JP4035559B1 - 酸分泌抑制薬としての1−ヘテロシクリルスルホニル、2−アミノメチル、5−(ヘテロ−)アリール置換1−h−ピロール誘導体 - Google Patents
酸分泌抑制薬としての1−ヘテロシクリルスルホニル、2−アミノメチル、5−(ヘテロ−)アリール置換1−h−ピロール誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4035559B1 JP4035559B1 JP2007524121A JP2007524121A JP4035559B1 JP 4035559 B1 JP4035559 B1 JP 4035559B1 JP 2007524121 A JP2007524121 A JP 2007524121A JP 2007524121 A JP2007524121 A JP 2007524121A JP 4035559 B1 JP4035559 B1 JP 4035559B1
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- yield
- added
- ethyl acetate
- methyl
- mixture
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 230000009858 acid secretion Effects 0.000 title abstract description 7
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 title description 11
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical class C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 48
- GKYNXSVMESZZIF-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluoro-5-phenyl-1-pyridin-3-ylsulfonylpyrrol-3-yl)-n-methylmethanamine Chemical compound FC=1C(CNC)=CN(S(=O)(=O)C=2C=NC=CC=2)C=1C1=CC=CC=C1 GKYNXSVMESZZIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GLTCPTOZHSIXQA-UHFFFAOYSA-N 1-[5-(2-fluorophenyl)-1-(6-methylpyridin-3-yl)sulfonylpyrrol-3-yl]-n-methylmethanamine Chemical compound C=1C=C(C)N=CC=1S(=O)(=O)N1C=C(CNC)C=C1C1=CC=CC=C1F GLTCPTOZHSIXQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SRTTWNYIEACZDL-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-[5-(2-methylphenyl)-1-pyridin-3-ylsulfonylpyrrol-3-yl]methanamine Chemical compound C=1C=CN=CC=1S(=O)(=O)N1C=C(CNC)C=C1C1=CC=CC=C1C SRTTWNYIEACZDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RXQZPPFNPSUVQJ-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-[5-(4-methylthiophen-3-yl)-1-pyridin-3-ylsulfonylpyrrol-3-yl]methanamine Chemical compound C=1C=CN=CC=1S(=O)(=O)N1C=C(CNC)C=C1C1=CSC=C1C RXQZPPFNPSUVQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BFDBKMOZYNOTPK-UHFFFAOYSA-N vonoprazan Chemical compound C=1C=CN=CC=1S(=O)(=O)N1C=C(CNC)C=C1C1=CC=CC=C1F BFDBKMOZYNOTPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 361
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 53
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 abstract description 46
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract description 44
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract description 36
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract description 35
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 abstract description 26
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 abstract description 23
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 abstract description 20
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract description 17
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 abstract description 16
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 abstract description 14
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 11
- 125000005915 C6-C14 aryl group Chemical group 0.000 abstract description 9
- 230000009471 action Effects 0.000 abstract description 6
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 abstract 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 abstract 1
- -1 pyrrole compound Chemical class 0.000 description 358
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 352
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 210
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 195
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical group C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 157
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 157
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 150
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 147
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 124
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 95
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 93
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 92
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 92
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 91
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical group C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 79
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 79
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 76
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 74
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 73
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 73
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 73
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 72
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 71
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 71
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 71
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 71
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 70
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 69
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 63
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 62
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 62
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 61
- 238000000034 method Methods 0.000 description 60
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 55
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 54
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 54
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 51
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 48
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 46
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 44
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 44
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 44
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 43
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 42
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 40
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 38
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 33
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 32
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 31
- VFTFKUDGYRBSAL-UHFFFAOYSA-N 15-crown-5 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCO1 VFTFKUDGYRBSAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 30
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 29
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 29
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 28
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 27
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 27
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 27
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 26
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 26
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 25
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 24
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 24
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 22
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 19
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 17
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 17
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 14
- GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N methyl carbamate Chemical compound COC(N)=O GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 14
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 14
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 13
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 13
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 12
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 11
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 11
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- 208000000689 peptic esophagitis Diseases 0.000 description 10
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 10
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VIVPWOMJFLICOZ-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-sulfonyl chloride;hydrochloride Chemical compound Cl.ClS(=O)(=O)C1=CC=CN=C1 VIVPWOMJFLICOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 9
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 9
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 9
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 9
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 9
- 229940126409 proton pump inhibitor Drugs 0.000 description 9
- 239000000612 proton pump inhibitor Substances 0.000 description 9
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 8
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 8
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 8
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 8
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 8
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 description 8
- CDRNYKLYADJTMN-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-sulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CN=C1 CDRNYKLYADJTMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 8
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 8
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 7
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 7
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 7
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 7
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 7
- ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyanoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC#N ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 7
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 7
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 7
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 7
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 7
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 6
- LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N N-methylmorpholine N-oxide Chemical compound CN1(=O)CCOCC1 LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 6
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 6
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 6
- 230000008029 eradication Effects 0.000 description 6
- 229940037467 helicobacter pylori Drugs 0.000 description 6
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 6
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 239000011777 magnesium Chemical class 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 6
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 6
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 6
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 6
- AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N sulfur trioxide Chemical compound O=S(=O)=O AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 6
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 5
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 5
- 102100032709 Potassium-transporting ATPase alpha chain 2 Human genes 0.000 description 5
- 108010083204 Proton Pumps Proteins 0.000 description 5
- 201000008629 Zollinger-Ellison syndrome Diseases 0.000 description 5
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 5
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 5
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 5
- ICJYWDHNTMJKFP-UHFFFAOYSA-N ethyl 1h-pyrrole-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1C=CNC=1 ICJYWDHNTMJKFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 5
- 208000017215 gastric mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma Diseases 0.000 description 5
- 201000000052 gastrinoma Diseases 0.000 description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 5
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 5
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 5
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 5
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 5
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 5
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 5
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 4
- 125000004738 (C1-C6) alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- QXZKKHONVQGXAK-UHFFFAOYSA-N 6-chloropyridine-3-sulfonyl chloride Chemical compound ClC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=N1 QXZKKHONVQGXAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000005974 C6-C14 arylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 108010043769 CLC-2 Chloride Channels Proteins 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 206010063655 Erosive oesophagitis Diseases 0.000 description 4
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 4
- 241000590002 Helicobacter pylori Species 0.000 description 4
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 206010020601 Hyperchlorhydria Diseases 0.000 description 4
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical class [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical group C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 4
- 206010042220 Stress ulcer Diseases 0.000 description 4
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 4
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 4
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 4
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 4
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 4
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 125000001691 aryl alkyl amino group Chemical group 0.000 description 4
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 4
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 4
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 4
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 4
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 4
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 4
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 4
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 4
- XGAUDZLAAYUFKN-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-phenyl-1h-pyrrole-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CNC(C=2C=CC=CC=2)=C1 XGAUDZLAAYUFKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(C)=O MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 4
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 4
- 125000000268 heptanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 210000000111 lower esophageal sphincter Anatomy 0.000 description 4
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 4
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- WLBNVSIQCFHAQB-UHFFFAOYSA-N methyl 1h-pyrrole-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C=1C=CNC=1 WLBNVSIQCFHAQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ANGDWNBGPBMQHW-UHFFFAOYSA-N methyl cyanoacetate Chemical compound COC(=O)CC#N ANGDWNBGPBMQHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KTMKRRPZPWUYKK-UHFFFAOYSA-N methylboronic acid Chemical compound CB(O)O KTMKRRPZPWUYKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 description 4
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 4
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 4
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 4
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 4
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- NSJVYHOPHZMZPN-UHFFFAOYSA-N (2-methylphenyl)boronic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1B(O)O NSJVYHOPHZMZPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 description 3
- UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical group C1=CC=C2CNCCC2=C1 UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CHNYVNOFAWYUEG-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrole-3-carbaldehyde Chemical compound O=CC=1C=CNC=1 CHNYVNOFAWYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- MQULPEUCGKEHEG-UHFFFAOYSA-N 5-(2-fluorophenyl)-1h-pyrrole-3-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC=C1C1=CC(C=O)=CN1 MQULPEUCGKEHEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CXRIBBUJKKGAGS-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-1h-pyrrole-3-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CNC(C=2C=CC=CC=2)=C1 CXRIBBUJKKGAGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005914 C6-C14 aryloxy group Chemical group 0.000 description 3
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- 206010017866 Gastritis haemorrhagic Diseases 0.000 description 3
- 229940122957 Histamine H2 receptor antagonist Drugs 0.000 description 3
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010030216 Oesophagitis Diseases 0.000 description 3
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 3
- 206010046274 Upper gastrointestinal haemorrhage Diseases 0.000 description 3
- 230000037328 acute stress Effects 0.000 description 3
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 3
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 3
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 3
- 150000003983 crown ethers Chemical class 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 3
- 229940124568 digestive agent Drugs 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 3
- 208000006881 esophagitis Diseases 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- KROFXSWFDMERDX-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyano-4-(2,6-difluorophenyl)-4-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C#N)CC(=O)C1=C(F)C=CC=C1F KROFXSWFDMERDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004088 foaming agent Substances 0.000 description 3
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 3
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 3
- 230000005176 gastrointestinal motility Effects 0.000 description 3
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003485 histamine H2 receptor antagonist Substances 0.000 description 3
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 125000005929 isobutyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 3
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 3
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 3
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 3
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N phenacyl bromide Chemical compound BrCC(=O)C1=CC=CC=C1 LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006678 phenoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 3
- 229940126535 potassium competitive acid blocker Drugs 0.000 description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 3
- 125000005930 sec-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 3
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 3
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 3
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 3
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 description 3
- DSNBHJFQCNUKMA-SCKDECHMSA-N thromboxane A2 Chemical compound OC(=O)CCC\C=C/C[C@@H]1[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)O[C@@H]2O[C@H]1C2 DSNBHJFQCNUKMA-SCKDECHMSA-N 0.000 description 3
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 3
- HMJIYCCIJYRONP-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isradipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)C1C1=CC=CC2=NON=C12 HMJIYCCIJYRONP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CCIWVEMVBWEMCY-RCFOMQFPSA-N (2s)-1-[(3as,4s,7as)-4-hydroxy-4-(2-methoxyphenyl)-7,7-diphenyl-1,3,3a,5,6,7a-hexahydroisoindol-2-yl]-2-(2-methoxyphenyl)propan-1-one Chemical compound COC1=CC=CC=C1[C@H](C)C(=O)N1C[C@H](C(CC[C@@]2(O)C=3C(=CC=CC=3)OC)(C=3C=CC=CC=3)C=3C=CC=CC=3)[C@H]2C1 CCIWVEMVBWEMCY-RCFOMQFPSA-N 0.000 description 2
- LOGFVTREOLYCPF-KXNHARMFSA-N (2s,3r)-2-[[(2r)-1-[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-hydroxybutanoic acid Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CCCCN LOGFVTREOLYCPF-KXNHARMFSA-N 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004845 (C1-C6) alkylsulfonylamino group Chemical group 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2CCCNC2=C1 LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UGUHFDPGDQDVGX-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-thiadiazole Chemical group C1=CSN=N1 UGUHFDPGDQDVGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 description 2
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 description 2
- RYSJGGOSMKSRSY-UHFFFAOYSA-N 1-[5-(2-fluoropyridin-3-yl)-1-pyridin-3-ylsulfonylpyrrol-3-yl]-n-methylmethanamine Chemical compound C=1C=CN=CC=1S(=O)(=O)N1C=C(CNC)C=C1C1=CC=CN=C1F RYSJGGOSMKSRSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001088 1-naphthoyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 2
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 2
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- BBXIMFJBYNIOOV-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluoro-2-iodo-1-(2-methylphenyl)ethanone Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(=O)C(F)(F)I BBXIMFJBYNIOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GPWNWKWQOLEVEQ-UHFFFAOYSA-N 2,4-diaminopyrimidine-5-carbaldehyde Chemical compound NC1=NC=C(C=O)C(N)=N1 GPWNWKWQOLEVEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDFRVNARKRKXQQ-UHFFFAOYSA-M 2,6-dichloro-1-fluoropyridin-1-ium;trifluoromethanesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.F[N+]1=C(Cl)C=CC=C1Cl KDFRVNARKRKXQQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QDNWNJSLWKHNTM-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(2-fluorophenyl)ethanone Chemical compound FC1=CC=CC=C1C(=O)CBr QDNWNJSLWKHNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWZCBMKXNYOQAK-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-[2-(trifluoromethyl)phenyl]ethanone Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1C(=O)CBr KWZCBMKXNYOQAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 2
- MFJSIQDQIZEVJX-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyridine-3-sulfonyl chloride Chemical compound ClC1=NC=CC=C1S(Cl)(=O)=O MFJSIQDQIZEVJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DMAOAJYJIATWJS-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyrimidine-5-sulfonyl chloride Chemical compound ClC1=NC=C(S(Cl)(=O)=O)C=N1 DMAOAJYJIATWJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001216 2-naphthoyl group Chemical group C1=C(C=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 2
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 2
- 125000006024 2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 2
- FOQYDURHXZVLFT-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-2-pyridin-2-ylethanethioamide Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(C(=S)N)C1=CC=CC=C1 FOQYDURHXZVLFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003185 4 aminobutyric acid B receptor stimulating agent Substances 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YPELFRMCRYSPKZ-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-chloro-2-ethoxy-N-({4-[(4-fluorophenyl)methyl]morpholin-2-yl}methyl)benzamide Chemical compound CCOC1=CC(N)=C(Cl)C=C1C(=O)NCC1OCCN(CC=2C=CC(F)=CC=2)C1 YPELFRMCRYSPKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYHWXGYYGAHMMQ-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-5-(2-fluorophenyl)-1h-pyrrole-3-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CNC(C=2C(=CC=CC=2)F)=C1F PYHWXGYYGAHMMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBUNNMJLXWQQBY-UHFFFAOYSA-N 4-fluorophenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(F)C=C1 LBUNNMJLXWQQBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WAZPLXZGZWWXDQ-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-4-oxidomorpholin-4-ium;hydrate Chemical compound O.C[N+]1([O-])CCOCC1 WAZPLXZGZWWXDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006618 5- to 10-membered aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- JDDSIGXNGCMHMU-UHFFFAOYSA-N 5-(2-methylsulfanylphenyl)-1h-pyrrole-3-carbaldehyde Chemical compound CSC1=CC=CC=C1C1=CC(C=O)=CN1 JDDSIGXNGCMHMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMEYJHZYKYUOEQ-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-amine Chemical compound NC1=CN=C(Cl)C(C(F)(F)F)=C1 UMEYJHZYKYUOEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSBISZPNLZFTPG-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-5-methylpyridin-3-amine Chemical compound CC1=CC(N)=CN=C1Cl VSBISZPNLZFTPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMRVMBZCJFWJFF-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-5-methylpyridine-3-sulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC(S(Cl)(=O)=O)=CN=C1Cl SMRVMBZCJFWJFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KQCBZJQYJGOUOC-UHFFFAOYSA-N 6-chloropyridazine-3-sulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)N=N1 KQCBZJQYJGOUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002243 Anastomotic ulcer Diseases 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- KPYSYYIEGFHWSV-UHFFFAOYSA-N Baclofen Chemical compound OC(=O)CC(CN)C1=CC=C(Cl)C=C1 KPYSYYIEGFHWSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROFVEXUMMXZLPA-UHFFFAOYSA-N Bipyridyl Chemical group N1=CC=CC=C1C1=CC=CC=N1 ROFVEXUMMXZLPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZYUZLEUJKZZXNN-UHFFFAOYSA-N C1=CC(CC(N)C(O)=O)=CC=C1OS(=O)(=O)C1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 Chemical group C1=CC(CC(N)C(O)=O)=CC=C1OS(=O)(=O)C1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 ZYUZLEUJKZZXNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XQLWNAFCTODIRK-UHFFFAOYSA-N Gallopamil Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 XQLWNAFCTODIRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 2
- 102000003777 Interleukin-1 beta Human genes 0.000 description 2
- 108090000193 Interleukin-1 beta Proteins 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000034486 Multi-organ failure Diseases 0.000 description 2
- 208000010718 Multiple Organ Failure Diseases 0.000 description 2
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N Nicardipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCCN(C)CC=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical class [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010053615 Thermal burn Diseases 0.000 description 2
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000005194 alkoxycarbonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 229960000528 amlodipine Drugs 0.000 description 2
- HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N amlodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 2
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001458 anti-acid effect Effects 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 125000005099 aryl alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004659 aryl alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005116 aryl carbamoyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004658 aryl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005135 aryl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004657 aryl sulfonyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960002699 bacampicillin Drugs 0.000 description 2
- PFOLLRNADZZWEX-FFGRCDKISA-N bacampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)[C@H](C(S3)(C)C)C(=O)OC(C)OC(=O)OCC)=CC=CC=C1 PFOLLRNADZZWEX-FFGRCDKISA-N 0.000 description 2
- 229960000794 baclofen Drugs 0.000 description 2
- 159000000009 barium salts Chemical class 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000440 benzylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 2
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- KQIADDMXRMTWHZ-UHFFFAOYSA-N chloro-tri(propan-2-yl)silane Chemical compound CC(C)[Si](Cl)(C(C)C)C(C)C KQIADDMXRMTWHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QQVDYSUDFZZPSU-UHFFFAOYSA-M chloromethylidene(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)=CCl QQVDYSUDFZZPSU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 229960002626 clarithromycin Drugs 0.000 description 2
- AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N clarithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- QTMDXZNDVAMKGV-UHFFFAOYSA-L copper(ii) bromide Chemical compound [Cu+2].[Br-].[Br-] QTMDXZNDVAMKGV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950007605 dapitant Drugs 0.000 description 2
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 2
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 2
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FGXWKSZFVQUSTL-UHFFFAOYSA-N domperidone Chemical compound C12=CC=CC=C2NC(=O)N1CCCN(CC1)CCC1N1C2=CC=C(Cl)C=C2NC1=O FGXWKSZFVQUSTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001253 domperidone Drugs 0.000 description 2
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 2
- MZPJRUVQFUIDKM-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-chloro-5-(2,6-difluorophenyl)-1h-pyrrole-3-carboxylate Chemical compound N1C(Cl)=C(C(=O)OCC)C=C1C1=C(F)C=CC=C1F MZPJRUVQFUIDKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBPWMTWJWXELRX-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-chloro-5-phenyl-1h-pyrrole-3-carboxylate Chemical compound N1C(Cl)=C(C(=O)OCC)C=C1C1=CC=CC=C1 QBPWMTWJWXELRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIFFMMGODSXZFP-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(2,6-difluorophenyl)-1h-pyrrole-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CNC(C=2C(=CC=CC=2F)F)=C1 QIFFMMGODSXZFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003838 furazanyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960000457 gallopamil Drugs 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 2
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- WVEBQVBMPNXJCK-UHFFFAOYSA-N hexane;trimethylalumane Chemical compound C[Al](C)C.CCCCCC WVEBQVBMPNXJCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- UWNADWZGEHDQAB-UHFFFAOYSA-N i-Pr2C2H4i-Pr2 Natural products CC(C)CCC(C)C UWNADWZGEHDQAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002011 intestinal secretion Anatomy 0.000 description 2
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 2
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960004427 isradipine Drugs 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 229960003174 lansoprazole Drugs 0.000 description 2
- MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N lansoprazole Chemical compound CC1=C(OCC(F)(F)F)C=CN=C1CS(=O)C1=NC2=CC=CC=C2N1 MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004294 lercanidipine Drugs 0.000 description 2
- ZDXUKAKRHYTAKV-UHFFFAOYSA-N lercanidipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)(C)CN(C)CCC(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZDXUKAKRHYTAKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 2
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 2
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPPGYWOKIYBVDM-UHFFFAOYSA-N methyl 1-(benzenesulfonyl)-5-bromo-4-methylpyrrole-3-carboxylate Chemical compound BrC1=C(C)C(C(=O)OC)=CN1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 LPPGYWOKIYBVDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KLRMEBDUUHLVMV-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloro-5-phenyl-1h-pyrrole-3-carboxylate Chemical compound N1C(Cl)=C(C(=O)OC)C=C1C1=CC=CC=C1 KLRMEBDUUHLVMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XFBMRYPQVXPYQB-UHFFFAOYSA-N methyl 5-bromo-1h-pyrrole-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CNC(Br)=C1 XFBMRYPQVXPYQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N metoclopramide Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C=C1OC TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004503 metoclopramide Drugs 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 229960004085 mosapride Drugs 0.000 description 2
- 208000029744 multiple organ dysfunction syndrome Diseases 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 2
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229960001783 nicardipine Drugs 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000006191 orally-disintegrating tablet Substances 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000001253 polyvinylpolypyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Chemical class 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 125000005412 pyrazyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002206 pyridazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)N=N1 0.000 description 2
- 125000004940 pyridazin-4-yl group Chemical group N1=NC=C(C=C1)* 0.000 description 2
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical group C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005400 pyridylcarbonyl group Chemical group N1=C(C=CC=C1)C(=O)* 0.000 description 2
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 2
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 2
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 2
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 2
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 2
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- IKBKZGMPCYNSLU-RGVLZGJSSA-N tegaserod Chemical compound C1=C(OC)C=C2C(/C=N/NC(=N)NCCCCC)=CNC2=C1 IKBKZGMPCYNSLU-RGVLZGJSSA-N 0.000 description 2
- 229960002876 tegaserod Drugs 0.000 description 2
- JHLVEBNWCCKSGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-methylcarbamate Chemical compound CNC(=O)OC(C)(C)C JHLVEBNWCCKSGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical group C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 2
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-N tritert-butylphosphane Chemical compound CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C(C)(C)C BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N (2,4,5-trichlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZXQRXJJJUZZAJ-UHFFFAOYSA-N (2,4,6-trimethylphenyl)boronic acid Chemical compound CC1=CC(C)=C(B(O)O)C(C)=C1 BZXQRXJJJUZZAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQLRSCZSKQTFGY-UHFFFAOYSA-N (2,4-difluorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(F)C=C1F QQLRSCZSKQTFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTOJGSDLJNUAEP-UHFFFAOYSA-N (2,5-difluorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC(F)=CC=C1F KTOJGSDLJNUAEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLVCYMZAEQRYHJ-UHFFFAOYSA-N (2-bromophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1Br PLVCYMZAEQRYHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRCMGJCFMJBHQC-UHFFFAOYSA-N (2-chlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1Cl RRCMGJCFMJBHQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGUWACLYDSWXRZ-UHFFFAOYSA-N (2-formylphenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1C=O DGUWACLYDSWXRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXBWTYBCNFKURT-UHFFFAOYSA-N (2-methylsulfanylphenyl)boronic acid Chemical compound CSC1=CC=CC=C1B(O)O QXBWTYBCNFKURT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- NPSVXOVMLVOMDD-SXRVEDALSA-N (2s)-2-[[(3s,6s,9s,12s)-12-[[(2s)-4-[[(2r,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]amino]-2-amino-4-oxobutanoyl]amino]-6-benzyl-9-(1h-indol-3-ylmethyl)-5,8,11,14-tetraoxo-1,4,7,10-tetrazacyclotetradecane-3-carbonyl]amino]-4-methyl Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@H]1CC(=O)NC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC1=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1NC(C)=O NPSVXOVMLVOMDD-SXRVEDALSA-N 0.000 description 1
- MOLOJNHYNHBPCW-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-amino-4-[2-(1-aminoethylideneamino)ethylsulfanyl]butanoic acid Chemical compound CC(=N)NCCSCC[C@H](N)C(O)=O MOLOJNHYNHBPCW-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- XDBHWPLGGBLUHH-UHFFFAOYSA-N (3-cyanophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC(C#N)=C1 XDBHWPLGGBLUHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNXQDJCZSVHEIW-UHFFFAOYSA-N (3-fluorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC(F)=C1 KNXQDJCZSVHEIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFOOVZCXWVAWOV-RUZDIDTESA-N (3r)-5-[2-(8-azaspiro[4.5]decane-8-carbonyl)-4,6-dimethylanilino]-3-naphthalen-1-yl-5-oxopentanoic acid Chemical compound C=1C(C)=CC(C)=C(NC(=O)C[C@H](CC(O)=O)C=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)C=1C(=O)N(CC1)CCC21CCCC2 MFOOVZCXWVAWOV-RUZDIDTESA-N 0.000 description 1
- FELGMEQIXOGIFQ-CYBMUJFWSA-N (3r)-9-methyl-3-[(2-methylimidazol-1-yl)methyl]-2,3-dihydro-1h-carbazol-4-one Chemical compound CC1=NC=CN1C[C@@H]1C(=O)C(C=2C(=CC=CC=2)N2C)=C2CC1 FELGMEQIXOGIFQ-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N (3s)-1-[5-tert-butyl-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)methyl]triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]pyrrolidin-3-ol Chemical compound CN1N=NN=C1CN1C2=NC(C(C)(C)C)=NC(N3C[C@@H](O)CC3)=C2N=N1 MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- YBNDRTRLXPEWKQ-UHFFFAOYSA-N (4-chloro-2-fluorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(Cl)C=C1F YBNDRTRLXPEWKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQMLIVUHMSIOQP-UHFFFAOYSA-N (4-fluoro-2-methylphenyl)boronic acid Chemical compound CC1=CC(F)=CC=C1B(O)O IQMLIVUHMSIOQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDUKDQTYMWUSAC-UHFFFAOYSA-N (4-methylsulfonylphenyl)boronic acid Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C(B(O)O)C=C1 VDUKDQTYMWUSAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVPFZXKLROORIK-UHFFFAOYSA-N (4-methylthiophen-3-yl)boronic acid Chemical compound CC1=CSC=C1B(O)O LVPFZXKLROORIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFTVPQUHLQBXQZ-KVUCHLLUSA-N (4s,4as,5ar,12ar)-4,7-bis(dimethylamino)-1,10,11,12a-tetrahydroxy-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1C2=C(N(C)C)C=CC(O)=C2C(O)=C2[C@@H]1C[C@H]1[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]1(O)C2=O FFTVPQUHLQBXQZ-KVUCHLLUSA-N 0.000 description 1
- NPBVSIUUFVFERM-UHFFFAOYSA-N (5-phenyl-1h-pyrrol-3-yl)methanol Chemical compound OCC1=CNC(C=2C=CC=CC=2)=C1 NPBVSIUUFVFERM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJAHKBBSJCDSOZ-AJLBTXRUSA-N (5z,9e,13e)-6,10,14,18-tetramethylnonadeca-5,9,13,17-tetraen-2-one;(5e,9e,13e)-6,10,14,18-tetramethylnonadeca-5,9,13,17-tetraen-2-one Chemical compound CC(C)=CCC\C(C)=C\CC\C(C)=C\CC\C(C)=C/CCC(C)=O.CC(C)=CCC\C(C)=C\CC\C(C)=C\CC\C(C)=C\CCC(C)=O DJAHKBBSJCDSOZ-AJLBTXRUSA-N 0.000 description 1
- ZWIXEQBDJMFCMN-DHHNQDMHSA-N (7r,10r,13s,16r)-13-cyclopropyl-7-[(4-fluorophenyl)methyl]-10,11,16-trimethyl-17-oxa-5,8,11,14-tetrazabicyclo[16.4.0]docosa-1(22),18,20-triene-6,9,12-trione;hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl.C1([C@@H]2NC[C@H](OC3=CC=CC=C3CCCNC(=O)[C@@H](CC=3C=CC(F)=CC=3)NC(=O)[C@@H](C)N(C)C2=O)C)CC1 ZWIXEQBDJMFCMN-DHHNQDMHSA-N 0.000 description 1
- LDXQLWNPGRANTO-GOSISDBHSA-N (9r)-7-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-9-methyl-5-(4-methylphenyl)-8,9,10,11-tetrahydro-[1,4]diazocino[2,1-g][1,7]naphthyridine-6,13-dione Chemical compound C([C@H](CN(CC=1C=C(C=C(C=1)C(F)(F)F)C(F)(F)F)C1=O)C)CN(C(C2=NC=CC=C22)=O)C1=C2C1=CC=C(C)C=C1 LDXQLWNPGRANTO-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- 125000006624 (C1-C6) alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- RXZBMPWDPOLZGW-XMRMVWPWSA-N (E)-roxithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=N/OCOCCOC)/[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 RXZBMPWDPOLZGW-XMRMVWPWSA-N 0.000 description 1
- BGRJTUBHPOOWDU-NSHDSACASA-N (S)-(-)-sulpiride Chemical compound CCN1CCC[C@H]1CNC(=O)C1=CC(S(N)(=O)=O)=CC=C1OC BGRJTUBHPOOWDU-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- ULJCVCIVEVXIKD-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;2-[1-[2-[[5-(piperidin-1-ylmethyl)furan-2-yl]methylamino]ethyl]imidazolidin-2-ylidene]propanedinitrile Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.N#CC(C#N)=C1NCCN1CCNCC(O1)=CC=C1CN1CCCCC1 ULJCVCIVEVXIKD-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N (s)-[2-chloro-4-fluoro-5-(7-morpholin-4-ylquinazolin-4-yl)phenyl]-(6-methoxypyridazin-3-yl)methanol Chemical compound N1=NC(OC)=CC=C1[C@@H](O)C1=CC(C=2C3=CC=C(C=C3N=CN=2)N2CCOCC2)=C(F)C=C1Cl MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004502 1,2,3-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004511 1,2,3-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- BBVIDBNAYOIXOE-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-oxadiazole Chemical group C=1N=CON=1 BBVIDBNAYOIXOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004504 1,2,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- YGTAZGSLCXNBQL-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-thiadiazole Chemical group C=1N=CSN=1 YGTAZGSLCXNBQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004514 1,2,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003626 1,2,4-triazol-1-yl group Chemical group [*]N1N=C([H])N=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001401 1,2,4-triazol-4-yl group Chemical group N=1N=C([H])N([*])C=1[H] 0.000 description 1
- CSNIZNHTOVFARY-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzothiazole Chemical group C1=CC=C2C=NSC2=C1 CSNIZNHTOVFARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGRPNDOJYZDAPH-UHFFFAOYSA-N 1,2-dicyclohexyl-3-(2,6-dimethoxyphenyl)benzene Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C1=CC=CC(C2CCCCC2)=C1C1CCCCC1 XGRPNDOJYZDAPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCFAPJDPAPDDAQ-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyrimidine Chemical group C1NC=CC=N1 WCFAPJDPAPDDAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPAFTHVNSBWVQJ-UHFFFAOYSA-N 1,2-dimethylimidazole-4-sulfonyl chloride Chemical compound CC1=NC(S(Cl)(=O)=O)=CN1C JPAFTHVNSBWVQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIISBYKBBMFLEZ-UHFFFAOYSA-N 1,2-oxazolidine Chemical group C1CNOC1 CIISBYKBBMFLEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKASFBLJDCHBNZ-UHFFFAOYSA-N 1,3,4-oxadiazole Chemical group C1=NN=CO1 FKASFBLJDCHBNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001781 1,3,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004520 1,3,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000355 1,3-benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine Chemical compound C1CSCN1 OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 1,4-diazepane Chemical group C1CNCCNC1 FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridine Chemical group N1=CC=CC2=CC=CN=C21 FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQIAZOCLNBBZQK-UHFFFAOYSA-N 1-(1,2-Diphosphanylethyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound PCC(P)N1CCCC1=O LQIAZOCLNBBZQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGIIILXIQLXVLC-UHFFFAOYSA-N 1-(2,6-difluorophenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=C(F)C=CC=C1F VGIIILXIQLXVLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYIGOGBGVKONDY-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromo-5-chlorophenyl)-3-methylpyrazole Chemical compound N1=C(C)C=CN1C1=CC(Cl)=CC=C1Br QYIGOGBGVKONDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDTMLOZQAIKFJX-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methylpyridin-3-yl)sulfonyl-5-phenylpyrrole-3-carbaldehyde Chemical compound CC1=NC=CC=C1S(=O)(=O)N1C(C=2C=CC=CC=2)=CC(C=O)=C1 FDTMLOZQAIKFJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAMDCMFVVHJMFV-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methylpyridin-3-yl)sulfonyl-5-phenylpyrrole-3-carboxylic acid Chemical compound CC1=C(C=CC=N1)S(=O)(=O)N2C=C(C=C2C3=CC=CC=C3)C(=O)O QAMDCMFVVHJMFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPDPSXKQZZUOQQ-UHFFFAOYSA-N 1-(5-bromopyridin-3-yl)sulfonyl-5-phenylpyrrole-3-carbaldehyde Chemical compound BrC1=CN=CC(S(=O)(=O)N2C(=CC(C=O)=C2)C=2C=CC=CC=2)=C1 NPDPSXKQZZUOQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTAOYXNTOMVNGC-UHFFFAOYSA-N 1-(5-bromopyridin-3-yl)sulfonyl-5-phenylpyrrole-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C2=CC(=CN2S(=O)(=O)C3=CC(=CN=C3)Br)C(=O)O PTAOYXNTOMVNGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SANUGMWPGWAKSE-UHFFFAOYSA-N 1-(6-chloropyridin-3-yl)sulfonyl-5-(2-fluorophenyl)pyrrole-3-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC=C1C1=CC(C=O)=CN1S(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)N=C1 SANUGMWPGWAKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGMLRIBPZZALGJ-UHFFFAOYSA-N 1-(6-chloropyridin-3-yl)sulfonyl-5-phenylpyrrole-3-carbaldehyde Chemical compound C1=NC(Cl)=CC=C1S(=O)(=O)N1C(C=2C=CC=CC=2)=CC(C=O)=C1 MGMLRIBPZZALGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKSVQAJDXGHHJN-UHFFFAOYSA-N 1-(6-methoxypyridin-3-yl)sulfonyl-5-phenylpyrrole-3-carbaldehyde Chemical compound C1=NC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N1C(C=2C=CC=CC=2)=CC(C=O)=C1 QKSVQAJDXGHHJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUENEAMLCFHRCB-UHFFFAOYSA-N 1-(benzenesulfonyl)-2-methylpyrrole-3-carbaldehyde Chemical compound CC1=C(C=O)C=CN1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 ZUENEAMLCFHRCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVVPMKAIJPCKJK-UHFFFAOYSA-N 1-(benzenesulfonyl)-2-methylpyrrole-3-carboxylic acid Chemical compound CC1=C(C=CN1S(=O)(=O)C2=CC=CC=C2)C(=O)O AVVPMKAIJPCKJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDQKTVNAUOMICH-UHFFFAOYSA-N 1-(benzenesulfonyl)-5-bromo-4-methylpyrrole-3-carbaldehyde Chemical compound BrC1=C(C)C(C=O)=CN1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 PDQKTVNAUOMICH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 1-[(7s)-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyran-7-yl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNC[C@@H]1OCCC2=C1SC=C2 ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- FYDUUODXZQITBF-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(trifluoromethyl)phenyl]ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F FYDUUODXZQITBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEKCOJNXUWQYBP-UHFFFAOYSA-N 1-[5-(2,4-difluorophenyl)-1-pyridin-3-ylsulfonylpyrrol-3-yl]-n-methylmethanamine Chemical compound C=1C=CN=CC=1S(=O)(=O)N1C=C(CNC)C=C1C1=CC=C(F)C=C1F MEKCOJNXUWQYBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQSAYKKFZOSZGJ-UHFFFAOYSA-N 1-[bis(4-fluorophenyl)methyl]-4-[(2,3,4-trimethoxyphenyl)methyl]piperazine Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC=C1CN1CCN(C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=2C=CC(F)=CC=2)CC1 JQSAYKKFZOSZGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran Chemical group C1=CC=C2OC=CC2=C1 IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical group C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSSXJPIWXQTSIX-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC=C1Br QSSXJPIWXQTSIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUWLDMIOGGGBJY-UHFFFAOYSA-N 1-imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-ylsulfonyl-5-phenylpyrrole-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C2=CC(=CN2S(=O)(=O)C3=CN4C=CN=C4N=C3)C(=O)O ZUWLDMIOGGGBJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDAVKKQKMLINOH-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrazole-4-sulfonyl chloride Chemical compound CN1C=C(S(Cl)(=O)=O)C=N1 RDAVKKQKMLINOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- UDYKPLZFZHZHGJ-UHFFFAOYSA-N 1-pyridin-3-ylsulfonyl-5-[2-(trifluoromethyl)phenyl]pyrrole-3-carbaldehyde Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1C1=CC(C=O)=CN1S(=O)(=O)C1=CC=CN=C1 UDYKPLZFZHZHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDVAMUMVOJRAJV-UHFFFAOYSA-N 10h-phenanthren-9-one Chemical group C1=CC=C2C(=O)CC3=CC=CC=C3C2=C1 NDVAMUMVOJRAJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical group C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUYWHZBLUYIDST-UHFFFAOYSA-N 1h-benzimidazole;1h-indazole Chemical group C1=CC=C2NC=NC2=C1.C1=CC=C2C=NNC2=C1 UUYWHZBLUYIDST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SODQFLRLAOALCF-UHFFFAOYSA-N 1lambda3-bromacyclohexa-1,3,5-triene Chemical compound Br1=CC=CC=C1 SODQFLRLAOALCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGMYXLSBOJXXEX-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluoro-4-iodo-1-(2-methylphenyl)-4-trimethylsilylbutan-1-one Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(=O)C(F)(F)CC(I)[Si](C)(C)C ZGMYXLSBOJXXEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFFJSTHQILQFNQ-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethyl-1,3-thiazole-5-sulfonyl chloride Chemical compound CC1=NC(C)=C(S(Cl)(=O)=O)S1 GFFJSTHQILQFNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSVFSAJIGAJDMR-UHFFFAOYSA-N 2-[benzyl(phenyl)amino]ethyl 5-(5,5-dimethyl-2-oxido-1,3,2-dioxaphosphinan-2-yl)-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate Chemical compound CC=1NC(C)=C(C(=O)OCCN(CC=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C(C=2C=C(C=CC=2)[N+]([O-])=O)C=1P1(=O)OCC(C)(C)CO1 NSVFSAJIGAJDMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGZFYDFBHIDIBH-UHFFFAOYSA-N 2-[bis(2-hydroxyethyl)amino]icosan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCC(CO)N(CCO)CCO YGZFYDFBHIDIBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004174 2-benzimidazolyl group Chemical group [H]N1C(*)=NC2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 description 1
