TW201249803A - Benzazepine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy - Google Patents

Benzazepine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy Download PDF

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Michael Ochse
Frauke Pohlki
Berthold Behl
Mario Mezler
Wilfried Hornberger
Charles W Hutchins
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Abbott Gmbh & Co Kg
Abbott Lab
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Description

201249803 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係、關於苯并氮呼衍生物’包含料苯并氮呼衍生 物之醫藥組合物，及該等苯并氮呼衍生物用於治療性目的 之用途。該等苯并氮呼衍生物為(^以以抑制劑。 【先前技術】 麵胺酸激導性途#之機能障礙係牽連人類中枢神經系統 (CNS)中之多種疾病狀態，包括但不限於精神分裂症、認 知力不足、癡呆症、巴金生氏病（Parkins〇n disease)、阿耳 滋海默氏病（Alzheimer disease)及兩極病症❶在動物模型 中之大多數研究係給與精神分裂症之NMDA機能不足假說 之支持。 NMDA受體功能可藉由改變共促效劑甘胺酸之利用性來 調節。此途徑具有保持NMDA受體之活性依賴活化作用之 重要優點，因為在甘胺酸之胞突接合濃度上之增加不會於 麩胺酸酯不存在下產生NMDA受體之活化作用。由於胞突 接合麩胺酸酿含量係緊密地藉由高親和力轉運機制保持， 故甘胺酸位置之增加活化作用僅會增強經活化突觸之 NMDA成份。 兩種特定甘胺酸轉運體⑴乂丁丨與⑴乂仞已被確認，且經證 實係歸屬於神經遞質轉運體之Na/Cl依賴性族群，其包括 牛石黃酸、γ-胺基丁酸（GABA)、脯胺酸、單胺類及孤兒^運 體。GlyTl與GlyT2已被單離自不同物種，且經證實在胺基 酸層次下僅具有50%同-性。其在哺乳動物中枢神經系二 164297.doc 201249803 中亦具有不同表現型式’其中GlyT2係被表現於脊髓、腦 幹及小腦中，而GlyT 1係存在於此等區域以及前腦區域 中，譬如皮質、海馬、中隔及丘腦。在細胞層次下， GlyT2已經報告係於大白鼠脊髓中藉由甘胺酸激導性神經 末梢表現’然而GlyTl顯示係優先地藉由神經膠質細胞表 現。此等表現研究已導致以下建議，GlyT2係主要負責在 甘胺酸激導性突觸上之甘胺酸攝取，然而GiyTi係涉及監 控會表現突觸之NMD A受體附近之甘胺酸濃度。在大白鼠 中之最近功能性研究已證實GlyT1以有效抑制劑（Ν_[3·(4，_ 氟苯基）-3-(4’·苯基苯氧基）丙基])_肌胺酸（NFPS)之阻抑， 會在大白鼠中強化NMDA受體活性與NMDA受體依賴性長 期增強作用。 分子無性繁殖已進一步顯現出GlyTl之三個變種之存 在，稱為GlyT-la、GlyT-lb及GlyT-lc，其每一個均顯示 在腦部與末梢組織中之獨特分佈。此等變種係藉由差別迭 接與表現序列使用法產生，且在其N-末端區域上為不同。
GlyTl在前腦區域中之生理作用，以及顯示GlyT1抑制劑 肌胺酸在精神分裂症病患中改善病徵之有利作用之臨床報 告’係指出選擇性GlyTl抑制劑代表新穎抗精神病藥物種 類。 甘胺酸轉運體抑制劑係為此項技藝中已知，例如： 164297.doc 201249803
US 200426364 US 2002169197 EP 1 284 257 WO 2003053942 WO 2004096761 164297.doc 201249803
WO 2003031435 DE 10315570 WO 2003055478 WO 2004113280 WO 2004112787 WO 2004113301 164297.doc 201249803
WO 2005049023 op
WO 2003089411
WO 2004013100
WO 2004013101 164297.doc 201249803
WO 2005037783 WO 2005037792 WO 2005037781 WO 2005037782 WO 2005037785 164297.doc -9- 201249803
WO 2005037785 WO 2004072034 WO 2005014563 WO 2005023260 WO 2005023261 164297.doc -10- 201249803
WO 2005040166 WO 2005058882 WO 2005058885
WO 2005058317 164297.doc 201249803
WO 2005046601 WO 2003087086 WO 2003076420 WO 2004022528 (亦參閱Hashimoto K·，關於CNS藥物發現之最近專利， 2006，1，43-53 ; Harsing L.G.等人，現代醫藥化學，2006, 13，1017-1044; Javitt D.C.，分子精神病學（2004) 9，984-997 ; Lindsley，C.W.等人，醫藥化學上之現行論題，2006, 6，771-785 ; Lindsley C.W.等人，醫藥化學上之現行論題， 2006, 6, 1883-1896)。 本發明之一項目的係為提供其他甘胺酸轉運體抑制劑。 164297.doc 12 201249803 【發明内容】 本發明係關於式（I)之笨并氮呼衍生物
其中 R 為 R^-W'-ALQ-Y-aIx1-或-CN ; R，為氫、烷基、環烷基烷基、-化烷基、三烷基矽烷基 烷基、羥烷基、烷氧烷基、胺基烷基、烷胺基烷基、 二烷胺基烷基、烷羰基胺基烷基、烷氧羰基胺基烷 基、烷胺基羰基胺基烷基、二烷胺基羰基胺基烷基、 烷基磺醯基胺基烷基、（視情況經取代之芳烷基）胺基 烷基、視情況經取代之芳烷基、視情況經取代之雜環 基烧基、環烧基、烧幾基、烧氧幾基、鹵化烧氧艘 基、芳氧基羰基、胺基羰基 '烷胺基羰基、（函化烷 基）胺基羰基、芳胺基羰基、烯基、炔基、視情況經 取代之芳基、羥基、烷氧基、齒化烷氧基、羥烷氧 基、烷氧基烷氧基、胺基烷氧基 '烷胺基烷氧基、二 炫胺基院氧基、烧数基胺基院氧基、芳基幾基胺基院 氧基、烷氧羰基胺基烷氧基、芳基烷氧基、烷基磺醯 基胺基烷氧基、（函化烷基）磺醯基胺基烷氧基、芳基 164297.doc -13- 201249803 磺醯基胺基烷氧基、（芳烷基）磺醯基胺基烷氧基、雜 環基磺醯基胺基烷氧基、雜環基烷氧基、芳氧基、雜 環基氧基、烷硫基、齒化烷硫基、烷胺基、（齒化烷 基）胺基、二烷胺基、二-(_化烷基）胺基、烷羰基胺 基、（函化烷基）羰基胺基、芳基羰基胺基、烷基磺醯 基胺基、（自化烷基）磺酿基胺基、芳基磺醯基胺基或 視情況經取代之雜環基； W 為-NR8-或一個鍵結； A1 為視情況經取代之伸烷基或一個鍵結； Q 為·5(0)2-或-C(O)-; Y 為-NR9 -或一個鍵結； A2 為視情況經取代之伸烷基、伸烷基-CO-、-CO-伸烷 基、伸烷基-0-伸烷基、伸烷基-NR1G-伸烷基、視情 況經取代之伸烯基、視情況經取代之伸炔基、視情況 經取代之伸芳基、視情況經取代之伸雜芳基或一個鍵 結； X，為_0_、-NR1!-、-S-、視情況經取代之伸烷基、視情 況經取代之伸烯基、視情況經取代之伸炔基； R 為氫、鹵素、烷基、鹵化烷基、羥烷基、-CN、稀 基、炔基、視情況經取代之芳基、羥基、烷氧基、齒 化院氧基、烷氧羰基、烯氧基、芳基烷氧基、烷羰基 氧基、烷硫基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、胺基續 酿基、胺基、烧胺基、稀基胺基、硝基或視情況經取 代之雜環基，或兩個基團R2與其所結合之八之環原子 164297.doc •14· 201249803 一起形成5員或6員環； A3 為-CH2-、-〇_、_nr16-或 _S-; R3為氫、_素、烷基或烷氧基，或兩個基團r3與其所連 接之碳原子一起形成羰基； R 為虱燒基、環院基院基、鹵化烧基、經烧基、烧氧 烧基、胺基烷基、CH2CN、芳烷基、環烷基、-CHO、 烧幾基、（齒化烷基）羰基、芳基羰基、烷氧羰基、芳氧基 幾基、烷胺基羰基、烯基、_C(=NH)NH2、-C(=NH)NHCN、 燒基磺醯基、芳基磺醯基、胺基、_N〇或雜環基； X2 為-〇-、-NR6-、-s-、>CR12aR12b或一個鍵結； X3 為-〇-、-NR7-、-S·、>CR13aR13b或一個鍵結； R5為視情況經取代之芳基、視情況經取代之環烷基或視 情況經取代之雜環基； R6為氫或烧基； R7為氫或烧基； R8 為氫或烧基； R9為氫、烷基 '環烷基、胺基烷基、視情況經取代之芳 烧基或雜環基；或 R9、Ri 一起為伸烧基；或 R9為伸烷基，其係結合至A2中之碳原子且A2為伸烷基， 或結合至X1中之碳原子且X1為伸烷基； R1()為氫、烷基或烷基磺醯基； R11為氫或烧基，或 164297.doc •15· 201249803 R9 ' R11 一起為伸烷基， R12a為氫、視情況經取代之烷基、烷胺基烷基、二烷胺基 烷基 '雜環基烷基、視情況經取代之芳基或羥基； R12b為氫或烧基，或 R12a、R12b 一起為羰基或視情況經取代之伸烷基，其中伸烷基之 一個-CH2-可被氧原子或-NR14-置換； R13a為氫、視情況經取代之烷基、烷胺基烷基、二烷胺基 烷基、雜環基烷基、視情況經取代之芳基或羥基； R13b為氫或烧基，或 R丨3a、R13b 一起為羰基或視情況經取代之伸烷基，其中伸烷基之 一個-CH2-可被氧原子或-NR15-置換； R14為氫或烷基； R15為氫或烷基；及 R16為氫、烷基、環烷基烷基、齒化烷基、羥烷基、烷氧 烷基、胺基烷基、CH2CN、芳烷基、環烷基、-CHO、 烷羰基、（齒化烷基）羰基、芳基羰基、烷氧羰基、 芳氧基羰基、烷基胺基羰基、烯基、-C(=NH)NH2、 _(：(=Νϋ)Νί^Ν、烷基磺醯基、芳基項醯基、胺基、 -NO或雜環基， 或其生理學上容許之鹽。 因此，本發明係關於具有式（la)之苯并氮呼衍生物 164297.doc -16 · 201249803
(la)
此外，本發明係關於式⑴之苯并氮呼衍生物，其中r 為-CN ,亦即具有式（Ib)之苯并氮呼衍生物 、
因此，苯并氮呼衍生物一詞係於本文中用以特別表示笨 并氮呼及苯并氮呼衍生物，其中稠合雜環含有另一雜原 子。
該等式（I)化合物，亦即式（I)之苯并氮呼衍生物及其生理 學上容許之鹽，係為甘胺酸轉運體抑制劑，且因此可作為 藥物使用。式⑴化合物展現良好至適度代謝穩定性。 因此，本發明係進一步關於式（I)化合物，供使用於治療 上0 本發明亦關於醫藥組合物’其包含載劑與式（I)化合物。 特定言之，該等化合物’亦即苯并氮呼衍生物及其生理 學上容許之鹽，係為甘胺酸轉運體GlyT 1之抑制劑。 164297.doc •17· 201249803 因此，本發明係進一步關於式⑴化合物，用於抑制甘胺 酸轉運體。 本發明亦關於式（I)化合物於藥物製造上之用途，該藥物 係用於抑制甘胺酸轉運體GlyT1，與抑制甘胺酸轉運體 GlyTl之相應方法。 已知甘胺酸轉運抑制劑，且特別是甘胺酸轉運體GlyTi 之抑制劑，可用於治療多種神經病症與精神病症。 因此，本發明係進一步關於式⑴化合物，供使用於治療 神經病症或精神病症。 本發明係進一步關於式⑴化合物，供使用於治療疼痛。 本發明亦關於式（I)化合物於藥物製造上之用途，該藥物 係用於治療神經病症或精神病症，與治療該等病症之相應 方法》本發明亦關於式⑴化合物於藥物製造上之用途該 藥物係用於治祕痛，與治療疼痛之相應方法。 本發明係進一步關於式（η)之笨并氮呼衍生物： L-Y-A2-X1 (丨丨）
XS(3V R5 其中[為胺基保護基，Υ為NR9，且A2、X1、r2、A3、R3 R x、χ3、r5如本文定義。 【實施方式】 v 4特疋、’Ό構之式⑴苯并氮呼衍生物可以不同空間排列 例如右其具有一或多個不對稱中心、多取代之環或 164297.doc 201249803 雙鍵’或為不同互變異構物卜 4, , u』使用對映異構混合 物’特別是外消旋物、非對映旦禁 對映異構混合物及互變異構混合 ，但是，較佳為式⑴化合物及/或其鹽之各別基本上純 對映異構物、非對映異構物及互變異構物。 根據-項具體實施例’本發明苯并氮㈣生物之對映異 構物具有下式：
根據另一項具體實施例，本發明苯并氮呼衍生物之對映 異構物具有下式：
其中 R、R2、A3、R3、R4、χ2、χ3、R5如本文定義。 式（I)苯并氮呼衍生物之生理學上容許之鹽係尤其是與生 理學上容許酸類之酸加成鹽。適當生逑举上容許之有機與 無機酸類之實例為鹽酸、氫溴酸、磷酿、硫酸’ Ci-C4烷 基磺酸類，譬如甲烷磺酸，環脂族磺酸_ ’譬如s-(+)-io-樟腦磺酸，芳族磺酸類，譬如苯磺酸與甲苯續酸，二-與 164297.doc -19- 201249803 三羧酸類’及具有2至1 〇個碳原子之羥基羧酸類，譬如草 酸、丙二酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、乳酸、酒石酸、 檸檬酸、乙醇酸、己二酸及苯甲酸。其他可利用之酸類係 描述於例如 F〇rtschritte der Arzneimittelforschung [在藥物 研究上之進展]，第10卷，第224頁及其後文，Birkhauser Verlag，Basel與Stuttgart, 1966中。苯并氮呼衍生物之生理 學上容許之鹽亦包括生理學上容許之陰離子與苯并氮呼衍 生物形成之鹽’其中使一個或一個以上氮原子經過例如院 基殘基（例如甲基或乙基）季敍化。 再者’本發明係關於如本文定義之式（〗）化合物，其中至 少一個原子已被其穩定之非放射性同位素（例如氫被氘， C被3C，1 N被I5N，16〇被18〇)置換，且較佳為其中至少 一個氫原子已被氘原子置換。 當然，此種化合物含有比天然生成者較多之個別同位 素，且因此係以任何方式存在於化合物⑴中。 穩定同位素（例如沉、〗3c、UN、u〇)為非放射性同位 素，其比個別原子之正常存量同位素多含一或多個中子。 經氣化之化合物已用於醫藥研究中’藉由評估未經氘化母 體化合物之作用機制與代謝逯徑來探查化合物之活體内代 。射叩運（Blake等人，《7.户办如所 64, 3, 367 391 (1975))。 因為活體内活性化合物係要投與病患或因為自母體化合物 產生之新陳代5射產物係證實為有毒性或致癌性，此種代謝 研九在°又什安全、有效治療藥物時具有重要性（Foster等 人，在藥物研究上之進展（Advances in Drug Research)第14 164297.doc 201249803 卷’第2 36頁，大學出版社(八心_听叫，倫敦（[〇^叫， 1985 ; Kato 等人 T r L 。 > J- Labelled Comp. Radiopharmaceut., 36(10) . 927-932 (1995) ； Kushnerf A, Can. J. Physiol. Pharmacy，77, 79·88 (1999)。 重原子之併入，特別是以氛取代氫，可引起同位素效 應，其可改變藥物之藥物動力學。若標識物係被放置在分 子之代謝U H位置處’則此效應經常不顯著。 藥物之穩定同位素標識可改變其物理-化學性質，譬如 pKa與脂質溶解度。此等改變可在藥物通過身體之途徑中 不同步驟影響其命運。可改變吸收、分佈、新陳代謝作用 或排’世°及收與分佈為主要依賴物質之分子大小與親脂性 之過程。若同位素取代會影響涉及配位體-受體交互作用 之區域’則此等作用與改變可影響藥物分子之藥效反應。 若對氘原子之化學鍵之斷裂為此過程中之限速步驟，則 藥物代谢作用可導致大的同位素效應。雖然穩定同位素標 識分子之一些物理性質係與未經標識者不同，但化學與生 物學性質為相同，只有一個重要例外：由於重同位素增加 之質量，故涉及重同位素與另一個原子之任何鍵結將比輕 同位素與該原子間之相同鍵結較強。在其中此鍵結之斷裂 為限速步驟之任何反應中，該反應對於具有重同位素之分 子將進行得較緩慢，此係由於「動力學同位素效應」所 致。涉及使C--D鍵結斷裂之反應可比涉及使c—H鍵結斷裂 之類似反應較緩慢，至高達700百分比。若^①鍵結並未 涉及任何導致新陳代謝產物之步驟，則可能不會有任何效 164297.doc 21 201249803 應以改變藥物之行為。若氘係被放置在涉及藥物新陳代謝 作用之位置處，則同位素效應只有在C—D鍵結之斷裂為限 速步驟時才會被發現。有證據指出無論何時發生脂族C__H 之刀裂’其知經常藉由被混合功能氧化酶所催化之氧 化作用，氫被氘之置換將導致可觀察之同位素效應。亦重 要的是瞭解氘在新陳代謝作用位置上之併入會減緩其達到 以下點之速率，在該點中於未被氘取代之碳原子上藉由 攻擊所產生之另一種新陳代謝產物係變成主要途徑，一種 稱為「代謝轉換」之過程。 氘不蹤劑，譬如氘標識之藥物與劑量，重複地在數千毫 克氘化水之一些情況中，亦被使用於所有年齡之健康人類 中包括新生兒與懷孕婦女，無經報告之意外事件（例如 Pons G^Rey E, Pediatrics 1999 104 ： 633 ； Coward W A# 人’ Lancet 1979 7 · 13 , Schwarcz Η P，Control. Clin· Trials 19845(4補充）：573;1^_1(11^等人，；1>心批1989 114 ： 885 ； Butte N F # A, Br. J. Nutr. 1991 65 ： 3 ；
MaCLe_n A H等人，Am· j. 〇bstet Gynec〇1 1981 139: 948)。因&，得以顯見，例如在本發明化合物之新陳代謝 作用期間所釋出之任何氣未呈現健康危險。
氮在甫乳動物中之重量百分比（大約9%)與氛之天然豐度 (大約0.G15%)係、表示7G公斤人類於正常情況下含有接近^ 克之氘。再者’於哺乳動物+，包括齧齒動物與狗，已達 成至高約15%正常氫以氘之置@，且保持數天至數週期 間’具有最少所發現之不利作用…咖㈣奸⑽A L 164297.doc -22- 201249803
Ann. N.Y. Acad. Sci. 1960 84 ： 770 ； Thomson J F, Ann.
New York Acad· Sci 1960 84 : 736 ; Czakja D M等人，Am. J. Physiol. 1961 201 : 357)。較高氘濃度，經常超過20%， 在動物中可為有毒的。但是，已發現於人類流體中高達 15%-23%虱以氛之急性置換不會造成毒性（Blagojevie N等 人在「關於中子捕獲療法之計量測定法與治療計劃」，
Zamenhof R，Solares G及 Harling Ο編著 1994.先進醫學出 版，Madison Wis.第 125-134頁；Diabetes Metab. 23 : 251 (1997))。 增加存在於化合物中之氘量高於其天然豐度係被稱為富 含或氘富含。富含量之實例包括約〇 5、】、2、3、4、5、 6、7、8、9、1〇 ' π、16、21、25、29、33、37、42、 46 、 50 、 54 、 58 、 63 、 67 、 71 、 75 、 79 、 84 、 88 、 92 、 96 至約100莫耳％。 存在於特定有機化合物上之氫具有與氘交換之不同能 力。某些氫原子在生理學條件下可容易地交換，且若被氘 原子置換則預期其在投予病患後會立即地交換質子。某 :氳：子可藉由氘酸(譬如D2S04/D2〇)之作用而交換氘原 子°或者’ A原子可在本發明化合物之合成_被併入各 :、且。中。某些氫原子不可容易地交換氘原子。但是，在 置上之氖原子可於本發明化合物之建構期間，利用 ^之起始物質或中間物併入。 氛化與氣富含之本發明化合物可利用^ A 知方法製成。中所述之已 此種方法可利用相應經氘化與視情況選用之 164297.doc •23. 201249803 其他含同位素之試劑及/或中間物進行’以合成本文中所 記述之化合物，或訴諸此項技藝中已知之標準合成擬案’ 以引進同位素原子至化學結構。有關聯之程序與中間物係 揭示於例如Lizondo，J等人，〜叹·5厂价，21 (11 )，11 16 (1996); Brickner，S J 等人，·/ U C/zem，39(3)，673 (1996); Mallesham，B 等人，Org 5(7)，963 (2003) ; PCT 公報 WO 1997010223、WO 2005099353、WO 1995007271、WO 2006008754 ;美國專利案號 7538189 ; 7534814 ; 7531685 ; 7528131 ; 7521421 ; 7514068 ; 7511013 ;及美國專利申請 案公報案號 20090137457 ; 20090131485 ; 2009013 1363 ; 20090118238 ； 20090111840 ； 20090105338 ； 20090105307 ； 20090105147 ； 20090093422 ； 20090088416 ； 20090082471 中，此等方法均據此併入供參考》 在上文變量定義中所指出之有機部分基團係為-就像鹵 素術語一樣·關於個別基團成員之個別清單之集合術語。 前綴（^-(:^於各情況中係表示在該基團中之可能碳原子 數。 除非另有指明，否則「經取代」一詞係意謂一個基團係 被1、2或3個，尤其是1個取代基取代，取代基係特別選自 下列組成之組群：鹵素、（^-(：4烷基、羥基-CrC^烷基、 C3-C12雜環基-烷基、0,-(：4烷氧基-CrC*烷基、胺基-CrC4 烷基、CrG烯基、OH、SH、CN、CF3、0-CF3、COOH、 o-ch2-cooh、（VC6烷氧基、CVQ烷硫基、C3-C7環烷 基、COO-CrCe 烷基、CONH2、CONH-Cj-Ce 烷基、 -24- 164297.doc s 201249803 S02NH-C丨-C6 烷基、CON-(Ci-C6 烷基）2、SOzNJCVCe 烷 基）2、NH2、NH-C「C6 烷基、N-(C 丨-C6 烷基）2、NH-CCVG 烷基-C6-C丨2芳基）、NH-CO-CVC6烷基、NH-SC^-CrQ烷 基、S02-Ci-C6烧基、C6-C12芳基、0_c6-Ci2芳基、0-CH2-C6-C丨2 芳基、conh-c6-c丨2 芳基、s〇2NH-C6-C12 芳基、 CONH-C3-C丨2雜環基、S02NH-C3-Ci2雜環基、S02-C6-Ci2 芳基、NH-S〇2-C6-C12芳基、NH-CO-C6-C12芳基、NH-S〇2_ C3-C12雜環基、NH-CO-C3-Ci2雜環基及C3-C12雜環基，其 中芳基與雜環基轉而可為未經取代或被1、2或3個取代基 取代，取代基選自下列組成之組群：齒素、Ci-C4烧基、 C 1 - C 4齒烧基、C 1 - C 4烧氧基及C 1 - C 4 _烧氧基。 鹵素一詞於各情況中係表示氟、溴、氣或碘，特別是氟 或氯。
Ci-C：4烷基為具有1至4個碳原子之直鏈或分枝狀烷基。 烧基之貫例為甲基’ C2_C4院基’譬如乙基、正丙基、異 丙基、正丁基、2-丁基、異丁基或第三丁基。CrC2烷基為 甲基或乙基，C^-C3烧基另外為正丙基或異丙基。 C〗-C6烷基為具有1至6個碳原子之直鏈或分枝狀烷基。 實例包括曱基、如本文中指出之C^C4烷基，以及戊基、卜 曱基丁基、2·甲基丁基、3_甲基丁基、2,2·二甲基丙基、 1-乙基丙基、己基、U-二甲基丙基、i，二甲基丙基、卜 甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、”基戊基、u_ 二甲基丁基、1，2-二曱基丁基、u·二甲基丁基、2,2_二甲 基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3_二甲基丁基、κ乙基丁基、 164297.doc •25· 201249803 2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2,2-三甲基丙基、丨_乙 基-1-甲基丙基及1-乙基-2 -曱基丙基。 鹵化CrC4烷基為直鏈或分枝狀烷基’具有1至4個碳原 子’較佳為1至3個碳原子，更佳為1或2個碳原子，其中至 少一個’例如1、2、3、4個’或全部氫原子，係被1、2、 3、4個或相應數目之相同或不同鹵原子置換，譬如在函基 甲基、二鹵基丙基、三鹵基甲基、（R)-l·鹵基乙基、〇卜 鹵基乙基' 2-_基乙基、1，1-二_基乙基、2,2 -二_基乙 基、2,2,2-二鹵基乙基、（R)-i-鹵基丙基、_基丙 基、2 -函基丙基、3 -鹵基丙基、1，1_二鹵基丙基、2,2_二齒 基丙基、3,3-二鹵基丙基、3,3,3-三鹵基丙基' 基_ 1-曱基乙基、（S)-2-鹵基-1-曱基乙基、（r)_2,2-二卤基·卜曱 基乙基、（S)-2,2-二鹵基-1-甲基乙基、（R)_12_二鹵基^ •曱 基乙基、（S)-l，2-二鹵基-1-甲基乙基、（R)_2,2 2_三鹵基^ 曱基乙基、（S)-2,2,2-三鹵基-1-曱基乙基、2_鹵基4 (鹵基 甲基）乙基、1-(二鹵基曱基）·2,2-二鹵基乙基、（R)el-鹵基 丁基、（S)-l-i|基丁基、2-鹵基丁基、基丁基、4_鹵基 丁基、1，1-二 _ 基丁基、2,2-二！| 基丁基、3,3_ 二鹵基丁 基、4,4-二齒基丁基、4,4,4-三齒基丁基等之中。特定實例 包括如所定義之氟化C1-C4烧基，譬如三說甲基。
Cd2芳基-CrC4烷基為直鏈或分枝狀烷基，具有 個蚊原子，較佳為1至3個碳原子，更佳為i或2個碳原子， 特別是1或兩個碳原子，其中一個氫原子係被C6_Ci2芳基置 換，譬如在苄基中。 164297.doc -26- 201249803 心基-C,-C4炫基為直鏈或分枝狀貌基，具有14個碳原 子，較佳為1至3個碳原子，更佳為⑷個碳原子其中一 或兩個氫原子係被—或兩個羥基置換，譬如在羥甲基、 (R)-1-备乙基、（S)-1_經乙基、2_經乙基、（R)小經丙基、 ⑻-!-經丙基、2,丙基、3_經丙基、（R)_2•經基小甲基乙 基、⑻-2-經基-u基乙基、2•經基小（經甲基）乙基、 (R)-l-幾丁基、（S)-l-經丁基、2_經丁基、3經丁基、4·經 丁基中。
CrC6烷氧基-Cl_C4烷基為直鏈或分枝狀烷基，具有^至斗 個碳原子，較佳為丨至〗個碳原子，更佳為丨或2個碳原子， 其中一或兩個氫原子係被一或兩個烷氧基置換，該等烷氧 基具有1至6個，較佳為丨至4個，特別是丨或2個碳原子譬 如在甲氧基甲基、（R)-l-甲氧基乙基、（Shb甲氧基乙基、 2-甲氧基乙基、（R)-卜甲氧基丙基、（s)_i_甲氧基丙基、2· 甲氧基丙基、3-曱氧基丙基、（R)_2_曱氧基_丨_甲基乙基、 (S)-2-曱氧基-i_曱基乙基' 2·曱氧基_丨（曱氧基曱基）乙 基、（R)-l-曱氧基丁基、（S)-l-曱氧基丁基、2-甲氧基丁 基、3-曱氧基丁基、4_甲氧基丁基、乙氧基曱基、（尺)-^ 乙氧基乙基、（S)-l -乙氧基乙基、2 -乙氧基乙基、（r)_i_乙 氧基丙基、（S)-l-乙氧基丙基、2-乙氧基丙基、3-乙氧基丙 基、（R)-2-乙氧基-1-曱基乙基、（S)-2-乙氧基-1-甲基乙 基、2-乙氧基-1_(乙氧基曱基）乙基、化兴丨-乙氧基丁基、 (S)-l-乙氧基丁基、2-乙氧基丁基、3-乙氧基丁基、4-乙氧 基丁基中。 164297.doc •27- 201249803 胺基-c!-C4烷基為直鏈或分枝狀烷基，具有〗至4個碳原 子，較佳為1至3個碳原子，更佳為丨或2個碳原子特別是 1或兩個碳原子’其中一個氫原子係被胺基置換，譬如在 胺基甲基、2-胺基乙基中。
Ci-C6烷胺基-C^C：4烷基為直鏈或分枝狀烷基，具有1至4 個碳原子，較佳為1至3個碳原子，更佳為丨或2個碳原子， 特別是1或兩個碳原子，其中一個氫原子係被〇1<6烷胺 基特別疋被C1-C4院胺基置換，譬如在曱胺基甲基、乙 胺基曱基、正丙基胺基曱基、異丙基胺基曱基、正丁基胺 基甲基、2· 丁基胺基甲基、異丁基胺基甲基或第三丁基胺 基甲基中。 二-C,-C6烷胺基_C〗_C4烷基為直鏈或分枝狀烷基，具有i 至4個碳原子，較佳為丨至3個碳原子，更佳為丨或2個碳原 子，特別是1或兩個碳原子，其中一個氫原子係被二_Ci_C6 烷胺基，特別是被二_Ci_C4烷胺基置換，譬如在二甲胺基 甲基中。
CrC6烷羰基胺基_c,_C4烷基為直鏈或分枝狀烷基，具有 1至4個碳原子，較佳為丨至3個碳原子，更佳為丨或2個碳原 子，特別疋1或兩個碳原子，其中一個氫原子係被_(^6烷
Ik基胺基’特別是被C! -C4烧羰基胺基置換，譬如在甲基 羰基胺基f基'乙基羰基胺基甲基、正丙基羰基胺基甲 基、異丙基羰基胺基甲基、正丁基羰基胺基曱基、2_丁基 羰基胺基甲基、異丁基羰基胺基甲基或第三丁基羰基胺基 f基中。 164297.doc -28 - 201249803 C!-C6烷胺基羰基胺基-CrC4烷基為直鏈或分枝狀烷基， 具有1至4個碳原子，較佳為丨至〗個碳原子，更佳為丨或2個 奴原子，特別是1或兩個碳原子，其中一個氫原子係被 C6烷胺基羰基胺基，特別是被Ci_c4烷胺基羰基胺基置 換，譬如在甲胺基羰基胺基曱基、乙胺基羰基胺基曱基、 正丙基胺基羰基胺基甲基、異丙基胺基羰基胺基甲基、正 丁基胺基羰基胺基f基、2-丁基胺基羰基胺基甲基、異丁 基胺基羰基胺基甲基或第三丁基胺基羰基胺基甲基中。 一 -CrC6烷胺基羰基胺基-c^C4烷基為直鏈或分枝狀烷 基，具有1至4個碳原子，較佳為丨至3個碳原子，更佳為1 或2個碳原子，特別是1或兩個碳原子，其中一個氫原子係 被二-C^C：6烷胺基羰基胺基，特別是被二_Ci_C4烷胺基羰 基胺基置換，譬如在二曱胺基羰基胺基甲基、i甲胺基羰 基胺基乙基、二甲胺基羰基胺基正丙基中。 (:心烧基績醯基胺基_Cl_C4貌基為直鏈或分枝狀烧基， 具有1至4個碳原子，較佳為⑴個碳原子，更佳為個 碳原子’㈣是1或兩個碳原子’其中一個氫原子係被卟 A烷基磺醯基胺基，特別是被Ci_C4烷基磺醯基胺基置 換，譬如在甲磺醯基胺基甲基、乙磺醯胺基甲基、正丙基 項醯基胺基.甲基、異丙基績醯基胺基甲基、正丁基續酿基 胺基曱基' 2-丁基_基胺基甲基、異丁基項酿基胺基甲 基或第三丁基磺醯基胺基曱基中。 (c^12芳基Ά院基）胺基4-C4院基為直鏈或分枝狀 烧基’具有1至4個碳原子，較佳為⑴個碳原子，更佳為 164297.doc •29· 201249803
環基置換，譬如在N-"比·》各》定基曱基、 ’更佳為1或2個碳原 個氫原子係被(：3-(：12雜 ' N-娘啶基甲基、N-嗎 啉基甲基中。
Cj-Ci2環烷基為具有3至12個碳原子之環脂族基團。特定 言之，3至6個碳原子係形成環狀結構，譬如環丙基、環丁 基、環戊基及環己基。環狀結構可為未經取代，或可帶有 1、2、3或4個Ci-C4院基，較佳為一或多個甲基。 叛基為>c=o。
Ci-C：6烷羰基為式R-C(o)-基團，其中R為如本文定義之 烧基’具有1至6個’較佳為1至4個，特別是1或2個碳原 子。實例包括乙醯基、丙醯基、正丁醯基、2-甲基丙醯 基、特戊酿基。 鹵化C,-C6烷羰基為如本文定義之（^-(：6烷羰基，其中至 少一個，例如1、2、3、4個，或全部氫原子係被1、2、 3、4個或相應數目之相同或不同鹵原子置換。實例包括氟 甲基羰基、二氟甲基羰基、三氟曱基羰基。其他實例為 C6-C12芳基羰基為式R-C(O)-基團，其中R為如本文定義 之芳基，具有6至12個碳原子》實例包括笨曱醯基。 164297.doc • 30- 201249803 C1 -C6烧氧1¾基為式R-〇-C(〇) -基團，其中r為如本文定 義之烧基，具有1至6個，較佳為1至4個，特別是1或2個碳 原子。實例包括甲氧羰基與第三丁氧羰基。 鹵化CrC6烷氧羰基為如本文定義之— 氧羰基，其 中至少一個，例如1、2 ' 3 ' 4個，或全部氫原子係被i、 2、3、4個或相應數目之相同或不同鹵原子置換。 C^-C〗2芳氧基羰基為式r_〇_c(〇)_基團，其中尺為如本文 定義之芳基，具有6至12個碳原子。實例包括苯氧基羰 基。 氰基為-CeN。 胺基羰基為NH2C(0)-。 CVC6烷胺基羰基為式R_NH_C(0)_基團，其中尺為如本文 定義之烷基，具有1至6個，較佳為丨至4個，特別是丨或2個 碳原子。實例包括曱胺基羰基。 (i KG-c：4烷基）胺基羰基為如本文定義之Ci_c4烷胺基 幾基’其中至少-個’例W、2、3、4個，或全部氣原 子，係被1、2、3、4個或相應數目之相同或不同氫原子置 換。 eve”芳胺基羰基為式R_NH_c(〇)_基團，其中R為如本 文定義之芳基，具有6至12個碳原子。實例包括苯基胺基 羰基。 烯基為具有 烴基團 例如乙稀基、稀丙基（2_丙烯_卜基）、丨·丙稀·卜 基、2-丙烯基、甲基婦丙基（2甲基丙_2_稀小基）及其類 164297.doc •31· 201249803 似基團。eves烯基係特別是烯丙基、丨_甲基丙-2歸^ 基、2-丁稀小基、3_ 丁稀小基、甲基稀丙基、2·戊稀+ 基、3-戊烯-1-基、4_戊烯·卜基、i•曱基丁 ·2·烯小基或 乙基丙-2-婦-1-基。 C2-C6炔基為具有2、3、4、5或6個碳原子之單一不飽和 烴基團，例如乙缺基、2_丙快小基、^丙快 炔-2-基及其類似基圈。c3_C5炔基料別是2丙炔小基、 2-丁炔小基、3· 丁快小基、2_戊块-1-基、3_戊快小^、 4-戊炔-1-基。
Cl-C4伸烧基為具有⑴個碳原子之直鏈或分枝狀伸燒 基。實例包括亞甲基與伸乙基。另一實例為伸丙基。& c2-c4㈣基為具有2至4個碳原子之錢或分枝狀伸歸 基。 C2-C4伸块基為具有2至4個碳原子之直鍵或分枝狀伸块 基。實例包括伸丙炔基。 、 c6-cI2芳基為6員至12M，特別是6員至㈣彡族環狀基 團。實例包括苯基與萘基。 c3-c,2伸芳基為芳基雙基。實例包括伸苯·υ_基與伸苯· 1，3 •基。 羥基為-ΟΗ。 C丨-C6烷氧基為式R_〇_基團，其中R為直鏈或分枝狀烷 基’具有1至6個，特別是liL4個碳原子。實例包括尹氧 基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、2_ 丁氧 基、異丁氧基（21基丙氧基）、第三丁氧基戍氧基、卜甲 164297.doc
-32- 201249803 基丁氧基、2-甲基丁氧基、3_甲基丁氧基、2,2_二甲基丙 氧基、1-乙基丙氧基、己氧基、u二甲基丙氧基、1>2-二 甲基丙氧基、1·甲基戊氧基、2_甲基戊氧基、3甲基戍氧 基、4-曱基戊氧基、u•二甲基丁氧基、u-二甲基丁氧 基、1，3-二曱基丁氧基、2,2_二甲基丁氧基、2,3二曱基丁 氧基、3,3-二甲基丁氧基]乙基丁氧基、2_乙基丁氧 基、1，1，2-三曱基丙氧基、12,2_三曱基丙氧基、i乙基-卜 甲基丙氧基及1-乙基甲基丙氧基。 鹵化q-c：6烷氧基為直鏈或分枝狀烷氧基，具有i至6 個，較佳為1至4個，特別是丨或2個碳原子，其中至少一 個’例如1、2、3、4個，或全部氫原子，係被〖、2、3、4 個或相應數目之相同或不同鹵原子置換，譬如在鹵基甲氧 基、二函基甲氧基、三鹵基甲氧基、（R)·〗』基乙氧基、 (S)-l-函基乙氧基、2_|!基乙氧基、丨上二鹵基乙氧基、 2,2-二_基乙氧基、2,2,2•三齒基乙氧基、（R)_u基丙氧 基、（S)-l-鹵基丙氧基、2_鹵基丙氧基、3_自基丙氧基、 1，1_二函基丙氧基、2,2_二齒基丙氧基、3,3_二鹵基丙氧 基、3,3,3-三鹵基丙氧基、（R)_2_鹵基曱基乙氧基、（s)_ 2-i基-1-甲基乙氧基、（R)_2,2_二鹵基曱基乙氧基、 (S)_2,2_: _基-1-曱基乙氧基、（R)-l,2-二函基-1-甲基乙氧 基、（S)·1，2·二鹵基-1_甲基乙氧基、（R)-2,2,2-三鹵基-1-曱 基乙氧基、（S)-2,2,2-三鹵基甲基乙氧基、之-函基“·（鹵 基曱基）乙氧基、1-(二鹵基甲基）_2,2_二鹵基乙氧基、（R)· 1-鹵基丁氧基、（S)-l-函基丁氧基、2-鹵基丁氧基、3-鹵基 164297.doc •33· 201249803 丁氧基、4-函基丁氧基、1，1-二||基丁氡基、2,2-二函基丁 氧基、3,3-二齒基丁氧基、4,4-二齒基丁氧基、4,4,4-三鹵 基丁氧基等之中》特定實例包括如所定義之氟化Ci-Ci烷 氧基，譬如三氟曱氧基。
Ci-C6羥烷氧基為如本文定義之烷氧基，具有1至6個， 較佳為1至4個碳原子，其中一或兩個氩原子係被羥基置 換。實例包括2-羥乙氧基、3-羥基丙氧基、2-羥基丙氧 基、1-甲基-2-羥已氧基及其類似基團。
Ci-Ce烧氧基-C1-C4烧氧基為如本文定義之烧氧基，具有 1至4個碳原子，較佳為1或2個碳原子，其中一或兩個氫原 子係被一或兩個如本文定義之烷氧基置換’該烷氧基具有 1至6個’較佳為1至4個碳原子。實例包括甲氧基曱氧基、 2-曱氧基乙氧基、1_曱氧基乙氧基、3·曱氧基丙氧基、2_ 曱氧基丙氧基、1-曱基甲氧基乙氧基、乙氧基曱氧基、 2-乙氧基乙氧基、ι_乙氧基乙氧基、3_乙氧基丙氧基、2_ 乙氧基丙氧基、1-曱基_丨-乙氧基乙氧基及其類似基團。 胺基-C1-C4燒氧基為如本文定義之烧氧基，具有1至4 個’較佳為1或2個碳原子，其中一個氫原子係被胺基置 換。實例包括2-胺基乙氧基。 c〗-C6院胺基_Cl_C4烷氧基為如本文定義之烷氧基，具有 1至4個，較佳為丨或2個碳原子，其中一個氫原子係被如本 文定義之烷胺基置換，該烷胺基具有丨至6個，較佳為丨至4 個碳原子。實例包括甲胺基甲氧基、乙胺基甲氧基、正丙 基-胺基曱氧基、異丙基胺基甲氧基、正丁基胺基甲氧 164297.doc
•34- 201249803 基、2-丁基胺基甲氧基、異丁基胺基甲氧基、第三丁基胺 基甲氧基、2-(甲胺基）乙氧基、2-(乙胺基）乙氧基、2_(正 丙基胺基）乙氧基、2-(異丙基胺基）乙氧基、2-(正丁基胺 基）乙氧基、2-(2·•丁基胺基）乙氧基、2-(異丁基胺基）乙氧 基、2-(第三丁基胺基）乙氧基。 二-Ci-C6烷胺基-C^C4烷氧基為如本文定義之烷氧基， 具有1至4個，較佳為1或2個碳原子，其中一個氫原子係被 如本文定義之二-烷胺基置換，該二-烷胺基具有1至6個， 較佳為1至4個碳原子。實例包括二甲胺基甲氧基、二乙胺 基曱氧基、N-甲基-N-乙胺基）乙氧基、2-(二甲胺基）乙氧 基、2-(二乙胺基）乙氧基、2-(N-甲基-N-乙胺基）乙氧基。 C「C6烧羰基胺基烧氧基為如本文定義之炫氧基， 具有1至4個，較佳為1或2個碳原子，其中一個氫原子係被 烷羰基胺基置換，其中烷基具有1至6個，較佳為1至4個碳 原子’如本文定義。實例包括曱基羰基胺基甲氧基、乙基 羰基胺基曱氧基、正丙基羰基胺基甲氧基、異丙基羰基胺 基曱氧基、正丁基羰基胺基曱氧基、2-丁基羰基胺基曱氧 基、異丁基羰基胺基甲氧基、第三丁基羰基-胺基甲氧 基、2-(甲基羰基胺基）乙氧基、2-(乙基羰基胺基）乙氧基、 2-(正丙基羰基胺基）乙氧基、2-(異丙基羰基胺基）己氧基、 2-(正丁基羰基胺基）乙氧基、2-(2-丁基羰基胺基）乙氧基、 2-(異丁基羰基-胺基）乙氧基、2-(第三丁基羰基胺基）乙氧 基。 C6_Ci2芳基幾基胺基_Ci-C4烧氧基為如本文定義之烧氧 164297.doc •35· 201249803 基，具有1至4個，較佳為！或2個碳原子，其中一個氮原子 仏被如本文定義之芳基羰基胺基置換。實例包括2_ (苯f醯胺基）乙氧基。 q-c：6烷氧羰基胺基_C^C4烷氧基為如本文定義之烷氧 基，具有1至4個，較佳為丨或2個碳原子，其中一個氫原子 係被烷氧羰基胺基置換，其中烷氧基具有丨至6個，較佳為 1至4個碳原子，如本文定義。實例包括曱氧羰基胺基曱氧 基、乙氧羰基胺基甲氧基、正丙氧基羰基胺基曱氧基、異 丙氧羰基胺基甲氧基、正丁氧基羰基胺基甲氧基、2_ 丁氧 羰基胺基甲氧基、異丁氧羰基胺基甲氧基、第三丁氧羰基 胺基曱氧基、2-(甲氧羰基胺基）乙氧基、2_(乙氧羰基-胺 基）乙氧基、2-(正丙氧基羰基胺基）乙氧基、2 (異丙氧羰基 胺基）乙氧基、2-(正丁氧基羰基胺基）乙氧基、2_(2_丁氧羰 基胺基）乙氧基、2-(異丁氧羰基胺基）乙氧基、2_(第三丁氧 羰基胺基）乙氧基》 C2-C0烯氧基為式R_〇_基團，其中r為直鏈或分枝狀烯 基，具有2至6個，特別是2至4個碳原子。實例包括乙稀基 氧基、稀丙氧基（2 -丙烯-1-基氧基）、i_丙烯基氧基、2_ 丙烯-2-基氧基、甲基烯丙基氧基（2-甲基丙^―烯-丨基氧 基）及其類似基團。C3-C5烯氧基係特別是烯丙氧基、ι—甲 基丙-2-稀-1-基氧基、2-丁烯-1-基氧基、3 -丁烯_丨_基氧 基、曱基彿丙基氧基、2 -戊稀-1-基氧基、3 -戊稀_ι_兵氧 基、4-戊烯-1-基氧基、丨_甲基丁-2-烯-丨_基氧基或2_乙基 丙-2-烯-1-基氧基。 164297.doc -36- 201249803
CpCi2芳基-C1-C4烷氧基為如本文定義之烷氧基，具有i 至4個，較佳為1或2個碳原子，其中一個氫原子係被如本 文定義之C^-C!2芳基置換。實例包括苄氧基。
Ci-C6烷基磺醯基胺基烷氧基為如本文定義之烷氧 基，具有1至4個，較佳為丨或2個碳原子，其中一個氫原子 係被院基績醯基胺基置換’該烷基磺醯基胺基具有1至6 個，較佳為1至4個碳原子，如本文定義。實例包括2_(甲磺 醯基胺基）乙氧基、2-(乙績醯胺基）乙氧基、2_ [(2-甲基丙 基）磺醯基胺基]乙氧基。 (鹵化c!-C6烷基）磺醯基胺基_Cl_C4烷氧基為如本文定義 之烷氧基’具有1至4個，較佳為1或2個碳原子，其中一個 氣原子係被烧基續醯基胺基置換，該院基續醯基胺基具有 1至6個，較佳為1至4個碳原子，如本文定義，其中烷基係 經鹵化。實例包括2-(三氟曱基磺醯基胺基）乙氧基。 Q-C!2芳基磺醯基胺基-q-C：4烧氧基為如本文定義之烷 氧基’具有1至4個，較佳為1或.2個碳原子，其中一個氫原 子係被如本文定義之Cg-Cu芳基續醯基胺基置換。實例包 括2-(笨磺醯胺基）乙氧基、2_(萘基磺醯基胺基）乙氧基。 (G-C!2芳基-CVC6烷基）磺醯基胺基_Cl_C4烷氧基為如本 文疋義之烷氧基，具有1至4個’較佳為1或2個碳原子，其 中一個氫原子係被（C^-C!2芳基-CrC：6烧基）項醯基胺基，較 佳係被（C^-Cu芳基-C「C2烷基）磺醯基胺基置換。實例包括 2-(苄基磺醯基胺基）乙氧基。 G-C!2雜環基磺醯基胺基_Ci_C4院氧基為如本文定義之 164297.doc •37- 201249803 烷氧基，具有1至4個，較佳為_個碳原子，其令一個氨 原子係被如本文定義之c3_Cl2雜環基磺酿基胺基置換。實 例包括2-(吼啶-3-基-磺醯基胺基）乙氧基。 C3-CiJ環基-。…烷氧基為如本文定義之烷氧基，具 有1至4個，較佳為_個碳原子，其中一個氫原子係被Z 本文定義C3_C】2雜環基置換。實例包括2_(]^_吡咯啶基）乙 氧基、2-(N-嗎啉基）乙氧基及2_(N_咪唑基）乙氧基。 C〗-C2伸烷基二側氧基為式_〇_R_〇_基團，其中r為如本 文定義之直鏈或分技狀伸烷基，具有〗或2個碳原子。實例 包括亞甲基二側氧基》 CVC】2芳氧基為式R_〇•基團，其中R為如本文定義之芳 基，具有6至12個，特別是6個碳原子。實例包括苯氧基。 h-Cu雜環基氧基為式尺_〇_基團，其中R為如本文定義 之q-C,2雜環基，具有3至12個，特別是3至7個碳原子。實 例包括吡啶-2-基氧基。
Cl-C6院硫基為式基團，其令R為如本文定義之院 基，具有1至6個，較佳為丨至4個碳原子。實例包括甲硫 基、乙硫基 '丙硫基、丁硫基、戊硫基、丨_甲基丁硫基、 2-甲基丁硫基、3·曱基丁硫基、2,2_二曱基丙硫基、丨_乙 基丙硫基、己硫基、U_二甲基丙硫基、〗，2_二曱基丙硫 基、甲基戊硫基、2·曱基戊硫基、3-曱基戊硫基、4-曱 基戊硫基、丨，1-二曱基丁硫基、1，2-二曱基丁硫基、1，3_二 甲基丁硫基、2,2-二曱基丁硫基、2,3-二甲基丁硫基、3,3-一甲基丁硫基、1_乙基丁硫基、2-乙基丁硫基、ι，ι，2_三甲 164297.doc -38 - 201249803 基丙硫基、1，2,2-三曱基丙硫基、1-乙基-1-甲基丙基及l-乙基-2-甲基丙基。 鹵化Ci-Cs烧硫基為式R-S-基團，其中R為如本文定義之 鹵化烷基，具有1至6個，較佳為1至4個碳原子。實例包括 鹵基甲硫基、二鹵基甲硫基、三鹵基曱硫基、（R)-l-鹵基 乙硫基、（S)-l-鹵基乙硫基、2-齒基-乙硫基、1,1-二鹵基 乙硫基、2,2-二鹵基乙硫基、2,2,2-三鹵基乙硫基、（R)-i-•函基丙硫基、基丙硫基、2-ii|基丙硫基、3-_基丙 硫基、1,1-二鹵基丙硫基、2,2-二函基丙硫基、3,3-二鹵基 丙硫基、3，3,3 -二鹵基丙硫基、（R)-2-鹵基-1-甲基乙硫 基、（S)-2-鹵基-1-甲基乙硫基、（R)-2,2-二齒基-1-甲基乙 硫基、（S)-2,2-二函基-1-甲基乙硫基、（R)-i，2-二自基-1-甲 基乙硫基、（S)-l，2-二鹵基-1-甲基乙硫基、（r)_2,2,2-三鹵 基-1-曱基乙硫基、（S)-2,2,2-三函基-1-曱基乙硫基、2-鹵 基- 基曱基）乙硫基、1-(二基曱基）-2,2-二函基乙硫 基、（R)-l -鹵基丁硫基、（S)-l -鹵基丁硫基、2-鹵基丁硫 基、3 -齒基丁硫基、4-函基丁硫基、1，1_二_基丁硫基、 2,2 -二鹵基丁硫基、3,3 -二函基丁硫基、4,4 -二i|基丁硫 基、4,4,4-三鹵基丁硫基等。特定實例包括如所定義之氟 化C丨-C4烷硫基，譬如三氟甲基硫基。
Cj-C6烧基亞績酿基為式R-S(O)-基團，其中R為如本文 定義之烧基，具有1至6個，較佳為1至4個碳原子。實例包 括曱基亞橫酿基、乙基亞確Si基、丙基亞項醯基、丁基亞 磺醯基、戊基亞磺醯基、1-曱基丁基亞磺醯基、2-曱基丁 164297.doc •39· 201249803 基亞磺醯基、3-甲基丁基亞磺醯基、2,2_二甲基丙基亞績 醯基、1-乙基丙基亞磺醯基、己基亞磺醯基、二甲基 丙基亞磺醯基、1，2-二曱基丙基亞磺醯基、κ曱基戊基亞 石黃醯基、2-甲基戊基亞績醯基、3_甲基戊基亞磺醯基、4_ 甲基戊基亞磺醯基、1，1·二甲基丁基亞磺醯基、〖，2_二甲 基丁基亞磺醯基、1，3-二甲基丁基亞磺醯基、2,2-二甲基 丁基亞磺醯基、2,3-二曱基丁基亞磺醯基、3,3-二曱基丁 基亞續醯基、1-乙基丁基亞罐醯基、2-乙基丁基亞續醯 基、1，1，2-三曱基丙基亞磺醢基、i，2,2-三曱基丙基亞磺醯 基、1-乙基-1-曱基丙基及1-乙基_2-曱基丙基。
Cj-C6烷基磺醯基為式R-S(0)2-基團，其中R為如本文定 義之烷基’具有1至6個’較佳為1至4個碳原子。實例包括 甲基續S蓝基、乙基績醯基、丙基續醯基、丁基罐醯基、戊 基磺醯基、1-曱基丁基磺醯基、2-甲基丁基磺醯基、3-曱 基丁基磺醯基、2,2-二曱基丙基磺醯基、1-乙基丙基磺醯 基、己基磺醯基、1，1-二曱基丙基磺醯基、1，2-二曱基丙 基磺醯基、1-曱基戊基磺醯基、2-曱基戊基磺醯基、3-曱 基戊基項醯基、4-曱基戊基績酿基、1,1-二甲基丁基項醯 基、1，2-二甲基丁基磺醯基、1，3-二曱基丁基磺醯基、2,2-二曱基丁基磺醯基、2,3-二甲基丁基磺醯基、3,3-二曱基 丁基磺醯基、1-乙基丁基磺醯基、2-乙基丁基磺醞基、 1，1,2-三曱基丙基磺醯基、1,2,2-三甲基丙基磺醯基、1-乙 基-1-曱基丙基及1-乙基-2 -甲基丙基。 (鹵化C「C6烷基）磺醯基為如本文定義烷基磺醯 164297.doc • 40· 201249803 基，其中至少一個，例如1、2、3、4個’或全部氫原子， 係被1、2、3、4個或相應數目之相同或不同鹵原子置換。 CVC”芳基磺醯基為式R-S(〇)2·基團，其中R為如本文定 義之芳基，具有6至12個碳原子。實例包括苯磺醯基。 (C6_C】2方基- Ci-C4炫基）續酿基為式R-S(〇)2_基團，其中 R為c6-c12芳基-CVC4烷基，特別是C6-C12芳基·Cl_c2^ 基，如本文定義。實例包括苄基磺醯基。
Cs-Cu雜環基磺醯基為式R_S(〇)2_基團，其中R為如本文 定義之(：3-<：12雜環基。 胺基磺醯基為nh2-s(o)2-。 C「C6烷胺基磺醯基為式R_NH-S(0)2·基團，其中r為如 本文定義之院基’具有1至6個，較佳為1至4個碳原子。實 例包括甲胺基磺醯基、乙胺基磺醯基、正丙基胺基續醯 基、異丙基胺基磺醯基、正丁基胺基磺醯基、2-丁基胺基 磺醯基、異丁基胺基磺醯基、第三丁基胺基磺醯基。 二-CVC6烷胺基磺醯基為式rr，n-S(0)2-基團，其中r與 R·係互相獨立為如本文定義之烷基，具有1至6個，較佳為 1至4個碳原子。實例包括二曱胺基磺醯基、二乙胺基磺醢 基、N-甲基-N-乙胺基磺醯基。 C6-Cu芳胺基績醯基為式r_nH-S(0)2-基團，其中R為如 本文定義之芳基，具有6至12個，較佳為6個碳原子。 胺基為NH2。
Ci-C：6烧胺基為式R-NH-基團，其中R為如本文定義之烧 基’具有1至6個’特別是1至4個碳原子。實例包括曱胺 164297.doc •41 · 201249803 基、乙胺基、正丙基胺基、異丙基胺基、正丁基胺基、2_ 丁基胺基、異丁基胺基、第三丁基胺基。 (鹵化Ci-C6炫基）胺基為如本文定義之炫胺基，其 中至少一個，例如1、2、3、4個，或全部氫原子，係被 1、2、3、4個或相應數目之相同或不同鹵原子置換。 二-Ci-C6烧胺基為式RR'N-基團，其中r與Ri係互相獨立 為如本文定義之烷基’具有1至6個，特別是1至4個碳原 子。實例包括二甲胺基、二乙胺基、N-甲基-N-乙胺基。 二-(鹵化C!-C6烧基）胺基為如本文定義之二燒胺 基，其中至少一個，例如1、2、3、4個，或全部氫原子， 係被1、2、3、4個或相應數目之相同或不同鹵原子置換。
Ci-Ce烧幾基胺基為式R-C(0)-NH-基團，其中R為如本文 疋義之烧基’具有1至ό個’特別是1至4個碳原子。實例包 括乙醯胺基（甲基幾基胺基）、丙醢胺基、Ν-丁醯胺基、2_ 曱基丙醯胺基（異丙基羰基胺基）、2,2-二甲基丙醯胺基及 其類似基團。 (鹵化C^-C：6烷基）羰基胺基為如本文定義之Cl_c6燒艘基 胺基，其中至少一個，例如1、2、3、4個，或全部氯原 子，係被1、2、3、4個或相應數目之相同或不同鹵原子置 換。 CVCn芳基羰基胺基為式r_c(〇)-NH-基團，其中汉為如 本文定義之芳基’具有6至12個碳原子。實例包括笨基鼓 基胺基。 CVC6烯基胺基為式R_NH_基團，其中R為直鏈或分枝狀 164297.doc • 42· 201249803 烯基，具有2至6個，特別是2至4個碳原子。實例包括乙稀 基胺基、稀丙基胺基（2-丙稀-1-基胺基）、〖_丙稀基胺 基、2 -丙烯-2-基胺基、甲基烯丙基胺基（2_甲基丙_2_浠_1_ 基胺基）及其類似基團。C^C：5烯基胺基係特別是烯丙基胺 基、1-甲基丙-2-烯-1-基胺基、2-丁烯_；[_基胺基、3_ 丁烯_ 1-基胺基、甲基烯丙基胺基、2-戊烯-1-基胺基、3_戊烯_1_ 基胺基、4-戊烯-1-基胺基、1-曱基丁 烯_丨_基胺基或2_ 乙基丙-2-稀-1-基胺基。 C「C6烷基磺醯基胺基為式r_s(〇)2_Nh_基團，其中R為 如本文定義之烷基，具有1至6個，特別是丨至4個碳原子。 實例包括甲磺醯基胺基、乙磺酿胺基、正丙基磺醯基胺 基、異丙基磺醯基胺基、正丁基磺醯基胺基、2_丁基磺醯 基胺基、異丁基磺醯基胺基、第三丁基磺醯基胺基。 (鹵化CrC6烷基）磺醯基胺基為如本文定義之烷基 磺醯基胺基’其中至少一個，例如i、2、3、4個，或6全： 氫原子，係被卜2、3、4個或相應數目之相同或不同南原 子置換。 CVC”芳基磺醯基胺基為式R_s(〇)2_NH-基團，其中r為 如本文定義之芳基’具有6至12個碳原子。實例包括笨磺 酉盘胺基。 硝基為-N〇2 —C3-Cl2#環基為雜環基，包括飽和雜環基，其 ^0'4'5'6或7個可形成環之原子（環員）’不鮮 非芳族雜環基，其-般具有5、6或7個可形成環之原子， 164297.doc •43· 201249803 Z方族基團（雜芳基），其一般具有5、6或7個可形成環之 (静雜=基團可經由碳原子結合（c結合）或氮原子結合 視ϋ㈣環基㈣含】個氮料作為環員原子，及 獨二Γ之卜2或3個其他雜原子作為環Μ，其係互相 原子作為環員，其得選自〇 : 個雜 切” ”係遠自〇、，及視情況選用之卜2 或3個其他氮原子作為環員。 G-C,2雜環基之實例包括： C結合或Ν結合之3-4員飽和環，譬如 2-環氧乙烧基、2_氧雜環丁院基、3·氧雜環丁坑基、2- 氣丙啶基、3-硫雜丁 # Α Λ匕 说基、】氮雜環丁院基' 雜環 丁烷基、3-氮雜環丁烷基； C結合之5員飽和環，譬如 四氫。