CN103702983A - 苯并氮杂环庚烯衍生物、含有它们的药物组合物及其在治疗中的用途 - Google Patents
苯并氮杂环庚烯衍生物、含有它们的药物组合物及其在治疗中的用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103702983A CN103702983A CN201280023049.8A CN201280023049A CN103702983A CN 103702983 A CN103702983 A CN 103702983A CN 201280023049 A CN201280023049 A CN 201280023049A CN 103702983 A CN103702983 A CN 103702983A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- alkyl
- base
- amino
- benzo
- tetrahydrochysene
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 0 O=*(*(CC1CCN(CCc2cccc(C(F)(F)F)c2)CC1)c(c*1F)ccc1N1CC*CC1)NC1CCCC1 Chemical compound O=*(*(CC1CCN(CCc2cccc(C(F)(F)F)c2)CC1)c(c*1F)ccc1N1CC*CC1)NC1CCCC1 0.000 description 5
- DTUGDOLYGOHRTF-PYFGMYCWSA-N CC(C)(C1NCCOc2c1cc(CNS(c1c[n](C)cn1)(=O)=O)cc2)/C(/C=C\C#C)=C/C Chemical compound CC(C)(C1NCCOc2c1cc(CNS(c1c[n](C)cn1)(=O)=O)cc2)/C(/C=C\C#C)=C/C DTUGDOLYGOHRTF-PYFGMYCWSA-N 0.000 description 1
- MTFOGUFKWZOXBQ-UHFFFAOYSA-N C[n]1ncc(S(NCCOc2ccc(CCCNC3Cc4cccc(F)c4)c3c2)(=O)=O)c1 Chemical compound C[n]1ncc(S(NCCOc2ccc(CCCNC3Cc4cccc(F)c4)c3c2)(=O)=O)c1 MTFOGUFKWZOXBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLEOZLJEHXYXGQ-UHFFFAOYSA-N O=S(CC1CC1)(NCc1ccc(CCCNC2Cc3cccc(F)c3)c2c1)=O Chemical compound O=S(CC1CC1)(NCc1ccc(CCCNC2Cc3cccc(F)c3)c2c1)=O VLEOZLJEHXYXGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D267/02—Seven-membered rings
- C07D267/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
- C07D267/12—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D267/14—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及式(I)的苯并氮杂环庚烯衍生物或其生理学上可耐受的盐。本发明也涉及包含这类苯并氮杂环庚烯衍生物的药物组合物以及这类苯并氮杂环庚烯衍生物用于治疗目的的用途。
Description
发明背景
本发明涉及苯并氮杂环庚烯衍生物、包含这类苯并氮杂环庚烯衍生物的药物组合物、以及这类苯并氮杂环庚烯衍生物用于治疗目的的用途。所述苯并氮杂环庚烯衍生物为GlyT1抑制剂。
谷氨酸能途径的功能障碍一直牵涉人中枢神经系统(CNS)的多种疾病，包括但不限于精神分裂症、认知缺陷、痴呆、帕金森病(Parkinson disease)、阿尔茨海默病(Alzheimer disease)和双相性精神障碍。在动物模型中的大量研究支持精神分裂症的NMDA机能减退假设。
通过改变辅助激动剂(co-agonist)甘氨酸的可用性，可调节NMDA受体功能。此方法具有保持NMDA受体的活性依赖性活化的重要优势，因为甘氨酸突触浓度增加在谷氨酸盐不存在下不导致NMDA受体活化。由于突触谷氨酸盐水平由高亲和力转运机制紧密保持，甘氨酸部位增大的活化只会增加活化突触的NMDA组分。
已确定和显示两种特异性甘氨酸转运蛋白GlyTl和GlyT2属于神经递质转运蛋白的Na／Cl-依赖性家族，其包括牛磺酸、Y-氨基丁酸(GABA)、脯氨酸、单胺和孤转运蛋白(orphan transporter)。GlyT1和GlyT2已从不同物种分离出，并显示在氨基酸水平上只有50％同一性。它们也在哺乳动物中枢神经系统中具有不同的表达模式，其中GlyT2在脊髓、脑干和小脑中表达，而GlyTl存在于这些区域以及前脑区域，例如皮层、海马、隔膜和丘脑。在细胞水平上，已报道GlyT2在大鼠脊髓中由甘氨酸能神经末梢表达，而GlyT1似乎优先由神经胶质细胞表达。这些表达研究导致以下提议：GlyT2主要负责在甘氨酸能突触的甘氨酸摄取，而GlyT1涉及监测表达NMDA受体的突触附近的甘氨酸浓度。最近对大鼠的功能研究已显示，用强效抑制剂(N-[3-(4′-氟代苯基)-3-(4′-苯基苯氧基)丙基])-肌氨酸(NFPS)阻断GlyT1，加强大鼠 的NMDA受体活性和NMDA受体依赖性长期增强。
分子克隆还揭示存在三种GlyT1变体，称为GlyT-1a、GlyT-1b和GlyT-1c，它们各自显示在脑和外周组织中的独特分布。这些变体通过差异剪接和外显子使用而出现，并且在它们的N-末端区域不同。
GlyT1在前脑区的生理作用连同显示GlyT1抑制剂肌氨酸在改善精神分裂症患者症状中的有益作用的临床报道表明，选择性GlyT1抑制剂代表一类新的抗精神病药物。
甘氨酸转运蛋白抑制剂是本领域已知的，例如：
(另见Hashimoto K.，Recent Patents on CNS Drug Discovery(关于CNS药物发现的最近专利)，2006，1，43-53；Harsing L.G.等人，Current Medicinal Chemistry，2006，13，1017-1044；Javitt D.C.，Molecular Psychiatry(2004)9，984-997；Lindsley，C.W.等人，Current Topics in Medicinal Chemistry，2006，6，771-785；Lindsley C.W.等人，Current Topics in Medicinal Chemistry，2006，6，1883-1896)。
本发明的一个目的是提供其它甘氨酸转运蛋白抑制剂。
发明概述
本发明涉及下式(I)的苯并氮杂环庚烯衍生物或其生理学上可耐受的盐
其中
R为R1-W-A1-Q-Y-A2-X1-或-CN；
R1为氢、烷基、环烷基烷基、卤代烷基、三烷基甲硅烷基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷基羰基氨基烷基、烷氧基羰基氨基烷基、烷基氨基羰基氨基烷基、二烷基氨基羰基氨基烷基、烷基磺酰基氨基烷基、(任选取代的芳基烷基)氨基烷基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂环基烷基、环烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、卤代烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨基羰基、 烷基氨基羰基、(卤代烷基)氨基羰基、芳基氨基羰基、烯基、炔基、任选取代的芳基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、烷氧基烷氧基、氨基烷氧基、烷基氨基烷氧基、二烷基氨基烷氧基、烷基羰基氨基烷氧基、芳基羰基氨基烷氧基、烷氧基羰基氨基烷氧基、芳基烷氧基、烷基磺酰基氨基烷氧基、(卤代烷基)磺酰基氨基烷氧基、芳基磺酰基氨基烷氧基、(芳基烷基)磺酰基氨基烷氧基、杂环基磺酰基氨基烷氧基、杂环基烷氧基、芳氧基、杂环基氧基、烷硫基、卤代烷硫基、烷基氨基、(卤代烷基)氨基、二烷基氨基、二-(卤代烷基)氨基、烷基羰基氨基、(卤代烷基)羰基氨基、芳基羰基氨基、烷基磺酰基氨基、(卤代烷基)磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基或任选取代的杂环基；
W为-NR8-或键；
A1为任选取代的亚烷基或键；
Q为-S(O)2-或-C(O)-；
Y为-NR9-或键；
A2为任选取代的亚烷基、亚烷基-CO-、-CO-亚烷基、亚烷基-O-亚烷基、亚烷基-NR10-亚烷基、任选取代的亚烯基、任选取代的亚炔基、任选取代的亚芳基、任选取代的杂亚芳基或键；
X1为-O-、-NR11-、-S-、任选取代的亚烷基、任选取代的亚烯基、任选取代的亚炔基；
R2为氢、卤素、烷基、卤代烷基、羟基烷基、-CN、烯基、炔基、任选取代的芳基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基羰基、烯基氧基、芳基烷氧基、烷基羰基氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、氨基、烷基氨基、烯基氨基、硝基或任选取代的杂环基，或者2个基团R2与它们所结合的A的环原子一起形成5-或6-元环；
A3为-CH2-、-O-、-NR16-或-S-；
R3为氢、卤素、烷基或烷氧基，或者2个基团R3与它们所连接的碳原子一起形成羰基；
R4为氢、烷基、环烷基烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、CH2CN、芳基烷基、环烷基、-CHO、烷基羰基、(卤代烷基)羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、烷基氨基羰基、烯基、-C(＝NH)NH2、-C(＝NH)NHCN、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基、-NO或杂环基；
X2为-O-、-NR6-、-S-、>CR12aR12b或键；
X3为-O-、-NR7-、-S-、>CR13aR13b或键；
R5为任选取代的芳基、任选取代的环烷基或任选取代的杂环基；
R6为氢或烷基；
R7为氢或烷基；
R8为氢或烷基；
R9为氢、烷基、环烷基、氨基烷基、任选取代的芳基烷基或杂环基；或
R9、R1
一起为亚烷基；或
R9为亚烷基，其结合到A2中的碳原子并且A2为亚烷基或结合到X1中的碳原子并且X1为亚烷基；
R10为氢、烷基或烷基磺酰基；
R11为氢或烷基，或
R9、R11
一起为亚烷基、
R12a为氢、任选取代的烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、杂环基烷基、任选取代的芳基或羟基；
R12b为氢或烷基，或
R12a、R12b
一起为羰基或任选取代的亚烷基，其中亚烷基的一个-CH2-可以被氧原子或-NR14-置换；
R13a为氢、任选取代的烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、 杂环基烷基、任选取代的芳基或羟基；
R13b为氢或烷基，或
R13a、R13b
一起为羰基或任选取代的亚烷基，其中亚烷基的一个-CH2-可以被氧原子或-NR15-置换；
R14为氢或烷基；
R15为氢或烷基；和
R16为氢、烷基、环烷基烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、CH2CN、芳基烷基、环烷基、-CHO、烷基羰基、(卤代烷基)羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、烷基氨基羰基、烯基、-C(＝NH)NH2、-C(＝NH)NHCN、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基、-NO或杂环基。
因此，本发明涉及具有下式(Ia)的苯并氮杂环庚烯衍生物：
其中R1、W、A1、Q、Y、A2、X1、R2、A3、R3、R4、X2、X3、R5如本文限定。
此外，本发明涉及其中R为-CN的式(I)的苯并氮杂环庚烯衍生物，即具有下式(Ib)的苯并氮杂环庚烯衍生物：
其中R2、A3、R3、R4、X2、X3、R5如本文限定。
因此，本文使用术语苯并氮杂环庚烯衍生物特别表示苯并氮杂环庚烯和苯并氮杂环庚烯衍生物，其中稠合杂环环含有额外杂原子。
所述式(I)化合物，即式(I)的苯并氮杂环庚烯衍生物及其生理学上可耐受的盐，是甘氨酸转运蛋白抑制剂并因此可用作药物。式(I)的化合物展现良好至适度的代谢稳定性。
本发明因此还涉及用于治疗的式(I)化合物。
本发明也涉及包含载体和式(I)化合物的药物组合物。
具体地讲，所述化合物，即苯并氮杂环庚烯衍生物及其生理学上可耐受的盐，是甘氨酸转运蛋白GlyT1抑制剂。
因此，本发明还涉及用于抑制甘氨酸转运蛋白的式(I)化合物。
本发明还涉及式(I)化合物在制备用于抑制甘氨酸转运蛋白GlyT1的药物中的用途，和相应的抑制甘氨酸转运蛋白GlyT1的方法。
甘氨酸转运抑制剂，特别是甘氨酸转运蛋白GlyT1的抑制剂，已知可用于治疗多种神经和精神障碍。
因此，本发明还涉及用于治疗神经或精神障碍的式(I)化合物。
本发明还涉及用于治疗疼痛的式(I)化合物。
本发明还涉及式(I)化合物在制备用于治疗神经或精神障碍的药物中的用途，和相应的治疗所述障碍的方法。本发明还涉及式(I)化合物在制备用于治疗疼痛的药物中的用途，和相应的治疗疼痛的方法。
本发明还涉及下式(II)的苯并氮杂环庚烯衍生物：
其中L为氨基-保护基，Y为NR9，并且A2、X1、R2、A3、R3、R4、X2、X3、R5如本文限定。
发明详述
如果给定组成的式(I)的苯并氮杂环庚烯衍生物可以不同的空间排列(例如，如果它们具有一个或多个不对称中心、多取代环或双键)或者作为不同的互变异构体存在，则也可使用对映异构体混合物(特别是外消旋体)、非对映异构体混合物和互变异构体混合物，然而，优选使用式(I)化合物的各自基本纯的对映异构体、非对映异构体和互变异构体和／或它们的盐。
依照一个实施方案，本发明的苯并氮杂环庚烯衍生物的对映异构体具有下式：
其中R、R2、A3、R3、R4、X2、X3、R5如本文限定。
依照另一个实施方案，本发明的苯并氮杂环庚烯衍生物的对映异构体具有下式：
其中R、R2、A3、R3、R4、X2、X3、R5如本文限定。
式(I)的苯并氮杂环庚烯衍生物的生理学上可耐受的盐尤其是与生理学上可耐受的酸的酸加成盐。适合的生理学上可耐受的有机酸和无机酸的实例为盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、C1-C4-烷基磺酸(例如甲磺酸)、脂环族磺酸(例如S-(+)-10-樟脑磺酸)、芳族磺酸(如苯磺酸和甲苯磺酸)、具有2-10个碳原子的二-和三-羧酸和羟基羧酸(例如草酸、丙二酸、马来酸、富马酸、乳酸、酒石酸、柠檬酸、乙醇酸、己二酸 和苯甲酸)。其它可利用的酸描述于例如Fortschritte der Arzneimittelforschung[Advances in drug research]，第10卷，第224ff.页，Birkhauser Verlag，Basel和Stuttgart，1966。苯并氮杂环庚烯衍生物的生理学上可耐受的盐还包括生理学上可耐受的阴离子与苯并氮杂环庚烯衍生物的盐，其中一个或多于一个氮原子被季铵化，例如用烷基残基(例如甲基或乙基)。
本发明另外涉及本文限定的式(I)的化合物，其中至少一个原子已被其稳定的、非放射性同位素置换(例如，氢被氘置换，12C被13C置换，14N被15N置换，16O被18O置换)，优选其中至少一个氢原子已被氘原子置换。
当然，这些化合物含有比其天然存在的更多的各自同位素，因此，因此同位素无论如何都会存在于化合物(I)中。
稳定的同位素(例如氘、13C、15N、18O)是非放射性同位素，与各自原子的正常丰度同位素相比，它们含有一个或多个另外的中子。氘化化合物已用于药物研究，以通过评价非氘化母体化合物的作用机制和代谢途径研究化合物的体内代谢命运(Blake等人J.Pharm.Sci.64，3，367-391(1975))。这些代谢研究在设计安全有效的治疗药物中是重要的，因为给予患者的体内活性化合物或因为从母体化合物产生的代谢物证明是有毒或致癌的(Foster等人，Advances in Drug Research第14卷，第2-36页，Academic press，London，1985；Kato等人，J.Labelled Comp.Radiopharmaceut.，36(10)：927-932(1995)；Kushner等人，Can.J.Physiol.Pharmacol.，77，79-88(1999)。
并入重原子，特别是用氘取代氢，可产生同位素效应，此效应可改变药物的药物动力学。如果标记放在分子的代谢惰性位置，则此效应通常微不足道。
药物的稳定同位素标记可改变其理化性质，例如pKa和脂溶性。这些改变可在沿着通过身体的通道的不同步骤影响药物的命运。可改变吸收、分布、代谢或排泄。吸收和分布是主要依赖于物质的分子大 小和亲油性的过程。如果同位素取代影响涉及配体-受体相互作用的区域，则这些效应和变化可影响药物分子的药效动力学反应。
如果氘原子的化学键的断裂是过程中的速率限制步骤，则药物代谢可产生大的同位素效应。虽然稳定同位素标记分子的一些物理性质不同于未标记分子的那些物理性质，但化学和生物性质是相同的，一个重要例外是：由于重同位素的增加的质量，包括重同位素和另一原子的任何键将强于轻同位素和那个原子之间的相同键。在其中此键的断裂为速率限制步骤的任何反应中，由于“动力学同位素效应”，具有重同位素的分子的反应进行较慢。包括断裂C-D键的反应可比包括断裂C-H键的类似反应慢最高700％。如果C-D键不包括在产生代谢物的任何步骤中，则可能对改变药物的行为没有任何作用。如果氘置于涉及药物代谢的部位，则只有当C-D键的断裂为速率限制步骤时观察到同位素效应。有证据表明，无论何时发生脂族C-H键的断裂(通常通过混合功能氧化酶催化的氧化发生)，氘置换氢会导致可观察的同位素效应。同样重要的是理解在代谢部位并入氘使其速率减慢到这样的点，在这点上，由在未被氘取代的碳原子处的攻击产生的另一代谢物变成主要途径(称为“代谢切换”的过程)。
氘示踪剂，例如氘标记的药物和剂量(在某些情况下重复地，数千毫克重水)，也用于所有年龄的健康人，包括新生儿和怀孕妇女，没有报道事故发生(例如Pons G和Rey E，Pediatrics1999104：633；Coward W A等人，Lancet19797：13；Schwarcz H P，Control.Clin.Trials19845(4Suppl)：573；Rodewald L E等人，J.Pediatr.1989114：885；Butte N F等人Br.J.Nutr.199165：3；MacLennan A H等人Am.J.Obstet Gynecol.1981139：948)。因此，很明显，例如，在本发明化合物代谢期间释放的任何氘不造成健康风险。
哺乳动物中氢的重量百分数(约9％)和氘的天然丰度(约0.015％)表明70kg人通常含有接近1克氘。另外，用氘置换最高约15％正常氢已在哺乳动物(包括啮齿动物和狗)中进行并保持了数天至数星期时 间，并且观察到最小限度的副作用(Czajka D M和Finkel A J，Ann.N.Y.Acad.Sci.196084：770；Thomson J F，Ann.New York Acad.Sci196084：736；Czakja D M等人，Am.J.Physiol.1961201：357)。更高的氘浓度，通常超过20％，在动物中可能有毒。然而，已发现用氘急剧置换人的流体中高达15％-23％的氢不引起毒性(Blagojevic N等人，″Dosimetry &Treatment Planning for Neutron Capture Therapy"，Zamenhof R，Solares G和Harling O编著.1994.Advanced Medical Publishing，Madison Wis.第125-134页；Diabetes Metab.23：251(1997))。
增加化合物中存在的氘量到高于其天然丰度被称为富集或氘富集。富集量的实例包括约0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、16、21、25、29、33、37、42、46、50、54、58、63、67、71、75、79、84、88、92、96至约100摩尔％。
在特定有机化合物上存在的氢具有不同的与氘交换的能力。某些氢原子在生理条件下可容易交换，如果被氘原子置换，预期在给予患者后其将容易交换为质子。某些氢原子可通过含氘酸(例如D2SO4／D2O)的作用交换为氘原子。或者，在本发明的化合物合成期间，可在各种组合中并入氘原子。某些氢原子不容易交换为氘原子。然而，在本发明化合物的构建期间，通过使用氘化起始材料或中间体，可在剩余位置并入氘原子。
通过使用文献中所述的已知方法，可制备本发明的氘化和氘富集的化合物。这些方法可用相应的氘化和任选含有其它同位素的试剂和／或中间体进行，以合成本文所描述的化合物，或者援引本领域已知的标准合成方案将同位素原子引入化学结构。相关程序和中间体公开于例如Lizondo，J等人，Drugs Fut，21(11)，1116(1996)；Brickner，S J等人，J Med Chem，39(3)，673(1996)；Mallesham，B等人，OrgLett，5(7)，963(2003)；PCT公布WO1997010223，WO2005099353，WO1995007271，WO2006008754；美国专利号7538189；7534814；7531685；7528131；7521421；7514068；7511013；和美国专利申请 公布号20090137457；20090131485；20090131363；20090118238；20090111840；20090105338；20090105307；20090105147；20090093422；20090088416；20090082471，这些方法都通过引用结合到本文中。
与术语卤素一样，在以上变量定义中提到的有机部分为单独基团成员的单独列举的集合性术语(collective terms)。前缀Cn-Cm在各情况下表示基团中碳原子的可能数目。
除非另有说明，否则术语“取代的”是指基团用1、2或3个(尤其1个)取代基取代，这些取代基特别选自卤素、C1-C4-烷基、羟基-C1-C4-烷基、C3-C12-杂环基-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、氨基-C1-C4-烷基、C1-C4-烯基、OH、SH、CN、CF3、O-CF3、COOH、O-CH2-COOH、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C3-C7-环烷基、COO-C1-C6-烷基、CONH2、CONH-C1-C6-烷基、SO2NH-C1-C6-烷基、CON-(C1-C6-烷基)2、SO2N-(C1-C6-烷基)2、NH2、NH-C1-C6-烷基、N-(C1-C6-烷基)2、NH-(C1-C4-烷基-C6-C12-芳基)、NH-CO-C1-C6-烷基、NH-SO2-C1-C6-烷基、SO2-C1-C6-烷基、C6-C12-芳基、O-C6-C12-芳基、O-CH2-C6-C12-芳基、CONH-C6-C12-芳基、SO2NH-C6-C12-芳基、CONH-C3-C12-杂环基、SO2NH-C3-C12-杂环基、SO2-C6-C12-芳基、NH-SO2-C6-C12-芳基、NH-CO-C6-C12-芳基、NH-SO2-C3-C12-杂环基、NH-CO-C3-C12-杂环基和C3-C12-杂环基，其中芳基和杂环基继而可以为未取代的或者用1、2或3个选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基和C1-C4-卤代烷氧基的取代基取代。
术语卤素在各情况下表示氟、溴、氯或碘，特别是氟或氯。
C1-C4-烷基为具有1-4个碳原子的直链或分支的烷基。烷基的实例为甲基、C2-C4-烷基(例如乙基、正丙基、异丙基、正丁基、2-丁基、异丁基或叔丁基)。C1-C2-烷基为甲基或乙基，另外，C1-C3-烷基为正丙基或异丙基。
C1-C6-烷基为具有1-6个碳原子的直链或分支的烷基。实例包括 甲基、本文提到的C2-C4-烷基，也包含戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基和1-乙基-2-甲基丙基。
卤代C1-C4-烷基为其中至少一个(例如1、2、3、4个或所有)氢原子被1、2、3、4或相应个数的相同或不同的卤素原子置换的具有1-4个碳原子(优选1-3个碳原子，更优选1或2个碳原子)的直链或分支的烷基，例如卤代甲基、二卤代甲基、三卤代甲基、(R)-1-卤代乙基、(S)-1-卤代乙基、2-卤代乙基、1，1-二卤代乙基、2，2-二卤代乙基、2，2，2-三卤代乙基、(R)-1-卤代丙基、(S)-1-卤代丙基、2-卤代丙基、3-卤代丙基、1，1-二卤代丙基、2，2-二卤代丙基、3，3-二卤代丙基、3，3，3-三卤代丙基、(R)-2-卤代-1-甲基乙基、(S)-2-卤代-1-甲基乙基、(R)-2，2-二卤代-1-甲基乙基、(S)-2，2-二卤代-1-甲基乙基、(R)-1，2-二卤代-1-甲基乙基、(S)-1，2-二卤代-1-甲基乙基、(R)-2，2，2-三卤代-1-甲基乙基、(S)-2，2，2-三卤代-1-甲基乙基、2-卤代-1-(卤代甲基)乙基、1-(二卤代甲基)-2，2-二卤代乙基、(R)-1-卤代丁基、(S)-1-卤代丁基、2-卤代丁基、3-卤代丁基、4-卤代丁基、1，1-二卤代丁基、2，2-二卤代丁基、3，3-二卤代丁基、4，4-二卤代丁基、4，4，4-三卤代丁基等。具体实例包括所限定的氟化C1-C4烷基，例如三氟甲基。
C6-C12-芳基-C1-C4-烷基为具有1-4个碳原子(优选1-3个碳原子，更优选1或2个碳原子，特别是1或2个碳原子)的直链或分支的烷基，其中一个氢原子被C6-C12-芳基置换，例如在苄基中。
羟基-C1-C4-烷基为其中1或2个氢原子被1或2个羟基置换的具有1-4个碳原子(优选1-3个碳原子，更优选1或2个碳原子)的直链或分支的烷基，例如在以下基团中：羟甲基、(R)-1-羟乙基、(S)-1-羟乙 基、2-羟乙基、(R)-1-羟基丙基、(S)-1-羟基丙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、(R)-2-羟基-1-甲基乙基、(S)-2-羟基-1-甲基乙基、2-羟基-1-(羟甲基)乙基、(R)-1-羟基丁基、(S)-1-羟基丁基、2-羟基丁基、3-羟基丁基、4-羟基丁基。
C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基为其中1或2个氢原子被1或2个具有1-6个(优选1-4个，特别是1或2个)碳原子的烷氧基置换的具有1-4个碳原子(优选1-3个碳原子，更优选1或2个碳原子)的直链或分支的烷基，例如在以下基团中：甲氧基甲基、(R)-1-甲氧基乙基、(S)-1-甲氧基乙基、2-甲氧基乙基、(R)-1-甲氧基丙基、(S)-1-甲氧基丙基、2-甲氧基丙基、3-甲氧基丙基、(R)-2-甲氧基-1-甲基乙基、(S)-2-甲氧基-1-甲基乙基、2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)乙基、(R)-1-甲氧基丁基、(S)-1-甲氧基丁基、2-甲氧基丁基、3-甲氧基丁基、4-甲氧基丁基、乙氧基甲基、(R)-1-乙氧基乙基、(S)-1-乙氧基乙基、2-乙氧基乙基、(R)-1-乙氧基丙基、(S)-1-乙氧基丙基、2-乙氧基丙基、3-乙氧基丙基、(R)-2-乙氧基-1-甲基乙基、(S)-2-乙氧基-1-甲基乙基、2-乙氧基-1-(乙氧基甲基)乙基、(R)-1-乙氧基丁基、(S)-1-乙氧基丁基、2-乙氧基丁基、3-乙氧基丁基、4-乙氧基丁基。
氨基-C1-C4-烷基为其中一个氢原子被氨基置换的具有1-4个碳原子(优选1-3个碳原子，更优选1或2个碳原子，特别是1或2个碳原子)的直链或分支的烷基，例如在氨基甲基、2-氨基乙基中。
C1-C6-烷基氨基-C1-C4-烷基为其中一个氢原子被C1-C6-烷基氨基(特别被C1-C4-烷基氨基)置换的具有1-4个碳原子(优选1-3个碳原子，更优选1或2个碳原子，特别是1或2个碳原子)的直链或分支的烷基，例如在以下基团中：甲氨基甲基、乙氨基甲基、正丙基氨基甲基、异丙基氨基甲基、正丁基氨基甲基、2-丁基氨基甲基、异丁基氨基甲基或叔丁基氨基甲基。
二-C1-C6-烷基氨基-C1-C4-烷基为其中一个氢原子被二-C1-C6-烷基氨基(特别被二-C1-C4-烷基氨基)置换的具有1-4个碳原子(优选1-3 个碳原子，更优选1或2个碳原子，特别是1或2个碳原子)的直链或分支的烷基，例如在二甲氨基甲基中。
C1-C6-烷基羰基氨基-C1-C4-烷基为其中一个氢原子被C1-C6-烷基羰基氨基(特别被C1-C4-烷基羰基氨基)置换的具有1-4个碳原子(优选1至-3个碳原子，更优选1或2个碳原子，特别是1或2个碳原子)的直链或分支的烷基，例如在以下基团中：甲基羰基氨基甲基、乙基羰基氨基甲基、正丙基羰基氨基甲基、异丙基羰基氨基甲基、正丁基羰基氨基甲基、2-丁基羰基氨基甲基、异丁基羰基氨基甲基或叔丁基羰基氨基甲基。
C1-C6-烷基氨基羰基氨基-C1-C4-烷基为其中一个氢原子被C1-C6-烷基氨基羰基氨基(特别被C1-C4-烷基氨基羰基氨基)置换的具有1-4个碳原子(优选1-3个碳原子，更优选1或2个碳原子，特别是1或2个碳原子)的直链或分支的烷基，例如在以下基团中：甲氨基羰基氨基甲基、乙氨基羰基氨基甲基、正丙基氨基羰基氨基甲基、异丙基氨基羰基氨基甲基、正丁基氨基羰基氨基甲基、2-丁基氨基羰基氨基甲基、异丁基氨基羰基氨基甲基或叔丁基氨基羰基氨基甲基。
二-C1-C6-烷基氨基羰基氨基-C1-C4-烷基为其中一个氢原子被二-C1-C6-烷基氨基羰基氨基(特别被二-C1-C4-烷基氨基羰基氨基)置换的具有1-4个碳原子(优选1-3个碳原子，更优选1或2个碳原子，特别是1或2个碳原子)的直链或分支的烷基，例如在以下基团中：二甲氨基羰基氨基甲基、二甲氨基羰基氨基乙基、二甲氨基羰基氨基正丙基。
C1-C6-烷基磺酰基氨基-C1-C4-烷基为其中一个氢原子被C1-C6-烷基磺酰基氨基(特别被C1-C4-烷基磺酰基氨基)置换的具有1-4个碳原子(优选1-3个碳原子，更优选1或2个碳原子，特别是1或2个碳原子)的直链或分支的烷基，例如在以下基团中：甲基磺酰基氨基甲基、乙基磺酰基氨基甲基、正丙基磺酰基氨基甲基、异丙基磺酰基氨基甲基、正丁基磺酰基氨基甲基、2-丁基磺酰基氨基甲基、异丁基磺酰基氨基甲基或叔丁基磺酰基氨基甲基。
(C6-C12-芳基-C1-C6-烷基)氨基-C1-C4烷基为其中一个氢原子被(C6-C12-芳基-C1-C6-烷基)氨基(特别是被(C6-C12-芳基-C1-C2-烷基)氨基)置换的具有1-4个碳原子(优选1-3个碳原子，更优选1或2个碳原子，特别是1或2个碳原子)的直链或分支的烷基，例如在苄基氨基甲基中。
C3-C12-杂环基-C1-C4-烷基为其中一个氢原子被C3-C12-杂环基置换的具有1-4个碳原子(优选1-3个碳原子，更优选1或2个碳原子，特别是1或2个碳原子)的直链或分支的烷基，例如在以下基团中：N-吡咯烷基甲基、N-哌啶基甲基、N-吗啉基甲基。
C3-C12-环烷基为具有3-12个碳原子的脂环族基团。具体地讲，3-6个碳原子形成环状结构，例如环丙基、环丁基、环戊基和环己基。环状结构可以为未取代的，或者可携带1、2、3或4个C1-C4烷基，优选一个或多个甲基。
羰基为>C＝O。
C1-C6-烷基羰基为式R-C(O)-的基团，其中R为本文限定的具有1-6个(优选1-4个，特别是1或2个)碳原子的烷基。实例包括乙酰基、丙酰基、正丁酰基、2-甲基丙酰基、新戊酰基。
卤代C1-C6-烷基羰基为其中至少一个(例如1、2、3、4或所有)氢原子被1、2、3、4或相应个数的相同或不同的卤素原子置换的本文限定的C1-C6-烷基羰基。实例包括氟代甲基羰基、二氟代甲基羰基、三氟代甲基羰基。另外的实例为1，1，1-三氟乙-2-基羰基、1，1，1-三氟丙-3-基羰基。
C6-C12-芳基羰基为式R-C(O)-的基团，其中R为本文限定的具有6-12个碳原子的芳基。实例包括苯甲酰基。
C1-C6-烷氧基羰基为式R-O-C(O)-的基团，其中R为本文限定的具有1-6个(优选1-4个，特别是1或2个)碳原子的烷基。实例包括甲氧基羰基和叔丁基氧基羰基。
卤代C1-C6-烷氧基羰基为其中至少一个(例如1、2、3、4个或所有)氢原子被1、2、3、4个或相应个数的相同或不同的卤素原子置换 的本文限定的C1-C6-烷氧基羰基。
C6-C12-芳氧基羰基为式R-O-C(O)-的基团，其中R为本文限定的具有6-12个碳原子的芳基。实例包括苯氧基羰基。
氰基为-C≡N。
氨基羰基为NH2C(O)-。
C1-C6-烷基氨基羰基为式R-NH-C(O)-的基团，其中R为本文限定的具有1-6个(优选1-4个，特别是1或2个)碳原子的烷基。实例包括甲基氨基羰基。
(卤代C1-C4-烷基)氨基羰基为其中至少一个(例如1、2、3、4或所有)氢原子被1、2、3、4或相应个数的相同或不同的卤素原子置换的本文限定的C1-C4-烷基氨基羰基。
C6-C12-芳基氨基羰基为式R-NH-C(O)-的基团，其中R为本文限定的具有6-12个碳原子的芳基。实例包括苯基氨基羰基。
C2-C6-烯基为具有2、3、4、5或6个碳原子的单不饱和烃基，例如，乙烯基、烯丙基(2-丙烯-1-基)、1-丙烯-1-基、2-丙烯-2-基、甲代烯丙基(2-甲基丙-2-烯-1-基)等。C3-C5-烯基特别地为烯丙基、1-甲基丙-2-烯-1-基、2-丁烯-1-基、3-丁烯-1-基、甲代烯丙基、2-戊烯-1-基、3-戊烯-1-基、4-戊烯-1-基、1-甲基丁-2-烯-1-基或2-乙基丙-2-烯-1-基。
C2-C6-炔基为具有2、3、4、5或6个碳原子的单不饱和烃基，例如乙炔基、2-丙炔-1-基、1-丙炔-1-基、2-丙炔-2-基等。C3-C5-炔基特别地为2-丙炔-1-基、2-丁炔-1-基、3-丁炔-1-基、2-戊炔-1-基、3-戊炔-1-基、4-戊炔-1-基。
C1-C4-亚烷基为具有1-4个碳原子的直链或分支的亚烷基。实例包括亚甲基和亚乙基。另一个实例为亚丙基。
C2-C4-亚烯基为具有2-4个碳原子的直链或分支的亚烯基。
C2-C4-亚炔基为具有2-4个碳原子的直链或分支的亚炔基。实例包括亚丙炔基。
C6-C12-芳基为6-至12-元(特别6-至10-元)芳族环状基团。实例包 括苯基和萘基。
C3-C12-亚芳基为芳二基。实例包括亚苯-1，4-基和亚苯-1，3-基。
羟基为-OH。
C1-C6-烷氧基为式R-O-的基团，其中R为具有1-6个(特别是1-4个)碳原子的直链或分支的烷基。实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、2-丁氧基、异丁氧基(2-甲基丙氧基)、叔丁氧基戊基氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、3-甲基丁氧基、2，2-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基、己基氧基、1，1-二甲基丙氧基、1，2-二甲基丙氧基、1-甲基戊基氧基、2-甲基戊基氧基、3-甲基戊基氧基、4-甲基戊基氧基、1，1-二甲基丁基氧基、1，2-二甲基丁基氧基、1，3-二甲基丁基氧基、2，2-二甲基丁基氧基、2，3-二甲基丁基氧基、3，3-二甲基丁基氧基、1-乙基丁基氧基、2-乙基丁基氧基、1，1，2-三甲基丙氧基、1，2，2-三甲基丙氧基、1-乙基-1-甲基丙氧基和1-乙基-2-甲基丙氧基。
卤代C1-C6-烷氧基为其中至少一个(例如1、2、3、4或所有)氢原子被1、2、3、4或相应个数的相同或不同的卤素原子置换的具有1-6个(优选1-4个，特别是1或2个)碳原子的直链或分支的烷氧基，例如卤代甲氧基、二卤代甲氧基、三卤代甲氧基、(R)-1-卤代乙氧基、(S)-1-卤代乙氧基、2-卤代乙氧基、1，1-二卤代乙氧基、2，2-二卤代乙氧基、2，2，2-三卤代乙氧基、(R)-1-卤代丙氧基、(S)-1-卤代丙氧基、2-卤代丙氧基、3-卤代丙氧基、1，1-二卤代丙氧基、2，2-二卤代丙氧基、3，3-二卤代丙氧基、3，3，3-三卤代丙氧基、(R)-2-卤代-1-甲基乙氧基、(S)-2-卤代-1-甲基乙氧基、(R)-2，2-二卤代-1-甲基乙氧基、(S)-2，2-二卤代-1-甲基乙氧基、(R)-1，2-二卤代-1-甲基乙氧基、(S)-1，2-二卤代-1-甲基乙氧基、(R)-2，2，2-三卤代-1-甲基乙氧基、(S)-2，2，2-三卤代-1-甲基乙氧基、2-卤代-1-(卤代甲基)乙氧基、1-(二卤代甲基)-2，2-二卤代乙氧基、(R)-1-卤代丁氧基、(S)-1-卤代丁氧基、2-卤代丁氧基、3-卤代丁氧基、4-卤代丁氧基、1，1-二卤代丁氧基、2，2-二卤代丁氧基、3，3-二卤代丁氧基、4，4-二卤代丁氧基、4，4，4-三卤代丁氧基等。具体的实例包括本文限定 的氟化C1-C4烷氧基，例如三氟甲氧基。
C1-C6-羟基烷氧基为其中1或2个氢原子被羟基置换的本文限定的具有1-6个(优选1-4个)碳原子的烷氧基。实例包括2-羟基乙氧基、3-羟基丙氧基、2-羟基丙氧基、1-甲基-2-羟基乙氧基等。
C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷氧基为本文限定的具有1-4个碳原子(优选1或2个碳原子)的烷氧基，其中1或2个氢原子被1或2个本文限定的具有1-6个(优选1-4个)碳原子的烷氧基置换。实例包括甲氧基甲氧基、2-甲氧基乙氧基、1-甲氧基乙氧基、3-甲氧基丙氧基、2-甲氧基丙氧基、1-甲基-1-甲氧基乙氧基、乙氧基甲氧基、2-乙氧基乙氧基、1-乙氧基乙氧基、3-乙氧基丙氧基、2-乙氧基丙氧基、1-甲基-1-乙氧基乙氧基等。
氨基-C1-C4-烷氧基为其中1个氢原子被氨基置换的本文限定的具有1-4个(优选1或2个)碳原子的烷氧基。实例包括2-氨基乙氧基。
C1-C6-烷基氨基-C1-C4-烷氧基为本文限定的具有1-4个(优选1或2个)碳原子的烷氧基，其中1个氢原子被本文限定的具有1-6个(优选1-4个)碳原子的烷基氨基置换。实例包括甲氨基甲氧基、乙氨基甲氧基、正丙基氨基甲氧基、异丙基氨基甲氧基、正丁基氨基甲氧基、2-丁基氨基甲氧基、异丁基氨基甲氧基、叔丁基氨基甲氧基、2-(甲氨基)乙氧基、2-(乙氨基)乙氧基、2-(正丙基氨基)乙氧基、2-(异丙基氨基)乙氧基、2-(正丁基氨基)乙氧基、2-(2-丁基氨基)乙氧基、2-(异丁基氨基)乙氧基、2-(叔丁基氨基)乙氧基。
二-C1-C6-烷基氨基-C1-C4-烷氧基为本文限定的具有1-4个(优选1或2个)碳原子的烷氧基，其中1个氢原子被本文限定的具有1-6个(优选1-4个)碳原子的二烷基氨基置换。实例包括二甲氨基甲氧基、二乙氨基甲氧基、N-甲基-N-乙氨基)乙氧基、2-(二甲氨基)乙氧基、2-(二乙氨基)乙氧基、2-(N-甲基-N-乙氨基)乙氧基。
C1-C6-烷基羰基氨基-C1-C4-烷氧基为本文限定的具有1-4个(优选1或2个)碳原子的烷氧基，其中1个氢原子被本文限定的烷基羰基氨 基(其中该烷基具有1-6个(优选1-4个)碳原子)置换。实例包括甲基羰基氨基甲氧基、乙基羰基氨基甲氧基、正丙基羰基氨基甲氧基、异丙基羰基氨基甲氧基、正丁基羰基氨基甲氧基、2-丁基羰基氨基甲氧基、异丁基羰基氨基甲氧基、叔丁基羰基氨基甲氧基、2-(甲基羰基氨基)乙氧基、2-(乙基羰基氨基)乙氧基、2-(正丙基羰基氨基)乙氧基、2-(异丙基羰基氨基)乙氧基、2-(正丁基羰基氨基)乙氧基、2-(2-丁基羰基氨基)乙氧基、2-(异丁基羰基氨基)乙氧基、2-(叔丁基羰基氨基)乙氧基。
C6-C12-芳基羰基氨基-C1-C4-烷氧基为本文限定的具有1-4个(优选1或2个)碳原子的烷氧基，其中1个氢原子被本文限定的C6-C12-芳基羰基氨基置换。实例包括2-(苯甲酰基氨基)乙氧基。
C1-C6-烷氧基羰基氨基-C1-C4-烷氧基为本文限定的具有1-4个(优选1或2个)碳原子的烷氧基，其中1个氢原子被本文限定的烷氧基羰基氨基(其中该烷氧基具有1-6个(优选1-4个)碳原子)置换。实例包括甲氧基羰基氨基甲氧基、乙氧基羰基氨基甲氧基、正丙氧基羰基氨基甲氧基、异丙氧基羰基氨基甲氧基、正丁氧基羰基氨基甲氧基、2-丁氧基羰基氨基甲氧基、异丁氧基羰基氨基甲氧基、叔丁氧基羰基氨基甲氧基、2-(甲氧基羰基氨基)乙氧基、2-(乙氧基羰基氨基)乙氧基、2-(正丙氧基羰基氨基)乙氧基、2-(异丙氧基羰基氨基)乙氧基、2-(正丁氧基羰基氨基)乙氧基、2-(2-丁氧基羰基氨基)乙氧基、2-(异丁氧基羰基氨基)乙氧基、2-(叔丁氧基羰基氨基)乙氧基。
C2-C6-烯基氧基为式R-O-的基团，其中R为具有2-6个(特别是2-4个)碳原子的直链或分支的烯基。实例包括乙烯基氧基、烯丙基氧基(2-丙烯-1-基氧基)、1-丙烯-1-基氧基、2-丙烯-2-基氧基、甲代烯丙基氧基(2-甲基丙-2-烯-1-基氧基)等。C3-C5-烯基氧基特别地为烯丙基氧基、1-甲基丙-2-烯-1-基氧基、2-丁烯-1-基氧基、3-丁烯-1-基氧基、甲代烯丙基氧基、2-戊烯-1-基氧基、3-戊烯-1-基氧基、4-戊烯-1-基氧基、1-甲基丁-2-烯-1-基氧基或2-乙基丙-2-烯-1-基氧基。
C6-C12-芳基-C1-C4-烷氧基为其中1个氢原子被本文限定的C6-C12- 芳基置换的本文限定的具有1-4个(优选1或2个)碳原子的烷氧基。实例包括苄基氧基。
C1-C6-烷基磺酰基氨基-C1-C4-烷氧基为本文限定的具有1-4个(优选1或2个)碳原子的烷氧基，其中1个氢原子被本文限定的具有1-6个(优选1-4个)碳原子的烷基磺酰基氨基置换。实例包括2-(甲基磺酰基氨基)乙氧基、2-(乙基磺酰基氨基)乙氧基、2-[(2-甲基丙基)磺酰基氨基]乙氧基。
(卤代C1-C6-烷基)磺酰基氨基-C1-C4-烷氧基为本文限定的具有1-4个(优选1或2个)碳原子的烷氧基，其中1个氢原子被本文限定的具有1-6个(优选1-4个)碳原子的烷基磺酰基氨基(其中该烷基经卤代)置换。实例包括2-(三氟甲基磺酰基氨基)乙氧基。
C6-C12-芳基磺酰基氨基-C1-C4-烷氧基为本文限定的具有1-4个(优选1或2个)碳原子的烷氧基，其中1个氢原子被本文限定的C6-C12-芳基磺酰基氨基置换。实例包括2-(苯基磺酰基氨基)乙氧基、2-(萘基磺酰基氨基)乙氧基。
(C6-C12-芳基-C1-C6-烷基)磺酰基氨基-C1-C4-烷氧基为本文限定的具有1-4个(优选1或2个)碳原子的烷氧基，其中1个氢原子被(C6-C12-芳基-C1-C6-烷基)磺酰基氨基(优选被(C6-C12-芳基-C1-C2-烷基)磺酰基氨基)置换。实例包括2-(苄基磺酰基氨基)乙氧基。
C3-C12-杂环基磺酰基氨基-C1-C4-烷氧基为本文限定的具有1-4个(优选1或2个)碳原子的烷氧基，其中1个氢原子被本文限定的C3-C12-杂环基磺酰基氨基置换。实例包括2-(吡啶-3-基-磺酰基氨基)乙氧基。
C3-C12-杂环基-C1-C4-烷氧基为本文限定的具有1-4个(优选1或2个)碳原子的烷氧基，其中1个氢原子被本文限定C3-C12-杂环基置换。实例包括2-(N-吡咯烷基)乙氧基、2-(N-吗啉基)乙氧基和2-(N-咪唑基)乙氧基。
C1-C2-亚烷基二氧代为式-O-R-O-的基团，其中R为本文限定的具有1或2个碳原子的直链或分支的亚烷基。实例包括亚甲基二氧代。
C6-C12-芳氧基为式R-O-的基团，其中R为本文限定的具有6-12个(特别为6个)碳原子的芳基。实例包括苯氧基。
C3-C12-杂环基氧基为式R-O-的基团，其中R为本文限定的具有3-12个(特别为3-7个)碳原子的C3-C12-杂环基。实例包括吡啶-2-基氧基。
C1-C6-烷硫基为式R-S-的基团，其中R为本文限定的具有1-6个(优选1-4个)碳原子的烷基。实例包括甲基硫基、乙基硫基、丙基硫基、丁基硫基、戊基硫基、1-甲基丁基硫基、2-甲基丁基硫基、3-甲基丁基硫基、2,2-二甲基丙基硫基、1-乙基丙基硫基、己基硫基、1，1-二甲基丙基硫基、1,2-二甲基丙基硫基、1-甲基戊基硫基、2-甲基戊基硫基、3-甲基戊基硫基、4-甲基戊基硫基、1，1-二甲基丁基硫基、1，2-二甲基丁基硫基、1，3-二甲基丁基硫基、2,2-二甲基丁基硫基、2,3-二甲基丁基硫基、3,3-二甲基丁基硫基、1-乙基丁基硫基、2-乙基丁基硫基、1，1，2-三甲基丙基硫基、1，2，2-三甲基丙基硫基、1-乙基-1-甲基丙基和1-乙基-2-甲基丙基。
卤代C1-C6-烷硫基为式R-S-的基团，其中R为本文限定的具有1-6个(优选1-4个)碳原子的卤代烷基。实例包括卤代甲基硫基、二卤代甲基硫基、三卤代甲基硫基、(R)-1-卤代乙基硫基、(S)-1-卤代乙基硫基、2-卤代乙基硫基、1，1-二卤代乙基硫基、2,2-二卤代乙基硫基、2,2,2-三卤代乙基硫基、(R)-1-卤代丙基硫基、(S)-1-卤代丙基硫基、2-卤代丙基硫基、3-卤代丙基硫基、1，1-二卤代丙基硫基、2,2-二卤代丙基硫基、3，3-二卤代丙基硫基、3,3,3-三卤代丙基硫基、(R)-2-卤代-1-甲基乙基硫基、(S)-2-卤代-1-甲基乙基硫基、(R)-2,2-二卤代-1-甲基乙基硫基、(S)-2,2-二卤代-1-甲基乙基硫基、(R)-1,2-二卤代-1-甲基乙基硫基、(S)-1,2-二卤代-1-甲基乙基硫基、(R)-2,2,2-三卤代-1-甲基乙基硫基、(S)-2,2,2-三卤代-1-甲基乙基硫基、2-卤代-1-(卤代甲基)乙基硫基、1-(二卤代甲基)-2,2-二卤代乙基硫基、(R)-1-卤代丁基硫基、(S)-1-卤代丁基硫基、2-卤代丁基硫基、3-卤代丁基硫基、4-卤代丁基硫基、 1，1-二卤代丁基硫基、2，2-二卤代丁基硫基、3，3-二卤代丁基硫基、4，4-二卤代丁基硫基、4，4，4-三卤代丁基硫基等。具体实例包括所限定的氟化C1-C4烷基硫基，例如三氟甲基硫基。
C1-C6-烷基亚磺酰基为式R-S(O)-的基团，其中R为本文限定的具有1-6个(优选1-4个)碳原子的烷基。实例包括甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、丙基亚磺酰基、丁基亚磺酰基、戊基亚磺酰基、1-甲基丁基亚磺酰基、2-甲基丁基亚磺酰基、3-甲基丁基亚磺酰基、2，2-二甲基丙基亚磺酰基、1-乙基丙基亚磺酰基、己基亚磺酰基、1，1-二甲基丙基亚磺酰基、1，2-二甲基丙基亚磺酰基、1-甲基戊基亚磺酰基、2-甲基戊基亚磺酰基、3-甲基戊基亚磺酰基、4-甲基戊基亚磺酰基、1，1-二甲基丁基亚磺酰基、1，2-二甲基丁基亚磺酰基、1，3-二甲基丁基亚磺酰基、2，2-二甲基丁基亚磺酰基、2，3-二甲基丁基亚磺酰基、3，3-二甲基丁基亚磺酰基、1-乙基丁基亚磺酰基、2-乙基丁基亚磺酰基、1，1，2-三甲基丙基亚磺酰基、1，2，2-三甲基丙基亚磺酰基、1-乙基-1-甲基丙基和1-乙基-2-甲基丙基。
C1-C6-烷基磺酰基为式R-S(O)2-的基团，其中R为本文限定的具有1-6个(优选1-4个)碳原子的烷基。实例包括甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、丁基磺酰基、戊基磺酰基、1-甲基丁基磺酰基、2-甲基丁基磺酰基、3-甲基丁基磺酰基、2，2-二甲基丙基磺酰基、1-乙基丙基磺酰基、己基磺酰基、1，1-二甲基丙基磺酰基、1，2-二甲基丙基磺酰基、1-甲基戊基磺酰基、2-甲基戊基磺酰基、3-甲基戊基磺酰基、4-甲基戊基磺酰基、1，1-二甲基丁基磺酰基、1，2-二甲基丁基磺酰基、1，3-二甲基丁基磺酰基、2，2-二甲基丁基磺酰基、2，3-二甲基丁基磺酰基、3，3-二甲基丁基磺酰基、1-乙基丁基磺酰基、2-乙基丁基磺酰基、1，1，2-三甲基丙基磺酰基、1，2，2-三甲基丙基磺酰基、1-乙基-1-甲基丙基和1-乙基-2-甲基丙基。
(卤代C1-C6-烷基)磺酰基为其中至少一个(例如1、2、3、4或所有)氢原子被1、2、3、4或相应个数的相同或不同的卤素原子置换的 本文限定的C1-C6-烷基磺酰基。
C6-C12-芳基磺酰基为式R-S(O)2-的基团，其中R为本文限定的具有6-12个碳原子的芳基。实例包括苯基磺酰基。
(C6-C12-芳基-C1-C4-烷基)磺酰基为式R-S(O)2-的基团，其中R为本文限定的C6-C12-芳基-C1-C4-烷基，尤其是C6-C12-芳基-C1-C2-烷基。实例包括苄基磺酰基。
C3-C12-杂环基磺酰基为式R-S(O)2-的基团，其中R为本文限定的C3-C12-杂环基。
氨基磺酰基为NH2-S(O)2-。
C1-C6-烷基氨基磺酰基为式R-NH-S(O)2-的基团，其中R为本文限定的具有1-6个(优选1-4个)碳原子的烷基。实例包括甲氨基磺酰基、乙氨基磺酰基、正丙基氨基磺酰基、异丙基氨基磺酰基、正丁基氨基磺酰基、2-丁基氨基磺酰基、异丁基氨基磺酰基、叔丁基氨基磺酰基。
二-C1-C6-烷基氨基磺酰基为式RR'N-S(O)2-的基团，其中R和R’相互独立为本文限定的具有1-6个(优选1-4个)碳原子的烷基。实例包括二甲氨基磺酰基、二乙氨基磺酰基、N-甲基-N-乙氨基磺酰基。
C6-C12-芳基氨基磺酰基为式R-NH-S(O)2-的基团，其中R为本文限定的具有6-12个(优选6个)碳原子的芳基。
氨基为NH2。
C1-C6-烷基氨基为式R-NH-的基团，其中R为本文限定的具有1-6个(特别是1-4个)碳原子的烷基。实例包括甲氨基、乙氨基、正丙基氨基、异丙基氨基、正丁基氨基、2-丁基氨基、异丁基氨基、叔丁基氨基。
(卤代C1-C6-烷基)氨基为其中至少一个(例如1、2、3、4或所有)氢原子被1、2、3、4或相应个数的相同或不同的卤素原子置换的本文限定的C1-C6-烷基氨基。
二-C1-C6-烷基氨基为式RR'N-的基团，其中R和R’相互独立为本文限定的具有1-6个(特别是1-4个)碳原子的烷基。实例包括二甲氨 基、二乙氨基、N-甲基-N-乙氨基。
二-(卤代C1-C6-烷基)氨基为其中至少一个(例如1、2、3、4或所有)氢原子被1、2、3、4或相应个数的相同或不同的卤素原子置换的本文限定的二-C1-C6-烷基氨基。
C1-C6-烷基羰基氨基为式R-C(O)-NH-的基团，其中R为本文限定的具有1-6个(特别是1-4个)碳原子的烷基。实例包括乙酰氨基(甲基羰基氨基)、丙酰氨基、正丁酰氨基、2-甲基丙酰氨基(异丙基羰基氨基)、2,2-二甲基丙酰氨基等。
(卤代C1-C6-烷基)羰基氨基为其中至少一个(例如1、2、3、4或所有)氢原子被1、2、3、4或相应个数的相同或不同的卤素原子置换的本文限定的C1-C6-烷基羰基氨基。
C6-C12-芳基羰基氨基为式R-C(O)-NH-的基团，其中R为本文限定的具有6-12个碳原子的芳基。实例包括苯基羰基氨基。
C2-C6-烯基氨基为式R-NH-的基团，其中R为具有2-6个(特别是2-4个)碳原子的直链或分支的烯基。实例包括乙烯基氨基、烯丙基氨基(2-丙烯-1-基氨基)、1-丙烯-1-基氨基、2-丙烯-2-基氨基、甲代烯丙基氨基(2-甲基丙-2-烯-1-基氨基)等。C3-C5-烯基氨基特别地为烯丙基氨基、1-甲基丙-2-烯-1-基氨基、2-丁烯-1-基氨基、3-丁烯-1-基氨基、甲代烯丙基氨基、2-戊烯-1-基氨基、3-戊烯-1-基氨基、4-戊烯-1-基氨基、1-甲基丁-2-烯-1-基氨基或2-乙基丙-2-烯-1-基氨基。
C1-C6-烷基磺酰基氨基为式R-S(O)2-NH-的基团，其中R为本文限定的具有1-6个(特别是1-4个)碳原子的烷基。实例包括甲基磺酰基氨基、乙基磺酰基氨基、正丙基磺酰基氨基、异丙基磺酰基氨基、正丁基磺酰基氨基、2-丁基磺酰基氨基、异丁基磺酰基氨基、叔丁基磺酰基氨基。
(卤代C1-C6烷基)磺酰基氨基为其中至少一个(例如1、2、3、4或所有)氢原子被1、2、3、4或相应个数的相同或不同的卤素原子置换的本文限定的C1-C6-烷基磺酰基氨基。
C6-C12-芳基磺酰基氨基为式R-S(O)2-NH-的基团，其中R为本文限定的具有6-12个碳原子的芳基。实例包括苯基磺酰基氨基。
硝基为-NO2。
C3-C12-杂环基为3-至12-元杂环基团，其包括饱和杂环基团，所述基团一般具有3、4、5、6或7个成环原子(环成员)；不饱和非芳族杂环基团，所述基团一般具有5、6或7个成环原子；和杂芳族基团(杂芳基)，所述基团一般具有5、6或7个成环原子。杂环基团可通过碳原子结合(C-结合)或氮原子结合(N-结合)。优选的杂环基团包含1个氮原子作为环成员原子，任选包含1、2或3个相互独立地选自O、S和N的其它杂原子作为环成员。同样，优选的杂环基团包含1个选自O、S和N的杂原子作为环成员，任选包含1、2或3个其它氮原子作为环成员。
C3-C12-杂环基的实例包括：
C-或N-结合的3-4-元饱和环，例如
2-氧杂环丙烷基、2-氧杂环丁烷基、3-氧杂环丁烷基、2-氮杂环丙烷基、3-硫杂环丁烷基、1-氮杂环丁烷基、2-氮杂环丁烷基、3-氮杂环丁烷基；
C-结合的5-元饱和环，例如
四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基、四氢吡咯-2-基、四氢吡咯-3-基、四氢吡唑-3-基、四氢-吡唑-4-基、四氢异噁唑-3-基、四氢异噁唑-4-基、四氢异噁唑-5-基、1，2-氧硫杂环戊烷-3-基、1，2-氧硫杂环戊烷-4-基、1，2-氧硫杂环戊烷-5-基、四氢异噻唑-3-基、四氢异噻唑-4-基、四氢异噻唑-5-基、1，2-二硫杂环戊烷-3-基、1，2-二硫杂环戊烷-4-基、四氢咪唑-2-基、四氢咪唑-4-基、四氢噁唑-2-基、四氢噁唑-4-基、四氢噁唑-5-基、四氢噻唑-2-基、四氢噻唑-4-基、四氢噻唑-5-基、1，3-二氧杂环戊烷-2-基、1，3-二氧杂环戊烷-4-基、1，3-氧硫杂环戊烷-2-基、1，3-氧硫杂环戊烷-4-基、1，3-氧硫杂环戊烷-5-基、1，3-二硫杂环戊烷-2-基、1，3-二硫杂环戊烷-4-基、1，3，2-二氧 硫杂环戊烷-4-基；
C-结合的6-元饱和环，例如
四氢吡喃-2-基、四氢吡喃-3-基、四氢吡喃-4-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、四氢噻喃-2-基、四氢噻喃-3-基、四氢噻喃-4-基、1,3-二噁烷-2-基、1，3-二噁烷-4-基、1，3-二噁烷-5-基、1,4-二噁烷-2-基、1,3-二噻烷-2-基、1,3-二噻烷-4-基、1，3-二噻烷-5-基、1,4-二噻烷-2-基、1，3-氧硫杂环己烷-2-基、1，3-氧硫杂环己烷-4-基、1，3-氧硫杂环己烷-5-基、1，3-氧硫杂环己烷-6-基、1，4-氧硫杂环己烷-2-基、1，4-氧硫杂环己烷-3-基、1,2-二噻烷-3-基、1,2-二噻烷-4-基、六氢嘧啶-2-基、六氢嘧啶-4-基、六氢嘧啶-5-基、六氢吡嗪-2-基、六氢哒嗪-3-基、六氢哒嗪-4-基、四氢-1，3-噁嗪-2-基、四氢-1，3-噁嗪-4-基、四氢-1，3-噁嗪-5-基、四氢-1，3-噁嗪-6-基、四氢-1，3-噻嗪-2-基、四氢-1，3-噻嗪-4-基、四氢-1，3-噻嗪-5-基、四氢-1，3-噻嗪-6-基、四氢-1，4-噻嗪-2-基、四氢-1，4-噻嗪-3-基、四氢-1，4-噁嗪-2-基、四氢-1，4-噁嗪-3-基、四氢-1，2-噁嗪-3-基、四氢-1，2-噁嗪-4-基、四氢-1，2-噁嗪-5-基、四氢-1，2-噁嗪-6-基；
N-结合的5-元、饱和环，例如
四氢吡咯-1-基(吡咯烷-1-基)、四氢吡唑-1-基、四氢异噁唑-2-基、四氢异噻唑-2-基、四氢咪唑-1-基、四氢噁唑-3-基、四氢噻唑-3-基；
N-结合的6-元、饱和环，例如
哌啶-1-基、六氢嘧啶-1-基、六氢吡嗪-1-基(哌嗪-1-基)、六氢-哒嗪-1-基、四氢-1，3-噁嗪-3-基、四氢-1，3-噻嗪-3-基、四氢-1，4-噻嗪-4-基、四氢-1，4-噁嗪-4-基(吗啉-1-基)、四氢-1，2-噁嗪-2-基；
C-结合的5-元部分不饱和环，例如
2,3-二氢呋喃-2-基、2,3-二氢呋喃-3-基、2,5-二氢呋喃-2-基、2,5-二-氢呋喃-3-基、4,5-二氢呋喃-2-基、4,5-二氢呋喃-3-基、2,3-二氢-噻吩-2-基、2,3-二氢噻吩-3-基、2,5-二氢噻吩-2-基、2,5-二氢噻吩-3-基、4,5-二氢噻吩-2-基、4,5-二氢噻吩-3-基、2,3-二氢-1H-吡咯-2-基、2,3-二氢-1H-吡咯-3-基、2,5-二氢-1H-吡咯-2-基、2,5-二氢-1H-吡咯-3-基、 4，5-二氢-1H-吡咯-2-基、4，5-二氢-1H-吡咯-3-基、3,4二氢-2H-吡咯-2-基、3,4-二氢-2H-吡咯-3-基、3,4-二氢-5H-吡咯-2-基、3,4-二氢-5H-吡咯-3-基、4,5-二氢-1H-吡唑-3-基、4,5-二氢-1H-吡唑-4-基、4，5-二氢-1H-吡唑-5-基、2，5-二氢-1H-吡唑-3-基、2，5-二氢-1H-吡唑-4-基、2，5-二氢-1H-吡唑-5-基、4,5-二氢异噁唑-3-基、4,5-二氢异噁唑-4-基、4,5-二氢异噁唑-5-基、2，5-二氢异噁唑-3-基、2，5-二氢异噁唑-4-基、2，5-二氢异噁唑-5-基、2,3-二氢异噁唑-3-基、2,3-二氢异噁唑-4-基、2,3-二二氢异噁唑-5-基、4，5-二氢异噻唑-3-基、4，5-二氢异噻唑-4-基、4，5-二氢异噻唑-5-基、2，5-二氢异噻唑-3-基、2，5-二氢异噻唑-4-基、2，5-二氢异噻唑-5-基、2，3-二氢异噻唑-3-基、2，3-二氢异噻唑-4-基、2，3-二氢异噻唑-5-基、4，5-二氢-1H-咪唑-2-基、4,5-二氢-1H-咪唑-4-基、4，5-二氢-1H-咪唑-5-基、2,5-二氢-1H-咪唑-2-基、2,5-二氢-1H-咪唑-4-基、2,5-二氢-1H-咪唑-5-基、2，3-二氢-1H-咪唑-2-基、2，3-二氢-1H-咪唑-4-基、4，5-二氢-噁唑-2-基、4,5-二氢噁唑-4-基、4,5-二氢噁唑-5-基、2,5-二氢噁唑-2-基、2，5-二氢噁唑-4-基、2，5-二氢噁唑-5-基、2，3-二氢噁唑-2-基、2，3-二氢噁唑-4-基、2，3-二氢噁唑-5-基、4，5-二氢噻唑-2-基、4，5-二氢噻唑-4-基、4，5-二氢噻唑-5-基、2，5-二氢噻唑-2-基、2，5-二氢噻唑-4-基、2，5-二氢噻唑-5-基、2，3-二氢噻唑-2-基、2，3-二氢噻唑-4-基、2，3-二氢噻唑-5-基、1，3-二氧杂环戊烷-2-基、1,3-二氧杂环戊烷-4-基、1,3-二硫杂环戊烷-2-基、1，3-二硫杂环戊烷-4-基、1，3-氧硫杂环戊烷-2-基、1，3-氧硫杂环戊烷-4-基、1，3-氧硫杂环戊烷-5-基；
C-结合的6-元部分不饱和环，例如
2H-3,4-二氢吡喃-6-基、2H-3,4-二氢吡喃-5-基、2H-3,4-二氢吡喃-4-基、2H-3,4-二氢吡喃-3-基、2H-3,4-二氢吡喃-2-基、2H-3,4-二氢噻喃-6-基、2H-3，4-二氢噻喃-5-基、2H-3,4-二氢噻喃-4-基、2H-3，4-二氢噻喃-3-基、2H-3，4-二氢噻喃-2-基、1，2，3，4-四氢吡啶-6-基、1，2，3，4-四氢吡啶-5-基、1，2，3，4-四氢吡啶-4-基、1，2，3，4-四氢吡啶-3-基、1，2，3，4-四氢吡啶-2-基、2H-5,6-二氢吡喃-2-基、2H-5，6-二氢吡喃-3-基、2H-5，6- 二氢吡喃-4-基、2H-5,6-二氢吡喃-5-基、2H-5,6-二氢吡喃-6-基、2H-5,6-二氢噻喃-2-基、2H-5,6-二氢噻喃-3-基、2H-5,6-二氢噻喃-4-基、2H-5,6-二氢噻喃-5-基、2H-5,6-二氢噻喃-6-基、1，2，5，6-四氢吡啶-2-基、1，2，5，6-四氢吡啶-3-基、1，2，5，6-四氢吡啶-4-基、1，2，5，6-四氢吡啶-5-基、1，2，5，6-四氢吡啶-6-基、2，3，4，5-四氢吡啶-2-基、2，3，4，5-四氢吡啶-3-基、2，3，4，5-四氢吡啶-4-基、2，3，4，5-四氢吡啶-5-基、2，3，4，5-四氢吡啶-6-基、4H-吡喃-2-基、4H-吡喃-3-基-、4H-吡喃-4-基、4H-噻喃-2-基、4H-噻喃-3-基、4H-噻喃-4-基、1,4-二氢吡啶-2-基、1,4-二氢吡啶-3-基、1，4-二氢吡啶-4-基、2H-吡喃-2-基、2H-吡喃-3-基、2H-吡喃-4-基、2H-吡喃-5-基、2H-吡喃-6-基、2H-噻喃-2-基、2H-噻喃-3-基、2H-噻喃-4-基、2H-噻喃-5-基、2H-噻喃-6-基、1，2-二氢吡啶-2-基、1,2-二氢-吡啶-3-基、1，2-二氢吡啶-4-基、1，2-二氢吡啶-5-基、1，2-二氢-吡啶-6-基、3，4-二氢吡啶-2-基、3，4-二氢吡啶-3-基、3,4-二氢-吡啶-4-基、3,4-二氢吡啶-5-基、3，4-二氢吡啶-6-基、2，5-二氢吡啶-2-基、2，5-二氢吡啶-3-基、2，5-二氢吡啶-4-基、2，5-二氢吡啶-5-基、2，5-二氢吡啶-6-基、2，3-二氢吡啶-2-基、2，3-二氢吡啶-3-基、2，3-二氢吡啶-4-基、2，3-二氢吡啶-5-基、2，3-二氢吡啶-6-基、2H-5,6-二氢-1，2-噁嗪-3-基、2H-5,6-二氢-1，2-噁嗪-4-基、2H-5,6-二氢-1，2-噁嗪-5-基、2H-5,6-二氢-1，2-噁嗪-6-基、2H-5,6-二氢-1，2-噻嗪-3-基、2H-5,6-二氢-1，2-噻嗪-4-基、2H-5,6-二氢-1，2-噻嗪-5-基、2H-5,6-二氢-1，2-噻嗪-6-基、4H-5,6-二二氢-1，2-噁嗪-3-基、4H-5,6-二氢-1，2-噁嗪-4-基、4H-5,6-二氢-1，2-噁嗪-5-基、4H-5，6-二氢-1，2-噁嗪-6-基、4H-5,6-二氢-1，2-噻嗪-3-基、4H-5,6-二氢-1，2-噻嗪-4-基、4H-5,6-二氢-1，2-噻嗪-5-基、4H-5,6-二氢-1，2-噻嗪-6-基、2H-3,6-二氢-1，2-噁嗪-3-基、2H-3，6-二氢-1，2-噁嗪-4-基、2H-3,6-二氢-1，2-噁嗪-5-基、2H-3，6-二氢-1，2-噁嗪-6-基、2H-3,6-二氢-1，2-噻嗪-3-基、2H-3,6-二氢-1，2-噻嗪-4-基、2H-3，6-二氢-1，2-噻嗪-5-基、2H-3,6-二氢-1，2-噻嗪-6-基、2H-3，4-二氢-1，2-噁嗪-3-基、2H-3,4-氢-1，2-噁嗪-4-基、2H-3,4-二氢-1，2-噁嗪-5-基、2H-3，4-二氢-1，2-噁嗪-6-基、2H-3,4-二氢-1，2-噻嗪-3-基、2H-3，4- 二氢-1，2-噻嗪-4-基、2H-3,4-二氢-1，2-噻嗪-5-基、2H-3,4-二氢-1，2-噻嗪-6-基、2,3，4，5-四氢哒嗪-3-基、2,3,4,5-四氢哒嗪-4-基、2,3，4，5-四氢哒嗪-5-基、2,3，4，5-四氢哒嗪-6-基、3，4，5，6-四氢哒嗪-3-基、3，4，5，6-四氢哒嗪-4-基、1，2，5，6-四氢哒嗪-3-基、1，2，5，6-四氢哒嗪-4-基、1，2，5，6-四氢哒嗪-5-基、1，2，5，6-四氢哒嗪-6-基、1，2，3，6-四氢-哒嗪-3-基、1，2，3，6-四氢哒嗪-4-基、4H-5,6-二氢-1，3-噁嗪-2-基、4H-5,6-二氢-1，3-噁嗪-4-基、4H-5,6-二氢-1，3-噁嗪-5-基、4H-5,6-二氢-1，3-噁嗪-6-基、4H-5，6-二氢-1，3-噻嗪-2-基、4H-5,6-二氢-1，3-噻嗪-4-基、4H-5,6-二氢-1，3-噻嗪-5-基、4H-5,6-二氢-1，3-噻嗪-6-基、3，4，5-6-四氢嘧啶-2-基、3，4，5，6-四氢嘧啶-4-基、3，4，5，6-四氢嘧啶-5-基、3，4，5，6-四氢嘧啶-6-基、1，2，3，4-四氢吡嗪-2-基、1，2，3，4-四氢吡嗪-5-基、1，2，3，4-四氢-嘧啶-2-基、1，2，3，4-四氢嘧啶-4-基、1，2，3，4-四氢嘧啶-5-基、1，2，3，4-四氢嘧啶-6-基、2,3-二氢-1，4-噻嗪-2-基、2,3-二氢-1，4-噻嗪-3-基、2,3-二氢-1，4-噻嗪-5-基、2,3-二氢-1，4-噻嗪-6-基、2H-1，3-噁嗪-2-基、2H-1，3-噁嗪-4-基、2H-1，3-噁嗪-5-基、2H-1，3-噁嗪-6-基、2H-1，3-噻嗪-2-基、2H-1，3-噻嗪-4-基、2H-1，3-噻嗪-5-基、2H-1，3-噻嗪-6-基、4H-1，3-噁嗪-2-基、4H-1，3-噁嗪-4-基、4H-1，3-噁嗪-5-基、4H-1，3-噁嗪-6-基、4H-1，3-噻嗪-2-基、4H-1，3-噻嗪-4-基、4H-1，3-噻嗪-5-基、4H-1，3-噻嗪-6-基、6H-1，3-噁嗪-2-基、6H-1，3-噁嗪-4-基、6H-1，3-噁嗪-5-基、6H-1，3-噁嗪-6-基、6H-1，3-噻嗪-2-基、6H-1，3-噁嗪-4-基、6H-1，3-噁嗪-5-基、6H-1，3-噻嗪-6-基、2H-1，4-噁嗪-2-基、2H-1，4-噁嗪-3-基、2H-1，4-噁嗪-5-基、2H-1，4-噁嗪-6-基、2H-1，4-噻嗪-2-基、2H-1，4-噻嗪-3-基、2H-1，4-噻嗪-5-基、2H-1，4-噻嗪-6-基、4H-1，4-噁嗪-2-基、4H-1，4-噁嗪-3-基、4H-1，4-噻嗪-2-基、4H-1，4-噻嗪-3-基、1,4-二氢哒嗪-3-基、1,4-二氢哒嗪-4-基、1,4-二氢哒嗪-5-基、1,4-二氢哒嗪-6-基、1,4-二氢吡嗪-2-基、1,2-二氢吡嗪-2-基、1，2-二氢吡嗪-3-基、1,2-二氢吡嗪-5-基、1,2-二氢吡嗪-6-基、1,4-二氢嘧啶-2-基、1,4-二氢嘧啶-4-基、1,4-二氢嘧啶-5-基、1,4-二氢嘧啶-6-基、3，4-二氢嘧啶-2-基、3,4-二氢嘧啶-4-基、3,4-二氢嘧啶-5-基或3,4-二氢嘧 啶-6-基；
N-结合的5-元部分不饱和环，例如
2,3-二氢-1H-吡咯-1-基、2,5-二氢-1H-吡咯-1-基、4,5-二氢-1H-吡唑-1-基、2,5-二氢-1H-吡唑-1-基、2,3-二氢-1H-吡唑-1-基、2,5-二氢异噁唑-2-基、2,3-二氢异噁唑-2-基、2,5-二氢异噻唑-2-基、2，3-二氢异噁唑-2-基、4,5-二氢-1H-咪唑-1-基、2,5-二氢-1H-咪唑-1-基、2,3-二氢-1H-咪唑-1-基、2,3-二氢噁唑-3-基、2,3-二氢噻唑-3-基；
N-结合的6-元部分不饱和环，例如
1，2，3，4-四氢吡啶-1-基、1，2，5，6-四氢吡啶-1-基、1,4-二氢-吡啶-1-基、1,2-二氢吡啶-1-基、2H-5,6-二氢-1，2-噁嗪-2-基、2H-5,6-二氢-1，2-噻嗪-2-基、2H-3,6-二氢-1，2-噁嗪-2-基、2H-3,6-二氢-1，2-噻嗪-2-基、2H-3,4-二氢-1，2-噁嗪-2-基、2H-3,4-二氢-1，2-噻嗪-2-基、2,3，4，5-四氢哒嗪-2-基、1，2，5，6-四氢哒嗪-1-基、1，2，5，6-四氢哒嗪-2-基、1，2，3，6-四氢哒嗪-1-基、3，4，5，6-四氢嘧啶-3-基、1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基、1，2，3，4-四氢嘧啶-1-基、1，2，3，4-四氢嘧啶-3-基、2,3-二氢-1，4-噻嗪-4-基、2H-1，2-噁嗪-2-基、2H-1，2-噻嗪-2-基、4H-1，4-噁嗪-4-基、4H-1，4-噻嗪-4-基、1,4-二氢哒嗪-1基、1,4-二氢吡嗪-1-基、1，2-二氢吡嗪-1-基、1,4-二氢嘧啶-1-基或3,4-二氢嘧啶-3-基；
C-结合的5-元杂芳环，例如
2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、吡唑-3-基、吡唑4-基、异噁唑-3-基、异噁唑-4-基、异噁唑-5-基、异噻唑-3-基、异噻唑-4-基、异噻唑-5-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、1，2，3-噁二唑-4-基、1，2，3-噁二唑-5-基、1,2,4-噁二唑-3-基、1，2，4，-噁二唑-5-基、1，3，4-噁二唑-2-基、1,2,3-噻二唑-4-基、1,2,3-噻二唑-5-基、1,2,4-噻二唑-3-基、1，2，4-噻二唑-5-基、1，3，4-噻二唑基-2-基、1，2，3-三唑-4-基、1,2,4-三唑-3-基、四唑-5-基；
C-结合的6-元杂芳环，例如
吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基(4-吡啶基)、哒嗪-3-基、哒嗪-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、吡嗪-2-基、1，3，5-三嗪-2-基、1，2，4-三嗪-3-基、1，2，4-三嗪-5-基、1，2，4-三嗪-6-基、1，2，4，5-四嗪-3-基；
N-结合的5-元杂芳环，例如
吡咯-1-基、吡唑-1-基、咪唑-1-基、1，2，3-三唑-1-基、1，2，4-三唑-1-基、四唑-1-基。
杂环基也包括双环杂环，其包括所述5元或6元杂环之一和其它稠合的(anellated)饱和或不饱和或芳族碳环(例如苯、环己烷、环己烯或环己二烯环)或其它稠合的5元或6元杂环(此杂环为饱和或不饱和或芳族)。这些包括喹啉基、异喹啉基、吲哚基、吲嗪基、异吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并[b]噻唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基和苯并咪唑基。包含稠合的环烯基环的5元或6元杂芳族化合物的实例包括二氢吲哚基、二氢吲嗪基、二氢异吲哚基、二氢喹啉基(dihydroChinolinyl)、二氢异喹啉基、苯并吡喃基和苯并二氢吡喃基。
C3-C12-杂亚芳基为杂芳二基。实例包括亚吡啶-2，5-基和亚吡啶-2，4-基。
关于化合物抑制甘氨酸转运蛋白1的能力，变量R、R1、W、A1、Q、Y、A2、X1、R2、A3、R3、R4、X2、X3、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17优选具有以下含义，在单独或组合时，这些表示式(I)的苯并氮杂环庚烯衍生物或本文公开的任何其它式的苯并氮杂环庚烯衍生物的具体实施方案。
在所述式(I)中，可以有一个或多于一个取代基R、R2和／或R3。更具体地讲，可以有最多3个取代基R2和最多7个取代基R3。优选有一个取代基R和1、2或3个R2。因此，可如下描述式(I)：
其中a为1、2或3，b为1、2、3、4、5、6或7，c为1。如果有多于1个基团R2，则这些基团可以为相同或不同的基团。如果有多于1个基团R3，则这些基团可以为相同或不同的基团。
依照一个实施方案，R为氰基。
优选地，R为R1-W-A1-Q-Y-A2-X1-，且R1、W、A1、Q、Y、A2、X1、R2、A3、R3、R4、X2、X3、R5如本文限定。
R1为氢、C1-C6-烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或正戊基)、C3-C12-环烷基-C1-C4-烷基(例如环丙基甲基、环戊基甲基或环己基甲基)、卤代C1-C6-烷基(例如3-氟丙-1-基、3-氯丙-1-基或3，3，3-三氟丙-1-基)、三-(C1-C4-烷基)-甲硅烷基-C1-C4-烷基(例如三甲基甲硅烷基乙基)、羟基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基(例如乙氧基乙基)、氨基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷基氨基-C1-C4-烷基、二-C1-C6-烷基氨基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷基羰基氨基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷氧基羰基氨基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷基氨基羰基氨基-C1-C4-烷基、二-C1-C6-烷基氨基羰基氨基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷基磺酰基氨基-C1-C4-烷基、(任选取代的C6-C12-芳基-C1-C6-烷基)氨基-C1-C4-烷基、任选取代的C6-C12-芳基-C1-C4-烷基、任选取代的C3-C12-杂环基-C1-C4-烷基、C3-C12-环烷基(例如环丙基或环丁基)、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、卤代C1-C6-烷氧基羰基、C6-C12-芳氧基羰基、氨基羰基、C1-C6-烷基氨基羰基、(卤代C1-C4-烷基)氨基羰基、C6-C12-芳基氨基羰基、C2-C6-烯基(例如丙-1，2-烯-1-基)、C2-C6-炔基、任选取代的C6-C12-芳基(例如苯基、2-甲基苯基)、羟基、C1-C6-烷氧基(例如叔丁基氧基)、卤代C1-C6-烷氧基、C1-C6-羟基烷氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷氧基、氨基-C1-C4-烷氧 基、C1-C6-烷基氨基-C1-C4-烷氧基、二-C1-C6-烷基氨基-C1-C4-烷氧基、C1-C6-烷基羰基氨基-C1-C4-烷氧基、C6-C12-芳基羰基氨基-C1-C4-烷氧基、C1-C6-烷氧基羰基氨基-C1-C4-烷氧基、C6-C12-芳基-C1-C4-烷氧基、C1-C6-烷基磺酰基氨基-C1-C4-烷氧基、(卤代C1-C6-烷基)磺酰基氨基-C1-C4-烷氧基、C6-C12-芳基磺酰基氨基-C1-C4-烷氧基、(C6-C12-芳基-C1-C6-烷基)磺酰基氨基-C1-C4-烷氧基、C3-C12-杂环基磺酰基氨基-C1-C4-烷氧基、C3-C12-杂环基-C1-C4-烷氧基、C6-C12-芳氧基、C3-C12-杂环基氧基、C1-C6-烷硫基、卤代C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基氨基、(卤代C1-C6-烷基)氨基、二-C1-C6-烷基氨基(例如二甲氨基)、二-(卤代C1-C6-烷基)氨基、C1-C6-烷基羰基氨基、(卤代C1-C6-烷基)羰基氨基、C6-C12-芳基羰基氨基、C1-C6-烷基磺酰基氨基、(卤代C1-C6-烷基)磺酰基氨基、C6-C12-芳基磺酰基氨基或任选取代的C3-C12-杂环基(例如3-吡啶基、2-噻吩基、4-甲基-2-噻吩基、5-甲基-2-噻吩基、5-氯-2-噻吩基、2，5-二甲基-3-噻吩基、1，2-二唑-4-基、1-甲基-1，2-二唑-4-基、1-乙基-1，2-二唑-4-基、1-二氟甲基-1，2-二唑-4-基、2-甲基-1，3-二唑-4-基、1-甲基-1，3-二唑-4-基、2-甲基-1，3-噻唑-5-基、2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基、3-吡咯烷基、1-甲基-吡咯-3-基、2-吡啶基、1-甲基-1，2-二唑-3-基、1-甲基-3-三氟甲基-1，2-二唑-4-基、1、2-二甲基-1，3-二唑-4-基、5-甲基异噁唑-3-基或1-甲基-1，2，4-三唑-3-基)。
优选地，R1为C1-C6-烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、仲丁基、正丁基或正戊基)、C3-C12-环烷基-C1-C4-烷基(例如环丙基甲基、环戊基甲基或环己基甲基)、卤代C1-C6-烷基(例如3-氟丙-1-基、3-氯丙-1-基或3，3，3-三氟丙-1-基)、三-(C1-C4-烷基)-甲硅烷基-C1-C4-烷基(例如三甲基甲硅烷基乙基)、C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基(例如乙氧基乙基)、氨基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷基氨基-C1-C4-烷基、二-C1-C6-烷基氨基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷氧基羰基氨基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷基氨基羰基氨基-C1-C4-烷基、C6-C12-芳基-C1-C4-烷基、C3-C12-环烷基(例如环丙基或环丁基)、C2-C6-烯基(例如丙-1，2-烯-1-基)、任选取代的C6-C12- 芳基(例如苯基)、羟基、C1-C6-烷基氨基、(卤代C1-C6-烷基)氨基、二-C1-C6-烷基氨基或任选取代的C3-C12-杂环基(例如3-吡啶基、2-噻吩基、4-甲基-2-噻吩基、5-甲基-2-噻吩基、5-氯-2-噻吩基、2，5-二甲基-3-噻吩基、1，2-二唑-4-基、1-甲基-1，2-二唑-4-基、1-乙基-1，2-二唑-4-基、1-二氟甲基-1，2-二唑-4-基、2-甲基-1，3-二唑-4-基、1-甲基-1，3-二唑-4-基、2-甲基-1，3-噻唑-5-基、2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基或3-吡咯烷基)。
具体地讲，R1为C1-C6-烷基(例如乙基或正丙基)、C3-C12-环烷基-C1-C4-烷基(例如环丙基甲基)、C3-C12-环烷基(例如环丁基)或任选取代的C3-C12-杂环基(例如3-吡啶基、1-甲基-1，2-二唑-4-基、1-甲基-1，3-二唑-4-基、3-氧杂环丁烷基、1-甲基-吡咯-3-基)。
关于R1，取代的C6-C12-芳基特别包括用1、2或3个取代基取代的C6-C12-芳基(例如苯基或萘基)，所述取代基选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、氰基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、氨基、C1-C4-烷基氨基、C1-C4-二烷基氨基、吗啉代和哌啶基。这同样适用于取代的C6-C12-芳基-C1-C4-烷基中的取代的C6-C12-芳基。
关于R1，取代的C3-C12-杂环基特别包括用1、2或3个取代基取代的C3-C12-杂环基(如吡啶基、噻吩基、二唑基、喹啉基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基，吡咯基、异噁唑基和三唑基是这类C3-C12-杂环基的额外实例)，所述取代基选自选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基羰基、氰基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、C1-C4-烷基磺酰基、氨基、C1-C4-烷基氨基、C1-C4-二烷基氨基、C6-C12-芳基氨基和C3-C12-杂环基(例如吗啉代或哌啶基)。这同样适用于取代的C3-C12-杂芳基-C1-C4-烷基中的取代的C3-C12-杂芳基。
依照一个实施方案，W为-NR8-且Y为键。依照一个替代的实施方案，W为键且Y为-NR9-。依照另一个替代的实施方案，W为键且Y为键，尤其在R1为氮-结合的基团(例如氮-结合的杂环基，例如哌嗪基或吗啉基)时。
依照一个实施方案，Q为-S(O)2-。依照一个替代的实施方案，Q 为-C(O)-。
依照一个具体的实施方案，-W-A1-Q-Y-为-W-A1-S(O)2-NR9-、-NR8-S(O)2-、-A1-S(O)2-或-S(O)2-。依照另一个具体的实施方案，-W-A1-Q-Y-为-W-A1-CO-NR9-或-NR8-CO-。
A1为任选取代的C1-C4-亚烷基或键。关于A1，取代的C1-C4-亚烷基特别包括用1、2或3个取代基取代的C1-C4-亚烷基，所述取代基选自卤素、C1-C4-烷基和氰基。优选地，A1为键。如果A1为C1-C4-亚烷基，W优选地为-NR8-。
A2为任选取代的C1-C4-亚烷基(例如1，2-亚乙基)、C1-C4-亚烷基-CO-、-CO-C1-C4-亚烷基、C1-C4-亚烷基-O-C1-C4-亚烷基、C1-C4-亚烷基-NR10-C1-C4-亚烷基、任选取代的C6-C12-亚芳基、任选取代的C6-C12-杂亚芳基或键。另外，A2可以为任选取代的C2-C4-亚烯基或任选取代的C2-C4-亚炔基。优选地，A2为任选取代的C1-C4-亚烷基(例如1，2-亚乙基)。更优选地，A2为C1-C4-亚烷基(例如1，2-亚乙基)。或者，优选A2为任选取代的C6-C12-亚芳基，尤其是选自亚苯-1，4-基和亚苯-1，3-基的C6-C12-亚芳基；或任选取代的C6-C12-杂亚芳基，尤其是选自亚吡啶-2，5-基和亚吡啶-2，4-基的C6-C12-杂亚芳基。如果A2为键、X1优选地为任选取代的C1-C4-亚烷基。或者，如果A2为键、X1特别地为任选取代的C2-C4-亚烯基或任选取代的C2-C4-亚炔基。
关于A2，取代的C1-C4-亚烷基特别包括用1、2或3个取代基取代的C1-C4-亚烷基，所述取代基选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基和氰基。
关于A2，取代的C2-C4-亚烯基或取代的C2-C4-亚炔基特别包括用1、2或3个取代基取代的C2-C4-亚烯基或C2-C4-亚炔基，所述取代基选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基和氰基。
关于A2，取代的C6-C12-亚芳基特别包括用1、2或3个取代基取代的C6-C12-亚芳基，所述取代基选自C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基羰基、氰基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、C1-C4- 烷基磺酰基、氨基、C1-C4-烷基氨基、C1-C4-二烷基氨基、C6-C12-芳基氨基和C3-C12-杂环基(例如吗啉代或哌啶基)。
关于A2，取代的C6-C12-杂亚芳基特别包括用1、2或3个取代基取代的C6-C12-杂亚芳基，所述取代基选自C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基羰基、氰基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、C1-C4-烷基磺酰基、氨基、C1-C4-烷基氨基、C1-C4-二烷基氨基、C6-C12-芳基氨基和C3-C12-杂环基(例如吗啉代或哌啶基)。
X1为-O-、-NR11-、-S-或任选取代的C1-C4-亚烷基(例如-CH2-、1，2-亚乙基或1，3-亚丙基(popylene))。关于X1，取代的C1-C4-亚烷基特别包括用1、2或3个取代基取代的C1-C4-亚烷基，所述取代基选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基和氰基。另外，X1可以为任选取代的C2-C4-亚烯基或任选取代的C2-C4-亚炔基(例如丙亚炔基)。关于X1，取代的C2-C4-亚烯基或取代的C2-C4-亚炔基特别包括用1、2或3个取代基取代的C2-C4-亚烯基或C2-C4-亚炔基，所述取代基选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基和氰基。优选地，X1为-O-、-NR11、-S-。更优选地，X1为-O-。或者，优选X1为任选取代的C1-C4-亚烷基(例如-CH2-，亚乙基或1，3-亚丙基)。
依照一个具体的实施方案，A2为键且X1为任选取代的C1-C4-亚烷基、任选取代的C2-C4-亚烯基或任选取代的C2-C4-亚炔基。
依照一个具体的实施方案，R1-W-A1-Q-Y-A2-X1-为R1-S(O)2-NH-A2-X1-、R1-NH-S(O)2-A2-X1-、R1-C(O)-NH-A2-X1-或R1-NH-C(O)-A2-X1-。
依照一个具体的实施方案，结构元件-Y-A2-X1-在主链中包含至少2、3或4个原子。依照另一个具体的实施方案，结构元件-Y-A2-X1-在主链中具有最多4、5或6个原子，例如，在主链中具有2-6、2-5或2-4个原子，尤其在主链中具有2、3或4个原子。
依照另一个具体的实施方案，-Y-A2-X1-为-C1-C4-亚烷基-O-或-NR9-C1-C4-亚烷基-O-，-Y-A2-X1-在主链中优选地具有2-6、3-5和尤 其是4个原子。-Y-A2-X1-的具体实例包括-(CH2)3-O-和-NR9-(CH2)2-O-。在该具体的实施方案中，R9如本文限定，优选R9为氢、C1-C6-烷基(例如甲基或乙基)或C3-C12-环烷基(例如环丙基)，或R9为结合到A2(其为C1-C4-亚烷基)中的碳原子的C1-C4-亚烷基。
依照另一个具体的实施方案，-Y-A2-X1-为-NR9-C1-C4-亚烷基-(例如-NH-CH2-、-NH-(CH2)2-或-NH-(CH2)3-)，并且-Y-A2-X1-优选在主链中具有2-6、2-5、2-4、尤其是2、3或4个原子。在此具体的实施方案中，R9如本文限定，优选R9为氢、C1-C6-烷基(例如甲基或乙基)或C3-C12-环烷基(例如环丙基)；或R9为结合到X1(其为C1-C4-亚烷基)中的碳原子的C1-C4-亚烷基。
依照另一个具体的实施方案，-Y-A2-X1-为-NR9-C2-C4-亚烯基-或-NR9-C2-C4-亚炔基-(例如-NH-CH2-C≡C-)，并且-Y-A2-X1-优选在主链中具有2-6、3-5、尤其是4个原子。在此具体的实施方案中，R9如本文限定，优选R9为氢、C1-C6-烷基(例如甲基或乙基)或C3-C12-环烷基(例如环丙基或环丁基)。如果A为杂环，-Y-A2-X1-的此实施方案特别适合。
依照另一个具体的实施方案，-Y-A2-X1-为-C1-C4-亚烷基-(例如-(CH2)2-)，并且-Y-A2-X1-优选在主链中具有2-6、2-5、2-4、尤其是2个原子。如果A为杂环，-Y-A2-X1-的此实施方案特别适合。
依照另一个具体的实施方案，本文所公开的结构基序-Y-A2-X1结合到Q，Q为-S(O)2-或-C(O)-。此实施方案的具体实例包括本发明的杂环化合物，其中R为R1-S(O)2-Y-A2-X1或R1-C(O)-Y-A2-X1。
基团R，特别是基团R1-W-A1-Q-Y-A2-X1-，可原则上结合到苯并氮杂环庚烯骨架的6-、7-、8-或9-位：
在所述式中，R1、W、A1、Q、Y、A2、X1、R2、A3、R3、R4、X2、X3、R5如本文限定。
其它特定实例包括其中基团R1-W-A1-Q-Y-A2-X1-被基团-CN置换的上式的苯并氮杂环庚烯衍生物。
优选在7-、8-、9-位具有基团R1-W-A1-Q-Y-A2-X1-(或基团-CN)的苯并氮杂环庚烯衍生物。
尤其优选地是在8-位具有基团R1-W-A1-Q-Y-A2-X1-(或基团-CN)的苯并氮杂环庚烯衍生物。
除了基团R1-W-A1-Q-Y-A2-X1-(或基团-CN)外，本发明的苯并氮杂环庚烯衍生物还可具有一个或多于一个结合到苯环的其它取代基。因此，在这些位置，苯并氮杂环庚烯衍生物的骨架可用一个或多于一个基团R2取代。如果有多于一个基团R2，则这些基团可以为相同或不同的基团。具体地讲，在6-、7-、8-和／或9-位，苯并氮杂环庚烯骨架可用一个或多于一个基团R2取代。因此，本发明的苯并氮杂环庚烯衍生物可以用下式之一表示：
或可以用其中基团R1-W-A1-Q-Y-A2-X1-被基团-CN置换的相应式子表示，
其中R2a、R2b、R2c、R2d独立地具有对R2所给的含义之一，并且R1、W、A1、Q、Y、A2、X1、R2、A3、R3、R4、X2、X3、R5如本文限定。
R2为氢、卤素(例如氟)、C1-C6-烷基、卤代C1-C4-烷基、羟基-C1-C4-烷基、-CN、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、任选取代的C6-C12-芳基、羟基、C1-C6-烷氧基、卤代C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基羰基、C2-C6-烯基氧基、C6-C12-芳基-C1-C4-烷氧基、C1-C6-烷基羰基氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、氨基磺酰基、氨基、C1-C6-烷基氨基、C2-C6-烯基氨基、硝基或任选取代的C3-C12-杂环基，或2个基团R2与它们所结合的环原子一起构成5-或6元环。
由2个基团R2与它们所连接的A的环原子一起构成的任选取代的5-或6-元环为例如苯环。
关于R2，取代的C6-C12-芳基特别包括用1、2或3个取代基取代的C6-C12-芳基(例如苯基)，所述取代基选自卤素和C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、氰基、C1-C4-烷氧基和C1-C4-卤代烷氧基。
关于R2，取代的C3-C12-杂环基特别包括用1、2或3个取代基取代的C3-C12-杂环基(例如吗啉基、吡咯烷基和哌啶基)，所述取代基选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、氰基、C1-C4-烷氧基和C1-C4-卤代烷氧基。
优选地，R2为氢、卤素(例如氟)或C1-C6-烷氧基。具体地讲，R2为氢或卤素(例如氟)。
依照一个具体的实施方案，本发明的苯并氮杂环庚烯衍生物具有下式之一：
或其中基团R1-W-A1-Q-Y-A2-X1-被基团-CN置换的相应式子，
其中R1、W、A1、Q、Y、A2、X1、R2、A3、R3、R4、X2、X3、R5如本文限定。
尤其优选地是下式的苯并氮杂环庚烯衍生物：
其中R1、W、A1、Q、Y、A2、X1、R2、A3、R3、R4、X2、X3、 R5如本文限定，并且R2优选地为卤素，尤其为氟。
A3为-CH2-、-O-、-NR16-或-S-。如果A3为-CH2-，式(I)的化合物是指2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂环庚烯。如果A3为-O-，式(I)的化合物是指2，3，4，5-四氢-1H-苯并[f][1，4]氧氮杂环庚烯(oxazepine)。如果A3为-NR16-，式(I)的化合物是指2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚烯。如果A3为-S-，式(I)的化合物是指6，7，8，9-四氢-5-硫杂-8-氮杂-苯并环庚烯。依照一个具体的实施方案，A3为-CH2-、-O-或-S-。
在1-、3-、4-和／或5-位，本发明的苯并氮杂环庚烯衍生物可用一个或多于一个基团R3取代。如果有多于一个基团R3，则这些基团可以为相同或不同的基团。因此，本发明的苯并氮杂环庚烯衍生物可以用下式表示：
其中A3为-CR3aR3b-、-O-、-NR16-或-S；R3a、R3b、R3c、R3d、R3e、R3f、R3g独立地具有对R3所给的含义之一；并且R、R2、R3、R4、X2、X3、R5、R16如本文限定。
R3为氢、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基，或者2个基团R3与它们所连接的碳原子一起形成羰基。
优选地，R3为氢或C1-C6-烷基。具体地讲，R3为氢。
R4为氢、C1-C6-烷基(例如甲基、乙基、正丙基或异丙基)、C3-C12-环烷基-C1-C4-烷基(例如环丙基甲基)、卤代C1-C4-烷基(例如2-氟乙基或2，2，2-三氟乙基)、羟基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基、氨基-C1-C4-烷基、C6-C12-芳基-C1-C4-烷基、C3-C12-环烷基(例如环丙基)、CH2CN、-CHO、C1-C4-烷基羰基(例如甲基羰基、乙基羰基或异丙基羰基)、(卤代C1-C4-烷基)羰基(例如氟甲基羰基、二氟甲基羰基、三氟 甲基羰基、1，1，1-三氟乙-2-基羰基或1，1，1-三氟丙-3-基羰基)、C6-C12-芳基羰基(例如苯基羰基)、C1-C4-烷氧基羰基(例如乙氧基羰基或叔丁基氧基羰基)、C6-C12-芳氧基羰基(例如苯氧基羰基)、C1-C6-烷基氨基羰基、C2-C6-烯基、-C(=NH)NH2、-C(=NH)NHCN、C1-C6-烷基磺酰基、C6-C12-芳基磺酰基、氨基、-NO或C3-C12-杂环基(例如3-氧杂环丁烷基)。
优选地，R4为氢、C1-C6-烷基(例如甲基、乙基、正丙基或异丙基)、C3-C12-环烷基-C1-C4-烷基(例如环丙基甲基)、卤代C1-C4-烷基(例如2-氟乙基或2,2,2-三氟乙基)、氨基-C1-C4-烷基、C6-C12-芳基-C1-C4-烷基、C3-C12-环烷基(例如环丙基)、CH2CN、C1-C4-烷基羰基(例如甲基羰基或异丙基羰基)、(卤代C1-C4-烷基)羰基(例如氟甲基羰基、二氟甲基羰基或三氟甲基羰基)、C6-C12-芳基羰基(例如苯基羰基)、C1-C4-烷氧基羰基(例如乙氧基羰基或叔丁基氧基羰基)、C6-C12-芳氧基羰基(例如苯氧基羰基)、-C(＝NH)NH2、-C(＝NH)NHCN、C1-C6-烷基磺酰基、氨基、-NO或C3-C12-杂环基(例如3-氧杂环丁烷基)。
具体地讲，R4为氢、C1-C6-烷基(例如甲基、乙基或正丙基)、C3-C12-环烷基(例如环丙基)或C3-C12-环烷基-C1-C4-烷基(例如环丙基甲基)。
X2为-O-、-NR6-、-S-、>CR12aR12b或键。优选地，X2为>CR12aR12b。
X3为-O-、-NR7-、-S-、>CR13aR13b或键。优选地，X3为键。
因此，优选X2为>CR12aR12b并且X3为键。
R12a为氢、任选取代的C1-C6-烷基、C1-C6-烷基氨基-C1-C4-烷基、二-G1-C6-烷基氨基-C1-C4-烷基、C3-C12-杂环基-C1-C6-烷基、任选取代的C6-C12-芳基或羟基。优选地，R12a为氢或C1-C6-烷基。
R13a为氢、任选取代的C1-C6-烷基、C1-C6-烷基氨基-C1-C4-烷基、二-G1-C6-烷基氨基-C1-C4-烷基、C3-C12-杂环基-C1-C6-烷基、任选取代的C6-C12-芳基或羟基。优选地，R13a为氢或C1-C6-烷基。
关于R12a和R13a，取代的C1-C6-烷基特别包括用1、2或3个取代基取代的C1-C6-烷基，所述取代基选自卤素、羟基、C1-C4-烷氧基和 氨基。
关于R12a和R13a，取代的C6-C12-芳基特别包括用1、2或3个取代基取代的C6-C12-芳基(例如苯基)，所述取代基选自C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、氰基、C1-C4-烷氧基和C1-C4-卤代烷氧基。
R12b为氢或C1-C6-烷基。依照一个具体的实施方案，R12b为氢。
R13b为氢或C1-C6-烷基。依照一个具体的实施方案，R13b为氢。
或者，R12a和R12b，或R13a和R13b，一起为羰基，或者优选地，任选取代的C1-C4-亚烷基(例如1，3-亚丙基)，其中C1-C4-亚烷基的一个-CH2-可以被氧原子或-NR14-置换。
关于R12a和R12b，或R13a和R13b，取代的C1-C4-亚烷基特别包括用1、2或3个取代基取代的C1-C4-亚烷基，所述取代基选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、氰基、C1-C4-烷氧基和C1-C4-卤代烷氧基。
依照一个具体的实施方案，R12a为C1-C6-烷基并且R12b为氢或C1-C6-烷基，或者R13a为C1-C6-烷基并且R13b为氢或C1-C6-烷基。
依照另一个具体的实施方案，R12a为氢并且R12b为氢，或者R13a为氢并且R13b为氢。
依照另一个具体的实施方案，R12a和R12b一起为任选取代的1，3-亚丙基，或者R13a和R13b一起为任选取代的1，3-亚丙基。
R5为任选取代的C6-C12-芳基(例如苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、3-氟苯基、3-氯苯基；3-氰基苯基、3-甲基苯基、3-三氟甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-甲氧基苯基、3,4-二氟苯基、3，5-二氟苯基、3-氟-5-氯苯基、3-氯4-氟苯基、2，4-二氯苯基或3，4-二氯苯基，)、任选取代的C3-C12-环烷基(例如环己基)或任选取代的C3-C12-杂环基。
关于R5，取代的C3-C12-环烷基特别包括用1、2或3个取代基取代的C3-C12-环烷基(例如环丙基或环己基)，所述取代基选自卤素、任选取代的C1-C6-烷基、卤代C1-C6-烷基、CN、羟基、C1-C6-烷氧基、 卤代C1-C6-烷氧基、氨基、C1-C6-烷基氨基、二-C1-C6-烷基氨基和C3-C12-杂环基。
关于R5，取代的C6-C12-芳基特别包括用1、2或3个取代基取代的C6-C12-芳基(例如苯基)，所述取代基选自卤素(例如F、Cl、Br)、任选取代的C1-C6-烷基(例如甲基)、卤代C1-C6-烷基(例如三氟甲基)、CN、羟基、C1-C6-烷氧基(例如甲氧基)、卤代C1-C6-烷氧基、氨基、C1-C6-烷基氨基、二-C1-C6-烷基氨基和C3-C12-杂环基。
关于R5，取代的C3-C12-杂环基特别包括用1、2或3个取代基取代的C3-C12-杂环基，所述取代基选自卤素、任选取代的C1-C6-烷基、卤代C1-C6-烷基、CN、羟基、C1-C6-烷氧基、卤代C1-C6-烷氧基、氨基、C1-C6-烷基氨基、二-C1-C6-烷基氨基和C3-C12-杂环基。
关于R5，C3-C12-杂环基尤其为C3-C12-杂芳基。
优选地，R5为任选取代的C6-C12-芳基，尤其是当在下式的苯并氮杂环庚烯衍生物中时：
其中R、R2、A3、R3、R4、X2、X3如本文限定，和
R17a、R17b、R17c、R17d、R17e独立地为氢、卤素(例如F、Cl或Br)、任选取代的C1-C6-烷基(例如甲基)、卤代C1-C6-烷基(例如三氟甲基)、CN、羟基、C1-C6-烷氧基(例如甲氧基)、氨基、C1-C6-烷基氨基、二-C1-C6-烷基氨基或C3-C12-杂环基。
还优选R5为任选取代的C6-C12-杂芳基，尤其是当在下式的苯并氮杂环庚烯衍生物中时：
其中R、R2、A3、R3、R4、X2、X3如本文限定，和
R17b、R17c、R17d、R17e独立地为氢、卤素(例如F、Cl或Br)、任选取代的C1-C6-烷基(例如甲基)、卤代C1-C6-烷基(例如三氟甲基)、CN、羟基、C1-C6-烷氧基(例如甲氧基)、氨基、C1-C6-烷基氨基、二-C1-C6-烷基氨基或C3-C12-杂环基。
依照一个具体的实施方案，本发明涉及下式的苯并氮杂环庚烯衍4物：
其中R、R2、A3、R3、R4、R5如本文限定，R5优选地为本文公开的任选取代的芳基，尤其为任选取代的苯基。
关于R5或R17a、R17b、R17c、R17d、R17e，取代的C1-C6-烷基特别包括用1、2或3个取代基取代的C1-C6-烷基(尤其是C1-C4-烷基)，所述取代基选自羟基、C1-C6-烷氧基、氨基、C1-C6-烷基氨基、二-C1-C6-烷基氨基和C3-C12-杂环基(例如吗啉基或哌啶基)。
依照一个具体的实施方案，R17a、R17b、R17d、R17e为氢并且R17c不同于氢(对位单取代)。
依照另一个具体的实施方案，R17a、R17c、R17d、R17e为氢并且R17b 不同于氢(间位单取代)。
依照另一个具体的实施方案，R17b、R17c、R17d、R17e为氢并且R17a不同于氢(间位-邻位取代)。
关于R17a、R17b、R17c、R17d、R17e、C3-C12-杂环基特别包括吗啉基、咪唑基和吡唑基。
R6为氢或C1-C6-烷基。优选地，R6为氢。
R7为氢或C1-C6-烷基。优选地，R7为氢。
R8为氢或C1-C6-烷基。优选地，R8为氢。
R9为氢、C1-C6-烷基(例如甲基或乙基)、C3-C12-环烷基(例如环丙基)、氨基-C1-C6-烷基、任选取代的C6-C12-芳基-C1-C4-烷基或C3-C12-杂环基(例如3-氮杂环丁烷基)。优选地，R9为氢或C1-C6-烷基(例如甲基或乙基)。
依照一个具体的实施方案，R9和R1一起为C1-C4-亚烷基(例如1，3-1，2-亚乙基或亚丙基)，从而R9和R1与R1结合的Q中的原子和R9结合的氮原子一起形成杂环，该环具体具有4、5或6个环成员原子(包括氮原子和Q)。在W和A1两者均为键时，此环可由以下部分结构表示：
其中A2、X1、Q如本文限定(例如S(O)2)并且n为0、1、2、3或4。
依照另一个具体的实施方案，R9为C1-C4-亚烷基(例如亚甲基或1，3-亚丙基)，其结合到A2中的碳原子并且A2为C1-C4-亚烷基，从而R9和A2的至少一部分与R9结合的氮原子一起形成含氮杂环，该环具体具有4、5、6或7个环成员原子(包括氮原子)。此环可由以下部分结构表示：
其中R1、W、A1、Q和X1如本文限定，p为1或2，r为0、1或2并且q为0、1或2。在此具体的实施方案中，X1优选地为-O-。p、r和q的具体组合包括p=1、r=0、q=1；和p=1、r=0、q=0。或者，p为0，r为3并且q为1，并且X1优选地为-O-。
依照另一个具体的实施方案，R9为C1-C4-亚烷基(例如亚甲基或1，3-亚丙基)，其结合到A1中的碳原子并且X1为C1-C4-亚烷基(例如1，2-亚乙基)，从而R9和X1的至少一部分与R9结合的氮原子一起形成含氮杂环，该环具体具有4、5、6或7个环成员原子(包括氮原子)。在A2为键时，此环可由以下部分结构表示：
其中R1、W、A1和Q如本文限定，p为1或2，r为0、1或2并且q为0、1或2。p、r和q的具体组合包括p=1、r=0、q=0。
R10为氢、C1-C6-烷基或C1-C6-烷基磺酰基。优选地，R10为氢。
R11为氢或C1-C6-烷基。优选地，R11为氢。
或者，R9、R11一起为C1-C4-亚烷基(例如亚乙基)。
R14为氢或C1-C6-烷基。优选地，R14为氢。
R15为氢或C1-C6-烷基。优选地，R15为氢。
R16为氢或C1-C6-烷基。优选地，R16为氢或C1-C6-烷基(例如甲基)。
得到本发明的苯并氮杂环庚烯衍生物的具体实施方案，如果
R为R1-W-A1-Q-Y-A2-X1-；
R1为C1-C6-烷基(例如乙基或正丙基)、C3-C12-环烷基-C1-C4-烷基(例如环丙基甲基)、C3-C12-环烷基(例如环丁基)或任选取代的C3-C12-杂环基(例如3-吡啶基、1-甲基-1，2-二唑-4-基、1-甲基-1，3-二唑-4-基、3-氧杂环丁烷基、1-甲基-吡咯-3-基)；
W为键；
A1为键；
Q为-S(O)2-；
Y为-NR9-或键；
A2为C1-C4-亚烷基(例如1，2-亚乙基)或键；
X1为-O-或任选取代的C1-C4-亚烷基(例如亚甲基、1，2-亚乙基或1，3-亚丙基)；
R2为氢或卤素(例如氟)；
A3为-CH2-、-O-、-NR16或-S-；
R3为氢；
R4为氢、C1-C6-烷基(例如甲基、乙基或正丙基)、C3-C12-环烷基(例如环丙基)或C3-C12-环烷基-C1-C4-烷基(例如环丙基甲基)；
X2为>CR12aR12b；
X3为键；
R5为任选取代的苯基(例如苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-三氟甲基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基)或任选取代的吡啶基(例如2-吡啶基)；
R9为氢，或
R9为C1-C4-亚烷基(例如亚甲基)，其结合到A1中的碳原子并且X1为C1-C4-亚烷基(例如1，2-亚乙基)；
R12a为氢；
R12b为氢；或
R12a、R12b
一起为C1-C4-亚烷基(例如1，3-亚丙基)；和
R16为氢或C1-C6-烷基(例如甲基)。
本发明的其它具体的化合物是下表1-12所列举的式(Id)的各苯并氮杂环庚烯衍生物及其生理学上可耐受的盐：
表1
式(Id)的化合物，其中R2为氢，R3为氢，R17为氢且在化合物中R1、-Y-A2-X1-、>CR12aR12b、A3、R4的组合在各情况下对应于表A(A-1-A-448)中的一行。
表2
式(Id)的化合物，其中R2为氢，R3为氢，R17为3-F且在化合物中R1、-Y-A2-X1-、>CR12aR12b、A3、R4的组合在各情况下对应于表A(A-1-A-448)中的一行。
表3
式(Id)的化合物，其中R2为氢，R3为氢，R17为3-Cl且在化合物中R1、-Y-A2-X1-、>CR12aR12b、A3、R4的组合在各情况下对应于表A(A-1-A-448)中的一行。
表4
式(Id)的化合物，其中R2为氢，R3为氢，R17为3-CF3且在化合物中R1、-Y-A2-X1-、>CR12aR12b、A3、R4的组合在各情况下对应于表A(A-1-A-448)中的一行。
表5
式(Id)的化合物，其中R2为氢，R3为氢，R17为4-F且在化合物中R1、-Y-A2-X1-、>CR12aR12b、A3、R4的组合在各情况下对应于表A(A-1-A-448)中的一行。
表6
式(Id)的化合物，其中R2为氢，R3为氢，R17为4-C1且在化合物中R1、-Y-A2-X1-、>CR12aR12b、A3、R4的组合在各情况下对应于表A (A-1-A-448)中的一行。
表7
式(Id)的化合物，其中R2为7-F，R3为氢，R17为氢且在化合物中R1、-Y-A2-X1-、>CR12aR12b、A3、R4的组合在各情况下对应于表A(A-1-A-448)中的一行。
表8
式(Id)的化合物，其中R2为7-F，R3为氢，R17为3-F且在化合物中R1、-Y-A2-X1-、>CR12aR12b、A3、R4的组合在各情况下对应于表A(A-1-A-448)中的一行。
表9
式(Id)的化合物，其中R2为7-F，R3为氢，R17为3-Cl且在化合物中R1、-Y-A2-X1-、>CR12aR12b、A3、R4的组合在各情况下对应于表A(A-1-A-448)中的一行。
表10
式(Id)的化合物，其中R2为7-F，R3为氢，R17为3-CF3且在化合物中R1、-Y-A2-X1-、>CR12aR12b、A3、R4的组合在各情况下对应于表A(A-1-A-448)中的一行。
表11
式(Id)的化合物，其中R2为7-F、R3为氢、R17为4-F且在化合物中R1、-Y-A2-X1-、>CR12aR12b、A3、R4的组合在各情况下对应于表A(A-1-A-448)中的一行。
表12
式(Id)的化合物，其中R2为7-F、R3为氢、R17为4-C1且在化合物中R1、-Y-A2-X1-、>CR12aR12b、A3、R4的组合在各情况下对应于表A(A-1-A-448)中的一行。
本发明的其它具体的化合物是表1-12所列举的式(Id)的各苯并氮杂环庚烯衍生物及其生理学上可耐受的盐，其中基团R1-S(O)2-Y-A2-X1-被基团-CN置换。
本发明的其它具体的化合物是在制备实施例中公开的苯并氮杂环庚烯衍生物及其生理学上可耐受的盐。这些对各制备实施例而言包括示例的化合物以及相应的游离碱和游离碱的任何其它生理学上可耐受的盐(如果示例的化合物为盐)或游离碱的任何生理学上可耐受的盐(如果示例的化合物为游离碱)。这些还包括所述化合物的明确或隐含公开的对映异构体、非对映异构体、互变异构体和任何其它异构体形式。
式(I)的化合物可通过本领域公知方法的类似方法制备。制备式(I)化合物的适合方法概括于以下方案。
方案1中描述的方法可用于得到通式3的苯并氮杂环庚烯前体，其中X1为-O-或-S-并且A3为任选取代的亚烷基(例如-CH2-)。
方案1：
如方案1所示，通式1的化合物容易经历烯胺烷基化，以得到烯胺2并随后水解得到通式3的化合物。
在方案1中，变量X2、X3、R5如本文限定，并且L1表示烷基取代基(例如Me、Et、Bn)。
方案1中描述的方法也可用于得到苯并氮杂环庚烯，其中X1为任选取代的亚烷基。在此情况下，L1为表示(或能够被转化为)所需的侧链R1-W-A1-Q-Y-A2-的基团。
或者，可按照方案2所述制备式3的化合物。
方案2：
如方案2所示，通式4的化合物容易经历烷基化，以得到通式5的化合物。转化为酰基氯并随后在路易斯酸(例如AlCl3)存在下与乙烯进行环闭合，得到化合物3(例如J.Het.Chem.，23(2)，343，1986和Bioorg.Med.Chem.Let，17(22)，6160，2007)。
在方案2中，变量X1、X2、X3、R5如本文限定，并且L1和L2为合适的保护基(例如L1Me、Et、Bn)。化合物3能够被进一步转化为通式(I)的化合物。
方案3中描述的方法可用于得到苯并氮杂环庚烯，其中X1为-O-或-S-，A3为任选取代的亚烷基(例如-CH2-)，Y为-NR9-，Q为-S(O)2。
方案3：
通式3的化合物容易经历缩合反应，以得到相应的E-和Z-肟4的混合物。可将肟转为甲苯磺酸酯，随后其经历贝克曼重排，得到通式5和6的内酰胺(例如Org.Lett.2，2373，2000)。或者，可在酸性条件下进行贝克曼重排，以将肟4直接转化为内酰胺5和6。可分离内酰胺5和6(例如快速色谱法)。内酰胺5可被转化为通式7的胺，使用LiAlH4 或其它众所周知的还原剂(BH3Me2S)。氨基用合适的保护基(例如L2=COOEt)保护，得到通式8的化合物。
在方案3中，变量R1、W、A1、R2、R3、R4、X2、X3、R5、R9、A2如本文限定并且L1和L2为合适的保护基(例如L1=Me、Et、Bn或tBuMe2Si；L2=COOtBu或COOEr)。
方案4中描述的方法可用于得到苯并氮杂环庚烯，其中X1为亚甲基，A2为键，Y为-NR9-，Q为-S(O)2。
方案4：
代替三氟甲磺酸盐18，可使用相应的溴化物、碘化物或九氟丁磺酸盐(nonaflate)以制备化合物19。
在方案4中，变量R1、W、A1、R2、R3、R4、X2、X3、R5、R9如本文限定，并且L1和L2为合适的保护基(例如L1=Me、Et、Bn或tBuMe2Si；L2=COOtBu或COOEt)。
方案5中描述的方法可用于得到苯并氮杂环庚烯，其中X1为任选取代的亚烷基，A2为任选取代的亚烷基或键，Y为-NR9-，Q为-S(O)2。
方案5：
代替三氟硼酸盐24，可使用相应的9-硼双环[3.3.1]壬-9-基衍生物以制备化合物25。
在方案5中，变量R1、W、A1、R2、R3、R4、X2、X3、R5、R9如本文限定，并且L2为合适的保护基(例如L2＝COOtBu或COOEt)。
方案6中描述的方法可用于得到苯并氮杂环庚烯，其中X为-NR11-，A2为任选取代的亚烷基，Y为-NR9-，Q为-S(O)2。
方案6：
在方案6中，变量R1、W、A1、R11、R2、R3、R4、X2、X3、R5、R9如本文限定，并且L2和L4为合适的保护基(例如L2、L4=COOtBu或COOEt)。
方案7中描述的方法可用于得到通式39的苯并氮杂环庚烯前体，其中X1为-O-或-S-且A3为-O-。
方案7：
如方案7所示，通式33的化合物容易经历烷基化，以得到通式34的 化合物。脱保护，得到通式35的化合物，其经由众所周知的酰胺偶联反应转化为相应的通式36的化合物(例如EDC、DMAP)。通式36的酰胺在Vilsmeier反应条件(例如POCl3、SOCl2、草酰氯；参见Chem.Ind.1973，870，Indian J.Chem.，Sect.B(37B)，1998，965和Advances in Organic Chemistry(9)，Pt.1，1976，225)下经历环化，成为式37的亚胺。还原通式37的亚胺(例如用NaBH4)容易得到通式38的相应的胺。游离胺用合适的保护基(例如L2=COOtBu)保护，得到通式39的化合物。如已在方案4-6中关于苯并氮杂环庚烯衍生物所描述，进行多个侧链的引入。
在方案7中，变量R2、R3、R4、X2、X3、R5如本文限定，L表示烷基取代基(例如Me、Et、Bn)并且L2为合适的保护基(例如L2=COOtBu或COOEt)。
方案7中描述的方法也可用于得到式(I)的苯并氮杂环庚烯衍生物，其中A3为-S-或NR16。
通过任选在有机溶剂(例如低级醇(如甲醇、乙醇或丙醇)、醚(如甲基叔丁基醚或异丙醚)、酮(如丙酮或甲基乙基酮)或酯(如乙酸乙酯))的溶液中混合游离碱与相应的酸，可以通常方式制备式(I)的苯并氮杂环庚烯衍生物的酸加成盐。
式(II)的苯并氮杂环庚烯衍生物：
其中L为氨基-保护基，Y为NR9，并且A2、X1、R2、A3、R3、R4、X2、X3、R5如本文限定，所述衍生物可用作制备GlyT1抑制剂的中间体，尤其是式(I)的那些。
合适的氨基-保护基是本领域众所周知的，例如描述于以下文献 中的那些：Protective Groups in Organic Chemistry，ed.J.F.W.McOmie，Plenum Press，1973；和T.W.Greene&P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley&Sons，1991。
依照一个具体的实施方案，L为任选取代的烷基羰基(例如叔丁基羰基)、任选取代的芳基羰基、任选取代的芳烷基羰基(例如苄基羰基)、任选取代的烷氧基羰基(例如甲氧基羰基或叔丁基氧基羰基)、任选取代的芳氧基羰基(例如苯氧基羰基)或任选取代的芳基烷氧基羰基。
式(I)的化合物能够抑制甘氨酸转运蛋白(特别是甘氨酸转运蛋白1(GlyT1))的活性。
通过在本领域已知的方法，可证明本发明的化合物抑制甘氨酸转运蛋白活性(特别是GlyT1活性)的效用。例如，可用表达人GlyTlc的重组hGlyTlc_5_CHO细胞测量通过式(I)化合物的甘氨酸摄取及其抑制(IC50)。
在式(I)的化合物中，在低浓度实现有效抑制的那些式(I)化合物是优选的。具体地讲，在IC50<1μMol的水平(更优选在IC50<0.5tMol的水平，特别优选在IC50<0.2μMol的水平，最优选在IC50<0.1tMol的水平)抑制甘氨酸转运蛋白1(GlyT1)的式(I)的化合物是优选的。
式(I)的化合物展现良好至适度的代谢稳定性。
可通过例如将某种化合物溶液与来自特定物种(例如大鼠、狗或人)的肝微粒体一起温育并测定该化合物在这些条件下的半衰期，来测定该化合物的代谢稳定性(RS Obach，Curr Opin Drug Discov Devel.2001，4，36-44)。就此而论，可自所观察到的更长半衰期而推定所述化合物的代谢稳定性得以改良。在人肝微粒体存在下的稳定性备受关注，这是因为其使得可能预测化合物在人肝脏中的代谢降解。因此，具有增加的代谢稳定性(在肝微粒体试验中测定)的化合物在肝脏中也可能降解得更缓慢。肝脏中的较慢代谢降解可导致化合物在体内具有更高和／或更长持续浓度(活性水平)，使得本发明化合物的消除半衰期增加。增加或／或更长持续活性水平可导致化合物在治疗性治疗中的活 性更好。此外，改良的代谢稳定性可导致口服给药后的生物利用度增加，因为化合物在肠中吸收之后，在肝脏中经历更少的代谢降解(所谓的首过效应)。增加的口服生物利用度可因增加的浓度(活性水平)的化合物而导致化合物在口服给药后的活性更好。
在式(I)的化合物中，对人肝微粒体展现良好至适度的代谢稳定性的那些是特别优选的。具体地讲，在mCl<1000μl／min／mg的水平(更优选在mCl<500μl／min／mg的水平，特别优选在mCl<100μ1／min／mg的水平，最优选在mCl<50tl／min／mg的水平)展现微粒体清除的式(I)的化合物是优选的。
因此，本发明的式(I)的化合物可用作药物。
因此，本发明还涉及包含惰性载体和式(I)的化合物的药物组合物。
本发明还涉及式(I)的化合物在制备用于抑制甘氨酸转运蛋白GlyT1的药物中的用途，和相应的抑制甘氨酸转运蛋白GlyT1的方法。
NMDA受体对宽范围的CNS过程是重要的，并且它在人或其它物种的多种疾病中的作用已有描述。GlyT1抑制剂减缓甘氨酸从突触去除，引起突触甘氨酸水平升高。这继而增加NMDA受体上甘氨酸结合部位的占有率，这使谷氨酸盐从突触前末梢释放后NMDA受体活化增加。因此，甘氨酸转运抑制剂，特别是甘氨酸转运蛋白GlyT1的抑制剂，已知可用于治疗多种神经和精神障碍。另外，甘氨酸A受体在人或其它物种的多种疾病中起作用。通过抑制甘氨酸转运而增加胞外甘氨酸浓度可提高甘氨酸A受体的活性。因此，甘氨酸转运抑制剂，特别是甘氨酸转运蛋白GlyT1的抑制剂，可用于治疗多种神经和精神障碍。
因此，本发明进一步涉及式(I)的化合物在制备用于治疗神经或精神障碍的药物中的用途，和相应的治疗所述障碍的方法。
依照一个具体的实施方案，所述障碍与甘氨酸能或谷氨酸能神经传递功能异常相关。
依照另一个具体的实施方案，所述障碍为以下病况或疾病的一种或多种：精神分裂症或精神障碍，包括精神分裂症(妄想型、紊乱型、紧张型或未分化型)、精神分裂症样障碍、分裂情感障碍、妄想障碍、短时精神障碍、分享型(shared)精神障碍、由一般医疗状况导致的精神障碍和药物诱导精神障碍(包括精神分裂症和其它精神病的阳性和阴性症状)；认知障碍，包括痴呆(与阿尔茨海默病、局部缺血、多发性梗塞痴呆、创伤、血管问题或中风、HIV病、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、皮克病、克雅氏病、围产期缺氧、其它一般医疗状况或药物滥用相关)；精神错乱、健忘障碍或认知减退，包括年龄相关的认知减退；焦虑障碍，包括急性应激障碍、广场恐怖症、广泛性焦虑障碍、强迫障碍、惊恐发作、惊恐障碍、创伤后应激障碍、分离焦虑障碍、社交恐惧症、特异恐惧症、药物诱导的焦虑障碍和由于一般医疗状况导致的焦虑；药物相关障碍和成瘾行为(包括药物诱导的精神错乱、持久性痴呆、持久性健忘障碍、精神障碍或焦虑障碍；药物(包括酒精、苯丙胺、大麻、可卡因、致幻剂、吸入剂、尼古丁、阿片类、苯环利定、镇静剂、催眠药或抗焦虑药)的耐药、依赖或戒断)；肥胖症、神经性贪食症和强迫进食障碍；双相性精神障碍、心境障碍，包括抑郁障碍；抑郁(包括单相抑郁、季节性抑郁和产后抑郁)、经前综合征(PMS)和经前烦躁障碍(PDD)、由一般医疗状况导致的心境障碍和药物诱导的心境障碍；学习障碍、广泛性发育障碍(包括孤独症)、注意力缺陷障碍(包括注意力缺陷多动症(ADHD)和品行障碍；运动障碍，包括运动不能和运动不能强直综合征(包括帕金森病、药物诱导的帕金森病、脑炎后帕金森病、进行性核上性麻痹、多系统萎缩、皮质基底退化、帕金森病-ALS痴呆复合症和基底神经节钙化)、药物诱导的帕金森病(如安定药诱导的帕金森病、安定药恶性综合征、安定药诱导的急性张力障碍、安定药诱导的急性静坐不能、安定药诱导的迟发性运动障碍和药物诱导的姿势性震颤)、吉累斯德拉图雷特氏综合征(Gilles de la Tourette′s syndrome)、癫痫、肌肉痉挛和与肌肉痉挛状态或无力相关的障碍(包 括震颤)；运动障碍[包括震颤(如休息性震颤、姿势性震颤和意向震颤)、舞蹈病（如西登哈姆舞蹈病、亨廷顿舞蹈病、良性遗传性舞蹈病、神经棘红细胞增多症、症状性舞蹈病、药物诱导的舞蹈病和偏身抽搐)、肌阵挛(包括全身性肌阵挛和局灶性肌阵挛)、抽搐(包括单纯性抽搐、复杂性抽搐和症状性抽搐)和张力障碍(包括全身性张力障碍，如特发性张力障碍、药物诱导的张力障碍、症状性张力障碍和突发性张力障碍以及局灶性张力障碍(如睑痉挛、口下颌张力障碍、痉挛性张力障碍和痉挛性斜颈、轴性张力障碍、书写者张力痉挛(dystonic Writer′s cramp)以及偏瘫性张力障碍)]；尿失禁；神经元损伤，包括眼损伤、视网膜病或眼黄斑变性、耳鸣、听力损害和听力丧失及脑水肿；呕吐；和睡眠障碍，包括失眠和发作性睡病。
依照另一个具体的实施方案，所述障碍为疼痛，特别是慢性疼痛，尤其是神经性疼痛。
可将疼痛分为急性疼痛和慢性疼痛。急性疼痛和慢性疼痛在它们的病因学、病理生理学、诊断和治疗上不同。
急性疼痛在组织损伤后发生，为自限性，它作为进行中的组织损伤的警告，并且在组织修复后通常消退。除了轻度焦虑外，有与急性疼痛相关的最低限度心理症状。急性疼痛本质上为伤害感受性，并且在A-δ和C-多觉型疼痛感受器的化学、机械和热刺激后发生。
另一方面，慢性疼痛没有保护性生物功能。它本身就是疾病，而不是组织损伤的症状。慢性疼痛是持续性的，并且不为自限性，可持续数年，或许在初始损伤数十年后。慢性疼痛可能难以用多种治疗方案治疗。与慢性疼痛相关的心理症状包括慢性焦虑、恐惧、抑郁、失眠和社交障碍。慢性非恶性疼痛本质上主要是神经性疼痛，并且包括对末梢或中枢神经系统的损伤。
急性疼痛和慢性疼痛由不同的神经-生理过程引起，因此，倾向于响应不同类型的治疗。急性疼痛可以为躯体或内脏性质。躯体疼痛倾向为非常局部化的持续疼痛，并且描述为锐痛(sharp)、酸痛(aching)、 跳痛(throbbing)或咬痛(gnawing)。另一方面，内脏疼痛倾向为在分布上为模糊的、在性质上为突发的，并且在性质上通常描述为深部痛(deep)、酸痛(aching)、挤痛(squeezing)或绞痛(colicky)。急性疼痛的实例包括术后疼痛、与创伤有关的疼痛和关节炎的疼痛。急性疼痛通常响应于用阿片类或非甾类抗炎药治疗。
与急性疼痛对比，慢性疼痛被描述为灼痛、触电痛、刺痛和射痛性质。它可以呈现连续性或突发性。慢性疼痛的标志是慢性异常性疼痛和痛觉过敏。异常性疼痛是由一般不引起疼痛反应的刺激（如轻触)产生的疼痛。痛觉过敏是对一般疼痛刺激的敏感性增加。原发性痛觉过敏直接发生在伤害区域内。继发性痛觉过敏发生在伤害周围的未损伤区域内。慢性疼痛的实例包括复杂区域疼痛综合征、由周围神经病造成的疼痛、术后疼痛、慢性疲劳综合征疼痛、紧张型头痛、由机械神经损伤造成的疼痛和与疾病(例如癌症、代谢疾病、亲神经性病毒病、神经毒性、炎症、多发性硬化)相关的剧烈疼痛或起因于应激或抑郁病或与它们相关的任何疼痛。
虽然阿片类廉价且有效，但其使用产生严重和潜在威胁生命的副作用，最值得注意的是呼吸抑制和肌肉强直。另外，能够给予的阿片类的剂量受恶心、呕吐、便秘、瘙痒和尿潴留限制，通常导致患者选择接收亚最佳的疼痛控制，而不是忍受这些痛苦的副作用。另外，这些副作用通常导致患者需要延长住院治疗。阿片类为高度成瘾性，并且在很多地区为计划药物(scheduled drugs)。
式(I)的化合物特别可用于治疗精神分裂症、双相性精神障碍、抑郁(包括单相性抑郁、季节性抑郁和产后抑郁)、经前综合征(PMS)和经前烦躁障碍(PDD)、学习障碍、广泛性发育障碍(包括孤独症)、注意力缺陷障碍(包括注意力缺陷／多动症)、抽搐障碍(包括图雷特障碍)、焦虑障碍(包括恐惧症和创伤后应激障碍)、与痴呆相关的认知障碍、AIDS痴呆、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、痉挛状态、肌阵挛、肌痉挛、耳鸣、听力损伤和听力丧失(具有特别重要性)。
特定的认知障碍为痴呆、精神错乱、健忘障碍和认知减退(包括年龄相关的认知减退)。
特定的焦虑症为广泛性焦虑障碍、强迫障碍和惊恐发作。
特定的精神分裂症或精神病病理学为妄想型、紊乱型、紧张型或未分化型精神分裂症和药物诱导的精神障碍。
可用式(I)的化合物治疗的特定的神经障碍特别包括认知障碍，例如痴呆、认知减退、注意力缺陷多动症。
可用式(I)的化合物治疗的特定的精神障碍特别包括焦虑障碍、心境障碍(例如抑郁)或双相性精神障碍、精神分裂症、精神障碍。
在治疗的情况下，根据本发明使用式(I)的化合物包括一种方法。在此方法中，给予要治疗的个体(优选哺乳动物，特别是人)有效量的一种或多种式(I)的化合物，化合物一般根据药物和兽医实践来配制。是否显示需要这样的治疗和采取何种形式依赖于个体情况并取决于医学评估(诊断)，这考虑到存在的病征、症状和／或功能障碍，产生特定病征、症状和／或功能障碍的风险和其它因素。
通常，治疗通过单一或重复每日给药进行，适当时一起给药，或者与其它药物或含药物的制剂交替给药。
本发明还涉及用于治疗个体(优选哺乳动物，特别是人)的药物组合物的制备。因此，式(I)的化合物通常以药物组合物形式给予，所述药物组合物包含惰性载体(例如，药学上可接受的赋形剂)以及至少一种本发明的化合物和其它药物(适当时)。这些组合物可例如经口服、直肠、透皮、皮下、静脉内、肌内或鼻内给予。
适合的药物制剂的实例为固体药物剂型，例如散剂、颗粒剂、片剂、特别是薄膜片剂、锭剂、小药囊、扁囊剂、糖衣片剂、胶囊剂(例如硬质明胶胶囊和软质明胶胶囊)、栓剂或阴道药物剂型；半固体药物剂型，例如软膏剂、乳膏剂、水凝胶、糊剂或药膏；以及液体药物剂型，例如溶液剂、乳剂(特别是水包油型乳剂)、混悬剂(例如，洗剂)、注射制剂和输注制剂以及滴眼剂和滴耳剂。植入释放装置也可用于给 予本发明的抑制剂。另外，也可使用脂质体或微球体。
在生产组合物时，本发明的化合物任选与一种或多种载体(赋形剂)混合或稀释。载体(赋形剂)可以为固体、半固体或液体材料，这些材料作为活性化合物的溶媒、载体或介质。
适合的载体(赋形剂)列于专门的医学专著中。另外，制剂可包含药学上可接受的辅助物质，例如润湿剂；乳化剂和助悬剂；防腐剂；抗氧化剂；抗刺激剂；螯合剂；包衣助剂；乳化稳定剂；成膜剂；成凝胶剂；气味掩蔽剂；矫味剂；树脂；水胶体；溶剂；增溶剂；中和剂；扩散促进剂；色素；季铵化合物；加脂剂和过脂剂(overfatting agents；用于软膏、乳膏剂或油剂的原料；硅酮衍生物；扩散助剂；稳定剂)；杀菌剂；栓剂基质；片剂助剂，例如粘合剂、填料、助流剂、崩解剂或包衣料；推进剂；干燥剂；遮光剂；增稠剂；蜡；增塑剂和白色矿物油。在此方面，制剂基于专门知识，其描述于例如Fiedler，H.P.，Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie，Kosmetik und angrenzende Gebiete[药剂学、化妆品及相关领域辅助物质百科全书]，第四版，Aulendorf=ECV-Editio-Cantor-Verlag，1996。
式(I)的化合物也可适用于与其它治疗剂组合。
因此，本发明也提供：
i)包含式(1)的化合物与一种或多种其它治疗剂的组合；
ii)包含以上i)中限定的组合产品和至少一种载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物；
iii)以上i)中限定的组合在制备用于治疗或预防本文限定的障碍、疾病或病况的药物中的用途；
iv)用于治疗或预防本文限定的障碍、疾病或病况的以上i)中限定的组合；
v)用于治疗本文限定的障碍、疾病或病况的药盒(kit-of-parts)，所述药盒包括含有式(I)的化合物的第一剂型和一种或多种其它剂型，其它剂型分别包含用于同时治疗给药的一种或多种其它治疗剂，
vi)用于治疗的以上i)中限定的组合；
vii)治疗或预防本文限定的障碍、疾病或病况的方法，所述方法包括给予有效量的以上i)中限定的组合；
viii)用于治疗或预防本文限定的障碍、疾病或病况的以上i)中限定的组合。
本发明的组合治疗可辅助给药。辅助给药是指以单独药物组合物或装置形式相连或重叠给予各组分。本领域技术人员及本文一般将两种或更多种治疗剂治疗给药的这种方案称为辅助治疗给药，也称为附加治疗给药。其中患者接受式(I)的化合物和至少一种其他治疗剂的单独但相连或重叠治疗给药的任何和所有治疗方案在本发明的范围内。在本文所述的辅助治疗给药的一个实施方案中，患者一般在一种或多种组分的治疗给药达一段时间后稳定，然后接受另一种组分的给药。
本发明的组合治疗也可同时给予。同时给药是指这样的治疗方案，其中各个组分一起给予，以包含或含有两种组分的单一药物组合物或装置的形式，或者作为分离的组合物或装置(各包含组分之一，同时给予)。用于同时组合的分离的各个组分的这种组合可以药盒形式提供。
在一个进一步的方面，本发明提供一种治疗精神障碍的方法，即通过将式(I)化合物辅助治疗性给予接受至少一种抗精神病药的治疗性给药的患者。在一个进一步的方面，本发明提供式(I)化合物在制备用于治疗接受至少一种抗精神病药的治疗性给药的患者的精神障碍的供辅助治疗性给药的药物中的用途。本发明还提供用于治疗接受至少一种抗精神病药的治疗性给药的患者的精神障碍的供辅助治疗性给药的式(I)化合物。
在一个进一步的方面，本发明提供一种治疗精神障碍的方法，即通过将至少一种抗精神病药辅助治疗性给予接受式(I)化合物的治疗性给药的患者。在一个进一步的方面，本发明提供至少一种抗精神病药在制备用于治疗接受式(I)化合物的治疗性给药的患者的精神障碍 的供辅助治疗性给药的药物中的用途。本发明还提供用于辅助治疗性给药的至少一种抗精神病药，用于治疗接受式(I)化合物的治疗性给药的患者的精神障碍。
在一个进一步的方面，本发明提供一种治疗精神障碍的方法，即通过同时治疗性给予式(I)化合物和至少一种抗精神病药的组合。本发明还提供式(I)化合物和至少一种抗精神病药的组合在制备用于治疗精神障碍的供同时治疗性给药的药物中的用途。本发明还提供用于治疗精神障碍的供同时治疗性给药的式(I)化合物和至少一种抗精神病药的组合。本发明还提供式(I)化合物在制备用于治疗精神障碍的供与至少一种抗精神病药同时治疗性给药的药物中的用途。本发明还提供用于与至少一种抗精神病药同时治疗性给药的式(I)化合物，用于治疗精神障碍。本发明还提供至少一种抗精神病药在制备用于治疗精神障碍的供与式(I)化合物同时治疗性给药的药物中的用途。本发明还提供用于与式(I)化合物同时治疗性给药的至少一种抗精神病药，用于治疗精神障碍。
在进一步的方面，本发明提供治疗精神障碍的方法，即通过同时治疗性给予含式(I)化合物和至少一种心境稳定药或抗躁狂药的药物组合物，包含式(I)化合物和至少一种心境稳定药或抗躁狂药的药物组合物；包含式(I)化合物和至少一种心境稳定药或抗躁狂药的药物组合物在制备用于治疗精神障碍的药物中的用途；以及用于治疗精神障碍的包含式(I)化合物和至少一种心境稳定药或抗躁狂药的药物组合物。
抗精神病药物既包括典型的抗精神病药物又包括非典型的抗精神病药物。可用于本发明的抗精神病药物的实例包括但不限于：丁酰苯类(butyrophenones)，例如氟哌啶醇(haloperidol)、匹莫齐特(pimozide)和氟哌利多(droperidol)；吩噻嗪类(phenothiazines)，例如氯丙嗪(chlorpromazine)、硫利哒嗪(thioridazine)、美索哒嗪(mesoridazine)、三氟拉嗪(trifluoperazine)、奋乃静(perphenazine)、氟奋乃静(fluphenazine)、thiflupromazine、丙氯拉嗪(prochlorperazine)和醋奋乃静 (acetophenazine)；噻吨类(thioxanthenes)，例如氨砜噻吨(thiothixene)和氯普噻吨(chlorprothixene)；噻吩并苯并二氮杂环庚烯类(thienobenzodiazepines)；二苯并二氮杂环庚烯类(dibenzodiazepines)；苯并异噁唑类(benzisoxazoles)；二苯并硫氮杂环庚烯类(dibenzothiazepines)；咪唑啉酮类(imidazolidinones)；苯并异噻唑基哌嗪类(benziso-thiazolyl-piperazines)；三嗪(triazine)，例如拉莫三嗪(lamotrigine)；二苯并氧氮杂
类(dibenzoxazepines)，例如洛沙平(loxapine)；二氢吲哚酮(dihydroindolones)，例如吗茚酮(molindone)；阿立哌唑(aripiprazole)；及其具有抗精神病活性的衍生物。
精选的抗精神病药物的商品名及供应商的实例如下：氯氮平(clozapine)(商品名为
可得自Mylan，Zenith Goldline，UDL，Novartis)；奥氮平(olanzapine)(商品名为
可得自Lilly)；齐拉西酮(ziprasidone)(商品名为
可得自Pfizer)；利培酮(risperidone)(商品名为
可得自Janssen)；富马酸喹硫平(quetiapine fumarate)(商品名为
可得自AstraZeneca)；氟哌啶醇(haloperidol)(商品名为
可得自Ortho-McNeil)；氯丙嗪(chlorpromazine)(商品名为
可得自SmithKline Beecham(GSK))；氟奋乃静(fluphenazine)(商品名为 
可得自Apothecon，Copley，Schering，Teva，和American Pharmaceutical Partners，Pasadena)；替沃噻吨(thiothixene)(商品名为 可得自Pfizer)；三氟拉嗪(trifluoperazine)(10-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙基]-2-(三氟甲基)吩噻嗪二盐酸盐，商品名为 
可得自Smith Klein Beckman)；奋乃静(perphenazine)(商品名为
可得自Schering)；硫利哒嗪(thioridazine)(商品名为
可得自Novartis，Roxane，HiTech，Teva，和Alpharma)；吗茚酮(molindone)(商品名为
可得自Endo)；和洛沙平(loxapine)(商品名为LOXITANE(D；可得自Watson)。此外，可以使用苯哌利多(benperidol)
培拉嗪(perazine) 
或美哌隆(melperone)
其它的抗精神病药物包括丙嗪(promazine)(可以以商品名
获得)、三氟丙嗪(triflurpromazine)(可以以商品名获得)、氯普噻吨(chlorprothixene)(可以以商品名
获得)、氟哌利多(droperidol)(可以以商品名获得)、醋奋乃静(acetophenazine)(可以以商品名
获得)、丙氯拉嗪(prochlorperazine)(可以以商品名获得)、左美丙嗪(methotrimeprazine)(可以以商品名
获得)、哌泊噻嗪(pipotiazine)(可以以商品名
获得)、齐拉西酮(ziprasidone)和hoperidone。
在一个进一步的方面，本发明提供一种治疗神经变性病症例如阿尔茨海默病的方法，即通过将式(I)化合物辅助治疗性给予接受至少一种适合于治疗神经变性病症例如阿尔茨海默病的药物的治疗性给药的患者。在一个进一步的方面，本发明提供式(I)化合物在制备用于治疗患者的神经变性病症例如阿尔茨海默病的供辅助治疗性给药的药物中的用途，所述患者接受至少一种适合于治疗神经变性病症例如阿尔茨海默病的药物的治疗性给药。本发明还提供用于辅助治疗性给药的式(I)化合物，其用于治疗患者的神经变性病症例如阿尔茨海默病，所述患者接受至少一种适合于治疗神经变性病症例如阿尔茨海默病的药物的治疗性给药。
在一个进一步的方面，本发明提供一种治疗神经变性病症例如阿尔茨海默病的方法，即通过将至少一种适合于治疗神经变性病症例如阿尔茨海默病的药物辅助治疗性给予接受式(I)化合物的治疗性给药的患者。在一个进一步的方面，本发明提供至少一种适合于治疗神经变性病症例如阿尔茨海默病的药物在制备用于治疗患者的神经变性病症例如阿尔茨海默病的供辅助治疗性给药的药物中的用途，所述患者接受式(I)化合物的治疗性给药。本发明还提供供辅助治疗性给药的至少一种适合于治疗神经变性病症例如阿尔茨海默病的药物，用于治 疗患者的神经变性病症例如阿尔茨海默病，所述患者接受式(I)化合物的治疗性给药。
在一个进一步的方面，本发明提供一种治疗神经变性病症例如阿尔茨海默病的方法，即通过同时治疗性给予式(I)化合物与至少一种适合于治疗神经变性病症例如阿尔茨海默病的药物的组合。本发明还提供式(I)化合物和至少一种适合于治疗神经变性病症例如阿尔茨海默病的药物的组合在制备用于治疗神经变性病症例如阿尔茨海默病的供同时治疗性给药的药物中的用途。本发明还提供供同时治疗性给药的式(I)化合物和至少一种适合于治疗神经变性病症例如阿尔茨海默病的药物的组合，用于治疗神经变性病症例如阿尔茨海默病。本发明还提供式(I)化合物在制备用于治疗神经变性病症例如阿尔茨海默病的药物中的用途，所述式(I)化合物与至少一种适合于治疗神经变性病症例如阿尔茨海默病的药物同时治疗性给药。本发明还提供用于与至少一种适合于治疗神经变性病症例如阿尔茨海默病的药物同时治疗性给药的式(I)化合物，用于治疗神经变性病症例如阿尔茨海默病。本发明还提供至少一种适合于治疗神经变性病症例如阿尔茨海默病的药物在制备用于治疗神经变性病症例如阿尔茨海默病的药物中的用途，所述至少一种适合于治疗神经变性病症例如阿尔茨海默病的药物与式(I)化合物同时治疗性给药。本发明还提供用于与式(I)化合物同时治疗性给药的至少一种适合于治疗神经变性病症例如阿尔茨海默病的药物，用于治疗神经变性病症例如阿尔茨海默病。
可用于本发明的适合于治疗神经变性病症例如阿尔茨海默病的药物实例包括但不限于胆碱酯酶抑制剂，靶向以下的药物：烟碱性或毒蕈碱性乙酰胆碱受体、NMDA受体、淀粉状蛋白形成、线粒体功能障碍、疾病相关需钙蛋白酶活性、神经炎症(neuroinflamation)、肿瘤坏死因子受体、NF-κB、过氧化物酶体增殖物激活受体γ、脱脂载脂蛋白(Apolipoprotein)E变异体4(ApoE4)、HPA轴的疾病相关增加、癫痫性放电(epileptic discharge)、血管功能障碍、血管风险因子和氧化应 激。
可与本发明化合物联用的合适的胆碱酯酶抑制剂包括例如他克林(tacrine)、多奈哌齐(donepezil)、加兰他敏(galantamine)和利凡斯的明(rivastigmine)。
可与本发明化合物联用的合适的靶向NMDA受体的药物包括例如美金刚(memantine)。
可与本发明化合物联用的合适的影响HPA轴活性增加的药物包括例如CRFl拮抗剂或Vlb拮抗剂。
因此，在进一步的方面，本发明提供一种治疗疼痛的方法，即通过将式(I)化合物辅助治疗性给予接受至少一种适合于治疗疼痛的药物的治疗性给药的患者。在一个进一步的方面，本发明提供式(I)化合物在制备用于治疗患者的疼痛的供辅助治疗性给药的药物中的用途，所述患者接受至少一种适合于治疗疼痛的药物的治疗性给药。本发明还提供用于辅助治疗性给药的式(I)化合物，用于治疗接受至少一种适合于治疗疼痛的药物的治疗性给药的患者的疼痛。
在一个进一步的方面，本发明提供一种治疗疼痛的方法，即通过将至少一种适合于治疗疼痛的药物辅助治疗性给予接受式(I)化合物治疗性给药的患者。在一个进一步的方面，本发明提供至少一种适合于治疗疼痛的药物在制备用于治疗接受式(I)化合物治疗性给药的患者的疼痛、供辅助治疗性给药的药物中的用途。本发明还提供供辅助治疗性给药的至少一种适合于治疗疼痛的药物，用于治疗接受式(I)化合物治疗性给药的患者的疼痛。
在一个进一步的方面，本发明提供一种治疗疼痛的方法，即通过同时治疗性给予式(I)化合物与至少一种适合于治疗疼痛的药物的组合。本发明还提供式(I)化合物和至少一种适合于治疗疼痛的药物的组合在制备用于治疗疼痛的供同时治疗性给药的药物中的用途。本发明还提供用于治疗疼痛的供同时治疗性给药的式(I)化合物和至少一种适合于治疗疼痛的药物的组合。本发明还提供式(I)化合物与至少一种 适合于治疗疼痛的药物在制备治疗疼痛的供同时治疗性给药的药物中的用途。本发明还提供用于与至少一种适合于治疗疼痛的药物同时治疗性给药的式(I)化合物，用于治疗疼痛。本发明还提供至少一种适合于治疗疼痛的药物在制备治疗疼痛中与式(I)化合物同时治疗性给药的药物中的用途。本发明还提供与式(I)化合物同时治疗性给药用于治疗疼痛的至少一种适合于治疗疼痛的药物。
可用于本发明的适合于治疗疼痛的药物的实例包括但不限于：NSAID(非甾类抗炎药(Nonsteroidal Antiinflammatory Drug))、抗惊厥药例如卡马西平(carbamazepine)和加巴喷丁(gabapentin)、钠通道阻断药、抗抑郁药、大麻素类药和局部麻醉药。
与本发明化合物联用的合适药物包括例如塞来考昔(celecoxib)、艾托考昔(etoricoxib)、芦米考昔(lumiracoxib)、对乙酰氨基酚(paracetamol)、曲马多(tramadol)、美沙酮(methadone)、文拉法辛(venlafaxine)、丙米嗪(imipramine)、度洛西汀(duloxetine)、安非他酮(bupropion)、加巴喷丁(gabapentin)、普瑞巴林(pregabalin)、拉莫三嗪(lamotrigine)、芬太尼(fentanyl)、帕瑞考昔(parecoxib)、奈福泮(nefopam)、瑞芬太尼(reinifentanil)、哌替啶(pethidine)、双氯芬酸(diclofenac)、罗非考昔(rofecoxib)、纳布啡(nalbuphine)、舒芬太尼(sufentanil)、哌替啶(pethidine)、二醋吗啡(diamorphine)和布托啡诺(butorphanol)。
本领域技术人员将认识到，本发明的化合物可有利地与一种或多种其它治疗剂联合使用，所述其它治疗剂为例如抗抑郁药，例如5HT3拮抗剂、5-羟色胺激动剂、NK-1拮抗剂、选择性5-羟色胺重摄取抑制剂(SSRI)、去甲肾上腺素重摄取抑制剂(SNRI)、三环类抗抑郁药、多巴胺能抗抑郁药、H3拮抗剂、5HT1A拮抗剂、5HT1B拮抗剂、5HT1D拮抗剂、D1激动剂、M1激动剂和／或抗惊厥药，以及认知增强药。
可与本发明化合物联用的合适的5HT3拮抗剂包括例如昂丹司琼(ondansetron)、格拉司琼(granisetron)、甲氧氯普胺(metoclopramide)。
可与本发明化合物联用的合适的5-羟色胺激动剂包括舒马曲坦(sumatriptan)、萝芙辛(rauwolscine)、育亨宾(yohimbine)、甲氧氯普胺(metoclopramide)。
可与本发明化合物联用的合适的SSRI包括氟西汀(fluoxetine)、西酞普兰(citalopram)、非莫西汀(femoxetine)、氟伏沙明(fluvoxamine)、帕罗西汀(paroxetine)、吲达品(indalpine)、舍曲林(sertraline)、齐美定(zimeldine)。
可与本发明化合物联用的合适的SNRI包括文拉法辛(venlafaxine)和瑞波西汀(reboxetine)。
可与本发明化合物联用的合适的三环类抗抑郁药包括丙米嗪(imipramine)、阿米替林(amitriptiline)、chlomipramine和去甲替林(nortriptiline)。
可与本发明化合物联用的合适的多巴胺能抗抑郁药包括安非他酮(bupropion)和氨奈普汀(amineptine)。
可与本发明化合物联用的合适的抗惊厥药包括例如双丙戊酸(divalproex)、卡马西平(carbamazepine)和地西泮(diazepam)。
下面的实施例用于解释本发明而不对本发明构成限制。
化合物用质谱法表征，一般通过HPLC-MS以快速梯度记录在C18-材料上(电喷雾-电离(ESI)模式)。
制备实施例
实施例1(用于参考的目的)：1-苄基-8-甲氧基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂环庚烯
1.1 1-苄基-7-甲氧基-3,4-二氢萘-2(1H)-酮肟
向4.47mmol1-苄基-7-甲氧基-3,4-二氢萘-2(1H)-酮在15ml乙醇中的溶液中加入5.59mmol羟胺盐酸盐(溶解于3ml水中)。溶液在65℃搅拌1.5小时。将混合物冷却至室温并浓缩。将残余物溶解于甲基叔丁基醚并用水(2x)洗涤，经MgSO4干燥并过滤。蒸发溶剂，得到1.29g1-苄基-7-甲氧基-3,4-二氢萘-2(1H)-酮肟(E-和Z-异构体的混合物，100％)。
ESI-MS[M+H+]=282 C18H19NO2的计算值=281
1.2 1-苄基-8-甲氧基-4,5-二氢-1H-苯并[c]氮杂环庚烯-3(2H)-酮
向8.46mmol对甲苯磺酰氯、8.4mmol三乙胺和0.16mmol二甲氨基吡啶在5ml二氯甲烷中的溶液中加入945mg1-苄基-7-甲氧基-3,4-二氢萘-2(1H)-酮肟在5ml二氯甲烷中的溶液。将溶液在室温搅拌过夜。混合物用二氯甲烷稀释并用水和饱和NaHCO3溶液洗涤。合并的有机层经MgSO4干燥并过滤。蒸发溶剂，得到1.9g粗物质，通过快速色谱法将其纯化，得到637mg所需的异构体1-苄基-8-甲氧基-4，5- 二氢-1H-苯并[c]氮杂环庚烯-3(2H)-酮(67％)和248mg其区域异构体1-苄基-8-甲氧基-4,5-二氢-1H-苯并[d]氮杂环庚烯-2(3H)-酮(26％)。
ESI-MS[M+H+]＝282 C18H19NO2的计算值=281
1.3 1-苄基-8-甲氧基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂环庚烯
在氮气气氛下，向2.17mmol1-苄基-8-甲氧基-4,5-二氢-1H-苯并[c]氮杂环庚烯-3(2H)-酮在四氢呋喃中的溶液中加入在四氢呋喃中的3.25mmol氢化铝锂(1M溶液)。将溶液加热至回流并搅拌1.5小时。将混合物冷却至室温并小心地加入水(1ml)。浓缩混合物并将残余物溶解于乙酸乙酯中。有机相用酸化水(用1M HCl酸化，4x)萃取。向合并的水相中加入NaOH(50％)至碱性并加入乙酸乙酯。悬液经硅藻土过滤。残余物用水和乙酸乙酯洗涤。分离各相，水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机层经MgSO4干燥并过滤。蒸发溶剂，得到439mg粗物质，通过快速色谱法将其纯化，得到399mg1-苄基-8-甲氧基-2,3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂环庚烯(69％)。
ESl-MS[M+H+]＝268 C18H21NO的计算值=267
实施例2：N-(2-(1-苄基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂环庚烯-8-基氧基)乙基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺
2.1 1-苄基-8-甲氧基-4,5-二氢-1H-苯并[c]氮杂环庚烯-2(3H)-甲酸乙酯
在氮气气氛下，向0.97mmol1-苄基-8-甲氧基-2,3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂环庚烯在10ml二氯甲烷中的溶液中加入1.17mmol二甲基氨基吡啶和1.12mmol氯甲酸乙酯，并在室温将混合物搅拌1小时。混合物用二氯甲烷稀释并用饱和NH4Cl溶液和盐水洗涤。合并的有机层经MgSO4干燥并过滤。蒸发溶剂，得到248mg1-苄基-8-甲氧基-2,3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂环庚烯(75％)。
ESI-MS[M+H+]＝340 C21H25NO3的计算值=339
2.2 1-苄基-8-羟基-4,5-二氢-1H-苯并[c]氮杂环庚烯-2(3H)-甲酸乙酯
在0℃，在氮气气氛下，向0.73mmol1-苄基-8-甲氧基-2,3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂环庚烯在7ml二氯亚甲基中的溶液中加入2.20mmol三溴化硼(在二氯甲烷中的1M溶液)并搅拌2小时。向混合物中加入饱和NaHCO3溶液。分离各相，水相用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用水洗涤，经MgSO4干燥并过滤。蒸发溶剂，得到242mg11-苄基-8-羟基-4,5-二氢-1H-苯并[c]氮杂环庚烯-2(3H)-甲酸酯(100％)。
ESI-MS[M+H+]＝326 C20H23NO3的计算值=325
2.3 2-(1-苄基-2,3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂环庚烯-8-基氧基)乙基氨基甲酸乙酯
在室温，在氮气气氛下，向1.88mmol氢化钠(60％在矿物油中)在2ml二甲基乙酰胺中的悬浮液中加入0.74mmol11-苄基-8-羟基-4,5-二氢-1H-苯并[c]氮杂环庚烯-2(3H)-甲酸酯在5ml二甲基乙酰胺中的溶液中并搅拌1小时。然后，加入2.23mmol2-溴乙基氨基甲酸叔丁酯在1ml二甲基乙酰胺中的溶液并将混合物在室温搅拌2天。加入1.88mmol氢化钠，然后加入在1ml二甲基乙酰胺中的2.23mmol2-溴乙基氨基甲酸叔丁酯。将混合物在室温再搅拌4天。加入1.88mmol氢化钠，然后加入在1ml二甲基乙酰胺中的2.23mmol2-溴乙基氨基甲酸叔丁酯。将混合物在室温再搅拌2天。将混合物倒入水上并用乙醚(3x)萃取。合并的有机层用水洗涤，经MgSO4干燥并过滤。蒸发溶剂，得到1.17g mg粗物质，通过快速色谱法将其纯化，得到359mg2-(1-苄基-2,3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂环庚烯-g-基氧基)乙基氨基甲酸乙酯(100％)。
ESI-MS[M+-Boc]＝369 C27H36N2O5的计算值＝468
2.4 8-(2-氨基乙氧基)-1-苄基-4,5-二氢-1H-苯并[c]氮杂环庚烯-2(3H)-甲酸乙酯。
向0.46mmol2-(1-苄基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂环庚烯-8-基氧基)乙基氨基甲酸乙酯在3ml二氯甲烷中的溶液中加入4.57mmolHCl在异丙醇中的5-6N溶液。将混合物在室温搅拌过夜。将混合物 加热至40℃并再搅拌2小时。蒸发溶剂，得到151mg粗制的氯化2-(1-苄基-2-(乙氧基羰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂环庚烯-8-基氧基)乙铵(82％)。
ESI-MS[M++H]＝369 C22H28N2O3的计算值=368
2.5 1-苄基-8-(2-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺基)乙氧基)-4,5-二氢-1H-苯并[c]氮杂环庚烯-2(3H)-甲酸乙酯
向0.12mmol氯化2-(1-苄基-2-(乙氧基羰基)-2,3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂环庚烯-8-基氧基)乙铵在3ml二氯甲烷中的溶液中加入0.33mmol二甲氨基吡啶和0.17mmol1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰氯。将混合物在室温搅拌过夜。该混合物用乙酸乙酯稀释并用NH4C1溶液(2x)、水(1x)和盐水(1x)洗涤。有机层经MgSO4干燥并过滤。蒸发溶剂，得到66mg粗物质，通过快速色谱法将其纯化，得到60mg1-苄基-8-(2-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺基)乙氧基)-4,5-二氢-1H-苯并[c]氮杂环庚烯-2(3H)-甲酸乙酯(95％)。
ESI-MS[M+H+]＝513 C26H32N4O5S的计算值=512
2.6 N-(2-(1-苄基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂环庚烯-8-基氧基)乙基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺
使0.11mmol1-苄基-8-(2-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺基)乙氧基)-4,5-二氢-1H-苯并[c]氮杂环庚烯-2(3H)-甲酸乙酯溶解于氢氧化钾 在乙醇的溶液(20％)中。将溶液在微波中在100℃C加热3小时。将混合物用盐水稀释并用乙酸乙酯(3x)萃取。合并的有机层经真空浓缩，得到96mg粗物质，通过快速色谱法将其纯化，得到37mg N-(2-(1-苄基-2,3，4，5-四氢-iH-苯并[c]氮杂环庚烯-8-基氧基)乙基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺(77％)。
ESI-MS[M+H+]＝441 C23H28N4O3S的计算值=440
实施例3：N-(2-(1-苄基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂环庚烯-8-基氧基)乙基)-1-甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺
类似于实施例2，使用1-甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯替代1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰氯，制备N-(2-(1-苄基-2,3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂环庚烯-8-基氧基)乙基)-1-甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺。
ESI-MS[M+H+]＝441 C23H28N4O3S的计算值=440
实施例4：N-(2-(1-苄基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂环庚烯-8-基氧基)乙基)-1-环丙基甲烷磺酰胺
类似于实施例2，使用环丙基甲烷磺酰氯替代1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰氯，制备N-(2-(1-苄基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂环庚烯-8-基氧基)乙基)-1-环丙基甲烷磺酰胺。
ESI-MS[M+H+]＝415 C23H30N2O3S的计算值=414
实施例5(仅用于参考的目的)：5-(1-(4-氯苯基)环丁基)-7-甲氧基 -2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚烯盐酸盐
5.1 1-(4-氯苯基)-N-(2-4-甲氧基苯氧基)乙基)环丁烷甲酰胺
向5.74mmol2-(3-甲氧基-苯基)-乙胺和10.97mmol4-二甲氨基吡啶在400ml二氯甲烷中的溶液中加入5.22mmol1-(4-氯-苯基)-环丁烷甲酸，并将混合物冷却至4℃。加入EDC并让混合物在45分钟内升温至室温。将混合物在室温再搅拌60小时。有机相用水(3x)和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。蒸发溶剂，得到粗物质，将其通过快速色谱法纯化，得到1.87g1-(4-氯苯基)-N-(2-(4-甲氧基苯氧基)乙基)环丁烷甲酰胺(99％)。
ESI-MS[M+H+]＝360 C20H22ClNO3的计算值=359
5.2 5-(1-(4-氯苯基)环丁基)-7-甲氧基-2,3-二氢苯并[f][1，4]氧氮杂环庚烯
向2.92mmol1-(4-氯苯基)-N-(2-(4-甲氧基苯氧基)乙基)环-丁烷甲酰胺在2ml乙腈中的溶液中加入114.78mmol POCl3，并将混合物在微波中在135℃搅拌2小时。浓缩混合物并将残余物溶解于乙酸乙酯中。有机相用水(3x)和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并过滤和浓缩，得到0.8g浅黄色固体。将该粗物质通过快速色谱法纯化，得到0.15g5-(1-(4-氯苯基)环-丁基)-7-甲氧基-2,3-二氢苯并[f][1，4]氧氮杂环庚烯(15％)。
5.35-(1-(4-氯苯基)环丁基)-7-甲氧基-2,3，4，5-四氢苯并[f][1，4]氧氮杂环庚烯盐酸盐
向0.5l mmol5-(1-(4-氯苯基)环-丁基)-7-甲氧基-2,3-二氢苯并[f][1，4]氧氮杂环庚烯在5ml甲醇和0.1ml水中的溶液中加入1.00mmol硼氢化钠，并将混合物在室温搅拌过夜。浓缩混合物并将残余物溶解于二氯甲烷中并加入水。使用
PTS柱，分离各相。水相用二氯甲烷(1x)萃取。合并的有机相经Na2SO4干燥并过滤和浓缩，得到0.18g粗物质，将其通过快速色谱法纯化。向合并的流份中加入氯化氢在2-丙醇中的溶液并浓缩。将残余物溶解于甲醇中并浓缩(2x)。将所述物质进一步通过快速色谱法纯化，得到14mg5-(1-(4-氯苯基)环丁基)-7-甲氧基-2,3，4，5-四氢苯并[f][1，4]氧氮杂环庚烯盐酸盐，为白色固体(HCl-盐、15％)。
ESI-MS[M+H+]＝344 C20H22Cl1NO2的计算值=343
实施例6：1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸[2-(1-苄基-2-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂环庚烯-8-基氧基)-乙基]-酰胺
ESI-MS[M+H+]＝455 C24H30N4O3S的计算值=454
实施例7：1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸[2-(1-苄基-2-甲基-2,3,4,5-四氢 -1H-苯并[c]氮杂环庚烯-8-基氧基)-乙基]-酰胺
ESI-MS[M+H+]＝455 C24H30N4O3S的计算值=454
实施例8：丙烷-1-磺酸{2-[1-(4-氯苄基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂环庚烯-8-基氧基]-乙基}-酰胺
ESI-MS[M+H+]＝437 C22H29ClN2O3S的计算值=437
实施例9：乙烷磺酸{2-[1-(4-氯苄基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂环庚烯-8-基氧基]-乙基}-酰胺
ESI-MS[M+H+]=423 C21H27ClN2O3S的计算值=423
实施例10：丙烷-1-磺酸[2-(1-苄基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂环庚烯-8-基氧基)-乙基]-酰胺
ESI-MS[M+H+]=403 C22H30N2O3S的计算值=403
实施例11：乙烷磺酸[2-(1-苄基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂环庚烯-8-基氧基)-乙基]-酰胺
ESI-MS[M+H+]＝389 C21H28N2O3S的计算值=388
实施例12：N-{2-[1-(4-氯苄基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂环庚烯-8-基氧基]-乙基}-C-环丙基-甲烷磺酰胺
已制备1R-和1S-对映异构体，但并未将绝对构型指定至个别化合物。
ESI-MS[M+H+]＝449／451 C23H29ClN2O3S的计算值=449
实施例13：N-{2-[1-苄基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂环庚烯-8-基氧基]-乙基}-C-环丙基-甲烷磺酰胺
已制备1R-和1S-对映异构体，但并未将绝对构型指定至个别化合物。
ESI-MS[M+H+]=C23H30N2O3S的计算值=415
实施例14：丙烷-1-磺酸[1-(4-氯-苄基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂环庚烯-8-基甲基]-酰胺
ESI-MS[M+H+]=407 C21H27ClN2O2S的计算值=407
实施例15：N-[1-(4-氯-苄基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂环庚烯-8-基甲基]-C-环丙基-甲烷磺酰胺
ESI-MS[M+H+]＝419 C22H27ClN2O2S的计算值=419
实施例16：乙烷磺酸[1-(4-氯-苄基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂环庚烯-8-基甲基]-酰胺
ESI-MS[M+H+]＝393 C20H25ClN2O2S的计算值=393
实施例17：环丁烷磺酸[1-(4-氯-苄基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂环庚烯-8-基甲基]-酰胺
ESI-MS[M+H+]=419 C22H27ClN2O2S的计算值=419
实施例18：1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸[1-(4-氯-苄基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并-[c]氮杂环庚烯-8-基甲基]-酰胺
ESI-MS[M+H+]＝445 C22H25ClN4O2S的计算值＝445
实施例19：1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸[1-(4-氯-苄基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并-[c]氮杂环庚烯-8-基甲基]-酰胺
ESI-MS[M+H+]＝445 C22H25ClN4O2S的计算值=445
实施例20：1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸{2-[1-(3-氟-苄基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂环庚烯-8-基氧基]-乙基}-酰胺
ESI-MS[M+H+]=459 C23H27FN4O3S的计算值=458
实施例21：1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸{2-[1-(3-氟-苄基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂环庚烯-8-基氧基]-乙基}-酰胺
ESI-MS[M+H+]＝459 C23H27FN4O3S的计算值=458
实施例22：1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸[1-(3-氟-苄基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂环庚烯-8-基甲基]-酰胺
ESI-MS[M+H+]＝429 C22H25FN4O2S的计算值=428
实施例23：丙烷-1-磺酸{2-[1-(3-氟-苄基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂环庚烯-8-基氧基]-乙基}-酰胺
ESI-MS[M+H+]＝421 C22H29FN2O3S的计算值=421
实施例24：C-环丙基-N-{2-[1-(3-氟-苄基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂环庚烯-8-基氧基]-乙基}-甲烷磺酰胺
ESI-MS[M+H+]=432 C23H29FN2O3S的计算值=432
实施例25：乙烷磺酸{2-[1-(3-氟-苄基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂环庚烯-8-基氧基]-乙基}-酰胺
ESI-MS[M+H+]＝407 C21H27FN2O3S的计算值=407
实施例26：1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸[1-(3-氟-苄基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂环庚烯-8-基甲基]-酰胺
ESI-MS[M+H+]＝429 C22H25FN4O2S的计算值=428
实施例27：丙烷-1-磺酸[1-(3-氟-苄基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂环庚烯-8-基甲基]-酰胺
ESI-MS[M+H+]＝391 C21H27FN2O2S的计算值＝390
实施例28：C-环丙基-N-[1-(3-氟-苄基)-2,3,4,5-四氢-iH-苯并[c]氮杂环庚烯-8-基甲基)-甲烷磺酰胺
ESI-MS[M+H+]＝403 C22H27FN2O2S的计算值=403
实施例29：乙烷磺酸[1-(3-氟-苄基)-2,3,4,5-四氢-iH-苯并[c]氮杂环庚烯-8-基甲基]-酰胺
ESI-MS[M+H+]=377 C20H25FN2O2S的计算值=376
实施例30：N-(1-苄基-2,3,4,5-四氢-iH-苯并[c]氮杂环庚烯-8-基甲基)-C-环丙基-甲烷-磺酰胺
ESI-MS[M+H+]＝385 C22H28N2O2S的计算值=385
实施例31：环丁烷磺酸(1-苄基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂环庚烯-8-基甲基)-酰胺；与(E)-丁烯-2-烯二酸化合
ESI-MS[M+H+]＝395 C22H28N2O2S的计算值=385
实施例32：丙烷-1-磺酸(1-苄基-2,3,4,5-四氢-iH-苯并[c]-氮杂环庚烯-8-基甲基)-酰胺；与(E)-丁烯-2-烯二酸化合
ESI-MS[M+H+]＝373 C21H28N2O2S的计算值=373
实施例33：乙烷磺酸(1-苄基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]-氮杂环庚烯-8-基甲基)-酰胺；与(E)-丁烯-2-烯二酸化合
ESI-MS[M+H+]＝359 C20H26N2O2S的计算值=358
实施例34：1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸(1-苄基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂环庚烯-8-基甲基)-酰胺；与(E)-丁烯-2-烯二酸化合
ESI-MS[M+H+]＝411 C22H26N4O3S的计算值=411
实施例35：1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸(1-苄基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂环庚烯-8-基甲基)-酰胺；与(E)-丁烯-2-烯二酸化合
ESI-MS[M+H+]＝411 G22H26N4O3S的计算值=411
实施例36：1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸(1-苄基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂环庚烯-8-基甲基)-甲基-酰胺
ESI-MS[M+H+]＝425 C23H28N4O2S的计算值=425
实施例37：1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸(1-苄基-2-丙基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂环庚烯-8-基甲基)-酰胺
ESI-MS[M+H+]=453 C25H32N4O2S的计算值=453
实施例38：1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸(1-苄基-2-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂环庚烯-8-基甲基)-酰胺
ESI-MS[M+H+]=425 C23H28N4O2S的计算值=425
实施例39：1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸(1-苄基-2-乙基-2,3,4,5-四氢 -1H-苯并[c]氮杂环庚烯-8-基甲基)-酰胺
ESI-MS[M+H+]=439 C24H30N4O2S的计算值=439
实施例40：1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸(1-苄基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂环庚烯-8-基甲基)-乙基-酰胺
ESI-MS[M+H+]=439 C24H30N4O2S的计算值=439
实施例41：1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸(1-苄基-7-氟-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂环庚烯-8-基甲基)-酰胺
ESI-MS[M+H+]＝429 C22H25FN4O2S的计算值=428
实施例42：乙烷磺酸(1-苄基-7-氟-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂环庚烯-8-基甲基)-酰胺；与三氟乙酸化合
ESI-MS[M+H+]＝354 C20H25FN2O2S的计算值=376
实施例43：乙烷磺酸[2-(1-苄基-7-氟-2,3,4,5-四氢-1H-苯并-[c]氮杂环庚烯-8-基氧基)-乙基]-酰胺
ESI-MS[M+H+]=407 C21H27FN2O3S的计算值=406
实施例44：N-(1-苄基-7-氟-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂环庚烯-8-基甲基)-C-环丙基-甲烷磺酰胺；与(E)-丁-2-烯二酸化合
ESI-MS[M+H+]=403 C22H27FN2O2S的计算值=403
实施例45：1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸[2-(1-苄基-7-氟-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂环庚烯-8-基氧基)-乙基]-酰胺
ESI-MS[M+H+]=459 C23H27FN4O3S的计算值=459
实施例46：N-[2-(1-苄基-7-氟-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂环庚烯-8-基氧基)-乙基]-C-环丙基-甲烷磺酰胺
ESI-MS[M+H+]＝433 C23H29FN2O3S的计算值=
实施例47：1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸[5-(1-甲基-1-苯基-乙基)-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂环庚烯-7-基甲基]-酰胺
ESI-MS[M+H+]=440 C23H28N4O3S的计算值=441
实施例48：1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸[2-(5-苄基-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂环庚烯-7-基氧基)-乙基]-酰胺
ESI-MS[M+H+]＝443 C22H26N4O4S的计算值=444
实施例49：1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸[2-(5-苄基-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂环庚烯-7-基氧基)-乙基]-酰胺
ESI-MS[M+H+]＝443 C22H26N4O4S的计算值=444
实施例50：乙烷磺酸[2-(5-苄基-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂环庚烯-7-基氧基)-乙基]-酰胺
ESI-MS[M+H+]＝391 C20H26N2O4S的计算值=390
实施例51：丙烷-1-磺酸[2-(5-苄基-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂环庚烯-7-基氧基)-乙基]-酰胺
ESI-MS[M+H+]=405 C21H28N2O4S的计算值=404
实施例52：环丁烷磺酸[2-(5-苄基-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂环庚烯-7-基氧基)-乙基]-酰胺
ESI-MS[M+H+]＝417 C22H28N2O4S的计算值=417
实施例53：N-[2-(5-苄基-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂环庚烯-7-基氧基)-乙基]-C-环丙基-甲烷磺酰胺
ESI-MS[M+H+]＝417 C22H28N2O4S的计算值=417
使用本文中所描述的程序获得了或可获得以下化合物。
生物学测定
1.[3H]-甘氨酸摄取至表达人GlyT1的重组CHO细胞中：
将表达人GlyT1c的重组hGlyT1c_5_CHO细胞以20,000细胞／孔铺板在96孔Cytostar-T闪烁微量板(Amersham Biosciences)中，并培养24小时至亚汇合。对于甘氨酸摄取测定，吸出培养基，细胞用含有5mM L-丙氨酸(Merck#1007)的100μl HBSS(Gibco BRL、#14025-050)洗涤一次。加入80μl HBSS缓冲液，再加入10μl抑制剂或溶媒(10％DMSO)和10μl[3H]-甘氨酸(TRK71、Amersham Biosciences)至终浓度为200nM，以起始甘氨酸摄取。将各板放入Wallac Microbeta(PerkinElmer)并在至多3小时的期间内用固相闪烁光谱法进行连续计数。在10μM Org24598存在下测定非特异性摄取。通过四参数逻辑非线性回归分析(GraphPad Prism)，使用在60分钟和120分钟间的[3H]-甘氨酸掺入的线性增加范围内的测定结果进行IC50计算。
2.使用表达人GlyT1的重组CHO细胞膜的放射性配体结合测定：
如Mezler等人、Molecular Pharmacology74：1705-1715，2008中所述，测定放射性配体与表达人GlyT1c转运蛋白的细胞膜的的结合。
3.代谢稳定性
代谢稳定性测定如下：
在37℃，在微量滴定板中，在0.05M磷酸钾缓冲液(pH7.4)中将0.5μM测试物质与人肝微粒体(0.25mg微粒体蛋白／ml)一起预温育5分钟。通过加入NADPH(1.0mM)起始反应。在0、5、10、15、20和30分钟之后，移出65μl等分试样，并立即终止反应且以两倍量的乙醇冷却。将样品冷冻直至分析。通过LCMSMS测定未降解测试物质的剩余浓度。根据测试物质的信号／单位时间曲线的梯度测定半衰期(T1／2)，使得可根据化合物浓度随时间的降低来计算测试物质的半衰期(假定一级动力学)。根据mCl=ln2／T1／2／(以mg／nl为单位的微粒体蛋白的含量)×1000计算微粒体清除率(mCl)(根据以下参考文献而改进：Di，The Society for Biomolecular Screening，2003，453-462；Obach，DMD，1999vol27.N11，1350-1359)。
用实施例中所公开的化合物获得以下结果：
| 实施例 | 放射性配体结合Kiapp[nmol] | 人mCl[μl／min／mg] |
| 1 | >10000 | ≤50 |
| 2 | ≤100 | ≤50 |
| 3 | ≤10 | ≤50 |
| 4 | ≤100 | ≤50 |
| 5 | ≤10000 | ≤250 |
| 6 | ≤10 | ≤150 |
| 7 | ≤10 | ≤200 |
| 8 | ≤1000 | ≤250 |
| 9 | ≤10000 | ≤100 |
| 10 | ≤100 | ≤50 |
| 11 | ≤1000 | ≤50 |
| 12* | ≤1000 | ≤150 |
| ≤10000 | ≤150 | |
| 13* | ≤100 | ≤50 |
[0770]
| ≤1000 | ≤50 | |
| 14 | ≤1000 | ≤50 |
| 15 | ≤10000 | ≤100 |
| 16 | ≤10000 | ≤50 |
| 17 | ≤1000 | ≤100 |
| 18 | ≤1000 | ≤50 |
| 19 | ≤100 | ≤100 |
| 20 | ≤10 | ≤50 |
| 21 | ≤10 | ≤100 |
| 22 | ≤10 | ≤50 |
| 23 | ≤100 | ≤150 |
| 24 | ≤100 | ≤100 |
| 25 | ≤1000 | ≤50 |
| 26 | ≤10 | ≤50 |
| 27 | ≤1000 | ≤100 |
| 28 | ≤100 | ≤50 |
| 29 | ≤1000 | ≤50 |
| 30 | ≤100 | ≤50 |
| 31 | ≤100 | ≤100 |
| 32 | ≤1000 | ≤100 |
| 33 | ≤10000 | ≤50 |
| 34 | ≤10 | ≤50 |
| 35 | ≤10 | ≤50 |
| 36 | ≤100 | ≤50 |
| 37 | ≤10 | ≤300 |
| 38 | ≤100 | ≤100 |
| 39 | ≤100 | ≤150 |
| 40 | ≤100 | ≤50 |
| 41 | ≤10 | ≤50 |
| 42 | ≤1000 | ≤50 |
| 43 | ≤1000 | ≤50 |
[0771]
| 44 | ≤100 | ≤50 |
| 45 | ≤100 | ≤50 |
| 46 | ≤100 | ≤50 |
| 47 | ≤10000 | - |
| 48 | ≤100 | ≤50 |
| 49 | ≤100 | ≤50 |
| 50 | ≤10000 | ≤50 |
| 51 | ≤1000 | ≤100 |
| 52 | ≤1000 | ≤100 |
| 53 | ≤1000 | ≤100 |
*(1R)／(1S)
此外，本申请涉及式(A)的异二氢吲哚衍生物或其生理学上可耐受的盐：
其中R、R2、R3、R4、X2、X3、R5如本文关于苯并氮杂环庚烯衍生物所限定；包含这类化合物的药物组合物；和这类化合物用于治疗目的的用途。所述化合物为GlyT1抑制剂.
可通过类似于本领域众所周知的方法，制备异二氢吲哚衍生物及其生理学上可耐受的盐。制备式(A)的异二氢吲哚衍生物的合适方法概述于以下方案中。
方案1.
方案2.
方案3.
以下实施例用于解释、而非限制关于异二氢吲哚衍生物的本发明。
化合物用质谱法表征，一般通过HPLC-MS以快速梯度记录在C18-材料上(电喷雾-电离(ESI)模式)。
制备实施例
使用本文中所描述的程序，得到以下化合物。
实施例A1：N-[2-(3-苄基-1-氧代-异二氢吲哚-5-基)氧基乙基]-1-甲基-咪唑-4-磺酰胺
ESI-MS[M+H+]=427 C21H22N4O4S的计算值=426
实施例A2：N-[(3-苄基-1-氧代-异二氢吲哚-5-基)甲基]-1-甲基-咪 唑-4-磺酰胺
ESI-MS[M+H+]＝397 C20H20N4O3S的计算值=396
实施例A3：[2-(3-苄基-1-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基氧基)-乙基]-氨基甲基叔丁酯
ESI-MS[M+H+]=383 C22H26N2O4的计算值=382
实施例A4：N-[(3-苄基异二氢吲哚-5-基)甲基]-1-甲基-咪唑-4-磺酰胺
ESI-MS[M+H+]=383 C20H22N4O2S的计算值=382
实施例A5：N-[2-(3-苄基异二氢吲哚-5-基)氧基乙基]-1-甲基-咪唑-4-磺酰胺
ESI-MS[M+H+]＝413 C21H24N4O3S的计算值=412
实施例A6：N-[2-(3-苄基-1-氧代-异二氢吲哚-5-基)氧基乙基]-1-甲基-吡唑-4-磺酰胺
ESI-MS[M+H+]＝427 C21H22N4O4S的计算值=426
实施例A7：N-[2-(3-苄基异二氢吲哚-5-基)氧基乙基]-1-甲基-吡唑4-磺酰胺
ESI-MS[M+H+]＝413 C21H24N4O3S的计算值=412
实施例A8：N-[2-(3-苄基-3-甲基-1-氧代-异二氢吲哚-5-基)氧基乙基]-1-甲基-咪唑-4-磺酰胺
ESI-MS[M+H+]=441 C22H24N4O4S的计算值=440
实施例A9：N-[2-(3-苄基-3-甲基-1-氧代-异二氢吲哚-5-基)氧基乙基]-1-甲基-吡唑-4-磺酰胺
ESI-MS[M+H+]＝441 C22H24N4O4S的计算值=440
实施例A10：N-[2-(3-苄基-3-甲基-异二氢吲哚-5-基)氧基乙基]-1-甲基-吡唑-4-磺酰胺
ESI-MS[M+H+]=427 C22H26N4O3S的计算值=426
实施例A11：N-[2-(3-苄基-3-甲基-异二氢吲哚-5-基)氧基乙基]-1-甲基-咪唑-4-磺酰胺
ESI-MS[M+H+]＝427 C22H26N4O3S的计算值＝426
实施例A12：N-[2-[3-苄基-2-(2，2,2-三氟乙酰基)异二氢吲哚-5-基]氧基乙基]-1-甲基-吡唑-4-磺酰胺
ESI-MS[M+H+]＝509 C23H23F3N4O4S的计算值=509
实施例A13：N-[2-(3-苄基-2-甲基-异二氢吲哚-5-基)氧基乙基]-1-甲基-吡唑-4-磺酰胺；2,2,2-三氟乙酸
ESI-MS[M+H+]＝427 C22H26N4O3S的计算值=426
实施例A14：N-[2-(3-苄基-2-甲基-异二氢吲哚-5-基)氧基乙基]-1-甲基-咪唑-4-磺酰胺；2,2,2-三氟乙酸
ESI-MS[M+H+]＝427 C22H26N4O3S的计算值=426
实施例A15：N-[2-[3-苄基-2-(2，2,2-三氟乙基)异二氢吲哚-5-基]氧基乙基]-1-甲基-吡唑-4-磺酰胺；2,2,2-三氟乙酸
ESI-MS[M+H+]＝495 C23H25F3N4O35的计算值=494
实施例A16：N-[2-[3-苄基-2-(氧杂环丁烷-3-基)异二氢吲哚-5-基]氧基乙基]-1-甲基-吡唑-4-磺酰胺；2,2,2-三氟乙酸
ESI-MS[M+H+]=469 C24H28N4O4S的计算值=468
实施例A17：N-[2-(3-苄基-3-甲基-1-氧代-异二氢吲哚-5-基)氧基乙基]-1-环丙基-甲烷磺酰胺
ESI-MS[M+H+]=415 C22H26N2O4S的计算值=414
实施例A18：N-[2-(3-苄基-3-甲基-异二氢吲哚-5-基)氧基乙基]-1-环丙基-甲烷磺酰胺；2,2,2-三氟乙酸
ESI-MS[M+H+]=401 C22H28N2O3S的计算值=400
实施例A19：N-[2-(3-苄基-6-氟-1-氧代-异二氢吲哚-5-基)氧基乙基]-1-甲基-咪唑-4-磺酰胺
ESI-MS[M+H+]=443 C21H21FN4O4S的计算值=444
实施例A20：N-(2-(3-苄基-6-氟-2-甲基异二氢吲哚-5-基氧基)乙基)-1-环丙基-甲烷磺酰胺
ESI-MS[M+H+]＝419 C22H27FN2O3S的计算值=418
Claims (37)
1.下式(I)的苯并氮杂环庚烯衍生物或其生理学上可耐受的盐，
其中
R为R1-W-A1-Q-Y-A2-X1-或-CN；
R1为氢、C1-C6-烷基、C3-C12-环烷基-C1-C4-烷基、卤代C1-C6-烷基、三-(C1-C4-烷基)-甲硅烷基-C1-C4-烷基、羟基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基、氨基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷基氨基-C1-C4-烷基、二-C1-C6-烷基氨基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷基羰基氨基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷氧基羰基氨基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷基氨基羰基氨基-C1-C4-烷基、二-C1-C6-烷基氨基羰基氨基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷基磺酰基氨基-C1-C4-烷基、(任选取代的C6-C12-芳基-C1-C6-烷基)氨基-C1-C4-烷基、任选取代的C6-C12-芳基-C1-C4-烷基、任选取代的C3-C12-杂环基-C1-C4-烷基、C3-C12-环烷基、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、卤代C1-C6-烷氧基羰基、C6-C12-芳氧基羰基、氨基羰基、C1-C6-烷基氨基羰基、(卤代C1-C4-烷基)氨基羰基、C6-C12-芳基氨基羰基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、任选取代的C6-C12-芳基、羟基、C1-C6-烷氧基、卤代C1-C6-烷氧基、C1-C6-羟基烷氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷氧基、氨基-C1-C4-烷氧基、C1-C6-烷基氨基-C1-C4-烷氧基、二-C1-C6-烷基氨基-C1-C4-烷氧基、C1-C6-烷基羰基氨基-C1-C4-烷氧基、C6-C12-芳基羰基氨基-C1-C4-烷氧基、C1-C6-烷氧基羰基氨基-C1-C4-烷氧基、C6-C12-芳基-C1-C4-烷氧基、C1-C6-烷基磺酰基氨基-C1-C4-烷氧基、(卤代C1-C6-烷基)磺酰基氨基-C1-C4-烷氧基、C6-C12-芳基磺酰基氨基-C1-C4-烷氧基、(C6-C12-芳基-C1-C6-烷基)磺酰基氨基-C1-C4-烷氧基、C3-C12-杂环基磺酰基氨基-C1-C4-烷氧基、C3-C12-杂环基-C1-C4-烷氧基、C6-C12-芳氧基、C3-C12-杂环基氧基、C1-C6-烷硫基、卤代C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基氨基、(卤代C1-C6-烷基)氨基、二-C1-C6-烷基氨基、二-(卤代C1-C6-烷基)氨基、C1-C6-烷基羰基氨基、(卤代C1-C6-烷基)羰基氨基、C6-C12-芳基羰基氨基、C1-C6-烷基磺酰基氨基、(卤代C1-C6-烷基)磺酰基氨基、C6-C12-芳基磺酰基氨基或任选取代的C3-C12-杂环基；
W为-NR8-或键；
A1为任选取代的C1-C4-亚烷基或键；
Q为-S(O)2-或-C(O)-；
Y为-NR9-或键；
A2为任选取代的C1-C4-亚烷基、C1-C4-亚烷基-CO-、-CO-C1-C4-亚烷基、C1-C4-亚烷基-O-C1-C4-亚烷基、C1-C4-亚烷基-NR10-C1-C4-亚烷基、任选取代的C2-C4-亚烯基、任选取代的C2-C4-亚炔基、任选取代的C6-C12-亚芳基、任选取代的C6-C12-杂亚芳基或键；
X1为-O-、-NR11-、-S-、任选取代的C1-C4-亚烷基、任选取代的C2-C4-亚烯基、任选取代的C2-C4-亚炔基；
R2为氢、卤素、C1-C6-烷基、卤代C1-C4-烷基、羟基-C1-C4-烷基、-CN、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、任选取代的C6-C12-芳基、羟基、C1-C6-烷氧基、卤代C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基羰基、C2-C6-烯基氧基、C6-C12-芳基-C1-C4-烷氧基、C1-C6-烷基羰基氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、氨基磺酰基、氨基、C1-C6-烷基氨基、C2-C6-烯基氨基、硝基或任选取代的C3-C12-杂环基，或者2个基团R2与它们所连接的A的环原子一起形成5-或6-元环；
A3为-CH2-、-O-、-NR16-或-S-；
R3为氢、卤素、C1-C6-烷基或C1-C6-烷氧基，或者2个基团R3与它们所连接的碳原子一起形成羰基；
R4为氢、C1-C6-烷基、C3-C12-环烷基-C1-C4-烷基、卤代C1-C4-烷基、羟基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基、氨基-C1-C4-烷基、CH2CN、C6-C12-芳基-C1-C4-烷基、C3-C12-环烷基、-CHO、C1-C4-烷基羰基、(卤代C1-C4-烷基)羰基、C6-C12-芳基羰基、C1-C4-烷氧基羰基、C6-C12-芳氧基羰基、C1-C6-烷基氨基羰基、C2-C6-烯基、-C(=NH)NH2、-C(=NH)NHCN、C1-C6-烷基磺酰基、C6-C12-芳基磺酰基、氨基、-NO或C3-C12-杂环基；
X2为-O-、-NR6-、-S-、>CR12aR12b或键；
X3为-O-、-NR7-、-S-、>CR13aR13b或键；
R5为任选取代的C6-C12-芳基、任选取代的C3-C12-环烷基或任选取代的C3-C12-杂环基；
R6为氢或C1-C6-烷基；
R7为氢或C1-C6-烷基；
R8为氢或C1-C6-烷基；
R9为氢、C1-C6-烷基、C3-C12-环烷基、氨基-C1-C6-烷基、任选取代的C6-C12-芳基-C1-C4-烷基或C3-C12-杂环基；或
R9、R1一起为C1-C4-亚烷基；或
R9为C1-C4-亚烷基，其结合到A2中的碳原子并且A2为C1-C4-亚烷基或结合到X1中的碳原子并且X1为C1-C4-亚烷基；
R10为氢、C1-C6-烷基或C1-C6-烷基磺酰基；
R11为氢或C1-C6-烷基，或
R9、R11一起为C1-C4-亚烷基，
R12a为氢、任选取代的C1-C6-烷基、C1-C6-烷基氨基-C1-C4-烷基、二-C1-C6-烷基氨基-C1-C4-烷基、C3-C12-杂环基-C1-C6-烷基、任选取代的C6-C12-芳基或羟基；
R12b为氢或C1-C6-烷基，或
R12a、R12b一起为羰基或任选取代的C1-C4-亚烷基，其中C1-C4-亚烷基的一个-CH2-可以被氧原子或-NR14-置换；
R13a为氢、任选取代的C1-C6-烷基、C1-C6-烷基氨基-C1-C4-烷基、二-C1-C6-烷基氨基-C1-C4-烷基、C3-C12-杂环基-C1-C6-烷基、任选取代的C6-C12-芳基或羟基；
R13b为氢或C1-C6-烷基，或
R13a、R13b一起为羰基或任选取代的C1-C4-亚烷基，其中C1-C4-亚烷基的一个-CH2-可以被氧原子或-NR15-置换；
R14为氢或C1-C6-烷基；
R15为氢或C1-C6-烷基；和
R16为氢、C1-C6-烷基、C3-C12-环烷基-C1-C4-烷基、卤代C1-C4-烷基、羟基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基、氨基-C1-C4-烷基、CH2CN、C6-C12-芳基-C1-C4-烷基、C3-C12-环烷基、-CHO、C1-C4-烷基羰基、(卤代C1-C4-烷基)羰基、C6-C12-芳基羰基、C1-C4-烷氧基羰基、C6-C12-芳氧基羰基、C1-C6-烷基氨基羰基、C2-C6-烯基、-C(=NH)NH2、-C(=NH)NHCN、C1-C6-烷基磺酰基、C6-C12-芳基磺酰基、氨基、-NO或C3-C12-杂环基。
2.权利要求1的化合物，其中R为R1-W-A1-Q-Y-A2-X1-。
3.权利要求1或2的化合物，其中-Y-A2-X1-在主链中包含至少2、3或4个原子。
4.权利要求1-3中任一项的化合物，其中R1为C1-C6-烷基、C3-C12-环烷基-C1-C4-烷基、C3-C12-环烷基或任选取代的C3-C12-杂环基。
5.权利要求1-4中任一项的化合物，其中A1为键。
6.权利要求1-5中任一项的化合物，其中W为键，Y为键。
7.权利要求1-5中任一项的化合物，其中W为键，Y为–NR9-。
8.权利要求1-7中任一项的化合物，其中X1为-O-并且A2为C1-C4-亚烷基，或X1为C1-C4-亚烷基并且A2为键。
9.权利要求1-8中任一项的化合物，其中R1-W-A1-Q-Y-A2-X1-为R1-S(O)2-NR9-A2-X1-或R1-S(O)2-X1-。
10.权利要求1-9中任一项的化合物，所述化合物具有下式：
其中R1、W、A1、Q、Y、A2、X1、R2、A3、R3、R4、X2、X3、R5如权利要求1-9中任一项限定。
11.权利要求1-10中任一项的化合物，其中R2为氢或卤素。
12.权利要求10或11的化合物，所述化合物具有下式之一：
其中R1、W、A1、Q、Y、A2、X1、R2、A3、R3、R4、X2、X3、R5如权利要求1-11中任一项限定。
13.权利要求1-12中任一项的化合物，其中A3为-CH2-、-O-或-S-。
14.权利要求1-13中任一项的化合物，其中R3为氢。
15.权利要求1-14中任一项的化合物，其中R4为氢、C1-C6-烷基或C3-C12-环烷基。
16.权利要求1-15中任一项的化合物，其中X2为CR12aR12b。
17.权利要求1-16中任一项的化合物，其中X3为键。
18.权利要求1-17中任一项的化合物，其中R12a为氢或C1-C6-烷基并且R12b为氢或C1-C6-烷基。
19.权利要求1-17中任一项的化合物，其中R12a、R12b一起为任选取代的C1-C4-亚烷基。
20.权利要求1-19中任一项的化合物，其中R5为任选取代的芳基。
21.权利要求20的化合物，所述化合物具有下式：
其中R、R2、A3、R3、R4、X2、X3如权利要求1-20中任一项限定；和
R17a、R17b、R17c、R17d、R17e独立地为氢、卤素或卤代C1-C6-烷基。
22.权利要求20的化合物，所述化合物具有下式：
其中R、R2、A3、R3、R4、X2、X3如权利要求1-20中任一项限定；和
R17b、R17c、R17d、R17e独立地为氢、卤素或卤代C1-C6-烷基。
23.权利要求1-22中任一项的化合物，其中R9为氢或烷基；或R9为C1-C4-亚烷基，其结合到A1中的碳原子并且X1为C1-C4-亚烷基。
24.权利要求1的化合物，其中
R为R1-W-A1-Q-Y-A2-X1-；
R1为C1-C6-烷基、C3-C12-环烷基-C1-C4-烷基、C3-C12-环烷基或任选取代的C3-C12-杂环基；
W为键；
A1为键；
Q为-S(O)2-；
Y为-NR9-或键；
A2为C1-C4-亚烷基；
X1为-O-或C1-C4-亚烷基；
R2为氢或卤素；
A3为-CH2-、-O-、-NR16或-S-；
R3为氢；
R4为氢、C1-C6-烷基、C3-C12-环烷基或C3-C12-环烷基-C1-C4-烷基；
X2为CR12aR12b；
X3为键；
R5为任选取代的苯基或吡啶基；
R9为氢或烷基；或
R9为C1-C4-亚烷基，其结合到A1中的碳原子并且X1为C1-C4-亚烷基；
R12a为氢；和
R12b为氢；或
R12a、R12b一起为C1-C4-亚烷基；和
R16为氢或C1-C6-烷基。
25.权利要求1的化合物，所述化合物是：
N-(2-(1-苄基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂环庚烯-8-基氧基)乙基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺；
N-(2-(1-苄基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂环庚烯-8-基氧基)乙基)-1-甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺
N-(2-(1-苄基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂环庚烯-8-基氧基)乙基)-1-环丙基甲烷磺酰胺；
1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸[2-(1-苄基-2-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂环庚烯-8-基氧基)-乙基]-酰胺；
1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸[2-(1-苄基-2-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂环庚烯-8-基氧基)乙基]-酰胺；
丙烷-1-磺酸[2-(1-苄基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂环庚烯-8-基氧基)-乙基]-酰胺；
乙烷磺酸[2-(1-苄基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂环庚烯-8-基氧基)-乙基]-酰胺；
丙烷-1-磺酸(1-苄基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]-氮杂环庚烯-8-基甲基)-酰胺；
乙烷磺酸(1-苄基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]-氮杂环庚烯-8-基甲基)-酰胺；
N-(1-苄基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂环庚烯-8-基甲基)-C-环丙基-甲烷-磺酰胺；
1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸(1-苄基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂环庚烯-8-基甲基)-酰胺；
1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸(1-苄基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂环庚烯-8-基甲基)-酰胺；
1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸(1-苄基-2-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂环庚烯-8-基甲基)-酰胺；
1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸(1-苄基-2-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂环庚烯-8-基甲基)-酰胺；
1-苄基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂环庚烯-8-甲腈；
N-[2-(1-苄基-7-氟-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂环庚烯-8-基氧基)-乙基]-C-环丙基-甲烷磺酰胺；
丙烷-1-磺酸[2-(1-苄基-7-氟-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂环庚烯-8-基氧基)-乙基]-酰胺；
乙烷磺酸[2-(1-苄基-7-氟-2,3,4,5-四氢-1H-苯并-[c]氮杂环庚烯-8-基氧基)-乙基]-酰胺；
丙烷-1-磺酸(1-苄基-7-氟-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂环庚烯-8-基甲基)-酰胺；
乙烷磺酸(1-苄基-7-氟-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂环庚烯-8-基甲基)-酰胺；
N-(1-苄基-7-氟-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂环庚烯-8-基甲基)-C-环丙基-甲烷磺酰胺；
1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸(1-苄基-7-氟-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂环庚烯-8-基甲基)-酰胺；
1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸(1-苄基-7-氟-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂环庚烯-8-基甲基)-酰胺；
丙烷-1-磺酸{2-[1-(4-氟-苄基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂环庚烯-8-基氧基]-乙基}-酰胺；
乙烷磺酸{2-[1-(4-氟-苄基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂环庚烯-8-基氧基]-乙基}-酰胺；
1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸[1-(4-氟-苄基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂环庚烯-8-基甲基]-酰胺；
丙烷-1-磺酸[1-(4-氯-苄基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂环庚烯-8-基甲基]-酰胺；
乙烷磺酸[1-(4-氯-苄基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂环庚烯-8-基甲基]-酰胺；
N-[1-(4-氯-苄基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂环庚烯-8-基甲基]-C-环丙基-甲烷磺酰胺；
1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸[1-(4-氯-苄基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并-[c]氮杂环庚烯-8-基甲基]-酰胺；
1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸[1-(4-氯-苄基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并-[c]氮杂环庚烯-8-基甲基]-酰胺；
丙烷-1-磺酸(1-吡啶-2-基-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂环庚烯-8-基甲基)-酰胺；
乙烷磺酸(1-吡啶-2-基-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂环庚烯-8-基甲基)-酰胺；
C-环丙基-N-(1-吡啶-2-基甲基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂环庚烯-8-基甲基)-甲烷磺酰胺；
1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸{2-[1-(4-氯-苄基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂环庚烯-8-基氧基]-乙基}-酰胺；
1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸{2-[1-(4-氯-苄基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂环庚烯-8-基氧基]-乙基}-酰胺；
1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸{2-[1-(3-氯-苄基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂环庚烯-8-基氧基]-乙基}-酰胺；
1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸{2-[1-(3-氯-苄基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂环庚烯-8-基氧基]-乙基}-酰胺；
1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸{2-[1-(3-氟-苄基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂环庚烯-8-基氧基]-乙基}-酰胺；
1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸{2-[1-(3-氟-苄基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂环庚烯-8-基氧基]-乙基}-酰胺；
丙烷-1-磺酸[1-(4-氟-苄基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂环庚烯-8-基甲基]-酰胺；
乙烷磺酸[1-(4-氟-苄基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂环庚烯-8-基甲基]-酰胺；
C-环丙基-N-[1-(4-氟-苄基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂环庚烯-8-基甲基]-甲烷磺酰胺；
1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸[1-(4-氟-苄基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂环庚烯-8-基甲基]-酰胺；
或其生理学上可耐受的盐。
26.权利要求1-25中任一项的化合物，所述化合物用于治疗。
27.药物组合物，所述药物组合物包含载体和权利要求1-25中任一项的化合物。
28.一种在有需要的哺乳动物中抑制甘氨酸转运蛋白GlyT1的方法，所述方法包括给予有效量的权利要求1-25中任一项的化合物。
29.权利要求1-25中任一项的化合物在制备用于抑制甘氨酸转运蛋白GlyT1的药物中的用途。
30.一种在有需要的哺乳动物患者中治疗神经或精神障碍或疼痛的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的权利要求1-25中任一项的化合物。
31.权利要求1-25中任一项的化合物在制备用于治疗神经或精神障碍或疼痛的药物中的用途。
32.权利要求1-25中任一项的化合物，其用于治疗神经或精神障碍或疼痛的方法中。
33.权利要求35-39中任一项的方法、用途或化合物，其中所述障碍与甘氨酸能或谷氨酸能神经传递功能异常相关。
34.权利要求30-33中任一项的方法、用途或化合物，其中所述神经障碍是认知障碍，例如痴呆、认知减退、注意力缺陷障碍。
35.权利要求34的方法、用途或化合物，其中所述注意力缺陷障碍是伴有多动的注意力缺陷障碍。
36.权利要求30-33中任一项的方法、用途或化合物，其中所述精神障碍是焦虑障碍、心境障碍例如抑郁、双相性精神障碍、精神分裂症或精神障碍。
37.下式(II)的苯并氮杂环庚烯衍生物：
其中L为氨基-保护基，Y为NR9，并且A2、X1、R2、A3、R3、R4、X2、X3、R5如权利要求1-25中任一项限定。
Applications Claiming Priority (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201161485198P | 2011-05-12 | 2011-05-12 | |
| US61/485,198 | 2011-05-12 | ||
| US201261597997P | 2012-02-13 | 2012-02-13 | |
| US201261598042P | 2012-02-13 | 2012-02-13 | |
| US61/598,042 | 2012-02-13 | ||
| US61/597,997 | 2012-02-13 | ||
| PCT/EP2012/058760 WO2012152915A1 (en) | 2011-05-12 | 2012-05-11 | Benzazepine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN103702983A true CN103702983A (zh) | 2014-04-02 |
Family
ID=46148835
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201280023049.8A Pending CN103702983A (zh) | 2011-05-12 | 2012-05-11 | 苯并氮杂环庚烯衍生物、含有它们的药物组合物及其在治疗中的用途 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9309200B2 (zh) |
| EP (1) | EP2707358A1 (zh) |
| JP (1) | JP2014513145A (zh) |
| CN (1) | CN103702983A (zh) |
| CA (1) | CA2834712A1 (zh) |
| MX (1) | MX2013013223A (zh) |
| TW (1) | TW201249803A (zh) |
| WO (1) | WO2012152915A1 (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2021218863A1 (zh) * | 2020-04-26 | 2021-11-04 | 江苏恩华药业股份有限公司 | 1,5-二氢-2,4-苯二氮䓬-3-酮衍生物及其应用 |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8653100B2 (en) | 2008-04-01 | 2014-02-18 | Abbvie Inc. | Tetrahydroisoquinolines, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy |
| AR075442A1 (es) | 2009-02-16 | 2011-03-30 | Abbott Gmbh & Co Kg | Derivados de aminotetralina, composiciones farmaceuticas que las contienen y sus usos en terapia |
| US9051280B2 (en) | 2010-08-13 | 2015-06-09 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Tetraline and indane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy |
| US8846743B2 (en) | 2010-08-13 | 2014-09-30 | Abbott Laboratories | Aminoindane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy |
| US8877794B2 (en) | 2010-08-13 | 2014-11-04 | Abbott Laboratories | Phenalkylamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy |
| US9045459B2 (en) | 2010-08-13 | 2015-06-02 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Phenalkylamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy |
| US8883839B2 (en) | 2010-08-13 | 2014-11-11 | Abbott Laboratories | Tetraline and indane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy |
| US9309200B2 (en) | 2011-05-12 | 2016-04-12 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Benzazepine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy |
| WO2013020930A1 (en) | 2011-08-05 | 2013-02-14 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Aminochromane, aminothiochromane and amino-1,2,3,4-tetrahydroquinoline derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy |
| CA2853254A1 (en) | 2011-11-18 | 2013-05-23 | Abbvie Inc. | N-substituted aminobenzocycloheptene, aminotetraline, aminoindane and phenalkylamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy |
| US9365512B2 (en) | 2012-02-13 | 2016-06-14 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Isoindoline derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy |
| US9656955B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-05-23 | Abbvie Inc. | Pyrrolidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy |
| US9650334B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-05-16 | Abbvie Inc. | Pyrrolidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy |
| JP2016533375A (ja) | 2013-10-17 | 2016-10-27 | アッヴィ・ドイチュラント・ゲー・エム・ベー・ハー・ウント・コー・カー・ゲー | アミノテトラリン誘導体およびアミノインダン誘導体、これらを含有する医薬組成物、および治療におけるこれらの使用 |
| CN105992764A (zh) | 2013-10-17 | 2016-10-05 | 艾伯维德国有限责任两合公司 | 氨基色满、氨基硫代色满及氨基-1,2,3,4-四氢喹啉衍生物，包含其的药物组合物及其在治疗中的用途 |
| US9550754B2 (en) | 2014-09-11 | 2017-01-24 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | 4,5-dihydropyrazole derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy |
| PL3319959T3 (pl) | 2015-07-06 | 2022-02-14 | Alkermes, Inc. | Hetero-haloinhibitory deacetylazy histonowej |
| US10421756B2 (en) | 2015-07-06 | 2019-09-24 | Rodin Therapeutics, Inc. | Heterobicyclic N-aminophenyl-amides as inhibitors of histone deacetylase |
| JP6756925B2 (ja) | 2017-01-11 | 2020-09-16 | ロダン・セラピューティクス，インコーポレーテッド | ヒストンデアセチラーゼの二環式阻害剤 |
| JP7152471B2 (ja) | 2017-08-07 | 2022-10-12 | ロダン・セラピューティクス，インコーポレーテッド | ヒストン脱アセチル化酵素の二環阻害剤 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20070021408A1 (en) * | 2005-07-15 | 2007-01-25 | Amr Technology, Inc. | Aryl-and heteroaryl-substituted tetrahydrobenzazepines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin |
| WO2008038053A1 (en) * | 2006-09-29 | 2008-04-03 | Lectus Therapeutics Limited | Ion channel modulators & uses thereof |
| WO2009121872A2 (en) * | 2008-04-01 | 2009-10-08 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Tetrahydroisoquinolines, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy |
Family Cites Families (123)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3867391A (en) | 1973-08-09 | 1975-02-18 | Pfizer | Cyclic n-substituted derivatives of 1,4-benzene disulphonamide |
| SE8004002L (sv) | 1980-05-29 | 1981-11-30 | Arvidsson Folke Lars Erik | Terapeutiskt anvendbara tetralinderivat |
| DE3378763D1 (en) | 1982-04-02 | 1989-02-02 | Takeda Chemical Industries Ltd | Condensed pyrrolinone derivatives, and their production |
| US4789678A (en) | 1986-08-25 | 1988-12-06 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | Memory enhancing α-alkyl-4-amino-3-quinolinemethanols and 1-(4-aralkylamino-3-quinolinyl)alkanones and related compounds |
| US4927838A (en) | 1987-07-10 | 1990-05-22 | Hoffman-La Roche Inc. | Pyridine compounds which are useful in treating a disease state characterized by an excess of platelet activating factors |
| ZA885824B (en) | 1987-08-14 | 1989-04-26 | Merrell Dow Pharma | Novel antidepressants |
| DE3901814A1 (de) | 1988-07-28 | 1990-02-01 | Bayer Ag | Substituierte aminomethylzetraline sowie ihre heterocyclischen analoga |
| US5545755A (en) | 1989-05-31 | 1996-08-13 | The Upjohn Company | Therapeutically useful 2-aminotetralin derivatives |
| WO1990015047A1 (en) | 1989-05-31 | 1990-12-13 | The Upjohn Company | Therapeutically useful 2-aminotetralin derivatives |
| US5071875A (en) | 1989-09-25 | 1991-12-10 | Northwestern University | Substituted 2-amidotetralins as melatonin agonists and antagonists |
| EP0552246A1 (en) | 1990-10-12 | 1993-07-28 | PHARMACIA & UPJOHN COMPANY | Therapeutically useful 2-aminotetralin derivatives |
| AU1915192A (en) | 1991-04-26 | 1992-12-21 | Upjohn Company, The | Method of treating/preventing substance abuse using 1-alkyl-5(substituted oxy)-2-aminotetralins |
| JPH05213884A (ja) | 1991-06-14 | 1993-08-24 | Upjohn Co:The | 新規な４−アミノキノリン類およびこれを有効成分とする高血圧・鬱血性心不全の予防・治療剤 |
| GB9127306D0 (en) | 1991-12-23 | 1992-02-19 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
| MY115155A (en) | 1993-09-09 | 2003-04-30 | Upjohn Co | Substituted oxazine and thiazine oxazolidinone antimicrobials. |
| ES2214546T3 (es) | 1995-09-15 | 2004-09-16 | PHARMACIA & UPJOHN COMPANY | N-oxidos de aminoariloxazolidinona. |
| CA2254833C (en) | 1996-05-31 | 2008-04-29 | Allelix Neuroscience Inc. | Pharmaceutical for treatment of neurological and neuropsychiatric disorders |
| US6083986A (en) | 1996-07-26 | 2000-07-04 | Icagen, Inc. | Potassium channel inhibitors |
| US6057357A (en) | 1997-04-30 | 2000-05-02 | Warner-Lambert Company | Peripherally selective kappa opioid agonists |
| AU7552198A (en) | 1997-06-11 | 1998-12-30 | Sankyo Company Limited | Benzylamine derivatives |
| US20030220234A1 (en) | 1998-11-02 | 2003-11-27 | Selvaraj Naicker | Deuterated cyclosporine analogs and their use as immunodulating agents |
| US6197798B1 (en) | 1998-07-21 | 2001-03-06 | Novartis Ag | Amino-benzocycloalkane derivatives |
| AU770245B2 (en) | 1998-09-24 | 2004-02-19 | Bep Marine Limited | Modular instrument panel system |
| ATE284861T1 (de) | 1998-10-07 | 2005-01-15 | Ortho Mcneil Pharm Inc | N-aralkylaminotetraline als neuropeptid-y-y5- rezeptorliganden |
| ES2251395T3 (es) | 1999-07-26 | 2006-05-01 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Derivados de biarilureas. |
| HUP0202143A3 (en) | 1999-07-28 | 2003-12-29 | Ortho Mcneil Pharm Inc | Amine and amide derivatives as ligands for the neuropeptide y y5 receptor pharmaceutical compositions containing them and their use |
| GB9918037D0 (en) | 1999-07-30 | 1999-09-29 | Biochemie Gmbh | Organic compounds |
| US6737398B1 (en) | 1999-09-30 | 2004-05-18 | National Jewish Medical And Research Center | Modulation of γδ T cells to regulate airway hyperresponsiveness |
| US6426364B1 (en) | 1999-11-01 | 2002-07-30 | Nps Allelix Corp. | Diaryl-enynes |
| AU781365B2 (en) | 1999-12-21 | 2005-05-19 | Icagen, Inc. | Potassium channel inhibitors |
| JP4850332B2 (ja) | 2000-10-18 | 2012-01-11 | 東京エレクトロン株式会社 | デュアルダマシン構造のエッチング方法 |
| BR0207715A (pt) | 2001-03-27 | 2004-03-23 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Compostos, composições farmacêuticas, e uso de um ou mais compostos |
| AU2756602A (en) | 2001-04-25 | 2002-10-31 | Pfizer Products Inc. | Methods and kits for treating depression or preventing deterioration of cognitive function |
| US6831193B2 (en) | 2001-05-18 | 2004-12-14 | Abbott Laboratories | Trisubstituted-N-[(1S)-1,2,3,4-Tetrahydro-1-naphthalenyl]benzamides which inhibit P2X3 and P2X2/3 containing receptors |
| ATE305917T1 (de) | 2001-08-16 | 2005-10-15 | Pfizer Prod Inc | Difluormethylen aromatische ether und ihre verwendung als inhibitoren des glycin-typ-1- transporters |
| DE10149370A1 (de) | 2001-10-06 | 2003-04-10 | Merck Patent Gmbh | Pyrazolderivate |
| BR0214309A (pt) | 2001-11-21 | 2004-10-13 | Upjohn Co | Derivados aril-1,4-pirazina substituìdos |
| IL161966A0 (en) | 2001-12-20 | 2005-11-20 | Lundbeck & Co As H | Aryloxyphenyl and arylsulfanylphenyl |
| GB0130696D0 (en) | 2001-12-21 | 2002-02-06 | Smithkline Beecham Plc | Chemical Compounds |
| ATE401072T1 (de) | 2002-02-12 | 2008-08-15 | Organon Nv | 1-arylsulfonyl-3-substituierte indol und indolinederivate verwendbar zur behandlung von erkrankungen des zentralnervensystem |
| DE10210779A1 (de) | 2002-03-12 | 2003-10-09 | Merck Patent Gmbh | Cyclische Amide |
| DE10217006A1 (de) | 2002-04-16 | 2003-11-06 | Merck Patent Gmbh | Substituierte Indole |
| FR2838739B1 (fr) | 2002-04-19 | 2004-05-28 | Sanofi Synthelabo | Derives de n-[phenyl(piperidin-2-yl)methyl)benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique |
| WO2003097586A1 (en) | 2002-05-17 | 2003-11-27 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Aminotetralin-derived urea modulators of vanilloid vr1 receptor |
| DE60330485D1 (de) | 2002-07-15 | 2010-01-21 | Merck & Co Inc | Zur behandlung von diabetes |
| FR2842805A1 (fr) | 2002-07-29 | 2004-01-30 | Sanofi Synthelabo | Derives de n-[phenyl(piperidin-2-yl)methyl]benzamide,leur preparation et leur application et therapeutique |
| FR2842804B1 (fr) | 2002-07-29 | 2004-09-03 | Sanofi Synthelabo | Derives de n-[phenyl(piperidin-2-yl)methyl]benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique |
| US20040152741A1 (en) | 2002-09-09 | 2004-08-05 | Nps Allelix Corporation | Arylglycine derivatives and their use as glycine transport inhibitors |
| US7084154B2 (en) | 2003-02-11 | 2006-08-01 | Pharmacopeia Drug Disclovery, Inc. | 2-(aminomethyl) arylamide analgesics |
| WO2004072034A1 (en) | 2003-02-17 | 2004-08-26 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Piperidine-benzenesulfonamide derivatives |
| EP1613597B1 (en) | 2003-03-07 | 2007-11-07 | Eli Lilly and Company | 6-substituted nicotinamide derivatives as opioid receptor antagonists |
| DE10315570A1 (de) | 2003-04-05 | 2004-10-14 | Merck Patent Gmbh | Triazolderivate |
| CA2523585A1 (en) | 2003-04-30 | 2004-11-11 | H. Lundbeck A/S | Aromatic oxyphenyl and aromatic sulfanylphenyl derivatives |
| JP2004359633A (ja) | 2003-06-06 | 2004-12-24 | Bayer Cropscience Ag | イソインドリノン誘導体の殺虫剤としての利用 |
| GB0314479D0 (en) | 2003-06-20 | 2003-07-23 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
| GB0314478D0 (en) | 2003-06-20 | 2003-07-23 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
| GB0314476D0 (en) | 2003-06-20 | 2003-07-23 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
| CA2532071A1 (en) | 2003-07-23 | 2005-02-03 | Wyeth | Sulfonyldihydro- benzimidazolone compounds as 5-hydroxytryptamine-6 ligands |
| KR100774622B1 (ko) | 2003-08-11 | 2007-11-08 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | Ｏｒ-치환된 페닐 그룹을 갖는 피페라진 및 ｇｌｙｔ1억제제로서 그의 용도 |
| BRPI0413536B8 (pt) | 2003-09-09 | 2021-05-25 | Hoffmann La Roche | derivados de 1-benzoil-piperazina, seu uso e medicamento que os compreende |
| NZ545454A (en) | 2003-09-09 | 2009-11-27 | Hoffmann La Roche | 1-(2-amino-benzoyl)-piperazine derivatives as glycine uptake inhibitors for the treatment of psychoses |
| FR2861071B1 (fr) | 2003-10-17 | 2006-01-06 | Sanofi Synthelabo | Derives de n-[phenyl(alkylpiperidin-2-yl) methyl]benzamide, leur prepartation et leur application en therapeutique |
| FR2861074B1 (fr) | 2003-10-17 | 2006-04-07 | Sanofi Synthelabo | Derives de n-[phenyl(piperidin-2-yl)methyl]benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2861076B1 (fr) | 2003-10-17 | 2006-01-06 | Sanofi Synthelabo | Derives de n-heterocyclymethylbenzamide, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2861070B1 (fr) | 2003-10-17 | 2006-01-06 | Sanofi Synthelabo | Derives de n-[phenyl(pyrrolidin-2-yl)methyl]benzamide et n-[(azepan-2-yl)phenylmethyl]benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2861073B1 (fr) | 2003-10-17 | 2006-01-06 | Sanofi Synthelabo | Derives de n-[heteroaryl(piperidin-2-yl)methyl]benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique |
| CN100467468C (zh) | 2003-10-23 | 2009-03-11 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 在治疗神经学和神经精神病学紊乱中用作glyt-1抑制剂的三氮杂-螺哌啶衍生物 |
| CA2544981A1 (en) | 2003-11-12 | 2005-05-26 | Merck & Co., Inc. | 4-phenyl piperidine sulfonyl glycine transporter inhibitors |
| GB0326840D0 (en) | 2003-11-18 | 2003-12-24 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
| WO2005058317A1 (en) | 2003-12-18 | 2005-06-30 | Glaxo Group Limited | Glycine transporter-1 inhibirors |
| WO2005058885A2 (en) | 2003-12-18 | 2005-06-30 | Glaxo Group Limited | Piperidine derivatives and their use as glycine transporter inhibitors |
| GB0329362D0 (en) | 2003-12-18 | 2004-01-21 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
| PL1737850T3 (pl) | 2004-04-19 | 2008-02-29 | Symed Labs Ltd | Nowy sposób wytwarzania linezolidu i związków pokrewnych |
| DE102004030099A1 (de) | 2004-06-22 | 2006-01-12 | Grünenthal GmbH | Gesättigte und ungesättigte 3-Pyridyl-benzocycloalkylmethyl-amine als Serotonin- und/oder Noradrenalin-Reuptake-Hemmer und/oder µ-Opioidrezeptor-Modulatoren |
| US7429661B2 (en) | 2004-07-20 | 2008-09-30 | Symed Labs Limited | Intermediates for linezolid and related compounds |
| US20070214087A1 (en) | 2004-08-31 | 2007-09-13 | Matsushita Electric Industrial Co., Ltd | Content purchase processing terminal, method thereof and program |
| US20060074105A1 (en) | 2004-09-20 | 2006-04-06 | Serenex, Inc. | Substituted quinoline and quinazoline inhibitors of quinone reductase 2 |
| US7511013B2 (en) | 2004-09-29 | 2009-03-31 | Amr Technology, Inc. | Cyclosporin analogues and their pharmaceutical uses |
| CA2583967C (en) | 2004-10-14 | 2013-07-23 | Abbott Gmbh & Co. Kg | 6-amino(aza)indane compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the dopamine d3 receptor |
| ATE457989T1 (de) | 2004-12-15 | 2010-03-15 | Hoffmann La Roche | Bi- und trizyklische substituierte phenyl- methanone als inhibitoren von glycin-i (glyt-1)- transportern zur behandlung der alzheimer- krankheit |
| DE102005000666B3 (de) | 2005-01-04 | 2006-10-05 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Sulfonylpyrrolidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| ES2334578T3 (es) | 2005-02-07 | 2010-03-12 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Fenil-metanonas sustituidas por heterociclo como inhibidores del transportador 1 de la glicina. |
| US20060264415A1 (en) | 2005-04-01 | 2006-11-23 | Methylgene Inc. | Inhibitors of histone deacetylase |
| US20090221624A1 (en) | 2005-05-06 | 2009-09-03 | Olivo Paul D | 4-aminoquinoline compounds for treating virus-related conditions |
| TW200716636A (en) | 2005-05-31 | 2007-05-01 | Speedel Experimenta Ag | Heterocyclic spiro-compounds |
| US7514068B2 (en) | 2005-09-14 | 2009-04-07 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Biphenyl-pyrazolecarboxamide compounds |
| TW200736255A (en) | 2005-12-01 | 2007-10-01 | Elan Pharm Inc | 5-(Substituted)-pyrazolopiperidines |
| US7592461B2 (en) | 2005-12-21 | 2009-09-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Indane modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof |
| WO2007143823A1 (en) | 2006-06-12 | 2007-12-21 | Merck Frosst Canada Ltd. | Azetidine derivatives as inhibitors of stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase |
| WO2008038841A1 (fr) | 2006-09-30 | 2008-04-03 | Japan Tobacco Inc. | Dérivé de thiadiazolone et utilisation de celui-ci |
| US8796267B2 (en) | 2006-10-23 | 2014-08-05 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Oxazolidinone derivatives and methods of use |
| CA2676944C (en) | 2007-02-15 | 2016-01-19 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 2-aminooxazolines as taar1 ligands |
| KR20100012031A (ko) | 2007-04-19 | 2010-02-04 | 콘서트 파마슈티컬즈, 인크. | 중수소화된 모르폴리닐 화합물 |
| US7531685B2 (en) | 2007-06-01 | 2009-05-12 | Protia, Llc | Deuterium-enriched oxybutynin |
| SI2150538T1 (sl) | 2007-06-06 | 2012-07-31 | Dsm Sinochem Pharmaceuticals Nl B V | Novi substituirani hidantoini |
| WO2009024611A2 (en) | 2007-08-22 | 2009-02-26 | Abbott Gmbh & Co. Kg | 4-benzylaminoquinolines, pharmaceutical compositions containing them and their use |
| US20090131485A1 (en) | 2007-09-10 | 2009-05-21 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated pirfenidone |
| US20090118238A1 (en) | 2007-09-17 | 2009-05-07 | Protia, Llc | Deuterium-enriched alendronate |
| US20090082471A1 (en) | 2007-09-26 | 2009-03-26 | Protia, Llc | Deuterium-enriched fingolimod |
| US20090088416A1 (en) | 2007-09-26 | 2009-04-02 | Protia, Llc | Deuterium-enriched lapaquistat |
| JP2010540635A (ja) | 2007-10-02 | 2010-12-24 | コンサート ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | ピリミジンジオン誘導体 |
| US20090105338A1 (en) | 2007-10-18 | 2009-04-23 | Protia, Llc | Deuterium-enriched gabexate mesylate |
| WO2009051782A1 (en) | 2007-10-18 | 2009-04-23 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Deuterated etravirine |
| US20090131363A1 (en) | 2007-10-26 | 2009-05-21 | Harbeson Scott L | Deuterated darunavir |
| WO2010020548A1 (en) | 2008-08-20 | 2010-02-25 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Glyt1 receptor antagonists |
| CN102203059B (zh) | 2008-09-02 | 2015-05-06 | 赛诺菲-安万特 | 取代的氨基茚满及其类似物以及其医药用途 |
| AR075442A1 (es) | 2009-02-16 | 2011-03-30 | Abbott Gmbh & Co Kg | Derivados de aminotetralina, composiciones farmaceuticas que las contienen y sus usos en terapia |
| TW201038569A (en) | 2009-02-16 | 2010-11-01 | Abbott Gmbh & Co Kg | Heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy |
| EP2246331A1 (en) * | 2009-04-24 | 2010-11-03 | Westfälische Wilhelms-Universität Münster | NR2B-selective NMDA-receptor antagonists |
| WO2010138901A1 (en) | 2009-05-29 | 2010-12-02 | Biogen Idec Ma Inc | Carboxylic acid-containing compounds, derivatives thereof, and related methods of use |
| US8877794B2 (en) | 2010-08-13 | 2014-11-04 | Abbott Laboratories | Phenalkylamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy |
| US9051280B2 (en) | 2010-08-13 | 2015-06-09 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Tetraline and indane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy |
| US8883839B2 (en) | 2010-08-13 | 2014-11-11 | Abbott Laboratories | Tetraline and indane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy |
| US8846743B2 (en) | 2010-08-13 | 2014-09-30 | Abbott Laboratories | Aminoindane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy |
| US9045459B2 (en) | 2010-08-13 | 2015-06-02 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Phenalkylamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy |
| US9309200B2 (en) | 2011-05-12 | 2016-04-12 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Benzazepine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy |
| WO2013020930A1 (en) | 2011-08-05 | 2013-02-14 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Aminochromane, aminothiochromane and amino-1,2,3,4-tetrahydroquinoline derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy |
| CA2853254A1 (en) | 2011-11-18 | 2013-05-23 | Abbvie Inc. | N-substituted aminobenzocycloheptene, aminotetraline, aminoindane and phenalkylamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy |
| US9365512B2 (en) | 2012-02-13 | 2016-06-14 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Isoindoline derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy |
| US9650334B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-05-16 | Abbvie Inc. | Pyrrolidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy |
| US9656955B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-05-23 | Abbvie Inc. | Pyrrolidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy |
| JP2016533375A (ja) | 2013-10-17 | 2016-10-27 | アッヴィ・ドイチュラント・ゲー・エム・ベー・ハー・ウント・コー・カー・ゲー | アミノテトラリン誘導体およびアミノインダン誘導体、これらを含有する医薬組成物、および治療におけるこれらの使用 |
| CN105992764A (zh) | 2013-10-17 | 2016-10-05 | 艾伯维德国有限责任两合公司 | 氨基色满、氨基硫代色满及氨基-1,2,3,4-四氢喹啉衍生物，包含其的药物组合物及其在治疗中的用途 |
-
2012
- 2012-05-10 US US13/468,682 patent/US9309200B2/en active Active
- 2012-05-11 WO PCT/EP2012/058760 patent/WO2012152915A1/en active Application Filing
- 2012-05-11 CA CA2834712A patent/CA2834712A1/en not_active Abandoned
- 2012-05-11 JP JP2014509754A patent/JP2014513145A/ja active Pending
- 2012-05-11 MX MX2013013223A patent/MX2013013223A/es not_active Application Discontinuation
- 2012-05-11 TW TW101116981A patent/TW201249803A/zh unknown
- 2012-05-11 EP EP12723134.8A patent/EP2707358A1/en not_active Withdrawn
- 2012-05-11 CN CN201280023049.8A patent/CN103702983A/zh active Pending
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20070021408A1 (en) * | 2005-07-15 | 2007-01-25 | Amr Technology, Inc. | Aryl-and heteroaryl-substituted tetrahydrobenzazepines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin |
| CN101495184A (zh) * | 2005-07-15 | 2009-07-29 | Amr科技公司 | 芳基和杂芳基取代的四氢苯并氮杂及其在阻断去甲肾上腺素多巴胺和血清素的重摄取中的应用 |
| WO2008038053A1 (en) * | 2006-09-29 | 2008-04-03 | Lectus Therapeutics Limited | Ion channel modulators & uses thereof |
| WO2009121872A2 (en) * | 2008-04-01 | 2009-10-08 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Tetrahydroisoquinolines, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2021218863A1 (zh) * | 2020-04-26 | 2021-11-04 | 江苏恩华药业股份有限公司 | 1,5-二氢-2,4-苯二氮䓬-3-酮衍生物及其应用 |
| CN115667236A (zh) * | 2020-04-26 | 2023-01-31 | 江苏恩华药业股份有限公司 | 1,5-二氢-2,4-苯二氮䓬-3-酮衍生物及其应用 |
| CN115667236B (zh) * | 2020-04-26 | 2024-04-26 | 江苏恩华药业股份有限公司 | 1,5-二氢-2,4-苯二氮䓬-3-酮衍生物及其应用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US9309200B2 (en) | 2016-04-12 |
| TW201249803A (en) | 2012-12-16 |
| EP2707358A1 (en) | 2014-03-19 |
| JP2014513145A (ja) | 2014-05-29 |
| US20120316153A1 (en) | 2012-12-13 |
| MX2013013223A (es) | 2014-07-28 |
| CA2834712A1 (en) | 2012-11-15 |
| WO2012152915A1 (en) | 2012-11-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN103702983A (zh) | 苯并氮杂环庚烯衍生物、含有它们的药物组合物及其在治疗中的用途 | |
| CN103180299A (zh) | 四氢化萘和二氢化茚衍生物、含其的药物组合物及其在治疗中的用途 | |
| CN102395558B (zh) | 氨基四氢萘衍生物、含有所述氨基四氢萘衍生物的药物组合物及其在治疗中的用途 | |
| CN103189337A (zh) | 氨基二氢化茚衍生物、包含所述氨基二氢化茚衍生物的药物组合物及其在治疗中的用途 | |
| CN104245669A (zh) | 异吲哚啉衍生物、含有其的药物组合物及其在治疗中的用途 | |
| CN103889968A (zh) | 氨基苯并二氢吡喃、氨基苯并二氢噻喃及氨基-1,2,3,4-四氢喹啉衍生物，包含这些化合物的药用组合物，及其在治疗中的用途 | |
| CN103237788A (zh) | 苯烷基胺衍生物、包含所述苯烷基胺衍生物的药物组合物及其在治疗中的用途 | |
| CN103209964A (zh) | 苯烷基胺衍生物、含其的药物组合物及其在治疗中的用途 | |
| CN104011028A (zh) | N-取代的氨基苯并环庚烯、氨基四氢化萘、氨基茚满和苯烷基胺衍生物、包含所述衍生物的药物组合物及其在治疗中的用途 | |
| CN102395588A (zh) | 杂环化合物、包含它们的药物组合物及其作为甘氨酸转运蛋白1的抑制剂的用途 | |
| CN105992764A (zh) | 氨基色满、氨基硫代色满及氨基-1,2,3,4-四氢喹啉衍生物，包含其的药物组合物及其在治疗中的用途 | |
| CN105764895A (zh) | 氨基四氢化萘及氨基二氢化茚衍生物，包含其的药物组合物及其在治疗中的用途 | |
| US20020188009A1 (en) | Bisarylimidazolyl fatty acid amide hydrolase inhibitors | |
| AU2002237654B2 (en) | Piperazine derivatives, their preparation and their use for treating central nervous system (CNS) disorders | |
| JP2008525400A (ja) | グリシン輸送阻害剤 | |
| KR20060013370A (ko) | 신규한 피페리디닐아미노-티에노[2,3-ｄ]피리미딘 화합물 | |
| JP2010504352A (ja) | バソプレッシン拮抗薬としてのスピロベンズアゼピン類 | |
| JP2008525403A (ja) | グリシントランスポーター阻害化合物としての酸素含有複素環 | |
| JP2008525398A (ja) | グリシン輸送阻害剤 | |
| JP2008525399A (ja) | グリシン輸送阻害剤 | |
| JP2010504351A (ja) | バソプレッシン拮抗薬として使用されるスピロベンズアゼピン類 | |
| JP2008525402A (ja) | ２−アミノ−１−フェニルエチルカルボキサミド誘導体 | |
| JP2007533715A (ja) | ＧｌｙＴ１阻害剤として用いるためのモルホリニルおよびピペリジニル基を有する化合物 | |
| JP2009541261A (ja) | ＧｌｙＴ１輸送体において活性を有するピロリジン誘導体 | |
| JP2007533713A (ja) | Ｎ−［４−４（４−モルホリニル）フェニル］−［（４−ピペリジニル）メチル］カルボキシアミド誘導体、およびグリシントランスポーター阻害薬としてのその使用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20140402 |