JP2620435B2 - アリールアルキルアミン類、その製造方法およびこれを含有する薬剤組成物 - Google Patents

アリールアルキルアミン類、その製造方法およびこれを含有する薬剤組成物

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JP2620435B2
JP2620435B2 JP3254730A JP25473091A JP2620435B2 JP 2620435 B2 JP2620435 B2 JP 2620435B2 JP 3254730 A JP3254730 A JP 3254730A JP 25473091 A JP25473091 A JP 25473091A JP 2620435 B2 JP2620435 B2 JP 2620435B2
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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はアミノ基で置換され、ま
た種々のエステル、アミン又はアミド官能基を有する新
規な芳香族誘導体に関する。
【０００２】本発明はまた、治療薬剤組成物における本
発明の化合物の使用、特に、ニューロキニン系(neuroki
nin system) を含む病理学的現象での使用関する。
【０００３】
【従来の技術】サブスタンスＰ（ＳＰ）、ニューロキニ
ンＡ（ＮＫＡ；S.J.BAILEY et al,.1983,Substance P,
P.Skrabancked.,16-17 Boole Press,Dublin）及びニュ
ーロキニンＢ（ＮＫＢ；W.P.WATSON,Life Sciences,198
3,25,797-808）のような、ニューロキニン受容体に対す
る内因性リガンドが知られている。
【０００４】ニューロキニン受容体は多数の検体(prepa
ration)について認識されており、現在はＮＫ1 、ＮＫ
2 およびＮＫ3 の三つのタイプに分類されている。いま
まで研究された殆どの検体は、モルモット回腸（Ｎ
Ｋ1 、ＮＫ2 およびＮＫ3 ）のように数種類のタイプの
受容体を有している。しかし、犬頸動脈（ＮＫ1 ）、兎
肺動脈ベレフトの内皮(rabit pulmonary artery bereft
of endothelium)（ＮＫ2 ）及びラット門脈（ＮＫ3 ）
のように、その幾つかは一つのタイプのみを有している
（D.REGOLI et al.,Trends Pharmacol.Sci.,1988,9,290
-295及びPharmacology,1989,38,1-15 ）。
【０００５】最近の選択的作動薬の合成によって、異な
った受容体のより正確な特徴付けが可能である。こうし
て、［Ｓａｒ9 ，Ｍｅｔ−（Ｏ2 ）11］ＳＰ、［Ｎｌｅ
10］ＮＫＡ4-10および［Ｍｅ Ｐｈｅ7 ］ＮＫＢは、Ｎ
Ｋ1 、ＮＫ2 およびＮＫ3 受容体に対して夫々選択性を
示すように思える（上記のD.RECOLI,1988 and 1989参
照）。
【０００６】現在、或る種のアミノ化された誘導体およ
び種々の置換芳香族誘導体は、ニューロキニン受容体拮
抗剤として有利な薬理学的性質を有ており、特にニュー
ロキニンＡ依存性病理の治療に有用であることが知られ
ている。
【０００７】ＮＫ2 受容体およびニューロキニンＡは、
例えば呼吸管の神経性炎症に関与している（P.J.BARNE
S,Arch.Int.Pharmacodyn.,1990,303,67-82 及び G.F.JO
OS etal.,Arch.Int.Pharmacodyn.,1990,303,132-146
）。
【０００８】今日まで、ＮＫ2 受容体のペプチド拮抗剤
のみが知られている。C.A.MAGGI etal.,Br.J.Pharmaco
l.,1990,100,588-592 には、ＫＮ2 受容体の選択的拮抗
剤であるペプチドが記載されている。
【０００９】ヨーロッパ特許出願第0,347,802 号には、
ニューロキニンＡ拮抗剤であって、免疫抑制剤として、
関節炎、喘息、炎症痛、胃腸管過剰運動性、ハンチング
トン病、精神病、高血圧、片頭痛、じんましん等の治療
に有用なペプチド誘導体が記載されている。
【００１０】また、ヨーロッパ特許出願第0,336,230 号
には、サブスタンスＰ及びニューロキニンＡ拮抗剤であ
って、喘息の治療および予防に有用なペプチド誘導体が
記載されている。
【００１１】
【発明が解決しようとする課題およびこれを解決するた
めの手段】その一つの側面に従えば、本発明は、下記化
４に示す一般式（Ｉ）の種々に置換された芳香族アミノ
化合物、またはその無機酸もしくは有機酸との塩に関す
る。
【００１２】
【化４】 上記一般式（Ｉ）において、Ｙ、ｍ、Ａｒ´、Ｒ、Ｔお
よびｚは下記のものを表す。
【００１３】 Ｘ ｜ Ｙ：Ｃｙ−Ｎ基またはＡｒ−（ＣＨ2 ）x −Ｃ基である。
【００１４】但し、 ・Ｃｙは非置換フェニル基；水素、ハロゲン原子、ヒド
ロキシル、Ｃ1 〜Ｃ4 アルコキシ、Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル
及びトリフルオロメチルからなる群から選ばれる同一も
しくは異なった一以上の置換基を有する置換フェニル
基；Ｃ3 〜Ｃ7 シクロアルキル基；またはピリミジニル
基もしくはピリジル基を表す。
【００１５】・Ａｒは非置換フェニル基；水素、ハロゲ
ン原子、ヒドロキシル、Ｃ1 〜Ｃ4 アルコキシ、トリフ
ルオロメチル及びＣ1〜Ｃ4 アルキルからなる群から選
ばれる同一もしくは異なった一以上の置換基を有する置
換フェニル基；ピリジル基；またはチエニル基を表す。
【００１６】・ｘはゼロまたは１である。
【００１７】・Ｘはヒドロキシル；Ｃ1 〜Ｃ4 アルコキ
シ；アルキルがＣ1 〜Ｃ3 基であるようなヒドロキシア
ルキル；Ｃ1 〜Ｃ4 アシロキシ；フェンアシロキシ(phe
nacyloxy) ；カルボキシル；Ｃ1 〜Ｃ4 カルボアルコキ
シ(carbalkoxy)；シアノ；アルキレンがＣ1 〜Ｃ3 基で
あるようなアミノアルキレン；Ｘ1 が独立に水素もしく
はＣ1 〜Ｃ4 アルキルを表すとして、−Ｎ−（Ｘ1 ）2
基；ＡlkがＣ1 〜Ｃ6 アルキルを表すとして、 Ａlk1 がＣ1 〜Ｃ3 アルキレンであり、Ａlk´1 がＣ1
〜Ｃ3 アルキルであるとして、 Ｃ1 〜Ｃ4 アシル；または、Ｘ2 が水素もしくはＣ1 〜
Ｃ4 アルキル基を表すとして、−Ｓ−Ｘ2 基を表す。或
いは、Ｘはそれが結合する炭素原子と複素環内の隣接炭
素との間で二重結合を形成する。
【００１８】ｍ：２または３である。
【００１９】Ａｒ´：非置換フェニル基；水素、ハロゲ
ン原子（好ましくは、塩素またはフッ素原子）、トリフ
ルオロメチル、Ｃ1 〜Ｃ4 アルコキシ及びＣ1 〜Ｃ4 ア
ルキルからなる群から選ばれる同一もしくは異なった一
以上の置換基を有する置換フェニル基；チエニル基；ベ
ンゾチエニル基；ナフチル基；インドリル基；Ｃ1 〜Ｃ
3 アルキルでＮ−置換されたインドリル基である。
【００２０】Ｒ：水素またはＣ1 〜Ｃ4 アルキルであ
る。
【００２１】 Ｏ Ｗ ‖ ‖ Ｔ：−Ｃ− 及び −Ｃ−ＮＨ− からなる群から選ばれる基である。
【００２２】但し、Ｗは酸素原子または硫黄原子を表
す。
【００２３】 または
【００２４】（但し、ＭはＣ1 〜Ｃ6 アルキル；アルキ
ルがＣ1 〜Ｃ3 基であるフェニルアルキルであって、そ
の芳香環上にハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ1 〜Ｃ
4 アルキル、ヒドロキシル、Ｃ1 〜Ｃ4 アルコキシから
なる群から選ばれた置換基で任意に置換されたもの；ア
ルキルがＣ1 〜Ｃ3 基であるピリジルアルキル；アルキ
ルがＣ1 〜Ｃ3 基であるナフチルアルキルであって、そ
のナフチル環システム上にハロゲン、トリフルオロメチ
ル、Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル、ヒドロキシル、Ｃ1 〜Ｃ4 ア
ルコキシからなる群から選ばれた置換基で任意に置換さ
れたもの；アルキルがＣ1 〜Ｃ3 基であるピリジルチオ
アルキル；スチリル；任意に置換された単環性、二環性
または三環性の芳香族または複素芳香族基を表す。） 本明細書の記述において、アルキル基またはアルコキシ
基は直鎖状または分岐状である。
【００２５】本発明に従う式（Ｉ）の化合物の塩には、
式（Ｉ）の化合物の適切な結晶化または分離を可能とす
るピクリン酸または蓚酸のような無機酸または有機酸と
の塩が含まれる。また、光学活性な酸、例えばマンデル
酸またはカンファースルホン酸との塩が含まれる。更
に、塩酸塩、臭素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、燐酸二水
素塩、メタンスルホン酸塩、メチルスルホン酸塩、マレ
イン酸塩、フマル酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、
グリコ−ル酸塩、グルコン酸塩、クエン酸塩、イセチオ
ン酸塩のような調剤的に許容可能な塩を形成する酸との
塩が含まれる。
【００２６】特に、式（Ｉ）において、Ｚは一以上の置
換基を有することが可能な単環性、二環性もしくは酸環
性の芳香族基または複素環基を表わし、ここでは芳香族
炭素環または芳香族ヘテロ環の炭素原子はＴ基に直接結
合する。
【００２７】更に特定的には、Ｚ基は非置換または随意
に一以上の置換基で置換されていてもよいフェニル基で
ある。
【００２８】Ｚがフェニル基であるとき、後者は、好ま
しくは一置換または二置換であり得る。特に、2,4-−二
置換であるが、例えば 2,3- 、4,5-、3,4-または 3,5-
二置換でもよい；また三置換でもよく、特に 2,4,6- 三
置換であるが、例えば2,3,4-、2,3,5-、2,4,5-、または
3,4,5- 三置換でもよい；四置換、例えば 2,3,4,5-四
置換でもよい；或いは、五置換でも良い。フェニル基の
置換基としては、例えば次のものが挙げられる。即ち、
Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＮ；ＯＨ；ＮＨ2 ；ＮＨ−ＣＯ
−ＮＨ2 ；ＮＯ2 ；ＣＯＮＨ2 ；ＣＦ3 ；Ｃ1 〜Ｃ10、
好ましくはＣ1 〜Ｃ4 のアルキルで、メチルまたはエチ
ルが好ましく、これ以外に、例えばn-プロピル、イソプ
ロピル、n-ブチル、iso-ブチル、sec-ブチル、tert- ブ
チル、ペンチル又はn-ペンチル、ヘキシル又はn-ヘキシ
ル、ヘプチル又はn-ヘプチル、オクチル又はn-オクチ
ル、並びにデシル又はn-デシル；炭素原子２〜１０個、
好ましくは２〜４個を含むアルケニル、例えば、ビニ
ル、アリル、1-プロペニル、iso-プロペニル、ブテニル
又は1-ブテン-1- ，-2- ，-3- 若しくは -4-イル、2-ブ
テン-1- イル、2-ブテン-2- イル、ペンテニル、ヘキセ
ニルまたはデセニル；炭素原子２〜１０個、好ましくは
２〜４個を含むアルキニル、例えばエチニル、1-プロピ
ン-1- イル、プロパルギル、ブチニル又は2-ブチン-1-
イル、ペンチニル、デシニル；炭素原子３〜８個、好ま
しくは５又は６個を含むシクロアルキルで、シクロペン
チル若しくはシクロヘキシルが好ましく、これ以外に、
例えばシクロプロピル、シクロブチル、1-，2-若しくは
3-メチルシクロペンチル、1-，2-，3-若しくは4-メチル
シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチル；
炭素原子４〜１１個、好ましくは７個を含むビシクロア
ルキルで、exo-若しくはendo-2- ノルボルニルが好まし
く、これ以外に、例えば2-イソボルニル又は5-カンフィ
ル；炭素原子１〜５個、好ましくは１〜２個を含むヒド
ロキシアルキルで、ヒドロキシメチル及び1-若しくは2-
ヒドロキシエチルが好ましく、これ以外に、例えば1-ヒ
ドロキシ-1- プロピル、2-ヒドロキシ-1- プロピル、3-
ヒドロキシ-1-プロピル、1-ヒドロキシ-2- プロピル、1
-ヒドロキシ-1- ブチル、1-ヒドロキシ-1- ペンチル；
炭素原子１〜１０個、好ましくは１〜４個を含むアルコ
キシで、メトキシ又はエトキシが好ましく、これ以外
に、例えばn-プロポキシ、iso-プロポキシ、n-ブトキ
シ、iso-ブトキシ、sec-ブトキシ、tert- ブトキシ、ペ
ンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オク
チルオキシ、ノニルオキシ又はデシルオキシ；炭素原子
２〜１０個、好ましくは２〜６個を含むアルコキシアル
キルで、例えば、メトキシメチル又は 1- 若しくは2-メ
トキシエチル、1-若しくは2-n-ブトキシエチル、1-若し
くは2-n-オクチルオキシエチル；炭素原子１０個まで、
好ましくは４〜７個を含むアルコキシアルコキシアルキ
ル。例としては、例えば、2-メトキシエトキシメチル、
2-エトキシエトキシメチル、若しくは2-イソプロポキシ
エトキシメチルのようなアルコキシアルコキシメチル、
または例えば 2-(2-メトキシエトキシ) エチル若しくは
2-(2-エトキシエトキシ) エチルのようなアルコキシア
ルコキシエチル；炭素原子２〜１０個、好ましくは３〜
６個を含むアルコキシアルコキシで、例えば2-メトキシ
エトキシ、2-エトキシエトキシ、又は2-n-ブトキシエト
キシ；炭素原子２〜１０個、好ましくは２〜４個を含む
アルケニルオキシで、アリルオキシが好ましく、これ以
外に、例えばビニルオキシ、プロペニルオキシ、イソプ
ロペニルオキシ、1-ブテン-1- ，-2- ，-3- 若しくは -
4-イルオキシ、2-ブテン-1- イルオキシ、2-ブテン-2-
イルオキシのようなブテニルオキシ、ペンテニルオキ
シ、又はデセニルオキシ；炭素原子１０個まで、好まし
くは３〜６個を含むアルケニルオキシアルキルで、例え
ばアリルオキシメチル；炭素原子２〜１０個、好ましく
は２〜４個を含むアルキニルオキシで、プロパルギルオ
キシが好ましく、これ以外に、例えばエチニルオキシ、
1-プロピン-1- イルオキシ、ブチニルオキシ若しくは2-
ブチン-1- イルオキシ、ペンチニルオキシ、又はデシニ
ルオキシ；炭素原子３〜１０個、好ましくは３〜６個を
含むアルキニルオキシアルキルで、例えばエチニルオキ
シメチル、プロパルギルオキシメチル、又は 2-(2-ブチ
ン-1- イルオキシ）エチル；炭素原子３〜８個、好まし
くは５又は６個を含むシクロアルコキシで、シクロペン
チルオキシ又はシクロヘキシルオキシが好ましく、これ
以外に、例えばシクロプロピルオキシ、シクロブチルオ
キシ、1-，-2- 若しくは-3- メチルシクロペンチルオキ
シ、1-，-2- ，-3- 若しくは4-メチルシクロヘキシルオ
キシ、シクロヘプチルオキシ、又はシクロオクチルオキ
シ；炭素原子１〜１０個、好ましくは１〜４個を含むア
ルキルチオで、メチルチオ又はエチルチオが好ましく、
これ以外に、例えばn-プロピルチオ、iso-プロピルチ
オ、n-ブチルチオ、iso-ブチルチオ、sec-ブチルチオ、
tert- ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ、オク
チルチオ、ノニルチオ、又はデシルチオ；炭素原子２〜
１０個、好ましくは２〜６個を含むアルキルチオアルキ
ルで、例えばメチルチオメチル、2-メチルチオエチル、
又は2-n-ブチルチオエチル；炭素原子１〜７個、好まし
くは１〜４個を含むアシルアミノ、即ちアルカノイルア
ミノで、ホルミルアミノ又はアセチルアミノが好まし
く、これ以外に、プロピオニルアミノ、ブチリルアミ
ノ、iso-ブチリルアミノ、バレリルアミノ、カプロイル
アミモノ、ヘプタノイルアミノ、アロイルアミノ又はベ
ンゾイルアミノ；炭素原子２〜８個、好ましくは３〜６
個を含むアシルアミノアルキル、好ましくはアルカノイ
ルアミノアルキルで、例えばホルミルアミノエチル、ア
セチルアミノエチル、プロピオニルアミノエチル、n-ブ
チリルアミノエチル、ホルミルアミノプロピル、アセチ
ルアミノプロピル、プロピオニルアミノプロピル、ホル
ミルアミノブチル、アセチルアミノブチル、並びにプロ
ピオニルアミノブチル、ブチリルアミノブチル；炭素原
子１〜６個、好ましくは２〜４個を含むアシルオキシ
で、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ又はブチリル
オキシが好ましく、これ以外に、例えばホルミルオキ
シ、バレリルオキシ、カプロイルオキシ；炭素原子２〜
５個、好ましくは２又は３個を含むアルコキシカルボニ
ルで、メトキシカルボニル及びエトキシカルボニルが好
ましく、これ以外に、例えばn-プロポキシカルボニル、
iso-プロポキシカルボニル、n-ブトキシカルボニル、is
o-ブトキシカルボニル、sec-ブトキシカルボニル、又は
tert- ブトキシカルボニル；炭素原子４〜８個、好まし
くは６又は７個を含むシクロアルコキシカルボニルで、
シクロペンチルオキシカルボニル及びシクロヘキシルオ
キシカルボニルが好ましく、これ以外に、シクロプロピ
ルオキシカルボニル、シクロブチルオキシカルボニル、
又はシクロヘプチルオキシカルボニル；炭素原子２〜４
個を含むアルキルアミノカルボニルアミノ、例えば、メ
チルアミノカルボニルアミノ、エチルアミノカルボニル
アミノ、プロピルアミノカルボニルアミノ；炭素原子３
〜７個、好ましくは３〜５個を含むジアルキルアミノカ
ルボニルアミノで、ジメチルアミノカルボニルアミノが
好ましく、これ以外に、ジ-n- プロピルアミノカルボニ
ルアミノ、ジイソプロピルアミノカルボニルアミノ；ピ
ペジノカルボニルアミノ；炭素原子４〜８個、好ましく
は６〜７個を含むシクロアルキルアミノカルボニルアミ
ノで、シクロペンチルアミノカルボニルアミノ、シクロ
ヘキシルアミノカルボニルアミノが好ましく、これ以外
に、シクロプロピルアミノカルボニルアミノ、シクロブ
チルアミノカルボニルアミノ、シクロヘプチルアミノカ
ルボニルアミノ；炭素原子３〜９個、好ましくは４〜７
個を含むアルキルアミノカルボニルアミノアルキルで、
メチルアミノカルボニルアミノエチル、エチルアミノカ
ルボニルアミノエチル、エチルアミノカルボニルアミノ
プロピル、エチルアミノカルボニルアミノブチルが好ま
しく、これ以外に、例えばメチルアミノカルボニルアミ
ノメチル、n-プロオピルアミノカルボニルアミノブチ
ル、n-ブチルアミノカルボニルアミノブチル；炭素原子
４〜１１個を含むジアルキルアミノカルボニルアミノア
ルキルで、例えば、ジメチルアミノカルボニルアミノメ
チル、ジエチルアミノカルボニルアミノエチル、ジエチ
ルアミノカルボニルアミノプロピル、ジエチルアミノカ
ルボニルアミノブチル、ピロリジノカルボニルアミノエ
チル、ピペリジノカルボニルアミノエチル；炭素原子５
〜１２個、好ましくは８〜１１個を含むシクロアルキル
アミノカルボニルアミノアルキルで、シクロペンチルア
ミノカルボニルアミノエチル、シクロペンチルアミノカ
ルボニルアミノプロピル、シクロペンチルアミノカルボ
ニルアミノブチル、シクロヘキシルアミノカルボニルア
ミノエチル、シクロヘキシルアミノカルボニルアミノプ
ロピル及びシクロヘキシルアミノカルボニルアミノブチ
ルが好ましく、これ以外に、例えばシクロプロピルアミ
ノカルボニルアミノメチル、シクロヘプチルアミノカル
ボニルアミノエチル；炭素原子３〜１２個、好ましくは
４〜９個を含むアルコキシカルボニルアミノアルキル
で、メトキシカルボニルアミノエチル、エトキシカルボ
ニルアミノエチル、n-プロポキシカルボニルアミノエチ
ル、イソプロポキシカルボニルアミノエチル、n-ブトキ
シカルボニルアミノエチル、イソブトキシカルボニルア
ミノエチル、sec-ブトキシカルボニルアミノエチル、te
rt- ブトキシカルボニルアミノエチル、エトキシカルボ
ニルアミノプロピル、n-ブトキシカルボニルアミノプロ
ピル、エトキシカルボニルアミノブチル、n-ブトキシカ
ルボニルアミノブチルが好ましく、これ以外に、例えば
n-プロポキシカルボニルアミノプロピル、n-プロポキシ
カルボニルアミノブチル、iso-プロポキシカルボニルア
ミノブチル；炭素原子５〜１２個、好ましくは８〜１１
個を含むシクロアルコキシカルボニルアミノアルキル
で、シクリペンチルオキシシカルボニルアミノエチル、
シクロペンチルオキシカルボニルアミノプロピル、シク
ロペンチルオキシカルボニルアミノブチル、シクロヘキ
シルオキシカルボニルアミノエチル、シクロヘキシルオ
キシカルボニルアミノプロピル、シクロヘキシルオキシ
カルボニルアミノブチルが好ましく、これ以外に、例え
ば、シクロプロピルオキシカルボニルアミノメチル、シ
クロヘプチルオキシカルボニルアミノエチル；炭素原子
２〜５個、好ましくは２個を含むカルバモイルアルキル
で、カルバモイルメチルが好ましく、これ以外にカルバ
モイルエチル、カルバモイルプロピル、カルバモイルブ
チル；炭素原子３〜９個、好ましくは３〜６個を含むア
ルキルアミノカルボニルアルキルで、メチルアミノカル
ボニルエチル、エチルアミノカルボニルメチル、n-プロ
ピルアミノカルボニルメチル、iso-プロピルアミノカル
ボニルメチル、n-ブチルアミノカルボニルメチル、iso-
ブチルアミノカルボニルメチル、sec-ブチルアミノカル
ボニルメチル、tert- ブチルアミノカルボニルメチルが
好ましく、これ以外に、例えばエチルアミノカルボニル
エチル、エチルアミノカルボニルプロピル、エチルアミ
ノカルボニルプロピル、n-プロピルアミノカルボニルブ
チル、n-ブチルアミノカルボニルブチル；炭素原子４〜
１１個、好ましくは４〜８個を含むジアルキルアミノカ
ルボニルアルキルで、ジメチルアミノカルボニルメチ
ル、ジエチルアミノカルボニルメチル、ジ-n- プロピル
アミノカルボニルメチル、ピロリジノカルボニルメチ
ル、ピペリジノカルボニルメチルが好ましく、これ以外
に、例えばジエチルアミノカルボニルエチル、ピペリジ
ノカルボニルエチル、ジエチルアミノカルボニルプロピ
ル、ジエチルアミノカルボニルブチル；炭素原子５〜１
２個、好ましくは７又は８個を含むシクロアルキルアミ
ノカルボニルアルキルで、シクロペンチルアミノカルボ
ニルメチル及びシクロヘキシルアミノカルボニルメチル
が好ましく、これ以外に、例えばシクロプロピルアミノ
カルボニルメチル、シクロブチルアミノカルボニルメチ
ル、シクロヘキシルアミノカルボニルメチル、シクロヘ
キシルアミノカルボニルエチル、シクロヘキシルアミノ
カルボニルプロピル、シクロヘキシルアミノカルボニル
ブチル；炭素原子３〜１０個、好ましくは３〜５個を含
むアルキルアミノカルボニルアルコキシで、メチルアミ
ノカルボニルメトキシが好ましく、これ以外に、例えば
メチルアミノカルボニルエトキシ、メチルアミノカルボ
ニルプロポキシ；炭素原子４〜１０個、好ましくは４〜
７個を含むジアルキルアミノカルボニルアルコキシで、
例えば、ジメチルアミノカルボニルメトキシ、ジエチル
アミノカルボニルエトキシ、（1-ピペリジル）カルボニ
ルメトキシ；炭素原子５〜１１個、好ましくは７又は８
個を含むシクロアルキルアミノカルボニルアルコキシ
で、例えば、シクロペンチルアミノカルボニルメトキ
シ、シクロヘキシルアミノカルボニルメトキシである。
【００２９】Ｚ基はまた、1-若しくは2-ナフチル、1-，
2-，3-，4-，5-，6-若しくは7-インデニルのような二環
性芳香族基を表わす。ここで、一以上の結合は水素化さ
れてもよく、また前記の基は非置換であることも、アル
キル、フェニル、シアノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロ
キシル、オキソ、アルキルカルボニルアミノ、アルコキ
シカルボニル及びチオアルキル基（これらの基における
アルキルはＣ1 〜Ｃ4 基）のような一以上の置換基を随
意に含んでいることも可能である。
【００３０】また、Ｚ基はピリジル、チアジアゾリル、
インドリル、インダゾリル、イミダゾリル、ベンズイミ
ダゾリル、キノリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾフラ
ニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソ
チアゾリル、イソキノリル、ベンズオキサゾリル、ベン
ズイソオキサゾリル、ベンズオキサジニル、ベンゾジオ
キシニル、ピリジニル、イソオキサゾリル、ベンゾピラ
ニル、チアゾリル、チエニル、フリル、ピラニル、クロ
メニル、イソベンゾフラニル、ピロリル、ピラゾリル、
ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジ
ニル、フタルアジニル、キナゾリニル、アクリジニル、
イソチアゾリル、イソクロマニル、クロマニル、カルボ
キシアリールであり得る。これらにおいて、一以上の二
重結合が水素化されてもよく、また前記の基は非置換で
あることも、アルキル、フェニル、シアノ、ヒドロキシ
アルキル、ヒドロキシル、アルキルカルボニルアミノ、
アルコキシカルボニル及びチオアルキル基（これらの基
におけるアルキルはＣ1 〜Ｃ4 基）のような一以上の置
換基を随意に含んでいることも可能である。
【００３１】Ｚ基は好ましくは、塩素のようなハロゲン
で任意に二置換されたフェニル基、またはチエニル基で
ある；Ｔ基は好ましくは ＞Ｃ＝Ｏであり、Ｒ基は好ま
しくはメチルである。
【００３２】本発明の好ましい化合物群は、Ａｒ´、
Ｒ、ＴおよびＺおよびｍが上記で定義した通りであり、
かつＹが次式の基である式（Ｉ）の化合物およびその無
機酸もしくは有機酸との塩で構成される。
【００３３】 式中、Ａｒおよびｘは上記で提示した通りであ
り、Ｘはヒドロキシル、アセトキシ、または下記式の基
である。
【００３４】 但し、ＡlkはＣ1 〜Ｃ6 アルキルを表す。
【００３５】特に好ましい化合物は、ラセミ体または
（＋）若しくは（−）エナンショマーの形の、Ｎ−メチ
ル−Ｎ−［４−（４−フェニル−４−アセチルアミノピ
ペリジル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）ブチ
ル］ベンズアミド、またはその無機酸もしくは有機酸と
の塩である。
【００３６】別の観点に従えば、本発明は下記の事項
ａ）〜ｅ）を特徴とする、式（Ｉ）の化合物の製造方法
に関する。
【００３７】ａ）次式（II）の遊離アミンを、 Ｈ Ｒ ｜ ｜ Ｅ−（ＣＨ2 ）m −Ｃ−ＣＨ2 −ＮＨ （II) ｜ Ａｒ´ 式（II）において、ｍ、Ａｒ´及びＲは上記で定義した
通りであり、Ｅは、例えばテトラヒドロ−２−ピラニル
オキシ又は下記化５に示す基のようなＯ−保護基であ
る。
【００３８】
【化５】 但し、Ｙは上記で定義した通りであり、Ｘがヒドロキシ
ルであるとして Ｘ ｜ Ｙが Ａｒ−（ＣＨ2 ）x −Ｃ基を表すときは、このヒドロキシルが保 護され得ると理解される。次式（III)で表される酸の官
能誘導体または次式（III'）のイソチオシアネートの何
れかで処理することにより、 ＨＯ−ＣＯ−Ｚ （III) 式（III)において、Ｚは請求項１で定義した通りであ
る。この酸の官能誘導体は、Ｔが−ＣＯ−である式
（Ｉ）の化合物を製造すべきときに用いられる。
【００３９】Ｗ＝Ｃ＝Ｎ−Ｚ （III') 式（III') において、ＷおよびＺは請求項１で定義した
通りである。このイソチオシアネートは、Ｔが−Ｃ
（Ｗ）−ＮＨ−である式（Ｉ）の化合物を製造すべきと
きに用いられる。次式（IV）の化合物を形成すること
と、 Ｈ Ｒ ｜ ｜ Ｅ−（ＣＨ2 ）m −Ｃ−ＣＨ2 −Ｎ−Ｔ−Ｚ （IV) ｜ Ａｒ´ ｂ）次に、Ｅがテトラヒドロピラニルオキシを表すとき
は、該テトラヒドロピラニル基を酸の作用によって除去
することと、 ｃ）こうして得られた次式（Ｖ）のＮ−置換アルカノー
ルアミンを、メタンスルホニルクロライドで処理するこ
