HU220598B1 - Eljárás piperidinil-alkil-származékok, enantiomerjeik és e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására - Google Patents

Eljárás piperidinil-alkil-származékok, enantiomerjeik és e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására Download PDF

Info

Publication number
HU220598B1
HU220598B1 HU9201458A HU9201458A HU220598B1 HU 220598 B1 HU220598 B1 HU 220598B1 HU 9201458 A HU9201458 A HU 9201458A HU 9201458 A HU9201458 A HU 9201458A HU 220598 B1 HU220598 B1 HU 220598B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
group
dichlorophenyl
compounds
Prior art date
Application number
HU9201458A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT61539A (en
HU9201458D0 (en
Inventor
Xavier Edmonds-Alt
Pierre Goulaouic
Patrick Gueule
Vincenzo Proietto
Original Assignee
Elf Sanofi S.A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Elf Sanofi S.A. filed Critical Elf Sanofi S.A.
Publication of HU9201458D0 publication Critical patent/HU9201458D0/hu
Publication of HUT61539A publication Critical patent/HUT61539A/hu
Publication of HU220598B1 publication Critical patent/HU220598B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/24—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/52—Oxygen atoms attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C07D211/76—Oxygen atoms attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)

Abstract

A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű vegyületek – ahol ..| Y jelentése Ar–(CH2)x–C–X általános képletű cso- .| port, amelybenAr jelentése fenilcsoport, x értéke 0 vagy 1, X jelentésehidrogénatom, hidroxil-, 1–4 szénatomos acil-oxi- vagy N(X1)2általános képletű csoport, amelyben X1 jelentése egymástól függetlenülhidrogénatom vagy 1–4 szénatomos acilcsoport, vagy X a kapcsolódószénatommal és a heterociklusban lévő szomszédos szénatommal egykettős kötést alkot; m értéke 2 vagy 3; Ar’ jelentése adott esetbenszubsztituált fenilcsoport vagy naftilcsoport; n értéke 0, 1, 2 vagy3, p értéke 1 vagy 2, és amikor p értéke 2, akkor n értéke 1, és Qjelentése két hidrogénatom, Q jelentése oxigénatom vagy kéthidrogénatom, T jelentése egy C=O vagy =CH2 kétértékű csoport, gértéke 0, 1, 2 vagy 3, Z jelentése adott esetben szubsztituáltfenilcsoport, vagy Z jelenthet adott esetben szubsztituáltnaftilcsoportot, vagy amikor T jelentése –C=O-csoport, akkor –(CH2)q–Zjelenthet még egy, a CH-csoporton szubsztituált benzilcsoportot, amelyaz aromás gyűrűn is szubsztituálva lehet, és (I*) általános képletűoptikai izomerjeik, valamint szerves vagy szervetlen savakkal alkotottsóik és a piperidin b) jelű nitrogénjével alkotott kvaternerammóniumsóik és a piperidin b) jelű nitrogénjével képzett N-oxidszármazékaik előállítására. A vegyületek a neurokinin-rendszerrelkapcsolatos zavarok gyógyítására alkalmasak. A találmány avegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítményekelőállítását is magában foglalja. ŕ

