JPH11209344A

JPH11209344A - 含窒素複素環化合物

Info

Publication number: JPH11209344A
Application number: JP10012428A
Authority: JP
Inventors: 浩二 ▲萩▼原; Koji Hagiwara; Koji Suzuki; 公二鈴木; Fumio Okada; 文雄岡田; Tomoyoshi Sugiyama; 朋美杉山; Nobuo Kosaka; 信夫小坂
Original assignee: Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd
Current assignee: KH Neochem Co Ltd
Priority date: 1998-01-26
Filing date: 1998-01-26
Publication date: 1999-08-03

Abstract

(57)【要約】【課題】骨粗鬆症治療薬として有用な含窒素複素環化
合物を提供することにある。【解決手段】式（Ｉ）｛式中、Ｒ¹は−Ｙ−Ｚ［式中、Ｙは−Ｃ（＝Ｏ）−ま
たは−ＳＯ₂−を表し、Ｚは−ＮＲ¹¹Ｒ¹²を表し、Ｒ²は
−（ＣＨ₂）_t−Ｒ¹⁰またはを表し、Ｒ³、Ｒ⁴は水素、低級アルコキシ等を表し、ｎ
は０〜３の整数を表し、ＸはＮまたはＣＨを表す。｝で
表される含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容
される塩。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、骨粗鬆症治療薬と
して有用な含窒素複素環化合物に関する。

【０００２】

【従来の技術】カルバモイル等の置換基を有するトリフ
ェニルメタン誘導体が骨粗鬆症治療薬として有用である
ことが特開平３−２１５４６１号公報に開示されてい
る。また、フェニル基を有するインドール誘導体が骨粗
鬆症治療薬として有用であることが特開平４−２１１６
５１号公報に開示されている。また、カルバモイルを有
するインドール誘導体が特開平７−０７６５８６号公報
に開示されている。さらに、カルバモイルを有するイミ
ダゾール誘導体がＤＥ２７３２５３１に開示されてい
る。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、骨粗
鬆症治療薬として有用な新規な含窒素複素環化合物を提
供することにある。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明は、式（Ｉ）

【０００５】

【化６】

【０００６】｛式中、Ｒ¹は−Ｙ−Ｚ［式中、Ｙは−Ｃ
（＝Ｏ）−または−ＳＯ₂−を表し、Ｚは−ＮＲ⁵Ｒ
⁶［式中、Ｒ⁵は水素、低級アルキル、低級アルケニルま
たはアラルキルを表し、Ｒ⁶は置換もしくは置換のアリ
ール、置換もしくは非置換の複素環基または−（Ｃ
Ｈ₂）_s−Ｒ⁷（式中、Ｒ⁷はヒドロキシ、低級アルコキ
シ、ハロゲン、置換もしくは非置換のアリール、置換も
しくは非置換の複素環基または−ＮＲ⁸Ｒ⁹（式中、Ｒ⁸
およびＲ⁹は同一または異なって水素、低級アルキル、
脂環式アルキル、低級アルケニル、アラルキル、置換も
しくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環
基、低級アルカノイルまたはアロイルを表すか、Ｒ⁸と
Ｒ⁹が一緒になって隣接する窒素原子と共に形成される
置換もしくは非置換の脂環式複素環基を表す。）を表
し、ｓは２〜６の整数を表す。）を表すか、Ｒ⁵とＲ⁶が
一緒になって隣接する窒素原子と共に形成される置換も
しくは非置換の複素環基を表す。］を表す。］を表し、
Ｒ²は−（ＣＨ₂）_t−Ｒ¹⁰［式中、Ｒ¹⁰は水素、低級ア
ルキル、ハロゲン、アルデヒド、ヒドロキシ、カルボキ
シ、低級アルコキシカルボニル、ニトロ、置換もしくは
非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基また
は−ＮＲ¹¹Ｒ¹²（式中、Ｒ¹¹およびＲ¹²は同一または異
なって水素、低級アルキル、脂環式アルキル、低級アル
ケニル、アラルキル、置換もしくは非置換のアリール、
置換もしくは非置換の複素環基、低級アルカノイル、ア
ロイルまたは

【０００７】

【化７】

【０００８】（式中、Ｒ¹³およびＲ¹⁴は同一または異な
って水素、低級アルキル、脂環式アルキル、低級アルケ
ニル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしく
は非置換の複素環基を表し、ｕは０〜６の整数を表
す。）を表す。）を表し、ｔは０〜６の整数を表す。た
だし、ＸがＮのとき、Ｒ¹⁰は水素以外の基を表す。］ま
たは

【０００９】

【化８】

【００１０】（式中、Ｒ^3aおよびＲ^4aは同一または異な
って、水素、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキ
シ、ハロゲン、−Ｏ−（ＣＨ₂）_q'−ＯＲ^15a（式中、Ｒ
^15aは水素または低級アルキルを表し、ｑ’は１〜６の
整数を表す。）または

【００１１】

【化９】

【００１２】（式中、Ｒ^16aおよびＲ^17aは同一または異
なって、水素または低級アルキルを表すか、Ｒ^16aとＲ
^17aが一緒になって隣接する窒素原子と共に形成される
置換もしくは非置換の脂環式複素環基を表し、ｒ’は２
〜６の整数を表す。）を表す。）を表し、Ｒ³およびＲ⁴
は、同一または異なって、水素、低級アルキル、ヒドロ
キシ、低級アルコキシ、ハロゲン、−Ｏ−（ＣＨ₂）_q−
ＯＲ¹⁷（式中、Ｒ¹⁷は、水素または低級アルキルを表
し、ｑは１〜６の整数を表す。）または

【００１３】

【化１０】

【００１４】（式中、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁷およびｒはそれぞれ前
記Ｒ^16a、Ｒ^17aおよびｒ’と同義である。）を表し、ｎ
は０〜３の整数を表し、ｎが２以上の場合、Ｒ²は同一
または異なっていてもよく、ＸはＮまたはＣＨを表
す。｝で表される含窒素複素環化合物またはその薬理学
的に許容される塩に関する。

【００１５】

【発明の実施の形態】以下、式（Ｉ）で表される化合物
を化合物（Ｉ）という。他の式番号の化合物についても
同様である。式（Ｉ）の各基の定義において、低級アル
キルとしては、直鎖または分岐状の炭素数１〜８の、例
えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、sec-ブチル、tert- ブチル、ペンチ
ル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル等が
包含される。低級アルコキシおよび低級アルコキシカル
ボニルの低級アルキル部分は、前記低級アルキルと同義
である。アラルキルとしては、炭素数７〜１５の、例え
ば、ベンジル、フェネチル、ベンズヒドリル、ナフチル
メチル等が包含される。低級アルケニルとしては、直鎖
または分岐状の炭素数２〜８の、例えば、ビニル、アリ
ル、メタクリル、クロチル、３−ブテニル、２−ペンテ
ニル、４−ペンテニル、２−ヘキセニル、５−ヘキセニ
ル、２−ヘプテニル、６−ヘプテニル、２−オクテニ
ル、７−オクテニル等が包含される。ハロゲンは、フッ
素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子を意味する。脂環式ア
ルキルとしては、炭素数３〜８の、例えば、シクロプロ
ピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が包含される。
低級アルカノイルとしては、炭素数１〜７の、例えば、
ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブ
チリル、バレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、ヘプタ
ノイル等が包含される。アリールおよびアロイルのアリ
ール部分としてはフェニルまたはナフチルが包含され、
脂環式複素環基としては、例えば、ピロリジニル、イミ
ダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジノ、ピペラジ
ニル、ホモピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ
等が包含され、複素環基としては、上記脂環式複素環基
のほか、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダ
ジニル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ナフ
チリジニル、キノキサリニル、チエニル、フリル、ピラ
ニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾ
リル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イン
ドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、プリニル
等の芳香族複素環基、ピラニル、ピペリジル、テトラヒ
ドロフラニル等が包含される。

【００１６】置換脂環式複素環基、置換複素環基および
置換アリールにおける置換基としては、同一または異な
って、置換数１〜３の、例えば、低級アルキル、ヒドロ
キシ、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、アラルキ
ル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アル
カノイル、アロイル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、モノ
あるいはジ低級アルキルアミノ、トリフルオロメチル、
オキソ、置換もしくは非置換のアリール、ピリジル、ピ
リミジル等が包含される。

【００１７】置換基の定義において、低級アルキルおよ
び低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルコキシ
カルボニル、モノあるいはジ低級アルキルアミノの低級
アルキル部分は前記低級アルキルと同義である。アラル
キル、低級アルカノイル、アロイル、ハロゲンおよびア
リールはそれぞれ前記と同義である。置換アリールの置
換基としては、同一または異なって、置換数１〜３の、
例えば、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、
低級アルキルチオ、アラルキル、カルボキシ、低級アル
コキシカルボニル、低級アルカノイル、アロイル、ハロ
ゲン、ニトロ、アミノ、モノあるいはジ低級アルキルア
ミノ、トリフルオロメチル等が包含され、低級アルキ
ル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、アラルキル、
低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、アロイ
ル、ハロゲン、モノあるいはジ低級アルキルアミノはそ
れぞれ前記と同義である。

【００１８】化合物（Ｉ）の薬理学的に許容される塩と
しては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等
の無機酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石
酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、グリオキシル酸塩、アスパ
ラギン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸
塩、ベンゼンスルホン酸塩等の有機酸塩、ナトリウム
塩、カリウム塩、カルシュウム塩等の金属塩、アンモニ
ウム塩、テトラメチルアンモニウム塩、モルホリン塩等
のアミン付加塩が包含される。

【００１９】次に、化合物（Ｉ）の製造法について説明
する。但し、以下の構造式中、Ｍｅはメチルを表す。な
お、以下に示す製造法において、定義した基が実施方法
の条件下で変化するかまたは方法を実施するのに不適切
な場合、有機合成化学で常用される保護基の導入および
脱離方法［例えば、プロテクティブ・グループス・イン
・オーガニック・シンセシス(Protective Groups in Or
ganic Synthesis)、グリーン(T.W.Greene)著、ジョン・
ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド(Jon
e Wiley & Sons Inc.)（１９８１年）］を用いることに
より、目的化合物を得ることができる。また、必要に応
じて置換基導入等の反応工程の順序を変えることもでき
る。

【００２０】製造法１化合物（Ｉ）においてＸがＮである化合物（Ｉ−ａ）
は、次の反応工程に従い製造することができる。

【００２１】

【化１１】

【００２２】（式中、Ｒ¹⁸は低級アルキルを表し、ｎ、
Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＺは前記と同義である。）ここで、Ｒ¹⁸における低級アルキルは、前記低級アルキ
ルと同義である。化合物（Ｉ−ａ）はＤＥ２７３２５３
１記載の化合物（ＩＩ）を塩化メチレン、クロロホル
ム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラ
ン等の不活性溶媒中、１〜４当量、好ましくは１〜２当
量のジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメ
チルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸
塩等の縮合剤存在下、０℃〜用いる溶媒の沸点、好まし
くは室温〜用いる溶媒の沸点で、１〜７２時間、好まし
くは１〜４８時間、１〜４当量、好ましくは１〜２当量
の公知の方法で製造または市販されている化合物（ＩＩ
Ｉ）と反応させることにより得ることができる。

【００２３】また、化合物（Ｉ−ａ）は化合物（ＩＩ）
を塩化メチレン等の不活性溶媒中、１当量〜溶媒量、好
ましくは１〜２当量の塩化チオニル等のハロゲン化剤存
在下、０℃〜用いる溶媒の沸点、好ましくは室温〜用い
る溶媒の沸点で、１〜７２時間、好ましくは１〜５時
間、反応させることにより得ることができる酸ハロゲン
化物を塩化メチレン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ-ジメチル
ホルムアミド、テトラヒドロフラン等の不活性溶媒中、
１当量〜溶媒量、好ましくは１〜５当量のピリジン、ト
リエチルアミン等の塩基存在下、０℃〜用いる溶媒の沸
点、好ましくは室温〜用いる溶媒の沸点で、１〜７２時
間、好ましくは１〜２４時間、１〜４当量、好ましくは
１〜２当量の化合物（ＩＩＩ）と反応させることによっ
ても得ることができる。

【００２４】さらに、化合物（Ｉ−ａ）はＤＥ２７３２
５３１記載の化合物（ＩＶ）を塩化メチレン、トルエン
等の不活性溶媒中、１〜５当量、好ましくは１〜２当量
のトリメチルアルミニウム存在下、０℃〜用いる溶媒の
沸点、好ましくは室温〜用いる溶媒の沸点で、１〜７２
時間、好ましくは１〜５時間、１〜４当量、好ましくは
１〜２当量の化合物（ＩＩＩ）と反応させることによっ
ても得ることができる。

【００２５】製造法２化合物（Ｉ）においてＸがＣＨである化合物（Ｉ−ｂ）
は、次の反応工程に従い製造することができる。

【００２６】

【化１２】

【００２７】（式中、ｎ、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ¹⁸および
Ｚは前記と同義で、Ｖ¹はハロゲンを表す。）ハロゲンは前記と同義である。化合物（Ｉ−ｂ）はＷＯ
９３／０３０３２記載の化合物（Ｖ）を用いて、製造法
１に記載した化合物（ＩＩ）から化合物（Ｉ−ａ）を製
造する方法に準じて得ることができる。あるいは、化合
物（Ｉ−ｂ）はＷＯ９３／０３０３２記載の化合物（Ｖ
Ｉ）をＮ，Ｎ-ジメチルホルムアミド等の不活性溶媒
中、無機塩基、または１〜５当量、好ましくは１〜１．
５当量のブチルリチウム等の塩基存在下、−７８℃〜用
いる溶媒の沸点、好ましくは室温〜用いる溶媒の沸点
で、１〜７２時間、好ましくは１〜４８時間、１〜４当
量、好ましくは１〜２当量の化合物（ＩＩＩ）と反応さ
せることにより得ることができる。

【００２８】また、化合物（Ｉ−ｂ）はＷＯ９３／０３
０３２記載の化合物（ＶＩＩ）を用いて、製造法１に記
載した化合物（ＩＶ）から化合物（Ｉ−ａ）を製造する
方法に準じても得ることができる。