とと、 Ｈ Ｒ ｜ ｜ ＯＨ−（ＣＨ2 ）m −Ｃ−ＣＨ2 −Ｎ−Ｔ−Ｚ （Ｖ） ｜ Ａｒ´ ｄ）こうして得られた次式（VI）のメシレートを、 Ｈ Ｒ ｜ ｜ ＣＨ3 ＳＯ2 −Ｏ−（ＣＨ2 ）m −Ｃ−ＣＨ2 −Ｎ−Ｔ−Ｚ （VI） ｜ Ａｒ´ 下記化６に示す式（VII)の二級アミンと反応させること
と、
【００４０】
【化６】 式（VII)において、Ｙは上記で定義した通りである。
【００４１】ｅ）適切な場合には、Ｘで表されるヒドロ
キシルの脱保護の後、これにより得られた生成物を任意
にその塩に転化することと。
【００４２】酸（III)の官能誘導体としては、その酸自
体が、例えばシクロヘキシルカルボジイミドまたはベン
ゾトリアゾリル−Ｎ−オキシトリス（ジメチルアミノ）
ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート（ＢＰＯ）
で適切に活性化されて用いられ、或いは、アミンと反応
する官能誘導体の一つ、例えば酸無水物、混合酸無水
物、酸クロライドまたは活性化エステルとして用いられ
る。ＺがＯＭ基であるとき、問題の酸は炭酸であり、そ
の官能誘導体としてモノクロライド、即ちクロロホルメ
ート（Ｃｌ−ＣＯ−ＯＭ）が用いられる。
【００４３】Ｅが下記の化７に示す基を表わす式（II）
の化合物が出発物質として用いられるとき、
【００４４】
【化７】 本発明の方法は下記の化８に示すスキーム１によって詳
細に表現される。
【００４５】
【化８】 上記式（IIIa）において、酸クロライドは酸（III)の反
応性官能誘導体とみなされる。しかし、別の官能誘導体
を用いることも可能である。また遊離酸（III)から出発
して、（II')をＢＯＰ（ベンゾトリアゾリル−Ｎ−オキ
シトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム・ヘキサフル
オロホスフェート）とカップリングさせ、次いでジクロ
ロメタンまたはジメチルホルムアミドのような溶媒中に
おいて、例えばトリエチルアミンのような有機塩基の存
在下に、室温で酸（III)を添加してもよい；得られた化
合物（Ｉ）は、例えばクロマトグラフィーまたは再結晶
のような通常の方法に従って単離および精製される。
【００４６】また、例えばベンゼンのような無水の不活
性溶媒中で、（II')とイソチオシアネートＷ＝Ｃ＝Ｎ−
Ｚ（III') とを室温で一晩反応させ、次いで反応混合物
を通常の方法に従って処理し、化合物（I'')を得ること
も可能である。
【００４７】出発物質として、Ｅがテトラヒドロピラニ
ルオキシ基である式（II）の化合物を用いるとき、本発
明の方法はスキーム２を用いて説明される。
【００４８】化合物（II''）と試薬（IIIa）および（II
I'）との反応は、上記のスキーム１で説明したようにし
て進められるが、酸クロライド（IIIa）は他の官能誘導
体または例えばＢＯＰで活性化された遊離酸で置換えら
れてもよい。
【００４９】こうして得られた中間体（IV')は、温和な
酸加水分解によって脱保護され、遊離のヒドロキシル化
合物（Ｖ）を生じる。
【００５０】テトラヒドロピラニルオキシ基の加水分解
によるこの脱保護は、式（II''）の化合物に対して直接
行われてもよい。こうして式（III'''）のヒドロキシル
化された化合物が得られる。次いで、下記化９のスキー
ム２に示されるように、これを試薬（IIIa）または（II
I'）と直接反応させることにより、式（Ｖ）の化合物を
生じる。
【００５１】式（Ｖ）の化合物から出発して、メシレー
ト（VI）が調製される。後者は式（VII)の二級アミンに
よって置換され、最終的に本発明の化合物（Ｉ）が得ら
れる。
【００５２】
【化９】 これにより得られた式（Ｉ）の生成物は、従来の技術に
従って、遊離塩基または塩の形で単離される。
【００５３】式（Ｉ）の化合物が遊離塩基の形で得られ
るときは、有機溶媒中において、選択された酸で処理す
ることにより、塩化される。例えばイソプロパノールの
ようなアルコール中に溶解されたこの遊離塩基を、同じ
溶媒中の選択された酸溶液で処理することによって、対
応する塩が得られる。該塩は、従来の技術に従って単離
される。こうして、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸
塩、硫酸水素塩、燐酸二水素塩、メタンスルホン酸塩、
メチル硫酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、
または２−ナフタレンスルホン酸塩が調製される。
【００５４】反応の最後において、式（Ｉ）の化合物は
その一つの塩の形、例えば塩酸塩または蓚酸塩の形で単
離することができる；この場合に必要ならば、前記塩を
水酸化ナトリウム又はトリメチルアミンのような無機塩
基または有機塩基、或いはナトリウム又はカリウムのよ
うなアルカリ金属の炭酸塩または重炭酸塩で中和するこ
とにより、遊離塩基を調製してもよい。
【００５５】ラセミ体混合物の分割および、適切であれ
ばジアステレオ異性体（Ｉ）混合物の分割によって、本
発明の一部を構成するエナンショマー及びジアステレオ
マーを単離することが可能である。
【００５６】この分割は、上記スキーム２における式
（II''）または（II''')の化合物に対して行うこともで
きる。何故なら、該スキームにおける後続の反応はラセ
ミ化を起こさないからである。この分割は、Ｒが上記で
定義した通りであり、好ましくは水素である式（II''')
の化合物に対して有利に行うことができる。該分割は公
知の方法に従って、例えばＤ−（＋）酒石酸またはＤ−
（−）酒石酸のような光学的に純粋な酸で塩を形成し、
該塩を分割し、加水分解することにより行われる。この
分割に特に適した化合物は、Ｒが水素で、Ａｒ´が2,4-
若しくは3,4-ジクロロフェニル基である式（II''')の化
合物である。
【００５７】式（II）の出発化合物は、次式（VIII）の
ニトリル類から、ニトリルの還元によって製造される。
【００５８】 Ｈ ｜ Ｅ−（ＣＨ2 ）m −Ｃ−ＣＮ （VIII) ｜ Ａｒ´ 但し、ｍ，ＥおよびＡｒ´は上記で定義した通りであ
る。
【００５９】Ｒが水素である式（II）の化合物の製造で
は、出発物質である式（VIII）のニトリル類をエタノー
ルのようなアルカノール中において、ラネーニッケルの
ような触媒の存在下で水素化し、生じた遊離の一級アミ
ンを従来の方法に従って単離する。
【００６０】Ｒがメチル基である式（II）の化合物を調
製することが望ましいときは、上記のようにニトリル
（VIII）の水素化で得られた遊離アミンをクロロホルメ
ート、例えば式 Ｃｌ−ＣＯ−ＯＲ1 （Ｒ1はＣ1 〜Ｃ
6 アルキル）で処理し、次式のカルバメートを得る： Ｈ ｜ Ｅ−（ＣＨ2 ）m −Ｃ−ＣＨ2 −ＮＨ−Ｃ−ＯＲ1 （VIII) ｜ ‖ Ａｒ´ Ｏ 次いで、これを還元剤、例えば水素化アルミニウムナト
リウムまたは水素化アルミニウムリチウムのような水素
化金属、またはボランジメチルスルヒドのような水素化
ホウ素を作用させる等の公知の方法で還元する。この反
応はエーテル、トルエンまたはテトラヒドロフランのよ
うな溶媒中において、室温〜６０℃の温度で行われる。
これによって得られた次式のアミン（II）は、通常の方
法に従って単離される。
【００６１】 Ｈ Ｒ ｜ ｜ Ｅ−（ＣＨ2 ）m −Ｃ−ＣＨ2 −Ｎ−Ｈ （II，Ｒ＝ＣＨ3 ） ｜ Ａｒ´ また、例えば水素化金属（例えば水素化ナトリウム）の
ような強塩基の存在下に、次式の化合物をテトラヒドロ
フランのような不活性溶媒中で加熱還流させ、ハロゲン
化アルキルと反応させることにより、Ｒが水素以外であ
る化合物（II）を製造することも可能である。
【００６２】式（VIII）のニトリル類は、次式（XI）の
ニトリル類から調製される。
【００６３】 Ａｒ´−ＣＨ2 −ＣＮ （XI） このニトリル（XI）を次式（XII)の化合物でアルキル化
することにより、所望の化合物（VIII）が与えられる。
【００６４】 Ｅ−（ＣＨ 2 ） m −Ｇ （XII ） 但し、ｍおよびＥは上記で定義した通りであり、Ｇはハ
ロゲン原子（例えば臭素原子）または保護されたヒドロ
キシル基である。
【００６５】Ｅがテトラヒドロピラニルオキシ基である
式（VIII）のニトリルの合成は、式Ｂｒ−（ＣＨ2 ）m
−ＯＨのアルカノール（ｍは上記で定義した通り）とジ
ヒドロピランとの反応により得られた、テトラヒドロピ
ラニルオキシ（ＴＨＰ−Ｏ−）誘導体から行われ、下記
の化１０に示す式の化合物を得る。
【００６６】
【化１０】 次いで、これを水素化アルカリ金属の存在下にアセトニ
トリル誘導体（XI）に添加し、次式の中間体を調製す
る。
【００６７】
【化１１】 式（VIII）のニトリル類であって、Ｅが下記の化１２の
基を表わすものの合成は、公知の方法に従って行われ
る。
【００６８】
【化１２】 但し、Ｙは上記で定義した通りである。
【００６９】即ち、次式（XIII）の塩素化誘導体に対し
て、
【００７０】
【化１３】 次式のニトリル誘導体を、ナトリウムアミドの存在下
に、トルエンのような溶媒中において、３０〜８０℃の
温度で付加することにより行われる。
【００７１】
【化１】 塩素化誘導体（XIII）は、塩化チオニルのような塩素化
剤を、下記化１４の式に示すヒドロキシル誘導体に作用
させることにより調製される。
【００７２】
【化１４】 このヒドロキシル誘導体自体は、下記化１５の式（VII)
に示すアミンから調製される。ここで、Ｘ＝ＯＨのと
き、該ヒドロキシル基は通常の方法に従い、Ｏ−保護基
で任意に保護される。
【００７３】
【化１５】 このアミンは、ｍ＝２であればエチレンオキサイドと反
応され、ｍ＝３であれば３−ハロプロパノールと反応さ
れる。
【００７４】本発明の化合物について、生物化学的およ
び薬理学的試験を行った。
【００７５】ＮＫ2 受容体に結合する拮抗剤特性は、L.
BERGSTOM et al.,Mol.Pharmacol.,1987,32,764-771に従
い、ラット十二指腸膜に対して行った試験により測定さ
れた。
【００７６】試験はまた、その活性化が筋肉収縮を導く
ＮＫ2 受容体をもった、兎肺動脈ベレフトの内皮に対し
て行われた。異なった単離器官に対するこの試験は、D.
REGOLI et al.,Trends Pharmacol.Sci.,1988,9,290-295
及びPharmacology,1989,38,1-15 に従って行われた。
【００７７】ＮＫ2 拮抗剤でモルモットに誘導された気
管支痙攣に対する試験は、H.KONZETT et al.,Arch.Exp.
Path.Pharm.,1940,195,71-4 に従って行った。
【００７８】本発明の化合物は、３〜0.50 nM のオーダ
ーのＫｉで、［[ 2- 125Ｉ] ヒスチジル］ニューロキニ
ンＡをその受容体から置換する。
【００７９】兎肺動脈について行った試験においては、
同じ化合物が 10.4 〜9 のｐＡ2 を示した。
【００８０】この同じ化合物は、モルモットの気管支痙
攣について行った試験において、静脈注射で200 μｇ／
ｋｇを投与したとき、［Ｎｌｅ10] ニューロキニンＡに
関する拮抗剤活性を示した。
【００８１】本発明の化合物は、これに付与されたニュ
ーロキニンＡに関する拮抗剤特性の観点から、ニューロ
キニンＡ依存性のどのような病理にも有用であり、特に
呼吸管の神経性炎症、例えば喘息または気管支痙攣にお
いて有用である。
【００８２】本発明の化合物は低毒性である；特に、そ
の急性毒性は医薬品としての使用に適合する。このよう
な用途のために、式（Ｉ）の化合物またはその薬剤的に
許容され得る塩の有効量が哺乳類に投与される。
【００８３】本発明の化合物は、一般に投与単位の形で
投与される。この投与単位は、好ましくは活性主薬が調
剤的賦形剤と混合された薬剤組成物として処方される。
【００８４】従って、他の観点に従えば、本発明は活性
主薬として式（Ｉ）の化合物またはその調剤的に許容さ
れ得る塩の一つを含む薬剤組成物に関する。
【００８５】経口投与、舌下投与、皮下投与、筋肉内投
与、静脈内投与、経皮投与、局所投与または直腸内投与
のための本発明の薬剤組成物において、活性成分は従来
の調剤担体と混合された単一投与量の投与形態で、動物
および人間に投与される。単一投与量の適切な投与形態
は、錠剤、ゼラチンカプセル、粉末、顆粒および溶液ま
たは懸濁液のような口から接種される経口剤、舌下およ
びバッカル投与のための剤形、皮下、筋肉内、静脈内、
鼻腔内または眼内投与のための剤形、直腸内投与のため
の剤形、並びに、例えば活性主薬をスプレーまたは乾燥
粉末の形で含有するエアロゾルを用いた吸入または塗布
による鼻、咽喉または気管支のような粘膜への投与のた
めの剤形を含んでいる。
【００８６】望ましい効果を得るための活性主薬の投与
量は、１日当り、0.25〜1000mgであり、好ましくは２〜
250mg である。
【００８７】夫々の単一投与量は、調剤担体と組み合わ
された活性主薬0.25〜250mg 、好ましくは１〜125mg で
ある。この単一投与量が１日に１〜４回投与される。
【００８８】固形組成物が錠剤の形で製造されるとき、
活性成分はゼラチン、澱粉、乳糖、ステアリン酸マグネ
シウム、タルク、アラビアゴム等の調剤的担体と混合さ
れる。該錠剤は、ショ糖または他の適切な物質でコート
されてもよく、或いは持続した若しくは遅延した活性を
有し、所定量の活性主薬を継続して放出するように処理
されても良い。
【００８９】ゼラチンカプセル形態の製剤は、活性成分
を稀釈剤と混合し、得られた混合物を軟質または硬質の
ゼラチンカプセル内に投入することによって製造され
る。
【００９０】シロップまたはエリキシールの形の製剤
は、甘味剤（好ましくはエネルギー含量がゼロのも
の）、防腐剤としてのメチルパラベン及びプロピルパラ
ベン、並びに香料および適切な着色剤と共に、活性成分
を含有し得る。
【００９１】水分散性の粉末または顆粒は、ポリビニル
ピロリドンのような分散剤、湿潤剤または懸濁剤、並び
に甘味または香料改良剤と共に混合されて、活性成分を
含有し得る。
【００９２】直腸内投与のためには、直腸温度で溶融す
るバインダ、例えばココアバターまたはポリエチレング
リコールで調整された座薬が用いられる。
【００９３】非経腸的投与、鼻腔内投与または眼内投与
のためには、薬理学的に適合した分散剤および／または
湿潤剤、例えばポリエチレングリコールまたはブチレン
グリコールを含有する水性懸濁液、等張生理食塩溶液ま
たは滅菌注射溶液が用いられる。
【００９４】吸入による投与のためには、例えばソルビ
タントリオレート又はオレイン酸、並びにトリクロロフ
ルオロメタン、ジクロロジフルオロメタン、ジクロロテ
ロラフルオロエタン又は他の何れかの生物学的に適合す
る噴射ガスを含有するエアロゾルが用いられる。
【００９５】また、適切であれば、活性主薬は一以上の
担体または添加剤と共にマイクロカプセルの形で処方さ
れてもよい。
【００９６】上記の組成物はまた、例えば気管支拡張
剤、鎮咳剤または抗ヒスタミン剤のような他の活性成分
を含んでもよい。
【００９７】
【実施例】以下、例によって本発明を例示するが、本発
明はこれに限定されるものではない。
【００９８】なお、以下の例においては下記の略号を用
いた。
【００９９】Ｍ．Ｐ．：摂氏で表現された瞬時融点 Ａｃ：アセチル ＡｃＯ：アセトキシ ＮＭＲスペクトルは、重水化されたジメチルスルホキシ
ド中で、200 ＭＨｚで測定した。
【０１００】ｕｐ：非分解ピーク(unresolved peaks) ｓ：シングレット（一重線） ｂｓ：ブロードシングレット（広い一重線） ｔ：トリプレット（三重線） Ｍｕｌｔ：マルチプレット（多重線） 例 １ N-[2-(3,4-ジクロロフェニル)-4-(4- ヒドロキシ-4- フ
ェニルピペリジル) ブチル]-2,4-ジクロロベンズアミド
塩酸塩
【０１０１】
【化１６】 ａ）α-(テトラヒドロ-2- ピラニルオキシエチル)-3,4-
ジクロロベンゼンアセトニトリル オイル中の80％水素化ナトリウム 16.2 ｇを、200 mlの
ドライテトラヒドロフラン中に懸濁させた。テトラヒド
ロフラン 500ml 中の 3,4- ジクロロベンゼンアセトニ
トリル 100ｇの溶液を、20℃で30分かけて滴下した。次
いで、反応混合物を室温で２時間撹拌した。該混合物を
-20 ℃に冷却し、テトラヒドロフラン100ml中の 1- ブ
ロモテトラヒドロ-2- ピラニルオキシエタン 118ｇの溶
液を添加し、該混合物を室温に戻した。その２時間後
に、水３リットル中の塩化アンモニウム 50 ｇの溶液を
添加した。この混合物を 1.5リットルのエーテルで抽出
し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。静置
して沈静化した後に分離し、ＭｇＳＯ4 上で乾燥し、減
圧下で濃縮した。
【０１０２】その残渣をシリカゲル上のクロマトグラフ
にかけた。溶出溶媒は、最初にジクロロメタン、次にジ
クロロメタン／酢酸エチル（95: 5(v/v)）を用いた。純
粋な生成物の画分を減圧下で濃縮し、118 ｇのオイルを
得た。
【０１０３】ｂ）β-(テトラヒドロ-2- ピラニルオキシ
エチル)-3,4-ジクロロベンゼンエタンアミン 上記で得たニトリル 118ｇをアブソリュートエタノール
700ml中に溶解した。濃アンモニア溶液 300mlを添加
し、次いで窒素気流下に、ラネーニッケル（ニトリル初
期量の10％）を添加した。続いて、この混合物を室温お
よび大気圧の水素雰囲気下で水素化した。
【０１０４】４時間で16リットルの水素が吸収された。
セライト上での濾過により触媒を分離し、濾液を減圧下
で濃縮し、その残渣を別の塩化ナトリウム溶液中にとっ
た。エーテルで抽出した後、ＭｇＳＯ4 上で乾燥し、11
2 ｇのオイルが得られた。
【０１０５】ｃ） N-[2-(3,4- ジクロロフェニル)-4-
(テロラヒドロ-2- ピラニルオキシ)ブチル]-2,4-ジクロ
ロベンズアミド 上記で得たアミン 80 ｇを 800mlのジクロロメタン中に
溶解した。該溶液を０℃に冷却し、トリエチルアミン 3
8.4 mlを添加し、次いで2,4-ジクロロベンゾイルクロラ
イド55ｇを添加した。次いで、反応混合物を室温で１時
間撹拌した後に水で洗浄した。沈静化した後に有機相を
分離し、ＭｇＳＯ4 上で乾燥し、減圧下で濃縮して 120
ｇのオイルを得た。
【０１０６】ｄ） N-[2-(3,4- ジクロロフェニル)-4-ヒ
ドロキシブチル]-2,4-ジクロロベンズアミド 上記で得た生成物 120ｇを、パラトルエンスルホン酸 1
2gの存在下で１リットルのメタノール中に溶解した。反
応混合物を室温で18時間撹拌し、次いで減圧下に濃縮し
た。この残渣をジクロロメタン中にとり、10％炭酸ナト
リウム溶液で洗浄した。沈静化した後に有機相を分離
し、ＭｇＳＯ4 上で乾燥し、 106ｇのオイルを得た。
【０１０７】ｅ） N-[4- (メタンスルホニルオキシ)-2-
(3,4- ジクロロフェニル) チル]-2,4- ジクロロベンズ
アミド 上記で得たアルコール 106ｇを１リットルのジクロロメ
タン中に溶解した。０℃に冷却したこの溶液中に、トリ
エチルアミン 44ml 及びメタンスルホニルクロライド 2
4.2ml を加えた。この反応混合物を０℃で45分間撹拌
し、氷冷水で３回洗浄した。沈静化した後に有機相を分
離し、ＭｇＳＯ4 上で乾燥し、減圧下で濃縮した。
【０１０８】その残渣をイソプロピルエーテルから再結
晶させた。
【０１０９】ｍ＝95ｇ Ｍ．Ｐ．93℃ ｆ）化合物１ 上記で得た生成物１ｇと、4-ヒドロキシ-4- フェニルピ
ペリジン 0.8ｇと、ジメチルホルムアミド１mlとの混合
物を60℃で２時間加熱した。冷却した後にエーテルで稀
釈し、稀塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次いで水で洗浄
した。続いて、ＭｇＳＯ4 上で乾燥した後、溶媒を留去
し、残渣を40ｇのシリカゲル上でのクロマトグラフィー
にかけた。溶出溶媒としては、最初にジクロロメタン、
次にジクロロメタン／メタノール（95:10(v/v)）を用い
た。純粋な画分を濃縮することにより、0.9 ｇの生成物
が得られた。ジクロロメタン中で、エーテル性塩化水素
をｐＨ１まで添加することによってその塩酸塩が製造さ
れた。
【０１１０】 ｍ＝0.95ｇ ＮＭＲ 8.75 （t, 1H ）； 7.7-7.0（up, 11H ）； 5.4（s, 1H ）； 3.6-2.6（up, 9H）； 2.6-1.6（up, 6H） 例 ２ N-[2-(3,4-ジクロロ)-4-(4- ヒドロキシ-4- フェニルピ
ペリジル) ブチル] アセトアミド塩酸塩
【０１１１】
【化１７】 ステップｃ）における2,4-ジクロロベンゾイルクロライ
ドをアセチルクロライドに置換えて、例１のステップ
ａ），ｂ），ｃ），ｄ）及びｅ）で説明した方法を用い
ることにより、N-[2-(3,4-ジクロロフェニル)-4-メシル
オキシブチル] アセトアミドを調製した。
【０１１２】化合物２ 上記で調製した生成物 6.5ｇと、4-ヒドロキシ-4- フェ
ニルピリジンと、ジメチルホルムアミド 10ml との混合
物を60℃に加熱した。
【０１１３】１時間後に反応混合物を水中に投入し、酢
酸エチルで抽出した。沈静化した後に有機相を分離し、
Ｎａ2 ＳＯ4 上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。
残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製
した。溶出溶媒としては、次にメタノール／ジクロロメ
タン（10:90(v/v)）を用いた。純粋な生成物の画分を濃
縮して得た残渣をエーテル性塩化水素で塩形成し、６ｇ
の塩酸塩を回収した。
【０１１４】 ＮＭＲ 7.95 （t, 1H ）； 7.7-7.0（up, 8H）； 3.6-2.6（up, 9H）； 2.6-1.6（up, 6H） 例 ３ N-エチル-N-[2-(3,4- ジクロロフェニル)-4-(4- ヒドロ
キシ-4- フェニルピペリジル) ブチル]-2-チオフェンカ
ルボキサミド塩酸塩
【０１１５】
【化１８】 ａ）N-エチル- β-[ (4-ヒドロキシ-4- フェニルピペリ
ジル) エチル]-3,4-ジクロロベンゼンエタンアミン塩酸
塩 上記で得た化合物２ 5.5ｇのテトラヒドロフラン 20ml
中の溶液を、テトラヒドロフラン 10ml 中の水素化アル
ミニウムリチウム 0.96 ｇの懸濁液中に添加し、反応混
合物を２時間加熱還流させた。続いてこれを冷却し、４
mlの４Ｎ水酸化ナトリウム溶液で加水分解し、アルミナ
を濾別し、テトラヒドロフランで洗浄し、濾液を蒸発さ
せた。エーテル性塩化水素溶液で塩形成した後、イソプ
ロパノール／イソプロピルエーテル混合物中で塩酸塩を
固化さることにより、4.7 ｇを回収した。
【０１１６】ｂ）化合物３ 上記で得た生成物 2.4ｇのジクロロメタン溶液に、2.75
mlのトリエチルアミンを添加し、次いで 0.8ｇの2-チエ
ノイルクロライドを添加した。0.1 Ｎ水酸化ナトリウム
溶液で加水分解し、ジクロロメタンで抽出した後、生成
物をシリカＨ上のクロマトグラフィーで精製した。溶出
溶媒としては、メタノール／ジクロロメタン（2.5 ：9
7.5(v/v) ）を用いた。この純水な生成物をエーテル性
塩化水素溶液で塩形成し、最終的に 1.0ｇの塩酸塩が回
収された。
【０１１７】 ＮＭＲ 7.75-6.9（t, 11H）；5.35（s, 1H ）；3.9-2.55（up, 11H ）； 2.55-1.5（up, 6H）；0.95（t, 3H ） 例 ４ N-エチル-N-[2-(3,4- ジクロロフェニル)-4-(4- ヒドロ
キシ-4- フェニルピペリジル) ブチル]-4-メトキシベン
ズアミド塩酸塩 例３のステップａ）で得た化合物から出発し、2-チエニ
ルクロライドを4-メトキシベンゾイルクロライドで置換
えて例３のステップｂ）を行うことにより、化合物４を
得た。
【０１１８】Ｍ．ｐ． 165℃ 例 ５ N-{4-[4-ヒドロキシ-4-(2-ピリジルメチル) ピペリジ
ル]-2-(3,4- ジクロロフェニル) ブチル}-2,4-ジクロロ
ベンズアミド塩酸塩
【０１１９】
【化１９】 ａ）N-[2-(3,4-ジクロロフェニル)-4-(4,4- エチレンジ
オキシピペリジル) ブチル]-2,4-ジクロロベンズアミド 例１ｅ）で得たメシレート 12.1 ｇと、8.6 ｇの4,4-エ
チレンジオキシピペリジンとの混合物を100 ℃で15分間
加熱した。この混合物を冷却してジクロロメタン中にと
り、水で洗浄した。沈静化した後に有機相を分離し、Ｎ
ａ2 ＳＯ4 上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残
渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけた。溶
出溶媒としては、メタノール／ジクロロメタン（2:98(v
/v) ）を用いた。
【０１２０】純粋な画分を濃縮することにより、期待さ
れた生成物 12.15ｇを得た。
【０１２１】ｂ）N-[2-(3,4-ジクロロフェニル)-4-(4-
オキソピペリジル) ブチル]-2,4-ジクロロベンズアミド 上記で得た生成物を 100mlのアセトン中に溶解し、次い
で 100mlの６Ｎ塩酸を添加した。２時間後、１リットル
の水および１リットルのエーテルを添加し、水相を回収
した。水酸化ナトリウムを添加することにより、後者の
ｐＨを１０とした後、１リットルのエーテルで抽出し
た。有機相を乾燥し、蒸発した後に 9.7ｇの純粋な生成
物が得られた。
【０１２２】ｃ）化合物５ テトラヒドロフラン中の 2- ピコリルリチウム2.15Ｍ溶
液を、25℃の窒素雰囲気下において、上記で得られた生
成物１ｇのテトラヒドロフラン溶液 5 ml 中溶液に、該
溶液が持続して赤く着色されるまで添加した（Synthesi
s,p.43,1974参照）。加水分解およびエーテル抽出の
後、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフにかけた。溶
出溶媒として、メタノール／ジクロロメタン（15:85(v/
v)）を用いた。純粋な画分を蒸発し、残渣をエーテル性
塩化水素溶液で塩形成した後に、400mg の白色泡状物が
得られた。
【０１２３】 ＮＭＲ 8.8-7.15（up, 11H ）； 5.3（broads, 1H ）； 4-2.55（up, 11H ）；2.35-1.4（up,6H） 例 ６ N-[4-(4-ベンジル-4- ヒドロキシピペリジル)-2-(3,4-
ジクロロフェニル) ブチル]-N'-(1-ナフチル) 尿素塩酸
塩
【０１２４】
【化２０】 ａ）N-[4-(テトラヒドロ-2- ピラニルオキシ)-2-(3,4-
ジクロロフェニル) ブチル]-N'-(1-ナフチル)尿素 トルエン 50ml 中のβ-(テトラヒドロ-2- ピラニルオキ
シエチル)-3,4-ジクロロベンゼンエタンアミン 12 ｇ
を、トルエン 50ml 中の1-ナフチルイソシアネート 7.6
ｇの溶液に添加した。反応混合物を10分間撹拌した後、
50mlのメタノールを添加してこの混合物を減圧下に濃縮
した。
【０１２５】ｂ）N-[4- ヒドロキシ-2-(3,4-ジクロロフ
ェニル) ブチル]-N'-(1-ナフチル)尿素 上記で得た生成物の溶液に２ｇのp-トルエンスルホン酸
を添加し、該混合物を10分間加熱還流した。この溶液を
重炭酸ナトリウムで洗浄し、濃縮した乾燥させた。シリ
カゲル上のクロマトグラフィー（溶出溶媒は酢酸エチ
ル）によって残渣を精製した後に、13.1ｇの無色オイル
が得られた。
【０１２６】ｃ）N-[2-(3,4-ジクロロフェニル)-4-メシ
ルオキシブチル]-N'-(1-ナフチル)尿素 上記で得た生成物 13.1 ｇをジクロロメタン 100ml中に
溶解した溶液に、０℃において、5.37mlのトリメチルア
ミンを添加し、次いで 2.77ml のメシルクロライドを添
加した。この溶液を 100mlの氷冷水で３回洗浄した後、
その有機相を乾燥し蒸発させた。次いで、その残渣をイ
ソプロパノール中で再結晶させ、濾過してイソプロピル
エーテルで洗った。
【０１２７】ｍ＝８ｇ Ｍ．ｐ．120 ℃ ｄ）化合物６ 上記で得た生成物 4ｇと、4-ヒドロキシ-4- ベンジルピ
ペリジン 4ｇと、ジメチルホルムアミド 4mlとの混合物
を100℃で20分間加熱した。この全体を水中に投入し、
ジクロロメタンで抽出した。残渣をシリカゲル上のクロ
マトグラフィーで精製した。溶出溶媒にはメタノール／
ジクロロメタン（ 4:96(v/v)）混合液を用いた。エーテ
ル性塩化水素溶液で塩形成した後に、1.0 ｇの純粋な塩
酸塩が回収された。
【０１２８】ＮＭＲ 8.7（s, 1H ）； 8.2-6.8（up, 16H ）； 3.5-2.5（up, 11H ）； 2.3-1.3（up, 6H） 下記の第１表、第２表および第３表に記載した化合物
は、例１〜５と同じ方法で合成されたものである。これ
らの化合物は全て塩酸塩である。
【０１２９】
【表１】
【０１３０】
【表２】
【０１３１】
【表３】 例１４ N-メチル-N-[2-(3,4- ジクロロフェニル)-4- (4-ヒドロ
キシ-4- フェニルピペリジル) ブチル] ベンズアミド塩
酸塩
【０１３２】
【化２１】 ａ）エチル N-[2-(3,4-ジクロロフェニル)-4- (4-テト
ラヒドロ-2- ピラニルオキシ) ブチル] カルバメート 例１ｂ）で得たアミン 80 ｇ及びトリエチルアミン 39m
l を800ml のジクロロメタン中に溶解した溶液を -20℃
に冷却しておき、この溶液中に26.4mlのエチルクロロホ
ルメートを滴下して加えた。30分後、この混合物を水で
２回洗浄し、次いでｐＨ２の緩衝溶液で洗浄した。沈静
化後に有機相を分離し、ＭｇＳＯ4 上で乾燥し、減圧下
で濃縮することによりオイル状の生成物 98 ｇを得た。
【０１３３】ｂ）N-メチル- β-[( テトラヒドロ-2-ピ
ラニルオキシ) エチル]-3,4-ジクロベンゼンエタンアミ
ン 200ml のテトラヒドロフラン中に懸濁された20ｇの水素
化アルミニウムリチウムを、窒素で清掃された２リット
ルの三つ口フラスコ内に導入した。上記で得たカルバメ
ート 98 ｇを 800mlのテトラヒドロフランに溶解した溶
液を、20℃で添加した。
【０１３４】この混合物を注意深く加熱還流させ、その
還流を18時間維持した。
【０１３５】この混合物を０℃に冷却し、35mlの水、次
いで濃水酸化ナトリウム 17ml および水 150mlの混合物
で加水分解した。無機物を濾別し、次いで濾液を減圧下
に濃縮することにより、オイル状の生成物 80.5 ｇを得
た。
【０１３６】ｃ）N-メチル- β- ヒドロキシエチル- 3,
4-ジクロベンゼンエタンアミン塩酸塩 上記で得た保護されたアミノアルコールをエタノール 5
00ml中に溶解した溶液に、濃塩酸 20ml を添加した。２
時間30分後に、この混合物を減圧下で濃縮し、その残渣
を200 mlのアセトニトリル中に溶解した。次いで、350m
l のエーテルを徐々に加えた。この混合物を１時間撹拌
した後、結晶を濾別してエーテルで洗浄した。
【０１３７】ｍ＝32.8ｇ Ｍ．ｐ． 152℃ ｄ） tert-ブチル N-メチル-N-[2-(3,4- ジクロロフェ
ニル)-4-ヒドロキシブチル] カルバメート 上記生成物である塩酸塩 32.8 ｇをジオキサン 300ml及
び水 30ml 中に溶解した溶液に、20mlのトリエチルアミ
ンを添加した。次いで、27ｇのＢｏｃ2 Ｏ（ジ-tert-ブ
チルジカーボネート）を添加した後、混合物を室温で15
分間撹拌した。60℃で30分間加熱した。乾燥するまで濃
縮した後、残渣をエーテルにとり、有機相を水、次いで
ｐＨ２の緩衝液、更に再度水で洗浄した。ＭｇＳＯ4 上
で乾燥し、減圧下で濃縮することにより40ｇのオイルを
得た。
【０１３８】ｅ）tert- ブチル N-メチル-N-[2-(3,4-
ジクロロフェニル)-4-メタンスルホニルオキシブチル]
カルバメート 上記生成物であるアルコール 40 ｇをジクロロメタン 4
00ml中に溶解した溶液に、17mlのトリエチルアミンを添
加した。この混合物を０℃に冷却し、9.3mlのメシルク
ロライドを滴下して加えた。15分後に該混合物を水で２
回洗浄した。ＭｇＳＯ4 上で乾燥し、乾燥するまで濃縮
して49ｇのオイルを得た。
【０１３９】ｆ）tert- ブチル N-メチル-N-[2-(3,4-
ジクロロフェニル)-4- (4-ヒドロキシ-4- フェニルピペ
リジル) ブチル] カルバメート塩酸塩 40mlのジメチルホルムアミド中に上記で得た生成物 20
ｇおよび4-ヒドロキシ-4- フェニルピペリジン 18 ｇを
添加し、この混合物を70℃で１時間30分加熱した。この
溶液を300ml の氷冷水中に注ぎ、沈殿を濾別して水で洗
った。この固形物をエーテル中にとり、有機相をＭｇＳ
Ｏ4 上で乾燥して蒸発させた。こうして得た粗生成物を
シリカゲル上のクロマトグラフィーで精製した。溶出溶
媒としては、ジクロロメタン中のメタノール傾斜溶媒
（５％まで）を用いた。22ｇの純粋な生成物が得られ
た。
【０１４０】ｇ）N-メチル- β-[(4- ヒドロキシ-4- フ
ェニルピペリジル)-エチル]-3,4-ジクロロベンゼンメタ
ンアミン二塩酸塩 上記で得た誘導体22ｇをメタノール 100mlに溶解した溶
液中に、100ml の濃塩酸および20mlの水を添加した。１
時間後、この反応混合物を減圧下で濃縮した。これによ
り得られた泡状物をエーテル中で砕き、次いで乾燥した ｍ＝20.7ｇ ｈ）化合物１４ 上記で得た生成物 2ｇ及びトリエチルアミン 2mlをジク
ロロメタン 20ml 中に溶解した溶液に、0.51 ml のベン
ゾイルクロライドを窒素下に -78℃で添加した。この混
合物を10分間撹拌した。 0.1Ｎ水酸化ナトリウム溶液で
加水分解し、ジクロロメタンで抽出した後、生成物をク
ロマトグラフィーで精製した。溶出溶媒は、メタノール
／ジクロロメタン（10:90(v/v)）である。これにより1.
37ｇの純粋な生成物が回収された。これにエーテル性塩
化水素を添加してｐＨ１とすることにより、塩酸塩を調
製した。最終的に、1.40ｇの塩酸塩が泡状物の形で得ら
れた。
【０１４１】ＮＭＲ 7.7-6.6（up, 13H ）；5.35（s, 1H ）； 3.8-2.5（up, 12H ）； 2.5-1.5（up, 6H） 例１５ N-メチル-N-[2-(3,4- ジクロロフェニル)-4- (4-ヒドロ
キシ-4- フェニルピペリジル) ブチル]-N'-ベンジル尿
素塩酸塩
【０１４２】
【化２２】 例１４ｇ）に従って得られた生成物 2ｇおよびトリエチ
ルアミン 1.2mlを20mlのジクロロメタン中に溶解した溶
液に、0.60mlのベンジルイソシアネートを窒素下０℃で
添加し、この混合物を１時間撹拌した。0.1 Ｎ水酸化ナ
トリウム溶液で洗浄した後、生成物をシリカゲル上のク
ロマトグラフィーで精製した。溶出溶媒は、メタノール
／ジクロロメタン（ 6:94(v/v)）である。生成物はエー
テル性塩化水素で塩形成され、1.8 ｇの塩酸塩が得られ
た。
【０１４３】 ＮＭＲ 7.7-6.6（up, 13H ）；6.75（t, 1H ）； 5.4（broad s, 1H ）； 4.1（up, 2H）;3.7-2.5（up, 12H ）； 2.5-1.4（up, 6H） 例１６ エチル N-メチル-N-[2-(3,4- ジクロロフェニル)-4-
(4-ヒドロキシ-4- フェニルピペリジル) ブチル]カルバ
メート塩酸塩
【０１４４】
【化２３】 例１４ｇ）に従って得られた生成物 2ｇおよびトリエチ
ルアミン 2mlを20mlのジクロロメタン中に溶解した溶液
に、0.44mlのエチルクロロホルメートを窒素下 -78℃で
添加した。５分後に該混合物を 0.1Ｎ水酸化ナトリウム
溶液で加水分解し、ジクロロメタンで抽出した。次い
で、生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィーで精製
した。溶出溶媒は、メタノール／ジクロロメタン（8:92
(v/v)）である。純粋な画分を減圧下で濃縮し、エーテ
ル性塩化水素を添加することにより、白色泡状の形で1.
1 ｇの塩酸塩を得た。
【０１４５】 ＮＭＲ 7.7-7.1（up, 8H）；5.45（s, 1H ）； 4.1-2.6（up, 14H ）； 2.6-1.6（up, 6H）； 1.1（t, 3H ） 第４表および第５表に記載した化合物が、例１４〜１６
に従って合成された。これらの化合物は塩酸塩である。
【０１４６】
【表４】
【０１４７】
【表５】
【０１４８】
【表６】 例３３ N-[2-(3,4-ジクロロフェニル)-4- (4-ヒドロキシ-4- フ
ェニルピペリジル) ブチル]-N-メチル-2- チオフェンカ
ルボキサミド塩酸塩
【０１４９】
【化２４】 ａ）N-[2-(3,4-ジクロロフェニル)-4- (テトラヒドロ-2
- ピラニルオキシ）ブチル]-2-チオフェンカルボキサミ
ド 例１ｂ）に従って得られたアミン 4.77 ｇおよびトリエ
チルアミン1.7ｇをジクロロメタン 50ml 中に溶解し、
この溶液を室温で撹拌した。ジクロロメタン20ml 中に
溶解した2-チエノイルクロライドを室温で滴下して加
え、次いで該混合物を室温で一晩放置した。溶媒を減圧
下に濃縮し、残渣を水で洗浄し、有機相をエーテルで抽
出した。これを５％炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、次い
で飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。沈静化した後に
分離した有機相をＮａ2 ＳＯ4 上で乾燥して濃縮した。
その残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ
た。溶出溶媒としては、メタノール／ジクロロメタン
（98:2 (v/v)）を用いた。純粋な画分を回収し、減圧下
で濃縮した。残渣を５％水酸化ナトリウム溶液で洗浄
し、エーテルで抽出して乾燥した。4.6 ｇの無色オイル
が得られた。
【０１５０】ｂ）N-[2-(3,4-ジクロロフェニル)-4- (テ
トラヒドロ-2- ピラニルオキシ）ブチル]-N-メチル-2-
チオフェンカルボキサミド 上記で得たアミド 3.4ｇ及びテトラヒドロフラン 10ml
中の55％水素化ナトリウムの混合物を室温で撹拌した。
この反応混合物は透明なオレンジ色になった。次いで、
テトラヒドロフラン中に溶解したインドメタン1.23ｇを
添加し、混合物を室温で１時間撹拌し、続いて１時間の
加熱還流を行った。テトラヒドロフランを濃縮し、残渣
を水中にとり、エーテルで抽出した。有機相を再度水お
よび塩化ナトリウム溶液で洗浄し、減圧下で濃縮した。
【０１５１】ｍ＝3.4 ｇ ｃ）N-[2-(3,4-ジクロロフェニル)-4-ヒドロキシブチ
ル]-N-メチル-2- チオフェンカルボキサミド 上記で得た生成物 3.5ｇを、0.35ｇの樹脂（Amberlyst
H-14, アルドリッヒ、スルホン酸樹脂、乾燥）の存在下
で30mlのメタノール中に溶解した。この混合物を１時間
30分加熱還流させた。
【０１５２】この混合物をセライト上で濾過し、濾液を
減圧下で濃縮し、ヘキサンで洗浄し、残渣をエーテル／
ヘキサン混合液中にとった。2.6 ｇの白色結晶が得られ
た。
【０１５３】Ｍ．ｐ． 107-109℃ ｄ）N-[2-(3,4-ジクロロフェニル)-4-メタンスルホニル
オキシブチル]-N-メチル-2- チオフェンカルボキサミド 上記で得たアルコール 2ｇ及びトリエチルアミン 0.65
ｇをジクロロメタン30ml中に溶解し、これを室温で撹拌
した。次いで、メシククロライド 0.69 ｇをジクロロメ
タン 10ml 中に溶解した溶液を滴下して加えた。添加が
完了したら、混合物を加熱し、30分間還流させた。ジク
ロロメタンを減圧下に留去し、残渣を水中にとって酢酸
エチルで抽出した。有機相を５％炭酸ナトリウム溶液で
洗浄し、次いで飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。Ｎ
ａ2 ＳＯ4 上で乾燥し、溶媒を蒸発して除去した。
【０１５４】ｍ＝1.2 ｇ ｅ）化合物３３ 上記で得た生成物１ｇと、4-ヒドロキシ-4- フェニルピ
リジンと、ジメチルホルムアミド 2mlとの混合物を60℃
で２時間加熱した。冷却した後、この混合物をエーテル
で稀釈して水で洗浄し、続いて稀水酸化ナトリウム溶液
で洗浄した。ＭｇＳＯ4 上で乾燥し、次いで溶媒を留去
した。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフにかけた。
溶出溶媒は、ジクロロメタンから2.5 ％のメタノールを
含むジクロロメタンに変化させた。0.7 ｇの生成物が得
られ、その塩酸塩を次のようにして製造した；即ち、ジ
クロロメタン中に溶解した後、ｐＨが１になるまでエー
テル性塩化水素を添加し、この混合物を減圧下で濃縮し
た。生成した塩酸塩をエーテル中で固化した。
【０１５５】ｍ＝0.75ｇ ＮＭＲ 7.8-7.8（up, 11H ）； 5.3（s, 1H ）； 3.8-2.5（up, 12H ）； 2.5-1.4（up, 6H） 第６表に記載した化合物は、例３５に従って製造され
た。これらの化合物はすべて塩酸塩である。
【０１５６】例３４ N-メチル-N- ｛2-（3,4-ジクロロフェニル）-4- ［4-ヒ
ドロキシ-4-（4-ヒドロキシフェニル）ピペリジル］ブ
チル｝-2- チオフェンカルボキサミド塩酸塩
【０１５７】
【化２５】 ａ）アミンの調製：4-ヒドロキシ-4- （4-ヒドロキシフ
ェニル）ピペリジン 工程１ 4-（ベンジロキシ）ブロモベンゼン ジメチルホルムアミド 150ｍｌ中に4-ブロモフェノ−ル
32.6ｇ、ベンジルブロミド34.2ｇおよび炭酸カリウム42
ｇを添加し、40℃で 2時間撹拌した。
【０１５８】この溶液を減圧下で濃縮して残渣を水にと
り、エ−テルで抽出した。有機相を水で洗浄し、沈殿が
生じた後分離してＭｇＳＯ4 で乾燥させ、減圧下で濃縮
した。
【０１５９】残渣をイソプロパノ−ルから再結晶した。
【０１６０】ｍ＝30ｇ Ｍ．ｐ．61℃ 工程２ 1-ベンジル-4- （4-ベンジロキシフェニル）-4- ヒドロ
キシピペリジン上で調製される生成物14ｇをテトラヒド
ロフラン100ｍｌに溶解し、テトラヒドロフラン20ｍｌ
で回収したマグネシウム 1.2ｇを60℃で添加した。添加
が終了した後 2時間温度を60℃に保ち、次いで混合物を
-10℃に冷却した。その後、4-ベンジルピペリドン10ｇ
の溶液を滴下により添加し、混合物を室温に戻した。こ
の混合物を飽和塩化アンモニウム溶液に注ぎ、得られた
混合物をエ−テルで抽出した。有機相を水で洗浄し、沈
殿が生じた後分離してＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧下で
濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ［溶出液
97.5：2.5 （ｖ／ｖ）ジクロロメタン／メタン］にか
けた。純粋な分画を濃縮することにより所望の生成物 9
ｇが得られた。
【０１６１】Ｍ．ｐ． 104−107 ℃ 工程３ 4-ヒドロキシ-4- （4-ヒドロキシフェニル）ピペリジン エタノ−ル 200ｍｌに溶解されている、上で得られた生
成物 6ｇを、チャコ−ルに吸着したパラジウム（10％Ｐ
ｄ）の存在下において室温および大気圧で水素化した。
理論容量の水素が吸収されたときに、触媒を濾別して濾
液を減圧下で濃縮し、残渣をエ−テルで取り出して結晶
を濾別した。
【０１６２】ｍ＝ 1.1ｇ Ｍ．ｐ． 232−235 ℃ ｂ）化合物３４ 例３３ｄ）により得られた生成物 2.1ｇ、上記工程ａ）
において得られたアミン 1ｇおよびトリエチルアミン
1.1ｇをジメチルホルムアミド 5ｍｌに溶解し、80℃で
2時間加熱した。この混合液を減圧下で濃縮し、残渣を
水に取って 6Ｎ塩酸溶液で酸性にした。この混合液を酢
酸エチルで抽出し、沈殿が生じた後に有機相を分離し、
ＭｇＳＯ4 で乾燥させて減圧下で濃縮した。
【０１６３】残渣をアセトンに取り、エ−テル中で固相
化した。
【０１６４】 ｍ＝ 0.7ｇ ＮＭＲ： 9.3（ｓ， 1Ｈ）； 6.6-8（up，10Ｈ）； 5.2（ｓ， 1Ｈ）； 2.6-4（up，12Ｈ）； 1.6-2.4（up， 6Ｈ）
【０１６５】
【表７】
【０１６６】
【表８】 例４２ N-［4-（4-ベンジル-4- アセチロキシピペリジル）-2-
（3,4-ジクロロフェニル）ブチル］-2,4- ジクロロベン
ズアミド塩酸塩
【０１６７】
【化２６】 例１により得られ、ジクロロメタン10ｍｌに溶解された
N-［4-（4-ベンジル-4- ヒドロキシピペリジル）-2-
（3,4-ジクロロフェニル）ブチル］-2,4- ジクロロベン
ズアミド塩酸塩（化合物７） 0.4ｇに、トリエチルアミ
ン 2当量の存在下において、アセチルクロリド0.12ｇを
添加した。
【０１６８】室温で 1時間撹拌した後、この混合液を水
で洗浄した。沈殿が生じた後有機相を分離し、ＭｇＳＯ
4 で乾燥させて減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィ［溶出液：ジクロロメタン、次いで95：
5 （ｖ／ｖ）ジクロロメタン／メタノ−ル］にかけた。
純粋生成物の分画を減圧下で濃縮し、エ−テル性塩酸を
添加してｐＨ 1として減圧下でエ−テルを濃縮した。
【０１６９】塩酸はエ−テル中で固相化した。
【０１７０】ｍ＝0.26ｇ ＮＭＲ： 8.5（ｔ， 1Ｈ）；7.7-6.98（up，11Ｈ）； 3.6-2.6（up，11Ｈ）； 2.4-1.8（up， 9Ｈ） 第７表に示す化合物は、例１ないし４２に従って調製し
た。
【０１７１】
【表９】
【０１７２】
【表１０】
【０１７３】
【表１１】
【０１７４】
【表１２】
【０１７５】
【表１３】
【０１７６】
【表１４】
【０１７７】
【表１５】 例７１ N-メチル-N- ［4-（4-フェニル-4- アセチルアミノピペ
リジル）-2-（3,4-ジクロロフェニル）ブチル］ベンズ
アミド塩酸塩 Ａ）アミンの調製：4-アセトアミド-4- フェニルピペリ
ジン塩酸塩 ａ）4-アセトアミド-4- フェニル-1- ベンジルピペリジ
ン塩酸塩 アセトニトリル 300ｍｌに懸濁した1-ベンジル-4- ヒド
ロキシ-4- フェニルピペリジン69ｇに、温度を25ないし
30℃に保ちながら、95％硫酸 260ｍｌを滴下により添加
した。次いで、この反応混合物を室温で 4時間撹拌した
後氷中に連続的に注ぎ、30％水酸化ナトリウム溶液で中
和した。
【０１７８】沈殿を濾過により分離し、水で洗浄してア
セトン中で乾燥した。
【０１７９】ｍ＝58ｇ Ｍ．ｐ． 180.6−182 ℃ ｂ）4-アセトアミド-4- フェニルピペリジン塩酸塩 メタノ−ル 600ｍｌに溶解した上記調製生成物58ｇに、
塩酸飽和エ−テルを添加してｐＨを 1とした。次いで、
この混合液を、チャコ−ル上に吸着したパラジウム 6ｇ
（10％Ｐｄ）の存在下において、大気圧および室温で水
素化した。理論容量の水素が吸収されたときに濾過によ
り触媒を分離し、濾液を減圧下で濃縮して残渣をエタノ
−ルから再結晶した。
【０１８０】ｍ＝45ｇ Ｍ．ｐ． 286.5−288 ℃ Ｂ）化合物７１の調製 ａ）N-［4-メタンスルホニロキシ-2- （3,4-ジクロロフ
ェニル）- ブチル］-N- メチルベンズアミド この化合物は、例１工程ｅ）に従って調製した。
【０１８１】Ｍ．ｐ． 100−102 ℃ ｂ）化合物７１ 4-アセトアミド-4- フェニルピペリジン 1.4ｇ及び上述
のメシラ−ト 1.4ｇを、ＤＭＦ 3ｍｌ中において80℃で
2時間加熱した。氷を添加し、ジクロロメタンで抽出し
た。沈殿が生じた後有機相を分離し、水、次いで飽和Ｎ
ａＣｌで連続的に洗浄してＭｇＳＯ4 で乾燥させた。こ
れを減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフ
ィ［溶出液：ジクロロメタン／メタノ−ル（97：3 ，v/
v ）］にかけた。
【０１８２】純粋生成物の分画を濃縮することにより生
じた残渣をメタノ−ル中に取り出した。これに塩酸飽和
エ−テルを添加することにより塩酸塩を調製した。
【０１８３】ｍ＝ 0.8ｇ ＮＭＲ： 2における 3Ｈ（ｓ，ＣＨ3 −ＣＯ−）、 2.10 ないし3.90の18Ｈ （up，Ｎ−ＣＨ3 ，全てのＣＨ2 ，ＣＨ−Ｃ6Ｈ5 ）、 7.00 ないし7.80の13Ｈ（up，芳香族Ｈ）、 8.20 における 1Ｈ（ｓ，ＮＨ−ＣＯ−） 例７２ (-)-N-メチル-N- ［4-（4-フェニル-4- アセチルアミノ
ピペリジル）-2- （3,4-ジクロロフェニル）ブチル］ベ
ンズアミド塩酸塩 工程１ α- （テトラヒドロ-2- ピラニロキシエチル）-3,4- ジ
クロロベンゼンアセトニトリル この化合物は、例１ａ）に従って調製した。
【０１８４】工程２ β- （テトラヒドロ-2- ピラニロキシエチル）-3,4- ジ
クロロベンゼンエタンアミン この化合物は、例１ｂ）に従って調製した。
【０１８５】工程３ β- ヒドロキシエチル-3,4- ジクロロベンゼンエタンア
ミン 工程２により得られた生成物81ｇをメタノ−ル38ｍｌに
溶解した。
【０１８６】温度を20ないし25℃に保ちながら、飽和エ
−テル性塩化水素溶液80ｍｌを添加した。この混合物を
室温で30分間撹拌した後、濃縮して乾燥した。残渣を水
250ｍｌに溶解してエ−テルで２回洗浄し、ＮａＯＨ溶
液で塩基性にした後、ジクロロメタンで抽出した。Ｍｇ
ＳＯ4 で乾燥した後、有機相を濃縮して乾燥し、残渣を
イソプロピルエ−テル 800ｍｌ中に移した。不溶物質を
セライトを通して濾過することにより分離し、濾液を減
圧下で濃縮して約 300ｍｌとした。この濃縮溶液にアミ
ノアルコ−ルの種晶を入れ、一晩撹拌した。
【０１８７】この生成物を濾別し、イソプロピルエ−テ
ル、次いでペンタンで濯いだ。所望の生成物30.2ｇが得
られた。
【０１８８】Ｍ．ｐ． 90−91℃ 工程４ (+)-β- ヒドロキシエチル-3,4- ジクロロベンゼンエタ
ンアミン メタノ−ル 300ｍｌに上述の工程３により得られた生成
物44.7ｇを溶解した溶液を、メタノ−ル 800ｍｌにD-
(-)-酒石酸29ｇを溶解した沸騰溶液に添加した。
【０１８９】この混合液を室温に戻して 4時間撹拌し
た。これを濾過し、残渣をエタノ−ル、次いでエ−テル
で濯いだ。酒石酸塩34.1ｇが得られた。
【０１９０】この生成物をメタノ−ル1.75リットルから
再結晶して酒石酸塩26.6ｇを得た。
【０１９１】［α］25 D ＝ -4.2 （ｃ＝1 ，Ｈ2 Ｏ） この酒石酸塩を水 120ｍｌに移した。この混合物をＮａ
ＯＨ溶液で塩基性としてジクロロメタンで２回抽出し、
有機相をＭｇＳＯ4 で乾燥させた後濃縮して乾燥させ
た。残渣を少量のイソプロピルエ−テルに移してペンタ
ンを添加し、濾過して15.4ｇの生成物を得た。
【０１９２】Ｍ．ｐ．79−80℃ ［α］25 D ＝＋9.4 （ｃ＝1 ，ＭｅＯＨ） 工程５ エチル N-［4-ヒドロキシ-2- （3,4-ジクロロフェニ
ル）ブチル］- カルバメ−ト 上述の工程４により得られた生成物15ｇをジクロロメタ
ン 200ｍｌに溶解し、トリエチルアミン 9.9ｍｌを添加
した。
【０１９３】この混合物を 0℃に冷却し、この温度で、
ジクロロメタン30ｍｌにクロル蟻酸エチル 6.3ｍｌを溶
解した溶液を滴下により添加した。15分後、混合液を
水、次いで希釈ＨＣｌ、その後飽和ＮａＨＣＯ3 で洗浄
した。ＭｇＳＯ4 で乾燥させた後、濃縮して乾燥するこ
とにより20ｇの油状生成物が得られた。
【０１９４】工程６ (+)-N-メチル -β- ヒドロキシエチル-3,4- ジクロロベ
ンゼンエタンアミン塩酸塩 無水ＴＨＦ 150ｍｌに上述の工程５により得られた生成
物20ｇを溶解した溶液を、無水ＴＨＦ60ｍｌに懸濁した
水素化アルミニウムリチウム 5.1ｇに添加した。この混
合液を加熱して 1時間還流した。これを水20ｍｌを用い
て加水分解し、無機物質を濾別した後濃縮して乾燥させ
た。得られた油はアセトン 100ｍｌに溶解した。塩酸で
飽和したエ−テルを添加してｐＨを 1とし、次いで混合
物が濁ったままになるまでエ−テルを添加した。この混
合物を 1時間撹拌し、結晶を濾別して少量のアセトン、
次いで少量のエ−テルで濯ぎ、所望の生成物11ｇを得
た。
【０１９５】Ｍ．ｐ． 129℃ ［α］25 D ＝＋8.4 （ｃ＝1 ，ＭｅＯＨ） 工程７ (-)-N-［4-ヒドロキシ-2- （3,4-ジクロロフェニル）ブ
チル］-N- メチルベンズアミド ジクロロメタン 120ｍｌに懸濁した、上述の工程６によ
り得られた生成物 8.1ｇに、トリエチルアミン 8.4ｍｌ
を添加した。この混合物を 0℃に冷却し、ジクロロメタ
ン35ｍｌにベンゾイルクロリド3.4ｍｌを溶解した溶液
を滴下により添加した。15分後、この混合物を水、次い
で希釈ＨＣｌ、その後ＮａＨＣＯ3 水溶液で洗浄した。
これをＭｇＳＯ4 で乾燥させ、さらに濃縮して乾燥し
た。得られた固形物をエ−テルに移し、濾別した。
【０１９６】ｍ＝ 9.0ｇ Ｍ．ｐ． 129℃ ［α］25 D ＝ -19（ｃ＝ 1，ＭｅＯＨ） 工程８ (-)-N-［4-メタンスルホニロキシ-2- （3,4-ジクロロフ
ェニル）ブチル］ -N- メチルベンズアミド ジクロロメタン 120ｍｌに溶解した、上記工程７により
得られた生成物10.5ｇに、トリエチルアミン 4.8ｍｌを
添加した。この混合物を 0℃に冷却し、メタンスルホニ
ルクロリド 2.7ｍｌを滴下により添加した。15分後、こ
の混合物をまず水で、次いで飽和ＮａＣｌ水溶液で２回
洗浄した。これをＭｇＳＯ4 で乾燥させ、濃縮乾燥して
泡を得た。
【０１９７】［α］25 D ＝ -2.3 （ｃ＝1 ，ＣＨＣ
ｌ3 ） 工程９ 化合物７２ 4-フェニル-4- アセチルアミノピペリジン塩酸塩22.7ｇ
を水20ｍｌに溶解した。これに濃水酸化ナトリウム溶液
10ｍｌを添加した。この混合液をジクロロメタンで２回
抽出し、有機相をＭｇＳＯ4 で乾燥させた。得られた溶
液を工程８で得られた生成物に添加した。この混合物を
濃縮乾燥し、ＤＭＦ30ｍｌを添加して70℃で 1時間30分
加熱した。この溶液を、30ｍｌの氷水に非常にゆっくり
と注いだ。沈殿を濾別し、数回水に移して乾燥させた。
これをシリカクロマトグラフィ（溶出液 純粋ジクロロ
メタン、次いでメタノ−ルを10％まで添加したジクロロ
メタン）によって精製した。
【０１９８】塩酸塩：アセトンに上記塩基を溶解し、塩
酸で飽和したエ−テルを添加してｐＨを 1とした。この
溶液をイソプロピルエ−テルに注ぎ、混合物を濾過して
生成物を乾燥した。
【０１９９】ｍ＝11ｇ ［α］25 D ＝ -29.5（ｃ＝1 ，ＭｅＯＨ） ＮＭＲ：1.85において 3Ｈ（ｓ，ＣＨ3 −ＣＯ−）；2.
0 ないし3.75で18Ｈ（up，Ｎ−ＣＨ3 ，全てのＣＨ2 ，
ＣＨ−Ｃ6 Ｈ5 ）；6.80ないし7.70で13Ｈ（up，芳香族
Ｈ）；8.10において 1Ｈ（ｓ，ＮＨ−ＣＯ−） 例７３ (+)-N-メチル-N- ［4-（4-フェニル-4- アセチルアミノ
ピペリジル）-2- （3,4-ジクロロフェニル）ブチル］ベ
ンズアミド塩酸塩 工程４においてD-(-)-酒石酸をL-(+)-酒石酸に置き換え
ること以外は前出の例４１に記載の（−）鏡像体と同様
の手順に従い、（＋）鏡像体を調製した。
【０２００】 ［α］25 D ＝ +30.6（ｃ＝1 ，ＭｅＯＨ） ＮＭＲ：1.85において 3Ｈ（ｓ，ＣＨ3 −ＣＯ−）；2.
00ないし3.75で18Ｈ（up，Ｎ−ＣＨ3 ，全てのＣＨ2 ，
ＣＨ−Ｃ6 Ｈ5 ）；6.80ないし7.70で13Ｈ（up，芳香族
Ｈ）；8.10において 1Ｈ（ｓ，ＮＨ−ＣＯ−） 例７４ (-)-N-［2-（2,4-ジクロロフェニル）-4- （4-ヒドロキ
シ-4- フェニルピペリジル）ブチル］-N- メチル-2- チ
オフェンカルボキサミド塩酸塩 この化合物は、上述の例７２の手順を用いて調製した。
【０２０１】 ［α］25 D ＝ -51.0（ｃ＝1 ，ＭｅＯＨ） 例７５ (+)-N-［2-（2,4-ジクロロフェニル）-4- （4-ヒドロキ
シ-4- フェニルピペリジル）ブチル］-N- メチル-2- チ
オフェンカルボキサミド塩酸塩この化合物は、上述の例
７２および例７３の手順を用いて調製した。
【０２０２】［α］25 D ＝ +52.7（ｃ＝1 ，ＭｅＯＨ） 上述の例１ｄ）もしくは例４２ｃ）に従い合成されたア
ルコ−ル類は、化合物（Ｉ）の調製に重要な中間体であ
る。
【０２０３】化合物（Ｉ）の調製に有用な種々のアルコ
−ルを下記第Ａ表に記載する。
【０２０４】
【表１６】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/505 Ａ６１Ｋ 31/505 Ｃ０７Ｃ 233/69 9547−4Ｈ Ｃ０７Ｃ 233/69 Ｃ０７Ｄ 209/14 Ｃ０７Ｄ 209/14 211/22 211/22 211/26 211/26 211/32 211/32 211/34 211/34 211/62 211/62 213/36 213/36 213/74 213/74 239/26 239/26 239/42 239/42 Ｚ 295/12 295/12 Ａ 307/68 307/68 333/20 333/20 333/38 333/38 333/58 333/58 401/06 ２０９ 401/06 ２０９ ２１３ ２１３ 401/12 ２０７ 401/12 ２０７ 403/12 403/12 405/12 ２１１ 405/12 ２１１ 409/12 ２１１ 409/12 ２１１ 417/12 417/12 (72)発明者 ディディエ・バン・ブレク フランス国、34570 ムルビール・レ・ モンペリエ、アブニュ・デュ・シャン・ デ・ムーラン 367 (56)参考文献 特表 平２−500029（ＪＰ，Ａ)

Claims (13)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記化１に示す一般式（Ｉ）の化合物、
    またはその無機酸もしくは有機酸との塩。 【化１】 上記一般式（Ｉ）において、Ｙ、ｍ、Ａｒ´、Ｒ、Ｔお
    よびＺは下記のものを表す。 但し、 ・Ｃｙは非置換フェニル基；水素、ハロゲン原子、ヒド
    ロキシル、Ｃ1 〜Ｃ4 アルコキシ、Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル
    及びトリフルオロメチルからなる群から選ばれる同一も
    しくは異なった一以上の置換基を有する置換フェニル
    基；Ｃ3 〜Ｃ7 シクロアルキル基；またはピリミジニル
    基もしくはピリジル基を表す。 ・Ａｒは非置換フェニル基；水素、ハロゲン原子、ヒド
    ロキシル、Ｃ1 〜Ｃ4 アルコキシ、トリフルオロメチル
    及びＣ1 〜Ｃ4 アルキルからなる群から選ばれる同一も
    しくは異なった一以上の置換基を有する置換フェニル
    基；ピリジル基；またはチエニル基を表す。 ・ｘはゼロまたは１である。 ・Ｘはヒドロキシル；Ｃ1 〜Ｃ4 アルコキシ；アルキル
    がＣ1 〜Ｃ3 基であるようなヒドロキシアルキル；Ｃ1
    〜Ｃ4 アシロキシ；フェンアシロキシ(phenacyloxy) ；
    カルボキシル；Ｃ1 〜Ｃ4 カルボアルコキシ(carbalkox
    y)；シアノ；アルキレンがＣ1 〜Ｃ3基であるようなア
    ミノアルキレン；Ｘ1 が独立に水素もしくはＣ1 〜Ｃ4
    アルキルを表すとして、−Ｎ−（Ｘ1 ）2 基；ＡlkがＣ
    1 〜Ｃ6 アルキルを表すとして、 Ａlk1 がＣ1 〜Ｃ3 アルキレンであり、Ａlk´1 がＣ1
    〜Ｃ3 アルキルであるとして、 Ｃ1 〜Ｃ4 アシル；または、Ｘ2 が水素もしくはＣ1 〜
    Ｃ4 アルキル基を表すとして、−Ｓ−Ｘ2 基を表す。或
    いは、Ｘはそれが結合する炭素原子と複素環内の隣接炭
    素との間で二重結合を形成する。 ｍ：２または３である。 Ａｒ´：非置換フェニル基；水素、ハロゲン原子（好ま
    しくは、塩素またはフッ素原子）、トリフルオロメチ
    ル、Ｃ1 〜Ｃ4 アルコキシ及びＣ1 〜Ｃ4 アルキルから
    なる群から選ばれる同一もしくは異なった一以上の置換
    基を有する置換フェニル基；チエニル基；ベンゾチエニ
    ル基；ナフチル基；インドリル基；Ｃ1 〜Ｃ3 アルキル
    でＮ−置換されたインドリル基である。 Ｒ：水素またはＣ1 〜Ｃ4 アルキルである。 Ｏ Ｗ ‖ ‖ Ｔ：−Ｃ− 及び −Ｃ−ＮＨ− からなる群から選ばれる基である。 但し、Ｗは酸素原子または硫黄原子を表す。 または （但し、ＭはＣ1 〜Ｃ6 アルキル；アルキルが
    Ｃ1 〜Ｃ3 基であるフェニルアルキルであって、その芳
    香環上にハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ1 〜Ｃ4 ア
    ルキル、ヒドロキシル、Ｃ1 〜Ｃ4 アルコキシからなる
    群から選ばれた置換基で任意に置換されたもの；アルキ
    ルがＣ1 〜Ｃ3 基であるピリジルアルキル；アルキルが
    Ｃ1 〜Ｃ3 基であるナフチルアルキルであって、そのナ
    フチル環システム上にハロゲン、トリフルオロメチル、
    Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル、ヒドロキシル、Ｃ1 〜Ｃ4 アルコ
    キシからなる群から選ばれた置換基で任意に置換された
    もの；アルキルがＣ1 〜Ｃ3 基であるピリジルチオアル
    キル；スチリル；任意に置換された単環性、二環性また
    は三環性の芳香族または複素芳香族基を表す。）
  2. 【請求項２】 Ａｒ´が３，４−ジクロロフェニル基で
    ある請求項１に記載の化合物、またはその無機酸もしく
    は有機酸との塩。
  3. 【請求項３】 Ｘがヒドロキシル、アセチルオキシまた
    はＡlkがＣ1〜Ｃ6 である請求項１または２の何れか１項に記載の化合物、
    またはその無機酸もしくは有機酸との塩。
  4. 【請求項４】 Ｒがメチルである請求項１〜３の何れか
    １項に記載の化合物、またはその無機酸もしくは有機酸
    との塩。
  5. 【請求項５】 Ｔが＞Ｃ＝Ｏ基である請求項１〜４の何
    れか１項に記載の化合物、またはその無機酸もしくは有
    機酸との塩。
  6. 【請求項６】 Ｔが＞Ｃ＝Ｏ基であり、Ｚがチエニル基
    である請求項１〜５の何れか１項に記載の化合物、また
    はその無機酸もしくは有機酸との塩。
  7. 【請求項７】 Ｔが＞Ｃ＝Ｏ基であり、Ｚが塩素のよう
    なハロゲンで任意に二置換されたフェニル基である請求
    項１〜５の何れか１項に記載の化合物、またはその無機
    酸もしくは有機酸との塩。
  8. 【請求項８】 ラセミ体または（＋）若しくは（−）エ
    ナンショマーの形の、Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（４−フ
    ェニル−４−アセチルアミノ−ピペリジル）−２−
    （３，４−ジクロロフェニル）ブチル］ベンズアミドで
    ある請求項１〜７の何れか１項に記載の化合物、または
    その無機酸もしくは有機酸との塩。
  9. 【請求項９】 （−）−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（４−
    フェニル−４−アセチルアミノピペリジル）−２−
    （３，４−ジクロロフェニル）ブチル］ベンズアミド、
    またはその無機酸もしくは有機酸との塩。
  10. 【請求項１０】 （＋）−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（４
    −フェニル−４−アセチルアミノピペリジル）−２−
    （３，４−ジクロロフェニル）ブチル］ベンズアミド、
    またはその無機酸もしくは有機酸との塩。
  11. 【請求項１１】 請求項１〜１０の何れかに記載の化合
    物の製造方法であって、ａ）次式（II）の遊離アミン又
    は次式（II''' ）の遊離アミンを、 Ｈ Ｒ ｜ ｜ Ｅ−（ＣＨ2 ）m −Ｃ−ＣＨ2 −ＮＨ （II) ｜ Ａｒ´ 式（II）において、ｍ、Ａｒ´及びＲは請求項１で定義
    した通りであり、Ｅは、例えばテトラヒドロ−２−ピラ
    ニルオキシ又は下記化２に示す基 のようなＯ−
    保護基である。 【化２】 但し、Ｙは請求項１で定義した通りであり、Ｘがヒドロ
    キシルであると Ｘ ｜ してＹが Ａｒ−（ＣＨ2 ）x −Ｃ基を表すときは、このヒドロキシル が保護され得ると理解される。 Ｈ Ｒ ｜ ｜ ＯＨ−（ＣＨ2 ）m −Ｃ−ＣＨ2 −ＮＨ （II''') ｜ Ａｒ´ 式（II''')において、ｍ、Ａｒ´及びＲは上記で定義し
    た通りであり、また式（II''')のアミンは光学的に純粋
    な形であってもよい。次式（III)で表される酸の官能誘
    導体または次式（III'）のイソチオシアネートの何れか
    で処理することにより、 ＨＯ−ＣＯ−Ｚ （III) 式（III)において、Ｚは請求項１で定義した通りであ
    る。この酸の官能誘導体は、Ｔが−ＣＯ−である式
    （Ｉ）の化合物を製造すべきときに用いられる。 Ｗ＝Ｃ＝Ｎ−Ｚ （III') 式（III') において、ＷおよびＺは請求項１で定義した
    通りである。このイソチオシアネートは、Ｔが−Ｃ
    （Ｗ）−ＮＨ−である式（Ｉ）の化合物を製造すべきと
    きに用いられる。次式（IV）の化合物を形成すること
    と、 Ｈ Ｒ ｜ ｜ Ｅ−（ＣＨ2 ）m −Ｃ−ＣＨ2 −Ｎ−Ｔ−Ｚ （IV) ｜ Ａｒ´ ｂ）次に、Ｅがテトラヒドロピラニルオキシを表すとき
    は、該テトラヒドロピラニル基を酸の作用によって除去
    すること（この脱保護は、任意に、式（II)の化合物に
    対して直接行われてもよい。これによって式（II''')の
    化合物を生じ、これは続いて式（III)または式（III'）
    の化合物で処理される）と、ｃ）こうして得られた次式
    （Ｖ）のＮ−置換アルカノールアミンを、メタンスルホ
    ニルクロライドで処理することと、 Ｈ Ｒ ｜ ｜ ＯＨ−（ＣＨ2 ）m −Ｃ−ＣＨ2 −Ｎ−Ｔ−Ｚ （Ｖ） ｜ Ａｒ´ ｄ）こうして得られた次式（VI）のメシレートを、 Ｈ Ｒ ｜ ｜ ＣＨ3 ＳＯ2 −Ｏ−（ＣＨ2 ）m −Ｃ−ＣＨ2 −Ｎ−Ｔ−Ｚ （VI） ｜ Ａｒ´ 下記化３に示す式（VII)の二級アミンと反応させること
    と、 【化３】 式（VII)において、Ｙは請求項１で定義した通りであ
    る。 ｅ）適切な場合には、Ｘで表されるヒドロキシルの脱保
    護の後、これにより得られた生成物を任意にその塩に転
    化することとを特徴とする方法。
  12. 【請求項１２】 活性成分として、請求項１〜１０のい
    ずれかに記載の化合物を含有するニューロキニン拮抗
    剤。
  13. 【請求項１３】 活性成分が少なくとも１種類の賦形剤
    と混合された単位投与形態である、請求項１２に記載の
    ニューロキニン拮抗剤。
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Families Citing this family (117)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6218364B1 (en) 1988-06-20 2001-04-17 Scott L. Harbeson Fluorinated neurokinin A antagonists
US5830863A (en) * 1988-06-20 1998-11-03 Merrell Pharmaceuticals Inc. Neurokinin A antagonists
AU638264B2 (en) * 1989-08-10 1993-06-24 Aventis Inc. Cyclic neurokinin a antagonists
FR2676053B1 (fr) * 1991-05-03 1993-08-27 Sanofi Elf Nouveaux composes dialkylenepiperidino et leurs enantiomeres, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
GB9201179D0 (en) * 1992-01-21 1992-03-11 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
FR2688218A1 (fr) * 1992-03-03 1993-09-10 Sanofi Elf Sels d'ammonium quaternaires de composes aromatiques amines, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2688219B1 (fr) * 1992-03-03 1994-07-08 Sanofi Elf Sels d'ammonium quaternaires de composes aromatiques amines, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
US5391819A (en) * 1992-09-30 1995-02-21 Merck & Co., Inc. Process of making chiral 2-aryl-1,4-butanediamine derivatives as useful neurokinin-A antagonists
US5583134A (en) * 1992-09-30 1996-12-10 Sanofi 1-azoniabicyclo[2.2.2] octanes and pharmaceutical compositions in which they are present
FR2696178B1 (fr) * 1992-09-30 1994-12-30 Sanofi Elf Amides basiques quaternaires, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques en contenant.
GB9321557D0 (en) * 1992-11-03 1993-12-08 Zeneca Ltd Carboxamide derivatives
FR2700472B1 (fr) 1993-01-19 1995-02-17 Rhone Poulenc Rorer Sa Association synergisante ayant un effet antagoniste des récepteurs NK1 et NK2.
EP0681571B1 (en) * 1993-01-28 1998-07-29 Merck & Co. Inc. Spiro-substituted azacycles as tachykinin receptor antagonists
US5512680A (en) * 1993-02-26 1996-04-30 Sanofi Process for the preparation of an optically pure aminoalcohol
CN1081635C (zh) * 1993-05-06 2002-03-27 默里尔药物公司 取代的吡咯烷 －3－基－烷基－哌啶
US5635510A (en) * 1993-05-06 1997-06-03 Merrell Pharmaceuticals Inc. Substituted pyrrolidin-3-yl-alkyl-piperidines
GB9310066D0 (en) * 1993-05-17 1993-06-30 Zeneca Ltd Alkyl substituted heterocycles
GB9310713D0 (en) * 1993-05-24 1993-07-07 Zeneca Ltd Aryl substituted heterocycles
GB9317104D0 (en) * 1993-08-17 1993-09-29 Zeneca Ltd Therapeutic heterocycles
AU7947594A (en) * 1993-10-27 1995-05-22 Merck Sharp & Dohme Limited Substituted amides as tachykinin antagonists
GB9322643D0 (en) * 1993-11-03 1993-12-22 Zeneca Ltd Lactam derivatives
US6403577B1 (en) * 1993-11-17 2002-06-11 Eli Lilly And Company Hexamethyleneiminyl tachykinin receptor antagonists
US6869957B1 (en) 1993-11-17 2005-03-22 Eli Lilly And Company Non-peptide tachykinin receptor antagonists
GB9325074D0 (en) * 1993-12-07 1994-02-02 Zeneca Ltd Bicyclic heterocycles
US5589489A (en) * 1993-12-15 1996-12-31 Zeneca Limited Cyclic amide derivatives for treating asthma
AU685212B2 (en) * 1994-01-13 1998-01-15 Merck Sharp & Dohme Limited Gem-disubstituted azacyclic tachykinin antagonists
GB2287404A (en) * 1994-03-15 1995-09-20 Pfizer Antiinflammatory and analgesic compositions
FR2717477B1 (fr) * 1994-03-18 1996-06-07 Sanofi Elf Composés antagonistes sélectifs du récepteur NK3 humain et leur utilisation comme médicaments et outils de diagnostic.
