JPH05186425A - ポリサイクリックアミン化合物、そのエナンショマー、その製造方法、およびこれらを含有する薬剤組成物 - Google Patents

ポリサイクリックアミン化合物、そのエナンショマー、その製造方法、およびこれらを含有する薬剤組成物

Info

Publication number
JPH05186425A
JPH05186425A JP4113820A JP11382092A JPH05186425A JP H05186425 A JPH05186425 A JP H05186425A JP 4113820 A JP4113820 A JP 4113820A JP 11382092 A JP11382092 A JP 11382092A JP H05186425 A JPH05186425 A JP H05186425A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
formula
compound
chemical
hydrogen
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP4113820A
Other languages
English (en)
Other versions
JP3242980B2 (ja
Inventor
Xavier Emonds-Alt
− アルト ザビエ・エモン
Patrick Gueule
パトリック・ゲール
Vincenzo Proietto
バンサンツォ・プロイエット
Pierre Goulaouic
ピエール・グーラウィック
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Elf Sanofi SA
Original Assignee
Elf Sanofi SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Elf Sanofi SA filed Critical Elf Sanofi SA
Publication of JPH05186425A publication Critical patent/JPH05186425A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP3242980B2 publication Critical patent/JP3242980B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00Drugs for disorders of the respiratory system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08Antiallergic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/262-Pyrrolidones
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/24Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40Oxygen atoms
    • C07D211/44Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/52Oxygen atoms attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74Oxygen atoms
    • C07D211/76Oxygen atoms attached in position 2 or 6
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • YGENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02PCLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

(57)【要約】 (修正有) 【目的】 ニューロキニンレセプター拮抗物質のような
有益な薬理学的性質を有し、特に、サブスタンスP依存
性およびニューロキニン依存性の病状を治療するのに有
効である新規な芳香族アミン化合物を提供すること。 【構成】 式(I)のポリサイクリックアミン化合物
(特に図示の式を有する化合物)、及びそのエナンショ
マー、それらの製造方法ならびに該化合物を含有する薬
剤組成物。 〔式中YはCy−(CH−N基又はAr−(CH
−C(X)基であり;Tは−CO−又は−CH
−であり;Zは適宜置換されていてもよいフェニル基、
ナフチル基;ピリジル基;チェニル基等であり;Cyは
適宜置換されていてもよいフェニル、ピリミジル、ピリ
ジル等であり;XはH,OH,C1〜4アルコキシ等で
あり;nは1,2;qは0,1,2,3;rは0,1;
xは0,1である〕

Description

【発明の詳細な説明】
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、アミノ基によって置換
され且つアミンまたはアミド基によって置換された新規
な芳香族誘導体と、そのエナンショマーに関する。
【0002】また、本発明は上記化合物を得るための、
エナンチオ選択的であり得る方法に関する。更に、本発
明の化合物を治療、特に、ニューロキニン系を含む病理
学的な現象に用いるための組成物中に使用することに関
する。このニューロキニン系を含む病理学的な現象の例
としては、痛み(D.Regoli, et al.,Life Sciences,198
7, 40, 109-117 )、アレルギー及び炎症(J.E.Morlay
et al., Life Sciences, 1987, 41, 527-544 )、循環
器不全、(J.Losay et al., 1977, SubstanceP, von Eu
ler, U.S. and Pernow ed., 287-293, Raven Press, Ne
w York )、胃腸障害(D.Regoli et al., Trends Pharm
acol. Sci., 1985, 6, 481-484 )、呼吸器障害(J.Miz
rahi et al.,Pharmacology, 1982, 25, 39-50)が挙げ
られる。
【0003】
【従来の技術】ニューロキニンレセプターに対する内因
性のリガンドは、サブスタンスP(substance P)(S
P)、ニューロキニンA(NKA)(S.J.Bailey et a
l.,1983,substance P, P.Skrabanck ed., 16-17 Boole
Press, Dublin )、及びニューロキニンB(NKB)
(S.P.Watson, Life Sciences, 1983, 25, 797-808)の
ように、既に知られている。
【0004】多数の組織試料に関して複数のニューロキ
ニンレセプターが知られており、現在、これらはNK1
NK2 、NK3 の3つのタイプに分類されている。従来研究
されていたほとんどの組織試料は、モルモットの回腸
(NK1 、NK2 、及び、NK3 )のように数種のレセプター
を持っている。しかし、幾つかの組織試料は、例えば犬
の頸動脈(NK1 ) 、内皮細胞を取り去った兎の肺動脈
(NK2 ) 、及びラットの門脈(NK3 ) (D.Regoli et a
l., Trends Pharmacol. Sci., 1988, 9, 290-295 及び
Pharmacology, 1989, 38, 1-15 )のように、一つのタ
イプのみを持っていると思われる。
【0005】最近になって、選択的な作用物質の合成に
より、種々のレセプターのより正確なキャラクタリゼー
ションが可能となった。例えば、[Sar9 ,Met-( O2 )
11]SP、[NLe10]NKA4-10及び[Me Phe 7 ]NKBは、夫々NK
1 、NK2 、及びNK3 に対して選択性を示すと思われる
(上述のD.Regoli, 1988 and 1989 を参照のこと)。
【0006】
【発明の概要】ある種の芳香族アミン化合物は、ニュー
ロキニンレセプター拮抗物質のような有益な薬理学的性
質を持っており、特に、サブスタンスP依存性およびニ
ューロキニン依存性の病状を治療するのに有効であるこ
とが見出だされた。
【0007】従って、その第一の側面に従えば、本発明
は、下記化19に示す式(I)の芳香族アミン誘導体に
関する。
【0008】
【化19】 上記式(I)において、Y,m,Ar´,n,p,Q,
T,qおよびZは夫々次のものを表す。
【0009】 但し、 ・Cyは非置換のフェニル基;水素、ハロゲン原子、ヒ
ドロキシル、C1 〜C4 アルコキシ、C1 〜C4 アルキ
ル及びトリフルオロメチルから選択される置換基でモノ
置換もしくはポリ置換(置換基は同じでも異なっていて
もよい)されたフェニル基;C3 〜C7 シクロアルキル
基;ピリミジル基;またはピリジル基である。
【0010】・Arは非置換のフェニル基;水素、ハロ
ゲン原子、ヒドロキシル、C1 〜C4 アルコキシ、トリ
フルオロメチル及びC1 〜C4 アルキルから選択される
置換基でモノ置換もしくはポリ置換(置換基は同じでも
異なっていてもよい)されたフェニル基;ピリジル基;
またはチエニル基である。
【0011】・xはゼロまたは1である。
【0012】・Xは水素;ヒドロキシル;C1 〜C4
ルコキシ;C1 〜C4 アシロキシ;カルボキシル;C1
〜C4 カルボアルコキシ;シアノ;−N(X1 2
[ここで、X1 基は独立に水素、C1 〜C4 アルキル、
1 〜C4 ヒドロキシアルキル、もしくはC1 〜C4
シルであるか、または−(X1 2 はこれが結合してい
る窒素原子と共にピロリジン、ピペリジンもしくはモル
ホリンから選択されるヘテロ環を形成する];または−
S−X2 基[ここで、X2 は水素もしくはC1 〜C4
ルキル基]であるか;或いは、Xはそれが結合している
炭素原子との間、もしくはヘテロ環内の隣接炭素原子と
の間で二重結合を形成する。
【0013】<m>;2または3 <Ar´>;非置換のフェニル基;水素、ハロゲン原子
(好ましくは塩素原子またはフッ素原子)、トリフルオ
ロメチル、C1 〜C4 アルコキシ及びC1 〜C4 アルキ
ルルから選択される置換基でモノ置換もしくはポリ置換
(置換基は同じでも異なっていてもよい)されたフェニ
ル基;チエニル;ベンゾチエニル;ナフチル;またはイ
ンドリル。
【0014】<n>;0,1,2または3 <p>;1または2。pが2であるとき、nは1であ
り、Qは二つの水素原子である。
【0015】<Q>;酸素原子または二つの水素原子 <q>;0,1,2または3 <Z>;非置換のフェニル基;ハロゲン原子(特に塩素
原子またはフッ素原子)、トリフルオロメチル、C1
4 アルキル、ヒドロキシル若しくはC1 〜C4 アルコ
キシルルでモノ置換もしくはポリ置換されたフェニル
基;非置換のナフチル基;ハロゲン原子、トリフルオロ
メチル、C1 〜C4 アルキルまたはヒドロキシルでモノ
置換もしくはポリ置換されたナフチル;ピリジル;チエ
ニル;インドリル;キノリル;ベンゾチエニル;または
イミダゾリル。或いは、Tが −C=O であるとき、
−(CH2 q −Zは、−CH−上でヒドロキシル、C
1 〜C4 アルコキシまたはC1 〜C4 アルキルにより置
換され、芳香族環上でハロゲン(特に、塩素またはフッ
素原子)、トリフルオロメチル、C1 〜C4 アルキル、
ヒドロキシル若しくはC1 〜C4 アルコキシによって置
換され若しくは置換されないベンジル基; または
置換もしくは非置換の単環性、二環性もしくは三環性の
芳香族基も しくはヘテロ環芳香族基であってもよ
い。
【0016】本発明の第一の側面における化合物は、適
切な場合には、その無機もしくは有機酸との塩をも含
む。また、Yが下記の基であるときは、 そのピペリジンの窒素(b)で形成された四級アンモニ
ウム塩、もしくはこれと同じ窒素原子で形成されたN−
オキシド誘導体をも包含する。
【0017】本明細書の記載において、アルキル基また
はアルコキシ基は線形または分枝形である。
【0018】本発明に従う式(I)の化合物の塩には、
ピクリン酸やオキザル酸、又は、例えば、マンデル酸や
カンファースルホン酸のような光学活性な酸、並びに塩
酸塩、臭酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸二水素塩、
メタンスルホン酸塩、メチル硫酸塩、マレイン酸塩、フ
マル酸塩、2−ナフタレンスルホン酸塩、グリコール酸
塩、グルコン酸塩、クエン酸塩およびイセチオン酸塩の
ような薬学的に許容可能な塩を形成する酸のような、式
(I)の化合物を好適に結晶化させたり分離したりする
ことを可能にする無機酸や有機酸との塩が含まれる。
【0019】Yが下記の基であるときは、 式(I)の化合物は、そのピペリジンの窒素(b)で形
成された四級アンモニウム塩、もしくは該窒素原子
(b)で形成されたN−オキシド誘導体の形であること
ができ、その場合、下記の化20に示す基は、
【化20】 下記化21に示す基または下記化22に示す基によって
表される。
【0020】
【化21】
【化22】 但し、 - Q´はC1〜C6アルキル基、またはベンジル基であ
り、 - A- は塩素イオン、臭素イオン、ヨウ素イオン、酢酸
イオン、メタンスルホン酸イオン、またはパラトルエン
スルホン酸イオンから選択される陰イオンである。
【0021】特に、式(I)におけるZは、一以上の置
換基を有し得る単環、二環もしくは三環の芳香族基また
はヘテロ芳香族基を表わし、ここで芳香族炭素環または
芳香族ヘテロ環は基Tに直接結合する。
【0022】より特別には、基Zは、置換され得る、即
ち一以上の置換基を含んでもよいフェニル若しくはベン
ジル基であり得る。
【0023】Zがフェニル基である場合、好ましくは、
これはモノ置換またはジ置換である。ジ置換の場合の置
換位置は、2,4−位が特に好ましいが、例えば、2,
3−位、4,5−位、3,4−位または3,5−位でも
よい;また、置換フェニル基はトリ置換であってもよ
い。その置換位置は2,4,6−位が特に好ましいが、
例えば、2,3,4−位、2,3,5−位、2,4,5
−位、3,4,5−位でもよい;更に、テトラ置換(例
えば、2,3,4,5−位)、又は五置換でもよい。フ
ェニル基の置換基としては、以下のようなものが可能で
ある:F;Cl;Br;I;CN;OH;NH2 ;NH
−CO−NH2 ;NO2 ;CONH2 ;CF3 ;C1
10アルキル基、好ましくはC1 −C4 のアルキル基。
メチル又はエチルが好ましく、加えて、例えばn−プロ
ピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec-ブ
チル、tert- ブチル、ペンチル即ちn−ペンチル、ヘキ
シル即ちn−ヘキシル、ヘプチル即ちn−ヘプチル、オ
クチル即ちn−オクチル、ノニル即ちn−ノニル、及び
デシル即ちn−デシルがある;2〜10、好ましくは2
〜4の炭素原子を含んだアルケニル基。例えば、ビニ
ル、アリル、1−プロペニル、イソプロペニル、ブテニ
ル即ち1−ブテン−1−,−2−,−3−,若しくは−
4−イル、2−ブテン−1−イル、2−ブテン−2−イ
ル、ペンテニル、ヘキセニル、又はデセニル;2〜1
0、好ましくは2〜4の炭素原子を含むアルキニル基。
例えば、エチニル、1−プロピン−1−イル、プロパル
ギル、ブチニル即ち2−ブチン−1−イル、ペンチニ
ル、デシニル;3〜8、好ましくは5又は6の炭素原子
含むシクロアルキル基。シクロペンチル又はシクロヘキ
シルが好ましいく、加えて、例えば、シクロプロピル、
シクロブチル、1−,2−,もしくは3−メチルシクロ
ペンチル、1−,2−,3−,もしくは4−メチルシク
ロヘキシル、シクロヘプチル、又はシクロオクチルがあ
る;4〜11、好ましくは7個の炭素原子を含むビシク
ロアルキル基。エキソ−又はエンド−2−ノルボルニル
が好ましい。加えて、例えば、2−イソボルニル又は5
−カンフィル基がある;1〜5、好ましくは1〜2の炭
素原子を含むヒドロキシアルキル基。ヒドロキシメチル
及び1−若しくは2−ヒドロキシエチルが好ましい。加
えて、例えば、1−ヒドロキシ−1−プロピル、2−ヒ
ドロキシ−1−プロピル、3−ヒドロキシ−1−プロピ
ル、1ーヒドロキシ−2−プロピル、1ーヒドロキシ−
1−ブチル、1−ヒドロキシ−1−ペンチルがある;1
〜10、好ましくは1〜4の炭素原子を含むアルコキシ
基。メトキシ、エトキシ又はイソプロポキシが好まし
い。加えて、例えば、n−プロポキシ、n−ブトキシ、
イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert- ブトキシ、ペント
キシ、ヘキシロキシ、ヘプチロキシ、オクチロキシ、ノ
ニロキシ、又はデシロキシがある;2〜10、好ましく
は2〜6の炭素原子を含むアルコキシアルキル基。例え
ば、メトキシメチル、1−若しくはは2−メトキシエチ
ル、1−若しくは2−n−ブトキシエチル、1−若しく
は2−n−オクチロキシエチルのような、アルコキシメ
チル基又はアルコキシエチル基;10まで、好ましくは
4〜7の炭素原子を含むアルコキシアルコキシアルキル
基。例えば、2−メトキシエトキシエチル、2−エトキ
シエトキシメチル若しくは2−イソプロポキシエトキシ
メチルのようなアルコキシアルコキシメチル基、または
例えば、2−(2−メトキシエトキシ)エチル若しくは
2−(2−エトキシエトキシ)エチルのようなアルコキ
シアルコキシエチル基;2〜10、好ましくは3〜6の
炭素原子を含むアルコキシアルコキシ基。例えば、2−
メトキシエトキシ、2−エトキシエトキシ、又は2−n
−ブトキシエトキシ;2〜10、好ましくは2〜4の炭
素原子を含むアルケニロキシ基。アリロキシが好まし
い。加えて、例えば、ビニロキシ、プロペニロキシ、イ
ソプロペニロキシ、1−ブテン−1−,−2−,−3−
若しくは−4−イロキシ、2−ブテン−1−イロキシ、
又は2−ブテン−2−イロキシのようなブテニロキシ、
ペンテニロキシ、ヘキセニロキシ、或いはデセニロキシ
がある;3〜10、好ましくは3〜6の炭素原子を含む
アルケニロキシアルキル基。例えばアリロキシメチル;
2〜10、好ましくは2〜4の炭素原子を含むアルキニ
ロキシ基。プロパルギロキシ基が好ましい。加えて、例
えば、エチニロキシ、1−プロピン−1−イロキシ、ブ
チニロキシ即ち2−ブチン−1−イロキシ、ペンチニロ
キシ、又はデシニロキシがある;3〜10、好ましくは
3〜6の炭素原子を含むアルキニロキシアルキル基。例
えば、エチニロキシメチル、プロパルギロキシメチル、
又は2−(2−ブチン−1−イロキシ)エチル;3〜
8、好ましくは5又は6の炭素原子を含むシクロアルコ
キシ基。シクロペンチロキシ又はシクロヘキシロキシが
好ましい。加えて、例えばシクロプロポキシ、シクロブ
トキシ、1−,2−若しくは3−メチルシクロペントキ
シ、1−,2−,3−若しくは4−メチルシクロヘキシ
ロキシ、シクロヘプチロキシ、又はシクロオクチロキシ
がある;1〜10、好ましくは1〜4の炭素原子を含む
アルキルチオ基。メチルチオ又はエチルチオが好まし
い。加えて、例えばn−プロピルチオ、イソプロピルチ
オ、n−ブチルチオ、イソブチルチオ、sec-ブチルチ
オ、tert−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ、
オクチルチオ、ノニルチオ、又はデシルチオがある;2
〜10、好ましくは2〜6の炭素原子を含むアルキルチ
オアルキル基。例えば、メチルチオメチル、2−メチル
チオエチル、又は2−n−ブチルチオエチル;アシルア
ミノ基、即ち、1〜7、好ましくは1〜4の炭素原子を
含むアルカノイルアミノ基。ホルミルアミノ及びアセチ
ルアミノ基が好ましい。加えて、プロピオニルアミノ、
ブチリルアミノ、イソブチリルアミノ、バレリルアミ
ノ、カプロイルアミノ、ヘプタノイルアミノがあり、更
に、アロイルアミノあるいはベンゾイルアミノがある;
アシルアミノアルキル基、なかでも好適には、2〜8、
好ましくは3〜6の炭素原子を含むアルカノイルアミノ
アルキル基。例えば、ホルミルアミノエチル、アセチル
アミノエチル、プロピオニルアミノエチル、n−ブチリ
ルアミノエチル、ホルミルアミノプロピル、アセチルア
ミノプロピル、プロピオニルアミノプロピル、ホルミル
アミノブチル、又はアセチルアミノブチルがあり、更
に、プロピオニルアミノブチル、ブチリルアミノブチル
がある;1〜6、好ましくは2〜4の炭素原子を含むア
シロキシ基。アセチロキシ、プロピオニロキシ、又はブ
チリロキシが好ましい。加えて、例えば、ホルミロキ
シ、バレイロキシ、カプロイロキシがある;2〜5、好
ましくは2又は3の炭素原子を含むアルコキシカルボニ
ル基。メトキシカルボニル及びエトキシカルボニルが好
ましい。加えて、例えばn−プロポキシカルボニル、イ
ソプロポキシカルボニル、n−ブトキシカルボニル、イ
ソブトキシカルボニル、sec-ブトキシカルボニル、又は
tert- ブトキシカルボニルがある;4〜8、好ましくは
6又は7の炭素原子を含むシクロアルコキシカルボニル
基。シクロペントキシカルボニル、シクロヘキシロキシ
カルボニルが好ましい。加えて、シクロプロポキシカル
ボニル、シクロブトキシカルボニル、又はシクロヘプチ
ロキシカルボニルがある;2〜4の炭素原子を含むアル
キルアミノカルボニルアミノ基。例えば、メチルアミノ
カルボニルアミノ、エチルアミノカルボニルアミノ、又
はプロピルアミノカルボニルアミノ;3〜7、好ましく
は3〜5の炭素原子を含むジアルキルアミノカルボニル
アミノ基。ジメチルアミノカルボニルアミノが好まし
く、加えて、ジ−n−プロピルアミノカルボニルアミ
ノ、ジイソプロピルアミノカルボニルアミノがある;
(ピロリジン−1−イル)カルボニルアミノ;4〜8、
好ましくは6又は7の炭素原子を含むシクロアルキルア
ミノカルボニルアミノ基。シクロペンチルアミノカルボ
ニルアミノ及びシクロヘキシルアミノカルボニルアミノ
が好ましい。加えて、シクロプロピルアミノカルボニル
アミノ、シクロブチルアミノカルボニルアミノ、又はシ
クロヘプチルアミノカルボニルアミノがある;3〜9、
好ましくは4〜7の炭素原子を含むアルキルアミノカル
ボニルアミノアルキル基。メチルアミノカルボニルアミ
ノエチル、エチルアミノカルボニルアミノエチル、エチ
ルアミノカルボニルアミノプロピル、及びエチルアミノ
カルボニルアミノブチルが好ましい。加えて、例えば、
メチルアミノカルボニルアミノメチル、n−プロピルア
ミノカルボニルアミノブチル、及びn−ブチルアミノカ
ルボニルアミノブチルがある;4〜11の炭素原子を含
むジアルキルアミノカルボニルアミノアルキル基。例え
ば、ジメチルアミノカルボニルアミノメチル基、ジエチ
ルアミノカルボニルアミノエチル、ジエチルアミノカル
ボニルアミノプロピル、及びジエチルアミノカルボニル
アミノブチル;(ピロリジン−1−イル)カルボニルア
ミノエチル;(ピペリジン−1−イル)カルボニルアミ
ノエチル;5〜12、好ましくは8〜11の炭素原子含
むシクロアルキルアミノカルボニルアミノアルキル基。
シクロペンチルアミノカルボニルアミノエチル、シクロ
ペンチルアミノカルボニルアミノプロピル、シクロペン
チルアミノカルボニルアミノブチル、シクロヘキシルア
ミノカルボニルアミノエチル、シクロヘキシルアミノカ
ルボニルアミノプロピル、及びシクロヘキシルアミノカ
ルボニルアミノブチルが好ましい。加えて、例えば、シ
クロプロピルアミノカルボニルアミノメチル、又はシク
ロヘプチルアミノカルボニルアミノエチルがある;3〜
12、好ましくは4〜9の炭素原子含むアルコキシカル
ボニルアミノアルキル基。メトキシカルボニルアミノエ
チル、エトキシカルボニルアミノエチル、n−プロポキ
シカルボニルアミノエチル、イソプロポキシカルボニル
アミノエチル、n−ブトキシカルボニルアミノエチル、
イソブトキシカルボニルアミノエチル、sec-ブトキシカ
ルボニルアミノエチル、tert- ブトキシカルボニルアミ
ノエチル、エトキシカルボニルアミノプロピル、n−ブ
トキシカルボニルアミノプロピル、エトキシカルボニル
アミノブチル、及びn−ブトキシカルボニルアミノブチ
ルが好ましい。加えて、例えば、n−プロポキシカルボ
ニルアミノプロピル、n−プロポキシカルボニルアミノ
ブチル、又はイソプロポキシカルボニルアミノブチルが
ある;5〜12、好ましくは8〜11の炭素原子を含む
シクロアルコキシカルボニルアミノアルキル基。シクロ
ペントキシカルボニルアミノエチル、シクロペントキシ
カルボニルアミノプロピル、シクロペントキシカルボニ
ルアミノブチル、シクロヘキシロキシカルボニルアミノ
エチル、シクロヘキシロキシカルボニルアミノプロピ
ル、及びシクロヘキシロキシカルボニルアミノブチルが
好ましい。加えて、例えば、シクロプロポキシカルボニ
ルアミノメチル、又はシクロヘプチロキシカルボニルア
ミノエチルがある;2〜5、好ましくは2個の炭素原子
含むカルバモイルアルキル基。カルバモイルメチルが好
ましい。加えて、カルバモイルエチル、カルバモイルプ
ロピル、カルバモイルブチルがある;3〜9、好ましく
は3〜6の炭素原子を含むアルキルアミノカルボニルア
ルキル基。メチルアミノカルボニルエチル、エチルアミ
ノカルボニルメチル、n−プロピルアミノカルボニルメ
チル、イソプロピルアミノカルボニルメチル、n−ブチ
ルアミノカルボニルメチル、イソブチルアミノカルボニ
ルメチル、sec-ブチルアミノカルボニルメチル、及びte
rt- ブチルアミノカルボニルメチルが好ましい。加え
て、例えばエチルアミノカルボニルエチル、エチルアミ
ノカルボニルプロピル、エチルアミノカルボニルブチ
ル、n−プロピルアミノカルボニルブチル、又はn−ブ
チルアミノカルボニルブチルがある;4〜11、好まし
くは4〜8の炭素原子含むジアルキルアミノカルボニル
アルキル基。ジメチルアミノカルボニルメチル、ジエチ
ルアミノカルボニルメチル、及びジ−n−プロピルアミ
ノカルボニルメチルが好ましい。加えて、例えば、ジエ
チルアミノカルボニルエチル、ジエチルアミノカルボニ
ルプロピル、又はジエチルアミノカルボニルブチルがあ
る;(ピロリジン−1−イル)カルボニルメチル;(ピ
ペリン−1−イル)カルボニルメチル;(ピペリジン−
1−イル)カルボニルエチル;5〜12、好ましくは7
又は8の炭素原子含むシクロアルキルアミノカルボニル
アルキル基。シクロペンチルアミノカルボニルメチル、
及びシクロヘキシルアミノカルボニルメチルが好まし
い。加えて、例えば、シクロプロピルアミノカルボニル
メチル、シクロブチルアミノカルボニルメチル、シクロ
ヘプチルアミノカルボニルメチル、シクロヘキシルアミ
ノカルボニルエチル、シクロヘキシルアミノカルボニル
プロピル、又はシクロヘキシルアミノカルボニルブチル
がある;3〜10、好ましくは3〜の炭素原子含むアル
キルアミノカルボニルアルコキシ基。メチルアミノカル
ボニルメトキシが好ましい。加えて、例えば、メチルア
ミノカルボニルエトキシ、又はメチルアミノカルボニル
プロポキシがある;4〜10、好ましくは4〜7の炭素
原子を含むジアルキルアミノカルボニルアルコキシ基。
例えば、ジメチルアミノカルボニルメトキシ、又はジエ
チルアミノカルボニルエトキシ;(ピペリジン−1−イ
ル)カルボニルメトキシ;及び、5〜11、好ましくは
7又は8の炭素原子含むシクロアルキルアミノカルボニ
ルアルコキシ基。例えば、シクロペンチルアミノカルボ
ニルメトキシ、又はシクロヘキシルアミノカルボニルメ
トキシ基;である。
【0024】基Zは、フェニル基、ベンジル基、ベンゾ
イル基、アルキル基がC1 〜C3 の基であるフェニルチ
オアルキル基、またはナフチル基であるのが有利であ
る。
【0025】フェニル基Zは、好ましくは、ハロゲンあ
るいはアルコキシ基(イソプロポキシ基が好ましい)で
一置換又は二置換される。
【0026】基Zは、1−若しくは2−ナフチル、又は
1−,2−,3−,4−,5−,6−若しくは7−イン
デニルのような二環式の芳香族化合物であってもよい。
その場合、一以上の結合が水素化されていてもよい。ま
た、上記の基は無置換であっても、また、任意に一以上
の置換基を含んでいてもよい。ここでの置換基として
は、ハロゲン(特に、フッ素原子)、アルキル基、フェ
ニル基、シアノ基、ヒドロキシアルキル基、ヒドロキシ
ル基、オキソ基、アルキルカルボニルアミノ基、アルコ
キシカルボニル基、及び、チオアルキル基があげられ
る。これら置換基において、アルキル基はC1 〜C4
ものである。
【0027】基Zはまた、ピリジル基、チアジアゾリル
基、インドリル基、インダゾリル基、イミダゾリル基、
ベンズイミダゾリル基、キノリル基、ベンゾトリアゾリ
ル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾチ
アゾリル基、ベンズイソチアゾリル基、イソキノリル
基、ベンズオキサゾリル基、ベンズオキサジニル基、ベ
ンゾジオキシニル基、イソオキサゾリル基、ベンゾピラ
ニル基、チアゾリル基、チエニル基、フリル基、ピラニ
ル基、クロメニル基、イソベンゾフラニル基、ピロリル
基、ピラゾリル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピ
リダジニル基、インドリジニル基、フタラジニル基、キ
ナゾリニル基、アクリジニル基、イソチアゾリル基、イ
ソクロマニル基、又は、クロマニル基であってもよい。
ここで、一以上の結合が水素化されていてもよく、ま
た、上述の基は無置換であっても、任意に一以上の置換
基を含んでいてもよい。この置換基としては、アルキル
基、フェニル基、シアノ基、ヒドロキシアルキル基、ヒ
ドロキシル基、アルキルカルボニルアミノ基、アルコキ
シカルボニル基、チオアルキル基のようなものがある。
なお、これら置換基におけるアルキルはC1 〜C4 のも
のである。
【0028】他の側面に従えば、本発明は、式(I)の
化合物およびその塩の製造方法に関し、この方法は以下
のa)からe)のステップを具備する。
【0029】a)下記化23に示す式(II)の化合物
(なお、これは本発明の一部をなす新規な化合物であ
る)を、
【化23】 但し、式中のm,Ar´,n,pおよびQは上記で定義
した通りであり、Eはヒドロキシルまたは、適切なら
ば、例えばテトラヒドロピラン−2−イルオキシ若しく
は下記化24に示す基のようなO−保護された基であ
る。
【0030】
【化24】 ここで、Yは上記で定義した通りであり、また、Yが下
記の基であり、且つXがヒドロキシであるときには、
このヒドロキシルは保護され得る。
【0031】 ・式(I)におけるTが−CO−である化合物が製造さ
れるべきときは、次式(III)で示す酸の官能誘導体で処
理するか、 [ここで、qおよびZは上記で定義した通りである]・
または、式(I)におけるTが−CH2 −である化合物
が製造されるべきときは、次式(IV)のハロゲン化誘導
体で処理することとにより、 Hal−(CH2 q + 1 −Z (IV) [ここで、qおよびZは上記で定義した通りであり、ま
たHalはハロゲン、好ましくは臭素もしくは塩素原子
である]下記化25に示す式(V)の化合物を得る。
【0032】
【化25】 b)次いで、Eがテトラヒドロピラニルオキシ基である
ときは、酸との反応によって、該テトラヒドロピラニル
オキシ基を除去する。
【0033】c)上記で得られた下記化26に示す式
(VI) のアルコールを、塩化メタンスルホニルで処理す
る。
【0034】
【化26】 d)上記で得られた下記化27に示す式(VII)のメシレ
ートを、
【化27】 下記の化28に示す式(VIII)の二級アミン(Yは上記
で定義した通り)と反応させる。
【0035】
【化28】 e)望ましいときは、Xで表されるヒドロキシルの脱保
護の後、適切であれば、得られた生成物をその塩に転化
する。
【0036】なお、Yが次式の基であるとき、 ピペジジンの窒素(b)で形成される第四級アンモニウ
ム塩は、式(I)の遊離塩基(他のアミン基が存在する
ならば、通常のN−保護基で保護しておく)を、次式で
示される過剰のアルキル化剤と反応させることによって
製造される。
【0037】A−Q´ 但し、Aは式(I)について既に定義した脱離基、好ま
しくは塩素イオンまたはヨウ素イオンであり、またQ´
は式(I)について既に定義したものである。
【0038】その際、反応混合物を例えば塩化メチレ
ン、クロロホルム、アセトン又はアセトニトリルから選
択される溶媒中において、室温から還流点の間の温度で
1乃至数時間加熱することにより、通常の方法による処
理および適切なときには脱保護の後に、アクシャル及び
エカトリアルの第四級アンモニウム塩ジアステレオマー
混合物が得られる。
【0039】A- は好ましくはヨウ素イオンであるが、
これは化合物(I)をイオン交感樹脂、例えばアンバー
ライト IRA68(商標名)上で流すことによって、他の陰
イオンまたは薬剤的に許容可能な陰イオン(例えば塩素
イオン)と交換され得る。
【0040】上記二つのジアステレオマーは、例えばク
ロマトグラフまたは再結晶のような通常の方法によって
分離される。ラセミ体、または純粋なRもしくはSエナ
ンショマーの形態である上記アクシャルまたはエカトリ
アルのエナンショマーは、夫々が本発明の一部を構成す
る。
【0041】Yが次式の基であるときに、 ピペジジンの窒素(b)で形成されるN−オキシド誘導
体は、通常の方法で過酸化物誘導体、例えばメタクロロ
過安息香酸または過酸化水素との反応させることによっ
て製造される。
【0042】式(III)で示した酸の官能誘導体は、酸自
体として用いてもよく、また、例えばシクロヘキシルカ
ルボジイミドにより若しくはベンゾトリアゾリル−N−
オキシトリスジメチルアミノホスホニウム・ヘキサフル
オロホスフェート(BOP)により活性化して用いても
よく、或いはアミンと反応する官能誘導体の一つ、例え
ば、酸無水物、混合酸無水物、酸クロライド若しくは活
性化エステルとして用いてもよい。
【0043】使用する出発物質が式(II)の化合物であ
り、Eが下記化29に示すものであるときは、
【化29】 本発明の方法は下記化30に示すスキームによって表さ
れ、且つ詳細に例示される。
【0044】
【化30】 上記式(IIIa)において、酸クロリドは酸(III )の反
応性機能性誘導体と見なされている。しかしながら、異
なる機能性誘導体を使用すること、または遊離酸(III
)から開始することも可能である。この場合の手順
は、(II´)をBOPと結合させ、その後、トリエチル
アミンのような有機塩基の存在下において、塩化メチレ
ンもしくはジメチルホルミアミドのような溶媒中で、室
温で酸(III)を添加する。得られた化合物(I)は、
クロマトグラフィ−もしくは再結晶のような慣習的な方
法で単離および精製する。
【0045】用いられる出発物質が、Eがテトラヒドロ
ピラニロキシ基(THP−O−)である式(II)の化合
物である場合には、本発明の方法は反応式2によって表
わされる。
【0046】化合物(II)と反応体(IIIa)および(I
V)との反応は、反応式1についての上の記載の通りに
行なわれる。酸クロリド(IIIa)については、異なる機
能性誘導体もしくは、例えばBOPのような活性化遊離
酸と置き換えることが可能である。
【0047】この方法において得られる中間体(V)
は、穏やかな酸加水分解によって脱保護され、遊離水酸
化化合物(VI)が得られる。この化合物からは、この発
明による化合物(I)を得る最終段階において、式(VI
II)の二級アミンで置換するためにメシル化物が調製さ
れる。
【0048】
【化31】 この方法により得られる式(I)の化合物は、常法によ
り、遊離塩基もしくは塩の形で単離される。
【0049】式(I)の化合物が遊離塩基の形態で得ら
れる場合には、有機溶媒中で選択した酸で処理すること
により塩が形成される。例えば、イソプロパノ−ルのよ
うなアルコ−ルに溶解している遊離塩基を、同じ溶媒に
溶解した選択された酸で処理することにより、対応する
塩が得られる。この塩は、常法により単離される。この
方法で、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸
水素塩、リン酸二水素塩、メタンスルホネ−ト、シュウ
酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩およびナフタレン-2-
スルホネ−トが調製される。
【0050】反応が完了したときに、式(I)の化合物
を、それらの塩の1つ、例えば塩酸塩もしくはシュウ酸
塩の形で単離することができる。この場合、必要であれ
ば、この塩を水酸化ナトリウムもしくはトリエチルアミ
ンのような無機もしくは有機塩基で、あるいは炭酸もし
くは重炭酸ナトリウムもしくはカリウムのようなアルカ
リ金属の炭酸もしくは重炭酸塩で中和することにより、
遊離塩基を調製することができる。
【0051】遊離塩基から出発することで、アルキル化
剤もしくはN−オキシド誘導体と反応させることによ
り、ピペリジンの窒素(b)において((I)に存在す
る他のアミン基は、当業者に公知のN−保護基によりN
−保護されていることが理解されている)四級アンモニ
ウム塩を調製することもできる。
【0052】式(II)の出発物質は市販のニトリルから
調製されるか、あるいは下記反応式に従う公知の方法に
より調製される。
【0053】nがゼロである場合には、化合物(II)
は、下記反応式3に従う、D.C.Bishopら、J.Med.Chem.
、1968、11、466-470 の方法によって調製される。
【0054】
【化32】 n=1、2もしくは3である場合には、対応する化合物
(II)は下記反応式4に従って調製される。
【0055】
【化33】 p=2である場合には、n=1、Q=2Hおよびm=2
であり、かつ中間体(II)は H.Bochow ら、Chem.Ber.
、1975、 108、3475-3482 の方法により調製される。
その調整法は下記反応式5により示される。
【0056】
【化34】 OHおよびNH基は、当業者に公知の、通常のO- 保護
もしくはN- 保護基によって保護されていてもよく、い
なくてもよい。
【0057】ラセミ混合物(I)を分割することによ
り、下記式(I* )のエナンチオマ−を単離することが
できる。
【0058】
【化35】 ここで、「*」は、この記号で印を付けられた炭素原子
が、決定された(+)もしくは(−)の絶対配置を有し
ていることを意味しており、およびY、m、Ar´、
n、p、Q、T、qおよびzは、式(I)の誘導体また
は、無機もしくは有機酸との、あるいは窒素原子
(b)、それらの四級アンモニウム塩もしくはN- オキ
シド誘導体との塩の1種について上で規定したものと同
じである。
【0059】エナンチオマ−(I* )の塩もしくは誘導
体は、式(I)の化合物の塩および誘導体について上で
規定したのと同様に調製される。
【0060】エナンチオマ−(I* )は、本発明の一部
をなす新規化合物である。
【0061】式(I)の生成物のエナンチオマ−
(I* )を調製するために、m、Ar´、nおよびpが
(I)に対する規定と同じであり、Eがヒドロキシルお
よびQが水素である式(II)の生成物のラセミ混合物を
分割することもできる。
【0062】ラセミ化合物の分割は、光学的に活性な酸
と塩を形成し得る中間体(II)に対して行なう。次い
で、エナンチオマ−は、結晶化もしくはキラル調製高速
クロマトグラフィ−のような通常の方法により分離され
る。
【0063】このように調製された光学的に純粋なアミ
ノアルコ−ルは、本発明の一部をなす新規化合物であ
り、下記式を有する。
【0064】
【化36】 ここで、「*」は、この記号で印が付けられた炭素原子
が、決定された(+)もしくは(−)配置を有している
ことを示している。
【0065】Qが水素を表わす式(VI)および(VII )
の光学的に純粋な中間体は、特別な価値のある新規生成
物であり、本発明のさらなる特徴を示すものである。こ
れらの化合物は、下記式の下に集めることが可能であ
る。
【0066】
【化37】 ここで、「*」、m、Ar´、n、p、T、qおよびz
は上で規定した通りであり、かつGは水素もしくはメタ
ンスルホニル基である。
【0067】化合物(II)のラセミ混合物は、上述の反
応式3、4および5に示す通りに調製される。
【0068】光学的に純粋な化合物(V* )は、上述の
反応式2に示す反応系列に従って調製される。これは、
光学的に純粋な化合物(II)、すなわち(II* )、から
始まり、光学的に純粋な形態にある本発明による最終生
成物、すなわち(I* )を得るものである。
【0069】置換基−(CH2 q −Zが、−CH−に
おいてヒドロキシル、アルコキシもしくはC1 −C4
ルキルで置換されたベンジル基である場合には、光学的
に純粋な、もしくは光学的に不純なα- 置換ベンジル誘
導体のいずれが光学的に純粋な、もしくは光学的に不純
なアミン誘導体のいずれと反応するかによって、2もし
くは4種のいずれかのジアステレオ異性体が得られる。
【0070】これらのジアステレオ異性体は、本発明の
一部を形成する。
【0071】本発明による化合物に対する生化学試験を
行なった。
【0072】M.A.Cascieriら、J.Biol.Chem.、1983、 2
58、5158-5164 および D.D.Paya ら、J.Immunol.、198
4、 133、3260-3265 に従い、ラット皮質の膜およびI
M9リンパ芽球に対して行なった試験において、化合物
(I)およびそれらの塩は、サブスタンスPの結合に対
する拮抗特性を示した。
【0073】同化合物およびそれらの塩は、L.Bergston
ら、Mol.Pharmacol.、1987、32、764-771 に従い、ラッ
ト十二指腸の膜に対して行なった試験において、NKA
の結合に対する拮抗特性を示した。
【0074】同化合物およびそれらの塩は、A.C.Foster
ら、Br.J.Pharmacol. 、1988、94、602-608 に従い、ラ
ットの膜に対して行なった試験において、エレドイシン
の結合に対する拮抗特性を示した。
【0075】エレドイシンは、ニュ−ロキニンBと同等
の、両生類由来のペプチドである。本発明による化合物
は、サブスタンスP、ニュ−ロキニンAまたはニュ−ロ
キニンBに対して拮抗する。
【0076】このため、例2の化合物2はサブスタンス
Pと 8.3ナノモルのKiとの結合に拮抗し、例7の化合
物7はニュ−ロキニンAと 1.3ナノモルのKiとの結合
に拮抗し、および例3の化合物3はエレドイシンと 200
ナノモルのKiとの結合に拮抗する。
【0077】本発明の化合物は、一般に、投与単位で投
与される。この投与単位は、活性成分が薬剤学的な賦形
剤と混合されている医薬組成物として処方されることが
好ましい。
【0078】したがって、他の特徴に従い、本発明は、
活性成分として式(I)の化合物もしくはその薬剤学的
に許容し得る塩の1種を含有する医薬組成物に関する。
【0079】上述の式(I)の化合物およびそれらの薬
剤学的に許容し得る塩は、治療しようとする哺乳動物の
体重 1kg当り0.01ないし 100mgの 1日投与量で使用
することができ、好ましくは 0.1ないし50mg/kgの
1日投与量である。ヒトにおいては、この投与量は、治
療対象者の年齢または治療のタイプ(予防もしくは治
療)により、好ましくは 1日当り 0.5ないし4000mg、
特には 2.5ないし1000mgの範囲を変化し得る。
【0080】経口、舌下、皮下、筋肉内、血管内、経
皮、局所もしくは直腸投与のための本発明の医薬組成物
においては、活性成分は、通常の薬剤学的担体と混合さ
れる投与単位形態で動物およびヒトに投与することがで
きる。適切な投与単位形態には、経口的に服用される錠
剤、ゼラチンカプセル、粉末、顆粒および溶液もしくは
懸濁液、舌下およびバッカル投与形態、皮下、筋肉内、
血管内、鼻孔内および眼内投与形態、および直腸投与形
態が含まれる。
【0081】錠剤状の固形組成物を調製する場合には、
主活性成分は、ゼラチン、デンプン、ラクト−ス、ステ
アリン酸マグネシウム、タルク、アラビアゴム等と混合
する。この錠剤は、ショ糖もしくは他の適切な物質でコ
−トすることができ、または所定量の活性成分を連続的
に放出するように活性を引き延ばしもしくは遅らせるよ
うな処理をしてもよい。
【0082】活性成分を希釈剤と混合し、得られた混合
物をソフトもしくはハ−ドゼラチンカプセルに注入する
ことにより、ゼラチンカプセルの形態にある調製品が得
られる。
【0083】シロップもしくはエリキシルの形態にある
調製品は、活性成分を、(好ましくはカロリ−のない)
甘味料、防腐剤としてのメチルパラベンおよびプロピル
パラベン、香料および適切な着色料と共に含んでもよ
い。
【0084】水分散性顆粒もしくは粉末には、活性成分
と混合して、甘味料または味覚修正剤の他に分散剤もし
くは湿潤剤、またはポリビニルピロリドンのような懸濁
剤が含まれていてもよい。
【0085】直腸投与のためには、直腸の温度で溶融す
る結合剤、例えば、カカオバタ−もしくはポリエチレン
グリコ−ルを用いて調製される座薬が用いられる。
【0086】非経口的、鼻孔内、眼内投与のためには、
薬理学的に適合する分散剤および/または湿潤剤、例え
ば、プロピレングリコ−ルもしくはブチレングリコ−ル
を含有する水性懸濁液、等張生理食塩水または無菌かつ
注射可能な溶液が用いられる。
【0087】吸入による投与のためには、トリクロロフ
ルオロメタン、ジクロロフルオロメタンもしくは他の生
物学的に適合し得る噴射ガスの他に、例えば、ソルビタ
ントリオレエ−トもしくはオレイン酸を含むエアロゾル
が用いられる。
【0088】活性成分は、適当であるならば1種以上の
担体もしくは添加物と共に、マイクロカプセルとして処
方することもできる。
【0089】上述の組成物は、例えば、気管支拡張剤、
鎮咳剤もしくは抗ヒスタミン剤のような他の活性生成物
を含んでもよい。
【0090】
【実施例】以下の例は本発明を説明するものであるが、
限定を加えるものではない。
【0091】生成物の融点もしくは分解点(m.p.)は、
コフラ−加熱台(Koffler heatingbench )で測定し
た。13C核磁気共鳴スペクトルは、ジメチルスルホキシ
ド中において50MHzで動作させた。
【0092】例 1 5-[2-(4-ベンジルピペリジン-1- イル)エチル]-5-
(3,4-ジクロロフェニル)-1- ベンジルピペリジノン塩
酸塩
【化38】 A)3,4-ジクロロテトラヒドロピラニロキシエチル -α
- ベンゼンアセトニトリル 油中への水素化ナトリウムの 55-60%分散体20gを乾燥
テトラヒドロフラン 200mlに懸濁する。テトラヒドロ
フラン 500mlに3,4-ジクロロフェニルアセトニトリル
85gを溶解した溶液を20℃で30分間にわたって滴下によ
り添加し、次いで反応混合物を室温で 2時間撹拌する。
この混合物を -20℃に冷却し、2-ブロモエトキシテトラ
ヒドロピラン98gをテトラヒドロフラン 100mlに溶解
した溶液を添加し、この混合物を室温に戻し、 2時間後
に、塩化アンモニウム50gを水 3リットルに溶解した溶
液を添加する。エ−テル 1.5リットルを用いて抽出を行
ない、抽出物を塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、デ
カンテ−ションを行ない、MgSO4 で乾燥し、および
減圧下で濃縮する。
【0093】塩化メチレンを溶出液として用いて、残渣
をシリカゲルに対するクロマトグラフィ−にかける。純
粋生成物の分画を減圧下で濃縮し、83.6gの油を得る。
【0094】B)エチルγ- テトラヒドロピラニロキシ
エチル -γ- シアノ-3,4- ジクロロベンジルブタノエ−
ト 上記A)に従って調製したニトリル21gをテトラヒドロ
フラン 100mlに溶解し、次いで、リチウムジイソプロ
ピルアミド 0.067モルをテトラヒドロフラン 100mlに
溶解した溶液を室温で滴下により添加し、この反応混合
物を室温で 1時間撹拌する。その後、エチルブロモプロ
ピオネ−ト12gを添加し、この混合物を50℃で 2時間加
熱する。これを冷却し、塩化アンモニウムの飽和溶液に
注いでエ−テルで抽出する。抽出液を水で洗浄し、デカ
ンテ−ションによりエ−テル相を分離し、Na2 SO4
で乾燥させて減圧下で濃縮する。残渣を、塩化メチレン
/酢酸エチル 100/1 (V/V)を溶出液として用い
る、シリカゲルに対するクロマトグラフィ−により精製
する。純粋分画を濃縮することにより期待する化合物13
gが得られる。
【0095】C)5-テトラヒドロピラニロキシエチル-5
- (3,4-ジクロロフェニル)- ピペリジノン 上で調製した化合物13gをエタノ−ル 250mlおよびア
ンモニア水40mlに溶解し、ラネ−ニッケルの存在下に
おいて、室温かつ大気圧下で水素添加する。理論容積の
水素が吸収されたとき、この混合物をセライト(Celit
e)でろ過し、ろ液を減圧下で濃縮する。残渣を水にと
り、エ−テルで抽出する。その後、エ−テル相を水で洗
浄し、MgSO4 で乾燥させて減圧下で濃縮する。
【0096】D)5-テトラヒドロピラニロキシエチル-5
- (3,4-ジクロロフェニル)-1- ベンジルピペリジノン 水素化ナトリウム 0.3gの存在下において、上で調製し
た生成物 4.5gをジメチルホルムアミド60mlに溶解し
た溶液にベンジルブロミド2.05gを添加する。この反応
混合物を 40-50℃で 2時間加熱し、減圧下で濃縮する。
残渣を水にとり、エ−テルで抽出し、エ−テル相を水で
洗浄し、MgSO4 で乾燥させて減圧下で濃縮する。残
渣を、塩化メチレン/メタノ−ル 100/1 (V/V)を
溶出液として用いる、シリカゲルに対するクロマトグラ
フィ−にかける。
【0097】純粋生成物の分画を減圧下で濃縮する。
【0098】m= 2g E)5-メタンスルホニロキシエチル-5- (3,4-ジクロロ
フェニル)-1- ベンジルピペリジノン 上で調製された生成物 2gを、気体状塩酸で飽和したメ
タノ−ル40mlに溶解し、この溶液を室温で 2時間撹拌
する。減圧下で溶媒を濃縮して、残渣を50/50ペンタン
/エ−テル混合物にとり、沈殿をろ別する。この沈殿を
塩化メチレン50mlに溶解し、トリエチルアミン 0.4g
および塩化メシル0.45gを添加して、室温で30分間撹拌
する。これを減圧下で濃縮し、残渣を水にとり、エ−テ
ルで抽出する。エ−テル相を水で洗浄し、デカンテ−シ
ョンを行ない、MgSO4 で乾燥させ、および減圧下で
濃縮する。
【0099】m= 1.6g F)化合物1 上で調製された生成物0.68gおよび4-ベンジルピペリジ
ン0.63gをジメチルホルムアミド 2mlに溶解し、この
混合物を80℃で 2時間加熱する。この溶液を冷却し、水
に注いで酢酸エチルで抽出する。有機相のデカンテ−シ
ョンを行ない、MgSO4 で乾燥させ、減圧下で濃縮す
る。塩化メチレン/メタノ−ル 100/3(V/V)を溶
出液として用いる、シリカゲルに対するクロマトグラフ
ィ−により、残渣を精製する。
【0100】純粋生成物の分画を減圧下で濃縮し、その
塩酸塩を調製する。これは、50/50エ−テル/ペンタン
混合物中において固化される。
【0101】m=0.25g 融点= 115℃ 例2 3-[2-(4-ベンジルピペリジン-1- イル)エチル]-3-(3,4
- ジクロロフェニル)-1-フェニルアセチルピペリジン塩
酸塩
【化39】 A)3-テトラヒドロピラニルオキシエチル-3-(3,4-ジク
ロロフェニル)-ピペリジン 例1C)に従って調製した5-テトラヒドロピラニルオキ
シエチル-5- (3,4- ジクロロフェニル) ピペリジノン4.
5gを、テトラヒドロフラン50mlに溶解し、この溶液を水
素化アルミニウムリチウム0.9gの懸濁液に加え、60℃に
加熱する。反応混合液を60℃で1時間加熱した後冷却す
る。水1ml,4N水酸化ナトリウム1ml および水3ml を加え
る。この後、無機物を濾別し、濾液を減圧下濃縮する。
残渣をエーテルに移し入れ、MgSO4 で乾燥し、減圧下濃
縮して、所望の生成物3.5gが得られる。
【0102】B)3-テトラヒドロピラニルオキシエチル
-3-(3,4-ジクロロフェニル)-1-フェニルアセチルピペリ
ジン 塩化フェニルアセチル 0.75gを、上記調製した生成物1.
7gおよびトリエチルアミン0.9gを塩化メチレン50mlに溶
解した溶液に添加する。この反応混合液を室温で1時間
撹拌し、減圧下で濃縮する。その残渣を酢酸エチルに移
し入れた後、水で洗浄し、その有機層をMgSO4 で乾燥し
て減圧下で濃縮する。その残渣を、溶出液として塩化メ
チレン/メタノール[100/0.5(V/V)]を用いたシリカゲル
クロマトグラフィにより精製する。
【0103】この純粋なフラクションを濃縮して、所望
の生成物1gが得られる。
【0104】C)3-メタンスルホニルオキシエチル-3-
(3,4-ジクロロフェニル)-1-フェニルアセチルピペリジ
ン 上記調製した生成物0.8gを、塩酸で飽和したメタノール
40mlに溶解し、混合液を30分間室温で撹拌する。混合液
を減圧下で濃縮し、その残渣を塩化メチレン40mlに移し
入れる。トリエチルアミン0.4gおよび塩化メシル0.23g
を加え、反応混合液を室温で1時間撹拌した後、減圧下
で濃縮する。その残渣を、酢酸エチルに移し入れ、水で
洗浄し、その有機層をデンカンテーションにより分取
し、MgSO4 で乾燥し、減圧下で濃縮する。
【0105】m = 0.71g D) 化合物2 上記調製した生成物0.7gおよび4-ベンジルピペリジン0.
52g をジメチルホルムアミド2ml に溶解し、80℃で3時
間加熱する。この反応混合液を冷却し、水に注ぎ入れ、
エーテルで抽出する。このエーテル層を、水で洗浄し、
MgSO4 で乾燥し、減圧下で濃縮する。次いで、塩酸塩を
塩化メチレン/エーテル混合液から再結晶する。
【0106】m = 0.12g M.p. = 210 - 212 ℃ 表1に示す表Iに表わされる化合物3〜6を、例1の手
順に従って調製する。
【表1】 表2〜表3に示す表IIに表わされる化合物 7〜15を、例
2の手順に従って調製する。
【0107】
【表2】
【表3】 表4に示す表III に表わされる化合物16〜19は、3,4-ジ
クロロフェニルアセトニトリルをα−ナフチルアセトニ
トリルに置き換えた上記例1および例2の手順に従って
得られる。
【0108】
【表4】 例20 3-[2-(4-ベンジルピペリジン-1- イル)エチル]-3-(3,4
- ジクロロフェニル)-1- (3-イソプロポキシフェニル)
アセチルアゼピン塩酸塩
【化40】 A)エチル δ- テトラヒドロピラニルオキシエチル -
δ- シアノ-3,4- ジクロロベンジルペンタノエート ジメチルホルムアミド100ml に溶解した3,4-ジクロロ -
α- テトラヒドロピラニルオキシエチルベンゼンアセト
ニトリル(例1の工程Aに従って調製した)に、60% Na
H 4.6gを少しづつ添加する。この反応混合液を、室温で
3時間撹拌し、0℃に冷却し、次いで、ジメチルホルム
アミド40mlに溶解したエチル4-ブロモブチレート22.4g
を添加する。この反応混合液を室温で3時間撹拌し、水
に注ぎ入れ、エーテルで抽出する。得られた抽出物をNa
Cl飽和溶液で洗浄し、Na2 SO4 で乾燥し、減圧下で濃縮
する。得られた残渣を、溶出液としてトルエンを用いた
シリカゲルクロマトグラフィにより精製する。
【0109】m = 24g B)6-テトラヒドロピラニルオキシエチル-6-(3,4-ジク
ロロフェニル)-アゼピノン 上記得られた生成物8gをエタノール 120mlに溶解した溶
液を、大気圧中室温で、ラネーニッケル存在下水素添加
する。
【0110】水素の理論値が消費されたときに、触媒を
濾別して濾液を減圧下で濃縮する。次いで、得られた油
をキシレン20mlに移し入れ、その反応混合液を48時間環
流する。その後、反応混合液をエバポレートし、得られ
た残渣を、溶出液として塩化メチレン/メタノール[10
0/1(V/V)]を用いたシリカゲルクロマトグラフィにより
精製する。
【0111】このようにして油4gが得られる。
【0112】C) 3-テトラヒドロピラニルオキシエチ
ル-3-(3,4-ジクロロフェニル)-アゼピン 例2,工程Aの手順に従って、上記得られた生成物2gお
よび水素化アルミニウムリチウム0.49g から、所望の生
成物1.7gが油状で得られる。
【0113】D)3-テトラヒドロピラニルオキシエチル
-3-(3,4-ジクロロフェニル)-1- (3-イソプロポキシフェ
ニル)アセチルアゼピン 例2,工程Bの手順に従って、上記得られた生成物1.7g
から所望の生成物1.7gが得られる。
【0114】E) 3-メトキシスルホニルオキシエチル
-3-(3,4-ジクロロフェニル)-1-(3-イソプロポキシフェ
ニル)アセチルアゼピン 例2,工程Cの手順に従って、上記得られた生成物1.7g
および塩化メシル0.34g から所望の生成物1.5gが得られ
る。
【0115】F) 化合物20 上記得られた生成物1.5gおよび4-ベンジルピペリジンを
ジメチルホルミアミド3ml に溶解し、80℃で2時間加熱
する。この反応混合液を冷却し、水に注ぎ入れ、エーテ
ルで抽出する。その有機層を水で洗浄し、Na2 SO4 で乾
燥し、減圧下で濃縮する。
【0116】得られた残渣を、溶出液としてCH2 Cl2
CH3 OH[100/2(V/V)]を使用したシリカゲルクロマトグ
ラフィにより精製する。この純粋なフラクションを濃縮
し、イソプロピルエーテル中で塩酸塩を調製し、濾別
し、エーテルで洗浄し、減圧下で乾燥して、所望の生成
物1.3gが得られる。
【0117】M.p. = 164℃ 例21 3-[2-(4-ベンジルピペリジン-1- イル)エチル]-3-(3,4
- ジクロロフェニル)-1-(3- メトキシフェニル)アセチ
ルアゼチジン塩酸塩
【化41】 上記化合物を上記記載の反応式3に従って調製した。
【0118】A) 3-テトラヒドロピラニルオキシエチ
ル-3-(3,4-ジクロロフェニル)-1-(3- メトキシフェニ
ル)アセチルアゼチジン 3-テトラヒドロキシピラニルオキシエチル-3-(3,4-ジク
ロロフェニル)-アゼチジン1gを塩化メチレン50mlに溶解
した溶液に、トリエチルアミン1gおよび3-メトキシフェ
ニル酢酸0.5gの存在下で、BOP1.5g を添加する。反応混
合液を室温で1時間撹拌し、乾燥状態までエバポレート
する。残渣を酢酸エチルに移し入れ、水、希水酸化ナト
リウム溶液、pH2 の緩衝液、および、最後にNaCl飽和水
溶液で洗浄する。有機層をMgSO4 で乾燥し、乾燥状態ま
でエバポレートする。残渣を、溶出液としてCH2 Cl2
CH3 OH[100/0.75(V/V)]を使用したシリカゲルクロマト
グラフィにより精製する。
【0119】このようにして、油0.50g が得られる。
【0120】B) 3-メタンスルホニルオキシエチル-3
-(3,4-ジクロロフェニル)-1-(3- メトキシフェニル)ア
セチルアゼチジン 塩酸で飽和したエーテルを、上記調製した生成物0.50g
をメタノール50mlに溶解した溶液に、pHが1になるまで
添加する。この溶液を、室温で1時間撹拌し、乾燥状態
までエバポレートする。残渣を水に移し入れ、AcOEt で
抽出し、抽出物を水で洗浄し、MgSO4 で乾燥し、乾燥状
態までエバポレートする。
【0121】得られた油を塩化メチレン30mlに移し入
れ、トリエチルアミン0.20g および塩化メシル0.12g を
添加する。この反応混合液を、室温で1時間撹拌し、乾
燥状態までエバポレートする。得られた残渣を酢酸エチ
ルに移し入れ、水で洗浄し、MgSO4 で乾燥し、乾燥状態
までエバポレートする。
【0122】このようにして、油0.50g が得られる。
【0123】C) 化合物 21 上述の生成物0.50g をジメチルホルムアミド2ml に溶解
した溶液を、4-ベンジルピペリジン0.40g と共に、80
℃で3時間加熱する。この反応混合液を冷却し、水に注
ぎ入れ、酢酸エチルで抽出する。得られた抽出物を水で
洗浄し、MgSO4 で乾燥し、乾燥状態までエバポレートす
る。
【0124】得られた残渣を、溶出液としてCH2 Cl2
CH3 OH[100/2.5(V/V)]を使用したシリカゲルクロマト
グラフィにより精製する。
【0125】このうち純粋なフラクションを、減圧下で
濃縮し、塩酸で飽和したエーテルを添加して塩酸塩を得
る。この残渣を塩化メチレンに移し入れ、塩酸塩をエー
テル中で沈殿させて濾別し、エーテルで洗浄し、減圧下
で乾燥する。 このようにして、所望の生成物0.22g が
得られる。
【0126】M.p. = 102℃ 例22 4-[2-(4-ベンジルピペリジン-1- イル)エチル]-4-(3-
メチルフェニル)-1- (3-クロロフェニル) アセチルピペ
リジン塩酸塩
【化42】 上記化合物を上記記載の反応式5に従って調製した。
【0127】A) 4-メタンスルホニルオキシエチル-4
-(3-メチルフェニル)-N-トリチルピペリジン 塩化メタンスルホニル3.8ml を、塩化メチレン200ml に
溶解した4-(2- ヒドロキシエチル)-4-(3- メチルフェニ
ル)-N-トリチルピペリジン21g (反応式5に従って調製
した)に滴下して加え、0℃に冷却する。この反応混合
液を、室温で30分間放置し、水で2回洗浄し、MgSO4
で乾燥し、減圧下濃縮する。
【0128】このようにして、泡23.5g が得られる。
【0129】B) 4-[2-(4-ベンジルピペリジン-1- イ
ル)エチル]-4-(3-メチルフェニル)-N- トリチルピペ
リジン 上述のメシレート18.5g および4-ベンジルピペリジンを
ジメチルホルムアミド40mlに溶解した溶液を60℃で4時
間加熱する。この反応混合液を氷冷した水500ml に注ぎ
入れ、沈殿物を濾別し、水ですすぐ。この沈殿物をエー
テルに移し入れ、エーテル層を、希NaOH、次いで水で洗
浄する。この後、MgSO4 で乾燥し、乾燥状態まで濃縮す
る。
【0130】得られた残渣を、溶出液としてCH2 Cl2
CH3 OH[100/3 (V/V)]を使用したシリカゲルクロマトグ
ラフィにより精製する。
【0131】このようにして、泡18g が得られる。
【0132】C) 4-[2-(4-ベンジルピペリジン-1- イ
ル)エチル]-4-(3-メチルフェニル)ピペリジン二塩酸
塩 上記生成物18g を50% ギ酸150ml に溶解した溶液を、60
℃で30分間加熱する。これを冷却し、トリフェニルカル
ビノールを濾別して水ですすぐ。この濾液を乾燥状態ま
で濃縮する。残渣を水に移し入れ、エーテルで洗浄し、
NaOH溶液でアルカリにし、塩化メチレンで抽出する。そ
の抽出物を、MgSO4 で乾燥し、乾燥状態まで濃縮する。
【0133】得られた塩基を、塩化メチレンに溶解し、
塩酸で飽和したエーテルを添加し、この混合液を乾燥状
態まで濃縮する。このように調製した塩酸塩を、エーテ
ル中で撹拌し、濾別し、乾燥する。
【0134】m = 12.7g M.p. = 160 ℃ D) 化合物22 BOP 2.4gを、上記調製した生成物2gを塩化メチレン30ml
に溶解した溶液に、3-クロロフェニル酢酸0.77g および
トリエチルアミン2.2gと共に添加する。この反応混合液
を室温で30分間撹拌し、乾燥状態まで濃縮する。残渣
を、酢酸エチルに移し入れ、水、次いで希NaOH溶液、さ
らにNaCl飽和水溶液で洗浄し、MgSO4 で乾燥し、乾燥状
態まで濃縮する。残渣を、溶出液としてCH2 Cl2 /CH3
OH[100/10(V/V)]を使用したシリカゲルクロマトグラ
フィにより精製する。塩酸で飽和したエーテルを添加し
て塩酸塩を調製し、その混合液を乾燥状態まで濃縮す
る。残渣を、イソプロピルエーテルに移し入れ、濾別し
濾液を減圧下で乾燥する。
【0135】m = 2.1g M.p. = 106 ℃ 表5に示す表IVに表わされる化合物を、上述の例22で示
した手順に従って調製する。
【0136】
【表5】 例26 3−[3−(4−ベンジルピペリジン−1−イル)プロ
ピル]−3−(3,4−ジクロロフェニル)−1−(3
−メトキシフェニル)アセチルピペリジン塩酸塩
【化43】 A)3,4−ジクロロテトラヒドロフェニルピラニルオ
キシプロピル−α−ベンゼン−アセトニトリル 出発物質として、3,4−ジクロロフェニルアセトニト
リル37.2gおよび3−ブロモプロポキシテトラヒド
ロピラン44.6gを用い、例1の工程Aと同様の方法
によって、予期された生成物35gを得る。
【0137】B)エチルγ−テトラヒドロピラニルオキ
シプロピル−γ−シアノ−3,4−ジクロロベンジルブ
タネート 例1の工程Bと同様の方法に従って、前工程で得られた
生成物35gおよびエチルブロモプロピオネート19.
2gから、予期された生成物28gを得る。
【0138】C)5−テトラヒドロピラニルオキシプロ
ピル−5−(3,4−ジクロロフェニル)ピペリドン 前工程で得られた生成物23gをエタノール650ml
に溶解し、この溶液を大気圧下、室温において、ラネー
ニッケルの存在下で水素化させる。水素が理論体積量だ
け消費されるとき、触媒を濾過によって除去し、濾液を
蒸発乾固させる。続いて、残渣をエーテル中に取り込
み、水およびpH7の緩衝液によって洗浄した後、Na
2 SO4 を用いて乾燥させ、蒸発乾固させる。
【0139】D)3−テトラヒドロピラニルオキシプロ
ピル−3−(3,4−ジクロロフェニル)ピペリジン 前工程で得られた生成物14gをテトラヒドロフラン5
0mlに溶解し、この溶液を水素化リチウムアルミニウ
ム2.75gの懸濁液に滴下した後、60℃まで加熱す
る。
【0140】この反応混合物を60℃に1時間維持した
後、冷却し、水3ml、NAOHの4N溶液3ml、更
に水9mlを添加することによって加水分解させる。続
いて、無機物質を分離除去し、有機相を減圧下で蒸発さ
せる。
【0141】E)3−テトラヒドロピラニルオキシプロ
ピル−3−(3,4−ジクロロフェニル)−1−(3−
メトキシフェニル)アセチルピペリジン 前工程で調製された生成物3g、トリエチルアミン2.
4g、および3−メトキシフェニル酢酸1.3gを塩化
メチレン50mlに溶解し、この溶液にBOP3.9g
を添加する。この反応混合物を室温で1時間攪拌し、蒸
発乾固させ、続いて残渣をAcOEt中に取り込み、水
およびpH7の緩衝液によって洗浄する。この後、Na
2 SO4 を用いて乾燥させ、蒸発乾固させる。
【0142】こうして得られた残渣を、溶離剤としてC
2 Cl2 /CH3 OH 100/2(v/v)を用い
たシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製す
る。
【0143】純粋な画分を濃縮することにより、予期さ
れた生成物3gを得る。
【0144】F)3−メタンスルホニルオキシプロピル
−3−(3,4−ジクロロフェニル)−1−(3−メト
キシフェニル)アセチルピペリジン 例2の工程Cに記載の方法に従って、前工程で調製され
た生成物3gおよび塩化メシル0.68gから、予期さ
れた生成物を得る。溶離剤としてCH2 Cl2 /CH3
OH 100/1.5(v/v)を用いたシリカゲル上
でのクロマトグラフィーによる精製、および純粋な生成
物の画分の濃縮を行った後、予期された生成物2gが得
られる。
【0145】G)化合物26 前工程の生成物2gおよび4−ベンジルピペリジン1.
6gをジメチルホルムアミド3mlに溶解し、この溶液
を70℃において1時間加熱する。この反応混合物を冷
却して水中に注ぎ、エーテルによる抽出を行う。続い
て、抽出物を水洗し、Na2 SO4 を用いて乾燥させ、
減圧下で濾過および濃縮を行う。
【0146】こうして得られた残渣を、溶離剤としてC
2 Cl2 /CH3 OH 100/3(v/v)を用い
たシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製す
る。続いて、純粋な画分を減圧下で濃縮し、残渣をアセ
トン中に取り込み、更に塩酸で飽和したエーテルを加え
ることによって塩酸塩を調製する。この塩酸塩を濾過に
よって取り出し、ペンタンにより洗浄し、P2 5 を用
いて減圧下において乾燥する。
【0147】こうして予期された生成物1.1gを得
る。融点=108℃ 例27 3−[3−(4−フェニル−4−アセトアミドピペリジ
ン−1−イル)プロピル]−3−(3,4−ジクロロフ
ェニル)−1−ベンゾイルピペリジン塩酸塩
【化44】 A)3−テトラヒドロピラニルオキシプロピル−3−
(3,4−ジクロロフェニル)−1−ベンゾイルピペリ
ジン トリエチルアミン1.62gを塩化メチレン50mlに
溶解し、この溶液の存在下で、例26の工程Dで調製さ
れる3−テトラヒドロピラニルオキシプロピル−3−
(3,4−ジクロロフェニル)ピペリジン3gに、塩化
ベンゾイル1.13gを添加する。この反応混合物を室
温で30分間攪拌し、蒸発乾固させる。続いて、残渣を
エーテル中に取り込み、水洗した後、Na2 SO4 を用
いて乾燥させ、蒸発乾固させる。このように得られた残
渣を、溶離剤としてCH2 Cl2 /CH3 OH 100
/1(v/v)を用いたシリカゲル上でのクロマトグラ
フィーにより精製する。
【0148】こうして、オイル3gが得られる。
【0149】B)3−メタンスルホニルオキシプロピル
−3−(3,4−ジクロロフェニル)−1−ベンゾイル
ペリジン 前工程で調製された生成物3gをメタノール50mlに
溶解し、この溶液に塩酸で飽和したエーテルを、pHが
1になるまで添加する。この反応混合物を室温で30分
間攪拌し、蒸発乾固させる。残渣を塩化メチレン50m
l中に取り込み、次いでトリエチルアミン1.07gお
よび塩化メシル0.72gを添加する。この後、混合物
を室温において1時間攪拌し、蒸発乾固させる。続い
て、残渣を酢酸エチル中に取り込み、水洗し、Na2
4 を用いて乾燥させ、減圧下で濾過および濃縮する。
得られた残渣を、溶離剤としてCH2 Cl2 /AcOE
t100/3(v/v)を用いたシリカゲル上でのクロ
マトグラフィーにより精製する。
【0150】こうして、予期された生成物1.6gを得
る。
【0151】C)化合物27 前工程で調製された1.5gおよび4−フェニル−4−
アセトアミドピペリジン1.5gをジメチルホルムアミ
ド5mlに溶解し、この溶液を80℃で4時間加熱す
る。次に、この反応混合物を冷却し、水中に注いで塩化
メチレンで抽出する。この抽出物を水洗し、Na2 SO
4 を用いて乾燥させ、減圧下で濾過および濃縮する。得
られた残渣を、溶離剤としてCH2 Cl2 /CH3 OH
100/5(v/v)を用いたシリカゲル上でのクロ
マトグラフィーにより精製する。純粋な生成物の画分を
濃縮して塩化メチレン中に取り込み、塩酸で飽和したエ
ーテルを添加することによって塩酸塩を調製する。次い
で、混合物を蒸発乾固させ、残渣をエタノール中に取り
込み、エーテル中で沈殿させる。この沈殿物を濾過によ
って取り出し、ペンタンで洗浄し、減圧下で乾燥させ
る。
【0152】m=0.60g 融点=184℃ 例28 5−[3−(4−ヒドロキシ−4−フェニルピペリジン
−1−イル)プロピル]−5−(3,4−ジクロロフェ
ニル)−1−(3−メトキシベンジル)ピペリドン塩酸
【化45】 A)5−テトラヒドロピラニルオキシプロピル−5−
(3,4−ジクロロフェニル)−1−(3−メトキシベ
ンジル)ピペリドン 例26の工程Cに記載の5−テトラヒドロピラニルオキ
シプロピル−5−(3,4−ジクロロフェニル)ピペリ
ドン6.4gをジメチルホルムアミド60mlに溶解
し、この溶液に60%NaH0.66gを添加する。こ
の反応混合物を、室温で30分間攪拌する。次いで、当
該反応混合物に3−メトキシベンジルクロライドを添加
し、80℃で1時間加熱する。ジメチルホルムアミドを
減圧下において蒸発除去し、残渣を塩化メチレンにより
抽出し、抽出物をNa2 SO4 を用いて乾燥させ、蒸発
乾固させる。
【0153】得られた残渣を、溶離剤としてCH2 Cl
2 /AcOEt 100/5(v/v)を用いたシリカ
ゲル上でのクロマトグラフィーにより精製する。純粋な
生成物の画分を濃縮し、オイル6gを得る。
【0154】B)5−(3−ヒドロキシプロピル)−5
−(3,4−ジクロロフェニル)−1−(3−メトキシ
ベンジル)ピペリドン 前工程で調製された生成物6gを塩酸で飽和したメタノ
ール50mlに溶解し、この溶液を室温で1時間攪拌す
る。
【0155】この反応混合物を蒸発乾固させ、オイル
4.3gを得る。
【0156】C)5−メタンスルホニルオキシプロピル
−5−(3,4−ジクロロフェニル)−1−(3−メト
キシベンジル)ピペリドン トリエチルアミン2gを塩化メチレン50mlに溶解
し、この溶液の存在下で、塩化メシル1.14gを前工
程で調製された生成物4.3gに添加する。この反応混
合物を室温で1時間攪拌し、蒸発乾固させる。続いて、
残渣をAcOEt中に取り込み、水およびNaCl飽和
水溶液で洗浄し、Na2 SO4 を用いて乾燥させ、蒸発
乾固させる。
【0157】このように得られた残渣を、溶離剤として
CH2 Cl2 /CH3 OH 100/2(v/v)を用
いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製す
る。純粋な生成物の画分を濃縮し、オイル4gを得る。
【0158】D)化合物28 前工程で調製された生成物4gおよび4−ヒドロキシ−
4−フェニルピペリジン3.1gをジメチルホルムアミ
ド5mlに溶解し、この溶液を80℃で2時間加熱す
る。続いて、加熱後の溶液を冷却し更に水洗した後、N
2 SO4 を用いて乾燥させ、蒸発乾固させる。得られ
たオイルをエーテル中に取り込み、塩酸で飽和したエー
テルを添加することによって塩酸塩を調製する。この生
成物を濾過によって取り出し、エーテルで洗浄して減圧
下において乾燥させる。
【0159】m=4g 融点=110〜117℃ 例29 3−[3−(4−ヒドロキシ−4−フェニルピペリジン
−1−イル)プロピル]−3−(3,4−ジクロロフェ
ニル)−1−(3−メトキシベンジル)ピペリジン二塩
酸塩
【化46】 水素化リチウムアルミニウム0.60gをテトラヒドロ
フラン50mlに分散させ、この懸濁液に、5−[3−
(4−ヒドロキシ−4−フェニルピペリジン−1−イ
ル)プロピル]−5−(3,4−ジクロロフェニル)−
1−(3−メトキシベンジル)ピペリドン2gを添加す
る。この反応混合物を60℃で1時間加熱し、冷却して
水5mlで加水分解する。続いて、無機物質を濾過によ
って除去し、濾液を蒸発乾固させる。
【0160】こうして得られた残渣を、溶離剤としてC
2 Cl2 /CH3 OH 100/5(v/v)を用い
たシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製す
る。次いで、純粋な生成物の画分を濃縮し、塩酸で飽和
したエーテルを添加することにより、塩化メチレン中で
塩酸塩を調製する。
【0161】この塩酸塩を濾過によって取り出し、エー
テルで洗浄して、P2 5 を用い減圧下において乾燥さ
せる。
【0162】m=1.5g 融点=160〜175℃ 例30 3−[2−(4−ヒドロキシ−4−フェニルピペリジン
−1−イル)エチル]−3−(3,4−ジクロロフェニ
ル)−1−ベンジルピロリジン二塩酸塩
【化47】 例5に記載の生成物を出発物質として、例29の方法に
従って予期された生成物を得る。
【0163】融点=170℃ 例31 3−[2−(4−ベンジルピペリジン−1−イル)エチ
ル]−3−(ナフチ−1−イル)−1−ベンジルピペリ
ジン二塩酸塩
【化48】 例17に記載の生成物を出発物質として、例29の方法
に従って上記化合物を得る。
【0164】融点=140℃ 例32 3−[2−(4−ベンジルピペリジン−1−イル)エチ
ル]−3−(3,4−ジクロロフェニル)−1−(3−
イソプロポキシフェニル)アセチルピペリジン(−)塩
酸塩
【化49】 I−光学的に純粋なアミノアルコールの調製 A)3−(2−ヒドロキシエチル)−3−(3,4−ジ
クロロフェニル)ピペリジン 3−テトラヒドロピラニルオキシエチル−3−(3,4
−ジクロロフェニル)ピペリジンをメタノール200m
lに溶解し、この溶液に対してエーテル中に塩酸を溶解
した溶液をpHが1になるまで添加する。この混合物を
室温で30分間攪拌した後、濃縮乾固させる。続いて、
残渣を水中に取り込み、水酸化ナトリウム溶液によって
塩基化し、塩化メチレンで抽出する。続いて、抽出物を
NaClの飽和溶液で洗浄し、Na2 SO4 を用いて乾
燥させて蒸発乾固させ、オイルを得る。
【0165】このオイルをイソプロピルエーテル/エー
テルの50/50(v/v)混合物200ml中に取り
込む。次いで、媒質を攪拌し、生成物を濾過によって取
り出した後、エーテルで洗浄してP2 5 を用い減圧下
において乾燥させる。
【0166】m=45g 融点=122℃ B)3−(2−ヒドロキシエチル)−3−(3,4−ジ
クロロフェニル)ピペリジン(+) 100°エタノール750mlにL(+)−酒石酸2
3.54gを溶解した溶液を、100°エタノール25
0mlに前工程で得られた生成物43gを溶解した還流
溶液に添加する。この反応混合物を30分間還流し、室
温に戻す。続いて、得られた結晶を濾過によって取り出
し、100°エタノールで洗浄し、P2 5 を用い50
℃減圧下で乾燥させる。
【0167】m=31g 次に、生成物を100°エタノール540mlによって
再結晶させ、得られた結晶を濾過によって取り出し、エ
ーテルで洗浄した後、P2 5 を用い減圧下で乾燥させ
る。
【0168】m=25g [α]D 20=+8.5°(C=1,H2 O) 次に、酒石酸塩を水中に取り込み、NaOH溶液で中和
した後、塩化メチレンで抽出する。続いて、抽出物を水
洗し、Na2 SO4 を用いて乾燥させ蒸発乾固させる。
得られたオイルをエーテル/イソプロピルエーテル混合
物中に取り込み、結晶を濾過によって取り出し、エーテ
ルにより洗浄して、更に減圧下50℃で乾燥させる。
【0169】m=13.5g 融点=138℃ [α]D 20=+8.2°(C=1,CH3 OH) C)3−(2−ヒドロキシエチル)−3−(3,4−ジ
クロロフェニル)ピペリジン(−) D(−)−酒石酸を出発物質とし、上記方法に従って3
−(2−ヒドロキシエチル)−3−(3,4−ジクロロ
フェニル)ピペリジンの(−)鏡像異性体を得る。
【0170】融点=139℃ [α]D 20=−8.4°(C=1,CH3 OH) II−化合物32の調製 A)3−(2−ヒドロキシエチル)−3−(3,4−ジ
クロロフェニル)−1−tert−ブチルカルバモイル
ピペリジン 3−(2−ヒドロキシエチル)−3−(3,4−ジクロ
ロフェニル)ピペリジン(+)をジオキサン100ml
に溶解し、この溶液にジ−tert−ブチルジカーボネ
ート12.4gを添加する。次に、この混合物を40℃
で1時間攪拌する。更にこの混合物を蒸発乾固させ、残
渣をエーテル中に取り込み、まず水により、続いてpH
2の緩衝液により、最後は水により夫々洗浄を行う。次
いで、エーテル相をNa2 SO4 を用いて乾燥させ、濾
過し、蒸発乾固させる。続いて、残渣を、溶離剤として
CH2 Cl2 /CH3 OH 100/2(v/v)を用
いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製す
る。純粋な画分を濃縮した後、予期された生成物16.
7gがオイル状で得られる。
【0171】B)3−メタンスルホニルオキシエチル−
3−(3,4−ジクロロフェニル)−1−tert−ブ
チルカルバモイルピペリジン 前工程で調製された生成物16.5gを塩化メチレン1
00mlに溶解し、この溶液にトリエチルアミン4.9
gの存在下で塩化メシル5.5gを滴下する。この混合
物を室温で30分間攪拌し蒸発乾固させる。続いて、残
渣をエーテル中に取り込み、水洗した後、Na2 SO4
を用いて乾燥させ、更に減圧下で濃縮してオイル19g
を得る。
【0172】C)3−[2−(4−ベンジルピペリジン
−1−イル)エチル]−3−(3,4−ジクロロフェニ
ル)−1−tert−ブチルカルバモイルピペリジン 前工程の生成物18gおよび4−ベンジルピペリジン1
4gをジメチルホルムアミド40mlに溶解し、この溶
液を80℃で3時間加熱する。次いで、このジメチルホ
ルムアミドを蒸発させて除き、残渣を水中に取り込み、
エーテルで抽出する。この抽出物を水洗した後、Na2
SO4 を用いて乾燥させ、更に減圧下で濃縮する。続い
て、得られた残渣を、溶離剤としてCH2 Cl2 /CH
3 OH100/3(v/v)を用いたシリカゲル上での
クロマトグラフィーにより精製する。次いで、純粋な画
分を減圧下で濃縮する。
【0173】m=15g D)3−[2−(4−ベンジルピペリジン−1−イル)
エチル]−3−(3,4−ジクロロフェニル)ピペリジ
ン(−)二塩酸塩 前工程の生成物15gをメタノール75mlに溶解した
溶液、濃塩酸60ml、および水15mlを、室温で1
時間攪拌する。この混合物を、蒸発乾固させ、残渣を塩
化メチレン100ml中に取り込み、生成物をエーテル
中に沈殿させる。この沈殿物を濾過によって取り出し、
エーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させる 。 m=11.5g 融点=175℃ [α]D 20=−2.2°(C=1,CH3 OH) E)化合物32 前工程の生成物11g、トリエチルアミン6.09g、
および3−イソプロピルフェニル酢酸4.65gを塩化
メチレン100mlに溶解し、この溶液にBOP10.
6gを添加する。この混合物を室温で1時間攪拌し、蒸
発乾固させ、続いて残渣を酢酸エチル中に取り込み水洗
する。この後、Na2 SO4 を用いて乾燥させ、濾過
し、減圧下において濃縮する。得られた残渣を、溶離剤
としてCH2 Cl2 /CH3 OH 100/5(v/
v)を用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーによ
り精製する。純粋な画分を減圧下で濃縮し、塩酸で飽和
したエーテルを添加することによって、CH2 Cl2
で塩酸塩を調製し、その混合物を蒸発乾固させる。更に
残渣をイソプロピルエーテルで結晶化させ、得られた結
晶を濾過によって取り出し、エーテルで洗浄して、減圧
下で乾燥させる。
【0174】m=11.4g 融点=105℃ [α]D 20=−2.9°(C=1,CH3 OH) 例33 3−[2−(4−ベンジルピペリジン−1−イル)エチ
ル]−3−(3,4−ジクロロフェニル)−1−(3−
イソプロポキシエチル)アセチルピペリジン(+)塩酸
【化50】 出発物質として3−(2−ヒドロキシエチル)−3−
(3,4−ジクロロフェニル)ピペリジンの(−)鏡像
異性体を使用し、例32の方法に従って、上記化合物3
3(+)鏡像異性体を得る。
【0175】融点=105℃ [α]D 20=+3.0°(C=1,CH3 OH) 例34 3−[2−(4−ヒドロキシ−4−フェニルピペリジン
−1−イル)エチル]−3−(3,4−ジクロロフェニ
ル)−1−ベンゾイルピペリジン(−)塩酸塩
【化51】 A)3−[2−(4−ヒドロキシ−4−フェニルピペリ
ジン−1−イル)エチル] −3−(3,4−ジクロ
ロフェニル)−1−tert−ブチルカルバモイル
ピペリジン 例32の工程Bで調製された3−メタンスルホニルオキ
シエチル−3−(3,4−ジクロロフェニル)−1−t
ert−ブチルカルバモイルピペリジン0.9g、およ
び4−ヒドロキシ−4−フェニルピペリジン0.88g
をジメチルホルムアミド3mlに溶解し、この溶液を8
0℃で2時間加熱する。これを蒸発乾固させ、残渣を水
中に取り込みAcOEtで抽出する。次いで、抽出物を
NaCl飽和水溶液で洗浄した後、MgSO4 を用いて
乾燥させ、蒸発乾固させる。続いて、得られた残渣を、
溶離剤としてCH2 Cl2 /CH3 OH 100/2
(v/v)を用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィ
ーにより精製する。純粋な画分を濃縮し、オイル0.8
gを得る。
【0176】B)3−[2−(4−ヒドロキシ−4−フ
ェニルピペリジン−1−イル)エチル] −3−
(3,4−ジクロロフェニル)ピペリジン メタノール5mlに溶解された前工程の生成物0.8
g、濃塩酸4ml、および水1mlを室温で1時間攪拌
する。続いて、この混合物を蒸発乾固させ、残渣を次の
工程で使用する。
【0177】C)化合物34 前工程の生成物0.77gおよびトリエチルアミン0.
3gを塩化メチレン30ml中に溶解し、この溶液に塩
化ベンゾイル0.26gを添加する。この反応混合物を
室温で1時間攪拌し蒸発乾固させる。得られた残渣を酢
酸エチル中に取り込み、水洗し、Na2 SO4 を用いて
乾燥させ、蒸発乾固させる。更に、得られた残渣を、溶
離剤としてCH2 Cl2 /CH3 OH 100/3(v
/v)を用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーに
より精製する。更に、純粋な画分を濃縮し、CH2 Cl
2 中に取り込み、塩酸で飽和したエーテルを添加するこ
とによって塩酸塩を調製する。次いで、混合物を蒸発乾
固させ、残渣をエーテルによる結晶化させ、得られた結
晶を濾過によって取り出し、エーテルにより洗浄し更に
減圧下において乾燥させる。
【0178】m=0.2g 融点=176℃ [α]D 20=−32.0°(C=1,CH3 OH) 例35 3−[2−(ヒドロキシ−4−フェニルピペリジン−1
−イル)エチル]−3−(3,4−ジクロロフェニル)
−1−ベンゾイルピペリジン(+)ハイドロクロライド
【化52】 上記の(+)エナンチオマーは例34の手順に従って得
られる。
【0179】M.p.=176℃ [α]D 20=+32.5°(c=1、CH3 OH) 例36 N−(a)−メチル−3−[2−(4−ベンジル−1−
ピペリジニウム)エチル]−3−(3,4−ジクロロフ
ェニル)−1−(3−イソプロポキシフェニル)アセチ
ルピペリジンアイオダイド
【化53】 例14で述べた生成物1gの10mlヨウ化メチル溶液
を室温で24時間攪拌する。次に、これを真空下に濃縮
する。残渣を、溶出液としてCH2 Cl2 /CH3 OH
100:3(v/v)を用いシリカゲルクロマトグラ
フィーにかける。溶出された最初の生成物は、4−ベン
ジルピペリジンの窒素(b)上に位置するメチル基がア
キシャル位であるものに対応する。
【0180】m=0.35g13 CNMRスペクトル:
【化54】 例37 N(e)−メチル−3−[2−(4−ベンジル−1−ピ
ペリジニウム)エチル]−3−(3,4−ジクロロフェ
ニル)−1−(3−イソプロポキシフェニル)アセチル
ピペリジンアイオダイド
【化55】 4−ベンジルピペリジンの窒素(b)上のメチル基がエ
カトリアル位である生成物は、上述した例36の手順に
従って、溶出された第二のフラクションを集めることに
よって得られる。
【0181】m=0.15g13 CNMRスペクトル:
【化56】 以下の表Vに記載した四級アンモニウム塩は、上記の例
36及び例37の手順に従って合成される。
【0182】
【表6】 例44 N(a)−メチル−3−[2−(4−ベンジル−1−ピ
ペリジニウム)エチル]−3−(3,4−ジクロロフェ
ニル)−1−(3−イソプロポキシフェニル)アセチル
ピペリジン(−)クロライド
【化57】 A)ヨウ素誘導体の合成 例32で述べた生成物10gの50mlヨウ化メチル溶
液を2時間室温で攪拌する。これを乾固し、残渣を、溶
出液としてCH2 Cl2 /CH3 OH 100:3(v
/v)を用いシリカゲルクロマトグラフィーにかける。
最初に溶出される配座異性体は、メチル基が4−ベンジ
ルピペリジンの窒素(b)上でアキシャル位にあるもの
に対応する。
【0183】B)塩素誘導体の合成。
【0184】ヨウ素イオンは、次にアンバーライトIR
A68イオン交換樹脂上で生成物を溶出することによっ
て塩素イオンに交換される。
【0185】これは5.6gの四級アンモニウムクロラ
イドを与える。
【0186】M.p.=103℃ [α]D 20=−12.8°(c=1、CH3 OH) 例45 N(a)−メチル−3−[2−(4−ベンジル−1−ピ
ペリジニウム)エチル]−3−(3,4−ジクロロフェ
ニル)−1−(3−イソプロポキシフェニル)アセチル
ピペリジン(+)クロライド
【化58】 8.9gの望んだ四級アンモニウム塩は、例33で述べ
た生成物から出発し、例44と同様の手順に従って得ら
れる。
【0187】M.p.=104℃ [α]D 20=+13.0°(c=1、CH3 OH) 例46 N(e)−メチル−3−[2−(4−ベンジル−1−ピ
ペリジニウム)エチル]−3−(3,4−ジクロロフェ
ニル)−1−(3−イソプロポキシフェニル)アセチル
ピペリジン(−)アイオダイド
【化59】 4−ベンジルピペリジンの窒素(b)上のメチル基がエ
カトリアル位であるエナンチオマーは、例44A)の手
順に従って、溶出された第二のフラクションを集めるこ
とによって得られる。
【0188】これは2.6gの四級アンモニウム塩を与
える。
【0189】M.p.=110℃ [α]D 20=−0.1°(c=1、CH3 OH) 例47 N(e)−メチル−3−[2−(4−ベンジル−1−ピ
ペリジニウム)エチル]−3−(3,4−ジクロロフェ
ニル)−1−(3−イソプロポキシフェニル)アセチル
ピペリジン(+)アイオダイド
【化60】 望んだ生成物は、例33で述べた生成物から出発し、例
46の手順に従って得られる。
【0190】M.p.=110℃ [α]D 20=+0.1°(c=1、CH3 OH) 例48 3−[2−(4−ベンジル−1−ピペリジニウム)エチ
ル]−3−(3,4−ジクロロフェニル)−1−(3−
イソプロポキシフェニル)アセチルピペリジンN−オキ
シド
【化61】 例14の化合物の遊離塩基2gを20mlのテトラヒド
ロフランに溶解する。1.1gのメタクロロ過安息香酸
を加え、反応混合物を2時間室温で攪拌する。これを5
mlの容積まで真空下に濃縮し、残渣を10mlの塩化
メチレンで希釈する。溶液を2回飽和NaHCO3 水溶
液で洗浄し、デカントし、MgSO4 で乾燥して、真空
下に濃縮する。残渣を溶出液としてCH2 Cl2 /CH
3 OH100:5(v/v)を用いシリカゲルクロマト
グラフィーにかける。純粋な生成物のフラクションを真
空下に濃縮し、残渣をイソプロピルエーテルから結晶化
する。
【0191】m=1.47g M.p.=135℃ 例49 3−[2−(4−ベンジルピペリジン−1−イル)エチ
ル]−3−(3,4−ジクロロフェニル)ピペリジンジ
ハイドロクロライド 式(II)の中間体の合成
【化62】 A)4−(4−ベンジルピペリジン−1−イル)−2−
(3,4−ジクロロフェニル)ブチロニトリル 3,4−ジクロロフェニルアセトニトリル94gの50
0ml無水エーテルへ23.5gのナトリウムアミドを
小量ずつ加える。その後、混合物を室温で1時間攪拌
し、次いで還流下に3時間攪拌する。これを0℃に冷却
し、2−(4−ベンジルピペリジン−1−イル)−1−
クロロエタン129gの300mlエーテル溶液を滴下
する。反応混合物を室温まで戻し、次いで3時間還流す
る。これを冷却し、600mlの水にあける。有機層を
デカントし、水で洗浄し、500mlの15%HCl溶
液で2回抽出する。水層を攪拌し、生成物が塩化水素塩
として沈殿する。これを濾過し、水で洗浄し、真空下に
乾燥する。残渣は600mlのイソプロパノールから再
結晶され、95gの結晶を与える。
【0192】生成物を水に取り、この溶液をNaOH溶
液で中性にする。混合物をエーテルで抽出する。抽出物
は水で洗浄され、Na2 SO4 で乾燥され、乾固されて
87gのオイルを与える。
【0193】B)γ−[2−(4−ベンジルピペリジン
−1−イル)エチル]−γ−シアノ−3,4−ジクロロ
ベンジルブタン酸エチル 87gの上述の生成物、28gのアクリル酸エチル及び
2.5gのトリトンBの45mlジオキサン溶液を80
℃で24時間加熱する。これを冷却し、エーテルに取
り、水で洗浄して、Na2 SO4 で乾燥する。乾固し
て、109.5gのオイルを与える。
【0194】c)5−[2−(4−ベンジルピペリジン
−1−イル)エチル]−5−(3,4−ジクロロフェニ
ル)ピペリドン 上で合成した生成物100gの1.5リットルエタノー
ル溶液をラネーニッケルの存在下、60℃、常圧で水素
化される。所定量の水素が消費されたとき結晶を濾過
し、瀘液を乾固する。残渣を塩化メチレンに取り、水で
洗浄し、Na2 SO4 で乾燥する。次に、塩化水素塩を
形成させ、これを220mlのイソプロパノールから再
結晶する。結晶を濾別し、真空下に乾燥する。生成物を
水に取り、NaOH水溶液で中性にして、エーテルで抽
出する。抽出液はNa2 SO4 で乾燥され、44gのオ
イルを与える。
【0195】D)化合物49 60℃に加熱した9.4gの水素化リチウムアルミニウ
ムの250mlテトラヒドロフラン懸濁液に、44gの
上記生成物の200mlテトラヒドロフラン溶液を滴下
する。還流を3時間継続する。混合物を氷で冷却し、1
0mlの水、10mlの4N NaOH、及び、30m
lの水を順次加える。無機物を濾別し、瀘液を乾固す
る。残渣を塩化メチレンに取り、塩酸塩を合成する。混
合物を乾固し、残渣をペンタン中で粉砕する。生成物を
濾別し、真空下に乾燥する。
【0196】m=35g M.p.=170℃ 例50 3−「2−(4−ベンジルピペリジン−1−イル)エチ
ル]−3−(3,4−ジクロロフェニル)−1−(2−
フェニル−2−メトキシ)アセチルピペリジンハイドロ
クロライド 低極性のジアステレオアイソマー
【化63】 1.5gの例49で合成したジアミン、1.06gのト
リエチルアミン、0.55gの(±) −α−メトキシフ
ェニル酢酸、及び、1.6gのBOPを25ml塩化メ
チレン中で2時間攪拌する。混合物を乾固する。残渣を
酢酸エチルに取り、水で洗浄し、Na2 SO4 で乾燥し
て、乾固する。残渣を溶出液としてCH2 Cl2 /CH
3 OH 100:0.5(v/v)を用いシリカゲルク
ロマトグラフィーにかける。初めに溶出する生成物が望
む生成物である。このフラクションを真空下に濃縮し、
CH2 Cl2 に取り、塩化水素塩を合成する。混合物を
乾固し、残渣をペンタン中で粉砕する。生成物を濾別
し、真空下に乾燥する。
【0197】m=0.5g M.p.=134℃ 例51 3−[2−(4−ベンジルピペリジン−1−イル)エチ
ル]−3−(3,4−ジクロロフェニル)−1−(2−
フェニル−2−メトキシ)アセチルピペリジンハイドロ
クロライド 高極性のジアステレオアイソマー
【化64】 高極性のジアステレオマーは、CH2 Cl2 /CH3
H 100:2(v/v)の混合物を溶出液として用
い、例50の手順に従って得られる。塩化水素塩は塩化
メチレン中で合成される。混合物を乾固し、残渣をペン
タンに取る。
【0198】m=0.50g M.p.=118℃ 以下の表VIIに示したジアステレオアイソマー52/
53、54/55、及び、56/57の対は、例50及
び51の手順に従って合成される。
【0199】例56及び57の化合物を合成するために
用いられる反応剤α−ヒドロキシ−3−イソプロポキシ
フェニル酢酸は、新規な生成物であり、以下に示すよう
にして合成することができる。
【0200】α−ヒドロキシ−3−イソプロポキシフェ
ニル酢酸 ステップ1 60gのK2 CO3 と60mlの2−ヨードプロパンを
50gの3−ヒドロキシベンズアルデヒドの250ml
DMF溶液へ加える。
【0201】反応混合物を50℃で18時間加熱する。
得られた混合物を2.5リットルの水にあけ、エーテル
で抽出する。抽出液をNaOHの希薄溶液で洗浄し、M
gSO4 で乾燥する。溶媒をエバポレートして除き、5
3.5g液状の残渣を与える。
【0202】ステップ2 亜硫酸水素ナトリウム38gの120ml水溶液に、上
のステップ1に従って得られた53gの生成物を加え
る。混合物を20時間攪拌し、次にシアン化カリウム4
4.2gの90ml水溶液を20℃で加える。
【0203】2時間後、混合物をエーテルで抽出する。
抽出液を水で洗浄し、MgSO4 で乾燥して、溶媒を真
空下に除去する。残渣を溶出液としてヘプタン/酢酸エ
チル100:30(v/v)を用いシリカゲルクロマト
グラフィーにかける。57gの生成物がオイルの形で回
収される。
【0204】ステップ3 46gの上記ステップ2に従って得た生成物を、50m
lの水及び50mlの濃HClへ加える。混合物を11
0℃で1時間加熱する。冷却後、これをエーテルで抽出
し、抽出液を水で洗浄する。酸をNaOHの希薄溶液で
抽出する。水層を酸性にし、エーテルで抽出する。抽出
液をMgSO4 で乾燥し、溶媒をエバポレートで除去す
る。酸は、トルエン/ペンタンの1/2(v/v)混合
物から結晶化される。
【0205】m=27.5g
【表7】 例58 3−[2−(4−ベンジルピペリジン−1−イル)エチ
ル]−3−(3,4−ジクロロフェニル)−1−[2−
(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシ]アセチルピ
ペリジン(+)ハイドロクロライド
【化65】 例32ステップDで説明した3−[2−(4−ベンジル
ピペリジン−1−イル)エチル]−3−(3,4−ジク
ロロフェニル)ピペリジン(−)ジハイドロクロライド
0.67g、トリエチルアミン0.17g、S(+)−
α−ヒドロキシ−3−クロロフェニル酢酸0.32g、
及び、BOP0.82gの10ml塩化メチレン溶液を
2時間攪拌する。これを乾固する。残渣を酢酸エチルに
取り、水で洗浄し、Na2 SO4 で乾燥して真空下に濃
縮する。残渣を溶出液としてCH2 Cl2 /CH3 OH
100/1.5(v/v)を用いシリカゲルクロマト
グラフィーで精製する。純粋なフラクションを真空下に
濃縮し、塩化メチレンに取り、塩化水素塩を合成する。
混合物を乾固し、残渣をペンタンに取る。生成物を濾別
し、エーテルで洗浄し、真空下に乾燥する。
【0206】m=0.40g M.p.=122℃ [α]D 20=+68.4°(c=1、CH3 OH) 例59 3−[2−(4−ベンジルピペリジン−1−イル)エチ
ル]−3−(3,4−ジクロロフェニル)−1−[2−
(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシ]アセチルピ
ペリジン(−)ハイドロクロライド
【化66】 望んだ生成物は、光学的に純粋なアミノアルコールを合
成するステップCで述べた3−(2−ヒドロキシエチ
ル)−3−(3,4−ジクロロフェニル)ピペリジン
(−)から、例32ステップDに従って調製した3−
[2−(4−ベンジルピペリジン−1−イル)エチル]
−3−(3,4−ジクロロフェニル)ピペリジン(+)
から出発して、R(−)−α−ヒドロキシ−3−クロロ
フェニル酢酸を用い、例58の手順に従って合成され
る。
【0207】m=0.50g M.p.=122℃ [α]D 20=−74°(c=1、CH3 OH) 例60 3−[2−(4−ベンジルピペリジン−1−イル)エチ
ル]−3−(3,4−ジクロロフェニル)−1−[2−
(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシ]アセチルピ
ペリジン(−)ハイドロクロライド
【化67】 3−[2−(4−ベンジルピペリジン−1−イル)エチ
ル]−3−(3,4−ジクロロフェニル)ピペリジン
(−)0.67g、R(−)−α−ヒドロキシ−3−ク
ロロフェニル酢酸0.32g、トリエチルアミン0.1
7g、及び、BOP0.82gの50ml塩化メチレン
溶液を2時間攪拌する。望んだ生成物はこの後、例58
の手順に従って得られる。
【0208】m=0.40g M.p.=128℃ [α]D 20=−34°(c=1、CH3 OH) 例61 3−[2−(4−ベンジルピペリジン−1−イル)エチ
ル]−3−(3,4−ジクロロフェニル)−1−[2−
(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシ]アセチルピ
ペリジン(+)ハイドロクロライド
【化68】 望んだ生成物は、光学的に純粋なアミノアルコールを合
成するステップCで述べた3−(2−ヒドロキシエチ
ル)−3−(3,4−ジクロロフェニル)ピペリジン
(−)から、例32ステップDに従って調製した3−
[2−(4−ベンジルピペリジン−1−イル)エチル]
−3−(3,4−ジクロロフェニル)ピペリジン(+)
及びS(+)−α−ヒドロキシ−3−クロロフェニル酢
酸から出発し、例58の手順に従って合成される。
【0209】m=0.4g M.p.=127℃ [α]D 20=+35°(c=1、CH3 OH)
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 C07D 401/04 8829−4C 401/06 8829−4C 401/12 8829−4C 401/14 8829−4C 409/04 8829−4C 409/14 8829−4C //(C07D 401/06 209:00 211:00) (72)発明者 バンサンツォ・プロイエット フランス国、34680 サン・ジョルジュ・ ドルク、クール・ドゥ・メルル 1 (72)発明者 ピエール・グーラウィック フランス国、34000 モンペリエ、アブニ ュ・ジャック・カルティエ 224

Claims (13)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】 下記化1に示す式(I)の化合物、 【化1】 上記式(I)において、Y,m,Ar´,n,p,Q,
    T,qおよびZは夫々次のものを表す。 但し、 ・Cyは非置換のフェニル基;水素、ハロゲン原子、ヒ
    ドロキシル、C1 〜C4 アルコキシ、C1 〜C4 アルキ
    ル及びトリフルオロメチルから選択される置換基でモノ
    置換もしくはポリ置換(置換基は同じでも異なっていて
    もよい)されたフェニル基;C3 〜C7 シクロアルキル
    基;ピリミジル基;またはピリジル基である。 ・Arは非置換のフェニル基;水素、ハロゲン原子、ヒ
    ドロキシル、C1 〜C4 アルコキシ、トリフルオロメチ
    ル及びC1 〜C4 アルキルから選択される置換基でモノ
    置換もしくはポリ置換(置換基は同じでも異なっていて
    もよい)されたフェニル基;ピリジル基;またはチエニ
    ル基である。 ・xはゼロまたは1である。 ・Xは水素;ヒドロキシル;C1 〜C4 アルコキシ;C
    1 〜C4 アシロキシ;カルボキシル;C1 〜C4 カルボ
    アルコキシ;シアノ;−N(X1 2 基[ここで、X1
    基は独立に水素、C1 〜C4 アルキル、C1 〜C4 ヒド
    ロキシアルキル、もしくはC1 〜C4 アシルであるか、
    または−(X1 2 はこれが結合している窒素原子と共
    にピロリジン、ピペリジンもしくはモルホリンから選択
    されるヘテロ環を形成する];または−S−X2 基[こ
    こで、X2 は水素もしくはC1 〜C4 アルキル基]であ
    るか;或いは、Xはそれが結合している炭素原子との
    間、もしくはヘテロ環内の隣接炭素原子との間で二重結
    合を形成する。 <m>;2または3 <Ar´>;非置換のフェニル基;水素、ハロゲン原子
    (好ましくは塩素原子またはフッ素原子)、トリフルオ
    ロメチル、C1 〜C4 アルコキシ及びC1 〜C4 アルキ
    ルルから選択される置換基でモノ置換もしくはポリ置換
    (置換基は同じでも異なっていてもよい)されたフェニ
    ル基;チエニル;ベンゾチエニル;ナフチル;またはイ
    ンドリル。 <n>;0,1,2または3 <p>;1または2。pが2であるとき、nは1であ
    り、Qは二つの水素原子である。 <Q>;酸素原子または二つの水素原子 <q>;0,1,2または3 <Z>;非置換のフェニル基;ハロゲン原子(特に塩素
    原子またはフッ素原子)、トリフルオロメチル、C1
    4 アルキル、ヒドロキシル若しくはC1 〜C4 アルコ
    キシルルでモノ置換もしくはポリ置換されたフェニル
    基;非置換のナフチル基;ハロゲン原子、トリフルオロ
    メチル、C1 〜C4 アルキルまたはヒドロキシルでモノ
    置換もしくはポリ置換されたナフチル;ピリジル;チエ
    ニル;インドリル;キノリル;ベンゾチエニル;または
    イミダゾリル。或いは、Tが −C=O であるとき、
    −(CH2 q −Zは、−CH−上でヒドロキシル、C
    1 〜C4 アルコキシまたはC1 〜C4 アルキルにより置
    換され、芳香族環上でハロゲン(特に、塩素またはフッ
    素原子)、トリフルオロメチル、C1 〜C4 アルキル、
    ヒドロキシル若しくはC1 〜C4 アルコキシによって置
    換され若しくは置換されないベンジル基; または
    置換もしくは非置換の単環性、二環性もしくは三環性の
    芳香族基も しくはヘテロ環芳香族基であってもよ
    い。又は、適切な場合には、その無機もしくは有機酸と
    の塩、或いは、Yが下記の基であるときは、 そのピペリジンの窒素(b)で形成された四級アンモニ
    ウム塩、もしくはこれと同じ窒素原子で形成されたN−
    オキシド誘導体。
  2. 【請求項2】 下記化2に示す式(I*)の光学的に純
    粋な化合物、その無機もしくは有機酸との塩、そのピペ
    リジンの窒素(b)で形成された四級アンモニウム塩、
    又はこれと同じ窒素原子で形成されたN−オキシド誘導
    体。 【化2】 但し、上記式(I)において、 ・「*」は、この記号を付した炭素原子が測定された
    (+)または(−)の絶対配置を有することを意味し、 ・Y,m,Ar´,n,p,Q,T,qおよびZは、夫
    々請求項1で定義した通りである。
  3. 【請求項3】 請求項1又は請求項2に記載の、式
    (I)又は式(I*)の化合物において、 ・Yは、Ar,xおよびXが請求項1または請求項2で
    定義した通りであるとして、次式で表される基であり、 ・m,Ar´,n,p,Q,T,qおよびZは請求項1
    または請求項2で定義した通りであり、 N−オキシド誘導体の形においては、下記化3の基が、 【化3】 下記化4または化5の基で表される化合物。 【化4】 【化5】 但し、 - Q´はC1〜C6アルキル基、またはベンジル基であ
    り、 - A- は塩素イオン、臭素イオン、ヨウ素イオン、酢酸
    イオン、メタンスルホン酸イオン、またはパラトルエン
    スルホン酸イオンから選択される陰イオンである。
  4. 【請求項4】 請求項1に記載の式(I)で表される化
    合物を製造する方法であって、 a)下記化6に示す式(II)の化合物を、 【化6】 但し、式中のm,Ar´,n,pおよびQは上記で定義
    した通りであり、Eはヒドロキシルまたは、適切なら
    ば、例えばテトラヒドロピラン−2−イルオキシ若しく
    は下記化7に示す基のようなO−保護された基である。 【化7】 ここで、Yは上記で定義した通りであり、 また、Yが下記の基であり、且つXがヒドロキシである
    ときには、 このヒドロキシルは保護され
    得る。 ・式(I)におけるTが−CO−である化合物が製造さ
    れるべきときは、次式(III)で示す酸の官能誘導体で処
    理し、 [ここで、qおよびZは上記で定義した通りである]・
    または、式(I)におけるTが−CH2 −である化合物
    が製造されるべきときは、次式(IV)のハロゲン化誘導
    体で処理することとにより、 Hal−(CH2 q+1 −Z (IV) [ここで、qおよびZは上記で定義した通りであり、ま
    たHalはハロゲン、好ましくは臭素もしくは塩素原子
    である]下記化8に示す式(V)の化合物を得ること
    と、 【化8】 b)次いで、Eがテトラヒドロピラニルオキシ基である
    ときは、酸との反応によって、該テトラヒドロピラニル
    オキシ基を除去することと、 c)得られた下記化9に示す式(VI) のアルコールを、
    塩化メタンスルホニルで処理することと、 【化9】 d)得られた下記化10に示す式(VII)のメシレート
    を、 【化10】 下記の化11に示す式(VIII)の二級アミン(Yは上記
    で定義した通り)と反応させることと、 【化11】 e)望ましいときは、Xで表されるヒドロキシルの脱保
    護の後、適切であれば、得られた生成物をその無機もし
    くは有機酸との塩、ピペリジンの窒素(b)で形成され
    るその第四級アンモニウム塩、またはこの同じ窒素で形
    成されるN−オキシド誘導体に転化することとを具備し
    た方法。
  5. 【請求項5】 下記化12に示す式(II)の化合物、ま
    たはその無機もしくは有機酸との塩。 【化12】 上記式(II)において、m,Ar´,n,pおよびQは
    上記で定義した通りであり、Eはヒドロキシルまたは、
    適切であれば、例えばテトラヒドロピラン−2−イルオ
    キシ、メタンスルホニル基、または下記化13に示す基
    のようなO−保護された基である。 【化13】 (ここで、Yは請求項1で定義した通り)。
  6. 【請求項6】 下記化14に示す式(V)の化合物、ま
    たはその無機もしくは有機酸との塩。 【化14】 上記式(V)において、Eはヒドロキシルまたは、例え
    ばテトラヒドロピラン−2−イルオキシ若しくはメタン
    スルホニル基のようなO−保護された基であり、また
    m,Ar´,n,p,Q,T,qおよびZは請求項1で
    定義した通りである。
  7. 【請求項7】 下記化15に示す式(VI)の化合物、ま
    たはその無機もしくは有機酸との塩。 【化15】 上記式(VI)において、m,Ar´,Q,n,p,T,
    qおよびZは請求項1で定義した通りである。
  8. 【請求項8】 下記化16に示す式(VII )の化合物、
    またはその無機もしくは有機酸との塩。 【化16】 上記式(VII )において、m,Ar´,n,p,Q,
    T,qおよびZは請求項1で定義した通りである。
  9. 【請求項9】 下記化17に示す式(II*)の光学的に
    純粋な化合物。 【化17】 上記式(II*)において、m,Ar´,nおよびpは請
    求項1で定義した通りであり、またQは水素を表す。
  10. 【請求項10】 下記化18に示す式(V*)の光学的
    に純粋な化合物。 【化18】 上記式(V*)において、Gは水素またはメタンスルホ
    ニル基であり、m,Ar´,n,p,q,TおよびZは
    請求項1で定義した通りであり、またQは水素を表す。
  11. 【請求項11】 活性成分として、請求項1に記載の式
    (I)の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩を含有
    する薬剤組成物。
  12. 【請求項12】 活性成分が少なくとも一つの薬剤的賦
    形剤と混合された投与単位の形態である、請求項11に
    記載の薬剤組成物。
  13. 【請求項13】 2.5〜1000mgの活性成分を含有
    する請求項12に記載の組成物。
JP11382092A 1991-05-03 1992-05-06 ポリサイクリックアミン化合物、そのエナンショマー、その製造方法、およびこれらを含有する薬剤組成物 Expired - Fee Related JP3242980B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9105487 1991-05-03
FR9105487A FR2676055B1 (fr) 1991-05-03 1991-05-03 Composes polycycliques amines et leurs enantiomeres, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH05186425A true JPH05186425A (ja) 1993-07-27
JP3242980B2 JP3242980B2 (ja) 2001-12-25

Family

ID=9412520

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP11382092A Expired - Fee Related JP3242980B2 (ja) 1991-05-03 1992-05-06 ポリサイクリックアミン化合物、そのエナンショマー、その製造方法、およびこれらを含有する薬剤組成物

Country Status (27)

Country Link
US (2) US5340822A (ja)
EP (1) EP0512901B1 (ja)
JP (1) JP3242980B2 (ja)
KR (2) KR100258373B1 (ja)
AT (1) ATE181550T1 (ja)
AU (1) AU652046B2 (ja)
BR (1) BR9201656A (ja)
CA (1) CA2067877C (ja)
CZ (1) CZ285409B6 (ja)
DE (1) DE69229460T2 (ja)
DK (1) DK0512901T3 (ja)
ES (1) ES2137176T3 (ja)
FI (1) FI101299B1 (ja)
FR (1) FR2676055B1 (ja)
GR (1) GR3030755T3 (ja)
HK (1) HK1005138A1 (ja)
HU (1) HU220598B1 (ja)
IE (1) IE921364A1 (ja)
IL (3) IL101760A (ja)
MX (1) MX9202027A (ja)
MY (1) MY117274A (ja)
NO (1) NO178573C (ja)
NZ (1) NZ242586A (ja)
RU (1) RU2083574C1 (ja)
TW (1) TW219363B (ja)
UA (1) UA35564C2 (ja)
ZA (1) ZA923178B (ja)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH10508009A (ja) * 1994-10-21 1998-08-04 サノフィ 循環系調節薬を製造すめためのnk▲下1▼受容体拮抗剤の使用
JP2002138088A (ja) * 1995-01-30 2002-05-14 Sanofi-Synthelabo 置換環式化合物
JP2006511554A (ja) * 2002-12-13 2006-04-06 スミスクライン ビーチャム コーポレーション Ccr5アンタゴニストとしてのピペリジン誘導体
JP2007510692A (ja) * 2003-11-12 2007-04-26 グラクソ グループ リミテッド Cns障害の治療のためのベータ−ラクタム
JP2008019266A (ja) * 1994-10-27 2008-01-31 Astrazeneca Uk Ltd 治療用化合物

Families Citing this family (126)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9201179D0 (en) * 1992-01-21 1992-03-11 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
FR2688219B1 (fr) * 1992-03-03 1994-07-08 Sanofi Elf Sels d'ammonium quaternaires de composes aromatiques amines, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
US5583134A (en) * 1992-09-30 1996-12-10 Sanofi 1-azoniabicyclo[2.2.2] octanes and pharmaceutical compositions in which they are present
GB9321557D0 (en) * 1992-11-03 1993-12-08 Zeneca Ltd Carboxamide derivatives
US5661162A (en) * 1992-12-14 1997-08-26 Merck Sharp & Dohme Limited 4-aminomethyl/thiomethyl/sulfonylmethyl-4-phenylpiperdines as tachykinin receptor antagonists
FR2700472B1 (fr) 1993-01-19 1995-02-17 Rhone Poulenc Rorer Sa Association synergisante ayant un effet antagoniste des récepteurs NK1 et NK2.
US5824690A (en) * 1993-05-06 1998-10-20 Hoechst Marion Roussel Inc. Substituted pyrrolidin-3-yl-alkyl-piperidines
US5635510A (en) * 1993-05-06 1997-06-03 Merrell Pharmaceuticals Inc. Substituted pyrrolidin-3-yl-alkyl-piperidines
CN1081635C (zh) * 1993-05-06 2002-03-27 默里尔药物公司 取代的吡咯烷 -3-基-烷基-哌啶
GB9310066D0 (en) * 1993-05-17 1993-06-30 Zeneca Ltd Alkyl substituted heterocycles
GB9310713D0 (en) * 1993-05-24 1993-07-07 Zeneca Ltd Aryl substituted heterocycles
GB9317104D0 (en) * 1993-08-17 1993-09-29 Zeneca Ltd Therapeutic heterocycles
GB9322643D0 (en) * 1993-11-03 1993-12-22 Zeneca Ltd Lactam derivatives
GB9325074D0 (en) * 1993-12-07 1994-02-02 Zeneca Ltd Bicyclic heterocycles
US5589489A (en) * 1993-12-15 1996-12-31 Zeneca Limited Cyclic amide derivatives for treating asthma
FR2717477B1 (fr) * 1994-03-18 1996-06-07 Sanofi Elf Composés antagonistes sélectifs du récepteur NK3 humain et leur utilisation comme médicaments et outils de diagnostic.
FR2719311B1 (fr) * 1994-03-18 1998-06-26 Sanofi Sa Composés antagonistes sélectifs du récepteur NK3 humain et leur utilisation comme médicaments et outils de diagnostic.
FR2717478B1 (fr) * 1994-03-18 1996-06-21 Sanofi Sa Composés antagonistes sélectifs du récepteur NK3 humain et leur utilisation comme médicaments et outils de diagnostic.
FR2717804B1 (fr) * 1994-03-25 1996-06-21 Sanofi Sa Sels de composés hétéroaromatiques azotés substitués, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques en contenant.
FR2718136B1 (fr) * 1994-03-29 1996-06-21 Sanofi Sa Composés aromatiques aminés, procédé pour leur obtention et compositions pharmaceutiques les contenant.
GB9408872D0 (en) * 1994-05-03 1994-06-22 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
AU688072B2 (en) * 1994-07-12 1998-03-05 Eli Lilly And Company Heterocyclic tachykinin receptor antagonists
TW432061B (en) * 1994-08-09 2001-05-01 Pfizer Res & Dev Lactams
CN1067385C (zh) 1994-08-25 2001-06-20 默里尔药物公司 用于治疗变应性疾病的新的取代的哌啶类化合物
US5607936A (en) * 1994-09-30 1997-03-04 Merck & Co., Inc. Substituted aryl piperazines as neurokinin antagonists
FR2725986B1 (fr) * 1994-10-21 1996-11-29 Adir Nouveaux derives de piperidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US5998444A (en) * 1995-10-24 1999-12-07 Zeneca Ltd. Piperidinyl compounds as NK1 or NK2 antagonists
EP0709375B1 (en) * 1994-10-25 2005-05-18 AstraZeneca AB Therapeutic heterocycles
US6008223A (en) * 1994-10-27 1999-12-28 Zeneca Limited Therapeutic compounds
US5607947A (en) * 1995-02-21 1997-03-04 Eli Lilly And Company Pyrrolidinyl tachykinin receptor antagonists
US5563133A (en) * 1995-02-21 1996-10-08 Eli Lilly And Company Hexamethyleneiminyl tachykinin receptor antagonists
CA2162786A1 (en) * 1994-11-22 1996-05-23 Philip Arthur Hipskind Heterocyclic tachykinin receptor antagonists
FR2729951B1 (fr) * 1995-01-30 1997-04-18 Sanofi Sa Nouveaux composes heterocycliques, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant
FR2729952B1 (fr) * 1995-01-30 1997-04-18 Sanofi Sa Composes heterocycliques substitues, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
WO1996028441A1 (en) * 1995-03-15 1996-09-19 Hoechst Marion Roussel, Inc. Heterocyclic substituted piperazinone derivatives as tachykinin receptor antagonists
US6294537B1 (en) * 1995-03-17 2001-09-25 Sanofi-Synthelabo Compounds which are specific antagonists of the human NK3 receptor and their use as medicinal products and diagnostic tools
DE69633442T2 (de) * 1995-04-13 2006-01-05 Aventis Pharmaceuticals Inc. Neue substituierte piperazinderivate mit tachykininrezeptor-antagonistischer wirkung
GB9508786D0 (en) 1995-04-29 1995-06-21 Zeneca Ltd Substituted heterocycles
FR2738245B1 (fr) * 1995-08-28 1997-11-21 Sanofi Sa Nouveaux derives de piperidine, procede pour leur obtention et compositions pharmaceutiques les contenant
FR2738819B1 (fr) * 1995-09-14 1997-12-05 Sanofi Sa Nouveaux composes antagonistes selectifs du recepteur nk3 humain, procede pour leur obtention et compositions pharmaceutiques les contenant
GB9521781D0 (en) * 1995-10-24 1996-01-03 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
NZ321575A (en) * 1995-10-30 1999-05-28 Janssen Pharmaceutica Nv 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4- substituted piperazine derivatives
US6211199B1 (en) 1995-11-17 2001-04-03 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl-amino)piperidines useful for the treatment of allergic diseases
JPH11513991A (ja) * 1995-11-17 1999-11-30 ヘキスト・マリオン・ルセル・インコーポレイテツド アレルギー性疾患の治療に有用な置換4−(1h−ベンズイミダゾル−2−イル−アミノ)ピペリジン
GB9523526D0 (en) * 1995-11-17 1996-01-17 Zeneca Ltd Therapeutic compounds
GB9524157D0 (en) * 1995-11-25 1996-01-24 Pfizer Ltd Therapeutic agents
RU2135494C1 (ru) * 1995-12-01 1999-08-27 Санкио Компани Лимитед Гетероциклические соединения и композиция на их основе, проявляющая антагонистическое действие в отношении рецепторов тахикинина
CA2240835A1 (en) * 1995-12-18 1997-06-26 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Piperazine derivatives as tachykinin antagonists
KR20000064487A (ko) * 1995-12-20 2000-11-06 게리 디. 스트리트, 스티븐 엘. 네스비트 알레르기질환의치료에유용한신규의치환된4-(1h-벤즈이미다졸-2-일)1,4디아제판
US6423704B2 (en) 1995-12-20 2002-07-23 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic diseases
US6194406B1 (en) 1995-12-20 2001-02-27 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic disease
GB9600235D0 (en) * 1996-01-05 1996-03-06 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9601202D0 (en) 1996-01-22 1996-03-20 Pfizer Ltd Piperidones
GB9601680D0 (en) * 1996-01-27 1996-03-27 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9601697D0 (en) * 1996-01-27 1996-03-27 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US5932571A (en) * 1996-02-21 1999-08-03 Hoechst Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(4-(1H-benzimidazol-2-yl) {1,4}diazepan-1-yl)-2-(aryl) butyl) benzamides useful for the treatment of allergic diseases
US5922737A (en) * 1996-02-21 1999-07-13 Hoechst Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(4-(1H-Benzimidazol-2-YL-amino) piperidin-1-YL)-2-(arlyl) butyl) benzamides useful for the treatment of allergic diseases
US5998439A (en) 1996-02-21 1999-12-07 Hoescht Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(piperidin-1-yl)-2-(aryl)butyl)benzamides useful for the treatment of allergic diseases
FR2745811B1 (fr) 1996-03-07 1998-05-22 Sanofi Sa Glutarimide disubstitue procede pour sa preparation, et son utilisation
WO1998005640A2 (en) * 1996-08-05 1998-02-12 Smithkline Beecham S.P.A. Process for the preparation of 3,3-disubstituted piperidines
AU4176997A (en) * 1996-09-16 1998-04-02 Warner-Lambert Company 3-alkyl-3-phenyl-piperidines
US6040316A (en) * 1996-09-16 2000-03-21 Warner-Lambert Company 3-alkyl-3-phenyl-piperidines
FR2755133B1 (fr) * 1996-10-31 1999-01-15 Sanofi Sa Nouveaux derives d'amides cycliques diversement substitues antagonistes selectifs du recepteur nk3 humain, procede pour leur obtention et compositions pharmaceutiques les contenant
US5977139A (en) * 1996-12-15 1999-11-02 Hoechst Marion Roussel, Inc. Carboxysubstituted cyclic carboxamide derivatives
CN1119344C (zh) * 1996-12-19 2003-08-27 阿旺蒂斯制药公司 杂环取代的新型吡咯烷酰胺衍生物
US5861417A (en) * 1996-12-19 1999-01-19 Hoechst Marion Roussel, Inc. Heterocyclic substituted pyrrolidine amide derivatives
US6124319A (en) * 1997-01-21 2000-09-26 Merck & Co., Inc. 3,3-disubstituted piperidines as modulators of chemokine receptor activity
AU6133098A (en) * 1997-01-21 1998-08-07 Merck & Co., Inc. 3,3-disubstituted piperidines as modulators of chemokine receptor activity
FR2759584B1 (fr) * 1997-02-17 1999-06-11 Sanofi Sa Composition pharmaceutique pour l'administration orale de composes heterocycliques sous forme ammonium quaternaire
FR2759585B1 (fr) * 1997-02-17 1999-06-11 Sanofi Sa Formulations pharmaceutiques presentees sous forme seche pour l'administration orale d'un compose ammonium quaternaire cyclique
GB9714129D0 (en) * 1997-07-04 1997-09-10 Pfizer Ltd Azetidines
US6316445B1 (en) 1998-05-15 2001-11-13 Aventis Pharmaceuticals Inc. Carboxy substituted acylic carboxamide derivatives
GB9821898D0 (en) * 1998-10-08 1998-12-02 Pfizer Ltd Heterocycles
FR2784377B3 (fr) 1998-10-09 2000-11-17 Sanofi Sa Nouveaux composes derives d'ureidopiperidine, antagonistes selectifs des recepteurs nk3 humains, procede pour leur obtention et compositions pharmaceutiques les contenant
CA2347912A1 (en) * 1998-12-18 2000-06-22 Soo S. Ko Heterocyclic piperidines as modulators of chemokine receptor activity
US7101547B1 (en) 1999-01-22 2006-09-05 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Method for the prevention and treatment of diseases caused by an inflammatory response mediated by endogenous substance P by using anti-substance P antibodies
FR2789390B3 (fr) 1999-02-10 2001-03-09 Sanofi Sa Nouveaux derives de piperidine, procede pour leur obtention et compositions pharmaceutiques les contenant
AU4802500A (en) 1999-04-26 2000-11-10 Neurogen Corporation 2-aminoquinolinecarboxamides: neurokinin receptor ligands
ES2304984T3 (es) 1999-11-03 2008-11-01 Amr Technology, Inc. Tetra-hidroisoquinolinas de sustitucion arilica y heteroarilica y su utilizacion para bloquear la recaptacion de norepinefrina, dopamina y serotonina.
US7163949B1 (en) 1999-11-03 2007-01-16 Amr Technology, Inc. 4-phenyl substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof
EP1299393A2 (en) 2000-07-11 2003-04-09 Bristol-Myers Squibb Pharma Company 4-phenyl substituted tetrahydroisoquinolines and therapeutic use thereof
MY141736A (en) * 2002-10-08 2010-06-15 Elanco Animal Health Ireland Substituted 1,4-di-piperidin-4-yi-piperazine derivatives and their use as neurokinin antagonists
AU2004265020B8 (en) 2003-08-15 2009-11-05 H. Lundbeck A/S Cyclopropyl derivatives as NK3 receptor antagonists
NZ552397A (en) 2004-07-15 2011-04-29 Amr Technology Inc Aryl-and heteroaryl-substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin
JP5078869B2 (ja) 2005-03-08 2012-11-21 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ニューロキニン(nk1)拮抗物質としてのジアザ−スピロ−[4.4]−ノナン誘導体
ATE550019T1 (de) 2005-05-17 2012-04-15 Merck Sharp & Dohme Cis-4-ä(4-chlorophenyl)sulfonylü-4-(2,5- difluorophenyl)cyclohexanepropansäure zur behandlug von krebs
KR101589551B1 (ko) 2005-07-15 2016-02-02 알바니 몰레큘라 리써치, 인크. 아릴- 및 헤테로아릴-치환된 테트라히드로벤자제핀, 및 노르에피네프린, 도파민 및 세로토닌의 재흡수를 차단하기 위한 용도
GB0603041D0 (en) 2006-02-15 2006-03-29 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
US20110218176A1 (en) 2006-11-01 2011-09-08 Barbara Brooke Jennings-Spring Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development
PL2109608T3 (pl) 2007-01-10 2011-08-31 Msd Italia Srl Indazole podstawione grupą amidową jako inhibitory polimerazy poli(ADP-rybozy)-(PARP)
EP2117538A1 (en) 2007-01-24 2009-11-18 Glaxo Group Limited Pharmaceutical compositions comprising 2-methoxy-5- (5-trifluoromethyl-tetrazol-i-yl-benzyl) - (2s-phenyl-piperidin-3s-yl-)
CA2690191C (en) 2007-06-27 2015-07-28 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors
AR071997A1 (es) 2008-06-04 2010-07-28 Bristol Myers Squibb Co Forma cristalina de 6-((4s)-2-metil-4-(2-naftil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)piridazin-3-amina
US9156812B2 (en) 2008-06-04 2015-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine
UA105182C2 (ru) 2008-07-03 2014-04-25 Ньюрексон, Інк. Бензоксазины, бензотиазины и родственные соединения, которые имеют ингибирующую nos активность
WO2010114780A1 (en) 2009-04-01 2010-10-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of akt activity
KR20120034644A (ko) 2009-05-12 2012-04-12 알바니 몰레큘라 리써치, 인크. 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클 치환된 테트라하이드로이소퀴놀린 및 이의 용도
US8802696B2 (en) 2009-05-12 2014-08-12 Albany Molecular Research, Inc. 7-([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)-4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoqu inoli and use thereof
AU2010247735B2 (en) 2009-05-12 2015-07-16 Albany Molecular Research, Inc. Crystalline forms of (S)-7-([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)-4-(3,4-dichlorophenyl)- 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline and use thereof
BR112012008849A2 (pt) 2009-10-14 2015-09-22 Schering Corp composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto
CN103068980B (zh) 2010-08-02 2017-04-05 瑟纳治疗公司 使用短干扰核酸(siNA)的RNA干扰介导的联蛋白(钙粘蛋白关联蛋白质),β1(CTNNB1)基因表达的抑制
SI2606134T1 (sl) 2010-08-17 2019-08-30 Sirna Therapeutics, Inc. RNA-INTERFERENČNO POSREDOVANO ZAVIRANJE IZRAŽANJA GENA VIRUSA HEPATITISA B (HBV) Z UPORABO KRATKE INTERFERENČNE NUKLEINSKE KISLINE (siNA)
US8883801B2 (en) 2010-08-23 2014-11-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as mTOR inhibitors
WO2012030685A2 (en) 2010-09-01 2012-03-08 Schering Corporation Indazole derivatives useful as erk inhibitors
EP2615916B1 (en) 2010-09-16 2017-01-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused pyrazole derivatives as novel erk inhibitors
DK2632472T3 (en) 2010-10-29 2018-03-19 Sirna Therapeutics Inc RNA INTERFERENCE-MEDIATED INHIBITION OF GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERRING NUCLEIC ACIDS (SINA)
WO2012087772A1 (en) 2010-12-21 2012-06-28 Schering Corporation Indazole derivatives useful as erk inhibitors
IN2013MN02170A (ja) 2011-04-21 2015-06-12 Piramal Entpr Ltd
ES2672099T3 (es) 2011-07-04 2018-06-12 Irbm - Science Park S.P.A. Antagonistas del receptor NK-1 para el tratamiento de la neovascularización corneal
EP2770987B1 (en) 2011-10-27 2018-04-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are erk inhibitors
EP3919620A1 (en) 2012-05-02 2021-12-08 Sirna Therapeutics, Inc. Short interfering nucleic acid (sina) compositions
JP6280554B2 (ja) 2012-09-28 2018-02-14 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションMerck Sharp & Dohme Corp. Erk阻害剤である新規化合物
PL2925888T3 (pl) 2012-11-28 2018-03-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Kompozycje i sposoby do stosowania w leczeniu nowotworów
WO2014100065A1 (en) 2012-12-20 2014-06-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted imidazopyridines as hdm2 inhibitors
WO2014120748A1 (en) 2013-01-30 2014-08-07 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,6,7,8 substituted purines as hdm2 inhibitors
US20160194368A1 (en) 2013-09-03 2016-07-07 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
US10975084B2 (en) 2016-10-12 2021-04-13 Merck Sharp & Dohme Corp. KDM5 inhibitors
AU2018289303B2 (en) 2017-06-20 2023-12-21 Imbria Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for increasing efficiency of cardiac metabolism
US10947234B2 (en) 2017-11-08 2021-03-16 Merck Sharp & Dohme Corp. PRMT5 inhibitors
AU2019223237A1 (en) 2018-02-26 2020-09-03 Ospedale San Raffaele S.R.L. NK-1 antagonists for use in the treatment of ocular pain
US11993602B2 (en) 2018-08-07 2024-05-28 Merck Sharp & Dohme Llc PRMT5 inhibitors
WO2020033284A1 (en) 2018-08-07 2020-02-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
WO2021180885A1 (en) 2020-03-11 2021-09-16 Ospedale San Raffaele S.R.L. Treatment of stem cell deficiency
US11780811B2 (en) 2020-06-30 2023-10-10 Imbria Pharmaceuticals, Inc. Methods of synthesizing 2-[4-[(2,3,4-trimethoxyphenyl)methyl]piperazin-1-yl]ethyl pyridine-3-carboxylate
US11530184B2 (en) 2020-06-30 2022-12-20 Imbria Pharmaceuticals, Inc. Crystal forms of 2-[4-[(2,3,4-trimethoxyphenyl)methyl]piperazin-1-yl]ethyl pyridine-3-carboxylate
US11883396B2 (en) 2021-05-03 2024-01-30 Imbria Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating kidney conditions using modified forms of trimetazidine

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH518936A (de) * 1967-01-30 1972-02-15 Ciba Geigy Ag Verfahren zur Herstellung von neuen basisch substituierten bis-Piperidylalkanen
US3718743A (en) * 1970-11-19 1973-02-27 Merck & Co Inc 5-phenyl-2-piperidones and 5-phenyl-2-thiopiperidones in compositions and methods for treating pain, fever and inflammation
GB1440380A (en) * 1972-09-11 1976-06-23 Sandoz Ltd Pyrrolidine derivatives
DE2701705A1 (de) * 1976-01-28 1977-08-04 Sandoz Ag Neue organische verbindungen, ihre verwendung und herstellung
GB2056439B (en) * 1979-07-18 1983-03-09 Wyeth John & Brother Ltd Hexahydroazepine derivatives
NZ229552A (en) * 1988-06-20 1992-06-25 Merrell Dow Pharma Neurokinin a antagonists
AU638264B2 (en) * 1989-08-10 1993-06-24 Aventis Inc. Cyclic neurokinin a antagonists
US5583134A (en) * 1992-09-30 1996-12-10 Sanofi 1-azoniabicyclo[2.2.2] octanes and pharmaceutical compositions in which they are present
US5563133A (en) * 1995-02-21 1996-10-08 Eli Lilly And Company Hexamethyleneiminyl tachykinin receptor antagonists

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH10508009A (ja) * 1994-10-21 1998-08-04 サノフィ 循環系調節薬を製造すめためのnk▲下1▼受容体拮抗剤の使用
JP2008019266A (ja) * 1994-10-27 2008-01-31 Astrazeneca Uk Ltd 治療用化合物
JP2002138088A (ja) * 1995-01-30 2002-05-14 Sanofi-Synthelabo 置換環式化合物
JP2006511554A (ja) * 2002-12-13 2006-04-06 スミスクライン ビーチャム コーポレーション Ccr5アンタゴニストとしてのピペリジン誘導体
JP2007510692A (ja) * 2003-11-12 2007-04-26 グラクソ グループ リミテッド Cns障害の治療のためのベータ−ラクタム

Also Published As

Publication number Publication date
KR100364306B1 (ko) 2003-01-29
DK0512901T3 (da) 1999-12-06
IL101760A (en) 1997-02-18
CA2067877A1 (en) 1992-11-04
ES2137176T3 (es) 1999-12-16
DE69229460T2 (de) 2000-01-20
HK1005138A1 (en) 1998-12-24
ZA923178B (en) 1993-01-27
NO921734L (no) 1992-11-04
DE69229460D1 (de) 1999-07-29
NO178573C (no) 1996-04-24
RU2083574C1 (ru) 1997-07-10
MY117274A (en) 2004-06-30
KR100258373B1 (ko) 2000-07-01
US5770735A (en) 1998-06-23
CS132992A3 (en) 1992-11-18
KR920021535A (ko) 1992-12-18
IL117921A (en) 1997-02-18
CA2067877C (en) 2002-02-12
JP3242980B2 (ja) 2001-12-25
EP0512901B1 (fr) 1999-06-23
ATE181550T1 (de) 1999-07-15
TW219363B (ja) 1994-01-21
MX9202027A (es) 1993-01-01
AU1591692A (en) 1992-11-05
FR2676055B1 (fr) 1993-09-03
FI101299B (fi) 1998-05-29
IL101760A0 (en) 1992-12-30
HU220598B1 (hu) 2002-03-28
FI101299B1 (fi) 1998-05-29
CZ285409B6 (cs) 1999-08-11
BR9201656A (pt) 1992-12-15
FI921951A0 (fi) 1992-04-30
HUT61539A (en) 1993-01-28
US5340822A (en) 1994-08-23
HU9201458D0 (en) 1992-07-28
NO178573B (no) 1996-01-15
FR2676055A1 (fr) 1992-11-06
UA35564C2 (uk) 2001-04-16
IE921364A1 (en) 1992-11-04
IL117921A0 (en) 1996-08-04
NO921734D0 (no) 1992-04-30
AU652046B2 (en) 1994-08-11
EP0512901A1 (fr) 1992-11-11
GR3030755T3 (en) 1999-11-30
NZ242586A (en) 1995-10-26
FI921951A (fi) 1992-11-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3242980B2 (ja) ポリサイクリックアミン化合物、そのエナンショマー、その製造方法、およびこれらを含有する薬剤組成物
JP3108719B2 (ja) 新規なn−アルキレンピペリジノ化合物及びそのエナンチオマー;これらを合成する方法及びこれらを含む医薬品組成物
US5674881A (en) Quaternary ammonium salts of aromatic amine compounds, their preparation and pharmaceutical compositions in which they are present
JP2857041B2 (ja) 四級塩基性アミド、その製造方法およびこれを含有する薬剤
US5877321A (en) Dialkylenepiperidino compounds and their enantiomers, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them
JP2620435B2 (ja) アリールアルキルアミン類、その製造方法およびこれを含有する薬剤組成物
IE83893B1 (en) Polycyclic amine compounds and their enantiomers, their method of preparation and pharmaceutical compositions in which they are present
JPH08511278A (ja) 置換アリール脂肪族化合物およびその製造方法並びにこれを含有する薬学的組成物
CA2029275A1 (en) Aromatic amine compounds, their method of preparation and pharmaceutical compositions in which they are present
JPH0848669A (ja) ヒトnk3受容体の選択的拮抗剤である化合物並びに医薬品及び診断ツールとしてのこれらの使用
EP1019373A1 (fr) Nouveaux composes antagonistes selectifs du recepteur nk 3? humain, procede pour leur obtention et compositions pharmaceutiques les contenant
US5712288A (en) Quaternary basic amides, method of preparing them and pharmaceutical compositions in which they are present
US5625060A (en) Polycyclic amine compounds and their enantiomers, their method of preparation and pharmaceutical compositions on which they are present
US5679693A (en) 1-azoniabicyclo 2.2.1!heptanes, method of preparing them and pharmaceutical compositions in which they are present
JP2000515878A (ja) 1―アゾニアビシクロ[2.2.1]ヘプタン誘導体類及びこれらを含有する薬学的組成物
JPH08511276A (ja) 置換された窒素性ヘテロ芳香族化合物の塩、これらの製造方法及びこれらを含有する薬学的組成物

Legal Events

Date Code Title Description
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20010911

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

S111 Request for change of ownership or part of ownership

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313111

R370 Written measure of declining of transfer procedure

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R370

S533 Written request for registration of change of name

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313533

R350 Written notification of registration of transfer

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20071019

Year of fee payment: 6

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20081019

Year of fee payment: 7

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20091019

Year of fee payment: 8

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees