JP2857041B2 - 四級塩基性アミド、その製造方法およびこれを含有する薬剤 - Google Patents

四級塩基性アミド、その製造方法およびこれを含有する薬剤

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、新規な四級塩基性アミド、その
製造方法およびそれを活性成分として含有する薬剤に関
する。
【０００２】特に、本発明は、例えば、痛み(D.Regoli
et al., Life Sciences, 1987, 40,109-117), アレル
ギーおよび炎症(J.E. Morlay et al, Life Sciences, 1
987,41, 527-544), 循環機能不全(J. Losay et al., 1
977, Substance P, Von Euler, U.S.およびPernow ed.,
287-293, Raven Press, New York), 消化管障害 (D.Reg
oli et al., Trends Pharmacol. Sci., 1985, 6,481-48
4) および呼吸系障害 (J. Mizrahi et al., Pharmacol
ogy, 1982, 25, 39-50) （これらの例は限定又は除外の
いずれでもない）のようなタキキニン系を含む病理学的
現象で治療に利用される四級塩基性アミドの新規な分類
に関する。
【０００３】例えば、サブスタンスＰ（ＳＰ）、ニュー
ロキニンＡ（ＮＫA ）(S.J.Baileyet al., 1983, Subst
ance P, P. Skrabanck ed., 16-17 Boole Press, Dubli
n)およびニューロキニンＢ（ＮＫB ）(S.P. Watson, Li
fe Science, 1983, 25, 797-808)のようなタキキニンレ
セプターに対する内因性リガンドが開示されている。
【０００４】従って、本発明の特徴の一つによれば、本
発明は、下式で示される四級塩基性アミドに関する。
【０００５】
【化１０】 式中、 −Arは、任意に置換されても良い、単環、二環若しくは
三環系の芳香族基又はヘテロ芳香族基である； −Ｔは、直接結合、ヒドロキシメチレン基、または、ア
ルコキシ基がＣ1 - Ｃ4 若しくはＣ1 - Ｃ5 - アルキレ
ン基であるアルコキシメチレン基である； −Ar' は、未置換フェニル、ハロゲン原子（好ましくは
塩素又はフッ素原子）、トリフルオロメチル基、Ｃ1 -
Ｃ4 - アルキル基から選択される置換基による単置換若
しくは多置換のフェニル（前記置換基は同一若しくは相
違する）、チエニル、ベンゾチエニル、ナフチルまたは
インドールである； −Ｒは水素、Ｃ1 - Ｃ4 - アルキル、Ｃ1 - Ｃ4 - ω-
アルコキシ (Ｃ1 - Ｃ4 ) アルキルまたはＣ2 - Ｃ4 -
ω- アルカノイルオキシ (Ｃ1 - Ｃ4 ) アルキルであ
る； −Ｑは水素である； −さもなければＱおよびＲは一緒になって1,2-エチレ
ン、1,3-プロピレン又は1,4-ブチレン基である； −Am+ は下式のラジカルである；
【化１１】 （式中、Ｘ1 ，Ｘ2 およびＸ3 は、窒素原子と一緒にな
って結合し、アザ二環(azabicyclic) 系又はアザ三環系
(azatricyclic system) を形成し、任意にフェニル基ま
たはベンジル基で置換されてもよい。) −Am- は、薬学的に許容可能な陰イオンである。
【０００６】薬学的に許容可能な陰イオンは、薬学的に
使用される生成物の四級アンモニウムイオンを塩化する
ために一般的に使用されるものであり、好ましくは、塩
素イオン、臭素イオン、ヨウ素イオン、硫化水素イオ
ン、メタンスルホン酸塩イオン、パラトルエンスルホン
酸塩イオン、酢酸塩イオンおよびベンゼンスルホン酸塩
イオンである。
【０００７】特に、式（Ｉ）において、Arは、単置換若
しくは多置換され得る単環、二環若しくは三環系の芳香
族基又はヘテロ芳香族基であり、且つ、その芳香族炭素
環および芳香族ヘテロ環の炭素原子がＴに直接結合す
る。
【０００８】さらに、ラジカルなArは、未置換のフェニ
ル基、または、１以上の置換基を任意に有するフェニル
基であっても良い。
【０００９】Arがフェニル基である場合、好ましくは単
置換又は二置換（特に2,4-位だけでなく、例えば、2,3
-,4,5-,3,4-, 或いは3,5-位）されても良い。また、三
置換（特に、2,4,6-位だけでなく、例えば、2,3,4-,2,
3,5-,2,4,5-, 或いは3,4,5-位）、四置換（例えば、2,
3,4,5-位）または五置換されてもよい。フェニル基の置
換基は、F; Cl; Br; I; CN; OH; NH2 ; NH-CONH 2 ; NO
2 ; CONH2 ; CF3 ; Ｃ１- Ｃ10- アルキル基（好ましく
はＣ1 - Ｃ4 - アルキル基、メチル若しくはエチルであ
り、好ましくは、同様に、例えば、n-プロピル、イソプ
ロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert- ブ
チル、ペンチル若しくはn-ペンチル、ヘキシル若しくは
n-ヘキシル、オクチル若しくはn-オクチル、ノニル若し
くはn-ノニル、または、デシル若しくはn-デシル）；２
〜１０個の炭素原子（好ましくは２〜４の炭素原子）を
有するアルケニル（例えば、ビニル、アリル、プロプ-1
- エニル、イソプロペニル、ブテニル若しくはブト-1-
エン-1-,-2-,-3- 或いは-4-イル、ブト-2- エン-1- イ
ル、ブト-2- エン-2- イル、ペンテニル、ヘキセニルま
たはデセニル）; ２〜１０個の炭素原子（好ましくは２
〜４個の炭素原子）を有するアルキニル基（例えば、エ
チニル、プロプ-1- イン-1- イン、プロパルギル、ブチ
ニル若しくはブト-2- イン-1- イル、ペンチニル若しく
はデシニル）；３〜８個の炭素原子（好ましくは５また
は６個の炭素原子) を有するシクロアルキル（好ましく
は、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、同様
に、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、1-,2-,若
しくは3-メチルシクロペンチル、1-,2-,3-若しくは4-メ
チルシクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオク
チル）；４〜１１個の炭素原子（好ましくは７個の炭素
原子）を有するビシクロアルキル（好ましくは、エキソ
- 若しくはエンド-2- ノルボルニルであり、同様に、例
えば、2-イソボルイルまたは5-カンフフィル）；１〜５
個の炭素原子（好ましくは１〜２個の炭素原子）を有す
るヒドロキシアルキル（好ましくはエチルであり、同様
に、例えば、1-ヒドロキシプロプ-1- イル、2-ヒドロキ
シプロプ-1-イル、3-ヒドロキシプロプ-1- イル、1 -
ヒドロキシプロプ-2- イル、1-ヒドロキシブト-1- イル
または1-ヒドロキシペント-1- イル）；１〜１０個の炭
素原子（好ましくは１〜４個の炭素原子）を有するアル
コキシ（好ましくは、イソプロポキシまたはエトキシで
あり、同様に、例えば、n-プロポキシ、メトキシ、n-ブ
トキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert- ブトキ
シ、ペントキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オ
クチルオキシまたはデシルオキシ）；２〜１０個の炭素
原子（好ましくは２〜６個の炭素原子）を有するアルコ
キシアルキル（例えば、メトキシメチル、1-若しくは2-
メトキシエチル、1-若しくは2-n-ブトキシエチル、また
は、1-若しくは2-n-オクチルオキシエチルのようなアル
コキシメチルまたはアルコキシエチル）；１０個までの
炭素原子（好ましくは４〜７個の炭素原子）を有するア
ルコキシアルコキシアルキル（例えば、2-メトキシエト
キシメチル、2-エトキシエトキシメチル若しくは2-イソ
プロポキシエトキシメチルのようなアルコキシアルコキ
シメチル、または、2-(2- メトキシエトキシ）エチル若
しくは2-(2- エトキシエトキシ）エチルのようなアルコ
キシアルコキシエチル）；２〜１０個の炭素原子（好ま
しくは３〜６個の炭素原子）を有するアルコキシアルコ
キシ（例えば、2-メトキシエトキシ、2-エトキシエトキ
シまたは2-n-ブトキシエトキシ）；２〜１０個の炭素原
子（好ましくは２〜４個の炭素原子）を有するアルケニ
ルオキシ（好ましくはアリルオキシ、同様に、例えば、
ビニルオキシ、プロペニルオキシ、イソプロペニルオキ
シ、ブト-1- エン-1-,-2-,-3- 若しくは-4- イルオキ
シ、ブト-2- エン-1- イルオキシ或いはブト-2- エン-2
- イルオキシのようなブテニルオキシ、ペンテニルオキ
シ、ヘキセニルオキシ、または、デセニルオキシ）；１
０個までの炭素原子（好ましくは３〜６個の炭素原子）
を有するアルケニルオキシアルキル（例えば、アリルオ
キシメチル）；１０個までの炭素原子（好ましくは２〜
４個の炭素原子）を有するアルキニルオキシ（好ましく
はプロパルギルオキシであり、同様に、例えば、エチニ
ルオキシ、プロプ-1- イン-1- イルオキシ、ブチニルオ
キシ若しくはブト-2- イン-1- イルオキシ、ペンチニル
オキシまたはデシニルオキシ）；３〜１０個の炭素原子
（好ましくは３〜６個の炭素原子）を有するアルキニル
オキシアルキル（例えば、エチルニルオキシメチル、プ
ロパルギルオキシメチルまたは 2-(ブト-2- イン-1- イ
ルオキシ）- エチル）；３〜８個の炭素原子（好ましく
は５または６個の炭素原子）を有するシクロアルコキシ
（好ましくはシクロペントオキシまたはシクロヘキシル
オキシであり、同様に、例えば、シクロプロポキシ、シ
クロブトキシ、1-,2-若しくは3-メチルシクロペントオ
キシ、1-,2-,3-若しくは4-メチルシクロヘキシルオキ
シ、シクロヘプチルオキシまたはシクロオクチルオキ
シ）；１〜１０個の炭素原子（好ましくは１〜４個の炭
素原子）を有するアルキルチオ（好ましくはメチルチオ
またはエチルチオであり、同様に、例えば、n-プロピル
チオ、イソプロピルチオ、n-ブチルチオ、イソブチルチ
オ、sec-ブチルチオ、ter-ブチルチオ、ペンチルチオ、
ヘキシルチオ、オクチルチオ、ノニルチオまたはデシル
チオ）；２から１０個の炭素原子（好ましくは２から６
個の炭素原子）を有するアルキルチオアルキル（例え
ば、メチルチオメチル、2-メチルチオエチル、または、
2-n-ブチルチオエチル）；１から７個の炭素原子（好ま
しくは１から４個の炭素原子）を有するアシルアミノ、
すなわち、アルカノイルアミノ（好ましくはホルミルア
ミノおよびアセチルアミノであり、同様に、プロピオニ
ルアミノ、ブチリルアミノ、イソブチリルアミノ、バレ
リルアミノ、カプロイルアミノ若しくはヘプタノイルア
ミノ、または、アロイルアミノ若しくはベンジルアミ
ノ）；アシルアミノアルキル（好ましくは２〜８個の炭
素原子（好ましくは３〜６個の炭素原子）を有するアル
カノイルアミノアルキルである。例えば、ホルミルアミ
ノエチル、アセチルアミノエチル、プロピオニルアミノ
エチル、n-ブチリルアミノエチル、ホルミルアミノプロ
ピル、アセチルアミノプロピル、プロピオニルアミノプ
ロピル）；１〜６個の炭素原子（好ましくは２〜４個の
炭素原子）を有するアシロキシ（好ましくは、アセトキ
シ、プロピロニルオキシまたはブチリルオキシであり、
同様に、例えば、ホルミルオキシバレリルオキシまたは
カプロイルオキシ）；２〜５個の炭素原子（好ましくは
２または３個の炭素原子）を有するアルコキシカルボニ
ル（好ましくは、メトキシカルボニルおよびエトキシカ
ルボニルであり、同様に、例えば、n-プロポキシカルボ
ニル、イソプロポキシカルボニル、n-ブトキシカルボニ
ル、イソブトキシカルボニル、sec-ブトキシカルボニル
またはtert- ブトキシカルボニル）；４〜８個の炭素原
子（好ましくは６または７個の炭素原子）を有するシク
ロアルコキシカルボニル（好ましくは、シクロペントオ
キシカルボニルおよびシクロヘキシルオキシカルボニル
であり、同様に、シクロプロポキシカルボニル、シクロ
ブトキシカルボニルまたはシクロヘプチルオキシカルボ
ニル）；例えば、メチルアミノカルボニルアミノ、エチ
ルアミノカルボニルアミノまたはプロピルアミノカルボ
ニルアミノのような、２〜４個の炭素原子を有するアル
キルアミノカルボニルアミノ；３〜７の炭素原子（好ま
しくは３〜５個の炭素原子）を有するジアルキルアミノ
カルボニルアミノ（好ましくはジメチルアミノカルボニ
ルアミノであり、同様に、ジ-n- プロピルアミノカルボ
ニルアミノまたはジイソプロピルアミノカルボニルアミ
ノ）；（ピロリジン-1- イル）カルボニルアミノ；４〜
８個の炭素原子（好ましくは６または７個の炭素原子）
を有するシクロアルキルアミノカルボニルアミノ（好ま
しくは、シクロペンチルアミノカルボニルアミノおよび
シクロヘキシルアミノカルボニルアミノであり、同様
に、シクロプロピルアミノカルボニルアミノ、シクロブ
チルアミノカルボニルアミノまたはシクロヘプチルアミ
ノカルボニルアミノ）；３〜９個の炭素原子（好ましく
は４〜７個の炭素原子）を有するアルキルアミノカルボ
ニルアミノアルキル（好ましくは、メチルアミノカルボ
ニルアミノエチル、エチルアミノカルボニルアミノエチ
ル、エチルアミノカルボニルアミノプロピルおよびエチ
ルアミノカルボニルアミノブチルであり、同様に、例え
ば、メチルアミノカルボニルアミノメチル、n-プロピル
アミノカルボニルアミノブチルおよびn-ブチルアミノカ
ルボニルアミノブチル）；４〜１１個の炭素原子を有す
るジアルキルアミノカルボニルアミノアルキル（例え
ば、ジメチルアミノカルボニルアミノメチル、ジエチル
アミノカルボニルアミノエチル、ジエチルアミノカルボ
ニルアミノプロピルおよびジエチルアミノカルボニルア
ミノブチル）；（ピロリジン-1- イル）カルボニルアミ
ノエチル；（ピペリジン-1- イル）カルボニルアミノエ
チル；５〜１２個の炭素原子（好ましくは８〜１１個の
炭素原子）を有するシクロアルキルアミノカルボニルア
ミノアルキル（好ましくは、シクロペンチルアミノカル
ボニルアミノエチル、シクロペンチルアミノカルボニル
アミノプロピル、シクロペンチルアミノカルボニルアミ
ノブチル、シクロヘキシルアミノカルボニルアミノエチ
ル、シクロヘキシルアミノカルボニルアミノプロピルお
よびシクロヘキシルアミノカルボニルアミノブチルであ
り、同様に、例えば、シクロプロピルアミノカルボニル
アミノエチルまたはシクロヘプチルアミノカルボニルア
ミノエチル）；３〜１２個の炭素原子（好ましくは４〜
９個の炭素原子）を有するアルコキシカルボニルアミノ
アルキル（好ましくは、メトキシカルボニルアミノエチ
ル、エトキシカルボニルアミノエチル、n-プロポキシカ
ルボニルアミノエチル、イソプロポキシカルボニルアミ
ノエチル、n-ブトキシカルボニルアミノエチル、イソブ
トキシカルボニルアミノエチル、sec-ブトキシカルボニ
ルアミノエチル、tert- ブトキシカルボニルアミノエチ
ル、エトキシカルボニルアミノプロピル、n-ブトキシカ
ルボニルアミノプロピル、エトキシカルボニルアミノブ
チルおよびn-ブトキシカルボニルアミノブチルであり、
同様に、例えば、n-プロポキシカルボニルアミノプロピ
ル、n-プロポキシカルボニルアミノブチルまたはイソプ
ロポキシカルボニルアミノブチル）；５〜１２個の炭素
原子（好ましくは８〜１１個の炭素原子）を有するシク
ロアルコキシカルボニルアミノアルキル（好ましくは、
シクロペントオキシカルボニルアミノエチル、シクロペ
ントオキシカルボニルアミノプロピル、シクロペントオ
キシカルボニルアミノブチル、シクロヘキシルオキシカ
ルボニルアミノエチル、シクロヘキシルオキシカルボニ
ルアミノプロピルおよびシクロヘキルオキシカルボニル
アミノブチルであり、同様に、例えば、シクロプロポキ
シカルボニルアミノメチルまたはシクロヘプチルオキシ
カルボニルアミノエチル）；２〜５個の炭素原子（好ま
しくは２個の炭素原子）を有するカルバモイルアルキル
（好ましくは、カルバモイルメチルであり、同様に、カ
ルバモイルエチル、カルバモイルプロピルまたはカルバ
モイルブチル）；３〜９個の炭素原子（好ましくは３〜
６個の炭素原子）を有するアルキルアミノカルボニルア
ルキル（好ましくは、メチルアミノカルボニルエチル、
エチルアミノカルボニルメチル、n-プロピルアミノカル
ボニルメチル、イソプロピルアミノカルボニルメチル、
n-ブチルアミノカルボニルメチル、イソブチルアミノカ
ルボニルメチル、sec-ブチルアミノカルボニルメチルお
よびtert- ブチルアミノカルボニルメチルであり、同様
に、例えば、エチルアミノカルボニルエチル、エチルア
ミノカルボニルプロピル、エチルアミノカルボニルブチ
ル、プロピルアミノカルボニルブチルまたはn-ブチルア
ミノカルボニルブチル）；４〜１１個の炭素原子（好ま
しくは４〜８個の炭素原子）を有するジアルキルアミノ
カルボニルアルキル（好ましくは、ジメチルアミノカル
ボニルメチル、ジエチルアミノカルボニルメチルおよび
ジ-n- プロピルアミノカルボニルメチルであり、同様
に、例えば、ジエチルアミノカルボニルエチル、ジエチ
ルアミノカルボニルプロピルまたはジエチルアミノカル
ボニルブチル）；（ピロリジン-1- イル）カルボニルメ
チル；（ピペリジン-1- イル）カルボニルメチル；）
（ピペリジン-1- イル）カルボニルエチル；５〜１２個
の炭素原子（好ましくは７または８個の炭素原子）を有
するシクロアルキルアミノカルボニルアルキル（好まし
くは、シクロペンチルアミノカルボニメチルおよびシク
ロヘキシルアミノカルボニルメチルであり、同様に、例
えば、シクロプロピルアミノカルボニルメチル、シクロ
ブチルアミノカルボニルメチル、シクロヘプチルアミノ
カルボニルアミノメチル、シクロヘキシルアミノカルボ
ニルエチル、シクロヘキシルアミノカルボニルプロピル
またはシクロヘキシルアミノカルボニルブチル）；３〜
１０個の炭素原子（好ましくは３〜５個の炭素原子）を
有するアルキルアミノカルボニルアルコキシ（好ましく
は、メチルアミノカルボニルメトキシであり、同様に、
例えば、メチルアミノカルボニルエトキシまたはメチル
アミノカルボニルプロポキシ）；ジメチルアミノカルボ
ニルメトキシまたはジエチルアミノカルボニルエトキシ
のような、４〜１０個の炭素原子（好ましくは４〜７個
の炭素原子）を有するジアルキルアミノカルボニルアル
コキシ；（ピペリジン-1- イル）カルボニルメトキ
シ；、および、シクロペンチルアミノカルボニルメトキ
シまたはシクロヘキシルアミノカルボニルメトキシのよ
うな、５〜１１個の炭素原子（好ましくは７または８個
の炭素原子）シクロアルキルアミノカルボニルアルコキ
シである。
【００１０】ラジカルArは、1-若しくは2-ナフチル、ま
たは、1-,2-,3-,4-,5-,6- 若しくは7-インデニルのよう
な、二環系芳香族基であっても良い。これらのうち、１
以上の結合が水素添加されても良い。前記二環系芳香族
基は、未置換であっても、ハロゲン原子（特に、フッ素
原子）、アルキル、フェニル、シアノ、ヒドロキシアル
キル、ヒドロキシ、Ｃ1 - Ｃ4 - アルコキシ、オキシ、
アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニル、お
よび、アルキルがＣ1 - Ｃ4 であるチオアルキル基のよ
うな１以上の置換基を任意に有していても良い。
【００１１】ラジカルArは、ピリジル、チアジアゾリ
ル、インドリル、インダゾリル、イミダゾリル、ベンズ
イミダゾリル、キノリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ
フラノイル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベン
ゾフラノイル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベ
ンズイソチアゾイル、イソキノリル、ベンズオキサゾリ
ル、ベンズオキサジニル、ベンズイソチアゾリル、イソ
キサゾリル、ベンゾピラニル、チアゾリル、チエニル、
フリル、ピラニル、クロメニル、イソベンゾフラノニ
ル、ピリロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリミジニ
ル、ピリダジニル、インドリジニル、フタラジニル、キ
ナゾリニル、アクリジニル、イソチアゾリル、イソクロ
マニルまたはクロマニル基であっても良い。これらのう
ち、１以上の二重結合が水素添加されても良い。これら
の基は、置換されていなくても、アルキル、フェニル、
シアノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、アルキルカ
ルボニルアミノ、アルコキシカルボニル、および、アル
キルがＣ1 - Ｃ4 であるチオアルキル基のような１以上
の置換基を任意に有していても良い。
【００１２】都合良くは、ラジカルArは、未置換、若し
くは、ハロゲン原子（特に、塩素またはフッ素原子）、
トリフルオロメチル、Ｃ1 - Ｃ4 - アルキル、ヒドロキ
シ若しくはＣ1 - Ｃ4 - アルコキシによる単置換或いは
多置換のフェニル、未置換のナフチル、若しくは、ハロ
ゲン原子、トリフルオロメチル、Ｃ1 - Ｃ4 - アルキ
ル、ヒドロキシ若しくはＣ1 - Ｃ4 - アルコキシによる
単置換或いは多置換のナフチル、ピリジル、チエニル、
インドリル、キノリル、ベンゾチエニルまたはイミダゾ
リルである。
【００１３】特に好ましい化合物は、Arがイソプロポキ
シ基で（都合良くは３位が）置換されたフェニル基であ
る式（Ｉ）の化合物である。
【００１４】式（Ｉ）において、Ｔは、好ましくはメチ
レン基である。
【００１５】置換基ＲおよびＱは、好ましくは、それぞ
れ、メチルおよび水素；2-メトキシエチルおよび水素；
2-アセトキシエチルおよび水素であるか、または、Ｒお
よびＱが一緒になって1,3-プロピレン基を形成する。
【００１６】置換基Ar' は、好ましくは、フェニル基で
あり、都合良くは、２つの塩素原子で（特に好ましく
は、3-および4-位で）置換されている。
【００１７】Am+ で示されるラジカルは、好ましくは、
５〜９個の炭素原子を有するアザ二環系またはアザ三環
系である。
【００１８】
【化１２】 式（Ｉ）中でAm+ で示される上式のラジカルは、好まし
くは、下記から選択されるアザ二環系またはアザ三環系
の残基である。： (a)1- アゾニアビシクロ[2.2.0] ヘキサン (b)1- アゾニアビシクロ[3.1.0] ヘキサン (c)1- アゾニアビシクロ[2.2.1] ヘプタン (d)1- アゾニアビシクロ[2.2.2] オクタン (e)1- アゾニアビシクロ[3.2.1] オクタン (f)1- アゾニアビシクロ[3.2.2] ノナン (g)1- アゾニアビシクロ[3.3.1] ノナン (h) ヘキサヒドロ-1H-ピロリジニウム-4 (i) オクタヒドロインドリジニウム-4 (j) オクタヒドロ-2H-キノリジニウム-5 (k)1- アゾニアトリシクロ[3.3.1.13,7 ] デカン (l)4- フェニル-1- アゾニアビシクロ[2.2.2] オクタン このうち、残基(d) および(l) が特に好ましい。
【００１９】特に好ましい本発明の四級塩基性アミド
は、式（Ｉ）において、同時に、 −Arが、3-イソプロポキシフェニル基であり； −Ｔが、メチレン基であり； −ＲおよびＱが、それぞれ、メチルおよび水素；2-アセ
トキシエチルおよび水素；2-アセトキシエチルおよび水
素であるか、または、ＲおよびＱが一緒になって1,3-プ
ロピレン基を形成し、； −Ar' が3,4-ジクロロフェニルであり； −Am+ が、上記定義したラジカル(d) または(l) であ
り；且つ −Ａ- が、薬学的に許容可能な陰イオン（好ましくは塩
化物、メタンスルホン酸塩およびベンゼンスルホン酸
塩）である化合物である。
【００２０】これらの下式の生成物は、有効なサブスタ
ンスＰアンタゴニストである。
【００２１】
【化１３】 （式中、iPr はイソプロピルであり、Ｒ’およびＱ’
が、それぞれ、メチルおよび水素；2-アセトキシエチル
および水素；2-アセトキシエチルおよび水素であるか、
または、Ｒ’およびＱ' が一緒になって1,3-プロピレン
基を形成し、Ｒ”が水素またはフェニル基であり、且
つ、Ａ- が上記定義の通りであり、特に、メタンスルホ
ン酸塩または塩化物イオンである。） Ｒ’およびＱ’が一緒になって1,3-プロピレン基を形成
する式（Ｉ' ）の化合物は、極めて有効で、且つ、サブ
スタンスＰ自体よりも大きいニューロキニン−１受容体
に対する親和性を示す。従って、これらの化合物は、本
発明の好ましい特徴を構成する。
【００２２】これらの化合物のうち、式（Ｉ”）のもの
が最も価値がある。
【００２３】
【化１４】 ［式中、Ａ- は、薬理学的に許容可能な陰イオン（特
に、メタンスルホン酸塩、塩化物、および、ベンゼンス
ルホン酸塩）である。］ その他の特徴によれば、本発明は、下式の誘導体、およ
び、
【化１５】 （式中、Ｙが何らかの脱離基であり、好ましくは、メタ
ンスルホニルまたはベンゼンスルホニルである。）下式
の環状三級アミンを、有機溶媒中で、室温から１２０℃
の間の温度で反応させる工程、および、
【化１６】 （式中、Ｘ1 ，Ｘ2 およびＸ3 は、窒素原子と一緒にな
って結合し、アザ二環系又はアザ三環系を形成し、任意
にフェニル基またはベンジル基で置換されてもよい。) 得られた生成物を単離する工程、その他に、適当な場合
に、得られた四級塩の陰イオンをその他の薬学的に許容
可能な陰イオンと交換する工程を具備する上記式（Ｉ）
の化合物の製造方法に関する。
【００２４】使用される有機溶媒は、好ましくは極性溶
媒（例えば、アセトニトリル、N,N-ジメチルホルムアミ
ド、または、N,N-ジメチルフェニルアセトアミド）であ
り、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ンまたはt-ブチルメチルエーテル）、または、ケトン
（例えば、メチルエチルケトン）も使用でき、アセトニ
トリルが特に好ましい。
【００２５】上記温度範囲のうち、特に好ましい温度は
70-90 ℃である。溶媒としてアセトニトリルを使用した
場合には、反応は、反応混合物の還流点で都合良く行わ
れる。
【００２６】このようにして得られた生成物は、通常の
技術により単離する。例えば、溶媒を濃縮し、ついで、
残渣を水で洗浄し、その後、慣用の技術（例えば、クロ
マトグラフまたは再結晶）で精製する。
【００２７】式（III ）の三級アミンおよび式（II）の
誘導体の反応により得られたメタンスルホン酸塩陰イオ
ンは、インシツ、または、Ａ- がメタンスルホン酸塩イ
オンである化合物（Ｉ）を単離した後に、その他の陰イ
オンＡ- に慣用の方法で交換できる。例えば、Ａ- が塩
化物イオンである場合には、塩酸溶液のような溶液中で
交換でき、また、化合物（Ｉ）をイオン交換樹脂（例え
ば、Amberlite IRA68（登録商標）またはDuolite A375
（登録商標））で溶出させることにより、当該陰イオン
を他の陰イオンに交換できる。
【００２８】本発明の製造方法で出発物質として使用さ
れる式（II）の誘導体は、後述の反応式１（反応式中の
各記号は次のものを示す）に従って製造できる。：
【化１７】 反応式１に、種々の工程における公知の反応が、使用し
た意味を示すことなく前記反応のタイプを示すように代
表的に示されている。
【００２９】すなわち、例えば、ルートＡの工程２、お
よび、ルートＢの工程６において、”Ｈ2 ”は、出発の
ニトリルを還元［例えば、（エタノール中、ラネーＮ
ｉ、アンモニア存在下、一級アミンVIを得るための）触
媒水素添加］することを意味する。
【００３０】同じく、ルートＡの工程２において、「ア
ルキル化」という用語は、還元後に、一級アミンを、ハ
ロゲン化アルキル若しくは硫酸アルキルと直接に、また
は、カルボニル基のアシル化および還元により間接に、
アルキル化反応に供することを意味する。すなわち、例
えば、一級アミン（IV）とクロロギ酸エチルとの反応お
よびエトキシカルボニル基の還元により、EP-0 428 434
および EP-0 474 561 に記載のとおり、Ｒがメチルで
ある式（VI）の生成物が得られる。ＲがＣ2 -Ｃ4 - ア
ルキルである式（IV) の化合物は、クロロギ酸エチルを
Ｃ2 - Ｃ4 - アルカノイル酸塩化物（またはその他の機
能性誘導体）で置換し、得られたN-アシル化誘導体のカ
ルボニル基を還元することにより製造される。クロロギ
酸エチルを、エチルエチルオキサリル(ethyl ethyl oxa
lyle) 、ヘミマロン酸エチルまたはヘミコハク酸エチル
で置換することにより、対応するN-アシル誘導体を得
る。次に、カルボニル基を慣用の方法に従って還元し
て、ω−ヒドロキシ（Ｃ2 - Ｃ4 ）アルキル誘導体を得
る。これを、O-アシル化またはO-アルキル化して、Ｒが
ω−（Ｃ2 - Ｃ4 ）アルカノイルオキシ（Ｃ2 - Ｃ4 ）
アルキルまたはω -（Ｃ1 - Ｃ4 ）アルコキシ（Ｃ2 -
Ｃ4 ）アルキルである式(VI)のω−アルカノイルオキサ
リルアルキル誘導体またはω−アルコキシアルキル誘導
体を得る。同様に、クロロギ酸エチルをω- （Ｃ1 - Ｃ
4 ）アルコキシ（Ｃ2 - Ｃ4 ）カルボン酸塩化物で置換
し、次いで上述の通り還元することにより、Ｒがω-
（Ｃ1 - Ｃ4）アルコキシ（Ｃ2 - Ｃ4 ）アルキルであ
る式(VI)のω−アルコキシアルキル誘導体が直接得られ
る。クロロギ酸エチルを、カルボン酸ジ-t- ブチル(Boc
-O-Boc) で置換して、式(IV)の生成物（Ｒ＝メチル）を
製造できる。
【００３１】同様に、例えば、ルートＡの工程４で、”
Ｈ+ ”は、テトラヒドロピラノイルオキシ基を、前記文
献に公知の条件下で酸加水分解に供することを意味す
る。
【００３２】
【化１８】 置換基Arの意味は、工程３および８でその機能性誘導体
の一つの形で使用する酸 HO-CO-T-Ar の選択に依存す
る。これらの酸の全てが、前記文献で公知であり、前記
文献に従って容易に製造できるか、または、市販で入手
可能である。
【００３３】置換基Ar' の意味は、ニトリルAr'-CH2 -
CNの選択に依存する。このニトリルは、2 - テトラヒド
ロピラノイルオキシ-1- ブロモエタンとの反応、その結
果得られた生成物の水素添加および適当な場合（工程
２）にはN-アルキル化によりアミンになる。
【００３４】反応式１のルートＡ（Ｒ＝Ｈ、アルキルお
よびＱ＝Ｈ）は、前記文献および特許出願EP-A-0 428 4
34およびEP-A-0 474 561に記載されている。
【００３５】反応式１のルートＢは、次のような当業者
に周知の反応系を含んでいる。すなわち、例えば、A.V.
El'tsov et al., Biol. Soedin., Akad. Naul SSSR, 19
65,109-12(CA, 1965, 63, 16299) に記載の、リチルム
ジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）の存在下で臭素化誘導
体を用いてニトリルをアルキル化し（工程５）、次い
で、触媒存在下でニトリルを還元し、さらに、環化（工
程６）により得られたアミド中間体（工程７）を還元し
た後、対応するアミンを得る。
【００３６】反応式１の両方のルートにおいて、特定の
工程の反応条件は同じである。すなわち、工程２（ルー
トＡ）および工程６（ルートＢ）の還元は、同じ条件下
で行われる。同様に、工程７（ルートＢ）、および、工
程２（ルートＡ）の間接アルキル化反応におけるN-アシ
ル化誘導体またはエトキシカルボニルの還元は、同じ条
件下で行われる。さらに、工程３（ルートＡ）および工
程８（ルートＢ）は、同じ条件下で行われる。
【００３７】本発明の化合物（Ｉ）の製造方法は、アル
コール（IV）を誘導体ＹＣｌ（例えば、メシルクロリド
またはメタンスルホニルクロリド）（工程９）と反応さ
せて製造した誘導体（II）を、下記反応式２に示す式
（III ）の三級アミンと反応させる工程からなる。
【００３８】
【化１９】 ラセミ混合物（Ｉ）の分割は、エナンチオマー（Ｉ# ）
の単離を可能にする。エナンチオマー（Ｉ# ）も本発明
の一部である。
【００３９】しかしながら、アミノアルコール中間体の
段階でラセミ体を分割することが好ましい。この分割に
より、光学活性な酸を有する塩を得ることができる。こ
れらのアミノアルコールは、反応式１の工程２（ルート
Ａ）および工程７（ルートＢ）に従って酸溶媒中での加
水分解による化合物の脱保護の後に得られた化合物（I
V）および（V ）に対応する。：
【化２０】 （式中、Ar' およびＲは（Ｉ）について上記定義した通
りであり、ｍは、１、２または３である。） 次に、エナンチオマーを、例えば、結晶化、または、キ
ラル分取高速クロマトグラフのような通常の方法により
分離した。
【００４０】光学的に純粋な化合物の調製を、下記の反
応式３に示す。ここで、”＊”は、この記号によって特
定される炭素原子が、既知の配置（＋）または（ー）を
有することを意味する。
【００４１】反応式３において、最後の工程は、遊離の
酸で行われるように示されているが、これらの機能性誘
導体により行うこともできる。これらの酸は、水酸基お
よびアミノ基の両方で分子を攻撃することができる。こ
の場合、再び水酸基を、例えば、テトラヒドロピラニル
エーテルを形成するジヒドロピランで保護することが好
ましい。
【００４２】反応式３による（Ｒが水素またはＣ1 - Ｃ
4 であり、Ｑが水素である）化合物（VI* ) の調製は、
EP-A-0 428 434およびEP-A-0 474 561に記載されてい
る。
【００４３】
【化２１】 式（VI* ) （ＱおよびＲが一緒に結合して1,2-エチレ
ン、1,3-プロピレンまたは1,4-ブチレンを形成する）の
光学的に純粋な化合物は、同様の方法で調製する。
【００４４】特に、エナンチオマー（VII ）を分離した
後に得られた化合物(VII* ) は、結合剤の存在下で常法
により式Ar-T-COOH の酸と結合する。上記の通り、シク
ロヘキシルカルボジイミドまたはベンゾトリアゾリル-N
- オキシトリスジメチルアミノホスフイニウムヘキサフ
ルオロホスフェート（ＢＯＰ）により適当に活性化され
る酸自体、さもなければ、アミン（例えば、無水物、混
合無水物、酸クロリド、または、パラニトロフェニルエ
ステルのような活性なエステル）と反応する機能性誘導
体の一つのようなこの酸の機能性誘導体を用いることが
できる。
【００４５】次に、下式の得られた化合物を、反応式１
の工程９に従って誘導体ＹＣＬと反応させて、光学的に
純粋な誘導体IIを得た。
【００４６】
【化２２】 式中Ｔがヒドロキシメチレン、Ｃ1 - Ｃ4 - アルコキシ
メチレンまたはＣ2 -Ｃ5 - アルキルイデン基である式
（Ｉ）の生成物は、２つの不斉中心を有する。この場
合、ジアステレオ異性体および純粋な異性体は、光学的
に純粋なアミノ酸と光学的に純粋またはラセミの酸HO-C
O-T-Arのいずれか一方とを反応させることにより製造で
きる。後者の場合、ジアステレオ異性体は、例えば、ク
ロマトグラフにより分離できる。
【００４７】三級アミン（III ）との反応は、本発明の
生成物（Ｉ）を光学的に純粋な形で製造することを可能
にする。
【００４８】式（III ）のアミンは、上記文献に記載さ
れているものである。
【００４９】これらのアミンのうち、製造されるアミン
は、５〜９個の環系の炭素原子および窒素原子を有す
る。これらの例を以下に示す。： (a') 1-アゾビシクロ[2.2.0] ヘキサン（C.A.Grob et
al., Helv. Chim. Acta, 1964,(47),8,2145-55に従って
製造される）
【化２３】 （b') 1-アゾビシクロ[3.1.0] ヘキサン（A.L. Logot
hetis, J.Am. Chem. Soc., 1965, (87), 4, 749-754 に
従って製造される)
【化２４】 （c') 1-アゾビシクロ[2.2.1] ヘプタン（Gassman et
al., J. Am. Chem,.,1968,(90),5,1355-6に従って製造
される)
【化２５】 （d') 1-アゾビシクロ[2.2.2] オクタンまたはキヌク
リジン
【化２６】 (e') 1-アゾビシクロ[3.2.1] オクタン（B.Thill et a
l., J. Org. Chem., 1968, (33), 12, 4376-80に従って
製造される）
【化２７】 (f') 1-アゾビシクロ[3.2.2] ノナン（C. Ruggles et
al., J. Am. Chem. Soc., 1988, (110), 17, 5692-8 に
従って製造される）
【化２８】 (g') 1-アゾビシクロ[3.3.1] ノナン（S. Miyano et a
l., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1988, 5, 1057-
63に従って製造される）
【化２９】 (h') ヘキサヒドロ-1H-ピロリジン-4（P. Edwards et
al., Tetrahedron Letters, 1984, (25), 9, 939-42 に
従って製造される）
【化３０】 (i') オクタヒドロインドリジン-4（J. Chastanet et
al., J. Org. Chem.,1985, (50), 16, 2910-14 に従っ
て製造できる）
【化３１】 (j') オクタヒドロ-2H-キノリジン-5（P. Edwards et
al., Tetrahedron Letters, 1984, (25), 9, 939-42 に
従って製造される）
【化３２】 (k') 1-アザトリシクロ[3.3.1.13,7 ] デカンまたは1
- アザアダマンタン（Y. Bunnov et al., J. Organome
t. Chem., 1991, 412, (1-2), 1-8に従って製造され
る）
【化３３】 (l') 4- フェニル-1- アザビシクロ[2.2.2] オクタンま
たは4-フェニル- キヌクリジン（T. Perrine, J. Org.
Chem., 1957, 22, 1484-1489に従って製造される）
【化３４】 上記式（Ｉ）の化合物は、１以上の水素原子または炭素
原子が、重水素や炭素１４のようなこれらの放射活性同
位元素で置き換えられているものも含む。このような標
識された化合物は、研究、免疫学的または薬物動態学的
実験および受容体リガンドについての生化学的試験で有
用である。
【００５０】本発明の化合物は生化学試験に付した。
【００５１】化合物（Ｉ）は、ラット皮質膜およびＩＭ
９リンパ芽胞性細胞についてM.A.Cascieri et al., J.
Biol. Chem., 1983, 258, 5158-5164 およびD.D. Paya
et al., J. Biol. Immunol., 1984, 133, 3260-3265 に
従って行った試験において、サブスタンスＰの結合に対
するアンタゴニスト特性を示した。
【００５２】試験した化合物のうち、塩化(+)-1-[2-[3-
(3,4- ジクロロフェニル）-1-[(3-イソプロポキシフェ
ニル）アセチル］ピペリジン-3- イル］エチル］-4- フ
ェニル-1- アゾニアビシクロ[2.2.2.]オクタン（化合物
４）は、サブスタンスＰのＮＫ１受容体の有効なアンタ
ゴニストを提供する。化合物４は、行った種々の生化学
試験においてサブスタンスＰのそのレセプターへの結合
を１０〜２０ＰＭの阻害定数（Ｋｉ）で阻害する。
【００５３】特に、本発明の化合物は、薬剤の活性成分
であり、これらの毒性はこれらの薬剤としての使用を許
容し得る。
【００５４】上記式（Ｉ）の化合物は、治療のために、
哺乳類に0.01〜100mg ／kg体重、好ましくは0.1 〜 50m
g/kg体重の１日投与量で使用することができる。ヒトで
は、投与量は、治療を受ける患者の年齢および治療のタ
イプ（予防または治癒）に応じて、好ましくは、１日あ
たり0.5 〜4000mg、さらに好ましくは１日あたり2.5〜1
000mgの範囲内で変更できる。
【００５５】薬剤として使用するために、式（Ｉ）の化
合物は、一般に、投与単位で投与される。このような投
与単位は、好ましくは、活性成分を薬学的賦形剤と共に
混合した薬剤として調製される。
【００５６】すなわち、その他の特徴によれば、本発明
は、式（Ｉ）の化合物を活性成分として含有する薬剤に
関する。
【００５７】本発明の経口、舌下、皮下、筋注、血管
内、経皮、局所および直腸投与のための薬剤において、
活性成分を、ヒトおよび哺乳類に投与単位形態で投与
し、通常の薬学的担体と混合できる。適切な投与単位形
態は、錠剤、ゼラチンカプセル、散剤、顆粒剤および経
口用の液剤または懸濁剤のような経口用形態、舌下また
はバッカル投与形態、皮下、筋内、血管内、鼻内若しく
は眼内投与形態、および、直腸投与形態を含む。
【００５８】錠剤の形態で固体組成物を調製した場合、
主活性成分は、ゼラチン、デンプン、乳糖、ステアリン
酸マグネシウム、タルク、アラビアゴム等のような薬学
的担体と混合する。錠剤は、ショ糖やその他の適切な材
料で被覆するか、さもなければ、活性を延長および延期
し、予め定めた量の活性成分を継続的に放出させるため
の処理を施すことができる。
【００５９】ゼラチンカプセルの形の調剤は、活性成分
を希釈剤と共に混合し、得られた混合物を軟または硬ゼ
ラチンカプセルに充填して得られる。
【００６０】シロップまたはエリキシルの形の調剤は、
活性成分を、甘味料（好ましくは、カローリーなしであ
る）、防腐剤としてメチルパラベンおよびプロピルパラ
ベン、香料並びに適切な着色剤と共に含有する。
【００６１】水分散性顆粒剤および散剤は、活性成分
と、分散剤若しくは湿潤化剤またはポリビニルピロリド
ンのような懸濁化剤と、甘味料若しくは矯昧剤とを含有
する。
【００６２】直腸投与は、坐剤を使用することが有効で
ある。坐剤は、直腸温度で溶解する結合剤（例えば、カ
カオ脂またはポリエチレングリコール）を用いて調製さ
れる。
【００６３】非経口、鼻内または眼内投与は、例えば、
ポリエチレングリコールまたはブチレングリコールのよ
うな薬学的に許容可能な分散および／または湿潤化剤を
含む、水性懸濁剤、生理食塩水溶液または無菌注射溶液
を使用することが有効である。
【００６４】吸入による投与は、例えば、トリオレイン
酸ソルビタンまたはオレイン酸、並びに、トリクロロフ
ルオロメタン、ジクロロフルオロメタン、ジクロロテト
ラフルオロエタンまたはその他の生物学的に許容可能な
噴射ガスを含むエアロゾルを用いることが有効である。
【００６５】活性成分は、適当な場合に１以上の担体ま
たは添加剤を用いて、マイクロカプセルとして調剤する
こともできる。
【００６６】各々の投与単位において、式（Ｉ）の活性
成分は、計画された１日の投与に適した量で含まれてい
る。一般に、各々の投与単位は、投与量および意図した
投与タイプ（例えば、錠剤およびゼラチンカプセル等、
小袋(sachet)、アンプルおよびシロップ等並びにドロッ
プ）に従って、このような投与単位が、１日に１〜４回
投与される、0.5 〜1000mg、好ましく2.5 〜250mg の活
性成分を含有するように適切に調整される。
【００６７】他の特徴によれば、本発明は、式（Ｉ）の
生成物の、過度のタキキニン（特に、サブスタンス
Ｐ）、全ての呼吸、消化管、尿、免疫または心血管系お
よび中枢神経系のタキキニン依存性病理学に関係する生
理学的疾患、並びに、痛みおよび片頭痛の治療を意図し
た薬剤の調製のための使用に関する。
【００６８】例えば、（しかし限定を暗示しない）： −例えば、片頭痛、癌および狭心症患者の痛み、変形性
関節症、慢性関節リウマチのような慢性炎症過程による
激しい痛みおよび慢性の痛み、 −閉塞慢性呼吸障害、喘息、アレルギー、鼻炎、花粉若
しくはダニ過敏症のような過敏症、慢性関節リウマチ、
変形性関節炎、乾癬、潰瘍性結腸炎、クローン病、結腸
（被刺激性結腸）の炎症、前立腺炎、神経因性膀胱、膀
胱炎、尿道炎、腎炎のような炎症、 −例えば、免疫細胞の機能の削除または刺激によって誘
導される、例えば、慢性関節リウマチ、乾癬、クローン
病、糖尿病、狼瘡の免疫系愁訴、 −不安、抑制、向精神状態、精神分裂病、躁病、痴呆、
てんかん、パーキンソン病、アルツハイマー病、薬物依
存、ダウン症候群、および、ハンチントン舞踏病のよう
な中枢神経系愁訴および神経変性疾患、 −悪心、被刺激性結腸、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、下痢、
過分泌のような消化管系愁訴、 −片頭痛の血管面、血栓症、浮腫、狭心症および血管痙
攣のような心血管系愁訴。
【００６９】本発明は、上記の投与による前記愁訴の治
療方法も含む。
【００７０】
【実施例】本発明の実施例を以下に示すが、限定を暗示
するものではない。
【００７１】生成物の融点（m.p.）は、コフラー加熱ベ
ンチ（Koffler heated bench）で測定した。
【００７２】調製 Ａ．アミノアルコール(VII) および(VII* ) 調製Ｉ：反応式１−ルートＡ （ａ）α-(2-テトラヒドロピラニルオキシエチル)-3,4-
ジクロロベンゼンアセトニトリル 80% ナトリウムヒドリド油中分散物16.5g を、乾燥テト
ラヒドロフラン200ml中に懸濁させる。3,4-ジクロロフ
ェニルアセトニトリル100gのテトラヒドロフラン500ml
中溶液を、20℃で30分間かけて滴下し、次いで、反応混
合物を室温で２時間撹拌する。混合物を-20 ℃に冷却
し、1-ブロモ-2- テトラヒドロピラニルオキシエタン11
8gのテトラヒドロフラン100ml 中溶液を添加し、混合物
を室温まで暖めて、２時間後、塩化アンモニウム50g の
水３リットル中溶液を添加する。エーテル1.5 リットル
で抽出し、抽出物をNaCl飽和溶液で洗浄し、デカント
し、MgSO4 で乾燥し、減圧濃縮する。
【００７３】残渣を、溶出液としてCH2 Cl2 、次いで酢
酸エチル（95/5 v/v）を用いたシリカゲルクロマトグラ
フに付す。純粋な生成物の画分を減圧濃縮してオイル11
8gを得る。
【００７４】（ｂ）2-( テトラヒドロピラニルオキシエ
チル)-3,4-ジクロロベンゼンエタンアミン：上記得られ
たニトリル118gを、無水エタノール700ml に溶解する。
濃アンモニア水300ml を添加し、その後、ラネーニッケ
ル（出発のニトリルの量の10% ）を窒素を吹き込みなが
ら添加する。次いで、水素添加を、水素雰囲気下、室温
および常圧で行う。
【００７５】１６リットルを４時間で吸収させる。触媒
をセライトで濾別し、濾液を減圧下で濃縮し、残渣をNa
Cl飽和溶液で溶解する。エーテルで抽出した後、MgSO4
で乾燥してオイル112gが得られる。
【００７６】（ｃ）２-(2-ヒドロキシエチル)-3,4-ジク
ロロベンゼンエタンアミン：上記（ｂ）得られた生成物
81g を、メタノール38mlに溶解する。
【００７７】塩酸飽和エーテル溶液80mlを添加し、20〜
25℃の間に温度を維持する。混合物を室温で30分間撹拌
し、次いで、濃縮乾燥する。残渣を水250ml に溶解し、
エチルエーテルで２回洗浄し、NaOH溶液でアルカリ性に
し、CH2 Cl2 で抽出する。MgSO4 で乾燥し、抽出物を濃
縮乾燥し、残渣をイソプロピルエーテル800ml で溶解す
る。不溶物をセライトで濾別し、濾液を約300ml まで減
圧濃縮して、アミノアルコールの結晶を結晶の種として
加え、混合物を一晩撹拌する。
【００７８】結晶を濾別し、イソプロピルエーテルおよ
びn-ペンタンで順次濯ぎ、所望の生成物30.2g を得る
（M.p.=90-91℃）。
【００７９】（ｄ）2-(2- ヒドロキシエチル)-3,4-ジク
ロロベンゼンエタンアミン(+) ：上記工程（ｃ）により
得られた生成物44.7g のメタノール300ml 中溶液を、D
(-)- 酒石酸29g のメタノール800ml 中煮沸溶液に添加
する。
【００８０】混合物を室温まで冷却し４時間撹拌する。
生成物を濾別し、エタノールおよびエーテルで順次濯
ぎ、酒石酸塩34.1g を得る。
【００８１】これを、メタノール1.75リットルから再結
晶化して、酒石酸26.6g を得る。
【００８２】[α] D 25= -4.2°(c=1,in H2 O) この酒石酸を水120ml で溶解し、NaOH溶液でアルカリ性
にし、CH2 Cl2 で２回抽出し、抽出液をMgSO4 で乾燥
し、濃縮して乾燥させる。残渣を少量のイソプロピルエ
ーテルで溶解し、n-ヘキサンを添加し、混合物を濾過し
て、生成物15.4gを得る（M.p.=79-80℃）。
【００８３】[α] D 25= +9.4°(c=1,in CH3 OH) （ｅ）N-メチル-2-(2-ヒドロキシエチル)-3,4-ジクロロ
ベンゼンエタンアミン(+) 塩酸塩 （ｅ１）N-[4-(2-ヒドロキシエチル)-2-(3,4- ジクロロ
フェニル) ブチル] カルボン酸エチル 上記工程（ｂ）で得られた生成物15g を、CH2 Cl2 200m
l に溶解する。トリエチルアミン 9.9mlを添加する。
【００８４】混合物を０℃に冷却し、クロロギ酸エチル
6.3ml のCH2 Cl2 30ml中の溶液をこの温度で滴下する。
15分後、混合物を、水、希HCl 溶液、 NaHCO3 飽和水溶
液で順次洗浄する。MgSO4 で乾燥した後、濃縮して乾燥
し、生成物20g をオイルの形で得る。
【００８５】 （ｅ２）エトキシカルボニル基のメチル基への還元 上記工程（ｄ）で得られた生成物 20gの無水 THF 150ml
中の溶液を、水素化アルミニウムリチウム5.1gの無水TH
F 60ml中の懸濁液に添加する。この混合物を１時間還流
する。水20mlで加水分解し、無機物質を濾別し、濾液を
濃縮乾燥する。得られたオイルをアセトン100ml に溶解
する。塩酸の飽和エーテル溶液をpHが１になるまで添加
し、その後、エーテルを懸濁が現われるまで添加する。
この混合物を１時間撹拌し、結晶を濾別し、少量のアセ
トンおよびエーテルで順次濯ぎ、N-メチル-2-(2-ヒドロ
キシエチル)-3,4-ジクロロベンゼンエタンアミン塩酸塩
11g を得る(M. p.=129℃) 。
【００８６】[α] D 25= +8.4°(c=1,in CH3 OH) （ｆ）N-メチル-2-(2-ヒドロキシエチル)-3,4-ジクロロ
ベンゼンエタンアミン(-) 塩酸塩：(-) エナンチオマー
は、L(+)- 酒石酸から出発して上記手順に従って得られ
る。 M.p.=129℃ [α] D 20= -8.4°(c=1,in CH3 OH) 調製II：反応式１−ルートＢ，m ＝１ （ａ）3,4-ジクロロ- α-(2-テトラヒドロピラニルオキ
シエチル) ベンゼンアセトニトリル 55-60%ナトリウムヒドリド油中分散物20g を、乾燥テト
ラヒドロフラン200ml中に懸濁させる。3,4-ジクロロフ
ェニルアセトニトリル85g のテトラヒドロフラン500ml
中溶液を、20℃で30分間かけて滴下し、次いで、反応混
合物を室温で２時間撹拌する。得られた混合物を-20 ℃
に冷却し、これに、2-ブロモ- エトキシテトラヒドロピ
ラン98g のテトラヒドロフラン100ml 中溶液を添加し、
混合物を室温まで暖めて、２時間後、塩化アンモニウム
50g の水３リットル中溶液を添加する。エチルエーテル
1.5 リットルで抽出し、抽出物を塩化ナトリウム飽和溶
液で洗浄し、デカントし、MgSO4 で乾燥し、減圧濃縮す
る。
【００８７】残渣を、溶出液としてジクロロメタンを用
いたシリカゲルクロマトグラフに付す。純粋な生成物の
画分を減圧濃縮してオイル83.6g を得る。
【００８８】（ｂ）β- テトラヒドロピラニルオキシエ
チル- β- シアノ- β-(3,4-ジクロロフェニル) プロピ
オン酸エチル：（ａ）で得られたニトリル21g をテトラ
ヒドロフラン100ml に溶解し、次いで、ジイソプロピル
アミドリチウム0.067molのテトラヒドロフラン100ml 溶
液を室温で滴下し反応混合物を１時間室温で撹拌する。
次に、ブロモ酢酸エチル12g を添加し、混合物を50℃で
２時間加熱する。この混合物を冷却し、塩化アンモニウ
ム飽和溶液に注ぎ入れ、エチルエーテルで抽出し、抽出
物を水で洗浄し、エーテル層をデンカンテーションによ
り分別する。このエーテル層をNa2 SO4 で乾燥し、濃縮
乾燥する。残渣を、溶出液としてジクロロメタン／酢酸
エチル(100/1 v/v) を用いたシリカゲルクロマトグラフ
により生成する。純粋な生成物の画分を濃縮して、所望
の化合物13g が得られる。
【００８９】（ｃ）4-(2- テトラヒドロピラニルオキシ
エチル)-4-(3,4- ジクロロフェニル)-2-ピロリドン 上記調製した化合物13g を、エタノール250ml およびア
ンモニア水40mlに溶解し、室温および大気圧でラネーニ
ッケル存在下水素添加する。理論量の水素が消費された
ところで、混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧濃縮
する。残渣を水で溶解し、エチルエーテルで抽出し、次
いでエーテル層を水で洗浄し、MgSO4 で乾燥し、減圧濃
縮する(m=8.6g)。
【００９０】（ｄ）3-(2- テトラヒドロピラニルオキシ
エチル)-3-(3,4- ジクロロフェニル) ピロリジン 上記調製した4-(2- テトラヒドロピラニルオキシエチ
ル)-4-(3,4- ジクロロフェニル)-2-ピロリドンを、テト
ラヒドロフラン50mlに溶解し、この溶液を、60℃に加熱
した水素化アルミニウムリチウム0.9gの懸濁液に添加す
る。反応混合物を１時間60℃で加熱し次いで冷却する。
水1ml,4N水酸化ナトリウム1ml および水3ml を添加す
る。無機物質を濾別し、濾液を減圧濃縮する。残渣をエ
チルエーテルに溶解し、MgSO4 で乾燥し、減圧濃縮し
て、所望の化合物3.4gを得る。
【００９１】（ｅ）3-(2- ヒドロキシエチル)-3-(3,4-
ジクロロフェニル)-ピロリジン 塩酸エーテル中溶液を、3-テトラヒドロピラニルオキシ
エチル-3-(3,4-ジクロロフェニル) ピロリジン3.4gのメ
タノール20ml中溶液にpHが１になるまで添加する。混合
物を１時間半室温で撹拌し、濃縮乾燥し、残渣を水で溶
解し、水酸化ナトリウム溶液で塩基性とし、ジクロロメ
タンで抽出し、抽出物をNaCl飽和溶液で洗浄し、MgSO4
で乾燥し、エバポレートして乾燥して、オイルを得る。
【００９２】このオイルをイソプロピルエーテル／エー
テル混合液(50/50v/v)20mlで溶解する。撹拌および濾過
した後、生成物をエチルエーテルで洗浄し、減圧下 P2
O5で乾燥する（m ＝2.6g）。
【００９３】調製III ：反応式１−ルートＢ，ｍ＝２ （ａ）γ-(2-テトラヒドロピラニルオキエチル)-γ- シ
アノ- γ-(3,4-ジクロロフェニル) ブタン酸エチル 上記工程（ａ）に従って調製されたニトリル21g を、テ
トラヒドロフラン100ml に溶解し、次いで、ジイソプロ
ピルアミドリチウム0.067molのテトラヒドロフラン100m
l 中溶液を室温で滴下し、反応混合物を室温で１時間撹
拌する。次に、ブロモプロピオン酸エチル12g を添加
し、混合物を50℃で２時間加熱する。この混合物を冷却
し、塩化アンモニウム飽和溶液に注ぎ入れ、水で抽出
し、抽出物を水で洗浄し、エーテル層をデカンテーショ
ンにより分別し、Na2 SO4 で乾燥し、減圧濃縮する。残
渣を、溶出液としてジクロロメタン／酢酸エチル(100/1
v/v)を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフにより精
製する。純粋な画分を濃縮して、所望の化合物13g が得
られる。
【００９４】（ｂ）5-(2- テトラヒドロピラニルオキシ
エチル)-5-(3,4- ジクロロフェニル)-2-ピペラジノン 上記調製した化合物13g をエタノール250ml およびアン
モニア水40mlに溶解し、室温および大気圧でラネーニッ
ケル存在下水素添加する。理論量の水素が消費されたと
ころで、混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧濃縮す
る。残渣を水で溶解し、エーテルで抽出し、次いでエー
テル層を水で洗浄し、MgSO4 で乾燥し、減圧濃縮する(m
=9g)。
【００９５】（ｃ）3-(2- テトラヒドロピラニルオキシ
エチル)-3-(3,4- ジクロロフェニル) ピペリジン 上記調製した5-(2- テトラヒドロピラニルオキシエチ
ル)-5-(3,4- ジクロロフェニル)-2-ピペラジノンを、テ
トラヒドロフラン50mlに溶解し、この溶液を、60℃に加
熱した水素化アルミニウムリチウム0.9gの懸濁液に添加
する。反応混合物を１時間60℃で加熱し次いで冷却す
る。水1ml,4N水酸化ナトリウム1ml および水3ml を添加
する。無機物質を濾別し、濾液を減圧濃縮する。残渣を
エチルエーテルに溶解し、MgSO4 で乾燥し、減圧濃縮し
て、所望の化合物3.4gを得る。
【００９６】（ｄ）3-(2- ヒドロキシエチル)-3-(3,4-
ジクロロフェニル)-ピペラジン：化合物（Ｖ） 塩酸エーテル中飽和溶液を、3-(2- テトラヒドロピラニ
ルオキシエチル)-3-(3,4- ジクロロフェニル) ピペラジ
ン55g のメタノール200ml 中溶液にpHが１になるまで添
加する。混合物を１時間半室温で撹拌し、濃縮乾燥し、
残渣を水で溶解し、NaOH溶液で塩基性とし、CH2 Cl2 で
抽出し、抽出物をNaCl飽和溶液で洗浄し、MgSO4 で乾燥
し、エバポレートして乾燥してオイルを得る。
【００９７】このオイルをイソプロピルエーテル／エー
テル混合液(50/50v/v)200ml で溶解する。撹拌および濾
過した後、生成物をエチルエーテルで洗浄し、減圧下 P
2 O5 で乾燥して、所望の生成物 45gを得る（M.p.=122
℃) 。
【００９８】（ｅ）3-(2- ヒドロキシエチル)-3-(3,4-
ジクロロフェニル)-ピペリジン(+)-化合物（Ｖ* ） L(+)- 酒石酸23.54gの100 °エタノール750ml 中の溶液
を、上記得られた生成物45g の100 °エタノール250ml
中の還流溶液に添加する。反応混合物を１時間半還流
し、室温まで冷却し、得られた結晶を濾別し、100 °エ
タノールで洗浄し、 P2 O5 により50℃で減圧乾燥し、
酒石酸塩31g を得る。
【００９９】100 °エタノール540ml から再結晶し、濾
過した後、酒石酸塩をエチルエーテルで洗浄し、 P2 O
5 により減圧乾燥し、酒石酸塩25g を得る。
【０１００】[α] D 20= +8.5°(c=1,in H2 O) 次に、酒石酸塩を水で溶解し、NaOH溶液で中和し、CH2
Cl2 で抽出し、抽出物を水で洗浄し、Na2 SO4 で乾燥
し、エバポレートして乾燥する。オイルをエチルエーテ
ル／イソプロピルエーテル混合液で溶解し、結晶を濾別
し、エチルエーテルで洗浄し、50℃で減圧乾燥して、塩
基13.5g を得る(M.p.=138 °) 。
【０１０１】[α] D 20 = +8.2 °(c=1,in CH3 OH) （ｆ）3-(2- ヒドロキシエチル)-3-(3,4- ジクロロフェ
ニル)-ピペリジン(-) (-) エナンチオマーは、D(-)- 酒石酸から出発して、上
記手順に従って得られる。
【０１０２】M.p.=139℃ [α] D 20=-8.4 °(c=1,in CH3 OH) 調製IV: 反応式１−ルートＢ，ｍ＝３ （ａ）δ-(2-テトラヒドロピラニルオキシエチル)-δ-
シアノ- δ-(3,4-ジクロロフェニル) ペンタノン酸エチ
ル 60% NaH 4.6gを、上記3,4-ジクロロ- α-(2-テトラヒド
ロピラニルオキシエチル) ベンゼンアセトニトリル（調
製II(a) に従って調製）36g のジメチルホルムアミド10
0ml 中溶液に少量づつ添加する。反応混合物を３時間室
温で撹拌し、0℃に冷却し、次いで、4-ブロモブチル酸
エチル22.4g のジメチルホルムアミド40ml中溶液を添加
する。反応混合物を室温で３時間撹拌し、水に注ぎ入
れ、エーテルで抽出し、抽出物をNaCl飽和溶液で洗浄
し、Na2 SO4 で乾燥し、減圧濃縮する。得られた残渣
を、溶出液としてトルエンを使用したシリカゲルクロマ
トグラフで精製し、所望の化合物24g を得る。
【０１０３】（ｂ）6-(2- テトラヒドロピラニルオキシ
エチル)-6-(3,4- ジクロロフェニル) ペリヒドロ-2- ア
ゼピノン エタノール120ml に溶解した上記得られた化合物8gを、
大気圧および室温でラネーニッケル存在下水素添加す
る。
【０１０４】理論量の水素が消費されたところで、触媒
を濾別し、濾液を減圧濃縮する。
【０１０５】次に、得られたオイルをキシレン20mlで溶
解し、反応混合物を48時間還流する。これをエバポレー
トし、得られた残渣を、溶出液としてジクロロメタン／
メタノール(100/1v/v)を用いたシリカゲルクロマトグラ
フにより精製し、所望の化合物4gをオイルの形で得る。
【０１０６】（ｃ）3-(2- テトラヒドロピラニルオキシ
エチル)-3-(3,4- ジクロロフェニル) ペリヒドロアゼピ
ン 上記得られた化合物2gおよび水素化アルミニウムリチウ
ム0.49g から出発して、前の調製の工程（ｄ）に従っ
て、所望の化合物1.7gをオイルの形で得る。
【０１０７】（ｄ）3-(2- ヒドロキシエチル)-3-(3,4-
ジクロロフェニル)-アゼピン 上記得られた化合物1.7gから出発して、前の調製の工程
（ｅ）に従って、所望の化合物1.3gを得る。
【０１０８】Ｂ−置換フェニル酢酸 Ｂ．１ 3-イソプロポキシフェニル酢酸 調製V ．１ 3-イソプロポキシフェニル酢酸は文献により知られてい
ないが、公知のアルコキシフェニル酢酸の調製方法によ
り製造できる。
【０１０９】（ａ）3-ヒドロキシフェニル酢酸エチル 3-ヒドロキシフェニル酢酸55g の100 °エタノール400m
l 中溶液を、数滴の濃H2 SO4 の存在下で一晩還流す
る。これをエバポレートして乾燥し、残渣をエチルエー
テルで溶解し、水、次いで NaHCO3 飽和水溶液で洗浄す
る。MgSO4 で乾燥し、次いでエバポレートして乾燥した
後、オイル58g を得る。
【０１１０】 （ｂ）3-イソプロポキシフェニル酢酸エチル 上記得られた生成物58g 、 K2 CO3 88g および2-ヨード
プロパン108gのＤＭＦ300ml 中の溶液を、80-100℃で８
時間加熱する。ＤＭＦを減圧下でエバポレートし、残渣
を酢酸エチルで溶解し、10%K2 CO3 水溶液で洗浄する。
MgSO4 で、次いでエバポレートで乾燥した後、残渣を、
溶出液としてCH2 Cl2 を用いたシリカゲルクロマトグラ
フにより精製し、オイル61g を得る。
【０１１１】（ｃ）3-イソプロポキシフェニル酢酸 上記得られた生成物31g およびNaOH 20gのエタノール40
0ml 中溶液を２時間還流する。これをエバポレートして
乾燥し、残渣を水で溶解し、濃HCl で酸性にする。エチ
ルエタノールで抽出し、抽出物を水で洗浄し、MgSO4 で
乾燥し、濃縮乾燥して、所望の酸 27gを得る(M.p.=33-3
5 ℃) 。
【０１１２】 Ｂ２．2-ヨード-5- イソプロポキシフェニル酢酸 調製Ｖ．２ 2-ヨード-5- イソプロポキシフェニル酢酸は文献で知ら
れていないが、例えば、R.E.Counsel et al.,J. Med. C
hem., 1973, 16, 6, 684-687に従って、塩化ベンゼンを
2-ヨードプロパンに置き換えて、公知の方法により製造
することができる。
【０１１３】製造した2-ヨード-5- イソプロポキシフェ
ニルアセトニトリル15g を、KOH18gの存在下、エタノー
ル160ml に溶解し、次いで、混合物を２時間還流する。
これを減圧濃縮し、残渣を水に溶解し、直ちに酢酸エチ
ルで洗浄する。水層を、HClをpH１になるまで添加して
酸性とし、エチルエーテルで抽出し、抽出物を、水で洗
浄し、Na2 SO4 で乾燥し、濾過する。これを減圧濃縮
し、残渣を、溶出液としてCH2Cl2$-CH3OH(100-2v/v) を
用いたシリカゲルクロマトグラフにより精製し、純粋な
画分を濃縮して、所望の酸8gをオイルの形で得る。
【０１１４】NMR スペクトル(200MHz):1.2ppm-2 CH3 ;
3.5ppm-1 CH2 ;4.6ppm-1 CH;6.6ppm-1H aromatic;6.9pp
m-1H aromatic;7.6ppm-1H aromatic" Ｃ．アシル誘導体(VI)およびスルホニルオキシ誘導体(I
I) 調製VI: 反応式１−ルートＢ，ｍ＝１ （ａ）3-(2- ヒドロキシエチル)-3-(3,4- ジクロロフェ
ニル)-1-(3- イソプロポキシフェニル) アセチルピロリ
ジン 3-イソプロポキシフェニル酢酸1.9gのCH2 Cl2 50ml中溶
液に、トリエチルアミン2.25ml、次いで、上記調製した
3-(2- ヒドロキシエチル)-3-(3,4- ジクロロフェニル)
ピロリジン2.6gを添加する。混合物を0 ℃に冷却し、次
いでＢＯＰ 4.42gを添加し、反応混合物を室温まで暖め
る。30分後、混合物を減圧下で濃縮し、残渣をエチルエ
ーテルで溶解し、水、希NaOH溶液、NaCl飽和溶液、希HC
l 溶液、NaCl飽和溶液および NaHCO3 溶液で順次洗浄す
る。エーテル層をMgSO4 で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮
して、所望の生成物3.6gを得る。
【０１１５】（ｂ）3-(2- メタンスルホニルオキシエチ
ル)-3-(3,4- ジクロロフェニル)-1-(3- イソプロポキシ
フェニル) アセチルピロリジン 上記調製した生成物2.2gを、CH2 Cl2 50mlに溶解し、溶
液を0 ℃に冷却する。トリエチルアミン1.5gを添加し、
次いでメタンスルホニルクロリド0.57g を滴下する。反
応混合物を15分間0 ℃で撹拌し、次いで、減圧濃縮し、
残渣をエーテルに溶解し、水で洗浄し、エーテル層をMg
SO4 で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣を、溶
出液としてヘプタン／酢酸エチル(50/50 v/v) から純粋
な酢酸エチルまでを用いてシリカゲルクロマトグラフに
付す。
【０１１６】純粋な生成物の画分を減圧下濃縮し、次い
で残渣をエチルエーテル／イソプロピルエーテル混合液
中で固形化し、所望の生成物2.5gを得る。
【０１１７】調製VII:反応式１−ルートＢ，ｍ＝２ （ａ）光学的に純粋な3-(2- ヒドロキシエチル)-3-(3,4
- ジクロロフェニル)-1-[(3-イソプロポキシフェニル)
アセチル] ピペリジン 3-イソプロポキシフェニル酢酸1.9gのCH2 Cl2 500ml 中
溶液に、トリエチルアミン22.5ml、次いで、調製III
（f ）に従って調製した3-(2- ヒドロキシエチル) -3-
(3,4-ジクロロフェニル) ピペリジン(-)22gを添加す
る。混合物を0 ℃に冷却し、次いでＢＯＰ 42.6gを添加
し、反応混合物を室温まで暖める。30分後、混合物を減
圧下で濃縮し、残渣をエチルエーテルで溶解し、水、希
NaOH溶液、NaCl飽和溶液、希HCl 溶液、NaCl飽和溶液お
よび NaHCO3 溶液で順次洗浄する。エーテル層をMgSO4
で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮して、光学的に純粋な生
成物36gを得る。
【０１１８】（ｂ）3-(2- メタンスルホニルオキシエチ
ル)-3-(3,4- ジクロロフェニル)-1-[(3-イソプロポキシ
フェニル) アセチル] ピペリジン(+) 上記生成物36g をCH2 Cl2 500ml に溶解し、この溶液を
0 ℃に冷却する。トリエチルアミン11.5mlを添加し、次
いで、メタンスルホニルクロリド6.3ml を滴下する。反
応混合物を15分間0 ℃で放置し、減圧濃縮し、残渣をエ
ーテルに溶解し、水で洗浄し、エーテル層をMgSO4 で乾
燥し、濾過し、減圧濃縮する。残渣を、溶出液としてヘ
プタン／酢酸エチル(50/50v/v)から純粋な酢酸エチルま
で用いてシリカゲルクロマトグラフに付する。
【０１１９】純粋な生成物の画分を減圧下濃縮し、次い
で、残渣を、エチルエーテル／イソプロピルエーテル混
合液中で固形化して、所望の生成物37.5g を得る(M.p.=
72℃) 。
【０１２０】[α] D 20= +25.7 °(c=1,in CHCl3 ) （ｃ）3-(2- ベンゼンスルホニルオキシエチル)-3-(3,4
- ジクロロフェニル)-1-[(3-イソプロポキシフェニル)
アセチル] ピペリジン 調製VII(a)に従って調製された生成物11.3g のCH2 Cl2
160ml 中溶液に、トリエチルアミン4.6ml を添加し、次
いで、ベンゼンスルホニルクロリド4.3ml を滴下し、こ
の溶液を0 ℃に冷却する。反応混合物を、室温で１８時
間放置し、次いで、HCl 100ml 、10% Na2 SO4 100ml お
よび水100ml で順次処理する。有機層を濾別し、Na2 SO
4 で乾燥し、次いで減圧濃縮する。残渣を、溶出液とし
てシクロヘキサン／AcOEt(80/20v/v) を用いてシリカゲ
ルクロマトグラフに付す。純粋な生成物の画分を濃縮し
て、所望の生成物8.4gを得る。
【０１２１】調製VIII: 反応式１−ルートＢ，ｍ＝３ （ａ）3-(2- ヒドロキシエチル)-3-(3,4- ジクロロフェ
ニル)-1-[(3-イソプロポキシフェニル) アセチル] ペリ
ヒドロアゼピン 3-イソプロポキシフェニル酢酸0.76g のCH2 Cl2 50ml中
溶液に、トリエチルアミン1.2g、次いで、上記調製した
3-(2- ヒドロキシエチル)-3-(3,4- ジクロロフェニル)
アゼピン1.15g を添加する。混合物を0 ℃に冷却し、次
いでＢＯＰ 1.17gを添加し、反応混合物を室温まで暖め
る。30分後、混合物を減圧下で濃縮し、残渣をエチルエ
ーテルで溶解し、水、希NaOH溶液、NaCl飽和溶液、希HC
l 溶液、NaCl飽和溶液および NaHCO3 溶液で順次洗浄す
る。エーテル層をMgSO4 で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮
して、所望の生成物1.8gを得る。
【０１２２】（ｂ）3-(2- メタンスルホニルオキシエチ
ル)-3-(3,4- ジクロロフェニル)-1-[(3-イソプロポキシ
フェニル) アセチル] ペリヒドロアゼピン 上記調製した生成物1.8gを、CH2 Cl2 50mlに溶解し、こ
の溶液を０℃に冷却する。トリエチルアミン0.38g を添
加し、次いで、メタンスルホニルクロリド0.44g を滴下
する。反応混合物を０℃で15分間放置し、次いで減圧下
濃縮し、残渣をエチルエーテルで溶解し、水で洗浄し、
エーテル層をMgSO4 で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮す
る。残渣を溶出液としてヘプタン／酢酸エチル(50/50 v
/v) から純粋な酢酸エチルまでを用いてシリカゲルクロ
マトグラフに付する。
【０１２３】純粋な生成物の画分を減圧下濃縮し、次い
で残渣をエチルエーテル／イソプロピルエーテル混合液
中で固形化し、所望の生成物 2g を得る。
【０１２４】例１
【化３５】 4-フェニルキヌクリジン（T.Perrine,J.Org.Chem.,195
7,22,1484-1489 に従って合成）0.75g 、および、N-[2-
(3,4-ジクロロフェニル)-4-メタンスルホニルオキシブ
チル]-N-メチル-(3-イソプロポキシフェニル) カルボキ
シアミド（EP-A-0428 434に従って調製）1gを、アセト
ニトリル5 mlに溶解する。反応混合物を４時間還流し、
次いで減圧下濃縮する。残渣をCH2 Cl2 に溶解し、次い
で、2N HCl溶液およびNaCl飽和溶液で順次洗浄し、有機
層をMgSO4 で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮する。残渣
を、エチルエーテル中で固形化して、1-[3-(3,4-ジクロ
ロフェニル)-4-(N- メチル-3- イソプロポキシフェニル
アセチルアミノ) ブチル]-4-フェニル-1- アゾニアビシ
クロ[2.2.2] オクタン塩化物（化合物１）を得る（M.p.
=98-100 ℃）。
【０１２５】例２
【化３６】 光学的に純粋な誘導体,(-)-1-[3-(3,4- ジクロロフェニ
ル)-4-(N- メチル-3-イソプロポキシフェニルアセチル
アミノ) ブチル]-4-フェニル-1- アゾニアビシクロ[2.
2.2] オクタン塩化物（化合物２）(M.p.=97-99 ℃）
は、出発物質として、EP-A-0 428 434に従って調製され
る、光学的に純粋な誘導体,(-)-N-[2-(3,4-ジクロロフ
ェニル)-4-( メタンスルホニルオキシブチル]-N-メチル
-(3-イソプロポキシフェニル)-カルボキシアミドを用い
て例１の手順に従って得られる。
【０１２６】[α] D 20= -47.2 °(c=1,in CH3 OH) 例３
【化３７】 1-[3-(3,4-ジクロロフェニル)-4-(N- メチル-3- イソプ
ロポキシフェニルアセチルアミノ) ブチル]-1-アゾニア
ビシクロ[2.2.2] オクタン塩化物（化合物３）(m.p.=68
-70 ℃）は、三級アミンとしてキヌクリジンを用いて例
１の手順に従って得られる。
【０１２７】例４
【化３８】 4-フェニルキヌクリジン2.25g 、および調製VII （ｂ）
に従って調製されたメシレート3.17g を、アセトニトリ
ル30mlに溶解し、反応混合物を１０時間還流する。混合
物を減圧下濃縮し、残渣をCH2 Cl2 に溶解し、3N HCl溶
液、次いでNaCl飽和溶液で順次洗浄する。有機層をMgSO
4 で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮する。残渣をアセトン
／エーテル混合液から沈澱させて、光学的に純粋な(+)-
1-[2-[3-(3,4- ジクロロフェニル)-1-[(3-イソプロポキ
シフェニル) アセチル] ピペリジン-3- イル] エチル]-
4-フェニル-1- アゾニアビシクロ[2.2.2] オクタン塩化
物（化合物４）を得る（M.p.=132℃）。
【０１２８】[α] D 20=+16.3°(c=1,in CH3 OH) 例５−１３
【化３９】 4-フェニルキヌクリジン2.65g 、および調製VII （ｃ）
に従って調製されたベンゼンスルホネート8.3gを、アセ
トニトリル40mlに溶解し、反応混合物を６時間還流す
る。混合物を減圧下濃縮し、残渣をCH2 Cl2 に溶解し、
１％ベンゼンスルホン酸水溶液、次いで水で順次洗浄す
る。有機層をNa2 SO4 で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮す
る。残渣をイソプロポリックエーテル(isopropolic eth
er) から沈澱させて、光学的に純粋な(+)-1-[2-[3-(3,4
- ジクロロフェニル)-1-[(3-イソプロポキシフェニル)
アセチル] ピペリジン-3- イル] エチル]-4-フェニル-1
- アゾニアビシクロ[2.2.2] オクタンベンゼンスルホン
酸塩（化合物５） 8g を得る（M.p.=195.5℃）。
【０１２９】[α] D 20= -50.7 °(c=1,in CH3 OH) 以下の表ＩおよびIIに記載した化合物６〜１２を、例１
から５に従って調製する。
【０１３０】
【表１】 ＊旋光能 [α] D は、２０℃、C ＝１、CH3 OH中で測定
した。
【０１３１】
【表２】 例１３
【化４０】 工程１ エチルオキサリルクロリド8.2gを、2-(1- テトラヒドロ
ピラニルオキシエチル)-3,4-ジクロロベンゼンエタンア
ミン（調製(I)-工程（ｂ）に従って得られた）19g およ
びトリエチルアミン7gの溶液に添加する。反応混合物
を、室温で１時間撹拌し、減圧下濃縮する。残渣をエチ
ルエーテルに溶解し、直ちに水で洗浄し、Na2 SO4 で乾
燥し、減圧下濃縮する。残渣を溶出液としてCH2 Cl2 /
CH3 OH(100/1v/v)を用いるシリカゲルクロマトグラフに
付し、N-エチルオキサリル-2-(2-テトラヒドロピラニル
オキシエチル)-3,4-ジクロロベンゼンエタンアミン16g
をオイルの形で得る。
【０１３２】工程２ 上記得られた生成物16g を、THF40ml に溶解し、これ
を、 LiAlH4 1.7gのTHF5ml 中懸濁液に５０℃で滴下す
る。反応混合物を４時間還流し、冷却し、加水分解し、
濾過し、減圧下濃縮する。残渣を溶出液としてCH2 Cl2
/ CH3 OH (100/5v/v)を用いるシリカゲルクロマトグラ
フに付し、N-(2- ヒドロキシエチル)-2-(2- テトラヒド
ロピラニルオキシエチル)-3,4-ジクロロベンゼンエタン
アミン14gをオイルの形で得る。
【０１３３】工程３ BOP3.55gを、上記調製した生成物2.4g、トリエチルアミ
ン1.1gおよび3-イソプロポキシフェニル酢酸1.3gのCH2
Cl2 60ml中溶液に0 ℃で添加する。反応混合物を１時間
半0 ℃で撹拌し、次いで、順次、減圧下濃縮し、AcOEt
に溶解し、水で洗浄し、Na2 SO4 で乾燥し、さらに減圧
下濃縮する。残渣を溶出液としてCH2 Cl2 / CH3 OH(100
/3 v/v) を用いるシリカゲルクロマトグラフに付し、N-
(2- ヒドロキシエチル)-N-3-イソプロポキシフェニルア
セチル-2-(2-テトラヒドロピラニルオキシエチル)-3,4-
ジクロロベンゼンエタンアミン2.2gをオイルの形で得
る。
【０１３４】工程４ 塩化アセチル0.41g を、上記得られた生成物2.2gのCH2
Cl2 10ml中の溶液に、CH2 Cl2 中のトリエチルアミン0.
56g の存在下で添加する。反応混合物を１時間半撹拌
し、次いで、順次、減圧下濃縮し、エチルエーテルに溶
解し、水で洗浄し、Na2 SO4 で乾燥し、さらに減圧下濃
縮して、N-( 2 アセトキシエチル)-N-3-イソプロポキシ
フェニルアセチル-2-(2-テトラヒドロピラニルオキシエ
チル)-3,4-ジクロロベンゼンエタンアミン2gをオイルの
形で得る。
【０１３５】工程５ 上記得られたオイル２g を、HCl で飽和させたメタノー
ル20mlに溶解し、この混合物を１時間半室温で混合す
る。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をAcOEt に溶解
し、水で洗浄し、Na2 SO4 で乾燥し、残渣を溶出液とし
てCH2 Cl2 / CH3 OH(100/3 v/v) を用いるシリカゲルク
ロマトグラフに付し、N-(2- アセトキシエチル)-N-(3-
イソプロポキシフェニルアセチル)-2-ヒドロキシエチル
-3,4- ジクロロベンゼンエタンアミン1.2gをオイルの形
で得る。
【０１３６】工程６ 上記調製された生成物0.5gを、トリエチルアミン0.11g
の存在下、CH2 Cl2 10mlに溶解する。塩化メシル0.125g
を添加し、反応混合物を室温で30分間撹拌する。反応混
合物を減圧下濃縮し、次いで、残渣を、順次、AcOEt に
溶解し、水で洗浄し、Na2 SO4 で乾燥し、減圧下濃縮し
て、N-(2- アセトキシエチル)-N-(3- イソプロポキシフ
ェニルアセチル)-2-メシロキシエチル-3,4- ジクロロベ
ンゼンエタンアミン0.5gをオイルの形で得る。
【０１３７】工程７ 上記調製した生成物0.5gおよび4-フェニルキヌクリジン
0.25g を、ジメチルホルムアミド1ml に溶解し、反応混
合物を80℃で２時間加熱する。反応混合物を水に注ぎ入
れ、次いで順次、AcOEt で抽出し、水およびNaCl飽和溶
液で洗浄し、減圧下濃縮し、さらに、残渣を溶出液とし
てCH2 Cl2 / CH3 OH(100/5 v/v) を用いるシリカゲルク
ロマトグラフに付する。純粋な画分を減圧濃縮し、残渣
をCH2 Cl2 で溶解し、エチルエーテルを添加して沈澱さ
せて、1-[3,4-(3.- ジクロロフェニル)-4-(N-(2-アセト
キシエチル)-3-イソプロポキシフェニルアセチルアミ
ノ)ブチル]-1-アゾニアビシクロ[2.2.2.]オクタン塩化
物（化合物13）0.45g を得る（M.p.=90-92℃) 。
【０１３８】例１４ 以下の組成からなる錠剤： 化合物４ 250mg 乳糖 80mg 架橋ポリビドン 20mg メチルヒドロキシプロピルセルロース 10mg 水素添加ヒマシ油 40mg 例１５ 以下の組成からなる腸溶錠： 錠剤： 化合物４ 250mg ヒドロキシプロピルセルロース 6mg 乳糖 62mg 微結晶性セルロース 60mg カルボキシメチル化デンプン 12mg ポリエチレングリコール6000 10mg 被覆： エンドラゲット(Endraget) L 100 1mg フタル酸ジブチル 1mg イソプロピルアルコール（蒸発） 28mg 例１６ 以下の組成からなる経口投与用溶液： 化合物４ 100mg エチルアルコール 100mg プロピレングリコール 50mg ポリビドン賦形剤 20mg グリセロール 50mg 人工香料 2.5mg 精製水 qsp 1.0mg 例１７ 以下の組成からなる注射用懸濁液： 化合物４ 50mg ポリソルベート80 1.5mg ポリオキシエチレングリコール 20mg パラヒドロキシ安息香酸メチルおよびプロピル 1.5mg ソルビトール 10mg ポリビニドン賦形剤 10mg 注射剤用水 qsp 1mg 例１９ 以下の組成からなるゼラチンカプセル： 化合物４ 2.5〜250mg 変性トウモロコシデンプン 50mg タルク 25mg 無水コロイドシリカ 1mg ステアリン酸 10mg 乳糖 qsp 100mg ゼラチンカプセル 例１９ 以下の組成からなる坐剤： 化合物４ 150mg 固形半合成グリセリド qsp
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/435 ＡＢＦ Ａ６１Ｋ 31/435 ＡＢＦ 31/55 ＡＢＪ 31/55 ＡＢＪ Ｃ０７Ｄ 455/02 Ｃ０７Ｄ 455/02 471/04 １０４ 471/04 １０４Ａ 471/08 471/08 487/04 １３２ 487/04 １３２ １３３ １３３ 487/08 487/08 (72)発明者 ディディエール・バン・ブレック フランス国、34570 ムールビェール・ レ・モンペリエ、アブニュ・デュ・シャ ン・デ・ムーラン 367 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 453/02 A61K 31/395 ACD A61K 31/40 ABE A61K 31/40 ABN A61K 31/435 AAH A61K 31/435 ABF A61K 31/55 ABJ C07D 455/02 C07D 471/04 104 C07D 471/08 C07D 487/04 132 C07D 487/04 133 C07D 487/08 ＥＰＡＴ（ＱＵＥＳＴＥＬ) ＷＰＩ（ＤＩＡＬＯＧ)

Claims (11)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 次式で表される四級塩基性アミド。 【化１】 但し、上記式において、 ・Ａr は、任意に置換されてもよい単環、二環もしくは
    三環系の芳香族基またはヘテロ芳香族基であり； ・Ｔは、直接結合、ヒドロキシメチレン基、またはアル
    コキシ基がＣ1 〜Ｃ4もしくはＣ1 〜Ｃ5 アルキレン基
    であるアルコキシメチレン基であり； ・Ａr ’は、非置換フェニル、ハロゲン原子（好ましく
    は塩素原子またはフッ素原子）、トリフルオロメチル
    基、Ｃ1 〜Ｃ4 アルコキシ基もしくはＣ1 〜Ｃ4アルキ
    ル基から選択された置換基による一置換もしくは多置換
    （該置換基は同一でも異なってもよい）のフェニル、非
    置換フェニル、チエニル、ベンゾチエニル、ナフチル、
    またはインドールであり； ・Ｒは、水素、Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル、Ｃ1 〜Ｃ4 ω−ア
    ルコキシ（Ｃ1 〜Ｃ4）アルキルまたはＣ2 〜Ｃ4 ω−
    アルカノイルオキシ（Ｃ1 〜Ｃ4 ）アルキルであり； ・Ｑは、水素であり； ・或いはＱおよびＲは、一緒になって１，２−エチレン
    基、１，３−プロピレン基または１，４−ブチレン基で
    有り； ・Ａm + は次式の根（ラジカル）であり； 【化２】 （式中、Ｘ1 、Ｘ2 およびＸ3 は、それらが結合する窒
    素原子と共にアザ二環系またはアザ三環系を形成し、任
    意にフェニル基またはベンジル基で置換されてもよい） ・Ａm - は、薬学的に許容可能な陰イオンである。
  2. 【請求項２】 請求項１に記載の四級塩基性アミドであ
    って、式（Ｉ）において、前記Ａm + で表される根が、
    そのアザ二環系またはアザ三環系内に５〜９個の炭素原
    子を有する四級塩基性アミド。
  3. 【請求項３】 請求項１または２に記載の四級塩基性ア
    ミドであって、次式で表される四級塩基性アミド。 【化３】 但し、上記式において、 ・Ａｒ、Ｔ、Ａｒ’、ＲおよびＱは、請求項１で定義し
    た通りであり； ・Ａm + は、請求項１と同様に次式の根（ラジカル）で
    あって、 【化４】 且つ、（ａ）１−アゾニアビシクロ［２．２．０］ヘキサン （ｂ）１−アゾニアビシクロ［３．１．０］ヘキサン （ｃ）１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタン （ｄ）１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン （ｅ）１−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタン （ｆ）１−アゾニアビシクロ［３．２．２］ノナン （ｇ）１−アゾニアビシクロ［３．３．１］ノナン （ｈ）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロリジニウム−４ （ｉ）オクタヒドロインドリジウム−４ （ｊ）オクタヒドロ−２Ｈ−キノリジニウム−５ （ｋ）１−アゾニアトリシクロ［３．３．１．１3,7 ］デカン （ｌ）４−フェニル−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン からなる群から選択されるアザ二環系またはアザ三環系
    の残基であり； ・Ａ- は、薬学的に許容可能な陰イオンである。
  4. 【請求項４】 請求項１〜３の何れか１項に記載の四級
    塩基性アミドであって、前記式（Ｉ）において、Ｔ，
    Ｒ，Ａｒ’およびＱは請求項１で定義した通りであり、
    Ａｍ+ は１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン
    または４−フェニル−１−アゾニアビシクロ［２．２．
    ２］オクタン根であり、ＡｒはＣ1 〜Ｃ4 アルコキシで
    置換されたフェニルであり、且つＡ- は薬学的に許容可
    能な陰イオンである四級塩基性アミド。
  5. 【請求項５】 次式で表される四級塩基性アミド。 【化５】 但し、上記式において、 ・ｉＰｒは、イソプロピルであり； ・Ｒ’およびＱ’は、夫々がメチルおよび水素、２−ア
    セトキシエチルおよび水素、２−アセトキシエチルおよ
    び水素であるか、或いはＲ’およびＱ’が一緒になって
    １，３−プロピレン基を形成し； ・Ｒ''は、水素またはフェニル基であり； ・Ａ- は、薬学的に許容可能な陰イオンである。
  6. 【請求項６】 次式で表される四級塩基性アミド。 【化６】 但し、上記式において、Ａ- は、薬学的に許容可能な陰
    イオンである。
  7. 【請求項７】 請求項〜６の何れか１項に記載の四級塩
    基性アミドであって、前記Ａ- は、塩素イオン、臭素イ
    オン、沃素イオン、硫化水素イオン、メタンスルホン酸
    イオン、パラトルエンスルホン酸イオン、ベンゼンスル
    ホン酸イオンおよび酢酸イオンから選択される陰イオン
    である四級塩基性アミド。
  8. 【請求項８】 （＋）−１−［２−［３−（３，４−ジ
    クロロフェル）−１−［（３−イソプロポキシフェニ
    ル）アセチル］ピペリジン−３−イル］エチル］−４−
    フェニル−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタ
    ン塩化物。
  9. 【請求項９】 式（Ｉ）の化合物を製造する方法であっ
    て、 次式の誘導体 【化７】 （上記式において、Ｙは何れかの脱離基であり、好まし
    くはメタンスルホニルまたはベンゼンスルホニルであ
    る）と、次式の環状三級アミン 【化８】 （上記式において、Ｘ1 ，Ｘ2 およびＸ3 は、それらが
    結合している窒素原子と共にアザ二環系またはアザ三環
    系を形成し、任意にフェニル基またはベンジル基で置換
    されてもよい）とを、極性溶媒中において、室温〜１２
    ０℃の温度で反応させる工程と、 適切な場合には、得られた四級塩の陰イオンを他の薬学
    的に許容可能な陰イオンと交換する工程とを具備する方
    法。
  10. 【請求項１０】 請求項９に記載の方法であって、前記
    環状三級アミン（III ）が、そのアザ二環系またはアザ
    三環系内に５〜９個の炭素原子を有する方法。
  11. 【請求項１１】 請求項９または１０に記載の方法であ
    って、前記環状三級アミン(III）が、次式で示す化合物
    から選択される方法。 【化９】
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