FR2717478B1 (fr) * 1994-03-18 1996-06-21 Sanofi Sa Composés antagonistes sélectifs du récepteur NK3 humain et leur utilisation comme médicaments et outils de diagnostic.
FR2719311B1 (fr) * 1994-03-18 1998-06-26 Sanofi Sa Composés antagonistes sélectifs du récepteur NK3 humain et leur utilisation comme médicaments et outils de diagnostic.
FR2717802B1 (fr) * 1994-03-25 1996-06-21 Sanofi Sa Nouveaux composés aromatiques, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques en contenant.
FR2718136B1 (fr) * 1994-03-29 1996-06-21 Sanofi Sa Composés aromatiques aminés, procédé pour leur obtention et compositions pharmaceutiques les contenant.
US5434158A (en) * 1994-04-26 1995-07-18 Merck & Co., Inc. Spiro-substituted azacycles as neurokinin-3 antagonists
GB9408872D0 (en) * 1994-05-03 1994-06-22 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
BR9508375A (pt) * 1994-07-12 1997-10-28 Lilly Co Eli Antagonista de receptor de taquicinina heterociclica
US5965582A (en) * 1994-08-03 1999-10-12 Asta Medica Aktiengesellschaft N-benzylindole and benzopyrazole derivatives with anti-asthmatic, anti-allergic, anti-inflammatory and immunemodulating effect
TW432061B (en) * 1994-08-09 2001-05-01 Pfizer Res & Dev Lactams
CN1067385C (zh) 1994-08-25 2001-06-20 默里尔药物公司 用于治疗变应性疾病的新的取代的哌啶类化合物
US5607936A (en) * 1994-09-30 1997-03-04 Merck & Co., Inc. Substituted aryl piperazines as neurokinin antagonists
US5998444A (en) * 1995-10-24 1999-12-07 Zeneca Ltd. Piperidinyl compounds as NK1 or NK2 antagonists
EP0709375B1 (en) * 1994-10-25 2005-05-18 AstraZeneca AB Therapeutic heterocycles
GB9421709D0 (en) * 1994-10-27 1994-12-14 Zeneca Ltd Therapeutic compounds
US6008223A (en) * 1994-10-27 1999-12-28 Zeneca Limited Therapeutic compounds
EP0714891A1 (en) * 1994-11-22 1996-06-05 Eli Lilly And Company Heterocyclic tachykinin receptor antagonists
FR2729954B1 (fr) * 1995-01-30 1997-08-01 Sanofi Sa Composes heterocycliques substitues, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
FR2729952B1 (fr) * 1995-01-30 1997-04-18 Sanofi Sa Composes heterocycliques substitues, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
GB9505084D0 (en) * 1995-03-14 1995-05-03 Pfizer Ltd Benzamide derivative
ATE206421T1 (de) * 1995-03-15 2001-10-15 Aventis Pharma Inc Heterocyclisch substituierte piperazonderivate als tachykinin rezeptor antagonisten
US6294537B1 (en) * 1995-03-17 2001-09-25 Sanofi-Synthelabo Compounds which are specific antagonists of the human NK3 receptor and their use as medicinal products and diagnostic tools
CA2217006C (en) * 1995-04-13 2001-05-22 Hoechst Marion Roussel, Inc. Novel substituted piperazine derivatives having tachykinin receptor antagonists activity
US5716970A (en) * 1995-04-27 1998-02-10 Pharmacia & Upjohn Company Diuretic compound
GB9508786D0 (en) 1995-04-29 1995-06-21 Zeneca Ltd Substituted heterocycles
US5696267A (en) * 1995-05-02 1997-12-09 Schering Corporation Substituted oximes, hydrazones and olefins as neurokinin antagonists
US5795894A (en) * 1995-05-02 1998-08-18 Schering Corporation Piperazino derivatives as neurokinn antagonists
US5688960A (en) * 1995-05-02 1997-11-18 Schering Corporation Substituted oximes, hydrazones and olefins useful as neurokinin antagonists
US5719156A (en) * 1995-05-02 1998-02-17 Schering Corporation Piperazino derivatives as neurokinin antagonists
US5654316A (en) * 1995-06-06 1997-08-05 Schering Corporation Piperidine derivatives as neurokinin antagonists
JPH11506736A (ja) * 1995-06-06 1999-06-15 シェーリング コーポレイション ニューロキニンアンタゴニストとしての置換ベンゼン縮合ヘテロ環および炭素環
FR2738245B1 (fr) * 1995-08-28 1997-11-21 Sanofi Sa Nouveaux derives de piperidine, procede pour leur obtention et compositions pharmaceutiques les contenant
US5892039A (en) * 1995-08-31 1999-04-06 Schering Corporation Piperazino derivatives as neurokinin antagonists
FR2738819B1 (fr) * 1995-09-14 1997-12-05 Sanofi Sa Nouveaux composes antagonistes selectifs du recepteur nk3 humain, procede pour leur obtention et compositions pharmaceutiques les contenant
GB9523526D0 (en) * 1995-11-17 1996-01-17 Zeneca Ltd Therapeutic compounds
US6211199B1 (en) 1995-11-17 2001-04-03 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl-amino)piperidines useful for the treatment of allergic diseases
RU2135494C1 (ru) 1995-12-01 1999-08-27 Санкио Компани Лимитед Гетероциклические соединения и композиция на их основе, проявляющая антагонистическое действие в отношении рецепторов тахикинина
US6194406B1 (en) 1995-12-20 2001-02-27 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic disease
US6423704B2 (en) 1995-12-20 2002-07-23 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic diseases
US5922737A (en) * 1996-02-21 1999-07-13 Hoechst Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(4-(1H-Benzimidazol-2-YL-amino) piperidin-1-YL)-2-(arlyl) butyl) benzamides useful for the treatment of allergic diseases
US5998439A (en) 1996-02-21 1999-12-07 Hoescht Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(piperidin-1-yl)-2-(aryl)butyl)benzamides useful for the treatment of allergic diseases
NZ330909A (en) * 1996-02-21 2001-04-27 Aventis Pharma Inc Substituted N-methyl-N-(4-(4-1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan-1-yl)-2-(aryl)butyl)benzamides useful for the treatment of allergic diseases
CN1096460C (zh) * 1996-02-21 2002-12-18 阿温蒂斯药物公司 用于治疗过敏性疾病的新的取代的n－甲基－n－(4－(哌啶－1－基)－2－(芳基)丁基)苯甲酰胺
US5932571A (en) * 1996-02-21 1999-08-03 Hoechst Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(4-(1H-benzimidazol-2-yl) {1,4}diazepan-1-yl)-2-(aryl) butyl) benzamides useful for the treatment of allergic diseases
US5869488A (en) * 1996-05-01 1999-02-09 Schering Corporation Piperazino derivatives as neurokinin antagonists
US5691362A (en) * 1996-06-05 1997-11-25 Schering-Plough Corporation Substituted benzene-fused hetero- and carbocyclics as nuerokinin antagonists
CA2268866C (en) * 1996-10-28 2005-12-06 Schering Corporation Substituted arylalkylamines as neurokinin antagonists
US5789422A (en) * 1996-10-28 1998-08-04 Schering Corporation Substituted arylalkylamines as neurokinin antagonists
US5968929A (en) * 1996-10-30 1999-10-19 Schering Corporation Piperazino derivatives as neurokinin antagonists
US5945428A (en) * 1996-11-01 1999-08-31 Schering Corporation Substituted oximes, hydrazones and olefins as neurokinin antagonists
US5977139A (en) * 1996-12-15 1999-11-02 Hoechst Marion Roussel, Inc. Carboxysubstituted cyclic carboxamide derivatives
US5861417A (en) * 1996-12-19 1999-01-19 Hoechst Marion Roussel, Inc. Heterocyclic substituted pyrrolidine amide derivatives
CA2278309A1 (en) * 1997-01-21 1998-07-23 Merck & Co., Inc. 3,3-disubstituted piperidines as modulators of chemokine receptor activity
US6124319A (en) * 1997-01-21 2000-09-26 Merck & Co., Inc. 3,3-disubstituted piperidines as modulators of chemokine receptor activity
DE69821642T2 (de) * 1997-11-21 2004-12-23 Schering Corp. Substituierte oxime als neurokinin antagonisten
US6013652A (en) * 1997-12-04 2000-01-11 Merck & Co., Inc. Spiro-substituted azacycles as neurokinin antagonists
US6316445B1 (en) 1998-05-15 2001-11-13 Aventis Pharmaceuticals Inc. Carboxy substituted acylic carboxamide derivatives
FR2779429B1 (fr) * 1998-06-03 2000-07-13 Synthelabo Derives d'oxindole, leurs preparations et leurs applications en therapeutique
BR9912013A (pt) * 1998-07-10 2001-04-10 Astrazeneca Ab Composto, composição farmacêutica, método de tratar uma condição de doença, e, processo para preparar um composto
GB9922521D0 (en) * 1998-10-07 1999-11-24 Zeneca Ltd Compounds
GB9922519D0 (en) * 1998-10-07 1999-11-24 Zeneca Ltd Compounds
FR2784377B3 (fr) * 1998-10-09 2000-11-17 Sanofi Sa Nouveaux composes derives d'ureidopiperidine, antagonistes selectifs des recepteurs nk3 humains, procede pour leur obtention et compositions pharmaceutiques les contenant
US6063926A (en) * 1998-11-18 2000-05-16 Schering Corporation Substituted oximes as neurokinin antagonists
GB9826941D0 (en) * 1998-12-09 1999-02-03 Zeneca Pharmaceuticals Compounds
CA2353972A1 (en) * 1998-12-16 2000-06-22 Masashi Nagai Processes for the preparation of novel naphthyridine derivatives
WO2000035451A1 (en) * 1998-12-18 2000-06-22 Du Pont Pharmaceuticals Company N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
AU2482100A (en) * 1998-12-18 2000-07-03 Du Pont Pharmaceuticals Company N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
EP1158980B1 (en) * 1998-12-18 2005-08-24 Bristol-Myers Squibb Pharma Company N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
US6605623B1 (en) * 1998-12-18 2003-08-12 Bristol-Myers Squibb Pharma Co. N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
US6331541B1 (en) 1998-12-18 2001-12-18 Soo S. Ko N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
FR2792835B3 (fr) * 1999-04-27 2001-05-25 Sanofi Sa Utilisation du saredutant pour la preparation de medicaments utiles dans le traitement ou la prevention de l'ensemble des troubles de l'humeur, des troubles de l'adaptation ou des troubles mixtes anxiete-depression
JP4104863B2 (ja) * 1999-12-24 2008-06-18 三菱レイヨン株式会社 テトラヒドロピラニルオキシアミンの製造方法
EP1296978A2 (en) 2000-06-30 2003-04-02 Bristol-Myers Squibb Company N-ureidoheterocycloaklyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
US6511994B2 (en) * 2000-10-11 2003-01-28 Merck & Co., Inc. Modulators of CCR5 chemokine receptor activity
MXPA03008484A (es) 2001-03-21 2003-12-08 Pharmacopeia Inc Compuestos de arilo y biarilo que tienen actividad moduladora de hormona concentradora de melanina.
JP4280073B2 (ja) 2001-04-12 2009-06-17 ファーマコペイア ドラッグ ディスカバリー， インコーポレイテッド Ｍｃｈアンタゴニストとして使用されるアリールピペリジンおよびビアリールピペリジン
WO2002089802A2 (en) 2001-05-08 2002-11-14 Schering Corporation Use of neurokinin receptor antagonists to treat androgen-dependent diseases
PL369108A1 (en) 2001-09-06 2005-04-18 Schering Corporation 17beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 3 inhibitors for the treatment of androgen dependent diseases
DZ3292A1 (fr) * 2001-09-13 2005-05-14 Solvay Pharm Gmbh Nouveaux composes de type 1-[1-(hetero)aryl-1-perhydroxyalkylmethyl]piperazine, methodes pour les preparer et medicaments renfermant cescomposes
JP4309761B2 (ja) * 2001-10-17 2009-08-05 シェーリング コーポレイション アンドロゲン依存性疾患の治療を目的とする１７βヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ３型の阻害剤としてのピペリジンアセトアミンおよびピペラジンアセトアミン
AU2004265020B8 (en) 2003-08-15 2009-11-05 H. Lundbeck A/S Cyclopropyl derivatives as NK3 receptor antagonists
CN102659774A (zh) 2005-08-15 2012-09-12 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 作为p2x3拮抗剂的哌啶和哌嗪衍生物
US7592344B2 (en) 2005-11-30 2009-09-22 Solvay Pharmaceuticals Gmbh NK1 and NK2-antagonists and compositions and methods of using the same
FR2912057B1 (fr) * 2007-02-07 2009-04-17 Sanofi Aventis Sa Composition pharmaceutique contenant en association le saredutant et un inhibiteur selectif de la recapture de la serotonine ou un inhibiteur de la recapture de la serotonine/norepinephrine
WO2007136323A1 (en) * 2006-05-18 2007-11-29 Albireo Ab A novel process suitable for large-scale production of phenyl propan derivatives of formula i
TW200817003A (en) * 2006-07-31 2008-04-16 Sanofi Aventis Pharmaceutical composition comprising, in combination, saredutant and a selective serotonin peuptake inhibitor or a serotonin/norepinephrine reuptake inhibitor
US20090076083A1 (en) * 2007-09-19 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched saredutant
CZ2009385A3 (cs) * 2009-06-16 2010-07-28 Zentiva, K. S. Zpusob výroby (S)-4-methylamino-3-(3,4-dichlorfenyl)butan-1-olu
US10752588B2 (en) 2014-12-19 2020-08-25 The Broad Institute, Inc. Dopamine D2 receptor ligands
WO2016100940A1 (en) 2014-12-19 2016-06-23 The Broad Institute, Inc. Dopamine d2 receptor ligands

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3103516A (en) * 1959-07-29 1963-09-10 J-tertiaryaminq-lower alkyl-jb-meta-
NL6710477A (ja) * 1966-07-29 1968-01-30
US4145435A (en) * 1976-11-12 1979-03-20 The Upjohn Company 2-aminocycloaliphatic amide compounds
AT376669B (de) * 1982-11-26 1984-12-27 Laevosan Gmbh & Co Kg Verfahren zur herstellung neuer thienylessigsaeureamid-derivate und pharmazeutisch vertraeglicher saeureadditionssalze davon
ZA842753B (en) * 1983-05-18 1984-11-28 Upjohn Co 2-dihydropyrrolyl-cycloalkyl-amide analgesics
US4751327A (en) * 1985-06-28 1988-06-14 Xerox Corporation Photoconductive imaging members with unsymmetrical squaraine compounds
US4920116A (en) * 1985-06-28 1990-04-24 Schering A.G. N-(aminoalkyl)-substituted(N or C alkyl)-aryl-4(methylsulfonylamino)benzamides
GB8618188D0 (en) * 1986-07-25 1986-09-03 Ici Plc Diamine compounds
EP0261842B1 (en) * 1986-09-17 1990-11-22 Dr. Lo. Zambeletti S.p.A. N1-acylated-(1-(phenyl or benzyl))-1,2-ethylene diamines
FR2613719B1 (fr) * 1987-04-10 1991-03-22 Sanofi Sa Derives aromatiques, leur preparation et leur utilisation comme antimicrobiens
GB8801304D0 (en) * 1988-01-21 1988-02-17 Ici Plc Diamine compounds
FI97540C (fi) * 1989-11-06 1997-01-10 Sanofi Sa Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten, aromaattisesti substituoitujen piperidiini- ja piperatsiinijohdannaisten valmistamiseksi

Also Published As

Publication number Publication date
CA2050639C (en) 1997-12-02
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