- UXGVMFHEKMGWMA-UHFFFAOYSA-N 2-benzofuran Chemical group C1=CC=CC2=COC=C21 UXGVMFHEKMGWMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LILXDMFJXYAKMK-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,1-diethoxyethane Chemical compound CCOC(CBr)OCC LILXDMFJXYAKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZKLFNHMBFDXEN-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(2,6-difluorophenyl)ethanone Chemical compound FC1=CC=CC(F)=C1C(=O)CBr UZKLFNHMBFDXEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXDZBYCHAVWTDL-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(5-cyclohexylpyridin-2-yl)ethanone Chemical compound C1=NC(C(=O)CBr)=CC=C1C1CCCCC1 AXDZBYCHAVWTDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKMOSYLWYLMHAL-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-6-nitroaniline Chemical compound NC1=C(Br)C=CC=C1[N+]([O-])=O KKMOSYLWYLMHAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSOROJRIVJUBRM-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-2,2-difluoro-1-(2-methylphenyl)ethanone Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(=O)C(F)(F)Cl FSOROJRIVJUBRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAWAZQITIZDJRB-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-2,2-difluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)Cl OAWAZQITIZDJRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKVUCIFREKHYTL-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CN=C1Cl RKVUCIFREKHYTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYOQEULUYUMRKB-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-(2,6-difluorophenyl)-1-pyridin-3-ylsulfonylpyrrole-3-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC(F)=C1C1=CC(C=O)=C(Cl)N1S(=O)(=O)C1=CC=CN=C1 JYOQEULUYUMRKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TULSPCVQLYQJRK-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-(2-fluorophenyl)-1-pyridin-3-ylsulfonylpyrrole-3-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC=C1C1=CC(C=O)=C(Cl)N1S(=O)(=O)C1=CC=CN=C1 TULSPCVQLYQJRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGJQCMIBCGXCIG-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-(2-fluorophenyl)-1H-pyrrole-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C(C(=C1)C2=CC(=C(N2)Cl)C(=O)O)F CGJQCMIBCGXCIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPEZLLCPUDLUFV-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-nitro-3-(trifluoromethyl)pyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CN=C(Cl)C(C(F)(F)F)=C1 OPEZLLCPUDLUFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEQBJJUWDCYIAB-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyridin-3-amine Chemical compound NC1=CC=CN=C1Cl MEQBJJUWDCYIAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WARSLHUISDRDRO-UHFFFAOYSA-N 2-cyclohexyl-1-phenylethanone methyl 2-cyano-4-(4-cyclohexylphenyl)-4-oxobutanoate Chemical compound C1CCC(CC1)CC(=O)C1=CC=CC=C1.C(#N)C(C(=O)OC)CC(=O)C1=CC=C(C=C1)C1CCCCC1 WARSLHUISDRDRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006040 2-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- BCCREUFCSIMJFS-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-n-[3-[3-(piperidin-1-ylmethyl)phenoxy]propyl]acetamide Chemical compound OCC(=O)NCCCOC1=CC=CC(CN2CCCCC2)=C1 BCCREUFCSIMJFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDFRRHGHHDDVOP-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1h-pyrrole-3-carbaldehyde Chemical compound CC=1NC=CC=1C=O JDFRRHGHHDDVOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CAFQMLWKVOWBNG-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-phenyl-1-pyridin-3-ylsulfonylpyrrole-3-carbaldehyde Chemical compound C=1C=CN=CC=1S(=O)(=O)N1C(C)=C(C=O)C=C1C1=CC=CC=C1 CAFQMLWKVOWBNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYYIKTWQMCFMMT-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-1h-pyrimidine-5-sulfonic acid Chemical compound OC1=NC=C(S(O)(=O)=O)C=N1 NYYIKTWQMCFMMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASZZHBXPMOVHCU-UHFFFAOYSA-N 3,9-diazaspiro[5.5]undecane-2,4-dione Chemical compound C1C(=O)NC(=O)CC11CCNCC1 ASZZHBXPMOVHCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)-1-ethyl-8-(morpholin-4-ylmethyl)-4,7-dihydropyrrolo[4,5]pyrido[1,2-d]pyrimidin-2-one Chemical compound C=1C2=C3N(CC)C(=O)N(C=4C(=C(OC)C=C(OC)C=4F)F)CC3=CN=C2NC=1CN1CCOCC1 HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 3-(4-bromophenyl)-8-[(2R)-2-hydroxypropyl]-1-[(3-methoxyphenyl)methyl]-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-2-one Chemical compound C[C@H](CN1CCC2(CC1)CN(C(=O)N2CC3=CC(=CC=C3)OC)C4=CC=C(C=C4)Br)O BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- AEDQNOLIADXSBB-UHFFFAOYSA-N 3-(dodecylazaniumyl)propanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCNCCC(O)=O AEDQNOLIADXSBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 3-[3-(hydroxymethyl)-4-[1-methyl-5-[[5-[(2s)-2-methyl-4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pyridin-2-yl]amino]-6-oxopyridin-3-yl]pyridin-2-yl]-7,7-dimethyl-1,2,6,8-tetrahydrocyclopenta[3,4]pyrrolo[3,5-b]pyrazin-4-one Chemical compound C([C@@H](N(CC1)C=2C=NC(NC=3C(N(C)C=C(C=3)C=3C(=C(N4C(C5=CC=6CC(C)(C)CC=6N5CC4)=O)N=CC=3)CO)=O)=CC=2)C)N1C1COC1 WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- ONNMDRQRSGKZCN-UHFFFAOYSA-N 3-aminopropyl(butyl)phosphinic acid Chemical compound CCCCP(O)(=O)CCCN ONNMDRQRSGKZCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWKKTLLCOAUUKO-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-1H-pyridazine-6-thione 3,6-dichloropyridazine Chemical compound ClC=1N=NC(=CC1)Cl.ClC1=CC=C(N=N1)S KWKKTLLCOAUUKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABQHEWLZYZQXHY-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-1h-pyridazine-6-thione Chemical compound SC1=CC=C(Cl)N=N1 ABQHEWLZYZQXHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBBGLNHLTIWUDB-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-2-(2-methylphenyl)-1h-pyrrole Chemical compound CC1=CC=CC=C1C1=C(F)C=CN1 WBBGLNHLTIWUDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIAVGWDGIJKWRM-FQEVSTJZSA-N 3-hydroxy-2-phenyl-n-[(1s)-1-phenylpropyl]quinoline-4-carboxamide Chemical compound N([C@@H](CC)C=1C=CC=CC=1)C(=O)C(C1=CC=CC=C1N=1)=C(O)C=1C1=CC=CC=C1 BIAVGWDGIJKWRM-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- UIAGMCDKSXEBJQ-IBGZPJMESA-N 3-o-(2-methoxyethyl) 5-o-propan-2-yl (4s)-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COCCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)[C@H]1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 UIAGMCDKSXEBJQ-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- 239000003412 4 aminobutyric acid B receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- XASKKMXCSTYBPB-UHFFFAOYSA-N 4-(1-thiomorpholin-4-ylazepan-2-yl)morpholine Chemical compound O1CCN(CC1)C1N(CCCCC1)N1CCSCC1 XASKKMXCSTYBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[1-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-methylisoquinolin-5-yl]thieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound N=1C=CC2=C(NC(=O)C=3C4=NC=NC(N)=C4SC=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIVGVEJDOHMXJY-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-5-(2-fluorophenyl)-1h-pyrrole-3-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC=C1C1=C(Cl)C(C=O)=CN1 GIVGVEJDOHMXJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCKKSGLVAKJXKF-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-5-(2-methylphenyl)-1h-pyrrole-3-carbaldehyde Chemical compound CC1=CC=CC=C1C1=C(F)C(C=O)=CN1 OCKKSGLVAKJXKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITJGPPBBVJWYGQ-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-5-phenyl-1-pyridin-3-ylsulfonylpyrrole-3-carbaldehyde Chemical compound FC=1C(C=O)=CN(S(=O)(=O)C=2C=NC=CC=2)C=1C1=CC=CC=C1 ITJGPPBBVJWYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- YURVAGGHBRZXPK-UHFFFAOYSA-N 5-(2-fluorophenyl)-1-(6-methylpyridin-3-yl)sulfonylpyrrole-3-carbaldehyde Chemical compound C1=NC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C(C=2C(=CC=CC=2)F)=CC(C=O)=C1 YURVAGGHBRZXPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKKVRLMCTMILEP-UHFFFAOYSA-N 5-(2-fluorophenyl)-4-methyl-1-pyridin-3-ylsulfonylpyrrole-3-carbaldehyde Chemical compound CC=1C(C=O)=CN(S(=O)(=O)C=2C=NC=CC=2)C=1C1=CC=CC=C1F FKKVRLMCTMILEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZIIDYKOMIJSKJ-UHFFFAOYSA-N 5-(2-methylsulfinylphenyl)-1h-pyrrole-3-carbaldehyde Chemical compound CS(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC(C=O)=CN1 SZIIDYKOMIJSKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFZWUAMPGDBNRA-UHFFFAOYSA-N 5-(2-methylsulfonylphenyl)-1h-pyrrole-3-carbaldehyde Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC(C=O)=CN1 BFZWUAMPGDBNRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAEPLKULVDHCJN-UHFFFAOYSA-N 5-(4-cyclohexylphenyl)-1H-pyrrole-3-carboxylic acid Chemical compound C1(CCCCC1)C1=CC=C(C=C1)C1=CC(=CN1)C(=O)O WAEPLKULVDHCJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNDPLEGWTIZAMT-UHFFFAOYSA-N 5-(4-cyclohexylphenyl)-1h-pyrrole-3-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CNC(C=2C=CC(=CC=2)C2CCCCC2)=C1 XNDPLEGWTIZAMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 5-[1-(cyclopropylmethyl)-5-[(1R,5S)-3-(oxetan-3-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl]pyrazol-3-yl]-3-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(N)=NC=C1C1=NN(CC2CC2)C(C2[C@@H]3CN(C[C@@H]32)C2COC2)=C1 IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 0.000 description 1
- UVPVXZCWPNWBNB-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1H-pyrrole-3-carbaldehyde 5-(2-methylphenyl)-1H-pyrrole-3-carbaldehyde Chemical compound BrC1=CC(=CN1)C=O.CC1=C(C=CC=C1)C1=CC(=CN1)C=O UVPVXZCWPNWBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULPLZUASEJSSKQ-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1H-pyrrole-3-carbaldehyde 5-(2-methylsulfanylphenyl)-1H-pyrrole-3-carbaldehyde Chemical compound BrC1=CC(=CN1)C=O.CSC1=C(C=CC=C1)C1=CC(=CN1)C=O ULPLZUASEJSSKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTLHTMDWLYWDEO-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1h-pyrrole-3-carbaldehyde Chemical compound BrC1=CC(C=O)=CN1 XTLHTMDWLYWDEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TURGMVYIESHZBE-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-6-chloropyridine-3-sulfonyl chloride Chemical compound ClC1=NC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1Br TURGMVYIESHZBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBFDAUIVDSSISP-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methylsulfinyl]-1H-imidazo[4,5-b]pyridine Chemical compound N=1C2=NC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C ZBFDAUIVDSSISP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSSRMLBFPZHMSE-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-3-(trifluoromethyl)-1H-pyridin-2-one 3-(trifluoromethyl)-1H-pyridin-2-one Chemical compound FC(C=1C(=NC=CC1)O)(F)F.[N+](=O)([O-])C=1C=C(C(=NC1)O)C(F)(F)F JSSRMLBFPZHMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVRFTXDFONIWSV-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-1-[5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]sulfonylpyrrole-3-carbaldehyde Chemical compound FC(F)(F)C1=CN=CC(S(=O)(=O)N2C(=CC(C=O)=C2)C=2C=CC=CC=2)=C1 DVRFTXDFONIWSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLFVCXPMUQJUFF-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-1-pyridin-3-ylsulfonylpyrrole-3-carbaldehyde Chemical compound C=1C=CN=CC=1S(=O)(=O)N1C=C(C=O)C=C1C1=CC=CC=C1 CLFVCXPMUQJUFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDMFHRSPDKWERA-UHFFFAOYSA-N 5H-Pyrido[4,3-b]indole Chemical group C1=NC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 RDMFHRSPDKWERA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 6-(4-cyclopropyl-6-methoxypyrimidin-5-yl)-1-[[4-[1-propan-2-yl-4-(trifluoromethyl)imidazol-2-yl]phenyl]methyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidine Chemical compound C1(CC1)C1=NC=NC(=C1C1=NC=C2C(=N1)N(N=C2)CC1=CC=C(C=C1)C=1N(C=C(N=1)C(F)(F)F)C(C)C)OC KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVXPPJIGRGXGCY-DJHAAKORSA-N 6-O-alpha-D-glucopyranosyl-alpha-D-fructofuranose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@](O)(CO)O1 PVXPPJIGRGXGCY-DJHAAKORSA-N 0.000 description 1
- QVCIIOZINFCMDJ-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-methylpyridin-3-amine Chemical compound CC1=NC(Cl)=CC=C1N QVCIIOZINFCMDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMKNTDZQBJFGQR-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-methylpyridine-3-sulfonyl chloride Chemical compound CC1=NC(Cl)=CC=C1S(Cl)(=O)=O IMKNTDZQBJFGQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIFMNCOTCAHULH-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-5-(trifluoromethyl)pyridine-3-sulfonyl chloride 5-phenyl-1-[5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]sulfonylpyrrole-3-carboxylic acid Chemical compound ClC1=C(C=C(C=N1)S(=O)(=O)Cl)C(F)(F)F.C1(=CC=CC=C1)C1=CC(=CN1S(=O)(=O)C=1C=NC=C(C1)C(F)(F)F)C(=O)O ZIFMNCOTCAHULH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAJYCQZQLVENRZ-UHFFFAOYSA-N 6-chloropyridin-3-amine Chemical compound NC1=CC=C(Cl)N=C1 QAJYCQZQLVENRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMLIVJOTRYWHNY-UHFFFAOYSA-N 6-methoxypyridine-3-sulfonyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=N1 OMLIVJOTRYWHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical group N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)-N-(4-methylsulfonylpyridin-3-yl)quinoxalin-6-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=NC=C1)NC=1C=C2N=CC=NC2=C(C=1)C=1C=CC2=C(C(=CS2)C)C=1 CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRLTTZUODKEYDH-UHFFFAOYSA-N 8-methylquinoline Chemical group C1=CN=C2C(C)=CC=CC2=C1 JRLTTZUODKEYDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 9-fluoro-3-methyl-10-(4-methylpiperazin-1-yl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinoline-6-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C3N2C(C)COC3=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPMFPOGUJAAYHL-UHFFFAOYSA-N 9H-Pyrido[2,3-b]indole Chemical group C1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=N1 BPMFPOGUJAAYHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WLDHEUZGFKACJH-ZRUFZDNISA-K Amaranth Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].C12=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(O)=C1\N=N\C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C2=CC=CC=C12 WLDHEUZGFKACJH-ZRUFZDNISA-K 0.000 description 1
- 102000013142 Amylases Human genes 0.000 description 1
- 108010065511 Amylases Proteins 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- NCUCGYYHUFIYNU-UHFFFAOYSA-N Aranidipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCC(C)=O)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O NCUCGYYHUFIYNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHELIUBJHYAEDK-OAIUPTLZSA-N Aspoxicillin Chemical compound C1([C@H](C(=O)N[C@@H]2C(N3[C@H](C(C)(C)S[C@@H]32)C(O)=O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC(=O)NC)=CC=C(O)C=C1 BHELIUBJHYAEDK-OAIUPTLZSA-N 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 229920003084 Avicel® PH-102 Polymers 0.000 description 1
- ZKFQEACEUNWPMT-UHFFFAOYSA-N Azelnidipine Chemical compound CC(C)OC(=O)C1=C(C)NC(N)=C(C(=O)OC2CN(C2)C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZKFQEACEUNWPMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N Benzopyrane Chemical group C1=CC=C2C=CCOC2=C1 KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- FCUSFQUMAPIZCZ-UHFFFAOYSA-N BrC1=C(C(=CN1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1)C=O)C.CC=1C(=CNC1C1=CC=CC=C1)C=O Chemical compound BrC1=C(C(=CN1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1)C=O)C.CC=1C(=CNC1C1=CC=CC=C1)C=O FCUSFQUMAPIZCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVVPUKAFACIJJA-UHFFFAOYSA-N BrC1=CC(=CN1)C=O.BrC1=C(C=CC=C1)C1=CC(=CN1)C=O Chemical compound BrC1=CC(=CN1)C=O.BrC1=C(C=CC=C1)C1=CC(=CN1)C=O MVVPUKAFACIJJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWCFLGMJYCEYBH-UHFFFAOYSA-N BrC1=CC(=CN1)C=O.C1(=C(C(=CC(=C1)C)C)C1=CC(=CN1)C=O)C Chemical compound BrC1=CC(=CN1)C=O.C1(=C(C(=CC(=C1)C)C)C1=CC(=CN1)C=O)C XWCFLGMJYCEYBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCAJCEDWXFAOET-UHFFFAOYSA-N BrC1=CC(=CN1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1)C=O.BrC1=CC(=CN1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1)CNC Chemical compound BrC1=CC(=CN1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1)C=O.BrC1=CC(=CN1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1)CNC RCAJCEDWXFAOET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMKMLERNXABOBG-UHFFFAOYSA-N BrC1=CC(=CN1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1)CO.BrC1=CC(=CN1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1)C=O Chemical compound BrC1=CC(=CN1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1)CO.BrC1=CC(=CN1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1)C=O CMKMLERNXABOBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBJRXXYYUFPEPA-UHFFFAOYSA-N BrC=1C=C(C=NC1)S(=O)(=O)N1C=C(C=C1C1=CC=CC=C1)C=O.CNC(OC(C)(C)C)=O Chemical compound BrC=1C=C(C=NC1)S(=O)(=O)N1C=C(C=C1C1=CC=CC=C1)C=O.CNC(OC(C)(C)C)=O RBJRXXYYUFPEPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCYDSNNQVYLPJV-UHFFFAOYSA-N BrN1C(CCC1=O)=O.CC=1N(C=CC1C=O)S(=O)(=O)C=1C=NC=CC1.BrC1=CC(=C(N1S(=O)(=O)C=1C=NC=CC1)C)C=O Chemical compound BrN1C(CCC1=O)=O.CC=1N(C=CC1C=O)S(=O)(=O)C=1C=NC=CC1.BrC1=CC(=C(N1S(=O)(=O)C=1C=NC=CC1)C)C=O GCYDSNNQVYLPJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AMGDGBFVDQEUNS-UHFFFAOYSA-N C(#N)C(C(=O)OCC)CC(=O)C1=C(C=CC=C1)F.ClC=1NC(=CC1C(=O)OCC)C1=C(C=CC=C1)F Chemical compound C(#N)C(C(=O)OCC)CC(=O)C1=C(C=CC=C1)F.ClC=1NC(=CC1C(=O)OCC)C1=C(C=CC=C1)F AMGDGBFVDQEUNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFPDUTRQQQOVMI-UHFFFAOYSA-N C(C)(=O)OC=C.CC=1NC=CC1C(=O)OCC Chemical compound C(C)(=O)OC=C.CC=1NC=CC1C(=O)OCC YFPDUTRQQQOVMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNLBFCKWOXMDCA-UHFFFAOYSA-N C(C)O.FC1=C(C=CC=C1)C1=CC(=CN1)C(=O)OCC Chemical compound C(C)O.FC1=C(C=CC=C1)C1=CC(=CN1)C(=O)OCC PNLBFCKWOXMDCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCNCUMIUAFGELH-UHFFFAOYSA-L C([O-])([O-])=O.[K+].C(#N)C(C(=O)OCC)CC(C1=CC=CC=C1)=O.[K+] Chemical compound C([O-])([O-])=O.[K+].C(#N)C(C(=O)OCC)CC(C1=CC=CC=C1)=O.[K+] SCNCUMIUAFGELH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- AQUIMQOPFJDZRT-UHFFFAOYSA-N C1(=CC=CC=C1)C1=CC(=CN1)C=O.ClC1=C(C=C(C=N1)S(=O)(=O)N1C=C(C=C1C1=CC=CC=C1)C=O)C Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C1=CC(=CN1)C=O.ClC1=C(C=C(C=N1)S(=O)(=O)N1C=C(C=C1C1=CC=CC=C1)C=O)C AQUIMQOPFJDZRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEQVSHHSPWXXKS-UHFFFAOYSA-N C1(=CC=CC=C1)C1=CC(=CN1)C=O.ClC1=NC=C(C=N1)S(=O)(=O)N1C=C(C=C1C1=CC=CC=C1)C=O Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C1=CC(=CN1)C=O.ClC1=NC=C(C=N1)S(=O)(=O)N1C=C(C=C1C1=CC=CC=C1)C=O YEQVSHHSPWXXKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPEVAINLEGYJQR-UHFFFAOYSA-N C1(=CC=CC=C1)C1=CC(=CN1)C=O.ClC1=NC=CC=C1S(=O)(=O)N1C=C(C=C1C1=CC=CC=C1)C=O Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C1=CC(=CN1)C=O.ClC1=NC=CC=C1S(=O)(=O)N1C=C(C=C1C1=CC=CC=C1)C=O PPEVAINLEGYJQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXHIHVUEJLBZIL-UHFFFAOYSA-N C1(=CC=CC=C1)C1=CC(=CN1)CO.C1(=CC=CC=C1)C1=CC(=CN1)C=O Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C1=CC(=CN1)CO.C1(=CC=CC=C1)C1=CC(=CN1)C=O XXHIHVUEJLBZIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZURBKGTWRCAGH-UHFFFAOYSA-N C1(CCCCC1)C1=CC=C(C=C1)C1=CC(=CN1)CO.C1(CCCCC1)C1=CC=C(C=C1)C1=CC(=CN1)C=O Chemical compound C1(CCCCC1)C1=CC=C(C=C1)C1=CC(=CN1)CO.C1(CCCCC1)C1=CC=C(C=C1)C1=CC(=CN1)C=O QZURBKGTWRCAGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUWLTSZHVYHOHY-FJXQXJEOSA-M C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)[N-]C(=O)CC[NH-].[Zn+2] Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)[N-]C(=O)CC[NH-].[Zn+2] IUWLTSZHVYHOHY-FJXQXJEOSA-M 0.000 description 1
- BYVAIVJVBLZNTF-UHFFFAOYSA-N CC(S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1)[N+]#[C-].CC=1C(=CNC1)C(=O)O Chemical compound CC(S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1)[N+]#[C-].CC=1C(=CNC1)C(=O)O BYVAIVJVBLZNTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYIBCYAUQUDYML-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C=CC=C1)C1=CC(=CN1)C=O.CC1=C(C=CC=C1)C1=CC(=CN1S(=O)(=O)C=1C=NC=CC1)C=O Chemical compound CC1=C(C=CC=C1)C1=CC(=CN1)C=O.CC1=C(C=CC=C1)C1=CC(=CN1S(=O)(=O)C=1C=NC=CC1)C=O PYIBCYAUQUDYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKEOFWLQGVOSMS-UHFFFAOYSA-N CC=1C(=CNC1)C(=O)OC.BrC1=C(C(=CN1)C(=O)OC)C Chemical compound CC=1C(=CNC1)C(=O)OC.BrC1=C(C(=CN1)C(=O)OC)C PKEOFWLQGVOSMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FABJXCQFQZJCJZ-UHFFFAOYSA-N CC=1C(=CNC1C1=CC=CC=C1)C=O.CC=1C(=CN(C1C1=CC=CC=C1)S(=O)(=O)C1=NC=CC=C1)C=O Chemical compound CC=1C(=CNC1C1=CC=CC=C1)C=O.CC=1C(=CN(C1C1=CC=CC=C1)S(=O)(=O)C1=NC=CC=C1)C=O FABJXCQFQZJCJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPOPQOJDYFARRD-UHFFFAOYSA-N CC=1C(=CNC1C1=CC=CC=C1)C=O.CC=1C(=CN(C1C1=CC=CC=C1)S(=O)(=O)C=1C=NC=CC1)C=O Chemical compound CC=1C(=CNC1C1=CC=CC=C1)C=O.CC=1C(=CN(C1C1=CC=CC=C1)S(=O)(=O)C=1C=NC=CC1)C=O GPOPQOJDYFARRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPURBLCKICJNJL-UHFFFAOYSA-N CC=1C(=CNC1C1=CC=CC=C1)C=O.CC=1SC(=C(N1)C)S(=O)(=O)N1C=C(C(=C1C1=CC=CC=C1)C)C=O Chemical compound CC=1C(=CNC1C1=CC=CC=C1)C=O.CC=1SC(=C(N1)C)S(=O)(=O)N1C=C(C(=C1C1=CC=CC=C1)C)C=O UPURBLCKICJNJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZRAECHCPOKALW-UHFFFAOYSA-N CC=1C(=CNC1C1=CC=CC=C1)C=O.CN1C(=NC(=C1)S(=O)(=O)N1C=C(C(=C1C1=CC=CC=C1)C)C=O)C Chemical compound CC=1C(=CNC1C1=CC=CC=C1)C=O.CN1C(=NC(=C1)S(=O)(=O)N1C=C(C(=C1C1=CC=CC=C1)C)C=O)C HZRAECHCPOKALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORMKLVITVPDEIQ-UHFFFAOYSA-N CC=1C(=CNC1C1=CC=CC=C1)C=O.ClC1=C(C(=NN1C)C)S(=O)(=O)N1C=C(C(=C1C1=CC=CC=C1)C)C=O Chemical compound CC=1C(=CNC1C1=CC=CC=C1)C=O.ClC1=C(C(=NN1C)C)S(=O)(=O)N1C=C(C(=C1C1=CC=CC=C1)C)C=O ORMKLVITVPDEIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSZSKKYMWNLGNE-UHFFFAOYSA-N CC=1N(C=CC1CO)S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1.CC=1N(C=CC1C=O)S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical compound CC=1N(C=CC1CO)S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1.CC=1N(C=CC1C=O)S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 HSZSKKYMWNLGNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXQAXYFJHUUMGC-UHFFFAOYSA-N CC=1NC=CC1C(=O)OCC.CC=1N(C=CC1C(=O)O)S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical compound CC=1NC=CC1C(=O)OCC.CC=1N(C=CC1C(=O)O)S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 LXQAXYFJHUUMGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPKPQVQCXRJCLW-UHFFFAOYSA-N CC=1NC=CC1C=O.CC=1N(C=CC1C=O)S(=O)(=O)C=1C=NC=CC1 Chemical compound CC=1NC=CC1C=O.CC=1N(C=CC1C=O)S(=O)(=O)C=1C=NC=CC1 CPKPQVQCXRJCLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZKWCAYCZDAKRI-UHFFFAOYSA-N CNC(OCC1=C(N(C(=C1)C1=C(C=CC=C1)C=O)S(=O)(=O)C=1C=NC=CC1)C(C)(C)C)=O.CNC(OC(C)(C)C)=O Chemical compound CNC(OCC1=C(N(C(=C1)C1=C(C=CC=C1)C=O)S(=O)(=O)C=1C=NC=CC1)C(C)(C)C)=O.CNC(OC(C)(C)C)=O OZKWCAYCZDAKRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXDCOPWEANQFKT-UHFFFAOYSA-N COCCOC.BrC1=CC=C(N1S(=O)(=O)C=1C=NC=CC1)C.CC=1N(C(=CC1C(=O)O)C1=CC=CC=C1)S(=O)(=O)C=1C=NC=CC1 Chemical compound COCCOC.BrC1=CC=C(N1S(=O)(=O)C=1C=NC=CC1)C.CC=1N(C(=CC1C(=O)O)C1=CC=CC=C1)S(=O)(=O)C=1C=NC=CC1 JXDCOPWEANQFKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010007269 Carcinogenicity Diseases 0.000 description 1
- 206010048610 Cardiotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000008733 Citrus aurantifolia Nutrition 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- MBQXDWLAISHVHW-UHFFFAOYSA-N ClC=1NC(=C(C1C(=O)OC)C)C1=C(C=CC=C1)F.FC1=C(C=CC=C1)C1=C(C(=CN1)C(=O)OC)C Chemical compound ClC=1NC(=C(C1C(=O)OC)C)C1=C(C=CC=C1)F.FC1=C(C=CC=C1)C1=C(C(=CN1)C(=O)OC)C MBQXDWLAISHVHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJZRFJUHSBEXNF-UHFFFAOYSA-N ClC=1NC(=C(C1C(=O)OC)F)C1=CC=CC=C1.FC=1C(=CNC1C1=CC=CC=C1)C(=O)OC Chemical compound ClC=1NC(=C(C1C(=O)OC)F)C1=CC=CC=C1.FC=1C(=CNC1C1=CC=CC=C1)C(=O)OC PJZRFJUHSBEXNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIMLJOYPZLQFFQ-UHFFFAOYSA-N ClC=1NC(=C(C=1C(=O)O)F)C1=CC=CC=C1 Chemical compound ClC=1NC(=C(C=1C(=O)O)F)C1=CC=CC=C1 LIMLJOYPZLQFFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COHHYBAYGGRYDS-UHFFFAOYSA-N ClC=1NC(=CC1C(=O)OC)C1=CC=C(C=C1)C1CCCCC1.C1(CCCCC1)C1=CC=C(C=C1)C1=CC(=CN1)C(=O)OC Chemical compound ClC=1NC(=CC1C(=O)OC)C1=CC=C(C=C1)C1CCCCC1.C1(CCCCC1)C1=CC=C(C=C1)C1=CC(=CN1)C(=O)OC COHHYBAYGGRYDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHWOLQLMCJDKGX-UHFFFAOYSA-N ClN1C(CCC1=O)=O.CN(C=O)C Chemical compound ClN1C(CCC1=O)=O.CN(C=O)C LHWOLQLMCJDKGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDKNUDHDKSXIBV-UHFFFAOYSA-N ClN1C(CCC1=O)=O.N1=CC=CC=C1 Chemical compound ClN1C(CCC1=O)=O.N1=CC=CC=C1 UDKNUDHDKSXIBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021590 Copper(II) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004287 Dehydroacetic acid Substances 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010013710 Drug interaction Diseases 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003138 Eudragit® L 30 D-55 Polymers 0.000 description 1
- 229920003163 Eudragit® NE 30 D Polymers 0.000 description 1
- 229920003157 Eudragit® RL 30 D Polymers 0.000 description 1
- 229920003161 Eudragit® RS 30 D Polymers 0.000 description 1
- SABNDSPLWHSBGQ-UHFFFAOYSA-N FC(C(=O)C1=C(C=CC=C1)C)(CC([Si](C)(C)C)I)F.FC1=C(NC=C1)C1=C(C=CC=C1)C Chemical compound FC(C(=O)C1=C(C=CC=C1)C)(CC([Si](C)(C)C)I)F.FC1=C(NC=C1)C1=C(C=CC=C1)C SABNDSPLWHSBGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLHVBYQWYGIQPY-UHFFFAOYSA-N FC(C1=C(C=CC=C1)C(C)=O)(F)F.C(CCC)(=O)O Chemical compound FC(C1=C(C=CC=C1)C(C)=O)(F)F.C(CCC)(=O)O DLHVBYQWYGIQPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBTKIBNHTKUKNV-UHFFFAOYSA-N FC(C1=C(C=CC=C1)C1=CC(=CN1)C(=O)O)(F)F.C(C)N1C=C(C=C1C1=C(C=CC=C1)C(F)(F)F)C=O Chemical compound FC(C1=C(C=CC=C1)C1=CC(=CN1)C(=O)O)(F)F.C(C)N1C=C(C=C1C1=C(C=CC=C1)C(F)(F)F)C=O JBTKIBNHTKUKNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPPCSYDGRVOQGR-UHFFFAOYSA-N FC1=C(C(=CC=C1)F)C1=CC(=CN1)C=O.FC1=C(C(=CC=C1)F)C1=CC(=CN1S(=O)(=O)C=1C=NC=CC1)C=O Chemical compound FC1=C(C(=CC=C1)F)C1=CC(=CN1)C=O.FC1=C(C(=CC=C1)F)C1=CC(=CN1S(=O)(=O)C=1C=NC=CC1)C=O DPPCSYDGRVOQGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLFHVGLDKYGVCC-UHFFFAOYSA-N FC1=C(C(=CC=C1)F)C1=CC(=CN1)CO.FC1=C(C(=CC=C1)F)C1=CC(=CN1)C=O Chemical compound FC1=C(C(=CC=C1)F)C1=CC(=CN1)CO.FC1=C(C(=CC=C1)F)C1=CC(=CN1)C=O PLFHVGLDKYGVCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFRSPBBQFBVMED-UHFFFAOYSA-N FC1=C(C=CC=C1)C(C)=O.C(#N)C(C(=O)OCC)CC(=O)C1=C(C=CC=C1)F Chemical compound FC1=C(C=CC=C1)C(C)=O.C(#N)C(C(=O)OCC)CC(=O)C1=C(C=CC=C1)F JFRSPBBQFBVMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QISJJWSTVSHJOK-UHFFFAOYSA-N FC1=C(C=CC=C1)C(CC)=O.BrC(C(=O)C1=C(C=CC=C1)F)C Chemical compound FC1=C(C=CC=C1)C(CC)=O.BrC(C(=O)C1=C(C=CC=C1)F)C QISJJWSTVSHJOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBGIGRZREYCVGW-UHFFFAOYSA-N FC1=C(C=CC=C1)C1=C(C(=CN1)CO)C.FC1=C(C=CC=C1)C1=C(C(=CN1)C=O)C Chemical compound FC1=C(C=CC=C1)C1=C(C(=CN1)CO)C.FC1=C(C=CC=C1)C1=C(C(=CN1)C=O)C IBGIGRZREYCVGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJAYGSKXGLCUJF-UHFFFAOYSA-N FC1=C(C=CC=C1)C1=CC(=CN1)C=O.ClC1=CC=C(C=N1)S(=O)(=O)N1C=C(C=C1C1=C(C=CC=C1)F)C=O Chemical compound FC1=C(C=CC=C1)C1=CC(=CN1)C=O.ClC1=CC=C(C=N1)S(=O)(=O)N1C=C(C=C1C1=C(C=CC=C1)F)C=O IJAYGSKXGLCUJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBGVECVWMGVIHJ-UHFFFAOYSA-N FC1=C(C=CC=C1)C1=CC(=CN1)C=O.ClC=1C(=CNC1C1=C(C=CC=C1)F)C=O Chemical compound FC1=C(C=CC=C1)C1=CC(=CN1)C=O.ClC=1C(=CNC1C1=C(C=CC=C1)F)C=O KBGVECVWMGVIHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIYBOYHSGFDGJV-UHFFFAOYSA-N FC1=C(C=CC=C1)C1=CC(=CN1)C=O.FC1=C(C=CC=C1)C1=C(C(=CN1)C=O)I Chemical compound FC1=C(C=CC=C1)C1=CC(=CN1)C=O.FC1=C(C=CC=C1)C1=C(C(=CN1)C=O)I RIYBOYHSGFDGJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCMZUUGPPEKJP-UHFFFAOYSA-N FC1=C(C=CC=C1)C1=CC(=CN1)C=O.FC1=C(C=CC=C1)C1=CC(=CN1S(=O)(=O)C1=NC=CC=C1)C=O Chemical compound FC1=C(C=CC=C1)C1=CC(=CN1)C=O.FC1=C(C=CC=C1)C1=CC(=CN1S(=O)(=O)C1=NC=CC=C1)C=O YZCMZUUGPPEKJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZWYOQOKMQRTFU-UHFFFAOYSA-N FC1=C(C=CC=C1)C1=CC(=CN1)C=O.FC1=C(C=CC=C1)C1=CC(=CN1S(=O)(=O)C=1C=NC=CC1)C=O Chemical compound FC1=C(C=CC=C1)C1=CC(=CN1)C=O.FC1=C(C=CC=C1)C1=CC(=CN1S(=O)(=O)C=1C=NC=CC1)C=O XZWYOQOKMQRTFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQFCUZPOOMZTJT-UHFFFAOYSA-N FC1=C(C=CC=C1)C1=CC(=CN1)C=O.FC1=C(C=CC=C1)C1=CC(=CN1S(=O)(=O)C=1C=NN(C1)C)C=O Chemical compound FC1=C(C=CC=C1)C1=CC(=CN1)C=O.FC1=C(C=CC=C1)C1=CC(=CN1S(=O)(=O)C=1C=NN(C1)C)C=O WQFCUZPOOMZTJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 235000016623 Fragaria vesca Nutrition 0.000 description 1
- 240000009088 Fragaria x ananassa Species 0.000 description 1
- 235000011363 Fragaria x ananassa Nutrition 0.000 description 1
- 206010017865 Gastritis erosive Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- 241001071795 Gentiana Species 0.000 description 1
- 101800001586 Ghrelin Proteins 0.000 description 1
- 102000012004 Ghrelin Human genes 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004378 Glycyrrhizin Substances 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N Imidazolidine Chemical compound C1CNCN1 WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 1
- 229920003085 Kollidon® CL Polymers 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KMZQAVXSMUKBPD-DJWKRKHSSA-N Lafutidine Chemical compound C=1C=COC=1C[S+]([O-])CC(=O)NC\C=C/COC(N=CC=1)=CC=1CN1CCCCC1 KMZQAVXSMUKBPD-DJWKRKHSSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 108010092101 MEN 11420 Proteins 0.000 description 1
- BYBLEWFAAKGYCD-UHFFFAOYSA-N Miconazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1COC(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)CN1C=NC=C1 BYBLEWFAAKGYCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTNWOCRCBQPEKQ-YFKPBYRVSA-N N(omega)-methyl-L-arginine Chemical compound CN=C(N)NCCC[C@H](N)C(O)=O NTNWOCRCBQPEKQ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- SVYKKECYCPFKGB-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylcyclohexylamine Chemical compound CN(C)C1CCCCC1 SVYKKECYCPFKGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUKZPHOXUVCQOR-UHFFFAOYSA-N N-(1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl)-6-chloro-4-methyl-3-oxo-1,4-benzoxazine-8-carboxamide Chemical compound C1N(CC2)CCC2C1NC(=O)C1=CC(Cl)=CC2=C1OCC(=O)N2C WUKZPHOXUVCQOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N N-[(1S)-2-(dimethylamino)-1-phenylethyl]-6,6-dimethyl-3-[(2-methyl-4-thieno[3,2-d]pyrimidinyl)amino]-1,4-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)N2C(C=3NN=C(NC=4C=5SC=CC=5N=C(C)N=4)C=3C2)(C)C)CN(C)C)=CC=CC=C1 AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- QQQIECGTIMUVDS-UHFFFAOYSA-N N-[[4-[2-(dimethylamino)ethoxy]phenyl]methyl]-3,4-dimethoxybenzamide Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(=O)NCC1=CC=C(OCCN(C)C)C=C1 QQQIECGTIMUVDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- GQPUGYQMBFKRSF-UHFFFAOYSA-N NC=1C=CC(=NC1)OC.COC1=CC=C(C=N1)S(=O)(=O)Cl Chemical compound NC=1C=CC(=NC1)OC.COC1=CC=C(C=N1)S(=O)(=O)Cl GQPUGYQMBFKRSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTNWOCRCBQPEKQ-UHFFFAOYSA-N NG-mono-methyl-L-arginine Natural products CN=C(N)NCCCC(N)C(O)=O NTNWOCRCBQPEKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAIIFDPAEUKBEP-UHFFFAOYSA-N Nilvadipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C#N)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 FAIIFDPAEUKBEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008913 Normacol Substances 0.000 description 1
- JDAGLNXARZGONL-UHFFFAOYSA-N O=CC(C=C(C1=CC=CC=C1)N1)C1=S(=O)=O Chemical compound O=CC(C=C(C1=CC=CC=C1)N1)C1=S(=O)=O JDAGLNXARZGONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEOITZLNWCBLTM-UHFFFAOYSA-N OC1=NC=C(C=N1)S(=O)(=O)O.ClC1=NC=C(C=N1)S(=O)(=O)Cl Chemical compound OC1=NC=C(C=N1)S(=O)(=O)O.ClC1=NC=C(C=N1)S(=O)(=O)Cl DEOITZLNWCBLTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N Oxazolidine Chemical compound C1COCN1 WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N Pantoprazole Chemical compound COC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=C(OC(F)F)C=C3N=2)=C1OC IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 241000009328 Perro Species 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 239000004373 Pullulan Substances 0.000 description 1
- 229920001218 Pullulan Polymers 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- ALLWOAVDORUJLA-UHFFFAOYSA-N Rebamipida Chemical compound C=1C(=O)NC2=CC=CC=C2C=1CC(C(=O)O)NC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 ALLWOAVDORUJLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010074268 Reproductive toxicity Diseases 0.000 description 1
- VYWWNRMSAPEJLS-MDWYKHENSA-N Rokitamycin Chemical compound C1[C@](OC(=O)CC)(C)[C@@H](OC(=O)CCC)[C@H](C)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](N(C)C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@H]([C@H](O)CC(=O)O[C@H](C)C/C=C/C=C/[C@H](O)[C@H](C)C[C@@H]2CC=O)OC)O[C@@H]1C VYWWNRMSAPEJLS-MDWYKHENSA-N 0.000 description 1
- SVVXSETWAOCMQL-UHFFFAOYSA-N S(=O)(Cl)Cl.ClC1=C(C=C(C=N1)S(=O)(=O)Cl)C(F)(F)F Chemical compound S(=O)(Cl)Cl.ClC1=C(C=C(C=N1)S(=O)(=O)Cl)C(F)(F)F SVVXSETWAOCMQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBRDIIWCTDREPW-UHFFFAOYSA-N S(=O)(Cl)Cl.ClC1=CC=C(C(=N1)C)S(=O)(=O)Cl Chemical compound S(=O)(Cl)Cl.ClC1=CC=C(C(=N1)C)S(=O)(=O)Cl VBRDIIWCTDREPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXUIIXACJVIIHB-UHFFFAOYSA-N SC1=NC=CC=C1.N1=C(C=CC=C1)S(=O)(=O)Cl Chemical compound SC1=NC=CC=C1.N1=C(C=CC=C1)S(=O)(=O)Cl XXUIIXACJVIIHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 244000228451 Stevia rebaudiana Species 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003141 Tachykinin Human genes 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical group C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N Thienamycin Natural products C1C(SCCN)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(C(O)C)C21 WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical group C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011941 Tilia x europaea Nutrition 0.000 description 1
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100029613 Transient receptor potential cation channel subfamily V member 1 Human genes 0.000 description 1
- 108050004388 Transient receptor potential cation channel subfamily V member 1 Proteins 0.000 description 1
- 235000010724 Wisteria floribunda Nutrition 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N [(1R,2S,4R)-4-[[5-[4-[(1R)-7-chloro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-yl]-5-methylthiophene-2-carbonyl]pyrimidin-4-yl]amino]-2-hydroxycyclopentyl]methyl sulfamate Chemical compound CC1=C(C=C(S1)C(=O)C1=C(N[C@H]2C[C@H](O)[C@@H](COS(N)(=O)=O)C2)N=CN=C1)[C@@H]1NCCC2=C1C=C(Cl)C=C2 LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N 0.000 description 1
- AYSYSOQSKKDJJY-UHFFFAOYSA-N [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine Chemical group C1=CC=CN2C=NN=C21 AYSYSOQSKKDJJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMRQCRQUQVMLEG-UHFFFAOYSA-N [1-(benzenesulfonyl)-2-methylpyrrol-3-yl]methanol Chemical compound CC1=C(CO)C=CN1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 XMRQCRQUQVMLEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQTOPQRDAJIAQH-UHFFFAOYSA-N [1-(benzenesulfonyl)-5-bromopyrrol-3-yl]methanol Chemical compound C1=C(CO)C=C(Br)N1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KQTOPQRDAJIAQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUSWDTWYONAOPH-UHFFFAOYSA-N [2-(trifluoromethyl)phenyl]hydrazine;hydrochloride Chemical group [Cl-].[NH3+]NC1=CC=CC=C1C(F)(F)F ZUSWDTWYONAOPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJYOVQFJNXJIDH-UHFFFAOYSA-N [5-(2,6-difluorophenyl)-1h-pyrrol-3-yl]methanol Chemical compound OCC1=CNC(C=2C(=CC=CC=2F)F)=C1 DJYOVQFJNXJIDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMPKBRNQWLGRFG-UHFFFAOYSA-N [Mg].ClC(C(=O)C1=C(C=CC=C1)C)(F)F Chemical compound [Mg].ClC(C(=O)C1=C(C=CC=C1)C)(F)F GMPKBRNQWLGRFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCXNHJGZXRGVFA-UHFFFAOYSA-N [N+](=O)([O-])C=1C=C(C(=NC1)O)C(F)(F)F.ClC1=NC=C(C=C1C(F)(F)F)[N+](=O)[O-] Chemical compound [N+](=O)([O-])C=1C=C(C(=NC1)O)C(F)(F)F.ClC1=NC=C(C=C1C(F)(F)F)[N+](=O)[O-] XCXNHJGZXRGVFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJEIYVAPNMUNIU-UHFFFAOYSA-N [Na].OC(O)=O Chemical compound [Na].OC(O)=O WJEIYVAPNMUNIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYKJEILNJZQJPU-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butanedioic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)CCC(O)=O IYKJEILNJZQJPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000000676 alkoxyimino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003550 alosetron Drugs 0.000 description 1
- FLZQKRKHLSUHOR-UHFFFAOYSA-N alosetron Chemical compound CC1=NC=N[C]1CN1C(=O)C(C=2C(=CC=CC=2)N2C)=C2CC1 FLZQKRKHLSUHOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCWAOCHOPBSGMU-UHFFFAOYSA-J aluminum;magnesium;sodium;hydrogen carbonate;oxygen(2-);silicon;trihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[O-2].[Na+].[Mg+2].[Al+3].[Si].OC([O-])=O LCWAOCHOPBSGMU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 229940024554 amdinocillin Drugs 0.000 description 1
- 229960004821 amikacin Drugs 0.000 description 1
- LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N amikacin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)NC(=O)[C@@H](O)CCN)[C@H]1O[C@H](CN)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N 0.000 description 1
- 229940126574 aminoglycoside antibiotic Drugs 0.000 description 1
- 239000002647 aminoglycoside antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 1
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229960004543 anhydrous citric acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000748 anthracen-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C3C([H])=C([*])C([H])=C([H])C3=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003699 antiulcer agent Substances 0.000 description 1
- ATALOFNDEOCMKK-OITMNORJSA-N aprepitant Chemical compound O([C@@H]([C@@H]1C=2C=CC(F)=CC=2)O[C@H](C)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CCN1CC1=NNC(=O)N1 ATALOFNDEOCMKK-OITMNORJSA-N 0.000 description 1
- 229950007556 aranidipine Drugs 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000005199 aryl carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000202 aspoxicillin Drugs 0.000 description 1
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005951 azasetron Drugs 0.000 description 1
- 229950004646 azelnidipine Drugs 0.000 description 1
- ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N azepane Chemical group C1CCCNCC1 ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002992 barnidipine Drugs 0.000 description 1
- VXMOONUMYLCFJD-DHLKQENFSA-N barnidipine Chemical compound C1([C@@H]2C(=C(C)NC(C)=C2C(=O)OC)C(=O)O[C@@H]2CN(CC=3C=CC=CC=3)CC2)=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 VXMOONUMYLCFJD-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N batilol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)CO OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229960004916 benidipine Drugs 0.000 description 1
- QZVNQOLPLYWLHQ-ZEQKJWHPSA-N benidipine Chemical compound C1([C@H]2C(=C(C)NC(C)=C2C(=O)OC)C(=O)O[C@H]2CN(CC=3C=CC=CC=3)CCC2)=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 QZVNQOLPLYWLHQ-ZEQKJWHPSA-N 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical group C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N benzotriazole Chemical group C1=CC=C2N[N][N]C2=C1 QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N benzyl carbamate Chemical group NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003665 bepridil Drugs 0.000 description 1
- UIEATEWHFDRYRU-UHFFFAOYSA-N bepridil Chemical compound C1CCCN1C(COCC(C)C)CN(C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 UIEATEWHFDRYRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003588 bevantolol Drugs 0.000 description 1
- HXLAFSUPPDYFEO-UHFFFAOYSA-N bevantolol Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCNCC(O)COC1=CC=CC(C)=C1 HXLAFSUPPDYFEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 150000001621 bismuth Chemical class 0.000 description 1
- 229910052797 bismuth Inorganic materials 0.000 description 1
- ZREIPSZUJIFJNP-UHFFFAOYSA-K bismuth subsalicylate Chemical compound C1=CC=C2O[Bi](O)OC(=O)C2=C1 ZREIPSZUJIFJNP-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960000782 bismuth subsalicylate Drugs 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- KVLLHLWBPNCVNR-SKCUWOTOSA-N capromorelin Chemical compound C([C@@]12CN(CCC1=NN(C2=O)C)C(=O)[C@@H](COCC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(C)(C)N)C1=CC=CC=C1 KVLLHLWBPNCVNR-SKCUWOTOSA-N 0.000 description 1
- 229950004826 capromorelin Drugs 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000007670 carcinogenicity Effects 0.000 description 1
- 231100000260 carcinogenicity Toxicity 0.000 description 1
- 231100000259 cardiotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229950008138 carmellose Drugs 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- QYIYFLOTGYLRGG-GPCCPHFNSA-N cefaclor Chemical compound C1([C@H](C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(Cl)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)N)=CC=CC=C1 QYIYFLOTGYLRGG-GPCCPHFNSA-N 0.000 description 1
- 229960005361 cefaclor Drugs 0.000 description 1
- OKBVVJOGVLARMR-QSWIMTSFSA-N cefixime Chemical compound S1C(N)=NC(C(=N\OCC(O)=O)\C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(C=C)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)=C1 OKBVVJOGVLARMR-QSWIMTSFSA-N 0.000 description 1
- 229960002129 cefixime Drugs 0.000 description 1
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 1
- 150000001782 cephems Chemical class 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- FHRSHSOEWXUORL-HDJSIYSDSA-N cetraxate Chemical compound C1C[C@@H](C[NH3+])CC[C@@H]1C(=O)OC1=CC=C(CCC([O-])=O)C=C1 FHRSHSOEWXUORL-HDJSIYSDSA-N 0.000 description 1
- 229950009533 cetraxate Drugs 0.000 description 1
- UKTAZPQNNNJVKR-KJGYPYNMSA-N chembl2368925 Chemical compound C1=CC=C2C(C(O[C@@H]3C[C@@H]4C[C@H]5C[C@@H](N4CC5=O)C3)=O)=CNC2=C1 UKTAZPQNNNJVKR-KJGYPYNMSA-N 0.000 description 1
- BWWVAEOLVKTZFQ-ISVUSNJMSA-N chembl530 Chemical compound N(/[C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)=C\N1CCCCCC1 BWWVAEOLVKTZFQ-ISVUSNJMSA-N 0.000 description 1
- 229960004782 chlordiazepoxide Drugs 0.000 description 1
- ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N chlordiazepoxide Chemical compound O=N=1CC(NC)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000007665 chronic toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000160 chronic toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 description 1
- AQIXAKUUQRKLND-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#C/N=C(/NC)NCCSCC=1N=CNC=1C AQIXAKUUQRKLND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDLBNXXKDMLZMF-UHFFFAOYSA-N cinitapride Chemical compound CCOC1=CC(N)=C([N+]([O-])=O)C=C1C(=O)NC1CCN(CC2CC=CCC2)CC1 ZDLBNXXKDMLZMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003875 cinitapride Drugs 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- 238000007872 degassing Methods 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019258 dehydroacetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940061632 dehydroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- PGRHXDWITVMQBC-UHFFFAOYSA-N dehydroacetic acid Natural products CC(=O)C1C(=O)OC(C)=CC1=O PGRHXDWITVMQBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEQRBTDTEKWZBW-UHFFFAOYSA-N dehydroacetic acid Chemical compound CC(=O)C1=C(O)OC(C)=CC1=O JEQRBTDTEKWZBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- GDVKFRBCXAPAQJ-UHFFFAOYSA-A dialuminum;hexamagnesium;carbonate;hexadecahydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Al+3].[Al+3].[O-]C([O-])=O GDVKFRBCXAPAQJ-UHFFFAOYSA-A 0.000 description 1
- 229940111205 diastase Drugs 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004925 dihydropyridyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 1
- 229960004166 diltiazem Drugs 0.000 description 1
- 125000006222 dimethylaminomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L dipotassium;[(2r,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl] phosphate Chemical compound [K+].[K+].OC[C@H]1O[C@H](OP([O-])([O-])=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229960003413 dolasetron Drugs 0.000 description 1
- 239000003210 dopamine receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000008406 drug-drug interaction Effects 0.000 description 1
- 229950003246 ecabet Drugs 0.000 description 1
- 229950003102 efonidipine Drugs 0.000 description 1
- 239000012055 enteric layer Substances 0.000 description 1
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 1
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- SUBDBMMJDZJVOS-DEOSSOPVSA-N esomeprazole Chemical compound C([S@](=O)C1=NC2=CC=C(C=C2N1)OC)C1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- 229960004770 esomeprazole Drugs 0.000 description 1
- GCSJLQSCSDMKTP-UHFFFAOYSA-N ethenyl(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)C=C GCSJLQSCSDMKTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUJHSLCAIKFIGF-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyano-4-oxo-4-phenylbutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C#N)CC(=O)C1=CC=CC=C1 RUJHSLCAIKFIGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJDPDVJJTIGJTE-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methyl-1h-pyrrole-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1C=CNC=1C DJDPDVJJTIGJTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXQMTNMMOMBDLC-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(2-fluorophenyl)-1h-pyrrole-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CNC(C=2C(=CC=CC=2)F)=C1 KXQMTNMMOMBDLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSZHMVWYMOGZND-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-bromo-2-methyl-1-pyridin-3-ylsulfonylpyrrole-3-carboxylate ethyl 5-bromo-2-methyl-1H-pyrrole-3-carboxylate Chemical compound BrC1=CC(=C(N1)C)C(=O)OCC.BrC1=CC(=C(N1S(=O)(=O)C=1C=NC=CC1)C)C(=O)OCC JSZHMVWYMOGZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQHQDQXZTNWFON-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-bromo-2-methyl-1h-pyrrole-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1C=C(Br)NC=1C IQHQDQXZTNWFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLMKFOMGBPFCFQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-phenyl-1-pyridazin-3-ylsulfonylpyrrole-3-carboxylate Chemical compound C=1C=CN=NC=1S(=O)(=O)N1C=C(C(=O)OCC)C=C1C1=CC=CC=C1 RLMKFOMGBPFCFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDCDAAMJNUHOIY-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound CCOC(C)=O.CC(C)OC(C)C WDCDAAMJNUHOIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N ethyl prop-2-enoate;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O.CCOC(=O)C=C GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNYBQONXHNTVIJ-UHFFFAOYSA-N etodolac Chemical compound C1COC(CC)(CC(O)=O)C2=C1C(C=CC=C1CC)=C1N2 NNYBQONXHNTVIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005293 etodolac Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N famotidine Chemical compound NC(N)=NC1=NC(CSCCC(N)=NS(N)(=O)=O)=CS1 XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001596 famotidine Drugs 0.000 description 1
- 229960002435 fasudil Drugs 0.000 description 1
- NGOGFTYYXHNFQH-UHFFFAOYSA-N fasudil Chemical compound C=1C=CC2=CN=CC=C2C=1S(=O)(=O)N1CCCNCC1 NGOGFTYYXHNFQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000010408 film Substances 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 229960001398 flurithromycin Drugs 0.000 description 1
- XOEUHCONYHZURQ-HNUBZJOYSA-N flurithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@@](C)(F)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 XOEUHCONYHZURQ-HNUBZJOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 1
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940045140 gaviscon Drugs 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 231100000025 genetic toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 230000001738 genotoxic effect Effects 0.000 description 1
- GNKDKYIHGQKHHM-RJKLHVOGSA-N ghrelin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CN)COC(=O)CCCCCCC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 GNKDKYIHGQKHHM-RJKLHVOGSA-N 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- LPLVUJXQOOQHMX-UHFFFAOYSA-N glycyrrhetinic acid glycoside Natural products C1CC(C2C(C3(CCC4(C)CCC(C)(CC4C3=CC2=O)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)C2C(C)(C)C1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1O LPLVUJXQOOQHMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYRUBYNTXSDKQT-UHFFFAOYSA-N glycyrrhizic acid Natural products CC1(C)C(CCC2(C)C1CCC3(C)C2C(=O)C=C4C5CC(C)(CCC5(C)CCC34C)C(=O)O)OC6OC(C(O)C(O)C6OC7OC(O)C(O)C(O)C7C(=O)O)C(=O)O UYRUBYNTXSDKQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004949 glycyrrhizic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019410 glycyrrhizin Nutrition 0.000 description 1
- LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N glycyrrhizinic acid Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]1O[C@@H]1C([C@H]2[C@]([C@@H]3[C@@]([C@@]4(CC[C@@]5(C)CC[C@@](C)(C[C@H]5C4=CC3=O)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)CC1)(C)C)C(O)=O)[C@@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N 0.000 description 1
- MFWNKCLOYSRHCJ-BTTYYORXSA-N granisetron Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)N[C@H]3C[C@H]4CCC[C@@H](C3)N4C)=NN(C)C2=C1 MFWNKCLOYSRHCJ-BTTYYORXSA-N 0.000 description 1
- 229960003727 granisetron Drugs 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000005980 hexynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 229960001545 hydrotalcite Drugs 0.000 description 1
- 229910001701 hydrotalcite Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 229950008491 ilaprazole Drugs 0.000 description 1
- HRRXCXABAPSOCP-UHFFFAOYSA-N ilaprazole Chemical compound COC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC(=CC=C3N=2)N2C=CC=C2)=C1C HRRXCXABAPSOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTCSSFWDNNEEBH-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,2-a]pyridine Chemical group C1=CC=CC2=NC=CN21 UTCSSFWDNNEEBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005946 imidazo[1,2-a]pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- INSWZAQOISIYDT-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,2-a]pyrimidine Chemical group C1=CC=NC2=NC=CN21 INSWZAQOISIYDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTVRXITWWZGKHV-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,2-b]pyridazine Chemical group N1=CC=CC2=NC=CN21 VTVRXITWWZGKHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMANUKZDKDKBJP-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,5-a]pyridine Chemical group C1=CC=CC2=CN=CN21 JMANUKZDKDKBJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000002140 imidazol-4-yl group Chemical group [H]N1C([H])=NC([*])=C1[H] 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- ZSKVGTPCRGIANV-ZXFLCMHBSA-N imipenem Chemical compound C1C(SCC\N=C\N)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]21 ZSKVGTPCRGIANV-ZXFLCMHBSA-N 0.000 description 1
- 229960002182 imipenem Drugs 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- MHNNVDILNTUWNS-XYYAHUGASA-N indisetron Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)N[C@H]3C[C@H]4CN(C[C@@H](C3)N4C)C)=NNC2=C1 MHNNVDILNTUWNS-XYYAHUGASA-N 0.000 description 1
- 229950007467 indisetron Drugs 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical group C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005302 itopride Drugs 0.000 description 1
- 229950001743 itriglumide Drugs 0.000 description 1
- 229940095358 konsyl Drugs 0.000 description 1
- 229960004340 lacidipine Drugs 0.000 description 1
- GKQPCPXONLDCMU-CCEZHUSRSA-N lacidipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCC)C1C1=CC=CC=C1\C=C\C(=O)OC(C)(C)C GKQPCPXONLDCMU-CCEZHUSRSA-N 0.000 description 1
- 229960003303 lafutidine Drugs 0.000 description 1
- 229950005286 lanepitant Drugs 0.000 description 1
- 239000008141 laxative Substances 0.000 description 1
- 229940125722 laxative agent Drugs 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- ZKUKMWMSYCIYRD-ZXFNITATSA-N lenampicillin Chemical compound O1C(=O)OC(COC(=O)[C@H]2C(S[C@H]3N2C([C@H]3NC(=O)[C@H](N)C=2C=CC=CC=2)=O)(C)C)=C1C ZKUKMWMSYCIYRD-ZXFNITATSA-N 0.000 description 1
- 229950005831 lenampicillin Drugs 0.000 description 1
- LJNUIEQATDYXJH-GSVOUGTGSA-N lesogaberan Chemical compound NC[C@@H](F)CP(O)=O LJNUIEQATDYXJH-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 229960004145 levosulpiride Drugs 0.000 description 1
- 239000004571 lime Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 229950007692 lomerizine Drugs 0.000 description 1
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229940099076 maalox Drugs 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N magnesium orthosilicate Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052919 magnesium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019792 magnesium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940091250 magnesium supplement Drugs 0.000 description 1
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 1
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 1
- 229960003963 manidipine Drugs 0.000 description 1
- ANEBWFXPVPTEET-UHFFFAOYSA-N manidipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCCN2CCN(CC2)C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ANEBWFXPVPTEET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229960003464 mefenamic acid Drugs 0.000 description 1
- HYYBABOKPJLUIN-UHFFFAOYSA-N mefenamic acid Chemical compound CC1=CC=CC(NC=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=C1C HYYBABOKPJLUIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N mesitylene Substances CC1=CC(C)=CC(C)=C1 AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001827 mesitylenyl group Chemical group [H]C1=C(C(*)=C(C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229940117841 methacrylic acid copolymer Drugs 0.000 description 1
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 1
- CEAJFNBWKBTRQE-UHFFFAOYSA-N methanamine;methanol Chemical compound NC.OC CEAJFNBWKBTRQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVJKHCGMRZGIJH-UHFFFAOYSA-N methanetriamine Chemical compound NC(N)N WVJKHCGMRZGIJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006626 methoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006063 methoxycarbonylation reaction Methods 0.000 description 1
- MCVVUJPXSBQTRZ-ONEGZZNKSA-N methyl (e)-but-2-enoate Chemical compound COC(=O)\C=C\C MCVVUJPXSBQTRZ-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- HBMWMTIYNWMGRB-UHFFFAOYSA-N methyl 1-(benzenesulfonyl)-5-bromopyrrole-3-carboxylate Chemical compound C1=C(C(=O)OC)C=C(Br)N1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 HBMWMTIYNWMGRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STMHBBJKGRLVKF-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-5-(4-cyclohexylphenyl)furan-3-carboxylate Chemical compound O1C(N)=C(C(=O)OC)C=C1C1=CC=C(C2CCCCC2)C=C1 STMHBBJKGRLVKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGCKMISPMZKTDK-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloro-5-(4-cyclohexylphenyl)-1h-pyrrole-3-carboxylate Chemical compound N1C(Cl)=C(C(=O)OC)C=C1C1=CC=C(C2CCCCC2)C=C1 WGCKMISPMZKTDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJLDBVXLSUZNIW-UHFFFAOYSA-N methyl 2-cyano-4-(2-fluorophenyl)-3-methyl-4-oxobutanoate Chemical compound COC(=O)C(C#N)C(C)C(=O)C1=CC=CC=C1F YJLDBVXLSUZNIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOGKCLWONCCQAP-UHFFFAOYSA-N methyl 2-cyano-4-(4-cyclohexylphenyl)-4-oxobutanoate Chemical compound C1=CC(C(=O)CC(C(=O)OC)C#N)=CC=C1C1CCCCC1 KOGKCLWONCCQAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXSHMVBFZUGTOW-UHFFFAOYSA-N methyl 2-cyano-4-oxo-4-phenylbutanoate Chemical compound COC(=O)C(C#N)CC(=O)C1=CC=CC=C1 VXSHMVBFZUGTOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKQFCGNPDRICFG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methylpropyl 2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCC(C)C)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O VKQFCGNPDRICFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MROMOENLBIHVOQ-UHFFFAOYSA-N methyl 4-fluoro-5-phenyl-1h-pyrrole-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CNC(C=2C=CC=CC=2)=C1F MROMOENLBIHVOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLKAVNNWGFMCSZ-UHFFFAOYSA-N methyl 5-bromo-4-methyl-1h-pyrrole-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CNC(Br)=C1C MLKAVNNWGFMCSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N methylamine hydrochloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]C NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 229960000282 metronidazole Drugs 0.000 description 1
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002509 miconazole Drugs 0.000 description 1
- 229960004023 minocycline Drugs 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- CVXJAPZTZWLRBP-MUUNZHRXSA-N n-[(2r)-1-[acetyl-[(2-methoxyphenyl)methyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propan-2-yl]-2-(4-piperidin-1-ylpiperidin-1-yl)acetamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1CN(C(C)=O)C[C@H](NC(=O)CN1CCC(CC1)N1CCCCC1)CC1=CNC2=CC=CC=C12 CVXJAPZTZWLRBP-MUUNZHRXSA-N 0.000 description 1
- YUTIXVXZQIQWGY-UHFFFAOYSA-N n-[4-[6-[4-(trifluoromethyl)phenyl]pyrimidin-4-yl]oxy-1,3-benzothiazol-2-yl]acetamide Chemical compound C1=CC=C2SC(NC(=O)C)=NC2=C1OC(N=CN=1)=CC=1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 YUTIXVXZQIQWGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIWFCOIGUNPHPM-UHFFFAOYSA-N n-[[2-methoxy-5-(trifluoromethoxy)phenyl]methyl]-2-phenylpiperidin-3-amine Chemical compound COC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1CNC1C(C=2C=CC=CC=2)NCCC1 ZIWFCOIGUNPHPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBQCJVQYVMAWRU-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-(1-pyridin-3-ylsulfonyl-5-thiophen-3-ylpyrrol-3-yl)methanamine Chemical compound C=1C=CN=CC=1S(=O)(=O)N1C=C(CNC)C=C1C=1C=CSC=1 OBQCJVQYVMAWRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGQQXMZKWGYSFF-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-(4-methyl-5-phenyl-1-pyridin-3-ylsulfonylpyrrol-3-yl)methanamine Chemical compound CC=1C(CNC)=CN(S(=O)(=O)C=2C=NC=CC=2)C=1C1=CC=CC=C1 WGQQXMZKWGYSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJHAQNMEDLAMGO-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-(5-phenyl-1-pyridin-3-ylsulfonylpyrrol-3-yl)methanamine Chemical compound C=1C=CN=CC=1S(=O)(=O)N1C=C(CNC)C=C1C1=CC=CC=C1 YJHAQNMEDLAMGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005186 naphthyloxy group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)O* 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 229950000640 nepadutant Drugs 0.000 description 1
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 1
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005366 nilvadipine Drugs 0.000 description 1
- 229960000715 nimodipine Drugs 0.000 description 1
- 229960000227 nisoldipine Drugs 0.000 description 1
- 239000000236 nitric oxide synthase inhibitor Substances 0.000 description 1
- DLWSRGHNJVLJAH-UHFFFAOYSA-N nitroflurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(=O)OCCCCO[N+]([O-])=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 DLWSRGHNJVLJAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGXXNSQHWDMGGP-IZZDOVSWSA-N nizatidine Chemical compound [O-][N+](=O)\C=C(/NC)NCCSCC1=CSC(CN(C)C)=N1 SGXXNSQHWDMGGP-IZZDOVSWSA-N 0.000 description 1
- 229960004872 nizatidine Drugs 0.000 description 1
- 230000005311 nuclear magnetism Effects 0.000 description 1
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001699 ofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 229960005343 ondansetron Drugs 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical group C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000466 oxiranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 229960002131 palonosetron Drugs 0.000 description 1
- CPZBLNMUGSZIPR-NVXWUHKLSA-N palonosetron Chemical compound C1N(CC2)CCC2[C@@H]1N1C(=O)C(C=CC=C2CCC3)=C2[C@H]3C1 CPZBLNMUGSZIPR-NVXWUHKLSA-N 0.000 description 1
- 229960005019 pantoprazole Drugs 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 1
- 238000011170 pharmaceutical development Methods 0.000 description 1
- RDOWQLZANAYVLL-UHFFFAOYSA-N phenanthridine Chemical group C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=NC2=C1 RDOWQLZANAYVLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001791 phenazinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C12)* 0.000 description 1
- 125000001484 phenothiazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- GJSGGHOYGKMUPT-UHFFFAOYSA-N phenoxathiine Chemical group C1=CC=C2OC3=CC=CC=C3SC2=C1 GJSGGHOYGKMUPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001644 phenoxazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N phthalazine Chemical group C1=NN=CC2=CC=CC=C21 LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 229960002292 piperacillin Drugs 0.000 description 1
- WCMIIGXFCMNQDS-IDYPWDAWSA-M piperacillin sodium Chemical compound [Na+].O=C1C(=O)N(CC)CCN1C(=O)N[C@H](C=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C([O-])=O)C(C)(C)S[C@@H]21 WCMIIGXFCMNQDS-IDYPWDAWSA-M 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- SUWYPNNPLSRNPS-UNTSEYQFSA-N plaunotol Chemical compound CC(C)=CCC\C(C)=C\CC\C(CO)=C\CC\C(C)=C\CO SUWYPNNPLSRNPS-UNTSEYQFSA-N 0.000 description 1
- SUWYPNNPLSRNPS-UHFFFAOYSA-N plaunotol Natural products CC(C)=CCCC(C)=CCCC(CO)=CCCC(C)=CCO SUWYPNNPLSRNPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009291 plaunotol Drugs 0.000 description 1
- 229950004693 polaprezinc Drugs 0.000 description 1
- 108700035912 polaprezinc Proteins 0.000 description 1
- 229920001495 poly(sodium acrylate) polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229940068984 polyvinyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N potassium ethoxide Chemical compound [K+].CC[O-] RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- 229940088417 precipitated calcium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 229960000203 propafenone Drugs 0.000 description 1
- JWHAUXFOSRPERK-UHFFFAOYSA-N propafenone Chemical compound CCCNCC(O)COC1=CC=CC=C1C(=O)CCC1=CC=CC=C1 JWHAUXFOSRPERK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFUASNAHBMBJIX-UHFFFAOYSA-N propan-1-one Chemical compound CC[C]=O UFUASNAHBMBJIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N pteridine Chemical compound N1=CN=CC2=NC=CN=C21 CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 235000019423 pullulan Nutrition 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- DVUBDHRTVYLIPA-UHFFFAOYSA-N pyrazolo[1,5-a]pyridine Chemical group C1=CC=CN2N=CC=C21 DVUBDHRTVYLIPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQJOGAGLBDBMLU-UHFFFAOYSA-N pyridine-2-sulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=N1 JQJOGAGLBDBMLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVECLMOWYVDJRM-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-sulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CN=C1 DVECLMOWYVDJRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJXQPZWIHJMPQQ-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-amine Chemical compound NC1=NC=CC=N1 LJXQPZWIHJMPQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- NISJKLIMPQPAQS-UHFFFAOYSA-N pyrrolo[1,2-b]pyridazine Chemical group C1=CC=NN2C=CC=C21 NISJKLIMPQPAQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 150000007660 quinolones Chemical class 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229960004157 rabeprazole Drugs 0.000 description 1
- YREYEVIYCVEVJK-UHFFFAOYSA-N rabeprazole Chemical compound COCCCOC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=CC=C3N=2)=C1C YREYEVIYCVEVJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTHPAPBPFQJABD-LLVKDONJSA-N ramosetron Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C)C=C1C(=O)[C@H]1CC(NC=N2)=C2CC1 NTHPAPBPFQJABD-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- 229950001588 ramosetron Drugs 0.000 description 1
- VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N ranitidine Chemical compound [O-][N+](=O)/C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N 0.000 description 1
- 229960000620 ranitidine Drugs 0.000 description 1
- 229950004535 rebamipide Drugs 0.000 description 1
- HELXLJCILKEWJH-NCGAPWICSA-N rebaudioside A Chemical compound O([C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]1O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)O[C@]12C(=C)C[C@@]3(C1)CC[C@@H]1[C@@](C)(CCC[C@]1([C@@H]3CC2)C)C(=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O HELXLJCILKEWJH-NCGAPWICSA-N 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 231100000372 reproductive toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007696 reproductive toxicity Effects 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229960001170 rokitamycin Drugs 0.000 description 1
- 229960003320 roxatidine Drugs 0.000 description 1
- 229960005224 roxithromycin Drugs 0.000 description 1
- CSYSULGPHGCBQD-UHFFFAOYSA-N s-ethylisothiouronium diethylphosphate Chemical compound CCSC(N)=N.CCOP(O)(=O)OCC CSYSULGPHGCBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940085605 saccharin sodium Drugs 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 239000003369 serotonin 5-HT3 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000387 serotonin 5-HT4 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079827 sodium hydrogen sulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- HYHCSLBZRBJJCH-UHFFFAOYSA-M sodium hydrosulfide Chemical compound [Na+].[SH-] HYHCSLBZRBJJCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- NNMHYFLPFNGQFZ-UHFFFAOYSA-M sodium polyacrylate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C=C NNMHYFLPFNGQFZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RCVIHORGZULVTN-YGJXXQMASA-M sodium;(1r,4as,10ar)-1,4a-dimethyl-7-propan-2-yl-6-sulfo-2,3,4,9,10,10a-hexahydrophenanthrene-1-carboxylate Chemical compound [Na+].OC(=O)[C@@](C)([C@@H]1CC2)CCC[C@]1(C)C1=C2C=C(C(C)C)C(S([O-])(=O)=O)=C1 RCVIHORGZULVTN-YGJXXQMASA-M 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- MNQYNQBOVCBZIQ-JQOFMKNESA-A sucralfate Chemical compound O[Al](O)OS(=O)(=O)O[C@@H]1[C@@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H](COS(=O)(=O)O[Al](O)O)O[C@H]1O[C@@]1(COS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)O1 MNQYNQBOVCBZIQ-JQOFMKNESA-A 0.000 description 1
- 229960004291 sucralfate Drugs 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- HIFJUMGIHIZEPX-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid;sulfur trioxide Chemical compound O=S(=O)=O.OS(O)(=O)=O HIFJUMGIHIZEPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPYGFNJSCUDTBT-PMLPCWDUSA-N sultamicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(=O)OCOC(=O)[C@H]2C(S(=O)(=O)[C@H]3N2C(C3)=O)(C)C)(C)C)=CC=CC=C1 OPYGFNJSCUDTBT-PMLPCWDUSA-N 0.000 description 1
- 229960001326 sultamicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 108060008037 tachykinin Proteins 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229950011332 talnetant Drugs 0.000 description 1
- LJVAJPDWBABPEJ-PNUFFHFMSA-N telithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@]2(OC(=O)N(CCCCN3C=C(N=C3)C=3C=NC=CC=3)[C@@H]2[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@]1(C)OC)C)CC)[C@@H]1O[C@H](C)C[C@H](N(C)C)[C@H]1O LJVAJPDWBABPEJ-PNUFFHFMSA-N 0.000 description 1
- 229960003250 telithromycin Drugs 0.000 description 1
- 229960001114 temocillin Drugs 0.000 description 1
- BVCKFLJARNKCSS-DWPRYXJFSA-N temocillin Chemical compound N([C@]1(OC)C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C(C(O)=O)C=1C=CSC=1 BVCKFLJARNKCSS-DWPRYXJFSA-N 0.000 description 1
- 229950008375 tenatoprazole Drugs 0.000 description 1
- 229950006156 teprenone Drugs 0.000 description 1
- LFKDJXLFVYVEFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl carbamate Chemical group CC(C)(C)OC(N)=O LFKDJXLFVYVEFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 229940072172 tetracycline antibiotic Drugs 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003527 tetrahydropyrans Chemical group 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000892 thaumatin Substances 0.000 description 1
- 235000010436 thaumatin Nutrition 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- GVIJJXMXTUZIOD-UHFFFAOYSA-N thianthrene Chemical group C1=CC=C2SC3=CC=CC=C3SC2=C1 GVIJJXMXTUZIOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002053 thietanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001166 thiolanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- QNMBSXGYAQZCTN-UHFFFAOYSA-N thiophen-3-ylboronic acid Chemical compound OB(O)C=1C=CSC=1 QNMBSXGYAQZCTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005225 tilarginine Drugs 0.000 description 1
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- CFOAUYCPAUGDFF-UHFFFAOYSA-N tosmic Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)C[N+]#[C-])C=C1 CFOAUYCPAUGDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJMBCXLDXJUMFB-UHFFFAOYSA-K trisodium;5-oxo-1-(4-sulfonatophenyl)-4-[(4-sulfonatophenyl)diazenyl]-4h-pyrazole-3-carboxylate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)C1=NN(C=2C=CC(=CC=2)S([O-])(=O)=O)C(=O)C1N=NC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 UJMBCXLDXJUMFB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- ZNRGQMMCGHDTEI-ITGUQSILSA-N tropisetron Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O[C@H]3C[C@H]4CC[C@@H](C3)N4C)=CNC2=C1 ZNRGQMMCGHDTEI-ITGUQSILSA-N 0.000 description 1
- 229960003688 tropisetron Drugs 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- AIFRHYZBTHREPW-UHFFFAOYSA-N β-carboline Chemical group N1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 AIFRHYZBTHREPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/48—Sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Abstract
[式中、R1は、ベンゼン環もしくは複素環と縮合していてもよい単環式含窒素複素環基を示し、該ベンゼン環もしくは複素環と縮合していてもよい単環式含窒素複素環基は任意に置換基を有していてもよく、R2は、置換されていてもよいC6−14アリール基、置換されていてもよいチエニル基または置換されていてもよいピリジル基を、R3およびR4は、それぞれ水素原子を示すか、あるいはR3およびR4の一方が水素原子を、他方が置換されていてもよい低級アルキル基、アシル基、ハロゲン原子、シアノ基またはニトロ基を、R5は、アルキル基を示す]で表される化合物またはその塩を提供する。
【選択図】なし
Description
また、トロンボキサンA2(TXA2)拮抗作用およびTXA2合成酵素阻害作用を有する化合物として、特開平8-119936号には式
さらに、新生物の疾患(neoplastic disease)や自己免疫疾患の治療薬として、国際公開第2004/103968号パンフレットには式
R2は置換されていてもよいC6−14アリール基、置換されていてもよいチエニル基または置換されていてもよいピリジル基を、
R3およびR4はそれぞれ水素原子を示すか、あるいはR3およびR4の一方が水素原子を、他方が置換されていてもよい低級アルキル基、アシル基、ハロゲン原子、シアノ基またはニトロ基を示し、
R5はアルキル基を示す]で表される化合物またはその塩〔以下、化合物(I)と略記〕が予想外にも非常に強い酸分泌抑制作用(プロトンポンプ阻害作用)を有しており、医薬として十分満足できるものであることを見出し、これらの知見に基づいて本発明を完成した。
[1]式(I)
[2]式(I)
[3]R1が単環式含窒素複素環基である上記[1]または[2]記載の化合物。
[4]単環式含窒素複素環基がピリジル基である上記[1]または[2]記載の化合物。
[5]R2が、(i)ハロゲン原子および(ii)ハロゲン原子で1〜5個置換されていてもよいC1−6アルキルから選ばれる1〜5個の置換基で置換されていてもよいフェニル基である上記[1]または[2]記載の化合物。
[6]R2が、C1−6アルキル、ハロゲン原子、アルコキシ、シアノ、アシル、ニトロおよびアミノから選ばれる1〜4個の置換基で置換されていてもよいピリジル基である上記[1]または[2]記載の化合物。
[7]R3およびR4がそれぞれ水素原子である上記[1]または[2]記載の化合物。
[8]R5がメチル基である上記[1]または[2]記載の化合物。
[9]1−{5−(2−フルオロフェニル)−1−[(6−メチルピリジン−3−イル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−N−メチルメタンアミンまたはその塩。
[10]1−[4−フルオロ−5−フェニル−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−メチルメタンアミンまたはその塩。
[11]N−メチル−1−[5−(4−メチル−3−チエニル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メタンアミンまたはその塩。
[12]1−[5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−メチルメタンアミンまたはその塩。
[13]1−[5−(2−フルオロフェニル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−メチルメタンアミンまたはその塩。
[14]N−メチル−1−[5−(2−メチルフェニル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メタンアミンまたはその塩。
[15]上記[1]または[2]記載の化合物のプロドラッグ。
[16]上記[1]または[2]記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなる医薬組成物。
[17]酸分泌抑制剤である上記[16]記載の医薬組成物。
[18]カリウムイオン競合型アシッドブロッカー(potassium-competitive acid blocker)である上記[16]記載の医薬組成物。
[19]消化性潰瘍、ゾリンジャー・エリソン(Zollinger-Ellison)症候群、胃炎、びらん性食道炎、逆流性食道炎、症候性胃食道逆流症(symptomatic gastroesophageal reflux disease (symptomatic GERD))、機能性ディスペプシア(functional dyspepsia)、胃癌、胃MALTリンパ腫、あるいは胃酸過多の治療および予防剤;または消化性潰瘍、急性ストレス潰瘍、出血性胃炎あるいは侵襲ストレスによる上部消化管出血の抑制剤である上記[16]記載の医薬組成物。
[20]哺乳動物に対して、上記[1]または[2]記載の化合物またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする消化性潰瘍、ゾリンジャー・エリソン(Zollinger-Ellison)症候群、胃炎、びらん性食道炎、逆流性食道炎、症候性胃食道逆流症(symptomatic gastroesophageal reflux disease (symptomatic GERD))、機能性ディスペプシア(functional dyspepsia)、胃癌、胃MALTリンパ腫、あるいは胃酸過多の治療または予防方法;または消化性潰瘍、急性ストレス潰瘍、出血性胃炎あるいは侵襲ストレスによる上部消化管出血の抑制方法。
[21]消化性潰瘍、ゾリンジャー・エリソン(Zollinger-Ellison)症候群、胃炎、びらん性食道炎、逆流性食道炎、症候性胃食道逆流症(symptomatic gastroesophageal reflux disease (symptomatic GERD))、機能性ディスペプシア(functional dyspepsia)、胃癌、胃MALTリンパ腫、あるいは胃酸過多の治療および予防剤;または消化性潰瘍、急性ストレス潰瘍、出血性胃炎あるいは侵襲ストレスによる上部消化管出血の抑制剤を製造するための上記[1]または[2]記載の化合物またはそのプロドラッグの使用等に関する。
(1)単環式含窒素複素環基、または
(2)式
ここで、環Aは、環Aを構成する原子(環原子)として、窒素原子を少なくとも1個(好ましくは1ないし4個、さらに好ましくは1ないし2個)含んでいればよく、橋頭の環構成原子aおよびbの一方または両方だけが窒素原子であってもよい。
「ベンゼン環もしくは複素環と縮合していてもよい単環式含窒素複素環基」は任意に置換基を有していてもよく、該置換基は環Aおよび環Bのいずれに有していてもよい。
「ベンゼン環もしくは複素環と縮合していてもよい単環式含窒素複素環基」および上記環Aにおける「単環式含窒素複素環基」としては、例えば、環を構成する原子(環原子)として窒素原子を少なくとも1個(好ましくは1ないし4個、さらに好ましくは1ないし2個)含む芳香族単環式含窒素複素環基、飽和あるいは不飽和の非芳香族単環式含窒素複素環基(脂肪族単環式含窒素複素環基)等が挙げられる。
該「芳香族単環式含窒素複素環基」としては、例えば、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル(1H−イミダゾール−1−イル、1H−イミダゾール−4−イル等)、ピラゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、フラザニル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル(1,2,4−トリアゾール−1−イル、1,2,4−トリアゾール−4−イル等)、テトラゾリル、ピリジル(2−、3−又は4−ピリジル等)、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル等の芳香族単環式含窒素複素環基およびそのN−オキシド体等が挙げられ、なかでも、5〜6員の芳香族単環式含窒素複素環基が好ましく、中でもチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニルが好ましく、とりわけ、ピリジルが好ましい。
「飽和あるいは不飽和の非芳香族単環式含窒素複素環基」としては、上記した「芳香族単環式含窒素複素環基」の部分還元体(例、イミダゾリニル、テトラヒドロピリミジニルなど)の他、例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル(2−、3−又は4−ピペリジル)、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル(1−ピペラジニル等)、ホモピペラジニル等が挙げられ、なかでも、5〜6員の非芳香族単環式含窒素複素環基が好ましい。
「芳香族複素環」としては、例えば、フラン環、チオフェン環、ピロール環、オキサゾール環、イソオキサゾール環、チアゾール環、イソチアゾール環、イミダゾール環、ピラゾール環、1,2,3-オキサジアゾール環、1,2,4-オキサジアゾール環、1,3,4-オキサジアゾール環、フラザン環、1,2,3-チアジアゾール環、1,2,4-チアジアゾール環、1,3,4-チアジアゾール環、1,2,3-トリアゾール環、1,2,4-トリアゾール環、テトラゾール環、ピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環、トリアジン環等の5または6員の芳香族単環式複素環、および、例えば、ベンゾフラン環、イソベンゾフラン環、ベンゾ〔b〕チオフェン環、インドール環、イソインドール環、1H-インダゾール環、ベンズインダゾール環、ベンゾオキサゾール環、1,2-ベンゾイソオキサゾール環、ベンゾチアゾール環、ベンゾピラン環、1,2-ベンゾイソチアゾール環、1H-ベンゾトリアゾール環、キノリン環、イソキノリン環、シンノリン環、キナゾリン環、キノキサリン環、フタラジン環、ナフチリジン環、プリン環、プテリジン環、カルバゾール環、α-カルボリン環、β-カルボリン環、γ-カルボリン環、アクリジン環、フェノキサジン環、フェノチアジン環、フェナジン環、フェノキサチイン環、チアントレン環、フェナントリジン環、フェナントロン環、インドリジン環、ピロロ〔1,2-b〕ピリダジン環、ピラゾロ〔1,5-a〕ピリジン環、イミダゾ〔1,2-a〕ピリジン環、イミダゾ〔1,5-a〕ピリジン環、イミダゾ〔1,2-b〕ピリダジン環、イミダゾ〔1,2-a〕ピリミジン環、1,2,4-トリアゾロ〔4,3-a〕ピリジン環、1,2,4-トリアゾロ〔4,3-b〕ピリダジン環等の8ないし12員の芳香族縮合複素環(好ましくは、前記した5または6員の芳香族単環式複素環がベンゼン環と縮合した複素環または前記した5または6員の芳香族単環式複素環の同一または異なった複素環2個が縮合した複素環、より好ましくは前記した5または6員の芳香族単環式複素環基がベンゼン環と縮合した複素環、好ましくはイミダゾピリミジニル等)等があげられる。
ベンゼン環もしくは複素環と縮合した単環式含窒素複素環基として好ましいものとしては、例えば、2−または3−インドリル、1−または3−イソインドリル、1H−インダゾール−3−イル、2−ベンズイミダゾリル、2−ベンゾオキサゾリル、3−ベンゾイソオキサゾリル、2−ベンゾチアゾリル、3−ベンゾイソチアゾリル、2−、3−または4−キノリル、1−、3−または4−イソキノリル、3−または4−シンノリニル、2−または4−キナゾリニル、2−または3−キノキサリニル、1−または4−フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、プテリジニル、1,7−フェナントロリン−2−、3−または4−イル、1−、2−または3−インドリジニル、ピロロ〔1,2−b〕ピリダジニル、ピラゾロ〔1,5−a〕ピリジル、イミダゾ〔1,2−a〕ピリジル、イミダゾ〔1,2−b〕ピラゾリル、イミダゾ〔1,5−a〕ピリジル、イミダゾ〔4,5−c〕ピリジル、ピラゾロ〔1,5−a〕ピリミジニル、ピラゾロ〔1,5−c〕ピリミジニル、ピラゾロ〔3,4−d〕ピリミジニル、イミダゾ〔1,2−b〕ピリダジニル、イミダゾ〔1,5−b〕ピリダジニル、ピラゾロ〔3,4−b〕ピリジル、イミダゾ〔1,2−a〕ピリミジニル、1,2,4−トリアゾロ〔4,3−a〕ピリジル、1,2,4−トリアゾロ〔4,3−b〕ピリダジニル、〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,2−a〕ピリダジニル、〔1,2,3〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリミジニル、〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−c〕ピリミジニル、〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジル、〔1,2,4〕トリアゾロ〔4,3−a〕ピリジル、ピラゾロ〔5,1−b〕チアゾリル、ピロロ〔2,1−f〕〔1,2,4〕トリアジニル、ピロロ〔1,2−b〕ピリダジニル、ピロロ〔2,3−d〕ピリミジニル、ピロロ〔2,3−b〕ピリジル、チエノ〔3,2−b〕ピリミジニル、チエノ〔2,3−b〕ピリジル、チエノ〔2,3−c〕ピリジル、チエノ〔3,2−b〕ピリジル、チエノ〔3,2−c〕ピリジル、ピリド〔2,3−b〕ピラジル、ピリド〔3,4−b〕ピラジル、ピリド〔2,3−d〕ピリミジニル、ピリド〔3,2−d〕ピリミジニル、ピリド〔4,3−d〕ピリミジニル等の8〜16員(好ましくは、8〜12員)の芳香族二環性縮合含窒素複素環基などの芳香族縮合含窒素複素環基などが挙げられる。該芳香族縮合含窒素複素環としては、ピリジン環が前記した5または6員の芳香族単環式含窒素複素環1〜2個(好ましくは、1個)またはベンゼン環1〜2個(好ましくは、1個)と縮合した縮合ピリジン(ただし、ベンゼン環と縮合する場合、ピリジン環に結合手を有する。)、およびピリミジン環が前記した5または6員の芳香族単環式含窒素複素環1〜2個(好ましくは、1個)またはベンゼン環1〜2個(好ましくは、1個)と縮合した縮合ピリミジン(ただし、ベンゼン環と縮合する場合、ピリミジン環に結合手を有する。)等が好ましい。
該「非芳香族含窒素複素環」としては、例えば、アゼチジン、ピロリジン、イミダゾリジン、チアゾリジン、オキサゾリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン等の3〜8員(好ましくは5〜6員)の飽和あるいは不飽和(好ましくは飽和)の非芳香族含窒素複素環(脂肪族含窒素複素環)等、あるいは1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンなどのように前記した芳香族単環式含窒素複素環又は芳香族縮合含窒素複素環の一部又は全部の二重結合が飽和した非芳香族含窒素複素環等が挙げられる。
該「ベンゼン環もしくは複素環と縮合していてもよい単環式含窒素複素環基」の有していてもよい置換基としては、(1)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等)、(2)ニトロ、(3)シアノ、(4)ヒドロキシ、(5)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)を有していてもよいC1−6アルコキシ(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、フルオロメトキシ等)、(6)C6−14アリールオキシ(例、フェニルオキシ、ナフチルオキシ等)、(7)C7−16アラルキルオキシ(例、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、ジフェニルメチルオキシ、1−ナフチルメチルオキシ、2−ナフチルメチルオキシ、2,2−ジフェニルエチルオキシ、3−フェニルプロピルオキシ、4−フェニルブチルオキシ、5−フェニルペンチルオキシ等)、(8)メルカプト、(9)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)を有していてもよいC1−6アルキルチオ(例、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、4,4,4−トリフルオロブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ等)、(10)C6−14アリールチオ(例、フェニルチオ、ナフチルチオ等)、(11)C7−16アラルキルチオ(例、ベンジルチオ、フェネチルチオ、ジフェニルメチルチオ、1−ナフチルメチルチオ、2−ナフチルメチルチオ、2,2−ジフェニルエチルチオ、3−フェニルプロピルチオ、4−フェニルブチルチオ、5−フェニルペンチルチオ等)、(12)アミノ、(13)モノ−C1−6アルキルアミノ(例、メチルアミノ、エチルアミノ等)、(14)モノ−C6−14アリールアミノ(例、フェニルアミノ、1−ナフチルアミノ、2−ナフチルアミノ等)、(15)モノ−C7−16アラルキルアミノ(例、ベンジルアミノ等)、(16)ジ−C1−6アルキルアミノ(例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等)、(17)ジ−C6−14アリールアミノ(例、ジフェニルアミノ等)、(18)ジ−C7−16アラルキルアミノ(例、ジベンジルアミノ等)、(19)ホルミル、(20)C1−6アルキル−カルボニル(例、アセチル、プロピオニル等)、(21)C6−14アリール−カルボニル(例、ベンゾイル、1−ナフトイル、2−ナフトイル等)、(22)カルボキシル、(23)C1−6アルコキシ−カルボニル(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル等)、(24)C6−14アリールオキシ−カルボニル(例、フェノキシカルボニル等)、(25)カルバモイル、(26)チオカルバモイル、(27)モノ−C1−6アルキル−カルバモイル(例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル等)、(28)ジ−C1−6アルキル−カルバモイル(例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイル等)、(29)C6−14アリール−カルバモイル(例、フェニルカルバモイル、1−ナフチルカルバモイル、2−ナフチルカルバモイル等)、(30)C1−6アルキルスルホニル(例、メチルスルホニル、エチルスルホニル等)、(31)C6−14アリールスルホニル(例、フェニルスルホニル、1−ナフチルスルホニル、2−ナフチルスルホニル等)、(32)C1−6アルキルスルフィニル(例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル等)、(33)C6−14アリールスルフィニル(例、フェニルスルフィニル、1−ナフチルスルフィニル、2−ナフチルスルフィニル等)、(34)ホルミルアミノ、(35)C1−6アルキル−カルボニルアミノ(例、アセチルアミノ等)、(36)C6−14アリール−カルボニルアミノ(例、ベンゾイルアミノ、ナフトイルアミノ等)、(37)C1−6アルコキシ−カルボニルアミノ(例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ等)、(38)C1−6アルキルスルホニルアミノ(例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ等)、(39)C6−14アリールスルホニルアミノ(例、フェニルスルホニルアミノ、2−ナフチルスルホニルアミノ、1−ナフチルスルホニルアミノ等)、(40)C1−6アルキル−カルボニルオキシ(例、アセトキシ、プロピオニルオキシ等)、(41)C6−14アリール−カルボニルオキシ(例、ベンゾイルオキシ、ナフチルカルボニルオキシ等)、(42)C1−6アルコキシ−カルボニルオキシ(例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ等)、(43)モノ−C1−6アルキル−カルバモイルオキシ(例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ等)、(44)ジ−C1−6アルキル−カルバモイルオキシ(例、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ等)、(45)C6−14アリール−カルバモイルオキシ(例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ等)、(46)1個の窒素原子と炭素原子以外に、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1または2種のヘテロ原子を1ないし4個含んでいてもよい5ないし7員飽和環状アミノ(例、ピロリジン−1−イル、ピペリジノ、ピペラジン−1−イル、モルホリノ、チオモルホリノ、ヘキサヒドロアゼピン−1−イル等)、(47)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1または2種のヘテロ原子を1ないし4個含む5ないし10員芳香族複素環基(例、2−チエニル、3−チエニル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、2−キノリル、3−キノリル、4−キノリル、5−キノリル、8−キノリル、1−イソキノリル、3−イソキノリル、4−イソキノリル、5−イソキノリル、1−インドリル、2−インドリル、3−インドリル、2−ベンゾチアゾリル、2−ベンゾ[b]チエニル、3−ベンゾ[b]チエニル、2−ベンゾ[b]フラニル、3−ベンゾ[b]フラニル等)、(48)C1−3アルキレンジオキシ(例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ等)、(49)C3−7シクロアルキル(例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等)、(50)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)を有していてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、sec−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、n−ヘキシル、イソヘキシル等)、(51)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)を有していてもよいC2−6アルケニル基(例、アリル、イソプロペニル、イソブテニル、1−メチルアリル、2−ペンテニル、2−ヘキセニル等)、(52)C2−6アルキニル基(例、プロパルギル、2−ブチニル、3−ブチニル、3−ペンチニル、3−ヘキシニル等)、(53)ヒドロキシで1〜3個置換されたC1−6アルキル基(例、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル等)等が挙げられる。
該置換基は置換可能な位置に有していてよく、置換基の数は1ないし5個、好ましくは1ないし3個である。
該「C6−14アリール基」の有していてもよい置換基としては、前記R1で示される「ベンゼン環もしくは複素環と縮合していてもよい単環式含窒素複素環基」が有していてもよい置換基と同様の基を挙げられる。
該置換基の数は1ないし5個、好ましくは1ないし3個である。
R2で示される「置換されていてもよいチエニル基」における「チエニル基」としては、2−または3−チエニルが挙げられる。
該「チエニル基」の有していてもよい置換基としては、前記R1で示される「ベンゼン環もしくは複素環と縮合していてもよい単環式含窒素複素環基」が有していてもよい置換基と同様の基を挙げられる。
該置換基の数は1ないし4個、好ましくは1ないし3個である。
R2で示される「置換されていてもよいピリジル基」における「ピリジル基」としては、2−、3−または4−ピリジル、あるいはビピリジル(例えば、2,3’−ビピリジン−5−イル)が挙げられる。
該「ピリジル基」の有していてもよい置換基としては、前記R1で示される「ベンゼン環もしくは複素環と縮合していてもよい単環式含窒素複素環基」が有していてもよい置換基と同様の基を挙げられる。
該置換基の数は1ないし4個、好ましくは1ないし3個である。
該「低級アルキル基」の有していてもよい置換基としては、(1)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等)、(2)ニトロ、(3)シアノ、(4)ヒドロキシ、(5)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)を有していてもよいC1−6アルコキシ(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、フルオロメトキシ等)、(6)C6−14アリールオキシ(例、フェニルオキシ、ナフチルオキシ等)、(7)C7−16アラルキルオキシ(例、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、ジフェニルメチルオキシ、1−ナフチルメチルオキシ、2−ナフチルメチルオキシ、2,2−ジフェニルエチルオキシ、3−フェニルプロピルオキシ、4−フェニルブチルオキシ、5−フェニルペンチルオキシ等)、(8)メルカプト、(9)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)を有していてもよいC1−6アルキルチオ(例、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、4,4,4−トリフルオロブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ等)、(10)C6−14アリールチオ(例、フェニルチオ、ナフチルチオ等)、(11)C7−16アラルキルチオ(例、ベンジルチオ、フェネチルチオ、ジフェニルメチルチオ、1−ナフチルメチルチオ、2−ナフチルメチルチオ、2,2−ジフェニルエチルチオ、3−フェニルプロピルチオ、4−フェニルブチルチオ、5−フェニルペンチルチオ等)(12)アミノ、(13)モノ−C1−6アルキルアミノ(例、メチルアミノ、エチルアミノ等)、(14)モノ−C6−14アリールアミノ(例、フェニルアミノ、1−ナフチルアミノ、2−ナフチルアミノ等)、(15)モノ−C7−16アラルキルアミノ(例、ベンジルアミノ等)、(16)ジ−C1−6アルキルアミノ(例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等)、(17)ジ−C6−14アリールアミノ(例、ジフェニルアミノ等)、(18)ジ−C7−16アラルキルアミノ(例、ジベンジルアミノ等)、(19)ホルミル、(20)C1−6アルキル−カルボニル(例、アセチル、プロピオニル等)、(21)C6−14アリール−カルボニル(例、ベンゾイル、1−ナフトイル、2−ナフトイル等)、(22)カルボキシル、(23)C1−6アルコキシ−カルボニル(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル等)、(24)C6−14アリールオキシ−カルボニル(例、フェノキシカルボニル等)、(25)カルバモイル、(26)チオカルバモイル、(27)モノ−C1−6アルキル−カルバモイル(例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル等)、(28)ジ−C1−6アルキル−カルバモイル(例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイル等)、(29)C6−14アリール−カルバモイル(例、フェニルカルバモイル、1−ナフチルカルバモイル、2−ナフチルカルバモイル等)、(30)C1−6アルキルスルホニル(例、メチルスルホニル、エチルスルホニル等)、(31)C6−14アリールスルホニル(例、フェニルスルホニル、1−ナフチルスルホニル、2−ナフチルスルホニル等)、(32)C1−6アルキルスルフィニル(例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル等)、(33)C6−14アリールスルフィニル(例、フェニルスルフィニル、1−ナフチルスルフィニル、2−ナフチルスルフィニル等)、(34)ホルミルアミノ、(35)C1−6アルキル−カルボニルアミノ(例、アセチルアミノ等)、(36)C6−14アリール−カルボニルアミノ(例、ベンゾイルアミノ、ナフトイルアミノ等)、(37)C1−6アルコキシ−カルボニルアミノ(例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ等)、(38)C1−6アルキルスルホニルアミノ(例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ等)、(39)C6−14アリールスルホニルアミノ(例、フェニルスルホニルアミノ、2−ナフチルスルホニルアミノ、1−ナフチルスルホニルアミノ等)、(40)C1−6アルキル−カルボニルオキシ(例、アセトキシ、プロピオニルオキシ等)、(41)C6−14アリール−カルボニルオキシ(例、ベンゾイルオキシ、ナフチルカルボニルオキシ等)、(42)C1−6アルコキシ−カルボニルオキシ(例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ等)、(43)モノ−C1−6アルキル−カルバモイルオキシ(例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ等)、(44)ジ−C1−6アルキル−カルバモイルオキシ(例、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ等)、(45)C6−14アリール−カルバモイルオキシ(例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ等)、(46)1個の窒素原子と炭素原子以外に、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1または2種のヘテロ原子を1ないし4個含んでいてもよい5ないし7員飽和環状アミノ(例、ピロリジン−1−イル、ピペリジノ、ピペラジン−1−イル、モルホリノ、チオモルホリノ、ヘキサヒドロアゼピン−1−イル等)、(47)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1または2種のヘテロ原子を1ないし4個含む5ないし10員芳香族複素環基(例、2−チエニル、3−チエニル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、2−キノリル、3−キノリル、4−キノリル、5−キノリル、8−キノリル、1−イソキノリル、3−イソキノリル、4−イソキノリル、5−イソキノリル、1−インドリル、2−インドリル、3−インドリル、2−ベンゾチアゾリル、2−ベンゾ[b]チエニル、3−ベンゾ[b]チエニル、2−ベンゾ[b]フラニル、3−ベンゾ[b]フラニル等)、(48)C1−3アルキレンジオキシ(例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ等)、および(49)C3−7シクロアルキル(例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等)等が挙げられる。
置換基の数は1ないし3個である。
また、上記アシル基がアリール−カルボニル基、アリールオキシ−カルボニル基、アラルキル−カルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、5もしくは6員複素環−カルボニル基または5もしくは6員複素環−アセチル基の場合、1〜5個(好ましくは1〜3個)のアルキル基(例、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、sec−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、n−ヘキシル、イソヘキシルなどのC1−6アルキル、シクロヘキシルなどのC3−6シクロアルキルなど)、アルケニル基(例、アリル、イソプロペニル、イソブテニル、1−メチルアリル、2−ペンテニル、2−ヘキセニルなどのC2−6アルケニルなど)、アルキニル基(例、プロパルギル、2−ブチニル、3−ブチニル、3−ペンチニル、3−ヘキシニルなどのC2−6アルキニルなど)、アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、tert−ブトキシ、n−ヘキシルオキシなどのC1−6アルコキシなど)、アシル基[例、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイルなどのC1−7アルカノイル;ベンゾイル、ナフタレンカルボニルなどのC6−14アリール−カルボニル;メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec−ブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニルなどのC1−6アルコキシ−カルボニル;フェノキシカルボニルなどのC6−14アリールオキシ−カルボニル;フェニル−C1−4アルキル−カルボニル(例、ベンジルカルボニル、フェネチルカルボニル、フェニルプロピルカルボニルなど)などのC7−19アラルキル−カルボニル;フェニル−C1−4アルキルオキシ−カルボニル(例、ベンジルオキシカルボニルなど)などのC7−19アラルキルオキシ−カルボニルなど]、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、スルファモイル、メルカプト、ハロゲン(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)、またはアルキルチオ基(メチルチオ、エチルチオ、n−プロピルチオ、イソブチルチオなどのC1−4アルキルチオなど)で置換されていてもよい。
R3およびR4で示される「ハロゲン原子」としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
中でもR1としては、(i)ハロゲン(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)、(ii)ヒドロキシ、(iii)シアノ、(iv)ハロゲン(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)で1〜5個(好ましくは1〜3個)置換されていてもよいC1−6アルキル(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等)、(v)ハロゲン(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)で1〜5個(好ましくは1〜3個)置換されていてもよいC1−6アルコキシ(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等)、(vi)C1−6アルキル(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等)で置換されていてもよいアミノ基および(vii)オキソから選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよい「ベンゼン環もしくは複素環と縮合していてもよい単環式含窒素複素環基」(例えば、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニルなどの5〜6員の芳香族単環式含窒素複素環基など)が好ましい。
R1としては、特に、(i)ハロゲン(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)、(ii)ヒドロキシ、(iii)シアノ、(iv)ハロゲン(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)で1〜5個(好ましくは1〜3個)置換されていてもよいC1−6アルキル(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等)、(v)ハロゲン(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)で1〜5個(好ましくは1〜3個)置換されていてもよいC1−6アルコキシ(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等)および(vi)C1−6アルキル(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等)で置換されていてもよいアミノ基から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよい6員含窒素芳香族複素環基(例えば、ピリジル基(例、2−、3−または4−ピリジル等)、ピリミジニル基(例、2−、4−または5−ピリミジニル等)、ピリダジニル基(例、3−または4−ピリダジニル等)等)が好ましく、(i)ハロゲン(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)で1〜5個(好ましくは1〜3個)置換されていてもよいC1−6アルキル(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等)および(ii)ハロゲン(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)で1〜5個(好ましくは1〜3個)置換されていてもよいC1−6アルコキシ(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等)から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいピリジル基が特に好ましい。
[2](i)ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)、(ii)シアノ、(iii)ハロゲン(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)で1〜5個(好ましくは1〜3個)置換されていてもよいC1−6アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等)、(iv)ハロゲン(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)で1〜5個(好ましくは1〜3個)置換されていてもよいC1−6アルコキシ(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等)および(v)アセチルから選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいチエニル基、または
[3](i)ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)、(ii)シアノ、(iii)ハロゲン(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)で1〜5個(好ましくは1〜3個)置換されていてもよい低級(具体的にはC1−6)アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等)、(iv)ハロゲン(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)で1〜5個(好ましくは1〜3個)置換されていてもよいC1−6アルコキシ(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等)、(v)アシル(例えば、アセチル)、(vi)ニトロおよび(vii)アミノから選ばれる1〜4個の置換基で置換されていてもよいピリジル基が好ましい。
中でもR2としては、[1](i)ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)、(ii)シアノ、(iii)ハロゲン(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)で1〜5個(好ましくは1〜3個)置換されていてもよいC1−6アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等)、(iv)ハロゲン(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)で1〜5個(好ましくは1〜3個)置換されていてもよいC1−6アルコキシ(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等)および(v)アセチルから選ばれる1〜5個(好ましくは1〜3個)の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル基)、
[2](i)ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)、(ii)シアノ、(iii)ハロゲン(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)で1〜5個(好ましくは1〜3個)置換されていてもよいC1−6アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等)、(iv)ハロゲン(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)で1〜5個(好ましくは1〜3個)置換されていてもよいC1−6アルコキシ(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等)および(v)アセチルから選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいチエニル基、または
[3](i)ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)、(ii)シアノ、(iii)ハロゲン(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)で1〜5個(好ましくは1〜3個)置換されていてもよい低級(具体的にはC1−6)アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等)、(iv)ハロゲン(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)で1〜5個(好ましくは1〜3個)置換されていてもよいC1−6アルコキシ(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等)、(v)アシル(例えば、アセチル)、(vi)ニトロおよび(vii)アミノから選ばれる1〜4個の置換基で置換されていてもよいピリジル基が好ましく、
特に、[1](i)ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)および(ii)ハロゲン(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)で1〜5個(好ましくは1〜3個)置換されていてもよいC1−6アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等)から選ばれる1〜5個(好ましくは1〜3個)の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
[2](i)ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)および(ii)ハロゲン(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)で1〜5個(好ましくは1〜3個)置換されていてもよいC1−6アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等)から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいチエニル基、または
[3](i)ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)および(ii)ハロゲン(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)で1〜5個(好ましくは1〜3個)置換されていてもよい低級(具体的にはC1−6)アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等)から選ばれる1〜4個の置換基で置換されていてもよいピリジル基が好ましい。
上記した中でも、R2の好ましい態様は、[1](i)ハロゲン原子および(ii)ハロゲン原子で1〜5個置換されていてもよいC1−6アルキルから選ばれる1〜5個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、あるいは[2]低級(C1−6)アルキル、ハロゲン原子、アルコキシ(C1−6アルコキシ)、シアノ、アシル(例、アセチル)、ニトロおよびアミノから選ばれる1〜4個の置換基で置換されていてもよいピリジル基などである。
R2としては、フェニル基、2−フルオロフェニル基、2−メチルフェニル基、2−フルオロピリジン−3−イル基、3−フルオロピリジン−4−イル基、2−クロロピリジン−3−イル基、6−クロロピリジン−3−イル基、4−メチルピリジン−3−イル基、2−メチルピリジン−3−イル基、3−メチルピリジン−2−イル基、2−トリフルオロメチルピリジン−3−イル基、6’−クロロ−2,3’−ビピリジン−5−イル基が特に好ましい。
R5としては、メチルまたはエチルが好ましく、特にメチルが好ましい。
化合物(I)の中で好ましい化合物は、例えば、
R1が、(i)ハロゲン(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)、(ii)ヒドロキシ、(iii)シアノ、(iv)ハロゲン(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)で1〜5個(好ましくは1〜3個)置換されていてもよいC1−6アルキル(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等)、(v)ハロゲン(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)で1〜5個(好ましくは1〜3個)置換されていてもよいC1−6アルコキシ(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等)、(vi)C1−6アルキル(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等)で置換されていてもよいアミノ基および(vii)C1−6アルコキシ−カルボニル(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル等)から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよい5〜6員の芳香族単環式含窒素複素環基(例えば、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニルなど)またはイミダゾ[1,2-a]ピリミジニル基;
R2が、[1](i)ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)、(ii)シアノ、(iii)ハロゲン(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)で1〜5個(好ましくは1〜3個)置換されていてもよいC1−6アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等)、(iv)ハロゲン(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)で1〜5個(好ましくは1〜3個)置換されていてもよいC1−6アルコキシ(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等)、(v)アセチル、(vi)C3−7シクロアルキル(例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等)、(vii)C1−6アルキルスルホニル(例、メチルスルホニル、エチルスルホニル等)、(viii)ヒドロキシで1〜3個置換されたC1−6アルキル基(例、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル等)、(ix)ハロゲン(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)で1〜5個(好ましくは1〜3個)置換されていてもよいC1−6アルキルチオ(例、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、sec−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ等)および(x)C1−6アルキルスルフィニル(例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル等)から選ばれる1〜5個(好ましくは1〜3個)の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル基)、
[2](i)ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)、(ii)シアノ、(iii)ハロゲン(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)で1〜5個(好ましくは1〜3個)置換されていてもよいC1−6アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等)、(iv)ハロゲン(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)で1〜5個(好ましくは1〜3個)置換されていてもよいC1−6アルコキシ(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等)および(v)アセチルから選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいチエニル基、
[3](i)ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)、(ii)シアノ、(iii)ハロゲン(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)で1〜5個(好ましくは1〜3個)置換されていてもよい低級(具体的にはC1−6)アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等)、(iv)ハロゲン(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)で1〜5個(好ましくは1〜3個)置換されていてもよいC1−6アルコキシ(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等)、(v)アシル(例えば、アセチル)、(vi)ニトロおよび(vii)アミノから選ばれる1〜4個の置換基で置換されていてもよいピリジル基または
[4]ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)で1〜3個置換されていてもよいビピリジル基;
R3およびR4が、それぞれ水素原子を示すか、あるいはR3およびR4の一方が水素原子を、他方がC1−6アルキル基(例、メチル、エチル、n−プロピル、イソブチル等)、C1−6アルキル−カルボニル基(例、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル等)、ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)、シアノ基またはニトロ基;
R5がメチルまたはエチルである化合物であり、
特に好ましい化合物は、R1が、(i)ハロゲン(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)で1〜5個(好ましくは1〜3個)置換されていてもよいC1−6アルキル(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等)および(ii)ハロゲン(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)で1〜5個(好ましくは1〜3個)置換されていてもよいC1−6アルコキシ(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等)から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいピリジル基、
R2が、[1](i)ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)および(ii)ハロゲン(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)で1〜5個(好ましくは1〜3個)置換されていてもよいC1−6アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等)から選ばれる1〜5個(好ましくは1〜3個)の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
[2](i)ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)および(ii)ハロゲン(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)で1〜5個(好ましくは1〜3個)置換されていてもよいC1−6アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等)から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいチエニル基、または
[3](i)ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)および(ii)ハロゲン(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)で1〜5個(好ましくは1〜3個)置換されていてもよい低級(具体的にはC1−6)アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等)から選ばれる1〜4個の置換基で置換されていてもよいピリジル基、
R3およびR4がそれぞれ水素原子、R5がメチルである化合物である。
このうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。例えば、化合物内に酸性官能基を有する場合にはアルカリ金属塩(例、ナトリウム塩、カリウム塩等)、アルカリ土類金属塩(例、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等)等の無機塩、アンモニウム塩等、また、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、または酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。
本発明における化合物(I)の製造法について説明する。
なお、式中の化合物(II)〜(XXIV)は、塩を形成していてもよく、このような塩としては、例えば、化合物(I)の塩と同様のものが挙げられる。
また、各工程で得られた化合物は反応液のまま、または粗生成物として得た後に次反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどの分離手段により容易に精製することができる。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類およびテトラヒドロフランなどのエーテル類、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミドなどのアミド類などの溶媒もしくはそれらの混合溶媒などが好ましい。
本反応は塩基の使用が効果的である。塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの無機塩基類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウムなどの塩基性塩類、カリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどの金属塩基類、ピリジン、ルチジンなどの芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、4−ジメチルアミノピリジン、N,N−ジメチルアニリン、N−メチルピペリジン、N−メチルピロリジン、N−メチルモルホリンなどの第3級アミン類などが挙げられる。これら塩基の使用量は、化合物(II)1モルに対し約1〜約10モル、好ましくは約1〜約5モルである。
また、本反応はクラウンエーテル類を共存させて行うことも可能である。クラウンエーテルとしては、例えば、15−クラウン−5−エーテル、18−クラウン−6−エーテルなどが挙げられる。これらクラウンエーテルの使用量は、化合物(II)1モルに対し約1〜約10モル、好ましくは約1〜約5モルである。
反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なるが、通常約30分〜約24時間、好ましくは約30分〜約8時間である。
反応温度は通常約0℃〜約100℃、好ましくは約10℃〜約50℃である。
化合物(VI)(式中の各記号は前記と同意義を示す。)は、化合物(V)に対してN−ブロモコハク酸イミド(NBS)を反応させることによって製造することが出来る。
N−ブロモコハク酸イミド(NBS)は化合物(V)に対して約1当量使用することが好ましく、また、反応は窒素やアルゴンなどの不活性気体の雰囲気下で行うことが好ましい。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル類、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミドなどのアミド類などの溶媒もしくはそれらの混合溶媒などが好ましい。
反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なるが、通常約30分〜約24時間、好ましくは約5〜12時間である。
反応温度は通常約−78℃〜約25℃、好ましくは約−78℃〜約0℃である。
本反応は塩基の添加が有効な場合がある。用いられる塩基は反応が進行する限り限定されないがピリジン、ピコリン、ルチジンなどの有機塩基などが挙げられる。これら有機塩基の使用量は化合物(V)1モルに対し約0.001〜約10当量、好ましくは約0.001〜約0.1当量である。
化合物(IV)(式中の各記号は前記と同意義を示す。)は、化合物(VII)と式(VIIIa)
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類およびテトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル類などの溶媒もしくはそれらの混合溶媒などが好ましい。
反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なるが、通常約30分〜約24時間、好ましくは約30分〜約8時間である。
反応温度は通常約-78℃〜約100℃、好ましくは約-78℃〜約25℃である。
化合物(Ia)(式中の各記号は前記と同意義を示す。)は、化合物(X)と式(XI)
また、化合物(Ia)は以下の方法によっても製造することができる。
化合物(XIV)(式中の各記号は前記と同意義を示す。)は、化合物(XIII)に対して、化合物(X)から化合物(Ia)を製造する方法と同様の方法によって製造することが出来る。
化合物(XV)(式中の各記号は前記と同意義、R7はアミノ基の保護基を示す。)は、化合物(XIV)に対してアミノ基を保護することにより製造することが出来る。アミノ基の保護基としては、tert-ブチルカーバメート基(BOC基)、ベンジルカーバメート基(Cbz基)などが挙げられる。本保護反応は、自体公知の方法、例えば、Wiley−Interscience社1999年刊「Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed.」(Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著)、494頁〜653頁に記載の方法などに準じて実施できる。
化合物(Ia)(式中の各記号は前記と同意義を示す。)は、化合物(XVI)から自体公知の方法、例えば、Wiley−Interscience社1999年刊「Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed.」(Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著)、494頁〜653頁に記載の方法などに準じてアミノ基の保護基を除去することによって製造することが出来る。
また、化合物(XVI)および(Ia)は以下の方法によっても製造することができる。
化合物(XIX)(式中の各記号は前記と同意義を示す。)は、化合物(XVIII)に対して、化合物(X)から化合物(Ia)を製造する方法と同様の方法によって製造することが出来る。
化合物(XX)(式中の各記号は前記と同意義を示す。)は、化合物(XIX)に対して、化合物(XIV)から化合物(XV)を製造する方法と同様の方法によって製造することが出来る。
化合物(XVI)(式中の各記号は前記と同意義を示す。)は、化合物(XX)に対して、化合物(II)から化合物(IV)を製造する方法と同様の方法によって製造することが出来る。さらに前記と同様の方法を用いて化合物(Ia)を製造することが出来る。
また、化合物(XIII)、(X)および(Ia)は以下の方法によっても製造することができる。
化合物(XXIII)(式中の各記号は前記と同意義を示す。)は、化合物(XXII)に対して、化合物(IX)から化合物(X)を製造する方法と同様の方法によって製造することが出来る。
化合物(XIII)(式中の各記号は前記と同意義を示す。)は、化合物(XXIII)に対して、化合物(V)から化合物(VI)を製造する方法と同様の方法によって製造することが出来る。
化合物(X)(式中の各記号は前記と同意義を示す。)は、化合物(XIII)に対して、化合物(VII)から化合物(IV)を製造する方法と同様の方法、あるいは化合物(XVIII)に対して、化合物(II)から化合物(IV)を製造する方法と同様の方法によっても製造することが出来る。さらに前記と同様の方法を用いて化合物(Ia)を製造することが出来る。
また、化合物(XIII)および化合物(XVIII)は以下の方法によっても合成することができ、さらに前記と同様の方法を用いて化合物(Ia)を製造することが出来る。
化合物(XIII)(式中の各記号は前記と同意義を示す。)は、化合物(XXIV)に対して、化合物(II)から化合物(IV)を製造する方法と同様の方法によって製造することが出来る。
化合物(XVIII)(式中の各記号は前記と同意義を示す。)は、化合物(XXIV)に対して、化合物(VII)から化合物(IV)を製造する方法と同様の方法によって製造することが出来る。
前記の各反応において、原料化合物が置換基としてアミノ基、カルボキシル基、ヒドロキシル基を有する場合、これらの基は、ペプチド化学などで一般的に用いられるような保護基で保護されていてもよい。この場合、反応後に、必要に応じて、保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。これらの保護基の導入あるいは除去は、自体公知の方法、例えば、Wiley−Interscience社1999年刊「Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed.」(Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著)に記載の方法などに準じて行えばよい。
化合物(I)が遊離化合物として得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法によって、目的とする塩に変換することができ、逆に塩で得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法により、遊離体または目的とする他の塩に変換することができる。
化合物(I)のプロドラッグとしては、化合物(I)のアミノ基がアシル化、アルキル化、リン酸化された化合物(例えば、化合物(I)のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、t−ブチル化された化合物等);化合物(I)のヒドロキシル基がアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物(例えば、化合物(I)のヒドロキシル基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等);化合物(I)のカルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物(例えば、化合物(I)のカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物等);等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物(I)から製造することができる。
また、化合物(I)のプロドラッグは、広川書店1990年刊「医薬品の開発」第7巻分子設計163頁から198頁に記載されているような生理的条件で化合物(I)に変化するものであってもよい。
化合物(I)は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても結晶形混合物であっても化合物(I)に包含される。結晶は、自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
化合物(I)は、溶媒和物(例えば、水和物等)であっても、無溶媒和物であってもよく、いずれも化合物(I)に包含される。
同位元素(例、3H、14C、35S、125Iなど)などで標識された化合物も、化合物(I)に包含される。
本発明化合物は、哺乳動物(例、ヒト、サル、ヒツジ、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス等)において、消化性潰瘍(例、胃潰瘍、手術後ストレスによる胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合部潰瘍、非ステロイド系抗炎症剤に起因する潰瘍等);ゾリンジャー・エリソン(Zollinger-Ellison)症候群;胃炎;びらん性食道炎;びらん性逆流性食道炎などの逆流性食道炎;非びらん性胃食道逆流症あるいは食道炎を伴わない胃食道逆流症などの症候性胃食道逆流症(symptomatic gastroesophageal reflux disease (symptomatic GERD));機能性ディスペプシア(functional dyspepsia);胃癌(インターロイキン−1の遺伝子多型によるインターロイキン−1βの産生促進に伴う胃癌を含む);胃MALTリンパ腫;胃酸過多;消化性潰瘍、急性ストレス潰瘍、出血性胃炎または侵襲ストレス(例、手術後に集中管理を必要とする大手術や集中治療を必要とする脳血管障害、頭部外傷、多臓器不全、広範囲熱傷から起こるストレス)等による上部消化管出血;気道疾患(airway disorders);喘息(asthma)等の治療および予防、麻酔前投与、ヘリコバクター・ピロリ除菌あるいは除菌の補助等に有用である。
ここで、上記逆流性食道炎および症候性胃食道逆流症(symptomatic gastroesophageal reflux disease (symptomatic GERD))を合わせて単にGERDと称する場合がある。
本発明の医薬組成物中の、本発明化合物の含有量は、組成物全体の約0.01ないし100重量%である。該投与量は、投与対象、投与ルート、疾患等によっても異なるが、例えば、抗潰瘍剤として、成人(60kg)に対し経口的に投与する場合、有効成分として約0.5〜約1500mg/日、好ましくは約5〜約150mg/日である。本発明化合物は、1日1回または2〜3回に分けて投与してもよい。
本発明の医薬組成物の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が挙げられ、例えば、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、水溶性高分子、塩基性無機塩;液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等があげられる。また、必要に応じて、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、酸味剤、発泡剤、香料等の添加物を用いることもできる。
該「滑沢剤」としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、タルク、ステアリン酸等が挙げられる。
該「結合剤」としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム末、ゼラチン、プルラン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。
該「崩壊剤」としては、(1)クロスポビドン、(2)クロスカルメロースナトリウム(FMC−旭化成)、カルメロースカルシウム(五徳薬品)等スーパー崩壊剤と称される崩壊剤、(3)カルボキシメチルスターチナトリウム(例、松谷化学(株)製)、(4)低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(例、信越化学(株)製)、(5)コーンスターチ等が挙げられる。該「クロスポビドン」としては、ポリビニルポリピロリドン(PVPP)、1−ビニル−2−ピロリジノンホモポリマーと称されているものも含め、1−エテニル−2−ピロリジノンホモポリマーという化学名を有し架橋されている重合物のいずれであってもよく、具体例としては、コリドンCL(BASF社製)、ポリプラスドンXL(ISP社製)、ポリプラスドンXL−10(ISP社製)、ポリプラスドンINF−10(ISP社製)等である。
該「水溶性高分子」としては、例えば、エタノール可溶性水溶性高分子〔例えば、ヒドロキシプロピルセルロース(以下、HPCと記載することがある)等のセルロース誘導体、ポリビニルピロリドン等〕、エタノール不溶性水溶性高分子〔例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(以下、HPMCと記載することがある)、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等のセルロース誘導体、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリビニルアルコール、アルギン酸ナトリウム、グアーガム等〕等が挙げられる。
該「塩基性無機塩」としては、例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよび/またはカルシウムの塩基性無機塩が挙げられる。好ましくはマグネシウムおよび/またはカルシウムの塩基性無機塩である。さらに好ましくはマグネシウムの塩基性無機塩である。該ナトリウムの塩基性無機塩としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム等が挙げられる。該カリウムの塩基性無機塩としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム等が挙げられる。該マグネシウムの塩基性無機塩としては、例えば、重質炭酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウム、珪酸マグネシウム、アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト〔Mg6Al2(OH)16・CO3・4H2O〕および水酸化アルミナ・マグネシウム、好ましくは、重質炭酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム等が挙げられる。該カルシウムの塩基性無機塩としては、例えば、沈降炭酸カルシウム、水酸化カルシウム等が挙げられる。
該「溶解補助剤」としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、D−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。
該「懸濁化剤」としては、例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤;例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子等が挙げられる。
該「等張化剤」としては、例えば、ブドウ糖、D−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、D−マンニトール等が挙げられる。
該「緩衝剤」としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。
該「無痛化剤」としては、例えば、ベンジルアルコール等が挙げられる。
該「防腐剤」としては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。
該「抗酸化剤」としては、例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロール等が挙げられる。
該「着色剤」としては、例えば、食用黄色5号、食用赤色2号、食用青色2号等の食用色素;食用レーキ色素、ベンガラ等が挙げられる。
該「甘味剤」としては、例えば、サッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、アスパルテーム、ステビア、ソーマチン等が挙げられる。
該「酸味剤」としては、例えば、クエン酸(無水クエン酸)、酒石酸、リンゴ酸等が挙げられる。
該「発泡剤」としては、例えば、重曹等が挙げられる。
該「香料」としては、合成物および天然物のいずれでもよく、例えば、レモン、ライム、オレンジ、メントール、ストロベリー等が挙げられる。
本発明化合物を例えば口腔内崩壊錠とする場合、例えば、結晶セルロースおよび乳糖を含有する核を、本発明化合物および必要により塩基性無機塩で被覆し、さらに水溶性高分子含有被覆層で被覆して組成物を得、得られた組成物をポリエチレングリコール含有腸溶性被覆層で被覆し、次にクエン酸トリエチル含有腸溶性被覆層で被覆し、さらにポリエチレングリコール含有腸溶性被覆層で被覆し、最後にマンニトールで被覆して細粒を得、得られた細粒と添加剤とを混合し、成形する方法によって製造することができる。
上記「腸溶性被覆層」としては、例えば、セルロースアセテートフタレート(CAP)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネート、メタアクリル酸共重合体〔例えば、オイドラギット(Eudragit)L30D−55(商品名;レーム社製)、コリコートMAE30DP(商品名;BASF社製)、ポリキッドPA30(商品名;三洋化成社製)等〕、カルボキシメチルエチルセルロース、セラック等の水系腸溶性高分子基剤;メタアクリル酸共重合体〔例えば、オイドラギットNE30D(商品名)、オイドラギットRL30D(商品名)、オイドラギットRS30D(商品名)等〕等の徐放性基剤;水溶性高分子;クエン酸トリエチル、ポリエチレングリコール、アセチル化モノグリセリド、トリアセチン、ヒマシ油等の可塑剤等の一種または二種以上混合したもの等からなる層が挙げられる。
上記「添加剤」としては、例えば、水溶性糖アルコール(例、ソルビトール、マンニトールおよびマルチトール、還元澱粉糖化物、キシリトール、還元パラチノース、エリスリトール等)、結晶セルロース(例、セオラスKG 801、アビセルPH 101、アビセルPH 102、アビセルPH 301、アビセルPH 302、アビセルRC−591(結晶セルロース・カルメロースナトリウム)等)、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(例、LH−22、LH−32、LH−23、LH−33(信越化学(株))およびこれらの混合物等)等が挙げられ、さらに結合剤、酸味料、発泡剤、甘味剤、香料、滑沢剤、着色剤、安定化剤、賦形剤、崩壊剤等も用いられる。
該「他の活性成分」としては、例えば、抗ヘリコバクター・ピロリ活性物質、イミダゾール系化合物、ビスマス塩、キノロン系化合物等が挙げられる。
該「抗ヘリコバクター・ピロリ活性物質」としては、例えば、ペニシリン系抗生物質(例、アモキシシリン、ベンジルペニシリン、ピペラシリン(piperacillin)、メシリナム、アンピシリン(ampicillin)、テモシリン(temocillin)、バカンピシリン(bacampicillin)、アスポキシリン(aspoxicillin)、スルタミシリン(sultamicillin)、レナンピシリン(lenampicillin)等)、セフェム系抗生物質(例、セフィキシム、セファクロル等)、マクロライド系抗生物質(例、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、ロキシスロマイシン(roxithromycin)、ロキタマイシン(rokitamycin)、フルリスロマイシン(flurithromycin)、テリスロマイシン(telithromycin)等)、テトラサイクリン系抗生物質(例、テトラサイクリン、ミノサイクリン、ストレプトマイシン等)、アミノグリコシド系抗生物質(例、ゲンタマイシン、アミカシン等)、イミペネム等が挙げられる。中でも、ペニシリン系抗生物質、マクロライド系抗生物質等が好ましい。
該「ビスマス塩」としては、例えば、ビスマス酢酸塩、ビスマスクエン酸塩、ビスマス次サリチル酸塩(bithmuth subsalicylate)等が挙げられる。
該「キノロン系化合物」としては、例えば、オフロキサシン、シプロキサシン等が挙げられる。
とりわけ、ヘリコバクター・ピロリ除菌のためには、本発明の化合物(I)またはその塩と、ペニシリン系抗生物質(例、アモキシシリン等)およびエリスロマイシン系抗生物質(例、クラリスロマイシン等)とが好ましく用いられる。
ヘリコバクター・ピロリ除菌を目的として、本発明化合物は単独で抗H.pylori作用(静菌作用あるいは除菌作用)を有するが、その胃内pHの調節作用等によって他の抗生物質の抗菌作用を増強でき、併用する抗生物質の作用に基づく除菌効果の補助的な作用も演じる。
該「他の活性成分」と本発明の化合物(I)またはその塩とを自体公知の方法に従って混合し、ひとつの医薬組成物(例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤(ソフトカプセルを含む)、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤等)中に製剤化して併用してもよく、それぞれを別々に製剤化し、同一対象に対して同時にまたは時間差を置いて投与してもよい。
また、本発明化合物は消化管運動促進薬、下部食道括約筋に作用する薬物(例、一過性下部食道括約筋弛緩抑制剤等)、ClC-2チャンネル開口薬(ClC-2 channel opener)(腸液分泌促進薬)、ヒスタミンH2受容体拮抗薬、制酸薬、鎮静薬、健胃消化薬あるいは非ステロイド性抗炎症剤(NSAID)と併用しても良い。
該「消化管運動促進薬」としては、例えば、ドンペリドン、メトクロプラミド、モサプリド、イトプリド、テガセロッド等が挙げられる。
該「下部食道括約筋に作用する薬物」としては、例えば、バクロフェンやその光学活性体などのGABA-B受容体作動薬等が挙げられる。
該「ClC-2チャンネル開口薬(腸液分泌促進薬)」としては、ルビプロストン等が挙げられる。
該「ヒスタミンH2受容体拮抗薬」としては、シメチジン、ラニチジン、ファモチジン、ロキサチジン、ニザチジン、ラフチジン(lafutidine)等が挙げられる。
該「制酸薬」としては、炭酸水素ナトリウム、水酸化アルミニウム等が挙げられる。
該「鎮静薬」としては、ジアゼパム、クロルジアゼポキシド等が挙げられる。
該「健胃消化薬」としては、ゲンチアナ、センブリ、ジアスターゼ等が挙げられる。
該「非ステロイド性抗炎症剤」としては、例えば、アスピリン、インドメタシン、イブプロフェン、メフェナミン酸、ジクロフェナク、エトドラク、ピロキシカム、セレコシブ等が挙げられる。
消化管運動促進薬、下部食道括約筋に作用する薬物、ClC-2チャンネル開口薬(腸液分泌促進薬)、ヒスタミンH2受容体拮抗薬、制酸薬、鎮静薬、健胃消化薬あるいは非ステロイド性抗炎症剤と本発明の化合物(I)またはその塩とを自体公知の方法に従って混合し、ひとつの医薬組成物(例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤(ソフトカプセルを含む)、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤等)中に製剤化して併用してもよく、それぞれを別々に製剤化し、同一対象に対して同時にまたは時間差を置いて投与してもよい。
(i)プロトンポンプ阻害薬、例、オメプラゾール(omeprazole)、エソメプラゾール(esomeprazole)、パントプラゾール(pantoprazole)、ラベプラゾール(rabeprazole)、テナトプラゾール(tenatoprazole)、イラプラゾール(ilaprazole)およびランソプラゾール(lansoprazole);
(ii)経口制酸合剤、例、Maalox(登録商標)、Aludrox(登録商標)およびGaviscon(登録商標);
(iii)粘膜保護剤、例、ポラプレジンク(polaprezinc)、エカベトナトリウム(ecabet sodium)、レバミピド(rebamipide)、テプレノン(teprenone)、セトラキサート(cetraxate)、スクラルファート(sucralfate)、クロロピリン銅(chloropylline-copper)およびプラウノトール(plaunotol);
(iv)抗ガストリン剤、例、抗ガストリンワクチン、イトリグルミド(itriglumide)およびZ-360;
(v)5-HT3アンタゴニスト、例、ドラセトロン(dolasetron)、パロノセトロン(palonosetron)、アロセトロン(alosetron)、アザセトロン(azasetron)、ラモセトロン(ramosetron)、ミトラザピン(mitrazapine)、グラニセトロン(granisetron)、トロピセトロン(tropisetron)、E-3620、オンダンセトロン(ondansetron)およびインジセトロン(indisetron);
(vi)5-HT4アゴニスト、例、テガセロド(tegaserod)、モサプリド(mosapride)、シニタプリド(cinitapride)およびオキシトリプタン(oxtriptane);
(vii)緩下剤、例、Trifyba(登録商標)、Fybogel(登録商標)、Konsyl(登録商標)、Isogel(登録商標)、Regulan(登録商標)、Celevac(登録商標)およびNormacol(登録商標);
(viii)GABABアゴニスト、例、バクロフェン(baclofen)およびAZD-3355;
(ix)GABABアンタゴニスト、例、GAS-360およびSGS-742;
(x)カルシウムチャネルブロッカー、例、アラニジピン(aranidipine)、ラシジピン(lacidipine)、ファロジピン(falodipine)、アゼルニジピン(azelnidipine)、クリニジピン(clinidipine)、ロメリジン(lomerizine)、ジルチアゼム(diltiazem)、ガロパミル(gallopamil)、エフォニジピン(efonidipine)、ニソルピジン(nisoldipine)、アムロジピン(amlodipine)、レルカニジピン(lercanidipine)、ベバントロール(bevantolol)、ニカルジピン(nicardipine)、イスラジピン(isradipine)、ベニジピン(benidipine)、ベラパミル(verapamil)、ニトレンジピン(nitrendipine)、バルニジピン(barnidipine)、プロパフェノン(propafenone)、マニジピン(manidipine)、ベプリジル(bepridil)、ニフェジピン(nifedipine)、ニルバジピン(nilvadipine)、ニモジピン(nimodipine)およびファスジル(fasudil);
(xi)ドーパミンアンタゴニスト、例、メトクロプラミド(metoclopramide)、ドンペリドン(domperidone)およびレボスルピリド(levosulpiride);
(xii)タキキニン(NK)アンタゴニスト、特に、NK-3、NK-2およびNK-1アンタゴニスト、例、ネパズタント(nepadutant)、サレズタント(saredutant)、タルネタント(talnetant)、(αR,9R)-7-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-8,9,10,11-テトラヒドロ-9-メチル-5-(4-メチルフェニル)-7H-[1,4]ジアゾシノ[2,1-g][1,7]ナフチリジン-6-13-ジオン(TAK-637)、5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エトキシ-3-(4-フルオロフェニル)-4-モルホリニル]メチル]-1,2-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(MK-869)、ラネピタント(lanepitant)、ダピタント(dapitant)および3-[[2-メトキシ-5-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチルアミノ]-2-フェニル-ピペリジン(2S,3S);
(xiii)一酸化窒素シンターゼ阻害薬、例、GW-274150、ティラルギニン(tilarginine)、P54、グアニジオエチルジスルフィド(guanidioethyldisulfide)およびニトロフルビプロフェン(nitroflurbiprofen);
(xiv)バニロイドレセプター1アンタゴニスト、例、AMG-517およびGW-705498;
(xv)グレリンアゴニスト、例、カプロモレリン(capromorelin)およびTZP-101;
(xvi)AchE放出刺激剤、例、Z-338およびKW-5092。
以下の参考例、実施例中の「室温」は通常約10℃ないし約35℃を示すが、特に厳密に限定されるものではない。液体の混合比は体積比を示す。「%」は特記しない限り重量パーセントを示す。但し、収率はmol/mol%を示す。シリカゲルカラムクロマトグラフィーはMERCK社製シリカゲル60(0.063−0.200mm)あるいは富士シリシア化学(株)Chromatorex(商品名)NH(塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーと記載)を用いて実施した。融点は柳本微量融点測定装置またはBuechi微量融点測定装置(B−545)を用いて測定し、補正は行わずに記載した。1H−NMRスペクトルは内部標準としてテトラメチルシランを用い、Varian Gemini−200(200MHz)型、Mercury−300(300MHz)型スペクトルメーター、Bruker AVANCE AV300(300MHz)およびJNM−AL400型(400MHz)核磁気共鳴装置JEOL DATUM(日本電子データム(株))を用いて測定した。測定結果の表記には以下の略号を使用する。
s:シングレット(singlet)、d:ダブレット(doublet)、dd:ダブルダブレット(double doublet)、dt:ダブルトリプレット(double triplet)、t:トリプレット(triplet)、q:カルテット(quartet)、m:マルチプレット(multiplet)、br:ブロード(broad)、brs:ブロードシングレット(broad singlet)、J:カップリング定数(coupling constant)、Hz:ヘルツ(Hertz)。
2−ブロモ−1−(2−フルオロフェニル)プロパン−1−オン
2’−フルオロプロピオフェノン(25.0g)の酢酸(250mL)溶液に臭素(8.4mL)をゆっくり加えた。混合物を室温で3時間撹拌し、減圧濃縮した。残留物に水(200mL)を加え、ジイソプロピルエーテルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過、減圧濃縮し、表題化合物を黄色油状物として得た(収量36.8g、収率97%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.89−1.91(3H,m),5.27−5.34(1H,m),7.12−7.19(1H,m),7.24−7.30(1H,m),7.52−7.59(1H,m),7.88−7.93(1H,m).
2−シアノ−4−オキソ−4−フェニルブタン酸エチル
シアノ酢酸エチル(37mL)に炭酸カリウム(13.82g)を加え、40〜45℃で45分間撹拌した。臭化フェナシル(10.0g)のアセトン溶液(100mL)を30分間かけて滴下し、滴下終了後室温で18時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた油状物中に含まれる過剰のシアノ酢酸エチルを減圧下留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン−酢酸エチル=8:1→1:1)にて精製し、表題化合物を淡黄色油状物として得た(収量10.41g、収率90%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.35(3H,t,J=7.2Hz),3.55(1H,dd,J=16.0,5.6Hz),3.80(1H,dd,J=16.0,7.0Hz),4.16(1H,dd,J=7.0,5.6Hz),4.31(2H,q,J=7.2Hz),7.40−7.70(3H,m),7.90−8.00(2H,m).
2−シアノ−4−(2−フルオロフェニル)−3−メチル−4−オキソブタン酸メチル
シアノ酢酸メチル(15.5mL)とジイソプロピルエチルアミン(64mL)のテトラヒドロフラン(110mL)溶液に2−ブロモ−1−(2−フルオロフェニル)プロパン−1−オン(36.8g)のテトラヒドロフラン(160mL)溶液を加え、混合物を70℃で20時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後に不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン−酢酸エチル=5:1)で精製し、表題化合物を褐色油状物として得た(収量31.9g、収率80%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.42−1.46(3H,m),3.82−3.85(4H,m),3.99−4.17(1H,m),7.14−7.22(1H,m),7.25−7.31(1H,m),7.55−7.63(1H,m),7.85−7.91(1H,m).
2−シアノ−4−(2−フルオロフェニル)−4−オキソブタン酸エチル
2’−フルオロアセトフェノン(28.6g)の酢酸エチル(400mL)溶液に、臭化銅(II)(92.6g)を加え、4時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後に、不溶物をろ過した。ろ液を減圧濃縮し、粗2−ブロモ−1−(2−フルオロフェニル)エタノン(収量90.5g)を油状物として得た。シアノ酢酸エチル(168g)に炭酸カリウム(88g)を加え、45℃で1時間撹拌した。粗2−ブロモ−1−(2−フルオロフェニル)エタノン(90.5g)のアセトン溶液(360mL)を20分間かけて滴下し、滴下終了後同温度で1時間撹拌した。反応液に水(300mL)および酢酸エチル(300mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を10%リン酸二水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた油状物中に含まれる過剰のシアノ酢酸エチルを減圧下に留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン−酢酸エチル=20:1→4:1)にて精製し、表題化合物を油状物として得た(収量64.0g、収率約100%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.35(3H,t,J=7.2Hz),3.55−3.80(2H,m),4.11(1H,t,J=6.0Hz),4.24−4.34(2H,m),7.15−7.29(2H,m),7.55−7.62(1H,m),7.94(1H,dt,J=7.5,1.8Hz).
2−シアノ−4−オキソ−4−[(2−トリフルオロメチル)フェニル]ブタン酸エチル
2’−(トリフルオロメチル)アセトフェノン(10.0g)をクロロホルム(30mL)及びジエチルエーテル(30mL)に溶解し、反応温度が25℃を越えないように臭素(8.50g)のクロロホルム(20mL)溶液を滴下した。滴下後、1時間室温で撹拌し、反応液に水を加えてクロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、粗2−ブロモ−1−(2−トリフルオロメチルフェニル)エタノンを得た。シアノ酢酸エチル(44.44g)に炭酸カリウム(13.82g)を加え、45℃で1時間撹拌した。粗2−ブロモ−1−(2−トリフルオロメチルフェニル)エタノンのアセトン溶液(100mL)を滴下し、滴下終了後同温度で1時間、室温で終夜撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた油状物中に含まれる過剰のシアノ酢酸エチルを減圧下に留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン−酢酸エチル=9:1→7:1)にて精製し、表題化合物を油状物として得た(収量10.43g、2’−(トリフルオロメチル)アセトフェノンから収率66%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.36(3H,t,J=7.2Hz),3.34−3.46(1H,m),3.59−3.70(1H,m),4.08−4.22(1H,m),4.32(2H,q,J=7.2Hz),7.57−7.80(4H,m).
2−クロロ−5−フェニル−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル
2−シアノ−4−オキソ−4−フェニルブタン酸エチル(5.0g)のテトラヒドロフラン溶液(60mL)に氷冷下塩化水素(28g)を吹き込み、室温で3時間撹拌した後、窒素を吹き込んで過剰の塩化水素を除去した。反応液を減圧濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン−酢酸エチル=6:1)にて精製し、表題化合物を淡黄色固体として得た(収量4.24g、収率79%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.37(3H,t,J=6.8Hz),4.33(2H,q,J=6.8Hz),6.87(1H,d,J=3.2Hz),7.20−7.60(5H,m),8.79(1H,br).
2−クロロ−5−(2-フルオロフェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル
2−シアノ−4−(2−フルオロフェニル)−4−オキソブタン酸エチル(19.3g)と4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(100mL)の混合物を室温で18時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン−酢酸エチル=10:1→3:1)にて精製し、表題化合物を茶褐色固体として得た(収量8.76g、収率53%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.36−1.41(3H,m),4.33(2H,q,J=7.2Hz),6.99−7.00(1H,m),7.09−7.26(3H,m),7.55−7.61(1H,m),9.08(1H,brs).
2−クロロ−5−(2−フルオロフェニル)−4−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸メチル
2−シアノ−4−(2−フルオロフェニル)−3−メチル−4−オキソブタン酸メチル(31.0g)の酢酸エチル(30mL)溶液に4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(150mL)を加え、混合物を室温で2日間撹拌した。反応混合物に水(200mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で2回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチルから再結晶することにより表題化合物を白色結晶として得た(収量19.3g、収率58%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.33(3H,s),3.86(3H,s),7.12−7.42(4H,m),8.53(1H,brs).
5−フェニル−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル
2−クロロ−5−フェニル−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル(8.5g)のエタノール溶液(50mL)に10%パラジウム炭素(50%含水、0.5g)を加え、水素雰囲気下室温で24時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン−酢酸エチル=9:1→1:1)にて精製し、表題化合物を無色固体として得た(収量4.50g、収率62%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.36(3H,t,J=7.2Hz),4.31(2H,q,J=7.2Hz),6.91(1H,m),7.20−7.70(6H,m),8.77(1H,br).
5−(2−フルオロフェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル
2−クロロ−5−(2-フルオロフェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル(8.6g)のエタノール溶液(80mL)に10%パラジウム炭素(50%含水、0.86g)を加え、水素雰囲気下室温で36時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残留物をエタノール(70mL)に溶解し、10%パラジウム炭素(50%含水、0.90g)を加え、水素雰囲気下室温で60時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン−酢酸エチル=10:1→5:1)にて精製し、表題化合物を茶褐色固体として得た(収量1.37g、収率18%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.67(3H,t,J=7.2Hz),4.31(2H,q,J=7.2Hz),7.03−7.05(1H,m),7.08−7.25(3H,m),7.49−7.50(1H,m),7.58−7.66(1H,m),9.22(1H,brs).
5−(2−フルオロフェニル)−4−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸メチル
2−クロロ−5−(2−フルオロフェニル)−4−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸メチル(10.2g)のメタノール(200mL)溶液に10%パラジウム炭素(50%含水、1.28g)を加え、水素雰囲気下室温で20時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶することにより、表題化合物を白色結晶として得た(収量6.70g、収率76%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.40(3H,s),3.82(3H,s),7.12−7.33(3H,m),7.42−7.49(2H,m),8.67(1H,brs).
5−[(2−トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル
2−シアノ−4−オキソ−4−[(2−トリフルオロメチル)フェニル]ブタン酸エチルを用いて参考例7および9と同様の操作を行うことで、表題化合物を無色結晶として得た。より具体的には、2−シアノ−4−[(2−トリフルオロメチル)フェニル]−4−オキソブタン酸エチル(10.2g)と4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(100mL)の混合物を室温で18時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン−酢酸エチル=10:1→3:1)にて精製し、2−クロロ−5−[(2−トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボン酸エチルを茶褐色固体として得た(収量6.37g、収率59%)。これをエタノール(120mL)に溶解し、10%パラジウム炭素(50%含水、0.5g)を加え、水素雰囲気下室温で24時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン−酢酸エチル=9:1→1:1)にて精製し、表題化合物を無色固体として得た(収量2.89g、収率51%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.36(3H,t,J=7.2Hz),4.31(2H,q,J=7.2Hz),6.81(1H,s),7.42−7.61(5H,m),8.69(1H,br).
(5−フェニル−1H−ピロール−3−イル)メタノール
5−フェニル−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル(2.16g)のテトラヒドロフラン溶液(100mL)を−78℃に冷却した後、水素化ジイソブチルアルミニウムの1.5mol/Lトルエン溶液(24mL)を10分間かけて滴下した。−78℃でさらに1時間撹拌した後、水(2mL)を2分間で滴下し、室温で更に1時間撹拌した。反応液にセライト及び無水硫酸マグネシウムを加えてろ過し、減圧濃縮することにより標題化合物を微赤色粉末として得た(収量1.51g、収率87%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:4.34(2H,d,J=5.4Hz),4.60(1H,t,J=5.4Hz),6.45−6.46(1H,m),6.74(1H,br),7.11−7.15(1H,m),7.31−7.35(2H,m),7.57−7.59(2H,m),11.05(1H,s).
[5−(2−フルオロフェニル)−4−メチル−1H−ピロール−3−イル]メタノール
5−(2−フルオロフェニル)−4−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸メチル(1.63g)および水素化ジイソブチルアルミニウムの1.5mol/Lトルエン溶液(15mL)を用いて参考例13と同様の操作を行い、表題化合物を白色結晶として得た(収量1.18g、収率82%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.30(1H,t,J=4.8Hz),2.25(3H,s),4.61(2H,d,J=4.8Hz),6.87(1H,d,J=3.3Hz),7.10−7.28(3H,m),7.44−7.50(1H,m),8.40(1H,brs).
5−フェニル−1H−ピロール−3−カルバルデヒド
(5−フェニル−1H−ピロール−3−イル)メタノール(1.51g)のアセトニトリル溶液(45mL)にテトラ−n−プロピルアンモニウム ペルルテナート(0.46g)、N−メチルモルホリン N−オキシド(2.36g)およびモレキュラーシーブス4A粉末(4.5g)を加え、室温で1.5時間撹拌した。反応液をセライトでろ過した後、ろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン−酢酸エチル=4:1→1:1)で精製することにより表題化合物を淡黄色粉末として得た(収量0.92g、収率62%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:6.95(1H,m),7.29−7.32(1H,m),7.40−7.44(2H,m),7.50−7.52(3H,m),9.02(1H,br),9.84(1H,s).
5−(2−フルオロフェニル)−4−メチル−1H−ピロール−3−カルバルデヒド
[5−(2−フルオロフェニル)−4−メチル−1H−ピロール−3−イル]メタノール(1.17g)、テトラ−n−プロピルアンモニウム ペルルテナート(101mg)、N−メチルモルホリン N−オキシド(1.01g)およびモレキュラーシーブス4A粉末(572mg)を用いて参考例15と同様の操作を行い、表題化合物を薄桃色結晶として得た(収量0.67g、収率58%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.45(3H,s),7.14−7.36(3H,m),7.44−7.50(2H,m),8.82(1H,brs),9.92(1H,s).
5−(2−フルオロフェニル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド
5−(2−フルオロフェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル(11.6g)のテトラヒドロフラン溶液(220mL)を−78℃に冷却した後、水素化ジイソブチルアルミニウムの1.5mol/Lトルエン溶液(100mL)を10分間かけて滴下した。−78℃で1時間撹拌した後、水(10mL)を2分間で滴下し、室温まで戻して更に2時間撹拌した。反応液にセライト及び無水硫酸マグネシウムを加えてろ過し、減圧濃縮することにより淡黄色の油状物を得た(収量8.3g)。得られた淡黄色の油状物(8.30g)のアセトニトリル溶液(220mL)にテトラ−n−プロピルアンモニウム ペルルテナート(1.75g)、N−メチルモルホリン N−オキシド(13.5g)及びモレキュラーシーブス4A粉末(5g)を加え、室温で1.5時間撹拌した。反応液をセライトでろ過した後、ろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン−酢酸エチル=7:3→1:1)で精製することにより表題化合物を黄色結晶として得た(収量5.6g、収率60%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:7.07−7.28(4H,m),7.52−7.54(1H,m),7.61−7.67(1H,m),9.49(1H,brs),9.86(1H,s).
5−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルバルデヒド
5−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル(1.38g)のテトラヒドロフラン溶液(28mL)を−78℃に冷却した後、水素化ジイソブチルアルミニウムの1.5mol/Lトルエン溶液(13mL)を10分間かけて滴下した。−78℃でさらに1時間撹拌した後、水(3mL)を2分間で滴下し、室温まで戻して更に1時間撹拌した。反応液にセライト及び無水硫酸マグネシウムを加えてろ過し、ろ液を減圧濃縮することにより淡黄色油状物を得た(収量1.14g)。得られた油状物(1.14g)をアセトニトリル(50mL)に溶解し、この溶液にテトラ−n−プロピルアンモニウム ペルルテナート(0.26g)、N−メチルモルホリン N−オキシド(1.32g)及びモレキュラーシーブス4A粉末(5g)を加え、室温で1.5時間撹拌した。反応液をセライトでろ過した後、ろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン−酢酸エチル=4:1→1:1)で精製することにより表題化合物を無色結晶として得た(収量0.71g、収率61%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:6.79−6.81(1H,m),7.46−7.78(5H,m),9.13(1H,br),9.82(1H,s).
1H−ピロール−3−カルボン酸メチル
カリウムtert−ブトキシド(17.9g)のテトラヒドロフラン(200mL)懸濁液にp−トルエンスルホニルメチルイソシアニド(25.2g)とアクリル酸メチル(11.8mL)のテトラヒドロフラン(200mL)溶液を30分間かけて滴下した。反応液を室温で1時間撹拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン−酢酸エチル=4:1)にて精製し、表題化合物を白色固体として得た(収量6.56g、収率41%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:3.82(3H,s),6.15(1H,m),6.75(1H,m),7.43(1H,m),8.50(1H,brs).
4−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸メチル
p−トルエンスルホニルメチルイソシアニド(94.6g)、クロトン酸メチル(48.5g)およびカリウムtert−ブトキシド(76.7g)を用いて、参考例19と同様の操作を行い、表題化合物を淡黄色固体として得た(収量16.8g、収率25%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.29(3H,s),3.80(3H,s),6.53−6.54(1H,m)、7.36−7.38(1H,m),8.25(1H,brs).
2−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル
臭素(25g)に氷冷下、撹拌しながら酢酸ビニル(13.4g)を2時間かけて滴下した。反応物を同温度でさらに1時間撹拌した。3−オキソブタン酸エチル(18.5g)を加え、25%アンモニア水溶液(44mL)を1時間かけて滴下した。反応物を室温でさらに30分間撹拌した後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン−酢酸エチル=19:1→3:1)にて精製し、ヘキサンから再結晶することにより表題化合物を無色固体として得た(収量7.56g、収率35%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.32−1.37(3H,m),2.53(3H,s),4.24−4.31(2H,m),6.55−6.58(2H,m),8.13(1H,br).
5−ブロモ−1H−ピロール−3−カルボン酸メチル
1H−ピロール−3−カルボン酸メチル(3.06g)のテトラヒドロフラン溶液(30mL)を−78℃に冷却し、N−ブロモコハク酸イミド(4.38g)を加えた後、ピリジン(3滴)を加えて、同温度で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン−酢酸エチル=5:1)にて精製し、表題化合物を淡黄色固体として得た(収量3.08g、収率62%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:3.81(3H,s),6.58(1H,m),7.36(1H,m),8.60(1H,brs).
5−ブロモ−4−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸メチル
4−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸メチル(1.0g)とN−ブロモコハク酸イミド(1.28g)を用いて、参考例22と同様の操作を行い、表題化合物を淡黄固体として得た(収量489mg、収率31%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.23(3H,s),3.80(3H,s),7.37(1H,d,J=3.0Hz),8.40(1H,brs).
5−ブロモ−2−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル
2−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル(1.53g)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液に−78℃でN−ブロモコハク酸イミド(1.78g)を加え、同温度で30分間撹拌した。反応混合物に水とジエチルエーテルを加えて抽出した。抽出液を、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、5℃以下で減圧濃縮した。残渣をヘキサンで洗浄し、表題化合物を無色固体として得た(収量2.26g、収率97%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.30−1.35(3H,m),2.51(3H,s),4.22−4.29(2H,m),6.50(1H,s),8.01(1H,br).
2−ヒドロキシ−5−ピリミジンスルホン酸
発煙硫酸(25%二酸化硫黄含有、100mL)を0℃に冷却し、2−アミノピリミジン(25g)を1時間かけて徐々に加えた。混合物を180℃に加熱し、40時間撹拌した。室温まで冷却後、氷(1kg)に注ぎ込み、析出物をろ取し、水から再結晶することにより、表題化合物を得た(収量25.6g、収率55%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:6.20−7.20(2H,m),8.71(2H,s).
塩化2−クロロ−5−ピリミジンスルホニル
2−ヒドロキシ−5−ピリミジンスルホン酸(12.8g)及び五塩化リン(37.8g)の混合物を180℃で4時間撹拌した。室温まで冷却後、トルエン(200mL)を加え、不溶物をろ去した。ろ液を氷水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去した。残留物を冷凍庫で1日静置し、表題化合物を淡黄色固体として得た(収量14.8g、収率96%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:9.19(2H,s).
6−クロロピリダジン−3−チオール
硫化水素ナトリウム(3.78g)のエタノール懸濁液(88mL)に3,6−ジクロロピリダジン(5.0g)を加え、1時間還流した。溶媒を減圧下留去し、水(12.5mL)を加えた。2mol/L水酸化ナトリウム溶液を用いてpHを約9に調整し、析出物をろ去した。6mol/L塩酸を用いて、ろ液のpHを約2に調整し、析出物をろ取し、表題化合物を黄色固体として得た(収量4.74g、収率96%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:6.99(1H,d,J=9.6Hz),7.60(1H,d,J=9.6Hz).
フッ化6−クロロピリダジン−3−スルホニル
−20℃に冷却したメタノール(10mL)と水(10mL)の混合液に、フッ化水素カリウム(16g)と6−クロロピリダジン−3−チオール(2.37g)を加えた。同温度で20分間撹拌後、塩素を30分間吹き込んだ。氷水(20mL)を加え、析出物をろ取した。析出物に酢酸エチルと水を加えて抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去することで晶出させ、ヘキサンで洗浄して表題化合物を灰色固体として得た(収量1.68g、収率53%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:7.86−7.89(1H,m),8.17−8.19(1H,m).
塩化ピリジン−3−イルスルホニル 塩酸塩
3−ピリジンスルホン酸(50.0g)、五塩化リン(80.0g)およびオキシ塩化リン(100mL)の混合物を120℃で8時間撹拌した。窒素雰囲気下、室温まで冷却後、クロロホルム(脱水、330mL)を加えた。塩化水素を吹き込み、析出した結晶をろ取し、クロロホルム(脱水)で洗浄して表題化合物を白色固体として得た(収量54.7g、収率81%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:8.03−8.07(1H,m),8.68(1H,d,J=8.1Hz),8.87(1H,d,J=5.7Hz),9.01(1H,s).
塩化6−メトキシピリジン−3−イルスルホニル
5−アミノ−2−メトキシピリジン(1.24g)を酢酸(8.3mL)に溶解し、氷冷下撹拌した。濃塩酸(8.3mL)を加えた後、亜硝酸ナトリウム(689mg)の水溶液(5mL)を内温が10℃を超えないように15分間かけて滴下した。反応混合物を10分間撹拌した後、あらかじめ二酸化硫黄ガスで飽和しておいた酢酸(17mL)と一塩化銅(280mg)の混合液に5℃で徐々に加えた。混合液をガスの発生が止まるまで、室温までゆっくり戻した。反応物を減圧下、約5mLになるまで濃縮し、析出物をろ取することにより表題化合物(収量1.0g、51%)を粗結晶として得た。本化合物は精製することなく次の反応に用いた。
塩化6−クロロピリジン−3−イルスルホニル
氷冷下、水(70mL)に塩化チオニル(12mL)を1時間かけて滴下した。混合物を室温で12時間撹拌し、二酸化硫黄含有溶液を得た。これとは別に、氷冷下、濃塩酸(40mL)に5−アミノ−2−クロロピリジン(5.0g)を加えて撹拌した。亜硝酸ナトリウム(2.88g)の水溶液(12.5mL)を内温が5℃を超えないように滴下し、混合物をさらに15分間撹拌した。反応混合物を、上記の二酸化硫黄含有溶液に一塩化銅(70mg)を加えた後、5℃で徐々に加えた。氷冷下、さらに30分間撹拌後、析出物をろ取し、水、エタノールで洗浄することにより表題化合物を得た(収量4.79g、収率58%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:7.60−7.63(1H,m),8.24−8.27(1H,m),9.03−9.04(1H,m).
塩化2−クロロ−3−ピリジンスルホニル
氷冷下、水(140mL)に塩化チオニル(24mL)を1時間かけて滴下した。混合物を室温で12時間撹拌し、二酸化硫黄含有溶液を得た。これとは別に、氷冷下、濃塩酸(80mL)に3−アミノ−2−クロロピリジン(10g)を加えて撹拌を開始した。亜硝酸ナトリウム(5.75g)の水溶液(25mL)を内温が5℃を超えないように滴下し、混合物をさらに15分間撹拌した。反応混合物を、上記の二酸化硫黄含有溶液に一塩化銅(140mg)を加えた後、5℃で徐々に加えた。氷冷下、さらに30分間撹拌後、析出物をろ取し、水、エタノールで洗浄することにより表題化合物を得た(収量6.99g、収率42%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:7.54−7.56(1H,m),8.46−8.48(1H,m),8.71−8.73(1H,m).
6−クロロ−5−メチルピリジン−3−アミン
塩化アンモニウム(1.27g)の水溶液(25mL)に、還元鉄(793mg)を加え、室温で5分間撹拌後、2−クロロ−3−メチル−5−ニトロピリジン(816mg)のメタノール溶液(10mL)を10分間かけて滴下した。反応液を40℃で20分間撹拌した後50℃で1.5時間撹拌し、さらに1時間還流させた。反応物をセライトを用いてろ過し、セライトをメタノールで洗浄した。大部分のメタノールを減圧濃縮により除去した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン−酢酸エチル=19:1→7:3)で精製することにより表題化合物を固形物として得た(収量280mg、収率42%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:3.62(2H,br),6.88−6.89(1H,m),7.70−7.71(1H,m).
塩化6−クロロ−5−メチルピリジン−3−スルホニル
氷冷下、水(3.4mL)に塩化チオニル(0.6mL)を30分間かけて滴下した。混合物を室温で12時間撹拌し、二酸化硫黄含有溶液を得た。これとは別に、氷冷下、濃塩酸(6mL)に6−クロロ−5−メチルピリジン−3−アミン(278mg)を加えて撹拌を開始した。亜硝酸ナトリウム(148mg)の水溶液(2mL)を内温が5℃を超えないように滴下し、混合物をさらに15分間撹拌した。反応混合物を、上記の二酸化硫黄含有溶液に一塩化銅(5mg)を加えた後、5℃で徐々に加えた。氷冷下、さらに30分間撹拌後、析出物をろ取し、水で洗浄することにより表題化合物を淡黄色固体として得た(収量271mg、収率62%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.54(3H,s),8.15(1H,s),8.86(1H,s).
塩化2−ピリジンスルホニル
氷冷下、2−メルカプトピリジン(2.0g)を硫酸(50mL)に加え、撹拌を開始した。次亜塩素酸ナトリウム溶液(塩素含量5%、126mL)を1.5時間かけて滴下し、さらに同温度で30分間撹拌した。反応物を水(100mL)で希釈後、ジクロロメタンで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して表題化合物を無色油状物として得た(収量2.45g、収率77%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:7.69−7.71(1H,m),8.06−8.14(2H,m),8.83−8.85(1H,m).
1−[(2−クロロ−5−ピリミジン)スルホニル]−5−フェニル−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル
5−フェニル−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル(1.60g)をテトラヒドロフラン(50mL)に溶解し、水素化ナトリウム(60%油性、446mg)を加えて室温で15分間撹拌した。15−クラウン−5(2.24mL)を加えて同温度でさらに15分撹拌した後、塩化2−クロロ−5−ピリミジンスルホニル(2.06g)を加えた。反応液を室温で1時間撹拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン−酢酸エチル=19:1→7:3)にて精製し、表題化合物を黄色油状物として得た(収量2.03g、収率70%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.35−1.39(3H,m),4.30−4.37(2H,m),6.64(1H,s),7.22−7.26(2H,m),7.37−7.51(3H,m),8.04(1H,s),8.37(2H,s).
1−[(2−メチル−5−ピリミジン)スルホニル]−5−フェニル−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル
窒素雰囲気下、1−[(2−クロロ−5−ピリミジン)スルホニル]−5−フェニル−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル(588mg)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液を撹拌しながら、テトラキス(トリフェニル)ホスフィンパラジウム(87mg)、2mol/Lトリメチルアルミニウム−ヘキサン溶液(1.5mL)を加えた。室温で15分間撹拌後、2mol/Lトリメチルアルミニウム−ヘキサン溶液(1mL)を追加した。同温度で20分間撹拌後、氷水(100mL)と塩化アンモニウム(2.0g)を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン−酢酸エチル=19:1→1:1)にて精製し、表題化合物を淡黄色油状物として得た(収量350mg、収率63%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.34−1.39(3H,m),2.77(3H,s),4.29−4.36(2H,m),6.61(1H,s),7.21−7.26(2H,m),7.37−7.49(3H,m),8.06(1H,s),8.41(2H,s).
1−[(2−アミノ−5−ピリミジン)スルホニル]−5−フェニル−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル
1−[(2−クロロ−5−ピリミジン)スルホニル]−5−フェニル−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル(392mg)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液を撹拌しながら、7mol/Lアンモニア−メタノール溶液(1.0mL)を加えた。室温で20分間撹拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、表題化合物を無色固体として得た(収量373mg、収率約100%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.34−1.39(3H,m),4.28−4.36(2H,m),5.60(2H,br),6.59(1H,s),7.26−7.46(5H,m),8.02−8.03(3H,m).
1−(イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−6−イルスルホニル)−5−フェニル−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル
1−[(2−アミノ−5−ピリミジン)スルホニル]−5−フェニル−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル(373mg)、2−ブロモ−1,1−ジエトキシエタン(394mg)、酢酸(20mL)の混合物をマイクロウェーブ反応装置を用いて130℃で30分間撹拌した。室温まで冷却後、溶媒を減圧下に留去した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン−酢酸エチル=19:1→酢酸エチル)で精製することにより表題化合物を茶褐色固体として得た(収量157mg、収率40%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.35−1.40(3H,m),4.30−4.37(2H,m),6.61(1H,s),7.17−7.49(2H,m),7.26−7.49(4H,m),7.94(1H,s),7.99(1H,s),8.11(1H,s),8.38(1H,s).
5−フェニル−1−(ピリダジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル
5−フェニル−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル(1.06g)をテトラヒドロフラン(30mL)に溶解し、水素化ナトリウム(60%油性、300mg)を加えて室温で15分間撹拌した。15−クラウン−5(1.52mL)を加えて同温度でさらに15分撹拌した後、フッ化6−クロロピリダジン−3−スルホニル(1.28g)を加えた。反応液を室温で30分間撹拌した後、ヒドラジン(1.60g)を加えた。反応液を室温で15分間撹拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン(30mL)に溶解し、二酸化マンガン(75%化学処理品、5.0g)を加え、室温で10分間撹拌した。反応物をセライトを用いてろ過し、セライトを酢酸エチルで洗浄した。ろ液を減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン−酢酸エチル=19:1→1:1)で精製することにより表題化合物を得た(収量613mg、収率24%(不純物含む))。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.34−1.39(3H,m),4.29−4.36(2H,m),6.61(1H,s),7.11−7.22(2H,m),7.24−7.51(5H,m),8.20(1H,s),9.28−9.30(1H,s).
5−ブロモ−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸メチル
水素化ナトリウム(60%油性、1.1g)をヘキサンで洗浄した後、N,N−ジメチルホルムアミド(50mL)に懸濁した。5−ブロモ−1H−ピロール−3−カルボン酸メチル(5.0g)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(10mL)を0℃で加えた。0℃で30分間撹拌した後、塩化ベンゼンスルホニル(3.3mL)のN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)溶液を加え、反応液を室温で1時間撹拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン−酢酸エチル=5:1)にて精製し、表題化合物を無色固体として得た(収量8.5g、収率99%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:3.83(3H,s),6.68(1H,d,J=2.1Hz),7.55−7.60(2H,m),7.67−7.72(1H,m),7.96−7.99(2H,m),8.08(1H,d,J=2.1Hz).
5−ブロモ−4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸メチル
水素化ナトリウム(60%油性、202mg)をヘキサンで洗浄した後、N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)に懸濁した。5−ブロモ−4−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸メチル(1.0g)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(10mL)を−78℃で滴下した。滴下終了後、反応液を室温で30分間撹拌し、氷冷した塩化ベンゼンスルホニル(0.71mL)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(10mL)に滴下した。滴下終了後、反応液を室温で1時間撹拌し、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、表題化合物を褐色固体として得た(収量1.13g、収率69%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.11(3H,s),3.79(3H,s),7.45−7.70(3H,m),7.85−7.95(2H,m),8.06(1H,s).
2−メチル−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル
2−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル(8.81g)、水素化ナトリウム(60%油性、2.58g)および塩化ベンゼンスルホニル(7.8mL)を用いて参考例41と同様の操作を行い、表題化合物を白色結晶として得た(収量14.3g、収率85%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.31(3H,t,J=7.2Hz),2.62(3H,s),4.24(2H,q,J=7.2Hz),6.63(1H,d,J=3.3Hz),7.30(1H,d,J=3.3Hz),7.51−7.57(2H,m),7.62−7.68(1H,m),7.81−7.84(2H,m).
5−ブロモ−2−メチル−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル
5−ブロモ−2−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル(2.26g)をテトラヒドロフラン(100mL)に溶解し、水素化ナトリウム(60%油性、1.16g)を加えて室温で15分間撹拌した。15−クラウン−5(5.90mL)を加えて同温度でさらに15分撹拌した後、塩化3−ピリジンスルホニル 塩酸塩(3.13g)を加えた。反応液を室温で1時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン−酢酸エチル=19:1→7:3)にて精製し、表題化合物を黄色油状物として得た(収量2.31g、収率64%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.24−1.34(3H,m),2.94(3H,s),4.23−4.30(2H,m),6.69(1H,s),7.51−7.55(1H,m),8.17−8.21(1H,m),8.88−8.91(1H,m),9.14(1H,m).
2−メチル−5−フェニル−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル
5−ブロモ−2−メチル−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル(2.26g)、フェニルボロン酸(1.54g)、ジクロロ[ビス(トリフェニルホスフィン)]パラジウム(211mg)、炭酸ナトリウム(1.91g)の1,2−ジメトキシエタン(20mL)−水(10mL)懸濁液を80℃で40分間撹拌した。冷却後反応混合物をセライトろ過し、セライトを酢酸エチルで洗浄した。ろ液から有機層を分離し、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン−酢酸エチル=9:1→6:4)にて精製し、表題化合物を無色油状物として得た(収量2.39g、収率約100%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.30−1.34(3H,m),2.92(3H,s),4.23−4.30(2H,m),6.59(1H,s),7.23−7.39(4H,m),7.50−7.68(2H,m),8.22−8.25(1H,m),8.61−8.62(1H,m),8.75−8.77(1H,m).
[5−ブロモ−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メタノール
5−ブロモ−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸メチル(7.1g)のテトラヒドロフラン溶液(80mL)を−78℃に冷却した後、水素化ジイソブチルアルミニウムの1.5mol/Lトルエン溶液(42mL)を30分間かけて滴下し、−78℃でさらに1時間撹拌した。反応液に1mol/L塩酸(20mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、表題化合物を茶色油状物として得た(収量7.1g、収率約100%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.62(1H,brs),4.51(2H,s),6.33−6.34(1H,m),7.44−7.45(1H,m),7.51−7.57(2H,m),7.62−7.68(1H,m),7.93−7.97(2H,m).
[2−メチル−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メタノール
2−メチル−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル(8.05g)と水素化ジイソブチルアルミニウムの1.5mol/Lトルエン溶液(55mL)とを用いて参考例13と同様の操作を行い、表題化合物を白色結晶として得た(収量6.61g、収率96%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.37(1H,brs),2.29(3H,s),4.42(2H,brs),6.29(1H,d,J=3.6Hz),7.30(1H,d,J=3.6Hz),7.49−7.55(2H,m),7.58−7.64(1H,m),7.78−7.81(2H,m).
5−ブロモ−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド
[5−ブロモ−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メタノール(7.1g)のアセトニトリル溶液(80mL)にテトラ−n−プロピルアンモニウム ペルルテナート(0.63g)、N−メチルモルホリン N−オキシド水和物(4.2g)およびモレキュラーシーブス4A粉末(3.5g)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン−酢酸エチル=4:1)にて精製し、表題化合物を無色固体として得た(収量4.6g、収率71%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:6.73(1H,d,J=2.1Hz),7.57−7.63(2H,m),7.70−7.75(1H,m),7.98−8.02(2H,m),8.10(1H,d,J=2.1Hz),9.77(1H,s).
5−ブロモ−4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド
5−ブロモ−4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸メチルを用いて、参考例17と同様の反応を行い、表題化合物を無色固体として得た(1.78g,54%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.14(3H,s),7.50−7.62(3H,m),7.91−7.96(2H,m),8.04(1H,s),9.77(1H,s).
4−メチル−5−フェニル−1H−ピロール−3−カルバルデヒド
5−ブロモ−4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(1.78g)、フェニルボロン酸(1.37g)、ジクロロ[ビス(トリフェニルホスフィン)]パラジウム(0.19g)、炭酸ナトリウム(1.72g)の1,2−ジメトキシエタン(30mL)−水(10mL)懸濁液を100℃で1時間撹拌した。8mol/L水酸化ナトリウム水溶液(15mL)を加え、90℃で3時間撹拌した。冷却後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン−酢酸エチル=9:1→1:1)にて精製し、得られた固形物をヘキサンで洗浄することにより表題化合物を淡黄色固体として得た(収量815mg、収率69%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.47(3H,s),7.34−7.48(6H,m),8.58(1H,br),9.91(1H,s).
2−メチル−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド
[2−メチル−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メタノール(6.35g)、ジメチルスルホキシド(50mL)およびトリエチルアミン(25mL)の混合物に三酸化硫黄・ピリジン錯体(4.57g)を加え、室温で12時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン−酢酸エチル=2:1)で精製することにより、表題化合物を白色として得た(収量5.27g、収率84%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.62(3H,s),6.65(1H,d,J=3.6Hz),7.35(1H,d,J=3.6Hz),7.55−7.61(2H,m),7.66−7.71(1H,m),7.85−7.88(2H,m),9.89(1H,s).
2−メチル−1H−ピロール−3−カルバルデヒド
2−メチル−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(4.59g)のテトラヒドロフラン(20mL)およびメタノール(5mL)溶液に8mol/L水酸化ナトリウム水溶液(2.5mL)を0℃で加え、反応液を同温度で30分間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン−酢酸エチル=2:1)で精製することにより、表題化合物を白色固体として得た(収量1.06g、収率54%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.56(3H,s),6.58−6.59(1H,m),6.65−6.67(1H,m),8.52(1H,brs),9.89(1H,s).
2−メチル−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド
2−メチル−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(1.10g)、水素化ナトリウム(60%油性、1.20g)、15−クラウン−5(6.0mL)および塩化ピリジン−3−イルスルホニル塩酸塩(3.22g)を用いて参考例44と同様の反応を行い、表題化合物を白色結晶として得た(収量1.10g、収率44%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.66(3H,s),6.68(1H,d,J=3.9Hz),7.34(1H,d,J=3.9Hz),7.51−7.55(1H,m),8.09−8.13(1H,m),8.89−8.91(1H,m),9.10−9.11(1H,m),9.90(1H,s).
5−ブロモ−2−メチル−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド
2−メチル−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(974mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)溶液に、N−ブロモコハク酸イミド(1.17g)を0℃で加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン−酢酸エチル=2:1)で精製することにより、表題化合物を白色結晶として得た(収量675mg、収率53%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.89(3H,s),6.18(1H,s),7.53−7.57(1H,m),8.21−8.26(1H,m),8.91−8.93(1H,m),9.17−9.18(1H,m),9.92(1H,s).
5−フェニル−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド
アルゴン雰囲気下、5−フェニル−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(342mg)を無水テトラヒドロフラン(20mL)に溶解し、室温で撹拌しながら水素化ナトリウム(60%油性、240mg)を加えた。同温度で15分間撹拌した後、15−クラウン−5(1.21mL)を加え、さらに同温度で15分間撹拌した。塩化ピリジン−3−イルスルホニル 塩酸塩(642mg)を加え、さらに同温度で30分間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン−酢酸エチル=19:1→1:1)で精製することにより表題化合物を褐色固体として得た(収量470mg、収率75%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:6.60(1H,d,J=1.8Hz),7.15−7.19(2H,m),7.25−7.37(3H,m),7.42−7.48(1H,m),7.53−7.57(1H,m),8.13(1H,d,J=1.8Hz),8.49−8.50(1H,m),8.74−8.76(1H,m),9.90(1H,s).
1−[(6−メトキシピリジン−3−イル)スルホニル]−5−フェニル−1H−ピロール−3−カルバルデヒド
アルゴン雰囲気下、5−フェニル−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(171mg)を無水テトラヒドロフラン(20mL)に溶解し、室温で撹拌しながら水素化ナトリウム(60%油性、200mg)を加えた。同温度で15分間撹拌した後、15−クラウン−5(1.01mL)を加え、さらに同温度で15分間撹拌した。塩化6−メトキシピリジン−3−イルスルホニル(623mg)を加え、さらに同温度で1時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン−酢酸エチル=19:1→1:1)で精製することにより表題化合物を油状物として得た(収量59mg、収率17%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:3.95(3H,s),6.59−6.62(2H,m),7.19−7.44(6H,m),8.08−8.10(2H,m),9.88(1H,s).
1−(6−クロロピリジン−3−イルスルホニル)−5−フェニル−1H−ピロール−3−カルバルデヒド
アルゴン雰囲気下、5−フェニル−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(514mg)を無水テトラヒドロフラン(15mL)に溶解し、室温で撹拌しながら水素化ナトリウム(60%油性、180mg)を加えた。同温度で15分間撹拌した後、15−クラウン−5(0.90mL)を加え、さらに同温度で15分間撹拌した。塩化6−クロロピリジン−3−イルスルホニル(827mg)を加え、さらに同温度で1時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン−酢酸エチル=19:1→7:3)で精製することにより表題化合物を油状物として得た(収量762mg、収率73%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:6.62(1H,s),7.19−7.49(7H,m),8.09(1H,s),8.24−8.26(1H,m),8.90(1H,s).
1−(2−クロロピリジン−3−イルスルホニル)−5−フェニル−1H−ピロール−3−カルバルデヒド
5−フェニル−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(514mg)、水素化ナトリウム(60%油性、180mg)、15−クラウン−5(0.90mL)および2−クロロ−3−ピリジンスルホニルクロリド(716mg)を用いて参考例55と同様の条件で反応を行い、表題化合物をアモルファスとして得た(収量716mg、収率69%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:6.64(1H,s),6.70−6.90(1H,m),7.05−7.08(2H,m),7.15−7.18(2H,m),7.26−7.32(1H,m),7.55−7.59(1H,m),8.26(1H,s),8.44−8.46(1H,m),9.94(1H,s).
1−(2−クロロピリミジン−5−イルスルホニル)−5−フェニル−1H−ピロール−3−カルバルデヒド
5−フェニル−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(342mg)、水素化ナトリウム(60%油性、120mg)、15−クラウン−5(0.60mL)および2−クロロ−5−ピリミジンスルホニルクロリド(554mg)を用いて参考例55と同様の条件で反応を行い、表題化合物を黄色固形物として得た(収量390mg、収率56%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:6.68(1H,s),7.22−7.26(2H,m),7.39−7.52(3H,m),8.09(1H,s),8.35(2H,s),9.91(1H,s).
1−[(6−クロロ−5−メチルピリジン−3−イル)スルホニル]−5−フェニル−1H−ピロール−3−カルバルデヒド
5−フェニル−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(171mg)、水素化ナトリウム(60%油性、60mg)、15−クラウン−5(0.30mL)および塩化6−クロロ−5−メチルピリジン−3−スルホニル(270mg)を用いて参考例55と同様の条件で反応を行い、表題化合物を固形物として得た(収量244mg、収率68%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.27(3H,s),6.62(1H,s),7.20−7.26(3H,m),7.35−7.49(3H,m),8.09(1H,s),8.13(1H,m),9.90(1H,s).
2−メチル−5−フェニル−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド
2−メチル−5−フェニル−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル(980mg)のテトラヒドロフラン溶液(15mL)を−78℃に冷却した後、水素化ジイソブチルアルミニウムの1.5mol/Lトルエン溶液(5.3mL)を10分間かけて滴下し、2時間かけて0℃に昇温した。水(100mL)、酢酸エチル(20mL)を加え、室温で30分間撹拌した。反応物をセライトろ過し、有機層を集め、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をアセトニトリル溶液(25mL)に溶解し、テトラ−n−プロピルアンモニウム ペルルテナート(93mg)、N−メチルモルホリン N−オキシド水和物(466mg)およびモレキュラーシーブス4A粉末(500mg)を加え、室温で2時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣に酢酸エチル(30mL)を加え、セライトろ過し、セライトを酢酸エチルで洗浄した。ろ液を減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン−酢酸エチル=19:1→1:1)にて精製し、表題化合物を黄色油状物として得た(収量235mg、収率27%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.93(3H,s),6.51(1H,s),7.18−7.42(6H,m),7.59−7.64(1H,m),8.60(1H,s),8.77−8.79(1H,m),10.03(1H,s).
1−[(2−メチル−5−ピリミジン)スルホニル]−5−フェニル−1H−ピロール−3−カルバルデヒド
窒素雰囲気下、1−[(2−メチル−5−ピリミジン)スルホニル]−5−フェニル−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル(280mg)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液を−78℃に冷却し、撹拌しながら、水素化ジイソブチルアルミニウムの1.5mol/Lトルエン溶液(3.0mL)を加えた。同温度で15分間撹拌後、30分間かけて−40℃に昇温させた。水(50mL)を加え、同温度で5分撹拌後、10分間かけて0℃に昇温させた。酢酸エチル(30mL)を加え、同温度で15分撹拌後、室温で20分間撹拌した。ゲル状混合物をセライトを用いてろ過し、セライトを酢酸エチルで洗浄した。ろ液から有機層を分け取り、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン(50mL)に溶解し、二酸化マンガン(75%化学処理品、3.0g)を加え、室温で1時間撹拌した。反応物をセライトを用いてろ過し、セライトを酢酸エチルで洗浄した。ろ液を減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン−酢酸エチル=19:1→1:1)にて精製し、表題化合物を淡黄色固体として得た(収量150mg、収率61%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.78(3H,s),6.64(1H,s),7.21−7.26(2H,m),7.36−7.51(3H,m),8.10(1H,s),8.40(2H,s),9.90(1H,s).
5−(2−フルオロフェニル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド
5−(2−フルオロフェニル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(475mg)のテトラヒドロフラン溶液(96mL)に室温で水素化ナトリウム(60%油性、503mg)を加えて30分間撹拌した。15−クラウン−5(2.77g)を滴下して30分間撹拌した後、塩化ピリジン−3−スルホニル 塩酸塩(1.35g)を加え、更に3時間撹拌した。反応液を飽和食塩水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン−酢酸エチル=7:3→2:3)で精製した後、ジイソプロピルエーテル−酢酸エチル(4:1)から結晶化することにより表題化合物を無色結晶として得た(収量680mg、収率82%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:6.68(1H,d,J=1.8Hz),6.99−7.05(1H,m),7.16−7.19(2H,m),7.35−7.39(1H,m),7.45−7.51(1H,m),7.69−7.73(1H,m),8.14(1H,d,J=1.8Hz),8.58−8.59(1H,m),8.81−8.83(1H,m),9.91(1H,s).
1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−5−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルバルデヒド
5−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(240mg)のテトラヒドロフラン溶液(36mL)に室温で水素化ナトリウム(60%油性、201mg)を加えて30分間撹拌した。15−クラウン−5(1.11g)を滴下して30分間撹拌した後、塩化ピリジン−3−スルホニル 塩酸塩(537mg)を加え、更に3時間撹拌した。反応液を飽和食塩水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン−酢酸エチル=4:1→2:3)で精製した後、ジイソプロピルエーテルから結晶化することにより表題化合物を無色結晶として得た(収量380mg、収率約100%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:6.69(1H,d,J=1.8Hz),7.34−7.38(1H,m),7.44−7.48(1H,m),7.61−7.69(4H,m),8.16(1H,d,J=1.8Hz),8.45(1H,d,J=2.4Hz),8.81(1H,m),9.91(1H,s).
4−メチル−5−フェニル−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド
4−メチル−5−フェニル−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(185mg)をテトラヒドロフラン(10mL)に溶解し、水素化ナトリウム(60%油性、60mg)を加えて室温で15分間撹拌した。15−クラウン−5(0.30mL)を加えて同温度でさらに15分撹拌した後、3−ピリジンスルホニルクロリド 塩酸塩(231mg)を加えた。反応液を室温で1時間撹拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン−酢酸エチル=19:1→1:1)にて精製し、表題化合物を無色固体として得た(収量172mg、収率53%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.03(3H,s),7.01−7.04(2H,m),7.26−7.55(5H,m),8.07(1H,s),8.47(1H,m),8.75−8.78(1H,m),9.97(1H,s).
4−メチル−5−フェニル−1−(ピリジン−2−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド
4−メチル−5−フェニル−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(185mg)、水素化ナトリウム(60%油性、60mg)、15−クラウン−5(0.30mL)および3−ピリジンスルホニルクロリド 塩酸塩の代わりに2−ピリジンスルホニルクロリド(231mg)を用いて参考例65と同様の条件で反応を行い、表題化合物を非晶質として得た(収量262mg、収率80%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.03(3H,s),6.92−6.95(2H,m),7.21−7.49(5H,m),7.65−7.69(1H,m),8.14(1H,s),8.64−8.65(1H,m),9.98(1H,s).
1−[(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−4−イル)スルホニル]−4−メチル−5−フェニル−1H−ピロール−3−カルバルデヒド
4−メチル−5−フェニル−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(185mg)、水素化ナトリウム(60%油性、60mg)、15−クラウン−5(0.30mL)および(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−4−イル)スルホニルクロリド(253mg)を用いて参考例65と同様の条件で反応を行い、表題化合物を無色固体として得た(収量294mg、収率86%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.05(3H,s),2.33(3H,s),3.40(3H,s),6.48(1H,s),7.11−7.14(2H,m),7.26−7.41(3H,m),8.08(1H,s),9.93(1H,s).
1−[(5−クロロ−1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)スルホニル]−4−メチル−5−フェニル−1H−ピロール−3−カルバルデヒド
4−メチル−5−フェニル−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(185mg)、水素化ナトリウム(60%油性、60mg)、15−クラウン−5(0.30mL)および(5−クロロ−1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)スルホニルクロリド(298mg)を用いて参考例65と同様の条件で反応を行い、表題化合物を油状物として得た(収量379mg、収率約100%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.74(3H,s),2.04(3H,s),3.69(3H,s),7.04−7.07(2H,m),7.28−7.38(3H,m),8.09(1H,s),9.96(1H,s).
1−[(2,4−ジメチル−1,3−チアゾール−5−イル)スルホニル]−4−メチル−5−フェニル−1H−ピロール−3−カルバルデヒド
4−メチル−5−フェニル−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(185mg)、水素化ナトリウム(60%油性、60mg)、15−クラウン−5(0.30mL)および(2,4−ジメチル−1,3−チアゾール−5−イル)スルホニルクロリド(275mg)を用いて参考例65と同様の条件で反応を行い、表題化合物を油状物として得た(収量27.8mg、収率8%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.05(3H,s),2.10(3H,s),2.59(3H,s),7.07−7.10(2H,m),7.31−7.40(3H,m),8.02(1H,s),9.96(1H,s).
5−(2−フルオロフェニル)−4−メチル−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド
5−(2−フルオロフェニル)−4−メチル−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(301mg)、水素化ナトリウム(60%油性、179mg)、15−クラウン−5(0.88mL)および塩化ピリジン−3−イルスルホニル塩酸塩(476mg)を用いて参考例65と同様の反応を行い、表題化合物を白色結晶として得た(収量440mg、収率87%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.02(3H,s),6.98−7.04(1H,m),7.13−7.24(2H,m),7.33−7.38(1H,m),7.43−7.51(1H,m),7.65−7.69(1H,m),8.09(1H,s),8.54−8.55(1H,m),8.80−8.82(1H,m),9.98(1H,s).
1−[5−ブロモ−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−メチルメタンアミン
5−ブロモ−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(3.5g)のメタノール溶液(60mL)に塩化メチルアンモニウム(7.5g)とシアノヒドロホウ酸ナトリウム(2.4g)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して、表題化合物を茶色油状物として得た(収量4.4g、収率約100%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.47(3H,s),2.98(1H,brs),3.66(2H,s),6.35(1H,d,J=2.4Hz),7.51−7.57(3H,m),7.61−7.68(1H,m),7.93−7.97(2H,m).
{[5−ブロモ−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル
1−[5−ブロモ−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−メチルメタンアミン(4.4g)の酢酸エチル(60mL)溶液に二炭酸ジ−tert−ブチル(2.8mL)を加え、室温で14時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン−酢酸エチル=4:1)にて精製し、表題化合物を無色油状物として得た(収量3.4g、収率73%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.48(9H,s),2.79(3H,brs),4.17(2H,brs),6.24(1H,brs),7.35(1H,brs),7.51−7.57(2H,m),7.62−7.68(1H,m),7.90−7.94(2H,m).
[(5−ブロモ−1H−ピロール−3−イル)メチル]メチルカルバミン酸tert−ブチル
{[5−ブロモ−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(1.0g)をテトラヒドロフラン(15mL)とメタノール(5mL)の混合溶媒に溶解し、10℃以下で8mol/L水酸化ナトリウム水溶液(1.5mL)を滴下した。同温度で4時間撹拌した後、残留物に水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン−酢酸エチル=9:1→4:1)にて精製し、表題化合物を淡黄色油状物として得た(収量410mg、収率61%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.48(9H,s),2.79(3H,s),4.17(2H,s),6.09(1H,brs),6.64(1H,brs),8.07(1H,br).
{[5−ブロモ−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル
水素化ナトリウム(60%油性、204mg)のテトラヒドロフラン懸濁液(10mL)に[(5−ブロモ−1H−ピロール−3−イル)メチル]メチルカルバミン酸tert−ブチル(410mg)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(3mL)を0℃で加えた後、15−クラウン−5(938mg)及び塩化ピリジン−3−イルスルホニル 塩酸塩(456mg)を同温度で加えた。室温で2時間撹拌した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン−酢酸エチル=8:1→3:1)にて精製し、表題化合物を淡黄色粉末として得た(収量522mg、収率85%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.47(9H,s),2.80(3H,brs),4.18(2H,brs),6.28(1H,brs),7.35(1H,brs),7.48−7.52(1H,m),8.18−8.22(1H,m),8.85−8.88(1H,m),9.12−9.13(1H,m).
{[1−(2−クロロ−3−ピリジンスルホニル)−5−フェニル−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル
1−(2−クロロ−3−ピリジンスルホニル)−5−フェニル−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(443mg)を無水テトラヒドロフラン(5mL)に溶解し、メチルアミンの2mol/Lテトラヒドロフラン溶液(0.74mL)を加え、室温で30分間撹拌した。反応液を水素化ホウ素ナトリウム(97mg)のメタノール(2.5mL)溶液に加え、同温度で20分間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去した。残渣をテトラヒドロフラン(20mL)に溶解し、二炭酸ジ−tert−ブチル(1.40g)、炭酸水素ナトリウム(0.54g)と水(13mL)を加え、室温で20分間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン−酢酸エチル=19:1→3:1)で精製することにより表題化合物を固形物として得た(収量361mg、収率61%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.47(9H,s),2.87(3H,s),4.29(2H,s),6.30−6.32(1H,m),6.95−7.00(1H,m),7.06−7.33(5H,m),7.51−7.56(2H,m),8.38−8.41(1H,m).
{[1−(6−クロロ−5−メチル−3−ピリジンスルホニル)−5−フェニル−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル
1−[(6−クロロ−5−メチルピリジン−3−イル)スルホニル]−5−フェニル−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(244mg)を無水テトラヒドロフラン(6.8mL)に溶解し、メチルアミンの2mol/Lテトラヒドロフラン溶液(0.34mL)を加え、室温で4時間撹拌した。反応液を水素化ホウ素ナトリウム(51mg)のメタノール(3mL)溶液に加え、同温度で3分間撹拌した。二炭酸ジ−tert−ブチル(654mg)を加え、3分後に水(5mL)と炭酸水素ナトリウム(420mg)を加えた。室温でさらに30分間撹拌後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン−酢酸エチル=19:1→3:1)で精製することにより表題化合物を油状物として得た(収量247mg、収率77%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.47(9H,s),2.28(3H,s),2.82(3H,s),4.24−4.28(2H,m),6.15(1H,s),7.23−7.42(7H,m),8.15(1H,s).
({[1−(6−クロロピリジン−3−イル)スルホニル]−5−フェニル−1H−ピロール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸tert−ブチル
1−[(6−クロロピリジン−3−イル)スルホニル]−5−フェニル−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(1.27g)を無水テトラヒドロフラン(20mL)に溶解し、メチルアミンの2mol/Lテトラヒドロフラン溶液(2.1mL)を加え、室温で30分間撹拌した。反応液を水素化ホウ素ナトリウム(277mg)のメタノール(10mL)溶液に加え、同温度で20分間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。二炭酸ジ−tert−ブチル(3.99g)を加えた後、溶媒を減圧下に留去した。残留物をテトラヒドロフラン(30mL)に溶解し、炭酸水素ナトリウム(1.53g)と水(36mL)を加え、室温で30分間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン−酢酸エチル=19:1→3:1)で精製することにより表題化合物を固形物として得た(収量544mg、収率32%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.47(9H,s),2.82(3H,s),4.23(2H,s),6.16(1H,s),7.23−7.49(8H,m),8.28(1H,s).
メチル({[1−(6−メチルピリジン−3−イル)スルホニル]−5−フェニル−1H−ピロール−3−イル}メチル)カルバミン酸tert−ブチル
アルゴン雰囲気下、({[1−(6−クロロピリジン−3−イル)スルホニル]−5−フェニル−1H−ピロール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸tert−ブチル(100mg)、メチルボロン酸(14mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(25mg)、炭酸カリウム(90mg)およびジオキサン(3mL)の混合物を80℃で24時間撹拌した。メチルボロン酸(14mg)とテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(25mg)を追加し、90℃で24時間撹拌した。メチルボロン酸(14mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(25mg)、炭酸カリウム(90mg)およびジオキサン(2mL)を追加し、90℃で24時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン−酢酸エチル=19:1→1:1)で精製することにより表題化合物を油状物として得た(収量85.8mg、収率36%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.46(9H,s),2.58(3H,s),2.81(3H,s),4.20−4.23(2H,m),6.13(1H,s),7.07−7.10(1H,m),7.24−7.42(7H,m),8.39(1H,s).
メチル{[1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−5−(3−チエニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}カルバミン酸tert−ブチル
アルゴン雰囲気下、{[5−ブロモ−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(232mg)、3−チエニルボロン酸(138mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(31.3mg)および炭酸ナトリウム(175mg)の1,2−ジメトキシエタン(10mL)および水(5mL)の懸濁液を105℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン−酢酸エチル=1:1)にて精製し、表題化合物を淡黄色油状物として得た(収量189mg、収率81%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.47(9H,s),2.82(3H,brs),4.22(2H,brs),6.17(1H,brs),7.04−7.06(1H,m),7.16−7.17(1H,m),7.25−7.32(3H,m),7.57−7.61(1H,m),8.56(1H,d,J=2.4Hz),8.71−8.73(1H,m).
{[5−(4−フルオロフェニル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル
{[5−ブロモ−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(300mg)、(4−フルオロフェニル)ボロン酸(195mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(40mg)および炭酸ナトリウム(222mg)を用いて参考例79と同様の操作を行い、表題化合物を淡黄色油状物として得た(収量293mg、収率94%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.47(9H,s),2.81(3H,brs),4.22(2H,brs),6.12(1H,brs),7.00−7.06(2H,m),7.18−7.31(4H,m),7.56−7.60(1H,m),8.54−8.55(1H,m),8.73−8.75(1H,m).
メチル{[5−(2−メチルフェニル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}カルバミン酸tert−ブチル
{[5−ブロモ−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(300mg)、(2−メチルフェニル)ボロン酸(190mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(40mg)および炭酸ナトリウム(222mg)を用いて参考例79と同様の操作を行い、表題化合物を淡黄色油状物として得た(収量210mg、収率68%)。より具体的には、{[5−ブロモ−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(300mg)、(2−メチルフェニル)ボロン酸(190mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(40mg)および炭酸ナトリウム(222mg)の1,2−ジメトキシエタン(10mL)および水(7.5mL)の懸濁液を105℃で18時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン−酢酸エチル=7:1→3:1)にて精製し、表題化合物を淡黄色油状物として得た(収量210mg、収率68%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.47(9H,s),1.92(3H,s),2.84(3H,brs),4.26(2H,brs),6.07(1H,d,J=1.2Hz),6.87−6.89(1H,m),7.09−7.19(2H,m),7.26−7.35(3H,m),7.58−7.62(1H,m),8.54−8.55(1H,m),8.75−8.77(1H,m).
{[5−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル
{[5−ブロモ−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(300mg)、(4−フルオロ−2−メチルフェニル)ボロン酸(215mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(40mg)および炭酸ナトリウム(222mg)を用いて参考例79と同様の操作を行い、表題化合物を淡黄色油状物として得た(収量216mg、収率67%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.47(9H,s),1.92(3H,s),2.84(3H,brs),4.25(2H,brs),6.05(1H,br),6.79−6.91(3H,m),7.30−7.35(2H,m),7.61−7.65(1H,m),8.58−8.59(1H,m),8.77−8.79(1H,m).
メチル{[5−(4−メチル−3−チエニル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}カルバミン酸tert−ブチル
{[5−ブロモ−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(300mg)、(4−メチル−3−チエニル)ボロン酸(198mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(40mg)および炭酸ナトリウム(222mg)を用いて参考例79と同様の操作を行い、表題化合物を淡黄色油状物として得た(収量200mg、収率64%)。より具体的には、{[5−ブロモ−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(300mg)、(4−メチル−3−チエニル)ボロン酸(198mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(40mg)および炭酸ナトリウム(222mg)の1,2−ジメトキシエタン(10mL)および水(7.5mL)の懸濁液を105℃で18時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン−酢酸エチル=6:1→3:1)にて精製し、表題化合物を淡黄色油状物として得た(収量200mg、収率64%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.47(9H,s),1.81(3H,s),2.83(3H,brs),4.26(2H,brs),6.10(1H,br),6.90(1H,br),7.02−7.03(1H,m),7.26−7.35(2H,m),7.61−7.65(1H,m),8.58−8.59(1H,m),8.75−8.77(1H,m).
{[5−(3−シアノフェニル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル
{[5−ブロモ−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(300mg)、(3−シアノフェニル)ボロン酸(205mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(40mg)および炭酸ナトリウム(222mg)を用いて参考例79と同様の操作を行い、表題化合物を淡黄色油状物として得た(収量298mg、収率94%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.47(9H,s),2.81(3H,brs),4.22(2H,brs),6.21(1H,br),7.31−7.35(2H,m),7.46−7.69(6H,m),8.56(1H,d,J=1.8Hz),8.76−8.78(1H,m)
{[5−(2−クロロフェニル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル
{[5−ブロモ−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(300mg)、(2−クロロフェニル)ボロン酸(218mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(40mg)および炭酸ナトリウム(222mg)を用いて参考例79と同様の操作を行い、表題化合物を淡青色油状物として得た(収量171mg、収率53%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.47(9H,s),2.84(3H,brs),4.26(2H,brs),6.20(1H,d,J=1.8Hz),7.26−7.36(6H,m),7.65−7.71(1H,m),8.58−8.59(1H,m),8.75−8.79(1H,m).
{[5−(2,4−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル
{[5−ブロモ−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(300mg)、(2,4−ジフルオロフェニル)ボロン酸(198mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(40mg)および炭酸ナトリウム(220mg)を用いて参考例79と同様の操作を行い、表題化合物を無色油状物として得た(収量113mg、収率50%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.50(9H,s),2.84(3H,brs),4.30(2H,brs),6.49(1H,br),6.78−6.92(3H,m),7.48−7.58(1H,m),8.78(1H,br).
{[5−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル
{[5−ブロモ−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(300mg)、(2,5−ジフルオロフェニル)ボロン酸(220mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(40mg)および炭酸ナトリウム(220mg)を用いて参考例79と同様の操作を行い、表題化合物を無色油状物として得た(収量135mg、収率60%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.50(9H,s),2.84(3H,brs),4.30(2H,brs),6.56(1H,br),6.77−6.85(2H,m),7.00−7.08(1H,m),7.20−7.26(1H,m),8.90(1H,br).
{[5−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル
{[5−ブロモ−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(300mg)、(4−クロロ−2−フルオロフェニル)ボロン酸(243mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(40mg)および炭酸ナトリウム(220mg)を用いて参考例79と同様の操作を行い、表題化合物を無色油状物として得た(収量127mg、収率54%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.50(9H,s),2.84(3H,s),4.30(2H,s),6.55(1H,br),6.80(1H,br),7.11−7.15(2H,m),7.46−7.52(1H,m),8.82(1H,br).
{[5−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル
{[5−(2,4−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(113mg)、水素化ナトリウム(60%油性、51mg)、15−クラウン−5(0.21mL)および塩化ピリジン−3−イルスルホニル 塩酸塩(113mg)を用いて参考例44と同様の操作を行い、表題化合物を淡黄色油状物として得た(収量110mg、収率68%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.46(9H,s),2.82(3H,brs),4.24(2H,brs),6.19(1H,br),6.77−6.92(2H,m),7.11−7.19(1H,m),7.33−7.37(2H,m),7.68−7.72(1H,m),8.62(1H,d,J=2.4Hz),8.77−8.79(1H,m).
{[5−(2,5−ジフルオロフェニル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル
{[5−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(135mg)、水素化ナトリウム(60%油性、60mg)、15−クラウン−5(0.25mL)および塩化ピリジン−3−イルスルホニル 塩酸塩(135mg)を用いて参考例44と同様の操作を行い、表題化合物を無色油状物として得た(収量105mg、収率54%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.50(9H,s),2.82(3H,s),4.23(2H,brs),6.24(1H,br),6.89−7.13(4H,m),7.33−7.39(2H,m),7.71−7.75(1H,m),8.67(1H,d,J=2.4Hz),8.78−8.80(1H,m).
{[5−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル
{[5−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(127mg)、水素化ナトリウム(60%油性、54mg)、15−クラウン−5(0.22mL)および塩化ピリジン−3−イルスルホニル 塩酸塩(120mg)を用いて参考例44と同様の操作を行い、表題化合物を無色油状物として得た(収量103mg、収率57%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.46(9H,s),2.81(3H,s),4.23(2H,brs),6.21(1H,brs),7.08−7.15(4H,m),7.32−7.38(2H,m),7.69−7.73(1H,m),8.64(1H,d,J=2.4Hz),8.77−8.79(1H,m).
{[5−(3−フルオロフェニル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル
{[5−ブロモ−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(300mg)、(3−フルオロフェニル)ボロン酸(195mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(40mg)および炭酸ナトリウム(222mg)を用いて参考例79と同様の操作を行い、表題化合物を淡黄色油状物として得た(収量280mg、収率90%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.47(9H,s),2.81(3H,brs),4.22(2H,brs),6.16(1H,brs),6.93−7.11(3H,m),7.27−7.32(3H,m),7.59−7.63(1H,m),8.58(1H,d,J=2.1Hz),8.73−8.75(1H,m).
{[5−ブロモ−2−メチル−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル
5−ブロモ−2−メチル−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(565mg)をテトラヒドロフラン(2mL)およびメタノール(2mL)に溶解し、室温で40%メチルアミンメタノール溶液(1.5mL)を加えて30分間撹拌した。反応液に室温で水素化ホウ素ナトリウム(130mg)を加えて15分間撹拌した。反応混合物を減圧下において濃縮した後、残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。残留物を酢酸エチル(6mL)に溶解し、二炭酸ジ−tert−ブチル(0.45mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に1mol/L塩酸(10mL)を加え、さらに15分間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を用いて中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン−酢酸エチル=4:1→1:1)で精製し表題化合物と5−ブロモ−2−メチル−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒドの混合物を得た。この混合物をテトラヒドロフラン(5mL)に溶解し、メチルアミンの2mol/Lテトラヒドロフラン溶液(4mL)を加え、室温で12時間撹拌した。反応液に水素化ホウ素ナトリウム(131mg)のメタノール(1mL)溶液を加え、1時間撹拌した。反応混合物を減圧下において濃縮した後、残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。残留物を酢酸エチル(6mL)に溶解し、二炭酸ジ−tert−ブチル(0.45mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン−酢酸エチル=2:1)で精製し表題化合物を黄色油状物として得た(収量384mg、収率50%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.46(9H,s),2.49(3H,s),2.71(3H,brs),4.15(2H,brs),6.24(1H,brs),7.47−7.52(1H,m),8.13−8.17(1H,m),8.84−8.86(1H,m),9.07−9.08(1H,m).
2−ブロモ−1−(2,6−ジフルオロフェニル)エタノン
1−(2,6−ジフルオロフェニル)エタノン(10.0g)のジエチルエーテル(50mL)溶液に無水塩化アルミニウム(86mg)を加えて5分間撹拌した後、10〜15℃で臭素(3.3mL)を滴下した。混合物を室温で2時間撹拌した後、水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより表題化合物を淡黄色油状物として得た(収量15.2g、収率約100%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:4.37(2H,s),6.97−7.04(2H,m),7.43−7.53(1H,m).
2−シアノ−4−(2,6−ジフルオロフェニル)−4−オキソブタン酸エチル
シアノ酢酸エチル(7.24g)およびジイソプロピルエチルアミン(19.9g)のテトラヒドロフラン(30mL)溶液に2−ブロモ−1−(2,6−ジフルオロフェニル)エタノン(15.16g)のテトラヒドロフラン(15mL)溶液を10〜15℃で滴下した。混合物を室温で12時間撹拌した後、反応液をろ過し、得られたろ液を減圧濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、水、1mol/L塩酸および飽和食塩水の順で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン−酢酸エチル=4:1→3:2)にて精製することにより表題化合物を淡緑色油状物として得た(収量13.8g、収率81%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.35(3H,t,J=7.1Hz),3.44−3.53(1H,m),3.63−3.72(1H,m),4.13−4.18(1H,m),4.31(2H,q,J=7.1Hz),6.95−7.05(2H,m),7.44−7.54(1H,m).
2−シアノ−4−(4−シクロヘキシルフェニル)−4−オキソブタン酸メチル
4−シクロヘキシルアセトフェノン(10.0g)をクロロホルム(30mL)およびジエチルエーテル(30mL)に溶解し、臭素(8.70g)をゆっくりと滴下した。滴下終了後、反応混合物を室温で1時間撹拌し、水で希釈してクロロホルムで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して、粗2−ブロモ−1−(5−シクロヘキシルピリジン−2−イル)エタノン(15.8g)を油状物として得た。本品をテトラヒドロフラン(20mL)に溶解し、シアノ酢酸メチル(4.95g)、ジイソプロピルエチルアミン(16.2g)およびテトラヒドロフラン(50mL)の混合物中に滴下した。反応混合物を室温で20時間撹拌し、不溶物をろ別し、ろ液を減圧濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン−酢酸エチル=4:1→3:1)にて精製し、表題化合物を油状物として得た(収量12.1g、収率82%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.20−1.51(5H,m),1.70−1.90(5H,m),2.51−2.64(1H,m),3.47−3.73(1H,m),3.58−3.88(1H,m),3.85(3H,s),4.09−4.19(1H,m),7.32(2H,d,J=8.1Hz),7.89(2H,d,J=8.1Hz).
2−クロロ−5−(2,6−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル
2−シアノ−4−(2,6−ジフルオロフェニル)−4−オキソブタン酸エチル(13.83g)の酢酸エチル溶液(14mL)を10〜15℃で4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(100mL)に滴下した。混合物を室温で12時間撹拌した後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン−酢酸エチル=9:1→8:2)にて精製することにより表題化合物を黄色結晶として得た(収量10.0g、収率68%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.38(3H,t,J=7.2Hz),4.34(2H,q,J=7.2Hz),6.95−7.04(2H,m),7.14−7.23(2H,m),9.20(1H,br).
2−クロロ−5−(4−シクロヘキシルフェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸メチル
2−シアノ−4−(4−シクロヘキシルフェニル)−4−オキソブタン酸メチル(12.1g)に14%塩化水素−1,4−ジオキサン溶液(50mL)を加えて室温で8時間撹拌した後、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物をジイソプロピルエーテルから結晶化し、ろ取することにより表題化合物および2−アミノ−5−(4−シクロヘキシルフェニル)−3−フロ酸メチルのほぼ1:1の混合物(3.41g)を得た。ろ液を減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン−酢酸エチル=7:2)にて精製し、表題化合物を結晶として得た(収量0.64g、収率5%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.22−1.48(5H,m),1.71−1.91(5H,m),2.46−2.58(1H,m),3.86(3H,s),6.81(1H,d,J=3.2Hz),7.23(2H,d,J=8.3Hz),7.36(2H,d,J=8.3Hz),8.67(1H,brs).
2−クロロ−4−フルオロ−5−フェニル−1H−ピロール−3−カルボン酸メチル
シアノ酢酸メチルと臭化フェナシルから参考例95および参考例97と同様の方法で合成した2−クロロ−5−フェニル−1H−ピロール−3−カルボン酸メチル(4.66g)のアセトニトリル(200mL)の懸濁液に、氷冷下、2,6−ジクロロ−N−フルオロピリジニウムトリフラート(6.26g)を10分間かけて加えた。反応混合物を同温度で2時間、さらに室温で2時間撹拌した後、減圧濃縮した。残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン−酢酸エチル=19:1→7:3)にて精製し、表題化合物を淡黄色固体として得た(収量815mg、収率16%)。より具体的には、シアノ酢酸メチル(41g)およびジイソプロピルエチルアミン(117g)のテトラヒドロフラン(2600mL)溶液に臭化フェナシル(75g)のテトラヒドロフラン(370mL)溶液を滴下した。混合物を室温で12時間撹拌した後、反応液をろ過し、得られたろ液を減圧濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、1mol/L塩酸、水および飽和食塩水の順で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をジエチルエーテルで洗浄することにより2−シアノ−4−フェニル−4−オキソブタン酸メチルを褐色油状物として得た(収量77.4g、収率95%)。2−シアノ−4−(2,6−ジフルオロフェニル)−4−オキソブタン酸エチル(25g)の酢酸エチル溶液(125mL)に4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(25mL)を滴下した。混合物を室温で18時間撹拌した後、減圧濃縮した。残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を6%炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をジイソプロピルエーテルで洗浄することにより、2−クロロ−5−フェニル−1H−ピロール−3−カルボン酸メチルを無色結晶として得た(収量10.0g、収率37%)。このようにして得られた2−クロロ−5−フェニル−1H−ピロール−3−カルボン酸メチルから表題化合物を合成した。
1H−NMR(CDCl3)δ:3.90(3H,s),7.26−7.32(1H,m),7.40−7.60(4H,m),8.29(1H,br).
5−(2,6−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル
2−クロロ−5−(2,6−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル(9.82g)のエタノール(200mL)溶液に10%パラジウム炭素(50%含水、4.91g)を加え、水素雰囲気下、40℃で72時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン−酢酸エチル=4:1)にて精製し、表題化合物を無色結晶として得た(収量3.80g、収率24%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.37(3H,t,J=7.2Hz),4.32(2H,q,J=7.2Hz),6.94−7.04(2H,m),7.11−7.21(1H,m),7.24−7.27(1H,m),7.54−7.55(1H,m),9.37(1H,br).
5−(4−シクロヘキシルフェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸メチル
2−クロロ−5−(4−シクロヘキシルフェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸メチルおよび2−アミノ−5−(4−シクロヘキシルフェニル)−3−フロ酸メチルのほぼ1:1の混合物(3.41g)のメタノール(30mL)および酢酸エチル(10mL)溶液に、10%パラジウム炭素(50%含水、0.34g)を加え、水素雰囲気下50℃で14時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン−酢酸エチル=3:1→2:1)にて精製し、表題化合物を結晶として得た(収量1.25g、収率41%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.19−1.50(5H,m),1.73−1.93(5H,m),2.43−2.57(1H,m),3.84(3H,s),6.86(1H,s),7.24(2H,d,J=8.3Hz),7.41(2H,d,J=8.3Hz),7.45(1H,dd,J=3.0,1.7Hz),8.73(1H,brs).
4−フルオロ−5−フェニル−1H−ピロール−3−カルボン酸メチル
2−クロロ−4−フルオロ−5−フェニル−1H−ピロール−3−カルボン酸メチル(0.92mg)、10%パラジウム炭素(50%含水、0.20g)およびトリエチルアミン(0.56mL)をメタノール(30mL)に懸濁し、水素雰囲気下において室温で2時間撹拌した。反応混合物をセライトを用いてろ過し、不溶物を酢酸エチルで洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン−酢酸エチル=19:1→1:1)にて精製し、表題化合物を無色固体として得た(収量0.69g、収率87%)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:3.87(3H,s),7.24−7.31(2H,m),7.39−7.46(2H,m),7.51−7.54(2H,m),8.32(1H,br).
[5−(2,6−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−3−イル]メタノール
5−(2,6−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル(3.35g)のテトラヒドロフラン溶液(35mL)を−50℃に冷却し、水素化ジイソブチルアルミニウムの1.5mol/Lトルエン溶液(30mL)を少しずつ滴下した。同温度下で1時間撹拌した後、反応液に水を加えて室温で1時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、セライトおよび無水硫酸マグネシウムを加えて更に15分間撹拌した。懸濁液をろ過し、得られたろ液を減圧濃縮することにより表題化合物を淡赤色結晶として得た(収量2.70g、収率97%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.46(1H,br),4.64(2H,s),6.88−7.02(4H,m),7.06−7.16(1H,m),9.07(1H,br).
[5−(4−シクロヘキシルフェニル)−1H−ピロール−3−イル]メタノール
5−(4−シクロヘキシルフェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸メチル(3.0g)の無水テトラヒドロフラン(40mL)溶液に、−78℃で水素化ジイソブチルアルミニウムの1.5mol/Lトルエン溶液(21.0mL)を滴下し、同温度でさらに2時間撹拌した。反応液に1mol/L塩酸を加え、酢酸エチルで希釈した。不溶物をセライトを用いてろ別し、ろ液を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン−酢酸エチル=1:1)にて精製し、表題化合物を結晶として得た(収量1.07g、収率40%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.16−1.50(5H,m),1.69−1.93(5H,m),2.45−2.55(1H,m),4.60(2H,s),6.45−6.51(1H,m),6.81−6.86(1H,m),7.21(2H,d,J=8.3Hz),7.39(2H,d,J=8.3Hz),8.30(1H,br),1H 未検出.
5−(2,6−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド
[5−(2,6−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−3−イル]メタノール(2.56g)のアセトニトリル溶液(26mL)にテトラ−n−プロピルアンモニウム ペルルテナート(430mg)、N−メチルモルホリン N−オキシド(2.15g)およびモレキュラーシーブス4A粉末(5g)を加え、室温で2時間撹拌した。反応液を酢酸エチル(60mL)で希釈してセライトろ過した後、ろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン−酢酸エチル=1:1)にて精製し、表題化合物を淡赤色結晶として得た(収量1.94g、収率77%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:6.97−7.06(2H,m),7.16−7.24(1H,m),7.28−7.31(1H,m),7.56−7.58(1H,m),9.55(1H,br),9.88(1H,s).
5−(4−シクロヘキシルフェニル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド
[5−(4−シクロヘキシルフェニル)−1H−ピロール−3−イル]メタノール(1.00g)のアセトニトリル溶液(35mL)に氷冷下、テトラ−n−プロピルアンモニウム ペルテナート(115mg)、N−メチルモルホリン N−オキシド(0.60g)およびモレキュラーシーブス4A粉末(1.15g)を加えた。室温で1.5時間撹拌した後、反応液を酢酸エチルに懸濁し、セライトでろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン−酢酸エチル=2:1)にて精製し、表題化合物を結晶として得た(収量0.53g、収率53%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.17−1.49(5H,m),1.70−1.95(5H,m),2.45−2.58(1H,m),6.89(1H,s),7.25(2H,d,J=8.1Hz),7.43(2H,d,J=8.1Hz),7.47(1H,s),8.99(1H,brs),9.82(1H,s).
1H−ピロール−3−カルバルデヒド
水素化ナトリウム(13.7g)のテトラヒドロフラン(450mL)懸濁液に、氷冷下ピロール(17.4g)を滴下した。反応混合物を同温度で1時間半撹拌した後、同温度で塩化トリイソプロピルシリル(50.0g)を滴下した。更に10℃以下で1時間半撹拌した後、氷水を加えてジエチルエーテルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物(57.7g)のジクロロメタン(30mL)溶液を塩化(クロロメチレン)ジメチルアンモニウム(36.5g)のジクロロメタン(500mL)懸濁液に0℃で一度に加えた。反応液を30分間還流した後、再び0℃に冷却した。生じた固体をろ取し、ジエチルエーテルで洗浄した。得られた固体を水(50mL)に溶解し、室温で1mol/L水酸化ナトリウム水溶液(500mL)を加え、2時間撹拌した。反応液をクロロホルムおよび酢酸エチルを用いて抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をジイソプロピルエーテルで洗浄することで表題化合物を淡茶色結晶として得た(収量9.4g、収率38%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:6.68−6.70(1H,m),6.83−6.86(1H,m),7.45−7.47(1H,m),9.00−9.20(1H,m),9.82(1H,s)
2−クロロ−2,2−ジフルオロ−1−(2−メチルフェニル)エタノン
マグネシウム(削り状、6.2g)をジエチルエーテル(10mL)に懸濁し、よう素(少量)を加えた後、2−ブロモトルエン(43.26g)のジエチルエーテル(100mL)溶液をゆっくりと滴下した。反応混合物を室温で1時間撹拌した後、クロロジフルオロ酢酸(10.0g)のジエチルエーテル(100mL)溶液に−10℃で滴下し、さらに0℃で1時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を減圧蒸留(沸点:81−82℃/12−13mmHg)することにより表題化合物を淡黄色油状物として得た(収量4.9g、収率31%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.54(3H,s),7.29−7.36(2H,m),7.47−7.53(1H,m),7.89−7.92(1H,m).
2,2−ジフルオロ−2−ヨード−1−(2−メチルフェニル)エタノン
亜鉛(1.6g)のアセトニトリル(40mL)懸濁液に塩化トリメチルシリル(3.1mL)および2−クロロ−2,2−ジフルオロ−1−(2−メチルフェニル)エタノン(4.0g)を加え、混合物を55℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後に、ヨウ素(3.5g)を加え、さらに2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を亜硫酸水素ナトリウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン)にて精製し、表題化合物を黄色油状物として得た(収量2.6g、収率46%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.51(3H,s),7.26−7.35(2H,m),7.46−7.51(1H,m),7.91−7.94(1H,m).
2,2−ジフルオロ−4−ヨード−1−(2−メチルフェニル)−4−トリメチルシリルブタン−1−オン
窒素雰囲気下において、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.52g)およびビニルトリメチルシラン(1.9mL)の混合物に2,2−ジフルオロ−2−ヨード−1−(2−メチルフェニル)エタノン(2.6g)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物にジエチルエーテルを加え、不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン)にて精製し、表題化合物を無色油状物として得た(収量2.6g、収率74%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.21(9H,s),2.50(3H,s),2.70−2.89(2H,m),3.19−3.24(1H,m),7.27−7.32(2H,m),7.42−7.48(1H,m),7.89−7.92(1H,m).
3−フルオロ−2−(2−メチルフェニル)−1H−ピロール
2,2−ジフルオロ−4−ヨード−1−(2−メチルフェニル)−4−トリメチルシリルブタン−1−オン(2.5g)のテトラヒドロフラン溶液(20mL)に28%アンモニア水溶液(6mL)を加え、室温で14時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をアセトニトリル(15mL)および水(8mL)に溶解し、フッ化カリウム(0.75g)を加えた。反応混合物を60℃で3時間撹拌した後、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン−酢酸エチル=20:1)にて精製し、表題化合物を淡黄色油状物(収量0.87g、収率78%)で得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.39(3H,d,J=1.5Hz),6.06−6.08(1H,m),6.60−6.63(1H,m),7.19−7.33(4H,m),7.71(1H,brs).
5−ブロモ−1H−ピロール−3−カルバルデヒド
1H−ピロール−3−カルバルデヒド(19.1g)のテトラヒドロフラン(300mL)溶液を−70℃に冷却し、N−ブロモスクシンイミド(35.8g)のN,N−ジメチルホルムアミド(100mL)溶液を滴下した。同温度で1時間撹拌した後、2時間かけて−10℃まで昇温し、さらに30分撹拌した。反応液に0℃で氷水を加え、室温に戻して酢酸エチルで抽出した。抽出液を10%クエン酸水溶液、6%炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物として得られた結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄することにより、表題化合物を無色結晶として得た(収量17.7g、収率51%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:6.65−6.66(1H,m),7.37−7.38(1H,m),8.80(1H,br),9.70(1H,s).
5−(2−メチルフェニル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド
5−ブロモ−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(100mg)、2−メチルフェニルボロン酸(94mg)および炭酸ナトリウム(146mg)を1,2−ジメトキシエタン(5mL)と水(2mL)の混合溶媒に懸濁させ、窒素雰囲気下で十分に脱気した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(33mg)を加え更に脱気した後、105℃で24時間還流した。反応液を室温に戻し、水と酢酸エチルを加えて抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン−酢酸エチル=8:1→3:1)にて精製し、表題化合物を無色結晶として得た(収量72mg、収率68%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.44(3H,s),6.75−6.77(1H,m),7.23−7.36(4H,m),7.50−7.51(1H,m),8.75(1H,br),9.85(1H,s).
4−クロロ−5−(2−フルオロフェニル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド
5−(2−フルオロフェニル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(1.0g)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(15mL)にN−クロロスクシンイミド(0.71g)を0℃で加え、その後60℃で2時間撹拌した。室温まで冷却し、水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン−酢酸エチル=8:1→3:1)にて精製し、表題化合物を黄色粉末として得た(収量0.55g、収率46%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:7.15−7.40(3H,m),7.52(1H,d,J=3.6Hz),7.97−8.03(1H,m),9.24(1H,br),9.96(1H,s).
4−フルオロ−5−(2−フルオロフェニル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド
5−(2−フルオロフェニル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(3.1g)のテトラヒドロフラン溶液(60mL)に2,6−ジクロロ−N−フルオロピリジニウムトリフラート(5.6g)を0℃で加え、同温度で2時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン−酢酸エチル=2:1)にて精製し、表題化合物を白色結晶として得た(収量0.43g、収率13%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:7.11−7.30(4H,m),7.80−7.87(1H,m),9.14(1H,brs),9.88(1H,s).
4−フルオロ−5−(2−メチルフェニル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド
水素化ナトリウム(0.40g)をヘキサンで2回洗浄した後にテトラヒドロフラン(10mL)に懸濁した。3−フルオロ−2−(2−メチルフェニル)−1H−ピロール(0.86g)のテトラヒドロフラン(3mL)溶液を0℃で加え、同温度で30分間撹拌した。トリフルオロ酢酸トリイソプロピルシリル(2.7mL)のテトラヒドロフラン溶液(2mL)を0℃で加え、混合物を同温度で15分間撹拌した。反応混合物に氷水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン(10mL)およびアセトニトリル(2mL)に溶解し、塩化(クロロメチレン)ジメチルアンモニウム(1.6g)を加え、2時間加熱還流した後に、減圧濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン(2mL)に溶解し、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液(20mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン−酢酸エチル=2:1)にて精製し、表題化合物を黄色油状物として得た(収量0.48g、収率48%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.38(3H,s),7.23−7.32(5H,m),8.38(1H,brs),9.87(1H,s).
5−ニトロ−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−オール
濃硫酸(18mL)に氷冷下、2−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)ピリジン(3.0g)を加え、同温度で5分間撹拌した。発煙硝酸(90−95%、7mL)を5分間かけて滴下し、室温まで2時間かけて戻し、さらに50℃に加温して3時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後、氷(200g)に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。析出物をジイソプロピルエーテルで洗浄することにより、表題化合物を固形物として得た(収量2.7g、収率69%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:8.65−8.67(1H,m),8.80−8.81(1H,m),1H 未検出.
2−クロロ−5−ニトロ−3−(トリフルオロメチル)ピリジン
5−ニトロ−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−オール(2.65g)、五塩化リン(3.17g)およびオキシ塩化リン(1.5mL)の混合物を90℃で3時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後、氷に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン−酢酸エチル=19:1→3:1)にて精製し、表題化合物を黄色油状物として得た(収量2.21g、収率77%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:8.79−8.81(1H,m),9.40−9.41(1H,m).
6−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−アミン
水(40mL)に還元鉄(1.3g)と塩化アンモニウム(2.1g)を加え、室温で5分間撹拌した。2−クロロ−5−ニトロ−3−(トリフルオロメチル)ピリジン(1.8g)のメタノール(40mL)溶液を加え、室温で1時間撹拌した。還元鉄(2.3g)を追加し、同温度でさらに3時間撹拌した。反応物をセライトを用いてろ過し、セライトを酢酸エチルで洗浄した。ろ液を酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン−酢酸エチル=19:1→1:1)にて精製し、表題化合物を固形物として得た(収量1.0g、収率65%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:7.29(1H,m),7.99(1H,m),2H 未検出.
塩化6−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−スルホニル
氷冷下、水(27mL)に塩化チオニル(4mL)を20分間かけて滴下した。混合物を室温で12時間撹拌し、二酸化硫黄含有溶液を得た。これとは別に、濃塩酸(9mL)に氷冷撹拌下において、6−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−アミン(1.14g)を加え、さらに濃塩酸(9mL)を追加した。亜硝酸ナトリウム(0.44g)の水(6mL)溶液を10分間かけて滴下した。反応混合物を、上記の二酸化硫黄含有溶液に一塩化銅(15mg)を加えた後、5℃で徐々に加えた。氷冷下、さらに30分間撹拌後、析出物をろ取し、水で洗浄した。得られた析出物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン−酢酸エチル=19:1→9:1)にて精製し、表題化合物を橙色固体として得た(収量437mg、収率27%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:8.58(1H,m),9,18(1H,m).
塩化6−クロロ−2−メチルピリジン−3−スルホニル
氷冷下、水(24mL)に塩化チオニル(4mL)を20分間かけて滴下した。混合物を室温で12時間撹拌し、二酸化硫黄含有溶液を得た。濃塩酸(6mL)に氷冷撹拌下において、5−アミノ−2−クロロ−6−メチルピリジン(1.0g)を加え、亜硝酸ナトリウム(0.5g)の水(2mL)溶液を10分間かけて滴下した。反応混合物を、上記の二酸化硫黄含有溶液に一塩化銅(10mg)を加えた後、5℃で徐々に加えた。氷冷下、さらに30分間撹拌後、析出物をろ取し、水で洗浄し、表題化合物を淡黄色固体として得た(収量1.1g、収率67%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.99(3H,s),7.41(1H,dd,J=8.7,0.9Hz),8.26(1H,d,J=8.4Hz).
1−[(5−ブロモピリジン−3−イル)スルホニル]−5−フェニル−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル
塩化5−ブロモ−6−クロロピリジン−3−スルホニル(3.49g)を用いて参考例40と同様の反応を行い、表題化合物を黄色固体として得た(収量1.63g、収率38%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.35−1.39(3H,m),4.29−4.37(2H,m),6.60(1H,s),7.18−7.20(2H,m),7.35−7.51(4H,m),8.06(1H,s),8.45(1H,s),8.78(1H,s).
5−フェニル−1−{[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]スルホニル}−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル
塩化6−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−スルホニル(413mg)を用いて参考例40と同様の反応を行い、表題化合物を無色固体として得た(収量191mg、収率35%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.37(3H,t,J=7.2Hz),4.33(2H,dd,J=14.4,7.2Hz),6.61(1H,s),7.16−7.18(2H,m),7.33−7.45(3H,m),7.65(1H,s),8.09(1H,s),8.75(1H,s),8.98(1H,s).
1−[(2−メチルピリジン−3−イル)スルホニル]−5−フェニル−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル
塩化6−クロロ−2−メチルピリジン−3−スルホニル(543mg)を用いて参考例40と同様の反応を行い、表題化合物を赤色油状物として得た(収量135mg、収率18%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.35−1.40(3H,m),2.47(3H,s),4.33(2H,dd,J=14.1,6.9Hz),6.59(1H,d,J=1.8Hz),6.82−7.49(7H,m),8.21(1H,d,J=2.1Hz),8.51(1H,dd,J=4.8,1.8Hz).
4−フルオロ−5−フェニル−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸メチル
4−フルオロ−5−フェニル−1H−ピロール−3−カルボン酸メチル(172mg)を用いて参考例36と同様の反応を行い、表題化合物を無色固体として得た(収量206mg、収率73%)。より具体的には、4−フルオロ−5−フェニル−1H−ピロール−3−カルボン酸メチル(172mg)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液に水素化ナトリウム(60%油性、94mg)を加え、15分間撹拌した。混合物に15−クラウン−5(0.48mL)を加え、さらに15分間撹拌した後、塩化ピリジン−3−スルホニル塩酸塩(219mg)を加えた。混合物を30分間撹拌した後に、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン−酢酸エチル=19:1→1:1)にて精製し、表題化合物を無色固体として得た(収量206mg、収率73%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:3.89(3H,s),7.17−7.20(2H,m),7.26−7.55(5H,m),7.95(1H,d,J=4.8Hz),8.50−8.51(1H,m),8.76−8.78(1H,m).
1−[(5−ブロモピリジン−3−イル)スルホニル]−5−フェニル−1H−ピロール−3−カルバルデヒド
1−[(5−ブロモピリジン−3−イル)スルホニル]−5−フェニル−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル(1.63g)を用いて参考例62と同様の反応を行い、表題化合物を淡黄色固体として得た(収量1.18g、収率80%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:6.63(1H,s),7.17−7.20(2H,m),7.36−7.39(2H,m),7.50−7.52(2H,m),8.10(1H,s),8.46(1H,s),8.79−8.80(1H,m),9.91(1H,s).
5−フェニル−1−{[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]スルホニル}−1H−ピロール−3−カルバルデヒド
5−フェニル−1−{[(5−トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]スルホニル}−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル(190mg)を用いて参考例62と同様の反応を行い、表題化合物を無色固体として得た(収量138mg、収率83%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:6.64(1H,d,J=1.5Hz),7.15−7.18(2H,m),7.33−7.38(2H,m),7.44−7.47(1H,m),7.63−7.64(1H,m),8.14(1H,d,J=1.5Hz),8.76(1H,d,J=2.1Hz),9.00(1H,d,J=1.5Hz),9.92(1H,s).
1−[(2−メチルピリジン−3−イル)スルホニル]−5−フェニル−1H−ピロール−3−カルバルデヒド
1−[(2−メチルピリジン−3−イル)スルホニル]−5−フェニル−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル(364mg)を用いて参考例62と同様の反応を行い、表題化合物を橙色固体として得た(収量182mg、収率57%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.47(3H,s),6.62(1H,d,J=1.8Hz),6.83−6.90(1H,m),7.02−7.04(2H,m),7.16−7.31(3H,m),7.39−7.42(1H,m),8.24(1H,s),8.52−8.54(1H,m),9.93(1H,s).
4−フルオロ−5−フェニル−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド
窒素雰囲気下、4−フルオロ−5−フェニル−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸メチル(200mg)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液を−78℃に冷却し、撹拌しながら、水素化ジイソブチルアルミニウムの1.5mol/Lトルエン溶液(1.85mL)を加えた。同温度で15分間撹拌後、1.5時間かけて0℃に昇温させた。水(20mL)を加え、同温度で5分間撹拌後、酢酸エチル(20mL)を加え、15分間撹拌後、室温で20分間撹拌した。反応物をセライトを用いてろ過し、セライトを酢酸エチルで洗浄した。ろ液を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン(10mL)に溶解し、二酸化マンガン(75%化学処理品、1.0g)を加え、室温で16時間撹拌した。反応物をセライトを用いてろ過し、セライトを酢酸エチルで洗浄した。ろ液を減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン−酢酸エチル=19:1→1:2)にて精製し、表題化合物を無色固体として得た(収量123mg、収率67%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:7.17−7.20(2H,m),7.26−7.57(5H,m),7.96(1H,d,J=4.8Hz),8.50−8.51(1H,m),8.76−8.80(1H,m),9.92(1H,s).
5−(2,6−ジフルオロフェニル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド
5−(2,6−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(420mg)のテトラヒドロフラン(42mL)溶液に室温で水素化ナトリウム(60%油性、244mg)を加えて30分間撹拌した。15−クラウン−5(1.34g)を滴下して30分間撹拌した後、塩化3−ピリジルスルホニル塩酸塩(565mg)を加え、更に1時間撹拌した。反応液を飽和食塩水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。得られた抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン−酢酸エチル=7:3→1:1)にて精製した後、ジイソプロピルエーテルから結晶化することにより表題化合物を無色結晶として得た(収量590mg、収率84%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:6.76(1H,d,J=1.9Hz),6.90−6.95(2H,m),7.40−7.52(2H,m),7.77−7.81(1H,m),8.18(1H,d,J=1.9Hz),8.65−8.66(1H,m),8.85−8.87(1H,m),9.91(1H,s).
5−(4−シクロヘキシルフェニル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド
水素化ナトリウム(60%油性、68mg)を室温で5−(4−シクロヘキシルフェニル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(0.17g)のテトラヒドロフラン(12mL)溶液に加えた。20分間撹拌した後、塩化3−ピリジンスルホニル(0.19g)を加え、室温で3時間撹拌した。反応液を氷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン−酢酸エチル=3:2→2:1)にて精製し、表題化合物を結晶として得た(収量0.26g、収率97%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.21−1.53(5H,m),1.73−1.98(5H,m),2.50−2.60(1H,m),6.57(1H,d,J=1.9Hz),7.03−7.09(2H,m),7.13−7.29(3H,m),7.48(1H,ddd,J=8.3,2.0,1.9Hz),8.11(1H,d,J=1.9Hz),8.49(1H,d,J=2.3Hz),8.73(1H,dd,J=4.8,1.6Hz),9.89(1H,s).
1−[(6−クロロピリジン−3−イル)スルホニル]−5−(2−フルオロフェニル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド
5−(2−フルオロフェニル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(893mg)と塩化6−クロロピリジン−3−スルホニル(1.30g)を用いて参考例65と同様の反応を行い、表題化合物を淡赤色固形物として得た(収量1.14g、収率66%)。より具体的には、5−(2−フルオロフェニル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(893mg)をテトラヒドロフラン(10mL)に溶解し、水素化ナトリウム(60%油性、226mg)を加えて室温で15分間撹拌した。15−クラウン−5(1.1mL)を加えて同温度でさらに15分撹拌した後、塩化6−クロロピリジン−3−スルホニル(1.30g)を加えた。反応液を室温で15分間撹拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン−酢酸エチル=19:1→3:2)にて精製し、表題化合物を淡赤色固形物として得た(収量1.14g、収率66%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:6.71(1H,d,J=9.0Hz),7.05(1H,t,J=9.0Hz),7.19−7.23(2H,m),7.38(1H,d,J=8.4Hz),7.45−7.53(1H,m),7.63−7.67(1H,m),8.11(1H,d,J=1.8Hz),8.33(1H,d,J=2.7Hz),9.91(1H,s).
5−(2−フルオロフェニル)−1−[(6−メチルピリジン−3−イル)スルホニル]−1H−ピロール−3−カルバルデヒド
アルゴン雰囲気下、1−[(6−クロロピリジン−3−イル)スルホニル]−5−(2−フルオロフェニル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(365mg)、メチルボロン酸(90mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(116mg)、炭酸カリウム(691mg)および1,4−ジオキサン(25mL)の混合物を80℃で3日間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン−酢酸エチル=19:1→1:1)にて精製し、表題化合物を黄色固体として得た(収量134mg、収率39%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.64(3H,s),6.67(1H,d,J=1.8Hz),7.04(1H,t,J=8.4Hz),7.17−7.21(3H,m),7.45−7.50(1H,m),7.58(1H,dd,J=8.7,3.6Hz),8.12(1H,d,J=1.8Hz),8.45(1H,d,J=2.4Hz),9.89(1H,s).
5−(2−フルオロフェニル)−1−(ピリジン−2−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド
5−(2−フルオロフェニル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(190mg)と塩化ピリジン−2−スルホニル(231mg)を用いて参考例65と同様の反応を行い、表題化合物を淡赤色固形物として得た(収量183mg、収率55%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:6.67(1H,d,J=1.8Hz),6.97(1H,t,J=8.7Hz),7.07−7.10(2H,m),7.36−7.42(1H,m),7.52−7.55(2H,m),7.76−7.82(1H,m),8.23(1H,d,J=1.5Hz),8.67(1H,d,J=4.5Hz),9.92(1H,s).
5−(2−フルオロフェニル)−1−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)スルホニル]−1H−ピロール−3−カルバルデヒド
5−(2−フルオロフェニル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(189mg)と塩化1−メチル−1H−ピラゾール−4−スルホニル(217mg)を用いて、参考例65と同様の操作を行い、表題化合物を黄色結晶として得た(収量217mg、収率65%)
1H−NMR(CDCl3)δ:3.85(3H,s),6.67(1H,d,J=1.8Hz),7.04−7.11(1H,m),7.17−7.22(1H,m),7.25−7.35(3H,m),7.43−7.50(1H,m),8.06(1H,d,J=1.5Hz),9.86(1H,s).
5−(2−メチルフェニル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド
5−(2−メチルフェニル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(371mg)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液に、水素化ナトリウム(60%油性、288mg)および15−クラウン−5(1.32g)を室温で加えた。5分間撹拌後、塩化ピリジン−3−スルホニル塩酸塩(642mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)懸濁液を同温度で加えた。15分間撹拌した後、氷水を加えて処理し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン−酢酸エチル=6:1→3:1)にて精製し、表題化合物を赤色油状物として得た(収量521mg、収率80%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.82(3H,s),6.56(1H,d,J=1.5Hz),6.87−6.90(1H,m),7.11−7.19(2H,m),7.30−7.39(2H,m),7.56−7.60(1H,m),8.15(1H,d,J=1.5Hz),8.52−8.53(1H,m),8.80−8.82(1H,m),9.92(1H,s).
4−クロロ−5−(2−フルオロフェニル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド
水素化ナトリウム(60%油性、216mg)のテトラヒドロフラン(5mL)懸濁液を0℃に冷却し、4−クロロ−5−(2−フルオロフェニル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(335mg)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液、15−クラウン−5(991mg)、および塩化ピリジン−3−スルホニル塩酸塩(482mg)を10℃以下で加えた。15分間撹拌した後、水を加えて処理し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン−酢酸エチル=4:1→2:1)にて精製し、表題化合物を黄色粉末として得た(収量429mg、収率78%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:7.02−7.08(1H,m),7.19−7.29(2H,m),7.37−7.41(1H,m),7.50−7.57(1H,m),7.68−7.72(1H,m),8.15(1H,s),8.54−8.55(1H,m),8.83−8.86(1H,m),9.97(1H,s).
4−フルオロ−5−(2−フルオロフェニル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド
水素化ナトリウム(60%油性、0.25g)をヘキサンで2回洗浄した後にテトラヒドロフラン(10mL)に懸濁した。4−フルオロ−5−(2−フルオロフェニル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(0.43g)のテトラヒドロフラン溶液(5mL)を0℃で加え、同温度で30分間撹拌した。混合物に15−クラウン−5(1.3mL)および塩化3−ピリジンスルホニル塩酸塩(0.68g)を0℃で加え、同温度で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン−酢酸エチル=1:1)にて精製し、表題化合物を淡黄色結晶として得た(収量0.55g、収率76%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:7.02−7.08(1H,m),7.20−7.31(2H,m),7.36−7.41(1H,m),7.48−7.55(1H,m),7.67−7.71(1H,m),8.00(1H,d,J=5.1Hz),8.55−8.56(1H,m),8.83−8.85(1H,m),9.93(1H,s).
4−フルオロ−5−(2−メチルフェニル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド
水素化ナトリウム(60%油性、0.11g)をヘキサンで2回洗浄した後にテトラヒドロフラン(10mL)に懸濁した。4−フルオロ−5−(2−メチルフェニル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(0.45g)のテトラヒドロフラン溶液(5mL)を0℃で加え、同温度で15分間撹拌した。混合物に15−クラウン−5(0.56mL)および塩化3−ピリジンスルホニル(0.44g)のテトラヒドロフラン溶液(2mL)を0℃で加え、同温度で30分間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン−酢酸エチル=1:1)にて精製し、表題化合物を淡黄色結晶として得た(収量0.59g、収率77%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.77(3H,s),7.02−7.04(1H,m),7.17−7.23(2H,m),7.29−7.34(1H,m),7.37−7.42(1H,m),7.54−7.58(1H,m),8.00(1H,d,J=4.5Hz),8.49−8.50(1H,m),8.81−8.83(1H,m),9.92(1H,s).
2−クロロ−5−(2,6−ジフルオロフェニル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド
5−(2,6−ジフルオロフェニル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(250mg)のテトラヒドロフラン(10mL)およびN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)溶液にN−クロロコハク酸イミド(1.06g)を加えて15時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン−酢酸エチル=7:3→1:1)にて精製し、表題化合物を淡黄色油状物として得た(収量160mg、収率58%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:6.74(1H,s),7.00−7.05(2H,m),7.42−7.56(2H,m),8.10−8.14(1H,m),8.91(1H,dd,J=4.9,1.5Hz),9.07(1H,d,J=2.1Hz),9.92(1H,s).
2−クロロ−5−(2−フルオロフェニル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド
5−(2−フルオロフェニル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(331mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(33mL)溶液に、N−クロロコハク酸イミド(268mg)を加えて60℃で1時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン−酢酸エチル=7:3→1:1)にて精製し、表題化合物を無色油状物として得た(収量250mg、収率68%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:6.65(1H,s),7.13−7.35(3H,m),7.45−7.55(2H,m),8.09−8.13(1H,m),8.90−9.03(2H,m),9.92(1H,s).
({1−[(5−ブロモピリジン−3−イル)スルホニル]−5−フェニル−3−イル−1H−ピロール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸tert−ブチル
1−[(5−ブロモピリジン−3−イル)スルホニル]−5−フェニル−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(1.18g)を無水テトラヒドロフラン(15mL)に溶解し、メチルアミンの2mol/Lテトラヒドロフラン溶液(4.6mL)を加え、室温で16時間撹拌した。反応液を水素化ホウ素ナトリウム(341mg)のメタノール(6mL)溶液に加え、同温度で5分間撹拌した。二炭酸ジ−tert−ブチル(3.87g)を加え、5分後に水(15mL)と炭酸水素ナトリウム(1.26g)を加えた。室温でさらに30分間撹拌後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン−酢酸エチル=19:1→1:1)で精製することにより、TLC分析におけるRf値0.63,0.30,0.075(溶離液:ヘキサン−酢酸エチル=3:1)を示すフラクションを集め、減圧濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン(30mL)に溶解し、二酸化マンガン(75%化学処理品、3.0g)を加え、室温で2時間撹拌した。反応物をセライトを用いてろ過し、セライトを酢酸エチルで洗浄した。ろ液を減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン−酢酸エチル=19:1→1:1)にて精製し、表題化合物を無色油状物として得た(収量733mg、収率48%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.47(9H,s),2.82(3H,s),4.23(2H,m),6.16(1H,s),7.21−7.56(7H,m),8.44(1H,s),8.76(1H,s).
{[5−(2,4−ジメチルフェニル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル
{[5−ブロモ−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(300mg)、(4−フルオロフェニル)ボロン酸(209mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(40mg)および炭酸ナトリウム(222mg)を用いて参考例79と同様の操作を行い、表題化合物を淡黄色油状物として得た(収量177mg、収率56%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.46(9H,s),1.89(3H,s),2.36(3H,s),2.83(3H,s),4.25(2H,brs),6.03−6.04(1H,m),6.76(1H,d,J=8.1Hz),6.92−6.95(1H,m),7.00(1H,brs),7.26−7.33(2H,m),7.61−7.65(1H,m),8.56−8.57(1H,m),8.75−8.77(1H,m).
{[5−(2−ホルミルフェニル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル
{[5−ブロモ−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(430mg)をトルエン(10mL)に溶解し、充分脱気した後、室温でジシクロヘキシル(2’,6’−ジメトキシビフェニル−2−イル)ホスフィン(66mg)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(37mg)を室温で加えた。30分脱気しながら撹拌した後、2mol/L炭酸ナトリウム水溶液(1.2mL)および(2−ホルミルフェニル)ボロン酸(180mg)を加えた。更に15分間室温で撹拌した後、1時間かけて120℃まで加熱し、さらに16時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン−酢酸エチル=4:1→1:1)にて精製し、表題化合物を黄色油状物として得た(収量218mg、収率48%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.47(9H,s),2.86(3H,s),4.27(2H,brs),6.23(1H,brs),7.09−7.11(1H,m),7.28−7.33(1H,m),7.43(1H,d,J=1.2Hz),7.53−7.61(3H,m),7.96−7.99(1H,m),8.49−8.50(1H,m),8.75−8.77(1H,m),9.61−9.62(1H,m).
メチル{[5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}カルバミン酸tert−ブチル
{[5−ブロモ−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(430mg)、4−(メタンスルホニル)フェニルボロン酸(300mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(115mg)、炭酸ナトリウム(320mg)、1,2−ジメトキシエタン(10mL)および水(10mL)の混合物を窒素雰囲気下80℃で14時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、セライトを用いてろ過し、ろ液を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン−酢酸エチル=2:1→1:2)にて精製し、表題化合物を油状物として得た(収量275mg、収率64%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.26(9H,s),2.79(3H,s),3.13(3H,s),4.22(2H,s),6.26(1H,s),7.26−7.37(2H,m),7.44−7.71(3H,m),7.93(2H,d,J=8.3Hz),8.58(1H,d,J=2.1Hz),8.76(1H,dd,J=4.9,1.5Hz).
({5−[2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸tert−ブチル
{[5−(2−ホルミルフェニル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(218mg)をテトラヒドロフラン(2mL)に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム(24mg)およびメタノール(1mL)を0℃で加えた。同温度で30分撹拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン−酢酸エチル=1:1→1:3)にて精製し、表題化合物を無色油状物として得た(収量132mg、収率60%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.46(9H,s),2.10−2.15(1H,m),2.85(3H,s),4.25(2H,brs),4.30−4.38(2H,m),6.12(1H,d,J=1.5Hz),6.69−6.72(1H,m),7.13−7.18(1H,m),7.30−7.35(2H,m),7.44−7.49(1H,m),7.59−7.62(2H,m),8.50(1H,d,J=2.4Hz),8.76−8.78(1H,m).
5−メシチル−1H−ピロール−3−カルバルデヒド
5−ブロモ−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(0.87g)、2,4,6−トリメチルフェニルボロン酸(3.28g)、炭酸セシウム(13.0g)、トリ−tert−ブチルホスフィン(0.10g)、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(0.23g)およびメシチレン(200mL)の混合物を加熱還流下で5時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン−酢酸エチル=3:1)にて精製し、表題化合物を茶色アモルファスとして得た(収量0.30g、収率28%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.11(6H,s),2.32(3H,s),6.51−6.52(1H,m),6.93(2H,s),7.47−7.49(1H,m),9.82(1H,s),1H 未検出.
5−[2−(メチルチオ)フェニル]−1H−ピロール−3−カルバルデヒド
5−ブロモ−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(174mg)、[2−(メチルチオ)フェニル]ボロン酸(202mg)および炭酸ナトリウム(254mg)を1,2−ジメトキシエタン(5mL)と水(2mL)の混合溶媒に懸濁させ、窒素雰囲気下で十分に脱気した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(58mg)を加え更に脱気した後、105℃で16時間撹拌した。反応液を室温に戻し、水と酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン−酢酸エチル=9:1→4:1)にて精製し、表題化合物を淡黄色結晶として得た(収量150mg、収率69%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.38(3H,s),6.94−6.95(1H,m),7.21−7.31(2H,m),7.39−7.42(1H,m),7.48−7.53(2H,m),9.85(1H,s),9.95(1H,br).
5−(2−ブロモフェニル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド
5−ブロモ−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(870mg)、(2−ブロモフェニル)ボロン酸(1.20g)、炭酸ナトリウム(1.27g)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(289mg)を用いて参考例148と同様の操作を行い、表題化合物を無色結晶として得た(収量396mg、収率32%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:6.94−6.95(1H,m),7.16−7.22(1H,m),7.34−7.39(1H,m),7.49−7.54(2H,m),7.63−7.66(1H,m),9.28(1H,br),9.85(1H,s).
5−[2−(メチルスルフィニル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルバルデヒド
5−[2−(メチルチオ)フェニル]−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(200mg)の酢酸エチル(10mL)溶液に氷冷下、3−クロロ過安息香酸(238mg)を加えた。室温で1時間撹拌した後、反応液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:酢酸エチル)にて精製し、表題化合物を淡桃色粉末として得た(収量160mg、収率75%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.64(3H,s),7.04−7.06(1H,m),7.35−7.41(1H,m),7.57−7.64(2H,m),7.72−7.82(2H,m),9.86(1H,s),12.35(1H,br).
5−[2−(メチルスルホニル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルバルデヒド
5−[2−(メチルチオ)フェニル]−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(100mg)の酢酸エチル(5mL)溶液に氷冷下、3−クロロ過安息香酸(318mg)を加えた。室温で3時間撹拌した後、反応液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン−酢酸エチル=1:1→1:3)にて精製し、表題化合物を淡黄色結晶として得た(収量88.9mg、収率78%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.77(3H,s),6.94−6.96(1H,m),7.54−7.60(2H,m),7.67−7.73(2H,m),8.20−8.24(1H,m),9.88(1H,s),10.60(1H,s).
5−(2−フルオロフェニル)−4−ヨード−1H−ピロール−3−カルバルデヒド
5−(2−フルオロフェニル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(2.0g)をN,N−ジメチルホルムアミド(60mL)に溶解し、N−ヨードスクシンイミド(2.38g)を加えて室温で12時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、3%硫酸水素カリウム水溶液及び飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン−酢酸エチル=7:3→1:1)にて精製し、表題化合物を淡褐色粉末として得た(収量450mg、収率14%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:7.16−7.30(2H,m),7.37−7.44(1H,m),7.63(1H,d,J=3.4Hz),7.81−7.86(1H,m),9.24(1H,br),9.81(1H,s).
5−メシチル−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド
5−メシチル−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(0.36g)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液に氷冷下、水素化ナトリウム(60%油性、0.14g)を加えた後、0.5時間室温で撹拌した。15−クラウン−5(0.75g)のテトラヒドロフラン(3mL)溶液を加えて、5分間撹拌した後、塩化ピリジン−3−イルスルホニル(0.45g)を氷冷下で加えた。反応混合物を室温で0.5時間撹拌した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン−酢酸エチル=10:1→2:1)にて精製し、表題化合物を淡茶色アモルファスとして得た(収量0.38g、収率62%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.63(6H,s),2.35(3H,s),6.48(1H,d,J=1.5Hz),6.83(2H,s),7.26−7.35(1H,m),7.60−7.64(1H,m),8.17(1H,dd,J=1.5,0.9Hz),8.56(1H,d,J=2.1Hz),8.83(1H,dd,J=4.5,1.5Hz),9.90(1H,s).
5−[2−(メチルチオ)フェニル]−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド
水素化ナトリウム(60%油性、40mg)のテトラヒドロフラン(3mL)懸濁液に氷冷下、5−[2−(メチルチオ)フェニル]−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(150mg)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液、15−クラウン−5(182mg)および塩化ピリジン−3−イルスルホニル(135mg)を加えた。室温で2時間撹拌した後、水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン−酢酸エチル=4:1→2:1)にて精製し、表題化合物を無色結晶として得た(収量170mg、収率69%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.05(3H,s),6.68(1H,d,J=2.1Hz),6.97−6.99(1H,m),7.17−7.31(3H,m),7.40−7.45(1H,m),7.65−7.70(1H,m),8.16(1H,d,J=2.1Hz),8.45−8.46(1H,m),8.75−8.77(1H,m),9.90(1H,s).
5−(2−ブロモフェニル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド
水素化ナトリウム(60%油性、91.0mg)、5−(2−ブロモフェニル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(396mg)、15−クラウン−5(418mg)および塩化ピリジン−3−イルスルホニル(309mg)を用いて、参考例154と同様の操作を行い、表題化合物を淡黄色固体として得た(収量560mg、収率91%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:6.66(1H,d,J=1.5Hz),7.31−7.40(4H,m),7.48−7.52(1H,m),7.66−7.71(1H,m),8.15(1H,d,J=1.8Hz),8.55(1H,d,J=2.7Hz),8.82−8.84(1H,m),9.92(1H,s).
5−[2−(メチルスルホニル)フェニル]−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド
水素化ナトリウム(60%油性、40mg)、5−[2−(メチルスルホニル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(88.9mg)、15−クラウン−5(94.4mg)および塩化ピリジン−3−イルスルホニル(69.7mg)を用いて、参考例154と同様の操作を行い、表題化合物を無色アモルファスとして得た(収量72.0mg、収率52%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.87(3H,s),6.67(1H,d,J=1.8Hz),7.37−7.48(2H,m),7.72−7.76(3H,m),8.02−8.05(1H,m),8.14(1H,d,J=1.8Hz),8.50(1H,d,J=2.7Hz),8.81−8.83(1H,m),9.89(1H,s).
2−[4−ホルミル−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−2−イル]ベンゾニトリル
5−(2−ブロモフェニル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(102mg)、シアン化亜鉛(61.0mg)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(60.0mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)懸濁液をCEM社製マイクロ波フォーカスド化学合成反応装置を用い加熱(100W、4分30秒)した後、反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン−酢酸エチル=4:1→2:1)にて精製し、表題化合物を淡黄色油状物として得た(収量97.4mg、収率63%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:6.79(1H,d,J=1.8Hz),7.41−7.51(2H,m),7.58−7.78(4H,m),8.17(1H,d,J=1.5Hz),8.45(1H,d,J=2.7Hz),8.84−8.86(1H,m),9.91(1H,s).
5−(2−フルオロフェニル)−4−ヨード−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド
5−(2−フルオロフェニル)−4−ヨード−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(400mg)のテトラヒドロフラン溶液(42mL)に室温で水素化ナトリウム(60%油性、102mg)を加えて30分間撹拌した。15−クラウン−5(560mg)を滴下して30分間撹拌した後、塩化ピリジン−3−イルスルホニル(340mg)を加え、更に1時間撹拌した。反応液に飽和食塩水を加えて希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン−酢酸エチル=3:2→1:1)にて精製し、ジイソプロピルエーテルから結晶化することにより表題化合物を無色結晶として得た(収量540mg、収率93%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:7.01−7.07(1H,m),7.12−7.17(1H,m),7.23−7.28(1H,m),7.37−7.41(1H,m),7.50−7.58(1H,m),7.69−7.73(1H,m),8.21(1H,s),8.54−8.54(1H,m),8.85(1H,dd,J=4.9,1.5Hz),9.85(1H,s).
5−(2,6−ジメチルフェニル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド
5−ブロモ−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(0.87g)、2,6−ジメチルフェニルボロン酸(4.50g)、炭酸セシウム(13.0g)、トリ−tert−ブチルホスフィン(0.10g)、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(0.23g)およびメシチレン(200mL)の混合物を加熱還流下で5時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン−酢酸エチル=3:1)にて精製し、茶色油状物質(0.48g)を得た。この油状物のテトラヒドロフラン(20mL)溶液に水素化ナトリウム(60%油性、0.19g)を氷冷下で加えた後、0.5時間室温で撹拌した。15−クラウン−5(1.06g)のテトラヒドロフラン(3mL)溶液を加えて、5分間撹拌した後、塩化ピリジン−3−イルスルホニル(0.64g)を氷冷下で加えた。反応混合物を室温で0.5時間撹拌した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン−酢酸エチル=2:1)にて精製し、表題化合物を淡茶色油状物質として得た(収量0.42g、収率25%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.66(6H,s),6.52(1H,d,J=2.1Hz),6.70(2H,d,J=7.5Hz),7.25−7.34(2H,m),7.56−7.60(1H,m),8.19(1H,d,J=1.5Hz),8.53(1H,d,J=1.8Hz),8.81−8.83(1H,m),9.91(1H,s).
2−ブロモ−5−(2−フルオロフェニル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド
5−(2−フルオロフェニル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(330mg)をN,N−ジメチルホルムアミド(30mL)に溶解し、N−ブロモスクシンイミド(356mg)を加えて80℃で2時間撹拌した。反応液を放冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン−酢酸エチル=7:3)にて精製し、ジイソプロピルエーテルから結晶化することにより表題化合物を無色結晶として得た(収量270mg、収率66%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:6.70(1H,s),7.12−7.26(2H,m),7.29−7.35(1H,m),7.44−7.52(2H,m),8.07−8.11(1H,m),8.89(1H,dd,J=4.9,1.5Hz),9.01−9.02(1H,m),9.86(1H,s).
2−(2−フルオロフェニル)−4−ホルミル−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルボニトリル
5−(2−フルオロフェニル)−4−ヨード−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(489mg)、シアン化銅(I)(480mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(49mg)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(89mg)を1,4−ジオキサン(20mL)中で混合し、3時間加熱還流した。反応液を放冷後、酢酸エチルで希釈し、ろ過した。得られたろ液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン−酢酸エチル=2:3→3:7)にて精製し、表題化合物を無色油状物として得た(収量380mg、収率約100%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:7.06−7.12(1H,m),7.24−7.32(2H,m),7.40−7.45(1H,m),7.55−7.63(1H,m),7.70−7.74(1H,m),8.19(1H,s),8.57(1H,d,J=1.9Hz),8.88(1H,dd,J=4.8,1.6Hz),9.97(1H,s).
5−(2−フルオロフェニル)−3−ホルミル−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−2−カルボニトリル
2−ブロモ−5−(2−フルオロフェニル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(340mg)、シアン化銅(I)(400mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(40mg)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(70mg)を1,4−ジオキサン(30mL)中で混合し、24時間加熱還流した。反応液を放冷後、酢酸エチルで希釈し、ろ過した。得られたろ液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン−酢酸エチル=3:2)にて精製し、ジイソプロピルエーテルから結晶化することにより表題化合物を無色結晶として得た(収量169mg、収率57%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:6.72(1H,s),7.12−7.18(1H,m),7.24−7.28(2H,m),7.50−7.60(2H,m),8.10−8.14(1H,m),8.82(1H,d,J=2.4Hz),8.92(1H,dd,J=4.9,1.5Hz),10.09(1H,s).
({5−ブロモ−1−[(6−メトキシピリジン−3−イル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸tert−ブチル
水素化ナトリウム(60%油性、433mg)をヘキサンで2回洗浄した後、テトラヒドロフラン(20mL)に懸濁した。この懸濁液に[(5−ブロモ−1H−ピロール−3−イル)メチル]メチルカルバミン酸tert−ブチル(2.66g)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液を0℃で加えた後、15−クラウン−5(2.20mL)及び塩化6−メトキシピリジン−3−イルスルホニル(2.29g)のテトラヒドロフラン溶液(5mL)を同温度で加えた。室温で30分間撹拌した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン−酢酸エチル=6:1)にて精製し、表題化合物を褐色油状物として得た(収量4.02g、収率95%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.47(9H,s),2.79(3H,brs),4.01(3H,s),4.17(2H,brs),6.25(1H,brs),6.82(1H,d,J=9.0Hz),7.32(1H,brs),7.94−7.98(1H,m),8.77−8.78(1H,m).
{[5−(4−シアノフェニル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル
{[5−ブロモ−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(430mg)、(4−シアノフェニル)ボロン酸(176mg)、炭酸ナトリウム(254mg)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(57.8mg)を用いて、参考例79と同様の操作を行い、表題化合物を淡黄色油状物として得た(収量382mg、収率84%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.46(9H,s),2.79(3H,s),4.21(2H,brs),6.23(1H,brs),7.28−7.34(2H,m),7.39−7.43(2H,m),7.59−7.66(3H,m),8.55(1H,d,J=2.1Hz),8.74−8.76(1H,m).
{[5−(5−シアノ−2−フルオロフェニル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル
{[5−ブロモ−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(430mg)、(5−シアノ−2−フルオロフェニル)ボロン酸(198mg)、炭酸ナトリウム(254mg)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(57.8mg)を用いて、参考例79と同様の操作を行い、表題化合物を淡黄色油状物として得た(収量28.9mg、収率6%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.46(9H,s),2.82(3H,s),4.24(2H,brs),6.28(1H,brs),7.21(1H,t,J=8.7Hz),7.35−7.42(2H,m),7.49−7.52(1H,m),7.69−7.73(2H,m),8.66(1H,d,J=2.4Hz),8.81−8.83(1H,m).
{[5−(2−フルオロ−5−メトキシフェニル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル
{[5−ブロモ−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(431mg)、(2−フルオロ−5−メトキシフェニル)ボロン酸(256mg)、炭酸水素ナトリウム(253mg)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(174mg)を1,2−ジメトキシエタン(8mL)及び水(2mL)の脱気した混合液に加え、窒素雰囲気下90℃で1時間撹拌した。反応混合物を放冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン−酢酸エチル=1:1)にて精製し、表題化合物を無色油状物として得た(収量475mg、収率約100%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.47(9H,s),2.83(3H,s),3.78(3H,s),4.24(2H,s),6.22(1H,d,J=1.1Hz),6.69−6.71(1H,m),6.90−6.98(2H,m),7.72−7.36(2H,m),7.69−7.73(1H,m),8.65(1H,d,J=2.3Hz),8.77(1H,dd,J=4.9,1.5Hz).
{[5−(2−フルオロ−3−ホルミルフェニル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル
{[5−ブロモ−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(430mg)、(2−フルオロ−3−ホルミルフェニル)ボロン酸(252mg)、炭酸ナトリウム(254mg)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(173mg)を用いて、参考例79と同様の操作を行い、表題化合物を淡黄色油状物として得た(収量250mg、収率53%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.47(9H,s),2.83(3H,s),4.25(2H,brs),6.28(1H,brs),7.26−7.46(4H,m),7.68−7.72(1H,m),7.92−7.97(1H,m),8.61(1H,d,J=2.1Hz),8.77−8.79(1H,m),10.30(1H,s).
{[5−(3−アセチル−2−フルオロフェニル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル
{[5−ブロモ−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(430mg)、(3−アセチル−2−フルオロフェニル)ボロン酸(273mg)、炭酸ナトリウム(254mg)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(173mg)を用いて、参考例79と同様の操作を行い、表題化合物を淡黄色油状物として得た(収量443mg、収率91%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.47(9H,s),2.59(3H,d,J=5.4Hz),2.83(3H,s),4.25(2H,brs),6.24(1H,brs),7.19−7.36(4H,m),7.66−7.70(1H,m),7.90−7.96(1H,m),8.60(1H,d,J=2.4Hz),8.76−8.78(1H,m).
{[5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル
{[5−ブロモ−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(430mg)、(2−フルオロピリジン−3−イル)ボロン酸(221mg)、炭酸ナトリウム(254mg)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(173mg)の1,2−ジメトキシエタン(10mL)および水(5mL)の懸濁液を105℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン−酢酸エチル=6:1→1:1)にて精製し、表題化合物を淡黄色油状物として得た(収量310mg、収率69%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.46(9H,s),2.82(3H,s),4.23(2H,brs),6.29(1H,brs),7.23−7.27(1H,m),7.34−7.39(2H,m),7.66−7.73(2H,m),8.25−8.27(1H,m),8.66(1H,d,J=2.4Hz),8.78−8.80(1H,m).
{[5−(3−フルオロピリジン−4−イル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル
{[5−ブロモ−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(215mg)、(3−フルオロピリジン−4−イル)ボロン酸水和物(120mg)、炭酸水素ナトリウム(126mg)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(87mg)を1,2−ジメトキシエタン(8mL)及び水(2mL)の脱気した混合液に加え、窒素雰囲気下80℃で3時間撹拌した。反応混合物を放冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン−酢酸エチル=1:1)にて精製し、表題化合物を淡黄色油状物として得た(収量60mg、収率27%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.47(9H,s),2.61(3H,s),4.24(2H,s),6.35(1H,s),7.22−7.26(1H,m),7.35−7.40(2H,m),7.71−7.75(1H,m),8.47(1H,d,J=4.8Hz),8.50(1H,d,J=1.3Hz),8.70(1H,d,J=2.1Hz),8.81(1H,dd,J=4.8,1.6Hz).
{[5−(2−クロロピリジン−3−イル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル
{[5−ブロモ−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(431mg)、(2−クロロピリジン−3−イル)ボロン酸(237mg)、炭酸水素ナトリウム(126mg)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(87mg)を1,2−ジメトキシエタン(8mL)及び水(2mL)の脱気した混合液に加え、窒素雰囲気下100℃で3時間撹拌した。反応混合物を放冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン−酢酸エチル=1:1→1:4)にて精製し、表題化合物を無色油状物として得た(収量280mg、収率60%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.47(9H,s),2.84(3H,s),4.27(2H,s),6.30(1H,s),7.30−7.39(3H,m),7.65−7.73(2H,m),8.43−8.45(1H,m),8.67(1H,d,J=2.3Hz),8.80(1H,dd,J=4.9,1.5Hz).
{[5−(6−クロロピリジン−3−イル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル
参考例173
{[5−(6’−クロロ−2,3’−ビピリジン−5−イル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル
{[5−ブロモ−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(431mg)、(6−クロロピリジン−3−イル)ボロン酸(237mg)、炭酸水素ナトリウム(252mg)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(87mg)を1,2−ジメトキシエタン(8mL)及び水(2mL)の脱気した混合液に加え、窒素雰囲気下90℃で3時間撹拌した。反応混合物を放冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン−酢酸エチル=1:1→3:7)にて精製し、Rf値0.6(溶離液:ヘキサン−酢酸エチル=1:1)を示すフラクションを集め、参考例172の表題化合物を無色油状物として得た(収量100mg、収率22%)。次にRf値0.4(溶離液:ヘキサン−酢酸エチル=1:1)を示すフラクションを集め、参考例173の表題化合物を淡黄色粉末として得た(収量100mg、収率19%)。
参考例172 1H−NMR(CDCl3)δ:1.47(9H,s),2.81(3H,s),4.23(2H,s),6.24(1H,s),7.23−7.38(3H,m),7.59−7.63(1H,m),7.72(1H,dd,J=8.3,2.3Hz),8.14(1H,d,J=2.3Hz),8.64(1H,d,J=2.3Hz),8.78(1H,dd,J=4.7,1.7Hz).
参考例173 1H−NMR(CDCl3)δ:1.47(9H,s),2.82(3H,s),4.24(2H,s),6.29(1H,s),7.31−7.37(2H,m),7.47(1H,d,J=8.3Hz),7.64−7.68(1H,m),7.76−7.86(2H,m),8.38(1H,dd,J=8.5,2.5Hz),8.51(1H,d,J=1.9Hz),8.63(1H,d,J=2.3Hz),8.77(1H,dd,J=4.9,1.5Hz),9.04(1H,d,J=2.3Hz).
({5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−[(6−メトキシピリジン−3−イル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸tert−ブチル
({5−ブロモ−1−[(6−メトキシピリジン−3−イル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸tert−ブチル(463mg)、(2−フルオロピリジン−3−イル)ボロン酸(172mg)、炭酸ナトリウム(260mg)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(176mg)を用いて、参考例79と同様の操作を行い、表題化合物を淡黄色油状物として得た(収量293mg、収率45%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.47(9H,s),2.83(3H,brs),3.97(3H,s),4.23(2H,brs),6.28(1H,s),6.69−6.72(1H,m),7.26−7.36(2H,m),7.49−7.53(1H,m),7.75−7.80(1H,m),8.22−8.23(1H,m),8.26−8.27(1H,m).
({5−[2−フルオロ−3−(ヒドロキシメチル)フェニル]−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸tert−ブチル
{[5−(2−フルオロ−3−ホルミルフェニル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(388mg)のテトラヒドロフラン(8mL)溶液に氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム(41.3mg)およびメタノール(3mL)を加えた。同温度で30分間撹拌した後、反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン−酢酸エチル=2:1→1:2)にて精製し、表題化合物を無色油状物として得た(収量238mg、収率61%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.46(9H,s),2.83(3H,s),4.24(2H,brs),4.65(2H,brs),6.19(1H,brs),7.15−7.19(2H,m),7.34−7.38(2H,m),7.51−7.55(1H,m),7.73−7.76(1H,m),8.40−8.41(1H,m),8.75−8.77(1H,m),1H 未検出.
({5−[2−フルオロ−3−(1−ヒドロキシエチル)フェニル]−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸tert−ブチル
{[5−(3−アセチル−2−フルオロフェニル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(443mg)を用いて、参考例175と同様の操作を行い、表題化合物を淡黄色アモルファスとして得た(収量318mg、収率71%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.47(9H,s),1.50(3H,d,J=6.3Hz),2.83(3H,s),4.25(2H,brs),5.06(1H,q,J=6.3Hz),6.20(1H,brs),7.09−7.22(2H,m),7.34−7.38(2H,m),7.59−7.64(1H,m),7.72−7.76(1H,m),8.40(1H,d,J=2.4Hz),8.75−8.78(1H,m),1H 未検出.
{[5−(2−フルオロ−3−メトキシフェニル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル
{[5−ブロモ−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(431mg)、(2−フルオロ−3−メトキシフェニル)ボロン酸(256mg)、炭酸水素ナトリウム(253mg)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(88mg)を1,2−ジメトキシエタン(8mL)及び水(2mL)の混合液に加え、窒素雰囲気下100℃で2時間撹拌した。反応混合物を放冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン−酢酸エチル=1:1)で精製することにより、表題化合物を無色油状物として得た(収量475mg、収率約100%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.46(9H,s),2.82(3H,s),3.90(3H,s),4.24(2H,s),6.21(1H,d,J=1.5Hz),6.72−6.79(1H,m),7.00−7.09(2H,m),7.32−7.36(2H,m),7.69−7.73(1H,m),8.63(1H,d,J=2.3Hz),8.76(1H,dd,J=4.9,1.5Hz).
{[5−(2−フルオロ−6−メトキシフェニル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル
{[5−ブロモ−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(431mg)、(2−フルオロ−6−メトキシフェニル)ボロン酸(256mg)、炭酸水素ナトリウム(253mg)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(176mg)を1,2−ジメトキシエタン(8mL)及び水(2mL)の混合液に加え、窒素雰囲気下100℃で20時間撹拌した。反応混合物を放冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン−酢酸エチル=1:1)で精製することにより、表題化合物を無色油状物として得た(収量100mg、収率21%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.46(9H,s),2.85(3H,s),3.58(3H,s),4.26(2H,s),6.17(1H,d,J=1.9Hz),6.64−6.70(2H,m),7.31−7.39(3H,m),7.71−7.75(1H,m),8.60(1H,d,J=1.9Hz),8.76(1H,dd,J=4.9,1.5Hz).
2−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン
1−ブロモ−4−(ジフルオロメトキシ)ベンゼン(500mg)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ−1,3,2−ジオキサボロラン(654mg)、酢酸カリウム(660mg)及び1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(73.2mg)のジメチルホルムアミド溶液(10mL)を80℃で3時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、酢酸エチルで希釈してセライトろ過した。ろ液を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン−酢酸エチル=19:1→8:1)にて精製し、表題化合物を淡黄色油状物として得た(収量348mg、収率58%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.35(12H,s),6.54(1H,t,J=73.5Hz),7.09(2H,d,J=7.8Hz),7.81(2H,d,J=7.8Hz).
({5−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸tert−ブチル
{[5−ブロモ−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(430mg)、2−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(348mg)、炭酸ナトリウム(254mg)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(174mg)をジメトキシエタン(10mL)および水(4mL)に懸濁し、窒素雰囲気下105℃で1時間撹拌した。反応液を室温に戻し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン−酢酸エチル=4:1→2:1)にて精製し、表題化合物を淡黄色油状物として得た(収量550mg、収率定量的)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.46(9H,s),2.80(3H,s),4.21(2H,brs),6.13(1H,brs),6.57(1H,t,J=73.2Hz),7.06−7.09(2H,m),7.21−7.31(4H,m),7.55−7.59(1H,m),8.54(1H,d,J=2.4Hz),8.71−8.73(1H,m).
メチル{[5−(4−メチルピリジン−3−イル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}カルバミン酸tert−ブチル
{[5−ブロモ−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(431mg)、(4−メチルピリジン−3−イル)ボロン酸(206mg)、炭酸水素ナトリウム(253mg)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(87mg)を1,2−ジメトキシエタン(8mL)及び水(2mL)の脱気した混合液に加え、窒素雰囲気下80℃で6時間撹拌した。反応混合物を放冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン−酢酸エチル=1:1→0:1)で精製することにより、表題化合物を無色油状物として得た(収量230mg、収率52%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.47(9H,s),2.11(3H,s),2.85(3H,s),4.27(2H,s),6.15(1H,s),7.18(1H,d,J=4.9Hz),7.34−7.39(2H,m),7.58−7.62(1H,m),7.94(1H,s),8.49(1H,d,J=5.3Hz),8.64(1H,d,J=2.3Hz),8.80(1H,dd,J=4.9,1.5Hz).
3−ブロモ−2−メチルピリジン
塩化アルミニウム(200g)に2−メチルピリジン(46.6g)を滴下し、混合物を100℃で撹拌した。この混合物に同温度で臭素(40.0g)を1時間かけて滴下し、さらに30分間撹拌した。反応混合物を冷却後、氷水中にあけ、酸性になるまで濃塩酸を加えた。得られた溶液を酢酸エチルで洗浄後、水層を8mol/L水酸化ナトリウム水溶液を用いて塩基性とした。ジエチルエーテルで抽出後、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン−ジエチルエーテル=10:1)にて精製し、表題化合物を無色油状物として得た(収量5.09g、収率12%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.67(3H,s),6.98−7.03(1H,m),7.78−7.82(1H,m),8.40−8.44(1H,m).
メチル{[5−(2−メチルピリジン−3−イル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}カルバミン酸tert−ブチル
3−ブロモ−2−メチルピリジン(504mg)のジエチルエーテル(15mL)溶液にn−ブチルリチウムの1.62mol/Lヘキサン溶液(2mL)を−78℃で加え、同温度で15分間撹拌した。この混合物に同温度でトリイソプロポキシボラン(1.22mL)を加え、得られた混合物を0℃で1時間撹拌した。反応混合物にメタノール(2mL)を加え、減圧濃縮した。残留物に({5−ブロモ−1−[(ピリジン−3−イル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸tert−ブチル(432mg)、炭酸ナトリウム(1.15g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(174mg)、1,2−ジメトキシエタン(20mL)および水(10mL)を加え、混合物を窒素雰囲気下、105℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン−酢酸エチル=1:1)にて精製し、表題化合物を褐色油状物として得た(収量282mg、収率22%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.47(9H,s),2.09(3H,s),2.85(3H,s),4.27(2H,brs),6.14(1H,brs),7.10−7.14(1H,m),7.26−7.38(3H,m),7.56−7.60(1H,m),8.54−8.56(1H,m),8.60−8.61(1H,m),8.78−8.80(1H,m).
6−メチルニコチン酸アミド
6−メチルニコチン酸メチル(13.9g)と28%アンモニア水(140mL)の混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、残留物をエタノールから再結晶することにより表題化合物を白色固体として得た(収量8.98g、収率72%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.63(3H,s),5.60−6.20(2H,brm),7.25−7.28(1H,m),8.04−8.07(1H,m),8.90(1H,d,J=2.1Hz).
6−メチルピリジン−3−アミン
4mol/L水酸化ナトリウム水溶液(60mL)に0℃で臭素(1.0mL)を加え、同温度で15分撹拌した。得られた溶液に6−メチルニコチン酸アミド(2.4g)を10分かけて加えた後、室温で30分、さらに75℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸エチル:THF=2:1で抽出した。抽出液を少量の飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶することにより、表題化合物を淡黄色固体として得た(収量0.93g、収率49%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.43(3H,s),3.54(2H,brs),6.89−6.95(2H,m),7.99−8.01(1H,m).
塩化6−メチルピリジン−3−イルスルホニル
6−メチルピリジン−3−アミン(449mg)と濃塩酸(5mL)の混合物に、0℃で亜硝酸ナトリウム(857mg)の水(2mL)溶液を加え、同温度で10分間撹拌した。この混合物に濃塩酸(2.5mL)、硫酸銅(69mg)および亜硫酸水素ナトリウム(5.08g)の水(8mL)溶液を0℃で加え、混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン−酢酸エチル=10:1)にて精製し、表題化合物を淡黄色固体として得た(収量0.12g、収率15%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.73(3H,s),7.40−7.43(1H,m),8.16−8.20(1H,m),9.11−9.12(1H,m).
({5−ブロモ−1−[(6−メチルピリジン−3−イル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸tert−ブチル
[(5−ブロモ−1H−ピロール−3−イル)メチル]メチルカルバミン酸tert−ブチル(207mg)のテトラヒドロフラン(30mL)溶液に水素化ナトリウム(60%油性、31mg)を0℃で加え、同温度で10分間撹拌した。15−クラウン−5(0.16mL)及び塩化6−メチルピリジン−3−イルスルホニル(117mg)のテトラヒドロフラン溶液(3mL)を同温度で加えた。室温で30分間撹拌した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン−酢酸エチル=4:1)にて精製し、表題化合物を褐色油状物として得た(収量213mg、収率79%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.47(9H,s),2.66(3H,s),2.79(3H,s),4.17(2H,brs),6.26(1H,brs),7.26−7.33(2H,m),8.03−8.07(1H,m),9.01−9.02(1H,m).
({5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−[(6−メチルピリジン−3−イル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸tert−ブチル
({5−ブロモ−1−[(6−メチルピリジン−3−イル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸tert−ブチル(206mg)、(2−フルオロピリジン−3−イル)ボロン酸(80mg)、炭酸ナトリウム(119mg)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(80mg)の1,2−ジメトキシエタン(5mL)および水(2.5mL)の懸濁液を窒素雰囲気下105℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン−酢酸エチル=1:1)にて精製し、表題化合物を淡黄色油状物として得た(収量87mg、収率41%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.46(9H,s),2.62(3H,m),2.82(3H,s),4.23(2H,brs),6.29(1H,s),7.18−7.27(2H,m),7.33(1H,s),7.54−7.57(1H,m),7.72−7.75(1H,m),8.26−8.27(1H,m),8.53(1H,s).
5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド
5−ブロモ−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(3.15g)、(2−フルオロピリジン−3−イル)ボロン酸(2.83g)、炭酸水素ナトリウム(2.53g)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(870mg)を1,2−ジメトキシエタン(80mL)及び水(20mL)の脱気した混合液に加え、窒素雰囲気下80℃で5時間撹拌した。反応混合物を放冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン−酢酸エチル=4:1→2:3)で精製することにより、表題化合物を無色油状物として得た(収量2.25g、収率68%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:6.71(1H,d,J=1.7Hz),7.24−7.28(1H,m),7.42−7.48(4H,m),7.62−7.68(1H,m),7.70−7.76(1H,m),8.14(1H,d,J=1.9Hz),8.28−8.31(1H,m),9.90(1H,s).
5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド
5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(2.25g)をメタノール(20mL)及びテトラヒドロフラン(20mL)に溶解し、室温で8mol/L水酸化ナトリウム水溶液(20mL)を滴下して1時間撹拌した。反応液を飽和食塩水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物に酢酸エチルを加え、不溶の結晶をろ取することにより、表題化合物を淡褐色結晶として得た(収量1.03g、収率79%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:6.99(1H,d,J=1.5Hz),7.43−7.48(1H,m),7.88(1H,s),8.12−8.15(1H,m),8.27−8.34(1H,m),9.77(1H,s),12.28(1H,brs).
4−クロロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド
5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(610mg)をN,N−ジメチルホルムアミド(20mL)に溶解し、N−クロロスクシンイミド(641mg)を加えて80℃で40分間撹拌した。反応液を冷却後に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン−酢酸エチル=3:2→1:1)で精製することにより表題化合物を無色粉末として得た(収量320mg、収率44%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:7.49−7.54(1H,m),7.86(1H,d,J=2.3Hz),8.12−8.19(1H,m),8.30−8.32(1H,m),9.80(1H,s),12.48(1H,brs).
4−クロロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド
4−クロロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(270mg)のテトラヒドロフラン溶液(20mL)に室温で水素化ナトリウム(60%油性、100mg)を加えて30分間撹拌した。15−クラウン−5(530mg)を滴下して30分間撹拌した後、塩化3−ピリジルスルホニル(321mg)を加え、更に1時間撹拌した。反応液を飽和食塩水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン−酢酸エチル=1:1→1:4)で精製した後にジエチルエーテルから結晶化することにより表題化合物を無色結晶として得た(収量358mg、収率81%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:7.35−7.39(1H,m),7.42−7.46(1H,m),7.69−7.73(1H,m),7.76−7.82(1H,m),8.14(1H,s),8.39−8.41(1H,m),8.64(1H,dd,J=2.5Hz,0.6Hz),8.89(1H,dd,J=4.8Hz,1.6Hz),9.97(1H,s).
トリブチル(2−チエニル)スタンナン
2−ブロモチオフェン(1.0g)のテトラヒドロフラン溶液(10mL)を−70℃に冷却し、n−ブチルリチウムの1.6mol/Lヘキサン溶液(4.2mL)を滴下した。同温度で30分撹拌した後、塩化トリブチルスズ(2.1g)を滴下した。更に1時間撹拌した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。表題化合物を含む残留油状物(2.4g)を精製することなく次工程に用いた。
メチル{[1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−5−(2−チエニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}カルバミン酸tert−ブチル
粗トリブチル(2−チエニル)スタンナン(1.1g)及び{[5−ブロモ−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(430mg)のトルエン溶液に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(116mg)を加え、窒素雰囲気下、120℃で1時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、溶媒を減圧留去した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン−酢酸エチル=4:1)にて精製し、表題化合物を淡黄色油状物として得た(収量315mg、収率73%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.47(9H,s),2.83(3H,s),4.22(2H,brs),6.25(1H,brs),7.04−7.07(1H,m),7.16−7.17(1H,m),7.27−7.31(2H,m),7.36−7.37(1H,m),7.62−7.66(1H,m),8.58−8.59(1H,m),8.71−8.73(1H,m).
3−メチル−2−(トリブチルスタンニル)ピリジン
2−ブロモ−3−メチルピリジン(1.0g)のテトラヒドロフラン溶液(10mL)を−70℃に冷却し、n−ブチルリチウムの1.6mol/Lヘキサン溶液(4.0mL)を滴下した。同温度で15分撹拌した後、塩化トリブチルスズ(2.2g)を滴下した。更に1時間撹拌した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン−酢酸エチル=19:1)にて精製し、表題化合物を無色油状物として得た(収量1.75g、収率79%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.85−0.95(9H,m),1.11−1.17(6H,m),1.29−1.37(6H,m),1.49−1.57(6H,m),2.36(3H,s),6.99−7.03(1H,m),7.31−7.34(1H,m),8.52−8.54(1H,m).
メチル{[5−(3−メチルピリジン−2−イル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}カルバミン酸tert−ブチル
3−メチル−2−(トリブチルスタンニル)ピリジン(1.0g)、{[5−ブロモ−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(563mg)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(454mg)のトルエン溶液を窒素雰囲気下、120℃で30時間撹拌した。室温に戻し、溶媒を減圧留去した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン−酢酸エチル=4:1)にて精製し、表題化合物を無色油状物として得た(収量129mg、収率22%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.45(9H,s),2.80(3H,brs),4.25(2H,brs),6.26(1H,brs),7.23−7.27(2H,m),7.39−7.44(1H,m),7.60(1H,d,J=6.9Hz),7.99−8.03(1H,m),8.36(1H,d,J=4.5Hz),8.78−8.80(1H,m),8.86−8.87(1H,m).
{[5−{2−フルオロ−3−[(ヒドロキシイミノ)メチル]フェニル}−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル
{[5−(2−フルオロ−3−ホルミルフェニル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(182mg)の2−プロパノール溶液(3mL)に塩酸ヒドロキシルアミン(40mg)及び酢酸ナトリウム(47mg)を加えた。室温で3時間撹拌した後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン−酢酸エチル=8:1→3:1)にて精製し、表題化合物を淡黄色油状物として得た(収量150mg、収率80%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.46(9H,s),2.82(3H,s),4.24(2H,s),6.22(1H,s),7.15−7.19(2H,m),7.31−7.35(2H,m),7.67−7.71(1H,m),7.76−7.85(1H,m),8.27(1H,s),8.63(1H,d,J=2.1Hz),8.76−8.78(1H,m),1H 未検出.
{[5−(3−シアノ−2−フルオロフェニル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル
{[5−{2−フルオロ−3−[(ヒドロキシイミノ)メチル]フェニル}−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(150mg)のテトラヒドロフラン溶液(5mL)にトリエチルアミン(93mg)および塩化メタンスルホニル(84mg)を室温で加えた。反応液を70℃で8時間撹拌した後、室温に冷却し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン−酢酸エチル=8:1→3:1)にて精製し、表題化合物を淡黄色油状物として得た(収量106mg、収率73%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.46(9H,s),2.82(3H,s),4.24(2H,s),6.28(1H,brs),7.25−7.40(3H,m),7.48−7.53(1H,m),7.66−7.70(2H,m),8.62(1H,d,J=2.7Hz),8.80−8.82(1H,m).
{[5−(4−ブロモ−3−チエニル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル
{[5−ブロモ−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(430mg)、(4−ブロモ−3−チエニル)ボロン酸(248mg)、炭酸ナトリウム(254mg)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(116mg)を用いて、参考例79と同様の操作を行い、表題化合物を淡黄色油状物として得た(収量470mg、収率92%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.47(9H,s),2.84(3H,brs),4.26(2H,brs),6.21−6.22(1H,m),7.18−7.19(1H,m),7.30−7.39(3H,m),7.63−7.67(1H,m),8.57−8.58(1H,m),8.74−8.76(1H,m).
{[5−(4−シアノ−3−チエニル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル
{[5−(4−ブロモ−3−チエニル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(470mg)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(5mL)にシアン化亜鉛(215mg)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(212mg)を加えて十分脱気した後、120℃で18時間加熱撹拌した。反応液を室温まで冷却して水および酢酸エチルを加えてセライト濾過した後、濾液を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン−酢酸エチル=4:1→2:1)にて精製し、表題化合物を淡黄色油状物として得た(収量297mg、収率71%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.47(9H,s),2.83(3H,brs),4.25(2H,brs),6.34−6.35(1H,m),7.35−7.39(2H,m),7.48(1H,br),7.65−7.68(1H,m),7.87(1H,d,J=3.0Hz),8.53−8.54(1H,m),8.78−8.79(1H,m).
N−メチル−1−[5−フェニル−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メタンアミン 二塩酸塩
5−フェニル−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(230mg)を無水テトラヒドロフラン(10mL)に溶解し、メチルアミンの2mol/Lテトラヒドロフラン溶液(1mL)を加え、室温で2時間撹拌した。反応液を水素化ホウ素ナトリウム(76mg)のメタノール(5mL)溶液に加え、同温度で20分間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:酢酸エチル−メタノール=1:0→1:1)で精製し、さらにHPLC(ODS,0.1%トリフルオロ酢酸含有水−0.1%トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル=97:3→0.1%トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル)で精製することにより表題化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た。得られたトリフルオロ酢酸塩を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣を酢酸エチル(5mL)に溶解し、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(1mL)とエタノール(5mL)を加え、減圧下に濃縮した。酢酸エチル−エタノールから晶出し、表題化合物を得た(収量85mg,収率29%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.50(3H,s),3.97−4.00(2H,s),6.50(1H,s),7.14−7.16(2H,m),7.35−7.45(3H,m),7.62−7.70(1H,m),7.78−7.83(2H,m),8.47−8.48(1H,m),8.84−8.86(1H,m),9.08(2H,br),1H 未検出.
1−{1−[(6−メトキシピリジン−3−イル)スルホニル]−5−フェニル−1H−ピロール−3−イル}−N−メチルメタンアミン 塩酸塩
1−[(6−メトキシピリジン−3−イル)スルホニル]−5−フェニル−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(59mg)を無水テトラヒドロフラン(5mL)に溶解し、メチルアミンの2mol/Lテトラヒドロフラン溶液(0.25mL)を加え、室温で3時間撹拌した。反応液を水素化ホウ素ナトリウム(19mg)のメタノール(2mL)溶液に加え、同温度で20分間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈後、水、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:酢酸エチル−メタノール=1:0→1:1)で精製することにより表題化合物の遊離塩(48mg)を得た。得られた遊離塩を酢酸エチル(2mL)に溶解し、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(3mL)を加え、室温で30分間放置後、析出した結晶をろ取し、酢酸エチルで洗浄することにより、表題化合物を得た(収量39mg、収率58%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.50(3H,s),3.90(3H,s),3.98(2H,s),6.45(1H,s),6.91−6.94(1H,m),7.16−7.18(2H,m),7.36−7.45(3H,m),7.59−7.63(1H,m),7.72(1H,s),8.09−8.10(1H,m),8.91(2H,br).
N−メチル−1−{1−[6−(メチルアミノ)ピリジン−3−イルスルホニル]−5−フェニル−1H−ピロール−3−イル}メタンアミン 二塩酸塩
1−(6−クロロ−3−ピリジンスルホニル)−5−フェニル−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(100mg)を用いて実施例2と同様の反応を行い、表題化合物を得た(収量58mg、収率47%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.50(3H,s),2.78(3H,s),3.95−3.99(2H,m),6.39−6.42(2H,m),7.20−7.23(3H,m),7.35−7.43(3H,m),7.63(1H,s),7.82−7.85(2H,m),9.00(2H,br),1H 未検出.
N−メチル−1−{1−[2−(メチルアミノ)ピリジン−3−イルスルホニル]−5−フェニル−1H−ピロール−3−イル}メタンアミン 二塩酸塩
1−(2−クロロピリジン−3−イルスルホニル)−5−フェニル−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(173mg)をテトラヒドロフラン(10mL)に溶解し、メチルアミンの2mol/Lテトラヒドロフラン溶液(1.25mL)を加え、室温で12時間撹拌した。反応液を水素化ホウ素ナトリウム(76mg)のメタノール溶液(2mL)に加え、室温で20分間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:酢酸エチル→酢酸エチル−メタノール=1:4)にて精製し、表題化合物の遊離塩を得た。得られた遊離塩のエタノール溶液(3mL)に4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(1mL)を加えた。溶媒を減圧下留去し、エタノールから再結晶し、表題化合物を得た(収量126mg、収率59%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.50(3H,s),2.77(3H,d,J=4.5Hz),3.95−3.99(2H,m),4.80(1H,br),6.28−6.30(1H,m),6.41−6.47(2H,m),7.10−7.19(3H,m),7.32−7.44(3H,m),7.88(1H,s),8.25−8.27(1H,m),9.19(2H,br).
N−メチル−1−{1−[2−(メチルアミノ)ピリミジン−3−イルスルホニル]−5−フェニル−1H−ピロール−3−イル}メタンアミン 塩酸塩
1−(2−クロロピリミジン−5−イルスルホニル)−5−フェニル−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(100mg)を用いて実施例2と同様の反応を行い、表題化合物を得た(収量64mg,収率57%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.50(3H,s),2.80−2.82(3H,s),3.98(2H,s),6.47(1H,s),7.23−7.26(2H,m),7.39−7.43(3H,m),7.66−7.67(1H,m),7.96−7.97(1H,m),8.11−8.12(1H,m),8.48−8.52(1H,m),8.97(2H,br).
N−メチル−1−[2−メチル−5−フェニル−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メタンアミン 二塩酸塩
2−メチル−5−フェニル−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(235mg)を用いて実施例2と同様の反応を行い、表題化合物の1当量のエタノール付加物を固体として得た(収量110mg、収率39%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.06(3H,t,J=7.2Hz),2.43−2.50(6H,m),3.44(2H,dd,J=14.1,7.2Hz),3.91−3.94(2H,m),6.47(1H,s),7.21−7.43(2H,m),7.36−7.41(3H,m),7.56−7.63(1H,m),7.82−7.88(1H,m),8.53(1H,s),8.87−8.93(3H,m),2H 未検出.
N−メチル−1−[1−(2−メチルピリミジン−5−イルスルホニル)−5−フェニル−1H−ピロール−3−イル]−メタンアミン 二塩酸塩
1−[(2−メチル−5−ピリミジン)スルホニル]−5−フェニル−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(148mg)を無水テトラヒドロフラン(10mL)に溶解し、メチルアミンの2mol/Lテトラヒドロフラン溶液(1.25mL)を加え、室温で一晩撹拌した。反応液を水素化ホウ素ナトリウム(95mg)のメタノール(3.0mL)溶液に加え、同温度で20分間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧下に留去した。残渣をテトラヒドロフラン(20mL)に溶解し、二炭酸ジ−tert−ブチル(0.55g)、炭酸水素ナトリウム(0.25g)と水(10mL)を加え、室温で30分間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去した。残留物をテトラヒドロフラン(20mL)に溶解し、二酸化マンガン(75%化学処理品、1.5g)を加え、室温で1時間撹拌した。反応物をセライトを用いてろ過し、セライトを酢酸エチルで洗浄した。ろ液を減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン−酢酸エチル=19:1→1:1)で精製することにより油状物を得た。得られた油状物をエタノール(1mL)に溶解し、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(1mL)を加えた。室温で3時間撹拌後、溶媒を減圧下留去し、固形物(67mg)を得た。エタノールから再結晶することにより、表題化合物を無色固体として得た(収量34mg、収率18%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.53(3H,s),2.70(3H,s),3.98(2H,s),6.50(1H,s),7.18−7.20(2H,m),7.38−7.47(3H,m),7.76−7.77(1H,m),8.59(2H,s),8.88(2H,br),1H 未検出.
1−[5−(2−フルオロフェニル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−メチルメタンアミン フマル酸塩
5−(2−フルオロフェニル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(1.52g)をメタノール(30mL)に溶解し、室温で40%メチルアミンメタノール溶液(3.57g)を加えて30分間撹拌した。室温で水素化ホウ素ナトリウム(523mg)を加えて10分間撹拌した後、1mol/L塩酸(50mL)を加えて5分間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて塩基性とした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥の後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:酢酸エチル−メタノール=1:0→7:3)で精製することにより表題化合物の遊離塩を淡黄色の油状物として得た(収量1.30g)。得られた遊離塩(750mg)を酢酸エチル(30mL)に溶解し、室温でフマル酸(278mg)のメタノール(3mL)溶液を滴下した。30分間撹拌の後、得られた結晶をろ取し、酢酸エチルで洗浄することにより表題化合物を無色結晶として得た(収量912mg、収率74%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.43(3H,s),3.87(2H,s),6.47(2H,s),6.49(1H,d,J=1.8Hz),7.07−7.13(1H,m),7.19−7.26(2H,m),7.49−7.56(1H,m),7.59−7.64(1H,m),7.74(1H,d,J=1.8Hz),7.86−7.90(1H,m),8.56−8.57(1H,m),8.87−8.89(1H,m),3H 未検出.
融点 201−203℃
N−メチル−1−{1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−5−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピロール−3−イル}メタンアミン 二塩酸塩
1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−5−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(340mg)をメタノール(34mL)に溶解し、室温で40%メチルアミンメタノール溶液(695mg)を加えて30分間撹拌した。室温で水素化ホウ素ナトリウム(102mg)を加えて10分間撹拌した後、1mol/L塩酸(10mL)を加えて5分間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて塩基性とした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥の後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:酢酸エチル−メタノール=1:0→7:3)で精製した後、酢酸エチル(5mL)に溶解し、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(1mL)を加えて減圧濃縮した。残留物を酢酸エチルから結晶化することにより、表題化合物を淡赤色結晶として得た(収量288mg、収率69%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.47(3H,t,J=5.5Hz),4.00(2H,t,J=5.5Hz),6.60(1H,d,J=1.8Hz),7.18−7.21(1H,m),7.63−7.81(4H,m),7.91−8.00(2H,m),8.58(1H,d,J=1.8Hz),8.90−8.92(1H,m),9.48−9.57(2H,m),1H 未検出.
N−メチル−1−[4−メチル−5−フェニル−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メタンアミン 二塩酸塩
4−メチル−5−フェニル−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(171mg)を用いて実施例2と同様の反応を行い、表題化合物を得た(収量110mg、収率50%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.79(3H,s),2.57(3H,s),3.96−4.00(2H,m),6.98−7.01(2H,m),7.36−7.43(3H,m),7.55−7.60(1H,m),7.79−7.82(2H,m),8.43−8.44(1H,m),8.84−8.86(1H,m),9.13(2H,br),1H 未検出.
N−メチル−1−[4−メチル−5−フェニル−1−(ピリジン−2−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メタンアミン 塩酸塩
4−メチル−5−フェニル−1−(ピリジン−2−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(262mg)をテトラヒドロフラン(10mL)に溶解し、メチルアミンの2mol/Lテトラヒドロフラン溶液(1.0mL)を加え、室温で4時間撹拌した。反応液を水素化ホウ素ナトリウム(76mg)のメタノール溶液(5mL)に加え、室温で20分間撹拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:酢酸エチル−メタノール=1:0→1:1)にて精製し、さらにHPLC(ODS、0.1%トリフルオロ酢酸含有水−0.1%トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル=9:1→0.1%トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル)で精製することにより表題化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た。得られたトリフルオロ酢酸塩を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣を酢酸エチル(3mL)に溶解し、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(2mL)を加え、室温で30分間放置後、析出物をろ取し、酢酸エチルで洗浄することにより表題化合物を得た(収量141mg、収率47%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.79(3H,s),2.59(3H,s),4.01(2H,s),6.88−6.90(2H,m),7.27−7.45(4H,m),7.71−7.74(2H,m),7.95−7.99(1H,m),8.68−8.70(1H,m),8.88(2H,br).
1−{1−[(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−4−イル)スルホニル]−4−メチル−5−フェニル−1H−ピロール−3−イル}−N−メチルメタンアミン 二塩酸塩
1−[(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−4−イル)スルホニル]−4−メチル−5−フェニル−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(294mg)をテトラヒドロフラン(5mL)に溶解し、メチルアミンの2mol/Lテトラヒドロフラン溶液(1.0mL)を加え、室温で1時間撹拌した。40℃に加温し、さらに4時間撹拌した。反応液を水素化ホウ素ナトリウム(76mg)のメタノール溶液(5mL)に加え、室温で1時間撹拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン−酢酸エチル=9:1→0:1)にて精製し、表題化合物の遊離塩を得た。得られた遊離塩の酢酸エチル溶液(3mL)に4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(1mL)を加えた。室温で30分間放置後、析出物をろ取し、酢酸エチルで洗浄することにより表題化合物を得た(収量196mg、収率53%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.79(3H,s),2.25(3H,s),2.60(3H,m),3.45(3H,s),3.95−3.99(2H,m),4.86(1H,br),6.99−7.01(2H,m),7.13(1H,s),7.32−7.39(3H,m),7.59(1H,s),8.96(2H,br).
1−{1−[(5−クロロ−1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)スルホニル]−4−メチル−5−フェニル−1H−ピロール−3−イル}−N−メチルメタンアミン 塩酸塩
1−[(5−クロロ−1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)スルホニル]−4−メチル−5−フェニル−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(378mg)を用いて実施例12と同様の反応を行い、表題化合物を固形物として得た(収量238mg、収率55%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.67(3H,s),1.79(3H,s),2.58(3H,s),3.67(3H,s),3.99(2H,s),6.97−6.99(2H,m),7.33−7.41(3H,m),7.73(1H,s),8.90(2H,br).
1−{1−[(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)スルホニル]−4−メチル−5−フェニル−1H−ピロール−3−イル}−N−メチルメタンアミン 塩酸塩
1−[(5−クロロ−1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)スルホニル]−4−メチル−5−フェニル−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(295mg)を用いて実施例13に示す化合物の遊離塩(297mg)を油状物として得た。得られた油状物をトルエン(10mL)およびメタノール(10mL)に溶解し、10%パラジウム炭素(50%含水、30mg)と20%ナトリウムエトキシド−エタノール溶液(309mg)を加え、水素雰囲気下室温で24時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル溶液(5mL)に溶解し、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(1mL)を加えた。室温で30分間放置後、析出物をろ取し、酢酸エチルで洗浄することにより表題化合物を得た(収量221mg、収率72%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.80(3H,s),1.90(3H,s),2.59(3H,m),3.63(3H,s),3.99(2H,s),6.99−7.02(2H,m),7.35−7.40(3H,m),7.51(1H,s),7.66(1H,s),8.87(2H,br).
1−{1−[(2,4−ジメチル−1,3−チアゾール−5−イル)スルホニル]−4−メチル−5−フェニル−1H−ピロール−3−イル}−N−メチルメタンアミン トリフルオロ酢酸塩
1−[(2,4−ジメチル−1,3−チアゾール−5−イル)スルホニル]−4−メチル−5−フェニル−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(27.7mg)のテトラヒドロフラン溶液(1mL)にメチルアミンの2mol/Lテトラヒドロフラン溶液(0.1mL)を加え、室温で2時間撹拌した。反応液を水素化ホウ素ナトリウム(7.6mg)のメタノール溶液(1mL)に加え、室温で20分間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をHPLC(ODS、0.1%トリフルオロ酢酸含有水−0.1%トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル(97:3)→0.1%トリフルオロ酢酸含有アセトニトリルのみ)で精製し、ジイソプロピルエーテルから粉末化させることにより、表題化合物を固形物として得た(収量12.1mg、収率33%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.80(3H,s),2.06(3H,s),2.58(3H,s),2.62(3H,s),4.03(2H,s),7.05−7.07(2H,m),7.37−7.44(3H,m),7.67(1H,s),8.62(2H,br).
[5−(2−フルオロフェニル)−4−メチル−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−メチルメタンアミン 塩酸塩
5−(2−フルオロフェニル)−4−メチル−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(382mg)のメタノール(5mL)およびテトラヒドロフラン(2mL)溶液に40%メチルアミンメタノール溶液(1.1mL)を加え、室温で4時間撹拌した。反応液に水素化ホウ素ナトリウム(51mg)を加え、さらに15分間撹拌した後、反応混合物を減圧濃縮した。残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:酢酸エチル)にて精製し、表題化合物の遊離塩を得た(収量342mg)。得られた遊離塩(336mg)のエタノール(5mL)溶液に4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(5.0mL)を加え、室温で30分間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物をエタノールから再結晶することにより表題化合物を白色結晶として得た(収量197mg、収率46%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.76(3H,s),2.59(3H,t,J=5.4Hz),4.01(2H,t,J=5.4Hz),7.03−7.08(1H,m),7.21−7.28(2H,m),7.51−7.64(2H,m),7.82−7.86(2H,m),8.53(1H,d,J=2.4Hz),8.80−8.89(3H,m).
1−[1−(2−クロロピリジン−3−イルスルホニル)−5−フェニル−1H−ピロール−3−イル]−N−メチルメタンアミン 塩酸塩
{[1−(2−クロロ−3−ピリジンスルホニル)−5−フェニル−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(70mg)の酢酸エチル溶液(3mL)に4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(1mL)を加え、室温で3時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、エタノール−酢酸エチルから晶出して、表題化合物を得た(収量29mg、収率49%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.56(3H,s),4.04(2H,s),6.48(1H,s),6.99−7.02(2H,m),7.25−7.36(4H,m),7.66−7.69(1H,m),7.83(1H,s),8.60−8.62(1H,m),8.79(2H,br).
5−({4−[(メチルアミノ)メチル]−2−フェニル−1H−ピロール−1−イル}スルホニル)ピリミジン−2−アミン
1−(2−クロロピリミジン−5−イルスルホニル)−5−フェニル−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(139mg)のテトラヒドロフラン溶液(4mL)に、0.5mol/Lアンモニア−ジオキサン溶液(4mL)を加えた。室温で1時間撹拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン(5mL)に溶解し、メチルアミンの2mol/Lテトラヒドロフラン溶液(0.75mL)を加え、室温で一晩撹拌した。反応液を水素化ホウ素ナトリウム(38mg)のメタノール溶液(2mL)に加え、室温で5分間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をHPLC(ODS、0.1%トリフルオロ酢酸含有水−0.1%トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル=9:1→0.1%トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル)で精製することにより、表題化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た。得られたトリフルオロ酢酸塩を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去することで晶出した結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄して、表題化合物を無色固体として得た(収量23mg、収率17%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.27(3H,s),3.52(2H,s),6.31(1H,s),7.26−7.40(6H,m),7.94(2H,br),8.00(2H,s),1H 未検出.
1−[(イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−6−イルスルホニル)−5−フェニル−1H−ピロール−3−イル]−N−メチルメタンアミン 二塩酸塩
窒素雰囲気下、1−(イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−6−イルスルホニル)−5−フェニル−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル(242mg)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液を−78℃に冷却し、撹拌しながら、水素化ジイソブチルアルミニウムの1.5mol/Lトルエン溶液(2.0mL)を加えた。同温度で1時間撹拌後、1時間かけて−20℃に昇温させた。水(30mL)を加え、同温度で5分撹拌後、10分間かけて0℃に昇温させた。酢酸エチル(20mL)を加え、同温度で15分撹拌後、室温で20分間撹拌した。ゲル状になった反応物をセライトを用いてろ過し、セライトを酢酸エチルで洗浄した。ろ液から有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン(50mL)に溶解し、二酸化マンガン(75%化学処理品、2.0g)を加え、室温で2時間撹拌した。反応物をセライトを用いてろ過し、セライトを酢酸エチルで洗浄した。ろ液を減圧濃縮後、残渣を無水テトラヒドロフラン(5mL)に溶解し、メチルアミンの2mol/Lテトラヒドロフラン溶液(0.6mL)を加え、室温で2時間撹拌した。反応液を水素化ホウ素ナトリウム(45mg)のメタノール(2mL)溶液に加え、同温度で20分間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去した。残渣をテトラヒドロフラン(10mL)に溶解し、二炭酸ジ−tert−ブチル(0.22g)、炭酸水素ナトリウム(84mg)と水(5mL)を加え、室温で30分間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去した。残留物をテトラヒドロフラン(20mL)に溶解し、二酸化マンガン(75%化学処理品、1.0g)を加え、室温で2日間撹拌した。反応物をセライトを用いてろ過し、セライトを酢酸エチルで洗浄した。ろ液を減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン−酢酸エチル=19:1→0:1)で精製することにより油状物を得た。得られた油状物をエタノール(1mL)に溶解し、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(1mL)を加えた。室温で2時間撹拌後、溶媒を減圧下留去し、酢酸エチル−エタノールから粉末化させて表題化合物を褐色固体として得た(収量8.5mg、収率3%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.50(3H,s),4.02−4.05(2H,m),6.49(1H,s),7.16−7.19(2H,m),7.32−7.44(3H,m),7.79(1H,s),7.92−7.99(2H,m),8.29−8.30(1H,m),8.97(2H,br),9.23−9.24(1H,m),1H 未検出.
N−メチル−1−[5−フェニル−1−(ピリダジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メタンアミン フマル酸塩
窒素雰囲気下、5−フェニル−1−(ピリダジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル(567mg)のテトラヒドロフラン(16mL)溶液を−78℃に冷却し、撹拌しながら、水素化ジイソブチルアルミニウムの1.5mol/Lトルエン溶液(6.4mL)を加えた。反応液を1時間かけて−20℃に昇温させた。水(75mL)を加え、同温度で5分撹拌後、10分間かけて0℃に昇温させた。酢酸エチル(75mL)を加え、同温度で15分撹拌後、室温で20分間撹拌した。反応物をセライトを用いてろ過し、セライトを酢酸エチルで洗浄した。ろ液から有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン(30mL)に溶解し、二酸化マンガン(75%化学処理品、5.0g)を加え、室温で1時間撹拌した。反応物をセライトを用いてろ過し、セライトを酢酸エチルで洗浄した。ろ液を減圧濃縮後、残渣を無水テトラヒドロフラン(15mL)に溶解し、メチルアミンの2mol/Lテトラヒドロフラン溶液(1.5mL)を加え、室温で一晩撹拌した。反応液を水素化ホウ素ナトリウム(66mg)のメタノール(5mL)溶液に加え、同温度で20分間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去した。残渣をHPLC(ODS、0.1%トリフルオロ酢酸含有水−0.1%トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル=9:1→0.1%トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル)で精製することにより、表題化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た。得られたトリフルオロ酢酸塩を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去し、表題化合物の遊離塩(59mg)を得た。得られた遊離塩(59mg)をメタノール(2mL)と酢酸エチル(2mL)に溶解し、フマル酸(21mg)を加えた。溶媒を減圧下留去し、酢酸エチル−メタノールから再結晶することにより、表題化合物を淡黄色固体として得た(収量41mg、収率6%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.42(3H,s),3.82(2H,s),6.41(1H,s),6.47(2H,s),7.09−7.12(2H,m),7.29−7.38(3H,m),7.63(1H,s),7.80−7.83(1H,m),7.91−7.96(1H,m),9.48−9.50(1H,m),3H 未検出.
N−メチル−1−[1−(5−メチル−3−ピリジンスルホニル)−5−フェニル−1H−ピロール−3−イル]メタンアミン フマル酸塩
{[1−(6−クロロ−5−メチル−3−ピリジンスルホニル)−5−フェニル−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(237mg)のテトラヒドロフラン溶液(5mL)に撹拌しながら、ヒドラジン(160mg)を室温で加えた。同温度で3時間撹拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン(30mL)に溶解し、二酸化マンガン(75%化学処理品、1.0g)を加え、室温で10分間撹拌した。反応物をセライトを用いてろ過し、セライトを酢酸エチルで洗浄した。ろ液を減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン−酢酸エチル=19:1→1:1)で精製することにより油状物を得た。得られた油状物をエタノール(2mL)に溶解し、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(1mL)を加えた。室温で2時間撹拌後、溶媒を減圧下留去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣(93mg)をメタノール(3mL)に溶解し、フマル酸(29mg)を加えた。室温で30分間放置後、析出した結晶をろ取し、メタノールで洗浄することにより、表題化合物を無色固体として得た(収量91mg、収率40%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.27(3H,s),2.38(3H,s),3.75(2H,s),6.37(1H,s),6.47(2H,s),7.15−7.17(2H,m),7.36−7.45(4H,m),7.58(1H,s),8.28(1H,s),8.68(1H,s),3H 未検出.
5−({4−[(メチルアミノ)メチル]−2−フェニル−1H−ピロール−1−イル}スルホニル)ピリジン−2−オール 塩酸塩
{[1−(6−クロロ−3−ピリジンスルホニル)−5−フェニル−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(175mg)をテトラヒドロフラン(10mL)に溶解し、8mol/L水酸化ナトリウム水溶液(3.8mL)を加え、50℃で2日間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン−酢酸エチル=19:1→0:1)にて精製し、表題化合物の遊離塩を得た。得られた遊離塩のエタノール溶液(1mL)に4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(2mL)を加えた。室温で4時間撹拌後、溶媒を減圧下留去し、エタノール−酢酸エチルから晶出し、表題化合物を得た(収量40mg、収率27%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.50(3H,s),3.97−4.01(2H,m),6.32−6.36(1H,m),6.47(1H,s),7.20−7.23(4H,m),7.37−7.48(3H,m),7.66(1H,s),8.94(2H,br),12.35(1H,br).
5−({4−[(メチルアミノ)メチル]−2−フェニル−1H−ピロール−1−イル}スルホニル)ピリジン−2−カルボニトリル 塩酸塩
アルゴン雰囲気下、{[1−(6−クロロ−3−ピリジンスルホニル)−5−フェニル−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(100mg)、シアン化亜鉛(II)(51mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(50mg)及びN,N−ジメチルホルムアミド(4mL)の混合物を100℃で2時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン−酢酸エチル=19:1→7:3)で精製することにより油状物を得た。得られた油状物を酢酸エチル(2mL)に溶解し、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(2mL)を加えた。室温で1時間撹拌後、溶媒を減圧下留去し、エタノールから晶出し表題化合物を得た(収量57mg、収率68%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.50(3H,s),3.98(2H,s),6.52(1H,s),7.15−7.17(2H,m),7.37−7.47(3H,m),7.79(1H,s),8.04−8.07(1H,m),8.22−8,24(1H,m),8.61−8.62(1H,m),9.03(2H,br).
N−メチル−1−{1−[(6−メチルピリジン−3−イル)スルホニル]−5−フェニル−1H−ピロール−3−イル}メタンアミン 二塩酸塩
({[1−(6−メチルピリジン−3−イル)スルホニル]−5−フェニル−1H−ピロール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸tert−ブチル(113mg)をエタノール(2mL)に溶解し、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(1mL)を加え、室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧下に濃縮後、残渣をエタノールから再結晶し、表題化合物を得た(収量40mg,収率38%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.50−2.53(6H,m),3.97−3.99(2H,m),6.46(1H,s),7.16−7.18(2H,m),7.38−7.44(4H,m),7.65−7.75(2H,m),8.34(1H,s),8.98(2H,br),1H 未検出.
N−メチル−1−[1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−5−(3−チエニル)−1H−ピロール−3−イル]メタンアミン 塩酸塩
{[1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−5−(3−チエニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(182mg)を用いて実施例24と同様の操作を行い、表題化合物を無色結晶として得た(収量64mg、収率41%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.60(3H,s),3.98(2H,brs),6.57(1H,brs),7.00(1H,brd,J=4.5Hz),7.16(1H,brs),7.26−7.31(2H,m),7.70(2H,brs),8.61(1H,brs),8.73(1H,brs),9.86(2H,brs).
1−[5−(4−フルオロフェニル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−メチルメタンアミン 二塩酸塩
{[5−(4−フルオロフェニル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(293mg)をジクロロメタン(1mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(1mL)を0℃で加え、室温で3時間撹拌した。反応溶液を6%炭酸水素ナトリウム水溶液に滴下し塩基性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン−酢酸エチル=1:1→1:9)で精製し、表題化合物の遊離塩を淡黄色油状物として得た。得られた遊離塩を酢酸エチル(5mL)に溶かし、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(1mL)を加えた後、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル−エタノールで再結晶することにより、表題化合物を無色結晶として得た(収量110mg、収率40%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.47−2.51(3H,m),3.97(2H,t,J=6.0Hz),6.52−6.53(1H,m),7.15−7.26(4H,m),7.57−7.61(1H,m),7.79−7.85(2H,m),8.00(1H,d,J=2.4Hz),8.85−8.87(1H,m),9.22(2H,br),1H 未検出.
N−メチル−1−[5−(2−メチルフェニル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メタンアミン 二塩酸塩
メチル{[5−(2−メチルフェニル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}カルバミン酸tert−ブチル(210mg)を用いて実施例26と同様の操作を行い、表題化合物を無色結晶として得た(収量67mg、収率34%)。より具体的には、メチル{[5−(2−メチルフェニル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}カルバミン酸tert−ブチル(210mg)をジクロロメタン(2mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(1mL)を0℃で加え、室温で2時間撹拌した。反応溶液を6%炭酸水素ナトリウム水溶液に滴下し塩基性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン−酢酸エチル=1:1→1:9)で精製し、表題化合物の遊離塩を淡黄色油状物として得た。得られた遊離塩を酢酸エチル(5mL)に溶かし、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(1mL)を加えた後、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル−エタノールで再結晶することにより、表題化合物を無色結晶として得た(収量67mg、収率34%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.80(3H,s),2.49−2.53(3H,m),4.00(2H,t,J=5.4Hz),6.46(1H,d,J=2.4Hz),6.83(1H,d,J=7.8Hz),7.13−7.22(2H,m),7.33−7.39(1H,m),7.59−7.63(1H,m),7.80−7.85(2H,m),8.46(1H,d,J=2.4Hz),8.88−8.90(1H,m),9.27(2H,br),1H 未検出.
融点 196−200℃
1−[5−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−メチルメタンアミン 二塩酸塩
{[5−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(216mg)を用いて実施例26と同様の操作を行い、表題化合物を無色結晶として得た(収量81mg、収率40%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.80(3H,s),2.49−2.51(3H,m),4.00(2H,t,J=6.0Hz),6.47(1H,d,J=2.1Hz),6.85−6.90(1H,m),6.98−7.12(2H,m),7.61−7.65(1H,m),7.81−7.88(2H,m),8.51(1H,d,J=2.7Hz),8.89−8.91(1H,m),9.29(2H,br),1H 未検出.
N−メチル−1−[5−(4−メチル−3−チエニル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メタンアミン 二塩酸塩
メチル{[5−(4−メチル−3−チエニル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}カルバミン酸tert−ブチル(200mg)を用いて実施例26と同様の操作を行い、表題化合物を無色結晶として得た(収量125mg、収率67%)。より具体的には、メチル{[5−(4−メチル−3−チエニル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}カルバミン酸tert−ブチル(200mg)をジクロロメタン(1mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(1mL)を0℃で加え、室温で1時間撹拌した。反応溶液を6%炭酸水素ナトリウム水溶液に滴下し塩基性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン−酢酸エチル=1:1→1:9)で精製し、表題化合物の遊離塩を淡黄色油状物として得た。得られた遊離塩を酢酸エチル(5mL)に溶かし、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(1mL)を加えた後、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル−エタノールで再結晶することにより、表題化合物を無色結晶として得た(収量125mg、収率67%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.71(3H,s),2.49−2.51(3H,m),3.98(2H,t,J=5.7Hz),6.49(1H,d,J=2.1Hz),7.16−7.23(2H,m),7.58−7.62(1H,m),7.79−7.86(2H,m),8.50−8.51(1H,m),8.87−8.89(1H,m),9.30(2H,br),1H 未検出.
融点 178−181℃
3−[4−[(メチルアミノ)メチル]−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−2−イル]ベンゾニトリル 塩酸塩
{[5−(3−シアノフェニル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(298mg)を用いて実施例26と同様の操作を行い、表題化合物を無色結晶として得た(収量132mg、収率52%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.48−2.51(3H,m),3.98(2H,brs),6.65(1H,d,J=1.8Hz),7.51−7.65(4H,m),7.85−7.95(3H,m),8.55(1H,d,J=2.4Hz),8.88−8.90(1H,m),9.25(2H,br).
1−[5−(2−クロロフェニル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−メチルメタンアミン 二塩酸塩
{[5−(2−クロロフェニル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(171mg)を用いて実施例26と同様の操作を行い、表題化合物を無色結晶として得た(収量74mg、収率46%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.50(3H,br),4.01(2H,t,J=6.0Hz),5.40(1H,br),6.55(1H,d,J=2.1Hz),7.13−7.16(1H,m),7.35−7.40(1H,m),7.47−7.51(2H,m),7.61−7.65(1H,m),7.84−7.93(2H,m),8.57(1H,d,J=2.1Hz),8.89−8.91(1H,m),9.23(2H,br).
1−[5−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−メチルメタンアミン 二塩酸塩
{[5−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(110mg)を用いて実施例26と同様の操作を行い、表題化合物を無色結晶として得た(収量58mg、収率56%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.48−2.51(3H,m),3.98(2H,t,J=5.7Hz),6.62(1H,d,J=1.8Hz),7.13−7.17(2H,m),7.28−7.36(1H,m),7.62−7.66(1H,m),7.86−7.95(2H,m),8.61(1H,d,J=2.4Hz),8.89−8.91(1H,m),9.31(2H,br),1H 未検出.
1−[5−(2,5−ジフルオロフェニル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−メチルメタンアミン 塩酸塩
{[5−(2,5−ジフルオロフェニル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(105mg)を用いて実施例26と同様の操作を行い、表題化合物を無色結晶として得た(収量39mg、収率43%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.50−2.51(3H,m),3.99(2H,brs),6.62(1H,d,J=1.8Hz),7.00−7.06(1H,m),7.27−7.44(2H,m),7.63−7.67(1H,m),7.86(1H,br),7.94−7.97(1H,m),8.65(1H,d,J=2.7Hz),8.90−8.92(1H,m),9.08(2H,m).
1−[5−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−メチルメタンアミン 二塩酸塩
{[5−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(103mg)を用いて実施例26と同様の操作を行い、表題化合物を無色結晶として得た(収量32mg、収率33%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.47−2.52(3H,m),3.97(2H,t,J=6.0Hz),5.10(1H,br),6.64(1H,brs),7.15(1H,t,J=7.8Hz),7.34−7.36(1H,m),7.50−7.53(1H,m),7.62−7.67(1H,m),7.88(1H,brs),7.95−7.98(1H,m),8.64(1H,d,J=2.4Hz),8.90(1H,d,J=4.8Hz),9.33(2H,br).
1−[5−(3−フルオロフェニル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−メチルメタンアミン 塩酸塩
{[5−(3−フルオロフェニル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(280mg)を酢酸エチル(3mL)に溶解し、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(6mL)を加え、室温で16時間撹拌した。反応溶液を6%炭酸水素ナトリウム水溶液に滴下し塩基性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:酢酸エチル−ヘキサン=1:1→9:1)で精製することにより表題化合物の遊離塩を淡黄色油状物として得た。得られた遊離塩を酢酸エチルに溶かし、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液を加えた後、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチルとヘキサンを用いて結晶化し、酢酸エチル−エタノールで再結晶することにより、表題化合物を無色結晶として得た(収量84mg、収率35%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.49−2.51(3H,m),3.97(2H,s),6.57(1H,d,J=1.8Hz),6.98−7.02(2H,m),7.27−7.33(1H,m),7.40−7.47(1H,m),7.58−7.62(1H,m),7.80−7.87(2H,m),8.54(1H,d,J=2.7Hz),8.86−8.88(1H,m),9.06(2H,br).
1−[5−(2−フルオロフェニル)−2−メチル−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−メチルメタンアミン フマル酸塩
{[5−ブロモ−2−メチル−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(369mg)、(2−フルオロフェニル)ボロン酸(234mg)、炭酸ナトリウム(265mg)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(48.9mg)の1,2−ジメトキシエタン(15mL)および水(7.5mL)の懸濁液を105℃で12時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後に、水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン−酢酸エチル=1:4)で精製することにより油状物を得た。得られた油状物をエタノール(5mL)に溶解し、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(2mL)を加え、室温で4時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)を加えて中和した。酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:酢酸エチル)にて精製し、さらにHPLC(ODS、0.1%トリフルオロ酢酸含有水−0.1%トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル=9:1→0.1%トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル)で精製することにより、表題化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た。得られたトリフルオロ酢酸塩を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより、表題化合物の遊離塩を得た(収量65mg)。この遊離塩(62mg)を酢酸エチル(2mL)に溶解し、フマル酸(17mg)のメタノール(2mL)溶液を加え、10分間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物をエタノールから再結晶することにより、表題化合物を白色結晶として得た(収量25mg、収率7%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.35(3H,s),2.40(3H,s),3.75(2H,s),6.46(3H,s),7.20−7.28(3H,s),7.44−7.52(1H,m),7.63−7.67(1H,m),7.88−7.92(1H,m),8.61(1H,d,J=2.4Hz),8.88−8.90(1H,m),3H 未検出.
N−メチル−1−(5−フェニル−1−{[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]スルホニル}−1H−ピロール−3−イル)メタンアミン 塩酸塩
5−フェニル−1−{[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]スルホニル}−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(137mg)の無水テトラヒドロフラン(5mL)溶液に室温でメチルアミンの2mol/Lテトラヒドロフラン溶液(0.36mL)を加え、16時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム(27mg)とメタノール(2mL)を加え、同温度で2分間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン(5mL)に溶解し、二炭酸ジ−tert−ブチル(218mg)、水(2mL)および炭酸水素ナトリウム(84mg)を加え、室温で30分間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン(20mL)に溶解し、二酸化マンガン(75%化学処理品、1.0g)を加え、室温で3時間撹拌した。反応物をセライトを用いてろ過し、セライトを酢酸エチルで洗浄した。ろ液を減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン−酢酸エチル=19:1→1:1)にて精製し、TLC分析におけるRf値0.46(溶離液:ヘキサン−酢酸エチル=3:1)を示す物質を含むフラクションを集め、減圧濃縮した。残渣をエタノール(1mL)に溶解し、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(1mL)を加えた。室温で2時間撹拌後、溶媒を減圧下留去し、残留物をHPLC(ODS、0.1%トリフルオロ酢酸含有水−0.1%トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル=97:3→0.1%トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル)で精製することにより表題化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た。得られたトリフルオロ酢酸塩を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル(1mL)に溶解し、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(1mL)を加え、減圧下に濃縮した。エタノールから再結晶して、表題化合物を得た(収量23mg、収率15%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.50(3H,s),3.97(2H,s),6.49(1H,s),7.13−7.15(2H,m),7.37−7.48(3H,m), 7.80−7.87(2H,m),8.72(2H,br),8.86(1H,s),9.33(1H,s).
N−メチル−1−{1−[(2−メチルピリジン−3−イル)スルホニル]−5−フェニル−1H−ピロール−3−イル}メタンアミン 二塩酸塩
1−[(2−メチルピリジン−3−イル)スルホニル]−5−フェニル−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(180mg)を用いて実施例12と同様の反応を行い、表題化合物を固形物として得た(収量110mg、収率48%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.37(3H,s),2.53−2.57(3H,m),4.02−4.10(2H,m),6.51(1H,d,J=1.8Hz),7.01(2H,d,J=6.9Hz),7.11−7.35(4H,m),7.44−7.46(1H,m),7.84(1H,d,J=2.1Hz),8.61−8.62(1H,m),9.07(2H,br),1H 未検出.
1−[5−(2,6−ジフルオロフェニル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−メチルメタンアミン フマル酸塩
5−(2,6−ジフルオロフェニル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(250mg)を室温で40%メチルアミンメタノール溶液(560mg)およびメタノール(5mL)の混合液に加え、30分間撹拌した。反応混合物に水素化ホウ素ナトリウム(41mg)を加えて10分間撹拌した。反応液を30℃で減圧濃縮した後、残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えて抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:酢酸エチル)にて精製した後、エタノール(5mL)に溶解し、フマル酸(84mg)のエタノール(5mL)溶液を加えて結晶化することにより、表題化合物を無色結晶として得た(収量229mg、収率67%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.43(3H,s),3.85(2H,s),6.48(2H,s),6.57(1H,d,J=1.7Hz),7.12−7.18(2H,m),7.55−7.66(2H,m),7.81(1H,d,J=1.7Hz),7.93−7.97(1H,m),8.61(1H,d,J=2.1Hz),8.90(1H,dd,J=4.7,1.5Hz),3H 未検出.
1−[5−(4−シクロヘキシルフェニル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−メチルメタンアミン 二塩酸塩
5−(4−シクロヘキシルフェニル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(0.78g)のメタノール(20mL)溶液に塩化メチルアンモニウム(1.61g)とシアノヒドロホウ酸ナトリウム(0.49g)を加え、室温で16時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン−酢酸エチル=3:2→0:1)にて精製し、油状物(0.39g)を得た。本品を酢酸エチル(3mL)に溶解し、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(1.5mL)を加え、減圧濃縮した。メタノール−酢酸エチルから結晶化することにより表題化合物を結晶として得た(収量0.41g、収率43%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.20−1.46(5H,m),1.68−1.88(5H,m),2.45−2.59(1H,m),2.48(3H,s),3.97(2H,d,J=5.3Hz),6.48(1H,s),7.04(2H,d,J=8.1Hz),7.20(2H,d,J=8.1Hz),7.51−7.57(1H,m),7.73−7.79(2H,m),8.43(1H,s),8.83(1H,d,J=4.7Hz),9.17(2H,s),1H 未検出.
1−[4−フルオロ−5−フェニル−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−メチルメタンアミン 二塩酸塩
4−フルオロ−5−フェニル−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(121mg)を用いて実施例12と同様の反応を行い、表題化合物を無色固形物として得た(収量30.7mg、収率20%)。より具体的には、4−フルオロ−5−フェニル−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(121mg)をテトラヒドロフラン(5mL)に溶解し、メチルアミンの2mol/Lテトラヒドロフラン溶液(0.22mL)を加え、室温で4時間撹拌した。反応液に水素化ホウ素ナトリウム(28mg)のメタノール溶液(2mL)を加え、室温で20分間撹拌した後、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:酢酸エチル→酢酸エチル:メタノール=1:4)にて精製し、表題化合物の遊離塩を得た。得られた遊離塩のエタノール溶液(2mL)に4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(1mL)を加えた。室温で30分間放置後、減圧濃縮した。残留物をエタノールから再結晶することにより表題化合物を無色固形物として得た(収量30.7mg、収率20%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.56−2.59(3H,m),4.03−4.05(2H,m),7.14−7.16(2H,m),7.41−7.48(3H,m),7.53−7.62(1H,m),7.80−7.85(2H,m),8.50(1H,d,J=2.4Hz),8.88−8.89(1H,m),9.07(2H,br),1H 未検出.
融点 201−203℃
1−[4−フルオロ−5−フェニル−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−メチルメタンアミン
4−フルオロ−5−フェニル−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(0.27g)をテトラヒドロフラン(10mL)に溶解し、メチルアミンの2mol/Lテトラヒドロフラン溶液(0.8mL)を加え、室温で2時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム(91mg)とメタノール(7mL)を加え、同温度でさらに30分間撹拌した後、反応混合物を減圧濃縮した。残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル=19:1→0:1)で精製した。上記操作を繰り返し、表題化合物(0.22g、収率39%)を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.48(3H,s),3.63(2H,s),7.22−7.42(7H,m),7.56−7.60(1H,m),8.55(1H,d,J=2.1Hz),8.73(1H,dd,J=4.8,1.8Hz),1H 未検出.
融点 98−99℃
1−[4−フルオロ−5−フェニル−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−メチルメタンアミン 0.5フマル酸塩
1−[4−フルオロ−5−フェニル−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−メチルメタンアミン(32mg)をエタノール(2mL)に溶解し、フマル酸(10mg)を加え、室温で1時間静置した。析出物をろ取して表題化合物を無色固体として得た(収量16mg、収率42%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.30(3H,s),3.60(2H,s),6.50(1H,s),7.18−7.21(2H,m),7.39−7.50(4H,m),7.57−7.61(1H,m),7.79−7.83(1H,m),8.50(1H,d,J=2.1Hz),8.87(1H,dd,J=5.1,1.8Hz),2H 未検出.
融点 163−166℃
1−{5−(2−フルオロフェニル)−1−[(6−メチルピリジン−3−イル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−N−メチルメタンアミン 二塩酸塩
5−(2−フルオロフェニル)−1−[(6−メチルピリジン−3−イル)スルホニル]−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(134mg)を用いて実施例12と同様の反応を行い、表題化合物を無色固体として得た(収量96.1mg、収率57%)。より具体的には、5−(2−フルオロフェニル)−1−[(6−メチルピリジン−3−イル)スルホニル]−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(134mg)をテトラヒドロフラン(10mL)に溶解し、メチルアミンの2mol/Lテトラヒドロフラン溶液(0.6mL)を加え、室温で4時間撹拌した。反応液に水素化ホウ素ナトリウム(76mg)のメタノール溶液(5mL)を加え、室温で20分間撹拌した後、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:酢酸エチル→酢酸エチル−メタノール=1:4)にて精製し、表題化合物の遊離塩を得た。得られた遊離塩のエタノール溶液(2mL)に4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(1mL)を加えた。室温で30分間放置後、減圧濃縮した。残留物をエタノールから再結晶することにより表題化合物を無色固体として得た(収量96.1mg、収率57%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.50−2.56(6H,m),3.97−4.02(2H,m),6.55(1H,d,J=1.8Hz),7.08−7.11(1H,m),7.22−7.26(2H,m),7.47−7.60(2H,m),7.76−7.82(2H,m),8.44(1H,d,J=2.4Hz),9.04(2H,br),1H 未検出.
融点 212−213℃
1−[5−(2−フルオロフェニル)−1−(ピリジン−2−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−メチルメタンアミン 塩酸塩
5−(2−フルオロフェニル)−1−(ピリジン−2−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(183mg)を用いて実施例12と同様の反応を行い、表題化合物を無色固体として得た(収量78.3mg、収率37%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.54(3H,s),4.02(2H,s),6.52(1H,d,J=2.1Hz),7.00−7.04(1H,m),7.11−7.19(2H,m),7.46−7.51(1H,m),7.57−7.60(1H,m),7.74−7.78(2H,m),8.03−8.08(1H,m),8.70−8.85(3H,m).
1−{5−(2−フルオロフェニル)−1−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−N−メチルメタンアミン フマル酸塩
5−(2−フルオロフェニル)−1−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)スルホニル]−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(217mg)のテトラヒドロフラン溶液(3mL)に40%メチルアミンメタノール溶液(152mg)およびメタノール(1mL)を室温で加えた。室温で1時間撹拌した後、水素化ホウ素ナトリウム(82mg)を0℃で加えた。30分間室温で撹拌した後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン−酢酸エチル=1:1→1:9)にて精製し、表題化合物の遊離塩を淡黄色油状物として得た(収量152mg)。得られた遊離塩の酢酸エチル(5mL)溶液をフマル酸(50.6mg)のメタノール(1mL)溶液に加えた後、減圧濃縮した。残留物をエタノール/水=95/5で再結晶することにより、表題化合物を無色結晶として得た(収量143mg、収率48%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.46(3H,s),3.82(3H,s),3.85(2H,s),6.41(1H,d,J=1.8Hz),6.46(2H,s),7.15−7.26(3H,m),7.46−7.56(3H,m),8.11(1H,s),3H 未検出.
N−メチル−1−[5−(2−メチルフェニル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メタンアミン フマル酸塩
5−(2−メチルフェニル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(521mg)のテトラヒドロフラン(5mL)およびメタノール(5mL)溶液に、40%メチルアミンメタノール溶液(373mg)を加えた。室温で1時間撹拌した後、水素化ホウ素ナトリウム(202mg)を加えた。30分間同温度で撹拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン−酢酸エチル=1:1→1:9)にて精製し、表題化合物の遊離塩を黄色油状物として得た(収量422mg)。得られた遊離塩のエタノール(5mL)溶液をフマル酸(144mg)のエタノール溶液(15mL)に加えた後、減圧濃縮した。残留物をエタノールで再結晶することで、表題化合物を無色結晶として得た(収量414mg、収率56%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.81(3H,s),2.45(3H,s),3.88(2H,s),6.33(1H,d,J=1.8Hz),6.46(2H,s),6.83−6.85(1H,m),7.12−7.22(2H,m),7.32−7.37(1H,m),7.57−7.61(1H,m),7.69(1H,d,J=1.8Hz),7.78−7.82(1H,m),8.44−8.45(1H,m),8.87−8.89(1H,m),3H 未検出.
融点 207−210℃
1−[4−クロロ−5−(2−フルオロフェニル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−メチルメタンアミン フマル酸塩
4−クロロ−5−(2−フルオロフェニル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(429mg)のテトラヒドロフラン(5mL)およびメタノール(3mL)溶液に、室温で40%メチルアミンメタノール溶液(275mg)を加えた。30分間撹拌した後、水素化ホウ素ナトリウム(99mg)を加えた。1時間同温度で撹拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン−酢酸エチル=1:1→1:9)にて精製し、表題化合物の遊離塩を黄色油状物として得た(収量257mg)。得られた遊離塩の酢酸エチル(5mL)溶液をフマル酸(79mg)のメタノール溶液(10mL)に加えた後、減圧濃縮した。残留物をエタノールで再結晶することで、表題化合物を無色結晶として得た(収量216mg、収率36%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.43(3H,s),3.75(2H,s),6.54(2H,s),7.13−7.19(1H,m),7.24−7.32(2H,m),7.55−7.66(2H,m),7.81(1H,s),7.88−7.92(1H,m),8.56−8.57(1H,m),8.90−8.92(1H,m),3H 未検出.
1−[4−フルオロ−5−(2−フルオロフェニル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−メチルメタンアミン フマル酸塩
4−フルオロ−5−(2−フルオロフェニル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)ピロール−3−カルバルデヒド(0.60g)のテトラヒドロフラン(6mL)およびメタノール(6mL)の溶液に40%メチルアミンメタノール溶液(1.8mL)を加えて室温で30分間撹拌した。室温で水素化ホウ素ナトリウム(84mg)を加えて5分間撹拌した後、減圧濃縮した。残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:酢酸エチル)にて精製し、表題化合物の遊離塩を淡黄色の油状物として得た(収量0.36g)。得られた遊離塩(0.36g)をエタノール(10mL)に溶解し、フマル酸(0.12g)のエタノール(10mL)溶液を室温で加えた。反応混合物を14時間撹拌した後、減圧濃縮した。残留物をエタノールから再結晶することにより表題化合物を無色結晶として得た(収量0.73g、収率43%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.36(3H,s),3.69(2H,s),6.54(2H,s),7.21−7.32(3H,m),7.54−7.65(3H,m),7.86−7.90(1H,m),8.57(1H,d,J=2.4Hz),8.89−8.91(1H,m),3H 未検出.
1−[4−フルオロ−5−(2−メチルフェニル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−メチルメタンアミン フマル酸塩
4−フルオロ−5−(2−メチルフェニル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)ピロール−3−カルバルデヒド(0.45g)のテトラヒドロフラン溶液(5mL)に40%メチルアミンメタノール溶液(1.5mL)およびメタノール(5mL)を加えて室温で30分間撹拌した。室温で水素化ホウ素ナトリウム(76mg)を加えて30分間撹拌した後、減圧濃縮した。残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:酢酸エチル)にて精製し、表題化合物の遊離塩を淡黄色の油状物として得た(収量0.33g)。得られた遊離塩(0.33g)をエタノール(4mL)に溶解し、フマル酸(0.10g)のエタノール(10mL)溶液を室温で加えた。反応混合物30分間撹拌した後、減圧濃縮した。残留物をエタノールから再結晶することにより表題化合物を無色結晶として得た(収量0.32g、収率54%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.76(3H,s),2.43(3H,s),3.80(2H,s),6.52(2H,s),6.97−6.99(1H,m),7.19−7.26(2H,m),7.37−7.42(1H,m),7.58−7.65(2H,m),7.80−7.84(1H,m),7.46(1H,d,J=2.4Hz),8.89−8.91(1H,m),3H 未検出.
1−[2−クロロ−5−(2,6−ジフルオロフェニル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−メチルメタンアミン フマル酸塩
2−クロロ−5−(2,6−ジフルオロフェニル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(160mg)を室温で40%メチルアミンメタノール溶液(325mg)とメタノール(20mL)の混合液に加え、30分間撹拌した後、水素化ホウ素ナトリウム(48mg)を加えて1時間撹拌した。反応液を30℃で減圧濃縮した後、残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えて抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:酢酸エチル−メタノール=1:0→7:3)にて精製した後、エタノール(2mL)に溶解し、フマル酸(48mg)のエタノール(2mL)溶液を加えて結晶化することにより、表題化合物を無色結晶として得た(収量29mg、収率14%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.28(3H,s),3.65(2H,s),6.51(2H,s),6.73(1H,s),7.21−7.28(2H,m),7.55−7.65(1H,m),7.73−7.77(1H,m),8.08−8.12(1H,m),8.82(1H,d,J=2.4Hz),8.96(1H,dd,J=4.9,1.5Hz),3H 未検出.
1−[2−クロロ−5−(2−フルオロフェニル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−メチルメタンアミン フマル酸塩
メチルアミン塩酸塩(232mg)のメタノール(10mL)溶液に2−クロロ−5−(2−フルオロフェニル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(250mg)を加え、混合物を30分間撹拌後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(218mg)を加えて2時間撹拌した。反応液を30℃で減圧濃縮した後、残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えて抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:酢酸エチル−メタノール=1:0→17:3)にて精製した後、酢酸エチル(10mL)に溶解し、フマル酸(80mg)のメタノール(2mL)溶液を加えて結晶化することにより、表題化合物を無色結晶として得た(収量97mg、収率29%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.23(3H,s),3.61(2H,s),6.51(2H,s),6.61(1H,s),7.27−7.33(2H,m),7.43−7.56(2H,m),7.69−7.74(1H,m),8.02−8.06(1H,m),8.80(1H,brs),8.94(1H,dd,J=4.8,1.4Hz),3H 未検出.
1−{1−[(5−ブロモピリジン−3−イル)スルホニル]−5−フェニル−1H−ピロール−3−イル}−N−メチルメタンアミン 塩酸塩
({1−[(5−ブロモピリジン−3−イル)スルホニル]−5−フェニル−3−イル−1H−ピロール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸tert−ブチル(120mg)をエタノール(3mL)に溶解し、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(1mL)を加えた。室温で4時間撹拌後、減圧濃縮し、残留物をエタノールから再結晶して表題化合物を固体として得た(収量51.3mg、収率49%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.50(3H,s),3.96(2H,m),6.51(1H,s),7.15−7.17(2H,m),7.39−7.50(3H,m),7.77(1H,s),7.84(1H,s),8.48(1H,s),8.89(2H,br),9.03(1H,s).
5−({4−[(メチルアミノ)メチル]−2−フェニル−1H−ピロール−1−イル}スルホニル)ニコチノニトリル 塩酸塩
({1−[(5−ブロモピリジン−3−イル)スルホニル]−5−フェニル−3−イル−1H−ピロール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸tert−ブチル(112mg)、シアン化亜鉛(50mg)、N,N−ジメチルホルムアミド(4mL)の混合物をアルゴンガスを用いて脱気した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(46mg)を加え、100℃で1.5時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン−酢酸エチル=19:1→3:2)にて精製し、無色油状物を得た。得られた油状物をエタノール(2mL)に溶解し、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(2mL)を加えた。室温で1時間撹拌後、減圧濃縮し、エタノールから再結晶して表題化合物を固体として得た(収量32.7mg、収率42%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.50−2.52(3H,m),3.98(2H,s),6.50(1H,s),7.13−7.16(2H,m),7.37−7.50(3H,m),7.76(1H,d,J=1.8Hz),8.28(1H,d,J=2.1Hz),8.66(1H,d,J=2.4Hz),8.82(2H,br),9.31(1H,d,J=2.1Hz).
5−({4−[(メチルアミノ)メチル]−2−フェニル−1H−ピロール−1−イル}スルホニル)ニコチン酸メチル 塩酸塩
({1−[(5−ブロモピリジン−3−イル)スルホニル]−5−フェニル−3−イル−1H−ピロール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸tert−ブチル(112mg)、ジクロロ[ビス(トリフェニルホスフィン)]パラジウム(28mg)、トリエチルアミン(0.25mL)およびメタノール(15mL)の混合物を一酸化炭素雰囲気下(3atm)、100℃で12時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後、減圧濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン−酢酸エチル=19:1→3:2)にて精製して無色油状物を得た。得られた油状物をエタノール(2mL)に溶解し、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(2mL)を加えた。室温で1時間撹拌後、減圧濃縮し、エタノールから再結晶して表題化合物を固体として得た(収量47.0mg、収率56%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.49−2.51(3H,m),3.91(3H,s),3.98(2H,s),6.50(1H,d,J=1.8Hz),7.15−7.17(2H,m),7.37−7.50(3H,m),7.80(1H,s),7.93−7.94(1H,m),8.81(1H,d,J=2.1Hz),8.91(2H,br),9.29(1H,d,J=2.1Hz).
N−メチル−1−{1−[(5−メチルピリジン−3−イル)スルホニル]−5−フェニル−1H−ピロール−3−イル}メタンアミン 二塩酸塩
アルゴン雰囲気下、({1−[(5−ブロモピリジン−3−イル)スルホニル]−5−フェニル−3−イル−1H−ピロール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸tert−ブチル(112mg)、メチルボロン酸(18mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(23mg)、炭酸カリウム(138mg)および1,4−ジオキサン(5mL)の混合物を80℃で一昼夜撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン−酢酸エチル=19:1→1:1)にて精製して油状物を得た。油状物をエタノール(1mL)に溶解し、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(1mL)を加えた。室温で1時間撹拌後、減圧濃縮した。残渣をエタノール−酢酸エチルから再結晶し、表題化合物を無色固体として得た(収量32.6mg、収率39%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.28(3H,s),2.50−2.53(3H,m),3.94−4.00(2H,m),6.48(1H,d,J=1.8Hz),7.12−7.15(2H,m),7.37−7.52(4H,m),7.75(1H,s),8.29(1H,d,J=2.1Hz),8.70(1H,d,J=1.5Hz),9.08(2H,br),1H 未検出.
1−[5−(2,4−ジメチルフェニル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−メチルメタンアミン 塩酸塩
{[5−(2,4−ジメチルフェニル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(177mg)を用い、実施例33と同様の操作を行い、表題化合物を無色結晶として得た(収量68mg、収率45%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.76(3H,s),2.32(3H,s),2.49(3H,s),3.99(2H,s),6.38(1H,d,J=1.8Hz),6.71(1H,d,J=8.1Hz),6.95−7.03(2H,m),7.59−7.63(1H,m),7.77−7.85(2H,m),8.48(1H,d,J=2.7Hz),8.88−8.90(1H,m),9.07(2H,br).
N−メチル−1−{5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル}メタンアミン 二塩酸塩
メチル{[5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}カルバミン酸tert−ブチル(275mg)の酢酸エチル(2mL)溶液に、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(2mL)を加え、室温で4時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、酢酸エチルで洗浄後、エタノールから再結晶することにより表題化合物を白色結晶として得た(収量157mg、収率33%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.50(3H,s),3.29(3H,s),3.98(2H,t,J=5.6Hz),6.67(1H,d,J=1.9Hz),7.48(2H,d,J=8.7Hz),7.60(1H,dd,J=8.6,4.4Hz),7.86−7.97(4H,m),8.59(1H,d,J=1.9Hz),8.88(1H,dd,J=4.8,1.4Hz),9.20(2H,s),1H 未検出.
(2−{4−[(メチルアミノ)メチル]−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−2−イル}フェニル)メタノール フマル酸塩
({5−[2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸tert−ブチル(132mg)をトリフルオロ酢酸(1mL)に溶解し、1時間室温で撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性にし酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:酢酸エチル−メタノール=1:0→9:1)にて精製し、表題化合物の遊離塩を無色油状物として得た(収量60.3mg)。得られた遊離塩の酢酸エチル(5mL)溶液をフマル酸(19.6mg)のメタノール(2mL)溶液に加えた後、減圧濃縮した。残留物をエタノールで再結晶することで、表題化合物を無色結晶として得た(収量48mg、収率35%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.42(3H,s),3.83(2H,s),4.00(2H,s),6.35(1H,d,J=1.5Hz),6.46(2H,s),6.81−6.83(1H,m),7.17−7.22(1H,m),7.41−7.50(2H,m),7.55−7.60(1H,m),7.65(1H,s),7.75−7.78(1H,m),8.46(1H,d,J=2.4Hz),8.86(1H,d,J=4.8Hz),4H 未検出.
N−メチル−1−[5−(4−メチル−3−チエニル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メタンアミン フマル酸塩
{[5−(4−メチル−3−チエニル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(943mg)を用い、実施例59と同様の反応を行い、表題化合物を無色結晶として得た(収量553mg、収率57%)。より具体的には、{[5−(4−メチル−3−チエニル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(943mg)をトリフルオロ酢酸(3mL)に溶解し、30分間室温で撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン−酢酸エチル=1:9)にて精製し、表題化合物の遊離塩を無色油状物として得た(収量631mg)。得られた遊離塩の酢酸エチル(5mL)溶液をフマル酸(211mg)のメタノール(2mL)溶液に加えた後、減圧濃縮した。残留物をエタノール−水で再結晶することで、表題化合物を無色結晶として得た(収量553mg、収率57%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.71(3H,s),2.42(3H,s),3.83(2H,s),6.34(1H,d,J=1.8Hz),6.45(2H,s),7.15−7.16(1H,m),7.21−7.22(1H,m),7.56−7.60(1H,m),7.64−7.65(1H,m),7.78−7.82(1H,m),8.48(1H,d,J=2.4Hz),8.84−8.86(1H,m),3H 未検出.
融点 182−183℃
N−メチル−1−(5−フェニル−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル)メタンアミン フマル酸塩
5−フェニル−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(650mg)を室温で40%メチルアミンメタノール溶液(808mg)とメタノール(30mL)の混合液に溶解して10分間撹拌後、水素化ホウ素ナトリウム(118mg)を加えて10分間撹拌した。反応液を30℃で減圧濃縮した後、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(40mL)及び酢酸エチル(80mL)を加えて抽出した。抽出液を飽和食塩水(40mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:酢酸エチル)にて精製した後、フマル酸(242mg)のエタノール(24mL)溶液を加えた。得られた結晶をろ取し、エタノール−水(85:15)から再結晶することにより、表題化合物を無色結晶として得た(収量480mg、収率52%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.42(3H,s),3.86(2H,s),6.42(1H,d,J=1.9Hz),6.47(2H,s),7.14−7.18(2H,m),7.34−7.46(3H,m),7.54−7.58(1H,m),7.67(1H,d,J=1.9Hz),7.76−7.80(1H,m),8.46(1H,dd,J=2.5,0.8Hz),8.84(1H,dd,J=4.9,1.5Hz),3H 未検出.
1−[5−メシチル−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−メチルメタンアミン フマル酸塩
5−メシチル−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(0.37g)のテトラヒドロフラン(15mL)溶液に40%メチルアミンメタノール溶液(0.41g)のテトラヒドロフラン(1mL)溶液を氷冷下で滴下した後、2時間室温で撹拌した。メタノール(10mL)を加えた後、さらに2時間室温で撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム(0.06g)を氷冷下で徐々に加えた後、1時間室温で撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン−酢酸エチル=1:1→酢酸エチル−メタノール=5:1)にて精製し、表題化合物の遊離塩を淡茶色油状物質として得た。得られた遊離塩の酢酸エチル(5mL)溶液に、フマル酸(0.14g)のメタノール(2.5mL)溶液を氷冷下で滴下して加えた後、15分間室温で撹拌した。析出物をろ取した後、エタノール−水から再結晶して、表題化合物を白色結晶として得た(収量0.32g、収率61%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.58(6H,s),2.28(3H,s),2.44(3H,s),3.87(2H,s),6.21(1H,s),6.45(2H,s),6.83(2H,s),7.60(1H,dd,J=8.1,1.8Hz),7.70(1H,s),7.84(1H,dd,J=8.4,1.8Hz),8.46(1H,s),8.88(1H,d,J=3.9Hz),3H 未検出.
N−メチル−1−{5−[2−(メチルチオ)フェニル]−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル}メタンアミン フマル酸塩
5−[2−(メチルチオ)フェニル]−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(170mg)のテトラヒドロフラン溶液(3mL)に40%メチルアミンメタノール溶液(110mg)とメタノール(1mL)を室温で加え、1時間撹拌した後、水素化ホウ素ナトリウム(59.8mg)を氷冷下加えた。室温で2時間撹拌した後、水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン−酢酸エチル=1:1→1:9)にて精製し、表題化合物の遊離塩を無色油状物として得た。得られた遊離塩を酢酸エチルに溶解し、フマル酸(33.2mg)のメタノール溶液(1mL)に加えた。溶媒を減圧留去し、残留物をエタノールで再結晶することにより、表題化合物を無色結晶として得た(収量89.3mg、収率38%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.11(3H,s),2.43(3H,s),3.86(2H,s),6.38(1H,d,J=1.8Hz),6.46(2H,s),7.07−7.20(3H,m),7.41−7.46(1H,m),7.53−7.58(1H,m),7.68(1H,d,J=1.8Hz),7.79−7.83(1H,m),8.43(1H,d,J=2.4Hz),8.82−8.84(1H,m),3H 未検出.
N−メチル−1−{5−[2−(メチルスルホニル)フェニル]−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル}メタンアミン 0.5フマル酸塩
5−[2−(メチルスルホニル)フェニル]−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(72.0mg)を用いて、実施例63と同様の操作を行い、表題化合物を無色結晶として得た(収量56.4mg、収率66%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.37(3H,s),3.00(3H,s),3.71(2H,s),6.41(1H,s),6.48(1H,d,J=1.5Hz),7.14−7.17(1H,m),7.61−7.65(2H,m),7.70−7.80(2H,m),7.93−7.97(1H,m),8.02−8.05(1H,m),8.66(1H,d,J=2.1Hz),8.87−8.89(1H,m),2H 未検出.
2−{4−[(メチルアミノ)メチル]−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−2−イル}ベンゾニトリル フマル酸塩
2−[4−ホルミル−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−2−イル]ベンゾニトリル(129mg)を用いて、実施例63と同様の操作を行い、表題化合物を無色結晶として得た(収量69mg、収率38%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.39(3H,s),3.82(2H,s),6.47(2H,s),6.58(1H,d,J=1.8Hz),7.34−7.36(1H,m),7.59−7.76(4H,m),7.84−7.89(2H,m),8.53(1H,d,J=2.4Hz),8.87−8.89(1H,m),3H 未検出.
1−[5−(2,6−ジメチルフェニル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−メチルメタンアミン フマル酸塩
5−(2,6−ジメチルフェニル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(0.42g)のテトラヒドロフラン(15mL)溶液に40%メチルアミンメタノール溶液(0.48g)のテトラヒドロフラン(1mL)溶液を氷冷下で滴下して加えた後、2時間室温で撹拌した。メタノール(10mL)を加えた後、さらに2時間室温で撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム(0.07g)を氷冷下で徐々に加えた後、1時間室温で撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン−酢酸エチル=1:1→酢酸エチル−メタノール=5:1)にて精製し、表題化合物の遊離塩を淡茶色油状物質として得た。得られた遊離塩の酢酸エチル(5mL)溶液に、フマル酸(0.12g)のメタノール(2mL)溶液を氷冷下で滴下して加えた後、15分間室温で撹拌した。析出物をろ取した後、エタノール−水から再結晶して、表題化合物を白色結晶として得た(収量0.18g、収率50%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.62(6H,s),2.45(3H,s),3.88(2H,s),6.25(1H,d,J=1.5Hz),6.45(2H,s),7.02(2H,d,J=7.5Hz),7.24(1H,d,J=7.5Hz),7.58−7.62(1H,m),7.71(1H,s),7.81−7.85(1H,m),8.44(1H,d,J=2.7Hz),8.89(1H,dd,J=4.8,1.5Hz),3H 未検出.
N−メチル−1−{5−[2−(メチルスルフィニル)フェニル]−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル}メタンアミン フマル酸塩
水素化ナトリウム(60%油性、39.5mg)のテトラヒドロフラン懸濁液(5mL)に、5−[2−(メチルスルフィニル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(160mg)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(3mL)、15−クラウン−5(181mg)、および塩化ピリジン−3−イルスルホニル(134mg)を氷冷下加えた。室温で1時間撹拌した後、水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン(5mL)に懸濁し、40%メチルアミンメタノール溶液(160mg)を室温で加えて1時間撹拌した後、水素化ホウ素ナトリウム(86.5mg)を氷冷下加えた。室温で2時間撹拌した後、水を加え酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン−酢酸エチル=1:1→酢酸エチル)にて精製し、表題化合物の遊離塩を淡黄色油状物として得た。得られた遊離塩を酢酸エチルに溶解し、フマル酸(28.1mg)のメタノール溶液(1mL)に加えた。溶媒を減圧留去し、残留物をエタノールで再結晶することにより、表題化合物を無色結晶として得た(収量83.9mg、収率24%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.41(3H,s),2.49−2.51(3H,m),3.81(2H,s),6.46(2H,s),6.50(1H,d,J=1.5Hz),7.00(1H,br),7.50−8.00(6H,m),8.57(1H,br),8.87−8.89(1H,m),3H 未検出.
2−(2−フルオロフェニル)−4−[(メチルアミノ)メチル]−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルボニトリル フマル酸塩
2−(2−フルオロフェニル)−4−ホルミル−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルボニトリル(295mg)をメチルアミン塩酸塩(1.12g)のメタノール(20mL)溶液に溶解して30分間撹拌後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.06g)を加えて2時間撹拌した。反応液を30℃で減圧濃縮した後、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(40mL)を加えて酢酸エチル(80mL)で抽出した。抽出液を飽和食塩水(40mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:酢酸エチル−メタノール=85:15→75:25)、続いて塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:酢酸エチル)にて精製した後、フマル酸(96mg)のエタノール(5mL)溶液を加えて結晶化することにより、表題化合物を無色結晶として得た(収量120mg、収率30%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.40(3H,s),3.76(2H,s),6.57(2H,s),7.28−7.37(3H,m),7.63−7.71(2H,m),7.87(1H,s),7.95−7.99(1H,m),8.64(1H,dd,J=2.5,0.6Hz),8.94(1H,dd,J=4.9,1.5Hz),3H 未検出.
5−(2−フルオロフェニル)−3−[(メチルアミノ)メチル]−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−2−カルボニトリル フマル酸塩
5−フェニル−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(650mg)を室温で40%メチルアミンメタノール溶液(808mg)とメタノール(30mL)の混合液に溶解して10分間撹拌後、水素化ホウ素ナトリウム(118mg)を加えて10分間撹拌した。反応液を30℃で減圧濃縮した後、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(40mL)を加えて酢酸エチル(80mL)で抽出した。抽出液を飽和食塩水(40mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:酢酸エチル)で精製した後、フマル酸(242mg)のエタノール(24mL)溶液を加えた。得られた結晶をろ取し、エタノール−水(85:15)から再結晶することにより、表題化合物を無色結晶として得た(収量480mg、収率52%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.27(3H,s),3.74(2H,s),6.57(2H,s),6.71(1H,s),7.29−7.38(3H,m),7.58−7.64(1H,m),7.71−7.75(1H,m),7.96−8.00(1H,m),8.66(1H,d,J=2.3Hz),8.97(1H,dd,J=4.9,1.5Hz),3H 未検出.
4−{4−[(メチルアミノ)メチル]−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−2−イル}ベンゾニトリル フマル酸塩
{[5−(4−シアノフェニル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(382mg)の酢酸エチル溶液(2mL)に4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(3mL)を室温で加えた。3時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性とし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン−酢酸エチル=1:1→1:9)にて精製し、表題化合物の遊離塩を淡黄色油状物として得た。得られた遊離塩を酢酸エチルに溶解し、フマル酸(77.1mg)のメタノール溶液(2mL)に加えた。溶媒を減圧留去し、残留物をエタノールと水の混合溶媒で再結晶することにより、表題化合物を無色結晶として得た(収量218mg、収率55%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.37(3H,s),3.79(2H,s),6.47(2H,s),6.55(1H,d,J=1.8Hz),7.40−7.44(2H,m),7.55−7.60(1H,m),7.70−7.71(1H,m),7.81−7.87(3H,m),8.55−8.56(1H,m),8.84−8.86(1H,m),3H 未検出.
4−フルオロ−3−{4−[(メチルアミノ)メチル]−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−2−イル}ベンゾニトリル 0.5フマル酸塩
{[5−(5−シアノ−2−フルオロフェニル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(100mg)を用いて、実施例70と同様の操作を行い、表題化合物を無色結晶として得た(収量37.1mg、収率40%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.34(3H,s),3.71(2H,s),6.44(1H,s),6.55(1H,brs),7.52(1H,t,J=9.0Hz),7.60−7.68(2H,m),7.73−7.75(1H,m),7.91−7.93(1H,m),8.03−8.08(1H,m),8.64(1H,d,J=2.4Hz),8.88−8.90(1H,m),2H 未検出.
1−[5−(2−フルオロ−5−メトキシフェニル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−メチルメタンアミン フマル酸塩
{[5−(2−フルオロ−5−メトキシフェニル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(475mg)をメタノール(10mL)に溶解し、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(2mL)を加えて70℃で30分間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、フマル酸(116mg)のメタノール溶液(13mL)に加え、得られた結晶をろ取し、表題化合物を無色結晶として得た(収量385mg、収率78%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.41(3H,s),3.71(3H,s),3.82(2H,s),6.47(1H,d,J=1.9Hz),6.48(2H,s),6.57−6.60(1H,m),7.02−7.07(1H,m),7.12−7.18(1H,m),7.60−7.64(1H,m),7.70(1H,d,J=1.5Hz),7.89−7.93(1H,m),8.60(1H,d,J=2.3Hz),8.88(1H,dd,J=4.9,1.5Hz),3H 未検出.
1−(2−フルオロ−3−{4−[(メチルアミノ)メチル]−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−2−イル}フェニル)エタノン フマル酸塩
{[5−(3−アセチル−2−フルオロフェニル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(118mg)を用いて、実施例70と同様の操作を行い、表題化合物を無色結晶として得た(収量44.7mg、収率37%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.40(3H,s),2.49−2.53(3H,m),3.80(2H,m),6.47(2H,s),6.52(1H,d,J=1.8Hz),7.32−7.40(2H,m),7.59−7.64(1H,m),7.73(1H,d,J=1.8Hz),7.86−7.93(2H,m),8.60(1H,d,J=2.7Hz),8.87−8.89(1H,m),3H 未検出.
1−[5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−メチルメタンアミン フマル酸塩
{[5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(2.48g)の酢酸エチル(10mL)およびメタノール(10mL)溶液に4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(20mL)を室温で加えた。5時間撹拌した後、減圧濃縮した。残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて塩基性とし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン−酢酸エチル=1:1→1:9)にて精製し、表題化合物の遊離塩を淡黄色油状物として得た。得られた遊離塩を酢酸エチル(10mL)に溶解し、フマル酸(350mg)のメタノール溶液(10mL)に加えた。溶媒を減圧留去し、残留物をエタノールと水の混合溶媒で再結晶することにより、表題化合物を無色結晶として得た(収量793mg、収率29%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.39(3H,s),3.78(2H,s),6.48(2H,s),6.56(1H,d,J=1.8Hz),7.40−7.44(1H,m),7.61−7.65(1H,m),7.72−7.79(2H,m),7.89−7.93(1H,m),8.32−8.34(1H,m),8.62(1H,d,J=1.8Hz),8.88−8.90(1H,m),3H 未検出.
融点 183−184℃
1−[5−(3−フルオロピリジン−4−イル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−メチルメタンアミン フマル酸塩
{[5−(3−フルオロピリジン−4−イル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(60mg)をメタノール(5mL)に溶解し、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(1.5mL)を加えて70℃で30分間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル(8mL)に溶解し、フマル酸(58mg)のメタノール(2mL)溶液を加え、得られた結晶をろ取することにより表題化合物を無色結晶として得た(収量45mg、収率72%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.37(3H,s),3.78(2H,s),6.49(2H,s),6.64(1H,d,J=1.5Hz),7.30−7.33(1H,m),7.62−7.66(1H,m),7.77(1H,d,J=1.5Hz),7.94−7.98(1H,m),8.49−8.51(1H,m),8.64(1H,d,J=1.5Hz),8.69(1H,d,J=2.3Hz),8.90(1H,dd,J=4.9,1.5Hz),3H 未検出.
1−[5−(2−クロロピリジン−3−イル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−メチルメタンアミン フマル酸塩
{[5−(2−クロロピリジン−3−イル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(280mg)をメタノール(10mL)に溶解し、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(2mL)を加えて70℃で30分間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル(10mL)に溶解し、フマル酸(116mg)のメタノール(3mL)溶液を加え、得られた結晶をろ取することにより表題化合物を無色結晶として得た(収量197mg、収率68%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.40(3H,s),3.81(2H,s),6.49(2H,s),6.52(1H,d,J=1.9Hz),7.47−7.52(1H,m),7.61−7.73(3H,m),7.90−7.94(1H,m),8.50(1H,dd,J=4.9,1.9Hz),8.63−8.64(1H,m),8.90(1H,dd,J=4.5,1.5Hz),3H 未検出.
1−[5−(6−クロロピリジン−3−イル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−メチルメタンアミン 1.5フマル酸塩
{[5−(6−クロロピリジン−3−イル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(100mg)をメタノール(8mL)に溶解し、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(2mL)を加えて70℃で30分間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:酢酸エチル−メタノール=99:1→19:1)で精製し、表題化合物の遊離塩を得た。得られた遊離塩を酢酸エチル(8mL)に溶解し、フマル酸(116mg)のメタノール(2mL)溶液を加え、得られた結晶をろ取することにより表題化合物を無色結晶として得た(収量60mg、収率52%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.41(3H,s),3.83(2H,s),6.52(3H,s),6.58(1H,d,J=1.5Hz),7.57−7.63(2H,m),7.75−7.78(2H,m),7.85−7.89(1H,m),8.20(1H,d,J=2.3Hz),8.61(1H,d,J=2.6Hz),8.88(1H,dd,J=4.9,1.5Hz),4H 未検出.
1−[5−(6’−クロロ−2,3’−ビピリジン−5−イル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−メチルメタンアミン 0.5フマル酸塩
{[5−(6’−クロロ−2,3’−ビピリジン−5−イル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(100mg)をメタノール(8mL)に溶解し、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(2mL)を加えて70℃で30分間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:酢酸エチル−メタノール=99:1→19:1)で精製し、表題化合物の遊離塩を得た。得られた遊離塩を酢酸エチル(8mL)に溶解し、フマル酸(116mg)のメタノール(2mL)溶液を加え、得られた結晶をろ取することにより表題化合物を無色結晶として得た(収量61mg、収率66%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.33(3H,s),3.69(2H,s),6.46(1H,s),6.58−6.59(1H,m),7.57−7.62(1H,m),7.66−7.70(2H,m),7.83−7.88(2H,m),8.15(1H,d,J=8.3Hz),8.52(1H,d,J=1.9Hz),8.57(1H,d,J=2.3Hz),8.60−8.61(1H,m),8.86(1H,d,J=4.9Hz),9.18(1H,d,J=2.3Hz),2H 未検出.
1−{5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−[(6−メトキシピリジン−3−イル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−N−メチルメタンアミン 塩酸塩
({5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−[(6−メトキシピリジン−3−イル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸tert−ブチル(289mg)を用いて実施例24と同様の操作を行い、表題化合物を無色結晶として得た(収量74.2mg、収率29%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.52(3H,s),3.94(3H,s),3.99(2H,s),6.65(1H,d,J=1.8Hz),6.99−7.02(1H,m),7.42−7.47(1H,m),7.73−7.80(2H,m),7.84(1H,d,J=1.8Hz),8.27−8.28(1H,m),8.34−8.36(1H,m),9.10(2H,brs).
(2−フルオロ−3−{4−[(メチルアミノ)メチル]−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−2−イル}フェニル)メタノール フマル酸塩
({5−[2−フルオロ−3−(ヒドロキシメチル)フェニル]−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸tert−ブチル(238mg)を用いて、実施例70と同様の操作を行い、表題化合物を無色結晶として得た(収量55.3mg、収率22%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.40(3H,s),3.80(2H,s),4.49(2H,s),6.43(1H,d,J=1.8Hz),6.47(2H,s),6.97−7.02(1H,m),7.17−7.22(1H,m),7.54−7.62(2H,m),7.68(1H,d,J=1.2Hz),7.84−7.88(1H,m),8.56(1H,d,J=2.1Hz),8.86−8.88(1H,m),4H 未検出.
1−(2−フルオロ−3−{4−[(メチルアミノ)メチル]−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−2−イル}フェニル)エタノール フマル酸塩
({5−[2−フルオロ−3−(1−ヒドロキシエチル)フェニル]−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸tert−ブチル(318mg)を用いて、実施例70と同様の操作を行い、表題化合物を無色結晶として得た(収量69.7mg、収率21%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.31(3H,d,J=6.3Hz),2.40(3H,s),3.81(2H,s),4.90(1H,q,J=6.3Hz),6.43(1H,d,J=1.8Hz),6.47(2H,s),6.94−7.00(1H,m),7.16−7.22(1H,m),7.58−7.68(3H,m),7.84−7.87(1H,m),8.55(1H,d,J=2.7Hz),8.86−8.88(1H,m),4H 未検出.
1−[5−(2−フルオロ−3−メトキシフェニル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−メチルメタンアミン フマル酸塩
{[5−(2−フルオロ−3−メトキシフェニル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(475mg)をメタノール(20mL)に溶解し、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(2mL)を加えて70℃で20分間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をエタノール(13mL)に溶解し、フマル酸(116mg)を加え、得られた結晶をろ取することにより表題化合物を無色結晶として得た(収量310mg、収率63%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.41(3H,s),3.82(2H,s),3.86(3H,s),6.45(1H,d,J=1.7Hz),6.48(2H,s),6.58−6.63(1H,m),7.10−7.16(1H,m),7.24−7.30(1H,m),7.59−7.63(1H,m),7.70(1H,d,J=1.5Hz),7.86−7.90(1H,m),8.58(1H,dd,J=2.3,0.7Hz),8.87−8.89(1H,m),3H 未検出.
1−[5−(2−フルオロ−6−メトキシフェニル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−メチルメタンアミン フマル酸塩
{[5−(2−フルオロ−6−メトキシフェニル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(100mg)をメタノール(20mL)に溶解し、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(2mL)を加えて70℃で20分間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をエタノール(6mL)に溶解し、フマル酸(49mg)を加え、得られた結晶をろ取することにより表題化合物を無色結晶として得た(収量53mg、収率51%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.45(3H,s),3.44(3H,s),3.83(2H,s),6.36(1H,d,J=1.5Hz),6.48(2H,s),6.79−6.86(2H,m),7.44−7.52(1H,m),7.60−7.65(1H,m),7.70(1H,d,J=1.5Hz),7.88−7.92(1H,m),8.56(1H,d,J=1.9Hz),8.88(1H,dd,J=4.7,1.7Hz),3H 未検出.
1−{5−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル}−N−メチルメタンアミン フマル酸塩
({5−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸tert−ブチル(550mg)を用いて、実施例70と同様の操作を行い、表題化合物を無色結晶として得た(収量313mg、2工程収率62%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.38(3H,s),3.78(2H,s),6.40(1H,s),6.47(2H,s),7.15−7.24(4H,m),7.32(1H,t,J=73.5Hz),7.54−7.58(1H,m),7.62(1H,s),7.77−7.80(1H,m),8.50(1H,d,J=2.4Hz),8.84(1H,d,J=4.5Hz),3H 未検出.
N−メチル−1−[5−(4−メチルピリジン−3−イル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メタンアミン フマル酸塩
メチル{[5−(4−メチルピリジン−3−イル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}カルバミン酸tert−ブチル(230mg)をメタノール(20mL)に溶解し、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(2mL)を加えて70℃で20分間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:酢酸エチル−メタノール(99:1→95:5)で精製した後、表題化合物の遊離塩を得た。これを酢酸エチル(8mL)に溶解し、フマル酸(90mg)のメタノール(2mL)溶液を加え、得られた結晶をろ取することにより表題化合物を無色結晶として得た(収量115mg、収率48%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.89(3H,s),2.43(3H,s),3.84(2H,s),6.45(1H,d,J=1.9Hz),6.48(2H,s),7.29(1H,d,J=4.9Hz),7.60−7.65(1H,m),7.73(1H,d,J=1.9Hz),7.81−7.85(1H,m),7.98(1H,s),8.47(1H,d,J=4.9Hz),8.51(1H,d,J=1.9Hz),8.90(1H,dd,J=4.9,1.5Hz),3H 未検出.
N−メチル−1−[5−(2−メチルピリジン−3−イル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メタンアミン フマル酸塩
メチル{[5−(2−メチルピリジン−3−イル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}カルバミン酸tert−ブチル(278mg)を用いて実施例70と同様の操作を行い、表題化合物を無色結晶として得た(収量93mg、収率32%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.00(3H,s),2.43(3H,s),3.83(2H,s),6.42(1H,s),6.47(2H,s),7.20−7.24(1H,m),7.28−7.31(1H,m),7.59−7.63(1H,m),7.70(1H,s),7.80−7.84(1H,m),8.49−8.51(2H,m),8.88−8.90(1H,m),3H 未検出.
1−{5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−[(6−メチルピリジン−3−イル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−N−メチルメタンアミン 0.5フマル酸塩
({5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−[(6−メチルピリジン−3−イル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸tert−ブチル(86mg)のエタノール(2mL)溶液に4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(2mL)を室温で加えた。2時間撹拌した後、減圧濃縮した。残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて塩基性とし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、表題化合物の遊離塩を淡黄色油状物として得た。得られた遊離塩を酢酸エチル(2mL)に溶解し、フマル酸(11.3mg)のエタノール溶液(2mL)に加えた。溶媒を減圧留去し、残留物をエタノールから再結晶することにより、表題化合物を無色結晶として得た(収量14mg、収率18%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.33(3H,s),2.56(3H,s),3.68(2H,s),6.44(1H,s),6.53(1H,s),7.41−7.50(2H,m),7.64(1H,s),7.74−7.81(2H,m),8.34(1H,s),8.48(1H,s),2H 未検出.
1−[4−クロロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−メチルメタンアミン フマル酸塩
4−クロロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(320mg)をメチルアミン塩酸塩(591mg)のメタノール(32mL)溶液に溶解して30分間撹拌後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(557mg)を加えて3時間撹拌した。反応液を30℃で減圧濃縮した後、残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:酢酸エチル−メタノール=99:1→95:5)で精製し、表題化合物の遊離塩を得た。これを酢酸エチル(8mL)に溶解し、フマル酸(102mg)のメタノール(2mL)溶液を加え、得られた結晶をろ取することにより表題化合物を無色結晶として得た(収量52mg、収率12%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.39(3H,s),3.70(2H,s),6.65(2H,s),7.48−7.53(1H,m),7.63−7.68(1H,m),7.81(1H,s),7.84−7.96(2H,m),8.40−8.42(1H,m),8.65(1H,d,J=1.9Hz),8.93(1H,dd,J=4.9,1.5Hz),3H 未検出.
N−メチル−1−[1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−5−(2−チエニル)−1H−ピロール−3−イル]メタンアミン フマル酸塩
メチル{[1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−5−(2−チエニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}カルバミン酸tert−ブチル(315mg)を用いて、実施例70と同様の操作を行い、表題化合物を無色結晶として得た(収量165mg、収率51%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.43(3H,s),3.83(2H,s),6.47(2H,s),6.52(1H,d,J=1.8Hz),7.07−7.12(2H,m),7.55−7.62(2H,m),7.70(1H,d,J=1.8Hz),7.84−7.88(1H,m),8.53−8.54(1H,m),8.83−8.85(1H,m),3H 未検出.
N−メチル−1−[5−(3−メチルピリジン−2−イル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メタンアミン フマル酸塩
メチル{[5−(3−メチルピリジン−2−イル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}カルバミン酸tert−ブチル(229mg)を用いて、実施例70と同様の操作を行い、表題化合物を無色結晶として得た(収量124mg、収率53%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.18(3H,s),2.44(3H,s),3.86(2H,s),6.46(2H,s),6.52(1H,d,J=1.8Hz),7.32−7.36(1H,m),7.66−7.74(3H,m),8.17−8.21(1H,m),8.28−8.30(1H,m),8.87−8.90(2H,m),3H 未検出.
2−フルオロ−3−{4−[(メチルアミノ)メチル]−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−2−イル}ベンゾニトリル フマル酸塩
{[5−(3−シアノ−2−フルオロフェニル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(170mg)を用いて、実施例70と同様の操作を行い、表題化合物を無色結晶として得た(収量96mg、収率74%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.39(3H,s),3.80(2H,s),6.47(2H,s),6.59(1H,d,J=1.5Hz),7.43−7.48(1H,m),7.52−7.57(1H,m),7.60−7.65(1H,m),7.76(1H,d,J=1.8Hz),7.89−7.93(1H,m),8.02−8.07(1H,m),8.59−8.60(1H,m),8.89−8.91(1H,m),3H 未検出.
4−{4−[(メチルアミノ)メチル]−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−2−イル}チオフェン−3−カルボニトリル フマル酸塩
{[5−(4−シアノ−3−チエニル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(297mg)を用いて、実施例70と同様の操作を行い、表題化合物を無色結晶として得た(収量155mg、収率50%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.41(3H,s),3.84(2H,s),6.47(2H,s),6.56(1H,d,J=2.1Hz),7.59−7.74(1H,m),7.67(1H,d,J=3.0Hz),7.73−7.74(1H,m),7.86−7.90(1H,m),8.57−8.59(2H,m),8.87−8.89(1H,m),3H 未検出.
プロトン・カリウム−アデノシントリホスファターゼ(H+,K+−ATPase)阻害活性試験
ウォールマーク(Wallmark)らの方法[Biochim.Biophys.Acta,728,31(1983)]に準じて胃粘膜ミクロソーム画分をブタの胃から調製した。まず、胃体部を摘出後、水道水で洗浄した後、3mol/L食塩水に浸し、ペーパータオルで粘膜表面を拭いた。胃粘膜を剥離し、細切後、1mmol/LEDTAおよび10mmol/Lトリス塩酸を含む0.25mol/L蔗糖液(pH6.8)中でポリトロン(キネマティカ)を用いてホモジナイズした。得られたホモジネートを20,000×gで30分間遠心分離後、上清を100,000×gで90分間遠心分離した。沈殿部を0.25mol/L蔗糖液で懸濁後、7.5%フィコールを含む0.25mol/L蔗糖液上に重層し、100,000×gで5時間遠心分離した。両層の界面部画分を回収し、0.25mol/L蔗糖液で遠心洗浄を行った。
得られたミクロソーム画分はプロトン、カリウム−アデノシントリホスファターゼ標品として用いた。
タンパク質濃度に換算して2.5μg/mLの酵素標品を含む50mmol/Lヘペス−トリス緩衝液(5mmol/L塩化マグネシウム、10mmol/L塩化カリウム、10μmol/Lバリノマイシン、pH=6.5)40μLに10%ジメチルスルホキシド水溶液に溶解した被験化合物5μLを加えて、37℃、30分間インキュベートした。2mmol/Lのアデノシントリホスフェートトリス塩溶液(50mmol/Lヘペス−トリス緩衝液(5mmol/L塩化マグネシウム、pH6.5))5μLを加えることにより酵素反応を開始した。37℃で20分間酵素反応を行い、マラカイトグリーン液(0.12%マラカイトグリーン硫酸(2.5mol/L)溶液と7.5%モリブデン酸アンモニウムと11%Tween20とを100:25:2の比率で混合した)15μLを加え、反応を停止させた。室温で15分間、放置後、生成した無機リンとマラカイトグリーンとの反応物を610nmの波長で比色定量した。また、塩化カリウムの存在しない反応溶液中の無機リン酸量も同様に測定し、塩化カリウム存在下での無機リン酸量から差し引くことによって、プロトン、カリウム−アデノシントリホスファターゼ活性を測定した。コントロール活性値と被検化合物各濃度における活性値から阻害率(%)を求め、プロトン、カリウム−アデノシントリホスファターゼに対する50%阻害濃度(IC50)を求め、その結果を表24に示す。
ヒト肝ガン由来細胞株HepG2(ATCC No.HB−8065)は、10%ウシ胎児血清(fetal bovine serum;FBS;TRACE SCIENTIFIC LTD.)、1mmol/Lピルビン酸ナトリウム(Invitrogen)、2mmol/L L−グルタミン(Invitrogen)、50IU/mLペニシリン(Invitrogen)、50μg/mLストレプトマイシン(Invitrogen)を含むDulbecco’s modified Eagle medium(DMEM;Invitrogen)培地を用いて5%CO2、37℃で維持・継代した。被検試薬は、DMSOにて10mMに調製し、さらに、0.5%FBS、1mmol/Lピルビン酸ナトリウム、2mmol/L L−グルタミン、50IU/mLペニシリン、50μg/mLストレプトマイシンを含むDMEM培地を用いてDMSOの最終濃度が0.1%となるように希釈した。96ウェル白色プレート(Costar)上でHepG2(2x104cells/well)を被検試薬と共に5%CO2、37℃で培養した。1日培養後、細胞内のATP含量をATPLiteTM(PerkinElmer Life Sciences)を用いて測定した。結果は30μMでのコントロール(薬物無添加)に対する相対値(%)で表24に示す(n≧3,平均値±SD)。
本出願は、日本で出願された特願2005−250356および特願2006−100626を基礎としておりそれらの内容は本明細書に全て包含される。
Claims (5)
- 1−{5−(2−フルオロフェニル)−1−[(6−メチルピリジン−3−イル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−N−メチルメタンアミンまたはその塩。
- 1−[4−フルオロ−5−フェニル−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−メチルメタンアミンまたはその塩。
- N−メチル−1−[5−(4−メチル−3−チエニル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メタンアミンまたはその塩。
- 1−[5−(2−フルオロフェニル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−メチルメタンアミンまたはその塩。
- N−メチル−1−[5−(2−メチルフェニル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メタンアミンまたはその塩。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2005250356 | 2005-08-30 | ||
JP2005250356 | 2005-08-30 | ||
JP2006100626 | 2006-03-31 | ||
JP2006100626 | 2006-03-31 | ||
PCT/JP2006/317408 WO2007026916A1 (en) | 2005-08-30 | 2006-08-29 | 1-heterocyclylsulfonyl, 2-aminomethyl, 5- (hetero-) aryl substituted 1-h-pyrrole derivatives as acid secretion inhibitors |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2007155692A Division JP5204426B2 (ja) | 2005-08-30 | 2007-06-12 | 酸分泌抑制薬 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP4035559B1 true JP4035559B1 (ja) | 2008-01-23 |
JP2008522952A JP2008522952A (ja) | 2008-07-03 |
Family
ID=37517870
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2007524121A Active JP4035559B1 (ja) | 2005-08-30 | 2006-08-29 | 酸分泌抑制薬としての1−ヘテロシクリルスルホニル、2−アミノメチル、5−(ヘテロ−)アリール置換1−h−ピロール誘導体 |
JP2007155692A Active JP5204426B2 (ja) | 2005-08-30 | 2007-06-12 | 酸分泌抑制薬 |
JP2013001273A Active JP5687293B2 (ja) | 2005-08-30 | 2013-01-08 | 酸分泌抑制薬 |
Family Applications After (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2007155692A Active JP5204426B2 (ja) | 2005-08-30 | 2007-06-12 | 酸分泌抑制薬 |
JP2013001273A Active JP5687293B2 (ja) | 2005-08-30 | 2013-01-08 | 酸分泌抑制薬 |
Country Status (33)
Country | Link |
---|---|
US (7) | US7977488B2 (ja) |
EP (2) | EP2327692B9 (ja) |
JP (3) | JP4035559B1 (ja) |
KR (2) | KR101115857B1 (ja) |
CN (1) | CN101300229B (ja) |
AR (1) | AR055144A1 (ja) |
AT (1) | ATE504567T1 (ja) |
AU (1) | AU2006285641A1 (ja) |
BR (2) | BRPI0615111B8 (ja) |
CA (1) | CA2621182C (ja) |
CR (1) | CR9755A (ja) |
CY (2) | CY1111922T1 (ja) |
DE (1) | DE602006021195D1 (ja) |
DK (2) | DK2327692T5 (ja) |
ES (2) | ES2391757T3 (ja) |
GE (1) | GEP20105044B (ja) |
HK (2) | HK1118547A1 (ja) |
HR (2) | HRP20110473T1 (ja) |
IL (1) | IL189375A (ja) |
JO (1) | JO2791B1 (ja) |
MA (1) | MA29773B1 (ja) |
ME (1) | ME00610B (ja) |
NO (1) | NO341894B1 (ja) |
NZ (1) | NZ566378A (ja) |
PE (2) | PE20070540A1 (ja) |
PL (2) | PL1919865T3 (ja) |
PT (2) | PT1919865E (ja) |
RS (2) | RS52473B9 (ja) |
SI (2) | SI1919865T1 (ja) |
TW (1) | TWI358296B (ja) |
UA (1) | UA94424C2 (ja) |
WO (1) | WO2007026916A1 (ja) |
ZA (1) | ZA200802488B (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP5802898B2 (ja) | 2009-07-09 | 2015-11-04 | ラクオリア創薬株式会社 | 消化管運動異常が関与する疾患を治療するためのアシッドポンプ拮抗剤 |
Families Citing this family (98)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
PE20070540A1 (es) * | 2005-08-30 | 2007-06-26 | Takeda Pharmaceutical | Derivados de pirrol como inhibidores de la secrecion acida |
US8933105B2 (en) | 2007-02-28 | 2015-01-13 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Pyrrole compounds |
KR101559597B1 (ko) | 2007-09-28 | 2015-10-12 | 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 | 5―원 헤테로시클릭 화합물 |
US20090156642A1 (en) * | 2007-09-28 | 2009-06-18 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | 5-Membered heterocyclic compound |
US8309580B2 (en) | 2007-11-01 | 2012-11-13 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Heterocyclic compound |
EP2564833B1 (en) * | 2008-07-28 | 2017-12-20 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Photostabilized pharmaceutical composition |
WO2010021149A1 (ja) * | 2008-08-21 | 2010-02-25 | 武田薬品工業株式会社 | 酸分泌抑制スピロ化合物 |
EP2318390B1 (en) * | 2008-08-27 | 2013-05-01 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Pyrrole compounds |
KR101814357B1 (ko) | 2009-02-25 | 2018-01-04 | 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 | 피롤 화합물의 제조 방법 |
PE20120618A1 (es) * | 2009-03-26 | 2012-06-05 | Takeda Pharmaceutical | Compuestos de pirazol como inhibidores de la bomba de protones |
WO2012095691A1 (en) * | 2011-01-15 | 2012-07-19 | Jubilant Life Sciences Ltd. | An improved process for producing aminopyridines |
CN102863371B (zh) * | 2011-07-06 | 2016-04-13 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 氟代二氢吡咯或氟代吡咯 |
NZ703528A (en) | 2012-06-27 | 2016-08-26 | Takeda Pharmaceutical | Liquid preparations of amines and organic acids stabilized by salts |
CN104039776B (zh) * | 2012-08-03 | 2016-06-08 | 上海恒瑞医药有限公司 | 苯并呋喃类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 |
JP6292736B2 (ja) * | 2012-11-19 | 2018-03-14 | ジエンス ハンセン ファーマセウティカル カンパニー リミテッド | ピロールスルホンアミド誘導体、その製造法およびその医療用途 |
MY176887A (en) | 2013-02-28 | 2020-08-25 | Takeda Pharmaceuticals Co | Method for producing sulfonyl chloride compound |
KR102084185B1 (ko) | 2013-08-29 | 2020-03-04 | 주식회사 대웅제약 | 테트라히드로사이클로펜타피롤 유도체 및 이의 제조방법 |
KR102129842B1 (ko) | 2013-10-02 | 2020-07-06 | 주식회사 대웅제약 | 술포닐인돌 유도체 및 이의 제조방법 |
CN103951652B (zh) * | 2014-04-18 | 2015-09-23 | 潍坊博创国际生物医药研究院 | 5-(2-氟苯基)-n-甲基-1-(3-吡啶基磺酰基)-1h-吡咯-3-甲胺水溶性有机酸盐和注射剂及它们的制备方法 |
CN105367550A (zh) * | 2014-08-11 | 2016-03-02 | 江苏柯菲平医药股份有限公司 | 四氢环戊二烯并[c]吡咯类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 |
CN105646451A (zh) * | 2014-11-12 | 2016-06-08 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 钾离子竞争性酸阻滞剂的晶型及其制备方法 |
CN104447491B (zh) * | 2014-11-19 | 2017-06-23 | 连云港恒运医药有限公司 | 含吡咯环质子泵抑制剂的半富马酸盐及其中间体和医药用途 |
CN104447490B (zh) * | 2014-11-19 | 2017-06-06 | 连云港恒运医药有限公司 | 一种质子泵抑制剂的晶型、制备中间体及其合成方法和医药用途 |
WO2016078594A1 (zh) * | 2014-11-19 | 2016-05-26 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 含吡咯环质子泵抑制剂的半富马酸盐及其晶型、中间体和医药用途 |
CN105693693A (zh) * | 2014-11-27 | 2016-06-22 | 江苏柯菲平医药股份有限公司 | 一种吡咯类胃酸分泌和抑制剂化合物盐的制备 |
CN104356043B (zh) * | 2014-11-27 | 2016-10-26 | 重庆威尔德浩瑞医药化工有限公司 | 一种制备5-(2-氟苯基)-1h-吡咯-3-甲醛的方法 |
CN105708812A (zh) * | 2014-12-02 | 2016-06-29 | 江苏柯菲平医药股份有限公司 | 一种5-(2-氟苯基)-n-甲基-1-(3-吡啶基磺酰基)-1h-吡咯-3-甲氨冻干粉针及其制备方法 |
CN104860923B (zh) * | 2015-01-21 | 2018-01-12 | 山东康美乐医药科技有限公司 | 富马酸沃诺拉赞的制备方法 |
CN105985278A (zh) * | 2015-01-27 | 2016-10-05 | 江苏柯菲平医药股份有限公司 | 吡咯磺酰类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 |
CN105982867A (zh) * | 2015-02-27 | 2016-10-05 | 江苏柯菲平医药股份有限公司 | 一种h009冻干粉针及其制备方法 |
CN106031710B (zh) * | 2015-03-16 | 2019-03-12 | 南京优科制药有限公司 | 一种富马酸氟呐普拉赞的注射剂及其制备方法 |
CN104814964B (zh) * | 2015-04-16 | 2018-07-31 | 广东赛烽医药科技有限公司 | 一种抗胃幽门螺旋杆菌的药物组合物、制备方法及其应用 |
KR101613245B1 (ko) * | 2015-04-27 | 2016-04-18 | 주식회사 대웅제약 | 신규의 4-메톡시 피롤 유도체 또는 이의 염 및 이를 포함하는 약학 조성물 |
CN105315258A (zh) * | 2015-05-16 | 2016-02-10 | 南京海纳医药科技有限公司 | 富马酸沃诺拉赞多晶型及其制备方法 |
CN104860926B (zh) * | 2015-06-10 | 2017-06-30 | 浙江诚意药业股份有限公司 | 一种富马酸沃诺拉赞的制备方法 |
CN104945313A (zh) * | 2015-06-19 | 2015-09-30 | 洪帅金 | 一种2-甲基-3-溴吡啶的制备方法 |
CN104926790B (zh) * | 2015-06-29 | 2017-07-07 | 江苏奥赛康药业股份有限公司 | 一种高纯度Vonoprazan Fumarate化合物及其中间体、杂质以及它们的制备方法 |
EP4257577A3 (en) | 2015-06-30 | 2023-12-20 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Method for producing pyrrole compound |
CN104974082A (zh) * | 2015-07-26 | 2015-10-14 | 陈吉美 | 一种2-甲基-4-溴吡啶的制备方法 |
CN106432191A (zh) * | 2015-08-10 | 2017-02-22 | 陕西合成药业股份有限公司 | 一种新的吡咯类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 |
CN105106203B (zh) * | 2015-08-17 | 2019-04-05 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 富马酸沃诺拉赞的药物组合物及其制备方法 |
CN105085484B (zh) * | 2015-08-21 | 2017-11-24 | 南京济群医药科技股份有限公司 | 一种富马酸沃诺拉赞的制备方法 |
CN105030720B (zh) * | 2015-08-26 | 2019-12-10 | 迪沙药业集团有限公司 | 一种富马酸沃诺拉赞肠溶片及其制备方法 |
CN105030725B (zh) * | 2015-08-26 | 2019-12-10 | 迪沙药业集团有限公司 | 一种富马酸沃诺拉赞肠溶组合物及其制备方法 |
CN106478597A (zh) * | 2015-09-02 | 2017-03-08 | 中美华世通生物医药科技(武汉)有限公司 | 富马酸沃诺拉赞单晶及其制备方法和用途 |
CN106511344A (zh) * | 2015-09-14 | 2017-03-22 | 王虹 | 一种胃酸分泌抑制剂的新用途 |
CN106632246A (zh) * | 2015-10-30 | 2017-05-10 | 江苏柯菲平医药股份有限公司 | 一种吡咯类胃酸分泌抑制剂化合物盐的晶型及其制备 |
CN105198802A (zh) * | 2015-11-03 | 2015-12-30 | 江苏梦得电镀化学品有限公司 | 一种2-甲基-3-溴吡啶的制备方法 |
CN105294653B (zh) * | 2015-11-16 | 2017-08-15 | 山东罗欣药业集团股份有限公司 | 富马酸沃诺拉赞的制备工艺 |
CN105440019A (zh) * | 2015-12-17 | 2016-03-30 | 昆明贵研药业有限公司 | 一种治疗胃酸疾病药物的制备方法 |
CN105461690B (zh) * | 2015-12-24 | 2018-07-24 | 南京济群医药科技股份有限公司 | 高纯度((5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1h-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的制备方法 |
CN105503828A (zh) * | 2015-12-24 | 2016-04-20 | 北京康立生医药技术开发有限公司 | 一种吡咯衍生物的富马酸盐的制备方法 |
KR20170113040A (ko) * | 2016-03-25 | 2017-10-12 | 주식회사 대웅제약 | 1-(5-(2,4-다이플루오로페닐)-1-((3-플루오로페닐)술포닐)-4-메톡시-1h-피롤-3-일)-n-메틸메탄아민의 신규한 산부가염 |
KR102081920B1 (ko) | 2016-03-25 | 2020-02-26 | 주식회사 대웅제약 | 1-(5-(2,4-다이플루오로페닐)-1-((3-플루오로페닐)술포닐)-4-메톡시-1h-피롤-3-일)-n-메틸메탄아민 염의 신규한 결정형 |
CN106074406A (zh) * | 2016-06-12 | 2016-11-09 | 佛山市腾瑞医药科技有限公司 | 一种富马酸沃诺拉赞分散片及其制备方法 |
CN106146466A (zh) * | 2016-06-30 | 2016-11-23 | 珠海赛隆药业股份有限公司(长沙)医药研发中心 | 富马酸沃诺拉赞中间体、其制备方法和制备富马酸沃诺拉赞的方法 |
KR101777971B1 (ko) | 2016-07-05 | 2017-09-12 | 제일약품주식회사 | 이미다조[1,2-a]피리딘 유도체, 이의 제조방법 및 이의 용도 |
CN106187852B (zh) * | 2016-07-07 | 2019-01-15 | 江西同和药业股份有限公司 | 一种富马酸沃诺拉赞中间体的制备方法 |
CN106431871A (zh) * | 2016-08-17 | 2017-02-22 | 济南贝莱尔化学科技有限公司 | 一种2′‑溴代邻氟苯乙酮的制备方法 |
CN106243008B (zh) * | 2016-08-22 | 2018-09-04 | 山东金城生物药业有限公司 | 富马酸沃诺拉赞中间体5-(2-氟苯基)-1h-吡咯-3-甲醛的制备方法 |
CN107778207A (zh) * | 2016-08-25 | 2018-03-09 | 广东东阳光药业有限公司 | 富马酸沃诺拉赞中间体及其制备方法和用途 |
CN106380464A (zh) * | 2016-08-31 | 2017-02-08 | 山东新华制药股份有限公司 | 氟呐普拉赞关键中间体的制备方法 |
CN106397404A (zh) * | 2016-08-31 | 2017-02-15 | 山东新华制药股份有限公司 | 5‑(2‑氟苯基)‑1‑(吡啶‑3‑基磺酰基)‑1h‑吡咯‑3‑甲醛的制备方法 |
CN107814758B (zh) * | 2016-09-12 | 2022-10-11 | 江苏柯菲平医药股份有限公司 | 一种吡咯磺酸类化合物盐型制备 |
CN107879964B (zh) * | 2016-09-29 | 2023-02-10 | 江苏柯菲平医药股份有限公司 | 1-(5-(2-氟苯基)-1-(3-(3-甲氧丙氧基)苯磺酰氯)-1h-吡咯-3-基)-n-甲基胺的制备方法 |
CN108069891B (zh) * | 2016-11-16 | 2022-09-20 | 江苏柯菲平医药股份有限公司 | 一类甲基甲胺盐酸盐的a晶型、制备及其应用 |
CN106892900A (zh) * | 2017-04-10 | 2017-06-27 | 山东裕欣药业有限公司 | 一种富马酸沃诺拉赞及其制备方法 |
CN106905216A (zh) * | 2017-04-19 | 2017-06-30 | 刘德鹏 | 一种质子泵抑制剂药物化合物及其制备方法 |
CN107011327A (zh) * | 2017-04-19 | 2017-08-04 | 刘德鹏 | 一种治疗消化性溃疡的药物化合物及其制备方法 |
CN108794449B (zh) * | 2017-05-05 | 2023-08-04 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种氘代富马酸沃诺拉赞代谢物的合成方法 |
KR102233455B1 (ko) | 2017-06-21 | 2021-03-29 | 주식회사 대웅제약 | 4-메톡시피롤 유도체의 중간체 제조 방법 |
WO2019013310A1 (en) * | 2017-07-10 | 2019-01-17 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | PREPARATION COMPRISING VONOPRAZAN |
KR20190057569A (ko) | 2017-11-20 | 2019-05-29 | 제일약품주식회사 | 7-아미노-1h-인돌-5-카르복사미드 유도체 및 이의 용도 |
WO2019131695A1 (ja) * | 2017-12-27 | 2019-07-04 | 日本ケミファ株式会社 | 1-[5-(2-フルオロフェニル)-1-(ピリジン-3-イルスルホニル)-1h-ピロ-ル-3-イル]-n-メチルメタンアミンモノフマル酸塩の製造法 |
CN108558831B (zh) * | 2018-06-08 | 2021-07-27 | 上海璃道医药科技有限公司 | 取代吡咯-4-烷基胺类化合物及其用途 |
CN109053684A (zh) * | 2018-08-09 | 2018-12-21 | 珠海润都制药股份有限公司 | 一种富马酸沃诺拉赞及其中间体的制备方法 |
CN110272409A (zh) * | 2019-03-11 | 2019-09-24 | 南京百迪尔生物医药有限公司 | 一步法合成沃诺拉赞的新方法 |
KR102222443B1 (ko) | 2019-04-11 | 2021-03-03 | 일동제약(주) | 1-[5-(2-플루오로페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1h-피롤-3-일]-n-메틸메탄아민의 신규염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 |
CN112300123B (zh) * | 2019-08-02 | 2023-07-18 | 上海天慈国际药业有限公司 | 一种沃诺拉赞中间体的制备方法 |
CN110627628A (zh) * | 2019-09-24 | 2019-12-31 | 上海应用技术大学 | 一种β-碘代二氟丙酮类衍生物及其制备方法 |
CN112830920A (zh) * | 2019-11-25 | 2021-05-25 | 杭州华东医药集团新药研究院有限公司 | 一种杂环衍生物、其药物组合物及用途 |
CN111018835B (zh) * | 2019-12-16 | 2022-09-20 | 株洲千金药业股份有限公司 | 一种沃诺拉赞的纯化方法 |
CN113527536B (zh) * | 2020-04-21 | 2024-03-22 | 杭州德柯医疗科技有限公司 | 一种含氟多糖高分子化合物及其制备方法 |
CN114349737B (zh) * | 2020-04-26 | 2023-06-09 | 南京烁慧医药科技有限公司 | 一种含磺酰胺结构的化合物及其应用、一种药物组合物及其应用 |
CN111484458B (zh) * | 2020-05-25 | 2022-12-27 | 南京竹园医药科技有限公司 | 一种2-羟基-5-磺酸基嘧啶的制备方法 |
CN115884968B (zh) * | 2020-06-17 | 2024-06-21 | 日东制药株式会社 | 新型酸分泌抑制剂及其用途 |
CN111943932B (zh) * | 2020-08-06 | 2023-07-14 | 四川国康药业有限公司 | 一种可以治疗消化性溃疡的3-吡啶磺酰-1-n-杂吡咯衍生物及其制备方法和用途 |
CN112812099B (zh) * | 2021-01-19 | 2022-04-26 | 珠海赛隆药业股份有限公司 | 一种用于治疗消化性溃疡的化合物及其制法和用途 |
CN114989138B (zh) * | 2021-03-02 | 2023-06-13 | 天地恒一制药股份有限公司 | 沃诺拉赞盐及其晶型、制备方法和用途 |
WO2023280290A1 (zh) * | 2021-07-09 | 2023-01-12 | 天地恒一制药股份有限公司 | 一种吡咯磺酰类衍生物、及其制备方法与应用 |
CN113620930B (zh) * | 2021-07-12 | 2022-08-16 | 南京烁慧医药科技有限公司 | 一种含磺酰胺结构的化合物及其制备方法和应用、一种药物组合物及应用 |
CN114105962A (zh) * | 2021-10-26 | 2022-03-01 | 南京烁慧医药科技有限公司 | 一种含磺酰胺结构的化合物及其制备方法和应用、一种药物组合物及应用 |
KR20230102353A (ko) * | 2021-12-30 | 2023-07-07 | 주식회사 대웅제약 | 삼중음성유방암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
KR20230114147A (ko) | 2022-01-24 | 2023-08-01 | 순천향대학교 산학협력단 | 칼륨 경쟁적 위산분비 억제제의 신규한 공결정, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 |
CN115232107A (zh) * | 2022-07-29 | 2022-10-25 | 南京唯创远医药科技有限公司 | 一种高纯度富马酸伏诺拉生的制备方法 |
US12060148B2 (en) | 2022-08-16 | 2024-08-13 | Honeywell International Inc. | Ground resonance detection and warning system and method |
CN116023364A (zh) * | 2023-01-31 | 2023-04-28 | 山东铂源药业股份有限公司 | 一种富马酸沃诺拉赞的制备方法 |
CN117462507B (zh) * | 2023-12-28 | 2024-03-15 | 山东齐都药业有限公司 | 富马酸伏诺拉生药物组合物及其制备方法 |
Family Cites Families (43)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ATE66477T1 (de) | 1986-08-29 | 1991-09-15 | Pfizer | 2-guanidino-4-aryl-thiazole fuer die behandlung von peptischen geschwueren. |
US5128366A (en) | 1990-07-05 | 1992-07-07 | Shinogi & Co., Ltd. | Pyrrole derivatives |
AU8653891A (en) | 1990-08-31 | 1992-03-30 | Warner-Lambert Company | Amino acid analogs as cck antagonists |
CA2119155C (en) | 1991-10-18 | 1999-06-15 | Dennis Paul Phillion | Fungicides for the control of take-all disease of plants |
CN1071924A (zh) | 1991-10-29 | 1993-05-12 | 纳幕尔杜邦公司 | 除草的三唑羧酸酰胺 |
JPH06135961A (ja) | 1992-10-23 | 1994-05-17 | Nippon Iyakuhin Kogyo Kk | 新規ジフェニルピロリルフラン誘導体 |
US5286742A (en) * | 1992-11-03 | 1994-02-15 | American Cyanamid Company | Pyrrole thiocarboxamide insecticidal and acaricidal agents |
US5480902A (en) * | 1993-08-31 | 1996-01-02 | American Cyanamid Company | Thienylpyrrole fungicidal agents |
JPH08119936A (ja) | 1994-10-18 | 1996-05-14 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | 複素環式誘導体 |
JPH0930967A (ja) | 1995-07-17 | 1997-02-04 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | 抗潰瘍剤 |
ATE226193T1 (de) | 1996-08-28 | 2002-11-15 | Procter & Gamble | Substituierte zyklische amine als metalloproteaseinhibitoren |
HUP0000735A3 (en) | 1996-12-23 | 2002-03-28 | Bristol Myers Squibb Pharma Co | Nitrogen containing heteroaromatics as factor xa inhibitors |
JPH11209344A (ja) | 1998-01-26 | 1999-08-03 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | 含窒素複素環化合物 |
GB9817548D0 (en) * | 1998-08-12 | 1998-10-07 | Novartis Ag | Organic compounds |
AU2825000A (en) | 1999-03-10 | 2000-09-28 | Shionogi & Co., Ltd. | Medicinal compositions with (2.2.1) and (3.1.1) bicycloskeleton antagonistic to both of pgd2/txa2 receptors |
DE19913483A1 (de) | 1999-03-25 | 2000-09-28 | Goedecke Ag | Verfahren zur Herstellung von Heterocyclischen Carbamaten aus Aza-Heterocyclen und Kohlendioxid |
TW575561B (en) | 1999-03-25 | 2004-02-11 | Hoffmann La Roche | 1-arenesulfonyl-2-aryl-pyrrolidine and piperidine derivatives |
AU3783100A (en) | 1999-06-14 | 2000-12-21 | Dow Agrosciences Llc | Substituted triazoles, imidazoles and pyrazoles as herbicides |
ES2250196T3 (es) * | 1999-08-26 | 2006-04-16 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Aminoiminometil o aminometil dihidrobenzofuranos y benzopiranos sustituidos. |
EP1284260A4 (en) | 2000-05-22 | 2004-03-31 | Takeda Chemical Industries Ltd | TYROSINE PHOSPHATASE INHIBITORS |
US6589978B2 (en) | 2000-06-30 | 2003-07-08 | Hoffman-La Roche Inc. | 1-sulfonyl pyrrolidine derivatives |
GB0016453D0 (en) | 2000-07-04 | 2000-08-23 | Hoffmann La Roche | Pyrrole derivatives |
EP1432693A2 (en) | 2001-10-01 | 2004-06-30 | Taisho Pharmaceutical Co. Ltd. | Mch receptor antagonists |
EP1442041A1 (en) | 2001-11-08 | 2004-08-04 | PHARMACIA & UPJOHN COMPANY | Azabicyclic-substituted-heteroaryl compounds for the treatment of disease |
AU2002342909A1 (en) | 2001-11-22 | 2003-06-10 | Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. | Pyrrole synthesis |
US20050101657A1 (en) | 2001-12-28 | 2005-05-12 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Androgen receptor antagonists |
WO2003068738A1 (en) | 2002-02-11 | 2003-08-21 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Pyrrole derivatives as ligands of melanocortin receptors |
AU2003209114A1 (en) | 2002-02-14 | 2003-09-04 | Wyeth | Pyrrolylalkylidene-hydrazinecarboximidamide derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands |
TW200306191A (en) | 2002-02-22 | 2003-11-16 | Teijin Ltd | Pyrrolopyrimidine derivatives |
DE60317661T2 (de) * | 2002-05-17 | 2008-10-30 | Merckle Gmbh | Annelierte pyrrol-verbindungen als protonenpumpenhemmer zur behandlung von geschwüren |
EP1511733A2 (en) | 2002-06-13 | 2005-03-09 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Pyrazole and pyrrole carboxamide insecticides |
DE10228103A1 (de) | 2002-06-24 | 2004-01-15 | Bayer Cropscience Ag | Fungizide Wirkstoffkombinationen |
US7186716B2 (en) | 2002-08-12 | 2007-03-06 | Sugen, Inc. | 3-Pyrrol-pyridopyrazoles and 3-pyrrolyl-indazoles as novel kinase inhibitors |
JP2004315511A (ja) | 2003-03-31 | 2004-11-11 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | Mch受容体アンタゴニスト |
EP1628957B1 (en) | 2003-05-26 | 2010-09-29 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Sulfopyrroles |
JP2005044740A (ja) | 2003-07-25 | 2005-02-17 | Taniguchi Heaters Kk | 空焚きセンサー内蔵の液中用ヒーター |
JP4239860B2 (ja) | 2004-03-08 | 2009-03-18 | ヤマハ株式会社 | 擦弦楽器用駒および擦弦楽器 |
WO2006000020A1 (en) | 2004-06-29 | 2006-01-05 | European Nickel Plc | Improved leaching of base metals |
ES2402362T3 (es) | 2004-09-30 | 2013-05-03 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Inhibidores de la bomba de protones |
JP2006100626A (ja) | 2004-09-30 | 2006-04-13 | Fuji Photo Film Co Ltd | 半導体発光装置 |
EP1655284A1 (en) | 2004-10-26 | 2006-05-10 | Aponetics AG | 2-Phenylsulfopyrroles |
PE20070540A1 (es) * | 2005-08-30 | 2007-06-26 | Takeda Pharmaceutical | Derivados de pirrol como inhibidores de la secrecion acida |
KR101366856B1 (ko) * | 2007-03-29 | 2014-02-21 | 삼성전자주식회사 | 다양한 포트를 통해 입력되는 영상을 디스플레이하는디스플레이 장치 |
-
2006
- 2006-08-29 PE PE2006001053A patent/PE20070540A1/es active IP Right Grant
- 2006-08-29 PT PT06797335T patent/PT1919865E/pt unknown
- 2006-08-29 RS RS20120448A patent/RS52473B9/sr unknown
- 2006-08-29 US US11/991,307 patent/US7977488B2/en active Active
- 2006-08-29 ES ES11155996T patent/ES2391757T3/es active Active
- 2006-08-29 KR KR1020087006439A patent/KR101115857B1/ko active Protection Beyond IP Right Term
- 2006-08-29 JO JO2006287A patent/JO2791B1/en active
- 2006-08-29 SI SI200631038T patent/SI1919865T1/sl unknown
- 2006-08-29 DK DK11155996.9T patent/DK2327692T5/da active
- 2006-08-29 BR BRPI0615111A patent/BRPI0615111B8/pt active IP Right Grant
- 2006-08-29 PT PT11155996T patent/PT2327692E/pt unknown
- 2006-08-29 UA UAA200803949A patent/UA94424C2/ru unknown
- 2006-08-29 AR ARP060103754A patent/AR055144A1/es active IP Right Grant
- 2006-08-29 DK DK06797335.4T patent/DK1919865T3/da active
- 2006-08-29 WO PCT/JP2006/317408 patent/WO2007026916A1/en active Application Filing
- 2006-08-29 EP EP11155996.9A patent/EP2327692B9/en active Active
- 2006-08-29 PL PL06797335T patent/PL1919865T3/pl unknown
- 2006-08-29 RS RS20110233A patent/RS51697B/en unknown
- 2006-08-29 AU AU2006285641A patent/AU2006285641A1/en not_active Abandoned
- 2006-08-29 BR BR122017028096A patent/BR122017028096B8/pt active IP Right Grant
- 2006-08-29 AT AT06797335T patent/ATE504567T1/de active
- 2006-08-29 KR KR1020117017886A patent/KR101408561B1/ko active IP Right Grant
- 2006-08-29 NZ NZ566378A patent/NZ566378A/en unknown
- 2006-08-29 PE PE2010001016A patent/PE20110009A1/es active IP Right Grant
- 2006-08-29 US US11/512,629 patent/US7498337B2/en active Active
- 2006-08-29 CN CN2006800407897A patent/CN101300229B/zh active Active
- 2006-08-29 CA CA2621182A patent/CA2621182C/en active Active
- 2006-08-29 ZA ZA200802488A patent/ZA200802488B/xx unknown
- 2006-08-29 JP JP2007524121A patent/JP4035559B1/ja active Active
- 2006-08-29 GE GEAP200610602A patent/GEP20105044B/en unknown
- 2006-08-29 TW TW095131827A patent/TWI358296B/zh active
- 2006-08-29 ME MEP-2009-100A patent/ME00610B/me unknown
- 2006-08-29 DE DE602006021195T patent/DE602006021195D1/de active Active
- 2006-08-29 PL PL11155996T patent/PL2327692T3/pl unknown
- 2006-08-29 ES ES06797335T patent/ES2364498T3/es active Active
- 2006-08-29 EP EP06797335A patent/EP1919865B1/en active Active
- 2006-08-29 SI SI200631443T patent/SI2327692T1/sl unknown
-
2007
- 2007-06-12 JP JP2007155692A patent/JP5204426B2/ja active Active
-
2008
- 2008-02-07 IL IL189375A patent/IL189375A/en active IP Right Grant
- 2008-02-22 CR CR9755A patent/CR9755A/es unknown
- 2008-03-11 MA MA30739A patent/MA29773B1/fr unknown
- 2008-03-25 NO NO20081464A patent/NO341894B1/no unknown
- 2008-09-10 HK HK08110065.1A patent/HK1118547A1/xx unknown
-
2009
- 2009-01-26 US US12/359,762 patent/US8415368B2/en active Active
-
2011
- 2011-03-01 US US13/037,690 patent/US8338461B2/en active Active
- 2011-06-08 US US13/156,226 patent/US8338462B2/en active Active
- 2011-06-08 US US13/156,216 patent/US8299261B2/en active Active
- 2011-06-08 US US13/156,204 patent/US8436187B2/en active Active
- 2011-06-27 HR HR20110473T patent/HRP20110473T1/hr unknown
- 2011-06-30 CY CY20111100637T patent/CY1111922T1/el unknown
- 2011-11-29 HK HK11112910.9A patent/HK1158627A1/xx unknown
-
2012
- 2012-10-03 HR HRP20120792TT patent/HRP20120792T1/hr unknown
- 2012-10-12 CY CY20121100943T patent/CY1114415T1/el unknown
-
2013
- 2013-01-08 JP JP2013001273A patent/JP5687293B2/ja active Active
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP5802898B2 (ja) | 2009-07-09 | 2015-11-04 | ラクオリア創薬株式会社 | 消化管運動異常が関与する疾患を治療するためのアシッドポンプ拮抗剤 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5687293B2 (ja) | 酸分泌抑制薬 | |
JP5432718B2 (ja) | ピロール化合物 | |
AU2013200142C1 (en) | 1-Heterocyclylsulfonyl, 3-aminomethyl, 5-(hetero-)aryl substituted 1-H-pyrrole derivatives as acid secretion inhibitors | |
AU2015268744B2 (en) | 1-Heterocyclylsulfonyl, 3-aminomethyl, 5-(hetero-)aryl substituted 1-H-pyrrole derivatives as acid secretion inhibitors |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20071023 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20071029 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20101102 Year of fee payment: 3 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Ref document number: 4035559 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20101102 Year of fee payment: 3 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20101102 Year of fee payment: 3 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20101102 Year of fee payment: 3 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20111102 Year of fee payment: 4 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20111102 Year of fee payment: 4 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20121102 Year of fee payment: 5 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20121102 Year of fee payment: 5 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20121102 Year of fee payment: 5 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20131102 Year of fee payment: 6 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20070612 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20070612 |
|
A871 | Explanation of circumstances concerning accelerated examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A871 Effective date: 20070612 |
|
R153 | Grant of patent term extension |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R153 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R153 | Grant of patent term extension |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R153 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |