JPH05140103A

JPH05140103A - 新規なｎ−アルキレンピペリジノ化合物及びそのエナンチオマー；これらを合成する方法及びこれらを含む医薬品組成物

Info

Publication number: JPH05140103A
Application number: JP4113818A
Authority: JP
Inventors: Xavier Emonds-Alt; − アルトザビエ・エモン; Serge Martinez; セルジユ・マルテイネツ; Vincenzo Proietto; バンサンツオ・プロイエツト; Broeck Didier Van; デイデイエ・バン・ブレク
Original assignee: Elf Sanofi SA
Current assignee: Elf Sanofi SA
Priority date: 1991-05-03
Filing date: 1992-05-06
Publication date: 1993-06-08
Anticipated expiration: 2015-11-13
Also published as: AU657321B2; EP0515240B1; FI103041B; FI921950A0; DE69222352D1; IL101762A0; US5606065A; CS132892A3; NO178572B; BR9201655A; MX9202026A; EP0515240A1; CA2067924A1; HU9201459D0; TW201733B; NZ242584A; ATE158574T1; CZ282919B6; RU2089547C1; MY113018A

Abstract

(57)【要約】（修正有）【目的】新規なＮ−アルキレンピペリジノ化合物及びそ
のエナンチオマーを提供すること。更に、これらを合成
する方法及びこれらを含む医薬品組成物を提供するこ
と。【構成】式（Ｉ）（例えば図示の一般式）の化合物、そ
の酸付加塩又はその四級アンモニウム塩、式（Ｉ）の化
合物の製造方法、ならびに式（Ｉ）の化合物、酸付加塩
又は四級アンモニウム塩を活性成分として含む薬学的な
組成物。［式中Ａｒはフェニル、ピリジル等の芳香環式基、Ｚは
（置換）フェニル、（置換）ナフチル等である。なお式
（Ｉ）においてＸは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ等である］【効果】式（Ｉ）の化合物はサブスタンスＰ依存性、ニ
ューロキニン依存性の病状を処置するのに有効である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、アミノ基若しくは種々
のアミンあるいはアミド基で置換された新規な芳香族誘
導体及びそれらのエナンチオマーに関する。

【０００２】また、本発明は、エナンチオ選択的であり
得る化合物を得る方法、及び、医療に応用できる組成物
に、本発明に従った化合物を利用することに関する。特
に、痛み（D.REGOLI, et al.,Life Sciences, 1987, 4
0, 109-117 ）、アレルギー若しくは炎症（J.E.MORLAY
et al., Life Sciences,1987, 41, 527-544 ）、循環器
不全、（J.LOSAY et al., 1977, Substance P, von Eul
er, U.S.及び Pernowed., 287-293, Raven Press, New
York ）、胃腸の痛み（D.REGOLI et al., Treends Phar
macol. Sci., 1985, 6, 481-484）、呼吸器に関連した
痛み（J.MIZRAHI et al.,Pharmacology, 1982, 25, 39-
50）の様なニューロキニン系病理学的な現象に利用する
ことに関する。

【０００３】

【従来の技術】ニューロキニンレセプターに対する内因
性のリガンドは、サブスタンスＰ（substannce P) （Ｓ
Ｐ）、ニューロキニンＡ（ＮＫＡ）（S.J.BAILEY et a
l., 1983,サブスタンスＰ, P.Skrabanck ed., 16-17 Bo
olePress, Dublin）、及びニューロキニンＢ（ＮＫＢ）
（S.P.WATSON, Life Sciences, 1983, 25, 797-808）の
ように表わされる。

【０００４】ニューロキニンレセプターは、多数の製剤
を認識し、現在、NK₁、NK₂、NK₃の３つのタイプに分
類されている。従来研究されていたほとんどの製剤は、
モルモットの回腸（NK1 、NK2 、及び、NK3 ）のように
数種のレセプターを持っているが、それらの幾つかは、
犬の頸動脈（NK₁) 、内皮細胞を取り去った兎の肺動脈
（NK₂) 、及び、ラットの肛門（NK₃) （D.REGOLI et
al., Trends Pharmacol. Sci., 1988, 9, 290-295 及び
Pharmacology, 1989, 38, 1-15 ）のように、一タイプ
のみを持って現われる。

【０００５】異なったレセプターのより明確なキャラク
タリゼーションは、最近の選択的な作用物質の合成によ
って可能となった。例えば、[Sar₉,Met-( O₂) ¹¹]SP
、[NLe₁₀]NKA_4-10及び[Me Phe ⁷]NKBは、NK₁、N
K₂、及び、NK₃に対して、個々の選択性を示すようで
ある（上述のD.REGOLI, 1988 及び1989を参照）。

【０００６】幾つかの芳香族アミノ化合物は、ニューロ
キニンレセプター拮抗物質のように、有益な薬学的性質
を持っており、特に、サブスタンスＰ依存性及びニュー
ロキニン依存性の病状を処置するのに有効であることが
見出だされている。

【０００７】

【発明の概要】よって、本発明の一つの側面に従えば、
本発明は、下式（I ）の芳香族アミノ誘導体又は、それ
らの無機酸あるいは有機酸との塩の一つ、又はそれらの
四級アンモニウム塩の一つに関する。

【０００８】

【化２４】ここで、 −ｍは２又は３に等しい。

【０００９】−Ａｒは無置換のフェニル基；一以上の、
ハロゲン原子（好ましくは塩素原子又はフッ素原子）、
Ｃ₁−Ｃ₃のアルキル基、トリフルオロメチル基、アル
キル基がＣ₁−Ｃ₃の基であるアルコキシ基、ヒドロキ
シル基あるいはメチレンジオキシ基で置換されたフェニ
ル基；又は、無置換あるいは、Ｃ₁−Ｃ₃のアルキル基
で置換されたチエニル基、ピリジル基あるいはイミダゾ
イル基を表わす。

【００１０】−Ａｒ’は無置換のフェニル基；ハロゲン
原子（好ましくは塩素原子又はフッ素原子）、Ｃ₁−Ｃ
₃のアルキル基、トリフルオロメチル基、アルキル基が
Ｃ₁−Ｃ₃の基であるアルコキシ基、ヒドロキシル基あ
るいはメチレンジオキシ基でモノ置換あるいはジ置換さ
れたフェニル基；チエニル基；イミダゾリル基あるいは
ベンゾチエニル基（これらはハロゲン原子（好ましくは
塩素原子又はフッ素原子）で置換されていてもよいし置
換されていなくてもよい）；ハロゲン原子（好ましくは
塩素原子又はフッ素原子）で置換されていてもよいし置
換されていなくてもよいナフチル基；ビフェニル基；窒
素上がベンジル基で置換されているかあるいは置換され
ていないインドイル基を表わす。

【００１１】−Ｘは酸素原子、硫黄原子、スルホン、ス
ルホキシド；下記化２５に示される基、又は、−Ｎ（Ａ
ｌｋ）−基（ここで、Ａｌｋは、Ｃ₁−Ｃ₃のアルキル
基）；

【化２５】 −Ｎ−Ａｌｋ−Ｎ（Ｘ₁）−Ｘ₂基（ここでＡｌｋは、
Ｃ₁−Ｃ₃のアルキレン基を表わし、Ｘ₁及びＸ₂は独
立に、水素、Ｃ₁−Ｃ₃のアルキル基を表わすか、又
は、これらが結合した窒素原子と共にピロリジン、ピペ
リジン、あるいはモルホリンの内から選ばれるヘテロ環
を形成する）を表わす。

【００１２】−Ｑは水素、、Ｃ₁−Ｃ₄のアルキル基、
又は式−（ＣＨ₂）_q−Ａｍ’のアミノアルキル基を表
わす。ここでｑは２又は３であり、Ａｍ’はピペリジノ
基、４−ベンジルピペリジノ基、又は、個々のアルキル
基が１から４の炭素原子を含むことが可能なジアルキル
アミノ基を表わす。

【００１３】−Ｒは、水素、メチル基、又は、（Ｃ
Ｈ₂）_n−Ｌ基を表わす。ここでｎは２から６の整数で
あり、Ｌは水素又はアミノ基である。

【００１４】−Ｔは下記化２６に示す基から選ばれる基
を表わす。

【００１５】

【化２６】ここでＷは酸素原子又は硫黄原子を表わす。

【００１６】−ＺはＴが下記化２７で表わされる基であ
るときはＭ又はＯＭのどちらかを表わし、

【化２７】Ｔが下記化２８で表わされる基であるときはＭを表わ
す。

【００１７】

【化２８】ここでＭは、水素又は直鎖あるいは分枝したＣ₁−Ｃ₆
のアルキル基；αヒドロキシベンジル、アルキル基が１
から３の炭素原子を含んでいるαアルキルベンジル、又
は、フェニルアルキル基（フェニルアルキル基中のフェ
ニル基は、無置換フェニル基、又はハロゲン原子、水酸
基、１から４の炭素原子のアルコキシ基、１から４の炭
素原子のアルキル基で芳香環をモノ置換ないしポリ置換
されたフェニル基である）；アルキル基が１から３の炭
素原子を含んでいるピリジルアルキル基；アルキル基が
１から３の炭素原子を含んでいるナフチルアルキル基；
アルキル基が１から３の炭素原子を含んでいるピリジル
チオアルキル基；スチリル基；アルキル基が１から３の
炭素原子を含んでいる１−メチル−２−イミダゾリルチ
オアルキル基；無置換１−オキソフェニル−３−インダ
ン−２−イル、又は芳香族基あるいはヘテロ芳香族基で
モノ置換ないしポリ置換された１−オキソフェニル−３
−インダン−２−イルを表わす。式(I) の化合物の四級
アンモニウム塩はピペリジンの窒素原子で形成される。
従って、下記化２９で表わされる基は、下記化３０に示
す基によって表わされる。

【００１８】

【化２９】

【化３０】ここでＱ’はＣ₁−Ｃ₆のアルキル基又はベンジル基を
表わし、Ａ^-は塩素、臭素、沃素、アセテート、メタン
スルホネート、あるいはパラトルエンスルホネートの内
から選ばれるアニオンを表わす。

【００１９】本発明による式(I) の化合物の塩は、ピク
リン酸やオキザル酸、又は、例えば、マンデル酸やカン
ファースルホン酸のような光学活性な酸によって、式
(I) の化合物を好適に結晶化させたり分離したりするこ
とを可能にする無機酸や有機酸の塩を具備し、塩化水素
塩、臭化水素塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸二水素
塩、メタンスルホン酸塩、メチル硫酸塩、マレイン酸
塩、フマル酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、グリコ
ール酸塩、グルコン酸塩、クエン酸塩、あるいは、イセ
チオン酸塩のような薬学的に採用できる塩を形成する塩
をも具備したものである。

【００２０】特に、式(I) 中で、Ｚは一以上の置換基と
結合できる単環、二環あるいは三環の芳香族基又はヘテ
ロ芳香族基を表わす。このうち芳香族炭素環又は芳香族
ヘテロ環が基Ｔに直接結合している。

【００２１】更に特別には、基Ｚは、無置換フェニル基
であるか、又は、任意に一以上の置換基を含んだフェニ
ル基である。

【００２２】Ｚがフェニル基である場合、置換基を含ん
だフェニル基は、一置換又は二置換、特に２，４−二置
換が好ましいが、例えば、２，３−、４，５−、３，４
−、あるいは３，５−二置換でもよい。また、置換基を
含んだフェニル基は、三置換、特に２，４，６−三置換
であってもよいが、例えば、２，３，４−、２，３，５
−、２，４，５−、３，４，５−三置換でもよい。更
に、四置換、例えば、２，３，４，５−四置換、又は五
置換でもよい。フェニル基の置換基は以下のようなもの
が可能でる。Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＮ；ＯＨ；Ｎ
Ｈ₂；ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ₂；ＮＯ₂；ＣＯＮＨ₂；ＣＦ
₃；Ｃ₁−Ｃ₁₀の基（好ましくはＣ₁−Ｃ₄のアルキル
基であり、メチル基又はエチル基が好ましい。加えて、
例えば、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル
基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert- ブチル基、ペ
ンチル基、即ちｎ−ペンチル基、ヘキシル基、即ちｎ−
ヘキシル基、ヘプチル基、即ちｎ−ヘプチル基、オクチ
ル基、即ちｎ−オクチル基、ノニル基、即ちｎ−ノニル
基、及びデシル基、即ちｎ−デシル基がある）；２から
１０、好ましくは２−４の炭素原子を含んだアルケニル
基（例えば、ビニル基、アリル基、１−プロペニル基、
イソプロペニル基、ブテニル基、即ち１−ブテン−１−
イル基、−２−イル基、−３−イル基、あるいは−４−
イル基、２−ブテン−１−イル基、２−ブテン−２−イ
ル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、又は、デセニル
基）；２から１０、好ましくは２−４の炭素原子を含む
アルキニル基（例えば、エチニル基、１−プロピン−１
−イル基、プロパギル基、ブチニル基、即ち２−ブチン
−１−イル基、ペンチニル基、デシニル基）；３から
８、好ましくは、５又は６の炭素原子を含む環状アルキ
ル基（シクロペンチル基あるいはシクロヘキシル基が好
ましい。加えて、例えば、シクロプロピル基、シクロブ
チル基、１−、２−、あるいは、３−メチルシクロペン
チル基、１−、２−、３−、あるいは、４−メチルシク
ロヘキシル基、シクロヘプチル基、又は、シクロオクチ
ル基がある）；４から１１、好ましくは７個の炭素原子
を含むビシクロアルキル基（エキソ−又はエンド−２−
ノルボルニル基が好ましい。加えて、例えば、２−イソ
ボルニル基又は５−カンフィル基がある）；１から５
の、好ましくは１−２の炭素原子を含むヒドロキシアル
キル基（ヒドロキシメチル基及び１−あるいは２−ヒド
ロキシエチル基が好ましい。加えて、例えば、１−ヒド
ロキシ−１−プロピル基、２−ヒドロキシ−１−プロピ
ル基、３−ヒドロキシ−１−プロピル基、１ーヒドロキ
シ−２−プロピル基、１ーヒドロキシ−１−ブチル基、
１−ヒドロキシ−１−ペンチル基がある）；１から１０
の、好ましくは１−４の炭素原子を含むアルコキシ基
（メトキシ基又はエトキシ基が好ましい。加えて、例え
ば、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキ
シ基、イソブトキシ基、sec-ブトキシ基、tert- ブトキ
シ基、ペンチロキシ基、ヘキシロキシ基、ヘプチロキシ
基、オクチロキシ基、ノニロキシ基、又は、デシロキシ
基がある）；２から１０、好ましくは２から６の炭素原
子を含むアルコキシアルキル基（例えば、メトキシメチ
ル基又は１−あるいは２−メトキシエチル基、１−ある
いは２−ｎ−ブトキシエチル基、１−あるいは２−ｎ−
オクチロキシエチル基のような、アルコキシメチル基又
はアルコキシエチル基がある）；３から１０、好ましく
は４から７の炭素原子を含むアルコキシアルコキシアル
キル基（例えば、２−メトキシエトキシエチル基、２−
エトキシエトキシメチル基、あるいは、２−イソプロポ
キシエトキシメチル基のようなアルコキシアルコキシメ
チル基、例えば、２−（２−メトキシエトキシ）エチル
基あるいは２−（２−エトキシエトキシ）エチル基のよ
うなアルコキシアルコキシエチル基がある）；２から１
０、好ましくは３から６の炭素原子を含むアルコキシア
ルコキシ基（例えば、２−メトキシエトキシ基、２−エ
トキシエトキシ基、又は、２−ｎ−ブトキシエトキシ基
がある）；２から１０、好ましくは２から４の炭素原子
を含むアルケニロキシ基（アリロキシ基が好ましい。加
えて、例えば、ビニロキシ基、プロペニロキシ基、イソ
プロペニロキシ基、１−ブテン−１−イロキシ基、−２
−イロキシ基、−３−イロキシ基、−４−イロキシ基の
ようなブテニロキシ基、２−ブテン−２−イロキシ基、
ペンテニロキシ基、ヘキセニロキシ基、又はデセニロキ
シ基がある）；３から１０、好ましくは３−６の炭素原
子を含むアルケニロキシアルキル基（例えばアリロキシ
メチル基がある）；２から１０、好ましくは２から４の
炭素原子を含むアルキニロキシ基（プロパギロキシ基が
好ましい。加えて、例えば、エチニロキシ基、１−プロ
ピン−１−イロキシ基、ブチニロキシ基、即ち２−ブチ
ン−１−イロキシ基、ペンチニロキシ基、又は、デシニ
ロキシ基がある）；３から１０、好ましくは３から６の
炭素原子を含むアルキニロキシアルキル基（例えば、エ
チニロキシメチル基、プロパギロキシメチル基、又は、
２−（２−ブチン−１−イロキシ）エチル基がある）；
３から８、好ましくは５又は６の炭素原子を含むシクロ
アルコキシ基（シクロペンチロキシ基又はシクロヘキシ
ロキシ基が好ましい。加えて、例えば、シクロプロピロ
キシ基、シクロブチロキシ基、１−、２−あるいは３−
メチルシクロペンチロキシ基、１−、２−、３−あるい
は４−メチルシクロヘキシロキシ基、シクロヘプチロキ
シ基、又は、シクロオクチロキシ基がある）；１から１
０、好ましくは１から４の炭素原子を含むアルキルチオ
基（メチルチオ又はエチルチオが好ましい。加えて、例
えば、ｎ−プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ｎ−
ブチルチオ基、イソブチルチオ基、sec-ブチルチオ基、
tert−ブチルチオ基、ペンチルチオ基、ヘキシルチオ
基、オクチルチオ基、ノニルチオ基、又は、デシルチオ
基がある）；２から１０、好ましくは２から６の炭素原
子を含むアルキルチオアルキル基（例えば、メチルチオ
メチル基、２−メチルチオエチル基、又は、２−ｎ−ブ
チルチオエチル基がある）；アシルアミノ基、即ち、１
から７の炭素原子、好ましくは１から４の炭素原子を含
むアルカノイルアミノ基（ホルミルアミノ基及びアセチ
ルアミノ基が好ましい。加えて、プロピオニルアミノ
基、ブチリルアミノ基、イソブチリルアミノ基、バレリ
ルアミノ基、カプロイルアミノ基、ヘプタノイルアミノ
基があり、更に、アロイルアミノ基あるいはベンゾイル
アミノ基がある）；アシルアミノアルキル基、好適に
は、２から８、好ましくは３から６の炭素原子を含むア
ルカノイルアミノアルキル基（３から６の炭素原子を含
む例としては、ホルミルアミノエチル基、アセチルアミ
ノエチル基、プロピオニルアミノエチル基、ｎ−ブチリ
ルアミノエチル基、ホルミルアミノプロピル基、アセチ
ルアミノプロピル基、プロピオニルアミノプロピル基、
ホルミルアミノブチル基、アセチルアミノブチル基があ
る。更に、プロピオニルアミノブチル基、ブチリルアミ
ノブチル基がある）；１から６、好ましくは２から４の
炭素原子を含むアシロキシ基（アセチロキシ基、プロピ
オニロキシ基、又は、ブチリロキシ基が好ましい。加え
て、例えば、ホルミロキシ基、バレイロキシ基、カプロ
イロキシ基がある）；２から５、好ましくは２及び３の
炭素原子を含むアルコキシカルボニル基（メトキシカル
ボニル基及びエトキシカルボニル基が好ましい。加え
て、例えば、ｎ−プロポキシカルボニル基、イソプロポ
キシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、イソブ
トキシカルボニル基、sec-ブトキシカルボニル基、又
は、tert- ブトキシカルボニル基がある）；４から８、
好ましくは６又は７の炭素原子を含むシクロアルコキシ
カルボニル基（シクロペンチロキシカルボニル基、シク
ロヘキシロキシカルボニル基が好ましい。加えて、シク
ロプロピロキシカルボニル基、シクロブチロキシカルボ
ニル基、又は、シクロヘプチロキシカルボニル基があ
る）；２から４の炭素原子を含むアルキルアミノカルボ
ニルアミノ基（例えば、メチルアミノカルボニルアミノ
基、エチルアミノカルボニルアミノ基、プロピルアミノ
カルボニルアミノ基がある）；３から７、好ましくは３
から５の炭素原子を含むジアルキルアミノカルボニルア
ミノ基（好ましくは、ジメチルアミノカルボニルアミノ
基、加えて、ジ−ｎ−プロピルアミノカルボニルアミノ
基、ジイソプロピルアミノカルボニルアミノ基があ
る）；ピロリジノカルボニルアミノ基；ピペリジノカル
ボニルアミノ基；４から８、好ましくは６又は７の炭素
原子を含むシクロアルキルアミノカルボニルアミノ基
（シクロペンチルアミノカルボニルアミノ基、シクロヘ
キシルアミノカルボニルアミノ基が好ましい。加えて、
シクロプロピルアミノカルボニルアミノ基、シクロブチ
ルアミノカルボニルアミノ基、シクロヘプチルアミノカ
ルボニルアミノ基がある）；３から９、好ましくは４か
ら７の炭素原子を含むアルキルアミノカルボニルアミノ
アルキル基（メチルアミノカルボニルアミノエチル基、
エチルアミノカルボニルアミノエチル基、エチルアミノ
カルボニルアミノプロピル基、エチルアミノカルボニル
アミノブチル基、が好ましい。加えて、例えば、メチル
アミノカルボニルアミノメチル基、ｎ−プロピルアミノ
カルボニルアミノブチル基、ｎ−ブチルアミノカルボニ
ルアミノブチル基がある）；４から１１の炭素原子を含
むジアルキルアミノカルボニルアミノアルキル基（例え
ば、ジメチルアミノカルボニルアミノメチル基、ジエチ
ルアミノカルボニルアミノエチル基、ジエチルアミノカ
ルボニルアミノプロピル基、ジエチルアミノカルボニル
アミノブチル基、ピロリジノカルボニルアミノエチル
基、ピペリジノカルボニルアミノエチル基がある）；５
から１２、好ましくは８から１１の炭素原子を含むシク
ロアルキルアミノカルボニルアミノアルキル基（シクロ
ペンチルアミノカルボニルアミノエチル基、シクロペン
チルアミノカルボニルアミノプロピル基、シクロペンチ
ルアミノカルボニルアミノブチル基、シクロヘキシルア
ミノカルボニルアミノエチル基、シクロヘキシルアミノ
カルボニルアミノプロピル基、及び、シクロヘキシルア
ミノカルボニルアミノブチル基が好ましい。加えて、例
えば、シクロプロピルアミノカルボニルアミノメチル
基、シクロヘプチルアミノカルボニルアミノエチル基が
ある）；３から１２、好ましくは４から９の炭素原子を
含むアルコキシカルボニルアミノアルキル基（メトキシ
カルボニルアミノエチル基、エトキシカルボニルアミノ
エチル基、ｎ−プロポキシカルボニルアミノエチル基、
イソプロポキシカルボニルアミノエチル基、ｎ−ブトキ
シカルボニルアミノエチル基、イソブトキシカルボニル
アミノエチル基、sec-ブトキシカルボニルアミノエチル
基、tert- ブトキシカルボニルアミノエチル基、エトキ
シカルボニルアミノプロピル基、ｎ−ブトキシカルボニ
ルアミノプロピル基、エトキシカルボニルアミノブチル
基、ｎ−ブトキシカルボニルアミノブチル基好ましい。
加えて、例えば、ｎ−プロポキシカルボニルアミノプロ
ピル基、ｎ−プロポキシカルボニルアミノブチル基、イ
ソプロポキシカルボニルアミノブチル基がある）；５か
ら１２、好ましくは８から１１の炭素原子を含むシクロ
アルコキシカルボニルアミノアルキル基（シクロペンチ
ロキシカルボニルアミノエチル基、シクロペンチロキシ
カルボニルアミノプロピル基、シクロペンチロキシカル
ボニルアミノブチル基、シクロヘキシロキシカルボニル
アミノエチル基、シクロヘキシロキシカルボニルアミノ
プロピル基、シクロヘキシロキシカルボニルアミノブチ
ル基が好ましい。加えて、例えば、シクロプロピロキシ
カルボニルアミノメチル基、シクロヘプチロキシカルボ
ニルアミノエチル基がある）；２から５、好ましくは２
個の炭素原子を含むカルバモイルアルキル基（カルバモ
イルメチル基が好ましい。加えて、カルバモイルエチル
基、カルバモイルプロピル基、カルバモイルブチル基が
ある）；３から９、好ましくは３から６の炭素原子を含
むアルキルアミノカルボニルアルキル基（メチルアミノ
カルボニルエチル基、エチルアミノカルボニルメチル
基、ｎ−プロピルアミノカルボニルメチル基、イソプロ
ピルアミノカルボニルメチル基、ｎ−ブチルアミノカル
ボニルメチル基、イソブチルアミノカルボニルメチル
基、sec-ブチルアミノカルボニルメチル基、tert- ブチ
ルアミノカルボニルメチル基が好ましい。

【００２３】加えて、例えば、エチルアミノカルボニル
エチル基、エチルアミノカルボニルプロピル基、エチル
アミノカルボニルブチル基、ｎ−プロピルアミノカルボ
ニルブチル基、ｎ−ブチルアミノカルボニルブチル基が
ある）；４から１１、好ましくは４から８の炭素原子を
含むジアルキルアミノカルボニルアルキル基（ジメチル
アミノカルボニルメチル基、ジエチルアミノカルボニル
メチル基、ジ−ｎ−プロピルアミノカルボニルメチル基
がある。加えて、例えば、ジエチルアミノカルボニルエ
チル基、ジエチルアミノカルボニルプロピル基、ジエチ
ルアミノカルボニルブチル基がある）；ピロリジノカル
ボニルメチル基；ピペリジノカルボニルメチル基、ピペ
リジノカルボニルエチル基；５から１２、好ましくは７
又は８の炭素原子を含むシクロアルキルアミノカルボニ
ルアルキル基（シクロペンチルアミノカルボニルメチル
基、及び、シクロヘキシルアミノカルボニルメチル基が
好ましい。加えて、例えば、シクロプロピルアミノカル
ボニルメチル基、シクロブチルアミノカルボニルメチル
基、シクロヘプチルアミノカルボニルメチル基、シクロ
ヘキシルアミノカルボニルエチル基、シクロヘキシルア
ミノカルボニルプロピル基、シクロヘキシルアミノカル
ボニルブチル基がある）；３から１０、好ましくは３か
ら５の炭素原子を含むアルキルアミノカルボニルアルコ
キシ基（メチルアミノカルボニルメトキシ基が好まし
い。加えて、例えば、メチルアミノカルボニルエトキシ
基、メチルアミノカルボニルプロポキシ基がある）；４
から１０、好ましくは４から７の炭素原子を含むジアル
キルアミノカルボニルアルコキシ基（例えば、ジメチル
アミノカルボニルメトキシ基、ジエチルアミノカルボニ
ルエトキシ基、（１−ピペリジル）カルボニルメトキシ
基がある）；５から１１、好ましくは７又は８の炭素原
子を含むシクロアルキルアミノカルボニルアルコキシ基
（例えば、シクロペンチルアミノカルボニルメトキシ
基、シクロヘキシルアミノカルボニルメトキシ基があ
る）。

【００２４】有益なのは、基Ｚがフェニル基、ベンジル
基、ベンゾイル基、アルキル基がＣ₁−Ｃ₃の基である
フェニルチオアルキル基である。

【００２５】基Ｚは、好ましくは、ハロゲンあるいはＣ
１−Ｃ４のアルコキシ基で一置換又は二置換されたもの
であり、２，４−ジクロロフェニル基が特に好ましい。

【００２６】基Ｚは、１−又は２−ナフチル；１−、２
−、３−、４−、５−、６、７−インデニルのような二
環式の芳香族化合物を表わしてもよい。ここで、一以上
の結合が水素化されていてもよく、上述の基は、無置換
であっても、また、任意に一以上の置換基を含んでいて
もよい。ここでいう置換基としては、ハロゲン原子（特
に、フッ素原子）、アルキル基、フェニル基、シアノ
基、ヒドロキシアルキル基、ヒドロキシル基、オキソ
基、アルキルカルボニルアミノ基、アルコキシカルボニ
ル基、及び、チオアルキル基のようなものがある。ま
た、ここで、上述の基のうち、アルキル基は、Ｃ₁−Ｃ
₄の基である。

【００２７】基Ｚはピリジル基、チアジアゾリル基、イ
ンドリル基、インダゾリル基、イミダゾリル基、ベンズ
イミダゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、ベンゾフラニ
ル基、ベンゾチエニル基、ベンゾチアゾリル基、ベンズ
イソチアゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、ベン
ズオキサゾリル基、ベンズイソオキサゾリル基、ベンズ
オキサジニル基、ベンゾジオキシニル基、イソオキサゾ
リル基、ベンゾピラニル基、チアゾリル基、チエニル
基、フリル基、ピラニル基、クロメニル基、イソベンゾ
フラニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、ピラジニル
基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、インドリジニル
基、フタラジニル基、キナゾリニル基、アクリジニル
基、イソチアゾリル基、イソクロマニル基、又は、クロ
マニル基であってもよい。ここで、一以上の結合が水素
化されていてもよく、上述の基は、無置換であっても、
また、任意に一以上の置換基を含んでいてもよい。この
置換基としては、アルキル基、フェニル基、シアノ基、
ヒドロキシアルキル基、ヒドロキシル基、アルキルカル
ボニルアミノ基、アルコキシカルボニル基、チオアルキ
ル基のようなものがある。また、ここで、上記の基のう
ち、アルキル基は、Ｃ₁−Ｃ₄の基である。

【００２８】有益であるのは、Ａｒ’がフェニル基、特
に、一以上のハロゲン（好ましくは塩素原子）で置換さ
れたフェニル基のときである。

【００２９】本発明の他の側面に従えば、本発明は、式
(I) 及びそれらの塩の、異なって置換された芳香族アミ
ノ化合物を合成するための方法に関する。この方法は、
以下のａ）からｅ）で特徴付けられる。

【００３０】ａ）下式(II)のフリーなアミンを、

【化３１】（ここで、ｍ、Ａｒ’およびＱは先に定義したとおりで
ある。Ｒ°は水素、メチル基、又は（ＣＨ２）ｎ−Ｌ°
を表わす。また、ここで、ｎは先に定義したとおりであ
り、Ｌ°は、水素又は、窒素を保護する基で保護された
アミノ基である。そして、Ｅは、水酸基、テトラヒドロ
−２−ピラニロキシ基のような酸素が保護された基、メ
シロキシ基、又は、下記化３２に示す基を表わす。

【００３１】

【化３２】（ここで、ＡｒおよびＸは先に定義したとおりであり
る。）） −Ｔが−ＣＯ−である式(I) の化合物を合成したいとき
は、下式(III) の酸の官能性誘導体と処理し、ＨＯ−ＣＯ−Ｚ (III) ( ここでＺは先に定義したとおりである。）下式（IV）
の化合物を形成させる。

【００３２】

【化３３】 −また、Ｔが−Ｃ（Ｗ）−ＮＨ−である式(I) の化合物
を合成したいときは、上記アミン(II)を下式のイソ（チ
オ）シアナート(III')と処理し、上記の化合物（IV) を
形成させる。

【００３３】Ｗ＝Ｃ＝Ｎ−Ｚ（III'）ｂ）つぎに、Ｅがテトラヒドロピラニロキシ基を表わす
とき、テトラヒドロピラニル基は酸加水分解によって除
去される。別法として、加水分解は、原料の式(II)のア
ミンにおいて、ステップ（ａ）で行なうことも可能であ
る。

【００３４】ｃ）これによって得られた、下式（V ）の
Ｎ−置換アルカノールアミンは、メタンスルホニルクロ
リドと処理される。

【００３５】

【化３４】ｄ）これによって得られた下記化３５に示す式（VI）の
メシレートは、下記化３６に示す式(VII）の二級アミン
と処理される。

【００３６】

【化３５】

【化３６】（ここで、Ａｒ及びＸは先に定義したとおりである。）ｅ）適切な場合は、窒素の保護基が除かれ、これによっ
て得られた生成物は、任意にその塩の一つに変換され
る。

【００３７】酸(III) の官能性誘導体として、適当に活
性化された酸自身が用いられる。活性化は、例えば、シ
クロヘキシルカルボジイミド又はベンゾトリアゾリル−
Ｎ−オキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキ
サフルオロホスファート（ＢＯＰ）を用いる。また、別
なものとしては、アミンと反応する官能性誘導体の一つ
で活性化された酸を用いる。この例としては、無水物、
混合無水物、塩化物、あるいは、活性エステルがある。
Ｚが、基ＯＭであるときは、式中の酸は、カルボン酸で
あり、官能性誘導体としては、一塩化物、即ち、クロロ
蟻酸塩Ｃｌ−ＣＯ−ＯＭが用いられる。

【００３８】式(II)の化合物の基Ｒ°中に任意に存在す
る窒素の保護基は、当業者に公知の、通常の窒素の保護
基である。そして、これらの好ましいものは、トリチル
基、メトキシトリチル基、又は、ＢＯＣ基のような、酸
加水分解によて取り除くことができるものである。

【００３９】Ｅが下記化３７に示す基で表わされるよう
な式(II)の化合物が出発物質として用いられたとき、本
発明の方法は、下記化３８に示すのスキーム１によって
詳細に表わされ、また描写され得る。

【００４０】

【化３７】

【化３８】上記の式(IIIa)に於て、酸塩化物は、酸(III) の反応性
官能誘導体と考えられる。酸塩化物は、ＺがＯＭである
化合物(I')を合成したいときに用いられる。酸塩化物と
の反応は、例えば、トリエチルアミンのような塩基の存
在下、室温で、ジクロロメタンあるいはベンゼンのよう
な不活性溶媒中で行なわれる。

【００４１】Ｚ＝ＯＭの特別な場合として、下式のクロ
ロ蟻酸塩と化合物(II') との反応が常法によって行なわ
れる。

【００４２】

【化３９】ＺがＯＭ以外であるときは、他の官能性誘導体を使用す
ることができる。また、フリーな酸から出発し、ＢＯＰ
（ベンゾトリアゾリル−Ｎ−オキシトリス（ジメチルア
ミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート）と化
合物(II')のカップリングを行ない、次いで、例えばト
リエチルアミンのような有機酸の存在下、ジクロロメタ
ン又はジメチルホルムアミドのような溶媒中、室温で、
酸(III)を加えることも可能である。得られた化合物
(I')は単離され、例えばクロマトグラフィーあるいは再
結晶のような常法に従って精製される。

【００４３】無水の、例えばベンゼンのような不活性溶
媒中で化合物(II') をイソ（チオ）シアネートＷ＝Ｃ＝
Ｎ−Ｚと室温で一夜反応させ、次いで、反応混合物を常
法に従って処理することによって化合物(I')を得ること
も可能である。

【００４４】Ｅがテトラヒドロピラニロキシ基を表わ
す、式(II)の化合物を出発物質として用いるとき、本発
明の方法は、スキーム２を用いて表わされまた描写され
得る。

【化４０】化合物(II'')と試薬(IIIa)及び(III')との反応は、スキ
ーム１のところで示したように行なうことができる。酸
塩化物(IIIa)は、他の官能性誘導体、又は、例えばＢＯ
Ｐで活性化されたフリーの酸に置き換えることができ
る。

【００４５】ここで得られた中間体（IV')は、酸加水分
解によって脱保護され、フリーのカルボン酸を与える。
テトラヒドロキシピラニロキシ基の加水分解による脱保
護は、直接に化合物(II'')で行なうことができる。ヒド
ロキシル化された化合物(II''') がこれにより得られ
る。該化合物は、スキーム２に示したように直接に試薬
(IIIa)あるいは(III')と反応して、化合物(V) を与え
る。次に、メシレート(VI)が合成される。化合物(V)
は、式(VII) の二級アミンによって置換され、適切に
は、アミンＬ°の脱保護の後、最終的に本発明に従う化
合物(I) を与える。

【００４６】式(II)の化合物と、化合物(III) （官能性
誘導体として）あるいは(III')との反応の最後に得られ
る生成物が、Ｅが下記化４１の基で表わされる式IVとな
るとき、

【化４１】（ここでＡｒ及びＸは先に定義した通りである。）生成
物は、最終生成物を表わすか又は保護されたアミノ基
（Ｌ°）を持つ。保護されたアミノ基（Ｌ°）を持つ場
合、窒素を保護した基は、常法に従って加水分解され
る。

【００４７】脱保護は公知の方法にしたがって行なわれ
る。特に、もし、酸素の保護基としてテトラヒドロピラ
ニル基を用いたときは、希釈したｐ−トルエンスルホン
酸を用い、温和な条件下で加水分解を行なう。従って、
もし生成物(IV)の分子が、テトラヒドロピラノキシ基と
トリチルアミノ基を同時に含んでいるときは、たとえ蟻
酸が二つの保護基を同時に遊離するとしても、最初の加
水分解は窒素の保護基が残るようにして行なう。

【００４８】このようにして得られた、式(I) の生成物
は、従来技術に従って、フリーの塩基又は塩として単離
される。

【００４９】式(I) の化合物がフリーの塩基として得ら
れるとき、有機溶媒中、選ばれた酸で処理することによ
って、塩化を行なう。例えば、イソプロパノールのよう
なアルコールに溶かされた塩基を、同じ溶媒に溶かした
選択された酸の溶液と処理することによって、対応する
塩が得られる。この塩は従来技術に従って単離される。
このようにして、塩化水素塩、臭化水素塩、硫酸塩、硫
酸水素塩、リン酸二水素塩、メタンスルホン酸塩、シュ
ウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、又は、２−ナフタ
レンスルホン酸塩が合成される。

【００５０】反応の最後で、式(I) の化合物は、それら
の塩の一つの形、例えば、塩酸塩あるいはシュウ酸塩で
単離される。この場合、もし必要であれば、水酸化ナト
リウムあるいはトリエチルアミンのような無機又は有機
塩基で上述の塩を中和することによって、又は、炭酸ナ
トリウムや炭酸カリウムあるいは重炭酸ナトリウムや重
炭酸カリウムのようなアルカリ金属の炭酸塩あるいは重
炭酸塩で上述の塩を中和することによってフリーの塩基
を合成することができる。

【００５１】ピペリジンの窒素で形成された四級アンモ
ニウム塩は化合物(I) のフリーの塩基と下式で示される
過剰のアルキル化剤とを反応させることによって合成さ
れる。

【００５２】Ａ−Ｑ’ （ここでＡは脱離基を表わし、(I) で先に定義したよう
なものである。好ましくは、塩素又は沃素である。Ｑ’
は(I) で定義したものである）ここで、任意に存在する
他のアミノ基は、通常の窒素の保護基によって窒素が保
護されている。例えばジクロロメタン、クロロホルム、
アセトン、あるいは、アセトニトリルのような溶媒中
で、室温から還流する間の温度で数時間反応混合物を加
熱し、常法に従って処理した後、若しくは、必要であれ
ば脱保護をした後、アキシャル及びエカトリアルのコン
ホーマの混合物として四級アンモニウム塩を得る。

【００５３】好ましくは、Ａ^-はヨウ化物を表わす。こ
れは、例えば、アンバーライトＩＲＡ６８（登録商標）
又はデュオーライトＡ３７５（登録商標）のようなイオ
ン交換樹脂で化合物(I) を溶出することによって、他の
アニオン又は塩素のような薬学的に採用できるアニオン
と交換できる。コンホーマーは例えば、クロマトグラフ
ィーや再結晶のような常法に従って分離することができ
る。

【００５４】化合物(I) のアキシャル又はエカトリアル
のそれぞれのコンホーマーは、ラセミの形でも光学的に
純粋なＲあるいはＳエナンチオマーの形でも本発明の一
部である。

【００５５】本発明の一部を形成するエナンチオマーは
ラセミ混合物(I) の溶液から単離することができる。

【００５６】式(I) の生成物のエナンチオマーを合成す
るために、式(II)、好ましくは、式(II') 若しくは式(I
I''') 又はそれらの前駆体のラセミ混合物の分割を行な
うことも可能である。式(II)の化合物の分割は、ＥＰ−
Ａ−４２８４３４に従って行なうことができる。

【００５７】式(II)の出発物質は、下式(VIII)のニトリ
ルから還元若しくは、適切には、得られたアミンのアル
キル化によって合成される。

【００５８】

【化４２】（ここでｍ、Ｅ、Ｑ、及び、Ａｒ’は先に定義したとお
りである。）Ｒ°が水素である式(II)の化合物の合成に
おいて、式(VIII)の原料ニトリルは、エタノールのよう
なアルカノール中で、例えば、ラネーニッケルのような
触媒の存在下に水素添加される。フリーの一級アミン
は、常法に従って単離することができる。

【００５９】Ｒ°がメチル基である式(II)の化合物を合
成したいときは、上述したように、ニトリルを水素添加
して得られたフリーのアミンをクロロ蟻酸エステルと処
理し、下記化４３の式のカルバメートを得る。クロロ蟻
酸エステルとしては、式Ｃｌ−ＣＯ−ＯＡｌｋのクロロ
蟻酸エステルを用いる。ここでＡｌｋは、Ｃ₁−Ｃ₃の
アルキル基、好ましくはエチル基である。

【００６０】

【化４３】次に、このカルバメートは還元剤を作用させるというよ
うな通常の方法によって還元される。還元剤としては、
例えば水素化ナトリウムアルミニウムや水素化リチウム
アルミニウムのような金属水素化物、又は、ボランジメ
チルスルフィドのような水素化硼素のようなものがあ
る。

【００６１】還元は、エーテル又はトルエンのような溶
媒中で行なわれる。また、室温と６０℃の間の温度でも
行なわれる。これで得られた下式のメチルアミンは、常
法に従って単離される。

【００６２】

【化４４】Ｒ°が−（ＣＨ₂）_n−Ｌ°基（ここで、ｎ及びＬ°は
先に定義したとおりである）である式(II)の化合物を合
成するためには、上述したように、ニトリルを水素添加
して得られたフリーのアミンを、下記化４５で表わされ
る式(IX ）の反応性に富んだ酸の官能性誘導体と処理
し、下式(X) のアミドを得る。

【００６３】

【化４５】

【化４６】（ここでｍ、ｎ、Ｅ、Ａｒ’、Ｑ、及び、Ｌ°は先に定
義したとおりである。）ニトリル（VIII）に対して先に
述べたのと同様な条件下で還元することによって、アミ
ド(X) は、下式の望んだ化合物を与える。

【００６４】

【化４７】式(VIII)のニトリルは、市販品として知られた下式(XI)
のニトリル、又は、公知の方法にしたがって合成された
公知の下式(XI)のニトリルから合成される。

【００６５】

【化４８】即ち、得られたニトリルが式(XII) の化合物によってア
ルキル化され、望んだ化合物(VIII)を与える。

【００６６】Ｅ−（ＣＨ₂）_m−Ｊ（XII) （ここでｍ及びＥは先に定義した通りであり、Ｊはハロ
ゲン原子、例えば臭素原子を表わす。）Ｅがテトラヒド
ロピラノキシ基である式(VIII)のニトリルの合成は、好
ましくは、テトラヒドロピラノキシ（ＴＨＰ−Ｏ−）誘
導体から行なわれる。このテトラヒドロピラノキシ（Ｔ
ＨＰ−Ｏ−）誘導体は、式Ｂｒ−（ＣＨ₂）_m−ＯＨ
（ｍは先に定義した通り）のアルカノールとジヒドロピ
ランとを反応し、下記化４９の化合物(XII) とすること
によって得られ、次いで、これをアルカリ金属水素化物
の存在下にアセトニトリル誘導体(XI)と反応させ下記化
５０の中間体(VIII)を合成する。

【００６７】

【化４９】

【化５０】これは、Ｑが水素である式(VIII)の化合物に対応してい
る。上記の化合物は、前駆体、即ち上述のスキーム１で
説明した化合物(II)の中間体であり、次ぎに、この合成
された中間体にアルキル化を行うことができる。

【００６８】Ｅが下記化２８で表わされる基である式(V
III)の二トリルの合成は、

【化５１】（ここでＡｒ及びＸは先に定義したとおりである）公知
の方法に従って、下記化５２に示す式(XIII)のようなク
ロル化された誘導体と、下記化５３に示す式(XIV) のニ
トリル誘導体とをナトリウムアミドの存在下に３０から
８０℃の間の温度でトルエンのような溶媒中で反応させ
ることによって行なわれる。

【００６９】

【化５２】

【化５３】クロル化された誘導体(XIII)は、下式(XV)のヒドロキシ
誘導体に、例えば、塩化チオニルのような塩素化剤を作
用させることによって合成される。

【００７０】

【化５４】化合物(XV)は、それ自身、下記化５５の式(VII')のアミ
ンから合成される。

【００７１】

【化５５】このアミンは、ｍが２のときはエチレンオキシドと、ｍ
が３のときは３−ハロプロパノールと反応させられる。

【００７２】Ｅが下記化５６の基である式(II)の原料ア
ミンは、新たな化合物であり、本発明の一部でもある。

【００７３】

【化５６】上述したように、光学活性な酸を持った塩を与えること
ができる中間体は、式(I) の化合物のエナンチオマーの
合成を可能にするために分割される。

【００７４】分離が可能な塩を与えない中間体を立体特
異的に合成することも可能である。

【００７５】このような立体特異的な合成に特に好適な
中間体は、上記式(V) のアルコールである。

【００７６】従って、本発明の他の側面に従えば、本発
明は、式Ｉの化合物若しくはそれらの塩のエナンチオマ
ー、及び、該エナンチオマーの製造法に関する。ここで
上述のエナンチオマーは、下記の式(I^*) に対応する。

【００７７】

【化５７】（ここでＡｒ、Ａｒ’、Ｚ、Ｘ、Ｑ、Ｒ、Ｔ、及び、ｍ
は先に定義したとおりであり、“＊”は、このしるしの
ついた炭素原子が決定した(+) 又は(-) の絶対配置を有
することを意味する。）この方法は、下記化５８に示す
式(XVII ^*) の化合物を例えばジオキサンのような溶媒
中、酸性媒体、例えば塩化水素の存在下で処理し、下記
化５９に示す式(XVIII^*) のアミノ酸とすることを特徴
とする。

【００７８】

【化５８】

【化５９】このアミノ酸はアルカノールＡｌｋＯＨ（ここでＡｌｋ
は１から４の炭素数のアルキル基である）中、酸性媒体
でエステル化される。次いで、対応する下式(XIX^*) の
エステルは、

【化６０】（ここで、Ａｌｋ、Ｑ、Ａｒ’、Ｒ°、及び、ｍは先に
定義したとおりである。）上記の誘導体(IV ）の合成で
用いられたのと同様な作用条件で、下式(III) と処理さ
れるか、又は、下式(III')と処理され、ＨＯ−ＣＯ−Ｚ（III) Ｗ＝Ｃ＝Ｎ−Ｚ (III') （ここでＺおよびＷは先に定義した通りである。）下記
化６１に示す式(XX^*) のエステルとなる。

【００７９】

【化６１】このエステルは、次に、対応するアルコール(V*)に還元
される。

【００８０】

【化６２】アルコール(V^*) は、上記の誘導体(IV ）の合成で用い
られたのと同様な作用条件で下式(VI ^*) のメタンスル
ホネート誘導体に変換される。

【００８１】

【化６３】上記の(I) を得るために説明した条件に従ってメシレー
ト(VI ^*) を下式(VII) の基で置換することによって、
もし適切であれば脱保護の後に、(I^*) を合成すること
ができる。

【００８２】

【化６４】次に、(I^*) は通常の塩化の方法にしたがって、任意に
これらの塩の一つ、又は、四級アンモニウム塩の一つに
変換される。

【００８３】式(XVII ^*) の化合物は公知である。即
ち、G.HEKMCHEN et al. Angew. Chem.Int. Ed. Engl.,
1979,1, 18 及び65に示されは方法に従って、つまり、
以下のスキームに従って容易に合成される。

【００８４】

【化６５】従って、得られた式(I^*) の生成物は、従来技術に従っ
て、フリーの塩基又は塩の形で単離される。

【００８５】式(I^*) の化合物がフリーの塩基として得
られるとき、塩化は有機溶媒中、選択された酸で処理す
ることによって行なわれる。例えばイソプロパノールの
ようなアルコールに溶かされたフリーの塩基を、同じ溶
媒に溶かした選択された酸溶液と処理することによっ
て、対応する塩を得る。この塩は従来技術に従って単離
される。このようにして、例えば、塩化水素塩、臭化水
素塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸二水素塩、メタンス
ルホン酸塩、メチル硫酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸
塩、フマル酸塩、又は、２−ナフタレンスルホン酸塩が
合成される。

【００８６】反応の最後で、式(I^*) の化合物は例え
ば、それらの塩酸塩あるいはシュウ酸塩のような塩の一
つの形で単離されるか、又は、それらの四級アンモニウ
ム塩の一つの形として単離される。四級アンモニウム塩
の場合、もし必要であれば、無機塩基あるいは有機塩基
で上述の塩を中和することによってフリーの塩基を合成
することができる。本発明に従って、本化合物は、生化
学試験を受ける。

【００８７】化合物(I) 若しくは(I^*) 及びそれらの塩
は、M.A.CASCIERI et al., J. Biol. Chem., 1983, 25
8, 5158-5164 及びD.D.PAYA et al., J. Immunol., 198
4, 133, 3260-3265に従って、ラットの外皮膜やＩＭ９
リンパ芽球細胞で行なわれた試験でサブスタンスＰに結
合することに関して拮抗性を示した。

【００８８】同じ化合物及びそれらの塩は、L.BERGSTRO
M et al., Mol. Pharmacol.,1987,32, 764-771 に従っ
て、ラットの十二指腸膜で行なわれた試験で、ＮＫＡに
結合することに関して拮抗性を示した。

【００８９】同じ化合物及びそれらの塩は、A.C.Foster
et al., Br. J. Pharmacol., 1988, 94, 602-608 に従
ったラットの膜で行なわれた試験によって、エレドイシ
ンに結合することに関して拮抗性を示した。

【００９０】エレドイシンはニューロキニンＢと等価な
両生類由来のペプチドである。

【００９１】本発明による化合物は、サブスタンスＰ、
ニューロキニンＡ又はニューロキニンＢの拮抗物質であ
る。

【００９２】このように、化合物４は４１ナノモルのＫ
ｉとサブスタンスＰとの結合を拮抗し、化合物８は５．
５ナノモルのＫｉとニューロキニンＡとの結合を拮抗
し、化合物９は４００ナノモルのＫｉとニューロキニン
Ｂとの結合を拮抗する。

【００９３】本発明の化合物は、一般に、投与単位の形
態で投与される。上述の投与単位は、薬学的な組成物と
して明確であることが好ましい。これらの組成物の内、
活性成分は薬学的な賦形剤と混合される。

【００９４】従って、本発明の他の側面に従えば、本発
明は式(I) あるいは(I^*) の化合物又は、それらの薬学
的に採用できる塩の一つを活性成分として含む薬学的の
組成物に関する。

【００９５】上述の式(I) あるいは(I^*) の化合物、又
は、それらの薬学的に採用できる塩は、治療される哺乳
類の体重１キロ当たり０．０１から１００ｍｇの投与
量、好ましくは、０．１から５０ｍｇ／ｋｇを一日に使
用することができる。人に於ては、投与量は、一日当た
り０．５から４０００ｍｇが非常に好ましく、更に２．
５から１０００ｍｇが好ましい。この投与量は、治療さ
れる被験者の年令や治療のタイプ、即ち予防的治療又は
治癒的な治療に従う。

【００９６】経口投与、舌下投与、皮下投与、筋肉内投
与、静脈内投与、経皮的投与、局所的投与、又は、直腸
投与に対する本発明の薬学的組成物に於て、従来の薬学
的な担体と混合された活性成分は、一回投与の投与形態
で動物又は人に投与される。好適な一回投与の形態は、
錠剤、ゼラチンのカプセル、粉末、顆粒、若しくは、液
剤のような経口形態、あるいは、口で摂取する懸濁液の
ような経口形態、舌下投与若しくは舌下錠投与に対する
形態、皮下投与、筋肉内投与、静脈内投与、鼻腔内投
与、経皮的投与に対する形態、及び、直腸投与に対する
形態を具備する。固体組成物が錠剤の形態で調製される
とき、主要な活性成分は、ゼラチン、デンプン、ラクト
ース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、アラビアゴ
ムなどのような薬学的な賦形剤と混合される。錠剤は、
ショ糖あるいは他の適切な物質でコートされ得る。ま
た、別法として、錠剤は、それが持続性を持つか、又
は、活性を延長するような方法、及び、予め決められた
活性成分の量を連続的に遊離するような方法で処方され
る。

【００９７】ゼラチンのカプセルの形態での試料は、活
性成分を希釈剤と混合し、得られた混合物を柔らかいゼ
ラチンか固いゼラチンのカプセルに注入することによっ
て得ることができる。

【００９８】シロップ又はチンキの形での試料は、甘味
料、好ましくは、エネルギー含量がゼロの甘味料、防腐
剤としてメチルパラベンやプロピルパラベン、及び、風
味を与える試薬や適当な色素と共に活性成分を含む。

【００９９】水和剤あるいは顆粒剤は、分散剤、加湿
薬、あるいは、ポリビニルピロリドンのような懸濁剤の
他に、甘味料や風味の矯正剤も混合された活性成分を含
む。

【０１００】直腸投与に対しては、例えば、ココアバタ
ーあるいはポリエチレングリコールのような結合剤と腸
内温度で製造された座薬を用いる。

【０１０１】非経口投与に対しては、例えば、プロピレ
ングリコールやブチレングリコールのような、薬学的に
適合した分散剤、および／又は、加湿薬を含む、舌下投
与若しくは舌下錠投与、懸濁水、等張食塩水、又は、無
菌で注射可能な溶液が用いられる。

【０１０２】吸入による投与に対しては、例えば、ソル
ビタントリオレエートあるいはオレイン酸の他に、トリ
クロロフルオロメタン、ジクロロジフルオロメタン、ジ
クロロテトラフルオロエタン又は任意の他の生物学的に
適合した噴射剤も含む、噴霧剤が用いられる。

【０１０３】活性成分は、マイクロカプセルの形態でも
配合され得る。この場合には、一以上の担体又は添加剤
を用いることが好ましい。

【０１０４】上述の組成は、例えば、気管支拡張薬、鎮
咳薬あるいは抗ヒスタミン薬のような他の活性物を含ん
でいてもよい。

【０１０５】

【実施例】以下の例は本発明を説明するものであるが、
本発明を制限するものではない。

【０１０６】生成物の融点あるいは分解点（ｍ．ｐ．）
は、Koffler の加熱ブロックで測定した。¹³Ｃ核磁気共
鳴スペクトルは、ジメチルスルホキシド中、５０ＭＨｚ
で測定した。

【０１０７】例１Ｎ−［４−（４−フェノキシ−１−ピペリジニル）−２
−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］−２，４−ジ
クロロベンズアミド（化合物１）

【化６６】Ａ）下記のアミンの合成

【化６７】６０．６ｇの４−ヒドロキシピペリジンを３２０ｍｌの
ジオキサンと８０ｍｌの水の混合物に溶解した。次に、
１４４ｇのＢＯＣ₂Ｏを素早く加え、添加した後、反応
混合物を８０℃で１時間半加熱した。このものを減圧下
に濃縮し、残渣にエーテルを加え水で３回洗浄した。静
置した後、エーテル層を分離し、該エーテル層を、Ｎａ
₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮して、黄色が
かったオイルを１１６ｇ得た。このオイルは、３００ｍ
ｌのヘキサンに溶解され、結晶化されて、１００ｇの結
晶を与えた。

【０１０８】Ｍ．ｐ．＝６８−７０℃ 上でに合成した、１００ｇの結晶と５５．５ｇのトリエ
チルアミンを、５００ｍｌのジクロロメタンに溶解し
た。次に、６０．１ｇのメシルクロリドを氷で冷やしな
がら、滴下した。滴下が終了した時点で、反応混合物
は、室温に戻され一晩放置された。ジクロロメタンを減
圧下に濃縮し、残渣を水に取り、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を水で洗浄し、次いで５％ＮａＨＣＯ₃溶液
及び飽和食塩水で順次洗浄し、減圧下に濃縮することに
よって、結晶を得た。このものは、２５０ｍｌの酢酸エ
チル中で、５００ｍｌのヘキサンを加えることによって
再結晶した。

【０１０９】ｍ＝１３５．２ｇＭ．ｐ．＝９９℃ ０．８３ｇの５５％水素化ナトリウム（油性）を１５０
ｍｌのジメチルホルムアミドに懸濁し、１０ｍｌのジメ
チルホルムアミドに溶解した、３．６７ｇのフェノール
を素早く加えた。混合物は室温で３０分攪拌され、次
に、８．３７ｇの上でえられた生成物を加えた。反応混
合物を４時間８０℃で加熱した。溶媒を減圧下に濃縮
し、残渣を１０％水酸化ナトリウム水溶液に取り、混合
物をエーテルで抽出した。エーテル層を、順次５％Ｎａ
ＨＣＯ₃溶液及び飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で
乾燥し、減圧下に濃縮した。得られた残渣を、３０ｍｌ
の５０−６０℃に加熱されたメタノール、１０ｍｌの濃
塩酸及び１０ｍｌの水の溶液で１時間処理し、次いで、
反応混合物を減圧下に濃縮した。残渣を１００ｍｌの酢
酸エチルから再結晶した。

【０１１０】ｍ＝３．４４ｇＢ）１−（２，４−ジクロロベンゾイルアミノ）−２−
（３，４−ジクロロフェニル）−４−メシロキシブタン
の合成ａ）３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（２−テ
トラヒドロピラニロキシ）−３−シアノプロパン２０ｇの５５−６０％水素化ナトリウム（油性）を２０
０ｍｌの乾燥テトラヒドロフランに懸濁した。５００ｍ
ｌのテトラヒドロフランに溶解した、８５ｇの３，４−
ジクロロフェニルアセトニトリルを２０℃で３０分のう
ちに滴下した。次に、反応混合物を、室温で２時間攪拌
した。混合物を−２０℃に冷却し、１００ｍｌのテトラ
ヒドロフランに溶解した９８ｇの１−ブロモ−２−テト
ラヒドロピラニロキシエタンの溶液を加えた。混合物
を、室温に戻し、２時間後に、３リットルの水に溶かし
た５０ｇの塩化アンモニウムの溶液を加えた。混合物
は、１．５リットルのエーテルで抽出され、抽出液を、
飽和食塩水で洗浄した。静置した後、抽出液を分離し、
ＭｇＳＯ₄で乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣を、溶出
液としてジクロロメタンを用いシリカゲルクロマトグラ
フィーにかけた。純粋な生成物の画分を減圧下に濃縮
し、８３．６ｇのオイルを得た。

【０１１１】ｂ）１−アミノ−２−（３，４−ジクロロ
フェニル）−４−（２−テトラヒドロピラニロキシ）ブ
タン上で得られた、８３．６ｇのニトリルを１００ｍｌの無
水エタノールに溶解した。３５０ｍｇの濃アンモニアを
加え、次いで窒素を流しながら、ラネーニッケルを加え
た（原料アミンの量の１０％）。次に、混合物は水素雰
囲気下、室温、常圧で水素化された。

【０１１２】１１．９リットルの水素が３時間で吸収さ
れた。触媒はセライト濾過により除かれ、濾液を減圧下
に濃縮した。残渣を飽和食塩水に取った。エーテルで抽
出し、ＭｇＳＯ₄で乾燥した後、８２．５ｇのオイルを
得た。

【０１１３】ｃ）１−（２，４ジクロロベンゾイルアミ
ノ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（２−
テトラヒドロピラニロキシ）ブタン上でえられた、８０ｇのアミンを８００ｍｌのジクロロ
メタンに溶解した。この溶液を０℃に冷却し、３８．４
ｇのトリエチルアミンと次いで５５ｇの２，４−ジクロ
ロベンゾイルクロリドを加えた。次に、反応混合物は、
室温で１時間攪拌され、その後、水で洗浄された。静置
した後、有機層を分離し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、減圧下
に濃縮して１２０ｇのオイルを得た。

【０１１４】ｄ）１−（２，４ジクロロベンゾイルアミ
ノ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）ブタン−４−
オール上で得られた１２０ｇの生成物を１２ｇのパラトルエン
スルホン酸の存在下、１リットルのメタノールに溶解し
た。反応混合物を１８時間室温で攪拌し、次ぎに減圧下
に濃縮した。残渣をジクロロメタンに取り、１０％の炭
酸ナトリウム水溶液で洗浄した。静置した後、有機層を
分離し、ＭｇＳＯ₄で乾燥して、１０６ｇのオイルを得
た。

【０１１５】ｅ）１−（２，４ジクロロベンゾイルアミ
ノ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−メシロ
キシブタン上で得られた１０６ｇのアルコールを２リットルのジク
ロロメタンに溶解し、次ぎに４４ｍｌのトリエチルアミ
ンと２４．２ｍｌのメシルクロリドを０℃でこの溶液に
加えた。反応混合物を０℃で４５分攪拌した。反応混合
物を氷冷水で３回洗浄し、静置した後分離し、ＭｇＳＯ
₄で乾燥して、濃縮した。

【０１１６】残渣を、イソプロピルエーテルから再結晶
した。

【０１１７】ｍ＝９５ｇＣ）化合物１２ｍｌのジメチルホルムアミドに３．６ｍｌのトリエチ
ルアミンを溶かした溶液を調製し、これに、Ａに従っ
て、上で合成され、水酸化ナトリウムで遊離された、
２．１ｇの４−フェノキシピペリジンをゆっくり加え
た。Ｂのステップｅに従って合成された２．２ｇのメタ
ンスルホネートをこの溶液に加え、反応混合物を６０℃
で１時間加熱し、０．１ｇの４−フェノキシピペリジン
を加え、反応混合物を再度６０℃で３０分加熱した。こ
れを水にあけ、エーテルで数回抽出した。エーテル層は
静置した後分離され、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過して、
減圧下に濃縮した。残渣を、溶出液としてジクロロメタ
ン／メタノール９３：３（ｖ／ｖ）次いで９５：５（ｖ
／ｖ）を用いシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。
純粋な画分を濃縮し、塩基の形で望んだ生成物を１．９
得た。次ぎにこのものの塩化物は、酢酸エチル中で合成
された。

【０１１８】ｍ＝１．５ｇＭ．ｐ．＝２１０℃ 例２Ｎ−［４−（４−フェニルチオピペリジニル）−２−
（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］−４−フルオロ
−１−ナフタレンカルボキサミドハイドロクロライド

【化６８】Ａ）下記で表わされるアミンの合成

【化６９】２０．２ｇの４−ヒドロキシピペリジンを８０ｍｌのジ
オキサンと２０ｍｌの水に溶解した。４８ｇのＢＯＣ₂
Ｏを素早く加え、反応混合物を還流下に一夜加熱した。
溶媒を減圧下に濃縮し、残渣をヘキサンから再結晶し
た。

【０１１９】３０ｇの結晶が得られた。

【０１２０】上でに合成した９．０ｇの生成物と５ｇの
トリエチルアミンを６０ｍｌのジクロロメタンに溶解し
た。次に、２０ｍｌのジクロロメタンに溶かした５．４
ｇのメシルクロリドの溶液を滴下した。反応混合物は、
室温で２時間攪拌され、溶媒を減圧下に濃縮した。残渣
を水に取り、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、
該有機層を５％ＮａＨＣＯ₃溶液、次いで飽和食塩水で
順次洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、減圧下に濃縮し
た。残渣は、酢酸エチル／ヘキサンの混合物から再結晶
した。

【０１２１】１０．４ｇの結晶が得られた。

【０１２２】１．５ｇの５５％水素化ナトリウム（油
性）を１５０ｍｌのジメチルホルムアミドに懸濁し、次
に４．２９ｇのチオフェノールを室温で加えた。３０分
攪拌した後、８．３７ｇの上で合成した生成物を加え
た。反応混合物を室温で一夜放置した。溶媒を減圧下に
濃縮し、残渣を水酸化ナトリウム水溶液に取り、混合物
をエーテルで抽出した。有機層を分離し、５％ＮａＨＣ
Ｏ₃溶液、水で一回、次いで飽和食塩水で順次洗浄し、
Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、減圧下に濃縮した。

【０１２３】８．５６ｇの油状の残渣が得られた。

【０１２４】上で得られた生成物の５ｇを、５０ｍｌの
メタノール、２０ｍｌの濃塩酸及び１０ｍｌの水の混合
物中で１時間半、４０−５０℃に加熱した。溶媒を減圧
下に濃縮し、残渣を酢酸エチルから再結晶した。

【０１２５】ｍ＝５．４２ｇＭ．ｐ．＝１５９−１６１℃ Ｂ）１−（４−フルオロ−１−ナフトイルアミノ）−２
−（３，４−ジクロロフェニル）−４−メシロキシブタ
ンの合成ａ）３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（２−テ
トラヒドロピラニロキシ）−３−シアノプロパン２０ｇの５５−６０％水素化ナトリウム（油性）を２０
０ｍｌの乾燥テトラヒドロフランに懸濁した。５００ｍ
ｌのテトラヒドロフランに溶解した８５ｇの３，４−ジ
クロロフェニルアセトニトリルの溶液を２０℃で３０分
のうちに滴下した。次に、反応混合物を、室温で２時間
攪拌した。混合物を−２０℃に冷却し、１００ｍｌのテ
トラヒドロフランに溶解した９８ｇの１−ブロモ−２−
テトラヒドロピラニロキシエタンの溶液を加えた。混合
物を室温に戻し、２時間後に３リットルの水に溶かした
５０ｇの塩化アンモニウム溶液を加えた。混合物を、
１．５リットルのエーテルで抽出し、抽出液を、飽和食
塩水で洗浄した。静置した後、抽出液を分離し、ＭｇＳ
Ｏ₄で乾燥し、減圧下に濃縮した。

【０１２６】残渣を、溶出液としてジクロロメタンを用
いシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。純粋な生成
物の画分を減圧下に濃縮し、８３．６ｇのオイルを得
た。

【０１２７】ｂ）１−アミノ−２−（３，４−ジクロロ
フェニル）−４−（２−テトラヒドロピラニロキシ）ブ
タン上で得られた、８３．６ｇのニトリルを１００ｍｌの無
水エタノールに溶解した。３５０ｍｇの濃アンモニアを
加え、次いで窒素を流しながら、ラネーニッケルを加え
た（原料アミンの量の１０％）。次に、混合物は水素雰
囲気下、室温、常圧で水素化された。

【０１２８】１１．９リットルの水素が３時間で吸収さ
れた。触媒はセライト濾過により除かれ、濾液を減圧下
に濃縮した。残渣を飽和食塩水に取った。エーテルで抽
出した後、ＭｇＳＯ₄で乾燥した後、８２．５ｇのオイ
ルを得た。

【０１２９】ｃ）２−（３，４ジクロロフェニル）−１
−（４−フルオロ−１−ナフトイルアミノ）−４−（２
−テトラヒドロピラニロキシ）ブタン上でえられた、４．８ｇのアミンと３ｍｌのトリエチル
アミンを５０ｍｌの塩化メチレンに溶解した。次に、５
ｇの４−フルオロナフトイルクロリドを１０ｍｌのジク
ロロメタンに溶解した溶液を滴下した。添加後、反応混
合物を、還流下に１５分加熱し、減圧下に濃縮した。残
渣を水に取りエーテルで抽出した。エーテル層を分離
し、５％ＮａＨＣＯ₃水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し
た。ＮａＳ₂Ｏ₄で乾燥した、ようばいを減圧下にエバ
ポレートした後、７．３５ｇの油状生成物を得た。

【０１３０】ｄ）２−（３，４ジクロロフェニル）−１
−（４−フルオロ−１−ナフトイルアミノ）ブタン−４
−オールステップｃ）の方法に従って得られた化合物の１３ｇを
８０ｍｌのメタノールに溶解した溶液に、４ｍｌのアン
バーリストＡ（登録商標）酸性樹脂を加えた。混合物を
１時間室温で攪拌し、３０分還流下に加熱した。樹脂を
セライト濾過して除き、瀘液を減圧下に濃縮した。

【０１３１】ｍ＝１０．７ｇｅ）２−（３，４ジクロロフェニル）−１−（４−フル
オロ−１−ナフトイルアミノ）−４−メシロキシブタン上で得られた１０．５ｇのアルコールを１００ｍｌのジ
クロロメタンに溶解した溶液に、４．３ｇのトリエチル
アミンと次いで３．５ｇのメシルクロリドを加えた。添
加が終了した時点で、反応混合物を水、次いで飽和食塩
水で順次洗浄した。静置した後、有機層を分離し、Ｍｇ
ＳＯ₄で乾燥して、濃縮した。

【０１３２】得られたオイルは、エーテルから結晶し
た。

【０１３３】ｍ＝１０．１５ｇＣ）化合物２上でに合成され（Ａに従って）、水酸化ナトリウムで遊
離された２．３ｇのアミン、即ち４−フェニルチオピペ
リジンと１．４ｍｌのトリエチルアミンを１０ｍｌのジ
メチルホルムアミドに溶解し、次に上で合成したメシレ
ートを加えた。混合物を８０℃で４５分加熱した。混合
物を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ₂
ＳＯ₄で乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣を、溶出液と
してジクロロメタン／メタノール９３：７（ｖ／ｖ）次
いで９２：８（ｖ／ｖ）を用いシリカゲルクロマトグラ
フィーにかけた。純粋な画分を濃縮し、オイルを得た。
これを酢酸エチルに溶かした。エーテル性塩化水素を加
えて塩化水素塩を合成した。この塩化物は結晶化され
た。

【０１３４】ｍ＝１ｇＭ．ｐ．＝２１１℃ 表１に集めた化合物が上記の例１又は例２に従った方法
で合成された。

【０１３５】

【化７０】

【表１】例７Ｎ−［４−（４−アニリノ−１−ピペリジニル）−２−
（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］−２，４−ジク
ロロベンズアミドジハイドロクロリド

【化７１】Ａ−下記のアミンは市販品として入手できる。

【０１３６】

【化７２】Ｂ−化合物７例１Ｂで上のように合成された１−（２，４−ジクロロ
ベンゾイルアミノ）−２−（３，４−ジクロロフェニ
ル）−４−メシロキシブタン１ｇと０．８ｇの４−アニ
リノピペリジン（市販品として入手可能）を１ｍｌのジ
メチルホルムアミドに溶解した。反応混合物を６０℃で
１時間加熱した。次に溶液を水にあけ、酢酸エチルで抽
出した。有機層を分離し、水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で
乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣を、溶出液としてジク
ロロメタン／メタノール９７：３（ｖ／ｖ）を用いシリ
カゲルクロマトグラフィーで精製した。

【０１３７】純粋な画分を濃縮し残渣を得た。この残渣
は、塩化水素塩に変換されエタノールで再結晶された。

【０１３８】ｍ＝０．２５ｇＭ．ｐ．＝２１４℃ 例８Ｎ−［４−（Ｎ’−４−アセチルアニリノ−１−ピペリ
ジニル−２−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］−
Ｎ−メチルベンズアミドハイドロクロライド

【化７３】Ａ）（３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（２−
テトラヒドロピラニロキシ）−３−シアノプロパン２０ｇの５５−６０％水素化ナトリウム（油性）を２０
０ｍｌの乾燥テトラヒドロフランに懸濁した。８５ｇの
３，４−ジクロロフェニルアセトニトリルを５００ｍｌ
のテトラヒドロフランに溶解した溶液を２０℃で３０分
かけて滴下し、次に反応混合物を室温で２時間攪拌し
た。混合物を−２０℃に冷却し、９８ｇの１−ブロモ−
２−テトラヒドロピラニロキシエタンを１００ｍｌのテ
トラヒドロフランに溶解した溶液を加え、混合物を室温
まで戻した。２時間後、３リットルの水に５０ｇの塩化
アンモニウムを溶かした溶液を加えた。混合物を１．５
リットルのエーテルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。
静置した後、抽出液を分離し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、減
圧下に濃縮した。

【０１３９】残渣は、シリカゲルでカラムクロマトグラ
フィーをかけた（溶出液：ジクロロメタン）。純粋な生
成物のフラクションは減圧下に濃縮され、８３．６ｇの
オイルを与えた。

【０１４０】Ｂ）１−アミノ−２−（３，４−ジクロロ
フェニル）−４−（２−テトラヒドロピラニキロキシ）
ブタン８３．６ｇの上で得られたニトリルを１００ｍｌの無水
アルコールに溶解した。３５０ｍｇの濃アンモニアを加
え、次いで窒素を流しながら、ラネーニッケルを加えた
（原料アミンの量の１０％）。次に、混合物は水素雰囲
気下、室温、常圧で水素化された。

【０１４１】１１．９リットルの水素が３時間で吸収さ
れた。触媒はセライト濾過により除かれ、濾液を減圧下
に濃縮した。残渣を飽和食塩水に取った。エーテルで抽
出し、ＭｇＳＯ₄で乾燥した後、８２．５ｇのオイルを
得た。

【０１４２】Ｃ）１−エトキシカルボキサミド−２−
（３，４−ジクロロフェニル）−４−（２−テトラヒド
ロピラニロキシ）ブタン１５０ｍｌのジクロロメタンに溶解した３１．８ｇの上
で得られた化合物へ、１０．１ｇのトリエチルアミン次
いで１０．８ｇのクロロ蟻酸エチルを加えた。混合物を
３０分室温で攪拌し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥して、乾固した。

【０１４３】Ｄ）１−メチルアミノ−２−（３，４−ジ
クロロフェニル）−４−（２−テトラヒドロピラニロキ
シ）ブタン１００ｍｌのテトラヒドロフランに懸濁させた７．６ｇ
の水素化アルミニウムリチウムに、１５０ｍｌのテトラ
ヒドロフランに溶解した先に得られたオイルを還流化で
加えた。２時間還流した後、混合物を冷却し、３０ｍｌ
の５Ｎ水酸化ナトリウムを加えた。沈殿を濾過し、溶液
をエバポレートした。

【０１４４】Ｅ）１−Ｎ−メチルベンゾイルアミノ−２
−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（２−テトラヒ
ドロピラニロキシ）ブタン５０ｍｌのジクロロメタンに溶解した１４．０５ｇの塩
化ベンゾイルを、１５０ｍｌのジクロロメタンに溶解し
た上で得られた生成物及び１０．１ｇのトリエチルアミ
ンの溶液に滴下した。混合物を室温で３０分攪拌し、乾
固した。残渣をエーテルに取り、水で洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥して、乾固した。残渣は、カラムクロマト
グラフィーにより精製された（溶出液：ジクロロメタン
／酢酸エチル９：１（ｖ／ｖ））。

【０１４５】２８．５ｇの無色オイルが得られた。

【０１４６】Ｆ）１−Ｎ−メチルベンゾイルアミノ−２
−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシブタ
ン塩酸で飽和した１５ｍｌのエーテルを、１５０ｍｌのメ
タノールに溶解した２１．７ｇの上で得られた生成物に
加えた。混合物を３０分室温で攪拌し、乾固した。生成
物をエーテルで結晶化した。

【０１４７】これによって、１６．９ｇが得られた。

【０１４８】Ｍ．ｐ．＝１３７−１３９℃ Ｇ）１−Ｎ−メチルベンゾイルアミノ−２−（３，４−
ジクロロフェニル）−４−メシロキシブタン２５ｍｌのジクロロメタンに溶解した４．６ｇのメチル
クロリドを、１０ｍｌのジクロロメタンに溶解した１４
ｇの上で得られた生成物と４ｇのトリエチルアミンに滴
下した。混合物を１時間室温で攪拌し、乾固した。残渣
を酢酸エチルに取り、エーテルで洗浄した。

【０１４９】これによって１５．４ｇが得られた。

【０１５０】Ｍ．ｐ．＝１００−１０２℃ Ｈ）化合物８１ｇの上で得られた生成物を２ｇの４−Ｎ−アセチルア
ニリノピペリジンに加え、次に、混合物を５ｍｌのジメ
チルホルムアミドに溶解した。反応混合物を８０℃で２
時間加熱し、次いで氷を加えた。混合物をエーテルで抽
出し、エーテル層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し
て、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルでカラムクロ
マトグラフィーにかけた（溶出液：ジクロロメタン／メ
タノール９８：２（ｖ／ｖ））。

【０１５１】純粋なフラクションを濃縮し残渣を与え
た。この残渣をジクロロメタンに取り、次いでエーテル
性塩化水素を加えた。塩化水素塩を濾過により分離し
た。

【０１５２】ｍ＝０．９２ｇＭ．ｐ．＝１０８℃（分解）表２に集めた化合物９、１０、及び、１１は上の例７又
は例８に従った方法で合成される。

【０１５３】

【表２】例１２Ｎ−［４−（４−（１−メチル−２−イミダゾリル）チ
オ−１−ピペリジニル）−２−ナフチルブチル−２，４
−メトキシベンズアミドジハイドロクロライド（化合物
１２）

【化７４】Ａ−下記に示されるアミンの合成

【化７５】上記のアミンはフェノールの代わりに１−メチル−２−
メルカプトイダゾールを用い例１Ａに従った方法で合成
できる。

【０１５４】Ｍ．ｐ．＝２０９℃ Ｂ−化合物１２例１に従った方法で合成した２．８ｇの１−（２，４−
ジメトキシベンゾイルアミノ）−２−（１−ナフチル）
−４−メシロキシブタンを、１．３５ｇの上で合成した
アミンと２．０２ｇのトリエチルアミンの存在下、８ｍ
ｌのジメチルホルムアミド中８０℃で１．５時間加熱し
た。次に、反応混合物を放冷し、その後、氷冷水を加え
た。得られた沈殿を濾過によって分離し、ジクロロメタ
ンに溶解した。溶液を水で洗浄し、次いで、有機層をＭ
ｇＳＯ₄で乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーにかけた（溶出液：ジクロ
ロメタン／メタノール１００：２（ｖ／ｖ））。

【０１５５】純粋な生成物を濃縮し、残渣を得た。この
残渣にジクロロメタンを加え、次いでエーテル性塩化水
素を加えた。塩化水素塩は濾過により分離した。

【０１５６】ｍ＝０．２５ｇＭ．ｐ．＝１４６−１５０℃ 表３に記載した化合物を例（１２）に従った方法で合成
した。

【０１５７】

【表３】例１５（−）−Ｎ−メチル［４−（４−アニリノ−１−ピペリ
ジニル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］
−４−フルオロ−１−ナフタレンカルボキサミドジハイ
ドロクロライド

【化７６】上記化合物の（−）エナンチオマーは、ラセミのアミノ
アルコールから出発して合成される。このエナンチオマ
ーは以下に示すように、特許出願ＥＰ−Ａ−４２８４３
４に記載された方法に従って分離される。

【０１５８】（＋）−１−アミノ−２−（３，４−ジク
ロロフェニル）−４−ブタノールエナンチオマー２リットルのメタノールに溶解した５９．６５ｇＤ−
（−）−酒石酸に還流下に加熱しながら、３００ｍｌの
メタノールに溶解した９３ｇのラセミのアミノアルコー
ルを加えた。温度を室温まで戻した。結晶を濾過し、メ
タノールで洗浄して、Ｐ₂Ｏ₅上、５０℃で減圧下に乾
燥した。

【０１５９】ｍ＝６４．８ｇ［α］²⁰ _D＝−５．２°（ｃ＝１水中）生成物は次に２．９６リットルのメタノールで再結晶し
た。結晶を濾過し、メタノールで洗浄して、Ｐ₂Ｏ
₅上、５０℃で減圧下に乾燥した。

【０１６０】ｍ＝４５．３ｇ［α］²⁰ _D＝−４．５°（ｃ＝１水中）Ｍ．ｐ．＝２０１℃ Ｄ−（−）−酒石酸エステルを２５０ｍｌの水に取り、
混合物を濃水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にし、
２００ｍｌのジクロロメタンで３回抽出した。飽和食塩
水で洗浄し、静置した後、分離した。有機層をＭｇＳＯ
₄で乾燥し、濾過して、減圧下に濃縮した。残渣をイソ
プロピルエーテルに取り、混合物を１時間室温で攪拌し
た。結晶を濾過し、イソプロピルエーテルで洗浄した。

【０１６１】ｍ＝２４．７ｇ［α］²⁰ _D＝＋９．０°（ｃ＝１メタノール中）Ｍ．ｐ．＝７９−８０℃ −１−アミノ−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４
−ブタノールエナンチオマーＬ−（＋）−酒石酸を用い上述と同様の方法で（−）エ
ナンチオマーを得た。

【０１６２】［α］²⁰ _D＝−９．２°（ｃ＝１メタノ
ール中）Ｍ．ｐ．＝７８−８０℃ Ａ）１−アミノ−２−（３，４−ジクロロフェニル）−
４−（２−テトラヒドロピラニロキシ）ブタン１２．５ｇの（＋）−アミノ−２−（３，４−ジクロロ
フェニル）−４−ブタノールを１５０ｍｌのジクロロメ
タンと５０ｍｌのＤＭＦの混合物に溶解した。塩酸を飽
和したエーテルをｐＨ＝１２まで加え、次いでテトラヒ
ドロピランを加えた。反応混合物を還流下に１時間加熱
した。溶媒を減圧下に濃縮し、残渣をエーテルに取り、
沈殿を濾過により分離した。

【０１６３】ｍ＝１５．５ｇＢ）２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（２−テ
トラヒドロピラニロキシ）−４−フルオロ−１−ナフタ
レンカルボキサミド上で合成された１５．５ｇの生成物を１３．３ｇのトリ
エチルアミンの存在下、１００ｍｌのジクロロメタンに
溶解した。１０ｍｌのジクロロメタンに溶解した１０．
６ｇの４−フルオロナフトイルクロリドを加え、次に、
反応混合物を攪拌しながら室温に放置した。溶媒を減圧
下に濃縮し、残渣を水に取った。反応混合物を酢酸エチ
ルで抽出し、１０％ＮａＯＨ水溶液、水、次いで飽和食
塩水で順次洗浄した。有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥し、減
圧下に濃縮した。

【０１６４】ｍ＝２１ｇＣ）Ｎ−メチル［２−（３，４−ジクロロフェニル）−
４−（２−テトラヒドロピラニロキシ）ブタン］−４−
フルオロ−１−ナフタレンカルボキサミド１．５６ｇの５５％ＮａＨを６０ｍｌのＤＭＦに懸濁し
た。次に、１２０ｍｌのＤＭＦに溶解した、上で合成し
た２１．３ｇの生成物をゆっくり加えた。混合物を１５
分攪拌し、次に、２０ｍｌのＤＭＦに溶解した１２．３
ｇのヨウ化メチルを滴下した。反応混合物を室温で３０
分攪拌し、次いで減圧下に濃縮した。残渣を水に取り、
エーテルで抽出し、水で洗浄し、次に飽和食塩水で洗浄
した。エーテル層をＭｇＳＯ₄で乾燥し、減圧下に濃縮
した。

【０１６５】ｍ＝１８．６ｇＤ）Ｎ−メチル［２−（３，４−ジクロロフェニル）−
４−ブタノール］−４−フルオロ−１−ナフタレンカル
ボキサミド１８．５７ｇの上で合成した生成物を３００ｍｌのメタ
ノールに溶解し、次いで塩酸を飽和したエーテルを２ｍ
ｌ加えた。更に、反応混合物を５時間還流下に加熱し
た。溶媒を減圧下に留去し、残渣を２ＮＨＣｌ溶液に
取り、エーテルで抽出した。抽出液を水、５％ＮａＨＣ
Ｏ₃水溶液、水、次いで飽和食塩水で順次洗浄した。エ
ーテル層を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルでカラム
クロマトグラフィーにかけた（溶出液：ＣＨ₂Ｃｌ₂／
ＣＨ₃ＯＨ９７：３（ｖ／ｖ））。純粋な生成物のフ
ラクションを減圧下に濃縮した。

【０１６６】ｍ＝９．３１ｇ［α］²⁰ _D＝−３１．８°（ｃ＝１メタノール中）Ｍ．ｐ．＝１２５−１２７℃ 例１６（−）−４−（α−メチルアニリノ）−Ｎ（ａ）−メチ
ル［２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（４−フ
ルオロ−１−ナフタレンカルボキサミノ）−Ｎ’−メチ
ルブチル］ピペリジニウムアイオダイド

【化７７】フリーの塩基の形で例１５に従って上で合成した２．４
１ｇの化合物、２４ｍｌのヨウ化メチル及び１ｍｌのア
セトンを室温で２４時間しながら放置した。

【０１６７】反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣をシリ
カゲルでカラムクロマトグラフィーにかけた（溶出液：
ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ９７：３（ｖ／ｖ））。

【０１６８】最初に溶出した生成物は、ピペリジンの窒
素上のメチル基がアキシャル位を占めているものに対応
する。この対応するフラクションを濃縮し、残渣を得
た。これをエーテル中で沈殿させた。

【０１６９】ｍ＝１．１１ｇＭ．ｐ．＝１５２−１５４℃ ［α］²⁰ _D＝−２８．３°（ｃ＝１メタノール中）例１７４−（α−メチルアニリノ）−Ｎ（ａ）−メチル［２−
（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３−イソプロポ
キシフェニルベンズアミド）−Ｎ’−メチルブチル］ピ
ペリジニウムアイオダイド

【化７８】例１０で説明した化合物から出発して、例１６に従った
方法で、フリーの塩基の形で、上述の化合物を合成し
た。

【０１７０】Ｍ．ｐ．＝１３１−１３３℃¹³ ＣＮＭＲスペクトル：

【化７９】アキシャル：δ＝６８ｐｐｍ

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ｃ０７Ｄ 401/06 8829−4Ｃ 401/12 8829−4Ｃ 403/12 8829−4Ｃ 409/12 8829−4Ｃ //(Ｃ０７Ｄ 401/06 211:00 9165−4Ｃ 213:00） 6701−4Ｃ (Ｃ０７Ｄ 401/12 211:00 9165−4Ｃ 213:00） 6701−4Ｃ (Ｃ０７Ｄ 403/12 211:00 9165−4Ｃ 233:00） 7252−4Ｃ (Ｃ０７Ｄ 409/12 211:00 9165−4Ｃ 333:00） 7729−4Ｃ (72)発明者バンサンツオ・プロイエツトフランス国、34680 サン・ジヨルジユ・ドルク、クール・ドウ・メルル１ (72)発明者デイデイエ・バン・ブレクフランス国、34570 ムルビール・レ・モンペリエ、アブニユ・デユ・シヤン・デ・ムーラン 367

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下式（I ）の化合物、下式(I) の無機あ
るいは有機酸の塩の一つ、又は、下記式(I) の四級アン
モニウム塩。【化１】ここで、 −ｍは２又は３に等しい。 −Ａｒは無置換のフェニル基；一以上の、ハロゲン原子
（好ましくは塩素原子又はフッ素原子）、Ｃ₁−Ｃ₃の
アルキル基、トリフルオロメチル基、アルキル基がＣ₁
−Ｃ₃の基であるアルコキシ基、ヒドロキシル基あるい
はメチレンジオキシ基で置換されたフェニル基；又は、
無置換あるいは、Ｃ₁−Ｃ₃のアルキル基で置換された
チエニル基、ピリジル基あるいはイミダゾイル基を表わ
す。 −Ａｒ’は無置換のフェニル基；ハロゲン原子（好まし
くは塩素原子又はフッ素原子）、Ｃ₁−Ｃ₃のアルキル
基、トリフルオロメチル基、アルキル基がＣ₁−Ｃ₃の
基であるアルコキシ基、ヒドロキシル基あるいはメチレ
ンジオキシ基でモノ置換あるいはジ置換されたフェニル
基；チエニル基；無置換のイミダゾリル基又はＣ₁−Ｃ
₃のアルキル基で置換されたイミダゾリル基あるいはベ
ンゾチエニル基（これらはハロゲン原子（好ましくは塩
素原子又はフッ素原子）で置換されていてもよいし置換
されていなくてもよい）；ハロゲン原子（好ましくは塩
素原子又はフッ素原子）で置換されていてもよいし置換
されていなくてもよいナフチル基；ビフェニル基；窒素
上がベンジル基で置換されているかあるいは置換されて
いないインドイル基を表わす。 −Ｘは酸素原子、硫黄原子、スルホン、スルホキシド；
下記化２に示される基、【化２】又は−Ｎ（Ａｌｋ）−基（ここで、Ａｌｋは、Ｃ₁−Ｃ
₃のアルキル基）；−Ｎ−Ａｌｋ−Ｎ（Ｘ₁）−Ｘ₂基
（ここでＡｌｋは、Ｃ₁−Ｃ₃のアルキレン基を表わ
し、Ｘ₁及びＸ₂は独立に、水素、Ｃ₁−Ｃ₃のアルキ
ル基を表わすか、又は、これらが結合した窒素原子と共
にピロリジン、ピペリジン、あるいはモルホリンの内か
ら選ばれるヘテロ環を形成する）を表わす。 −Ｑは水素、、Ｃ₁−Ｃ₄のアルキル基、又は式−（Ｃ
Ｈ₂）_q−Ａｍ’のアミノアルキル基を表わす。ここで
ｑは２又は３であり、Ａｍ’はピペリジノ基、４−ベン
ジルピペリジノ基、又は、個々のアルキル基が１から４
の炭素原子を含むことが可能なジアルキルアミノ基を表
わす。 −Ｒは、水素、メチル基、又は、（ＣＨ₂）_n−Ｌ基を
表わす。ここでｎは２から６の整数であり、Ｌは水素又
はアミノ基である。 −Ｔは下記化３に示す基から選ばれる基を表わす。【化３】ここでＷは酸素原子又は硫黄原子を表わす。 −ＺはＴが下記化４で表わされる基であるときはＭ又は
ＯＭのどちらかを表わし、【化４】Ｔが下記化５で表わされる基であるときはＭを表わす。【化５】ここでＭは、水素又は直鎖あるいは分枝したＣ₁−Ｃ₆
のアルキル基；αヒドロキシベンジル基、αアルキルベ
ンジル基又はアルキル基が１から３の炭素原子を含んで
いるフェニルアルキル基（フェニルアルキル基中のフェ
ニル基は、無置換フェニル基、又はハロゲン原子、水酸
基、１から４の炭素原子のアルコキシ基、１から４の炭
素原子のアルキル基で芳香環をモノ置換ないしポリ置換
されたフェニル基である）；アルキル基が１から３の炭
素原子を含んでいるピリジルアルキル基；アルキル基が
１から３の炭素原子を含んでいるナフチルアルキル基；
アルキル基が１から３の炭素原子を含んでいるピリジル
チオアルキル基；スチリル基；アルキル基が１から３の
炭素原子を含んでいる１−メチル−２−イミダゾリルチ
オアルキル基；無置換１−オキソフェニル−３−インダ
ン−２−イル、又は芳香族基あるいはヘテロ芳香族基で
モノ置換ないしポリ置換された１−オキソフェニル−３
−インダン−２−イルを表わす。
【請求項２】光学的に純粋な下記式(I^*) の化合物、
下式(I^*) の無機あるいは有機酸の塩の一つ、又は、下
記式(I^*) の四級アンモニウム塩。【化６】 −“＊”は、このしるしのついた炭素原子が決定した
(+) 又は(-)の絶対配置を有することを意味する。 −ここでＡｒ、Ａｒ’、Ｚ、Ｘ、Ｑ、Ｒ、Ｔ、及び、ｍ
は先に定義したとおりである。
【請求項３】下記化７の基が下記化８の基によって表
わされる四級アンモニウム塩の形であることを特徴とす
る請求項１又は２に記載の化合物。【化７】【化８】ここでＱ’はＣ₁−Ｃ₆のアルキル基又はベンジル基を
表わし、Ａ^-は塩素、臭素、沃素、アセテート、メタン
スルホネート、あるいはパラトルエンスルホネートの内
から選ばれるアニオンである。
【請求項４】Ｎ−［２−（３，４−ジクロロフェニ
ル）−４−（４−（２−ピリジルチオ）−１−ピペリジ
ニル）ブチル］−２，４−ジクロロベンズアミド、又
は、その薬学的に採用できる塩の一つ。
【請求項５】Ｎ−［４−（４−Ｎ’−アセチルアニリ
ノ−１−ピペリジニル）−２−（３，４−ジクロロフェ
ニル）ブチル］Ｎ−メチルベンズアミド、又は、その薬
学的に採用できる塩の一つ。
【請求項６】Ｎ−［４−（１−メチル−２−イミダゾ
リル）−４−チオ−１−ピペリジニル）−２−ナフチル
ブチル］−２，４−ジメトキシベンズアミド、又は、そ
の薬学的に採用できる塩の一つ。
【請求項７】式(I) の化合物の製造方法であって、下
記ａ）からｅ）の工程により特徴付けられる請求項１に
記載の製造方法。ａ）下式(II)のフリーなアミンを、【化９】（ここで、ｍ、Ａｒ’およびＱは請求項１で先に定義し
たのと同様である。Ｒ°は水素、メチル基、又は
（ＣＨ２）ｎ−Ｌ°を表わす。また、ここで、
ｎは請求項１で先に定義したとおりであり、Ｌ°は、水
素又は、酸性媒体中で加水分解できる窒素の保
護基で保護されたアミノ基である。そして、Ｅ
は、水酸基、テトラヒドロ−２−ピラニロキシ基、又
は、下記化１０に示す基を表わす。【化１０】（ここで、ＡｒおよびＸは請求項１で先に定義したのと
同様である。）） −Ｔが−ＣＯ−である式(I) の化合物を合成したいとき
は、下式(III) の酸の官能性誘導体と処理し、ＨＯ−ＣＯ−Ｚ (III) ( ここでＺは請求項１で先に定義したのと同様であ
る。）下式（IV）の化合物を形成させる。【化１１】 −また、Ｔが−Ｃ（Ｗ）−ＮＨ−である式(I) の化合物
を合成したいときは、上記アミン(II)を下式のイソ（チ
オ）シアナート(III')と処理し、上記の化合物（IV) を
形成させる。Ｗ＝Ｃ＝Ｎ−Ｚ（III'）ｂ）つぎに、Ｅがテトラヒドロピラニロキシ基を表わす
とき、テトラヒドロピラニル基は酸加水分解によって除
去すること（また、加水分解は、原料の式(II)のアミン
において、ステップ（ａ）で行なってもよい）。ｃ）これによって得られた、下式（V ）のＮ−置換アル
カノールアミンは、メタンスルホニルクロリドと処理さ
れる。【化１２】ｄ）これによって得られた下記化１３に示す式（VI）の
メシレートは、下記化１４に示す式(VII）の二級アミン
と処理される。【化１３】【化１４】（ここで、Ａｒ及びＸは先に定義したとおりである。）ｅ）適切な場合は、窒素の保護基が除かれ、これによっ
て得られた生成物は、任意にその塩の一つに変換され
る。
【請求項８】式(I^*) の光学的に純粋な請求項２に記
載の化合物の立体選択的な製造方法であって、下記化１
５に示す式(XVII ^*) の化合物を溶媒、即ち酸性媒体中
で処理して、下記化１６に示す式(XVIII^*) のアミノ酸
とし、【化１５】【化１６】このアミノ酸をアルカノールＡｌｋＯＨ（ここでＡｌｋ
は１から４の炭素数のアルキル基である）中、酸性媒体
でエステル化し、次いで、対応する下記化１７式(XI
X^*) のエステルを、【化１７】（ここで、Ａｌｋは先に定義したとおりである。また、
Ｑ、Ａｒ’、及び、ｍは請求項１で定義したとおりであ
る。更に、Ｒ°は請求項７で定義したとおりである。）
下式(III) の酸の官能性誘導体と処理するか、又は、下
式(III')のイソ（チオ）シアネートで処理することによ
り、ＨＯ−ＣＯ−Ｚ（III) Ｗ＝Ｃ＝Ｎ−Ｚ (III') （ここでＺおよびＷは請求項１で定義した通りであ
る。）下記化１８に示す式(XX ^*) のエステルとし、【化１８】次に、このエステルを還元剤と作用させ、対応する下記
化１９に示すアルコール(V^*) に還元し、【化１９】該アルコール(V^*) を、下記化２０に示す式(VI ^*) の
メタンスルホネートエステルに変換し、【化２０】このメシレート(VI ^*) を下記化２１で表わされる式(V
II) のアミンと処理することによって、(I^*) を与える
ことを特徴とする製造方法。【化２１】
【請求項９】下記化２２に示す式(II)の化合物。【化２２】ここでＥは下記化２３で示される基を表わす。【化２３】また、ｍ、ｑ、Ａｒ’及びＸは請求項１で定義したとお
りである。Ｒ°は水素、メチル基又は（ＣＨ₂）_nＬ°
基（ｎは請求項１で定義したとおりである。）を表わ
し、Ｌ°は水素又は保護されたアミノ基を表わす。
【請求項１０】請求項１及び２に記載の式(I) 又は(I
^*) の化合物を活性成分として含む薬学的な組成物。
【請求項１１】活性成分が少なくとも１つの薬学的な
賦形剤と混合される、投与単位の形での請求項１０に記
載の薬学的組成物。
【請求項１２】２．５から１０００ｍｇの活性成分を
含む請求項１１に記載の組成物。