CN101495184A - 芳基和杂芳基取代的四氢苯并氮杂及其在阻断去甲肾上腺素多巴胺和血清素的重摄取中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明化合物由具有式I(A－E)和式(II)的下列芳基－和杂芳基－取代的四氢苯并氮杂和二氢苯并氮杂衍生物代表，其中标示*的碳原子呈R或S构型，并且取代基X和R1－R9如说明书中所定义。

Description

芳基和杂芳基取代的四氢苯并氮杂及其在阻断去甲肾上腺素、多巴胺和血清素的重摄取中的应用
本申请要求于2005年7月15日提交的U.S.临时专利申请60/700,057的优先权，特此在整体上将其引用作为参考。
发明领域
本发明涉及化合物、组合物、用于治疗各种神经病学和心理学病症的方法以及化合物在联合治疗中的应用。特别是，本发明涉及这样的化合物、组合物和方法，其中所述化合物是新的芳基和杂芳基取代的四氢苯并氮杂
Figure A20068003406400242
衍生物。
发明背景
众所周知神经递质、多巴胺(DA)、去甲肾上腺素(NE)和血清素(5-HT)调节若干生物学过程，并且低水平的DA、NE和5-HT与若干神经病学病症和及其身体现象有关联。在发明调节这些神经递质的方法以产生所需要的药理学效果方面，已经付出了巨大的努力。以它们中的一种、两种或全部三种的任意组合的方式，阻止这些神经递质的重摄取，可能会有效地治疗这些病症。靶向多巴胺转运蛋白(DAT)、去甲肾上腺素转运蛋白(NET)和血清素转运蛋白(SERT)，已被证明是提高各自一元胺水平的有效途径。
目前用于治疗注意力缺陷多动障碍的甲哌脂，已知对于抑制DAT具有选择性。U.S.专利5,444,070公开了作为治疗帕金森病和包括可卡因和苯丙胺在内的药瘾和药物滥用的多巴胺重摄取选择性抑制剂。
选择性去甲肾上腺素重摄取抑制剂(NARI)也已经公开。例如U.S.专利6,352,986描述了用瑞波西汀治疗注意力缺陷多动障碍(ADHD)、成瘾病症和应用精神活性物质所致精神障碍的方法。另外，作为ADHD的选择性NET重摄取抑制剂的阿托西汀(
Figure A20068003406400243
)目前已投放市场。
使用选择性血清素重摄取抑制剂(SSRI)也已经被证明可以有效治疗抑郁症。舍曲林、西酞普兰和帕罗西汀是众所周知的用于治疗像抑郁、强迫症和惊恐发作一类病症的SSRI的实例。SSRI类疗法有若干已知的困难，包括发挥作用缓慢、有害的副作用以及存在相当数量的对SSRI治疗没有反应的人群亚种。
DAT、NET和SERT重摄取选择性抑制剂也可以相互共同给药或者与其它药物共同给药。U.S.专利5,532,244公开了血清素重摄取抑制剂与血清素1A拮抗剂联合治疗强迫症、抑郁和肥胖症的应用。U.S.专利6,121,261公开了血清素或去甲肾上腺素重摄取抑制剂与神经激肽-1受体拮抗剂联合治疗ADHD的应用。U.S.专利4,843,071公开了去甲肾上腺素重摄取抑制剂与去甲肾上腺素前体联合在治疗肥胖症、药物滥用或发作性睡病中的应用。U.S.专利6,596,1741公开了NE、DA或5-HT抑制剂与神经激肽-1受体拮抗剂或血清素-1A拮抗剂治疗各种病症的应用。
使用同时抑制一种或多种神经递质的化合物也是有利的。欧洲专利273658描述了双重NET和SERT重摄取抑制剂度洛西汀的抗抑郁特性。U.S.专利4,535,186公开了作为治疗抑郁症的NE和5-HT两者的重摄取抑制剂的文拉法辛。U.S.专利6,635,675公开了用双重NE和5-HT重摄取抑制剂米那普仑治疗慢性疲劳综合征和纤维肌痛综合征的应用。另外，U.S.专利6,136,083公开了用于治疗抑郁的双重NE和5-HT重摄取抑制剂。还认识到此中没有特别提及的以不同比例抑制NE、DA和5-HT重摄取的化合物也是有利的。
用联合治疗或“三重抑制剂”，通过抑制所有三种一元胺的重摄取来治疗疾病，也可以具有临床益处。PCT国际公开WO 03/101453和WO97/30997公开了对所有三种一元胺转运蛋白都具有活性的一类化合物。在抗抑郁治疗中包含多巴胺提高组分的基本原理，包括观察到的多巴胺能功能的不足，多巴胺激动剂与传统抗抑郁剂联合治疗的成功，以及由于长期抗抑郁剂给药而在多巴胺受体中提高的敏感性(Skolnick等人，Life Sciences 73：3175-3179(2003))。因此，与对NET和SERT的选择性胜过DAT的其它混合抑制剂相比，除了NE和5-HT重摄取以外，对DA重摄取的抑制活性预计更为迅速地发挥抗抑郁作用。另外，PCT国际公开WO 03/049736公开了一系列4-取代的哌啶，每一所述哌啶显示了对DA、NE和5-HT转运蛋白的类似活性。双环[2.2.1]庚烷(Axford等人，Bioorg Med Chem Lett 13：3277-3280(2003))和氮杂双环[3.1.0]己烷(Skolnick等，Eur J Pharm，461：99-104(2003))也被描述为三种一元胺转运蛋白的三重抑制剂。
U.S.专利3,225,031公开了式1的苯基四氢苯并氮杂
Figure A20068003406400261
(其中R是选自H、低级烷基和苯基-低级烷基的基团，且X是选自H和甲基的基团)，所述化合物可用于提高心情或建立失眠。据其中描述，在较高剂量，这些化合物引起镇痛反应，而其无毒季盐可用作抗胆碱能或副交感神经阻断剂。
Figure A20068003406400262
U.S.专利3,242,164中描述的式2的苯基四氢苯并氮杂(其中R是选自H、低级烷基、低级链烯基和具有3-6个环碳原子的异环-低级烷基的基团，R1是低级烷基，且X是选自氢和低级烷基的基团)据述具有镇痛活性。式2的化合物在2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400264
核的5-位具有酯官能团。
日本专利申请590113761公开了式3的苯基四氢苯并氮杂(其中R代表卤素、羟基、硝基或氨基)作为镇痛剂的用途。
Euerby等人，Synth.Commun.，16：779-784(1986)和Euerby等人，J.Chem.Research(S)，pp.40-41(1987)中描述了化合物，8-(甲硫基)-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400272
(4)、6-(甲硫基)-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400273
(5)和2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400274
(6)，他们是在用溴化镍将硫醚进行还原脱硫的过程中作为反应物(4和5)和产物(6)。在这些参考文献中没有报道任何用途或活性。
PCT国际专利出版WO 2001/003680公开了式7的化合物(其中C是碳；N是氮；H是氢；A1、A2、A3、A4、A5和A6独立地为烷基、O、S或-NH；m和n(对于每个单独的A基团)独立地为0或1；p、q和1独立地为0、1或2；R7、R8、R9、R10、R11、R12以及每个R14独立地为氢、烷基、脂环基、杂环基或芳基，每个R13独立地为氢、烷基、脂环基、杂环基、芳基或阴离子基团，并且相邻R基团(例如R7和R8)可以形成未取代或取代的环或杂环)，所述化合物用作与胰岛淀粉样多肽(IAPP)相关的淀粉样变性的抑制剂。该专利提出这些化合物可用于其中发生这样的淀粉样蛋白沉积的病症例如糖尿病。
Figure A20068003406400281
U.S.专利5,607,939公开了式8的化合物(其中环A代表苯环；Ar代表芳族基团；R1和R2独立地代表氢、酰基或烃基，或者R1和R2与相邻氮原子一起代表含氮杂环基；m代表1-6的整数；n代表2-3的整数；
Figure A20068003406400282
代表单键或双键；
Figure A20068003406400283
是单键时，X代表-O-或-NR3-，其中R3代表氢、酰基或烃基，或者，当
Figure A20068003406400284
是双键时，X代表＝N-)，所述化合物用作促性腺素释放激素(GnRH)受体拮抗剂，并且提出所述化合物在急性和慢性CNS病症例如记忆障碍中的应用。该参考文献公开了5-芳基2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400285
其在2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400286
的5-位具有特定的环氨基烷基。
英国专利GB 2271566公开了式9的化合物(其中n是0-3；p是1-2；q是1-2；X是CH2、O或N-R1，且R1是H、C1-4烷基或C3-5环烷基；R是(a)C1-6烷基，(b)C1-6烷氧基，(c)羟基，(d)卤素，(e)CN，(f)NO2，(g)NHSO2CH3，或(h)COOH；G是H或R)，所述化合物用作HIV整合酶抑制剂。
PCT国际专利出版WO 99/045013公开了式10的化合物(其中A与式10的双键一起形成选自下列的环系：苯、噻吩、呋喃、吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、吡咯、吲哚、吡唑、咪唑、噁唑、异噁唑和噻唑；R2是任选取代的C1-6-烷基、任选取代的杂环基；R1是任选取代的杂芳基；R4和R5独立地为氢、卤素、全卤代甲基、任选取代的C1-6-烷基、羟基、任选取代的C1-6-烷氧基、硝基、氰基、氨基、任选取代的单或任选取代的二-C1-6-烷基氨基、酰基氨基、C1-6-烷氧基羰基、羧基或氨基甲酰基；m是0、1或2；n是0、1或2)，所述化合物是用于治疗或预防内分泌系统的疾病。
Figure A20068003406400292
Brooks等人，Journal of Chemical Society [Section]C：Organic，pp.625-627(1969)中描述了经由酸催化的闭环方法来合成式11和式12的化合物。在上述参考文献中没有报道这些化合物的任何生物活性。U.S.专利3,655,651和3,642,993公开了一种式11化合物，并且提出其镇静-催眠作用。
Arany等人，J.Chem.Soc，Perkin Trans.I：2605-2608(1999)和Arany等人，Tetrahedron Letters 39：3267-3268(1998)描述了作为偶氮甲碱内鎓盐的电环化的产物的式13的化合物。在上述参考文献中没有报道这些化合物的任何生物活性。
Figure A20068003406400302
Gast等人，Helvetica Chimica Acta，60(5)：1644-1649(1977)描述了作为2-(β-苯乙烯基)苄基胺衍生物的环合产物的式14的化合物。在上述参考文献中没有报道这些化合物的任何生物活性。
Figure A20068003406400303
Toda等人，Bioorganic and Medicinal Chemistry，11(20)：4389-4415(2003)描述了作为乙酰胆碱酯酶和血清素转运蛋白的双重抑制剂，并且是阿尔茨海默氏病的潜在治疗剂的式15的化合物。在上述参考文献中报道了3种式15的化合物对于血清素转运蛋白的IC50值＞1000nM。
Figure A20068003406400311
仍然非常需要能够阻断去甲肾上腺素、多巴胺和血清素的重摄取，并且能够治疗神经病学和心理学病症的化合物。
本发明完成了该目的。
发明概述
本发明涉及由具有以下结构的式I(A-E)所代表的化合物：
Figure A20068003406400312
其中
标示*的碳原子呈R或S构型；且
X代表选自下列的5或6元芳族或非芳族单环碳环或杂环：苯基、吡啶基、2-氧代-吡啶-1-基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、吡喃基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基和四唑基，所述基团任选被如下文在R14中所定义的取代基取代1至4次，或其他5或6元芳族或非芳族单环碳环或杂环，所述杂环含有1-4个选自氧、氮和硫的杂原子，所述碳环或杂环任选被如下文在R14中所定义的取代基取代1至4次：
X是选自下列的[5，5]-、[6，5]-、[6，6]-或[6，7]-稠合的二环碳环或杂环：茚基、茚满基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并呋喃基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并异噁唑基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、萘基、四氢萘基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、喹喔啉基、苯并[1，2，3]三嗪基、苯并[1，2，4]三嗪基、2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基、4H-色烯基、二氢苯并环庚烯基、四氢苯并环庚烯基、吲嗪基、喹嗪基、6aH-噻吩并[2，3-d]咪唑基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶基、噻吩并[2，3-b]呋喃基、噻吩并[2，3-b]吡啶基、噻吩并[3，2-b]吡啶基、呋喃并[2，3-b]吡啶基、呋喃并[3，2-b]吡啶基、噻吩并[3，2-d]嘧啶基、呋喃并[3，2-d]嘧啶基、噻吩并[2，3-b]吡嗪基、苯并[c][1，2，5]噁二唑基、苯并[c][1，2，5]噻二唑基、3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪基、咪唑并[1，2-a]吡嗪基、6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪基、2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑基、3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚基、2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、苯并[c][1，2，5]噁二唑基、苯并[c][1，2，5]噻二唑基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪基和3-氧代-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-2(3H)-基，所述基团任选被如下文在R14中所定义的取代基取代1至4次，或其他[5，5]-、[6，5]-、[6，6]-或[6，7]-稠合的二环碳环或杂环，所述杂环包含1-5个选自氧、氮和硫的杂原子，所述碳环或杂环任选被如下文在R14中所定义的取代基取代1至4次；或者
X是烯烃或炔烃，所述烯烃或炔烃任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至4次；
R1是H、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基或C4-C7环烷基烷基，每一所述基团任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次：
R2是H、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基或C4-C7环烷基烷基，每一所述基团任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；或者
R2是偕-二甲基；
R3、R5和R6分别独立地选自H、卤素、-OR12、-S(O)nR13、-CN、-C(O)R13、-NR10R11、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基，每一所述C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；或者
R3、R5和R6分别独立地为5或6元单环碳环或杂环或者[5，5]-、[6，5]-、[6，6]-或[6，7]-稠合的二环碳环或杂环，所述杂环包含1-5个独立地选自氧、氮和硫的杂原子，所述碳环或杂环任选被如下文在R14中所定义的取代基取代1至4次；
R4是H、卤素、-OR12、-S(O)nR13、-CN、-C(0)R13、-NR10R11，C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基或C4-C7环烷基烷基，每一所述C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；
R4是桥连二环，所述桥连二环包含6-12个碳原子并且任选包含一个或多个选自氧、氮和硫的杂原子，其中所述桥连二环任选被选自下列的取代基取代1-3次：C1-C3烷基、-C(O)R13和-S(O)nR13；或者
R4是苯基、吡啶基、2-氧代-吡啶-1-基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、吡喃基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、茚满基、茚基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢吲哚基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯基、萘基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、喹喔啉基、2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基、苯并[1，2，3]三嗪基、苯并[1，2，4]三嗪基、4H-色烯基、吲嗪基、喹嗪基、6aH-噻吩并[2，3-d]咪唑基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶基、[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶基、噻吩并[2，3-b]呋喃基、噻吩并[2，3-b]吡啶基、噻吩并[3，2-]吡啶基、呋喃并[2，3-b]吡啶基、呋喃并[3，2-b]吡啶基、噻吩并[3，2-d]嘧啶基、呋喃并[3，2-d]嘧啶基、噻吩并[2，3-b]吡嗪基、咪唑并[1，2-a]吡嗪基、5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪基、6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪基、2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑基、3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚基、2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、苯并[c][1，2，5]噁二唑基、苯并[c][1，2，5]噻二唑基、3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪基、5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪基、3-氧代-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-2(3H)-基或其他5或6元芳族或非芳族单环碳环或杂环，或[5，5]-、[6，5]-、[6，6]-或[6，7]-稠合的二环碳环或杂环，所述杂环含有1-5个选自氧、氮和硫的杂原子，所述基团、碳环或杂环任选被如下文在R14中所定义的取代基取代1至4次；
条件是：对于式IA化合物，X是取代的苯基，且R4是取代的单环或二环芳基或杂芳基；
条件是：对于式IB化合物，X是取代的二环芳基或杂芳基，且R4是取代的单环或二环芳基或杂芳基；
条件是：对于式IC化合物，X是取代的苯基，且R4是H、-OR12、-S(O)nR13、C(O)R13、-NR10R11、-CN、卤素或C1-C6烷基，其中每一所述C1-C6烷基任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；
条件是：对于式ID化合物，X是取代的二环芳基或杂芳基，且R4是H、-OR12、-S(O)nR13，C(O)R13、-NR10R11、-CN、卤素或C1-C6烷基，其中每一所述C1-C6烷基任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；和
条件是：对于式IE化合物，X是取代的单环杂芳基，且R4是取代的单环或二环芳基或杂芳基；
R7选自H、-S(O)nR13、-C(O)R13、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基，其中每一所述C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；
R8选自H、卤素、-OR12、-S(O)nR13、-CN、-C(O)R13、-NR10R11、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基，其中每一所述C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；或者
R7和R8是偕-二甲基，条件是：R7和R8当中只有一个是偕-二甲基；
R9是H、卤素、-OR12、-SR10、C1-C6烷基、-CN或-NR10R11，其中每一所述C1-C6烷基任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；
R10和R11分别独立地选自H、-C(O)R13、C1-C4烷基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基，其中每一所述C1-C6烷基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；
R10和R11分别独立地选自苯基、苄基和其他5或6元单环杂环，其中每一所述苯基、苄基和5或6元单环杂环任选被如下文在R14中所定义的取代基取代1至3次；
R10和R11与他们所连接的氮一起形成选自下列的饱和或部分饱和单环或稠合二环杂环：哌啶、吡咯烷、吗啉、硫代吗啉、[1，2]噁嗪烷、异噁唑烷、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、3-氧代吗啉代、3-氧代硫代吗啉代、5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪、5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪，和含有1-4个选自氧、氮和硫的杂原子的其他单环或稠合二环杂环，其中所述杂环经由氮原子与苯并氮杂核连接，并且任选被在其每次出现时独立地选自下列的取代基取代1-3次：卤素、氰基、-OR12、-NR12R13、-S(O)nR13、-C(O)R13和C1-C4烷基，其中每一所述C1-C4烷基任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；
R10和R11与他们所连接的氮一起形成选自下列的杂环：哌嗪、2-氧代哌嗪基、2-氧代-1，4-二氮杂环庚烷基、5-氧代-1，4-二氮杂环庚烷基、1，4-二氮杂环庚烷和在环中含有一个另外的氮原子的其他杂环，其中所述杂环在环碳上任选被在其每次出现时独立地选自下列的取代基取代1-3次：卤素、氰基、-OR12、-NR12R13、-S(O)nR13、-C(O)R13和C1-C4烷基，或者在另外的氮原子上任选被在其每次出现时独立地选自下列的取代基取代1-3次：S(O)nR13、-C(O)R13和C1-C4烷基，其中每一所述C1-C4烷基任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；
R10和R11与他们所连接的氮一起形成选自下列的杂环：哌嗪、2-氧代哌嗪基、2-氧代-1，4-二氮杂环庚烷基、5-氧代-1，4-二氮杂环庚烷基、1，4-二氮杂环庚烷和在环中含有一个另外的氮原子的其他杂环，其中所述杂环在另外的氮原子上任选被在其每次出现时独立地选自下列的取代基取代：苯基、苄基和含有1-3个选自氧、氮和硫的杂原子的5或6元芳族杂环，其中每一所述苯基、苄基以及5-和6-元杂环任选被如下文在R14中所定义的取代基取代1至3次；或者
当R4是-NR10R11或-C(O)NR10R11时，R10或R11是桥连二环，所述桥连二环包含6-12个碳原子并且任选包含一个或多个选自氧、氮和硫的杂原子，其中所述桥连二环任选被选自下列的取代基取代1-3次：C1-C3烷基、-C(O)R13和-S(O)nR13，或者R10或R11是C1-C3烷基，所述烷基被桥连二环取代，所述桥连二环包含6-12个碳原子并且任选包含一个或多个选自氧、氮和硫的杂原子，其中所述桥连二环任选被选自下列的取代基取代1-3次：C1-C3烷基、-C(O)R13和-S(O)nR13；
R12选自H、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基和-C(O)R13，其中每一所述C1-C6烷基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；
R13选自H、-NR10R11、C1-C4烷基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基，其中每一所述C1-C6烷基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；或者
R12和R13分别独立地选自苯基、苄基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、5或6元芳族单环杂环和[5，5]-、[6，5]-、[6，6]-或[6，7]-稠合的二环碳环或杂环，所述杂环含有1-5个选自氧、氮和硫的杂原子，所述基团、碳环或杂环任选被如下文在R14中所定义的取代基取代1至4次；
R12和R13与他们所连接的氮一起形成选自下列的杂环：哌啶、吡咯烷、哌嗪、1，4-二氮杂环庚烷、吗啉、硫代吗啉，和含有1-4个选自氧、氮和硫的杂原子的其他杂环，其中所述杂环任选被在其每次出现时独立地选自下列的取代基取代1-3次：卤素、氰基、-OR10、-S(O)nR10、-C(O)R10、-C(O)NR10R11和C1-C4烷基，其中每一所述C1-C4烷基任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；
n是0、1或2；
R14在每次出现时独立地选自下列取代基：卤素、-NO2、-OR12、-NR10R11、-NR12C(O)2R13、-NR12C(O)NR12R13、-S(O)nR13、-CN、-C(O)R13，C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基，其中每一所述C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；且
R15在每次出现时独立地选自下列取代基：-CN、卤素、C(O)R13、C1-C3烷基、-OR12、-NR10R11、-S(O)nR13、芳基和杂芳基，其中每一所述芳基或杂芳基任选被如上文在R14中所定义的取代基取代1至4次；
具有下列条件：(1)当R4是H时，X不能是苯基；(2)当R4是(a)C1-6烷基、(b)C1-6烷氧基、(c)羟基、(d)卤素、(e)CN、(f)NO2、(g)NHSO2CH3或(h)COOH时，X不能是在对位上被相同R4取代的苯基；(3)当R3、R4、R5和R6中任一个是氢、卤素、全卤代甲基、任选取代的C1-6-烷基、羟基、任选取代的C1-6-烷氧基、硝基、氰基、氨基、任选取代的一-或任选取代的二-C1-6-烷基氨基、酰基氨基、C1-6-烷氧基羰基、羧基或氨基甲酰基时，X不能是呋喃基、噻吩基、吡唑基、四唑基、异噁唑基、异噻唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，2，5-噻二唑基、苯并[d]异噁唑基或苯并[d]异噻唑基；(4)当R4是-S(O)nR13时，n不能是0；以及(5)当R9是取代的烷基时，R15不能是-NR10R11；
或其氧化物或其可药用盐。
本发明的另一个方面涉及由具有以下结构的式(II)所代表的化合物：
Figure A20068003406400371
其中
X代表选自下列的5或6元芳族或非芳族单环碳环或杂环：苯基、吡啶基、2-氧代-吡啶-1-基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、吡喃基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基和四唑基，所述基团任选被如下文在R14中所定义的取代基取代1至4次，或其他5或6元芳族或非芳族单环碳环或杂环，所述杂环含有1-4个选自氧、氮和硫的杂原子，所述碳环或杂环任选被如下文在R14中所定义的取代基取代1至4次；
X是选自下列的[5，5]-、[6，5]-、[6，6]-或[6，7]-稠合的二环碳环或杂环：茚基、茚满基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并呋喃基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并异噁唑基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、萘基、四氢萘基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、喹喔啉基、苯并[1，2，3]三嗪基、苯并[1，2，4]三嗪基、2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基、4H-色烯基、二氢苯并环庚烯基、四氢苯并环庚烯基、吲嗪基、喹嗪基、6aH-噻吩并[2，3-d]咪唑基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶基、噻吩并[2，3-b]呋喃基、噻吩并[2，3-b]吡啶基、噻吩并[3，2-b]吡啶基、呋喃并[2，3-b]吡啶基、呋喃并[3，2-b]吡啶基、噻吩并[3，2-d]嘧啶基、呋喃并[3，2-d]嘧啶基、噻吩并[2，3-b]吡嗪基、苯并[c][1，2，5]噁二唑基、苯并[c][1，2，5]噻二唑基、3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪基、咪唑并[1，2-a]吡嗪基、6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪基、2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑基、3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚基、2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、苯并[c][1，2，5]噁二唑基、苯并[c][1，2，5]噻二唑基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪基和3-氧代-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-2(3H)-基，所述基团任选被如下文在R14中所定义的取代基取代1至4次，或其他[5，5]-、[6，5]-、[6，6]-或[6，7]-稠合的二环碳环或杂环，所述杂环包含1-5个选自氧、氮和硫的杂原子，所述碳环或杂环任选被如下文在R14中所定义的取代基取代1至4次；或者
X是烯烃或炔烃，所述烯烃或炔烃任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至4次；
R1是H、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基或C4-C7环烷基烷基，每一所述基团任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；
R2是H、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基或C4-C7环烷基烷基，每一所述基团任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；或者
R2是偕-二甲基；
R3、R5和R6分别独立地选自H、卤素、-OR12、-S(O)nR13、-CN、-C(O)R13、-NR10R11、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基，其中每一所述C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；或者
R3、R5和R6分别独立地为5或6元单环碳环或杂环或者[5，5]-、[6，5]-、[6，6]-或[6，7]-稠合的二环碳环或杂环，所述杂环包含1-5个独立地选自氧、氮和硫的杂原子，所述碳环或杂环任选被如下文在R14中所定义的取代基取代1至4次；
R4是H、卤素、-OR12、-S(O)nR13、-CN、-C(O)R13、-NR10R11、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基或C4-C7环烷基烷基，其中每一所述C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；R4是桥连二环，所述桥连二环包含6-12个碳原子并且任选包含一个或多个选自氧、氮和硫的杂原子，其中所述桥连二环任选被选自下列的取代基取代1-3次：C1-C3烷基、-C(O)R13和-S(O)nR13；或者
R4是苯基、吡啶基、2-氧代-吡啶-1-基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、吡喃基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、茚满基、茚基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢吲哚基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯基、萘基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、喹喔啉基、2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基、苯并[1，2，3]三嗪基、苯并[1，2，4]三嗪基、4H-色烯基、吲嗪基、喹嗪基、6aH-噻吩并[2，3-d]咪唑基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶基、[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶基、噻吩并[2，3-b]呋喃基、噻吩并[2，3-b]吡啶基、噻吩并[3，2-b]吡啶基、呋喃并[2，3-b]吡啶基、呋喃并[3，2-b]吡啶基、噻吩并[3，2-d]嘧啶基、呋喃并[3，2-d]嘧啶基、噻吩并[2，3-b]吡嗪基、咪唑并[1，2-a]吡嗪基、5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪基、6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪基、2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑基、3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚基、2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、苯并[c][1，2，5]噁二唑基、苯并[c][1，2，5]噻二唑基、3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪基、5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪基、3-氧代-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-2(3H)-基或其他5或6元芳族或非芳族单环碳环或杂环，或[5，5]-、[6，5]-、[6，6]-或[6，7]-稠合的二环碳环或杂环，所述杂环含有1-5个选自氧、氮和硫的杂原子，所述基团、碳环或杂环任选被如下文在R14中所定义的取代基取代1至4次；
R7选自H、-S(O)nR13、-C(O)R13、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基，其中每一所述C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；或者
R7是偕-二甲基；
R8是H或C1-C6烷基，其中每一所述C1-C6烷基任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；
R10和R11分别独立地选自H、-C(O)R13、C1-C4烷基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基，其中每一所述C1-C6烷基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；
R10和R11分别独立地选自苯基、苄基和其他5或6元单环杂环，其中每一所述苯基、苄基和5或6元单环杂环任选被如下文在R14中所定义的取代基取代1至3次；
R10和R11与他们所连接的氮一起形成选自下列的饱和或部分饱和单环或稠合二环杂环：哌啶、吡咯烷、吗啉、硫代吗啉、[1，2]噁嗪烷、异噁唑烷、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、3-氧代吗啉代、3-氧代硫代吗啉代、5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪、5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪，和含有1-4个选自氧、氮和硫的杂原子的其他单环或稠合二环杂环，其中所述杂环经由氮原子与苯并氮杂
Figure A20068003406400401
核连接，并且任选被在其每次出现时独立地选自下列的取代基取代1-3次：卤素、氰基、-OR12、-NR12R13、-S(O)nR13、-C(O)R13和C1-C4烷基，其中每一所述C1-C4烷基任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；
R10和R11与他们所连接的氮一起形成选自下列的杂环：哌嗪、2-氧代哌嗪基、2-氧代-1，4-二氮杂环庚烷基、5-氧代-1，4-二氮杂环庚烷基、1，4-二氮杂环庚烷和在环中含有一个另外的氮原子的其他杂环，其中所述杂环在环碳上任选被在其每次出现时独立地选自下列的取代基取代1-3次：卤素、氰基、-OR12、-NR12R13、-S(O)nR13、-C(O)R13和C1-C4烷基，或者在另外的氮原子上任选被在其每次出现时独立地选自下列的取代基取代1-3次：S(O)nR13、-C(O)R13和C1-C4烷基，其中每一所述C1-C4烷基任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；
R10和R11与他们所连接的氮一起形成选自下列的杂环：哌嗪、2-氧代哌嗪基、2-氧代-1，4-二氮杂环庚烷基、5-氧代-1，4-二氮杂环庚烷基、1，4-二氮杂环庚烷和在环中含有一个另外的氮原子的其他杂环，其中所述杂环在另外的氮原子上任选被在其每次出现时独立地选自下列的取代基取代：苯基、苄基和含有1-3个选自氧、氮和硫的杂原子的5或6元芳族杂环，其中每一所述苯基、苄基以及5-和6-元杂环任选被如下文在R14中所定义的取代基取代1至3次；或者
当R4是-NR10R11或-C(O)NR10R11时，R10或R11是桥连二环，所述桥连二环包含6-12个碳原子并且任选包含一个或多个选自氧、氮和硫的杂原子，其中所述桥连二环任选被选自下列的取代基取代1-3次：C1-C3烷基、-C(O)R13和-S(O)nR13，或者R10或R11是C1-C3烷基，所述烷基被桥连二环取代，所述桥连二环包含6-12个碳原子并且任选包含一个或多个选自氧、氮和硫的杂原子，其中所述桥连二环任选被选自下列的取代基取代1-3次：C1-C3烷基、-C(O)R13和-S(O)nR13；
R12选自H、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基和-C(O)R13，其中每一所述C1-C6烷基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；
R13选自H、-NR10R11、C1-C4烷基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基，其中每一所述C1-C6烷基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；或者
R12和R13分别独立地选自苯基、苄基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、5或6元芳族单环杂环和[5，5]-、[6，5]-、[6，6]-或[6，7]-稠合的二环碳环或杂环，所述杂环含有1-5个选自氧、氮和硫的杂原子，所述基团、碳环或杂环任选被如下文在R14中所定义的取代基取代1至4次；或者
R12和R13与他们所连接的氮一起形成选自下列的杂环：哌啶、吡咯烷、哌嗪、1，4-二氮杂环庚烷、吗啉、硫代吗啉，和含有1-4个选自氧、氮和硫的杂原子的其他杂环，其中所述杂环任选被在其每次出现时独立地选自下列的取代基取代1-3次：卤素、氰基、-OR10、-S(O)nR10、-C(O)R10、-C(O)NR10R11和C1-C4烷基，其中每一所述C1-C4烷基任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；
n是0、1或2；
R14在每次出现时独立地选自下列取代基：卤素、-NO2、-OR12、-NR10R11、-NR12C(O)2R13、-NR12C(O)NR12R13、-S(O)nR13、-CN、-C(O)R13、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基，其中每一所述C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；且
R15在每次出现时独立地选自下列取代基：-CN、卤素、C(O)R13、C1-C3烷基、-OR12、-NR10R11、-S(O)nR13、芳基和杂芳基，其中每一所述芳基或杂芳基任选被如上文在R14中所定义的取代基取代1至4次；
具有下列条件：(1)当R4是H时，X不能是苯基或者在对位被Cl取代的苯基；(2)当R4是H、OMe或O-苄基时，X不能是在对位被相同R4取代的苯基；以及(3)当R2是2-(4-硝基苯氧基)乙基时，R5不能是OC(O)NMe2；
或其氧化物或其可药用盐。
近来对诸如度洛西汀、文拉法辛、阿托西汀和其他通过转运蛋白重摄取抑制起作用的一类药物进行的临床调查研究结果，提供了在产生具有提高的功效、提高的治疗指数和效用的治疗新的临床适应症的药物中，效能和选择性是重要因素的证据。度洛西汀，其为二重作用转运蛋白重摄取抑制剂，是血清素转运蛋白和去甲肾上腺素转运蛋白重摄取选择性抑制剂(Sorbera等人，Drugs ofthe Future，25(9)：907-916(2000)，特此将其在整体上引用作为参考)，并且在进行关于治疗抑郁和应激尿失禁的临床研究中。在临床研究中，研究人员把该药疗法对广谱的抑郁症状(包括情绪和疼痛的身体症状以及焦虑)的作用归因于其对血清素和去甲肾上腺素的二元重摄取抑制。文拉法辛，据报道也是选择性血清素和去甲肾上腺素重摄取抑制剂(SNRI类)，已报道其显示出更为快速的发生作用。这对于第一代抗抑郁剂，即单一作用血清素选择性重摄取抑制剂(SSRI类)，来说已经是一个缺点。例如，百忧解
Figure A20068003406400421
这种类别中的原型药物，能够用四周或更长时间产生完全抗抑郁活性作用。
阿托西汀()最近被核准用于治疗注意力缺陷多动障碍(ADHD)。阿托西汀是去甲肾上腺素选择性转运蛋白重摄取抑制剂。与利他林
Figure A20068003406400432
(治疗ADHD的一种最常用的药物)不同，阿托西汀对多巴胺转运蛋白具有很少的活性或不具有活性。因此，阿托西汀由于具有最小的药物滥用的可能而具有不被列为控制药物的优点。
以与诸如阿托西汀、度洛西汀和文拉法辛的较新临床药剂类似的方式，本发明化合物可以对较广症状的抑郁症表现出提高的功效。本发明化合物也可以在治疗像抑郁那样的中枢神经系统(CNS)疾病中表现出快速的发生作用。除了提供提高的功效以外，本发明化合物也可以表现出较少的不良副作用。最后，本发明化合物由于具有不同的转运蛋白重摄取抑制特性，可预计将有效用于各种CNS病症。
发明详述
本发明涉及由具有以下结构的式I(A-E)所代表的化合物：
Figure A20068003406400433
其中
标示*的碳原子呈R或S构型；且
X代表选自下列的5或6元芳族或非芳族单环碳环或杂环：苯基、吡啶基、2-氧代-吡啶-1-基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、吡喃基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基和四唑基，所述基团任选被如下文在R14中所定义的取代基取代1至4次，或其他5或6元芳族或非芳族单环碳环或杂环，所述杂环含有1-4个选自氧、氮和硫的杂原子，所述碳环或杂环任选被如下文在R14中所定义的取代基取代1至4次；
X是选自下列的[5，5]-、[6，5]-、[6，6]-或[6，7]-稠合的二环碳环或杂环：茚基、茚满基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并呋喃基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并异噁唑基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、萘基、四氢萘基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、喹喔啉基、苯并[1，2，3]三嗪基、苯并[1，2，4]三嗪基、2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基、4H-色烯基、二氢苯并环庚烯基、四氢苯并环庚烯基、吲嗪基、喹嗪基、6aH-噻吩并[2，3-d]咪唑基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶基、噻吩并[2，3-b]呋喃基、噻吩并[2，3-b]吡啶基、噻吩并[3，2-b]吡啶基、呋喃并[2，3-b]吡啶基、呋喃并[3，2-b]吡啶基、噻吩并[3，2-d]嘧啶基、呋喃并[3，2-d]嘧啶基、噻吩并[2，3-b]吡嗪基、苯并[c][1，2，5]噁二唑基、苯并[c][1，2，5]噻二唑基、3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪基、咪唑并[1，2-a]吡嗪基、6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪基、2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑基、3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚基、2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、苯并[c][1，2，5]噁二唑基、苯并[c][1，2，5]噻二唑基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪基和3-氧代-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-2(3H)-基，所述基团任选被如下文在R14中所定义的取代基取代1至4次，或其他[5，5]-、[6，5]-、[6，6]-或[6，7]-稠合的二环碳环或杂环，所述杂环包含1-5个选自氧、氮和硫的杂原子，所述碳环或杂环任选被如下文在R14中所定义的取代基取代1至4次；或者
X是烯烃或炔烃，所述烯烃或炔烃任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至4次；
R1是H、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基或C4-C7环烷基烷基，每一所述基团任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；
R2是H、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基或C4-C7环烷基烷基，每一所述基团任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；或者
R2是偕-二甲基；
R3、R5和R6分别独立地选自H、卤素、-OR12、-S(O)nR13、-CN、-C(O)R13、-NR10R11、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基，每一所述C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；或者
R3、R5和R6分别独立地为5或6元单环碳环或杂环或者[5，5]-、[6，5]-、[6，6]-或[6，7]-稠合的二环碳环或杂环，所述杂环包含1-5个独立地选自氧、氮和硫的杂原子，所述碳环或杂环任选被如下文在R14中所定义的取代基取代1至4次；
R4是H、卤素、-OR12、-S(O)nR13、-CN、-C(O)R13、-NR10R11，C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基或C4-C7环烷基烷基，每一所述C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；
R4是桥连二环，所述桥连二环包含6-12个碳原子并且任选包含一个或多个选自氧、氮和硫的杂原子，其中所述桥连二环任选被选自下列的取代基取代1-3次：C1-C3烷基、-C(O)R13和-S(O)nR13；或者
R4是苯基、吡啶基、2-氧代-吡啶-1-基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、吡喃基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、茚满基、茚基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢吲哚基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯基、萘基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、喹喔啉基、2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基、苯并[1，2，3]三嗪基、苯并[1，2，4]三嗪基、4H-色烯基、吲嗪基、喹嗪基、6aH-噻吩并[2，3-d]咪唑基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶基、[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶基、噻吩并[2，3-b]呋喃基、噻吩并[2，3-b]吡啶基、噻吩并[3，2-b]吡啶基、呋喃并[2，3-b]吡啶基、呋喃并[3，2-b]吡啶基、噻吩并[3，2-d]嘧啶基、呋喃并[3，2-d]嘧啶基、噻吩并[2，3-b]吡嗪基、咪唑并[1，2-a]吡嗪基、5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪基、6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪基、2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑基、3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚基、2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、苯并[c][1，2，5]噁二唑基、苯并[c][1，2，5]噻二唑基、3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪基、5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪基、3-氧代-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-2(3H)-基或其他5或6元芳族或非芳族单环碳环或杂环，或[5，5]-、[6，5]-、[6，6]-或[6，7]-稠合的二环碳环或杂环，所述杂环含有1-5个选自氧、氮和硫的杂原子，所述基团、碳环或杂环任选被如下文在R14中所定义的取代基取代1至4次；
条件是：对于式IA化合物，X是取代的苯基，且R4是取代的单环或二环芳基或杂芳基；
条件是：对于式IB化合物，X是取代的二环芳基或杂芳基，且R4是取代的单环或二环芳基或杂芳基；
条件是：对于式IC化合物，X是取代的苯基，且R4是H、-OR12、-S(O)nR13、C(O)R13、-NR10R11、-CN、卤素或C1-C6烷基，其中每一所述C1-C6烷基任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；
条件是：对于式ID化合物，X是取代的二环芳基或杂芳基，且R4是H、-OR12、-S(O)nR13，C(O)R13、-NR10R11、-CN、卤素或C1-C6烷基，其中每一所述C1-C6烷基任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；和
条件是：对于式IE化合物，X是取代的单环杂芳基，且R4是取代的单环或二环芳基或杂芳基；
R7选自H、-S(O)nR13、-C(O)R13、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基，其中每一所述C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；
R8选自H、卤素、-OR12、-S(O)nR13、-CN、-C(O)R13、-NR10R11、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基，其中每一所述C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；或者
R7和R8是偕-二甲基，条件是：R7和R8当中只有一个是偕-二甲基；R9是H、卤素、-OR12、-SR10、C1-C6烷基、-CN或-NR10R11，其中每一所述C1-C6烷基任选被如下文在R15所定义的取代基取代1至3次；
R10和R11分别独立地选自H、-C(O)R13、C1-C4烷基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基，其中每一所述C1-C6烷基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；
R10和R11分别独立地选自苯基、苄基和其他5或6元单环杂环，其中每一所述苯基、苄基和5或6元单环杂环任选被如下文在R14中所定义的取代基取代1至3次；
R10和R11与他们所连接的氮一起形成选自下列的饱和或部分饱和单环或稠合二环杂环：哌啶、吡咯烷、吗啉、硫代吗啉、[1，2]噁嗪烷、异噁唑烷、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、3-氧代吗啉代、3-氧代硫代吗啉代、5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪、5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪，和含有1-4个选自氧、氮和硫的杂原子的其他单环或稠合二环杂环，其中所述杂环经由氮原子与苯并氮杂
Figure A20068003406400471
核连接，并且任选被在其每次出现时独立地选自下列的取代基取代1-3次：卤素、氰基、-OR12、-NR12R13、-S(O)nR13、-C(O)R13和C1-C4烷基，其中每一所述C1-C4烷基任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；
R10和R11与他们所连接的氮一起形成选自下列的杂环：哌嗪、2-氧代哌嗪基、2-氧代-1，4-二氮杂环庚烷基、5-氧代-1，4-二氮杂环庚烷基、1，4-二氮杂环庚烷和在环中含有一个另外的氮原子的其他杂环，其中所述杂环在环碳上任选被在其每次出现时独立地选自下列的取代基取代1-3次：卤素、氰基、-OR12、-NR12R13、-S(O)nR13、-C(O)R13和C1-C4烷基，或者在另外的氮原子上任选被在其每次出现时独立地选自下列的取代基取代1-3次：S(O)nR13、-C(O)R13和C1-C4烷基，其中每一所述C1-C4烷基任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；
R10和R11与他们所连接的氮一起形成选自下列的杂环：哌嗪、2-氧代哌嗪基、2-氧代-1，4-二氮杂环庚烷基、5-氧代-1，4-二氮杂环庚烷基、1，4-二氮杂环庚烷和在环中含有一个另外的氮原子的其他杂环，其中所述杂环在另外的氮原子上任选被在其每次出现时独立地选自下列的取代基取代：苯基、苄基和含有1-3个选自氧、氮和硫的杂原子的5或6元芳族杂环，其中每一所述苯基、苄基以及5-和6-元杂环任选被如下文在R14中所定义的取代基取代1至3次；或者
当R4是-NR10R11或-C(O)NR10R11时，R10或R11是桥连二环，所述桥连二环包含6-12个碳原子并且任选包含一个或多个选自氧、氮和硫的杂原子，其中所述桥连二环任选被选自下列的取代基取代1-3次：C1-C3烷基、-C(O)R13和-S(O)nR13，或者R10或R11是C1-C3烷基，所述烷基被桥连二环取代，所述桥连二环包含6-12个碳原子并且任选包含一个或多个选自氧、氮和硫的杂原子，其中所述桥连二环任选被选自下列的取代基取代1-3次：C1-C3烷基、-C(O)R13和-S(O)nR13；
R12选自H、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基和-C(O)R13，其中每一所述C1-C6烷基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；
R13选自H、-NR10R11、C1-C4烷基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基，其中每一所述C1-C6烷基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；或者
R12和R13分别独立地选自苯基、苄基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、5或6元芳族单环杂环和[5，5]-、[6，5]-、[6，6]-或[6，7]-稠合的二环碳环或杂环，所述杂环含有1-5个选自氧、氮和硫的杂原子，所述基团、碳环或杂环任选被如下文在R14中所定义的取代基取代1至4次；
R12和R13与他们所连接的氮一起形成选自下列的杂环：哌啶、吡咯烷、哌嗪、1，4-二氮杂环庚烷、吗啉、硫代吗啉，和含有1-4个选自氧、氮和硫的杂原子的其他杂环，其中所述杂环任选被在其每次出现时独立地选自下列的取代基取代1-3次：卤素、氰基、-OR10、-S(O)nR10、-C(O)R10、-C(O)NR10R11和C1-C4烷基，其中每一所述C1-C4烷基任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；
n是0、1或2；
R14在每次出现时独立地选自下列取代基：卤素、-NO2、-OR12、-NR10R11、-NR12C(O)2R13、-NR12C(O)NR12R13、-S(O)nR13、-CN、-C(O)R13，C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基，其中每一所述C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；且
R15在每次出现时独立地选自下列取代基：-CN、卤素、C(O)R13、C1-C3烷基、-OR12、-NR10R11、-S(O)nR13、芳基和杂芳基，其中每一所述芳基或杂芳基任选被如上文在R14中所定义的取代基取代1至4次；
具有下列条件：(1)当R4是H时，X不能是苯基；(2)当R4是(a)C1-6烷基、(b)C1-6烷氧基、(c)羟基、(d)卤素、(e)CN、(f)NO2、(g)NHSO2CH3或(h)COOH时，X不能是在对位上被相同R4取代的苯基；(3)当R3、R4、R5和R6中任一个是氢、卤素、全卤代甲基、任选取代的C1-6-烷基、羟基、任选取代的C1-6-烷氧基、硝基、氰基、氨基、任选取代的一-或任选取代的二-C1-6-烷基氨基、酰基氨基、C1-6-烷氧基羰基、羧基或氨基甲酰基时，X不能是呋喃基、噻吩基、吡唑基、四唑基、异噁唑基、异噻唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，2，5-噻二唑基、苯并[d]异噁唑基或苯并[d]异噻唑基；(4)当R4是-S(O)nR13时，n不能是0；以及(5)当R9是取代的烷基时，R15不能是-NR10R11；
或其氧化物或其可药用盐。
如上面和本发明整个说明书所用，下面的术语，除非另外指明，应当理解为具有下面的含义：
术语“单环碳环”是指具有5-约8个，优选5或6个碳原子的单环环系。所述环是非芳族的，但是可以含有一个或多个碳-碳双键。代表性的单环碳环包括环戊基、环己基、环戊烯基、环己烯基等。
术语“单环杂环”是指由约5-8个，优选5或6个环原子组成的单环环系，其中环系中的一个或多个原子是除碳之外的其它元素，例如氮、氧或硫。杂环前面的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别是指至少一个作为环原子存在的氮、氧或硫原子。杂芳基的氮原子任选被氧化成相应的N-氧化物。环是非芳族的，但是可以与芳环稠合。代表性的单环杂环包括吡咯烷、哌啶、哌嗪等。
术语“芳族单环杂环”是指由约5-8个，优选5或6个环原子组成的单环环系，其中环系中的一个或多个原子是除碳之外的其它元素，例如氮、氧或硫。杂环前面的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别是指至少一个作为环原子存在的氮、氧或硫原子。杂芳基的氮原子任选被氧化成相应的N-氧化物。该环是芳族的。代表性芳族单环杂环包括吡咯、吡啶、噁唑、噻唑等。
术语“稠合二环碳环”表示由约8-11个、优选9或10个环碳原子构成的二环环系。所述环的中的一个是或两个是芳环。代表性稠合二环碳环包括茚基、茚满基、萘基、二氢萘基、四氢萘基、苯并环庚烯基、二氢苯并环庚烯基、四氢苯并环庚烯基等。
术语“稠合二环杂环”表示由约8-13个、优选9或10个环原子构成的二环环系，其中环系中的一个或多个原子是除碳以外的其它元素，例如氮、氧或硫。杂环前面的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别是指至少一个作为环原子存在的氮、氧或硫原子。杂芳基的氮原子任选被氧化成相应的N-氧化物。代表性稠合二环杂环包括苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并异噻唑基、苯并异噁唑基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基、吲嗪基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶基、5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪基、噻吩并[2，3-b]吡啶基、噻吩并[3，2-b]吡啶基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、色烯基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并呋喃基、二氢吲哚基、喹啉基、异喹啉基、4H-喹嗪基、9aH-喹嗪基、喹唑啉基、噌啉基、喹喔啉基、苯并[1，2，3]三嗪基、苯并[1，2，4]三嗪基等。
术语“桥连二环”是指包含6-12个碳原子并且任选包含一个或多个选自氧、氮和硫的杂原子的桥连二环。代表性桥连二环包括奎宁环、9-氮杂二环[3.3.1]壬烷、7-氮杂二环[2.2.1]庚烷、2，5-二氮杂二环[2.2.2]辛烷等。
术语“烷基”表示在链中含有约1-约6个碳原子的直链或支链脂族烃基。“支链”表示一个或多个低级烷基例如甲基、乙基或丙基连接在直链烷基链上。代表性烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基和3-戊基。
术语“链烯基”表示含有碳-碳双键的脂族烃基，所述脂族烃基可以是直链或支链的，并且在链中含有约2-约6个碳原子。优选的链烯基在链中含有2-约4个碳原子。“支链”表示一个或多个低级烷基例如甲基、乙基或丙基连接在直链烯基链上。代表性链烯基包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基和异丁烯基。
术语“炔基”表示含有碳-碳三键的脂族烃基，所述脂族烃基可以是直链或支链的，并且在链中含有约2-约6个碳原子。优选的炔基在链中含有2-约4个碳原子。“支链”表示一个或多个低级烷基例如甲基、乙基或丙基连接在直链炔基链上。代表性炔基包括乙炔基、丙炔基、正丁炔基、2-丁炔基、3-甲基丁炔基和正戊炔基。
术语“环烷基”表示约3-约7个碳原子，优选约5-约7个碳原子的非芳族单环或多环环系。代表性单环环烷基包括环戊基、环己基、环庚基等。
术语“环烷基烷基”表示环烷基-烷基-基团，其中环烷基和烷基如本文所定义。代表性环烷基烷基基团包括环丙基甲基和环戊基甲基。
术语“芳基”表示6-约14个碳原子、优选6-约10个碳原子的芳族单环或多环环系。代表性芳基包括苯基和萘基。
术语“杂芳基”是指6-约14个环原子，优选6-约10个环原子的芳族单环或多环环系，其中环系中的一个或多个原子是除碳之外的其它元素，例如氮、氧或硫。代表性杂芳基包括吡啶基、哒嗪基和喹啉基。
术语“烷氧基”表示烷基-O-基团，其中烷基如本文所定义。代表性烷氧基包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基和庚氧基。
术语“卤代”或“卤素”表示氟、氯、溴或碘。
术语“卤代烷基”表示被一个或多个卤素取代的支链和直链烷基，其中烷基如本文所描述。
术语“卤代烷氧基”表示被至少一个卤素原子取代的C1-4烷氧基，其中烷氧基如本文所描述。
术语原子的“取代的”或“取代”表示所指原子上的一个或多个氢被从指定组中选择的取代基取代，条件是未超越指定原子的正常价。“未取代的”原子携带由其化合价所限定的所有氢原子。当取代基是氧代(即＝O)时，那么原子上的2个氢原子被取代。取代基和/或变量的组合是容许的，唯一的条件是这样的组合产生稳定的化合物；所谓“稳定的化合物”或“稳定的结构”是指，经得住从反应混合物中分离为有用纯度并且配制为有效治疗剂的十分稳定的化合物。
术语“本发明化合物”及其等效表达是指包括如本文所述的通式I(A-E)化合物以及通式(II)化合物，在上下文容许时，该表达包括前药、可药用盐以及溶剂化物例如水合物。类似地，在提及中间体时，无论他们自身是否被要求保护，在上下文容许时，都包括其盐和溶剂化物。清楚起见，当上下文中容许时，在本文中有时指出特定例子，但是这些例子纯粹是为了举例说明，并且当上下文如许时，不排除其他例子。
术语“可药用盐”表示本发明化合物的相对无毒的无机和有机酸加成盐，和碱加成盐。这些盐可以在化合物的最终分离和纯化过程中在原位制备。特别是，可以通过独立进行使纯化的游离碱形式的化合物与适宜的有机或无机酸反应，和将如此形成的盐分离，来制备酸加成盐。代表性酸加成盐包括氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、硝酸盐、乙酸盐、草酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、硼酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、naphthylate、甲磺酸盐、葡庚糖酸盐、乳糖酸盐、氨基磺酸盐、丙二酸盐、水杨酸盐、丙酸盐、亚甲基-双-b-羟基萘甲酸盐、龙胆酸盐、异硫代硫酸盐、二对甲苯酰酒石酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、环己基氨基磺酸盐和奎尼酸盐月桂基磺酸盐等(参见例如Berge等人，J Pharm Sci，66：1-sup.19(1977)和Remington′s PharmaceuticalSciences，17th ed，p.1418，Mack Publishing Company，Easton，PA(1985)，其全文引入本文以供参考)。也可以通过独立进行使纯化的酸形式的化合物与适宜的有机或无机碱反应，和分离如此形成的盐，来制备碱加成盐。碱加成盐包括可药用的金属盐和胺盐。适宜的金属盐包括钠、钾、钙、钡、锌、镁和铝盐。钠和钾盐为优选。适宜的无机碱加成盐是由金属碱制备的，所述金属碱包括氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化铝、氢氧化锂、氢氧化镁和氢氧化锌。适宜的胺碱加成盐是由胺制备的，所述胺具有足够的碱性以形成稳定的盐，并且优选包括由于其药用的低毒性和可接受性而在医药化学中常用的那些胺。所述胺的实例包括氨、乙二胺、N-甲基-葡糖胺、赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸、胆碱、N，N’-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、二乙醇胺、普鲁卡因、N-苄基苯乙胺、二乙胺、哌嗪、三(羟基甲基)-氨基甲烷、四甲基氢氧化铵、三乙胺、二苄胺、ephenamine、脱氢松香胺、N-乙基哌啶、苄胺、四甲基铵、四乙基铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、碱性氨基酸例如赖氨酸和精氨酸、二环己基胺等。
本文所用术语“可药用前药”表示可根据本发明使用的化合物的前药，以及，在可能的情况下，本发明化合物的两性离子形式，所述前药，在合理的医学判断范围内，适合用于与人和低级动物的组织接触而没有不适当的毒性、刺激、过敏反应等，与合理的利益/风险比率相称，并对预期的使用是有效的。术语“前药”表示迅速在体内转化，例如通过在血液中水解，产生上式母体化合物的化合物。可以通过体内代谢裂解而迅速转化的官能团，形成与本发明化合物的羧基反应的一类基团。所述官能团包括，但不限于，如烷酰基(例如乙酰基、丙酰基、丁酰基等)、取代的和未取代的芳酰基(例如苯甲酰基和取代的苯甲酰基)、烷氧基羰基(例如乙氧基羰基)、三烷基甲硅烷基(例如三甲基和三乙基甲硅烷基)、与二羧酸形成的单酯(例如琥珀酰基)等这类的基团。由于本发明有用的化合物的可代谢裂解基团在体内容易被裂解，所以携带这样的基团的化合物可以作为前药。携带代谢可裂解基团的化合物具有可以表现出提高的生物利用度的优点，所述优点是由于存在代谢可裂解基团而给予母体化合物提高的溶解度和/或吸收率的结果。下列文献提供了前药的详尽论述：Bundgaard，ed.，Design of Prodrugs，Elsevier(1985)；Widder等人，Methods in Enzymology，ed.，AcademicPress，42：309-396(1985)；“Design and Applications of Prodrugs，”Krogsgaard-Larsen，ed.，A Textbook of Drug Design and Development，Chapter 5：113-191(1991)；Bundgaard，“Advanced Drug DeliveryReviews，”8：1-38(1992)；Bundgaard等人，Journal of PharmaceuticalSciences，77：285(1988)；Nakeya等人，Chem Pharm Bull，32：692(1984)；Higuchi，“Pro-drugs as Novel Delivery Systems”Roche，ed.，A.C.S.Symposium Series，Vol.14，and“Bioreversible Carriers in Drug Design”American Pharmaceutical Association and Pergamon Press(1987)，其全文引入本文以供参考。前药的实例包括，但不限于，本发明化合物中的醇和胺官能团的乙酸酯(盐)、甲酸酯(盐)和苯甲酸酯(盐)衍生物。
术语“治疗有效量”是指描述有效提高突触上的血清素、去甲肾上腺素或多巴胺水平从而产生所需治疗效果的本发明化合物的量。这样的量通常依若干因素变化，而所述变化是在已知本文提供的描述的技术人员能够确定和计算的范围内。这些因素包括，但不限于：特定的个体及其年龄、体重、身高、一般身体状况和医疗经历，所使用的特定化合物，化合物配制于其中的载体，所选择的化合物的给药途径，以及被治疗的病症的本性和严重性。
术语“药物组合物”是指包含式I(A-E)和式II化合物和至少一种选自下列的组分的组合物：可药用载体、稀释剂、辅料、赋形剂或载体，例如防腐剂、填充剂、崩解剂、湿润剂、乳化剂、悬浮剂、甜味剂、调味剂、香味剂、抗菌剂、抗真菌剂、润滑剂、和分散剂，所述组分取决于给药方式的性质和剂型。悬浮剂的实例包括乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨糖醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝(aluminum metahydroxide)、膨润土、琼脂和黄芪胶或其混合物。用各种抗菌和抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯类、氯丁醇、酚和山梨酸等，可以确保防止微生物作用。包含等渗剂例如糖、氯化钠等也是合乎需要的。通过使用延缓吸收剂，例如一硬脂酸铝和明胶，可以产生可注射药物形式的延长吸收。适宜的载体、稀释剂、溶剂或媒介物的实例包括水、乙醇、多元醇、其适宜的混合物、植物油(例如橄榄油)和可注射有机酯例如油酸乙酯。赋形剂的实例包括乳糖、乳糖、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸氢钙。崩解剂的实例包括淀粉、海藻酸和某些络合硅酸盐。润滑剂的实例包括硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠、滑石粉以及高分子量聚乙二醇。
术语“可药用的”是指，在合理的医学判断范围内，适用于与人和低级动物的细胞接触而没有不适当的毒性、刺激、过敏反应等，并且与合理的利益/风险比率相称。
术语“可药用剂型”是指本发明化合物的剂型，并且包括片剂、糖衣丸、粉剂、酏剂、糖浆、液体制剂包括混悬液、喷雾剂、吸入剂、片剂、锭剂、乳剂、溶液剂、颗粒剂、胶囊剂和栓剂，以及用于注射的液体制剂，包括脂质体制剂。技术和制剂通常可参见Remington′sPharmaceutical Sciences，17th ed，Easton，Pa.，Mack Publishing Company(1985)，其全文引入本文以供参考。
本发明的一个实施方案涉及式(IA)化合物，其中X是取代的苯基，且R4是取代的单环或二环芳基或杂芳基.
本发明的另一个实施方案涉及式(IB)化合物，其中X是取代的二环芳基或杂芳基，且R4是取代的单环或二环芳基或杂芳基。
本发明的另一个实施方案涉及式(IC)化合物，其中X是取代的苯基，且R4是H、-OR12、-S(O)nR13、C(O)R13、-NR10R11、-CN、卤素和C1-C6烷基，其中每一所述C1-C6烷基任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次。
本发明的另一个实施方案涉及式(ID)化合物，其中X是取代的二环芳基或杂芳基，且R4是H、-OR12、-S(O)nR13、C(O)R13、-NR10R11、-CN、卤素或C1-C6烷基，其中每一所述C1-C6烷基任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次。
本发明的另一个实施方案涉及式(IE)化合物，其中X是取代的单环杂芳基，且R4是取代的单环或二环芳基或杂芳基。
本发明的另一个实施方案涉及式(IA-E)化合物，其中：
X是苯基，所述苯基任选被如下文在R14中所定义的取代基取代1至4次；
R1是H、甲基、乙基或异丙基；
R2是H、甲基或偕-二甲基；
R3是H、甲基、羟基、甲氧基、氟、氯、氰基、三氟甲基或三氟甲氧基；
R4是H、卤素、-OR12、-S(O)nR13、-CN、-C(O)R13、-NR10R11，C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基或C4-C7环烷基烷基，其中每一所述C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；或者
R4是桥连二环，所述桥连二环包含6-12个碳原子并且任选包含一个或多个选自氧、氮和硫的杂原子，其中所述桥连二环任选被选自下列的取代基取代1-3次：C1-C3烷基、-C(O)R13和-S(O)nR13；
R5是H、氟、氯、甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、羟基或甲氧基；
R6是H、氟、氯、甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、羟基或甲氧基；
R7是H、偕-二甲基或C1-C4烷基，其中每一所述C1-C4烷基任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；
R8是H、羟基、氟、氯、甲基、任选被羟基或氨基取代的C1-C3烷基或任选被C1-C3烷基取代的氨基；
R9是H、氟、氯、甲基、羟基或氰基；
R14在每次出现时独立地选自下列取代基：卤素、-NO2、-OR12、-NR10R11、-NR12C(O)2R13、-NR12C(O)NR12R13、-S(O)nR13、-CN、-C(O)R13，C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基，其中每一所述C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；且
R15在每次出现时独立地选自下列取代基：卤素、-C(O)R13、-CN，C1-C3烷基、-OR12、-NR10R11、-S(O)nR13，芳基和杂芳基，其中每一所述芳基或杂芳基任选被如上文在R14中所定义的取代基取代1至4次。
本发明的另一个实施方案涉及式(IA-E)化合物，其中：
X是苯基，所述基团任选被如下文在R14中所定义的取代基取代1至4次；
R1是H、甲基、乙基或异丙基；
R2是H、甲基或偕-二甲基；
R3是H、甲基、羟基、甲氧基、氟、氯、氰基、三氟甲基或三氟甲氧基；
R4是苯基、吡啶基、2-氧代-吡啶-1-基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、吡喃基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、茚满基、茚基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢吲哚基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯基、萘基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、喹喔啉基、2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基、苯并[1，2，3]三嗪基、苯并[1，2，4]三嗪基、4H-色烯基、吲嗪基、喹嗪基、6aH-噻吩并[2，3-d]咪唑基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶基、[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶基、噻吩并[2，3-b]呋喃基、噻吩并[2，3-b]吡啶基、噻吩并[3，2-b]吡啶基、呋喃并[2，3-b]吡啶基、呋喃并[3，2-b]吡啶基、噻吩并[3，2-d]嘧啶基、呋喃并[3，2-d]嘧啶基、噻吩并[2，3-b]吡嗪基、咪唑并[1，2-a]吡嗪基、5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪基、6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪基、2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑基、3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚基、2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、苯并[c][1，2，5]噁二唑基、苯并[c][1，2，5]噻二唑基、3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪基、5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪基、3-氧代-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-2(3H)-基或其他5或6元芳族或非芳族单环碳环或杂环，或[5，5]-、[6，5]-、[6，6]-或[6，7]-稠合的二环碳环或杂环，所述杂环含有1-5个选自氧、氮和硫的杂原子，所述基团、碳环或杂环任选被如下文在R14中所定义的取代基取代1至4次；
R5是H、氟、氯、甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、羟基或甲氧基；
R6是H、氟、氯、甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、羟基或甲氧基；
R7是H、偕-二甲基或C1-C4烷基，其中每一所述C1-C4烷基任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；
R8是H、羟基、氟、氯、甲基、任选被羟基或氨基取代的C1-C3烷基或任选被C1-C3烷基取代的氨基；
R9是H、氟、氯、甲基、羟基或氰基；
R14在每次出现时独立地选自下列取代基：卤素、-NO2、-OR12、-NR10R11、-NR12C(O)2R13、-NR12C(O)NR12R13、-S(O)nR13、-CN、-C(O)R13、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基，其中每一所述C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；且
R15在每次出现时独立地选自下列取代基：卤素、-C(O)R13、-CN，C1-C3烷基、-OR12、-NR10R11、-S(O)nR13、芳基和杂芳基，其中每一所述芳基或杂芳基任选被如上文在R14中所定义的取代基取代1至4次。
本发明的另一个实施方案涉及式(IA-E)化合物，其中：
X代表选自下列的5或6元单环杂环：吡啶基、2-氧代-吡啶-1-基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、吡喃基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基和四唑基，所述基团任选被如下文在R14中所定义的取代基取代1至4次，或其他5或6元芳族或非芳族单环碳环或杂环，所述杂环含有1-4个选自氧、氮和硫的杂原子，所述碳环或杂环任选被如下文在R14中所定义的取代基取代1至4次；或者
在式(I)代表的化合物中，X是烯烃或炔烃，所述烯烃或炔烃任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至4次；
R1是H、甲基、乙基或异丙基；
R2是H、甲基或偕-二甲基；
R3是H、甲基、羟基、甲氧基、氟、氯、氰基、三氟甲基或三氟甲氧基；
R4是H、卤素、-OR12、-S(O)nR13、-CN、-C(O)R13、-NR10R11、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基或C4-C7环烷基烷基，其中每一所述C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；或者
R4是桥连二环，所述桥连二环包含6-12个碳原子并且任选包含一个或多个选自氧、氮和硫的杂原子，其中所述桥连二环任选被选自下列的取代基取代1-3次：C1-C3烷基、-C(O)R13和-S(O)nR13；
R5是H、氟、氯、甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、羟基或甲氧基；
R6是H、氟、氯、甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、羟基或甲氧基；
R7是H、偕-二甲基或C1-C4烷基，其中每一所述C1-C4烷基任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；
R8是H、羟基、氟、氯、任选被羟基或氨基取代的C1-C3烷基或任选被C1-C3烷基取代的氨基；
R9是H、氟、氯、甲基、羟基或氰基；
R14在每次出现时独立地选自下列取代基：卤素、-NO2、-OR12、-NR10R11、-NR12C(O)2R13、-NR12C(O)NR12R13、-S(O)nR13、-CN、-C(O)R13，C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基，其中每一所述C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；并且
R15在每次出现时独立地选自下列取代基：卤素、-C(O)R13、-CN，C1-C3烷基、-OR12、-NR10R11、-S(O)nR13，芳基和杂芳基，其中每一所述芳基或杂芳基任选被如上文在R14中所定义的取代基取代1至4次。
本发明的另一个实施方案涉及式(IA-E)化合物，其中：
X代表选自下列的5或6元单环杂环：吡啶基、2-氧代-吡啶-1-基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、吡喃基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基和四唑基，所述基团任选被如下文在R14中所定义的取代基取代1至4次，或其他5或6元芳族或非芳族单环碳环或杂环，所述杂环含有1-4个选自氧、氮和硫的杂原子，所述碳环或杂环任选被如下文在R14中所定义的取代基取代1至4次；或
在式(I)代表的化合物中，X是烯烃或炔烃，所述烯烃或炔烃任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至4次；
R1是H、甲基、乙基或异丙基；
R2是H、甲基或偕-二甲基；
R3是H、甲基、羟基、甲氧基、氟、氯、氰基、三氟甲基或三氟甲氧基；
R4是苯基、吡啶基、2-氧代-吡啶-1-基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、吡喃基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、茚满基、茚基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢吲哚基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯基、萘基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、喹喔啉基、2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基、苯并[1，2，3]三嗪基、苯并[1，2，4]三嗪基、4H-色烯基、吲嗪基、喹嗪基、6aH-噻吩并[2，3-d]咪唑基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶基、[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶基、噻吩并[2，3-b]呋喃基、噻吩并[2，3-b]吡啶基、噻吩并[3，2-b]吡啶基、呋喃并[2，3-b]吡啶基、呋喃并[3，2-b]吡啶基、噻吩并[3，2-d]嘧啶基、呋喃并[3，2-d]嘧啶基、噻吩并[2，3-b]吡嗪基、咪唑并[1，2-a]吡嗪基、5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪基、6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪基、2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑基、3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚基、2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、苯并[c][1，2，5]噁二唑基、苯并[c][1，2，5]噻二唑基、3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪基、5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪基、3-氧代-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-2(3H)-基或其他5或6元芳族或非芳族单环碳环或杂环，或[5，5]-、[6，5]-、[6，6]-或[6，7]-稠合的二环碳环或杂环，所述杂环含有1-5个选自氧、氮和硫的杂原子，所述基团、碳环或杂环任选被如下文在R14中所定义的取代基取代1至4次；
R5是H、氟、氯、甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、羟基或甲氧基；
R6是H、氟、氯、甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、羟基或甲氧基；
R7是H、偕-二甲基或C1-C4烷基，其中每一所述C1-C4烷基任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；
R8是H、羟基、氟、氯、任选被羟基或氨基取代的C1-C3烷基或任选被C1-C3烷基取代的氨基；
R9是H、氟、氯、甲基、羟基或氰基；
R14在每次出现时独立地选自下列取代基：卤素、-NO2、-OR12、-NR10R11、-NR12C(O)2R13、-NR12C(O)NR12R13、-S(O)nR13、-CN、-C(O)R13、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基，其中每一所述C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；且
R15在每次出现时独立地选自下列取代基：卤素、-C(O)R13、-CN、C1-C3烷基、-OR12、-NR10R11、-S(O)nR13，芳基和杂芳基，其中每一所述芳基或杂芳基任选被如上文在R14中所定义的取代基取代1至4次。
本发明的另一个实施方案涉及式(IA-E)化合物，其中：
X是选自下列的[5，5]-、[6，5]-、[6，6]-或[6，7]-稠合的二环碳环或杂环：茚基、茚满基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并呋喃基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并异噁唑基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、萘基、四氢萘基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、喹喔啉基、苯并[1，2，3]三嗪基、苯并[1，2，4]三嗪基、2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基、4H-色烯基、二氢苯并环庚烯基、四氢苯并环庚烯基、吲嗪基、喹嗪基、6aH-噻吩并[2，3-d]咪唑基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶基、噻吩并[2，3-b]呋喃基、噻吩并[2，3-b]吡啶基、噻吩并[3，2-b]吡啶基、呋喃并[2，3-b]吡啶基、呋喃并[3，2-b]吡啶基、噻吩并[3，2-d]嘧啶基、呋喃并[3，2-d]嘧啶基、噻吩并[2，3-b]吡嗪基、苯并[c][1，2，5]噁二唑基、苯并[c][1，2，5]噻二唑基、3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪基、咪唑并[1，2-a]吡嗪基、6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪基、2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑基、3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚基、2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、苯并[c][1，2，5]噁二唑基、苯并[c][1，2，5]噻二唑基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪基和3-氧代-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-2(3H)-基，所述基团任选被如下文在R14中所定义的取代基取代1至4次，或其他[5，5]-、[6，5]-、[6，6]-或[6，7]-稠合的二环碳环或杂环，所述杂环包含1-5个选自氧、氮和硫的杂原子，所述碳环或杂环任选被如下文在R14中所定义的取代基取代1至4次；
R1是H、甲基、乙基或异丙基；
R2是H、甲基或偕-二甲基；
R3是H、甲基、羟基、甲氧基、氟、氯、氰基、三氟甲基或三氟甲氧基；
R4是H、卤素、-OR12、-S(O)nR13、-CN、-C(O)R13、-NR10R11、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基或C4-C7环烷基烷基，其中每一所述C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；或者
R4是桥连二环，所述桥连二环包含6-12个碳原子并且任选包含一个或多个选自氧、氮和硫的杂原子，其中所述桥连二环任选被选自下列的取代基取代1-3次：C1-C3烷基、-C(O)R13和-S(O)nR13；
R5是H、氟、氯、甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、羟基或甲氧基；
R6是H、氟、氯、甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、羟基或甲氧基；
R7是H、偕-二甲基或C1-C4烷基，其中每一所述C1-C4烷基任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；
R8是H、羟基、氟、氯、任选被羟基或氨基取代的C1-C3烷基或任选被C1-C3烷基取代的氨基；
R9是H、氟、氯、甲基、羟基或氰基；
R14在每次出现时独立地选自下列取代基：卤素、-NO2、-OR12、-NR10R11、-NR12C(O)2R13、-NR12C(O)NR12R13、-S(O)nR13、-CN、-C(O)R13、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基，其中每一所述C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；且
R15在每次出现时独立地选自下列取代基：卤素、-C(O)R13、-CN，C1-C3烷基、-OR12、-NR10R11、-S(O)nR13，芳基和杂芳基，其中每一所述芳基或杂芳基任选被如上文在R14中所定义的取代基取代1至4次。
本发明的另一个实施方案涉及式(IA-E)化合物，其中：
X是选自下列的[5，5]-、[6，5]-、[6，6]-或[6，7]-稠合的二环碳环或杂环：茚基、茚满基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并呋喃基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并异噁唑基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、萘基、四氢萘基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、喹喔啉基、苯并[1，2，3]三嗪基、苯并[1，2，4]三嗪基、2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基、4H-色烯基、二氢苯并环庚烯基、四氢苯并环庚烯基、吲嗪基、喹嗪基、6aH-噻吩并[2，3-d]咪唑基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶基、噻吩并[2，3-b]呋喃基、噻吩并[2，3-b]吡啶基、噻吩并[3，2-b]吡啶基、呋喃并[2，3-b]吡啶基、呋喃并[3，2-b]吡啶基、噻吩并[3，2-d]嘧啶基、呋喃并[3，2-d]嘧啶基、噻吩并[2，3-b]吡嗪基、苯并[c][1，2，5]噁二唑基、苯并[c][1，2，5]噻二唑基、3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪基、咪唑并[1，2-a]吡嗪基、6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪基、2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑基、3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚基、2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、苯并[c][1，2，5]噁二唑基、苯并[c][1，2，5]噻二唑基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪基和3-氧代-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-2(3H)-基，所述基团任选被如下文在R14中所定义的取代基取代1至4次，或其他[5，5]-、[6，5]-、[6，6]-或[6，7]-稠合的二环碳环或杂环，所述杂环包含1-5个选自氧、氮和硫的杂原子，所述碳环或杂环任选被如下文在R14中所定义的取代基取代1至4次；
R1是H、甲基、乙基或异丙基；
R2是H、甲基或偕-二甲基；
R3是H、甲基、羟基、甲氧基、氟、氯、氰基、三氟甲基或三氟甲氧基；
R4是苯基、吡啶基、2-氧代-吡啶-1-基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、吡喃基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、茚满基、茚基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢吲哚基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯基、萘基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、喹喔啉基、2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基、苯并[1，2，3]三嗪基、苯并[1，2，4]三嗪基、4H-色烯基、吲嗪基、喹嗪基、6aH-噻吩并[2，3-d]咪唑基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶基、[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶基、噻吩并[2，3-b]呋喃基、噻吩并[2，3-b]吡啶基、噻吩并[3，2-b]吡啶基、呋喃并[2，3-b]吡啶基、呋喃并[3，2-b]吡啶基、噻吩并[3，2-d]嘧啶基、呋喃并[3，2-d]嘧啶基、噻吩并[2，3-b]吡嗪基、咪唑并[1，2-a]吡嗪基、5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪基、6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪基、2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑基、3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚基、2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、苯并[c][1，2，5]噁二唑基、苯并[c][1，2，5]噻二唑基、3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪基、5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪基、3-氧代-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-2(3H)-基或其他5或6元芳族或非芳族单环碳环或杂环，或[5，5]-、[6，5]-、[6，6]-或[6，7]-稠合的二环碳环或杂环，所述杂环含有1-5个选自氧、氮和硫的杂原子，所述基团、碳环或杂环任选被如下文在R14中所定义的取代基取代1至4次；
R5是H、氟、氯、甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、羟基或甲氧基；
R6是H、氟、氯、甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、羟基或甲氧基；
R7是H、偕-二甲基或C1-C4烷基，其中每一所述C1-C4烷基任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；
R8是H、羟基、氟、氯、任选被羟基或氨基取代的C1-C3烷基或任选被C1-C3烷基取代的氨基；
R9是H、氟、氯、甲基、羟基或氰基；
R14在每次出现时独立地选自下列取代基：卤素、-NO2、-OR12、-NR10R11、-NR12C(O)2R13、-NR12C(O)NR12R13、-S(O)nR13、-CN、-C(O)R13，C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基，其中每一所述C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；且
R15在每次出现时独立地选自下列取代基：卤素、-C(O)R13、-CN，C1-C3烷基、-OR12、-NR10R11、-S(O)nR13，芳基和杂芳基，其中每一所述芳基或杂芳基任选被如上文在R14中所定义的取代基取代1至4次。
本发明的另一个实施方案涉及式(IA-E)化合物，其中：
X是噻吩基、噻唑基、吡啶基、苯基、萘基、苯并[b]噻吩基、苯并呋喃基、苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯基、2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯基、3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪基或4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪基，所述基团任选被1-3个独立地选自下列的取代基取代：卤素、甲氧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、取代的C1-C3烷基、甲磺酰基、氨基甲酰基、C1-C3烷基-取代的氨基甲酰基和乙酰氨基；
R1是H、甲基、乙基、异丙基、2-羟基乙基、2，2，2-三氟乙基、2-氟乙基或苄基；
R2是H或偕-二甲基；
R3是H或氟；
R4是H、甲氧基、羟基、甲基、氟、溴、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、乙酰基、氨基甲基、1-氨基环丙基、吗啉代甲基、2-羟基丙-2-基、吗啉-4-羰基、2-吗啉代乙氧基、2-(二甲基氨基)乙基(甲基)氨基、2-羟基乙基氨基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、吡咯烷-1-基、哌啶-4-醇、吗啉代、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-(乙基磺酰基)哌嗪-1-基、4-(2-(异丙基氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基、4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基、4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基、2-氧代吡咯烷-1-基、2-氧代哌啶-1-基、6-甲基哒嗪-3-基氧基、6-哒嗪-3-基氧基、1，2，4-噁二唑-3-基、3，5-二甲基异噁唑-4-基、1H-吡唑-4-基、2-氰基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、(甲磺酰基)苯基、吡啶基、氨基吡啶基、哒嗪-3-基、6-甲基哒嗪-3-基、6-(三氟甲基)哒嗪-3-基、6-氨基哒嗪-3-基、6-(甲基氨基)哒嗪-3-基、6-(二甲基氨基)哒嗪-3-基、6-吗啉代哒嗪-3-基、6-(4-羟基哌啶-1-基)哒嗪-3-基、6-(4-甲基哌嗪-1-基)哒嗪-3-基、(6-(羟基甲基)哒嗪-3-基、6-(甲氧基羰基)哒嗪-3-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、吡嗪-2-基、2-氧代吡啶-1(2H)-基、6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基、咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基、咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基、3-氧代-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-2(3H)-基、5，6-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7(8H)-基、3-(三氟甲基)-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基、[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基、3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚-5-基、5，6-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7(8H)-基、3-甲基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]-哒嗪基或[1，2，4]三唑并[4，3-b]-哒嗪基；
R5是H或氟；
R6是H或氟；
R7是H；
R8是H、氟、甲基或羟基；
R9是H或羟基；
R14在每次出现时独立地选自下列取代基：卤素、-NO2、-OR12、-NR10R11、-NR12C(O)2R13、-NR12C(O)NR12R13、-S(O)nR13、-CN、-C(O)R13，C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基，其中每一所述C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；且
R15在每次出现时独立地选自下列取代基：卤素、-C(O)R13、-CN，C1-C3烷基、-OR12、-NR10R11、-S(O)nR13，芳基和杂芳基，其中每一所述芳基或杂芳基任选被如上文在R14中所定义的取代基取代1至4次。
其他具体的本发明式I(A-E)化合物是下列5-碳环/5-杂环-8-杂芳基四氢苯并氮杂
Figure A20068003406400651
化合物：
4-(8-甲氧基-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400652
-5-基)吗啉；
4-(2-甲基-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400653
-5-基)吗啉；
8-甲氧基-2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400654
2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400661
5-环己基-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂和
5-环己基-2-甲基-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400663
其他具体的本发明式I(A-E)化合物是下列四氢苯并氮杂
Figure A20068003406400664
化合物，所述化合物在X取代基上具有单环或二环碳环或杂环，以及在R4(或R6)上具有简单(非环)取代基：
5-(3，4-二氟苯基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400665
5-(3，5-二氟苯基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400666
2-甲基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400667
-4-醇；
2，4-二甲基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400668
4-氟-2-甲基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400669
8-甲氧基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064006610
8-甲氧基-2-甲基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064006611
2-乙基-8-甲氧基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064006612
2-异丙基-8-甲氧基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064006613
6-甲氧基-2-甲基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064006614
6-氟-8-甲氧基-2-甲基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064006615
7-氟-8-甲氧基-2-甲基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064006616
9-氟-8-甲氧基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064006617
9-氟-8-甲氧基-2-甲基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064006618
9-氟-8-甲氧基-2-甲基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064006619
-5-醇；
5-(4-氟苯基)-8-甲氧基-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064006620
5-(4-溴苯基)-8-甲氧基-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064006621
5-(4-氯苯基)-8-甲氧基-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064006622
5-(2-氯苯基)-8-甲氧基-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064006623
5-(3-氯苯基)-8-甲氧基-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064006624
8-甲氧基-2-甲基-5-(4-(三氟甲基)苯基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064006625
8-甲氧基-2-甲基-5-(4-(三氟甲基)苯基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-5-醇；
5-(3，4-二氟苯基)-8-甲氧基-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
5-(3，4-二氟苯基)-8-甲氧基-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-5-醇；
5-(3-氯-4-氟苯基)-8-甲氧基-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400671
2-氟-4-(8-甲氧基-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400672
-5-基)苯酚；
2，6-二氟-4-(8-甲氧基-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400673
-5-基)苯酚；
2，6-二氟-4-(8-甲氧基-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400674
-5-基)苄腈；
5-(4-氟苯基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-8-醇；
5-(4-氟苯基)-2，8-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400676
8-乙炔基-2-甲基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400677
8-乙炔基-5-(2-氟苯基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400678
5-(2-氟苯基)-2-甲基-8-(吡啶-2-基乙炔基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400679
5-(2-氟苯基)-2-甲基-8-((6-甲基哒嗪-3-基)乙炔基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064006710
1-(2-甲基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064006711
-8-基)乙酮；
2-(2-甲基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064006712
-8-基)丙-2-醇；
N-甲基-2-(2-甲基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064006713
-8-基)乙磺酰胺；
N，N-二甲基-2-(2-甲基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064006714
-8-基)乙磺酰胺；
8-(2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙基)-2-甲基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064006715
8-(2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙基)-2-甲基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064006716
8-(2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙基)-5-(2-氟苯基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064006717
8-(2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙基)-5-(2-氟苯基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064006718
2-甲基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064006719
-8-甲腈；
5-(4-氯苯基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064006720
-8-甲腈；
(2-甲基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064006721
-8-基)甲胺；
1-(2-甲基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064006722
-8-基)环丙胺；
4-((2-甲基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400681
-8-基)甲基)吗啉；
5-(2-氟苯基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400682
-8-甲酰胺；
5-(2-氟苯基)-N，2-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400683
-8-甲酰胺；
5-(2-氟苯基)-N，N，2-三甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400684
-8-甲酰胺；
(2-甲基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400685
-8-基)(吗啉代)甲酮；
N-(5-(2-氟苯基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-8-基)乙酰胺；
N-(5-(2-氟苯基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400687
-8-基)异丁酰胺；
N-(5-(2-氟苯基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400688
-8-基)吡啶甲酰胺；
N-(5-(2-氟苯基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400689
-8-基)吗啉-3-甲酰胺；
N-(5-(2-氟苯基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064006810
-8-基)甲磺酰胺；
8-氟-2-甲基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064006811
2-甲基-5-苯基-8-(三氟甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064006812
5-(4-氯苯基)-8-(三氟甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064006813
2-(2-甲基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064006814
-8-基氨基)乙醇；
2-甲基-2-(2-甲基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064006815
-8-基氨基)丙-1-醇；
N1，N2-二甲基-N1-(2-甲基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-8-基)乙-1，2-二胺；
8-甲氧基-2-甲基-5-(噻吩-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064006817
5-(3-氯噻吩-2-基)-8-甲氧基-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064006818
2-(8-甲氧基-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-5-基)噻唑；
8-甲氧基-2-甲基-5-(吡啶-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
8-甲氧基-2-甲基-5-(吡啶-4-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064006821
4-(2-(5-(4-氟苯基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064006822
-8-基氧基)乙基)吗啉；
5-(苯并[b]噻吩-2-基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064006823
8-甲氧基-2-甲基-5-(萘-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
5-(苯并[b]噻吩-5-基)-8-甲氧基-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064006825
5-(3-氟-1H-吲哚-5-基)-8-甲氧基-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064006826
和
5-(3-氯-1H-吲哚-5-基)-8-甲氧基-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400691
其他具体的本发明式I(A-E)化合物是下列5-取代的苯基-8-杂(芳基/环)四氢苯并氮杂
Figure A20068003406400692
化合物：
4-(2-甲基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-8-基)苄腈；
3-(2-甲基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400694
-8-基)苄腈；
2-甲基-8-(4-(甲基磺酰基)苯基)-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400695
2-甲基-5-苯基-8-(1H-吡唑-4-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400696
5-甲基-3-(2-甲基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400697
-8-基)-1，2，4-噁二唑：
2-甲基-5-苯基-8-(吡啶-4-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400698
6-(2-甲基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400699
-8-基)吡啶-2-胺；
2-甲基-5-苯基-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064006910
2-甲基-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
6-氟-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
6-氟-2-甲基-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064006913
7-氟-2-甲基-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064006914
9-氟-2-甲基-5-苯基-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064006915
9-氟-5-苯基-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064006916
9-氟-2-甲基-5-苯基-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064006917
9-氟-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064006918
6-(9-氟-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064006919
-8-基)哒嗪-3-胺；
6-(9-氟-2-甲基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064006920
-8-基)哒嗪-3-胺；
9-氟-2-甲基-5-苯基-8-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064006921
9-氟-5-苯基-8-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064006922
9-氟-2-甲基-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064006923
4-(6-(5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064006924
-8-基)哒嗪-3-基)吗啉；
4-(6-(2-甲基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400701
-8-基)哒嗪-3-基)吗啉；
N，N-二甲基-6-(2-甲基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400702
-8-基)哒嗪-3-胺；
N-甲基-6-(2-甲基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400703
-8-基)哒嗪-3-胺；
6-(2-甲基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400704
-8-基)哒嗪-3-胺；
(6-(2-甲基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400705
-8-基)哒嗪-3-基)甲醇；
6-(2-甲基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400706
-8-基)哒嗪-3-醇；
2-甲基-8-(6-甲基哒嗪-3-基氧基)-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400707
2-甲基-5-苯基-8-(哒嗪-3-基氧基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
1-(甲基(6-(2-甲基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-8-基)哒嗪-3-基)氨基)丙-2-醇；
2-(6-(2-甲基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064007010
-8-基)哒嗪-3-基氨基)丁-1-醇；
2-甲基-5-苯基-8-(嘧啶-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064007011
2-甲基-5-苯基-8-(嘧啶-5-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064007012
2-甲基-5-苯基-8-(吡嗪-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
2-甲基-5-苯基-8-(1，2，4-三嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064007014
2-甲基-5-苯基-8-(1，3，5-三嗪-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
8-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-2-甲基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064007016
2-(2-甲基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064007017
-8-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮；
2-甲基-5-苯基-8-(3-(三氟甲基)-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064007018
8-(5，6-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7(8H)-基)-2-甲基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064007019
1-(2-甲基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064007020
-8-基)吡啶-2(1H)-酮；
1-(2-甲基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064007021
-8-基)吡咯烷-2-酮；
1-(2-甲基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400711
-8-基)哌啶-2-酮；
2-甲基-5-苯基-8-(哌啶-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
4-(5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400713
-8-基)吗啉；
4-(1，1-二甲基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400714
-8-基)吗啉；
2-甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400715
8-(4-(乙基磺酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400716
N-异丙基-2-(4-(2-甲基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-8-基)哌嗪-1-基)乙酰胺；
5-苯基-8-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400718
2-甲基-5-苯基-8-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400719
2-甲基-5-苯基-8-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064007110
4-(2-甲基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064007111
-8-基)吗啉；
4-(2-乙基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064007112
-8-基)吗啉；
4-(2-异丙基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064007113
-8-基)吗啉；
2-(8-吗啉代-5-苯基-4，5-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064007114
-2(3H)-基)乙醇；
4-(2-(2-氟乙基)-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-8-基)吗啉；
4-(2-苄基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064007116
-8-基)吗啉；
4-(5-苯基-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064007117
-8-基)吗啉；
5-(4-氯苯基)-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064007118
5-(4-氯苯基)-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
5-(4-氯苯基)-2-甲基-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
5-(4-氯苯基)-2-甲基-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-4-醇；
5-(4-氯苯基)-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064007122
5-(4-氯苯基)-2-甲基-8-(吡嗪-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064007123
4-(5-(4-氯苯基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-8-基)-3，5-二甲基异噁唑；
5-(4-氯苯基)-2-甲基-8-(嘧啶-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400721
6-(5-(4-氯苯基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400722
-8-基)-N，N-二甲基哒嗪-3-胺；
6-(5-(4-氯苯基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400723
-8-基)-N-甲基哒嗪-3-胺；
6-(5-(4-氯苯基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400724
-8-基)哒嗪-3-胺；
4-(5-(4-氯苯基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-8-基)吗啉；
5-(4-氯苯基)-9-氟-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400726
5-(4-氯苯基)-9-氟-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400727
6-(5-(4-氯苯基)-9-氟-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-8-基)哒嗪-3-胺；
6-(5-(4-氯苯基)-9-氟-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400729
-8-基)哒嗪-3-胺；
6-(5-(4-氯苯基)-9-氟-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-8-基)哒嗪-3-胺；
5-(3，4-二氯苯基)-9-氟-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064007211
6-(5-(3，4-二氯苯基)-9-氟-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064007212
-8-基)哒嗪-3-胺；
6-(5-(3，4-二氯苯基)-9-氟-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064007213
-8-基)哒嗪-3-胺；
5-(3，4-二氯苯基)-9-氟-8-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064007214
5-(3，4-二氯苯基)-9-氟-2-甲基-8-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064007215
5-(2-氯苯基)-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064007216
2-(5-(2-氟苯基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-8-基)苄腈；
3-(5-(2-氟苯基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064007218
-8-基)苄腈；
4-(5-(2-氟苯基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064007219
-8-基)苄腈；
1-(5-(2-氟苯基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064007220
-8-基)吡啶-2(1H)-酮；
5-(2-氟苯基)-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064007221
5-(2-氟苯基)-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064007222
5-(2-氟苯基)-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400731
5-(2-氟苯基)-2-甲基-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400732
2-乙基-5-(2-氟苯基)-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400733
6-(5-(2-氟苯基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400734
-8-基)哒嗪-3-胺；
6-(5-(2-氟苯基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400735
-8-基)哒嗪-3-胺；
(6-(5-(2-氟苯基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400736
-8-基)哒嗪-3-基)甲醇；
6-氟-5-(2-氟苯基)-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400737
6-氟-5-(2-氟苯基)-2-甲基-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400738
7-氟-5-(2-氟苯基)-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400739
7-氟-5-(2-氟苯基)-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
7-氟-5-(2-氟苯基)-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
7-氟-5-(2-氟苯基)-2-甲基-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064007312
6-(7-氟-5-(2-氟苯基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-8-基)哒嗪-3-胺；
6-(7-氟-5-(2-氟苯基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-8-基)哒嗪-3-胺；
9-氟-5-(2-氟苯基)-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064007315
9-氟-5-(2-氟苯基)-2-甲基-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064007316
6-(9-氟-5-(2-氟苯基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064007317
-8-基)哒嗪-3-胺；
6-(9-氟-5-(2-氟苯基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-8-基)哒嗪-3-胺；
5-(2-氟苯基)-2-甲基-8-(吡啶-2-基氧基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064007319
5-(2-氟苯基)-2-甲基-8-(6-甲基哒嗪-3-基氧基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064007320
5-(2-氟苯基)-2-甲基-8-(哒嗪-3-基氧基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
5-(2-氟苯基)-2-甲基-8-(嘧啶-2-基氧基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400742
5-(2-氟苯基)-2-甲基-8-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400743
5-(2-氟苯基)-8-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400744
5-(2-氟苯基)-2-甲基-8-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400745
5-(2-氟苯基)-2-甲基-8-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400746
2-(5-(2-氟苯基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400747
-8-基)嘧啶-5-甲腈；
5-(2-氟苯基)-2-甲基-8-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
5-(2-氟苯基)-2-甲基-8-(1，2，4-三嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
5-(2-氟苯基)-2-甲基-8-(1，3，5-三嗪-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064007410
5-(2-氟苯基)-2-甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064007411
9-氟-5-(2-氟苯基)-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064007412
9-氟-5-(2-氟苯基)-8-(哌嗪-1-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064007413
9-氟-5-(2-氟苯基)-2-甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064007414
5-(2-氟苯基)-2-甲基-8-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064007415
5-(2-氟苯基)-8-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
8-([1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-5-(2-氟苯基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
8-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)-5-(2-氟苯基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400751
6-(5-(2-氟苯基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-8-基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮；
5-(5-(2-氟苯基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400753
-8-基)苯并[c][1，2，5]噻二唑；
5-(3-氟苯基)-2-甲基-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400754
5-(3-氟苯基)-2-甲基-8-(哌嗪-1-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400755
5-(3-氟苯基)-2-甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
9-氟-5-(3-氟苯基)-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
9-氟-5-(3-氟苯基)-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
6-(9-氟-5-(3-氟苯基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400759
-8-基)哒嗪-3-胺；
6-(9-氟-5-(3-氟苯基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064007510
-8-基)哒嗪-3-胺；
5-(4-氟苯基)-2-甲基-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064007511
5-(4-氟苯基)-2-甲基-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064007512
-4-醇；
9-氟-5-(4-氟苯基)-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064007513
9-氟-5-(4-氟苯基)-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064007514
9-氟-5-(4-氟苯基)-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064007515
9-氟-5-(4-氟苯基)-2-甲基-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064007516
6-(9-氟-5-(4-氟苯基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064007517
-8-基)哒嗪-3-胺；
6-(9-氟-5-(4-氟苯基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064007518
-8-基)哒嗪-3-胺；
9-氟-5-(4-氟苯基)-8-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064007519
9-氟-5-(4-氟苯基)-2-甲基-8-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
5-(4-氟苯基)-2-甲基-8-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400762
5-(4-氟苯基)-2-甲基-8-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
1-(6-(5-(4-氟苯基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400764
-8-基)哒嗪-3-基)哌啶-4-醇；
5-(4-氟苯基)-2-甲基-8-(嘧啶-5-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400765
5-(4-氟苯基)-2-甲基-8-(1，2，4-三嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400766
5-(4-氟苯基)-2-甲基-8-(1，3，5-三嗪-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400767
4-(5-(4-氟苯基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-8-基)吗啉；
9-氟-5-(4-氟苯基)-8-(哌嗪-1-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400769
9-氟-5-(4-氟苯基)-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064007610
9-氟-5-(4-氟苯基)-2-甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064007611
5-(5-(4-氟苯基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064007612
-8-基)-3，3-二甲基二氢吲哚-2-酮；
5-(4-氟苯基)-8-(咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
5-(4-氟苯基)-2-甲基-8-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064007614
5-(4-氟苯基)-2-甲基-8-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064007615
8-(6-甲基哒嗪-3-基)-5-对甲苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064007616
2-甲基-8-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-5-对甲苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064007617
2-甲基-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-5-对甲苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
2-甲基-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-5-o-tolyl-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064007619
5-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400771
5-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400772
4-(2-甲基-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400773
-5-基)苯酚；
2-(2-甲基-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400774
-5-基)苯酚；
2-甲基-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400775
4-(2-甲基-5-(4-(三氟甲基)苯基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400776
-8-基)吗啉；
2-甲基-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
2-(2-甲基-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400778
-5-基)苄腈；
4-(2-甲基-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400779
-5-基)苄腈；
N，N-二甲基-4-(2-甲基-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064007710
-5-基)苯甲酰胺；
2-甲基-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-5-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064007711
4-(2-甲基-5-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064007712
-8-基)吗啉；
5-(2，3-二氟苯基)-2-甲基-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064007713
5-(2，3-二氟苯基)-9-氟-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064007714
5-(2，3-二氟苯基)-9-氟-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064007715
6-(5-(2，3-二氟苯基)-9-氟-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064007716
-8-基)哒嗪-3-胺；
6-(5-(2，3-二氟苯基)-9-氟-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064007717
-8-基)哒嗪-3-胺；
5-(2，4-二氟苯基)-2-甲基-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400781
5-(2，4-二氟苯基)-9-氟-2-甲基-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400782
5-(2，4-二氟苯基)-2-甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400783
5-(2，4-二氟苯基)-9-氟-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400784
5-(2，4-二氟苯基)-9-氟-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400785
6-(5-(2，4-二氟苯基)-9-氟-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400786
-8-基)哒嗪-3-胺；
6-(5-(2，4-二氟苯基)-9-氟-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400787
-8-基)哒嗪-3-胺；
5-(2，5-二氟苯基)-2-甲基-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400788
5-(2，6-二氟苯基)-2-甲基-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400789
5-(2，5-二氟苯基)-9-氟-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064007810
5-(2，5-二氟苯基)-9-氟-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064007811
6-(5-(2，5-二氟苯基)-9-氟-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064007812
-8-基)哒嗪-3-胺；
6-(5-(2，5-二氟苯基)-9-氟-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-8-基)哒嗪-3-胺；
5-(3，4-二氟苯基)-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064007814
5-(3，4-二氟苯基)-2-甲基-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064007815
5-(3，4-二氟苯基)-9-氟-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064007816
5-(3，4-二氟苯基)-9-氟-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064007817
6-(5-(3，4-二氟苯基)-9-氟-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064007818
-8-基)哒嗪-3-胺；
6-(5-(3，4-二氟苯基)-9-氟-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400791
-8-基)哒嗪-3-胺；
5-(3，5-二氟苯基)-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
5-(3，5-二氟苯基)-2-甲基-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400793
5-(3，5-二氟苯基)-9-氟-2-甲基-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400794
4-(5-(3，5-二氟苯基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400795
-8-基)吗啉；
5-(3，5-二氟苯基)-2-甲基-8-(哌嗪-1-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
5-(3，5-二氟苯基)-2-甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400797
5-(3，5-二氟苯基)-9-氟-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400798
5-(3，5-二氟苯基)-9-氟-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400799
6-(5-(3，5-二氟苯基)-9-氟-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064007910
-8-基)哒嗪-3-胺；
6-(5-(3，5-二氟苯基)-9-氟-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064007911
-8-基)哒嗪-3-胺；
5-(3，5-二氟苯基)-6-氟-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064007912
5-(3，5-二氟苯基)-6-氟-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064007913
6-(5-(3，5-二氟苯基)-6-氟-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-8-基)哒嗪-3-胺；
6-(5-(3，5-二氟苯基)-6-氟-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-8-基)哒嗪-3-胺；
5-(3-氯-2-氟苯基)-2-甲基-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064007916
5-(4-氯-2-氟苯基)-9-氟-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064007917
5-(4-氯-2-氟苯基)-9-氟-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064007918
5-(4-氯-2-氟苯基)-9-氟-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064007919
5-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400801
6-(5-(4-氯-2-氟苯基)-9-氟-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400802
-8-基)哒嗪-3-胺；
6-(5-(4-氯-2-氟苯基)-9-氟-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400803
-8-基)哒嗪-3-胺；
9-氟-5-(2-氟-4-甲基苯基)-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400804
5-(2-氟-4-甲基苯基)-2-甲基-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400805
6-(9-氟-5-(2-氟-4-甲基苯基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400806
-8-基)哒嗪-3-胺；
6-(9-氟-5-(2-氟-4-甲基苯基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400807
-8-基)哒嗪-3-胺；
9-氟-5-(2-氟-4-甲基苯基)-8-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400808
9-氟-5-(2-氟-4-甲基苯基)-2-甲基-8-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400809
5-(2-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064008010
5-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2-甲基-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064008011
5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-2-甲基-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064008012
和
2-氟-4-(2-甲基-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064008013
-5-基)苄腈。
其他具体的本发明式I(A-E)化合物是下列5-二环芳基-8-杂(芳基/环)四氢苯并氮杂
Figure A200680034064008014
化合物：
5-(萘-2-基)-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064008015
2-甲基-5-(萘-2-基)-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064008016
5-(1-氟萘-2-基)-2-甲基-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064008017
5-(3-氟萘-2-基)-2-甲基-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400811
6-(5-(萘-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400812
-8-基)哒嗪-3-胺；
6-(2-甲基-5-(萘-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400813
-8-基)哒嗪-3-胺；
4-(2-甲基-5-(萘-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400814
-8-基)吗啉；
5-(1-氟萘-2-基)-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
5-(1-氟萘-2-基)-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400816
9-氟-5-(萘-2-基)-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
9-氟-2-甲基-5-(萘-2-基)-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400818
9-氟-5-(1-氟萘-2-基)-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400819
9-氟-5-(1-氟萘-2-基)-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064008110
6-(9-氟-5-(1-氟萘-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064008111
-8-基)哒嗪-3-胺；和
6-(9-氟-5-(1-氟萘-2-基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064008112
-8-基)哒嗪-3-胺。
其他具体的本发明式I(A-E)化合物是下列5-二环杂芳基-8-杂(芳基/环)四氢苯并氮杂
Figure A200680034064008113
化合物：
4-(5-(苯并[b]噻吩-5-基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064008114
-8-基)吗啉；
5-(苯并[b]噻吩-5-基)-2-甲基-8-(嘧啶-5-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
5-(苯并[b]噻吩-5-基)-2-甲基-8-(吡嗪-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064008116
5-(苯并[b]噻吩-5-基)-2-甲基-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064008117
5-(苯并[b]噻吩-5-基)-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064008118
4-甲基-7-(2-甲基-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064008119
-5-基)-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪；
4-甲基-7-(2-甲基-8-吗啉代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064008120
-5-基)-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪；
4-(5-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-8-基)吗啉；
5-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-2-甲基-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
4-(5-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400823
-8-基)吗啉；
5-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400824
5-(3-氯-1H-吲哚-5-基)-2-甲基-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400825
和
5-(3-氟-1H-吲哚-5-基)-2-甲基-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400826
其他具体的本发明式I(A-E)化合物是下列芳基-或杂芳基-取代的四氢苯并氮杂
Figure A20068003406400827
化合物：
5-苯基-8-(嘧啶-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400828
5-苯基-8-(嘧啶-5-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400829
5-苯基-8-(吡嗪-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064008210
6-氟-5-(2-氟苯基)-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064008211
6-氟-5-(2-氟苯基)-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064008212
6-(6-氟-5-(2-氟苯基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064008213
-8-基)哒嗪-3-胺；
6-(6-氟-5-(2-氟苯基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-8-基)哒嗪-3-胺；
7-氟-5-(2-氟苯基)-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064008215
9-氟-5-(2-氟苯基)-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064008216
9-氟-5-(2-氟苯基)-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064008217
9-氟-5-(2-氟苯基)-8-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
9-氟-5-(2-氟苯基)-2-甲基-8-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064008219
5-(2-氟苯基)-8-(吡啶-2-基氧基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064008220
5-(2-氟苯基)-8-(6-甲基哒嗪-3-基氧基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400831
5-(2-氟苯基)-8-(哒嗪-3-基氧基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400832
9-氟-5-(2-氟苯基)-8-(哒嗪-3-基氧基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
9-氟-5-(2-氟苯基)-2-甲基-8-(哒嗪-3-基氧基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
6-(9-氟-5-(2-氟苯基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400835
-8-基氧基)哒嗪-3-胺；
6-(9-氟-5-(2-氟苯基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400836
-8-基氧基)哒嗪-3-胺；
9-氟-5-(2-氟苯基)-8-(6-甲基哒嗪-3-基氧基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
9-氟-5-(2-氟苯基)-2-甲基-8-(6-甲基哒嗪-3-基氧基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
9-氟-5-(2-氟苯基)-8-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基氧基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400839
9-氟-5-(2-氟苯基)-2-甲基-8-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基氧基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064008310
7-氟-5-(2-氟苯基)-8-(哒嗪-3-基氧基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064008311
7-氟-5-(2-氟苯基)-2-甲基-8-(哒嗪-3-基氧基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064008312
6-氟-5-(2-氟苯基)-8-(哒嗪-3-基氧基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
6-氟-5-(2-氟苯基)-2-甲基-8-(哒嗪-3-基氧基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064008314
5-(2-氟苯基)-8-(嘧啶-2-基氧基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064008315
5-(4-氟苯基)-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064008316
5-(4-氟苯基)-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064008317
5-(4-氟苯基)-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064008318
6-(5-(4-氟苯基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-8-基)哒嗪-3-胺；
6-(5-(4-氟苯基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064008320
-8-基)哒嗪-3-胺；
7-氟-5-(4-氟苯基)-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
7-氟-5-(4-氟苯基)-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
7-氟-5-(4-氟苯基)-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400841
7-氟-5-(4-氟苯基)-2-甲基-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400842
6-(7-氟-5-(4-氟苯基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400843
-8-基)哒嗪-3-胺；
6-(7-氟-5-(4-氟苯基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400844
-8-基)哒嗪-3-胺；
7-氟-5-(4-氟苯基)-8-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
7-氟-5-(4-氟苯基)-2-甲基-8-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400846
6-氟-5-(4-氟苯基)-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400847
6-氟-5-(4-氟苯基)-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400848
6-氟-5-(4-氟苯基)-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400849
6-氟-5-(4-氟苯基)-2-甲基-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
6-(6-氟-5-(4-氟苯基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064008411
-8-基)哒嗪-3-胺；
6-(6-氟-5-(4-氟苯基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-8-基)哒嗪-3-胺；
6-氟-5-(4-氟苯基)-8-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
6-氟-5-(4-氟苯基)-2-甲基-8-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064008414
5-(4-氟苯基)-8-(吡啶-2-基氧基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064008415
5-(4-氟苯基)-2-甲基-8-(吡啶-2-基氧基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064008416
5-(4-氟苯基)-8-(6-甲基哒嗪-3-基氧基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064008417
5-(4-氟苯基)-2-甲基-8-(6-甲基哒嗪-3-基氧基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
5-(4-氟苯基)-8-(哒嗪-3-基氧基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064008419
5-(4-氟苯基)-2-甲基-8-(哒嗪-3-基氧基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064008420
9-氟-5-(4-氟苯基)-8-(哒嗪-3-基氧基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400851
9-氟-5-(4-氟苯基)-2-甲基-8-(哒嗪-3-基氧基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400852
5-(4-氟苯基)-8-(嘧啶-2-基氧基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
5-(4-氟苯基)-2-甲基-8-(嘧啶-2-基氧基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
5-(4-氟苯基)-8-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400855
5-(2，4-二氟苯基)-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400856
5-(2，4-二氟苯基)-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400857
5-(2，4-二氟苯基)-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400858
6-(5-(2，4-二氟苯基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400859
-8-基)哒嗪-3-胺；
6-(5-(2，4-二氟苯基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064008510
-8-基)哒嗪-3-胺；
5-(2，4-二氟苯基)-8-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064008511
5-(2，4-二氟苯基)-2-甲基-8-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
5-(2，4-二氟苯基)-7-氟-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064008513
5-(2，4-二氟苯基)-7-氟-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064008514
6-(5-(2，4-二氟苯基)-7-氟-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-8-基)哒嗪-3-胺；
6-(5-(2，4-二氟苯基)-7-氟-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064008516
-8-基)哒嗪-3-胺；
5-(2，4-二氟苯基)-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064008517
5-(2，4-二氟苯基)-9-氟-8-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064008518
5-(2，4-二氟苯基)-9-氟-2-甲基-8-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064008519
5-(2，3-二氟苯基)-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064008520
5-(2，3-二氟苯基)-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064008521
5-(2，3-二氟苯基)-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400861
6-(5-(2，3-二氟苯基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400862
-8-基)哒嗪-3-胺；
6-(5-(2，3-二氟苯基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400863
-8-基)哒嗪-3-胺；
5-(2，3-二氟苯基)-8-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
5-(2，3-二氟苯基)-2-甲基-8-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400865
5-(2，3-二氟苯基)-7-氟-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
5-(2，3-二氟苯基)-7-氟-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400867
6-(5-(2，3-二氟苯基)-7-氟-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-8-基)哒嗪-3-胺；
6-(5-(2，3-二氟苯基)-7-氟-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400869
-8-基)哒嗪-3-胺；
5-(2，3-二氟苯基)-7-氟-8-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
5-(2，3-二氟苯基)-7-氟-2-甲基-8-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064008611
5-(2，3-二氟苯基)-9-氟-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
5-(2，3-二氟苯基)-9-氟-2-甲基-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064008613
5-(2，3-二氟苯基)-9-氟-8-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064008614
5-(2，3-二氟苯基)-9-氟-2-甲基-8-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064008615
5-(3，4-二氟苯基)-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064008616
5-(3，4-二氟苯基)-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
6-(5-(3，4-二氟苯基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064008618
-8-基)哒嗪-3-胺；
6-(5-(3，4-二氟苯基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064008619
-8-基)哒嗪-3-胺；
5-(3，4-二氟苯基)-8-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
5-(3，4-二氟苯基)-2-甲基-8-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
5-(3，4-二氟苯基)-7-氟-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400873
5-(3，4-二氟苯基)-7-氟-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
5-(3，4-二氟苯基)-7-氟-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400875
5-(3，4-二氟苯基)-7-氟-2-甲基-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400876
6-(5-(3，4-二氟苯基)-7-氟-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400877
-8-基)哒嗪-3-胺；
6-(5-(3，4-二氟苯基)-7-氟-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-8-基)哒嗪-3-胺；
5-(3，4-二氟苯基)-9-氟-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400879
5-(3，4-二氟苯基)-9-氟-2-甲基-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064008710
5-(3，4-二氟苯基)-9-氟-8-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064008711
5-(3，4-二氟苯基)-9-氟-2-甲基-8-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064008712
5-(2，5-二氟苯基)-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064008713
5-(2，5-二氟苯基)-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064008714
5-(2，5-二氟苯基)-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064008715
6-(5-(2，5-二氟苯基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064008716
-8-基)哒嗪-3-胺；
6-(5-(2，5-二氟苯基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064008717
-8-基)哒嗪-3-胺；
5-(2，5-二氟苯基)-8-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064008718
5-(2，5-二氟苯基)-2-甲基-8-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400881
5-(2，5-二氟苯基)-7-氟-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400882
5-(2，5-二氟苯基)-7-氟-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400883
6-(5-(2，5-二氟苯基)-7-氟-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400884
-8-基)哒嗪-3-胺；
6-(5-(2，5-二氟苯基)-7-氟-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400885
-8-基)哒嗪-3-胺；
5-(2，5-二氟苯基)-9-氟-8-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400886
5-(2，5-二氟苯基)-9-氟-2-甲基-8-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400887
5-(2，6-二氟苯基)-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
5-(2，6-二氟苯基)-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400889
5-(2，6-二氟苯基)-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
6-(5-(2，6-二氟苯基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064008811
-8-基)哒嗪-3-胺；
6-(5-(2，6-二氟苯基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064008812
-8-基)哒嗪-3-胺；
5-(2，6-二氟苯基)-8-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064008813
5-(2，6-二氟苯基)-2-甲基-8-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064008814
5-(2，6-二氟苯基)-7-氟-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064008815
5-(2，6-二氟苯基)-7-氟-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064008816
6-(5-(2，6-二氟苯基)-7-氟-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064008817
-8-基)哒嗪-3-胺；
6-(5-(2，6-二氟苯基)-7-氟-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064008818
-8-基)哒嗪-3-胺；
5-(2，6-二氟苯基)-9-氟-8-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064008819
5-(2，6-二氟苯基)-9-氟-2-甲基-8-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
5-(3，5-二氟苯基)-9-氟-8-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400892
5-(3，5-二氟苯基)-9-氟-2-甲基-8-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400893
5-(3，5-二氟苯基)-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400894
5-(3，5-二氟苯基)-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
6-(5-(3，5-二氟苯基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400896
-8-基)哒嗪-3-胺；
6-(5-(3，5-二氟苯基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400897
-8-基)哒嗪-3-胺；
5-(3，5-二氟苯基)-8-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400898
5-(3，5-二氟苯基)-2-甲基-8-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400899
5-(3，5-二氟苯基)-9-氟-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064008910
5-(3，5-二氟苯基)-9-氟-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
6-(5-(3，5-二氟苯基)-9-氟-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064008912
-8-基)哒嗪-3-胺；
6-(5-(3，5-二氟苯基)-9-氟-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064008913
-8-基)哒嗪-3-胺；
5-(3，5-二氟苯基)-9-氟-8-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064008914
5-(3，5-二氟苯基)-9-氟-2-甲基-8-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064008915
2-(2-甲基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-8-基)苄腈；
2-甲基-8-(4-(甲基磺酰基)苯基)-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064008917
2-甲基-8-(3-(甲基磺酰基)苯基)-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064008918
2-甲基-8-(2-(甲基磺酰基)苯基)-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
4-(5-(2-氟苯基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064008920
-8-基)苄腈；
3-(5-(2-氟苯基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064008921
-8-基)苄腈；
2-(5-(2-氟苯基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064008922
-8-基)苄腈；
5-(2-氟苯基)-2-甲基-8-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
5-(2-氟苯基)-2-甲基-8-(3-(甲基磺酰基)苯基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400902
5-(2-氟苯基)-2-甲基-8-(2-(甲基磺酰基)苯基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400903
5-(5-氟萘-2-基)-2-甲基-8-(6-哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400904
5-(6-氟萘-2-基)-2-甲基-8-(6-哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400905
5-(7-氟萘-2-基)-2-甲基-8-(6-哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400906
5-(8-氟萘-2-基)-2-甲基-8-(6-哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400907
5-(5-氟萘-2-基)-8-(6-哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400908
5-(6-氟萘-2-基)-8-(6-哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400909
5-(7-氟萘-2-基)-8-(6-哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064009010
5-(8-氟萘-2-基)-8-(6-哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064009011
5-(1-氟萘-2-基)-8-(6-哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064009012
5-(2-氟萘-2-基)-8-(6-哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064009013
5-(1-氟萘-2-基)-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064009014
5-(2-氟萘-2-基)-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064009015
9-氟-5-(萘-2-基)-8-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064009016
9-氟-2-甲基-5-(萘-2-基)-8-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064009017
5-(1-氟萘-2-基)-8-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064009018
5-(1-氟萘-2-基)-2-甲基-8-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
5-(3-氟萘-2-基)-8-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064009020
5-(3-氟萘-2-基)-2-甲基-8-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400911
6-(5-(1-氟萘-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400912
-8-基)哒嗪-3-胺；
6-(5-(1-氟萘-2-基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400913
-8-基)哒嗪-3-胺；
6-(5-(3-氟萘-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400914
-8-基)哒嗪-3-胺；
6-(5-(3-氟萘-2-基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-8-基)哒嗪-3-胺；
7-氟-5-(萘-2-基)-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
7-氟-2-甲基-5-(萘-2-基)-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400917
7-氟-5-(1-氟萘-2-基)-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
7-氟-5-(1-氟萘-2-基)-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400919
4-(5-(苯并[b]噻吩-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-8-基)吗啉；
5-(苯并[b]噻吩-5-基)-8-(嘧啶-5-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064009111
5-(苯并[b]噻吩-5-基)-8-(吡嗪-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
5-(苯并[b]噻吩-5-基)-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064009113
5-(苯并[b]噻吩-2-基)-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064009114
4-(5-(苯并[b]噻吩-2-基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-8-基)吗啉；
5-(苯并[b]噻吩-2-基)-2-甲基-8-(嘧啶-5-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064009116
5-(苯并[b]噻吩-2-基)-2-甲基-8-(吡嗪-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064009117
5-(苯并[b]噻吩-2-基)-2-甲基-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
5-(苯并[b]噻吩-2-基)-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064009119
6-(5-(苯并[b]噻吩-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064009120
-8-基)哒嗪-3-胺；
5-(苯并[b]噻吩-2-基)-8-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400921
6-(5-(苯并[b]噻吩-2-基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400922
-8-基)哒嗪-3-胺；
5-(苯并[b]噻吩-2-基)-2-甲基-8-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400923
5-(苯并[b]噻吩-2-基)-9-氟-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
5-(苯并[b]噻吩-2-基)-9-氟-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400925
5-(苯并[b]噻吩-2-基)-9-氟-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400926
5-(苯并[b]噻吩-2-基)-9-氟-2-甲基-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400927
6-(5-(苯并[b]噻吩-2-基)-9-氟-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-8-基)哒嗪-3-胺；
6-(5-(苯并[b]噻吩-2-基)-9-氟-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400929
-8-基)哒嗪-3-胺；
5-(苯并[b]噻吩-2-基)-9-氟-8-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064009210
5-(苯并[b]噻吩-2-基)-9-氟-2-甲基-8-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064009211
5-(苯并[b]噻吩-2-基)-7-氟-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064009212
5-(苯并[b]噻吩-2-基)-7-氟-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064009213
5-(苯并[b]噻吩-2-基)-7-氟-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064009214
5-(苯并[b]噻吩-2-基)-7-氟-2-甲基-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064009215
6-(5-(苯并[b]噻吩-2-基)-7-氟-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064009216
-8-基)哒嗪-3-胺；
6-(5-(苯并[b]噻吩-2-基)-7-氟-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-8-基)哒嗪-3-胺；
5-(苯并[b]噻吩-2-基)-7-氟-8-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400931
5-(苯并[b]噻吩-2-基)-7-氟-2-甲基-8-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400932
5-(苯并[b]噻吩-2-基)-6-氟-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400933
5-(苯并[b]噻吩-2-基)-6-氟-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400934
5-(苯并[b]噻吩-6-基)-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400935
5-(苯并[b]噻吩-6-基)-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400936
5-(苯并[b]噻吩-7-基)-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400937
和
5-(苯并[b]噻吩-7-基)-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406400938
本发明的其他实施方案是式I(A-E)化合物，其中标示*的碳原子呈R构型。
本发明的其他实施方案是式I(A-E)化合物，其中标示*的碳原子呈S构型。
本发明的另一个实施方案是其中*呈S或R构型的式I(A-E)的立体异构化合物的混合物。
在这些实施方案内，在R1-R9中任一个上的特别优选的取代基的选择不影响在其他R1-R8中任一个上的取代基的选择。也就是说，本文提供的优选化合物具有在任何这些位置上的任何优选取代基。例如，如上所述，R1优选为C1-C6烷基；R1作为C1、C2、C3、C4、C5或C6烷基中任一个的选择不限制R2的选择，特别是在H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基中任一个上的选择。而是，对于作为C1、C2、C3、C4、C5或C6烷基中任一个的R1，R2是H、C1、C2、C3、C4、C5或C6烷基或C1、C2、C3、C4、C5或C6卤代烷基中任一个。类似地，R2作为H、C1、C2、C3、C4、C5或C6烷基或C1、C2、C3、C4、C5或C6卤代烷基的选择不影响R3的选择，特别是在H、卤素、-OR11、-S(O)nR12、-CN、-C(O)R12、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基或取代的C4-C7环烷基烷基中任一个上的选择。
本发明的另一个方面涉及由具有以下结构的式(II)所代表的化合物：
Figure A20068003406400941
其中
X代表选自下列的5或6元芳族或非芳族单环碳环或杂环：苯基、吡啶基、2-氧代-吡啶-1-基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、吡喃基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基和四唑基，所述基团任选被如下文在R14中所定义的取代基取代1至4次，或其他5或6元芳族或非芳族单环碳环或杂环，所述杂环含有1-4个选自氧、氮和硫的杂原子，所述碳环或杂环任选被如下文在R14中所定义的取代基取代1至4次；
X是选自下列的[5，5]-、[6，5]-、[6，6]-或[6，7]-稠合的二环碳环或杂环：茚基、茚满基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并呋喃基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并异噁唑基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、萘基、四氢萘基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、喹喔啉基、苯并[1，2，3]三嗪基、苯并[1，2，4]三嗪基、2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基、4H-色烯基、二氢苯并环庚烯基、四氢苯并环庚烯基、吲嗪基、喹嗪基、6aH-噻吩并[2，3-d]咪唑基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶基、噻吩并[2，3-b]呋喃基、噻吩并[2，3-b]吡啶基、噻吩并[3，2-b]吡啶基、呋喃并[2，3-b]吡啶基、呋喃并[3，2-b]吡啶基、噻吩并[3，2-d]嘧啶基、呋喃并[3，2-d]嘧啶基、噻吩并[2，3-b]吡嗪基、苯并[c][1，2，5]噁二唑基、苯并[c][1，2，5]噻二唑基、3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪基、咪唑并[1，2-a]吡嗪基、6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪基、2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑基、3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚基、2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、苯并[c][1，2，5]噁二唑基、苯并[c][1，2，5]噻二唑基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪基和3-氧代-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-2(3H)-基，所述基团任选被如下文在R14中所定义的取代基取代1至4次，或其他[5，5]-、[6，5]-、[6，6]-或[6，7]-稠合的二环碳环或杂环，所述杂环包含1-5个选自氧、氮和硫的杂原子，所述碳环或杂环任选被如下文在R14中所定义的取代基取代1至4次；或者
X是烯烃或炔烃，所述烯烃或炔烃任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至4次；
R1是H、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基或C4-C7环烷基烷基，每一所述基团任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；
R2是H、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基或C4-C7环烷基烷基，每一所述基团任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；或者
R2是偕-二甲基；
R3、R5和R6分别独立地选自H、卤素、-OR12、-S(O)nR13、-CN、-C(O)R13、-NR10R11、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基，其中每一所述C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；或者
R3、R5和R6分别独立地为5或6元单环碳环或杂环或者[5，5]-、[6，5]-、[6，6]-或[6，7]-稠合的二环碳环或杂环，所述杂环包含1-5个独立地选自氧、氮和硫的杂原子，所述碳环或杂环任选被如下文在R14中所定义的取代基取代1至4次；
R4是H、卤素、-OR12、-S(O)nR13、-CN、-C(O)R13、-NR10R11、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基或C4-C7环烷基烷基，其中每一所述C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；R4是桥连二环，所述桥连二环包含6-12个碳原子并且任选包含一个或多个选自氧、氮和硫的杂原子，其中所述桥连二环任选被选自下列的取代基取代1-3次：C1-C3烷基、-C(O)R13和-S(O)nR13；或者
R4是苯基、吡啶基、2-氧代-吡啶-1-基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、吡喃基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、茚满基、茚基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢吲哚基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯基、萘基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、喹喔啉基、2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基、苯并[1，2，3]三嗪基、苯并[1，2，4]三嗪基、4H-色烯基、吲嗪基、喹嗪基、6aH-噻吩并[2，3-d]咪唑基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶基、[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶基、噻吩并[2，3-b]呋喃基、噻吩并[2，3-b]吡啶基、噻吩并[3，2-b]吡啶基、呋喃并[2，3-b]吡啶基、呋喃并[3，2-b]吡啶基、噻吩并[3，2-d]嘧啶基、呋喃并[3，2-d]嘧啶基、噻吩并[2，3-b]吡嗪基、咪唑并[1，2-a]吡嗪基、5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪基、6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪基、2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑基、3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚基、2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、苯并[c][1，2，5]噁二唑基、苯并[c][1，2，5]噻二唑基、3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪基、5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪基、3-氧代-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-2(3H)-基或其他5或6元芳族或非芳族单环碳环或杂环，或[5，5]-、[6，5]-、[6，6]-或[6，7]-稠合的二环碳环或杂环，所述杂环含有1-5个选自氧、氮和硫的杂原子，所述基团、碳环或杂环任选被如下文在R14中所定义的取代基取代1至4次；
R7选自H、-S(O)nR13、-C(O)R13、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基，其中每一所述C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；或者
R7是偕-二甲基；
R8是H或C1-C6烷基，其中每一所述C1-C6烷基任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；
R10和R11分别独立地选自H、-C(O)R13、C1-C4烷基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基，其中每一所述C1-C6烷基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；
R10和R11分别独立地选自苯基、苄基和其他5或6元单环杂环，其中每一所述苯基、苄基和5或6元单环杂环任选被如下文在R14中所定义的取代基取代1至3次；
R10和R11与他们所连接的氮一起形成选自下列的饱和或部分饱和单环或稠合二环杂环：哌啶、吡咯烷、吗啉、硫代吗啉、[1，2]噁嗪烷、异噁唑烷、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、3-氧代吗啉代、3-氧代硫代吗啉代、5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪、5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪，和含有1-4个选自氧、氮和硫的杂原子的其他单环或稠合二环杂环，其中所述杂环经由氮原子与苯并氮杂
Figure A20068003406400971
核连接，并且任选被在其每次出现时独立地选自下列的取代基取代1-3次：卤素、氰基、-OR12、-NR12R13、-S(O)nR13、-C(O)R13和C1-C4烷基，其中每一所述C1-C4烷基任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；
R10和R11与他们所连接的氮一起形成选自下列的杂环：哌嗪、2-氧代哌嗪基、2-氧代-1，4-二氮杂环庚烷基、5-氧代-1，4-二氮杂环庚烷基、1，4-二氮杂环庚烷和在环中含有一个另外的氮原子的其他杂环，其中所述杂环在环碳上任选被在其每次出现时独立地选自下列的取代基取代1-3次：卤素、氰基、-OR12、-NR12R13、-S(O)nR13、-C(O)R13和C1-C4烷基，或者在另外的氮原子上任选被在其每次出现时独立地选自下列的取代基取代1-3次：S(O)nR13、-C(O)R13和C1-C4烷基，其中每一所述C1-C4烷基任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；
R10和R11与他们所连接的氮一起形成选自下列的杂环：哌嗪、2-氧代哌嗪基、2-氧代-1，4-二氮杂环庚烷基、5-氧代-1，4-二氮杂环庚烷基、1，4-二氮杂环庚烷和在环中含有一个另外的氮原子的其他杂环，其中所述杂环在另外的氮原子上任选被在其每次出现时独立地选自下列的取代基取代：苯基、苄基和含有1-3个选自氧、氮和硫的杂原子的5或6元芳族杂环，其中每一所述苯基、苄基以及5-和6-元杂环任选被如下文在R14中所定义的取代基取代1至3次；或者
当R4是-NR10R11或-C(O)NR10R11时，R10或R11是桥连二环，所述桥连二环包含6-12个碳原子并且任选包含一个或多个选自氧、氮和硫的杂原子，其中所述桥连二环任选被选自下列的取代基取代1-3次：C1-C3烷基、-C(O)R13和-S(O)nR13，或者R10或R11是C1-C3烷基，所述烷基被桥连二环取代，所述桥连二环包含6-12个碳原子并且任选包含一个或多个选自氧、氮和硫的杂原子，其中所述桥连二环任选被选自下列的取代基取代1-3次：C1-C3烷基、-C(O)R13和-S(O)nR13；
R12选自H、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基和-C(O)R13，其中每一所述C1-C6烷基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；
R13选自H、-NR10R11、C1-C4烷基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基，其中每一所述C1-C6烷基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；或者
R12和R13分别独立地选自苯基、苄基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、5或6元芳族单环杂环和[5，5]-、[6，5]-、[6，6]-或[6，7]-稠合的二环碳环或杂环，所述杂环含有1-5个选自氧、氮和硫的杂原子，所述基团、碳环或杂环任选被如下文在R14中所定义的取代基取代1至4次；或者
R12和R13与他们所连接的氮一起形成选自下列的杂环：哌啶、吡咯烷、哌嗪、1，4-二氮杂环庚烷、吗啉、硫代吗啉，和含有1-4个选自氧、氮和硫的杂原子的其他杂环，其中所述杂环任选被在其每次出现时独立地选自下列的取代基取代1-3次：卤素、氰基、-OR10、-S(O)nR10、-C(O)R10、-C(O)NR10R11和C1-C4烷基，其中每一所述C1-C4烷基任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；
n是0、1或2；
R14在每次出现时独立地选自下列取代基：卤素、-NO2、-OR12、-NR10R11、-NR12C(O)2R13、-NR12C(O)NR12R13、-S(O)nR13、-CN、-C(O)R13、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基，其中每一所述C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；且
R15在每次出现时独立地选自下列取代基：-CN、卤素、C(O)R13、C1-C3烷基、-OR12、-NR10R11、-S(O)nR13、芳基和杂芳基，其中每一所述芳基或杂芳基任选被如上文在R14中所定义的取代基取代1至4次；
具有下列条件：(1)当R4是H时，X不能是苯基或者在对位被Cl取代的苯基；(2)当R4是H、OMe或O-苄基时，X不能是在对位被相同R4取代的苯基；以及(3)当R2是2-(4-硝基苯氧基)乙基时，R5不能是OC(O)NMe2；
或其氧化物或其可药用盐。
本发明的一个实施方案涉及式(II)化合物，其中：
X代表选自下列的5或6元芳族或非芳族单环碳环或杂环：苯基、吡啶基、2-氧代-吡啶-1-基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、吡喃基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基和四唑基，所述基团任选被如下文在R14中所定义的取代基取代1至4次，或其他5或6元芳族或非芳族单环碳环或杂环，所述杂环含有1-4个选自氧、氮和硫的杂原子，所述碳环或杂环任选被如下文在R14中所定义的取代基取代1至4次；
X是选自下列的[5，5]-、[6，5]-、[6，6]-或[6，7]-稠合的二环碳环或杂环：茚基、茚满基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并呋喃基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并异噁唑基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、萘基、四氢萘基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、喹喔啉基、苯并[1，2，3]三嗪基、苯并[1，2，4]三嗪基、2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基、4H-色烯基、二氢苯并环庚烯基、四氢苯并环庚烯基、吲嗪基、喹嗪基、6aH-噻吩并[2，3-d]咪唑基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶基、噻吩并[2，3-b]呋喃基、噻吩并[2，3-b]吡啶基、噻吩并[3，2-b]吡啶基、呋喃并[2，3-b]吡啶基、呋喃并[3，2-b]吡啶基、噻吩并[3，2-d]嘧啶基、呋喃并[3，2-d]嘧啶基、噻吩并[2，3-b]吡嗪基、苯并[c][1，2，5]噁二唑基、苯并[c][1，2，5]噻二唑基、3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪基、咪唑并[1，2-a]吡嗪基、6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪基、2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑基、3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚基、2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、苯并[c][1，2，5]噁二唑基、苯并[c][1，2，5]噻二唑基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪基和3-氧代-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-2(3H)-基，所述基团任选被如下文在R14中所定义的取代基取代1至4次，或其他[5，5]-、[6，5]-、[6，6]-或[6，7]-稠合的二环碳环或杂环，所述杂环包含1-5个选自氧、氮和硫的杂原子，所述碳环或杂环任选被如下文在R14中所定义的取代基取代1至4次；或者
X是烯烃或炔烃，所述烯烃或炔烃任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至4次；
R1是H、甲基、乙基或异丙基；
R2是H、甲基或偕-二甲基；
R3是H、甲基、羟基、甲氧基、氟、氯、氰基、三氟甲基或三氟甲氧基；
R4是H、卤素、-OR12、-S(O)nR13、-CN、-C(O)R13、-NR10R11、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基或C4-C7环烷基烷基，其中每一所述C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；R4是桥连二环，所述桥连二环包含6-12个碳原子并且任选包含一个或多个选自氧、氮和硫的杂原子，其中所述桥连二环任选被选自下列的取代基取代1-3次：C1-C3烷基、-C(O)R13和-S(O)nR13；或者
R4是苯基、吡啶基、2-氧代-吡啶-1-基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、吡喃基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、茚满基、茚基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢吲哚基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯基、萘基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、喹喔啉基、2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基、苯并[1，2，3]三嗪基、苯并[1，2，4]三嗪基、4H-色烯基、吲嗪基、喹嗪基、6aH-噻吩并[2，3-d]咪唑基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶基、[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶基、噻吩并[2，3-b]呋喃基、噻吩并[2，3-b]吡啶基、噻吩并[3，2-b]吡啶基、呋喃并[2，3-b]吡啶基、呋喃并[3，2-b]吡啶基、噻吩并[3，2-d]嘧啶基、呋喃并[3，2-d]嘧啶基、噻吩并[2，3-b]吡嗪基、咪唑并[1，2-a]吡嗪基、5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪基、6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪基、2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑基、3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚基、2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、苯并[c][1，2，5]噁二唑基、苯并[c][1，2，5]噻二唑基、3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪基、5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪基、3-氧代-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-2(3H)-基或其他5或6元芳族或非芳族单环碳环或杂环，或[5，5]-、[6，5]-、[6，6]-或[6，7]-稠合的二环碳环或杂环，所述杂环含有1-5个选自氧、氮和硫的杂原子，所述基团、碳环或杂环任选被如下文在R14中所定义的取代基取代1至4次；
R5是H、氟、氯、甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、羟基或甲氧基；
R6是H、氟、氯、甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、羟基或甲氧基；
R7是H、偕-二甲基或C1-C4烷基，其中每一所述C1-C4烷基任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；
R8是H或C1-C3烷基；
R14在每次出现时独立地选自下列取代基：卤素、-NO2、-OR12、-NR10R11、-NR12C(O)2R13、-NR12C(O)NR12R13、-S(O)nR13、-CN、-C(O)R13、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基，其中每一所述C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；且
R15在每次出现时独立地选自下列取代基：-CN，卤素、C(O)R13，C1-C3烷基、-OR12、-NR10R11、-S(O)nR13，芳基和杂芳基，其中每一所述芳基或杂芳基任选被如上文在R14中所定义的取代基取代1至4次.
本发明的另一个实施方案涉及式(II)化合物，其中：
X是噻吩基、噻唑基、吡啶基、苯基、萘基、苯并[b]噻吩基、苯并呋喃基、苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯基、2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯基、3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪基或4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪基，所述基团任选被1-3个独立地选自下列的取代基取代：卤素、甲氧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、取代的C1-C3烷基、甲磺酰基、氨基甲酰基、C1-C3烷基-取代的氨基甲酰基和乙酰氨基；
R1是H、甲基、乙基、异丙基、2-羟基乙基、2，2，2-三氟乙基、2-氟乙基或苄基；
R2是H或偕-二甲基；
R3是H或氟；
R4是H、甲氧基、羟基、甲基、氟、溴、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、乙酰基、氨基甲基、1-氨基环丙基、吗啉代甲基、2-羟基丙-2-基、吗啉-4-羰基、2-吗啉代乙氧基、2-(二甲基氨基)乙基(甲基)氨基、2-羟基乙基氨基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、吡咯烷-1-基、哌啶-4-醇、吗啉代、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-(乙基磺酰基)哌嗪-1-基、4-(2-(异丙基氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基、4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基、4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基、2-氧代吡咯烷-1-基、2-氧代哌啶-1-基、6-甲基哒嗪-3-基氧基、6-哒嗪-3-基氧基，1，2，4-噁二唑-3-基、3，5-二甲基异噁唑-4-基、1H-吡唑-4-基、2-氰基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、(甲磺酰基)苯基、吡啶基、氨基吡啶基、哒嗪-3-基、6-甲基哒嗪-3-基、6-(三氟甲基)哒嗪-3-基、6-氨基哒嗪-3-基、6-(甲基氨基)哒嗪-3-基、6-(二甲基氨基)哒嗪-3-基、6-吗啉代哒嗪-3-基、6-(4-羟基哌啶-1-基)哒嗪-3-基、6-(4-甲基哌嗪-1-基)哒嗪-3-基、(6-(羟基甲基)哒嗪-3-基、6-(甲氧基羰基)哒嗪-3-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、吡嗪-2-基、2-氧代吡啶-1(2H)-基、6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基、咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基、咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基、3-氧代-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-2(3H)-基、5，6-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7(8H)-基、3-(三氟甲基)-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基、[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基、3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚-5-基、5，6-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7(8H)-基、3-甲基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]-哒嗪基或[1，2，4]三唑并[4，3-b]-哒嗪基；
R5是H或氟；
R6是H或氟；
R7是H；
R8是H或C1-C3烷基；
R14在每次出现时独立地选自下列取代基：卤素、-NO2、-OR12、-NR10R11、-NR12C(O)2R13、-NR12C(O)NR12R13、-S(O)nR13、-CN、-C(O)R13、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基，其中每一所述C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；且
R15在每次出现时独立地选自下列取代基：-CN，卤素、C(O)R13、C1-C3烷基、-OR12、-NR10R11、-S(O)nR13，芳基和杂芳基，其中每一所述芳基或杂芳基任选被如上文在R14中所定义的取代基取代1至4次。
其他具体的本发明式(II)化合物是下列化合物：
(Z)-8-甲氧基-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
(Z)-5-(4-氯苯基)-8-甲氧基-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406401032
(Z)-5-(4-氟苯基)-8-甲氧基-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406401033
(Z)-5-(3-氟苯基)-8-甲氧基-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406401034
(Z)-5-(2-氟苯基)-8-甲氧基-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406401035
(E)-5-(2，4-二氟苯基)-8-甲氧基-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406401036
(E)-5-(2，3-二氟苯基)-8-甲氧基-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406401037
(E)-5-(2，5-二氟苯基)-8-甲氧基-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
(E)-5-(2，6-二氟苯基)-8-甲氧基-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406401039
(E)-5-(3，4-二氟苯基)-8-甲氧基-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064010310
(E)-5-(3，5-二氟苯基)-8-甲氧基-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064010311
(Z)-8-甲氧基-2-甲基-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064010312
(Z)-5-(4-氯苯基)-8-甲氧基-2-甲基-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064010313
(Z)-5-(4-氟苯基)-8-甲氧基-2-甲基-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064010314
(Z)-5-(3-氟苯基)-8-甲氧基-2-甲基-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064010315
(Z)-5-(2-氟苯基)-8-甲氧基-2-甲基-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
(E)-5-(2，4-二氟苯基)-8-甲氧基-2-甲基-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064010317
(E)-5-(2，3-二氟苯基)-8-甲氧基-2-甲基-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064010318
(E)-5-(2，5-二氟苯基)-8-甲氧基-2-甲基-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
(E)-5-(2，6-二氟苯基)-8-甲氧基-2-甲基-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
(E)-5-(3，4-二氟苯基)-8-甲氧基-2-甲基-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064010321
(E)-5-(3，5-二氟苯基)-8-甲氧基-2-甲基-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064010322
(Z)-5-苯基-8-(哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064010323
(Z)-5-(4-氯苯基)-8-(哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064010324
(Z)-5-(4-氟苯基)-8-(哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064010325
(Z)-5-(3-氟苯基)-8-(哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064010326
(Z)-5-(2-氟苯基)-8-(哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064010327
(E)-5-(2，4-二氟苯基)-8-(哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406401041
(E)-5-(2，3-二氟苯基)-8-(哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406401042
(E)-5-(2，5-二氟苯基)-8-(哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406401043
(E)-5-(2，6-二氟苯基)-8-(哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406401044
(E)-5-(3，4-二氟苯基)-8-(哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406401045
(E)-5-(3，5-二氟苯基)-8-(哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406401046
(Z)-2-甲基-5-苯基-8-(哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406401047
(Z)-5-(4-氯苯基)-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406401048
(Z)-5-(4-氟苯基)-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406401049
(Z)-5-(3-氟苯基)-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
(Z)-5-(2-氟苯基)-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064010411
(E)-5-(2，4-二氟苯基)-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064010412
(E)-5-(2，3-二氟苯基)-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
(E)-5-(2，5-二氟苯基)-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064010414
(E)-5-(2，6-二氟苯基)-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064010415
(E)-5-(3，4-二氟苯基)-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064010416
(E)-5-(3，5-二氟苯基)-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064010417
(Z)-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064010418
(Z)-5-(4-氯苯基)-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064010419
(Z)-5-(4-氟苯基)-2-甲基-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
(Z)-5-(3-氟苯基)-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064010421
(Z)-5-(2-氟苯基)-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
(E)-5-(2，4-二氟苯基)-2-甲基-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064010423
(E)-5-(2，3-二氟苯基)-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064010424
(E)-5-(2，5-二氟苯基)-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064010425
(E)-5-(2，6-二氟苯基)-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064010426
(E)-5-(3，4-二氟苯基)-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064010427
(E)-5-(3，5-二氟苯基)-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064010428
(Z)-2-甲基-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
(Z)-5-(4-氯苯基)-2-甲基-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406401051
(Z)-5-(4-氟苯基)-2-甲基-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
(Z)-5-(3-氟苯基)-2-甲基-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406401053
(Z)-5-(2-氟苯基)-2-甲基-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406401054
(E)-5-(2，4-二氟苯基)-2-甲基-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406401055
(E)-5-(2，3-二氟苯基)-2-甲基-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406401056
(E)-5-(2，5-二氟苯基)-2-甲基-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406401057
(E)-5-(2，6-二氟苯基)-2-甲基-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406401058
(E)-5-(3，4-二氟苯基)-2-甲基-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406401059
(E)-5-(3，5-二氟苯基)-2-甲基-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064010510
(Z)-6-(5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064010511
-8-基)哒嗪-3-胺；
(Z)-6-(5-(4-氯苯基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064010512
-8-基)哒嗪-3-胺；
(Z)-6-(5-(4-氟苯基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂-8-基)哒嗪-3-胺；
(Z)-6-(5-(3-氟苯基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂-8-基)哒嗪-3-胺；
(Z)-6-(5-(2-氟苯基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064010515
-8-基)哒嗪-3-胺；
(E)-6-(5-(2，4-二氟苯基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064010516
-8-基)哒嗪-3-胺；
(E)-6-(5-(2，3-二氟苯基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064010517
-8-基)哒嗪-3-胺；
(E)-6-(5-(2，5-二氟苯基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064010518
-8-基)哒嗪-3-胺；
(E)-6-(5-(2，6-二氟苯基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064010519
-8-基)哒嗪-3-胺；
(E)-6-(5-(3，4-二氟苯基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064010520
-8-基)哒嗪-3-胺；
(E)-6-(5-(2，5-二氟苯基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064010521
-8-基)哒嗪-3-胺；
(Z)-6-(2-甲基-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064010522
-8-基)哒嗪-3-胺；
(Z)-6-(5-(4-氯苯基)-2-甲基-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064010523
-8-基)哒嗪-3-胺；
(Z)-6-(5-(4-氟苯基)-2-甲基-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406401061
-8-基)哒嗪-3-胺；
(Z)-6-(5-(3-氟苯基)-2-甲基-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406401062
-8-基)哒嗪-3-胺；
(Z)-6-(5-(2-氟苯基)-2-甲基-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406401063
-8-基)哒嗪-3-胺；
(E)-6-(5-(2，4-二氟苯基)-2-甲基-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406401064
-8-基)哒嗪-3-胺；
(E)-6-(5-(2，3-二氟苯基)-2-甲基-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406401065
-8-基)哒嗪-3-胺；
(E)-6-(5-(2，5-二氟苯基)-2-甲基-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406401066
-8-基)哒嗪-3-胺；
(E)-6-(5-(2，6-二氟苯基)-2-甲基-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406401067
-8-基)哒嗪-3-胺；
(E)-6-(5-(3，4-二氟苯基)-2-甲基-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406401068
-8-基)哒嗪-3-胺；
(E)-6-(5-(2，5-二氟苯基)-2-甲基-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406401069
-8-基)哒嗪-3-胺；
(Z)-2-甲基-5-苯基-8-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064010610
(Z)-5-(4-氯苯基)-2-甲基-8-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064010611
(Z)-5-(4-氟苯基)-2-甲基-8-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064010612
(Z)-5-(3-氟苯基)-2-甲基-8-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064010613
(Z)-5-(2-氟苯基)-2-甲基-8-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064010614
(E)-5-(2，4-二氟苯基)-2-甲基-8-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064010615
(E)-5-(2，3-二氟苯基)-2-甲基-8-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
(E)-5-(2，5-二氟苯基)-2-甲基-8-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064010617
(E)-5-(2，6-二氟苯基)-2-甲基-8-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406401071
(E)-5-(3，4-二氟苯基)-2-甲基-8-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406401072
(E)-5-(3，5-二氟苯基)-2-甲基-8-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406401073
(Z)-5-苯基-8-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406401074
(Z)-5-(4-氯苯基)-8-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406401075
(Z)-5-(4-氟苯基)-8-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406401076
(Z)-5-(3-氟苯基)-8-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406401077
(Z)-5-(2-氟苯基)-8-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406401078
(E)-5-(2，4-二氟苯基)-8-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406401079
(E)-5-(2，3-二氟苯基)-8-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064010710
(E)-5-(2，5-二氟苯基)-8-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
(E)-5-(2，6-二氟苯基)-8-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064010712
(E)-5-(3，4-二氟苯基)-8-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064010713
(E)-5-(3，5-二氟苯基)-8-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064010714
(Z)-2-甲基-5-苯基-8-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
(Z)-5-(4-氯苯基)-2-甲基-8-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064010716
(Z)-5-(4-氟苯基)-2-甲基-8-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064010717
(Z)-5-(3-氟苯基)-2-甲基-8-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406401081
(Z)-5-(2-氟苯基)-2-甲基-8-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406401082
(E)-5-(2，4-二氟苯基)-2-甲基-8-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406401083
(E)-5-(2，3-二氟苯基)-2-甲基-8-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406401084
(E)-5-(2，5-二氟苯基)-2-甲基-8-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
(E)-5-(2，6-二氟苯基)-2-甲基-8-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406401086
(E)-5-(3，4-二氟苯基)-2-甲基-8-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406401087
(E)-5-(3，5-二氟苯基)-2-甲基-8-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406401088
(E)-9-氟-5-(2-氟苯基)-8-(哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406401089
(E)-9-氟-5-(2-氟苯基)-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064010810
(E)-6-(9-氟-5-(2-氟苯基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064010811
-8-基)哒嗪-3-胺；
(E)-9-氟-5-(2-氟苯基)-8-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064010812
(E)-6-(9-氟-5-(2-氟苯基)-2-甲基-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂-8-基)哒嗪-3-胺；
(E)-9-氟-5-(2-氟苯基)-2-甲基-8-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064010814
(E)-9-氟-5-(2-氟苯基)-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064010815
(E)-9-氟-5-(2-氟苯基)-2-甲基-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064010816
(E)-9-氟-5-(4-氟苯基)-8-(哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064010817
(E)-9-氟-5-(4-氟苯基)-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064010818
(E)-6-(9-氟-5-(4-氟苯基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406401091
-8-基)哒嗪-3-胺；
(E)-9-氟-5-(4-氟苯基)-8-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406401092
(E)-6-(9-氟-5-(4-氟苯基)-2-甲基-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406401093
-8-基)哒嗪-3-胺；
(E)-9-氟-5-(4-氟苯基)-2-甲基-8-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406401094
(E)-9-氟-5-(4-氟苯基)-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406401095
(E)-9-氟-5-(4-氟苯基)-2-甲基-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406401096
(E)-5-(2，4-二氟苯基)-9-氟-8-(哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
(E)-6-(5-(2，4-二氟苯基)-9-氟-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406401098
-8-基)哒嗪-3-胺；
(E)-5-(2，4-二氟苯基)-9-氟-8-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406401099
(E)-5-(2，4-二氟苯基)-9-氟-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064010910
(E)-5-(2，4-二氟苯基)-9-氟-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064010911
(E)-6-(5-(2，4-二氟苯基)-9-氟-2-甲基-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂-8-基)哒嗪-3-胺；
(E)-5-(2，4-二氟苯基)-9-氟-2-甲基-8-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064010913
(E)-5-(2，4-二氟苯基)-9-氟-2-甲基-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064010914
(E)-5-(3，4-二氟苯基)-9-氟-8-(哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
(E)-6-(5-(3，4-二氟苯基)-9-氟-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064010916
-8-基)哒嗪-3-胺；
(E)-5-(3，4-二氟苯基)-9-氟-8-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064010917
(E)-5-(3，4-二氟苯基)-9-氟-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064010918
(E)-5-(3，4-二氟苯基)-9-氟-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
(E)-6-(5-(3，4-二氟苯基)-9-氟-2-甲基-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406401102
-8-基)哒嗪-3-胺；
(E)-5-(3，4-二氟苯基)-9-氟-2-甲基-8-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406401103
(E)-5-(3，4-二氟苯基)-9-氟-2-甲基-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406401104
(E)-5-(3，5-二氟苯基)-9-氟-8-(哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406401105
(E)-6-(5-(3，5-二氟苯基)-9-氟-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂-8-基)哒嗪-3-胺；
(E)-5-(3，5-二氟苯基)-9-氟-8-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
(E)-5-(3，5-二氟苯基)-9-氟-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
(E)-5-(3，5-二氟苯基)-9-氟-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406401109
(E)-6-(5-(3，5-二氟苯基)-9-氟-2-甲基-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064011010
-8-基)哒嗪-3-胺；
(E)-5-(3，5-二氟苯基)-9-氟-2-甲基-8-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064011011
(E)-5-(3，5-二氟苯基)-9-氟-2-甲基-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064011012
(E)-5-(2，3-二氟苯基)-9-氟-8-(哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
(E)-5-(2，3-二氟苯基)-9-氟-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064011014
(E)-5-(2，6-二氟苯基)-9-氟-8-(哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064011015
(E)-5-(2，6-二氟苯基)-9-氟-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
(E)-5-(2，5-二氟苯基)-9-氟-8-(哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064011017
(E)-5-(2，5-二氟苯基)-9-氟-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
(E)-7-氟-5-(2-氟苯基)-8-(哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406401111
(E)-7-氟-5-(2-氟苯基)-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406401112
(E)-7-氟-5-(4-氟苯基)-8-(哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
(E)-7-氟-5-(4-氟苯基)-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406401114
(E)-5-(2，3-二氟苯基)-7-氟-8-(哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406401115
(E)-5-(2，3-二氟苯基)-7-氟-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406401116
(E)-5-(2，4-二氟苯基)-7-氟-8-(哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406401117
(E)-5-(2，4-二氟苯基)-7-氟-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406401118
(E)-5-(2，5-二氟苯基)-7-氟-8-(哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406401119
(E)-5-(2，5-二氟苯基)-7-氟-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064011110
(E)-5-(2，6-二氟苯基)-7-氟-8-(哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064011111
(E)-5-(2，6-二氟苯基)-7-氟-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064011112
(E)-5-(3，4-二氟苯基)-7-氟-8-(哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064011113
(E)-5-(3，4-二氟苯基)-7-氟-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064011114
(E)-5-(3，5-二氟苯基)-7-氟-8-(哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064011115
(E)-5-(3，5-二氟苯基)-7-氟-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064011116
(E)-6-氟-5-(2-氟苯基)-8-(哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064011117
(E)-6-氟-5-(2-氟苯基)-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064011118
(E)-6-氟-5-(4-氟苯基)-8-(哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064011119
(E)-6-氟-5-(4-氟苯基)-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064011120
(E)-5-(3，5-二氟苯基)-6-氟-8-(哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
(E)-5-(3，5-二氟苯基)-6-氟-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
(Z)-5-(萘-2-基)-8-(哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406401122
(Z)-2-甲基-5-(萘-2-基)-8-(哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406401123
(Z)-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-5-(萘-2-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406401124
(Z)-2-甲基-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-5-(萘-2-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406401125
(Z)-6-(5-(萘-2-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406401126
-8-基)哒嗪-3-胺；
(Z)-6-(2-甲基-5-(萘-2-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂-8-基)哒嗪-3-胺；
(Z)-2-甲基-5-(萘-2-基)-8-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406401128
(Z)-5-(萘-5-基)-8-(哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
(Z)-2-甲基-5-(萘-5-基)-8-(哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064011210
(Z)-5-(萘-6-基)-8-(哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064011211
(Z)-2-甲基-5-(萘-6-基)-8-(哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064011212
(Z)-5-(萘-7-基)-8-(哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064011213
(Z)-2-甲基-5-(萘-7-基)-8-(哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064011214
(E)-5-(1-氟萘-2-基)-8-(哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
(E)-5-(1-氟萘-2-基)-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
(E)-6-(5-(1-氟萘-2-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064011217
-8-基)哒嗪-3-胺；
(E)-6-(5-(1-氟萘-2-基)-2-甲基-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂-8-基)哒嗪-3-胺；
(E)-5-(1-氟萘-2-基)-8-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064011219
(E)-5-(1-氟萘-2-基)-2-甲基-8-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
(E)-5-(3-氟萘-2-基)-8-(哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064011221
(E)-5-(3-氟萘-2-基)-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064011222
(E)-6-(5-(3-氟萘-2-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064011223
-8-基)哒嗪-3-胺；
(E)-6-(5-(3-氟萘-2-基)-2-甲基-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064011224
-8-基)哒嗪-3-胺；
(E)-5-(3-氟萘-2-基)-8-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064011225
(E)-5-(3-氟萘-2-基)-2-甲基-8-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
(E)-5-(5-氟萘-2-基)-8-(哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406401132
(E)-5-(5-氟萘-2-基)-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406401133
(E)-5-(6-氟萘-2-基)-8-(哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406401134
(E)-5-(6-氟萘-2-基)-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406401135
(E)-5-(7-氟萘-2-基)-8-(哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406401136
(E)-5-(7-氟萘-2-基)-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406401137
(Z)-9-氟-5-(萘-2-基)-8-(哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406401138
(Z)-9-氟-2-甲基-5-(萘-2-基)-8-(哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406401139
(Z)-6-(9-氟-5-(萘-2-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064011310
-8-基)哒嗪-3-胺；
(Z)-6-(9-氟-2-甲基-5-(萘-2-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064011311
-8-基)哒嗪-3-胺；
(Z)-9-氟-5-(萘-2-基)-8-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
(Z)-9-氟-2-甲基-5-(萘-2-基)-8-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064011313
(Z)-9-氟-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-5-(萘-2-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064011314
(Z)-9-氟-2-甲基-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-5-(萘-2-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
(E)-9-氟-5-(1-氟萘-2-基)-8-(哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064011316
(E)-9-氟-5-(1-氟萘-2-基)-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064011317
(E)-9-氟-5-(3-氟萘-2-基)-8-(哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064011318
(E)-9-氟-5-(3-氟萘-2-基)-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064011319
(E)-9-氟-5-(5-氟萘-2-基)-8-(哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064011320
(E)-9-氟-5-(5-氟萘-2-基)-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
(E)-9-氟-5-(6-氟萘-2-基)-8-(哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
(E)-9-氟-5-(6-氟萘-2-基)-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064011323
(E)-9-氟-5-(7-氟萘-2-基)-8-(哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406401141
(E)-9-氟-5-(7-氟萘-2-基)-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
(E)-7-氟-5-(1-氟萘-2-基)-8-(哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406401143
(E)-7-氟-5-(1-氟萘-2-基)-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
(E)-7-氟-5-(3-氟萘-2-基)-8-(哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406401145
(E)-7-氟-5-(3-氟萘-2-基)-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406401146
(E)-7-氟-5-(5-氟萘-2-基)-8-(哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406401147
(E)-7-氟-5-(5-氟萘-2-基)-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406401148
(E)-7-氟-5-(6-氟萘-2-基)-8-(哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406401149
(E)-7-氟-5-(6-氟萘-2-基)-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064011410
(E)-7-氟-5-(7-氟萘-2-基)-8-(哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064011411
(E)-7-氟-5-(7-氟萘-2-基)-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064011412
(E)-6-氟-5-(5-氟萘-2-基)-8-(哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
(E)-6-氟-5-(5-氟萘-2-基)-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064011414
(E)-6-氟-5-(6-氟萘-2-基)-8-(哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064011415
(E)-6-氟-5-(6-氟萘-2-基)-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064011416
(E)-6-氟-5-(7-氟萘-2-基)-8-(哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064011417
(E)-6-氟-5-(7-氟萘-2-基)-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064011418
(E)-5-(苯并[b]噻吩-2-基)-8-(哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064011419
(E)-5-(苯并[b]噻吩-2-基)-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
(E)-6-(5-(苯并[b]噻吩-2-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂-8-基)哒嗪-3-胺；
(E)-6-(5-(苯并[b]噻吩-2-基)-2-甲基-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406401151
-8-基)哒嗪-3-胺；
(E)-5-(苯并[b]噻吩-2-基)-8-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406401152
(E)-5-(苯并[b]噻吩-2-基)-2-甲基-8-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406401153
(E)-5-(苯并[b]噻吩-2-基)-9-氟-8-(哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406401154
(E)-5-(苯并[b]噻吩-2-基)-9-氟-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406401155
(E)-5-(苯并[b]噻吩-2-基)-7-氟-8-(哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406401156
(E)-5-(苯并[b]噻吩-2-基)-7-氟-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406401157
(E)-5-(苯并[b]噻吩-2-基)-6-氟-8-(哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406401158
和
(E)-5-(苯并[b]噻吩-2-基)-6-氟-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406401159
本发明化合物的单一对映体，对映体混合物，包括外消旋混合物，或非对映体(分离的以及作为任何混合物的)也包括在本发明范围内。
本发明范围还包括本发明化合物的活性代谢物。
本发明的另一个实施方案是式I(A-E)或式(II)化合物的混合物，其中式I(A-E)或式(II)化合物是放射性标记的，即其中所描述的一个或多个原子被该原子的放射性同位素代替(例如C被14C代替，以及H被3H代替)。这样的化合物具有多种潜在用途，例如在测定潜在药物结合到神经递质转运蛋白的能力中作为标准物和试剂。
本发明的另一个实施方案是药物组合物，所述组合物包含治疗有效量的式I(A-E)或式(II)化合物与可药用载体。
本发明的另一方面涉及治疗起因于或依赖于血清素、去甲肾上腺素或多巴胺的降低的有效性的病症的方法。所述方法包括向需要这样治疗的患者给药治疗有效量的式I(A-E)或式(II)化合物或其可药用盐。本发明方法能够治疗为各种神经病学和精神病学病症所苦的个体，所述病症包括但不限于：下背疼痛(lower back pain)，注意力缺陷多动症(ADHD)，认知损伤，焦虑性障碍，特别是广泛性焦虑障碍(GAD)，恐慌症，双相性精神障碍，也称作躁狂抑郁或躁狂-抑郁性障碍，强迫症(OCD)，创伤后精神紧张性障碍(PTSD)，急性应激障碍，社交恐怖症，单纯恐怖症，经前焦虑症(PMDD)，社交焦虑症(SAD)，重症抑郁障碍(MDD)，产后抑郁症，精神抑郁症，与阿尔茨海默氏病有关的抑郁症，帕金森病，精神病，核上性麻痹(supranuclear palsy)，进食障碍，特别是肥胖症，神经性厌食，神经性贪食和狂饮进食(binge eating)障碍，痛觉缺失，物质滥用障碍(包括化学药品依赖性)如尼古丁成瘾，可卡因成瘾，酒精和苯丙胺成瘾，莱-尼综合征，神经变性疾病如帕金森病，后黄体期综合征(late luteal phase syndrome)或发作性睡病，精神病学症状例如愤怒，排斥敏感(rejection sensitivity)，运动障碍，例如，锥体外系综合征、抽搐症和多动腿综合征(RLS)，迟发性运动障碍，核上性麻痹(supranuclear palsy)，睡眠相关的进食障碍(SRED)，夜间进食综合征(NES)，应激性尿失禁(SUI)，偏头痛，神经性疼痛，特别是糖尿病性神经病，纤维肌痛综合征(FS)，慢性疲劳综合征(CFS)，性功能障碍，特别是早泄和阳痿，和体温调节障碍(例如与绝经期有关的热潮红)。
本文提供的化合物可尤其用于治疗这些和其它病症，这至少部分归因于，本发明化合物能够以比与其它神经化学物质的转运蛋白更高的亲和力与某些神经化学物质的转运蛋白选择性地结合。
在本发明的另一个实施方案中，上述方法还包括施用治疗有效量的血清素1A受体拮抗剂或其可药用盐。合适的血清素1A受体拮抗剂包括WAY 100135或螺哌隆。授予Abou-Gharbia等人的U.S.专利4,988,814，特此整体上引用作为参考，公开了WAY 100135(N-(叔丁基)-3-[α-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-2苯基丙酰胺)，其对血清素1A受体具有亲和力。而且，Cliffe等人，J Med Chem 36：1509-10(1993)，其全文引入本文以供参考，证明该化合物是血清素1A拮抗剂。螺哌隆(8-[4-(4-氟苯基)-4-氧代丁基]-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4，5]癸-4-酮)是众所周知的化合物，并且公开于U.S.专利3,155,669和3,155,670中，其全文引入本文以供参考。Middlemiss等人，Neurosc and Biobehav Rev.16：75-82(1992)证明了螺哌隆作为血清素1A拮抗剂的活性，其全文引入本文以供参考。
在本发明的另一个实施方案中，上述方法还涉及施用治疗有效量的选择性神经激肽-1受体拮抗剂或其可药用盐。在本发明中，可以与式I(A-E)或式(II)化合物联合使用的神经激肽-1受体拮抗剂充分描述在例如下列文献中：U.S.专利5,373,003、5,387,595、5,459,270、5,494,926、5,162,339、5,232,929、5,242,930、5,496,833和5,637,699；PCT国际专利公开WO 90/05525、90/05729、94/02461、94/02595、94/03429，94/03445、94/04494、94/04496、94/05625、94/07843，94/08997、94/10165、94/10167、94/10168、94/10170、94/11368、94/13639、94/13663、94/14767，94/15903、94/19320、94/19323、94/20500、91/09844、91/18899、92/01688、92/06079、92/12151，92/15585、92/17449、92/20661、92/20676、92/21677、92/22569、93/00330、93/00331、93/01159、93/01165、93/01169、93/01170、93/06099、93/09116、93/10073、93/14084、93/14113、93/18023、93/19064、93/21155、93/21181、93/23380、93/24465、94/00440、94/01402、94/26735、94/26740、94/29309、95/02595、95/04040、95/04042、95/06645、95/07886、95/07908、95/08549、95/11880、95/14017、95/15311、95/16679、95/17382、95/18124、95/18129、95/19344、95/20575、95/21819、95/22525、95/23798、95/26338、95/28418、95/30674、95/30687、95/33744、96/05181、96/05193、96/05203、96/06094、96/07649、96/10562、96/16939、96/18643、96/20197、96/21661、96/29304，96/29317、96/29326、96/29328、96/31214、96/32385、96/37489、97/01553、97/01554、97/03066、97/08144、97/14671、97/17362、97/18206、97/19084、97/19942、97/21702和97/49710；以及U.K.专利申请2 266 529、2 268 931、2 269 170、2 269 590、2 271 774、2 292 144、2 293 168、2 293 169和2 302 689；欧洲专利公开EP 0 360390、0 517 589、0 520 555、0 522 808、0 528 495、0 532 456、0 533 280、0 536 817、0 545 478、0 558 156、0 577 394、0 585 913、0 590 152、0599 538、0 610 793、0 634 402、0 686 629、0 693 489、0 694 535、0 699655、0 394 989、0 428 434、0 429 366、0 430 771、0 436 334、0 443 132、0 482 539、0 498 069、0 499 313、0 512 901、0 512 902、0 514 273、0514 274、0 514 275、0 514 276、0 515 681、0 699 674、0 707 006、0 708101、0 709 375、0 709 376、0 714 891、0 723 959、0 733 632和0 776 893，其全文引入本文以供参考。上述专利和公开中完整地描述了这样的化合物的制备。
在本发明的另一个实施方案中，上述方法还涉及施用治疗有效量的去甲肾上腺素前体或其可药用盐。合适的去甲肾上腺素前体包括L-酪氨酸和L-苯基丙氨酸。
本发明的另一方面涉及在有此需要的患者中抑制突触去甲肾上腺素摄取的方法。所述方法包括给药治疗有效抑制量的式I(A-E)或式(II)化合物。
本发明的另一方面涉及在有此需要的患者中抑制突触血清素摄取的方法。所述方法包括给药治疗有效抑制量的式I(A-E)或式(II)化合物。
本发明的另一方面涉及在有此需要的患者中抑制突触多巴胺摄取的方法。所述方法包括给药治疗有效抑制量的式I(A-E)或式(II)化合物。
本发明的另一方面涉及本文描述的治疗方法，其中使用式I(A-E)化合物的(+)-立体异构体。
本发明的另一方面涉及本文描述的治疗方法，其中使用式I(A-E)化合物的(-)-立体异构体。
本发明的另一方面涉及包含式I(A-E)或式(II)化合物和至少一种选自下列的化合物的药盒：血清素1A受体拮抗剂化合物、选择性神经激肽-1受体拮抗剂化合物和去甲肾上腺素前体化合物。
本发明的另一方面涉及在有此需要的患者中治疗上述实施方案中提到的病症的方法。所述方法包括通过给药治疗有效抑制量的式I(A-E)或式(II)化合物来抑制突触血清素和去甲肾上腺素摄取，其中式I(A-E)或式(II)化合物起双重作用的血清素和去甲肾上腺素摄取抑制剂的作用。
本发明的另一方面涉及在有此需要的患者中治疗上述实施方案中提到的病症的方法，所述方法包括通过给药治疗有效抑制量的式I(A-E)或式(II)化合物来抑制突触血清素和多巴胺摄取，其中式I(A-E)或式(II)化合物起双重作用的血清素和多巴胺摄取抑制剂的作用。
本发明的另一方面涉及在有此需要的患者中治疗上述实施方案中提到的病症的方法，所述方法包括通过给药治疗有效抑制量的式I(A-E)或式(II)化合物来抑制突触多巴胺和去甲肾上腺素摄取，其中式I(A-E)或式(II)化合物起双重作用的多巴胺和去甲肾上腺素摄取抑制剂的作用。
本发明的另一方面涉及在有此需要的患者中治疗上述实施方案中提到的病症的方法。所述方法包括通过给药治疗有效抑制量的式I(A-E)或式(II)化合物来抑制突触去甲肾上腺素、多巴胺和血清素摄取，其中式I(A-E)或式(II)化合物起三重作用的去甲肾上腺素、多巴胺和血清素摄取抑制剂的作用。
本发明的另一方面涉及在哺乳动物中抑制血清素摄取的方法。所述方法包括向需要增加血清素的神经传递的哺乳动物给予药学有效量的式I(A-E)或式(II)化合物。
本发明的另一方面涉及在人中抑制多巴胺摄取的方法。所述方法包括向需要增加多巴胺的神经传递的人给予药学有效量的式I(A-E)或式(II)化合物。
本发明的另一方面涉及在人中抑制去甲肾上腺素摄取的方法。所述方法包括向需要增加去甲肾上腺素的神经传递的人给予药学有效量的式I(A-E)或式(II)化合物。
本发明的另一方面涉及抑制人对抽烟的需要的方法。所述方法包括向需要这种抑制的人给药减轻对抽烟的需要的有效剂量的式I(A-E)或式(II)化合物。
本发明的另一方面涉及抑制人对消费酒精的需要的方法。所述方法包括向需要这种抑制的人给药减轻对消费酒精的需要的有效剂量的式I(A-E)或式(II)化合物。
可以理解，为了清楚起见而在不同实施方案的上下文中描述的本发明的某些特征，也可以在单一实施方案中合并提供。相反，为了简洁起见而在单一实施方案的上下文中描述的本发明的多个特征，也可以分别或以任何适宜的亚合并的方式提供。
本发明化合物，例如起始原料、中间体或产物，可以如本文所描述那样制备，或者通过使用已知的方法或者对已知的方法加以修改来制备。所谓已知的方法是指迄今使用的或文献中描述的方法。
本发明有用的化合物可以通过应用已知的方法，或对已知的方法加以修改来制备，所谓已知的方法是指迄今使用的或文献中描述的方法，例如Larock，R.C.，Comprehensive Organic Transformations，VCHpublishers，(1989)中描述的方法。其全文引入本文以供参考。
包括含有一个或多个氮环原子的基团的式I(A-E)或式(II)化合物，可以转化为其中该基团的一个或多个氮环原子被氧化为N-氧化物的相应化合物，所述转化是优选通过与过酸，例如乙酸中的过乙酸或间氯过苯甲酸，在惰性溶剂例如二氯甲烷中，在约室温至回流温度下，优选在高温下反应进行。
在下文描述的反应中，可能有必要将最终产物中所需要的反应性官能团，例如羟基、氨基、亚氨基、巯基或羧基予以保护，以避免其不需要地参与反应。常规保护基可以按照标准实施使用，例如，参见Green，Protective Groups in Organic Chemistry，John Wiley and Sons(1991)and McOmie，Protective Groups in Organic Chemistry，PlenumPress(1973)，其全文引入本文以供参考。
在下文描述的反应方案中，描述了在R4上用芳基、杂芳基或杂环基官能化的式I(A-E)的四氢苯并氮杂
Figure A20068003406401201
的合成。在R3、R5或R6上用芳基、杂芳基或杂环基官能化的式I(A-E)的四氢苯并氮杂
Figure A20068003406401202
的合成可以经由类似途径实现，这对于有机合成领域技术人员来说是显而易见的。
本发明式(I；R4＝芳基、杂芳基或杂环基)的新的四氢苯并氮杂
Figure A20068003406401203
重摄取抑制剂可以通过下面给出的一般反应方案(反应方案1)来制得。式(IV)的R1-取代的N-苄基胺可以由商业来源购得，或者，通过简单的还原胺化方案获得。因此，可将式(III)的含有羰基的化合物用H2N-R1在低级烷基醇溶剂(优选甲醇或乙醇)中于室温或室温以下温度处理。最通常地，可将所得亚胺用碱土金属硼氢化物(优选硼氢化钠)还原，以获得所需的式(IV)的胺中间体。
反应方案1
Figure A20068003406401211
将式(IV)的中间体用式(V；Y分别为Cl、OH或OCOiPr)的肉桂酰氯、肉桂酸或肉桂酸酐中间体处理，以生成式(VI)的酰胺产物。酰胺形成反应可以在有机合成领域技术人员熟知的多种条件下来进行。典型的溶剂包括二甲基甲酰胺和二氯甲烷。该反应可以在0℃至最高达室温的温度下成功地进行。一般通过标准色谱和光谱法来监测反应进程。
几种上述式(V；Y＝OH)的中间体可商购获得。式(V；Y＝OCOiPr)的肉桂酸酐易于由相应的肉桂酸通过用脂族氯甲酸酯，例如但不限于氯甲酸异丙酯处理而获得，而式(V；Y＝Cl)的肉桂酰氯可通过用草酰氯或亚硫酰氯处理而获得。
可通过用强酸处理将式(VI)化合物环合成式(VII)的二氢苯并氮杂
Figure A20068003406401212
酮化合物。合适的酸包括但不限于浓硫酸、多磷酸、甲磺酸和三氟乙酸。该反应可不使用溶剂进行，或者任选在共溶剂例如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷存在下进行。该环合可以在0℃至所用溶剂的回流温度的温度下进行。杂环化学领域技术人员将很容易知道这些条件，或者可以查阅Euerby等人，J.Chem.Research(S)，40-41(1987)的教导，其全文引入本文以供参考。环合还可以通过将式(VI)化合物用路易斯酸例如三氯化铝处理，通常在卤代溶剂例如二氯甲烷中处理来实现。
使用还原剂将式(VII)化合物还原成本发明式I的四氢苯并氮杂
Figure A20068003406401213
所述还原剂是例如硼烷和氢化锂铝。该还原反应在室温或最高达所用溶剂的回流温度的温度下进行1-3小时。如果使用硼烷，其可以作为络合物使用，例如但不限于硼烷-二甲硫醚络合物、硼烷-哌啶络合物或硼烷-四氢呋喃络合物。本领域技术人员将知道所需还原剂与反应条件的最佳组合，或者可以参阅Larock，R.C.，Comprehensive OrganicTransformations，VCH publishers，(1989)中的指导，其全文引入本文以供参考。
本发明的式(I；R4＝芳基、杂芳基)化合物可以由相应的式(I；R4＝OCH3、Cl、Br、I)的8-甲氧基、8-Cl、8-Br或8-I四氢苯并氮杂
Figure A20068003406401221
化合物制得。通过用强酸或路易斯酸例如但不限于氢溴酸或三溴化硼处理，可以将8-甲氧基四氢苯并氮杂
Figure A20068003406401222
(I；R4＝OCH3)转化成相应的式(I；R4＝OH)苯酚化合物。或者，通过用烷基硫醇，优选乙硫醇的钠盐处理，式I苯酚化合物(R4＝OH)可以由相应的式I的8-甲氧基四氢苯并氮杂
Figure A20068003406401223
(R4＝OCH3)制得。通过在碱，例如但不限于三乙胺或吡啶存在，用三氟甲磺酸化试剂(triflating reagent)例如但不限于三氟甲磺酸酐处理可以将式(I；R4＝OH)的苯酚中间体转化成相应的式(I；R4＝OSO2CF3)的三氟甲磺酸酯。该反应在惰性溶剂，例如但不限于二氯甲烷中，于0℃至室温的温度下进行。在惰性溶剂中，使用或不使用碱，在金属催化剂存在下，将式(I；R4＝Br，I，OSO2CF3)的化合物用式R4-Z的芳基或杂芳基硼酸或芳基或杂芳基硼酸酯处理，其中Z等于B(OH)2或B(ORa)(ORb)(其中Ra和Rb是低级烷基，即C1-C6烷基，或者Ra和Rb一起为低级亚烷基，即C2-C12亚烷基)，且R4是相应的芳基或杂芳基，以生成式(I；R4＝芳基、杂芳基)的苯并氮杂
Figure A20068003406401224
金属催化剂包括但不限于Cu、Pd或Ni的盐或膦络合物(例如Cu(OAc)2、PdCl2(PPh3)2、NiCl2(PPh3)2、Pd(PPh3)4)。碱可以包括但不限于碱土金属碳酸盐、碱土金属碳酸氢盐、碱土金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢钠、碱金属氢氧化物、碱金属氢化物(优选氢化钠)、碱金属醇盐(优选甲醇钠或乙醇钠)、碱土金属氢化物、碱金属二烷基氨基化物(优选二异丙基氨基锂)、碱金属二(三烷基甲硅烷基)氨基化物(优选二(三甲基甲硅烷基)氨基钠)、三烷基胺(优选二异丙基乙基胺或三乙胺)或芳族胺(优选吡啶)。惰性溶剂包括但不限于乙腈、二烷基醚(优选乙醚)、环状醚(优选四氢呋喃或1，4-二氧杂环己烷)、N，N-二烷基乙酰胺(优选二甲基乙酰胺)、N，N-二烷基甲酰胺优选二甲基甲酰胺)、二烷基亚砜(优选二甲亚砜)、芳烃(优选苯或甲苯)或卤代烷烃(优选二氯甲烷)。优选的反应温度为室温至所用溶剂的沸点。反应可以在常规玻璃容器或很多市售平行合成仪装置中之一中进行。非市售硼酸或硼酸酯可以如Gao等人，Tetrahedron，50：979-988(1994)中所述，其全文引入本文以供参考，由相应的任选取代的芳基卤化物获得。
本领域技术人员应当理解，可以将式(I；R4＝Cl、Br、I、OSO2CF3)的化合物转化成硼酸或硼酸酯，然后在不连续步骤中或者先后用所需任选取代的芳基或杂芳基卤化物处理，这如Baudoin等人，J.Org.Chem.67：1199-1207(2002)中所述，其全文引入本文以供参考。
本发明式(I；R4＝-NR10R11、-NR12C(O)R13)的化合物可通过将相应的式(I；R4＝Cl、Br、I、OSO2CF3)的化合物与合适的胺、酰胺或内酰胺在惰性溶剂中，在金属催化剂存在下，使用或不使用碱，反应来制得。金属催化剂包括但不限于Cu、Pd或Ni的盐或膦络合物(例如CuI、Cu(OAc)2、PdCl2(dppf)、NiCl(OAc)2、Ni(COD)2)。碱可以包括但不限于碱金属碳酸盐、碱金属氢化物(优选氢化钠)、碱金属醇盐(优选叔丁醇钠)和碱金属二(三烷基甲硅烷基)氨基化物(优选二(三甲基甲硅烷基)氨基锂)。经常使用载体配体，例如但不限于L-脯氨酸或二甲基乙二胺。惰性溶剂可包括但不限于环状醚(优选四氢呋喃或1，4-二氧杂环己烷)、N，N-二烷基甲酰胺(优选二甲基甲酰胺)、二烷基亚砜(优选二甲基亚砜)或芳烃(优选苯或甲苯)。优选的反应温度为室温至所用溶剂的沸点。反应可以在常规玻璃容器或密封的反应容器中进行。
其中R4是芳基、杂芳基或杂环基，R7＝H，R8＝H，且R9＝H的式(I)化合物可以使用反应方案2中显示的途径获得。酰胺中间体(X)可以通过将式(IX；R4＝Br、I、OCH3)的适当取代的苄基胺与3，3-二乙氧基丙酸(VIII；R8＝H)偶联来制得。酰胺形成反应可以在有机合成领域技术人员熟知的多种条件下来进行。典型的溶剂包括二甲基甲酰胺和二氯甲烷。典型的试剂包括但不限于二环己基碳二亚胺和1-乙基-(3-(3-(二甲基氨基)丙基)碳二亚胺。该反应可以在0℃至最高达室温的温度下成功地进行。一般通过标准色谱和光谱法来监测反应进程。
反应方案2
Figure A20068003406401241
通过用强酸处理，可将式(X)化合物环合，生成式(XI)的中间体。合适的酸包括但不限于浓硫酸、多磷酸、甲磺酸和三氟乙酸。或者，环合可以通过使用合适的路易斯酸，例如但不限于三氯化铝和三氟化硼乙醚合物来进行。该反应可不使用溶剂进行，或者任选在共溶剂例如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷存在下进行。该环合可以在0℃至所用溶剂的回流温度的温度下进行。
将式(XI)中间体用芳基或杂芳基格式试剂或芳基或杂芳基锂试剂X-M处理，生成式(XII)的中间体，其中X是相应的芳基或杂芳基。该反应可通过路易斯酸例如但不限于三甲基甲硅烷基碘来催化。或者，可将式(XI)的中间体用芳烃或杂芳烃X-H在强酸存在下处理，以生成式(XII)的化合物，其中X是芳基或杂芳基。合适的酸包括但不限于三氟甲磺酸、浓硫酸和多磷酸。或者，可使用合适的路易斯酸例如但不限于三氯化铝和三氟化硼乙醚合物来由式(XI)的中间体制备式(XII)化合物。该反应可不使用溶剂，或者任选在共溶剂例如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷存在下，于0℃至所用溶剂的回流温度的温度下进行。
使用还原剂将式(XII)化合物还原成本发明式(I)的四氢苯并氮杂
Figure A20068003406401242
所述还原剂是例如硼烷和氢化锂铝。该还原反应在室温或最高达所用溶剂的回流温度的温度下进行1-3小时。如果使用硼烷，其可以作为络合物使用，例如但不限于硼烷-二甲硫醚络合物、硼烷-哌啶络合物或硼烷-四氢呋喃络合物。本领域技术人员将知道所需还原剂与反应条件的最佳组合，或者可以参阅Larock，R.C.，Comprehensive OrganicTransformations，VCH publishers，(1989)中的指导，其全文引入本文以供参考。
最后，本发明式(I；R4＝芳基、杂芳基或杂环基)的化合物可按照上面反应方案1中描述的方法由式(I；R4＝Br、I、OCH3)的中间体制得。
本发明式(I)化合物还可以如反应方案3中描绘的一般反应方案制得。可通过以下方法将式(XIII)的携带缩醛的溴芳烃转化成式(XIV)的中间体：用烷基锂试剂处理，然后将由此生成的芳基锂与合适的芳基或杂芳基醛X-CHO反应，其中X是芳基或杂芳基。通过用例如甲磺酰氯处理，可将式(XIV)的仲醇转化成式(XV)的氯化物。
反应方案3
Figure A20068003406401251
或者，使用有机合成领域技术人员熟悉的多种不同方法，可将式(XIV)的仲醇转化成相应的甲磺酸酯、溴化物或碘化物。将式(XV)的中间体用有机锌试剂例如(2-甲氧基-2-氧代乙基)锌处理，生成式(XVI)的酯。本领域技术人员将熟悉制备上述有机锌试剂的合成途径。通过用，但不限于盐酸处理，可将式(XVI)中间体上的缩醛保护基除去，以生成式(XVII)的醛。
将式(XVII)的醛中间体用式R1NH2的伯胺还原胺化，生成苄基胺中间体(XVIII)。还原胺化涉及使用各种还原剂，包括但不限于三乙酰氧基硼氢化钠和硼氢化钠，并且可以通过各种试剂，包括但不限于硫酸镁和异丙醇钛来催化。
可通过以下方法将式(XVIII)的化合物转化成相应的四氢苯并氮杂
Figure A20068003406401261
(I)：将酯水解，然后与苄基胺部分进行分子内缩合，并且使用上述方法将所获得的苯并氮杂酮还原。或者，通过在合适的溶剂中加热，可以将式(XVIII)化合物转化成相应的二氢苯并氮杂酮，使用上述方法将其还原，生成式(I)的四氢苯并氮杂
Figure A20068003406401264
根据等人，J.HeterocyclicChemistry，32：637-642(1995)中描述的方法，其全文引入本文以供参考，通过依次使用氢化二异丁基铝和硼氢化钠的“一罐式”方法，可将式(XVIII)的中间体直接转化成式(I)的四氢苯并氮杂
最后，本发明式(I；R4＝芳基、杂芳基或杂环基)的目标化合物可以按照上面反应方案1中描述的方法由式I(R4＝Cl、OCH3)化合物制得。
其中R4是芳基、杂芳基或杂环基，且R9＝H的式(I)化合物可以使用反应方案4中描绘的途径获得。使用有机合成领域技术人员熟悉的方法，通过与丙烯酸反应，可以将式(XIX)的适当官能化的苄基胺转化成中间体(XX)。通过用强酸例如但不限于多磷酸或者Eaton’s试剂处理，可将式(XX)的酸环合，以生成相应的式(XXI)的5-苯并氮杂
Figure A20068003406401266
酮。通过与芳基或杂芳基格式试剂或芳基或杂芳基锂试剂反应，可将式(XXI)的5-苯并氮杂
Figure A20068003406401267
酮转化成仲醇中间体(XXII)。在酸性介质中使用金属催化的还原，将式(XXII)的中间体脱水和还原，生成式(I)的苯并氮杂
Figure A20068003406401268
金属催化剂包括但不限于披钯碳、氢氧化钯和阮内镍。还原中使用的酸包括但不限于乙酸、甲酸和三氟乙酸。最后，本发明式(I；R4＝芳基、杂芳基或杂环基)的化合物可以按照上面反应方案1中描述的方法由式I(R4＝Cl、Br、I、OCH3)的中间体获得。
反应方案4
Figure A20068003406401271
R4＝芳基，杂芳基，杂环基    X＝芳基，杂芳基
R9＝H                       R4＝芳基，杂芳基或杂环基
或者，通过用强碱和三氟甲磺酸化试剂(triflating reagent)例如但不限于三氟甲磺酸酐和N-苯基三氟甲磺酰亚胺处理，可将式(XXI)的5-苯并氮杂
Figure A20068003406401272
酮转化成相应的式(XXIII)的三氟甲磺酸乙烯酯化合物。碱可以包括但不限于氢化钠、六甲基乙硅氮烷锂、吡啶和二异丙基氨基锂。式(II；X＝芳基或杂芳基)的二氢苯并氮杂
Figure A20068003406401273
中间体可以这样获得：使用上述方法，在惰性溶剂中，使用或不使用碱，在金属催化剂存在下，将式(XXIII)的三氟甲磺酸乙烯酯中间体与式X-Z的芳基或杂芳基硼酸或芳基或杂芳基硼酸酯偶联，其中X是芳基或杂芳基，并且其中Z等于B(OH)2或B(ORa)(ORb)(其中Ra和Rb是低级烷基，即C1-C6烷基，或者Ra和Rb一起为低级亚烷基，即C2-C12亚烷基)。使用金属催化的还原或转移氢化将式(II；X＝芳基或杂芳基)的二氢苯并氮杂
Figure A20068003406401274
中间体还原，生成式(I)的苯并氮杂
Figure A20068003406401275
最后，本发明式(I；R4＝芳基、杂芳基或杂环基)的化合物可以按照上面反应方案1中描述的方法由式(I；R4＝Cl，Br，I，OCH3)的中间体制得。还原可在有机合成领域技术人员熟悉的多种不同条件下进行。还原可使用手性催化剂进行，基于催化剂选择，这可获得所选择的苯并氮杂对映体。或者，步骤的顺序可以相反，使用反应方案1中描述的方法，将式(II；X＝芳基或杂芳基，R4＝Br、I、OCH3)的中间体转化成式(II；X＝芳基或杂芳基，R4＝芳基、杂芳基或杂环基)的化合物，然后使用上述方法还原，生成式(I；R4＝芳基、杂芳基或杂环基)的目标化合物。
其中R4是芳基、杂芳基或杂环基，R7＝H，R8＝H，且R9＝H的式(I)化合物可使用反应方案5中描绘的途径获得。通过在惰性溶剂中，在金属催化剂和碱存在下与硼试剂反应，可将式(XXIV)的适当官能化的苄基胺转化成中间体(XXV)，所述硼试剂包括但不限于二(频哪醇)二硼。催化剂包括但不限于二氯[1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷络合物，而使用的碱包括但不限于乙酸钾，在溶剂例如但不限于二甲亚砜和二甲基甲酰胺中。将式(XXV)的中间体与3-碘芳基(或杂芳基)丙烯酸甲酯反应，其中X是芳基或杂芳基，生成式(XXVI)的中间体。碘芳基(或杂芳基)丙烯酸酯可以通过有机合成领域技术人员熟悉的多种不同方法来完成。通过以下方法实现式(XXVI)的中间体的还原和环合：催化氢化，然后在合适的溶剂例如但不限于甲苯中加热，生成式(XXVII)的二氢苯并氮杂酮。可使用上述方法将式(XXVII)的二氢苯并氮杂
Figure A20068003406401283
酮还原，生成式(I)的中间体。最后，本发明式(I；R4＝芳基、杂芳基或杂环基)的化合物可以按照上面反应方案1中描述的方法由式(I；R4＝Cl、Br、I、OCH3)的中间体制得。
反应方案5
Figure A20068003406401291
其中R4是芳基、杂芳基或杂环基，R7＝H，R8＝H，且R9＝H的式(I)化合物可以使用反应方案6中描绘的途径获得。携带手性辅助剂的式(XXVIII)的适当官能化的中间体可以按照Frey等人，J.Org.Chem.63：3120-3124(1998)和Song等人，J.Org.Chem.64：9658-9667(1999)中的教导来制得，其全文引入本文以供参考.手性辅助剂的选择由所希望的式(I)苯并氮杂
Figure A20068003406401292
的对映体决定，并且包括但不限于(1R，2R)-(-)-伪麻黄碱和(1S，2S)-(-)-伪麻黄碱。对于要引入到式(XXVIII)中间体内的手性辅助剂，有机合成领域技术人员将能够做出最佳选择。将式(XXVIII)中间体用芳基或杂芳基格式试剂芳基或杂芳基锂试剂处理，生成富含对映体的或者对映体纯的式(XXIX)化合物，这取决于对于反应中使用的手性辅助剂和芳基或杂芳基格式试剂或锂试剂的适当选择；本领域技术人员可参阅Frey等人，J.Org.Chem.63：3120-3124(1998)和Song等人，J.Org.Chem.64：9658-9667(1999)的教导，其全文引入本文以供参考。将手性辅助剂从式(XXIX)中间体上除去，获得了醛(XXX)。通过使用酸，例如但不限于乙酸和柠檬酸来除去辅助剂。
反应方案6
Figure A20068003406401301
使用式R1NH2的伯胺将醛中间体(XXX)还原胺化，生成苄基胺中间体(XXXI)。还原胺化涉及使用各种还原剂，包括但不限于三乙酰氧基硼氢化钠和硼氢化钠，并且可以通过各种试剂，包括但不限于硫酸镁和异丙醇钛来催化。
通过“一罐式”方法将式(XXXI)的中间体转化成式(I)的四氢苯并氮杂该方法依据Kato等人，J.Heterocyclic Chemistry，32：637-642(1995)中的教导，其全文引入本文以供参考。最后，本发明式(I；R4＝芳基、杂芳基或杂环基)的目标化合物可以按照上面反应方案1中描述的方法由式I(R4＝Cl、Br、I、OCH3)的中间体制得。
可如反应方案7所示通过以下方法将式(XXXII；R8＝H)化合物转化成式(XXXIII，R8＝CH3、F或OH)化合物，用碱，例如但不限于二异丙基氨基锂、六甲基乙硅氮烷锂和六甲基乙硅氮烷钾处理，然后用亲电试剂，例如但不限于碘甲烷、氧化二过氧钼(吡啶)(六甲基磷三酰胺)和N-氟苯磺酰亚胺捕集。最后，本发明式(I；R4＝芳基、杂芳基或杂环基)的化合物可以按照上面反应方案1中描述的方法由式(I；R4＝Cl、Br、I、OCH3)的中间体制得。
反应方案7
Figure A20068003406401311
本发明式(I；R4＝芳基或杂芳基)的目标化合物可以通过以下方法由式(XXXIV；R4＝OH)的中间体获得：用碱，例如但不限于碳酸铯、氢化钠、碳酸钾和叔丁醇钾处理。然后与芳基或杂芳基卤化物反应，其中X是芳基或杂芳基(反应方案8)。反应在溶剂例如但不限于DMF、1，4-二氧杂环己烷和乙腈中于室温至最高达所用溶剂的回流温度的温度下进行。或者，本发明的式(I)目标化合物可以这样制得：使用有机合成领域技术人员熟悉的文献方法，将式(XXXIV，R4＝Br、I、OSO2CF3)的化合物与苯酚或杂芳基醇在金属催化剂存在下，使用或不使用碱，在惰性溶剂中偶联。
反应方案8
Figure A20068003406401312
R4＝OH，OTf，Br，I    R4＝芳基或杂芳基
        XXXIV                 I
其中R4是芳基、杂芳基或杂环基，R7＝H，R8＝H，且R9＝H的式(I)化合物可以使用反应方案9中描绘的途径获得。如反应方案9中所示，可将式(XXXV)的适当官能化的苄基氯与式(XXXVI)的胺反应，以生成式(XXXVII)的叔胺。上述式(XXXV)的苄基氯可以通过有机合成领域技术人员熟悉的方法由相应的内酯获得。将式(XXXVII)的中间体环合以生成式(XXVIII)化合物可以使用多种碱，例如但不限于叔丁醇钾来进行。使用酸例如但不限于盐酸和氢溴酸将式(XXXVIII)化合物水解和脱羧，以生成式(XXXIX)的苯并氮杂酮。最后，本发明式(I；R4＝芳基、杂芳基或杂环基)的化合物可以按照上面反应方案4中描述的方法由式(I；R4＝Cl、Br、I、OCH3)的中间体制得。
反应方案9
Figure A20068003406401322
其中R4是芳基、杂芳基或杂环基，且R7＝R8＝R9＝H的式(I)化合物可以使用反应方案10中描绘的途径制得。将式(XL)的适当官能化的苄基胺与式(XLI)的酮以及多聚甲醛在酸例如但不限于盐酸存在下反应，以生成式(XLII)的酮。将式(XLII)的酮还原，然后将所得醇在酸例如但不限于三氯化铝存在下环合，形成式(I)的苯并氮杂
Figure A20068003406401323
最后，最后，本发明式(I；R4＝芳基、杂芳基或杂环基)的化合物可以按照上面反应方案1中描述的方法由式(I；R4＝Cl、Br、I、OCH3)的中间体制得。
反应方案10
Figure A20068003406401331
式I(A-E)化合物可以通过用本领域技术人员众所周知的手性盐结晶而以对映体纯的(R)和(S)形式获得，或者，可以通过采用市售手性柱的手性HPLC来进行分离。
应当理解，本发明化合物可以包含不对称中心。这些不对称中心可以独立地是R或S构型，并且这样的化合物在偏振计中能够使偏振光平面旋转。如果化合物引起所述偏振光平面反时针方向旋转，将化合物称作化合物的(-)立体异构体。如果化合物引起所述偏振光平面顺时针方向旋转，将化合物称作化合物的(+)立体异构体。对于本领域的技术人员显而易见的是，本发明有用的某些化合物也呈现几何异构现象。应当理解，本发明包括上文式I(A-E)化合物的单一几何异构体和立体异构体及其混合物，包括外消旋混合物。通过使用已知的方法或对已知的方法加以修改，所述方法例如色谱法技术和重结晶技术，可以将上述异构体从其混合物中分离出来，或者由其中间体的适宜的异构体分别制备上述异构体。
本发明放射性标记的化合物是通过若干本领域技术人员众所周知的方法，例如通过使用其中掺入一种或多种放射性同位素的起始材料合成的。其中已经通过合成引入稳定的放射性同位素例如碳-14、氚、碘-121或其它放射性同位素的本发明化合物，可用于鉴定受与去甲肾上腺素、多巴胺或血清素转运蛋白及其摄取机制有关的病症影响的脑或中枢神经系统区域的有用的诊断剂。
本发明提供了含有本文所述化合物的组合物，所述组合物尤其包括含有治疗有效量的化合物和可药用载体的药物组合物。
本发明的另外目的是提供含有多种活性组分(有或没有载体)的药盒，所述活性组分可以共同有效地用于进行本发明新的联合治疗。
本发明的另外目的是提供新的药物组合物，所述新的药物组合物因为包含可按照本发明使用的多种活性组分而本身自然可以有效用于有利的联合治疗。
本发明还提供了联合使用两种或多种用于治疗疾病的活性组分的药盒或单一包装物。药盒可以提供(单独或与可药用稀释剂或载体组合)，式I(A-E)或式(II)化合物和选自下列的另外的活性组分(单独或与稀释剂或载体组合)：血清素1A受体拮抗剂、选择性神经激肽-1受体拮抗剂和去甲肾上腺素前体。
在实施中，本发明化合物一般可以胃肠外、静脉内、皮下、肌肉内、结肠、鼻、腹膜内、直肠或口服给药。
可以将本发明产物以允许通过最适宜的途径给药的形式提供，并且本发明还涉及包含至少一种适用于人和兽医学的本发明产物的药物组合物。这些组合物可以按照常规方法，使用一种或多种可药用辅助剂或赋形剂来制备。辅助剂尤其包括稀释剂、无菌水介质和各种无毒有机溶剂。可以将组合物以片剂、丸剂、颗粒、粉末、水溶液或悬浮液、可注射溶液、酏剂或糖浆的形式提供，并且组合物可以含有一种或多种选自下列的剂以获得可药用制剂：甜味剂、调味剂、着色剂或稳定剂。
载体的选择和载体中的活性物质的含量通常是按照产物的溶解度和化学性质、给药的具体方式和在制药实践中遵守的规定确定的。例如，像乳糖、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸氢钙一类的赋形剂，和像淀粉、藻酸和某些与滑润剂例如硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠和滑石粉组合的复合硅酸盐一类的崩解剂，可以用于制备片剂。对于制备胶囊，使用乳糖和高分子量聚乙二醇是有利的，当使用水悬浮液时，悬浮液可以含有乳化剂或促进悬浮的剂。像蔗糖、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甘油和氯仿或其混合物的稀释剂也是可以使用的。
对于肠胃外给药，使用本发明产物在植物油例如芝麻油、花生油或橄榄油，或者水-有机溶液例如水和丙二醇，可注射有机酯例如油酸乙酯，以及可药用盐的无菌水溶液中的乳状液、悬浮液或溶液。本发明产物的盐溶液尤其用于肌肉内或皮下注射给药。水溶液，也包括盐在纯净的蒸馏水中的溶液，可以用于静脉内给药，条件是，将溶液的pH适当调整，将溶液适当缓冲并使其与足够量的葡萄糖或氯化钠等渗压，并将其通过加热、辐照或微量过滤法灭菌。
可以用常规方法制备含有本发明化合物的适宜的组合物。例如，可以将本发明化合物溶解或悬浮在用于喷雾剂或悬浮液或溶液气雾剂的适宜载体中，或者可以将其吸收或吸附到用于干粉吸入器的适宜的固体载体上。
用于直肠给药的固体组合物包括按照已知的方法配制的含有至少一种式I(A-E)或式II化合物的栓剂。
活性组分在本发明组合物中的百分比可以是变化的，这种变化是必要的，因为应当构成某比例以便可以获得适宜的剂量。显然，几个单位剂型可以在大约同一时间给药。使用的剂量可以由医师根据要求的治疗效果、给药途径和治疗的持续时间以及患者的状况来确定。就成人而论，剂量一般为，吸入给药每日约0.01-约100、优选约0.01-约10mg/kg体重，口服给药每日约0.01-约100、优选0.1-70、更优选0.5-10mg/kg体重，静脉内给药每日约0.01-约50、优选0.01-10mg/kg体重。在每一具体情况下，剂量将根据被治疗的个体的特殊因素来确定，所述因素例如年龄、体重、一般健康状况和能够影响医药产物功效的的其它特性。
可以必要的频率给药本发明产物以获得所需的治疗效果。某些患者可以对较高或较低剂量迅速产生反应，并且发现很弱的维持剂量就是足够的。对于其他患者来说，必需进行每日1-4剂的长期治疗，以每一具体患者的生理需要为根据。一般地，可以每日口服给药活性产物1-4次。不言而喻，对于其它患者，必须规定每日不超过1或2剂。
本发明化合物提供了抑制突触(synaptic)去甲肾上腺素、多巴胺和血清素摄取的化合物，因此据信可以用于治疗由血清素、去甲肾上腺素或多巴胺的降低的有效性引起的或依赖于血清素、去甲肾上腺素或多巴胺的降低的有效性的病症。虽然式I(A-E)或式II化合物能够抑制突触(synaptic)去甲肾上腺素、多巴胺和血清素摄取，但是任何个别的化合物可以在相同或大不相同的浓度或剂量上显示这些抑制作用。因此，某些式I(A-E)或式II化合物在可以显著地抑制突触(synaptic)去甲肾上腺素摄取但是不能显著地抑制突触(synaptic)血清素摄取或多巴胺摄取的剂量上用于治疗这样的病症，或者反之亦然。同样，某些式I(A-E)或式II化合物在可以显著抑制突触(synaptic)多巴胺摄取但是不能显著抑制突触(synaptic)去甲肾上腺素或血清素摄取的剂量上用于治疗这样的病症，或者反之亦然。相反地，某些式I(A-E)或式II化合物在可以显著抑制突触(synaptic)血清素摄取但是不能显著抑制突触(synaptic)去甲肾上腺素或多巴胺摄取的剂量上用于治疗这样的病症，或者反之亦然。其它式I(A-E)或式II化合物在可以显著抑制突触(synaptic)去甲肾上腺素、多巴胺和血清素摄取的剂量上用于治疗这样的病症。
本发明提供这样的化合物，其对血清素和去甲肾上腺素摄取的抑制作用在这些化合物的相似或甚至相同浓度上发生，然而对多巴胺摄取的抑制作用在极为不同的浓度或剂量上发生。因此，某些式I(A-E)或式II化合物在可以显著抑制突触(synaptic)血清素和去甲肾上腺素摄取但是不能显著抑制突触(synaptic)多巴胺摄取的剂量上治疗这样的病症，或者反之亦然。
本发明提供这样的化合物，其对血清素和多巴胺摄取的抑制作用在这些化合物的相似或甚至相同的浓度上发生，然而对去甲肾上腺素摄取的抑制作用在极为不同的浓度或剂量上发生。因此，某些式I(A-E)或式II化合物在可以显著抑制突触(synaptic)血清素和多巴胺摄取但是不能显著抑制突触(synaptic)去甲肾上腺素摄取的剂量上用于治疗这样的病症，或者反之亦然。
本发明提供这样的化合物，其对去甲肾上腺素和多巴胺摄取的抑制作用在这些化合物的相似或甚至相同浓度上发生，然而对多巴胺摄取的抑制作用在极为不同的浓度或剂量发生。因此，某些式I(A-E)或式II化合物在可以显著抑制突触(synaptic)去甲肾上腺素和多巴胺摄取但是不能显著抑制突触(synaptic)血清素摄取的剂量上用于治疗这样的病症，反之亦然。
本发明提供这样化合物，其对去甲肾上腺素、多巴胺和血清素摄取的抑制作用在相似或甚至相同的浓度上发生。因此，某些式I(A-E)或式II化合物在突触(synaptic)去甲肾上腺素、多巴胺和血清素摄取全部可以被显著抑制的剂量上治疗这样的病症。
通过使用本领域的技术人员众所周知的和理解的试验和技术，可以很容易地确定试验化合物抑制突触(synaptic)去甲肾上腺素、多巴胺和血清素摄取的浓度和剂量。例如，可以通过Dudley，J Pharmacol ExpTher 217：834-840(1981)的方法来测定在大鼠中的特定剂量下的抑制程度，其全文引入本文以供参考。
治疗有效的抑制剂量是有效显著抑制突触(synaptic)去甲肾上腺素摄取、突触(synaptic)多巴胺摄取或突触(synaptic)血清素摄取或者抑制去甲肾上腺素、多巴胺和血清素摄取中的二种或多种突触(synaptic)摄取的剂量。本领域的技术人员通过使用常规范围试验技术和在上面描述的试验体系中获得的类似结果，可以很容易地确定治疗有效的抑制剂量。
化合物提供相对于现有用于治疗类似病症的其它化合物的特别有利的治疗指数。不意味着被理论限制，据信这至少部分归因于某些化合物对一种或两种神经递质转运蛋白具有较高的结合亲和力，例如对去甲肾上腺素转运蛋白(“NET”)的选择性，超过对其它神经化学物质的转运蛋白例如多巴胺转运蛋白(“DAT”)和血清素转运蛋白(“SERT”)的选择性。
本发明的其它化合物可以对SERT显示超过对其它神经化学物质转运蛋白例如DAT和NET的选择性。
本发明的还有其它化合物可以对DAT显示超过对其它神经化学物质转运蛋白例如SERT和NET的选择性。
本发明的其它化合物可以对SERT和NET显示超过对其它神经化学物质转运蛋白例如DAT的选择性。
本发明的还有其它化合物可以对SERT和DAT显示超过对其它神经化学物质转运蛋白例如NET的选择性。
本发明的还有其它化合物可以对NET和DAT显示超过对其它神经化学物质转运蛋白例如SERT的选择性。
最后，其它化合物对NET、DAT和SERT具有接近同等的亲合力。
结合亲和力可以由普通技术人员众所周知的若干方法来证明，所述方法包括，但不限于，下文实施例部分中所描述的方法。简短地说，例如，将得自表达转运蛋白的细胞例如HEK293E细胞的含有蛋白质的提取液与蛋白质的放射性标记的配体一起进行培养。放射性配体与蛋白质的结合在其它蛋白质配体例如本发明化合物的存在下是可逆的；所述可逆性，如下文所述，提供了测定化合物对蛋白质的结合亲和力(Ki)的手段。化合物的高Ki值表示，与具有低Ki的化合物相比，该化合物对蛋白质具有较低的结合亲和力；相反地，低Ki值表示较高的结合亲和力。
因此，化合物对蛋白质选择性的差异，是通过化合物对之具有高选择性的蛋白质的低Ki和化合物对之具有低选择性的蛋白质的高Ki来表示的。这样，化合物对蛋白质A与蛋白质B的Ki值的比越高，化合物对后者的选择性较之前者就越高(对于该化合物，前者具有较高的Ki而后者具有较低的Ki)。如通过试验测定的Ki值的比率所显示的，本文提供的化合物对去甲肾上腺素、多巴胺和血清素转运蛋白具有宽范围的选择性特性。
本发明的选择的化合物(“单作用转运蛋白重摄取抑制剂”)对生物胺转运蛋白NET、DAT或SERT中的每一种都具有强力的结合亲和力。例如，本发明的选择的化合物对NET具有强力的(NET Ki＜100nM)和选择性的结合亲和力，其中DAT/NET和SERT/NET的Ki比大于10∶1。本发明的其它选择的化合物对SERT具有强力的(SERT Ki＜100nM)和选择性的结合亲和力，其中NET/SERT和DAT/SERT的Ki比大于10∶1。本发明的其它选择的化合物对DAT具有强力的(DAT Ki＜100nM)和选择性的结合亲和力，其中NET/DAT和SERT/DAT的Ki比大于10∶1。
本发明的选择的化合物(“双重作用转运蛋白重摄取抑制剂”)对生物胺转运蛋白NET、DAT或SERT中的两种具有强力的结合亲和力。例如，本发明的选择的化合物对NET和SERT具有强力的(NET和SERT Ki值＜100nM)和选择性的结合亲和力，其中DAT/NET和DAT/SERT的Ki比大于10∶1，而SERT/NET或NET/SERT的Ki比小于10∶1。本发明的其它选择的化合物对NET和DAT具有强力的(NET和DAT Ki值＜100nM)和选择性的结合亲和力，其中SERT/NET和SERT/DAT的Ki比大于10∶1，而DAT/NET或NET/DAT的Ki比小于10∶1。本发明的其它选择的化合物对DAT和SERT具有强力的(DAT和SERT Ki值＜100nM)和选择性的结合亲和力，其中NET/DAT和SERT/DAT的Ki比大于10∶1，而SERT/NET或NET/SERT的Ki比小于10∶1。
本发明的选择的化合物(“三重作用转运蛋白重摄取抑制剂”)对生物胺转运蛋白NET、DAT或SERT的全部三种都同时具有强力结合亲和力。例如，本发明的选择的化合物具有强力的(NET、DAT和SERT Ki值＜100nM)，其中NET/DAT、NET/SERT、DAT/NET、DAT/SERT、SERT/NET和SERT/DAT的Ki比全部小于10∶1。
本发明的选择的化合物对生物胺转运蛋白NET、DAT和SERT中的一种、两种或三种具有强力结合亲和力(Ki值＜100nM)，其中NET/SERT、NET/DAT、DAT/NET、DAT/SERT、SERT/NET和SERT/DAT中的任何之一的Ki比属于上文定义的“单、二或三重作用转运蛋白重摄取抑制剂”的定义的范围以外。
本发明的选择的化合物对生物胺转运蛋白NET、DAT和SERT中的一种、两种或三种具有较弱的结合亲和力(Ki值在100nM-1000nM之间)，其中NET/SERT、NET/DAT、DAT/NET、DAT/SERT、SERT/NET和SERT/DAT中的任何之一的Ki比属于上文定义的“单、二或三重作用转运蛋白重摄取抑制剂”的定义的范围之内。
最后，本发明的选择的化合物对生物胺转运蛋白NET、DAT和SERT中的一种、两种或三种具有较弱的结合亲和力(Ki值在100nM-1000nM之间)，其中NET/SERT、NET/DAT、DAT/NET、DAT/SERT、SERT/NET和SERT/DAT中的任何之一的Ki比属于上文定义的“单、二或三重作用转运蛋白重摄取抑制剂”的定义的范围以外。
实施例
提供下列实施例来举例说明本发明的实施方案，这些实施例不是为了限制本发明的范围。
实施例1-制备(+/-)-8-甲氧基-2-甲基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406401391
富马酸盐
步骤A：向(3-甲氧基苄基)甲基胺(3.02g，20mmol)和碳酸铯(7.82g，24mmol)在DMF(50mL)内的混合物中加入肉桂酰溴(4.47g，22mmol)。将该反应混合物在室温搅拌15小时。将该反应混合物用水稀释，并且用1∶1己烷/乙酸乙酯(3×)萃取，将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并且浓缩，获得了所需产物(3.1g，58％)：
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.39-7.37(m，2H)，7.32-7.29(m，2H)，7.23-7.20(m，2H)，6.93-6.91(m，2H)，6.81-6.78(m，1H)，6.54(d，J＝15.9Hz，1H)，6.31(dt，J＝15.9，6.6Hz，1H)，3.81(s，3H)，3.52(s，2H)，3.19(dd，J＝6.6，1.2Hz，2H)，2.25(s，3H)；ESI MS m/z＝268[M+H]+.该粗产物不用进一步纯化而直接用于下一步骤。
步骤B：将得自步骤A的产物(1.0g，3.74mmol)和焦磷酸(25g)在1，2-二氯乙烷(5mL)中的混合物于100℃加热1小时。将该反应混合物冷却。与冰混合，并且用氢氧化铵调节至pH 9。将该反应混合物用乙酸乙酯(3×)萃取。将合并的萃取液用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并且浓缩。通过MPLC纯化(30％-50％乙酸乙酯/己烷)，获得了6-甲氧基-2-甲基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406401401
(350mg，35％)和8-甲氧基-2-甲基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406401402
(280mg，28％)；6-甲氧基-2-甲基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.28-7.21(m，2H)，7.19-7.13(m，2H)，7.06(d，J＝8.0Hz，2H)，6.85(d，J＝8.1Hz，1H)，6.80(d，J＝7.5Hz，1H)，5.12(t，J＝4.9Hz，1H)，3.82(d，J＝14.3Hz，1H)，3.72(s，3H)，3.45(d，J＝13.6Hz，1H)，2.92-2.85(m，1H)，2.75-2.70(m，1H)，2.34-2.29(m，2H)，2.27(s，3H)；ESIMS m/z＝268[M+H]+；
8-甲氧基-2-甲基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406401404
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.34(t，J＝7.5Hz，2H)，7.26-7.23(m，1H)，7.17(d，J＝7.5Hz，2H)，6.74(d，J＝2.7Hz，1H)，6.61-6.59(m，2H)，4.26(d，J＝8.6Hz，1H)，3.91-3.90(m，1H)，3.76(s，3H)，3.70(d，J＝14.1Hz，1H)，3.12-3.09(m，1H)，2.98-2.93(m，1H)，2.35(s，3H)，2.32-2.27(m，1H)，2.11-2.10(m，1H).ESI MS m/z＝268[M+H]+.
步骤C：向得自步骤B的8-甲氧基-2-甲基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406401405
(260mg，0.97mmol)在乙醇(4mL)内的溶液中加入富马酸(123mg，0.97mmol)在甲醇(2mL)。将溶剂减压除去。将残余物用乙酸乙酯和乙醚研制。通过过滤收集所得沉淀，用乙醚洗涤，并且在50℃真空干燥，获得了(+/-)-8-甲氧基-2-甲基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406401406
富马酸盐(250mg，67％，＞99％AUC HPLC)，为灰白色固体：
mp 171-173℃；1H NMR(CD3OD，500MHz)δ7.38(t，J＝7.5Hz，2H)，7.29(t，J＝7.4Hz，1H)，7.18(d，J＝7.5Hz，2H)，7.02(d，J＝2.7Hz，1H)，6.86-6.78(m，2H)，6.67(s，2H)，4.50(dd，J＝8.9，1.9Hz，2H)，4.25(d，J＝13.9Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.52-3.51(m，2H)，2.85(s，3H)，2.57-2.56(m，1H)，2.40-2.36(m，1H)；ESI MS m/z＝268[C18H21NO+H]+.
实施例2-制备(+/-)-6-甲氧基-2-甲基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406401411
富马酸盐
步骤A：向(3-甲氧基苄基)甲基胺(3.02g，20mmol)和碳酸铯(7.82g，24mmol)在DMF(50mL)内的混合物中加入肉桂酰溴(4.47g，22mmol)。将该反应混合物在室温搅拌15小时。将该反应混合物用水稀释，并且用1∶1己烷/乙酸乙酯(3×)萃取。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并且浓缩，获得了所需产物(3.1g，58％)：
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.39-7.37(m，2H)，7.32-7.29(m，2H)，7.23-7.20(m，2H)，6.93-6.91(m，2H)，6.81-6.78(m，1H)，6.54(d，J＝15.9Hz，1H)，6.31(dt，J＝15.9，6.6Hz，1H)，3.81(s，3H)，3.52(s，2H)，3.19(dd，J＝6.6，1.2Hz，2H)，2.25(s，3H)；ESI MS m/z＝268[M+H]+.
该粗产物不用进一步纯化而直接用于下一步骤。
步骤B：将得自步骤A的产物(1.0g，3.74mmol)和焦磷酸(25g)在1，2-二氯乙烷(5mL)中的混合物于100℃加热1小时。将该反应混合物冷却。与冰混合并且用氢氧化铵调节至pH 9。将该反应混合物用乙酸乙酯(3×)萃取。将合并的萃取液用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并且浓缩。通过MPLC纯化(30％-50％乙酸乙酯/己烷)，获得了6-甲氧基-2-甲基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406401412
(350mg，35％)和8-甲氧基-2-甲基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406401413
(280mg，28％)：6-甲氧基-2-甲基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.28-7.21(m，2H)，7.19-7.13(m，2H)，7.06(d，J＝8.0Hz，2H)，6.85(d，J＝8.1Hz，1H)，6.80(d，J＝7.5Hz，1H)，5.12(t，J＝4.9Hz，1H)，3.82(d，J＝14.3Hz，1H)，3.72(s，3H)，3.45(d，J＝13.6Hz，1H)，2.92-2.85(m，1H)，2.75-2.70(m，1H)，2.34-2.29(m，2H)，2.27(s，3H)；ESIMS m/z＝268[M+H]+；
8-甲氧基-2-甲基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.34(t，J＝7.5Hz，2H)，7.26-7.23(m，1H)，7.17(d，J＝7.5Hz，2H)，6.74(d，J＝2.7Hz，1H)，6.61-6.59(m，2H)，4.26(d，J＝8.6Hz，1H)，3.91-3.90(m，1H)，3.76(s，3H)，3.70(d，J＝14.1Hz，1H)，3.12-3.09(m，1H)，2.98-2.93(m，1H)，2.35(s，3H)，2.32-2.27(m，1H)，2.11-2.10(m，1H)；ESI MS m/z＝268[M+H]+.
步骤C：向得自步骤B的6-甲氧基-2-甲基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406401422
(334mg，1.25mmol)在乙醇(5mL)内的溶液中加入在甲醇(3mL)中的富马酸(145mg，1.25mmol)。将溶剂减压除去。将残余物用乙酸乙酯和乙醚研制。通过过滤收集所得沉淀，用乙醚洗涤，并且在50℃真空干燥，获得了(+/-)-6-甲氧基-2-甲基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406401423
富马酸盐(250mg，67％，96.6％AUC HPLC)，为灰白色固体：
mp 154-156℃；1H NMR(CD3OD，500MHz)δ7.41-7.37(m，1H)，7.30(t，J＝7.6Hz，2H)，7.23-7.17(m，2H)，7.05-7.03(m，3H)，6.68(s，2H)，5.25-5.24(m，1H)，4.29-4.27(m，1H)，4.11(d，J＝13.9Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.44-3.39(m，1H)，3.33-3.32(m，1H)，2.81(s，3H)，2.68-2.67(m，1H)，2.46-2.41(m，1H).ESI MS m/z＝268[C18H21NO+H]+.
实施例3-制备(+/-)-5-(4-氟苯基)-8-甲氧基-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406401424
盐酸盐
步骤A：将4-氟肉桂酸(2.0g，12.0mmol)和N-甲基吗啉(1.9mL，16.9mmol)在无水二氯甲烷(100mL)中的溶液冷却至-20℃。滴加氯甲酸异丁酯(1.7mL，12.8mmol)。15分钟后，滴加(3-甲氧基苄基)甲基胺(1.8g，12.0mmol)在无水二氯甲烷(20mL)内的溶液。让该反应温热至室温，并且在氮气下搅拌3小时。然后将该反应混合物用1M NaH2PO4·2H2O(2×)、H2O(2×)和盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。通过快速柱色谱纯化(1∶1乙酸乙酯/己烷)，获得了所需酰胺(2.7g，79％)，为白色固体：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.72(dd，J＝15.3，4.5Hz，1H)，7.56-7.42(m，2H)，7.33-7.23(m，1H)，7.10-7.00(m，2H)，6.88-6.80(m，2H)，6.83(s，1H)，6.78(d，J＝15.3Hz，1H)，4.70-4.66(m，2H)，3.80(s，3H)，3.09-3.07(m，3H)；ESI MS m/z＝300[C18H18FNO2+H]+.
步骤B：将过量多磷酸(1.5g)在1，2-二氯乙烷(10mL)中加热至100℃.滴加得自步骤A的产物(614mg，2.1mmol)在1，2-二氯乙烷(5mL)中的溶液。然后将该反应在氮气下于100℃搅拌过夜。冷却至室温后，将该反应与冰混合，并且使用6N NaOH把pH调节至10。然后将该反应混合物用乙酸乙酯(3×)萃取，并且将合并的萃取液用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。部分通过快速柱色谱纯化(30-100％乙酸乙酯/己烷)，获得了所需产物(289mg)，为黄色油状物：
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.09-6.94(m，2H)，7.03-6.93(m，2H)，6.85(d，J＝8.4Hz，1H)6.72(dd，J＝8.7，2.7Hz，1H)，6.67(d，J＝2.7Hz，1H)，4.92(d，J＝16.2Hz，1H)，4.46(dd，J＝10.8，5.1Hz，1H)，4.19(d，J＝16.5Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.17(dd，J＝13.8，10.8Hz，1H)，3.05(s，3H)，2.98(dd，J＝13.8，5.1Hz，1H).
步骤C：在0℃于氮气下向氢化锂铝的搅拌着的溶液(1M在THF中的溶液，0.61mL，0.61mmol)中经由插管滴加步骤B的产物(167mg，0.56mmol)在无水THF(5mL)中的溶液。将该反应混合物加热至回流，并且搅拌2小时。然后将该反应再冷却至0℃，并且缓慢地并且缓慢地用1N NaOH(2mL)中止反应。用水稀释后，将水相用乙酸乙酯(3×)萃取，并且将合并的萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。通过快速柱色谱纯化(1∶1乙酸乙酯/己烷)，获得了所需苯并氮杂
Figure A20068003406401431
(110mg，32％，2个步骤)，为黄色油状物：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.15-7.11(m，2H)，7.06-7.00(m，2H)，6.75(d，J＝2.7Hz，1H)，6.61(dd，J＝8.4，2.7Hz，1H)，6.57-6.50(m，1H)，4.24(d，J＝9.3Hz，1H)，3.92-3.82(m，1H)，3.77(s，3H)，3.67(d，J＝14.1Hz，1H)，3.14-3.06(m，1H)，2.95(ddd，J＝12.6，9.6，2.7Hz，1H)，2.35(s，3H)，2.29-2.20(m，1H)，2.12-2.02(m，1H).
步骤D：通过以下方法将步骤C的产物(110mg，0.39mmol)转化成其盐酸盐：将油状物溶解在最小所需量的乙醚中，加入1当量HCl(1M在乙醚中的溶液)，并且将该溶液超声处理几分钟直至发生盐沉淀。过滤，获得了(+/-)-5-(4-氟苯基)-8-甲氧基-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂盐酸盐(91mg，73％，＞99％AUC HPLC)，为白色固体：mp149-150℃ 149-150℃；ESI MS m/z＝286[C18H20FNO+H]+。
实施例4-制备(+)-5-(4-氟苯基)-8-甲氧基-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂盐酸盐和(-)-5-(4-氟苯基)-8-甲氧基-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406401443
盐酸盐
按照上面实施例3中描述的一般方法，制得了下列产物：(+)-5-(4-氟苯基)-8-甲氧基-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406401444
盐酸盐：mp246-248℃；ESI MS m/z＝286[C18H20FNO+H]+；(-)-5-(4-氟苯基)-8-甲氧基-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406401445
盐酸盐：mp 246-248℃；ESI MS m/z＝286[C18H20FNO+H]+。
实施例5-制备(+/-)-5-(4-甲氧基苯基)-8-甲氧基-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406401446
盐酸盐
按照上面实施例3中描述的一般方法，制得了下列产物：(+/-)-5-(4-甲氧基苯基)-8-甲氧基-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂盐酸盐：mp 165-166℃；ESI MS m/z＝298[C19H23NO2+H]+。
实施例6-制备(+)-5-(4-甲氧基苯基)-8-甲氧基-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406401448
盐酸盐和(-)-5-(4-甲氧基苯基)-8-甲氧基-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406401449
盐酸盐
按照上面实施例3中描述的一般方法，制得了下列产物：(+)-5-(4-甲氧基苯基)-8-甲氧基-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406401451
盐酸盐：mp 193-194℃；ESI MS m/z＝298[C19H23NO2+H]+；(-)-5-(4-甲氧基苯基)-8-甲氧基-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406401452
盐酸盐：mp193-194℃；ESI MS m/z＝298[C19H23NO2+H]+。
实施例7-制备(+/-)-5-(4-氯苯基)-8-甲氧基-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406401453
盐酸盐
按照上面实施例3中描述的一般方法，制得了下列产物：(+/-)-5-(4-氯苯基)-8-甲氧基-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406401454
盐酸盐：mp＝152-153℃；ESI MS m/z 302[C18H20ClNO+H]+。
实施例8-制备(+)-5-(4-氯苯基)-8-甲氧基-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406401455
盐酸盐和(-)-5-(4-氯苯基)-8-甲氧基-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406401456
盐酸盐
按照上面实施例3中描述的一般方法，制得了下列产物：(+)-5-(4-氯苯基)-8-甲氧基-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂盐酸盐：mp210-211℃；ESI MS m/z＝302[C18H20ClNO+H]+；(-)-5-(4-氯苯基)-8-甲氧基-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂盐酸盐：mp 210-211℃；ESI MS m/z＝302[C18H20ClNO+H]+。
实施例9-(+/-)-5-(3，4-二氟苯基)-8-甲氧基-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406401459
盐酸盐
按照上面实施例3中描述的一般方法，制得了下列产物：(+/-)-5-(3，4-二氟苯基)-8-甲氧基-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂盐酸盐：mp 139-141℃；ESI MS m/z＝304[C18H19F2NO+H]+。
实施例10-制备(+/-)-5-(2-氯苯基)-8-甲氧基-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064014511
盐酸盐
按照上面实施例3中描述的一般方法，制得了下列产物：(+/-)-5-(2-氯苯基)-8-甲氧基-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A200680034064014512
盐酸盐：mp129-132℃；ESI MS m/z＝302[C18H20ClNO+H]+。
实施例11-制备(+/-)-5-(3-氯-4-氟苯基)-8-甲氧基-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406401461
盐酸盐
按照上面实施例3中描述的一般方法，制得了下列产物：(+/-)-5-(3-氯-4-氟苯基)-8-甲氧基-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406401462
盐酸盐：mp 167-169℃；ESI MS m/z＝320[C18H19ClFNO+H]+。
实施例12-制备(+)-8-甲氧基-2-甲基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406401463
盐酸盐和(-)-8-甲氧基-2-甲基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406401464
盐酸盐
按照上面实施例3中描述的一般方法，制得了下列产物：(+)-8-甲氧基-2-甲基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂盐酸盐：ESI MSm/z 268[M+H]+；(-)-8-甲氧基-2-甲基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂盐酸盐：ESI MS m/z268[M+H]+。
实施例13-制备(+)-5-(4-氟苯基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406401467
-8-醇，盐酸盐
步骤A：将(+)-5-(4-氟苯基)-8-甲氧基-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406401468
(367mg，1.3mmol)和HBr(48％水溶液，10mL)的混合物加热至回流，并且搅拌2小时。将溶剂和过量HBr减压除去，并且将所得固体在乙酸乙酯中与饱和NaHCO3(水溶液)之间分配。将这两层分离后，将水相用乙酸乙酯(3×)萃取。将合并的萃取液用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩，获得了所需苯酚(347mg，99％)，为黄褐色固体：[α]25 D-9.1°(c 0.3，甲醇)；
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.13-7.10(m，2H)，7.04-7.01(m，2H)，6.60(d，J＝2.5Hz，1H)，6.50-6.49(m，1H)，6.43(brs，1H)，4.21(d，J＝9.5Hz，1H)，3.86-3.78(m，1H)，3.63(d，J＝14.0Hz，1H)，3.13-3.06(m，1H)，2.91(ddd，J＝12.8，10.0，2.5Hz，1H)，2.40(s，3H)，2.32-2.25(m，1H)，2.13-2.06(m，1H)；ESI MS m/z＝272[C17H18FNO+H]+.
步骤B：通过以下方法将步骤A的产物(25mg，0.09mmol)转化成其盐酸盐：将油状物溶解在最小所需量的乙醚中，加入1当量HCl(1M在乙醚中的溶液)，并且将该溶液超声处理几分钟直至发生盐沉淀。过滤，获得了(+)-5-(4-氟苯基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406401471
-8-醇，盐酸盐(21mg，74％，96.6％ AUC HPLC)，为灰白色固体：mp 159-161℃；ESI MS m/z＝272[C17H18FNO+H]+。
实施例14-制备(-)-5-(4-氟苯基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406401472
-8-醇，盐酸盐
按照上面实施例13中描述的一般方法，制得了下列产物：(-)-5-(4-氟苯基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-8-醇，盐酸盐：mp159-161℃；ESI MS m/z＝272[C17H18FNO+H]+。
实施例15-制备(-)-5-(4-氟苯基)-2，8-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406401474
盐酸盐
步骤A：在0℃于氮气下，向(-)-5-(4-氟苯基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406401475
-8-醇(252mg，0.93mmol)和吡啶(90μL，1.1mmol)在无水CH2Cl2(9.3mL)内的搅拌着的混合物中加入三氟甲磺酸酐(0.19mL，1.1mmol)。继续在0℃搅拌1小时，这时TLC分析表明该反应已经进行完全。然后将该混合物用CH2Cl2稀释，用饱和NaHCO3(水溶液)和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。通过快速柱色谱纯化(1∶1乙酸乙酯/己烷)，获得了所需三氟甲磺酸酯(259mg，69％)，为黄色油状物：ESI MS m/z＝404[C18H17F4NO3S+H]+。
步骤B：在氮气下向步骤A的产物(125mg，0.31mmol)和PdCl2(dPPf)·CH2Cl2(2.5mg，0.0031mmol)在无水二氧杂环己烷(1.8mL)内的搅拌着的混合物中滴加Zn(CH3)2(2M在甲苯中的溶液，0.3mL，0.62mmol)。将该反应加热至回流，并且搅拌2小时。然后用甲醇(几滴)中止反应，用乙酸乙酯稀释，并且用H2O和盐水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。通过快速柱色谱纯化(1∶1乙酸乙酯/己烷)，获得了所需产物(85mg，定量产率)，为黄色固体：[α]25 D-6.1°(c 0.3，甲醇)；
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.12(dd，J＝8.0，5.5Hz，2H)，7.05-7.01(m，2H)，6.99(d，J＝1.5Hz，1H)，6.89(d，J＝8.0Hz，1H)，6.51(brs，1H)，4.26(d，J＝9.5Hz，1H)，3.91-3.83(m，1H)，3.68(d，J＝14.5Hz，1H)，3.13-3.06(m，1H)，2.93(ddd，J＝12.8，9.5，2.5Hz，1H)，2.34(s，3H)，2.28(s，3H)，2.24(dd，J＝9.5，3.0Hz，1H)，2.10-2.06(m，1H)；ESI MS m/z＝270[C18H20FN+H]+.
步骤C：通过以下方法将步骤B的产物(85mg，0.32mmol)转化成其盐酸盐：将油状物溶解在最小所需量的乙醚中，加入1当量HCl(1M在乙醚中的溶液)，并且将该溶液超声处理几分钟直至发生盐沉淀。过滤，获得了(-)-5-(4-氟苯基)-2，8-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂盐酸盐(79mg，82％，95.3％ AUC HPLC)，为灰白色固体：mp 243-244℃；ESI MS m/z＝270[C18H20FN+H]+。
实施例16-制备(+)-5-(4-氟苯基)-2，8-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406401482
盐酸盐
按照实施例15中描述的一般方法，制得了以下产物：(+)-5-(4-氟苯基)-2，8-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂盐酸盐：mp243-244℃；ESI MS m/z＝270[C18H20FN+H]+。
实施例17-制备(+)-2-甲基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406401484
-8-甲腈，马来酸盐
步骤A：在室温向甲基胺(40％在H2O中的溶液)(28.2mL，327.6mmol)在甲醇(100mL)内的搅拌着的溶液中用20分钟滴加间甲氧基苯甲醛(20.6mL，163.8mmol)在甲醇中的溶液(50mL)。将该反应在室温于氮气下搅拌15小时，然后冷却至0℃，并且分批加入硼氢化钠(6.19g，163.8mmol)。温热至室温后，将该反应搅拌3小时。然后将该混合物减压浓缩，溶解在水中，并且用二氯甲烷萃取(3×)。将合并的二氯甲烷萃取液用1N HCl萃取(3×)，并且通过加入6N NaOH将合并的HCl萃取液调节至pH 10。然后将该含水混合物用二氯甲烷萃取(3×)。将合并的二氯甲烷萃取液用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩，获得了所需胺(25.0g，定量产率)，为浅黄色油状物：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.27-7.22(m，1H)，6.91-6.89(m，1H)，6.89(s，1H)，6.82-6.79(m，1H)，3.81(s，3H)，3.74(s，2H)，2.46(s，3H).
步骤B：将反式-肉桂酸(5.0g，33.8mmol)和N-甲基吗啉(5.2mL，47.3mmol)在无水二氯甲烷(120mL)中的溶液冷却至-20℃，然后滴加氯甲酸异丁酯(4.8mL，35.8mmol)。15分钟后，滴加得自上面步骤A的胺(5.1g，33.8mmol)在无水二氯甲烷(30mL)中的溶液，然后让该反应温热至室温，并且在氮气下搅拌3小时。将该混合物用1M磷酸二氢钠二水合物(2×)、H2O (2×)和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。通过快速柱色谱纯化(1∶1乙酸乙酯/己烷)，获得了所需酰胺(8.3g，87％)，为无色油状物：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.76(dd，J＝15.5，7.5Hz，1H)，7.56-7.54(m，1H)，7.47-7.46(m，1H)，7.36(dd，J＝14.5，7.5Hz，2H)，7.39-7.33(m，1H)，7.31-7.24(m，1H)，6.95-6.76(m，4H)，4.70-4.66(m，2H)，3.80(s，3H)，3.09-3.07(m，3H)；ESI MS m/z 282[M+H]+.
步骤C：将过量多磷酸(11g)在1，2-二氯乙烷(10mL)中加热至100℃。滴加得自上面步骤B的酰胺(3.8g，13.5mmol)在1，2-二氯乙烷(15mL)中的溶液，并且将该反应在100℃于氮气下搅拌15小时。冷却至室温后，将该反应与冰混合，并且使用浓氢氧化铵把pH调节至9。然后将该反应混合物用乙酸乙酯(3×)萃取，并且将合并的萃取液用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。部分通过快速柱色谱纯化(30-100％乙酸乙酯/己烷)，获得了所需产物(1.77g)，为黄色油状物：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.51-7.49(m，1H)，7.37-7.35(m，1H)，7.29-7.28(m，1H)，7.09-7.06(m，2H)，6.87(d，J＝9.0Hz，1H)6.71(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，6.66(d，J＝3.0Hz，1H)，5.03(d，J＝16.5Hz，1H)，4.48-4.44(m，1H)，4.09(d，J＝16.5Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.28-3.22(m，1H)，3.05(s，3H)，2.97-2.93(m，1H).
步骤D：在0℃于氮气下向氢化锂铝的搅拌着的溶液(1M在THF中的溶液，14.7mL，14.7mmol)中滴加上面步骤C的产物(3.8g，13.4mmol)在无水THF(100mL)中的溶液。将该反应混合物加热至回流，并且搅拌2小时。然后将该反应再冷却至0℃并且缓慢地用1N NaOH(30mL)中止反应。用水稀释后，将水相用乙酸乙酯(3×)萃取，并且将合并的萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。通过快速柱色谱纯化(1∶1乙酸乙酯/己烷)，获得了所需苯并氮杂
Figure A20068003406401501
(2.93g，38％，2个步骤)，为黄色油状物：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.35(t，J ＝7.5Hz，2H)，7.27-7.24(m，1H)，7.17(d，J＝7.5Hz，2H)，6.75-6.74(m，1H)，6.61-6.60(m，1H)，6.61-6.53(br，1H)，4.27-4.26(m，1H)，3.91-3.86(m，1H)，3.77(s，3H)，3.73-3.70(m，1H)，3.16-3.09(m，1H)，2.99-2.94(m，1H)，2.35(s，3H)，2.33-2.28(m，1H)，2.13-2.07(m，1H)；ESI MS m/z268[M+H]+.
将该化合物通过制备手性HPLC拆分(CHIRALCEL OJ柱，使用9∶1∶0.01庚烷/乙醇/二乙胺作为洗脱剂)，获得了(+)-对映体[[α]25 D+3.66°(c0.41，甲醇)]和(-)-对映体[[α]25 D-1.16°(c 0.43，甲醇)].
步骤E：将得自上面步骤D的(+)-对映体(1.19g，4.5mmol)和氢溴酸(48％水溶液，34mL)的混合物加热至回流，并且搅拌2小时。将溶剂和过量氢溴酸减压除去，并且将所得固体在乙酸乙酯中与饱和碳酸氢钠(水溶液)之间分配。将这两层分离后，将水相用乙酸乙酯(3×)萃取。将合并的萃取液用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩，获得了所需苯酚(1.10g，86％)，为黄褐色固体：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.34(t，J＝7.5Hz，2H)，7.28-7.23(m，1H)，7.16(d，J＝7.5Hz，2H)，6.54(s，1H)，6.48-6.35(m，2H)，4.24-4.22(m，1H)，3.87-3.77(m，1H)，3.66-3.63(m，1H)，3.17-3.08(m，1H)，2.94-2.89(m，1H)，2.42(s，3H)，2.35-2.31(m，1H)，2.18-2.09(m，1H)；ESI MS m/z254[M+H]+.
步骤F：在0℃于氮气下向得自上面步骤E的苯酚(581mg，2.3mmol)和吡啶(0.22mL，2.8mmol)在无水二氯甲烷(23mL)内的搅拌着的混合物中加入三氟甲磺酸酐(0.46mL，2.8mmol)。将该反应在0℃搅拌1小时，这时TLC分析表明反应完全。然后将该混合物用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠(水溶液)和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。通过快速柱色谱纯化(1∶1乙酸乙酯/己烷)，获得了所需三氟甲磺酸酯(650mg，74％)，为黄色油状物：
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.38(t，J＝7.5Hz，2H)，7.31-7.28(m，1H)，7.17(d，J＝7.0Hz，2H)，7.09-7.08(m，1H)，6.97-6.93(m，1H)，6.70-6.64(br，1H)，4.33-4.31(m，1H)，4.03-3.94(m，1H)，3.75-3.72(m，1H)，3.18-3.13(m，1H)，3.03-2.98(m，1H)，2.36(s，3H)，2.34-2.29(m，1H)，2.12-2.06(m，1H)；ESI MS m/z 386[M+H]+.
步骤G：在室温向得自上面步骤F的三氟甲磺酸酯(249mg，0.65mmol)在DMF(3mL)内的搅拌着的溶液中加入氰化锌(152mg，1.3mmol)。将该反应混合物用氩气脱气2分钟，然后在氩气下加入三(二亚苄基丙酮)-二钯(0)(24mg，0.026mmol)和1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁(57mg，0.10mmol)。将该反应加热至130℃，并且搅拌4小时。冷却至室温后，将该混合物用乙酸乙酯稀释，并且用饱和碳酸氢钠洗涤。将水相用另外的乙酸乙酯萃取(2×)，然后将合并的萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。通过快速柱色谱纯化(2％-10％甲醇/二氯甲烷)，然后用炭处理，获得了所需腈(75mg，44％)，为浅黄色油状物：[α]23 D-4.00°(c 0.08，甲醇)；
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.47-7.46(m，1H)，7.40-7.34(m，1H)，7.38(d，J＝8.0Hz，2H)，7.32-7.29(m，1H)，7.15(d，J＝7.5Hz，2H)，6.77-6.67(br，1H)，4.37-4.35(m，1H)，3.99-3.97(m，1H)，3.77-3.74(m，1H)，3.19-3.12(m，1H)，3.02-2.98(m，1H)，2.37(s，3H)，2.37-2.29(m，1H)，2.16-2.10(m，1H)；ESI MS m/z 263[M+H]+.
步骤H：在室温向得自上面步骤G的腈(72mg，0.27mmol)在甲醇(2.5mL)内的搅拌着的溶液中加入马来酸(32mg，0.27mmol)。将该混合物在室温搅拌1小时，然后将溶剂浓缩至约0.5mL。用水(2mL)稀释后，将该混合物冷冻15小时，获得了(+)-2-甲基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406401521
-8-甲腈，马来酸盐(110mg，99％，99.0％ AUC HPLC)，为灰白色固体：
mp 67-69℃；1H NMR(500MHz，CD30D)δ7.86(m，1H)，7.70-7.69(m，1H)，7.45-7.42(m，2H)，7.36-7.34(m，1H)，7.23-7.21(m，2H)，7.06-6.88(br，1H)，6.25(s，2H)，4.71-4.69(m，2H)，4.44-4.42(m，1H)，3.66-3.62(m，2H)，3.00-2.92(br，3H)，2.64-2.53(br，1H)，2.46-2.43(m，1H)；ESI MS m/z 263[M+H]+.
实施例18-制备(+)-2-(2-甲基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406401522
-8-基)丙-2-醇，L-酒石酸盐
步骤A：向2N氢氧化钠水溶液(100mL)中加入3，3-二甲氧基丙酸甲酯(25.0g，0.17mol)。将该反应溶液在50℃搅拌1小时，然后冷却至室温。将所得反应混合物用6N盐酸酸化至pH 1，并且用二氯甲烷萃取3次。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了所需酸(22.5g，定量)，为澄清无色油状物，其不用进一步纯化而直接用于下一步骤：1HNMR(CDCl3，300MHz)δ4.83(t，J＝5.7Hz，1H)，3.39(s，6H)，2.71(d，J＝5.7Hz，2H).
步骤B：在室温向间甲氧基苯甲醛(205g，1.5mol)在甲醇(800mL)内的溶液中加入甲基胺在水中的溶液(130mL，1.5mol，40wt.％溶液)。将所得溶液冷却至0℃，并且向其中一次性加入硼氢化钠(83g，2.3mol)。将该反应溶液在0℃搅拌2小时，然后温热至室温。将所得反应混合物真空浓缩并且用水稀释。将有机相分离，用乙酸乙酯稀释，用1∶1水/盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了所需苄基胺(158.5g，70％)，为澄清油状物。将合并的水萃取液用二氯甲烷萃取(3×)。将合并的二氯甲烷萃取液用1∶1水/盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了所需苄基胺(66.7g，29％)，为澄清油状物：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.24(t，J＝8.4Hz，1H)，6.91-6.78(m，3H)，3.81(s，3H)，3.73(s，2H)，2.46(s，3H).
步骤C：在0℃向得自上面步骤B的苄基胺(26.3g，174mmol)、得自上面步骤A的3，3-二甲氧基丙酸(23.4g，174mmol)和二氯甲烷(182mL)的混合物中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(36.8g，192mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜，然后用水和饱和碳酸氢钠洗涤。将所得溶液用硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩，获得了缩醛(42g，90％)，为黄色油状物：
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.30-7.20(m，1H)，6.84-6.70(m，3H)，4.93-4.89(m，1H)，4.58，4.53(s，2H，旋转异构体)，3.79(s，3H)，3.44，3.39(s，6H，旋转异构体)，2.94(s，3H)，2.73，2.70(d，J＝5.5Hz，2H，旋转异构体).
该粗产物不用进一步纯化而直接用于下一反应。
步骤D：在0℃向得自上面步骤C的缩醛(42.0g，157mmol)中加入预冷却的浓盐酸(200mL)。将该混合物用2小时30分钟逐渐温热至10℃。将该冷的反应混合物用冰冷的水稀释，并且过滤出所形成的白色沉淀，用冷水洗涤并且干燥。将所获得的固体置于二氯甲烷中，并且用饱和碳酸氢钠洗涤。将所得溶液用硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩，获得了内酰胺(20.3g，63％)，为白色固体：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.30(d，J＝8.4Hz，1H)，7.01(d，J＝12.1Hz，1H)，6.90(dd，J＝8.4，2.7Hz，1H)，6.82(d，J＝2.6Hz，1H)，6.29(d，J＝12.1Hz，1H)，4.19(s，2H)，3.86(s，3H)，3.09(s，3H).
步骤E：向得自上面步骤D的内酰胺(20.3g，100mmol)和苯(80mL)的冰冷混合物中加入三氟甲烷磺酸(100mL)。将该反应混合物温热至室温并且搅拌3小时。然后将该红棕色混合物倒入冰水混合物内，并且搅拌直至冰融化。将产物萃取到二氯甲烷内(4×)，并且将合并的有机萃取液用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并且减压浓缩。将粗产物溶解在乙酸乙酯中，并且经由硅胶塞过滤。将硅胶用乙酸乙酯洗涤，获得了芳基内酰胺(26.8g，95％)，为白色泡沫状物：
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.28-7.25(m，2H)，7.22-7.18(m，1H)，7.08-7.06(m，2H)，6.86(d，J＝8.6Hz，1H)，6.71(dd，J＝8.5，2.7Hz，1H)，6.66(d，J＝2.7Hz，1H)，5.02(d，J＝16.1Hz，1H)，4.46(dd，J＝11.3，5.2Hz，1H)，4.10(d，J＝16.1Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.25(dd，J＝13.4，11.5Hz，1H)，3.04(s，3H)，2.95(dd，J＝13.4，5.2Hz，1H).
步骤F：向得自步骤E的内酰胺(26.8g，95.4mmol)和THF(980mL)的冰冷混合物中加入硼烷-甲硫醚络合物(19.0mL，200mmol)。将该混合物温热至室温，然后在油浴中于50℃加热75分钟。然后将该反应混合物冷却至0℃，用甲醇(100mL)中止反应，并且减压浓缩。向残余物中加入1，4-二氧杂环己烷(200mL)，然后加入6N HCl(100mL)，并且将该混合物加热回流2小时。将另外体积的1，4-二氧杂环己烷(60mL)和6N HCl(30mL)加到反应混合物中，将其加热回流1小时。将该混合物冷却至室温，然后置于冰浴中，加入2N NaOH溶液(20mL)，然后加入32％氢氧化钠直至pH 10。将粗产物萃取到二氯甲烷内(4×)，并且将合并的有机萃取液用硫酸镁干燥，过滤并且减压浓缩。通过快速柱色谱纯化粗产物(二氯甲烷，然后99∶0.9∶0.1-90∶9∶1二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)，获得了胺(19.4g，76％)：
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.37-7.32(m，2H)，7.26-7.23(m，1H)，7.17(d，J＝7.5Hz，2H)，6.74(d，J＝2.7Hz，1H)，6.65-6.55(m，2H)，4.26(d，J＝8.6Hz，1H)，3.95-3.84(m，1H)，3.76(s，3H)，3.69(d，J＝14.1Hz，1H)，3.16-3.05(m，1H)，2.98-2.90(m，1H)，2.35(s，3H)，2.35-2.27(m，1H)，2.13-2.00(m，1H).
步骤G：将得自步骤F的苯并氮杂
Figure A20068003406401541
的游离碱(19.4g)通过制备手性HPLC拆分(CNIRALCEL OJ柱，使用80∶20∶0.1庚烷/乙醇/二乙胺作为洗脱剂)，获得了(+)-对映体[[α]25 D+3.66°(c 0.41，甲醇)]和(-)-对映体[[α]25 D-1.16°(c 0.43，甲醇)]。
步骤H：将得自上面步骤G的(+)-对映体(1.19g，4.5mmol)和氢溴酸(48％水溶液，34mL)的混合物加热至回流，并且搅拌2小时。将溶剂和过量氢溴酸减压除去，并且将所得固体在乙酸乙酯与饱和碳酸氢钠之间分配。将这两层分离后，将水相用乙酸乙酯(3×)萃取。将合并的萃取液用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩，获得了所需苯酚(1.10g，86％)，为黄褐色固体：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.34(t，J＝7.5Hz，2H)，7.28-7.23(m，1H)，7.16(d，J＝7.5Hz，2H)，6.54(s，1H)，6.48-6.35(m，2H)，4.24-4.22(m，1H)，3.87-3.77(m，1H)，3.66-3.63(m，1H)，3.17-3.08(m，1H)，2.94-2.89(m，1H)，2.42(s，3H)，2.35-2.31(m，1H)，2.18-2.09(m，1H)；ESI MS m/z 254[M+H]+.
步骤I：在0℃于氮气下向得自上面步骤H的苯酚(581mg，2.3mmol)和吡啶(0.22mL，2.8mmol)在无水二氯甲烷(23mL)内的搅拌着的混合物中加入三氟甲磺酸酐(0.46mL，2.8mmol)。将该反应在0℃搅拌1小时，这时TLC分析表明反应完全。然后将该混合物用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。通过快速柱色谱纯化(1∶1乙酸乙酯/己烷)，获得了所需三氟甲磺酸酯(650mg，74％)，为黄色油状物：
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.38(t，J＝7.5Hz，2H)，7.31-7.28(m，1H)，7.17(d，J＝7.0Hz，2H)，7.09-7.08(m，1H)，6.97-6.93(m，1H)，6.70-6.64(br，1H)，4.33-4.31(m，1H)，4.03-3.94(m，1H)，3.75-3.72(m，1H)，3.18-3.13(m，1H)，3.03-2.98(m，1H)，2.36(s，3H)，2.34-2.29(m，1H)，2.12-2.06(m，1H)；ESI MS m/z 386[M+H]+.
步骤J：向得自上面步骤I的三氟甲磺酸酯(516mg，1.3mmol)在无水DMF(6.5mL)内的搅拌着的溶液中加入氯化锂(170mg，4.0mmol)。将该混合物用氩气脱气2分钟，然后加入二氯化二(三苯基膦)钯(II)(47mg，0.067mmol)。再次用氩气短暂脱气之后，加入三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(0.54mL，1.6mmol)，并且将该混合物再次用氩气短暂脱气。将该反应加热至90℃并且搅拌3.5小时，这时TLC和ESI MS分析都表明原料完全消耗并且形成所需中间体。真空除去溶剂，并且通过快速柱色谱纯化粗产物(50％-100％乙酸乙酯/己烷)，获得了所需中间体，为黄色油状物。将油状物在1N HCl(20mL)中于室温搅拌1小时，加入固体碳酸钾以调节pH至9，然后将该溶液用乙酸乙酯萃取(3×)。将合并的萃取液用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩，获得了所需甲基酮(354mg，95％)，为黄色油状物：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.78(s，1H)，7.67-7.65(m，1H)，7.37(t，J＝7.5Hz，2H)，7.30-7.29(m，1H)，7.17(d，J＝7.5Hz，2H)，6.78-6.70(br，1H)，4.38-4.36(m，1H)，4.01-3.95(m，1H)，3.82-3.79(m，1H)，3.17-3.11(m，1H)，3.00-2.95(m，1H)，2.56(s，3H)，2.37(s，3H)，2.37-2.30(m，1H)，2.17-2.11(m，1H).
步骤K：在-78℃于氮气下向得自上面步骤J的甲基酮(121mg，0.43mmol)在无水THF(4mL)内的搅拌着的溶液中滴加碘化甲基镁(3M在乙醚中的溶液，0.17mL，0.52mmol)。将该反应在-78℃搅拌15分钟，然后温热至0℃并且搅拌3小时。ESI MS表明存在剩余原料，因此加入另外的碘化甲基镁溶液(0.05mL)，并且将该反应在0℃再搅拌2小时。用饱和氯化铵水溶液中止反应，然后用二氯甲烷萃取(3×)。将合并的萃取液用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。通过快速柱色谱纯化(9.4∶0.5∶0.1二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)，获得了所需醇(40mg，31％)，为无色油状物：[α]23 D-3.16°(c 0.10，甲醇)；
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.36(t，J＝7.5Hz，2H)，7.32-7.31(m，1H)，7.28-7.25(m，1H)，7.18(d，J＝7.5Hz，2H)，7.17-7.15(m，1H)，6.62-6.55(br，1H)，4.31-4.29(m，1H)，3.93-3.88(m，1H)，3.74-3.71(m，1H)，3.15-3.09(m，1H)，2.95-2.89(m，1H)，2.38(s，3H)，2.36-2.29(m，1H)，2.14-2.09(m，1H)，1.55(s，6H)；ESI MS m/z296[M+H]+.
步骤L：在室温向得自上面步骤K的醇(33mg，0.11mmol)在甲醇(3mL)内的搅拌着的溶液中加入L-酒石酸(17mg，0.11mmol)。将该混合物在室温搅拌1小时，然后将溶剂浓缩至约0.5mL。用水(2mL)稀释后，将该混合物冷冻15小时，获得了(+)-2-(2-甲基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406401561
-8-基)丙-2-醇，L-酒石酸盐(53mg，99％，98.9％ AUCHPLC)，为白色粉末：
mp 103-105℃；1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.56(s，1H)，7.42-7.37(m，1H)，7.39(t，J＝7.5Hz，2H)，7.30(t，J＝7.5Hz，1H)，7.19(d，J＝7.5Hz，2H)，6.88-6.76(br，1H)，4.63-4.52(m，1H)，4.56-4.55(m，1H)，4.39(s，2H)，4.32-4.30(m，1H)，3.57-3.51(m，2H)，2.85(s，3H)，2.62-2.53(m，1H)，2.42-2.37(m，1H)，1.53(s，6H)；ESI MS m/z 296[M+H]+.
实施例19-制备(+)-(2-甲基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406401571
-8-基)(吗啉代)甲酮，L-酒石酸盐
步骤A：在室温向甲基胺(40％在水中的溶液)(28.2mL，327.6mmol)在甲醇(100mL)内的搅拌着的溶液中用20分钟滴加作为在甲醇中的溶液(50mL)的间甲氧基苯甲醛(20.6mL，163.8mmol)。将该反应在室温于氮气下搅拌15小时，然后冷却至0℃，并且分批加入硼氢化钠(6.19g，163.8mmol)。温热至室温后，将该反应搅拌3小时。然后将该混合物减压浓缩，溶解在水中，并且用二氯甲烷萃取(3×)。将合并的二氯甲烷萃取液用1N HCl萃取(3×)，并且通过加入6N NaOH将合并的HCl萃取液调节至pH 10。然后将该含水混合物用二氯甲烷萃取(3×)。将合并的二氯甲烷萃取液用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩，获得了所需胺(25.0g，定量产率)，为浅黄色油状物：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.27-7.22(m，1H)，6.91-6.89(m，1H)，6.89(s，1H)，6.82-6.79(m，1H)，3.81(s，3H)，3.74(s，2H)，2.46(s，3H).
步骤B：将反式-肉桂酸(5.0g，33.8mmol)和N-甲基吗啉(5.2mL，47.3mmol)在无水二氯甲烷(120mL)中的溶液冷却至-20℃，然后滴加氯甲酸异丁酯(4.8mL，35.8mmol)。15分钟后，滴加得自上面步骤A的胺(5.1g，33.8mmol)在无水二氯甲烷(30mL)中的溶液，然后让该反应温热至室温，并且在氮气下搅拌3小时。将该混合物用1M磷酸二氢钠二水合物(2×)、H2O(2×)和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。通过快速柱色谱纯化(1∶1乙酸乙酯/己烷)，获得了所需酰胺(8.3g，87％)，为无色油状物：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.76(dd，J＝15.5，7.5Hz，1H)，7.56-7.54(m，1H)，7.47-7.46(m，1H)，7.36(dd，J＝14.5，7.5Hz，2H)，7.39-7.33(m，1H)，7.31-7.24(m，1H)，6.95-6.76(m，4H)，4.70-4.66(m，2H)，3.80(s，3H)，3.09-3.07(m，3H)；ESI MS m/z 282[M+H]+.
步骤C：将过量多磷酸(11g)在1，2-二氯乙烷(10mL)中加热至100℃。滴加得自上面步骤B的酰胺(3.8g，13.5mmol)在1，2-二氯乙烷(15mL)中的溶液，并且将该反应在100℃于氮气下搅拌15小时。冷却至室温后，将该反应与冰混合，并且使用浓氢氧化铵把pH调节至9。然后将该反应混合物用乙酸乙酯(3×)萃取，并且将合并的萃取液用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。部分通过快速柱色谱纯化(30-100％乙酸乙酯/己烷)，获得了所需产物(1.77g)，为黄色油状物：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.51-7.49(m，1H)，7.37-7.35(m，1H)，7.29-7.28(m，1H)，7.09-7.06(m，2H)，6.87(d，J＝9.0Hz，1H)6.71(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，6.66(d，J＝3.0Hz，1H)，5.03(d，J＝16.5Hz，1H)，4.48-4.44(m，1H)，4.09(d，J＝16.5Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.28-3.22(m，1H)，3.05(s，3H)，2.97-2.93(m，1H).
步骤D：在0℃于氮气下向氢化锂铝的搅拌着的溶液(1M在THF中的溶液，14.7mL，14.7mmol)中滴加上面步骤C的产物(3.8g，13.4mmol)在无水THF(100mL)中的溶液。将该反应混合物加热至回流，并且搅拌2小时。然后将该反应再冷却至0℃，并且缓慢地用1N NaOH(30mL)中止反应。用水稀释后，将水相用乙酸乙酯(3×)萃取，并且将合并的萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。通过快速柱色谱纯化(1∶1乙酸乙酯/己烷)，获得了所需苯并氮杂
Figure A20068003406401581
(2.93g，38％，2个步骤)，为黄色油状物：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.35(t，J＝7.5Hz，2H)，7.27-7.24(m，1H)，7.17(d，J＝7.5Hz，2H)，6.75-6.74(m，1H)，6.61-6.60(m，1H)，6.61-6.53(br，1H)，4.27-4.26(m，1H)，3.91-3.86(m，1H)，3.77(s，3H)，3.73-3.70(m，1H)，3.16-3.09(m，1H)，2.99-2.94(m，1H)，2.35(s，3H)，2.33-2.28(m，1H)，2.13-2.07(m，1H)；ESI MS m/z268[M+H]+.
将该化合物通过制备手性HPLC拆分(CHIRALCEL OJ柱，使用9∶1∶0.01庚烷/乙醇/二乙胺作为洗脱剂)，获得了(+)-对映体[[α]25 D+3.66°(c0.41，甲醇)]和(-)-对映体[[α]25 D-1.16°(c 0.43，甲醇)]。
步骤E：将得自上面步骤D的(+)-对映体(1.19g，4.5mmol)和氢溴酸(48％水溶液，34mL)的混合物加热至回流，并且搅拌2小时。将溶剂和过量氢溴酸减压除去，并且将所得固体在乙酸乙酯与饱和碳酸氢钠之间分配。将这两层分离后，将水相用乙酸乙酯(3×)萃取。将合并的萃取液用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩，获得了所需苯酚(1.10g，86％)，为黄褐色固体：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.34(t，J＝7.5Hz，2H)，7.28-7.23(m，1H)，7.16(d，J＝7.5Hz，2H)，6.54(s，1H)，6.48-6.35(m，2H)，4.24-4.22(m，1H)，3.87-3.77(m，1H)，3.66-3.63(m，1H)，3.17-3.08(m，1H)，2.94-2.89(m，1H)，2.42(s，3H)，2.35-2.31(m，1H)，2.18-2.09(m，1H)；ESI MS m/z254[M+H]+.
步骤F：在0℃于氮气下向得自上面步骤E的苯酚(581mg，2.3mmol)和吡啶(0.22mL，2.8mmol)在无水二氯甲烷(23mL)内的搅拌着的混合物中加入三氟甲磺酸酐(0.46mL，2.8mmol)。将该反应在0℃搅拌1小时，这时TLC分析表明反应完全。然后将该混合物用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。通过快速柱色谱纯化(1∶1乙酸乙酯/己烷)，获得了所需三氟甲磺酸酯(650mg，74％)，为黄色油状物：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.38(t，J＝7.5Hz，2H)，7.31-7.28(m，1H)，7.17(d，J＝7.0Hz，2H)，7.09-7.08(m，1H)，6.97.-6.93(m，1H)，6.70-6.64(br，1H)，4.33-4.31(m，1H)，4.03-3.94(m，1H)，3.75-3.72(m，1H)，3.18-3.13(m，1H)，3.03-2.98(m，1H)，2.36(s，3H)，2.34-2.29(m，1H)，2.12-2.06(m，1H)；ESI MS m/z 386[M+H]+.
步骤G：在室温向得自上面步骤F的三氟甲磺酸酯(2.60g，6.8mmol)在无水DMF(30mL)内的搅拌着的溶液中加入氰化锌(1.58g，13.5mmol)。将该反应混合物用氩气脱气5分钟，然后在氩气下加入1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁(599mg，1.1mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(247mg，0.27mmol)。将该反应加热至130℃，并且搅拌4小时，这时ESI MS表明反应完全。冷却至室温后，将该混合物用乙酸乙酯稀释，并且用饱和碳酸氢钠洗涤。将水相用另外的乙酸乙酯萃取(3×)，然后将合并的萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。通过快速柱色谱纯化(2.5％-10％甲醇/二氯甲烷)，获得了所需腈(1.1g，60％)，为深棕色油状物：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.47-7.46(m，1H)，7.40-7.34(m，1H)，7.38(d，J＝8.0Hz，2H)，7.32-7.29(m，1H)，7.15(d，J＝7.5Hz，2H)，6.77-6.67(br，1H)，4.37-4.35(m，1H)，3.99-3.97(m，1H)，3.77-3.74(m，1H)，3.19-3.12(m，1H)，3.02-2.98(m，1H)，2.37(s，3H)，2.37-2.29(m，1H)，2.16-2.10(m，1H)；ESI MS m/z 263[M+H]+.
步骤H：将得自上面步骤G的腈(290mg，1.1mmol)和过量浓盐酸(3.5mL)的混合物在100℃搅拌15小时，这时ESI MS表明反应完全。真空除去水和过量盐酸，获得了所需羧酸，为深棕色固体，其不用进一步纯化而直接用于下一步骤：ESI MS m/z 282[M+H]+。
步骤I：在0℃向得自上面步骤H的羧酸(353mg，1.1mmol，理论)在二氯甲烷(10mL)内的搅拌着的溶液中加入三乙胺(0.19mL，1.3mmol)、吗啉(0.11mL，1.2mmol)和4-二甲基氨基吡啶(14mg，0.11mmol)。在0℃搅拌10分钟后，加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(234mg，1.2mmol)，然后将该反应温热至室温，并且搅拌大约2天。将该反应混合物在乙酸乙酯与饱和碳酸氢钠之间分配。分离各层后，将水相用另外的乙酸乙酯萃取(3×)，并且将合并的萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。通过快速柱色谱纯化(2.5％-10％甲醇/二氯甲烷)，获得了所需酰胺(171mg，44％，2个步骤)，为黄色油状物：[α]23 D-4.62°(c 0.065，甲醇)；
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.37(t，J＝7.5Hz，2H)，7.29(d，J＝7.0Hz，1H)，7.26-7.25(m，1H)，7.16(d，J＝7.5Hz，2H)，7.10(d，J＝8.0Hz，1H)，6.73-6.65(br，1H)，4.35-4.33(m，1H)，3.96-3.88(m，1H)，3.82-3.39(br，8H)，3.75-3.72(m，1H)，3.16-3.10(m，1H)，2.98-2.94(m，1H)，2.38(s，3H)，2.38-2.31(m，1H)，2.18-2.11(m，1H)；ESI MS m/z 351[M+H]+.
步骤J：在室温向得自上面步骤I的酰胺(164mg，0.47mmol)在甲醇(4mL)内的搅拌着的溶液中加入L-酒石酸(70mg，0.47mmol)。将该混合物在室温搅拌1小时，然后将溶剂浓缩至约0.5mL。用水(2mL)稀释后，将该混合物冷冻15小时，获得了(+)-(2-甲基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406401611
-8-基)(吗啉代)甲酮，L-酒石酸盐(220mg，94％，97.4％AUC HPLC)，为浅棕色粉末：
1HNMR(500MHz，CD3OD)δ7.51-7.50(m，1H)，7.41(t，J＝7.5Hz，2H)，7.35(d，J＝8.0Hz，1H)，7.32(t，J＝7.5Hz，1H)，7.22(d，J＝7.5Hz，2H)，6.95-6.86(br，1H)，4.63-4.62(m，2H)，4.39(s，2H)，4.36-4.33(m，1H)，3.79-3.67(br，4H)，3.75-3.54(br，2H)，3.59-3.52(m，2H)，3.52-3.38(m，2H)，2.85(s，3H)，2.63-2.54(m，1H)，2.43-2.38(m，1H)；ESI MS m/z 351[M+H]+.
实施例20-制备(+)-(2-甲基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406401612
-8-基)甲胺，马来酸盐
步骤A：用20分钟向甲基胺(40％在H2O中的溶液)(28.2mL，327.6mmol)在甲醇(100mL)内的搅拌着的溶液中滴加作为在甲醇中的溶液(50mL)的间甲氧基苯甲醛(20.6mL，163.8mmol)。将该反应在室温于氮气下搅拌15小时，然后冷却至0℃，并且分批加入硼氢化钠(6.19g，163.8mmo1)。温热至室温后，将该反应搅拌3小时。然后将该混合物减压浓缩，溶解在水中，并且用二氯甲烷萃取(3×)。将合并的二氯甲烷萃取液用1N HCl萃取(3×)，并且通过加入6N NaOH将合并的HCl萃取液调节至pH 10。然后将该含水混合物用二氯甲烷萃取(3×)。将合并的二氯甲烷萃取液用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩，获得了所需胺(25.0g，定量产率)，为浅黄色油状物：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.27-7.22(m，1H)，6.91-6.89(m，1H)，6.89(s，1H)，6.82-6.79(m，1H)，3.81(s，3H)，3.74(s，2H)，2.46(s，3H).
步骤B：将反式-肉桂酸(5.0g，33.8mmol)和N-甲基吗啉(5.2mL，47.3mmol)在无水二氯甲烷(120mL)中的溶液冷却至-20℃，然后滴加氯甲酸异丁酯(4.8mL，35.8mmol)。15分钟后，滴加得自上面步骤A的胺(5.1g，33.8mmol)在无水二氯甲烷(30mL)中的溶液，然后让该反应温热至室温并且在氮气下搅拌3小时。将该混合物用1M磷酸二氢钠二水合物(2×)、H2O(2×)和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。通过快速柱色谱纯化(1∶1乙酸乙酯/己烷)，获得了所需酰胺(8.3g，87％)，为无色油状物：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.76(dd，J＝15.5，7.5Hz，1H)，7.56-7.54(m，1H)，7.47-7.46(m，1H)，7.36(dd，J＝14.5，7.5Hz，2H)，7.39-7.33(m，1H)，7.31-7.24(m，1H)，6.95-6.76(m，4H)，4.70-4.66(m，2H)，3.80(s，3H)，3.09-3.07(m，3H)；ESI MS m/z 282[M+H]+.
步骤C：将过量多磷酸(11g)在1，2-二氯乙烷(10mL)中的混合物加热至100℃。滴加得自上面步骤B的酰胺(3.8g，13.5mmol)在1，2-二氯乙烷(15mL)中的溶液，并且将该反应在100℃于氮气下搅拌15小时。冷却至室温后，将该反应与冰混合，并且使用浓氢氧化铵把pH调节至9。然后将该反应混合物用乙酸乙酯(3×)萃取，并且将合并的萃取液用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。部分通过快速柱色谱纯化(30-100％乙酸乙酯/己烷)，获得了所需产物(1.77g)，为黄色油状物：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.51-7.49(m，1H)，7.37-7.35(m，1H)，7.29-7.28(m，1H)，7.09-7.06(m，2H)，6.87(d，J＝9.0Hz，1H)6.71(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，6.66(d，J＝3.0Hz，1H)，5.03(d，J＝16.5Hz，1H)，4.48-4.44(m，1H)，4.09(d，J＝16.5Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.28-3.22(m，1H)，3.05(s，3H)，2.97-2.93(m，1H).
步骤D：在0℃于氮气下向氢化锂铝的搅拌着的溶液(1M在THF中的溶液，14.7mL，14.7mmol)中滴加上面步骤C的产物(3.8g，13.4mmol)在无水THF(100mL)中的溶液。将该反应混合物加热至回流，并且搅拌2小时。然后将该反应再冷却至0℃并且缓慢地用1N NaOH(30mL)中止反应。用水稀释后，将水相用乙酸乙酯(3×)萃取，并且将合并的萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。通过快速柱色谱纯化(1∶1乙酸乙酯/己烷)，获得了所需苯并氮杂
Figure A20068003406401631
(2.93g，38％，2个步骤)，为黄色油状物：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.35(t，J＝7.5Hz，2H)，7.27-7.24(m，1H)，7.17(d，J＝7.5Hz，2H)，6.75-6.74(m，1H)，6.61-6.60(m，1H)，6.61-6.53(br，1H)，4.27-4.26(m，1H)，3.91-3.86(m，1H)，3.77(s，3H)，3.73-3.70(m，1H)，3.16-3.09(m，1H)，2.99-2.94(m，1H)，2.35(s，3H)，2.33-2.28(m，1H)，2.13-2.07(m，1H)；ESI MS m/z268[M+H]+.
将该化合物通过制备手性HPLC拆分(CHIRALCEL OJ柱，使用9∶1∶0.01庚烷/乙醇/二乙胺作为洗脱剂)，获得了(+)-对映体[[α]25 D+3.66°(c0.41，甲醇)]和(-)-对映体[[α]25 D-1.16°(c 0.43，甲醇)]。
步骤E：将得自上面步骤D的(+)-对映体(1.19g，4.5mmol)和氢溴酸(48％水溶液，34mL)的混合物加热至回流，并且搅拌2小时。将溶剂和过量氢溴酸减压除去，并且将所得固体在乙酸乙酯与饱和碳酸氢钠之间分配。将这两层分离后，将水相用乙酸乙酯(3×)萃取。将合并的萃取液用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩，获得了所需苯酚(1.10g，86％)，为黄褐色固体：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.34(t，J＝7.5Hz，2H)，7.28-7.23(m，1H)，7.16(d，J＝7.5Hz，2H)，6.54(s，1H)，6.48-6.35(m，2H)，4.24-4.22(m，1H)，3.87-3.77(m，1H)，3.66-3.63(m，1H)，3.17-3.08(m，1H)，2.94-2.89(m，1H)，2.42(s，3H)，2.35-2.31(m，1H)，2.18-2.09(m，1H)；ESI MS m/z 254[M+H]+.
步骤F：在0℃于氮气下向得自上面步骤E的苯酚(581mg，2.3mmol)和吡啶(0.22mL，2.8mmol)在无水二氯甲烷(23mL)内的搅拌着的混合物中加入三氟甲磺酸酐(0.46mL，2.8mmol)。将该反应在0℃搅拌1小时，这时TLC分析表明反应完全。然后将该混合物用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。通过快速柱色谱纯化(1∶1乙酸乙酯/己烷)，获得了所需三氟甲磺酸酯(650mg，74％)，为黄色油状物：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.38(t，J＝7.5Hz，2H)，7.31-7.28(m，1H)，7.17(d，J＝7.0Hz，2H)，7.09-7.08(m，1H)，6.97-6.93(m，1H)，6.70-6.64(br，1H)，4.33-4.31(m，1H)，4.03-3.94(m，1H)，3.75-3.72(m，1H)，3.18-3.13(m，1H)，3.03-2.98(m，1H)，2.36(s，3H)，2.34-2.29(m，1H)，2.12-2.06(m，1H)；ESI MS m/z 386[M+H]+.
步骤G：在室温向得自上面步骤F的三氟甲磺酸酯(2.60g，6.8mmol)在无水DMF(30mL)内的搅拌着的溶液中加入氰化锌(1.58g，13.5mmol)。将该反应混合物用氩气脱气5分钟，然后在氩气下加入1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁(599mg，1.1mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(247mg，0.27mmol)。将该反应加热至130℃并且搅拌4小时，这时ESI MS表明反应完全。冷却至室温后，将该混合物用乙酸乙酯稀释，并且用饱和碳酸氢钠洗涤。将水相用另外的乙酸乙酯萃取(3×)，然后将合并的萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。通过快速柱色谱纯化(2.5％-10％甲醇/二氯甲烷)，获得了所需腈(1.1g，60％)，为深棕色油状物：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.47-7.46(m，1H)，7.40-7.34(m，1H)，7.38(d，J＝8.0Hz，2H)，7.32-7.29(m，1H)，7.15(d，J＝7.5Hz，2H)，6.77-6.67(br，1H)，4.37-4.35(m，1H)，3.99-3.97(m，1H)，3.77-3.74(m，1H)，3.19-3.12(m，1H)，3.02-2.98(m，1H)，2.37(s，3H)，2.37-2.29(m，1H)，2.16-2.10(m，1H)；ESI MS m/z 263[M+H]+.
步骤H：在0℃于氮气下向得自上面步骤G的腈(154mg，0.59mmol)在无水THF(7mL)内的搅拌着的溶液中加入化锂铝(1M在THF中的溶液，1.8mL)。让该反应温热至室温并且搅拌大约2天。ESI MS表明反应完全，于是将该混合物缓慢地倒入冰水上，然后用二氯甲烷萃取(3×)。将合并的萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。通过快速柱色谱纯化(9.5∶0.45∶0.05二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)，获得了所需胺(99mg，63％)，为浅棕色油状物：[α]23 D+2.22°(c 0.050，甲醇)；
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.37-7.34(m，2H)，7.28-7.25(m，1H)，7.18(d，J＝7.5Hz，2H)，7.14-7.13(m，1H)，7.01(d，J＝7.5Hz，1H)，6.65-6.57(br，1H)，4.32-4.30(m，1H)，3.95-3.89(m，1H)，3.81(s，2H)，3.75-3.72(m，1H)，3.15-3.09(m，1H)，2.97-2.92(m，1H)，2.36(s，3H)，2.36-2.29(m，1H)，2.16-2.10(m，1H)；ESI MS m/z 267[M+H]+.
步骤I：在室温向得自上面步骤H的胺(28mg，0.11mmol)在甲醇(3mL)内的搅拌着的溶液中加入马来酸(12mg，0.11mmol)。将该混合物在室温搅拌1小时，然后将溶剂浓缩至约0.5mL。用水(2mL)稀释后，将该混合物冷冻15小时，获得了(+)-(2-甲基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-8-基)甲胺，马来酸盐(39mg，97％，97.6％ AUC HPLC)，为浅棕色粉末：
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.36(t，J＝7.5Hz，2H)，7.35-7.34(m，1H)，7.28(t，J＝7.5Hz，1H)，7.23(t，J＝7.5Hz，1H)，7.17(d，J＝7.5Hz，2H)，6.84-6.73(br，1H)，6.24(s，2H)，4.47-4.46(m，1H)，4.18-4.06(m，1H)，4.07(s，2H)，3.91-3.88(m，1H)，3.26-3.19(m，1H)，3.17-3.11(m，1H)，2.49(s，3H)，2.46-2.39(m，1H)，2.26-2.19(m，1H)；ESI MS m/z 267[M+H]+.
实施例21-制备(+)-1-(2-甲基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406401661
-8-基)环丙胺，马来酸盐
步骤A：在室温用20分钟向甲基胺(40％在水中的溶液)(28.2mL，327.6mmol)在甲醇(100mL)内的搅拌着的溶液中滴加作为在甲醇中溶液(50mL)的间甲氧基苯甲醛(20.6mL，163.8mmol)。将该反应在室温于氮气下搅拌15小时，然后冷却至0℃并且分批加入硼氢化钠(6.19g，163.8mmol)。温热至室温后，将该反应搅拌3小时。然后将该混合物减压浓缩，溶解在水中，并且用二氯甲烷萃取(3×)。将合并的二氯甲烷萃取液用1N HCl萃取(3×)，并且通过加入6N NaOH将合并的HCl萃取液调节至pH 10。然后将该含水混合物用二氯甲烷萃取(3×)。将合并的二氯甲烷萃取液用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩，获得了所需胺(25.0g，定量产率)，为浅黄色油状物：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.27-7.22(m，1H)，6.91-6.89(m，1H)，6.89(s，1H)，6.82-6.79(m，1H)，3.81(s，3H)，3.74(s，2H)，2.46(s，3H).
步骤B：将反式-肉桂酸(5.0g，33.8mmol)和N-甲基吗啉(5.2mL，47.3mmol)在无水二氯甲烷(120mL)中的溶液冷却至-20℃，然后滴加氯甲酸异丁酯(4.8mL，35.8mmol)。15分钟后，滴加得自上面步骤A的胺(5.1g，33.8mmol)在无水二氯甲烷(30mL)中的溶液，然后让该反应温热至室温，并且在氮气下搅拌3小时。将该混合物用1M磷酸二氢钠二水合物(2×)、H2O(2×)和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。通过快速柱色谱纯化(1∶1乙酸乙酯/己烷)，获得了所需酰胺(8.3g，87％)，为无色油状物：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.76(dd，J＝15.5，7.5Hz，1H)，7.56-7.54(m，1H)，7.47-7.46(m，1H)，7.36(dd，J＝14.5，7.5Hz，2H)，7.39-7.33(m，1H)，7.31-7.24(m，1H)，6.95-6.76(m，4H)，4.704.66(m，2H)，3.80(s，3H)，3.09-3.07(m，3H)；ESI MS m/z 282[M+H]+.
步骤C：将过量多磷酸(11g)在1，2-二氯乙烷(10mL)中加热至100℃。滴加得自上面步骤B的酰胺(3.8g，13.5mmol)在1，2-二氯乙烷(15mL)中的溶液，并且将该反应在100℃于氮气下搅拌15小时。冷却至室温后，将该反应与冰混合，并且使用浓氢氧化铵把pH调节至9。然后将该反应混合物用乙酸乙酯(3×)萃取，并且将合并的萃取液用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。部分通过快速柱色谱纯化(30-100％乙酸乙酯/己烷)，获得了所需产物(1.77g)，为黄色油状物：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.51-7.49(m，1H)，7.37-7.35(m，1H)，7.29-7.28(m，1H)，7.09-7.06(m，2H)，6.87(d，J＝9.0Hz，1H)6.71(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，6.66(d，J＝3.0Hz，1H)，5.03(d，J＝16.5Hz，1H)，4.48-4.44(m，1H)，4.09(d，J＝16.5Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.28-3.22(m，1H)，3.05(s，3H)，2.97-2.93(m，1H).
步骤D：在0℃于氮气下向氢化锂铝的搅拌着的溶液(1M在THF中的溶液，14.7mL，14.7mmol)中滴加上面步骤C的产物(3.8g，13.4mmol)在无水THF(100mL)中的溶液。.将该反应混合物加热至回流，并且搅拌2小时。然后将该反应再冷却至0℃并且缓慢地用1N NaOH (30mL)中止反应。用水稀释后，将水相用乙酸乙酯(3×)萃取，并且将合并的萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。通过快速柱色谱纯化(1∶1乙酸乙酯/己烷)，获得了所需苯并氮杂
Figure A20068003406401671
(2.93g，38％，2个步骤)，为黄色油状物：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.35(t，J＝7.5Hz，2H)，7.27-7.24(m，1H)，7.17(d，J＝7.5Hz，2H)，6.75-6.74(m，1H)，6.61-6.60(m，1H)，6.61-6.53(br，1H)，4.27-4.26(m，1H)，3.91-3.86(m，1H)，3.77(s，3H)，3.73-3.70(m，1H)，3.16-3.09(m，1H)，2.99-2.94(m，1H)，2.35(s，3H)，2.33-2.28(m，1H)，2.13-2.07(m，1H)；ESI MS m/z268[M+H]+.
将该化合物通过制备手性HPLC拆分(CHIRALCEL OJ柱，使用9∶1∶0.01庚烷/乙醇/二乙胺作为洗脱剂)，获得了(+)-对映体[[α]25 D+3.66°(c0.41，甲醇)]和(-)-对映体[[α]25 D-1.16°(c 0.43，甲醇)].
步骤E：将得自上面步骤D的(+)-对映体(1.19g，4.5mmol)和氢溴酸(48％水溶液，34mL)的混合物加热至回流，并且搅拌2小时。将溶剂和过量氢溴酸减压除去，并且将所得固体在乙酸乙酯与饱和碳酸氢钠之间分配。将这两层分离后，将水相用乙酸乙酯(3×)萃取。将合并的萃取液用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩，获得了所需苯酚(1.10g，86％)，为黄褐色固体：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.34(t，J＝7.5Hz，2H)，7.28-7.23(m，1H)，7.16(d，J＝7.5Hz，2H)，6.54(s，1H)，6.48-6.35(m，2H)，4.24-4.22(m，1H)，3.87-3.77(m，1H)，3.66-3.63(m，1H)，3.17-3.08(m，1H)，2.94-2.89(m，1H)，2.42(s，3H)，2.35-2.31(m，1H)，2.18-2.09(m，1H)；ESI MS m/z254[M+H]+.
步骤F：在0℃于氮气下向得自上面步骤E的苯酚(581mg，2.3mmol)和吡啶(0.22mL，2.8mmol)在无水二氯甲烷(23mL)内的搅拌着的混合物中加入三氟甲磺酸酐(0.46mL，2.8mmol)。将该反应在0℃搅拌1小时，这时TLC分析表明反应完全。然后将该混合物用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。通过快速柱色谱纯化(1∶1乙酸乙酯/己烷)，获得了所需三氟甲磺酸酯(650mg，74％)，为黄色油状物：
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.38(t，J＝7.5Hz，2H)，7.31-7.28(m，1H)，7.17(d，J＝7.0Hz，2H)，7.09-7.08(m，1H)，6.97-6.93(m，1H)，6.70-6.64(br，1H)，4.33-4.31(m，1H)，4.03-3.94(m，1H)，3.75-3.72(m，1H)，3.18-3.13(m，1H)，3.03-2.98(m，1H)，2.36(s，3H)，2.34-2.29(m，1H)，2.12-2.06(m，1H)；ESI MS m/z 386[M+H]+.
步骤G：在室温向得自上面步骤F的三氟甲磺酸酯(2.60g，6.8mmol)在无水DMF(30mL)内的搅拌着的溶液中加入氰化锌(1.58g，13.5mmol)。将该反应混合物用氩气脱气5分钟，然后在氩气下加入1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁(599mg，1.1mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(247mg，0.27mmol)。将该反应加热至130℃并且搅拌4小时，这时ESI MS表明反应完全。冷却至室温后，将该混合物用乙酸乙酯稀释，并且用饱和碳酸氢钠洗涤。将水相用另外的乙酸乙酯萃取(3×)，然后将合并的萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。通过快速柱色谱纯化(2.5％-10％甲醇/二氯甲烷)，获得了所需腈(1.1g，60％)，为深棕色油状物：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.47-7.46(m，1H)，7.40-7.34(m，1H)，7.38(d，J＝8.0Hz，2H)，7.32-7.29(m，1H)，7.15(d，J＝7.5Hz，2H)，6.77-6.67(br，1H)，4.37-4.35(m，1H)，3.99-3.97(m，1H)，3.77-3.74(m，1H)，3.19-3.12(m，1H)，3.02-2.98(m，1H)，2.37(s，3H)，2.37-2.29(m，1H)，2.16-2.10(m，1H)；ESI MS m/z 263[M+H]+.
步骤H：在-78℃向得自上面步骤G的腈(143mg，0.55mmol)在无水THF(3mL)内的搅拌着的溶液中加入异丙醇钛(IV)(0.18mL，0.60mmol)和溴化乙基镁(3M在乙醚中的溶液，0.40mL，1.2mmol)。将该反应在-78℃搅拌10分钟，然后用1小时温热至室温。缓慢地加入三氟化硼-乙醚合物(0.14mL，1.1mmol)，并且将该反应在室温搅拌1小时。加入1N HCl(1.5mL)和THF(8mL)，然后将该混合物使用1N NaOH(6mL)碱化。将该混合物用乙酸乙酯萃取(3×)后，将合并的萃取液用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。通过快速柱色谱纯化(9.5∶0.45∶0.05二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)，获得了所需环丙基胺(22mg，14％)，为浅棕色油状物：[α]23 D+6.67°(c 0.030，甲醇)；
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.35(t，J＝7.5Hz，2H)，7.27-7.25(m，1H)，7.18(d，J＝7.5Hz，2H)，7.12-7.11(m，1H)，7.00-6.98(m，1H)，6.59-6.53(br，1H)，4.30-4.28(m，1H)，3.92-3.85(m，1H)，3.72-3.69(m，1H)，3.14-3.08(m，1H)，2.95-2.90(m，1H)，2.37(s，3H)，2.35-2.28(m，1H)，2.15-2.08(m，1H)，1.03-1.01(m，2H)，0.94-0.92(m，2H)；ESI MS m/z 293[M+H]+.
步骤I：在室温向得自上面步骤H的环丙基胺(19mg，0.065mmol)在甲醇(3mL)内的搅拌着的溶液中加入马来酸(7.5mg，0.065mmol)。将该混合物在室温搅拌1小时，然后将溶剂浓缩至约0.5mL。用水(2mL)稀释后，将该混合物冷冻15小时，获得了(+)-1-(2-甲基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406401701
-8-基)环丙胺，马来酸盐(25mg，94％，93.0％AUC HPLC)，为浅棕色粉末：
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.39-7.36(m，3H)，7.30-7.28(m，2H)，7.18-7.17(m，2H)，6.86-6.75(br，1H)，6.24(s，2H)，4.52-4.50(m，1H)，4.37-4.29(m，1H)，4.09-4.07(m，1H)，3.45-3.38(m，2H)，2.67(s，3H)，2.53-2.43(m，1H)，2.33-2.26(m，1H)，1.28-1.25(m，2H)，1.21-1.18(m，2H)；ESI MS m/z 293[M+H]+.
实施例22-制备(+)-4-((2-甲基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406401702
-8-基)甲基)吗啉，L-酒石酸盐
步骤A：在室温用20分钟向甲基胺(40％在水中的溶液)(28.2mL，327.6mmol)在甲醇(100mL)内的搅拌着的溶液中滴加作为在甲醇中溶液(50mL)的间甲氧基苯甲醛(20.6mL，163.8mmol)。将该反应在室温于氮气下搅拌15小时，然后冷却至0℃，并且分批加入硼氢化钠(6.19g，163.8mmol)。温热至室温后，将该反应搅拌3小时。然后将该混合物减压浓缩，溶解在水中，并且用二氯甲烷萃取(3×)。将合并的二氯甲烷萃取液用1N HCl萃取(3×)，并且通过加入6N NaOH将合并的HCl萃取液调节至pH 10。然后将该含水混合物用二氯甲烷萃取(3×)。将合并的二氯甲烷萃取液用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩，获得了所需胺(25.0g，定量产率)，为浅黄色油状物：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.27-7.22(m，1H)，6.91-6.89(m，1H)，6.89(s，1H)，6.82-6.79(m，1H)，3.81(s，3H)，3.74(s，2H)，2.46(s，3H).
步骤B：将反式-肉桂酸(5.0g，33.8mmol)和N-甲基吗啉(5.2mL，47.3mmol)在无水二氯甲烷(120mL)中的溶液冷却至-20℃，然后滴加氯甲酸异丁酯(4.8mL，35.8mmol)。15分钟后，滴加步骤A的胺(5.1g，33.8mmol)在无水二氯甲烷(30mL)中的溶液，然后让该反应温热至室温，并且在氮气下搅拌3小时。将该混合物用1M磷酸二氢钠二水合物(2×)、H2O(2×)和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。通过快速柱色谱纯化(1∶1乙酸乙酯/己烷)，获得了所需酰胺(8.3g，87％)，为无色油状物：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.76(dd，J＝15.5，7.5Hz，1H)，7.56-7.54(m，1H)，7.47-7.46(m，1H)，7.36(dd，J＝14.5，7.5Hz，2H)，7.39-7.33(m，1H)，7.31-7.24(m，1H)，6.95-6.76(m，4H)，4.70-4.66(m，2H)，3.80(s，3H)，3.09-3.07(m，3H)；ESI MS m/z 282[M+H]+.
步骤C：将过量多磷酸(11g)在1，2-二氯乙烷(10mL)中加热至100℃。滴加得自步骤B的酰胺(3.8g，13.5mmol)在1，2-二氯乙烷(15mL)中的溶液，并且将该反应在100℃于氮气下搅拌15小时。冷却至室温后，将该反应与冰混合，并且使用浓氢氧化铵把pH调节至9。然后将该反应混合物用乙酸乙酯(3×)萃取，并且将合并的萃取液用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。部分通过快速柱色谱纯化(30-100％乙酸乙酯/己烷)，获得了所需产物(1.77g)，为黄色油状物：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.51-7.49(m，1H)，7.37-7.35(m，1H)，7.29-7.28(m，1H)，7.09-7.06(m，2H)，6.87(d，J＝9.0Hz，1H)6.71(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，6.66(d，J＝3.0Hz，1H)，5.03(d，J＝16.5Hz，1H)，4.48-4.44(m，1H)，4.09(d，J＝16.5Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.28-3.22(m，1H)，3.05(s，3H)，2.97-2.93(m，1H).
步骤D：在0℃于氮气下向氢化锂铝的搅拌着的溶液中(1M在THF中的溶液，14.7mL，14.7mmol)滴加步骤C的产物(3.8g，13.4mmol)在无水THF(100mL)中的溶液。将该反应混合物加热至回流，并且搅拌2小时。然后将该反应再冷却至0℃，并且缓慢地用1N NaOH(30mL)中止反应。用水稀释后，将水相用乙酸乙酯(3×)萃取，并且将合并的萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。通过快速柱色谱纯化(1∶1乙酸乙酯/己烷)，获得了所需苯并氮杂
Figure A20068003406401721
(2.93g，38％，2个步骤)，为黄色油状物：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.35(t，J＝7.5Hz，2H)，7.27-7.24(m，1H)，7.17(d，J＝7.5Hz，2H)，6.75-6.74(m，1H)，6.61-6.60(m，1H)，6.61-6.53(br，1H)，4.27-4.26(m，1H)，3.91-3.86(m，1H)，3.77(s，3H)，3.73-3.70(m，1H)，3.16-3.09(m，1H)，2.99-2.94(m，1H)，2.35(s，3H)，2.33-2.28(m，1H)，2.13-2.07(m，1H)；ESI MS m/z268[M+H]+.
将该化合物通过制备手性HPLC拆分(CHIRALCEL OJ柱，使用9∶1∶0.01庚烷/乙醇/三乙胺作为洗脱剂)，获得了(+)-对映体[[α]25 D+3.66°(c0.41，甲醇)]和(-)-对映体[[α]25 D-1.16°(c 0.43，甲醇)].
步骤E：将得自步骤D的(+)-对映体(1.19g，4.5mmol)和氢溴酸(48％水溶液，34mL)的混合物加热至回流，并且搅拌2小时。将溶剂和过量氢溴酸减压除去，并且将所得固体在乙酸乙酯与饱和碳酸氢钠之间分配。将这两层分离后，将水相用乙酸乙酯(3×)萃取。将合并的萃取液用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩，获得了所需苯酚(1.10g，86％)，为黄褐色固体：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.34(t，J＝7.5Hz，2H)，7.28-7.23(m，1H)，7.16(d，J＝7.5Hz，2H)，6.54(s，1H)，6.48-6.35(m，2H)，4.24-4.22(m，1H)，3.87-3.77(m，1H)，3.66-3.63(m，1H)，3.17-3.08(m，1H)，2.94-2.89(m，1H)，2.42(s，3H)，2.35-2.31(m，1H)，2.18-2.09(m，1H)；ESI MS m/z 254[M+H]+.
步骤F：在0℃于氮气下向得自步骤E的苯酚(581mg，2.3mmol)和吡啶(0.22mL，2.8mmol)在无水二氯甲烷(23mL)内的搅拌着的混合物中加入三氟甲磺酸酐(0.46mL，2.8mmol)。将该反应在0℃搅拌1小时，这时TLC分析表明反应完全。然后将该混合物用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠(水溶液)和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。通过快速柱色谱纯化(1∶1乙酸乙酯/己烷)，获得了所需三氟甲磺酸酯(650mg，74％)，为黄色油状物：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.38(t，J＝7.5Hz，2H)，7.31-7.28(m，1H)，7.17(d，J＝7.0Hz，2H)，7.09-7.08(m，1H)，6.97-6.93(m，1H)，6.70-6.64(br，1H)，4.33-4.31(m，1H)，4.03-3.94(m，1H)，3.75-3.72(m，1H)，3.18-3.13(m，1H)，3.03-2.98(m，1H)，2.36(s，3H)，2.34-2.29(m，1H)，2.12-2.06(m，1H)；ESI MS m/z 386[M+H]+.
步骤G：在室温向得自步骤F的三氟甲磺酸酯(2.60g，6.8mmol)在无水DMF(30mL)内的搅拌着的溶液中加入氰化锌(1.58g，13.5mmol)。将该反应混合物用氩气脱气5分钟，然后在氩气下加入1，1’-二(二苯基膦基)-二茂铁(599mg，1.1mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(247mg，0.27mmol)。将该反应加热至130℃，并且搅拌4小时，这时ESI MS表明反应完全。冷却至室温后，将该混合物用乙酸乙酯稀释，并且用饱和碳酸氢钠洗涤。将水相用另外的乙酸乙酯萃取(3×)，然后将合并的萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。通过快速柱色谱纯化(2.5％-10％甲醇/二氯甲烷)，获得了所需腈(1.1g，60％)，为深棕色油状物：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.47-7.46(m，1H)，7.40-7.34(m，1H)，7.38(d，J＝8.0Hz，2H)，7.32-7.29(m，1H)，7.15(d，J＝7.5Hz，2H)，6.77-6.67(br，1H)，4.37-4.35(m，1H)，3.99-3.97(m，1H)，3.77-3.74(m，1H)，3.19-3.12(m，1H)，3.02-2.98(m，1H)，2.37(s，3H)，2.37-2.29(m，1H)，2.16-2.10(m，1H)；ESI MS m/z 263[M+H]+.
步骤H：在0℃于氮气下向得自步骤G的腈(154mg，0.59mmol)在无水THF(7mL)内的搅拌着的溶液中氢化锂铝(1M在THF中的溶液，1.8mL)。让该反应温热至室温，并且搅拌大约2天。ESI MS表明反应完全，于是将该混合物缓慢地倒入冰水上，然后用二氯甲烷萃取(3×)。将合并的萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。通过快速柱色谱纯化(9.5∶0.45∶0.05二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)，获得了所需胺(99mg，63％)，为浅棕色油状物：[α]23 D+2.22°(c 0.050，甲醇)；
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.37-7.34(m，2H)，7.28-7.25(m，1H)，7.18(d，J＝7.5Hz，2H)，7.14-7.13(m，1H)，7.01(d，J＝7.5Hz，1H)，6.65-6.57(br，1H)，4.32-4.30(m，1H)，3.95-3.89(m，1H)，3.81(s，2H)，3.75-3.72(m，1H)，3.15-3.09(m，1H)，2.97-2.92(m，1H)，2.36(s，3H)，2.36-2.29(m，1H)，2.16-2.10(m，1H)；ESI MS m/z 267[M+H]+.
步骤I：在室温向得自步骤H的胺(115mg，0.43mmol)在乙腈(30mL)内的搅拌着的溶液中加入二(乙二醇)二对甲苯磺酸酯(179mg，0.43mmol)和碳酸钠(137mg，1.3mmol)。将该反应混合物加热至回流，并且搅拌15小时，然后冷却至室温，并且过滤以除去沉淀。然后将该滤液用二氯甲烷稀释，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。通过快速柱色谱纯化(18.8∶1∶0.2二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)，获得了所需产物(16mg，11％)，为无色油状物，以及某些未反应的原料(9mg)：[α]23 D-8.00°(c 0.025，甲醇)；
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.35(t，J＝7.5Hz，2H)，7.27-7.25(m，1H)，7.18-7.17(m，2H)，7.14-7.13(m，1H)，7.01(d，J＝7.5Hz，1H)，6.61-6.54(br，1H)，4.31-4.29(m，1H)，3.93-3.86(m，1H)，3.70-3.68(m，5H)，3.43-3.42(m，2H)，3.14-3.09(m，1H)，2.96-2.91(m，1H)，2.44-2.41(m，4H)，2.36(s，3H)，2.36-2.29(m，1H)，2.14-2.09(m，1H)；ESI MS m/z 337[M+H]+.
步骤J：在室温向得自步骤I的吗啉产物(20mg，0.059mmol)在甲醇(3mL)内的搅拌着的溶液中加入马来酸(9mg，0.059mmol)。将该混合物在室温搅拌1小时，然后将溶剂浓缩至约0.5mL。用水(1.5mL)稀释后，将该混合物冷冻2天，获得了(+)-4-(2-甲基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406401741
-8-基)甲基)吗啉，L-酒石酸盐(31mg，99％，96.3％ AUCHPLC)，为灰白色固体：
mp 124-127℃；1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.49(s，1H)，7.39(t，J＝7.5Hz，2H)，7.32-7.29(m，2H)，7.19(d，J＝7.0Hz，2H)，6.89-6.77(br，1H)，4.58-4.57(m，2H)，4.40(s，2H)，4.33-4.30(m，1H)，3.74-3.72(m，4H)，3.70(s，2H)，3.57-3.51(m，2H)，2.88(s，3H)，2.65-2.60(m，3H)，2.63-2.54(m，2H)，2.43-2.37(m，1H)；ESI MS m/z 337[M+H]+.
实施例23-制备(+)-5-(4-氯苯基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-8-甲腈，马来酸盐和(-)-5-(4-氯苯基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406401752
-8-甲腈，马来酸盐
步骤A：用20分钟向甲基胺(40％在H2O中的溶液)(28.2mL，327.6mmol)在甲醇(100mL)内的搅拌着的溶液中滴加作为在甲醇中的溶液(50mL)的间甲氧基苯甲醛(20.6mL，163.8mmol)。将该反应在室温于氮气下搅拌15小时，然后冷却至0℃，并且分批加入硼氢化钠(6.19g，163.8mmol)。温热至室温后，将该反应搅拌3小时。然后将该混合物减压浓缩，溶解在H2O中，并且用二氯甲烷萃取(3×)。将合并的二氯甲烷萃取液用1N HCl萃取(3×)，并且通过加入6N NaOH将合并的HCl萃取液调节至pH 10。然后将该含水混合物用二氯甲烷萃取(3×)，并且将合并的二氯甲烷萃取液用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩，获得了所需胺(25.0g，定量产率)，为浅黄色油状物：1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.27-7.22(m，1H)，6.91-6.89(m，1H)，6.89(s，1H)，6.82-6.79(m，1H)，3.81(s，3H)，3.74(s，2H)，2.46(s，3H).
步骤B：将4-氯肉桂酸(2.0g，10.9mmol)和N-甲基吗啉(1.7mL，15.3mmol)在无水二氯甲烷(80mL)中的溶液冷却至-20℃，并且滴加氯甲酸异丁酯(1.5mL，11.6mmol)。15分钟后，滴加得自上面步骤A的胺(1.66g，10.9mmol)在无水二氯甲烷(20mL)中的溶液，然后让该反应温热至室温，并且在氮气下搅拌3小时。将该混合物用1M磷酸二氢钠二水合物(2×)、H2O(2×)和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。通过快速柱色谱纯化(1∶1乙酸乙酯/己烷)，获得了所需酰胺(2.82g，82％)，为白色固体：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.70(dd，J＝15.3，4.8Hz，1H)，7.48(d，J＝8.4Hz，1H)，7.39(d，J＝8.4Hz，1H)，7.35(d，J＝8.4Hz，1H)，7.30(d，J＝8.4Hz，1H)，7.40-7.26(m，1H)，6.91(d，J＝15.3Hz，1H)，6.83(s，1H)，6.83(d，J＝12.3Hz，1H)，6.77(d，J＝15.3Hz，1H)，4.67(d，J＝12.3Hz，2H)，3.80(s，3H)，3.08(d，J＝4.2Hz，3H)；ESI MS m/z 316[M+H]+.
步骤C：将过量多磷酸(2g)在1，2-二氯乙烷(10mL)中加热至100℃。滴加得自上面步骤B的酰胺(527mg，1.7mmol)在1，2-二氯乙烷(5mL)中的溶液，并且将该反应在100℃于氮气下搅拌15小时。冷却至室温后，将该反应与冰混合，并且使用6N NaOH把pH调节至10。然后将该反应混合物用乙酸乙酯(3×)萃取，并且将合并的萃取液用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。部分通过快速柱色谱纯化(30-100％乙酸乙酯/己烷)，获得了所需产物(199mg)，为黄色泡沫状物：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.24(d，J＝8.5Hz，2H)，7.00(d，J＝8.5Hz，2H)，6.83(d，J＝8.5Hz，1H)6.72(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，6.67(d，J＝3.0Hz，1H)，4.91(d，J＝16.5Hz，1H)，4.44(dd，J＝10.5，5.0Hz，1H)，4.19(d，J＝16.5Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.16(dd，J＝13.5，11.0Hz，1H)，3.05(s，3H)，2.98(dd，J＝13.5，5.0Hz，1H).
步骤D：在0℃于氮气下向氢化锂铝的搅拌着的溶液(1M在THF中的溶液，0.48mL，0.48mmol)中滴加上面步骤C的产物的溶液(139mg，0.44mmol)在无水THF(4mL)。将该反应混合物加热至回流，并且搅拌2小时。然后将该反应再冷却至0℃并且缓慢地用中止反应1N NaOH(1mL)。用水稀释后，将水相用乙酸乙酯(3×)萃取，并且将合并的萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。通过快速柱色谱纯化(1∶1乙酸乙酯/己烷)，获得了所需苯并氮杂
Figure A20068003406401761
(67mg，19％，2个步骤)，为浅黄色油状物：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.31(d，J＝8.5Hz，2H)，7.10(d，J＝8.5Hz，2H)，6.74(d，J＝3.0Hz，1H)，6.61(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，6.55(br，1H)，4.24-4.22(m，1H)，3.86-3.84(m，1H)，3.77(s，3H)，3.68-3.65(m，1H)，3.10-3.07(m，1H)，2.96-2.91(m，1H)，2.34(s，3H)，2.30-2.23(m，1H)，2.10-2.03(m，1H)；ESIMS m/z 302[M+H]+.
将该化合物通过制备手性HPLC拆分(CHIRALPAK AD柱，使用9∶1∶0.01庚烷/乙醇/二乙胺作为洗脱剂)，获得了(+)-对映体[[α]25 D+5.0°(c0.1，甲醇)]和(-)-对映体[[α]25 D-20.0°(c 0.1，甲醇)].
步骤E：将得自上面步骤D的苯并氮杂
Figure A20068003406401771
(1.40g，4.6mmol)和氢溴酸(48％水溶液，30mL)的混合物加热至回流，并且搅拌2小时。将溶剂和过量氢溴酸减压除去，并且将所得固体在乙酸乙酯中与饱和碳酸氢钠(水溶液)之间分配。将这两层分离后，将水相用乙酸乙酯(3×)萃取。将合并的萃取液用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩，获得了所需苯酚(1.09g，82％)，为黄褐色固体：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.31(d，J＝8.0Hz，2H)，7.09(d，J＝8.5Hz，2H)，6.57-6.56(m，1H)，6.48-6.47(m，1H)，6.48-6.39(m，1H)，4.20(d，J＝8.5Hz，1H)，3.84-3.74(m，1H)，3.64-3.61(m，1H)，3.12-3.05(m，1H)，2.93-2.88(m，1H)，2.41(s，3H)，2.34-2.26(m，1H)，2.14-2.06(m，1H)；ESI MS m/z288[M+H]+.
步骤F：在于氮气下0℃向得自上面步骤E的苯酚(552mg，1.9mmol)和吡啶(0.2mL，2.3mmol)在无水二氯甲烷(19mL)内的搅拌着的混合物中加入三氟甲磺酸酐(0.4mL，2.3mmol)。将该反应在0℃搅拌1小时，这时TLC分析表明反应完全。然后将该混合物用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠(水溶液)和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。通过快速柱色谱纯化(1∶1乙酸乙酯/己烷)，获得了所需三氟甲磺酸酯(457mg，57％)，为黄色油状物：1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.35(d，J＝8.5Hz，2H)，7.10(d，J＝10.0Hz，2H)，7.09(s，1H)，6.97(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，6.70-6.63(m，1H)，4.30(d，J＝9.5Hz，1H)，3.96(d，J＝14.0Hz，1H)，3.72(d，J＝14.5Hz，1H)，3.14-3.11(m，1H)，2.99(ddd，J＝13.3，10.0，3.0Hz，1H)，2.35(s，3H)，2.28(m，1H)，2.09-2.03(m，1H)；ESI MS m/z420[M+H]+.
步骤G：向得自步骤F的三氟甲磺酸酯(0.55g，1.31mmol)、氰化锌(0.31g，2.62mmol)和1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁(87mg，0.16mmol)的混合物中加入DMF(8.7mL)。将该溶液用氩气吹扫7分钟，并且向其中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(36mg，0.04mmol)。将该反应混合物在130℃加热2小时，然后冷却至室温，并且在饱和碳酸氢钠与乙酸乙酯之间分配。分离出水层，并且用乙酸乙酯洗涤(3×)。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩。通过快速柱色谱纯化(乙酸乙酯，然后99∶1-95∶5乙酸乙酯/甲醇)，获得了腈(0.15g，38％)：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.47(d，J＝1.4Hz，1H)，7.39-7.35(m，3H)，7.09-7.05(m，2H)，6.73(br，1H)，4.33(d，J＝9.1Hz，1H)，4.00-3.94(m，1H)，3.74(d，J＝14.1Hz，1H)，3.20-3.05(m，1H)，3.00-2.90(m，1H)，2.36(s，3H)，2.55-2.36(m，1H)，2.15-2.05(m，1H).
步骤H：将得自步骤G的苯并氮杂
Figure A20068003406401781
的游离碱(0.15g)通过制备手性HPLC拆分(CHIRALCEL OD柱，使用97∶3∶0.1庚烷/异丙醇/二乙胺作为洗脱剂)，获得了(-)-对映体[[α]25 D-7.11°(c 0.23，甲醇)]和(+)-对映体[[α]25 D+5.95°(c 0.22，甲醇)]。将两种对映体用水洗涤以除去残余二乙胺。向(-)-对映体(54mg，0.18mmol)在甲醇(10mL)内的溶液中加入马来酸(21mg，0.18mmol)。将该溶液浓缩至干，并且将残余物再溶解于甲醇(1mL)和水(5mL)中。将所得溶液冻干过夜，获得了(-)-5-(4-氯苯基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406401782
-8-甲腈，马来酸盐(74mg，97％，AUC HPLC＞99％)，为灰白色固体：
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.86(d，J＝1.6Hz，1H)，7.70(d，J＝7.8Hz，1H)，7.44(d，J＝6.3Hz，2H)，7.24-7.19(m，2H)，6.92(br，1H)，6.25(s，2H)，4.83-4.41(m，2H)，4.40(d，J＝12.8Hz，1H)，3.68-3.47(m，2H)，2.94(s，3H)，2.63-2.47(m，1H)，2.43-2.38(m，1H)；ESI MS m/z 297[M+H]+.
向(+)-对映体(53mg，0.18mmol)在甲醇(10mL)内的溶液中加入马来酸(21mg，0.18mmol)。将该溶液浓缩至干，并且将残余物再溶解于甲醇(1mL)和水(5mL)。将所得溶液冻干过夜，获得了(+)-5-(4-氯苯基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-8-甲腈，马来酸盐(71mg，97％，AUC HPLC 98.9％)，为灰白色固体：
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.86(d，J＝1.6Hz，1H)，7.70(d，J＝7.8Hz，1H)，7.44(d，J＝6.3Hz，2H)，7.24-7.19(m，2H)，6.92(br，1H)，6.25(s，2H)，4.83-4.41(m，2H)，4.40(d，J＝12.8Hz，1H)，3.68-3.47(m，2H)，2.94(s，3H)，2.63-2.47(m，1H)，2.43-2.38(m，1H)；ESI MS m/z 297[M+H]+.
实施例24-制备(+)-2-甲基-8-(6-甲基-哒嗪-3-基)-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406401792
盐酸盐
步骤A：将反式-肉桂酸(5.0g，33.8mmol)和N-甲基吗啉(5.2mL，47.3mmol)在无水二氯甲烷(120mL)中的溶液冷却至-20℃。滴加氯甲酸异丁酯(4.8mL，35.8mmol)。15分钟后，滴加(3-甲氧基苄基)甲基胺(5.1g，33.8mmol)在无水二氯甲烷(30mL)中的溶液。让该反应温热至室温并且在氮气下搅拌3小时。然后将该反应混合物用1M NaH2PO4·2H2O(2×)、H2O(2×)和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。通过快速柱色谱纯化(1∶1乙酸乙酯/己烷)，获得了所需酰胺(8.3g，87％)，为无色油状物：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.76(dd，J＝15.5，7.5Hz，1H)，7.55(d，J＝6.5Hz，1H)，7.47-7.46(m，1H)，7.36(dd，J＝14.5，7.5Hz，2H)，7.39-7.33(m，1H)，7.31-7.24(m，1H)，6.95-6.76(m，4H)，4.70-4.66(m，2H)，3.80(s，3H)，3.09-3.07(m，3H)；ESI MS m/z＝282[C18H19NO2+H]+.
步骤B：将过量多磷酸(11g)在1，2-二氯乙烷(10mL)的混合物加热至100℃。滴加得自步骤A的产物(3.8g，13.5mmol)在1，2-二氯乙烷(15mL)中的溶液。然后将该反应在氮气下于100℃搅拌过夜。冷却至室温后，将该反应与冰混合，并且使用浓NH4OH把pH调节至9。然后将该反应混合物用乙酸乙酯(3×)萃取，并且将合并的萃取液用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。部分通过快速柱色谱纯化(30-100％乙酸乙酯/己烷)，获得了所需产物(1.77g)，为黄色油状物：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.50(dd，J＝7.5，2.0Hz，1H)，7.37-7.35(m，1H)，7.29-7.28(m，1H)，7.09-7.06(m，2H)，6.87(d，J＝9.0Hz，1H)，6.71(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，6.66(d，J＝3.0Hz，1H)，5.03(d，J＝16.5Hz，1H)，4.46(dd，J＝11.0，5.0Hz，1H)，4.09(d，J＝16.5Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.25(dd，J＝14.0，12.0Hz，1H)，3.05(s，3H)，2.97-2.93(m，1H).
步骤C：在0℃于氮气下向氢化锂铝的搅拌着的溶液中(1M在THF中的溶液，14.7mL，14.7mmol)滴加步骤B的产物(3.8g，13.4mmol)在无水THF(100mL)中的溶液。将该反应混合物加热至回流，并且搅拌2小时。然后将该反应再冷却至0℃，并且缓慢地用1N NaOH(30mL)中止反应。用水稀释后，将水相用乙酸乙酯(3×)萃取，并且将合并的萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。通过快速柱色谱纯化(1∶1乙酸乙酯/己烷)，获得了所需苯并氮杂
Figure A20068003406401801
(2.93g，38％，2个步骤)，为黄色油状物：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.36-7.33(m，2H)，7.29-7.23(m，1H)，7.17(d，J＝7.0Hz，2H)，6.74(d，J＝2.5Hz，1H)，6.60(dd，J＝8.0，2.5Hz，1H)，6.59-6.52(br，1H)，4.26(d，J＝9.0Hz，1H)，3.91-3.86(m，1H)，3.77(s，3H)，3.72(d，J＝10.0Hz，1H)，3.13-3.09(m，1H)，2.95(ddd，J＝12.8，10.0，2.5Hz，1H)，2.35(s，3H)，2.33-2.28(m，1H)，2.12-2.06(m，1H)；ESI MS m/z＝268[C18H21NO+H]+.
将该化合物通过制备手性HPLC拆分(CHIRALCEL OJ柱，使用9∶1∶0.01庚烷/乙醇/三乙胺作为洗脱剂)，获得了(+)-对映体[[α]25 D+3.66°(c0.41，甲醇)]和(-)-对映体[[α]25 D-1.16°(c 0.43，甲醇)]。
步骤D：将步骤C的(+)-对映体(1.19g，4.5mmol)和HBr(48％水溶液，34mL)的混合物加热至回流，并且搅拌2小时。将溶剂和过量HBr减压除去，并且将所得固体在乙酸乙酯中与饱和NaHCO3(水溶液)之间分配。将这两层分离后，将水相用乙酸乙酯(3×)萃取。将合并的萃取液用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩，获得了所需苯酚(1.10g，86％)，为黄褐色固体：1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.36-7.33(m，2H)，7.28-7.23(m，1H)，7.16(d，J＝7.5Hz，2H)，6.54(s，1H)，6.48-6.35(m，2H)，4.23(d，J＝9.0Hz，1H)，3.87-3.77(m，1H)，3.64(d，J＝13.5Hz，1H)，3.17-3.08(m，1H)，2.91(ddd，J＝12.8，10.0，2.5Hz，1H)，2.42(s，3H)，2.35-2.31(m，1H)，2.18-2.09(m，1H)；ESI MS m/z＝254[C17H19NO+H]+.
步骤E：在0°℃于氮气下向步骤D的产物(581mg，2.3mmol)和吡啶(0.22mL，2.8mmol)在无水CH2Cl2(23mL)内的搅拌着的混合物中加入三氟甲磺酸酐(0.46mL，2.8mmol)。继续在0℃搅拌1小时，这时TLC分析表明该反应已经进行完全。然后将该混合物用CH2Cl2稀释，用饱和NaHCO3(水溶液)和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。通过快速柱色谱纯化(1∶1乙酸乙酯/己烷)，获得了所需三氟甲磺酸酯(650mg，74％)，为黄色油状物：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.40-7.37(m，2H)，7.31-7.28(m，1H)，7.17(d，J＝7.0Hz，2H)，7.09(d，J＝2.5Hz，1H)，6.97-6.93(m，1H)，6.70-6.64(br，1H)，4.32(d，J＝9.5Hz，1H)，4.03-3.94(m，1H)，3.73(d，J＝14.0Hz，1H)，3.18-3.13(m，1H)，3.03-3.27(m，1H)，2.36(s，3H)，2.34-2.29(m，1H)，2.12-2.06(m，1H)；ESI MS m/z＝386[C18H18F3NO3S+H]+.
步骤F：向一次性密封的管中加入二(频哪醇)二硼(471mg，1.7mmol)，乙酸钾(498mg，5.1mmol)和作为在无水DMSO中的溶液(8mL)的步骤E的产物(650mg，1.7mmol)。将该反应混合物通过用Ar吹扫亚表面来脱气1分钟。然后在氩气下加入PdCl2(dppf)·CH2Cl2(41mg，0.051mmol)。将该反应加热至80℃，并且搅拌3小时，这时ESI MS表明该反应已经进行完全。冷却至室温后，将该反应混合物用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取(3×)。将合并的萃取液用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩，获得了所需硼酸酯(粗产物)，为深棕色油状物，其不用进一步纯化直接用于下一步骤：ESI MS m/z＝364[C23H30BNO2+H]+。
步骤G：向一次性密封的管中加入作为在无水DMF中的溶液(4.5mL)的步骤F的产物(200mg，0.55mmol，理论)、作为水溶液(1mL)的碳酸钠(175mg，1.7mmol)和3-氯-6-甲基哒嗪(85mg，0.66mmol)。将该反应混合物通过用Ar吹扫亚表面来脱气1分钟。然后在氩气下加入PdCl2(dppf)·CH2Cl2(27mg，0.033mmol)。将该反应加热至100℃，并且让其搅拌过夜。TLC分析表明反应完全。冷却至室温后，将该反应混合物用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取(3×)。将合并的萃取液用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。通过快速柱色谱纯化(95∶5 CH2Cl2/MeOH)，获得了所需哒嗪(74mg，41％，2个步骤)，为棕色油状物：[α]25 D-2.0°(c0.05，甲醇)；
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.96(d，J＝2.0Hz，1H)，7.75(d，J＝7.5Hz，1H)，7.72(d，J＝9.0Hz，1H)，7.40-7.33(m，3H)，7.30-7.27(m，1H)，7.21(d，J＝7.5Hz，2H)，6.85-6.78(br，1H)，4.40(d，J＝8.5Hz，1H)，4.06-4.04(m，1H)，3.89(d，J＝14.5Hz，1H)，3.20-3.16(m，1H)，3.03(ddd，J＝12.5，9.8，2.5Hz，1H)，2.75(s，3H)，2.41(s，3H)，2.40-2.35(m，1H)，2.21-2.15(m，1H)；ESI MS m/z＝330[C22H23N3+H]+.
步骤H：通过以下方法将步骤G的产物(70mg，0.21mmol)转化成其盐酸盐：将油状物溶解在最小所需量的乙醚中，加入1当量HCl(1M在乙醚中的溶液)，并且将该溶液超声处理几分钟直至发生盐沉淀。过滤，获得了(+)-2-甲基-8-(6-甲基-哒嗪-3-基)-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406401821
盐酸盐(69mg，89％，＞99％ AUC HPLC)，为浅棕色固体：mp168-170℃；ESI MS m/z＝330[C22H23N3+H]+。
实施例25-制备(+)-2-甲基-5-苯基-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406401822
盐酸盐
按照上面实施例24中显示的一般方法，制得了以下产物：(+)-2-甲基-5-苯基-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406401831
盐酸盐：mp154-156℃；ESI MS m/z＝316[C21H21N3+H]+。
实施例26-制备(+)-二甲基-[6-(2-甲基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-8-基)-哒嗪-3-基]-胺，马来酸盐
按照上面实施例24中显示的一般方法，制得了以下产物：(+)-二甲基-[6-(2-甲基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406401833
-8-基)-哒嗪-3-基]-胺，马来酸盐：
mp 99-102℃；1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.08(d，J＝1.5Hz，1H)，7.93(d，J＝10.0Hz，1H)，7.88-7.83(m，1H)，7.44-7.41(m，2H)，7.35-7.31(m，2H)，7.25(d，J＝6.0Hz，2H)，7.08-6.85(br，1H)，6.25(s，2H)，4.80-4.70(br，1H)，4.67(d，J＝10.5Hz，1H)，4.50-4.42(m，1H)，3.70-3.60(m，2H)，3.25(s，6H)，3.01-2.94(br，3H)，2.70-2.50(m，1H)，2.49-2.46(m，1H)；ESI MS m/z＝359[C23H26N4+H]+.
实施例27-制备(+)-2-甲基-5-苯基-8-(嘧啶-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406401834
马来酸盐
按照上面实施例24中显示的一般方法，制得了以下产物：(+)-2-甲基-5-苯基-8-(嘧啶-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406401835
马来酸盐：
mp 76-78℃；1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.85(d，J＝4.5Hz，2H)，8.53(s，1H)，8.40-8.30(br，1H)，7.45-7.42(m，2H)，7.39(t，J＝5.0Hz，1H)，7.36-7.33(m，1H)，7.28-7.21(br，2H)，7.04-6.71(br，1H)，6.26(s，2H)，4.70-4.68(m，2H)，4.59-4.38(br，1H)，3.77-3.62(m，2H)，3.11-2.84(m，3H)，2.54-2.41(m，2H)；ESI MS m/z 316[M+H]+.
实施例28-制备(+)-2-甲基-5-苯基-8-(嘧啶-5-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406401836
马来酸盐
按照上面实施例24中显示的一般方法，制得了以下产物：(+)-2-甲基-5-苯基-8-(嘧啶-5-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406401837
马来酸盐：
mp 93-96℃；1H NMR(500MHz，CD3OD)δ9.16(s，1H)，9.10(s，2H)，7.86(m，1H)，7.73-7.71(m，1H)，7.45-7.42(m，2H)，7.36-7.33(m，1H)，7.26-7.24(m，2H)，7.14-6.93(br，1H)，6.24(s，2H)，4.70-4.68(m，2H)，4.48-4.46(m，1H)，3.71-3.64(m，2H)，3.03-2.92(br，3H)，2.73-2.55(m，1H)，2.51-2.43(m，1H)；ESI MS m/z 316[M+H]+.
实施例29-制备(+)-2-甲基-5-苯基-8-(吡嗪-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406401841
马来酸盐
按照上面实施例24中显示的一般方法，制得了以下产物：(+)-2-甲基-5-苯基-8-(吡嗪-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406401842
马来酸盐：
mp 67-69℃；1H NMR(500MHz，CD3OD)δ9.14(s，1H)，8.69(d，J＝1.5Hz，1H)，8.56(m，1H)，8.24(d，J＝1.5Hz，1H)，8.09-8.03(m，1H)，7.45-7.42(m，2H)，7.36-7.33(m，1H)，7.30-7.23(m，2H)，7.18-6.82(br，1H)，6.26(s，2H)，4.71-4.69(m，2H)，4.55-4.45(m，1H)，3.71-3.63(m，2H)，3.05-2.92(m，3H)，2.78-2.55(br，1H)，2.50-2.43(m，1H)；ESI MS m/z 316[M+H]+.
实施例30-制备(+)-6-(2-甲基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406401843
-8-基)哒嗪-3-胺，马来酸盐和(-)-6-(2-甲基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406401844
-8-基)哒嗪-3-胺，L-酒石酸盐
按照上面实施例24中显示的一般方法，制得了以下产物：(+)-6-(2-甲基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406401845
-8-基)哒嗪-3-胺，马来酸盐：
mp 120-122℃；1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.06(s，1H)，7.89(d，J＝9.5Hz，1H)，7.84-7.82(m，1H)，7.44-7.41(m，2H)，7.35-7.32(m，1H)，7.25-7.24(m，2H)，7.11(d，J＝9.5Hz，1H)，7.05-6.91(br，1H)，6.24(s，2H)，4.82-4.65(m，1H)，4.68-4.66(m，1H)，4.47-4.44(m，1H)，3.69-3.60(m，2H)，3.00-2.92(br，3H)，2.70-2.53(br，1H)，2.48-2.45(m，1H)；ESI MS m/z 331[M+H]+；
(-)-6-(2-甲基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406401846
-8-基)哒嗪-3-胺，L-酒石酸盐：
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.03-8.02(m，1H)，7.83(d，J＝9.0Hz，1H)，7.81(d，J＝8.0Hz，1H)，7.41(t，J＝7.5Hz，2H)，7.32(t，J＝7.5Hz，1H)，7.24(d，J＝7.5Hz，2H)，7.04(d，J＝9.0Hz，1H)，6.99-6.92(br，1H)，4.71-4.64(m，1H)，4.64(d，J＝7.5Hz，1H)，4.42-4.40(m，1H)，4.40(s，2H)，3.61-3.58(m，2H)，2.89(s，3H)，2.65-2.58(m，1H)，2.46-2.42(m，1H)；ESI MS m/z 331[M+H]+.
实施例31-制备(+)-2-甲基-5-苯基-8-(吡啶-4-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406401851
马来酸盐
按照上面实施例24中显示的一般方法，制得了以下产物：(+)-2-甲基-5-苯基-8-(吡啶-4-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406401852
马来酸盐：
mp 91-93℃；1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.62(d，J＝6.0Hz，2H)，7.92-7.91(m，1H)，7.77(d，J＝6.0Hz，3H)，7.43(t，J＝7.5Hz，2H)，7.34(t，J＝7.5Hz，1H)，7.26-7.25(m，2H)，7.16-6.85(br，1H)，6.25(s，2H)，4.70-4.68(m，2H)，4.53-4.43(m，1H)，3.72-3.57(m，2H)，3.04-2.90(m，3H)，2.74-2.52(br，1H)，2.51-2.44(m，1H)；ESI MS m/z 315[M+H]+.
实施例32-制备(+)-6-(2-甲基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406401853
-8-基)吡啶-2-胺，马来酸盐
按照上面实施例24中显示的一般方法，制得了以下产物：(+)-6-(2-甲基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406401854
-8-基)吡啶-2-胺，马来酸盐：
mp 112-114℃；1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.98-7.97(m，1H)，7.80(d，J＝7.5Hz，1H)，7.57(t，J＝7.5Hz，1H)，7.42(d，J＝7.5Hz，2H)，7.33(t，J＝7.5Hz，1H)，7.24(d，J＝7.0Hz，2H)，7.06(d，J＝7.0Hz，1H)，7.00-6.89(br，1H)，6.60(d，J＝8.5Hz，1H)，6.24(s，2H)，4.76-4.67(m，1H)，4.65(d，J＝8.5Hz，1H)，4.444.41(m，1H)，3.66-3.62(m，2H)，2.95(br s，3H)，2.69-2.57(m，1H)，2.47-2.43(m，1H)；ESI MS m/z 330[M+H]+.
实施例33-制备(+)-5-甲基-3-(2-甲基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406401861
-8-基)-1，2，4-噁二唑，L-酒石酸盐
步骤A：用20分钟向甲基胺(40％在H2O中的溶液)(28.2mL，327.6mmol)在甲醇(100mL)内的搅拌着的溶液中滴加作为在甲醇中的溶液(50mL)的间甲氧基苯甲醛(20.6mL，163.8mmol)。将该反应在室温于氮气下搅拌15小时，然后冷却至0℃，并且分批加入硼氢化钠(6.19g，163.8mmol)。温热至室温后，将该反应搅拌3小时。然后将该混合物减压浓缩，溶解在水中，并且用二氯甲烷萃取(3×)。将合并的二氯甲烷萃取液用1N HCl萃取(3×)，并且通过加入6N NaOH将合并的HCl萃取液调节至pH 10。然后将该含水混合物用二氯甲烷萃取(3×)。将合并的二氯甲烷萃取液用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩，获得了所需胺(25.0g，定量产率)，为浅黄色油状物：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.27-7.22(m，1H)，6.91-6.89(m，1H)，6.89(s，1H)，6.82-6.79(m，1H)，3.81(s，3H)，3.74(s，2H)，2.46(s，3H).
步骤B：将反式-肉桂酸(5.0g，33.8mmol)和N-甲基吗啉(5.2mL，47.3mmol)在无水二氯甲烷(120mL)中的溶液冷却至-20℃，然后滴加氯甲酸异丁酯(4.8mL，35.8mmol)。15分钟后，滴加得自上面步骤A的胺(5.1g，33.8mmol)在无水二氯甲烷(30mL)中的溶液，然后让该反应温热至室温，并且在氮气下搅拌3小时。将该混合物用1M磷酸二氢钠二水合物(2×)、H2O(2×)和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。通过快速柱色谱纯化(1∶1乙酸乙酯/己烷)，获得了所需酰胺(8.3g，87％)，为无色油状物：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.76(dd，J＝15.5，7.5Hz，1H)，7.56-7.54(m，1H)，7.47-7.46(m，1H)，7.36(dd，J＝14.5，7.5Hz，2H)，7.39-7.33(m，1H)，7.31-7.24(m，1H)，6.95-6.76(m，4H)，4.70-4.66(m，2H)，3.80(s，3H)，3.09-3.07(m，3H)；ESI MS m/z 282[M+H]+.
步骤C：将过量多磷酸(11g)在1，2-二氯乙烷(10mL)中加热至100℃。滴加得自上面步骤B的酰胺(3.8g，13.5mmol)在1，2-二氯乙烷(15mL)中的溶液，并且将该反应在100℃于氮气下搅拌15小时。冷却至室温后，将该反应与冰混合，并且使用浓氢氧化铵把pH调节至9。然后将该反应混合物用乙酸乙酯(3×)萃取，并且将合并的萃取液用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。部分通过快速柱色谱纯化(30-100％乙酸乙酯/己烷)，获得了所需产物(1.77g)，为黄色油状物：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.51-7.49(m，1H)，7.37-7.35(m，1H)，7.29-7.28(m，1H)，7.09-7.06(m，2H)，6.87(d，J＝9.0Hz，1H)6.71(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，6.66(d，J＝3.0Hz，1H)，5.03(d，J＝16.5Hz，1H)，4.48-4.44(m，1H)，4.09(d，J＝16.5Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.28-3.22(m，1H)，3.05(s，3H)，2.97-2.93(m，1H).
步骤D：在0℃于氮气下向氢化锂铝的搅拌着的溶液(1M在THF中的溶液，14.7mL，14.7mmol)中滴加上面步骤C的产物(3.8g，13.4mmol)在无水THF (100mL)中的溶液。将该反应混合物加热至回流，并且搅拌2小时。然后将该反应再冷却至0℃，并且缓慢地用1N NaOH(30mL)中止反应。用水稀释后，将水相用乙酸乙酯(3×)萃取，并且将合并的萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。通过快速柱色谱纯化(1∶1乙酸乙酯/己烷)，获得了所需苯并氮杂
Figure A20068003406401871
(2.93g，38％，2个步骤)，为黄色油状物：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.35(t，J＝7.5Hz，2H)，7.27-7.24(m，1H)，7.17(d，J＝7.5Hz，2H)，6.75-6.74(m，1H)，6.61-6.60(m，1H)，6.61-6.53(br，1H)，4.27-4.26(m，1H)，3.91-3.86(m，1H)，3.77(s，3H)，3.73-3.70(m，1H)，3.16-3.09(m，1H)，2.99-2.94(m，1H)，2.35(s，3H)，2.33-2.28(m，1H)，2.13-2.07(m，1H)；ESI MS m/z268[M+H]+.
将该化合物通过制备手性HPLC拆分(CHIRALCEL OJ柱，使用9∶1∶0.01庚烷/乙醇/二乙胺作为洗脱剂)，获得了(+)-对映体[[α]25 D+3.66°(c0.41，甲醇)]和(-)-对映体[[α]25 D-1.16°(c 0.43，甲醇)]。
步骤E：将得自上面步骤D的(+)-对映体(1.19g，4.5mmol)和氢溴酸(48％水溶液，34mL)的混合物加热至回流，并且搅拌2小时。将溶剂和过量氢溴酸减压除去，并且将所得固体在乙酸乙酯中与饱和碳酸氢钠(水溶液)之间分配。将这两层分离后，将水相用乙酸乙酯(3×)萃取。将合并的萃取液用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩，获得了所需苯酚(1.10g，86％)，为黄褐色固体：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.34(t，J＝7.5Hz，2H)，7.28-7.23(m，1H)，7.16(d，J＝7.5Hz，2H)，6.54(s，1H)，6.48-6.35(m，2H)，4.24-4.22(m，1H)，3.87-3.77(m，1H)，3.66-3.63(m，1H)，3.17-3.08(m，1H)，2.94-2.89(m，1H)，2.42(s，3H)，2.35-2.31(m，1H)，2.18-2.09(m，1H)；ESI MS m/z254[M+H]+.
步骤F：在0℃于氮气下向得自上面步骤E的苯酚(581mg，2.3mmol)和吡啶(0.22mL，2.8mmol)在无水二氯甲烷(23mL)内的搅拌着的混合物中加入三氟甲磺酸酐(0.46mL，2.8mmol)。将该反应在0℃搅拌1小时，这时TLC分析表明反应完全。然后将该混合物用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠(水溶液)和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。通过快速柱色谱纯化(1∶1乙酸乙酯/己烷)，获得了所需三氟甲磺酸酯(650mg，74％)，为黄色油状物：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.38(t，J＝7.5Hz，2H)，7.31-7.28(m，1H)，7.17(d，J＝7.0Hz，2H)，7.09-7.08(m，1H)，6.97-6.93(m，1H)，6.70-6.64(br，1H)，4.33-4.31(m，1H)，4.03-3.94(m，1H)，3.75-3.72(m，1H)，3.18-3.13(m，1H)，3.03-2.98(m，1H)，2.36(s，3H)，2.34-2.29(m，1H)，2.12-2.06(m，1H)；ESI MS m/z 386[M+H]+.
步骤G：在室温向得自上面步骤F的三氟甲磺酸酯(2.60g，6.8mmol)在DMF(30mL)内的搅拌着的溶液中加入氰化锌(1.58g，13.5mmol)。将该反应混合物用氩气脱气2分钟，然后在氩气下加入三(二亚苄基丙酮)-二钯(0)(247mg，0.27mmol)和1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁(599mg，1.1mmol)。将该反应加热至130℃，并且搅拌4小时。冷却至室温后，将该混合物用乙酸乙酯稀释，并且用饱和碳酸氢钠洗涤。将水相用另外的乙酸乙酯萃取(3×)，然后将合并的萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。通过快速柱色谱纯化(2.5％-10％甲醇/二氯甲烷)，获得了所需腈(1.07g，60％)，为深棕色油状物：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.47-7.46(m，1H)，7.40-7.34(m，1H)，7.38(d，J＝8.0Hz，2H)，7.32-7.29(m，1H)，7.15(d，J＝7.5Hz，2H)，6.77-6.67(br，1H)，4.37-4.35(m，1H)，3.99-3.97(m，1H)，3.77-3.74(m，1H)，3.19-3.12(m，1H)，3.02-2.98(m，1H)，2.37(s，3H)，2.37-2.29(m，1H)，2.16-2.10(m，1H)；ESI MS m/z 263[M+H]+.
步骤H：向羟基胺盐酸盐(467mg，6.7mmol)在水(8.5mL)内的搅拌着的溶液中加入碳酸钠(712mg，6.7mmol)和得自上面步骤G的腈(235mg，0.90mmol)。将该反应在回流下搅拌16小时，这时ESI MS表明反应完全。冷却至室温后，将该反应混合物在二氯甲烷与水之间分配。分离各层后，将水相用另外的二氯甲烷萃取(2×)，并且将合并的萃取液用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩，获得了所需偕胺肟(231mg，87％)，为棕色固体：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.48-7.47(m，1H)，7.36(t，J＝7.5Hz，2H)，7.31-7.26(m，2H)，7.17(d，J＝7.5Hz，2H)，6.74-6.66(m，1H)，4.79(br，2H)，4.35-4.33(m，1H)，3.97-3.93(m，1H)，3.80-3.77(m，1H)，3.15-3.11(m，1H)，3.00-2.95(m，1H)，2.36-2.30(m，1H)，2.35(s，3H)，2.15-2.11(m，1H)；ESI MS m/z 296[M+H]+.
步骤I：将得自上面步骤H的偕胺肟(230mg，0.78mmol)和N，-二甲基乙酰胺缩二甲醇(1.4mL，9.4mmol)加热回流4小时，这时ESI MS表明反应完全。将该反应混合物真空浓缩，然后通过快速柱色谱纯化(3×)(使用9∶0.9∶0.1二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵作为洗脱剂)，之后通过制备HPLC纯化，获得了所需噁二唑(27mg，11％)，为无色油状物：[α]23 D-7.50°(c 0.040，甲醇)；
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.89-7.88(m，1H)，7.78-7.76(m，1H)，7.37(t，J＝7.5Hz，2H)，7.29(d，J＝7.5Hz，1H)，7.19(d，J＝7.0Hz，2H)，6.81-6.74(br，1H)，4.39-4.37(m，1H)，4.00(d，J＝14.0Hz，1H)，3.83(d，J＝14.0Hz，1H)，3.18-3.13(m，1H)，3.02-2.97(m，1H)，2.64(s，3H)，2.39-2.32(m，1H)，2.36(s，3H)，2.17-2.11(m，1H)；ESI MS m/z 320[M+H]+.
步骤J：在室温向得自上面步骤I的噁二唑(25mg，0.078mmol)在甲醇(2mL)内的搅拌着的溶液中加入L-酒石酸(12mg，0.078mmol)。将该混合物在室温搅拌1小时，然后将溶剂浓缩至约0.5mL。用水(1.5mL)稀释后，将该混合物冷冻15小时，获得了(+)-5-甲基-3-(2-甲基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406401901
-8-基)-1，2，4-噁二唑，L-酒石酸盐(37mg，99％，97.8％ AUC HPLC)，为灰白色固体：
mp 102-104℃；1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.14-8.13(m，1H)，7.97-7.95(m，1H)，7.42(t，J＝7.5Hz，2H)，7.33(t，J＝7.5Hz，1H)，7.24(d，J＝8.0Hz，2H)，7.03-6.94(br，1H)，4.66(d，J＝7.5Hz，2H)，4.43(s，2H)，4.43-4.37(m，1H)，3.60-3.56(m，2H)，2.86(brs，3H)，2.65(s，3H)，2.65-2.55(m，1H)，2.45-2.41(m，1H)；ESI MS m/z 320[M+H]+.
实施例34-制备(+)-4-(2-甲基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406401902
-8-基)吗啉，马来酸盐
步骤A：用20分钟向甲基胺(40％在H2O中的溶液)(28.2mL，327.6mmol)在甲醇(100mL)内的搅拌着的溶液中滴加作为在甲醇中的溶液(50mL)的间甲氧基苯甲醛(20.6mL，163.8mmol)。将该反应在室温于氮气下搅拌15小时，然后冷却至0℃，并且分批加入硼氢化钠(6.19g，163.8mmol)。温热至室温后，将该反应搅拌3小时。然后将该混合物减压浓缩，溶解在水中，并且用二氯甲烷萃取(3×)。将合并的二氯甲烷萃取液用1N HCl萃取(3×)，并且通过加入6N NaOH将合并的HCl萃取液调节至pH 10。然后将该含水混合物用二氯甲烷萃取(3×)。将合并的二氯甲烷萃取液用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩，获得了所需胺(25.0g，定量产率)，为浅黄色油状物：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.27-7.22(m，1H)，6.91-6.89(m，1H)，6.89(s，1H)，6.82-6.79(m，1H)，3.81(s，3H)，3.74(s，2H)，2.46(s，3H).
步骤B：将反式-肉桂酸(5.0g，33.8mmol)和N-甲基吗啉(5.2mL，47.3mmol)在无水二氯甲烷(120mL)中的溶液冷却至-20℃，然后滴加氯甲酸异丁酯(4.8mL，35.8mmol)。15分钟后，滴加得自上面步骤A的胺(5.1g，33.8mmol)在无水二氯甲烷(30mL)中的溶液，然后让该反应温热至室温，并且在氮气下搅拌3小时。将该混合物用1M磷酸二氢钠二水合物(2×)、H2O(2×)和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。通过快速柱色谱纯化(1∶1乙酸乙酯/己烷)，获得了所需酰胺(8.3g，87％)，为无色油状物：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.76(dd，J＝15.5，7.5Hz，1H)，7.56-7.54(m，1H)，7.47-7.46(m，1H)，7.36(dd，J＝14.5，7.5Hz，2H)，7.39-7.33(m，1H)，7.31-7.24(m，1H)，6.95-6.76(m，4H)，4.70-4.66(m，2H)，3.80(s，3H)，3.09-3.07(m，3H)；ESI MS m/z 282[M+H]+.
步骤C：过量多磷酸(11g)在1，2-二氯乙烷(10mL)中加热至100℃。滴加得自上面步骤B的酰胺(3.8g，13.5mmol)在1，2-二氯乙烷(15mL)中的溶液，并且将该反应在100℃于氮气下搅拌15小时。冷却至室温后，将该反应与冰混合，并且使用浓氢氧化铵把pH调节至9。然后将该反应混合物用乙酸乙酯(3×)萃取，并且将合并的萃取液用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。部分通过快速柱色谱纯化(30-100％乙酸乙酯/己烷)，获得了所需产物(1.77g)，为黄色油状物：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.51-7.49(m，1H)，7.37-7.35(m，1H)，7.29-7.28(m，1H)，7.09-7.06(m，2H)，6.87(d，J＝9.0Hz，1H)6.71(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，6.66(d，J＝3.0Hz，1H)，5.03(d，J＝16.5Hz，1H)，4.48-4.44(m，1H)，4.09(d，J＝16.5Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.28-3.22(m，1H)，3.05(s，3H)，2.97-2.93(m，1H).
步骤D：在0℃于氮气下向氢化锂铝的搅拌着的溶液(1M在THF中的溶液，14.7mL，14.7mmol)中滴加上面步骤C的产物(3.8g，13.4mmol)在无水THF(100mL)中的溶液。将该反应混合物加热至回流，并且搅拌2小时。然后将该反应再冷却至0℃，并且缓慢地用1N NaOH(30mL)中止反应。用水稀释后，将水相用乙酸乙酯(3×)萃取，并且将合并的萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。通过快速柱色谱纯化(1∶1乙酸乙酯/己烷)，获得了所需苯并氮杂
Figure A20068003406401921
(2.93g，38％，2个步骤)，为黄色油状物：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.35(t，J＝7.5Hz，2H)，7.27-7.24(m，1H)，7.17(d，J＝7.5Hz，2H)，6.75-6.74(m，1H)，6.61-6.60(m，1H)，6.61-6.53(br，1H)，4.27-4.26(m，1H)，3.91-3.86(m，1H)，3.77(s，3H)，3.73-3.70(m，1H)，3.16-3.09(m，1H)，2.99-2.94(m，1H)，2.35(s，3H)，2.33-2.28(m，1H)，2.13-2.07(m，1H)；ESI MS m/z268[M+H]+.
将该化合物通过制备手性HPLC拆分(CHIRALCEL OJ柱，使用9∶1∶0.01庚烷/乙醇/二乙胺作为洗脱剂)，获得了(+)-对映体[[α]25 D+3.66°(c0.41，甲醇)]和(-)-对映体[[α]25 D-1.16°(c 0.43，甲醇)]。
步骤E：将得自上面步骤D的(+)-对映体(1.19g，4.5mmol)和氢溴酸(48％水溶液，34mL)的混合物加热至回流，并且搅拌2小时。将溶剂和过量氢溴酸减压除去，并且将所得固体在乙酸乙酯中与饱和碳酸氢钠(水溶液)之间分配。将这两层分离后，将水相用乙酸乙酯(3×)萃取。将合并的萃取液用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩，获得了所需苯酚(1.10g，86％)，为黄褐色固体：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.34(t，J＝7.5Hz，2H)，7.28-7.23(m，1H)，7.16(d，J＝7.5Hz，2H)，6.54(s，1H)，6.48-6.35(m，2H)，4.24-4.22(m，1H)，3.87-3.77(m，1H)，3.66-3.63(m，1H)，3.17-3.08(m，1H)，2.94-2.89(m，1H)，2.42(s，3H)，2.35-2.31(m，1H)，2.18-2.09(m，1H)；ESI MS m/z254[M+H]+.
步骤F：在0℃于氮气下向得自上面步骤E的苯酚(581mg，2.3mmol)和吡啶(0.22mL，2.8mmol)在无水二氯甲烷(23mL)内的搅拌着的混合物中加入三氟甲磺酸酐(0.46mL，2.8mmol)。将该反应在0℃搅拌1小时，这时TLC分析表明反应完全。然后将该混合物用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠(水溶液)和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。通过快速柱色谱纯化(1∶1乙酸乙酯/己烷)，获得了所需三氟甲磺酸酯(650mg，74％)，为黄色油状物：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.38(t，J＝7.5Hz，2H)，7.31-7.28(m，1H)，7.17(d，J＝7.0Hz，2H)，7.09-7.08(m，1H)，6.97-6.93(m，1H)，6.70-6.64(br，1H)，4.33-4.31(m，1H)，4.03-3.94(m，1H)，3.75-3.72(m，1H)，3.18-3.13(m，1H)，3.03-2.98(m，1H)，2.36(s，3H)，2.34-2.29(m，1H)，2.12-2.06(m，1H)；ESI MS m/z 386[M+H]+.
步骤G：在室温向得自上面步骤F的三氟甲磺酸酯(260mg，0.68mmol)在无水甲苯(6mL)内的搅拌着的溶液中加入吗啉(0.12mL，1.4mmol)、碳酸铯(660mg，2.0mmol)和2-二环己基膦基-2’，4’，6’-三异丙基联苯(97mg，0.20mmol)。将该反应混合物用氩气脱气2分钟，然后在氩气下加入乙酸钯(II)(23mg，0.10mmol)。将该反应加热至回流，并且搅拌15小时，这时ESI MS表明反应完全。冷却至室温后，将该混合物用二氯甲烷稀释，并且经由硅藻土过滤。将滤液经由饱和氯化铵和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。通过快速柱色谱纯化(2％-10％甲醇/二氯甲烷)，获得了所需吗啉(168mg，77％)，为浅黄色固体：[α]23 D+3.00°(c 0.10，甲醇)；
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.41-7.35(m，1H)，7.34(t，J＝7.5Hz，2H)，7.16(d，J＝7.5Hz，2H)，6.76-6.75(m，1H)，6.64-6.53(m，2H)，4.27-4.25(m，1H)，3.96-3.85(m，1H)，3.85(t，J＝5.0Hz，4H)，3.75-3.73(m，1H)，3.30-3.18(m，1H)，3.12(t，J＝5.0Hz，4H)，3.01-2.96(m，1H)，2.38(s，3H)，2.36-2.29(m，1H)，2.16-2.09(m，1H)；ESI MS m/z 323[M+H]+.
步骤H：在室温向得自上面步骤G的吗啉(160mg，0.50mmol)在甲醇(4mL)内的搅拌着的溶液中加入马来酸(57mg，0.50mmol)。将该混合物搅拌1小时，然后将溶剂浓缩至约0.5mL。用水(2mL)稀释后，将该混合物冷冻15小时，获得了(+)-4-(2-甲基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406401941
-8-基)吗啉，马来酸盐(208mg，96％，98.1％ AUC HPLC)，为灰白色固体：mp 88-89℃；
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.40-7.37(m，2H)，7.30-7.28(m，1H)，7.20-7.15(br，2H)，7.06-7.05(m，1H)，6.93-6.85(br，2H)，6.25(s，2H)，4.50-4.48(m，2H)，4.34-4.23(br，1H)，3.83-3.81(m，4H)，3.63-3.52(m，2H)，3.16-3.14(m，4H)，2.97-2.82(m，3H)，2.43-2.35(m，2H)；ESI MS m/z 323[M+H]+.
实施例35-制备(+)-2-甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406401942
L-酒石酸盐
按照上面实施例34中显示的一般方法，制得了以下产物：(+)-2-甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406401943
L-酒石酸盐：
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.37(t，J＝7.5Hz，2H)，7.27(t，J＝7.5Hz，1H)，7.17(d，J＝7.5Hz，2H)，7.07-7.06(m，1H)，6.89(d，J＝7.0Hz，1H)，6.79-6.67(br，1H)，4.46-4.45(m，2H)，4.33(s，2H)，4.24-4.21(m，1H)，3.51-3.47(m，2H)，3.38-3.34(m，4H)，3.05-3.02(m，4H)，2.81(s，3H)，2.66(s，3H)，2.59-2.50(m，1H)，2.39-2.33(m，1H)；ESI MS m/z 336[M+H]+.
实施例36-制备(+)-1-(2-甲基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406401944
-8-基)吡咯烷-2-酮，马来酸盐
步骤A：用20分钟向甲基胺(40％在H2O中的溶液)(28.2mL，327.6mmol)在甲醇(100mL)内的搅拌着的溶液中滴加作为在甲醇中的溶液(50mL)的间甲氧基苯甲醛(20.6mL，163.8mmol)。将该反应在室温于氮气下搅拌15小时，然后冷却至0℃，并且分批加入硼氢化钠(6.19g，163.8mmol)。温热至室温后，将该反应搅拌3小时。然后将该混合物减压浓缩，溶解在水中，并且用二氯甲烷萃取(3×)。将合并的二氯甲烷萃取液用1N HCl萃取(3×)，并且通过加入6N NaOH将合并的HCl萃取液调节至pH 10。然后将该含水混合物用二氯甲烷萃取(3×)。将合并的二氯甲烷萃取液用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩，获得了所需胺(25.0g，定量产率)，为浅黄色油状物：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.27-7.22(m，1H)，6.91-6.89(m，1H)，6.89(s，1H)，6.82-6.79(m，1H)，3.81(s，3H)，3.74(s，2H)，2.46(s，3H).步骤B：将反式-肉桂酸(5.0g，33.8mmol)和N-甲基吗啉(5.2mL，47.3mmol)在无水二氯甲烷(120mL)中的溶液冷却至-20℃，然后滴加氯甲酸异丁酯(4.8mL，35.8mmol)。15分钟后，滴加得自上面步骤A的胺(5.1g，33.8mmol)在无水二氯甲烷(30mL)中的溶液，然后让该反应温热至室温，并且在氮气下搅拌3小时。将该混合物用1M磷酸二氢钠二水合物(2×)、H2O(2×)和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。通过快速柱色谱纯化(1∶1乙酸乙酯/己烷)，获得了所需酰胺(8.3g，87％)，为无色油状物：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.76(dd，J＝15.5，7.5Hz，1H)，7.56-7.54(m，1H)，7.47-7.46(m，1H)，7.36(dd，J＝14.5，7.5Hz，2H)，7.39-7.33(m，1H)，7.31-7.24(m，1H)，6.95-6.76(m，4H)，4.70-4.66(m，2H)，3.80(s，3H)，3.09-3.07(m，3H)；ESI MS m/z 282[M+H]+.
步骤C：将过量多磷酸(11g)在1，2-二氯乙烷(10mL)中加热至100℃。滴加得自上面步骤B的酰胺(3.8g，13.5mmol)在1，2-二氯乙烷(15mL)中的溶液，并且将该反应在100℃于氮气下搅拌15小时。冷却至室温后，将该反应与冰混合，并且使用浓氢氧化铵把pH调节至9。然后将该反应混合物用乙酸乙酯(3×)萃取，并且将合并的萃取液用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。部分通过快速柱色谱纯化(30-100％乙酸乙酯/己烷)，获得了所需产物(1.77g)，为黄色油状物：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.51-7.49(m，1H)，7.37-7.35(m，1H)，7.29-7.28(m，1H)，7.09-7.06(m，2H)，6.87(d，J＝9.0Hz，1H)6.71(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，6.66(d，J＝3.0Hz，1H)，5.03(d，J＝16.5Hz，1H)，4.48-4.44(m，1H)，4.09(d，J＝16.5Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.28-3.22(m，1H)，3.05(s，3H)，2.97-2.93(m，1H).
步骤D：在0℃于氮气下向氢化锂铝的搅拌着的溶液(1M在THF中的溶液，14.7mL，14.7mmol)中滴加上面步骤C的产物(3.8g，13.4mmol)在无水THF (100mL)中的溶液。将该反应混合物加热至回流，并且搅拌2小时。然后将该反应再冷却至0℃，并且缓慢地用1N NaOH(30mL)中止反应。用水稀释后，将水相用乙酸乙酯(3×)萃取，并且将合并的萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。通过快速柱色谱纯化(1∶1乙酸乙酯/己烷)，获得了所需苯并氮杂(2.93g，38％，2个步骤)，为黄色油状物：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.35(t，J＝7.5Hz，2H)，7.27-7.24(m，1H)，7.17(d，J＝7.5Hz，2H)，6.75-6.74(m，1H)，6.61-6.60(m，1H)，6.61-6.53(br，1H)，4.27-4.26(m，1H)，3.91-3.86(m，1H)，3.77(s，3H)，3.73-3.70(m，1H)，3.16-3.09(m，1H)，2.99-2.94(m，1H)，2.35(s，3H)，2.33-2.28(m，1H)，2.13-2.07(m，1H)；ESI MS m/z268[M+H]+.
将该化合物通过制备手性HPLC拆分(CHIRALCEL OJ柱，使用9∶1∶0.01庚烷/乙醇/二乙胺作为洗脱剂)，获得了(+)-对映体[[α]25 D+3.66°(c0.41，甲醇)]和(-)-对映体[[α]25 D-1.16°(c 0.43，甲醇)]。
步骤E：将得自上面步骤D的(+)-对映体(1.19g，4.5mmol)和氢溴酸(48％水溶液，34mL)的混合物加热至回流，并且搅拌2小时。将溶剂和过量氢溴酸减压除去，并且将所得固体在乙酸乙酯与饱和碳酸氢钠之间分配。将这两层分离后，将水相用乙酸乙酯(3×)萃取。将合并的萃取液用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩，获得了所需苯酚(1.10g，86％)，为黄褐色固体：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.34(t，J＝7.5Hz，2H)，7.28-7.23(m，1H)，7.16(d，J＝7.5Hz，2H)，6.54(s，1H)，6.48-6.35(m，2H)，4.24-4.22(m，1H)，3.87-3.77(m，1H)，3.66-3.63(m，1H)，3.17-3.08(m，1H)，2.94-2.89(m，1H)，2.42(s，3H)，2.35-2.31(m，1H)，2.18-2.09(m，1H)；ESI MS m/z254[M+H]+.
步骤F：在0℃于氮气下向得自上面步骤E的苯酚(581mg，2.3mmol)和吡啶(0.22mL，2.8mmol)在无水二氯甲烷(23mL)内的搅拌着的混合物中加入三氟甲磺酸酐(0.46mL，2.8mmol)。将该反应在0℃搅拌1小时，这时TLC分析表明反应完全。然后将该混合物用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。通过快速柱色谱纯化(1∶1乙酸乙酯/己烷)，获得了所需三氟甲磺酸酯(650mg，74％)，为黄色油状物：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.38(t，J＝7.5Hz，2H)，7.31-7.28(m，1H)，7.17(d，J＝7.0Hz，2H)，7.09-7.08(m，1H)，6.97-6.93(m，1H)，6.70-6.64(br，1H)，4.33-4.31(m，1H)，4.03-3.94(m，1H)，3.75-3.72(m，1H)，3.18-3.13(m，1H)，3.03-2.98(m，1H)，2.36(s，3H)，2.34-2.29(m，1H)，2.12-2.06(m，1H)；ESI MS m/z 386[M+H]+.
步骤G：向密封的管中加入9，9-二甲基-4，5-二(二苯基膦基)呫吨(21mg，0.036mmol)、碳酸铯(275mg，0.84mmol)和在1，4-二氧杂环己烷(2.5mL)中的得自上面步骤F的三氟甲磺酸酯(232mg，0.60mmol)以及2-吡咯烷酮(55μL，0.72mmol)。将该反应混合物用氩气脱气2分钟，然后在氩气下加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(11mg，0.012mmol)。将该反应加热至100℃并且搅拌15小时，这时TLC分析表明反应完全。冷却至室温后，将该混合物用二氯甲烷稀释，经由硅藻土过滤，并且真空浓缩。通过快速柱色谱纯化(2％-10％甲醇/二氯甲烷)，获得了所需吡咯烷酮(155mg，80％)，为浅黄色油状物：[α]23 D-2.08°(c 0.24，甲醇)；
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.50-7.49(m，1H)，7.35(t，J＝7.0Hz，2H)，7.27-7.24(m，2H)，7.16(t，J＝7.0Hz，2H)，6.71-6.63(br，1H)，4.31-4.30(m，1H)，3.98-3.89(m，1H)，3.85-3.81(m，2H)，3.79-3.76(m，1H)，3.17-3.11(m，1H)，3.01-2.96(m，1H)，2.59(t，J＝8.0Hz，2H)，2.36(s，3H)，2.35-2.29(m，1H)，2.18-2.13(m，1H)，2.14(t，J＝8.0Hz，2H)；ESI MS m/z 321[M+H]+.
步骤H：在室温向得自上面步骤G的吡咯烷酮(142mg，0.44mmol)在甲醇(4mL)内的搅拌着的溶液中加入马来酸(51mg，0.44mmol)。将该混合物在室温搅拌1小时，然后将溶剂浓缩至约0.5mL。用水(2mL)稀释后，将该混合物冷冻15小时，获得了(+)-1-(2-甲基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406401981
-8-基)吡咯烷-2-酮，马来酸盐(189mg，98％，98.3％ AUC HPLC)，为浅黄色粉末：
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.86-7.85(m，1H)，7.51-7.41(m，1H)，7.42-7.39(m，2H)，7.33-7.29(m，1H)，7.24-7.15(br，2H)，7.05-6.55(br，1H)，6.25(s，2H)，4.73-4.58(m，2H)，4.40-4.29(m，1H)，3.93-3.90(m，2H)，3.66-3.57(m，2H)，3.02-2.84(m，3H)，2.60(t，J＝8.0Hz，2H)，2.48-2.39(m，2H)，2.19(t，J＝7.5Hz，2H)；ESI MS m/z 321[M+H]+.
实施例37-制备(-)-1-(2-甲基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406401982
-8-基)吡咯烷-2-酮，马来酸盐
按照上面实施例36中显示的一般方法，制得了以下产物：(-)-1-(2-甲基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406401983
-8-基)吡咯烷-2-酮，马来酸盐：
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.86-7.85(m，1H)，7.51-7.41(m，1H)，7.42-7.39(m，2H)，7.33-7.29(m，1H)，7.24-7.15(br，2H)，7.05-6.55(br，1H)，6.25(s，2H)，4.73-4.58(m，2H)，4.40-4.29(m，1H)，3.94-3.90(m，2H)，3.66-3.57(m，2H)，3.02-2.84(m，3H)，2.60(t，J＝8.0Hz，2H)，2.48-2.39(m，2H)，2.19(t，J＝7.5Hz，2H)；ESI MS m/z 321[M+H]+.
实施例38-制备(+)-1-(2-甲基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-8-基)哌啶-2-酮，马来酸盐
按照上面实施例36中显示的一般方法，制得了以下产物：(+)-1-(2-甲基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406401985
-8-基)哌啶-2-酮，马来酸盐：
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.42-7.39(m，3H)，7.33-7.31(m，1H)，7.27-7.19(m，3H)，7.06-6.69(br，1H)，6.25(s，2H)，4.69-4.61(m，2H)，4.39-4.30(m，1H)，3.69-3.63(m，2H)，3.70-3.48(m，2H)，3.01-2.88(m，3H)，2.54-2.51(m，2H)，2.48-2.40(m，2H)，2.01-1.92(m，4H)；ESIMS m/z 335[M+H]+.
实施例39-制备(+)-5-(4-氯苯基)-2-甲基-8-(6-甲基-哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406401991
盐酸盐
步骤A：用20分钟向甲基胺(40％在H2O中的溶液)(28.2mL，327.6mmol)在甲醇(100mL)内的搅拌着的溶液中滴加作为在甲醇中的溶液(50mL)的间甲氧基苯甲醛(20.6mL，163.8mmol)。将该反应混合物在室温于氮气下搅拌过夜。然后将该反应冷却至0℃，并且分批加入硼氢化钠(6.19g，163.8mmol)。温热至室温后，将该反应搅拌3小时。然后将该混合物减压浓缩，溶解在H2O中，并且用二氯甲烷萃取(3×)。然后将合并的二氯甲烷萃取液用1N HCl萃取(3×)，并且通过加入6NNaOH将合并的HCl萃取液的pH调节至10。然后将该含水混合物用二氯甲烷萃取(3×)。将合并的二氯甲烷萃取液用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩，获得了所需胺(25.0g，定量产率)，为浅黄色油状物：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.27-7.22(m，1H)，6.91-6.89(m，1H)，6.89(s，1H)，6.82-6.79(m，1H)，3.81(s，3H)，3.74(s，2H)，2.46(s，3H).
步骤B：将4-氯肉桂酸(2.0g，10.9mmol)和N-甲基吗啉(1.7mL，15.3mmol)在无水二氯甲烷(80mL)中的溶液冷却至-20℃。滴加氯甲酸异丁酯(1.5mL，11.6mmol)。15分钟后，滴加得自步骤A的产物(1.66g，10.9mmol)在无水二氯甲烷(20mL)中的溶液。让该反应温热至室温并且在氮气下搅拌3小时。然后将该反应混合物用1M NaH2PO4·2H2O(2×)、H2O(2×)和盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。通过快速柱色谱纯化(1∶1乙酸乙酯/己烷)，获得了所需酰胺(2.82g，82％)，为白色固体：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.70(dd，J＝15.3，4.8Hz，1H)，7.48(d，J＝8.4Hz，1H)，7.39(d，J＝8.4Hz，1H)，7.35(d，J＝8.4Hz，1H)，7.30(d，J＝8.4Hz，1H)，7.29(m，1H)，6.91(d，J＝15.3Hz，1H)，6.83(s，1H)，6.80(m，1H)，6.77(d，J＝15.3Hz，1H)，4.69-4.65(m，2H)，3.80(s，3H)，3.09-3.07(m，3H)；ESIMS m/z＝316[C18H18ClNO2+H]+.
步骤C：将过量多磷酸(10g)在1，2-二氯乙烷(40mL)中加热至100℃。滴加步骤B的产物(6.1g，19.3mmol)在1，2-二氯乙烷(35mL)中的溶液。然后将该反应在氮气下于100℃搅拌过夜.冷却至室温后，将该反应与冰混合，并且使用6N NaOH把pH调节至10。然后将该反应混合物用乙酸乙酯(3×)萃取，并且将合并的萃取液用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。部分通过快速柱色谱纯化(30-100％乙酸乙酯/己烷)，获得了所需产物(1.9g)，为黄色泡沫状物：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.24(d，J＝8.5Hz，2H)，7.00(d，J＝8.5Hz，2H)，6.83(d，J＝8.5Hz，1H)6.72(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，6.67(d，J＝3.0Hz，1H)，4.91(d，J＝16.5Hz，1H)，4.44(dd，J＝10.5，5.0Hz，1H)，4.19(d，J＝16.5Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.16(dd，J＝13.5，11.0Hz，1H)，3.05(s，3H)，2.98(dd，J＝13.5，5.0Hz，1H).
步骤D：在0℃于氮气下向氢化锂铝的搅拌着的溶液(1M在THF中的溶液，6.6mL，6.6mmol)中滴加步骤C的产物(1.89g，6.0mmol)在无水THF(40mL)中的溶液。将该反应混合物加热至回流，并且搅拌2小时。然后将该反应再冷却至0℃，并且缓慢地用1N NaOH(15mL)中止反应。用水稀释后，将水相用乙酸乙酯(3×)萃取，并且将合并的萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。通过快速柱色谱纯化(1∶1乙酸乙酯/己烷)，获得了所需苯并氮杂
Figure A20068003406402001
(829mg，14％，2个步骤)，为浅黄色油状物：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.31(d，J＝8.5Hz，2H)，7.10(d，J＝8.5Hz，2H)，6.74(d，J＝3.0Hz，1H)，6.61(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，6.55(br s，1H)，4.23(d，J＝8.0Hz，1H)，3.86-3.84(m，1H)，3.77(s，3H)，3.67(d，J＝14.0Hz，1H)，3.10-3.07(m，1H)，2.94(ddd，J＝12.8，9.5，2.5Hz，1H)，2.34(s，3H)，2.30-2.23(m，1H)，2.10-2.03(m，1H)；ESI MS m/z＝302[C18H20ClNO+H]+.
将该化合物通过制备手性HPLC拆分(CHIRALPAK AD柱，使用9∶1∶0.01庚烷/乙醇/三乙胺作为洗脱剂)，获得了(+)-对映体[[α]25 D+5.0°(c0.1，甲醇)]和(-)-对映体[[α]25 D-20.0°(c 0.1，甲醇)]。
步骤E：将(+)-5-(4-氯苯基)-8-甲氧基-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406402011
(252mg，0.84mmol)和HBr(48％水溶液，6.5mL)的混合物加热至回流，并且搅拌2小时。将溶剂和过量HBr减压除去，并且将所得固体在乙酸乙酯中与饱和NaHCO3(水溶液)之间分配。将这两层分离后，将水相用乙酸乙酯(3×)萃取。将合并的萃取液用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩，获得了所需苯酚(228mg，95％)，为黄褐色固体：
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.31(d，J＝8.0Hz，2H)，7.09(d，J＝8.5Hz，2H)，6.57(d，J＝2.5Hz，1H)，6.48-6.47(m，1H)，6.48-6.39(m，1H)，4.20(d，J＝8.5Hz，1H)，3.84-3.74(m，1H)，3.62(d，J＝14.0Hz，1H)，3.12-3.05(m，1H)，2.90(ddd，J＝12.8，9.5，2.5Hz，1H)，2.41(s，3H)，2.30(m，1H)，2.14-2.06(m，1H)；ESI MS m/z＝288[C17H18ClNO+H]+.
步骤F：在0℃于氮气下向步骤E的产物(226mg，0.78mmol)和吡啶(76μL，0.94mmol)在无水CH2Cl2(8mL)内的搅拌着的混合物中加入三氟甲磺酸酐(0.16mL，0.94mmol)。继续在0℃搅拌1小时，这时TLC分析表明该反应已经进行完全。然后将该混合物用CH2Cl2稀释，用饱和NaHCO3(水溶液)和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。通过快速柱色谱纯化(1∶1乙酸乙酯/己烷)，获得了所需三氟甲磺酸酯(265mg，80％)，为黄色油状物：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.35(d，J＝8.5Hz，2H)，7.10(d，J＝10.0Hz，2H)，7.09(s，1H)，6.97(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，6.70-6.63(m，1H)，4.30(d，J＝9.5Hz，1H)，3.96(d，J＝14.0Hz，1H)，3.72(d，J＝14.5Hz，1H)，3.14-3.11(m，1H)，2.99(ddd，J＝13.3，10.0，3.0Hz，1H)，2.35(s，3H)，2.28(m，1H)，2.09-2.03(m，1H)；ESI MS m/z＝420[C18H17ClF3NO3S+H]+.
步骤G：向一次性密封的管中加入二(频哪醇)二硼(173mg，0.68mmol)、乙酸钾(182mg，1.86mmol)和作为在无水DMSO中的溶液(5mL)的步骤F的产物(260mg，0.62mmol)。将该反应混合物通过用Ar吹扫亚表面来脱气1分钟。然后在氩气下加入PdCl2(dppf)·CH2Cl2(15mg，0.019mmol)。将该反应加热至80℃并且搅拌2小时，这时ESI MS表明该反应已经进行完全。冷却至室温后，将该反应混合物用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取(3×)。将合并的萃取液用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。部分通过快速柱色谱纯化(95∶5 CH2Cl2/MeOH)，获得了所需硼酸酯(246mg)，为深棕色油状物：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.66(s，1H)，7.68-7.64(m，1H)，7.32(d，J＝8.5Hz，2H)，7.04(d，J＝7.0Hz，2H)，6.85-6.77(m，1H)，4.36(d，J＝8.5Hz，1H)，4.13-4.07(m，1H)，3.99(d，J＝14.5Hz，1H)，3.29-3.23(m，1H)，3.20-3.13(m，1H)，2.49(s，3H)，2.42-2.34(m，1H)，2.31-2.24(m，1H)，1.34(s，6H)，1.24(s，6H)；ESI MS m/z＝398[C23H29BClNO2+H]+.
步骤H：向一次性密封的管中加入作为在无水DMF中的溶液(2.6mL)的步骤G的产物(123mg，0.31mmol)、作为水溶液(0.6mL)的碳酸钠(98mg，0.93mmol)和3-氯-6-甲基哒嗪(48mg，0.37mmol)。将该反应混合物通过用Ar吹扫亚表面来脱气1分钟。然后在氩气下加入PdCl2(dppf)·CH2Cl2(15mg，0.019mmol)。将该反应加热至100℃，并且让其搅拌过夜。TLC分析表明该反应已经进行完全。冷却至室温后，将该反应混合物用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取(3×)。将合并的萃取液用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。通过快速柱色谱纯化(95∶5CH2Cl2/MeOH)，获得了所需哒嗪(58mg，52％，2个步骤)，为棕色油状物：[α]25 D-7.14°(c 0.14，甲醇)；
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.96(d，J＝2.0Hz，1H)，7.75(d，J＝8.0Hz，1H)，7.71(d，J＝8.5Hz，1H)，7.36(d，J＝8.5，1H)，7.34(d，J＝8.5Hz，2H)，7.14(d，J＝8.5Hz，2H)，6.80(br s，1H)，4.37(d，J＝8.5Hz，1H)，4.03-3.98(m，1H)，3.85(d，J＝14.0Hz，1H)，3.16-3.11(m，1H)，3.00(ddd，J＝12.5，9.5，2.0Hz，1H)，2.75(s，3H)，2.38(s，3H)，2.37-2.30(m，1H)，2.17-2.11(m，1H)；ESI MS m/z＝364[C22H22ClN3+H]+.
步骤I：通过以下方法将步骤H的产物(43mg，0.12mmol)转化成其盐酸盐：将油状物溶解在最小所需量的乙醚中，加入1当量HCl(1M在乙醚中的溶液)，并且将该溶液超声处理几分钟直至发生盐沉淀。过滤，获得了(+)-5-(4-氯苯基)-2-甲基-8-(6-甲基-哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406402031
盐酸盐(34mg，72％，98.8％ AUC HPLC)，为浅棕色固体：mp 179-181℃(分解)；ESI MS m/z＝364[C22H22ClN3+H]+。
实施例40-制备(+)-5-(4-氯苯基)-2-甲基-8-哒嗪-3-基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂盐酸盐
按照上面实施例39中显示的一般方法，制得了以下产物：(+)-5-(4-氯苯基)-2-甲基-8-哒嗪-3-基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406402033
盐酸盐：mp 187-189℃(分解)；ESI MS m/z＝350[C21H20ClN3+H]+。
实施例41-制备(+)-5-(4-氯苯基)-2-甲基-8-(吡嗪-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406402034
马来酸盐和(-)-5-(4-氯苯基)-2-甲基-8-(吡嗪-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂马来酸盐
按照上面实施例39中显示的一般方法，制得了以下产物：(+)-5-(4-氯苯基)-2-甲基-8-(吡嗪-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406402036
马来酸盐：
mp＝87-89℃；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.14(s，1H)，8.69(s，1H)，8.56(s，1H)，8.25(s，1H)，8.11-8.05(m，1H)，7.45(d，J＝8.0Hz，2H)，7.29-7.22(m，2H)，7.15-6.85(br，1H)，6.25(s，2H)，4.85-4.74(br，1H)，4.72-4.68(m，1H)，4.53-4.44(br，1H)，3.70-3.63(m，2H)，3.02-2.93(br，3H)，2.70-2.50(br，1H)，2.49-2.42(m，1H)；ESI MS m/z＝350[C21H20ClN3+H]+；
(-)-5-(4-氯苯基)-2-甲基-8-(吡嗪-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406402037
马来酸盐：
mp 82-84℃；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.14(s，1H)，8.69(s，1H)，8.56(s，1H)，8.25(s，1H)，8.11-8.05(m，1H)，7.45(d，J＝8.0Hz，2H)，7.29-7.22(m，2H)，7.15-6.85(br，1H)，6.25(s，2H)，4.85-4.74(br，1H)，4.72-4.68(m，1H)，4.53-4.44(br，1H)，3.70-3.63(m，2H)，3.02-2.93(br，3H)，2.70-2.50(br，1H)，2.49-2.42(m，1H)；ESI MS m/z＝350[C21H20ClN3+H]+.
实施例42-制备(-)-5-(4-氯苯基)-8-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406402041
马来酸盐
按照上面实施例39中显示的一般方法，制得了以下产物：(-)-5-(4-氯苯基)-8-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂马来酸盐：
mp 66-68℃；1HNMR(500MHz，CD3OD)δ7.47(s，1H)，7.44(d，J＝8.0Hz，2H)，7.36-7.30(m，1H)，7.29-7.21(m，2H)，7.04-6.78(br，1H)，6.25(s，2H)，4.77-4.70(br，1H)，4.66(d，J＝9.0Hz，1H)，4.46-4.39(br，1H)，3.69-3.58(m，2H)，3.02-2.89(br，3H)，2.70-2.50(br，1H)，2.48-2.42(m，1H)，2.41(s，3H)，2.25(s，3H)；ESI MS m/z＝367[C22H23ClN2O+H]+.
实施例43-制备(+)-5-(4-氯苯基)-8-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂马来酸盐
按照上面实施例39中显示的一般方法，制得了以下产物：(+)-5-(4-氯苯基)-8-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406402044
马来酸盐：
mp 196-198℃；1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.47(s，1H)，7.44(d，J＝8.0Hz，2H)，7.36-7.30(m，1H)，7.29-7.21(m，2H)，7.04-6.78(br，1H)，6.25(s，2H)，4.77-4.70(br，1H)，4.66(d，J＝9.0Hz，1H)，4.46-4.39(br，1H)，3.69-3.58(m，2H)，3.02-2.89(br，3H)，2.70-2.50(br，1H)，2.48-2.42(m，1H)，2.41(s，3H)，2.25(s，3H)；ESI MS m/z＝367[C22H23ClN2O+H]+.
实施例44-制备(+)-5-(4-氯苯基)-2-甲基-8-嘧啶-2-基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406402045
马来酸盐
按照上面实施例39中显示的一般方法，制得了以下产物：(+)-5-(4-氯苯基)-2-甲基-8-嘧啶-2-基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406402046
马来酸盐：
mp 84-85℃；1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.85(d，J＝5.0Hz，2`，8.53(d，J＝1.5Hz，1H)，8.41-8.35(m，1H)，7.44(d，J＝8.5Hz，2H)，7.39(d，J＝5.0Hz，1H)，7.27-7.21(m，2H)，7.15-6.78(br，1H)，6.26(s，2H)，4.71-4.69(m，1H)，4.53-4.41(br，2H)，3.69-3.59(m，2H)，3.02-2.91(br，3H)，2.71-2.50(br，1H)，2.49-2.42(m，1H)；ESI MS m/z＝350[C21H20ClN3+H]+.
实施例45-制备{6-[5-(4-氯苯基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406402051
-8-基]-哒嗪-3-基}-二甲基胺，马来酸盐，单一对映体按照上面实施例39中显示的一般方法，制得了以下产物：{6-[5-(4-氯苯基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406402052
-8-基]-哒嗪-3-基}-二甲基胺，马来酸盐，单一对映体：
mp 96-98℃；1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.09(s，1H)，7.99(d，J＝9.0Hz，1H)，7.91-7.86(m，1H)，7.44-7.39(m，3H)，7.27-7.22(m，2H)，7.05-6.85(br，1H)，6.23(s，2H)，4.03-4.69(br，1H)，4.68(d，J＝7.0Hz，1H)，4.50-4.43(m，1H)，3.67-3.58(m，2H)，3.26(s，6H)，3.01-2.95(br，3H)，2.68-2.53(br，1H)，2.47-2.42(m，1H)；ESI MS m/z＝393[C23H25ClN4+H]+.
实施例46-制备(-)-{6-[5-(4-氯苯基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406402053
-8-基]-哒嗪-3-基}-二甲基胺，马来酸盐
按照上面实施例39中显示的一般方法，制得了以下产物：(-)-{6-[5-(4-氯苯基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406402054
-8-基]-哒嗪-3-基}-二甲基胺，马来酸盐：
mp 109-110℃；1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.08(m，1H)，7.86(d，J＝9.5Hz，2H)，7.43(d，J＝8.5Hz，2H)，7.27-7.20(br，1H)，7.22(d，J＝9.5Hz，2H)，7.14-6.78(br，1H)，6.24(s，2H)，4.82-4.62(br，1H)，4.67(d，J＝10.0Hz，1H)，4.464.43(m，1H)，3.68-3.54(m，2H)，3.22(s，6H)，2.99-2.94(m，3H)，2.70-2.52(br，1H)，2.46-2.41(m，1H)；ESI MS m/z 393[M+H]+.
实施例47-制备(-)-4-(5-(4-氯苯基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406402055
-8-基)吗啉，马来酸盐
步骤A：用20分钟向甲基胺(40％在H2O中的溶液)(28.2mL，327.6mmol)在甲醇(100mL)内的搅拌着的溶液中滴加作为在甲醇中的溶液(50mL)的间甲氧基苯甲醛(20.6mL，163.8mmol)。将该反应在室温于氮气下搅拌15小时，然后冷却至0℃，并且分批加入硼氢化钠(6.19g，163.8mmol)。温热至室温后，将该反应搅拌3小时，然后将该混合物减压浓缩，溶解在H2O中，并且用二氯甲烷萃取(3×)。将合并的二氯甲烷萃取液用1N HCl萃取(3×)，并且通过加入6N NaOH将合并的HCl萃取液调节至pH 10。然后将该含水混合物用二氯甲烷萃取(3×)。将合并的二氯甲烷萃取液用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩，获得了所需胺(25.0g，定量产率)，为浅黄色油状物：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.27-7.22(m，1H)，6.91-6.89(m，1H)，6.89(s，1H)，6.82-6.79(m，1H)，3.81(s，3H)，3.74(s，2H)，2.46(s，3H).
步骤B：将4-氯肉桂酸(2.0g，10.9mmol)和N-甲基吗啉(1.7mL，15.3mmol)在无水二氯甲烷(80mL)中的溶液冷却至-20℃，并且滴加氯甲酸异丁酯(1.5mL，11.6mmol)。15分钟后，滴加得自上面步骤A的胺(1.66g，10.9mmol)在无水二氯甲烷(20mL)中的溶液，然后让该反应温热至室温，并且在氮气下搅拌3小时。将该混合物用1M磷酸二氢钠二水合物(2×)、H2O(2×)和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。通过快速柱色谱纯化(1∶1乙酸乙酯/己烷)，获得了所需酰胺(2.82g，82％)，为白色固体：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.70(dd，J＝15.3，4.8Hz，1H)，7.48(d，J＝8.4Hz，1H)，7.39(d，J＝8.4Hz，1H)，7.35(d，J＝8.4Hz，1H)，7.30(d，J＝8.4Hz，1H)，7.40-7.26(m，1H)，6.91(d，J＝15.3Hz，1H)，6.83(s，1H)，6.83(d，J＝12.3Hz，1H)，6.77(d，J＝15.3Hz，1H)，4.67(d，J＝12.3Hz，2H)，3.80(s，3H)，3.08(d，J＝4.2Hz，3H)；ESI MS m/z 316[M+H]+.
步骤C：将过量多磷酸(2g)在1，2-二氯乙烷(10mL)中加热至100℃。滴加得自上面步骤B的酰胺(527mg，1.7mmol)在1，2-二氯乙烷(5mL)中的溶液。将该反应在100℃于氮气下搅拌15小时。冷却至室温后，将该反应与冰混合，并且使用6N NaOH把pH调节至10。然后将该反应混合物用乙酸乙酯(3×)萃取，并且将合并的萃取液用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。部分通过快速柱色谱纯化(30-100％乙酸乙酯/己烷)，获得了所需产物(199mg)，为黄色泡沫状物：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.24(d，J＝8.5Hz，2H)，7.00(d，J＝8.5Hz，2H)，6.83(d，J＝8.5Hz，1H)6.72(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，6.67(d，J＝3.0Hz，1H)，4.91(d，J＝16.5Hz，1H)，4.44(dd，J＝10.5，5.0Hz，1H)，4.19(d，J＝16.5Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.16(dd，J＝13.5，11.0Hz，1H)，3.05(s，3H)，2.98(dd，J＝13.5，5.0Hz，1H).
步骤D：在0℃于氮气下向氢化锂铝的搅拌着的溶液(1M在THF中的溶液，0.48mL，0.48mmol)中滴加得自上面步骤C的产物(139mg，0.44mmol)在无水THF(4mL)中的溶液。将该反应混合物加热至回流，并且搅拌2小时。然后将该反应再冷却至0℃，并且缓慢地用中止反应1NNaOH (1mL)。用水稀释后，将水相用乙酸乙酯(3×)萃取，并且将合并的萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。通过快速柱色谱纯化(1∶1乙酸乙酯/己烷)，获得了所需苯并氮杂
Figure A20068003406402071
(67mg，19％，2个步骤)，为浅黄色油状物：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.31(d，J＝8.5Hz，2H)，7.10(d，J＝8.5Hz，2H)，6.74(d，J＝3.0Hz，1H)，6.61(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，6.55(br，1H)，4.24-4.22(m，1H)，3.86-3.84(m，1H)，3.77(s，3H)，3.68-3.65(m，1H)，3.10-3.07(m，1H)，2.96-2.91(m，1H)，2.34(s，3H)，2.30-2.23(m，1H)，2.10-2.03(m，1H)；ESIMS m/z 302[M+H]+.
将该化合物通过制备手性HPLC拆分(CHIRALPAK AD柱，使用9∶1∶0.01庚烷/乙醇/二乙胺作为洗脱剂)，获得了(+)-对映体[[α]25 D+5.0°(c0.1，甲醇)]和(-)-对映体[[α]25 D-20.0°(c 0.1，甲醇)]。
步骤E：将得自上面步骤D的苯并氮杂
Figure A20068003406402072
(1.40g，4.6mmol)和氢溴酸(48％水溶液，30mL)的混合物加热至回流，并且搅拌2小时。将溶剂和过量氢溴酸减压除去，并且将所得固体在乙酸乙酯中与饱和碳酸氢钠(水溶液)之间分配。将这两层分离后，将水相用乙酸乙酯(3×)萃取。将合并的萃取液用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩，获得了所需苯酚(1.09g，82％)，为黄褐色固体：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.31(d，J＝8.0Hz，2H)，7.09(d，J＝8.5Hz，2H)，6.57-6.56(m，1H)，6.48-6.47(m，1H)，6.48-6.39(m，1H)，4.20(d，J＝8.5Hz，1H)，3.84-3.74(m，1H)，3.64-3.61(m，1H)，3.12-3.05(m，1H)，2.93-2.88(m，1H)，2.41(s，3H)，2.34-2.26(m，1H)，2.14-2.06(m，1H)；ESI MS m/z288[M+H]+.
步骤F：在0℃于氮气下向得自上面步骤E的苯酚(552mg，1.9mmol)和吡啶(0.2mL，2.3mmol)在无水二氯甲烷(19mL)内的搅拌着的混合物中加入三氟甲磺酸酐(0.4mL，2.3mmol)。将该反应在0℃搅拌1小时，这时TLC分析表明反应完全。然后将该混合物用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠(水溶液)和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。通过快速柱色谱纯化(1∶1乙酸乙酯/己烷)，获得了所需三氟甲磺酸酯(457mg，57％)，为黄色油状物：1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.35(d，J＝8.5Hz，2H)，7.10(d，J＝10.0Hz，2H)，7.09(s，1H)，6.97(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，6.70-6.63(m，1H)，4.30(d，J＝9.5Hz，1H)，3.96(d，J＝14.0Hz，1H)，3.72(d，J＝14.5Hz，1H)，3.14-3.11(m，1H)，2.99(ddd，J＝13.3，10.0，3.0Hz，1H)，2.35(s，3H)，2.28(m，1H)，2.09-2.03(m，1H)；ESI MS m/z420[M+H]+.
步骤G：在室温向得自上面步骤F的三氟甲磺酸酯(252mg，0.60mmol)在无水甲苯(6mL)内的搅拌着的溶液中加入吗啉(0.10mL，1.2mmol)、碳酸铯(586mg，1.8mmol)和2-(二环己基膦基)-2’，4’，6’-三-异丙基-1，1’-联苯(86mg，0.18mmol)。将该反应混合物用氩气脱气2分钟，然后在氩气下加入乙酸钯(II)(20mg，0.09mmol)。将该反应加热至回流，并且搅拌24小时，这时ESI MS表明反应完全。冷却至室温后，将该混合物用二氯甲烷稀释，并且经由硅藻土过滤。将滤液用饱和氯化铵(水溶液)和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。通过快速柱色谱纯化(2％-10％甲醇/二氯甲烷)，获得了所需吗啉(73mg，34％)，为浅黄色油状物：[α]23 D-2.80°(c 0.18，甲醇)；
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.31(d，J＝8.5Hz，2H)，7.10(d，J＝8.0Hz，2H)，6.76-6.75(m，1H)，6.63-6.60(m，1H)，6.58-6.49(br，1H)，4.22(d，J＝9.0Hz，1H)，3.90-3.84(m，1H)，3.85(t，J＝5.0Hz，4H)，3.69-3.66(m，1H)，3.12(t，J＝5.0Hz，4H)，3.11-3.05(br，1H)，2.96-2.92(m，1H)，2.35(s，3H)，2.30-2.23(m，1H)，2.09-2.04(m，1H)；ESI MS m/z 357[M+H]+.
步骤H：在室温向得自上面步骤G的吗啉(125mg，0.35mmol)在甲醇(3mL)内的搅拌着的溶液中加入马来酸(41mg，0.35mmol)。将该混合物搅拌1小时，然后将溶剂浓缩至约0.5mL。用水(2mL)稀释后，将该混合物冷冻15小时，获得了(-)-4-(5-(4-氯苯基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406402091
-8-基)吗啉，马来酸盐(163mg，98％，96.0％ AUCHPLC)，为浅紫色固体：
mp 99-100℃；1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.40-7.38(m，2H)，7.20-7.14(br，2H)，7.06(s，1H)，6.94-6.88(br，2H)，6.25(s，2H)，4.66-4.48(m，2H)，4.35-4.20(br，1H)，3.83-3.81(m，4H)，3.69-3.51(m，2H)，3.16-3.14(m，4H)，3.02-2.82(m，3H)，2.41-2.32(m，2H)；ESI MS m/z 357[M+H]+.
实施例48-制备(+)-5-(4-氯苯基)-2-甲基-8-吗啉-4-基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂马来酸盐
按照上面实施例47中显示的一般方法，制得了以下产物：(+)-5-(4-氯苯基)-2-甲基-8-吗啉-4-基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406402093
马来酸盐：
mp 94-96℃；1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.39(d，J＝8.5Hz，2H)，7.20-7.15(m，2H)，7.06(d，J＝2.5Hz，1H)，6.93-6.88(br，1H)，6.80-6.50(br，1H)，6.25(s，2H)，4.63-4.45(br，1H)，4.49(d，J＝11.0Hz，1H)，4.31-4.25(br，1H)，3.82(t，J＝5.0Hz，4H)，3.61-3.55(br，2H)，3.16(t，J＝4.5Hz，4H)，2.95-2.85(br，3H)，2.41-2.36(m，2H)；ESI MS m/z＝357[C21H25ClN2O+H]+.
实施例49-制备(+)-8-甲氧基-2-甲基-5-萘-2-基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406402101
马来酸盐和(-)-8-甲氧基-2-甲基-5-萘-2-基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406402102
马来酸盐
步骤A：将2-萘基丙烯酸(10.0g，50.4mmol)和N-甲基吗啉(7.8mL，70.6mmol)在无水二氯甲烷(307mL)中的溶液冷却至-20℃。滴加氯甲酸异丁酯(7.0mL，53.5mmol)。90分钟后，滴加(3-甲氧基苄基)甲基胺(7.63g，50.45mmol)在无水二氯甲烷(50mL)中的溶液。让该反应温热至室温，并且搅拌过夜.然后将该反应混合物用1M NaH2PO4·2H2O(2×)、H2O(2×)和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。通过快速柱色谱纯化(40∶60至70∶30乙酸乙酯/己烷)，获得了所需酰胺(8.60g，51％)，为白色固体：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.95-7.55(m，6H)，7.52-7.45(m，2H)，7.35-7.20(m，1H)，7.10-6.75(m，4H)，4.73-4.69(m，2H)，3.81(s，3H)，3.14-3.08(m，3H).
步骤B：将过量多磷酸(4g)加热至80℃。将得自步骤A的产物(2g，6.0mmol)在1，2-二氯乙烷(10.5mL)中的溶液滴加到热酸中。将该反应混合物在该温度保持1小时，然后向其中加入氯苯(7mL)。然后用1小时15分钟将该反应混合物逐渐加热至120℃，然后在120℃搅拌过夜。冷却至室温后，将该反应用乙酸乙酯和浓氢氧化铵稀释，并且搅拌2小时。然后将该反应混合物进一步用水稀释，并且用二氯甲烷萃取(4×)。将合并的萃取液用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。部分通过快速柱色谱纯化(二氯甲烷，然后99∶1-97∶3二氯甲烷/甲醇)，获得了所需产物(1.20g)，为具有不希望的区域异构体的不能分离的混合物。将该混合物不用进一步纯化或表征而直接用于下一步骤。
在0℃向上面获得的内酰胺(1.20g，3.62mmol)在四氢呋喃(20mL)内的溶液中滴加氢化锂铝(4mL，4mmol，1M在THF中的溶液)。将该反应混合物温热至室温，并且搅拌45分钟。然后将该反应再冷却至0℃，并且依次小心地用水(3mL)、氢氧化钠(3mL，15％水溶液)和水(9mL)处理。将该混合物搅拌20分钟，并且通过过滤除去所形成的沉淀。将滤液用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。
再次重复上面的步骤，使用得自步骤A的酰胺(6.6g，19.9mmol)。将这两批胺粗产物合并。将粗产物通过快速柱色谱部分纯化(90∶10二氯甲烷/己烷，然后是二氯甲烷，最后是99∶0.9∶0.1-95∶4.5∶0.5二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)，获得了所需苯并氮杂
Figure A20068003406402111
为具有不希望的区域异构体的不能分离的混合物(1.97g)。将区域异构体通过制备手性HPLC分离和拆分(CHIRALCEL OJ柱，使用90∶9∶1庚烷/IPA/三乙胺作为洗脱剂)，获得了(+)-对映体[[α]25 D+10°(c 0.12，甲醇)]和(-)-对映体[[α]25 D-13°(c 0.18，甲醇)]：(+)-对映体：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.84-7.68(m，3H)，7.58(br s，1H)，7.47-7.45(m，2H)，7.35(dd，J＝5.1，1.6Hz，1H)，6.77(s，1H)，6.57(br s，2H)，4.43(d，J＝8.3Hz，1H)，4.00-3.84(m，1H)，3.77(s，3H)，3.77-3.75(m，1H)，3.21-3.05(m，1H)，3.03-2.89(m，1H)，2.47-2.31(m，1H)，2.41(s，3H)，2.21-2.10(m，1H)；(-)-对映体：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.85-7.68(m，3H)，7.58(br s，1H)，7.48-7.45(m，2H)，7.35(d，J＝8.5Hz，1H)，6.78(s，1H)，6.58(br s，2H)，4.43(d，J＝8.3Hz，1H)，4.00-3.84(m，1H)，3.77(s，3H)，3.77-3.75(m，1H)，3.21-3.05(m，1H)，3.03-2.89(m，1H)，2.47-2.31(m，1H)，2.40(s，3H)，2.21-2.10(m，1H).
(还分离出了不需要的区域异构体的两种对映体.)
步骤D：向(+)-对映体(39mg，0.12mmol)在甲醇(2mL)内的溶液中加入马来酸(14mg，0.12mmol)，并且将该混合物搅拌3小时。将水(10mL)加到该混合物中，然后将其冻干，获得了(+)-8-甲氧基-2-甲基-5-萘-2-基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406402112
马来酸盐，为浅黄色固体(52mg，99％，96.0％ AUC HPLC)：
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.95-7.84(m，2H)，7.78(br s，1H)，7.65-7.49(br m，1H)，7.49-7.47(m，2H)，7.37(d，J＝8.5Hz，1H)，7.08(s，1H)，7.05-6.85(m，2H)，6.25(s，2H)，4.79-4.47(m，2H)，4.46-4.21(m，1H)，3.81(s，3H)，3.68-3.42(br m，2H)，3.05-2.26(br m，5H).
步骤E(SAM-I-174)：向(-)-对映体(38mg，0.12mmol)在甲醇(2mL)内的溶液中加入马来酸(14mg，0.12mmol)，并且将该混合物搅拌3小时。将水(10mL)加到该混合物中，将其冻干，获得了(-)-8-甲氧基-2-甲基-5-萘-2-基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406402121
马来酸盐，为浅黄色固体(50mg，95％，95.8％ AUC HPLC)：
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.95-7.84(m，2H)，7.78(br s，1H)，7.65-7.49(br m，1H)，7.49-7.47(m，2H)，7.37(d，J＝8.5Hz，1H)，7.08(s，1H)，7.05-6.85(m，2H)，6.25(s，2H)，4.79-4.47(m，2H)，4.46-4.21(m，1H)，3.81(s，3H)，3.68-3.42(br m，2H)，3.05-2.26(br m，5H).
实施例50-制备(+)-2-甲基-5-萘-2-基-8-哒嗪-3-基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406402122
马来酸盐
步骤A：将(+)-8-甲氧基-2-甲基-5-萘-2-基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406402123
(592mg，1.9mmol)和HBr(48％水溶液，15mL)的混合物加热至回流，并且搅拌3小时。将溶剂和过量HBr减压除去，并且将所得固体在乙酸乙酯与饱和NaHCO3(水溶液)之间分配。将这两层分离后，将水相用乙酸乙酯(3×)萃取。将合并的萃取液用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩，获得了所需苯酚(540mg，95％)，为黄褐色固体：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.85-7.83(m，1H)，7.82(s，1H)，7.77-7.75(m，1H)，7.59-7.56(br，1H)，7.48-7.45(m，2H)，7.34(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)，6.61(s，1H)，6.47-6.43(m，2H)，4.40(d，J＝9.0Hz，1H)，3.91-3.83(br，1H)，3.69(d，J＝13.5Hz，1H)，3.17-3.10(m，1H)，2.96(ddd，J＝12.8，10.0，2.5Hz，1H)，2.49-2.41(m，1H)，2.44(s，3H)，2.26-2.19(m，1H)；ESI MS m/z＝304[C21H21NO+H]+.
步骤B：在0℃于氮气下向步骤A的产物(539mg，1.8mmol)和吡啶(0.17mL，2.1mmol)在无水CH2Cl2(18mL)内的搅拌着的混合物中加入三氟甲磺酸酐(0.36mL，2.1mmol)。继续在0℃搅拌1小时，这时TLC分批表明该反应已经进行完全。然后将该混合物用CH2Cl2稀释，用饱和NaHCO3(水溶液)和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。通过快速柱色谱纯化(1∶1乙酸乙酯/己烷)，获得了所需三氟甲磺酸酯(640mg，83％)，为黄色油状物：
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.88-7.85(m，2H)，7.80-7.78(m，1H)，7.62-7.58(br，1H)，7.50-7.47(m，2H)，7.33(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)，7.11(d，J＝2.5Hz，1H)，6.93-6.91(m，1H)，6.71-6.66(br，1H)，4.49(d，J＝10.0Hz，1H)，4.05-4.03(m，1H)，3.77(d，J＝14.0Hz，1H)，3.20-3.17(m，1H)，3.06(ddd，J＝13.0，10.5，2.5Hz，1H)，2.48-2.40(m，1H)，2.38(s，3H)，2.21-2.15(m，1H)；ESI MS m/z＝436[C22H20F3NO3S+H]+.
步骤C：向一次性密封的管中加入二(频哪醇)二硼(200mg，0.72mmol)、乙酸钾(211mg，2.2mmol)和作为在无水DMSO中的溶液(3mL)的步骤B的产物(312mg，0.72mmol)。将该反应混合物通过用Ar吹扫亚表面来脱气2分钟。然后在氩气下加入PdCl2(dppf)·CH2Cl2(18mg，0.022mmol)。将该反应加热至80℃，并且搅拌3小时，这时ESI MS表明该反应已经进行完全。冷却至室温后，将该反应混合物用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取(3×)。将合并的萃取液用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。部分通过快速柱色谱纯化(95∶5 CH2Cl2/MeOH)，获得了所需硼酸酯，为深棕色油状物：ESI MS m/z＝414[C27H32BNO2+H]+。
步骤D：向一次性密封的管中加入作为在无水DMF中的溶液(3mL)的步骤C的产物(296mg，0.72mmol)、作为水溶液(1.4mL)的碳酸钠(228mg，2.2mmol)和3-氯哒嗪(188mg，1.6mmol)。将该反应混合物通过用Ar吹扫亚表面来脱气2分钟。然后在氩气下加入PdCl2(dppf)·CH2Cl2(35mg，0.043mmol)。将该反应加热至100℃，并且让其搅拌过夜.TLC分析表明该反应已经进行完全。冷却至室温后，将该反应混合物用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取(3×)。将合并的萃取液用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。通过快速柱色谱纯化(95∶5CH2Cl2/MeOH)，获得了所需哒嗪(128mg，49％，2个步骤)，为浅棕色油状物：[α]25 D-2.9°(c 0.07，甲醇)；
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.14(dd，J＝5.0，2.0Hz，1H)，8.03(d，J＝2.0Hz，1H)，7.88-7.86(m，2H)，7.82(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)，7.80-7.79(m，1H)，7.72-7.70(m，1H)，7.64-7.61(m，1H)，7.52-7.50(m，1H)，7.50-7.48(m，2H)，7.40(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)，6.87-6.80(br，1H)，4.57(d，J＝9.5Hz，1H)，4.11-4.05(m，1H)，3.92(d，J＝14.5Hz，1H)，3.21-3.16(m，1H)，3.09-3.03(m，1H)，2.53-2.46(m，1H)，2.41(s，3H)，2.28-2.22(m，1H)；ESI MS m/z＝366[C25H23N3+H]+.
步骤E：在室温向步骤D的产物(126mg，0.35mmol)在无水乙醇(3mL)内的搅拌着的溶液中加入马来酸(40mg，0.35mmol)。继续搅拌1小时，然后减压除去溶剂。溶解在甲醇(1mL)中，并且用H2O(3mL)稀释后，将该混合物冻干过夜，获得了(+)-2-甲基-5-萘-2-基-8-哒嗪-3-基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406402141
马来酸盐(162mg，98％，＞99％ AUC HPLC)，为浅紫色固体：mp 99-102℃；1H NMR(500MHz，CD3OD)δ9.18(dd，J＝4.5，1.0Hz，1H)，8.30(s，1H)，8.20(d，J＝8.0Hz，1H)，8.03-7.98(br，1H)，7.96(d，J＝8.5Hz，1H)，7.91-7.89(m，1H)，7.83-7.80(m，2H)，7.72-7.65(br，1H)，7.52-7.50(m，2H)，7.44(d，J＝8.5Hz，1H)，7.24-6.93(br，1H)，6.24(s，2H)，4.90-4.80(m，1H)，4.57-4.55(m，1H)，3.75-3.65(m，2H)，3.35-3.25(m，1H)，3.03-2.97(br，3H)，2.85-2.70(br，1H)，2.62-2.56(m，1H)；ESI MSm/z＝366[C25H23N3+H]+；
实施例51-制备(+)-2-甲基-8-吗啉-4-基-5-萘-2-基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406402142
马来酸盐
步骤A：向三氟甲烷磺酸2-甲基-5-萘-2-基-2，3-4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406402143
-8-基酯(325mg，0.75mmol)在无水甲苯(4.5mL)内的搅拌着的溶液中加入吗啉(0.13mL，1.5mmol)、碳酸铯(729mg，2.2mmol)和(2-联苯基)二叔丁基膦(67mg，0.22mmol)。将该反应混合物用氩气脱气，然后加入乙酸钯(II)(25mg，0.11mmol)，并且将该反应混合物再次脱气。将该反应加热至回流，并且搅拌24小时。冷却至室温后，将该反应混合物用二氯甲烷稀释，并且经由硅藻土过滤。将滤液，然后用饱和NH4Cl(水溶液)和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并且真空浓缩。通过MPLC纯化(95∶5二氯甲烷/甲醇)，获得了所需吗啉(121mg，44％)，为黄色泡沫状物：[α]25 D+2.0°(c 0.4，甲醇)；
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.85-7.83(m，2H)，7.78-7.76(m，1H)，7.60-7.56(br，1H)，7.47-7.45(m，2H)，7.36(d，J＝8.5Hz，1H)，6.79(s，1H)，6.61-6.56(br，2H)，4.42(d，J＝9.0Hz，1H)，3.99-3.90(m，1H)，3.84(t，J＝4.5Hz，4H)，3.75(d，J＝13.5Hz，1H)，3.18-3.11(m，1H)，3.12(t，J＝4.5Hz，4H)，3.03-2.99(m，1H)，2.46-2.39(m，1H)，2.39(s，3H)，2.22-2.15(m，1H)；ESI MS m/z＝373[C25H28N2O+H]+.
步骤B：在室温向步骤A的产物(72mg，0.19mmol)在无水乙醇(2mL)内的搅拌着的溶液中加入马来酸(22mg，0.19mmol)。继续搅拌1小时，然后减压除去溶剂。溶解在甲醇(1mL)中，并且用H2O(3mL)稀释后，将该混合物冻干过夜，获得了(+)-2-甲基-8-吗啉-4-基-5-萘-2-基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂马来酸盐(92mg，98％，99.0％ AUC HPLC)，为灰白色固体：mp＝110-112℃；1HNMR(500MHz，CD3OD)δ7.90(d，J＝8.5Hz，1H)，7.88-7.86(m，1H)，7.82.-7.76(m，1H)，7.68-7.50(br，1H)，7.49-7.47(m，2H)，7.37(d，J＝8.5Hz，1H)，7.09(s，1H)，7.00-6.82(br，1H)，6.75-6.55(br，1H)，6.25(s，2H)，4.68-4.65(m，2H)，4.39-4.26(br，1H)，3.83(m，4H)，3.66-3.57(br，2H)，3.17(m，4H)，3.02-2.79(m，4H)，2.57-2.45(br，1H)；ESI MS m/z＝373[C25H28N2O+H]+；
实施例52-制备(+)-5-苯并[b]噻吩-5-基-8-甲氧基-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406402152
马来酸盐和(-)-5-苯并[b]噻吩-5-基-8-甲氧基-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂马来酸盐
步骤A：在室温向5-溴苯并[b]噻吩(5.0g，23.5mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(50mL)内的溶液中加入三邻甲苯基膦(0.64g，2.1mmol)和三乙胺(9.9mL，70.4mmol)。将该反应混合物用氩气脱气，然后向其中加入丙烯酸乙酯(7.7mL，70.4mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.65g，0.7mmol)。将所得溶液用氩气脱气，然后在100℃加热过夜。将该反应溶液然后冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，用水(2×)、饱和氯化铵和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且减压浓缩。将所获得的粗产物通过快速柱色谱纯化(95∶5-93∶7己烷/乙酸乙酯)，获得了所需产物(2.5g，46％)，为浅黄色油状物：
1HNMR(CDCl3，500MHz)δ7.94(d，J＝1.5Hz，1H)，7.87(d，J＝8.5Hz，1H)，7.81(d，J＝16.0Hz，1H)，7.54(dd，J＝8.4 and 1.6Hz，1H)，7.49(d，J＝5.4Hz，1H)，7.36(d，J＝5.4Hz，1H)，6.50(d，J＝15.9Hz，1H)，4.28(q，J＝7.2Hz，2H)，1.35(t，J＝7.2Hz，3H).
步骤B：向得自上面步骤A的乙基酯(1.76g，7.6mmol)在四氢呋喃(30mL)和甲醇(15mL)的混合物内的溶液中加入氢氧化钠水溶液(15mL，1M)。将该反应溶液在室温搅拌过夜，然后用盐酸(3mL，6M)酸化。将所得溶液减压浓缩并且将所获得的残余物用水稀释，然后用氯仿与2-丙醇的3∶1混合物萃取(3×)。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，并且减压浓缩，获得了酸粗产物(1.85g)，其不用任何纯化而用于下一步骤：
1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ12.37(br s，1H)，8.17(s，1H)，8.05(d，J＝8.4Hz，1H)，7.83(d，J＝5.4Hz，1H)，7.73-7.69(m，2H)，7.48(d，J＝5.3Hz，1H)，6.59(d，J＝16.0Hz，1H).
步骤C：在-20℃，向得自上面步骤B的酸(1.85g，7.6mmol)和N-甲基吗啉(1.5mL，13.7mmol)在二氯甲烷(50mL)内的溶液中滴加氯甲酸异丁酯(1.2mL，9.1mmol)。将该反应溶液在-20℃搅拌45分钟，然后滴加3-(甲氧基苄基)甲基胺(1.3g，8.4mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液。将所得溶液温热至室温，并且搅拌过夜。然后将该反应溶液用水、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且减压浓缩。将所获得的粗产物通过快速柱色谱纯化(95∶5-50∶50己烷/乙酸乙酯)，获得了所需产物(2.0g，78％)，为黄色油状物：1HNMR(CDCl3，500MHz)δ7.96-7.86(m，3H)，7.59-7.37(m，2H)，7.34-7.26(m，2H)，7.04-6.78(m，4H)，4.70(d，J＝13.5Hz，2H)，3.80(s，3H)，3.10(d，J＝17.9Hz，3H).
步骤D：向得自上面步骤C的酰胺(2.8g，8.3mmol)在二氯乙烷(200mL)内的溶液中加入Eaton’s试剂(20mL，126mmol)，并且将所得溶液在90℃加热16小时。将该反应溶液然后冷却至室温，并且用二氯甲烷(100mL)和水(300mL)稀释。然后向该溶液中滴加氢氧化钠(110mL，2M)。加入完成后，将有机层分离，并且将水层用二氯甲烷萃取(3×)。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且减压浓缩。将所获得的粗产物通过快速柱色谱纯化(60∶40∶2己烷/乙酸乙酯/甲醇)，获得了所需产物(1.08g，38％)，为浅黄色油状物：
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.78(d，J＝8.4Hz，1H)，7.54(d，J＝1.5Hz，1H)，7.43(d，J＝5.5Hz，1H)，7.26-7.24(m，1H)，7.06(dd，J＝8.4，1.7Hz，1H)，6.89(d，J＝8.2Hz，1H)，6.71-6.69(m，2H)，5.08(d，J＝16.1Hz，1H)，4.59(dd，J＝11.5，5.2Hz，1H)，4.12(dd，J＝11.4，4.2Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.32(dd，J＝13.7，11.6Hz，1H)，3.07(s，3H)，2.99(dd，J＝13.8，5.4Hz，1H)；ESI-MS m/z 338[M+H]+.
步骤E：在室温向得自上面步骤D的内酰胺(0.90g，2.7mmol)在四氢呋喃(40mL)内的溶液中加入硼烷-四氢呋喃络合物(5.4mL，5.4mmol，1M在四氢呋喃中的溶液)。将所得溶液加热回流1小时，然后冷却至室温。然后向该溶液中加入盐酸水溶液(17mL，6M)。将所得溶液加热回流1小时，然后冷却至室温，并且减压浓缩。将所获得的残余物用氢氧化钠水溶液(2M)碱化至pH～9，然后用乙酸乙酯萃取(3×)。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且减压浓缩。将所获得的粗产物通过快速柱色谱纯化(96∶3.6∶0.4二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)，获得了所需产物(0.55g，64％)，为白色泡沫状物：
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ7.85(d，J＝8.3Hz，1H)，7.60(s，1H)，7.44(d，J＝5.4Hz，1H)，7.29-7.26(m，1H)，7.20(d，J＝8.3Hz，1H)，6.77(s，1H)，6.58(br s，2H)，4.39(d，J＝9.0Hz，1H)，3.92(d，J＝13.8Hz，1H)，3.77-3.70(m，1H)，3.77(s，3H)，3.17-3.12(m，1H)，2.99(t，J＝10.4Hz，1H)，2.44-2.33(m，1H)，2.40(s，3H)，2.18-2.14(m，1H).
步骤F：将得自上面步骤E的8-甲氧基苯并氮杂
Figure A20068003406402171
(0.55g)通过制备手性HPLC拆分(CHIRALCEL OJ柱，使用80∶20∶0.1庚烷/乙醇/二乙胺作为洗脱剂)，获得了(+)-对映体[[α]25 D+22.3°(c 0.13，甲醇)]和(-)-对映体[[α]25 D-21.4°(c 0.14，甲醇)]。
步骤G：将(+)-对映体(40mg，0.12mmol)溶解在甲醇(3mL)中，并且向其中加入马来酸(14mg，0.12mmol)。然后向该溶液中加入水(15mL)，并且将所得溶液冻干过夜，获得了(+)-5-苯并[b]噻吩-5-基-8-甲氧基-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406402181
马来酸盐(49mg，91％，＞99％ AUCHPLC)，为白色固体：
mp 92-96℃；1H NMR(CD3OD，500MHz)δ7.93(d，J＝8.4Hz，1H)，7.62-7.58(m，2H)，7.33(d，J＝5.3Hz，1H)，7.21(d，J＝8.4Hz，1H)，7.05(d，J＝2.5Hz，1H)，6.87(br s，2H)，6.24(s，2H)，4.66-4.54(m，2H)，4.30(d，J＝14.0Hz，1H)，3.81(s，3H)，3.56(br s，2H)，2.89(br s，3H)，2.68-2.44(m，2H)；ESI-MS m/z324[M+H]+.
步骤H：将(-)-对映体(38mg，0.12mmol)溶解在甲醇(3mL)中，并且向其中加入马来酸(14mg，0.12mmol)。然后向该溶液中加入水(15mL)，并且将所得溶液冻干过夜，获得了(-)-5-苯并[b]噻吩-5-基-8-甲氧基-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂马来酸盐(48mg，92％，＞99％ AUCHPLC)，为白色固体：
mp 92-95℃；1H NMR(CD3OD，500MHz)δ7.93(d，J＝8.4Hz，1H)，7.62-7.58(m，2H)，7.33(d，J＝5.3Hz，1H)，7.21(d，J＝8.4Hz，1H)，7.05(d，J＝2.5Hz，1H)，6.87(br s，2H)，6.24(s，2H)，4.66-4.54(m，2H)，4.30(d，J＝14.0Hz，1H)，3.81(s，3H)，3.56(br s，2H)，2.91(brs，3H)，2.90-2.44(m，2H)；ESI-MS m/z324[M+H]+.
实施例53-制备(+/-)-8-甲氧基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406402183
马来酸盐
步骤A：向2N氢氧化钠水溶液(100mL)中加入3，3-二甲氧基丙酸甲酯(25.0g，0.17mol)。将该反应溶液在50℃搅拌1小时，然后冷却至室温。将所得反应混合物用6N盐酸酸化至pH 1，并且用二氯甲烷萃取(3×)。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了所需酸(18.0g，80％)，为澄清无色油状物，其不用进一步纯化而直接用于下一步骤：1H NMR(CDCl3，300MHz)δ4.83(t，J＝5.7Hz，1H)，3.39(s，6H)，2.71(d，J＝5.7Hz，2H).
步骤B：在室温向得自上面步骤A的3-甲氧基苄基胺(7.8g，57mmol)和酸(7.6g，57mmol)在二氯甲烷(400mL)内的溶液中加入1-(3-(二甲基氨基)丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(12.0g，62.7mmol)。将该反应溶液在室温搅拌16小时。将所得反应混合物用水、1N盐酸水溶液、水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩。浅黄色缩醛粗产物(13.3g，92％)不用进一步纯化而直接用于下一步骤：1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.24(d，J＝8.0Hz，1H)，6.86(dd，J＝7.5，0.5Hz，1H)，6.83-6.80(m，2H)，6.40(br，1H)，4.73(t，J＝5.5Hz，1H)，4.44(d，J＝5.5Hz，2H)，3.80(s，3H)，3.39(s，6H)，2.59(d，J＝5.5Hz，2H).
步骤C：将得自上面步骤B的缩醛(12.2g，48.2mmol)在浓盐酸(120mL)中的溶液在室温搅拌2小时。将所得反应混合物用水稀释，用氯化钠饱和，并且用氯仿萃取。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了将粗产物，将其通过从二氯甲烷中结晶来进行纯化，获得了所需内酰胺(5.9g，59％)，为浅黄色固体：
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.29(d，J＝8.5Hz，1H)，7.08(d，J＝12.0Hz，1H)，6.89(dd，J＝8.0，2.5Hz，1H)，6.78(d，J＝2.5Hz，1H)，6.29(br，1H)，6.17(dd，J＝12.0，2.0Hz，1H)，4.13(d，J＝5.5Hz，2H)，3.84(s，3H).
步骤D：向得自上面步骤C的内酰胺(3.0g，16mmol)和苯(9.0mL，0.10mol)内的混合物中加入三氟甲磺酸(24.0mL，0.27mol)。将该反应溶液在室温搅拌5小时，然后将其用水稀释，并且用二氯甲烷萃取(3×)。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了所需5-苯基内酰胺(4.4g，定量)，为白色固体：
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.30(t，J＝7.0Hz，2H)，7.22(t，J＝7.0Hz，1H)，7.12(d，J＝7.0Hz，2H)，6.86(d，J＝8.5Hz，1H)，6.72(d，J＝8.5，2.5Hz，1H)，6.64(d，J＝2.5Hz，1H)，6.30(br，1H)，4.56(dd，J＝16.0，6.0Hz，1H)，4.49(dd，J＝10.5，4.5Hz，1H)，4.27(dd，J＝16.0，5.0Hz，1H)，3.78(s，3H)，3.15(dd，J＝14.5，10.5Hz，1H)，3.00(dd，J＝14.5，4.5Hz，1H).
步骤E：向得自上面步骤D的5-苯基内酰胺(4.2g，19.5mmol)在THF(120mL)内的溶液中分批加入硼烷·甲硫醚(24.5mL 2M在四氢呋喃中的溶液，49mmol)。将该反应溶液在室温搅拌16小时，然后向其中另外的硼烷·甲硫醚(5.0mL 2M在四氢呋喃中的溶液，10mmol)。将该反应溶液在室温搅拌5小时，然后用甲醇中止反应。将所得混合物真空浓缩，并且将所获得的残余物溶解在二氧杂环己烷(80mL)和6N盐酸(40mL)中，并且加热回流1小时。将所得溶液冷却至室温，用氢氧化钠水溶液中和，并且用二氯甲烷萃取(3×)。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩。将所获得的粗产物通过快速柱色谱纯化(99∶0.9∶0.1-90∶9∶1二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)，获得了所需苯并氮杂
Figure A20068003406402201
(2.7g，54％)，为浅黄色油状物：
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.34(t，J＝7.5Hz，2H)，7.25(t，J＝7.5Hz，1H)，7.16(d，J＝7.5Hz，2H)，6.74(d，J＝2.5Hz，1H)，6.66-6.54(m，2H)，4.36(d，J＝9.5Hz，1H)，4.00(d，J＝15.0Hz，1H)，3.87(d，J＝14.5Hz，1H)，3.77(s，3H)，3.29-3.22(m，1H)，3.19-3.14(m，1H)，2.27-2.13(m，2H)，1.69(br，1H).
步骤F：向得自步骤E的新获得的苯并氮杂
Figure A20068003406402202
(0.60g，2.4mmol)在甲醇(10mL)内的溶液中加入马来酸(0.28g，2.4mmol)。将所得溶液超声处理5分钟，并且真空浓缩。将所获得的残余物溶解在乙酸乙酯中，并且超声处理。通过过滤收集所形成的沉淀，获得了(+/-)-8-甲氧基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406402203
马来酸盐(0.59g，67％，＞99％ AUCHPLC)，为白色固体：
mp 154-156℃；1H NMR(CD30D，500MHz)δ7.38(t，J＝7.5Hz，2H)，7.29(t，J＝7.5Hz，1H)，7.18(d，J＝7.5Hz，2H)，7.01(d，J＝2.5Hz，1H)，6.85(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)；6.82-6.79(m，1H)，6.24(s，2H)，4.53(d，J＝8.5Hz，1H)，4.42(d，J＝14.0Hz，1H)，4.17(d，J＝14.0Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.52-3.41(m，2H)，2.59-2.50(m，1H)，2.40-2.35(m，1H)；ESI MS m/z 254[M+H]+.
实施例54-制备(+/-)-2-乙基-8-甲氧基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406402211
马来酸盐
步骤A：向2N氢氧化钠水溶液(100mL)中加入3，3-二甲氧基丙酸甲酯(25.0g，0.17mol)。将该反应溶液在50℃搅拌1小时，然后冷却至室温。将所得反应混合物用6N盐酸酸化至pH 1，并且用二氯甲烷萃取(3×)。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了所需酸(18.0g，80％)，为澄清无色油状物，其不用进一步纯化而直接用于下一步骤：
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ4.83(t，J＝5.7Hz，1H)，3.39(s，6H)，2.71(d，J＝5.7Hz，2H).
步骤B：在室温向3-甲氧基苄基胺(7.8g，57mmol)和得自上面步骤A的酸(7.6g，57mmol)在二氯甲烷(400mL)内的溶液中加入1-(3-(二甲基氨基)丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(12.0g，62.7mmol)。将该反应溶液在室温搅拌16小时。将所得反应混合物用水、1N盐酸水溶液、水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩。缩醛粗产物(13.3g，92％)，为浅黄色，不用进一步纯化而直接用于下一步骤：
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.24(d，J＝8.0Hz，1H)，6.86(dd，J＝7.5，0.5Hz，1H)，6.83-6.80(m，2H)，6.40(br，1H)，4.73(t，J＝5.5Hz，1H)，4.44(d，J＝5.5Hz，2H)，3.80(s，3H)，3.39(s，6H)，2.59(d，J＝5.5Hz，2H).
步骤C：将得自步骤B的缩醛(12.2g，48.2mmol)在浓盐酸(120mL)中的溶液于室温搅拌2小时。将所得反应混合物用水稀释，用氯化钠饱和，并且用氯仿萃取。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了将粗产物，将其通过从二氯甲烷中结晶来进行纯化，获得了所需内酰胺(5.9g，59％)，为浅黄色固体：
1H MR(CDCl3，500MHz)δ7.29(d，J＝8.5Hz，1H)，7.08(d，J＝12.0Hz，1H)，6.89(dd，J＝8.0，2.5Hz，1H)，6.78(d，J＝2.5Hz，1H)，6.29(br，1H)，6.17(dd，J＝12.0，2.0Hz，1H)，4.13(d，J＝5.5Hz，2H)，3.84(s，3H).
步骤D：向得自上面步骤C的内酰胺(3.0g，16mmol)和苯(9.0mL，0.10mol)的混合物中加入三氟甲磺酸(24.0mL，0.27mol)。将该反应溶液在室温搅拌5小时，然后将其用水稀释，并且用二氯甲烷萃取(3×)。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了所需5-苯基内酰胺(4.4g，定量)，为白色固体：
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.30(t，J＝7.0Hz，2H)，7.22(t，J＝7.0Hz，1H)，7.12(d，J＝7.0Hz，2H)，6.86(d，J＝8.5Hz，1H)，6.72(d，J＝8.5，2.5Hz，1H)，6.64(d，J＝2.5Hz，1H)，6.30(br，1H)，4.56(dd，J＝16.0，6.0Hz，1H)，4.49(dd，J＝10.5，4.5Hz，1H)，4.27(dd，J＝16.0，5.0Hz，1H)，3.78(s，3H)，3.15(dd，J＝14.5，10.5Hz，1H)，3.00(dd，J＝14.5，4.5Hz，1H).
步骤E：向得自上面步骤D的5-苯基内酰胺(4.2g，19.5mmol)在THF(120mL)内的溶液中分批加入硼烷·甲硫醚(24.5mL 2M在四氢呋喃中的溶液，49mmol)。将该反应溶液在室温搅拌16小时，然后向其中加入另外的硼烷·甲硫醚(5.0mL 2M在四氢呋喃中的溶液，10mmol)。将该反应溶液在室温搅拌5小时，然后用甲醇中止反应。将所得混合物真空浓缩，并且将所获得的残余物溶解在二氧杂环己烷(80mL)和6N盐酸(40m L)中，并且加热回流1小时。将所得溶液冷却至室温，用氢氧化钠水溶液中和并且用二氯甲烷萃取(3×)。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩。将所获得的粗产物通过快速柱色谱纯化(99∶0.9∶0.1-90∶9∶1二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)，获得了所需苯并氮杂
Figure A20068003406402221
(2.7g，54％)，为浅黄色油状物：
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.34(t，J＝7.5Hz，2H)，7.25(t，J＝7.5Hz，1H)，7.16(d，J＝7.5Hz，2H)，6.74(d，J＝2.5Hz，1H)，6.66-6.54(m，2H)，4.36(d，J＝9.5Hz，1H)，4.00(d，J＝15.0Hz，1H)，3.87(d，J＝14.5Hz，1H)，3.77(s，3H)，3.29-3.22(m，1H)，3.19-3.14(m，1H)，2.27-2.13(m，2H)，1.69(br，1H).
步骤F：向得自上面步骤E的第二批苯并氮杂
Figure A20068003406402231
(0.98g，3.9mmol)在二氯甲烷(50mL)内的溶液中加入乙醛(0.44mL，7.7mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(1.8g，8.3mmol)、乙酸(0.2mL)和
Figure A20068003406402232
分子筛(1.0g)。将该反应溶液在室温搅拌24小时，然后将其用二氯甲烷稀释，用1N碳酸钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩。将所获得的粗产物通过快速柱色谱纯化(二氯甲烷至95∶4.5∶0.5二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)，获得了所需N-乙基苯并氮杂
Figure A20068003406402233
(0.53g，48％)，为黄色油状物：
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.34(t，J＝7.5Hz，2H)，7.25(t，J＝7.5Hz，1H)，7.17(d，J＝7.5Hz，2H)，6.75(d，J＝2.5Hz，1H)，6.68-6.40(br，2H)，4.27(d，J＝8.5Hz，1H)，3.94(d，J＝13.5Hz，1H)，3.81(d，J＝14.5Hz，1H)，3.77(s，3H)，3.27-3.16(br，1H)，3.06-3.01(m，1H)，2.55-2.45(m，2H)，2.32-2.24(m，1H)，2.13-2.04(br，1H)，1.11(t，J＝7.0Hz，3H)；ESI MS m/z 282[M+H]+.
步骤G：向在上面步骤F中新获得的N-乙基苯并氮杂
Figure A20068003406402234
(61mg，0.22mmol)在甲醇(2mL)内的溶液中加入马来酸(25mg，0.22mmol)和水(10mL)。将所得溶液冻干过夜，获得了(+/-)-2-乙基-8-甲氧基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406402235
马来酸盐(86mg，97.4％ AUC HPLC)，为白色固体：
1HNMR(CD3OD，500MHz)δ7.42-7.11(br，5H)，7.06(s，1H)，6.98-6.50(br，2H)，6.25(s，2H)，4.67-4.16(br，5H)，3.81(s，3H)，3.70-3.42(br，2H)，3.20-2.95(br，1H)，2.51-2.21(br，1H)，1.43-1.38(br，3H)；ESI MS m/z 282[M+H]+.
实施例55-制备(+/-)-2-异丙基-8-甲氧基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂马来酸盐
按照上面实施例54中显示的一般方法，制得了以下产物：(+/-)-2-异丙基-8-甲氧基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406402242
马来酸盐：
mp 172-175℃；1H NMR(CD30D，500MHz)δ7.40-6.32(br，8H)，6.24(s，2H)，4.63-4.02(br，3H)，3.80(s，3H)，3.75-3.44(br，3H)，2.94-2.23(br，2H)，1.29(br，6H)；ESI MSm/z 296[M+H]+.
实施例56-制备4-(5-苯基-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，4，5，-四氢-1H-苯并[c]-氮杂
Figure A20068003406402243
-8-基)吗啉，马来酸盐
步骤A：向2N氢氧化钠水溶液(100mL)中加入3，3-二甲氧基丙酸甲酯(25.0g，0.17mol)。将该反应溶液在50℃搅拌1小时，然后冷却至室温。将所得反应混合物用6N盐酸酸化至pH 1，并且用二氯甲烷萃取(3×)。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了所需酸(18.0g，80％)，为澄清无色油状物，其不用进一步纯化而直接用于下一步骤：
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ4.83(t，J＝5.7Hz，1H)，3.39(s，6H)，2.71(d，J＝5.7Hz，2H).
步骤B：在室温向得自上面步骤A的3-甲氧基苄基胺(7.8g，57mmol)和酸(7.6g，57mmol)在二氯甲烷(400mL)内的溶液中加入1-(3-(二甲基氨基)丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(12.0g，62.7mmol)。将该反应溶液在室温搅拌16小时。将所得反应混合物用水、1N盐酸水溶液、水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩。该浅黄色缩醛粗产物(133g，92％)不用进一步纯化而直接用于下一步骤：
1HNMR(CDCl3，500MHz)δ7.24(d，J＝8.0Hz，1H)，6.86(dd，J＝7.5，0.5Hz，1H)，6.83-6.80(m，2H)，6.40(br，1H)，4.73(t，J＝5.5Hz，1H)，4.44(d，J＝5.5Hz，2H)，3.80(s，3H)，3.39(s，6H)，2.59(d，J＝5.5Hz，2H).
步骤C：将得自上面步骤B的缩醛(12.2g，48.2mmol)在浓盐酸(120mL)中的溶液于室温搅拌2小时。将所得反应混合物用水稀释，用氯化钠饱和，并且用氯仿萃取。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了将粗产物，将其通过从二氯甲烷中结晶来进行纯化，获得了所需内酰胺(5.9g，59％)，为浅黄色固体：
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.29(d，J＝8.5Hz，1H)，7.08(d，J＝12.0Hz，1H)，6.89(dd，J＝8.0，2.5Hz，1H)，6.78(d，J＝2.5Hz，1H)，6.29(br，1H)，6.17(dd，J＝12.0，2.0Hz，1H)，4.13(d，J＝5.5Hz，2H)，3.84(s，3H).
步骤D：向得自上面步骤C的内酰胺(3.0g，16mmol)和苯(9.0mL，0.10mol)的混合物中加入三氟甲磺酸(24.0mL，0.27mol)。将该反应溶液在室温搅拌5小时，然后将其用水稀释，并且用二氯甲烷萃取(3×)。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了所需5-苯基内酰胺(4.4g，定量)，为白色固体：
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.30(t，J＝7.0Hz，2H)，7.22(t，J＝7.0Hz，1H)，7.12(d，J＝7.0Hz，2H)，6.86(d，J＝8.5Hz，1H)，6.72(d，J＝8.5，2.5Hz，1H)，6.64(d，J＝2.5Hz，1H)，6.30(br，1H)，4.56(dd，J＝16.0，6.0Hz，1H)，4.49(dd，J＝10.5，4.5Hz，1H)，4.27(dd，J＝16.0，5.0Hz，1H)，3.78(s，3H)，3.15(dd，J＝14.5，10.5Hz，1H)，3.00(dd，J＝14.5，4.5Hz，1H).
步骤E：向得自上面步骤D的5-苯基内酰胺(4.2g，19.5mmol)在THF(120mL)内的溶液中分批加入硼烷-甲硫醚(24.5mL 2M在四氢呋喃中的溶液，49mmol)。将该反应溶液在室温搅拌16小时，然后向其中加入另外的硼烷-甲硫醚(5.0mL 2M在四氢呋喃中的溶液，10mmol)。将该反应溶液在室温搅拌5小时，然后用甲醇中止反应。将所得混合物真空浓缩，并且将所获得的残余物溶解在二氧杂环己烷(80mL)和6N盐酸(40mL)中，并且加热回流1小时。将所得溶液冷却至室温，用氢氧化钠水溶液中和，并且用二氯甲烷萃取(3×)。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩。将所获得的粗产物通过快速柱色谱纯化(99∶0.9∶0.1-90∶9∶1二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)，获得了所需苯并氮杂
Figure A20068003406402251
(2.7g，54％)，为浅黄色油状物：
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.34(t，J＝7.5Hz，2H)，7.25(t，J＝7.5Hz，1H)，7.16(d，J＝7.5Hz，2H)，6.74(d，J＝2.5Hz，1H)，6.66-6.54(m，2H)，4.36(d，J＝9.5Hz，1H)，4.00(d，J＝15.0Hz，1H)，3.87(d，J＝14.5Hz，1H)，3.77(s，3H)，3.29-3.22(m，1H)，3.19-3.14(m，1H)，2.27-2.13(m，2H)，1.69(br，1H).
步骤F：在0℃向得自上面步骤E的2H-苯并氮杂
Figure A20068003406402261
(2.9g，11.4mmol)在二氯甲烷(120mL)内的溶液中加入吡啶(1.8mL，23mmol)、4-二甲基氨基吡啶(0.14g，1.1mmol)和乙酸酐(1.3mL，14.2mmol)。将该反应溶液温热至室温，并且搅拌15小时。将所得反应混合物用氯化铵水溶液中止反应，用1N盐酸和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩。获得了粗产物(3.2g，95％)，为浅黄色油状物，不用进一步纯化而直接用于下一步骤：
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.34(t，J＝7.5Hz，2H)，7.24(t，J＝7.5Hz，1H)，7.09(d，J＝8.0Hz，2H)，6.95(d，J＝2.5Hz，1H)，6.82-6.63(m，2H)，4.69-4.30(m，3H)，3.83-3.47(m，5H)，2.41-1.92(m，5H).
步骤G：在-78℃向得自上面步骤F的8-甲氧基苯并氮杂
Figure A20068003406402262
(3.2g，10.8mmol)在二氯甲烷(90mL)内的溶液中缓慢地加入三溴化硼(10mL，0.11mol)。加入完成后，将该反应溶液在-78℃搅拌4小时，并且在室温搅拌1小时。将所得反应混合物冷却至0℃，通过缓慢地加入甲醇来中止反应，并且真空浓缩。将所获得的残余物(3.2g，定量)，为灰白色固体，不用进一步纯化而直接用于下一步骤：
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.99-7.56(br，1H)，7.32(t，J＝7.5Hz，2H)，7.23(t，J＝7.5Hz，1H)，7.12(d，J＝2.5Hz，1H)，7.09(d，J＝7.5Hz，2H)，6.73-6.06(m，2H)，4.68-4.31(m，3H)，3.83-3.54(m，2H)，2.47-2.12(m，2H)，2.12-1.93(m，3H)；ESI MS m/z 282[M+H]+.
步骤H：在0℃向得自上面步骤G的苯酚(0.85g，3.0mmol)在氯仿(30mL)内的溶液中加入三乙胺(5.1mL，36mmol)，然后滴加三氟甲磺酸酐(1.0mL，6.0mmol)。将所得反应溶液在室温搅拌12小时，然后加入另外的三乙胺(1.0mL，7.0mmol)和三氟甲磺酸酐(1.0mL，6.0mmol)。将该反应溶液在室温搅拌1小时，然后用饱和碳酸氢钠水溶液中止反应。将所得混合物用二氯甲烷萃取(2×)，用饱和氯化铵水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩。将所获得的残余物通过快速柱色谱纯化(66∶33-33∶66己烷/乙酸乙酯)，获得了所需三氟甲磺酸酯(0.52g，42％)，为橙色固体：ESI MS m/z 414[M+H]+。
步骤I：向得自上面步骤H的三氟甲磺酸酯(0.20g，0.48mmol)在甲苯(5mL)内的溶液中加入碳酸铯(0.49g，1.5mmol)、2-(二环己基膦基)-2′，4′，6′-三-异丙基-1，1’-联苯(24g，0.05mmol)和吗啉(0.042mL，1.0mmol)。将所得混合物用氩气吹扫10分钟，然后向其中加入乙酸钯(II)(11mg，0.05mmol)。将该反应溶液在100℃于氩气下加热13小时，然后冷却至室温。将所得混合物用二氯甲烷稀释，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩。将所获得的粗产物通过快速柱色谱纯化(99∶0.9∶0.1-97∶2.7∶0.3二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)，获得了所需8-吗啉基苯并氮杂
Figure A20068003406402271
(0.13g，83％)，为白色泡沫状物：
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.32(t，J＝8.0Hz，2H)，7.23(t，J＝7.5Hz，1H)，7.09(d，J＝7.5Hz，2H)，6.95-6.65(m，3H)，4.78-4.30(m，3H)，3.90-3.41(m，6H)，3.20-3.13(m，4H)，2.43-2.17(m，2H)，2.20-1.74(m，3H)；ESIMS m/z 351[M+H]+.
步骤J：向得自上面步骤I的N-乙酰基苯并氮杂
Figure A20068003406402272
(0.14g，0.40mmol)在甲醇(10mL)内的溶液中加入2N氢氧化钠水溶液(10mL)。将该反应溶液加热回流72小时，然后冷却至室温。将所得反应混合物用二氯甲烷萃取，用水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩。将所获得的残余物通过快速柱色谱纯化(二氯甲烷至90∶9∶1二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)，获得了所需2H-苯并氮杂
Figure A20068003406402273
(0.11g，89％)，为白色泡沫状物：
1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ7.35(t，J＝7.5Hz，2H)，7.24(t，J＝7.5Hz，1H)，7.14(d，J＝7.5Hz，2H)，6.84(d，J＝2.5Hz，1H)，6.65-6.60(m，1H)，6.49-6.38(br，1H)，4.33(d，J＝8.5Hz，1H)，3.95(d，J＝14.5Hz，1H)，3.77(d，J＝14.5Hz，1H)，3.71(t，J＝5.0Hz，4H)，3.10-2.87(m，6H)，2.21-2.12(m，1H)，2.03-1.85(m，1H).
步骤K：向得自上面步骤J的2H-苯并氮杂
Figure A20068003406402281
(80mg，0.26mmol)在丙酮(5mL)内的溶液中加入三乙胺(0.06mL，0.43mmol)、N，N-二异丙基乙基胺(0.025mL，0.26mmol)和甲磺酸2，2，2-三氟乙基酯(60mg，0.26mmol)。将该反应溶液加热回流1小时，然后冷却至室温，并且真空浓缩。将所获得的残余物通过快速柱色谱纯化(90∶10-80∶20己烷/乙酸乙酯)，获得了N-三氟乙基苯并氮杂
Figure A20068003406402282
(70mg，69％)，为白色泡沫状物：
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.34(t，J＝7.5Hz，2H)，7.25(t，J＝7.5Hz，1H)，7.15(d，J＝7.5Hz，2H)，6.72(s，1H)，6.67-6.50(br，2H)，4.29(d，J＝8.0Hz，1H)，4.19-4.07(br，1H)，3.90(d，J＝15.0Hz，1H)，3.87-3.84(m，4H)，3.32-3.26(br，2H)，3.16-3.12(m，4H)，3.03-2.89(m，2H)，2.26-2.19(m，1H)，2.09-2.00(m，1H).
向N-三氟乙基苯并氮杂
Figure A20068003406402283
(65mg，0.17mmol)在甲醇(2mL)内的溶液中加入马来酸(19mg，0.17mmol)和水(10mL)。将所得溶液冻干过夜，获得了4-(5-苯基-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，4，5，-四氢-1H-苯并[c]-氮杂
Figure A20068003406402284
-8-基)吗啉，马来酸盐(84mg，＞99.0％ AUC HPLC)，为浅粉红色固体：
1H NMR(CD3OD，500MHz)δ7.32(t，J＝7.5Hz，2H)，7.23(t，J＝7.5Hz，1H)，7.15(d，J＝7.5Hz，2H)，6.84(d，J＝2.5Hz，1H)，6.75(d，J＝6.5Hz，1H)，6.71-6.54(br，1H)，6.30(s，2H)，4.35(d，J＝7.5Hz，1H)，4.21-4.04(br，1H)，3.92(d，J＝15.0Hz，1H)，3.84(t，J＝5.0Hz，4H)，3.29-3.25(m，2H)，3.22-3.07(m，6H)，2.34-2.27(m，1H)，2.06(d，J＝13.5Hz，1H)；ESI MS m/z 391[M+H]+.
实施例57-制备(-)-4-(2-乙基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406402285
-8-基)吗啉，马来酸盐和(+)-4-(2-乙基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406402291
-8-基)吗啉，马来酸盐
步骤A：向2N氢氧化钠水溶液(100mL)中加入3，3-二甲氧基丙酸甲酯(25.0g，0.17mol)。将该反应溶液在50℃搅拌1小时，然后冷却至室温。将所得反应混合物用6N盐酸酸化至pH 1，并且用二氯甲烷萃取(3×)。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了所需酸(18.0g，80％)，为澄清无色油状物，其不用进一步纯化而直接用于下一步骤：
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ4.83(t，J＝5.7Hz，1H)，3.39(s，6H)，2.71(d，J＝5.7Hz，2H).
步骤B：在室温向3-甲氧基苄基胺(7.8g，57mmol)和得自上面步骤A的酸(7.6g，57mmol)在二氯甲烷(400mL)内的溶液中加入1-(3-(二甲基氨基)丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(12.0g，62.7mmol)。将该反应溶液在室温搅拌16小时。将所得反应混合物用水、1N盐酸水溶液、水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩。该浅黄色缩醛粗产物(13.3g，92％)不用进一步纯化而直接用于下一步骤：
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.24(d，J＝8.0Hz，1H)，6.86(dd，J＝7.5，0.5Hz，1H)，6.83-6.80(m，2H)，6.40(br，1H)，4.73(t，J＝5.5Hz，1H)，4.44(d，J＝5.5Hz，2H)，3.80(s，3H)，3.39(s，6H)，2.59(d，J＝5.5Hz，2H).
步骤C：将得自上面步骤B的缩醛(12.2g，48.2mmol)在浓盐酸(120mL)中的溶液于室温搅拌2小时。将所得反应混合物用水稀释，用氯化钠饱和，并且用氯仿萃取。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了将粗产物，将其通过从二氯甲烷中结晶来进行纯化，获得了所需内酰胺(5.9g，59％)，为浅黄色固体：
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.29(d，J＝8.5Hz，1H)，7.08(d，J＝12.0Hz，1H)，6.89(dd，J＝8.0，2.5Hz，1H)，6.78(d，J＝2.5Hz，1H)，6.29(br，1H)，6.17(dd，J＝12.0，2.0Hz，1H)，4.13(d，J＝5.5Hz，2H)，3.84(s，3H).
步骤D：向得自上面步骤C的内酰胺(3.0g，16mmol)和苯(9.0mL，0.10mol)的混合物中加入三氟甲磺酸(24.0mL，0.27mol)。将该反应溶液在室温搅拌5小时，然后将其用水稀释，并且用二氯甲烷萃取(3×)。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了所需5-苯基内酰胺(4.4g，定量)，为白色固体：
1H MR(CDCl3，500MHz)δ7.30(t，J＝7.0Hz，2H)，7.22(t，J＝7.0Hz，1H)，7.12(d，J＝7.0Hz，2H)，6.86(d，J＝8.5Hz，1H)，6.72(d，J＝8.5，2.5Hz，1H)，6.64(d，J＝2.5Hz，1H)，6.30(br，1H)，4.56(dd，J＝16.0，6.0Hz，1H)，4.49(dd，J＝10.5，4.5Hz，1H)，4.27(dd，J＝16.0，5.0Hz，1H)，3.78(s，3H)，3.15(dd，J＝14.5，10.5Hz，1H)，3.00(dd，J＝14.5，4.5Hz，1H).
步骤E：向得自上面步骤D的5-苯基内酰胺(4.2g，19.5mmol)在THF(120mL)内的溶液中分批加入硼烷-甲硫醚(24.5mL 2M在四氢呋喃中的溶液，49mmol)。将该反应溶液在室温搅拌16小时，然后向其中加入另外的硼烷-甲硫醚(5.0mL 2M在四氢呋喃中的溶液，10mmol)。将该反应溶液在室温搅拌5小时，然后用甲醇中止反应。将所得混合物真空浓缩，并且将所获得的残余物溶解在二氧杂环己烷(80mL)和6N盐酸(40mL)中，并且加热回流1小时。将所得溶液冷却至室温，用氢氧化钠水溶液中和，并且用二氯甲烷萃取(3×)。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩。将所获得的粗产物通过快速柱色谱纯化(99∶0.9∶0.1-90∶9∶1二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)，获得了所需苯并氮杂
Figure A20068003406402301
(2.7g，54％)，为浅黄色油状物：
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.34(t，J＝7.5Hz，2H)，7.25(t，J＝7.5Hz，1H)，7.16(d，J＝7.5Hz，2H)，6.74(d，J＝2.5Hz，1H)，6.66-6.54(m，2H)，4.36(d，J＝9.5Hz，1H)，4.00(d，J＝15.0Hz，1H)，3.87(d ，J＝14.5Hz，1H)，3.77(s，3H)，3.29-3.22(m，1H)，3.19-3.14(m，1H)，2.27-2.13(m，2H)，1.69(br，1H).
步骤F：向得自上面步骤E的苯并氮杂
Figure A20068003406402311
(0.98g，3.9mmol)在二氯甲烷(50mL)内的溶液中加入乙醛(0.44mL，7.7mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(1.8g，8.3mmol)、乙酸(0.2mL)和分子筛(1.0g)。将该反应溶液在室温搅拌24小时，然后将其用二氯甲烷稀释，用1N碳酸钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩。将所获得的粗产物通过快速柱色谱纯化(二氯甲烷至95∶4.5∶0.5二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)，获得了所需N-乙基苯并氮杂
Figure A20068003406402313
(0.53g，48％)，为黄色油状物：
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.34(t，J＝7.5Hz，2H)，7.25(t，J＝7.5Hz，1H)，7.17(d，J＝7.5Hz，2H)，6.75(d，J＝2.5Hz，1H)，6.68-6.40(br，2H)，4.27(d，J＝8.5Hz，1H)，3.94(d，J＝13.5Hz，1H)，3.81(d，J＝14.5Hz，1H)，3.77(s，3H)，3.27-3.16(br，1H)，3.06-3.01(m，1H)，2.55-2.45(m，2H)，2.32-2.24(m，1H)，2.13-2.04(br，1H)，1.11(t，J＝7.0Hz，3H)；ESI MS m/z 282[M+H]+.
步骤G：向得自上面步骤F的N-乙基苯并氮杂
Figure A20068003406402314
(0.47g，1.7mmol)在乙酸(25mL)内的溶液中加入氢溴酸(48％水溶液，25mL)。将该反应溶液在100℃加热20小时，然后冷却至室温，并且真空浓缩。将所获得的残余物溶解在二氯甲烷和水中，然后小心地用饱和碳酸氢钠水溶液中和至pH＞8。将有机萃取液分离，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了所需苯酚，其不用进一步纯化而直接用于下一步骤：1HNMR(CDCl3，500MHz)δ7.34(t，J＝7.5Hz，2H)，7.25(t，J＝7.5Hz，1H)，7.16(d，J＝7.5Hz，2H)，6.63(s，1H)，6.58-6.38(br，2H)，4.25(d，J＝8.0Hz，1H)，3.88(d，J＝13.0Hz，1H)，3.76(d，J＝14.5Hz，1H)，3.24-3.13(br，1H)，3.03-2.98(m，1H)，2.57-2.50(m，2H)，2.34-2.27(m，1H)，2.14-2.07(m，1H)，1.13(t，J＝7.0Hz，3H)；ESI MSm/z 268[M+H]+.
步骤H：在0℃向得自上面步骤G的苯酚(1.7mmol)在二氯甲烷(20mL)内的溶液中加入吡啶(0.24mL，3.0mmol)和三氟甲磺酸酐(0.34mL，2.0mmol)。将所得反应溶液在0℃搅拌2小时，然后将其用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩。获得了所需三氟甲磺酸酯，为浅红色油状物，其不用进一步纯化而直接用于下一步骤：
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.38(t，J＝7.5Hz，2H)，7.29(t，J＝7.5Hz，1H)，7.17(d，J＝7.5Hz，2H)，7.08(d，J＝2.5Hz，1H)，6.95(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)，6.77-6.45(br，1H)，4.34(d，J＝10.0Hz，1H)，4.02(d，J＝15.0Hz，1H)，3.85(d，J＝14.5Hz，1H)，3.25(d，J＝10.5Hz，1H)，3.10-3.05(m，1H)，2.54-2.46(m，2H)，2.34-2.26(m，1H)，2.07(d，J＝11.5Hz，1H)，1.11(t，J＝7.0Hz，3H)；ESI MS m/z 400[M+H]+.
步骤I：向得自上面步骤H的三氟甲磺酸酯(1.7mmol)在甲苯(14mL)内的溶液中加入碳酸铯(1.6g，5.0mmol)、2-(二环己基膦基)-2′，4′，6′-三-异丙基-1，1’-联苯(0.16g，0.34mmol)和吗啉(0.29mL，3.3mmol)。将所得混合物用氩气吹扫5分钟，然后向其中加入乙酸钯(II)(38mg，0.17mmol)。将该反应溶液塞上塞子，并且在100℃于氩气下加热4小时，然后冷却至室温。将所得混合物用二氯甲烷稀释，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩。将所获得的粗产物通过快速柱色谱纯化(二氯甲烷至95∶4.5∶0.5二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)，获得了所需8-吗啉基苯并氮杂
Figure A20068003406402321
(0.25g，45％)，为黄色油状物：
1HNMR(CDCl3，500MHz)δ7.34(t，J＝7.5Hz，2H)，7.25(t，J＝7.5Hz，1H)，7.17(d，J＝7.5Hz，2H)，6.76(d，J＝2.5Hz，1H)，6.61(d，J＝6.0Hz，1H)，6.58-6.38(br，1H)，4.26(d，J＝9.0Hz，1H)，3.95(d，J＝14.0Hz，1H)，3.85(t，J＝4.5Hz，4H)，3.81(d，J＝14.5Hz，1H)，3.27-3.18(br，1H)，3.12(t，J＝4.5Hz，4H)，3.06-3.00(m，1H)，2.56-2.47(m，2H)，2.32-2.25(m，1H)，2.12-2.03(br，1H)，1.12(t，J＝7.0Hz，3H)；ESI MS m/z 337[M+H]+.
步骤J：将得自上面步骤I的8-吗啉基苯并氮杂
Figure A20068003406402331
(0.31g)通过制备手性HPLC拆分(CHIRALPAK AD柱，使用85∶15∶0.1庚烷/乙醇/三氟乙酸作为洗脱剂)，获得了(+)-对映体[[α]25 D+2.7°(c 0.15，甲醇)](0.14g)和(-)-对映体[[α]25 D-2.9°(c 0.21，甲醇)](0.15g)。向(+)-对映体(0.14g，0.42mmol)在甲醇(3mL)内的溶液中加入马来酸(49mg，0.42mmol)和水(15mL)。将所得溶液冻干过夜，获得了马来酸盐(+)-4-(2-乙基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406402332
-8-基)吗啉，马来酸盐(0.19g，98.6％AUC HPLC)，为浅黄色固体：
mp 64-66℃；1H NMR(CD3OD，500MHz)δ7.38(t，J＝7.5Hz，2H)，7.29(t，J＝7.5Hz，1H)，7.19(br，2H)，7.07(d，J＝2.5Hz，1H)，6.98-6.53(br，2H)，6.25(s，2.1H)，4.52-4.09(br，3H)，3.82(t，J＝4.5Hz，4H)，3.70-3.47(m，2H)，3.29-3.00(m，6H)，2.80-2.21(br，2H)，1.48-1.31(br，3H)；ESI MS m/z 337[M+H]+.
向(-)-对映体(0.14g，0.42mmol)在甲醇(3mL)内的溶液中加入马来酸(49mg，0.42mmol)和水(15mL)。将所得溶液冻干过夜，获得了(-)-4-(2-乙基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406402333
-8-基)吗啉，马来酸盐(0.19g，98.9％ AUC HPLC)，为黄色固体：
mp 68-72℃；1H NMR(CD3OD，500MHz)δ7.38(t，J＝7.5Hz，2H)，7.29(t，J＝7.5Hz，1H)，7.19(br，2H)，7.07(d，J＝2.5Hz，1H)，6.98-6.53(br，2H)，6.25(s，2H)，4.52-4.09(br，3H)，3.82(t，J＝4.5Hz，4H)，3.70-3.47(m，2H)，3.29-3.00(m，6H)，2.80-2.21(br，2H)，1.48-1.31(br，3H)；ESI MS m/z 337[M+H]+.
实施例58：制备(+)-4-(2-异丙基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406402341
-8-基)吗啉，马来酸盐
按照上面实施例57中显示的一般方法，制得了以下产物：(+)-4-(2-异丙基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406402342
-8-基)吗啉，马来酸盐：
mp 96-99℃；1H NMR(CD3OD，500MHz)δ7.49-6.32(br，8H)，6.24(s，2H)，4.72-4.10(br，3H)，3.82(t，J＝4.5Hz，4H)，3.71-3.40(br，3H)，3.15(app s，4H)，2.92-2.20(br，2H)，1.72-1.20(br，6H)；ESI MS m/z 352[M+H]+；
(-)-4-(2-异丙基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406402343
-8-基)吗啉，马来酸盐：
mp 195-197℃；1H NMR(CD3OD，500MHz)δ7.49-6.32(br，8H)，6.24(s，2H)，4.72-4.10(br，3H)，3.82(t，J＝4.5Hz，4H)，3.71-3.40(br，3H)，3.15(app s，4H)，2.92-2.20(br，2H)，1.72-1.20(br，6H)；ESI MS m/z 352[M+H]+.
实施例59-制备(+)-2-(8-吗啉代-5-苯基-4，5-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406402344
-2(3H)-基)乙醇，L-酒石酸盐
步骤A：向2N氢氧化钠水溶液(100mL)中加入3，3-二甲氧基丙酸甲酯(25.0g，0.17mol)。将该反应溶液在50℃搅拌1小时，然后冷却至室温。将所得反应混合物用6N盐酸酸化至pH 1并且用二氯甲烷萃取(3×)。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了所需酸(18.0g，80％)，为澄清无色油状物，其不用进一步纯化而直接用于下一步骤：
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ4.83(t，J＝5.7Hz，1H)，3.39(s，6H)，2.71(d，J＝5.7Hz，2H).
步骤B：在室温向3-甲氧基苄基胺(7.8g，57mmol)和得自上面步骤A的酸(7.6g，57mmol)在二氯甲烷(400mL)内的溶液中加入1-(3-(二甲基氨基)丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(12.0g，62.7mmol)。将该反应溶液在室温搅拌16小时。将所得反应混合物用水、1N盐酸水溶液、水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩。该浅黄色缩醛粗产物(13.3g，92％)不用进一步纯化而直接用于下一步骤：
1HNMR(CDCl3，500MHz)δ7.24(d，J＝8.0Hz，1H)，6.86(dd，J＝7.5，0.5Hz，1H)，6.83-6.80(m，2H)，6.40(br，1H)，4.73(t，J＝5.5Hz，1H)，4.44(d，J＝5.5Hz，2H)，3.80(s，3H)，3.39(s，6H)，2.59(d，J＝5.5Hz，2H).
步骤C：将得自上面步骤B的缩醛(12.2g，48.2mmol)在浓盐酸(120mL)中的溶液于室温搅拌2小时。将所得反应混合物用水稀释，用氯化钠饱和，并且用氯仿萃取。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了粗产物，将其通过从二氯甲烷中结晶来进行纯化，获得了所需内酰胺(5.9g，59％)，为浅黄色固体：
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.29(d，J＝8.5Hz，1H)，7.08(d，J＝12.0Hz，1H)，6.89(dd，J＝8.0，2.5Hz，1H)，6.78(d，J＝2.5Hz，1H)，6.29(br，1H)，6.17(dd，J＝12.0，2.0Hz，1H)，4.13(d，J＝5.5Hz，2H)，3.84(s，3H).
步骤D：向得自上面步骤C的内酰胺(3.0g，16mmol)和苯(9.0mL，0.10mol)的混合物中加入三氟甲磺酸(24.0mL，0.27mol)。将该反应溶液在室温搅拌5小时，然后将其用水稀释，并且用二氯甲烷萃取(3×)。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了所需5-苯基内酰胺(4.4g，定量)，为白色固体：
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.30(t，J＝7.0Hz，2H)，7.22(t，J＝7.0Hz，1H)，7.12(d，J＝7.0Hz，2H)，6.86(d，J＝8.5Hz，1H)，6.72(d，J＝8.5，2.5Hz，1H)，6.64(d，J＝2.5Hz，1H)，6.30(br，1H)，4.56(dd，J＝16.0，6.0Hz，1H)，4.49(dd，J＝10.5，4.5Hz，1H)，4.27(dd，J＝16.0，5.0Hz，1H)，3.78(s，3H)，3.15(dd，J＝14.5，10.5Hz，1H)，3.00(dd，J＝14.5，4.5Hz，1H).
步骤E：向得自上面步骤D的5-苯基内酰胺(4.2g，19.5mmol)在THF(120mL)内的溶液中分批加入硼烷-甲硫醚(24.5mL 2M在四氢呋喃中的溶液，49mmol)。将该反应溶液在室温搅拌16小时，然后向其中加入另外的硼烷-甲硫醚(5.0mL 2M在四氢呋喃中的溶液，10mmol)。将该反应溶液在室温搅拌5小时，然后用甲醇中止反应。将所得混合物真空浓缩，并且将所获得的残余物溶解在二氧杂环己烷(80mL)和6N盐酸(40mL)中，并且加热回流1小时。将所得溶液冷却至室温，用氢氧化钠水溶液中和并且用二氯甲烷萃取(3×)。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩。将所获得的粗产物通过快速柱色谱纯化(99∶0.9∶0.1-90∶9∶1二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)，获得了所需苯并氮杂
Figure A20068003406402361
(2.7g，54％)，为浅黄色油状物：
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.34(t，J＝7.5Hz，2H)，7.25(t，J＝7.5Hz，1H)，7.16(d，J＝7.5Hz，2H)，6.74(d，J＝2.5Hz，1H)，6.66-6.54(m，2H)，4.36(d，J＝9.5Hz，1H)，4.00(d，J＝15.0Hz，1H)，3.87(d，J＝14.5Hz，1H)，3.77(s，3H)，3.29-3.22(m，1H)，3.19-3.14(m，1H)，2.27-2.13(m，2H)，1.69(br，1H).
步骤F：在0℃向得自上面步骤E的2H-苯并氮杂
Figure A20068003406402362
(2.9g，11.4mmol)在二氯甲烷(120mL)内的溶液中加入吡啶(1.8mL，23mmol)、4-二甲基氨基吡啶(0.14g，1.1mmol)和乙酸酐(1.3mL，14.2mmol)。将该反应溶液温热至室温，并且搅拌15小时。将所得反应混合物用氯化铵水溶液中止反应，用1N盐酸和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩。获得了粗产物(3.2g，95％)，为浅黄色油状物，其不用进一步纯化而直接用于下一步骤：
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.34(t，J＝7.5Hz，2H)，7.24(t，J＝7.5Hz，1H)，7.09(d，J＝8.0Hz，2H)，6.95(d，J＝2.5Hz，1H)，6.82-6.63(m，2H)，4.69-4.30(m，3H)，3.83-3.47(m，5H)，2.41-1.92(m，5H).
步骤G：在-78℃向得自上面步骤F的8-甲氧基苯并氮杂
Figure A20068003406402363
(3.2g，10.8mmol)在二氯甲烷(90mL)内的溶液中缓慢地加入三溴化硼(10mL，0.11mol)。加入完成后，将该反应溶液在-78℃搅拌4小时，并且在室温搅拌1小时。将所得反应混合物冷却至0℃，通过缓慢地加入甲醇来中止反应，并且真空浓缩。将所获得的残余物(3.2g，定量)，为灰白色固体，其不用进一步纯化而直接用于下一步骤：
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.99-7.56(br，1H)，7.32(t，J＝7.5Hz，2H)，7.23(t，J＝7.5Hz，1H)，7.12(d，J＝2.5Hz，1H)，7.09(d，J＝7.5Hz，2H)，6.73-6.06(m，2H)，4.68-4.31(m，3H)，3.83-3.54(m，2H)，2.47-2.12(m，2H)，2.12-1.93(m，3H)；ESI MS m/z 282[M+H]+.
步骤H：在0℃向得自上面步骤G的苯酚(0.85g，3.0mmol)在氯仿(30mL)内的溶液中加入三乙胺(5.1mL，36mmol)，然后滴加三氟甲磺酸酐(1.0mL，6.0mmol)。将所得反应溶液在室温搅拌12小时，然后加入另外的三乙胺(1.0mL，7.0mmol)和三氟甲磺酸酐(1.0mL，6.0mmol)。将该反应溶液在室温搅拌1小时，然后用饱和碳酸氢钠水溶液中止反应。将所得混合物用二氯甲烷萃取(2×)，用饱和氯化铵水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩。将所获得的残余物通过快速柱色谱纯化(66∶33-33∶66己烷/乙酸乙酯)，获得了所需三氟甲磺酸酯(0.52g，42％)，为橙色固体：ESI MS m/z 414[M+H]+。
步骤I：向得自上面步骤H的三氟甲磺酸酯(0.20g，0.48mmol)在甲苯(5mL)内的溶液中加入碳酸铯(0.49g，1.5mmol)、2-(二环己基膦基)-2′，4′，6′-三-异丙基-1，1’-联苯(24g，0.05mmol)和吗啉(0.042mL，1.0mmol)。将所得混合物用氩气吹扫10分钟，然后向其中加入乙酸钯(II)(11mg，0.05mmol)。将该反应溶液在100℃于氩气下加热13小时，然后冷却至室温。将所得混合物用二氯甲烷稀释，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩。将所获得的粗产物通过快速柱色谱纯化(99∶0.9∶0.1-97∶2.7∶0.3二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)，获得了所需8-吗啉基苯并氮杂
Figure A20068003406402371
(0.13g，83％)，为白色泡沫状物：
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.32(t，J＝8.0Hz，2H)，7.23(t，J＝7.5Hz，1H)，7.09(d，J＝7.5Hz，2H)，6.95-6.65(m，3H)，4.78-4.30(m，3H)，3.90-3.41(m，6H)，3.20-3.13(m，4H)，2.43-2.17(m，2H)，2.20-1.74(m，3H)；ESI MS m/z 351[M+H]+.
步骤J：向得自上面步骤I的N-乙酰基苯并氮杂
Figure A20068003406402372
(0.14g，0.40mmol)在甲醇(10mL)内的溶液中加入2N氢氧化钠水溶液(10mL)。将该反应溶液加热回流72小时，然后冷却至室温。将所得反应混合物用二氯甲烷萃取，用水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩。将所获得的残余物通过快速柱色谱纯化(二氯甲烷至90∶9∶1二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)，获得了所需2H-苯并氮杂
Figure A20068003406402381
(0.11g，89％)，为白色泡沫状物：
1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ7.35(t，J＝7.5Hz，2H)，7.24(t，J＝7.5Hz，1H)，7.14(d，J＝7.5Hz，2H)，6.84(d，J＝2.5Hz，1H)，6.65-6.60(m，1H)，6.49-6.38(br，1H)，4.33(d，J＝8.5Hz，1H)，3.95(d，J＝14.5Hz，1H)，3.77(d，J＝14.5Hz，1H)，3.71(t，J＝5.0Hz，4H)，3.10-2.87(m，6H)，2.21-2.12(m，1H)，2.03-1.85(m，1H).
步骤K：将得自步骤J的苯并氮杂
Figure A20068003406402382
的游离碱(800mg)通过制备手性HPLC拆分(CHIRALPAK AD柱，使用85∶15∶0.1庚烷/异丙醇/二乙胺作为洗脱剂)，获得了(+)-对映体[[α]25 D+4.98°(c 0.18，甲醇)]和the(-)-对映体[[α]25 D-6.83°(c 0.18，甲醇)]。
步骤L：向得自上面步骤K的苯并氮杂
Figure A20068003406402383
的(+)-对映体(72mg，0.23mmol)在乙腈(5mL)内的溶液中加入碳酸钾(0.13g，0.92mmol)和2-溴乙醇(0.032mL，0.46mmol)。将该反应溶液在回流状态下搅拌3小时，然后冷却至室温，并且真空浓缩。将所获得的残余物通过制备薄层色谱纯化(92∶7.2∶0.8二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)，获得了N-羟基乙醇苯并氮杂
Figure A20068003406402384
[[α]25 D+0.71°(c 0.14，甲醇)](64mg，79％)，为白色固体：
1HNMR(CDCl3，500MHz)δ7.34(t，J＝7.5Hz，2H)，7.25(t，J＝7.5Hz，1H)，7.15(d，J＝7.5Hz，2H)，6.72(s，1H)，6.68-6.47(br，2H)，4.29(d，J＝8.0Hz，1H)，4.03-3.95(br，1H)，3.85(t，J＝4.5Hz，4H)，3.80(d，J＝14.5Hz，1H)，3.58(t，J＝5.0Hz，2H)，3.20-3.05(m，2H)，3.12(t，J＝4.5Hz，4H)，2.63-2.57(m，2H)，2.32-2.25(m，1H)，2.09(d，J＝14.0Hz，1H).
向N-羟基乙醇苯并氮杂
Figure A20068003406402385
(58mg，0.16mmol)在甲醇(2mL)内的溶液中加入L-酒石酸(24mg，0.16mmol)和水(10mL)。将所得溶液冻干过夜，获得了(+)-2-(8-吗啉代-5-苯基-4，5-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406402386
-2(3H)-基)乙醇，L-酒石酸盐(80mg，97.1％ AUC HPLC)，为白色固体：
mp 93-96℃；1H NMR(CD3OD，500MHz)δ7.37(t，J＝7.5Hz，2H)，7.28(t，J＝7.5Hz，1H)，7.18(d，J＝7.5Hz，2H)，7.03(d，J＝1.5Hz，1H)，6.89(d，J＝8.5Hz，1H)，6.85-6.49(br，1H)，4.60-4.49(br，1H)，4.48(d，J＝8.5Hz，1H)，4.40(s，2.3H)，4.34(d，J＝13.0Hz，1H)，3.87(t，J＝5.0Hz，2H)，3,82(t，J＝4.5Hz，4H)，3.57(app s，2H)，3.16-3.14(m，6H)，2.62-2.36(br，2H)；ESI MS m/z 353[M+H]+.
实施例60-制备(+)-4-(2-(2-氟乙基)-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-8-基)吗啉，L-酒石酸盐
按照上面实施例59中显示的一般方法，制得了以下产物：(+)-4-(2-(2-氟乙基)-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406402392
-8-基)吗啉，L-酒石酸盐：
mp 102-105℃；1HNMR(CD3OD，500MHz)δ7.36(t，J＝7.5Hz，2H)，7.27(t，J＝7.5Hz，1H)，7.18(d，J＝7.5Hz，2H)，7.00(d，J＝2.5Hz，1H)，6.84(d，J＝7.5Hz，1H)，6.82-6.54(br，1H)，4.77(dt，J＝47.5，4.5Hz，2H)，4.46-4.38(m，2H)，4.43(s，2H)，4.23(d，J＝14.0Hz，1H)，3.82(t，J＝5.0Hz，4H)，3.50(app s，2H)，3.34-3.20(m，2H)，3.18-3.13(m，4H)，2.57-2.24(br，2H)；ESI MS m/z 355[M+H]+.
实施例61-制备(+)-4-(2-苄基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406402393
-8-基)吗啉，马来酸盐
按照上面实施例59中显示的一般方法，制得了以下产物：(+)-4-(2-苄基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-8-基)吗啉，马来酸盐：
mp 108-110℃；1H NMR(CD3OD，500MHz)δ7.51(app s，5H)，7.37(t，J＝7.5Hz，2H)，7.28(t，J＝7.5Hz，1H)，7.18(d，J＝7.0Hz，2H)，7.06-7.54(br，2H)，6.87(d，J＝2.5Hz，1H)，6.25(s，2H)，4.67-4.07(br，5H)，3.82(t，J＝4.5Hz，4H)，3.54-3.43(br，2H)，3.13(t，J＝4.5Hz，4H)，2.79-2.12(br，2H)；ESI MS m/z 399[M+H]+.
实施例62-制备2，6-二氟-4-(8-甲氧基-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406402401
-5-基)苯酚，柠檬酸盐
步骤A：向2N氢氧化钠水溶液(100mL)中加入3，3-二甲氧基丙酸甲酯(25.0g，0.17mol)。将该反应溶液在50℃搅拌1小时，然后冷却至室温。将所得反应混合物用6N盐酸酸化至pH 1，并且用二氯甲烷萃取3次。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了所需酸(22.5g，定量)，为澄清无色油状物，其不用进一步纯化而直接用于下一步骤：1HNMR(CDCl3，300MHz)δ4.83(t，J＝5.7Hz，1H)，3.39(s，6H)，2.71(d，J＝5.7Hz，2H).
步骤B：在室温向间甲氧基苯甲醛(205g，1.5mol)在甲醇(800mL)内的溶液中加入甲基胺在水中的溶液(130mL，1.5mol，40wt.％溶液)。将所得溶液冷却至0℃，并且向其中分批加入硼氢化钠(83g，2.3mol)。将该反应溶液在0℃搅拌2小时，然后温热至室温。将所得反应混合物真空浓缩并且用水稀释。将有机相分离，用乙酸乙酯稀释，用1∶1水/盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了所需苄基胺(158.5g，70％)，为澄清油状物。将合并的水萃取液用二氯甲烷萃取(3×)。将合并的二氯甲烷萃取液用1∶1水/盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了所需苄基胺(66.7g，29％)，为澄清油状物：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.24(t，J＝8.4Hz，1H)，6.91-6.78(m，3H)，3.81(s，3H)，3.73(s，2H)，2.46(s，3H).
步骤C：在0℃向得自上面步骤B的苄基胺(26.3g，174mmol)、3，3-二甲氧基丙酸(23.4g，174mmol)和二氯甲烷(182mL)的混合物中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(36.8g，192mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜，然后用水和饱和碳酸氢钠洗涤。将所得溶液用硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩，获得了缩醛(42g，90％)，为黄色油状物：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.30-7.20(m，1H)，6.84-6.70(m，3H)，4.93-4.89(m，1H)，4.58，4.53(s，2H，旋转异构体)，3.79(s，3H)，3.44，3.39(s，6H，旋转异构体)，2.94(s，3H)，2.73，2.70(d，J＝5.5Hz，2H，旋转异构体).
该粗产物不用进一步纯化而直接用于下一反应.
步骤D：在0℃向得自上面步骤C的缩醛(42.0g，157mmol)中加入预冷却的浓盐酸(200mL)。用2小时30分钟将该混合物逐渐温热至10℃。将该冷的反应混合物用冰冷的水稀释，并且过滤出所形成的白色沉淀，用冷水洗涤并且干燥。将所获得的固体置于二氯甲烷中，并且用饱和碳酸氢钠洗涤。将所得溶液用硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩，获得了内酰胺(20.3g，63％)，为白色固体：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.30(d，J＝8.4Hz，1H)，7.01(d，J＝12.1Hz，1H)，6.90(dd，J＝8.4，2.7Hz，1H)，6.82(d，J＝2.6Hz，1H)，6.29(d，J＝12.1Hz，1H)，4.19(s，2H)，3.86(s，3H)，3.09(s，3H).
步骤E：向得自步骤D的内酰胺(2.0g，9.84mmol)在三氟甲烷磺酸(20mL)内的溶液中加入2，6-二氟苯酚(3.84g，29.5mmol)。将该反应混合物在室温搅拌4小时。将该反应混合物用冷水稀释，用氢氧化钠碱化直至pH 8-9，并且用二氯甲烷(3×300mL)萃取。将萃取液用硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩。将残余物用乙醇研制，获得了5-芳基内酰胺(2.04g，62％)，为白色固体：
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ9.93(s，1H)，6.87(d，J＝2.6Hz，1H)，6.81(d，J＝8.6Hz，1H)，6.78-6.73(m，3H)，4.87(d，J＝16.4Hz，1H)，4.42(d，J＝16.4Hz，1H)，4.34(dd，J＝9.8，4.9Hz，1H)，3.73(s，3H)，3.09(dd，J＝13.4，9.9Hz，1H)，2.92-2.86(m，1H)，2.87(s，3H).
步骤F：向得自步骤E的5-芳基内酰胺(2.0g，6.0mmol)在四氢呋喃(18mL)内的溶液中加入硼烷-甲硫醚络合物在THF中的溶液(6mL，12.0mmol，2M溶液)。将该反应混合物加热回流1小时，然后减压浓缩至干。将残余物溶解在1，4-二氧杂环己烷(40mL)中，用盐酸水溶液(6N，20mL)处理，并且将该混合物加热回流3小时，然后减压浓缩。将残余物用水稀释(20mL)，并且用饱和碳酸氢钠碱化直至pH 8-9。将该溶液用二氯甲烷萃取(3×)，将合并的萃取液用硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩至干，获得了5-芳基苯并氮杂
Figure A20068003406402421
(2.04g，定量)，为灰白色固体。
步骤G：将5-芳基苯并氮杂
Figure A20068003406402422
的分析样本(0.32g)用甲醇和乙酸乙酯的混合物研制，获得了白色固体(0.19g)。向5-芳基苯并氮杂
Figure A20068003406402423
(0.19g，0.59mmol)在水和甲醇的混合物内的溶液中加入柠檬酸(0.112g，0.59mmol)。将该溶液冻干过夜，获得了2，6-二氟-4-(8-甲氧基-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406402424
-5-基)苯酚，柠檬酸盐(0.25g，85％，AUC HPLC＞99％)，为白色固体：
mp 88-90℃；1H NMR(CD3OD，500MHz)δ7.02(d，J＝2.6Hz，1H)，6.90-6.87(m，1H)，6.85-6.78(m，1H)，6.72(d，J＝8.9Hz，2H)，4.50-4.43(m，1H)，4.41(dd，J＝8.6，2.2Hz，1H)，4.24(d，J＝14.0Hz，1H)，3.81(s，3H)，3.53-3.47(m，2H)，3.34(s，1H)，2.81(s，2H)，2.80(d，J＝15.4Hz，2H)，2.72(d，J＝15.4Hz，2H)，2.58-2.47(m，1H)，2.35-2.32(m，1H)；ESI MS m/z 320[M+H]+.
实施例63-制备2-氟-4-(8-甲氧基-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406402425
-5-基)苯酚，马来酸盐
按照上面实施例62中显示的一般方法，制得了以下产物：2-氟-4-(8-甲氧基-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406402426
-5-基)苯酚，马来酸盐：
mp 50-54℃；1H NMR(CD3OD，500MHz)δ7.05-7.01(m，1H)，6.95-6.82(m，3H)，6.79-6.73(m，2H)，6.25(s，2H)，4.70-4.48(m，1H)4.46-4.39(m，1H)，4.35-4.22(m，1H)，3.80(s，3H)，3.60-3.51(m，2H)，2.99-2.81(m，3H)，2.43-2.29(m，1H)；ESI MS m/z 302[M+H]+.
实施例64-制备(+)-3-(2-甲基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406402427
-8-基)苄腈，L-酒石酸盐
步骤A：向2N氢氧化钠水溶液(100mL)中加入3，3-二甲氧基丙酸甲酯(25.0g，0.17mol)。将该反应溶液在50℃搅拌1小时，然后冷却至室温。将所得反应混合物用6N盐酸酸化至pH 1，并且用二氯甲烷萃取3次。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了所需酸(22.5g，定量)，为澄清无色油状物，其不用进一步纯化而直接用于下一步骤：
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ4.83(t，J＝5.7Hz，1H)，3.39(s，6H)，2.71(d，J＝5.7Hz，2H).
步骤B：在室温向间甲氧基苯甲醛(205g，1.5mol)在甲醇(800mL)内的溶液中加入甲基胺在水中的溶液(130mL，1.5mol，40wt.％溶液)。将所得溶液冷却至0℃，并且向其中分批加入硼氢化钠(83g，2.3mol)。将该反应溶液在0℃搅拌2小时，然后温热至室温。将所得反应混合物真空浓缩，并且用水稀释。将有机相分离，用乙酸乙酯稀释，用1∶1水/盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了所需苄基胺(158.5g，70％)，为澄清油状物。将合并的水萃取液用二氯甲烷萃取(3×)。将合并的二氯甲烷萃取液用1∶1水/盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了所需苄基胺(66.7g，29％)，为澄清油状物：
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.24(t，J＝8.4Hz，1H)，6.91-6.78(m，3H)，3.81(s，3H)，3.73(s，2H)，2.46(s，3H).
步骤C：在0℃向得自上面步骤B的苄基胺(26.3g，174mmol)、得自上面步骤A的3，3-二甲氧基丙酸(23.4g，174mmol)和二氯甲烷(182mL)的混合物中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(36.8g，192mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜，然后用水和饱和碳酸氢钠洗涤。将所得溶液用硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩，获得了缩醛(42g，90％)，为黄色油状物：
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.30-7.20(m，1H)，6.84-6.70(m，3H)，4.93-4.89(m，1H)，4.58，4.53(s，2H，旋转异构体)，3.79(s，3H)，3.44，3.39(s，6H，旋转异构体)，2.94(s，3H)，2.73，2.70(d，J＝5.5Hz，2H，旋转异构体).
该粗产物不用进一步纯化而直接用于下一反应.
步骤D：在0℃向得自上面步骤C的缩醛(42.0g，157mmol)中加入预冷却的浓盐酸(200mL)。将该混合物用2小时30分钟逐渐温热至10℃。将该冷的反应混合物用冰冷的水稀释，并且过滤出所形成的白色沉淀，用冷水洗涤并且干燥。将所获得的固体置于二氯甲烷中，并且用饱和碳酸氢钠洗涤。将所得溶液用硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩，获得了内酰胺(20.3g，63％)，为白色固体：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.30(d，J＝8.4Hz，1H)，7.01(d，J＝12.1Hz，1H)，6.90(dd，J＝8.4，2.7Hz，1H)，6.82(d，J＝2.6Hz，1H)，6.29(d，J＝12.1Hz，1H)，4.19(s，2H)，3.86(s，3H)，3.09(s，3H).
步骤E：向得自上面步骤D的内酰胺(20.3g，100mmol)和苯(80mL)的冰冷混合物中加入三氟甲烷磺酸(100mL)。将该反应混合物温热至室温，并且搅拌3小时。然后将该红棕色混合物倒入冰水混合物内，并且搅拌直至冰融化。将产物萃取到二氯甲烷内(4×)，并且将合并的有机萃取液用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并且减压浓缩。将粗产物溶解在乙酸乙酯中，并且经由硅胶塞过滤。将硅胶用乙酸乙酯洗涤，获得了芳基内酰胺(26.8g，95％)，为白色泡沫状物：
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.28-7.25(m，2H)，7.22-7.18(m，1H)，7.08-7.06(m，2H)，6.86(d，J＝8.6Hz，1H)，6.71(dd，J＝8.5，2.7Hz，1H)，6.66(d，J＝2.7Hz，1H)，5.02(d，J＝16.1Hz，1H)，4.46(dd，J＝11.3，5.2Hz，1H)，4.10(d，J＝16.1Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.25(dd，J＝13.4，11.5Hz，1H)，3.04(s，3H)，2.95(dd，J＝13.4，5.2Hz，1H).
步骤F：向得自步骤E的内酰胺(26.8g，95.4mmol)和THF(980mL)的冰冷混合物中加入硼烷-甲硫醚络合物(19.0mL，200mmol)。将该混合物温热至室温，然后在油浴中于50℃加热75分钟。然后将该反应混合物冷却至0℃，用甲醇(100mL)中止反应，并且减压浓缩。向残余物中加入1，4-二氧杂环己烷(200mL)，然后加入6N HCl(100mL)，并且将该混合物加热回流2小时。将另外体积的1，4-二氧杂环己烷(60mL)和6N HCl(30mL)加到该反应混合物中，将其加热回流1小时。将该混合物冷却至室温，然后置于冰浴中，加入2N NaOH溶液(20mL)，然后加32％氢氧化钠溶液直至pH 10。将粗产物萃取到二氯甲烷内(4×)，并且将合并的有机萃取液用硫酸镁干燥，过滤并且减压浓缩。通过快速柱色谱纯化粗产物(二氯甲烷，然后99∶0.9∶0.1-90∶9∶1二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)，获得了胺(19.4g，76％)：
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.37-7.32(m，2H)，7.26-7.23(m，1H)，7.17(d，J＝7.5Hz，2H)，6.74(d，J＝2.7Hz，1H)，6.65-6.55(m，2H)，4.26(d，J＝8.6Hz，1H)，3.95-3.84(m，1H)，3.76(s，3H)，3.69(d，J＝14.1Hz，1H)，3.16-3.05(m，1H)，2.98-2.90(m，1H)，2.35(s，3H)，2.35-2.27(m，1H)，2.13-2.00(m，1H).
步骤G：将得自步骤F的苯并氮杂
Figure A20068003406402451
的游离碱(19.4g)通过制备手性HPLC拆分(CHIRALCEL OJ柱，使用80∶20∶0.1庚烷/乙醇/二乙胺作为洗脱剂)，获得(+)-对映体[[α]25 D+3.66°(c 0.41，甲醇)]和(-)-对映体[[α]25 D-1.16°(c 0.43，甲醇)].
步骤H：将得自上面步骤G的(+)-对映体(1.19g，4.5mmol)和氢溴酸(48％水溶液，34mL)的混合物加热至回流，并且搅拌2小时。将溶剂和过量氢溴酸减压除去，并且将所得固体在乙酸乙酯与饱和碳酸氢钠之间分配。将这两层分离后，将水相用乙酸乙酯(3×)萃取。将合并的萃取液用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩，获得了所需苯酚(1.10g，86％)，为黄褐色固体：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.34(t，J＝7.5Hz，2H)，7.28-7.23(m，1H)，7.16(d，J＝7.5Hz，2H)，6.54(s，1H)，6.48-6.35(m，2H)，4.24-4.22(m，1H)，3.87-3.77(m，1H)，3.66-3.63(m，1H)，3.17-3.08(m，1H)，2.94-2.89(m，1H)，2.42(s，3H)，2.35-2.31(m，1H)，2.18-2.09(m，1H)；ESI MS m/z254[M+H]+.
步骤I：在0℃于氮气下向得自上面步骤H的苯酚(581mg，2.3mmol)和吡啶(0.22mL，2.8mmol)在无水二氯甲烷(23mL)内的搅拌着的混合物中加入三氟甲磺酸酐(0.46mL，2.8mmol)。将该反应在0℃搅拌1小时，这时TLC分析表明反应完全。然后将该混合物用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。通过快速柱色谱纯化(1∶1乙酸乙酯/己烷)，获得了所需三氟甲磺酸酯(650mg，74％)，为黄色油状物：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.38(t，J＝7.5Hz，2H)，7.31-7.28(m，1H)，7.17(d，J＝7.0Hz，2H)，7.09-7.08(m，1H)，6.97-6.93(m，1H)，6.70-6.64(br，1H)，4.33-4.31(m，1H)，4.03-3.94(m，1H)，3.75-3.72(m，1H)，3.18-3.13(m，1H)，3.03-2.98(m，1H)，2.36(s，3H)，2.34-2.29(m，1H)，2.12-2.06(m，1H)；ESI MS m/z 386[M+H]+.
步骤J：向密封的管中加入3-氰基苯基硼酸(79mg，0.54mmol)、溴化钾(149mg，1.3mmol)、氢氧化钾(70mg，1.3mmol)和得自上面步骤I的三氟甲磺酸酯(160mg，0.42mmol)在甲苯(4mL)中的溶液。将该反应混合物用氩气脱气1分钟，然后加入四(三苯基膦)钯(0)(24mg，0.021mmol)。再次用氩气短暂脱气之后，将该反应加热至80℃，并且搅拌5小时。然后加入另外的3-氰基苯基硼酸(79mg，0.54mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(24mg，0.021mmol)，并且将该反应搅拌2小时，这时ESIMS表明反应完全。冷却至室温后，将该混合物用90∶10二氯甲烷/甲醇稀释，并且经由硅胶过滤，然后真空浓缩。通过快速柱色谱纯化(1％-10％甲醇/二氯甲烷)，获得了所需苯并氮杂
Figure A20068003406402461
(41mg，29％)，为黄色油状物：[α]23 D-10.0°(c 0.04，甲醇)；
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.83(s，1H)，7.78(d，J＝8.0Hz，1H)，7.60(d，J＝8.0Hz，1H)，7.52(d，J＝8.0Hz，1H)，7.40-7.38(m，3H)，7.31-7.29(m，2H)，7.22-7.21(m，2H)，6.79-6.72(br，1H)，4.39-4.37(m，1H)，4.01-3.99(m，1H)，3.83-3.80(m，1H)，3.19-3.14(m，1H)，3.01-2.97(m，1H)，2.41(s，3H)，2.44-2.34(m，1H)，2.20-2.15(m，1H)；ESI MS m/z 339[M+H]+.
步骤K：在室温向得自上面步骤J的苯并氮杂
Figure A20068003406402462
(40mg，0.12mmol)在甲醇(2mL)内的搅拌着的溶液中加入L-酒石酸(18mg，0.12mmol)。将该混合物在室温搅拌1小时，然后将溶剂浓缩至约0.5mL。用水(2mL)稀释后，将该混合物冷冻15小时，获得了(+)-3-(2-甲基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406402471
-8-基)苄腈，L-酒石酸盐(60mg，99％，97.4％AUC HPLC)，为浅黄色粉末：
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.03(s，1H)，7.97(d，J＝8.0Hz，1H)，7.79-7.78(m，1H)，7.73(d，J＝7.5Hz，1H)，7.64(t，J＝8.0Hz，2H)，7.42(t，J＝7.5Hz，2H)，7.33(t，J＝7.5Hz，1H)，7.25(d，J＝7.5Hz，2H)，7.00-6.94(br，1H)，4.73-4.67(m，1H)，4.65(d，J＝8.5Hz，1H)，4.44-4.41(m，1H)，4.41(s，2H)，3.65-3.57(m，2H)，2.89(s，3H)，2.65-2.59(m，1H)，2.46-2.43(m，1H)；ESI MS m/z 339[M+H]+.
实施例65-制备(+)-4-(2-甲基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406402472
-8-基)苄腈，L-酒石酸盐
按照上面实施例64中显示的一般方法，制得了以下产物：(+)-4-(2-甲基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406402473
-8-基)苄腈，L-酒石酸盐：
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.84(d，J＝8.5Hz，2H)，7.81(d，J＝8.5Hz，2H)，7.80-7.79(m，1H)，7.64(d，J＝7.0Hz，1H)，7.42(t，J＝7.5Hz，2H)，7.32(t，J＝7.5Hz，1H)，7.24(d，J＝7.5Hz，2H)，7.00-6.93(br，1H)，4.69-4.63(m，1H)，4.64(d，J＝8.0Hz，1H)，4.40(s，2H)，4.40-4.38(m，1H)，3.59-3.54(m，2H)，2.87(s，3H)，2.64-2.58(m，1H)，2.45-2.41(m，1H)；ESI MSm/z 339[M+H]+.
实施例66-制备(+)-2-甲基-8-(4-(甲基磺酰基)苯基)-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406402474
L-酒石酸盐
按照上面实施例64中显示的一般方法，制得了以下产物：(+)-2-甲基-8-(4-(甲基磺酰基)苯基)-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406402475
L-酒石酸盐：
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.03(d，J＝8.0Hz，2H)，7.92(d，J＝8.5Hz，2H)，7.84(s，1H)，7.67(d，J＝7.5Hz，1H)，7.42(t，J＝7.5Hz，2H)，7.33(t，J＝7.0Hz，1H)，7.25(d，J＝7.5Hz，2H)，7.02-6.95(br，1H)，4.74-4.68(m，1H)，4.66(d，J＝9.0Hz，1H)，4.45-4.41(m，1H)，4.41(s，2H)，3.64-3.58(m，2H)，3.15(s，3H)，2.91(s，3H)，2.67-2.59(m，1H)，2.47-2.44(m，1H)；ESI MS m/z 392[M+H]+.
实施例67-制备(+)-2-甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406402481
and(-)-2-甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406402482
L-酒石酸盐
步骤A：向2N氢氧化钠水溶液(100mL)中加入3，3-二甲氧基丙酸甲酯(25.0g，0.17mol)。将该反应溶液在50℃搅拌1小时，然后冷却至室温。将所得反应混合物用6N盐酸酸化至pH 1，并且用二氯甲烷萃取3次。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了所需酸(22.5g，定量)，为澄清无色油状物，其不用进一步纯化而直接用于下一步骤：1HNMR(CDCl3，300MHz)δ4.83(t，J＝5.7Hz，1H)，3.39(s，6H)，2.71(d，J＝5.7Hz，2H).
步骤B：在室温向间甲氧基苯甲醛(205g，1.5mol)在甲醇(800mL)内的溶液中加入甲基胺在水中的溶液(130mL，1.5mol，40wt.％溶液)。将所得溶液冷却至0℃，并且向其中分批加入硼氢化钠(83g，2.3mol)。将该反应溶液在0℃搅拌2小时，然后温热至室温。将所得反应混合物真空浓缩并且用水稀释。将有机相分离，用乙酸乙酯稀释，用1∶1水/盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了所需苄基胺(158.5g，70％)，为澄清油状物。将合并的水萃取液用二氯甲烷萃取(3×)。将合并的二氯甲烷萃取液用1∶1水/盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了所需苄基胺(66.7g，29％)，为澄清油状物：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.24(t，J＝8.4Hz，1H)，6.91-6.78(m，3H)，3.81(s，3H)，3.73(s，2H)，2.46(s，3H).
步骤C：在0℃向得自上面步骤B的苄基胺(26.3g，174mmol)、得自上面步骤A的3，3-二甲氧基丙酸(23.4g，174mmol)和二氯甲烷(182mL)的混合物中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(36.8g，192mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜，然后用水和饱和碳酸氢钠洗涤。将所得溶液用硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩，获得了缩醛(42g，90％)，为黄色油状物：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.30-7.20(m，1H)，6.84-6.70(m，3H)，4.93-4.89(m，1H)，4.58，4.53(s，2H，旋转异构体)，3.79(s，3H)，3.44，3.39(s，6H，旋转异构体)，2.94(s，3H)，2.73，2.70(d，J＝5.5Hz，2H，旋转异构体).
该粗产物不用进一步纯化而直接用于下一反应。
步骤D：在0℃向得自上面步骤C的缩醛(42.0g，157mmol)中加入预冷却的浓盐酸(200mL)。将该混合物用2小时30分钟逐渐温热至10℃。将该冷的反应混合物用冰冷的水稀释，并且过滤出所形成的白色沉淀，用冷水洗涤并且干燥。将所获得的固体置于二氯甲烷中，并且用饱和碳酸氢钠洗涤。将所得溶液用硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩，获得了内酰胺(20.3g，63％)，为白色固体：
1H MR(300MHz，CDCl3)δ7.30(d，J＝8.4Hz，1H)，7.01(d，J＝12.1Hz，1H)，6.90(dd，J＝8.4，2.7Hz，1H)，6.82(d，J＝2.6Hz，1H)，6.29(d，J＝12.1Hz，1H)，4.19(s，2H)，3.86(s，3H)，3.09(s，3H).
步骤E：向得自上面步骤D的内酰胺(20.3g，100mmol)和苯(80mL)的冰冷混合物中加入三氟甲烷磺酸(100mL)。将该反应混合物温热至室温，并且搅拌3小时。然后将该红棕色混合物倒入冰水混合物内，并且搅拌直至冰融化。将产物萃取到二氯甲烷内(4×)，并且将合并的有机萃取液用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并且减压浓缩。将粗产物溶解在乙酸乙酯中，并且经由硅胶塞过滤。将硅胶用乙酸乙酯洗涤，获得了芳基内酰胺(26.8g，95％)，为白色泡沫状物：
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.28-7.25(m，2H)，7.22-7.18(m，1H)，7.08-7.06(m，2H)，6.86(d，J＝8.6Hz，1H)，6.71(dd，J＝8.5，2.7Hz，1H)，6.66(d，J＝2.7Hz，1H)，5.02(d，J＝16.1Hz，1H)，4.46(dd，J＝11.3，5.2Hz，1H)，4.10(d，J＝16.1Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.25(dd，J＝13.4，11.5Hz，1H)，3.04(s，3H)，2.95(dd，J＝13.4，5.2Hz，1H).
步骤F：向得自步骤E的内酰胺(26.8g，95.4mmol)和THF(980mL)的冰冷混合物中加入硼烷-甲硫醚络合物(19.0mL，200mmol)。将该混合物温热至室温，然后在油浴中于50℃加热75分钟。然后将该反应混合物冷却至0℃，用甲醇(100mL)中止反应，并且减压浓缩。向残余物中加入1，4-二氧杂环己烷(200mL)，然后加入6N HCl(100mL)，并且将该混合物加热回流2小时。将另外体积的1，4-二氧杂环己烷(60mL)和6N HCl(30mL)加到该反应混合物中，将其加热回流1小时。将该混合物冷却至室温，然后置于冰浴中，加入2N NaOH(20mL)，然后加入32％氢氧化钠溶液直至pH 10。将粗产物萃取到二氯甲烷内(4×)，并且将合并的有机萃取液用硫酸镁干燥，过滤并且减压浓缩。通过快速柱色谱纯化粗产物(二氯甲烷，然后99∶0.9∶0.1-90∶9∶1二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)，获得了胺(19.4g，76％)：
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.37-7.32(m，2H)，7.26-7.23(m，1H)，7.17(d，J＝7.5Hz，2H)，6.74(d，J＝2.7Hz，1H)，6.65-6.55(m，2H)，4.26(d，J＝8.6Hz，1H)，3.95-3.84(m，1H)，3.76(s，3H)，3.69(d，J＝14.1Hz，1H)，3.16-3.05(m，1H)，2.98-2.90(m，1H)，2.35(s，3H)，2.35-2.27(m，1H)，2.13-2.00(m，1H).
步骤G：将得自步骤F的苯并氮杂
Figure A20068003406402501
的游离碱(19.4g)通过制备手性HPLC拆分(CHIRALCEL OJ柱，使用80∶20∶0.1庚烷/乙醇/二乙胺作为洗脱剂)，获得(+)-对映体[[α]25 D+3.66°(c 0.41，甲醇)]和(-)-对映体[[α]25 D-1.16°(c 0.43，甲醇)]。
步骤H：将得自上面步骤G的(+)-对映体(1.19g，4.5mmol)和氢溴酸(48％水溶液，34mL)的混合物加热至回流，并且搅拌2小时。将溶剂和过量氢溴酸减压除去，并且将所得固体在乙酸乙酯与饱和碳酸氢钠之间分配。将这两层分离后，将水相用乙酸乙酯(3×)萃取。将合并的萃取液用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩，获得了所需苯酚(1.10g，86％)，为黄褐色固体：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.34(t，J＝7.5Hz，2H)，7.28-7.23(m，1H)，7.16(d，J＝7.5Hz，2H)，6.54(8，1H)，6.48-6.35(m，2H)，4.24-4.22(m，1H)，3.87-3.77(m，1H)，3.66-3.63(m，1H)，3.17-3.08(m，1H)，2.94-2.89(m，1H)，2.42(s，3H)，2.35-2.31(m，1H)，2.18-2.09(m，1H)；ESI MS m/z254[M+H]+.
步骤I：在0℃于氮气下向得自上面步骤H的苯酚(581mg，2.3mmol)和吡啶(0.22mL，2.8mmol)在无水二氯甲烷(23mL)内的搅拌着的混合物中加入三氟甲磺酸酐(0.46mL，2.8mmol)。将该反应在0℃搅拌1小时，这时TLC分析表明反应完全。然后将该混合物用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。通过快速柱色谱纯化(1∶1乙酸乙酯/己烷)，获得了所需三氟甲磺酸酯(650mg，74％)，为黄色油状物：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.38(t，J＝7.5Hz，2H)，7.31-7.28(m，1H)，7.17(d，J＝7.0Hz，2H)，7.09-7.08(m，1H)，6.97-6.93(m，1H)，6.70-6.64(br，1H)，4.33-4.31(m，1H)，4.03-3.94(m，1H)，3.75-3.72(m，1H)，3.18-3.13(m，1H)，3.03-2.98(m，1H)，2.36(s，3H)，2.34-2.29(m，1H)，2.12-2.06(m，1H)；ESI MS m/z 386[M+H]+.
步骤J：在室温于氮气下向得自上面步骤I的三氟甲磺酸酯(298mg，0.77mmol)在无水甲苯(7mL)内的搅拌着的溶液中加入1-甲基哌嗪(0.17mL，1.6mmol)、叔丁醇钠(223mg，2.3mmol)和2-(二环己基膦基)-2’，4’，6’-三-异丙基-1，1’-联苯(111mg，0.23mmol)。将该反应混合物用氩气脱气2分钟，然后在氩气下加入乙酸钯(II)(26mg，0.12mmol)。连接上回流冷凝器，且将该反应加热至100℃，并且搅拌4小时，这时ESI MS表明反应完全。冷却至室温后，将该反应混合物用二氯甲烷稀释，并且经由硅藻土过滤。然后将滤液用饱和氯化铵和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。通过快速柱色谱纯化(9.4∶0.5∶0.1二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)，获得了所需哌嗪(137mg，53％)，为浅黄色油状物：[α]23 D-4.44°(c 0.045，甲醇)；
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.34(t，J＝7.5Hz，2H)，7.26-7.23(m，1H)，7.17(d，J＝7.5Hz，2H)，6.77-6.76(m，1H)，6.63-6.61(m，1H)，6.56-6.49(br，1H)，4.24-4.23(m，1H)，3.93-3.85(m，1H)，3.70-3.67(m，1H)，3.17(t，J＝5.0Hz，4H)，3.13-3.08(m，1H)，2.96-2.92(m，1H)，2.55(t，J＝5.0Hz，4H)，2.35(s，3H)，2.34(s，3H)，2.34-2.26(m，1H)，2.11-2.05(m，1H)；ESIMS m/z 336[M+H]+.
步骤K：在室温向得自上面步骤J的哌嗪(132mg，0.39mmol)在甲醇(4mL)内的搅拌着的溶液中加入L-酒石酸(59mg，0.39mmol)。将该混合物在室温搅拌1小时，然后将溶剂浓缩至约0.5mL。用水(2mL)稀释后，将该混合物冷冻15小时，获得了(+)-2-甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406402521
L-酒石酸盐(190mg，99％，95.2％AUC HPLC)，为浅黄色粉末：
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.37(t，J＝7.5Hz，2H)，7.27(t，J＝7.5Hz，1H)，7.17(d，J＝7.5Hz，2H)，7.07-7.06(m，1H)，6.89(d，J＝7.0Hz，1H)，6.79-6.67(br，1H)，4.46-4.45(m，2H)，4.33(s，2H)，4.24-4.21(m，1H)，3.51-3.47(m，2H)，3.38-3.34(m，4H)，3.05-3.02(m，4H)，2.81(s，3H)，2.66(s，3H)，2.59-2.50(m，1H)，2.39-2.33(m，1H)；ESI MSm/z 336[M+H]+.
步骤L：将得自上面步骤G的(-)-对映体(2.76g，10.3mmol)和氢溴酸(48％水溶液，70mL)的混合物加热至回流，并且搅拌2小时。将溶剂和过量氢溴酸减压除去，并且将所得固体在乙酸乙酯与饱和碳酸氢钠之间分配。将这两层分离后，将水相用乙酸乙酯(3×)萃取。将合并的萃取液用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩，获得了所需苯酚(2.23g，85％)，为浅棕色固体：
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.34(t，J＝7.5Hz，2H)，7.28-7.23(m，1H)，7.16(d，J＝7.5Hz，2H)，6.54(s，1H)，6.48-6.35(m，2H)，4.24-4.22(m，1H)，3.87-3.77(m，1H)，3.66-3.63(m，1H)，3.17-3.08(m，1H)，2.94-2.89(m，1H)，2.42(s，3H)，2.35-2.31(m，1H)，2.18-2.09(m，1H)；ESI MSm/z 254[M+H]+.
步骤M：在0℃于氮气下向得自上面步骤L的苯酚(2.21g，8.7mmol)和吡啶(0.85mL，10.5mmol)在无水二氯甲烷(50mL)内的搅拌着的混合物中加入三氟甲磺酸酐(1.8mL，10.5mmol)。将该反应在0℃搅拌1小时，这时TLC分析表明反应完全。然后将该混合物用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。通过快速柱色谱纯化(1∶1乙酸乙酯/己烷)，获得了所需三氟甲磺酸酯(1.67g，50％)，为橙色油状物：
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.38(t，J＝7.5Hz，2H)，7.31-7.28(m，1H)，7.17(d，J＝7.0Hz，2H)，7.09-7.08(m，1H)，6.97-6.93(m，1H)，6.70-6.64(br，1H)，4.33-4.31(m，1H)，4.03-3.94(m，1H)，3.75-3.72(m，1H)，3.18-3.13(m，1H)，3.03-2.98(m，1H)，2.36(s，3H)，2.34-2.29(m，1H)，2.12-2.06(m，1H)；ESI MS m/z 386[M+H]+.
步骤N：在室温于氮气下，向得自上面步骤M的三氟甲磺酸酯(300mg，0.78mmol)在无水甲苯(8mL)内的搅拌着的溶液中加入1-甲基哌嗪(0.17mL，1.6mmol)、叔丁醇钠(224mg，2.3mmol)和2-(二环己基膦基)-2’，4’，6’-三-异丙基-1，1’-联苯(111mg，0.23mmol)。将该反应混合物用氩气脱气2分钟，然后在氩气下加入乙酸钯(II)(26mg，0.12mmol)。连接上回流冷凝器，且将该反应加热至100℃，并且搅拌4小时，这时ESI MS表明反应完全。冷却至室温后，将该反应混合物用二氯甲烷稀释，并且经由硅藻土过滤。然后将滤液用饱和氯化铵和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。通过快速柱色谱纯化(9.4∶0.5∶0.1二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)，获得了所需哌嗪(124mg，48％)，为浅棕色油状物：[α]23 D+3.08°(c 0.065，甲醇)；
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.34(t，J＝7.5Hz，2H)，7.26-7.23(m，1H)，7.17(d，J＝7.5Hz，2H)，6.77-6.76(m，1H)，6.63-6.61(m，1H)，6.56-6.49(br，1H)，4.24-4.23(m，1H)，3.93-3.85(m，1H)，3.70-3.67(m，1H)，3.17(t，J＝5.0Hz，4H)，3.13-3.08(m，1H)，2.96-2.92(m，1H)，2.55(t，J＝5.0Hz，4H)，2.35(s，3H)，2.34(s，3H)，2.34-2.26(m，1H)，2.11-2.05(m，1H)；ESI MS m/z 336[M+H]+.
步骤O：在室温向得自上面步骤N的哌嗪(124mg，0.37mmol)在甲醇(4mL)内的搅拌着的溶液中加入L-酒石酸(55mg，0.37mmol)。将该混合物在室温搅拌1小时，然后将溶剂浓缩至约0.5mL。用水(2mL)稀释后，将该混合物冷冻15小时，获得了(-)-2-甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406402541
，L-酒石酸盐(180mg，99％，98.6％AUC HPLC)，为浅棕色粉末：1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.37(t，J＝7.5Hz，2H)，7.27(t，J＝7.5Hz，1H)，7.17(d，J＝7.5Hz，2H)，7.07-7.06(m，1H)，6.89(d，J＝7.0Hz，1H)，6.79-6.67(br，1H)，4.46-4.45(m，2H)，4.33(s，2H)，4.24-4.21(m，1H)，3.51-3.47(m，2H)，3.38-3.34(m，4H)，3.05-3.02(m，4H)，2.81(s，3H)，2.66(s，3H)，2.59-2.50(m，1H)，2.39-2.33(m，1H)；ESI MSm/z 336[M+H]+.
实施例68-制备(+)-2-甲基-5-苯基-8-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406402542
，L-酒石酸盐
按照上面实施例67中显示的一般方法，制得了以下产物：(+)-2-甲基-5-苯基-8-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406402543
，L-酒石酸盐：
mp 117-119℃；1HNMR(500MHz，CD3OD)δ8.12-8.10(m，1H)，7.61-7.57(m，1H)，7.38(t，J＝7.5Hz，2H)，7.29(t，J＝7.5Hz，1H)，7.19(d，J＝7.5Hz，2H)，7.12-7.11(m，1H)，6.95-6.94(m，1H)，6.88(d，J＝8.5Hz，1H)，6.80-6.72(br，1H)，6.72-6.70(m，1H)，4.59-4.49(m，1H)，4.49(d，J＝8.0Hz，1H)，4.41(s，2H)，4.30-4.27(m，1H)，3.67-3.65(m，4H)，3.59-3.49(m，2H)，3.31-3.29(m，4H)，2.87(s，3H)，2.61-2.52(m，1H)，2.42-2.36(m，1H)；ESI MS m/z399[M+H]+；
(-)-2-甲基-5-苯基-8-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406402551
，L-酒石酸盐：
mp 112-115℃；1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.12-8.10(m，1H)，7.61-7.57(m，1H)，7.38(t，J＝7.5Hz，2H)，7.29(t，J＝7.5Hz，1H)，7.19(d，J＝7.5Hz，2H)，7.12-7.11(m，1H)，6.95-6.94(m，1H)，6.88(d，J＝8.5Hz，1H)，6.80-6.72(br，1H)，6.72-6.70(m，1H)，4.59-4.49(m，1H)，4.49(d，J＝8.0Hz，1H)，4.41(s，2H)，4.30-4.27(m，1H)，3.67-3.65(m，4H)，3.59-3.49(m，2H)，3.31-3.29(m，4H)，2.87(s，3H)，2.61-2.52(m，1H)，2.42-2.36(m，1H)；ESI MS m/z 399[M+H]+.
实施例69-制备(+)-2-甲基-5-苯基-8-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406402552
，L-酒石酸盐
按照上面实施例67中显示的一般方法，制得了以下产物：(+)-2-甲基-5-苯基-8-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406402553
，L-酒石酸盐：
mp 119-121℃；1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.34(d，J＝4.5Hz，2H)，7.38(t，J＝7.5Hz，2H)，7.28(t，J＝7.5Hz，1H)，7.19(d，J＝7.0Hz，2H)，7.11-7.10(m，1H)，6.94(d，J＝7.5Hz，1H)，6.80-6.73(br，1H)，6.62(t，J＝5.0Hz，1H)，4.57-4.49(m，1H)，4.49-4.47(m，1H)，4.40(s，2H)，4.29-4.26(m，1H)，3.95(t，J＝5.0Hz，4H)，3.55-3.51(m，2H)，3.26(t，J＝5.0Hz，4H)，2.86(br，3H)，2.60-2.52(m，1H)，2.42-2.35(m，1H)；ESI MS m/z 400[M+H]+.
实施例70-制备(+)-8-(4-(乙基磺酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406402561
，L-酒石酸盐
按照上面实施例67中显示的一般方法，制得了以下产物：
(+)-8-(4-(乙基磺酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406402562
，L-酒石酸盐：
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.37(t，J＝7.5Hz，2H)，7.28(t，J＝7.0Hz，1H)，7.18(d，J＝7.0Hz，2H)，7.08-7.07(m，1H)，6.91-6.90(m，1H)，6.78-6.71(br，1H)，4.54-4.46(m，1H)，4.48-4.46(m，1H)，4.38(s，2H)，4.27-4.24(m，1H)，3.55-3.49(m，2H)，3.42(t，J＝5.0Hz，4H)，3.26(t，J＝5.0Hz，4H)，3.08(q，J＝7.5Hz，2H)，2.83(s，3H)，2.59-2.52(m，1H)，2.40-2.35(m，1H)，1.34(t，J＝7.5Hz，3H)，；ESI MS m/z 414[M+H]+.
实施例71-制备(+)-N-异丙基-2-(4-(2-甲基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406402563
-8-基)哌嗪-1-基)乙酰胺，L-酒石酸盐
按照上面实施例67中显示的一般方法，制得了以下产物：(+)-N-异丙基-2-(4-(2-甲基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-8-基)哌嗪-1-基)乙酰胺，L-酒石酸盐：
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.37(t，J＝7.5Hz，2H)，7.28(t，J＝7.5Hz，1H)，7.18(d，J＝7.5Hz，2H)，7.06-7.05(m，1H)，6.89-6.87(m，1H)，6.77-6.70(br，1H)，4.53-4.46(m，1H)，4.47-4.46(m，1H)，4.39(s，2H)，4.27-4.24(m，1H)，4.02(sep，J＝6.5Hz，1H)，3.55-3.48(m，2H)，3.26(t，J＝5.0Hz，4H)，3.08(s，2H)，2.84(s，3H)，2.70(t，J＝5.0Hz，4H)，2.60-2.51(m，1H)，2.39-2.36(m，1H)，1.16(d，J＝6.5Hz，6H)，；ESIMS m/z 421[M+H]+.
实施例72-制备1-(2-甲基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406402565
-8-基)吡啶-2(1H)-酮，酒石酸盐和N1，N2-二甲基-N1-(2-甲基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406402566
-8-基)乙-1，2-二胺，酒石酸盐
步骤A：向2N氢氧化钠水溶液(100mL)中加入3，3-二甲氧基丙酸甲酯(25.0g，0.17mol)。将该反应溶液在50℃搅拌1小时，然后冷却至室温。将所得反应混合物用6N盐酸酸化至pH 1，并且用二氯甲烷萃取3次。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了所需酸(22.5g，定量)，为澄清无色油状物，其不用进一步纯化而直接用于下一步骤：
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ4.83(t，J＝5.7Hz，1H)，3.39(s，6H)，2.71(d，J＝5.7Hz，2H).
步骤B：在室温向3-溴苯甲醛(47.5mL，0.4mol)在甲醇(460mL)内的溶液中加入甲基胺在水中的溶液(35mL，0.4mol，40wt.％溶液)。将所得溶液冷却至0℃，向其中分批加入硼氢化钠(22g，0.6mol)。将该反应溶液在0℃搅拌3小时30分钟，然后温热至室温。将所得反应混合物真空浓缩，并且在二氯甲烷与水之间分配。分离出水层，并且用二氯甲烷洗涤(3×)。将合并的有机萃取液用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩，获得了所需苄基胺(76g，81％)，为澄清油状物：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.48(d，J＝1.5Hz，1H)，7.40-7.37(m，1H)，7.24-7.16(m，2H)，3.73(s，2H)，2.45(s，3H).
步骤C：在0℃向得自上面步骤B的苄基胺(31.9g，159mmol)、3，3-二甲氧基丙酸(21.4g，159mmol)和二氯甲烷(150mL)的混合物中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(33.6g，175mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜，然后用水、2N碳酸钠和1N HCl洗涤。将所得溶液用硫酸钠干燥，过滤并且真空浓缩，获得了缩醛(40.7g，81％)，为黄色油状物：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.45-7.35(m，2H)，7.23-7.09(m，2H)，4.92-4.87(m，1H)，4.57，4.54(s，2H，旋转异构体)，3.45，3.40(s，6H，旋转异构体)，2.96，2.94(s，3H，旋转异构体)，2.74，2.68(d，J＝5.6Hz，2H，旋转异构体).
该粗产物不用进一步纯化而直接用于下一反应.
步骤D：在0℃用30分钟向氯化铝(21g，158mmol)在二氯甲烷(600mL)内的溶液中加入缩醛(10g，31.6mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液。将该反应混合物在0℃保持1小时30分钟，然后让其温热至室温过夜。然后将该混合物冷却至0℃，将6N HCl(300mL)缓慢地加到该溶液中。将该混合物在0℃搅拌1小时，并且分离出水层，并且用二氯甲烷洗涤。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩。通过快速柱色谱纯化(1∶1乙酸乙酯/己烷至乙酸乙酯)，获得了内酰胺(2.58g，32％)，为浅黄色油状物：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.52(dd，J＝8.2，1.9Hz，1H)，7.46(d，J＝1.8Hz，1H)，7.23(d，J＝8.1Hz，1H)，6.99(d，J＝12.1Hz，1H)，6.42(d，J＝12.1Hz，1H)，4.20(s，2H)，3.10(s，3H).
步骤E：向得自上面步骤D的内酰胺(1.04g，4.13mmol)和苯(5mL)的混合物中加入三氟甲烷磺酸(20mL)。将该反应混合物温热至室温，并且搅拌48小时。然后将该反应混合物倒在冰上，并且搅拌直至冰融化。将产物萃取到二氯甲烷内(3×)，并且将合并的有机萃取液用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩。通过快速柱色谱纯化粗产物(1∶1乙酸乙酯/己烷-乙酸乙酯)，获得了芳基内酰胺(1.24g，76％)，为白色固体：
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.30-7.20(m，5H)，7.05(d，J＝7.2Hz，2H)，6.83(d，J＝8.3Hz，1H)，5.01(d，J＝16.3Hz，1H)，4.45(dd，J＝11.3，5.1Hz，1H)，4.12(d，J＝16.3Hz，1H)，3.26(dd，J＝13.8，11.5Hz，1H)，3.05(s，3H)，2.96(dd，J＝13.9，5.1Hz，1H).
步骤F：向得自步骤E的内酰胺(2.61g，7.91mmol)和THF(61mL)的冰冷混合物中加入硼烷-甲硫醚络合物在THF中的溶液(8.3mL，16.6mmol，2M溶液)。将该混合物温热至室温，然后在油浴中于50℃加热1小时。将该反应混合物冷却至0℃，用甲醇中止反应(50mL)，并减压浓缩。向残余物中加入1，4-二氧杂环己烷(75mL)，然后加入6N HCl(25mL)，并且将该混合物加热回流3小时30分钟。将该混合物在冰浴中冷却。并且加入30-40％氢氧化钠溶液直至pH 10。将该苯并氮杂
Figure A20068003406402581
产物萃取到二氯甲烷内(3×)，并且将合并的有机萃取液用硫酸镁干燥，过滤并且减压浓缩。将粗产物与得自第二批反应的产物合并(0.2g规模)。通过快速柱色谱纯化合并的粗产物(二氯甲烷，然后99∶0.9∶0.1-90∶9∶1二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)，获得了胺(2.55g，95％)，为黄色油状物：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.60-7.26(m，5H)，7.20-710(m，2H)，6.51(br，1H)，4.26(d，J＝9.4Hz，1H)，3.89(d，J＝12.2Hz，1H)，3.68(d，J＝14.3Hz，1H)，3.15-3.00(m，1H)，2.99-2.94(m，1H)，2.34(s，3H)，2.34-2.27(m，1H)，2.15-2.05(m，1H).
步骤G：在密封管内，向得自步骤F的胺(0.30g，0.95mmol)、2-羟基吡啶(0.11g，1.14mmol)、二甲基乙二胺(40μL，0.4mmol)和磷酸钾(0.40g，1.90mmol)的混合物中加入1，4-二氧杂环己烷(1.2mL)，然后加入碘化铜(I)(36mg，0.19mmol)。将该混合物用氩气吹扫，并且在110℃加热17小时。然后将该反应冷却至室温，并且在二氯甲烷与水之间分配。分离出水层，并且再用二氯甲烷萃取(3×)，并且将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩。将粗产物通过制备薄层色谱纯化(90∶9∶1二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)，获得了吡啶酮产物(0.19g，61％)，为白色泡沫状物：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.39-7.35(m，3H)，7.31-7.28(m，2H)，7.21-7.04(m，3H)，7.10-7.00(m，1H)，6.74(br，1H)，6.63(d，J＝9.3Hz，1H)，6.26-6.16(m，1H)，4.35(d，J＝9.6Hz，1H)，3.97(d，J＝14.4Hz，1H)，3.74(d，J＝14.2Hz，1H)，3.20-3.10(m，1H)，3.05-2.95(m，1H)，2.39(s，3H)，2.39-2.30(m，1H)，2.20-2.10(m，1H).
还分离出副产物(与溴化物偶联的DMEDA；49mg，16％)，为浅黄色油状物：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.36-7.30(m，2H)，7.29-7.21(m，2H)，7.18(d，J＝7.5Hz，2H)，6.60(d，J＝1.8Hz，1H)，6.58-6.42(m，2H)，4.22(d，J＝8.9Hz，1H)，3.88(d，J＝12.6Hz，1H)，3.69(d，J＝14.0Hz，1H)，3.41(t，J＝6.4Hz，2H)，3.15-3.05(m，1H)，2.98-2.90(m，1H)，2.90(s，3H)，2.78(t，J＝6.5Hz，2H)，2.45(s，3H)，2.37(s，3H)，2.37-2.25(m，1H)，2.15-2.05(m，1H).
步骤H：向得自步骤G的吡啶酮(0.19g，0.57mmol)在甲醇(1mL)内的溶液中加入L-酒石酸(86mg，0.57mmol)，然后加入水(10mL)。将所得溶液冻干过夜，获得了1-(2-甲基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406402601
-8-基)吡啶-2(1H)-酮，酒石酸盐(268mg，97％，AUC HPLC＞99％)，为灰白色固体：
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.64-7.60(m，2H)，7.52(d，J＝2.2Hz，1H)，7.44-7.24(m，6H)，7.00(br，1H)，6.64(d，J＝9.0Hz，1H)，6.70-6.50(m，1H)，4.68-4.60(m，1H)，4.66(d，J＝8.2Hz，1H)，4.40(s，2H)，4.33(d，J＝14.2Hz，1H)，3.65-3.50(m，2H)，2.88(s，3H)，2.75-2.30(m，2H)；ESI MS m/z 363[M+H+CH3OH]+.
步骤I：向得自上面步骤G的胺副产物(49mg，0.15mmol)在甲醇(1mL)内的溶液中加入L-酒石酸(23mg，0.15mmol)，然后加入水(10mL)。将所得溶液冻干过夜，获得了N1，N2-二甲基-N1-(2-甲基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406402602
-8-基)乙-1，2-二胺，酒石酸盐(72mg，100％，AUCHPLC 98.9％)，为棕色固体：1HNMR(500MHz，CD3OD)δ7.40-7.34(m，2H)，7.27-7.25(m，1H)，7.20-7.15(m，2H)，6.99(s，1H)，6.68(br，2H)，4.45-4.40(m，2H)，4.30(s，2H)，4.30-4.18(m，1H)，3.64(t，J＝6.1Hz，2H)，3.53-3.42(m，2H)，3.20(t，J＝6.3Hz，2H)，2.95(d，J＝2.6Hz，3H)，2.87(d，J＝5.2Hz，3H)，2.73(s，3H)，2.66-2.47(m，1H)，2.45-2.26(m，1H)；ESI MS m/z 324[M+H]+.
实施例73-制备(+)-8-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-2-甲基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406402603
，L-酒石酸盐
步骤A：向2N氢氧化钠水溶液(100mL)中加入3，3-二甲氧基丙酸甲酯(25.0g，0.17mol)。将该反应溶液在50℃搅拌1小时，然后冷却至室温。将所得反应混合物用6N盐酸酸化至pH 1，并且用二氯甲烷萃取3次。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了所需酸(22.5g，定量)，为澄清无色油状物，其不用进一步纯化而直接用于下一步骤：
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ4.83(t，J＝5.7Hz，1H)，3.39(s，6H)，2.71(d，J＝5.7Hz，2H).
步骤B：在室温向间甲氧基苯甲醛(205g，1.5mol)在甲醇(800mL)内的溶液中加入甲基胺在水中的溶液(130mL，1.5mol，40wt％溶液)。将所得溶液冷却至0℃，并且向其中分批加入硼氢化钠(83g，2.3mol)。将该反应溶液在0℃搅拌2小时，然后温热至室温。将所得反应混合物真空浓缩并且用水稀释。将有机相分离，用乙酸乙酯稀释，用1∶1水/盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了所需苄基胺(158.5g，70％)，为澄清油状物。将合并的水萃取液用二氯甲烷萃取(3×)。将合并的二氯甲烷萃取液用1∶1水/盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了所需苄基胺(66.7g，29％)，为澄清油状物：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.24(t，J＝8.4Hz，1H)，6.91-6.78(m，3H)，3.81(s，3H)，3.73(s，2H)，2.46(s，3H).
步骤C：在0℃向得自上面步骤B的苄基胺(26.3g，174mmol)、得自上面步骤A的3，3-二甲氧基丙酸(23.4g，174mmol)和二氯甲烷(182mL)的混合物中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(36.8g，192mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜，然后用水和饱和碳酸氢钠洗涤。将所得溶液用硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩，获得了缩醛(42g，90％)，为黄色油状物：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.30-7.20(m，1H)，6.84-6.70(m，3H)，4.93-4.89(m，1H)，4.58，4.53(s，2H，旋转异构体)，3.79(s，3H)，3.44，3.39(s，6H，旋转异构体)，2.94(s，3H)，2.73，2.70(d，J＝5.5Hz，2H，旋转异构体).该粗产物不用进一步纯化而直接用于下一反应.
步骤D：在0℃向得自上面步骤C的缩醛(42.0g，157mmol)中加入预冷却的浓盐酸(200mL)。将该混合物用2小时30分钟逐渐温热至10℃。将该冷的反应混合物用冰冷的水稀释，并且过滤出所形成的白色沉淀，用冷水洗涤并且干燥。将所获得的固体置于二氯甲烷中，并且用饱和碳酸氢钠洗涤。将所得溶液用硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩，获得了内酰胺(20.3g，63％)，为白色固体：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.30(d，J＝8.4Hz，1H)，7.01(d，J＝12.1Hz，1H)，6.90(dd，J＝8.4，2.7Hz，1H)，6.82(d，J＝2.6Hz，1H)，6.29(d，J＝12.1Hz，1H)，4.19(s，2H)，3.86(s，3H)，3.09(s，3H).
步骤E：向得自上面步骤D的内酰胺(20.3g，100mmol)和苯(80mL)的冰冷混合物中加入三氟甲烷磺酸(100mL)。将该反应混合物温热至室温，并且搅拌3小时。然后将该红棕色混合物倒入冰水混合物内，并且搅拌直至冰融化。将产物萃取到二氯甲烷内(4×)，并且将合并的有机萃取液用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并且减压浓缩。将粗产物溶解在乙酸乙酯中，并且经由硅胶塞过滤。将硅胶用乙酸乙酯洗涤，获得了芳基内酰胺(26.8g，95％)，为白色泡沫状物：
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.28-7.25(m，2H)，7.22-7.18(m，1H)，7.08-7.06(m，2H)，6.86(d，J＝8.6Hz，1H)，6.71(dd，J＝8.5，2.7Hz，1H)，6.66(d，J＝2.7Hz，1H)，5.02(d，J＝16.1Hz，1H)，4.46(dd，J＝11.3，5.2Hz，1H)，4.10(d，J＝16.1Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.25(dd，J＝13.4，11.5Hz，1H)，3.04(s，3H)，2.95(dd，J＝13.4，5.2Hz，1H).
步骤F：向得自步骤E的内酰胺(26.8g，95.4mmol)和THF(980mL)的冰冷混合物中加入硼烷-甲硫醚络合物(19.0mL，200mmol)。将该混合物温热至室温，然后在油浴中于50℃加热75分钟。然后将该反应混合物冷却至0℃，用甲醇(100mL)中止反应，并且减压浓缩。向残余物中加入1，4-二氧杂环己烷(200mL)，然后加入6N HCl(100mL)，并且将该混合物加热回流2小时。将另外体积的1，4-二氧杂环己烷(60mL)和6N HCl(30mL)加到反应混合物中，将其加热回流1小时。将该混合物冷却至室温，然后置于冰浴中，加入2N NaOH(20mL)，然后加入32％氢氧化钠溶液直至pH 10。将粗产物萃取到二氯甲烷内(4×)，并且将合并的有机萃取液用硫酸镁干燥，过滤并且减压浓缩。通过快速柱色谱纯化粗产物(二氯甲烷，然后99∶0.9∶0.1-90∶9∶1二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)，获得了胺(19.4g，76％)：
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.37-7.32(m，2H)，7.26-7.23(m，1H)，7.17(d，J＝7.5Hz，2H)，6.74(d，J＝2.7Hz，1H)，6.65-6.55(m，2H)，4.26(d，J＝8.6Hz，1H)，3.95-3.84(m，1H)，3.76(s，3H)，3.69(d，J＝14.1Hz，1H)，3.16-3.05(m，1H)，2.98-2.90(m，1H)，2.35(s，3H)，2.35-2.27(m，1H)，2.13-2.00(m，1H).
步骤G：将得自步骤F的苯并氮杂
Figure A20068003406402631
的游离碱(19.4g)通过制备手性HPLC拆分(CHIRALCEL OJ柱，使用80∶20∶0.1庚烷/乙醇/二乙胺作为洗脱剂)，获得(+)-对映体[[α]25 D+3.66°(c 0.41，甲醇)]和(-)-对映体[[α]25 D-1.16°(c 0.43，甲醇)]。
步骤H：将得自上面步骤G的(+)-对映体(1.19g，4.5mmol)和氢溴酸(48％水溶液，34mL)的混合物加热至回流，并且搅拌2小时。将溶剂和过量氢溴酸减压除去，并且将所得固体在乙酸乙酯与饱和碳酸氢钠之间分配。将这两层分离后，将水相用乙酸乙酯(3×)萃取。将合并的萃取液用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩，获得了所需苯酚(1.10g，86％)，为黄褐色固体：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.34(t，J＝7.5Hz，2H)，7.28-7.23(m，1H)，7.16(d，J＝7.5Hz，2H)，6.54(s，1H)，6.48-6.35(m，2H)，4.24-4.22(m，1H)，3.87-3.77(m，1H)，3.66-3.63(m，1H)，3.17-3.08(m，1H)，2.94-2.89(m，1H)，2.42(s，3H)，2.35-2.31(m，1H)，2.18-2.09(m，1H)；ESI MS m/z254[M+H]+.
步骤I：在0℃于氮气下向得自上面步骤H的苯酚(581mg，2.3mmol)和吡啶(0.22mL，2.8mmol)在无水二氯甲烷(23mL)内的搅拌着的混合物中加入三氟甲磺酸酐(0.46mL，2.8mmol)。将该反应在0℃搅拌1小时，这时TLC分析表明反应完全。然后将该混合物用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。通过快速柱色谱纯化(1∶1乙酸乙酯/己烷)，获得了所需三氟甲磺酸酯(650mg，74％)，为黄色油状物：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.38(t，J＝7.5Hz，2H)，7.31-7.28(m，1H)，7.17(d，J＝7.0Hz，2H)，7.09-7.08(m，1H)，6.97-6.93(m，1H)，6.70-6.64(br，1H)，4.33-4.31(m，1H)，4.03-3.94(m，1H)，3.75-3.72(m，1H)，3.18-3.13(m，1H)，3.03-2.98(m，1H)，2.36(s，3H)，2.34-2.29(m，1H)，2.12-2.06(m，1H)；ESI MS m/z 386[M+H]+.
步骤J：向一次性密封的管中加入二(频哪醇)二硼(471mg，1.7mmol)、乙酸钾(498mg，5.1mmol)和得自上面步骤I的三氟甲磺酸酯(650mg，1.7mmol)作为在无水DMSO中的溶液(8mL)。将该反应混合物用氩气脱气1分钟，然后在氩气下加入二氯化[1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加成物(41mg，0.051mmol)。将该反应加热至80℃并且搅拌3小时，这时ESI MS表明反应完全。冷却至室温后，将该反应混合物用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取(3×)。将合并的萃取液用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩，获得了所需硼酸酯，为深棕色油状物，其不用进一步纯化直接用于下一步骤：ESI MS m/z 364[M+H]+。
步骤K：向密封的管中加入6-溴咪唑并[1，2-a]吡啶(251mg，1.3mmol)、作为在无水DMF中的溶液(7mL)的得自上面步骤J的硼酸酯(386mg，1.1mmol，理论)和作为水溶液(1.7mL)的碳酸钠(337mg，3.2mmol)。将该反应混合物用氩气脱气3分钟，然后在氩气下加入二氯化[1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加成物(52mg，0.064mmol)。将该反应加热至100℃，并且搅拌15小时，这时ESI MS表明反应完全。冷却至室温后，将该反应混合物用乙酸乙酯稀释，并且经由硅藻土过滤。用水洗涤后，将水相用另外的乙酸乙酯萃取(3×)。将合并的萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。通过快速柱色谱纯化(95∶5二氯甲烷/甲醇)，获得了所需咪唑并吡啶(244mg，65％，2个步骤)，为浅棕色油状物：[α]23 D-3.75°(c 0.32，甲醇)；
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.28(s，1H)，7.67-7.62(m，4H)，7.41-7.37(m，4H)，7.31-7.28(m，1H)，7.22-7.21(m，2H)，6.82-6.72(br，1H)，4.39-4.38(m，1H)，4.04-3.99(m，1H)，3.85-3.83(m，1H)，3.22-3.16(m，1H)，3.03-2.99(m，1H)，2.43(s，3H)，2.43-2.35(m，1H)，2.22-2.17(m，1H)；ESI MS m/z 354[M+H]+.
步骤L：在室温向得自上面步骤K的咪唑并吡啶(224mg，0.63mmol)在甲醇(6mL)内的搅拌着的溶液中加入L-酒石酸(95mg，0.63mmol)。将该混合物在室温搅拌1小时，然后将溶剂浓缩至约1.5mL。用水(5mL)稀释后，将该混合物冷冻15小时，获得了(+)-8-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-2-甲基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406402651
，L-酒石酸盐(318mg，99％，99.2％AUC HPLC)，为灰白色粉末：
mp 142-144℃；1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.79(s，1H)，7.92(s，1H)，7.78(s，1H)，7.68-7.62(m，4H)，7.42(t，J＝7.5Hz，2H)，7.34-7.31(m，1H)，7.25(d，J＝7.5Hz，2H)，7.03-6.93(br，1H)，4.72-4.62(m，1H)，4.65-4.64(m，1H)，4.44-4.36(m，1H)，4.41(s，2H)，3.63-3.55(m，2H)，2.92-2.86(br，3H)，2.67-2.59(m，1H)，2.47-2.42(m，1H)；ESI MS m/z 354[M+H]+.
实施例74-制备(+)-2-甲基-5-苯基-8-(1-H-吡唑-4-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406402652
，L-酒石酸盐和(-)-2-甲基-5-苯基-8-(1-H-吡唑-4-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂，L-酒石酸盐
按照上面实施例73中显示的一般方法，制得了以下产物：(+)-2-甲基-5-苯基-8-(1-H-吡唑-4-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406402654
，L-酒石酸盐：
mp 125-127℃；1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.99(s，2H)，7.69-7.68(m，1H)，7.53(d，J＝8.0Hz，1H)，7.40(t，J＝7.0Hz，2H)，7.31(t，J＝7.5Hz，1H)，7.22(d，J＝7.5Hz，2H)，6.91-6.82(br，1H)，4.64-4.55(m，1H)，4.58-4.57(m，1H)，4.40(s，2H)，4.36-4.33(m，1H)，3.61-3.55(m，2H)，2.88(s，3H)，2.65-2.56(m，1H)，2.4-2.39(m，1H)；ESI MS m/z 304[M+H]+；
(-)-2-甲基-5-苯基-8-(1-H-吡唑-4-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂，L-酒石酸盐：
mp 129-131℃；1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.99(s，2H)，7.69-7.68(m，1H)，7.53(d，J＝8.0Hz，1H)，7.40(t，J＝7.0Hz，2H)，7.31(t，J＝7.5Hz，1H)，7.22(d，J＝7.5Hz，2H)，6.91-6.82(br，1H)，4.64-4.55(m，1H)，4.58-4.57(m，1H)，4.40(s，2H)，4.36-4.33(m，1H)，3.61-3.55(m，2H)，2.88(s，3H)，2.65-2.56(m，1H)，2.4-2.39(m，1H)；ESI MS m/z 304[M+H]+.
实施例75-制备2-甲基-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406402662
，L-酒石酸盐，单一对映体
按照上面实施例73中显示的一般方法，制得了以下产物：2-甲基-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406402663
，L-酒石酸盐，单一对映体：
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.20(br，1H)，8.09(d，J＝8.5Hz，1H)，7.97(d，J＝8.0Hz，1H)，7.69(d，J＝8.5Hz，1H)，7.42(t，J＝7.5Hz，2H)，7.33(t，J＝7.5Hz，1H)，7.26(d，J＝7.5Hz，2H)，7.05-6.98(br，1H)，4.79-4.67(m，1H)，4.68(d，J＝8.5Hz，1H)，4.49-4.42(m，1H)，4.40(s，2H)，3.65-3.56(m，2H)，2.91(br，3H)，2.73(s，3H)，2.68-2.59(m，1H)，2.47-2.44((m，1H)；ESI MS m/z 330[M+H]+.
实施例76-制备2-甲基-5-苯基-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406402664
，L-酒石酸盐，单一对映体
按照上面实施例73中显示的一般方法，制得了以下产物：2-甲基-5-苯基-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406402665
，L-酒石酸盐，单一对映体：
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ9.16(d，J＝4.5Hz，1H)，8.22(s，1H)，8.20(d，J＝8.5Hz，1H)，8.00(d，J＝7.5Hz，1H)，7.81(dd，J＝9.0，5.0Hz，1H)，7.43(t，J＝7.5Hz，2H)，7.34(t，J＝7.5Hz，1H)，7.26(d，J＝7.5Hz，2H)，7.07-6.98(br，1H)，4.76-4.70(m，1H)，4.69(d，J＝9.0Hz，1H)，4.48-4.45(m，1H)，4.40(s，2H)，3.64-3.56(m，2H)，2.91(s，3H)，2.68-2.60(m，1H)，2.47-2.44(m，1H)；ESI MS m/z 316[M+H]+.
实施例77-制备(+)-4-(6-(2-甲基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-8-基)哒嗪-3-基)吗啉，L-酒石酸盐
步骤A：向2N氢氧化钠水溶液(100mL)中加入3，3-二甲氧基丙酸甲酯(25.0g，0.17mol)。将该反应溶液在50℃搅拌1小时，然后冷却至室温。将所得反应混合物用6N盐酸酸化至pH 1，并且用二氯甲烷萃取3次。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了所需酸(22.5g，定量)，为澄清无色油状物，其不用进一步纯化而直接用于下一步骤：
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ4.83(t，J＝5.7Hz，1H)，3.39(s，6H)，2.71(d，J＝5.7Hz，2H).
步骤B：在室温向间甲氧基苯甲醛(205g，1.5mol)在甲醇(800mL)内的溶液中加入甲基胺在水中的溶液(130mL，1.5mol，40wt.％溶液)。将所得溶液冷却至0℃，并且向其中分批加入硼氢化钠(83g，2.3mol)。将该反应溶液在0℃搅拌2小时，然后温热至室温。将所得反应混合物真空浓缩并且用水稀释。将有机相分离，用乙酸乙酯稀释，用1∶1水/盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了所需苄基胺(158.5g，70％)，为澄清油状物。将合并的水萃取液用二氯甲烷萃取(3×)。将合并的二氯甲烷萃取液用1∶1水/盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了所需苄基胺(66.7g，29％)，为澄清油状物：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.24(t，J＝8.4Hz，1H)，6.91-6.78(m，3H)，3.81(s，3H)，3.73(s，2H)，2.46(s，3H).
步骤C：在0℃向得自上面步骤B的苄基胺(26.3g，174mmol)、得自上面步骤A的3，3-二甲氧基丙酸(23.4g，174mmol)和二氯甲烷(182mL)的混合物中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(36.8g，192mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜，然后用水和饱和碳酸氢钠洗涤。将所得溶液用硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩，获得了缩醛(42g，90％)，为黄色油状物：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.30-7.20(m，1H)，6.84-6.70(m，3H)，4.93-4.89(m，1H)，4.58，4.53(s，2H，旋转异构体)，3.79(s，3H)，3.44，3.39(s，6H，旋转异构体)，2.94(s，3H)，2.73，2.70(d，J＝5.5Hz，2H，旋转异构体).该粗产物不用进一步纯化而直接用于下一反应。
步骤D：在0℃向得自上面步骤C的缩醛(42.0g，157mmol)中加入预冷却的浓盐酸(200mL)。将该混合物用2小时30分钟逐渐温热至10℃。将该冷的反应混合物用冰冷的水稀释，并且过滤出所形成的白色沉淀，用冷水洗涤并且干燥。将所获得的固体置于二氯甲烷中，并且用饱和碳酸氢钠洗涤。将所得溶液用硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩，获得了内酰胺(20.3g，63％)，为白色固体：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.30(d，J＝8.4Hz，1H)，7.01(d，J＝12.1Hz，1H)，6.90(dd，J＝8.4，2.7Hz，1H)，6.82(d，J＝2.6Hz，1H)，6.29(d，J＝12.1Hz，1H)，4.19(s，2H)，3.86(s，3H)，3.09(s，3H).
步骤E：向得自上面步骤D的内酰胺(20.3g，100mmol)和苯(80mL)的冰冷混合物中加入三氟甲烷磺酸(100mL)。将该反应混合物温热至室温，并且搅拌3小时。然后将该红棕色混合物倒入冰水混合物内，并且搅拌直至冰融化。将产物萃取到二氯甲烷内(4×)，并且将合并的有机萃取液用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并且减压浓缩。将粗产物溶解在乙酸乙酯中，并且经由硅胶塞过滤。将硅胶用乙酸乙酯洗涤，获得了芳基内酰胺(26.8g，95％)，为白色泡沫状物：
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.28-7.25(m，2H)，7.22-7.18(m，1H)，7.08-7.06(m，2H)，6.86(d，J＝8.6Hz，1H)，6.71(dd，J＝8.5，2.7Hz，1H)，6.66(d，J＝2.7Hz，1H)，5.02(d，J＝16.1Hz，1H)，4.46(dd，J＝11.3，5.2Hz，1H)，4.10(d，J＝16.1Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.25(dd，J＝13.4，11.5Hz，1H)，3.04(s，3H)，2.95(dd，J＝13.4，5.2Hz，1H).
步骤F：向得自步骤E的内酰胺(26.8g，95.4mmol)和THF(980mL)的冰冷混合物中加入硼烷-甲硫醚络合物(19.0mL，200mmol)。将该混合物温热至室温，然后在油浴中于50℃加热75分钟。然后将该反应混合物冷却至0℃，用甲醇(100mL)中止反应，并且减压浓缩。向残余物中加入1，4-二氧杂环己烷(200mL)，然后加入6N HCl(100mL)，并且将该混合物加热回流2小时。将另外体积的1，4-二氧杂环己烷(60mL)和6N HCl(30mL)加到该反应混合物中，将其加热回流1小时。将该混合物冷却至室温，然后置于冰浴中，加入2N NaOH(20mL)，然后加入32％氢氧化钠溶液直至pH 10。将粗产物萃取到二氯甲烷内(4×)，并且将合并的有机萃取液用硫酸镁干燥，过滤并且减压浓缩。通过快速柱色谱纯化粗产物(二氯甲烷，然后99∶0.9∶0.1-90∶9∶1二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)，获得了胺(19.4g，76％)：
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.37-7.32(m，2H)，7.26-7.23(m，1H)，7.17(d，J＝7.5Hz，2H)，6.74(d，J＝2.7Hz，1H)，6.65-6.55(m，2H)，4.26(d，J＝8.6Hz，1H)，3.95-3.84(m，1H)，3.76(s，3H)，3.69(d，J＝14.1Hz，1H)，3.16-3.05(m，1H)，2.98-2.90(m，1H)，2.35(s，3H)，2.35-2.27(m，1H)，2.13-2.00(m，1H).
步骤G：将得自步骤F的苯并氮杂的游离碱(19.4g)通过制备手性HPLC拆分(CHIRALCEL OJ柱，使用80∶20∶0.1庚烷/乙醇/二乙胺作为洗脱剂)，获得(+)-对映体[[α]25 D+3.66°(c 0.41，甲醇)]和(-)-对映体[[α]25 D-1.16°(c 0.43，甲醇)]。
步骤H：将得自上面步骤G的(+)-对映体(1.19g，4.5mmol)和氢溴酸(48％水溶液，34mL)的混合物加热至回流，并且搅拌2小时。将溶剂和过量氢溴酸减压除去，并且将所得固体在乙酸乙酯与饱和碳酸氢钠之间分配。将这两层分离后，将水相用乙酸乙酯(3×)萃取。将合并的萃取液用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩，获得了所需苯酚(1.10g，86％)，为黄褐色固体：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.34(t，J＝7.5Hz，2H)，7.28-7.23(m，1H)，7.16(d，J＝7.5Hz，2H)，6.54(s，1H)，6.48-6.35(m，2H)，4.24-4.22(m，1H)，3.87-3.77(m，1H)，3.66-3.63(m，1H)，3.17-3.08(m，1H)，2.94-2.89(m，1H)，2.42(s，3H)，2.35-2.31(m，1H)，2.18-2.09(m，1H)；ESI MS m/z254[M+H]+.
步骤I：在0℃于氮气下向得自上面步骤H的苯酚(581mg，2.3mmol)和吡啶(0.22mL，2.8mmol)在无水二氯甲烷(23mL)内的搅拌着的混合物中加入三氟甲磺酸酐(0.46mL，2.8mmol)。将该反应在0℃搅拌1小时，这时TLC分析表明反应完全。然后将该混合物用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。通过快速柱色谱纯化(1∶1乙酸乙酯/己烷)，获得了所需三氟甲磺酸酯(650mg，74％)，为黄色油状物：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.38(t，J＝7.5Hz，2H)，7.31-7.28(m，1H)，7.17(d，J＝7.0Hz，2H)，7.09-7.08(m，1H)，6.97-6.93(m，1H)，6.70-6.64(br，1H)，4.33-4.31(m，1H)，4.03-3.94(m，1H)，3.75-3.72(m，1H)，3.18-3.13(m，1H)，3.03-2.98(m，1H)，2.36(s，3H)，2.34-2.29(m，1H)，2.12-2.06(m，1H)；ESI MS m/z 386[M+H]+.
步骤J：向一次性密封的管中加入二(频哪醇)二硼(471mg，1.7mmol)，乙酸钾(498mg，5.1mmol)和得自上面步骤I的三氟甲磺酸酯(650mg，1.7mmol)作为在无水DMSO中的溶液(8mL)。将该反应混合物用氩气脱气1分钟，然后在氩气下加入二氯化[1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加成物(41mg，0.051mmol)。将该反应加热至80℃，并且搅拌3小时，这时ESI MS表明反应完全。冷却至室温后，将该反应混合物用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取(3×)。将合并的萃取液用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩，获得了所需硼酸酯，为深棕色油状物，其不用进一步纯化直接用于下一步骤：ESI MS m/z 364[M+H]+。
步骤K：向密封的管中加入3，6-二氯哒嗪(320mg，2.2mmol)、作为在无水DMF中的溶液(11mL)的得自上面步骤J的硼酸酯(650mg，1.8mmol，理论)和作为水溶液(2.8mL)的碳酸铯(1.75g，5.4mmol)。将该反应混合物用氩气脱气3分钟，然后在氩气下加入二氯化[1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加成物(87mg，0.11mmol)。将该反应加热至100℃并且搅拌4小时，这时ESI MS表明反应完全。冷却至室温后，将该反应混合物用乙酸乙酯稀释，并且经由硅藻土过滤。用水洗涤后，将水相用另外的乙酸乙酯萃取(3×)，然后将合并的萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。通过快速柱色谱纯化(2％-10％甲醇/二氯甲烷)，获得了所需氯哒嗪(408mg，65％，2个步骤)，为棕色油状物：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.94-7.93(m，1H)，7.79(d，J＝9.0Hz，1H)，7.72(d，J＝8.0Hz，1H)，7.53(d，J＝9.0Hz，1H)，7.38(t，J＝7.5Hz，2H)，7.29(d，J＝7.5Hz，1H)，7.21(d，J＝7.5Hz，2H)，6.86-6.79(br，1H)，4.41-4.39(m，1H)，4.05-4.02(m，1H)，3.89-3.86(m，1H)，3.19-3.15(m，1H)，3.04-2.99(m，1H)，2.41(s，3H)，2.41-2.34(m，1H)，2.20-2.15(m，1H)；ESI MS m/z 350[M+H]+.
步骤L：向密封的管中加入作为在1，4-二氧杂环己烷(5mL)中的溶液的得自上面步骤K的氯哒嗪(200mg，0.57mmol)和吗啉(0.50mL，5.7mmol)。将该反应加热至80℃，并且搅拌15小时。然后加入另外的吗啉(0.50mL，5.7mmol)，并且将该反应搅拌24小时，这时ESI MS表明反应完全。冷却至室温后，将该反应混合物用乙酸乙酯稀释，并且用水洗涤。将水相用另外的乙酸乙酯萃取(3×)，并且将合并的萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。通过快速柱色谱纯化(9∶0.9∶0.1二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)，获得了所需哒嗪(134mg，58％)，为浅黄色固体：[α]23 D-8.33°(c 0.12，甲醇)；
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.93-7.92(m，1H)，7.66-7.63(m，1H)，7.64(d，J＝9.5Hz，1H)，7.38(d，J＝7.0Hz，2H)，7.29(d，J＝7.0Hz，1H)，7.21(d，J＝7.5Hz，2H)，6.95(d，J＝9.5Hz，1H)，6.79-6.73(br，1H)，4.39-4.37(m，1H)，4.04-4.01(m，1H)，3.87(t，J＝5.0Hz，4H)，3.88-3.85(m，1H)，3.67(t，J＝5.0Hz，4H)，3.19-3.14(m，1H)，3.04-2.98(m，1H)，2.41-2.34(m，1H)，2.38(s，3H)，2.18-2.13(m，1H)；ESI MS m/z 401[M+H]+.
步骤M：在室温向得自上面步骤L的哒嗪(126mg，0.32mmol)在甲醇(5mL)内的搅拌着的溶液中加入L-酒石酸(47mg，0.32mmol)。将该混合物在室温搅拌1小时然后将溶剂浓缩至约0.5mL。用水(1.5mL)稀释后，将该混合物冷冻2天，获得了(+)-4-(6-(2-甲基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406402721
-8-基)哒嗪-3-基)吗啉，L-酒石酸盐(167mg，96％，＞99％AUC HPLC)，为灰白色粉末：
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.08(br，1H)，7.95-7.93(m，1H)，7.88(d，J＝7.0Hz，1H)，7.45(t，J＝7.5Hz，2H)，7.39-7.34(m，2H)，7.27(d，J＝7.5Hz，2H)，7.04-6.96(br，1H)，4.75-4.65(m，1H)，4.68-4.67(m，1H)，4.47-4.42(m，1H)，4.43(s，2H)，3.87(t，J＝5.0Hz，4H)，3.69(t，J＝5.0Hz，4H)，3.63-3.58(m，2H)，2.92(br，3H)，2.70-2.60(m，1H)，2.49-2.45(m，1H)；ESI MS m/z 401[M+H]+.
实施例78-制备(+)-N-甲基-6-(2-甲基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406402722
-8-基)哒嗪-3-胺，L-酒石酸盐
按照上面实施例77中显示的一般方法，制得了以下产物：(+)-N-甲基-6-(2-甲基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406402723
-8-基)哒嗪-3-胺，L-酒石酸盐：
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.06(s，1H)，7.85(d，J＝8.0Hz，1H)，7.81(d，J＝9.5Hz，1H)，7.44(t，J＝7.5Hz，2H)，7.35(t，J＝7.5Hz，1H)，7.27(d，J＝7.5Hz，2H)，7.00(d，J＝9.5Hz，1H)，7.02-6.94(br，1H)，4.73-4.68(m，1H)，4.66(d，J＝8.0Hz，1H)，4.44-4.42(m，1H)，4.42(s，2H)，3.65-3.56(m，2H)，3.05(s，3H)，2.92(s，3H)，2.68-2.61(m，1H)，2.49-2.44(m，1H)；ESI MS m/z 345[M+H]+.
实施例79-制备2-甲基-5-苯基-8-(哌啶-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406402731
，L-酒石酸盐(非对映体A和B)
步骤A：向2N氢氧化钠水溶液(100mL)中加入3，3-二甲氧基丙酸甲酯(25.0g，0.17mol)。将该反应溶液在50℃搅拌1小时，然后冷却至室温。将所得反应混合物用6N盐酸酸化至pH 1，并且用二氯甲烷萃取3次。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了所需酸(22.5g，定量)，为澄清无色油状物，其不用进一步纯化而直接用于下一步骤：
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ4.83(t，J＝5.7Hz，1H)，3.39(s，6H)，2.71(d，J＝5.7Hz，2H).
步骤B：在室温向间甲氧基苯甲醛(205g，1.5mol)在甲醇(800mL)内的溶液中加入甲基胺在水中的溶液(130mL，1.5mol，40wt.％溶液)。将所得溶液冷却至0℃，并且向其中分批加入硼氢化钠(83g，2.3mol)。将该反应溶液在0℃搅拌2小时，然后温热至室温。将所得反应混合物真空浓缩并且用水稀释。将有机相分离，用乙酸乙酯稀释，用1∶1水/盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了所需苄基胺(158.5g，70％)，为澄清油状物。将合并的水萃取液用二氯甲烷萃取(3×)。将合并的二氯甲烷萃取液用1∶1水/盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了所需苄基胺(66.7g，29％)，为澄清油状物：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.24(t，J＝8.4Hz，1H)，6.91-6.78(m，3H)，3.81(s，3H)，3.73(s，2H)，2.46(s，3H).
步骤C：在0℃向得自上面步骤B的苄基胺(26.3g，174mmol)、得自上面步骤A的3，3-二甲氧基丙酸(23.4g，174mmol)和二氯甲烷(182mL)的混合物中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(36.8g，192mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜，然后用水和饱和碳酸氢钠洗涤。将所得溶液用硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩，获得了缩醛(42g，90％)，为黄色油状物：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.30-7.20(m，1H)，6.84-6.70(m，3H)，4.93-4.89(m，1H)，4.58，4.53(s，2H，旋转异构体)，3.79(s，3H)，3.44，3.39(s，6H，旋转异构体)，2.94(s，3H)，2.73，2.70(d，J＝5.5Hz，2H，旋转异构体).该粗产物不用进一步纯化而直接用于下一反应.
步骤D：在0℃向得自上面步骤C的缩醛(42.0g，157mmol)中加入预冷却的浓盐酸(200mL)。将该混合物用2小时30分钟逐渐温热至10℃。将该冷的反应混合物用冰冷的水稀释，并且过滤出所形成的白色沉淀，用冷水洗涤并且干燥。将所获得的固体置于二氯甲烷中，并且用饱和碳酸氢钠洗涤。将所得溶液用硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩，获得了内酰胺(20.3g，63％)，为白色固体：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.30(d，J＝8.4Hz，1H)，7.01(d，J＝12.1Hz，1H)，6.90(dd，J＝8.4，2.7Hz，1H)，6.82(d，J＝2.6Hz，1H)，6.29(d，J＝12.1Hz，1H)，4.19(s，2H)，3.86(s，3H)，3.09(s，3H).
步骤E：向得自上面步骤D的内酰胺(20.3g，100mmol)和苯(80mL)的冰冷混合物中加入三氟甲烷磺酸(100mL)。将该反应混合物温热至室温，并且搅拌3小时。然后将该红棕色混合物倒入冰水混合物内，并且搅拌直至冰融化。将产物萃取到二氯甲烷内(4×)，并且将合并的有机萃取液用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并且减压浓缩。将粗产物溶解在乙酸乙酯中，并且经由硅胶塞过滤。将硅胶用乙酸乙酯洗涤，获得了芳基内酰胺(26.8g，95％)，为白色泡沫状物：
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.28-7.25(m，2H)，7.22-7.18(m，1H)，7.08-7.06(m，2H)，6.86(d，J＝8.6Hz，1H)，6.71(dd，J＝8.5，2.7Hz，1H)，6.66(d，J＝2.7Hz，1H)，5.02(d，J＝16.1Hz，1H)，4.46(dd，J＝11.3，5.2Hz，1H)，4.10(d，J＝16.1Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.25(dd，J＝13.4，11.5Hz，1H)，3.04(s，3H)，2.95(dd，J＝13.4，5.2Hz，1H).
步骤F：向得自步骤E的内酰胺(26.8g，95.4mmol)和THF(980mL)的冰冷混合物中加入硼烷-甲硫醚络合物(19.0mL，200mmol)。将该混合物温热至室温，然后在油浴中于50℃加热75分钟。然后将该反应混合物冷却至0℃，用甲醇(100mL)中止反应，并且减压浓缩。向残余物中加入1，4-二氧杂环己烷(200mL)，然后加入6N HCl(100mL)，并且将该混合物加热回流2小时。将另外体积的1，4-二氧杂环己烷(60mL)和6N HCl(30mL)加到该反应混合物中，将其加热回流1小时。将该混合物冷却至室温，然后置于冰浴中，加入2N NaOH(20mL)，然后加入32％氢氧化钠溶液直至pH 10。将粗产物萃取到二氯甲烷内(4×)，并且将合并的有机萃取液用硫酸镁干燥，过滤并且减压浓缩。通过快速柱色谱纯化粗产物(二氯甲烷，然后99∶0.9∶0.1-90∶9∶1二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)，获得了胺(19.4g，76％)：
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.37-7.32(m，2H)，7.26-7.23(m，1H)，7.17(d，J＝7.5Hz，2H)，6.74(d，J＝2.7Hz，1H)，6.65-6.55(m，2H)，4.26(d，J＝8.6Hz，1H)，3.95-3.84(m，1H)，3.76(s，3H)，3.69(d，J＝14.1Hz，1H)，3.16-3.05(m，1H)，2.98-2.90(m，1H)，2.35(s，3H)，2.35-2.27(m，1H)，2.13-2.00(m，1H).
步骤G：将得自步骤F的苯并氮杂的游离碱(19.4g)通过制备手性HPLC拆分(CHIRALCEL OJ柱，使用80∶20∶0.1庚烷/乙醇/二乙胺作为洗脱剂)，获得(+)-对映体[[α]25 D+3.66°(c 0.41，甲醇)]和(-)-对映体[[α]25 D-1.16°(c 0.43，甲醇)]。
步骤H：将得自上面步骤G的(+)-对映体(1.19g，4.5mmol)和氢溴酸(48％水溶液，34mL)的混合物加热至回流，并且搅拌2小时。将溶剂和过量氢溴酸减压除去，并且将所得固体在乙酸乙酯与饱和碳酸氢钠之间分配。将这两层分离后，将水相用乙酸乙酯(3×)萃取。将合并的萃取液用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩，获得了所需苯酚(1.10g，86％)，为黄褐色固体：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.34(t，J＝7.5Hz，2H)，7.28-7.23(m，1H)，7.16(d，J＝7.5Hz，2H)，6.54(s，1H)，6.48-6.35(m，2H)，4.24-4.22(m，1H)，3.87-3.77(m，1H)，3.66-3.63(m，1H)，3.17-3.08(m，1H)，2.94-2.89(m，1H)，2.42(s，3H)，2.35-2.31(m，1H)，2.18-2.09(m，1H)；ESI MS m/z 254[M+H]+.
步骤I：在0℃于氮气下向得自上面步骤H的苯酚(581mg，2.3mmol)和吡啶(0.22mL，2.8mmol)在无水二氯甲烷(23mL)内的搅拌着的混合物中加入三氟甲磺酸酐(0.46mL，2.8mmol)。将该反应在0℃搅拌1小时，这时TLC分析表明反应完全。然后将该混合物用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。通过快速柱色谱纯化(1∶1乙酸乙酯/己烷)，获得了所需三氟甲磺酸酯(650mg，74％)，为黄色油状物：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.38(t，J＝7.5Hz，2H)，7.31-7.28(m，1H)，7.17(d，J＝7.0Hz，2H)，7.09-7.08(m，1H)，6.97-6.93(m，1H)，6.70-6.64(br，1H)，4.33-4.31(m，1H)，4.03-3.94(m，1H)，3.75-3.72(m，1H)，3.18-3.13(m，1H)，3.03-2.98(m，1H)，2.36(s，3H)，2.34-2.29(m，1H)，2.12-2.06(m，1H)；ESI MS m/z 386[M+H]+.
步骤J：向一次性密封的管中加入二(频哪醇)二硼(471mg，1.7mmol)、乙酸钾(498mg，5.1mmol)和作为在无水DMSO中的溶液(8mL)中的得自上面步骤I的三氟甲磺酸酯(650mg，1.7mmol)。将该反应混合物用氩气脱气1分钟，然后在氩气下加入二氯化[1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加成物(41mg，0.051mmol)。将该反应加热至80℃并且搅拌3小时，这时ESI MS表明反应完全。冷却至室温后，将该反应混合物用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取(3×)。将合并的萃取液用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩，获得了所需硼酸酯，为深棕色油状物，其不用进一步纯化直接用于下一步骤：ESI MS m/z 364[M+H]+。
步骤K：向密封的管中加入6-溴吡啶(0.14mL，1.5mmol)、作为在无水DMF中的溶液(8mL)的得自上面步骤J的硼酸酯(446mg，1.2mmol，理论)和作为水溶液(2mL)的碳酸铯(1.2g，3.7mmol)。将该反应混合物用氩气脱气3分钟，然后在氩气下加入二氯化[1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加成物(60mg，0.074mmol)。将该反应加热至100℃，并且搅拌3.5小时，这时ESI MS表明反应完全。冷却至室温后，将该反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤(2×)，然后用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。通过快速柱色谱纯化(2％-10％甲醇/二氯甲烷)，获得了所需吡啶(290mg，75％，对于2个步骤)，为棕色固体：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.68-8.67(m，1H)，7.86-7.85(m，1H)，7.74-7.68(m，3H)，7.41-7.34(m，3H)，7.29-7.25(m，1H)，7.22-7.19(n，2H)，6.83-6.77(br，1H)，4.40-4.38(m，1H)，4.04-4.01(m，1H)，3.91-3.88(m，1H)，3.18-3.14(m，1H)，3.04-2.99(m，1H)，2.42-2.35(m，1H)，2.37(s，3H)，2.20-2.15(m，1H)；ESI MS m/z 315[M+H]+.
步骤L：在帕尔瓶内，向得自上面步骤K的吡啶(260mg，0.83mmol)在无水乙醇(20mL)内的溶液中加入浓盐酸(2.5mL)。将该溶液用氩气脱气5分钟，然后加入氧化铂(IV)(20mg)，并且将该混合物在50psi氢化15小时。通过经由硅藻土过滤除去催化剂，并且将滤液真空浓缩。通过制备HPLC纯化，获得了所需哌啶(66mg，25％)，为浅黄色油状物：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.35(t，J＝7.5Hz，2H)，7.27-7.24(m，1H)，7.22-7.20(m，1H)，7.17(d，J＝7.0Hz，2H)，7.04-7.00(m，1H)，6.60-6.53(br，1H)，4.30-4.28(m，1H)，3.90-3.88(m，1H)，3.74-3.71(m，1H)，3.54-3.51(m，1H)，3.18(d，J＝11.5Hz，1H)，3.13-3.08(m，1H)，2.95-2.90(m，1H)，2.78(t，J＝11.0Hz，1H)，2.35(d，J＝3.5Hz，3H)，2.35-2.38(m，1H)，2.13-2.08(m，1H)，1.88-1.84(m，1H)，1.76-1.74(m，1H)，1.77-1.63(m，2H)，1.65-1.63(m，1H)，1.58-1.45(m，2H)；ESI MS m/z 321[M+H]+.
步骤M：将得自上面步骤L的苯并氮杂
Figure A20068003406402771
的游离碱(65mg)通过制备手性HPLC拆分(CHIRALCEL OD柱，使用95∶5∶0.1庚烷/乙醇/二乙胺作为洗脱剂)，获得了非对映体A[[α]23 D+8.00°(c 0.065，甲醇)]和非对映体B[[α]23 D-16.90°(c 0.065，甲醇)。
步骤N：在室温向得自上面步骤M的非对映体A(21mg，0.066mmol)在甲醇(2mL)内的搅拌着的溶液中加入L-酒石酸(10mg，0.066mmol)。将该混合物在室温搅拌1小时，然后将溶剂浓缩至约0.5mL。用水(1.5mL)稀释后，将该混合物冷冻15小时，获得了2-甲基-5-苯基-8-(哌啶-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406402781
，L-酒石酸盐(非对映体A，30mg，97％，＞99％AUC HPLC)，为白色粉末：
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.58(s，1H)，7.38(t，J＝7.5Hz，2H)，7.32-7.28(m，1H)，7.30(d，J＝7.5Hz，1H)，7.19(d，J＝7.5Hz，2H)，6.89-6.78(br，1H)，4.56-4.54(m，1H)，4.49-4.42(m，1H)，4.23-4.16(m，2H)，4.13(s，2H)，3.51-3.49(m，1H)，3.46-3.43(m，2H)，3.18-3.12(m，1H)，2.83(s，3H)，2.61-2.52(m，1H)，2.38-2.34(m，1H)，2.09-2.06(m，1H)，2.04-2.01(m，2H)，1.95-1.90(m，1H)，1.87-1.82(m，1H)，1.77-1.69(m，1H)；ESIMS m/z321[M+H]+.
步骤O：在室温向得自上面步骤M的非对映体B(22mg，0.069mmol)在甲醇(2mL)内的搅拌着的溶液中加入L-酒石酸(10mg，0.069mmol)。将该混合物在室温搅拌1小时，然后将溶剂浓缩至约0.5mL。用水(1.5mL)稀释后，将该混合物冷冻15小时，获得了2-甲基-5-苯基-8-(哌啶-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂，L-酒石酸盐(非对映体B，32mg，99％，＞99％AUC HPLC)，为白色粉末：
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.53(s，1H)，7.38(t，J＝7.0Hz，2H)，7.34-7.32(m，1H)，7.29(d，J＝7.0Hz，1H)，7.19(d，J＝6.5Hz，2H)，6.88-6.79(br，1H)，4.56-4.54(m，1H)，4.50-4.43(m，1H)，4.21-4.16(m，2H)，4.11(s，2H)，3.51-3.44(m，3H)，3.19-3.14(m，1H)，2.84(s，3H)，2.62-2.54(m，1H)，2.39-2.34(m，1H)，2.05-2.01(m，3H)，1.96-1.93(m，1H)，1.88-1.81(m，1H)，1.78-1.71(m，1H)；ESI MS m/z 321[M+H]+.
实施例80-制备(+)-1-(2-甲基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406402783
-8-基)乙酮，L-酒石酸盐
步骤A：向2N氢氧化钠水溶液(100mL)中加入3，3-二甲氧基丙酸甲酯(25.0g，0.17mol)。将该反应溶液在50℃搅拌1小时，然后冷却至室温。将所得反应混合物用6N盐酸酸化至pH 1，并且用二氯甲烷萃取3次。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了所需酸(22.5g，定量)，为澄清无色油状物，其不用进一步纯化而直接用于下一步骤：
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ4.83(t，J＝5.7Hz，1H)，3.39(s，6H)，2.71(d，J＝5.7Hz，2H).
步骤B：在室温向间甲氧基苯甲醛(205g，1.5mol)在甲醇(800mL)内的溶液中加入甲基胺在水中的溶液(130mL，1.5mol，40wt.％溶液)。将所得溶液冷却至0℃，并且向其中分批加入硼氢化钠(83g，2.3mol)。将该反应溶液在0℃搅拌2小时，然后温热至室温。将所得反应混合物真空浓缩并且用水稀释。将有机相分离，用乙酸乙酯稀释，用1∶1水/盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了所需苄基胺(158.5g，70％)，为澄清油状物。将合并的水萃取液用二氯甲烷萃取(3×)。将合并的二氯甲烷萃取液用1∶1水/盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了所需苄基胺(66.7g，29％)，为澄清油状物：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.24(t，J＝8.4Hz，1H)，6.91-6.78(m，3H)，3.81(s，3H)，3.73(s，2H)，2.46(s，3H).
步骤C：在0℃向得自上面步骤B的苄基胺(26.3g，174mmol)、得自上面步骤A的3，3-二甲氧基丙酸(23.4g，174mmol)和二氯甲烷(182mL)的混合物中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(36.8g，192mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜，然后用水和饱和碳酸氢钠洗涤。将所得溶液用硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩，获得了缩醛(42g，90％)，为黄色油状物：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.30-7.20(m，1H)，6.84-6.70(m，3H)，4.93-4.89(m，1H)，4.58，4.53(s，2H，旋转异构体)，3.79(s，3H)，3.44，3.39(s，6H，旋转异构体)，2.94(s，3H)，2.73，2.70(d，J＝5.5Hz，2H，旋转异构体).该粗产物不用进一步纯化而直接用于下一反应.
步骤D：在0℃向得自上面步骤C的缩醛(42.0g，157mmol)中加入预冷却的浓盐酸(200mL)。将该混合物逐渐温热至10℃ over 2h and 30分钟。将该冷的反应混合物用冰冷的水稀释，并且过滤出所形成的白色沉淀，用冷水洗涤并且干燥。将所获得的固体置于二氯甲烷中，并且用饱和碳酸氢钠洗涤。将所得溶液用硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩，获得了内酰胺(20.3g，63％)，为白色固体：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.30(d，J＝8.4Hz，1H)，7.01(d，J＝12.1Hz，1H)，6.90(dd，J＝8.4，2.7Hz，1H)，6.82(d，J＝2.6Hz，1H)，6.29(d，J＝12.1Hz，1H)，4.19(s，2H)，3.86(s，3H)，3.09(s，3H).
步骤E：向得自上面步骤D的内酰胺(20.3g，100mmol)和苯(80mL)的冰冷混合物中加入三氟甲烷磺酸(100mL)。将该反应混合物温热至室温，并且搅拌3小时。然后将该红棕色混合物倒入冰水混合物内，并且搅拌直至冰融化。将产物萃取到二氯甲烷内(4×)，并且将合并的有机萃取液用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并且减压浓缩。将粗产物溶解在乙酸乙酯中，并且经由硅胶塞过滤。将硅胶用乙酸乙酯洗涤，获得了芳基内酰胺(26.8g，95％)，为白色泡沫状物：
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.28-7.25(m，2H)，7.22-7.18(m，1H)，7.08-7.06(m，2H)，6.86(d，J＝8.6Hz，1H)，6.71(dd，J＝8.5，2.7Hz，1H)，6.66(d，J＝2.7Hz，1H)，5.02(d，J＝16.1Hz，1H)，4.46(dd，J＝11.3，5.2Hz，1H)，4.10(d，J＝16.1Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.25(dd，J＝13.4，11.5Hz，1H)，3.04(s，3H)，2.95(dd，J＝13.4，5.2Hz，1H).
步骤F：向得自步骤E的内酰胺(26.8g，95.4mmol)和THF(980mL)的冰冷混合物中加入硼烷-甲硫醚络合物(19.0mL，200mmol)。将该混合物温热至室温，然后在油浴中于50℃加热75分钟。然后将该反应混合物冷却至0℃，用甲醇(100mL)中止反应，并且减压浓缩。向残余物中加入1，4-二氧杂环己烷(200mL)，然后加入6N HCl(100mL)，并且将该混合物加热回流2小时。将另外体积的1，4-二氧杂环己烷(60mL)和6N HCl(30mL)加到反应混合物中，将其加热回流1小时。将该混合物冷却至室温，然后置于冰浴中，加入2N NaOH(20mL)，然后加入32％氢氧化钠溶液直至pH 10。将粗产物萃取到二氯甲烷内(4×)，并且将合并的有机萃取液用硫酸镁干燥，过滤并且减压浓缩。通过快速柱色谱纯化粗产物(二氯甲烷，然后99∶0.9∶0.1-90∶9∶1二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)，获得了胺(19.4g，76％)：
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.37-7.32(m，2H)，7.26-7.23(m，1H)，7.17(d，J＝7.5Hz，2H)，6.74(d，J＝2.7Hz，1H)，6.65-6.55(m，2H)，4.26(d，J＝8.6Hz，1H)，3.95-3.84(m，1H)，3.76(s，3H)，3.69(d，J＝14.1Hz，1H)，3.16-3.05(m，1H)，2.98-2.90(m，1H)，2.35(s，3H)，2.35-2.27(m，1H)，2.13-2.00(m，1H).
步骤G：将得自步骤F的苯并氮杂
Figure A20068003406402811
的游离碱(19.4g)通过制备手性HPLC拆分(CHIRALCEL OJ柱，使用80∶20∶0.1庚烷/乙醇/二乙胺作为洗脱剂)，获得(+)-对映体[[α]25 D+3.66°(c 0.41，甲醇)]和(-)-对映体[[α]25 D-1.16°(c 0.43，甲醇)]。
步骤H：将得自上面步骤G的(+)-对映体(1.19g，4.5mmol)和氢溴酸(48％水溶液，34mL)的混合物加热至回流，并且搅拌2小时。将溶剂和过量氢溴酸减压除去，并且将所得固体在乙酸乙酯与饱和碳酸氢钠之间分配。将这两层分离后，将水相用乙酸乙酯(3×)萃取。将合并的萃取液用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩，获得了所需苯酚(1.10g，86％)，为黄褐色固体：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.34(t，J＝7.5Hz，2H)，7.28-7.23(m，1H)，7.16(d，J＝7.5Hz，2H)，6.54(s，1H)，6.48-6.35(m，2H)，4.24-4.22(m，1H)，3.87-3.77(m，1H)，3.66-3.63(m，1H)，3.17-3.08(m，1H)，2.94-2.89(m，1H)，2.42(s，3H)，2.35-2.31(m，1H)，2.18-2.09(m，1H)；ESI MS m/z254[M+H]+.
步骤I：在0℃于氮气下向得自上面步骤H的苯酚(581mg，2.3mmol)和吡啶(0.22mL，2.8mmol)在无水二氯甲烷(23mL)内的搅拌着的混合物中加入三氟甲磺酸酐(0.46mL，2.8mmol)。将该反应在0℃搅拌1小时，这时TLC分析表明反应完全。然后将该混合物用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。通过快速柱色谱纯化(1∶1乙酸乙酯/己烷)，获得了所需三氟甲磺酸酯(650mg，74％)，为黄色油状物：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.38(t，J＝7.5Hz，2H)，7.31-7.28(m，1H)，7.17(d，J＝7.0Hz，2H)，7.09-7.08(m，1H)，6.97-6.93(m，1H)，6.70-6.64(br，1H)，4.33-4.31(m，1H)，4.03-3.94(m，1H)，3.75-3.72(m，1H)，3.18-3.13(m，1H)，3.03-2.98(m，1H)，2.36(s，3H)，2.34-2.29(m，1H)，2.12-2.06(m，1H)；ESI MS m/z 386[M+H]+.
步骤J：向得自上面步骤I的三氟甲磺酸酯(516mg，1.3mmol)在无水DMF(6.5mL)内的搅拌着的溶液中加入氯化锂(170mg，4.0mmol)。将该混合物用氩气脱气2分钟，然后加入二氯化二(三苯基膦)钯(II)(47mg，0.067mmol)。再次用氩气短暂脱气之后，加入三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(0.54mL，1.6mmol)，并且将该混合物再次用氩气短暂脱气。将该反应加热至90℃并且搅拌3.5小时，这时TLC和ESI MS分析都表明原料完全消耗并且形成所需中间体。真空除去溶剂，并且通过快速柱色谱纯化粗产物(50％-100％乙酸乙酯/己烷)，获得了所需中间体，为黄色油状物。将该油状物在1N HCl(20mL)中于室温搅拌1小时，加入固体碳酸钾以调节pH至9，然后将该溶液用乙酸乙酯萃取(3×)。将合并的萃取液用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩，获得了所需甲基酮(354mg，95％)，为黄色油状物：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.78(s，1H)，7.67-7.65(m，1H)，7.37(t，J＝7.5Hz，2H)，7.30-7.29(m，1H)，7.17(d，J＝7.5Hz，2H)，6.78-6.70(br，1H)，4.38-4.36(m，1H)，4.01-3.95(m，1H)，3.82-3.79(m，1H)，3.17-3.11(m，1H)，3.00-2.95(m，1H)，2.56(s，3H)，2.37(s，3H)，2.37-2.30(m，1H)，2.17-2.11(m，1H).
步骤K：在室温向得自什么步骤J的酮(22mg，0.079mmol)在甲醇(2mL)内的搅拌着的溶液中加入L-酒石酸(12mg，0.079mmol)。将该混合物在室温搅拌1小时，然后将溶剂浓缩至约0.5mL。用水(1.5mL)稀释后，将该混合物冷冻15小时，获得了(+)-1-(2-甲基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406402831
-8-基)乙酮，L-酒石酸盐(33mg，98％，98.3％AUC HPLC)，为白色粉末：
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.06(s，1H)，7.91(d，J＝7.5Hz，1H)，7.41(t，J＝7.5Hz，2H)，7.33(t，J＝7.5Hz，1H)，7.22(d，J＝7.5Hz，2H)，7.00-6.91(br，1H)，4.66-4.64(m，2H)，4.41(s，2H)，4.39-4.34(m，1H)，3.57-3.52(m，2H)，2.85(s，3H)，2.60(s，3H)，2.62-2.53(m，1H)，2.44-2.37(m，1H)；ESI MS m/z 280[M+H]+.
实施例81-制备(+)-N-甲基-2-(2-甲基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406402832
-8-基)乙磺酰胺，L-酒石酸盐和(-)-N-甲基-2-(2-甲基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406402833
-8-基)乙磺酰胺，L-酒石酸盐
步骤A：在室温向3-溴苯甲醛(47.5mL，0.4mol)在甲醇(460mL)内的溶液中加入甲基胺在水中的溶液(35mL，0.4mol，40wt％溶液)。将所得溶液冷却至0℃，并且向其中分批加入硼氢化钠(22g，0.60mol)。将该反应溶液在0℃搅拌3小时30分钟，然后温热至室温。将所得反应混合物真空浓缩，并且在二氯甲烷与水之间分配。分离出水层，并且用二氯甲烷洗涤(3×)。将合并的有机萃取液用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩，获得了苄基胺(76g，81％)，为澄清油状物：
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.48(d，J＝1.5Hz，1H)，7.40-7.37(m，1H)，7.24-7.16(m，2H)，3.73(s，2H)，2.45(s，3H).
步骤B：将得自上面步骤A的苄基胺(0.33g，466mmol)和3，3-二甲氧基丙酸(6.25g，46.6mmol)在无水二氯甲烷(180mL)中的溶液冷却至0℃，然后加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(9.82g，51.2mmol)。让该反应温热至室温并且搅拌14小时。将该混合物用二氯甲烷(200mL)稀释，用水(200mL)、1N HCl(200mL)和饱和碳酸氢钠洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩，获得了所需酰胺(14.4g，98％)，为黄色油状物：
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.45-7.35(m，2H)，7.23-7.09(m，2H)，4.92-4.87(m，1H)，4.57，4.54(s，2H，旋转异构体)，3.45，3.40(s，6H，旋转异构体)，2.96，2.94(s，3H，旋转异构体)，2.74，2.68(d，J＝5.6Hz，2H，旋转异构体).
该粗产物不用进一步纯化而直接用于下一反应。
步骤C：将氯化铝(13.50g，101.2mmol)与无水1，2-二氯乙烷(500mL)混合，将所得浆液搅拌并且在冰浴中冷却。用大约20分钟滴加得自步骤B的酰胺在二氯甲烷(100mL)中的溶液。加入完成后，将该反应混合物在室温搅拌2.5小时，然后在冰箱(-20℃)中放置60小时。温热至室温后，加入6N HCl(200mL)，并且将该混合物搅拌30分钟，然后加入水(200mL)。将有机相分离，并且将残余水相用二氯甲烷(200mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并且真空浓缩。通过快速柱色谱纯化(50-75％乙酸乙酯/己烷)，获得了所需产物(1.88g，34％)，为白色固体：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.52(dd，J＝8.2，1.9Hz，1H)，7.46(d，J＝1.8Hz，1H)，7.23(d，J＝8.1Hz，1H)，6.39(d，J＝12.1Hz，1H)，6.42(d，J＝12.1Hz，1H)，4.20(s，2H)，3.10(s，3H).
步骤D：在-78℃，向溴苯(4.71mL，44.7mmol)在THF(100mL)内的搅拌着的溶液中用10分钟滴加n-BuLi(2.5M在己烷中的溶液，17.9mL，44.7mmol)。又过了30分钟后，在-50℃于氮气下将该溶液转移到碘化铜(I)(4.26g，22.3mmol)在THF(25mL)内的搅拌着的浆液中。继续搅拌1小时，形成了橙色溶液，加入得自上面步骤C的内酰胺(1.88g，7.5mmol)在THF(25mL)中的溶液，然后加入碘三甲基甲硅烷(1.25mL，8.75mmol)。让该反应混合物用16小时缓慢地温热至室温，然后用饱和氯化铵(30mL)中止反应。将该混合物用乙醚(200mL)、水(170mL)稀释，并且分离出有机相。将水相用乙醚(200mL)萃取，并且将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并且真空浓缩。通过快速柱色谱纯化(1-5％甲醇/二氯甲烷)，获得了内酰胺(1.73g，70％)，为黄色固体：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.33-7.18(m，5H)，7.06(d，J＝8.4Hz，2H)，6.83(d，J＝8.1Hz，1H)，5.02(d，J＝16.3Hz，1H)，4.45(dd，J＝11.4，5.1Hz，1H)，4.12(d，J＝16.3Hz，1H)，3.30-3.22(m，1H)，3.05(s，3H)，2.99-2.93(m，1H).
步骤E：在0℃于氮气下向得自步骤D的内酰胺(500mg，1.51mmol)在THF(2.5mL)内的搅拌着的溶液中加入硼烷-甲硫醚络合物(2.25mL，4.53mmol，2.0M在THF中的溶液)。10分钟后，将该反应混合物温热至室温1小时，然后在50℃加热2小时。将该反应混合物在冰浴中冷却，然后缓慢地加入甲醇(2mL)。在室温搅拌10分钟后，将该混合物真空浓缩，置于甲醇(3mL)中，并且用浓盐酸(1mL)处理。将该混合物在80℃加热3小时，然后真空浓缩。将剩余残余物用2N NaOH与二氯甲烷(30mL)分配，并且收集有机层。将水相进一步用二氯甲烷(30mL)萃取，并且将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并且真空浓缩。通过快速柱色谱纯化(0-5％甲醇/二氯甲烷)，获得了芳基溴(339mg，71％)，为无色油状物：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.37-7.22(m，5H)，7.18-7.11(m，2H)，6.49(d，J＝7.3Hz，1H)，4.24(d，J＝8.9Hz，1H)，3.94-3.82(m，1H)，3.67(d，J＝14.2Hz，1H)，3.15-3.05(m，1H)，3.00-2.90(m，1H)，2.32(s，3H)，2.32-2.22(m，1H)，2.13-2.03(m，1H).
步骤F：向2-氯乙烷磺酰氯(1.52g，9.27mmol)在THF(15mL)内的于0℃冷却的溶液中滴加甲基胺(5.0mL 2N在THF中的溶液，10.0mmol)和三乙胺(2.84mL，20.4mmol)在THF(10mL)中的溶液。将该反应在0℃搅拌3小时，然后在-20℃贮存大约60小时，然后用二氯甲烷(400mL)与1N HCl(200mL)分配。将有机萃取液用盐水洗涤，并且用Na2SO4干燥，然后真空浓缩。将残余物通过快速柱色谱纯化(20-100％二氯甲烷/己烷)，获得了N-甲基乙磺酰胺(210mg，17％)，为无色液体：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.56-6.47(m，1H)，6.24(d，J＝16.6Hz，1H)，6.02(d，J＝9.9Hz，1H)，4.96(br，1H)，2.69(d，J＝5.3Hz，3H).
步骤G：在密封的玻璃管中，将得自上面步骤E的芳基溴(370mg，1.17mmol)、得自上面步骤F的N-甲基乙磺酰胺(210mg，1.74mmol)、三邻甲苯基膦(120mg，0.39mmol)、三乙胺(0.98mL，7.02mmol)和乙酸钯(II)(22mg，0.10mmol)在无水DMF(4mL)中的混合物在氮气下于125℃加热16小时。冷却至室温后，将该反应混合物用乙酸乙酯(150mL)和水(150mL)分配，并且分离各层。将有机层用水和盐水洗涤，然后真空浓缩。将残余物通过快速柱色谱纯化(0-10％甲醇/二氯甲烷)，获得了乙烯基磺酰胺(234mg.56％)，为黄色油状物：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.48-7.27(m，5H)，7.21-7.14(m，1H)，6.73-6.63(m，1H)，6.61(d，J＝15.4Hz，1H)，4.71-4.60(m，1H)，4.34(d，J＝9.0Hz，1H)，3.99-3.89(m，1H)，3.73(d，J＝14.1Hz，1H)，3.19-3.08(m，1H)，3.02-2.89(m，1H)，2.71(d，J＝4.6Hz，3H)，2.37(s，3H)，3.37-2.27(m，1H)；ESI MS m/z 357[M+H]+.
步骤H：在氢化烧瓶内，向得自上面步骤G的乙烯基磺酰胺(230mg，0.65mmol)在无水乙醇(50mL)内的溶液中加入10％披钯碳(0.4g)。使用帕尔氢化装置，将烧瓶用氮气吹扫，然后用氢气(30psi)吹扫。将烧瓶摇动5小时，然后将该反应混合物经由硅藻土过滤，并且将滤液真空浓缩。将粗产物溶解在二氯甲烷中，并且经由短的硅胶柱洗脱(10％甲醇/二氯甲烷)，获得了苯并氮杂
Figure A20068003406402861
(186mg，82％)，为黄色固体：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.39-7.33(m，2H)，7.30-7.27(m，1H)，7.16(d，J＝7.0Hz，2H)，7.06(s，1H)，6.94(d，J＝7.5Hz，1H)，6.67-6.56(m，1H)，4.31(d，J＝9.0Hz，1H)，4.04-3.86(m，2H)，3.72(d，J＝14.0Hz，1H)，3.28-3.23(m，2H)，3.18-3.10(m，1H)，3.08-3.03(m，2H)，3.01-2.88(m，1H)，2.74(d，J＝5.0Hz，3H)，2.39(s，3H)，2.37-2.27(m，1H)，2.18-2.10(m，1H)；ESI MSm/z 359[M+H]+.
步骤I：将得自上面步骤H的外消旋苯并氮杂
Figure A20068003406402871
(175mg)通过制备手性HPLC拆分(CHIRALPAK AD柱，使用85∶15∶0.1庚烷/异丙醇/二乙胺作为洗脱剂)，获得了(+)-对映体(60mg)[[α]25 D+3.8°(c 0.10，甲醇)]和(-)-对映体(62mg)[[α]25 D-3.2°(c 0.06，甲醇)]。
步骤J：在室温向得自上面步骤I的(+)-对映体(60mg，0.17mmol)在甲醇(15mL)内的溶液中加入L-(+)-酒石酸(25mg，0.17mmol)。将该混合物搅拌直至酒石酸已经溶解，然后真空浓缩。然后将残余物溶解在甲醇(2mL)中，用(20mL)水稀释，并且冷冻24小时，获得了(+)-N-甲基-2-(2-甲基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406402872
-8-基)乙磺酰胺，L-酒石酸盐(88mg，98.5％ AUC HPLC)，为白色固体：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.42-7.26(m，7H)，6.87-6.74(m，1H)，4.63-4.53(m，2H)，4.42(s，2H)，4.37-4.26(m，1H)，3.62-3.50(m，2H)，3.40-3.30(m，2H)，3.10.3.05(m，2H)，2.87(s，3H)，2.72(s，3H)，2.63-2.52(m，1H)，2.44-2.36(m，1H)；ESI MS m/z 359[M+H]+.
步骤K：在室温向得自上面步骤I的(-)-对映体(62mg，0.17mmol)在甲醇(15mL)内的溶液中加入L-(+)-酒石酸(26mg，0.17mmol)。将该混合物搅拌直至酒石酸已经溶解，然后真空浓缩。然后将残余物溶解在甲醇(2mL)中，用水(20mL)稀释，并且冷冻24小时，获得了(-)-N-甲基-2-(2-甲基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406402873
-8-基)乙磺酰胺，L-酒石酸盐(88mg，97.3％AUC HPLC)，为白色固体：1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.41-7.35(m，3H)，7.32-7.28(m，1H)，7.26-7.15(m，2H)，6.87-6.73(m，1H)，4.60-4.53(m，2H)，4.41(s，2H)，4.33-4.25(m，1H)，3.59-3.50(m，2H)，3.40-3.30(m，2H)，3.10-3.04(m，2H)，2.85(s，3H)，2.71(s，3H)，2.63-2.52(m，1H)，2.43-2.36(m，1H)；ESI MS m/z 359[M+H]+.
实施例82-制备(+)-6-(5-(4-氯苯基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406402874
-8-基)-N-甲基哒嗪-3-胺，L-酒石酸盐和(-)-6-(5-(4-氯苯基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406402875
-8-基)-N-甲基哒嗪-3-胺，L-酒石酸盐
步骤A：向2N氢氧化钠水溶液(100mL)中加入3，3-二甲氧基丙酸甲酯(25.0g，0.17mol)。将该反应溶液在50℃搅拌1小时，然后冷却至室温。将所得反应混合物用6N盐酸酸化至pH 1，并且用二氯甲烷萃取3次。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了所需酸(22.5g，定量)，为澄清无色油状物，其不用进一步纯化而直接用于下一步骤：
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ4.83(t，J＝5.7Hz，1H)，3.39(s，6H)，2.71(d，J＝5.7Hz，2H).
步骤B：在室温向间甲氧基苯甲醛(205g，1.5mol)在甲醇(800mL)内的溶液中加入甲基胺在水中的溶液(130mL，1.5mol，40wt.％溶液)。将所得溶液冷却至0℃，并且向其中分批加入硼氢化钠(83g，2.3mol)。将该反应溶液在0℃搅拌2小时，然后温热至室温。将所得反应混合物真空浓缩并且用水稀释。将有机相分离，用乙酸乙酯稀释，用1∶1水/盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了所需苄基胺(158.5g，70％)，为澄清油状物。将合并的水萃取液用二氯甲烷萃取(3×)。将合并的二氯甲烷萃取液用1∶1水/盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了所需苄基胺(66.7g，29％)，为澄清油状物：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.24(t，J＝8.4Hz，1H)，6.91-6.78(m，3H)，3.81(s，3H)，3.73(s，2H)，2.46(s，3H).
步骤C：在0℃向得自上面步骤B的苄基胺(26.3g，174mmol)、3，3-二甲氧基丙酸(23.4g，174mmol)和二氯甲烷(182mL)的混合物中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(36.8g，192mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜，然后用水和饱和碳酸氢钠洗涤。将所得溶液用硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩，获得了缩醛(42g，90％)，为黄色油状物：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.30-7.20(m，1H)，6.84-6.70(m，3H)，4.93-4.89(m，1H)，4.58，4.53(s，2H，旋转异构体)，3.79(s，3H)，3.44，3.39(s，6H，旋转异构体)，2.94(s，3H)，2.73，2.70(d，J＝5.5Hz，2H，旋转异构体).
该粗产物不用进一步纯化而直接用于下一反应。
步骤D：在0℃向得自上面步骤C的缩醛(42.0g，157mmol)中加入预冷却的浓盐酸(200mL)。将该混合物用2小时30分钟逐渐温热至10℃。将该冷的反应混合物用冰冷的水稀释，并且过滤出所形成的白色沉淀，用冷水洗涤并且干燥。将所获得的固体置于二氯甲烷中，并且用饱和碳酸氢钠洗涤。将所得溶液用硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩，获得了内酰胺(20.3g，63％)，为白色固体：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.30(d，J＝8.4Hz，1H)，7.01(d，J＝12.1Hz，1H)，6.90(dd，J＝8.4，2.7Hz，1H)，6.82(d，J＝2.6Hz，1H)，6.29(d，J＝12.1Hz，1H)，4.19(s，2H)，3.86(s，3H)，3.09(s，3H).
步骤E：向得自步骤D的内酰胺(4g，19.7mmol)和氯苯(4mL)的冰冷混合物中加入三氟甲烷磺酸(32mL)。将该反应混合物温热至室温，并且搅拌3小时和45分钟。然后将该反应混合物倒在冰上，并且搅拌直至冰融化。将产物萃取到乙酸乙酯内(4×)，并且将合并的有机萃取液用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并且减压浓缩。将粗产物与得自第二批反应的产物合并(1g规模)。通过快速柱色谱纯化合并的粗产物(40∶60乙酸乙酯/己烷至乙酸乙酯)，获得了芳基内酰胺(2.26g，29％)，为灰白色泡沫状物：
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.26-7.23(m，2H)，7.00(dd，J＝6.5，1.9Hz，2H)，6.83(d，J＝8.6Hz，1H)，6.74-6.70(m，1H)，6.66(d，J＝2.7Hz，1H)，4.91(d，J＝16.2Hz，1H)，4.47-4.37(m，1H)，4.18(d，J＝16.3Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.16(dd，J＝13.6，10.9Hz，1H)，3.95(s，3H)，2.97(dd，J＝13.7，5.1Hz，1H).
步骤F：向得自步骤E的内酰胺(2.26g，7.19mmol)在THF(74mL)内的冰冷混合物中加入硼烷-甲硫醚络合物在THF中的溶液(7.6mL，15.1mmol，2M溶液)。将该混合物温热至室温，然后在油浴中于50℃加热1。将该反应混合物冷却至0℃，用甲醇(50mL)中止反应，并且减压浓缩。向残余物中加入1，4-二氧杂环己烷(30mL)，然后加入6N HCl(10mL)，并且将该混合物加热回流1小时30分钟。将该混合物在冰浴中冷却，并且加入2N氢氧化钠溶液直至pH 10。将粗产物萃取到二氯甲烷内(4×)，并且将合并的有机萃取液用硫酸镁干燥，过滤并且减压浓缩。通过快速柱色谱纯化粗产物(二氯甲烷，然后99∶1-95∶5二氯甲烷/甲醇)，获得了胺(1.77g，82％)，为澄清油状物：
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.31(d，J＝8.5Hz，2H)，7.10(d，J＝8.3Hz，2H)，6.74(d，J＝2.7Hz，1H)，6.64-6.50(m，2H)，4.23(d，J＝7.9Hz，1H)，3.95-3.80(m，1H)，3.77(s，3H)，3.67(d，J＝14.2Hz，1H)，3.15-3.00(m，1H)，2.98-2.94(m，1H)，2.34(s，3H)，2.34-2.20(m，1H)，2.15-2.00(m，1H).
步骤G：将得自上面步骤F的胺(1.40g，4.6mmol)和氢溴酸(48％水溶液，30mL)的混合物加热至回流，并且搅拌2小时。将溶剂和过量氢溴酸减压除去，并且将所得固体在乙酸乙酯与饱和碳酸氢钠之间分配。将这两层分离后，将水相用乙酸乙酯(3×)萃取。将合并的萃取液用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩，获得了所需苯酚(1.09g，82％)，为黄褐色固体：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.31(d，J＝8.0Hz，2H)，7.09(d，J＝8.5Hz，2H)，6.57-6.56(m，1H)，6.48-6.47(m，1H)，6.48-6.39(m，1H)，4.20(d，J＝8.5Hz，1H)，3.84-3.74(m，1H)，3.64-3.61(m，1H)，3.12-3.05(m，1H)，2.93-2.88(m，1H)，2.41(s，3H)，2.34-2.26(m，1H)，2.14-2.06(m，1H)；ESI MS m/z 288[M+H]+.
步骤H：在0℃于氮气下，向得自上面步骤G的苯酚(552mg，1.9mmol)和吡啶(0.2mL，2.3mmol)在无水二氯甲烷(19mL)内的搅拌着的混合物中加入三氟甲磺酸酐(0.4mL，2.3mmol)。将该反应在0℃搅拌1小时，这时TLC分析表明反应完全。然后将该混合物用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。通过快速柱色谱纯化(1∶1乙酸乙酯/己烷)，获得了所需三氟甲磺酸酯(457mg，57％)，为黄色油状物：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.35(d，J＝8.5Hz，2H)，7.10(d，J＝10.0Hz，2H)，7.09(s，1H)，6.97(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，6.70-6.63(m，1H)，4.30(d，J＝9.5Hz，1H)，3.96(d，J＝14.0Hz，1H)，3.72(d，J＝14.5Hz，1H)，3.14-3.11(m，1H)，2.99(ddd，J＝13.3，10.0，3.0Hz，1H)，2.35(s，3H)，2.28(m，1H)，2.09-2.03(m，1H)；ESI MS m/z 420[M+H]+.
步骤I：向得自上面步骤H的三氟甲磺酸酯(1.40g，3.34mmol)、乙酸钾(0.98g，10mmol)和二(频哪醇)二硼(0.93g，3.67mmol)的混合物中加入DMSO(21.5mL)。将该溶液用氩气吹扫10分钟，并且向其中加入二氯化[1，1’-二(二苯基膦)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加成物(82mg，0.10mmol)。将该混合物在80℃加热3小时，冷却至室温，并且倒入水。将产物萃取到二氯甲烷内(3×)，并且将合并的有机层用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩，获得了硼酸酯，其不用进一步纯化而立即使用。向硼酸酯粗产物(1.67mmol)、3，6-二氯哒嗪(0.50g，3.34mmol)、碳酸钠(0.53g，5.01mmol)和水(3.3mL)的混合物中加入DMF(14.3mL)，并且将该混合物用氩气吹扫10分钟。向该脱气的溶液中加入二氯化[1，1’-二(二苯基膦)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加成物(0.11mg，0.13mmol)，并且将该混合物在80℃加热2小时30分钟。然后将该反应冷却至室温，并且在二氯甲烷与水之间分配。分离出水层并且用二氯甲烷再萃取(2×)，并且将合并的有机萃取液用硫酸镁干燥，过滤并且减压浓缩。通过快速柱色谱纯化粗产物(二氯甲烷，然后99∶0.9∶0.1-90∶9∶1二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)，获得了哒嗪产物(0.28mg，44％)，为棕色油状物：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.94(d，J＝1.9Hz，1H)，7.78(d，J＝9.0Hz，1H)，7.72(d，J＝9.4Hz，1H)，7.53(d，J＝9.0Hz，1H)，7.35(d，J＝8.4Hz，2H)，7.14(d，J＝8.2Hz，2H)，7.05(br，1H)，4.37(d，J＝8.9Hz，1H)，4.00(d，J＝15.5Hz，1H)，3.84(d，J＝13.8Hz，1H)，3.20-3.10(m，1H)，3.05-2.95(m，1H)，2.38(s，3H)，2.38-2.29(m，1H)，2.20-2.10(m，1H).
步骤J：在密封管内，向得自步骤I的哒嗪(0.28g，0.73mmol)和甲基胺(5mL，40wt.％在水中的溶液)的混合物中加入1，4-二氧杂环己烷(10mL)，并且将该混合物在80℃加热24小时。将该冷却的反应混合物减压浓缩。通过快速柱色谱纯化(二氯甲烷，然后99∶0.9∶0.1-90∶9∶1二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)，获得了哒嗪衍生物(175mg，63％)，为浅棕色泡沫状物：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.89(d，J＝1.8Hz，1H)，7.72(br，1H)，7.59(d，J＝9.3Hz，1H)，7.34(d，J＝8.4Hz，2H)，7.12(d，J＝8.0Hz，2H)，6.89-6.74(br，1H)，6.72(d，J＝9.3Hz，1H)，4.87(br，1H)，4.37(d，J＝9.0Hz，1H)，4.20-3.85(m，2H)，3.28-3.08(m，2H)，3.09(d，J＝5.0Hz，3H)，2.45(s，3H)，2.48-2.33(m，1H)，2.29-2.14(m，1H).
步骤K：将得自步骤J的苯并氮杂
Figure A20068003406402921
的游离碱(175mg)通过制备手性HPLC拆分(CHIRALCEL OD柱，使用80∶20∶0.1庚烷/乙醇/二乙胺作为洗脱剂)，获得了(+)-对映体[[α]25 D+5.94°(c 0.16，甲醇)]和(-)-对映体[[α]25 D-3.36°(c 0.19，甲醇)]。将两种对映体用水洗涤以除去残余二乙胺。
向(+)-对映体(42mg，0.11mmol)在甲醇(3mL)内的溶液中加入L-酒石酸(17mg，0.11mmol)，然后加入水(10mL)。将所得溶液冻干过夜，获得了(+)-6-(5-(4-氯苯基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406402922
-8-基)-N-甲基哒嗪-3-胺，L-酒石酸盐(63mg，＞100％，AUC HPLC 99.0％)，为灰白色固体：
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.04(d，J＝1.6Hz，1H)，7.83(d，J＝7.8Hz，1H)，7.77(d，J＝9.4Hz，1H)，7.42(d，J＝8.4Hz，2H)，7.23(d，J＝8.1Hz，2H)，6.98-6.95(m，1H)，6.97(d，J＝9.4Hz，1H)，4.65-4.60(m，1H)，4.63(d，J＝8.1Hz，1H)，4.41(s，2H)，4.41-4.34(m，1H)，3.63-3.47(m，2H)，3.02(s，3H)，2.89(s，3H)，2.68-2.47(m，2H)；ESI MS m/z 379[M+H]+.
向(-)-对映体(30mg，0.08mmol)在甲醇(3mL)内的溶液中加入L-酒石酸(12mg，0.08mmol)，然后加入水(10mL)。将所得溶液冻干过夜，获得了(-)-6-(5-(4-氯苯基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-8-基)-N-甲基哒嗪-3-胺，L-酒石酸盐(41mg，98％，AUC HPLC＞99％)，为灰白色固体：
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.04(d，J＝1.6Hz，1H)，7.83(d，J＝7.8Hz，1H)，7.77(d，J＝9.4Hz，1H)，7.42(d，J＝8.4Hz，2H)，7.23(d，J＝8.1Hz，2H)，6.98-6.95(m，1H)，6.97(d，J＝9.4Hz，1H)，4.65-4.60(m，1H)，4.63(d，J＝8.1Hz，1H)，4.41(s，2H)，4.41-4.34(m，1H)，3.63-3.47(m，2H)，3.02(s，3H)，2.89(s，3H)，2.68-2.47(m，2H)；ESI MS m/z 379[M+H]+.
实施例83-制备(+/-)-6-(5-(4-氯苯基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406402931
-8-基)哒嗪-3-胺，马来酸盐
步骤A：向2N氢氧化钠水溶液(100mL)中加入3，3-二甲氧基丙酸甲酯(25.0g，0.17mol)。将该反应溶液在50℃搅拌1小时，然后冷却至室温。将所得反应混合物用6N盐酸酸化至pH 1，并且用二氯甲烷萃取3次。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了所需酸(22.5g，定量)，为澄清无色油状物，其不用进一步纯化而直接用于下一步骤：
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ4.83(t，J＝5.7Hz，1H)，3.39(s，6H)，2.71(d，J＝5.7Hz，2H).
步骤B：在室温向间甲氧基苯甲醛(205g，1.5mol)在甲醇(800mL)内的溶液中加入甲基胺在水中的溶液(130mL，1.5mol，40wt.％溶液)。将所得溶液冷却至0℃，并且向其中分批加入硼氢化钠(83g，2.3mol)。将该反应溶液在0℃搅拌2小时，然后温热至室温。将所得反应混合物真空浓缩并且用水稀释。将有机相分离，用乙酸乙酯稀释，用1∶1水/盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了所需苄基胺(158.5g，70％)，为澄清油状物。将合并的水萃取液用二氯甲烷萃取(3×)。将合并的二氯甲烷萃取液用1∶1水/盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了所需苄基胺(66.7g，29％)，为澄清油状物：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.24(t，J＝8.4Hz，1H)，6.91-6.78(m，3H)，3.81(s，3H)，3.73(s，2H)，2.46(s，3H).
步骤C：在0℃向得自上面步骤B的苄基胺(26.3g，174mmol)、3，3-二甲氧基丙酸(23.4g，174mmol)和二氯甲烷(182mL)的混合物中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(36.8g，192mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜，然后用水和饱和碳酸氢钠洗涤。将所得溶液用硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩，获得了缩醛(42g，90％)，为黄色油状物：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.30-7.20(m，1H)，6.84-6.70(m，3H)，4.93-4.89(m，1H)，4.58，4.53(8，2H，旋转异构体)，3.79(s，3H)，3.44，3.39(s，6H，旋转异构体)，2.94(s，3H)，2.73，2.70(d，J＝5.5Hz，2H，旋转异构体).
该粗产物不用进一步纯化而直接用于下一反应。
步骤D：在0℃向得自上面步骤C的缩醛(42.0g，157mmol)中加入预冷却的浓盐酸(200mL)。将该混合物用2小时30分钟逐渐温热至10℃。将该冷的反应混合物用冰冷的水稀释，并且过滤出所形成的白色沉淀，用冷水洗涤并且干燥。将所获得的固体置于二氯甲烷中，并且用饱和碳酸氢钠洗涤。将所得溶液用硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩，获得了内酰胺(20.3g，63％)，为白色固体：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.30(d，J＝8.4Hz，1H)，7.01(d，J＝12.1Hz，1H)，6.90(dd，J＝8.4，2.7Hz，1H)，6.82(d，J＝2.6Hz，1H)，6.29(d，J＝12.1Hz，1H)，4.19(s，2H)，3.86(s，3H)，3.09(s，3H).
步骤E：向得自步骤D的内酰胺(4g，19.7mmol)和氯苯(4mL)的冰冷混合物中加入三氟甲烷磺酸(32mL)。将该反应混合物温热至室温，并且搅拌3小时和45分钟。然后将该反应混合物倒在冰上，并且搅拌直至冰融化。将产物萃取到乙酸乙酯内(4×)，并且将合并的有机萃取液用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并且减压浓缩。将粗产物与得自第二批反应的产物合并(1g规模)。通过快速柱色谱纯化合并的粗产物(40∶60乙酸乙酯/己烷至乙酸乙酯)，获得了芳基内酰胺(2.26g，29％)，为灰白色泡沫状物：
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.26-7.23(m，2H)，7.00(dd，J＝6.5，1.9Hz，2H)，6.83(d，J＝8.6Hz，1H)，6.74-6.70(m，1H)，6.66(d，J＝2.7Hz，1H)，4.91(d，J＝16.2Hz，1H)，4.47-4.37(m，1H)，4.18(d，J＝16.3Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.16(dd，J＝13.6，10.9Hz，1H)，3.95(s，3H)，2.97(dd，J＝13.7，5.1Hz，1H).
步骤F：向得自步骤E的内酰胺(2.26g，7.19mmol)在THF(74mL)内的冰冷混合物中加入硼烷-甲硫醚络合物在THF中的溶液(7.6mL，15.1mmol，2M溶液)。将该混合物温热至室温然后在油浴中于50℃加热1小时。将该反应混合物冷却至0℃，用甲醇(50mL)中止反应，并且减压浓缩。向残余物中加入1，4-二氧杂环己烷(30mL)，然后加入6N HCl(10mL)，并且将该混合物加热回流1小时30分钟。将该混合物在冰浴中冷却，并且加入2N氢氧化钠溶液直至pH 10。将粗产物萃取到二氯甲烷内(4×)，并且将合并的有机萃取液用硫酸镁干燥，过滤并且减压浓缩。通过快速柱色谱纯化粗产物(二氯甲烷，然后99∶1-95∶5二氯甲烷/甲醇)，获得了胺(1.77g，82％)，为澄清油状物：
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.31(d，J＝8.5Hz，2H)，7.10(d，J＝8.3Hz，2H)，6.74(d，J＝2.7Hz，1H)，6.64-6.50(m，2H)，4.23(d，J＝7.9Hz，1H)，3.95-3.80(m，1H)，3.77(s，3H)，3.67(d，J＝14.2Hz，1H)，3.15-3.00(m，1H)，2.98-2.94(m，1H)，2.34(s，3H)，2.34-2.20(m，1H)，2.15-2.00(m，1H).
步骤G：将得自上面步骤F的胺(1.40g，4.6mmol)和氢溴酸(48％水溶液，30mL)的混合物加热至回流，并且搅拌2小时。将溶剂和过量氢溴酸减压除去，并且将所得固体在乙酸乙酯与饱和碳酸氢钠之间分配。将这两层分离后，将水相用乙酸乙酯(3×)萃取。将合并的萃取液用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩，获得了所需苯酚(1.09g，82％)，为黄褐色固体：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.31(d，J＝8.0Hz，2H)，7.09(d，J＝8.5Hz，2H)，6.57-6.56(m，1H)，6.48-6.47(m，1H)，6.48-6.39(m，1H)，4.20(d，J＝8.5Hz，1H)，3.84-3.74(m，1H)，3.64-3.61(m，1H)，3.12-3.05(m，1H)，2.93-2.88(m，1H)，2.41(s，3H)，2.34-2.26(m，1H)，2.14-2.06(m，1H)；ESI MS m/z 288[M+H]+.
步骤H：在0℃于氮气下向得自上面步骤G的苯酚(552mg，1.9mmol)和吡啶(0.2mL，2.3mmol)在无水二氯甲烷(19mL)内的搅拌着的混合物中加入三氟甲磺酸酐(0.4mL，2.3mmol)。将该反应在0℃搅拌1小时，这时TLC分析表明反应完全。然后将该混合物用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。通过快速柱色谱纯化(1∶1乙酸乙酯/己烷)，获得了所需三氟甲磺酸酯(457mg，57％)，为黄色油状物：
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.35(d，J＝8.5Hz，2H)，7.10(d，J＝10.0Hz，2H)，7.09(s，1H)，6.97(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，6.70-6.63(m，1H)，4.30(d，J＝9.5Hz，1H)，3.96(d，J＝14.0Hz，1H)，3.72(d，J＝14.5Hz，1H)，3.14-3.11(m，1H)，2.99(ddd，J＝13.3，10.0，3.0Hz，1H)，2.35(s，3H)，2.28(m，1H)，2.09-2.03(m，1H)；ESI MS m/z420[M+H]+.
步骤I：向得自步骤H的三氟甲磺酸酯(1.40g，3.34mmol)、乙酸钾(0.98g，10mmol)和二(频哪醇)二硼(0.93g，3.67mmol)的混合物中加入DMSO(21.5mL)。将该溶液用氩气吹扫10分钟，并且向其中加入二氯化[1，1’-二(二苯基膦)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加成物(82mg，0.10mmol)。将该混合物在80℃加热3小时，然后冷却至室温并且倒入水。将产物萃取到二氯甲烷内(3×)，并且将合并的有机层用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩，获得了硼酸酯，其不用进一步纯化而立即使用。
步骤J：向得自步骤I的硼酸酯粗产物(1.67mmol)、6-氯哒嗪-3-胺(0.43g，3.34mmol)、碳酸钠(0.53g，5.01mmol)和水(3.3mL)的混合物中加入DMF(14.3mL)，并且将该混合物用氩气吹扫10分钟。向该脱气的溶液中加入二氯化[1，1’-二(二苯基膦)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加成物(0.11mg，0.13mmol)，并且将该混合物在80℃加热过夜。然后将该反应冷却至室温，并且在二氯甲烷与水之间分配。分离出水层并且用二氯甲烷再萃取(2×)，并且将合并的有机萃取液用硫酸镁干燥，过滤并且减压浓缩。将粗产物通过制备薄层色谱纯化(Analtech 1mm平板；90∶9∶1二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)，获得了哒嗪产物(54mg，9％)，为棕色固体：
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.85(s，1H)，7.64-7.58(m，2H)，7.33(d，J＝8.2Hz，2H)，7.13(d，J＝8.1Hz，2H)，6.80(dd，J＝9.2，1.0Hz，1H)，6.73(br，1H)，4.80-4.70(m，2H)，4.34(d，J＝9.0Hz，1H)，3.98(d，J＝13.4Hz，1H)，3.82(d，J＝14.2Hz，1H)，3.15-3.09(m，1H)，3.05-2.95(m，1H)，2.36(s，3H)，2.35-2.31(m，1H)，2.23-2.07(m，1H).
步骤K：向得自步骤J的苯并氮杂(53mg，0.14mmol)在甲醇(2mL)内的溶液中加入马来酸(17mg，0.14mmol)，然后加入水(10mL)。将所得溶液冻干过夜，获得了(+/-)-6-(5-(4-氯苯基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406402972
-8-基)哒嗪-3-胺，马来酸盐(70mg，100％，AUC HPLC96.8％)，为棕褐色粉末：
1H NMR(CD3OD，500MHz)δ8.06(s，1H)，7.87-7.80(m，2H)，7.43(d，J＝8.2Hz，2H)，7.25-7.20(m，2H)，7.05(d，J＝9.3Hz，1H)，6.98-6.88(m，1H)，6.24(s，2H)，4.75-4.65(m，1H)，4.66(d，J＝9.2Hz，1H)，4.47-4.40(m，1H)，3.70-3.50(m，2H)，2.95(s，3H)，2.70-2.30(m，2H)；ESI MS m/z 365[M+H]+.
实施例84-制备(-)-5-(3-氟苯基)-2-甲基-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406402973
，柠檬酸盐和(+)-5-(3-氟苯基)-2-甲基-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406402974
，柠檬酸盐
步骤A：向2N氢氧化钠水溶液(100mL)中加入3，3-二甲氧基丙酸甲酯(25.0g，0.17mol)。将该反应溶液在50℃搅拌1小时，然后冷却至室温。将所得反应混合物用6N盐酸酸化至pH 1，并且用二氯甲烷萃取3次。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了所需酸(22.5g，定量)，为澄清无色油状物，其不用进一步纯化而直接用于下一步骤：
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ4.83(t，J＝5.7Hz，1H)，3.39(s，6H)，2.71(d，J＝5.7Hz，2H).
步骤B：在室温向间甲氧基苯甲醛(205g，1.5mol)在甲醇(800mL)内的溶液中加入甲基胺在水中的溶液(130mL，1.5mol，40wt.％溶液)。将所得溶液冷却至0℃，并且向其中分批加入硼氢化钠(83g，2.3mol)。将该反应溶液在0℃搅拌2小时，然后温热至室温。将所得反应混合物真空浓缩并且用水稀释。将有机相分离，用乙酸乙酯稀释，用1∶1水/盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了所需苄基胺(158.5g，70％)，为澄清油状物。将合并的水萃取液用二氯甲烷萃取(3×)。将合并的二氯甲烷萃取液用1∶1水/盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了所需苄基胺(66.7g，29％)，为澄清油状物：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.24(t，J＝8.4Hz，1H)，6.91-6.78(m，3H)，3.81(s，3H)，3.73(s，2H)，2.46(s，3H).
步骤C：在0℃向得自上面步骤B的苄基胺(26.3g，174mmol)、3，3-二甲氧基丙酸(23.4g，174mmol)和二氯甲烷(182mL)的混合物中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(36.8g，192mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜，然后用水和饱和碳酸氢钠洗涤。将所得溶液用硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩，获得了缩醛(42g，90％)，为黄色油状物：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.30-7.20(m，1H)，6.84-6.70(m，3H)，4.93-4.89(m，1H)，4.58，4.53(s，2H，旋转异构体)，3.79(s，3H)，3.44，3.39(s，6H，旋转异构体)，2.94(s，3H)，2.73，2.70(d，J＝5.5Hz，2H，旋转异构体).
该粗产物不用进一步纯化而直接用于下一反应。
步骤D：在0℃向得自上面步骤C的缩醛(42.0g，157mmol)中加入预冷却的浓盐酸(200mL)。将该混合物用2小时30分钟逐渐温热至10℃。将该冷的反应混合物用冰冷的水稀释，并且过滤出所形成的白色沉淀，用冷水洗涤并且干燥。将所获得的固体置于二氯甲烷中，并且用饱和碳酸氢钠洗涤。将所得溶液用硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩，获得了内酰胺(20.3g，63％)，为白色固体：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.30(d，J＝8.4Hz，1H)，7.01(d，J＝12.1Hz，1H)，6.90(dd，J＝8.4，2.7Hz，1H)，6.82(d，J＝2.6Hz，1H)，6.29(d，J＝12.1Hz，1H)，4.19(s，2H)，3.86(s，3H)，3.09(s，3H).
步骤E：向得自步骤D的内酰胺(1.0g，4.92mmol)在三氟甲烷磺酸(10mL)内的溶液中加入2-氟苯酚(1.32mL，14.8mmol)。将该反应混合物在室温搅拌45分钟。将该反应混合物倒入冰水，用浓氢氧化铵碱化直至pH 8-9并且用二氯甲烷(3×100mL)萃取。将有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩。将残余物用乙醇研制，获得了5-芳基内酰胺(1.3g，84％)，为白色固体：
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.02(d，J＝1.5Hz，1H)，6.89(d，J＝8.6Hz，1H)，6.74(dd，J＝8.6，2.7Hz，1H)，6.69-6.65(m，2H)，6.65(d，J＝2.7Hz，1H)，6.58-6.52(m，1H)，4.56(d，J＝16.4Hz，1H)，4.51(d，J＝16.4Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.19(dd，J＝13.8，4.6Hz，1H)，3.07(s，3H)，3.04(dd，J＝13.8，8.5Hz，1H)，1.59(s，1H).
步骤F：向得自上面步骤E的5-芳基内酰胺(1.00g，3.17mmol)在四氢呋喃(10mL)内的溶液中加入硼烷-甲硫醚络合物在THF中的溶液(3.17mL，6.34mmol，2M溶液)。将该反应混合物加热至回流1小时，然后减压浓缩。将该反应混合物溶解在1，4-二氧杂环己烷(120mL)和用盐酸水溶液(6N，9mL)处理，并且将该混合物加热回流3小时，然后减压浓缩至干。将残余物用水(20mL)稀释，并且用饱和碳酸氢钠碱化直至pH 8-9。将由此获得的溶液用二氯甲烷(3×80mL)萃取，将合并的萃取液用硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩，获得了5-芳基苯并氮杂
Figure A20068003406402991
(1.07g，定量)，为白色泡沫状物。
步骤G：向芳基苯并氮杂(2.01g，6.66mmol)在二氯甲烷(33mL)内的溶液中依次加入吡啶(3.23mL，39.93mmol)和三氟甲磺酸酐(1.68mL，9.99mmol)。将该反应混合物在0℃搅拌30分钟并且用水稀释(20mL)。将水相用二氯甲烷萃取(3×60mL)，并且将合并的萃取液用硫酸钠干燥，过滤并且浓缩，获得了三氟甲磺酸酯，为黄色油状物。
步骤H：向无水烧瓶中加入得自步骤G的三氟甲磺酸酯(～6.66mmol)、乙酸钯(II)(0.06g，0.26mmol)、三苯基膦(0.14g，0.53mmol)、三乙胺(5.57mL，39.96mmol)、DMF(33mL)和甲酸(1.36g，26.6mmol，90％溶液)。将该反应混合物在70℃加热2小时。将该冷却的反应混合物用水稀释(20mL)，并且用二氯甲烷(3×60mL)萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱纯化(95∶4.5∶0.5二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)，获得了苯并氮杂(2.13g)：
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.32-7.27(m，1H)，7.01-6.91(m，2H)，6.87(d，J＝10.3Hz，1H)，6.75(d，J＝2.6Hz，1H)，6.67-6.52(m，2H)，4.25(dd，J＝8.9，1.4Hz，1H)，3.89-3.78(m，1H)，3.77(s，3H)，3.68(d，J＝14.2Hz，1H)，3.15-3.04(m，1H)，3.01-2.90(m，1H)，2.34(s，3H)，2.31-2.22(m，1H)，2.17-2.05(m，1H).
步骤I：将得自上面步骤H的苯并氮杂
Figure A20068003406403003
(1.95g，6.6mmol)在乙酸(10mL)和48％氢溴酸(20mL)中的溶液加热至回流40小时，并且将该混合物减压浓缩至较小体积。将残余物用碱化2N氢氧化钠，并且用二氯甲烷(3×100mL)萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩，获得了苯酚(1.52g，85％产率)，为棕色泡沫状物。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.29-7.26(m，1H)，7.01-6.89(m，2H)，6.84(d，J＝10.0Hz，1H)，6.51(br，3H)，4.22(d，J＝8.4Hz，1H)，3.80-3.69(m，1H)，3.63(d，J＝14.0Hz，1H)，3.26-3.09(m，1H)，3.01-2.90(m，1H)，2.41(s，3H)，2.38-2.27(m，1H)，2.21-2.14(m，1H).
步骤J：向苯酚(0.34g，1.27mmol)在二氯甲烷(10mL)内的溶液中依次加入吡啶(0.20mL，2.53mmol)和三氟甲磺酸酐(0.32mL，1.90mmol)。将该反应混合物在0℃搅拌1小时，然后用水稀释(20mL)。将水相用二氯甲烷萃取(3×60mL)，并且将合并的萃取液用硫酸钠干燥，过滤并且浓缩，获得了三氟甲磺酸酯，为黄色泡沫状物.
步骤K：向无水烧瓶中加入得自上面步骤J的三氟甲磺酸酯(～1.27mmol)、二(频哪醇)二硼(0.35g，1.39mmol)、乙酸钾(0.37g，3.81mmol)、二氯化[1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)(0.08g，0.10mmol)和DMSO(7.0mL)。将该混合物在100℃于氩气下加热2小时。将该冷却的反应混合物用乙酸乙酯(150mL)稀释，依次用水(3×15mL)和盐水(2×10mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并且浓缩，获得了硼酸酯，其不用进一步纯化而直接用于下一步骤。
步骤L：向无水烧瓶中加入得自上面步骤K的硼酸酯(～1.27mmol)、3-氯-6-甲基哒嗪(0.24g，1.90mmol)、碳酸钠(0.33g，3.17mmol)和二氯化[1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)(0.08g，0.10mmol)。将烧瓶用氩气吹扫，然后加入N，N-二甲基甲酰胺(16mL)和水(3.2mL)。将该反应混合物在120℃于氩气下加热1小时。将该冷却的反应混合物用水(50mL)稀释，并且用二氯甲烷(3×150mL)萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。将残余物通过快速柱色谱纯化(第一次纯化90∶9∶1二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵；第二次纯化90∶9∶1乙酸乙酯/甲醇/浓氢氧化铵)，获得了哒嗪基苯并氮杂
Figure A20068003406403011
(150mg，34％产率，其他4个步骤)。
步骤M：将得自上面步骤L的哒嗪基苯并氮杂
Figure A20068003406403012
的游离碱(0.15g)通过制备手性HPLC拆分(CHIRALCEL OD柱，使用70∶30∶0.1庚烷/异丙醇/二乙胺作为洗脱剂)，获得了(+)-对映体[[α]25 D+2.3°(c 0.013，甲醇)]和(-)-对映体[[α]25 D-9.2°(c 0.013，甲醇)]。
步骤N：将得自上面步骤M的(+)-对映体(0.047g，0.13mmol)和柠檬酸(26mg，0.13mmol)的混合物溶解在甲醇和水的混合物中，冷冻并且冻干，获得了(+)-5-(3-氟苯基)-2-甲基-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406403013
，柠檬酸盐(0.068g，87％，AUC HPLC＞99％)，为白色固体：
mp 90-95℃；1H NMR(CD3OD，500MHz)δ8.26(s，1H)，8.08(d，J＝8.7Hz，1H)，7.99(d，J＝8.1Hz，1H)，7.69(d，J＝8.7Hz，1H)，7.48-7.39(m，1H)，7.14-6.99(m，4H)，4.70(d，J＝8.6Hz，2H)，4.44(d，J＝13.2Hz，1H)，3.65-3.55(m，2H)，2.90(s，3H)，2.84(d，J＝9.5Hz，2H)，2.75-2.69(m，5H)，2.67-2.58(m，1H)，2.49-2.41(m，1H)；ESI MS m/z 348[M+H]+.
步骤O：将得自上面步骤M的(-)-对映体(0.053g，0.15mmol)和柠檬酸(29mg，0.15mmol)的混合物溶解在甲醇和水的混合物中，冷冻并且冻干，获得了(-)-5-(3-氟苯基)-2-甲基-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂，柠檬酸盐(0.072g，73％，AUC HPLC 98.5％)，为白色固体：mp 107-110℃；1H NMR(CD3OD，500MHz)δ8.26(s，1H)，8.08(d，J＝8.7Hz，1H)，7.99(d，J＝8.1Hz，1H)，7.69(d，J＝8.7Hz，1H)，7.48-7.39(m，1H)，7.14-6.99(m，4H)，4.70(d，J＝8.6Hz，2H)，4.44(d，J＝13.2Hz，1H)，3.65-3.55(m，2H)，2.90(s，3H)，2.84(d，J＝9.5Hz，2H)，2.75-2.69(m，5H)，2.67-2.58(m，1H)，2.49-2.41(m，1H)；ESI MS m/z 348[M+H]+.
实施例85-制备(+)-4-(5-(4-氟苯基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406403022
-8-基)吗啉，马来酸盐
步骤A：向2N氢氧化钠水溶液(100mL)中加入3，3-二甲氧基丙酸甲酯(25.0g，0.17mol)。将该反应溶液在50℃搅拌1小时，然后冷却至室温。将所得反应混合物用6N盐酸酸化至pH 1，并且用二氯甲烷萃取3次。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了所需酸(22.5g，定量)，为澄清无色油状物，其不用进一步纯化而直接用于下一步骤：
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ4.83(t，J＝5.7Hz，1H)，3.39(s，6H)，2.71(d，J＝5.7Hz，2H).
步骤B：在室温向间甲氧基苯甲醛(205g，1.5mol)在甲醇(800mL)内的溶液中加入甲基胺在水中的溶液(130mL，1.5mol，40wt.％溶液)。将所得溶液冷却至0℃，并且向其中分批加入硼氢化钠(83g，2.3mol)。将该反应溶液在0℃搅拌2小时，然后温热至室温。将所得反应混合物真空浓缩并且用水稀释。将有机相分离，用乙酸乙酯稀释，用1∶1水/盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了所需苄基胺(158.5g，70％)，为澄清油状物。将合并的水萃取液用二氯甲烷萃取(3×)。将合并的二氯甲烷萃取液用1∶1水/盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了所需苄基胺(66.7g，29％)，为澄清油状物：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.24(t，J＝8.4Hz，1H)，6.91-6.78(m，3H)，3.81(s，3H)，3.73(s，2H)，2.46(s，3H).
步骤C：在0℃向得自上面步骤B的苄基胺(26.3g，174mmol)、3，3-二甲氧基丙酸(23.4g，174mmol)和二氯甲烷(182mL)的混合物中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(36.8g，192mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜，然后用水和饱和碳酸氢钠洗涤。将所得溶液用硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩，获得了缩醛(42g，90％)，为黄色油状物：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.30-7.20(m，1H)，6.84-6.70(m，3H)，4.93-4.89(m，1H)，4.58，4.53(s，2H，旋转异构体)，3.79(s，3H)，3.44，3.39(s，6H，旋转异构体)，2.94(s，3H)，2.73，2.70(d，J＝5.5Hz，2H，旋转异构体).
该粗产物不用进一步纯化而直接用于下一反应。
步骤D：在0℃向得自上面步骤C的缩醛(42.0g，157mmol)中加入预冷却的浓盐酸(200mL)。将该混合物用2小时30分钟逐渐温热至10℃。将该冷的反应混合物用冰冷的水稀释，并且过滤出所形成的白色沉淀，用冷水洗涤并且干燥。将所获得的固体置于二氯甲烷中，并且用饱和碳酸氢钠洗涤。将所得溶液用硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩，获得了内酰胺(20.3g，63％)，为白色固体：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.30(d，J＝8.4Hz，1H)，7.01(d，J＝12.1Hz，1H)，6.90(dd，J＝8.4，2.7Hz，1H)，6.82(d，J＝2.6Hz，1H)，6.29(d，J＝12.1Hz，1H)，4.19(s，2H)，3.86(s，3H)，3.09(s，3H).
步骤E：向得自步骤D的内酰胺(8.0g，39.4mmol)和氟苯(32mL)的冰冷混合物中加入三氟甲烷磺酸(50mL)。将该反应混合物温热至室温，并且搅拌3小时30分钟。然后将该红棕色混合物倒在冰上，并且搅拌直至冰融化。将产物萃取到乙酸乙酯内(3×)，并且将合并的有机萃取液用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并且减压浓缩。通过快速柱色谱纯化粗产物(1∶1乙酸乙酯/己烷至乙酸乙酯)，获得了纯和不纯的级份。通过快速柱色谱再纯化不纯的级份(1∶1乙酸乙酯/己烷至乙酸乙酯)，并且与前面获得的纯级份合并，获得了芳基内酰胺(6.8g，57％)，为黄色油状物：
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.05-6.92(m，4H)，6.84(d，J＝8.6Hz，1H)，6.75-6.69(m，1H)，6.66(d，J＝2.7Hz，1H)，4.91(d，J＝16.2Hz，1H)，4.46(dd，J＝10.8，5.1Hz，1H)，4.19(d，J＝16.2Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.17(dd，J＝13.6，10.9Hz，1H)，3.04(s，3H)，2.98(dd，J＝13.7，5.1Hz，1H).
步骤F：向得自步骤E的内酰胺(6.8g，22.7mmol)和THF(178mL)的冰冷混合物中加入硼烷-甲硫醚络合物在THF中的溶液(24mL，47.7mmol，2M溶液)。将该混合物温热至室温，然后在油浴中于50℃加热45分钟。将该反应混合物冷却至0℃，用甲醇中止反应(50mL)，并且减压浓缩。向残余物中加入1，4-二氧杂环己烷(75mL)，然后加入6N HCl(25mL)，并且将该混合物加热回流3小时30分钟。将该混合物在冰浴中冷却。并且加入30-40％氢氧化钠溶液直至pH 10。将粗产物萃取到二氯甲烷内(3×)，并且将合并的有机萃取液用硫酸镁干燥，过滤并且减压浓缩。通过快速柱色谱纯化粗产物(二氯甲烷，然后99∶1-90∶10二氯甲烷/溶剂A；溶剂A＝90∶9∶1二氯甲烷/甲醇/三乙胺)，获得了胺(4.89g，75％)，为浅黄棕色油状物：
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.16-7.00(m，4H)，6.74(d，J＝2.7Hz，1H)，6.64-6.50(m，2H)，4.24(d，J＝9.2Hz，1H)，3.95-3.80(m，1H)，3.77(s，3H)，3.67(d，J＝14.1Hz，1H)，3.15-3.05(m，1H)，3.00-2.90(m，1H)，2.34(s，3H)，2.32-2.20(m，1H)，2.15-1.95(m，1H).
步骤G：向得自步骤F的胺(1.24g，4.35mmol)在乙酸(20mL)内的溶液中加入氢溴酸水溶液(20mL，48wt.％溶液)，并且将该混合物加热回流20小时。将该混合物冷却至室温，然后置于冰浴中，并且依次用2NNaOH和饱和碳酸氢钠中止反应。将粗产物萃取到二氯甲烷内(4×)，并且将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩。将残余物与甲苯共蒸发，获得了苯酚(1.17g)，为含有一些乙酸的浅棕色泡沫状物。将产物溶解在二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并且减压浓缩，获得了苯酚(0.94g，80％，粗产物)，为浅棕色泡沫状物：
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.25-6.98(m，4H)，6.57(d，J＝2.5Hz，1H)，6.55-6.45(m，2H)，4.21(d，J＝8.9Hz，1H)，3.85-3.75(m，1H)，3.61(d，J＝13.9Hz，1H)，3.15-3.05(m，1H)，3.00-2.85(m，1H)，2.40(s，3H)，2.35-2.20(m，1H)，2.15-2.00(m，1H).
步骤H：在0℃向得自上面步骤G的苯酚(0.32g，1.2mmol)在二氯甲烷(20mL)内的溶液中加入吡啶(0.20mL，2.4mmol)和三氟甲磺酸酐(0.24mL，1.4mmol)。将所得反应溶液在0℃搅拌2小时，然后将其用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩。获得了粗产物(0.37g，78％)，为黄色油状物，其不用进一步纯化而直接用于下一步骤：
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.15-7.02(m，5H)，6.97(dd，J＝9.0，2.5Hz，1H)，6.81-6.35(m，1H)，4.31(d，J＝9.5Hz，1H)，3.97(d，J＝12.0Hz，1H)，3.72(d，J＝14.5Hz，1H)，3.20-2.93(m，2H)，2.35(s，3H)，2.32-2.25(m，1H)，2.13-2.04(m，1H).
步骤I：向得自上面步骤H的三氟甲磺酸酯(0.37g，0.92mmol)在甲苯(8mL)内的溶液中加入碳酸铯(0.90g，2.8mmol)、2-(二环己基膦基)-2′，4′，6′-三-异丙基-1，1’-联苯(88mg，0.18mmol)和吗啉(0.16mL，1.8mmol)。将所得混合物用氩气吹扫5分钟，然后向其中加入乙酸钯(II)(21mg，0.09mmol)。将该反应溶液在100℃于氩气下加热5小时，然后将另外的乙酸钯(II)(21mg，0.09mmol)，2-(二环己基膦基)-2′，4′，6′-三-异丙基-1，1’-联苯(40mg，0.08mmol)和吗啉(0.15mL，1.7mmol)加到该反应溶液中。将该反应混合物在100℃加热14小时，然后冷却至室温。将所得混合物用二氯甲烷稀释，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩。将粗产物通过使用快速柱色谱纯化(二氯甲烷至94∶5.4∶0.6二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)，获得了所需苯并氮杂
Figure A20068003406403061
[[α]25 D-2.64°(c 0.11，甲醇)](0.15g，27％)：
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.12(dd，J＝8.5，6.0Hz，2H)，7.03(t，J＝9.0Hz，2H)，6.75(d，J＝2.5Hz，1H)，6.61(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)，6.58-6.40(m，1H)，4.22(d，J＝9.0Hz，1H)，3.93-3.83(m，1H)，3.84(t，J＝5.0Hz，4H)，3.67(d，J＝14.0Hz，1H)，3.12(t，J＝5.0Hz，4H)，3.12-3.08(m，1H)，2.96-2.91(m，1H)，2.35(s，3H)，2.30-2.23(m，1H)，2.13-2.05(m，1H).
向新制备的苯并氮杂(0.15g，0.45mmol)在甲醇(3mL)内的溶液中加入马来酸(52mg，0.45mmol)和水(15mL)。将所得溶液冻干过夜，获得了(+)-4-(5-(4-氟苯基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406403063
-8-基)吗啉，马来酸盐(0.20g，96.4％AUC HPLC)，为浅黄色固体：
mp 87-90℃；1HNMR(CD3OD，500MHz)δ7.19(br s，2H)，7.12(t，J＝8.5Hz，2H)，7.05(d，J＝2.5Hz，1H)，6.96-6.43(m，2H)，6.25(s，2H)，4.67-4.46(m，1H)，4.49(d，J＝11.0Hz，1H)，4.37-4.13(m，1H)，3.82(t，J＝5.0Hz，4H)，3.63-3.45(m，2H)，3.15(t，J＝5.0Hz，4H)，2.90(br，3H)，2.69-2.30(m，2H)；ESI MS m/z 341[M+H]+.
实施例86-制备5-(4-氟苯基)-2-甲基-8-(嘧啶-5-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406403064
，L-酒石酸盐(对映体1和2)
步骤A：向2N氢氧化钠水溶液(100mL)中加入3，3-二甲氧基丙酸甲酯(25.0g，0.17mol)。将该反应溶液在50℃搅拌1小时，然后冷却至室温。将所得反应混合物用6N盐酸酸化至pH 1并且用二氯甲烷萃取3次。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了所需酸(22.5g，定量)，为澄清无色油状物，其不用进一步纯化而直接用于下一步骤：
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ4.83(t，J＝5.7Hz，1H)，3.39(s，6H)，2.71(d，J＝5.7Hz，2H).
步骤B：在室温向间甲氧基苯甲醛(205g，1.5mol)在甲醇(800mL)内的溶液中加入甲基胺在水中的溶液(130mL，1.5mol，40wt％溶液)。将所得溶液冷却至0℃，并且向其中分批加入硼氢化钠(83g，2.3mol)。将该反应溶液在0℃搅拌2小时，然后温热至室温。将所得反应混合物真空浓缩并且用水稀释。将有机相分离，用乙酸乙酯稀释，用1∶1水/盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了所需苄基胺(158.5g，70％)，为澄清油状物。将合并的水萃取液用二氯甲烷萃取(3×)。将合并的二氯甲烷萃取液用1∶1水/盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了所需苄基胺(66.7g，29％)，为澄清油状物：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.24(t，J＝8.4Hz，1H)，6.91-6.78(m，3H)，3.81(s，3H)，3.73(s，2H)，2.46(s，3H).
步骤C：在0℃向得自上面步骤B的苄基胺(26.3g，174mmol)、3，3-二甲氧基丙酸(23.4g，174mmol)和二氯甲烷(182mL)的混合物中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(36.8g，192mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜，然后用水和饱和碳酸氢钠洗涤。将所得溶液用硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩，获得了缩醛(42g，90％)，为黄色油状物：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.30-7.20(m，1H)，6.84-6.70(m，3H)，4.93-4.89(m，1H)，4.58，4.53(s，2H，旋转异构体)，3.79(s，3H)，3.44，3.39(s，6H，旋转异构体)，2.94(s，3H)，2.73，2.70(d，J＝5.5Hz，2H，旋转异构体).
该粗产物不用进一步纯化而直接用于下一反应。
步骤D：在0℃向得自上面步骤C的缩醛(42.0g，157mmol)中加入预冷却的浓盐酸(200mL)。将该混合物用2小时30分钟逐渐温热至10℃。将该冷的反应混合物用冰冷的水稀释，并且过滤出所形成的白色沉淀，用冷水洗涤并且干燥。将所获得的固体置于二氯甲烷中，并且用饱和碳酸氢钠洗涤。将所得溶液用硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩，获得了内酰胺(20.3g，63％)，为白色固体：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.30(d，J＝8.4Hz，1H)，7.01(d，J＝12.1Hz，1H)，6.90(dd，J＝8.4，2.7Hz，1H)，6.82(d，J＝2.6Hz，1H)，6.29(d，J＝12.1Hz，1H)，4.19(s，2H)，3.86(s，3H)，3.09(s，3H).
步骤E：向得自步骤D的内酰胺(8.0g，39.4mmol)和氟苯(32mL)的冰冷混合物中加入三氟甲烷磺酸(50mL)。将该反应混合物温热至室温，并且搅拌3小时30分钟。然后将该红棕色混合物倒在冰上，并且搅拌直至冰融化。将产物萃取到乙酸乙酯内(3×)，并且将合并的有机萃取液用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并且减压浓缩。通过快速柱色谱纯化粗产物(1∶1乙酸乙酯/己烷至乙酸乙酯)，获得了纯和不纯的级份.通过快速柱色谱再纯化不纯的级份(1∶1乙酸乙酯/己烷至乙酸乙酯)，并且与前面获得的纯级份合并，获得了芳基内酰胺(6.8g，57％)，为黄色油状物：
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.05-6.92(m，4H)，6.84(d，J＝8.6Hz，1H)，6.75-6.69(m，1H)，6.66(d，J＝2.7Hz，1H)，4.91(d，J＝16.2Hz，1H)，4.46(dd，J＝10.8，5.1Hz，1H)，4.19(d，J＝16.2Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.17(dd，J＝13.6，10.9Hz，1H)，3.04(s，3H)，2.98(dd，J＝13.7，5.1Hz，1H).
步骤F：向得自步骤E的内酰胺(6.8g，22.7mmol)和THF(178mL)的冰冷混合物中加入硼烷-甲硫醚络合物在THF中的溶液(24mL，47.7mmol，2M溶液)。将该混合物温热至室温，然后在油浴中于50℃加热45分钟。将该反应混合物冷却至0℃，用甲醇中止反应(50mL)，并且减压浓缩。向残余物中加入1，4-二氧杂环己烷(75mL)，然后加入6N HCl(25mL)，并且将该混合物加热回流3小时30分钟。将该混合物在冰浴中冷却。并且加入30-40％氢氧化钠溶液直至pH 10。将粗产物萃取到二氯甲烷内(3×)，并且将合并的有机萃取液用硫酸镁干燥，过滤并且减压浓缩。通过快速柱色谱纯化粗产物(二氯甲烷，然后99∶1-90∶10二氯甲烷/溶剂A；溶剂A＝90∶9∶1二氯甲烷/甲醇/三乙胺)，获得了胺(4.89g，75％)，为浅黄棕色油状物：
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.16-7.00(m，4H)，6.74(d，J＝2.7Hz，1H)，6.64-6.50(m，2H)，4.24(d，J＝9.2Hz，1H)，3.95-3.80(m，1H)，3.77(s，3H)，3.67(d，J＝14.1Hz，1H)，3.15-3.05(m，1H)，3.00-2.90(m，1H)，2.34(s，3H)，2.32-2.20(m，1H)，2.15-1.95(m，1H).
步骤G：向得自步骤F的胺(1.24g，4.35mmol)在乙酸(20mL)内的溶液中加入氢溴酸水溶液(20mL，48wt.％溶液)，并且将该混合物加热回流20小时。将该混合物冷却至室温，然后置于冰浴中，并且依次用2NNaOH和饱和碳酸氢钠中止反应。将粗产物萃取到二氯甲烷内(4×)，并且将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩。将残余物与甲苯共蒸发，获得了苯酚(1.17g)，为含有一些乙酸的浅棕色泡沫状物。将产物溶解在二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并且减压浓缩，获得了苯酚(0.94g，80％，粗产物)，为浅棕色泡沫状物：
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.25-6.98(m，4H)，6.57(d，J＝2.5Hz，1H)，6.55-6.45(m，2H)，4.21(d，J＝8.9Hz，1H)，3.85-3.75(m，1H)，3.61(d，J＝13.9Hz，1H)，3.15-3.05(m，1H)，3.00-2.85(m，1H)，2.40(s，3H)，2.35-2.20(m，1H)，2.15-2.00(m，1H).
步骤H：在0℃向得自步骤G的苯酚(0.7g，2.6mmol)在二氯甲烷(30mL)内的溶液中加入吡啶(0.4mL，5.2mmol)，然后加入三氟甲磺酸酐(0.55mL，3.2mmol)。将该反应混合物在0℃搅拌2小时，然后用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，并且减压浓缩。获得了粗产物(0.82g，79％)，为黄色油状物不用进一步纯化而直接用于下一步骤：
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.15-7.02(m，5H)，6.97(dd，J＝9.0，2.5Hz，1H)，6.81-6.35(m，1H)，4.31(d，J＝9.5Hz，1H)，3.97(d，J＝12.0Hz，1H)，3.72(d，J＝14.5Hz，1H)，3.20-2.93(m，2H)，2.35(s，3H)，2.32-2.25(m，1H)，2.13-2.04(m，1H).
步骤I：向得自上面步骤H的三氟甲磺酸酯(0.82g，2.04mmol)、乙酸钾(0.60g，6.11mmol)和二(频哪醇)二硼(0.62g，2.44mmol)的混合物中加入DMSO(13mL)。将该溶液用氩气吹扫10分钟，向其中加入二氯化[1，1’-二(二苯基膦)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加成物(0.05g，0.06mmol)。将该混合物在80℃加热过夜，然后冷却至室温，并且倒入水内。将产物萃取到二氯甲烷内(3×)，并且将合并的有机层用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩，获得了硼酸酯，其不用进一步纯化而立即使用。向硼酸酯粗产物、5-溴嘧啶(0.32g，2.04mmol)、碳酸钠(0.32g，3.06mmol)和水(2mL)的混合物中加入DMF(8.7mL)，并且将该混合物用氩气吹扫10分钟。向该脱气的溶液中加入二氯化[1，1’-二(二苯基膦)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加成物(67mg，82μmol)，并且将该混合物在80℃加热4小时。然后将该反应冷却至室温，并且在二氯甲烷与水之间分配。分离出水层，并且用二氯甲烷再萃取(2×)，并且将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩。通过快速柱色谱纯化粗产物(二氯甲烷，然后99∶0.9∶0.1-90∶9∶1二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)，获得了两个级份的嘧啶产物(91mg和166mg，在2个步骤中总共38％产率)，二者均是浅棕色泡沫状物：
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ9.19(s，1H)，8.92(s，2H)，7.40(d，J＝2.0Hz，1H)，7.32-7.28(m，1H)，7.20-7.15(m，2H)，7.11-7.05(m，2H)，6.76(d，J＝5.9Hz，1H)，4.37(d，J＝9.2Hz，1H)，3.99(d，J＝14.3Hz，1H)，3.79(d，J＝14.1Hz，1H)，3.21-3.05(m，1H)，3.01-2.94(m，1H)，2.41(s，3H)，2.37-2.30(m，1H)，2.21-2.05(m，1H).
步骤J：将得自步骤I是两个级份的苯并氮杂
Figure A20068003406403101
的游离碱(91mg和166mg)单独通过制备手性HPLC拆分(CHIRALCEL OJ柱，使用80∶20∶0.1庚烷/乙醇/二乙胺作为洗脱剂)，获得了对映体1和对映体2。
向对映体1(102mg，0.31mmol)在甲醇(4mL)内的溶液中加入L-酒石酸(46mg，0.31mmol)，然后加入水(15mL)。将所得溶液冻干过夜，获得了5-(4-氟苯基)-2-甲基-8-(嘧啶-5-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406403111
，L-酒石酸盐，对映体1(146mg，98％，AUC HPLC＞99％)，为灰白色固体：[[α]25 D+9.71°(c 0.22，甲醇)]；
1H NMR(CD3OD，500MHz)δ9.15(s，1H)，9.09(s，2H)，7.83(s，1H)，7.69(d，J＝7.5Hz，1H)，7.32-7.21(m，2H)，7.20-7.10(m，2H)，6.94(br，1H)，4.66(d，J＝8.9Hz，2H)，4.40(s，2H)，4.40-4.35(m，1H)，3.56(s，2H)，2.86(s，3H)，2.63-2.47(m，1H)，2.45-2.26(m，1H)；ESI MS m/z 334[M+H]+.
向对映体2(98mg，0.29mmol)在甲醇(6mL)内的溶液中加入L-酒石酸(44mg，0.29mmol)然后加入水(25mL)。将所得溶液冻干过夜，获得了5-(4-氟苯基)-2-甲基-8-(嘧啶-5-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂，L-酒石酸盐，对映体2(135mg，95％，AUC HPLC 98.2％)，为灰白色固体：[[α]25 D+1.93°(c 0.18，甲醇)]；
1H NMR(CD3OD，500MHz)δ9.15(s，1H)，9.09(s，2H)，7.83(s，1H)，7.69(d，J＝7.5Hz，1H)，7.32-7.21(m，2H)，7.20-7.10(m，2H)，6.94(br，1H)，4.66(d，J＝8.9Hz，2H)，440(s，2H)，4.40-4.35(m，1H)，3.56(s，2H)，2.86(s，3H)，2.63-2.47(m，1H)，2.45-2.26(m，1H)；ESI MS m/z 334[M+H]+.
实施例87-制备(+)-5-(5-(4-氟苯基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406403113
-8-基)-3，3-二甲基二氢吲哚-2-酮L-酒石酸盐和(-)-5-(5-(4-氟苯基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406403114
-8-基)-3，3-二甲基二氢吲哚-2-酮L-酒石酸盐
按照上面实施例86中显示的一般方法，制得了以下产物：(+)-5-(5-(4-氟苯基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406403115
-8-基)-3，3-二甲基二氢吲哚-2-酮L-酒石酸盐：
1HNMR(CD3OD，500MHz)δ7.70(s，1H)，7.56-7.54(m，2H)，7.50(d，J＝8.0Hz，1H)，7.25(br，2H)，7.15(t，J＝8.5Hz，2H)，7.00(d，J＝8.0Hz，1H)，6.99-6.62(br，1H)，4.61(d，J＝8.0Hz，2H)，4.40(s，2H)，4.36(d，J＝15.0Hz，1H)，3.55(br，2H)，2.87(s，3H)，2.67-2.35(br，2H)，1.39(s，6H)；ESI MS m/z 415[M+H]+；
(-)-5-(5-(4-氟苯基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406403121
-8-基)-3，3-二甲基二氢吲哚-2-酮L-酒石酸盐：
1H NMR(CD3OD，500MHz)δ7.70(s，1H)，7.56-7.54(m，2H)，7.50(d，J＝8.0Hz，1H)，7.25(br，2H)，7.15(t，J＝8.5Hz，2H)，7.00(d，J＝8.0Hz，1H)，6.99-6.62(br，1H)，4.61(d，J＝8.0Hz，2H)，4.40(s，2H)，4.36(d，J＝15.0Hz，1H)，3.55(br，2H)，2.88(s，3H)，2.67-2.35(br，2H)，1.39(s，6H)；ESI MS m/z 415[M+H]+.
实施例88-制备(-)-5-(4-氟苯基)-8-(咪唑并[1，2-α]吡嗪-3-基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406403122
，L-酒石酸盐和(+)-5-(4-氟苯基)-8-(咪唑并[1，2-α]吡嗪-3-基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406403123
，L-酒石酸盐
按照上面实施例86中显示的一般方法，制得了以下产物：(-)-5-(4-氟苯基)-8-(咪唑并[1，2-α]吡嗪-3-基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406403124
，L-酒石酸盐：
1H NMR(CD3OD，500MHz)δ9.08(s，1H)，8.59(d，J＝4.5Hz，1H)，8.00(s，1H)，7.96(d，J＝4.5Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.66(d，J＝7.5Hz，1H)，7.30(br，2H)，7.17(t，J＝8.5Hz，2H)，7.11-6.83(br，1H)，4.69(d，J＝9.0Hz，1H)，4.69-4.55(br，1H)，4.41(s，2H)，4.41-4.37(m，1H)，3.57(br，2H)，2.88(s，3H)，2.67-2.54(br，1H)，2.43(d，J＝15.5Hz，1H)；ESI MS m/z 373[M+H]+；
(+)-5-(4-氟苯基)-8-(咪唑并[1，2-α]吡嗪-3-基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406403125
，L-酒石酸盐：
1HNMR(CD3OD，500MHz)δ9.08(s，1H)，8.59(d，J＝5.0Hz，1H)，8.00(s，1H)，7.96(d，J＝4.5Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.66(d，J＝7.5Hz，1H)，7.31(t，J＝6.5Hz，2H)，7.17(t，J＝8.5Hz，2H)，7.11-6.83(br，1H)，4.68(d，J＝8.5Hz，1H)，4.68-4.59(br，1H)，4.40(s，2H)，4.36(d，J＝13.0Hz，1H)，3.57(br，2H)，2.88(s，3H)，2.67-2.54(br，1H)，2.43(d，J＝15.5Hz，1H)；ESI MS m/z 373[M+H]+.
实施例89-制备(+)-5-(4-氟苯基)-2-甲基-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406403131
，马来酸盐
按照上面实施例86中显示的一般方法，制得了以下产物：(+)-5-(4-氟苯基)-2-甲基-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂，马来酸盐：
mp 173-176℃；1H NMR(CD3OD，500MHz)δ8.23(d，J＝2.0Hz，1H)，8.07(d，J＝9.0Hz，1H)，7.99(d，J＝7.5Hz，1H)，7.70(d，J＝9.0Hz，1H)，7.28(br，2H)，7.17(t，J＝8.5Hz，2H)，7.09-6.74(m，1H)，6.24(s，2.2H)，4.93-4.72(m，1H)，4.71(d，J＝10.0Hz，1H)，4.50(d，J＝12.0Hz，1H)，3.72-3.60(m，2H)，2.98(s，3H)，2.73(s，3H)，2.67-2.43(m，2H)；ESI MS m/z 348[M+H]+.
实施例90-制备1-(6-(5-(4-氟苯基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406403133
-8-基)哒嗪-3-基)哌啶-4-醇，酒石酸盐(对映体1和2)
步骤A：向2N氢氧化钠水溶液(100mL)中加入3，3-二甲氧基丙酸甲酯(25.0g，0.17mol)。将该反应溶液在50℃搅拌1小时，然后冷却至室温。将所得反应混合物用6N盐酸酸化至pH 1，并且用二氯甲烷萃取3次。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了所需酸(22.5g，定量)，为澄清无色油状物，其不用进一步纯化而直接用于下一步骤：
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ4.83(t，J＝5.7Hz，1H)，3.39(s，6H)，2.71(d，J＝5.7Hz，2H).
步骤B：在室温向间甲氧基苯甲醛(205g，1.5mol)在甲醇(800mL)内的溶液中加入甲基胺在水中的溶液(130mL，1.5mol，40wt.％溶液)。将所得溶液冷却至0℃，并且向其中分批加入硼氢化钠(83g，2.3mol)。将该反应溶液在0℃搅拌2小时，然后温热至室温。将所得反应混合物真空浓缩并且用水稀释。将有机相分离，用乙酸乙酯稀释，用1∶1水/盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了所需苄基胺(158.5g，70％)，为澄清油状物。将合并的水萃取液用二氯甲烷萃取(3×)。将合并的二氯甲烷萃取液用1∶1水/盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了所需苄基胺(66.7g，29％)，为澄清油状物：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.24(t，J＝8.4Hz，1H)，6.91-6.78(m，3H)，3.81(s，3H)，3.73(s，2H)，2.46(s，3H).
步骤C：在0℃向得自上面步骤B的苄基胺(26.3g，174mmol)、3，3-二甲氧基丙酸(23.4g，174mmol)和二氯甲烷(182mL)的混合物中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(36.8g，192mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜，然后用水和饱和碳酸氢钠洗涤。将所得溶液用硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩，获得了缩醛(42g，90％)，为黄色油状物：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.30-7.20(m，1H)，6.84-6.70(m，3H)，4.93-4.89(m，1H)，4.58，4.53(s，2H，旋转异构体)，3.79(s，3H)，3.44，3.39(s，6H，旋转异构体)，2.94(s，3H)，2.73，2.70(d，J＝5.5Hz，2H，旋转异构体).
该粗产物不用进一步纯化而直接用于下一反应。
步骤D：在0℃向得自上面步骤C的缩醛(42.0g，157mmol)中加入预冷却的浓盐酸(200mL)。将该混合物用2小时30分钟逐渐温热至10℃。将该冷的反应混合物用冰冷的水稀释，并且过滤出所形成的白色沉淀，用冷水洗涤并且干燥。将所获得的固体置于二氯甲烷中，并且用饱和碳酸氢钠洗涤。将所得溶液用硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩，获得了内酰胺(20.3g，63％)，为白色固体：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.30(d，J＝8.4Hz，1H)，7.01(d，J＝12.1Hz，1H)，6.90(dd，J＝8.4，2.7Hz，1H)，6.82(d，J＝2.6Hz，1H)，6.29(d，J＝12.1Hz，1H)，4.19(s，2H)，3.86(s，3H)，3.09(s，3H).
步骤E：向得自步骤D的内酰胺(8.0g，39.4mmol)和氟苯(32mL)的冰冷混合物中加入三氟甲烷磺酸(50mL)。将该反应混合物温热至室温，并且搅拌3小时30分钟。然后将该红棕色混合物倒在冰上，并且搅拌直至冰融化。将产物萃取到乙酸乙酯内(3×)，并且将合并的有机萃取液用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并且减压浓缩。通过快速柱色谱纯化粗产物(1∶1乙酸乙酯/己烷至乙酸乙酯)，获得了纯和不纯的级份.通过快速柱色谱再纯化不纯的级份(1∶1乙酸乙酯/己烷至乙酸乙酯)并且与前面获得的纯级份合并，获得了芳基内酰胺(6.8g，57％)，为黄色油状物：
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.05-6.92(m，4H)，6.84(d，J＝8.6Hz，1H)，6.75-6.69(m，1H)，6.66(d，J＝2.7Hz，1H)，4.91(d，J＝16.2Hz，1H)，4.46(dd，J＝10.8，5.1Hz，1H)，4.19(d，J＝16.2Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.17(dd，J＝13.6，10.9Hz，1H)，3.04(s，3H)，2.98(dd，J＝13.7，5.1Hz，1H).
步骤F：向得自步骤E的内酰胺(6.8g，22.7mmol)和THF(178mL)的冰冷混合物中加入硼烷-甲硫醚络合物在THF中的溶液(24mL，47.7mmol，2M溶液)。将该混合物温热至室温，然后在油浴中于50℃加热45分钟。将该反应混合物冷却至0℃，用甲醇(50mL)中止反应，并且减压浓缩。向残余物中加入1，4-二氧杂环己烷(75mL)，然后加入6N HCl(25mL)，并且将该混合物加热回流3小时30分钟。将该混合物在冰浴中冷却。并且加入30-40％氢氧化钠溶液直至pH 10。将粗产物萃取到二氯甲烷内(3×)，并且将合并的有机萃取液用硫酸镁干燥，过滤并且减压浓缩。通过快速柱色谱纯化粗产物(二氯甲烷，然后99∶1-90∶10二氯甲烷/溶剂A；溶剂A＝90∶9∶1二氯甲烷/甲醇/三乙胺)，获得了胺(4.89g，75％)，为浅黄棕色油状物：
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.16-7.00(m，4H)，6.74(d，J＝2.7Hz，1H)，6.64-6.50(m，2H)，4.24(d，J＝9.2Hz，1H)，3.95-3.80(m，1H)，3.77(s，3H)，3.67(d，J＝14.1Hz，1H)，3.15-3.05(m，1H)，3.00-2.90(m，1H)，2.34(s，3H)，2.32-2.20(m，1H)，2.15-1.95(m，1H).
步骤G：向得自步骤F的胺(1.24g，4.35mmol)在乙酸(20mL)内的溶液中加入氢溴酸水溶液(20mL，48wt.％溶液)，并且将该混合物加热回流20小时。将该混合物冷却至室温，然后置于冰浴中，并且依次用2NNaOH和饱和碳酸氢钠中止反应。将粗产物萃取到二氯甲烷内(4×)，并且将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩。将残余物与甲苯共蒸发，获得了苯酚(1.17g)，为含有一些乙酸的浅棕色泡沫状物。将产物溶解在二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并且减压浓缩，获得了苯酚(0.94g，80％，粗产物)，为浅棕色泡沫状物：
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.25-6.98(m，4H)，6.57(d，J＝2.5Hz，1H)，6.55-6.45(m，2H)，4.21(d，J＝8.9Hz，1H)，3.85-3.75(m，1H)，3.61(d，J＝13.9Hz，1H)，3.15-3.05(m，1H)，3.00-2.85(m，1H)，2.40(s，3H)，2.35-2.20(m，1H)，2.15-2.00(m，1H).
步骤H：在0℃向得自上面步骤G的苯酚(0.7g，2.6mmol)在二氯甲烷(30mL)内的溶液中加入吡啶(0.4mL，5.2mmol)，然后加入三氟甲磺酸酐(0.55mL，3.2mmol)。将该反应混合物在0℃搅拌2小时，然后用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，并且减压浓缩。获得了粗产物(0.82g，79％)，为黄色油状物，其不用进一步纯化而直接用于下一步骤：
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.15-7.02(m，5H)，6.97(dd，J＝9.0，2.5Hz，1H)，6.81-6.35(m，1H)，4.31(d，J＝9.5Hz，1H)，3.97(d，J＝12.0Hz，1H)，3.72(d，J＝14.5Hz，1H)，3.20-2.93(m，2H)，2.35(s，3H)，2.32-2.25(m，1H)，2.13-2.04(m，1H).
步骤I：向得自步骤H的三氟甲磺酸酯(0.82g，2.04mmol)、乙酸钾(0.60g，6.11mmol)和二(频哪醇)二硼(0.62g，2.44mmol)的混合物中加入DMSO(13mL)。将该溶液用氩气吹扫10分钟，并且向其中加入二氯化[1，1’-二(二苯基膦)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加成物(0.05g，0.06mmol)。将该混合物在80℃加热过夜，然后冷却至室温，并且倒入水内。将产物萃取到二氯甲烷内(3×)，并且将合并的有机层用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩，获得了硼酸酯，其不用进一步纯化而立即使用。
步骤J：向得自步骤I的硼酸酯粗产物(1.0g，2.6mmol)、3，6-二氯哒嗪(1.48g，3.14mmol)、碳酸铯(2.56g，7.87mmol)和水(4mL)的混合物中加入DMF(16.1mL)，并且将该混合物用氩气吹扫10分钟。向该脱气的溶液中加入二氯化[1，1’-二(二苯基膦)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加成物(0.13g，0.15mmol)，并且将该混合物在100℃加热3小时30分钟。然后将该反应冷却至室温，并且在二氯甲烷与水之间分配。分离出水层并且用二氯甲烷再萃取(2×)，并且将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩。通过快速柱色谱纯化粗产物(二氯甲烷，然后99∶0.9∶0.1-90∶9∶1二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)，获得了哒嗪产物(0.33g，34％)，为棕色泡沫状物：
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.94(d，J＝1.9Hz，1H)，7.79(d，J＝9.0Hz，1H)，7.72(dd，J＝8.9，1.7Hz，1H)，7.20-7.04(m，5H)，6.85-6.70(m，1H)，4.38(d，J＝8.2Hz，1H)，4.02(d，J＝14.1Hz，1H)，3.85(d，J＝14.3Hz，1H)，3.11-3.05(m，1H)，3.04-2.94(m，1H)，2.40(s，3H)，2.40-2.25(m，1H)，2.05-2.20(m，1H).
步骤K：在密封管内，向得自步骤J的哒嗪(0.16g，0.43mmol)和1-甲基哌嗪(0.48mL，4.36mmol)的混合物中加入1，4-二氧杂环己烷(5mL)，并且将该混合物在80℃加热24小时。将将另外量的1-甲基哌嗪(0.48mL，4.36mmol)加到该反应混合物中，然后将其在95℃再加热24小时。将该冷却的反应混合物在二氯甲烷与水之间分配，并且将有机层分离。将水层再用二氯甲烷萃取(3×)，并且将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩。通过快速柱色谱纯化(二氯甲烷，然后99∶0.9∶0.1-90∶9∶1二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)，获得了哒嗪衍生物(0.14g，74％)，为浅棕色泡沫状物：
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.92(d，J＝1.8Hz，1H)，7.66(d，J＝7.8Hz，1H)，7.61(d，J＝9.6Hz，1H)，7.18-7.15(m，2H)，7.08-7.04(m，2H)，6.96(d，J＝9.6Hz，1H)，7.00(br，1H)，4.35(d，J＝9.1Hz，1H)，4.10-3.92(m，1H)，3.84(d，J＝14.8Hz，1H)，3.73(t，J＝5.0Hz，4H)，3.21-3.05(m，1H)，3.04-2.86(m，1H)，2.56(t，J＝5.1Hz，4H)，2.37(s，3H)，2.36(s，3H)，2.36-2.23(m，1H)，2.21-2.05(m，1H).
步骤L：将得自步骤K的苯并氮杂
Figure A20068003406403181
的游离碱(0.14g)通过制备手性HPLC拆分(CHIRALCEL OD柱，使用80∶20∶0.1庚烷/乙醇/二乙胺作为洗脱剂)，获得了对映体1和对映体2.对映体A通过制备薄层色谱进一步纯化(Analtech 1mm板，90∶9∶1二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)。
向对映体1(45mg，0.10mmol)在甲醇(2mL)内的溶液中加入L-酒石酸(16mg，0.10mmol)，然后加入水(10mL)。将所得溶液冻干过夜，获得了1-(6-(5-(4-氟苯基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406403182
-8-基)哒嗪-3-基)哌啶-4-醇，酒石酸盐，对映体1(58mg，96％，AUC HPLC97.3％)，为浅黄色固体：[[α]25 D+11.6°(c 0.21，甲醇)]；
1H NMR(CD3OD，500MHz)δ8.03(d，J＝1.6Hz，1H)，7.91(d，J＝9.6Hz，1H)，6.84(d，J＝7.4Hz，1H)，7.39(d，J＝9.6Hz，1H)，7.29-7.24(m，2H)，7.18-7.10(m，2H)，6.89(br，1H)，4.64-4.60(m，1H)，4.63(d，J＝9.0Hz，1H)，4.39(s，2H)，4.34(d，J＝13.8Hz，1H)，3.84-3.74(m，4H)，3.53-3.47(m，2H)，2.85-2.79(m，4H)，2.65-2.52(m，1H)，2.52(s，3H)，2.45-2.31(m，1H)；ESIMS m/z 432[M+H]+.
向对映体2(45mg，0.10mmol)在甲醇(2mL)内的溶液中加入L-酒石酸(16mg，0.10mmol)，然后加入水(10mL)。将所得溶液冻干过夜，获得了1-(6-(5-(4-氟苯基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406403183
-8-基)哒嗪-3-基)哌啶-4-醇，酒石酸盐，对映体2(60mg，98％，AUC HPLC＞99％)，为棕色固体：[[α]25 D+6.00°(c 0.15，甲醇)]；
1H NMR(CD3OD，500MHz)δ8.03(d，J＝1.6Hz，1H)，7.91(d，J＝9.6Hz，1H)，6.84(d，J＝7.4Hz，1H)，7.39(d，J＝9.6Hz，1H)，7.29-7.24(m，2H)，7.18-7.10(m，2H)，6.89(br，1H)，4.64-4.60(m，1H)，4.63(d，J＝9.0Hz，1H)，4.39(s，2H)，4.34(d，J＝13.8Hz，1H)，3.84-3.74(m，4H)，3.53-3.47(m，2H)，2.85-2.79(m，4H)，2.65-2.52(m，1H)，2.52(s，3H)，2.45-2.31(m，1H)；ESI MS m/z432[M+H]+.
实施例91-制备4-(2-(5-(4-氟苯基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-8-基氧基)乙基)吗啉(对映体1和2)
步骤A：向2N氢氧化钠水溶液(100mL)中加入3，3-二甲氧基丙酸甲酯(25.0g，0.17mol)。将该反应溶液在50℃搅拌1小时，然后冷却至室温。将所得反应混合物用6N盐酸酸化至pH 1，并且用二氯甲烷萃取3次。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了所需酸(22.5g，定量)，为澄清无色油状物，其不用进一步纯化而直接用于下一步骤：
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ4.83(t，J＝5.7Hz，1H)，3.39(s，6H)，2.71(d，J＝5.7Hz，2H).
步骤B：在室温向间甲氧基苯甲醛(205g，1.5mol)在甲醇(800mL)内的溶液中加入甲基胺在水中的溶液(130mL，1.5mol，40wt.％溶液)。将所得溶液冷却至0℃，并且向其中分批加入硼氢化钠(83g，2.3mol)。将该反应溶液在0℃搅拌2小时，然后温热至室温。将所得反应混合物真空浓缩并且用水稀释。将有机相分离，用乙酸乙酯稀释，用1∶1水/盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了所需苄基胺(158.5g，70％)，为澄清油状物。将合并的水萃取液用二氯甲烷萃取(3×)。将合并的二氯甲烷萃取液用1∶1水/盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了所需苄基胺(66.7g，29％)，为澄清油状物：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.24(t，J＝8.4Hz，1H)，6.91-6.78(m，3H)，3.81(s，3H)，3.73(s，2H)，2.46(s，3H).
步骤C：在0℃向得自上面步骤B的苄基胺(26.3g，174mmol)、3，3-二甲氧基丙酸(23.4g，174mmol)和二氯甲烷(182mL)的混合物中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(36.8g，192mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜，然后用水和饱和碳酸氢钠洗涤。将所得溶液用硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩，获得了缩醛(42g，90％)，为黄色油状物：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.30-7.20(m，1H)，6.84-6.70(m，3H)，4.93-4.89(m，1H)，4.58，4.53(s，2H，旋转异构体)，3.79(s，3H)，3.44，3.39(s，6H，旋转异构体)，2.94(s，3H)，2.73，2.70(d，J＝5.5Hz，2H，旋转异构体).
该粗产物不用进一步纯化而直接用于下一反应。
步骤D：在0℃向得自上面步骤C的缩醛(42.0g，157mmol)中加入预冷却的浓盐酸(200mL)。将该混合物用2小时30分钟逐渐温热至10℃。将该冷的反应混合物用冰冷的水稀释，并且过滤出所形成的白色沉淀，用冷水洗涤并且干燥。将所获得的固体置于二氯甲烷中，并且用饱和碳酸氢钠洗涤。将所得溶液用硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩，获得了内酰胺(20.3g，63％)，为白色固体：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.30(d，J＝8.4Hz，1H)，7.01(d，J＝12.1Hz，1H)，6.90(dd，J＝8.4，2.7Hz，1H)，6.82(d，J＝2.6Hz，1H)，6.29(d，J＝12.1Hz，1H)，4.19(s，2H)，3.86(s，3H)，3.09(s，3H).
步骤E：向得自步骤D的内酰胺(8.0g，39.4mmol)和氟苯(32mL)的冰冷混合物中加入三氟甲烷磺酸(50mL)。将该反应混合物温热至室温，并且搅拌3小时30分钟。然后将该红棕色混合物倒在冰上，并且搅拌直至冰融化。将产物萃取到乙酸乙酯内(3×)，并且将合并的有机萃取液用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并且减压浓缩。通过快速柱色谱纯化粗产物(1∶1乙酸乙酯/己烷至乙酸乙酯)，获得了纯和不纯的级份.通过快速柱色谱再纯化不纯的级份(1∶1乙酸乙酯/己烷至乙酸乙酯)并且与前面获得的纯级份合并，获得了芳基内酰胺(6.8g，57％)，为黄色油状物：
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.05-6.92(m，4H)，6.84(d，J＝8.6Hz，1H)，6.75-6.69(m，1H)，6.66(d，J＝2.7Hz，1H)，4.91(d，J＝16.2Hz，1H)，4.46(dd，J＝10.8，5.1Hz，1H)，4.19(d，J＝16.2Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.17(dd，J＝13.6，10.9Hz，1H)，3.04(s，3H)，2.98(dd，J＝13.7，5.1Hz，1H).
步骤F：向得自步骤E的内酰胺(6.8g，22.7mmol)和THF(178mL)的冰冷混合物中加入硼烷-甲硫醚络合物在THF中的溶液(24mL，47.7mmol，2M溶液)。将该混合物温热至室温，然后在油浴中于50℃加热45分钟。将该反应混合物冷却至0℃，用甲醇(50mL)中止反应，并且减压浓缩。向残余物中加入1，4-二氧杂环己烷(75mL)，然后加入6N HCl(25mL)，并且将该混合物加热回流3小时30分钟。将该混合物在冰浴中冷却。并且加入30-40％氢氧化钠溶液直至pH 10。将粗产物萃取到二氯甲烷内(3×)，并且将合并的有机萃取液用硫酸镁干燥，过滤并且减压浓缩。通过快速柱色谱纯化粗产物(二氯甲烷，然后99∶1-90∶10二氯甲烷/溶剂A；溶剂A＝90∶9∶1二氯甲烷/甲醇/三乙胺)，获得了胺(4.89g，75％)，为浅黄棕色油状物：
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.16-7.00(m，4H)，6.74(d，J＝2.7Hz，1H)，6.64-6.50(m，2H)，4.24(d，J＝9.2Hz，1H)，3.95-3.80(m，1H)，3.77(s，3H)，3.67(d，J＝14.1Hz，1H)，3.15-3.05(m，1H)，3.00-2.90(m，1H)，2.34(s，3H)，2.32-2.20(m，1H)，2.15-1.95(m，1H).
步骤G：向得自步骤F的胺(1.24g，4.35mmol)在乙酸(20mL)内的溶液中加入氢溴酸水溶液(20mL，48wt.％溶液)，并且将该混合物加热回流20小时。将该混合物冷却至室温，然后置于冰浴中，并且依次用2NNaOH和饱和碳酸氢钠中止反应。将粗产物萃取到二氯甲烷内(4×)，并且将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩。将残余物与甲苯共蒸发，获得了苯酚(1.17g)，为含有一些乙酸的浅棕色泡沫状物。将产物溶解在二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并且减压浓缩，获得了苯酚(0.94g，80％，粗产物)，为浅棕色泡沫状物：
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.25-6.98(m，4H)，6.57(d，J＝2.5Hz，1H)，6.55-6.45(m，2H)，4.21(d，J＝8.9Hz，1H)，3.85-3.75(m，1H)，3.61(d，J＝13.9Hz，1H)，3.15-3.05(m，1H)，3.00-2.85(m，1H)，2.40(s，3H)，2.35-2.20(m，1H)，2.15-2.00(m，1H).
步骤H：向得自步骤G的苯酚(0.35g，1.29mmol)、碳酸铯(0.63g，1.94mmol)和4-(2-氯乙基)吗啉(0.29g，1.94mmol)的混合物中加入1，4-二氧杂环己烷(10mL)，并且将该混合物加热回流24小时。将该冷却的反应混合物在二氯甲烷与水之间分配，并且将有机层分离。将水层再用二氯甲烷萃取(3×)，并且将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩。通过快速柱色谱纯化(二氯甲烷，然后99∶0.9∶0.1-90∶9∶1二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)，获得了吗啉衍生物(0.22g，44％)，为浅黄色油状物：
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.14-7.09(m，2H)，7.05-7.00(m，2H)，6.76(d，J＝2.5Hz，1H)，6.62-6.59(m，1H)，6.52(br s，1H)，4.23(d，J＝9.0Hz，1H)，4.07(t，J＝5.7Hz，2H)，3.90-3.80(m，1H)，3.72(t，J＝4.7Hz，4H)，3.66(d，J＝14.1Hz，1H)，3.15-3.05(m，1H)，3.00-2.90(m，1H)，2.78(t，J＝5.7Hz，2H)，2.56(t，J＝4.3Hz，4H)，2.34(s，3H)，2.30-2.20(m，1H)，2.10-2.00(m，1H).
步骤I：将得自步骤H的苯并氮杂
Figure A20068003406403221
的游离碱(0.22g)通过制备手性HPLC拆分(CHIRALCEL OJ柱，使用80∶20∶0.1庚烷/乙醇/二乙胺作为洗脱剂)，获得了对映体1和对映体2。将对映体转化成相应的酒石酸盐，发现其纯度不足。通过用碳酸氢钠溶液洗涤将盐转化成相应的游离碱，并且通过制备薄层色谱进一步纯化每一对映体(Analtech 1mm板，90∶9∶1二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)。
向对映体1(58mg，0.15mmol)在甲醇(2mL)内的溶液中加入L-酒石酸(23mg，0.15mmol)，然后加入水(10mL)。将所得溶液冻干过夜，获得了4-(2-(5-(4-氟苯基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406403222
-8-基氧基)乙基)吗啉，L-酒石酸盐，对映体1(58mg，96％，AUC HPLC95.4％)，为灰白色固体：[[α]25 D+9.93°(c 0.15，甲醇)]；
1H NMR(CD3OD，500MHz)δ7.22-7.18(m，2H)，7.14-7.09(m，2H)，7.06(d，J＝2.3Hz，1H)，6.88(d，J＝7.4Hz，1H)，6.75(br，1H)，4.50(d，J＝8.1Hz，2H)，4.37(s，2H)，4.22-4.18(m，3H)，3.75(t，J＝4.6Hz，4H)，3.53-3.42(m，2H)，2.94(t，J＝5.2Hz，2H)，2.84(s，3H)，2.74(d，J＝4.2Hz，4H)，2.58-2.42(m，1H)，2.37-2.26(m，1H)；ESI MS m/z 385[M+H]+.
向对映体2(48mg，0.12mmol)在甲醇(2mL)内的溶液中加入L-酒石酸(19mg，0.12mmol)，然后加入水(10mL)。将所得溶液冻干过夜，获得了4-(2-(5-(4-氟苯基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406403231
-8-基氧基)乙基)吗啉，L-酒石酸盐，对映体2(63mg，95％，AUC HPLC97.7％)，为灰白色固体：[[α]25 D+2.04°(c 0.15，甲醇)]；
1H NMR(CD3OD，500MHz)δ7.22-7.18(m，2H)，7.14-7.09(m，2H)，7.06(d，J＝2.3Hz，1H)，6.88(d，J＝7.4Hz，1H)，6.75(br，1H)，4.50(d，J＝8.1Hz，2H)，4.37(s，2H)，4.22-4.18(m，3H)，3.75(t，J＝4.6Hz，4H)，3.53-3.42(m，2H)，2.94(t，J＝5.2Hz，2H)，2.84(s，3H)，2.74(d，J＝4.2Hz，4H)，2.58-2.42(m，1H)，2.37-2.26(m，1H)；ESI MS m/z 385[M+H]+.
实施例92-制备(+)-和(-)-2-氟-4-(2-甲基-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406403232
-5-基)苄腈，L-酒石酸盐
步骤A：向2N氢氧化钠水溶液(100mL)中加入3，3-二甲氧基丙酸甲酯(25.0g，0.17mol)。将该反应溶液在50℃搅拌1小时，然后冷却至室温。将所得反应混合物用6N盐酸酸化至pH 1，并且用二氯甲烷萃取3次。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了所需酸(22.5g，定量)，为澄清无色油状物，其不用进一步纯化而直接用于下一步骤：
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ4.83(t，J＝5.7Hz，1H)，3.39(s，6H)，2.71(d，J＝5.7Hz，2H).
步骤B：在室温向间甲氧基苯甲醛(205g，1.5mol)在甲醇(800mL)内的溶液中加入甲基胺在水中的溶液(130mL，1.5mol，40wt.％溶液)。将所得溶液冷却至0℃，并且向其中分批加入硼氢化钠(83g，2.3mol)。将该反应溶液在0℃搅拌2小时，然后温热至室温。将所得反应混合物真空浓缩并且用水稀释。将有机相分离，用乙酸乙酯稀释，用1∶1水/盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了所需苄基胺(158.5g，70％)，为澄清油状物。将合并的水萃取液用二氯甲烷萃取(3×)。将合并的二氯甲烷萃取液用1∶1水/盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了所需苄基胺(66.7g，29％)，为澄清油状物：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.24(t，J＝8.4Hz，1H)，6.91-6.78(m，3H)，3.81(s，3H)，3.73(s，2H)，2.46(s，3H).
步骤C：在0℃向得自上面步骤B的苄基胺(26.3g，174mmol)、3，3-二甲氧基丙酸(23.4g，174mmol)和二氯甲烷(182mL)的混合物中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(36.8g，192mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜，然后用水和饱和碳酸氢钠洗涤。将所得溶液用硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩，获得了缩醛(42g，90％)，为黄色油状物：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.30-7.20(m，1H)，6.84-6.70(m，3H)，4.93-4.89(m，1H)，4.58，4.53(s，2H，旋转异构体)，3.79(s，3H)，3.44，3.39(s，6H，旋转异构体)，2.94(s，3H)，2.73，2.70(d，J＝5.5Hz，2H，旋转异构体).
该粗产物不用进一步纯化而直接用于下一反应。
步骤D：在0℃向得自上面步骤C的缩醛(42.0g，157mmol)中加入预冷却的浓盐酸(200mL)。将该混合物用2小时30分钟逐渐温热至10℃。将该冷的反应混合物用冰冷的水稀释，并且过滤出所形成的白色沉淀，用冷水洗涤并且干燥。将所获得的固体置于二氯甲烷中，并且用饱和碳酸氢钠洗涤。将所得溶液用硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩，获得了内酰胺(20.3g，63％)，为白色固体：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.30(d，J＝8.4Hz，1H)，7.01(d，J＝12.1Hz，1H)，6.90(dd，J＝8.4，2.7Hz，1H)，6.82(d，J＝2.6Hz，1H)，6.29(d，J＝12.1Hz，1H)，4.19(s，2H)，3.86(s，3H)，3.09(s，3H).
步骤E：向得自步骤D的内酰胺(1.0g，4.92mmol)在三氟甲烷磺酸(10mL)内的溶液中加入2-氟苯酚(1.32mL，14.8mmol)。将该反应混合物在室温搅拌45分钟。将该反应混合物倒入冰水内，用浓氢氧化铵碱化直至pH 8-9，并且用二氯甲烷(3×100mL)萃取。将有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩。将残余物用乙醇研制，获得了5-芳基内酰胺(1.3g，84％)，为白色固体：
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.02(d，J＝1.5Hz，1H)，6.89(d，J＝8.6Hz，1H)，6.74(dd，J＝8.6，2.7Hz，1H)，6.69-6.65(m，2H)，6.65(d，J＝2.7Hz，1H)，6.58-6.52(m，1H)，4.56(d，J＝16.4Hz，1H)，4.51(d，J＝16.4Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.19(dd，J＝13.8，4.6Hz，1H)，3.07(s，3H)，3.04(dd，J＝13.8，8.5Hz，1H)，1.59(s，1H).
步骤F：向得自上面步骤E的5-芳基内酰胺(1.00g，3.17mmol)在四氢呋喃(10mL)内的溶液中加入硼烷-甲硫醚络合物在THF中的溶液(3.17mL，6.34mmol，2M溶液)。将该反应混合物加热至回流1小时，然后减压浓缩。将该反应混合物溶解在1，4-二氧杂环己烷(120mL)中，并且用盐酸水溶液(6N，9mL)处理，并且将该混合物加热回流3小时，然后减压浓缩至干。将残余物用水稀释(20mL)和用饱和碳酸氢钠碱化直至pH 8-9。将由此获得的溶液用二氯甲烷萃取(3×80mL)，将合并的萃取液用硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩，获得了5-芳基苯并氮杂
Figure A20068003406403251
(1.07g，定量)，为白色泡沫状物。
步骤G：向芳基苯并氮杂
Figure A20068003406403252
(3.0g，9.95mmol)在二氯甲烷(50mL)内的溶液中依次加入吡啶(1.6mL，19.9mmol)和三氟甲磺酸酐(2.5mL，14.86mmol)。将该反应混合物在0℃搅拌1小时，然后用(50mL)水稀释。将水相用二氯甲烷(3×150mL)萃取，并且将合并的萃取液用硫酸钠干燥，过滤并且浓缩，获得了所需三氟甲磺酸酯，为黄色油状物。
步骤H：向得自步骤G的三氟甲磺酸酯粗产物(～9.95mmol)中依次加入1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁(0.87g，1.19mmol)、氰化锌(II)(2.34g，19.93mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(273mg，0.29mmol)和DMF(50mL)。将该反应混合物在130℃于氩气下加热1小时。将该冷却的反应混合物用水(50mL)稀释，并且用二氯甲烷(3×150mL)萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩。将粗产物通过快速色谱纯化(98∶1.8∶0.2至94∶5.4∶0.6二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)，获得了苄腈苯并氮杂
Figure A20068003406403261
(2.29g，74％产率，2个步骤)，为白色固体。
1H NMR(CD3OD，500MHz)δ7.60-7.54(m，1H)，7.07(d，J＝8.0Hz，1H)，7.01(d，J＝10.2Hz，1H)，6.76(d，J＝2.7Hz，1H)，6.65(dd J＝8.3，2.5Hz，1H)，6.60-6.55(m，1H)，4.30(dd，J＝8.5，1.7Hz，1H)，3.83-3.72(m，1H)，3.78(s，3H)，3.63(d，J＝14.4Hz，1H)，3.04-2.96(m，1H)，2.95-2.87(m，1H)，2.33(s，3H)，2.31-2.22(m，1H)，2.20-2.10(m，1H).
步骤I：向得自上面步骤H的苄腈苯并氮杂
Figure A20068003406403262
(1.01g，3.25mmol)在二氯甲烷(20mL)内的溶液中加入三溴化硼(1.5mL，15.9mmol)。将该反应混合物在-78℃搅拌过夜，并且减压浓缩。将残余物用甲醇(20mL)稀释，然后真空浓缩(3×)。将残余物再用二氯甲烷(60mL)稀释，并且用饱和碳酸氢钠(20mL)处理。将水相用二氯甲烷(2×60mL)萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱纯化(97.5∶2.5至92.5∶7.5二氯甲烷/甲醇)，获得了8-羟基苯并氮杂
Figure A20068003406403263
(0.55g，57％)。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.62-7.56(m，1H)，7.06(d，J＝7.9Hz，1H)，6.99(d，J＝9.9Hz，1H)，6.58-6.53(m，1H)，6.49(s，2H)，4.27(d，J＝8.2Hz，1H)，3.80-3.69(m，1H)，3.58(d，J＝14.0Hz，1H)，3.05-2.89(m，2H)，2.43(s，3H)，2.40-2.29(m，1H)，2.24-2.18(m，1H).
步骤J：向得自上面步骤I的8-羟基苯并氮杂(0.53g，1.81mmol)在二氯甲烷(10mL)内的溶液中依次加入吡啶(0.29mL，19.9mmol)和三氟甲磺酸酐(0.45mL，2.71mmol)。将该反应混合物在0℃搅拌40分钟，然后用水(6mL)和饱和氯化铵(2mL)稀释。将水相用二氯甲烷(3×20mL)萃取，并且将合并的萃取液用硫酸钠干燥，过滤并且浓缩，获得了三氟甲磺酸酯，为棕色泡沫状物。
步骤K：向无水烧瓶中加入得自上面步骤J的三氟甲磺酸酯(～1.81mmol)、二(频哪醇)二硼(0.55g，2.17mmol)、乙酸钾(0.53g，5.43mmol)、二氯化[1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)(0.12g，0.14mmol)和DMSO(10mL)。将该混合物在87℃于氩气下加热1小时。将该冷却的反应混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释，依次用水(3×20mL)和盐水(2×20mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩，获得了硼酸酯，其不用进一步纯化而直接用于下一步骤。
步骤L：向无水烧瓶中加入得自上面步骤K的硼酸酯(～1.81mmol)、3-氯-6-甲基哒嗪(0.34g，2.76mmol)、碳酸钠(0.48g，4.52mmol)和二氯化[1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)(0.12g，0.14mmol)。将烧瓶用氩气吹扫，然后加入DMF(16mL)和水(3.2mL)。将该反应混合物在90℃于氩气下加热2小时。将该冷却的反应混合物用水稀释(50mL)和用二氯甲烷萃取(3×100mL)。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。将残余物通过快速柱色谱纯化(95∶5至85∶15二氯甲烷/甲醇)，获得了哒嗪基苯并氮杂
Figure A20068003406403271
(420mg，62％产率，3个步骤)。
步骤M：将得自上面步骤L的哒嗪基苯并氮杂
Figure A20068003406403272
的游离碱(0.42g)通过制备手性HPLC拆分(CHIRALCEL OD柱，使用70∶30∶0.1庚烷/异丙醇/二乙胺作为洗脱剂)，获得了(+)-对映体[[α]25 D+6.0°(c 0.02，氯仿)]和(-)-对映体[[α]25 D-6.0°(c 0.03，氯仿)].
步骤N：将得自上面步骤M的(+)-对映体(0.104g，0.27mmol)和L-酒石酸(42mg，0.27mmol)的混合物溶解在甲醇和水的混合物中，冷冻并且冻干，获得了(+)-2-氟-4-(2-甲基-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-5-基)苄腈，L-酒石酸盐，为棕色固体：
mp 112-115℃；1H NMR(CD3OD，500MHz)δ8.20(s，1H)，8.08(d，J＝8.7Hz，1H)，8.00(d，J＝7.9Hz，1H)，7.84-7.78(m，1H)，7.69(d，J＝8.7Hz，1H)，7.31(d，J＝10.5Hz，1H)，7.27(d，J＝7.9Hz，1H)，7.04-6.94(m，1H)，4.80-4.76(m，1H)，4.18-4.09(m，1H)，4.40(s，2H)，4.39-4.32(m，1H)，3.59-3.46(m，2H)，2.77(s，3H)，2.72(s，3H)，2.78-2.55(m，1H)，2.48-2.38(m，1H)；ESI MSm/z 373[M+H]+.
步骤O：将得自上面步骤M的(-)-对映体(0.100g，0.27mmol)和L-酒石酸(40mg，0.27mmol)的混合物溶解在甲醇和水的混合物中，冷冻并且冻干，获得了(-)-2-氟-4-(2-甲基-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406403281
-5-基)苄腈，L-酒石酸盐(0.136g，90％，AUC HPLC＞99％)，为棕色固体：
mp 122-127℃；1HNMR(CD3OD，500MHz)δ8.20(s，1H)，8.08(d，J＝8.7Hz，1H)，8.00(d，J＝7.9Hz，1H)，7.84-7.78(m，1H)，7.69(d，J＝8.7Hz，1H)，7.31(d，J＝10.5Hz，1H)，7.27(d，J＝7.9Hz，1H)，7.04-6.94(m，1H)，4.80-4.76(m，1H)，4.18-4.09(m，1H)，4.40(s，2H)，4.39-4.32(m，1H)，3.59-3.46(m，2H)，2.77(s，3H)，2.72(s，3H)，2.78-2.55(m，1H)，2.48-2.38(m，1H)；ESI MS m/z 373[M+H]+.
实施例93-制备2，6-二氟-4-(8-甲氧基-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406403282
-5-基)苄腈，柠檬酸盐
步骤A：向2N氢氧化钠水溶液(100mL)中加入3，3-二甲氧基丙酸甲酯(25.0g，0.17mol)。将该反应溶液在50℃搅拌1小时，然后冷却至室温。将所得反应混合物用6N盐酸酸化至pH 1，并且用二氯甲烷萃取3次。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了所需酸(22.5g，定量)，为澄清无色油状物，其不用进一步纯化而直接用于下一步骤：
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ4.83(t，J＝5.7Hz，1H)，3.39(s，6H)，2.71(d，J＝5.7Hz，2H).
步骤B：在室温向间甲氧基苯甲醛(205g，1.5mol)在甲醇(800mL)内的溶液中加入甲基胺在水中的溶液(130mL，1.5mol，40wt.％溶液)。将所得溶液冷却至0℃，并且向其中分批加入硼氢化钠(83g，2.3mol)。将该反应溶液在0℃搅拌2小时，然后温热至室温。将所得反应混合物真空浓缩，并且用水稀释。将有机相分离，用乙酸乙酯稀释，用1∶1水/盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了所需苄基胺(158.5g，70％)，为澄清油状物。将合并的水萃取液用二氯甲烷萃取(3×)。将合并的二氯甲烷萃取液用1∶1水/盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了所需苄基胺(66.7g，29％)，为澄清油状物：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.24(t，J＝8.4Hz，1H)，6.91-6.78(m，3H)，3.81(s，3H)，3.73(s，2H)，2.46(s，3H).
步骤C：在0℃向得自上面步骤B的苄基胺(26.3g，174mmol)、3，3-二甲氧基丙酸(23.4g，174mmol)和二氯甲烷(182mL)的混合物中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(36.8g，192mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜，然后用水和饱和碳酸氢钠洗涤。将所得溶液用硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩，获得了缩醛(42g，90％)，为黄色油状物：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.30-7.20(m，1H)，6.84-6.70(m，3H)，4.93-4.89(m，1H)，4.58，4.53(s，2H，旋转异构体)，3.79(s，3H)，3.44，3.39(s，6H，旋转异构体)，2.94(s，3H)，2.73，2.70(d，J＝5.5Hz，2H，旋转异构体).
该粗产物不用进一步纯化而直接用于下一反应。
步骤D：在0℃向得自上面步骤C的缩醛(42.0g，157mmol)中加入预冷却的浓盐酸(200mL)。将该混合物用2小时30分钟逐渐温热至10℃。将该冷的反应混合物用冰冷的水稀释，并且过滤出所形成的白色沉淀，用冷水洗涤并且干燥。将所获得的固体置于二氯甲烷中，并且用饱和碳酸氢钠洗涤。将所得溶液用硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩，获得了内酰胺(20.3g，63％)，为白色固体：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.30(d，J＝8.4Hz，1H)，7.01(d，J＝12.1Hz，1H)，6.90(dd，J＝8.4，2.7Hz，1H)，6.82(d，J＝2.6Hz，1H)，6.29(d，J＝12.1Hz，1H)，4.19(s，2H)，3.86(s，3H)，3.09(s，3H).
步骤E：向得自步骤D的内酰胺(2.0g，9.84mmol)在三氟甲烷磺酸(20mL)内的溶液中加入2，6-二氟苯酚(3.84g，29.5mmol)。将该反应混合物在室温搅拌4小时。将该反应混合物用冷水稀释，用氢氧化钠碱化直至pH 8-9，并且用二氯甲烷(3×300mL)萃取。将萃取液用硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩。将残余物用乙醇研制，获得了5-芳基内酰胺(2.04g，62％)，为白色固体：
1HNMR(CDCl3，500MHz)δ9.93(s，1H)，6.87(d，J＝2.6Hz，1H)，6.81(d，J＝8.6Hz，1H)，6.78-6.73(m，3H)，4.87(d，J＝16.4Hz，1H)，4.42(d，J＝16.4Hz，1H)，4.34(dd，J＝9.8，4.9Hz，1H)，3.73(s，3H)，3.09(dd，J＝13.4，9.9Hz，1H)，2.92-2.86(m，1H)，2.87(s，3H).
步骤F：向得自步骤E的5-芳基内酰胺(2.0g，6.0mmol)在四氢呋喃(18mL)内的溶液中加入硼烷-甲硫醚络合物在THF中的溶液(6mL，12.0mmol，2M溶液)。将该反应混合物加热回流1小时然后减压浓缩至干。将残余物溶解在1，4-二氧杂环己烷(40mL)中，用盐酸水溶液(6N，20mL)处理，并且将该混合物加热回流3小时，然后减压浓缩。将残余物用水稀释(20mL)，并且用饱和碳酸氢钠碱化直至pH 8-9。将该溶液用二氯甲烷萃取(3×)，将合并的萃取液用硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩至干，获得了5-芳基苯并氮杂
Figure A20068003406403301
(2.04g，定量)，为灰白色固体。
步骤G：向得自步骤F的芳基苯并氮杂
Figure A20068003406403302
(0.50g，1.56mmol)在二氯甲烷内的溶液中依次加入吡啶(0.25mL，3.18mmol)和三氟甲磺酸酐(0.39mL，2.33mmol)。将该反应混合物在0℃搅拌1小时，并且用水(20mL)稀释。将水相用二氯甲烷(3×60mL)萃取，并且将合并的萃取液用硫酸钠干燥，过滤并且浓缩，获得了所需三氟甲磺酸酯，为黄色泡沫状物。
步骤H：向得自步骤G的三氟甲磺酸酯粗产物(～0.78mmol)中依次加入1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁(0.068mg，0.09mmol)、氰化锌(II)(0.18g，1.55mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.02mg，0.02mmol)和DMF(6.0mL)。将该反应混合物在130℃于氩气下加热1小时。将该冷却的反应混合物，用水(20mL)稀释，并且用二氯甲烷(3×80mL)萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩。将粗产物通过快速色谱柱纯化(25∶25∶45∶5二氯甲烷/己烷/乙酸乙酯/浓氢氧化铵)，获得了苯并氮杂
Figure A20068003406403311
(0.08g，31％产率，2个步骤)，为白色固体。
向苯并氮杂
Figure A20068003406403312
(76mg，0.23mmol)在甲醇(2mL)内的溶液中加入柠檬酸(44mg，0.22mmol)，然后缓慢地加入水(10mL)。将所得反应溶液冻干过夜，获得了2，6-二氟-4-(8-甲氧基-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406403313
-5-基)苄腈，柠檬酸盐(121mg，100％，AUC HPLC＞99％)，为灰白色固体：
mp 82-86℃；1H NMR(CD3OD，500MHz)δ7.10-7.03(m，3H)，6.93-6.90(m，1H)，6.85-6.74(m，1H)，4.61(d，J＝7.5Hz，1H)，4.45-4.39(m，1H)4.22(d，J＝13.1Hz，1H)，3.81(s，3H)，3.52-3.41(m，2H)，2.84-2.78(m，5H)，2.73(d，J＝15.4Hz，2H)，2.61-2.51(m，1H)，2.42-2.29(m，1H)；ESI MS m/z 329[M+H]+.
实施例94-制备(+/-)-5-(5-氯噻吩-2-基)-8-甲氧基-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂，柠檬酸盐
步骤A：在室温向间甲氧基苯甲醛(205g，1.5mol)在甲醇(800mL)内的溶液中加入40％甲基胺在水中的溶液(130mL，1.5mol)。将所得溶液冷却至0℃，然后分批加入硼氢化钠(83g，2.3mol)。将该反应溶液在0℃搅拌2小时，然后温热至室温。将所得反应混合物真空浓缩并且用水稀释。将有机相分离，用乙酸乙酯稀释，用1∶1水/盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了所需苄基胺(158.5g，70％)，为澄清油状物。将合并的水萃取液用二氯甲烷萃取(3×)。将合并的二氯甲烷萃取液用1∶1水/盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了所需苄基胺(66.7g，29％)，为澄清油状物：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.24(t，J＝8.4Hz，1H)，6.91-6.78(m，3H)，3.81(s，3H)，3.73(s，2H)，2.46(s，3H).
步骤B：在0℃向得自上面步骤B的苄基胺(25.6g，169mmol)、3，3-二甲氧基丙酸(22.5g，168mmol)和二氯甲烷(200mL)的混合物中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(32.9g，171mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜，然后用水(150mL)、1N盐酸(100mL)和饱和碳酸氢钠(60mL)洗涤。将所得溶液用硫酸钠干燥，过滤并且真空浓缩，获得了缩醛(44.9g，99％)，为棕色油状物。将粗产物直接用于下一反应。
步骤C：在0℃将得自上面步骤C的缩醛(44.9g，168mmol)用预冷却的浓盐酸(200mL)处理。将该混合物在0℃搅拌2小时。将该反应用2N NaOH中止反应(将pH调节至7)。将该混合物用二氯甲烷(2×500mL)萃取。将合并的萃取液用硫酸钠干燥，过滤并且真空浓缩。将残余物用己烷/乙酸乙酯重结晶，然后进行另一重结晶，获得了内酰胺(12.1g)，为无色固体。通过柱色谱法(1∶1己烷/乙酸乙酯)从母液中获得了另一批内酰胺(6.80g)。合并的产率为55％：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.30(d，J＝8.0Hz，1H)，7.01(d，J＝12.1Hz，1H)，6.90(dd，J＝8.3，2.6Hz，1H)，6.82(d，J＝2.6Hz，1H)，6.29(d，J＝12.1Hz，1H)，4.19(s，2H)，3.86(s，3H)，3.10(s，3H)；ESI MS m/z 204[M+H]+.
步骤D：向得自上面步骤C的内酰胺产物(0.50g，2.46mmol)在二氯甲烷(10mL)内的溶液中加入3-氯噻吩(0.91mL，9.84mmol)，然后加入氯化铝(0.65g，4.92mmol)。将将该反应再搅拌6小时，用二氯甲烷(50mL)稀释，并且用水(20mL)中止反应。将该混合物通过加入2N NaOH来碱化，然后将有机层分离，用Na2SO4干燥，并且真空浓缩。通过快速柱色谱纯化(50-70％乙酸乙酯/己烷)，获得了所需产物(564mg，71％)，为黄色泡沫状物：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.12(d，J＝5.4Hz，1H)，6.99(d，J＝8.6Hz，1H)，6.86(d，J＝5.4Hz，1H)，6.76(dd，J＝8.6，2.7Hz，1H)，6.64(d，J＝2.7Hz，1H)，4.90(m，1H)，4.81(d，J＝16.3Hz，1H)，4.28(d，J＝16.3Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.28-3.23(m，1H)，3.12-3.07(m，1H)，3.05(s，3H)；ESI MS m/z 322[M+H]+.
步骤E：在0℃于氮气下，向得自上面步骤D的内酰胺(270mg，0.84mmol)在THF(3.5mL)内的搅拌着的溶液中加入硼烷-甲硫醚络合物(1.26mL 2N在THF中的溶液，2.52mmol)。30分钟后，将该反应混合物温热至室温3小时，然后再次冷却至0℃。通过缓慢加入饱和氯化铵(3mL)来中止反应，用二氯甲烷(30mL)萃取，并且有机层用Na2SO4干燥，然后真空浓缩。将残余物溶解在二氧杂环己烷(20mL)和6N HCl(10mL)中，并且将该溶液在60℃加热3小时。冷却至室温后，将该混合物通过加入2N NaOH来碱化，并且真空浓缩。将残余物通过快速色谱纯化(干上样，0-15％甲醇/乙酸乙酯)，获得了所需产物(156mg，60％)，为黄色油状物：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.23(d，J＝5.4Hz，1H)，6.94(d，J＝5.4Hz，1H)，6.73(d，J＝2.6Hz，1H)，6.65-6.55(m，2H)，4.63(dd，J＝9.8，1.9Hz，1H)，4.02(d，J＝14.4Hz，1H)，3.83-3.75(m，4H)，3.17-3.07(m，1H)，3.04-2.94(m，1H)，2.37-2.25(m，4H)，2.13-2.03(m，1H)；ESI MS m/z 308[M+H]+.
步骤F：向得自上面步骤E的产物(143mg，0.46mmol)在甲醇(2mL)内的溶液中加入柠檬酸(96mg，0.50mmol)。将该混合物搅拌直至获得均匀溶液然后真空浓缩，获得了(+/-)-5-(5-氯噻吩-2-基)-8-甲氧基-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406403331
，柠檬酸盐(239mg，100％，AUCHPLC 96.9％)，为灰白色泡沫状物：
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.48(d，J＝5.4Hz，1H)，7.06-7.02(m，2H)，6.91-6.85(m，1H)，6.76-6.70(m，1H)，4.92-4.81(m，4H)，4.67(d，J＝14.3Hz，1H)，4.45(d，J＝14.3Hz，1H)，3.81(s，3H)，3.63-3.53(m，2H)，2.88-2.69(m，7H)，2.57-2.40(m，2H)；ESI MS m/z 308[M+H]+.
实施例95-制备反式-2-甲基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406403341
-4-醇，L-酒石酸盐和反式-2-甲基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406403342
-4-醇，L-酒石酸盐，非对映体A和B
步骤A：在0℃向N-甲基苄基胺(20.2g，167mmol)、3，3-二甲氧基丙酸(22.4g，167mmol)在二氯甲烷(200mL)内的混合物中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(32.6g，170mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜，然后用水(150mL)、1N HCl(100mL)和饱和NaHCO3(60mL)洗涤。将所得溶液用Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩，获得了缩醛(36.7g，93％)，为棕色油状物：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.36-7.16(m，5H)，4.94-4.66(m，1H)，4.59(d，J＝12.0Hz，2H)，3.44(s，3H)，3.40(s，3H)，2.95(s，3H)，2.75-2.70(m，2H)。
步骤B：向氯化铝(42.7g，320mmol)在二氯甲烷(700mL)内的悬浮液中滴加得自步骤A的缩醛(19.0g，80mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液。加入完成后，将该混合物在室温搅拌3小时，然后小心地倒入冰水(1L)内。将这两个相分离，并且将二氯甲烷相用饱和NaHCO3洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。将残余物用乙醚研制。过滤后，获得了不饱和内酰胺(3.20g)，为灰白色固体。将母液浓缩，并且将残余物通过柱色谱纯化(1∶1至1∶2己烷/乙酸乙酯)，获得了将另一批产物(3.70g)。合并的产率为50％：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.38-7.15(m，4H)，7.08(d，J＝12.0Hz，1H)，6.41(d，J＝12.0Hz，1H)，4.24(s，2H)，3.11(s，3H).
步骤C：在-30至-40℃，向碘化铜(I)(4.13g，21.7mmol)在THF(70mL)内的悬浮液中滴加1.8M PhLi在二正丁基醚中的溶液(24.0mL，43.2mmol)。将该混合物在该温度搅拌1小时，然后滴加得自上面步骤B的不饱和内酰胺(1.88g，10.9mmol)在THF(20mL)中的溶液，之后加入碘三甲基甲硅烷(2.3mL，16.3mmol)。让所得混合物缓慢地温热至室温，并且搅拌过夜。在-78℃加入三乙胺(5mL)，然后加入饱和氯化铵(10mL)，以中止反应。将该混合物在二氯甲烷与水之间分配。将水相用二氯甲烷萃取3次。将合并的萃取液用Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。将残余物通过柱色谱纯化(2∶1至1∶1己烷/乙酸乙酯)，获得了内酰胺(2.31g，85％)，为灰白色固体：
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.47-7.08(m，8H)，6.96(d，J＝7.0Hz，1H)，5.05(d，J＝16Hz，1H)，4.52(dd，J＝11.0，5.0Hz，1H)，4.17(d，J＝16.0Hz，1H)，3.28(dd，J＝14.0，11.0Hz，1H)，3.05(s，3H)，2.98(dd，J＝14.0，5.0Hz，1H).
步骤D：在-78℃于氮气下，向六甲基乙硅氮烷锂(8.6mL，8.6mmol，1.0M在THF中的溶液)在THF(8mL)内的溶液中滴加得自上面步骤C的内酰胺(0.72g，2.87mmol)在THF(30mL)中的溶液。将所得混合物搅拌，并且让其温热至0℃。将该混合物在0℃搅拌10分钟，并且再冷却至-78℃。一次性加入氧代二过氧钼-吡啶-六甲基磷酰三胺(2.49g，5.74mmol)。将所得混合物搅拌在-55℃搅拌1小时，并且让其温热至室温过夜。将该混合物在-78℃冷却并且用饱和氯化铵(5mL)中止反应。将该混合物在乙酸乙酯(60mL)与水(40mL)之间分配.分离后，将水相用3N HCl酸化至pH 4，并且用二氯甲烷(2×100mL)萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。将残余物通过柱色谱纯化(1∶1己烷/乙酸乙酯)，获得了羟基内酰胺(286mg，37％)，为灰白色固体：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.35-7.10(m，8H)，6.96(d，J＝7.0Hz，1H)，5.22(d，J＝16.0Hz，1H)，5.06(dd，J＝10.0，5.0Hz，1H)，4.26(d，J＝5.0Hz，1H)，4.08(d，J＝10.0Hz，1H)，3.83(d，J＝16.0Hz，1H)，3.10(s，3H)；ESI MS m/z 268[M+H]+.
步骤E：在室温向得自上面步骤D的羟基内酰胺(369mg，1.38mmol)在THF(10mL)内的混合物中滴加2.0M硼烷-甲硫醚在THF中的溶液(2.1mL，4.2mmol)。将该混合物回流2小时。冷却后，将该混合物真空浓缩。向残余物中加入四亚甲基二胺(1.5mL，9.66mmol)和甲醇(10mL)。将该混合物回流2小时。冷却后，将该混合物真空浓缩。将残余物通过柱色谱纯化(20∶1二氯甲烷/甲醇)，获得了羟基苯并氮杂
Figure A20068003406403351
(350mg，98％，反式-异构体，基于NOESY光谱)，为白色固体：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.35-7.10(m，8H)，6.96(d，J＝7.0Hz，1H)，4.59(d，J＝6.0Hz，1H)，4.40(br，1H)，3.70(br，1H)，3.67(d，J＝15.6Hz，1H)，3.61(d，J＝13.0Hz，1H)，2.87-2.85(m，1H)，2.70(d，J＝7.0Hz，1H)，2.42(s，3H)；ESI MS m/z 254[M+H]+.
步骤F：将得自上面步骤E的羟基苯并氮杂
Figure A20068003406403361
的游离碱(0.13g)通过制备手性HPLC拆分(CHIRALCEL OJ柱，使用80∶20∶0.1庚烷/乙醇/二乙胺作为洗脱剂)，获得了非对映体A[[α]25 D+40°(c 0.065，甲醇)]和非对映体B[[α]25 D-48°(c 0.075，甲醇)]。
步骤G：向得自上面步骤F的非对映体A(53mg，0.21mmol)在甲醇(1mL)内的溶液中加入L-酒石酸(31mg，0.21mmol)。将该混合物在室温搅拌10分钟之后，加入水(20mL)。将所得溶液冻干过夜，获得了反式-2-甲基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406403362
-4-醇，酒石酸盐，非对映体A(73mg，87％，AUC HPLC 96.7％)，为白色固体：
1H NMR(CD3OD，500MHz)δ7.44-7.09(m，9H)，4.78(br，1H)，4.65(d，J＝6.5Hz，1H)，4.40(s，2H)，4.35(d，J＝14.1Hz，1H)，4.29(d，J＝14.1Hz，1H)，3.41-3.39(m，1H)，3.32-3.30(m，1H)，2.88(s，3H)；ESI MS m/z 254[M+H]+.
步骤H：向得自步骤F的非对映体B(56mg，0.22mmol)在甲醇(1mL)内的溶液中加入L-酒石酸(33mg，0.22mmol)。将该混合物在室温搅拌10分钟之后，加入水(20mL)。将所得溶液冻干过夜，获得了反式-2-甲基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-4-醇，L-酒石酸盐，非对映体B(72mg，81％，AUC HPLC 96.1％)，为白色固体：
1H NMR(CD3OD，500MHz)δ7.44-7.09(m，9H)，4.78(br，1H)，4.65(d，J＝6.5Hz，1H)，4.40(s，2H)，4.35(d，J＝14.1Hz，1H)，4.29(d，J＝14.1Hz，1H)，3.41-3.39(m，1H)，3.32-3.30(m，1H)，2.88(s，3H)；ESI MS m/z 254[M+H]+.
实施例96-制备顺式-2-甲基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-4-醇，L-酒石酸盐和顺式-2-甲基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406403372
-4-醇，L-酒石酸盐，非对映体A和B
步骤A：在0℃向N-甲基苄基胺(20.2g，167mmol)、3，3-二甲氧基丙酸(22.4g，167mmol)在二氯甲烷(200mL)内的混合物中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(32.6g，170mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜，然后用水(150mL)、1N HCl(100mL)和饱和NaHCO3(60mL)洗涤。将所得溶液用Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩，获得了缩醛(36.7g，93％)，为棕色油状物：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.36-7.16(m，5H)，4.94-4.66(m，1H)，4.59(d，J＝12.0Hz，2H)，3.44(s，3H)，3.40(s，3H)，2.95(s，3H)，2.75-2.70(m，2H).
步骤B：向氯化铝(42.7g，320mmol)在二氯甲烷(700mL)内的悬浮液中滴加得自步骤A的缩醛(19.0g，80mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液。加入完成后，将该混合物在室温搅拌3小时，然后小心地倒入冰水(1L)内。将这两个相分离，并且将二氯甲烷相用饱和NaHCO3洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。将残余物用乙醚研制。过滤后，获得了不饱和内酰胺(3.20g)，为灰白色固体。将母液浓缩，并且将残余物通过柱色谱纯化(1∶1至1∶2己烷/乙酸乙酯)，获得了将另一批产物(3.70g)。合并的产率为50％：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.38-7.15(m，4H)，7.08(d，J＝12.0Hz，1H)，6.41(d，J＝12.0Hz，1H)，4.24(s，2H)，3.11(s，3H).
步骤C：在-30至-40℃，向碘化铜(I)(4.13g，21.7mmol)在THF(70mL)内的悬浮液中滴加1.8M PhLi在二正丁基醚中的溶液(24.0mL，43.2mmol)。将该混合物在该温度搅拌1小时，然后滴加得自上面步骤B的不饱和内酰胺(1.88g，10.9mmol)在THF(20mL)中的溶液，之后加入碘三甲基甲硅烷(2.3mL，16.3mmol)。让所得混合物缓慢地温热至室温，并且搅拌过夜。在-78℃加入三乙胺(5mL)，然后加入饱和氯化铵(10mL)，以中止反应。将该混合物在二氯甲烷与水之间分配。将水相用二氯甲烷萃取3次。将合并的萃取液用Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。将残余物通过柱色谱纯化(2∶1至1∶1己烷/乙酸乙酯)，获得了内酰胺(2.31g，85％)，为灰白色固体：
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.47-7.08(m，8H)，6.96(d，J＝7.0Hz，1H)，5.05(d，J＝16Hz，1H)，4.52(dd，J＝11.0，5.0Hz，1H)，4.17(d，J＝16.0Hz，1H)，3.28(dd，J＝14.0，11.0Hz，1H)，3.05(s，3H)，2.98(dd，J＝14.0，5.0Hz，1H).
步骤D：在-78℃于氮气下，向六甲基乙硅氮烷锂(8.6mL，8.6mmol，1.0M在THF中的溶液)在THF(8mL)内的溶液中滴加得自上面步骤C的内酰胺(0.72g，2.87mmol)在THF(30mL)中的溶液。将所得混合物搅拌，并且让其温热至0℃。将该混合物在0℃搅拌10分钟，并且再冷却至-78℃。一次性加入氧代二过氧钼-吡啶-六甲基磷酰三胺(2.49g，5.74mmol)。将所得混合物搅拌在-55℃搅拌1小时，并且让其温热至室温过夜。将该混合物在-78℃冷却，并且用饱和氯化铵(5mL)中止反应。将该混合物在乙酸乙酯(60mL)与水(40mL)之间分配.分离后，将水相用3N HCl酸化至pH 4，并且用二氯甲烷(2×100mL)萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。将残余物通过柱色谱纯化(1∶1己烷/乙酸乙酯)，获得了羟基内酰胺(286mg，37％)，为灰白色固体：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.35-7.10(m，8H)，6.96(d，J＝7.0Hz，1H)，5.22(d，J＝16.0Hz，1H)，5.06(dd，J＝10.0，5.0Hz，1H)，4.26(d，J＝5.0Hz，1H)，4.08(d，J＝10.0Hz，1H)，3.83(d，J＝16.0Hz，1H)，3.10(s，3H)；ESI MS m/z 268[M+H]+.
步骤E：在室温，向得自上面步骤D的羟基内酰胺(369mg，1.38mmol)在THF(10mL)内的混合物中滴加2.0M硼烷-甲硫醚在THF中的溶液(2.1mL，4.2mmol)。将该混合物回流2小时。冷却后，将该混合物真空浓缩。向残余物中加入四亚甲基二胺(1.5mL，9.66mmol)和甲醇(10mL)。将该混合物回流2小时。冷却后，将该混合物真空浓缩。将残余物通过柱色谱纯化(20∶1二氯甲烷/甲醇)，获得了羟基苯并氮杂
Figure A20068003406403391
(350mg，98％，反式-异构体，基于NOESY光谱)，为白色固体：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.35-7.10(m，8H)，6.96(d，J＝7.0Hz，1H)，4.59(d，J＝6.0Hz，1H)，4.40(br，1H)，3.70(br，1H)，3.67(d，J＝15.6Hz，1H)，3.61(d，J＝13.0Hz，1H)，2.87-2.85(m，1H)，2.70(d，J＝7.0Hz，1H)，2.42(s，3H)；ESI MS m/z 254[M+H]+.
步骤F：在-78℃向二甲亚砜(0.14g，1.8mmol)在二氯甲烷(3mL)内的溶液中滴加三氟乙酸酐(0.21g，1.0mmol)。将该混合物在该温度搅拌30分钟，然后加入得自上面步骤E的羟基苯并氮杂
Figure A20068003406403392
(0.13g，0.51mmol)的溶液。将所得混合物在-78℃搅拌15分钟。加入三乙胺(0.20g，2.0mmol)，并且将该混合物在-78℃搅拌4小时。水(1mL)内的混合物中加入以中止反应，并且将所得混合物搅拌，并温热至室温。将该混合物在二氯甲烷(20mL)与饱和碳酸氢钠(20mL)之间分配。将水相用二氯甲烷(10mL)萃取。将合并的萃取液用Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩，获得了酮，为白色固体(0.13g)。将残余粗产物直接用于下一反应。
步骤G：向得自上面步骤F的酮(0.13g，0.51mmol)在甲醇(10mL)内的溶液中加入硼氢化钠(76mg，2.0mmol)。将该混合物在室温搅拌4小时。将大部分溶剂真空蒸发，并且将残余物在二氯甲烷(20mL)与水(10mL)之间分配。将水相用二氯甲烷(10mL)萃取。将合并的萃取液用Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。将残余物通过柱色谱纯化(20∶1至10∶1二氯甲烷/甲醇)，获得了顺式-羟基苯并氮杂
Figure A20068003406403393
(72mg，56％2个步骤)，为白色固体：
1H NMR(CD3OD，500MHz)δ7.52-7.08(m，8H)，6.54(d，J＝7.7Hz，1H)，4.42(s，1H)，4.32(br，1H)，3.80(d，J＝13.8Hz，1H)，3.64(d，J＝13.8Hz，1H)，3.24-3.22(m，1H)，2.82(d，J＝12.3Hz，1H)，2.54(s，3H)；ESI MS m/z 254[M+H]+.
步骤H：将得自上面步骤G的顺式-羟基苯并氮杂
Figure A20068003406403394
的游离碱(0.50mg)通过制备手性HPLC拆分(CHIRALCEL OD柱，使用97∶3∶0.1庚烷/i-丙醇/二乙胺作为洗脱剂)，获得了非对映体A[[α]25 D+19.2°(c 0.12，甲醇)]和非对映体B[[α]25 D-17.9°(c 0.14，甲醇)]。
步骤I：向得自上面步骤H的非对映体A(6.0mg，0.024mmol)在甲醇(1mL)内的溶液中加入L-酒石酸(3.6mg，0.024mmol)。将该混合物在室温搅拌10分钟之后，加入水(10mL)。将所得溶液冻干过夜，获得了顺式-2-甲基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406403401
-4-醇，L-酒石酸盐，非对映体A(7.6mg，79％，AUC HPLC＞99％)，为白色固体：
1H NMR(CD3OD，500MHz)δ7.50-7.24(m，8H)，6.69(br，1H)，4.72(s，1H)，4.52(s，1H)，4.42(s，2H)，4.34(d，J＝13.6Hz，1H)，3.70(d，J＝12.4Hz，1H)，3.37(d，J＝10.8Hz，1H)，2.98(s，3H)；ESI MS m/z 254[M+H]+.
步骤J：向得自上面步骤H的非对映体B(7.0mg，0.028mmol)在甲醇(1mL)内的溶液中加入L-酒石酸(4.1mg，0.028mmol)。将该混合物在室温搅拌10分钟之后，加入水(10mL)。将所得溶液冻干过夜，获得了顺式-2-甲基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406403402
-4-醇，L-酒石酸盐，非对映体B(7.6mg，68％，AUC HPLC 96％)，为白色固体：
1H NMR(CD3OD，500MHz)δ7.50-7.24(m，8H)，6.69(br，1H)，4.72(s，1H)，4.52(s，1H)，4.42(s，2H)，4.34(d，J＝13.6Hz，1H)，3.70(d，J＝12.4Hz，1H)，3.37(d，J＝10.8Hz，1H)，2.98(s，3H)；ESI MS m/z 254[M+H]+.
实施例97-制备反式-4-氟-2-甲基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406403403
，L-酒石酸盐和反式-4-氟-2-甲基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406403404
，L-酒石酸盐，非对映体A和B
步骤A：在0℃向N-甲基苄基胺(20.2g，167mmol)、3，3-二甲氧基丙酸(22.4g，167mmol)在二氯甲烷(200mL)内的混合物中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(32.6g，170mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜，然后用水(150mL)、1N HCl(100mL)和饱和NaHCO3(60mL)洗涤。将所得溶液用Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩，获得了缩醛(36.7g，93％)，为棕色油状物：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.36-7.16(m，5H)，4.94-4.66(m，1H)，4.59(d，J＝12.0Hz，2H)，3.44(s，3H)，3.40(s，3H)，2.95(s，3H)，2.75-2.70(m，2H).
步骤B：向氯化铝(42.7g，320mmol)在二氯甲烷(700mL)内的悬浮液中滴加得自上面步骤A的缩醛(18.98g，80mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液。加入完成后，将该混合物在室温搅拌3小时，然后小心地倒入冰水(1L)内。将这两个相分离，并且将二氯甲烷相用饱和NaHCO3洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。将残余物用乙醚研制。过滤后，获得了不饱和内酰胺(3.20g)，为灰白色固体。将母液浓缩，并且将残余物通过柱色谱纯化(1∶1至1∶2己烷/乙酸乙酯)，获得了将另一批产物(3.70g)。合并的产率为50％：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.38-7.15(m，4H)，7.08(d，J＝12.0Hz，1H)，6.41(d，J＝12.0Hz，1H)，4.24(s，2H)，3.11(s，3H).
步骤C：在-30至-40℃，向碘化铜(I)(4.13g，21.7mmol)在THF(70mL)内的悬浮液中滴加1.8M PhLi在二正丁基醚中的溶液(24.0mL，43.2mmol)。将该混合物在该温度搅拌1小时，然后滴加得自上面步骤B的不饱和内酰胺(1.88g，10.9mmol)在THF(20mL)中的溶液，之后加入碘三甲基甲硅烷(2.3mL，16.3mmol)。让所得混合物缓慢地温热至室温，并且搅拌过夜。在-78℃加入三乙胺(5mL)，然后加入饱和氯化铵(10mL)，以中止反应。将该混合物在二氯甲烷与水之间分配。将水相用二氯甲烷萃取3次。将合并的萃取液用Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。将残余物通过柱色谱纯化(2∶1至1∶1己烷/乙酸乙酯)，获得了内酰胺(2.31g，85％)，为灰白色固体：
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.47-7.08(m，8H)，6.96(d，J＝7.0Hz，1H)，5.05(d，J＝16Hz，1H)，4.52(dd，J＝11.0，5.0Hz，1H)，4.17(d，J＝16.0Hz，1H)，3.28(dd，J＝14.0，11.0Hz，1H)，3.05(s，3H)，2.98(dd，J＝14.0，5.0Hz，1H).
步骤D：在-78℃于氮气下，向六甲基乙硅氮烷锂(3.0mL，3.0mmol，1.0M在THF中的溶液)在THF(9.0mL)内的溶液中滴加得自上面步骤C的内酰胺(0.50g，2.0mmol)在THF(13mL)中的溶液。将所得混合物搅拌并且让其温热至室温。将该混合物在室温搅拌10分钟，并且再冷却至-78℃。滴加N-氟苯磺酰亚胺(0.95g，3.0mmol)在THF(3mL)中的溶液。将该混合物搅拌，并且让其温热至室温过夜。通过饱和氯化铵中止反应，并且将该混合物用二氯甲烷(3×20mL)萃取。将残余物通过柱色谱纯化(2∶1己烷/乙酸乙酯)，获得了氟内酰胺(0.36g，66％)，为白色固体：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.32-7.13(m，8H)，6.99(d，J＝7.0Hz，1H)，5.78(dd，J＝48.2，10.1Hz，1H)，5.00(d，J＝16.3Hz，1H)，4.53(dd，J＝20.2，10.1Hz，1H)，3.99(d，J＝16.3Hz，1H)，3.05(s，3H)；ESI MS m/z 270[M+H]+.
步骤E：在室温向得自上面步骤D的氟内酰胺(0.15g，0.56mmol)在THF(4mL)内的混合物中加入2M硼烷甲硫醚在THF中的溶液(1.2mL，2.4mmol)。将该混合物在80℃搅拌2小时。将挥发物真空蒸发。将残余物用6N HCl(3mL)和二氧杂环己烷(3mL)处理。将该混合物在80℃搅拌1小时。冷却后，将该混合物用饱和NaHCO3和2N NaOH处理以将pH调节至9。将该混合物用二氯甲烷萃取(3×20mL)。将合并的萃取液用Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。将残余物通过柱色谱纯化(10∶1二氯甲烷/甲醇)，获得了氟苯并氮杂
Figure A20068003406403421
(0.11g，76％，反式-异构体，基于NOESY光谱)，为无色油状物：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.37-7.16(m，8H)，6.91(d，J＝7.2Hz，1H)，5.28-5.09(m，1H)，4.67(t，J＝7.8Hz，1H)，3.88(d，J＝14.4Hz，1H)，3.79(d，J＝14.3Hz，1H)，3.20-3.07(m，2H)，2.43(s，3H)；ESI MS m/z 256[M+H]+.
步骤F：将得自上面步骤E的氟苯并氮杂
Figure A20068003406403422
的游离碱(0.10g)通过制备手性HPLC拆分(CHIRALCEL OJ柱，使用80∶20∶0.1庚烷/EtOH/二乙胺作为洗脱剂)，获得了非对映体A[[α]25 D+38.4°(c 0.042，甲醇)]和非对映体B[[α]25 D-30.0°(c 0.083，甲醇)]。
步骤G：向得自上面步骤F的非对映体B(37mg，0.15mmol)在甲醇(1mL)内的溶液中加入L-酒石酸(43mg，0.21mmol)。将该混合物在室温搅拌10分钟之后，加入水(20mL)。将所得溶液冻干过夜，获得了反式-4-氟-2-甲基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂，L-酒石酸盐，非对映体B(52mg，85％，AUC HPLC 94.6％)，为白色固体：
1H NMR(CD3OD，500MHz)δ7.44-7.13(m，9H)，5.60(d，J＝41Hz，1H)，4.94-4.89(m，1H)，4.43(s，2H)，4.25(d，J＝14.2Hz，1H)，4.19(d，J＝14.2Hz，1H)，3.60-3.55(m，1H)，3.39-3.30(m，1H)，2.76(s，3H)；ESI MS m/z 256[M+H]+.
步骤H：向得自上面步骤F的非对映体A(28mg，0.11mmol)在甲醇(1mL)内的溶液中加入L-酒石酸(17mg，0.11mmol)。将该混合物在室温搅拌10分钟之后，加入水(20mL)。将所得溶液冻干过夜，获得了反式-4-氟-2-甲基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406403432
，酒石酸盐，非对映体A(42mg，93％，AUC HPLC 96.2％)，为白色固体：
1H NMR(CD3OD，500MHz)δ7.44-7.13(m，9H)，5.60(d，J＝41Hz，1H)，4.94-4.89(m，1H)，4.43(s，2H)，4.25(d，J＝14.2Hz，1H)，4.19(d，J＝14.2Hz，1H)，3.60-3.55(m，1H)，3.39-3.30(m，1H)，2.76(s，3H)；ESI MS m/z256[M+H]+.
实施例98-制备反式-2，4-二甲基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406403433
，L-酒石酸盐和反式-2，4-二甲基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406403434
，L-酒石酸盐，非对映体A和B
步骤A：在0℃向N-甲基苄基胺(20.2g，167mmol)、3，3-二甲氧基丙酸(22.4g，167mmol)在二氯甲烷(200mL)内的混合物中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(32.6g，170mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜，然后用水(150mL)、1N HCl(100mL)和饱和NaHCO3(60mL)洗涤。将所得溶液用Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩，获得了缩醛(36.7g，93％)，为棕色油状物：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.36-7.16(m，5H)，4.94-4.66(m，1H)，4.59(d，J＝12.0Hz，2H)，3.44(s，3H)，3.40(s，3H)，2.95(s，3H)，2.75-2.70(m，2H).
步骤B：向氯化铝(42.7g，320mmol)在二氯甲烷(700mL)内的悬浮液中滴加得自步骤A的缩醛(19.0g，80mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液。加入完成后，将该混合物在室温搅拌3小时，然后小心地倒入冰水(1L)内。将这两个相分离，并且将二氯甲烷相用饱和NaHCO3洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。将残余物用乙醚研制。过滤后，获得了不饱和内酰胺(3.20g)，为灰白色固体。将母液浓缩，并且将残余物通过柱色谱纯化(1∶1至1∶2己烷/乙酸乙酯)，获得了将另一批产物(3.70g)。合并的产率为50％：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.38-7.15(m，4H)，7.08(d，J＝12.0Hz，1H)，6.41(d，J＝12.0Hz，1H)，4.24(s，2H)，3.11(s，3H).
步骤C：在-30至-40℃，向碘化铜(I)(4.13g，21.7mmol)在THF(70mL)内的悬浮液中滴加1.8M PhLi在二正丁基醚中的溶液(24.0mL，43.2mmol)。将该混合物在该温度搅拌1小时，然后滴加得自上面步骤B的不饱和内酰胺(1.88g，10.9mmol)在THF(20mL)中的溶液，之后加入碘三甲基甲硅烷(2.3mL，16.3mmol)。让所得混合物缓慢地温热至室温，并且搅拌过夜。在-78℃加入三乙胺(5mL)，然后加入饱和氯化铵(10mL)，以中止反应。将该混合物在二氯甲烷与水之间分配。将水相用二氯甲烷萃取3次。将合并的萃取液用Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。将残余物通过柱色谱纯化(2∶1至1∶1己烷/乙酸乙酯)，获得了内酰胺(2.31g，85％)，为灰白色固体：
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.47-7.08(m，8H)，6.96(d，J＝7.0Hz，1H)，5.05(d，J＝16Hz，1H)，4.52(dd，J＝11.0，5.0Hz，1H)，4.17(d，J＝16.0Hz，1H)，3.28(dd，J＝14.0，11.0Hz，1H)，3.05(s，3H)，2.98(dd，J＝14.0，5.0Hz，1H).
步骤D：在-78℃向二异丙基胺(0.42mL，3.0mmol)在THF(12mL)内的搅拌着的溶液中滴加2.5M正丁基锂(1.2mL，3.0mmol)。将所得混合物在0℃搅拌10分钟，然后冷却至-78℃以另外再保持30分钟。滴加得自上面步骤C的内酰胺(502mg，2.0mmol)在THF(20mL)中的悬浮液。将该混合物在-55℃搅拌2小时，加入碘甲烷(0.19mL，3.0mmol)。将所得混合物在-55℃至室温搅拌过夜。将该混合物在-78℃冷却，并且用饱和氯化铵(5mL)中止反应。将该混合物用乙酸乙酯稀释(50mL)，并且用盐水(20mL)洗涤。将乙酸乙酯相用Na2SO4干燥，并且真空浓缩。将残余物通过柱色谱纯化(2∶1至1∶1己烷/乙酸乙酯)，获得了甲基内酰胺(214mg，40％)为无色油状物：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.29-7.04(m，8H)，6.92(d，J＝7.8Hz，1H)，5.54(d，J＝15.9Hz，1H)，3.90(d，J＝11.9Hz，1H)，3.82(d，J＝16.0Hz，1H)，3.62-3.60(m，1H)，3.01(s，3H)，1.05(d，J＝6.4Hz，3H).
步骤E：在室温向得自上面步骤D的内酰胺(0.27g，1.0mmol)在THF(8mL)内的混合物中加入2M硼烷-甲硫醚在THF中的溶液(1mL，2.0mmol)。将该混合物在50℃搅拌2小时。将挥发物真空蒸发。将残余物用6N HCl(3mL)和二氧杂环己烷(3mL)处理。将该混合物在70℃搅拌1小时。冷却后，将该混合物将该混合物用饱和NaHCO3和2NNaOH处理以将pH调节至9。将该混合物用二氯甲烷萃取(3×30mL)。将合并的萃取液用Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。将残余物通过柱色谱纯化(20∶1至10∶1二氯甲烷/甲醇)，获得了甲基苯并氮杂
Figure A20068003406403451
(0.18g，72％)，为无色油状物：
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.31-7.10(m，8H)，6.99(d，J＝7.0Hz，1H)，4.02(d，J＝6.5Hz，1H)，3.75(d，J＝13.3Hz，1H)，3.61(d，J＝14.0Hz，1H)，2.73(d，J＝10.5Hz，1H)，2.60-2.58(m，2H)，2.32(s，3H)，1.00(d，J＝6.5Hz，3H).
步骤F：将得自上面步骤E的甲基苯并氮杂
Figure A20068003406403452
的游离碱(0.18g)通过制备手性HPLC拆分(CHIRALCEL OJ柱，使用90∶10∶0.1庚烷/2-丙醇/二乙胺作为洗脱剂)，获得了非对映体A[[α]25 D+70.3°(c 0.117，甲醇)]和非对映体B[[α]25 D-94.8°(c 0.083，甲醇)]。
步骤G：向得自步骤F的非对映体A(80mg，0.32mmol)在甲醇(1mL)内的溶液中加入L-酒石酸(48mg，0.32mmol)。将该混合物在室温搅拌10分钟之后，加入水(20mL)。将所得溶液冻干过夜，获得了反式-2，4-二甲基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406403453
，L-酒石酸盐，非对映体A(72mg，81％，AUC HPLC 96.1％)，为白色固体：
1H NMR(CD3OD，500MHz)δ7.40-7.17(m，9H)，4.56(br，1H)，4.40(s，2H)，4.30(d，J＝12.0Hz，1H)，4.16(d，J＝7.4Hz，1H)，3.35-3.33(m，1H)，3.16(br，1H)，2.84(br，1H)，2.84(s，3H)，1.11(d，J＝6.9Hz，3H)；ESIMS m/z252[M+H]+.
步骤H：向得自步骤F的非对映体B(76mg，0.30mmol)在甲醇(1mL)内的溶液中加入L-酒石酸(43mg，0.21mmol)。将该混合物在室温搅拌10分钟之后，加入水(20mL)。将所得溶液冻干过夜，获得了反式-2，4-二甲基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406403461
，L-酒石酸盐，非对映体B(115mg，85％，AUC HPLC＞99％)，为白色固体：
1H NMR(CD3OD，500MHz)δ7.40-7.17(m，9H)，4.56(br，1H)，4.40(s，2H)，4.30(d，J＝12.0Hz，1H)，4.16(d，J＝7.4Hz，1H)，3.35-3.33(m，1H)，3.16(br，1H)，2.84(br，1H)，2.84(s，3H)，1.11(d，J＝6.9Hz，3H)；ESI MS m/z 252[M+H]+.
实施例99-制备(+)-2-甲基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406403462
，L-酒石酸盐和(-)-2-甲基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406403463
，L-酒石酸盐
步骤A：在0℃向N-甲基苄基胺(20.2g，167mmol)、3，3-二甲氧基丙酸(22.4g，167mmol)在二氯甲烷(200mL)内的混合物中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(32.6g，170mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜，然后用水(150mL)、1N HCl(100mL)和饱和NaHCO3(60mL)洗涤。将所得溶液用Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩，获得了缩醛(36.7g，93％)，为棕色油状物：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.36-7.16(m，5H)，4.94-4.66(m，1H)，4.59(d，J＝12.0Hz，2H)，3.44(s，3H)，3.40(s，3H)，2.95(s，3H)，2.75-2.70(m，2H).
步骤B：向氯化铝(42.7g，320mmol)在二氯甲烷(700mL)内的悬浮液中滴加得自步骤A的缩醛(19.0g，80mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液。加入完成后，将该混合物在室温搅拌3小时，然后小心地倒入冰水(1L)内。将这两个相分离，并且将二氯甲烷相用饱和NaHCO3洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。将残余物用乙醚研制。过滤后，获得了不饱和内酰胺(3.20g)，为灰白色固体。将母液浓缩，并且将残余物通过柱色谱纯化(1∶1至1∶2己烷/乙酸乙酯)，获得了将另一批产物(3.70g)。合并的产率为50％：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.38-7.15(m，4H)，7.08(d，J＝12.0Hz，1H)，6.41(d，J＝12.0Hz，1H)，4.24(s，2H)，3.11(s，3H).
步骤C：在-30至-40℃，向碘化铜(I)(4.13g，21.7mmol)在THF(70mL)内的悬浮液中滴加1.8M PhLi在二正丁基醚中的溶液(24.0mL，43.2mmol)。将该混合物在该温度搅拌1小时，然后滴加得自上面步骤B的不饱和内酰胺(1.88g，10.9mmol)在THF(20mL)中的溶液，之后加入碘三甲基甲硅烷(2.3mL，16.3mmol)。让所得混合物缓慢地温热至室温，并且搅拌过夜。在-78℃加入三乙胺(5mL)，然后加入饱和氯化铵(10mL)，以中止反应。将该混合物在二氯甲烷与水之间分配。将水相用二氯甲烷萃取3次。将合并的萃取液用Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。将残余物通过柱色谱纯化(2∶1至1∶1己烷/乙酸乙酯)，获得了内酰胺(2.31g，85％)，为灰白色固体：
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.47-7.08(m，8H)，6.96(d，J＝7.0Hz，1H)，5.05(d，J＝16Hz，1H)，4.52(dd，J＝11.0，5.0Hz，1H)，4.17(d，J＝16.0Hz，1H)，3.28(dd，J＝14.0，11.0Hz，1H)，3.05(s，3H)，2.98(dd，J＝14.0，5.0Hz，1H).
步骤D：向室温向得自上面步骤C的内酰胺(0.35g，1.4mmol)在乙醚内的悬浮液中加入氢化锂铝(52mg，1.4mmol)。将该混合物在室温搅拌1小时。依次加入水(0.1mL)、2N NaOH(0.3mL)和水(0.1mL)。将该混合物经由硅藻土垫过滤，并且将滤液真空浓缩。基于质子NMR光谱，残余物主要是烯胺中间体。将残余物溶解在THF(12mL)和甲醇(3mL)的混合物中。加入1.0M HCl在二氧杂环己烷中的溶液(4N，0.4mL)，然后加入氰基硼氢化钠(86mg，1.4mmol)。将所得混合物在室温搅拌30分钟，然后用2N NaOH碱化。将该混合物用二氯甲烷萃取(2×20mL)。将合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。将残余物通过柱色谱纯化(1∶1二氯甲烷/甲醇)，获得了苯并氮杂
Figure A20068003406403481
(100mg，31％)，为灰白色固体：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.37-7.06(m，8H)，6.80(br，1H)，4.33(d，J＝9.3Hz，1H)，3.90(br，1H)，3.74(d，J＝14.1Hz，1H)，3.12(br，1H)，2.99-2.93(m，1H)，2.36(s，3H)，2.36-2.34(m，1H)，2.15-2.09(m，1H)；ESI MS m/z 238[M+H]+.
步骤E：将得自上面步骤D的苯并氮杂
Figure A20068003406403482
的游离碱(0.10g)通过制备手性HPLC拆分(CHIRALCEL OJ柱，使用80∶20∶0.1庚烷/乙醇/二乙胺作为洗脱剂)，获得了(+)-对映体[[α]25 D+13.3°(c 0.075，甲醇)]和(-)-对映体[[α]25 D-7.5°(c 0.067，甲醇)]。
步骤F：向得自上面步骤E的(+)-对映体(26mg，0.11mmol)在甲醇(1mL)内的溶液中加入L-酒石酸(16mg，0.11mmol)。将该混合物在室温搅拌10分钟之后，加入水(20mL)。将所得溶液冻干过夜，获得了(+)-2-甲基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406403483
L-酒石酸盐(38mg，89％，AUC HPLC＞99％)，为白色固体：
1H NMR(CD30D，500MHz)δ7.44-7.19(m，8H)，6.86(br，1H)，4.59(br，2H)，4.39(s，2H)，4.32(d，J＝14.0Hz，1H)，3.56(br，2H)，2.83(s，3H)，2.58(br，1H)，2.41-2.39(m，1H)；ESI MS m/z 238[M+H]+.
步骤G：向得自上面步骤E的(-)-对映体(25mg，0.11mmol)在甲醇(1mL)内的溶液中加入L-酒石酸(16mg，0.11mmol)。将该混合物在室温搅拌10分钟之后，加入水(20mL)。将所得溶液冻干过夜，获得了(-)-2-甲基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406403484
L-酒石酸盐(39mg，89％，AUCHPLC＞99％)，为白色固体：
1H NMR(CD3OD，500MHz)δ7.44-7.19(m，8H)，6.86(br，1H)，4.59(br，2H)，4.39(s，2H)，4.32(d，J＝14.0Hz，1H)，3.56(br，2H)，2.83(s，3H)，2.58(br，1H)，2.41-2.39(m，1H)；ESI MS m/z 238[M+H]+.
实施例100-制备(+/-)-5-(3，4-二氟苯基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406403491
，富马酸盐
按照上面实施例99中显示的一般方法，制得了下列产物：(+/-)-5-(3，4-二氟苯基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406403492
，富马酸盐：
1H NMR(CD3OD，500MHz)δ7.47(d，J＝1.6Hz，1H)，7.36-7.29(m，3H)，7.14(t，J＝8.8Hz，1H)，7.00(s，1H)，6.90(br，1H)，6.24(s，2H)，4.62(d，J＝9.9Hz，1H)，4.36(d，J＝14.0Hz，1H)，3.64-3.56(m，2H)，2.91(s，3H)，2.57(br，1H)，2.43-2.40(m，1H)；ESI MS m/z 274[M+H]+.
实施例101-制备4-(2-甲基-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406403493
-5-基)苄腈，L-酒石酸盐和4-(2-甲基-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406403494
-5-基)苄腈，L-酒石酸盐(对映体1和2)
步骤A：在0℃向1-(3-甲氧基苯基)-N-甲基甲胺(25.6g，169mmol)、3，3-二甲氧基丙酸(22.5g，168mmol)和二氯甲烷(200mL)的混合物中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(32.9g，171mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜，然后用水(150mL)、1N盐酸(100mL)和饱和碳酸氢钠(60mL)洗涤。将所得溶液用硫酸钠干燥，过滤并且真空浓缩，获得了缩醛(44.9g，99％)，为棕色油状物。将粗产物直接用于下一反应。
步骤B：在0℃将得自上面步骤A的缩醛(44.9g，168mmol)用预冷却的浓盐酸(200mL)处理。将该混合物在0℃搅拌2小时。将该反应用2N NaOH中止反应(将pH调节至7)。将该混合物用二氯甲烷(2×500mL)萃取。将合并的萃取液用硫酸钠干燥，过滤并且真空浓缩。将残余物用己烷/乙酸乙酯重结晶，然后进行另一重结晶，获得了内酰胺(12.1g)，为无色固体。将另一批内酰胺(6.80g)通过柱色谱法从母液中获得了(1∶1己烷/乙酸乙酯)。合并的产率为55％：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.30(d，J＝8.0Hz，1H)，7.01(d，J＝12.1Hz，1H)，6.90(dd，J＝8.3，2.6Hz，1H)，6.82(d，J＝2.6Hz，1H)，6.29(d，J＝12.1Hz，1H)，4.19(s，2H)，3.86(s，3H)，3.10(s，3H)；ESI MS m/z 204[M+H]+.
步骤C：在78℃于氮气下，向1，4-二溴苯(9.4g，40mmol)在THF(100mL)内的溶液中滴加2.5M nBuLi(16mL，40mmol)。调节加入速度以保持内温低于-60℃。加入完成后。形成了某些白色沉淀，加入碘化铜(I)(3.8g，20mmol)。将该混合物在-30至-40℃搅拌1小时，然后加入得自上面步骤B的不饱和内酰胺(2.0g，10mmol)在THF(20mL)中的溶液，之后滴加碘三甲基甲硅烷(4.0g，2.9mL，20mmol)。将所得混合物搅拌，并且让其温热至室温过夜。在-78℃加入三乙胺(5mL)，然后加入饱和氯化铵(10mL)以中止反应。将该混合物在二氯甲烷与水之间分配。将水相用二氯甲烷萃取3次。将合并的萃取液用硫酸钠干燥，过滤并且真空浓缩。将残余物通过柱色谱纯化(1∶1至1∶2己烷/乙酸乙酯)，获得了内酰胺(1.8g，49％)，为灰白色固体：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.39(d，J＝6.5Hz，2H)，6.93(d，J＝6.5Hz，2H)，6.82(d，J＝8.5Hz，1H)，6.72(d，J＝8.5Hz，1H)，6.66(s，1H)，4.90(d，J＝16.2Hz，1H)，4.42(br，1H)，4.19(d，J＝16.3Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.15(dd，J＝13.7，10.9Hz，1H)，3.05(s，3H)，2.98(dd，J＝13.8，5.0Hz，1H).
步骤D：在室温向得自上面步骤C的内酰胺(1.7g，4.9mmol)和THF(20mL)的混合物中加入2M硼烷-甲硫醚在THF中的溶液(4.9mL，9.8mmol)。将该混合物在50℃搅拌2小时。将挥发物真空蒸发。将残余物用6N HCl(3mL)和二氧杂环己烷(3mL)处理。将该混合物回流3小时。冷却后，将该混合物用饱和碳酸氢钠和2N NaOH处理以将pH调节至9。将该混合物用二氯甲烷(3×40mL)萃取。将合并的萃取液用硫酸钠干燥，过滤并且真空浓缩。将残余物通过柱色谱纯化(20∶1至10∶1二氯甲烷/甲醇)，获得了苯并氮杂(1.6g，95％)为无色油状物：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.47(d，J＝8.4Hz，2H)，7.04(d，J＝8.2Hz，2H)，6.74(s，1H)，6.60(br，1H)，6.52(br，1H)，4.21(d，J＝8.0Hz，1H)，3.82(br，1H)，3.77(s，3H)，3.67(d，J＝14.2Hz，1H)，3.07(br，1H)，2.96-2.91(m，1H)，2.34(s，3H)，2.27-2.24(m，1H)，2.07(br，1H)；ESI MS m/z 346[M+H]+.
步骤E：将苯并氮杂
Figure A20068003406403511
(1.4g，4.1mmol)、氰化锌(0.29g，2.5mmol)、四(三苯基膦)钯(0.24g，0.21mmol)在DMF(6mL)中的混合物在80℃于氮气下搅拌6小时。冷却后，将所得混合物在乙酸乙酯(60mL)与1NNaOH(30mL)之间分配。将乙酸乙酯相用硫酸钠干燥，过滤并且真空浓缩。将残余物通过柱色谱纯化(10∶1二氯甲烷/甲醇)，获得了氰基苯并氮杂
Figure A20068003406403512
(0.99g，83％)，为灰白色固体：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.63(d，J＝8.3Hz，2H)，7.28(d，J＝8.2Hz，2H)，6.76(s，1H)，6.63-6.61(m，1H)，6.53(br，1H)，4.31(d，J＝7.5Hz，1H)，3.81(br，1H)，3.78(s，3H)，3.65(d，J＝14.3Hz，1H)，3.03(br，1H)，2.96-2.91(m，1H)，2.35(s，3H)，2.35-2.28(m，1H)，2.08(br，1H)；ESI MS m/z 293[M+H]+.
步骤F：在-78℃于氮气下，向得自上面步骤E的氰基苯并氮杂
Figure A20068003406403513
(0.99，3.4mmol)在二氯甲烷(15mL)内的溶液中加入1M三溴化硼在二氯甲烷中的溶液(33mL，33mmol)。将该混合物在-78℃搅拌30分钟，并且让其温热至室温。在室温搅拌1小时后，将该混合物在-78℃冷却，并且用饱和碳酸氢钠中止反应。将这两个相分离，并且用混合的二氯甲烷/甲醇(10/1)萃取水相。将合并的萃取液用硫酸钠干燥，过滤并且真空浓缩。将残余物通过柱色谱纯化(10∶1二氯甲烷/甲醇)，获得了羟基苯并氮杂
Figure A20068003406403514
(0.24g，25％)，为灰白色固体：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.26(d，J＝8.3Hz，2H)，7.28(d，J＝8.3Hz，2H)，6.78(br，1H)，6.67(s，1H)，6.59(s，1H)，4.35(d，J＝6.6Hz，1H)，4.00(br，1H)，3.83(d，J＝14.3Hz，1H)，3.20(br，2H)，2.52(s，3H)，2.44(br，1H)，2.36(br，1H)；ESI MS m/z 279[M+H]+.
步骤G：在0℃向得自上面步骤F的羟基苯并氮杂
Figure A20068003406403515
(0.23g，0.84mmol)、三乙胺(0.59mL，4.21mmol)在氯仿(8mL)内的混合物中加入三氟甲磺酸酐(0.22mL，1.3mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜，并且用饱和碳酸氢钠中止反应。将这两个相分离，并且将水相用二氯甲烷萃取。将合并的萃取液用硫酸钠干燥，过滤并且真空浓缩。将残余物通过柱色谱纯化(20∶1至10∶1二氯甲烷/甲醇)，获得了三氟甲磺酸酯(0.20g，48％)为无色油状物：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.68(d，J＝8.3Hz，2H)，7.30(d，J＝8.1Hz，2H)，7.11(s，1H)，7.00(d，J＝8.5Hz，1H)，6.66(br，1H)，4.38(d，J＝8.9Hz，1H)，3.93(br，1H)，3.71(d，J＝14.6Hz，1H)，3.05(br，1H)，3.00-2.95(m，1H)，2.35(s，3H)，2.35-2.29(m，1H)，2.08(br，1H)；ESI MS m/z 411[M+H]+.
步骤H：向圆底烧瓶中置入得自上面步骤G的三氟甲磺酸酯(0.20g，0.44mmol)、二(频哪醇)二硼(0.12g，0.48mmol)和乙酸钾(0.13g，1.33mmol)和在DMF(3mL)中的二氯化[1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加成物(36mg，0.04mmol)。将该混合物用氮气再填充3次，然后在80℃搅拌1小时。将该混合物冷却至室温.加入碳酸铯(0.43g，1.33mmol)、3-氯-6-甲基哒嗪(0.10g，0.67mmol)和水(2mL)。将该混合物用氮气再填充3次，然后在60℃搅拌2小时。冷却后，将该混合物在二氯甲烷与水之间分配。将水相用二氯甲烷萃取。将合并的萃取液用硫酸钠干燥，过滤并且真空浓缩。将残余物通过柱色谱纯化(10∶1二氯甲烷/甲醇)，获得了所需苯并氮杂(70mg，46％)，为灰白色固体。
步骤I：将得自上面步骤H的甲基苯并氮杂
Figure A20068003406403522
的游离碱(70mg)通过制备手性HPLC拆分(CHIRALCEL OD柱，使用80∶20∶0.1庚烷/乙醇/二乙胺作为洗脱剂)，获得了对映体1[[α]25 D-3.7°(c 0.108，甲醇)](25mg)和对映体2[[α]25 D-1.8°(c 0.109，甲醇)](29mg)。
步骤J：向将得自上面步骤I的对映体1(25mg，0.07mmol)在甲醇(1mL)内的溶液中加入L-酒石酸(11mg，0.07mmol)。将该混合物在室温搅拌10分钟之后，加入水(20mL)。将所得溶液冻干过夜，获得了4-(2-甲基-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406403523
-5-基)苄腈，L-酒石酸盐，对映体1(30mg，83％，AUC HPLC＞99％)，为白色固体：
1HNMR(CD3OD，500MHz)δ8.22(s，1H)，8.09(d，J＝14.7Hz，1H)，7.99(d，J＝12.6Hz，1H)，7.80(d，J＝15.2Hz，2H)，7.70(d，J＝14.6Hz，1H)，7.46(d，J＝13.5Hz，2H)，7.00(br，1H)，4.85-4.76(m，2H)，4.42(br，1H)，4.41(s，2H)，3.58(br，2H)，2.89(s，3H)，2.72(s，3H)，2.70(br，1H)，2.51(br，1H)；ESI MS m/z 355[M+H]+.
步骤K：向对映体2(29mg，0.08mmol)在甲醇(1mL)内的溶液中加入L-酒石酸(12mg，0.08mmol)。将该混合物在室温搅拌10分钟之后，加入水(20mL)。将所得溶液冻干过夜，获得了4-(2-甲基-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406403531
-5-基)苄腈，L-酒石酸盐，对映体2(31mg，76％，AUC HPLC＞99％)，为白色固体：
1HNMR(CD3OD，500MHz)δ8.22(s，1H)，8.09(d，J＝14.7Hz，1H)，7.99(d，J＝12.6Hz，1H)，7.80(d，J＝15.2Hz，2H)，7.70(d，J＝14.6Hz，1H)，7.46(d，J＝13.5Hz，2H)，7.00(br，1H)，4.85-4.76(m，2H)，4.42(br，1H)，4.41(s，2H)，3.58(br，2H)，2.89(s，3H)，2.72(s，3H)，2.70(br，1H)，2.51(br，1H)；ESI MS m/z 355[M+H]+.
实施例102-制备(+/-)-8-甲氧基-2-甲基-5-(噻吩-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406403532
，柠檬酸盐
步骤A：在室温向间甲氧基苯甲醛(205g，1.5mol)在甲醇(800mL)内的溶液中加入40％甲基胺在水中的溶液(130mL，1.5mol)。将所得溶液冷却至0℃，然后分批加入硼氢化钠(83g，2.3mol)。将该反应溶液在0℃搅拌2小时，然后温热至室温。将所得反应混合物真空浓缩并且用水稀释。将有机相分离，用乙酸乙酯稀释，用1∶1水/盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了所需苄基胺(158.5g，70％)，为澄清油状物。将合并的水萃取液用二氯甲烷萃取(3×)。将合并的有机萃取液用1∶1水/盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了所需苄基胺(66.7g，29％)，为澄清油状物：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.24(t，J＝8.4Hz，1H)，6.91-6.78(m，3H)，3.81(s，3H)，3.73(s，2H)，2.46(s，3H).
步骤B：在0℃将丙烯酸乙酯(33.0mL，298mmol)加到得自上面步骤A的苄基胺(15.0g，99.2mmol)和乙酸(3mL)的搅拌着的混合物中。将该混合物在80℃加热4小时和让其冷却至室温，然后用二氯甲烷(300mL)稀释。将该反应混合物用饱和NaHCO3洗涤，用Na2SO4干燥，并且真空浓缩。将残余物用甲苯处理，并且将所得溶液真空浓缩以除去残余丙烯酸乙酯，获得了酯(25.0g，100％)，为无色油状物：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.22(t，J＝8.0Hz，1H)，6.89-6.86(m，2H)，6.78(dd，J＝8.2，2.5Hz，1H)，4.13(q，J＝7.1Hz，2H)，3.80(s，3H)，3.48(s，2H)，2.74(t，J＝7.2Hz，2H)，2.51(t，J＝7.2Hz，2H)，2.21(s，3H)，1.25(t，J＝7.1Hz，3H).
步骤C：在室温向得自上面步骤B的酯(25.0g，99.2mmol)在甲醇(210mL)内的搅拌着的溶液中加入NaOH(4.0g，100.0mmol)在水(90mL)中的溶液。16小时后，将该反应混合物真空浓缩。将残余物用甲苯处理，并且将所得溶液真空浓缩以除去残余水，获得了钠盐(24.5g，100％)，为白色固体：
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.20(t，J＝7.9Hz，1H)，6.93-6.85(m，2H)，6.79(dd，J＝8.2，1.7Hz，1H)，4.91(s，2H)，3.78(s，3H)，2.78-2.72(m，2H)，2.45-2.38(m，2H)，2.20(s，3H).
步骤D：将得自上面步骤C的钠盐(24.3g，99.2mmol)和85％多磷酸(200g)的混合物在100-110℃加热16小时，同时在氮气下缓慢搅拌。将该反应烧瓶在冰浴中冷却，并且加入水直至粘稠反应混合物溶解.通过缓慢地加入6N NaOH将该溶液调节至pH 8-9，并且将水相用二氯甲烷(3×500mL)萃取。将合并的萃取液用Na2SO4干燥，并且真空浓缩，获得了酮(12.05g，60％)，为棕色油状物，将其在-20℃贮存：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.82(d，J＝8.6Hz，1H)，6.87(dd，J＝8.6，2.5Hz，1H)，6.69(d，J＝2.5Hz，1H)，3.92(s，2H)，3.87(s，3H)，2.87-2.78(m，4H)，2.43(s，3H)；ESI MS m/z 206[M+H]+.
步骤E：在-78℃于氮气下，向得自上面步骤D的酮(550mg，2.68mmol)在THF(6ml)内的溶液中加入噻吩基锂(4mL 1M在THF中的溶液，4.00mmol)。1小时后，让该反应温热至室温，用6N HCl(1.5mL)和甲醇(3mL)中止反应，然后再搅拌1小时。将该混合物通过加入2N NaOH来碱化并且用二氯甲烷萃取(2×)。将合并的萃取液用Na2SO4干燥，真空浓缩，并且将残余物通过短的硅胶塞，使用10％二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂.真空浓缩后，将所得油状物溶解在乙醇(100mL)和乙酸(0.2mL)中，使用帕尔氢化装置用氢氧化钯(II)(300mg)于40psi氢化16小时。将该反应混合物经由硅藻土过滤，真空浓缩，并且用二氯甲烷与饱和NaHCO3分配。将有机层分离，用Na2SO4干燥，并且真空浓缩。通过快速柱色谱纯化(0-10％甲醇/二氯甲烷)，获得了苯并氮杂
Figure A20068003406403551
(126mg，17％)，为黄色油状物：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.20(d，J＝5.0Hz，1H)，6.98-6.81(m，2H)，6.74-6.60(m，3H)，4.47(dd，J＝6.6，2.6Hz，1H)，3.86-3.60(m，2H)，3.78(s，3H)，3.25-3.13(m，1H)，3.02-2.90(m，1H)，2.34-2.15(m，2H)，2.32(s，3H).
步骤F：向得自上面步骤E的苯并氮杂(124mg，0.45mmol)在甲醇(3mL)内的溶液中加入柠檬酸(87mg，0.45mmol)。将该混合物搅拌直至获得均匀溶液，然后真空浓缩，获得了(+/-)-8-甲氧基-2-甲基-5-(噻吩-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406403553
，柠檬酸盐(211mg，100％)，为紫色固体：
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.34(d，J＝5.1Hz，1H)，7.17-7.08(m，1H)，7.02-7.00(m，2H)，6.95(dd，J＝8.5，2.2Hz，1H)，6.77-6.73(m，1H)，4.72-4.68(m，1H)，4.34-4.28(m，2H)，3.83(s，3H)，3.66-3.59(m，1H)，3.55-3.49(m，1H)，2.83(s，3H)，2.83-2.71(m，4H)，2.61-2.45(m，2H)；ESI MS m/z 274[M+H]+.
实施例103-制备(+)-5-(5-(苯并[b]噻吩-5-基)-2-甲基-8-(吗啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406403554
，马来酸盐和(-)-5-(5-(苯并[b]噻吩-5-基)-2-甲基-8-(吗啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406403555
，马来酸盐
步骤A：向2N氢氧化钠水溶液(100mL)内的混合物中加入3，3-二甲氧基丙酸甲酯(25.0g，0.17mol)。将该反应溶液在50℃搅拌1小时，然后冷却至室温。将所得反应混合物用6N盐酸酸化至pH 1，并且用二氯甲烷萃取3次。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了所需酸(22.5g，定量)，为澄清无色油状物，其不用进一步纯化而直接用于下一步骤：
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ4.83(t，J＝5.7Hz，1H)，3.39(s，6H)，2.71(d，J＝5.7Hz，2H).
步骤B：在室温向间甲氧基苯甲醛(205g，1.5mol)在甲醇(800mL)内的溶液中加入40％甲基胺在水中的溶液(130mL，1.5mol)。将所得溶液冷却至0℃，然后分批加入硼氢化钠(83g，2.3mol)。将该反应溶液在0℃搅拌2小时，然后温热至室温。将所得反应混合物真空浓缩并且用水稀释。将有机相分离，用乙酸乙酯稀释，用1∶1水/盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了所需苄基胺(158.5g，70％)，为澄清油状物。将合并的水萃取液用二氯甲烷萃取(3×)。将合并的二氯甲烷萃取液用1∶1水/盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了所需苄基胺(66.7g，29％)，为澄清油状物：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.24(t，J＝8.4Hz，1H)，6.91-6.78(m，3H)，3.81(s，3H)，3.73(s，2H)，2.46(s，3H).
步骤C：在0℃向得自上面步骤B的苄基胺(25.6g，169mmol)、3，3-二甲氧基丙酸(22.5g，168mmol)和二氯甲烷(200mL)的混合物中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(32.9g，171mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜，然后用水(150mL)、1N盐酸(100mL)和饱和碳酸氢钠(60mL)洗涤。将所得溶液用硫酸钠干燥，过滤并且真空浓缩，获得了缩醛(44.9g，99％)，为棕色油状物。将粗产物直接用于下一反应。
步骤D：在0℃将得自上面步骤C的缩醛(44.9g，168mmol)用预冷却的浓盐酸(200mL)处理。将该混合物在0℃搅拌2小时。将该反应用2N NaOH中止反应(将pH调节至7)。将该混合物用二氯甲烷萃取(2×500mL)。将合并的萃取液用硫酸钠干燥，过滤并且真空浓缩。将残余物用己烷/乙酸乙酯重结晶，然后进行另一重结晶，获得了内酰胺(12.1g)，为无色固体。将另一批内酰胺(6.80g)通过柱色谱法从母液中获得了(1∶1己烷/乙酸乙酯)。合并的产率为55％：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.30(d，J＝8.0Hz，1H)，7.01(d，J＝12.1Hz，1H)，6.90(dd，J＝8.3，2.6Hz，1H)，6.82(d，J＝2.6Hz，1H)，6.29(d，J＝12.1Hz，1H)，4.19(s，2H)，3.86(s，3H)，3.10(s，3H)；ESI MS m/z 204[M+H]+.
步骤E：在0℃向二异丙基胺(15.5mL，110mmol)在THF(100mL)内的溶液中加入正丁基锂(40mL 2.5M在己烷中的溶液，100mmol)。将所得反应溶液在0℃搅拌30分钟，然后冷却至-40℃，之后在-78℃将其经由插管加到5-溴苯并噻吩(10.5g，50.0mmol)和氯三甲基甲硅烷(12.7mL，100mmol)在THF(150mL)内的溶液中。将该反应溶液在-78℃搅拌1小时，然后在-78℃将其用氯化铵水溶液中止反应，并温热至室温。将所得混合物用乙酸乙酯萃取，并且将所获得的有机萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩。将所获得的残余物通过快速柱色谱纯化(己烷至98∶2己烷/乙酸乙酯)，获得了所需5-溴-2-三甲基甲硅烷基苯并噻吩(14.1g，98％)，为澄清无色油状物：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.93(d，J＝2.0Hz，1H)，7.72(d，J＝8.5Hz，1H)，7.39(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)，7.37(s，1H)，0.38(s，9H).
步骤F：在-78℃向得自上面步骤E的5-溴-2-三甲基甲硅烷基苯并噻吩(3.0g，10.5mmol)在THF(25mL)内的溶液中加入正丁基锂(4.0mL2.5M在己烷中的溶液，10.0mmol)。将该反应溶液在-78℃搅拌15分钟，然后在-78℃将其经由插管加到碘化铜(I)(0.95g，5.0mmol)在THF(5.0mL)内的浆液中。将所得反应混合物在-40℃搅拌90分钟，然后加入得自上面步骤D的内酰胺(1.02g，5.0mmol)在THF(12mL)中的溶液，然后加入碘三甲基甲硅烷(0.73mL，5.0mmol)。将该反应溶液缓慢地温热至室温并且搅拌12小时。然后向该反应混合物中加入三乙胺(0.8mL)，然后加入饱和氯化铵水溶液。将所得混合物用乙酸乙酯萃取，并且将所获得的有机萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩。将粗产物通过快速柱色谱纯化(90∶10至33∶66己烷/乙酸乙酯)，获得了所需内酰胺(0.96g，47％)，为白色固体：
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.77(d，J＝8.0Hz，1H)，7.51(d，J＝1.5Hz，1H)，7.38(s，1H)，7.04(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，6.87(d，J＝9.5Hz，1H)，6.70-6.68(m，2H)，5.08(d，J＝16.0Hz，1H)，4.57(dd，J＝11.5，5.5Hz，1H)，4.10(d，J＝16.5Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.31(dd，J＝13.5，6.5Hz，1H)，3.07(s，3H)，2.98(dd，J＝14.0，5.0Hz，1H)，0.35(s，9H).
步骤G：在0℃向得自上面步骤F的内酰胺(0.96g，2.3mmol)在四氢呋喃(20mL)内的溶液中加入加入硼烷-甲硫醚(2.5mL 2M在四氢呋喃中的溶液，5.0mmol)。将该反应溶液在0℃搅拌5分钟，并且在50℃搅拌90分钟，然后将其冷却至室温，并且用甲醇中止反应。将所得混合物真空浓缩，并且将所获得的残余物溶解在二氧杂环己烷(30mL)和盐酸(6N，10mL)中，并且加热回流1小时。冷却至室温后，将该反应混合物用氢氧化钠水溶液中和至pH 9，并且用二氯甲烷萃取(3×)。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩。将所获得的粗产物通过快速柱色谱纯化(25∶75己烷/乙酸乙酯至25∶75∶10己烷/乙酸乙酯/甲醇)，获得了所需苯并氮杂
Figure A20068003406403581
(0.94g，85％)，为浅黄色油状物：
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.85(d，J＝8.5Hz，1H)，7.60(s，1H)，7.44(d，J＝5.5Hz，1H)，7.29(d，J＝5.5Hz，1H)，7.20(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)，6.77-6.76(m，1H)，6.64-6.45(br，2H)，4.39(d，J＝8.5Hz，1H)，3.99-3.86(br，1H)，3.77(s，3H)，3.72(d，J＝14.0Hz，1H)，3.17-3.10(br，1H)，3.01-2.95(m，1H)，2.42-2.34(m，1H)，2.36(s，3H)，2.21-2.12(br，1H).
步骤H：将得自上面步骤G的外消旋苯并氮杂
Figure A20068003406403582
(0.95g)通过制备手性HPLC拆分(CHIRALCEL OJ柱，使用80∶20∶0.1庚烷/乙醇/二乙胺作为洗脱剂)，获得了(+)-对映体[[α]25 D+20.0°(c 0.12，甲醇)](0.44g)，为灰白色固体，和(-)-对映体[[α]25 D-20.0°(c 0.11，甲醇)](0.45g)，为灰白色固体。
步骤I：向得自上面步骤H的8-甲氧基苯并氮杂
Figure A20068003406403591
的(+)-对映体(0.44g，1.4mmol)在乙酸(25mL)内的溶液中加入氢溴酸(48％水溶液，25mL)。将该反应溶液在100℃加热16小时，然后冷却至室温，并且真空浓缩。将所获得的残余物溶解在二氯甲烷和水中，然后小心地用饱和碳酸氢钠水溶液中和至pH＞8。将有机萃取液分离，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了所需苯酚(0.48g，定量)，为黄色泡沫状物。将粗产物不用进一步纯化而直接用于下一步骤：
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.85(d，J＝8.5Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.44(d，J＝5.0Hz，1H)，7.28(d，J＝5.5Hz，1H)，7.18(d，J＝8.5Hz，1H)，6.61-6.37(br，3H)，4.36(d，J＝9.0Hz，1H)，3.93-3.78(br，1H)，3.69(d，J＝14.0Hz，1H)，3.20-3.10(br，1H)，2.98(t，J＝10.5Hz，1H)，2.46-2.36(m，1H)，2.44(s，3H)，2.28-2.14(br，1H)；ESI MS m/z 310[M+H]+.
步骤J：在0℃向得自上面步骤I的苯酚(0.48g，1.4mmol)在二氯甲烷(20mL)内的溶液中加入吡啶(0.22mL，2.8mmol)和三氟甲磺酸酐(0.30mL，1.8mmol)。将该反应溶液温热至室温，并且搅拌1小时。将所得反应混合物用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩。将残余物通过柱色谱纯化(1∶1己烷/乙酸乙酯至纯乙酸乙酯)，获得了三氟甲磺酸酯(0.47g，78％，2个步骤)，为灰白色泡沫状物：
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.88(d，J＝8.5Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.48(d，J＝5.0Hz，1H)，7.31(d，J＝5.5Hz，1H)，7.18(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)，7.10(d，J＝2.5Hz，1H)，6.93(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)，6.82-6.47(br，1H)，4.45(d，J＝9.5Hz，1H)，4.02(d，J＝12.5Hz，1H)，3.76(d，J＝14.0Hz，1H)，3.22-3.14(m，1H)，3.06-3.01(m，1H)，2.43-2.36(m，1H)，2.37(s，3H)，2.19-2.02(m，1H).
步骤K：向得自上面步骤J的三氟甲磺酸酯(0.26g，0.58mmol)在二甲苯(6mL)内的溶液中加入碳酸铯(0.55g，1.7mmol)、2-(二环己基膦基)-2′，4′，6′-三-异丙基-1，1’-联苯(54mg，0.11mmol)和吗啉(0.10mL，1.1mmol)。将所得混合物用氮气吹扫5分钟，然后然后向其中加入乙酸钯(II)。将该反应溶液在密封管中于135℃加热2.5小时，然后冷却至室温。将所得混合物用二氯甲烷稀释，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩。获得了粗产物通过柱色谱纯化(20∶1至10∶1二氯甲烷/甲醇)，获得了所需8-吗啉基苯并氮杂[[α]20 D+13.3°(c 0.06，甲醇)](204mg，93％)，为灰白色泡沫状物：
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.85(d，J＝8.5Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.44(d，J＝5.5Hz，1H)，7.28(d，J＝5.0Hz，1H)，7.20(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)，6.78(d，J＝2.0Hz，1H)，6.65-6.49(br，2H)，4.38(d，J＝8.5Hz，1H)，4.01-3.90(br，1H)，3.84(t，J＝4.5Hz，4H)，3.75(d，J＝14.0Hz，1H)，3.19-3.10(m，1H)，3.12(t，J＝4.5Hz，4H)，3.03-2.98(m，1H)，2.43-2.36(m，1H)，2.39(s，3H)，2.21-2.14(br，1H).
步骤L：向得自上面步骤K的新获得的8-吗啉基苯并氮杂
Figure A20068003406403602
(200mg，0.53mmol)在甲醇(4mL)内的溶液中加入马来酸(61mg，0.53mmol)和水(20mL)。将所得溶液冻干过夜，获得了(+)-5-(5-(苯并[b]噻吩-5-基)-2-甲基-8-(吗啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂，马来酸盐(215mg，79％AUC HPLC)，为灰白色固体：
mp 116-122℃；1H NMR(CD3OD，500MHz)δ7.92(d，J＝8.5Hz，1H)，7.73-7.48(br，1H)，7.59(d，J＝5.0Hz，1H)，7.33(s，1H)，7.21(d，J＝8.0Hz，1H)，7.07(s，1H)，7.03-6.52(br，2H)，6.26(s，2.3H)，4.64-4.20(br，3H)，3.83(br s，4H)，3.74-3.51(br，2H)，3.20-3.10(br，4H)，3.05-2.27(br，5H)；ESI MS m/z 379[M+H]+.
步骤M：向得自上面步骤H的8-甲氧基苯并氮杂
Figure A20068003406403604
的(-)-对映体(0.45g，1.4mmol)在乙酸(25mL)内的溶液中加入氢溴酸(48％水溶液，25mL)。将该反应溶液在100℃加热16小时，然后冷却至室温，并且真空浓缩。将所获得的残余物溶解在二氯甲烷和水中，然后小心地用饱和碳酸氢钠水溶液中和至pH＞8。将有机萃取液分离，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了所需苯酚(0.51g，定量)，为黄色泡沫状物。将粗产物不用进一步纯化而直接用于下一步骤：
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.85(d，J＝8.5Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.44(d，J＝5.0Hz，1H)，7.28(d，J＝5.5Hz，1H)，7.18(d，J＝8.5Hz，1H)，6.61-6.37(br，3H)，4.36(d，J＝9.0Hz，1H)，3.93-3.78(br，1H)，3.69(d，J＝14.0Hz，1H)，3.20-3.10(br，1H)，2.98(t，J＝10.5Hz，1H)，2.46-2.36(m，1H)，2.44(s，3H)，2.28-2.14(br，1H)；ESI MS m/z 310[M+H]+.
步骤N：在0℃向得自上面步骤M的苯酚(0.51g，1.4mmol)在二氯甲烷(20mL)内的溶液中加入吡啶(0.22mL，2.8mmol)和三氟甲磺酸酐(0.30mL，1.8mmol)。将该反应溶液温热至室温并且搅拌1小时。将所得反应混合物用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩。获得了粗产物(0.51g，83％，2个步骤)，为深棕色泡沫状物，其不用进一步纯化而直接用于下一步骤：
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.88(d，J＝8.5Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.48(d，J＝5.0Hz，1H)，7.31(d，J＝5.5Hz，1H)，7.18(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)，7.10(d，J＝2.5Hz，1H)，6.93(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)，6.82-6.47(br，1H)，4.45(d，J＝9.5Hz，1H)，4.02(d，J＝12.5Hz，1H)，3.76(d，J＝14.0Hz，1H)，3.22-3.14(m，1H)，3.06-3.01(m，1H)，2.43-2.36(m，1H)，2.37(s，3H)，2.19-2.02(m，1H).
步骤O：向得自上面步骤N的三氟甲磺酸酯(0.25g，0.56mmol)在二甲苯(6mL)内的溶液中加入碳酸铯(0.55g，1.7mmol)、2-(二环己基膦基)-2′，4′，6′-三-异丙基-1，1’-联苯(54mg，0.11mmol)和吗啉(0.10mL，1.1mmol)。将所得混合物用氩气吹扫5分钟，然后然后向其中加入乙酸钯(II)。将该反应溶液在100℃于氩气下加热16小时，然后冷却至室温。将所得混合物用二氯甲烷稀释，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩。将所获得的粗产物通过快速柱色谱纯化(98∶2至60∶40二氯甲烷/甲醇)，然后通过制备薄层色谱纯化(92∶8二氯甲烷/甲醇)，获得了所需8-吗啉基苯并苯并氮杂
Figure A20068003406403611
[[α]24 D-7.8°(c 0.09，甲醇)](89mg，42％)，为灰白色泡沫状物：
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.85(d，J＝8.5Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.44(d，J＝5.5Hz，1H)，7.28(d，J＝5.0Hz，1H)，7.20(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)，6.78(d，J＝2.0Hz，1H)，6.65-6.49(br，2H)，4.38(d，J＝8.5Hz，1H)，4.01-3.90(br，1H)，3.84(t，J＝4.5Hz，4H)，3.75(d，J＝14.0Hz，1H)，3.19-3.10(m，1H)，3.12(t，J＝4.5Hz，4H)，3.03-2.98(m，1H)，2.43-2.36(m，1H)，2.39(s，3H)，2.21-2.14(br，1H).
向新获得的8-吗啉基苯并氮杂
Figure A20068003406403621
(80mg，0.21mmol)在甲醇(3mL)内的溶液中加入马来酸(24.6mg，0.21mmol)和水(15mL)。将所得溶液冻干过夜，获得了(-)-5-(5-(苯并[b]噻吩-5-基)-2-甲基-8-(吗啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406403622
，马来酸盐(103mg，98.8％AUC HPLC)，为灰白色固体：
mp 107-111℃；1H NMR(CD3OD，500MHz)δ7.92(d，J＝8.5Hz，1H)，7.73-7.48(br，1H)，7.59(d，J＝5.0Hz，1H)，7.33(s，1H)，7.21(d，J＝8.0Hz，1H)，7.07(s，1H)，7.03-6.52(br，2H)，6.26(s，2.3H)，4.64-4.20(br，3H)，3.83(br s，4H)，3.74-3.51(br，2H)，3.20-3.10(br，4H)，3.05-2.27(br，5H)；ESI MS m/z 379[M+H]+.
实施例104-制备(+)-5-(苯并[b]噻吩-5-基)-2-甲基-8-(嘧啶-5-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406403623
，马来酸盐
按照上面实施例103中显示的一般方法，制得了下列产物：
(+)-5-(苯并[b]噻吩-5-基)-2-甲基-8-(嘧啶-5-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂马来酸盐：
mp 111-117℃；1H NMR(CD3OD，500MHz)δ9.17(s，1H)，9.10(s，2H)，7.97(d，J＝8.5Hz，1H)，7.87(d，J＝2.0Hz，1H)，7.76-7.63(m，2H)，7.62(d，J＝5.5Hz，1H)，7.36(d，J＝5.0Hz，1H)，7.27(d，J＝8.0Hz，1H)，7.24-6.80(br，1H)，6.41-6.15(br，2H)，4.77-4.21(br，3H)，3.75-3.52(br，2H)，3.07-2.40(br，5H)；ESI MS m/z 372[M+H]+.
实施例105-制备(+)-5-(苯并[b]噻吩-5-基)-2-甲基-8-(吡嗪-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406403631
，马来酸盐
按照上面实施例103中显示的一般方法，制得了下列产物：
(+)-5-(苯并[b]噻吩-5-基)-2-甲基-8-(吡嗪-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406403632
马来酸盐：
mp 102-108℃；1H NMR(CD3OD，500MHz)δ9.14(s，1H)，8.69(d，J＝1.5Hz，1H)，8.56(d，J＝2.5Hz，1H)，8.26(d，J＝1.5Hz，1H)，8.12-8.00(br，1H)，7.98(d，J＝8.5Hz，1H)，7.74-7.63(br，1H)，7.62(d，J＝5.5Hz，1H)，7.36(d，J＝5.5Hz，1H)，7.27(d，J＝8.0Hz，1H)，7.27-6.75(br，1H)，6.26(s，2.3H)，4.79-4.31(br，3H)，3.73-3.54(br，2H)，3.10-2.73(br，4H)，2.61-2.48(br，1H)；ESI MS m/z 372[M+H]+.
实施例106-制备(+)-5-(苯并[b]噻吩-5-基)-2-甲基-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406403633
，马来酸盐
按照上面实施例103中显示的一般方法，制得了下列产物：
(+)-5-(苯并[b]噻吩-5-基)-2-甲基-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406403634
马来酸盐：
mp 105-109℃；1H NMR(CD3OD，500MHz)δ8.26(s，1H)，8.08(d，J＝8.5Hz，1H)，7.98(d，J＝8.0Hz，2H)，7.70(d，J＝8.0Hz，2H)，7.62(d，J＝5.0Hz，1H)，7.36(s，1H)，7.28(d，J＝7.0Hz，1H)，7.24-6.80(br，1H)，6.25(s，2.3H)，4.77-4.22(br，3H)，3.82-3.54(br，2H)，3.12-2.42(br，5H)，2.73(s，3H)；ESI MS m/z386[M+H]+.
实施例107-制备(+)-5-(苯并[b]噻吩-5-基)-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406403635
，马来酸盐
按照上面实施例103中显示的一般方法，制得了下列产物：
(+)-5-(苯并[b]噻吩-5-基)-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406403636
马来酸盐：
mp 117-121℃；1H NMR(CD3OD，500MHz)δ9.18(d，J＝5.0Hz，1H)，8.29(d，J＝2.0Hz，1H)，8.19(d，J＝8.0Hz，1H)，8.08-7.95(br，1H)，7.98(d，J＝8.5Hz，1H)，7.81(dd，J＝8.5，5.0Hz，1H)，7.76-7.62(br，1H)，7.63(d，J＝5.5Hz，1H)，7.37-6.87(m，2H)，7.28(d，J＝7.5Hz，1H)，6.25(s，2.3H)，4.71-4.32(br，3H)，3.82-3.50(br，2H)，3.12-2.73(br，4H)，2.64-2.45(br，1H)；ESI MS m/z 372[M+H]+.
实施例108-制备2-甲基-5-苯基-8-(三氟甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406403641
，L-酒石酸盐
步骤A：在-78℃，通过插管向2-溴-5-三氟甲基-苄腈(2.6g，10.4mmol)在甲苯(20mL)内的溶液中加入冷却至-78℃的二异丁基氢化铝(21mL，21mmol，1.0M在甲苯中的溶液)。将该溶液在-78至-50℃搅拌2小时。将水(5mL)缓慢地加到该反应中，并且让该反应温热至室温。将该混合物用NaOH调节至pH 10。将该产物用二氯甲烷萃取，用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且浓缩。将残余物通过快速色谱纯化(己烷/乙醚90∶10)，获得了所需醛(2.0g，76％)，为深色固体：
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ10.38(s，1H)，8.18(s，1H)，7.68(d，J＝8.7Hz，1H)，7.54(d，J＝8.7Hz，1H).
步骤B：在室温向得自上面步骤A的醛(2.0g，7.9mmol)、甲基胺盐酸盐(1.4g，21mmol)和三乙胺(2.1g，21mmol)在乙醇(60mL)内的溶液中加入异丙醇钛(IV)(18.4g，64.8mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜。将硼氢化钠(590mg，15.6mmol)加到该混合物中，并且将该反应混合物在室温搅拌2小时。向该反应混合物加入饱和氯化铵(mL)，并且将所得混合物在室温搅拌10分钟。将沉淀过滤，并且将滤液浓缩，获得了所需苄基胺(1.4g，66％)，为无色油状物：
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.71-7.65(m，2H)，7.37(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H)，3.87(s，2H)，2.48(s，3H)；ESI MS m/z 269[M+H]+.
步骤C：制备N-甲氧基-N-甲基丙烯酰胺：在0℃向甲氧基甲基胺盐酸盐(10.8g，111mmol)、三乙胺(11.3g，111mmol)在二氯甲烷(50mL)内的溶液中滴加在二氯甲烷(50mL)中的丙烯酰氯(10g，111mmol)。将该混合物搅拌在0℃搅拌2小时。将该反应混合物用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且浓缩，获得了所需丙烯酰胺(8.2g，64％)，为浅黄色油状物：1HNMR(CDCl3，300MHz)δ6.73(dd，J＝17.1，6.7Hz，1H)，6.43(dd，J＝17.1，2.0Hz，1H)，5.75(dd，J＝6.7，2.0Hz，1H)，3.71(s，3H)，3.26(s，3H)；ESI MS m/z 116[M+H]+.
步骤D：将得自上面步骤B的苄基胺(1.4g，5.2mmol)、乙酸(0.5mL)和得自上面步骤C的丙烯酰胺(1.2g 10.4mmol)在二氧杂环己烷(15mL)中加热回流2小时。真空除去溶剂。将残余物用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且浓缩，获得了所需酰胺(1.9g，粗产物)，为浅黄色油状物：
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.80(s，1H)，7.64(d，J＝8.3Hz，1H)，7.34(d，J＝8.3Hz，1H)，3.67(s，3H)，3.65(s，2H)，3.18(s，3H)，2.85(t，J＝7.2Hz，2H)，2.66(t，J＝7.2Hz，2H)，2.30(s，3H)；ESI MS m/z 384[M+H]+.
步骤E：在-78℃向得自上面步骤D的酰胺(1.9g，粗产物)在THF(20mL)内的溶液中滴加正丁基锂(13mL，32mmol，2.5M在己烷中的溶液)。将所得溶液在-78℃搅拌20分钟。将该反应用甲醇/水(3mL+3mL)中止反应。将该混合物用二氯甲烷稀释，用水、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且浓缩。将残余物通过快速色谱纯化(98∶1.8∶0.2至95∶4.5∶0.5二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)，获得了所需酮(400mg，32％，2个步骤)：
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.85(d，J＝8.0Hz，1H)，7.62(d，J＝8.0Hz，1H)，7.46(s，1H)，3.97(s，2H)，2.91-2.87(m，4H)，2.46(s，3H)；ESI MS m/z 244[M+H]+.
步骤F：通过插管向得自上面步骤E的酮(400mg，1.6mmol)在THF(5mL)内的于-78℃冷却的溶液中加入苯基锂，所述苯基锂是由溴苯(775mg，4.9mmol)和正丁基锂(2.0mL，5.0mmol，2.5M在己烷中的溶液)于-78℃在原位产生的。将该反应混合物在-78℃搅拌1小时。在该温度下将该反应用甲醇(0.5mL)中止反应。温热至室温后将该反应混合物用二氯甲烷稀释，用饱和氯化铵和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且浓缩。将残余物通过快速色谱纯化(95∶1.8∶0.2至95∶4.5∶0.5二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)，获得了所需5-苯并氮杂
Figure A20068003406403661
醇(250mg，49％)，为树胶状固体：
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ7.39-7.27(m，8H)，3.87(d，J＝15.5Hz，1H)，3.76(d，J＝15.5Hz，1H)3.20-3.10(m，1H)，2.77-2.72(m，1H)，2.62-2.52(m，1H)，2.42(s，3H)，2.40-2.33(m，1H)；ESI MS m/z 322[M+H]+.
步骤G：将得自上面步骤F的醇(250mg，0.78mmol)溶解在三氟乙酸(2mL)中，并且将该溶液在室温搅拌5分钟。将该溶液转移到帕尔瓶中，将甲醇(20mL)加到该瓶中。向该瓶中加入以碳为载体的氢氧化钯(II)(10wt％，0.5g)。将该混合物在室温氢化(25psi)25分钟。将催化剂经由硅藻土垫过滤，并且将滤液浓缩。使用饱和NaHCO3将滤液调节至pH 9，并且将该产物用二氯甲烷萃取。将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且浓缩。将残余物通过快速色谱纯化(95∶1.8∶0.2至95∶4.5∶0.5二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)，获得了所需苯并氮杂
Figure A20068003406403662
(230mg，97％)，为无色油状物。
步骤H：向苯并氮杂(20.6mg，0.067mmol)在甲醇(0.5mL)内的溶液中加入L-酒石酸(11mg，0.073mmol)，然后缓慢地加入水(5mL)。将所得溶液冻干过夜，获得了2-甲基-5-苯基-8-(三氟甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406403664
，L-酒石酸盐(31mg，100％，AUC HPLC＞98.1％)，为白色固体：
mp 134-136℃；1H NMR(CD3OD，500MHz)δ7.80(s，1H)，7.61(d，J＝7.6Hz，1H)，7.43-7.40(m，2H)，7.33(t，J＝7.4Hz，1H)，7.22(d，J＝7.4Hz，2H)，7.00(br，1H)，4.68-4.66(m，2H)，4.45(s，4H)，4.41-4.38(m，1H)，3.64-3.55(m，2H)，2.88(s，3H)，2.62-2.55(m，1H)，2.42-2.39(m，1H)；ESI MS m/z 306[M+H]+.
实施例109-制备7-氟-8-甲氧基-2-甲基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406403671
，L-酒石酸盐
步骤A：在室温向3-甲氧基-4-氟苯甲醛(8.4g，54.5mmol)在甲醇(150mL)内的溶液中加入甲基胺(40％在水中的溶液，7.2mL，82mmol)。将该反应混合物冷却至0℃，向该溶液中分批加入硼氢化钠(2.07g，82mmol)。将该反应混合物在0℃搅拌2小时。除去溶剂。将残余物溶解在水中，并且将该产物用二氯甲烷萃取。将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且浓缩，获得了苄基胺(9.2g，定量)，为无色液体：
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.04-6.95(m，2H)，6.83-6.78(m，1H)，3.90(s，3H)，3.70(s，2H)，2.45(s，3H)；ESIMS m/z 170[M+H]+.
步骤B：将得自上面步骤A的苄基胺(9.2g，22mmol)、乙酸(2mL)和丙烯酸乙酯(50mL，250mmol)的溶液于100℃加热2小时。真空除去溶剂。将残余物用二氯甲烷稀释，用碳酸氢钠、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且浓缩，获得了所需的酯(14.0g，粗产物)，为浅黄色油状物：
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ7.02-6.95(m，2H)，6.80-6.75(m，1H)，4.13(q，J＝7.1Hz，2H)，3.89(s，3H)，3.46(s，2H)，2.73(t，J＝7.2Hz，2H)，2.51(t，J＝7.2Hz，2H)，2.21(s，3H)，1.26(t，J＝7.1Hz，3H)；ESI MS m/z 270[M+H]+.
步骤C：在室温向得自步骤B的酯(14.0g，粗产物)在甲醇(100mL)内的溶液中加入NaOH溶液(2.5g，62.5mmol，31ml H2O)。将该溶液在室温搅拌过夜。除去溶剂，并且将残余物与苯共沸。将残余物真空干燥，获得了白色固体(15.0g，粗产物)。将白色固体(9.0g，粗产物)和多磷酸(80g)合并，并且在130℃加热过夜。冷却至室温后，将该反应混合物用水稀释，然后用NaOH调节至pH 9。将该产物用二氯甲烷萃取。将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且浓缩，获得了所需酮(3.3g，45％，对于3个步骤)：
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.57(d，J＝11.6Hz，1H)，6.74(d，J＝7.7Hz，1H)，3.95(s，3H)，3.89(s，2H)，2.86-2.80(m，4H)，2.43(s，3H)；ESI MS m/z 224[M+H]+.
步骤D：向得自上面步骤C的酮(820mg，3.8mmol)在THF(10mL)内的冷却至-78℃的溶液中加入苯基锂，所述苯基锂是由溴苯(1.8g，11.5mmol)和正丁基锂(4.6mL，11.5mmol，2.5M在己烷中的溶液)于-78℃新制备的。将该反应混合物在-78℃搅拌1小时。在该温度将该反应用甲醇(1mL)中止反应。温热至室温后将该反应混合物用二氯甲烷稀释，用饱和氯化铵和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且浓缩。将残余物通过快速色谱纯化(98∶1.8∶0.2至95∶4.5∶0.5二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)，获得了所需苯并氮杂醇(850mg，74％)，为浅黄色固体：ESI MS m/z302[M+H]+。
步骤E：将得自上面步骤D的醇(850mg，2.82mmol)溶解在三氟乙酸(3mL)中，并且将该溶液在室温搅拌5分钟。将该溶液转移到帕尔瓶中，将甲醇(20mL)加到该瓶中。向该瓶中加入以碳为载体的氢氧化钯(II)(10wt％，300mg)。将该反应混合物在室温氢化(25psi)30分钟。将催化剂经由硅藻土垫过滤。将滤液浓缩，并且将残余物用NaOH调节至pH 9。将该产物用二氯甲烷萃取。将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且浓缩。将残余物通过快速色谱纯化(98∶1.8∶0.2至95∶4.5∶0.5二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)，获得了苯并氮杂(820mg，定量)，为浅棕色油状物：
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.39-7.29(m，3H)，7.17(d，J＝7.2Hz，2H)，6.79(d，J＝8.6Hz，1H)，6.35-6.31(m，1H)，4.21(d，J＝9.8Hz，1H)，3.89(d，J＝14.0Hz，1H)，3.87(s，2H)，3.66(d，J＝14.0Hz，1H)，3.15-3.10(m，1H)，2.91-2.84(m，1H)，2.36(s，3H)，2.32-2.27(m，1H)，2.08-2.04(m，1H)；ESI MS m/z 286.
将该化合物(80mg)通过HPLC进一步纯化，获得了27mg纯产物。
步骤F：向得自步骤E的产物(27mg，0.095mmol)在甲醇(1mL)内的溶液中加入L-酒石酸(14mg，0.095mmol)，然后缓慢地加入水(5mL)。将所得溶液冻干过夜，获得了7-氟-8-甲氧基-2-甲基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406403691
，L-酒石酸盐(36mg，88％，AUC HPLC 98.1％)，为白色固体：
mp 110-112℃；1HNMR(CD3OD，500MHz)
Figure A20068003406403692
-7.39(m，2H)，7.33-7.31(m，1H)，7.22-7.20(m，3H)，6.48(br，1H)，4.60-4.45(m，2H)，4.42(s，3H)，4.28(d，J＝9.2Hz，1H)，3.89(s，3H)，2.59-2.50(m，2H)，2.86(s，3H)，2.60-2.50(m，1H)，2.38-2.35(m，1H)；ESI MSm/z 286[M+H].
实施例110-制备9-氟-8-甲氧基-2-甲基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406403693
-5-醇，L-酒石酸盐
步骤A：在室温向2-氟-3-甲氧基苯甲醛(5.0g，32mmol)、甲基胺盐酸盐(4.38g，63.8mmol)和三乙胺(6.54g，63.8mmol)在乙醇(100ml)内的溶液中加入异丙醇钛(IV)(18.4g，64.8mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜。将硼氢化钠(1.84g，48.6mmol)加到该混合物中，并且将该反应混合物在室温搅拌2小时。向该反应混合物中加入饱和氯化铵(100mL)，并且将所得混合物在室温搅拌10分钟。将沉淀过滤，并且将滤液浓缩，获得了浅棕色油状物：
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.13-7.07(m，2H)，6.98-6.91(m，1H)，4.01(s，2H)，3.89(s，3H)，2.51(s，3H)；ESIMS m/z 170[M+H]+.
步骤B：将得自上面步骤A的苄基胺(3.7g，22mmol)、乙酸(1mL)和丙烯酸乙酯(40mL，200mmol)在100℃加热2小时。真空除去溶剂。将残余物用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且浓缩，获得了所需的酯(4.5g，粗产物)，为浅黄色油状物：
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.07-6.83(m，3H)，4.13(q，J＝7.1Hz，2H)，3.91(s，3H)，3.60(s，2H)，2.75(t，J＝7.2Hz，2H)，2.53(t，J＝7.2Hz，2H)，2.23(s，3H)，1.24(t，J＝7.1Hz，3H)；ESI MS m/z 270[M+H]+.
步骤C：在室温向得自步骤B的酯(4.5g，粗产物)在甲醇(50mL)内的溶液中加入2N NaOH(50mL)。将该溶液在室温搅拌过夜。除去溶剂，并且将残余物与苯共沸。将残余物真空干燥，获得了白色固体。将白色固体和多磷酸(60g)在130℃加热过夜。冷却至室温后，将该反应混合物用水稀释，然后用NaOH调节至pH 9。将该产物用二氯甲烷萃取。将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且浓缩。将残余物通过快速色谱纯化(95∶4.5∶0.5二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)，获得了所需酮(720mg，19％，对于2个步骤)：
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.60-7.58(m，1H)，6.95-6.91(m，1H)，4.04(s，2H)，3.94(s，3H)，2.85-2.75(m，4H)，2.44(s，3H)；ESI MS m/z 224[M+H]+.
步骤D：向得自上面步骤C的酮(720mg，3.22mmol)在THF(6mL)内的于-78℃冷却的溶液中滴加苯基锂(3.6mL，6.4mmol，1.8M在THF中的溶液)。将该反应混合物在-78℃搅拌1小时。在该温度下将该反应用甲醇(0.5mL)中止反应。温热至室温后将该反应混合物用二氯甲烷稀释，用饱和氯化铵和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且浓缩。将残余物通过快速色谱纯化(95∶1.8∶0.2至95∶4.5∶0.5二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)，获得了所需5-苯并氮杂
Figure A20068003406403701
醇(760mg，78％)，为树胶状固体。向该5-苯并氮杂醇(50mg，0.16mmol)在甲醇(1mL)内的溶液中加入L-酒石酸(24mg，0.16mmol)，然后缓慢地加入水(5mL)。将所得溶液冻干过夜，获得了9-氟-8-甲氧基-2-甲基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406403703
-5-醇，酒石酸盐(62mg，84％，AUC HPLC＞99％)，为白色固体：
mp 130-132℃；1H NMR(CD3OD，500MHz)δ7.42-7.33(m，5H)，7.06-6.92(m，2H)，4.91-4.74(m，2H)，4.42(s，3H)，4.19-
Figure A20068003406403704
(m，1H)，3.87(s，3H)，3.753.65(m，1H)，3.38-3.32(m，1H)，2.88-2.83(m，4H)，2.39-2.34(m，1H)；ESIMS m/z 302[M+H]+.
实施例111-制备8-甲氧基-2-甲基-5-(4-(三氟甲基)苯基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406403711
-5-醇，L-酒石酸盐
按照上面实施例110中显示的一般方法，制得了下列产物：8-甲氧基-2-甲基-5-(4-(三氟甲基)苯基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406403712
-5-醇，酒石酸盐：
1H NMR(CD3OD，500MHz)δ7.23(d，J＝8.5Hz，2H)，7.60-7.59(m，2H)，7.02-6.89(m，3H)，4.87-4.79(m，2H)，4.42(s，2H)，4.28-4.19(m，1H)，3.85-3.80(m，4H)，3.38-3.32(m，1H)，2.94-2.88(m，4H)，2.20-2.14(m，1H)；ESI MS m/z 352[M+H]+.
实施例112-制备5-(3，4-二氟苯基)-8-甲氧基-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406403713
-5-醇，柠檬酸盐
按照上面实施例110中显示的一般方法，制得了下列产物：5-(3，4-二氟苯基)-8-甲氧基-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406403714
-5-醇，柠檬酸盐：
mp 75-77℃；1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.40-7.24(m，2H)，7.15-7.10(m，1H)，7.05-7.00(m，1H)，6.99(d，J＝2.6Hz，1H)，6.91-6.86(m，1H)，4.72-4.58(m，1H)，4.25(d，J＝13.9Hz，1H)，3.90(s，3H)，3.83-3.80(m，1H)，3.45-3.39(m，1H)，2.88(s，2H)，2.86-2.82(m，3H)，2.82(d，J＝15.5Hz，2H)，2.73(d，J＝15.5Hz，2H)，2.70-2.66(m，1H)，2.34-2.28(m，1H)；ESIMS m/z 320[M+H]+.
实施例113-制备(+)-5-(2-氟苯基)-2-甲基-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406403715
，L-酒石酸盐和(-)-5-(2-氟苯基)-2-甲基-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406403716
，L-酒石酸盐
步骤A：在室温向间甲氧基苯甲醛(205g，1.5mol)在甲醇(800mL)内的溶液中加入甲基胺(130mL 40％在水中的溶液，1.5mol)。将所得溶液冷却至0℃，并且向其中分批加入硼氢化钠(83g，2.3mol)。将该反应溶液在0℃搅拌2小时，然后将其温热至室温，真空浓缩并且用水稀释。将有机相分离，用乙酸乙酯稀释，用1∶1水/盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了所需苄基胺(158.5g，70％产率)，为澄清油状物。将合并的水萃取液用二氯甲烷萃取(3×)。将合并的二氯甲烷萃取液用1∶1水/盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了所需苄基胺(66.7g，29％产率)，为澄清油状物：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.24(t，J＝8.4Hz，1H)，6.91-6.78(m，3H)，3.81(s，3H)，3.73(s，2H)，2.46(s，3H).
步骤B：向得自上面步骤A的苄基胺(30g，198mmol)和丙烯酸乙酯(65mL，600mmol)的混合物中加入乙酸(6mL)。将所得混合物加热回流90分钟，然后冷却至室温，并且真空浓缩。将所获得的残余物溶解在二氯甲烷中，用碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩。获得了粗产物，其不用进一步纯化而直接用于下一步骤：
1H NMR(500MGz，CDCl3)δ7.21(t，J＝8.0Hz，1H)，6.88-6.87(m，2H)，6.79(dd，J＝8.0，2.5Hz，1H)，4.14(q，J＝7.0Hz，2H)，3.80(s，3H)，3.49(s，2H)，2.74(t，J＝7.0Hz，2H)，2.51(t，J＝7.0Hz，2H)，2.21(s，3H)，1.25(t，J＝7.0Hz，3H).
步骤C：向得自上面步骤B的酯(198mmol)在甲醇(500mL)内的溶液中加入氢氧化钠水溶液(200mL，2M)。将所得混合物在室温搅拌3小时，并且然后真空浓缩。将所获得的残余物溶解在水中，调节至pH 7，用氯仿(3×)和3∶1氯仿/2-丙醇(3×)萃取。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了所需酸(25g，56％产率)，为浅绿色油状物，其不用进一步纯化而直接用于下一步骤。
步骤D：将得自上面步骤C的酸(24.0g，107mmol)和多磷酸(180g)的混合物在100-110℃加热18小时。将所得浆液溶解在二氯甲烷和水中，用碳酸氢钠和碳酸钠碱化至pH＞8，然后用二氯甲烷萃取(5×)。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，并且真空浓缩。将所获得的残余物通过快速柱色谱纯化(99∶0.9∶0.1至95∶4.5∶0.5二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)，获得了所需酮(8.5g，39％)，为暗红色油状物：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.81(d，J＝8.5Hz，1H)，6.87(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，6.90(d，J＝2.5Hz，1H)，3.91(s，2H)，3.86(s，3H)，2.86-2.80(m，4H)，2.42(s，3H)；ESI MS m/z 206[M+H]+.
步骤E：在-78℃向2-溴氟苯(0.66mL，6.0mmol)在THF(25mL)内的溶液中滴加n-BuLi(2.4mL，6.0mmol，2.5M在己烷中的溶液)。加入完成后，将该反应溶液在-78℃搅拌30分钟。然后向该溶液中迅速加入得自上面步骤D的酮(1.0g，5.0mmol)在THF(5mL)中的冷(-78℃)溶液。将该反应溶液在-78℃搅拌3小时，然后用饱和碳酸氢钠水溶液中止反应。将所得混合物温热至室温，用二氯甲烷萃取(3×)，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩。将所获得的粗产物通过快速柱色谱纯化(99∶0.9∶0.1至88∶10.8∶1.2二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)，获得了所需叔醇(0.76g，50％)，为淡红色油状物：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.71(t，J＝7.5Hz，1H)，7.32--7.27(m，1H)，7.19(td，J＝7.5，1.0Hz，1H)，7.01(ddd，J＝12.0，8.5，1.0Hz，1H)，6.81(d，J＝8.5Hz，1H)，6.67(d，J＝2.5Hz，1H)，6.59(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，5.25-4.70(br，1H)，3.95(d，J＝16.0Hz，1H)，3.76(d，J＝15.5Hz，1H)，3.76(s，3H)，3.18(td，J＝11.0，6.5Hz，1H)，2.88-2.80(m，1H)，2.65(ddd，J＝11.5，6.5，3.0Hz，1H)，2.47(s，3H)，2.19(ddd，J＝14.5，6.0，3.0Hz，1H)；ESI MS m/z 302[M+H]+.
步骤F：向得自上面步骤E的叔醇(0.76g，2.5mmol)在三氟乙酸(3mL)和乙醇(30mL)内的溶液中加入氢氧化钯(II)(0.5g)。将该反应溶液在氢气(30psi)下摇动15小时。将所得反应混合物经由硅藻土垫过滤，并且将滤液真空浓缩。所获得的8-甲氧基苯并氮杂不用进一步纯化而直接用于下一步骤：ESI MS m/z 286[M+H]+。
步骤G：向得自上面步骤F的8-甲氧基苯并氮杂
Figure A20068003406403732
(2.5mmol)在乙酸(30mL)内的溶液中加入氢溴酸(48％水溶液，30mL)。将该反应溶液在100℃加热16小时，冷却至室温，并且真空浓缩。将所获得的残余物溶解在二氯甲烷和水中，然后小心地用饱和碳酸氢钠水溶液中和至pH＞8。将有机萃取液分离，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了所需苯酚(0.58g，85％产率)，为棕色固体，其不用进一步纯化而直接用于下一步骤：
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.28-7.22(m，1H)，7.18-7.04(m，3H)，6.56(d，J＝2.5Hz，1H)，6.45(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，6.43-6.31(m，1H)，4.50(d，J＝9.0Hz，1H)，3.95(d，J＝13.5Hz，1H)，3.67(d，J＝9.0Hz，1H)，3.16-3.08(m，1H)，2.95-2.90(m，1H)，2.43(s，3H)，2.42-2.34(m，1H)，2.05-2.01(m，1H)；ESI MSm/z 272[M+H]+.
步骤H：在0℃向得自上面步骤G的苯酚(0.57g，2.1mmol)在二氯甲烷(30mL)内的溶液中加入吡啶(0.34mL，4.2mmol)和三氟甲磺酸酐(0.39mL，2.3mmol)。将所得反应混合物在0℃搅拌2小时，然后将其用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩。将所获得的粗产物通过快速柱色谱纯化(乙酸乙酯至97∶3乙酸乙酯/甲醇)，获得了所需三氟甲磺酸酯(0.66g，77％产率)，为黄色油状物：
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.33-7.28(m，1H)，7.23-7.04(m，4H)，6.95(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，6.63(d，J＝8.5Hz，1H)，4.59(d，J＝10.0Hz，1H)，4.11(d，J＝14.5Hz，1H)，3.76(d，J＝14.5Hz，1H)，3.17-3.13(m，1H)，3.06-3.00(m，1H)，2.40-2.32(m，1H)，2.37(s，3H)，2.00-1.97(m，1H).
步骤I：向得自上面步骤H的三氟甲磺酸酯(0.66g，1.6mmol)和二(频哪醇)二硼(0.51g，2.0mmol)在DMSO(18mL)内的溶液中加入乙酸钾(0.48g，4.9mmol)。将所得混合物用氩气吹扫10分钟，然后向其中加入二氯化[1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加成物(0.13g，0.16mmol)。将该反应溶液再用氩气脱气5分钟，然后在80℃加热1小时。然后将所得反应溶液冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，用水洗涤(2×)和盐水，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩。该硼酸酯粗产物不用进一步纯化而直接用于下一步骤。
步骤J：向得自上面步骤I的硼酸酯(1.6mmol)、3-氯-6-甲基哒嗪(0.41g，3.2mmol)和碳酸钠(0.51g，4.8mmol)内的混合物中加入DMF(12mL)和水(3mL)。将所得溶液用氩气吹扫10分钟，然后向其中加入二氯化[1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加成物(65mg，0.08mmol)。将该反应混合物用氩气吹扫5分钟，然后在80℃加热2小时。将该反应溶液然后冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，用水洗涤(2×)，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩。将所获得的粗产物通过快速柱色谱纯化(二氯甲烷至90∶9∶1二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)和制备薄层色谱纯化(90∶9∶1二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)，获得了所需苯并氮杂
Figure A20068003406403751
(0.15g，27％)，为棕色泡沫状物：
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.96(d，J＝2.0Hz，1H)，7.73-7.71(m，1H)，7.70(d，J＝9.0Hz，1H)，7.34(d，J＝9.0Hz，1H)，7.32-7.24(m，2H)，7.18(t，J＝7.0Hz，1H)，7.13-7.05(m，1H)，6.73(d，J＝8.0Hz，1H)，4.66(d，J＝9.5Hz，1H)，4.15(d，J＝14.5Hz，1H)，3.90(d，J＝14.5Hz，1H)，3.16(d，J＝11.0Hz，1H)，3.06-3.01(m，1H)，2.74(s，3H)，2.43-2.37(m，1H)，2.40(s，3H)，2.06-2.03(m，1H).
步骤K：将得自上面步骤J的外消旋苯并氮杂
Figure A20068003406403752
(0.15g)通过制备手性HPLC拆分(CHIRALPAK AD柱，使用80∶20∶0.1庚烷/2-丙醇/二乙胺作为洗脱剂)，获得了(+)-对映体[[α]25 D+12.8°(c 0.13，甲醇)](50mg)和(-)-对映体[[α]25 D-23.0°(c 0.21，甲醇)](59mg)。
步骤L：向得自上面步骤K的(+)-对映体(50mg，0.14mmol)在甲醇(2mL)内的溶液中加入L-酒石酸(21mg，0.14mmol)和水(10mL)。将所得溶液冻干过夜，获得了(+)-5-(2-氟苯基)-2-甲基-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406403753
，L-酒石酸盐(70mg，＞99.0％AUCHPLC)，为灰白色固体：
1H NMR(CD3OD，500MHz)δ8.19(s，1H)，8.06(d，J＝8.5Hz，1H)，7.91(dd，J＝8.0，1.5Hz，1H)，7.68(d，J＝9.0Hz，1H)，7.44-7.30(m，2H)，7.28(t，J＝7.0Hz，1H)，7.20(t，J＝9.5Hz，1H)，6.86(d，J＝6.5Hz，1H)，4.93-4.76(m，2H)，4.46(d，J＝14.5Hz，1H)，4.40(s，2H)，3.57-3.53(br 2H)，2.87(s，3H)，2.72(s，3H)，2.62-2.52(br，1H)，2.37(d，J＝13.5Hz，1H)；ESI MS m/z 348[M+H]+.
向得自上面步骤K的(-)-对映体(59mg，0.17mmol)在甲醇(2mL)内的溶液中加入L-酒石酸(25mg，0.17mmol)和水(10mL)。将所得溶液冻干过夜，获得了(-)-5-(2-氟苯基)-2-甲基-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406403761
，L-酒石酸盐(82mg，＞99.0％AUCHPLC)，为灰白色固体：
1H NMR(CD3OD，500MHz)δ8.19(s，1H)，8.06(d，J＝8.5Hz，1H)，7.91(dd，J＝8.0，1.5Hz，1H)，7.68(d，J＝9.0Hz，1H)，7.44-7.30(m，2H)，7.28(t，J＝7.0Hz，1H)，7.20(t，J＝9.5Hz，1H)，6.86(d，J＝6.5Hz，1H)，4.93-4.76(m，2H)，4.46(d，J＝14.5Hz，1H)，4.40(s，2H)，3.57-3.53(br，2H)，2.87(s，3H)，2.72(s，3H)，2.62-2.52(br，1H)，2.37(d，J＝13.5Hz，1H)；ESIMS m/z 348[M+H]+.
实施例114-制备9-氟-2-甲基-8-(6-甲基哒嗪-基)-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406403762
，柠檬酸盐(对映体1和2)
按照上面实施例110中显示的一般方法，制得了下列产物：9-氟-2-甲基-8-(6-甲基哒嗪-基)-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406403763
，柠檬酸盐，对映体1：
mp 123-125℃；1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ7.97(d，J＝8.7Hz，1H)，7.82(t，J＝8.0Hz，1H)，7.71(d，J＝8.7Hz，1H)，7.46-7.42(m，2H)，7.36-7.33(m，1H)，7.27(d，J＝7.5Hz，1H)，6.82(br，1H)，4.72-4.68(m，2H)，4.60-4.58(m，1H)，3.64-3.61(m，2H)，2.92(s，3H)，2.87-2.74(m，10H)，2.74(s，3H)，2.61-2.64(m，1H)，2.48-2.44(m，1H)；ESI MS m/z 348[M+H]；
9-氟-2-甲基-8-(6-甲基哒嗪-基)-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406403764
柠檬酸盐，对映体2：mp 96-98℃；1HNMR(DMSO-d6，500MHz)δ7.97(d，J＝8.7Hz，1H)，7.82(t，J＝8.0Hz，1H)，7.71(d，J＝8.7Hz，1H)，7.46-7.42(m，2H)，7.36-7.33(m，1H)，7.27(d，J＝7.5Hz，1H)，6.82(br，1H)，4.72-5.68(m，2H)，4.60-4.58(m，1H)，3.64-3.61(m，2H)，2.92(s 3H)，2.87-2.74(m，10H)，2.74(s，3H)，2.61-2.64(m，1H)，2.48-2.44(m，1H)；ESI MS m/z348[M+H].
(额外的质子来自于2.5当量柠檬酸)
实施例115-制备9-氟-2-甲基-5-苯基-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂，L-酒石酸盐(对映体1和2)
按照上面实施例110中显示的一般方法，制得了下列产物：9-氟-2-甲基-5-苯基-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406403772
，酒石酸盐，对映体1：
mp 106-108℃；1HNMR(CD3OD，500MHz)δ9.20(d，J＝4.5Hz，1H)，8.09(d，J＝8.6Hz，1H)，7.83-7.81(m，2H)，7.43(t，J＝7.4Hz，2H)，7.34(t，J＝7.3Hz，1H)，7.28(d，J＝7.9Hz，1H)，6.82(br，1H)，4.70(d，J＝9.2Hz，1H)，4.63-4.60(m，2H)，4.43(s，3H)，3.60-3.50(m，2H)，2.86(s，3H)，2.65-2.55(m，1H)，2.49-2.38(m，1H)；ESI MS m/z 334[M+H]；9-氟-2-甲基-5-苯基-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂，酒石酸盐，对映体2：
mp 98-100℃；1H NMR(CD3OD，500MHz)δ9.20(d，J＝4.5Hz，1H)，8.09(d，J＝8.6Hz，1H)，7.83-7.81(m，2H)，7.43(t，J＝7.4Hz，2H)，7.34(t，J＝7.3Hz，1H)，7.28(d，J＝7.9Hz，1H)，6.82(br，1H)，4.70(d，J＝9.2Hz，1H)，4.63-4.60(m，2H)，4.43(s，3H)，3.60-3.50(m，2H)，2.86(s，3H)，2.65-2.55(m，1H)，2.49-2.38(m，1H)；ESI MS m/z 334[M+H].
实施例116-制备(+)-7-氟-2-甲基-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406403774
，酒石酸盐和(-)-7-氟-2-甲基-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406403775
，L-酒石酸盐
按照上面实施例110中显示的一般方法，制得了下列产物：(+)-7-氟-2-甲基-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406403776
酒石酸盐：
mp 112-114℃；1HNMR(CD3OD，500MHz)δ8.10(d，J＝7.2Hz，1H)，7.97(d，J＝8.7Hz，1H)，7.69(d，J＝8.7Hz，1H)，7.47-7.44(m，2H)，7.38-7.35(m，1H)，7.29(d，J＝7.2Hz，1H)，6.65(br，1H)，4.78-4.65(m，2H)，4.45-4.43(m，1H)，4.40(s，2H)，3.69-3.60(m，2H)，2.86(s，3H)，2.74(s，3H)，2.65-2.58(m，1H)，2.44-2.41(m，1H)；ESI MS m/z 334[M+H]；
(-)-7-氟-2-甲基-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406403781
，酒石酸盐：
mp 102-104℃；1H NMR(CD3OD，500MHz)δ8.10(d，J＝7.2Hz，1H)，7.97(d，J＝8.7Hz，1H)，7.69(d，J＝8.7Hz，1H)，7.47-7.44(m，2H)，7.38-7.35(m，1H)，7.29(d，J＝7.2Hz，1H)，6.65(br，1H)，4.78-4.65(m，2H)，4.45-4.43(m，1H)，4.40(s，2H)，3.69-3.60(m，2H)，2.86(s，3H)，2.74(s，3H)，2.65-2.58(m，1H)，2.44-2.41(m，1H)；ESI MS m/z 334[M+H].
实施例117-制备2-甲基-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂，L-酒石酸盐(对映体1和2)
按照上面实施例110中显示的一般方法，制得了下列产物：2-甲基-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406403783
，酒石酸盐，对映体1：
mp 100-102C；1H NMR(CD3OD，500MHz)δ8.23(s，1H)，8.07(d，J＝8.8Hz，1H)，7.97(d，J＝8.2Hz，1H)，7.70-7.63(m，3H)，7.57-7.55(m，2H)，4.87-4.73(m，2H)，4.50-4.40(m，5H)，3.65-3.50(m，2H)，2.92(s，3H)，2.72(s，3H)，2.66-2.64(m，1H)，2.46-2.43(m，1H)；ESI MS m/z 398[M+H]；
2-甲基-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406403784
，酒石酸盐，对映体2：
mp 108-110℃；1H NMR(CD3OD，500MHz)δ8.23(s，1H)，8.07(d，J＝8.8Hz，1H)，7.97(d，J＝8.2Hz，1H)，7.70-7.63(m，3H)，7.57-7.55(m，2H)，4.87-4.73(m，2H)，4.50-4.40(m，4H)，3.65-3.50(m，2H)，2.92(s，3H)，2.72(s，3H)，2.66-2.64(m，1H)，2.46-2.43(m，1H)；ESI MS m/z 398[M+H].
实施例118-制备(+)-2-甲基-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-5-(4-三氟甲氧基)苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406403791
，L-酒石酸盐和(-)-2-甲基-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-5-(4-三氟甲氧基)苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406403792
，L-酒石酸盐
按照上面实施例110中显示的一般方法，制得了下列产物：(+)-2-甲基-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-5-(4-三氟甲氧基)苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂，酒石酸盐：
mp116-118℃；1H NMR(CD3OD，500MHz)δ8.21(s，1H)，8.08(d，J＝8.6Hz，1H)，7.98(d，J＝8.0Hz，1H)，7.69(d，J＝8.6Hz，1H)，7.38-7.33(m，4H)，6.99(br，1H)，4.73-4.71(m，2H)，4.45-4.41(m，3H)，3.65-3.55(m，2H)，2.90(s，3H)，2.72(s，3H)，2.61-2.59(m，1H)，2.48-2.40(m，1H)；ESI MS m/z 414[M+H]；
(-)-2-甲基-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-5-(4-三氟甲氧基)苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406403794
，酒石酸盐：
mp 118-120℃；1H NMR(CD3OD，500MHz)δ8.21(s，1H)，8.08(d，J＝8.6Hz，1H)，7.98(d，J＝8.0Hz，1H)，7.69(d，J＝8.6Hz，1H)，7.38-7.33(m，4H)，6.99(br，1H)，4.73-4.71(m，2H)，4.45-4.41(m，3H)，3.65-3.55(m，2H)，2.90(s，3H)，2.72(s，3H)，2.61-2.59(m，1H)，2.48-2.40(m，1H)；ESI MS m/z 414[M+H].
实施例119-制备(+)-5-(3，4-二氟苯基)-2-甲基-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406403795
，L-酒石酸盐和(-)-5-(3，4-二氟苯基)-2-甲基-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂，L-酒石酸盐
按照上面实施例110中显示的一般方法，制得了下列产物：
(+)-5-(3，4-二氟苯基)-2-甲基-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406403801
，L-酒石酸盐：
mp100-102℃；1H NMR(CD3OD，500MHz)δ8.19(s，1H)，8.09(d，J＝8.7Hz，1H)，8.00(d，J＝7.8Hz，1H)，7.69(d，J＝8.7Hz，1H)，7.36-7.28(m，1H)，7.24-7.16(m，1H)，7.07-6.95(m，2H)，4.68(d，J＝8.3Hz，2H)，4.45(d，J＝11.7Hz，1H)，4.40(s，2H)，3.59(br，2H)，2.89(s，3H)，2.72(s，3H)，2.53-2.50(m，1H)，2.49-2.47(m，1H)；ESI MS m/z 366[M+H]+；
(-)-5-(3，4-二氟苯基)-2-甲基-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406403802
，L-酒石酸盐：
mp 100-104℃；1H NMR(CD3OD，500MHz)δ8.19(s，1H)，8.09(d，J＝8.7Hz，1H)，8.00(d，J＝7.8Hz，1H)，7.69(d，J＝8.7Hz，1H)，7.36-7.28(m，1H)，7.24-7.16(m，1H)，7.07-6.95(m，2H)，4.68(d，J＝8.3Hz，2H)，4.45(d，J＝11.7Hz，1H)，4.40(s，2H)，3.59(br，2H)，2.89(s，3H)，2.72(s，3H)，2.53-2.50(m，1H)，2.49-2.47(m，1H)；ESI MS m/z 366[M+H]+.
实施例120-制备(+/-)-2-(8-甲氧基-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406403803
-5-基)噻唑，柠檬酸盐
步骤A：在室温向间甲氧基苯甲醛(205g，1.5mol)在甲醇(800mL)内的溶液中加入40％甲基胺在水中的溶液(130mL，1.5mol)。将所得溶液冷却至0℃，然后分批加入硼氢化钠(83g，2.3mol)。将该反应溶液在0℃搅拌2小时，然后温热至室温。将所得反应混合物真空浓缩，并且用水稀释。将有机相分离，用乙酸乙酯稀释，用1∶1水/盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了所需苄基胺(158.5g，70％)，为澄清油状物。将合并的水萃取液用二氯甲烷萃取(3×)。将合并的有机萃取液用1∶1水/盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了所需苄基胺(66.7g，29％)，为澄清油状物：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.24(t，J＝8.4Hz，1H)，6.91-6.78(m，3H)，3.81(s，3H)，3.73(s，2H)，2.46(s，3H).
步骤B：在0℃将丙烯酸乙酯(33.0mL，298mmol)加到得自上面步骤A的苄基胺(15.0g，99.2mmol)和乙酸(3mL)的搅拌着的混合物中。将该混合物在80℃加热4小时和让其冷却至室温，然后用二氯甲烷稀释(300mL)。将该反应混合物用饱和NaHCO3洗涤，用Na2SO4干燥，并且真空浓缩。将残余物用甲苯处理，并且将所得溶液真空浓缩以除去残余丙烯酸乙酯，获得了酯(25.0g，100％)，为无色油状物：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.22(t，J＝8.0Hz，1H)，6.89-6.86(m，2H)，6.78(dd，J＝8.2，2.5Hz，1H)，4.13(q，J＝7.1Hz，2H)，3.80(s，3H)，3.48(s，2H)，2.74(t，J＝7.2Hz，2H)，2.51(t，J＝7.2Hz，2H)，2.21(s，3H)，1.25(t，J＝7.1Hz，3H).
步骤C：在室温向得自上面步骤B的酯(25.0g，99.2mmol)在甲醇(210mL)内的搅拌着的溶液中加入NaOH(4.0g，100.0mmol)在水(90mL)中的溶液。16小时后，将该反应混合物真空浓缩。将残余物用甲苯处理，并且将所得溶液真空浓缩以除去残余水，获得了钠盐(24.5g，100％)，为白色固体：
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.20(t，J＝7.9Hz，1H)，6.93-6.85(m，2H)，6.79(dd，J＝8.2，1.7Hz，1H)，4.91(s，2H)，3.78(s，3H)，2.78-2.72(m，2H)，2.45-2.38(m，2H)，2.20(s，3H).
步骤D：在缓慢搅拌于氮气下，将得自上面步骤C的钠盐(24.3g，99.2mmol)和85％多磷酸(200g)的混合物在100-110℃加热16小时。将该反应烧瓶在冰浴中冷却，并且加入水直至粘稠反应混合物溶解.通过缓慢地加入6N NaOH将该溶液调节至pH 8-9，并且将水相用二氯甲烷(3×500mL)萃取。将合并的萃取液用Na2SO4干燥，并且真空浓缩，获得了酮(12.05g，60％)，为棕色油状物，将其在-20℃贮存：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.82(d，J＝8.6Hz，1H)，6.87(dd，J＝8.6，2.5Hz，1H)，6.69(d，J＝2.5Hz，1H)，3.92(s，2H)，3.87(s，3H)，2.87-2.78(m，4H)，2.43(s，3H)；ESI MS m/z 206[M+H]+.
步骤E：在-78℃于氮气下，向噻唑(0.69mL，9.72mmol)在THF(15mL)内的搅拌着的溶液中滴加正丁基锂(3.90mL 2.5M在己烷中的溶液，9.72mmol)。30分钟后，加入得自上面步骤D的酮(0.50g，2.43mmol)在THF(5mL)中的溶液，并且将该混合物搅拌2小时，然后加入甲醇(5mL)。将该反应混合物温热至室温，然后用乙醚与盐水分配。将有机层用Na2SO4干燥，并且真空浓缩。通过快速柱色谱纯化(50-100％二氯甲烷/(二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵；90∶9∶1v/v))，获得了醇(475mg，67％)，为紫色固体：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.82(d，J＝3.3Hz，1H)，7.33(d，J＝3.3Hz，1H)，6.95-6.85(m，1H)，6.68-6.63(m，2H)，3.94-3.77(m，2H)，3.77(s，3H)，3.19-3.08(m，1H)，2.90-2.80(m，1H)，2.75-2.65(m，1H)，2.45-2.35(m，1H)，2.43(s，3H)；ESIMS m/z 291[M+H]+.
步骤F：向得自上面步骤E的醇(50mg，0.17mmol)在甲苯(2mL)内的溶液中加入对甲苯磺酸(33mg，0.19mmol)，然后加入1，2-二氯乙烷以帮助溶解。将该混合物在85℃加热3小时，让其冷却至室温，用饱和NaHCO3洗涤，并且真空浓缩。将烯烃中间体粗产物溶解在甲醇(15mL)和三氟乙酸(1mL)中，使用帕尔氢化装置用氢氧化钯(II)(75mg)于30psi氢化2小时。将该反应混合物经由硅藻土过滤，真空浓缩，并且用二氯甲烷与饱和NaHCO3分配。将有机层分离，用Na2SO4干燥，并且真空浓缩。通过快速柱色谱纯化(0-10％甲醇/二氯甲烷)，获得了苯并氮杂
Figure A20068003406403821
(24mg，51％)，为无色油状物：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.78(d，J＝3.3Hz，1H)，7.23(d，J＝3.3Hz，1H)，7.04-6.93(m，1H)，6.77-6.68(m，2H)，4.54(dd，J＝6.5，2.6Hz，1H)，3.81(s，3H)，3.81-3.60(m，2H)，3.20-3.10(m，1H)，3.01-2.92(m，1H)，2.58-2.46(m，1H)，2.39-2.26(m，1H)，2.31(s，3H)；ESI MS m/z 275[M+H]+.
步骤G：向得自上面步骤F的苯并氮杂
Figure A20068003406403831
(24mg，0.09mmol)在甲醇(3mL)内的溶液中加入柠檬酸(17mg，0.09mmol)。将该混合物搅拌直至获得均匀溶液然后真空浓缩，获得了(+/-)-2-(8-甲氧基-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-5-基)噻唑，柠檬酸盐(41mg，100％)，为白色固体：
1H NMR(300MHzCD3OD)δ7.82(d，J＝3.3Hz，1H)，7.52(d，J＝3.3Hz，1H)，7.26-7.14(m，1H)，7.04-6.93(m，2H)，4.75-4.85(m，1H)，4.37-4.22(m，2H)，3.83(s，3H)，3.75-3.63(m，1H)，3.55-3.43(m，1H)，2.85-2.67(m，8H)，2.58-2.43(m，1H)；ESI MS m/z 275[M+H]+.
实施例121-制备(+/-)-2-甲基-8-吗啉代-5-(4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]-噁嗪-7-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406403833
，L-酒石酸盐
步骤A：将5-溴-2-苯并[c]呋喃酮(5-bromophthalide)(21.7g，0.10mol)和二氯三苯基膦(45.6g，0.13mol)的混合物在180℃加热2小时。将该混合物让其冷却至0℃，然后加入甲醇(26mL)和吡啶(26mL)。将该反应混合物在室温搅拌1小时。向该混合物中加入己烷(520mL)和水(260mL)。通过过滤除去所形成的沉淀。将滤液的有机层分离，并且用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且减压浓缩，获得了所需苄基氯(25.8g，98％)，其不用进一步纯化而直接用于下一步骤。
步骤B：向得自上面步骤A的苄基氯(25.8g，97.9mmol)和3-(甲基氨基)-丙酸乙酯(14.0g，107mmol)的混合物中加入碳酸钾(40.6g，294mmol)。将该反应混合物加热回流6小时。将溶剂减压除去。将残余物在乙酸乙酯与水之间分配。将有机层分离，并且将水层用乙酸乙酯萃取(2×)。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且减压浓缩，获得了所需苄基胺(34.5g，98％)，其不用进一步纯化而直接用于下一步骤：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.73(d，J＝1.7Hz，1H)，7.64(d，J＝8.3Hz，1H)，7.42(dd，J＝8.3，1.9Hz，1H)，4.14(q，J＝7.1Hz，2H)，3.87(s，2H)，3.80(s，2H)，2.76(t，J＝7.2Hz，2H)，2.48(t，J＝7.2Hz，2H)，2.20(s，3H)，1.24(t，J＝7.1Hz，3H)；ESI MS m/z 358，360[M+H]+.
步骤C：在-30℃向得自上面步骤B的苄基胺(34.5g，96.3mmol)在四氢呋喃(500mL)内的溶液中加入1M叔丁醇钾溶液(203mL，203mmol)。将该反应混合物在-30℃至-20℃搅拌10分钟，然后用饱和氯化铵溶液中止反应。将该混合物用乙酸乙酯萃取(3×)。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且减压浓缩，获得了所需乙酯与甲酯的混合物(32.2g，99％)，其不用进一步纯化而直接用于下一步骤。步骤D：向得自上面步骤C的酯(32.0g，100mmol)和乙酸(75mL)在浓盐酸(150mL)内的混合物中加入碘化钠(22.5g，0.15mmol)。将该反应混合物在110℃加热20小时。将大部分溶剂减压除去。将残余物中和至pH＞8，然后用二氯甲烷萃取(3×)。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且减压浓缩。将所获得的残余物通过快速柱色谱纯化(3-5％甲醇/二氯甲烷)，获得了所需酮(14.8g，48％，4个步骤)，为暗棕色半固体：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.64(d，J＝8.2Hz，1H)，7.50(dd，J＝8.2，1.9Hz，1H)，7.37(d，J＝1.8Hz，1H)，3.89(s，2H)，2.87-2.82(m，4H)，2.43(s，3H)；ESI MS m/z 254，256[M+H]+.
步骤E：在-78℃向7-溴-苯并噁嗪(1.01，4.41mmol)在四氢呋喃(10mL)内的溶液中加入2.5M正丁基锂在己烷中的溶液(1.7mL，4.25mmol)。将该反应混合物在-78℃搅拌20分钟，然后转移到得自步骤D的酮(1.02g，4.01mmol)在四氢呋喃(10mL)内的-78℃冷却的溶液中。将该反应混合物在-78℃搅拌3小时，然后温热至室温过夜。将该混合物用饱和氯化铵溶液中止反应，并且用乙酸乙酯萃取(3×)。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱纯化(3至5％甲醇/二氯甲烷)，获得了所需叔醇(300mg，37％)：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.32(br，2H)，7.25(s，1H)，6.67(d，J＝8.3Hz，1H)，6.63(d，J＝1.8Hz，1H)，6.60(d，J＝8.4Hz，1H)，4.28(t，J＝4.4Hz，2H)，3.72(d，J＝14.9Hz，1H)，3.54(d，J＝14.9Hz，1H)，3.27(t，J＝4.4Hz，2H)，3.04-2.99(m，1H)，2.88(s，3H)，2.88-2.84(m，1H)，2.46-2.33(m，2H)，2.31(s，3H)；ESI MS m/z 403，405[M+H]+.
步骤F：将得自上面步骤E的叔醇(300mg，0.744mmol)和三氟乙酸(2mL)在二氯甲烷(10mL)中的混合物于室温搅拌30分钟。将所得混合物用二氯甲烷稀释(100mL)，并且用饱和碳酸氢钠中和。将有机层分离，并且用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且减压浓缩，获得了(Z)-7-(8-溴-2-甲基-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406403851
-5-基)-4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪(270mg，94％)，其不用进一步纯化而直接用于下一步骤：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.56(d，J＝1.8Hz，1H)，7.47(dd，J＝8.3，1.8Hz，1H)，7.11(d，J＝8.3Hz，1H)，6.75(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H)，6.71(d，J＝2.0Hz，1H)，6.60(d，J＝8.3Hz，1H)，6.37(t，J＝7.3Hz，1H)，4.29(t，J＝4.4Hz，2H)，3.64(s，2H)，3.30(t，J＝4.4Hz，2H)，2.95(d，J＝6.8Hz，2H)，2.91(s，3H)，2.53(s，3H)；ESI MS m/z 385，387[M+H]+.
步骤G：向得自上面步骤F的二氢苯并氮杂
Figure A20068003406403852
(270mg，0.70mmol)在吡啶(15mL)内的溶液中分批加入碳酸钾(967mg，7.0mmol)和对甲苯磺酰肼(672mg，3.5mmol)。将该反应溶液加热回流24小时，然后冷却至室温。将所得反应混合物并且经由硅藻土过滤。将硅藻土床用乙酸乙酯洗涤。将滤液减压浓缩。将溶解在乙酸乙酯中的残余物用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且减压浓缩。将所获得的残余物通过快速柱色谱纯化(3％甲醇/二氯甲烷)，获得了所需8-溴四氢苯并氮杂
Figure A20068003406403853
(176mg，65％)：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.28(d，J＝2.1Hz，1H)，7.19(dd，J＝8.2，1.7Hz，1H)，6.64(d，J＝8.2Hz，2H)，6.60-6.56(m，2H)，4.31(t，J＝4.4Hz，2H)，4.12(d，J＝9.9Hz，1H)，3.83(br，1H)，3.69(d，J＝14.2Hz，1H)，3.26(t，J＝4.4Hz，2H)，3.13-3.10(m，1H)，2.95-2.90(m，1H)，2.89(s，3H)，2.32(s，3H)，2.24-2.17(m，1H)，2.06-2.04(m，1H)；ESI MS m/z 387，389[M+H]+.
步骤H：向得自上面步骤G的8-溴四氢苯并氮杂
Figure A20068003406403861
(72mg，0.186mmol)在甲苯(2mL)内的溶液中加入吗啉(33mg，0.372mmol)、碳酸铯(182mg，0.558mmol)和2-(二环己基膦基)-2′，4′，6′-三-异丙基-1，1’-联苯(18mg，0.037mmol)。将所得混合物用氩气脱气5分钟，然后加入乙酸钯(II)(5mg，0.019mmol)。将该反应溶液在氩气下加热回流2小时，然后冷却至室温。将所得混合物在乙酸乙酯与水之间分配。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且减压浓缩。将所获得的粗产物通过快速柱色谱纯化[3％至5％甲醇(含有10％浓氢氧化铵)/二氯甲烷]，获得了8-吗啉代苯并氮杂
Figure A20068003406403862
(40mg，55％)：
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ6.72(d，J＝2.5Hz，1H)，6.65-6.59(m，5H)，4.31(t，J＝4.4Hz，2H)，4.11(d，J＝8.8Hz，1H)，3.85-3.83(m，5H)，3.69(d，J＝13.8Hz，1H)，3.25(t，J＝4.4Hz，2H)，3.12-3.08(m，5H)，2.93-2.90(m，1H)，2.88(s，3H)，2.33(s，3H)，2.24-2.17(m，1H)，2.07(br，1H)；ESI MS m/z 394[M+H]+.
步骤I：向得自上面步骤H的8-吗啉代苯并氮杂
Figure A20068003406403863
(40mg，0.102mmol)在甲醇(1mL)内的溶液中加入L-酒石酸(15.3mg，0.102mmol)。将溶剂减压除去。将残余物用乙腈(1mL)和水(0.5mL)溶解。将所得溶液冻干过夜，获得了(+/-)-2-甲基-8-吗啉代-5-(4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]-噁嗪-7-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406403864
，L-酒石酸盐(45mg，99％，AUC HPLC 96.8％)，为灰白色固体：
1H NMR(CD3OD，500MHz)δ7.01(d，J＝1.9Hz，1H)，6.91-6.87(m，2H)，6.69(d，J＝8.3Hz，1H)，6.56(d，J＝8.0Hz，1H)，4.43-4.40(m，1H)，4.39(s，2H)，4.30-4.28(m，2H)，4.25(t，J＝4.4Hz，2H)，3.82(t，J＝4.7Hz，4H)，3.50-3.44(m，2H)，3.22(t，J＝4.4Hz，2H)，3.15(t，J＝4.7Hz，4H)，2.86(s，3H)，2.82(s，3H)，2.48(br，1H)，2.34-2.31(m，1H)；ESI MS m/z 394[M+H]+.
实施例122-制备(+/-)-2-甲基-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-5-(4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]-噁嗪-7-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂，L-酒石酸盐
按照上面实施例121中显示的一般方法，制得了下列产物：(+/-)-2-甲基-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-5-(4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]-噁嗪-7-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406403872
，L-酒石酸盐：
1H NMR(CD3OD，500MHz)δ8.17(s，1H)，8.09(d，J＝8.8Hz，1H)，7.99(d，J＝6.1Hz，1H)，7.69(d，J＝8.8Hz，1H)，7.13(br，1H)，6.73(d，J＝8.2Hz，1H)，6.63(d，J＝7.7Hz，1H)，6.55(s，1H)，4.67(br，1H)，4.51-4.47(m，2H)，4.44(s，3H)，4.27(t，J＝4.3Hz，2H)，3.60(br，2H)，3.24(t，J＝4.3Hz，2H)，2.91(s，3H)，2.88(s，3H)，2.73(s，3H)，2.60-2.55(m，1H)，2.42-2.39(m，1H)；ESI MS m/z 401[M+H]+.
实施例123-制备(+/-)-2-甲基-8-吗啉代-5-(2，3-二氢苯并[b][1，4]-二氧杂环己烯-6-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406403873
，L-酒石酸盐
按照上面实施例121中显示的一般方法，制得了下列产物：(+/-)-2-甲基-8-吗啉代-5-(2，3-二氢苯并[b][1，4]-二氧杂环己烯-6-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂，L-酒石酸盐：
1H NMR(CD3OD，500MHz)δ7.02(s，1H)，6.90(d，J＝7.9Hz，1H)，6.83-6.81(m，2H)，6.61(br，2H)，4.42(br，1H)，4.41(s，2H)，4.35(d，J＝8.4Hz，1H)，4.27(d，J＝13.8Hz，1H)，4.22(d，J＝1.6Hz，4H)，3.83-3.81(m，4H)，3.51(br，2H)，3.16-3.14(m，4H)，2.83(s，3H)，2.48(br，1H)，2.35-2.32(m，1H)；ESI MS m/z 381[M+H]+.
实施例124-制备(-)-2-甲基-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-5-(2，3-二氢苯并[b][1，4]-二氧杂环己烯-6-7-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406403881
，L-酒石酸盐和(+)-2-甲基-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-5-(2，3-二氢苯并[b][1，4]-二氧杂环己烯-6-7-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406403882
，L-酒石酸盐
按照上面实施例121中显示的一般方法，制得了下列产物：(-)-2-甲基-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-5-(2，3-二氢苯并[b][1，4]-二氧杂环己烯-6-7-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂，L-酒石酸盐：
1H NMR(CD3OD，500MHz)δ8.17(br，1H)，8.09(d，J＝8.6Hz，1H)，7.99(d，J＝7.5Hz，1H)，7.69(d，J＝8.6Hz，1H)，7.08(br，1H)，6.87(d，J＝8.1Hz，1H)，6.68(d，J＝7.9Hz，2H)，4.69(br，1H)，4.55(d，J＝7.7Hz，1H)，4.46(d，J＝13.3Hz，1H)，4.41(s，2H)，4.25(s，4H)，3.60(br，2H)，2.90(s，3H)，2.73(s，3H)，2.55(br，1H)，2.42-2.39(m，1H)；ESI MS m/z 388[M+H]+；
(+)-2-甲基-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-5-(2，3-二氢苯并[b][1，4]-二氧杂环己烯-6-7-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406403884
，L-酒石酸盐：
1H NMR(CD3OD，500MHz)δ8.16(br，1H)，8.09(d，J＝8.7Hz，1H)，7.99(d，J＝7.6Hz，1H)，7.69(d，J＝8.7Hz，1H)，7.08(br，1H)，6.87(d，J＝8.2Hz，1H)，6.69-6.67(m，2H)，4.67(br，1H)，4.55(d，J＝8.1Hz，1H)，4.45(d，J＝13.3Hz，1H)，4.40(s，2H)，3.59(br，2H)，2.89(s，3H)，2.72(s，3H)，2.55(br，1H)，2.42-2.39(m，1H)；ESI MS m/z 388[M+H]+.
实施例125-制备(Z)-8-甲氧基-2-甲基-5-对甲苯基-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406403885
，L-酒石酸盐：
步骤A：在室温向间甲氧基苯甲醛(205g，1.5mol)在甲醇(800mL)内的溶液中加入甲基胺(40％在水中的溶液，130mL，1.5mol)。将所得溶液冷却至0℃，然后分批加入硼氢化钠(83g，2.3mol)。将该反应溶液在0℃搅拌2小时，然后温热至室温。将该反应混合物真空浓缩并且用水稀释。将有机相分离，用乙酸乙酯稀释，用1∶1水/盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了所需苄基胺(158.5g，70％)，为澄清油状物。将合并的水萃取液用二氯甲烷萃取(3×)。将合并的二氯甲烷萃取液用1∶1水/盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了所需苄基胺(66.7g，29％)，为澄清油状物：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.24(t，J＝8.4Hz，1H)，6.91-6.78(m，3H)，3.81(s，3H)，3.73(s，2H)，2.46(s，3H).
步骤B：向得自上面步骤A的苄基胺(30g，198mmol)和丙烯酸乙酯(65mL，600mmol)的混合物中加入乙酸(6mL)。将所得混合物加热回流90分钟，冷却至室温，并且真空浓缩。将所获得的残余物溶解在二氯甲烷中，用碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩。获得了粗产物，其不用进一步纯化而直接用于下一步骤：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.21(t，J＝8.0Hz，1H)，6.88-6.87(m，2H)，6.79(dd，J＝8.0，2.5Hz，1H)，4.14(q，J＝7.0Hz，2H)，3.80(s，3H)，3.49(s，2H)，2.74(t，J＝7.0Hz，2H)，2.51(t，J＝7.0Hz，2H)，2.21(s，3H)，1.25(t，J＝7.0Hz，3H).
步骤C：向得自上面步骤B的酯(198mmol)在甲醇(500mL)内的溶液中加入氢氧化钠水溶液(200mL，2M)。将所得混合物在室温搅拌3小时，并且然后真空浓缩。将所获得的残余物溶解在水中，调节至pH 7，并且用氯仿(3×)和3∶1氯仿/2-丙醇混合物萃取(3×)。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了所需酸(25g，56％)，为浅绿色油状物，其不用进一步纯化而直接用于下一步骤。
步骤D：将得自上面步骤C的酸(24g，107mmol)和多磷酸(180g)的混合物在100-110℃加热18小时。将所得浆液溶解在二氯甲烷和水中，中和至pH＞8，然后用二氯甲烷萃取(5×)。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，并且真空浓缩。将所获得的残余物通过快速柱色谱纯化(99∶0.9∶0.1至95∶4.5∶0.5二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)，获得了所需酮(8.5g，39％)，为暗红色油状物：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.81(d，J＝8.5Hz，1H)，6.87(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，6.90(d，J＝2.5Hz，1H)，3.91(s，2H)，3.86(s，3H)，2.86-2.80(m，4H)，2.42(s，3H)；ESI MS m/z 206[M+H]+.
步骤E：在-78℃向该酮(2.6g，12.7mmol)在THF(100mL)内的溶液中缓慢地加入二(三甲基甲硅烷基)氨基锂溶液(14mL，14mmol，1M在THF中的溶液)。将该反应溶液在-78℃搅拌30分钟，然后向其中缓慢地加入N-苯基三氟甲磺酰亚胺(5.0g，14mmol)在THF(20mL)中的溶液。将该反应溶液温热至室温，搅拌10小时，用饱和碳酸氢钠水溶液中止反应，然后用乙酸乙酯萃取(3×)。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩。将所获得的粗产物通过快速柱色谱纯化(二氯甲烷至97∶3二氯甲烷/甲醇)，获得了所需三氟甲磺酸乙烯酯(3.8g，89％)，为深黑色油状物：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.50(d，J＝8.5Hz，1H)，6.90(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，6.78(d，J＝2.5Hz，1H)，6.02(t，J＝5.5Hz，1H)，3.84(s，3H)，3.70(s，2H)，3.34(d，J＝5.5Hz，2H)，2.43(s，3H).
步骤F：向得自上面步骤E的三氟甲磺酸乙烯酯(3.0g，8.9mmol)在THF(100mL)和水(15mL)内的溶液中加入4-甲苯基硼酸(1.5g，10.7mmol)碳酸铯(8.7g，26.7mmol)和三环己基膦(0.30g，1.07mmol)。将所得混合物用氩气吹扫10分钟，然后向其中加入乙酸钯(II)(0.20g，0.9mmol)。将该反应溶液用氩气吹扫5分钟，然后在75℃搅拌3小时。将该反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩。将所获得的残余物通过快速柱色谱纯化(99∶0.9∶0.1至92∶7.2∶0.8二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)，获得了所需8-甲氧基二氢苯并氮杂
Figure A20068003406403901
(1.2g，48％)，为暗色油状物：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.21(d，J＝8.0Hz，2H)，7.14(d，J＝8.0Hz，2H)，7.03(d，J＝8.5Hz，1H)，6.92(d，J＝3.0Hz，1H)，6.83(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，6.37(t，J＝7.0Hz，1H)，3.85(s，3H)，3.54(s，2H)，2.86(d，J＝7.0Hz，1H)，2.44(s，3H)，2.37(s，3H)；ESI MS m/z 280[M+H]+.
步骤G：向得自上面步骤F的8-甲氧基二氢苯并氮杂
Figure A20068003406403902
(42mg，0.15mmol)在甲醇(2mL)内的溶液中加入L-酒石酸(22.5mg，0.15mmol)和水(10mL)。将所得溶液冻干过夜，获得了(Z)-8-甲氧基-2-甲基-5-对甲苯基-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406403903
，L-酒石酸盐(64mg，99.7％AUCHPLC)，为灰白色固体：
1HNMR(CD3OD，500MHz)δ7.24-7.21(m，5H)，7.15-7.09(m，2H)，6.37(t，J＝7.0Hz，1H)，4.40(s，2H)，4.10(s，2H)，3.90(s，3H)，3.39-3.38(m，2H)，2.91(s，2H)，2.37(s，3H)；ESI MS m/z 280[M+H]+.
实施例126-制备(Z)-2-甲基-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-5-对甲苯基-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406403911
，L-酒石酸盐
步骤A：在室温向间甲氧基苯甲醛(205g，1.5mol)在甲醇(800mL)内的溶液中加入甲基胺(40％在水中的溶液)(130mL，1.5mol)。将所得溶液冷却至0℃，然后分批加入硼氢化钠(83g，2.3mol)。将该反应溶液在0℃搅拌2小时，然后温热至室温。将该反应混合物真空浓缩并且用水稀释。将有机相分离，用乙酸乙酯稀释，用1∶1水/盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了所需苄基胺(158.5g，70％)，为澄清油状物。将合并的水萃取液用二氯甲烷萃取(3×)。将合并的二氯甲烷萃取液用1∶1水/盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了所需苄基胺(66.7g，29％)，为澄清油状物：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.24(t，J＝8.4Hz，1H)，6.91-6.78(m，3H)，3.81(s，3H)，3.73(s，2H)，2.46(s，3H).
步骤B：向得自上面步骤A的苄基胺(30g，198mmol)和丙烯酸乙酯(65mL，600mmol)的混合物中加入乙酸(6mL)。将所得混合物加热回流90分钟，然后冷却至室温，真空浓缩。将所获得的残余物溶解在二氯甲烷中，用碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩。获得了粗产物，其不用进一步纯化而直接用于下一步骤：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.21(t，J＝8.0Hz，1H)，6.88-6.87(m，2H)，6.79(dd，J＝8.0，2.5Hz，1H)，4.14(q，J＝7.0Hz，2H)，3.80(s，3H)，3.49(s，2H)，2.74(t，J＝7.0Hz，2H)，2.51(t，J＝7.0Hz，2H)，2.21(s，3H)，1.25(t，J＝7.0Hz，3H).
步骤C：向得自上面步骤B的酯(198mmol)在甲醇(500mL)内的溶液中加入氢氧化钠水溶液(200mL，2M)。将所得混合物在室温搅拌3小时，并且然后真空浓缩。将所获得的残余物溶解在水中，调节至pH 7，并且用氯仿(3×)和3∶1氯仿/2-丙醇混合物(3×)萃取。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了所需酸(25g，56％)，为浅绿色油状物，其不用进一步纯化而直接用于下一步骤。
步骤D：将得自上面步骤C的酸(24g，107mmol)和多磷酸(180g)的混合物在100-110℃加热18小时。将所得浆液溶解在二氯甲烷和水中，中和至pH＞8，然后用二氯甲烷萃取(5×)。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，并且真空浓缩。将所获得的残余物通过快速柱色谱纯化(99∶0.9∶0.1至95∶4.5∶0.5二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)，获得了所需酮(8.5g，39％)，为暗红色油状物：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.81(d，J＝8.5Hz，1H)，6.87(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，6.90(d，J＝2.5Hz，1H)，3.91(s，2H)，3.86(s，3H)，2.86-2.80(m，4H)，2.42(s，3H)；ESI MS m/z 206[M+H]+.
步骤E：在-78℃向该酮(2.6g，12.7mmol)在THF(100mL)内的溶液中缓慢地加入二(三甲基甲硅烷基)氨基锂溶液(14mL，14mmol，1M在THF中的溶液)。将该反应溶液在-78℃搅拌30分钟，然后向其中缓慢地加入N-苯基三氟甲磺酰亚胺(5.0g，14mmol)在THF(20mL)中的溶液。将该反应溶液温热至室温，搅拌10小时，用饱和碳酸氢钠水溶液中止反应，然后用乙酸乙酯萃取(3×)。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩。将所获得的粗产物通过快速柱色谱纯化(二氯甲烷至97∶3二氯甲烷/甲醇)，获得了所需三氟甲磺酸乙烯酯(3.8g，89％)，为深黑色油状物：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.50(d，J＝8.5Hz，1H)，6.90(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，6.78(d，J＝2.5Hz，1H)，6.02(t，J＝5.5Hz，1H)，3.84(s，3H)，3.70(s，2H)，3.34(d，J＝5.5Hz，2H)，2.43(s，3H).
步骤F：向得自上面步骤E的三氟甲磺酸乙烯酯(3.0g，8.9mmol)在THF(100mL)和水(15mL)内的溶液中加入4-甲苯基硼酸(1.5g，10.7mmol)碳酸铯(8.7g，26.7mmol)和三环己基膦(0.30g，1.07mmol)。将所得混合物用氩气吹扫10分钟，然后向其中加入乙酸钯(II)(0.20g，0.9mmol)。将该反应溶液用氩气吹扫5分钟，然后在75℃搅拌3小时。将该反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩。将所获得的残余物通过快速柱色谱纯化(99∶0.9∶0.1至92∶7.2∶0.8二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)，获得了所需8-甲氧基二氢苯并氮杂
Figure A20068003406403931
(1.2g，48％)，为暗色油状物：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.21(d，J＝8.0Hz，2H)，7.14(d，J＝8.0Hz，2H)，7.03(d，J＝8.5Hz，1H)，6.92(d，J＝3.0Hz，1H)，6.83(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，6.37(t，J＝7.0Hz，1H)，3.85(s，3H)，3.54(s，2H)，2.86(d，J＝7.0Hz，1H)，2.44(s，3H)，2.37(s，3H)；ESI MS m/z 280[M+H]+.
步骤G：向得自上面步骤F的8-甲氧基二氢苯并氮杂
Figure A20068003406403932
(1.2g，4.3mmol)在乙酸(40mL)内的溶液中加入氢溴酸(48％水溶液，40mL)。将该反应溶液在105℃加热20小时，然后冷却至室温，并且真空浓缩。将所获得的残余物溶解在二氯甲烷和水中，然后小心地用饱和碳酸氢钠水溶液中和至pH＞8。将有机萃取液分离，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了所需苯酚(1.1g，96％)，为棕色固体。将粗产物不用进一步纯化而直接用于下一步骤：1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.23(d，J＝8.0Hz，2H)，7.15(d，J＝8.0Hz，2H)，6.98(d，J＝8.5Hz，1H)，6.88(d，J＝2.5Hz，1H)，6.81(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，6.35(t，J＝7.0Hz，1H)，3.44(s，2H)，3.05(d，J＝7.5Hz，2H)，2.49(s，3H)，2.37(s，3H)；ESI MS m/z 266[M+H]+.
步骤H：在0℃向得自上面步骤G的苯酚(1.1g，4.1mmol)在二氯甲烷(50mL)内的溶液中加入吡啶(0.66mL，8.2mmol)和三氟甲磺酸酐(0.77mL，4.6mmol)。将所得反应混合物温热至室温并且搅拌16小时。然后将该反应溶液用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了所需三氟甲磺酸酯(1.8g，定量)，为淡红色油状物：
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.28(d，J＝1.0Hz，1H)，7.19(d，J＝1.5Hz，2H)，7.16(s，4H)，6.50(t，J＝7.0Hz，1H)，3.57(s，2H)，2.84(d，J＝7.0Hz，2H)，2.43(s，3H)，2.38(s，3H)；ESI MS m/z 398[M+H]+.
步骤I：向得自上面步骤H的三氟甲磺酸酯(1.1g，2.8mmol)和二(频哪醇)二硼(0.84g，3.3mmol)在DMSO(20mL)内的溶液中加入乙酸钾(0.83g，8.5mmol)。将所得溶液用氩气吹扫10分钟，然后加入二氯化[1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加成物(0.23g，0.28mmol)。将该反应溶液再用氩气脱气5分钟，并且在80℃加热90分钟。将该反应溶液然后冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，用水洗涤(2×)和盐水，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩。获得了粗产物，其不用进一步纯化而直接用于下一步骤：ESI MS m/z 376[M+H]+。
步骤J：向得自上面步骤I的硼酸酯(2.8mmol)、3-氯-6-甲基哒嗪(0.72g，5.6mmol)和碳酸钠(0.89g，8.4mmol)的混合物中加入DMF(32mL)和水(8mL)。将所得溶液用氩气吹扫10分钟，然后向其中加入二氯化[1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加成物(0.11g，0.14mmol)。将该反应混合物用氩气吹扫5分钟，然后在80℃加热2小时。将该反应溶液然后冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，用1∶1水/盐水洗涤(2×)，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩。将所获得的粗产物通过快速柱色谱纯化(二氯甲烷至92∶7.2∶0.8二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)，获得了所需二氢苯并氮杂
Figure A20068003406403941
(0.58g，61％)，为棕色固体：
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ8.09(d，J＝1.5Hz，1H)，8.01(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，7.80(d，J＝9.0Hz，1H)，7.40(d，J＝8.5Hz，1H)，7.30-7.26(m，1H)，7.23(d，J＝8.0Hz，2H)，7.17(d，J＝8.5Hz，2H)，6.51(t，J＝7.0Hz，1H)，3.68(s，2H)，2.92(d，J＝7.0Hz，2H)，2.78(s，3H)，2.48(s，3H)，2.38(s，3H)；ESI MS m/z 342[M+H]+.
步骤K(MHU-H-90)：向得自上面步骤J的二氢苯并氮杂
Figure A20068003406403942
(29mg，0.08mmol)在甲醇(2mL)内的溶液中加入L-酒石酸(12.7mg，0.08mmol)和水(10mL)。将所得溶液冻干过夜，获得了(Z)-2-甲基-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-5-对甲苯基-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406403951
，L-酒石酸盐(41mg，98.4％AUC HPLC)，为灰白色固体：
1H NMR(CD3OD，500MHz)δ8.38(s，1H)，8.18(t，J＝8.5Hz，2H)，7.74(d，J＝9.0Hz，1H)，7.38(d，J＝8.0Hz，1H)，7.28(d，J＝8.0Hz，2H)，7.24(d，J＝8.0Hz，2H)，6.56(br s，1H)，4.40(s，2H)，4.22(s，2H)，3.44(br，2H)，2.94(s，3H)，2.76(s，3H)，2.39(s，3H)；ESI MS m/z 342[M+H]+.
实施例127-制备(Z)-2-甲基-8-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-5-对甲苯基-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406403952
，L-酒石酸盐
按照上面实施例126中显示的一般方法，制得了下列产物：(Z)-2-甲基-8-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-5-对甲苯基-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406403953
，L-酒石酸盐：
1H NMR(CD3OD，500MHz)δ8.36(d，J＝5.0Hz，2H)，7.24-7.19(m，5H)，7.16(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，7.09(d，J＝8.5Hz，1H)，6.64(t，J＝5.0Hz，1H)，6.31(t，J＝7.0Hz，1H)，4.40(s，2.4H)，4.11(br s，2H)，3.99(t，J＝5.0Hz，4H)，3.47-3.41(m，6H)，2.92(s，3H)，2.37(s，3H)；ESI MS m/z 412[M+H]+.
实施例128-制备(E)-5-(2，4-二氟苯基)-2-甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406403954
，L-酒石酸盐
按照上面实施例126中显示的一般方法，制得了下列产物：
(E)-5-(2，4-二氟苯基)-2-甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406403955
，L-酒石酸盐：
1H NMR(CD30D，500MHz)δ7.37(td，J＝8.5，6.0Hz，1H)，7.20(d，J＝2.5Hz，1H)，7.07(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，7.04-6.98(m，2H)，6.95(d，J＝9.0Hz，1H)，6.31(t，J＝7.0Hz，1H)，4.38(s，2H)，4.09(s，2H)，3.45-3.41(m，6H)，2.90-2.88(m，7H)，2.56(s，3H)；ESI MS m/z 370[M+H]+.
实施例129-制备(E)-5-(2，4-二氟苯基)-2-甲基-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406403961
，L-酒石酸盐
按照上面实施例126中显示的一般方法，制得了下列产物：
(E)-5-(2，4-二氟苯基)-2-甲基-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406403962
，L-酒石酸盐：
1H NMR(CD3OD，500MHz)δ8.36(s，1H)，8.17-8.14(m，2H)，7.72(d，J＝8.5Hz，1H)，7.47(q，J＝8.0Hz，1H)，7.27(d，J＝8.5Hz，1H)，7.10-7.01(m，2H)，6.54(brs，1H)，4.41(s，2H)，4.23(s，2H)，3.44(s，2H)，2.92(s，3H)，2.75(s，3H)；ESI MS m/z 364[M+H]+.
实施例130-制备(Z)-8-甲氧基-2-甲基-5-(吡啶-4-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406403963
，L-酒石酸盐
按照上面实施例126中显示的一般方法，制得了下列产物：(Z)-8-甲氧基-2-甲基-5-(吡啶-4-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406403964
，L-酒石酸盐：
1H NMR(CD3OD，500MHz)δ8.57(d，J＝6.0Hz，2H)，7.40(dd，J＝4.8，1.3Hz，2H)，7.28(s，1H)，7.13(s，2H)，6.65(t，J＝7.1Hz，1H)，4.43(s，2H)，4.15(s，2H)，3.91(s，3H)，3.47(d，J＝6.8Hz，2H)，2.93(s，3H)；ESI MS m/z 267[M+H]+.
实施例131-制备(+)-5-(2-氟苯基)-2-甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406403965
，L-酒石酸盐和(-)-5-(2-氟苯基)-2-甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406403966
，L-酒石酸盐
步骤A：在室温向间甲氧基苯甲醛(205g，1.5mol)在甲醇(800mL)内的溶液中加入甲基胺(130mL 40％在水中的溶液，1.5mol)。将所得溶液冷却至0℃，并且向其中分批加入硼氢化钠(83g，2.3mol)。将该反应溶液在0℃搅拌2小时，然后将其温热至室温，真空浓缩并且用水稀释。将有机相分离，用乙酸乙酯稀释，用1∶1水/盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了所需苄基胺(158.5g，70％)，为澄清油状物。将合并的水萃取液用二氯甲烷萃取(3×)。将合并的二氯甲烷萃取液用1∶1水/盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了所需苄基胺(66.7g，29％)，为澄清油状物：
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.24(t，J＝8.4Hz，1H)，6.91-6.78(m，3H)，3.81(s，3H)，3.73(s，2H)，2.46(s，3H).
步骤B：向得自上面步骤A的苄基胺(30g，198mmol)和丙烯酸乙酯(65mL，600mmol)的混合物中加入乙酸(6mL)。将所得混合物加热回流90分钟，然后冷却至室温，并且真空浓缩。将所获得的残余物溶解在二氯甲烷中，用碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩。获得了粗产物，其不用进一步纯化而直接用于下一步骤：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.21(t，J＝8.0Hz，1H)，6.88-6.87(m，2H)，6.79(dd，J＝8.0，2.5Hz，1H)，4.14(q，J＝7.0Hz，2H)，3.80(s，3H)，3.49(s，2H)，2.74(t，J＝7.0Hz，2H)，2.51(t，J＝7.0Hz，2H)，2.21(s，3H)，1.25(t，J＝7.0Hz，3H).
步骤C：向得自上面步骤B的酯(198mmol)在甲醇(500mL)内的溶液中加入氢氧化钠水溶液(200mL，2M)。将所得混合物在室温搅拌3小时和然后真空浓缩。将所获得的残余物溶解在水中，调节至pH 7，用氯仿(3×)和3∶1氯仿/2-丙醇(3×)萃取。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了所需酸(25g，56％)，为浅绿色油状物，其不用进一步纯化而直接用于下一步骤。
步骤D：将得自上面步骤C的酸(24.0g，107mmol)和多磷酸(180g)的混合物在100-110℃加热18小时。将所得浆液溶解在二氯甲烷和水中，用碳酸氢钠和碳酸钠碱化至pH＞8，然后用二氯甲烷萃取(5×)。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，并且真空浓缩。将所获得的残余物通过快速柱色谱纯化(99∶0.9∶0.1至95∶4.5∶0.5二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)，获得了所需酮(8.5g，39％)，为暗红色油状物：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.81(d，J＝8.5Hz，1H)，6.87(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，6.90(d，J＝2.5Hz，1H)，3.91(s，2H)，3.86(s，3H)，2.86-2.80(m，4H)，2.42(s，3H)；ESI MS m/z206[M+H]+.
步骤E：在-78℃向2-溴氟苯(0.66mL，6.0mmol)在THF(25mL)内的溶液中滴加n-BuLi(2.4mL，6.0mmol，2.5M在己烷中的溶液)。加入完成后，将该反应溶液在-78℃搅拌30分钟。然后向该溶液中迅速加入得自上面步骤D的酮(1.0g，5.0mmol)在THF(5mL)中的冷(-78℃)溶液。将该反应溶液在-78℃搅拌3小时，然后用饱和碳酸氢钠水溶液中止反应。将所得混合物温热至室温，用二氯甲烷萃取(3×)，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩。将所获得的粗产物通过快速柱色谱纯化(99∶0.9∶0.1至88∶10.8∶1.2二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)，获得了所需叔醇(0.76g，50％)，为淡红色油状物：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.71(t，J＝7.5Hz，1H)，7.32-7.27(m，1H)，7.19(td，J＝7.5，1.0Hz，1H)，7.01(ddd，J＝12.0，8.5，1.0Hz，1H)，6.81(d，J＝8.5Hz，1H)，6.67(d，J＝2.5Hz，1H)，6.59(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，5.25-4.70(br，1H)，3.95(d，J＝16.0Hz，1H)，3.76(d，J＝15.5Hz，1H)，3.76(s，3H)，3.18(td，J＝11.0，6.5Hz，1H)，2.88-2.80(m，1H)，2.65(ddd，J＝11.5，6.5，3.0Hz，1H)，2.47(s，3H)，2.19(ddd，J＝14.5，6.0，3.0Hz，1H)；ESI MS m/z 302[M+H]+.
步骤F：向得自上面步骤E的叔醇(1.5g，5.0mmol)在二氯甲烷(150mL)内的溶液加入对甲苯磺酸一水合物(2.4g，12.5mmol)。将该反应溶液加热回流90分钟，然后冷却至室温，用2N氢氧化钠水溶液中止反应至pH＞8，并且用二氯甲烷萃取(3×)。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤并且真空浓缩，获得了所需二氢苯并氮杂
Figure A20068003406403981
(1.4g，99％)，为深黑色油状物：
1H NMR(CD3OD，500MHz)δ7.31-7.26(m，1H)，7.24(td，J＝7.5，1.5Hz，1H)，7.12(td，J＝7.5，1.0Hz，1H)，7.04(ddd，J＝10.0，8.0，1.0Hz，1H)，6.91(s，1H)，6.90(d，J＝6.0Hz，1H)，6.79(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，6.32(t，J＝7.5Hz，1H)，3.84(s，3H)，3.61(s，2H)，2.96(d，J＝7.0Hz，2H)，2.45(s，3H).
步骤G：向得自上面步骤F的二氢苯并氮杂
Figure A20068003406403991
(1.3g，4.6mmol)在乙酸(70mL)内的溶液中加入氢溴酸(48％水溶液，70mL)。将该反应溶液在105℃加热40小时，冷却至室温，并且真空浓缩。将所获得的残余物溶解在二氯甲烷和水中，然后小心地用饱和碳酸氢钠水溶液中和至pH＞8。将有机萃取液分离，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了所需苯酚(1.1g，89％)，为棕色固体。将粗产物不用进一步纯化而直接用于下一步骤：
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.32-7.24(m，2H)，7.13(td，J＝7.5，1.0Hz，1H)，7.06(dd，J＝5.0，3.5Hz，1H)，6.88(dd，J＝3.0，2.5Hz，1H)，6.85(s，1H)，6.78(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，6.33(t，J＝7.0Hz，1H)，3.50(s，2H)，3.11(d，J＝7.0Hz，2H)，2.51(s，3H)；ESI MS m/z 270[M+H]+.
步骤H：在0℃向得自上面步骤G的苯酚(0.70g，2.6mmol)在二氯甲烷(30mL)内的溶液中加入吡啶(0.42mL，5.2mmol)和三氟甲磺酸酐(0.49mL，2.9mmol)。将所得反应混合物在0℃搅拌30分钟，然后在室温搅拌16小时。将该反应溶液用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩。将所获得的粗产物通过快速柱色谱纯化(二氯甲烷至97∶3二氯甲烷/甲醇)，获得了所需三氟甲磺酸酯(0.62g，60％)，为黄色油状物：
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.35-7.31(m，1H)，7.27(d，J＝2.5Hz，1H)，7.24(dd，J＝7.5，2.0Hz，1H)，7.17-7.14(m，2H)，7.08-7.04(m，2H)，6.45(t，J＝6.5Hz，1H)，3.65(s，2H)，2.97(d，J＝7.0Hz，2H)，2.46(s，3H)；ESI MS m/z 402[M+H]+.
步骤I：向得自上面步骤H的三氟甲磺酸酯(0.62g，1.5mmol)在甲苯(15mL)内的溶液中加入2-(二环己基膦基)-2′，4′，6′-三-异丙基-1，1’-联苯(73mg，0.15mmol)和1-甲基哌嗪(0.34mL，3.1mmol)。将所得混合物用氩气吹扫5分钟，然后向其中加入乙酸钯(II)(17mg，0.08mmol)和叔丁醇钠(0.30g，3.1mmol)。将该反应溶液抽真空，并且用氩气回填(3×)，然后在100℃加热14小时。冷却至室温后，将所得反应混合物用二氯甲烷稀释，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩。将所获得的粗产物通过快速柱色谱纯化(二氯甲烷至94∶5.4∶0.6二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)，然后通过制备薄层色谱纯化(98∶1.8∶0.2二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)，获得了(E)-5-(2-氟苯基)-2-甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406404001
(0.23g，42％)，为淡红色油状物：
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.30-7.25(m，1H)，7.23(dd，J＝7.5，2.0Hz，1H)，7.11(dt，J＝7.5，1.0Hz，1H)，7.04(ddd，J＝9.5，8.0，1.0Hz，1H)，6.90(d，J＝2.5Hz，1H)，6.86(d，J＝8.5Hz，1H)，6.79(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，6.28(t，J＝7.0Hz，1H)，3.60(s，2H)，3.27(t，J＝5.0Hz，4H)，2.98(d，J＝7.0Hz，2H)，2.57(t，J＝5.0Hz，4H)，2.46(s，3H)，2.35(s，3H)；ESI MS m/z 352[M+H]+.
步骤J：向得自上面步骤I的二氢苯并氮杂(0.23g，0.65mmol)在吡啶(12mL)内的溶液中加入碳酸钾(0.9g，6.5mmol)和对甲苯磺酰肼(0.61g，3.3mmmol)。将该反应溶液加热回流20小时，然后加入另外的对甲苯磺酰肼(0.30g，1.7mmmol)。将所得反应溶液加热回流14小时，然后将其冷却至室温，用二氯甲烷稀释，用水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩。将所获得的粗产物通过快速柱色谱纯化(二氯甲烷至99∶9∶1二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)，获得了所需苯并氮杂
Figure A20068003406404003
(0.14g，61％)，为暗色油状物：
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.27-7.05(m，4H)，6.78(d，J＝2.5Hz，1H)，6.60(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，6.47(d，J＝8.0Hz，1H)，4.51(d，J＝10.0Hz，1H)，4.01(d，J＝14.5Hz，1H)，3.72(d，J＝14.0Hz，1H)，3.16(t，J＝5.0Hz，4H)，3.12-2.93(m，2H)，2.55(t，J＝5.0Hz，4H)，2.37(s，3H)，2.37-2.30(m，1H)，2.34(s，3H)，2.01-1.93(m，1H)；ESIMS m/z 354[M+H]+.
步骤K：将得自上面步骤J的外消旋苯并氮杂
Figure A20068003406404011
(0.13g)通过制备手性HPLC拆分(CHIRALCEL OD柱，使用85∶15∶0.1庚烷/2-丙醇/二乙胺作为洗脱剂)，获得了(+)-对映体[[α]25 D+8.0°(c 0.10，甲醇)](60mg)，为浅黄色油状物，和(-)-对映体[[α]25 D-16.2°(c 0.12，甲醇)](67mg)，为浅黄色油状物。
步骤L：向得自上面步骤K的(+)-对映体(57mg，0.16mmol)在甲醇(2mL)内的溶液中加入L-酒石酸(24mg，0.16mmol)和水(10mL)。将所得溶液冻干过夜，获得了(+)-5-(2-氟苯基)-2-甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406404012
，L-酒石酸盐(80mg，＞99.0％AUCHPLC)，为白色固体：
1HNMR(CD3OD，500MHz)δ7.38-7.33(m，1H)，7.28-7.20(m，2H)，7.15(dd，J＝11.0，8.5Hz，1H)，7.07(d，J＝2.5Hz，1H)，6.84(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，6.62-6.54(br，1H)，4.67(dd，J＝10.0，1.5Hz，1H)，4.59(d，J＝14.0Hz，1H)，4.35(s，2H)，4.27(d，J＝14.0Hz，1H)，3.52-3.45(br，4H)，2.91(t，J＝5.0Hz，4H)，2.82(s，3H)，2.57(s，3H)，2.53-2.42(m，1H)，2.28(dd，J＝15.0，2.0Hz，1H)；ESI MS m/z 354[M+H]+.
步骤M：向得自上面步骤K的(-)-对映体(63mg，0.18mmol)在甲醇(2mL)内的溶液中加入L-酒石酸(27mg，0.18mmol)和水(10mL)。将所得溶液冻干过夜，获得了(-)-5-(2-氟苯基)-2-甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406404013
，L-酒石酸盐(89mg，＞99.0％ AUCHPLC)，为白色固体：
1HNMR(CD3OD，500MHz)δ7.38-7.33(m，1H)，7.28-7.20(m，2H)，7.15(dd，J＝11.0，8.5Hz，1H)，7.07(d，J＝2.5Hz，1H)，6.84(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，6.62-6.54(br，1H)，4.67(dd，J＝10.0，1.5Hz，1H)，4.59(d，J＝14.0Hz，1H)，4.35(s，2H)，4.27(d，J＝14.0Hz，1H)，3.52-3.45(br，4H)，2.91(t，J＝5.0Hz，4H)，2.82(s，3H)，2.57(s，3H)，2.53-2.42(m，1H)，2.28(dd，J＝15.0，2.0Hz，1H)；ESI MS m/z 354[M+H]+.
实施例132-制备(-)-2-甲基-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-5-对甲苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406404021
，L-酒石酸盐和(+)-2-甲基-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-5-对甲苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406404022
，L-酒石酸盐
按照上面实施例131中显示的一般方法，制得了下列产物：(-)-2-甲基-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-5-对甲苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406404023
L-酒石酸盐：
1H NMR(CD3OD，500MHz)δ8.18(d，J＝1.5Hz，1H)，8.08(d，J＝9.0Hz，1H)，7.96(d，J＝8.0Hz，1H)，7.69(d，J＝9.0Hz，1H)，7.24(d，J＝8.0Hz，2H)，7.12(d，J＝7.5Hz，2H)，7.12-6.80(br，1H)，4.73-4.64(br，1H)，4.62(d，J＝8.0Hz，1H)，4.43(d，J＝13.0Hz，1H)，4.40(s，2H)，3.56(br，2H)，2.88(s，3H)，2.73(s，3H)，2.67-2.54(br，1H)，2.42(d，J＝15.0Hz，1H)，2.36(s，3H)；ESI MS m/z 344[M+H]+；
(+)-2-甲基-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-5-对甲苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406404024
，L-酒石酸盐：
1H NMR(CD3OD，500MHz)δ8.18(d，J＝1.5Hz，1H)，8.08(d，J＝9.0Hz，1H)，7.96(d，J＝8.0Hz，1H)，7.69(d，J＝8.5Hz，1H)，7.24(d，J＝8.0Hz，2H)，7.12(d，J＝7.5Hz，2H)，7.12-6.80(br，1H)，4.73-4.64(br，1H)，4.62(d，J＝8.0Hz，1H)，4.43(d，J＝13.0Hz，1H)，4.40(s，2H)，3.58(br，2H)，2.89(s，3H)，2.73(s，3H)，2.67-2.54(br，1H)，2.42(d，J＝14.5Hz，1H)，2.36(s，3H)；ESI MS m/z 344[M+H]+.
实施例133-制备(+)-5-(2，4-二氟苯基)-2-甲基-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406404031
，L-酒石酸盐和(-)-5-(2，4-二氟苯基)-2-甲基-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406404032
，L-酒石酸盐
按照上面实施例131中显示的一般方法，制得了下列产物：
(+)-5-(2，4-二氟苯基)-2-甲基-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406404033
，L-酒石酸盐：
1HNMR(CD3OD，500MHz)δ8.21(s，1H)，8.06(d，J＝8.5Hz，1H)，7.94(d，J＝8.0Hz，1H)，7.68(d，J＝9.0Hz，1H)，7.36(q，J＝7.0Hz，1H)，7.08(t，J＝9.0Hz，2H)，6.86(d，J＝7.5Hz，1H)，4.90-4.75(m，2H)，4.48(d，J＝13.5Hz，1H)，4.42(s，2H)，3.64-3.53(br，2H)，2.90(s，3H)，2.73(s，3H)，2.60-2.49(br，1H)，2.37(d，J＝13.0Hz，1H)；ESI MS m/z 366[M+H]+；
(-)-5-(2，4-二氟苯基)-2-甲基-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406404034
，L-酒石酸盐：
1HNMR(CD3OD，500MHz)δ8.20(d，J＝1.5Hz，1H)，8.06(d，J＝8.5Hz，1H)，7.94(d，J＝8.0Hz，1H)，7.68(d，J＝9.0Hz，1H)，7.36(q，J＝7.0Hz，1H)，7.07(t，J＝9.0Hz，2H)，6.86(d，J＝7.5Hz，1H)，4.90-4.75(m，2H)，4.48(d，J＝13.5Hz，1H)，4.41(s，2H)，3.64-3.53(br，2H)，2.88(s，3H)，2.72(s，3H)，2.60-2.49(br，1H)，2.38-2.23(br，1H)；ESI MS m/z 366[M+H]+.
实施例134-制备(+/-)-8-甲氧基-2-甲基-5-(4-吡啶-4-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406404035
，L-酒石酸盐
按照上面实施例131中显示的一般方法，制得了下列产物：(+/-)-8-甲氧基-2-甲基-5-(4-吡啶-4-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406404036
，L-酒石酸盐：
1H NMR(CD3OD，500MHz)δ8.53(s，2H)，7.27(s，2H)，7.06(d，J＝2.3Hz，1H)，6.92-6.81(m，2H)，4.57(d，J＝8.3Hz，1H)，4.52-4.40(m，1H)，4.40(s，2H)，4.23(d，J＝13.6Hz，1H)，3.82(s，3H)，3.57-3.49(m，2H)，2.82(s，3H)，2.60(br，1H)，2.51-2.39(m，1H)；ESI MS m/z 269[M+H]+.
实施例135-制备(+)-2-甲基-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-5-邻甲苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406404041
，L-酒石酸盐和(-)-2-甲基-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-5-邻甲苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406404042
，L-酒石酸盐
步骤A：在室温向间甲氧基苯甲醛(205g，1.5mol)在甲醇(800mL)内的溶液中加入甲基胺(40％在水中的溶液)(130mL，1.5mol)。将所得溶液冷却至0℃，然后分批加入硼氢化钠(83g，2.3mol)。将该反应溶液在0℃搅拌2小时，然后温热至室温。将该反应混合物真空浓缩并且用水稀释。将有机相分离，用乙酸乙酯稀释，用1∶1水/盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了所需苄基胺(158.5g，70％)，为澄清油状物。将合并的水萃取液用二氯甲烷萃取(3×)。将合并的二氯甲烷萃取液用1∶1水/盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了所需苄基胺(66.7g，29％)，为澄清油状物：
1H MR(300MHz，CDCl3)δ7.24(t，J＝8.4Hz，1H)，6.91-6.78(m，3H)，3.81(s，3H)，3.73(s，2H)，2.46(s，3H).
步骤B：向得自上面步骤A的苄基胺(30g，198mmol)和丙烯酸乙酯(65mL，600mmol)的混合物中加入乙酸(6mL)。将所得混合物加热回流90分钟，然后冷却至室温，真空浓缩。将所获得的残余物溶解在二氯甲烷中，用碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩。获得了粗产物，其不用进一步纯化而直接用于下一步骤：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.21(t，J＝8.0Hz，1H)，6.88-6.87(m，2H)，6.79(dd，J＝8.0，2.5Hz，1H)，4.14(q，J＝7.0Hz，2H)，3.80(s，3H)，3.49(s，2H)，2.74(t，J＝7.0Hz，2H)，2.51(t，J＝7.0Hz，2H)，2.21(s，3H)，1.25(t，J＝7.0Hz，3H).
步骤C：向得自上面步骤B的酯(198mmol)在甲醇(500mL)内的溶液中加入氢氧化钠水溶液(200mL，2M)。将所得混合物在室温搅拌3小时和然后真空浓缩。将所获得的残余物溶解在水中，调节至pH 7，并且用氯仿(3×)和3∶1氯仿/2-丙醇混合物(3×)萃取。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了所需酸(25g，56％)，为浅绿色油状物，其不用进一步纯化而直接用于下一步骤。
步骤D：将得自上面步骤C的酸(24g，107mmol)和多磷酸(180g)的混合物在100-110℃加热18小时。将所得浆液溶解在二氯甲烷和水中，中和至pH＞8，然后用二氯甲烷萃取(5×)。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，并且真空浓缩。将所获得的残余物通过快速柱色谱纯化(99∶0.9∶0.1至95∶4.5∶0.5二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)，获得了所需酮(8.5g，39％)，为暗红色油状物：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.81(d，J＝8.5Hz，1H)，6.87(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，6.90(d，J＝2.5Hz，1H)，3.91(s，2H)，3.86(s，3H)，2.86-2.80(m，4H)，2.42(s，3H)；ESI MS m/z206[M+H]+.
步骤E：在-78℃向该酮(2.6g，12.7mmol)在THF(100mL)内的溶液中缓慢地加入二(三甲基甲硅烷基)氨基锂溶液(14mL，14mmol，1M在THF中的溶液)。将该反应溶液在-78℃搅拌30分钟，然后向其中缓慢地加入N-苯基三氟甲磺酰亚胺(5.0g，14mmol)在THF(20mL)中的溶液。将该反应溶液温热至室温，搅拌10小时，用饱和碳酸氢钠水溶液中止反应，然后用乙酸乙酯萃取(3×)。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩。将所获得的粗产物通过快速柱色谱纯化(二氯甲烷至97∶3二氯甲烷/甲醇)，获得了所需三氟甲磺酸乙烯酯(3.8g，89％)，为深黑色油状物：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.50(d，J＝8.5Hz，1H)，6.90(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，6.78(d，J＝2.5Hz，1H)，6.02(t，J＝5.5Hz，1H)，3.84(s，3H)，3.70(s，2H)，3.34(d，J＝5.5Hz，2H)，2.43(s，3H).
步骤F：向得自上面步骤E的三氟甲磺酸乙烯酯(0.80g，2.4mmol)在甲苯(24mL)内的溶液中加入2-甲苯基硼酸(0.65g，4.8mmol)、乙醇(4.8mL)和2M碳酸钠水溶液(11mL)。将所得混合物用氩气吹扫10分钟，然后加入四-三苯基膦钯(0)(0.28g，0.24mmol)。将该反应溶液用氩气吹扫5分钟，然后在70℃搅拌6小时。将该反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩。将所获得的残余物通过快速柱色谱纯化(二氯甲烷至94∶5.4∶0.6二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)，获得了所需8-甲氧基二氢苯并氮杂
Figure A20068003406404061
(0.45g，67％)，为暗色油状物：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.25-7.20(m，3H)，7.15(d，J＝7.0Hz，1H)，6.89(d，J＝2.5Hz，1H)，6.76(d，J＝8.5Hz，1H)，6.73(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，6.08(t，J＝6.5Hz，1H)，3.82(s，3H)，3.66(s，2H)，3.00(d，J＝6.5Hz，2H)，2.47(s，3H)，2.04(s，3H)；ESI MS m/z 280[M+H]+.
步骤G：向得自上面步骤F的8-甲氧基二氢苯并氮杂
Figure A20068003406404062
(0.45g，1.6mmol)在乙醇(60mL)内的溶液中加入三氟乙酸(0.8mL)和氢氧化钯(II)(0.15g，0.21mmol)。将该反应溶液在氢气下(35psi)摇动16小时。将所得反应混合物经由硅藻土垫过滤，并且将所获得的滤液真空浓缩，获得了所需8-甲氧基苯并氮杂
Figure A20068003406404063
(0.47g，定量)，其不用进一步纯化而直接用于下一步骤：ESI MS m/z 282[M+H]+。
步骤H：向得自上面步骤G的8-甲氧基苯并氮杂
Figure A20068003406404064
(0.47g，1.67mmol)在乙酸(30mL)内的溶液中加入氢溴酸(48％水溶液，30mL)。将该反应溶液在105℃加热20小时，然后冷却至室温，并且真空浓缩。将所获得的残余物溶解在二氯甲烷和水中，然后小心地用饱和碳酸氢钠水溶液中和至pH～9。将有机萃取液分离，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩。将所获得的粗产物通过快速柱色谱纯化(二氯甲烷至90∶9∶1二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)，获得了所需苯酚(0.21g，47％)，为白色固体：
1HNMR(CDCl3，500MHz)δ7.27-7.18(m，4H)，6.60(d，J＝2.5Hz，1H)，6.39(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，6.14(d，J＝8.5Hz，1H)，4.34(d，J＝10.5Hz，1H)，4.07(d，J＝14.0Hz，1H)，3.64(d，J＝14.0Hz，1H)，3.15(d，J＝13.0Hz，1H)，2.94(td，J＝12.5，2.0Hz，1H)，2.44(s，3H)，2.34-2.21(m，1H)，2.14(s，3H)，2.02(d，J＝12.0Hz，1H).
步骤I：在0℃向得自上面步骤H的苯酚(0.21g，0.78mmol)在二氯甲烷(10mL)内的溶液中加入吡啶(0.13mL，1.6mmol)和三氟甲磺酸酐(0.15mL，0.86mmol)。将该反应溶液在0℃搅拌30分钟，并且在室温搅拌30分钟。然后将所得反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液中止反应，并且用二氯甲烷萃取(2×)。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了所需三氟甲磺酸酯(0.37g，定量)，为黄色油状物，其不用进一步纯化而直接用于下一步骤。
步骤J：向得自上面步骤I的三氟甲磺酸酯(0.78mmol)和二(频哪醇)二硼(0.24g，0.94mmol)在DMSO(8mL)内的溶液中加入乙酸钾(0.24g，2.4mmol)。将所得溶液用氩气吹扫10分钟，然后加入二氯化[1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加成物(65mg，0.08mmol)。将该反应溶液再用氩气脱气5分钟，并且在80℃加热90分钟。将该反应溶液然后冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，用水(2×)和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩。获得了粗产物，其不用进一步纯化而直接用于下一步骤：ESI MS m/z 378[M+H]+。
步骤K：向得自上面步骤J的硼酸酯(0.78mmol)、3-氯-6-甲基哒嗪(0.21g，1.6mmol)和碳酸钠(0.25g，2.4mmol)的混合物中加入DMF(8mL)和水(2mL)。将所得溶液用氩气吹扫10分钟，然后向其中加入二氯化[1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加成物(65mg，0.08mmol)。将该反应混合物用氩气吹扫5分钟，然后在80℃加热2小时。然后将所得反应溶液冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，用1∶1水/盐水洗涤(2×)，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩。将所获得的粗产物通过快速柱色谱纯化(二氯甲烷至90∶9∶1二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)，获得了所需苯并氮杂(0.14g，52％)：
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.96(d，J＝1.5Hz，1H)，7.68(d，J＝9.0Hz，1H)，7.63(d，J＝8.0Hz，1H)，7.34-7.21(m，5H)，6.50(d，J＝8.0Hz，1H)，4.51(d，J＝10.5Hz，1H)，4.23(d，J＝14.0Hz，1H)，3.88(d，J＝14.0Hz，1H)，3.27(d，J＝13.5Hz，1H)，3.06(t，J＝12.5Hz，1H)，2.74(s，3H)，2.42(s，3H)，2.42-2.35(m，1H)，2.16(s，3H)，2.08(d，J＝13.5Hz，1H)；ESI MS m/z 344[M+H]+.
步骤L：将得自上面步骤K的外消旋苯并氮杂(0.14g)通过制备手性HPLC拆分(CHIRALPAK AD柱，使用80∶20∶0.1庚烷/2-丙醇/二乙胺作为洗脱剂)，获得了(+)-对映体[[α]25 D+19.5°(c 0.13，甲醇)](64mg，91％)，为灰白色固体，和(-)-对映体[[α]25 D-22.5°(c 0.13，甲醇)](65mg，92％)，为灰白色固体。
步骤M：向得自上面步骤L的(+)-对映体(62.0mg，0.18mmol)在甲醇(3mL)内的溶液中加入L-酒石酸(27.0mg，0.18mmol)和水(10mL)。将所得溶液冻干过夜，获得了(+)-2-甲基-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-5-邻甲苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406404082
，L-酒石酸盐(88mg，98.9％AUCHPLC)，为灰白色固体：
1HNMR(CD3OD，500MHz)δ8.20(s，1H)，8.05(d，J＝8.5Hz，1H)，7.84(dd，J＝8.0，1.5Hz，1H)，7.67(d，J＝8.5Hz，1H)，7.34-7.26(m，4H)，6.63(d，J＝8.0Hz，1H)，4.97-4.76(m，2H)，4.49(d，J＝13.0Hz，1H)，4.40(s，2H)，3.67(br s，2H)，2.92(s，3H)，2.72(s，3H)，2.53-2.39(br，2H)，2.18(s，3H)；ESI MS m/z 344[M+H]+.
步骤N：向得自上面步骤L的(-)-对映体(63.0mg，0.18mmol)在甲醇(3mL)内的溶液中加入L-酒石酸(27.5mg，0.18mmol)和水(10mL)。将所得溶液冻干过夜，获得了(-)-2-甲基-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-5-邻甲苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406404083
，L-酒石酸盐(85mg，100％ AUCHPLC)，为浅黄色固体：
1H NMR(CD3OD，500MHz)δ8.20(s，1H)，8.05(d，J＝8.5Hz，1H)，7.84(d，J＝8.0Hz，1H)，7.67(d，J＝8.5Hz，1H)，7.34-7.26(m，4H)，6.63(d，J＝8.0Hz，1H)，4.97-4.76(m，2H)，4.49(d，J＝13.0Hz，1H)，4.40(s，2H)，3.67(brs ，2H)，2.92(s，3H)，2.72(s，3H)，2.53-2.39(br，2H)，2.18(s，3H)；ESI MS m/z 344[M+H]+.
实施例136-制备(-)-5-(2，6-二氟苯基)-2-甲基-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406404091
，L-酒石酸盐和(+)-5-(2，6-二氟苯基)-2-甲基-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406404092
，L-酒石酸盐
按照上面实施例135中显示的一般方法，制得了下列产物：
(-)-5-(2，6-二氟苯基)-2-甲基-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406404093
，L-酒石酸盐：
1HNMR(CD3OD，500MHz)δ8.21(s，1H)，8.07(d，J＝9.0Hz，1H)，7.94(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，7.68(d，J＝9.0Hz，1H)，7.49-7.43(m，1H)，7.12(t，J＝9.0Hz，2H)，6.91(d，J＝8.0Hz，1H)，5.05-4.76(m，2H)，4.49(d，J＝14.0Hz，1H)，4.41(s，2H)，3.59(br，2H)，2.90(s，3H)，2.73-2.64(br，1H)，2.72(s，3H)，2.30(d，J＝16.0Hz，1H)；ESI MS m/z 366[M+H]+；
(+)-5-(2，6-二氟苯基)-2-甲基-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406404094
，L-酒石酸盐：
1H NMR(CD3OD，500MHz)δ8.21(s，1H)，8.07(d，J＝9.0Hz，1H)，7.94(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，7.68(d，J＝9.0Hz，1H)，7.49-7.43(m，1H)，7.12(t，J＝9.0Hz，2H)，6.91(d，J＝8.0Hz，1H)，5.05-4.76(m，2H)，4.49(d，J＝14.0Hz，1H)，4.41(s，2H)，3.59(br，2H)，2.90(s，3H)，2.73-2.64(s，1H)，2.72(s，3H)，2.30(d，J＝16.0Hz，1H)；ESI MS m/z 366[M+H]+.
实施例137-制备(+)-2-甲基-8-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-5-对甲苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406404095
，L-酒石酸盐和(-)-2-甲基-8-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-5-对甲苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406404101
，L-酒石酸盐
步骤A：在室温向间甲氧基苯甲醛(205g，1.5mol)在甲醇(800mL)内的溶液中加入甲基胺(40％在水中的溶液)(130mL，1.5mol)。将所得溶液冷却至0℃，然后分批加入硼氢化钠(83g，2.3mol)。将该反应溶液在0℃搅拌2小时，然后温热至室温。将该反应混合物真空浓缩，并且用水稀释。将有机相分离，用乙酸乙酯稀释，用1∶1水/盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了所需苄基胺(158.5g，70％)，为澄清油状物。将合并的水萃取液用二氯甲烷萃取(3×)。将合并的二氯甲烷萃取液用1∶1水/盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了所需苄基胺(66.7g，29％)，为澄清油状物：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.24(t，J＝8.4Hz，1H)，6.91-6.78(m，3H)，3.81(s，3H)，3.73(s，2H)，2.46(s，3H).
步骤B：向得自上面步骤A的苄基胺(30g，198mmol)和丙烯酸乙酯(65mL，600mmol)的混合物中加入乙酸(6mL)。将所得混合物加热回流90分钟，然后冷却至室温，真空浓缩。将所获得的残余物溶解在二氯甲烷中，用碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩。获得了粗产物，其不用进一步纯化而直接用于下一步骤：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.21(t，J＝8.0Hz，1H)，6.88-6.87(m，2H)，6.79(dd，J＝8.0，2.5Hz，1H)，4.14(q，J＝7.0Hz，2H)，3.80(s，3H)，3.49(s，2H)，2.74(t，J＝7.0Hz，2H)，2.51(t，J＝7.0Hz，2H)，2.21(s，3H)，1.25(t，J＝7.0Hz，3H).
步骤C：向得自上面步骤B的酯(198mmol)在甲醇(500mL)内的溶液中加入氢氧化钠水溶液(200mL，2M)。将所得混合物在室温搅拌3小时，然后真空浓缩。将所获得的残余物溶解在水中，调节至pH 7，并且用氯仿(3×)和3∶1氯仿/2-丙醇混合物(3×)萃取。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了所需酸(25g，56％)，为浅绿色油状物，其不用进一步纯化而直接用于下一步骤。
步骤D：将得自上面步骤C的酸(24g，107mmol)和多磷酸(180g)的混合物在100-110℃加热18小时。将所得浆液溶解在二氯甲烷和水中，中和至pH＞8，然后用二氯甲烷萃取(5×)。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，并且真空浓缩。将所获得的残余物通过快速柱色谱纯化(99∶0.9∶0.1至95∶4.5∶0.5二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)，获得了所需酮(8.5g，39％)，为暗红色油状物：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.81(d，J＝8.5Hz，1H)，6.87(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，6.90(d，J＝2.5Hz，1H)，3.91(s，2H)，3.86(s，3H)，2.86-2.80(m，4H)，2.42(s，3H)；ESI MS m/z 206[M+H]+.
步骤E：在-78℃向该酮(2.6g，12.7mmol)在THF(100mL)内的溶液中缓慢地加入二(三甲基甲硅烷基)氨基锂溶液(14mL，14mmol，1M在THF中的溶液)。将该反应溶液在-78℃搅拌30分钟，然后向其中缓慢地加入N-苯基三氟甲磺酰亚胺(5.0g，14mmol)在THF(20mL)中的溶液。将该反应溶液温热至室温，搅拌10小时，用饱和碳酸氢钠水溶液中止反应，然后用乙酸乙酯萃取(3×)。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩。将所获得的粗产物通过快速柱色谱纯化(二氯甲烷至97∶3二氯甲烷/甲醇)，获得了所需三氟甲磺酸乙烯酯(3.8g，89％)，为深黑色油状物：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.50(d，J＝8.5Hz，1H)，6.90(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，6.78(d，J＝2.5Hz，1H)，6.02(t，J＝5.5Hz，1H)，3.84(s，3H)，3.70(s，2H)，3.34(d，J＝5.5Hz，2H)，2.43(s，3H).
步骤F：向得自上面步骤E的三氟甲磺酸乙烯酯(3.0g，8.9mmol)在THF(100mL)和水(15mL)内的溶液中加入4-甲苯基硼酸(1.5g，10.7mmol)、碳酸铯(8.7g，26.7mmol)和三环己基膦(0.30g，1.07mmol)。将所得混合物用氩气吹扫10分钟，然后向其中加入乙酸钯(II)(0.20g，0.9mmol)。将该反应溶液用氩气吹扫5分钟，然后在75℃搅拌3小时。将该反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩。将所获得的残余物通过快速柱色谱纯化(99∶0.9∶0.1至92∶7.2∶0.8二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)，获得了所需8-甲氧基二氢苯并氮杂
Figure A20068003406404111
(1.2g，48％)，为暗色油状物：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.21(d，J＝8.0Hz，2H)，7.14(d，J＝8.0Hz，2H)，7.03(d，J＝8.5Hz，1H)，6.92(d，J＝3.0Hz，1H)，6.83(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，6.37(t，J＝7.0Hz，1H)，3.85(s，3H)，3.54(s，2H)，2.86(d，J＝7.0Hz，1H)，2.44(s，3H)，2.37(s，3H)；ESI MS m/z 280[M+H]+.
步骤G：向得自上面步骤F的8-甲氧基二氢苯并氮杂
Figure A20068003406404121
(1.2g，4.3mmol)在乙酸(40mL)内的溶液中加入氢溴酸(48％水溶液，40mL)。将该反应溶液在105℃加热20小时，然后冷却至室温，并且真空浓缩。将所获得的残余物溶解在二氯甲烷和水中，然后小心地用饱和碳酸氢钠水溶液中和至pH＞8。将有机萃取液分离，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了所需苯酚(1.1g，96％)，为棕色固体。将粗产物不用进一步纯化而直接用于下一步骤：
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.23(d，J＝8.0Hz，2H)，7.15(d，J＝8.0Hz，2H)，6.98(d，J＝8.5Hz，1H)，6.88(d，J＝2.5Hz，1H)，6.81(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，6.35(t，J＝7.0Hz，1H)，3.44(s，2H)，3.05(d，J＝7.5Hz，2H)，2.49(s，3H)，2.37(s，3H)；ESI MS m/z 266[M+H]+.
步骤H：在0℃向得自上面步骤G的苯酚(1.1g，4.1mmol)在二氯甲烷(50mL)内的溶液中加入吡啶(0.66mL，8.2mmol)和三氟甲磺酸酐(0.77mL，4.6mmol)。将所得反应混合物温热至室温，并且搅拌16小时。然后将该反应溶液用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了所需三氟甲磺酸酯(1.8g，定量)，为淡红色油状物：
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.28(d，J＝1.0Hz，1H)，7.19(d，J＝1.5Hz，2H)，7.16(s，4H)，6.50(t，J＝7.0Hz，1H)，3.57(8，2H)，2.84(d，J＝7.0Hz，2H)，2.43(s，3H)，2.38(s，3H)；ESI MS m/z 398[M+H]+.
步骤I：向得自上面步骤H的三氟甲磺酸酯(0.67g，1.7mmol)在甲苯(20mL)内的溶液中加入2-(二环己基膦基)-2′，4′，6′-三-异丙基-1，1’-联苯(95mg，0.20mmol)和2-(哌嗪-1-基)嘧啶(0.42g，2.5mmol)。将所得混合物用氩气吹扫5分钟，然后向其中加入乙酸钯(II)(22.4mg，0.10mmol)和叔丁醇钠(0.33g，3.4mmol)。将该反应溶液抽真空，并且用氩气回填(3×)，然后在100℃加热3小时。冷却至室温后，将该反应混合物用二氯甲烷稀释，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩。将所获得的粗产物通过快速柱色谱纯化(98∶1.8∶0.2至94∶5.4∶0.6二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)，获得了(Z)-2-甲基-8-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-5-对甲苯基-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406404131
(0.25g，36％)，为棕色油状物：
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ8.34(d，J＝4.5Hz，2H)，7.23(d，J＝8.0Hz，2H)，7.14(d，J＝8.0Hz，2H)，7.20(d，J＝8.5Hz，1H)，6.96(d，J＝2.5Hz，1H)，6.80(dd，J＝8.5，3.0Hz，1H)，6.53(t，J＝5.0Hz，1H)，6.34(t，J＝7.5Hz，1H)，3.40(t，J＝5.5Hz，4H)，2.53(s，2H)，3.34(t，J＝5.5Hz，4H)，2.88(d，J＝7.0Hz，2H)，2.44(s，3H)，2.37(s，3H)；ESI MS m/z 412[M+H]+.
步骤J：向得自上面步骤I的二氢苯并氮杂
Figure A20068003406404132
(0.20g，0.49mmol)在乙醇(30mL)内的溶液中加入氢氧化钯(II)(0.20g，0.28mmol)。将该反应溶液在氢气(35psi)下摇动1小时。将所得反应混合物经由硅藻土垫过滤，并且真空浓缩。将粗产物通过制备HPLC纯化，获得了所需外消旋苯并氮杂
Figure A20068003406404133
(85mg，42％)，为灰白色泡沫状物：1H NMR(CDCl3，500MHz)δ8.33(d，J＝5.0Hz，2H)，7.15(d，J＝8.0Hz，2H)，7.06(d，J＝8.0Hz，2H)，6.81(d，J＝2.5Hz，1H)，6.65(d，J＝7.5Hz，1H)，6.62-6.53(br，1H)，6.51(t，J＝5.0Hz，1H)，4.21(d，J＝9.0Hz，1H)，3.96(t，J＝5.0Hz，4H)，3.89(br d，J＝12.5Hz，1H)，3.70(d，J＝14.0Hz，1H)，3.20(t，J＝5.5Hz，4H)，3.15-3.08(br，1H)，2.93(t，J＝10.5Hz，1H)，2.36(s，3H)，2.35(s，3H)，2.32-2.25(m，1H)，2.12-2.04(br，1H)；ESI MS m/z 414[M+H]+.
步骤K：将外消旋苯并氮杂
Figure A20068003406404134
(84mg)通过制备手性HPLC拆分(CHIRALPAK AD柱，使用80∶20∶0.1庚烷/2-丙醇/二乙胺作为洗脱剂)，获得了(+)-对映体[[α]25 D+2.00°(c 0.10，甲醇)](39mg，93％)，为浅黄色油状物，和(-)-对映体[[α]25 D-3.00°(c 0.10，甲醇)](39mg，93％)，为浅黄色油状物。
步骤L：向得自上面步骤K的(+)-对映体(36mg，0.087mmol)在甲醇(3mL)内的溶液中加入L-酒石酸(13.0mg，0.087mmol)和水(9mL)。将所得溶液冻干过夜，获得了(+)-2-甲基-8-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-5-对甲苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406404141
，L-酒石酸盐(47mg，99.3％AUCHPLC)，为黄色固体：
1HNMR(CD3OD，500MHz)δ8.34(dd，J＝4.5，2.0Hz，2H)，7.19(d，J＝7.5Hz，2H)，7.09(d，J＝2.5Hz，1H)，7.05(d，J＝7.0Hz，2H)，6.96-6.65(br，2H)，6.63-6.60(m，1H)，4.60-4.33(br，1H)，4.43(d，J＝8.5Hz，1H)，4.39(s，2H)，4.24(d，J＝14.0Hz，1H)，3.95(t，J＝5.0Hz，4H)，3.50(br，2H)，3.26(t，J＝5.0Hz，4H)，2.85(s，3H)，2.62-2.34(br，2H)，2.34(s，3H)；ESI MS m/z 414[M+H]+.
步骤M：向得自上面步骤K的(-)-对映体(38mg，0.092mmol)在甲醇(3mL)内的溶液中加入L-酒石酸(13.8mg，0.092mmol)和水(9mL)。将所得溶液冻干过夜，获得了(-)-2-甲基-8-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-5-对甲苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406404142
，L-酒石酸盐(48mg，99.4％AUCHPLC)，为黄色固体：
1HNMR(CD3OD，500MHz)δ8.34(d，J＝5.0Hz，2H)，7.19(d，J＝7.5Hz，2H)，7.09(d，J＝2.5Hz，1H)，7.05(d，J＝8.0Hz，2H)，6.94(d，J＝8.0Hz，1H)，6.89-6.65(br，1H)，6.62(t，J＝4.5Hz，1H)，4.60-4.33(br，1H)，4.43(d，J＝10.0Hz，1H)，4.40(s，2H)，4.25(d，J＝14.0Hz，1H)，3.95(t，J＝5.0Hz，4H)，3.51(br，2H)，3.26(t，J＝5.0Hz，4H)，2.86(s，3H)，2.62-2.34(br，2H)，2.34(s，3H)；ESI MS m/z 414[M+H]+.
实施例138-制备(+)-5-(2，4-二氟苯基)-2-甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂，L-酒石酸盐和(-)-5-(2，4-二氟苯基)-2-甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406404144
，L-酒石酸盐
按照上面实施例137中显示的一般方法，制得了下列产物：
(+)-5-(2，4-二氟苯基)-2-甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406404151
，L-酒石酸盐：
1HNMR(CD3OD，500MHz)δ7.32-7.16(br，1H)，7.07(d，J＝2.5Hz，1H)，7.04-6.97(br，2H)，6.86(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)，6.63-6.48(br，1H)，4.65(d，J＝10.0Hz，1H)，4.58(d，J＝14.0Hz，1H)，4.35(s，2H)，4.26(d，J＝14.0Hz，1H)，3.50-3.42(br，2H)，3.37-3.30(br，4H)，2.98-2.92(br，4H)，2.81(s，3H)，2.61(s，3H)，2.50-2.21(br，2H)；ESI MS m/z 372[M+H]+；
(-)-5-(2，4-二氟苯基)-2-甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406404152
，L-酒石酸盐：
1H NMR(CD3OD，500MHz)δ7.32-7.16(br，1H)，7.07(d，J＝2.5Hz，1H)，7.04-6.97(br，2H)，6.86(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)，6.63-6.48(br，1H)，4.65(d，J＝10.0Hz，1H)，4.58(d，J＝14.0Hz，1H)，4.35(s，2H)，4.26(d，J＝14.0Hz，1H)，3.50-3.42(br，2H)，3.37-3.30(br，4H)，2.98-2.92(br，4H)，2.81(s，3H)，2.61(s，3H)，2.50-2.21(br，2H)；ESI MS m/z 372[M+H]+.
实施例139-制备(+/-)-8-甲氧基-2-甲基-5-(吡啶-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406404153
，L-酒石酸盐
按照上面实施例137中显示的一般方法，制得了下列产物：(+/-)-8-甲氧基-2-甲基-5-(吡啶-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂，L-酒石酸盐：
mp 102-105℃；1H NMR(CD3OD，500MHz)
Figure A20068003406404155
-8.49(m，1H)，8.38(s，1H)，7.72-7.71(m，1H)，7.50-7.47(m，1H)，7.06-7.05(m，1H)，6.89-6.88(m，1H)，6.70(br，1H)，4.61-4.59(m，1H)，4.43(s，3H)，4.29-4.26(m，1H)，3.80(s，3H)，3.60-3.50(m，2H)，2.87(s，3H)，2.65-2.55(m，1H)，2.40-2.37(m，1H)；ESI MS m/z 269[M+H].
实施例140-制备(+)-5-(4-氟苯基)-2-甲基-8-[6-(三氟甲基)-哒嗪-3-基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406404156
，L-酒石酸盐和(-)-5-(4-氟苯基)-2-甲基-8-[6-(三氟甲基)-哒嗪-3-基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406404161
，L-酒石酸盐
步骤A：将5-溴-2-苯并[c]呋喃酮(5-bromophthalide)(21.7g，0.10mol)和二氯三苯基膦(45.6g，0.13mol)的混合物在180℃加热2小时。将该混合物让其冷却至0℃，然后加入甲醇(26mL)和吡啶(26mL)。将该反应混合物在室温搅拌1小时。向该混合物中加入己烷(520mL)和水(260mL)。通过过滤除去所形成的沉淀。将滤液的有机层分离，并且用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且减压浓缩，获得了所需苄基氯(25.8g，98％)，其不用进一步纯化而直接用于下一步骤。
步骤B：向得自上面步骤A的苄基氯(25.8g，97.9mmol)和3-(甲基氨基)-丙酸乙酯(14.0g，107mmol)的混合物中加入碳酸钾(40.6g，294mmol)。将该反应混合物加热回流6小时。将溶剂减压除去。将残余物在乙酸乙酯与水之间分配。将有机层分离，并且将水层用乙酸乙酯萃取(2×)。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且减压浓缩，获得了所需苄基胺(34.5g，98％)，其不用进一步纯化而直接用于下一步骤：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.73(d，J＝1.7Hz，1H)，7.64(d，J＝8.3Hz，1H)，7.42(dd，J＝8.3，1.9Hz，1H)，4.14(q，J＝7.1Hz，2H)，3.87(s，2H)，3.80(s，2H)，2.76(t，J＝7.2Hz，2H)，2.48(t，J＝7.2Hz，2H)，2.20(s，3H)，1.24(t，J＝7.1Hz，3H)；ESI MS m/z 358，360[M+H]+.
步骤C：在-30℃向得自上面步骤B的苄基胺(34.5g，96.3mmol)在四氢呋喃(500mL)内的溶液中加入1M叔丁醇钾溶液(203mL，203mmol)。将该反应混合物在-30℃至-20℃搅拌10分钟，然后用饱和氯化铵溶液中止反应。将该混合物用乙酸乙酯萃取(3×)。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且减压浓缩，获得了所需乙酯和甲酯的混合物(32.2g，99％)，其不用进一步纯化而直接用于下一步骤。
步骤D：向得自上面步骤C的酯(32.0g，100mmol)和乙酸(75mL)在浓盐酸(150mL)内的混合物中加入碘化钠(22.5g，0.15mmol)。将该反应混合物在110℃加热20小时。将大部分溶剂减压除去。将残余物中和至pH＞8，然后用二氯甲烷萃取(3×)。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且减压浓缩。将所获得的残余物通过快速柱色谱纯化(3-5％甲醇/二氯甲烷)，获得了所需酮(14.8g，48％，4个步骤)，为暗棕色半固体：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.64(d，J＝8.2Hz，1H)，7.50(dd，J＝8.2，1.9Hz，1H)，7.37(d，J＝1.8Hz，1H)，3.89(s，2H)，2.87-2.82(m，4H)，2.43(s，3H)；ESI MS m/z 254，256[M+H]+.
步骤E：在78℃向1-溴-4-氟苯(8.71g，49.8mmol)在四氢呋喃(50mL)内的溶液中加入2.5M正丁基锂在己烷中的溶液(19.9mL，49.8mmol)。将该反应混合物在-78℃搅拌20分钟，然后转移到得自上面步骤D酮(6.33g，24.9mmol)在四氢呋喃(50mL)内的-78℃冷溶液中。将该反应混合物在-78℃搅拌3小时，然后温热至室温过夜。将该混合物用饱和氯化铵溶液中止反应，并且用乙酸乙酯萃取(3×)。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱纯化(3至5％甲醇/二氯甲烷)，获得了所需叔醇(3.3g，38％)：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.32-7.23(m，4H)，7.05-7.00(m，2H)，6.92(br，1H)，3.78(d，J＝15.5Hz，1H)，3.67(d，J＝15.5Hz，1H)，3.10-3.05(m，1H)，2.72-2.67(m，1H)，2.51-2.46(m，1H)，2.40(s，3H)，2.31-2.26(m，1H)；ESI MS m/z 350，352[M+H]+.
步骤F：将得自上面步骤E的叔醇(3.30g，9.42mmol和三氟乙酸(3mL)的混合物在室温搅拌10分钟。将所得混合物用二氯甲烷(100mL)稀释，并且用饱和碳酸氢钠中和。将有机层分离，并且用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱纯化(2至5％甲醇/二氯甲烷)，获得了(Z)-8-溴-5-(4-氟苯基)-2-甲基-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406404171
(2.43g，78％)：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.53(d，J＝2.1Hz，1H)，7.43(dd，J＝8.3，2.1Hz，1H)，7.26-7.22(m，2H)，7.05-6.99(m，2H)，6.95(d，J＝8.3Hz，1H)，6.43(t，J＝7.1Hz，1H)，3.52(s，2H)，2.84(d，J＝7.1Hz，2H)，2.43(s，3H)；ESI MS m/z 332，334[M+H]+.
步骤G：向得自上面步骤F的二氢苯并氮杂
Figure A20068003406404181
(2.43g，7.31mmol)在吡啶(50mL)内的溶液中分批加入碳酸钾(8.08g，58.5mmol)和对甲苯磺酰肼(5.45g，29.3mmol)。将该反应溶液加热回流48小时，然后冷却至室温。将所得反应混合物并且经由硅藻土过滤。将硅藻土床用乙酸乙酯洗涤。将滤液减压浓缩。将溶解在乙酸乙酯中的残余物用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且减压浓缩。将所获得的残余物通过快速柱色谱纯化(3至％甲醇/二氯甲烷)，获得了所需8-溴四氢苯并氮杂
Figure A20068003406404182
(1.74g，71％)：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.31(d，J＝2.1Hz，1H)，7.20-7.16(m，1H)，7.13-7.10(m，2H)，7.04(t，J＝8.6Hz，2H)，6.49(br，1H)，4.24(d，J＝9.3Hz，1H)，3.88(d，J＝12.2Hz，1H)，3.67(d，J＝14.3Hz，1H)，3.12-3.09(m，1H)，2.98-2.93(m，1H)，2.34(s，3H)，2.30-2.23(m，1H)，2.08-2.04(m，1H)；ESI MS m/z 334，336[M+H]+.
步骤H：将二(频哪醇)二硼(682mg，2.68mmol)加到得自上面步骤G的8-溴-四氢苯并氮杂
Figure A20068003406404183
(816mg，2.44mmol)和乙酸钾(719mg，7.32mmol)在DMSO(10mL)内的混合物中。将该反应混合物用氩气脱气。加入二氯化[1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加成物(120mg，0.146mmol)，并且将该反应混合物在80℃搅拌2小时，冷却，用水稀释，并且用乙酸乙酯萃取(3×)。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并且浓缩，获得了所需硼酸酯(1.2g，＞99％粗产物产率)，其不用进一步纯化而直接用于下一步骤：ESI MS m/z＝382[M+H]+。
步骤I：将3-氯-6-三氟甲基哒嗪(223mg，1.22mmol)加到得自步骤H的硼酸酯粗产物(400mg，0.813mmol)和碳酸铯(795mg，2.44mmol)在DMF(10mL)和水(1.5mL)内的混合物中。将该反应混合物用氩气脱气。加入二氯化[1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加成物(66mg，0.081mmol)，并且将该反应混合物在100℃搅拌2小时，冷却，用水稀释，并且用乙酸乙酯萃取(3×)。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并且浓缩。通过快速柱色谱纯化(5％甲醇/二氯甲烷)，获得了所需哒嗪基苯并氮杂
Figure A20068003406404184
产物(178mg，55％，2个步骤)：
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ8.03(d，J＝1.7Hz，1H)，7.99(d，J＝8.9Hz，1H)，7.85-7.82(m，2H)，7.19-7.16(m，2H)，7.08(t，J＝8.6Hz，2H)，6.82(br，1H)，4.40(d，J＝9.3Hz，1H)，4.04(d，J＝13.6Hz，1H)，3.86(d，J＝14.3Hz，1H)，3.16-3.15(m，1H)，3.03-2.98(m，1H)，2.40(s，3H)，2.38-2.31(m，1H)，2.16-2.14(m，1H)；ESI MS m/z 402[M+H]+.
步骤J：将得自步骤I的哒嗪基苯并氮杂
Figure A20068003406404191
(178mg)通过制备手性HPLC拆分(ChiralCel OJ柱，使用80∶20∶0.1庚烷/乙醇/二乙胺作为洗脱剂)，获得了(+)-对映体[[α]25 D+8.3°(c 0.12，甲醇)]和(-)-对映体[[α]25 D-6.7°(c 0.12，甲醇)]。
步骤K：向得自J的(+)-对映体(80mg，0.199mmol)在甲醇(1mL)内的溶液中加入马来酸(30mg，0.199mmol)。将溶剂减压除去。将残余物用乙腈(1mL)和水(0.5mL)溶解。将所得溶液冻干过夜，获得了(+)-5-(4-氟苯基)-2-甲基-8-[6-(三氟甲基)-哒嗪-3-基]--2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406404192
，L-酒石酸盐(110mg，99％，AUC HPLC 98.0％)，为灰白色固体：
1H NMR(CD3OD，500MHz)δ8.43(d，J＝8.8Hz，1H)，8.33(br，1H)，8.18(d，J＝8.9Hz，1H)，8.12(d，J＝7.4Hz，1H)，7.28(d，J＝4.3Hz，2H)，7.18-7.15(m，2H)，7.02(br，1H)，4.77-4.70(m，2H)，4.49(d，J＝13.5Hz，1H)，4.39(s，2H)，3.61(br，2H)，2.90(s，3H)，2.61(br，1H)，2.45(br，1H)；ESI MS m/z 402[M+H]+.
步骤L：向得自步骤J的(-)-对映体(80mg，0.199mmol)在甲醇(1mL)内的溶液中加入马来酸(30mg，0.199mmol)。将溶剂减压除去。将残余物用乙腈(1mL)和水(0.5mL)溶解。将所得溶液冻干过夜，获得了(-)-5-(4-氟苯基)-2-甲基-8-[6-(三氟甲基)-哒嗪-3-基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406404193
，L-酒石酸盐(110mg，99％，AUC HPLC＞99％)，为灰白色固体：
1H NMR(CD3OD，500MHz)δ8.42(d，J＝8.9Hz，1H)，8.33(br，1H)，8.18(d，J＝8.9Hz，1H)，8.12(d，J＝7.3Hz，1H)，7.28(d，J＝4.9Hz，2H)，7.18-7.15(m，2H)，7.02(br，1H)，4.79-4.70(m，2H)，4.49(d，J＝13.9Hz，1H)，4.40(s，2H)，3.61(br，2H)，2.90(s，3H)，2.61(br，1H)，2.45-2.42(m，1H)；ESI MS m/z 402[M+H]+.
实施例141-制备8-甲氧基-2-甲基-5-(4-(三氟甲基)苯基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406404201
，L-酒石酸盐
步骤A：在室温向3-甲氧基苯甲醛(31.2g，229mmol)在DMF(500ml)内的溶液中加入N-溴琥珀酰亚胺(48.9g，275mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜。将该溶液倒入水中。将沉淀过滤，获得了所需溴化物(50.7g，定量)，为白色固体：
1H NMR(CDCl3，300MHz)
Figure A20068003406404202
(s，1H)，7.53(d，J＝8.7Hz，1H)，7.42(s，1H)，7.04(d，J＝8.7Hz，1H)，3.84(s，3H).
步骤B：向得自步骤A的溴化物(20g，93mmol)在甲苯(200mL)内的溶液中加入乙二醇(31g，465mmol)和樟脑磺酸(1.07g，4.6mmol)。将该混合物用迪安斯榻克分水器回流4小时。冷却至室温后，分离出过量乙二醇。将甲苯层用饱和NaHCO3、水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且浓缩，获得了所需二氧杂环戊烷(24g，定量)，为亮的无色油状物：
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.44(d，J＝8.7Hz，1H)，7.16(d，J＝3.1Hz，1H)，6.79(dd，J＝8.7，3.1Hz，1H)，6.04(s，1H)，4.17-4.06(m，4H)，3.80(s，3H).
步骤C：向得自上面步骤B的二氧杂环戊烷(5.05g，19.5mmol)在THF(50mL)内的冷却至-78℃的溶液中通过插管加入冷却至-78℃的n-BuLi(2.5M在己烷中的溶液，10.1mL，25.4mmol)。在室温搅拌0.5小时之后，将4-(三氟甲基)苯甲醛(4.41g，25.4mmol)滴加到所得混合物中。将该反应混合物在-78℃搅拌1小时。在-78℃用甲醇(3mL)中止反应，并且温热至室温。将该混合物用二氯甲烷稀释。将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且浓缩，获得了所需醇(9.8g，粗产物)：
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.59(d，J＝8.3Hz，2H)，7.53(d，J＝8.3Hz，2H)，7.16(d，J＝2.7Hz，1H)，7.00(d，J＝8.5Hz，1H)，6.82(dd，J＝8.5，2.7Hz，1H)，6.20(d，J＝3.7Hz，1H)，5.92(s，1H)，4.18-4.04(m，4H)，3.81(s，3H)，3.45(d，J＝4.3Hz，1H).
步骤D：向得自上面步骤C的醇(9.8g，粗产物)和三乙胺(5.0g，49.5mmol)在二氯甲烷内的冷却至0℃的溶液中缓慢地加入甲磺酰氯(7.5g，65mmol)。将该反应混合物在0℃搅拌1小时。将该反应混合物用二氯甲烷稀释，用水、饱和NaHCO3、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且浓缩，获得了所需氯化物(10g，粗产物)，为浓厚油状物。
步骤E：向锌粉(3.92g，60mmol)在THF(5mL)内的悬浮液中加入氯三甲基甲硅烷(0.5mL)。将该混合物在室温搅拌2分钟。将溶剂倾出。将该操作再重复一次。向活化锌在二氯甲烷(80mL)内的悬浮液中加入碘(20mg)，并且该混合物加热至回流.向该回流混合物中加入少量多次的2-溴乙酸乙酯(6.7g，40mmol)和溴化甲基镁(5滴，3.0M在乙醚中的溶液)。一旦反应开始，向回流混合物中连续加入其余2-溴乙酸乙酯。将该混合物再回流2小时，冷却至0℃，并且缓慢地加入得自上面步骤D的氯化物(10g，粗产物)在二氯甲烷(100mL)中的溶液。将该反应混合物在0℃至室温搅拌过夜。将该反应用饱和氯化铵(锌停留在水相中)、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且浓缩。将残余物通过柱色谱纯化(10∶90至40∶60乙酸乙酯/己烷)，获得了所需的酯(6.6g，80％，对于3个步骤)：
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.51(d，J＝8.2Hz，2H)，7.41(d，J＝8.2Hz，2H)，7.14(d，J＝2.8Hz，1H)，7.06(d，J＝8.5Hz，1H)，6.84(dd，J＝8.5，2.8Hz，1H)，6.04(s，1H)，5.10(t，J＝7.8Hz，1H)，4.17-4.00(m，6H)，3.77(s，3H)，3.03(d，J＝7.8Hz，2H)，1.12(t，J＝7.1Hz，3H).
步骤F：在0℃向得自上面步骤E的酯(6.6g，15.6mmol)在THF(60mL)内的溶液中加入浓盐酸(12M，144mmol)。将该溶液在0℃搅拌2小时。将该溶液用二氯甲烷稀释，用饱和NaHCO3、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且浓缩，获得了所需醛(5.9g，粗产物)，为无色油状物：
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ10.27(s，1H)，7.53(d，J＝8.1Hz，2H)，7.35-7.28(m，4H)，7.13(dd，J＝8.6，2.9Hz，1H)，5.64(t，J＝7.9Hz，1H)，4.04(q，J＝7.1Hz，2H)，3.85(s，3H)，3.06(d，J＝7.9Hz，2H)，1.12(t，J＝7.1Hz，3H).
步骤G：在室温向得自上面步骤F的醛(5.9g，15.5mmol)、甲基胺盐酸盐(2.1g，31mmol)和三乙胺(3.2g，31mmol)在乙醇(60ml)内的溶液中加入异丙醇钛(IV)(8.8g，31mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜。向该混合物中分批加入硼氢化钠(880mg，23.2mmol)，并且将该反应混合物在室温搅拌2小时。向该反应混合物中加入饱和氯化铵(60mL)，并且所得混合物在室温搅拌10分钟。将沉淀过滤，并且将滤液浓缩，获得了苄基胺(5.5g，90％)，为无色油状物：
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ7.50(d，J＝8.2Hz，2H)，7.34(d，J＝8.2Hz，2H)，7.16(d，J＝8.5Hz，1H)，6.90(d，J＝2.7Hz，1H)，6.80(dd，J＝8.5，2.7Hz，1H)，4.92(t，J＝7.9Hz，1H)，4.04(q，J＝7.1Hz，2H)，3.79(s，3H)，3.74-3.66(m，2H)，3.06-2.98(m，2H)，2.44(s，3H)，1.12(t，J＝7.1Hz，3H)；ESI MS m/z 396[M+H]+.
步骤H：向得自上面步骤G的苄基胺(4.6g，12mmol)在甲苯(100mL)内的溶液中加入樟脑磺酸(150mg)。将该溶液回流36小时。冷却至室温后，将该反应用饱和NaHCO3、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且浓缩，获得了所需内酰胺(3.0g，75％)，为浅黄色油状物：
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.53(d，J＝8.1Hz，2H)，7.18(d，J＝8.1Hz，2H)，6.81(d，J＝8.5Hz，1H)，6.74-6.68(m，2H)，4.94(d，J＝16.2Hz，1H)，4.56-4.51(m，1H)，4.21(d，J＝16.2Hz，1H)，3.23-3.15(m，1H)，3.06(s，3H)，3.03-2.97(m，1H)，2.04(s，3H)；ESI MS m/z 350[M+H]+.
步骤I：向得自上面步骤H的内酰胺(3.0g，8.6mmol)在THF(40mL)内的冷却至0℃的溶液中滴加硼-甲硫醚(13mL，26.0mmol，2.0M在THF中的溶液)。将所得溶液温热至室温，并且在50℃加热1小时。冷却至室温后，将HCl(6N，15mL)缓慢地加到该溶液中。将其在70℃加热1小时，并且在室温搅拌过夜。冷却至室温后，将该溶液用NaOH调节至pH 9。将该产物用二氯甲烷萃取，用洗涤，并且用硫酸钠干燥，并且浓缩。将残余物通过柱色谱纯化(98∶1.8∶0.2至90∶4.5∶0.5二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)，获得了苯并氮杂(2.1g，73％)，为凝胶样半固体。向该苯并氮杂
Figure A20068003406404232
(43mg，0.128mg)在甲醇(1mL)内的溶液中加入L-酒石酸(19mg，0.127mmol)，然后缓慢地加入水(5mL)。将所得溶液冻干过夜，获得了8-甲氧基-2-甲基-5-(4-(三氟甲基)苯基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406404233
，酒石酸盐(25mg，81％，AUC HPLC＞99％)，为白色固体：
mp 78-81℃；1H NMR(CD3OD，500MHz)δ7.69(d，J＝8.1Hz，2H)，7.39(d，J＝8.1Hz，1H)，7.05(s，1H)，6.88(d，J＝7.0Hz，1H)，6.75(br，1H)，4.61(d，J＝8.1Hz，1H)，4.53(br，1H)，4.41(s，3H)，4.27-4.26(m，1H)，3.80(s，3H)，3.54-3.44(m，2H)，2.85(s，3H)，2.63-2.56(m，1H)，2.41-2.39(m，1H)；MS m/z 336[M+H].
实施例142-制备(+)4-(2-甲基-5-(4-(三氟甲基)苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406404234
-8-基)吗啉，L-酒石酸盐，和(-)4-(2-甲基-5-(4-(三氟甲基)苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406404235
-8-基)吗啉，L-酒石酸盐
步骤A：在室温向3-甲氧基苯甲醛(31.2g，229mmol)在DMF(500ml)内的溶液中加入N-溴琥珀酰亚胺(48.9g，275mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜。将该溶液倒入水中。将沉淀过滤，获得了所需溴化物(50.7g，定量)，为白色固体：
1H NMR(CDCl3，300MHz)
Figure A20068003406404236
(s，1H)，7.53(d，J＝8.7Hz，1H)，7.42(s，1H)，7.04(d，J＝8.7Hz，1H)，3.84(s，3H).
步骤B：向得自步骤A的溴化物(20g，93mmol)在甲苯(200mL)内的溶液中加入乙二醇(31g，465mmol)和樟脑磺酸(1.07g，4.6mmol)。将该混合物用迪安斯榻克分水器回流4小时。冷却至室温后，分离出过量乙二醇。将甲苯层用饱和NaHCO3、水。盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且浓缩，获得了所需二氧杂环戊烷(24g，定量)，为亮的无色油状物：
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ7.44(d，J＝8.7Hz，1H)，7.16(d，J＝3.1Hz，1H)，6.79(dd，J＝8.7，3.1Hz，1H)，6.04(s，1H)，4.17-4.06(m，4H)，3.80(s，3H).
步骤C：向得自上面步骤B的二氧杂环戊烷(5.05g，19.5mmol)在THF(50mL)内的冷却至-78℃的溶液中通过插管加入冷却至-78℃的n-BuLi(2.5M在己烷中的溶液，10.1mL，25.4mmol)。在室温搅拌0.5小时之后，将4-(三氟甲基)苯甲醛(4.41g，25.4mmol)滴加到所得混合物中。将该反应混合物在-78℃搅拌1小时。在-78℃用甲醇(3mL)中止反应，并且温热至室温。将该混合物用二氯甲烷稀释。将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且浓缩，获得了所需醇(9.8g，粗产物)：
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.59(d，J＝8.3Hz，2H)，7.53(d，J＝8.3Hz，2H)，7.16(d，J＝2.7Hz，1H)，7.00(d，J＝8.5Hz，1H)，6.82(dd，J＝8.5，2.7Hz，1H)，6.20(d，J＝3.7Hz，1H)，5.92(s，1H)，4.18-4.04(m，4H)，3.81(s，3H)，3.45(d，J＝4.3Hz，1H).
步骤D：向得自上面步骤C的醇(9.8g，粗产物)和三乙胺(5.0g，49.5mmol)在二氯甲烷内的冷却至0℃的溶液中缓慢地加入甲磺酰氯(7.5g，65mmol)。将该反应混合物在0℃搅拌1小时。将该反应混合物用二氯甲烷稀释，用水，饱和NaHCO3，盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且浓缩，获得了所需氯化物(10g，粗产物)，为浓厚油状物。
步骤E：向锌粉(3.92g，60mmol)在THF(5mL)内的悬浮液中加入氯三甲基甲硅烷(0.5mL)。将该混合物在室温搅拌2分钟。将溶剂倾出。将该操作再重复一次.向活化锌在二氯甲烷(80mL)内的悬浮液中加入碘(20mg)，并且该混合物加热至回流。向该回流混合物中加入少量多次的2-溴乙酸乙酯(6.7g，40mmol)和溴化甲基镁(5滴，3.0M在乙醚中的溶液)。一旦反应开始，向回流混合物中连续加入其余2-溴乙酸乙酯。将该混合物再回流2小时，冷却至0℃，并且缓慢地加入得自上面步骤D的氯化物(10g，粗产物)在二氯甲烷(100mL)中的溶液。将该反应混合物在0℃至室温搅拌过夜。将该反应用饱和氯化铵(锌停留在水相中)、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且浓缩。将残余物通过柱色谱纯化(10∶90至40∶60乙酸乙酯/己烷)，获得了所需的酯(6.6g，80％，对于3个步骤)：
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.51(d，J＝8.2Hz，2H)，7.41(d，J＝8.2Hz，2H)，7.14(d，J＝2.8Hz，1H)，7.06(d，J＝8.5Hz，1H)，6.84(dd，J＝8.5，2.8Hz，1H)，6.04(s，1H)，5.10(t，J＝7.8Hz，1H)，4.17-4.00(m，6H)，3.77(s，3H)，3.03(d，J＝7.8Hz，2H)，1.12(t，J＝7.1Hz，3H).
步骤F：在0℃向得自上面步骤E的酯(6.6g，15.6mmol)在THF(60mL)内的溶液酯加入浓盐酸(12M，144mmol)。将该溶液在0℃搅拌2小时。将该溶液用二氯甲烷稀释，用饱和NaHCO3、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且浓缩，获得了所需醛(5.9g，粗产物)，为无色油状物：
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ10.27(s，1H)，7.53(d，J＝8.1Hz，2H)，7.35-7.28(m，4H)，7.13(dd，J＝8.6，2.9Hz，1H)，5.64(t，J＝7.9Hz，1H)，4.04(q，J＝7.1Hz，2H)，3.85(s，3H)，3.06(d，J＝7.9Hz，2H)，1.12(t，J＝7.1Hz，3H).
步骤G：在室温向得自上面步骤F的醛(5.9g，15.5mmol)、甲基胺盐酸盐(2.1g，31mmol)和三乙胺(3.2g，31mmol)在乙醇(60ml)内的溶液中加入异丙醇钛(IV)(8.8g，31mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜。向该混合物中分批加入硼氢化钠(880mg，23.2mmol)，并且将该反应混合物在室温搅拌2小时。向该反应混合物中加入饱和氯化铵(60mL)，并且所得混合物在室温搅拌10分钟。将沉淀过滤，并且将滤液浓缩，获得了苄基胺(5.5g，90％)为无色油状物：
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ7.50(d，J＝8.2Hz，2H)，7.34(d，J＝8.2Hz，2H)，7.16(d，J＝8.5Hz，1H)，6.90(d，J＝2.7Hz，1H)，6.80(dd，J＝8.5，2.7Hz，1H)，4.92(t，J＝7.9Hz，1H)，4.04(q，J＝7.1Hz，2H)，3.79(s，3H)，3.74-3.66(m，2H)，3.06-2.98(m，2H)，2.44(s，3H)，1.12(t，J＝7.1Hz，3H)；ESI MS m/z 396[M+H]+.
步骤H：向得自上面步骤G的苄基胺(4.6g，12mmol)在甲苯(100mL)内的溶液中加入樟脑磺酸(150mg)。将该溶液回流36小时。冷却至室温后，将该反应用饱和NaHCO3、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且浓缩，获得了所需内酰胺(3.0g，75％)，为浅黄色油状物：
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.53(d，J＝8.1Hz，2H)，7.18(d，J＝8.1Hz，2H)，6.81(d，J＝8.5Hz，1H)，6.74-6.68(m，2H)，4.94(d，J＝16.2Hz，1H)，4.56-4.51(m，1H)，4.21(d，J＝16.2Hz，1H)，3.23-3.15(m，1H)，3.06(s，3H)，3.03-2.97(m，1H)，2.04(s，3H)；ESI MS m/z 350[M+H]+
步骤I：向得自上面步骤H的内酰胺(3.0g，8.6mmol)在THF(40mL)内的冷却至0℃的溶液中滴加硼-甲硫醚(13mL，26.0mmol，2.0M在THF中的溶液)。将所得溶液温热至室温，并且在50℃加热1小时。冷却至室温后，HCl(6N，15mL)缓慢地加到该溶液中。将其在70℃加热1小时，并且在室温搅拌过夜。冷却至室温后，将该溶液用NaOH调节至pH 9。将该产物用二氯甲烷萃取，用洗涤，并且用硫酸钠干燥，并且浓缩。将残余物通过柱色谱纯化(98∶1.8∶0.2至90∶4.5∶0.5二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)，获得了苯并氮杂
Figure A20068003406404261
(2.1g，73％)，为凝胶样半固体：
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.60(d，J＝8.1Hz，2H)，7.29(d，J＝8.1Hz，2H)，6.76(d，J＝2.7Hz，1H)，6.63-6.59(m，1H)，6.52(br，1H)，4.31(d，J＝7.9Hz，1H)，3.87(d，J＝13.8Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.67(d，J＝13.8Hz，1H)，3.11-2.90(m，2H)，2.37-2.26(m，4H)，2.12(m，1H)；MS m/z 336[M+H].
步骤J：向得自上面步骤I的苯并氮杂(460mg，1.37mmol)在二氯甲烷(5mL)内的冷却至-78℃的溶液中滴加溴化硼(1.5mL，1.5mmol，1.0M在二氯甲烷中的溶液)。移去干冰浴，并且将该反应温热至室温。搅拌1小时后，将该反应通过冰水浴冷却，并且滴加水(5mL)以中止反应。将该混合物在0℃搅拌5分钟。然后用饱和NaHCO3将该混合物调节至pH 8。将有机层分离，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且浓缩，获得了所需苯酚(417mg，粗产物)，为树胶状固体：
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.60(d，J＝8.0Hz，2H)，7.30-7.25(m，2H)，6.66-6.50(m，3H)，4.30(d，J＝7.9Hz，1H)，3.86(d，J＝11.1Hz，1H)，3.68(d，J＝11.1Hz，1H)，3.08-2.99(m，2H)，2.47-2.15(m，5H)；MS m/z 322[M+H].
步骤K：在0℃向得自上面步骤J的苯酚(417mg，1.92mmol)在二氯甲烷(5mL)和吡啶(0.5mL)内的溶液中滴加三氟甲磺酸酐(528mg，1.9mmol)。在该温度搅拌1小时之后，将该溶液用水、饱和NaHCO3、盐水洗涤，并且用硫酸钠干燥，并且浓缩，获得了所需三氟甲磺酸酯(730mg，粗产物)，为浓厚油状物：
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ7.68-7.63(m，4H)，7.13(d，J＝2.7Hz，1H)，7.03-6.99(m，1H)，6.68(br，1H)，4.40(d，J＝8.8Hz，1H)，4.04(d，J＝15.4Hz，1H)，3.79(d，J＝15.4Hz，1H)，3.19-3.03(m，2H)，2.42-2.12(m，5H)；MS m/z 454[M+H].
步骤L：向得自上面步骤K的三氟甲磺酸酯(730mg，粗产物)在二甲苯(6mL)内的溶液中加入二环己基(2’，4’，6’-三异丙基联苯-2-基)膦(177mg，0.37mmol)和碳酸铯(1.2g，3.7mmol)。将该系统用氩气吹扫。向该混合物中加入乙酸钯(II)(42mg，0.19mmol)和吗啉(0.7mL，6.2mmol)。将该反应混合物在130℃加热过夜。冷却至室温后，将该反应混合物用二氯甲烷稀释，并且经由硅藻土垫过滤。将滤液浓缩。将残余物通过快速色谱纯化(98∶1.8∶0.2至90∶4.5∶0.5二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵)，获得了所需苯并氮杂
Figure A20068003406404271
(300mg，62％，2个步骤)，为树胶状固体。
步骤M：将苯并氮杂
Figure A20068003406404272
的游离碱通过制备手性HPLC拆分(CHIRALCELOD柱，使用80∶20∶0.1庚烷/异丙醇/二乙胺作为洗脱剂)，获得了对映体1[[α]25 D-4.6°(c 0.065，甲醇)]和对映体2[[α]25 D-5.5°(c 0.073，甲醇)]。
步骤N：向得自上面步骤M的对映体1(37mg，0.095mmol)在甲醇(1mL)内的溶液中加入L-酒石酸(17mg，0.11mmol)，然后缓慢地加入水(5mL)。将所得溶液冻干过夜，获得了(+)4-(2-甲基-5-(4-(三氟甲基)苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406404281
-8-基)吗啉，酒石酸盐(42mg，78％，AUCHPLC＞99％)，为白色固体：
mp 126-128℃；1H NMR(CD3OD，500MHz)δ7.69(d，J＝8.1Hz，1H)，7.39(d，J＝8.1Hz，1H)，7.06(s，1H)，6.90(d，J＝7.5Hz，1H)，6.62(br，1H)，4.58-4.49(m，2H)，4.41(s，3H)，4.24(br，1H)，3.83-3.81(m，4H)，3.52-3.43(m，2H)，3.16-3.15(m，4H)，2.86(s，3H)，2.59-2.25(m，2H)；ESI MS m/z 392[M+H].
步骤O：向得自上面步骤M的对映体2(2，37mg，0.095mmol)在甲醇(1mL)内的溶液中加入L-酒石酸(17mg，0.11mmol)，然后缓慢地加入水(5mL)。将所得溶液冻干过夜，获得了(+)4-(2-甲基-5-(4-(三氟甲基)苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406404282
-8-基)吗啉，酒石酸盐(43mg，79％，AUC HPLC＞99％)，为白色固体：
mp 125-127℃；1H MR(CD3OD，500MBz)δ7.69(d，J＝8.1Hz，1H)，7.39(d，J＝8.1Hz，1H)，7.06(s，1H)，6.90(d，J＝7.5Hz，1H)，6.62(br，1H)，4.58-4.49(m，2H)，4.41(s，3H)，4.24(br，1H)，3.83-3.81(m，4H)，3.52-3.43(m，2H)，3.16-3.15(m，4H)，2.86(s，3H)，2.59-2.25(m，2H)；ESI MS m/z 392[M+H].
实施例143-制备5-(3，5-二氟苯基)-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406404283
，L-酒石酸盐和5-(3，5-二氟苯基)-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406404284
，L-酒石酸盐，对映体1和2
步骤A：在室温向间甲氧基苯甲醛(55.4g，0.41mol)在DMF(400mL)内的溶液中滴加N-溴琥珀酰亚胺(124.0g，0.69mol)的溶液。加入完成后，将该反应溶液在室温搅拌12小时，然后倒入冰和水的混合物中，并且搅拌10分钟。通过过滤收集沉淀，并且溶解在乙酸乙酯。将所得溶液用水洗涤(2×)和盐水，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了所需醛(76.4g，87％)，为灰白色固体：
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ10.32(s，1H)，7.53(d，J＝8.5Hz，1H)，7.42(d，J＝3.5Hz，1H)，7.04(dd，J＝9.0，3.0Hz，1H)，3.85(s，3H).
步骤B：向得自上面步骤A的醛(50.0g，0.23mol)from步骤在甲苯(650mL)内的溶液中加入乙二醇(14.2mL，0.26mol)和樟脑磺酸(10.7g，46mmol)。将该反应溶液用迪安斯榻克分水器加热回流6小时，然后将其冷却至室温，并且用乙酸乙酯稀释(300mL)。将所得溶液用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了所需缩醛(61.5g，定量)，为黄色油状物：
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.44(d，J＝8.5Hz，1H)，7.15(d，J＝3.5Hz，1H)，6.79(dd，J＝8.5，3.0Hz，1H)，6.04(s，1H)，4.18-4.06(m，4H)，3.81(s，3H).
步骤C：在-78℃向得自上面步骤B的缩醛(13.0g，50.3mmol)在四氢呋喃(120mL)内的溶液中加入n-BuLi的冷(-78℃)溶液(22.0mL，55.0mmol，2.5M在己烷中的溶液)。将所得溶液在-78℃搅拌2小时，然后向其中加入3，5-二氟苯甲醛(7.0g，49.3mmol)在THF(30mL)内的冷(0℃)溶液。将该反应溶液在-78℃搅拌2小时，然后将其温热至室温，用饱和氯化铵溶液中止反应，并且用乙酸乙酯萃取(3×)。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩。将所获得的粗产物通过快速柱色谱纯化(90∶10至75∶25己烷/乙酸乙酯)，获得了所需醇(13.4g，82％)，为黄色油状物：
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.15(d，J＝3.0Hz，1H)，7.05(d，J＝8.5Hz，1H)，6.97-6.93(m，2H)，6.85(dd，J＝8.5，3.0Hz，1H)，6.70(tt，J＝9.0，2.5Hz，1H)，6.09(d，J＝4.5Hz，1H)，5.90(s，1H)，4.10-4.03(m，4H)，3.82(s，3H)，3.43(d，J＝4.5Hz，1H).
步骤D：在0℃向得自上面步骤C的醇(1.7g，5.2mmol)在二氯甲烷(20mL)内的溶液中加入三乙胺(1.8mL，13mmol)和甲磺酰氯(1.2g，10.6mmol)。将所得反应溶液在0℃搅拌45分钟，然后用乙酸乙酯稀释。将所获得的混合物用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了氯化物粗产物，其不用进一步纯化而直接用于下一步骤：
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.31(d，J＝8.5Hz，1H)，7.13(d，J＝3.0Hz，1H)，7.04-6.99(m，2H)，6.89(dd，J＝8.5，3.0Hz，1H)，6.72(tt，J＝8.5，2.0Hz，1H)，6.64(s，1H)，6.02(s，1H)，4.14-4.04(m，4H)，3.82(s，3H).
步骤E：在氮气下向装有锌(4.3g，65.0mmol)的烧瓶中加入四氢呋喃(25mL)和三甲基甲硅烷基氯(0.1mL)。将所得混合物在室温搅拌5分钟，然后通过注射器除去溶剂。然后向该活化的锌中加入二氯甲烷(150mL)、2-溴乙酸乙酯(6.0mL，54.5mmol)、碘(0.1g)和溴化甲基镁(0.1mL 3M在乙醚中的溶液，0.3mmol)。将所得反应混合物加热回流1小时，然后冷却至0℃。向该乳状溶液中加入向得自上面步骤D的氯化物(12.2g，36.0mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液，并且将所得混合物在0℃搅拌20分钟，并且在室温搅拌90分钟。将该反应溶液然后用氯化铵水溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩。将所获得的粗产物通过快速柱色谱纯化(95∶5至83∶17己烷/乙酸乙酯)，获得了所需的酯(10.8g，76％)，为浅黄色油状物：
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.13(d，J＝3.0Hz，1H)，7.06(d，J＝8.5Hz，1H)，6.86-6.79(m，3H)，6.61(tt，J＝9.0，2.5Hz，1H)，6.03(s，1H)，5.01(t，J＝7.5Hz，1H)，4.21-4.03(m，6H)，3.79(s，3H)，2.97(d，J＝7.5Hz，2H)，1.14(t，J＝7.0Hz，3H).
步骤F：在0℃向得自上面步骤E的酯(1.5g，3.9mmol)在二氧杂环己烷(80mL)内的溶液中加入浓盐酸(15mL)。将该反应溶液在0℃搅拌20分钟，并且在室温搅拌1小时。将所得反应溶液用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了所需醛(1.6g，定量)，其不用进一步纯化而直接用于下一步骤：
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ10.25(s，1H)，7.34(d，J＝3.0Hz，1H)，7.28(d，J＝8.5Hz，1H)，7.11(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，6.76-6.72(m，2H)，6.63(tt，J＝9.0，2.5Hz，1H)，5.58(t，J＝8.0Hz，1H)，4.05(q，J＝7.0Hz，2H)，3.86(s，3H)，3.01(d，J＝8.0Hz，2H)，1.14(t，J＝7.0Hz，3H).
步骤G：向甲基胺(0.60mL，4.9mmol，33％在乙醇中的溶液)和得自上面步骤F的醛(1.6g，3.9mmol)的溶液中加入异丙醇钛(IV)(1.5mL，5.1mmol)。将所得反应溶液在室温搅拌16小时，然后向其中加入硼氢化钠(0.16g，4.3mmol)。将该反应溶液在室温搅拌1小时，然后用水中止反应。通过过滤除去所形成的沉淀，并且将所获得的滤液用二氯甲烷稀释，用水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了胺粗产物(1.4g，98％)，为浅黄色油状物，其不用进一步纯化而直接用于下一步骤：
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.13(d，J＝8.5Hz，1H)，6.90(d，J＝3.0Hz，1H)，6.80(dd，J＝8.5，3.0Hz，1H)，6.78-6.75(m，2H)，6.61(tt，J＝9.0，2.5Hz，1H)，4.87(t，J＝8.0Hz，1H)，4.05(q，J＝7.0Hz，2H)，3.79(s，3H)，3.75(d，J＝13.0Hz，1H)，3.67(d，J＝13.0Hz，1H)，3.04-2.92(m，2H)，2.45(s，3H)，1.70-1.30(br，1H)，1.14(t，J＝7.0Hz，3H)；ESI MS m/z 364[M+H]+.
步骤H：在-78℃向得自上面步骤G的胺(4.0g，11.0mmol)在甲苯(100mL)内的溶液中缓慢地加入二异丁基氢化铝溶液(27.5mL，27.5mmol，1M在甲苯中的溶液)。将该反应溶液在-78℃搅拌2小时，然后通过插管向其中加入冷(-78℃)的甲醇(80mL)。将所得反应混合物在-40℃搅拌10分钟，然后向其中分批加入硼氢化钠(1.6g，44mmol)。将该反应溶液在-40℃搅拌30分钟，然后将其温热至室温，搅拌1小时，并且真空浓缩。将所获得的残余物溶解在二氯甲烷和饱和Rochelle’s盐水溶液的混合物中，并且将所得溶液剧烈搅拌30分钟。然后将有机萃取液分离，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩。将所获得的粗产物通过快速柱色谱纯化(99∶0.9∶0.1至90∶9∶1二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)，获得了所需8-甲氧基苯并氮杂
Figure A20068003406404311
(3.0g，89％)，为浅黄色油状物：
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ6.83-6.51(m，6H)，4.23(dd，J＝9.0，2.0Hz，1H)，3.82-3.72(m，1H)，3.79(s，3H)，3.67(d，J＝14.5Hz，1H)，3.08-3.02(br，1H)，2.95-2.90(m，1H)，2.33(s，3H)，2.27-2.20(m，1H)，2.17-2.06(br，1H)；ESI MS m/z 304[M+H]+.
步骤I：向得自上面步骤H的8-甲氧基苯并氮杂
Figure A20068003406404312
(2.8g，9.1mmol)在乙酸(60mL)内的溶液中加入氢溴酸(60mL，48％水溶液)。将该反应溶液在100℃加热20小时，然后冷却至室温，并且真空浓缩。将所获得的残余物溶解在二氯甲烷和水中，然后小心地用饱和碳酸氢钠水溶液中和至pH＞8。将有机萃取液分离，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了所需苯酚(2.8g，定量)，为棕色固体，其不用进一步纯化而直接用于下一步骤：
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ6.79-6.40(m，6H)，4.20(d，J＝8.5Hz，1H)，3.82-3.64(br，1H)，3.61(d，J＝14.0Hz，1H)，3.23-2.76(br，2H)，2.41(s，3H)，2.32-2.03(br，2H).
步骤J：在0℃向得自上面步骤I的苯酚(1.8g，6.2mmol)在二氯甲烷(60mL)内的溶液中加入吡啶(1.0mL，12.4mmol)和三氟甲磺酸酐(1.2mL，6.9mmol)。将所得反应溶液在0℃搅拌2小时，然后将其用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩。将为暗红色油状物的所获得的三氟甲磺酸酯(2.5g，96％)不用进一步纯化而直接用于下一步骤：
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.11(d，J＝2.5Hz，1H)，7.02(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，6.87-6.56(m，4H)，4.31(d，J＝9.0Hz，1H)，3.93(d，J＝13.0Hz，1H)，3.72(d，J＝14.5Hz，1H)，3.18-2.94(m，2H)，2.35(s，3H)，2.29-2.01(m，2H).
步骤K：向得自上面步骤J的三氟甲磺酸酯(1.7g，4.1mmol)、二(频哪醇)二硼(1.3g，5.0mmol)和乙酸钾(1.2g，12.3mmol)的混合物中加入DMSO(30mL)。将所得溶液用氩气吹扫10分钟，然后加入二氯化[1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加成物(0.33g，0.41mmol)。将该反应溶液再用氩气脱气5分钟，并且在80℃加热1小时。然后将所得反应溶液冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，用水(2×)和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩。获得了粗产物，其不用进一步纯化而直接用于下一步骤。
步骤L：向得自上面步骤K的硼酸酯(1.3g，3.2mmol)、3，6-二氯哒嗪(0.97g，6.5mmol)和碳酸钠(1.02g，10.0mmol)的混合物中加入DMF(50mL)和水(12.5mL)。将该反应溶液用氩气吹扫10分钟，然后向其中加入二氯化[1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加成物(0.21g，0.26mmol)。将所得混合物用氩气吹扫5分钟，并且在80℃加热2小时。将该反应溶液然后冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，用1∶1盐水和水(2×)洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩。将所获得的粗产物通过快速柱色谱纯化(99∶0.9∶0.1至94∶5.4∶0.6二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)，获得了所需8-(3-氯哒嗪-3-基)苯并氮杂(0.77g，62％)，为棕色油状物：
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.95(d，J＝2.0Hz，1H)，7.80(d，J＝9.0Hz，1H)，7.76(d，J＝8.0Hz，1H)，7.55(d，J＝8.5Hz，1H)，6.96-6.79(br，1H)，6.78-6.67(m，3H)，4.37(d，J＝8.0Hz，1H)，3.96(d，J＝13.0Hz，1H)，3.83(d，J＝14.0Hz，1H)，3.14-2.95(m，2H)，2.38(s，3H)，2.34-2.15(m，2H).
步骤M：向得自上面步骤L的8-(3-氯哒嗪-3-基)苯并氮杂
Figure A20068003406404332
(0.77g，2.0mmol)在乙醇(50mL)内的溶液中加入肼(1.0mL，20mmol)和披钯碳(0.11g)。将该反应溶液加热回流16小时，然后将其冷却至室温，经由硅藻土塞过滤，并且减压浓缩。将粗产物通过快速柱色谱纯化(二氯甲烷至90∶9∶1二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)，获得了外消旋苯并氮杂
Figure A20068003406404333
(0.20g，28％)，为黄色泡沫状物：
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ9.15(dd，J＝4.5，1.5Hz，1H)，8.00(d，J＝2.0Hz，1H)，7.84(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)，7.80(d，J＝8.0Hz，1H)，7.53(dd，J＝8.5，5.0Hz，1H)，6.92-6.80(br，1H)，6.77-6.70(br，3H)，4.38(d，J＝8.5Hz，1H)，3.98(d，J＝13.0Hz，1H)，3.85(d，J＝14.0Hz，1H)，3.14-3.08(m，1H)，3.01-2.96(m，1H)，2.38(s，3H)，2.87-2.14(m，2H).
步骤N：将外消旋苯并氮杂
Figure A20068003406404334
(0.20g)通过制备手性HPLC拆分(CHIRALCEL OD柱，使用80∶20∶0.1庚烷/乙醇/二乙胺作为洗脱剂)，获得了对映体1[[α]25 D-1.67°(c 0.12，甲醇)](98mg)和对映体2[[α]25 D-4.17°(c 0.12，甲醇)](73mg)。
步骤O：向得自上面步骤N的对映体1(95mg，0.27mmol)在甲醇(2mL)内的溶液中加入L-酒石酸(40.5mg，0.27mmol)和水(10mL)。将所得溶液冻干过夜，获得了5-(3，5-二氟苯基)-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406404341
，L-酒石酸盐，对映体1(0.13g，＞99.0％AUCHPLC)，为灰白色固体：
1H NMR(CD3OD，500MHz)δ9.17(dd，J＝5.0，1.5Hz，1H)，8.22-8.19(m，2H)，8.03(d，J＝7.5Hz，1H)，7.81(dd，J＝8.5，5.0Hz，1H)，7.11-6.82(m，4H)，4.70(d，J＝8.5Hz，1H)，4.65-4.56(br，1H)，4.41(s，2H)，4.36(d，J＝14.5Hz，1H)，3.56-3.50(br，2H)，2.84(s，3H)，2.63-2.52(br，1H)，2.41(br d，J＝15.5Hz，1H)；ESIMS m/z 352[M+H]+.
步骤P(MHU-H-48)：向得自上面步骤N的对映体2(71mg，0.20mmol)在甲醇(2mL)内的溶液中加入L-酒石酸(30.3mg，0.20mmol)和水(10mL)。将所得溶液冻干过夜，获得了5-(3，5-二氟苯基)-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406404342
，L-酒石酸盐，对映体2(98mg，＞99％AUC HPLC)，为白色固体：
1H NMR(CD3OD，500MHz)δ9.17(dd，J＝5.0，1.5Hz，1H)，8.22(s，1H)，8.20(d，J＝8.5Hz，1H)，8.03(d，J＝8.0Hz，1H)，7.81(dd，J＝8.5，5.0Hz，1H)，7.11-6.82(m，4H)，4.70(d，J＝8.5Hz，1H)，4.65-4.56(br，1H)，4.41(s，2H)，4.37(d，J＝14.5Hz，1H)，3.56-3.50(br，2H)，2.84(s，3H)，2.63-2.52(br，1H)，2.41(br d，J＝15.5Hz，1H)；ESI MS m/z 352[M+H]+.
实施例144-制备(+)-5-(3，5-二氟苯基)-2-甲基-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂，L-酒石酸盐和(-)-5-(3，5-二氟苯基)-2-甲基-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406404344
，L-酒石酸盐
按照上面实施例143中显示的一般方法，制得了下列产物：
(+)-5-(3，5-二氟苯基)-2-甲基-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406404345
，L-酒石酸盐：
mp116-118℃；1H NMR(CD3OD，500MHz)δ8.24(d，J＝1.5Hz，1H)，8.09(d，J＝9.0Hz，1H)，8.02(d，J＝8.0Hz，1H)，7.70(d，J＝8.5Hz，1H)，7.13-6.71(m，4H)，4.80-4.60(m，2H)，4.48(s，2.5H)，4.48-4.40(m，1H)，3.69-3.54(m，2H)，2.96(s，3H)，2.74(s，3H)，2.68-2.37(m，2H)；ESI MS m/z 366[M+H]+；
(-)-5-(3，5-二氟苯基)-2-甲基-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406404351
，L-酒石酸盐：
mp 108-110℃；1H NMR(CD3OD，500MHz)δ8.24(d，J＝1.5Hz，1H)，8.09(d，J＝9.0Hz，1H)，8.02(d，J＝8.0Hz，1H)，7.70(d，J＝8.5Hz，1H)，7.13-6.71(m，4H)，4.80-4.60(m，2H)，4.48(s，3.5H)，4.48-4.40(m，1H)，3.69-3.54(m，2H)，2.96(s，3H)，2.74(s，3H)，2.68-2.37(m，2H)；ESI MS m/z366[M+H]+.
实施例145-制备(+)-5-(3，5-二氟苯基)-2-甲基-8-(哌嗪-1-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406404352
，L-酒石酸盐和(-)-5-(3，5-二氟苯基)-2-甲基-8-(哌嗪-1-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂，L-酒石酸盐
步骤A：在室温向间甲氧基苯甲醛(55.4g，0.41mol)在DMF(400mL)内的溶液中滴加N-溴琥珀酰亚胺溶液(124.0g，0.69mol)。加入完成后，将该反应溶液在室温搅拌12小时，然后倒入冰和水的混合物内，并且搅拌10分钟。通过过滤收集沉淀，并且溶解在乙酸乙酯中。将所得溶液用水(2×)和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了所需醛(76.4g，87％)，为灰白色固体：
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ10.32(s，1H)，7.53(d，J＝8.5Hz，1H)，7.42(d，J＝3.5Hz，1H)，7.04(dd，J＝9.0，3.0Hz，1H)，3.85(s，3H).
步骤B：向得自上面步骤A的醛(50.0g，0.23mol)在甲苯(650mL)内的溶液中加入乙二醇(14.2mL，0.26mol)和樟脑磺酸(10.7g，46mmol)。将该反应溶液用迪安斯榻克分水器加热回流6小时，然后将其冷却至室温，并且用乙酸乙酯(300mL)稀释。将所得溶液用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了所需缩醛(61.5g，定量)，为黄色油状物：
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.44(d，J＝8.5Hz，1H)，7.15(d，J＝3.5Hz，1H)，6.79(dd，J＝8.5，3.0Hz，1H)，6.04(s，1H)，4.18-4.06(m，4H)，3.81(s，3H).
步骤C：在-78℃，向得自上面步骤B的缩醛(13.0g，50.3mmol)在四氢呋喃(120mL)内的溶液中加入n-BuLi的冷(-78℃)溶液(22.0mL，55.0mmol，2.5M在己烷中的溶液)。将所得溶液在-78℃搅拌2小时，然后向其中加入3，5-二氟苯甲醛(7.0g，49.3mmol)在THF(30mL)中的冷(0℃)溶液。将该反应溶液在-78℃搅拌2小时，然后将其温热至室温，用饱和氯化铵溶液中止反应，并且用乙酸乙酯萃取(3×)。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩。将所获得的粗产物通过快速柱色谱纯化(90∶10至75∶25己烷/乙酸乙酯)，获得了所需醇(13.4g，82％)，为黄色油状物：
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.15(d，J＝3.0Hz，1H)，7.05(d，J＝8.5Hz，1H)，6.97-6.93(m，2H)，6.85(dd，J＝8.5，3.0Hz，1H)，6.70(tt，J＝9.0，2.5Hz，1H)，6.09(d，J＝4.5Hz，1H)，5.90(s，1H)，4.10-4.03(m，4H)，3.82(s，3H)，3.43(d，J＝4.5Hz，1H).
步骤D：在0℃向得自上面步骤C的醇(1.7g，5.2mmol)在二氯甲烷(20mL)内的溶液中加入三乙胺(1.8mL，13mmol)和甲磺酰氯(1.2g，10.6mmol)。将所得反应溶液在0℃搅拌45分钟，然后用乙酸乙酯稀释。将所获得的混合物用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了氯化物粗产物，其不用进一步纯化而直接用于下一步骤：
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.31(d，J＝8.5Hz，1H)，7.13(d，J＝3.0Hz，1H)，7.04-6.99(m，2H)，6.89(dd，J＝8.5，3.0Hz，1H)，6.72(tt，J＝8.5，2.0Hz，1H)，6.64(s，1H)，6.02(s，1H)，4.14-4.04(m，4H)，3.82(s，3H).
步骤E：在氮气下向装有锌(4.3g，65.0mmol)的干燥烧瓶中加入四氢呋喃(25mL)和三甲基甲硅烷基氯(0.1mL)。将所得混合物在室温搅拌5分钟，然后通过注射器除去溶剂。然后向该活化的锌中加入二氯甲烷(150mL)、2-溴乙酸乙酯(6.0mL，54.5mmol)、碘(0.1g)和溴化甲基镁(0.1mL 3M在乙醚中的溶液，0.3mmol)。将所得反应混合物加热回流1小时，然后冷却至0℃。向该乳状溶液中加入得自上面步骤D的氯化物(12.2g，36.0mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液，并且将所得混合物在0℃搅拌20分钟，并且在室温搅拌90分钟。将该反应溶液然后用氯化铵水溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩。将所获得的粗产物通过快速柱色谱纯化(95∶5至83∶17己烷/乙酸乙酯)，获得了所需的酯(10.8g，76％)，为浅黄色油状物：
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.13(d，J＝3.0Hz，1H)，7.06(d，J＝8.5Hz，1H)，6.86-6.79(m，3H)，6.61(tt，J＝9.0，2.5Hz，1H)，6.03(s，1H)，5.01(t，J＝7.5Hz，1H)，4.21-4.03(m，6H)，3.79(s，3H)，2.97(d，J＝7.5Hz，2H)，1.14(t，J＝7.0Hz，3H).
步骤F：在0℃向得自上面步骤E的酯(1.5g，3.9mmol)在二氧杂环己烷(80mL)内的溶液中加入浓盐酸(15mL)。将该反应溶液在0℃搅拌20分钟，并且在室温搅拌1小时。将所得反应溶液用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了所需醛(1.6g，定量)，其不用进一步纯化而直接用于下一步骤：
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ10.25(s，1H)，7.34(d，J＝3.0Hz，1H)，7.28(d，J＝8.5Hz，1H)，7.11(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，6.76-6.72(m，2H)，6.63(tt，J＝9.0，2.5Hz，1H)，5.58(t，J＝8.0Hz，1H)，4.05(q，J＝7.0Hz，2H)，3.86(s，3H)，3.01(d，J＝8.0Hz，2H)，1.14(t，J＝7.0Hz，3H).
步骤G：向甲基胺(0.60mL，4.9mmol，33％在乙醇中的溶液)和得自上面步骤F的醛(1.6g，3.9mmol)的溶液中加入异丙醇钛(1.5mL，5.1mmol)。将所得反应溶液在室温搅拌16小时，然后向其中加入硼氢化钠(0.16g，4.3mmol)。将该反应溶液在室温搅拌1小时，然后用水中止反应。通过过滤除去所形成的沉淀，并且将所获得的滤液用二氯甲烷稀释，用水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了胺粗产物(1.4g，98％)，为浅黄色油状物，其不用进一步纯化而直接用于下一步骤：
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.13(d，J＝8.5Hz，1H)，6.90(d，J＝3.0Hz，1H)，6.80(dd，J＝8.5，3.0Hz，1H)，6.78-6.75(m，2H)，6.61(tt，J＝9.0，2.5Hz，1H)，4.87(t，J＝8.0Hz，1H)，4.05(q，J＝7.0Hz，2H)，3.79(s，3H)，3.75(d，J＝13.0Hz，1H)，3.67(d，J＝13.0Hz，1H)，3.04-2.92(m，2H)，2.45(s，3H)，1.70-1.30(br，1H)，1.14(t，J＝7.0Hz，3H)；ESI MS m/z 364[M+H]+.
步骤H：在-78℃向得自上面步骤G的胺(4.0g，11.0mmol)在甲苯(100mL)内的溶液中缓慢地加入二异丁基氢化铝的溶液(27.5mL，27.5mmol，1M在甲苯中的溶液)。将该反应溶液在-78℃搅拌2小时，然后通过插管向其中加入冷的(-78℃)甲醇(80mL)。将所得反应混合物在-40℃搅拌10分钟，然后向其中分批加入硼氢化钠(1.6g，44mmol)。将该反应溶液在-40℃搅拌30分钟，然后将其温热至室温，搅拌1小时，并且真空浓缩。将所获得的残余物溶解在二氯甲烷和饱和Rochelle’s盐水溶液的混合物中，并且将所得溶液剧烈搅拌30分钟。然后将有机萃取液分离，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩。将所获得的粗产物通过快速柱色谱纯化(99∶0.9∶0.1至90∶9∶1二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)，获得了所需8-甲氧基苯并氮杂
Figure A20068003406404381
(3.0g，89％)，为浅黄色油状物：
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ6.83-6.51(m，6H)，4.23(dd，J＝9.0，2.0Hz，1H)，3.82-3.72(m，1H)，3.79(s，3H)，3.67(d，J＝14.5Hz，1H)，3.08-3.02(br，1H)，2.95-2.90(m，1H)，2.33(s，3H)，2.27-2.20(m，1H)，2.17-2.06(br，1H)；ESI MS m/z 304[M+H]+.
步骤I：向得自上面步骤H的8-甲氧基苯并氮杂
Figure A20068003406404382
(2.8g，9.1mmol)在乙酸(60mL)内的溶液中加入氢溴酸(60mL，48％水溶液)。将该反应溶液在100℃加热20小时，然后冷却至室温，并且真空浓缩。将所获得的残余物溶解在二氯甲烷和水中，然后小心地用饱和碳酸氢钠水溶液中和至pH＞8。将有机萃取液分离，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了所需苯酚(2.8g，定量)，为棕色固体，其不用进一步纯化而直接用于下一步骤：
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ6.79-6.40(m，6H)，4.20(d，J＝8.5Hz，1H)，3.82-3.64(br，1H)，3.61(d，J＝14.0Hz，1H)，3.23-2.76(br，2H)，2.41(s，3H)，2.32-2.03(br，2H).
步骤J：在0℃向得自上面步骤I的苯酚(1.8g，6.2mmol)在二氯甲烷(60mL)内的溶液中加入吡啶(1.0mL，12.4mmol)和三氟甲磺酸酐(1.2mL，6.9mmol)。将所得反应溶液在0℃搅拌2小时，然后将其用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩。获得了三氟甲磺酸酯(2.5g，96％)，为暗红色油状物不用进一步纯化而直接用于下一步骤：
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.11(d，J＝2.5Hz，1H)，7.02(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，6.87-6.56(m，4H)，4.31(d，J＝9.0Hz，1H)，3.93(d，J＝13.0Hz，1H)，3.72(d，J＝14.5Hz，1H)，3.18-2.94(m，2H)，2.35(s，3H)，2.29-2.01(m，2H).
步骤K：向得自上面步骤J的三氟甲磺酸酯(0.45g，1.1mmol)在邻二甲苯(10mL)内的溶液中加入叔丁醇钠(0.21g，2.1mmol)、2-(二环己基膦基)-2′，4′，6′-三-异丙基-1，1’-联苯(52mg，0.11mmol)和哌嗪(0.18g，2.1mmol)。将所得混合物用氩气吹扫5分钟，然后向其中加入乙酸钯(II)(12mg，0.05mmol)。将该反应溶液在110℃于氩气下加热20小时，然后冷却至室温。将所得混合物用二氯甲烷稀释，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩。将粗产物通过快速柱色谱纯化(99∶0.9∶0.1至92∶7.2∶0.8二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)，获得了所需8-哌嗪基苯并氮杂
Figure A20068003406404391
(0.13g，35％)，为黄色油状物：
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ6.85-6.50(m，6H)，4.20(d，J＝8.5Hz，1H)，3.79(d，J＝13.0Hz，1H)，3.66(d，J＝14.0Hz，1H)，3.13-2.89(m，10H)，2.33(s，3H)，2.26-2.11(m，2H)；ESI MS m/z 358[M+H]+.
步骤L：将得自上面步骤K的8-哌嗪基苯并氮杂
Figure A20068003406404401
(0.13g)通过制备手性HPLC拆分(CHIRALCEL OD柱，使用90∶10∶0.1庚烷/乙醇/二乙胺作为洗脱剂)，获得了(+)-对映体[[α]25 D+4.0°(c 0.10，甲醇)]和(-)-对映体[[α]25 D-6.0°(c 0.10，甲醇)]。
步骤M：向得自上面步骤L的(-)-对映体(53mg，0.15mmol)在甲醇(2mL)内的溶液中加入L-酒石酸(23mg，0.15mmol)和水(10mL)。将所得溶液冻干过夜，获得了(-)-5-(3，5-二氟苯基)-2-甲基-8-(哌嗪-1-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406404402
，L-酒石酸盐(75mg，97.6％AUC HPLC)，为浅黄色固体：
1H NMR(CD3OD，500MHz)δ7.08(d，J＝2.0Hz，1H)，6.93(d，J＝7.5Hz，1H)，6.87(tt，J＝9.0，2.0Hz，1H)，6.82-6.55(m，3H)，4.47(d，J＝8.5Hz，1H)，4.39-4.27(m，1H)，4.32(s，2H)，4.11(d，J＝14.0Hz，1H)，3.44-3.30(m，10H)，2.73(s，3H)，2.57-2.24(m，2H)；ESI MS m/z 358[M+H]+.
向得自上面步骤L的(+)-对映体(51mg，0.14mmol)在甲醇(2mL)内的溶液中加入L-酒石酸(21mg，0.14mmol)和水(10mL)。将所得溶液冻干过夜，获得了(+)-5-(3，5-二氟苯基)-2-甲基-8-(哌嗪-1-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406404403
，L-酒石酸盐(70mg，＞99％AUC HPLC)，为白色固体：
1H NMR(CD3OD，500MHz)δ7.05(d，J＝2.5Hz，1H)，6.91(d，J＝8.0Hz，1H)，6.86(tt，J＝9.0，2.0Hz，1H)，6.82-6.57(m，3H)，4.45(d，J＝8.5Hz，1H)，4.33-4.14(m，1H)，4.31(s，2H)，4.03(d，J＝14.0Hz，1H)，3.45-3.30(m，10H)，2.67(s，3H)，2.54-2.24(m，2H)；ESI MS m/z 358[M+H]+.
实施例146-制备(+)-4-(5-(3，5-二氟苯基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-8-基)吗啉，L-酒石酸盐和(-)-4-(5-(3，5-二氟苯基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-8-基)吗啉，L-酒石酸盐
按照上面实施例145中显示的一般方法，制得了下列产物：
(+)-4-(5-(3，5-二氟苯基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406404413
-8-基)吗啉，L-酒石酸盐：
1H NMR(CD3OD，500MHz)δ7.04(d，J＝2.5Hz，1H)，6.95-7.68(m，5H)，4.49(d，J＝8.5Hz，1H)，4.43-4.37(m，1H)，4.39(s，2H)，4.19(d，J＝13.0Hz，1H)，3.83(t，J＝5.0Hz，4H)，3.46-3.40(m，2H)，3.17(t，J＝5.0Hz，4H)，2.80(s，3H)，2.58-2.27(m，2H)；ESI MS m/z 359[M+H]+；
(-)-4-(5-(3，5-二氟苯基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-8-基)吗啉，L-酒石酸盐：
1H NMR(CD3OD，500MHz)δ7.04(d，J＝2.5Hz，1H)，6.95-7.68(m，5H)，4.49(d，J＝8.5Hz，1H)，4.43-4.37(m，1H)，4.39(s，2H)，4.22(d，J＝13.0Hz，1H)，3.83(t，J＝5.0Hz，4H)，3.46-3.40(m，2H)，3.17(t，J＝5.0Hz，4H)，2.82(s，3H)，2.58-2.27(m，2H)；ESI MS m/z 359[M+H]+.
实施例147-制备(+)-5-(3，5-二氟苯基)-2-甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406404415
，L-酒石酸盐和(-)-5-(3，5-二氟苯基)-2-甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406404416
，L-酒石酸盐
步骤A：在室温向间甲氧基苯甲醛(55.4g，0.41mol)在DMF(400mL)内的溶液中滴加N-溴琥珀酰亚胺(124.0g，0.69mol)的溶液。加入完成后，将该反应溶液在室温搅拌12小时，然后倒入冰和水的混合物内，并且搅拌10分钟。通过过滤收集沉淀，并且溶解在乙酸乙酯中。将所得溶液用水(2×)和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了所需醛(76.4g，87％)，为灰白色固体：
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ10.32(s，1H)，7.53(d，J＝8.5Hz，1H)，7.42(d，J＝3.5Hz，1H)，7.04(dd，J＝9.0，3.0Hz，1H)，3.85(s，3H).
步骤B：向得自上面步骤A的醛(50.0g，0.23mol)在甲苯(650mL)内的溶液中加入乙二醇(14.2mL，0.26mol)和樟脑磺酸(10.7g，46mmol)。将该反应溶液用迪安斯榻克分水器加热回流6小时，然后将其冷却至室温，并且用乙酸乙酯(300mL)稀释。将所得溶液用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了所需的缩醛(61.5g，定量)，为黄色油状物：
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.44(d，J＝8.5Hz，1H)，7.15(d，J＝3.5Hz，1H)，6.79(dd，J＝8.5，3.0Hz，1H)，6.04(s，1H)，4.18-4.06(m，4H)，3.81(s，3H).
步骤C：在-78℃向得自上面步骤B的缩醛(13.0g，50.3mmol)在四氢呋喃(120mL)内的溶液中加入n-BuLi的冷(-78℃)溶液(22.0mL，55.0mmol，2.5M在己烷中的溶液)。将所得溶液在-78℃搅拌2小时，然后向其中加入3，5-二氟苯甲醛(7.0g，49.3mmol)在THF(30mL)中的冷(0℃)溶液。将该反应溶液在-78℃搅拌2小时，然后将其温热至室温，用饱和氯化铵溶液中止反应，并且用乙酸乙酯萃取(3×)。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩。将所获得的粗产物通过快速柱色谱纯化(90∶10至75∶25己烷/乙酸乙酯)，获得了所需醇(13.4g，82％)，为黄色油状物：
1H MR(CDCl3，500MHz)δ7.15(d，J＝3.0Hz，1H)，7.05(d，J＝8.5Hz，1H)，6.97-6.93(m，2H)，6.85(dd，J＝8.5，3.0Hz，1H)，6.70(tt，J＝9.0，2.5Hz，1H)，6.09(d，J＝4.5Hz，1H)，5.90(s，1H)，4.10-4.03(m，4H)，3.82(s，3H)，3.43(d，J＝4.5Hz，1H).
步骤D：在0℃向得自上面步骤C的醇(1.7g，5.2mmol)在二氯甲烷(20mL)内的溶液中加入三乙胺(1.8mL，13mmol)和甲磺酰氯(1.2g，10.6mmol)。将所得反应溶液在0℃搅拌45分钟，然后用乙酸乙酯稀释。将所获得的混合物用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了氯化物粗产物，其不用进一步纯化而直接用于下一步骤：
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.31(d，J＝8.5Hz，1H)，7.13(d，J＝3.0Hz，1H)，7.04-6.99(m，2H)，6.89(dd，J＝8.5，3.0Hz，1H)，6.72(tt，J＝8.5，2.0Hz，1H)，6.64(s，1H)，6.02(s，1H)，4.14-4.04(m，4H)，3.82(s，3H).
步骤E：在氮气下向装有锌(4.3g，65.0mmol)的干燥烧瓶中加入四氢呋喃(25mL)和三甲基甲硅烷基氯(0.1mL)。将所得混合物在室温搅拌5分钟，然后通过注射器除去溶剂。然后向该活化的锌中加入二氯甲烷(150mL)、2-溴乙酸乙酯(6.0mL，54.5mmol)、碘(0.1g)和溴化甲基镁(0.1mL 3M在乙醚中的溶液，0.3mmol)。将所得反应混合物加热回流1小时，然后冷却至0℃。向该乳状溶液中加入得自上面步骤D的氯化物(12.2g，36.0mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液，将所得混合物在0℃搅拌20分钟，并且在室温搅拌90分钟。将该反应溶液然后用氯化铵水溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩。将所获得的粗产物通过快速柱色谱纯化(95∶5至83∶17己烷/乙酸乙酯)，获得了所需的酯(10.8g，76％)，为浅黄色油状物：
1H MR(CDCl3，500MHz)δ7.13(d，J＝3.0Hz，1H)，7.06(d，J＝8.5Hz，1H)，6.86-6.79(m，3H)，6.61(tt，J＝9.0，2.5Hz，1H)，6.03(s，1H)，5.01(t，J＝7.5Hz，1H)，4.21-4.03(m，6H)，3.79(s，3H)，2.97(d，J＝7.5Hz，2H)，1.14(t，J＝7.0Hz，3H).
步骤F：在0℃向得自上面步骤E的酯溶液(1.5g，3.9mmol)在二氧杂环己烷(80mL)内的溶液中加入浓盐酸(15mL)。将该反应溶液在0℃搅拌20分钟，并且在室温搅拌1小时。将所得反应溶液用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了所需醛(1.6g，定量)，其不用进一步纯化而直接用于下一步骤：
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ10.25(s，1H)，7.34(d，J＝3.0Hz，1H)，7.28(d，J＝8.5Hz，1H)，7.11(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，6.76-6.72(m，2H)，6.63(tt，J＝9.0，2.5Hz，1H)，5.58(t，J＝8.0Hz，1H)，4.05(q，J＝7.0Hz，2H)，3.86(s，3H)，3.01(d，J＝8.0Hz，2H)，1.14(t，J＝7.0Hz，3H).
步骤G：向得自上面步骤F的甲基胺(0.60mL，4.9mmol，33％在乙醇中的溶液)和醛(1.6g，3.9mmol)的溶液中加入异丙醇钛(1.5mL，5.1mmol)。将所得反应溶液在室温搅拌16小时，然后向其中加入硼氢化钠(0.16g，4.3mmol)。将该反应溶液在室温搅拌1小时，然后用水中止反应。通过过滤除去所形成的沉淀，并且将所获得的滤液用二氯甲烷稀释，用水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了胺粗产物(1.4g，98％)，为浅黄色油状物，其不用进一步纯化而直接用于下一步骤：
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.13(d，J＝8.5Hz，1H)，6.90(d，J＝3.0Hz，1H)，6.80(dd，J＝8.5，3.0Hz，1H)，6.78-6.75(m，2H)，6.61(tt，J＝9.0，2.5Hz，1H)，4.87(t，J＝8.0Hz，1H)，4.05(q，J＝7.0Hz，2H)，3.79(s，3H)，3.75(d，J＝13.0Hz，1H)，3.67(d，J＝13.0Hz，1H)，3.04-2.92(m，2H)，2.45(s，3H)，1.70-1.30(br，1H)，1.14(t，J＝7.0Hz，3H)；ESIMS m/z 364[M+H]+.
步骤H：在-78℃向得自上面步骤G的胺(4.0g，11.0mmol)在甲苯(100mL)内的溶液中缓慢地加入二异丁基氢化铝溶液(27.5mL，27.5mmol，1M在甲苯中的溶液)。将该反应溶液在-78℃搅拌2小时，然后通过插管向其中加入冷的(-78℃)甲醇(80mL)。将所得反应混合物在-40℃搅拌10分钟，然后向其中分批加入硼氢化钠(1.6g，44mmol)。将该反应溶液在-40℃搅拌30分钟，然后将其温热至室温，搅拌1小时，并且真空浓缩。将所获得的残余物溶解在二氯甲烷和饱和Rochelle’s盐水溶液的混合物中，并且将所得溶液剧烈搅拌30分钟。然后将有机萃取液分离，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩。将所获得的粗产物通过快速柱色谱纯化(99∶0.9∶0.1至90∶9∶1二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)，获得了所需8-甲氧基苯并氮杂
Figure A20068003406404441
(3.0g，89％)，为浅黄色油状物：
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ6.83-6.51(m，6H)，4.23(dd，J＝9.0，2.0Hz，1H)，3.82-3.72(m，1H)，3.79(s，3H)，3.67(d，J＝14.5Hz，1H)，3.08-3.02(br，1H)，2.95-2.90(m，1H)，2.33(s，3H)，2.27-2.20(m，1H)，2.17-2.06(br，1H)；ESI MS m/z 304[M+H]+.
步骤I：向得自上面步骤H的8-甲氧基苯并氮杂
Figure A20068003406404451
(2.8g，9.1mmol)在乙酸(60mL)内的溶液中加入氢溴酸(60mL，48％水溶液)。将该反应溶液在100℃加热20小时，然后冷却至室温，并且真空浓缩。将所获得的残余物溶解在二氯甲烷和水中，然后小心地用饱和碳酸氢钠水溶液中和至pH＞8。将有机萃取液分离，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了所需苯酚(2.8g，定量)，为棕色固体，其不用进一步纯化而直接用于下一步骤：
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ6.79-6.40(m，6H)，4.20(d，J＝8.5Hz，1H)，3.82-3.64(br，1H)，3.61(d，J＝14.0Hz，1H)，3.23-2.76(br，2H)，2.41(s，3H)，2.32-2.03(br，2H).
步骤J：在0℃向得自上面步骤I的苯酚(1.8g，6.2mmol)在二氯甲烷(60mL)内的溶液中加入吡啶(1.0mL，12.4mmol)和三氟甲磺酸酐(1.2mL，6.9mmol)。将所得反应溶液在0℃搅拌2小时，然后将其用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩。将所获得的为暗红色油状物的三氟甲磺酸酯(2.5g，96％)不用进一步纯化而直接用于下一步骤：
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.11(d，J＝2.5Hz，1H)，7.02(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，6.87-6.56(m，4H)，4.31(d，J＝9.0Hz，1H)，3.93(d，J＝13.0Hz，1H)，3.72(d，J＝14.5Hz，1H)，3.18-2.94(m，2H)，2.35(s，3H)，2.29-2.01(m，2H).
步骤K：向得自上面步骤J的三氟甲磺酸酯(0.45g，1.1mmol)在邻二甲苯(10mL)内的溶液中加入叔丁醇钠(0.21g，2.1mmol)、2-(二环己基膦基)-2′，4′，6′-三-异丙基-1，1’-联苯(52mg，0.11mmol)和哌嗪(0.18g，2.1mmol)。将所得混合物用氩气吹扫5分钟，然后向其中加入乙酸钯(II)(12mg，0.05mmol)。将该反应溶液在110℃于氩气下加热20小时，然后冷却至室温。将所得混合物用二氯甲烷稀释，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩。将粗产物通过快速柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵99∶0.9∶0.1至92∶7.2∶0.8)，获得了所需8-哌嗪基苯并氮杂
Figure A20068003406404461
(0.13g，35％)，为黄色油状物：
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ1H NMR(CDCl3，500MHz)δ6.85-6.50(m，6H)，4.20(d，J＝8.5Hz，1H)，3.79(d，J＝13.0Hz，1H)，3.66(d，J＝14.0Hz，1H)，3.13-2.89(m，10H)，2.33(s，3H)，2.26-2.11(m，2H)；ESI MS m/z 358[M+H]+.
步骤L：将得自上面步骤K的8-哌嗪基苯并氮杂
Figure A20068003406404462
(0.45g)通过制备手性HPLC拆分(CHIRALCEL OD柱，使用90∶10∶0.1庚烷/乙醇/二乙胺作为洗脱剂)，获得了(+)-对映体[[α]25 D+1.58°(c 0.10，甲醇)](0.22g)和(-)-对映体[[α]25 D-1.61°(c 0.10，甲醇)](0.19g)。
步骤M：向得自上面步骤L的(+)-对映体(0.14g，0.39mmol)在甲醇(7.0mL)内的溶液中加入甲醛(0.35mL，4.7mmol，37％在水中的溶液)和乙酸(54μL，0.94mmol)。将该反应溶液在80℃加热1小时，然后冷却至0℃.向该溶液中加入二氯甲烷(1mL)和氰基硼氢化钠(0.36g，5.5mmol)。将该反应混合物在0℃搅拌1小时，然后温热至室温.然后将该反应溶液用碳酸氢钠水溶液中止反应，并且用二氯甲烷萃取(3×)。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，并且真空浓缩。将所获得的粗产物通过快速柱色谱纯化(二氯甲烷至90∶9∶1二氯甲烷/甲醇/三乙胺)，获得了所需产物(0.12g，83％)，为无色油状物：[[α]25 D+3.33°(c 0.12，甲醇)]；
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ6.76(d，J＝2.5Hz，1H)，6.69-6.43(m，5H)，4.20(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)，3.82-3.74(br，1H)，3.66(d，J＝14.0Hz，1H)，3.19(t，J＝5.0Hz，4H)，3.06-3.02(br，1H)，2.94-2.89(m，1H)，2.56(t，J＝5.0Hz，4H)，2.37(s，3H)，2.33(s，3H)，2.26-2.19(m，1H)，2.13-2.06(br，1H).
向新制备的8-甲基哌嗪基苯并氮杂(0.12g，0.31mmol)在甲醇(3mL)内的溶液中加入L-酒石酸(47mg，0.31mmol)和水(15mL)。将所得溶液冻干过夜，获得了(+)-5-(3，5-二氟苯基)-2-甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406404471
，L-酒石酸盐(0.16g，97.1％AUCHPLC)，为白色固体：
1H NMR(CD3OD，500MHz)δ7.07(d，J＝2.5Hz，1H)，6.93(d，J＝8.5Hz，1H)，6.88(tt，J＝9.5，2.0Hz，1H)，6.83-6.67(br，3H)，4.48(d，J＝8.0Hz，1H)，4.41-4.30(m，1H)，4.36(s，2H)，4.16(d，J＝14.0Hz，1H)，3.46-3.40(m，2H)，3.39-3.30(m，4H)，2.97(app s，4H)，2.78(s，3H)，2.61(s，3H)，2.57-2.29(m，2H)；ESI MS m/z372[M+H]+.
步骤N：向得自上面步骤L的(-)-对映体(0.18g，0.50mmol)在甲醇(8mL)内的溶液中加入甲醛(0.56mL，6.1mmol，37％在水中的溶液)和乙酸(70μL，1.2mmol)。将该反应溶液在80℃加热1小时，然后冷却至0℃。向该溶液中加入二氯甲烷(1mL)和氰基硼氢化钠(0.45g，7.1mmol)。将该反应混合物在0℃搅拌1小时，然后温热至室温。然后将该反应溶液用碳酸氢钠水溶液中止反应，并且用二氯甲烷萃取(3×)。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，并且真空浓缩。将所获得的粗产物通过快速柱色谱纯化(二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇/三乙胺90∶9∶1)，获得了所需苯并氮杂
Figure A20068003406404472
(0.15g，80％)，为浅黄色油状物：[[α]25 D-2.86°(c 0.14，甲醇)]；
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ6.76(d，J＝2.5Hz，1H)，6.69-6.43(m，5H)，4.20(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)，3.82-3.74(br，1H)，3.66(d，J＝14.0Hz，1H)，3.19(t，J＝5.0Hz，4H)，3.06-3.02(br，1H)，2.94-2.89(m，1H)，2.56(t，J＝5.0Hz，4H)，2.37(s，3H)，2.33(s，3H)，2.26-2.19(m，1H)，2.13-2.06(br，1H).
步骤O：向得自上面步骤N的新制备的苯并氮杂
Figure A20068003406404473
(0.14g，0.38mmol)在甲醇(3mL)内的溶液中加入L-酒石酸(57mg，0.38mmol)和水(15mL)。将所得溶液冻干过夜，获得了(-)-5-(3，5-二氟苯基)-2-甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406404474
，L-酒石酸盐(0.19g，＞99％AUC HPLC)，为白色固体：
1H NMR(CD3OD，500MHz)δ7.07(d，J＝2.0Hz，1H)，6.93(d，J＝8.5Hz，1H)，6.88(tt，J＝9.5，2.0Hz，1H)，6.83-6.67(br，3H)，4.48(d，J＝9.0Hz，1H)，4.41-4.30(m，1H)，4.35(s，2H)，4.17(d，J＝14.0Hz，1H)，3.46-3.40(m，2H)，3.39-3.30(m，4H)，3.00(app s，4H)，2.79(s，3H)，2.64(s，3H)，2.57-2.28(m，2H)；ESI MS m/z372[M+H]+.
实施例148-制备5-(3，5-二氟苯基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406404481
，马来酸盐(对映体1和2)
步骤A：将2-溴苯甲醛(3.70g，20.0mmol)、丙烯酸叔丁酯(4.4mL，30.0mmol)、氯化烯丙基钯二聚体(0.37g，1.0mmol)、三邻甲苯基膦(0.61g，2.0mmol)和乙酸钠(4.92g，60.0mmol)在甲苯(80mL)中的混合物在氮气下回流过夜。冷却后，将该混合物经由硅藻土垫过滤，并且用二氯甲烷洗涤。将滤液真空浓缩，并且将残余物通过柱色谱纯化(8∶1至4∶1己烷/乙酸乙酯)，获得了不饱和酯(4.63g，99％)：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ10.3(s，1H)，8.41(d，J＝15.8Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.64-7.53(m，3H)，6.31(d，J＝15.9Hz，1H)，1.55(s，9H).
步骤B：将得自上面步骤A的不饱和酯(0.70g，3.0mmol)、(1S，2S)-(+)伪麻黄碱(0.55g，3.3mmol)、浓盐酸(1滴)在甲苯(23mL)中的混合物回流4小时。冷却后，将该混合物倒入饱和NaHCO3(30mL)和用乙酸乙酯稀释(50mL)。将这两个相分离。将乙酸乙酯相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩，获得了噁唑烷(0.92g，定量)，为黄色固体：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.42(d，J＝16.0Hz，1H)，7.88(s，1H)，7.59-7.14(m，8H)，6.26(d，J＝16.0Hz，1H)，5.22(s，1H)，4.84(d，J＝8.7Hz，1H)，2.57-2.54(m，1H)，2.17(s，3H)，1.55(s，9H)，1.27(d，J＝6.0Hz，3H).
步骤C：在-78℃向3，5-二氟溴苯(1.93g，10mmol)在乙醚内的溶液中加入加入1.7M叔丁基锂(11.8mL，20mmol)。将该混合物在-78℃搅拌1小时，然后在-78℃通过插管将其加到得自上面步骤B的噁唑烷(1.90g，5.0mmol)在乙醚(30mL)内的溶液中。将所得混合物在-78℃搅拌，并且让其温热至室温过夜。加入饱和氯化铵(10mL)以中止反应。将该混合物用二氯甲烷(3×20mL)萃取。将合并的萃取液用Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩，获得了残余粗产物(de：60％，基于粗产物1HNMR)。将残余物在THF(20mL)、乙酸(6mL)和水(3mL)中混合，并且在室温搅拌2小时。将该混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，并且用水和饱和NaHCO3洗涤。将乙酸乙酯相用Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩，并且将残余物通过柱色谱纯化(16∶1至4∶1己烷/乙酸乙酯)，获得了醛(0.69g，40％，2个步骤)，为无色油状物：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ10.24(s，1H)，7.83(d，J＝7.7Hz，1H)，7.59-7.57(m，1H)，7.47-7.45(m，1H)，7.40(d，J＝7.7Hz，1H)，6.79-6.76(m，2H)，6.64-6.62(m，1H)，5.68(t，J＝8.0Hz，1H)，2.96-2.95(m，2H)，1.32(s，9H).
步骤D：向得自上面步骤C的醛(0.69g，2.0mmol)在甲醇(11mL)内的溶液中加入甲基胺盐酸盐(0.81g，12mmol)。然后加入氰基硼氢化钠(124mg，2.0mmol)。将所得混合物在室温搅拌3小时，然后用几滴6NHCl中止反应。将该混合物用水稀释，并且通过加入2N NaOH来碱化至pH 9。将该混合物用二氯甲烷萃取(3×20mL)。将合并的萃取液用Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。将残余物通过柱色谱纯化(20∶1至10∶1二氯甲烷/甲醇)，获得了氨基酯(0.32g，44％)，为无色油状物：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.32-7.22(m，4H)，6.80-6.78(m，2H)，6.63-6.60(m，1H)，4.91(t，J＝8.1Hz，1H)，3.80(d，J＝13.0Hz，1H)，3.73(d，J＝13.0Hz，1H)，2.93-2.88(m，2H)，2.46(s，3H)，1.29(s，9H)；ESI MS m/z 362[M+H]+.
步骤E：向得自步骤D的氨基酯(0.31g，0.88mmol)在甲苯(6mL)内的溶液中加入1M二异丁基氢化铝在甲苯中的溶液(2.2mL，2.2mmol)。将该混合物在-78℃搅拌1.5小时。加入甲醇(6mL)以中止反应。将该混合物在-20℃搅拌15分钟，然后加入硼氢化钠(34mg，0.90mmol)。在-40℃，在2小时和4小时间隔再加入两部分硼氢化钠(30mg，0.79mmol)。将该混合物温热至室温并且搅拌过夜。将该混合物浓缩至干，并且将残余物在水与二氯甲烷之间分配。将这两个相分离，并且将二氯甲烷相用饱和NaHCO3洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。将残余物通过柱色谱纯化(20∶1至10∶1二氯甲烷/甲醇)，获得了苯并氮杂
Figure A20068003406404501
(132mg，55％)，为无色油状物：
1H MR(500MHz，CDCl3)δ7.19-7.12(m，3H)，6.72-6.69(m，4H)，4.30(d，J＝9.0Hz，1H)，3.88(br，1H)，3.70(d，J＝14.3Hz，1H)，3.07(br，1H)，2.97-2.92(m，1H)，2.33(s，3H)，2.28-2.23(m，1H)，2.14(br，1H)；ESIMS m/z 275[M+H]+.
步骤F：将得自步骤E的苯并氮杂的游离碱(0.13g)通过制备手性HPLC拆分(CHIRALCEL OD柱，使用80∶20∶0.1庚烷/乙醇/三氟乙酸作为洗脱剂)，获得了对映体I[[α]25 D+2.4°(c 0.165，甲醇)，18mg]和对映体II[[α]25 D+1.73°(c 0.06，甲醇)，74mg]。
步骤G：向得自步骤F的对映体I(16mg，0.059mmol)在甲醇(0.5mL)内的溶液中加入马来酸(6.8mg，0.059mmol)。将该混合物在室温搅拌10分钟之后，加入水(3mL)。将所得溶液冻干过夜，获得了5-(3，5-二氟苯基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406404503
，马来酸盐对映体1(21mg，92％，AUC HPLC 91.6％)，为灰白色固体：
1H MR(CD3OD，500MHz)δ7.45(br，1H)，7.35(br，2H)，6.93-6.81(m，4H)，6.24(s，2H)，4.61(d，J＝8.8Hz，1H)，4.49(br，1H)，4.24(d，J＝14.2Hz，1H)，3.50(br，2H)，2.82(s，3H)，2.55(br，1H)，2.38(br，1H)；ESI MS m/z 275[M+H]+.
步骤H：向对映体II(70mg，0.26mmol)在甲醇(1mL)内的溶液中加入马来酸(29mg，0.26mmol)。将该混合物在室温搅拌10分钟之后，加入水(20mL)。将所得溶液冻干过夜，获得了5-(3，5-二氟苯基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂，马来酸盐对映体2(78mg，79％，AUCHPLC 97.0％)，为灰白色固体：
1H NMR(CD3OD，500MHz)δ7.45(br，1H)，7.35(br，2H)，6.93-6.81(m，4H)，6.24(s，2H)，4.61(d，J＝8.8Hz，1H)，4.49(br，1H)，4.24(d，J＝14.2Hz，1H)，3.50(br，2H)，2.82(s，3H)，2.55(br，1H)，2.38(br，1H)；ESI MS m/z275[M+H]+.
实施例149-制备(-)-5-(苯并[b]噻吩-2-基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406404511
，马来酸盐和(+)-5-(苯并[b]噻吩-2-基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂，L-酒石酸盐
步骤A：将2-溴苯甲醛(3.70g，20.0mmol)、丙烯酸叔丁酯(4.4mL，30.0mmol)、氯化烯丙基钯二聚体(0.37g，1.0mmol)，三邻甲苯基膦(0.61g，2.0mmol)和乙酸钠(4.92g，60.0mmol)在甲苯(80mL)中的混合物于氮气下回流过夜。冷却后，将该混合物经由硅藻土垫过滤，并且用二氯甲烷洗涤。将滤液真空浓缩，并且将残余物通过柱色谱纯化(8∶1至4∶1己烷/乙酸乙酯)，获得了不饱和酯(4.63g，99％)：
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ10.3(s，1H)，8.41(d，J＝15.8Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.64-7.53(m，3H)，6.31(d，J＝15.9Hz，1H)，1.55(s，9H).
步骤B：将得自上面步骤A的不饱和酯(0.70g，3.0mmol)、(1S，2S)-(+)伪麻黄碱(0.55g，3.3mmol)、浓盐酸(1滴)在甲苯(23mL)中的混合物回流4小时。冷却后，将该混合物倒入饱和NaHCO3(30mL)内，并且用乙酸乙酯(50mL)稀释。将这两个相分离。将乙酸乙酯相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩，获得了噁唑烷(0.92g，定量)，为黄色固体：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.42(d，J＝16.0Hz，1H)，7.88(s，1H)，7.59-7.14(m，8H)，6.26(d，J＝16.0Hz，1H)，5.22(s，1H)，4.84(d，J＝8.7Hz，1H)，2.57-2.54(m，1H)，2.17(s，3H)，1.55(s，9H)，1.27(d，J＝6.0Hz，3H).
步骤C：在-78℃向苯并噻吩(0.81g，6.0mmol)在THF内的溶液中加入2.5M正丁基锂(2.4mL，6.0mmol)。将该混合物在0℃搅拌10分钟，然后冷却至-78℃。在-78℃于氮气下滴加得自上面步骤B的粗产物(0.92g，3.0mmol)在乙醚(10mL)中的溶液。将所得混合物温热至室温，并且搅拌过夜。加入饱和NaHCO3(10mL)以中止反应。将该混合物用二氯甲烷(3×20mL)萃取。将合并的萃取液用Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩，获得了残余粗产物(de：8％，基于粗产物1H NMR)。将残余物与THF(20mL)、乙酸(6mL)和水(3mL)混合，并且在室温搅拌2小时。将该混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，并且用水和饱和NaHCO3洗涤。将乙酸乙酯相用Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩，并且将残余物通过柱色谱纯化(16∶1至4∶1己烷/乙酸乙酯)，获得了醛(0.25g，23％，2个步骤)，为无色油状物：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ10.38(s，1H)，7.86(d，J＝7.2Hz，1H)，7.71(d，J＝8.1Hz，1H)，7.65(d，J＝7.7Hz，1H)，7.57-7.45(m，3H)，7.30-7.23(m，2H)，7.24(s，1H)，5.96(t，J＝7.9Hz，1H)，3.19-3.07(m，2H)，1.28(s，9H).
步骤D：将8.0M甲基胺在乙醇中的溶液(0.51mL)用4N HCl在二氧杂环己烷中的溶液(1.0mL)处理，并且将所得溶液加到得自上面步骤C的醛(0.25g，0.68mmol)在甲醇(14mL)内的溶液中。加入氰基硼氢化钠(44mg，0.70mmol)。将所得混合物在室温搅拌3小时，然后用几滴6N HCl中止反应。将该混合物用水稀释，并且用2N NaOH碱化至pH 9。将该混合物用二氯甲烷(3×20mL)萃取。将合并的萃取液用Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。将残余物通过柱色谱纯化(20∶1至10∶1二氯甲烷/甲醇)，获得了氨基酯(0.12g，46％)为无色油状物：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.70(d，J＝8.0Hz，1H)，7.63(d，J＝7.6Hz，1H)，7.37-7.23(m，6H)，6.99(s，1H)，5.13(t，J＝7.9Hz，1H)，3.96(d，J＝13.1Hz，1H)，3.87(d，J＝13.1Hz，1H)，3.16-3.06(m，2H)，2.50(s，3H)，1.30(s，9H)；ESI MS m/z 382[M+H]+.
步骤E：向得自上面步骤D的氨基酯(0.21g，0.54mmol)在甲苯(4mL)内的溶液中加入1M二异丁基氢化铝在甲苯中的溶液(1.35mL，1.35mmol)。将该混合物在-78℃搅拌1.5小时。加入甲醇(6mL)以中止反应。将该混合物在-40℃搅拌15分钟，然后加入硼氢化钠(20mg，0.53mmol)。在-40℃在2小时和4小时间隔再加入两部分硼氢化钠(20mg，0.30mmol)。将该混合物温热至室温，并且再搅拌2小时。将该混合物浓缩至干，并且将残余物在水与二氯甲烷之间分配。将这两个相分离，并且将二氯甲烷相用饱和NaHCO3洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。将残余物通过柱色谱纯化(20∶1至10∶1二氯甲烷/甲醇)，获得了苯并氮杂
Figure A20068003406404531
(130mg，82％)为无色油状物：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.78(d，J＝7.7Hz，1H)，7.63(d，J＝7.2Hz，1H)，7.39-7.28(m，6H)，6.77(s，1H)，4.69(br，1H)，4.32(d，J＝14.3Hz，1H)，4.16(d，J＝14.2Hz，1H)，3.58(br，1H)，3.36(br，1H)，2.58(s，3H)，2.58-2.51(m，2H)；ESI MS m/z 294[M+H]+.
步骤F：将得自上面步骤E的苯并氮杂
Figure A20068003406404532
的游离碱(0.18g)通过制备手性HPLC拆分(CHIRALCEL OD柱，使用90∶10∶0.1庚烷/乙醇/二乙胺作为洗脱剂)，获得了(+)-对映体[[α]25 D+15.0°(c 0.06，甲醇)]和(-)-对映体[[α]25 D-13.3°(c 0.075，甲醇)]。
步骤G：向得自上面步骤F的(+)-对映体(42mg，0.14mmol)在甲醇(1mL)内的溶液中加入L-酒石酸(21mg，0.14mmol)。将该混合物在室温搅拌10分钟之后，加入水(20mL)。将所得溶液冻干过夜，获得了(+)-5-(苯并[b]噻吩-2-基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406404533
，L-酒石酸盐(57mg，90％，AUC HPLC＞99％)，为白色固体：
1H NMR(CD3OD，500MHz)δ7.80(d，J＝7.9Hz，1H)，7.68(d，J＝7.5Hz，1H)，7.47-7.28(m，6H)，6.96(s，1H)，4.41(br，4H)，3.68(br，1H)，3.60(br，1H)，2.83(s，3H)，2.62-2.57(m，2H)；ESI MSm/z 294[M+H]+.
步骤H：向得自上面步骤F的(-)-对映体(83mg，0.28mmol)在甲醇(1mL)内的溶液中加入马来酸(33mg，0.28mmol)。将该混合物在室温搅拌10分钟之后，加入水(20mL)。将所得溶液冻干过夜，获得了(-)-5-(苯并[b]噻吩-2-基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406404534
，马来酸盐(92mg，65％，AUC HPLC 97.0％)，为灰白色固体：
1H NMR(CD3OD，500MHz)δ7.81(d，J＝7.7Hz，1H)，7.70(d，J＝7.3Hz，1H)，7.49-7.29(m，6H)，6.96(br，1H)，6.27(s，2H)，4.45(br，2H)，3.74(br，1H)，3.63(br，1H)，2.97(s，3H)，2.61(br，2H)；ESI MS m/z294[M+H]+.
实施例150-制备8-氟-2-甲基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406404541
马来酸盐
步骤A：在0℃向5-溴-2-氟苯甲醛(1.67g，8.2mmol)在甲醇(15mL)内的溶液中加入甲基胺(1.07mL，40wt％在水中的溶液，12.3mmol)。在0℃搅拌15分钟后，加入氰基硼氢化钠(4.34g，20.5mmol)，然后加入甲醇(10mL)。将该混合物在室温搅拌1.5小时。将该混合物用二氯甲烷稀释。将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且浓缩。将残余物通过柱色谱纯化(10∶90甲醇/乙酸乙酯)，获得了所需胺(500mg，28％)：
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.49(dd，J＝8.7，3.8Hz，1H)，7.16(dd，J＝9.3，3.1Hz，2H)，6.88-6.82(m，1H)，3.79(s，2H)，2.46(s，3H)；ESI MS m/z 219[M+H]+.
步骤B：在室温向得自上面步骤A的苄基胺(490mg，2.23mmol)在乙腈(5mL)内的溶液中加入二碳酸二叔丁酯(584mg，2.7mmol)。在室温搅拌1小时后，将该反应混合物用二氯甲烷稀释，用饱和NaHCO3、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且浓缩，获得了所需氨基甲酸酯(700mg，定量)，为亮的无色油状物：
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.51-7.41(m，1H)，6.91-6.84(m，2H)，4.49-4.44(m，2H)，2.91-2.89(m，3H)，1.50-1.42(m，9H)；ESIMS m/z 319[M+H]+.
步骤C：将(Z)-3-碘-3-苯基丙烯酸乙酯，3-苯基丙酸甲酯(1g，6.2mmol)，碘化钠(930mg，6.2mmol)和三氟乙酸(10mL)的混合物在60℃加热过夜。冷却至室温后，将该反应溶液用二氯甲烷稀释，用水、饱和NaHCO3、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且浓缩，获得了(Z)-3-碘-3-苯基丙烯酸乙酯(1.1g，粗产物)，为棕色油状物。
步骤D：向得自上面步骤B的氨基甲酸酯(700mg，粗产物)在DMF(10mL)内的溶液中加入二(频哪醇)二硼(679mg，2.7mmol)和乙酸钾(656mg，6.7mmol)。将该混合物用氩气吹扫。向该混合物中加入1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁二氯钯(273mg，0.33mmol)。将该反应在60-90℃加热2小时。冷却至室温后，将得自上面步骤C的(Z)-3-碘-3-苯基丙烯酸乙酯(1.1g，粗产物)、碳酸铯(2.2g，6.7mmol)和水(3mL)加到该反应混合物中。将所得混合物在80℃加热4小时。冷却至室温后，将该反应混合物用二氯甲烷稀释，并且经由硅藻土垫过滤。将滤液用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且浓缩。将残余物通过柱色谱纯化(10∶90至20∶80乙酸乙酯/己烷)，获得了所需烯烃(690mg，粗产物)，为浓厚的液体：
1H MR(CDCl3，500MHz)δ7.44(d，J＝8.7Hz，1H)，7.16(d，J＝3.1Hz，1H)，7.42-7.20(m，5H)，7.03-6.94(m，2H)，6.88-6.85(m，1H)，5.77(s，1H)，4.14-4.10(m，2H)，3.48(s，3H)，2.69-2.59(m，3H)，1.47-1.35(m，9H)；ESI MS m/z 400[M+H]+.
步骤E：将得自上面步骤D的烯烃(690mg，粗产物)溶解在甲醇(15mL)中。向帕尔瓶中加入披钯碳(10wt％，0.30g)。将该混合物在室温氢化(40psi)5小时。过滤出催化剂，并且将滤液浓缩，获得了所需的酯(500mg，粗产物)，为无色油状物：
1H NMR(CDCl3，500MHz)
Figure A20068003406404551
-7.25(m，5H)，6.97-6.74(m，3H)，4.70-4.55(m，2H)，4.12-4.10(m，1H)，3.58(s，3H)，3.02(d，J＝7.5Hz，2H)，2.73-2.63(m，3H)，1.46-1.34(m，9H)；ESI MS m/z 402[M+H]+.
步骤F：将得自上面步骤E的酯(500mg，粗产物)与HCl(4N在二氧杂环己烷中的溶液，5mL)在室温混合。在室温搅拌1小时后，将该反应溶液用饱和NaHCO3中和。将该产物用二氯甲烷萃取，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且浓缩，将残余物通过柱色谱纯化(5∶95甲醇/乙酸乙酯)，获得了所需苄基胺(170mg，)，为无色油状物：
1H NMR(CDCl3，500MHz)
Figure A20068003406404561
-7.32(m，3H)，7.30-7.24(m，2H)，7.16-7.14(m，3H)，4.71-4.60(m，2H)，4.00-3.95(m，1H)，3.62(s，3H)，2.28-3.18(m，2H)，2.70(s，3H)；ESI MS m/z 302[M+H]+.
步骤G：向得自上面步骤F的苄基胺(170mg，粗产物)在甲苯(20mL)内的溶液中加入樟脑磺酸(10mg)。将该溶液回流16小时。冷却至室温后，将该反应用NaHCO3、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且浓缩，获得了所需内酰胺(70mg，75％)，为浅黄色油状物：
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.40-7.35(m，1H)，7.32-7.19(m，2H)，7.08-7.03(m，2H)，6.90-6.84(m，3H)，5.03(d，J＝16.3Hz，1H)，4.47(dd，J＝11.4，5.1Hz，1H)，4.15-4.08(m，2H)，3.26(dd，J＝13.7，11.4Hz，1H)，3.05(s，3H)，2.97(dd，J＝13.7，5.3Hz，1H)；ESI MS m/z 270[M+H]+.
步骤H：向得自上面步骤G的内酰胺(67mg，0.25mmol)在THF(5mL)内的冷却至0℃的溶液中滴加硼烷-甲硫醚(0.51mL，2.0M在THF中的溶液，1.0mmol)。然后将所得溶液温热至室温，并且在50℃加热2小时。冷却至室温后，将HCl(6N，1mL)缓慢地加到该溶液中。将其在60℃加热1.5小时。冷却至室温后，将该溶液调节至pH 9。将该产物用二氯甲烷萃取，用盐水洗涤，并且用硫酸钠干燥，并且浓缩。将残余物通过柱色谱纯化(98∶1.8∶0.2至95∶4.5∶0.5二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)，获得了苯并氮杂
Figure A20068003406404562
(24mg，38％)，为浓厚油状物。向该苯并氮杂
Figure A20068003406404563
(24mg，0.94mg)在甲醇(1mL)内的溶液中加入马来酸(11mg，0.094mmol)，然后加入水(5mL)。将所得溶液冻干过夜，获得了8-氟-2-甲基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406404564
，马来酸盐(25mg，71％，AUC HPLC＞99％)，为白色固体：
mp 153-155℃；1H NMR(CD3OD，500MHz)δ7.42-7.39(m，2H)，7.33-7.30(m，1H)，7.27(dd，J＝8.9，2.7Hz，1H)，7.20-7.19(m，2H)，7.12-7.08(m，1H)，6.85(br，1H)，6.25(s，3H)，4.69-4.52(m，3H)，4.36-4.27(m，1H)，3.65-3.60(m，2H)，2.93(s，3H)，2.58-2.40(m，2H)；MS m/z 256[M+H].
实施例151-制备(-)-5-(3，4-二氟苯基)-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406404565
，L-酒石酸盐
步骤A：向5-(3，4-二氟苯基)-2-甲基-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406404571
(45mg，0.123mmol)和质子海绵(27mg，0.123mmol)在1，2-二氯乙烷(3mL)内的冰冷溶液中加入氯甲酸1-氯乙酯(36mg，0.246mmol)。将该反应混合物加热回流1小时。将该混合物减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱纯化(3％甲醇/二氯甲烷)。将含有所需氨基甲酸酯的级份减压浓缩。将残余物溶解在甲醇(5mL)中，并且加热回流1小时。将溶剂减压除去。将残余物在二氯甲烷与饱和碳酸氢钠溶液之间分配。将合并的有机萃取液用盐水洗涤(3×)，用硫酸钠干燥，并且减压浓缩。将所获得的粗产物通过快速柱色谱纯化[2％-9％甲醇(含有10％浓氢氧化铵)/二氯甲烷]，获得了所需2-去甲基苯并氮杂
Figure A20068003406404572
(15mg，35％)：
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.94(d，J＝1.8Hz，1H)，7.75(dd，J＝7.9，1.7Hz，1H)，7.71(d，J＝8.7Hz，1H)，7.37(d，J＝8.7Hz，1H)，7.18-7.13(m，1H)，7.03-6.98(m，1H)，6.91-6.82(m，2H)，4.45(d，J＝8.8Hz，1H)，4.12(d，J＝14.9Hz，1H)，4.02(d，J＝14.9Hz，1H)，3.33-3.30(m，1H)，3.25-3.20(m，1H)，2.75(s，3H)，2.24-2.14(m，2H)；ESI MS m/z 352[M+H]+.
步骤B：向得自上面步骤A的2-去甲基苯并氮杂
Figure A20068003406404573
(13mg，0.037mmol)在甲醇(0.5mL)内的溶液中加入L-酒石酸(5.6mg，0.037mmol)。将溶剂减压除去。将残余物溶解在乙腈(1mL)和水(0.5mL)中。将所得溶液冻干过夜，获得了(-)-5-(3，4-二氟苯基)-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406404574
，L-酒石酸盐(19.9mg，93％，AUC HPLC 94.7％)，为粉色固体：
1H NMR(CD3OD，500MHz)δ8.18(d，J＝1.5Hz，1H)，8.09(d，J＝8.8Hz，1H)，7.99(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.69(d，J＝8.8Hz，1H)，7.35-7.29(m，1H)，7.22-7.18(m，1H)，7.05-7.01(m，2H)，4.72(d，J＝8.7Hz，1H)，4.61(d，J＝14.3Hz，1H)，4.41(s，3H)，3.55(br，2H)，3.17-3.14(m，1H)，2.72(s，3H)，2.59-2.54(m，1H)，2.44-2.40(m，1H)；ESI MS m/z 352[M+H]+.
实施例152-制备(+)-4-(1，1-二甲基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406404581
-8-基)吗啉，L-酒石酸盐和(-)-4-(1，1-二甲基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-8-基)吗啉，L-酒石酸盐
步骤A：在搅拌下于145℃将氯化铈(III)七水合物(59.6g，160mmol)真空干燥(0.1mm Hg)过夜。将所得灰白色粉末用无水THF(320mL)处理，将该悬浮液在室温搅拌2小时，然后在-78℃冷却。向该悬浮液中滴加1.6M甲基锂在THF中的溶液(100mL，160mmol)。将该混合物搅拌在-65℃搅拌30分钟后，滴加3-甲氧基苄腈。该颜色变为暗棕色。将所得混合物在-65℃搅拌4小时，然后通过加入饱和氯化铵(100mL)来中止反应。将该混合物在室温搅拌20分钟，并且经由硅藻土垫过滤.将滤液真空浓缩。将残余物通过柱色谱纯化(10∶1二氯甲烷/甲醇)，获得了所需偕二胺(6.00g，90％)，为灰白色固体：
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.17(s，1H)，7.10(d，J＝7.8Hz，1H)，6.84(d，J＝7.8Hz，1H)，3.75(s，3H)，1.80(s，6H).
步骤B：将得自上面步骤A的偕二胺(0.61g，3.7mmol)在甲醇(5mL)中的溶液用4N HCl在二氧杂环己烷中的溶液(1.4mL，5.5mmol)处理。将该混合物真空浓缩。将残余物与与苯乙酮(0.44g，3.7mmol)，浓盐酸(19μL)，乙醇(1.9mL)和多聚甲醛(0.16g，5.2mmol)混合。将该混合物在密封管中于110℃加热过夜。加入多聚甲醛(50mg)，并且将该混合物在110℃再加热5小时。将该混合物真空浓缩。将残余物通过柱色谱纯化(20∶1二氯甲烷/甲醇)，获得了所需氨基酮，为无色油状物(0.99g，71％)：
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.87-7.84(m，2H)，7.49-7.47(m，1H)，7.37-7.19(m，4H)，6.89(d，J＝3.2Hz，1H)，3.88(s，3H)，3.61(br，2H)，3.00(br，2H)，1.86(s，6H).
步骤C：向得自上面步骤B的氨基酮(0.99g，3.3mmol)在甲醇(15mL)内的溶液中加入硼氢化钠(0.50g，13.3mmol)。将该混合物在0℃搅拌1小时。再加入硼氢化钠(0.25g，6.7mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜。加入饱和氯化铵(20mL)以中止反应，蒸发除去大部分溶剂。通过加入2N NaOH将pH调节至9-10。将该混合物用二氯甲烷(3×20mL)萃取。将合并的萃取液用Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。该氨基醇(1.0g)直接用于下一反应：
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.33-7.24(m，5H)，7.03-7.00(m，2H)，6.81(br，1H)，4.89(dd，J＝8.8，2.8Hz，1H)，3.81(s，3H)，2.71(br，1H)，2.57(br，1H)，1.81-1.69(m，2H)，1.50(s，6H)；ESI MS m/z 300[M+H]+.
步骤D：在-15℃向得自上面步骤C的氨基醇(0.93g，3.1mmol)在二氯甲烷(80mL)内的溶液中加入氯化铝粉末(4.15g，31.1mmol)。将该混合物在-15℃搅拌1小时。加入饱和氯化铵(60mL)以处理过量氯化铝。使用2N NaOH将水相的pH调节至9-10。分离这两层，并且将水层用二氯甲烷(3×60mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。将残余物通过柱色谱纯化(20∶1二氯甲烷/甲醇)，获得了所需苯并氮杂
Figure A20068003406404591
(0.23g，26％)，为灰白色固体：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.34-7.20(m，5H)，6.91(s，1H)，6.69(d，J＝8.5Hz，1H)，6.61(d，J＝8.5Hz，1H)，4.60(dd，J＝9.0，3.0Hz，1H)，3.78(s，3H)，3.11-3.09(m，1H)，2.94-2.89(m，1H)，2.28-2.22(m，2H)，1.55(s，3H)，1.51(s，3H)；ESIMS m/z 282[M+H]+.
步骤E：将得自上面步骤D的苯并氮杂
Figure A20068003406404592
(0.22g，0.78mmol)、氢溴酸(48％水溶液，6mL)和乙酸(5mL)的混合物加热至回流并且搅拌12小时。将将挥发物减压除去。将残余物用饱和NaHCO3(20mL)处理，并且用二氯甲烷(3×20mL)萃取。将合并的萃取液用Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩，获得了苯酚粗产物(0.21g)，为灰白色固体。所得苯酚粗产物直接用于下一反应：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.34-7.19(m，5H)，6.81(s，1H)，6.63(d，J＝8.4Hz，1H)，6.46(d，J＝8.0Hz，1H)，4.55(d，J＝8.40Hz，1H)，3.14-3.10(m，1H)，2.93-2.90(m，1H)，2.31-2.23(m，1H)，1.53(s，3H)，1.48(s，3H)；ESI MS m/z 268[M+H]+.
步骤F：在0℃向得自上面步骤E的苯酚(0.21g，0.74mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(0.37mL，2.2mmol)在二氯甲烷(5mL)内的混合物中滴加三氟甲磺酸酐(0.19mL，1.1mmol)。将该混合物在0℃搅拌1小时。加入饱和NaHCO3(10mL)以中止反应。将这两个相分离，并且将水相用二氯甲烷(2×30mL)萃取。将合并的萃取液用Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。将残余物通过柱色谱纯化(20∶1二氯甲烷/甲醇)，获得了三氟甲磺酸酯(0.10g，34％)，为无色油状物：
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.38-7.17(m，6H)，6.95(dd，J＝8.6，2.6Hz，1H)，6.80(d，J＝8.6Hz，1H)，4.71(dd，J＝7.9，4.7Hz，1H)，3.14-3.10(m，1H)，2.93-2.90(m，1H)，2.30-2.22(m，2H)，1.56(s，3H)，1.51(s，3H)；ESI MS m/z 400[M+H]+.
步骤G：向得自上面步骤F的三氟甲磺酸酯(0.10g，0.25mmol)在二甲苯(3mL)内的溶液中加入碳酸铯(0.24mg，0.75mmol)、2-(二环己基膦基)-2′，4′，6′-三-异丙基-1，1’-联苯(29mg，0.06mmol)和吗啉(44mg，0.50mmol)。将该混合物用氮气吹扫5分钟，然后向其中加入乙酸钯(II)(7mg，0.03mmol)。将该反应溶液在密封管中于135℃加热3小时，然后冷却至室温。将所得混合物用二氯甲烷稀释，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩。将获得的粗产物通过柱色谱纯化(20∶1至10∶1二氯甲烷/甲醇)，获得了所需8-吗啉基苯并氮杂(48mg，57％)，为无色油状物：ESI MS m/z 337[M+H]+。
步骤H：将得自上面步骤G的苯并氮杂
Figure A20068003406404602
的游离碱(48mg)通过制备手性HPLC拆分(CHIRALCEL OD柱，使用90∶10∶0.1庚烷/乙醇/二乙胺作为洗脱剂)，获得了(+)-对映体[[α]25 D+9.1°(c 0.164，甲醇)]和(-)-对映体[[α]25 D-8.5°(c 0.130，甲醇)]。
步骤I：向得自上面步骤H的(+)-8-吗啉基苯并氮杂
Figure A20068003406404603
(16mg，0.049mmol)在甲醇(1mL)内的溶液中加入L-酒石酸(7.3mg，0.049mmol)。将该混合物在室温搅拌10分钟之后，加入水(20mL)。将所得溶液冻干过夜，获得了(+)-4-(1，1-二甲基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406404604
-8-基)吗啉，酒石酸盐(23.5mg，99％，AUC HPLC 98.9％)，为白色固体：
1H NMR(CD3OD，500MHz)δ7.42-7.24(m，5H)，7.07(s，1H)，6.74(d，J＝8.7Hz，1H)，6.56(d，J＝8.7Hz，1H)，4.56(d，J＝10.9Hz，1H)，4.39(s，2H)，3.81(t，J＝4.7Hz，4H)，3.63(br，1H)，3.35(br，1H)，3.31(s，3H)，3.11(t，J＝4.7Hz，4H)，2.45(br，1H)，2.35(br，1H)，1.89(s，3H)，1.85(s，3H)；ESI MS m/z 337[M+H]+.
步骤J：向得自上面步骤H的(-)-8-吗啉基苯并氮杂
Figure A20068003406404611
(20mg，0.058mmol)在甲醇(1mL)内的溶液中加入L-酒石酸(8.6mg，0.058mmol)。将该混合物在室温搅拌10分钟之后，加入水(20mL)。将所得溶液冻干过夜，获得了(-)-4-(1，1-二甲基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406404612
-8-基)吗啉，酒石酸盐(23.5mg，91％，AUC HPLC＞99％)，为白色固体：
1H NMR(CD3OD，500MHz)δ7.42-7.24(m，5H)，7.07(s，1H)，6.74(d，J＝8.7Hz，1H)，6.56(d，J＝8.7Hz，1H)，4.56(d，J＝10.9Hz，1H)，4.39(s，2H)，3.81(t，J＝4.7Hz，4H)，3.63(br，1H)，3.35(br，1H)，3.31(s，3H)，3.11(t，J＝4.7Hz，4H)，2.45(br，1H)，2.35(br，1H)，1.89(s，3H)，1.85(s，3H)；ESI MS m/z 337[M+H]+.
实施例153-制备(-)-4-(2-甲基-8-吗啉代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406404613
-5-基)苄腈，L-酒石酸盐
步骤A：向1-(3-甲氧基苯基)-N-甲基苄基胺盐酸盐(11.3g，60.0mmol)、4-溴苯乙酮(11.9g，60.0mmol)、浓盐酸(0.1mL)在乙醇(25mL)内的混合物中加入多聚甲醛(2.45g，81.8mmol)。将该混合物回流4小时。形成了白色固体。冷却后，将该混合物与丙酮(50mL)混合，并且在冰箱中贮存过夜。过滤，获得了氨基酮盐酸盐(14.5g，61％)，为白色固体：
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.94(d，J＝6.7Hz，2H)，7.72(d，J＝6.6Hz，2H)，7.42(d，J＝7.7Hz，1H)，7.15-7.06(m，3H)，4.45(br，1H)，4.35(br，1H)，3.85(s，3H)，3.70(br，1H)，3.61-3.58(m，2H)，3.45(d，J＝11.9Hz，1H)，2.87(s，3H)；ESI MS m/z 362[M+H]+.
步骤B：在0℃向得自上面步骤A的氨基酮(10.0g，25.1mmol)在甲醇(200mL)内的悬浮液中用2小时分批加入硼氢化钠(2.08g，55.0mmol)。加入饱和氯化铵(20mL)以中止反应，并且将该混合物在室温搅拌15分钟。将大部分溶剂真空蒸发。将残余物在二氯甲烷(150mL)与水(150mL)之间分配。将两个层分离，并且将水层用二氯甲烷(3×100mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩，获得了氨基醇(9.16g，定量)，为无色油状物：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.43(d，J＝6.7Hz，2H)，7.28-7.20(m，3H)，6.93-6.83(m，3H)，4.85(t，J＝5.8Hz，1H)，3.82(s，3H)，3.60(d，J＝12.8Hz，1H)，3.44(d，J＝12.8Hz，1H)，2.81-2.77(m，1H)，2.58-2.55(m，1H)，2.28(s，3H)，1.85-1.81(m，2H)；ESI MS m/z 364[M+H]+.
步骤C：在0℃向得自上面步骤B的氨基醇(8.98g，24.6mmol)在二氯甲烷(540mL)内的溶液中加入氯化铝粉末(36.1g，271mmol)。将该混合物在0℃搅拌1.5小时，然后倒入冰水(1L)内。用2N NaOH将水相的pH调节至9-10。将两个层分离，并且将水层用二氯甲烷(3×500mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。将残余物通过柱色谱纯化(100∶5∶0.5乙酸乙酯/乙醇/浓氢氧化铵)，获得了苯并氮杂
Figure A20068003406404621
(6.00g，70％)，为灰白色固体：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.47(d，J＝8.4Hz，2H)，7.04(d，J＝8.2Hz，2H)，6.74(s，1H)，6.60(br，1H)，6.52(br，1H)，4.21(d，J＝8.0Hz，1H)，3.82(br，1H)，3.77(s，3H)，3.67(d，J＝14.2Hz，1H)，3.07(br，1H)，2.96-2.91(m，1H)，2.34(s，3H)，2.27-2.24(m，1H)，2.07(br，1H)；ESI MS m/z 346[M+H]+.
步骤D：将得自上面步骤C的苯并氮杂
Figure A20068003406404622
的游离碱(5.70g)通过制备手性HPLC拆分(CHIRALPAK AD柱，使用85∶15∶0.1庚烷/乙醇/二乙胺作为洗脱剂)，获得了(+)-对映体[[α]25 D+7.8°(c 0.167，甲醇)]和(-)-对映体[[α]25 D-9.3°(c 0.150，甲醇)]。
步骤E：将得自上面步骤D的(-)-苯并氮杂(1.00g，2.9mmol)，氢溴酸(48％水溶液，20mL)和乙酸(20mL)的混合物加热至回流，并且搅拌2小时。减压除去挥发物。将残余物用饱和NaHCO3(50mL)处理，并且用9∶1二氯甲烷/甲醇萃取。将合并的萃取液用Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。将所得黄褐色固体用甲醇研制，获得了所需苯酚(0.70g，73％)，为灰白色固体：
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.16(s，1H)，7.52(d，J＝8.3Hz，2H)，7.10(d，J＝8.0Hz，2H)，6.59(s，1H)，6.47(d，J＝6.2Hz，1H)，6.39(br，1H)，4.21(d，J＝8.5Hz，1H)，3.72(br，1H)，3.5(d，J＝14.2Hz，1H)，2.86-2.2.83(m，2H)，2.17(s，3H)，2.16(br，1H)，1.90(br，1H)；ESI MS m/z 334[M+H]+.
步骤F：将得自上面步骤E的苯酚(0.17g，0.50mmol)、甲磺酸钠(61mg，0.6mg)、碘化铜(10mg，0.05mmol)，L-脯氨酸钠盐(14mg，0.10mmol)在二甲亚砜(1mL)中的混合物在氮气下在密封管中于95℃搅拌30小时。冷却后，将该混合物用乙酸乙酯(60mL)稀释，并且用水(2×30mL)洗涤。将乙酸乙酯相用Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。将残余物通过柱色谱纯化(100∶10∶1二氯甲烷/甲醇/三乙胺)，获得了所需甲基磺酰基苯并氮杂
Figure A20068003406404631
(0.17g)，为灰白色固体。基于质子NMR，含有原料作为杂质的该产物直接用于下一反应。
步骤G：在0℃向得自上面步骤F的甲基磺酰基苯并氮杂
Figure A20068003406404632
(0.17g)和吡啶(0.2mL，2mmol)在二氯甲烷(5mL)内的混合物中滴加三氟甲磺酸酐(0.17mL，1.0mmol)。将该混合物在0℃搅拌1小时。加入饱和NaHCO3(10mL)以中止反应。将这两个相分离，并且将水相用二氯甲烷(2×20mL)萃取。将合并的萃取液用Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。将残余物通过柱色谱纯化(乙酸乙酯)，获得了三氟甲磺酸酯(0.12g，53％)，为无色油状物：
1HNMR(CDCl3，500MHz)δ7.96(d，J＝8.4Hz，2H)，7.39(d，J＝8.2Hz，2H)，7.12(s，1H)，7.01-6.99(m，1H)，6.72(br，1H)，4.43(d，J＝8.7Hz，1H)，3.95(br，1H)，3.73(d，J＝14.5Hz，1H)，3.10(s，3H)，3.09(br，1H)，3.02-2.99(m，1H)，2.35(s，3H)，2.34(br，1H)，2.22(br，1H)；ESI MS m/z 464[M+H]+.
步骤H：向得自上面步骤G的三氟甲磺酸酯(45mg，0.097mmol)在二甲苯(0.5mL)内的溶液中加入碳酸铯(95mg，0.29mmol)、2-(二环己基膦基)-2′，4′，6′-三-异丙基-1，1’-联苯(10mg，0.02mmol)和吗啉(20mg，0.15mmol)。将所得混合物用氮气吹扫5分钟，然后向其中加入乙酸钯(II)(2.2mg，0.010mmol)。将该反应溶液在密封管中于135℃加热2.5小时，然后冷却至室温。将所得混合物用二氯甲烷稀释，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩。获得了粗产物通过柱色谱纯化(20∶1至10∶1二氯甲烷/甲醇)，获得了所需8-吗啉基苯并氮杂
Figure A20068003406404641
[[α]20 D-10.0°(c 0.10，甲醇)](33mg，85％)，为无色油状物：
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.92(d，J＝8.3Hz，2H)，7.38(d，J＝8.1Hz，2H)，6.77(s，1H)，6.63(d，J＝8.2Hz，1H)，6.51(br，1H)，4.33(d，J＝8.9Hz，1H)，3.86-3.84(m，5H)，3.67(d，J＝14.3Hz，1H)，3.14-3.10(m，4H)，3.09(s，3H)，3.05(br，1H)，2.96-2.92(m，1H)，2.35(s，3H)，2.35-2.13(m，1H)，2.30(br，1H)；ESI MS m/z 401[M+H]+.
步骤I：向8-吗啉基苯并氮杂
Figure A20068003406404642
(单一对映体)(33mg，0.082mmol)在甲醇(1mL)内的溶液中加入L-酒石酸(12mg，0.082mmol)。将该混合物在室温搅拌10分钟之后，加入水(20mL)。将所得溶液冻干过夜，获得了(-)-4-(2-甲基-8-吗啉代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406404643
-5-基)苄腈，L-酒石酸盐(39mg，87％，AUC HPLC＞99％)，为白色固体：
1H NMR(CD3OD，500MHz)δ7.97(d，J＝7.9Hz，2H)，7.47(d，J＝8.0Hz，2H)，7.07(s，1H)，6.90(br，1H)，6.77(br，1H)，4.61(d，J＝8.4Hz，1H)，4.51(br，1H)，4.40(s，2H)，4.28(d，J＝13.5Hz，1H)，3.83-3.81(m，4H)，3.52(br，2H)，3.30-3.14(m，7H)，2.84(s，3H)，2.60(br，1H)，2.40(br，1H)；ESI MS m/z 401[M+H]+.
实施例154-制备(-)-2-甲基-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-5-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406404644
，L-酒石酸盐
步骤A：向1-(3-甲氧基苯基)-N-甲基苄基胺盐酸盐(11.3g，60.0mmol)，4-溴苯乙酮(11.9g，60.0mmol)、浓盐酸(0.1mL)在乙醇(25mL)内的混合物中加入多聚甲醛(2.45g，81.8mmol)。将该混合物回流4小时。形成了白色固体。冷却后，将该混合物与丙酮(50mL)混合，并且在冰箱中贮存过夜。过滤，获得了氨基酮盐酸盐(14.5g，61％)，为白色固体：
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.94(d，J＝6.7Hz，2H)，7.72(d，J＝6.6Hz，2H)，7.42(d，J＝7.7Hz，1H)，7.15-7.06(m，3H)，4.45(br，1H)，4.35(br，1H)，3.85(s，3H)，3.70(br，1H)，3.61-3.58(m，2H)，3.45(d，J＝11.9Hz，1H)，2.87(s，3H)；ESI MS m/z 362[M+H]+.
步骤B：在0℃向得自上面步骤A的氨基酮(10.0g，25.1mmol)在甲醇(200mL)的悬浮液中用2小时分批加入硼氢化钠(2.08g，55.0mmol)。加入饱和氯化铵(20mL)以中止反应，并且将该混合物在室温搅拌15分钟。将大部分溶剂真空蒸发。将残余物在二氯甲烷(150mL)与水(150mL)之间分配。将两个层分离，并且将水层用二氯甲烷(3×100mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩，获得了氨基醇(9.16g，定量)，为无色油状物：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.43(d，J＝6.7Hz，2H)，7.28-7.20(m，3H)，6.93-6.83(m，3H)，4.85(t，J＝5.8Hz，1H)，3.82(s，3H)，3.60(d，J＝12.8Hz，1H)，3.44(d，J＝12.8Hz，1H)，2.81-2.77(m，1H)，2.58-2.55(m，1H)，2.28(s，3H)，1.85-1.81(m，2H)；ESI MS m/z 364[M+H]+.
步骤C：在0℃向得自上面步骤B的氨基醇(8.98g，24.6mmol)在二氯甲烷(540mL)内的溶液中加入氯化铝粉末(36.1g，271mmol)。将该混合物在0℃搅拌1.5小时，然后倒入冰水(1L)。用2N NaOH将水相的pH调节至9-10。将两个层分离，并且将水层用二氯甲烷(3×500mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。将残余物通过柱色谱纯化(100∶5∶0.5乙酸乙酯/乙醇/浓氢氧化铵)，获得了苯并氮杂
Figure A20068003406404651
(6.00g，70％)，为灰白色固体：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.47(d，J＝8.4Hz，2H)，7.04(d，J＝8.2Hz，2H)，6.74(s，1H)，6.60(br，1H)，6.52(br，1H)，4.21(d，J＝8.0Hz，1H)，3.82(br，1H)，3.77(s，3H)，3.67(d，J＝14.2Hz，1H)，3.07(br，1H)，2.96-2.91(m，1H)，2.34(s，3H)，2.27-2.24(m，1H)，2.07(br，1H)；ESI MS m/z 346[M+H]+.
步骤D：将得自上面步骤C的苯并氮杂
Figure A20068003406404652
的游离碱(5.70g)通过制备手性HPLC拆分(CHIRALPAK AD柱，使用85∶15∶0.1庚烷/乙醇/二乙胺作为洗脱剂)，获得了(+)-对映体[[α]25 D+7.8°(c 0.167，甲醇)]和(-)-对映体[[α]25 D-9.3°(c 0.150，甲醇)]。
步骤E：将得自上面步骤D的(-)-苯并氮杂(1.00g，2.9mmol)、氢溴酸(48％水溶液，20mL)和乙酸(20mL)的混合物加热至回流，并且搅拌2小时。减压除去挥发物。将残余物用饱和NaHCO3(50mL)处理，并且用9∶1二氯甲烷/甲醇萃取。将合并的萃取液用Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。将所得黄褐色固体用甲醇研制，获得了所需苯酚(0.70g，73％)，为灰白色固体：
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.16(s，1H)，7.52(d，J＝8.3Hz，2H)，7.10(d，J＝8.0Hz，2H)，6.59(s，1H)，6.47(d，J＝6.2Hz，1H)，6.39(br，1H)，4.21(d，J＝8.5Hz，1H)，3.72(br，1H)，3.5(d，J＝14.2Hz，1H)，2.86-2.2.83(m，2H)，2.17(s，3H)，2.16(br，1H)，1.90(br，1H)；ESI MS m/z 334[M+H]+.
步骤F：将得自上面步骤E的苯酚(0.17g，0.50mmol)、甲磺酸钠(61mg，0.6mg)，碘化铜(10mg，0.05mmol)，L-脯氨酸钠盐(14mg，0.10mmol)在二甲亚砜(1mL)的混合物在氮气下在密封管中于95℃加热30小时。冷却后，将该混合物用乙酸乙酯稀释(60mL)，并且用水(2×30mL)洗涤。将乙酸乙酯相用Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。将残余物通过柱色谱纯化(100∶10∶1二氯甲烷/甲醇/三乙胺)，获得了所需甲基磺酰基苯并氮杂
Figure A20068003406404662
(0.17g)，为灰白色固体。基于质子NMR，含有原料作为杂质的该产物直接用于下一反应。
步骤G：在0℃向得自上面步骤F的甲基磺酰基苯并氮杂
Figure A20068003406404663
(0.17g)和吡啶(0.2mL，2mmol)在二氯甲烷(5mL)内的混合物中滴加三氟甲磺酸酐(0.17mL，1.0mmol)。将该混合物在0℃搅拌1小时。加入饱和NaHCO3(10mL)以中止反应。将这两个相分离，并且将水相用二氯甲烷(2×20mL)萃取。将合并的萃取液用Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。将残余物通过柱色谱纯化(乙酸乙酯)，获得了三氟甲磺酸酯(0.12g，53％)，为无色油状物：
1HNMR(CDCl3，500MHz)δ7.96(d，J＝8.4Hz，2H)，7.39(d，J＝8.2Hz，2H)，7.12(s，1H)，7.01-6.99(m，1H)，6.72(br，1H)，4.43(d，J＝8.7Hz，1H)，3.95(br，1H)，3.73(d，J＝14.5Hz，1H)，3.10(s，3H)，3.09(br，1H)，3.02-2.99(m，1H)，2.35(s，3H)，2.34(br，1H)，2.22(br，1H)；ESI MS m/z 464[M+H]+.
步骤H：向圆底烧瓶中置入得自上面步骤G的三氟甲磺酸酯(74mg，0.16mmol)、二(频哪醇)二硼(45mg，0.18mmol)和乙酸钾(47mg，0.48mmol)和在DMF(1.5mL)中的二氯化[1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加成物(13mg，0.016mmol)。将该混合物用氮气再填充3次，然后在80℃搅拌1小时。将该混合物冷却至室温。加入碳酸铯(156mg，0.48mmol)、3-氯-6-甲基哒嗪(36mg，0.24mmol)和水(1mL)。将该混合物用氮气再填充3次，然后在60℃搅拌2小时。冷却后，将该混合物在二氯甲烷与水之间分配。将水相用二氯甲烷萃取。将合并的萃取液用2N NaOH(2×10mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并且真空浓缩。将残余物通过柱色谱纯化(10∶1二氯甲烷/甲醇)，获得了所需苯并氮杂[[α]20 D+5.0°(c 0.08，甲醇)](16mg，25％)，为灰白色固体：
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.98-7.94(m，3H)，7.76(d，J＝7.9Hz，1H)，7.72(d，J＝8.7Hz，1H)，7.43-7.36(m，3H)，6.77(br，1H)，4.48(d，J＝9.0Hz，1H)，4.00(d，J＝9.1Hz，1H)，3.83(d，J＝14.4Hz，1H)，3.10(s，3H)，3.08(br，1H)，3.02-2.97(m，1H)，2.79(s，3H)，2.43(br，1H)，2.41(s，3H)，2.17(br，1H)；ESI MS m/z408[M+H]+.
步骤I：向苯并氮杂
Figure A20068003406404672
(单一对映体)(16mg，0.039mmol)在甲醇(1mL)内的溶液中加入L-酒石酸(5.9mg，0.039mmol)。将该混合物在室温搅拌10分钟之后，加入水(20mL)。将所得溶液冻干过夜，获得了(-)-2-甲基-8-(6-甲基哒嗪-3L-基)-5-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406404673
，L-酒石酸盐(17mg，78％，AUC HPLC 96.5％)，为白色固体：
1H NMR(CD3OD，500MHz)δ8.22(br，1H)，8.09(br，1H)，8.01(br，3H)，7.70(br，1H)，7.55(br，2H)，6.98(br，1H)，4.74(br，1H)，4.45(br，2H)，4.42(s，2H)，3.62(br，2H)，3.16(s，3H)，2.90(s，3H)，2.72(s，3H)，2.70(br，1H)，2.48(br，1H)；ESI MS m/z408[M+H]+.
实施例155-制备(+)-5-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406404681
L-酒石酸盐和(-)-5-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂L-酒石酸盐
步骤A：将3-羟基苯甲醛(10g，82mmol)、叔丁基二甲基甲硅烷基氯(13.6g，90.2mmol)和咪唑(6.7g，98mmol)在DMF(60mL)中的混合物搅拌过夜。将该反应混合物用二氯甲烷稀释，用水和盐水洗涤，干燥并且浓缩。将残余物通过快速色谱纯化(90∶10己烷/乙酸乙酯)，获得了甲硅烷基醚(20.8g，100％)，为无色油状物：
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ9.94(s，1H)，7.47(d，J＝7.5Hz，1H)，7.39(t，J＝7.5Hz，1H)，7.32-7.31(m，1H)，7.12-7.08(m，1H)，0.99(s，9H)，0.22(s，6H).
步骤B：在室温向得自上面步骤A的甲硅烷基醚(20.8g，82mmol)在甲醇(200mL)内的溶液中加入甲基胺(40％在水中的溶液，11mL，123mmol)。搅拌10分钟后，将该反应混合物冷却至0℃，向该溶液中分批加入硼氢化钠(4.7g，123mmol)。将该反应混合物在0℃搅拌2小时。除去溶剂。将残余物溶解在水中，并且将该产物用二氯甲烷萃取，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且浓缩，获得了苄基胺(19.5g，95％)，为无色液体：
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.17(t，J＝7.6Hz，1H)，6.89(d，J＝7.6Hz，1H)，6.79(s，1H)，6.72(d，J＝7.6Hz，1H)，3.82(s，2H)，2.44(s，3H)，0.98(s，9H)，0.20(s，6H)；ESI MS m/z 252[M+H]+.
步骤C：将得自上面步骤B的苄基胺(4.56g，18.1mmol)溶解在HCl/二氧杂环己烷(20mL，80mmol，4M在二氧杂环己烷中的溶液)中。然后除去溶剂。向残余物中加入多聚甲醛(1.1g，36.2mmol)、4-甲氧基苯乙酮(2.73g，18.1mmol)、乙醇(25mL)和几滴浓盐酸。将该溶液回流过夜。冷却至室温后，除去溶剂，并且将残余物用饱和NaHCO3中和。将该产物用二氯甲烷萃取，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且浓缩。将残余物通过快速色谱纯化(90∶5乙酸乙酯/甲醇)，获得了所需酮(2.57g，48％)，为无色液体：
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.91(d，J＝7.8Hz，2H)，7.15(t，J＝7.8Hz，1H)，6.92(d，J＝7.8Hz，2H)，6.83(d，J＝7.6Hz，1H)，6.78(s，1H)，6.69(d，J＝7.8Hz，1H)，3.87(s，3H)，3.50(s，2H)，3.13(t，J＝7.6Hz，2H)，2.86(t，J＝7.6Hz，2H)，2.26(s，3H)；ESI MS m/z 300[M+H]+.
步骤D：在0℃向得自上面步骤C的酮(2.57g，粗产物)在甲醇(25mL)内的溶液中分批加入硼氢化钠(490mg，13mmol)。在0℃搅拌1小时后，除去溶剂，并且将残余物用二氯甲烷稀释，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且浓缩，获得了醇(2.3g，90％)，为无色液体：
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ7.29-7.28(m，2H)，7.18(t，J＝7.8Hz，1H)，6.88-6.75(m，5H)，4.84(dd，J＝8.8，2.9Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.62(d，J＝12.9Hz，1H)，3.35(d，J＝12.9Hz，1H)，2.82-2.77(m，1H)，2.57-2.54(m，1H)，2.28(s，3H)，1.88-1.71(m，2H)；ESI MS m/z 302[M+H]+.
步骤E：在-78℃向得自上面步骤D的醇(2.3g，7.6mmol)在二氯甲烷内的溶液中加入氯化铝(5.1g，38mmol)。将该混合物温热至-40至-30℃。在该温度下搅拌2小时后，将水加到该混合物中。用NaOH将该混合物调节至pH 8。将该产物用二氯甲烷萃取，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且浓缩。将残余物通过快速色谱纯化(98∶1.8∶0.2至95∶4.5∶0.5二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)，获得了所需苯并氮杂
Figure A20068003406404691
(1.3g，60％)，为浅棕色半固体：
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.06(d，J＝8.7Hz，2H)，6.90(d，J＝8.7Hz，2H)，6.79-6.53(m，3H)，4.18(d，J＝8.7Hz，1H)，3.81(s，3H)，3.81-3.63(m，2H)，3.24-2.95(m，2H)，2.37(s，3H)，2.31-2.04(m，2H)；ESI MS m/z 284[M+H]+.
步骤F：在0℃向得自上面步骤E的苯酚(1.3g，4.6mmol)在二氯甲烷(10mL)和吡啶(2mL)内的溶液中滴加三氟甲磺酸酐(1.95g，6.9mmol)。在该温度搅拌1小时之后，将该溶液用水、饱和NaHCO3和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且浓缩，获得了所需三氟甲磺酸酯(2.1g，粗产物)，为浓厚油状物：ESI MS m/z 416[M+H]+。
步骤G：向得自上面步骤F的三氟甲磺酸酯(2.1g，粗产物)在DMSO(10mL)内的溶液中加入二(频哪醇)二硼(1.4g，5.5mmol)和乙酸钾(1.5mg，15.5mmol)。将该混合物用氩气吹扫。向该混合物中加入1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁二氯钯(293mg，0.40mmol)。将该反应在85℃加热1.5小时。冷却至室温后，将该反应混合物用二氯甲烷稀释，并且经由硅藻土垫过滤。将滤液用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且浓缩，获得了所需硼酸酯(4.2g，粗产物)，为浓厚的黑色液体：ESI MS m/z 394[M+H]+。
步骤H：将得自上面步骤G的硼酸酯(2.1g，粗产物)、3-氯-6-甲基哒嗪(660mg，5.1mmol)和碳酸铯(2.2g，6.8mmol)悬浮在DMF(10mL)和水(3mL)中。将该混合物用氩气吹扫。向该混合物中加入1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁二氯钯(150mg，0.21mmol)。将该混合物在100℃加热2小时。冷却至室温后，将该反应混合物用二氯甲烷稀释，并且经由硅藻土垫过滤。将滤液用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且浓缩。将残余物通过快速色谱纯化(98∶1.8∶0.2至95∶4.5∶0.5二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)，获得了苯并氮杂(370mg，45％，3个步骤)，为油状物。
步骤I：将得自上面步骤H的苯并氮杂
Figure A20068003406404702
的游离碱通过制备手性HPLC拆分(CHIRALCEL OD柱，使用80∶20∶0.1庚烷/异丙醇/二乙胺作为洗脱剂)，获得了(-)-对映体和(-)-对映体。
步骤J：向得自上面步骤I的(-)-对映体(63mg，0.18mmol)在甲醇(1mL)内的溶液中加入L-酒石酸(27mg，0.18mmol)，然后缓慢地加入水(8mL)。将所得溶液冻干过夜，获得了(+)-5-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406404703
，L-酒石酸盐(75mg，83％，AUC HPLC＞99％)，为灰白色固体：
mp 122-124℃；1H NMR(CD3OD，500MHz)δ8.19(s，1H)，8.08(d，J＝8.9Hz，1H)，7.97(d，J＝7.7Hz，1H)，7.69(d，J＝8.8Hz，1H)，7.15(d，J＝8.3Hz，2H)，7.04(br，1H)，6.98(d，J＝8.3Hz，2H)，4.76-4.61(m，2H)，4.47-4.43(m，4H)，3.81(s，3H)，3.66-3.60(m，2H)，2.92(s，3H)，2.72(s，3H)，2.59-2.44(m，1H)，2.43-2.41(m，1H)；ESI MS m/z 360[M+H].
步骤K：向得自上面步骤I的(-)-对映体(57mg，0.16mmol)在甲醇(1mL)内的溶液中加入L-酒石酸(24mg，0.16mmol)，然后缓慢地加入水(8mL)。将所得溶液冻干过夜，获得了(-)-5-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406404711
，L-酒石酸盐(76mg，94％，AUC HPLC＞98.4％)，为灰白色固体：
mp 132-134℃；1H NMR(CD3OD，500MHz)δ8.19(s，1H)，8.08(d，J＝8.9Hz，1H)，7.97(d，J＝7.7Hz，1H)，7.69(d，J＝8.8Hz，1H)，7.15(d，J＝8，3Hz，2H)，7.04(br，1H)，6.98(d，J＝8.3Hz，2H)，4.76-4.61(m，2H)，4.47-4.43(m，4H)，3.81(s，3H)，3.66-3.60(m，2H)，2.92(s，3H)，2.72(s，3H)，2.59-2.44(m，1H)，2.43-2.41(m，1H)；ESI MS m/z 360[M+H].
实施例156-制备4-(2-甲基-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406404712
-5-基)苯酚，L-酒石酸盐，对映体A和B
步骤A：将3-羟基苯甲醛(10g，82mmol)、叔丁基二甲基甲硅烷基氯(13.6g，90.2mmol)和咪唑(6.7g，98mmol)在DMF(60mL)中的混合物搅拌过夜。将该反应混合物用二氯甲烷稀释，用水和盐水洗涤，干燥并且浓缩。将残余物通过快速色谱纯化(90∶10己烷/乙酸乙酯)，获得了甲硅烷基醚(20.8g，100％)，为无色油状物：
1H NMR(CDCl3，300MHz)
Figure A20068003406404713
(s，1H)，7.47(d，J＝7.5Hz，1H)，7.39(t，J＝7.5Hz，1H)，7.32-7.31(m，1H)，7.12-7.08(m，1H)，0.99(s，9H)，0.22(s，6H).
步骤B：在室温向得自上面步骤A的甲硅烷基醚(20.8g，82mmol)在甲醇(200mL)内的溶液中加入甲基胺(40％在水中的溶液，11mL，123mmol)。搅拌10分钟后，将该反应混合物冷却至0℃，向该溶液中分批加入硼氢化钠(4.7g，123mmol)。将该反应混合物在0℃搅拌2小时。除去溶剂。将残余物溶解在水中，并且将该产物用二氯甲烷萃取，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且浓缩，获得了苄基胺(19.5g，95％)，为无色液体：
1H NMR(CDCl3，500MHz)
Figure A20068003406404721
(t，J＝7.6Hz，1H)，6.89(d，J＝7.6Hz，1H)，6.79(s，1H)，6.72(d，J＝7.6Hz，1H)，3.82(s，2H)，2.44(s，3H)，0.98(s，9H)，0.20(s，6H)；ESI MS m/z 252[M+H]+.
步骤C：将得自上面步骤B的苄基胺(4.56g，18.1mmol)溶解在HCl/二氧杂环己烷(20mL，80mmol，4M在二氧杂环己烷中的溶液)，然后除去溶剂。向残余物中加入多聚甲醛(1.1g，36.2mmol)、4-甲氧基苯乙酮(2.73g，18.1mmol)、乙醇(25mL)和几滴浓盐酸。将该溶液回流过夜。冷却至室温后，除去溶剂，并且将残余物用饱和NaHCO3中和。将该产物用二氯甲烷萃取，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且浓缩。将残余物通过快速色谱纯化(90∶5乙酸乙酯/甲醇)，获得了所需酮(2.57g，48％)，为无色液体：
1H NMR(CDCl3，300MHz)
Figure A20068003406404722
(d，J＝7.8Hz，2H)，7.15(t，J＝7.8Hz，1H)，6.92(d，J＝7.8Hz，2H)，6.83(d，J＝7.6Hz，1H)，6.78(s，1H)，6.69(d，J＝7.8Hz，1H)，3.87(s，3H)，3.50(s，2H)，3.13(t，J＝7.6Hz，2H)，2.86(t，J＝7.6Hz，2H)，2.26(s，3H)；ESI MS m/z 300[M+H]+.
步骤D：在0℃向得自上面步骤C的酮(2.57g，粗产物)在甲醇(25mL)内的溶液中分批加入硼氢化钠(490mg，13mmol)。在0℃搅拌1小时之后，除去溶剂，并且将残余物用二氯甲烷稀释，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且浓缩，获得了醇(2.3g，90％)，为无色液体：
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ7.29-7.28(m，2H)，7.18(t，J＝7.8Hz，1H)，6.88-6.75(m，5H)，4.84(dd，J＝8.8，2.9Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.62(d，J＝12.9Hz，1H)，3.35(d，J ＝12.9Hz，1H)，2.82-2.77(m，1H)，2.57-2.54(m，1H)，2.28(s，3H)，1.88-1.71(m，2H)；ESI MS m/z 302[M+H]+.
步骤E：在-78℃向得自上面步骤D的醇(2.3g，7.6mmol)在二氯甲烷内的溶液中加入氯化铝(5.1g，38mmol)。将该混合物温热至-40至-30℃。在该温度搅拌2小时后，将水加到该混合物中。用NaOH将该混合物调节至pH 8。将该产物用二氯甲烷萃取，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且浓缩。将残余物通过快速色谱纯化(98∶1.8∶0.2至95∶4.5∶0.5二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)，获得了所需苯并氮杂
Figure A20068003406404731
(1.3g，60％)，为浅棕色半固体：
1H NMR(CDCl3，300MHz)
Figure A20068003406404732
(d，J＝8.7Hz，2H)，6.90(d，J＝8.7Hz，2H)，6.79-6.53(m，3H)，4.18(d，J＝8.7Hz，1H)，3.81(s，3H)，3.81-3.63(m，2H)，3.24-2.95(m，2H)，2.37(s，3H)，2.31-2.04(m，2H)；ESI MS m/z 284[M+H]+.
步骤F：在0℃向得自上面步骤E的苯酚(1.3g，4.6mmol)在二氯甲烷(10mL)和吡啶(2mL)内的溶液中滴加三氟甲磺酸酐(1.95g，6.9mmol)。在该温度搅拌1小时之后，将该溶液用水、饱和NaHCO3和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且浓缩，获得了所需三氟甲磺酸酯(2.1g，粗产物)，为浓厚油状物：ESI MS m/z 416[M+H]+。
步骤G：向得自步骤F的三氟甲磺酸酯(2.1g，粗产物)在DMSO(10mL)内的溶液中加入二(频哪醇)二硼(1.4g，5.5mmol)和乙酸钾(1.5mg，15.5mmol)。将该混合物用氩气吹扫。向该混合物中加入1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁二氯钯(293mg，0.40mmol)。将该反应在85℃加热1.5小时。冷却至室温后，将该反应混合物用二氯甲烷稀释，并且经由硅藻土垫过滤。将滤液用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且浓缩，获得了所需硼酸酯(4.2g，粗产物)，为浓厚的黑色液体：ESI MS m/z 394[M+H]+。
步骤H：将得自上面步骤G的硼酸酯(2.1g，粗产物)、3-氯-6-甲基哒嗪(660mg，5.1mmol)和碳酸铯(2.2g，6.8mmol)悬浮在DMF(10mL)和水(3mL)中。将该混合物用氩气吹扫。向该混合物中加入1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁二氯钯(150mg，0.21mmol)。将该混合物在100℃加热2小时。冷却至室温后，将该反应混合物用二氯甲烷稀释，并且经由硅藻土垫过滤。将滤液用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且浓缩。将残余物通过快速色谱纯化(98∶1.8∶0.2至95∶4.5∶0.5二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)，获得了苯并氮杂
Figure A20068003406404741
(370mg，45％，3个步骤)，为油状物。
步骤I：将得自上面步骤H的苯并氮杂的游离碱通过制备手性HPLC拆分(CHIRALCEL OD柱，使用80∶20∶0.1庚烷/异丙醇/二乙胺作为洗脱剂)，获得了对映体A和对映体B。
步骤J：在-78℃向对映体A(57mg，0.16mmol)在二氯甲烷(5mL)内的溶液中滴加三溴化硼(200mg，0.8mmol)。将该混合物在-78℃搅拌4小时，在0℃搅拌0.5小时，并且在室温搅拌20分钟。在0℃将水加到该反应混合物中，并且将所得混合物在0℃搅拌10分钟。用饱和NaHCO3将该混合物调节至pH 8。将该产物用二氯甲烷萃取，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且浓缩，获得了所需苯酚(31mg，56％)。
步骤K：向得自上面步骤J的苯酚(31mg，0.090mmol)在甲醇(0.5mL)内的溶液中加入L-酒石酸(16mg，0.11mmol)，然后缓慢地加入水(5mL)。将所得溶液冻干过夜，获得了4-(2-甲基-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-5-基)苯酚，L-酒石酸盐，对映体A(36mg，77％，AUC HPLC＞97.8％)，为灰白色固体：
mp 120-122℃；1H NMR(CD3OD，500MHz)
Figure A20068003406404744
(s，1H)，8.07(d，J＝8.8Hz，1H)，7.97(d，J＝7.4Hz，1H)，7.69(d，J＝8.7Hz，1H)，7.15-7.04(m，3H)，6.83(d，J＝7.5Hz，2H)，4.71-4.57(m，2H)，4.47-4.43(m，4H)，3.66-3.60(m，2H)，2.93(s，3H)，2.72(s，3H)，2.59-2.52(m，1H)，2.48-2.40(m，1H)；ESI MS m/z 346[M+H].
步骤L：在-78℃向对映体B(70mg，0.19mmol)在二氯甲烷(5mL)内的溶液中滴加三溴化硼(244mg，0.98mmol)。将该混合物在-78℃搅拌4小时，在0℃搅拌0.5小时，并且在室温搅拌20分钟。在0℃将水加到该反应混合物中，并且将所得混合物在0℃搅拌10分钟。将该混合物用饱和NaHCO3调节至pH8。将该产物用二氯甲烷萃取，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且浓缩，获得了所需苯酚(31mg，46％)。
步骤M：向得自上面步骤L的苯酚(31mg，0.090mmol)在甲醇(0.5mL)内的溶液中加入L-酒石酸(16mg，0.11mmol)，然后缓慢地加入水(5mL)。将所得溶液冻干过夜，获得了4-(2-甲基-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A20068003406404751
-5-基)苯酚，L-酒石酸盐，对映体B(41mg，87％，AUC HPLC＞97.2％)，为灰白色固体：
mp 140-142℃；1H NMR(CD3OD，500MHz)
Figure A20068003406404752
(s，1H)，8.07(d，J＝8.8Hz，1H)，7.97(d，J＝7.4Hz，1H)，7.69(d，J＝8.7Hz，1H)，7.15-7.04(m，3H)，6.83(d，J＝7.5Hz，2H)，4.71-4.57(m，2H)，4.47-4.43(m，4H)，3.66-3.60(m，2H)，2.93(s，3H)，2.72(s，3H)，2.59-2.52(m，1H)，2.48-2.40(m，1H)；ESI MS m/z 346[M+H].
实施例157-初始结合试验
制备膜
如下所述从T-175烧瓶中收获表达hSERT、hDAT或hNET蛋白的重组HEK-293细胞。将培养基从烧瓶中取出，用不含Ca和Mg的HBSS洗涤细胞。然后将细胞在10mM Tris-Cl，pH 7.5，5mM EDTA中培养5-10分钟，之后按照需要采用吸移与敲碎的组合来让细胞悬浮。将细胞悬浮液收集到离心瓶中，使用Polytron匀化器匀化30秒。将该悬浮液在4℃以32,000×g离心30分钟。倾析出上清夜，把细胞沉淀重悬在50mM Tris-Cl，pH 7.5，1mM EDTA中，并且匀化10秒。然后将悬浮液在4℃以32,000×g再次离心30分钟。倾析出上清夜，把细胞沉淀重悬在50mM Tris-Cl，pH 7.5，1mM EDTA中，并且短暂匀化。进行Bradford分析(Bio-rad)，并且把膜制备物用50mM Tris-Cl，pH 7.5，1mM EDTA稀释至2mg/ml。制备等份试样，然后冷冻，并且在-80℃贮存。
SERT放射性配体结合试验
将化合物以所需最高分析浓度的100倍的浓度溶解在100％DMSO中，在100％DMSO中进行1∶3系列稀释，并且把0.4μl/孔每一溶液分配到Nunc聚丙烯圆底384-孔平板中。100％抑制用0.4μl/孔溶解在DMSO中的1mM氟西汀定义。向每个孔中加入20μl/孔2×膜制备物(15ug/ml，在50mM Tris-Cl，pH 7.5，120mM NaCl，5mM KCl中)和20μl/孔2×放射性配体溶液(520pM[125I]RTI-55，在50mM Tris-Cl，pH 7.5，120mM NaCl，5mM KCl中)，并且将反应在室温培养1小时。然后将分析平板的内容物转移到Millipore MultiscreenHTS GF/B滤板上，所述滤板已经用0.5％PEI预处理了至少1个小时。将平板真空过滤，并且用7份100μl/孔冷却至4℃的50mM Tris-Cl，pH 7.5，120mM NaCl，5mM KCl洗涤液洗涤。过滤和洗涤在少于90秒内完成。将平板风干过夜，加入12μl/孔MicroScint闪烁液体，并且把平板在Trilux中计数。
DAT放射性配体结合试验
将化合物以所需最高分析浓度的100倍的浓度溶解在100％DMSO中，在100％DMSO中进行1∶3系列稀释，并且把0.4μl/孔每一溶液分配到Nunc聚丙烯圆底384-孔平板中。100％抑制用0.4μl/孔溶解在DMSO中的1mM GBR-12935定义。向每个孔中加入20ul/孔2×膜制备物(12.5μg/ml，在30mM磷酸钠缓冲液中，pH 7.9，4℃)和20μl/孔2×放射性配体溶液(250pM[125I]RTI-55，在30mM磷酸钠缓冲液中，pH 7.9，4℃)，并且将反应在室温培养1小时。然后将分析平板的内容物转移到Millipore MultiscreenHTS GF/B滤板上，所述滤板已经用0.5％PEI预处理了至少1个小时。将平板真空过滤，并且用7份100μl/孔冷却至4℃的50mM Tris-Cl，pH 7.5，120mM NaCl，5mM KCl洗涤液洗涤。过滤和洗涤在少于90秒内完成。将平板风干过夜，加入12μl/孔MicroScint闪烁液体，并且把平板在Trilux中计数。
NET放射性配体结合试验
将化合物以所需最高分析浓度的100倍的浓度溶解在100％DMSO中，在100％DMSO中进行1∶3系列稀释，并且把1.0μl/孔每一溶液分配到Nunc聚丙烯圆底384-孔平板中。100％抑制用1.0μl/孔溶解在DMSO中的10mM地昔帕明定义。向每个孔中加入50μl/孔2×膜制备物(0.4mg/ml，在50mM Tris-Cl，pH 7.5，120mM NaCl，5mM KCl中)和50μl/孔2×放射性配体溶液(4nM[3H]尼索西汀，在50mM Tris-Cl，pH 7.5，120mM NaCl，5mM KCl中)，并且将反应在室温培养1小时。然后将分析平板的内容物转移到Millipore MultiscreenHTS GF/B滤板上，所述滤板已经用0.5％PEI预处理了至少1个小时。将平板真空过滤，并且用7份100μl/孔冷却至4℃的50mM Tris-Cl，pH 7.5，120mMNaCl，5mM KCl洗涤液洗涤。过滤和洗涤在少于90秒内完成。将平板风干过夜，加入12μl/孔MicroScint闪烁液体，并且把平板在Trilux中计数。
数据分析
使用在每一平板上运行的定义0％(仅DMSO)和100％(选择性抑制剂)抑制的对照孔将原始数据标准化成百分百抑制。每一平板以一式三份运行，并且使用四参数剂量反应公式将由此产生的浓度反应曲线拟合，Y＝底部值+(顶部值-底部值)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))，以确定免疫化合物的IC50值。对于每一试验所选择的放射性配体浓度与通过每一试验的饱和结合分析所测定的Kd浓度相对应。
实施例158-占据试验
给雄性Sprague-Dawley(180-300g)(Charles River Laboratories，Wilmington，MA)口服受试化合物(悬浮在0.25％甲基纤维素在蒸馏水中的溶液)。给药60分钟后，把大鼠处死，取出脑，并且在冷异戊烷中快速冷冻。将冷冻的脑组织在-80℃贮存直至使用。
将脑组织融化，并且在7-10倍体积的培养缓冲液中使用polytron匀化器(Kinematica)匀化。把等份试样立即在干冰/乙醇中冷冻，并且在-80℃贮存。使用Coomassie蛋白测定试剂盒(Pierce)测定每一脑的蛋白含量。在96深孔平板中，将100μg组织(0.4mg/ml)与合适的放射性配体在与表1中所示用于脑切片结合的相同条件下培养。还评估培养时间与温度对于占据评价的影响。在培养时间结束时，通过经由FPXLR-196滤器(Brandel)过滤来停止该反应，所述滤器已经在0.5-1.0％聚乙烯亚胺中于4℃浸渍1小时。将滤器用冰冷的培养缓冲液洗涤2次，使用Wallac Microbeta液体闪烁计数器测定氚。
表1.用于体外匀浆物测定的放射性配体和培养条件
  转运蛋白   放射性配体   浓度   非特异性药物   缓冲液   培养时间   温度
  SERT   [3H]-西酞普兰   2nM   10μM氟西汀   50mM Tris，120mM NaCl，5mM KCl(pH7.9，25℃)   20分钟   4℃
  DAT   [125I]-RTI-55   0.4nM   10μMGBR-12935   30mM磷酸钠(pH 7.9，4℃)   10分钟   4℃
  NET   [3H]-尼索西汀   5nM   10μM瑞波西汀   50mM Tris，300mM NaCl，5mM KCl(pH7.4，25℃)   20分钟   4℃
测定滤器的放射性，以每分钟LKB Trilux液体闪烁计数器或Packard Cobra IIγ计数器上的蜕变表示。特异性结合通过将相应区域或组织匀浆物中的总结合密度(非药物处理组织)减去非特异性结合密度来计算。如下所示计算特异性结合百分比：特异性结合百分比＝(药物处理中的特异性结合减去非特异性结合)/(总结合减去非特异性结合)×100％。在药物处理条件下的特异性结合的百分比与抑制百分比或药物占据受体的百分比正反比。
实施例159-体内行为测定
对于所有测试
将所有动物依据Committee on Animals of the Bristol-Myers SquibbCompany的指导方针和Guide for Care and Use of Laboratory Animals，Institute of Animal Laboratory Resources，1996进行保持，将其全文引入本文以供参考。研究方案得到了Bristol-Myers Squibb CompanyInstitutional Animal Care and Use Committee的批准。
小鼠尾巴悬挂试验
将雄性Swiss Webster小鼠在房间中以每个笼子3-4只饲养，所述房间保持在恒定温度(21-23℃)和湿度(50±10％)，给予12-小时光照/黑暗循环周期。在整个试验期间让动物可以任意获取水和食物。在测试当天，把动物置于测试房间内，并且让其适应环境1小时。为了开始测试，把尾巴挂接在一片带子上，然后把这片带子挂接在声音减弱室天花板的钩子上。使用Med Associates软件自动记录不动性。在此期间之前，以固定的预治疗间隔迅速给药化合物。
大鼠强迫游泳试验
将雄性Sprague Dawley大鼠在房间中成对饲养，所述房间保持在恒定温度(21-23℃)和湿度(50±10％)，给予12-小时光照/黑暗循环周期。在整个试验期间让动物可以任意获取水和食物。在开始实验之前的两天，将动物分别处理2分钟。在测试的第一天，把大鼠放置在游泳池(Pyrex圆筒46cm高×21cm直径，装有30cm 24-26℃的水)中15分钟(前游泳期间)。在15分钟期间结束时，把大鼠干燥，并且再放回其饲养笼子内。在第二次游泳测试之前，在接下来24小时中的3个时间点(23.5、5和1小时)给予化合物。这个游泳测试是5分钟期间，并且用录像带把动物行为录下来，对活动行为(不动、游泳、攀爬)进行评价。在这5分钟测试期间，于每5秒期间结束时，给大鼠行为一个如下评价：不动(大鼠在水中保持漂浮而不挣扎，并且只进行将其头部保持在水面之上所必需的动作)、游泳(大鼠做出活跃的游泳动作，超过仅仅将其头部保持在水面之上所必需的动作，例如绕着圆筒游动)或攀爬(大鼠做出有活力动作，其前爪在水中进进出出，通常对着圆筒臂)。化合物仅用预定代码标识，并且在整个实验期间，实验者保持盲(包括在评价录像带期间)。
大鼠和小鼠运动性
仅动物按照上面两个实验所述的条件进行饲养。测试装置由Plexiglas室组成，该室装配有Digiscan活动监测器(OmnitechElectronics，Columbus，Ohio)，该监测器检测8个光束的中断。以5分钟二进制记录水平活动，总共60分钟，并且以覆盖的总距离(cm)表示。在测试之前，以固定的预治疗间隔迅速给药化合物。
实施例160-在大鼠突触小体中神经递质摄取的体外功能抑制
[ 3 H]5-HT摄取到大鼠脑突触小体
突触小体制备
使用松配合(间隙：0.5mm)，玻璃/Teflon，马达驱动的匀化器(12冲程，800rpm)，将额皮层在冰冷0.32M蔗糖(1∶20w/v)中匀化。将细胞核和细胞碎屑通过以1,500×g离心10分钟来除去。将所得上清液以18,000×g离心10分钟。然后在25℃把所得粗制突触小体沉淀重悬浮在冰冷Krebs Henseleit缓冲液，pH 7.4中(相当于8.3mg组织湿重/ml)。所有离心都是在4℃进行。
摄取测定
将粗制的额皮层突触小体在摇动的水浴中于37℃培养15分钟。然后将等份试样(150μL；相当于1.25mg组织湿重/管)加到管中，所述管含有275μL Krebs Henseleit缓冲液和50μL缓冲液(总摄取)或50μL药物溶液，药物溶液是10个浓度，介于10-11-10-4M之间，或50μL齐美定(10-5M，非特异性摄取)。通过加入25μL新制备的[3H]5-HT(2nM)来开始摄取，然后涡旋，并且在摇动水浴中于37℃继续5分钟。
使用Skatron细胞收获器，通过经由Skatron 11734滤器真空过滤来中止摄取。将滤器用冰冷盐水迅速洗涤(洗涤设置9、9、0)。将带刻线滤纸圆片放置到塑料闪烁瓶中，将25μL[3H]5-HT吸移到4个瓶中，以精确地确定加到每个管中的浓度。通过液体闪烁计数(1mL PackardMV Gold闪烁器)来确定放射性(dpm)。
[ 3 H]去甲肾上腺素摄取到大鼠脑突触小体
突触小体制备
使用松配合(间隙：0.5mm)，玻璃/Teflon，马达驱动的匀化器(12冲程，800rpm)，将额皮层在冰冷0.32M蔗糖(1∶10w/v)中匀化。然后将细胞核和细胞碎屑通过以1,500×g离心10分钟来除去。然后将所得上清液以18,000×g离心10分钟。把所得粗制突触小体沉淀重悬浮在用95％O2/5％CO2充气的冰冷Krebs生理缓冲液中(相当于16.7mg组织湿重/ml)。所有离心都是在4℃进行。
摄取测定
将粗制的额皮层突触小体在摇动的水浴中于37℃培养15分钟。然后将等份试样(150μL；相当于2.5mg组织湿重/管)加到管中，所述管含有275μL Krebs生理缓冲液和50μL缓冲液(总摄取)或50μL药物溶液，药物溶液是10个浓度，介于10-11-10-4M之间，或50μL地昔帕明(10-5M，非特异性摄取)。通过加入25μL新制备的[3H]去甲肾上腺素(10nM)来开始摄取，然后涡旋，并且在摇动水浴中于37℃继续5分钟。
使用Skatron细胞收获器，通过经由Skatron 11734滤器真空过滤来中止摄取。将滤器用冰冷盐水迅速洗涤(洗涤设置9、9、0)。将带刻线滤纸圆片放置到塑料闪烁瓶中，将25μL[3H]去甲肾上腺素吸移到4个瓶中，以精确地确定加到每个管中的浓度。通过液体闪烁计数(1mLPackard MV Gold闪烁器)来确定放射性(dpm)。
[ 3 H]多巴胺摄取到大鼠脑突触小体
突触小体制备
使用松配合(间隙：0.5mm)，玻璃/Teflon，马达驱动的匀化器(12冲程，800rpm)，将纹状体(Striata)在冰冷0.32M蔗糖(1∶40w/v)中匀化。将细胞核和细胞碎屑通过以1,500×g离心10分钟来除去。然后将所得上清液以18,000×g离心10分钟。然后在25℃把所得粗制突触小体丸重悬浮在冰冷Krebs Henseleit缓冲液，pH 7.4中(相当于4.17mg组织湿重/ml)。所有离心都是在4℃进行。
摄取测定
将粗制的纹状体突触小体在摇动的水浴中于37℃培养15分钟。然后将等份试样(150μL；相当于0.625mg组织湿重/管)加到管中，所述管含有275μL Krebs Henseleit缓冲液和50μL缓冲液(总摄取)或50μL药物溶液，药物溶液是10个浓度，介于10-11-10-4M之间，或50μL GBR12909(10-5M，非特异性摄取)。通过加入25μL新制备的[3H]多巴胺(2.5nM)来开始摄取，然后涡旋，并且在摇动水浴中于37℃继续5分钟。
使用Skatron细胞收获器，通过经由Skatron 11734滤器真空过滤来中止摄取。将滤器用冰冷盐水迅速洗涤(洗涤设置9、9、0)。将带刻线滤纸圆片放置到塑料闪烁瓶中，将25μL[3H]-多巴胺吸移到4个瓶中，以精确地确定加到每个管中的浓度。通过液体闪烁计数(1mLPackard MV Gold闪烁器)来确定放射性(dpm)。
数据分析-抑制常数(Ki值)
使用Prism，计算将特异性摄取抑制50％所需的化合物浓度(IC50)，其中计数数据(dpm)从液体闪烁分析仪中直接进入Prism。该程序计算不在以及在一定浓度化合物存在下的特异性摄取，然后将在以及不在每一浓度化合物存在下的特异性摄取值转化成对于单一浓度在没有所述化合物存在下的特异性摄取的百分比。
然后将在化合物每一浓度下的特异性摄取百分比相对于化合物浓度的以10为底的对数绘制曲线。使用下列公式计算IC50：
其中100＝最大结合(即在不存在化合物情况下的结合)
P＝类似于Hill斜率的斜率因子
D＝化合物的浓度(M)
计算Hill斜率来检测由简单的单位置相互作用产生的偏差。接近一致的Hill斜率表明是从单一位置上置换，显著低于一致的Hill斜率表明是从多位置上置换，显著大于一致的Hill斜率表明是正协同。
然后使用Cheng and Prusoff方程(Cheng等人，Biochem.Pharmacol.22(23)：3099-3108(1973)，其全文引入本文以供参考)计算化合物在摄取位置的亲和常数(Ki)：
K i = IC 50 1 + [ L ] / K d
其中[L]＝放射性配体的浓度(M)
Kd＝摄取位置对于放射性配体的亲和力
Figure A20068003406404823
Figure A20068003406404824
其中SA＝放射性配体的比活性(Ci/mmol).
在基于人多巴胺、血清素和/或去甲肾上腺素转运蛋白的结合测定中，一些式I(A-E)化合物具有小于1μM，更特别是小于100nM，最特别小于15nM的IC50值。
在基于人多巴胺、血清素和去甲肾上腺素的结合测定中，一些式II化合物具有小于1μM，更特别是小于100nM，最特别小于15nM的IC50值。
虽然为了举例说明已经详细描述了本发明，但是应当理解，这样的详细描述仅是为了举例说明，在不背离由权利要求书限定的本发明实质和范围的情况下，本领域技术人员可做出各种改变。

Claims (83)

1.具有以下结构的式I(A-E)的化合物：
Figure A2006800340640002C1
其中：
标示*的碳原子呈R或S构型；且
X代表选自下列的5或6元芳族或非芳族单环碳环或杂环：苯基、吡啶基、2-氧代-吡啶-1-基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、吡喃基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基和四唑基，所述基团任选被如下文在R14中所定义的取代基取代1至4次；或者
X是选自下列的[5，5]-、[6，5]-、[6，6]-或[6，7]-稠合的二环碳环或杂环：茚基、茚满基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并呋喃基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并异噁唑基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、萘基、四氢萘基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、喹喔啉基、苯并[1，2，3]三嗪基、苯并[1，2，4]三嗪基、2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基、4H-色烯基、二氢苯并环庚烯基、四氢苯并环庚烯基、吲嗪基、喹嗪基、6aH-噻吩并[2，3-d]咪唑基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶基、噻吩并[2，3-b]呋喃基、噻吩并[2，3-b]吡啶基、噻吩并[3，2-b]吡啶基、呋喃并[2，3-b]吡啶基、呋喃并[3，2-b]吡啶基、噻吩并[3，2-d]嘧啶基、呋喃并[3，2-d]嘧啶基、噻吩并[2，3-b]吡嗪基、苯并[c][1，2，5]噁二唑基、苯并[c][1，2，5]噻二唑基、3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪基、咪唑并[1，2-a]吡嗪基、6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪基、2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑基、3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚基、2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、苯并[c][1，2，5]噁二唑基、苯并[c][1，2，5]噻二唑基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪基和3-氧代-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-2(3H)-基，所述基团任选被如下文在R14中所定义的取代基取代1至4次；
R1是H、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基或C4-C7环烷基烷基，每一所述基团任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；
R2是H、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基或C4-C7环烷基烷基，每一所述基团任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；或者
R2是偕-二甲基；
R3、R5和R6分别独立地选自H、卤素、-OR12、-S(O)nR13、-CN、-C(O)R13、-NR10R11、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基，其中每一所述C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；或者
R3、R5和R6分别独立地为5或6元单环碳环或杂环或者[5，5]-、[6，5]-、[6，6]-或[6，7]-稠合的二环碳环或杂环，所述杂环包含1-5个独立地选自氧、氮和硫的杂原子，所述碳环或杂环任选被如下文在R14中所定义的取代基取代1至4次；
R4是H、卤素、-OR12、-S(O)nR13、-CN、-C(O)R13、-NR10R11、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基或C4-C7环烷基烷基，其中每一所述C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；R4是桥连二环，所述桥连二环包含6-12个碳原子并且任选包含一个或多个选自氧、氮和硫的杂原子，其中所述桥连二环任选被选自下列的取代基取代1-3次：C1-C3烷基、-C(O)R13和-S(O)nR13；或者R4是苯基、吡啶基、2-氧代-吡啶-1-基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、吡喃基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、茚满基、茚基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢吲哚基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯基、萘基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、喹喔啉基、2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基、苯并[1，2，3]三嗪基、苯并[1，2，4]三嗪基、4H-色烯基、吲嗪基、喹嗪基、6aH-噻吩并[2，3-d]咪唑基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶基、[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶基、噻吩并[2，3-b]呋喃基、噻吩并[2，3-b]吡啶基、噻吩并[3，2-b]吡啶基、呋喃并[2，3-b]吡啶基、呋喃并[3，2-b]吡啶基、噻吩并[3，2-d]嘧啶基、呋喃并[3，2-d]嘧啶基、噻吩并[2，3-b]吡嗪基、咪唑并[1，2-a]吡嗪基、5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪基、6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪基、2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑基、3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚基、2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、苯并[c][1，2，5]噁二唑基、苯并[c][1，2，5]噻二唑基、3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪基、5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪基、3-氧代-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-2(3H)-基，所述基团任选被如下文在R14下面所定义的取代基取代1至4次；
条件是：对于式IA化合物，X是取代的苯基，且R4是取代的单环或二环芳基或杂芳基；
条件是：对于式IB化合物，X是取代的二环芳基或杂芳基，且R4是取代的单环或二环芳基或杂芳基；
条件是：对于式IC化合物，X是取代的苯基，且R4是H、-OR12、-S(O)nR13、C(O)R13、-NR10R11、-CN、卤素或C1-C6烷基，其中每一所述C1-C6烷基任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；条件是：对于式ID化合物，X是取代的二环芳基或杂芳基，且R4是H、-OR12、-S(O)nR13，C(O)R13、-NR10R11、-CN、卤素或C1-C6烷基，其中每一所述C1-C6烷基任选被如下文在R14中所定义的取代基取代1至3次；和
条件是：对于式IE化合物，X是取代的单环杂芳基，且R4是取代的单环或二环芳基或杂芳基；
R7选自H、-S(O)nR13、-C(O)R13、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基，其中每一所述C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；
R8选自H、卤素、-OR12、-S(O)nR13、-CN、-C(O)R13、-NR10R11、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基，其中每一所述C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；或者
R7和R8是偕-二甲基，条件是：R7和R8当中只有一个是偕-二甲基；R9是H、卤素、-OR12、-SR10、C1-C6烷基、-CN或-NR10R11，其中每一所述C1-C6烷基任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；
R10和R11分别独立地选自H、-C(O)R13、C1-C4烷基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基，其中每一所述C1-C6烷基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；
R10和R11分别独立地选自苯基、苄基和其他5或6元单环杂环，其中每一所述苯基、苄基和5或6元单环杂环任选被如下文在R14中所定义的取代基取代1至3次；
R10和R11与他们所连接的氮一起形成选自下列的饱和或部分饱和单环或稠合二环杂环：哌啶、吡咯烷、吗啉、硫代吗啉、[1，2]噁嗪烷、异噁唑烷、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、3-氧代吗啉代、3-氧代硫代吗啉代、5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪、5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪，和含有1-4个选自氧、氮和硫的杂原子的其他单环或稠合二环杂环，其中所述杂环经由氮原子与苯并氮杂
Figure A2006800340640005C1
核连接，并且任选被在其每次出现时独立地选自下列的取代基取代1-3次：卤素、氰基、-OR12、-NR12R13、-S(O)nR13、-C(O)R13和C1-C4烷基，其中每一所述C1-C4烷基任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；
R10和R11与他们所连接的氮一起形成选自下列的杂环：哌嗪、2-氧代哌嗪基、2-氧代-1，4-二氮杂环庚烷基、5-氧代-1，4-二氮杂环庚烷基、1，4-二氮杂环庚烷和在环中含有一个另外的氮原子的其他杂环，其中所述杂环在环碳上任选被在其每次出现时独立地选自下列的取代基取代1-3次：卤素、氰基、-OR12、-NR12R13、-S(O)nR13、-C(O)R13和C1-C4烷基，或者在另外的氮原子上任选被在其每次出现时独立地选自下列的取代基取代1-3次：S(O)nR13、-C(O)R13和C1-C4烷基，其中每一所述C1-C4烷基任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；
R10和R11与他们所连接的氮一起形成选自下列的杂环：哌嗪、2-氧代哌嗪基、2-氧代-1，4-二氮杂环庚烷基、5-氧代-1，4-二氮杂环庚烷基、1，4-二氮杂环庚烷和在环中含有一个另外的氮原子的其他杂环，其中所述杂环在另外的氮原子上任选被在其每次出现时独立地选自下列的取代基取代：苯基、苄基和含有1-3个选自氧、氮和硫的杂原子的5或6元芳族杂环，其中每一所述苯基、苄基以及5-和6-元杂环任选被如下文在R14中所定义的取代基取代1至3次；或者
当R4是-NR10R11或-C(O)NR10R11时，R10或R11是桥连二环，所述桥连二环包含6-12个碳原子并且任选包含一个或多个选自氧、氮和硫的杂原子，其中所述桥连二环任选被选自下列的取代基取代1-3次：C1-C3烷基、-C(O)R13和-S(O)nR13，或者R10或R11是C1-C3烷基，所述烷基被桥连二环取代，所述桥连二环包含6-12个碳原子并且任选包含一个或多个选自氧、氮和硫的杂原子，其中所述桥连二环任选被选自下列的取代基取代1-3次：C1-C3烷基、-C(O)R13和-S(O)nR13；
R12选自H、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基和-C(O)R13，其中每一所述C1-C6烷基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；
R13选自H、-NR10R11，C1-C4烷基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基，其中每一所述C1-C6烷基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；或者
R12和R13分别独立地选自苯基、苄基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、5或6元芳族单环杂环和[5，5]-、[6，5]-、[6，6]-或[6，7]-稠合的二环碳环或杂环，所述杂环含有1-5个选自氧、氮和硫的杂原子，所述基团、碳环或杂环任选被如下文在R14中所定义的取代基取代1至4次；或者
R12和R13与他们所连接的氮一起形成选自下列的杂环：哌啶、吡咯烷、哌嗪、1，4-二氮杂环庚烷、吗啉、硫代吗啉，和含有1-4个选自氧、氮和硫的杂原子的其他杂环，其中所述杂环任选被在其每次出现时独立地选自下列的取代基取代1-3次：卤素、氰基、-OR10、-S(O)nR10、-C(O)R10、-C(O)NR10R11和C1-C4烷基，其中每一所述C1-C4烷基任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；
n是0、1或2；
R14在每次出现时独立地选自下列取代基：卤素、-NO2、-OR12、-NR10R11、-NR12C(O)2R13、-NR12C(O)NR12R13、-S(O)nR13、-CN、-C(O)R13、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基，其中每一所述C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；且
R15在每次出现时独立地选自下列取代基：-CN、卤素、C(O)R13、C1-C3烷基、-OR12、-NR10R11、-S(O)nR13、芳基和杂芳基，其中每一所述芳基或杂芳基任选被如上文在R14中所定义的取代基取代1至4次；
具有下列条件：(1)当R4是H时，X不能是苯基；(2)当R4是(a)C1-6烷基、(b)C1-6烷氧基、(c)羟基、(d)卤素、(e)CN、(f)NO2、(g)NHSO2CH3或(h)COOH时，X不能是在对位上被相同R4取代的苯基；(3)当R3、R4、R5和R6中任一个是氢、卤素、全卤代甲基、任选取代的C1-6-烷基、羟基、任选取代的C1-6-烷氧基、硝基、氰基、氨基、任选取代的一-或任选取代的二-C1-6-烷基氨基、酰基氨基、C1-6-烷氧基羰基、羧基或氨基甲酰基时，X不能是呋喃基、噻吩基、吡唑基、四唑基、异噁唑基、异噻唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，2，5-噻二唑基、苯并[d]异噁唑基或苯并[d]异噻唑基；(4)当R4是-S(O)nR13时，n不能是0；以及(5)当R9是取代的烷基时，R15不能是-NR10R11；
或其氧化物或其可药用盐。
2.权利要求1的化合物，其中X是取代的苯基，且R4是取代的单环或二环芳基或杂芳基。
3.权利要求1的化合物，其中X是取代的二环芳基或杂芳基，且R4是取代的单环或二环芳基或杂芳基。
4.权利要求1的化合物，其中X是取代的苯基，且R4是H、-OR12、-S(O)nR13、C(O)R13、-NR10R11、-CN、卤素和C1-C6烷基，其中每一所述C1-C6烷基任选被如在R15中所定义的取代基取代1至3次。
5.权利要求1的化合物，其中X是取代的二环芳基或杂芳基，且R4是H、-OR12、-S(O)nR13、C(O)R13、-NR10R11、-CN、卤素和C1-C6烷基，其中每一所述C1-C6烷基任选被如在R15中所定义的取代基取代1至3次。
6.权利要求1的化合物，其中X是取代的单环杂芳基，且R4是取代的单环或二环芳基或杂芳基。
7.权利要求1的化合物，其中：
X是苯基，所述苯基任选被如在R14中所定义的取代基取代1至4次；
R1是H、甲基、乙基或异丙基；
R2是H、甲基或偕-二甲基；
R3是H、甲基、羟基、甲氧基、氟、氯、氰基、三氟甲基或三氟甲氧基；
R5是H、氟、氯、甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、羟基或甲氧基；
R6是H、氟、氯、甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、羟基或甲氧基；
R7是H、偕-二甲基或C1-C4烷基，其中每一所述C1-C4烷基任选被如在R15中所定义的取代基取代1至3次；
R8是H、羟基、氟、氯、任选被羟基或氨基取代的C1-C3烷基或任选被C1-C3烷基取代的氨基；且
R9是H、氟、氯、甲基、羟基或氰基。
8.权利要求7的化合物，其中：
R4是H、卤素、-OR12、-S(O)nR13、-CN、-C(O)R13、-NR10R11、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基或C4-C7环烷基烷基，其中每一所述C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基任选被如在R15中所定义的取代基取代1至3次；或者
R4是桥连二环，所述桥连二环包含6-12个碳原子并且任选包含一个或多个选自氧、氮和硫的杂原子，其中所述桥连二环任选被选自下列的取代基取代1-3次：C1-C3烷基、-C(O)R13和-S(O)nR13。
9.权利要求7的化合物，其中R4是苯基、吡啶基、2-氧代-吡啶-1-基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、吡喃基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、茚满基、茚基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢吲哚基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯基、萘基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、喹喔啉基、2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基、苯并[1，2，3]三嗪基、苯并[1，2，4]三嗪基、4H-色烯基、吲嗪基、喹嗪基、6aH-噻吩并[2，3-d]咪唑基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶基、[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶基、噻吩并[2，3-b]呋喃基、噻吩并[2，3-b]吡啶基、噻吩并[3，2-b]吡啶基、呋喃并[2，3-b]吡啶基、呋喃并[3，2-b]吡啶基、噻吩并[3，2-d]嘧啶基、呋喃并[3，2-d]嘧啶基、噻吩并[2，3-b]吡嗪基、咪唑并[1，2-a]吡嗪基、5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪基、6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪基、2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑基、3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚基、2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、苯并[c][1，2，5]噁二唑基、苯并[c][1，2，5]噻二唑基、3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪基、5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪基、3-氧代-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-2(3H)-基，所述基团任选被如在R14中所定义的取代基取代1至4次。
10.权利要求1的化合物，其中：
X代表选自下列的5或6元单环杂环：吡啶基、2-氧代-吡啶-1-基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、吡喃基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基和四唑基，所述基团任选被如在R14中所定义的取代基取代1至4次；
R1是H、甲基、乙基或异丙基；
R2是H、甲基或偕-二甲基；
R3是H、甲基、羟基、甲氧基、氟、氯、氰基、三氟甲基或三氟甲氧基；
R5是H、氟、氯、甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、羟基或甲氧基；
R6是H、氟、氯、甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、羟基或甲氧基；
R7是H、偕-二甲基或C1-C4烷基，其中每一所述C1-C4烷基任选被如在R15中所定义的取代基取代1至3次；
R8是H、羟基、氟、氯、任选被羟基或氨基取代的C1-C3烷基或任选被C1-C3烷基取代的氨基；且
R9是H、氟、氯、甲基、羟基或氰基。
11.权利要求10的化合物，其中：
R4是H、卤素、-OR12、-S(O)nR13、-CN、-C(O)R13、-NR10R11、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基或C4-C7环烷基烷基，其中每一所述C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基任选被如在R15中所定义的取代基取代1至3次；或者
R4是桥连二环，所述桥连二环包含6-12个碳原子并且任选包含一个或多个选自氧、氮和硫的杂原子，其中所述桥连二环任选被选自下列的取代基取代1-3次：C1-C3烷基、-C(O)R13和-S(O)nR13。
12.权利要求10的化合物，其中R4是苯基、吡啶基、2-氧代-吡啶-1-基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、吡喃基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、茚满基、茚基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢吲哚基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯基、萘基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、喹喔啉基、2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基、苯并[1，2，3]三嗪基、苯并[1，2，4]三嗪基、4H-色烯基、吲嗪基、喹嗪基、6aH-噻吩并[2，3-d]咪唑基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶基、[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶基、噻吩并[2，3-b]呋喃基、噻吩并[2，3-b]吡啶基、噻吩并[3，2-b]吡啶基、呋喃并[2，3-b]吡啶基、呋喃并[3，2-b]吡啶基、噻吩并[3，2-d]嘧啶基、呋喃并[3，2-d]嘧啶基、噻吩并[2，3-b]吡嗪基、咪唑并[1，2-a]吡嗪基、5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪基、6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪基、2-氧代-2，3-二氢苯并[d噁唑基、3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚基、2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、苯并[c][1，2，5]噁二唑基、苯并[c][1，2，5]噻二唑基、3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪基、5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪基、3-氧代-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-2(3H)-基，所述基团任选被如在R14中所定义的取代基取代1至4次。
13.权利要求1的化合物，其中：
X是选自下列的[5，5]-、[6，5]-、[6，6]-或[6，7]-稠合的二环碳环或杂环：茚基、茚满基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并呋喃基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并异噁唑基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、萘基、四氢萘基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、喹喔啉基、苯并[1，2，3]三嗪基、苯并[1，2，4]三嗪基、2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基、4H-色烯基、二氢苯并环庚烯基、四氢苯并环庚烯基、吲嗪基、喹嗪基、6aH-噻吩并[2，3-d]咪唑基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶基、噻吩并[2，3-b]呋喃基、噻吩并[2，3-b]吡啶基、噻吩并[3，2-b]吡啶基、呋喃并[2，3-b]吡啶基、呋喃并[3，2-b]吡啶基、噻吩并[3，2-d]嘧啶基、呋喃并[3，2-d]嘧啶基、噻吩并[2，3-b]吡嗪基、苯并[c][1，2，5]噁二唑基、苯并[c][1，2，5]噻二唑基、3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪基、咪唑并[1，2-a]吡嗪基、6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪基、2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑基、3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚基、2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、苯并[c][1，2，5]噁二唑基、苯并[c][1，2，5]噻二唑基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪基和3-氧代-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-2(3H)-基，所述基团任选被如在R14中所定义的取代基取代1至4次；
R1是H、甲基、乙基或异丙基；
R2是H、甲基或偕-二甲基；
R3是H、甲基、羟基、甲氧基、氟、氯、氰基、三氟甲基或三氟甲氧基；
R5是H、氟、氯、甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、羟基或甲氧基；
R6是H、氟、氯、甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、羟基或甲氧基；
R7是H、偕-二甲基或C1-C4烷基，其中每一所述C1-C4烷基任选被如在R15中所定义的取代基取代1至3次；
R8是H、羟基、氟、氯、任选被羟基或氨基取代的C1-C3烷基或任选被C1-C3烷基取代的氨基；且
R9是H、氟、氯、甲基、羟基或氰基。
14.权利要求13的化合物，其中：
R4是H、卤素、-OR12、-S(O)nR13、-CN、-C(O)R13、-NR10R11、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基或C4-C7环烷基烷基，其中每一所述C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基任选被如在R15中所定义的取代基取代1至3次；或者
R4是桥连二环，所述桥连二环包含6-12个碳原子并且任选包含一个或多个选自氧、氮和硫的杂原子，其中所述桥连二环任选被选自下列的取代基取代1-3次：C1-C3烷基、-C(O)R13和-S(O)nR13。
15.权利要求13的化合物，其中R4是苯基、吡啶基、2-氧代-吡啶-1-基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、吡喃基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、茚满基、茚基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢吲哚基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯基、萘基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、喹喔啉基、2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基、苯并[1，2，3]三嗪基、苯并[1，2，4]三嗪基、4H-色烯基、吲嗪基、喹嗪基、6aH-噻吩并[2，3-d]咪唑基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶基、[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶基、噻吩并[2，3-b]呋喃基、噻吩并[2，3-b]吡啶基、噻吩并[3，2-b]吡啶基、呋喃并[2，3-b]吡啶基、呋喃并[3，2-b]吡啶基、噻吩并[3，2-d]嘧啶基、呋喃并[3，2-d]嘧啶基、噻吩并[2，3-b]吡嗪基、咪唑并[1，2-a]吡嗪基、5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪基、6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪基、2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑基、3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚基、2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、苯并[c][1，2，5]噁二唑基、苯并[c][1，2，5]噻二唑基、3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪基、5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪基、3-氧代-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-2(3H)-基，所述基团任选被如在R14中所定义的取代基取代1至4次。
16.权利要求1的化合物，其中：
X是噻吩基、噻唑基、吡啶基、苯基、萘基、苯并[b]噻吩基、苯并呋喃基、苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯基、2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯基、3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪基或4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪基，所述基团任选被1-3个独立地选自下列的取代基取代：卤素、甲氧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、取代的C1-C3烷基、甲磺酰基、氨基甲酰基、C1-C3烷基-取代的氨基甲酰基和乙酰氨基；
R1是H、甲基、乙基、异丙基、2-羟基乙基、2，2，2-三氟乙基、2-氟乙基或苄基；
R2是H或偕-二甲基；
R3是H或氟；
R4是H、甲氧基、羟基、甲基、氟，溴，氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、乙酰基、氨基甲基、1-氨基环丙基、吗啉代甲基、2-羟基丙-2-基、吗啉-4-羰基、2-吗啉代乙氧基、2-(二甲基氨基)乙基(甲基)氨基、2-羟基乙基氨基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、吡咯烷-1-基、哌啶-4-醇、吗啉代、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-(乙基磺酰基)哌嗪-1-基、4-(2-(异丙基氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基、4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基、4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基、2-氧代吡咯烷-1-基、2-氧代哌啶-1-基、6-甲基哒嗪-3-基氧基、6-哒嗪-3-基氧基、1，2，4-噁二唑-3-基、3，5-二甲基异噁唑-4-基、1H-吡唑-4-基、2-氰基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、(甲磺酰基)苯基、吡啶基、氨基吡啶基、哒嗪-3-基、6-甲基哒嗪-3-基、6-(三氟甲基)哒嗪-3-基、6-氨基哒嗪-3-基、6-(甲基氨基)哒嗪-3-基、6-(二甲基氨基)哒嗪-3-基、6-吗啉代哒嗪-3-基、6-(4-羟基哌啶-1-基)哒嗪-3-基、6-(4-甲基哌嗪-1-基)哒嗪-3-基、(6-(羟基甲基)哒嗪-3-基、6-(甲氧基羰基)哒嗪-3-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、吡嗪-2-基、2-氧代吡啶-1(2H)-基、6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基、咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基、咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基、3-氧代-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-2(3H)-基、5，6-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7(8H)-基、3-(三氟甲基)-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基、[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基、3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚-5-基、5，6-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7(8H)-基、3-甲基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]-哒嗪基或[1，2，4]三唑并[4，3-b]-哒嗪基；
R5是H或氟；
R6是H或氟；
R7是H；
R8是H、氟、甲基或羟基；且
R9是H或羟基。
17.权利要求1的化合物，其中标示*的碳原子呈R构型。
18.权利要求1的化合物，其中标示*的碳原子呈S构型。
19.权利要求1的化合物，其中所述化合物是(+)立体异构体。
20.权利要求1的化合物，其中所述化合物是(-)立体异构体。
21.药物组合物，其中所述药物组合物包含可药用载体与治疗有效量的权利要求1的化合物。
22.治疗由去甲肾上腺素、多巴胺或血清素的降低的可利用性产生的或者与去甲肾上腺素、多巴胺或血清素的降低的可利用性有关的病症的方法，所述方法包括向需要这样治疗的患者给药治疗有效量的权利要求1的化合物或其可药用盐。
23.权利要求22的方法，所述方法还包括给药治疗有效量的血清素1A受体拮抗剂或其可药用盐。
24.权利要求23的方法，其中所述血清素1A受体拮抗剂是WAY100135或螺哌隆。
25.权利要求22的方法，所述方法还包括给药治疗有效量的选择性神经激肽-1受体拮抗剂或其可药用盐。
26.权利要求22的方法，所述方法还包括给药治疗有效量的去甲肾上腺素前体或其可药用盐。
27.权利要求26的方法，其中去甲肾上腺素前体是L-酪氨酸或L-苯基丙氨酸。
28.权利要求22的方法，其中所述病症选自下背疼痛、注意力缺陷多动障碍(ADHD)、认知损伤、焦虑性障碍、广泛性焦虑性障碍(GAD)、恐慌症、双相性精神障碍或躁狂抑郁性或躁狂-抑郁性障碍、强迫症(OCD)、创伤后精神紧张性障碍(PTSD)、急性应激障碍、社交恐怖症、单纯恐怖症、经前焦虑症(PMDD)、社交焦虑症(SAD)、重症抑郁障碍(MDD)、产后抑郁症、精神抑郁症、与阿尔茨海默氏病有关的抑郁症、帕金森病、或精神病、核上性麻痹、进食障碍、肥胖症、神经性厌食、神经性贪食、狂饮进食障碍、痛觉缺失、物质滥用障碍、化学药品依赖性、尼古丁成瘾、可卡因成瘾、酒精和苯丙胺成瘾、莱-尼综合征、神经变性疾病、帕金森病、后黄体期综合征或发作性睡病、精神病学症状、愤怒、排斥敏感、运动障碍、锥体外系综合征、抽搐症、多动腿综合征、迟发性运动障碍，核上性麻痹、睡眠相关的进食障碍(SRED)、夜间进食综合征(NES)、应激性尿失禁(SUI)、偏头痛、神经性疼痛、糖尿病性神经病、纤维肌痛综合征(FS)、慢性疲劳综合征(CFS)、性功能障碍、早泄、阳痿和体温调节障碍。
29.权利要求28的方法，其中所述病症是下背疼痛。
30.权利要求28的方法，其中所述病症是注意力缺陷多动障碍。
31.权利要求28的方法，其中所述病症是焦虑性障碍。
32.权利要求28的方法，其中所述焦虑性障碍是双相性精神障碍或躁狂抑郁性障碍。
33.权利要求28的方法，其中所述病症是重症抑郁障碍。
34.权利要求28的方法，其中所述病症是产后抑郁症。
35.权利要求28的方法，其中所述病症是精神抑郁症。
36.权利要求28的方法，其中所述病症是与阿尔茨海默氏病有关的抑郁症、帕金森病或精神病。
37.权利要求28的方法，其中所述病症是进食障碍。
38.权利要求28的方法，其中所述病症是肥胖症。
39.权利要求28的方法，其中所述病症是物质滥用障碍。
40.权利要求28的方法，其中所述病症是神经变性疾病。
41.权利要求28的方法，其中所述病症是帕金森病。
42.权利要求28的方法，其中所述病症是神经性疼痛。
43.权利要求28的方法，其中所述病症是糖尿病性神经病。
44.权利要求28的方法，其中所述病症是纤维肌痛综合征。
45.权利要求28的方法，其中所述病症是性功能障碍。
46.权利要求28的方法，其中所述病症是早泄。
47.权利要求28的方法，其中所述病症是应激性尿失禁。
48.权利要求28的方法，其中所述病症是体温调节障碍。
49.权利要求48的方法，其中所述体温调节障碍是热潮红。
50.具有以下结构的式(II)化合物：
Figure A2006800340640016C1
其中：
X代表选自下列的5或6元芳族或非芳族单环碳环或杂环：苯基、吡啶基、2-氧代-吡啶-1-基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、吡喃基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基和四唑基，所述基团任选被如下文在R14中所定义的取代基取代1至4次；或者
X是选自下列的[5，5]-、[6，5]-、[6，6]-或[6，7]-稠合的二环碳环或杂环：茚基、茚满基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并呋喃基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并异噁唑基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、萘基、四氢萘基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、喹喔啉基、苯并[1，2，3]三嗪基、苯并[1，2，4]三嗪基、2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基、4H-色烯基、二氢苯并环庚烯基、四氢苯并环庚烯基、吲嗪基、喹嗪基、6aH-噻吩并[2，3-d]咪唑基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶基、噻吩并[2，3-b]呋喃基、噻吩并[2，3-b]吡啶基、噻吩并[3，2-b]吡啶基、呋喃并[2，3-b]吡啶基、呋喃并[3，2-b]吡啶基、噻吩并[3，2-d]嘧啶基、呋喃并[3，2-d]嘧啶基、噻吩并[2，3-b]吡嗪基、苯并[c][1，2，5]噁二唑基、苯并[c][1，2，5]噻二唑基、3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪基、咪唑并[1，2-a]吡嗪基、6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪基、2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑基、3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚基、2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、苯并[c][1，2，5]噁二唑基、苯并[c][1，2，5]噻二唑基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪基和3-氧代-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-2(3H)-基，所述基团任选被如下文在R14下面所定义的取代基取代1至4次；
R1是H、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基或C4-C7环烷基烷基，每一所述基团任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；
R2是H、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基或C4-C7环烷基烷基，每一所述基团任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；或者
R2是偕-二甲基；
R3、R5和R6分别独立地选自H、卤素、-OR12、-S(O)nR13、-CN、-C(O)R13、-NR10R11、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基，其中每一所述C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；或者
R3、R5和R6分别独立地为5或6元单环碳环或杂环或者[5，5]-、[6，5]-、[6，6]-或[6，7]-稠合的二环碳环或杂环，所述杂环包含1-5个独立地选自氧、氮和硫的杂原子，所述碳环或杂环任选被如下文在R14中所定义的取代基取代1至4次；
R4是H、卤素、-OR12、-S(O)nR13、-CN、-C(O)R13、-NR10R11、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基或C4-C7环烷基烷基，其中每一所述C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；
R4是桥连二环，所述桥连二环包含6-12个碳原子并且任选包含一个或多个选自氧、氮和硫的杂原子，其中所述桥连二环任选被选自下列的取代基取代1-3次：C1-C3烷基、-C(O)R13和-S(O)nR13；或者
R4是苯基、吡啶基、2-氧代-吡啶-1-基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、吡喃基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、茚满基、茚基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢吲哚基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯基、萘基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、喹喔啉基、2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基、苯并[1，2，3]三嗪基、苯并[1，2，4]三嗪基、4H-色烯基、吲嗪基、喹嗪基、6aH-噻吩并[2，3-d]咪唑基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶基、[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶基、噻吩并[2，3-b]呋喃基、噻吩并[2，3-b]吡啶基、噻吩并[3，2-b]吡啶基、呋喃并[2，3-b]吡啶基、呋喃并[3，2-b]吡啶基、噻吩并[3，2-d]嘧啶基、呋喃并[3，2-d]嘧啶基、噻吩并[2，3-b]吡嗪基、咪唑并[1，2-a]吡嗪基、5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪基、6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪基、2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑基、3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚基、2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、苯并[c][1，2，5]噁二唑基、苯并[c][1，2，5]噻二唑基、3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪基、5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪基、3-氧代-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-2(3H)-基，所述基团任选被如下文在R14中所定义的取代基取代1至4次；
R7选自H、-S(O)nR13、-C(O)R13、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基，其中每一所述C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；或者
R7是偕-二甲基；
R8是H或C1-C6烷基，其中每一所述C1-C6烷基任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；
R10和R11分别独立地选自H、-C(O)R13、C1-C4烷基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基，其中每一所述C1-C6烷基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；
R10和R11分别独立地选自苯基、苄基和其他5或6元单环杂环，其中每一所述苯基、苄基和5或6元单环杂环任选被如下文在R14中所定义的取代基取代1至3次；
R10和R11与他们所连接的氮一起形成选自下列的饱和或部分饱和单环或稠合二环杂环：哌啶、吡咯烷、吗啉、硫代吗啉、[1，2]噁嗪烷、异噁唑烷、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、3-氧代吗啉代、3-氧代硫代吗啉代、5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪、5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪，和含有1-4个选自氧、氮和硫的杂原子的其他单环或稠合二环杂环，其中所述杂环经由氮原子与苯并氮杂
Figure A2006800340640018C1
核连接，并且任选被在其每次出现时独立地选自下列的取代基取代1-3次：卤素、氰基、-OR12、-NR12R13、-S(O)nR13、-C(O)R13和C1-C4烷基，其中每一所述C1-C4烷基任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；
R10和R11与他们所连接的氮一起形成选自下列的杂环：哌嗪、2-氧代哌嗪基、2-氧代-1，4-二氮杂环庚烷基、5-氧代-1，4-二氮杂环庚烷基、1，4-二氮杂环庚烷和在环中含有一个另外的氮原子的其他杂环，其中所述杂环在环碳上任选被在其每次出现时独立地选自下列的取代基取代1-3次：卤素、氰基、-OR12、-NR12R13、-S(O)nR13、-C(O)R13和C1-C4烷基，或者在另外的氮原子上任选被在其每次出现时独立地选自下列的取代基取代1-3次：S(O)nR13、-C(O)R13和C1-C4烷基，其中每一所述C1-C4烷基任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；
R10和R11与他们所连接的氮一起形成选自下列的杂环：哌嗪、2-氧代哌嗪基、2-氧代-1，4-二氮杂环庚烷基、5-氧代-1，4-二氮杂环庚烷基、1，4-二氮杂环庚烷和在环中含有一个另外的氮原子的其他杂环，其中所述杂环在另外的氮原子上任选被在其每次出现时独立地选自下列的取代基取代：苯基、苄基和含有1-3个选自氧、氮和硫的杂原子的5或6元芳族杂环，其中每一所述苯基、苄基以及5-和6-元杂环任选被如下文在R14中所定义的取代基取代1至3次；或者
当R4是-NR10R11或-C(O)NR10R11时，R10或R11是桥连二环，所述桥连二环包含6-12个碳原子并且任选包含一个或多个选自氧、氮和硫的杂原子，其中所述桥连二环任选被选自下列的取代基取代1-3次：C1-C3烷基、-C(O)R13和-S(O)nR13，或者R10或R11是C1-C3烷基，所述烷基被桥连二环取代，所述桥连二环包含6-12个碳原子并且任选包含一个或多个选自氧、氮和硫的杂原子，其中所述桥连二环任选被选自下列的取代基取代1-3次：C1-C3烷基、-C(O)R13和-S(O)nR13；
R12选自H、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基和-C(O)R13，其中每一所述C1-C6烷基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；
R13选自H、-NR10R11、C1-C4烷基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基，其中每一所述C1-C6烷基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；或者
R12和R13分别独立地选自苯基、苄基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、5或6元芳族单环杂环和[5，5]-、[6，5]-、[6，6]-或[6，7]-稠合的二环碳环或杂环，所述杂环含有1-5个选自氧、氮和硫的杂原子，所述基团、碳环或杂环任选被如下文在R14中所定义的取代基取代1至4次；或者
R12和R13与他们所连接的氮一起形成选自下列的杂环：哌啶、吡咯烷、哌嗪、1，4-二氮杂环庚烷、吗啉、硫代吗啉，和含有1-4个选自氧、氮和硫的杂原子的其他杂环，其中所述杂环任选被在其每次出现时独立地选自下列的取代基取代1-3次：卤素、氰基、-OR10、-S(O)nR10、-C(O)R10、-C(O)NR10R11和C1-C4烷基，其中每一所述C1-C4烷基任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；
n是0、1或2；
R14在每次出现时独立地选自下列取代基：卤素、-NO2、-OR12、-NR10R11、-NR12C(O)2R13、-NR12C(O)NR12R13、-S(O)nR13、-CN、-C(O)R13、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基，其中每一所述C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；且
R15在每次出现时独立地选自下列取代基：-CN、卤素、C(O)R13、C1-C3烷基、-OR12、-NR10R11、-S(O)nR13、芳基和杂芳基，其中每一所述芳基或杂芳基任选被如上文在R14中所定义的取代基取代1至4次；
具有下列条件：(1)当R4是H时，X不能是苯基或者在对位被Cl取代的苯基；(2)当R4是H、OMe或O-苄基时，X不能是在对位被相同R4取代的苯基；以及(3)当R2是2-(4-硝基苯氧基)乙基时，R5不能是OC(O)NMe2；
或其氧化物或其可药用盐。
51.权利要求50的化合物，其中：
R1是H、甲基、乙基或异丙基；
R2是H、甲基或偕-二甲基；
R3是H、甲基、羟基、甲氧基、氟、氯、氰基、三氟甲基或三氟甲氧基；
R5是H、氟、氯、甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、羟基或甲氧基；
R6是H、氟、氯、甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、羟基或甲氧基；
R7是H、偕-二甲基或C1-C4烷基，其中每一所述C1-C4烷基任选被如在R15中所定义的取代基取代1至3次；且
R8是H或C1-C3烷基。
52.权利要求50的化合物，其中：
X是噻吩基、噻唑基、吡啶基、苯基、萘基、苯并[b]噻吩基、苯并呋喃基、苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯基、2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯基、3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪基或4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪基，所述基团任选被1-3个独立地选自下列的取代基取代：卤素、甲氧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、取代的C1-C3烷基、甲磺酰基、氨基甲酰基、C1-C3烷基-取代的氨基甲酰基和乙酰氨基；
R1是H、甲基、乙基、异丙基、2-羟基乙基、2，2，2-三氟乙基、2-氟乙基或苄基；
R2是H或偕-二甲基；
R3是H或氟；
R4是H、甲氧基、羟基、甲基、氟，溴，氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、乙酰基、氨基甲基、1-氨基环丙基、吗啉代甲基、2-羟基丙-2-基、吗啉-4-羰基、2-吗啉代乙氧基、2-(二甲基氨基)乙基(甲基)氨基、2-羟基乙基氨基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、吡咯烷-1-基、哌啶-4-醇，吗啉代，哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-(乙基磺酰基)哌嗪-1-基、4-(2-(异丙基氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基、4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基、4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基、2-氧代吡咯烷-1-基、2-氧代哌啶-1-基、6-甲基哒嗪-3-基氧基、6-哒嗪-3-基氧基、1，2，4-噁二唑-3-基、3，5-二甲基异噁唑-4-基、1H-吡唑-4-基、2-氰基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、(甲磺酰基)苯基、吡啶基、氨基吡啶基、哒嗪-3-基、6-甲基哒嗪-3-基、6-(三氟甲基)哒嗪-3-基、6-氨基哒嗪-3-基、6-(甲基氨基)哒嗪-3-基、6-(二甲基氨基)哒嗪-3-基、6-吗啉代哒嗪-3-基、6-(4-羟基哌啶-1-基)哒嗪-3-基、6-(4-甲基哌嗪-1-基)哒嗪-3-基、(6-(羟基甲基)哒嗪-3-基、6-(甲氧基羰基)哒嗪-3-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、吡嗪-2-基、2-氧代吡啶-1(2H)-基、6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基、咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基、咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基、3-氧代-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-2(3H)-基、5，6-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7(8H)-基、3-(三氟甲基)-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基、[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基、3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚-5-基、5，6-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7(8H)-基、3-甲基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]-哒嗪基或[1，2，4]三唑并[4，3-b]-哒嗪基；
R5是H或氟；
R6是H或氟；
R7是H；且
R8是H或C1-C3烷基。
53.权利要求50的化合物，其中所述化合物是(+)立体异构体。
54.权利要求50的化合物，其中所述化合物是(-)立体异构体。
55.药物组合物，其中所述药物组合物包含可药用载体与治疗有效量的权利要求50的化合物。
56.治疗由去甲肾上腺素、多巴胺或血清素的降低的可利用性产生的或者与去甲肾上腺素、多巴胺或血清素的降低的可利用性有关的病症的方法，所述方法包括向需要这样治疗的患者给药治疗有效量的权利要求50的化合物。
57.权利要求56的方法，所述方法还包括给药治疗有效量的血清素1A受体拮抗剂或其可药用盐。
58.权利要求57的方法，其中所述血清素1A受体拮抗剂是WAY100135或螺哌隆。
59.权利要求56的方法，所述方法还包括给药治疗有效量的选择性神经激肽-1受体拮抗剂或其可药用盐。
60.权利要求56的方法，所述方法还包括给药治疗有效量的去甲肾上腺素前体或其可药用盐。
61.权利要求60的方法，其中去甲肾上腺素前体是L-酪氨酸或L-苯基丙氨酸。
62.权利要求56的方法，其中所述病症选自下背疼痛、注意力缺陷多动障碍(ADHD)、认知损伤、焦虑性障碍、广泛性焦虑性障碍(GAD)、恐慌症、双相性精神障碍或躁狂抑郁性或躁狂-抑郁性障碍、强迫症(OCD)、创伤后精神紧张性障碍(PTSD)、急性应激障碍、社交恐怖症、单纯恐怖症、经前焦虑症(PMDD)、社交焦虑症(SAD)、重症抑郁障碍(MDD)、产后抑郁症、精神抑郁症、与阿尔茨海默氏病有关的抑郁症、帕金森病、或精神病、核上性麻痹、进食障碍、肥胖症、神经性厌食、神经性贪食、狂饮进食障碍、痛觉缺失、物质滥用障碍、化学药品依赖性、尼古丁成瘾、可卡因成瘾、酒精和苯丙胺成瘾、莱-尼综合征、神经变性疾病、帕金森病、后黄体期综合征或发作性睡病、精神病学症状、愤怒、排斥敏感、运动障碍、锥体外系综合征、抽搐症、多动腿综合征、迟发性运动障碍，核上性麻痹、睡眠相关的进食障碍(SRED)、夜间进食综合征(NES)、应激性尿失禁(SUI)、偏头痛、神经性疼痛、糖尿病性神经病、纤维肌痛综合征(FS)、慢性疲劳综合征(CFS)、性功能障碍、早泄、阳痿和体温调节障碍。
63.权利要求62的方法，其中所述病症是下背疼痛。
64.权利要求62的方法，其中所述病症是注意力缺陷多动障碍。
65.权利要求62的方法，其中所述病症是焦虑性障碍。
66.权利要求62的方法，其中所述焦虑性障碍是双相性精神障碍或躁狂抑郁性障碍。
67.权利要求62的方法，其中所述病症是重症抑郁障碍。
68.权利要求62的方法，其中所述病症是产后抑郁症。
69.权利要求62的方法，其中所述病症是精神抑郁症。
70.权利要求62的方法，其中所述病症是与阿尔茨海默氏病有关的抑郁症、帕金森病或精神病。
71.权利要求62的方法，其中所述病症是进食障碍。
72.权利要求62的方法，其中所述病症是肥胖症。
73.权利要求62的方法，其中所述病症是物质滥用障碍。
74.权利要求62的方法，其中所述病症是神经变性疾病。
75.权利要求62的方法，其中所述病症是帕金森病。
76.权利要求62的方法，其中所述病症是神经性疼痛。
77.权利要求62的方法，其中所述病症是糖尿病性神经病。
78.权利要求62的方法，其中所述病症是纤维肌痛综合征。
79.权利要求62的方法，其中所述病症是性功能障碍。
80.权利要求62的方法，其中所述病症是早泄。
81.权利要求62的方法，其中所述病症是应激性尿失禁。
82.权利要求62的方法，其中所述病症是体温调节障碍。
83.权利要求82的方法，其中所述体温调节障碍是热潮红。
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