NO341894B1 - 1-heterosyklylsulfonyl-2-aminometyl-5-(hetero-)arylsubstituerte 1-H-pyrrolderivater som syresekresjonsinhibitorer - Google Patents

1-heterosyklylsulfonyl-2-aminometyl-5-(hetero-)arylsubstituerte 1-H-pyrrolderivater som syresekresjonsinhibitorer Download PDF

Info

Publication number
NO341894B1
NO341894B1 NO20081464A NO20081464A NO341894B1 NO 341894 B1 NO341894 B1 NO 341894B1 NO 20081464 A NO20081464 A NO 20081464A NO 20081464 A NO20081464 A NO 20081464A NO 341894 B1 NO341894 B1 NO 341894B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
mixture
methyl
added
group
ethyl acetate
Prior art date
Application number
NO20081464A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
NO20081464L (no
Inventor
Masahiro Kajino
Atsushi Hasuoka
Haruyuki Nishida
Original Assignee
Takeda Pharmaceuticals Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=37517870&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO341894(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Takeda Pharmaceuticals Co filed Critical Takeda Pharmaceuticals Co
Publication of NO20081464L publication Critical patent/NO20081464L/no
Publication of NO341894B1 publication Critical patent/NO341894B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/48—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

Det beskrives en forbindelse med en overlegen syresekresjonsinhibitorisk effekt og som viser en antiulceraktivitet og lignende. Forbindelsen representeres ved formel (I) der R1 er en nitrogenholdig, monosyklisk, heterosyklisk gruppe som eventuelt er kondensert med en benzenring eller en heterosykel, der den nitrogenholdige, mono-sykliske, heterosykliske gruppe eventuelt er kondensert med en benzenring eller har en heterosykel som eventuelt har én eller flere substituenter, R2 er en eventuelt substituert C6-i4-arylgruppe, en eventuelt substituert tienylgruppe eller en eventuelt substituert pyridylgruppe, R3 og R4 begge er hydrogen, eller én av R3 og R4 er hydrogen og den andre en eventuelt substituert lavere alkylgruppe, en acylgruppe, et halogenatom, en cyanogruppe eller en nitrogruppe, og R5 er en alkylgruppe eller et salt derav.