Description

A találmány tárgya eljárás új aromás vegyületek, amelyek gyűrűs aminocsoporttal és amin- vagy amidfúnkciókkal helyettesítve vannak, valamint enantiomerjeik előállítására, amely lehet enantioszelektív. A találmány szerinti vegyületek alkalmasak gyógyszerkészítményben történő felhasználására. A gyógyszerkészítményeket elsősorban olyan patologikus jelenségek kezelésére lehet felhasználni, amelyeknél a neurokinin-rendszer szerepet játszik. Ilyenek például a fájdalom (lásd D. Regoli és munkatársai, Life Sciences, 1987, 40, 109-117), az allergia és a gyulladás (lásd J. E. Morlay és munkatársai, Life Sciences, 1987, 41, 527-544), a keringési elégtelenség (lásd J. Losay és munkatársai, 1977, Substance P, Von Euler, US. and Pemow ed., 287-293, Raven Press, New York), a gyomor-bél rendszeri zavarok (lásd D. Regoli és munkatársai, Trends Pharmacol. Sci., 1985, 6, 481-484) és a légzési zavarok (lásd J. Mizrahi és munkatársai, Pharmacology, 1982, 25, 39-50).
A neurokininreceptorok endogén ligandumai ismertek, ilyen például a P-anyag (SP), a neurokinin A (NKA) (lásd S. J. Bailey és munkatársai, 1983, Substance P, P. Skrabanck ed., 16-17 Boole Press, Dublin), valamint a neurokinin B (NKB) (lásd S. P. Watson, Life Sciences, 1983,25,797-808).
A neurokininreceptorokat számos preparátumon felismerték, ezeket jelenleg három csoportba osztjuk: NKb NK2 és NK3. Míg az eddig vizsgált preparátumok többsége többféle receptortípust tartalmaz, mint például a tengerimalac ileumja (NKb NK2 és NK3), néhány közülük csak egyetlen ilyen receptorral rendelkezik, ilyen különösen a kutya fej verőere (NK,), az endotéliumjától megfosztott nyúl tüdőartériája (NK2) és a patkány májkapuere (NK3) (lásd D. Regoli és munkatársai, Trends Pharmacol. Sci., 1988, 9, 290-295 és Pharmacology, 1989, 38, 1-15).
A közelmúltban a szelektív agonisták szintézise lehetővé tette a különböző receptorok pontosabb jellemzését, így például a [Sár9, Met-(O2)H]SP, az [Nle10]NKA4_lo és az [Me Phe7]-NKB szelektivitást mutatnak sorrendben az NKb NK2 és NK3 receptorok irányában (lásd D. Regoli, 1988 és 1989, az előzőekben idézett).
Azt találtuk, hogy bizonyos aromás aminok érdekes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, mint a neurokininreceptorok antagonistái, pontosabban hogy jól használhatók minden olyan patológiás eset kezelésére, amely P-anyag és neurokininfüggő.
A találmány tárgya tehát egyrészt eljárás (I) általános képletű aromás aminok ahol |
Y jelentése Ar-(CH2)x-C-X általános képletű csoport, amelyben Árjelentése fenilcsoport, x értéke 0 vagy 1,
X jelentése hidrogénatom, hidroxil-, 1-4 szénatomos acil-oxi- vagy N(X!)2 általános képletű csoport, amelyben X, jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos arilcsoport, vagy X a kapcsolódó szénatommal és a heterociklusban lévő szomszédos szénatommal egy kettős kötést alkot;
m értéke 2 vagy 3;
Ar’jelentése adott esetben szubsztituált fenilcsoport, ahol a szubsztituens jelentése egy vagy több halogénatom, előnyösen klóratom vagy fluoratom, trifluor-metil-csoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport, az említett szubsztituensek lehetnek azonosak vagy különbözőek; vagy naftilcsoport;
n értéke 0,1,2 vagy 3, p értéke 1 vagy 2, és amikor p értéke 2, akkor n értéke 1, és Q jelentése két hidrogénatom,
Q jelentése oxigénatom vagy két hidrogénatom,
T jelentése egy >C=O vagy =CH2 kétértékű csoport, q értéke 0,1, 2 vagy 3,
Z jelentése adott esetben szubsztituált fenilcsoport, ahol a szubsztituens jelentése egy vagy több halogénatom, előnyösen klóratom vagy fluoratom, trifluor-metil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport; vagy
Z jelenthet adott esetben szubsztituált naftilcsoportot, ahol a szubsztituens jelentése egy vagy több halogénatom vagy trifluor-metil-csoport;
vagy amikor T jelentése >C = O-csoport, akkor -(CH2)q-Z jelenthet egy, a -CH-csoporton szubsztituált benzilcsoportot is, ahol a szubsztituens jelentése hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, és amely az aromás gyűrűn is szubsztituálva lehet, a szubsztituens jelentése halogénatom, előnyösen klóratom vagy fluoratom, trifluor-metil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport; és (I*) általános képletű optikai izomeijeik, valamint szerves vagy szervetlen savakkal alkotott sóik és a piperidin b) jelű nitrogénjével alkotott kvatemer ammóniumsóik és a piperidin b) jelű nitrogénjével képzett Noxidszármazékaik előállítására.
Leírásunk értelmében az alkil- vagy alkoxicsoportok lehetnek egyenes vagy elágazó szénláncúak.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyület sói magában foglalják a szerves vagy szervetlen savakkal alkotott sókat, amelyek az (I) általános képletű vegyület megfelelő elválasztását vagy kristályosítását teszik lehetővé, mint például a pikrinsavval vagy oxálsavval vagy egy optikailag aktív savval, például mandulasavval vagy kámforszulfonsavval alkotott sók, és magában foglalja a gyógyászatilag alkalmas savakkal alkotott sókat, mint amilyenek például a hidroklorid, hidrogén-bromid, szulfát, hidrogén-szulfát, dihidrogénszulfát, metánszulfonát, metil-szulfát, maleát, fúmarát, 2-naftalinszulfonát, glikolát, glükonát, citrát vagy az izotionát.
Az (I) általános képletű vegyület előfordulhat a piperidin b) jelű nitrogénjével képzett kvatemer ammóniumsó vagy a b) jelű nitrogénnel képzett N-oxid formájában.
Az (1) általános képletű csoport ilyenkor a (2), illetve (3) általános képletű csoporttal jellemezhető. A (3) általános képletű csoportban
Q’ jelentése 1-6 szénatomos alkil- vagy benzilcsoport, és
HU 220 598 Bl
Αθ jelentése anion, előnyösen klorid-, bromid-, jodid-, acetát-, metánszulfonát- vagy paratoluolszulfonátanion.
Előnyös, ha az (I) általános képletben Z jelentése adott esetben egyszeresen vagy többszörösen szubsztituált fenilcsoport vagy naftilcsoport, amelynek az aromás csoportjából egy szénatom közvetlenül a T csoporthoz kapcsolódik.
Különösen előnyös, ha Z jelentése adott esetben egyszeresen vagy többszörösen szubsztituált fenilcsoport.
Amikor Z jelentése fenilcsoport, ez előnyösen monovagy a 2,4-helyzetben diszubsztituált, de előnyös a 2,3-,
4.5- , 3,4- vagy 3,5-helyzetű diszubsztitúció is. A csoport lehet triszubsztituált is, előnyösen a 2,4,6-helyzetben, de ugyancsak előnyös a 2,3,4-, 2,3,5- vagy a 2,4,5- vagy a
3.4.5- helyzetű triszubsztitúció. Lehet a csoport tetraszubsztituált, például a 2,3,4,5-helyzetben vagy pentaszubsztituált. A fenilcsoport szubsztituensi közül példaként a következőket említjük: fluoratom, klóratom, brómatom, jódatom, CF3-csoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, előnyös a metoxi-, etoxi- vagy izopropoxicsoport, de lehet n-propoxi-, η-butoxi-, izobutoxi-, szekbutoxi-, terc-butoxi-csoport.
Amikor Z jelentése fenilcsoport, ez előnyösen halogénatommal vagy alkoxicsoporttal, előnyösen izopropoxicsoporttal mono- vagy diszubsztituált.
Z csoport jelenthet egy biciklusos aromás csoportot is, például 1- vagy 2-naftil-csoportot. Az említett csoportok lehetnek szubsztituálatlanok, vagy tartalmazhatnak adott esetben egy vagy több szubsztituenst, például halogénatomot, előnyösen fluoratomot.
A találmány szerinti eljárást úgy végezzük, hogy
a) egy (II) általános képletű vegyületet adott esetben optikailag tiszta formában, ahol m, Ar’, η, p és Q jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben, és E jelentése hidroxilcsoport vagy védett oxigénatom, például tetrahidro-piranil-2-oxi-csoport, vagy egy (III) általános képletű savval vagy reakcióképes származékával reagáltatunk, ahol q és Z jelentése az (I) általános képletnél megadott, amikor olyan (I) általános képletű vegyületeket kívánunk előállítani, ahol T jelentése =CO-csoport, vagy egy (IV) általános képletű halogénszármazékkal reagáltatunk, ahol q és Z jelentése az (I) általános képletnél megadott és Hal jelentése halogénatom, előnyösen bróm- vagy klóratom, amikor olyan (I) általános képletű vegyületeket kívánunk előállítani, ahol T jelentése =CH2-csoport, majd a kapott (V) általános képletű vegyületről abban az esetben, amikor E jelentése védett oxigénatom, a védőcsoportot eltávolítjuk, majd a kapott (VI) általános képletű alkoholt metánszulfonil-kloriddal reagáltatjuk, majd a kapott (VII) általános képletű mezilátot egy (VIII) általános képletű szekunder aminnal reagáltatjuk, ahol Y jelentése az (I) általános képletnél megadott, vagy
b) egy (II) általános képletű vegyületet adott esetben optikailag tiszta formában, ahol m, Ar’, η, p és Q jelentése ugyanaz, mint az (1) általános képletben, és E jelentése (4) általános képletű csoport, amelyben Y jelentése az (I) általános képletnél megadott, azzal a megkötéssel, hogy amikor X jelentése hidroxilcsoport, akkor ez a hidroxilcsoport védve is lehet, vagy egy (III) általános képletű savval vagy reakcióképes származékával reagáltatunk, ahol q és Z jelentése az (I) általános képletnél megadott, amikor olyan (I) általános képletű vegyületeket kívánunk előállítani, ahol T jelentése =CO-csoport, vagy egy (IV) általános képletű halogénszármazékkal reagáltatunk, ahol q és Z jelentése az (I) általános képletnél megadott, és Hal jelentése halogénatom, előnyösen bróm- vagy klóratom, amikor olyan (I) általános képletű vegyületeket kívánunk előállítani, ahol T jelentése =CH2-csoport, majd adott esetben az X helyén védett hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületről a védőcsoportot eltávolítjuk, és kívánt esetben Q jelentésében két hidrogénatomot tartalmazó vegyületek előállítására egy Q jelentésében oxigénatomot tartalmazó vegyületet redukálunk, és kívánt esetben egy bármely fenti eljárással kapott vegyületet szerves vagy szervetlen savval alkotott sójává vagy a piperidin (b) jelű nitrogénjén kvatemer ammóniumsójává vagy ugyanezen a nitrogénatomon Noxidszármazékává alakítjuk és/vagy kívánt esetben egy bármely fenti eljárással kapott (I) általános képletű vegyület racém elegyét rezolváljuk, és kívánt esetben a kapott vegyületből sót képzünk.
A kvatemer ammóniumsókat, amelyek adott esetben a piperidin b) jelű nitrogénjével képződnek, úgy állítjuk elő, hogy az (I) általános képletű vegyületeket szabad bázis formájában, ahol az adott esetben jelen lévő egyéb amincsoportokat szokásos N-védőcsoporttal védjük, egy A-Q’ általános képletű alkilezőszer feleslegével reagáltatjuk, ahol A jelentése kilépőcsoport, amelyet már a korábbiakban az (I) általános képletnél definiáltunk, előnyösen klorid- vagy jodidion, és Q’ jelentése ugyanaz, mint ahogy fentebb definiáltuk, és a reakcióelegyet oldószerben melegítjük. Oldószerként használhatunk például diklór-metánt, kloroformot, acetont vagy acetonitrilt. A reakció hőmérséklete a szobahőmérséklet és az oldószer forráspontja között változik. A reakció időtartama egy-több óra. A reakcióelegyet a szokásos módon feldolgozzuk és adott esetben a védőcsoportot eltávolítjuk és így a kvatemer ammóniumsók axiális és ekvatoriális diasztereoizomerjei elegyét kapjuk.
A (II), (V), (VI) és (VII) általános képletű vegyületek, amelyek között új vegyületek is vannak, hasznos intermedierek az (I) általános képletű vegyületek előállításához.
A (VI) általános képletű vegyületek, azzal a megkötéssel, hogy amikor E jelentése hidroxilcsoport, Q jelentése két hidrogénatom, m értéke 2, n értéke 1, p értéke 2, T jelentése metiléncsoport, q értéke 0 és Z jelentése fenilcsoport, akkor Ar’ jelentése szubsztituálatlen fenilcsoporttól eltérő, és hogy amikor E jelentése hidroxilcsoport, Q jelentése két hidrogénatom, m értéke 2, n értéke 1, p értéke 1, T jelentése metiléncsoport, q értéke 0 és Z jelentése fenilcsoport, Ar’ jelentése szubsztituálatlan vagy egyszere3
HU 220 598 Β1 sen vagy többszörösen 1 -4 szénatomos alkilcsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált fenilcsoporttól eltérő, új vegyületek, amelyeket a találmány szerint előállítottunk.
A (VII) általános képletű vegyületek, azzal a megkötéssel, hogy amikor Q jelentése két hidrogénatom, m értéke 2, n értéke 1, p értéke 2, T jelentése metiléncsoport, q értéke 0, és Z jelentése fenilcsoport, akkor Ar’ jelentése szubsztituálatlan fenilcsoporttól eltérő, és, hogy amikor Q jelentése két hidrogénatom, m értéke 2, n értéke 1, p értéke 1, T jelentése metiléncsoport, q értéke 0 és Z jelentése fenilcsoport, akkor Ar’ jelentése szubsztituálatlan vagy egyszeresen vagy többszörösen
1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált fenilcsoporttól eltérő, új vegyületek, amelyeket a találmány szerint előállítottunk.
A® előnyös jelentése jodidion, amelyet egy másik anionnal vagy egy gyógyászatilag alkalmas anionnal, például kloridionnal lecserélhetünk, oly módon, hogy az (I) általános képletű vegyületet ioncserélő gyantán, például Amberlite IRA68 vagy Duolite A375 gyantán eluáljuk.
A diasztereoizomereket ismert eljárással, például kromatográfiás eljárással vagy átkristályosítással választjuk el egymástól.
Az (I) általános képletű vegyületek valamennyi axiális vagy ekvatoriális diasztereomeije racém vagy optikailag tiszta (R) vagy (S) enantiomer formában ugyancsak a találmányunk körébe tartozik.
Az N-oxidszármazékokat, amelyek adott esetben a piperidin b) jelű nitrogénjével képződnek, úgy állítjuk elő, hogy egy peroxidszármazékkal, például metaklórperbenzoesavval vagy hidrogén-peroxiddal reagáltatjuk a vegyületet ismert eljárással.
A (III) általános képletű sav reakcióképes származékaként használhatjuk magát a savat, amelyet előnyösen aktiválunk, például ciklohexil-karbodiimiddel vagy benzotriazolil-N-oxi-trisz-dimetil-amino-foszfóniumhexafluor-foszfáttal (BOP), vagy használhatjuk valamely olyan reakcióképes származékát, amely aminokkal reagál. Ilyen például az anhidrid, a vegyes anhidrid, a sav-klorid vagy az aktivált észter.
Amikor kiindulási vegyületként olyan (II) általános képletű vegyületet használunk, amelynek képletében E jelentése egy (4) általános képletű csoport, akkor a találmány szerinti eljárást az 1. reakcióvázlattal szemléltethetjük.
A (Illa) képletben a savkloridot a (III) általános képletű sav reakcióképes származékának tekintjük. Használhatunk azonban egy másik reakcióképes származékot is és a (III) általános képletű szabad savat is. Ilyenkor a (II‘) általános képletű vegyületet a BOP-vel reagáltatjuk, majd szerves bázis, például trietil-amin jelenlétében hozzáadjuk a (ΙΠ) általános képletű savat, oldószerben, például diklór-metánban vagy dimetil-formamidban szobahőmérsékleten. A kapott (I) általános képletű vegyületeket ismert eljárásokkal, például kromatográfiás eljárással vagy átkristályosítással izoláljuk és tisztítjuk.
Ha kiindulási vegyületként olyan (II) általános képletű vegyületet alkalmazunk, ahol E jelentése tetrahidro-piranil-oxi- (THP-O-)-csoport, akkor a találmány szerinti eljárást a 2. reakcióvázlattal szemléltethetjük.
A (II) általános képletű vegyület és a (Illa) és (IV) általános képletű reagens reakciói ugyanúgy mennek végbe, mint az 1. reakcióvázlatnál, a (Illa) általános képletű sav-klorid helyett alkalmazhatunk egy másik reakcióképes származékot, vagy használhatjuk a például BOP-vel aktivált szabad savat is.
A kapott (V) általános képletű intermedierből enyhe savas hidrolízissel távolítjuk el a védőcsoportot és így a (VI) általános képletű szabad hidroxilszármazékot kapjuk meg, ebből állítjuk elő a (VII) általános képletű mezilátot, amelyet egy (VIII) általános képletű szekunder aminnal reagáltatva kapjuk meg a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket.
Az így kapott (I) általános képletű vegyületeket szabad bázis formájában vagy só formájában ismert eljárásokkal izoláljuk.
Amikor az (I) általános képletű vegyületet szabad bázis formájában állítjuk elő, a sóképzést úgy végezzük, hogy a vegyületet a megfelelő savval reagáltatjuk szerves oldószerben. A szabad bázist feloldjuk például alkoholban, például izopropanolban és azt a megfelelő sav ugyanolyan oldószeres oldatával reagáltatjuk. A megfelelő sót kapjuk meg így, amelyet ismert eljárással izolálunk, így állítjuk elő például a hidrokloridot, a hidrogén-bromidot, a szulfátot, a hidrogén-szulfátot, dihidrogén-foszfátot, a metánszulfonátot, az oxalátot, a maleátot, a fumarátot vagy a 2-naftalinszulfonátot.
A reakció végén az (I) általános képletű vegyületek izolálhatok valamely sójuk formájában, például hidroklorid vagy oxalát formában; ebben az esetben szükség esetén a szabad bázist úgy állítjuk elő, hogy a kapott sót szerves vagy szervetlen bázissal, például nátriumhidroxiddal vagy trietil-aminnal vagy alkálifém-karbonáttal vagy hidrogén-karbonáttal, például nátriumvagy kálium-karbonáttal vagy hidrogén-karbonáttal semlegesítjük.
A szabad bázisokból előállíthatjuk a kvatemer ammóniumsókat is alkilezószerrel való reakcióval, vagy az N-oxidokat a piperidin b) jelű nitrogénjén, természetesen ilyenkor az adott esetben az (I) általános képletű vegyületben jelen lévő egyéb amincsoportot ismert nitrogén védőcsoporttal védjük.
A kiindulási vegyületként alkalmazott (II) általános képletű vegyületeket kereskedelmi forgalomban kapható nihilekből vagy az alábbi reakcióvázlatok szerint állíthatjuk elő.
Amikor n értéke 0, a (II) általános képletű vegyületet a 3. reakcióvázlat szerint D. C. Bishop és munkatársai (lásd J. Med. Chem., 1968, 11, 466-470) eljárásával állítjuk elő.
Amikor n értéke 1, 2 vagy 3, a megfelelő (II) általános képletű vegyületeket a 4. reakcióvázlat szerint állítjuk elő.
Amikor p értéke 2, ugyanakkor n értéke 1, Q jelentése 2H és m értéke 2, akkor a (II) általános képletű intermediert H. Bochow és munkatársai eljárásával (lásd Chem. Bér., 1975,108, 3475-3482) állítjuk elő. Az eljárást az 5. reakcióvázlaton szemléltetjük.
HU 220 598 Bl
Az OH- és NH-csoportok lehetnek szabad állapotban vagy ismert O- vagy N-védőcsoportokkal védve.
Az (I) általános képletű racém elegyek rezolválásával izolálhatjuk a (I*) általános képletű enantiomereket, ahol * azt jelenti, hogy az ily módon jelzett szénatom a meghatározott (+) vagy (-) abszolút konfigurációval rendelkezik,
Y, m, Ar’, n, p, Q, T, q és Z jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben.
Előállíthatjuk szerves vagy szervetlen savakkal alkotott sóikat vagy a b) jelű nitrogénatommal alkotott kvatemer ammóniumsóikat vagy N-oxidszármazékaikat is.
Az említett sókat, illetve N-oxidszármazékokat ugyanúgy állítjuk elő, mint ahogy azt fentebb az (I) általános képletű vegyület megfelelő sói és származékai előállításánál ismertettük.
Az (I*) általános képletű enantiomerek új vegyületek és találmányunk tárgyát képezik. Az (I) általános képletű vegyületek (I*) általános képletű enantiomeqeit úgy is előállíthatjuk, hogy a (Π) általános képletű vegyületek racém elegyét, ahol m, Ar’, n és p jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben, E jelentése hidroxilcsoport és Q jelentése 2 hidrogénatom, rezolváljuk.
A racém elegyek rezolválását olyan (II) általános képletű intermedierekkel végezzük, amelyek optikailag aktív savakkal sót képeznek. Az enantiomereket ezután ismert eljárásokkal, például kristályosítással vagy királis preparatív nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással választjuk szét.
Az így előállított optikailag tiszta amino-alkohol új vegyület, amely a találmányunk részét alkotja, és amely a (II*) általános képlettel jellemezhető, ahol a * azt jelenti, hogy az így jelzett szénatom a meghatározott (+) vagy (-) konfigurációval rendelkezik.
A (VI) és (VII) általános képletű intermedierek, ahol Q jelentése 2 hidrogénatom, optikailag tiszta formában különösen nagy érdeklődésre számot tartó új vegyületek, amelyeket ugyancsak előállítottunk. Ezeket a vegyületeket a (V*) általános képletben foglalhatjuk össze, ahol a *, m, Ar’, m, p, T, q és Z jelentése a fenti és G jelentése hidrogénatom vagy metánszulfonilcsoport.
A (II) általános képletű vegyületek racém elegyét a 3., 4. és 5. reakcióvázlat szerint állítjuk elő.
Az optikailag tiszta (V*) általános képletű vegyületeket a 2. reakcióvázlaton bemutatott reakcióval állíthatjuk elő oly módon, hogy (II) általános képletű vegyületként optikailag tiszta (II*) általános képletű vegyületet alkalmazunk. A reakcióval végül optikailag tiszta (I*) általános képletű találmány szerinti vegyületek állíthatók elő.
Amikor a -(CH2)q-Z általános képletű szubsztituens jelentése a -CH-csoportonhidroxilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált benzilcsoport, akkor egy két vagy négy diasztereoizomerből álló elegyet kapunk, attól függően, hogy a szubsztituált benzilszármazékot optikailag tiszta formában alkalmazzuk-e vagy sem, illetve hogy ezt a vegyületet optikailag tiszta aminszármazékkal reagáltatjuk-e vagy sem.
Ezek a diasztereoizomerek is találmányunk körébe tartoznak.
A találmány szerinti vegyületeket biokémiai vizsgálatoknak vetettük alá.
Az (I) általános képletű vegyületek és sóik antagonista tulajdonságokkal rendelkeznek a P-anyag kapcsolódására a patkány-kéregmembránokon és a IM9 limfoblaszt sejteken végzett kísérletek szerint (lásd M. A. Cascieri és munkatársai, J. Bioi. Chem. 1983, 258, 5158-5164 és D. D. Paya és munkatársai, J. Immunoi., 1984,133, 3260-3265).
Ugyanezek a vegyületek és sóik antagonista tulajdonságokat mutattak az NKA kapcsolódásával szemben is a patkány-duodénummembránokon végzett kísérletekben (lásd L. Bergstrom és munkatársai, Mól. Pharmacol., 1987, 32, 764-771).
A vegyületek és sóik ugyancsak antagonista tulajdonságokat mutattak a patkánymembránokon végzett kísérletekben az eledoizin kapcsolódásával szemben (lásd A. C. Foster és munkatársai, Br. J. Pharmacol., 1988, 94, 602-608).
Az eledoizin bakteriális eredetű peptid, amely ekvivalens a B neurokininnel.
A találmány szerinti vegyületek a P-anyag, a A neurokinin vagy a B neurokinin antagonistái.
így például a 2. példa szerint előállított 2. számú vegyület 8,3 nanomoláris Ki-vel antagonizálja a P-anyag kötését, a 7. példa szerint előállított 7. számú vegyület 1,3 nanomoláris Ki-vel antagonizálja az A neurokinin kötődését és a 3. példa szerinti 3. számú vegyület 200 nanomoláris Ki-vel antagonizálja az eledoizin kötődését.
A találmány szerinti vegyületeket általában dózisegységekben adagoljuk. Ezeket a dózisegységeket előnyösen gyógyszerkészítményekben szereljük ki, amelyekben a hatóanyagot gyógyszerészeti célra alkalmas vivőanyaggal keveqük össze.
A találmányunk tehát vonatkozik azoknak a gyógyszerkészítményeknek az előállítására is, amelyek hatóanyagként egy (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmazható sóját tartalmazzák.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag alkalmazható sóikat napi 0,01-100 mg/kg testtömeg kezelendő emlősdózisban, előnyösen napi 0,1-50 mg/kg dózisban alkalmazhatjuk. Embernél a dózis előnyösen 0,5 és 4000 mg/nap, különösen előnyösen 2,5-1000 mg/nap a kezelendő egyén életkorának és a kezelés fajtájának (megelőző vagy gyógyító) függvényében.
A találmány szerinti gyógyszerkészítményekeket adagolhatjuk orálisan, szublinguálisan, szubkután, intramuszkulárisan, intravénásán, transzdermálisan, lokálisan vagy rektálisan. A hatóanyagot adagolásra alkalmas kiszerelési egységben adagolhatjuk az állatoknak és embereknek, amelyben a hatóanyag ismert gyógyszerészeti hordozókkal össze van keverve. A megfelelő adagolásra alkalmas kiszerelési egységek közül megemlítjük az orális úton adagolhatókat, például a tablettákat, kapszulákat, porokat, granulátumokat, valamint az oldatokat és szuszpenziókat, a szubszlinguális és bukális adagolásra alkalmas készítményeket, a szubkután,
HU 220 598 Bl intramuszkuláris, intravénás, intranazális vagy intraokuláris adagolásra és a rektális adagolásra alkalmas készítményeket.
Amikor szilárd készítményt állítunk elő tabletták formájában, úgy járunk el, hogy a hatóanyagot gyógyszerészeti vivőanyaggal, például zselatinnal, keményítővel, laktózzal, magnézium-sztearáttal, talkummal, gumiarábikummal és hasonló anyagokkal összekeveijük. A tablettákat bevonhatjuk szacharózzal vagy más alkalmas anyaggal, vagy kezelhetjük oly módon, hogy a hatásokat nyújtva vagy késleltetve fejtsék ki és folyamatosan adják le a meghatározott mennyiségű hatóanyagot.
Kapszulát úgy állítunk elő, hogy a hatóanyagot hígítóanyaggal összekeveijük és a kapott keveréket lágy vagy kemény kapszulába töltjük.
Szirupot vagy elixírt úgy állítunk elő, hogy a hatóanyagot édesítőszenei, előnyösen kalóriamentes édesítőszerrel, fertőtlenítőszerrel, például metil-parabennel vagy propil-parabennel, és ízesítőanyaggal, valamint megfelelő színezékkel keverjük össze.
Vízben diszpergálható porok vagy granulátumok a hatóanyagot diszpergáló- vagy nedvesítőszerrel, szuszpendálást elősegítő szerrel, például poli(vinil-pirrolidon)-nal, valamint édesítő- és ízjavító szerekkel összekeverve tartalmazzák. Rektális adagolás esetén kúpokat állítunk elő, oly módon, hogy a rektális hőmérsékleten olvadó kötőanyagokat, például kakaóvajat vagy polietilénglikolokat alkalmazunk.
Parenterális, intranazális vagy intraokuláris alkalmazásra vizes szuszpenziókat, izotóniás sóoldatokat vagy steril és injektálható oldatokat alkalmazunk, amelyek gyógyászatilag alkalmazható diszpergáló és/vagy nedvesítőszereket, például propilénglikolt vagy butilén-glikolt tartalmaznak.
Inhalálással történő adagoláshoz aeroszol készítményt használunk, amely például szorbitán-trioleátot vagy oleinsavat és trifluor-metánt vagy diklór-fluor-metánt vagy diklór-tetrafluor-etánt, vagy bármely más, biológiailag alkalmazható hajtógázt tartalmaz.
A hatóanyagot kiszerelhetjük mikrokapszulák formájában is, amelyek egy vagy több hordozó- vagy adalék anyagot tartalmaznak.
A találmány szerinti készítmények tartalmazhatnak egyéb hatóanyagokat, például hörgótágítókat, köhögés elleni szereket vagy antihisztamin szereket is.
Találmányunkat a következőkben példákkal illusztráljuk, de nem kívánjuk azokra korlátozni. Az előállított vegyületek olvadáspontját vagy bomlási hőmérsékletét Koffler-féle fűtött lemezen mértük. A 13C mágneses magrezonancia-spektrumokat 50 MHz-on mértük dimetil-szulfoxidban.
1. példa
5-[2-(4-Benzil-l-piperidinil)-etil]-5-(3,4-diklór-fenil)l-benzil-piperidin-2-on-hidrogén-klorid
Az (I) általános képletben a (4) általános képletű csoport jelentése (5) képletű csoport, m értéke 2, n értéke 2, p értéke 1, Q jelentése oxigénatom, Ar’ jelentése 3,4-diklór-fenil-csoport, -T-(CH2)q-Z jelentése benzilcsoport.
A) 2-(Tetrahidropiranil-2-oxi)-etil-a-(3,4-diklór-fenil)-acetonitril g nátrium-hidrid 55-60 tömeg%-os olajos szuszpenzióját 200 ml vízmentes tetrahidrofúránban szuszpendáljuk. A szuszpenzióhoz 30 perc alatt 20 °C-on hozzácsepegtetjük 85 g 3,4-diklór-fenil-acetonitril 500 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán keresztül keverjük. Az elegyet ezután -20 °C-ra lehűtjük és hozzáadjuk 98 g
2-bróm-etoxi-tetrahidropirán 100 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, majd 2 óra elteltével hozzáadjuk 50 g ammónium-klorid 3 1 vízzel készített oldatát. Az elegyet 1,5 1 dietil-éterrel extraháljuk, telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, dekantáljuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként diklór-metánt használunk. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat vákuumban bepároljuk és így 83,6 g olajat kapunk.
B) Etil-y-(tetrahidropiranil-2-oxi-2-etil)-y-ciano-4(3,4-diklór-fenil)-butanoát g A) lépésben előállított nitrilt 100 ml tetrahidrofúránban feloldunk, majd szobahőmérsékleten hozzácsepegtetjük 0,067 mól lítium-diizopropil-amid 100 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakcióelegyet egy órán keresztül szobahőmérsékleten keveijük, majd hozzáadunk 12 g etil-bróm-propionátot, és két órán keresztül 50 °C-on melegítjük. Az elegyet ezután lehűtjük és telített vizes ammónium-klorid-oldatra öntjük, majd dietil-éterrel extraháljuk, vízzel mossuk, az éteres fázist dekantálással elválasztjuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként diklór-metán/etil-acetát 100:1 térfogatarányú elegyét használjuk. A tiszta frakciók bepárlásával 13 g kívánt terméket kapunk.
C) 5-(Tetrahidropiranil-2-oxi-2-etil)-5-(3,4-diklór-fenil)-piperidin-2-on g előző lépésben előállított vegyületet 250 ml etanolban és 40 ml ammónium-hidroxidban feloldunk és szobahőmérsékleten atmoszferikus nyomáson, Raneynikkel jelenlétében hidrogénezünk. Amikor az elméleti hidrogénfelvétel befejeződik, a reakcióelegyet cellitszűrőn leszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot vízzel felvesszük, dietil-éterrel extraháljuk, majd az éteres fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 9 g kívánt vegyületet kapunk.
D) 5-(Tetrahidropiranil-2-oxi-2-etil)-5-(3,4-diklór-fenil)-l-benzil-piperidinon
2,05 g benzil-bromidot hozzáadunk 4,5 g előző lépésben előállított vegyület 60 ml dimetil-formamiddal készített oldatához 0,3 g nátrium-hidrid jelenlétében. A reakcióelegyet 2 órán keresztül 40-50 °C-ra melegítjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot vízzel felvesszük, dietil-éterrel extraháljuk és az éteres fázist vízzel mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként diklór6
HU 220 598 Bl metán/metanol 100:1 térfogatarányú elegyét használjuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat vákuumban bepároljuk és így 2 g vegyületet kapunk.
E) 5-(Metánszulfonil-oxi-2-etil)-5-(3,4-diklór-fenil)1-benzil-piperidin g előző lépésben előállított vegyületet 40 ml sósavgázzal telített metanolban feloldunk és az oldatot 2 órán keresztül szobahőmérsékleten keveijük. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot pentán/éter 50:50 térfogatarányú elegyével felvesszük és a csapadékot leszűrjük. A csapadékot 50 ml diklór-metánban feloldjuk és hozzáadunk 0,4 g trietil-amint, majd 0,45 g mezil-kloridot, és az elegyet fél órán keresztül szobahőmérsékleten keveijük. A reakcióelegyet ezután vákuumban bepároljuk, a maradékot vízzel felvesszük, dietiléterrel extraháljuk, az éteres fázist vízzel mossuk, dekantáljuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 1,6 g kívánt terméket kapunk.
F) 1. számú vegyület
0,68 g előző lépésben előállított vegyületet és 0,63 g 4-benzil-piperidint 2 ml dimetil-formamidban feloldunk és az elegyet 80 °C-on melegítjük 2 órán keresztül. A kapott oldatot lehűtjük, vízre öntjük, etilacetáttal extraháljuk, a szerves fázist dekantáljuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként diklór-metán/metanol 100:3 térfogatarányú elegyét használjuk. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat vákuumban bepároljuk, majd előállítjuk a vegyület hidrogén-kloridját, amelyet dietil-éter/pentán 50:50 térfogatarányú elegyéből kristályosítunk. 0,25 g kívánt vegyületet kapunk. Olvadáspont: 115 °C.
2. példa
-[2-(4-Benzil-l -piperidinil)-etil]-3 -(3,4-diklór-fenil)l-(fenil-acetil)-piperidin-hidrogén-klorid
Az (I) általános képletben a (4) általános képletű csoport jelentése (5) általános képletű csoport, m=2, n=2, p=l, Q=2H, Ar’=3,4-diklór-fenil-csoport és a -T-(CH2)q-Z jelentése (6) általános képletű csoport.
A) 3-(Tetrahidropiranil-2-oxi-2-etil)-3-(3,4-diklórfenil)-piperidin
4,5 g 1. példa C) lépése szerint előállított 5-(tetrahidropiranil-2-oxi-2-etil)-5-(3,4-diklór-fenil)-piperidin-2-ont 50 ml tetrahidrofuránban feloldunk és az oldatot 0,9 g lítium-alumínium-hidrid 60 °C-os szuszpenziójához adjuk. A reakcióelegyet 1 órán keresztül 60 °C-ra melegítjük, majd lehűtjük. Ekkor hozzáadunk 1 ml vizet, 1 ml 4 n nátrium-hidroxidot és 3 ml vizet. A szervetlen vegyületeket leszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot dietil-éterrel felvesszük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 3,5 g kívánt terméket kapunk.
B) 3-(Tetrahidropiranil-2-oxi-2-etil)-3-(3,4-diklórfenil)-1 -(fenil-acetil)-piperidin
1,7 g előző lépésben előállított vegyület és 0,9 g trietil-amin 50 ml diklór-metánnal készített oldatához 0,75 g fenil-ecetsav-kloridot adunk. A reakcióelegyet 1 órán keresztül szobahőmérsékleten keveijük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetáttal felvesszük, vízzel mossuk, a szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként diklór-metán/metanol 100:0,5 térfogatarányú elegyét használjuk. A tiszta vegyületet tartalmazó frakciókat bepároljuk és így 1 g kívánt vegyületet kapunk.
C) 3-(Metánszulfonil-oxi-2-etil)-3-(3,4-diklór-fenil)1 -fenil-acetil-piperidin
0,8 g előző lépésben előállított vegyületet 40 ml sósavgázzal telített metanolban feloldunk és az elegyet fél órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot 40 ml diklór-metánnal felvesszük. Ekkor 0,4 g trietil-amint és 0,23 g mezil-kloridot adunk hozzá és a reakcióelegyet 1 órán keresztül szobahőmérsékleten keveijük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetáttal felvesszük, vízzel mossuk, a szerves fázist dekantálással elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 0,71 g vegyületet kapunk.
D) 2. számú vegyület
0,7 g előző lépésben előállított vegyületet és 0,52 g
4-benzil-piperidint 2 ml dimetil-formamidban feloldunk és az oldatot 3 órán keresztül 80 °C-ra melegítjük. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, vízre öntjük, dietiléterrel extraháljuk, az éteres fázist vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A klór-hidrátot diklór-metán/dietil-éter elegyéből átkristályosítjuk. 0,12 g kívánt vegyületet kapunk. Olvadáspont: 210-212 °C.
Az 1. példában leírtak szerint állítjuk elő a 3-6. számú vegyületeket is, amelyeket az 1. táblázatban tüntetünk fel.
1. táblázat (IA) általános képletű vegyületek
Példaszám Π -T-(CH2),-Z Olvadáspont (°C) só
3. OH ou- 2 250 HC1, 0,5H2O
HU 220 598 Bl
7. táblázat (folytatás)
Példaszám Y N- n -T-(CH2),-Z Olvadáspont (°C) só
4. oh- HN XC = O 1 ch3 1 168 HC1
5. ÖtO HO 1 142 HC1
6. OO- HO 2 O-CHj 136 HC1
A 2. példa szerint állítjuk elő a 7-15. vegyületet, amelyeket a 2. táblázatban tüntetünk fel.
2. táblázat (IB) általános képletű vegyületek
Példaszám Ύ N- n -T-(CH2)„-Z Olvadáspont (°C) só
7. Ö/O- HO 1 -Ϊ-Ο o 139 HC1
8. <0^-0 1 0 112 HC1
9. öbO ' HO ' ' 2 o 160 HC1
10. 0-0\ Λ 2 -cOO II \=/ 0 142 HC1
11. C « 0 1 ch3 <Q^CH2-(3N' 2 F ιι H F 1 C » 0 114 HC1
12. Oc 2O- 2 φο F 168 HC1
HU 220 598 Β1
2. táblázat (folytatás)
Példaszám n -T-(CH2)q~Z Olvadáspont (°C) só
13. O^O- 2 p-Q oc2h5 102 HCI
14. Och2O- 2 xc«o 169 HCI
15. 2 v U 1 CH, Δ h3co och3 110 HCI
iPr=izopropil
Az 1. és 2. példa szerint, a 3,4-diklór-fenil-acetonitril- helyett α-naftil-acetonitrilt alkalmazva állítjuk elő a 16-19. számú vegyületeket, amelyeket a 3. táblázatban tüntetünk fel.
3. táblázat (Ic) általános képletű vegyületek
Példaszám Q -T-(CH2)q-Z Olvadáspont (°C) só
16. <O-cH2HCZ/n' O 104 HCI
17. H 115 HCI
18. H och3 105 HCI
19. ,_HO t4 GC- H och3 110 HCI
20. példa
3-[2-(4-Benzil-l-piperidinil)-etil]-3-(3,4-diklór-fenil)1 -(3 -izopropoxi-fenil)-acetil-azepin-hidroklorid
Az (I) általános képletben a (4) általános képletű jelentése (5) képletű csoport, m=2, n=3, p=l, Q=2H, Ar’ jelentése 3,4-diklór-fenil-csoport, -T-(CH2)q-Z jelentése (7) képletű csoport.
A) Etil-ő-(tetrahidropiranil-2-oxi-2-etil)-ő-ciano-5(3,4-diklór-fenil)-pentanoát g 1. példa A) lépésében előállított 3,4-diklóra-(tetrahidropiranil-2-oxi-2-etil)-benzol-acetonitril 100 ml dimetil-formamiddal készített oldatához kis adagokban hozzáadunk 4,6 g 60 tömeg%-os nátrium-hidridet. A reakcióelegyet 3 órán keresztül szobahőmérsék9
HU 220 598 Bl létén keverjük, lehűtjük 0 °C-ra, majd hozzáadjuk 22,4 g 4-bróm-etil-butirát 40 ml dimetil-formamiddal készített oldatát. A reakcióelegyet 3 órán keresztül szobahőmérsékleten keveijük, majd vízre öntjük, dietiléterrel extraháljuk, telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként toluolt használunk. 24 g kívánt vegyületet kapunk.
B) 6-(Tetrahidropiranil-2-oxi-2-etil)-6-(3,4-diklórfenil)-azepin-2-on g előző lépésben előállított vegyületet atmoszferikus nyomáson szobahőmérsékleten Raney-nikkel jelenlétében 120 ml etanolban oldva hidrogénezünk. Amikor az elméleti térfogatú hidrogén felvétele befejeződik, a katalizátort leszűrjük és a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk. A kapott olajat 20 ml xilollal felvesszük és 48 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet bepároljuk, a maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként diklórmetán/metanol 100:1 térfogatarányú elegyet használjuk. 4 g olajat kapunk.
C) 3-(Tetrahidropiranil-2-oxi-2-etil)-3-(3,4-diklórfenil)-azepin g előző lépésben előállított vegyületből, 0,49 g lítium-alumínium-hidridből a 2. példa A) lépése szerinti eljárással 1,7 g kívánt vegyületet állítunk elő olaj formájában.
D) 3-(Tetrahidropiranil-2-oxi-2-etil)-3-(3,4-diklórfenil)-l-[(3-izopropoxi-fenil)-acetil]-azepin
1,7 g előző lépésben előállított vegyületből a 2. példa B) lépése szerinti eljárással 1,7 g kívánt vegyületet állítunk elő.
E) 3-(Metánszulfonil-oxi-2-etil)-3-(3,4-diklór-fenil)1 -[(3-izopropoxi-fenil)-acetil]-azepin
1,7 g előző lépésben előállított vegyületből és 0,34 g mezil-kloridból a 2. példa C) lépése szerinti eljárással
1,5 g kívánt vegyületet kapunk.
F) 20. számú vegyület
1,5 g előző lépésben előállított vegyület és 1,4 g
4-benzil-piperidin 3 ml dimetil-formamiddal készített oldatát 2 órán keresztül 80 °C-ra melegítjük. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, vízre öntjük, dietil-éterrel extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként metilén-klorid/metil-alkohol 100:2 térfogatarányú elegyét használjuk. A kívánt vegyületet tartalmazó frakciókat bepároljuk és a vegyületből izopropil-éterben klór-hidrátot állítunk elő, majd a kapott szilárd anyagot leszűijük, dietil-éterrel mossuk és vákuumban megszárítjuk. 1,3 g kívánt vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 164 °C.
21. példa
3-[2-(4-Benzil-l-piperidinil)-etil]-3-(3,4-diklór-fenil)l-[(3-metoxi-fenil)-acetil]-azetidin-hidroklorid
Az (1) általános képletben a (4) általános képletű csoport jelentése (5) képletű csoport, m=2, n=0, p=l, Q=2H, Ar’=3,4-diklór-fenil-csoport, -T-(CH2)q-Z jelentése (8) képletű csoport. A vegyületeket a 3. reakcióvázlat szerint állítjuk elő.
A) 3-(Tetrahidropiranil-2-oxi-2-etil)-3-(3,4-diklórfenil)-l-[(3-metoxi-fenil)-acetil]-azetidin g 3-(tetrahidropiranil-2-oxi-2-etil)-3-(3,4-diklór-fenil)-azetidin 50 ml diklór-metánnal készített oldatához 1 g trietil-amin és 0,5 g 3-metoxi-fenil-ecetsav jelenlétében 1,5 g BOP-t adunk. A reakcióelegyet 1 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd szárazra pároljuk, a maradékot etil-acetáttal felvesszük, vízzel, híg nátrium-hidroxid-oldattal, pH=2-es pufferral, majd végül telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként metilén-klorid/metil-alkohol 100:0,75 térfogatarányú elegyét használjuk. 0,50 g olajat kapunk.
B) 3-(Metánszulfonil-oxi-2-etil)-3-(3,4-diklór-fenil)1 -(3-metoxi-fenil)-acetil-azetidin
0,50 g előző lépésben előállított vegyület 50 ml metanollal készített oldatához pH=l eléréséig sósavgázzal telített dietil-étert adunk. A kapott oldatot szobahőmérsékleten egy órán keresztül keverjük, szárazra pároljuk, a maradékot vízzel felvesszük, etil-acetáttal extraháljuk, vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A kapott olajat 30 ml diklór-metánnal felvesszük és hozzáadunk 0,20 g trietil-amint és 0,12 g mezil-kloridot. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy órán keresztül keverjük, szárazra pároljuk, a maradékot etil-acetáttal felvesszük, vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. 0,50 g olajat kapunk.
C) 21. számú vegyület
0,50 g előző lépésben előállított vegyület 2 ml dimetil-formamiddal készített oldatához hozzáadunk 0,40 g 4-benzil-piperidint és az elegyet 3 órán keresztül 80 °C-on melegítjük, majd lehűtjük. A reakcióelegyet vízre öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként metilén-klorid/metil-alkohol 100:2,5 térfogatarányú elegyét használjuk. A tiszta frakciókat vákuumban bepároljuk és sósavgázzal telített dietil-éter hozzáadásával előállítjuk a vegyület klór-hidrátját. A maradékot diklór-metánnal felvesszük, a klór-hidrátot dietil-éterben kicsapjuk, leszűijük, dietil-éterrel mossuk és vákuumban megszárítjuk. 0,22 g kívánt vegyületet kapunk. Olvadáspont: 102 °C.
22. példa
4-[2-(4-Benzil-1 -pip eridin i 1)-éti 1]-4-(3 -metil-fenil)-1 [(3-klór-fenil)-acetil]-piperidin
Az (I) általános képletben a (4) általános képletű csoport jelentése (5) képletű csoport, m=2, n=l, p=2, Q=2H, Ar’=3,4-metil-fenil-csoport, -T-(CH2)q-Z jelentése (9) képletű csoport. A vegyületeket az 5. reakcióvázlat szerint állítjuk elő.
A) 4-(Metánszulfonil-oxi-2-etil)-4-(3-metil-fenil)-Ntritil-piperidin
HU 220 598 BI g 5. reakcióvázlat szerint előállított 4-(2-hidroxietil)-4-(3-metil-fenil)-N-tritil-piperidin 200 ml diklórmetánnal készített oldatához 0 °C-on hozzácsepegtetünk 3,8 ml metánszulfonil-kloridot. A reakcióelegyet fél órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd kétszer mossuk vízzel, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 23,5 g habot kapunk.
B) 4-[2-(4-Benzil-l-piperidinil)-etil]-4-(3-metilfenil)-N-tritil-piperidin
18,5 g fentiekben ismertetett mezilátot és 13,5 g 4benzil-piperidint 40 ml dimetil-formamidban feloldunk és az oldatot 4 órán keresztül 60 °C-on melegítjük. A reakcióelegyet ezután 500 ml jeges vízre öntjük, a képződő csapadékot leszűrjük és vízzel öblítjük. A csapadékot dietil-éterrel felvesszük, híg nátrium-hidroxiddal, majd vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként metilén-klorid/metil-alkohol 100:3 térfogatarányú elegyét használjuk. 18 g habot kapunk.
C) 4-[2-(4-Benzil-l-piperidínil)-etil]-4-(3-metil-fenil)-piperidin-dihidroklorid g előző lépésben előállított vegyületet 150 ml 50 tömeg%-os hangyasavban feloldunk és az oldatot 30 percig 60 °C-on melegítjük. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, a trifenil-karbinolt leszűrjük, vízzel mossuk és szárazra pároljuk. A maradékot vízzel felvesszük, dietiléterrel mossuk, nátrium-hidroxid-oldattal lúgosítjuk, diklór-metánnal extraháljuk, majd vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A bázist diklór-metánban feloldjuk, sósavgázzal telített dietil-étert adunk hozzá és szárazra pároljuk. Az így előállított klórhidrátot dietil-éterrel elkeverjük, majd leszűrjük és megszárítjuk. 12,7 g vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 160 °C.
D) 22. számú vegyület g előző lépésben előállított vegyület 30 ml diklórmetánnal készített oldatához hozzáadunk 0,77 g 3-klórfenil-ecetsavat és 2,2 g trietil-amint, majd 7,4 g BOP-t. A reakcióelegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd szárazra pároljuk, a maradékot etil-acetáttal felvesszük, vízzel, majd híg nátrium-hidroxid-oldattal, végül telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként metilén-klorid/metilalkohol 100:10 térfogatarányú elegyét használjuk. A klór-hidrátot sósavgázzal telített dietil-éter hozzáadásával állítjuk elő, majd az oldatot szárazra pároljuk. A maradékot izopropil-éterrel felvesszük, leszűrjük és vákuumban megszárítjuk. 2,1 g kívánt vegyületet kapunk. Olvadáspont: 106 °C.
A 22. példában leírtak szerint járunk el és a 4. táblázatban feltüntetett vegyületeket állítjuk elő.
4. táblázat (ID)általános képletű vegyületek
Példaszám O -(CH2)q-Z Olvadáspont (°C)
23. -<MZ? och3 105
24. -^^-OCH3 och3 146
25. OC- 143
26. példa
3-[3-(4-Benzil-l-piperidinil)-propil]-3-(3,4-diklór-fenil)-l-[(3-metoxi-fenil)-acetil]-piperidin-hidroklorid
Az (I) általános képletben a (4) általános képletű csoport jelentése (5) képletű csoport, m=3, n=2, p=l, Q=2H, Ar’=3,4-diklór-fenil-csoport, -T-(CH2)q-Z jelentése (8) képletű csoport.
A) 3-(Tetrahidropiranil-2-oxi)-propil-a-(3,4-diklórfenil)-acetonitril
Az 1. példa A) lépésében leírtak szerint járunk el, 37,2 g 3,4-diklór-fenil-acetonitrilből és 44,6 g 3-brómpropoxi-2-tetrahidropiránból 35 g kivánt vegyületet állítunk elő.
B) Etil-y-(tetrahidropiranil-2-oxi-3-propil)-y-ciano4-(3,4-diklór-fenil-butanoát g A) lépésben előállított vegyületből és 19,2 g etil-bróm-propionátból az 1. példa B) lépésében ismertetett eljárással 28 g kívánt vegyületet állítunk elő.
C) 5-(Tetrahidropiranil-2-oxi-3-propil)-5-(3,4-diklór-fenil)-piperidin-2-on g B) lépésben előállított vegyületet 650 ml etanolban feloldunk és atmoszferikus nyomáson szobahőmér11
HU 220 598 Β1 sékleten Raney-nikkel jelenlétében hidrogénezünk. Amikor az elméleti hidrogéntérfogatot a reakcióelegy felvette, a katalizátort leszűrjük, szárazra pároljuk, a maradékot dietil-éterrel felvesszük, vízzel, majd pH=2-es pufferrel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. 18 g kívánt vegyületet kapunk.
D) 3-(Tetrahidropiranil-2-oxi-3-propil)-3-(3,4-diklór-fenil)-piperidin g C) lépésben előállított vegyületet 50 ml tetrahidrofuránban feloldunk és az oldatot cseppenként 60 °C-on hozzáadjuk 2,75 g lítium-aluminium-hidridszuszpenzióhoz. Az elegyet egy órán keresztül 60 °Con tartjuk, majd lehűtjük, 3 ml víz, 3 ml 4 n nátriumhidroxid-oldat és 9 ml víz hozzáadásával hidrolízisnek vetjük alá. A szervetlen vegyületeket elválasztjuk, a szerves fázist vákuumban bepároljuk. 12,4 g kívánt vegyületet kapunk.
E) 3-(Tetrahidropiranil-2-oxi-3-propil)-3-(3,4-diklór-fenil)-1 -[(3-metoxi-fenil)-acetil]-piperidin g D) lépésben előállított vegyület, 2,4 g trietilamin és 1,3 g 3-metoxi-fenil-ecetsav 50 ml diklór-metánnal készített oldatához 3,9 g BOP-t adunk. A reakcióelegyet egy órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd szárazra pároljuk, a maradékot etil-acetáttal felvesszük, vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként metilén-klorid/metil-alkohol 100:2 térfogatarányú elegyét használjuk. A kívánt vegyületet tartalmazó frakciókat bepároljuk és így 3 g terméket kapunk.
F) 3-(Metánszulfonil-oxi-3-propil)-3-(3,4-diklórfenil)-1 -[(3-metoxi-fenil)-acetil]-piperidin g E) lépésben előállított vegyületből és 0,68 g mezil-kloridból kapjuk a kívánt vegyületet a 2. példa C) lépésében leírtak szerint. A terméket kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként metilén-klorid/metil-alkohol 100:1,5 térfogatarányú elegyét használjuk. A tiszta vegyületet tartalmazó frakciókat bepároljuk és így 2 g kívánt vegyületet kapunk.
G) 26. számú vegyület g F) lépésben előállított vegyületet és 1,6 g 4benzil-piperidint 3 ml dimetil-formamidban feloldunk, az oldatot 1 órán keresztül 70 °C-on melegítjük, majd lehűtjük, vízre öntjük, dietil-éterrel extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd leszűrjük és vákuumban bepároljuk. Az így kapott maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként metilén-klorid/metil-alkohol 100:3 térfogatarányú elegyét használjuk. A tiszta vegyületet tartalmazó frakciókat vákuumban bepároljuk, a maradékot acetonban felvesszük és sósavval telített dietil-éter hozzáadásával klór-hidráttá alakítjuk. A klór-hidrátot leszűijük, pentánnal mossuk és vákuumban foszfor-pentoxid felett szárítjuk. 1,1 g kívánt vegyületet kapunk. Olvadáspont: 108 °C.
27. példa
3-[3-(4-Fenil-4-acetamido-l-piperidinil)-propil]-3(3,4-diklór-fenil)-l-benzoil-piperidin-hidroklorid
Az (I) általános képletben a (4) általános képletű csoport jelentése (10) képletű csoport, m=3, n=2, p=l,
Q=2H, Ar’=3,4-diklór-fenil-csoport, -T-(CH2)q-Z jelentése benzoilcsoport.
A) 3 -(Tetrahidropiranil-2-oxi-3 -propil)-3 -(3,4-diklór-fenil)- 1-benzoil-piperidin
1,13 g benzoil-kloridot hozzáadunk 3 g 26. példa szerint előállított 3-(tetrahidropiranil-2-oxi-3-propil)-3-(3,4diklór-fenil)-piperidin 50 ml diklór-metánnal készített oldatához 1,62 g trietil-amin jelenlétében. A reakcióelegyet 30 percig szobahőmérsékleten keveijük, majd szárazra pároljuk, a maradékot dietil-éterrel felvesszük, vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként metilén-klorid/metilalkohol 100:1 térfogatarányú elegyét használjuk. 3 g olajat kapunk.
B) 3-(Metánszulfonil-oxi-3-propil)-3-(3,4-diklórfenil)-l-benzoil-piperidin g A) lépésben előállított vegyület 50 ml metanollal készített oldatához sósavval telített dietil-étert adunk pH=1 eléréséig. A reakcióelegyet 30 percig szobahőmérsékleten keveijük, majd szárazra pároljuk. A maradékot 50 ml diklór-metán és 1,07 g trietil-amin elegyével felvesszük, majd hozzáadunk 0,72 g mezil-kloridot. Az elegyet egy órán keresztül szobahőmérsékleten keveijük, szárazra pároljuk, a maradékot etil-acetáttal felvesszük, vízzel mossuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd leszűijük és vákuumban bepároljuk. A maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként metilén-klorid/etil-acetát 100:3 térfogatarányú elegyét használjuk. 1,6 g kívánt vegyületet kapunk.
C) 27. számú vegyület
1,5 g B) lépésben előállított vegyület és 1,5 g 4fenil-4-acetamido-piperidin 5 ml dimetil-formamiddal készített oldatát 4 órán keresztül 80 °C-ra melegítjük, majd az elegyet lehűtjük, vízre öntjük, diklór-metánnal extraháljuk, vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként metilén-klorid/metil-alkohol 100:5 térfogatarányú elegyét használjuk. A tiszta frakciókat bepároljuk, a maradékot diklór-metánnal felvesszük, majd sósavval telített dietil-éter hozzáadásával klór-hidráttá alakítjuk. A klór-hidrátot szárazra pároljuk, a maradékot etanollal felvesszük és dietil-éterrel kicsapatjuk. A csapadékot leszűrjük, pentánnal mossuk és vákuumban megszárítjuk. 0,60 g terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 184 °C.
28. példa
- [ 3 -(4-Hidroxi-4-fenil-1 -piperidinil)-propil] -5(3,4-diklór-fenil)-l-(3-metoxi-benzil)-piperidin-2-onhidrogén-klorid
Az (I) általános képletben a (4) általános képletű csoport jelentése (11) képletű csoport, m=3, n=2, p=l, q=O, Q = 2H, Ar’=3,4-diklór-fenil-csoport, -T-(CH2)q-Z jelentése (12) képletű csoport.
A) 5-(Tetrahidropiranil-2-oxi-3-propil)-5-(3,4-diklór-fenil)-l-(3-metoxi-benzil)-piperidin-2-on
HU 220 598 Β1
0,66 g nátrium-hidroxidot 60%-os szuszpenzió formájában hozzáadunk 6,4 g 26. példa C) lépése szerint előállított 5-tetrahidropiranil-2-oxi-3-propil-5-(3,4-diklór-fenil)-piperidin-2-ont 60 ml dimetil-formamiddal készített oldat formájában. Az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd 2,5 g 3-metoxi-benzilkloridot csepegtetünk hozzá és egy órán keresztül 80 °C-ra melegítjük. A dimetil-formamidot vákuumban bepároljuk, a maradékot diklór-metánnal extraháljuk, vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként metilén-klorid/etil-acetát 100:5 térfogatarányú elegyét használjuk. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat bepároljuk és így 6 g olajat kapunk.
B) 5-(3-Hidroxi-propil)-5-(3,4-diklór-fenil)-l-(3-metoxi-benzil)-piperidin-2-on g A) lépésben előállított vegyület 50 ml sósavval telített metanollal készített oldatát szobahőmérsékleten egy órán keresztül keverjük. Az elegyet ezután szárazra pároljuk és így 4,3 g olajat kapunk.
C) 5-(3-Metánszulfonil-oxi-propil)-5-(3,4-diklórfenil)-1 -(3-metoxi-benzil)-piperidon
4,3 g B) lépésben előállított vegyület 50 ml diklórmetánnal készített oldatához 2 g treietil-amin jelenlétében 1,14 g mezil-kloridot adunk. A reakcióelegyet egy órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, szárazra pároljuk, a maradékot etil-acetáttal felvesszük, vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként metilén-klorid/metil-alkohol 100:2 térfogatarányú elegyét használjuk. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat bepároljuk és így 4 g olajat kapunk.
D) 28. számú vegyület g C) lépésben előállított vegyületet és 3,1 g 4hidroxi-4-fenil-piperidint 5 ml dimetil-formamidban feloldunk, az oldatot 2 órán keresztül 80 °C-on melegítjük, lehűtjük, vízre öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A kapott olajat dietil-éterrel felvesszük, majd sósavval telített dietil-éter hozzáadásával klór-hidráttá alakítjuk. A csapadékot leszűrjük, dietil-éterrel mossuk és vákuumban bepároljuk. 4 g terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 110-117 °C.
29. példa
3- [3-(4-Hidroxi-4-fenil-l-piperidinil)-propil]-3-(3,4-diklór-fenil)-l-(3-metoxi-benzil)-piperidin-dihidrogénklorid
Az (I) általános képletben a (4) általános képletű csoport jelentése (11) képletű csoport, m=3, n=2, p=l, Q=H, Ar’=3,4-diklór-fenil-csoport, -T-(CH2)q-Z jelentése (12) képletű csoport.
0,60 g lítium-alumínium-hidrid 50 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához 2 g 5-[3-(4-hidroxi4- fenil-l-piperidinil)-propil]-5-(3,4-diklór-fenil)-l-(3metoxi-benzil)-piperidin-2-ont adunk. A reakcióelegyet egy órán keresztül 60 °C-ra melegítjük, lehűtjük, ml víz hozzáadásával hidrolizáljuk, a szervetlen szilárd anyagot leszűrjük és az oldatot szárazra pároljuk. A kapott maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként metilén-klorid/metil-alkohol 100:5 térfogatarányú elegyét használjuk. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat bepároljuk és sósavval telített dietil-éter hozzáadásával diklór-metános oldatban előállítjuk a klór-hidrátot. A kapott klór-hidrátot leszűijük, dietil-éterrel mossuk és vákuumban foszforpentoxid felett szárítjuk. 1,5 g kívánt vegyületet kapunk. Olvadáspont: 160-175 °C.
30. példa
3-[2-(4-hidroxi-4-fenil-l-piperidinil)-etil]-3-(3,4-diklór-fenil)-l-benzil-pirrolidin-dihidrogén-klorid
Az (I) általános képletben a (4) általános képletű csoport jelentése (11) képletű csoport, m=2, n=l, p=l, Q=2H, Ar’=3,4-diklór-fenil-csoport, -T-(CH2)q-Z jelentése benzilcsoport.
A 29. példában leírtak szerint járunk el és az 5. példa szerint előállított vegyületből kiindulva kapjuk a kívánt vegyületet. Olvadáspont: 170 °C.
31. példa
3- [2-(4-Benzil-1 -piperidinil)-etil]-3-( 1 -naftil)-1 -benzilpiperidin-dihidrogén-klorid
Az (I) általános képletben a (4) általános képletű csoport jelentése (5) képletű csoport, m=2, n=2, p=l, Q=2H, Ar’ = l-naftilcsoport, -T-(CH2)q-Z jelentése benzilcsoport.
A 29. példában leírtak szerint járunk el, a 17. példa szerint előállított vegyületből kiindulva kapjuk a kívánt vegyületet. Olvadáspont: 140 °C.
32. példa (-)-3-[2-(4-Benzil-l-piperidinil)-etil]-3-(3,4-diklór-fenil)-l-[(3-izopropoxi-fenil)-acetil]-piperidin-hidrogénklorid
Az (I) általános képletben a (4) általános képletű csoport jelentése (5) képletű csoport, m=2, n=2, p=l, Q=2H, Ar’=3,4-diklór-fenil-csoport, -T-(CH2)q-Z jelentése (13) képletű csoport.
I) - Optikailag tiszta amino-alkohol előállítása
A) 3-(2-Hidroxi-etil)-3-(3,4-diklór-fenil)-piperidin g 3-[2-(tetrahidropiranil-2-oxi)-etil]-3-(3,4-diklór-fenil)-piperidin 200 ml metanollal készített oldatához pH=l eléréséig sósavval telített dietil-étert adunk. Az elegyet fél órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, szárazra pároljuk, a maradékot vízzel felvesszük, nátrium-hidroxid-oldattal lúgosítjuk, diklórmetánnal extraháljuk, telített vizes nátrium-kloridoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd szárazra pároljuk. Olajat kapunk, amelyet 200 ml izopropil-éter/dietil-éter 50-50 térfogatarányú elegyével felveszünk. Az elegyet keverjük, leszűrjük, dietil-éterrel mossuk és vákuumban foszfor-pentoxid felett megszárítjuk. 45 g terméket kapunk, olvadáspont: 122 °C.
B) (+)-3-(2-Hidroxi-etil)-3-(3,4-diklór-fenil)-piperidin
HU 220 598 Bl g A) lépésben előállított vegyületet 250 ml abszolút alkoholban forrás közben feloldunk, majd hozzáadjuk 23,54 g L(+)-borkósav 750 ml abszolút alkohollal készített oldatát. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt forraljuk fél órán keresztül, majd hagyjuk szobahőmérsékletűre lehűlni, a képződő kristályokat leszűijük, abszolút alkohollal mossuk és 50 °C-on foszfor-pentoxid felett megszárítjuk. 31 g terméket kapunk, amelyet 540 ml abszolút etanolból átkristályosítunk, leszűijük, éterrel mossuk és vákuumban foszfor-pentoxid felett megszárítjuk. 25 g tartarátot kapunk. [a]2D°=+8,5° (c=l, H2O).
A tartarátot azután vízzel felvesszük, nátrium-hidroxid-oldattal semlegesítjük, diklór-metánnal extraháljuk, vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A kapott olajat dietil-éter/izopropil-éter elegyével felvesszük, a képződő kristályokat leszűijük, dietil-éterrel mossuk és vákuumban 50 °C-on megszárítjuk. 13,5 g terméket kapunk, olvadáspont: 138 °C, [a]2D°= + 8,2° (c=l, CH3OH).
C) (-)-3-(2-Hidroxi-etil)-3-(3,4-diklór-fenil)-piperidin
A B) lépésben leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy D(-)-borkősavat alkalmazunk, így a (-)enantiomertkapjuk. Olvadáspont: 139 °C. [a]$=-8,4° (c=l, CH3OH).
II) - A 32. számú vegyület előállítása
A) 3-(2-Hidroxi-etil)-3-(3,4-diklór-fenil)-l-tercierbutoxi-karbonil-piperidin g (+)-3-(2-Hidroxi-etil)-3-(3,4-diklór-fenil)-piperidin 100 ml dioxánnal készített oldatához 12,4 g diterc-butil-dikarbonátot adunk. Az elegyet 40 °C-on egy órán keresztül keverjük, majd szárazra pároljuk, a maradékot dietil-éterrel felvesszük, vízzel, majd pH=2-es pufferrel, végül újra vízzel mossuk. Az oldatot nátrium-szulfát felett szárítjuk, leszűijük és szárazra pároljuk. A maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként metilén-klorid/metil-alkohol 100:2 térfogatarányú elegyét használjuk. A tiszta frakciók bepárlása után 16,7 g kívánt terméket kapunk olaj formájában.
B) 3-(Metánszulfonil-oxi-2-etil)-3-(3,4-diklór-fenil)1 -tercier-butoxi-karbonil-piperidin
16,5 g A) lépésben előállított vegyület 100 ml diklór-metánnal készített oldatához 4,9 g trietil-amin jelenlétében hozzácsepegtetünk 5,5 g mezil-kloridot. Az elegyet fél órán keresztül szobahőmérsékleten keveijük, szárazra pároljuk, a maradékot dietil-éterrel felvesszük, vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 19 g olajat kapunk.
C) 3-[2-(4-Benzil-1 -piperidinil)-etil]-3-(3,4-diklór-fenil)-l-tercier-butoxi-karbonil-piperidin g B) lépésben előállított vegyület és 14 g 4-benzil-piperidin 40 ml dimetil-formamiddal készített oldatát 3 órán keresztül 80 °C-ra melegítjük. A dimetilformamidot ezután ledesztilláljuk, a maradékot vízzel felvesszük, dietil-éterrel extraháljuk, vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként metilén-klorid/metilalkohol 100:3 térfogatarányú elegyét használjuk. A tiszta frakciókat vákuumban bepároljuk és így 15 g kívánt vegyületet kapunk.
θ) (-)-3-[2-(4-Benzil-l-piperidinil)-etil]-3-(3,4-diklór-fenil)-piperidin-dihidroklorid g C) lépésben előállított vegyület 70 ml metanollal, 60 ml koncentrált sósavval és 15 ml vízzel készített oldatát szobahőmérsékleten egy órán keresztül keverjük, majd a reakcióelegyet szárazra pároljuk, a maradékot 100 ml diklór-metánnal felvesszük és dietil-éterrel kicsapjuk. A képződő csapadékot leszűrjük, dietiléterrel mossuk és vákuumban megszárítjuk. 11,5 g vegyületet kapunk. Olvadáspont: 175 °C. [a]$=-2,2° (c=l, CH3OH).
E) 32. számú vegyület g előző lépésben előállított vegyület, 6,9 g trietilamin és 4,65 g 3-izopropoxi-fenil-ecetsav 100 ml diklór-metánnal készített oldatához 10,6 BOP-t adunk. Az elegyet egy órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, szárazra pároljuk, a maradékot etil-acetáttal felvesszük, vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárújuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként metilén-klorid/metil-alkohol 100:5 térfogatarányú elegyét használjuk. A megfelelő frakciókat vákuumban bepároljuk, majd dimetil-kloridot oldatban sósavval telített dietil-éter hozzáadásával előállítjuk a klór-hidrátot. Az elegyet szárazra pároljuk, a maradékot izopropil-éterből kristályosítjuk, a csapadékot leszűrjük, dietil-éterrel mossuk és vákuumban megszárítjuk. 11,4 g vegyületet kapunk. Olvadáspont: 105 °C. [a]$=-2,9° (c=1,CH3OH).
33. példa (+)-3-[2-(4-Benzil-l-piperidinil)-etil]-3-(3,4-diklórfenil)-l-[(3-izopropoxi-etil)-acetil]-piperidin-hidrogénklorid
Az (I) általános képletben a (4) általános képletű csoport jelentése (5) képletű csoport, m=2, n=2, p=l, Q=2H, Ar’=3,4-diklór-fenil-csoport, -T-(CH2)q-Z jelentése (13) képletű csoport.
A 32. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási vegyületként (-)-3-(2-hidroxi-etil)-3-(3,4-diklór-fenil)piperidin enantiomert alkalmazzuk, és így a fenti 33. számú vegyület (-t-)-enantiomeqét kapjuk. Olvadáspont: 105 °C; [a]$=+3,0° (c=l, CH3OH).
34. példa (- )-3- [2-(4-Hidroxi-4-fenil-1 -piperidinil)-etil] - 3 -(3,4diklór-fenil)-l-benzoil-piperidin-hidrogén-klorid
Az (I) általános képletben a (4) általános képletű csoport jelentése (11) képletű csoport, m=2, n=2, p=l, Q=H, Ar’=3,4-diklór-fenil-csoport, -T-(CH2)q- Z-jelentése benzoilcsoport.
A) 3-[2-(4-Hidroxi-4-fenil-l-piperidinil)-etil]-3-(3,4diklór- fenil)-1 -tercier-butoxi-karbonil-piperidin
0,9 g 32. példa B) lépése szerint előállított 3-(metánszulfonil-oxi-2-etil)-3-(3,4-diklór-fenil)-l-tercier-butilkarbamoil-piperidin és 0,88 g 4-hidroxi-4-fenil-piperidin 3 ml dimetil-formamiddal készített oldatát 2 órán keresz14
HU 220 598 Bl tül 80 °C-ra melegítjük. A reakcióelegyet ezután szárazra pároljuk, a maradékot vízzel felvesszük, etil-acetáttal extraháljuk, telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként metilén-klorid/metil-alkohol 100:2 térfogatarányú elegyét használjuk. A kívánt frakciókat bepároljuk, és így 0,8 g olajat kapunk.
B) 3-[2-(4-Hidroxi-4-fenil-l -piperidinil)-etil]-3-(3,4diklór-fenil)-piperidin
0,8 g A) lépésben előállított vegyületet 5 ml metanol, 4 ml koncentrált sósav és 1 ml víz elegyében feloldunk és az elegyet egy órán keresztül szobahőmérsékleten keveijük. A reakcióelegyet ezután szárazra pároljuk és a maradékot további tisztítás nélkül használjuk fel a következő lépéshez. 0,77 g vegyületet kapunk.
C) 34. számú vegyület
0,77 g előző lépésben előállított vegyület és 0,3 g trietil-amin 30 ml diklór-metánnal készített oldatához 0,26 g benzoil-kloridot adunk. A reakcióelegyet egy órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, szárazra pároljuk, a maradékot etil-acetáttal felvesszük, vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként metilén-klorid/metil-alkohol 100:3 térfogatarányú elegyét használjuk. A megfelelő frakciókat bepároljuk, a maradékot metilén-kloriddal felvesszük és az oldatból sósavval telített dietil-éter hozzáadásával előállítjuk a klór-hidrátot. A reakcióelegyet szárazra pároljuk, a maradékot dietiléterből kristályosítjuk, leszűrjük, dietil-éterrel mossuk és vákuumban megszárítjuk. 0,2 g vegyületet kapunk. Olvadáspont: 176 °C. [a]2D°=-32,0° (c=l, CH3OH).
35. példa (+)-3- [2-(4-Hidroxi-4-fenil-1 -piperidinil)-etil]-3-(3,4diklór-fenil)-1 -benzoil-piperidin-hidrogén-klorid
Az (I) általános képletben a (4) általános képletű csoport jelentése (11) képletű csoport, m=2, n=2, p=l, Q=2H, Ar’=3,4-diklór-fenil-csoport, -T-(CH2)q-Z jelentése benzoilcsoport.
A 34. példában leírtak szerint járunk el és (-)-3-(2hidroxi-etil)-3-(3,4-diklór-fenil)-piperidinből kiindulva a fenti (+)-enantiomert állítjuk elő. Olvadáspont: 176 °C. [a]g=+32,5° (c= 1, CH3OH).
36. példa
N(a)-Metil-3-[2-(4-benzil-l-piperidinium)-etil]-3-(3,4diklór-fenil)-l-[(3-izopropoxi-fenil)-acetil]-piperidinjodid
Az (I) általános képletben a (3) általános képletű csoport jelentése (15) képletű csoport, m=2, n=2, p=l, Q=2H, Ar’=3,4-diklór-fenil-csoport, -T-(CH2)q-Z jelentése (13) képletű csoport.
g 14. példa szerint előállított vegyület 10 ml metil-jodiddal készített oldatát 24 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet ezután vákuumban bepároljuk, a maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként metilén-klorid/metilalkohol 100:3 térfogatarányú elegyét használjuk. Az először eluált termék megfelel az olyan (I) általános képletű vegyületnek, amelyben a 4-benzil-piperidincsoport b) jelű nitrogénjén lévő metilcsoport axiális helyzetű. 0,35 g vegyületet kapunk, 13C-NMR-spektrum:
CH3 \ /
N :43,369 ppm / © \
37. példa
N(e)-Metil-3-[2-(4-benzil-l-piperidinium)-etil]-3-(3,4diklór-fenil)-l-[(3-izopropoxi-fenil)-acetil]-piperidinjodid
Az (I) általános képletben a (3) általános képletű csoport jelentése (15) képletű csoport, m=2, n=2, p=l, Q=2H, Ar’=3,4-diklór-fenil-csoport, -T-(CH2)q-Z jelentése (13) képletű csoport.
A 36. példában leírtak szerint járunk el, a másodikként eluált frakcióból olyan vegyületet kapunk, ahol a 4-benzil-piperidin-csoport b) jelű nitrogénjén a metilcsoport ekvatoriális helyzetű. 0,15 g vegyületet kapunk.
13C-NMR-spektrum:
CH3 \ /
N :50,614 ppm / Θ \
A 36. és 37. példában leírtak szerint eljárva állíthatjuk elő az 5. táblázatban felsorolt kvatemer ammóniumsökat.
5. táblázat (IE) általános képletű vegyületek
Példa- szám Q’ (konformáció) Αθ z Olvadáspont (°C)
38. 1 CH, ó Br- -O-iPr 124
39. 1 CH, ó Br- -O-iPr 144
40. -C2H5 (a) I- -O-iPr 116
41. -C2H5 (e) i- -O-iPr 122
42. -CH3 (a) I- -OC2H5 120
43. -CH3 (e) I- -oc2h5 126
44. példa (-)-N(a)-Metil-3-[2-(4-benzil-l-piperidinium)-etil-3(3,4-diklór-fenil)-1 - [(3 -izopropoxi-fenil)-acetil]-piperidin-klorid
Az (I) általános képletben a (3) általános képletű csoport jelentése (15) képletű csoport, m=2, n=2, p=l, Q=2H, Ar’=3,4-diklór-fenil-csoport, -T-(CH2)q-Z jelentése (13) képletű csoport.
HU 220 598 Β1
A) A jódszármazék előállítása g 32. példa szerint előállított vegyületet 50 ml metil-jodidban feloldunk és az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyét ezután szárazra pároljuk, a maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként metilén-klorid/metilalkohol 100:3 térfogatarányú elegyét használjuk. Az elsőként eluált vegyületben a 4-benzil-piperidin-csoport b) jelű nitrogénatomján a metilcsoport axiális helyzetű.
B) A klórszármazék előállítása
A jodidiont kloridionra cseréljük, oly módon, hogy az A) lépésben előállított vegyületet Amberlite IRA 68 ioncserélő gyantára visszük. 5,6 g kvatemer ammóniumklóridot kapunk. Olvadáspont: 103 °C. [a]$=-12,8° (c=l,CH3OH).
45. példa (+)-N(a)-Metil-3-[2-(4-benzil-l-piperidinium)-etil-3(3,4-diklór-fenil)-l-[(3-izopropoxi-fenil)-acetil]-piperidin-klorid
Az (I) általános képletben a (3) általános képletű csoport jelentése (15) képletű csoport, m=2, n=2, p=l, Q=2H, Ar’=3,4-diklór-fenil-csoport, -T-(CH2)q-Z jelentése (13) képletű csoport.
A 44. példában leírtak szerint járunk el, a 33. példa szerint előállított vegyületből kiindulva 8,9 g kívánt kvatemer ammóniumsót kapunk. Olvadáspont: 104 °C. [a]2D°= +13,0° (c = 1, CH3OH).
46. példa (-)-N(e)-Metil-3-[2-(4-benzil-l-piperidinium)-etil]-3(3,4-diklór-fenil)-l-[(3-izopropoxi-fenil)-acetil]-piperidin-jodid
Az (I) általános képletben a (3) általános képletű csoport jelentése (15) képletű csoport, m=2, n=2, p=l, Q=2H, Ar’=3,4-diklór-fenil-csoport, -T-(CH2)q-Z jelentése (13) képletű csoport.
A 44. példa A) lépésében leírtak szerint járunk el, összegyűjtjük a másodszorra eluált frakciókat és ebből olyan enantiomert kapunk, ahol a 4-benzil-piperidincsoport b) jelű nitrogénjén a metilcsoport ekvatoriális helyzetű. 2,6 g kvatemer ammóniumsót kapunk. Olvadáspont: 110 °C. [a]2D°=-0,l° (c=l, CH3OH).
47. példa (+)-N(e)-Metil-3 - [2-(4-benzil-1 -piperidinium)-etil j- 3(3,4-diklór-fenil)-l-[(3-izopropoxi-fenil)-acetil]-piperidin-jodid
Az (I) általános képletben a (3) általános képletű csoport jelentése (15) képletű csoport, m=2, n=2, p=l, Q=2H, Ar’=3,4-diklór-fenil-csoport, -T-(CH2)q-Z jelentése (13) képletű csoport.
A 46. példában leírtak szerint járunk el és a 33. példában előállított vegyületből kiindulva kapjuk a kívánt vegyületet. Olvadáspont: 110 °C. [apD°=+0,l° (c=l, CH3OH).
48. példa
3-[2-(4-Benzil-l-piperidinium)-etil]-3-(3,4-diklór-fenil)-l-[(3-izopropoxi-fenil)-acetil]-piperidin-N-oxid
Az (I) általános képletben a (2) általános képletű csoport jelentése (18) képletű csoport, m=2, n=2, p=l,
Q=2H, Ar’=3,4-diklór-fenil-csoport, -T-(CH2)q-Z jelentése (13) képletű csoport.
g 14. példa szerint előállított szabad bázist 20 ml tetrahidrofuránban feloldunk. Az oldathoz 1,1 g metaklór-perbenzoesavat adunk és a reakcióelegyet 2 órán keresztül szobahőmérsékleten keveijük, majd 5 ml térfogatra vákuumban besűrítjük és a maradékot 10 ml diklór-metánnal hígítjuk. Az oldatot kétszer mossuk telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, dekantáljuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként metilénklorid/metil-alkohol 100:5 térfogatarányú elegyét használjuk. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat vákuumban bepároljuk és a maradékot izopropil-éterből kristályosítjuk. 1,47 g vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 135 °C.
49. példa
-[2-(4-Benzil-1 -piperidinil)-etil-3-(3,4-diklór-fenil)piperidin-dihidrogén-klorid
A (II) általános képletű vegyületek közé tartozó intermedier, (IIA) képletű vegyület.
A) 4-(4-Benzil-l-piperidinil)-2-(3,4-diklór-fenil)butironitril g 3,4-diklór-fenil-acetonitril 500 ml vízmentes dietil-éterrel készített oldatához kis adagokban hozzáadunk 23,5 g nátrium-amidot. A reakcióelegyet egy órán keresztül szobahőmérsékleten, majd 3 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt keverjük. Az elegyet ezután 0 °C-ra lehűtjük és cseppenként hozzáadjuk 129 g 2-(4benzil-l-piperidinil)-2-klór-etán 300 ml dietil-éterrel készített oldatát. A reakcióelegyet ezután hagyjuk szobahőmérsékletűre felmelegedni, majd 3 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután lehűtjük, 600 ml vízre öntjük, a szerves fázist dekantáljuk, vízzel mossuk és 2x500 ml 15 tömeg%-os vizes sósavoldattal extraháljuk. A vizes fázist keveijük, a kívánt vegyület klór-hidrát formájában kiválik. Leszűijük, vízzel mossuk és vákuumban megszárítjuk. A maradékot 600 ml izopropanolból átkristályosítjuk. 95 g vegyületet kapunk. Ezt a terméket vízzel felvesszük és az oldatot nátrium-hidroxid-oldattal semlegesítjük. Ezután dietil-éterrel extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. 87 g olajat kapunk.
B) Etil-4-[2-(4-benzil-l-piperidinil)-etil]-4-(ciano)4-(3,4-diklór-fenil)-butanoát g A) lépésben előállított vegyület, 28 g etil-akrilát és 2,5 ml Triton B 45 ml dioxánnal készített elegyét 24 órán keresztül 80 °C-on melegítjük. Az elegyet ezután lehűtjük, dietil-éterrel felvesszük, vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. 109,5 g olajat kapunk.
C) 5-[2-(4-Benzil-l-piperidinil)-etil]-5-(3,4-diklórfenil)-2-piperidon
100 g B) lépésben előállított vegyület 1,5 1 etanolban készített oldatát 60 °C-on atmoszferikus nyomáson
HU 220 598 Β1
Raney-nikkel jelenlétében hidrogénezzük. Az elméleti hidrogéntérfogat felvétele a katalizátort leszűrjük, az oldatot szárazra pároljuk, majd a maradékot diklór-metánnal felvesszük, vízzel mossuk és vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk. Ezután előállítjuk a klór-hidrátot, amelyet 210 ml izopropanolból átkristályosítunk. A csapadékot leszűrjük és vákuumban megszárítjuk. A kapott terméket vízben felvesszük és nátrium-hidroxid-oldattal semlegesítjük, majd dietil-éterrel extraháljuk és a szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk. 44 g olajat kapunk.
D) 49. számú vegyület g C) lépésben előállított vegyület 200 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát cseppenként hozzáadjuk 9,4 g lítium-alumínium-hidrid 250 ml tetrahidrofuránnal készített és 60 °C-ra melegített szuszpenziójához. A melegítést visszafolyató hűtő alatt 3 órán keresztül folytatjuk, majd az elegyet jégben lehűtjük és lassan egymás után hozzáadunk 10 ml vizet, majd 10 ml 4 n nátrium-hidroxidot, végül 30 ml vizet. A szervetlen csapadékot leszűrjük, a szűrletet szárazra pároljuk, a maradékot diklór-metánnal felvesszük és az oldatból előállítjuk a hidrogén-kloridot. Az oldatot szárazra pároljuk, a maradékot pentánnal eldörzsöljük, majd a csapadékot leszűrjük és vákuumban megszárítjuk. 35 g vegyületet kapunk. Olvadáspont: 170 °C.
50. példa
3-[2-(4-Benzil-l-piperidinil)-etil]-3-(3,4-diklór-fenil)1 - [2-fenil-2-metoxi-acetil]-piperidin-hidrogén-klorid
A legkevésbé poláros diasztereoizomer.
Az (I) általános képletben a (4) általános képletű csoport jelentése (5) képletű csoport, m=2, n=2, p=l, Q=2H, Ar’ jelentése 3,4-diklór-fenil-csoport, -T-(CH2)q-Z jelentése (19) képletű csoport.
1,5 g 49. példa szerint előállított diamin, 1,06 g trietil-amin, 0,55 g (±)-a-metoxi-fenil-ecetsav és 1,6 g BOP 25 ml diklór-metánnal készített elegyét 2 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet ezután szárazra pároljuk, a maradékot etil-acetáttal felvesszük, vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként metilén-klorid/metil-alkohol 100:0,5 térfogatarányú elegyét használjuk. Az elsőként eluálódó termék a kívánt vegyület. A megfelelő frakciókat vákuumban bepároljuk, a maradékot metilén-kloriddal felvesszük, az oldatból előállítjuk a klór-hidrátot, majd szárazra pároljuk, a maradékot pentánnal eldörzsöljük, leszűrjük és vákuumban megszárítjuk. 0,50 g vegyületet kapunk. Olvadáspont: 134 °C.
51. példa
3-[2-(4-Benzil-l-piperidinil)-etil]-3-(3,4-diklór-fenil)l-(2-fenil-2-metoxi-acetil)-piperidin-hidrogén-klorid
A legpolárosabb diasztereoizomer.
Az (I) általános képletben a (4) általános képletű csoport jelentése (5) képletű csoport, m=2, n=2, p=l, Q=2H, Ar’ jelentése 3,4-diklór-fenil-csoport, -T-(CH2)q-Z jelentése (19) képletű csoport.
Az 50. példában leírtak szerint járunk el, eluensként metilén-klorid/metil-alkohol 100:2 térfogatarányú elegyét használjuk, és így a legpolárosabb diasztereoizomert kapjuk meg. A klór-hidrátot diklór-metános oldatból állítjuk elő. Az oldatot szárazra pároljuk és pentánnal felvesszük. 0,50 g vegyületet kapunk, olvadáspont: 118 °C.
Az 50. és 51. példában leírtak szerint járunk el és előállítjuk a 6. táblázatban fentüntetett 52, 53; 54, 55, és 56, 57. számú diasztereoizomer-párokat.
Az 56. és 57. példában a kívánt vegyületek előállításához felhasznált reagenst az a-hidroxi-3-izopropoxifenil-ecetsavat, amely új vegyület, a következő módon állíthatjuk elő:
a-hidroxi-3-izopropoxi-fenil-ecetsav előállítása
1. lépés g 3-hidroxi-benzaldehid 250 ml dimetil-formamiddal készített oldatához hozzáadunk 60 g káliumkarbonátot, majd 60 ml 2-jód-propánt. A reakcióelegyet 18 órán keresztül 50 °C-on melegítjük, majd
2,5 1 vízre öntjük. A kapott elegyet dietil-éterrel extraháljuk, híg nátrium-hidroxid-oldattal, majd vízzel mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, az oldószert ledesztilláljuk, és így 53,5 g folyékony maradékot kapunk.
2. lépés g 1. lépés szerint előállított vegyületet hozzáadunk 38 g nátrium-hidrogén-szulfit 120 ml vízzel készített oldatához. Az elegyet 20 órán keresztül keverjük, majd 20 °C-on hozzáadjuk 44,2 g káliumcianid 90 ml vízzel készített oldatát. 2 óra elteltével a reakcióelegyet dietil-éterrel extraháljuk, vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként heptán/etil-acetát 100:30 térfogatarányú elegyét használjuk. 57 g vegyületet kapunk olaj formájában.
3. lépés g 2. lépés szerint előállított vegyületet hozzáadunk 50 ml víz és 50 ml koncentrált sósav elegyéhez. A kapott elegyet 1 órán keresztül 110 °C-on melegítjük, majd lehűtjük, dietil-éterrel extraháljuk és vízzel mossuk. A savat híg nátrium-hidroxid-oldattal extraháljuk. A vizes fázist savanyítjuk, dietil-éterrel extraháljuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószereket ledesztilláljuk. A savat toluol/pentán 1:2 térfogatarányú elegyéből kristályosítjuk. 27,5 g vegyületet kapunk.
HU 220 598 Bl
6. táblázat (IF) általános képletű vegyületek
Példaszám Z1 z Fizikai tulajdonságok Olvadáspont (°C)
52. -CHj H legkevésbé poláros diasztereoizomer 112
53. -ch3 H legpolárosabb diasztereoizomer 120
54. -c2h5 H legkevésbé poláros diasztereoizomer 124
55. -c2h5 H legpolárosabb diasztereoizomer 124
56. -OH -O-iPr legkevésbé poláros diasztereoizomer 120
57. -OH -O-iPr legpolárosabb diasztereoizomer 125
58. példa (+)-3-[2-(4-Benzil-l-piperidinil)-etil]-3-(3,4-diklór-fenil)-1 -[2-(3-klór-fenil)-2-hidroxi-acetil]-piperidin-hidrogén-klorid
Az (I) általános képletben a (4) általános képletű csoport jelentése (5) képletű csoport, m=2, n=2, p=l, Q=2H, Ar’ jelentése 3,4-diklór-fenil-csoport, -T-(CH2)q-Z jelentése (20) képletű csoport.
0,67 g 32. példa E) lépése szerint előállított (-)-3[2-(4-benzil-1 -piperidinil)-eti 1]-3-(3,4-diklór-fenil)-1 [(3-izopropoxi-fenil)-acetil]-piperidin-dihidrogén-kloridot, 0,17 g trietil-amint, 0,32 g S(+)-a-hidroxi-3-klórfenil-ecetsavat és 0,82 g BOP-t 10 ml diklór-metánban oldva 2 órán keresztül keverünk. Az elegyet ezután szárazra pároljuk, a maradékot etil-acetáttal felvesszük, vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként metilén-klorid/metil-alkohol 100:1,5 térfogatarányú elegyét használjuk. A megfelelő frakciókat vákuumban bepároljuk, a maradékot diklór-metánnal felvesszük, az oldatból előállítjuk a klór-hidrátot, majd az elegyet szárazra pároljuk és a maradékot pentánnal felvesszük. A csapadékot leszűijük, dietil-éterrel mossuk és vákuumban megszárítjuk. 0,40 g kívánt vegyületet kapunk. Olvadáspont: 122 °C. [ct]2D°=+68,4° (c=l, CH3OH).
59. példa (-)-3-[2-(4-Benzil-l-piperidinil)-etil]-3-(3,4-diklór-fenil)-1 -[2-(3-klór-fenil)-2-hidroxi-acetil]-piperidin-hidrogén-klorid
Az (I) általános képletben a (4) általános képletű csoport jelentése (5) képletű csoport, m=2, n=2, p=l, Q=2H, Ar’ jelentése 3,4-diklór-fenil-csoport, -T-(CH2)q-Z jelentése (20) képletű csoport.
Az 58. példában leírtak szerint járunk el és a 32. példa E) lépése szerint az optikailag tiszta amino-alkohol előállításának C) lépésében leírt (-)-3-(2-hidroxi-etil)3-(3,4-diklór-fenil)-piperidinből előállított (+)-3-[2-(4benzil-l-piperidinil)-etil]-3-(3,4-diklór-fenil)-piperidinből és R(-)-a-hidroxi-3-klór-fenil-ecetsavból állítjuk elő a kívánt vegyületet. 0,50 g vegyületet kapunk. Olvadáspont: 122 °C. [a]2D°=-74° (c=1, CH3OH).
60. példa (-)-3-[2-(4-Benzil-l-piperidinil)-etil]-3-(3,4-diklór-fenil)-l-[2-(3-klór-fenil)-2-hidroxi-acetil]-piperidin-hidrogén-klorid
Az (I) általános képletben a (4) általános képletű csoport jelentése (5) képletű csoport, m=2, n=2, p=l, Q=2H, Ar’ jelentése 3,4-diklór-fenil-csoport, -T-(CH2)q-Z jelentése (20) képletű csoport.
0,67 g (-)-3-[2-(4-benzil-l-piperidinil)-etil]-3-(3,4diklór-fenil)-piperidin, 0,32 g R(-)-a-hidroxi-3-klór-fenil-ecetsav, 0,17 g trietil-amin és 0,82 g BOP elegyét 50 ml diklór-metánnal 2 órán keresztül szobahőmérsékleten keveijük. Ezután az 58. példában leírtak szerint járunk el és 0,40 g kívánt vegyületet kapunk. Olvadáspont: 128 °C. [a]2D°=-34° (c=l, CH3OH).
61. példa (+)-3-[2-(4-Benzil-1 -piperidinil)-etil]-3-(3,4-diklór-fenil)-l-[2-(3-klór-fenil)-2-hidroxi-acetil]-piperidin-hidrogén-klorid
Az (I) általános képletben a (4) általános képletű csoport jelentése (5) képletű csoport, m=2, n=2, p=l, Q=2H, Ar’ jelentése 3,4-diklór-fenil-csoport, -T-(CH2)q-Z jelentése (20) képletű csoport.
Az 58. példában leírtak szerint járunk el és S(+)-ahidroxi-3-klór-fenil-ecetsavból és (+)-3-[2-(4-benzill-piperidinil)-etil]-3-(3,4-diklór-fenil)-piperidinből, amelyet a 32. példa D) lépése szerint állítottunk elő, valamint az optikailag tiszta amino-alkohol előállításának
C) lépésében ismertetett (-)3-(2-hidroxi-etil)-3-(3,4diklór-fenil)-piperidinből 0,4 g kívánt vegyületet állítunk elő. Olvadáspont: 127 °C. [a]$=+35° (c=l, CH3OH).

Claims (5)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek - ahol
    I
    Y jelentése Ar-(CH2)x-C-X általános képletű csoport, amelyben Árjelentése fenilcsoport, x értéke 0 vagy 1,
    X jelentése hidrogénatom, hidroxil-, 1-4 szénatomos acil-oxi- vagy N(X,)2 általános képletű csoport, amelyben X3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomos arilcsoport, vagy X a kapcsolódó szénatommal és a heterociklusban lévő szomszédos szénatommal egy kettős kötést alkot;
    m értéke 2 vagy 3;
    HU 220 598 Bl
    Ar’jelentése adott esetben szubsztituált fenilcsoport, ahol a szubsztituens jelentése egy vagy több halogénatom, előnyösen klóratom vagy fluoratom, trifluor-metil-csoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport, az említett szubsztituensek lehetnek azonosak vagy különbözőek; vagy naftilcsoport;
    n értéke 0,1,2 vagy 3, p értéke 1 vagy 2, és amikor p értéke 2, akkor n értéke 1, és Q jelentése két hidrogénatom,
    Q jelentése oxigénatom vagy két hidrogénatom,
    I
    T jelentése egy C=O vagy =CH2 kétértékű csoport, q értéke 0,1,2 vagy 3,
    Z jelentése adott esetben szubsztituált fenilcsoport, ahol a szubsztituens jelentése egy vagy több halogénatom, előnyösen klóratom vagy fluoratom, trifluor-metilvagy 1 -4 szénatomos alkoxicsoport; vagy
    Z jelenthet adott esetben szubsztituált naftilcsoportot, ahol a szubsztituens jelentése egy vagy több halogénatom, vagy trifluor-metil-csoport;
    vagy amikor T jelentése -C=0-csoport, akkor -(CH2)q-Z jelenthet egy, a CH-csoporton szubsztituált benzilcsoportot is, ahol a szubsztituens jelentése hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, és amely az aromás gyűrűn is szubsztituálva lehet, a szubsztituens jelentése halogénatom, előnyösen klóratom vagy fluoratom, trifluor-metil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport;
    és (I*) általános képletű optikai izomeijeik, valamint szerves vagy szervetlen savakkal alkotott sóik és a piperidin b) jelű nitrogénjével alkotott kvatemer ammóniumsóik és a piperidin b) jelű nitrogénjével képzett Noxidszármazékaik előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) egy (II) általános képletű vegyületet adott esetben optikailag tiszta formában, ahol m, Ar’, η, p és Q jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben és E jelentése hidroxilcsoport vagy védett oxigénatom, például tetrahidropiranil-2-oxi-csoport, vagy egy (III) általános képletű savval vagy reakcióképes származékával reagáltatunk, ahol q és Z jelentése az (I) általános képletnél megadott, amikor olyan (I) általános képletű vegyületeket kívánunk előállítani, ahol T jelentése =CO-csoport, vagy egy (IV) általános képletű halogénszármazékkal reagáltatunk, ahol q és Z jelentése az (I) általános képletnél megadott és Hal jelentése halogénatom, előnyösen bróm- vagy klóratom, amikor olyan (I) általános képletű vegyületeket kívánunk előállítani, ahol T jelentése =CH2-csoport, majd a kapott (V) általános képletű vegyületről abban az esetben, amikor E jelentése védett oxigénatom, a védőcsoportot eltávolítjuk, majd a kapott (VI) általános képletű alkoholt metánszulfonil-kloriddal reagáltatjuk, majd a kapott (VII) általános képletű mezilátot egy (VIII) általános képletű szekunder aminnal reagáltatjuk, ahol Y jelentése az (I) általános képletnél megadott, vagy
    b) egy (II) általános képletű vegyületet adott esetben optikailag tiszta formában, ahol m, Ar’, η, p és Q jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben, és E jelentése (4) általános képletű csoport, amelyben Y jelentése az (I) általános képletnél megadott, azzal a megkötéssel, hogy amikor X jelentése hidroxilcsoport, akkor ez a hidroxilcsoport védve is lehet, vagy egy (III) általános képletű savval vagy reakcióképes származékával reagáltatunk, ahol q és Z jelentése az (I) általános képletnél megadott, amikor olyan (I) általános képletű vegyületeket kívánunk előállítani, ahol T jelentése =CO csoport, vagy egy (IV) általános képletű halogénszármazékkal reagáltatunk, ahol q és Z jelentése az (I) általános képletnél megadott, és Hal jelentése halogénatom, előnyösen bróm- vagy klóratom, amikor olyan (I) általános képletű vegyületeket kívánunk előállítani, ahol T jelentése =CH2-csoport, majd az adott esetben az X helyén védett hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületről a védőcsoportot eltávolítjuk, és kívánt esetben Q jelentésében két hidrogénatomot tartalmazó vegyületek előállítására egy Q jelentésében oxigénatomot tartalmazó vegyületet redukálunk, és kívánt esetben egy bármely fenti eljárással kapott vegyületet szerves vagy szervetlen savval alkotott sójává vagy a piperidin (b) jelű nitrogénjén kvatemer ammóniumsójává vagy ugyanezen a nitrogénatomon N-oxidszármazékává alakítjuk és/vagy kívánt esetben egy bármely fenti eljárással kapott (I) általános képletű vegyület racém elegyét rezolváljuk, és kívánt esetben a kapott vegyületből sót képzünk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a rezolválást kristályosítással vagy kromatográfiás eljárással végezzük.
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (I) vagy (I*) általános képletű vegyületből úgy képzünk kvatemer ammóniumsót, hogy az (I) vagy (I*) általános képletű szabad bázisokat, ahol az adott esetben jelen lévő egyéb aminocsoportok a nitrogénatomjukon nitrogén védőcsoporttal védve vannak, feleslegben lévő A-Q’ általános képletű alkilezőszerrel reagáltatjuk, ahol A jelentése kilépőcsoport és Q’ jelentése 1-6 szénatomos alkil- vagy benzilcsoport, majd a reakcióelegyet oldószerben, előnyösen diklórmetánban, kloroformban, acetonban vagy acetonitrilben szobahőmérséklet és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten melegítjük néhány órán keresztül, majd a védőcsoportokat adott esetben eltávolítjuk, és így az (I) vagy (I*) általános képletű vegyületek kvaterner ammóniumsói axiális és ekvatoriális diasztereoizomerjei elegyét kapjuk, ahol az (1) általános képletű csoport jelentése (3) általános képletű csoport, amelyben Q’ jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy benzilcsoport és Αθ jelentése anion, előnyösen klorid-, bromid-, jodid-, acetát-, metánszulfonát- vagy paratoluolszulfonát-anion.
  4. 4. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (I) vagy (I*) általános képletű vegyületek N-oxiddá történő alakításához az (I) vagy (I*) általános képletű vegyületet egy peroxidszármazékkal, pél19
    HU 220 598 Bl dául metaklór-perbenzoesavval vagy hidrogén-peroxiddal reagáltatjuk, és így olyan (I) vagy (I*) általános képletű N-oxidokat állítunk elő, ahol az (1) általános képletű csoport jelentése (2) általános képletű csoport.
  5. 5. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyszerészetileg alkalmazható sóját - a képletben a szubsztituensek jelentése az 1. igénypont szerinti - gyógyszerészetileg alkalmazható vivő- és/vagy egyéb segédanyagokkal
    5 összekeverünk, és a keveréket gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
HU9201458A 1991-05-03 1992-04-30 Eljárás piperidinil-alkil-származékok, enantiomerjeik és e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására HU220598B1 (hu)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9105487A FR2676055B1 (fr) 1991-05-03 1991-05-03 Composes polycycliques amines et leurs enantiomeres, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9201458D0 HU9201458D0 (en) 1992-07-28
HUT61539A HUT61539A (en) 1993-01-28
HU220598B1 true HU220598B1 (hu) 2002-03-28

Family

ID=9412520

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9201458A HU220598B1 (hu) 1991-05-03 1992-04-30 Eljárás piperidinil-alkil-származékok, enantiomerjeik és e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

Country Status (27)

Country Link
US (2) US5340822A (hu)
EP (1) EP0512901B1 (hu)
JP (1) JP3242980B2 (hu)
KR (2) KR100258373B1 (hu)
AT (1) ATE181550T1 (hu)
AU (1) AU652046B2 (hu)
BR (1) BR9201656A (hu)
CA (1) CA2067877C (hu)
CZ (1) CZ285409B6 (hu)
DE (1) DE69229460T2 (hu)
DK (1) DK0512901T3 (hu)
ES (1) ES2137176T3 (hu)
FI (1) FI101299B1 (hu)
FR (1) FR2676055B1 (hu)
GR (1) GR3030755T3 (hu)
HK (1) HK1005138A1 (hu)
HU (1) HU220598B1 (hu)
IE (1) IE921364A1 (hu)
IL (3) IL117921A (hu)
MX (1) MX9202027A (hu)
MY (1) MY117274A (hu)
NO (1) NO178573C (hu)
NZ (1) NZ242586A (hu)
RU (1) RU2083574C1 (hu)
TW (1) TW219363B (hu)
UA (1) UA35564C2 (hu)
ZA (1) ZA923178B (hu)

Families Citing this family (131)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9201179D0 (en) * 1992-01-21 1992-03-11 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
FR2688219B1 (fr) * 1992-03-03 1994-07-08 Sanofi Elf Sels d'ammonium quaternaires de composes aromatiques amines, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
US5583134A (en) * 1992-09-30 1996-12-10 Sanofi 1-azoniabicyclo[2.2.2] octanes and pharmaceutical compositions in which they are present
GB9321557D0 (en) * 1992-11-03 1993-12-08 Zeneca Ltd Carboxamide derivatives
AU682838B2 (en) * 1992-12-14 1997-10-23 Merck Sharp & Dohme Limited 4-aminomethyl/thiomethyl/sulfonylmethyl-4-phenylpiperidines as tachykinin receptor antagonists
FR2700472B1 (fr) 1993-01-19 1995-02-17 Rhone Poulenc Rorer Sa Association synergisante ayant un effet antagoniste des récepteurs NK1 et NK2.
US5635510A (en) * 1993-05-06 1997-06-03 Merrell Pharmaceuticals Inc. Substituted pyrrolidin-3-yl-alkyl-piperidines
HU224496B1 (hu) * 1993-05-06 2005-10-28 Merrel Dow Pharmaceuticals Inc. Pirrolidin-3-il-alkil-piperidin-származékok és e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények
US5824690A (en) * 1993-05-06 1998-10-20 Hoechst Marion Roussel Inc. Substituted pyrrolidin-3-yl-alkyl-piperidines
GB9310066D0 (en) * 1993-05-17 1993-06-30 Zeneca Ltd Alkyl substituted heterocycles
GB9310713D0 (en) * 1993-05-24 1993-07-07 Zeneca Ltd Aryl substituted heterocycles
GB9317104D0 (en) * 1993-08-17 1993-09-29 Zeneca Ltd Therapeutic heterocycles
GB9322643D0 (en) * 1993-11-03 1993-12-22 Zeneca Ltd Lactam derivatives
GB9325074D0 (en) * 1993-12-07 1994-02-02 Zeneca Ltd Bicyclic heterocycles
US5589489A (en) * 1993-12-15 1996-12-31 Zeneca Limited Cyclic amide derivatives for treating asthma
FR2717478B1 (fr) * 1994-03-18 1996-06-21 Sanofi Sa Composés antagonistes sélectifs du récepteur NK3 humain et leur utilisation comme médicaments et outils de diagnostic.
FR2719311B1 (fr) * 1994-03-18 1998-06-26 Sanofi Sa Composés antagonistes sélectifs du récepteur NK3 humain et leur utilisation comme médicaments et outils de diagnostic.
FR2717477B1 (fr) * 1994-03-18 1996-06-07 Sanofi Elf Composés antagonistes sélectifs du récepteur NK3 humain et leur utilisation comme médicaments et outils de diagnostic.
FR2717804B1 (fr) * 1994-03-25 1996-06-21 Sanofi Sa Sels de composés hétéroaromatiques azotés substitués, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques en contenant.
FR2718136B1 (fr) * 1994-03-29 1996-06-21 Sanofi Sa Composés aromatiques aminés, procédé pour leur obtention et compositions pharmaceutiques les contenant.
GB9408872D0 (en) * 1994-05-03 1994-06-22 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
PL180866B1 (pl) * 1994-07-12 2001-04-30 Lilly Co Eli Nowy trihydrat dichlorowodorku (R)-3-(1H-indol-3-ilo)-1-[N-(2-metoksybenzylo)acetyloamino]-2-[N-(2-(4-(piperydyn-1-ylo)piperydyn-1-ylo)acetylo)amino]propanu
TW432061B (en) * 1994-08-09 2001-05-01 Pfizer Res & Dev Lactams
AU693936B2 (en) * 1994-08-25 1998-07-09 Merrell Pharmaceuticals Inc. Novel substituted piperidines useful for the treatment of allergic diseases
US5607936A (en) * 1994-09-30 1997-03-04 Merck & Co., Inc. Substituted aryl piperazines as neurokinin antagonists
FR2725986B1 (fr) * 1994-10-21 1996-11-29 Adir Nouveaux derives de piperidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2725900B1 (fr) * 1994-10-21 1997-07-18 Sanofi Sa Utilisation d'antagonistes des recepteurs nk1 pour la preparation de medicaments a action cardioregulatrice
DE69534213T2 (de) * 1994-10-25 2006-01-12 Astrazeneca Ab Therapeutisch wirksame Heterocyclen
US5998444A (en) * 1995-10-24 1999-12-07 Zeneca Ltd. Piperidinyl compounds as NK1 or NK2 antagonists
GB9421709D0 (en) * 1994-10-27 1994-12-14 Zeneca Ltd Therapeutic compounds
US6008223A (en) * 1994-10-27 1999-12-28 Zeneca Limited Therapeutic compounds
US5563133A (en) * 1995-02-21 1996-10-08 Eli Lilly And Company Hexamethyleneiminyl tachykinin receptor antagonists
US5607947A (en) * 1995-02-21 1997-03-04 Eli Lilly And Company Pyrrolidinyl tachykinin receptor antagonists
EP0714891A1 (en) * 1994-11-22 1996-06-05 Eli Lilly And Company Heterocyclic tachykinin receptor antagonists
FR2729951B1 (fr) * 1995-01-30 1997-04-18 Sanofi Sa Nouveaux composes heterocycliques, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant
FR2729952B1 (fr) * 1995-01-30 1997-04-18 Sanofi Sa Composes heterocycliques substitues, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
FR2729954B1 (fr) * 1995-01-30 1997-08-01 Sanofi Sa Composes heterocycliques substitues, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
AU697599B2 (en) * 1995-03-15 1998-10-08 Aventis Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic substituted piperazinone derivatives as tachykinin receptor antagonists
US6294537B1 (en) * 1995-03-17 2001-09-25 Sanofi-Synthelabo Compounds which are specific antagonists of the human NK3 receptor and their use as medicinal products and diagnostic tools
JP3950170B2 (ja) * 1995-04-13 2007-07-25 アベンティス・ファーマスーティカルズ・インコーポレイテッド タキキニン受容体アンタゴニスト活性を有する新規な置換されたピペラジン誘導体
GB9508786D0 (en) 1995-04-29 1995-06-21 Zeneca Ltd Substituted heterocycles
FR2738245B1 (fr) * 1995-08-28 1997-11-21 Sanofi Sa Nouveaux derives de piperidine, procede pour leur obtention et compositions pharmaceutiques les contenant
FR2738819B1 (fr) * 1995-09-14 1997-12-05 Sanofi Sa Nouveaux composes antagonistes selectifs du recepteur nk3 humain, procede pour leur obtention et compositions pharmaceutiques les contenant
GB9521781D0 (en) * 1995-10-24 1996-01-03 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
NZ321575A (en) 1995-10-30 1999-05-28 Janssen Pharmaceutica Nv 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4- substituted piperazine derivatives
DK0920425T3 (da) * 1995-11-17 2003-05-26 Aventis Pharma Inc Substituerede 4-(1H-benzimidazol-2-yl-amino)piperidiner, der er nyttige til behandling af allergiske sygdomme
US6211199B1 (en) 1995-11-17 2001-04-03 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl-amino)piperidines useful for the treatment of allergic diseases
GB9523526D0 (en) * 1995-11-17 1996-01-17 Zeneca Ltd Therapeutic compounds
GB9524157D0 (en) * 1995-11-25 1996-01-24 Pfizer Ltd Therapeutic agents
RU2135494C1 (ru) 1995-12-01 1999-08-27 Санкио Компани Лимитед Гетероциклические соединения и композиция на их основе, проявляющая антагонистическое действие в отношении рецепторов тахикинина
JP2000502100A (ja) * 1995-12-18 2000-02-22 藤沢薬品工業株式会社 タキキニン拮抗薬としてのピペラジン誘導体
US6423704B2 (en) 1995-12-20 2002-07-23 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic diseases
ES2177827T3 (es) * 1995-12-20 2002-12-16 Aventis Pharma Inc 4-(1h-bencimidazol-2-il)(1,4)diazepanes utiles para el tratamiento de enfermedades alergicas.
US6194406B1 (en) 1995-12-20 2001-02-27 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic disease
GB9600235D0 (en) * 1996-01-05 1996-03-06 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9601202D0 (en) 1996-01-22 1996-03-20 Pfizer Ltd Piperidones
GB9601697D0 (en) * 1996-01-27 1996-03-27 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9601680D0 (en) * 1996-01-27 1996-03-27 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US5998439A (en) * 1996-02-21 1999-12-07 Hoescht Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(piperidin-1-yl)-2-(aryl)butyl)benzamides useful for the treatment of allergic diseases
US5922737A (en) * 1996-02-21 1999-07-13 Hoechst Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(4-(1H-Benzimidazol-2-YL-amino) piperidin-1-YL)-2-(arlyl) butyl) benzamides useful for the treatment of allergic diseases
US5932571A (en) * 1996-02-21 1999-08-03 Hoechst Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(4-(1H-benzimidazol-2-yl) {1,4}diazepan-1-yl)-2-(aryl) butyl) benzamides useful for the treatment of allergic diseases
FR2745811B1 (fr) * 1996-03-07 1998-05-22 Sanofi Sa Glutarimide disubstitue procede pour sa preparation, et son utilisation
WO1998005640A2 (en) * 1996-08-05 1998-02-12 Smithkline Beecham S.P.A. Process for the preparation of 3,3-disubstituted piperidines
AU4176997A (en) * 1996-09-16 1998-04-02 Warner-Lambert Company 3-alkyl-3-phenyl-piperidines
US6040316A (en) * 1996-09-16 2000-03-21 Warner-Lambert Company 3-alkyl-3-phenyl-piperidines
FR2755133B1 (fr) * 1996-10-31 1999-01-15 Sanofi Sa Nouveaux derives d'amides cycliques diversement substitues antagonistes selectifs du recepteur nk3 humain, procede pour leur obtention et compositions pharmaceutiques les contenant
US5977139A (en) * 1996-12-15 1999-11-02 Hoechst Marion Roussel, Inc. Carboxysubstituted cyclic carboxamide derivatives
US5861417A (en) * 1996-12-19 1999-01-19 Hoechst Marion Roussel, Inc. Heterocyclic substituted pyrrolidine amide derivatives
JP4195512B2 (ja) * 1996-12-19 2008-12-10 アベンティス・ファーマスーティカルズ・インコーポレイテッド 新規な複素環置換ピロリジンアミド誘導体
CA2278309A1 (en) * 1997-01-21 1998-07-23 Merck & Co., Inc. 3,3-disubstituted piperidines as modulators of chemokine receptor activity
US6124319A (en) * 1997-01-21 2000-09-26 Merck & Co., Inc. 3,3-disubstituted piperidines as modulators of chemokine receptor activity
FR2759584B1 (fr) * 1997-02-17 1999-06-11 Sanofi Sa Composition pharmaceutique pour l'administration orale de composes heterocycliques sous forme ammonium quaternaire
FR2759585B1 (fr) 1997-02-17 1999-06-11 Sanofi Sa Formulations pharmaceutiques presentees sous forme seche pour l'administration orale d'un compose ammonium quaternaire cyclique
GB9714129D0 (en) * 1997-07-04 1997-09-10 Pfizer Ltd Azetidines
US6316445B1 (en) 1998-05-15 2001-11-13 Aventis Pharmaceuticals Inc. Carboxy substituted acylic carboxamide derivatives
GB9821898D0 (en) * 1998-10-08 1998-12-02 Pfizer Ltd Heterocycles
FR2784377B3 (fr) * 1998-10-09 2000-11-17 Sanofi Sa Nouveaux composes derives d'ureidopiperidine, antagonistes selectifs des recepteurs nk3 humains, procede pour leur obtention et compositions pharmaceutiques les contenant
AU2056800A (en) * 1998-12-18 2000-07-03 Du Pont Pharmaceuticals Company Heterocyclic piperidines as modulators of chemokine receptor activity
US7101547B1 (en) 1999-01-22 2006-09-05 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Method for the prevention and treatment of diseases caused by an inflammatory response mediated by endogenous substance P by using anti-substance P antibodies
FR2789390B3 (fr) 1999-02-10 2001-03-09 Sanofi Sa Nouveaux derives de piperidine, procede pour leur obtention et compositions pharmaceutiques les contenant
AU4802500A (en) 1999-04-26 2000-11-10 Neurogen Corporation 2-aminoquinolinecarboxamides: neurokinin receptor ligands
US7163949B1 (en) 1999-11-03 2007-01-16 Amr Technology, Inc. 4-phenyl substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof
RU2309953C2 (ru) 1999-11-03 2007-11-10 Эймр Текнолоджи, Инк. Арил- и гетероарилзамещенные тетрагидроизохинолины, фармацевтическая композиция и способ лечения на их основе
CA2415532C (en) 2000-07-11 2010-05-11 Albany Molecular Research, Inc. Novel 4-phenyl substituted tetrahydroisoquinolines therapeutic use thereof
MY141736A (en) * 2002-10-08 2010-06-15 Elanco Animal Health Ireland Substituted 1,4-di-piperidin-4-yi-piperazine derivatives and their use as neurokinin antagonists
RU2005118407A (ru) * 2002-12-13 2006-03-10 СмитКлайн Бичем Корпорейшн (US) Производные пиперидина в качестве антагонистов ccr5
MXPA06001738A (es) 2003-08-15 2006-05-12 Lundbeck & Co As H Derivados de ciclopropilo como antagonistas del receptor nk3.
GB0326407D0 (en) * 2003-11-12 2003-12-17 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
KR101412339B1 (ko) 2004-07-15 2014-06-25 알바니 몰레큘라 리써치, 인크. 아릴- 및 헤테로아릴-치환된 테트라히드로이소퀴놀린, 및이것의 노르에피네프린, 도파민 및 세로토닌의 재흡수를차단하기 위한 용도
MX2007011079A (es) 2005-03-08 2007-10-08 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de diaza-espiro-[4-4]-nonano como antagonistas de la neurocinina (nk1).
US8362075B2 (en) 2005-05-17 2013-01-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Cyclohexyl sulphones for treatment of cancer
CN101495184A (zh) 2005-07-15 2009-07-29 Amr科技公司 芳基和杂芳基取代的四氢苯并氮杂及其在阻断去甲肾上腺素多巴胺和血清素的重摄取中的应用
GB0603041D0 (en) 2006-02-15 2006-03-29 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
US20110218176A1 (en) 2006-11-01 2011-09-08 Barbara Brooke Jennings-Spring Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development
SI2805945T1 (sl) 2007-01-10 2019-09-30 Msd Italia S.R.L. Amid substituirani indazoli, kot inhibitorji poli(ADP-riboza)polimeraze(PARP)
WO2008090117A1 (en) 2007-01-24 2008-07-31 Glaxo Group Limited Pharmaceutical compositions comprising 3, 5-diamin0-6- (2, 3-dichl0phenyl) -l, 2, 4-triazine or r (-) -2, 4-diamino-5- (2, 3-dichlorophenyl) -6-fluoromethyl pyrimidine and an nk1
CA2690191C (en) 2007-06-27 2015-07-28 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors
US9156812B2 (en) 2008-06-04 2015-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine
AR071997A1 (es) 2008-06-04 2010-07-28 Bristol Myers Squibb Co Forma cristalina de 6-((4s)-2-metil-4-(2-naftil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)piridazin-3-amina
UA105182C2 (ru) 2008-07-03 2014-04-25 Ньюрексон, Інк. Бензоксазины, бензотиазины и родственные соединения, которые имеют ингибирующую nos активность
EP2413932A4 (en) 2009-04-01 2012-09-19 Merck Sharp & Dohme INHIBITORS OF AKT ACTIVITY
US8815894B2 (en) 2009-05-12 2014-08-26 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline forms of (S)-7-([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)-4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline and use thereof
US9034899B2 (en) 2009-05-12 2015-05-19 Albany Molecular Research, Inc. Aryl, heteroaryl, and heterocycle substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof
CA2760837C (en) 2009-05-12 2018-04-03 Albany Molecular Research, Inc. 7-([1,2,4]triazolo[1,5-.alpha.]pyridin-6-yl)-4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline and use thereof
CA2777043C (en) 2009-10-14 2015-12-15 Schering Corporation Substituted piperidines that increase p53 activity and the uses thereof
US8518907B2 (en) 2010-08-02 2013-08-27 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA interference mediated inhibition of catenin (cadherin-associated protein), beta 1 (CTNNB1) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
EP2606134B1 (en) 2010-08-17 2019-04-10 Sirna Therapeutics, Inc. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF HEPATITIS B VIRUS (HBV) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
US8883801B2 (en) 2010-08-23 2014-11-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as mTOR inhibitors
WO2012030685A2 (en) 2010-09-01 2012-03-08 Schering Corporation Indazole derivatives useful as erk inhibitors
WO2012036997A1 (en) 2010-09-16 2012-03-22 Schering Corporation Fused pyrazole derivatives as novel erk inhibitors
EP3766975A1 (en) 2010-10-29 2021-01-20 Sirna Therapeutics, Inc. Rna interference mediated inhibition of gene expression using short interfering nucleic acid (sina)
US9351965B2 (en) 2010-12-21 2016-05-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as ERK inhibitors
WO2012143879A1 (en) 2011-04-21 2012-10-26 Piramal Healthcare Limited A crystalline form of a salt of a morpholino sulfonyl indole derivative and a process for its preparation
WO2013004766A1 (en) 2011-07-04 2013-01-10 Ferrari Giulio Nk-1 receptor antagonists for treating corneal neovascularisation
EP2770987B1 (en) 2011-10-27 2018-04-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are erk inhibitors
WO2013165816A2 (en) 2012-05-02 2013-11-07 Merck Sharp & Dohme Corp. SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) COMPOSITIONS
AU2013323508B2 (en) 2012-09-28 2017-11-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are ERK inhibitors
ES2651347T3 (es) 2012-11-28 2018-01-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Composiciones y métodos para el tratamiento del cáncer
CA2895504A1 (en) 2012-12-20 2014-06-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted imidazopyridines as hdm2 inhibitors
US9540377B2 (en) 2013-01-30 2017-01-10 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,6,7,8 substituted purines as HDM2 inhibitors
US20160194368A1 (en) 2013-09-03 2016-07-07 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
EP3525785A4 (en) 2016-10-12 2020-03-25 Merck Sharp & Dohme Corp. KDM5 INHIBITORS
AU2018289303B2 (en) 2017-06-20 2023-12-21 Imbria Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for increasing efficiency of cardiac metabolism
WO2019094311A1 (en) 2017-11-08 2019-05-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
EP4371613A3 (en) 2018-02-26 2024-07-24 Ospedale San Raffaele S.r.l. Compounds for use in the treatment of ocular pain
EP3833667B1 (en) 2018-08-07 2024-03-13 Merck Sharp & Dohme LLC Prmt5 inhibitors
WO2020033282A1 (en) 2018-08-07 2020-02-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
WO2021180885A1 (en) 2020-03-11 2021-09-16 Ospedale San Raffaele S.R.L. Treatment of stem cell deficiency
US11530184B2 (en) 2020-06-30 2022-12-20 Imbria Pharmaceuticals, Inc. Crystal forms of 2-[4-[(2,3,4-trimethoxyphenyl)methyl]piperazin-1-yl]ethyl pyridine-3-carboxylate
US11780811B2 (en) 2020-06-30 2023-10-10 Imbria Pharmaceuticals, Inc. Methods of synthesizing 2-[4-[(2,3,4-trimethoxyphenyl)methyl]piperazin-1-yl]ethyl pyridine-3-carboxylate
US11883396B2 (en) 2021-05-03 2024-01-30 Imbria Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating kidney conditions using modified forms of trimetazidine

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH518936A (de) * 1967-01-30 1972-02-15 Ciba Geigy Ag Verfahren zur Herstellung von neuen basisch substituierten bis-Piperidylalkanen
US3718743A (en) * 1970-11-19 1973-02-27 Merck & Co Inc 5-phenyl-2-piperidones and 5-phenyl-2-thiopiperidones in compositions and methods for treating pain, fever and inflammation
NL7312262A (hu) * 1972-09-11 1974-03-13
DE2701705A1 (de) * 1976-01-28 1977-08-04 Sandoz Ag Neue organische verbindungen, ihre verwendung und herstellung
GB2056439B (en) * 1979-07-18 1983-03-09 Wyeth John & Brother Ltd Hexahydroazepine derivatives
NZ229552A (en) * 1988-06-20 1992-06-25 Merrell Dow Pharma Neurokinin a antagonists
ZA906188B (en) * 1989-08-10 1991-06-26 Merrell Dow Pharma Cyclic neurokinin a antagonists
US5583134A (en) * 1992-09-30 1996-12-10 Sanofi 1-azoniabicyclo[2.2.2] octanes and pharmaceutical compositions in which they are present
US5563133A (en) * 1995-02-21 1996-10-08 Eli Lilly And Company Hexamethyleneiminyl tachykinin receptor antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
FI101299B (fi) 1998-05-29
NO921734D0 (no) 1992-04-30
IL101760A (en) 1997-02-18
NO921734L (no) 1992-11-04
CZ285409B6 (cs) 1999-08-11
BR9201656A (pt) 1992-12-15
IE921364A1 (en) 1992-11-04
KR100364306B1 (ko) 2003-01-29
NO178573B (no) 1996-01-15
EP0512901A1 (fr) 1992-11-11
CA2067877C (en) 2002-02-12
DE69229460D1 (de) 1999-07-29
DE69229460T2 (de) 2000-01-20
FI101299B1 (fi) 1998-05-29
HK1005138A1 (en) 1998-12-24
JP3242980B2 (ja) 2001-12-25
FR2676055A1 (fr) 1992-11-06
ES2137176T3 (es) 1999-12-16
NZ242586A (en) 1995-10-26
FR2676055B1 (fr) 1993-09-03
HUT61539A (en) 1993-01-28
GR3030755T3 (en) 1999-11-30
US5770735A (en) 1998-06-23
ZA923178B (en) 1993-01-27
KR920021535A (ko) 1992-12-18
AU1591692A (en) 1992-11-05
AU652046B2 (en) 1994-08-11
MY117274A (en) 2004-06-30
IL117921A (en) 1997-02-18
FI921951A0 (fi) 1992-04-30
US5340822A (en) 1994-08-23
DK0512901T3 (da) 1999-12-06
EP0512901B1 (fr) 1999-06-23
MX9202027A (es) 1993-01-01
KR100258373B1 (ko) 2000-07-01
IL117921A0 (en) 1996-08-04
FI921951A (fi) 1992-11-04
ATE181550T1 (de) 1999-07-15
TW219363B (hu) 1994-01-21
NO178573C (no) 1996-04-24
CA2067877A1 (en) 1992-11-04
CS132992A3 (en) 1992-11-18
UA35564C2 (uk) 2001-04-16
HU9201458D0 (en) 1992-07-28
IL101760A0 (en) 1992-12-30
JPH05186425A (ja) 1993-07-27
RU2083574C1 (ru) 1997-07-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU220598B1 (hu) Eljárás piperidinil-alkil-származékok, enantiomerjeik és e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
KR100238343B1 (ko) 인간 nk3 수용기의 선택적 길항제인 화합물, 및 의약품 및 진단기구로서의 그의 용도
US5859029A (en) Heterocyclic compounds method of preparing them and pharmeutical compositions in which they are present
DE69634806T2 (de) Substituierte heterocyclische Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
HU213916B (en) Process for producing of 4-alkylene-piperidin compounds and pharmaceutical compositions comprising them
HU213915B (en) Process for producing of n-alkylene piperidino compounds, their enantiomers and pharmaceutical compositions comprising them
HU215848B (hu) Eljárás kvaterner biciklusos aminok, és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
IE83893B1 (en) Polycyclic amine compounds and their enantiomers, their method of preparation and pharmaceutical compositions in which they are present
EP1019373B1 (fr) Derives de 1-acyl-3-phenyl-3-(3-piperidinopropyl)piperidine comme antagonistes selectifs du recepteur nk3 humain
US5625060A (en) Polycyclic amine compounds and their enantiomers, their method of preparation and pharmaceutical compositions on which they are present
BG65031B1 (bg) Пиперидинови производни, метод за тяхното получаване и фармацевтични състави, които ги съдържат
BG64623B1 (bg) Нови морфолинови производни, метод за тяхното получаване и фармацевтични състави, които ги съдържат
US6465489B1 (en) Ureidopiperidine derivatives as selective human NK3 receptor antagonists
US6294537B1 (en) Compounds which are specific antagonists of the human NK3 receptor and their use as medicinal products and diagnostic tools
WO1998018762A1 (fr) Nouveaux derives d&#39;amides cycliques diversement substitues antagonistes selectifs du recepteur nk3 humain, procede pour leur obtention et compositions pharmaceutiques les contenant
MXPA01003628A (en) Ureidopiperidine derivatives as selective human nk3

Legal Events

Date Code Title Description
HPC4 Succession in title of patentee

Owner name: SANOFI-SYNTHELABO, FR

MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees