cristalina (3 partes) e lactose (7 partes) (por exemplo,
24 / 114 NONPAREIL 105 (70-140) (tamanho de partícula 100 - 200 µm), fabricado por Freund Corporation), (ii) 150 - 250 µm de produto granulado esférico de celulose cristalina (3 partes) e lactose (7 partes) (por exemplo, NONPAREIL NP-7:3, fabricado por Freund Corporation), (iii) 100 - 200 µm de produto granulado esférico de celulose cristalina (4,5 partes) e lactose (5,5 partes) (por exemplo, NONPAREIL 105T (70-140) (tamanho de partícula 100 - 200 µm), fabricado por Freund Corporation) e similares, (iv) 150 - 250 µm de produto granulado esférico de celulose cristalina (5 partes) e lactose (5 partes) [por exemplo, NONPAREIL NP-5:5, fabricado por Freund Corporation].
[00127] A “mistura” é realizada por um método de mistura usado em geral, tal como misturar, amassar, granular. A “mistura” é realizada usando um aparelho tal como granulador vertical (VG10 (fabricado por POWREX CORPORATION)), amassador universal (fabricado por HATA TEKKOSHO CO.,LTD.), granulador de leito fluido (LAB-1, FD-3S, FD-WSG-60, FD- WSG-60TW, FD-GPCG-120SPC, FD-MP-01 (SPC/SFP/FD), MP-10 toku-2 tipo (fabricado por POWREX CORPORATION)), misturador do tipo V, misturador de copo, recipiente do tipo máquina de misturar.
[00128] A “formação” é realizada por uma máquina compressora de uma só punção (fabricada por Kikusui Seisakusho Ltd.), máquina compressora rotatória (fabricada por Kikusui Seisakusho Ltd.) e similares perfurando em uma pressão de cerca de 1 - cerca de 30 kN/cm2, preferivelmente cerca de 2 - cerca de 20 kN/cm2.
[00129] A “secagem” pode ser realizada por qualquer método usado para secagem geral de preparação, tal como secagem a vácuo, secagem em leito fluidizado e similares.
[00130] A “pulverização”, “revestimento”, “granulação”, “peneiração” são realizadas por métodos conhecidos por si.
[00131] O método de compressão do comprimido para desintegração oral pode ser realizado em temperatura ambiente ou em uma temperatura que
25 / 114 excede a temperatura ambiente. A “temperatura ambiente” em geral se refere a cerca de 10 ºC - cerca de 30 ºC. A temperatura pode ser alterada de acordo com a qualidade do comprimido desejado.
[00132] O comprimido para desintegração oral pode ser um comprimido não revestido, um agente revestido por filme ou um comprimido revestido por açúcar, e desejavelmente um comprimido não revestido. Na presente especificação, o “comprimido não revestido” significa um comprimido não submetido a um tratamento de revestimento tal como revestimento com filme, revestimento com açúcar e similares, da superfície do comprimido para desintegração oral obtido pela etapa de compressão.
[00133] A preparação da presente invenção pode conter adicionalmente, como ingredientes sem ser aqueles mencionados anteriormente, aditivos usados para a produção das preparações gerais. A quantidade da mesma a ser usada é aquela usada para a produção de preparações gerais.
[00134] Como o aditivo, álcool de açúcar solúvel em água, celulose cristalina, hidroxipropilcelulose pouco substituída (L-HPC) são usados, e aglutinante, agente de acidificação, agente espumante, adoçante, aroma, lubrificante, corante, excipiente, desintegrante, corretor, plastificante, agente tensoativo, inibidor de coagulação, fluidizante, ajustador de pH, e similares são também adicionados, misturados e moldados por compressão para prover um comprimido para desintegração oral.
[00135] O álcool de açúcar solúvel em água significa um álcool de açúcar que exige menos de 30 mL de água quando álcool de açúcar (1 g) é adicionado à água, e dissolvido em cerca de 30 min por agitação vigorosa por 30 segundos a 20 ºC a cada 5 minutos.
[00136] Exemplos do álcool de açúcar solúvel em água incluem manitol, sorbitol, maltitol, sacarídeos de amido reduzido, xilitol, paratinose reduzida, eritritol, lactitol, são preferidos manitol, sorbitol, maltitol, xilitol,
26 / 114 eritritol, são mais preferidos manitol, sorbitol, maltitol, eritritol, são adicionalmente preferidos manitol, eritritol. Dois ou mais tipos dos mesmos podem ser usados em uma mistura em uma razão apropriada. O eritritol em geral é produzido a partir de glicose como um material de partida, e por fermentação por levedura e similares. Aquele com um tamanho de partícula de malha 50 ou menos é usado. O eritritol é obtido como um produto comercialmente disponível [Nikken Chem. Co., Ltd. etc.]. O álcool de açúcar solúvel em água é em geral usado em cerca de 3 - cerca de 60 partes em peso, preferivelmente cerca de 5 - cerca de 50 partes em peso, por 100 partes em peso da preparação completa.
[00137] A celulose cristalina pode ser qualquer uma, contanto que seja obtida por despolimerização parcial de α-celulose e purificação da mesma. Também inclui celulose denominada microcelulose cristalina. Como celulose cristalina, por exemplo, CEOLUS KG-1.000, CEOLUS KG-802, CEOLUS PH-101, CEOLUS PH-102, CEOLUS PH-301, CEOLUS PH-302, CEOLUS UF-702, CEOLUS UF-711 pode ser especificamente mencionada. Preferivelmente, CEOLUS KG-802 ou CEOLUS UF-711 pode ser mencionada. Estas celuloses cristalinas podem ser usadas individualmente, ou dois ou mais tipos das mesmas podem ser usadas em combinação. Estas celuloses cristalinas podem ser obtidas como produtos comercialmente disponíveis [fabricados por Asahi Kasei Chemicals Co., Ltd.]. A celulose cristalina pode ser adicionada em cerca de 1 - cerca de 50 partes em peso, preferivelmente cerca de 3 - cerca de 40 partes em peso, acima de tudo preferivelmente cerca de 5 - cerca de 20 partes em peso, por 100 partes em peso da preparação completa.
[00138] Exemplos do hidroxipropilcelulose pouco substituída incluem LH-11, LH-21, LH-22, LH-B1, LH-31, LH-32, LH-33. Estas LHPCs podem ser obtidas como produtos comercialmente disponíveis [fabricados por Shin- Etsu Chemical Co., Ltd.]. A hidroxipropilcelulose pouco substituída pode ser
27 / 114 adicionada em cerca de 1 - cerca de 50 partes em peso, preferivelmente cerca de 3 - cerca de 40 partes em peso, acima de tudo preferivelmente cerca de 3 - cerca de 20 partes em peso, por 100 partes em peso da preparação completa.
[00139] Exemplos do aglutinante incluem hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, celulose cristalina, amido pré-gelatinizado, polivinilpirrolidona, pó de goma arábica, gelatina, pululana, pectina, goma xantana, carragenana, goma guar, goma gelana, álcool poli(vinílico), copolímero de enxerto de álcool poli(vinílico)-polietileno glicol, copolividona, metilcelulose, hidroxipropilcelulose pouco substituída, copolímero de álcool poli(vinílico)-ácido acrílico-metil metacrilato. Dois ou mais tipos destes aglutinantes podem ser usados em uma mistura em uma razão apropriada.
[00140] Exemplos do agente de acidificação incluem ácido cítrico, ácido tartárico, ácido málico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido lático, ácido acético, ácido adípico, glucono-delta-lactona, ácido fítico, e sais destes.
[00141] Exemplos do agente espumante incluem bicarbonato de sódio.
[00142] Exemplos de adoçante incluem xilose, xarope de amido, xarope de amido e maltose hidrogenada, maltose, glicose, frutose, xarope simples, dextrina, ciclodextrina, maltose, lactose, trealose, oligossacarídeo de malte, oligossacarídeo de isomalte, gentio-oligossacarídeo, sacarina sódica, glicirrizina, aspartame, sucralose, acessulfame de potássio, estévia, taumatina, advantame, neotame.
[00143] O aroma pode ser qualquer um de substância sintética e substância de ocorrência natural. Por exemplo, limão, lima, laranja, mentol, morango, hortelã, banana, gengibre, damasco japonês, toranja, iogurte, baunilha, limão chinês, mirtilo, chá verde, cola, uva, açúcar podem ser mencionados.
[00144] Exemplos do corretor incluem glutamato de sódio, anidrido cítrico, l-mentol, fumarato de monossódio.
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[00145] Exemplos do lubrificante incluem estearato de magnésio, estearato de cálcio, ácido esteárico, éster do ácido graxo de sacarose, polietileno glicol, talco, estearil fumarato de sódio, glicerol, monoglicerídeo de ácido esteárico, óleo de rícino, óleo de rícino hidrogenado.
[00146] Exemplos do corante incluem corantes alimentares tais como corante alimentar amarelo No. 5, corante alimentar vermelho No. 2, corante alimentar azul No. 2; corantes do tipo verniz comestíveis, óxido de ferro vermelho, óxido férrico vermelho, óxido férrico amarelo, óxido de ferro preto, carbono negro e similares.
[00147] Exemplos do excipiente incluem lactose, sacarose, isomalto, D-manitol, sorbitol, fosfato de cálcio anidro, amido, amido de milho, amido parcialmente pré-gelatinizado, celulose cristalina, ácido silícico anidro leve, óxido de titânio.
[00148] Exemplos do desintegrante incluem crospovidona [fabricado por ISP Inc. (USA), BASF (Alemanha)], croscarmelose sódica (FMC-Asahi Kasei Corporation), carmelose de cálcio (GOTOKU CHEMICAL CO., LTD.), hidroxipropilcelulose pouco substituída, carboximetil de sódio de amido (Matsutani Chemical Industry Co., Ltd.), amido de milho, amido pré- gelatinizado, celulose cristalina. Desses, crospovidona é preferivelmente usada. Dois ou mais tipos destes desintegrantes podem ser usados em uma mistura em uma razão apropriada. Por exemplo, crospovidona pode ser usada sozinha, ou crospovidona pode ser usada em combinação com outro desintegrante. Crospovidona pode ser qualquer uma, contanto que seja uma substância de polímero reticulado denominada homopolímero de 1-etenil-2- pirrolidinona, incluindo polivinil polipirrolidona (PVPP), homopolímero de 1- vinil-2-pirrolidinona. Em geral, crospovidona com um molecular peso de não menos que 1.000.000 é usada. Exemplos específicos de produtos comercialmente disponíveis de crospovidona incluem povidona reticulada (reticulação), Kollidon CL, Kollidon CL-F, Kollidon CL-SF [fabricado por
29 / 114 BASF (Alemanha)], Poliplasdona XL, Poliplasdona XL-10, INF-10 [fabricado por ISP Inc. (Estados Unidos)], polivinilpirrolidona, PVPP, homopolímero de 1-vinil-2-pirrolidinona. Tal desintegrante é usado em, por exemplo, cerca de 0,1 - cerca de 30 partes em peso, preferivelmente cerca de 1 - cerca de 25 partes em peso, adicionalmente de maneira preferível cerca de
1.5 - cerca de 20 partes em peso, por 100 partes em peso da preparação completa.
[00149] Exemplos do plastificante incluem polietileno glicol, propileno glicol, etanol, trietil citrato, triacetina, polissorbato 80.
[00150] Exemplos do agente tensoativo incluem lauril sulfato de sódio, brometo de cetiltrimetilamônio, docusato de sódio, óleo de rícino hidrogenado polioxietileno, polissorbato 80, polissorbato 20.
[00151] Exemplos do inibidor de coagulação incluem talco, óxido de titânio, ácido silícico anidro leve, caulim, bentonita, dióxido de silício hidratado, monoglicerídeo de ácido esteárico, manitol, trealose, eritritol, lactose, maltose.
[00152] Exemplos do fluidizante incluem metassilicato de magnésio e alumínio, ácido silícico anidro leve, dióxido de silício hidratado, talco.
[00153] Exemplos do ajustador de pH incluem anidrido cítrico, ácido clorídrico, hidróxido de sódio.
[00154] Como uma modalidade dos grânulos finos ou grânulos incluídos na preparação da presente invenção, estes podem apresentar a parte central de um carreador inerte, uma camada contendo componente (I) no lado de fora da parte central do carreador inativo, uma camada contendo componente (II) no lado de fora da camada contendo componente (I) e uma camada contendo um polímero insolúvel em água no lado de fora da camada contendo componente (II).
[00155] Como uma modalidade dos grânulos finos ou grânulos incluídos na preparação da presente invenção, estes podem apresentar a parte
30 / 114 central de um carreador inerte, uma camada contendo componente (I) no lado de fora da parte central do carreador inativo, uma camada contendo componente (II) no lado de fora da camada contendo componente (I), uma camada contendo uma substância que controla a dissolução no lado de fora da camada contendo componente (II) e uma camada de revestimento contendo um polímero insolúvel em água no lado de fora da camada contendo a substância que controla a dissolução.
[00156] Como uma modalidade dos grânulos finos ou grânulos incluídos na preparação da presente invenção, estes podem apresentar a parte central de um carreador inerte, uma camada contendo componente (I) no lado de fora da parte central do carreador inativo, uma camada contendo componente (II) e uma substância que controla a dissolução no lado de fora da camada contendo componente (I) e uma camada contendo um polímero insolúvel em água no lado de fora da camada contendo componente (II) e a substância que controla a dissolução.
[00157] Como uma modalidade dos grânulos finos ou grânulos incluídos na preparação da presente invenção, estes podem apresentar a parte central de um carreador inerte, uma camada contendo componente (I) no lado de fora da parte central do carreador inativo, uma camada contendo um aglutinante de polímero no lado de fora da camada contendo componente (I), uma camada contendo componente (II) no lado de fora da camada contendo o aglutinante de polímero, e uma camada de revestimento contendo um polímero insolúvel em água no lado de fora da camada contendo componente (II).
[00158] Como uma modalidade dos grânulos finos ou grânulos incluídos na preparação da presente invenção, estes podem apresentar a parte central de um carreador inerte, uma camada contendo componente (I) no lado de fora da parte central do carreador inativo, uma camada contendo um aglutinante de polímero no lado de fora da camada contendo componente (I),
31 / 114 uma camada contendo componente (II) no lado de fora da camada contendo o aglutinante de polímero, uma camada contendo uma substância que controla a dissolução no lado de fora da camada contendo componente (II) e uma camada de revestimento contendo um polímero insolúvel em água no lado de fora da camada contendo a substância que controla a dissolução.
[00159] Como uma modalidade dos grânulos finos ou grânulos incluídos na preparação da presente invenção, estes podem apresentar a parte central de um carreador inerte, uma camada contendo componente (I) no lado de fora da parte central do carreador inativo, uma camada contendo um aglutinante de polímero no lado de fora da camada contendo componente (I), uma camada contendo componente (II) e uma substância que controla a dissolução no lado de fora da camada contendo o aglutinante de polímero, e uma camada contendo um polímero insolúvel em água no lado de fora da camada contendo componente (II) e a substância que controla a dissolução.
[00160] O comprimido para desintegração oral da presente invenção mostra rápida propriedade de desintegração ou solubilidade na cavidade oral.
[00161] O comprimido para desintegração oral da presente invenção pode ser facilmente tomado, mantendo ao mesmo tempo a conveniência de manuseio. Além disso, pode ser tomado a qualquer momento em qualquer lugar sem água, e o tempo de desintegração oral (tempo antes da desintegração completa de um comprimido para desintegração oral com saliva na cavidade oral de adultos saudáveis do sexo masculino e feminino) é de 1 minuto, em geral não mais que cerca de 50 segundos, preferivelmente não mais que cerca de 40 segundos, adicionalmente de maneira preferível não mais que cerca de 30 segundos.
[00162] Espera-se que a preparação da presente invenção garanta um certo tempo de espera antes da dissolução de um ingrediente farmaceuticamente ativo (um sal de ácido orgânico de vonoprazan).
[00163] Especificamente, a preparação da presente invenção apresenta
32 / 114 preferivelmente a propriedade de dissolução dos seguintes (1) ou (2).
[00164] (1) Em um teste de dissolução de acordo com o método de pá da Farmacopeia Japonesa (velocidade de rotação 50 rpm, 37 ºC) ou o método de cesto rotativo da Farmacopeia Japonesa (velocidade de rotação 100 rpm, 37 ºC), usando 2º fluido do teste de dissolução de Farmacopeia Japonesa (900 mL), o tempo a partir do início do teste até a dissolução de 5 % do ingrediente farmaceuticamente ativo é não menos que 2 minutos e não mais que 15 minutos.
[00165] (2) Em um teste de dissolução usando o 2º fluido do teste de dissolução da Farmacopeia Japonesa (10 mL), a taxa de dissolução do ingrediente farmaceuticamente ativo em 1 minuto a partir do teste é não mais que 5 %.
[00166] A preparação da presente invenção apresenta mais preferivelmente a propriedade de dissolução do anteriormente mencionado (2).
[00167] Enquanto a preparação da presente invenção (particularmente comprimido para desintegração oral) é determinada para garantir um certo tempo (tempo de espera) no qual o sal de ácido orgânico de vonoprazan não é dissolvido após administração, para prevenir a dissolução do ingrediente farmaceuticamente ativo até após a passagem através da garganta, é desejável que o ingrediente é dissolvido rapidamente após o tempo de espera não existe a necessidade de formar uma camada de revestimento entérica que inibe a dissolução até a preparação atingir o intestino delgado.
[00168] A preparação da presente invenção pode ser administrada oralmente de maneira segura aos mamíferos (por exemplo, camundongo, rato, coelho, gato, cachorro, bovino, cavalo, macaco, humano, etc.). Embora a dose da preparação da presente invenção varie, por exemplo, dependendo do sujeito da administração, do tipo de doença e similares, esta pode ser selecionada de maneira apropriada a partir da faixa na qual a dose do
33 / 114 ingrediente farmaceuticamente ativo é eficiente.
[00169] A preparação da presente invenção contém um sal de ácido orgânico de vonoprazan (particularmente, fumarato de vonoprazan) como um ingrediente farmaceuticamente ativo. Apresenta menos toxicidade, é uma preparação segura, e é usada para úlcera gástrica, úlcera duodenal, esofagite de refluxo, doença de refluxo não erosivo, supressão de recorrência de úlcera gástrica ou úlcera duodenal na administração de uma dose baixa de ácido acetilsalicílico, supressão de recorrência de úlcera gástrica ou úlcera duodenal na administração de agentes anti-inflamatórios não esteroidais; adjunto para erradicação de Helicobacter pylori nos seguintes ambientes: úlcera gástrica, úlcera duodenal, linfoma MALT gástrico, púrpura trombocitopênica idiopática, o estômago após ressecção endoscópica de câncer gástrico em estágio inicial, ou gastrite associada à Helicobacter pylori, e similares. A dose da mesma como vonoprazan é cerca de 10 - cerca de 40 mg/dia para um adulto (60 kg de peso corporal). A preparação pode ser administrada uma vez ao dia ou em 2 – 3 porções por dia.
[00170] A preparação da presente invenção pode ser usada em combinação com dose baixa de ácido acetilsalicílico e/ou agentes anti- inflamatórios não esteroidais (NSAIDs). Exemplos do agente anti- inflamatório não esteroidal incluem ácido acetilsalicílico, indometacina, ibuprofeno, ácido mefenâmico, diclofenaco, etodolaco, piroxicam, celecoxibe, loxoprofeno sódico, naproxeno e similares.
[00171] Pode ser usada também em combinação com substância anti- Helicobacter pylori ativa, composto de imidazol, sal de bismuto, composto de quinolona e similares para auxiliar a erradicação de Helicobacter pylori ou erradicação.
[00172] Exemplos da “substância ativa anti-Helicobacter pylori” incluem antibióticos penicilina (por exemplo, amoxicilina, benzilpenicilina, piperacilina, mecilinam, ampicilina, temocilina, bacampicilina, aspoxicilina,
34 / 114 sultamicilina, lenampicilina etc.), antibióticos cefem (por exemplo, cefixime, cefaclor etc.), antibióticos macrolídeos (por exemplo, eritromicina, claritromicina, roxitromicina, roquitamicina, fluritromicina, telitromicina etc.), antibióticos tetraciclina (por exemplo, tetraciclina, minociclina, estreptomicina etc.), antibióticos aminoglicosídeos (por exemplo, gentamicina, amicacina etc.), imipenem e similares. Destes, antibiótico penicilina, antibiótico macrolídeo e similares são preferíveis.
[00173] Exemplos do “composto de imidazol” incluem metronidazol, miconazol e similares.
[00174] Exemplos do “sal de bismuto” incluem acetato de bismuto, citrato de bismuto, subsalicilato de bismuto e similares.
[00175] Exemplos do “composto de quinolona” incluem ofloxacina, ciploxacina e similares.
[00176] Entre outros, para a erradicação de Helicobacter pylori, antibióticos de penicilina (por exemplo, amoxicilina etc.), antibióticos de eritromicina (por exemplo, claritromicina etc.) e/ou compostos de imidazol (por exemplo, metronidazol etc.) são preferivelmente usados. Exemplos
[00177] Embora a presente invenção seja explicada mais especificamente a seguir pela referência aos Exemplos e Exemplos Experimentais, a presente invenção não é limitada à estes.
[00178] Nos exemplos, Exemplos Comparativos, Exemplos de Referência e Exemplos Experimentais, o composto A é fumarato de vonoprazan.
[00179] Nos exemplos a seguir e similares, o “líquido de revestimento de ácido orgânico” se refere a um líquido de revestimento contendo um ácido orgânico ou um sal do ácido orgânico, e as “partículas revestidas de ácido orgânico” se referem às partículas revestidas com um líquido de revestimento contendo um ácido orgânico ou um sal do ácido orgânico.
35 / 114 Exemplo 1 Preparação de líquido de revestimento de composto A
[00180] À água purificada (399,8 g) foram adicionados hidroxipropilmetilcelulose 2910 (ou melhor, hipromelose (2910), TC-5E, fabricado por Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., daqui por diante o mesmo) (24,3 g), composto A (180,3 g) foi adicionado e a mistura foi bem agitada para prover um líquido de revestimento de composto A. Preparação de partículas revestidas pelo composto A
[00181] Grânulos esféricos de lactose/celulose cristalina (NONPAREIL 105T, fabricado por Freund Corporation, daqui por diante o mesmo) (300,5 g) foram colocados e fluidizados em um granulador de revestimento de partícula fina/Wurster (FD-MP-01(SPC/SFP/FD), fabricado por POWREX, daqui por diante o mesmo), o líquido de revestimento de composto A (570,0 g) foi pulverizado em pressão de ar pulverizado 0,5 MPa, vazão de ar pulverizado 60 NL/min, temperatura do ar de entrada 65 - 75 ºC, vazão do ar de entrada 0,4 - 0,5 m3/min, taxa de alimentação de líquido pulverizado 5 g/min, e as partículas foram secas para prover partículas após a secagem (445,5 g). A quantidade total das partículas após a secagem foi peneirada para prover partículas revestidas pelo composto A (300 µm - 105 µm) (413,6 g). Preparação de líquido de revestimento de ácido orgânico
[00182] À água purificada (480,5 g) foram adicionados hidroxipropilmetilcelulose 2910 (24,3 g) e ácido fumárico moído a jato antecipadamente (fabricado por POLINT, daqui por diante o mesmo) (120,5 g), e a mistura foi bem agitada para prover um líquido de revestimento de ácido orgânico. Preparação de partículas revestidas de ácido orgânico
[00183] As partículas revestidas pelo composto A (300 µm - 105 µm) (400,0 g) foram colocadas e fluidizadas em um granulador de revestimento de
36 / 114 partícula fina/Wurster, o líquido de revestimento de ácido orgânico (561,5 g) foi pulverizado em pressão de ar pulverizado 0,4 - 0,5 MPa, vazão de ar pulverizado 50 - 70 NL/min, temperatura do ar de entrada 73 ºC, vazão do ar de entrada 0,5 m3/min, taxa de alimentação de líquido pulverizado 3 - 9 g/min e as partículas foram secas para prover partículas após a secagem (499,3 g). A quantidade total das partículas após a secagem foi peneirada para prover partículas revestidas de ácido orgânico (355 µm - 105 µm) (374,6 g). Preparação de líquido de revestimento de polímero insolúvel em água
[00184] Em água purificada (350,3 g) foram suspensos e dissolvidos triacetina (fabricado por Merck, daqui por diante o mesmo) (6,05 g), talco (fabricado por matsumura sangyo Co., Ltd., daqui por diante o mesmo) (30,3 g) e óxido férrico vermelho (LCW, daqui por diante o mesmo) (0,1321 g), e a mistura foi adicionada ao copolímero de aminoalquilmetacrilato RS em agitação (ou melhor copolímero de amônioalquilmetacrilato, Eudragit RS30D, fabricado por Evonik) (199,8 g) para prover um líquido de revestimento de polímero insolúvel em água. Preparação de partículas revestidas com polímero insolúvel em água
[00185] As partículas revestidas de ácido orgânico (355 µm - 105 µm) (299.8 g) foram colocados e fluidizados em um granulador de revestimento de partícula fina/Wurster, o líquido de revestimento de polímero insolúvel em água (330.0 g) foi pulverizado em pressão de ar pulverizado 0,4 MPa, vazão de ar pulverizado 60 NL/min, temperatura do ar de entrada 43 ºC, vazão do ar de entrada 0,5 m3/min, taxa de alimentação de líquido pulverizado 2 - 3 g/min para prover partículas após pulverizar (316,7 g). Aos 228,0 g das partículas, após pulverização, foram adicionados talco (1,2 g) e estes foram bem misturados em uma sacola de plástico, e secos e curados em forno com temperatura constante de convecção forçada (DNF400, fabricado por Yamato Scientific co., ltd., daqui por diante o mesmo) em 60 ºC por 12 horas. Após a secagem e cura, as partículas foram selecionadas com uma peneira com
37 / 114 abertura de 300 µm para prover partículas peneiradas, partículas revestidas com polímero insolúvel em água (220,9 g). Preparação de comprimido para desintegração oral contendo partículas revestidas com polímero insolúvel em água
[00186] A seguir, a menos que de maneira particularmente descrita, o teor de composto A nas partículas obtidas antecipadamente em uma etapa preliminar antes da preparação de uma mistura para comprimir foi medido por HPLC, a quantidade das partículas preparadas na etapa preliminar, que é exigida para 20 mg de composto A como uma base livre para estar contida por comprimido, foi calculada e usada na etapa de misturar.
[00187] As partículas revestidas com polímero insolúvel em água (650,9 mg), excipiente para a compressão direta de ODT (SmartEX QD-100, fabricado por Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., daqui por diante o mesmo) (416,1 mg), aspartame (fabricado por Ajinomoto Co., Inc., daqui por diante o mesmo) (11 mg), l-mentol (fabricado por O SUZUKI MENTOL CO., LTD., daqui por diante o mesmo) (2,75 mg), acessulfame de potássio (Sunett fabricado por MC Food Specialties Inc, daqui por diante o mesmo) (2,75 mg), estearil fumarato de sódio (PRUV, fabricado por JRS Pharma, daqui por diante o mesmo) (16,5 mg) e celulose cristalina (CEOLUS KG-802, fabricado por Asahi Kasei Corporation) (275 mg) foram misturados agitando 100 vezes em uma garrafa de vidro para prover um produto misturado contendo as partículas revestidas com polímero insolúvel em água. O produto misturado contendo as partículas revestidas com polímero insolúvel em água (250 mg) foi pesado, comprimido usando punção plana de ɸ8,5 mm e uma máquina compressora de uma só punção (HANDTAB-200, fabricado por ICHIHASHI SEIKI, daqui por diante o mesmo), em 3 kN, para prover um comprimido para desintegração oral contendo as partículas revestidas com polímero insolúvel em água (correspondendo a 20 mg de composto A como uma base livre por comprimido).
38 / 114 Exemplo 2 Preparação de líquido de revestimento de composto A
[00188] Em água purificada (399,8 g) foi dissolvido hidroxipropilmetilcelulose 2910 (24,21 g) para prover uma solução de hidroxipropilmetilcelulose. Sucessivamente, o composto A (180,0 g) foi disperso de maneira uniforme na solução de hidroxipropilmetilcelulose para prover um líquido de revestimento de composto A. Preparação de líquido de revestimento de ácido orgânico
[00189] Em água purificada (673,9 g) foi dissolvido hidroxipropilmetilcelulose 2910 (33,59 g) para prover uma solução de hidroxipropilmetilcelulose. Sucessivamente, ácido fumárico (100,8 g) moído a jato antecipadamente foi suspenso na solução de hidroxipropilmetilcelulose para prover um líquido de revestimento de ácido orgânico. Preparação de partículas revestidas de ácido orgânico
[00190] Grânulos esféricos de lactose/celulose cristalina (300,0 g) foram colocados e fluidizados em um granulador de revestimento de partícula fina/Wurster, e o líquido de revestimento de composto A (555,0 g) foi pulverizado em pressão de ar pulverizado 0,5 MPa, vazão de ar pulverizado 60 NL/min, temperatura do ar de entrada 74 ºC, vazão do ar de entrada 0,5 m3/min, taxa de alimentação de líquido pulverizado 6 - 7 g/min. Sucessivamente, o líquido de revestimento de ácido orgânico (620,0 g) foi pulverizado em pressão de ar pulverizado 0,50 MPa, vazão de ar pulverizado 60 NL/min, temperatura do ar de entrada 74 - 85 ºC, vazão do ar de entrada 0,5 m3/min, taxa de alimentação de líquido pulverizado 5 - 6 g/min e as partículas foram secas para prover partículas após a secagem (542,5 g). A quantidade total das partículas após a secagem foi peneirada para prover partículas revestidas de ácido orgânico (300 µm - 105 µm) (505,3 g). Preparação de líquido de revestimento de polímero insolúvel em água
[00191] Em água purificada (363,8 g) foram suspensos e dissolvidos
39 / 114 triacetina (5,98 g), talco (30,2 g) e óxido férrico vermelho (0,2000 g), e a mistura foi adicionada ao copolímero de aminoalquilmetacrilato RS em agitação (Eudragit RS30D, fabricado por Evonik) (200,0 g) para prover um líquido de revestimento de polímero insolúvel em água. Preparação de partículas revestidas com polímero insolúvel em água
[00192] As partículas revestidas de ácido orgânico (300 µm - 105 µm) (300,3 g) foram colocadas e fluidizadas em um granulador de revestimento de partícula fina/Wurster, e o líquido de revestimento de polímero insolúvel em água (375,0 g) foi pulverizado em pressão de ar pulverizado 0,5 MPa, vazão de ar pulverizado 60 NL/min, temperatura do ar de entrada 40 ºC, vazão do ar de entrada 0,5 m3/min, taxa de alimentação de líquido pulverizado 2 - 4 g/min para prover partículas após pulverizar (331,7 g). Sucessivamente, as partículas após pulverização foram secas e curadas em forno com temperatura constante de convecção forçada a 60 ºC por 14 horas. Após a secagem e cura, as partículas foram selecionadas com uma peneira com abertura de 350 µm para prover partículas peneiradas, partículas revestidas com polímero insolúvel em água (325,0 g). Preparação de grânulos da camada externa
[00193] Em água purificada (315,0 g) foi dissolvido D-manitol (14,99 g) para prover um aglutinante. D-manitol (394,8 g), celulose cristalina (CEOLUS KG-802, fabricado por Asahi Kasei Corporation) (60,28 g), hidroxipropilcelulose pouco substituída (L-HPC LH-33, fabricado por Shin- Etsu Chemical Co., Ltd., daqui por diante o mesmo) (59,95 g) e crospovidona (Poliplasdona XL-10, fabricado por ISP) (30,22 g) foram alimentados e fluidizados em um granulador com secador de leito fluido, e o aglutinante (198,0 g) foi pulverizado em pressão de ar pulverizado 0,1 MPa, vazão de ar pulverizado 60 NL/min, temperatura do ar de entrada 85 ºC, vazão do ar de entrada 0,2 m3/min, taxa de alimentação de líquido pulverizado 6 g/min, e os grânulos foram secos. Os grânulos secos foram selecionados com uma peneira
40 / 114 com abertura de 850 µm para prover partículas peneiradas, grânulos da camada externa (519,8 g). Preparação de comprimido para desintegração oral contendo partículas revestidas com polímero insolúvel em água
[00194] As partículas revestidas com polímero insolúvel em água (1153,8 mg), os grânulos da camada externa (2446,1 mg), aspartame (21,0 mg), l-mentol (13,1 mg), acessulfame de potássio (5,3 mg), estearil fumarato de sódio (31,5 mg), aroma de morango (4,2 mg) e celulose cristalina (CEOLUS KG-802, fabricado por Asahi Kasei Corporation) (525,0 mg) foram misturados agitando 100 vezes em uma garrafa de vidro para prover um produto misturado contendo as partículas revestidas com polímero insolúvel em água. O produto misturado contendo as partículas revestidas com polímero insolúvel em água (400 mg) foi pesado e comprimido usando punção plana de ɸ10,0 mm, uma máquina compressora de uma só punção em 6 kN para prover um comprimido para desintegração oral contendo as partículas revestidas com polímero insolúvel em água (correspondendo a 20 mg de composto A como uma base livre por comprimido). Exemplo 3 Preparação de partículas revestidas com polímero insolúvel em água
[00195] Na etapa de preparação das partículas revestidas com polímero insolúvel em água do Exemplo 2, a amostragem foi realizada durante o momento de pulverizar o líquido de revestimento de polímero insolúvel em água (225,0 g) para prover partículas após pulverização (3,4 g). Sucessivamente, as partículas após pulverização foram secas e curadas em forno com temperatura constante de convecção forçada a 60 ºC por 14 horas. Após a secagem e cura, as partículas foram selecionadas com uma peneira com abertura de 350 µm para prover partículas peneiradas, partículas revestidas com polímero insolúvel em água. Preparação de comprimido para desintegração oral contendo partículas
41 / 114 revestidas com polímero insolúvel em água
[00196] As partículas revestidas com polímero insolúvel em água (1076,9 mg), os grânulos da camada externa (2523,0 mg) obtidas no exemplo 2, aspartame (21,0 mg), l-mentol (13,1 mg), acessulfame de potássio (5,3 mg), estearil fumarato de sódio (31,5 mg), aroma de morango (4,2 mg) e celulose cristalina (CEOLUS KG-802, fabricado por Asahi Kasei Corporation) (525,0 mg) foram misturados agitando 100 vezes em uma garrafa de vidro para prover um produto misturado contendo as partículas revestidas com polímero insolúvel em água. O produto misturado contendo as partículas revestidas com polímero insolúvel em água (400 mg) foi pesado, comprimido com uma punção plana de ɸ10,0 mm e uma máquina compressora de uma só punção em 6 kN para prover um comprimido para desintegração oral contendo as partículas revestidas com polímero insolúvel em água (correspondendo a 20 mg de composto A como uma base livre por comprimido). Exemplo 4 Preparação de partículas revestidas com polímero insolúvel em água
[00197] Na etapa de preparação das partículas revestidas com polímero insolúvel em água Exemplo 2, a amostragem foi realizada durante o momento de pulverizar o líquido de revestimento de polímero insolúvel em água (300,0 g) para prover partículas após pulverização (3,0 g). Sucessivamente, as partículas após pulverização foram secas e curadas em forno com temperatura constante de convecção forçada a 60 ºC por 14 horas. Após a secagem e cura, as partículas foram selecionadas com uma peneira com abertura de 350 µm para prover partículas peneiradas, partículas revestidas com polímero insolúvel em água. Preparação de comprimido para desintegração oral contendo partículas revestidas com polímero insolúvel em água
[00198] As partículas revestidas com polímero insolúvel em água (1123,0 mg), os grânulos da camada externa (2476,9 mg) obtidas no exemplo
42 / 114 2, aspartame (21,0 mg), l-mentol (13,1 mg), acessulfame de potássio (5,3 mg), estearil fumarato de sódio (31,5 mg), aroma de morango (4,2 mg) e celulose cristalina (CEOLUS KG-802, fabricado por Asahi Kasei Corporation) (525,0 mg) foram misturados agitando 100 vezes em uma garrafa de vidro para prover um produto misturado contendo as partículas revestidas com polímero insolúvel em água. O produto misturado contendo as partículas revestidas com polímero insolúvel em água (400 mg) foi pesado, comprimido usando uma punção plana de ɸ10,0 mm e uma máquina compressora de uma só punção em 6 kN para prover um comprimido para desintegração oral contendo as partículas revestidas com polímero insolúvel em água (correspondendo a 20 mg de composto A como uma base livre por comprimido). Exemplo 5 Preparação de partículas revestidas com polímero insolúvel em água
[00199] Na etapa de preparação das partículas revestidas com polímero insolúvel em água do Exemplo 2, a amostragem foi realizada durante o momento de pulverizar o líquido de revestimento de polímero insolúvel em água (330,0 g) para prover partículas após pulverização (3,5 g). Sucessivamente, as partículas após pulverização foram secas e curadas em forno com temperatura constante de convecção forçada a 60 ºC por 14 horas. Após a secagem e cura, as partículas foram selecionadas com uma peneira com abertura de 350 µm para prover partículas peneiradas, partículas revestidas com polímero insolúvel em água. Preparação de comprimido para desintegração oral contendo partículas revestidas com polímero insolúvel em água
[00200] As partículas revestidas com polímero insolúvel em água (1141,3 mg), os grânulos da camada externa (2458,6 mg) obtidas no exemplo 2, aspartame (21,0 mg), l-mentol (13,1 mg), acessulfame de potássio (5,3 mg), estearil fumarato de sódio (31,5 mg), aroma de morango (4,2 mg) e celulose
43 / 114 cristalina (CEOLUS KG-802, fabricado por Asahi Kasei Corporation) (525,0 mg) foram misturados agitando 100 vezes em uma garrafa de vidro para prover um produto misturado contendo as partículas revestidas com polímero insolúvel em água. O produto misturado contendo as partículas revestidas com polímero insolúvel em água (400 mg) foi pesado, comprimido usando uma punção plana de ɸ10,0 mm e uma máquina compressora de uma só punção em 6 kN para prover um comprimido para desintegração oral contendo as partículas revestidas com polímero insolúvel em água (correspondendo a 20 mg de composto A como uma base livre por comprimido). Exemplo 6 Preparação de líquido de revestimento de composto A
[00201] Em água purificada (479,75 g) foi dissolvido hidroxipropilmetilcelulose 2910 (28,76 g) para prover uma solução de hidroxipropilmetilcelulose. Sucessivamente, o composto A (215,6 g) foi disperso de maneira uniforme na solução de hidroxipropilmetilcelulose para prover um líquido de revestimento de composto A. Preparação de líquido de revestimento de ácido orgânico
[00202] Em água purificada (864,70 g) foi dissolvido hidroxipropilmetilcelulose 2910 (43,24 g) para prover uma solução de hidroxipropilmetilcelulose. Sucessivamente, ácido fumárico (216,3 g) moído a jato antecipadamente foi suspenso na solução de hidroxipropilmetilcelulose para prover um líquido de revestimento de ácido orgânico. Preparação de partículas revestidas de ácido orgânico
[00203] Grânulos esféricos de lactose/celulose cristalina (350,8 g) foram colocados e fluidizados em um granulador de revestimento de partícula fina/Wurster, e o líquido de revestimento de composto A (642,0 g) foi pulverizado em pressão de ar pulverizado 0,5 MPa, vazão de ar pulverizado 60 NL/min, temperatura do ar de entrada 65 - 72 ºC, vazão do ar de entrada
44 / 114 0,5 m3/min, taxa de alimentação de líquido pulverizado 5 - 8 g/min. Sucessivamente, o líquido de revestimento de ácido orgânico (925,0 g) foi pulverizado em pressão de ar pulverizado 0,5 MPa, vazão de ar pulverizado 60 NL/min, temperatura do ar de entrada 81 - 82 ºC, vazão do ar de entrada 0,5 m3/min, taxa de alimentação de líquido pulverizado 6 - 7 g/min e as partículas foram secas para prover partículas após a secagem (722,4 g). A quantidade total das partículas após a secagem foi peneirada para prover partículas revestidas de ácido orgânico (300 µm - 105 µm) (664,4 g). Preparação de líquido de revestimento com substância que controla a dissolução
[00204] Em água purificada (1851,3 g) foram dissolvidos hidroxipropilmetilcelulose 2910 (30,4 g), ácido succínico (119.98 g) para prover um líquido que reveste a substância que controla a dissolução. Preparação de partículas revestidas com substância que controla a dissolução
[00205] As partículas revestidas de ácido orgânico (300 µm - 105 µm) (340,0 g) foram colocadas e fluidizadas em um granulador de revestimento de partícula fina/Wurster, e o líquido que reveste a substância que controla a dissolução (1295 g) foi pulverizado em pressão de ar pulverizado 0,5 MPa, vazão de ar pulverizado 60 NL/min, temperatura do ar de entrada 85 ºC, vazão do ar de entrada 0,5 m3/min, taxa de alimentação de líquido pulverizado 4 - 5 g/min e as partículas foram secas para prover partículas após a secagem (415,2 g). A quantidade total das partículas após a secagem foi peneirada para prover partículas revestidas com substância que controla a dissolução (355 µm - 105 µm) (412,3 g). Preparação de líquido de revestimento de polímero insolúvel em água
[00206] Em água purificada (363,9 g) foram suspensos e dissolvidos triacetina (5,98 g), talco (30,15 g) e óxido férrico vermelho (0,2131 g), e a mistura foi adicionada ao copolímero de aminoalquilmetacrilato RS em agitação (Eudragit RS30D, fabricado por Evonik) (200,2 g) para prover um
45 / 114 líquido de revestimento de polímero insolúvel em água. Preparação de partículas revestidas com polímero insolúvel em água
[00207] As partículas revestidas com substância que controla a dissolução (355 µm - 105 µm) (400,5 g) foram colocadas e fluidizadas em um granulador de revestimento de partícula fina/Wurster, e a amostragem foi realizada durante o momento em que o líquido de revestimento de polímero insolúvel em água (250,0 g) foi pulverizado em pressão de ar pulverizado 0,5 MPa, vazão de ar pulverizado 60 NL/min, temperatura do ar de entrada 43 ºC, vazão do ar de entrada 0,5 m3/min, taxa de alimentação de líquido pulverizado 5 g/min para prover partículas após pulverização (39,9 g). Sucessivamente, as partículas após pulverização foram secas e curadas em forno com temperatura constante de convecção forçada a 60 ºC por 14 horas. Após a secagem e cura, as partículas foram selecionadas com uma peneira com abertura de 350 µm para prover partículas peneiradas, partículas revestidas com polímero insolúvel em água. Preparação de comprimido para desintegração oral contendo partículas revestidas com polímero insolúvel em água
[00208] As partículas revestidas com polímero insolúvel em água (1478,9 mg), os grânulos da camada externa (2121,1 mg) obtidas no exemplo 2, aspartame (21,0 mg), l-mentol (13,1 mg), acessulfame de potássio (5,3 mg), estearil fumarato de sódio (31,5 mg), aroma de morango (4,2 mg) e celulose cristalina (CEOLUS KG-802, fabricado por Asahi Kasei Corporation) (525,0 mg) foram misturados agitando 100 vezes em uma garrafa de vidro para prover um produto misturado contendo as partículas revestidas com polímero insolúvel em água. O produto misturado contendo as partículas revestidas com polímero insolúvel em água (400 mg) foi pesado, comprimido usando uma punção plana de ɸ10,0 mm e uma máquina compressora de uma só punção em 6 kN para prover um comprimido para desintegração oral contendo as partículas revestidas com polímero insolúvel em água
46 / 114 (correspondendo a 20 mg de composto A como uma base livre por comprimido). Exemplo 7 Preparação de líquido de revestimento de composto A
[00209] Em água purificada (480,0 g) foi dissolvido hidroxipropilmetilcelulose 2910 (28,8 g) para prover uma solução de hidroxipropilmetilcelulose. Sucessivamente, o composto A (216,1 g) foi disperso de maneira uniforme na solução de hidroxipropilmetilcelulose para prover um líquido de revestimento de composto A. Preparação de líquido de revestimento de ácido orgânico
[00210] Em água purificada (864,0 g) foi dissolvido hidroxipropilmetilcelulose 2910 (43,2 g) para prover uma solução de hidroxipropilmetilcelulose. Sucessivamente, ácido fumárico (216,1 g) moído a jato antecipadamente foi suspenso na solução de hidroxipropilmetilcelulose para prover um líquido de revestimento de ácido orgânico. Preparação de partículas revestidas de ácido orgânico
[00211] Grânulos esféricos de lactose/celulose cristalina (349,8 g) foram colocados e fluidizados em um granulador de revestimento de partícula fina/Wurster, e o líquido de revestimento de composto A (642,0 g) foi pulverizado em pressão de ar pulverizado 0,5 MPa, vazão de ar pulverizado 60 NL/min, temperatura do ar de entrada 73 ºC, vazão do ar de entrada 0,5 m3/min, taxa de alimentação de líquido pulverizado 6 - 8 g/min. Sucessivamente, o líquido de revestimento de ácido orgânico (925,0 g) foi pulverizado em pressão de ar pulverizado 0,5 MPa, vazão de ar pulverizado 60 NL/min, temperatura do ar de entrada 80 ºC, vazão do ar de entrada 0,5 m3/min, taxa de alimentação de líquido pulverizado 5 - 8 g/min e as partículas foram secas para prover partículas após a secagem (714,8 g). A quantidade total das partículas após a secagem foi peneirada para prover partículas revestidas de ácido orgânico (355 µm - 105 µm) (686,4 g).
47 / 114 Preparação de líquido de revestimento com substância que controla a dissolução
[00212] Em água purificada (1387,5 g) foram dissolvidos hidroxipropilmetilcelulose 2910 (22,5 g), ácido succínico (89,96 g) para prover um líquido que reveste a substância que controla a dissolução. Preparação de partículas revestidas com substância que controla a dissolução
[00213] As partículas revestidas de ácido orgânico (355 µm - 105 µm) (329,8 g) foram colocadas e fluidizadas em um granulador de revestimento de partícula fina/Wurster, e o líquido que reveste a substância que controla a dissolução (1257,0 g) foi pulverizado em pressão de ar pulverizado 0,5 MPa, vazão de ar pulverizado 60 NL/min, temperatura do ar de entrada 85 ºC, vazão do ar de entrada 0,5 m3/min, taxa de alimentação de líquido pulverizado 4 - 5 g/min e as partículas foram secas para prover partículas após a secagem (401,2 g). A quantidade total das partículas após a secagem foi peneirada para prover partículas revestidas com substância que controla a dissolução (grânulo peneirado em 355 µm). Preparação de líquido de revestimento de polímero insolúvel em água
[00214] Em água purificada (499,7 g) foi dissolvido polissorbato 80 (fabricado por Merck) (0,4071 g), e a seguir talco (25,09 g), óxido férrico vermelho (0,2000 g) foram adicionados e a mistura foi dispersa de maneira uniforme para prover uma suspensão. A suspensão foi adicionada em pequenas porções para agitar copolímero de aminoalquilmetacrilato RS (Eudragit RS30D, fabricado por Evonik) (142,1 g). Separadamente, na água purificada preparada (500,6 g) foi dissolvido anidrido cítrico (0,0779 g) e a solução foi adicionada em pequenas porções à dispersão de copolímero de etil acrilato-metil metacrilato (Eudragit NE30D, fabricado por Evonik) (25,1 g), e a mistura foi bem agitada. Ao líquido anterior contendo copolímero de aminoalquilmetacrilato RS (Eudragit RS30D, fabricado por Evonik) foi adicionado em pequenas porções uma solução contendo dispersão de
48 / 114 copolímero de etil acrilato-metil metacrilato, e a mistura foi bem agitada para prover um líquido de revestimento de polímero insolúvel em água.
[00215] Preparação de partículas revestidas com polímero insolúvel em água
[00216] As partículas revestidas com substância que controla a dissolução (grânulo peneirado em 355 µm) (350,0 g) foram colocadas e fluidizadas em um granulador de revestimento de partícula fina/Wurster, e o líquido de revestimento de polímero insolúvel em água (751,0 g) foi pulverizado em pressão de ar pulverizado 0,5 MPa, vazão de ar pulverizado 60 NL/min, temperatura do ar de entrada 40 - 46 ºC, vazão do ar de entrada 0,5 - 0,6 m3/min, taxa de alimentação de líquido pulverizado 2 - 3 g/min para prover partículas após pulverização (321,7 g). Sucessivamente, as partículas após pulverização foram secas e curadas em forno com temperatura constante de convecção forçada a 60 ºC por 14 horas. Após a secagem e cura, as partículas foram selecionadas com uma peneira com abertura de 350 µm para prover partículas peneiradas, partículas revestidas com polímero insolúvel em água. Preparação de comprimido para desintegração oral contendo partículas revestidas com polímero insolúvel em água
[00217] As partículas revestidas com polímero insolúvel em água (1598,2 mg), os grânulos da camada externa (2013,8 mg) obtidos no exemplo 2, aspartame (21,0 mg), l-mentol (5,3 mg), acessulfame de potássio (5,3 mg), estearil fumarato de sódio (31,5 mg) e celulose cristalina (CEOLUS KG-802, fabricado por Asahi Kasei Corporation) (525,0 mg) foram misturados agitando 100 vezes em uma garrafa de vidro para prover um produto misturado contendo as partículas revestidas com polímero insolúvel em água. O produto misturado contendo as partículas revestidas com polímero insolúvel em água (400 mg) foi pesado, comprimido usando uma punção plana de ɸ10,0 mm e uma máquina compressora de uma só punção em 6 kN
49 / 114 para prover um comprimido para desintegração oral contendo as partículas revestidas com polímero insolúvel em água (correspondendo a 20 mg de composto A como uma base livre por comprimido). Exemplo 8 Preparação de líquido de revestimento de composto A
[00218] Em água purificada (399,7 g) foi dissolvido hidroxipropilmetilcelulose 2910 (23,98 g) para prover uma solução de hidroxipropilmetilcelulose. Sucessivamente, o composto A (179,7 g) foi disperso de maneira uniforme na solução de hidroxipropilmetilcelulose para prover um líquido de revestimento de composto A. Preparação de líquido de revestimento de ácido orgânico (1)
[00219] Em água purificada (324,8 g) foi dissolvido hidroxipropilmetilcelulose 2910 (12,53 g) para prover uma solução de hidroxipropilmetilcelulose. Sucessivamente, ácido fumárico (50,15 g) moído a jato antecipadamente foi suspenso na solução de hidroxipropilmetilcelulose para prover um líquido de revestimento de ácido orgânico. Preparação de partículas revestidas de ácido orgânico (1)
[00220] Grânulos esféricos de lactose/celulose cristalina (450,4 g) foram colocados e fluidizados em um granulador de revestimento de partícula fina/Wurster, e o líquido de revestimento de composto A (522,0 g) foi pulverizado em pressão de ar pulverizado 0,5 MPa, vazão de ar pulverizado 60 NL/min, temperatura do ar de entrada 75 ºC, vazão do ar de entrada 0,5 m3/min, taxa de alimentação de líquido pulverizado 6 g/min. Sucessivamente, o líquido de revestimento de ácido orgânico (1) (222,0 g) foi pulverizado em pressão de ar pulverizado 0,5 MPa, vazão de ar pulverizado 60 NL/min, temperatura do ar de entrada 85 ºC, vazão do ar de entrada 0,5 - 0,6 m3/min, taxa de alimentação de líquido pulverizado 6 - 7 g/min, e as partículas foram secas para prover partículas após a secagem (631,0 g). A quantidade total das partículas após a secagem foi peneirada para prover partículas revestidas de
50 / 114 ácido orgânico (1) (355 µm - 105 µm) (623,6 g). Preparação de líquido de revestimento com substância que controla a dissolução
[00221] Em água purificada (1540,2 g) foram dissolvidos hidroxipropilmetilcelulose 2910 (33,25 g), ácido succínico (84,11 g) para prover um líquido que reveste a substância que controla a dissolução. Preparação de líquido de revestimento de ácido orgânico (2)
[00222] Em água purificada (416,3 g) foi dissolvido hidroxipropilmetilcelulose 2910 (16,20 g) para prover uma solução de hidroxipropilmetilcelulose. Sucessivamente, ácido fumárico (64,15 g) moído a jato antecipadamente foi suspenso na solução de hidroxipropilmetilcelulose para prover um líquido de revestimento de ácido orgânico (2). Preparação de partículas revestidas de ácido orgânico (2)
[00223] As partículas revestidas de ácido orgânico (1) (355 µm - 105 µm) (320,1 g) foram colocadas e fluidizadas em um granulador de revestimento de partícula fina/Wurster, e o líquido que reveste a substância que controla a dissolução (1375,0 g) foi pulverizado em pressão de ar pulverizado 0,5 MPa, vazão de ar pulverizado 60 NL/min, temperatura do ar de entrada 85 ºC, vazão do ar de entrada 0,5 - 0,6 m3/min, taxa de alimentação de líquido pulverizado 4 - 5 g/min. Sucessivamente, o líquido de revestimento de ácido orgânico (2) (420,0 g) foi pulverizado em pressão de ar pulverizado 0,5 MPa, vazão de ar pulverizado 60 NL/min, temperatura do ar de entrada 80 ºC, vazão do ar de entrada 0,6 m3/min, taxa de alimentação de líquido pulverizado 5 - 6 g/min e as partículas foram secas para prover partículas após a secagem (446,0 g). A quantidade total das partículas após a secagem foi peneirada para prover partículas revestidas de ácido orgânico (2) (355 µm - 125 µm) (402,5 g). Preparação de líquido de revestimento de polímero insolúvel em água
[00224] Em água purificada (545,1 g) foram suspensos e dissolvidos
51 / 114 triacetina (9,0 g), talco (45,10 g) e óxido férrico vermelho (0,9215 g) foi adicionado. A mistura foi adicionada ao copolímero de aminoalquilmetacrilato RS em agitação (Eudragit RS30D, fabricado por Evonik) (300,1 g) para prover um líquido de revestimento de polímero insolúvel em água. Preparação de partículas revestidas com polímero insolúvel em água
[00225] As partículas revestidas de ácido orgânico (2) (355 µm - 125 µm) (399,8 g) foram colocadas e fluidizadas em um granulador de revestimento de partícula fina/Wurster, e a amostragem foi realizada durante o momento em que o líquido de revestimento de polímero insolúvel em água (307.0 g) foi pulverizado em pressão de ar pulverizado 0,3 - 0,5 MPa, vazão de ar pulverizado 60 NL/min, temperatura do ar de entrada 35 - 43 ºC, vazão do ar de entrada 0,5 - 0,6 m3/min, taxa de alimentação de líquido pulverizado de 2 - 3 g/min para prover partículas após pulverização (20,4 g). Sucessivamente, as partículas após pulverização foram secas e curadas em forno com temperatura constante de convecção forçada a 60 ºC por 14 horas. Após a secagem e cura, as partículas foram selecionadas com uma peneira com abertura de 350 µm para prover partículas peneiradas, partículas revestidas com polímero insolúvel em água. Preparação de comprimido para desintegração oral contendo partículas revestidas com polímero insolúvel em água
[00226] As partículas revestidas com polímero insolúvel em água (3510,3 mg), os grânulos da camada externa (5550,7 mg) obtidas no exemplo 2, aspartame (82,0 mg), l-mentol (10,3 mg), acessulfame de potássio (10,3 mg), estearil fumarato de sódio (61,5 mg) e celulose cristalina (CEOLUS KG- 802, fabricado por Asahi Kasei Corporation) (1025,0 mg) foram misturados agitando 100 vezes em uma garrafa de vidro para prover um produto misturado contendo as partículas revestidas com polímero insolúvel em água. O produto misturado contendo as partículas revestidas com polímero
52 / 114 insolúvel em água (500 mg) foi pesado, comprimido usando uma punção plana de ɸ11,0 mm e uma máquina compressora de uma só punção em 6 kN para prover um comprimido para desintegração oral contendo as partículas revestidas com polímero insolúvel em água (correspondendo a 20 mg de composto A como uma base livre por comprimido). Exemplo 9 Preparação de líquido de revestimento de composto A
[00227] Em água purificada (700,0 g) foi dissolvido hidroxipropilmetilcelulose 2910 (18,04 g) para prover uma solução de hidroxipropilmetilcelulose. Sucessivamente, o composto A (180,0 g) foi disperso de maneira uniforme na solução de hidroxipropilmetilcelulose para prover um líquido de revestimento de composto A.
[00228] Preparação de líquido de revestimento de ácido orgânico (1)
[00229] Em água purificada (399,7 g) foi dissolvido hidroxipropilmetilcelulose 2910 (12,49 g) para prover uma solução de hidroxipropilmetilcelulose. Sucessivamente, ácido fumárico (50,12 g) moído a jato antecipadamente foi suspenso na solução de hidroxipropilmetilcelulose para prover um líquido de revestimento de ácido orgânico (1). Preparação de partículas revestidas de ácido orgânico (1)
[00230] Amido parcialmente pré-gelatinizado (PCS PC-10, fabricado por Asahi Kasei Corporation, daqui por diante o mesmo) (310,1 g) classificado (D50=116,4 µm), usando uma peneira de 75 µm com abertura 180 foi colocado e fluidizado em um granulador de revestimento de partícula fina/Wurster, e o líquido de revestimento de composto A (830,0 g) foi pulverizado em pressão de ar pulverizado 0,3 MPa, vazão de ar pulverizado 60 NL/min, temperatura do ar de entrada 83 ºC, vazão do ar de entrada 0,5 - 0,6 m3/min, taxa de alimentação de líquido pulverizado 3 - 7 g/min. Sucessivamente, o líquido de revestimento de ácido orgânico (1) (290,0 g) foi pulverizado em pressão de ar pulverizado 0,3 MPa, vazão de ar pulverizado
53 / 114 60 NL/min, temperatura do ar de entrada 73 - 83 ºC, vazão do ar de entrada 0,6 m3/min, taxa de alimentação de líquido pulverizado 5 - 6 g/min, e as partículas foram secas para prover partículas após a secagem (476,5 g). A quantidade total das partículas após a secagem foi peneirada para prover partículas revestidas de ácido orgânico (1) (180 µm - 75 µm) (356,8 g). Preparação de líquido de revestimento com substância que controla a dissolução
[00231] Em água purificada (1540,0 g) foram dissolvidos hidroxipropilmetilcelulose 2910 (33,25 g), ácido succínico (84,01 g) para prover um líquido que reveste a substância que controla a dissolução. Preparação de partículas revestidas com substância que controla a dissolução
[00232] As partículas revestidas de ácido orgânico (1) (180 µm - 75 µm) (300,0 g) foram colocadas e fluidizadas em um granulador de revestimento de partícula fina/Wurster, e o líquido que reveste a substância que controla a dissolução (1620,0 g) foi pulverizado em pressão de ar pulverizado 0,4 MPa, vazão de ar pulverizado 60 NL/min, temperatura do ar de entrada 84 - 85 ºC, vazão do ar de entrada 0,5 - 0,6 m3/min, taxa de alimentação de líquido pulverizado 4 g/min e as partículas foram secas para prover partículas após a secagem (396,8 g). A quantidade total das partículas após a secagem foi peneirada para prover partículas revestidas com substância que controla a dissolução (212 µm - 75 µm) (357,8 g). Preparação de líquido de revestimento de ácido orgânico (2)
[00233] Em água purificada (640,0 g) foi dissolvido hidroxipropilmetilcelulose 2910 (17,02 g) para prover uma solução de hidroxipropilmetilcelulose. Sucessivamente, ácido fumárico (80,1 g) moído a jato antecipadamente foi suspenso na solução de hidroxipropilmetilcelulose para prover líquido de revestimento de ácido orgânico (2). Preparação de partículas revestidas de ácido orgânico (2)
[00234] As partículas revestidas com substância que controla a
54 / 114 dissolução (212 µm - 75 µm) (349,0 g) foram colocadas e fluidizadas em um granulador de revestimento de partícula fina/Wurster, o líquido de revestimento de ácido orgânico (2) (540,0 g) foi pulverizado em pressão de ar pulverizado 0,4 MPa, vazão de ar pulverizado 60 NL/min, temperatura do ar de entrada 85 ºC, vazão do ar de entrada 0,5 m3/min, taxa de alimentação de líquido pulverizado 4 g/min e as partículas foram secas para prover partículas após a secagem (396,1 g). A quantidade total das partículas após a secagem foi peneirada para prover partículas revestidas de ácido orgânico (2) (250 µm - 75 µm) (390,0 g). Preparação de líquido de revestimento de polímero insolúvel em água (1)
[00235] Em água purificada (272,5 g) foram suspensos e dissolvidos triacetina (4,5 g), talco (22,5 g) e óxido férrico vermelho (0,4452 g), e a mistura foi adicionada ao copolímero de aminoalquilmetacrilato RS em agitação (Eudragit RS30D, fabricado por Evonik) (150,0 g) para prover líquido de revestimento de polímero insolúvel em água (1). Preparação de partículas revestidas com polímero insolúvel em água (1)
[00236] As partículas revestidas de ácido orgânico (2) (250 µm - 105 µm) (350,0 g) foram colocadas e fluidizadas em um granulador de revestimento de partícula fina/Wurster, e o líquido de revestimento de polímero insolúvel em água (1) (315,0 g) foi pulverizado em pressão de ar pulverizado 0,3 MPa, vazão de ar pulverizado 60 NL/min, temperatura do ar de entrada 38 ºC, vazão do ar de entrada 0,5 - 0,6 m3/min, taxa de alimentação de líquido pulverizado 2 - 3 g/min para prover partículas após pulverização (340,5 g). Sucessivamente, as partículas após pulverização foram secas e curadas em forno com temperatura constante de convecção forçada a 60 ºC por 14 horas. Após a secagem e cura, as partículas foram selecionadas com uma abertura de peneira de 250 µm para prover partículas peneiradas, partículas revestidas com polímero insolúvel em água (1). Preparação de líquido de revestimento de polímero insolúvel em água (2)
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[00237] Em água purificada (361,2 g) foram suspensos e dissolvidos triacetina (2,31 g), talco (11,26 g) e óxido férrico vermelho (0,2253 g), e a mistura foi adicionada ao copolímero de aminoalquilmetacrilato RS em agitação (Eudragit RS30D, fabricado por Evonik) (75,1 g) para prover um líquido de revestimento de polímero insolúvel em água (2). Preparação de partículas revestidas com polímero insolúvel em água (2)
[00238] As partículas revestidas com polímero insolúvel em água (1) (314,8 g) foram colocadas e fluidizadas em um granulador de revestimento de partícula fina/Wurster, e o líquido de revestimento de polímero insolúvel em água (2) (200,0 g) foi pulverizado em pressão de ar pulverizado 0,3 MPa, vazão de ar pulverizado 60 NL/min, temperatura do ar de entrada 35 - 38 ºC, vazão do ar de entrada 0,6 m3/min, taxa de alimentação de líquido pulverizado 2 - 3 g/min para prover partículas após pulverização (251,5 g). Sucessivamente, as partículas após pulverização foram secas e curadas em forno com temperatura constante de convecção forçada a 60 ºC por 14 horas. Após a secagem e cura, as partículas foram selecionadas com uma peneira com abertura de 350 µm para prover partículas peneiradas, partículas revestidas com polímero insolúvel em água (2). Preparação de comprimido para desintegração oral contendo partículas revestidas com polímero insolúvel em água
[00239] As partículas revestidas com polímero insolúvel em água (2) (1584,9 mg), os grânulos da camada externa (1901,1 mg) obtidas no exemplo 2, aspartame (42,0 mg), estearil fumarato de sódio (42,0 mg), fumarato de monossódio (Wako principal, fabricado por Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) (105,0 mg) e amido parcialmente pré-gelatinizado (525,0 mg) foram misturados agitando 100 vezes em uma garrafa de vidro para prover um produto misturado contendo as partículas revestidas com polímero insolúvel em água (2). O produto misturado contendo as partículas revestidas com polímero insolúvel em água (2) (400 mg) foi pesado e comprimido usando
56 / 114 uma punção plana de ɸ10,0 mm e uma máquina compressora de uma só punção em 6 kN para prover um comprimido para desintegração oral contendo as partículas revestidas com polímero insolúvel em água (2) (correspondendo a 20 mg de composto A como uma base livre por comprimido). Exemplo 10 Preparação de líquido de revestimento de composto A
[00240] Em água purificada (449,98 g) foi dissolvido hidroxipropilmetilcelulose 2910 (16,80 g) para prover uma solução de hidroxipropilmetilcelulose. Sucessivamente, o composto A (126,1 g) foi disperso de maneira uniforme na solução de hidroxipropilmetilcelulose para prover um líquido de revestimento de composto A. Preparação de líquido de revestimento de ácido orgânico
[00241] Em água purificada (2609,9 g) foi dissolvido hidroxipropilmetilcelulose 2910 (62,64 g) para prover uma solução de hidroxipropilmetilcelulose. Sucessivamente, ácido fumárico (313,2 g) moído a jato antecipadamente foi suspenso na solução de hidroxipropilmetilcelulose para prover um líquido de revestimento de ácido orgânico. Preparação de partículas revestidas de ácido orgânico
[00242] Grânulos esféricos de lactose/celulose cristalina (300,0 g) foram colocados e fluidizados em um granulador de revestimento de partícula fina/Wurster, e o líquido de revestimento de composto A (490,0 g) foi pulverizado em pressão de ar pulverizado 0,3 MPa, vazão de ar pulverizado 60 NL/min, temperatura do ar de entrada 73 ºC, vazão do ar de entrada 0,6 m3/min, taxa de alimentação de líquido pulverizado 5 - 6 g/min. Sucessivamente, o líquido de revestimento de ácido orgânico (2750,0 g) foi pulverizado em pressão de ar pulverizado 0,3 MPa, vazão de ar pulverizado 60 - 70 NL/min, temperatura do ar de entrada 78 - 80 ºC, vazão do ar de entrada 0,6 m3/min, taxa de alimentação de líquido pulverizado 6 - 7 g/min e
57 / 114 as partículas foram secas para prover partículas após a secagem (659,4 g). A quantidade total das partículas após a secagem foi peneirada para prover partículas revestidas de ácido orgânico (355 µm - 105 µm) (604,5 g). Preparação de líquido de revestimento com substância que controla a dissolução
[00243] Em água purificada (1300,15 g) foram dissolvidos metilcelulose (28,12 g), ácido succínico (84,31 g) para prover um líquido que reveste a substância que controla a dissolução. Preparação de partículas revestidas com substância que controla a dissolução
[00244] As partículas revestidas de ácido orgânico (355 µm - 105 µm) (300,4 g) foram colocados e fluidizados em um granulador de revestimento de partícula fina/Wurster, o líquido que reveste a substância que controla a dissolução (1190,0 g) foi pulverizado em pressão de ar pulverizado 0,3 MPa, vazão de ar pulverizado 60 NL/min, temperatura do ar de entrada 83 ºC, vazão do ar de entrada 0,6 m3/min, taxa de alimentação de líquido pulverizado 3 - 5 g/min e as partículas foram secas para prover partículas após a secagem (384,3 g). A quantidade total das partículas após a secagem foi peneirada para prover partículas revestidas com substância que controla a dissolução (355 µm - 125 µm) (372,9 g). Preparação de líquido de revestimento de polímero insolúvel em água
[00245] Em água purificada (272,5 g) foram suspensos e dissolvidos triacetina (4,50 g), talco (22,48 g) e óxido férrico amarelo (LCW, daqui por diante o mesmo) (0,4532 g), e a mistura foi adicionada ao copolímero de aminoalquilmetacrilato RS em agitação (Eudragit RS30D, fabricado por Evonik) (150,1 g) para prover um líquido de revestimento de polímero insolúvel em água. Preparação de partículas revestidas com polímero insolúvel em água
[00246] As partículas revestidas com substância que controla a dissolução (355 µm - 125 µm) (360,1 g) foram colocadas e fluidizadas em um
58 / 114 granulador de revestimento de partícula fina/Wurster, e o líquido de revestimento de polímero insolúvel em água (200,0 g) foi pulverizado em pressão de ar pulverizado 0,2 MPa, vazão de ar pulverizado 60 NL/min, temperatura do ar de entrada 36 ºC, vazão do ar de entrada 0,6 m3/min, taxa de alimentação de líquido pulverizado 2 - 3 g/min para prover partículas após pulverização (372,2 g). Sucessivamente, as partículas após pulverização foram secas e curadas em forno com temperatura constante de convecção forçada a 60 ºC por 14 horas. Após a secagem e cura, as partículas foram selecionadas com uma peneira com abertura de 355 µm para prover partículas peneiradas, partículas revestidas com polímero insolúvel em água. Preparação de grânulos da camada externa
[00247] Em água purificada (314,8 g) foram dissolvidos D-manitol (31,59 g) e anidrido cítrico (21,35 g) para prover um aglutinante. D-manitol (383,4 g), celulose cristalina (CEOLUS KG-802, fabricado por Asahi Kasei Corporation) (59,64 g), hidroxipropilcelulose pouco substituída (59,96 g) e crospovidona (Poliplasdona XL-10, fabricado por ISP) (30,23 g) foram alimentados e fluidizados em um granulador com secador de leito fluido, e o aglutinante (210,0 g) foi pulverizado em pressão de ar pulverizado 0,1 MPa, vazão de ar pulverizado 60 NL/min, temperatura do ar de entrada 85 ºC, vazão do ar de entrada 0,2 - 0,3 m3/min, taxa de alimentação de líquido pulverizado 11 g/min, e os grânulos foram secos. Os grânulos secos foram selecionados com uma peneira com abertura de 850 µm para prover grânulos peneirados, grânulos da camada externa (526,6 g). Preparação de comprimido para desintegração oral contendo partículas revestidas com polímero insolúvel em água
[00248] As partículas revestidas com polímero insolúvel em água (2573,5 mg), os grânulos da camada externa (2566,2 mg), aspartame (63,0 mg), aroma de laranja (San fix orange, fabricado por San-Ei Gen F.F.I., Inc., daqui por diante o mesmo) (5,3 mg), estearil fumarato de sódio (42,0 mg) e
59 / 114 celulose cristalina (CEOLUS KG-802, fabricado por Asahi Kasei Corporation) (525,0 mg) foram misturados agitando 100 vezes em uma garrafa de vidro para prover um produto misturado contendo as partículas revestidas com polímero insolúvel em água. O produto misturado contendo as partículas revestidas com polímero insolúvel em água (550,0 mg) foi pesado e comprimido usando uma punção plana de ɸ11,5 mm e uma máquina compressora de uma só punção em 6 kN para prover um comprimido para desintegração oral contendo as partículas revestidas com polímero insolúvel em água (correspondendo a 20 mg de composto A como uma base livre por comprimido). Exemplo 11 Preparação de líquido de revestimento de composto A
[00249] Em água purificada (450,21 g) foi dissolvido hidroxipropilmetilcelulose 2910 (16,83 g) para prover uma solução de hidroxipropilmetilcelulose. Sucessivamente, o composto A (126,3 g) foi disperso de maneira uniforme na solução de hidroxipropilmetilcelulose para prover um líquido de revestimento de composto A. Preparação de líquido de revestimento de ácido orgânico
[00250] Em água purificada (3330,1 g) foi dissolvido hidroxipropilmetilcelulose 2910 (79.92 g) para prover uma solução de hidroxipropilmetilcelulose. Sucessivamente, ácido fumárico (399,6 g) moído a jato antecipadamente foi suspenso na solução de hidroxipropilmetilcelulose para prover um líquido de revestimento de ácido orgânico. Preparação de líquido de revestimento com substância que controla a dissolução
[00251] Em água purificada (1300,0 g) foram dissolvidos metilcelulose (28,1 g), ácido succínico (84,0 g) para prover um líquido que reveste a substância que controla a dissolução. Preparação de partículas revestidas de ácido orgânico
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[00252] Grânulos esféricos de lactose/celulose cristalina (300,0 g) foram colocados e fluidizados em um granulador de revestimento de partícula fina/Wurster, e o líquido de revestimento de composto A (490,0 g) foi pulverizado em pressão de ar pulverizado 0,3 MPa, vazão de ar pulverizado 80 NL/min, temperatura do ar de entrada 83 ºC, vazão do ar de entrada 0,6 m3/min, taxa de alimentação de líquido pulverizado 5 - 6 g/min. Sucessivamente, o líquido de revestimento de ácido orgânico (2920,0 g) foi pulverizado em pressão de ar pulverizado 0,3 MPa, vazão de ar pulverizado 70 NL/min, temperatura do ar de entrada 80 ºC, vazão do ar de entrada 0,6 m3/min, taxa de alimentação de líquido pulverizado 5 - 6 g/min e as partículas foram secas para prover partículas após a secagem (730,9 g). A quantidade total das partículas após a secagem foi peneirada para prover partículas revestidas de ácido orgânico (355 µm - 105 µm) (726,5 g). Preparação de partículas revestidas com substância que controla a dissolução
[00253] As partículas revestidas de ácido orgânico (355 µm - 105 µm) (360,1 g) foram colocados e fluidizados em um granulador de revestimento de partícula fina/Wurster, e o líquido de revestimento de ácido orgânico (357,0 g) foi pulverizado em pressão de ar pulverizado 0,3 MPa, vazão de ar pulverizado 70 NL/min, temperatura do ar de entrada 80 ºC, vazão do ar de entrada 0,6 m3/min, taxa de alimentação de líquido pulverizado 4 - 5 g/min. Sucessivamente, o líquido que reveste a substância que controla a dissolução (750,0 g) foi pulverizado em pressão de ar pulverizado 0,3 MPa, vazão de ar pulverizado 70 NL/min, temperatura do ar de entrada 80 ºC, vazão do ar de entrada 0,6 m3/min, taxa de alimentação de líquido pulverizado 2 - 4 g/min, e as partículas foram secas para prover partículas após a secagem (443,0 g). A quantidade total das partículas após a secagem foi peneirada para prover partículas revestidas com substância que controla a dissolução (355 µm - 125 µm) (433,0 g). Preparação de líquido de revestimento de polímero insolúvel em água
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[00254] Em água purificada (272,5 g) foram suspensos e dissolvidos em triacetina (4,50 g), talco (22,51 g) e óxido férrico amarelo (0,4503 g), e a mistura foi adicionada ao copolímero de aminoalquilmetacrilato RS em agitação (Eudragit RS30D, fabricado por Evonik) (150,3 g) para prover um líquido de revestimento de polímero insolúvel em água. Preparação de partículas revestidas com polímero insolúvel em água
[00255] As partículas revestidas com substância que controla a dissolução (355 µm - 125 µm) (420,3 g) foram colocadas e fluidizadas em um granulador de revestimento de partícula fina/Wurster, e o líquido de revestimento de polímero insolúvel em água (238.0 g) foi pulverizado em pressão de ar pulverizado 0,2 MPa, vazão de ar pulverizado 70 NL/min, temperatura do ar de entrada 36 ºC, vazão do ar de entrada 0,6 - 0,7 m3/min, taxa de alimentação de líquido pulverizado 2 g/min para prover partículas após pulverização (426,9 g). Sucessivamente, as partículas após pulverização foram secas e curadas em forno com temperatura constante de convecção forçada a 60 ºC por 14 horas. Após a secagem e cura, as partículas foram selecionadas com uma peneira com abertura de 355 µm para prover partículas peneiradas, partículas revestidas com polímero insolúvel em água. Preparação de comprimido para desintegração oral contendo partículas revestidas com polímero insolúvel em água
[00256] As partículas revestidas com polímero insolúvel em água (2900,6 mg), os grânulos da camada externa (2449,2 mg) obtidos no exemplo 10, aspartame (63,0 mg), aroma de laranja (5,3 mg), estearil fumarato de sódio (42,0 mg) e celulose cristalina (CEOLUS KG-1.000, fabricado por Asahi Kasei Corporation) (525,0 mg) foram misturados agitando 100 vezes em uma garrafa de vidro para prover um produto misturado contendo as partículas revestidas com polímero insolúvel em água. O produto misturado contendo as partículas revestidas com polímero insolúvel em água (570,0 mg) foi pesado e comprimido usando uma punção plana de ɸ11,5 mm e uma
62 / 114 máquina compressora de uma só punção em 6 kN para prover um comprimido para desintegração oral contendo as partículas revestidas com polímero insolúvel em água (correspondendo a 20 mg de composto A como uma base livre por comprimido). Exemplo 12 (com revestimento selado) Preparação de líquido de revestimento de composto A
[00257] Em água purificada (550,03 g) foi dissolvido hidroxipropilmetilcelulose 2910 (20,41 g) para prover uma solução de hidroxipropilmetilcelulose. Sucessivamente, o composto A (153,0 g) foi disperso de maneira uniforme na solução de hidroxipropilmetilcelulose para prover um líquido de revestimento de composto A. Preparação de líquido de revestimento de polímero solúvel em água
[00258] Em água purificada (955,01 g) foi dissolvido hidroxipropilmetilcelulose 2910 (30,03 g) para prover uma solução de hidroxipropilmetilcelulose. Sucessivamente, talco (14,99 g) foi suspenso para prover líquido de revestimento de polímero solúvel em água. Preparação de líquido de revestimento de ácido orgânico
[00259] Em água purificada (1350,2 g) foi dissolvido hidroxipropilmetilcelulose 2910 (30,04 g) para prover uma solução de hidroxipropilmetilcelulose. Sucessivamente, ácido fumárico (162,0 g) moído a jato antecipadamente foi suspenso para prover um líquido de revestimento de ácido orgânico. Preparação de partículas revestidas de ácido orgânico
[00260] Grânulos esféricos de lactose/celulose cristalina (399,2 g) foram colocados e fluidizados em um granulador de revestimento de partícula fina/Wurster, e o líquido de revestimento de composto A (655,0 g) foi pulverizado em pressão de ar pulverizado 0,3 MPa, vazão de ar pulverizado 60 NL/min, temperatura do ar de entrada 76 ºC, vazão do ar de entrada 0,6 - 0,7 m3/min, taxa de alimentação de líquido pulverizado 1 - 7 g/min. O líquido
63 / 114 de revestimento de polímero solúvel em água (400,0 g) foi pulverizado em pressão de ar pulverizado 0,3 MPa, vazão de ar pulverizado 60 NL/min, temperatura do ar de entrada 84 ºC, vazão do ar de entrada 0,7 m3/min, taxa de alimentação de líquido pulverizado 4 - 6 g/min. O líquido de revestimento de ácido orgânico (1233,0 g) foi pulverizado em pressão de ar pulverizado 0,3 MPa, vazão de ar pulverizado 60 NL/min, temperatura do ar de entrada 76 ºC, vazão do ar de entrada 0,6 - 0,7 m3/min, taxa de alimentação de líquido pulverizado 6 g/min. Sucessivamente, as partículas foram secas para prover partículas após a secagem (667,5 g). A quantidade total das partículas após a secagem foi peneirada para prover partículas revestidas de ácido orgânico (355 µm - 125 µm) (662,5 g). Preparação de líquido de revestimento com substância que controla a dissolução
[00261] Em água purificada (1330,0 g) foram dissolvidos em hidroxipropilmetilcelulose 2910 (28,04 g), ácido succínico (84,02 g) para prover um líquido que reveste a substância que controla a dissolução. Preparação de partículas revestidas com substância que controla a dissolução
[00262] As partículas revestidas de ácido orgânico (355 µm - 125 µm) (330,0 g) foram colocadas e fluidizadas em um granulador de revestimento de partícula fina/Wurster, e o líquido que reveste a substância que controla a dissolução (1008,0 g) foi pulverizado em pressão de ar pulverizado 0,30 MPa, vazão de ar pulverizado 65 NL/min, temperatura do ar de entrada 83 ºC, vazão do ar de entrada 0,6 m3/min, taxa de alimentação de líquido pulverizado 4 - 5 g/min, e as partículas foram secas para prover partículas após a secagem (377,5 g). A quantidade total das partículas após a secagem foi peneirada para prover partículas revestidas com substância que controla a dissolução (355 µm - 125 µm) (376,5 g). Preparação de líquido de revestimento de polímero insolúvel em água
[00263] Em água purificada (273,0 g) foram suspensos e dissolvidos
64 / 114 triacetina (4,51 g) e talco (22,52 g), e a mistura foi adicionada ao copolímero de aminoalquilmetacrilato RS em agitação (Eudragit RS30D, fabricado por Evonik) (150,0 g) para prover um líquido de revestimento de polímero insolúvel em água. Preparação de partículas revestidas com polímero insolúvel em água
[00264] As partículas revestidas com substância que controla a dissolução (355 µm - 125 µm) (370,0 g) foram colocadas e fluidizadas em um granulador de revestimento de partícula fina/Wurster, e o líquido de revestimento de polímero insolúvel em água (277,0 g) foi pulverizado em pressão de ar pulverizado 0,2 MPa, vazão de ar pulverizado 65 NL/min, temperatura do ar de entrada 36 ºC, vazão do ar de entrada 0,6 - 0,7 m3/min, taxa de alimentação de líquido pulverizado 2 - 3 g/min para prover partículas após pulverização (397,1 g). Sucessivamente, as partículas após pulverização foram secas e curadas em forno com temperatura constante de convecção forçada a 60 ºC por 2 horas. Após a secagem e cura, as partículas foram selecionadas com uma peneira com abertura de 355 µm para prover partículas peneiradas, partículas revestidas com polímero insolúvel em água. Preparação de grânulos da camada externa
[00265] Em água purificada (320,0 g) foram dissolvidos D-manitol (27,19 g) e anidrido cítrico (17,24 g) para prover um aglutinante. D-manitol (225,2 g), celulose cristalina (CEOLUS KG-802, fabricado por Asahi Kasei Corporation) (36,08 g), hidroxipropilcelulose pouco substituída (35,18 g) e crospovidona (Poliplasdona XL-10, fabricado por ISP) (17,58 g), β- ciclodextrina (68,80 g) foram alimentados e fluidizados em um granulador com secador de leito fluido, e o aglutinante (145,6 g) foi pulverizado em pressão de ar pulverizado 0,1 MPa, vazão de ar pulverizado 60 NL/min, temperatura do ar de entrada 85 ºC, vazão do ar de entrada 0,2 - 0,3 m3/min, taxa de alimentação de líquido pulverizado 6 g/min, e os grânulos foram secos. Os grânulos secos foram selecionados com uma peneira com abertura
65 / 114 de 850 µm para prover grânulos peneirados, grânulos da camada externa (363,1 g). Preparação de comprimido para desintegração oral contendo partículas revestidas com polímero insolúvel em água
[00266] As partículas revestidas com polímero insolúvel em água (2042,8 mg), os grânulos da camada externa (3049,7 mg), aspartame (63,0 mg), estearil fumarato de sódio (94,5 mg) e celulose cristalina (CEOLUS KG- 802, fabricado por Asahi Kasei Corporation) (525,0 mg) foram misturados agitando 100 vezes em uma garrafa de vidro para prover um produto misturado contendo as partículas revestidas com polímero insolúvel em água. O produto misturado contendo as partículas revestidas com polímero insolúvel em água (550,0 mg) foi pesado e comprimido usando uma punção plana de ɸ11,5 mm e uma máquina compressora de uma só punção em 9 kN para prover um comprimido para desintegração oral contendo as partículas revestidas com polímero insolúvel em água (correspondendo a 20 mg de composto A como uma base livre por comprimido). Exemplo 13 (com revestimento selado) Preparação de líquido de revestimento de ácido orgânico
[00267] Em água purificada (787,53 g) foi dissolvido hidroxipropilmetilcelulose 2910 (17,51 g) para prover uma solução de hidroxipropilmetilcelulose. Sucessivamente, moído a jato antecipadamente ácido fumárico (94,5 g) foi suspenso para prover um líquido de revestimento de ácido orgânico. Preparação de líquido de revestimento com substância que controla a dissolução
[00268] Em água purificada (1330,0 g) foram dissolvidos hidroxipropilmetilcelulose 2910 (28,03 g), ácido succínico (83,98 g) para prover um líquido que reveste a substância que controla a dissolução.
[00269] Preparação de partículas revestidas com substância que
66 / 114 controla a dissolução
[00270] As partículas revestidas de ácido orgânico (355 µm - 125 µm) (330,0 g) obtidas no exemplo 12 foram colocadas e fluidizadas em um granulador de revestimento de partícula fina/Wurster, e o líquido de revestimento de ácido orgânico (559,4 g) foi pulverizado em pressão de ar pulverizado 0,3 MPa, vazão de ar pulverizado 65 NL/min, temperatura do ar de entrada 76 ºC, vazão do ar de entrada 0,6 - 0,7 m3/min, taxa de alimentação de líquido pulverizado 3 - 9 g/min. O líquido que reveste a substância que controla a dissolução (1008,0 g) foi pulverizado em pressão de ar pulverizado 0,3 MPa, vazão de ar pulverizado 65 NL/min, temperatura do ar de entrada 76 ºC, vazão do ar de entrada 0,6 - 0,7 m3/min, taxa de alimentação de líquido pulverizado 4 - 6 g/min. Sucessivamente, as partículas foram secas para prover partículas após a secagem (459,9 g). A quantidade total das partículas após a secagem foi peneirada para prover partículas revestidas com substância que controla a dissolução (355 µm - 125 µm) (451,3 g). Preparação de líquido de revestimento de polímero insolúvel em água
[00271] Em água purificada (273,0 g) foram suspensos e dissolvidos triacetina (4,50 g) e talco (22,50 g), e a mistura foi adicionada ao copolímero de aminoalquilmetacrilato RS em agitação (Eudragit RS30D, fabricado por Evonik) (150,0 g) para prover um líquido de revestimento de polímero insolúvel em água. Preparação de partículas revestidas com polímero insolúvel em água
[00272] As partículas revestidas com substância que controla a dissolução (355 µm - 125 µm) (445,0 g) foram colocadas e fluidizadas em um granulador de revestimento de partícula fina/Wurster, e o líquido de revestimento de polímero insolúvel em água (284,5 g) foi pulverizado em pressão de ar pulverizado 0,2 MPa, vazão de ar pulverizado 70 NL/min, temperatura do ar de entrada 34 - 36 ºC, vazão do ar de entrada 0,7 m3/min, taxa de alimentação de líquido pulverizado 2 - 3 g/min para prover partículas
67 / 114 após pulverização (430,9 g). Sucessivamente, as partículas após pulverização foram secas e curadas em forno com temperatura constante de convecção forçada a 60 ºC por 14 horas. Após a secagem e cura, as partículas foram selecionadas com uma peneira com abertura de 355 µm para prover partículas peneiradas, partículas revestidas com polímero insolúvel em água. Preparação de líquido de revestimento de substância que inibe a coagulação
[00273] Em água purificada (450,05 g) foi dissolvido D-manitol (50,15 g)para prover um líquido de revestimento de substância que inibe a coagulação. Preparação de partículas revestidas com a substância que inibe a coagulação
[00274] As partículas revestidas com polímero insolúvel em água (415,0 g) foram colocadas e fluidizadas em um granulador de revestimento de partícula fina/Wurster, e o líquido de revestimento de substância que inibe a coagulação (222,2 g) foi pulverizado em pressão de ar pulverizado 0,3 MPa, vazão de ar pulverizado 65 NL/min, temperatura do ar de entrada 68 ºC, vazão do ar de entrada 0,7 m3/min, taxa de alimentação de líquido pulverizado 4 g/min e as partículas foram secas para prover partículas após a secagem (428,0 g). A quantidade total das partículas após pulverizar foi selecionada para prover grânulos de 355 µm - 125 µm como partículas revestidas com a substância que inibe a coagulação (427,5 g). Preparação de comprimido para desintegração oral contendo partículas revestidas com a substância que inibe a coagulação
[00275] As partículas revestidas com a substância que inibe a coagulação (2545,5 mg), os grânulos da camada externa (2751,8 mg) obtidas no exemplo 12, aspartame (63,0 mg), mentol aroma (mentol cortona HL33855, fabricado por Ogawa & Co., Ltd.) (5,3 mg), estearil fumarato de sódio (94,5 mg) e celulose cristalina (CEOLUS KG-802, fabricado por Asahi Kasei Corporation) (525,0 mg) foram misturados agitando 100 vezes em uma garrafa de vidro para prover um produto misturado contendo as partículas
68 / 114 revestidas com a substância que inibe a coagulação. O produto misturado contendo partículas revestidas com a substância que inibe a coagulação (570,0 mg) foi pesado e comprimido usando uma punção plana de ɸ11,5 mm e uma máquina compressora de uma só punção em 9 kN para prover um comprimido para desintegração oral contendo as partículas revestidas com polímero insolúvel em água (correspondendo a 20 mg de composto A como uma base livre por comprimido). Exemplo 14 Preparação de líquido de revestimento de composto A
[00276] Em água purificada (550,0 g) foi dissolvido hidroxipropilmetilcelulose 2910 (20,41 g) para prover uma solução de hidroxipropilmetilcelulose. Sucessivamente, o composto A (153,1 g) foi disperso de maneira uniforme na solução de hidroxipropilmetilcelulose para prover um líquido de revestimento de composto A. Preparação de líquido de revestimento de polímero solúvel em água
[00277] Em água purificada (955,0 g) foi dissolvido hidroxipropilmetilcelulose 2910 (29,70 g) para prover uma solução de hidroxipropilmetilcelulose. Sucessivamente, talco (15,00 g) foi suspenso para prover um líquido de revestimento de polímero solúvel em água. Preparação de partículas revestidas com polímero solúvel em água
[00278] Grânulos esféricos de lactose/celulose cristalina (399,2 g) foram colocados e fluidizados em um granulador de revestimento de partícula fina/Wurster, e o líquido de revestimento de composto A (655,0 g) foi pulverizado em pressão de ar pulverizado 0,3 MPa, vazão de ar pulverizado 70 NL/min, temperatura do ar de entrada 76 ºC, vazão do ar de entrada 0,6 - 0,7 m3/min, taxa de alimentação de líquido pulverizado 5 - 7 g/min. Um líquido de revestimento de polímero solúvel em água (520,0 g) foi pulverizado em pressão de ar pulverizado 0,3 MPa, vazão de ar pulverizado 70 NL/min, temperatura do ar de entrada 76 ºC, vazão do ar de entrada 0,7
69 / 114 m3/min, taxa de alimentação de líquido pulverizado 4 - 5 g/min, as partículas foram secas para prover partículas após a secagem (505,3 g). A quantidade total das partículas após a secagem foi peneirada para prover partículas revestidas com polímero solúvel em água (355 µm - 125 µm) (504,5 g). Preparação de líquido de revestimento de ácido orgânico
[00279] À água purificada (1530,0 g) foram adicionados copolímero E de aminoalquilmetacrilato (Eudragit EPO, fabricado por Evonik, daqui por diante o mesmo) (19,01 g) e ácido fumárico (240,0 g) moído a jato antecipadamente foi adicionado e a mistura foi agitada para prover líquido de revestimento de ácido orgânico. Preparação de partículas revestidas de ácido orgânico
[00280] As partículas revestidas com polímero solúvel em água (355 µm - 125 µm) (500,0 g) foram colocadas e fluidizadas em um granulador de revestimento de partícula fina/Wurster, e o líquido de revestimento de ácido orgânico (1665,5 g) foi pulverizado em pressão de ar pulverizado 0,3 MPa, vazão de ar pulverizado 65 NL/min, temperatura do ar de entrada 76 ºC, vazão do ar de entrada 0,7 m3/min, taxa de alimentação de líquido pulverizado 6 g/min e as partículas foram secas para prover partículas após a secagem (675,8 g). A quantidade total das partículas após a secagem foi peneirada para prover partículas revestidas de ácido orgânico (355 µm - 125 µm) (674,9 g). Preparação de líquido de revestimento com substância que controla a dissolução
[00281] À água purificada (1200,0 g) foram adicionados copolímero E de aminoalquilmetacrilato (5,03 g), ácido succínico (76,01 g) e a mistura foi agitada para prover um líquido que reveste a substância que controla a dissolução. Preparação de partículas revestidas com substância que controla a dissolução
[00282] As partículas revestidas de ácido orgânico (355 µm - 125 µm) (330,0 g) foram colocadas e fluidizadas em um granulador de revestimento de
70 / 114 partícula fina/Wurster, o líquido que reveste a substância que controla a dissolução (839,0 g) foi pulverizado em pressão de ar pulverizado 0,30 MPa, vazão de ar pulverizado 65 NL/min, temperatura do ar de entrada 70 - 76 ºC, vazão do ar de entrada 0,6 - 0,7 m3/min, taxa de alimentação de líquido pulverizado 3 - 5 g/min, e as partículas foram secas para prover partículas após a secagem (371,5 g). A quantidade total das partículas após a secagem foi peneirada para prover partículas revestidas com substância que controla a dissolução (355 µm - 125 µm) (370,5 g). Preparação de líquido de revestimento de polímero insolúvel em água
[00283] Em água purificada (273,0 g) foram suspensos e dissolvidos triacetina (4,53 g) e talco (22,51 g), e a mistura foi adicionada ao copolímero de aminoalquilmetacrilato RS em agitação (Eudragit RS30D, fabricado por Evonik) (150,04 g) para prover um líquido de revestimento de polímero insolúvel em água. Preparação de partículas revestidas com polímero insolúvel em água
[00284] As partículas revestidas com substância que controla a dissolução (355 µm - 125 µm) (365,0 g) foram colocados e fluidizados em um granulador de revestimento de partícula fina/Wurster, e a amostragem foi realizada durante o momento em que o líquido de revestimento de polímero insolúvel em água (200,0 g) foi pulverizado em pressão de ar pulverizado 0,2 MPa, vazão de ar pulverizado 65 NL/min, temperatura do ar de entrada 35 ºC, vazão do ar de entrada 0,7 m3/min, taxa de alimentação de líquido pulverizado 1 - 2 g/min para prover partículas após pulverização (7,23 g). Sucessivamente, as partículas após pulverização foram secas e curadas em forno com temperatura constante de convecção forçada a 60 ºC por 14 horas. Após a secagem e cura, as partículas foram selecionadas com uma peneira com abertura de 355 µm para prover partículas peneiradas, partículas revestidas com polímero insolúvel em água. Preparação de comprimido para desintegração oral contendo partículas
71 / 114 revestidas com polímero insolúvel em água
[00285] As partículas revestidas com polímero insolúvel em água (1924,8 mg), os grânulos da camada externa (3377,7 mg) obtidas no exemplo 12, aspartame (63,0 mg), estearil fumarato de sódio (94,5 mg) e celulose cristalina (CEOLUS KG-802, fabricado por Asahi Kasei Corporation) (525,0 mg) foram misturados agitando 100 vezes em uma garrafa de vidro para prover um produto misturado contendo as partículas revestidas com polímero insolúvel em água. O produto misturado contendo as partículas revestidas com polímero insolúvel em água (570,0 mg) foi pesado e comprimido usando uma punção plana de ɸ11,5 mm e uma máquina compressora de uma só punção em 7 kN para prover um comprimido para desintegração oral contendo as partículas revestidas com polímero insolúvel em água (correspondendo a 20 mg de composto A como uma base livre por comprimido). Exemplo comparativo 1 Preparação de comprimido para desintegração oral contendo partículas revestidas de ácido orgânico
[00286] As partículas revestidas de ácido orgânico (567,0 mg) obtidas no exemplo 1, excipiente para a compressão direta de ODT (SmartEX, fabricado por Freund Corporation) (500,0 mg), aspartame (11,0 mg), l-mentol (2,8 mg), acessulfame de potássio (2,8 mg), estearil fumarato de sódio (16,5 mg) e celulose cristalina (CEOLUS KG-802, fabricado por Asahi Kasei Corporation) (275,0 mg) foram misturados agitando 100 vezes em uma garrafa de vidro para prover um produto misturado contendo partículas revestidas de ácido orgânico. O produto misturado contendo as partículas revestidas de ácido orgânico (250 mg) foi pesado e comprimido usando uma punção plana de ɸ8,5 mm e uma máquina compressora de uma só punção em 3 kN para prover um comprimido para desintegração oral contendo as partículas revestidas de ácido orgânico (correspondendo a 20 mg de composto
72 / 114 A como uma base livre por comprimido). Exemplo de referência 1 Preparação de líquido de revestimento de composto A
[00287] Em água purificada (417,9 g) foi dissolvido hidroxipropilmetilcelulose 2910 (15,62 g) para prover uma solução de hidroxipropilmetilcelulose. Sucessivamente, o composto A (117,0 g) foi disperso de maneira uniforme na solução de hidroxipropilmetilcelulose para prover um líquido de revestimento de composto A.
[00288] Preparação de partículas revestidas pelo composto A
[00289] Grânulos esféricos de lactose/celulose cristalina (299,8 g) foram colocados e fluidizados em um granulador de revestimento de partícula fina/Wurster, o líquido de revestimento de composto A (490,0 g) foi pulverizado em pressão de ar pulverizado 0,4 MPa, vazão de ar pulverizado 60 NL/min, temperatura do ar de entrada 75 ºC, vazão do ar de entrada 0,7 m3/min, taxa de alimentação de líquido pulverizado 6 g/min e as partículas foram secas para prover partículas após a secagem (360,4 g). A quantidade total das partículas após a secagem foi peneirada para prover partículas revestidas pelo composto A (355 µm - 125 µm) (358,3 g). Preparação de líquido de revestimento de polímero insolúvel em água
[00290] Em água purificada (363,4 g) foram suspensos e dissolvidos triacetina (5,96 g), talco (30,01 g) e óxido férrico vermelho (0,6010 g), e a mistura foi adicionada ao copolímero de aminoalquilmetacrilato RS em agitação (Eudragit RS30D, fabricado por Evonik) (200,0 g) para prover um líquido de revestimento de polímero insolúvel em água. Preparação de partículas revestidas com polímero insolúvel em água
[00291] As partículas revestidas pelo composto A (355 µm - 125 µm) (330,0 g) foram colocados e fluidizados em um granulador de revestimento de partícula fina/Wurster, e o líquido de revestimento de polímero insolúvel em água (461,0 g) foi pulverizado em pressão de ar pulverizado 0,4 MPa, vazão
73 / 114 de ar pulverizado 60 NL/min, temperatura do ar de entrada 38 ºC, vazão do ar de entrada 0,7 m3/min, taxa de alimentação de líquido pulverizado 3 g/min para prover partículas após pulverização (347,3 g). Sucessivamente, as partículas após pulverização foram secas e curadas em forno com temperatura constante de convecção forçada a 60 ºC por 14 horas. Após a secagem e cura, as partículas foram selecionadas com uma peneira com abertura de 355 µm para prover partículas peneiradas, partículas revestidas com polímero insolúvel em água. Exemplo de referência 2 Preparação de líquido de revestimento de composto A
[00292] Em água purificada (320,1 g) foi dissolvido hidroxipropilmetilcelulose 2910 (12,01 g) para prover uma solução de hidroxipropilmetilcelulose. Sucessivamente, o composto A (90,15 g) foi disperso de maneira uniforme na solução de hidroxipropilmetilcelulose para prover um líquido de revestimento de composto A. Preparação de partículas revestidas pelo composto A
[00293] Celulose cristalina (partícula) (CELPHERE CP203, fabricado por Asahi Kasei Corporation) (450,4 g) foram colocados e fluidizados em um granulador de revestimento de partícula fina/Wurster, o líquido de revestimento de composto A (380,0 g) foi pulverizado em pressão de ar pulverizado 0,3 MPa, vazão de ar pulverizado 60 - 70 NL/min, temperatura do ar de entrada 74 - 78 ºC, vazão do ar de entrada 0,6 m3/min, taxa de alimentação de líquido pulverizado 4 - 5 g/min e as partículas foram secas para prover partículas após a secagem (500,1 g). A quantidade total das partículas após a secagem foi peneirada para prover partículas revestidas pelo composto A (355 µm - 125 µm) (493,1 g). Preparação de líquido de revestimento de polímero solúvel em água (1)
[00294] Em água purificada (4000,0 g) foi dissolvido HPMC (120,1 g) e talco (60,05 g) foi suspenso para prover um líquido de revestimento de
74 / 114 polímero solúvel em água (1). Preparação de partículas revestidas com polímero solúvel em água (1)
[00295] As partículas revestidas pelo composto A (355 µm - 125 µm) (480,1 g) foram colocadas e fluidizadas em um granulador de revestimento de partícula fina/Wurster, o líquido de revestimento de polímero solúvel em água (1) (4020,0 g) foi pulverizado em pressão de ar pulverizado 0,3 MPa, vazão de ar pulverizado 70 NL/min, temperatura do ar de entrada 84 ºC, vazão do ar de entrada 0,7 m3/min, taxa de alimentação de líquido pulverizado 4 - 8 g/min e as partículas foram secas para prover partículas após a secagem (611,5 g). A quantidade total das partículas após a secagem foi peneirada para prover partículas revestidas com polímero solúvel em água (1) (425 µm - 125 µm) (566,6 g). Preparação de líquido de revestimento de polímero solúvel em água (2)
[00296] Em água purificada (4000,0 g) foi dissolvido HPMC (120,3 g) e talco (60,13 g) foi suspenso para prover líquido de revestimento de polímero solúvel em água (2). Preparação de partículas revestidas com polímero solúvel em água (2)
[00297] As partículas revestidas com polímero solúvel em água (1) (425 µm - 125 µm) (566,6 g) foram colocadas e fluidizadas em um granulador de revestimento de partícula fina/Wurster, o líquido de revestimento de polímero solúvel em água (2) (4000,0 g) foi pulverizado em pressão de ar pulverizado 0,3 MPa, vazão de ar pulverizado 60 - 75 NL/min, temperatura do ar de entrada 81 ºC, vazão do ar de entrada 0,7 m3/min, taxa de alimentação de líquido pulverizado 4 - 7 g/min e as partículas foram secas para prover partículas após a secagem (722,8 g). A quantidade total das partículas após a secagem foi peneirada para prover partículas revestidas com polímero solúvel em água (2) (500 µm - 150 µm) (714,2 g). Preparação de líquido de revestimento de polímero solúvel em água (3)
[00298] Em água purificada (4000,0 g) foi dissolvido HPMC (120,3 g)
75 / 114 e talco (60,06 g) foi suspenso para prover líquido de revestimento de polímero solúvel em água (3). Preparação de partículas revestidas com polímero solúvel em água (3)
[00299] As partículas revestidas com polímero solúvel em água (2) (500 µm - 150 µm) (680,0 g) foram colocadas e fluidizadas em um granulador de revestimento de partícula fina/Wurster, o líquido de revestimento de polímero solúvel em água (3) (4000,0 g) foi pulverizado em pressão de ar pulverizado 0,3 MPa, vazão de ar pulverizado 70 - 80 NL/min, temperatura do ar de entrada 81 - 84 ºC, vazão do ar de entrada 0,7 m3/min, taxa de alimentação de líquido pulverizado 5 - 7 g/min e as partículas foram secas para prover partículas após a secagem (821,0 g). A quantidade total das partículas após a secagem foi peneirada para prover partículas revestidas com polímero solúvel em água (3) (500 µm - 150 µm) (757,6 g). Exemplo de referência 3 Preparação de líquido de revestimento de composto A
[00300] Em água purificada (399,92 g) foi dissolvido hidroxipropilmetilcelulose 2910 (24,01 g) para prover uma solução de hidroxipropilmetilcelulose. Sucessivamente, o composto A (180,3 g) foi disperso de maneira uniforme na solução de hidroxipropilmetilcelulose para prover um líquido de revestimento de composto A. Preparação de líquido de revestimento de polímero solúvel em água
[00301] Em água purificada (400,30 g) foi dissolvido hidroxipropilmetilcelulose 2910 (21,88 g) para prover uma solução de hidroxipropilmetilcelulose. Talco (11.21 g) foi adicionado e disperso de maneira uniforme para prover um líquido de revestimento de polímero solúvel em água. Preparação de partículas revestidas com polímero solúvel em água
[00302] Grânulos esféricos de lactose/celulose cristalina (300,0 g) foram colocados e fluidizados em um granulador de revestimento de partícula
76 / 114 fina/Wurster, e o líquido de revestimento de composto A (600,0 g) foi pulverizado em pressão de ar pulverizado 0,5 MPa, vazão de ar pulverizado 60 NL/min, temperatura do ar de entrada 70 ºC, vazão do ar de entrada 0,5 - 0,6 m3/min, taxa de alimentação de líquido pulverizado 5 - 7 g/min. Sucessivamente, um HPMC líquido de revestimento (400,0 g) foi pulverizado em pressão de ar pulverizado 0,5 MPa, vazão de ar pulverizado 60 NL/min, temperatura do ar de entrada 85 ºC, vazão do ar de entrada 0,5 - 0,6 m3/min, taxa de alimentação de líquido pulverizado 3 - 4 g/min e as partículas foram secas para prover partículas após a secagem (465,3 g). A quantidade total das partículas após a secagem foi peneirada para prover partículas revestidas com polímero solúvel em água (250 µm - 105 µm) (409,3 g). Preparação de líquido de revestimento com substância que controla a dissolução
[00303] Em água purificada (1750,4 g) foram dissolvidos hidroxipropilmetilcelulose 2910 (30,3 g) e polissorbato 80 (fabricado por NOF CORPORATION) (0,1498 g), ácido succínico (Grau especial Wako, fabricado por Wako Pure Chemical Industries, Ltd., daqui por diante o mesmo) (119,58 g) para prover um líquido que reveste a substância que controla a dissolução. Preparação de partículas revestidas com substância que controla a dissolução
[00304] As partículas revestidas com polímero solúvel em água (250 µm - 105 µm) (399,8 g) foram colocadas e fluidizadas em um granulador de revestimento de partícula fina/Wurster, o líquido que reveste a substância que controla a dissolução (1870,0 g) foi pulverizado em pressão de ar pulverizado 0,5 MPa, vazão de ar pulverizado 60 NL/min, temperatura do ar de entrada 85 ºC, vazão do ar de entrada 0,5 m3/min, taxa de alimentação de líquido pulverizado 4 - 5 g/min e as partículas foram secas para prover partículas após a secagem (505,0 g). A quantidade total das partículas após a secagem foi peneirada para prover partículas revestidas com substância que controla a
77 / 114 dissolução (250 µm - 105 µm) (497,5 g). Preparação de líquido de revestimento de polímero insolúvel em água
[00305] Em água purificada (546,0 g) foram suspensos e dissolvidos triacetina (9,01 g), talco (45,3 g) e óxido férrico vermelho (0,2935 g), e a mistura foi adicionada ao copolímero de aminoalquilmetacrilato RS em agitação (Eudragit RS30D, fabricado por Evonik) (300,3 g) para prover um líquido de revestimento de polímero insolúvel em água. Preparação de partículas revestidas com polímero insolúvel em água
[00306] As partículas revestidas com substância que controla a dissolução (250 µm - 105 µm) (440,3 g) foram colocadas e fluidizadas em um granulador de revestimento de partícula fina/Wurster, e o líquido de revestimento de polímero insolúvel em água (550,0 g) foi pulverizado em pressão de ar pulverizado 0,5 MPa, vazão de ar pulverizado 60 NL/min, temperatura do ar de entrada 44 ºC, vazão do ar de entrada 0,4 - 0,5 m3/min, taxa de alimentação de líquido pulverizado 3 g/min para prover partículas após pulverização (492,9 g). A quantidade total das partículas após pulverizar foi selecionada para prover partículas após pulverização (355 µm - 105 µm). Sucessivamente, as partículas após pulverização (355 µm - 105 µm) foram secas e curadas em forno com temperatura constante de convecção forçada a 60 ºC por 14 horas. Após a secagem e cura, as partículas foram selecionadas com uma peneira com abertura de 300 µm para prover partículas peneiradas, partículas revestidas com polímero insolúvel em água. Preparação de grânulos da camada externa
[00307] Em água purificada (316,9 g) foram dissolvidos D-manitol (PEARLITOL 50C, fabricado por ROQUETTE Japão) (31,56 g), anidrido cítrico (fabricado por ADM Far East) (41,97 g) para prover um aglutinante. D-manitol (PEARLITOL 50C, fabricado por ROQUETTE Japão) (371,4 g), celulose cristalina (CEOLUS KG-802, fabricado por Asahi Kasei Corporation) (59,83 g), hidroxipropilcelulose pouco substituída (59,94 g) e
78 / 114 crospovidona (Poliplasdona XL-10, fabricado por ISP) (29,66 g) foram alimentados e fluidizados em um granulador com secador de leito fluido (LAB-1, fabricado por POWREX, daqui por diante o mesmo) e o aglutinante (210,0 g) foi pulverizado em pressão de ar pulverizado 0,1 MPa, vazão de ar pulverizado 60 NL/min, temperatura do ar de entrada 85 ºC, vazão do ar de entrada 0,3 m3/min, taxa de alimentação de líquido pulverizado 10 g/min, e os grânulos foram secos. Os grânulos secos foram selecionados com uma peneira com abertura de 850 µm para prover grânulos peneirados, grânulos da camada externa (533,0 g). Preparação de líquido de revestimento de substância que inibe a coagulação
[00308] Em água purificada (262,6 g) foi dissolvido D-manitol (PEARLITOL 50C, fabricado por ROQUETTE Japão) (37,50 g) para prover um líquido de revestimento de substância que inibe a coagulação. Preparação de partículas revestidas com a substância que inibe a coagulação
[00309] As partículas revestidas com polímero insolúvel em água (250,0 g) foram colocadas e fluidizadas em um granulador de revestimento de partícula fina/Wurster, e o líquido de revestimento de substância que inibe a coagulação (200,0 g) foi pulverizado em pressão de ar pulverizado 0,5 MPa, vazão de ar pulverizado 60 NL/min, temperatura do ar de entrada 53 - 60 ºC, vazão do ar de entrada 0,5 m3/min, taxa de alimentação de líquido pulverizado 2 - 4 g/min e as partículas foram secas para prover partículas após a secagem (263,9 g). A quantidade total das partículas após pulverizar foi selecionada para prover partículas revestidas com a substância que inibe a coagulação na faixa de 355 µm - 105 µm. Preparação de comprimido para desintegração oral contendo partículas revestidas com a substância que inibe a coagulação
[00310] As partículas revestidas com a substância que inibe a coagulação (21543,6 mg), os grânulos da camada externa (33483,8 mg), aspartame (321 mg), l-mentol (200,6 mg), acessulfame de potássio (80,3 mg),
79 / 114 estearil fumarato de sódio (481,5 mg), aroma de morango (STRAWBERRY DURAROME, fabricado por Nihon Firmenich K. K., daqui por diante o mesmo) (64,2 mg) e celulose cristalina (CEOLUS KG-802, fabricado por Asahi Kasei Corporation) (8025,0 mg) foram misturados agitando 100 vezes em uma garrafa de vidro para prover um produto misturado contendo as partículas revestidas com a substância que inibe a coagulação. O produto misturado contendo as partículas revestidas com a substância que inibe a coagulação (400 mg) foi pesado e comprimido usando uma punção plana de ɸ10,0 mm e uma máquina compressora de uma só punção em 6 kN para prover um comprimido para desintegração oral contendo as partículas revestidas com a substância que inibe a coagulação (correspondendo a 20 mg de composto A como uma base livre por comprimido).
[00311] A formulação (calculada) das preparações dos Exemplos 1 - 14, Exemplo comparativo 1 e Exemplos de referência 1 – 3 são mostrados nas tabelas 1-1 a 1-4.
[00312] Eudragit RS30D (nome comercial) é vendido na forma de uma dispersão aquosa 30 %. Nas tabelas, Eudragit RS30D mostra um teor sólido. Tabela 1-1 Exemplo 1 Exemplo 2 Exemplo 3 Exemplo 4 Exemplo 5 partículas NONPAREIL 105T 47,2 48,9 48,9 48,9 48,9 contendo composto A 26,7 26,7 26,7 26,7 26,7 composto A HPMC TC-5E 3,56 3,56 3,56 3,56 3,56 camada de ácido fumárico 20,9 12,6 12,6 12,6 12,6 revestimento de HPMC TC-5E 4,18 4,21 4,21 4,21 4,21 ácido orgânico camada de Eudragit RS30D 11,5 12 7,2 9,6 10,6 revestimento de Triacetina 1,15 1,2 0,72 0,96 1,06 polímero Talco 5,77 6 3,6 4,8 5,28 insolúvel em óxido férrico 0,0192 0,04 0,024 0,032 0,0352 água vermelho D-manitol - 167 173 170 169 L-HPC LH-33 - 24,3 25,1 24,7 24,5 componente de crospovidona XL-10 - 12,1 12,5 12,3 12,3 grânulo de celulose cristalina camada externa - 24,3 25,1 24,7 24,5 KG-802 Smart EX QD-100 73 - - - - aspartame 2 2 2 2 2 componente de l-mentol 0,5 1,25 1,25 1,25 1,25 produto acessulfame de misturado 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 potássio
80 / 114 estearil fumarato de 3 3 3 3 3 sódio celulose cristalina 50 50 50 50 50 KG-802 morango D - 0,4 0,4 0,4 0,4 total (mg/comprimido) 250 400 400 400 400
Tabela 1-2 Exemplo 6 Exemplo 7 Exemplo 8 Exemplo 9 NONPAREIL 105T 48,9 48,9 77,6 - amido parcialmente pré- partículas contendo gelatinizado - - - 49,8 composto A composto A 26,7 26,7 26,7 26,7 HPMC TC-5E 3,56 3,56 3,56 2,67 camada de ácido fumárico 24,8 24,8 4,9 5,0 revestimento de ácido HPMC TC-5E 4,97 4,97 1,22 1,26 orgânico (1) dissolução camada de ácido succínico 24,9 24,9 24,8 23,4 revestimento de HPMC TC-5E 6,23 6,23 9,83 9,26 substância de controle camada de ácido fumárico - - 19,3 19,8 revestimento de ácido HPMC TC-5E - - 4,83 4,22 orgânico (2) Eudragit RS30D 8,75 10,7 13,5 18 triacetina 0,88 - 1,35 1,8 camada de talco 4,38 6,30 6,75 9 revestimento de óxido férrico vermelho 0,0292 0,0504 0,135 0,18 polímero insolúvel em água Eudragit NE30D - 1,89 - - polissorbato 80 - 0,101 - - anidrido cítrico - 0,0189 - - D-manitol 138 136 182 118 componente de L-HPC LH-33 20,1 19,7 26,4 17,1 grânulo de camada crospovidona XL-10 10,1 9,9 13,2 8,57 externa celulose cristalina KG-802 20,1 19,7 26,4 17,1 aspartame 2 2 4 4 l-mentol 1,25 0,5 0,5 - acessulfame de potássio 0,5 0,5 0,5 - estearil fumarato de sódio 3 3 3 4 componente de celulose cristalina KG-802 50 50 50 - produto misturado amido parcialmente pré- - - - 50 gelatinizado fumarato de monossódio - - - 10 morango D 0,400 - - - total (mg/comprimido) 400 400 500 400
Tabela 1-3 Exemplo Exemplo Exemplo Exemplo Exemplo 10 11 12 13 14 NONPAREIL 105T 77 77 77 77 77 partículas contendo composto A 26,7 26,7 26,7 26,7 26,7 composto A HPMC TC-5E 3,56 3,56 3,56 3,56 3,56 camada HPMC - - 2,31 2,31 3 intermediária talco - - 1,16 1,16 1,5 camada de ácido fumárico 74 99,5 25 50 50 revestimento de HPMC TC-5E 14,8 19,91 4,63 9,26 - ácido orgânico Eudragit EPO - - - - 3,96 dissolução camada ácido succínico 46,3 25 25 25 25 de revestimento de HPMC TC-5E - - 8,33 8,33 -
81 / 114 substância de metilcelulose SM-4 15,4 8,33 - - - controle Eudragit EPO - - - - 1,64 camada de Eudragit RS30D 14,7 14,7 13 13 13 revestimento de triacetina 1,47 1,47 1,3 1,3 1,3 polímero insolúvel talco 7,36 7,37 6,5 6,5 6,5 em água óxido férrico amarelo 0,147 0,147 - - - substância que inibe a coagulação D-manitol - - - 12 - camada de revestimento D-manitol 148 156 171 158 158 anidrido cítrico 4,44 4,66 4,94 4,56 4,55 componente de L-HPC LH-33 22,2 23,3 25,6 23,6 23,6 grânulo de camada crospovidona XL-10 11,1 11,6 12,8 11,8 11,8 externa celulose cristalina KG- 22,2 23,3 25,9 23,9 23,8 802 β-ciclodextrina - - 50 46,2 46,1 aspartame 6 6 6 6 6 l-mentol aroma - - - 0,5 - estearil fumarato de sódio 4 4 9 9 9 componente de celulose cristalina KG- 50 - 50 50 50 produto misturado 802 celulose cristalina KG- - 50 - - - 1,000 aroma de laranja 0,5 0,5 - - - total (mg/unidade) 550 570 550 570 570
Tabela 1-4 Exemplo Exemplo de Exemplo de Exemplo de comparativ referência 1 referência 2 referência 3 o1 NONPAREIL 105T 47,2 77,0 - 44,8 partículas contendo CELPHERE CP203 - - 148 - composto A composto A 26,7 26,7 26,7 26,7 HPMC TC-5E 3,56 3,56 3,56 3,56 polímero solúvel em HPMC - - 146 3 água camada de talco - - 72,9 1,5 revestimento camada de ácido fumárico 20,9 - - - revestimento de HPMC TC-5E 4,18 - - - ácido orgânico dissolução camada ácido succínico - - - 23,5 de revestimento de HPMC TC-5E - - - 5,88 substância de polissorbato 80 - - - 0,0294 controle camada de Eudragit RS30D - 15,0 - 13,6 revestimento de triacetina - 1,50 - 1,36 polímero insolúvel talco - 7,49 - 6,82 em água óxido férrico vermelho - 0,150 - 0,0454 substância que inibe a coagulação camada D-manitol - - - 13,1 de revestimento D-manitol - - - 137 anidrido cítrico - - - 8,48 componente de L-HPC LH-33 - - - 21,2 grânulo de camada crospovidona XL-10 - - - 10,6 externa celulose cristalina KG-802 - - - 21,2 SmartEX 91,5 - - - componente de aspartame 2,00 - - 2 produto misturado l-mentol 0,500 - - 1,25
82 / 114 acessulfame de potássio 0,500 - - 0,5 estearil fumarato de sódio 3,00 - - 3 celulose cristalina KG-802 50,0 - - 50 morango D - - - 0,4 total (mg/unidade) 250 131,4 397,3 400 Exemplo 15 Preparação de líquido de revestimento de composto A
[00313] Em água purificada (1763,0 g) foi dissolvido hidroxipropilmetilcelulose 2910 (77,08 g) para prover uma solução de hidroxipropilmetilcelulose 2910. Sucessivamente, o composto A (627,9 g) foi disperso de maneira uniforme na solução de hidroxipropilmetilcelulose 2910 para prover um líquido de revestimento de composto A. Preparação de partículas revestidas pelo composto A
[00314] Grânulos esféricos de lactose/celulose cristalina (1463,0 g) foram colocados e fluidizados em granulador de revestimento de partícula fina/Wurster (FD-MP-10, fabricado por POWREX, daqui por diante o mesmo), o líquido de revestimento de composto A (2294,0 g) foi pulverizado em pressão de ar pulverizado 0,21 MPa, vazão de ar pulverizado 70 NL/min, temperatura do ar de entrada 67 - 70 ºC, vazão do ar de entrada 1,3 m3/min, taxa de alimentação de líquido pulverizado 15 g/min e as partículas foram secas para prover partículas após a secagem (1939,6 g). A quantidade total das partículas após a secagem foi peneirada para prover partículas revestidas pelo composto A (355 µm - 105 µm) (1936,0 g). Preparação de líquido de revestimento de ácido orgânico
[00315] Em água purificada (3675,0 g) e etanol anidro (1575,0 g) foram dissolvidos copolímero de amônioalquilmetacrilato (Eudragit RLPO, fabricado por Evonik) (21,00 g) e ácido succínico (350,0 g). Sucessivamente, fumarato de monossódio (MONOFUMAR, fabricado por NIPPON SHOKUBAI CO., LTD.) (700,0 g) moído a jato antecipadamente foi disperso de maneira uniforme para prover um líquido de revestimento de ácido orgânico. Preparação de partículas revestidas de ácido orgânico
83 / 114
[00316] As partículas revestidas pelo composto A (355 µm - 105 µm) (1391,0 g) foram colocadas e fluidizadas em um granulador de revestimento de partícula fina/Wurster, o líquido de revestimento de ácido orgânico (6104,0 g) foi pulverizado em pressão de ar pulverizado 0,21 MPa, vazão de ar pulverizado 70 NL/min, temperatura do ar de entrada 68 - 73 ºC, vazão do ar de entrada 1,3 - 1,4 m3/min, taxa de alimentação de líquido pulverizado 18 - 19 g/min e as partículas foram secas para prover partículas após a secagem (2035,0 g). A quantidade total das partículas após a secagem foi peneirada para prover partículas revestidas de ácido orgânico (355 µm - 105 µm). Preparação de líquido de revestimento de polímero insolúvel em água
[00317] Em água purificada (99,0 g) e etanol anidro (891,0 g) foram suspensos triacetina (6,6 g), óxido de titânio (6,6 g) e talco (33,0 g), adicionalmente, copolímero de amônioalquilmetacrilato (Eudragit RSPO, fabricado por Evonik) (52.8 g) e copolímero de amônioalquilmetacrilato (Eudragit RLPO, fabricado por Evonik) (13.20 g) foram dissolvidos para prover um líquido de revestimento de polímero insolúvel em água. Preparação de líquido de revestimento de substância que inibe a coagulação
[00318] Em água purificada (171,0 g) foi disperso ácido silícico anidro leve (Sylysia 320, fabricado por FUJI SILYSIA CHEMICAL LTD.) (9,0 g) para prover um líquido de revestimento de substância que inibe a coagulação. Preparação de partículas revestidas com a substância que inibe a coagulação
[00319] As partículas revestidas de ácido orgânico (355 µm - 105 µm) (1110,0 g) foram colocados e fluidizados em um granulador de revestimento de partícula fina/Wurster, o líquido de revestimento de polímero insolúvel em água (661,3 g) foi pulverizado em pressão de ar pulverizado 0,21 MPa, vazão de ar pulverizado 70 NL/min, temperatura do ar de entrada 27 - 28 ºC, vazão do ar de entrada 1,2 - 1,3 m3/min, taxa de alimentação de líquido pulverizado 4 g/min para prover partículas revestidas com polímero insolúvel em água. Sucessivamente, o líquido de revestimento de substância que inibe a
84 / 114 coagulação (79,2 g) foi pulverizado em pressão de ar pulverizado 0,21 MPa, vazão de ar pulverizado 70 NL/min, temperatura do ar de entrada 28 - 73 ºC, vazão do ar de entrada 1,3 m3/min, taxa de alimentação de líquido pulverizado 5 g/min e as partículas foram secas para prover partículas após a secagem (1131,0 g). A quantidade total das partículas após a secagem foi peneirada para prover partículas revestidas com a substância que inibe a coagulação (355 µm - 105 µm) (1130,0 g). Preparação de grânulos da camada externa
[00320] Em água purificada (600,0 g) foram dissolvidos e suspensos D-manitol (PEARLITOL 50C, fabricado por ROQUETTE Japão) (30,0 g), anidrido cítrico (30,0 g) e crospovidona (Kollidon CL-SF, fabricado por BASF) (30,0 g) para prover um líquido pulverizado. D-manitol (PEARLITOL 50C, fabricado por ROQUETTE Japão) (84,0 g), D-manitol (PEARLITOL 100SD, fabricado por ROQUETTE Japão) (240,0 g), celulose cristalina (CEOLUS KG-802, fabricado por Asahi Kasei Corporation) (48,0 g), hidroxipropilcelulose pouco substituída (48,0 g) e crospovidona (Kollidon CL-F, fabricado por BASF) (24,0 g) foram colocados e fluidizados em um granulador com secador em leito fluido (LAB-1, fabricado por POWREX), o líquido de pulverização (230,0 g) foi pulverizado em pressão de ar pulverizado 0,14 MPa, vazão de ar pulverizado 60 NL/min, temperatura do ar de entrada 82 - 83 ºC, vazão do ar de entrada 0,2 m3/min, taxa de alimentação de líquido pulverizado 6 g/min e os grânulos foram secos para prover grânulos da camada externa (443,4 g). Preparação de comprimido para desintegração oral contendo partículas revestidas com a substância que inibe a coagulação
[00321] As partículas revestidas com a substância que inibe a coagulação (107,4 g), os grânulos da camada externa (142,2 g), celulose cristalina (CEOLUS KG-802, fabricado por Asahi Kasei Corporation) (14,4 g), crospovidona (Kollidon CL-F, fabricado por BASF) (14,4 g), metassilicato
85 / 114 de magnésio e alumínio (Neusilin FL2, fabricado por Fuji Chemical Industries Co., Ltd., daqui por diante o mesmo) (0,78 g), acessulfame de potássio (2,4 g), aspartame (2,4 g), hortelã cortona (0,48 g) e estearil fumarato de sódio (2,88 g) foram misturados em uma bolsa de plástico de 10 L, misturando manualmente para prover um produto misturado. O produto misturado foi comprimido usando uma máquina de compressão do tipo rotatória em média 7,5 kN para prover um comprimido para desintegração oral (peso 478,9 mg e diâmetro 10,5 mm) contendo 20 mg de uma forma livre de composto A. Exemplo 16 Preparação de líquido de revestimento de composto A
[00322] Em água purificada (1800,0 g) foi dissolvido hidroxipropilmetilcelulose 2910 (78,72 g) para prover uma solução de hidroxipropilmetilcelulose 2910. Sucessivamente, o composto A (641,3 g) foi disperso de maneira uniforme na solução de hidroxipropilmetilcelulose 2910 para prover um líquido de revestimento de composto A. Preparação de partículas revestidas pelo composto A
[00323] Grânulos esféricos de lactose/celulose cristalina (1463,0 g) foram colocados e fluidizados em um granulador de revestimento de partícula fina/Wurster (FD-MP-10, fabricado por POWREX, daqui por diante o mesmo), o líquido de revestimento de composto A (2394,0 g) foi pulverizado em pressão de ar pulverizado 0,21 MPa, vazão de ar pulverizado 70 NL/min, temperatura do ar de entrada 66 - 68 ºC, vazão do ar de entrada 1,3 m3/min, taxa de alimentação de líquido pulverizado 15 g/min e as partículas foram secas para prover partículas após a secagem (1986,5 g). A quantidade total das partículas após a secagem foi peneirada para prover partículas revestidas pelo composto A (355 µm - 105 µm) (1985,5 g). Preparação de líquido de revestimento de ácido orgânico
[00324] Em água purificada (4305,0 g e etanol anidro (1845,0 g) foram
86 / 114 dissolvidos copolímero de amônioalquilmetacrilato (Eudragit RLPO, fabricado por Evonik) (24,60 g) e ácido succínico (410,0 g). Sucessivamente, fumarato de monossódio (MONOFUMAR, fabricado por NIPPON SHOKUBAI CO., LTD.) (820,0 g) moído a jato antecipadamente foi disperso de maneira uniforme para prover um líquido de revestimento de ácido orgânico. Preparação de partículas revestidas de ácido orgânico
[00325] As partículas revestidas pelo composto A (355 µm - 105 µm) (1605,0 g) foram colocados e fluidizados em um granulador de revestimento de partícula fina/Wurster, o líquido de revestimento de ácido orgânico (7043,0 g) foi pulverizado em pressão de ar pulverizado 0,21 MPa, vazão de ar pulverizado 70 NL/min, temperatura do ar de entrada 66 - 69 ºC, vazão do ar de entrada 1,3 - 1,4 m3/min, taxa de alimentação de líquido pulverizado 16 - 18 g/min e as partículas foram secas para prover partículas após a secagem (2309,6 g). A quantidade total das partículas após a secagem foi peneirada para prover partículas revestidas de ácido orgânico (355 µm - 105 µm) (2803,6 g). Preparação de líquido de revestimento de polímero insolúvel em água
[00326] Em água purificada (129,6 g) e etanol anidro (1166 g) foram suspensos triacetina (8,64 g), óxido de titânio (8,96 g) e talco (43,2 g), adicionalmente, copolímero de amônioalquilmetacrilato (Eudragit RSPO, fabricado por Evonik) (60,48 g) e copolímero de amônioalquilmetacrilato (Eudragit RLPO, fabricado por Evonik) (25,92 g) foram dissolvidos para prover um líquido de revestimento de polímero insolúvel em água. Preparação de líquido de revestimento de substância que inibe a coagulação
[00327] Em água purificada (114,0 g) foi disperso ácido silícico anidro leve (Sylysia 320, fabricado por FUJI SILYSIA CHEMICAL LTD.) (6,0 g) para prover um líquido de revestimento de substância que inibe a coagulação. Preparação de partículas revestidas com a substância que inibe a coagulação
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[00328] As partículas revestidas de ácido orgânico (355 µm - 105 µm) (1682,0 g) foram colocadas e fluidizadas em um granulador de revestimento de partícula fina/Wurster, o líquido de revestimento de polímero insolúvel em água (902,0 g) foi pulverizado em pressão de ar pulverizado 0,21 MPa, vazão de ar pulverizado 70 NL/min, temperatura do ar de entrada 28 - 29 ºC, vazão do ar de entrada 1,3 m3/min, taxa de alimentação de líquido pulverizado 4 g/min para prover partículas revestidas com polímero insolúvel em água. Sucessivamente, o líquido de revestimento de substância que inibe a coagulação (120,0 g) foi pulverizado em pressão de ar pulverizado 0,21 MPa, vazão de ar pulverizado 70 NL/min, temperatura do ar de entrada 28 - 73 ºC, vazão do ar de entrada 1,3 m3/min, taxa de alimentação de líquido pulverizado 5 g/min e as partículas foram secas para prover partículas após a secagem (1745,0 g). A quantidade total das partículas após a secagem foi peneirada para prover partículas revestidas com a substância que inibe a coagulação (355 µm - 105 µm) (1743,0 g). Preparação de grânulos peneirados da camada externa
[00329] Em água purificada (4000,0 g) foram dissolvidos e suspensos D-manitol (PEARLITOL 50C, fabricado por ROQUETTE Japão) (200,0 g), anidrido cítrico (200,0 g) e crospovidona (Kollidon CL-SF, fabricado por BASF) (200,0 g) para prover um líquido pulverizado. D-manitol (PEARLITOL 50C, fabricado por ROQUETTE Japão) (529,1 g), D-manitol (PEARLITOL 100SD, fabricado por ROQUETTE Japão) (2035,0 g), celulose cristalina (CEOLUS KG-802, fabricado por Asahi Kasei Corporation) (370,0 g), hidroxipropilcelulose pouco substituída (370,0 g) e crospovidona (Kollidon CL-F, fabricado por BASF) (185,0 g) foram colocados e fluidizados em um granulador com secador em leito fluido (FD-5S, fabricado por POWREX), o líquido de pulverização (2128,0 g) foi pulverizado em pressão de ar pulverizado 0,24 MPa, vazão de ar pulverizado 2600 NL/hr, temperatura do ar de entrada 70 - 72 ºC, vazão do ar de entrada 1,3 m3/min,
88 / 114 taxa de alimentação de líquido pulverizado 45 g/min e os grânulos foram secos para prover grânulos da camada externa (3741,3 g). Os grânulos da camada externa (3665,0 g) foram colocados em um moinho de pó e peneirados com uma tela com tamanho de 1,5 mm para prover grânulos peneirados da camada externa (3644,6 g). Preparação de comprimido para desintegração oral contendo as partículas revestidas com a substância que inibe a coagulação
[00330] As partículas revestidas com a substância que inibe a coagulação (1629,0 g, os grânulos peneirados da camada externa (1424,0 g), celulose cristalina (CEOLUS KG-802, fabricado por Asahi Kasei Corporation) (176,0 g), crospovidona (Kollidon CL-F, fabricado por BASF) (176,0 g), metassilicato de magnésio e alumínio (Neusilin FL2, fabricado por Fuji Chemical Industries Co., Ltd.) (9,6 g), acessulfame de potássio (32,0 g), aspartame (32,0 g), hortelã cortona (6,4 g) e estearil fumarato de sódio (35,2 g) foram colocados em uma máquina de mistura do tipo tambor, misturados em 30 rpm por 5 min para prover um produto misturado (3509,5 g). O produto misturado foi comprimido usando uma máquina de compressão do tipo rotatória em média 7,8 kN para prover um comprimido para desintegração oral (peso 440 mg e diâmetro 10 mm) contendo 20 mg de uma forma livre de composto A. Exemplo 17 Preparação de líquido de revestimento de composto A
[00331] Em água purificada (2400,0 g) foi dissolvido hidroxipropilmetilcelulose 2910 (105,0 g) para prover uma solução de hidroxipropilmetilcelulose 2910. Sucessivamente, o composto A (855,0 g) foi disperso de maneira uniforme na solução de hidroxipropilmetilcelulose 2910 para prover um líquido de revestimento de composto A. Preparação de partículas revestidas pelo composto A
[00332] Grânulos esféricos de lactose/celulose cristalina (1848,0 g)
89 / 114 foram colocados e fluidizados em um granulador de revestimento de partícula fina/Wurster (FD-MP-10, fabricado por POWREX, daqui por diante o mesmo), o líquido de revestimento de composto A (3024,0 g) foi pulverizado em pressão de ar pulverizado 0,21 MPa, vazão de ar pulverizado 70 NL/min, temperatura do ar de entrada 65 - 67 ºC, vazão do ar de entrada 1,3 m3/min, taxa de alimentação de líquido pulverizado 11 - 14 g/min e as partículas foram secas para prover partículas após a secagem (2539,8 g). A quantidade total das partículas após a secagem foi peneirada para prover partículas revestidas pelo composto A (355 µm - 105 µm) (2512,1 g). Preparação de líquido de revestimento de ácido orgânico
[00333] Em água purificada (2100,0 g) e etanol anidro (900,0 g) foram dissolvidos copolímero de amônioalquilmetacrilato (Eudragit RLPO, fabricado por Evonik) (18.00 g) e ácido succínico (300,0 g). Sucessivamente, fumarato de monossódio (MONOFUMAR, fabricado por NIPPON SHOKUBAI CO., LTD.) (300,0 g) moído a jato antecipadamente foi disperso de maneira uniforme para prover um líquido de revestimento de ácido orgânico. Preparação de partículas revestidas de ácido orgânico
[00334] As partículas revestidas pelo composto A (355 µm - 105 µm) (1124,0 g) foram colocadas e fluidizadas em um granulador de revestimento de partícula fina/Wurster, o líquido de revestimento de ácido orgânico (3292.0 g) foi pulverizado em pressão de ar pulverizado 0,21 MPa, vazão de ar pulverizado 70 NL/min, temperatura do ar de entrada 66 - 68 ºC, vazão do ar de entrada 1,3 m3/min, taxa de alimentação de líquido pulverizado 16 - 17 g/min e as partículas foram secas para prover partículas após a secagem (1591,0 g). A quantidade total das partículas após a secagem foi peneirada para prover partículas revestidas de ácido orgânico (355 µm - 105 µm) (1574,0 g). Preparação de líquido de revestimento de polímero insolúvel em água
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[00335] Em água purificada (86,4 g) e etanol anidro (777,6 g) foram suspensos triacetina (5,76 g), óxido de titânio (6,72 g), óxido férrico amarelo (0,72 g) e talco (28,8 g), adicionalmente, copolímero de amônioalquilmetacrilato (Eudragit RSPO, fabricado por Evonik) (34,56 g) e copolímero de amônioalquilmetacrilato (Eudragit RLPO, fabricado por Evonik) (23,04 g) foram dissolvidos para prover um líquido de revestimento de polímero insolúvel em água. Preparação de líquido de revestimento de substância que inibe a coagulação
[00336] Em água purificada (85,5 g) foi disperso ácido silícico anidro leve (Sylysia 320, fabricado por FUJI SILYSIA CHEMICAL LTD.) (4,5 g) para prover um líquido de revestimento de substância que inibe a coagulação. Preparação de partículas revestidas com a substância que inibe a coagulação
[00337] As partículas revestidas de ácido orgânico (355 µm - 105 µm) (1112,0 g) foram colocados e fluidizados em um granulador de revestimento de partícula fina/Wurster, o líquido de revestimento de polímero insolúvel em água (602,3 g) foi pulverizado em pressão de ar pulverizado 0,20 MPa, vazão de ar pulverizado 70 NL/min, temperatura do ar de entrada 27 - 29 ºC, vazão do ar de entrada 1,3 m3/min, taxa de alimentação de líquido pulverizado 4 g/min para prover partículas revestidas com polímero insolúvel em água. Sucessivamente, o líquido de revestimento de substância que inibe a coagulação (90,0 g) foi pulverizado em pressão de ar pulverizado 0,20 MPa, vazão de ar pulverizado 70 NL/min, temperatura do ar de entrada 28 - 73 ºC, vazão do ar de entrada 1,3 m3/min, taxa de alimentação de líquido pulverizado 5 - 6 g/min e as partículas foram secas para prover partículas após a secagem (1149,0 g). A quantidade total das partículas após a secagem foi peneirada para prover partículas revestidas com a substância que inibe a coagulação (355 µm - 105 µm) (1143,0 g). Preparação de comprimido para desintegração oral contendo partículas revestidas com a substância que inibe a coagulação
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[00338] As partículas revestidas com a substância que inibe a coagulação (94,8 g), os grânulos peneirados da camada externa (106,3 g) obtidos no exemplo 16, celulose cristalina (CEOLUS KG-802, fabricado por Asahi Kasei Corporation) (11,4 g), crospovidona (Kollidon CL-F, fabricado por BASF) (6,84 g), metassilicato de magnésio e alumínio (Neusilin FL2, fabricado por Fuji Chemical Industries Co., Ltd.) (1,14 g), acessulfame de potássio (2,4 g), aspartame (2,4 g), hortelã cortona (0,48 g) e estearil fumarato de sódio (2,28 g) foram colocados em uma bolsa de plástico de 10 L e misturados 200 vezes, misturando manualmente, para prover um produto misturado. O produto misturado foi comprimido usando uma máquina de compressão do tipo rotatória em média 7 kN para prover um comprimido para desintegração oral (peso 380 mg e diâmetro 9,5 mm) contendo 20 mg de uma forma livre de composto A. Exemplo 18 Preparação de líquido de revestimento de composto A
[00339] Em água purificada (467,2 g) foi dissolvido hidroxipropilmetilcelulose 2910 (19,07 g) para prover uma solução de hidroxipropilmetilcelulose 2910. Sucessivamente, o composto A (171,0 g) foi disperso de maneira uniforme na solução de hidroxipropilmetilcelulose 2910 para prover um líquido de revestimento de composto A. Preparação de partículas revestidas pelo composto A
[00340] Grânulos esféricos de lactose/celulose cristalina (385,0 g) foram colocados e fluidizados em um granulador de revestimento de partícula fina/Wurster (FD-MP-01, fabricado por POWREX, daqui por diante o mesmo), o líquido de revestimento de composto A (590,6 g) foi pulverizado em pressão de ar pulverizado 0,3 MPa, vazão de ar pulverizado 70 NL/min, temperatura do ar de entrada 77 ºC, vazão do ar de entrada 0,5 - 0,6 m3/min, taxa de alimentação de líquido pulverizado 4 - 5 g/min e as partículas foram secas para prover partículas após a secagem (509,3 g). A quantidade total das
92 / 114 partículas após a secagem foi peneirada para prover partículas revestidas pelo composto A (355 µm - 105 µm) (490,7 g). Preparação de líquido de revestimento de ácido orgânico
[00341] Em água purificada (840,0 g) e etanol anidro (1260,0 g) foram dissolvidos copolímero de amônioalquilmetacrilato (Eudragit RLPO, fabricado por Evonik) (6,0 g) e ácido succínico (100,0 g). Sucessivamente, fumarato de monossódio (MONOFUMAR, fabricado por NIPPON SHOKUBAI CO., LTD.) (300,0 g) moído a jato antecipadamente foi disperso de maneira uniforme para prover um líquido de revestimento de ácido orgânico. Preparação de partículas revestidas de ácido orgânico
[00342] As partículas revestidas pelo composto A (355 µm - 105 µm) (384,1 g) foram colocados e fluidizados em um granulador de revestimento de partícula fina/Wurster, o líquido de revestimento de ácido orgânico (2165,0 g) foi pulverizado em pressão de ar pulverizado 0,3 MPa, vazão de ar pulverizado 60 NL/min, temperatura do ar de entrada 77 ºC, vazão do ar de entrada 0,5 - 0,6 m3/min, taxa de alimentação de líquido pulverizado 5 - 7 g/min e as partículas foram secas para prover partículas após a secagem (608,0 g). A quantidade total das partículas após a secagem foi peneirada para prover partículas revestidas de ácido orgânico (355 µm - 105 µm) (604,0 g). Preparação de líquido de revestimento de polímero insolúvel em água
[00343] Em água purificada (294,0 g) foram suspensos triacetina (3,6 g), óxido de titânio (1,2 g) e talco (18,0 g), adicionalmente, copolímero de aminoalquilmetacrilato RS (Eudragit RS30D, fabricado por Evonik) (120.0 g) foi suspenso para prover um líquido de revestimento de polímero insolúvel em água. Preparação de partículas revestidas com a substância que inibe a coagulação
[00344] As partículas revestidas de ácido orgânico (355 µm - 105 µm) (300,6 g) foram colocadas e fluidizadas em um granulador de revestimento de
93 / 114 partícula fina/Wurster, o líquido de revestimento de polímero insolúvel em água (116,5 g) foi pulverizado em pressão de ar pulverizado 0,3 MPa, vazão de ar pulverizado 50 NL/min, temperatura do ar de entrada 39 ºC, vazão do ar de entrada 0,5 m3/min, taxa de alimentação de líquido pulverizado 2 g/min para prover partículas revestidas com polímero insolúvel em água (299,2 g). À quantidade total das partículas foram adicionados ácido silícico anidro leve (Sylysia 320, fabricado por FUJI SILYSIA CHEMICAL LTD.) (0,89 g), misturados em uma bolsa de plástico de 10 L, misturando manualmente, e curados por secagem em prateleira a 60 ºC por 13 horas. A quantidade total das partículas foi peneirada para prover partículas revestidas com a substância que inibe a coagulação (355 µm - 105 µm) (298,9 g). Preparação de grânulos da camada externa
[00345] Em água purificada (800,0 g) foram dissolvidos D-manitol (PEARLITOL 50C, fabricado por ROQUETTE Japão) (80,0 g) e anidrido cítrico (48,0 g) para prover um líquido pulverizado. D-manitol (PEARLITOL 50C, fabricado por ROQUETTE Japão) (357,2 g), celulose cristalina (CEOLUS KG-802, fabricado por Asahi Kasei Corporation) (50,0 g), hidroxipropilcelulose pouco substituída (50,0 g) e crospovidona (Poliplasdona XL-10, fabricado por ISP) (25,0 g) foram colocados e fluidizados em um granulador com secador em leito fluido (LAB-1, fabricado por POWREX), o líquido de pulverização (232,0 g) foi pulverizado em pressão de ar pulverizado 0,13 MPa, vazão de ar pulverizado 60 NL/min, temperatura do ar de entrada 85 ºC, vazão do ar de entrada 0,2 - 0,3 m3/min, taxa de alimentação de líquido pulverizado 6 g/min e os grânulos foram secos para prover grânulos da camada externa (472,2 g). Preparação de comprimido para desintegração oral contendo partículas revestidas com a substância que inibe a coagulação
[00346] As partículas revestidas com a substância que inibe a coagulação (138,8 g), os grânulos da camada externa (180,0 g), celulose
94 / 114 cristalina (CEOLUS KG-802, fabricado por Asahi Kasei Corporation) (37,1 g), acessulfame de potássio (3,5 g), aspartame (3,5 g), hortelã cortona (0,7 g) e estearil fumarato de sódio (3,5 g) foram misturados 200 vezes em uma bolsa de plástico de 10 L, misturando manualmente, para prover um produto misturado. O produto misturado foi comprimido usando uma máquina de compressão do tipo rotatória em média 7 kN para prover um comprimido para desintegração oral (peso 524,4 mg e diâmetro 10,5 mm) contendo 20 mg de uma forma livre de composto A. Exemplo 19 Preparação de grânulos da camada externa
[00347] Em água purificada (600,0 g) foram dissolvidos e suspensos D-manitol (PEARLITOL 50C, fabricado por ROQUETTE Japão) (30,0 g), anidrido cítrico (30,0 g) e crospovidona (Kollidon CL-SF, fabricado por BASF) (30,0 g) para prover um líquido pulverizado. D-manitol (PEARLITOL 50C, fabricado por ROQUETTE Japão) (66,24 g), D-manitol (PEARLITOL 100SD, fabricado por ROQUETTE Japão) (264,0 g), celulose cristalina (CEOLUS KG-802, fabricado por Asahi Kasei Corporation) (48,0 g), hidroxipropilcelulose pouco substituída (48,0 g) e crospovidona (Kollidon CL-F, fabricado por BASF) (24,0 g) foram colocados e fluidizados em um granulador com secador em leito fluido (LAB-1, fabricado por POWREX), o líquido de pulverização (276,0 g) foi pulverizado em pressão de ar pulverizado 0,14 MPa, vazão de ar pulverizado 60 NL/min, temperatura do ar de entrada 83 - 85 ºC, vazão do ar de entrada 0,2 m3/min, taxa de alimentação de líquido pulverizado 6 g/min e os grânulos foram secos para prover um grânulos da camada externa (444,7 g). Preparação de comprimido para desintegração oral contendo partículas revestidas com a substância que inibe a coagulação
[00348] As partículas revestidas com a substância que inibe a coagulação (107,4 g) obtidas no exemplo 15, os grânulos da camada externa
95 / 114 (121,6 g), celulose cristalina (CEOLUS KG-802, fabricado por Asahi Kasei Corporation) (13,2 g), crospovidona (Poliplasdona XL-10, fabricado por ISP) (13,2 g), metassilicato de magnésio e alumínio (Neusilin FL2, fabricado por Fuji Chemical Industries Co., Ltd.) (0,72 g), acessulfame de potássio (2,4 g), aspartame (2,4 g), hortelã cortona (0,48 g) e estearil fumarato de sódio (2,64 g) foram misturados em uma bolsa de plástico e 10 L, misturando manualmente, para prover um produto misturado. O produto misturado foi comprimido usando uma máquina de compressão do tipo rotatória em média 6,7 kN para prover um comprimido para desintegração oral (peso 440 mg e diâmetro 10,0 mm) contendo 20 mg de uma forma livre de composto A. Exemplo 20 Preparação de comprimido para desintegração oral contendo partículas revestidas com a substância que inibe a coagulação
[00349] O produto misturado obtido no exemplo 19 foi comprimido usando uma máquina de compressão do tipo rotatória em média 4,0 kN para prover um comprimido para desintegração oral (peso 220 mg e diâmetro 8.0 mm) contendo 10 mg de uma forma livre de composto A.
[00350] A formulação (Calculada) dos Exemplos 15 - 20 é mostrada nas tabelas 1-5.
[00351] Eudragit RS30D (nome comercial) é vendido na forma de uma dispersão aquosa 30 %. Na Tabela, Eudragit RS30D mostra um teor sólido. [Tabela 1-5] Exemplo Exemplo Exemplo Exemplo Exemplo Exemplo 15 16 17 18 19 20 partículas NONPAREIL 105T 77 77 77 77 77 38,5 contendo composto A 26,72 26,72 26,72 26,72 26,72 13,36 composto A HPMC TC-5E 3,28 3,28 3,28 2,98 3,28 1,64 fumarato de camada de 40 40 20 60 40 20 monossódio revestimento ácido succínico 20 20 20 20 20 10 de ácido orgânico Eudragit RLPO 1,2 1,2 1,2 1,2 1,2 0,6 camada de Eudragit RS30D - - - 6 - - revestimento Eudragit RSPO 4,8 3,78 2,88 - 4,8 2,4 de polímero Eudragit RLPO 1,2 1,62 1,92 - 1,2 0,6 insolúvel em Triacetina 0,6 0,54 0,48 0,6 0,6 0,3 água Talco 3 2,7 2,4 3 3 1,5
96 / 114 óxido de titânio 0,6 0,56 0,56 0,2 0,6 0,3 óxido férrico amarelo - - 0,06 - - - substância que inibe a coagulação Sylysia 320 0,6 0,6 0,6 0,6 0,6 0,3 camada de revestimento D-manitol 167 143,6 143,6 188,6 142,6 71,3 componente anidrido cítrico 5 5 5 6 5 2,5 de grânulo de celulose cristalina KG- 24 20 20 25 20 10 camada 802 externa crospovidona 17 15 15 12,5 20 10 L-HPC LH-33 24 10 10 25 15 7,5 celulose cristalina KG- 24 22 19 53 22 11 802 crospovidona 24 22 11,4 - 22 11 componente Neusilin FL2 1,3 1,2 1,9 - 1,2 0,6 de produto acessulfame de potássio 4 4 4 5 4 2 misturado aspartame 4 4 4 5 4 2 hortelã cortona 0,8 0,8 0,8 1 0,8 0,4 estearil fumarato de 4,4 4,4 3,8 5 4,4 2,2 sódio total (mg/comprimido) 478,9 440 380 524,4 440 220 Exemplo 21 Preparação de líquido de revestimento de composto A
[00352] Em água purificada (27,056 kg) foi dissolvido hidroxipropilmetilcelulose 2910 (1,153 kg) para prover uma solução de hidroxipropilmetilcelulose 2910. Sucessivamente, o composto A (9.639 kg) foi disperso de maneira uniforme na solução de hidroxipropilmetilcelulose 2910 para prover um líquido de revestimento de composto A. Preparação de partículas revestidas pelo composto A
[00353] Grânulos esféricos de lactose/celulose cristalina (25,025 kg) foram colocados e fluidizados em um granulador de revestimento de partícula fina/Wurster (FD-GPCG-120SPC, fabricado por POWREX, daqui por diante o mesmo), o líquido de revestimento de composto A foi pulverizado em vazão de ar pulverizado 400 - 500 NL/min, temperatura do ar de entrada 71 ºC, vazão do ar de entrada 13 - 14 m3/min, taxa de alimentação de líquido pulverizado 100 - 135 g/min e as partículas foram secas para prover partículas após a secagem. A quantidade total das partículas após a secagem foi peneirada para prover partículas revestidas pelo composto A (300 µm - 132 µm).
97 / 114 Preparação de líquido de revestimento de ácido orgânico
[00354] Em água purificada (84,630 kg) e etanol anidro (46,270 kg) foram dissolvidos copolímero de amônioalquilmetacrilato (Eudragit RLPO, fabricado por Evonik) (0,484 kg) e ácido succínico (8,060 kg). Sucessivamente, fumarato de monossódio (MONOFUMAR, fabricado por NIPPON SHOKUBAI CO., LTD.) (16.120 kg) moído a jato antecipadamente foi disperso de maneira uniforme para prover um líquido de revestimento de ácido orgânico. Preparação de partículas revestidas de ácido orgânico
[00355] As partículas revestidas pelo composto A (300 µm - 132 µm) (33,170 kg) foram colocadas e fluidizadas em um granulador de revestimento de partícula fina/Wurster, o líquido de revestimento de ácido orgânico foi pulverizado em vazão de ar pulverizado 550 - 700 NL/min, temperatura do ar de entrada 71 - 73 ºC, vazão do ar de entrada 14 - 17 m3/min, taxa de alimentação de líquido pulverizado 160 - 240 g/min e as partículas foram secas para prover partículas após a secagem. A quantidade total das partículas após a secagem foi peneirada para prover partículas revestidas de ácido orgânico (355 µm - 132 µm). Preparação de líquido de revestimento de polímero insolúvel em água
[00356] Em água purificada (3,329 kg) e etanol anidro (29,962 kg) foram suspensos triacetina (0,222 kg), óxido de titânio (0,230 kg) e talco (1,110 kg), adicionalmente, copolímero de amônioalquilmetacrilato (Eudragit RSPO, fabricado por Evonik) (1,776 kg) e copolímero de amônioalquilmetacrilato (Eudragit RLPO, fabricado por Evonik) (0,444 kg) foram dissolvidos para prover um líquido de revestimento de polímero insolúvel em água. Preparação de líquido de revestimento de substância que inibe a coagulação
[00357] Em água purificada (3,124 kg) foi disperso ácido silícico anidro leve (0,164 kg) para prover um líquido de revestimento de substância
98 / 114 que inibe a coagulação. Preparação de partículas revestidas com a substância que inibe a coagulação
[00358] As partículas revestidas de ácido orgânico (355 µm - 132 µm) (46,087 kg) foram colocadas e fluidizadas em um granulador de revestimento de partícula fina/Wurster, o líquido de revestimento de polímero insolúvel em água foi pulverizado em vazão de ar pulverizado 400 - 500 NL/min, temperatura do ar de entrada 31 - 32 ºC, vazão do ar de entrada 17 m3/min, taxa de alimentação de líquido pulverizado 80 - 100 g/min para prover partículas revestidas com polímero insolúvel em água. Sucessivamente, o líquido de revestimento de substância que inibe a coagulação foi pulverizado em vazão de ar pulverizado 500 NL/min, temperatura do ar de entrada 32 - 68 ºC, vazão do ar de entrada 17 m3/min, taxa de alimentação de líquido pulverizado 112 g/min e as partículas foram secas para prover partículas após a secagem. A quantidade total das partículas após a secagem foi peneirada para prover partículas revestidas com a substância que inibe a coagulação (355 µm - 132 µm). Preparação de grânulos da camada externa
[00359] Em água purificada (27,000 kg) foram dissolvidos e suspensos D-manitol (PEARLITOL 50C, fabricado por ROQUETTE Japão) (2,160 kg), anidrido cítrico (0,810 kg) e crospovidona (Kollidon CL-SF, fabricado por BASF) (1,350 kg) para prover um líquido pulverizado. D-manitol (PEARLITOL 100SD, fabricado por ROQUETTE Japão) (37,395 kg), celulose cristalina (CEOLUS KG-802, fabricado por Asahi Kasei Corporation) (5,400 kg), hidroxipropilcelulose pouco substituída (L-HPC LH- 33, fabricado por Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) (5,400 kg) e crospovidona (Kollidon CL-F, fabricado por BASF) (2,700 kg) foram colocados e fluidizados em um granulador com secador em leito fluido (FD-WSG-60TW, fabricado por POWREX), o líquido de pulverização foi pulverizado em vazão de ar pulverizado 750 - 850 NL/min, temperatura do ar de entrada 73 - 77 ºC,
99 / 114 vazão do ar de entrada 17 - 19 m3/min, taxa de alimentação de líquido pulverizado 350 - 400 g/min e os grânulos foram secos para prover grânulos da camada externa. Preparação de comprimido para desintegração oral contendo partículas revestidas com a substância que inibe a coagulação
[00360] As partículas revestidas com a substância que inibe a coagulação (146,1 g), grânulos da camada externa (163,6 g), celulose cristalina (CEOLUS KG-802, fabricado por Asahi Kasei Corporation) (17,60 g), crospovidona (Kollidon CL-F, fabricado por BASF) (14,08 g), metassilicato de magnésio e alumínio (Neusilin FL2, fabricado por Fuji Chemical Industries Co., Ltd.) (1,760 g), acessulfame de potássio (2,4 g), aspartame (2,4 g), aroma de morango (0,56 g) e estearil fumarato de sódio (3,52 g) foram colocados em uma sacola de plástico de 10 L e misturados 200 vezes, manualmente, para prover um produto misturado. O produto misturado foi comprimido usando uma máquina de compressão do tipo rotatória em média 10 kN para prover um comprimido para desintegração oral (peso 440 mg e diâmetro 10,0 mm) contendo 20 mg de uma forma livre de composto A. Exemplo 22 Preparação de comprimido para desintegração oral contendo partículas revestidas com a substância que inibe a coagulação
[00361] As partículas revestidas com a substância que inibe a coagulação (146,1 g) obtidas no exemplo 21, os grânulos da camada externa (163,6 g) obtidos no exemplo 21, celulose cristalina (CEOLUS KG-802, fabricado por Asahi Kasei Corporation) (17,60 g), crospovidona (Kollidon CL-F, fabricado por BASF) (14,08 g), metassilicato de magnésio e alumínio (Neusilin UFL2, fabricado por Fuji Chemical Industries Co., Ltd.) (1,760 g), acessulfame de potássio (2,4 g), aspartame (2,4 g), aroma de morango (0,56 g) e estearil fumarato de sódio (3,52 g) foram colocados em uma sacola de plástico de 10 L e misturados 200 vezes, misturando manualmente, para
100 / 114 prover um produto misturado. O produto misturado foi comprimido usando uma máquina de compressão do tipo rotatória em média 10 kN para prover um comprimido para desintegração oral (peso 440 mg e diâmetro 10,0 mm) contendo 20 mg de uma forma livre de composto A. Exemplo 23 Preparação de líquido de revestimento de composto A
[00362] Em água purificada (25,840 kg) foi dissolvido hidroxipropilmetilcelulose 2910 (1,130 kg) para prover uma solução de hidroxipropilmetilcelulose 2910. Sucessivamente, o composto A (9,639 kg) foi disperso de maneira uniforme na solução de hidroxipropilmetilcelulose 2910 para prover um líquido de revestimento de composto A. Preparação de partículas revestidas pelo composto A
[00363] Grânulos esféricos de lactose/celulose cristalina (25,025 kg) foram colocados e fluidizados em um granulador de revestimento de partícula fina/Wurster (FD-GPCG-120SPC, fabricado por POWREX, daqui por diante o mesmo), o líquido de revestimento de composto A foi pulverizado em vazão de ar pulverizado 400 - 500 NL/min, temperatura do ar de entrada 71 ºC, vazão do ar de entrada 13 - 14 m3/min, taxa de alimentação de líquido pulverizado 100 - 135 g/min e as partículas foram secas para prover partículas após a secagem. A quantidade total das partículas após a secagem foi peneirada para prover partículas revestidas pelo composto A (300 µm - 132 µm). Preparação de líquido de revestimento de ácido orgânico
[00364] Em água purificada (84,630 kg) e etanol anidro (46,270 kg) foram dissolvidos copolímero de amônioalquilmetacrilato (Eudragit RLPO, fabricado por Evonik) (0,484 kg) e ácido succínico (8,060 kg). Sucessivamente, fumarato de monossódio (MONOFUMAR, fabricado por NIPPON SHOKUBAI CO., LTD.) (16,120 kg) moído a jato antecipadamente foi disperso de maneira uniforme para prover um líquido de revestimento de
101 / 114 ácido orgânico. Preparação de partículas revestidas de ácido orgânico
[00365] As partículas revestidas pelo composto A (300 µm - 132 µm) (33,170 kg) foram colocadas e fluidizadas em um granulador de revestimento de partícula fina/Wurster, o líquido de revestimento de ácido orgânico foi pulverizado em vazão de ar pulverizado 550 - 700 NL/min, temperatura do ar de entrada 71 - 73 ºC, vazão do ar de entrada 14 - 17 m3/min, taxa de alimentação de líquido pulverizado 160 - 240 g/min e as partículas foram secas para prover partículas após a secagem. A quantidade total das partículas após a secagem foi peneirada para prover partículas revestidas de ácido orgânico (355 µm - 132 µm). Preparação de líquido de revestimento de polímero insolúvel em água
[00366] Em água purificada (2,312 kg) e etanol anidro (20,806 kg) foram suspensos triacetina (0,154 kg), óxido de titânio (0,160 kg) e talco (0,771 kg), adicionalmente, copolímero de amônioalquilmetacrilato (Eudragit RSPO, fabricado por Evonik) (1,541 kg) foi dissolvido para prover um líquido de revestimento de polímero insolúvel em água. Preparação de líquido de revestimento de substância que inibe a coagulação
[00367] Em água purificada (1,627 kg) foi disperso ácido silícico anidro leve (0,086 kg) para prover um líquido de revestimento de substância que inibe a coagulação. Preparação de partículas revestidas com a substância que inibe a coagulação
[00368] As partículas revestidas de ácido orgânico (355 µm - 132 µm) (24,002 kg) foram colocadas e fluidizadas em um granulador de revestimento de partícula fina/Wurster, o líquido de revestimento de polímero insolúvel em água foi pulverizado em vazão de ar pulverizado 300 NL/min, temperatura do ar de entrada 32 ºC, vazão do ar de entrada 14 m3/min, taxa de alimentação de líquido pulverizado 75 g/min para prover partículas revestidas com polímero insolúvel em água. Sucessivamente, o líquido de revestimento de substância
102 / 114 que inibe a coagulação foi pulverizado em vazão de ar pulverizado 400 NL/min, temperatura do ar de entrada 32 - 71 ºC, vazão do ar de entrada 14 m3/min, taxa de alimentação de líquido pulverizado 85 g/min e as partículas foram secas para prover partículas após a secagem. A quantidade total das partículas após a secagem foi peneirada para prover partículas revestidas com a substância que inibe a coagulação (355 µm - 132 µm). Preparação de grânulos da camada externa
[00369] Em água purificada (27,500 kg) foram dissolvidos e suspensos D-manitol (PEARLITOL 50C, fabricado por ROQUETTE Japão) (1,375 kg), anidrido cítrico (1,375 kg) e crospovidona (Kollidon CL-SF, fabricado por BASF) (1,375 kg) para prover um líquido pulverizado. D-manitol (PEARLITOL 50C, fabricado por ROQUETTE Japão) (7,865 kg), D-manitol (PEARLITOL 100SD, fabricado por ROQUETTE Japão) (30,250 kg), celulose cristalina (CEOLUS KG-802, fabricado por Asahi Kasei Corporation) (5,500 kg), hidroxipropilcelulose pouco substituída (L-HPC LH- 33, fabricado por Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) (5.500 kg) e crospovidona (Kollidon CL-F, fabricado por BASF) (2,750 kg) foram colocados e fluidizados em um granulador com secador em leito fluido (FD-WSG-60TW, fabricado por POWREX), o líquido de pulverização foi pulverizado em vazão de ar pulverizado 750 - 850 NL/min, temperatura do ar de entrada 70 ºC, vazão do ar de entrada 18 - 20 m3/min, taxa de alimentação de líquido pulverizado 350 - 400 g/min e os grânulos foram secos para prover grânulos da camada externa. Preparação de comprimido para desintegração oral contendo partículas revestidas com a substância que inibe a coagulação
[00370] As partículas revestidas com a substância que inibe a coagulação (28,50 g), os grânulos da camada externa (28,50 g), celulose cristalina (CEOLUS KG-802, fabricado por Asahi Kasei Corporation) (3,08 g), crospovidona CL-F (Kollidon CL-F, fabricado por BASF) (3,08 g),
103 / 114 metassilicato de magnésio e alumínio (Neusilin FL2, fabricado por Fuji Chemical Industries Co., Ltd.) (0,308 g), acessulfame de potássio (0,56 g), aspartame (0,56 g), hortelã aroma (0,112 g) e estearil fumarato de sódio (0,616 g) foram colocados em uma garrafa de vidro e misturados 100 vezes, misturando manualmente, para prover um produto misturado. O produto misturado foi comprimido usando uma máquina compressora de uma só punção para prover um comprimido para desintegração oral (peso 450 mg e diâmetro 10,0 mm) contendo 20 mg de uma forma livre de composto A. Exemplo 24 Preparação de líquido de revestimento de polímero insolúvel em água
[00371] Em água purificada (2,312 kg) e etanol anidro (20,806 kg) foram suspensos triacetina (0,154 kg), óxido de titânio (0,160 kg) e talco (0,771 kg), adicionalmente, copolímero de amônioalquilmetacrilato (Eudragit RSPO, fabricado por Evonik) (1,233 kg) e copolímero de amônioalquilmetacrilato (Eudragit RLPO, fabricado por Evonik) (0,308kg) foram dissolvidos para prover um líquido de revestimento de polímero insolúvel em água. Preparação de líquido de revestimento de substância que inibe a coagulação
[00372] Em água purificada (1,627 kg) foi disperso ácido silícico anidro leve (0,086 kg) para prover um líquido de revestimento de substância que inibe a coagulação. Preparação de partículas revestidas com a substância que inibe a coagulação
[00373] As partículas revestidas de ácido orgânico (355 µm - 132 µm) (24,002 kg) obtidas no exemplo 23 foram colocadas e fluidizadas em um granulador de revestimento de partícula fina/Wurster, o líquido de revestimento de polímero insolúvel em água foi pulverizado em vazão de ar pulverizado 400 NL/min, temperatura do ar de entrada 30 ºC, vazão do ar de entrada 14 m3/min, taxa de alimentação de líquido pulverizado 75 g/min para prover partículas revestidas com polímero insolúvel em água.
104 / 114 Sucessivamente, o líquido de revestimento de substância que inibe a coagulação foi pulverizado em vazão de ar pulverizado 500 NL/min, temperatura do ar de entrada 30 - 71 ºC, vazão do ar de entrada 14 m3/min, taxa de alimentação de líquido pulverizado 85 g/min e as partículas foram secas para prover partículas após a secagem. A quantidade total das partículas após a secagem foi peneirada para prover partículas revestidas com a substância que inibe a coagulação (355 µm - 132 µm). Preparação de comprimido para desintegração oral contendo partículas revestidas com a substância que inibe a coagulação
[00374] As partículas revestidas com a substância que inibe a coagulação (28,50 g), os grânulos da camada externa (28,50 g) obtidas no exemplo 23, celulose cristalina (CEOLUS KG-802, fabricado por Asahi Kasei Corporation) (3,08 g), crospovidona (Kollidon CL-F, fabricado por BASF) (3,08 g), metassilicato de magnésio e alumínio (Neusilin FL2, fabricado por Fuji Chemical Industries Co., Ltd.) (0,308 g), acessulfame de potássio (0,56 g), aspartame (0,56 g), hortelã aroma (0,112 g) e estearil fumarato de sódio (0,616 g) foram colocados em uma garrafa de vidro e misturados 100 vezes, misturando manualmente, para prover um produto misturado. O produto misturado foi comprimido usando uma máquina compressora de uma só punção para prover um comprimido para desintegração oral (peso 450 mg e diâmetro 10,0 mm) contendo 20 mg de uma forma livre de composto A. Exemplo 25 Preparação de líquido de revestimento de composto A
[00375] Em água purificada (25,840 kg) foi dissolvido hidroxipropilmetilcelulose 2910 (1,100 kg) para prover uma solução de hidroxipropilmetilcelulose 2910. Sucessivamente, o composto A (9,205 kg) foi disperso de maneira uniforme na solução de hidroxipropilmetilcelulose 2910 para prover um líquido de revestimento de composto A. Preparação de partículas revestidas pelo composto A
105 / 114
[00376] Grânulos esféricos de lactose/celulose cristalina (25,025 kg) foram colocados e fluidizados em um granulador de revestimento de partícula fina/Wurster (FD-GPCG-120SPC, fabricado por POWREX, daqui por diante o mesmo), o líquido de revestimento de composto A foi pulverizado em vazão de ar pulverizado 400 - 500 NL/min, temperatura do ar de entrada 71 ºC, vazão do ar de entrada 13 - 14 m3/min, taxa de alimentação de líquido pulverizado 100 - 135 g/min e as partículas foram secas para prover partículas após a secagem. A quantidade total das partículas após a secagem foi peneirada para prover partículas revestidas pelo composto A (300 µm - 132 µm). Preparação de líquido de revestimento de ácido orgânico
[00377] Em água purificada (84,630 kg) e etanol anidro (46,270 kg) foram dissolvidos copolímero de amônioalquilmetacrilato (Eudragit RLPO, fabricado por Evonik) (0,484 kg) e ácido succínico (8,060 kg). Sucessivamente, fumarato de monossódio (MONOFUMAR, fabricado por NIPPON SHOKUBAI CO., LTD.) (16,120 kg) moído a jato antecipadamente foi disperso de maneira uniforme para prover um líquido de revestimento de ácido orgânico. Preparação de partículas revestidas de ácido orgânico
[00378] As partículas revestidas pelo composto A (300 µm - 132 µm) (33,170 kg) foram colocadas e fluidizadas em um granulador de revestimento de partícula fina/Wurster, o líquido de revestimento de ácido orgânico foi pulverizado em vazão de ar pulverizado 550 - 700 NL/min, temperatura do ar de entrada 71 - 73 ºC, vazão do ar de entrada 14 - 17 m3/min, taxa de alimentação de líquido pulverizado 160 - 240 g/min e as partículas foram secas para prover partículas após a secagem. A quantidade total das partículas após a secagem foi peneirada para prover partículas revestidas de ácido orgânico (355 µm - 132 µm). Preparação de líquido de revestimento de polímero insolúvel em água
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[00379] Em água purificada (3,884 kg) e etanol anidro (34,956 kg) foram suspensos triacetina (0,259 kg), óxido de titânio (0,269 kg) e talco (1,295 kg), adicionalmente, copolímero de amônioalquilmetacrilato (Eudragit RSPO, fabricado por Evonik) (2,071 kg) e copolímero de amônioalquilmetacrilato (Eudragit RLPO, fabricado por Evonik) (0,518kg) foram dissolvidos para prover um líquido de revestimento de polímero insolúvel em água. Preparação de líquido de revestimento de substância que inibe a coagulação
[00380] Em água purificada (3,124 kg) foi disperso ácido silícico anidro leve (0,164 kg) para prover um líquido de revestimento de substância que inibe a coagulação. Preparação de partículas revestidas com a substância que inibe a coagulação
[00381] As partículas revestidas de ácido orgânico (355 µm - 132 µm) (46,087 kg) foram colocadas e fluidizadas em um granulador de revestimento de partícula fina/Wurster, o líquido de revestimento de polímero insolúvel em água foi pulverizado em vazão de ar pulverizado 400 - 500 NL/min, temperatura do ar de entrada 31 ºC, vazão do ar de entrada 17 m3/min, taxa de alimentação de líquido pulverizado 80 - 100 g/min para prover partículas revestidas com polímero insolúvel em água. Sucessivamente, o líquido de revestimento de substância que inibe a coagulação foi pulverizado em vazão de ar pulverizado 500 NL/min, temperatura do ar de entrada 31 - 68 ºC, vazão do ar de entrada 17 m3/min, taxa de alimentação de líquido pulverizado 130 g/min e as partículas foram secas para prover partículas após a secagem. A quantidade total das partículas após a secagem foi peneirada para prover partículas revestidas com a substância que inibe a coagulação (355 µm - 132 µm). Preparação de grânulos da camada externa
[00382] Em água purificada (27,000 kg) foram dissolvidos e suspensos D-manitol (PEARLITOL 50C, fabricado por ROQUETTE Japão) (1,350 kg),
107 / 114 anidrido cítrico (1,350 kg) e crospovidona CL-SF (Kollidon CL-SF, fabricado por BASF) (1,350 kg) para prover um líquido pulverizado. D-manitol (PEARLITOL 100SD, fabricado por ROQUETTE Japão) (35,910 kg), celulose cristalina (CEOLUS KG-802, fabricado por Asahi Kasei Corporation) (5,400 kg), hidroxipropilcelulose pouco substituída (L-HPC LH- 33, fabricado por Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) (5,400 kg) e crospovidona (Kollidon CL-F, fabricado por BASF) (2,700 kg) foram colocados e fluidizados em um granulador com secador em leito fluido (FD-WSG-60TW, fabricado por POWREX), o líquido de pulverização foi pulverizado em vazão de ar pulverizado 750 - 850 NL/min, temperatura do ar de entrada 73 - 78 ºC, vazão do ar de entrada 17 - 19 m3/min, taxa de alimentação de líquido pulverizado 350 - 400 g/min e os grânulos foram secos para prover grânulos da camada externa. Preparação de comprimido para desintegração oral contendo partículas revestidas com a substância que inibe a coagulação
[00383] As partículas revestidas com a substância que inibe a coagulação (13,70 g), os grânulos da camada externa (14,85 g), celulose cristalina (CEOLUS KG-802, fabricado por Asahi Kasei Corporation) (1,65 g), crospovidona (Kollidon CL-F, fabricado por BASF) (1,65 g), metassilicato de magnésio e alumínio (Neusilin FL2, fabricado por Fuji Chemical Industries Co., Ltd.) (0,165 g), acessulfame de potássio (0,3 g), aspartame (0,3 g), aroma de morango (0,06 g) e estearil fumarato de sódio (0,33 g) foram colocados em uma garrafa de vidro e misturados 100 vezes, misturando manualmente, para prover um produto misturado. O produto misturado foi comprimido usando uma máquina compressora de uma só punção para prover um comprimido para desintegração oral (peso 440 mg e diâmetro 10,0 mm) contendo 20 mg de uma forma livre de composto A. Exemplo 26
[00384] O produto misturado obtido no exemplo 25 foi comprimido
108 / 114 usando uma máquina compressora de uma só punção para prover um comprimido para desintegração oral (peso 220 mg e diâmetro 8,0 mm) contendo 10 mg de uma forma livre de composto A.
[00385] A formulação (Calculada) dos Exemplos 21 - 26 é mostrada na Tabela 1-6. Exemplo Exemplo Exemplo Exemplo Exemplo Exemplo 21 22 23 24 25 26
NONPAREIL partículas 77 77 77 77 77 38,5 105T contendo composto A 26,72 26,72 26,72 26,72 26,72 13,36 composto A HPMC TC-5E 3,28 3,28 3,28 3,28 3,28 1,64 camada de fumarato de 40 40 40 40 40 20 revestimento de monossódio ácido orgânico ácido succínico 20 20 20 20 20 10 (camada Eudragit RLPO 1,2 1,2 1,2 1,2 1,2 0,6 intermediária) camada de Eudragit RSPO 6,48 6,48 10,8 8,64 6,48 3,24 revestimento de Eudragit RLPO 1,62 1,62 - 2,16 1,62 0,81 polímero triacetina 0,81 0,81 1,08 1,08 0,81 0,405 insolúvel em talco 4,05 4,05 5,4 5,4 4,05 2,025 água óxido de titânio 0,84 0,84 1,12 1,12 0,84 0,42 substância que inibe a ácido silícico coagulação 0,6 0,6 0,6 0,6 0,6 0,3 anidro leve camada de revestimento D-manitol 146,5 146,5 143,6 143,6 138 69 anidrido cítrico 3 3 5 5 5 2,5 componente de celulose grânulo de cristalina KG- 20 20 20 20 20 10 camada externa 802 crospovidona 15 15 15 15 15 7,5 L-HPC LH-33 20 20 20 20 20 10 celulose cristalina KG- 22 22 22 22 22 11 802 crospovidona 17,6 17,6 22 22 22 11 componente de Neusilin 2,2 2,2 2,2 2,2 2,2 1,1 produto acessulfame de 3 3 4 4 4 2 misturado potássio aspartame 3 3 4 4 4 2 aroma 0,7 0,7 0,8 0,8 0,8 0,4 estearil fumarato 4,4 4,4 4,4 4,4 4,4 2,2 de sódio total (mg/comprimido) 440 440 450,2 450,2 440 220 Exemplo experimental 1 (teste de dissolução de preparação)
[00386] Um teste de dissolução foi realizado de acordo com o método de pá (50 rpm) do método de teste geral da Farmacopeia Japonesa 6.10, método de teste de dissolução, ou método de cesto rotativo (100 rpm) do método de teste geral da Farmacopeia Japonesa 6.10, método de teste de
109 / 114 dissolução. Isto é, uma solução para teste de dissolução solução (900 mL), aquecida a 37 ºC, foi adicionada para dispersar a preparação. Foi realizada amostragem em cada período pré-determinado, rotacionando ao mesmo tempo a pá ou cesto na velocidade de rotação pré-determinada, e a quantidade de dissolução do objeto composto no filtrado obtido usando um filtro de membrana foi quantificada por HPLC.
[00387] Os resultados são mostrados na figura 1 - A figura 10.
[00388] Todas as preparações mostraram um tempo de espera de não menos que 2 minutos, e mostraram que podem reduzir significativamente o sabor amargo derivado do composto A. Exemplo experimental 2 (quantidade de dissolução de composto A em ácido orgânico saturado)
[00389] Ácido cítrico, ácido succínico, ácido fumárico ou ácido málico foi dissolvido e saturado no 2º fluido de teste de dissolução da Farmacopeia Japonesa (JP2) e filtrado. Sucessivamente, o composto A (0,4 g) foi adicionado a um filtrado (10 mL), saturado com um ácido orgânico e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. Após agitação, a solução foi filtrada, diluída 50 vezes com o 2º fluido do teste de dissolução da Farmacopeia Japonesa, e a solução diluída foi diluída 20 vezes com o 2º fluido de teste de dissolução da Farmacopeia Japonesa. A solução obtida diluindo duas vezes foi submetida à medição por HPLC e a quantidade de dissolução do composto A foi medida.
[00390] Os resultados são mostrados na tabela 2. O composto A na forma de fumarato mostrou uma concentração baixa apenas quando uma concentração alta de ácido fumárico estava presente. Isto também mostrou que ácido succínico dificilmente influencia a quantidade de dissolução de composto A. Tabela 2 ácido orgânico nenhum ácido succínico ácido fumárico ácido cítrico ácido málico saturado concentração (µg･mL) 5,22 5,76 0,67 26,30 26,64
110 / 114 Exemplo experimental 3 (influência da concentração de ácido orgânico como ácido orgânico que forma um sal com um ingrediente farmaceuticamente ativo, ou um sal do mesmo, na quantidade de dissolução do ingrediente farmaceuticamente ativo que forma sal com ácido orgânico (confirmação de efeito de íon comum))
[00391] As soluções contendo várias concentrações de ácido fumárico ou fumarato de monossódio dissolvido no 2º fluido de teste de dissolução da Farmacopeia Japonesa foram preparadas. A seguir, 50 mg de composto A foi medido e carregado em um tubo de plástico de 10 mL, e cada uma da solução anteriormente mencionada (5 mL) foi adicionada e a mistura foi agitada vigorosamente em temperatura ambiente por 1 hora. Após agitação, a suspensão foi filtrada, diluída 100 vezes e submetida à medição por HPLC. A quantidade de dissolução de composto A foi medida. Os resultados são mostrados na figura 11. A quantidade de dissolução de composto A na forma de fumarato mostrou ser influenciada pela concentração de ácido fumárico ou fumarato de monossódio no solvente. Exemplo experimental 4 (medição do perfil de dissolução do composto A, ácido fumárico, ácido succínico)
[00392] A partícula revestida com polímero insolúvel em água do Exemplo 1 ou a partícula revestida pela substância que inibe a coagulação do Exemplo de referência 3, cada uma da qual contendo 60 mg de composto A, foi submetida a um teste de dissolução usando cesto rotativo em 100 rpm, e da mesma maneira como no Exemplo experimental 1. A quantidade de dissolução de ácido fumárico ou ácido succínico, bem como composto A, também foram medidas. Assim como para ácido fumárico e ácido succínico, a taxa residual de cada ácido orgânico nas partículas foi inversamente calculada a partir da taxa de dissolução, e o valor da quantidade de dissolução máxima foi normalizado, presumindo 0 % da taxa residual.
[00393] Os resultados são mostrados na figura 12 - figura 13. Observa-
111 / 114 se que a dissolução de composto A iniciou após a dissolução de ácido fumárico ou ácido succínico dos grânulos. Exemplo experimental 5 (confirmação de mecanismo de controle de dissolução - 1)
[00394] A partícula revestida com polímero solúvel em água 3, obtida no exemplo de referência 2 e contendo 60 mg de composto A, foi submetida a um teste de dissolução usando pá em 100 rpm, e da mesma maneira que no Exemplo experimental 1. O meio de dissolução foi o 2º fluido de teste de dissolução da Farmacopeia Japonesa, o 2º fluido de teste de dissolução da Farmacopeia Japonesa adicionado com 10 % (p/p) de carbonato de sódio, o 2º fluido de teste de dissolução da Farmacopeia Japonesa adicionado com 13 % (p/p) de ácido succínico, ou o 2º fluido de teste de dissolução da Farmacopeia Japonesa adicionado com 0,6 % (p/p) de ácido fumárico.
[00395] Os resultados são mostrados na figura 14. Carbonato de sódio com uma ação salinizante nos polímeros solúveis em água suprimiu a dissolução do composto A, ao passo que ácido fumárico e ácido succínico não mostraram uma ação supressiva de dissolução. A partir dos resultados, observa-se que ácido fumárico e ácido succínico não exibem uma ação de salinização do polímero solúvel em água. Exemplo experimental 6 (confirmação do mecanismo de controle da dissolução - 2)
[00396] A partícula revestida com polímero insolúvel em água, obtida no exemplo de referência 1 e contendo 60 mg de composto A, foi submetida a um teste de dissolução usando pá em 100 rpm e da mesma maneira como no Exemplo experimental 1. O meio de dissolução foi o 2º fluido de teste de dissolução da Farmacopeia Japonesa, o 2º fluido de teste de dissolução da Farmacopeia Japonesa adicionado com 13 % (p/p) de ácido succínico, o 2º fluido de teste de dissolução da Farmacopeia Japonesa adicionado com 0,6 % (p/p) de fumarato de monossódio, ou o 2º fluido de teste de dissolução da
112 / 114 Farmacopeia Japonesa adicionado com 0,6 % (p/p) de ácido fumárico.
[00397] A partícula revestida com o composto A, obtida no exemplo de referência 1 e contendo 60 mg de composto A, foi submetida a um teste de dissolução usando pá em 100 rpm e da mesma maneira como no Exemplo experimental 1. O meio de dissolução foi o 2º fluido de teste de dissolução da Farmacopeia Japonesa, o 2º fluido de teste de dissolução da Farmacopeia Japonesa adicionado com 0,6 % (p/p) de fumarato de monossódio, ou o 2º fluido de teste de dissolução da Farmacopeia Japonesa adicionado com 0,6 % (p/p) de ácido fumárico.
[00398] Os resultados são mostrados na figura 15 - figura 16. A dissolução das partículas revestidas com polímero insolúvel em água foi suprimida por ácido fumárico ou fumarato de monossódio presente no meio de dissolução, ao passo que a dissolução das partículas revestidas pelo composto A sem revestir com um polímero insolúvel em água não foi suprimida pelos dois compostos. Os resultados mostram a ação supressiva da dissolução no composto A pelo efeito de íon comum de ácido fumárico ou fumarato de monossódio, que exige revestimento de partículas contendo composto A com um polímero insolúvel em água. Também observa-se que o ácido fumárico ou fumarato de monossódio precisa ser dissolvido em uma concentração alta, próximo das partículas revestidas com polímero insolúvel em água contendo composto A, de maneira tal que o efeito de íon comum do mesmo possa induzir a ação supressiva da dissolução do composto A. Presume-se adicionalmente, a partir dos resultados, que o ácido fumárico ou fumarato de monossódio dissolvido a partir da preparação pode estar presente em uma concentração alta na cavidade oral com um baixo teor de água, e a dissolução de composto A é suprimida eficientemente (mascarando o sabor amargo), e que a ação supressiva da dissolução no composto A pelo efeito de íon comum de ácido fumárico ou fumarato de monossódio não ocorre mais no trato gastrointestinal com teor de água comparativamente alto, e o composto
113 / 114 A pode ser rapidamente dissolvido. Exemplo experimental 7 (avaliação sensorial - 1)
[00399] Os comprimidos para desintegração oral obtidos nos exemplos 15 – 20 foram submetidos à avaliação sensorial. As preparações foram colocadas na boca, desintegradas e cuspidas. O sabor amargo foi avaliado em 5 estágios (Tabela 3). De maneira surpreendente, o sabor amargo foi suprimido notavelmente em todas as preparações.
[00400] As partículas revestidas pelo composto A, partículas revestidas de ácido orgânico e partículas revestidas com a substância que inibe a coagulação obtidas no exemplo 18 foram submetidos à avaliação sensorial. As preparações foram colocadas na boca e cuspidas. O sabor amargo foi avaliado em 5 estágios (Tabela 3). Em função disso, o sabor amargo foi suprimido notavelmente apenas nas partículas revestidas com a substância que inibe a coagulação. Tabela 3 Exemplo 15 - Exemplo 16 - Exemplo 17 ± Exemplo 18 - partículas revestidas pelo composto A do Exemplo 18 +++ partículas revestidas de ácido orgânico do Exemplo 18 ++ partículas revestidas com a substância que inibe a coagulação do Exemplo 18 - Exemplo 19 - Exemplo 20 - +++: sabor amargo muito forte foi sentido ++: sabor amargo forte foi sentido +: sabor amargo um pouco forte foi sentido ±: sabor levemente amargo foi sentido -: sabor amargo foi dificilmente sentido Exemplo experimental 8 (avaliação sensorial - 2)
[00401] Os comprimidos para desintegração oral obtidos nos exemplos 21 – 26 foram submetidos à avaliação sensorial. As preparações foram colocadas na boca, desintegradas e cuspidas. O sabor amargo foi avaliado em 5 estágios (Tabela 4). De maneira surpreendente, o sabor amargo foi suprimido notavelmente em todas as preparações. Tabela 4 Exemplo 21 -
114 / 114 Exemplo 22 - Exemplo 23 - Exemplo 24 - Exemplo 25 - Exemplo 26 - +++: sabor amargo muito forte foi sentido ++: sabor amargo forte foi sentido +: sabor amargo um pouco forte foi sentido ±: sabor levemente amargo foi sentido -: sabor amargo foi dificilmente sentido
[00402] Este pedido se baseia na publicação de patente 2017-135046, depositada no Japão, cujos conteúdos são aqui incorporados na íntegra por sua referência.

Claims (17)

REIVINDICAÇÕES
1. Preparação, caracterizada pelo fato de que compreende grânulos finos ou grânulos compreendendo (1) um grânulo central contendo um sal de ácido orgânico de vonoprazan, (2) uma camada intermediária contendo o mesmo ácido orgânico como o ácido orgânico que forma o sal de vonoprazan em (1), ou um sal do mesmo, e (3) uma camada de revestimento contendo um polímero insolúvel em água.
2. Preparação de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o sal de ácido orgânico de vonoprazan é fumarato de vonoprazan, o ácido orgânico ou um sal do mesmo no dito (2) é ácido fumárico ou um sal de ácido fumárico.
3. Preparação de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que o polímero insolúvel em água é um polímero insolúvel em água independente do pH.
4. Preparação de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que o polímero insolúvel em água independente do pH é um copolímero de amônioalquilmetacrilato.
5. Preparação de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que o ácido orgânico ou um sal do mesmo no dito (2) é não menos que cerca de 0,5 parte em peso por 100 partes em peso de vonoprazan no dito (1).
6. Preparação de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que o polímero insolúvel em água (teor sólido) na camada de revestimento no dito (3) é cerca de 0,5 parte em peso - cerca de 15 partes em peso por 100 partes em peso das partículas compreendendo o grânulo central no dito (1) e a camada intermediária no dito
(2).
7. Preparação de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de que os grânulos finos ou grânulos apresentam um tamanho médio de partícula de cerca de 75 µm - cerca de 750 µm.
8. Preparação de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a camada intermediária de (2) contém o mesmo ácido orgânico como o ácido orgânico que forma o sal de vonoprazan em (1), ou um sal do mesmo, e uma substância que controla a dissolução em uma única camada ou camadas separadas.
9. Preparação de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que a substância que controla a dissolução apresenta solubilidade em água (100 g) a 20 ºC de 0,01 - 500.
10. Preparação de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que a substância que controla a dissolução apresenta pH 2 - 4 quando dissolvida em água.
11. Preparação de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que a substância que controla a dissolução é um sal de um ácido orgânico ou ácido orgânico.
12. Preparação de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que a substância que controla a dissolução é um ácido carboxílico divalente ou um sal do mesmo.
13. Preparação de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que a substância que controla a dissolução é ácido succínico ou um sal de ácido succínico.
14. Preparação de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizada pelo fato de que os grânulos finos ou grânulos são revestidos adicionalmente com uma substância que inibe a coagulação.
15. Preparação de acordo com a reivindicação 14,
caracterizada pelo fato de que a substância que inibe a coagulação é uma substância inorgânica, álcool de açúcar ou sacarídeo.
16. Preparação de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizada pelo fato de que compreende adicionalmente um aglutinante de polímero.
17. Preparação de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizada pelo fato de ser como um comprimido para desintegração oral.
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