Description

Teknisk område
Foreliggende oppfinnelse angår pyrrolforbindelser med en syresekresjonssuppressiv aktivitet.
Kjent teknikk
Protonpumpeinhibitorer representert ved omeprazol som undertrykker sekresjon av magesyre for behandling av peptisk ulcer, refluksesofagitt, har i utstrakt grad vært benyttet i kliniske situasjoner. Imidlertid er de eksisterende protonpumpeinhibitorer assosiert med problemer når det gjelder virking og bivirkning. For å være spesifikk og fordi de eksisterende protonpumpeinhibitorer er ustabile under sure betingelser, blir de ofte formulert som enteriske preparater, i hvilket tilfelle flere timer kreves før virkningen inntrer. I tillegg og fordi de eksisterende protonpumpeinhibitorer virker inkonsistente behandlingseffekter på grunn av metabolsk enzympolymorfisme og på grunn av interaksjon med farmasøytiske midler som diazepam, har en forbedring vært å ønske.
Som pyrrolforbindelser med protonpumpeinhibitorisk virkning, beskriver EP-A-0259085en forbindelse representert med formelen:
og lignende.
Som forbindelser med en tromboksan A2(TXA2)-antagonistisk virkning og en TXA2-syntaseinhibitorisk virkning, beskriver JP-A-8-119936 en forbindelse som representeres ved formelen:
der
r1 er karboksy, beskyttet karboksy, karboksy(lavere)alkyl, beskyttet karboksy-(lavere)alkyl, karboksy(lavere)alkenyl eller beskyttet karboksy(lavere)alkenyl,
r2 er hydrogen; lavere alkyl; heterosyklisk (lavere)alkyl eventuelt med aminoimino- eller beskyttet aminoimino; heterosyklisk (lavere)alkenyl; eller heterosyklisk karbonyl,
r3 er hydrogen eller lavere alkyl,
r4 er acyl,
r5 er hydrogen,
A0er lavere alkylen, og
Z0er S eller NH,
forutsatt at når r1 er karboksy eller beskyttet karboksy, er Z0NH.
Som et terapeutisk medikament for neoplastiske sykdommer eller autoimmune sykdommer beskriver videre WO2004/103968 en forbindelse representert ved formelen:
der r6 er aryl, aralkyl eller heteroaryl, r7 er aryl eller heteroaryl, og r8 er aryl, heteroaryl eller eventuelt substituert aminometyl.
Beskrivelse av oppfinnelsen
Problemer som skal løses ved hjelp av oppfinnelsen
Et farmasøytisk middel som effektivt undertrykker gastrisk syresekresjon som kjente protonpumpeinhibitorer som er forbedret når det gjelder stabiliteten under sure betingelser, dispergering av effekter på grunn av metabolsk enzympolymorfisme og medikamentinteraksjon, som er problemer i forbindelse med kjente protonpumpeinhibitorer, er ifølge oppfinnelsen ventet å vise mer overlegen behandlingseffekt på peptisk ulcer og refluksesofagitt. Slik situasjonen er er det imidlertid ikke funnet noen protonpumpeinhibitor i stand til i tilstrekkelig grad å tilfredsstille disse krav. Det er derfor en gjenstand for oppfinnelsen å tilveiebringe en forbindelse med en overlegen syresekresjonssuppressiv effekt (særlig protonpumpeinhibitorisk effekt) som er forbedret i disse problemer.
Midler for å løse problemene
Foreliggende oppfinnere har gjennomført forskjellige studier og funnet at en forbindelse representert ved formel (I):
der
R<1>er en monosyklisk, nitrogenholdig, heterosyklisk gruppe eventuelt kondensert med en benzenring eller en heterosykel, der den monosykliske, nitrogenholdige, heterosykliske gruppe eventuelt er kondensert med en benzenring eller en heterosykel eventuelt har én eller flere substituenter,
R<2>er en eventuelt substituert C6-14-arylgruppe, en eventuelt substituert tienylgruppe eller en eventuelt substituert pyridylgruppe,
R<3>og R<4>begge er et hydrogenatom, eller én av R<3>og R<4>er et hydrogenatom og den andre er en eventuelt substituert lavere alkylgruppe, et halogenatom, eller en cyanogruppe, og
R<5>er en alkylgruppe, som definert i krav 1, eller et salt derav [heretter forkortet som forbindelse (I)] som uventet har en meget sterk syresekresjonssuppressiv effekt (protonpumpeinhibitorisk effekt), og som fullt ut er tilfredsstillende som et farmasøytisk middel, noe som resulterte i fullføring av oppfinnelsen.
I henhold til dette angår foreliggende oppfinnelse de følgende trekk:
[1] en forbindelse representert ved formelen (I):
der
R<1>er en monosyklisk, nitrogenholdig heterosyklisk gruppe som eventuelt er kondensert med en benzenring eller en heterosykel, der den monosykliske, nitrogenholdige, heterosykliske gruppe eventuelt er kondensert med en benzenring eller en heterosykel som eventuelt har én eller flere substituenter,
R<2>er en eventuelt substituert C6-14-arylgruppe, en eventuelt substituert tienylgruppe eller en eventuelt substituert pyridylgruppe,
R<3>og R<4>hver er et hydrogenatom, eller én av R<3>og R<4>er et hydrogenatom og den andre er en eventuelt substituert lavere alkylgruppe, et halogenatom, eller en cyanogruppe, og
R<5>er en alkylgruppe,
eller et salt derav som definert i krav 1.
[2] en forbindelse representert ved formelen (I):
der
R<1>er en monosyklisk, nitrogenholdig, heterosyklisk gruppe som eventuelt er kondensert med en benzenring eller en heterosykel, der den monosykliske, nitrogenholdige, heterosykliske gruppen eventuelt er kondensert med en benzenring eller en heterosykel som eventuelt har én eller flere substituenter,
R<2>er en eventuelt substituert C6-14-arylgruppe eller en eventuelt substituert tienylgruppe,
R<3>og R<4>hver er et hydrogenatom, eller én av R<3>og R<4>er et hydrogenatom og den andre er en eventuelt substituert lavere alkylgruppe, et halogenatom, eller en cyanogruppe, og
R<5>er en alkylgruppe,
eller et salt derav, som definert i krav 2.
[3] En forbindelse ifølge punktene [1] eller [2], der R<1>er en monosyklisk, nitrogenholdig, heterosyklisk gruppe.
[4] En forbindelse ifølge punktene [1] eller [2], der den monosykliske, nitrogenholdige, heterosykliske gruppe er en pyridylgruppe.
[5] En forbindelse ifølge punktene [1] eller [2], der R<2>er en fenylgruppe som eventuelt er substituert med 1 til 5 substituenter valgt blant (i) et halogenatom og (ii) en C1-6-alkyl som eventuelt er substituert med 1 til 3 halogenatomer.
[6] En forbindelse ifølge punkt [1], der R<2>er en pyridylgruppe som eventuelt er substituert med 1 til 4 substituenter valgt blant C1-6-alkyl, og et halogenatom.
[7] En forbindelse ifølge punktene [1] eller [2], der R<3>og R<4>begge er hydrogenatomer.
[8] En forbindelse ifølge punktene [1] eller [2], der R<5>er en metylgruppe.
[9] 1-{5-(2-fluorfenyl)-1-[(6-metylpyridin-3-yl)sulfonyl]-1H-pyrrol-3-yl}-N-metylmetanamin eller et salt derav.
[10] 1-[4-fluor-5-fenyl-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-N-metylmetanamin eller et salt derav.
[11] N-metyl-1-[5-(4-metyl-3-tienyl)-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]metanamin eller et salt derav.
[12] 1-[5-(2-fluorpyridin-3-yl)-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-N-metylmetanamin eller et salt derav.
[13] 1-[5-(2-fluorfenyl)-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-N-metylmetanamin eller et salt derav.
[14] N-metyl-1-[5-(2-metylfenyl)-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]metanamin eller et salt derav.
[16] Farmasøytisk preparat inneholdende forbindelsen ifølge de ovenfor nevnte punktene [1] eller [2].
[19] Farmasøytisk preparat av det ovenfor nevnte [16], som er et middel for terapi eller profylakse av peptisk ulcer, Zollinger-Ellison-syndrom, gastritt, erosiv esofagitt, refluksesofagitt, symptomatisk gastroesofageal reflukssykdom (symptomatisk GERD), funksjonell dyspepsi, gastrisk cancer, mage-MALT-lymfoma eller gastrisk hyper asiditet; eller en inhibitor for øvre gastrointestinal hemorrhagi på grunn av peptisk ulcer, akutt stressulcer, hemorrhagisk gastritt eller invasivt stress.
[21] Anvendelse av en forbindelse ifølge punktene [1] eller [2] ovenfor derav for fremstilling av et farmasøytisk preparat for terapi eller profylakse av peptisk ulcer, Zollinger-Ellison-syndrom, gastritt, erosiv esofagitt, refluksesofagitt, symptomatisk gastroesofageal reflukssykdom (symptomatisk GERD), funksjonell dyspepsi, gastrisk cancer, mage-MALT-lymfoma eller gastrisk hyperasiditet; eller en inhibitor for øvre gastrointestinal hemorrhagi på grunn av peptisk ulcer, akutt stressulcer, hemorrhagisk gastritt eller invasivt stress.
Oppfinnelsens virkning
Fordi forbindelse (I) viser en overlegen protonpumpeinhibitorisk effekt (mens konvensjonelle protonpumpeinhibitorer som omeprazol, lansoprazol og så videre, danner en kovalent binding med en cysteinrest av H+/K+-ATPase og irreversibelt inhiberer enzymaktiviteten fordi forbindelse (I) inhiberer protonpumpe(H+/K+-ATPase)-aktiviteten reversibelt og i en K+antagonistinhibitorisk modus for konsekvent å undertrykke syresekresjon, er det noen ganger angitt som en kaliumkompetitiv syreblokker: P-CAB eller en syrepumpeantagonist (ACPA eller APA)), kan den vise seg klinisk nyttig for farmasøytisk preparat for profylakse og/eller terapi av peptisk ulcer (for eksempel gastrisk ulcer, gastrisk ulcer på grunn av postoperativt stress, duodenal ulcer, anatomisk ulcer, ulcer forårsaket av ikke-steroide, anti-inflammatoriske midler, ulcer på grunn av postoperativt stress og så videre); Zollinger-Ellison-syndrom; gastritt; erosiv esofagitt; refluksesofagitt som erosiv refluksesofagitt; symptomatisk gastroesofageal reflukssykdom (symptomatisk GERD) som ikke-erosiv reflukssykdom eller gastroesofageal reflukssykdom som er fri for esofagitt; funksjonell dyspepsi, gastrisk cancer (inkludert gastrisk cancer assosiert med promotert fremstilling av interleukin-1 β på grunn av genpolymorfisme av interleukin-1); mage-MALT-lymfom, gastrisk hyperasiditet; eller en inhibitor for øvre gastrointestinal hemorrhagi på grunn av peptisk ulcer, akutt stressulcer, hemorrhagisk gastritt eller invasivt stress (for eksempel stress forårsaket av vesentlig kirurgikrevende, postoperativ intensiv håndtering, og cerebrovaskulære forstyrrelser, hodetraume, multippel organsvikt og ekstensive forbrenninger som alt krever intensiv behandling). Videre benyttes forbindelse (I) for profylakse og/eller terapi av luftveisforstyrrelser; astma, preanestetisk administrering, eradiksjon av Helicobacter pylori eller eradiksjonsassistanse. Fordi forbindelse (I) viser lav toksisitet og er overlegen når det gjelder vannoppløselighet, in vivo-kinetikk og effektiv ekspresjon, er den brukbar som et farmasøytisk preparat. Fordi videre forbindelse (I) er stabil også under sure betingelser, noe som muliggjør oral administrering av forbindelsen som en konvensjonell tablett uten formulering av noe enterisk belagt preparat. Dette har den konsekvens at fremstillingen av tablett kan gjøres mindre, noe som er fordelaktig dit hen at den lettere svelges av pasienten som har vanskeligheter for svelging, særlig eldre og barn. I tillegg og fordi en utvidet frigjøringseffekt som gis av enterisk belagte preparter er fraværende, er ekspresjonen av gastrisk syresekresjonssuppressiv virkning hurtig og lindring av symptomer som smerte, vil være hurtig.
Beste modus for utøvelse av oppfinnelsen
I formel (I) er som "nitrogenholdig, monosyklisk, heterosyklisk gruppe som eventuelt er kondensert med en benzenring eller en heterosykel" for R<1>,
(1) en nitrogenholdig, monosyklisk, heterosyklisk gruppe, og
(2) en kondensert ringgruppe som representeres ved formelen:
der ring A er en nitrogenholdig, monosyklisk, heterosyklisk gruppe, ring B er en benzenring eller en heterosykel, a og b hver er brohoderingutgjørende atomer (for eksempel et karbonatom, et nitrogenatom), og viser en enkelbinding eller en dobbeltbinding, forutsatt at en binding til en -SO2-gruppe i formel (I) er til stede i et ring A-utgjørende atom (ringatom) forskjellig fra det brohoderingutgjørende atom a og b, som eksempler.
Som benyttet her trenger ringen A kun å inneholde, som ring A-utgjørende atom (ringatom), minst én (særlig 1 til 4 og spesielt 1 til 2) nitrogenatomer og én eller begge av de brohoderingutgjørende atomene A og B kan være ringatomer.
Den "nitrogenholdige, monosykliske, heterosykliske gruppe som eventuelt er kondensert med en benzenring eller en heterosykel" har eventuelt én eller flere substituenter og disse kan være til stede på en hvilken som helst av ring A og ring B.
Som "nitrogenholdig, monosyklisk, heterosyklisk gruppe" i den "nitrogenholdige, monosykliske, heterosykliske gruppe som eventuelt er kondensert med en benzenring eller en heterosykel" og den ovenfor nevnte ring A, som eksempel, kan nevnes en aromatisk, nitrogenholdig, monosyklisk, heterosyklisk gruppe, en mettet eller umettet, ikke-aromatisk, nitrogenholdig, monosyklisk, heterosyklisk gruppe (alifatisk, nitrogenholdig, monosyklisk, heterosyklisk gruppe) som inneholder, som ringatomer (ringatom), minst én (særlig 1 til 4 og særlig 1 eller 2) nitrogenatomer.
Som "aromatisk, nitrogenholdig, monosyklisk, heterosyklisk gruppe" kan for eksempel nevnes aromatiske, nitrogenholdige, monosykliske, heterosykliske grupper som pyrrolyl, oksazolyl, isoksazolyl, tiazolyl, isotiazolyl, imidazolyl (1H-imidazol-1-yl, 1H-imidazol-4-yl og så videre), pyrazolyl, 1,2,3-oksadiazolyl, 1,2,4-oksadiazolyl, 1,3,4-oksadiazolyl, furazanyl, 1,2,3-tiadiazolyl, 1,2,4-tiadiazolyl, 1,3,4-tiadiazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl (1,2,4-triazol-1-yl, 1,2,4-triazol-4-yl og så videre), tetrazolyl, pyridyl (2-, 3- eller 4-pyridyl og så videre), pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl og N-oksidformer derav. Av disse er en 5- eller 6-leddet, aromatisk, nitrogenholdig, monosyklisk, heterosyklisk gruppe foretrukket, og tiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl og pyridazinyl er foretrukket, og pyridyl er spesielt foretrukket.
Som "mettet eller umettet, ikke-aromatisk, nitrogenholdig, monosyklisk, heterosyklisk gruppe" kan spesielt delvis reduserte former (for eksempel imidazolinyl, tetrahydropyrimidinyl) av de ovenfor nevnte "aromatiske, nitrogenholdige, monosykliske, heterosykliske grupper" og for eksempel azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidyl (2-, 3- eller 4-piperidyl), morfolinyl, tiomorfolinyl, piperazinyl (1-piperazinyl og så videre), homopiperazinyl, nevnes. Av disse er en 5- eller 6-leddet, ikke-aromatisk, nitrogenholdig, monosyklisk, heterosyklisk gruppe foretrukket.
Som "heterosykel" som eventuelt er kondensert med en nitrogenholdig, monosyklisk, heterosyklisk gruppe, kan det for eksempel nevnes en aromatisk heterosykel eller ikkearomatisk heterosykel.
Som "aromatisk heterosykel" kan for eksempel nevnes 5- eller 6-leddede, aromatiske, heteromonosykliske ringer som en furanring, en tiofenring, en pyrrolring, en oksazolring, en isoksazolring, en tiazolring, en isotiazolring, en imidazolring, en pyrazolring, en 1,2,3-oksadiazolring, en 1,2,4-oksadiazolring, en 1,3,4-oksadiazolring, en furazanring, en 1,2,3-tiadiazolring, en 1,2,4-tiadiazolring, en 1,3,4-tiadiazolring, en 1,2,3-triazolring, en 1,2,4-triazolring, tetrazolring, pyridinring, pyridazinring, pyrimidinring, pyrazinring, triazinring, for eksempel 8- til 12-leddede, aromatiske, kondenserte heterosykler som en benzofuranring, en isobenzofuranring, en benzo[b]tiofenring, en indolring, en isoindolring, en 1H-indazolring, en benzindazolring, en benzoksazolring, en 1,2-benzoisoksazolring, en benzotiazolring, en benzopyranring, en 1,2-benzoisotiazolring, en 1H-benzotriazolring, en kinolinring, en isokinolinring, en kinnolinring, en kinazolinring, en kinoksalinring, en ftalazinring, en naftyridinring, en purinring, en pteridinring, en karbazolring, en α-karbolinring, en β-karbolinring, en γ-karbolinring, en akridinring, en fenoksazinring, en fenotiazinring, en fenazinring, en fenoksatiinring, en tiantrenring, en fenantridinring, en fenantronring, en indolizinring, en pyrrolo[1,2-b]pyridazinring, en pyrazolo[1,5-a]pyridinring, en imidazo[1,2-a]pyridinring, en imidazo[1,5-a]pyridinring, en imidazo[1,2-b]pyridazinring, en imidazo[1,2-a]pyrimidinring, en 1,2,4-triazolo-[4,3-a]pyridinring, en 1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazinring (særlig en heterosykel der den ovenfor nevnte 5- eller 6-leddede, aromatiske, heteromonosykliske ring er kondensert med en benzenring eller en heterosykel der de samme eller forskjellige to heterosykler av de ovenfor nevnte 5- eller 6-leddede, aromatiske, heteromonosykliske ringer er kondensert, mer spesielt en heterosykel der de ovenfor nevnte 5- eller 6-leddede, aromatiske, monosykliske, heterosykliske grupper er kondensert med en benzenring, og særlig en imidazopyrimidinyl og så videre).
Som "ikke-aromatisk heterosykel", for eksempel 3- til 8-leddet, mettede eller umettede, ikke-aromatiske heterosykler som en oksiranring, en azetidinring, en oksetanring, en tietanring, en pyrrolidinring, en tetrahydrofuranring, en tioranring, en piperidinring, en tetrahydropyranring, en morfolinring, en tiomorfolinring, en piperazinring, en 3-heksahydrosyklopenta[c]pyrrolring, en homopiperidinring, en homopiperazinring , eller ikke-aromatiske heterosykler der dobbeltbindingene i de ovenfor nevnte aromatiske, heteromonosykliske ringer eller aromatiske, kondenserte heterosykler delvis eller helt er mettet, for eksempel en dihydropyridinring, en dihydropyrimidinring, en 1,2,3,4-tetrahydrokinolinring, en 1,2,3,4-tetrahydroisokinolinring.
Som foretrukne nitrogenholdige, monosykliske, heterosykliske grupper som kondenseres med en benzenring eller en heterosykel, for eksempel nitrogenholdige, aromatiske, kondenserte, heterosykliske grupper som 8- til 16-leddede, og særlig 8- til 12-leddede, nitrogenholdige, aromatiske, bisykliske, kondenserte, heterosykliske grupper kan nevnes 2- eller 3-indolyl, 1- eller 3-isoindolyl, 1H-indazol-3-yl, 2-benzimidazolyl, 2-benzoksazolyl, 3-benzoisoksazolyl, 2-benzotiazolyl, 3-benzoisotiazolyl, 2-, 3- eller 4-kinolyl, 1-, 3- eller 4-isokinolyl, 3- eller 4-kinnolinyl, 2eller 4-kinazolinyl, 2- eller 3-kinoksalinyl, 1- eller 4-ftalazinyl, naftyridinyl, purinyl, pteridinyl, 1,7-fenantrolin-2-, 3- eller 4-yl, 1-, 2- eller 3-indolizinyl, pyrrolo[1,2-b]pyridazinyl, pyrazolo[1,5-a]pyridyl, imidazo[1,2-a]pyridyl, imidazo[1,2-b]pyrazolyl, imidazo[1,5-a]pyridyl, imidazo[4,5-c]pyridyl, pyrazolo[1,5-a]pyrimidinyl, pyrazolo[1,5-c]pyrimidinyl, pyrazolo[3,4-d]pyrimidinyl, imidazo[1,2-b]pyridazinyl, imidazo[1,5-b]pyridazinyl, pyrazolo[3,4-b]pyridyl, imidazo[1,2-a]pyrimidinyl, 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridyl, 1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazinyl, [1,2,4]triazolo[1,2-a]pyridazinyl, [1,2,3]triazolo[1,5-a]pyrimidinyl, [1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidinyl, [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridyl, [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridyl, pyrazolo[5,1-b]tiazolyl, pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazinyl, pyrrolo[1,2-b]pyridazinyl, pyrrolo[2,3-d]pyrimidinyl, pyrrolo[2,3-b]pyridyl, tieno[3,2-b]pyrimidinyl, tieno[2,3-b]pyridyl, tieno[2,3-c]pyridyl, tieno[3,2-b]pyridyl, tieno[3,2-c]pyridyl, pyrido[2,3-b]pyrazyl, pyrido[3,4-b]pyrazyl, pyrido[2,3-d]pyrimidinyl, pyrido[3,2-d]pyrimidinyl, pyrido[4,3-d]pyrimidinyl, kan nevnes. Som nitrogenholdig, aromatisk kondensert heterosykel, kan nevnes kondensert pyridin, der en pyridinring er kondensert med én eller to (særlig én) av de ovenfor nevnte 5- eller 6-leddede, nitrogenholdige, aromatiske, monosykliske heterosykler eller én eller to (særlig én) benzenringer (kondensert med en benzenring, har pyridinringen en binding), kondensert pyrimidin der en pyrimidinring er kondensert med én eller to (særlig én) av de ovenfor nevnte 5- eller 6-leddede, nitrogenholdige, aromatiske, monosykliske heterosykler, eller én eller to (særlig én) benzenringer (når kondensert med en benzenring, har pyrimidinringen en binding), som foretrukket.
Som "ikke-aromatisk nitrogenholdig heterosykel" kan for eksempel nevnes 3- til 8-leddet, (særlig 5- eller 6-leddet) nitrogenholdig, mettet eller umettet (særlig mettet), ikke-aromatisk heterosykel (alifatisk, nitrogenholdig heterosykel) som azetidin, pyrrolidin, imidazolidin, tiazolidin, oksazolidin, piperidin, morfolin, tiomorfolin, piperazin, eller nitrogenholdig, ikke-aromatisk heterosykel der dobbeltbindingene i den ovenfor nevnte nitrogenholdige, aromatiske, monosykliske heterosykel eller nitrogenholdige, aromatisk kondenserte heterosykel helt eller delvis er mettet, som for eksempel 1,2,3,4-tetrahydrokinolin, 1,2,3,4-tetrahydroisokinolin.
Som "nitrogenholdig, monosyklisk, heterosyklisk gruppe som eventuelt er kondensert med en benzenring eller en heterosykel", kan nevnes en 5- eller 6-leddet, aromatisk, nitrogenholdig, monosyklisk, heterosyklisk gruppe, fortrinnsvis blant de som er valgt ovenfor. Av disse er en 6-leddet, aromatisk, nitrogenholdig, heterosyklisk gruppe som pyridyl (for eksempel 2-, 3- eller 4-pyridyl og så videre), pyrimidinyl (for eksempel 2-, 4- eller 5-pyrimidinyl og så videre), pyridazinyl (for eksempel 3- eller 4-pyridazinyl og så videre) foretrukket, og pyridyl er spesielt foretrukket.
Som substituenten som den "nitrogenholdige, monosykliske, heterosykliske gruppe som eventuelt er kondensert med en benzenring eller en heterosykel" kan ha, kan det anvendes (1) et halogenatom (som fluor, klor, brom, jod og så videre), (3) cyano, (4) hydroksy, (5) C1-6-alkoksy (for eksempel metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy, isobutoksy, sek-butoksy, pentyloksy, heksyloksy, fluormetoksy og så videre), (12) amino, (13) mono-C1-6-alkylamino (for eksempel metylamino, etylamino og så videre), (23) C1-6-alkoksy-karbonyl (for eksempel metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, propoksykarbonyl, tert-butoksykarbonyl og så videre), og (50) C1-6-alkylgruppe (for eksempel metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek-butyl, tert-butyl, npentyl, sek-pentyl, isopentyl, neopentyl, n-heksyl, isoheksyl og så videre) som eventuelt har 1 til 3 halogenatomer (for eksempel fluor, klor, brom, jod).
Substituenten kan være til stede i en egnet posisjon og antallet substituenter er 1 til 5, særlig 1 til 3.
Som "C6-14-arylgruppen" i "eventuelt substituert C6-14-arylgruppe" for R<2>, kan for eksempel nevnes fenyl, 1-naftyl, 2-naftyl, 2-bifenylyl, 3-bifenylyl, 4-bifenylyl, 2-antryl.
Som substituenten som "C6-14-arylgruppen" eventuelt har kan det anvendes grupper tilsvarende substituenter som de "nitrogenholdige, monosykliske, heterosykliske grupper som eventuelt er kondensert med en benzenring eller en heterosykel" når det gjelder R<1>som nevnt ovenfor har.
Antallet substituenter er 1 til 5 og særlig 1 til 3.
Som "tienylgruppe" i den "eventuelt substituerte tienylgruppe" for R<2>, kan 2- eller 3-tienyl nevnes.
Som substituenten som "tienylgruppen" eventuelt har kan det anvendes grupper tilsvarende substituenter som den "nitrogenholdige, monosykliske, heterosykliske gruppe som eventuelt er kondensert med en benzenring eller en heterosykel" for den ovenfor nevnte R<1>, eventuelt har.
Antallet substituenter er 1 til 4, særlig 1 til 3.
Som "pyridylgruppe" på den "eventuelt substituerte pyridylgruppe" for R<2>, kan nevnes 2-, 3- eller 4-pyridyl, eller bipyridyl (for eksempel 2,3'-bipyridin-5-yl).
Som substituenten som "pyridylgruppen" eventuelt har kan grupper tilsvarende substituenter som den "nitrogenholdige, monosykliske, heterosykliske gruppe som eventuelt er kondensert med en benzenring eller en heterosykel" for den ovenfor nevnte R<1>, eventuelt har, anvendes.
Antallet substituenter er 1 til 4, særlig 1 til 3.
Som "lavere alkylgruppe" i "eventuelt substituert lavere alkylgruppe" for R<3>eller R<4>, kan for eksempel C1-4-alkylgrupper som metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek-butyl, tert-butylanvendes.
Som substituenten som den "lavere alkylgruppe" eventuelt har, kan anvendes (1) et halogenatom (for eksempel fluoratom, kloratom, bromatom, jodatom og så videre), og (4) hydroksy.
Antallet substituenter er 1 til 3.
Som "halogenatomet" for R<3>eller R<4>kan nevnes fluor, klor, brom og jod.
Som "alkylgruppe" for R<5>kan det anvendes C1-6-alkyl (for eksempel metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek-butyl, tert-butyl, pentyl, heksyl og så videre).
Som R<1>er en "nitrogenholdig, monosyklisk, heterosyklisk gruppe som eventuelt er kondensert med en benzenring eller en heterosykel" (for eksempel en 5-6-leddet, aromatisk, nitrogenholdig, monosyklisk, heterosyklisk gruppe som tiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, og imidazopyrimidyl) eventuelt substituert med 1 til 3 substituenter valgt blant (i) halogen (for eksempel fluor, klor, brom, jod), (iii) cyano, (iv) C1-6-alkyl (for eksempel metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek-butyl, tert-butyl, pentyl, heksyl og så videre) eventuelt substituert med 1 til 5 (særlig 1 til 3) halogen (for eksempel fluor, klor, brom, jod), (v) C1-6-alkoksy (for eksempel metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy, isobutoksy, sek-butoksy, pentyloksy, heksyloksy og så videre), (vi) aminogruppe eventuelt substituert med C1-6-alkyl (for eksempel metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek-butyl, tert-butyl, pentyl, heksyl og så videre), og (viii) C1-6-alkoksykarbonyl (for eksempel metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, propoksykarbonyl, tert-butoksykarbonyl og så videre).
Som R<1>foretrekkes særlig en "nitrogenholdig, monosyklisk, heterosyklisk gruppe som eventuelt er kondensert med en benzenring eller en heterosykel" (for eksempel en 5-6-leddet, aromatisk, nitrogenholdig, monosyklisk, heterosyklisk gruppe som tiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, og imidazopyrimidyl), eventuelt substituert med 1 til 3 substituenter valgt blant (i) halogen (for eksempel fluor, klor, brom, jod), (ii) hydroksy, (iii) cyano, (iv) C1-6-alkyl (for eksempel metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek-butyl, tert-butyl, pentyl, heksyl og så videre) eventuelt substituert med 1 til 5 (særlig 1 til 3) halogen (for eksempel fluor, klor, brom, jod), (v) C1-6-alkoksy (for eksempel metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy, isobutoksy, sek-butoksy, pentyloksy, heksyloksy og så videre), og (vi) en aminogruppe eventuelt substituert med C1-6-alkyl (for eksempel metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek-butyl, tert-butyl, pentyl, heksyl og så videre).
Som R<1>foretrekkes spesielt en 6-leddet, nitrogenholdig, aromatisk, heterosyklisk gruppe (for eksempel pyridylgrupper (for eksempel 2-, 3- eller 4-pyridyl og så videre), pyrimidinylgrupper (for eksempel 2-, 4- eller 5-pyrimidinyl og så videre), pyridazinylgrupper (for eksempel 3- eller 4-pyridazinyl og så videre) og så videre) eventuelt substituert med 1 til 3 substituenter valgt blant (i) halogen (for eksempel fluor, klor, brom, jod), (ii) hydroksy, (iii) cyano, (iv) C1-6-alkyl (for eksempel metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek-butyl, tert-butyl, pentyl, heksyl og så videre) eventuelt substituert med 1 til 5 (særlig 1 til 3) halogen (for eksempel fluor, klor, brom, jod), (v) C1-6-alkoksy (for eksempel metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy, isobutoksy, sek-butoksy, pentyloksy, heksyloksy og så videre) og (vi) en aminogruppe eventuelt substituert med C1-6-alkyl (for eksempel metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek-butyl, tert-butyl, pentyl, heksyl og så videre), og en pyridylgruppe eventuelt substituert med 1 til 3 substituenter valgt blant (i) C1-6-alkyl (for eksempel metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek-butyl, tert-butyl, pentyl, heksyl og så videre) eventuelt substituert med 1 til 5 (særlig 1 til 3) halogen (for eksempel fluor, klor, brom, jod) og (ii) C1-6-alkoksy (for eksempel metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy, isobutoksy, sek-butoksy, pentyloksy, heksyloksy og så videre). Disse er spesielt foretrukket.
Som R<2>foretrekkes
[1] en C6-14-arylgruppe (for eksempel en fenylgruppe) som eventuelt er substituert med 1 til 5 (særlig 1 til 3) substituenter valgt blant (i) et halogenatom (for eksempel fluor, klor, brom, jod), (ii) cyano, (iii) C1-6-alkyl (for eksempel metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek-butyl, tert-butyl, pentyl, heksyl og så videre) eventuelt substituert med 1 til 5 (særlig 1 til 3) halogen (for eksempel fluor, klor, brom, jod), (iv) C1-6-alkoksy (for eksempel metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy, isobutoksy, sek-butoksy, pentyloksy, heksyloksy og så videre) eventuelt substituert med 1 til 5 (særlig 1 til 3) halogen (for eksempel fluor, klor, brom, jod), (v) acetyl, (vi) C3-7-sykloalkyl (for eksempel syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl, sykloheksyl, sykloheptyl og så videre), (vii) C1-6-alkylsulfonyl (for eksempel metylsulfonyl, etylsulfonyl og så videre), (viii) en C1-6-alkylgruppe substituert med 1 til 3 hydroksy (for eksempel hydroksymetyl, hydroksyetyl og så videre), (ix) C1-6-alkyltio (for eksempel metyltio, etyltio, propyltio, isopropyltio, butyltio, isobutyltio, sek-butyltio, pentyltio, heksyltio og så videre) og (x) C1-6-alkylsulfinyl (for eksempel metylsulfinyl, etylsulfinyl og så videre);
[2] en tienylgruppe som eventuelt er substituert med 1 til 3 substituenter valgt blant (ii) cyano, og (iii) C1-6-alkyl (for eksempel metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek-butyl, tert-butyl, pentyl, heksyl og så videre) eventuelt substituert med 1 til 5 (særlig 1 til 3) halogen (for eksempel fluor, klor, brom, jod); eller
[3] en pyridylgruppe som eventuelt er substituert med 1 til 4 substituenter valgt blant (i) et halogenatom (for eksempel fluor, klor, brom, jod), og (iii) lavere (spesielt C1-6)alkyl (for eksempel metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek-butyl, tert-butyl, pentyl, heksyl og så videre) eventuelt substituert med 1 til 5 (særlig 1 til 3) halogen (for eksempel fluor, klor, brom, jod).
Av disse foretrekkes som R<2>
[1] en C6-14-arylgruppe (for eksempel fenylgruppe) eventuelt substituert med 1 til 5 (særlig 1 til 3) substituenter valgt blant (i) et halogenatom (for eksempel fluor, klor, brom, jod), (ii) cyano, (iii) C1-6-alkyl (for eksempel metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek-butyl, tert-butyl, pentyl, heksyl og så videre) eventuelt substituert med 1 til 5 (særlig 1 til 3) halogen (for eksempel fluor, klor, brom, jod), (iv) C1-6-alkoksy (for eksempel metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy, isobutoksy, sek-butoksy, pentyloksy, heksyloksy og så videre) eventuelt substituert med 1 til 5 (særlig 1 til 3) halogen (for eksempel fluor, klor, brom, jod) og (v) acetyl,
[2] en tienylgruppe som eventuelt er substituert med 1 til 3 substituenter valgt blant (ii) cyano, og (iii) C1-6-alkyl (for eksempel metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek-butyl, tert-butyl, pentyl, heksyl og så videre) eventuelt substituert med 1 til 5 (særlig 1 til 3) halogen (for eksempel fluor, klor, brom, jod), eller
[3] en pyridylgruppe som eventuelt er substituert med 1 til 4 substituenter valgt blant (i) et halogenatom (for eksempel fluor, klor, brom, jod), og (iii) lavere (spesielt C1-6) alkyl (for eksempel metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek-butyl, tert-butyl, pentyl, heksyl og så videre) eventuelt substituert med 1 til 5 (særlig 1 til 3) halogen (for eksempel fluor, klor, brom, jod).
Særlig foretrekkes
[1] en fenylgruppe som eventuelt er substituert med 1 til 5 (særlig 1 til 3) substituenter valgt blant (i) et halogenatom (for eksempel fluor, klor, brom, jod) og (ii) C1-6-alkyl (for eksempel metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek-butyl, tert-butyl, pentyl, heksyl og så videre) eventuelt substituert med 1 til 5 (særlig 1 til 3) halogen (for eksempel fluor, klor, brom, jod),
[2] en tienylgruppe som eventuelt er substituert med 1 til 3 substituenter valgt blant (ii) C1-6-alkyl (for eksempel metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sekbutyl, tert-butyl, pentyl, heksyl og så videre) eventuelt substituert med 1 til 5 (særlig 1 til 3) halogen (for eksempel fluor, klor, brom, jod), eller
[3] en pyridylgruppe eventuelt substituert med 1 til 4 substituenter valgt blant (i) et halogenatom (for eksempel fluor, klor, brom, jod) og (ii) lavere (særlig C1-6) alkyl (for eksempel metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek-butyl, tertbutyl, pentyl, heksyl og så videre) eventuelt substituert med 1 til 5 (særlig 1 til 3) halogen (for eksempel fluor, klor, brom, jod).
Av de som er nevnt ovenfor inkluderer en foretrukket utførelsesform av R<2>[1] en fenylgruppe som eventuelt er substituert med 1 til 5 substituenter valgt blant (i) et halogenatom og (ii) C1-6-alkyl som eventuelt er substituert med 1 til 5 halogenatomer, [2] en pyridylgruppe som eventuelt er substituert med 1 til 4 substituenter valgt blant lavere (C1-6)-alkyl, og et halogenatom.
Som R<2>er spesielt foretrukket en fenylgruppe, en 2-fluorfenylgruppe, en 2-metylfenylgruppe, en 2-fluorpyridin-3-yl-gruppe, en 3-fluorpyridin-4-yl-gruppe, en 2-klorpyridin-3-yl-gruppe, en 6-klorpyridin-3-yl-gruppe, en 4-metylpyridin-3-yl-gruppe, en 2-metylpyridin-3-yl-gruppe, en 3-metylpyridin-2-yl-gruppe, en 2-trifluormetylpyridin-3-ylgruppe og en 6'-klor-2,3'-bipyridin-5-yl-gruppe.
Spesielt er R<3>og R<4>begge hydrogenatomer eller én av R<3>og R<4>er et hydrogenatom og den andre er en C1-6-alkylgruppe (som metyl, etyl, n-propyl, isobutyl og så videre), et halogenatom (for eksempel fluor, klor, brom, jod), eller en cyanogruppe. En forbindelse der både R<3>og R<4>er hydrogenatomer, er spesielt foretrukket.
Som R<5>foretrekkes metyl eller etyl, og metyl er spesielt foretrukket.
De ovenfor anførte, foretrukne utførelsesformer av substituentene for R<1>til R<5>kan eventuelt kombineres for å oppnå en foretrukket utførelsesform av forbindelsen med formel (I).
Av forbindelser med formel (I) foretrekkes en forbindelse der
R<1>er en 5-6-leddet, aromatisk, nitrogenholdig, monosyklisk, heterosyklisk gruppe (som tiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl,) eller en imidazo[1,2-a]pyrimidinylgruppe, som eventuelt er substituert med 1 til 3 substituenter valgt blant (i) halogen (for eksempel fluor, klor, brom, jod), (ii) hydroksy, (iii) cyano, (iv) C1-6-alkyl (for eksempel metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek-butyl, tert-butyl, pentyl, heksyl og så videre) eventuelt substituert med 1 til 5 (særlig 1 til 3) halogen (for eksempel fluor, klor, brom, jod), (v) C1-6-alkoksy (for eksempel metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy, isobutoksy, sek-butoksy, pentyloksy, heksyloksy og så videre), (vi) aminogruppe eventuelt substituert med C1-6-alkyl (for eksempel metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek-butyl, tert-butyl, pentyl, heksyl og så videre) og (vii) C1-6-alkoksykarbonyl (for eksempel metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, propoksykarbonyl, tert-butoksykarbonyl og så videre);
R<2>er [1] en C6-14-arylgruppe (for eksempel fenylgruppe) eventuelt substituert med 1 til 5 (særlig 1 til 3) substituenter valgt blant (i) et halogenatom (for eksempel fluor, klor, brom, jod), (ii) cyano, (iii) C1-6-alkyl (for eksempel metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek-butyl, tert-butyl, pentyl, heksyl og så videre) eventuelt substituert med 1 til 5 (særlig 1 til 3) halogen (for eksempel fluor, klor, brom, jod), (iv) C1-6-alkoksy (for eksempel metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy, isobutoksy, sek-butoksy, pentyloksy, heksyloksy og så videre) eventuelt substituert med 1 til 5 (særlig 1 til 3) halogen (for eksempel fluor, klor, brom, jod), (v) acetyl, (vi) C3-7-sykloalkyl (for eksempel syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl, sykloheksyl, sykloheptyl og så videre), (vii) C1-6-alkylsulfonyl (for eksempel metylsulfonyl, etylsulfonyl og så videre), (viii) en C1-6-alkylgruppe substituert med 1 til 3 hydroksy (for eksempel hydroksymetyl, hydroksyetyl og så videre), (ix) C1-6-alkyltio (for eksempel metyltio, etyltio, propyltio, isopropyltio, butyltio, isobutyltio, sek-butyltio, pentyltio, heksyltio og så videre) og (x) C1-6-alkylsulfinyl (for eksempel metylsulfinyl, etylsulfinyl og så videre),
[2] en tienylgruppe som eventuelt er substituert med 1 til 3 substituenter valgt blant (ii) cyano, og (iii) C1-6-alkyl (for eksempel metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek-butyl, tert-butyl, pentyl, heksyl og så videre) eventuelt substituert med 1 til 5 (særlig 1 til 3) halogen (for eksempel fluor, klor, brom, jod),
[3] en pyridylgruppe som eventuelt er substituert med 1 til 4 substituenter valgt blant (i) et halogenatom (for eksempel fluor, klor, brom, jod), og (iii) lavere (spesielt C1-6)alkyl (for eksempel metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek-butyl, tertbutyl, pentyl, heksyl og så videre) eventuelt substituert med 1 til 5 (særlig 1 til 3) halogen (for eksempel fluor, klor, brom, jod), eller
[4] en bipyridylgruppe eventuelt substituert med 1 til 3 halogenatomer (for eksempel fluor, klor, brom, jod);
der
R<3>og R<4>begge er et hydrogenatom, eller én av R<3>og R<4>er et hydrogenatom og den andre er en C1-6-alkylgruppe (for eksempel metyl, etyl, n-propyl, isobutyl og så videre), et halogenatom (for eksempel fluor, klor, brom, jod), eller en cyanogruppe;
R<5>er metyl eller etyl som foretrukket,
en forbindelse der for eksempel
R<1>er en pyridylgruppe som eventuelt er substituert med 1 til 3 substituenter valgt blant (i) C1-6-alkyl (for eksempel metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek-butyl, tert-butyl, pentyl, heksyl og så videre) eventuelt substituert med 1 til 5 (særlig 1 til 3) halogen (for eksempel fluor, klor, brom, jod),
R<2>er
[1] en fenylgruppe eventuelt substituert med 1 til 5 (særlig 1 til 3) substituenter valgt blant (i) et halogenatom (for eksempel fluor, klor, brom, jod) og (ii) C1-6-alkyl (for eksempel metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek-butyl, tert-butyl, pentyl, heksyl og så videre) eventuelt substituert med 1 til 5 (særlig 1 til 3) halogen (for eksempel fluor, klor, brom, jod),
[2] en tienylgruppe som eventuelt er substituert med 1 til 3 substituenter valgt (ii) C1-6-alkyl (for eksempel metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek-butyl, tert-butyl, pentyl, heksyl og så videre) som eventuelt er substituert med 1 til 5 (særlig 1 til 3) halogen (for eksempel fluor, klor, brom, jod), eller
[3] en pyridylgruppe som eventuelt er substituert med 1 til 4 substituenter valgt blant (i) et halogenatom (for eksempel fluor, klor, brom, jod) og (ii) lavere (spesielt C1-6) alkyl (for eksempel metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek-butyl, tert-butyl, pentyl, heksyl og så videre) eventuelt substituert med 1 til 5 (særlig 1 til 3) halogen (for eksempel fluor, klor, brom, jod),
R<3>og R<4>begge er et hydrogenatom, og
R<5>er metyl.
Spesielt foretrukket er en forbindelse (I):
N-metyl-1-[5-fenyl-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]metanamin,
1-[5-(2-fluorfenyl)-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-N-metylmetanamin, N-metyl-1-[4-metyl-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-5-fenyl-1H-pyrrol-3-yl]metaneamin,
N-metyl-1-[1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-5-(3-tienyl)-1H-pyrrol-3-yl]metanamin,
N-metyl-1-[5-(2-metylfenyl)-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]metanamin,
1-[5-(2,4-difluorfenyl)-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-N-metylmetanamin,
1-{5-(2-fluorfenyl)-1-[(6-metylpyridin-3-yl)sulfonyl]-1H-pyrrol-3-yl}-N-metylmetanamin,
1-[4-fluor-5-fenyl-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-N-metylmetanamin,
N-metyl-1-[5-(4-metyl-3-tienyl)-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]metanamin,
1-[5-(2-fluorpyridin-3-yl)-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-N-metylmetanamin,
eller et salt derav.
Som et salt av forbindelse (I) kan metallsaltet, ammoniumsalter, salter med organiske baser, salter med uorganiske baser, salter med organiske syrer, salter med basiske eller sure aminosyrer, nevnes. Foretrukne eksempler på metallsalter er alkalimetallsalter som natriumsalt, kaliumsalt; jordalkalimetallsalter som kalsiumsalt, magnesiumsalt, bariumsalt; aluminiumsalter. Foretrukne eksempler på salter med organiske baser inkluderer salter med trimetylamin, trietylamin, pyridin, pikolin, 2,6-lutidin, etanolamin, dietanolamin, trietanolamin, sykloheksylamin, disykloheksylamin, N,N'-dibenzyletylendiamin. Foretrukne eksempler på salter med uorganiske syrer er salter med saltsyre, hydrobromsyre, salpetersyre, svovelsyre, fosforsyre.
Foretrukne eksempler på salter med organiske syrer er salter med maursyre, eddiksyre, trifluoreddiksyre, ftalsyre, fumarsyre, oksalsyre, vinsyre, maleinsyre, sitronsyre, ravsyre, eplesyre, metansulfonsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre. Foretrukne eksempler på salter med basiske aminosyrer er et salt med arginin, lysin, ornitin.
Foretrukne eksempler på salter med sure aminosyrer, er et salt med aspartinsyre eller glutaminsyre.
Av disse er farmasøytisk akseptable salter foretrukket. Når for eksempel en forbindelse inneholder en sur, funksjonell gruppe, kan det nevnes uorganiske salter som alkalimetallsalter som natriumsalter eller kaliumsalter, jordalkalimetallsalter som kalsium-, magnesium-, bariumsalter, ammoniumsalter; og når en forbindelse inneholder en basisk, funksjonell gruppe, kan for eksempel nevnes salter med uorganiske syrer som saltsyre, hydrobromsyre, salpetersyre, svovelsyre, fosforsyre, eller salter med organiske syrer som eddiksyre, ftalsyre, fumarsyre, oksalsyre, vinsyre, maleinsyre, sitronsyre, ravsyre, metansulfonsyre, p-toluensulfonsyre.
Forbindelser med formel (I) kan for eksempel fremstilles i henhold til de metoder som er beskrevet i JP 2005-044740, Eur. J. Org. Chem., s.2283 (2001), J. Med. Chem., vol.
43, s.1886 (2000), J. Pharm. Pharmacol., vol.46, s.740 (1994), WO92/04025, J.
Heterocycl. Chem., vol.25, s.635 (1988), J. Med. Chem., vol.14, s. 328 (1971), J. Med. Chem., vol.35, s.4195 (1992) eller Tetrahedron Lett., vol.26, s.4047 (1985) eller en metode analog denne.
Fremstillingsmetodene for forbindelse (I) ifølge oppfinnelsen forklares.
Forbindelsene med formel (II)-(XXIV) i formlene kan danne salter og slike salter tilsvarer for eksempel de som kan nevnes for forbindelser med formel (I).
Mens forbindelsene som oppnås i de respektive trinn kan benyttes for den neste reaksjon i form av en reaksjonsblanding eller et råprodukt, kan de også lett isoleres og renses fra reaksjonsblandingen på i og for seg kjent separerings- eller rensemåte, som omkrystallisering, destillering, kromatografering.
Forbindelse (II) der R<2>, R<3>og R<4>er som angitt ovenfor, og R<6>er en C1-4-alkylgruppe som metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, kan fremstilles i henhold til i og for seg kjent metode, se for eksempel den som er beskrevet i Chem. Pharm. Bull., vol.49, s.1406 (2001), Tetrahedron Letters, vol. 35, s.5989 (1994) eller en metode analog denne.
Ved å omsette forbindelse (II) med en forbindelse representert med formelen (IIIa):
der R<11>er som angitt for R<1>, eller den beskyttende gruppe som beskrevet i Protective Groups in Organic Synthesis, 3. utg., Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts, s.615-617, Wiley-Interscience (1999) (for eksempel fenyl, 4-metylfenyl og så videre), kan forbindelse (IV) (hvert symbol i formelen er som angitt ovenfor) fremstilles.
Denne reaksjon gjennomføres fortrinnsvis ved bruk av et oppløsningsmiddel som er reaksjonsinert. Mens oppløsningsmidlet ikke er spesielt begrenset så lenge reaksjonen skjer, er hydrokarboner som benzen, toluen, samt etere som tetrahydrofuran, amider som N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, samt slike eller blandede oppløsningsmidler derav, foretrukket.
Bruken av en base er effektiv for reaksjonen. Som base kan for eksempel nevnes natriumhydrid, natriumhydroksid, kaliumhydroksid, basiske salter som natriumkarbonat, kaliumkarbonat, cesiumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat, metallbaser som kaliumetoksid, kalium-tert-butoksid, natriummetoksid, natriumetoksid, aromatiske aminer som pyridin, lutidin, tertiære aminer som trietylamin, tripropylamin, tributylamin, sykloheksyldimetylamin, 4-dimetylaminopyridin, N,N-dimetylanilin, N-metylpiperidin, N-metylpyrrolidin, N-metylmorfolin. Mengden base som anvendes er rundt 1 til rundt 10 mol, og særlig rundt 1 til rundt 5 mol, per 1 mol forbindelse (II).
Reaksjonen kan også gjennomrøres i samtidig nærvær av kroneeter. Som kroneeter kan for eksempel nevnes 15-krone-5-eter, 18-krone-6-eter. Mengden kroneeter som benyttes er rundt 1 til rundt 10 mol, særlig rundt 1 til rundt 5 mol, per 1 mol forbindelse (II).
Mens reaksjonstiden varierer avhengig av reagensene og oppløsningsmidlene som benyttes, er den særlig rundt 30 min til rundt 24 timer og spesielt rundt 30 min til rundt 8 timer.
Reaksjonstemperaturen er generelt rundt 0 ºC til rundt 100 ºC og særlig rundt 10 ºC til rundt 50 ºC.
Forbindelse (V) der hvert symbol i formelen er som angitt ovenfor, kan fremstilles i henhold til en metode som i og for seg er kjent, se for eksempel de metoder som er beskrevet i Tetrahedron Letters, vol.13, s.5337 (1972), Heterocycles, vol.7, s.77 (1977), Chem. Pharm. Bull., vol.27, s.2857 (1979), J. Org. Chem., vol.62, s.2649 (1997), eller en metode som er analog med denne.
Forbindelse (VI) der hvert symbol i formelen er som angitt ovenfor, kan fremstilles ved omsetning av forbindelse (V) med N-bromsuccinimid (NBS).
N-bromsuccinimid (NBS) benyttes fortrinnsvis i en rundt én ekvivalent mengde i forhold til forbindelse (V), og reaksjonen gjennomføres fortrinnsvis under en inert gassatmosfære som nitrogen, argon.
Dene reaksjonen gjennomføres fortrinnsvis ved bruk av et oppløsningsmiddel som er reaksjonsinert. Mens oppløsningsmidlet ikke er spesielt begrenset så lenge reaksjonen skjer, foretrekkes oppløsningsmidler som etere, for eksempel tetrahydrofuran, dietyleter, amider som N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid og slike, eller et blandet oppløsningsmiddel derav.
Mens reaksjonstiden varierer avhengig av reagensene og oppløsningsmidlene som benyttes, er den fortrinnsvis rundt 30 min til rundt 24 timer og særlig rundt 5-12 timer.
Reaksjonstemperaturen er generelt rundt -78 ºC til rundt 25 ºC, særlig rundt -78 ºC til rundt 0 ºC.
Tilsetning av en base er noen ganger effektiv for reaksjonen. mens basen som benyttes ikke er begrenset så lenge reaksjonen skjer, kan nevnes organiske baser som pyridin, pikolin, lutidin. Mengden organiske baser for anvendelse er rundt 0,001 til rundt 10 ekvivalenter, særlig rundt 0,001 til rundt 0,1 ekvivalent, per 1 mol forbindelse med formel (V).
Forbindelse (VII) der hvert symbol i formelen er som angitt ovenfor, kan fremstilles fra forbindelse (VI) ifølge en metode som tilsvarer metoden for fremstilling av forbindelse (IV) fra forbindelse (II).
Forbindelse (IV) der hvert symbol er som angitt ovenfor, kan fremstilles ved omsetning av forbindelse (VII) med en forbindelse representert ved formelen (VIIIa):
eller formelen (VIIIb):
(VIllb)
der R<2>er som angitt ovenfor, i henhold til den metode som er beskrevet i Synthetic Communications, vol. 11, s.513 (1981), eller en metode som er analog med denne.
Forbindelse (IX) der hvert symbol i formelen er som angitt ovenfor, kan fremstilles ved å redusere forbindelse (IV) med et reduksjonsmiddel som litiumaluminiumhydrid, diisobutylaluminiumhydrid, natriumborhydrid, kalsiumborhydrid. Som reduksjonsmiddel er diisobutylaluminiumhydrid spesielt foretrukket. Mengden reduksjonsmiddel for anvendelse er rundt 0,75 til rundt 10 ekvivalenter og særlig rundt 1 til rundt 5 ekvivalenter per 1 mol forbindelse (IV).
Denne reaksjonen gjennomføres fortrinnsvis ved bruk av et oppløsningsmiddel som er reaksjonsinert. Mens oppløsningsmidlet ikke spesielt er begrenset så lenge reaksjonen skjer, er oppløsningsmidler som hydrokarboner som benzen, toluen, og etere som tetrahydrofuran, dietyleter, eller blandinger derav, foretrukket.
Mens reaksjonstiden varierer avhengig av reagensene og oppløsningsmidlet som benyttes, er den generelt rundt 30 min til rundt 24 timer og særlig rundt 30 min til rundt 8 timer.
Reaksjonstemperaturen er generelt rundt -78 ºC til rundt 100 ºC, og særlig -78 ºC til rundt 25 ºC.
Forbindelse (X) der hvert symbol i formelen er som angitt ovenfor, kan syntetiseres ved omsetning av forbindelse (IX) med et oksidasjonsmiddel som kromsyre-pyridinkompleks, pyridiniumklorkromat, mangandioksid, svoveltrioksidpyridinkompleks eller tetra-n-propylammoniumperrutenat. Som oksidasjonsmiddel foretrekkes mangandioksid, svoveltrioksidpyridinkompleks eller tetra-n-propylammoniumperrutenatet. Oksidasjonsreaksjonen kan for eksempel gjennomføres i henhold til den metode som er beskrevet i Synthesis, s.639 (1994).
Forbindelse (Ia) der hvert symbol i formelen er som angitt ovenfor, kan fremstilles ved å underkaste forbindelse med formel (X) og en forbindelse representert ved formelen (XI):
der R<5>er som angitt ovenfor, en reduktiv amineringsreaksjon i henhold til den metode som er beskrevet i Shin Jikken Kagaku Koza, Vol.14-III, s.1380-1385 (Maruzen Press).
I tillegg kan forbindelse (Ia) også fremstilles ved den følgende metode.
Forbindelse (XII) der hvert symbol i formelen er som angitt ovenfor, kan fremstilles fra forbindelse (VII) ifølge en metode tilsvarende metoden for fremstilling av forbindelse (IX) fra forbindelse (IV).
Forbindelse (XIII) der hvert symbol i formelen er som angitt ovenfor, kan fremstilles fra forbindelse (XII) ifølge en metode tilsvarende metoden for fremstilling av forbindelse (X) fra forbindelse (IX).
Forbindelse (XIV) der hvert symbol i formelen er som angitt ovenfor, kan fremstilles fra forbindelse (XIII) ifølge en metode tilsvarende metoden for fremstilling av forbindelse (Ia) fra forbindelse (X).
Forbindelse (XV) der hvert symbol i formelen er som angitt ovenfor og R<7>er en aminobeskyttende gruppe, kan fremstilles ved beskyttelse av en aminogruppe med forbindelse med formel (XIV).
Som aminobeskyttende gruppe kan nevnes tert-butylkarbamatgruppen (BOC-gruppen), benzylkarbamatgruppen (Cbz-gruppen). Beskyttelsesreaksjonen kan gjennomføres i henhold til en metode som i og for seg er kjent, se for eksempel metoden beskrevet i Protective Groups in Organic Synthesis, 3. utgave, Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts, s. 494-653, Wiley-Interscience (1999).
Forbindelse (XVI) der hvert symbol i formelen er som angitt ovenfor, kan fremstilles fra forbindelse (XV) ifølge en metode tilsvarende det som er beskrevet for fremstilling av forbindelse (IV) fra forbindelse (VII).
Forbindelse (Ia) der hvert symbol i formelen er som angitt ovenfor, kan fremstilles ved eliminering av den aminobeskyttende gruppe fra forbindelse (XVI) ved en i og for seg kjent metode, se for eksempel det som er beskrevet i Protective Groups in Organic Synthesis, 3. utgave, Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts, s.494-653, Wiley-Interscience (1999).
I tillegg kan forbindelsene (XVI) og (Ia) også fremstilles ved de følgende metoder:
Forbindelse (XVII) der hvert symbol er som angitt ovenfor, kan fremstilles fra forbindelse (II) ifølge en metode tilsvarende metoden for fremstilling av forbindelse (IX) fra forbindelse (IV).
Forbindelse (XVIII) der hvert symbol er som angitt ovenfor, kan fremstilles fra forbindelse (XVII) ifølge en metode tilsvarende metoden for fremstilling av forbindelse (X) fra forbindelse (IX).
Forbindelse (XIX) der hvert symbol er som angitt ovenfor, kan fremstilles fra forbindelse (XVIII) ifølge en metode tilsvarende metoden for fremstilling av forbindelse (Ia) fra forbindelse (X).
Forbindelse (XX) der hvert symbol er som angitt ovenfor, kan fremstilles fra forbindelse (XIX) ifølge en metode tilsvarende metoden for fremstilling av forbindelse (XV) fra forbindelse (XIV).
Forbindelse (XVI) der hvert symbol er som angitt ovenfor, kan fremstilles fra forbindelse (XX) ifølge en metode tilsvarende metoden for fremstilling av forbindelse (IV) fra forbindelse (II). Videre kan forbindelse (Ia) fremstilles ved en metode tilsvarende den ovenfor angitte metode.
I tillegg kan forbindelsene (XIII), (X) og (Ia) også fremstilles ved de følgende metoder:
Forbindelse (XXI) der hvert symbol i formelen er som angitt ovenfor, kan fremstilles fra forbindelse (V) ifølge en metode tilsvarende metoden for fremstilling av forbindelse (IV) fra forbindelse (II).
Forbindelse (XXII) der hvert symbol er som angitt ovenfor, kan fremstilles fra forbindelse (XXI) ifølge en metode tilsvarende den som er beskrevet for fremstilling av forbindelse (IX) fra forbindelse (IV).
Forbindelse (XXIII) der hvert symbol i formelen er som angitt ovenfor, kan fremstilles fra forbindelse (XXII) ifølge en metode tilsvarende den som er beskrevet for fremstilling av forbindelse (X) fra forbindelse (IX).
Forbindelse (XIII) der hvert symbol i formelen er som angitt ovenfor, kan fremstilles fra forbindelse (XXIII) ifølge en metode tilsvarende den som er beskrevet for fremstilling av forbindelse (VI) fra forbindelse (V).
Forbindelse (X) der hvert symbol er som angitt ovenfor, kan fremstilles fra forbindelse (XIII) ifølge en metode tilsvarende den som er beskrevet for fremstilling av forbindelse (IV) fra forbindelse (VII), eller fra forbindelse (XVIII) ifølge en metode tilsvarende metoden for fremstilling av forbindelse (IV) fra forbindelse (II). Videre kan forbindelse (Ia) fremstilles i henhold til en metode tilsvarende den ovenfor angitte metode.
Videre kan forbindelse (XIII) og forbindelse (XVIII) også syntetiseres ved en følgende metode, og forbindelse (Ia) kan videre fremstilles ved en metode tilsvarende den ovenfor nevnte metode.
Forbindelse (XXIV) der hvert symbol i formelen er som angitt ovenfor, kan fremstilles i henhold til en metode som i og for seg er kjent, se for eksempel den som er beskrevet i J. Org. Chem., vol. 55, s.6317 (1990), eller en analog metode.
Forbindelse (XIII) der hvert symbol i formelen er som angitt ovenfor, kan fremstilles fra forbindelse (XXIV) ifølge en metode tilsvarende den som er beskrevet for fremstilling av forbindelse (IV) fra forbindelse (II).
Forbindelse (XVIII) der hvert symbol i formelen er som angitt ovenfor, kan fremstilles fra forbindelse (XXIV) ifølge en metode tilsvarende den som er beskrevet for fremstilling av forbindelse (IV) fra forbindelse (VII).
Når R<11>er en gruppe forskjellig fra den som er representert ved R<1>i hver forbindelse, kan forbindelsen konverteres til en forbindelse (I) etter debeskyttelse på i og for seg kjent måte, se for eksempel det som er beskrevet i Protective Groups in Organic Synthesis, 3. utgave, Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts, s.615-617, Wiley-Interscience (1999), ved bruk av formel (III)
der hvert symbol i formelen er som angitt ovenfor, ifølge en metode tilsvarende den som er beskrevet for fremstilling av forbindelse (IV) fra forbindelse (II).
I hver av de ovenfor angitte reaksjoner og når utgangsforbindelsen har en aminogruppe, kan en karboksylgruppe eller en hydroksygruppe som substituent, en beskyttende gruppe som generelt benyttes i peptidkjemien, innøres i disse grupper. I dette tilfellet og ved eliminering av den beskyttende gruppe etter behov etter reaksjonen, kan den tilsiktede forbindelse oppnås. Innføring og eliminering av disse beskyttende grupper kan gjennomføres på i og for seg kjent måte, for eksempel ved den metode som er beskrevet i Protective Groups in Organic Synthesis, 3.utg., Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts, Wiley-Interscience (1999).
Forbindelse (I) kan isoleres og renses på i og for seg kjent måte som ved faseoverføring, konsentrering, oppløsningsmiddel eller ekstrahering, fraksjonering, væskekonvertering, krystallisering, omkrystallisering, kromatografering.
Når forbindelse (I) oppnås som en fri forbindelse kan den konverteres til et ønsket salt på i og for seg kjent måte eller analog dertil, når omvendt forbindelse (I) oppnås som et salt kan dette konverteres til en fri form eller et annet ønsket salt ved en i og for seg kjent metode.
Når forbindelse (I) inneholder en optisk isomer er en stereoisomer, en regioisomer eller en rotamer, enten isomer eller en blanding av disse også omfattet under begrepet formel (I). Når for eksempel forbindelse (I) har en optisk isomer, er en optisk isomer som er oppløst fra en racemat, også omfattet av forbindelse (I). Disse isomerer kan oppnås som enkeltprodukter i henhold til synteser og separeringsmetoder som er velkjente for fagfolk som konsentrering, oppløsningsmiddel, ekstrahering, kolonnekromatografering, omkrystallisering og så videre.
Forbindelsen med formel (I) kan være en krystall og både en enkelt krystall og krystallblandinger er omfattet av forbindelse (I). Krystaller kan fremstilles ved krystallisering i henhold til i og for seg kjente krystalliseringsmetoder.
Forbindelsen med formel (I) kan være et solvat som hydrat og så videre, eller et ikkesolvat, idet begge deler er omfattet av oppfinnelsens formel (I).
En forbindelse som er merket med en isotop (for eksempel<3>H,<14>C,<35>S,<125>I) er også ansett som omfattet av forbindelsen med formel (I).
Forbindelse (I) ifølge oppfinnelsen, heretter angitt som forbindelse ifølge oppfinnelse, har en protonpumpeinhibitorisk effekt og undertrykker effektivt magesyresekresjon. I tillegg og fordi de viser lav toksisitet som akutt toksisitet, kronisk toksisitet, genetisk toksisitet, reproduktiv toksisitet, kardiotoksisitet, medikamentinteraksjon, karsinogenisitet, og høy vannoppløselighet, og er overlegne når det gjelder stabilitet, in vivokinetikk som absorberbarhet, fordeling, metabolisme, utskilling, og effektiv ekspresjon, er de nyttige som farmasøytiske midler.
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen er nyttig for terapi eller profylakse av peptisk ulcer som gastrisk ulcer, gastrisk ulcer på grunn av postoperativ stress, duodenal ulcer, anastomotisk ulcer, ulcer forårsaket av ikke-steroidale, anti-inflammatoriske midler og så videre); Zollinger-Ellison-syndrom; gastritt; erosiv esofagitt; refluksesofagitt som erosiv refluksesofagitt; symptomatisk gastroesofageal reflukssykdom (symptomatisk GERD) som ikke-erosiv reflukssykdom eller gastroesofageal reflukssykdom som er fri for esofagitt; funksjonell dyspepsi, gastrisk cancer (inkludert gastrisk cancer assosiert med promotert fremstilling av interleukin-1 β på grunn av genpolymorfisme av interleukin-1); mage-MALT-lymfom, gastrisk hyperasiditet; øvre gastrointestinal hemorrhagi på grunn av peptisk ulcer, akutt stressulcer, hemorrhagisk gastritt eller invasivt stress (for eksempel stress forårsaket av vesentlig kirurgi som krever postoperativ, intensiv styring, og cerebrovaskulære forstyrrelser, hodetraume, multippel organsvikt og ekstensive forbrenninger som alt krever intensiv behandling); luftveisforstyrrelser; astma, preanestetisk administrering, eradiksjon av Helicobacter pylori eller eradiksjonsassistanse i pattedyr av human, simian, sau, kveg, hest, hund, katt, kanin, rotte, mus og så videre, opprinnelse.
Som benyttet her blir den ovenfor nevnte refluksesofagitt og symptomatisk gastroesofageal reflukssykdom (symptomatisk GERD) noen ganger kollektivt ganske enkelt angitt som GERD.
Innholdet av en forbindelse ifølge oppfinnelsen i det farmasøytiske preparatet ifølge oppfinnelsen er rundt 0,01 til 100 vekt% i forhold til det totale preparat. Selv om det kan skje forandringer i administreringsmålet, administreringsveien, målsykdommen, er dosen rundt 0,5 til 1500 mg/dag og særlig rundt 5 til 150 mg/dag, beregnet på den aktive bestanddel, når for eksempel forbindelsen administreres oralt som et antiulcermiddel til en voksen person med vekt rundt 60 kg. Forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan administreres én gang daglig eller i 2 eller 3 oppdelte porsjoner per dag.
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen viser lav toksisitet og kan hensiktsmessig administreres oralt eller parenteralt, for eksempel topisk, rektalt, intravenøst, per se eller som et preparat inneholdende en farmasøytisk blanding inneholdende en farmakologisk akseptabel bærer blandet på i og for seg kjent måte som tabletter, inkludert sukkerbelagte tabletter og filmbelagte tabletter, pulvere, granulat, kapsler inkludert myke kapsler, oralt desintegrerte tabletter, oralt desintegrerende film, væske, injeksjoner, suppositorier, preparater for vedvarende frigivning, plastre. Spesielt blir forbindelsen ifølge oppfinnelsen fortrinnsvis administrert som et oralt preparat i form av en tablett, et granulat, en kapsel eller lignende.
Den farmakologisk akseptable bærer som kan benyttes for å fremstille det farmasøytiske preparatet ifølge oppfinnelsen, inkluderer forskjellige organiske eller uorganiske bærerstoffer som vanligvis benyttet, for eksempel farmasøytiske materialer, inkludert eksipienter, lubrikanter, bindere, desintegranter, vannoppløselige polymerer og basiske, uorganiske salter for faste preparater; og solventer, oppløsningshjelpemidler, suspensjonsmidler, isotoniserende midler, buffere og mykningsmidler for flytende preparater. Andre vanlige farmasøytiske additiver som preserveringsmidler, antioksidanter, fargestoffer, søtnere, surgjøringsmidler, boblemidler og smaksstoffer, kan også benyttes etter behov.
Slike "eksipienter" inkluderer for eksempel laktose, sukrose, D-mannitol, stivelse, maisstivelse, krystallinsk cellulose, lett silisiumanhydrid, titanoksid.
Slike "lubrikanter" inkluderer for eksempel magnesiumstearat, sukrose fettsyreestere, polyetylenglykol, talkum, stearinsyre.
Slike "bindere" inkluderer for eksempel hydroksypropylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, krystallinsk cellulose, stivelse, polyvinylpyrrolidon, gummi arabicumpulver, gelatin, pullulan, lavsubstituert hydroksypropylcellulose.
Slike "disintegranter" inkluderer (1) crosspovidon, (2) det som kalles superdisintegranter som crosscarmellosenatrium (FMC-Asahi Chemical) og carmellosekalsium (Gotoku Yakuhin) og så videre, (3) karboksymetylstivelsenatrium (for eksempel produkt fra Matsutani Chemical), (4) lavsubstituert hydroksypropylcellulose (for eksempel produkt fra Shin-Etsu Chemical), (5) maisstivelse og så videre. Nevnte "crosspovidon" kan være en hvilken som helst fornettet polymer med det kjemiske navnet 1-etenyl-2-pyrrolidinonhomopolymer, inkludert polyvinylpyrrolidon (PVPP) og 1-vinyl-2-pyrrolidinonhomopolymer, og er eksemplifisert ved Colidon CL (fremstilt fra BASF), Polyplasdon XL (fremstilt fra ISP), Polyplasdon XL-10 (fremstilt fra ISP), Polyplasdon INF-10 (fremstilt fra ISP).
Slike "vannoppløselige polymerer" inkluderer for eksempel etanoloppløselige, vannoppløselige polymerer som cellulosederivater som hydroksypropylcellulose, heretter også angitt som HPC, og så videre, polyvinylpyrrolidon, etanoluoppløselige, vannoppløselige polymerer som cellulosederivater som hydroksypropylmetylcellulose, heretter angitt også som HPMC, og så videre, metylcellulose, karboksymetylcellulosenatrium, natriumpolyakrylat, polyvinylalkohol, natriumalginat, guargummi.
Slike "basiske, uorganiske salter" inkluderer for eksempel basiske, uorganiske salter av natrium, kalium, magnesium og/eller kalsium. Foretrukket er basiske, uorganiske salter av magnesium og/eller kalsium. Mer foretrukket er basiske, uorganiske salter av magnesium. Slike basiske, uorganiske salter av natrium inkluderer for eksempel natriumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat, dinatriumhydrogenfosfat. Slike basiske, uorganiske salter av kalium inkluderer for eksempel kaliumkarbonat, kaliumhydrogenkarbonat. Slike basiske, uorganiske salter av magnesium inkluderer for eksempel tung magnesiumkarbonat, magnesiumkarbonat, magnesiumoksid, magnesiumhydroksid, magnesiumaluminometasilikat, magnesiumsilikat, magnesiumaluminat, syntetisk hydrotalcitt [Mg6Al2(OH)16<���>CO3<���>4H2O] og aluminiummagnesiumhydroksid. Foretrukket er tung magnesiumkarbonat, magnesiumkarbonat, magnesiumoksid, magnesiumhydroksid. Slike basiske, uorganiske salter av kalsium inkluderer for eksempel presipitert kalsiumkarbonat, kalsiumhydroksid og så videre.
Slike "solventer" inkluderer for eksempel vann for injeksjon, alkohol, propylenglykol, makrogol, sesamolje, maisolje, olivenolje.
Slike "oppløsningshjelpemidler" inkluderer for eksempel polyetylenglykol, propylenglykol, D-mannitol, benzylbenzoat, etanol, trisaminometan, kolesterol, trietanolamin, natriumkarbonat, natriumcitrat.
Slike "suspenderingsmidler" inkluderer for eksempel surfaktanter som stearyltrietanolamin, natriumlaurylsulfat, laurylaminopropionsyre, lecitin, benzalkoniumklorid, benzetoniumklorid, glyserylmonostearat og så videre; hydrofile polymerer som polyvinylalkohol, polyvinylpyrrolidon, karboksymetylcellulosenatrium, metylcellulose, hydroksymetylcellulose, hydroksyetylcellulose, hydroksypropylcellulose og så videre,.
Slike "isotoniserende midler" inkluderer for eksempel glukose, D-sorbitol, natriumklorid, glyserol, D-mannitol.
Slike "buffere" inkluderer for eksempel bufferoppløsninger av fosfater, acetater, karbonater, citrater og så videre.
Slike "mykgjøringsmidler" inkluderer for eksempel benzylalkohol.
Slike "preserveringsmidler" inkluderer for eksempel p-oksybenzosyreestere, klorbutanol, benzylalkohol, fenetylalkohol, dehydroeddiksyre, sorbinsyre.
Slike "antioksidanter" inkluderer for eksempel sulfitter, ascorbinsyre, α-tokoferol.
Slike "fargestoffer" inkluderer for eksempel næringsfargestoffer som Food Color Yellow nr.5, Food Color Red nr.2, Food Color Blue nr.2 og så videre; næringslakefarger, rødt oksid.
Slike "søtnere" inkluderer for eksempel sakkarinnatrium, dikaliumglycyrrhizinat, aspartam, stevia, taumatin.
Slike "surgjøringsmidler" inkluderer for eksempel sitronsyre (sitronsyreanhydrid), vinsyre, eplesyre.
Slike "boblemidler" inkluderer for eksempel natriumbikarbonat.
Slike "smaksstoffer" kan være syntetiske stoffer eller naturlig forekommende stoffer og inkluderer for eksempel lemon, lime, appelsin, mentol, jordbær.
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan fremstilles som preparat for oral administrering i henhold til vanlige metoder som for eksempel kompresjonsforming med en bærer som en eksipient, en disintegrant, en binder, en lubrikant eller lignende, og deretter å belegge preparatet etter behov på i og for seg kjent måte for å maskere smak, for enterisk oppløsning eller vedvarende frigivning. For et enterisk preparat kan et intermediatsjikt tilveiebringes på i og for seg kjent måte mellom det enteriske sjikt og det medikamentholdige sjikt for separering av de to.
For fremstilling av forbindelsen ifølge oppfinnelsen som oralt disintegrerende tabletter inkluderer tilgjengelige metoder for eksempel en metode der en kjerne inneholdende krystallinsk cellulose og laktose, belegges med en forbindelse ifølge oppfinnelsen og hvis nødvendig, et basisk, uorganisk salt, og så belegges ytterligere med et beleggsjikt inneholdende en vannoppløselig polymer for å gi et preparat som belegges med et enterisk beleggsjikt inneholdende polyetylenglykol, videre belagt med et enterisk beleggsjikt inneholdende trietylcitrat og ytterligere belagt med et enterisk beleggsjikt inneholdende polyetylenglykol, og til slutt belagt med mannitol for å gi fine granuler som så blandes med additiver og formgis.
Det ovenfor nevnte "enterisk beleggsjikt" inkluderer for eksempel et sjikt bestående av en blanding av én eller flere typer fra vannenteriske polymersubstrater som celluloseacetatftalat (CAP), hydroksypropylmetylcelluloseftalat, hydroksymetylcelluloseacetatsuksinat, metakrylsyrekopolymerer (for eksempel Eudragit L30D-55 (varemerke fra Rohm), Colicoat MAE30DP (varemerke fra BASF), Polyquid PA30 (varemerke fra San-yo Chemical) og så videre), karboksymetyletylcellulose, skjellakk; hjelpefrigjøringssubstrater som metakrylsyrekopolymerer (for eksempel Eudragit NE30D (varemerke), Eudragit RL30D (varemerke), Eudragit RS30D (varemerke), og så videre); vannoppløselige polymerer; myknere som trietylcitrat, polyetylenglykol, acetylerte monoglyserider, triacetin, kastorolje.
Det ovenfor nevnte "additiv" inkluderer for eksempel vannoppløselige sukkeralkoholer som sorbitol, mannitol, maltitol, redusert stivelsessakkarider, xylitol, redusert palatinose, erytritol og så videre, krystallinsk cellulose som Ceolas KG 801, Avicel PH 101, Avicel PH 102, Avicel PH 301, Avicel PH 302, Avicel RC-591 (krystallinsk cellulosecarmellosenatrium) og så videre, lavsubstituert hydroksypropylcellulose som LH-22, LH-32, LH-23, LH-33 (Shin-Etsu Chemical), blandinger derav og så videre,. Videre benyttes også bindere, surgjøringsmidler, boblemidler, søtnere, smaksstoffer, lubrikanter, margestoffer, stabilisatorer, eksipienter, disintegranter og så videre.
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan benyttes i kombinasjon med 1 til 3 andre aktive bestanddeler.
Slike "andre aktive bestanddeler" inkluderer for eksempel anti-Helicobacter pyloriaktive stoffer, imidazolforbindelser, bismuth-salter, kinolonforbindelser og så videre.
Slike "anti-Helicobacter pylori-aktive stoffer" inkluderer for eksempel antibiotiske penicilliner som amoxicillin, benzylpenicillin, piperacillin, mecillinam, ampicillin, temocillin, bacampicillin, aspoxicillin, sultamicillin, lenampicillin og så videre, antibiotiske cefemer som cefixim, cefaclor og så videre, antibiotiske makrolider som erytromycin, claritromycin, roxitromycin, rokitamycin, fluritromycin, telitromycin og så videre, antibiotiske tetrasykliner som tetrasyklin, minosyklin, streptomycin og så videre, antibiotiske aminoglykosider som gentamicin, amikacin og så videre, imipenem og så videre. Blant disse stoffer foretrekkes antibiotiske penicilliner, antibiotiske makrolider.
Slike "imidazolforbindelser" inkluderer for eksempel metronidazol, mikonazol.
Slike "bismuth-salter" inkluderer for eksempel bismuth-acetat, bismuth-citrat, bismuthsubsalisylat.
Slike "kinolonforbindelser" inkluderer for eksempel ofloxacin, ciploxacin.
For å utrydde Helicobacter pylori benyttes fortrinnsvis en forbindelse (I) eller et salt derav ifølge oppfinnelsen med antibiotisk penicillin som amoxicillin, og antibiotiske erytromycin som claritromycin.
For det formål å utrydde Helicobacter pylori og mens forbindelsen ifølge oppfinnelsen har en anti-H. pylori-virkning, bakteriostatisk virkning eller eradikasjonsvirkning per se, kan virkningen forsterkes ved hjelp av andre biotika basert på pH-kontrollerende virkning i magen, og også gi en understøttende virkning som en eradikasjonseffekt basert på virkningen av de angjeldende antibiotika for anvendelse i kombinasjon.
Slike "andre aktive bestanddeler" og forbindelse (I) eller et salt derav ifølge oppfinnelsen kan blandes, prepareres som enkelt farmasøytisk preparat som tabletter, pulvere, granuler, kapsler, og derunder mykkapsler, væsker, injiserbare preparater, suppositorier, preparater for vedvarende frigivning og så videre, i henhold til vanlig kjente metoder og benyttes i kombinasjon, og kan også fremstilles som separate preparater og administreres til det samme individ samtidig eller tidsforskutt.
I tillegg kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen benyttes i kombinasjon med en gastrisk motilitetsforsterker, et medikament som virker på den nedre esofageale sphincter, for eksempel temporært lavere esofageal sphincter-relakseringssuppressant og så videre, ClC-2-kanalåpner (intestinal saftsekresjonsforsterker), en histamin H2-reseptorantagonist, et antacid, et sedativ, en stomatisk digestant eller et ikke-steroid antiinflammatorisk medikament (NSAID).
Som "gastrisk motilitetsforsterker" kan for eksempel nevnes domperidon, metoclopramid, mosaprid, itoprid, tegaserod.
Som "et medikament som virker på den nedre esofageale sphincter" kan for eksempel nevnes GABA-B-reseptoragonister som baclofen, en optisk aktiv form derav.
Som "ClC-2-kanalåpner (intestinal saftsekresjonsforsterker)" kan nevnes lubiproston.
Som "histamin H2-reseptorantagonist" kan nevnes cimetidin, ranitidin, famotidin, roksatidin, nizatidin, lafutidin.
Som "antacid" kan nevnes natriumhydrogenkarbonat, aluminiumhydroksid.
Som "sedativer" kan nevnes diazepam, klordiazepoksid.
Som "magestyrkende digestant" kan nevnes gentiana, swertia japonica, diastase.
Som "ikke-steroid, antiinflammatorisk medikament" kan for eksempel nevnes aspirin, indometacin, ibuprofen, mefenaminsyre, etodorac, piroxicam, celecoxib.
En gastrisk motilitetsforsterker, et medikament som virker på den nedre esofageale sphincter, en ClC-2-kanalåpner (intestinalsaftsekresjonsforsterker), en histamin H2reseptorantagonist, et antacid, et sedativ, en stomatisk digestant eller et ikke-steroid, antiinflammatorisk medikament og forbindelse (I) eller et salt derav ifølge oppfinnelsen, kan blandes, fremstilles som enkeltfarmasøytiske preparater som tabletter, pulvere, granuler, kapsler inkludert mykkapsler, væsker, injeksjoner, suppositorier, preparater for vedvarende frigivning og så videre, i henhold til i og for seg kjente metoder for kombinert bruk eller kan også fremstilles som separate preparater og administreres til samme individ samtidig eller i tidsforsinket modus.
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan benyttes i kombinasjon med de følgende medikamenter.
(i) protonpumpeinhibitorer som omeprazol, esomeprazol, pantoprazol, rabeprazol, tenatoprazol, ilaprazol og lansoprazol;
(ii) orale antacidblandinger som Maalox®, Aludrox® og Gaviscon®;
(iii) mukosalprotektive midler som polapresink, ecabet-natrium, rebamipid, teprenon, cetraxat, sucralfat, klorpyllin-kopper og plaunotol;
(iv) antigastriske midler som antigastrinvaksine, itriglumid og Z-360;
(v) 5-HT3-antagonister som dolasetron, palonosetron, alosetron, azasetron, ramosetron, mitrazapin, granisetron, tropisetron, E-3620, ondansetron og indisetron;
(vi) 5-HT4-agonister som tegaserod, mosaprid, cinitaprid og oxtriptan;
(vii) laxativer som Trifyba®, Fybogel®, Konsyl®, Isogel®, Regulan®, Celevac® og Normacol®;
(viii) GABAB-agonister som baclofen og AZD-3355;
(ix) GABAB-antagonister som GAS-360 og SGS-742;
(x) kalsiumkanalblokkere som aranidipin, lacidipin, falodipin, azelnidipin, clinidipin, lomerizin, diltiazem, gallopamil, efonidipin, nisoldipin, amlodipin, lercanidipin, bevantolol, nicardipin, isradipin, benidipin, verapamil, nitrendipin, barnidipin, propafenon, manidipin, bepridil, nifedipin, nilvadipin, nimodipin og fasudil;
(xi) dopaminantagonister som metoclopramid, domperidon og levosulpirid;
(xii) Takykinin(NK)-antagonister og særlig NK-3-, NK-2- og NK-1-antagonister som nepadutant, saredutant, talnetant, ( αR,9R)-7-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-8,9,10,11-tetrahydro-9-metyl-5-(4-metylfenyl)-7H-[1,4]diazocino[2,1-g][1,7]-naftridin-6-13-dion (TAK-637), 5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-bis(trifluormetyl)-fenyl]etoksy-3-(4-fluorfenyl)-4-morfolinyl]metyl]-1,2-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-on (MK-869), lanepitant, dapitant og 3-[[2-metoksy-5-(trifluormetoksy)-fenyl]metylamino]-2-fenylpiperidin (2S,3S);
(xiii) nitrogenoksidsyntaseinhibitorer som GW-274150, tilarginin, P54, guanidioetyldisulfid og nitroflurbiprofen;
(xiv) vanilloidreseptor 1-antagonister som AMG-517 og GW-705498;
(xv) ghrelinagonister som capromorelin og TZP-101;
(xvi) AchE-frigivningsstimulanter som Z-338 og KW-5092.
De ovenfor nevnte medikamenter (i)-(xvi) og forbindelse (I) eller et salt derav ifølge oppfinnelsen kan blandes, prepareres som et enkelt farmasøytisk preparat som tabletter, pulvere, granuler, kapsler og derunder mykkapsler, væske, injeksjoner, suppositorier, preparater for vedvarende frigivning og så videre, i henhold til i og for seg kjente metoder for kombinert anvendelse eller kan også fremstilles som separate preparater og administreres til det samme individ samtidig eller på tidsforskuddsmåte.
Eksempler
Foreliggende oppfinnelse skal forklares i detalj i det følgende under henvisning til referanseeksempler, eksempler og forsøkseksempler, som ikke er ment å være begrensende.
I de følgende referanseeksempler og eksempler betyr "romtemperatur" generelt rundt 10 til rundt 35 ºC, men er ikke spesielt begrenset. Blandingsforholdet av væsker er volumforhold. Hvis ikke annet er sagt betyr "%" vekt%. Utbyttet er i mol/mol%. Silikagelkolonnekromatografi ble gjennomført ved bruk av en silikagel 60 (0,063-0,200 mm) fremstilt av MERCK eller Fuji Silysia Chemical Ltd. Chromatorex (varemerke) NH (beskrevet som basisk silikagelkolonnekromatografi). Smeltepunktet ble bestemt ved bruk av Yanagimoto-sporsmeltepunktmålingsapparatur eller Buechi sporsmeltepuntsmålingsapparatur (B-545) og vist uten forandring. For<1>H-NMR-spektra ble tetrametylsilan benyttes som indre standard og Varian Gemini-200 (200 MHz), Mercury-300 (300 MHz) spektrometer, Bruker AVANCE AV300 (300 MHz) og JNM-AL400 (400 MHz) kjernemagnetiske resonansapparaturer JEOL DATUM (JEOL DATUM LTD.) ble benyttet for målingen. De følgende forkortelser ble benyttet for å vise målingsresultatene:
s: singlet, d: dublett, dd: dobbeltdublett, dt: dobbelt triplett, t: triplett, q: kvartett, m: multiplett, br: bred, brs: bred singlet, J: koblingskonstant, Hz: Hertz.
Referanseeksempel 1
2-brom-1-(2-fluorfenyl)propan-1-on
Til en oppløsning av 2'-fluorpropiofenon (25,0 g) i eddiksyre (250 ml) ble det langsomt tilsatt brom (8,4 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer og konsentrert under redusert trykk. Vann (200 ml) ble satt til resten og blandingen så ekstrahert med diisopropyleter. Ekstrakten ble vasket med mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning, vann og mettet brine, tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen som en gul olje (utbytte 36,8 g, 97 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,89-1,91 (3H, m), 5,27-5,34 (1H, m), 7,12-7,19 (1H, m), 7,24-7,30 (1H, m), 7,52-7,59 (1H, m), 7,88-7,93 (1H, m).
Referanseeksempel 2
Etyl-2-cyano-4-okso-4-fenylbutanoat
Kaliumkarbonat (13,82 g) ble satt til etylcyanoacetat (37 ml) og blandingen ble omrørt ved 40-45 ºC i 45 min.100 ml oppløsning av 10,0 g fenacylbromid i aceton ble dråpevis tilsatt i løpet av 30 min. Etter ferdig dråpevis tilsetting ble blandingen omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet konsentrert under redusert trykk. Vann ble satt til resten og blandingen ekstrahert med etylacetat.
Ekstrakten ble vasket med mettet brine, tørket over vannfri natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Overskytende etylcyanoacetat i den oppnådde olje ble fordampet under redusert trykk, og resten renset ved silikagelkolonnekromatografi med heksanetylacetat = 8:1 →1:1 for å gi tittelforbindelsen som en lysegul olje (utbytte 10,41 g, 90 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,35 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,55 (1H, dd, J = 16,0, 5,6 Hz), 3,80 (1H, dd, J = 16,0, 7,0 Hz), 4,16 (1H, dd, J = 7,0, 5,6 Hz), 4,31 (2H, q, J = 7,2 Hz), 7,40-7,70 (3H, m), 7,90-8,00 (2H, m).
Referanseeksempel 3
Metyl-2-cyano-4-(2-fluorfenyl)-3-metyl-4-oksobutanoat
Til en oppløsning av metylcyanoacetat (15,5 ml) og diisopropyletylamin (64 ml) i tetrahydrofuran (110 ml) ble det satt en oppløsning av 2-brom-1-(2-fluorfenyl)propan-1-on (36,8 g) i tetrahydrofuran (160 ml), hvoretter blandingen ble omrørt ved 70 ºC i 20 timer. Reaksjonsblandingen ble tillatt avkjøling til romtemperatur, det uoppløselige materialet ble filtrert av, og filtratet konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi med heksan:etylacetat = 5:1 for å gi tittelforbindelsen som en brun olje (utbytte 31,9 g, 80 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,42-1,46 (3H, m), 3,82-3,85 (4H, m), 3,99-4,17 (1H, m), 7,14-7,22 (1H, m), 7,25-7,31 (1H, m), 7,55-7,63 (1H, m), 7,85-7,91 (1H, m).
Referanseeksempel 4
Etyl-2-cyano-4-(2-fluorfenyl)-4-oksobutanoat
Til en oppløsning av 2'-fluoracetofenon (28,6 g) i etylacetat (400 ml) ble det satt kobber(II)bromid (92,6 g) og blandingen så varmet opp under tilbakeløp i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble tillatt avkjøling til romtemperatur og det uoppløselige materialet så filtrert av. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk for å gi urent 2-brom-1-(2-fluorfenyl)etanon (utbytte 90,5 g) som en olje. Kaliumkarbonat (88 g) ble satt til etylcyanoacetat (168 g) og blandingen ble omrørt ved 45 ºC i 1 time. En oppløsning på 360 ml urent 2-brom-1-(2-fluorfenyl)etanon (90,5 g) i aceton ble dråpevis tilsatt i løpet av 20 min. Etter ferdig dråpevis tilsetting ble blandingen omrørt ved denne temperatur i 1 time. Vann (300 ml) og etylacetat (300 ml) ble satt til reaksjonsblandingen og blandingen ble så ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med 10 % vandig natriumdihydrogenfosfatoppløsning og mettet brine, tørket over vannfri natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Overskytende etylcyanoacetat i den oppnådde olje ble fordampet under redusert trykk og resten renset ved silikagelkolonnekromatografi med heksan-etylacetat = 20:1 →4:1 for å gi tittelforbindelsen som en olje (utbytte 64,0 g, rundt 100 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,35 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,55-3,80 (2H, m), 4,11 (1H, t, J = 6,0 Hz), 4,24-4,34 (2H, m), 7,15-7,29 (2H, m), 7,55-7,62 (1H, m), 7,94 (1H, dt, J = 7,5, 1,8 Hz).
Referanseeksempel 5
Etyl-2-cyano-4-okso-4-[(2-trifluormetyl)fenyl]butanoat
2'-(trifluormetyl)acetofenon (10,0 g) ble oppløst i kloroform (30 ml) og dietyleter (30 ml), hvoretter en oppløsning av brom (8,50 g) i kloroform (20 ml) dråpevis ble tilsatt, mens temperaturen i reaksjonsblandingen ikke var høyere enn 25 ºC. Etter den dråpevise tilsettingen ble blandingen omrørt ved romtemperatur i 1 time, vann satt til reaksjonsblandingen og blandingen ekstrahert med kloroform. Ekstrakten ble vasket med mettet brine, tørket over vannfri magnesiumsulfat, konsentrert under redusert trykk for å gi urent 2-brom-1-(2-trifluormetylfenyl)etanon. Kaliumkarbonat (13,82 g) ble satt til etylcyanoacetat (44,44 g) og blandingen ble omrørt ved 45 ºC i 1 time. En oppløsning av urent 2-brom-1-(2-trifluormetylfenyl)etanon i aceton (100 ml) ble dråpevis tilsatt. Etter ferdig dråpevis tilsetting ble blandingen omrørt ved denne temperatur i 1 time og omrørt over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Vann ble satt til resten og blandingen ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med mettet brine, tørket over vannfri magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Overskytende etylcyanoacetat i den oppnådde olje ble fordampet under redusert trykk og resten renset ved silikagelkolonnekromatografi med heksan:etylacetat = 9:1 →7:1 for å gi tittelforbindelsen som en olje (utbytte 10,43 g, fra 2'-(trifluormetyl)acetofenon, utbytte 66 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,36 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,34-3,46 (1H, m), 3,59-3,70 (1H, m), 4,08-4,22 (1H, m), 4,32 (2H, q, J = 7,2 Hz), 7,57-7,80 (4H, m).
Referanseeksempel 6
Etyl-2-klor-5-fenyl-1H-pyrrol-3-karboksylat
Til 60 ml av en oppløsning av etyl-2-cyano-4-okso-4-fenylbutanoat (5,0 g) i tetrahydrofuran ble det blåst inn hydrogenklorid (28 g) under isavkjøling, hvoretter blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Deretter ble nitrogen blåst inn for å fjerne overskytende hydrogenklorid. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og resten renset ved silikagelkolonnekromatografi med heksan-etylacetat = 6:1 for å gi tittelforbindelsen som en blek-gult faststoff (utbytte 4,24 g, 79 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,37 (3H, t, J = 6,8 Hz), 4,33 (2H, q, J = 6,8 Hz), 6,87 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,20-7,60 (5H, m), 8,79 (1H, br).
Referanseeksempel 7
Etyl-2-klor-5-(2-fluorfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylat
En blanding av etyl-2-cyano-4-(2-fluorfenyl)-4-oksobutanoat (19,3 g) og 4 mol/l hydrogenklorid-etylacetatløsning (100 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og residuet ble renset ved silikagelkolonnekromatografi med heksan:etylacetat = 10:1 →3:1 for å gi tittelforbindelsen som et brunt faststoff (utbytte 8,76 g, 53 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,36-1,41 (3H, m), 4,33 (2H, q, J = 7,2 Hz), 6,99-7,00 (1H, m), 7,09-7,26 (3H, m), 7,55-7,61 (1H, m), 9,08 (1H, brs).
Referanseeksempel 8
Metyl-2-klor-5-(2-fluorfenyl)-4-metyl-1H-pyrrol-3-karboksylat
Til en oppløsning av metyl-2-cyano-4-(2-fluorfenyl)-3-metyl-4-oksobutanoat (31,0 g) i etylacetat (30 ml) ble det satt 150 ml 4 mol/l hydrogenklorid:etylacetatoppløsning og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 dager. Vann (200 ml) ble satt til reaksjonsblandingen og blandingen så ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket to ganger med vann og deretter vasket med mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning, tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Resten ble omkrystallisert fra etylacetat og man oppnådde tittelforbindelsen som hvite krystaller (utbytte 19,3 g, 58 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2,33 (3H, s), 3,86 (3H, s), 7,12-7,42 (4H, m), 8,53 (1H, brs).
Referanseeksempel 9
Etyl-5-fenyl-1H-pyrrol-3-karboksylat
Til 50 ml av en oppløsning av 8,5 g etyl-2-klor-5-fenyl-1H-pyrrol-3-karboksylat i etanol ble det satt 0,5 g 10 % 50 %-ig i vann palladiumkarbon og blandingen omrørt under en hydrogenatmosfære ved romtemperatur i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi med heksan:etylacetat = 9:1 →1:1 for å gi tittelforbindelsen som et fargeløst faststoff (utbytte 4,0 g, 62 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,36 (3H, t, J = 7,2 Hz), 4,31 (2H, q, J = 7,2 Hz), 6,91 (1H, m), 7,20-7,70 (6H, m), 8,77 (1H, br).
Referanseeksempel 10
Etyl-5-(2-fluorfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylat
Til 80 ml av en oppløsning av 8,6 g etyl-2-klor-5-(2-fluorfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylat i etanol ble det satt 0,86 g 50 % 10 %-ig palladiumkarbon inneholdende vann, og blandingen ble omrørt under en hydrogenatmosfære ved romtemperatur i 36 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Resten ble oppløst i 70 ml etanol, 10 % palladiumkarbon i en mengde av 0,90 g inneholdende 50 % vann, ble tilsatt, og blandingen omrørt under en hydrogenatmosfære ved romtemperatur i 60 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi med heksan:etylacetat = 10:1 →5:1 for å gi tittelforbindelsen som et brunt faststoff (utbytte 1,37 g, 18 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1, 67 (3H, t, J = 7, 2 Hz), 4, 31 (2H, q, J = 7, 2 Hz), 7, 03-7, 05 (1H, m), 7, 08-7, 25 (3H, m), 7, 49-7, 50 (1H, m), 7, 58-7, 66 (1H, m), 9, 22 (1H, brs).
Referanseeksempel 11
Metyl-5-(2-fluorfenyl)-4-metyl-1H-pyrrol-3-karboksylat
Til en oppløsning av metyl-2-klor-5-(2-fluorfenyl)-4-metyl-1H-pyrrol-3-karboksylat (10,2 g) i metanol (200 ml) ble det satt 10 % palladiumkarbon i en mengde av 1,28 g og inneholdende 50 % vann, og blandingen så omrørt under en hydrogenatmosfære ved romtemperatur i 20 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet konsentrert under redusert trykk.100 ml mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning (100 ml) ble satt til resten, og blandingen ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning, vann og mettet brine, tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Omkrystallisering av resten fra etylacetat:heksan ga tittelforbindelsen som hvite krystaller (utbytte 6,70 g, 76 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2,40 (3H, s), 3,82 (3H, s), 7,12-7,33 (3H, m), 7,42-7,49 (2H, m), 8,67 (1H, brs).
Referanseeksempel 12
Etyl-5-[(2-trifluormetyl)fenyl]-1H-pyrrol-3-karboksylat
Ved å arbeide som i referanseeksemplene 7 og 9 og ved å benytte etyl-2-cyano-4-okso-4-[(2-trifluormetyl)fenyl]butanoat, ble tittelforbindelsen oppnådd som fargeløse krystaller. Mer spesielt ble en blanding av 10,2 g etyl-2-cyano-4-[(2-trifluormetyl)-fenyl]-4-oksobutanoat og 100 ml 4 mol/l hydrogenklorid:etylacetatløsning omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og resten renset ved silikagelkolonnekromatografi med heksan:etylacetat = 10:1 →3:1 for å gi etyl-2-klor-5-[(2-trifluormetyl)fenyl]-1H-pyrrol-3-karboksylat som et brunt faststoff (utbytte 6,37 g, 59 %). Dette ble oppløst i 120 ml etanol, 10 % palladiumkarbon i en mengde av 0,5 g og med 50 % vann ble tilsatt, og blandingen ble omrørt under en hydrogenatmosfære ved romtemperatur i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi med heksan:etylacetat = 9:1 →1:1 for derved å gi tittelforbindelsen som et fargeløst faststoff (utbytte 2,89 g, 51 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,36 (3H, t, J = 7,2 Hz), 4,31 (2H, q, J = 7,2 Hz), 6,81 (1H, s), 7,42-7,61 (5H, m), 8,69 (1H, br).
Referanseeksempel 13
(5-fenyl-1H-pyrrol-3-yl)metanol
100 ml oppløsning av 2,16 g etyl-5-fenyl-1H-pyrrol-3-karboksylat i tetrahydrofuran ble avkjølt til -78 ºC, og en 24 ml 1,5 mol/l oppløsning av diisobutylaluminiumhydrid i toluen ble dråpevis tilsatt i løpet av 10 min. Blandingen ble så omrørt ved -78 ºC i 1 time, 2 ml vann ble dråpevis tilsatt i løpet av 2 min, og blandingen ytterligere omrørt ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble filtrert ved å benytte celitt og vannfri magnesiumsulfat, og så konsentrert under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen som et blek-rødt pulver (utbytte 1,51 g, 87 %).
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 4,34 (2H, d, J = 5,4 Hz), 4,60 (1H, t, J = 5,4 Hz), 6,45-6,46 (1H, m), 6,74 (1H, br), 7,11-7,15 (1H, m), 7,31-7,35 (2H, m), 7,57-7,59 (2H, m), 11,05 (1H, s).
Referanseeksempel 14
[5-(2-fluorfenyl)-4-metyl-1H-pyrrol-3-yl]metanol
Ved å arbeide som i referanseeksempel 13 og ved å benytte 1,63 g metyl-5-(2-fluorfenyl)-4-metyl-1H-pyrrol-3-karboksylat og 15 ml av en oppløsning av 1,5 mol/l diiso butylaluminiumhydrid i toluen, ble tittelforbindelsen oppnådd som hvite krystaller (utbytte 1,18 g, 82 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,30 (1H, t, J = 4,8 Hz), 2,25 (3H, s), 4,61 (2H, d, J = 4,8 Hz), 6,87 (1H, d, J = 3,3 Hz), 7,10-7,28 (3H, m), 7,44-7,50 (1H, m), 8,40 (1H, brs).
Referanseeksempel 15
5-fenyl-1H-pyrrol-3-karbaldehyd
Til 45 ml av en oppløsning av 1,51 g (5-fenyl-1H-pyrrol-3-yl)metanol i acetonitril ble det satt 0,46 g tetra-n-propylammoniumperrutenat, 2,36 g N-metylmorfolin-N-oksid og 4,5 g molekylsikter 4A-pulver, hvoretter blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1,5 time. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom celitt og filtratet konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi og eluert med heksan:etylacetat = 4:1 →1:1 for å gi tittelforbindelsen som et blek-gult pulver (utbytte 0,92 g, 62 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 6,95 (1H, m), 7,29-7,32 (1H, m), 7,40-7,44 (2H, m), 7,50-7,52 (3H, m), 9,02 (1H, br), 9,84 (1H, s).
Referanseeksempel 16
5-(2-fluorfenyl)-4-metyl-1H-pyrrol-3-karbaldehyd
Ved å arbeide som i referanseeksempel 15 og ved å benytte 1,17 g [5-(2-fluorfenyl)-4-metyl-1H-pyrrol-3-yl]metanol, tetra-n-propylammoniumperrutenat (101 mg), N-metylmorfolin-N-oksid (1,01 g) og 572 mg molekylsikter 4A pulver, ble tittelforbindelsen oppnådd som blek-rosa krystaller (utbytte 0,67 g, 58 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2,45 (3H, s), 7,14-7,36 (3H, m), 7,44-7,50 (2H, m), 8,82 (1H, brs), 9,92 (1H, s).
Referanseeksempel 17
5-(2-fluorfenyl)-1H-pyrrol-3-karbaldehyd
220 ml av en oppløsning av 11,6 g etyl-5-(2-fluorfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylat i tetrahydrofuran ble avkjølt til -78 ºC, og en 100 ml 1,5 mol/l oppløsning av diisobutylaluminiumhydrid i toluen ble tilsatt dråpevis i løpet av 10 min. Blandingen ble omrørt ved -78 ºC i 1 time og 10 ml vann ble dråpevis tilsatt i løpet av 2 min. Blandingen ble tillatt oppvarming til romtemperatur og blandingen ble omrørt i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert ved tilsetting av celitt og vannfri magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk for å gi en blek-gul olje (utbytte 8,3 g). Til 220 ml oppløsning av den 8,30 g blek-gule olje i acetonitril ble det satt 1,75 g tetra-n-propylammoniumperrutenat, 13,5 g N-metylmorfolin-N-oksid og 5 g 4A molekylsiktpulver, og blandingen ble så omrørt ved romtemperatur i 1,5 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom celitt og filtratet konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi med heksan:etylacetat = 7:3 →1:1 for å gi tittelforbindelsen som gule krystaller (utbytte 5,6 g, 60 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 7,07-7,28 (4H, m), 7,52-7,54 (1H, m), 7,61-7,67 (1H, m), 9,49 (1H, brs), 9,86 (1H, s).
Referanseeksempel 18
5-[2-(trifluormetyl)fenyl]-1H-pyrrol-3-karbaldehyd
28 ml av en oppløsning av 1,38 g etyl-5-[2-(trifluormetyl)fenyl]-1H-pyrrol-3-karboksylat i tetrahydrofuran ble avkjølt til -78 ºC, og en 1,5 mol/l oppløsning (13 ml) diisobutylaluminiumhydrid i toluen ble dråpevis tilsatt i løpet av 10 min. Blandingen ble så omrørt ved -78 ºC i 1 time og 3 ml vann ble dråpevis tilsatt i løpet av 2 min. Blandingen ble tillatt oppvarming til romtemperatur og blandingen så ytterligere omrørt i 1 time. Reaksjonsblandingen ble filtrert ved tilsetting av celitt og vannfri magnesiumsulfat, og filtratet så konsentrert under redusert trykk for å gi en blek-gul olje (utbytte 1,14 g). Den oppnådde olje (1,14 g) ble oppløst i acetonitril (50 ml), og tetra-n-propylammoniumperrutenat (0,26 g), N-metylmorfolin-N-oksid (1,32 g) og 5 g 4A-pulvermolekylsikter ble satt til oppløsningen. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1,5 time. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom celitt og filtratet konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi med heksan:etylacetat = 4:1 →1:1 for å gi tittelforbindelsen som fargeløse krystaller (utbytte 0,71 g, 61 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 6,79-6,81 (1H, m), 7,46-7,78 (5H, m), 9,13 (1H, br), 9,82 (1H, s).
Referanseeksempel 19
Metyl-1H-pyrrol-3-karboksylat
Til en suspensjon av kalium-tert-butoksid (17,9 g) i tetrahydrofuran (200 ml) ble det dråpevis satt en oppløsning av p-toluensulfonylmetylisocyanid (25,2 g) og metylakrylat (11,8 ml) i tetrahydrofuran (200 ml) i løpet av 30 min. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time, vann ble tilsatt og blandingen ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning, vann og mettet brine, tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi med heksan:etylacetat = 4:1 og man oppnådde tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (utbytte 6,56 g, 41 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 3,82 (3H, s), 6,15 (1H, m), 6,75 (1H, m), 7,43 (1H, m), 8,50 (1H, brs).
Referanseeksempel 20
Metyl-4-metyl-1H-pyrrol-3-karboksylat
Ved å arbeide som i referanseeksempel 19 og ved å benytte p-toluensulfonylmetylisocyanid (94,6 g), metylkrotonat (48,5 g) og kalium-tert-butoksid (76,7 g), ble tittelforbindelsen oppnådd som et blek-gult faststoff (utbytte 16,8 g, 25 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2,29 (3H, s), 3,80 (3H, s), 6,53-6,54 (1H, m), 7,36-7,38 (1H, m), 8,25 (1H, brs).
Referanseeksempel 21
Etyl-2-metyl-1H-pyrrol-3-karboksylat
Vinylacetat (13,4 g) ble dråpevis og i løpet av 2 timer satt til brom (25 g) under isavkjøling under omrøring. Reaksjonsblandingen ble omrørt ytterligere ved samme temperatur i 1 time. Etyl-3-oksobutanoat (18,5 g) ble tilsatt og 44 ml 25 % vandig ammoniakkoppløsning ble dråpevis tilsatt i løpet av 1 time. Reaksjonsblandingen ble omrørt ytterligere ved romtemperatur i 30 min, vann ble tilsatt og blandingen ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med mettet brine, tørket over vannfri magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi og eluert med heksan:etylacetat = 19:1 →3:1 og omkrystallisert fra heksan for å gi tittelforbindelsen som et fargeløst faststoff (utbytte 7,56 g, 35 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,32-1,37 (3H, m), 2,53 (3H, s), 4,24-4,31 (2H, m), 6,55-6,58 (2H, m), 8,13 (1H, br).
Referanseeksempel 22
Metyl-5-brom-1H-pyrrol-3-karboksylat
30 ml oppløsning av 3,06 g metyl-1H-pyrrol-3-karboksylat i tetrahydrofuran ble avkjølt til -78 ºC, 4,38 g N-bromsuccinimid og deretter ble 3 dråper pyridin tilsatt og blandingen omrørt ved denne temperatur i 1 time. Vann ble satt til reaksjonsblandingen og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning, vann og mettet brine, tørket over vannfri natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi med heksan:etylacetat = 5:1 for å gi tittelforbindelsen som et blek-gult faststoff (utbytte 3,08 g, 62 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 3,81 (3H, s), 6,58 (1H, m), 7,36 (1H, m), 8,60 (1H, brs).
Referanseeksempel 23
Metyl-5-brom-4-metyl-1H-pyrrol-3-karboksylat
Ved å arbeide som i referanseeksempel 22 og ved å benytte metyl-4-metyl-1H-pyrrol-3-karboksylat (1,0 g) og N-bromsuccinimid (1,28 g) ble tittelforbindelsen oppnådd som et blek-gult faststoff (utbytte 489 mg, 31 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2,23 (3H, s), 3,80 (3H, s), 7,37 (1H, d, J = 3,0 Hz), 8,40 (1H, brs).
Referanseeksempel 24
Etyl-5-brom-2-metyl-1H-pyrrol-3-karboksylat
Til en oppløsning av etyl-2-metyl-1H-pyrrol-3-karboksylat (1,53 g) i tetrahydrofuran (20 ml) ble det satt N-bromsuccinimid (1,78 g) ved -78 ºC, og blandingen ble omrørt ved denne temperatur i 30 min. Vann og dietyleter ble tilsatt for å ekstrahere reaksjonsblandingen. Ekstrakten ble vasket med mettet brine, tørket over vannfri magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk ved 5 ºC eller derunder. Resten ble vasket med heksan for å gi tittelforbindelsen som et fargeløst faststoff (utbytte 2,26 g, 97 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,30-1,35 (3H, m), 2,51 (3H, s), 4,22-4,29 (2H, m), 6,50 (1H, s), 8,01 (1H, br).
Referanseeksempel 25
2-hydroksy-5-pyrimidinsulfonsyre
100 ml dampende svovelsyre inneholdende 25 % svoveldioksid ble avkjølt til 0 ºC og 25 g 2-aminopyrimidin ble gradvis tilsatt i løpet av 1 time. Blandingen ble varmet opp til 180 ºC og omrørt i 40 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen helt på 1 kg is. Presipitatet ble samlet ved filtrering og omkrystallisert fra vann for å gi tittelforbindelsen (utbytte 25,6 g, 55 %).
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 6,20-7,20 (2H, m), 8,71 (2H, s).
Referanseeksempel 26
2-klor-5-pyrimidinsulfonylklorid
En blanding av 2-hydroksy-5-pyrimidinsulfonsyre (12,8 g) og fosforpentaklorid (37,8 g) ble omrørt ved 180 ºC i 4 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble toluen (200 ml) tilsatt, og det uoppløselige materialet filtrert av. Filtratet ble vasket med isvann, tørket over vannfri magnesiumsulfat, og oppløsningsmidlet fordampet under redusert trykk. Resten ble satt hen i en fryser én dag for å gi tittelforbindelsen som et blek-gult faststoff (utbytte 14,8 g, 96 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 9,19 (2H, s).
Referanseeksempel 27
6-klorpyridazin-3-tiol
Til en suspensjon (88 ml) av natriumhydrogensulfid (3,78 g) i etanol ble det satt 3,6-diklorpyridazin (5,0 g) og blandingen ble brakt til tilbakeløp i 1 time. Oppløsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk og vann (12,5 ml) ble tilsatt. Blandingen ble justert til en pH-verdi rundt 9 med 2 mol/l natriumhydroksidoppløsning, og presipitatet filtrert av. Filtratet ble justert til rundt pH 2 med 6 mol/l saltsyre og presipitatet samlet ved filtrering for å gi tittelforbindelsen som et gult faststoff (utbytte 4,74 g, 96 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 6,99 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,60 (1H, d, J = 9,6 Hz).
Referanseeksempel 28
6-klorpyridazin-3-sulfonylfluorid
Til en blanding av 10 ml metanol og 10 ml vann, avkjølt til -20 ºC, ble det satt kaliumhydrogenfluorid (16 g) og 6-klorpyridazin-3-tiol (2,37 g). Etter omrøring ved denne temperatur i 20 min ble klor blåst gjennom i 30 min. 20 ml isvann ble tilsatt og presipitatet samlet ved filtrering . Presipitatet ble ekstrahert med etylacetat og vann. Ekstrakten ble vasket med mettet brine og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk for å tillate krystallisering, hvoretter krystallene ble vasket med heksan for å gi tittelforbindelsen som et grått faststoff (utbytte 1,68 g, 53 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 7,86-7,89 (1H, m), 8,17-8,19 (1H, m).
Referanseeksempel 29
Pyridin-3-ylsulfonylkloridhydroklorid
En blanding av 3-pyridinsulfonsyre (50,0 g), fosforpentaklorid (80,0 g) og fosforoksyklorid (100 ml) ble omrørt ved 120 ºC i 8 timer. Under nitrogen ble blandingen avkjølt til romtemperatur og 330 ml dehydratisert kloroform ble tilsatt. Hydrogenklorid ble blåst inn og de presipiterte krystaller samlet ved filtrering og vasket med dehydratisert kloroform for å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (utbytte 54,7 g, 81 %).
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 8,03-8,07 (1H, m), 8,68 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,87 (1H, d, J = 5,7 Hz), 9,01 (1H, s).
Referanseeksempel 30
6-metoksypyridin-3-ylsulfonylklorid
1,24 g 5-amino-2-metoksypyridin ble oppløst i 8,3 ml eddiksyre, hvoretter blandingen ble omrørt under isavkjøling. 8,3 ml konsentrert saltsyre ble tilsatt og 5 ml vandig oppløsning av 689 mg natriumnitritt ble dråpevis tilsatt i løpet av 15 min mens den indre temperatur ble holdt ikke over 10 ºC. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 10 min og forsiktig tilsatt ved 5 ºC til en blanding av kobber(I)klorid (280 mg) og eddiksyre (17 ml) mettet på forhånd med svoveldioksidgass. Blandingen ble tillatt gradvis oppvarming til romtemperatur inntil generering av gass stanset. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til rundt 5 ml under redusert trykk og presipitatet ble samlet ved filtrering for å gi tittelforbindelsen (utbytte 1,0 g, 51 %) som urene krystaller. Denne forbindelse ble benyttet for den neste reaksjon uten ytterligere rensing.
Referanseeksempel 31
6-klorpyridin-3-ylsulfonylklorid
12 ml tionylklorid ble under isavkjøling dråpevis i løpet av 1 time satt til 70 ml vann og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 12 timer for å gi en svoveldioksidholdig oppløsning. Separat ble under isavkjøling 5,0 g 5-amino-2-klorpyridin satt til 40 ml konsentrert saltsyre og blandingen omrørt.12,5 ml vandig oppløsning av 2,88 g natriumnitritt ble dråpevis tilsatt, mens man holdt den indre temperatur på ikke over 5 ºC og blandingen ble omrørt ytterligere i 15 min. Reaksjonsblandingen ble gradvis og ved 5 ºC satt til den ovenfor nevnte svoveldioksidholdige oppløsning tilsatt med kobber-(I)klorid (70 mg). Under isavkjøling ble blandingen omrørt ytterligere i 30 min.
Presipitatet ble samlet ved filtrering og vasket med vann og etanol for å gi tittelforbindelsen (utbytte 4,79 g, 58 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 7,60-7,63 (1H, m), 8,24-8,27 (1H, m), 9,03-9,04 (1H, m).
Referanseeksempel 32
2-klor-3-pyridinsulfonylklorid
Under isavkjøling ble tionylklorid (24 ml) dråpevis og i løpet av 1 time satt til 140 ml vann, hvoretter blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 12 timer for å gi en svoveldioksidholdig oppløsning. Separat ble under isavkjøling 10 g 3-amino-2-klorpyridin satt til 80 ml konsentrert saltsyre og blandingen ble omrørt. En vandig oppløsning (25 ml) av natriumnitritt (5,75 g) ble dråpevis tilsatt mens den indre temperatur ble holdt ikke over 5 ºC, og blandingen ble ytterligere omrørt i 15 min. Reaksjonsblandingen ble gradvis ved 5 ºC satt til den ovenfor nevnte svoveldioksidholdige oppløsning, tilsatt med 140 mg kobber(I)klorid. Under isavkjøling ble blandingen omrørt videre i 30 min og presipitatet ble samlet ved filtrering og vasket med vann og etanol for å gi tittelforbindelsen (utbytte 6,99 g, 42 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 7,54-7,56 (1H, m), 8,46-8,48 (1H, m), 8,71-8,73 (1H, m).
Referanseeksempel 33
6-klor-5-metylpyridin-3-amin
793 mg redusert jern ble satt til 25 ml av en vandig oppløsning av 1,27 g ammoniumklorid, hvoretter blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 5 min.10 ml av en oppløsning av 816 mg 2-klor-3-metyl-5-nitropyridin i metanol ble dråpevis tilsatt i løpet av 10 min. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 40 ºC i 20 min og ved 50 ºC i 1,5 time og så brakt til tilbakeløp i 1 time. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom celitt og celitt ble vasket med metanol. Metanol ble i det vesentlige fjernet ved konsentrering under redusert trykk og mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning ble tilsatt.
Blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med mettet brine, tørket over vannfri magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi og eluert med heksan:etylacetat = 19:1 →7:3 for å gi tittelforbindelsen som et faststoff (utbytte 280 mg, 42 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 3,62 (2H, br), 6,88-6,89 (1H, m), 7,70-7,71 (1H, m).
Referanseeksempel 34
6-klor-5-metylpyridin-3-sulfonylklorid
Under isavkjøling ble 0,6 ml tionylklorid dråpevis og i løpet av 30 min satt til 3,4 ml vann. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 12 timer for å gi en svoveldioksidholdig oppløsning. Separat og under isavkjøling ble 278 mg 6-klor-5-metylpyridin-3-amin satt til 6 ml konsentrert saltsyre og blandingen omrørt.2 ml vandig oppløsning av 148 mg natriumnitritt ble dråpevis tilsatt mens man holdt den innvendige temperatur ikke høyere enn 5 ºC, og blandingen ble ytterligere omrørt i 15 min. Reaksjonsblandingen ble gradvis ved 5 ºC satt til den ovenfor nevnte svoveldioksidholdige oppløsning, tilsatt med kobber(I)klorid (5 mg). Under isavkjøling ble blandingen omrørt ytterligere i 30 min og presipitatet samlet ved filtrering og vasket med vann for å gi tittelforbindelsen som et blek-gult faststoff (utbytte 271 mg, 62 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2,54 (3H, s), 8,15 (1H, s), 8,86 (1H, s).
Referanseeksempel 35
2-pyridinsulfonylklorid
Under isavkjøling ble 2,0 g 2-merkaptopyridin satt til 50 ml svovelsyre og blandingen ble omrørt.126 ml natriumhypoklorittoppløsning med et klorinnhold på 5 % ble dråpevis og i løpet av 1,5 time tilsatt og blandingen omrørt videre ved denne temperatur i 30 min. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann (100 ml) og ekstrahert med diklormetan. Ekstrakten ble vasket med mettet brine, tørket over vannfri magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen som en fargeløs olje (utbytte 2,45 g, 77 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 7,69-7,71 (1H, m), 8,06-8,14 (2H, m), 8,83-8,85 (1H, m).
Referanseeksempel 36
Etyl-1-[(2-klor-5-pyrimidin)sulfonyl]-5-fenyl-1H-pyrrol-3-karboksylat
Etyl-5-fenyl-1H-pyrrol-3-karboksylat (1,60 g) ble oppløst i tetrahydrofuran (50 ml), 446 mg 60 % natriumhydrid i olje ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 15 min.2,24 ml 15-krone-5 ble tilsatt og blandingen omrørt videre ved denne temperatur i 15 min. 2-klor-5-pyrimidinsulfonylklorid (2,06 g) ble tilsatt og reaksjonsblandingen omrørt ved romtemperatur i 1 time. Vann ble tilsatt og blandingen ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med vann og mettet brine, tørket over vannfri magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi med heksan:etylacetat = 19:1 →7:3 for å gi tittelforbindelsen som en gul olje (utbytte 2,03 g, 70 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,35-1,39 (3H, m), 4,30-4,37 (2H, m), 6,64 (1H, s), 7,22-7,26 (2H, m), 7,37-7,51 (3H, m), 8,04 (1H, s), 8,37 (2H, s).
Referanseeksempel 37
Etyl-1-[(2-metyl-5-pyrimidin)sulfonyl]-5-fenyl-1H-pyrrol-3-karboksylat Under nitrogen ble tetrakis(trifenylfosfin)palladium (87 mg) og 2 mol/l trimetylaluminium-heksanoppløsning (1,5 ml) satt til en oppløsning av etyl-1-[(2-klor-5-pyrimidin)sulfonyl]-5-fenyl-1H-pyrrol-3-karboksylat (588 mg) i tetrahydrofuran (20 ml) under omrøring. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 15 min og 1 ml 2 mol/l trimetylaluminium:heksanoppløsning ble tilsatt. Etter omrøring ved denne temperatur i 20 min ble isvann (100 ml) og ammoniumklorid (2,0 g) tilsatt og blandingen så ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med mettet brine, tørket over vannfri magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi og eluert med heksan:etylacetat = 19:1 →1:1 for å gi tittelforbindelsen som en blek-gul olje (utbytte 350 mg, 63 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,34-1,39 (3H, m), 2,77 (3H, s), 4,29-4,36 (2H, m), 6,61 (1H, s), 7,21-7,26 (2H, m), 7,37-7,49 (3H, m), 8,06 (1H, s), 8,41 (2H, s).
Referanseeksempel 38
Etyl-1-[(2-amino-5-pyrimidin)sulfonyl]-5-fenyl-1H-pyrrol-3-karboksylat
1,0 ml 7 mol/l ammoniakk:metanoloppløsning ble satt til en oppløsning av etyl-1-[(2-klor-5-pyrimidin)sulfonyl]-5-fenyl-1H-pyrrol-3-karboksylat (392 mg) i tetrahydrofuran (10 ml) under omrøring. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 20 min, mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med mettet brine, tørket over vannfri magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen som et fargeløst faststoff (utbytte 373 mg, rundt 100 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,34-1,39 (3H, m), 4,28-4,36 (2H, m), 5,60 (2H, br), 6,59 (1H, s), 7,26-7,46 (5H, m), 8,02-8,03 (3H, m).
Referanseeksempel 39
Etyl-1-(imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-ylsulfonyl)-5-fenyl-1H-pyrrol-3-karboksylat En blanding av etyl-1-[(2-amino-5-pyrimidin)sulfonyl]-5-fenyl-1H-pyrrol-3-karboksylat (373 mg), 2-brom-1,1-dietoksyetan (394 mg) og eddiksyre (20 ml) ble omrørt i en mikrobølgeapparatur ved 130 ºC i 30 min. Etter avkjøling til romtemperatur ble oppløsningsmidlet fordampet under redusert trykk. Mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning ble satt til resten, og blandingen ekstrahert med etylacetat.
Ekstrakten ble vasket med mettet brine, tørket over vannfri magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi og eluert med heksan:etylacetat = 19:1 →etylacetat for å gi tittelforbindelsen som et brunt faststoff (utbytte 157 mg, 40 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,35-1,40 (3H, m), 4,30-4,37 (2H, m), 6,61 (1H, s), 7,17-7,49 (2H, m), 7,26-7,49 (4H, m), 7,94 (1H, s), 7,99 (1H, s), 8,11 (1H, s), 8,38 (1H, s).
Referanseeksempel 40
Etyl-5-fenyl-1-(pyridazin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-karboksylat
Etyl-5-fenyl-1H-pyrrol-3-karboksylat (1,06 g) ble oppløst i tetrahydrofuran (30 ml), 300 mg 60 % natriumhydrid i olje ble tilsatt og blandingen omrørt ved romtemperatur i 15 min.1,52 ml 15-krone-5 ble tilsatt og blandingen omrørt videre ved denne temperatur i 15 min.6-klorpyridazin-3-sulfonylfluorid (1,28 g) ble tilsatt og reaksjonsblandingen omrørt ved romtemperatur i 30 min. Hydrazin (1,60 g) ble tilsatt og reaksjonsblandingen omrørt ved romtemperatur i 15 min. Mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning ble tilsatt og blandingen ekstrahert med etylacetat.
Ekstrakten ble vasket med vann og mettet brine, tørket over vannfri magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble oppløst i tetrahydrofuran (30 ml) og 5,0 g 75 % kjemisk behandlet mangandioksid ble tilsatt, hvoretter blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 10 min. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom celitt og celitt ble vasket med etylacetat. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk og resten renset ved silikagelkolonnekromatografi og eluert med heksan:etylacetat = 19:1 →1:1 for å gi tittelforbindelsen (utbytte 613 mg, utbytte 24 % (inneholdende urenhet)).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,34-1,39 (3H, m), 4,29-4,36 (2H, m), 6,61 (1H, s), 7,11-7,22 (2H, m), 7,24-7,51 (5H, m), 8,20 (1H, s), 9,28-9,30 (1H, s).
Referanseeksempel 41
Metyl-5-brom-1-(fenylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-karboksylat
1,1 g 60 % natriumhydrid i olje ble vasket med heksan og suspendert i 50 ml N,N-dimetylformamid. 10 ml oppløsning av 5,0 g metyl-5-brom-1H-pyrrol-3-karboksylat i N,N-dimetylformamid ble satt til suspensjonen ved 0 ºC. Etter omrøring ved 0 ºC i 30 min ble en oppløsning av 3,3 ml benzensulfonylklorid i 5 ml N,N-dimetylformamid tilsatt, og reaksjonsblandingen omrørt ved romtemperatur i 1 time. Vann ble tilsatt og blandingen ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning, vann og mettet brine, tørket over vannfri natriumsulfat, og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi og eluert med heksan:etylacetat = 5:1 for å gi tittelforbindelsen som et fargeløst faststoff (utbytte 8,5 g, 99 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 3,83 (3H, s), 6,68 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,55-7,60 (2H, m), 7,67-7,72 (1H, m), 7,96-7,99 (2H, m), 8,08 (1H, d, J = 2,1 Hz).
Referanseeksempel 42
Metyl-5-brom-4-metyl-1-(fenylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-karboksylat
202 mg 60 % natriumhydrid i olje ble vasket med heksan og suspendert i 10 ml N,N-dimetylformamid. En oppløsning (10 ml) av metyl-5-brom-4-metyl-1H-pyrrol-3-karboksylat (1,0 g) i N,N-dimetylformamid ble dråpevis tilsatt ved -78 ºC. Etter ferdig dråpevis tilsetting ble reaksjonsblandingen omrørt ved romtemperatur i 30 min og dråpevis satt til 10 ml av en isavkjølt oppløsning av 0,71 ml benzensulfonylklorid i N,N-dimetylformamid. Etter ferdig, dråpevis tilsetting ble reaksjonsblandingen omrørt ved romtemperatur i 1 time og konsentrert under redusert trykk. Resten ble omkrystallisert fra etylacetat:heksan for å gi tittelforbindelsen som en brunt faststoff (utbytte 1,13 g, 69 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2,11 (3H, s), 3,79 (3H, s), 7,45-7,70 (3H, m), 7,85-7,95 (2H, m), 8,06 (1H, s).
Referanseeksempel 43
Etyl-2-metyl-1-(fenylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-karboksylat
Ved å arbeide som i referanseeksempel 41 og ved å benytte etyl-2-metyl-1H-pyrrol-3-karboksylat (8,81 g), 2,58 g 60 % natriumhydrid i olje og benzensulfonylklorid (7,8 ml), ble tittelforbindelsen oppnådd som hvite krystaller (utbytte 14,3 g, 85 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,31 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,62 (3H, s), 4,24 (2H, q, J = 7,2 Hz), 6,63 (1H, d, J = 3,3 Hz), 7,30 (1H, d, J = 3,3 Hz), 7,51-7,57 (2H, m), 7,62-7,68 (1H, m), 7,81-7,84 (2H, m).
Referanseeksempel 44
Etyl-5-brom-2-metyl-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-karboksylat
Etyl-5-brom-2-metyl-1H-pyrrol-3-karboksylat (2,26 g) ble oppløst i tetrahydrofuran (100 ml), 1,16 g 60 % natriumhydrid i olje ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 15 min.15-krone-5 (5,90 ml) ble tilsatt og blandingen omrørt ytterligere ved denne temperatur i 15 min.3-pyridinsulfonylkloridhydroklorid (3,13 g) ble tilsatt og reaksjonsblandingen omrørt ved romtemperatur i 1 time. Mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning ble tilsatt og blandingen ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med mettet brine, tørket over vannfri magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi med heksan:etylacetat = 19:1 →7:3 for å gi tittelforbindelsen som en gul olje (utbytte 2,31 g, 64 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,24-1,34 (3H, m), 2,94 (3H, s), 4,23-4,30 (2H, m), 6,69 (1H, s), 7,51-7,55 (1H, m), 8,17-8,21 (1H, m), 8,88-8,91 (1H, m), 9,14 (1H, m).
Referanseeksempel 45
Etyl-2-metyl-5-fenyl-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-karboksylat
En suspensjon av etyl-5-brom-2-metyl-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-karboksylat (2,26 g), fenylborsyre (1,54 g), diklor[bis(trifenylfosfin)]palladium (211 mg) og natriumkarbonat (1,91 g) i 20 ml 1,2-dimetoksyetan: 10 ml vann ble omrørt ved 80 ºC i 40 min. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen filtrert gjennom celitt og celitten vasket med etylacetat. Det organiske sjikt ble separert fra filtratet, vasket med vann og mettet brine, tørket over vannfri magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi og eluert med heksan:etylacetat = 9:1 →6:4 for å gi tittelforbindelsen som en fargeløs olje (utbytte 2,39 g, rundt 100 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,30-1,34 (3H, m), 2,92 (3H, s), 4,23-4,30 (2H, m), 6,59 (1H, s), 7,23-7,39 (4H, m), 7,50-7,68 (2H, m), 8,22-8,25 (1H, m), 8,61-8,62 (1H, m), 8,75-8,77 (1H, m).
Referanseeksempel 46
5-brom-1-(fenylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]metanol
80 ml av en oppløsning av metyl-5-brom-1-(fenylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-karboksylat (7,1 g) i tetrahydrofuran ble avkjølt til -78 ºC, 42 ml av en 1,5 mol/l oppløsning av diisobutylaluminiumhydrid i toluen ble dråpevis tilsatt i løpet av 30 min og blandingen omrørt videre ved -78 ºC i 1 time.20 ml 1 mol/l saltsyre ble satt til reaksjonsblandingen og blandingen ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning, vann og mettet brine, tørket over vannfri natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen som en brun olje (utbytte 7,1 g, rundt 100 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,62 (1H, brs), 4,51 (2H, s), 6,33-6,34 (1H, m), 7,44-7,45 (1H, m), 7,51-7,57 (2H, m), 7,62-7,68 (1H, m), 7,93-7,97 (2H, m).
Referanseeksempel 47
[2-metyl-1-(fenylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]metanol
Ved å arbeide som i referanseeksempel 13 og ved å benytte 8,05 g etyl-2-metyl-1-(fenylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-karboksylat og 55 ml 1,5 mol/l diisobutylaluminiumhydridtoluenoppløsning ble tittelforbindelsen oppnådd som hvite krystaller (utbytte 6,61 g, 96 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,37 (1H, brs), 2,29 (3H, s), 4,42 (2H, brs), 6,29 (1H, d, J = 3,6 Hz), 7,30 (1H, d, J = 3,6 Hz), 7,49-7,55 (2H, m), 7,58-7,64 (1H, m), 7,78-7,81 (2H, m).
Referanseeksempel 48
5-brom-1-(fenylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-karbaldehyd
Til 80 ml av en oppløsning av 7,1 g [5-brom-1-(fenylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]metanol i acetonitril ble det satt tetra-n-propylammoniumperrutenat (0,63 g), N-metylmorfolin-N-oksidhydrat (4,2 g) og 3,5 g 4 A pulvermolekylsikter, hvoretter blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet konsentrert under redusert trykk. Vann ble satt til resten og blandingen ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med mettet brine, tørket over vannfri natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi og eluert med heksan:etylacetat = 4:1 for å gi tittelforbindelsen som et fargeløst faststoff (utbytte 4,6 g, 71 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 6,73 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,57-7,63 (2H, m), 7,70-7,75 (1H, m), 7,98-8,02 (2H, m), 8,10 (1H, d, J = 2,1 Hz), 9,77 (1H, s).
Referanseeksempel 49
5-brom-4-metyl-1-(fenylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-karbaldehyd
Ved å arbeide som i referanseeksempel 17 og ved å benytte metyl-5-brom-4-metyl-1-(fenylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-karboksylat ble tittelforbindelsen oppnådd som et fargeløst faststoff (1,78 g, 54 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2,14 (3H, s), 7,50-7,62 (3H, m), 7,91-7,96 (2H, m), 8,04 (1H, s), 9,77 (1H, s).
Referanseeksempel 50
4-metyl-5-fenyl-1H-pyrrol-3-karbaldehyd
En suspensjon av 5-brom-4-metyl-1-(fenylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-karbaldehyd (1,78 g), fenylborsyre (1,37 g), diklor[bis(trifenylfosfin)]palladium (0,19 g) og natriumkarbonat (1,72 g) i 30 ml 1,2-dimetoksyetan : 10 ml vann ble omrørt ved 100 ºC i 1 time.15 ml 8 mol/l vandig natriumhydroksidoppløsning ble tilsatt og blandingen omrørt ved 90 ºC i 3 timer. Etter avkjøling ble blandingen ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med mettet brine, tørket over vannfri magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi og eluert med heksan:etylacetat = 9:1 →1:1, og det oppnådde faststoffet ble vasket med heksan for å gi tittelforbindelsen som et blek-gult faststoff (utbytte 815 mg, 69 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2,47 (3H, s), 7,34-7,48 (6H, m), 8,58 (1H, br), 9,91 (1H, s).
Referanseeksempel 51
2-metyl-1-(fenylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-karbaldehyd
Til en blanding av [2-metyl-1-(fenylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]metanol (6,35 g), dimetylsulfoksid (50 ml) og trietylamin (25 ml) ble det satt svoveltrioksid�pyridinkompleks (4,57 g) og blandingen omrørt ved romtemperatur i 12 timer. Mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning ble satt til reaksjonsblandingen og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning, vann og mettet brine, tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi med heksan:etylacetat = 2:1 for å oppnå en hvit tittelforbindelse (utbytte 5,27 g, 84 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2,62 (3H, s), 6,65 (1H, d, J = 3,6 Hz), 7,35 (1H, d, J = 3,6 Hz), 7,55-7,61 (2H, m), 7,66-7,71 (1H, m), 7,85-7,88 (2H, m), 9,89 (1H, s).
Referanseeksempel 52
2-metyl-1H-pyrrol-3-karbaldehyd
Til en oppløsning av 2-metyl-1-(fenylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-karbaldehyd (4,59 g) i tetrahydrofuran (20 ml) og metanol (5 ml) ble det satt 2,5 ml 8 mol/l vandig natriumhydroksidoppløsning ved 0 ºC, hvoretter reaksjonsblandingen ble omrørt ved denne temperatur i 30 min. Vann ble satt til reaksjonsblandingen og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning, vann og mettet brine, tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi og eluert med heksan:etylacetat = 2:1 for å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (utbytte 1,06 g, 54 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2,56 (3H, s), 6,58-6,59 (1H, m), 6,65-6,67 (1H, m), 8,52 (1H, brs), 9,89 (1H, s).
Referanseeksempel 53
2-metyl-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-karbaldehyd
Ved en reaksjon tilsvarende den i referanseeksempel 44 og ved å benytte 2-metyl-1H-pyrrol-3-karbaldehyd (1,10 g), 1,20 g 60 % natriumhydrid i olje, 15-krone-5 (6,0 ml) og pyridin-3-ylsulfonylkloridhydroklorid (3,22 g), ble tittelforbindelsen oppnådd som hvite krystaller (utbytte 1,10 g, 44 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2,66 (3H, s), 6,68 (1H, d, J = 3,9 Hz), 7,34 (1H, d, J = 3,9 Hz), 7,51-7,55 (1H, m), 8,09-8,13 (1H, m), 8,89-8,91 (1H, m), 9,10-9,11 (1H, m), 9,90 (1H, s).
Referanseeksempel 54
5-brom-2-metyl-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-karbaldehyd
Til en oppløsning av 2-metyl-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-karbaldehyd (974 mg) i N,N-dimetylformamid (10 ml) ble det satt N-bromsuccinimid (1,17 g) ved 0 ºC, hvoretter blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Vann ble satt til reaksjonsblandingen og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning, vann og mettet brine, tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi og eluert med heksan:etylacetat = 2:1 for å gi tittelforbindelsen som hvite krystaller (utbytte 675 mg, 53 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2,89 (3H, s), 6,18 (1H, s), 7,53-7,57 (1H, m), 8,21-8,26 (1H, m), 8,91-8,93 (1H, m), 9,17-9,18 (1H, m), 9,92 (1H, s).
Referanseeksempel 55
5-fenyl-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-karbaldehyd
Under argon ble 5-fenyl-1H-pyrrol-3-karbaldehyd (342 mg) oppløst i 20 ml absolutt tetrahydrofuran og 240 mg 60 % natriumhydrid i olje ble tilsatt under omrøring ved romtemperatur. Etter omrøring ved denne temperatur i 15 min ble 15-krone-5 (1,21 ml) tilsatt og blandingen omrørt videre ved denne temperatur i 15 min. Pyridin-3-ylsulfonylkloridhydroklorid (642 mg) ble tilsatt og blandingen ble ytterligere omrørt ved denne temperatur i 30 min. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat, vasket suksessivt med mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og mettet brine, og så tørket over vannfri magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk og resten renset ved silikagelkolonnekromatografi og eluert med heksan:etylacetat = 19:1 →1:1 for å gi tittelforbindelsen som et brunt faststoff (utbytte 470 mg, 75 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 6,60 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,15-7,19 (2H, m), 7,25-7,37 (3H, m), 7,42-7,48 (1H, m), 7,53-7,57 (1H, m), 8,13 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,49-8,50 (1H, m), 8,74-8,76 (1H, m), 9,90 (1H, s).
Referanseeksempel 56
1-[(6-metoksypyridin-3-yl)sulfonyl]-5-fenyl-1H-pyrrol-3-karbaldehyd
Under argon ble 5-fenyl-1H-pyrrol-3-karbaldehyd (171 mg) oppløst i 20 ml absolutt tetrahydrofuran (20 ml), og 200 mg 60 % natriumhydrid i olje ble tilsatt ved romtemperatur under omrøring. Etter omrøring ved denne temperatur i 15 min ble 15-krone-5 (1,01 ml) tilsatt, og blandingen omrørt videre ved denne temperatur i 15 min.6-metoksypyridin-3-ylsulfonylklorid (623 mg) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved denne temperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat, vasket suksessivt med mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og mettet brine, og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk og resten renset ved silikagelkolonnekromatografi og eluert med heksan:etylacetat = 19:1 →1:1 for å gi tittelforbindelsen som en olje (utbytte 59 mg, 17 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 3,95 (3H, s), 6,59-6,62 (2H, m), 7,19-7,44 (6H, m), 8,08-8,10 (2H, m), 9,88 (1H, s).
Referanseeksempel 57
1-(6-klorpyridin-3-ylsulfonyl)-5-fenyl-1H-pyrrol-3-karbaldehyd
Under argon ble 5-fenyl-1H-pyrrol-3-karbaldehyd (514 mg) oppløst i 15 ml absolutt tetrahydrofuran, hvoretter 180 mg 60 % natriumhydrid i olje ble tilsatt ved romtemperatur under omrøring. Etter omrøring ved denne temperatur i 15 min ble 15-krone-5 (0,90 ml) tilsatt og blandingen omrørt videre ved denne temperatur i 15 min.6-klorpyridin-3-ylsulfonylklorid (827 mg) ble tilsatt og blandingen omrørt videre ved denne temperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat, vasket suksessivt med mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og mettet brine, og så tørket over vannfri magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk og resten renset ved silikagelkolonnekromatografi og eluert med heksan:etylacetat = 19:1 →7:3 for å gi tittelforbindelsen som en olje (utbytte 762 mg, 73 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 6,62 (1H, s), 7,19-7,49 (7H, m), 8,09 (1H, s), 8,24-8,26 (1H, m), 8,90 (1H, s).
Referanseeksempel 58
1-(2-klorpyridin-3-ylsulfonyl)-5-fenyl-1H-pyrrol-3-karbaldehyd
Ved en reaksjon under tilsvarende betingelser som i referanseeksempel 55 og ved å benytte 5-fenyl-1H-pyrrol-3-karbaldehyd (514 mg), 180 mg 60 % natriumhydrid i olje, 15-krone-5 (0,90 ml) og 2-klor-3-pyridinsulfonylklorid (716 mg), ble tittelforbindelsen oppnådd som en amorf form (utbytte 716 mg, 69 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 6,64 (1H, s), 6,70-6,90 (1H, m), 7,05-7,08 (2H, m), 7,15-7,18 (2H, m), 7,26-7,32 (1H, m), 7,55-7,59 (1H, m), 8,26 (1H, s), 8,44-8,46 (1H, m), 9,94 (1H, s).
Referanseeksempel 59
1-(2-klorpyrimidin-5-ylsulfonyl)-5-fenyl-1H-pyrrol-3-karbaldehyd
Ved en reaksjon under tilsvarende betingelser som i referanseeksempel 55 og ved å benytte 5-fenyl-1H-pyrrol-3-karbaldehyd (342 mg), 120 mg 60 % natriumhydrid i olje, 15-krone-5 (0,60 ml) og 2-klor-5-pyrimidinsulfonylklorid (554 mg), ble tittelforbindelsen oppnådd som et gult faststoff (utbytte 390 mg, 56 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 6,68 (1H, s), 7,22-7,26 (2H, m), 7,39-7,52 (3H, m), 8,09 (1H, s), 8,35 (2H, s), 9,91 (1H, s).
Referanseeksempel 60
1-[(6-klor-5-metylpyridin-3-yl)sulfonyl]-5-fenyl-1H-pyrrol-3-karbaldehyd Ved en reaksjon under tilsvarende betingelser som i referanseeksempel 55 og ved å benytte 5-fenyl-1H-pyrrol-3-karbaldehyd (171 mg), 60 mg 60 % natriumhydrid i olje, 15-krone-5 (0,30 ml) og 6-klor-5-metylpyridin-3-sulfonylklorid (270 mg), ble tittelforbindelsen oppnådd som et faststoff (utbytte 244 mg, 68 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2,27 (3H, s), 6,62 (1H, s), 7,20-7,26 (3H, m), 7,35-7,49 (3H, m), 8,09 (1H, s), 8,13 (1H, m), 9,90 (1H, s).
Referanseeksempel 61
2-metyl-5-fenyl-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-karbaldehyd
15 ml av en oppløsning av etyl-2-metyl-5-fenyl-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-karboksylat (980 mg) i tetrahydrofuran ble avkjølt til -78 ºC, 5,3 ml av en 1,5 mol/l oppløsning diisobutylaluminiumhydrid i toluen ble dråpevis tilsatt i løpet av 10 min og blandingen ble varmet opp til 0 ºC i 2 timer. Vann (100 ml) og etylacetat (20 ml) ble tilsatt og blandingen omrørt ved romtemperatur i 30 min. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom celitt og det organiske sjikt samlet, vasket med mettet brine, tørket over vannfri natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble oppløst i acetonitriloppløsning (25 ml), tetra-n-propylammoniumperrutenat (93 mg), N-metylmorfolin-N-oksidhydrat (466 mg) og 500 mg 4A pulvermolekylsikter ble tilsatt, hvoretter blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og 30 ml etylacetat satt til resten. Blandingen ble filtrert gjennom celitt og denne vasket med etylacetat. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk og resten renset ved silikagelkolonnekromatografi og eluert med heksan:etylacetat = 19:1 →1:1 for å gi tittelforbindelsen som en gul olje (utbytte 235 mg, 27 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2,93 (3H, s), 6,51 (1H, s), 7,18-7,42 (6H, m), 7,59-7,64 (1H, m), 8,60 (1H, s), 8,77-8,79 (1H, m), 10,03 (1H, s).
Referanseeksempel 62
1-[(2-metyl-5-pyrimidin)sulfonyl]-5-fenyl-1H-pyrrol-3-karbaldehyd
Under nitrogen ble en oppløsning av etyl-1-[(2-metyl-5-pyrimidin)sulfonyl]-5-fenyl-1H-pyrrol-3-karboksylat (280 mg) i tetrahydrofuran (20 ml) avkjølt til -78 ºC og 3,0 ml 1,5 mol/l oppløsning av diisobutylaluminiumhydrid i toluen ble tilsatt under omrøring. Etter omrøring ved denne temperatur i 15 min ble blandingen tillatt oppvarming til -40 ºC i løpet av 30 min. Vann (50 ml) ble tilsatt og etter omrøring ved denne temperatur i 5 min ble blandingen tillatt oppvarming til 0 ºC i løpet av 10 min. Etylacetat (30 ml) ble tilsatt og etter omrøring ved denne temperatur i 15 min ble blandingen omrørt ved romtemperatur i 20 min. En gellignende blanding ble filtrert gjennom celitt og celitten vasket med etylacetat. Det organiske sjikt ble separert fra filtratet, vasket med mettet brine, tørket over vannfri magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble oppløst i tetrahydrofuran (50 ml), 3,0 g 75 % kjemisk behandlet mangandioksidprodukt tilsatt og blandingen omrørt ved romtemperatur i 1 time.
Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom celitt og celitten vasket med etylacetat.
Filtratet ble konsentrert under redusert trykk og resten renset ved silikagelkolonnekromatografi og eluert med heksan:etylacetat = 19:1 →1:1 for å gi tittelforbindelsen som et blek-gult faststoff (utbytte 150 mg, 61 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2,78 (3H, s), 6,64 (1H, s), 7,21-7,26 (2H, m), 7,36-7,51 (3H, m), 8,10 (1H, s), 8,40 (2H, s), 9,90 (1H, s).
Referanseeksempel 63
5-(2-fluorfenyl)-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-karbaldehyd
Til 96 ml av en oppløsning av 475 mg 5-(2-fluorfenyl)-1H-pyrrol-3-karbaldehyd i tetrahydrofuran ble det satt 503 mg 60 % natriumhydrid i olje ved romtemperatur og blandingen omrørt i 30 min.15-krone-5 (2,77 g) ble dråpevis tilsatt og blandingen omrørt i 30 min. Pyridin-3-sulfonylkloridhydroklorid (1,35 g) ble tilsatt og blandingen omrørt videre i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med mettet brine og blandingen ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med mettet brine, tørket over vannfri magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi og eluert med heksan:etylacetat = 7:3 →2:3) og krystallisert fra diisopropyleter:etylacetat 4:1 for å gi tittelforbindelsen som fargeløse krystaller (utbytte 680 mg, 82 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 6,68 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,99-7,05 (1H, m), 7,16-7,19 (2H, m), 7,35-7,39 (1H, m), 7,45-7,51 (1H, m), 7,69-7,73 (1H, m), 8,14 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,58-8,59 (1H, m), 8,81-8,83 (1H, m), 9,91 (1H, s).
Referanseeksempel 64
1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-5-[2-(trifluormetyl)fenyl]-1H-pyrrol-3-karbaldehyd Til 36 ml av en oppløsning av 5-[2-(trifluormetyl)fenyl]-1H-pyrrol-3-karbaldehyd (240 mg) i tetrahydrofuran ble det satt 201 mg 60 % natriumhydrid i olje ved romtemperatur og blandingen omrørt i 30 min. 15-krone-5 (1,11 g) ble dråpevis tilsatt og blandingen omrørt i 30 min. Pyridin-3-sulfonylkloridhydroklorid (537 mg) ble tilsatt og blandingen omrørt videre i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med mettet brine og blandingen ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med mettet brine, tørket over vannfri magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi og eluert med heksan:etylacetat = 4:1 →2:3 og krystallisert fra diisopropyleter for å gi tittelforbindelsen som fargeløse krystaller (utbytte 380 mg, rundt 100 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 6,69 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,34-7,38 (1H, m), 7,44-7,48 (1H, m), 7,61-7,69 (4H, m), 8,16 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,45 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,81 (1H, m), 9,91 (1H, s).
Referanseeksempel 65
4-metyl-5-fenyl-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-karbaldehyd
4-metyl-5-fenyl-1H-pyrrol-3-karbaldehyd (185 mg) ble oppløst i tetrahydrofuran (10 ml), 60 mg 60 % natriumhydrid i olje ble tilsatt og blandingen omrørt ved romtemperatur i 15 min. 15-krone-5 (0,30 ml) ble tilsatt og blandingen omrørt videre ved denne temperatur i 15 min.3-pyridinsulfonylkloridhydroklorid (231 mg) ble tilsatt og reaksjonsblandingen omrørt ved romtemperatur i 1 time. Vann ble tilsatt, hvoretter blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med vann og mettet brine, tørket over vannfri magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi og eluert med heksan:etylacetat =
19:1 →1:1 for å gi tittelforbindelsen som et fargeløst faststoff (utbytte 172 mg, 53 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2,03 (3H, s), 7,01-7,04 (2H, m), 7,26-7,55 (5H, m), 8,07 (1H, s), 8,47 (1H, m), 8,75-8,78 (1H, m), 9,97 (1H, s).
Referanseeksempel 66
4-metyl-5-fenyl-1-(pyridin-2-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-karbaldehyd
Ved en reaksjon under tilsvarende betingelser som i referanseeksempel 65 og ved å benytte 4-metyl-5-fenyl-1H-pyrrol-3-karbaldehyd (185 mg), 60 mg 60 % natriumhydrid i olje, 15-krone-5 (0,30 ml) og 2-pyridinsulfonylklorid (231 mg) isttedenfor 3-pyridinsulfonylkloridhydroklorid, ble tittelforbindelsen oppnådd som en amorf form (utbytte 262 mg, 80 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2,03 (3H, s), 6,92-6,95 (2H, m), 7,21-7,49 (5H, m), 7,65-7,69 (1H, m), 8,14 (1H, s), 8,64-8,65 (1H, m), 9,98 (1H, s).
Referanseeksempel 67
1-[(1,2-dimetyl-1H-imidazol-4-yl)sulfonyl]-4-metyl-5-fenyl-1H-pyrrol-3-karbaldehyd
Ved en reaksjon under tilsvarende betingelser som i referanseeksempel 65 og ved å benytte 4-metyl-5-fenyl-1H-pyrrol-3-karbaldehyd (185 mg), 60 mg 60 % natriumhydrid i olje, 15-krone-5 (0,30 ml) og (1,2-dimetyl-1H-imidazol-4-yl)sulfonylklorid (253 mg), ble tittelforbindelsen oppnådd som et fargeløst faststoff (utbytte 294 mg, 86 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2,05 (3H, s), 2,33 (3H, s), 3,40 (3H, s), 6,48 (1H, s), 7,11-7,14 (2H, m), 7,26-7,41 (3H, m), 8,08 (1H, s), 9,93 (1H, s).
Referanseeksempel 68
1-[(5-klor-1,3-dimetyl-1H-pyrazol-4-yl)sulfonyl]-4-metyl-5-fenyl-1H-pyrrol-3-karbaldehyd
Ved en reaksjon under tilsvarende betingelser som i referanseeksempel 65 og ved å benytte 4-metyl-5-fenyl-1H-pyrrol-3-karbaldehyd (185 mg), 60 mg 60 % natriumhydrid i olje, 15-krone-5 (0,30 ml) og (5-klor-1,3-dimetyl-1H-pyrazol-4-yl)sulfonylklorid (298 mg), ble tittelforbindelsen oppnådd som en olje (utbytte 379 mg, rundt 100 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,74 (3H, s), 2,04 (3H, s), 3,69 (3H, s), 7,04-7,07 (2H, m), 7,28-7,38 (3H, m), 8,09 (1H, s), 9,96 (1H, s).
Referanseeksempel 69
1-[(2,4-dimetyl-1,3-tiazol-5-yl)sulfonyl]-4-metyl-5-fenyl-1H-pyrrol-3-karbaldehyd Ved en reaksjon under tilsvarende betingelser som i referanseeksempel 65 og ved å benytte 4-metyl-5-fenyl-1H-pyrrol-3-karbaldehyd (185 mg), 60 mg 60 % natriumhydrid i olje, 15-krone-5 (0,30 ml) og (2,4-dimetyl-1,3-tiazol-5-yl)sulfonylklorid (275 mg), ble tittelforbindelsen oppnådd som en olje (utbytte 27,8 mg, 8 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2,05 (3H, s), 2,10 (3H, s), 2,59 (3H, s), 7,07-7,10 (2H, m), 7,31-7,40 (3H, m), 8,02 (1H, s), 9,96 (1H, s).
Referanseeksempel 70
5-(2-fluorfenyl)-4-metyl-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-karbaldehyd Ved å arbeide som i referanseeksempel 65 og ved å benytte 5-(2-fluorfenyl)-4-metyl-1H-pyrrol-3-karbaldehyd (301 mg), 179 mg 60 % natriumhydrid i olje, 15-krone-5 (0,88 ml) og pyridin-3-ylsulfonylkloridhydroklorid (476 mg), ble tittelforbindelsen oppnådd som hvite krystaller (utbytte 440 mg, 87 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2,02 (3H, s), 6,98-7,04 (1H, m), 7,13-7,24 (2H, m), 7,33-7,38 (1H, m), 7,43-7,51 (1H, m), 7,65-7,69 (1H, m), 8,09 (1H, s), 8,54-8,55 (1H, m), 8,80-8,82 (1H, m), 9,98 (1H, s).
Referanseeksempel 71
1-[5-brom-1-(fenylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-N-metylmetanamin
Til 60 ml av en oppløsning av 5-brom-1-(fenylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-karbaldehyd (3,5 g) i metanol ble det satt metylammoniumklorid (7,5 g) og natriumcyanoborhydrid (2,4 g), hvoretter blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning ble satt til resten, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning, vann og mettet brine, tørket over vannfri natriumsulfat og så konsentrert under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen som en brun olje (utbytte 4,4 g, rundt 100 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2,47 (3H, s), 2,98 (1H, brs), 3,66 (2H, s), 6,35 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,51-7,57 (3H, m), 7,61-7,68 (1H, m), 7,93-7,97 (2H, m).
Referanseeksempel 72
Tert-butyl{[5-brom-1-(fenylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]metyl}metylkarbamat Til en oppløsning av 1-[5-brom-1-(fenylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-N-metylmetanamin (4,4 g) i etylacetat (60 ml) ble det satt di-tert-butylbikarbonat (2,8 ml), hvoretter blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 14 timer. Mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning ble satt til reaksjonsblandingen og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og mettet brine, tørket over vannfri natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi og eluert med heksan:etylacetat = 4:1 for å gi tittelforbindelsen som en fargeløs olje (utbytte 3,4 g, 73 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,48 (9H, s), 2,79 (3H, brs), 4,17 (2H, brs), 6,24 (1H, brs), 7,35 (1H, brs), 7,51-7,57 (2H, m), 7,62-7,68 (1H, m), 7,90-7,94 (2H, m).
Referanseeksempel 73
Tert-butyl[(5-brom-1H-pyrrol-3-yl)metyl]metylkarbamat
Tert-butyl-{[5-brom-1-(fenylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]metyl}metylkarbamat (1,0 g) ble oppløst i et blandet oppløsningsmiddel av tetrahydrofuran (15 ml) og metanol (5 ml), hvoretter 1,5 ml 8 mol/l vandig natriumhydroksidoppløsning dråpevis ble tilsatt ved ikke mer enn 10 ºC. Etter omrøring ved denne temperatur i 4 timer ble vann tilsatt og det hele ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med mettet brine, tørket over vannfri natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved basisk silikagelkolonnekromatografi og eluert med heksan:etylacetat = 9:1 →4:1 for å gi tittelforbindelsen som en blek-gul olje (utbytte 410 mg, 61 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,48 (9H, s), 2,79 (3H, s), 4,17 (2H, s), 6,09 (1H, brs), 6,64 (1H, brs), 8,07 (1H, br).
Referanseeksempel 74
Tert-butyl{[5-brom-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]metyl}metylkarbamat Til 10 ml av en suspensjon av 204 mg 60 % natriumhydrid i olje i tetrahydrofuran ble det satt 3 ml av en oppløsning av tert-butyl[(5-brom-1H-pyrrol-3-yl)metyl]metylkarbamat (410 mg) i N,N-dimetylformamid ved 0 ºC, hvoretter 15-krone-5 (938 mg) og pyridin-3-ylsulfonylkloridhydroklorid (456 mg) ble tilsatt ved denne temperatur. Etter omrøring ved romtemperatur i 2 timer ble vann satt til reaksjonsblandingen og blandingen ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning, vann og mettet brine, tørket over vannfri natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi og eluert med heksan:etylacetat = 8:1 →3:1 for å gi tittelforbindelsen som et blek-gult pulver (utbytte 522 mg, 85 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,47 (9H, s), 2,80 (3H, brs), 4,18 (2H, brs), 6,28 (1H, brs), 7,35 (1H, brs), 7,48-7,52 (1H, m), 8,18-8,22 (1H, m), 8,85-8,88 (1H, m), 9,12-9,13 (1H, m).
Referanseeksempel 75
Tert-butyl{[1-(2-klor-3-pyridinsulfonyl)-5-fenyl-1H-pyrrol-3-yl]metyl}metylkarbamat
1-(2-klor-3-pyridinsulfonyl)-5-fenyl-1H-pyrrol-3-karbaldehyd (443 mg) ble oppløst i 5 ml absolutt tetrahydrofuran, 0,74 ml 2 mol/l oppløsning av metylamin i tetrahydrofuran ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 min. Reaksjonsblandingen ble satt til en oppløsning av natriumborhydrid (97 mg) i metanol (2,5 ml), hvoretter blandingen ble omrørt ved denne temperatur i 20 min. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat, vasket suksessivt med mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning, vann og mettet brine og så tørket over vannfri magnesiumsulfat, hvoretter oppløsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk. Resten ble oppløst i tetrahydrofuran (20 ml), di-tert-butylbikarbonat (1,40 g), natriumhydrogenkarbonat (0,54 g) og vann (13 ml) ble tilsatt, og blandingen omrørt ved romtemperatur i 20 min. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat, vasket suksessivt med mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning, vann og mettet brine og tørket over vannfri magnesiumsulfat, hvoretter oppløsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi og eluert med heksan:etylacetat = 19:1 →3:1 for å gi tittelforbindelsen som et faststoff (utbytte 361 mg, 61 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,47 (9H, s), 2,87 (3H, s), 4,29 (2H, s), 6,30-6,32 (1H, m), 6,95-7,00 (1H, m), 7,06-7,33 (5H, m), 7,51-7,56 (2H, m), 8,38-8,41 (1H, m).
Referanseeksempel 76
Tert-butyl{[1-(6-klor-5-metyl-3-pyridinsulfonyl)-5-fenyl-1H-pyrrol-3-yl]metyl}-metylkarbamat
1-[(6-klor-5-metylpyridin-3-yl)sulfonyl]-5-fenyl-1H-pyrrol-3-karbaldehyd (244 mg) ble oppløst i absolutt tetrahydrofuran (6,8 ml),0,34 ml 2 mol/l oppløsning metylamin i tetrahydrofuran ble tilsatt, og blandingen omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble satt til en oppløsning av natriumborhydrid (51 mg) i metanol (3 ml), hvoretter blandingen ble omrørt ved denne temperatur i 3 min. Di-tert-butylbikarbonat (654 mg) ble tilsatt og vann (5 ml) og natriumhydrogenkarbonat (420 mg) tilsatt 3 min senere. Blandingen ble videre omrørt ved romtemperatur i 30 min, vann satt til reaksjonsblandingen og blandingen ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med mettet brine, tørket over vannfri magnesiumsulfat og oppløsningsmidlet fordampet under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi og eluert med heksan:etylacetat = 19:1 →3:1 for å gi tittelforbindelsen som en olje (utbytte 247 mg, 77 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,47 (9H, s), 2,28 (3H, s), 2,82 (3H, s), 4,24-4,28 (2H, m), 6,15 (1H, s), 7,23-7,42 (7H, m), 8,15 (1H, s).
Referanseeksempel 77
Tert-butyl({[1-(6-klorpyridin-3-yl)sulfonyl]-5-fenyl-1H-pyrrol-3-yl}metyl)metylkarbamat
1-[(6-klorpyridin-3-yl)sulfonyl]-5-fenyl-1H-pyrrol-3-karbaldehyd (1,27 g) ble oppløst i absolutt tetrahydrofuran (20 ml), 2,1 ml 2 mol/l oppløsning av metylamin i tetrahydrofuran ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 min. Reaksjonsblandingen ble satt til en oppløsning av natriumborhydrid (277 mg) i metanol (10 ml), hvoretter blandingen ble omrørt ved denne temperatur i 20 min. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat, vasket suksessivt med mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning, vann og mettet brine og så tørket over vannfri magnesiumsulfat. Di-tert-butylbikarbonat (3,99 g) ble tilsatt og oppløsningsmidlet fordampet under redusert trykk. Resten ble oppløst i tetrahydrofuran (30 ml), natriumhydrogenkarbonat (1,53 g) og vann (36 ml) ble tilsatt, og blandingen omrørt ved romtemperatur i 30 min. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat, vasket suksessivt med mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning, vann og mettet brine, og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk og resten renset ved silikagelkolonnekromatografi og eluert med heksan:etylacetat = 19:1 →3:1 for å gi tittelforbindelsen som et faststoff (utbytte 544 mg, 32 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,47 (9H, s), 2,82 (3H, s), 4,23 (2H, s), 6,16 (1H, s), 7,23-7,49 (8H, m), 8,28 (1H, s).
Referanseeksempel 78
Tert-butylmetyl({[1-(6-metylpyridin-3-yl)sulfonyl]-5-fenyl-1H-pyrrol-3-yl}metyl)-karbamat
Under argon ble 100 mg av en blanding av tert-butyl({[1-(6-klorpyridin-3-yl)sulfonyl]-5-fenyl-1H-pyrrol-3-yl}metyl)metylkarbamat, metylborsyre (14 mg), tetrakis(trifenylfosfin)palladium (25 mg), kaliumkarbonat (90 mg) og dioksan (3 ml) omrørt ved 80 ºC i 24 timer. Metylborsyre (14 mg) og tetrakis(trifenylfosfin)palladium (25 mg) ble tilsatt og blandingen omrørt ved 90 ºC i 24 timer. Metylborsyre (14 mg), tetrakis(trifenylfosfin)palladium (25 mg), kaliumkarbonat (90 mg) og dioksan (2 ml) ble tilsatt og blandingen omrørt ved 90 ºC i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat, vasket suksessivt med mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning, vann og mettet brine og så tørket over vannfri magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk og resten renset ved silikagelkolonnekromatografi og eluert med heksan:etylacetat = 19:1 →1:1 for å gi tittelforbindelsen som en olje (utbytte 85,8 mg, 36 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,46 (9H, s), 2,58 (3H, s), 2,81 (3H, s), 4,20-4,23 (2H, m), 6,13 (1H, s), 7,07-7,10 (1H, m), 7,24-7,42 (7H, m), 8,39 (1H, s).
Referanseeksempel 79
Tert-butyl-metyl{[1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-5-(3-tienyl)-1H-pyrrol-3-yl]metyl}-karbamat
Under argon ble en suspensjon av tert-butyl{[5-brom-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]metyl}metylkarbamat (232 mg), 3-tienylborsyre (138 mg), tetrakis(trifenylfosfin)palladium (31,3 mg) og natriumkarbonat (175 mg) i 1,2-dimetoksyetan (10 ml) og vann (5 ml) omrørt ved 105 ºC i 1 time. Reaksjonsblandingen ble tillatt avkjøling til romtemperatur, vann satt til reaksjonsblandingen og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning, vann og mettet brine, tørket over vannfri natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi og eluert med heksan:etylacetat = 1:1 for å gi tittelforbindelsen som en blek-gul olje (utbytte 189 mg, 81 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,47 (9H, s), 2,82 (3H, brs), 4,22 (2H, brs), 6,17 (1H, brs), 7,04-7,06 (1H, m), 7,16-7,17 (1H, m), 7,25-7,32 (3H, m), 7,57-7,61 (1H, m), 8,56 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,71-8,73 (1H, m).
Referanseeksempel 80
Tert-butyl{[5-(4-fluorfenyl)-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]metyl}metylkarbamat
Ved å arbeide som i referanseeksempel 79 og ved å benytte tert-butyl{[5-brom-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]metyl}metylkarbamat (300 mg), (4-fluorfenyl)-borsyre (195 mg), tetrakis(trifenylfosfin)palladium (40 mg) og natriumkarbonat (222 mg) ble tittelforbindelsen oppnådd som en blek-gul olje (utbytte 293 mg, 94 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,47 (9H, s), 2,81 (3H, brs), 4,22 (2H, brs), 6,12 (1H, brs), 7,00-7,06 (2H, m), 7,18-7,31 (4H, m), 7,56-7,60 (1H, m), 8,54-8,55 (1H, m), 8,73-8,75 (1H, m).
Referanseeksempel 81
Tert-butylmetyl{[5-(2-metylfenyl)-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]metyl}-karbamat
Ved å arbeide som i referanseeksempel 79 og ved å benytte tert-butyl{[5-brom-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]metyl}metylkarbamat (300 mg), (2-metylfenyl)-borsyre (190 mg), tetrakis(trifenylfosfin)palladium (40 mg) og natriumkarbonat (222 mg), ble tittelforbindelsen oppnådd som en blek-gul olje (utbytte 210 mg, 68 %). Mer spesifikt ble en suspensjon av tert-butyl{[5-brom-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]metyl}metylkarbamat (300 mg), (2-metylfenyl)borsyre (190 mg), tetrakis-(trifenylfosfin)palladium (40 mg) og natriumkarbonat (222 mg) i 1,2-dimetoksyetan (10 ml) og vann (7,5 ml) omrørt ved 105 ºC i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble tillatt avkjøling til romtemperatur, vann satt til reaksjonsblandingen, og denne så ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning, vann og mettet brine, tørket over vannfri natriumsulfat, og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi og eluert med heksan:etylacetat = 7:1 →3:1 for å gi tittelforbindelsen som en blek-gul olje (utbytte 210 mg, 68 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,47 (9H, s), 1,92 (3H, s), 2,84 (3H, brs), 4,26 (2H, brs), 6,07 (1H, d, J = 1,2 Hz), 6,87-6,89 (1H, m), 7,09-7,19 (2H, m), 7,26-7,35 (3H, m), 7,58-7,62 (1H, m), 8,54-8,55 (1H, m), 8,75-8,77 (1H, m).
Referanseeksempel 82
Tert-butyl{[5-(4-fluor-2-metylfenyl)-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-metyl}metylkarbamat
Ved å arbeide som i referanseeksempel 79 og ved å benytte tert-butyl{[5-brom-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]metyl}metylkarbamat (300 mg), (4-fluor-2-metylfenyl)borsyre (215 mg), tetrakis(trifenylfosfin)palladium (40 mg) og natriumkarbonat (222 mg), ble tittelforbindelsen oppnådd som en blek-gul olje (utbytte 216 mg, 67 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,47 (9H, s), 1,92 (3H, s), 2,84 (3H, brs), 4,25 (2H, brs), 6,05 (1H, br), 6,79-6,91 (3H, m), 7,30-7,35 (2H, m), 7,61-7,65 (1H, m), 8,58-8,59 (1H, m), 8,77-8,79 (1H, m).
Referanseeksempel 83
Tert-butyl-metyl{[5-(4-metyl-3-tienyl)-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]metyl}karbamat
Ved å arbeide som i referanseeksempel 79 og ved å benytte tert-butyl{[5-brom-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]metyl}metylkarbamat (300 mg), (4-metyl-3-tienyl)borsyre (198 mg), tetrakis(trifenylfosfin)palladium (40 mg) og natriumkarbonat (222 mg), ble tittelforbindelsen oppnådd som en blek-gul olje (utbytte 200 mg, 64 %). Mer spesielt ble en suspensjon av tert-butyl{[5-brom-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]metyl}metylkarbamat (300 mg), (4-metyl-3-tienyl)borsyre (198 mg), tetrakis(trifenylfosfin)palladium (40 mg) og natriumkarbonat (222 mg) i 1,2-dimetoksyetan (10 ml) og vann (7,5 ml) omrørt ved 105 ºC i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble tillatt avkjøling til romtemperatur, vann satt til reaksjonsblandingen, og blandingen så ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning, vann og mettet brine, så tørket over vannfri natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi og eluert med heksan:etylacetat = 6:1 →3:1 for å gi tittelforbindelsen som en blek-gul olje (utbytte 200 mg, 64 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,47 (9H, s), 1,81 (3H, s), 2,83 (3H, brs), 4,26 (2H, brs), 6,10 (1H, br), 6,90 (1H, br), 7,02-7,03 (1H, m), 7,26-7,35 (2H, m), 7,61-7,65 (1H, m), 8,58-8,59 (1H, m), 8,75-8,77 (1H, m).
Referanseeksempel 84
Tert-butyl{[5-(3-cyanofenyl)-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]metyl}metylkarbamat
Ved å arbeide som i referanseeksempel 79 og ved å benytte tert-butyl{[5-brom-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]metyl}metylkarbamat (300 mg), (3-cyanofenyl)-borsyre (205 mg), tetrakis(trifenylfosfin)palladium (40 mg) og natriumkarbonat (222 mg), ble tittelforbindelsen oppnådd som en blek-gul olje (utbytte 298 mg, 94 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,47 (9H, s), 2,81 (3H, brs), 4,22 (2H, brs), 6,21 (1H, br), 7,31-7,35 (2H, m), 7,46-7,69 (6H, m), 8,56 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,76-8,78 (1H, m).
Referanseeksempel 85
Tert-butyl{[5-(2-klorfenyl)-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]metyl}metylkarbamat
Ved å arbeide som i referanseeksempel 79 og ved å benytte tert-butyl{[5-brom-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]metyl}metylkarbamat (300 mg), (2-klorfenyl)-borsyre (218 mg), tetrakis(trifenylfosfin)palladium (40 mg) og natriumkarbonat (222 mg), ble tittelforbindelsen oppnådd som en blek-blå olje (utbytte 171 mg, 53 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,47 (9H, s), 2,84 (3H, brs), 4,26 (2H, brs), 6,20 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,26-7,36 (6H, m), 7,65-7,71 (1H, m), 8,58-8,59 (1H, m), 8,75-8,79 (1H, m).
Referanseeksempel 86
Tert-butyl{[5-(2,4-difluorfenyl)-1H-pyrrol-3-yl]metyl}metylkarbamat
Ved å arbeide som i referanseeksempel 79 og ved å benytte tert-butyl{[5-brom-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]metyl}metylkarbamat (300 mg), (2,4-difluorfenyl)borsyre (198 mg), tetrakis(trifenylfosfin)palladium (40 mg) og natriumkarbonat (220 mg), ble tittelforbindelsen oppnådd som en fargeløs olje (utbytte 113 mg, 50 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,50 (9H, s), 2,84 (3H, brs), 4,30 (2H, brs), 6,49 (1H, br), 6,78-6,92 (3H, m), 7,48-7,58 (1H, m), 8,78 (1H, br).
Referanseeksempel 87
Tert-butyl{[5-(2,5-difluorfenyl)-1H-pyrrol-3-yl]metyl}metylkarbamat
Ved å arbeide som i referanseeksempel 79 og ved å benytte tert-butyl{[5-brom-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]metyl}metylkarbamat (300 mg), (2,5-difluorfenyl)borsyre (220 mg), tetrakis(trifenylfosfin)palladium (40 mg) og natriumkarbonat (220 mg), ble tittelforbindelsen oppnådd som en fargeløs olje (utbytte 135 mg, 60 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,50 (9H, s), 2,84 (3H, brs), 4,30 (2H, brs), 6,56 (1H, br), 6,77-6,85 (2H, m), 7,00-7,08 (1H, m), 7,20-7,26 (1H, m), 8,90 (1H, br).
Referanseeksempel 88
Tert-butyl{[5-(4-klor-2-fluorfenyl)-1H-pyrrol-3-yl]metyl}metylkarbamat Ved å arbeide som i referanseeksempel 79 og ved å benytte tert-butyl{[5-brom-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]metyl}metylkarbamat (300 mg), (4-klor-2-fluorfenyl)borsyre (243 mg), tetrakis(trifenylfosfin)palladium (40 mg) og natriumkarbonat (220 mg), ble tittelforbindelsen oppnådd som en fargeløs olje (utbytte 127 mg, 54 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,50 (9H, s), 2,84 (3H, s), 4,30 (2H, s), 6,55 (1H, br), 6,80 (1H, br), 7,11-7,15 (2H, m), 7,46-7,52 (1H, m), 8,82 (1H, br).
Referanseeksempel 89
Tert-butyl{[5-(2,4-difluorfenyl)-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]metyl}metylkarbamat
Ved å arbeide som i referanseeksempel 44 og ved å benytte tert-butyl{[5-(2,4-difluorfenyl)-1H-pyrrol-3-yl]metyl}metylkarbamat (113 mg), 51 mg 60 % natriumhydrid i olje, 15-krone-5 (0,21 ml) og pyridin-3-ylsulfonylkloridhydroklorid (113 mg), ble tittelforbindelsen oppnådd som en blek-gul olje (utbytte 110 mg, 68 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,46 (9H, s), 2,82 (3H, brs), 4,24 (2H, brs), 6,19 (1H, br), 6,77-6,92 (2H, m), 7,11-7,19 (1H, m), 7,33-7,37 (2H, m), 7,68-7,72 (1H, m), 8,62 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,77-8,79 (1H, m).
Referanseeksempel 90
Tert-butyl{[5-(2,5-difluorfenyl)-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]metyl}-metylkarbamat
Ved å arbeide som i referanseeksempel 44 og ved å benytte tert-butyl{[5-(2,5-difluorfenyl)-1H-pyrrol-3-yl]metyl}metylkarbamat (135 mg), 60 mg 60 % natriumhydrid i olje, 15-krone-5 (0,25 ml) og pyridin-3-ylsulfonylkloridhydroklorid (135 mg), ble tittelforbindelsen oppnådd som en fargeløs olje (utbytte 105 mg, 54 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,50 (9H, s), 2,82 (3H, s), 4,23 (2H, brs), 6,24 (1H, br), 6,89-7,13 (4H, m), 7,33-7,39 (2H, m), 7,71-7,75 (1H, m), 8,67 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,78-8,80 (1H, m).
Referanseeksempel 91
Tert-butyl{[5-(4-klor-2-fluorfenyl)-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]metyl}-metylkarbamat
Ved å arbeide som i referanseeksempel 44 og ved å benytte tert-butyl{[5-(4-klor-2-fluorfenyl)-1H-pyrrol-3-yl]metyl}metylkarbamat (127 mg), 60 % 54 mg natriumhydrid i olje, 15-krone-5 (0,22 ml) og pyridin-3-ylsulfonylkloridhydroklorid (120 mg), ble tittelforbindelsen oppnådd som en fargeløs olje (utbytte 103 mg, 57 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,46 (9H, s), 2,81 (3H, s), 4,23 (2H, brs), 6,21 (1H, brs), 7,08-7,15 (4H, m), 7,32-7,38 (2H, m), 7,69-7,73 (1H, m), 8,64 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,77-8,79 (1H, m).
Referanseeksempel 92
Tert-butyl{[5-(3-fluorfenyl)-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]metyl}metylkarbamat
Ved å arbeide som i referanseeksempel 79 og ved å benytte tert-butyl{[5-brom-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]metyl}metylkarbamat (300 mg), (3-fluorfenyl)-borsyre (195 mg), tetrakis(trifenylfosfin)palladium (40 mg) og natriumkarbonat (222 mg), ble tittelforbindelsen oppnådd som en blek-gul olje (utbytte 280 mg, 90 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,47 (9H, s), 2,81 (3H, brs), 4,22 (2H, brs), 6,16 (1H, brs), 6,93-7,11 (3H, m), 7,27-7,32 (3H, m), 7,59-7,63 (1H, m), 8,58 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,73-8,75 (1H, m).
Referanseeksempel 93
Tert-butyl{[5-brom-2-metyl-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]metyl}metylkarbamat
5-brom-2-metyl-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-karbaldehyd (565 mg) ble oppløst i tetrahydrofuran (2 ml) og metanol (2 ml), 1,5 ml 40 % oppløsning av metylaminmetanol ble tilsatt ved romtemperatur og blandingen omrørt i 30 min. Natriumborhydrid (130 mg) ble satt til reaksjonsblandingen ved romtemperatur og blandingen omrørt i 15 min. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, en mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning satt til resten og blandingen ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning, vann og mettet brine, tørket over vannfri natriumsulfat, hvoretter oppløsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk. Resten ble oppløst i etylacetat (6 ml), di-tert-butylbikarbonat (0,45 ml) ble tilsatt, og blandingen omrørt ved romtemperatur i 1 time. Til reaksjonsblandingen ble det satt 10 ml 1 mol/l saltsyre og blandingen omrørt videre i 15 min. Reaksjonsblandingen ble nøytralisert med mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning, vann og mettet brine, tørket over vannfri natriumsulfat, hvoretter oppløsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi og eluert med heksan:etylacetat = 4:1 →1:1 for å gi en blanding av tittelforbindelsen og 5-brom-2-metyl-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-karbaldehyd. Blandingen ble oppløst i tetrahydrofuran (5 ml), 4 ml av en 2 mol/l oppløsning av metylamin i tetrahydrofuran ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 12 timer. Til reaksjonsblandingen ble det satt en oppløsning av natriumborhydrid (131 mg) i metanol (1 ml), hvoretter blandingen ble omrørt i 1 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og en mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning ble satt til resten, hvoretter blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning, vann og mettet brine, tørket over vannfri natriumsulfat, hvoretter oppløsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk. Resten ble oppløst i etylacetat (6 ml), di-tert-butylbikarbonat (0,45 ml) ble tilsatt og blandingen omrørt ved romtemperatur i 1 time. Mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning ble satt til reaksjonsblandingen, og blandingen ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning, vann og mettet brine, tørket over vannfri natriumsulfat, hvoretter oppløsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi og eluert med heksan:etylacetat = 2:1 for å gi tittelforbindelsen som en gul olje (utbytte 384 mg, 50 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,46 (9H, s), 2,49 (3H, s), 2,71 (3H, brs), 4,15 (2H, brs), 6,24 (1H, brs), 7,47-7,52 (1H, m), 8,13-8,17 (1H, m), 8,84-8,86 (1H, m), 9,07-9,08 (1H, m).
Referanseeksempel 94
2-brom-1-(2,6-difluorfenyl)etanon
Til en oppløsning av 1-(2,6-difluorfenyl)etanon (10,0 g) i dietyleter (50 ml) ble det satt vannfri aluminiumklorid (86 mg), hvoretter blandingen ble omrørt i 5 min. Brom (3,3 ml) ble dråpevis tilsatt ved 10-15 ºC. Etter omrøring ved romtemperatur i 2 timer ble blandingen helt i vann og blandingen ekstrahert med etylacetat. Det oppnådde, organiske sjikt ble vasket med mettet brine, tørket over vannfri magnesiumsulfat, konsentrert under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen som en blek-gul olje (utbytte 15,2 g, rundt 100 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 4,37 (2H, s), 6,97-7,04 (2H, m), 7,43-7,53 (1H, m).
Referanseeksempel 95
Etyl-2-cyano-4-(2,6-difluorfenyl)-4-oksobutanoat
Til en oppløsning av etylcyanoacetat (7,24 g) og diisopropyletylamin (19,9 g) i tetrahydrofuran (30 ml) ble det dråpevis satt en oppløsning av 2-brom-1-(2,6-difluorfenyl)-etanon (15,16 g) i tetrahydrofuran (15 ml) ved 10-15 ºC. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert og det oppnådde filtrat konsentrert under redusert trykk. Resten ble oppløst i etylacetat, vasket suksessivt med vann, 1 mol/l saltsyre og mettet brine, tørket over vannfri magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi og eluert med heksan:etylacetat = 4:1 →3:2 for å gi tittelforbindelsen som en blek-grønn olje (utbytte 13,8 g, 81 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,35 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,44-3,53 (1H, m), 3,63-3,72 (1H, m), 4,13-4,18 (1H, m), 4,31 (2H, q, J = 7,1 Hz), 6,95-7,05 (2H, m), 7,44-7,54 (1H, m).
Referanseeksempel 96
Metyl-2-cyano-4-(4-sykloheksylfenyl)-4-oksobutanoat
4-sykloheksylacetofenon (10,0 g) ble oppløst i kloroform (30 ml) og dietyleter (30 ml), hvoretter brom (8,70 g) langsomt ble tilsatt dråpevis. Etter ferdig dråpevis tilsetting ble reaksjonsblandingen omrørt ved romtemperatur i 1 time, fortynnet med vann og ekstrahert med kloroform. Ekstrakten ble vasket med vann, tørket over vannfri magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk for å gi urent 2-brom-1-(5-sykloheksylpyridin-2-yl)etanon (15,8 g) som en olje. Denne ble oppløst i tetrahydrofuran (20 ml) og dråpevis satt til en blanding av metylcyanoacetat (4,95 g), diisopropyletylamin (16,2 g) og tetrahydrofuran (50 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 20 timer, det uoppløselige materialet filtrert av og filtratet konsentrert under redusert trykk. Resten ble oppløst i etylacetat, vasket med mettet brine, tørket over vannfri magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi og eluert med heksan:etylacetat = 4:1 →3:1 for å gi tittelforbindelsen som en olje (utbytte 12.1 g, 82 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,20-1,51 (5H, m), 1,70-1,90 (5H, m), 2,51-2,64 (1H, m), 3,47-3,73 (1H, m), 3,58-3,88 (1H, m), 3,85 (3H, s), 4,09-4,19 (1H, m), 7,32 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,89 (2H, d, J = 8,1 Hz).
Referanseeksempel 97
Etyl-2-klor-5-(2,6-difluorfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylat
14 ml av en oppløsning av etyl-2-cyano-4-(2,6-difluorfenyl)-4-oksobutanoat (13,83 g) i etylacetat ble dråpevis satt til 100 ml 4 mol/l hydrogenklorid-etylacetatoppløsning ved 10-15 ºC. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 12 timer og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi og eluert med heksan:etylacetat = 9:1 →8:2 for å gi tittelforbindelsen som gul krystaller (utbytte 10,0 g, 68 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,38 (3H, t, J = 7,2 Hz), 4,34 (2H, q, J = 7,2 Hz), 6,95-7,04 (2H, m), 7,14-7,23 (2H, m), 9,20 (1H, br).
Referanseeksempel 98
Metyl-2-klor-5-(4-sykloheksylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylat
50 ml 14 % hydrogenklorid-1,4-dioksanoppløsning ble satt til metyl-2-cyano-4-(4-sykloheksylfenyl)-4-oksobutanoat (12,1 g) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 8 timer og konsentrert under redusert trykk. Resten ble oppløst i etylacetat, vasket med mettet brine, tørket over vannfri magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble krystallisert fra diisopropyleter og samlet ved filtrering for å gi 3,41 g nær 1:1-blanding av tittelforbindelsen og metyl-2-amino-5-(4-sykloheksylfenyl)-3-furoat. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk og resten renset ved silikagelkolonnekromatografi og eluert med heksan:etylacetat = 7:2 for å gi tittelforbindelsen som krystaller (utbytte 0,64 g, 5 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,22-1,48 (5H, m), 1,71-1,91 (5H, m), 2,46-2,58 (1H, m), 3,86 (3H, s), 6,81 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,23 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,36 (2H, d, J = 8,3 Hz), 8,67 (1H, brs).
Referanseeksempel 99
Metyl-2-klor-4-fluor-5-fenyl-1H-pyrrol-3-karboksylat
Til en suspensjon av metyl-2-klor-5-fenyl-1H-pyrrol-3-karboksylat (4,66 g) syntetisert fra metylcyanoacetat og fenacylbromid på samme måte som i referanseeksempel 95 og referanseeksempel 97 i 200 ml acetonitril ble det satt 2,6-diklor-N-fluorpyridiniumtriflat (6,26 g) i løpet av 10 min og under isavkjøling. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved denne temperatur i 2 timer og så ved romtemperatur i 2 timer og deretter konsentrert under redusert trykk. En mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning ble satt til resten og blandingen ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble tørket over magnesiumsulfat og deretter konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi og eluert med heksan:etylacetat = 19:1 →7:3 for å gi tittelforbindelsen som et blek-gult faststoff (utbytte 815 mg, 16 %). Mer spesielt ble det til en oppløsning av metylcyanoacetat (41 g) og diisopropyletylamin (117 g) i tetrahydrofuran (2600 ml) dråpevis satt en oppløsning av fenacylbromid (75 g) i tetrahydrofuran (370 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert og det oppnådde filtrat ble konsentrert under redusert trykk. Resten ble oppløst i etylacetat, vasket suksessivt med 1 mol/l saltsyre, vann og mettet brine, tørket over vannfri natriumsulfat og så konsentrert under redusert trykk. Resten ble vasket med dietyleter for å gi metyl-2-cyano-4-fenyl-4-oksobutanoat som en brun olje (utbytte 77,4 g, 95 %). Til 125 ml av en oppløsning av etyl-2-cyano-4-(2,6-difluorfenyl)-4-oksobutanoat (25 g) i etylacetat ble det dråpevis satt 25 ml 4 mol/l hydrogenkloridetylacetatoppløsning. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer og så konsentrert under redusert trykk. Vann ble satt til resten og blandingen ekstrahert med etylacetat. Det organiske sjikt ble vasket med 6 % vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og mettet brine, tørket over vannfri natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble vasket med diisopropyleter for å gi metyl-2-klor-5-fenyl-1H-pyrrol-3-karboksylat som fargeløse krystaller (utbytte 10,0 g, 37 %). Tittelforbindelsen ble syntetisert fra det således oppnådde metyl-2-klor-5-fenyl-1H-pyrrol-3-karboksylat.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 3,90 (3H, s), 7,26-7,32 (1H, m), 7,40-7,60 (4H, m), 8,29 (1H, br).
Referanseeksempel 100
Etyl-5-(2,6-difluorfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylat
Til en oppløsning av etyl-2-klor-5-(2,6-difluorfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylat (9,82 g) i etanol (200 ml) ble det satt 4,91 g 10 % palladiumkarbon inneholdende 50 % vann, og blandingen ble omrørt under hydrogen ved 40 ºC i 72 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert, hvoretter filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi og eluert med heksan:etylacetat = 4:1 for å gi tittelforbindelsen som fargeløse krystaller (utbytte 3,80 g, 24 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,37 (3H, t, J = 7,2 Hz), 4,32 (2H, q, J = 7,2 Hz), 6,94-7,04 (2H, m), 7,11-7,21 (1H, m), 7,24-7,27 (1H, m), 7,54-7,55 (1H, m), 9,37 (1H, br).
Referanseeksempel 101
Metyl-5-(4-sykloheksylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylat
Til en oppløsning av 3,41 g av en nær 1:1-blanding av metyl-2-klor-5-(4-sykloheksylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylat og metyl-2-amino-5-(4-sykloheksylfenyl)-3-furoat i 30 ml metanol og 10 ml etylacetat ble det satt 0,34 g 10 % palladiumkarbon inneholdende 50 % vann, og blandingen ble omrørt under hydrogen ved 50 ºC i 14 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi og eluert med heksan:etylacetat = 3:1 →2:1 for å gi tittelforbindelsen som krystaller (utbytte 1,25 g, 41 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,19-1,50 (5H, m), 1,73-1,93 (5H, m), 2,43-2,57 (1H, m), 3,84 (3H, s), 6,86 (1H, s), 7,24 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,41 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,45 (1H, dd, J = 3,0, 1,7 Hz), 8,73 (1H, brs).
Referanseeksempel 102
Metyl-4-fluor-5-fenyl-1H-pyrrol-3-karboksylat
Metyl-2-klor-4-fluor-5-fenyl-1H-pyrrol-3-karboksylat (0,92 mg), 0,20 g 10 % palladiumkarbon inneholdende 50 % vann, og trietylamin (0,56 ml) ble suspendert i metanol (30 ml), hvoretter blandingen ble omrørt under hydrogen ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom celitt og det uoppløselige materialet ble vasket med etylacetat. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk og resten renset ved silikagelkolonnekromatografi og eluert med heksan:etylacetat = 19:1 →1:1 for å gi tittelforbindelsen som et fargeløst faststoff (utbytte 0,69 g, 87 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 3,87 (3H, s), 7,24-7,31 (2H, m), 7,39-7,46 (2H, m), 7,51-7,54 (2H, m), 8,32 (1H, br).
Referanseeksempel 103
[5-(2,6-difluorfenyl)-1H-pyrrol-3-yl]metanol
35 ml oppløsning av etyl-5-(2,6-difluorfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylat (3,35 g) i tetrahydrofuran ble avkjølt til -50 ºC, og 30 ml 1,5 mol/l oppløsning diisobutylaluminiumhydrid i toluen ble dråpevis tilsatt i små andeler. Blandingen ble omrørt ved denne temperatur i 1 time, vann ble satt til reaksjonsblandingen og blandingen omrørt ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat, celitt og vannfri magnesiumsulfat ble tilsatt og blandingen ble så omrørt videre i 15 min. Suspensjonen ble filtrert og det oppnådde filtrat konsentrert under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen som blek-røde krystaller (utbytte 2,70 g, 97 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,46 (1H, br), 4,64 (2H, s), 6,88-7,02 (4H, m), 7,06-7,16 (1H, m), 9,07 (1H, br).
Referanseeksempel 104
[5-(4-sykloheksylfenyl)-1H-pyrrol-3-yl]metanol
Til en oppløsning av metyl-5-(4-sykloheksylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylat (3,0 g) i 40 ml absolutt tetrahydrofuran ble det dråpevis satt 21,0 ml av en 1,5 mol/l oppløsning av diisobutylaluminiumhydrid i toluen ved -78 ºC. Blandingen ble omrørt videre ved denne temperatur i 2 timer. Til reaksjonsblandingen ble det satt 1 mol/l saltsyre og blandingen fortynnet med etylacetat. Det uoppløselige materialet ble filtrert av gjennom celitt, og filtratet ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med mettet brine, tørket over vannfri magnesiumsulfat, og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi og eluert med heksan:etylacetat = 1:1 for å gi tittelforbindelsen som krystaller (utbytte 1,07 g, 40 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,16-1,50 (5H, m), 1,69-1,93 (5H, m), 2,45-2,55 (1H, m), 4,60 (2H, s), 6,45-6,51 (1H, m), 6,81-6,86 (1H, m), 7,21 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,39 (2H, d, J = 8,3 Hz), 8,30 (1H, br), 1H ikke detektert.
Referanseeksempel 105
5-(2,6-difluorfenyl)-1H-pyrrol-3-karbaldehyd
Til 26 ml av en oppløsning av [5-(2,6-difluorfenyl)-1H-pyrrol-3-yl]metanol (2,56 g) i acetonitril ble det satt tetra-n-propylammoniumperrutenat (430 mg), N-metylmorfolin-N-oksid (2,15 g) og 5 g molekylsiktpulver 4A og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 60 ml etylacetat og filtrert gjennom celitt. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi og eluert med heksan:etylacetat = 1:1 for å gi tittelforbindelsen som blek-røde krystaller (utbytte 1,94 g, 77 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 6,97-7,06 (2H, m), 7,16-7,24 (1H, m), 7,28-7,31 (1H, m), 7,56-7,58 (1H, m), 9,55 (1H, br), 9,88 (1H, s).
Referanseeksempel 106
5-(4-sykloheksylfenyl)-1H-pyrrol-3-karbaldehyd
Til 35 ml oppløsning av 1,00 g [5-(4-sykloheksylfenyl)-1H-pyrrol-3-yl]metanol i acetonitril ble det satt tetra-n-propylammoniumperrutenat (115 mg), N-metylmorfolin-N-oksid (0,60 g) og 1,15 g 4A molekylsiktpulver under isavkjøling. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1,5 time og reaksjonsblandingen suspendert i etylacetat og så filtrert gjennom celitt. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk og resten renset ved silikagelkolonnekromatografi og eluert med heksan:etylacetat = 2:1 for å gi tittelforbindelsen som krystaller (utbytte 0,53 g, 53 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,17-1,49 (5H, m), 1,70-1,95 (5H, m), 2,45-2,58 (1H, m), 6,89 (1H, s), 7,25 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,43 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,47 (1H, s), 8,99 (1H, brs), 9,82 (1H, s).
Referanseeksempel 107
1H-pyrrol-3-karbaldehyd
Til en suspensjon av natriumhydrid (13,7 g) i tetrahydrofuran (450 ml) ble det dråpevis satt pyrrol (17,4 g) under isavkjøling. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved denne temperatur i 1,5 timer og triisopropylsilylklorid ble i en mengde av 50,0 g dråpevis tilsatt ved denne temperatur. Blandingen ble videre omrørt ved en temperatur under 10 ºC i 1,5 timer, isvann ble tilsatt og blandingen ekstrahert med dietyleter. Ekstrakten ble vasket med vann, tørket over vannfri natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. En oppløsning av resten (57,7 g) i diklormetan (30 ml) ble på én gang satt til en suspensjon av (klormetylen)dimetylammoniumklorid (36,5 g) i diklormetan (500 ml) ved 0 ºC. Reaksjonsblandingen ble brakt til tilbakeløp i 30 min og avkjølt til 0 ºC. Det resulterende faststoff ble samlet ved filtrering og vasket med dietyleter. Det oppnådde faststoff ble oppløst i vann (50 ml), 500 ml 1 mol/l vandig natriumhydroksidoppløsning ble tilsatt ved romtemperatur og blandingen omrørt i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med kloroform og etylacetat. Ekstrakten ble tørket over vannfri natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble vasket med diisopropyleter for å gi tittelforbindelsen som blek-brune krystaller (utbytte 9,4 g, 38 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 6,68-6,70 (1H, m), 6,83-6,86 (1H, m), 7,45-7,47 (1H, m), 9,00-9,20 (1H, m), 9,82 (1H, s).
Referanseeksempel 108
2-klor-2,2-difluor-1-(2-metylfenyl)etanon
6,2 g magnesiumflak ble suspendert i dietyleter (10 ml), hvoretter en liten mengde jod ble tilsatt og oppløsningen av 43,26 g 2-bromtoluen i 100 ml dietyleter langsomt ble tilsatt dråpevis. Etter omrøring ved romtemperatur i 1 time ble reaksjonsblandingen dråpevis satt til en oppløsning av 10,0 g klordifluoreddiksyre i 100 ml dietyleter ved -10 ºC, hvoretter blandingen ble omrørt ved 0 ºC i 1 time. Mettet, vandig ammoniumkloridoppløsning ble satt til reaksjonsblandingen, og blandingen ekstrahert med dietyleter. Ekstrakten ble vasket med mettet brine, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble destillert under redusert trykk med kokepunkt: 81-82 ºC/12-13 mmHg for å gi tittelforbindelsen som en blek-gul olje (utbytte 4,9 g, 31 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2,54 (3H, s), 7,29-7,36 (2H, m), 7,47-7,53 (1H, m), 7,89-7,92 (1H, m).
Referanseeksempel 109
2,2-difluor-2-jod-1-(2-metylfenyl)etanon
Til en suspensjon av sink (1,6 g) i acetonitril (40 ml) ble det satt trimetylsilylklorid (3,1 ml) og 2-klor-2,2-difluor-1-(2-metylfenyl)etanon (4,0 g), hvoretter blandingen ble omrørt ved 55 ºC i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble tillatt avkjøling til romtemperatur, jod (3,5 g) ble tilsatt, og blandingen omrørt videre i 2 timer. Vann ble satt til reaksjonsblandingen og blandingen ekstrahert med dietyleter. Ekstrakten ble vasket med vandig natriumhydrogensulfittoppløsning, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og mettet brine, så tørket over vannfri natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved basisk silikagelkolonnekromatografi og eluert med heksan for å gi tittelforbindelsen som en gul olje (utbytte 2,6 g, 46 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2,51 (3H, s), 7,26-7,35 (2H, m), 7,46-7,51 (1H, m), 7,91-7,94 (1H, m).
Referanseeksempel 110
2,2-difluor-4-jod-1-(2-metylfenyl)-4-trimetylsilylbutan-1-on
Under nitrogen ble det til en blanding av tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0,52 g) og vinyltrimetylsilan (1,9 ml) satt 2,2-difluor-2-jod-1-(2-metylfenyl)etanon (2,6 g), hvoretter blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Dietyleter ble satt til reaksjonsblandingen og det uoppløselige materialet filtrert av, hvoretter filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved basisk silikagelkolonnekromatografi med heksan som elueringsmiddel for å gi tittelforbindelsen som en fargeløs olje (utbytte 2,6 g, 74 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0,21 (9H, s), 2,50 (3H, s), 2,70-2,89 (2H, m), 3,19-3,24 (1H, m), 7,27-7,32 (2H, m), 7,42-7,48 (1H, m), 7,89-7,92 (1H, m).
Referanseeksempel 111
3-fluor-2-(2-metylfenyl)-1H-pyrrol
Til 20 ml av en oppløsning av 2,2-difluor-4-jod-1-(2-metylfenyl)-4-trimetylsilylbutan-1-on (2,5 g) i tetrahydrofuran ble det satt 6 ml 28 % vandig ammoniakkoppløsning, hvoretter blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 14 timer. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med mettet brine, tørket over vannfri magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble oppløst i acetonitril (15 ml) og vann (8 ml), hvoretter kaliumfluorid (0,75 g) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 60 ºC i 3 timer, og konsentrert under redusert trykk. Resten ble ekstra hert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning, vann og mettet brine, tørket over vannfri magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi og eluert med heksan:etylacetat = 20:1 for å gi tittelforbindelsen som en blek-gul olje (utbytte 0,87 g, 78 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2,39 (3H, d, J = 1,5 Hz), 6,06-6,08 (1H, m), 6,60-6,63 (1H, m), 7,19-7,33 (4H, m), 7,71 (1H, brs).
Referanseeksempel 112
5-brom-1H-pyrrol-3-karbaldehyd
En oppløsning av 1H-pyrrol-3-karbaldehyd (19,1 g) i tetrahydrofuran (300 ml) ble avkjølt til -70 ºC, hvoretter en oppløsning av N-bromsuccinimid (35,8 g) i N,N-dimetylformamid (100 ml) dråpevis ble tilsatt. Etter omrøring ved denne temperatur i 1 time ble temperaturen økt til -10 ºC i løpet av 2 timer og omrøringen fortsatte i 30 min. Isvann ble satt til reaksjonsblandingen ved 0 ºC, og blandingen tillatt oppvarming til romtemperatur og så ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med 10 % vandig sitronsyreoppløsning, 6 % vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og mettet brine, tørket over vannfri natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. De oppnådde krystaller som en rest, ble vasket med diisopropyleter for å gi tittelforbindelsen som fargeløse krystaller (utbytte 17,7 g, 51 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 6,65-6,66 (1H, m), 7,37-7,38 (1H, m), 8,80 (1H, br), 9,70 (1H, s).
Referanseeksempel 113
5-(2-metylfenyl)-1H-pyrrol-3-karbaldehyd
5-brom-1H-pyrrol-3-karbaldehyd (100 mg), 2-metylfenylborsyre (94 mg) og natriumkarbonat (146 mg) ble suspendert i et blandet oppløsningsmiddel av 1,2-dimetoksyetan (5 ml) og vann (2 ml), hvoretter blandingen ble tilstrekkelig avgasset under en nitrogenatmosfære. Tetrakis(trifenylfosfin)palladium (33 mg) ble tilsatt, og blandingen avgasset videre og brakt til tilbakeløp ved 105 ºC i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble tillatt avkjøling til romtemperatur, og blandingen ekstrahert med vann og etylacetat.
Ekstrakten ble vasket med mettet brine, tørket over vannfri natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi og eluert med heksan:etylacetat = 8:1 →3:1 for å gi tittelforbindelsen som fargeløse krystaller (utbytte 72 mg, 68 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2,44 (3H, s), 6,75-6,77 (1H, m), 7,23-7,36 (4H, m), 7,50-7,51 (1H, m), 8,75 (1H, br), 9,85 (1H, s).
Referanseeksempel 114
4-klor-5-(2-fluorfenyl)-1H-pyrrol-3-karbaldehyd
Til15 ml av en oppløsning av 5-(2-fluorfenyl)-1H-pyrrol-3-karbaldehyd (1,0 g) i N,N-dimetylformamid ble det satt N-klorsuccinimid (0,71 g) ved 0 ºC, hvoretter blandingen ble omrørt ved 60 ºC i 2 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur, vann tilsatt og blandingen ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med mettet brine, tørket over vannfri natriumsulfat, hvoretter oppløsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi og eluert med heksan:etylacetat = 8:1 →3:1 for å gi tittelforbindelsen som et gult pulver (utbytte 0,55 g, 46 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 7,15-7,40 (3H, m), 7,52 (1H, d, J = 3,6 Hz), 7,97-8,03 (1H, m), 9,24 (1H, br), 9,96 (1H, s).
Referanseeksempel 115
4-fluor-5-(2-fluorfenyl)-1H-pyrrol-3-karbaldehyd
Til 60 ml av en oppløsning av 5-(2-fluorfenyl)-1H-pyrrol-3-karbaldehyd (3,1 g) i tetrahydrofuran ble det satt 2,6-diklor-N-fluorpyridiniumtriflat (5,6 g) ved 0 ºC, hvoretter blandingen ble omrørt ved denne temperatur i 2 timer. Mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning ble satt til reaksjonsblandingen og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning, vann og mettet brine, tørket over vannfri natriumsulfat og så konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi og eluert med heksan:etylacetat = 2:1 for å gi tittelforbindelsen som hvite krystaller (utbytte 0,43 g, 13 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 7,11-7,30 (4H, m), 7,80-7,87 (1H, m), 9,14 (1H, brs), 9,88 (1H, s).
Referanseeksempel 116
4-fluor-5-(2-metylfenyl)-1H-pyrrol-3-karbaldehyd
Natriumhydrid (0,40 g) ble vasket to ganger med heksan og suspendert i tetrahydrofuran (10 ml). En oppløsning av 3-fluor-2-(2-metylfenyl)-1H-pyrrol (0,86 g) i tetrahydrofuran (3 ml) ble tilsatt ved 0 ºC, hvoretter blandingen ble omrørt ved denne temperatur i 30 min. En oppløsning (2 ml) av triisopropylsilyltrifluoracetat (2,7 ml) i tetrahydrofuran ble tilsatt ved 0 ºC, og blandingen ble omrørt ved denne temperatur i 15 min. Isvann ble satt til reaksjonsblandingen og blandingen ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning, vann og mettet brine, tørket over vannfri natriumsulfat, og konsentrert under redusert trykk. Resten ble oppløst i tetrahydrofuran (10 ml) og acetonitril (2 ml), (klormetylen)dimetylammoniumklorid (1,6 g) ble tilsatt, og blandingen ble varmet opp under tilbakeløp i 2 timer og så konsentrert under redusert trykk. Resten ble oppløst i tetrahydrofuran (2 ml), 1 mol/l vandig natriumhydroksidoppløsning (20 ml) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning, vann og mettet brine, tørket over vannfri natriumsulfat, og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi og eluert med heksan:etylacetat = 2:1 for å gi tittelforbindelsen som en gul olje (utbytte 0,48 g, 48 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2,38 (3H, s), 7,23-7,32 (5H, m), 8,38 (1H, brs), 9,87 (1H, s).
Referanseeksempel 117
5-nitro-3-(trifluormetyl)pyridin-2-ol
2-hydroksy-3-(trifluormetyl)pyridin (3,0 g) ble satt til konsentrert svovelsyre (18 ml) under isavkjøling, og blandingen omrørt ved denne temperatur i 5 min. Dampende salpetersyre (90-95 %, 7 ml) ble dråpevis tilsatt i løpet av 5 min, og blandingen tillatt å vende tilbake til romtemperatur i løpet av 2 timer, varmet opp til 50 ºC og omrørt i 3 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonsblandingen helt i 200 g is og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med mettet brine, tørket over vannfri magnesiumsulfat, og konsentrert under redusert trykk. Presipitatet ble vasket med diisopropyleter for å gi tittelforbindelsen som et faststoff (utbytte 2,7 g, 69 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 8,65-8,67 (1H, m), 8,80-8,81 (1H, m), 1H ikke detektert.
Referanseeksempel 118
2-klor-5-nitro-3-(trifluormetyl)pyridin
En blanding av 5-nitro-3-(trifluormetyl)pyridin-2-ol (2,65 g), fosforpentaklorid (3,17 g) og fosforoksyklorid (1,5 ml) ble omrørt ved 90 ºC i 3 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonsblandingen helt på is og blandingen ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med mettet brine, tørket over vannfri magnesiumsulfat, og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi og eluert med heksan:etylacetat = 19:1 →3:1 for å gi tittelforbindelsen som en gul olje (utbytte 2,21 g, 77 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 8,79-8,81 (1H, m), 9,40-9,41 (1H, m).
Referanseeksempel 119
6-klor-5-(trifluormetyl)pyridin-3-amin
Redusert jern (1,3 g) og ammoniumklorid (2,1 g) ble satt til vann (40 ml) og blandingen omrørt ved romtemperatur i 5 min. En oppløsning av 2-klor-5-nitro-3-(trifluormetyl)-pyridin (1,8 g) i metanol (40 ml) ble tilsatt og blandingen omrørt ved romtemperatur i 1 time. Redusert jern (2,3 g) ble tilsatt og blandingen omrørt videre ved denne temperatur i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom celitt og celitt vasket med etylacetat. Filtratet ble ekstrahert med etylacetat og ekstrakten ble vasket med mettet brine, tørket over vannfri magnesiumsulfat, og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi og eluert med heksan:etylacetat = 19:1 →1:1 for å gi tittelforbindelsen som et faststoff (utbytte 1,0 g, 65 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 7,29 (1H, m), 7,99 (1H, m), 2H ikke detektert.
Referanseeksempel 120
6-klor-5-(trifluormetyl)pyridin-3-sulfonylklorid
Under isavkjøling ble 4 ml tionylklorid dråpevis i løpet av 20 min satt til 27 ml vann. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 12 timer for å gi en svoveldioksidholdig oppløsning. Separat ble 6-klor-5-(trifluormetyl)pyridin-3-amin (1,14 g) satt til konsentrert saltsyre (9 ml) under omrøring og isavkjøling, hvoretter konsentrert saltsyre (9 ml) ble tilsatt. En oppløsning av natriumnitritt (0,44 g) i vann (6 ml) ble dråpevis tilsatt i løpet av 10 min. Reaksjonsblandingen ble gradvis satt til den ovenfor nevnte svoveldioksidholdige oppløsning ved 5 ºC sammen med kobber(I)klorid (15 mg). Under isavkjøling ble blandingen omrørt videre i 30 min og presipitatet samlet ved filtrering og vasket med vann. Det oppnådde presipitat ble renset ved silikagelkolonnekromatografi og eluert med heksan:etylacetat = 19:1 →9:1 for å gi tittelforbindelsen som et orangefarget faststoff (utbytte 437 mg, 27 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 8,58 (1H, m), 9,18 (1H, m).
Referanseeksempel 121
6-klor-2-metylpyridin-3-sulfonylklorid
Under isavkjøling ble tionylklorid (4 ml) dråpevis satt til vann (24 ml) i løpet av 20 min. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 12 timer for å gi en svoveldioksidholdig oppløsning. Separat og til 6 ml konsentrert saltsyre ble det satt 5-amino-2-klor-6-metylpyridin (1,0 g) under omrøring og isavkjøling, hvoretter en oppløsning av natriumnitritt (0,5 g) i vann (2 ml) dråpevis ble tilsatt i løpet av 10 min. Reaksjonsblandingen ble gradvis satt til den ovenfor nevnte svoveldioksidholdige oppløsning ved 5 ºC med kobber(I)klorid (10 mg). Under isavkjøling ble blandingen omrørt videre i 30 min og presipitatet samlet ved filtrering og vasket med vann for å gi tittelforbindelsen som et blek-gult faststoff (utbytte 1,1 g, 67 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2,99 (3H, s), 7,41 (1H, dd, J = 8,7, 0,9 Hz), 8,26 (1H, d, J = 8,4 Hz).
Referanseeksempel 122
Etyl-1-[(5-brompyridin-3-yl)sulfonyl]-5-fenyl-1H-pyrrol-3-karboksylat
Ved å arbeide som i referanseeksempel 40 og ved å benytte 5-brom-6-klorpyridin-3-sulfonylklorid (3,49 g), ble tittelforbindelsen oppnådd som som et gult faststoff (utbytte 1,63 g, 38 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,35-1,39 (3H, m), 4,29-4,37 (2H, m), 6,60 (1H, s), 7,18-7,20 (2H, m), 7,35-7,51 (4H, m), 8,06 (1H, s), 8,45 (1H, s), 8,78 (1H, s).
Referanseeksempel 123
Etyl-5-fenyl-1-{[5-(trifluormetyl)pyridin-3-yl]sulfonyl}-1H-pyrrol-3-karboksylat Ved å arbeide som i referanseeksempel 40 og ved å benytte 6-klor-5-(trifluormetyl)-pyridin-3-sulfonylklorid (413 mg), ble tittelforbindelsen oppnådd som et fargeløst faststoff (utbytte 191 mg, 35 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,37 (3H, t, J = 7,2 Hz), 4,33 (2H, dd, J = 14,4, 7,2 Hz), 6,61 (1H, s), 7,16-7,18 (2H, m), 7,33-7,45 (3H, m), 7,65 (1H, s), 8,09 (1H, s), 8,75 (1H, s), 8,98 (1H, s).
Referanseeksempel 124
Etyl-1-[(2-metylpyridin-3-yl)sulfonyl]-5-fenyl-1H-pyrrol-3-karboksylat
Ved å arbeide som i referanseeksempel 40 og ved å benytte 6-klor-2-metylpyridin-3-sulfonylklorid (543 mg), ble tittelforbindelsen oppnådd som en rød olje (utbytte 135 mg, 18 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,35-1,40 (3H, m), 2,47 (3H, s), 4,33 (2H, dd, J = 14,1, 6,9 Hz), 6,59 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,82-7,49 (7H, m), 8,21 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,51 (1H, dd, J = 4,8, 1,8 Hz).
Referanseeksempel 125
Metyl-4-fluor-5-fenyl-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-karboksylat
Ved å arbeide som i referanseeksempel 36 og ved å benytte metyl-4-fluor-5-fenyl-1H-pyrrol-3-karboksylat (172 mg), ble tittelforbindelsen oppnådd som et fargeløst faststoff (utbytte 206 mg, 73 %). Mer spesifikt ble det til en oppløsning av metyl-4-fluor-5-fenyl-1H-pyrrol-3-karboksylat (172 mg) i tetrahydrofuran (10 ml) satt 94 mg 60 % natriumhydrid i olje, hvoretter blandingen ble omrørt i 15 min.15-krone-5 (0,48 ml) ble tilsatt og blandingen omrørt videre i 15 min. Pyridin-3-sulfonylkloridhydroklorid (219 mg) ble tilsatt og blandingen omrørt i 30 min. Vann ble tilsatt og blandingen ekstrahert med etylacetat. Det organiske sjikt ble vasket med vann og mettet brine, tørket over vannfri magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi og eluert med heksan:etylacetat = 19:1 →1:1 for å gi tittelforbindelsen som et fargeløst faststoff (utbytte 206 mg, 73 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 3,89 (3H, s), 7,17-7,20 (2H, m), 7,26-7,55 (5H, m), 7,95 (1H, d, J = 4,8 Hz), 8,50-8,51 (1H, m), 8,76-8,78 (1H, m).
Referanseeksempel 126
1-[(5-brompyridin-3-yl)sulfonyl]-5-fenyl-1H-pyrrol-3-karbaldehyd
Ved å arbeide som i referanseeksempel 62 og ved å benytte etyl-1-[(5-brompyridin-3-yl)sulfonyl]-5-fenyl-1H-pyrrol-3-karboksylat (1,63 g), ble tittelforbindelsen oppnådd som et blek-gult faststoff (utbytte 1,18 g, 80 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 6,63 (1H, s), 7,17-7,20 (2H, m), 7,36-7,39 (2H, m), 7,50-7,52 (2H, m), 8,10 (1H, s), 8,46 (1H, s), 8,79-8,80 (1H, m), 9,91 (1H, s).
Referanseeksempel 127
5-fenyl-1-{[5-(trifluormetyl)pyridin-3-yl]sulfonyl}-1H-pyrrol-3-karbaldehyd Ved å arbeide som i referanseeksempel 62 og ved å benytte etyl-5-fenyl-1-{[(5-trifluormetyl)pyridin-3-yl]sulfonyl}-1H-pyrrol-3-karboksylat (190 mg), ble tittelforbindelsen oppnådd som et fargeløst faststoff (utbytte 138 mg, 83 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 6,64 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,15-7,18 (2H, m), 7,33-7,38 (2H, m), 7,44-7,47 (1H, m), 7,63-7,64 (1H, m), 8,14 (1H, d, J = 1,5 Hz), 8,76 (1H, d, J = 2,1 Hz), 9,00 (1H, d, J = 1,5 Hz), 9,92 (1H, s).
Referanseeksempel 128
1-[(2-metylpyridin-3-yl)sulfonyl]-5-fenyl-1H-pyrrol-3-karbaldehyd
Ved å arbeide som i referanseeksempel 62 og ved å benytte etyl-1-[(2-metylpyridin-3-yl)sulfonyl]-5-fenyl-1H-pyrrol-3-karboksylat (364 mg), ble tittelforbindelsen oppnådd som et orange faststoff (utbytte 182 mg, 57 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2,47 (3H, s), 6,62 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,83-6,90 (1H, m), 7,02-7,04 (2H, m), 7,16-7,31 (3H, m), 7,39-7,42 (1H, m), 8,24 (1H, s), 8,52-8,54 (1H, m), 9,93 (1H, s).
Referanseeksempel 129
4-fluor-5-fenyl-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-karbaldehyd
Under nitrogen ble en oppløsning av metyl-4-fluor-5-fenyl-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-karboksylat (200 mg) i tetrahydrofuran (10 ml) avkjølt til -78 ºC, og 1,85 ml 1,5 mol/l oppløsning av diisobutylaluminiumhydrid i toluen ble tilsatt under omrøring. Etter omrøring ved denne temperatur i 15 min ble temperaturen økt til 0 ºC i løpet av 1,5 timer. Vann (20 ml) ble tilsatt og blandingen omrørt ved denne temperatur i 5 min. Etter omrøring ble etylacetat (20 ml) tilsatt og blandingen omrørt i 15 min, og så omrørt ved romtemperatur i 20 min. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom celitt og celitten vasket med etylacetat. Filtratet ble ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med mettet brine, tørket over vannfri magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble oppløst i tetrahydrofuran (10 ml), 1,0 g 75 % kjemisk behandlet mangandioksidprodukt ble tilsatt og blandingen omrørt ved romtemperatur i 16 timer.
Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom celitt og celitten vasket med etylacetat.
Filtratet ble konsentrert under redusert trykk og resten renset ved silikagelkolonnekromatografi og eluert med heksan:etylacetat = 19:1 →1:2 for å gi tittelforbindelsen som et fargeløst faststoff (utbytte 123 mg, 67 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 7,17-7,20 (2H, m), 7,26-7,57 (5H, m), 7,96 (1H, d, J = 4,8 Hz), 8,50-8,51 (1H, m), 8,76-8,80 (1H, m), 9,92 (1H, s).
Referanseeksempel 130
5-(2,6-difluorfenyl)-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-karbaldehyd
Til en oppløsning av 5-(2,6-difluorfenyl)-1H-pyrrol-3-karbaldehyd (420 mg) i tetrahydrofuran (42 ml) ble det satt 244 mg 60 % natriumhydrid i olje ved romtemperatur og blandingen ble omrørt i 30 min.15-krone-5 (1,34 g) ble dråpevis tilsatt og blandingen omrørt i 30 min. 3-pyridylsulfonylkloridhydroklorid (565 mg) ble tilsatt og blandingen omrørt videre i 1 time. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med mettet brine og blandingen ekstrahert med etylacetat. Den oppnådde ekstrakten ble vasket med vann og mettet brine, tørket over vannfri magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi og eluert med heksan:etylacetat = 7:3 →1:1 og krystallisert fra diisopropyleter for å gi tittelforbindelsen som fargeløse krystaller (utbytte 590 mg, 84 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 6,76 (1H, d, J = 1,9 Hz), 6,90-6,95 (2H, m), 7,40-7,52 (2H, m), 7,77-7,81 (1H, m), 8,18 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,65-8,66 (1H, m), 8,85-8,87 (1H, m), 9,91 (1H, s).
Referanseeksempel 131
5-(4-sykloheksylfenyl)-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-karbaldehyd
68 mg 60 % natriumhydrid i olje ble satt til en oppløsning av 5-(4-sykloheksylfenyl)-1H-pyrrol-3-karbaldehyd (0,17 g) i tetrahydrofuran (12 ml) ved romtemperatur. Blandingen ble omrørt i 20 min og 3-pyridinsulfonylklorid (0,19 g) ble tilsatt og blandingen omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble helt på isvann og blandingen ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med mettet brine, tørket over vannfri magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi og eluert med heksan:etylacetat = 3:2 →2:1 for å gi tittelforbindelsen som krystaller (utbytte 0,26 g, 97 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,21-1,53 (5H, m), 1,73-1,98 (5H, m), 2,50-2,60 (1H, m), 6,57 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,03-7,09 (2H, m), 7,13-7,29 (3H, m), 7,48 (1H, ddd, J = 8,3, 2,0, 1,9 Hz), 8,11 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,49 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,73 (1H, dd, J = 4,8, 1,6 Hz), 9,89 (1H, s).
Referanseeksempel 132
1-[(6-klorpyridin-3-yl)sulfonyl]-5-(2-fluorfenyl)-1H-pyrrol-3-karbaldehyd Ved å arbeide som i referanseeksempel 65 og ved å benytte 5-(2-fluorfenyl)-1H-pyrrol-3-karbaldehyd (893 mg) og 6-klorpyridin-3-sulfonylklorid (1,30 g), ble tittelforbindelsen oppnådd som et blek-rødt faststoff (utbytte 1,14 g, 66 %). Mer spesifikt ble 5-(2-fluorfenyl)-1H-pyrrol-3-karbaldehyd (893 mg) oppløst i tetrahydrofuran (10 ml), 226 mg 60 % natriumhydrid i olje ble tilsatt og blandingen omrørt ved romtemperatur i 15 min.15-krone-5 (1,1 ml) ble tilsatt og blandingen omrørt videre ved denne temperatur i 15 min.6-klorpyridin-3-sulfonylklorid (1,30 g) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 15 min. Vann ble tilsatt og blandingen ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med vann og mettet brine, tørket over vannfri magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi og eluert med heksan:etylacetat = 19:1 →3:2 for å gi tittelforbindelsen som et blek-rødt faststoff (utbytte 1,14 g, 66 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 6,71 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,05 (1H, t, J = 9,0 Hz), 7,19-7,23 (2H, m), 7,38 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,45-7,53 (1H, m), 7,63-7,67 (1H, m), 8,11 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,33 (1H, d, J = 2,7 Hz), 9,91 (1H, s).
Referanseeksempel 133
5-(2-fluorfenyl)-1-[(6-metylpyridin-3-yl)sulfonyl]-1H-pyrrol-3-karbaldehyd Under argon ble en blanding av 1-[(6-klorpyridin-3-yl)sulfonyl]-5-(2-fluorfenyl)-1H-pyrrol-3-karbaldehyd (365 mg), metylborsyre (90 mg), tetrakis(trifenylfosfin)palladium (116 mg), kaliumkarbonat (691 mg) og 1,4-dioksan (25 ml) omrørt ved 80 ºC i 3 dager. Reaksjonsblandingen ble helt i mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning, hvoretter blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med mettet brine, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi og eluert med heksan:etylacetat = 19:1 →1:1 for å gi tittelforbindelsen som et gult faststoff (utbytte 134 mg, 39 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2,64 (3H, s), 6,67 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,04 (1H, t, J = 8,4 Hz), 7,17-7,21 (3H, m), 7,45-7,50 (1H, m), 7,58 (1H, dd, J = 8,7, 3,6 Hz), 8,12 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,45 (1H, d, J = 2,4 Hz), 9,89 (1H, s).
Referanseeksempel 134
5-(2-fluorfenyl)-1-(pyridin-2-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-karbaldehyd
Ved å arbeide som i referanseeksempel 65 og ved å benytte 5-(2-fluorfenyl)-1H-pyrrol-3-karbaldehyd (190 mg) og pyridin-2-sulfonylklorid (231 mg), ble tittelforbindelsen oppnådd som et blek-rødt faststoff (utbytte 183 mg, 55 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 6,67 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,97 (1H, t, J = 8,7 Hz), 7,07-7,10 (2H, m), 7,36-7,42 (1H, m), 7,52-7,55 (2H, m), 7,76-7,82 (1H, m), 8,23 (1H, d, J = 1,5 Hz), 8,67 (1H, d, J = 4,5 Hz), 9,92 (1H, s).
Referanseeksempel 135
5-(2-fluorfenyl)-1-[(1-metyl-1H-pyrazol-4-yl)sulfonyl]-1H-pyrrol-3-karbaldehyd Ved å arbeide som i referanseeksempel 65 og ved å benytte 5-(2-fluorfenyl)-1H-pyrrol-3-karbaldehyd (189 mg) og 1-metyl-1H-pyrazol-4-sulfonylklorid (217 mg), ble tittelforbindelsen oppnådd som gule krystaller (utbytte 217 mg, 65 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 3,85 (3H, s), 6,67 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,04-7,11 (1H, m), 7,17-7,22 (1H, m), 7,25-7,35 (3H, m), 7,43-7,50 (1H, m), 8,06 (1H, d, J = 1,5 Hz), 9,86 (1H, s).
Referanseeksempel 136
5-(2-metylfenyl)-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-karbaldehyd
Til en oppløsning av 5-(2-metylfenyl)-1H-pyrrol-3-karbaldehyd (371 mg) i tetrahydrofuran (10 ml) ble det satt 288 mg 60 % natriumhydrid i olje og 1,32 g 15-krone-5 ved romtemperatur. Etter omrøring i 5 min ble en suspensjon av pyridin-3-sulfonylkloridhydroklorid (642 mg) i N,N-dimetylformamid (5 ml) tilsatt ved denne temperatur. Etter omrøring i 15 min ble isvann tilsatt og blandingen ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med mettet brine, tørket over vannfri natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi og eluert med heksan:etylacetat = 6:1 →3:1 for å gi tittelforbindelsen som en rød olje (utbytte 521 mg, 80 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,82 (3H, s), 6,56 (1H, d, J = 1,5 Hz), 6,87-6,90 (1H, m), 7,11-7,19 (2H, m), 7,30-7,39 (2H, m), 7,56-7,60 (1H, m), 8,15 (1H, d, J = 1,5 Hz), 8,52-8,53 (1H, m), 8,80-8,82 (1H, m), 9,92 (1H, s).
Referanseeksempel 137
4-klor-5-(2-fluorfenyl)-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-karbaldehyd
En suspensjon av 216 mg 60 % natriumhydrid i olje i 5 ml tetrahydrofuran ble avkjølt til 0 ºC, en oppløsning av 4-klor-5-(2-fluorfenyl)-1H-pyrrol-3-karbaldehyd (335 mg) i tetrahydrofuran (5 ml), 15-krone-5 (991 mg) og pyridin-3-sulfonylkloridhydroklorid (482 mg) ble tilsatt ved 10 ºC eller derunder. Etter omrøring i 15 min ble vann tilsatt og blandingen ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med mettet brine, tørket over vannfri natriumsulfat, og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi og eluert med heksan:etylacetat = 4:1 →2:1 for å gi tittelforbindelsen som et gult pulver (utbytte 429 mg, 78 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 7,02-7,08 (1H, m), 7,19-7,29 (2H, m), 7,37-7,41 (1H, m), 7,50-7,57 (1H, m), 7,68-7,72 (1H, m), 8,15 (1H, s), 8,54-8,55 (1H, m), 8,83-8,86 (1H, m), 9,97 (1H, s).
Referanseeksempel 138
4-fluor-5-(2-fluorfenyl)-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-karbaldehyd 0,25 g 60 % natriumhydrid i olje ble vasket to ganger med heksan og suspendert i tetrahydrofuran (10 ml).5 ml av en oppløsning av 4-fluor-5-(2-fluorfenyl)-1H-pyrrol-3-karbaldehyd (0,43 g) i tetrahydrofuran ble tilsatt ved 0 ºC, hvoretter blandingen ble omrørt ved denne temperatur i 30 min.15-krone-5 (1,3 ml) og 3-pyridinsulfonylkloridhydroklorid (0,68 g) ble tilsatt ved 0 ºC, og blandingen omrørt ved denne temperatur i 1 time. Vann ble satt til reaksjonsblandingen og blandingen ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning, vann og mettet brine, tørket over vannfri natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi og eluert med heksan:etylacetat = 1:1 for å gi tittelforbindelsen som blek-gule krystaller (utbytte 0,55 g, 76 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 7,02-7,08 (1H, m), 7,20-7,31 (2H, m), 7,36-7,41 (1H, m), 7,48-7,55 (1H, m), 7,67-7,71 (1H, m), 8,00 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,55-8,56 (1H, m), 8,83-8,85 (1H, m), 9,93 (1H, s).
Referanseeksempel 139
4-fluor-5-(2-metylfenyl)-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-karbaldehyd 0,11 g 60 % natriumhydrid i olje ble vasket to ganger med heksan og suspendert i tetrahydrofuran (10 ml). 5 ml av en oppløsning av 4-fluor-5-(2-metylfenyl)-1H-pyrrol-3-karbaldehyd (0,45 g) i tetrahydrofuran ble tilsatt ved 0 ºC og blandingen omrørt ved denne temperatur i 15 min.2 ml av en oppløsning av 15-krone-5 (0,56 ml) og 3-pyridinsulfonylklorid (0,44 g) i tetrahydrofuran ble tilsatt ved 0 ºC, hvoretter blandingen ble omrørt ved denne temperatur i 30 min. Vann ble satt til reaksjonsblandingen og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning, vann og mettet brine, tørket over vannfri magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi og eluert med heksan:etylacetat = 1:1 for å gi tittelforbindelsen som blek-gule krystaller (utbytte 0,59 g, 77 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,77 (3H, s), 7,02-7,04 (1H, m), 7,17-7,23 (2H, m), 7,29-7,34 (1H, m), 7,37-7,42 (1H, m), 7,54-7,58 (1H, m), 8,00 (1H, d, J = 4,5 Hz), 8,49-8,50 (1H, m), 8,81-8,83 (1H, m), 9,92 (1H, s).
Referanseeksempel 140
2-klor-5-(2,6-difluorfenyl)-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-karbaldehyd Til en oppløsning av 5-(2,6-difluorfenyl)-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-karbaldehyd (250 mg) i tetrahydrofuran (10 ml) og N,N-dimetylformamid (10 ml) ble det satt N-klorsuccinimid (1,06 g) hvoretter blandingen ble omrørt i 15 timer. Vann ble satt til reaksjonsblandingen og blandingen ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og mettet brine, tørket over vannfri magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi og eluert med heksan:etylacetat = 7:3 →1:1 for å gi tittelforbindelsen som en blek-gul olje (utbytte 160 mg, 58 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 6,74 (1H, s), 7,00-7,05 (2H, m), 7,42-7,56 (2H, m), 8,10-8,14 (1H, m), 8,91 (1H, dd, J = 4,9, 1,5 Hz), 9,07 (1H, d, J = 2,1 Hz), 9,92 (1H, s).
Referanseeksempel 141
2-klor-5-(2-fluorfenyl)-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-karbaldehyd
Til en oppløsning av 5-(2-fluorfenyl)-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-karbaldehyd (331 mg) i N,N-dimetylformamid (33 ml) ble det satt N-klorsuccinimid (268 mg), hvoretter blandingen ble omrørt ved 60 ºC i 1 time. En mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning ble satt til reaksjonsblandingen og blandingen så ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med mettet brine, tørket over vannfri magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi og eluert med heksan:etylacetat = 7:3 →1:1 for å gi tittelforbindelsen som en fargeløs olje (utbytte 250 mg, 68 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 6,65 (1H, s), 7,13-7,35 (3H, m), 7,45-7,55 (2H, m), 8,09-8,13 (1H, m), 8,90-9,03 (2H, m), 9,92 (1H, s).
Referanseeksempel 142
Tert-butyl({1-[(5-brompyridin-3-yl)sulfonyl]-5-fenyl-1H-pyrrol-3-yl}metyl)metylkarbamat
1-[(5-brompyridin-3-yl)sulfonyl]-5-fenyl-1H-pyrrol-3-karbaldehyd (1,18 g) ble oppløst i absolutt tetrahydrofuran (15 ml), 4,6 ml 2 mol/l oppløsning av metylamin i tetrahydrofuran ble tilsatt og blandingen omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble satt til en oppløsning av natriumborhydrid (341 mg) i metanol (6 ml), og blandingen så omrørt ved denne temperatur i 5 min. di-tert-butylbikarbonat (3,87 g) ble tilsatt og vann (15 ml) og natriumhydrogenkarbonat (1,26 g) ble tilsatt 5 minutter senere. Blandingen ble så omrørt ved romtemperatur i 30 min, vann satt til reaksjonsblandingen og blandingen så ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med mettet brine, tørket over vannfri magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi og eluert med heksan:etylacetat = 19:1 →1:1 og fraksjoner som viser Rf-verdier på 0,63, 0,30 og 0,075 (elueringsmiddel heksan:etylacetat = 3:1) ved TLC-analyse, ble samlet og konsentrert under redusert trykk. Resten ble oppløst i tetrahydrofuran (30 ml), 3,0 g 75 % kjemisk behandlet mangandioksid ble tilsatt, og blandingen omrørt ved romtemperatur i 2 timer.
Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom celitt, og celitt vasket med etylacetat. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk, og resten renset ved silikagelkolonnekromatografi og eluert med heksan:etylacetat = 19:1 →1:1 for å gi tittelforbindelsen som en fargeløs olje (utbytte 733 mg, 48 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,47 (9H, s), 2,82 (3H, s), 4,23 (2H, m), 6,16 (1H, s), 7,21-7,56 (7H, m), 8,44 (1H, s), 8,76 (1H, s).
Referanseeksempel 143
Tert-butyl{[5-(2,4-dimetylfenyl)-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]metyl}-metylkarbamat
Ved å arbeide som i referanseeksempel 79 og ved å benytte tert-butyl{[5-brom-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]metyl}metylkarbamat (300 mg), (2,4-dimetylfenyl)borsyre (209 mg), tetrakis(trifenylfosfin)palladium (40 mg) og natriumkarbonat (222 mg), ble tittelforbindelsen oppnådd som en blek-gul olje (utbytte 177 mg, 56 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,46 (9H, s), 1,89 (3H, s), 2,36 (3H, s), 2,83 (3H, s), 4,25 (2H, brs), 6,03-6,04 (1H, m), 6,76 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,92-6,95 (1H, m), 7,00 (1H, brs), 7,26-7,33 (2H, m), 7,61-7,65 (1H, m), 8,56-8,57 (1H, m), 8,75-8,77 (1H, m).
Referanseeksempel 144
Tert-butyl{[5-(2-formylfenyl)-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]metyl}metylkarbamat
Tert-butyl{[5-brom-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]metyl}metylkarbamat (430 mg) ble oppløst i toluen (10 ml) og blandingen ble tilstrekkelig avgasset. Disykloheksyl(2',6'-dimetoksybifenyl-2-yl)fosfin (66 mg) og tris(dibenzylideneaceton)-dipalladium (0) (37 mg) ble tilsatt ved romtemperatur. Blandingen ble omrørt i 30 min under avgassing og 1,2 ml av en 2 mol/l vandig natriumkarbonatoppløsning og 180 mg (2-formylfenyl)borsyre ble tilsatt. Etter ytterligere omrøring ved romtemperatur i 15 min ble blandingen varmet opp til 120 ºC i 1 time, og så omrørt i 16 timer.
Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, vann tilsatt og blandingen ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med mettet brine, tørket over vannfri natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi og eluert med heksan:etylacetat = 4:1 →1:1 for å gi tittelforbindelsen som en gul olje (utbytte 218 mg, 48 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,47 (9H, s), 2,86 (3H, s), 4,27 (2H, brs), 6,23 (1H, brs), 7,09-7,11 (1H, m), 7,28-7,33 (1H, m), 7,43 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,53-7,61 (3H, m), 7,96-7,99 (1H, m), 8,49-8,50 (1H, m), 8,75-8,77 (1H, m), 9,61-9,62 (1H, m).
Referanseeksempel 145
Tert-butylmetyl{[5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]metyl}karbamat
En blanding av tert-butyl{[5-brom-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]metyl}-metylkarbamat (430 mg), 4-(metansulfonyl)fenylborsyre (300 mg), tetrakis(trifenylfosfin)palladium (115 mg), natriumkarbonat (320 mg), 1,2-dimetoksyetan (10 ml) og vann (10 ml) ble omrørt under nitrogen ved 80 ºC i 14 timer. Reaksjonsblandingen ble tillatt avkjøling til romtemperatur, filtrert gjennom celitt og filtratet ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med mettet brine, tørket over vannfri magnesiumsulfat, og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi og eluert med heksan:etylacetat = 2:1 →1:2 for å gi tittelforbindelsen som en olje (utbytte 275 mg, 64 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,26 (9H, s), 2,79 (3H, s), 3,13 (3H, s), 4,22 (2H, s), 6,26 (1H, s), 7,26-7,37 (2H, m), 7,44-7,71 (3H, m), 7,93 (2H, d, J = 8,3 Hz), 8,58 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,76 (1H, dd, J = 4,9, 1,5 Hz).
Referanseeksempel 146
Tert-butyl({5-[2-(hydroksymetyl)fenyl]-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl}metyl)metylkarbamat
Tert-butyl{[5-(2-formylfenyl)-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]metyl}metylkarbamat (218 mg) ble oppløst i tetrahydrofuran (2 ml) og natriumborhydrid (24 mg) og metanol (1 ml) ble tilsatt ved 0 ºC. Etter omrøring ved denne temperatur i 30 min ble vann tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med mettet brine, tørket over vannfri natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi og eluert med heksan:etylacetat = 1:1 →1:3 for å gi tittelforbindelsen som en fargeløs olje (utbytte 132 mg, 60 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,46 (9H, s), 2,10-2,15 (1H, m), 2,85 (3H, s), 4,25 (2H, brs), 4,30-4,38 (2H, m), 6,12 (1H, d, J = 1,5 Hz), 6,69-6,72 (1H, m), 7,13-7,18 (1H, m), 7,30-7,35 (2H, m), 7,44-7,49 (1H, m), 7,59-7,62 (2H, m), 8,50 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,76-8,78 (1H, m).
Referanseeksempel 147
5-mesityl-1H-pyrrol-3-karbaldehyd
En blanding av 5-brom-1H-pyrrol-3-karbaldehyd (0,87 g), 2,4,6-trimetylfenylborsyre (3,28 g), cesiumkarbonat (13,0 g), tri-tert-butylfosfin (0,10 g), tris(dibenzylidenaceton)-dipalladium (0) (0,23 g) og mesitylen (200 ml) ble omrørt under oppvarming og tilbakeløp i 5 timer. Vann ble satt til reaksjonsblandingen og blandingen ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med mettet brine, tørket over vannfri natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi og eluert med heksan:etylacetat = 3:1 for å gi tittelforbindelsen som en brun, amorf form (utbytte 0,30 g, 28 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2,11 (6H, s), 2,32 (3H, s), 6,51-6,52 (1H, m), 6,93 (2H, s), 7,47-7,49 (1H, m), 9,82 (1H, s), 1H ikke detektert.
Referanseeksempel 148
5-[2-(metyltio)fenyl]-1H-pyrrol-3-karbaldehyd
5-brom-1H-pyrrol-3-karbaldehyd (174 mg), [2-(metyltio)fenyl]borsyre (202 mg) og natriumkarbonat (254 mg) ble suspendert i et blandet oppløsningsmiddel av 1,2-dimetoksyetan (5 ml) og vann (2 ml), hvoretter blandingen ble tilstrekkelig avgasset under en nitrogenatmosfære. Tetrakis(trifenylfosfin)palladium (58 mg) ble tilsatt og blandingen avgasset videre og omrørt ved 105 ºC i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble tillatt avkjøling til romtemperatur, vann ble tilsatt og blandingen ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med mettet brine, tørket over vannfri natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi og eluert med heksan:etylacetat = 9:1 →4:1 for å gi tittelforbindelsen som blek-gule krystaller (utbytte 150 mg, 69 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2,38 (3H, s), 6,94-6,95 (1H, m), 7,21-7,31 (2H, m), 7,39-7,42 (1H, m), 7,48-7,53 (2H, m), 9,85 (1H, s), 9,95 (1H, br).
Referanseeksempel 149
5-(2-bromfenyl)-1H-pyrrol-3-karbaldehyd
Ved å arbeide som i referanseeksempel 148 og ved å benytte 5-brom-1H-pyrrol-3-karbaldehyd (870 mg), (2-bromfenyl)borsyre (1,20 g), natriumkarbonat (1,27 g) og tetrakis(trifenylfosfin)palladium (289 mg), ble tittelforbindelsen oppnådd som fargeløse krystaller (utbytte 396 mg, 32 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 6,94-6,95 (1H, m), 7,16-7,22 (1H, m), 7,34-7,39 (1H, m), 7,49-7,54 (2H, m), 7,63-7,66 (1H, m), 9,28 (1H, br), 9,85 (1H, s).
Referanseeksempel 150
5-[2-(metylsulfinyl)fenyl]-1H-pyrrol-3-karbaldehyd
Til en oppløsning av 5-[2-(metyltio)fenyl]-1H-pyrrol-3-karbaldehyd (200 mg) i etylacetat (10 ml) ble det satt 3-klorperbenzosyre (238 mg) under isavkjøling. Etter omrøring ved romtemperatur i 1 time, ble en mettet, vandig natriumtiosulfatoppløsning satt til reaksjonsblandingen og blandingen ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med mettet brine, tørket over vannfri natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi og eluert med etylacetat for å gi tittelforbindelsen som et blek-rosa pulver (utbytte 160 mg, 75 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2,64 (3H, s), 7,04-7,06 (1H, m), 7,35-7,41 (1H, m), 7,57-7,64 (2H, m), 7,72-7,82 (2H, m), 9,86 (1H, s), 12,35 (1H, br).
Referanseeksempel 151
5-[2-(metylsulfonyl)fenyl]-1H-pyrrol-3-karbaldehyd
Til en oppløsning av 5-[2-(metyltio)fenyl]-1H-pyrrol-3-karbaldehyd (100 mg) i etylacetat (5 ml) ble det satt 3-klorperbenzosyre (318 mg) under isavkjøling. Etter omrøring ved romtemperatur i 3 timer ble en mettet, vandig natriumtiosulfatoppløsning satt til reaksjonsblandingen, og blandingen ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med mettet brine, tørket over vannfri natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi og eluert med heksan:etylacetat = 1:1 →1:3 for å gi tittelforbindelsen som blek-gule krystaller (utbytte 88,9 mg, 78 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2,77 (3H, s), 6,94-6,96 (1H, m), 7,54-7,60 (2H, m), 7,67-7,73 (2H, m), 8,20-8,24 (1H, m), 9,88 (1H, s), 10,60 (1H, s).
Referanseeksempel 152
5-(2-fluorfenyl)-4-jod-1H-pyrrol-3-karbaldehyd
5-(2-fluorfenyl)-1H-pyrrol-3-karbaldehyd (2,0 g) ble oppløst i N,N-dimetylformamid (60 ml), N-jodsuccinimid (2,38 g) ble tilsatt og blandingen omrørt i 12 timer. Vann ble satt til reaksjonsblandingen og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket etter hverandre med en mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning, en 3 % vandig kaliumhydrogensulfatoppløsning og mettet brine, tørket over vannfri natriumsulfat, og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi og eluert med heksan:etylacetat = 7:3 →1:1 for å gi tittelforbindelsen som et blek-brunt pulver (utbytte 450 mg, 14 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 7,16-7,30 (2H, m), 7,37-7,44 (1H, m), 7,63 (1H, d, J = 3,4 Hz), 7,81-7,86 (1H, m), 9,24 (1H, br), 9,81 (1H, s).
Referanseeksempel 153
5-mesityl-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-karbaldehyd
Til en oppløsning av 5-mesityl-1H-pyrrol-3-karbaldehyd (0,36 g) i tetrahydrofuran (20 ml) ble det satt 0,14 g 60 % natriumhydrid i olje under isavkjøling, hvoretter blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 0,5 timer. En oppløsning av 15-krone-5 (0,75 g) i tetrahydrofuran (3 ml) ble tilsatt og, etter omrøring i 5 min, ble 0,45 g pyridin-3-ylsulfonylklorid tilsatt under isavkjøling. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 0,5 time, en mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning ble satt til reaksjonsblandingen og blandingen så ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med mettet brine, tørket over vannfri natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi og eluert med heksan:etylacetat = 10:1 →2:1 for å gi tittelforbindelsen som en blek-brun, amorf form (utbytte 0,38 g, 62 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,63 (6H, s), 2,35 (3H, s), 6,48 (1H, d, J = 1,5 Hz), 6,83 (2H, s), 7,26-7,35 (1H, m), 7,60-7,64 (1H, m), 8,17 (1H, dd, J = 1,5, 0,9 Hz), 8,56 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,83 (1H, dd, J = 4,5, 1,5 Hz), 9,90 (1H, s).
Referanseeksempel 154
5-[2-(metyltio)fenyl]-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-karbaldehyd
Til en suspensjon av 40 mg 60 % natriumhydrid i olje i 3 ml tetrahydrofuran ble det satt en oppløsning av 5-[2-(metyltio)fenyl]-1H-pyrrol-3-karbaldehyd (150 mg) i tetrahydrofuran (5 ml), 15-krone-5 (182 mg) og pyridin-3-ylsulfonylklorid (135 mg) under isavkjøling. Etter omrøring ved romtemperatur i 2 timer ble vann tilsatt og blandingen ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med mettet brine, tørket over vannfri natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi og eluert med heksan:etylacetat = 4:1 →2:1 for å gi tittelforbindelsen som fargeløse krystaller (utbytte 170 mg, 69 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2,05 (3H, s), 6,68 (1H, d, J = 2,1 Hz), 6,97-6,99 (1H, m), 7,17-7,31 (3H, m), 7,40-7,45 (1H, m), 7,65-7,70 (1H, m), 8,16 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,45-8,46 (1H, m), 8,75-8,77 (1H, m), 9,90 (1H, s).
Referanseeksempel 155
5-(2-bromfenyl)-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-karbaldehyd
Ved å arbeide som i referanseeksempel 154 og ved å benytte 91,0 mg 60 % natriumhydrid i olje, 5-(2-bromfenyl)-1H-pyrrol-3-karbaldehyd (396 mg), 15-krone-5 (418 mg) og pyridin-3-ylsulfonylklorid (309 mg), ble tittelforbindelsen oppnådd som et blek-gult faststoff (utbytte 560 mg, 91 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 6,66 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,31-7,40 (4H, m), 7,48-7,52 (1H, m), 7,66-7,71 (1H, m), 8,15 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,55 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,82-8,84 (1H, m), 9,92 (1H, s).
Referanseeksempel 156
5-[2-(metylsulfonyl)fenyl]-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-karbaldehyd Ved å arbeide som i referanseeksempel 154 og ved å benytte 40 mg 60 % natriumhydrid i olje, 5-[2-(metylsulfonyl)fenyl]-1H-pyrrol-3-karbaldehyd (88,9 mg), 15-krone-5 (94,4 mg) og pyridin-3-ylsulfonylklorid (69,7 mg), ble tittelforbindelsen oppnådd som en fargeløs, amorf form (utbytte 72,0 mg, 52 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2,87 (3H, s), 6,67 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,37-7,48 (2H, m), 7,72-7,76 (3H, m), 8,02-8,05 (1H, m), 8,14 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,50 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,81-8,83 (1H, m), 9,89 (1H, s).
Referanseeksempel 157
2-[4-formyl-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-2-yl]benzonitril
En suspensjon av 5-(2-bromfenyl)-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-karbaldehyd (102 mg), sinkcyanid (61,0 mg) og tetrakis(trifenylfosfin)palladium (60,0 mg) i N,N-dimetylformamid (2 ml) ble varmet opp ved 100 watt i 4 min og 30 sek ved bruk av en mikrobølgeovn fokusert på kjemisk syntesereaktor fremstilt ved CEM, vann ble satt til reaksjonsblandingen og blandingen ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med mettet brine, tørket over vannfri natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi og eluert med heksan:etylacetat = 4:1 →2:1 for å gi tittelforbindelsen som en blek-gul olje (utbytte 97,4 mg, 63 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 6,79 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,41-7,51 (2H, m), 7,58-7,78 (4H, m), 8,17 (1H, d, J = 1,5 Hz), 8,45 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,84-8,86 (1H, m), 9,91 (1H, s).
Referanseeksempel 158
5-(2-fluorfenyl)-4-jod-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-karbaldehyd
Til 42 ml av en oppløsning av 5-(2-fluorfenyl)-4-jod-1H-pyrrol-3-karbaldehyd (400 mg) i tetrahydrofuran ble det satt 102 mg 60 % natriumhydrid i olje ved romtemperatur og blandingen omrørt ved 30 min.15-krone-5 (560 mg) ble dråpevis tilsatt og blandingen omrørt i 30 min. Pyridin-3-ylsulfonylklorid (340 mg) ble tilsatt og blandingen ble så omrørt i 1 time. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med mettet brine og blandingen ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med mettet brine, tørket over vannfri magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi og eluert med heksan:etylacetat = 3:2 →1:1 og krystallisert fra diisopropyleter for å gi tittelforbindelsen som fargeløse krystaller (utbytte 540 mg, 93 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 7,01-7,07 (1H, m), 7,12-7,17 (1H, m), 7,23-7,28 (1H, m), 7,37-7,41 (1H, m), 7,50-7,58 (1H, m), 7,69-7,73 (1H, m), 8,21 (1H, s), 8,54-8,54 (1H, m), 8,85 (1H, dd, J = 4,9, 1,5 Hz), 9,85 (1H, s).
Referanseeksempel 159
5-(2,6-dimetylfenyl)-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-karbaldehyd
En blanding av 5-brom-1H-pyrrol-3-karbaldehyd (0,87 g), 2,6-dimetylfenylborsyre (4,50 g), cesiumkarbonat (13,0 g), tri-tert-butylfosfin (0,10 g), tris(dibenzylidenaceton)-dipalladium (0) (0,23 g) og mesitylen (200 ml) ble omrørt under oppvarming og tilbakeløp i 5 timer. Vann ble satt til reaksjonsblandingen og blandingen ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med mettet brine, tørket over vannfri natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi og eluert med heksan:etylacetat = 3:1 for å gi en brun olje (0,48 g). Til en oppløsning av oljen i tetrahydrofuran (20 ml) ble det satt 0,19 g 60 % natriumhydrid i olje under isavkjøling, hvoretter blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 0,5 timer. En oppløsning av 15-krone-5 (1,06 g) i tetrahydrofuran (3 ml) ble tilsatt, hvoretter blandingen ble omrørt i 5 min. Pyridin-3-ylsulfonylklorid (0,64 g) ble tilsatt under isavkjøling. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 0,5 time, en mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med mettet brine, tørket over vannfri natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi og eluert med heksan:etylacetat = 2:1 for å gi tittelforbindelsen som en blek-brun olje (utbytte 0,42 g, 25 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,66 (6H, s), 6,52 (1H, d, J = 2,1 Hz), 6,70 (2H, d, J = 7,5 Hz), 7,25-7,34 (2H, m), 7,56-7,60 (1H, m), 8,19 (1H, d, J = 1,5 Hz), 8,53 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,81-8,83 (1H, m), 9,91 (1H, s).
Referanseeksempel 160
2-brom-5-(2-fluorfenyl)-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-karbaldehyd
5-(2-fluorfenyl)-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-karbaldehyd (330 mg) ble oppløst i N,N-dimetylformamid (30 ml), N-bromsuccinimid (356 mg) ble tilsatt og blandingen omrørt ved 80 ºC i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble tillatt avkjøling, en mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning ble tilsatt og blandingen ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med mettet brine, tørket over vannfri natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi og eluert med heksan:etylacetat = 7:3 og krystallisert fra diisopropyleter for å gi tittelforbindelsen som fargeløse krystaller (utbytte 270 mg, 66 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 6,70 (1H, s), 7,12-7,26 (2H, m), 7,29-7,35 (1H, m), 7,44-7,52 (2H, m), 8,07-8,11 (1H, m), 8,89 (1H, dd, J = 4,9, 1,5 Hz), 9,01-9,02 (1H, m), 9,86 (1H, s).
Referanseeksempel 161
2-(2-fluorfenyl)-4-formyl-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-karbonitril
5-(2-fluorfenyl)-4-jod-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-karbaldehyd (489 mg), kobber(I)cyanid (480 mg), tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (49 mg) og 1,1'-bis(difenylfosfino)ferrocen (89 mg) ble blandet i 1,4-dioksan (20 ml), hvoretter blandingen ble varmet opp under tilbakeløp i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble tillatt avkjøling, fortynnet med etylacetat og filtrert. Det oppnådde filtratet ble vasket med mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og mettet brine, tørket over vannfri magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi og eluert med heksan:etylacetat = 2:3 →3:7 for å gi tittelforbindelsen som en fargeløs olje (utbytte 380 mg, rundt 100 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 7,06-7,12 (1H, m), 7,24-7,32 (2H, m), 7,40-7,45 (1H, m), 7,55-7,63 (1H, m), 7,70-7,74 (1H, m), 8,19 (1H, s), 8,57 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,88 (1H, dd, J = 4,8, 1,6 Hz), 9,97 (1H, s).
Referanseeksempel 162
5-(2-fluorfenyl)-3-formyl-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-2-karbonitril
2-brom-5-(2-fluorfenyl)-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-karbaldehyd (340 mg), kobber(I)cyanid (400 mg), tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (40 mg), 1,1'-bis-(difenylfosfino)ferrocen (70 mg) ble blandet i 1,4-dioksan (30 ml), hvoretter blandingen ble varmet opp under tilbakeløp i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble tillatt avkjøling, fortynnet med etylacetat og filtrert. Det oppnådde filtratet ble vasket med en mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og mettet brine, tørket over vannfri magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi og eluert med heksan:etylacetat = 3:2 og krystallisert fra diisopropyleter for å gi tittelforbindelsen som fargeløse krystaller (utbytte 169 mg, 57 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 6,72 (1H, s), 7,12-7,18 (1H, m), 7,24-7,28 (2H, m), 7,50-7,60 (2H, m), 8,10-8,14 (1H, m), 8,82 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,92 (1H, dd, J = 4,9, 1,5 Hz), 10,09 (1H, s).
Referanseeksempel 163
Tert-butyl({5-brom-1-[(6-metoksypyridin-3-yl)sulfonyl]-1H-pyrrol-3-yl}metyl)-metylkarbamat
433 mg 60 % natriumhydrid i olje ble vasket to ganger med heksan og suspendert i 20 ml tetrahydrofuran. En oppløsning av tert-butyl[(5-brom-1H-pyrrol-3-yl)metyl]-metylkarbamat (2,66 g) i tetrahydrofuran (10 ml) ble satt til suspensjonen ved 0 ºC, og en oppløsning av 15-krone-5 (2,20 ml) og 6-metoksypyridin-3-ylsulfonylklorid (2,29 g) i tetrahydrofuran (5 ml) ble tilsatt ved denne temperatur. Etter omrøring ved romtemperatur i 30 min ble vann satt til reaksjonsblandingen og denne ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med en mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning, vann og mettet brine, tørket over vannfri natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved basisk silikagelkolonnekromatografi og eluert med heksan:etylacetat = 6:1 for å gi tittelforbindelsen som en brun olje (utbytte 4,02 g, 95 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,47 (9H, s), 2,79 (3H, brs), 4,01 (3H, s), 4,17 (2H, brs), 6,25 (1H, brs), 6,82 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,32 (1H, brs), 7,94-7,98 (1H, m), 8,77-8,78 (1H, m).
Referanseeksempel 164
Tert-butyl{[5-(4-cyanofenyl)-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]metyl}metylkarbamat
Ved å arbeide som i referanseeksempel 79 og ved å benytte tert-butyl{[5-brom-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]metyl}metylkarbamat (430 mg), (4-cyanofenyl)-borsyre (176 mg), natriumkarbonat (254 mg) og tetrakis(trifenylfosfin)palladium (57,8 mg) ble tittelforbindelsen oppnådd som en blek-gul olje (utbytte 382 mg, 84 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,46 (9H, s), 2,79 (3H, s), 4,21 (2H, brs), 6,23 (1H, brs), 7,28-7,34 (2H, m), 7,39-7,43 (2H, m), 7,59-7,66 (3H, m), 8,55 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,74-8,76 (1H, m).
Referanseeksempel 165
Tert-butyl{[5-(5-cyano-2-fluorfenyl)-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-metyl}metylkarbamat
Ved å arbeide som i referanseeksempel 79 og ved å benytte tert-butyl{[5-brom-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]metyl}metylkarbamat (430 mg), (5-cyano-2-fluorfenyl)borsyre (198 mg), natriumkarbonat (254 mg) og tetrakis(trifenylfosfin) palladium (57,8 mg), ble tittelforbindelsen oppnådd som en blek-gul olje (utbytte 28,9 mg, 6 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,46 (9H, s), 2,82 (3H, s), 4,24 (2H, brs), 6,28 (1H, brs), 7,21 (1H, t, J = 8,7 Hz), 7,35-7,42 (2H, m), 7,49-7,52 (1H, m), 7,69-7,73 (2H, m), 8,66 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,81-8,83 (1H, m).
Referanseeksempel 166
Tert-butyl{[5-(2-fluor-5-metoksyfenyl)-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-metyl}metylkarbamat
Tert-butyl{[5-brom-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]metyl}metylkarbamat (431 mg), (2-fluor-5-metoksyfenyl)borsyre (256 mg), natriumhydrogenkarbonat (253 mg) og tetrakis(trifenylfosfin)palladium (174 mg) ble satt til en avgasset blanding av 1,2-dimetoksyetan (8 ml) og vann (2 ml), hvoretter blandingen ble omrørt under nitrogen ved 90 ºC i 1 time. Reaksjonsblandingen ble tillatt avkjøling, en mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning ble tilsatt og blandingen ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med mettet brine, tørket over vannfri magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi og eluert med heksan:etylacetat = 1:1 for å gi tittelforbindelsen som en fargeløs olje (utbytte 475 mg, rundt 100 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,47 (9H, s), 2,83 (3H, s), 3,78 (3H, s), 4,24 (2H, s), 6,22 (1H, d, J = 1,1 Hz), 6,69-6,71 (1H, m), 6,90-6,98 (2H, m), 7,72-7,36 (2H, m), 7,69-7,73 (1H, m), 8,65 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,77 (1H, dd, J = 4,9, 1,5 Hz).
Referanseeksempel 167
Tert-butyl{[5-(2-fluor-3-formylfenyl)-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-metyl}metylkarbamat
Ved å arbeide som i referanseeksempel 79 og ved å benytte tert-butyl{[5-brom-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]metyl}metylkarbamat (430 mg), (2-fluor-3-formylfenyl)borsyre (252 mg), natriumkarbonat (254 mg) og tetrakis(trifenylfosfin)-palladium (173 mg), ble tittelforbindelsen oppnådd som en blek-gul olje (utbytte 250 mg, 53 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,47 (9H, s), 2,83 (3H, s), 4,25 (2H, brs), 6,28 (1H, brs), 7,26-7,46 (4H, m), 7,68-7,72 (1H, m), 7,92-7,97 (1H, m), 8,61 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,77-8,79 (1H, m), 10,30 (1H, s).
Referanseeksempel 168
Tert-butyl{[5-(3-acetyl-2-fluorfenyl)-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-metyl}metylkarbamat
Ved å arbeide som i referanseeksempel 79 og ved å benytte tert-butyl{[5-brom-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]metyl}metylkarbamat (430 mg), (3-acetyl-2-fluorfenyl)borsyre (273 mg), natriumkarbonat (254 mg), og tetrakis(trifenylfosfin)-palladium (173 mg), ble tittelforbindelsen oppnådd som en blek-gul olje (utbytte 443 mg, 91 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,47 (9H, s), 2,59 (3H, d, J = 5,4 Hz), 2,83 (3H, s), 4,25 (2H, brs), 6,24 (1H, brs), 7,19-7,36 (4H, m), 7,66-7,70 (1H, m), 7,90-7,96 (1H, m), 8,60 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,76-8,78 (1H, m).
Referanseeksempel 169
Tert-butyl{[5-(2-fluorpyridin-3-yl)-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]metyl}-metylkarbamat
En suspensjon av tert-butyl{[5-brom-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]metyl}-metylkarbamat (430 mg), (2-fluorpyridin-3-yl)borsyre (221 mg), natriumkarbonat (254 mg) og tetrakis(trifenylfosfin)palladium (173 mg) i 1,2-dimetoksyetan (10 ml) og vann (5 ml) ble omrørt ved 105 ºC i 1 time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur. Vann ble satt til reaksjonsblandingen og blandingen ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med mettet brine, tørket over vannfri natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi og eluert med heksan:etylacetat = 6:1 →1:1 for å gi tittelforbindelsen som en blek-gul olje (utbytte 310 mg, 69 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,46 (9H, s), 2,82 (3H, s), 4,23 (2H, brs), 6,29 (1H, brs), 7,23-7,27 (1H, m), 7,34-7,39 (2H, m), 7,66-7,73 (2H, m), 8,25-8,27 (1H, m), 8,66 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,78-8,80 (1H, m).
Referanseeksempel 170
Tert-butyl{[5-(3-fluorpyridin-4-yl)-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]metyl}-metylkarbamat
Tert-butyl{[5-brom-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]metyl}metylkarbamat (215 mg), (3-fluorpyridin-4-yl)borsyrehydrat (120 mg), natriumhydrogenkarbonat (126 mg) og tetrakis(trifenylfosfin)palladium (87 mg) ble satt til en avgasset blanding av 1,2-dimetoksyetan (8 ml) og vann (2 ml), hvoretter blandingen ble omrørt under nitrogen ved 80 ºC i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble tillatt avkjøling, en mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning ble tilsatt og blandingen ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med mettet brine, tørket over vannfri magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved basisk silikagelkolonnekromatografi over heksan:etylacetat = 1:1 og man oppnådde tittelforbindelsen som en blek-gul olje (utbytte 60 mg, 27 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,47 (9H, s), 2,61 (3H, s), 4,24 (2H, s), 6,35 (1H, s), 7,22-7,26 (1H, m), 7,35-7,40 (2H, m), 7,71-7,75 (1H, m), 8,47 (1H, d, J = 4,8 Hz), 8,50 (1H, d, J = 1,3 Hz), 8,70 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,81 (1H, dd, J = 4,8, 1,6 Hz).
Referanseeksempel 171
Tert-butyl{[5-(2-klorpyridin-3-yl)-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]metyl}-metylkarbamat
Tert-butyl{[5-brom-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]metyl}metylkarbamat (431 mg), (2-klorpyridin-3-yl)borsyre (237 mg), natriumhydrogenkarbonat (126 mg) og tetrakis(trifenylfosfin)palladium (87 mg) ble satt til en avgasset blanding av 1,2-dimetoksyetan (8 ml) og vann (2 ml), hvoretter blandingen ble omrørt under nitrogen ved 100 ºC i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble tillatt avkjøling, en mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning ble tilsatt og blandingen ekstrahert med etylacetat.
Ekstrakten ble vasket med mettet brine, tørket over vannfri magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi og eluert med heksan:etylacetat = 1:1 →1:4 for å gi tittelforbindelsen som en fargeløs olje (utbytte 280 mg, 60 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,47 (9H, s), 2,84 (3H, s), 4,27 (2H, s), 6,30 (1H, s), 7,30-7,39 (3H, m), 7,65-7,73 (2H, m), 8,43-8,45 (1H, m), 8,67 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,80 (1H, dd, J = 4,9, 1,5 Hz).
Referanseeksempel 172
Tert-butyl{[5-(6-klorpyridin-3-yl)-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]metyl}-metylkarbamat
Referanseeksempel 173
Tert-butyl{[5-(6'-klor-2,3'-bipyridin-5-yl)-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-metyl}metylkarbamat
Tert-butyl{[5-brom-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]metyl}metylkarbamat (431 mg), (6-klorpyridin-3-yl)borsyre (237 mg), natriumhydrogenkarbonat (252 mg) og tetrakis(trifenylfosfin)palladium (87 mg) ble satt til en avgasset blanding av 1,2-dimetoksyetan (8 ml) og vann (2 ml), hvoretter blandingen ble omrørt under nitrogen ved 90 ºC i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble tillatt avkjøling, en mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning ble tilsatt, og blandingen ekstrahert med etylacetat.
Ekstrakten ble vasket med mettet brine, tørket over vannfri magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi og eluert med heksan:etylacetat = 1:1 →3:7, og fraksjoner med en Rf-verdi på 0,6 med heksan:etylacetat = 1:1 som elueringsmiddel, ble samlet for å gi tittelforbindelsen i referanseeksempel 172 som en fargeløs olje (utbytte 100 mg, 22 %). Deretter ble fraksjoner som viser en Rf-verdi på 0,4 med heksan-etylacetat = 1:1 som elueringsmiddel, samlet for å gi tittelforbindelsen i referanseeksempel 173 som et blek-gult pulver (utbytte 100 mg, 19 %).
Referanseeksempel 172
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,47 (9H, s), 2,81 (3H, s), 4,23 (2H, s), 6,24 (1H, s), 7,23-7,38 (3H, m), 7,59-7,63 (1H, m), 7,72 (1H, dd, J = 8,3, 2,3 Hz), 8,14 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,64 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,78 (1H, dd, J = 4,7, 1,7 Hz).
Referanseeksempel 173
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,47 (9H, s), 2,82 (3H, s), 4,24 (2H, s), 6,29 (1H, s), 7,31-7,37 (2H, m), 7,47 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,64-7,68 (1H, m), 7,76-7,86 (2H, m), 8,38 (1H, dd, J = 8,5, 2,5 Hz), 8,51 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,63 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,77 (1H, dd, J = 4,9, 1,5 Hz), 9,04 (1H, d, J = 2,3 Hz).
Referanseeksempel 174
Tert-butyl({5-(2-fluorpyridin-3-yl)-1-[(6-metoksypyridin-3-yl)sulfonyl]-1H-pyrrol-3-yl}metyl)metylkarbamat
Ved å arbeide som i referanseeksempel 79 og ved å benytte tert-butyl({5-brom-1-[(6-metoksypyridin-3-yl)sulfonyl]-1H-pyrrol-3-yl}metyl)metylkarbamat (463 mg), (2-fluorpyridin-3-yl)borsyre (172 mg), natriumkarbonat (260 mg) og tetrakis(trifenylfosfin)-palladium (176 mg), ble tittelforbindelsen oppnådd som en blek-gul olje (utbytte 293 mg, 45 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,47 (9H, s), 2,83 (3H, brs), 3,97 (3H, s), 4,23 (2H, brs), 6,28 (1H, s), 6,69-6,72 (1H, m), 7,26-7,36 (2H, m), 7,49-7,53 (1H, m), 7,75-7,80 (1H, m), 8,22-8,23 (1H, m), 8,26-8,27 (1H, m).
Referanseeksempel 175
Tert-butyl({5-[2-fluor-3-(hydroksymetyl)fenyl]-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl}metyl)metylkarbamat
Til en oppløsning av tert-butyl{[5-(2-fluor-3-formylfenyl)-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]metyl}metylkarbamat (388 mg) i tetrahydrofuran (8 ml) ble det under isavkjøling satt natriumborhydrid (41,3 mg) og metanol (3 ml). Etter omrøring ved denne temperatur i 30 min ble vann satt til reaksjonsblandingen og blandingen så ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med mettet brine, tørket over vannfri natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved basisk silikagelkolonnekromatografi og eluert med heksan:etylacetat = 2:1 →1:2 for å gi tittelforbindelsen som en fargeløs olje (utbytte 238 mg, 61 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,46 (9H, s), 2,83 (3H, s), 4,24 (2H, brs), 4,65 (2H, brs), 6,19 (1H, brs), 7,15-7,19 (2H, m), 7,34-7,38 (2H, m), 7,51-7,55 (1H, m), 7,73-7,76 (1H, m), 8,40-8,41 (1H, m), 8,75-8,77 (1H, m), 1H ikke detektert.
Referanseeksempel 176
Tert-butyl({5-[2-fluor-3-(1-hydroksyetyl)fenyl]-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl}metyl)metylkarbamat
Ved å arbeide som i referanseeksempel 175 og ved å benytte tert-butyl{[5-(3-acetyl-2-fluorfenyl)-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]metyl}metylkarbamat (443 mg), ble tittelforbindelsen oppnådd som en blek-gul, amorf form (utbytte 318 mg, 71 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,47 (9H, s), 1,50 (3H, d, J = 6,3 Hz), 2,83 (3H, s), 4,25 (2H, brs), 5,06 (1H, q, J = 6,3 Hz), 6,20 (1H, brs), 7,09-7,22 (2H, m), 7,34-7,38 (2H, m), 7,59-7,64 (1H, m), 7,72-7,76 (1H, m), 8,40 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,75-8,78 (1H, m), 1H ikke detektert.
Referanseeksempel 177
Tert-butyl{[5-(2-fluor-3-metoksyfenyl)-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]metyl}etylkarbamat
Tert-butyl{[5-brom-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]metyl}metylkarbamat (431 mg), (2-fluor-3-metoksyfenyl)borsyre (256 mg), natriumhydrogenkarbonat (253 mg) og tetrakis(trifenylfosfin)palladium (88 mg) ble satt til en blanding av 1,2-dimetoksyetan (8 ml) og vann (2 ml), hvoretter blandingen ble omrørt under nitrogen ved 100 ºC i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble tillatt avkjøling, en mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning ble tilsatt og blandingen ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med mettet brine, tørket over vannfri magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi og eluert med heksan:etylacetat = 1:1 for å gi tittelforbindelsen som en fargeløs olje (utbytte 475 mg, rundt 100 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,46 (9H, s), 2,82 (3H, s), 3,90 (3H, s), 4,24 (2H, s), 6,21 (1H, d, J = 1,5 Hz), 6,72-6,79 (1H, m), 7,00-7,09 (2H, m), 7,32-7,36 (2H, m), 7,69-7,73 (1H, m), 8,63 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,76 (1H, dd, J = 4,9, 1,5 Hz).
Referanseeksempel 178
Tert-butyl{[5-(2-fluor-6-metoksyfenyl)-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]metyl}metylkarbamat
Tert-butyl{[5-brom-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]metyl}metylkarbamat (431 mg), (2-fluor-6-metoksyfenyl)borsyre (256 mg), natriumhydrogenkarbonat (253 mg) og tetrakis(trifenylfosfin)palladium (176 mg) ble satt til en blanding av 1,2-dimetoksyetan (8 ml) og vann (2 ml), hvoretter blandingen ble omrørt under nitrogen ved 100 ºC i 20 timer. Reaksjonsblandingen ble tillatt avkjøling, en mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning ble tilsatt og blandingen ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med mettet brine, tørket over vannfri magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi og eluert med heksan:etylacetat = 1:1 for å gi tittelforbindelsen som en fargeløs olje (utbytte 100 mg, 21 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,46 (9H, s), 2,85 (3H, s), 3,58 (3H, s), 4,26 (2H, s), 6,17 (1H, d, J = 1,9 Hz), 6,64-6,70 (2H, m), 7,31-7,39 (3H, m), 7,71-7,75 (1H, m), 8,60 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,76 (1H, dd, J = 4,9, 1,5 Hz).
Referanseeksempel 179
2-[4-(difluormetoksy)fenyl]-4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan
10 ml av en oppløsning av 1-brom-4-(difluormetoksy)benzen (500 mg), 4,4,4',4',5,5,5',5'-oktametyl-2,2'-bi-1,3,2-dioksaborolan (654 mg), kaliumacetat (660 mg) og 1,1'-bis(difenylfosfino)ferrocendiklorpalladium (73,2 mg) i dimetylformamid ble omrørt ved 80 ºC i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, fortynnet med etylacetat og filtrert gjennom celitt. Filtratet ble vasket med vann og mettet brine, tørket over vannfri natriumsulfat, og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi og eluert med heksan:etylacetat = 19:1 →8:1 for å gi tittelforbindelsen som en blek-gul olje (utbytte 348 mg, 58 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,35 (12H, s), 6,54 (1H, t, J = 73,5 Hz), 7,09 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,81 (2H, d, J = 7,8 Hz).
Referanseeksempel 180
Tert-butyl({5-[4-(difluormetoksy)fenyl]-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl}metyl)metylkarbamat
Tert-butyl{[5-brom-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]metyl}metylkarbamat (430 mg), 2-[4-(difluormetoksy)fenyl]-4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan (348 mg), natriumkarbonat (254 mg) og tetrakis(trifenylfosfin)palladium (174 mg) ble suspendert i dimetoksyetan (10 ml) og vann (4 ml), hvoretter blandingen ble omrørt under nitrogen ved 105 ºC i 1 time. Reaksjonsblandingen ble tillatt avkjøling til romtemperatur, vann ble tilsatt og blandingen ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med mettet brine, tørket over vannfri natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi og eluert med heksan:etylacetat = 4:1 →2:1 for å gi tittelforbindelsen som en blek-gul olje (utbytte 550 mg, kvantitativt utbytte).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,46 (9H, s), 2,80 (3H, s), 4,21 (2H, brs), 6,13 (1H, brs), 6,57 (1H, t, J = 73,2 Hz), 7,06-7,09 (2H, m), 7,21-7,31 (4H, m), 7,55-7,59 (1H, m), 8,54 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,71-8,73 (1H, m).
Referanseeksempel 181
Tert-butylmetyl{[5-(4-metylpyridin-3-yl)-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]metyl}karbamat
Tert-butyl{[5-brom-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]metyl}metylkarbamat (431 mg), (4-metylpyridin-3-yl)borsyre (206 mg), natriumhydrogenkarbonat (253 mg) og tetrakis(trifenylfosfin)palladium (87 mg) ble satt til en avgasset blanding av 1,2-dimetoksyetan (8 ml) og vann (2 ml), hvoretter blandingen ble omrørt under nitrogen ved 80 ºC i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble tillatt avkjøling, en mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning ble tilsatt, og blandingen ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med mettet brine, tørket over vannfri magnesiumsulfat, og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi og eluert med heksan:etylacetat = 1:1 →0:1 for å gi tittelforbindelsen som en fargeløs olje (utbytte 230 mg, 52 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,47 (9H, s), 2,11 (3H, s), 2,85 (3H, s), 4,27 (2H, s), 6,15 (1H, s), 7,18 (1H, d, J = 4,9 Hz), 7,34-7,39 (2H, m), 7,58-7,62 (1H, m), 7,94 (1H, s), 8,49 (1H, d, J = 5,3 Hz), 8,64 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,80 (1H, dd, J = 4,9, 1,5 Hz).
Referanseeksempel 182
3-brom-2-metylpyridin
2-metylpyridin (46,6 g) ble dråpevis satt til aluminiumklorid (200 g) og blandingen ble omrørt ved 100 ºC. Til blandingen ble det dråpevis satt brom (40,0 g) ved denne temperatur i løpet av 1 time, hvoretter blandingen ble ytterligere omrørt i 30 min. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen helt i isvann, konsentrert saltsyre ble tilsatt inntil blandingen var surgjort. Den oppnådde oppløsning ble vasket med etylacetat og det vandige sjikt gjort basisk med en 8 mol/l vandig natriumhydroksidoppløsning. Etter ekstrahering med dietyleter ble ekstrakten vasket med mettet brine, tørket over vannfri natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi og eluert med heksan:dietyleter = 10:1 for å gi tittelforbindelsen som en fargeløs olje (utbytte 5,09 g, 12 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2,67 (3H, s), 6,98-7,03 (1H, m), 7,78-7,82 (1H, m), 8,40-8,44 (1H, m).
Referanseeksempel 183
Tert-butylmetyl{[5-(2-metylpyridin-3-yl)-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-metyl}karbamat
Til en oppløsning av 3-brom-2-metylpyridin (504 mg) i dietyleter (15 ml) ble det satt 2 ml av en 1,62 mol/l oppløsning av n-butyllitium i heksan ved -78 ºC, hvoretter blandingen ble omrørt ved denne temperatur i 15 min. Dertil ble det satt triisopropoksyboran (1,22 ml) ved samme temperatur, og den oppnådde blanding ble omrørt ved 0 ºC i 1 time. Metanol (2 ml) ble satt til reaksjonsblandingen og denne så konsentrert under redusert trykk. Tert-butyl({5-brom-1-[(pyridin-3-yl)sulfonyl]-1H-pyrrol-3-yl}metyl)-metylkarbamat (432 mg), natriumkarbonat (1,15 g), tetrakis(trifenylfosfin)palladium (174 mg), 1,2-dimetoksyetan (20 ml) og vann (10 ml) ble satt til resten og blandingen omrørt under nitrogen ved 105 ºC i 1 time. Reaksjonsblandingen ble tillatt avkjøling til romtemperatur, vann ble tilsatt og blandingen ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med en mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning, vann og mettet brine, tørket over vannfri magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved basisk silikagelkolonnekromatografi og eluert med heksan:etylacetat = 1:1 for å gi tittelforbindelsen som en brun olje (utbytte 282 mg, 22 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,47 (9H, s), 2,09 (3H, s), 2,85 (3H, s), 4,27 (2H, brs), 6,14 (1H, brs), 7,10-7,14 (1H, m), 7,26-7,38 (3H, m), 7,56-7,60 (1H, m), 8,54-8,56 (1H, m), 8,60-8,61 (1H, m), 8,78-8,80 (1H, m).
Referanseeksempel 184
6-metylnikotinamid
En blanding av metyl-6-metylnikotinat (13,9 g) og 140 ml 28 % vandig ammoniakk ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, og resten ble omkrystallisert fra etanol for å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (utbytte 8,98 g, 72 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2,63 (3H, s), 5,60-6,20 (2H, brm), 7,25-7,28 (1H, m), 8,04-8,07 (1H, m), 8,90 (1H, d, J = 2,1 Hz).
Referanseeksempel 185
6-metylpyridin-3-amin
Brom (1,0 ml) ble satt til 60 ml 4 mol/l vandig natriumhydroksidoppløsning ved 0 ºC, hvoretter blandingen ble omrørt ved denne temperatur i 15 min.6-metylnikotinamid (2,4 g) ble satt til den oppnådde oppløsning i løpet av 10 min og blandingen omrørt ved romtemperatur i 30 min og så omrørt ved 75 ºC i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble tillatt avkjøling til romtemperatur og ekstrahert med etylacetat:THF = 2:1. Ekstrakten ble vasket med en liten mengde mettet brine, tørket over vannfri magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Omkrystallisering av resten fra etylacetat-heksan ga tittelforbindelsen som et blek-gult faststoff (utbytte 0,93 g, 49 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2,43 (3H, s), 3,54 (2H, brs), 6,89-6,95 (2H, m), 7,99-8,01 (1H, m).
Referanseeksempel 186
6-metylpyridin-3-ylsulfonylklorid
Til en blanding av 6-metylpyridin-3-amin (449 mg) og konsentrert saltsyre (5 ml) ble det satt en oppløsning av natriumnitritt (857 mg) i vann (2 ml) ved 0 ºC, hvoretter blandingen ble omrørt ved denne temperatur i 10 min. Til blandingen ble det satt en oppløsning av konsentrert saltsyre (2,5 ml), kobbersulfat (69 mg) og natriumhydrogensulfitt (5,08 g) i vann (8 ml) ved 0 ºC, hvoretter blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 min. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med mettet brine, tørket over vannfri magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi og eluert med heksan:etylacetat = 10:1 for å gi tittelforbindelsen som et blek-gult faststoff (utbytte 0,12 g, 15 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2,73 (3H, s), 7,40-7,43 (1H, m), 8,16-8,20 (1H, m), 9,11-9,12 (1H, m).
Referanseeksempel 187
Tert-butyl({5-brom-1-[(6-metylpyridin-3-yl)sulfonyl]-1H-pyrrol-3-yl}metyl)metylkarbamat
Til en oppløsning av tert-butyl[(5-brom-1H-pyrrol-3-yl)metyl]metylkarbamat (207 mg) i tetrahydrofuran (30 ml) ble det satt 31 mg 60 % natriumhydrid i olje ved 0 ºC, hvoretter blandingen ble omrørt ved denne temperatur i 10 min. En oppløsning (3 ml) av 15-krone-5 (0,16 ml) og 6-metylpyridin-3-ylsulfonylklorid (117 mg) i tetrahydrofuran ble tilsatt ved denne temperatur. Etter omrøring ved romtemperatur i 30 min ble vann satt til reaksjonsblandingen, og blandingen ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med en mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning, vann og mettet brine, tørket over vannfri natriumsulfat, og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi og eluert med heksan:etylacetat = 4:1 for å gi tittelforbindelsen som en brun olje (utbytte 213 mg, 79 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,47 (9H, s), 2,66 (3H, s), 2,79 (3H, s), 4,17 (2H, brs), 6,26 (1H, brs), 7,26-7,33 (2H, m), 8,03-8,07 (1H, m), 9,01-9,02 (1H, m).
Referanseeksempel 188
Tert-butyl({5-(2-fluorpyridin-3-yl)-1-[(6-metylpyridin-3-yl)sulfonyl]-1H-pyrrol-3-yl}metyl)metylkarbamat
En suspensjon av tert-butyl({5-brom-1-[(6-metylpyridin-3-yl)sulfonyl]-1H-pyrrol-3-yl}metyl)metylkarbamat (206 mg), (2-fluorpyridin-3-yl)borsyre (80 mg), natriumkarbonat (119 mg) og tetrakis(trifenylfosfin)palladium (80 mg) i 1,2-dimetoksyetan (5 ml) og vann (2,5 ml) ble omrørt under nitrogen ved 105 ºC i 1 time. Reaksjonsblandingen ble tillatt avkjøling til romtemperatur, vann ble satt til reaksjonsblandingen og blandingen ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med en mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning, vann og mettet brine, tørket over vannfri natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi og eluert med heksan:etylacetat = 1:1 for å gi tittelforbindelsen som en blek-gul olje (utbytte 87 mg, 41 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,46 (9H, s), 2,62 (3H, m), 2,82 (3H, s), 4,23 (2H, brs), 6,29 (1H, s), 7,18-7,27 (2H, m), 7,33 (1H, s), 7,54-7,57 (1H, m), 7,72-7,75 (1H, m), 8,26-8,27 (1H, m), 8,53 (1H, s).
Referanseeksempel 189
5-(2-fluorpyridin-3-yl)-1-(fenylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-karbaldehyd
5-brom-1-(fenylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-karbaldehyd (3,15 g), (2-fluorpyridin-3-yl)-borsyre (2,83 g), natriumhydrogenkarbonat (2,53 g) og tetrakis(trifenylfosfin)palladium (870 mg) ble satt til en avgasset blanding av 1,2-dimetoksyetan (80 ml) og vann (20 ml), hvoretter blandingen ble omrørt under nitrogen ved 80 ºC i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble tillatt avkjøling, en mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning ble tilsatt og blandingen ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med mettet brine, tørket over vannfri magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi og eluert med heksan:etylacetat = 4:1 →2:3 for å gi tittelforbindelsen som en fargeløs olje (utbytte 2,25 g, 68 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 6,71 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,24-7,28 (1H, m), 7,42-7,48 (4H, m), 7,62-7,68 (1H, m), 7,70-7,76 (1H, m), 8,14 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,28-8,31 (1H, m), 9,90 (1H, s).
Referanseeksempel 190
5-(2-fluorpyridin-3-yl)-1H-pyrrol-3-karbaldehyd
5-(2-fluorpyridin-3-yl)-1-(fenylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-karbaldehyd (2,25 g) ble oppløst i metanol (20 ml) og tetrahydrofuran (20 ml), hvoretter 20 ml 8 mol/l vandig natriumhydroksidoppløsning dråpevis ble tilsatt ved romtemperatur og blandingen omrørt i 1 time. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med mettet brine og blandingen ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med mettet brine, tørket over vannfri magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Etylacetat ble satt til resten og uoppløselige krystaller samlet ved filtrering for å gi tittelforbindelsen som blek-brune krystaller (utbytte 1,03 g, 79 %).
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 6,99 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,43-7,48 (1H, m), 7,88 (1H, s), 8,12-8,15 (1H, m), 8,27-8,34 (1H, m), 9,77 (1H, s), 12,28 (1H, brs).
Referanseeksempel 191
4-klor-5-(2-fluorpyridin-3-yl)-1H-pyrrol-3-karbaldehyd
5-(2-fluorpyridin-3-yl)-1H-pyrrol-3-karbaldehyd (610 mg) ble oppløst i N,N-dimetylformamid (20 ml), N-klorsuccinimid (641 mg) ble tilsatt og blandingen omrørt ved 80 ºC i 40 min. Etter avkjøling ble vann satt til reaksjonsblandingen og denne ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med mettet brine, tørket over vannfri natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi og eluert med heksan:etylacetat = 3:2 →1:1 for å gi tittelforbindelsen som et fargeløst pulver (utbytte 320 mg, 44 %).
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 7,49-7,54 (1H, m), 7,86 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,12-8,19 (1H, m), 8,30-8,32 (1H, m), 9,80 (1H, s), 12,48 (1H, brs).
Referanseeksempel 192
4-klor-5-(2-fluorpyridin-3-yl)-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-karbaldehyd Til 20 ml av en oppløsning av 270 mg 4-klor-5-(2-fluorpyridin-3-yl)-1H-pyrrol-3-karbaldehyd i tetrahydrofuran ble det satt 100 mg 60 % natriumhydrid i olje ved romtemperatur, hvoretter blandingen ble omrørt i 30 min. 15-krone-5 (530 mg) ble dråpevis tilsatt og blandingen omrørt i 30 min.3-pyridylsulfonylklorid (321 mg) ble tilsatt og blandingen omrørt i ytterligere 1 time. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med mettet brine og blandingen ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med mettet brine, tørket over vannfri magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi og eluert med heksan:etylacetat = 1:1 →1:4 og krystallisert fra dietyleter for å gi tittelforbindelsen som fargeløse krystaller (utbytte 358 mg, 81 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 7,35-7,39 (1H, m), 7,42-7,46 (1H, m), 7,69-7,73 (1H, m), 7,76-7,82 (1H, m), 8,14 (1H, s), 8,39-8,41 (1H, m), 8,64 (1H, dd, J = 2,5 Hz, 0,6 Hz), 8,89 (1H, dd, J = 4,8 Hz, 1,6 Hz), 9,97 (1H, s).
Referanseeksempel 193
Tributyl(2-tienyl)stannan
10 ml oppløsning av 2-bromtiofen (1,0 g) i tetrahydrofuran ble avkjølt til -70 ºC, og 4,2 ml av en 1,6 mol/l oppløsning av n-butyllitium i heksan ble tilsatt dråpevis. Etter omrøring ved denne temperatur i 30 min ble tributyltinnklorid (2,1 g) tilsatt dråpevis. Etter ytterligere omrøring i 1 time ble vann satt til reaksjonsblandingen og blandingen ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med mettet brine, tørket over vannfri natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk.2,4 g av restoljen inneholdende tittelforbindelsen ble benyttet for det neste trinn uten ytterligere rensing.
Referanseeksempel 194
Tert-butylmetyl{[1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-5-(2-tienyl)-1H-pyrrol-3-yl]metyl}-karbamat
Til en oppløsning av 1,1 g urent tributyl(2-tienyl)stannan og 430 mg tert-butyl{[5-brom-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]metyl}metylkarbamat i toluen ble det satt tetrakis(trifenylfosfin)palladium (116 mg), hvoretter blandingen ble omrørt under nitrogen ved 120 ºC i 1 time. Reaksjonsblandingen ble tillatt avkjøling til romtemperatur og oppløsningsmidlet fordampet under redusert trykk. Resten ble renset ved basisk silikagelkolonnekromatografi og eluert med heksan:etylacetat = 4:1 for å gi tittelforbindelsen som en blek-gul olje (utbytte 315 mg, 73 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,47 (9H, s), 2,83 (3H, s), 4,22 (2H, brs), 6,25 (1H, brs), 7,04-7,07 (1H, m), 7,16-7,17 (1H, m), 7,27-7,31 (2H, m), 7,36-7,37 (1H, m), 7,62-7,66 (1H, m), 8,58-8,59 (1H, m), 8,71-8,73 (1H, m).
Referanseeksempel 195
3-metyl-2-(tributylstannyl)pyridin
En oppløsning (10 ml) av 2-brom-3-metylpyridin (1,0 g) i tetrahydrofuran ble avkjølt til -70 ºC, og 4,0 ml 1,6 mol/l oppløsning av n-butyllitium i heksan ble tilsatt dråpevis. Etter ytterligere omrøring ved denne temperatur i 15 min, ble tributyltinnklorid (2,2 g) tilsatt dråpevis. Etter ytterligere omrøring i 1 time ble vann tilsatt reaksjonsblandingen og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med mettet brine, tørket over vannfri natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi og eluert med heksan:etylacetat = 19:1 for å gi tittelforbindelsen som en fargeløs olje (utbytte 1,75 g, 79 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0,85-0,95 (9H, m), 1,11-1,17 (6H, m), 1,29-1,37 (6H, m), 1,49-1,57 (6H, m), 2,36 (3H, s), 6,99-7,03 (1H, m), 7,31-7,34 (1H, m), 8,52-8,54 (1H, m).
Referanseeksempel 196
Tert-butylmetyl{[5-(3-metylpyridin-2-yl)-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]metyl}karbamat
En oppløsning av 3-metyl-2-(tributylstannyl)pyridin (1,0 g), tert-butyl{[5-brom-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]metyl}metylkarbamat (563 mg) og tetrakis(trifenylfosfin)palladium (454 mg) i toluen ble omrørt under nitrogen ved 120 ºC i 30 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur, hvoretter oppløsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk. Resten ble renset ved basisk silikagelkolonnekromatografi og eluert med heksan:etylacetat = 4:1 for å gi tittelforbindelsen som en fargeløs olje (utbytte 129 mg, 22 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 2,80 (3H, brs), 4,25 (2H, brs), 6,26 (1H, brs), 7,23-7,27 (2H, m), 7,39-7,44 (1H, m), 7,60 (1H, d, J = 6,9 Hz), 7,99-8,03 (1H, m), 8,36 (1H, d, J = 4,5 Hz), 8,78-8,80 (1H, m), 8,86-8,87 (1H, m).
Referanseeksempel 197
Tert-butyl{[5-{2-fluor-3-[(hydroksyimino)metyl]fenyl}-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]metyl}metylkarbamat
Til en oppløsning (3 ml) av tert-butyl{[5-(2-fluor-3-formylfenyl)-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]metyl}metylkarbamat (182 mg) i 2-propanol ble det satt hydroksylaminhydroklorid (40 mg) og natriumacetat (47 mg). Etter omrøring ved romtemperatur i 3 timer ble mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning satt til reaksjonsblandingen og blandingen så ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med mettet brine, tørket over vannfri natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi og eluert med heksan:etylacetat = 8:1 →3:1 for å gi tittelforbindelsen som en blek-gul olje (utbytte 150 mg, 80 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,46 (9H, s), 2,82 (3H, s), 4,24 (2H, s), 6,22 (1H, s), 7,15-7,19 (2H, m), 7,31-7,35 (2H, m), 7,67-7,71 (1H, m), 7,76-7,85 (1H, m), 8,27 (1H, s), 8,63 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,76-8,78 (1H, m), 1H ikke detektert.
Referanseeksempel 198
Tert-butyl{[5-(3-cyano-2-fluorfenyl)-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-metyl}metylkarbamat
Til en oppløsning (5 ml) av tert-butyl{[5-{2-fluor-3-[(hydroksyimino)metyl]fenyl}-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]metyl}metylkarbamat (150 mg) i tetrahydrofuran ble det satt trietylamin (93 mg) og metansulfonylklorid (84 mg) ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 70 ºC i 8 timer og så avkjølt til romtemperatur. Vann ble tilsatt og blandingen ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med mettet brine, tørket over vannfri natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi og eluert med heksan:etylacetat = 8:1 →3:1 for å gi tittelforbindelsen som en blek-gul olje (utbytte 106 mg, 73 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,46 (9H, s), 2,82 (3H, s), 4,24 (2H, s), 6,28 (1H, brs), 7,25-7,40 (3H, m), 7,48-7,53 (1H, m), 7,66-7,70 (2H, m), 8,62 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,80-8,82 (1H, m).
Referanseeksempel 199
Tert-butyl{[5-(4-brom-3-tienyl)-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]metyl}-metylkarbamat
Ved å arbeide som i referanseeksempel 79 og ved å benytte tert-butyl{[5-brom-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]metyl}metylkarbamat (430 mg), (4-brom-3-tienyl)borsyre (248 mg), natriumkarbonat (254 mg) og tetrakis(trifenylfosfin)palladium (116 mg), ble tittelforbindelsen oppnådd som en blek-gul olje (utbytte 470 mg, 92 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,47 (9H, s), 2,84 (3H, brs), 4,26 (2H, brs), 6,21-6,22 (1H, m), 7,18-7,19 (1H, m), 7,30-7,39 (3H, m), 7,63-7,67 (1H, m), 8,57-8,58 (1H, m), 8,74-8,76 (1H, m).
Referanseeksempel 200
Tert-butyl{[5-(4-cyano-3-tienyl)-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]metyl}-metylkarbamat
Til en oppløsning (5 ml) av tert-butyl{[5-(4-brom-3-tienyl)-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]metyl}metylkarbamat (470 mg) i N,N-dimetylformamid ble det satt sinkcyanid (215 mg) og tetrakis(trifenylfosfin)palladium (212 mg), hvoretter blandingen ble tilstrekkelig avgasset. Blandingen ble omrørt under oppvarming til 120 ºC i 18 timer og avkjølt til romtemperatur. Vann og etylacetat ble tilsatt og blandingen filtrert gjennom celitt. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk og resten ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med mettet brine, tørket over vannfri natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi og eluert med heksan:etylacetat = 4:1� →2:1 for å gi tittelforbindelsen som en blek-gul olje (utbytte 297 mg, 71 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,47 (9H, s), 2,83 (3H, brs), 4,25 (2H, brs), 6,34-6,35 (1H, m), 7,35-7,39 (2H, m), 7,48 (1H, br), 7,65-7,68 (1H, m), 7,87 (1H, d, J = 3,0 Hz), 8,53-8,54 (1H, m), 8,78-8,79 (1H, m).
Eksempel 1
N-metyl-1-[5-fenyl-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]metanamindihydroklorid
5-fenyl-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-karbaldehyd (230 mg) ble oppløst i 10 ml absolutt tetrahydrofuran, 1 ml av en 2 mol/l oppløsning av metylamin i tetrahydrofuran ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble satt til en oppløsning av natriumborhydrid (76 mg) i metanol (5 ml) og blandingen ble omrørt ved denne temperatur i 20 min. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat, vasket suksessivt med en mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning, vann og mettet brine, og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk og resten renset ved silikagelkolonnekromatografi og eluert med etylacetat:metanol = 1:0 →1:1 og ytterligere ved HPLC (ODS, 0,1 % trifluoreddiksyreholdig vann:0,1 % trifluoreddiksyreholdig acetonitril = 97:3 →�0,1 % trifluoreddiksyreholdig acetonitril) for derved å gi trifluoracetat av tittelforbindelsen. Det oppnådde trifluoracetat ble nøytralisert med en mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning, ekstrahert med etylacetat, vasket suksessivt med en mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning, vann og mettet brine, og så tørket over vannfri magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk. Resten ble oppløst i 5 ml etylacetat, 1 ml 4 mol/l hydrogenklorid-etylacetatoppløsning og 5 ml etanol ble tilsatt, og blandingen konsentrert under redusert trykk og krystallisert fra etylacetat:etanol for å gi tittelforbindelsen (utbytte 85 mg, 29 %).
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,50 (3H, s), 3,97-4,00 (2H, s), 6,50 (1H, s), 7,14-7,16 (2H, m), 7,35-7,45 (3H, m), 7,62-7,70 (1H, m), 7,78-7,83 (2H, m), 8,47-8,48 (1H, m), 8,84-8,86 (1H, m), 9,08 (2H, br), 1H ikke detektert.
Eksempel 2
1-{1-[(6-metoksypyridin-3-yl)sulfonyl]-5-fenyl-1H-pyrrol-3-yl}-N-metylmetanamin hydroklorid
1-[(6-metoksypyridin-3-yl)sulfonyl]-5-fenyl-1H-pyrrol-3-karbaldehyd (59 mg) ble oppløst i 5 ml absolutt tetrahydrofuran, 0,25 ml 2 mol/l oppløsning av metylamin i tetrahydrofuran ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer.
Reaksjonsblandingen ble satt til en oppløsning av natriumborhydrid (19 mg) i metanol (2 ml) og blandingen ble omrørt ved denne temperatur i 20 min. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat, vasket suksessivt med vann og mettet brine, og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk og resten renset ved silikagelkolonnekromatografi og eluert med etylacetat:metanol = 1:0 →1:1 for å gi 48 mg av et fritt salt av tittelforbindelsen. Det oppnådde, frie salt ble oppløst i etylacetat (2 ml), 3 ml av en 4 mol/l hydrogenklorid:etylacetatoppløsning ble tilsatt og blandingen satt hen ved romtemperatur i 30 min. De presipiterte krystaller ble samlet ved filtrering, vasket med etylacetat og man oppnådde tittelforbindelsen (utbytte 39 mg, 58 %).
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,50 (3H, s), 3,90 (3H, s), 3,98 (2H, s), 6,45 (1H, s), 6,91-6,94 (1H, m), 7,16-7,18 (2H, m), 7,36-7,45 (3H, m), 7,59-7,63 (1H, m), 7,72 (1H, s), 8,09-8,10 (1H, m), 8,91 (2H, br).
Eksempel 3
N-metyl-1-{1-[6-(metylamino)pyridin-3-ylsulfonyl]-5-fenyl-1H-pyrrol-3-yl}metanamindihydroklorid
På samme måte som i eksempel 2 og ved å benytte 1-(6-klor-3-pyridinsulfonyl)-5-fenyl-1H-pyrrol-3-karbaldehyd (100 mg), ble tittelforbindelsen oppnådd (utbytte 58 mg, 47 %).
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,50 (3H, s), 2,78 (3H, s), 3,95-3,99 (2H, m), 6,39-6,42 (2H, m), 7,20-7,23 (3H, m), 7,35-7,43 (3H, m), 7,63 (1H, s), 7,82-7,85 (2H, m), 9,00 (2H, br), 1H ikke detektert.
Eksempel 4
N-metyl-1-{1-[2-(metylamino)pyridin-3-ylsulfonyl]-5-fenyl-1H-pyrrol-3-yl}metanamindihydroklorid
1-(2-klorpyridin-3-ylsulfonyl)-5-fenyl-1H-pyrrol-3-karbaldehyd (173 mg) ble oppløst i tetrahydrofuran (10 ml), 1,25 ml av en 2 mol/l oppløsning av metylamin i tetrahydrofuran ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble satt til 2 ml av en oppløsning av 76 mg natriumborhydrid i metanol og blandingen omrørt ved romtemperatur i 20 min. En mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning ble tilsatt, hvoretter blandingen ble ekstrahert med etylacetat.
Ekstrakten ble vasket med mettet brine, tørket over vannfri magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi og eluert med etylacetat →etylacetat:metanol = 1:4) for å gi et fritt salt av tittelforbindelsen. Til 3 ml av en oppløsning av det oppnådde frie salt i etanol ble det satt 1 ml av en 4 mol/l hydrogenklorid:etylacetatoppløsning. Oppløsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk og resten omkrystallisert fra etanol for å gi tittelforbindelsen (utbytte 126 mg, 59 %).
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,50 (3H, s), 2,77 (3H, d, J = 4,5 Hz), 3,95-3,99 (2H, m), 4,80 (1H, br), 6,28-6,30 (1H, m), 6,41-6,47 (2H, m), 7,10-7,19 (3H, m), 7,32-7,44 (3H, m), 7,88 (1H, s), 8,25-8,27 (1H, m), 9,19 (2H, br).
Eksempel 5
N-metyl-1-{1-[2-(metylamino)pyrimidin-5-ylsulfonyl]-5-fenyl-1H-pyrrol-3-yl}-metanaminhydroklorid
På samme måte som i eksempel 2 og ved å benytte 1-(2-klorpyrimidin-5-ylsulfonyl)-5-fenyl-1H-pyrrol-3-karbaldehyd (100 mg), ble tittelforbindelsen oppnådd (utbytte 64 mg, 57 %).
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,50 (3H, s), 2,80-2,82 (3H, s), 3,98 (2H, s), 6,47 (1H, s), 7,23-7,26 (2H, m), 7,39-7,43 (3H, m), 7,66-7,67 (1H, m), 7,96-7,97 (1H, m), 8,11-8,12 (1H, m), 8,48-8,52 (1H, m), 8,97 (2H, br).
Eksempel 6
N-metyl-1-[2-metyl-5-fenyl-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]metanamindihydroklorid
På samme måte som i eksempel 2 og ved å benytte 2-metyl-5-fenyl-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-karbaldehyd (235 mg), ble 1 ekvivalent av et etanoladdukt av tittelforbindelsen oppnådd som et faststoff (utbytte 110 mg, 39 %).
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,06 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,43-2,50 (6H, m), 3,44 (2H, dd, J = 14,1, 7,2 Hz), 3,91-3,94 (2H, m), 6,47 (1H, s), 7,21-7,43 (2H, m), 7,36-7,41 (3H, m), 7,56-7,63 (1H, m), 7,82-7,88 (1H, m), 8,53 (1H, s), 8,87-8,93 (3H, m), 2H ikke detektert.
Eksempel 7
N-metyl-1-[1-(2-metylpyrimidin-5-ylsulfonyl)-5-fenyl-1H-pyrrol-3-yl]-metanamindihydroklorid
1-[(2-metyl-5-pyrimidin)sulfonyl]-5-fenyl-1H-pyrrol-3-karbaldehyd (148 mg) ble oppløst i 10 ml absolutt tetrahydrofuran, 1,25 ml av en 2 mol/l oppløsning av metylamin i tetrahydrofuran ble tilsatt og blandingen omrørt over natten ved romtemperatur.
Reaksjonsblandingen ble satt til en oppløsning av natriumborhydrid (95 mg) i metanol (3,0 ml), hvoretter blandingen ble omrørt ved denne temperatur i 20 min. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat, vasket med mettet brine, tørket over vannfri magnesiumsulfat og oppløsningsmidlet så fordampet under redusert trykk. Resten ble oppløst i tetrahydrofuran (20 ml), di-tert-butylbikarbonat (0,55 g), natriumhydrogenkarbonat (0,25 g) og vann (10 ml) ble tilsatt og blandingen så omrørt ved romtemperatur i 30 min. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat, vasket suksessivt med mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og mettet brine, tørket over vannfri magnesiumsulfat og oppløsningsmidlet så fordampet under redusert trykk. Resten ble oppløst i tetrahydrofuran (20 ml), 1,5 g 75 % kjemisk behandlet mangandioksidprodukt tilsatt og blandingen omrørt ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom celitt og celitt vasket med etylacetat. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk, hvoretter resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi og eluert med heksan:etylacetat = 19:1 →1:1 for å gi en olje. Den oppnådde olje ble oppløst i etanol (1 ml), 1 ml av en 4 mol/l hydrogenklorid:etylacetatoppløsning ble tilsatt og blandingen omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Oppløsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk for å gi 67 mg av et faststoff. Omkrystallisering fra etanol ga tittelforbindelsen som et fargeløst faststoff (utbytte 34 mg, 18 %).
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,53 (3H, s), 2,70 (3H, s), 3,98 (2H, s), 6,50 (1H, s), 7,18-7,20 (2H, m), 7,38-7,47 (3H, m), 7,76-7,77 (1H, m), 8,59 (2H, s), 8,88 (2H, br), 1H ikke detektert.
Eksempel 8
1-[5-(2-fluorfenyl)-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-N-metylmetanaminfumarat
5-(2-fluorfenyl)-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-karbaldehyd (1,52 g) ble oppløst i metanol (30 ml), 3,57 g 40 % metylaminmetanoloppløsning ble tilsatt ved romtemperatur og blandingen omrørt i 30 min. Natriumborhydrid (523 mg) ble tilsatt ved romtemperatur og blandingen omrørt i 10 min. 50 ml 1 mol/l saltsyre ble tilsatt og blandingen omrørt i 5 min. Reaksjonsblandingen ble gjort basisk med en mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og blandingen ekstrahert med etylacetat.
Ekstrakten ble vasket med mettet brine, tørket over vannfri natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved basisk silikagelkolonnekromatografi eluert med etylacetat:metanol = 1:0 →7:3 for å gi et fritt salt av tittelforbindelsen som 1,30 g blek-gul olje. Det 750 mg oppnådde, frie salt ble oppløst i etylacetat (30 ml), en oppløsning av fumarsyre (278 mg) i metanol (3 ml) ble dråpevis tilsatt ved romtemperatur. Etter omrøring i 30 min ble de oppnådde krystaller samlet ved filtrering, og vasket med etylacetat for å gi tittelforbindelsen som fargeløse krystaller med smeltepunkt 201-203 ºC (utbytte 912 mg, 74 %).
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,43 (3H, s), 3,87 (2H, s), 6,47 (2H, s), 6,49 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,07-7,13 (1H, m), 7,19-7,26 (2H, m), 7,49-7,56 (1H, m), 7,59-7,64 (1H, m), 7,74 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,86-7,90 (1H, m), 8,56-8,57 (1H, m), 8,87-8,89 (1H, m), 3H ikke detektert.
Eksempel 9
N-metyl-1-{1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-5-[2-(trifluormetyl)fenyl]-1H-pyrrol-3-yl}-metanamindihydroklorid
1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-5-[2-(trifluormetyl)fenyl]-1H-pyrrol-3-karbaldehyd (340 mg) ble oppløst i etanol (34 ml), 695 mg 40 % metylaminmetanoloppløsning ble tilsatt ved romtemperatur og blandingen omrørt i 30 min. Natriumborhydrid (102 mg) ble tilsatt ved romtemperatur og blandingen omrørt i 10 min. 10 ml 1 mol/l saltsyre ble tilsatt og blandingen omrørt i 5 min. Reaksjonsblandingen ble gjort basisk med en mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og blandingen så ekstrahert med etylacetat.
Ekstrakten ble vasket med mettet brine, tørket over vannfri natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved basisk silikagelkolonnekromatografi og eluert med etylacetat:metanol = 1:0 →�7:3 og oppløst i etylacetat (5 ml).1 ml av en 4 mol/l hydrogenklorid:etylacetatoppløsning ble tilsatt og blandingen konsentrert under redusert trykk. Resten ble krystallisert fra etylacetat for å gi tittelforbindelsen som blekrøde krystaller (utbytte 288 mg, 69 %).
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,47 (3H, t, J = 5,5 Hz), 4,00 (2H, t, J = 5,5 Hz), 6,60 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,18-7,21 (1H, m), 7,63-7,81 (4H, m), 7,91-8,00 (2H, m), 8,58 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,90-8,92 (1H, m), 9,48-9,57 (2H, m), 1H ikke detektert.
Eksempel 10
N-metyl-1-[4-metyl-5-fenyl-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]metanamindihydroklorid
På samme måte som i eksempel 2 og ved å benytte 4-metyl-5-fenyl-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-karbaldehyd (171 mg), ble tittelforbindelsen oppnådd (utbytte 110 mg, 50 %).
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,79 (3H, s), 2,57 (3H, s), 3,96-4,00 (2H, m), 6,98-7,01 (2H, m), 7,36-7,43 (3H, m), 7,55-7,60 (1H, m), 7,79-7,82 (2H, m), 8,43-8,44 (1H, m), 8,84-8,86 (1H, m), 9,13 (2H, br), 1H ikke detektert.
Eksempel 11
N-metyl-1-[4-metyl-5-fenyl-1-(pyridin-2-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]metanaminhydroklorid
4-metyl-5-fenyl-1-(pyridin-2-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-karbaldehyd (262 mg) ble oppløst i tetrahydrofuran (10 ml), 1,0 ml 2 mol/l oppløsning av metylamin i tetrahydrofuran ble tilsatt, og blandingen omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble satt til 5 ml av en oppløsning av natriumborhydrid (76 mg) i metanol og blandingen omrørt ved romtemperatur i 20 min. Vann ble tilsatt og blandingen ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med vann og mettet brine, tørket over vannfri magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi og eluert med etylacetat:metanol = 1:0 →1:1 og videre ved HPLC (ODS, 0,1 % trifluoreddiksyreholdig vann:0,1 % trifluoreddiksyreholdig acetonitril = 9:1 →0,1 % trifluoreddiksyreholdig acetonitril) for derved å gi trifluoracetatet av tittelforbindelsen. Det oppnådde trifluoracetat ble nøytralisert med en mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning, ekstrahert med etylacetat, vasket suksessivt med en mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning, vann og mettet brine, og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk. Resten ble oppløst i etylacetat (3 ml) og 2 ml av en 4 mol/l oppløsning av hydrogenklorid i etylacetat ble tilsatt. Etter henstand ved romtemperatur i 30 min ble presipitatet samlet ved filtrering og vasket med etylacetat for å gi tittelforbindelsen (utbytte 141 mg, 47 %).
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,79 (3H, s), 2,59 (3H, s), 4,01 (2H, s), 6,88-6,90 (2H, m), 7,27-7,45 (4H, m), 7,71-7,74 (2H, m), 7,95-7,99 (1H, m), 8,68-8,70 (1H, m), 8,88 (2H, br).
Eksempel 12
1-{1-[(1,2-dimetyl-1H-imidazol-4-yl)sulfonyl]-4-metyl-5-fenyl-1H-pyrrol-3-yl}-N-metylmetanamin-dihydroklorid
1-[(1,2-dimetyl-1H-imidazol-4-yl)sulfonyl]-4-metyl-5-fenyl-1H-pyrrol-3-karbaldehyd (294 mg) ble oppløst i tetrahydrofuran (5 ml), 1,0 ml av en 2 mol/l oppløsning av metylamin i tetrahydrofuran ble tilsatt og blandingen omrørt ved romtemperatur i 1 time. Blandingen ble varmet opp til 40 ºC, og så omrørt videre i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble satt til 5 ml av en oppløsning av natriumborhydrid (76 mg) i metanol og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Vann ble tilsatt og blandingen ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med vann og mettet brine, tørket over vannfri magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved basisk silikagelkolonnekromatografi og eluert med heksan:etylacetat = 9:1 →0:1 for å gi et fritt salt av tittelforbindelsen. Til 3 ml av en oppløsning av det oppnådde, frie salt i etylacetat, ble det satt 1 ml av en 4 mol/l hydrogenklorid:etylacetatoppløsning. Etter henstand ved romtemperatur i 30 min ble presipitatet samlet ved filtrering og vasket med etylacetat for å gi tittelforbindelsen (utbytte 196 mg, 53 %).
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,79 (3H, s), 2,25 (3H, s), 2,60 (3H, m), 3,45 (3H, s), 3,95-3,99 (2H, m), 4,86 (1H, br), 6,99-7,01 (2H, m), 7,13 (1H, s), 7,32-7,39 (3H, m), 7,59 (1H, s), 8,96 (2H, br).
Eksempel 13
1-{1-[(5-klor-1,3-dimetyl-1H-pyrazol-4-yl)sulfonyl]-4-metyl-5-fenyl-1H-pyrrol-3-yl}-N-metylmetanaminhydroklorid
På samme måte som i eksempel 12 og ved å benytte 1-[(5-klor-1,3-dimetyl-1H-pyrazol-4-yl)sulfonyl]-4-metyl-5-fenyl-1H-pyrrol-3-karbaldehyd (378 mg), ble tittelforbindelsen oppnådd som et faststoff (utbytte 238 mg, 55 %).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,67 (3H, s), 1,79 (3H, s), 2,58 (3H, s), 3,67 (3H, s), 3,99 (2H, s), 6,97-6,99 (2H, m), 7,33-7,41 (3H, m), 7,73 (1H, s), 8,90 (2H, br).
Eksempel 14
1-{1-[(1,3-dimetyl-1H-pyrazol-4-yl)sulfonyl]-4-metyl-5-fenyl-1H-pyrrol-3-yl}-N-metylmetanamin-hydroklorid
Ved å benytte 1-[(5-klor-1,3-dimetyl-1H-pyrazol-4-yl)sulfonyl]-4-metyl-5-fenyl-1H-pyrrol-3-karbaldehyd (295 mg), ble 297 mg fritt salt av forbindelsen ifølge eksempel 13 oppnådd som en olje. Den oppnådde oljen ble oppløst i toluen (10 ml) og metanol (10 ml), 30 mg 50 % vannholdig, 10 % palladiumkarbon og 309 mg 20 % natriumetoksid:etanoloppløsning ble tilsatt og blandingen omrørt under en hydrogenatmosfære ved romtemperatur i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet konsentrert under redusert trykk. Resten ble oppløst i etylacetatoppløsning (5 ml) og 1 ml av en 4 mol/l hydrogenklorid:etylacetatoppløsning ble tilsatt. Etter henstand ved romtemperatur i 30 min ble presipitatet samlet ved filtrering og vasket med etylacetat for å gi tittelforbindelsen (utbytte 221 mg, 72 %).
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,80 (3H, s), 1,90 (3H, s), 2,59 (3H, m), 3,63 (3H, s), 3,99 (2H, s), 6,99-7,02 (2H, m), 7,35-7,40 (3H, m), 7,51 (1H, s), 7,66 (1H, s), 8,87 (2H, br).
Eksempel 15
1-{1-[(2,4-dimetyl-1,3-tiazol-5-yl)sulfonyl]-4-metyl-5-fenyl-1H-pyrrol-3-yl}-N-metylmetanamin-trifluoracetat
Til 1 ml av en oppløsning av 1-[(2,4-dimetyl-1,3-tiazol-5-yl)sulfonyl]-4-metyl-5-fenyl-1H-pyrrol-3-karbaldehyd (27,7 mg) i tetrahydrofuran ble det satt 0,1 ml av en 2 mol/l oppløsning av metylamin i tetrahydrofuran og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble satt til 1 ml av en oppløsning av natriumborhydrid (7,6 mg) i metanol, hvoretter blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 20 min. Vann ble satt til reaksjonsblandingen og blandingen ble ekstrahert med etylacetat.
Ekstrakten ble vasket med en mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning, vann og mettet brine, tørket over vannfri magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved HPLC (ODS, 0,1 % trifluoreddiksyreholdig vann:0,1 % trifluoreddiksyreholdig acetonitril (97:3) →�0,1 % trifluoreddiksyreholdig acetonitril alene) og triturert med diisopropyleter for å gi tittelforbindelsen som et faststoff (utbytte 12,1 mg, 33 %).
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,80 (3H, s), 2,06 (3H, s), 2,58 (3H, s), 2,62 (3H, s), 4,03 (2H, s), 7,05-7,07 (2H, m), 7,37-7,44 (3H, m), 7,67 (1H, s), 8,62 (2H, br).
Eksempel 16
[5-(2-fluorfenyl)-4-metyl-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-N-metylmetanaminhydroklorid
Til en oppløsning av 5-(2-fluorfenyl)-4-metyl-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-karbaldehyd (382 mg) i metanol (5 ml) og tetrahydrofuran (2 ml) ble det satt 1,1 ml 40 % metylaminmetanoloppløsning og blandingen omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Natriumborhydrid (51 mg) ble satt til reaksjonsblandingen og blandingen omrørt videre i 15 min. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk.50 ml mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning ble satt til resten, hvoretter blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med en mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning, vann og mettet brine, så tørket over vannfri natriumsulfat og oppløsningsmidlet fordampet under redusert trykk. Resten ble renset ved basisk silikagelkolonnekromatografi og eluert med etylacetat for å gi et fritt salt av tittelforbindelsen i et utbytte på 342 mg. Til en oppløsning av 336 mg av dett oppnådde, frie salt i 5 ml etanol ble det satt 5,0 ml av en 4 mol/l hydrogenklorid:etylacetatoppløsning og blandingen omrørt ved romtemperatur i 30 min. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og resten omkrystallisert fra etanol for å gi tittelforbindelsen som hvite krystaller (utbytte 197 mg, 46 %).
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,76 (3H, s), 2,59 (3H, t, J = 5,4 Hz), 4,01 (2H, t, J = 5,4 Hz), 7,03-7,08 (1H, m), 7,21-7,28 (2H, m), 7,51-7,64 (2H, m), 7,82-7,86 (2H, m), 8,53 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,80-8,89 (3H, m).
Eksempel 17
1-[1-(2-klorpyridin-3-ylsulfonyl)-5-fenyl-1H-pyrrol-3-yl]-N-metylmetanaminhydroklorid
Til 3 ml av en oppløsning av tert-butyl{[1-(2-klor-3-pyridinsulfonyl)-5-fenyl-1H-pyrrol-3-yl]metyl}metylkarbamat (70 mg) i etylacetat ble det satt 1 ml av en 4 mol/l hydrogenklorid:etylacetatoppløsning og blandingen omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Oppløsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk og resten krystallisert fra etanol:etylacetat for å gi tittelforbindelsen (utbytte 29 mg, 49 %).
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,56 (3H, s), 4,04 (2H, s), 6,48 (1H, s), 6,99-7,02 (2H, m), 7,25-7,36 (4H, m), 7,66-7,69 (1H, m), 7,83 (1H, s), 8,60-8,62 (1H, m), 8,79 (2H, br).
Eksempel 18
5-({4-[(metylamino)metyl]-2-fenyl-1H-pyrrol-1-yl}sulfonyl)pyrimidin-2-amin Til 4 ml av en oppløsning av 1-(2-klorpyrimidin-5-ylsulfonyl)-5-fenyl-1H-pyrrol-3-karbaldehyd (139 mg) i tetrahydrofuran ble det satt 4 ml av en 0,5 mol/l ammoniakk:dioksanoppløsning. Etter omrøring ved romtemperatur i 1 time ble det tilsatt en mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning, hvoretter blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med mettet brine, tørket over vannfri magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble oppløst i 5 ml tetrahydrofuran, 0,75 ml av en 2 mol/l oppløsning av metylamin i tetrahydrofuran ble tilsatt og blandingen omrørt over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble satt til 2 ml av en oppløsning av 38 mg natriumborhydrid i metanol og blandingen omrørt ved romtemperatur i 5 min. En mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning ble satt til reaksjonsblandingen og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med mettet brine, tørket over vannfri magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved HPLC (ODS, 0,1 % trifluoreddiksyreholdig vann:0,1 % trifluoreddiksyreholdig acetonitril = 9:1 →0,1 % trifluoreddiksyreholdig acetonitril) for å gi trifluoracetatet av tittelforbindelsen. Det oppnådde trifluoracetat ble nøytralisert med en mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning, ekstrahert med etylacetat, vasket suksessivt med en mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning, vann og mettet brine, og tørket over vannfri magnesiumsulfat.Oppløsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk og krystalliserte krystaller vasket med diisopropyleter for å gi tittelforbindelsen som et fargeløst faststoff (utbytte 23 mg, 17 %).
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,27 (3H, s), 3,52 (2H, s), 6,31 (1H, s), 7,26-7,40 (6H, m), 7,94 (2H, br), 8,00 (2H, s), 1H ikke detektert.
Eksempel 19
1-[(imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-ylsulfonyl)-5-fenyl-1H-pyrrol-3-yl]-N-metylmetanamindihydroklorid
Under nitrogen ble en oppløsning av etyl-1-(imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-ylsulfonyl)-5-fenyl-1H-pyrrol-3-karboksylat (242 mg) i tetrahydrofuran (10 ml) avkjølt til -78 ºC og 2,0 ml av en 1,5 mol/l oppløsning av diisobutylaluminiumhydrid i toluen, tilsatt under omrøring. Etter omrøring ved denne temperatur i 1 time ble blandingen varmet opp til -20 ºC i 1 time. Vann (30 ml) ble tilsatt og etter omrøring ved denne temperatur i 5 min ble blandingen tillatt oppvarming til 0 ºC i løpet av 10 min. Etylacetat (20 ml) ble tilsatt og etter omrøring ved denne temperatur i 15 min, ble blandingen omrørt ved romtemperatur i 20 min. Reaksjonsblandingen ble i geltilstand filtrert gjennom celitt, og celitt så vasket med etylacetat. Det organiske sjikt ble separert fra filtratet og vasket med mettet brine, tørket over vannfri magnesiumsulfat, og konsentrert under redusert trykk. Resten ble oppløst i tetrahydrofuran (50 ml), 2,0 g 75 % kjemisk behandlet mangandioksidprodukt ble tilsatt og blandingen omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom celitt, og celitt vasket med etylacetat. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk og resten oppløst i 5 ml absolutt tetrahydrofuran, hvoretter 0,6 ml av en 2 mol/l oppløsning av metylamin i tetrahydrofuran ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble satt til en oppløsning av natriumborhydrid (45 mg) i metanol (2 ml), hvoretter blandingen ble omrørt ved denne temperatur i 20 min. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat, vasket med mettet brine, tørket over vannfri magnesiumsulfat og oppløsningsmidlet så fordampet under redusert trykk. Resten ble oppløst i tetrahydrofuran (10 ml), di-tert-butylbikarbonat (0,22 g), natriumhydrogenkarbonat (84 mg) og vann (5 ml) ble tilsatt og blandingen så omrørt ved romtemperatur i 30 min. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat, vasket med mettet brine, tørket over vannfri magnesiumsulfat og oppløsningsmidlet så fordampet under redusert trykk. Resten ble oppløst i tetrahydrofuran (20 ml), 1,0 g 75 % kjemisk behandlet mangandioksidprodukt tilsatt og blandingen omrørt ved romtemperatur i 2 dager. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom celitt og celitten vasket med etylacetat. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk og resten renset ved silikagelkolonnekromatografi og eluert med heksan:etylacetat = 19:1 →0:1 for å gi en olje. Den oppnådde olje ble oppløst i 1 ml etanol og 1 ml av en 4 mol/l hydrogenklorid:etylacetatoppløsning ble tilsatt. Etter omrøring ved romtemperatur i 2 timer ble oppløsningsmidlet fordampet under redusert trykk og resten triturert med etylacetat:etanol for å gi tittelforbindelsen som et brunt faststoff (utbytte 8,5 mg, 3 %).
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,50 (3H, s), 4,02-4,05 (2H, m), 6,49 (1H, s), 7,16-7,19 (2H, m), 7,32-7,44 (3H, m), 7,79 (1H, s), 7,92-7,99 (2H, m), 8,29-8,30 (1H, m), 8,97 (2H, br), 9,23-9,24 (1H, m), 1H ikke detektert.
Eksempel 20
N-metyl-1-[5-fenyl-1-(pyridazin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]metanaminfumarat Under nitrogen ble en oppløsning av etyl-5-fenyl-1-(pyridazin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-karboksylat (567 mg) i tetrahydrofuran (16 ml) avkjølt til -78 ºC, 6,4 ml av en 1,5 mol/l oppløsning av diisobutylaluminiumhydrid i toluen tilsatt under omrøring. Reaksjonsblandingen ble varmet opp til -20 ºC i løpet av 1 time. Vann (75 ml) ble tilsatt og etter omrøring ved denne temperatur i 5 min ble blandingen tillatt oppvarming til 0 ºC i løpet av 10 min. Etylacetat (75 ml) ble tilsatt og etter omrøring ved denne temperatur i 15 min ble blandingen omrørt ved romtemperatur i 20 min. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom celitt og denne celitt vasket med etylacetat. Det organiske sjikt ble separert fra filtratet, vasket med mettet brine, tørket over vannfri magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble oppløst i tetrahydrofuran (30 ml), 5 g 75 % kjemisk behandlet mangandioksidprodukt ble tilsatt og blandingen omrørt ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom celitt og celitten vasket med etylacetat. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk og resten oppløst i 15 ml absolutt tetrahydrofuran. 1,5 ml av en 2 mol/l oppløsning av metylamin i tetrahydrofuran ble tilsatt og blandingen omrørt over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble satt til en oppløsning av natriumborhydrid (66 mg) i metanol (5 ml), og blandingen så omrørt ved denne temperatur i 20 min. En mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning ble satt til reaksjonsblandingen og blandingen så ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med mettet brine, tørket over vannfri magnesiumsulfat og oppløsningsmidlet fordampet under redusert trykk. Resten ble renset ved HPLC (ODS, 0,1 % trifluoreddiksyreholdig vann:0,1 % trifluoreddiksyreholdig acetonitril = 9:1 →0,1 % trifluoreddiksyreholdig acetonitril) for å gi trifluoracetatet av tittelforbindelsen. Det oppnådde trifluoracetat ble nøytralisert med en mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning, ekstrahert med etylacetat, vasket suksessivt med en mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning, vann og mettet brine, og så tørket over vannfri magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk for å gi 59 mg fritt salt av tittelforbindelsen. Det 59 mg frie salt ble oppløst i metanol (2 ml) og etylacetat (2 ml), og fumarsyre (21 mg) ble tilsatt. Oppløsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk, og omkrystallisering fra etylacetat:metanol ga tittelforbindelsen som et blek-gult faststoff (utbytte 41 mg, 6 %).
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,42 (3H, s), 3,82 (2H, s), 6,41 (1H, s), 6,47 (2H, s), 7,09-7,12 (2H, m), 7,29-7,38 (3H, m), 7,63 (1H, s), 7,80-7,83 (1H, m), 7,91-7,96 (1H, m), 9,48-9,50 (1H, m), 3H ikke detektert.
Eksempel 21
N-metyl-1-[1-(5-metyl-3-pyridinsulfonyl)-5-fenyl-1H-pyrrol-3-yl]metanaminfumarat
Til 5 ml av en oppløsning av tert-butyl{[1-(6-klor-5-metyl-3-pyridinsulfonyl)-5-fenyl-1H-pyrrol-3-yl]metyl}metylkarbamat (237 mg) i tetrahydrofuran ble det satt hydrazin (160 mg) ved romtemperatur under omrøring. Etter omrøring ved denne temperatur i 3 timer ble en mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning tilsatt, og blandingen ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med vann og mettet brine, tørket over vannfri magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble oppløst i tetrahydrofuran (30 ml), 1,0 g 75 % kjemisk behandlet mangandioksidprodukt ble tilsatt og blandingen omrørt ved romtemperatur i 10 min. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom celitt, og denne vasket med etylacetat. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk og resten renset ved silikagelkolonnekromatografi og eluert med heksan:etylacetat = 19:1 →1:1 for å gi en olje. Den oppnådde olje ble oppløst i etanol (2 ml), og 1 ml av en 4 mol/l hydrogenklorid-etylacetatoppløsning ble tilsatt. Etter omrøring ved romtemperatur i 2 timer ble oppløsningsmidlet fordampet under redusert trykk, en mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning ble tilsatt, og blandingen ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med vann og mettet brine, tørket over vannfri magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten (93 mg) ble oppløst i etanol (3 ml), og fumarsyre (29 mg) ble tilsatt. Etter henstand ved romtemperatur i 30 min ble de presipiterte krystaller samlet ved filtrering og vasket med metanol for å gi tittelforbindelsen som et fargeløst faststoff (utbytte 91 mg, 40 %).
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,27 (3H, s), 2,38 (3H, s), 3,75 (2H, s), 6,37 (1H, s), 6,47 (2H, s), 7,15-7,17 (2H, m), 7,36-7,45 (4H, m), 7,58 (1H, s), 8,28 (1H, s), 8,68 (1H, s), 3H ikke detektert.
Eksempel 22
5-({4-[(metylamino)metyl]-2-fenyl-1H-pyrrol-1-yl}sulfonyl)pyridin-2-olhydroklorid
Tert-butyl{[1-(6-klor-3-pyridinsulfonyl)-5-fenyl-1H-pyrrol-3-yl]metyl}metylkarbamat (175 mg) ble oppløst i tetrahydrofuran (10 ml), 3,8 ml av en 8 mol/l vandig natriumhydroksidoppløsning ble tilsatt og blandingen omrørt ved 50 ºC i 2 dager. Vann ble satt til reaksjonsblandingen og blandingen ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med mettet brine, tørket over vannfri magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi og eluert med heksan:etylacetat = 19:1 →0:1 for å gi det frie salt av tittelforbindelsen. Til 1 ml av en oppløsning av det oppnådde frie salt i etanol ble det satt 2 ml av en 4 mol/l hydrogenklorid:etylacetatoppløsning. Etter omrøring ved romtemperatur i 4 timer ble oppløsningsmidlet fordampet under redusert trykk og resten krystallisert fra etanol:etylacetat for å gi tittelforbindelsen (utbytte 40 mg, 27 %).
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,50 (3H, s), 3,97-4,01 (2H, m), 6,32-6,36 (1H, m), 6,47 (1H, s), 7,20-7,23 (4H, m), 7,37-7,48 (3H, m), 7,66 (1H, s), 8,94 (2H, br), 12,35 (1H, br).
Eksempel 23
5-({4-[(metylamino)metyl]-2-fenyl-1H-pyrrol-1-yl}sulfonyl)pyridin-2-karbonitrilhydroklorid
Under argon ble en blanding av tert-butyl{[1-(6-klor-3-pyridinsulfonyl)-5-fenyl-1H-pyrrol-3-yl]metyl}metylkarbamat (100 mg), sink(II)cyanid (51 mg), tetrakis(trifenylfosfin)palladium (50 mg) og N,N-dimetylformamid (4 ml) omrørt ved 100 ºC i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat, vasket suksessivt med en mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning, vann og mettet brine og så tørket over vannfri magnesiumsulfat, hvoretter oppløsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi og eluert med heksan:etylacetat = 19:1 →7:3 for å gi en olje. Den oppnådde olje ble oppløst i etylacetat (2 ml) og 2 ml av en 4 mol/l hydrogenklorid:etylacetatoppløsning ble tilsatt. Etter fordamping ved romtemperatur i 1 time ble oppløsningsmidlet fordampet under redusert trykk, hvoretter resten ble krystallisert fra etanol for å gi tittelforbindelsen (utbytte 57 mg, 68 %).
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,50 (3H, s), 3,98 (2H, s), 6,52 (1H, s), 7,15-7,17 (2H, m), 7,37-7,47 (3H, m), 7,79 (1H, s), 8,04-8,07 (1H, m), 8,22-8,24 (1H, m), 8,61-8,62 (1H, m), 9,03 (2H, br).
Eksempel 24
N-metyl-1-{1-[(6-metylpyridin-3-yl)sulfonyl]-5-fenyl-1H-pyrrol-3-yl}metanamindihydroklorid
Tert-butyl({[1-(6-metylpyridin-3-yl)sulfonyl]-5-fenyl-1H-pyrrol-3-yl}metyl)metylkarbamat (113 mg) ble oppløst i etanol (2 ml), 1 ml av 4 mol/l hydrogenklorid:etylacetatoppløsning ble tilsatt og blandingen omrørt ved romtemperatur i 1 time. Oppløsningsmidlet ble konsentrert under redusert trykk og resten omkrystallisert fra etanol for å gi tittelforbindelsen (utbytte 40 mg, 38 %).
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,50-2,53 (6H, m), 3,97-3,99 (2H, m), 6,46 (1H, s), 7,16-7,18 (2H, m), 7,38-7,44 (4H, m), 7,65-7,75 (2H, m), 8,34 (1H, s), 8,98 (2H, br), 1H ikke detektert.
Eksempel 25
N-metyl-1-[1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-5-(3-tienyl)-1H-pyrrol-3-yl]metanaminhydroklorid
Ved å arbeide som i eksempel 24 og ved å benytte tert-butyl{[1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-5-(3-tienyl)-1H-pyrrol-3-yl]metyl}metylkarbamat (182 mg) ble tittelforbindelsen oppnådd som fargeløse krystaller (utbytte 64 mg, 41 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2,60 (3H, s), 3,98 (2H, brs), 6,57 (1H, brs), 7,00 (1H, brd, J = 4,5 Hz), 7,16 (1H, brs), 7,26-7,31 (2H, m), 7,70 (2H, brs), 8,61 (1H, brs), 8,73 (1H, brs), 9,86 (2H, brs).
Eksempel 26
1-[5-(4-fluorfenyl)-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-N-metylmetanamindihydroklorid
Tert-butyl{[5-(4-fluorfenyl)-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]metyl}metylkarbamat (293 mg) ble oppløst i diklormetan (1 ml), trifluoreddiksyre (1 ml) ble tilsatt ved 0 ºC og blandingen omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Reaksjonsoppløsningen ble gjort basisk ved dråpevis tilsetting til en 6 % vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning, hvoretter blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske sjikt ble vasket med mettet brine, tørket over vannfri natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved basisk silikagelkolonnekromatografi og eluert med heksan:etylacetat = 1:1 →1:9 for å gi et fritt salt av tittelforbindelsen som en blek-gul olje. Det oppnådde, frie salt ble oppløst i etylacetat (5 ml), 1 ml av 4 mol/l hydrogenklorid:etylacetatoppløsning ble tilsatt og blandingen konsentrert under redusert trykk. Resten ble omkrystallisert fra etylacetat:etanol for å gi tittelforbindelsen som fargeløse krystaller (utbytte 110 mg, 40 %).
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,47-2,51 (3H, m), 3,97 (2H, t, J = 6,0 Hz), 6,52-6,53 (1H, m), 7,15-7,26 (4H, m), 7,57-7,61 (1H, m), 7,79-7,85 (2H, m), 8,00 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,85-8,87 (1H, m), 9,22 (2H, br), 1H ikke detektert.
Eksempel 27
N-metyl-1-[5-(2-metylfenyl)-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]metanamindihydroklorid
Ved å arbeide som i eksempel 26 og ved å benytte tert-butylmetyl{[5-(2-metylfenyl)-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]metyl}karbamat (210 mg) ble tittelforbindelsen oppnådd som fargeløse krystaller (utbytte 67 mg, 34 %). Mer spesielt ble tert-butyl metyl{[5-(2-metylfenyl)-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]metyl}karbamat (210 mg) oppløst i diklormetan (2 ml), trifluoreddiksyre (1 ml) ble tilsatt ved 0 ºC og blandingen omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsoppløsningen ble gjort basisk ved dråpevis tilsetting av en 6 % vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og blandingen ekstrahert med etylacetat. Det organiske sjikt ble vasket med mettet brine, tørket over vannfri natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved basisk silikagelkolonnekromatografi og eluert med heksan:etylacetat = 1:1 →1:9 for å gi et fritt salt av tittelforbindelsen som en blek-gul olje. Det oppnådde frie salt ble oppløst i etylacetat (5 ml), 1 ml av en 4 mol/l hydrogenklorid:etylacetatoppløsning ble tilsatt og blandingen konsentrert under redusert trykk. Resten ble omkrystallisert fra etylacetat:etanol for å gi tittelforbindelsen som fargeløse krystaller med smeltepunkt 196-200 ºC (utbytte 67 mg, 34 %).
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,80 (3H, s), 2,49-2,53 (3H, m), 4,00 (2H, t, J = 5,4 Hz), 6,46 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,83 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,13-7,22 (2H, m), 7,33-7,39 (1H, m), 7,59-7,63 (1H, m), 7,80-7,85 (2H, m), 8,46 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,88-8,90 (1H, m), 9,27 (2H, br), 1H ikke detektert.
Eksempel 28
1-[5-(4-fluor-2-metylfenyl)-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-N-metylmetanamin-dihydroklorid
Ved å arbeide som i eksempel 26 og ved å benytte tert-butyl{[5-(4-fluor-2-metylfenyl)-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]metyl}metylkarbamat (216 mg), ble tittelforbindelsen oppnådd som fargeløse krystaller (utbytte 81 mg, 40 %).
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,80 (3H, s), 2,49-2,51 (3H, m), 4,00 (2H, t, J = 6,0 Hz), 6,47 (1H, d, J = 2,1 Hz), 6,85-6,90 (1H, m), 6,98-7,12 (2H, m), 7,61-7,65 (1H, m), 7,81-7,88 (2H, m), 8,51 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,89-8,91 (1H, m), 9,29 (2H, br), 1H ikke detektert.
Eksempel 29
N-metyl-1-[5-(4-metyl-3-tienyl)-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]metanamindihydroklorid
Ved å arbeide som i eksempel 26 og ved å benytte tert-butylmetyl{[5-(4-metyl-3-tienyl)-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]metyl}karbamat (200 mg) ble tittelforbindelsen oppnådd som fargeløse krystaller (utbytte 125 mg, 67 %). Mer spesielt ble 200 mg tert-butylmetyl{[5-(4-metyl-3-tienyl)-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]metyl}karbamat oppløst i diklormetan (1 ml), trifluoreddiksyre (1 ml) ble tilsatt ved 0 ºC, og blandingen omrørt ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsoppløsningen ble gjort basisk ved dråpevis tilsetting til en 6 % vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske sjikt ble vasket med mettet brine, tørket over vannfri natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved basisk silikagelkolonnekromatografi og eluert med heksan:etylacetat = 1:1 →1:9 for å gi et fritt salt av tittelforbindelsen som en blek-gul olje. Det oppnådde, frie salt ble oppløst i 5 ml etylacetat, 1 ml av en 4 mol/l hydrogenklorid:etylacetatoppløsning ble tilsatt og blandingen konsentrert under redusert trykk. Resten ble omkrystallisert fra etylacetat:etanol for å gi tittelforbindelsen som fargeløse krystaller med smeltepunkt 178-181 ºC (utbytte 125 mg, 67 %).
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,71 (3H, s), 2,49-2,51 (3H, m), 3,98 (2H, t, J = 5,7 Hz), 6,49 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,16-7,23 (2H, m), 7,58-7,62 (1H, m), 7,79-7,86 (2H, m), 8,50-8,51 (1H, m), 8,87-8,89 (1H, m), 9,30 (2H, br), 1H ikke detektert.
Eksempel 30
3-[4-[(metylamino)metyl]-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-2-yl]benzonitrilhydroklorid
Ved å arbeide som i eksempel 26 og ved å benytte tert-butyl{[5-(3-cyanofenyl)-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]metyl}metylkarbamat (298 mg), ble tittelforbindelsen oppnådd som fargeløse krystaller (utbytte 132 mg, 52 %).
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,48-2,51 (3H, m), 3,98 (2H, brs), 6,65 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,51-7,65 (4H, m), 7,85-7,95 (3H, m), 8,55 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,88-8,90 (1H, m), 9,25 (2H, br).
Eksempel 31
1-[5-(2-klorfenyl)-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-N-metylmetanamindihydroklorid
Ved å arbeide som i eksempel 26 og ved å benytte tert-butyl{[5-(2-klorfenyl)-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]metyl}metylkarbamat (171 mg), ble tittelforbindelsen oppnådd som fargeløse krystaller (utbytte 74 mg, 46 %).
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,50 (3H, br), 4,01 (2H, t, J = 6,0 Hz), 5,40 (1H, br), 6,55 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,13-7,16 (1H, m), 7,35-7,40 (1H, m), 7,47-7,51 (2H, m), 7,61-7,65 (1H, m), 7,84-7,93 (2H, m), 8,57 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,89-8,91 (1H, m), 9,23 (2H, br).
Eksempel 32
1-[5-(2,4-difluorfenyl)-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-N-metylmetanamin-dihydroklorid
Ved å arbeide som i eksempel 26 og ved å benytte tert-butyl{[5-(2,4-difluorfenyl)-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]metyl}metylkarbamat (110 mg), ble tittelforbindelsen oppnådd som fargeløse krystaller (utbytte 58 mg, 56 %).
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,48-2,51 (3H, m), 3,98 (2H, t, J = 5,7 Hz), 6,62 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,13-7,17 (2H, m), 7,28-7,36 (1H, m), 7,62-7,66 (1H, m), 7,86-7,95 (2H, m), 8,61 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,89-8,91 (1H, m), 9,31 (2H, br), 1H ikke detektert.
Eksempel 33
1-[5-(2,5-difluorfenyl)-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-N-metylmetanaminhydroklorid
Ved å arbeide som i eksempel 26 og ved å benytte tert-butyl{[5-(2,5-difluorfenyl)-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]metyl}metylkarbamat (105 mg), ble tittelforbindelsen oppnådd som fargeløse krystaller (utbytte 39 mg, 43 %).
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,50-2,51 (3H, m), 3,99 (2H, brs), 6,62 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,00-7,06 (1H, m), 7,27-7,44 (2H, m), 7,63-7,67 (1H, m), 7,86 (1H, br), 7,94-7,97 (1H, m), 8,65 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,90-8,92 (1H, m), 9,08 (2H, m).
Eksempel 34
1-[5-(4-klor-2-fluorfenyl)-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-N-metylmetanamindihydroklorid
Ved å arbeide som i eksempel 26 og ved å benytte tert-butyl{[5-(4-klor-2-fluorfenyl)-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]metyl}metylkarbamat (103 mg), ble tittelforbindelsen oppnådd som fargeløse krystaller (utbytte 32 mg, 33 %).
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,47-2,52 (3H, m), 3,97 (2H, t, J = 6,0 Hz), 5,10 (1H, br), 6,64 (1H, brs), 7,15 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,34-7,36 (1H, m), 7,50-7,53 (1H, m), 7,62-7,67 (1H, m), 7,88 (1H, brs), 7,95-7,98 (1H, m), 8,64 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,90 (1H, d, J = 4,8 Hz), 9,33 (2H, br).
Eksempel 35
1-[5-(3-fluorfenyl)-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-N-metylmetanaminhydroklorid
Tert-butyl{[5-(3-fluorfenyl)-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]metyl}metylkarbamat (280 mg) ble oppløst i etylacetat (3 ml), 6 ml av en 4 mol/l hydrogenkloridetylacetatoppløsning ble tilsatt og blandingen omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Reaksjonsoppløsningen ble gjort basisk ved dråpevis tilsetting til en 6 % vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske sjikt ble vasket med mettet brine, tørket over vannfri natriumsulfat og så konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved basisk silikagelkolonnekromatografi og eluert med etylacetat:heksan = 1:1 →9:1 for å gi et fritt salt av tittelforbindelsen som en blek-gul olje. Det oppnådde, frie salt ble oppløst i etylacetat, en 4 mol/l hydrogenklorid:etylacetatoppløsning ble tilsatt og blandingen konsentrert under redusert trykk. Resten ble krystallisert fra etylacetat og heksan og så omkrystallisert fra etylacetat:etanol for å gi tittelforbindelsen som fargeløse krystaller (utbytte 84 mg, 35 %).
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,49-2,51 (3H, m), 3,97 (2H, s), 6,57 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,98-7,02 (2H, m), 7,27-7,33 (1H, m), 7,40-7,47 (1H, m), 7,58-7,62 (1H, m), 7,80-7,87 (2H, m), 8,54 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,86-8,88 (1H, m), 9,06 (2H, br).
Eksempel 36
1-[5-(2-fluorfenyl)-2-metyl-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-N-metylmetanaminfumarat
En suspensjon av tert-butyl{[5-brom-2-metyl-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]metyl}metylkarbamat (369 mg), (2-fluorfenyl)borsyre (234 mg), natriumkarbonat (265 mg) og tetrakis(trifenylfosfin)palladium (48,9 mg) i 1,2-dimetoksyetan (15 ml) og vann (7,5 ml) ble omrørt ved 105 ºC i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble tillatt avkjøling til romtemperatur, vann ble tilsatt og blandingen ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med en mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning, vann og mettet brine, så tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi og eluert med heksan:etylacetat = 1:4 for å gi en olje. Den oppnådde olje ble oppløst i 5 ml etanol, 2 ml av en 4 mol/l hydrogenklorid:etylacetatoppløsning ble tilsatt og blandingen omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, hvoretter resten ble nøytralisert ved tilsetting av en mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning (50 ml). Blandingen ble ekstrahert med etylacetat og ekstrakten vasket med en mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning, vann og mettet brine, så tørket over vannfri natriumsulfat hvoretter oppløsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk. Resten ble renset ved basisk silikagelkolonnekromatografi og eluert med etylacetat og så ved HPLC (ODS, 0,1 % trifluoreddiksyreholdig vann:0,1 % trifluoreddiksyreholdig acetonitril = 9:1 →0,1 % trifluoreddiksyreholdig acetonitril) for å gi trifluoracetatet av tittelforbindelsen. Det oppnådde trifluoracetat ble nøytralisert med en mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning, og blandingen ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket suksessivt med en mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning, vann og mettet brine, og så tørket over vannfri magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk for å gi et fritt salt av tittelforbindelsen i et utbytte på 65 mg.62 mg av det frie salt ble oppløst i 2 ml etylacetat, en oppløsning av 17 mg fumarsyre i 2 ml metanol ble tilsatt og blandingen omrørt i 10 min. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, hvoretter resten ble omkrystallisert fra etanol for å gi tittelforbindelsen som hvite krystaller (utbytte 25 mg, 7 %).
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,35 (3H, s), 2,40 (3H, s), 3,75 (2H, s), 6,46 (3H, s), 7,20-7,28 (3H, s), 7,44-7,52 (1H, m), 7,63-7,67 (1H, m), 7,88-7,92 (1H, m), 8,61 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,88-8,90 (1H, m), 3H ikke detektert.
Eksempel 37
N-metyl-1-(5-fenyl-1-{[5-(trifluormetyl)pyridin-3-yl]sulfonyl}-1H-pyrrol-3-yl)metanaminhydroklorid
Til en oppløsning av 5-fenyl-1-{[5-(trifluormetyl)pyridin-3-yl]sulfonyl}-1H-pyrrol-3-karbaldehyd (137 mg) i 5 ml absolutt tetrahydrofuran ble det ved romtemperatur satt 0,36 ml av en 2 mol/l oppløsning av metylamin i tetrahydrofuran, hvoretter blandingen ble omrørt i 16 timer. Natriumborhydrid (27 mg) og metanol (2 ml) ble tilsatt, og blandingen omrørt ved denne temperatur i 2 min. En mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning ble satt til reaksjonsblandingen og denne så ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med mettet brine, tørket over vannfri magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble oppløst i tetrahydrofuran (5 ml), di-tertbutylbikarbonat (218 mg), vann (2 ml) og natriumhydrogenkarbonat (84 mg) ble tilsatt, og blandingen omrørt ved romtemperatur i 30 min. Vann ble satt til reaksjonsblandingen og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med mettet brine, tørket over vannfri magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble oppløst i tetrahydrofuran (20 ml), 1,0 g 75 % kjemisk behandlet mangandioksidprodukt ble tilsatt og blandingen omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom celitt og denne vasket med etylacetat. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk og resten renset ved silikagelkolonnekromatografi og eluert med heksan:etylacetat = 19:1→1:1, der fraksjoner inneholdende et materiale som viser Rf-verdi på 0,46 med elueringsmiddel heksan:etylacetat = 3:1, ved TLC-analyse, ble samlet og konsentrert under redusert trykk. Resten ble oppløst i etanol (1 ml) og 1 ml av en 4 mol/l hydrogenklorid:etylacetatoppløsning ble tilsatt. Etter omrøring ved romtemperatur i 2 timer ble oppløsningsmidlet fordampet under redusert trykk. Resten ble renset ved HPLC (ODS, 0,1 % trifluoreddiksyreholdig vann:0,1 % trifluoreddiksyreholdig acetonitril = 97:3 →0,1 % trifluoreddiksyreholdig acetonitril) for å gi trifluoracetatet av tittelforbindelsen. Det oppnådde trifluoracetat ble nøytralisert med en mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning, ekstrahert med etylacetat, vasket suksessivt med en mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning, vann og mettet brine og så tørket over vannfri magnesiumsulfat, og konsentrert under redusert trykk. Resten ble oppløst i etylacetat (1 ml), 1 ml 4 mol/l hydrogenklorid:etylacetatoppløsning ble tilsatt, og blandingen konsentrert under redusert trykk. Omkrystallisering fra etanol ga tittelforbindelsen (utbytte 23 mg, 15 %).
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,50 (3H, s), 3,97 (2H, s), 6,49 (1H, s), 7,13-7,15 (2H, m), 7,37-7,48 (3H, m), 7,80-7,87 (2H, m), 8,72 (2H, br), 8,86 (1H, s), 9,33 (1H, s).
Eksempel 38
N-metyl-1-{1-[(2-metylpyridin-3-yl)sulfonyl]-5-fenyl-1H-pyrrol-3-yl}metanamindihydroklorid
På samme måte som i eksempel 12 og ved å benytte 1-[(2-metylpyridin-3-yl)sulfonyl]-5-fenyl-1H-pyrrol-3-karbaldehyd (180 mg), ble tittelforbindelsen oppnådd som et faststoff (utbytte 110 mg, 48 %).
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,37 (3H, s), 2,53-2,57 (3H, m), 4,02-4,10 (2H, m), 6,51 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,01 (2H, d, J = 6,9 Hz), 7,11-7,35 (4H, m), 7,44-7,46 (1H, m), 7,84 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,61-8,62 (1H, m), 9,07 (2H, br), 1H ikke detektert.
Eksempel 39
1-[5-(2,6-difluorfenyl)-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-N-metylmetanamin-fumarat
5-(2,6-difluorfenyl)-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-karbaldehyd (250 mg) ble satt til en blanding av 560 mg 40 % metylaminmetanoloppløsning og 5 ml metanol ved romtemperatur, hvoretter blandingen ble omrørt i 30 min. 41 mg natriumborhydrid ble satt til reaksjonsblandingen og denne så omrørt i 10 min. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk ved 30 ºC. Resten ble ekstrahert med en mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og etylacetat. Ekstrakten ble vasket med mettet brine, tørket over vannfri magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved basisk silikagelkolonnekromatografi og eluert med etylacetat, oppløst i etanol (5 ml), hvoretter en oppløsning av fumarsyre (84 mg) i etanol (5 ml) ble tilsatt for å tillate krystallisering for å gi tittelforbindelsen som fargeløse krystaller (utbytte 229 mg, 67 %).
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,43 (3H, s), 3,85 (2H, s), 6,48 (2H, s), 6,57 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,12-7,18 (2H, m), 7,55-7,66 (2H, m), 7,81 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,93-7,97 (1H, m), 8,61 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,90 (1H, dd, J = 4,7, 1,5 Hz), 3H ikke detektert.
Eksempel 40
1-[5-(4-sykloheksylfenyl)-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-N-metylmetanamindihydroklorid
Til en oppløsning av 5-(4-sykloheksylfenyl)-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-karbaldehyd (0,78g) i metanol (20 ml) ble det satt metylammoniumklorid (1,61 g) og natriumcyanoborhydrid (0,49 g), hvoretter blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, en mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning ble satt til resten og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med mettet brine, tørket over vannfri magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved basisk silikagelkolonnekromatografi og eluert med heksan:etylacetat = 3:2 →0:1 for å gi en olje i en mengde av 0,39 g. Oljen ble oppløst i 3 ml etylacetat, 1,5 ml 4 mol/l hydrogenklorid:etylacetatoppløsning ble tilsatt og blandingen konsentrert under redusert trykk. Krystallisering fra metanol:etylacetat ga tittelforbindelsen som krystaller (utbytte 0,41 g, 43 %).
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,20-1,46 (5H, m), 1,68-1,88 (5H, m), 2,45-2,59 (1H, m), 2,48 (3H, s), 3,97 (2H, d, J = 5,3 Hz), 6,48 (1H, s), 7,04 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,51-7,57 (1H, m), 7,73-7,79 (2H, m), 8,43 (1H, s), 8,83 (1H, d, J = 4,7 Hz), 9,17 (2H, s), 1H ikke detektert.
Eksempel 41
1-[4-fluor-5-fenyl-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-N-metylmetanamindihydroklorid
På samme måte som i eksempel 12 og ved å benytte 4-fluor-5-fenyl-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-karbaldehyd (121 mg), ble tittelforbindelsen oppnådd som et fargeløst faststoff (utbytte 30,7 mg, 20 %). Mer spesielt ble 4-fluor-5-fenyl-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-karbaldehyd (121 mg) oppløst i tetrahydrofuran (5 ml), hvoretter 0,22 ml av en 2 mol/l oppløsning av metylamin i tetrahydrofuran ble tilsatt, og blandingen så omrørt ved romtemperatur i 4 timer.2 ml oppløsning av 28 mg natriumborhydrid i metanol ble satt til reaksjonsblandingen, og blandingen så omrørt ved romtemperatur i 20 min. En vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning ble tilsatt og blandingen ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med mettet brine, tørket over vannfri natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi og eluert med etylacetat →etylacetat:metanol = 1:4 for å gi et fritt salt av tittelforbindelsen. Til en oppløsning av 2 ml av det oppnådde, frie salt i etanol ble det satt 1 ml 4 mol/l hydrogenklorid:etylacetatoppløsning. Etter henstand ved romtemperatur i 30 min ble blandingen konsentrert under redusert trykk og resten omkrystallisert fra etanol for å gi tittelforbindelsen som et fargeløst faststoff med smeltepunkt 201-203 ºC (utbytte 30,7 mg, 20 %).
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,56-2,59 (3H, m), 4,03-4,05 (2H, m), 7,14-7,16 (2H, m), 7,41-7,48 (3H, m), 7,53-7,62 (1H, m), 7,80-7,85 (2H, m), 8,50 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,88-8,89 (1H, m), 9,07 (2H, br), 1H ikke detektert.
Eksempel 42
1-[4-fluor-5-fenyl-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-N-metylmetanamin 4-fluor-5-fenyl-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-karbaldehyd (0,27 g) ble oppløst i tetrahydrofuran (10 ml), 0,8 ml av en 2 mol/l oppløsning av metylamin i tetrahydrofuran ble tilsatt og blandingen omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Natriumborhydrid (91 mg) og metanol (7 ml) ble tilsatt og blandingen omrørt ved denne temperatur i ytterligere 30 min. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk. En mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning ble satt til resten og blandingen ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved basisk silikagelkolonnekromatografi og eluert med heksan:etylacetat = 19:1 →0:1. Den ovenfor nevnte operasjon ble gjentatt for å gi tittelforbindelsen med smeltepunkt 98-99 ºC (0,22 g, utbytte 39 %) som et fargeløst faststoff.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2,48 (3H, s), 3,63 (2H, s), 7,22-7,42 (7H, m), 7,56-7,60 (1H, m), 8,55 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,73 (1H, dd, J = 4,8, 1,8 Hz), 1H ikke detektert.
Eksempel 43
1-[4-fluor-5-fenyl-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-N-metylmetanamin-0,5 fumarat
1-[4-fluor-5-fenyl-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-N-metylmetanamin (32 mg) ble oppløst i etanol (2 ml), fumarsyre (10 mg) ble tilsatt og blandingen satt hen ved romtemperatur i 1 time. Presipitatet ble samlet ved filtrering for å gi tittelforbindelsen som et fargeløst faststoff med smeltepunkt 163-166 ºC (utbytte 16 mg, 42 %).
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,30 (3H, s), 3,60 (2H, s), 6,50 (1H, s), 7,18-7,21 (2H, m), 7,39-7,50 (4H, m), 7,57-7,61 (1H, m), 7,79-7,83 (1H, m), 8,50 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,87 (1H, dd, J = 5,1, 1,8 Hz), 2H ikke detektert.
Eksempel 44
1-{5-(2-fluorfenyl)-1-[(6-metylpyridin-3-yl)sulfonyl]-1H-pyrrol-3-yl}-N-metylmetanamin-dihydroklorid
På samme måte som i eksempel 12 og ved å benytte 5-(2-fluorfenyl)-1-[(6-metylpyridin-3-yl)sulfonyl]-1H-pyrrol-3-karbaldehyd (134 mg), ble tittelforbindelsen oppnådd som et fargeløst faststoff (utbytte 96,1 mg, 57 %). Mer spesielt ble 5-(2-fluorfenyl)-1-[(6-metylpyridin-3-yl)sulfonyl]-1H-pyrrol-3-karbaldehyd (134 mg) oppløst i tetrahydrofuran (10 ml), 0,6 ml av en 2 mol/l oppløsning av metylamin i tetrahydrofuran ble tilsatt og blandingen omrørt ved romtemperatur i 4 timer. En oppløsning (5 ml) av natriumborhydrid (76 mg) i metanol ble satt til reaksjonsblandingen, og blandingen omrørt ved romtemperatur i 20 min. Det ble tilsatt en vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning, hvoretter blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med mettet brine, tørket over vannfri natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi og eluert med etylacetat →etylacetat:metanol = 1:4 for å gi et fritt salt av tittelforbindelsen. Til 2 ml av en oppløsning av det oppnådde, frie salt i etanol ble det satt 1 ml av en 4 mol/l hydrogenklorid:etylacetatoppløsning. Etter henstand ved romtemperatur i 30 min ble blandingen konsentrert under redusert trykk, og resten omkrystallisert fra etanol for å gi tittelforbindelsen som et fargeløst faststoff med smeltepunkt 212-213 ºC (utbytte 96,1 mg, 57 %).
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,50-2,56 (6H, m), 3,97-4,02 (2H, m), 6,55 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,08-7,11 (1H, m), 7,22-7,26 (2H, m), 7,47-7,60 (2H, m), 7,76-7,82 (2H, m), 8,44 (1H, d, J = 2,4 Hz), 9,04 (2H, br), 1H ikke detektert.
Eksempel 45
1-[5-(2-fluorfenyl)-1-(pyridin-2-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-N-metylmetanaminhydroklorid
På samme måte som i eksempel 12 og ved å benytte 5-(2-fluorfenyl)-1-(pyridin-2-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-karbaldehyd (183 mg), ble tittelforbindelsen oppnådd som et fargeløst faststoff (utbytte 78,3 mg, 37 %).
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,54 (3H, s), 4,02 (2H, s), 6,52 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,00-7,04 (1H, m), 7,11-7,19 (2H, m), 7,46-7,51 (1H, m), 7,57-7,60 (1H, m), 7,74-7,78 (2H, m), 8,03-8,08 (1H, m), 8,70-8,85 (3H, m).
Eksempel 46
1-{5-(2-fluorfenyl)-1-[(1-metyl-1H-pyrazol-4-yl)sulfonyl]-1H-pyrrol-3-yl}-N-metylmetanamin-fumarat
Til 3 ml av en oppløsning av 5-(2-fluorfenyl)-1-[(1-metyl-1H-pyrazol-4-yl)sulfonyl]-1H-pyrrol-3-karbaldehyd (217 mg) i tetrahydrofuran ble det satt 152 mg 40 % metylaminmetanoloppløsning og 1 ml metanol ved romtemperatur. Etter omrøring ved romtemperatur i 1 time ble 82 mg natriumborhydrid tilsatt ved 0 ºC. Etter omrøring ved romtemperatur i 30 min ble vann tilsatt og blandingen ekstrahert med etylacetat.
Ekstrakten ble vasket med mettet brine, tørket over vannfri natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved basisk silikagelkolonnekromatografi og eluert med heksan:etylacetat = 1:1 →1:9 for å gi et fritt salt av tittelforbindelsen som en blek-gul olje i et utbytte på 152 mg. En oppløsning av det oppnådde, frie salt i 5 ml etylacetat ble det tilsatt en oppløsning av fumarsyre (50,6 mg) i metanol (1 ml), hvoretter blandingen ble konsentrert under redusert trykk. Resten ble omkrystallisert fra etanol:water = 95:5 for å gi tittelforbindelsen som fargeløse krystaller (utbytte 143 mg, 48 %).
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,46 (3H, s), 3,82 (3H, s), 3,85 (2H, s), 6,41 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,46 (2H, s), 7,15-7,26 (3H, m), 7,46-7,56 (3H, m), 8,11 (1H, s), 3H ikke detektert.
Eksempel 47
N-metyl-1-[5-(2-metylfenyl)-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]metanaminfumarat
Til en oppløsning av 5-(2-metylfenyl)-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-karbaldehyd (521 mg) i tetrahydrofuran (5 ml) og metanol (5 ml) ble det satt 373 mg 40 % metylaminmetanoloppløsning. Etter omrøring ved romtemperatur i 1 time ble 202 mg natriumborhydrid tilsatt. Etter omrøring ved denne temperatur i 30 min ble vann tilsatt og blandingen ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med mettet brine, tørket over vannfri natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved basisk silikagelkolonnekromatografi og eluert med heksan:etylacetat = 1:1 →1:9 for å gi et fritt salt av tittelforbindelsen som en gul olje i et utbytte på 422 mg. En oppløsning av det oppnådde, frie salt i 5 ml etanol ble det tilsatt 15 ml av en oppløsning av fumarsyre (144 mg) i etanol og blandingen så konsentrert under redusert trykk. Resten ble omkrystallisert fra etanol for å gi tittelforbindelsen som fargeløse krystaller med smeltepunkt 207-210 ºC (utbytte 414 mg, 56 %).
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,81 (3H, s), 2,45 (3H, s), 3,88 (2H, s), 6,33 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,46 (2H, s), 6,83-6,85 (1H, m), 7,12-7,22 (2H, m), 7,32-7,37 (1H, m), 7,57-7,61 (1H, m), 7,69 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,78-7,82 (1H, m), 8,44-8,45 (1H, m), 8,87-8,89 (1H, m), 3H ikke detektert.
Eksempel 48
1-[4-klor-5-(2-fluorfenyl)-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-N-metylmetanamin-fumarat
Til en oppløsning av 4-klor-5-(2-fluorfenyl)-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-karbaldehyd (429 mg) i tetrahydrofuran (5 ml) og metanol (3 ml) ble det satt 275 mg 40 % metylaminmetanoloppløsning ved romtemperatur. Etter omrøring i 30 min ble 99 mg natriumborhydrid tilsatt. Etter omrøring ved denne temperatur i 1 time ble vann tilsatt og blandingen ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med mettet brine, tørket over vannfri natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved basisk silikagelkolonnekromatografi og eluert med heksan:etylacetat = 1:1 →1:9 for å gi et fritt salt av tittelforbindelsen som en gul olje i et utbytte på 257 mg. En oppløsning av det oppnådde, frie salt i 5 ml etylacetat ble satt til 10 ml av en oppløsning av 79 mg fumarsyre i metanol, og blandingen konsentrert under redusert trykk. Resten ble omkrystallisert fra etanol for å gi tittelforbindelsen som fargeløse krystaller (utbytte 216 mg, 36 %).
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,43 (3H, s), 3,75 (2H, s), 6,54 (2H, s), 7,13-7,19 (1H, m), 7,24-7,32 (2H, m), 7,55-7,66 (2H, m), 7,81 (1H, s), 7,88-7,92 (1H, m), 8,56-8,57 (1H, m), 8,90-8,92 (1H, m), 3H ikke detektert.
Eksempel 49
1-[4-fluor-5-(2-fluorfenyl)-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-N-metylmetanamin-fumarat
Til en oppløsning av 4-fluor-5-(2-fluorfenyl)-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)pyrrol-3-karbaldehyd (0,60 g) i tetrahydrofuran (6 ml) og metanol (6 ml) ble det satt 1,8 ml av en 40 % metylaminmetanoloppløsning, hvoretter blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 min. Natriumborhydrid (84 mg) ble tilsatt ved romtemperatur og blandingen omrørt i 5 min og konsentrert under redusert trykk. En mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning ble satt til resten og blandingen ekstrahert med etylacetat.
Ekstrakten ble vasket med en mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning, vann og mettet brine, så tørket over vannfri natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved basisk silikagelkolonnekromatografi med etylacetat som elueringsmiddel for å gi et fritt salt av tittelforbindelsen som en blek-gul olje i et utbytte på 0,36 g. Det 0,36 g oppnådde, fritt salt ble oppløst i etanol (10 ml), og en oppløsning av fumarsyre (0,12 g) i etanol (10 ml) ble tilsatt ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 14 timer og konsentrert under redusert trykk. Resten ble omkrystallisert fra etanol for å gi tittelforbindelsen som fargeløse krystaller (utbytte 0,73 g, 43 %).
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,36 (3H, s), 3,69 (2H, s), 6,54 (2H, s), 7,21-7,32 (3H, m), 7,54-7,65 (3H, m), 7,86-7,90 (1H, m), 8,57 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,89-8,91 (1H, m), 3H ikke detektert.
Eksempel 50
1-[4-fluor-5-(2-metylfenyl)-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-N-metylmetanaminfumarat
Til 5 ml av en oppløsning av 4-fluor-5-(2-metylfenyl)-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)pyrrol-3-karbaldehyd (0,45 g) i tetrahydrofuran ble det satt 1,5 ml av en 40 % metylaminmetanoloppløsning og 5 ml metanol, hvoretter blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 min. Natriumborhydrid (76 mg) ble tilsatt ved romtemperatur og blandingen ble omrørt i 30 min og konsentrert under redusert trykk. A mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning ble satt til resten og blandingen ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med en mettet, vandig natriumhydrogenkarbonat oppløsning, vann og mettet brine, tørket over vannfri natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved basisk silikagelkolonnekromatografi og eluert med etylacetat og man oppnådde et fritt salt av tittelforbindelsen som en blek-gul olje i et utbytte på 0,33 g. Disse 0,33 g frie salt ble oppløst i 4 ml etanol og en oppløsning av 0,10 g fumarsyre i 10 ml etanol ble tilsatt ved romtemperatur. Etter omrøring i 30 min ble reaksjonsblandingen konsentrert under redusert trykk. Resten ble omkrystallisert fra etanol for å gi tittelforbindelsen som fargeløse krystaller (utbytte 0,32 g, 54 %).
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,76 (3H, s), 2,43 (3H, s), 3,80 (2H, s), 6,52 (2H, s), 6,97-6,99 (1H, m), 7,19-7,26 (2H, m), 7,37-7,42 (1H, m), 7,58-7,65 (2H, m), 7,80-7,84 (1H, m), 7,46 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,89-8,91 (1H, m), 3H ikke detektert.
Eksempel 51
1-[2-klor-5-(2,6-difluorfenyl)-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-N-metyletanaminfumarat
2-klor-5-(2,6-difluorfenyl)-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-karbaldehyd (160 mg) ble satt til en blanding av 40 % metylaminmetanoloppløsning (325 mg) og metanol (20 ml) ved romtemperatur. Etter omrøring i 30 min ble natriumborhydrid (48 mg) tilsatt og blandingen omrørt i 1 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk ved 30 ºC. Resten ble ekstrahert med en mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og etylacetat. Ekstrakten ble vasket med mettet brine, tørket over vannfri magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi og eluert med etylacetat:metanol = 1:0 →7:3 og oppløst i etanol (2 ml), hvoretter en oppløsning av fumarsyre (48 mg) i etanol (2 ml) ble tilsatt. Krystallisering fra blandingen ga tittelforbindelsen som fargeløse krystaller (utbytte 29 mg, 14 %).
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,28 (3H, s), 3,65 (2H, s), 6,51 (2H, s), 6,73 (1H, s), 7,21-7,28 (2H, m), 7,55-7,65 (1H, m), 7,73-7,77 (1H, m), 8,08-8,12 (1H, m), 8,82 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,96 (1H, dd, J = 4,9, 1,5 Hz), 3H ikke detektert.
Eksempel 52
1-[2-klor-5-(2-fluorfenyl)-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-N-metylmetanamin-fumarat
Til en oppløsning av metylaminhydroklorid (232 mg) i metanol (10 ml) ble det satt 2-klor-5-(2-fluorfenyl)-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-karbaldehyd (250 mg), hvoretter blandingen ble omrørt i 30 min. Natriumtriacetoksyborhydrid (218 mg) ble tilsatt og blandingen omrørt i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk ved 30 ºC og ekstrahert med en mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og etylacetat. Ekstrakten ble vasket med mettet brine, tørket over vannfri magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi og eluert med etylacetat:metanol = 1:0 →17:3 og oppløst i etylacetat (10 ml), hvoretter en oppløsning av fumarsyre (80 mg) i metanol (2 ml) ble tilsatt. Krystallisering fra blandingen ga tittelforbindelsen som fargeløse krystaller (utbytte 97 mg, 29 %).
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,23 (3H, s), 3,61 (2H, s), 6,51 (2H, s), 6,61 (1H, s), 7,27-7,33 (2H, m), 7,43-7,56 (2H, m), 7,69-7,74 (1H, m), 8,02-8,06 (1H, m), 8,80 (1H, brs), 8,94 (1H, dd, J = 4,8, 1,4 Hz), 3H ikke detektert.
Eksempel 53
1-{1-[(5-brompyridin-3-yl)sulfonyl]-5-fenyl-1H-pyrrol-3-yl}-N-metylmetanaminhydroklorid
Tert-butyl({1-[(5-brompyridin-3-yl)sulfonyl]-5-fenyl-1H-pyrrol-3-yl}metyl)metylkarbamat (120 mg) ble oppløst i etanol (3 ml) og 1 ml av en 4 mol/l hydrogenklorid:etylacetatoppløsning ble tilsatt. Etter omrøring ved romtemperatur i 4 timer ble blandingen konsentrert under redusert trykk og resten omkrystallisert fra etanol for å gi tittelforbindelsen som et faststoff (utbytte 51,3 mg, 49 %).
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,50 (3H, s), 3,96 (2H, m), 6,51 (1H, s), 7,15-7,17 (2H, m), 7,39-7,50 (3H, m), 7,77 (1H, s), 7,84 (1H, s), 8,48 (1H, s), 8,89 (2H, br), 9,03 (1H, s).
Eksempel 54
5-({4-[(metylamino)metyl]-2-fenyl-1H-pyrrol-1-yl}sulfonyl)nikotinonitrilhydroklorid
En blanding av tert-butyl({1-[(5-brompyridin-3-yl)sulfonyl]-5-fenyl-1H-pyrrol-3-yl}metyl)metylkarbamat (112 mg), sinkcyanid (50 mg) og N,N-dimetylformamid (4 ml) ble avgasset med argongass. Tetrakis(trifenylfosfin)palladium (46 mg) ble tilsatt og blandingen omrørt ved 100 ºC i 1,5 timer. Etter avkjøling av reaksjonsblandingen til romtemperatur ble en mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning tilsatt og blandingen ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med mettet brine, tørket over vannfri magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi og eluert med heksan:etylacetat = 19:1 →3:2 for å gi en fargeløs olje. Den oppnådde olje ble oppløst i etanol (2 ml), og 2 ml av en 4 mol/l hydrogenklorid:etylacetatoppløsning (2 ml) ble tilsatt. Etter omrøring ved romtemperatur i 1 time ble blandingen konsentrert under redusert trykk, og omkrystallisert fra etanol for å gi tittelforbindelsen som et faststoff (utbytte 32,7 mg, 42 %).
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,50-2,52 (3H, m), 3,98 (2H, s), 6,50 (1H, s), 7,13-7,16 (2H, m), 7,37-7,50 (3H, m), 7,76 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,28 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,66 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,82 (2H, br), 9,31 (1H, d, J = 2,1 Hz).
Eksempel 55
Metyl-5-({4-[(metylamino)metyl]-2-fenyl-1H-pyrrol-1-yl}sulfonyl)nikotinathydroklorid
En blanding av tert-butyl({1-[(5-brompyridin-3-yl)sulfonyl]-5-fenyl-1H-pyrrol-3-yl}-metyl)metylkarbamat (112 mg), diklor[bis(trifenylfosfin)]palladium (28 mg), trietylamin (0,25 ml) og metanol (15 ml) ble omrørt under en 3 atmosfærer karbonmonoksidatmosfære ved 100 ºC i 12 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonsblandingen konsentrert under redusert trykk. En mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning ble satt til resten, og blandingen ekstrahert med etylacetat.
Ekstrakten ble vasket med mettet brine, tørket over vannfri magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi og eluert med heksan:etylacetat = 19:1 →3:2 for å gi en fargeløs olje. Den oppnådde olje ble oppløst i etanol (2 ml) og 2 ml av en 4 mol/l hydrogenklorid:etylacetatoppløsning ble tilsatt. Etter omrøring ved romtemperatur i 1 time ble blandingen konsentrert under redusert trykk og omkrystallisert fra etanol for å gi tittelforbindelsen som et faststoff (utbytte 47,0 mg, 56 %).
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,49-2,51 (3H, m), 3,91 (3H, s), 3,98 (2H, s), 6,50 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,15-7,17 (2H, m), 7,37-7,50 (3H, m), 7,80 (1H, s), 7,93-7,94 (1H, m), 8,81 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,91 (2H, br), 9,29 (1H, d, J = 2,1 Hz).
Eksempel 56
N-metyl-1-{1-[(5-metylpyridin-3-yl)sulfonyl]-5-fenyl-1H-pyrrol-3-yl}metanamindihydroklorid
Under argon ble en blanding av tert-butyl({1-[(5-brompyridin-3-yl)sulfonyl]-5-fenyl-1H-pyrrol-3-yl}metyl)metylkarbamat (112 mg), metylborsyre (18 mg), tetrakis(trifenylfosfin)palladium (23 mg), kaliumkarbonat (138 mg) og 1,4-dioksan (5 ml) omrørt ved 80 ºC i én dag. Reaksjonsblandingen ble helt i en mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning, hvoretter blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med mettet brine, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi og eluert med heksan:etylacetat = 19:1 →1:1 for å gi en olje. Oljen ble oppløst i etanol (1 ml), og 1 ml av en 4 mol/l hydrogenklorid:etylacetatoppløsning ble tilsatt. Etter omrøring ved romtemperatur i 1 time ble blandingen konsentrert under redusert trykk. Resten ble omkrystallisert fra etanol:etylacetat for å gi tittelforbindelsen som et fargeløst faststoff (utbytte 32,6 mg, 39 %).
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,28 (3H, s), 2,50-2,53 (3H, m), 3,94-4,00 (2H, m), 6,48 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,12-7,15 (2H, m), 7,37-7,52 (4H, m), 7,75 (1H, s), 8,29 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,70 (1H, d, J = 1,5 Hz), 9,08 (2H, br), 1H ikke detektert.
Eksempel 57
1-[5-(2,4-dimetylfenyl)-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-N-metylmetanamin-hydroklorid
Ved å arbeide som i eksempel 33 og ved å benytte tert-butyl{[5-(2,4-dimetylfenyl)-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]metyl}metylkarbamat (177 mg), ble tittelforbindelsen oppnådd som fargeløse krystaller (utbytte 68 mg, 45 %).
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,76 (3H, s), 2,32 (3H, s), 2,49 (3H, s), 3,99 (2H, s), 6,38 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,71 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,95-7,03 (2H, m), 7,59-7,63 (1H, m), 7,77-7,85 (2H, m), 8,48 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,88-8,90 (1H, m), 9,07 (2H, br).
Eksempel 58
N-metyl-1-{5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl}-metanamindihydroklorid
Til en oppløsning av tert-butylmetyl{[5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]metyl}karbamat (275 mg) i etylacetat (2 ml) ble det satt 2 ml av en 4 mol/l hydrogenklorid-etylacetatoppløsning (2 ml), hvoretter blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. De presipiterte krystaller ble samlet ved filtrering, vasket med etylacetat og omkrystallisert fra etanol for å gi tittelforbindelsen som hvite krystaller (utbytte 157 mg, 33 %).
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,50 (3H, s), 3,29 (3H, s), 3,98 (2H, t, J = 5,6 Hz), 6,67 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,48 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,60 (1H, dd, J = 8,6, 4,4 Hz), 7,86-7,97 (4H, m), 8,59 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,88 (1H, dd, J = 4,8, 1,4 Hz), 9,20 (2H, s), 1H ikke detektert.
Eksempel 59
(2-{4-[(metylamino)metyl]-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-2-yl}fenyl)metanolfumarat
Tert-butyl({5-[2-(hydroksymetyl)fenyl]-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl}-metyl)metylkarbamat (132 mg) ble oppløst i trifluoreddiksyre (1 ml), og blandingen omrørt ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble gjort basisk med en mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og ekstrahert med etylacetat.
Ekstrakten ble vasket med mettet brine, tørket over vannfri natriumsulfat og oppløsningsmidlet så fordampet under redusert trykk. Resten ble renset ved basisk silikagelkolonnekromatografi og eluert med etylacetat:metanol = 1:0 →9:1 for å gi et fritt salt av tittelforbindelsen som en fargeløs olje i et utbytte på 60,3 mg. En oppløsning av det oppnådde, frie salt i etylacetat (5 ml) ble satt til en oppløsning av fumarsyre (19,6 mg) i metanol (2 ml), hvoretter blandingen ble konsentrert under redusert trykk. Resten ble omkrystallisert fra etanol for å gi tittelforbindelsen som fargeløse krystaller (utbytte 48 mg, 35 %).
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,42 (3H, s), 3,83 (2H, s), 4,00 (2H, s), 6,35 (1H, d, J = 1,5 Hz), 6,46 (2H, s), 6,81-6,83 (1H, m), 7,17-7,22 (1H, m), 7,41-7,50 (2H, m), 7,55-7,60 (1H, m), 7,65 (1H, s), 7,75-7,78 (1H, m), 8,46 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,86 (1H, d, J = 4,8 Hz), 4H ikke detektert.
Eksempel 60
N-metyl-1-[5-(4-metyl-3-tienyl)-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]metanamin-fumarat
På samme måte som i eksempel 59 og ved å benytte tert-butyl{[5-(4-metyl-3-tienyl)-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]metyl}metylkarbamat (943 mg), ble tittelforbindelsen oppnådd som fargeløse krystaller (utbytte 553 mg, 57 %). Mer spesielt ble tert-butyl{[5-(4-metyl-3-tienyl)-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]metyl}metylkarbamat (943 mg) oppløst i trifluoreddiksyre (3 ml), hvoretter blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 min. Reaksjonsblandingen ble gjort basisk med en mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og blandingen så ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med mettet brine, tørket over vannfri natriumsulfat og oppløsningsmidlet fordampet under redusert trykk. Resten ble renset ved basisk silikagelkolonnekromatografi og eluert med heksan:etylacetat = 1:9 for å gi et fritt salt av tittelforbindelsen som en fargeløs olje i et utbytte på 631 mg. En oppløsning av det oppnådde, frie salt i etylacetat (5 ml) ble satt til en oppløsning av fumarsyre (211 mg) i metanol (2 ml), hvoretter blandingen ble konsentrert under redusert trykk. Resten ble omkrystallisert fra etanol:vann for å gi tittelforbindelsen som fargeløse krystaller med smeltepunkt 182-183 ºC (utbytte 553 mg, 57 %).
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,71 (3H, s), 2,42 (3H, s), 3,83 (2H, s), 6,34 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,45 (2H, s), 7,15-7,16 (1H, m), 7,21-7,22 (1H, m), 7,56-7,60 (1H, m), 7,64-7,65 (1H, m), 7,78-7,82 (1H, m), 8,48 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,84-8,86 (1H, m), 3H ikke detektert.
Eksempel 61
N-metyl-1-(5-fenyl-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl)metanaminfumarat 5-fenyl-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-karbaldehyd (650 mg) ble oppløst i en blanding av 808 mg 40 % metylaminmetanoloppløsning og 30 ml metanol ved romtemperatur, hvoretter blandingen ble omrørt i 10 min. Natriumborhydrid (118 mg) ble tilsatt og blandingen omrørt i 10 min. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk ved 30 ºC og resten ekstrahert med 40 ml av en mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og 80 ml etylacetat. Ekstrakten ble vasket med 40 ml mettet brine, tørket over vannfri magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved basisk silikagelkolonnekromatografi (elueringsmiddel: etylacetat) og en oppløsning av fumarsyre (242 mg) i etanol (24 ml) ble tilsatt. De oppnådde krystaller ble samlet ved filtrering og omkrystallisert fra etanol:vann (85:15) for å gi tittelforbindelsen som fargeløse krystaller (utbytte 480 mg, 52 %).
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,42 (3H, s), 3,86 (2H, s), 6,42 (1H, d, J = 1,9 Hz), 6,47 (2H, s), 7,14-7,18 (2H, m), 7,34-7,46 (3H, m), 7,54-7,58 (1H, m), 7,67 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,76-7,80 (1H, m), 8,46 (1H, dd, J = 2,5, 0,8 Hz), 8,84 (1H, dd, J = 4,9, 1,5 Hz), 3H ikke detektert.
Eksempel 62
1-[5-mesityl-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-N-metylmetanaminfumarat Til en oppløsning av 5-mesityl-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-karbaldehyd (0,37 g) i tetrahydrofuran (15 ml) ble det dråpevis satt en oppløsning av 0,41 g 40 % metylaminmetanoloppløsning (0,41 g) i tetrahydrofuran (1 ml) under isavkjøling, hvoretter blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Metanol (10 ml) ble tilsatt og blandingen så omrørt videre ved romtemperatur i 2 timer. Natriumborhydrid (0,06 g) ble gradvis tilsatt under isavkjøling og blandingen omrørt ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, en mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning ble satt til resten, hvoretter blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med mettet brine, tørket over vannfri natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved basisk silikagelkolonnekromatografi og eluert med heksan:etylacetat = 1:1 →etylacetat:metanol = 5:1 for å gi et fritt salt av tittelforbindelsen som en blek-brun olje. Til en oppløsning av det oppnådde frie salt i etylacetat (5 ml) ble det dråpevis satt en oppløsning av fumarsyre (0,14 g) i metanol (2,5 ml) under isavkjøling, hvoretter blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 15 min. Presipitatet ble samlet ved filtrering og omkrystallisert fra etanol:vann for å gi tittelforbindelsen som hvite krystaller (utbytte 0,32 g, 61 %).
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,58 (6H, s), 2,28 (3H, s), 2,44 (3H, s), 3,87 (2H, s), 6,21 (1H, s), 6,45 (2H, s), 6,83 (2H, s), 7,60 (1H, dd, J = 8,1, 1,8 Hz), 7,70 (1H, s), 7,84 (1H, dd, J = 8,4, 1,8 Hz), 8,46 (1H, s), 8,88 (1H, d, J = 3.9 Hz), 3H ikke detektert.
Eksempel 63
N-metyl-1-{5-[2-(metyltio)fenyl]-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl}metanamin-fumarat
Til 3 ml av en oppløsning av 5-[2-(metyltio)fenyl]-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-karbaldehyd (170 mg) i tetrahydrofuran ble det satt 110 mg av en 40 % metylaminmetanoloppløsning og 1 ml metanol ved romtemperatur, hvoretter blandingen ble omrørt i 1 time. Natriumborhydrid (59,8 mg) ble tilsatt under isavkjøling. Etter omrøring ved romtemperatur i 2 timer ble vann tilsatt og blandingen ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med mettet brine, tørket over vannfri natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved basisk silikagelkolonnekromatografi og eluert med heksan:etylacetat = 1:1 →1:9 for å gi et fritt salt av tittelforbindelsen som en fargeløs olje. Det oppnådde, frie salt ble oppløst i etylacetat og satt til 1 ml av en oppløsning av 33,2 mg fumarsyre i metanol. Oppløsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk og resten omkrystallisert fra etanol for å gi tittelforbindelsen som fargeløse krystaller (utbytte 89,3 mg, 38 %).
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,11 (3H, s), 2,43 (3H, s), 3,86 (2H, s), 6,38 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,46 (2H, s), 7,07-7,20 (3H, m), 7,41-7,46 (1H, m), 7,53-7,58 (1H, m), 7,68 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,79-7,83 (1H, m), 8,43 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,82-8,84 (1H, m), 3H ikke detektert.
Eksempel 64
N-metyl-1-{5-[2-(metylsulfonyl)fenyl]-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl}-metanamin-0,5 fumarat
Ved å arbeide som i eksempel 63 og ved å benytte 5-[2-(metylsulfonyl)fenyl]-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-karbaldehyd (72,0 mg), ble tittelforbindelsen oppnådd som fargeløse krystaller (utbytte 56,4 mg, 66 %).
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,37 (3H, s), 3,00 (3H, s), 3,71 (2H, s), 6,41 (1H, s), 6,48 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,14-7,17 (1H, m), 7,61-7,65 (2H, m), 7,70-7,80 (2H, m), 7,93-7,97 (1H, m), 8,02-8,05 (1H, m), 8,66 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,87-8,89 (1H, m), 2H ikke detektert.
Eksempel 65
2-{4-[(metylamino)metyl]-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-2-yl}benzonitrilfumarat
Ved å arbeide som i eksempel 63 og ved å benytte 2-[4-formyl-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-2-yl]benzonitril (129 mg), ble tittelforbindelsen oppnådd som fargeløse krystaller (utbytte 69 mg, 38 %).
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,39 (3H, s), 3,82 (2H, s), 6,47 (2H, s), 6,58 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,34-7,36 (1H, m), 7,59-7,76 (4H, m), 7,84-7,89 (2H, m), 8,53 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,87-8,89 (1H, m), 3H ikke detektert.
Eksempel 66
1-[5-(2,6-dimetylfenyl)-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-N-metylmetanaminfumarat
Til en oppløsning av 5-(2,6-dimetylfenyl)-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-karbaldehyd (0,42 g) i tetrahydrofuran (15 ml) ble det dråpevis satt en oppløsning av 0,48 g 40 % metylaminmetanoloppløsning i 1 ml tetrahydrofuran under isavkjøling, hvoretter blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Metanol (10 ml) ble tilsatt og blandingen ytterligere omrørt ved romtemperatur i 2 timer.0,07 g natriumborhydrid ble gradvis tilsatt under isavkjøling og blandingen omrørt ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, en mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning ble satt til resten og blandingen ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med mettet brine, tørket over vannfri natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved basisk silikagelkolonnekromatografi og eluert med heksan:etylacetat = 1:1 →etylacetat:metanol = 5:1 for å gi et fritt salt av tittelforbindelsen som en blek-brun olje. Til en oppløsning av det oppnådde, frie salt i etylacetat (5 ml) ble det dråpevis satt en oppløsning av fumarsyre (0,12 g) i metanol (2 ml) under isavkjøling og blandingen omrørt ved romtemperatur i 15 min. Presipitatet ble samlet ved filtrering og omkrystallisert fra etanol:vann for å gi tittelforbindelsen som hvite krystaller (utbytte 0,18 g, 50 %).
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,62 (6H, s), 2,45 (3H, s), 3,88 (2H, s), 6,25 (1H, d, J = 1,5 Hz), 6,45 (2H, s), 7,02 (2H, d, J = 7,5 Hz), 7,24 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,58-7,62 (1H, m), 7,71 (1H, s), 7,81-7,85 (1H, m), 8,44 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,89 (1H, dd, J = 4,8, 1,5 Hz), 3H ikke detektert.
Eksempel 67
N-metyl-1-{5-[2-(metylsulfinyl)fenyl]-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl}-metanaminfumarat
Til 5 ml av en suspensjon av 39,5 mg 60 % natriumhydrid i olje i tetrahydrofuran ble det satt 3 ml av en oppløsning av 5-[2-(metylsulfinyl)fenyl]-1H-pyrrol-3-karbaldehyd (160 mg) i N,N-dimetylformamid, 15-krone-5 (181 mg) og pyridin-3-ylsulfonylklorid (134 mg) under isavkjøling. Etter omrøring ved romtemperatur i 1 time ble vann tilsatt og blandingen ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med mettet brine, tørket over vannfri natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble suspendert i 5 ml tetrahydrofuran, 160 mg 40 % metylaminmetanoloppløsning tilsatt ved romtemperatur og blandingen omrørt i 1 time. Natriumborhydrid (86,5 mg) ble tilsatt under isavkjøling. Etter omrøring ved romtemperatur i 2 timer ble vann tilsatt og blandingen ekstrahert to ganger med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med mettet brine, tørket over vannfri natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved basisk silikagelkolonnekromatografi og eluert med heksan:etylacetat = 1:1 →etylacetat for å gi et fritt salt av tittelforbindelsen som en blek-gul olje. Det oppnådde, frie salt ble oppløst i etylacetat og satt til 1 ml av en oppløsning av 28,1 mg fumarsyre i metanol.
Oppløsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk og resten omkrystallisert fra etanol for å gi tittelforbindelsen som fargeløse krystaller (utbytte 83,9 mg, 24 %).
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,41 (3H, s), 2,49-2,51 (3H, m), 3,81 (2H, s), 6,46 (2H, s), 6,50 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,00 (1H, br), 7,50-8,00 (6H, m), 8,57 (1H, br), 8,87-8,89 (1H, m), 3H ikke detektert.
Eksempel 68
2-(2-fluorfenyl)-4-[(metylamino)metyl]-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-karbonitrilfumarat
2-(2-fluorfenyl)-4-formyl-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-karbonitril (295 mg) ble oppløst i en oppløsning av metylaminhydroklorid (1,12 g) i metanol (20 ml), hvoretter blandingen ble omrørt i 30 min. Natriumtriacetoksyborhydrid (1,06 g) ble tilsatt og blandingen omrørt i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk ved 30 ºC, 40 ml av en mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning ble satt til resten og blandingen ekstrahert med etylacetat (80 ml). Ekstrakten ble vasket med mettet brine (40 ml), tørket over vannfri magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi og eluert med etylacetat:metanol = 85:15 →75:25, og så ved basisk silikagelkolonnekromatografi og eluert med etylacetat, og en oppløsning av fumarsyre (96 mg) i etanol (5 ml) ble tilsatt.
Krystallisering fra blandingen ga tittelforbindelsen som fargeløse krystaller (utbytte 120 mg, 30 %).
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,40 (3H, s), 3,76 (2H, s), 6,57 (2H, s), 7,28-7,37 (3H, m), 7,63-7,71 (2H, m), 7,87 (1H, s), 7,95-7,99 (1H, m), 8,64 (1H, dd, J = 2,5, 0,6 Hz), 8,94 (1H, dd, J = 4,9, 1,5 Hz), 3H ikke detektert.
Eksempel 69
5-(2-fluorfenyl)-3-[(metylamino)metyl]-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-2-karbonitril-fumarat
5-(2-fluorfenyl)-3-formyl-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-2-carbonitril (650 mg) ble oppløst i en blanding av 808 mg 40 % metylaminmetanoloppløsning og 30 ml metanol ved romtemperatur, hvoretter blandingen ble omrørt i 10 min. Natriumborhydrid (118 mg) ble tilsatt og blandingen omrørt i 10 min. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk ved 30 ºC, 40 ml av en mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning ble satt til resten og blandingen ekstrahert med etylacetat (80 ml).
Ekstrakten ble vasket med mettet brine (40 ml), tørket over vannfri magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved basisk silikagelkolonnekromatografi, eluert med etylacetat, og en oppløsning av fumarsyre (242 mg) i etanol (24 ml) ble tilsatt. De oppnådde krystaller ble samlet ved filtrering og omkrystallisert fra etanol:vann 85:15 for å gi tittelforbindelsen som fargeløse krystaller (utbytte 480 mg, 52 %).
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,27 (3H, s), 3,74 (2H, s), 6,57 (2H, s), 6,71 (1H, s), 7,29-7,38 (3H, m), 7,58-7,64 (1H, m), 7,71-7,75 (1H, m), 7,96-8,00 (1H, m), 8,66 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,97 (1H, dd, J = 4,9, 1,5 Hz), 3H ikke detektert.
Eksempel 70
4-{4-[(metylamino)metyl]-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-2-yl}benzonitrilfumarat
Til 2 ml oppløsning av tert-butyl{[5-(4-cyanofenyl)-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]metyl}metylkarbamat (382 mg) i etylacetat ble det satt 3 ml 4 mol/l hydrogenklorid:etylacetatoppløsning ved romtemperatur. Blandingen ble omrørt i 3 timer og gjort basisk med en mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med mettet brine, tørket over vannfri natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved basisk silikagelkolonnekromatografi og eluert med heksan:etylacetat = 1:1 →1:9 for å gi et fritt salt av tittelforbindelsen som en blek-gul olje. Det oppnådde, frie salt ble oppløst i etylacetat og satt til 2 ml av en oppløsning av fumarsyre (77,1 mg) i metanol. Oppløsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk og resten omkrystallisert fra et blandet oppløsningsmiddel av etanol og vann for å gi tittelforbindelsen som fargeløse krystaller (utbytte 218 mg, 55 %).
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,37 (3H, s), 3,79 (2H, s), 6,47 (2H, s), 6,55 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,40-7,44 (2H, m), 7,55-7,60 (1H, m), 7,70-7,71 (1H, m), 7,81-7,87 (3H, m), 8,55-8,56 (1H, m), 8,84-8,86 (1H, m), 3H ikke detektert.
Eksempel 71
4-fluor-3-{4-[(metylamino)metyl]-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-2-yl}benzonitril 0.5 fumarat
Ved å arbeide som i eksempel 70 og ved å benytte tert-butyl{[5-(5-cyano-2-fluorfenyl)-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]metyl}metylkarbamat (100 mg), ble tittelforbindelsen oppnådd som fargeløse krystaller (utbytte 37,1 mg, 40 %).
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,34 (3H, s), 3,71 (2H, s), 6,44 (1H, s), 6,55 (1H, brs), 7,52 (1H, t, J = 9,0 Hz), 7,60-7,68 (2H, m), 7,73-7,75 (1H, m), 7,91-7,93 (1H, m), 8,03-8,08 (1H, m), 8,64 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,88-8,90 (1H, m), 2H ikke detektert.
Eksempel 72
1-[5-(2-fluor-5-metoksyfenyl)-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-N-metylmetanaminfumarat
Tert-butyl{[5-(2-fluor-5-metoksyfenyl)-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]metyl}-metylkarbamat (475 mg) ble oppløst i etanol (10 ml), 2 ml av en 4 mol/l hydrogenklorid-etylacetatoppløsning ble tilsatt og blandingen omrørt ved 70 ºC i 30 min.
Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, en mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning ble tilsatt og blandingen ekstrahert med etylacetat.
Ekstrakten ble vasket med mettet brine, tørket over vannfri magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble oppløst i etylacetat, satt til 13 ml av en oppløsning av fumarsyre (116 mg) i metanol, og de oppnådde krystaller samlet ved filtrering for å gi tittelforbindelsen som fargeløse krystaller (utbytte 385 mg, 78 %).
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,41 (3H, s), 3,71 (3H, s), 3,82 (2H, s), 6,47 (1H, d, J = 1,9 Hz), 6,48 (2H, s), 6,57-6,60 (1H, m), 7,02-7,07 (1H, m), 7,12-7,18 (1H, m), 7,60-7,64 (1H, m), 7,70 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,89-7,93 (1H, m), 8,60 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,88 (1H, dd, J = 4,9, 1,5 Hz), 3H ikke detektert.
Eksempel 73
1-(2-fluor-3-{4-[(metylamino)metyl]-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-2-yl}fenyl)-etanonfumarat
Ved å arbeide som i eksempel 70 og ved å benytte tert-butyl{[5-(3-acetyl-2-fluorfenyl)-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]metyl}metylkarbamat (118 mg), ble tittelforbindelsen oppnådd som fargeløse krystaller (utbytte 44,7 mg, 37 %).
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,40 (3H, s), 2,49-2,53 (3H, m), 3,80 (2H, m), 6,47 (2H, s), 6,52 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,32-7,40 (2H, m), 7,59-7,64 (1H, m), 7,73 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,86-7,93 (2H, m), 8,60 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,87-8,89 (1H, m), 3H ikke detektert.
Eksempel 74
1-[5-(2-fluorpyridin-3-yl)-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-N-metylmetanaminfumarat
Til en oppløsning av tert-butyl{[5-(2-fluorpyridin-3-yl)-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]metyl}metylkarbamat (2,48 g) i etylacetat (10 ml) og metanol (10 ml) ble det satt 20 ml av en 4 mol/l hydrogenklorid:etylacetatoppløsning ved romtemperatur. Etter omrøring i 5 timer ble blandingen konsentrert under redusert trykk. Resten ble gjort basisk med en mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med mettet brine, tørket over vannfri natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved basisk silikagelkolonnekromatografi og eluert med heksan:etylacetat = 1:1 →1:9 for å gi et fritt salt av tittelforbindelsen som en blek-gul olje. Det oppnådde, frie salt ble oppløst i etylacetat (10 ml) og satt til 10 ml oppløsning av 350 mg fumarsyre i metanol. Oppløsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk og resten omkrystallisert fra et blandet oppløsningsmiddel av etanol og vann for å gi tittelforbindelsen som fargeløse krystaller med smeltepunkt 183-184 ºC (utbytte 793 mg, 29 %).
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,39 (3H, s), 3,78 (2H, s), 6,48 (2H, s), 6,56 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,40-7,44 (1H, m), 7,61-7,65 (1H, m), 7,72-7,79 (2H, m), 7,89-7,93 (1H, m), 8,32-8,34 (1H, m), 8,62 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,88-8,90 (1H, m), 3H ikke detektert.
Eksempel 75
1-[5-(3-fluorpyridin-4-yl)-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-N-metylmetanaminfumarat
Tert-butyl{[5-(3-fluorpyridin-4-yl)-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]metyl}-metylkarbamat (60 mg) ble oppløst i metanol (5 ml), 1,5 ml 4 mol/l hydrogenklorid:etylacetatoppløsning ble tilsatt og blandingen omrørt ved 70 ºC i 30 min.
Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og en mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning ble tilsatt. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat.
Ekstrakten ble vasket med mettet brine, tørket over vannfri magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble oppløst i 8 ml etylacetat, en oppløsning av 58 mg fumarsyre i 2 ml metanol ble tilsatt, og de oppnådde krystaller ble samlet ved filtrering for å gi tittelforbindelsen som fargeløse krystaller (utbytte 45 mg, 72 %).
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,37 (3H, s), 3,78 (2H, s), 6,49 (2H, s), 6,64 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,30-7,33 (1H, m), 7,62-7,66 (1H, m), 7,77 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,94-7,98 (1H, m), 8,49-8,51 (1H, m), 8,64 (1H, d, J = 1,5 Hz), 8,69 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,90 (1H, dd, J = 4,9, 1,5 Hz), 3H ikke detektert.
Eksempel 76
1-[5-(2-klorpyridin-3-yl)-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-N-metylmetanaminfumarat
Tert-butyl{[5-(2-klorpyridin-3-yl)-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]metyl}-metylkarbamat (280 mg) ble oppløst i 10 ml etanol, 2 ml av en 4 mol/l hydrogenklorid:etylacetatoppløsning ble tilsatt og blandingen omrørt ved 70 ºC i 30 min.
Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, en mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning ble tilsatt og blandingen ekstrahert med etylacetat.
Ekstrakten ble vasket med mettet brine og konsentrert under redusert trykk. Resten ble oppløst i 10 ml etylacetat, en oppløsning av 116 mg fumarsyre i 3 ml metanol ble tilsatt, og de oppnådde krystaller samlet ved filtrering for å gi tittelforbindelsen som fargeløse krystaller (utbytte 197 mg, 68 %).
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,40 (3H, s), 3,81 (2H, s), 6,49 (2H, s), 6,52 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,47-7,52 (1H, m), 7,61-7,73 (3H, m), 7,90-7,94 (1H, m), 8,50 (1H, dd, J = 4,9, 1,9 Hz), 8,63-8,64 (1H, m), 8,90 (1H, dd, J = 4,5, 1,5 Hz), 3H ikke detektert.
Eksempel 77
1-[5-(6-klorpyridin-3-yl)-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-N-metylmetanamin-1,5 fumarat
Tert-butyl{[5-(6-klorpyridin-3-yl)-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]metyl}-metylkarbamat (100 mg) ble oppløst i 8 ml metanol, 2 ml 4 mol/l hydrogenklorid:etylacetatoppløsning tilsatt og blandingen omrørt ved 70 ºC i 30 min. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, en mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning ble tilsatt, og blandingen ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med mettet brine og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved basisk silikagelkolonnekromatografi og eluert med etylacetat:metanol = 99:1 →19:1 for å gi et fritt salt av tittelforbindelsen. Det oppnådde, frie salt ble oppløst i 8 ml etylacetat, en oppløsning av 116 mg fumarsyre i 2 ml metanol ble tilsatt og de oppnådde krystaller samlet ved filtrering for å gi tittelforbindelsen som fargeløse krystaller (utbytte 60 mg, 52 %).
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,41 (3H, s), 3,83 (2H, s), 6,52 (3H, s), 6,58 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,57-7,63 (2H, m), 7,75-7,78 (2H, m), 7,85-7,89 (1H, m), 8,20 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,61 (1H, d, J = 2,6 Hz), 8,88 (1H, dd, J = 4,9, 1,5 Hz), 4H ikke detektert.
Eksempel 78
1-[5-(6'-klor-2,3'-bipyridin-5-yl)-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-N-metylmetanamin-0,5 fumarat
Tert-butyl{[5-(6'-klor-2,3'-bipyridin-5-yl)-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-metyl}metylkarbamat (100 mg) ble oppløst i 8 ml etanol, 2 ml av en 4 mol/l hydrogenklorid:etylacetatoppløsning ble tilsatt og blandingen omrørt ved 70 ºC i 30 min.
Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, en mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning ble tilsatt, og blandingen ekstrahert med etylacetat.
Ekstrakten ble vasket med mettet brine og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved basisk silikagelkolonnekromatografi og eluert med etylacetat:metanol = 99:1 →19:1 for å gi et fritt salt av tittelforbindelsen. Det oppnådde, frie salt ble oppløst i 8 ml etylacetat, en oppløsning av 116 mg fumarsyre i 2 ml metanol ble tilsatt, og de oppnådde krystaller ble samlet ved filtrering for å gi tittelforbindelsen som fargeløse krystaller (utbytte 61 mg, 66 %).
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,33 (3H, s), 3,69 (2H, s), 6,46 (1H, s), 6,58-6,59 (1H, m), 7,57-7,62 (1H, m), 7,66-7,70 (2H, m), 7,83-7,88 (2H, m), 8,15 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,52 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,57 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,60-8,61 (1H, m), 8,86 (1H, d, J = 4,9 Hz), 9,18 (1H, d, J = 2,3 Hz), 2H ikke detektert.
Eksempel 79
1-{5-(2-fluorpyridin-3-yl)-1-[(6-metoksypyridin-3-yl)sulfonyl]-1H-pyrrol-3-yl}-N-metylmetanaminhydroklorid
Ved å arbeide som i eksempel 24 og ved å benytte tert-butyl ({5-(2-fluorpyridin-3-yl)-1-[(6-metoksypyridin-3-yl)sulfonyl]-1H-pyrrol-3-yl}metyl)metylkarbamat (289 mg), ble tittelforbindelsen oppnådd som fargeløse krystaller (utbytte 74,2 mg, 29 %).
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,52 (3H, s), 3,94 (3H, s), 3,99 (2H, s), 6,65 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,99-7,02 (1H, m), 7,42-7,47 (1H, m), 7,73-7,80 (2H, m), 7,84 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,27-8,28 (1H, m), 8,34-8,36 (1H, m), 9,10 (2H, brs).
Eksempel 80
(2-fluor-3-{4-[(metylamino)metyl]-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-2-yl}fenyl)-metanolfumarat
Ved å arbeide som i eksempel 70 og ved å benytte tert-butyl({5-[2-fluor-3-(hydroksymetyl)fenyl]-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl}metyl)metylkarbamat (238 mg), ble tittelforbindelsen oppnådd som fargeløse krystaller (utbytte 55,3 mg, 22 %).
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,40 (3H, s), 3,80 (2H, s), 4,49 (2H, s), 6,43 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,47 (2H, s), 6,97-7,02 (1H, m), 7,17-7,22 (1H, m), 7,54-7,62 (2H, m), 7,68 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,84-7,88 (1H, m), 8,56 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,86-8,88 (1H, m), 4H ikke detektert.
Eksempel 81
1-(2-fluor-3-{4-[(metylamino)metyl]-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-2-yl}fenyl)-etanolfumarat
Ved å arbeide som i eksempel 70 og ved å benytte tert-butyl({5-[2-fluor-3-(1-hydroksyetyl)fenyl]-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl}metyl)metylkarbamat (318 mg), ble tittelforbindelsen oppnådd som fargeløse krystaller (utbytte 69,7 mg, 21 %).
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,31 (3H, d, J = 6,3 Hz), 2,40 (3H, s), 3,81 (2H, s), 4,90 (1H, q, J = 6,3 Hz), 6,43 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,47 (2H, s), 6,94-7,00 (1H, m), 7,16-7,22 (1H, m), 7,58-7,68 (3H, m), 7,84-7,87 (1H, m), 8,55 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,86-8,88 (1H, m), 4H ikke detektert.
Eksempel 82
1-[5-(2-fluor-3-metoksyfenyl)-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-N-metylmetanaminfumarat
Tert-butyl{[5-(2-fluor-3-metoksyfenyl)-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]metyl}-metylkarbamat (475 mg) ble oppløst i 20 ml metanol, 2 ml av en 4 mol/l hydrogenklorid-etylacetatoppløsning ble tilsatt og blandingen omrørt ved 70 ºC i 20 min.
Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, en mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning ble tilsatt, og blandingen ekstrahert med etylacetat.
Ekstrakten ble vasket med mettet brine, tørket over vannfri magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble oppløst i 13 ml etanol, 116 mg fumarsyre ble tilsatt og de oppnådde krystaller samlet ved filtrering for å gi tittelforbindelsen som fargeløse krystaller (utbytte 310 mg, 63 %).
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,41 (3H, s), 3,82 (2H, s), 3,86 (3H, s), 6,45 (1H, d, J =
1,7 Hz), 6,48 (2H, s), 6,58-6,63 (1H, m), 7,10-7,16 (1H, m), 7,24-7,30 (1H, m), 7,59-7,63 (1H, m), 7,70 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,86-7,90 (1H, m), 8,58 (1H, dd, J = 2,3, 0,7 Hz), 8,87-8,89 (1H, m), 3H ikke detektert.
Eksempel 83
1-[5-(2-fluor-6-metoksyfenyl)-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-N-metylmetanaminfumarat
Tert-butyl{[5-(2-fluor-6-metoksyfenyl)-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]metyl}-metylkarbamat (100 mg) ble oppløst i 20 ml metanol, 2 ml 4 mol/l hydrogenklorid:etylacetatoppløsning ble tilsatt og blandingen omrørt ved 70 ºC i 20 min. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, en mettet, vandig natriumhydrogen karbonatoppløsning ble tilsatt og blandingen ekstrahert med etylacetat. Det oppnådde, organiske sjikt ble vasket med mettet brine, tørket over vannfri magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble oppløst i 6 ml etanol, 49 mg fumarsyre ble tilsatt, og de oppnådde krystaller samlet ved filtrering for å gi tittelforbindelsen som fargeløse krystaller (utbytte 53 mg, 51 %).
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,45 (3H, s), 3,44 (3H, s), 3,83 (2H, s), 6,36 (1H, d, J = 1,5 Hz), 6,48 (2H, s), 6,79-6,86 (2H, m), 7,44-7,52 (1H, m), 7,60-7,65 (1H, m), 7,70 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,88-7,92 (1H, m), 8,56 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,88 (1H, dd, J = 4,7, 1,7 Hz), 3H ikke detektert.
Eksempel 84
1-{5-[4-(difluormetoksy)fenyl]-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl}-N-metylmetanaminfumarat
Ved å arbeide som i eksempel 70 og ved å benytte tert-butyl({5-[4-(difluormetoksy)-fenyl]-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl}metyl)metylkarbamat (550 mg), ble tittelforbindelsen oppnådd som fargeløse krystaller (utbytte 313 mg, 62 % for 2 trinn).
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,38 (3H, s), 3,78 (2H, s), 6,40 (1H, s), 6,47 (2H, s), 7,15-7,24 (4H, m), 7,32 (1H, t, J = 73,5 Hz), 7,54-7,58 (1H, m), 7,62 (1H, s), 7,77-7,80 (1H, m), 8,50 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,84 (1H, d, J = 4,5 Hz), 3H ikke detektert.
Eksempel 85
N-metyl-1-[5-(4-metylpyridin-3-yl)-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-metanaminfumarat
Tert-butylmetyl{[5-(4-metylpyridin-3-yl)-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-metyl}karbamat (230 mg) ble oppløst i 20 ml metanol, 2 ml av en 4 mol/l hydrogenklorid:etylacetatoppløsning ble tilsatt og blandingen omrørt ved 70 ºC i 20 min.
Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, en mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning tilsatt og blandingen ekstrahert med etylacetat. Det oppnådde, organiske sjikt ble vasket med mettet brine, tørket over vannfri magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved basisk silikagelkolonnekromatografi og eluert med etylacetat:metanol 99:1 →95:5 for å gi et fritt salt av tittelforbindelsen. Dette ble oppløst i 8 ml etylacetat, 90 mg av en oppløsning av fumarsyre i 2 ml metanol ble tilsatt, og de oppnådde krystaller samlet ved filtrering og man oppnådde tittelforbindelsen som fargeløse krystaller (utbytte 115 mg, 48 %).
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,89 (3H, s), 2,43 (3H, s), 3,84 (2H, s), 6,45 (1H, d, J = 1,9 Hz), 6,48 (2H, s), 7,29 (1H, d, J = 4,9 Hz), 7,60-7,65 (1H, m), 7,73 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,81-7,85 (1H, m), 7,98 (1H, s), 8,47 (1H, d, J = 4,9 Hz), 8,51 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,90 (1H, dd, J = 4,9, 1,5 Hz), 3H ikke detektert.
Eksempel 86
N-metyl-1-[5-(2-metylpyridin-3-yl)-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]metanaminfumarat
Ved å arbeide som i eksempel 70 og ved å benytte tert-butylmetyl{[5-(2-metylpyridin-3-yl)-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]metyl}karbamat (278 mg), ble tittelforbindelsen oppnådd som fargeløse krystaller (utbytte 93 mg, 32 %).
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,00 (3H, s), 2,43 (3H, s), 3,83 (2H, s), 6,42 (1H, s), 6,47 (2H, s), 7,20-7,24 (1H, m), 7,28-7,31 (1H, m), 7,59-7,63 (1H, m), 7,70 (1H, s), 7,80-7,84 (1H, m), 8,49-8,51 (2H, m), 8,88-8,90 (1H, m), 3H ikke detektert.
Eksempel 87
1-{5-(2-fluorpyridin-3-yl)-1-[(6-metylpyridin-3-yl)sulfonyl]-1H-pyrrol-3-yl}-N-metylmetanamin-0,5 fumarat
Til en oppløsning av tert-butyl({5-(2-fluorpyridin-3-yl)-1-[(6-metylpyridin-3-yl)-sulfonyl]-1H-pyrrol-3-yl}metyl)metylkarbamat (86 mg) i 2 ml etanol ble det satt 2 ml av en 4 mol/l hydrogenklorid:etylacetatoppløsning ved romtemperatur. Blandingen ble omrørt i 2 timer og konsentrert under redusert trykk. Resten ble gjort basisk med en mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning, og blandingen ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket suksessivt med en mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning, vann og mettet brine, tørket over vannfri natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk for å gi et fritt salt av tittelforbindelsen som en blek-gul olje. Det oppnådde, frie salt ble oppløst i 2 ml etylacetat og satt til 2 ml av en oppløsning av 11,3 mg fumarsyre i etanol, hvoretter oppløsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk. Resten ble omkrystallisert fra etanol for å gi tittelforbindelsen som fargeløse krystaller (utbytte 14 mg, 18 %).
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,33 (3H, s), 2,56 (3H, s), 3,68 (2H, s), 6,44 (1H, s), 6,53 (1H, s), 7,41-7,50 (2H, m), 7,64 (1H, s), 7,74-7,81 (2H, m), 8,34 (1H, s), 8,48 (1H, s), 2H ikke detektert.
Eksempel 88
1-[4-klor-5-(2-fluorpyridin-3-yl)-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-N-metylmetanaminfumarat
4-klor-5-(2-fluorpyridin-3-yl)-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-karbaldehyd (320 mg) ble oppløst i en oppløsning av metylaminhydroklorid (591 mg) i metanol (32 ml), hvoretter blandingen ble omrørt i 30 min. Natriumtriacetoksyborhydrid (557 mg) ble tilsatt og blandingen omrørt i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk ved 30 ºC, en mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning ble satt til resten og blandingen så ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med mettet brine, tørket over vannfri magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved basisk silikagelkolonnekromatografi og eluert med etylacetat:metanol = 99:1 →95:5 for å gi et fritt salt av tittelforbindelsen. Dette ble oppløst i 8 ml etylacetat, en oppløsning av 102 mg fumarsyre i 2 ml metanol ble tilsatt og de oppnådde krystaller samlet ved filtrering for å gi tittelforbindelsen som fargeløse krystaller (utbytte 52 mg, 12 %).
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,39 (3H, s), 3,70 (2H, s), 6,65 (2H, s), 7,48-7,53 (1H, m), 7,63-7,68 (1H, m), 7,81 (1H, s), 7,84-7,96 (2H, m), 8,40-8,42 (1H, m), 8,65 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,93 (1H, dd, J = 4,9, 1,5 Hz), 3H ikke detektert.
Eksempel 89
N-metyl-1-[1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-5-(2-tienyl)-1H-pyrrol-3-yl]metanaminfumarat Ved å arbeide som i eksempel 70 og ved å benytte tert-butylmetyl{[1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-5-(2-tienyl)-1H-pyrrol-3-yl]metyl}karbamat (315 mg), ble tittelforbindelsen oppnådd som fargeløse krystaller (utbytte 165 mg, 51 %).
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,43 (3H, s), 3,83 (2H, s), 6,47 (2H, s), 6,52 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,07-7,12 (2H, m), 7,55-7,62 (2H, m), 7,70 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,84-7,88 (1H, m), 8,53-8,54 (1H, m), 8,83-8,85 (1H, m), 3H ikke detektert.
Eksempel 90
N-metyl-1-[5-(3-metylpyridin-2-yl)-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]metanaminfumarat
Ved å arbeide som i eksempel 70 og ved å benytte tert-butylmetyl{[5-(3-metylpyridin-2-yl)-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]metyl}karbamat (229 mg), ble tittelforbindelsen oppnådd som fargeløse krystaller (utbytte 124 mg, 53 %).
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,18 (3H, s), 2,44 (3H, s), 3,86 (2H, s), 6,46 (2H, s), 6,52 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,32-7,36 (1H, m), 7,66-7,74 (3H, m), 8,17-8,21 (1H, m), 8,28-8,30 (1H, m), 8,87-8,90 (2H, m), 3H ikke detektert.
Eksempel 91
2-fluor-3-{4-[(metylamino)metyl]-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-2-yl}benzonitrilfumarat
Ved å arbeide som i eksempel 70 og ved å benytte tert-butyl{[5-(3-cyano-2-fluorfenyl)-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]metyl}metylkarbamat (170 mg), ble tittelforbindelsen oppnådd som fargeløse krystaller (utbytte 96 mg, 74 %).
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,39 (3H, s), 3,80 (2H, s), 6,47 (2H, s), 6,59 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,43-7,48 (1H, m), 7,52-7,57 (1H, m), 7,60-7,65 (1H, m), 7,76 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,89-7,93 (1H, m), 8,02-8,07 (1H, m), 8,59-8,60 (1H, m), 8,89-8,91 (1H, m), 3H ikke detektert.
Eksempel 92
4-{4-[(metylamino)metyl]-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-2-yl}tiofen-3-karbonitrilfumarat
Ved å arbeide som i eksempel 70 og ved å benytte tert-butyl{[5-(4-cyano-3-tienyl)-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]metyl}metylkarbamat (297 mg), ble tittelforbindelsen oppnådd som fargeløse krystaller (utbytte 155 mg, 50 %).
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,41 (3H, s), 3,84 (2H, s), 6,47 (2H, s), 6,56 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,59-7,74 (1H, m), 7,67 (1H, d, J = 3,0 Hz), 7,73-7,74 (1H, m), 7,86-7,90 (1H, m), 8,57-8,59 (2H, m), 8,87-8,89 (1H, m), 3H ikke detektert.
Strukturene for forbindelsene som beskrevet i referanseeksemplene, er vist i tabellene 1-14.
Tabell 1
Tabell 2
Tabell 3
Tabell 4
Tabell 5
Tabell 6
Tabell 7
Tabell 8
Tabell 9
Tabell 10
Tabell 11
Tabell 12
Tabell 13
Tabell 14
Strukturene for forbindelsene som beskrevet i eksemplene er vist i tabellene 15-23.
Tabell 15
Tabell 16
Tabell 17
Tabell 18
Tabell 19
Tabell 20
Tabell 21
Tabell 22
Tabell 23
Forsøkseksempel 1
Protonkalium – adenosintrifosfatase(H<+>,K<+>-ATPase)-inhibitorisk aktivitetstest I henhold til metoden [Biochim. Biophys. Acta, 728, 31 (1983)] ifølge Wallmark et al., ble en gastrisk, mukøs membranmikrosomal fraksjon fremstilt fra en svinemage. Først ble magen fjernet, vasket med ledningsvann, senket i 3 mol/l brine, hvoretter overflaten av den mukøse membran ble strøket av med et papirhåndkle. Den gastriske, mukøse membranen ble løsgjort, pakket opp og homogenisert i en 0,25 mol/l sakkaroseoppløsning (pH 6,8) inneholdende 1 mmol/l EDTA og 10 mmol/l tris-saltsyre ved bruk av polytron (Kinematica). Det oppnådde homogenat ble sentrifugert ved 20000 ��g i 30 min og supernatanten sentrifugert ved 100000 ��g i 90 min. Presipitatet ble suspendert i 0,25 mol/l sakkaroseoppløsning, lagt på en 0,25 mol/l sakkaroseoppløsning inneholdende 7,5 % Ficoll, og sentrifugert ved 100000 ��g i 5 timer. Fraksjonen inneholdende grenseflaten mellom de to sjikt ble gjenvunnet og sentrifugalvasket med 0,25 mol/l sakkaroseoppløsning.
Den oppnådde, mikrosomale fraksjon ble benyttet som et proton, kalium – adenosintrifosfatase standardprodukt
Til 40 μl av en 50 mmol/l HEPES-tris-buffer (5 mmol/l magnesiumklorid, 10 mmol/l kaliumklorid, 10 μmol/l valinomycin, pH = 6,5) inneholdende 2,5 μg/ml (beregnet på proteinkonsentrasjonen) av enzymstandardproduktet, ble det satt 5 µl av en testforbindelse oppløst i en 10 % vandig dimetylsulfoksidoppløsning, hvoretter blandingen ble inkubert ved 37 ºC i 30 min. Enzymreaksjonen ble startet ved tilsetting av 5 μl av en 2 mmol/l adenosintrifosfat-tris-saltoppløsning (50 mmol/l HEPES-tris-buffer (5 mmol/l magnesiumklorid, pH 6,5)). Enzymreaksjonen ble gjennomført ved 37 ºC i 20 min og 15 μl av en malakittgrønn oppløsning (0,12 % malakittgrønn oppløsning i svovelsyre (2,5 mol/l), 7,5 % ammoniummolybdat og 11 % Tween 20 ble blandet i forholdet 100:25:2) ble satt til for å quenche oppløsningen. Etter henstand ved romtemperatur i 15 min ble det resulterende reaksjonsprodukt av uorganiske fosfor med malakittgrønn bestemt kolorimetrisk ved en bølgelengde på 610 nm. I tillegg ble mengden uorganisk fosforsyre i reaksjonsoppløsningen fri for kaliumklorid, målt på samme måte og trukket fra den uorganiske fosforsyremengde i nærvær av kaliumklorid for å bestemme proton, kalium – adenosintrifosfataktiviteten. Den inhibitoriske grad i % ble bestemt fra aktivitetsverdien for kontrollen og aktivitetsverdiene for de forskjellige konsentrasjoner av testforbindelsen og 50 % inhibitorisk konsentrasjon (IC50) for proton, kalium– adenosintrifosfatase ble bestemt. Resultatene er vist i tabell 24.
Forsøkseksempel 2
Human levercanceravledet cellelinje HepG2 (ATCC nr. HB-8065) ble ført gjennom Dulbeccos modifiserte Eagle-medium (DMEM; Invitrogen) inneholdende 10 % føtalt bovinserum (FBS; TRACE SCIENTIFIC LTD.), 1 mmol/l natriumpyruvat (Invitrogen), 2 mmol/l L-glutamin (Invitrogen), 50 IU/ml penicillin (Invitrogen) og 50 μg/ml streptomycin (Invitrogen) ved 5 % CO2og 37 ºC. Testreagensen ble preparert med DMSO til 10 mM, og fortynnet videre med DMEM-medium inneholdende 0,5 % FBS, 1 mmol/l natriumpyruvat, 2 mmol/l L-glutamin, 50 IU/ml penicillin og 50 μg/ml streptomycin til en sluttkonsentrasjon av DMSO på 0,1 %. HepG2 (2��10<4>celler/brønn) ble dyrket på en 96-brønners hvit plate (Costar) med testreagensen ved 5 % CO2og 37 ºC. Etter dyrking i én dag ble det intracellulære ATP-innhold målt ved bruk av ATPLite<TM>(PerkinElmer Life Sciences). Resultatene er vist i tabell 24 (n��3, gjennomsnittsverdi ± SD) som en relativ verdi ( %) til kontroll (uten tilsetting av medikament) ved 30 μM.
Tabell 24
Fra resultatet i tabell 24 er det klart at forbindelse (I) ifølge oppfinnelsen har en overlegen H<+>/K<+>-ATPase-inhibitorisk aktivitet og i tillegg viser lav cytotoksisitet.
Industriell anvendelighet
Fordi forbindelse (I) ifølge oppfinnelsen viser en overlegen protonpumpeinhibitorisk effekt (mens konvensjonelle protonpumpeinhibitorer som omeprazol, lansoprazol og så videre, danner en kovalent binding med en cysteinrest av H+/K+-ATPase og irreversibelt inhiberer enzymaktiviteten, fordi forbindelse (I) inhiberer protonpumpe (H+/K+-ATPase)-aktiviteten reversibelt og i en K+antagonist-inhibitorisk måte for konsekvent å undertrykke syresekresjon, kalles den noen ganger en kaliumkompetitiv syreblokker: P-CAB eller en syrepumpeantagonist (ACPA eller APA)), den kan gi et klinisk nyttig, farmasøytisk preparat for profylakse og/eller behandling av peptisk ulcer, Zollinger-Ellison-syndrom, gastritt, erosiv esofagitt, refluks-esofagitt, symptomatisk, gastroesofageal reflukssykdom (symptomatisk GERD), funksjonell dyspepsi, gastrisk cancer, mage-MALT-lymfom eller gastrisk hyperaciditet; eller en inhibitor av øvre gastrointestinal hemorragi på grunn av peptisk ulcer, akutt stressulcer, hemorragisk gastritt eller invasivt stress. Fordi forbindelse (I) viser lav toksisitet og er overlegen når det gjelder vannoppløselighet, in vivo-kinetikk og effektivitetsekspresjon, er den nyttig som et farmasøytisk preparat. Videre er forbindelse (I) stabil også under sure betingelser, noe som muliggjør oral administrering av forbindelsen som konvensjonell tablett uten å formulere noe enterisk belagt preparat. Dette har som konsekvens at preparatet av tabletten kan gjøres mindre, noe som er fordelaktig dit hen at den lettere svelges av pasienter med vanskeligheter for svelging, særlig hos eldre og barn. I tillegg og fordi en vedvarende frigivning som ellers tilbys av enterisk belagte preparater, ikke er til stede, er begynnelsen av en gastrisk syresekresjonssuppressiv virkning hurtig, og lindring av symptomer som smerte, også hurtig.
NO20081464A 2005-08-30 2008-03-25 1-heterosyklylsulfonyl-2-aminometyl-5-(hetero-)arylsubstituerte 1-H-pyrrolderivater som syresekresjonsinhibitorer NO341894B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2005250356 2005-08-30
JP2006100626 2006-03-31
PCT/JP2006/317408 WO2007026916A1 (en) 2005-08-30 2006-08-29 1-heterocyclylsulfonyl, 2-aminomethyl, 5- (hetero-) aryl substituted 1-h-pyrrole derivatives as acid secretion inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20081464L NO20081464L (no) 2008-05-23
NO341894B1 true NO341894B1 (no) 2018-02-12

Family

ID=37517870

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20081464A NO341894B1 (no) 2005-08-30 2008-03-25 1-heterosyklylsulfonyl-2-aminometyl-5-(hetero-)arylsubstituerte 1-H-pyrrolderivater som syresekresjonsinhibitorer

Country Status (33)

Country Link
US (7) US7498337B2 (no)
EP (2) EP1919865B1 (no)
JP (3) JP4035559B1 (no)
KR (2) KR101408561B1 (no)
CN (1) CN101300229B (no)
AR (1) AR055144A1 (no)
AT (1) ATE504567T1 (no)
AU (1) AU2006285641A1 (no)
BR (2) BRPI0615111B8 (no)
CA (1) CA2621182C (no)
CR (1) CR9755A (no)
CY (2) CY1111922T1 (no)
DE (1) DE602006021195D1 (no)
DK (2) DK1919865T3 (no)
ES (2) ES2364498T3 (no)
GE (1) GEP20105044B (no)
HK (2) HK1118547A1 (no)
HR (2) HRP20110473T1 (no)
IL (1) IL189375A (no)
JO (1) JO2791B1 (no)
MA (1) MA29773B1 (no)
ME (1) ME00610B (no)
NO (1) NO341894B1 (no)
NZ (1) NZ566378A (no)
PE (2) PE20110009A1 (no)
PL (2) PL2327692T3 (no)
PT (2) PT2327692E (no)
RS (2) RS52473B9 (no)
SI (2) SI1919865T1 (no)
TW (1) TWI358296B (no)
UA (1) UA94424C2 (no)
WO (1) WO2007026916A1 (no)
ZA (1) ZA200802488B (no)

Families Citing this family (98)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RS52473B9 (sr) * 2005-08-30 2019-07-31 Takeda Pharmaceuticals Co 1-heterociklilsulfonil, 2-aminometil, 5-(hetero-)aril supstituisani derivati 1-h-pirola kao inhibitori sekrecije kiseline
US8933105B2 (en) * 2007-02-28 2015-01-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited Pyrrole compounds
KR101559597B1 (ko) 2007-09-28 2015-10-12 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 ５―원 헤테로시클릭 화합물
KR101558011B1 (ko) * 2007-09-28 2015-10-06 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 양성자 펌프 억제제로서의 5-원 이종원자고리 화합물
JP5450083B2 (ja) 2007-11-01 2014-03-26 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
US9186411B2 (en) * 2008-07-28 2015-11-17 Takeda Pharmaceutical Company Limited Pharmaceutical composition
WO2010021149A1 (ja) * 2008-08-21 2010-02-25 武田薬品工業株式会社 酸分泌抑制スピロ化合物
AR073136A1 (es) 2008-08-27 2010-10-13 Takeda Pharmaceutical Compuestos de pirrol
ES2609980T3 (es) * 2009-02-25 2017-04-25 Takeda Pharmaceutical Company Limited Procedimiento para producir compuesto de pirrol
CA2756086A1 (en) 2009-03-26 2010-09-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Pyrazole compound
WO2011004882A1 (ja) 2009-07-09 2011-01-13 ラクオリア創薬株式会社 消化管運動異常が関与する疾患を治療するためのアシッドポンプ拮抗剤
WO2012095691A1 (en) * 2011-01-15 2012-07-19 Jubilant Life Sciences Ltd. An improved process for producing aminopyridines
CN102863371B (zh) * 2011-07-06 2016-04-13 中国科学院上海有机化学研究所 氟代二氢吡咯或氟代吡咯
NZ703528A (en) * 2012-06-27 2016-08-26 Takeda Pharmaceutical Liquid preparations of amines and organic acids stabilized by salts
WO2014019442A1 (zh) * 2012-08-03 2014-02-06 上海恒瑞医药有限公司 苯并呋喃类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
RU2015122126A (ru) * 2012-11-19 2017-01-10 Цзянсу Хэнсох Фармасьютикал Ко., Лтд. Производное пиррол сульфонамида, метод его получения и применение в медицине
EP2963019B1 (en) 2013-02-28 2020-08-12 Takeda Pharmaceutical Company Limited Method for producing pyridine-3-sulfonyl chloride
KR102084185B1 (ko) * 2013-08-29 2020-03-04 주식회사 대웅제약 테트라히드로사이클로펜타피롤 유도체 및 이의 제조방법
KR102129842B1 (ko) 2013-10-02 2020-07-06 주식회사 대웅제약 술포닐인돌 유도체 및 이의 제조방법
CN103951652B (zh) * 2014-04-18 2015-09-23 潍坊博创国际生物医药研究院 5-(2-氟苯基)-n-甲基-1-(3-吡啶基磺酰基)-1h-吡咯-3-甲胺水溶性有机酸盐和注射剂及它们的制备方法
CN105367550A (zh) * 2014-08-11 2016-03-02 江苏柯菲平医药股份有限公司 四氢环戊二烯并[c]吡咯类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN105646451A (zh) * 2014-11-12 2016-06-08 江苏豪森药业集团有限公司 钾离子竞争性酸阻滞剂的晶型及其制备方法
CN104447491B (zh) * 2014-11-19 2017-06-23 连云港恒运医药有限公司 含吡咯环质子泵抑制剂的半富马酸盐及其中间体和医药用途
CN104447490B (zh) * 2014-11-19 2017-06-06 连云港恒运医药有限公司 一种质子泵抑制剂的晶型、制备中间体及其合成方法和医药用途
WO2016078594A1 (zh) * 2014-11-19 2016-05-26 江苏豪森药业集团有限公司 含吡咯环质子泵抑制剂的半富马酸盐及其晶型、中间体和医药用途
CN105693693A (zh) * 2014-11-27 2016-06-22 江苏柯菲平医药股份有限公司 一种吡咯类胃酸分泌和抑制剂化合物盐的制备
CN104356043B (zh) * 2014-11-27 2016-10-26 重庆威尔德浩瑞医药化工有限公司 一种制备5-(2-氟苯基)-1h-吡咯-3-甲醛的方法
CN105708812A (zh) * 2014-12-02 2016-06-29 江苏柯菲平医药股份有限公司 一种5-（2-氟苯基）-n-甲基-1-（3-吡啶基磺酰基）-1h-吡咯-3-甲氨冻干粉针及其制备方法
CN104860923B (zh) * 2015-01-21 2018-01-12 山东康美乐医药科技有限公司 富马酸沃诺拉赞的制备方法
CN105985278A (zh) * 2015-01-27 2016-10-05 江苏柯菲平医药股份有限公司 吡咯磺酰类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN105982867A (zh) * 2015-02-27 2016-10-05 江苏柯菲平医药股份有限公司 一种h009冻干粉针及其制备方法
CN106031710B (zh) * 2015-03-16 2019-03-12 南京优科制药有限公司 一种富马酸氟呐普拉赞的注射剂及其制备方法
CN104814964B (zh) * 2015-04-16 2018-07-31 广东赛烽医药科技有限公司 一种抗胃幽门螺旋杆菌的药物组合物、制备方法及其应用
KR101613245B1 (ko) 2015-04-27 2016-04-18 주식회사 대웅제약 신규의 4-메톡시 피롤 유도체 또는 이의 염 및 이를 포함하는 약학 조성물
CN105315258A (zh) * 2015-05-16 2016-02-10 南京海纳医药科技有限公司 富马酸沃诺拉赞多晶型及其制备方法
CN104860926B (zh) * 2015-06-10 2017-06-30 浙江诚意药业股份有限公司 一种富马酸沃诺拉赞的制备方法
CN104945313A (zh) * 2015-06-19 2015-09-30 洪帅金 一种2-甲基-3-溴吡啶的制备方法
CN104926790B (zh) * 2015-06-29 2017-07-07 江苏奥赛康药业股份有限公司 一种高纯度Vonoprazan Fumarate化合物及其中间体、杂质以及它们的制备方法
MY184283A (en) 2015-06-30 2021-03-30 Takeda Pharmaceuticals Co Method for producing pyrrole compound
CN104974082A (zh) * 2015-07-26 2015-10-14 陈吉美 一种2-甲基-4-溴吡啶的制备方法
CN106432191A (zh) * 2015-08-10 2017-02-22 陕西合成药业股份有限公司 一种新的吡咯类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN105106203B (zh) * 2015-08-17 2019-04-05 江苏豪森药业集团有限公司 富马酸沃诺拉赞的药物组合物及其制备方法
CN105085484B (zh) * 2015-08-21 2017-11-24 南京济群医药科技股份有限公司 一种富马酸沃诺拉赞的制备方法
CN105030725B (zh) * 2015-08-26 2019-12-10 迪沙药业集团有限公司 一种富马酸沃诺拉赞肠溶组合物及其制备方法
CN105030720B (zh) * 2015-08-26 2019-12-10 迪沙药业集团有限公司 一种富马酸沃诺拉赞肠溶片及其制备方法
CN106478597A (zh) * 2015-09-02 2017-03-08 中美华世通生物医药科技（武汉）有限公司 富马酸沃诺拉赞单晶及其制备方法和用途
CN106511344A (zh) * 2015-09-14 2017-03-22 王虹 一种胃酸分泌抑制剂的新用途
CN106632246A (zh) * 2015-10-30 2017-05-10 江苏柯菲平医药股份有限公司 一种吡咯类胃酸分泌抑制剂化合物盐的晶型及其制备
CN105198802A (zh) * 2015-11-03 2015-12-30 江苏梦得电镀化学品有限公司 一种2-甲基-3-溴吡啶的制备方法
CN105294653B (zh) * 2015-11-16 2017-08-15 山东罗欣药业集团股份有限公司 富马酸沃诺拉赞的制备工艺
CN105440019A (zh) * 2015-12-17 2016-03-30 昆明贵研药业有限公司 一种治疗胃酸疾病药物的制备方法
CN105503828A (zh) * 2015-12-24 2016-04-20 北京康立生医药技术开发有限公司 一种吡咯衍生物的富马酸盐的制备方法
CN105461690B (zh) * 2015-12-24 2018-07-24 南京济群医药科技股份有限公司 高纯度((5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1h-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的制备方法
KR20170113040A (ko) 2016-03-25 2017-10-12 주식회사 대웅제약 1-(5-(2,4-다이플루오로페닐)-1-((3-플루오로페닐)술포닐)-4-메톡시-1h-피롤-3-일)-n-메틸메탄아민의 신규한 산부가염
KR102081920B1 (ko) 2016-03-25 2020-02-26 주식회사 대웅제약 1-(5-(2,4-다이플루오로페닐)-1-((3-플루오로페닐)술포닐)-4-메톡시-1h-피롤-3-일)-n-메틸메탄아민 염의 신규한 결정형
CN106074406A (zh) * 2016-06-12 2016-11-09 佛山市腾瑞医药科技有限公司 一种富马酸沃诺拉赞分散片及其制备方法
CN108191830B (zh) * 2016-06-30 2019-06-14 珠海赛隆药业股份有限公司（长沙）医药研发中心 一种富马酸沃诺拉赞中间体ⅳ及其制备方法
KR101777971B1 (ko) 2016-07-05 2017-09-12 제일약품주식회사 이미다조[1,2-a]피리딘 유도체, 이의 제조방법 및 이의 용도
CN106187852B (zh) * 2016-07-07 2019-01-15 江西同和药业股份有限公司 一种富马酸沃诺拉赞中间体的制备方法
CN106431871A (zh) * 2016-08-17 2017-02-22 济南贝莱尔化学科技有限公司 一种2′‑溴代邻氟苯乙酮的制备方法
CN106243008B (zh) * 2016-08-22 2018-09-04 山东金城生物药业有限公司 富马酸沃诺拉赞中间体5-(2-氟苯基)-1h-吡咯-3-甲醛的制备方法
CN107778207A (zh) * 2016-08-25 2018-03-09 广东东阳光药业有限公司 富马酸沃诺拉赞中间体及其制备方法和用途
CN106380464A (zh) * 2016-08-31 2017-02-08 山东新华制药股份有限公司 氟呐普拉赞关键中间体的制备方法
CN106397404A (zh) * 2016-08-31 2017-02-15 山东新华制药股份有限公司 5‑（2‑氟苯基）‑1‑（吡啶‑3‑基磺酰基）‑1h‑吡咯‑3‑甲醛的制备方法
CN115385845A (zh) * 2016-09-12 2022-11-25 江苏柯菲平医药股份有限公司 一种吡咯磺酸类化合物盐型制备
CN107879964B (zh) * 2016-09-29 2023-02-10 江苏柯菲平医药股份有限公司 1-(5-(2-氟苯基)-1-(3-(3-甲氧丙氧基)苯磺酰氯)-1h-吡咯-3-基)-n-甲基胺的制备方法
CN108069891B (zh) * 2016-11-16 2022-09-20 江苏柯菲平医药股份有限公司 一类甲基甲胺盐酸盐的a晶型、制备及其应用
CN106892900A (zh) * 2017-04-10 2017-06-27 山东裕欣药业有限公司 一种富马酸沃诺拉赞及其制备方法
CN107011327A (zh) * 2017-04-19 2017-08-04 刘德鹏 一种治疗消化性溃疡的药物化合物及其制备方法
CN106905216A (zh) * 2017-04-19 2017-06-30 刘德鹏 一种质子泵抑制剂药物化合物及其制备方法
CN108794449B (zh) * 2017-05-05 2023-08-04 广东东阳光药业有限公司 一种氘代富马酸沃诺拉赞代谢物的合成方法
KR102233455B1 (ko) 2017-06-21 2021-03-29 주식회사 대웅제약 4-메톡시피롤 유도체의 중간체 제조 방법
PE20200442A1 (es) * 2017-07-10 2020-02-28 Takeda Pharmaceuticals Co Preparacion que comprende vonoprazan
KR20190057569A (ko) 2017-11-20 2019-05-29 제일약품주식회사 7-아미노-1h-인돌-5-카르복사미드 유도체 및 이의 용도
WO2019131695A1 (ja) * 2017-12-27 2019-07-04 日本ケミファ株式会社 １－［５－（２－フルオロフェニル）－１－（ピリジン－３－イルスルホニル）－１ｈ－ピロ－ル－３－イル］－ｎ－メチルメタンアミンモノフマル酸塩の製造法
CN108558831B (zh) * 2018-06-08 2021-07-27 上海璃道医药科技有限公司 取代吡咯-4-烷基胺类化合物及其用途
CN109053684A (zh) * 2018-08-09 2018-12-21 珠海润都制药股份有限公司 一种富马酸沃诺拉赞及其中间体的制备方法
CN110272409A (zh) * 2019-03-11 2019-09-24 南京百迪尔生物医药有限公司 一步法合成沃诺拉赞的新方法
KR102222443B1 (ko) 2019-04-11 2021-03-03 일동제약(주) 1-[5-(2-플루오로페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1h-피롤-3-일]-n-메틸메탄아민의 신규염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
CN112300123B (zh) * 2019-08-02 2023-07-18 上海天慈国际药业有限公司 一种沃诺拉赞中间体的制备方法
CN110627628A (zh) * 2019-09-24 2019-12-31 上海应用技术大学 一种β-碘代二氟丙酮类衍生物及其制备方法
CN112830920A (zh) * 2019-11-25 2021-05-25 杭州华东医药集团新药研究院有限公司 一种杂环衍生物、其药物组合物及用途
CN111018835B (zh) * 2019-12-16 2022-09-20 株洲千金药业股份有限公司 一种沃诺拉赞的纯化方法
CN113527536B (zh) * 2020-04-21 2024-03-22 杭州德柯医疗科技有限公司 一种含氟多糖高分子化合物及其制备方法
CN114349737B (zh) * 2020-04-26 2023-06-09 南京烁慧医药科技有限公司 一种含磺酰胺结构的化合物及其应用、一种药物组合物及其应用
CN111484458B (zh) * 2020-05-25 2022-12-27 南京竹园医药科技有限公司 一种2-羟基-5-磺酸基嘧啶的制备方法
KR20210156235A (ko) * 2020-06-17 2021-12-24 일동제약(주) 신규한 산 분비 억제제 및 이의 용도
CN111943932B (zh) * 2020-08-06 2023-07-14 四川国康药业有限公司 一种可以治疗消化性溃疡的3-吡啶磺酰-1-n-杂吡咯衍生物及其制备方法和用途
CN112812099B (zh) * 2021-01-19 2022-04-26 珠海赛隆药业股份有限公司 一种用于治疗消化性溃疡的化合物及其制法和用途
CN114989138B (zh) * 2021-03-02 2023-06-13 天地恒一制药股份有限公司 沃诺拉赞盐及其晶型、制备方法和用途
WO2023280290A1 (zh) * 2021-07-09 2023-01-12 天地恒一制药股份有限公司 一种吡咯磺酰类衍生物、及其制备方法与应用
CN113620930B (zh) * 2021-07-12 2022-08-16 南京烁慧医药科技有限公司 一种含磺酰胺结构的化合物及其制备方法和应用、一种药物组合物及应用
CN114105962A (zh) * 2021-10-26 2022-03-01 南京烁慧医药科技有限公司 一种含磺酰胺结构的化合物及其制备方法和应用、一种药物组合物及应用
KR20230102353A (ko) * 2021-12-30 2023-07-07 주식회사 대웅제약 삼중음성유방암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
KR20230114147A (ko) 2022-01-24 2023-08-01 순천향대학교 산학협력단 칼륨 경쟁적 위산분비 억제제의 신규한 공결정, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
CN115232107A (zh) * 2022-07-29 2022-10-25 南京唯创远医药科技有限公司 一种高纯度富马酸伏诺拉生的制备方法
CN116023364A (zh) * 2023-01-31 2023-04-28 山东铂源药业股份有限公司 一种富马酸沃诺拉赞的制备方法
CN117462507B (zh) * 2023-12-28 2024-03-15 山东齐都药业有限公司 富马酸伏诺拉生药物组合物及其制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0259085A1 (en) * 1986-08-29 1988-03-09 Pfizer Inc. 2-Guanidino-4-arylthiazoles for treatment of peptic ulcers
WO2004103968A1 (en) * 2003-05-26 2004-12-02 Aponetics Ag Sulfopyrroles

Family Cites Families (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5128366A (en) 1990-07-05 1992-07-07 Shinogi & Co., Ltd. Pyrrole derivatives
WO1992004025A1 (en) 1990-08-31 1992-03-19 Warner-Lambert Company Amino acid analogs as cck antagonists
HU219131B (hu) 1991-10-18 2001-02-28 Monsanto Co. Módszer és fungicid készítmény növények torsgombabetegségének gátlására és a hatóanyagok
MX9205392A (es) 1991-10-29 1993-04-01 Du Pont Triazolcarbozamidas herbicidas y procedimiento para su obtencion.
JPH06135961A (ja) 1992-10-23 1994-05-17 Nippon Iyakuhin Kogyo Kk 新規ジフェニルピロリルフラン誘導体
US5286742A (en) * 1992-11-03 1994-02-15 American Cyanamid Company Pyrrole thiocarboxamide insecticidal and acaricidal agents
US5480902A (en) * 1993-08-31 1996-01-02 American Cyanamid Company Thienylpyrrole fungicidal agents
JPH08119936A (ja) 1994-10-18 1996-05-14 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 複素環式誘導体
JPH0930967A (ja) 1995-07-17 1997-02-04 Chugai Pharmaceut Co Ltd 抗潰瘍剤
RU2221782C2 (ru) 1996-08-28 2004-01-20 Дзе Проктер Энд Гэмбл Компани Замещенные циклические аминовые ингибиторы металлопротеаз
SK86699A3 (en) 1996-12-23 2000-11-07 Du Pont Pharm Co Nitrogen containing heteroaromatics as factor xa inhibitors
JPH11209344A (ja) 1998-01-26 1999-08-03 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 含窒素複素環化合物
GB9817548D0 (en) * 1998-08-12 1998-10-07 Novartis Ag Organic compounds
US7105564B1 (en) 1999-03-10 2006-09-12 Shionogi & Co., Ltd. Pharmaceutical composition comprising a dual antagonist against PGD2/TXA2 receptors having a [2.2.1] or [3.1.1] bicyclic skeleton
TW575561B (en) 1999-03-25 2004-02-11 Hoffmann La Roche 1-arenesulfonyl-2-aryl-pyrrolidine and piperidine derivatives
DE19913483A1 (de) 1999-03-25 2000-09-28 Goedecke Ag Verfahren zur Herstellung von Heterocyclischen Carbamaten aus Aza-Heterocyclen und Kohlendioxid
AU3783100A (en) 1999-06-14 2000-12-21 Dow Agrosciences Llc Substituted triazoles, imidazoles and pyrazoles as herbicides
DE60024120T2 (de) * 1999-08-26 2006-07-27 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituierte (aminoiminomethyl oder aminomethyl) dihydrobenzofurane und benozopyrane
US6911468B2 (en) 2000-05-22 2005-06-28 Takeda Chemical Industries, Ltd. Tyrosine phosphatase inhibitors
US6589978B2 (en) 2000-06-30 2003-07-08 Hoffman-La Roche Inc. 1-sulfonyl pyrrolidine derivatives
GB0016453D0 (en) 2000-07-04 2000-08-23 Hoffmann La Roche Pyrrole derivatives
CN1582281A (zh) 2001-10-01 2005-02-16 大正制药株式会社 Mch受体拮抗剂
MXPA04004464A (es) 2001-11-08 2004-08-11 Upjohn Co Compuestos de heteroarilo sustituido con azabiciclo para el tratamiento de enfermedades.
AU2002342909A1 (en) 2001-11-22 2003-06-10 Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. Pyrrole synthesis
US20050101657A1 (en) 2001-12-28 2005-05-12 Takeda Chemical Industries Ltd. Androgen receptor antagonists
AU2003216274A1 (en) 2002-02-11 2003-09-04 Neurocrine Biosciences, Inc. Pyrrole derivatives as ligands of melanocortin receptors
AU2003209114A1 (en) 2002-02-14 2003-09-04 Wyeth Pyrrolylalkylidene-hydrazinecarboximidamide derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
TW200306191A (en) 2002-02-22 2003-11-16 Teijin Ltd Pyrrolopyrimidine derivatives
EP1505964B1 (en) * 2002-05-17 2007-11-21 Merckle Gmbh Annelated pyrrole compounds as proton pump inhibitors for treating ulcer
BR0311707A (pt) 2002-06-13 2005-03-15 Du Pont Composto, composição e método de controle de pelo menos uma praga invertebrada
DE10228103A1 (de) 2002-06-24 2004-01-15 Bayer Cropscience Ag Fungizide Wirkstoffkombinationen
CA2495216A1 (en) 2002-08-12 2004-02-19 Sugen, Inc. 3-pyrrolyl-pyridopyrazoles and 3-pyrrolyl-indazoles as novel kinase inhibitors
JP2004315511A (ja) 2003-03-31 2004-11-11 Taisho Pharmaceut Co Ltd Ｍｃｈ受容体アンタゴニスト
JP2005044740A (ja) 2003-07-25 2005-02-17 Taniguchi Heaters Kk 空焚きセンサー内蔵の液中用ヒーター
JP4239860B2 (ja) 2004-03-08 2009-03-18 ヤマハ株式会社 擦弦楽器用駒および擦弦楽器
EP1769092A4 (en) 2004-06-29 2008-08-06 Europ Nickel Plc IMPROVED LIXIVIATION OF BASE METALS
JP2006100626A (ja) 2004-09-30 2006-04-13 Fuji Photo Film Co Ltd 半導体発光装置
JP5173192B2 (ja) 2004-09-30 2013-03-27 武田薬品工業株式会社 プロトンポンプ阻害薬
EP1655284A1 (en) 2004-10-26 2006-05-10 Aponetics AG 2-Phenylsulfopyrroles
RS52473B9 (sr) * 2005-08-30 2019-07-31 Takeda Pharmaceuticals Co 1-heterociklilsulfonil, 2-aminometil, 5-(hetero-)aril supstituisani derivati 1-h-pirola kao inhibitori sekrecije kiseline
KR101366856B1 (ko) * 2007-03-29 2014-02-21 삼성전자주식회사 다양한 포트를 통해 입력되는 영상을 디스플레이하는디스플레이 장치

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0259085A1 (en) * 1986-08-29 1988-03-09 Pfizer Inc. 2-Guanidino-4-arylthiazoles for treatment of peptic ulcers
WO2004103968A1 (en) * 2003-05-26 2004-12-02 Aponetics Ag Sulfopyrroles

Also Published As

Publication number Publication date
AU2006285641A1 (en) 2007-03-08
CN101300229A (zh) 2008-11-05
KR20110091826A (ko) 2011-08-12
DE602006021195D1 (en) 2011-05-19
US20110144161A1 (en) 2011-06-16
TWI358296B (en) 2012-02-21
MEP10009A (en) 2011-12-20
EP1919865A1 (en) 2008-05-14
BR122017028096B8 (pt) 2021-05-25
US7498337B2 (en) 2009-03-03
CY1111922T1 (el) 2015-11-04
ES2364498T3 (es) 2011-09-05
US8436187B2 (en) 2013-05-07
WO2007026916A1 (en) 2007-03-08
BR122017028096B1 (pt) 2021-04-13
IL189375A0 (en) 2008-06-05
EP2327692B9 (en) 2014-06-04
JP2013100316A (ja) 2013-05-23
RS51697B (en) 2011-10-31
MA29773B1 (fr) 2008-09-01
SI1919865T1 (sl) 2011-07-29
US20090143444A1 (en) 2009-06-04
ZA200802488B (en) 2009-06-24
DK1919865T3 (da) 2011-05-23
PL1919865T3 (pl) 2011-09-30
TW200800185A (en) 2008-01-01
GEP20105044B (en) 2010-07-12
JP2008522952A (ja) 2008-07-03
BRPI0615111B1 (pt) 2020-02-18
KR101115857B1 (ko) 2012-04-12
PT2327692E (pt) 2012-10-11
HK1158627A1 (en) 2012-07-20
US20110301173A1 (en) 2011-12-08
UA94424C2 (en) 2011-05-10
HK1118547A1 (en) 2009-02-13
JP5687293B2 (ja) 2015-03-18
RS52473B9 (sr) 2019-07-31
BRPI0615111B8 (pt) 2021-05-25
DK2327692T3 (da) 2012-10-15
RU2415838C2 (ru) 2011-04-10
US8338461B2 (en) 2012-12-25
RU2008112153A (ru) 2009-10-10
EP2327692B1 (en) 2012-07-18
ME00610B (me) 2011-12-20
US20090275591A1 (en) 2009-11-05
JP2008056659A (ja) 2008-03-13
PL2327692T3 (pl) 2012-12-31
CA2621182A1 (en) 2007-03-08
JP4035559B1 (ja) 2008-01-23
ES2391757T3 (es) 2012-11-29
CR9755A (es) 2013-06-14
JP5204426B2 (ja) 2013-06-05
PT1919865E (pt) 2011-07-11
PE20110009A1 (es) 2011-01-31
HRP20110473T1 (hr) 2011-07-31
US7977488B2 (en) 2011-07-12
EP2327692A1 (en) 2011-06-01
US20070060623A1 (en) 2007-03-15
US8299261B2 (en) 2012-10-30
US8338462B2 (en) 2012-12-25
IL189375A (en) 2013-05-30
US20120088797A1 (en) 2012-04-12
CA2621182C (en) 2014-03-18
CN101300229B (zh) 2011-10-05
KR20080039998A (ko) 2008-05-07
SI2327692T1 (sl) 2012-11-30
AR055144A1 (es) 2007-08-08
KR101408561B1 (ko) 2014-06-19
HRP20120792T1 (hr) 2012-10-31
ATE504567T1 (de) 2011-04-15
US8415368B2 (en) 2013-04-09
RS52473B (en) 2013-02-28
EP1919865B1 (en) 2011-04-06
BRPI0615111A2 (pt) 2011-05-03
PE20070540A1 (es) 2007-06-26
CY1114415T1 (el) 2016-12-14
DK2327692T5 (da) 2014-06-23
US20110301174A1 (en) 2011-12-08
NO20081464L (no) 2008-05-23
JO2791B1 (en) 2014-03-15
NZ566378A (en) 2011-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO341894B1 (no) 1-heterosyklylsulfonyl-2-aminometyl-5-(hetero-)arylsubstituerte 1-H-pyrrolderivater som syresekresjonsinhibitorer
EP2114917B1 (en) Pyrrole compounds
AU2013200142C1 (en) 1-Heterocyclylsulfonyl, 3-aminomethyl, 5-(hetero-)aryl substituted 1-H-pyrrole derivatives as acid secretion inhibitors
AU2015268744B2 (en) 1-Heterocyclylsulfonyl, 3-aminomethyl, 5-(hetero-)aryl substituted 1-H-pyrrole derivatives as acid secretion inhibitors