【００２９】製造法３化合物（Ｉ）においてＸがＣＨであり、Ｙが−ＳＯ₂−
である化合物（Ｉ−ｃ）は、次の反応工程に従い製造す
ることができる。

【００３０】

【化１３】

【００３１】（式中、ｎ、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＺは前
記と同義である。）化合物（ＩＸ）は、化合物（ＶＩＩＩ）をピリジン中、
１〜１０当量、好ましくは１〜５当量の三酸化硫黄ピリ
ジン錯体存在下、室温〜用いる溶媒の沸点、好ましくは
室温で、１〜４８時間、好ましくは１〜５時間、反応さ
せることにより得ることができる。化合物（Ｉ−ｃ）は
化合物（ＩＸ）を塩化メチレン等の不活性溶媒中、１当
量〜溶媒量、好ましくは１〜２当量の三塩化りん等のハ
ロゲン化剤存在下、０℃〜用いる溶媒の沸点、好ましく
は室温〜用いる溶媒の沸点で、１〜７２時間、好ましく
は１〜５時間、反応させることにより得ることができる
酸ハロゲン化物を塩化メチレン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ
-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等の不活
性溶媒中、１当量〜溶媒量、好ましくは１〜５当量のピ
リジン、トリエチルアミン等の塩基存在下、０℃〜用い
る溶媒の沸点、好ましくは室温〜用いる溶媒の沸点で、
１〜７２時間、好ましくは１〜２４時間、１〜４当量、
好ましくは１〜２当量の化合物（ＩＩＩ）と反応させる
ことにより得ることができる。

【００３２】製造法４化合物（Ｉ）においてＸがＣＨであり、Ｙが−ＣＯ−で
あり、Ｒ²のひとつが−ＣＨＯである化合物（Ｉ−ｄ）
は、次の反応工程に従い製造することができる。

【００３３】

【化１４】

【００３４】（式中、ｎ’は０〜２の整数を表し、
Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、ＺおよびＶ¹は前記と同義である。）化合物（Ｘ）は、化合物（ＶＩ）を塩化メチレン等の不
活性溶媒中、１〜１０当量、好ましくは１〜２当量の四
塩化チタン等の酸触媒存在下、−７８℃〜用いる溶媒の
沸点、好ましくは０℃〜室温で、１〜４８時間、好まし
くは１〜５時間、１〜１０当量、好ましくは１〜２当量
のジクロロメチルメチルエーテルと反応させることによ
り得ることができる。あるいは、化合物（Ｘ）は化合物
（ＶＩ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、１〜１０
当量、好ましくは１〜２当量のオキシ塩化りん存在下、
０℃〜用いる溶媒の沸点、好ましくは０℃〜室温で、１
〜４８時間、好ましくは１〜５時間反応させることによ
っても得ることができる。

【００３５】化合物（Ｉ−ｄ）は化合物（Ｘ）を用い
て、製造法２に記載した化合物（ＶＩ）から化合物（Ｉ
−ｂ）を製造する方法に準じて得ることができる。

【００３６】製造法５化合物（Ｉ）においてＸがＣＨであり、Ｙが−ＣＯ−で
あり、Ｒ²のひとつが−ＣＨ₂ＮＲ¹¹Ｒ¹²である化合物
（Ｉ−ｅ）は、次の反応工程に従い製造することができ
る。

【００３７】

【化１５】

【００３８】（式中、ｎ’、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ¹¹、Ｒ
¹²およびＺは前記と同義である。）化合物（Ｉ−ｅ）は、化合物（Ｉ−ｄ）をメタノール、
エタノール等の不活性溶媒中、１〜１０当量、好ましく
は１〜３当量の水素化シアノホウ素ナトリウム等の還元
剤存在下、０℃〜用いる溶媒の沸点、好ましくは０℃〜
室温で、１〜７２時間、好ましくは１〜２４時間、１〜
１０当量、好ましくは１〜２当量の化合物（ＸＩ）と反
応させることにより得ることができる。

【００３９】製造法６化合物（Ｉ）においてＸがＣＨであり、Ｙが−ＣＯ−で
あり、Ｒ²のひとつがニトロである化合物（Ｉ−ｆ）
は、次の反応工程に従い製造することができる。

【００４０】

【化１６】

【００４１】（式中、ｎ’、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｚおよび
Ｖ¹は前記と同義である。）化合物（ＸＩＩ）は化合物（ＶＩ）を無水酢酸中、１〜
１０当量、好ましくは１〜２当量の硝酸存在下、−７８
℃〜用いる溶媒の沸点、好ましくは０℃〜室温で、１〜
４８時間、好ましくは１〜２時間反応させることにより
得ることができる。化合物（Ｉ−ｆ）は化合物（ＸＩ
Ｉ）を用いて、製造法２に記載した化合物（ＶＩ）から
化合物（Ｉ−ｂ）を製造する方法に準じて得ることがで
きる。

【００４２】製造法７化合物（Ｉ）においてＸがＣＨであり、Ｙが−ＣＯ−で
あり、Ｒ²のひとつがアミノである化合物（Ｉ−ｇ）
は、次の反応工程に従い製造することができる。

【００４３】

【化１７】

【００４４】（式中、ｎ’、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＺは
前記と同義である。）化合物（Ｉ−ｇ）は化合物（Ｉ−ｆ）をメタノール、エ
タノール等の不活性溶媒中、０．１〜２当量、好ましく
は０．１〜０．５当量の塩化ニッケルおよび１〜１０当
量、好ましくは１〜５当量の水素化ホウ素ナトリウム存
在下、０℃〜用いる溶媒の沸点、好ましくは０℃〜室温
で、１〜４８時間、好ましくは１〜５時間、反応させる
ことにより得ることができる。

【００４５】製造法８化合物（Ｉ）においてＸがＣＨであり、Ｙが−ＣＯ−で
あり、Ｒ²のひとつが−ＮＨＲ¹⁹（式中、Ｒ¹⁹は低級ア
ルカノイルまたはアロイルを表す。）である化合物（Ｉ
−ｈ）は、次の反応工程に従い製造することができる。
低級アルカノイルおよびアロイルは前記と同義である。

【００４６】

【化１８】

【００４７】（式中、ｎ’、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ¹⁹およ
びＺは前記と同義である。）化合物（Ｉ−ｈ）は化合物（Ｉ−ｇ）を塩化メチレン、
クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラ
ヒドロフラン等の不活性溶媒中、１〜１０当量、好まし
くは１〜３当量のピリジン、トリエチルアミン等の塩基
存在下、０℃〜用いる溶媒の沸点、好ましくは０℃〜室
温で、１〜４８時間、好ましくは１〜５時間、１〜１０
当量、好ましくは１〜２当量の塩化アセチル、無水酢酸
等と反応させることにより得ることができる。

【００４８】製造法９化合物（Ｉ）においてＸがＣＨであり、Ｙが−ＣＯ−で
あり、Ｒ²のひとつが

【００４９】

【化１９】

【００５０】（式中、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴およびｕは前記と同義
である。）である化合物（Ｉ−ｉ）は、次の反応工程に
従い製造することができる。

【００５１】

【化２０】

【００５２】（式中、ｎ’、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ¹³、Ｒ
¹⁴、Ｚおよびｕは前記と同義であり、Ｖ²はハロゲンを
表す。）ハロゲンは前記と同義である。化合物（ＸＩＶ）は化合
物（ＸＩＩＩ）を用いて、製造法８に記載した化合物
（Ｉ−ｇ）から化合物（Ｉ−ｈ）を製造する方法に準じ
て得ることができる。化合物（Ｉ−ｉ）は化合物（ＸＩ
Ｖ）を塩化メチレン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド、テトラヒドロフラン等の不活性溶媒中、
１〜１０当量、好ましくは１〜３当量のピリジン、トリ
エチルアミン等の塩基存在下、０℃〜用いる溶媒の沸
点、好ましくは０℃〜室温で、１〜４８時間、好ましく
は１〜５時間、１〜１０当量、好ましくは１〜２当量の
化合物（ＸＶ）と反応させることにより得ることができ
る。

【００５３】製造法１０化合物（Ｉ）においてＸがＣＨであり、Ｙが−ＣＯ−で
あり、Ｒ²のひとつがが

【００５４】

【化２１】

【００５５】（式中、Ｒ^3aおよびＲ^4aは前記と同義であ
る。）である化合物（Ｉ−ｊ）は、次の反応工程に従い
製造することができる。

【００５６】

【化２２】

【００５７】（式中、Ｒ²⁰は水素、低級アルキルまたは
低級アルカノイルを表し、ｎ’、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、
Ｒ^3a、Ｒ^4a、ＺおよびＶ¹は前記と同義である。）低級アルキルおよび低級アルカノイルは前記と同義であ
る。化合物（ＸＶＩＩ）は化合物（ＶＩ）を塩化メチレ
ン、クロロホルム、メタノール、エタノール等の不活性
溶媒中、１〜１０当量、好ましくは１〜３当量のメタン
スルホン酸、三フッ化ホウ素エーテル錯体、パラトルエ
ンスルホン酸トリフルオロ酢酸等の酸触媒存在下、０℃
〜用いる溶媒の沸点、好ましくは０℃〜室温で、１〜４
８時間、好ましくは１〜５時間、１〜１０当量、好まし
くは１〜２当量の化合物（ＸＶＩ）と反応させることに
より得ることができる。化合物（Ｉ−ｊ）は化合物（Ｘ
ＶＩＩ）を用いて、製造法２に記載した化合物（ＶＩ）
から化合物（Ｉ−ｂ）を製造する方法に準じて得ること
ができる。

【００５８】なお、原料化合物のうち、化合物（ＩＩ）
はＤＥ−２７３２５３１に記載の方法、あるいはそれに
準じて得ることができる。また、化合物（Ｖ）はＷＯ９
３／０３０３２、ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリッ
ク・ケミストリー、３０巻、１号、１７７頁（１９９３
年）に記載の方法あるいはそれに準じて得ることができ
る。

【００５９】上記製造法における中間体および目的化合
物は、有機合成化学で常用される精製法、例えば、濾
過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグ
ラフィー等に付して精製単離することができる。また、
中間体においては、特に精製することなく次の反応に供
することも可能である。化合物（Ｉ）の塩を取得したい
とき、化合物（Ｉ）が塩の形で得られる場合には、その
まま精製すればよく、また、遊離の形で得られる場合に
は、化合物（Ｉ）を適当な溶媒に溶解または懸濁させ
て、適当な酸または塩基を加えることにより塩を形成さ
せ単離すればよい。

【００６０】また、化合物（Ｉ）およびその薬理学的に
許容される塩は、水あるいは各種溶媒との付加物の形で
存在することもあるが、これら付加物も本発明に包含さ
れる。上記製造法によって得られる化合物（Ｉ）の具体
例を第１表に示す。

【００６１】

【表１】

【００６２】

【表２】

【００６３】本発明化合物の骨吸収抑制作用については
カルーらの報告［ボーン・アンド・ミネラル、１４巻、
１７５頁（１９９１年）］に基づき、試験動物の卵巣摘
除による骨吸収亢進により上昇する尿中ヒドロキシプロ
リン排泄量の抑制作用をもって試験した。次に、その作
用を試験例で説明する。

【００６４】試験例：卵巣摘除による尿中ヒドロキシ
プロリン排泄量上昇抑制作用 12週令の SD 系雌性ラット（日本クレア）に水道水およ
び固型飼料（F2，船橋農場）を自由摂取させて１週間の
予備飼育後、体重 270〜310 gに成長した動物を実験に
供した。動物は、偽手術および両側卵巣摘除を施した
後、水道水をイオン交換水に変え、個別ケージで飼育し
た。被験化合物（10 mg/kg）は 0.3％ TWEENで溶解し
て、卵巣摘除後翌日から１日１回２週間、0.5 ml/100 g
体重の割合で経口投与した。なお、偽手術群および卵巣
摘除対照群には、0.3％ TWEENを同様に投与した。最終
投与後、動物を個別に代謝ケージに入れ、24時間絶食
し、尿を採取した。尿量を測定後、４℃下、3,000 rpm
で 15 分間遠心し、その上清を採取し、ヒドロキシプロ
リン濃度を池田らの方法［東京衛研年報，36，277-28
2，(1985 ）］で、クレアチニン濃度をクレアチニンテ
ストワコー（和光純薬）でそれぞれ測定した。尿ヒドロ
キシプロリン排泄は、クレアチニン量に対するヒドロキ
シプロリン量のモル比で算出した。卵巣摘除対照群の尿
ヒドロキシプロリン排泄増加に対する被験化合物投与群
の抑制率は次式より算出した。抑制率（％）＝［（P1―P2）／（P1―P3）］× 100 P1：卵巣摘除対照群の尿ヒドロキシプロリン排泄（μmo
l/mmol） P2：卵巣摘除被験化合物投与群の尿ヒドロキシプロリン
排泄（μmol/mmol） P3：偽手術群の尿ヒドロキシプロリン排泄（μmol/mmo
l）

【００６５】

【表３】

【００６６】化合物（Ｉ）またはその薬理学的に認容さ
れる塩は、例えば、錠剤、カプセル剤、シロップ剤等の
通常適用される剤形に調製して、経口的に、あるいは筋
肉内注射、静脈内注射、点滴、座剤による直腸内投与等
の非経口的投与で投与することができる。それらの経口
的または非経口的に投与する剤形の製剤化には、通常知
られた方法が適用され、例えば各種の賦形剤、滑沢剤、
結合剤、崩壊剤、等張化剤、乳化剤等を含有していても
よい。

【００６７】使用する製剤用担体としては、例えば、
水、注射用蒸留水、生理食塩水、グルコース、フラクト
ース、白糖、マンニット、ラクトース、でんぷん、セル
ロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルセルロース、アルギン酸、タル
ク、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸水素
カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、尿素、シリコ
ーン樹脂、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪
酸エステル等があげられる。

【００６８】化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容さ
れる塩の有効投与量および投与回数は、投与形態、患者
の年齢、体重、症状等により異なるが、通常１日当たり
０．１〜１０mg／kgを１〜４回に分けて投与する。以下
に、本発明の態様を実施例および参考例で説明する。

【００６９】

【実施例】実施例１Ｎ−［３−（２−オキソピロリジ
ニル）プロピル］−１−ジフェニルメチル−４−メチル
−１Ｈ−イミダゾ−ル−５−カルボキサミド（化合物
１）１−ジフェニルメチル−４−メチル−１Ｈ−イミダゾ−
ル−５−カルボン酸(1.00g, 3.42mmol)を塩化メチレン
(20mL)に懸濁し、塩化チオニル(0.30mL, 4.10mmol)およ
びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド2〜3滴を加え、加熱還
流下、1.5時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、得ら
れた残渣をテトラヒドロフラン(20mL)に溶解し、ジイソ
プロピルエチルアミン(0.89mL, 5.13mmol)および１−
（３−アミノプロピル）−２−ピロリジノン(0.72mL,
5.13mmol)を加え、室温で17時間攪拌した。反応溶液を
減圧濃縮し、得られた残渣を水で希釈し、塩化メチレン
で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、減
圧濃縮し、粗生成物を得た。得られた粗生成物をイソプ
ロパノ−ルで再結晶し、白色結晶として標記化合物(1.0
1g, 3.03mmol, 収率89%)を得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ(ppm) : 1.38-1.47(2H, m), 1.97-2.08
(2H, m), 2.39(2H, t, J=8.1 Hz), 2.52(3H, s), 3.04
(2H, t, J=5.9 Hz), 3.18(2H, q, J=5.9 Hz), 3.33(2H,
t, J=7.1 Hz), 7.01(1H, br s), 7.08-7.10(5H, m),
7.29-7.37(6H, m),7.48(1H, s). 以下の実施例２〜４では、１−（３−アミノプロピル）
−２−ピロリジノンに代えて対応するアミンを用い、実
施例１と同様な方法により目的化合物を得た。

【００７０】実施例２Ｎ−（３−モルホリノプロピ
ル）−１−ジフェニルメチル−４−メチル−１Ｈ−イミ
ダゾ−ル−5−カルボキサミド（化合物２） ¹ H-NMR(CDCl₃)δ(ppm) : 1.52-1.57(2H, m), 2.30-2.35
(6H, m), 2.44(3H, s),3.39(2H, q, J=5.9 Hz), 3.53-
3.65(4H, m), 6.83(1H, br s), 7.08-7.11(4H, m), 7.1
4(1H, s), 7.28-7.35(6H, m), 7.46(1H, s).

【００７１】実施例３Ｎ−（４−プロピルフェニル）
−１−ジフェニルメチル−４−メチル−１Ｈ−イミダゾ
ール−５−カルボキサミド（化合物３） ¹ H-NMR(CDCl₃)δ(ppm) : 0.92(3H, t, J=7.3 Hz), 1.56
-1.65(2H, m), 2.54(3H,t, J=7.3 Hz), 2.54(3H, s),
7.10-7.13(6H, m), 7.24-7.35(8H, s), 7.51(1H,s).

【００７２】実施例４５−［４−（２−クロロフェニ
ル）ピペラジニルカルボニル］−１−ジフェニルメチル
−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール（化合物４） ¹ H-NMR(CDCl₃)δ(ppm) : 1.64 (1H, br s), 2.11(1H, b
r s), 2.24(3H, s), 2.43(1H, br s), 2.75(1H, br s),
3.07(1H, br s), 3.38(2H, br s), 4.18(1H, brs), 6.
76(1H, d, J=8.2 Hz), 6.97-7.40(15H, m).

【００７３】実施例５Ｎ−［３−（２−オキソピロリ
ジニル）プロピル］−１−ジフェニルメチル−５−メチ
ル−１Ｈ−イミダゾ−ル−４−カルボキサミド（化合物
５）１−（３−アミノプロピル）−２−ピロリジノンを用
い、実施例１と同様な方法により、１−ジフェニルメチ
ル−５−メチル−１Ｈ−イミダゾ−ル−４−カルボン酸
から標記化合物を得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ(ppm) : 1.78-1.85(2H, m), 1.99-2.07
(2H, m), 2.36-2.42(2H,m), 2.47(3H, s), 3.37-3.41(6
H, m), 6.40(1H, s), 7.01(1H, br s), 6.98-7.06(5H,
m), 7.28-7.37(6H, m), 7.64(1H, br s). 以下の実施例６〜８では、１−（３−アミノプロピル）
−２−ピロリジノンに代えて対応するアミンを用い、実
施例５と同様な方法により目的化合物を得た。

【００７４】実施例６Ｎ−（３−モルホリノプロピ
ル）−１−ジフェニルメチル−５−メチル−１Ｈ−イミ
ダゾ−ル−４−カルボキサミド（化合物６） ¹ H-NMR(CDCl₃)δ(ppm) : 1.52-1.57(2H, m), 2.30-2.35
(6H, m), 2.44(3H, s),3.39(2H, q, J=5.9 Hz), 3.53-
3.65(4H, m), 6.83(1H, br s), 7.08-7.11(4H, m), 7.1
4(1H, s), 7.28-7.35(6H, m), 7.46(1H, s).

【００７５】実施例７Ｎ−（４−プロピルフェニル）
−１−ジフェニルメチル−５−メチル−１Ｈ−イミダゾ
ール−４−カルボキサミド（化合物７） ¹ H-NMR(CDCl₃)δ(ppm) : 0.89-0.96(3H, m), 1.26-1.66
(2H, m), 2.25-2.58(2H,m), 2.53(3H, s), 6.44(1H,
s), 6.96-7.15(9H, m), 7.37-7.39(6H, m), 9.03(1H, b
r s).

【００７６】実施例８４−［４−（２−クロロフェニ
ル）ピペラジニルカルボニル］−１−ジフェニルメチル
−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール（化合物８） ¹ H-NMR(CDCl₃)δ(ppm) : 2.38(3H, s), 3.12(4H, t, J=
4.9Hz), 3.92(2H, br s), 4.22(2H, br s), 6.43(1H,
s), 6.96(1H, dd, J=1.6, 7.6 Hz), 7.02-7.08(6H, m),
7.21(1H, dd, J=1.6, 7.6 Hz), 7.36-7.45(7H, m).

【００７７】実施例９Ｎ−［３−（２−オキソピロリ
ジニル）プロピル］−１−ジフェニルメチル−１Ｈ−ピ
ロール−２−カルボキサミド（化合物９）１−ジフェニルメチル−２−トリクロロアセチル−１Ｈ
−ピロール（1.50g, 3.96mmol）をジメチルホルムアミ
ド（15mL）に溶解し、氷冷下、１−（３−アミノプロピ
ル）−２−ピロリジノン（0.36mL, 4.36mmol）を加え、
室温で15時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈
し、水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥、減圧濃縮し、粗生成物を得た。得られ
た粗生成物をジイソプロピルエーテルで結晶化し、白色
結晶として標記化合物（1.35g, 3.36mmol,収率 85%）を
得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ(ppm) : 1.57-1.66(2H, m), 1.97-2.08
(2H, m), 2.42(2H, t, J=8.1 Hz), 3.22-3.37(6H, m),
6.10(1H, t, J=4.0 Hz), 6.56(1H, t, J=1.7 Hz), 6.88
(1H, dd, J=1.7, 4.0 Hz), 7.05-7.08(4H, m), 7.21-7.
33(7H, m), 8.01(1H, s). 以下の実施例１０および実施例１１では、１−（３−ア
ミノプロピル）−２−ピロリジノンに代えて対応するア
ミンを用い、実施例９と同様な方法により、１−ジフェ
ニルメチル−２−トリクロロアセチル−１Ｈ−ピロール
から目的化合物を得た。

【００７８】実施例１０Ｎ−（３−モルホリノプロピ
ル）−１−ジフェニルメチル−１Ｈ−ピロール−２−カ
ルボキサミド（化合物１０） ¹ H-NMR(CDCl₃)δ(ppm) : 1.61-1.68(2H, m), 2.39-2.44
(6H, m), 3.39(2H, dd,J=5.6, 11.9 Hz), 3.69(4H, t,
J=4.4 Hz), 6.09-6.11(1H, m), 6.58-6.60(1H,m), 6.63
-6.65(1H, m), 7.05-7.08(4H, m), 7.23-7.33(7H, m),
7.98(1H, s).

【００７９】実施例１１Ｎ−（２−ジメチルアミノエ
チル）−１−ジフェニルメチル−１Ｈ−ピロール−２−
カルボキサミド（化合物１１） ¹ H-NMR(CDCl₃)δ(ppm) : 2.20(6H, s), 2.39(2H, t, J=
5.9 Hz), 3.35(2H, dd,J=5.6, 11.9 Hz), 6.07-6.10(1
H, m), 6.55(1H, br s), 6.58-6.59(1H, m), 6.66-6.68
(1H, m), 7.04-7.08(4H, m), 7.24-7.33(6H, m), 7.97
(1H, s).

【００８０】実施例１２Ｎ−（４−プロピルフェニ
ル）−１−ジフェニルメチル−１Ｈ−ピロール−２−カ
ルボキサミド（化合物１２）以下の反応はアルゴン雰囲気下に行った。４−プロピル
アニリン(0.58mL, 3.96mmol)をテトラヒドロフラン(15m
L)に溶解し、−７８℃でブチルリチウム(1.63Mヘキサン
溶液, 2.43mL, 3.96mmol)を加え15分間攪拌した後、１
−（ジフェニルメチル）−２−（トリクロロアセチル）
−１Ｈ−ピロール(1.50g, 3.96mmol)のテトラヒドロフ
ラン溶液(5mL)を加え、室温で20時間攪拌した。反応溶
液を飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、酢酸エチル
で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、減
圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン/酢酸エチル＝3:1)で精製し、得られた結晶を
イソプロパノールで再結晶し、白色結晶として標記化合
物(488mg, 1.24mmol, 収率31%)を得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ(ppm) : 0.91(3H, t, J=7.6 Hz), 1.55
-1.64(2H, m), 2.53(2H,t, J=7.6 Hz), 6.15-6.17(1H,
m), 6.65-6.69(1H, m), 6.73-6.78(1H, m), 7.06-7.12
(6H, m), 7.24-7.39(8H, m), 7.52(1H, br s), 7.98(1
H, s).

【００８１】実施例１３Ｎ−［３−（２−オキソピロ
リジニル）プロピル］−１−ジフェニルメチル−４−ホ
ルミル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（化合物
１３）１−（３−アミノプロピル）−２−ピロリジノンを用
い、実施例９と同様な方法により、１−ジフェニルメチ
ル−４−ホルミル−２−トリクロロアセチル−１Ｈ−ピ
ロール(537mg, 1.32mmol)から標記化合物(567mg, 1.32m
mol, 100%)を得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ(ppm) : 1.55-1.59(2H, m), 2.02-2.10
(2H, m), 2.42(2H, t, J=8.1 Hz), 3.17-3.26(4H, m),
3.35(2H, t, J=7.1 Hz), 7.05-7.08(4H, m), 7.16(1H,
d, J=1.7 Hz), 7.27-7.35(7H, m), 7.53(1H, br s), 7.
94(1H, s), 9.71(1H, s).

【００８２】実施例１４Ｎ−［３−（２−オキソピロ
リジニル）プロピル］−４−（ジメチルアミノ）メチル
−１−（ジフェニルメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カ
ルボキサミド（化合物１４）Ｎ−［３−（２−オキソピロリジニル）プロピル］−１
−ジフェニルメチル−４−ホルミル−１Ｈ−ピロール−
２−カルボキサミド(567mg, 1.32mmol)をメタノール(7m
L)に溶解し、氷冷下、ジメチルアミン塩酸塩(323mg, 3.
96mmol)、水素化シアノホウ素ナトリウム(166mg, 2.64m
mol)を加え、室温で18時間攪拌した。反応溶液を水で希
釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、次いで飽和
食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾
燥、減圧濃縮し、標記化合物(503mg, 1.10mmol, 83%)を
得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ(ppm) : 1.58-1.67(2H, m), 1.98-2.08
(2H, m), 2.27(6H, s),2.41(2H, t, J=8.1 Hz), 3.16-
3.40(8H, m), 6.53(1H, s), 6.81(1H, s), 7.05-7.07(4
H, m), 7.17(1H, br s), 7.25-7.30(6H, m), 7.95(1H,
s).

【００８３】実施例１５Ｎ−［３−（２−オキソピロ
リジニル）プロピル］−１−ジフェニルメチル−４−ニ
トロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（化合物１
５）実施例９と同様な方法により、１−ジフェニルメチル−
４−ニトロ−１Ｈ−ピロール−２−トリクロロアセチル
ピロール(559mg, 1.32mmol)から標記化合物(590mg, 1.3
2mmol, 100%)を得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ(ppm) : 1.50-1.60(2H, m), 1.98-2.11
(2H, m), 2.43(2H, t, J=7.9 Hz), 3.16-3.27(4H, m),
3.36(2H, t, J=7.1 Hz), 7.06-7.09(4H, m), 7.27-7.38
(6H, m), 7.72(1H, br s), 7.93(1H, s).

【００８４】実施例１６Ｎ−［３−（２−オキソピロ
リジニル）プロピル］−４−アミノ−１−ジフェニルメ
チル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（化合物１
６）Ｎ−［３−（２−オキソピロリジニル）プロピル］−１
−ジフェニルメチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピロール−２
−カルボキサミド(590mg, 1.32mmol)をメタノール(6mL)
に溶解し、氷冷下、塩化ニッケル6水和物(72mg, 0.26mm
ol)、水素化ホウ素ナトリウム(200mg, 5.28mmol)を加
え、室温で30分間攪拌した。反応溶液を水で希釈し、酢
酸エチルで抽出した。有機層を水、次いで飽和食塩水で
洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧
濃縮し、標記化合物(550mg, 1.32mmol, 100%)を得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ(ppm) : 1.53-1.67(2H, m), 1.96-2.10
(2H, m), 2.32-2.45(2H,m), 3.16-3.40(6H, m), 7.00-
7.12(4H, m), 7.18-7.37(6H, m), 7.95(1H, br s).

【００８５】実施例１７Ｎ−［３−（２−オキソピロ
リジニル）プロピル］−４−ジメチルアミノアセチルア
ミノ−１−ジフェニルメチル−１Ｈ−ピロール−２−カ
ルボキサミド（化合物１７）Ｎ−［３−（２−オキソピロリジニル）プロピル］−４
−アミノ−１−ジフェニルメチル−１Ｈ−ピロール−２
−カルボキサミド(550mg, 1.32mmol)を塩化メチレン(5m
L)に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン(0.37mL, 3.30m
mol)およびクロロアセチルクロリド(0.16mL, 1.98mmol)
を加え、室温で12時間攪拌した。反応溶液を水で希釈
し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水、飽和食塩
水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、
減圧濃縮した。得られた残渣を塩化メチレン(6mL)に溶
解し、氷冷下、トリエチルアミン(0.40mL, 3.96mmol)、
ジメチルアミン塩酸塩(215mg, 2.64mmol)を加え、室温
で12時間、加熱還流下12時間攪拌した。反応溶液を水で
希釈し、塩化メチレンで抽出した。有機層を水、次いで
飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム
で乾燥、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー(ヘキサン/酢酸エチル＝3:1)で精製し、淡黄
色オイルとして標記化合物(225mg, 0.45mmol, 34%)を得
た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ(ppm) : 1.58-1.68(2H, m), 1.98-2.11
(2H, m), 2.32(3H, s),2.44(2H, t, J=8.1 Hz), 3.01(2
H, s), 3.19-3.38(6H, m), 6.76(1H, s), 7.09-7.12(4
H, m), 7.24-7.29(6H, m), 8.02(1H, s), 8.91(1H, br
s).

【００８６】実施例１８Ｎ−［３−（２−オキソピロ
リジニル）プロピル］−１−ジフェニルメチル−１Ｈ−
ピロール−３−スルホンアミド（化合物１８）１−ジフェニルメチル−１Ｈ−ピロール−３−スルホン
酸(298mg, 0.96mmol)を塩化メチレン(3mL)に溶解し、加
熱還流下、5時間攪拌した。反応溶液を水で希釈し、ジ
クロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣を塩化メチレン
(3mL)に溶解し、トリエチルアミン(0.40mL, 2.88mmo
l)、１−（３−アミノプロピル）−２−ピロリジノン
(0.27mL, 1.92mmol)を加え室温で1.5時間攪拌した。反
応溶液を水で希釈し、塩化メチレンで抽出した。有機層
を無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮し、淡黄色無
定形固体として標記化合物(417mg, 0.96mmol, 100%)を
得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ(ppm) : 1.68-1.73(2H, m), 1.94-2.04
(2H, m), 2.31(2H, t, J=8.1 Hz), 2.89(2H, dd, J=6.
3, 12.5 Hz), 3.29-2.26(4H, m), 5.59(1H, br s), 6.4
5-6.48(2H, m), 6.61(1H, t, J=2.6 Hz), 7.05-7.09(5
H, m), 7.33-7.40(6H, m).

【００８７】実施例１９Ｎ−［３−（２−オキソピロ
リジニル）プロピル］−１−（２−ジメチルアミノエチ
ル）−４−ジフェニルメチル−１Ｈ−ピロール−２−カ
ルボキサミド（化合物１９）実施例９と同様な方法により、１−（２−ジメチルアミ
ノエチル）−４−ジフェニルメチル−２−トリクロロア
セチル−１Ｈ−ピロール(160mg, 0.36mmol)から標記化
合物(168mg, 0.36mmol, 100%)を得た。・¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm) : 1.66-1.75(2H, m), 1.95-2.
08(2H, m), 2.25(6H, s), 2.35(2H, t, J=8.1Hz), 2.64
(2H, t, J=7.1Hz), 3.26-3.40(6H, m), 4.36(2H,t, J=
7.1Hz), 5.32(1H, s), 6.35(1H, d, J=1.7Hz), 6.50(1
H, d, J=1.7Hz), 7.13-7.32(11H, m).

【００８８】参考例１１−ジフェニルメチル−４−ホ
ルミル−２−トリクロロアセチル−１Ｈ−ピロール１−ジフェニルメチル−２−トリクロロアセチル−１Ｈ
−ピロール（500mg, 1.32mmol）をジクロロメタン（5m
L）に溶解し、-20℃で四塩化チタン（0.43mL, 3.96mmo
l）およびジクロロメチルメチルエーテル（0.36mL, 3.9
6mmol）を加え、室温で4時間攪拌した。反応溶液を氷水
中に注加し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水、
飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム
で乾燥、減圧濃縮し、淡黄色オイルとして標記化合物
（537mg, 1.32mmol, 100%）を得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ(ppm) : 7.03-7.06(4H, m), 7.35-7.37
(7H, m), 7.65(1H, s),8.04(1H, d, J=1.7 Hz), 9.78(1
H, s).

【００８９】参考例２Ｎ−［３−（２−オキソピロリ
ジニル）プロピル］−１−ジフェニルメチル−４−ホル
ミル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド実施例９と同様な方法により、１−ジフェニルメチル−
４−ホルミル−２−トリクロロアセチルピロール（537m
g, 1.32mmol）から標記化合物（567mg, 1.32mmol, 100
%）を得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ(ppm) : 1.55-1.59(2H, m), 2.02-2.10
(2H, m), 2.42(2H, t, J=8.1 Hz), 3.17-3.26(4H, m),
3.35(2H, t, J=7.1 Hz), 7.05-7.08(4H, m), 7.16(1H,
d, J=1.7 Hz), 7.27-7.35(7H, m), 7.53(1H, br s), 7.
94(1H, s), 9.71(1H, s).

【００９０】参考例３１−ジフェニルメチル−４−ニ
トロ−２−トリクロロアセチル−１Ｈ−ピロール１−ジフェニルメチル−２−トリクロロアセチルピロー
ル（500mg, 1.32mmol）を無水酢酸（5mL）に溶解し、-2
0℃で70%硝酸（0.17mL, 2.64mmol）を加え、室温で19時
間攪拌した。反応溶液を氷水中に注加し、酢酸エチルで
抽出した。有機層を水、次いで飽和食塩水で洗浄した。
有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮し、淡
黄色オイルとして標記化合物（559mg, 1.32mmol, 100
%）を得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ(ppm) : 7.05-7.08(4H, m), 7.38-7.40
(6H, m), 7.50(1H, d, J=1.7 Hz), 7.63(1H, s), 8.08
(1H, d, J=1.7 Hz).

【００９１】参考例４Ｎ−［３−（２−オキソピロリ
ジニル）プロピル］−１−ジフェニルメチル−４−ニト
ロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド実施例９と同様な方法により、１−ジフェニルメチル−
４−ニトロ−２−トリクロロアセチルピロール(559mg,
1.32mmol)から標記化合物(590mg, 1.32mmol, 100%)を得
た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ(ppm) : 1.50-1.60(2H, m), 1.98-2.11
(2H, m), 2.43(2H, t, J=7.9 Hz), 3.16-3.27(4H, m),
3.36(2H, t, J=7.1 Hz), 7.06-7.09(4H, m), 7.27-7.38
(6H, m), 7.72(1H, br s), 7.93(1H, s).

【００９２】参考例５１−ジフェニルメチル−１Ｈ−
ピロール−３−スルホン酸以下の反応はアルゴン雰囲気下で行った。１−ジフェニ
ルメチルピロール（500mg, 2.14mmol）をピリジン（５m
L）に溶解し、三酸化硫黄-ピリジン錯体（409mg, 2.57m
mol）を加え、加熱還流下、5時間攪拌した。反応溶液を
酢酸エチルで希釈し、水で抽出した。水層を2N塩酸水溶
液で酸性に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層を
水、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を
無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮し、淡黄色無定
形固体として標記化合物（298mg, 0.96mmol,37%）を得
た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ(ppm) : 6.40(1H, s), 6.49-6.50(2H,
m), 7.02-7.05(4H, m),7.10(1H, s), 7.25-7.31(6H,
m).

【００９３】参考例６１−（２−ジメチルアミノエチ
ル）−１Ｈ−ピロールＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（1mL, 9.11mmol）
と２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン（1.24mL, 9.
56mmol）を氷冷下酢酸(5ml)に溶解し、加熱還流下２時
間攪拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣を酢酸エチ
ルで希釈し、水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した。
有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮し、標記化
合物（739mg, 5.37mmol, 59%）を得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ(ppm) : 2.24(6H, s), 2.63(2H, t, J=
7.1 Hz), 3.97(2H, t, J=7.1 Hz), 6.13(2H, t, J=2.0
Hz), 6.67(2H, t, J=2.0 Hz).

【００９４】参考例７１−（２−ジメチルアミノエチ
ル）−２−トリクロロアセチル−１Ｈ−ピロール１−（２−ジメチルアミノエチル）−１Ｈ−ピロール(5
78mg, 4.18mmol)を塩化メチレン（10mL）に溶解し、ト
リクロロアセチルクロリド(0.51mL, 4.60mmol)を加え、
室温で１８時間攪拌した。反応溶液を水で希釈し、塩化
メチレンで抽出した。有機層を水、飽和重曹水、飽和食
塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで
乾燥、減圧濃縮し、淡黄色無定形固体として標記化合物
(725mg,2.55mmol, 61%)を得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ(ppm) : 2.31(6H, s), 2.66(2H, t, J=
6.8 Hz), 4.44(2H, t, J=6.8 Hz), 6.24(1H, dd, J=2.
5, 4.5 Hz), 7.09(1H, dd, J=1.5, 2.5 Hz), 7.54(1H,
dd, J=1.5, 4.5 Hz).

【００９５】参考例８１−（２−ジメチルアミノエチ
ル）−４−ジフェニルメチル−２−トリクロロアセチル
−１Ｈ−ピロール１−（２−ジメチルアミノエチル）−２−トリクロロア
セチル−１Ｈ−ピロール(144mg, 0.51mmol)を１，２−
ジクロロエタン(3mL)に溶解し、氷冷下、ベンズヒドロ
ール(103mg, 0.56mmol)およびメタンスルホン酸(0.07m
L, 1.07mmol)を加え、室温で13時間攪拌した。反応溶液
を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を
水、飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を
無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮後、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノ
ール＝50:1)で精製し、淡黄色オイルとして標記化合物
(155mg, 0.35mmol, 68%)を得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ(ppm) : 2.26(6H, s), 2.61(2H, t, J=
6.9 Hz), 4.33(2H, t, J=6.9 Hz), 5.34(1H, s), 6.66
(1H, s), 7.12-7.32(11H, m).

【００９６】参考例９Ｎ−［３−（２−オキソピロリ
ジニル）プロピル］−１−（２−ジメチルアミノエチ
ル）−４−ジフェニルメチル−１Ｈ−ピロール−２−カ
ルボキサミド実施例９と同様な方法により、１−（２−ジメチルアミ
ノエチル）−４−ジフェニルメチル−２−トリクロロア
セチル−１Ｈ−ピロール(160mg, 0.36mmol)から標記化
合物(168mg, 0.36mmol, 100%)を得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ(ppm) : 1.66-1.75(2H, m), 1.95-2.08
(2H, m), 2.25(6H, s),2.35(2H, t, J=8.1 Hz), 2.64(2
H, t, J=7.1 Hz), 3.26-3.40(6H, m), 4.36(2H,t, J=7.
1 Hz), 5.32(1H, s), 6.35(1H, d, J=1.7 Hz), 6.50(1
H, d, J=1.7 Hz), 7.13-7.32(11H, m).

【００９７】

【発明の効果】本発明は、骨粗鬆症治療薬として有用な
含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩
が提供される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＣ０７Ｄ 233/90 Ｃ０７Ｄ 233/90 Ａ 403/12 ２０７ 403/12 ２０７

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式（Ｉ）【化１】｛式中、Ｒ¹は−Ｙ−Ｚ［式中、Ｙは−Ｃ（＝Ｏ）−ま
たは−ＳＯ₂−を表し、Ｚは−ＮＲ⁵Ｒ⁶［式中、Ｒ⁵は水
素、低級アルキル、低級アルケニルまたはアラルキルを
表し、Ｒ⁶は置換もしくは置換のアリール、置換もしく
は非置換の複素環基または−（ＣＨ₂）_s−Ｒ⁷（式中、
Ｒ⁷はヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロゲン、置換も
しくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環
基または−ＮＲ⁸Ｒ⁹（式中、Ｒ⁸およびＲ⁹は同一または
異なって水素、低級アルキル、脂環式アルキル、低級ア
ルケニル、アラルキル、置換もしくは非置換のアリー
ル、置換もしくは非置換の複素環基、低級アルカノイル
またはアロイルを表すか、Ｒ⁸とＲ⁹が一緒になって隣接
する窒素原子と共に形成される置換もしくは非置換の脂
環式複素環基を表す。）を表し、ｓは２〜６の整数を表
す。）を表すか、Ｒ⁵とＲ⁶が一緒になって隣接する窒素
原子と共に形成される置換もしくは非置換の複素環基を
表す。］を表す。］を表し、Ｒ²は−（ＣＨ₂）_t−Ｒ¹⁰
［式中、Ｒ¹⁰は水素、低級アルキル、ハロゲン、アルデ
ヒド、ヒドロキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボ
ニル、ニトロ、置換もしくは非置換のアリール、置換も
しくは非置換の複素環基または−ＮＲ¹¹Ｒ¹²（式中、Ｒ
¹¹およびＲ¹²は同一または異なって水素、低級アルキ
ル、脂環式アルキル、低級アルケニル、アラルキル、置
換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複
素環基、低級アルカノイル、アロイルまたは【化２】（式中、Ｒ¹³およびＲ¹⁴は同一または異なって水素、低
級アルキル、脂環式アルキル、低級アルケニル、置換も
しくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複
素環基を表し、ｕは０〜６の整数を表す。）を表す。）
を表し、ｔは０〜６の整数を表す。ただし、ＸがＮのと
き、Ｒ¹⁰は水素以外の基を表す。］または【化３】（式中、Ｒ^3aおよびＲ^4aは同一または異なって、水素、
低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロゲ
ン、−Ｏ−（ＣＨ₂）_q'−ＯＲ^15a（式中、Ｒ^15aは水素
または低級アルキルを表し、ｑ’は１〜６の整数を表
す。）または【化４】（式中、Ｒ^16aおよびＲ^17aは同一または異なって、水素
または低級アルキルを表すか、Ｒ^16aとＲ^17aが一緒にな
って隣接する窒素原子と共に形成される置換もしくは非
置換の脂環式複素環基を表し、ｒ’は２〜６の整数を表
す。）を表す。）を表し、Ｒ³およびＲ⁴は、同一または
異なって、水素、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アル
コキシ、ハロゲン、−Ｏ−（ＣＨ₂）_q−ＯＲ¹⁷（式中、
Ｒ¹⁷は、水素または低級アルキルを表し、ｑは１〜６の
整数を表す。）または【化５】（式中、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁷およびｒはそれぞれ前記Ｒ^16a、Ｒ
^17aおよびｒ’と同義である。）を表し、ｎは０〜３の
整数を表し、ｎが２以上の場合、Ｒ²は同一または異な
っていてもよく、ＸはＮまたはＣＨを表す。｝で表され
る含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される
塩。