夫喃-2-基、四氫咬喃_3_基、四氫售吩_2_基、四氫 0塞吩-3·基、四氫0比又 Λ 虱比各_2-基、四氫吡咯-3-基、四氫吡。坐_3- :、四虱吡唑I基、四氫異噁唑I基、四氫異噁唑_4_ :四氫異…-基、…氧硫雜環戊烧-3-基、氧硫 雜衣戊f 4_基、1,2-氧硫雜環戊貌-5-基、四氫異嗟。坐-3- 基、四虱異噻唑_4·基、四氫異噻唑_5_基、a二硫雜環戊 烷I基、1,2_二硫雜環戊烷I基、四氫味唑-2-基、四氛 ；；▲㈤氫基、四氫β惡1基、四氫。惡口坐-5_ 基、四虱噻唑·2_基、四氫噻唑-4-基、四氫噻唑·5·基、 u-二氧雜環戊燒_2_基、二氧雜環戍烧_4_基、以氧 ”雜裒戊烷2基、1>3_氧硫雜環戊烷冰基、仏氧硫雜環 164297.doc 201249803 戊烧-5-基、〗 _ 基、Ak/二琉雜環纽_2·基、H二硫雜環戊 〜氣硫雜環戊烷-4-基； Q<6員飽和環，譬如 四氫哌喃装 土 四氫派0南-3-基、四氫呢。南_4 | 2-基、哌啶·3_就 兩4-基、哌啶· 土 底σ定-4 -基、四氫硫代η底略9立 硫代哌喃_3就 取兩-2-基、四氫 土、四氫硫代哌喃-4-基、1，3·二也 1，3-二噁烷_4_基 心坑-2-基、 ,.. L3·二噁烷-5-基、1,4-二迫、产 9 Α 1，3-二噻烷_2·基、 α烷-2-基、 ,,办 丨，3·二噻烷-4-基、1，3-二嗓 γ & Μ-二噻烷、2_基 噻烷-5-基、 己烷_4-基、1 3最；氧硫雜環己烷·2_基、U_氧硫雜環 基、- 1，2-二錢_3·基、12__ ι ，-乳硫雜環己燒-3-基、 ’ 一 °塞院-4-基 '六氫喊哈9装 喊啶-4-基、六氫唆啶5其__ 飞嚷疋-2-基、六氳 基、六氫噠唪·4·其 α虱噠嗪 奈基、四氫-1,3-噁嗪-2-基、四气彳,β 4_基、四氫-1，3-噁噑_5 ^ 嗪- 1,3-噻嗪_2-基、 奈6-基、四氫·
土 四虱_1，3-噻嗪_4·基、四f 基、四氫-1,3-噻嗪_6 A 卜 乳噻嗪I 带^基、四氫-14·噻嗪_2 a ^ 噻嗪|基'四氫·““ 巷蚕2,基、四m ，4、噁嗪-2·基、四氫-1，4-设嗥3其 氫-1，2-噁嗪·3-基、四各，ο „ w秦-3-基、四 四風_1，2-噁嗪-4-基、四f 基、四氫-1,2·。惡嗪-6·基； 四惡冬5· N結合之5員飽和環，嬖如 四氫蛛卜基㈣心定小基）、四氮 。惡#基、四基四氧異 3-基、四氫嘆。坐-3-基； ^基、四虱。惡。坐- 164297.doc -45- 201249803 N結合之6員飽和環，譬如 。底咬-1-基、六風嘴°定-1-基、六氣吼唤·〗-基（°底嗓_1_ 基）、六氮α達嗓_1_基、四氮_1，3-°惡嘻-3-基、四氣-1，3-0塞 嘻-3-基、四氮-1，4-。塞嗓-4-基、四氮-1，4 -°惡嗓-4-基（嗎淋- 1 -基）、四氣-1，2 -α惡°秦-2 -基， C結合之5員部分不飽和環，譬如 2,3 -二氮。夫喃-2 -基、2,3 -二氮α夫喃-3 -基、2,5 -二氮°夫。南- 2 -基、2,5-二-氮。夫。南-3 -基、4,5-二氮 °夫°南-2 -基、4,5 -二氮 。夫喃_ 3 -基、2，3 -二負! - °塞吩-2 -基、2，3 -二風σ塞吩-3 -基、2，5 -二氫°塞吩-2-基、2,5-二氫。塞吩-3-基、4,5-二氫°塞吩-2-基、 4，5 -二氮 α塞吩-3 -基、2，3 -二氮-1Η - °比洛-2 -基、2，3 -二氮-1Η-吡咯-3·基、2,5-二氫-1Η-。比咯-2-基、2,5-二氫-1Η-吡 - 3 -基、4，5 -二氮-1 Η -。比格· - 2 -基、4，5 -二鼠-1Η -。比嘻-3 基、3,4-二氩-2Η-吼咯-2-基、3,4-二氩-2Η-吡咯-3-基、 3,4-二氫-5Η-吡咯-2-基、3,4-二氫-5Η-吡咯-3-基、4,5-二 氫-111-。比°坐-3-基、4,5-二氫-111-。比°坐-4-基、4,5-二 。比。坐-5-基、2,5-二氫-1Η-°比。坐-3-基、2,5-二氫-1Η-°比。坐-4-基、2,5-二氫-1H-。比唑-5-基、4,5-二氫異噁唑-3-基、4,5-二氫異噁唑-4-基、4,5-二氫異噁唑-5-基、2,5-二氫異噁唑- 3- 基、2,5-二氫異噁唑-4-基、2,5-二氫異噁唑-5-基、2,3-二氫異噁唑-3-基、2,3-二氫異噁唑-4-基、2,3-二氫異噁唑-5-基、4,5-二氫異噻唑-3-基、4,5-二氫異噻唑-4-基、4,5-二氫異噻唑-5-基、2,5-二氫異噻唑-3-基、2,5-二氫異噻唑- 4- 基、2,5-二氫異噻唑-5-基、2,3-二氫異噻唑-3-基、2,3- 164297.doc -46- 201249803 二氫異噻唑-4-基、2,3-二氫異噻唑-5-基、4,5-二氫-1H-咪 唑-2-基、4,5-二氫-1H-咪唑-4-基、4,5-二氫-1H-咪唑-5-基、2,5-二氫-1H-咪唑-2-基、2,5-二氫-1H-咪唑-4-基、 2.5- 二氫-1H-咪唑-5-基、2,3-二氫-1H-咪唑-2-基、2,3-二 氫-1Η-σ米唾_4-基、4,5-二氫-°惡°坐-2-基、4,5-二氫°惡。坐-4-基、4,5-二氩噁唑-5-基、2,5-二氫噁唑-2-基、2,5-二氫噁 唑-4-基、2,5-二氫噁唑-5-基、2,3-二氫噁唑-2-基、2,3-二 氫噁唑-4-基、2,3-二氫噁唑-5-基、4,5-二氫噻唑-2-基、 4.5- 二氫嗔。坐-4-基、4,5-二氫。塞唑-5-基、2,5-二氫°塞唑-2-基、2,5-二氫噻唑-4-基、2,5-二氫噻唑-5-基、2,3-二氫噻 唑-2-基、2,3-二氫-噻唑-4-基、2,3-二氫噻唑-5-基、1,3-二 氧雜環戊烯-2-基、1，3-二氧雜環戊烯-4-基、1，3-二硫雜環 戊烷-2-基、1,3-二硫雜環戊烷-4-基、1,3-氧硫雜環戊烷-2-基、1，3-氧硫雜環戊烷-4-基、1,3-氧硫雜環戊烷-5-基； C結合之6員部分不飽和環，譬如 2Η -3，4-二氮旅喃-6 -基、2Η-3,4 -二氮派喃-5-基、2Η-3，4_ 二氫派喃-4-基、2Η-3,4-二氫D底喃-3-基、2士3,4-二氫11底喃-2 -基、2H-3,4 -二氣硫代α辰喃-6 -基、2H-3,4 -二氮硫代。底喃-5-基、2Η-3,4-二氫硫代哌喃-4-基、2Η-3,4-二氫硫代哌喃-3-基、2Η-3,4-二鼠硫代0底喃-2 -基、1,2,3,4-四氮。比。定- 6-基、1,2,3,4-四鼠°比0定-5-基、1,2,3,4-四鼠°比。定-4-基、 1,2,3,4-四氫吡啶-3-基、1，2,3,4-四氫吡啶-2-基、211-5,6-二 鼠旅喃-2-基、2H-5,6-二氮派°南-3-基、2H-5,6-二氮痕°南-4-基、2H-5,6-二氫哌喃-5-基、2H-5,6-二氫哌喃-6-基、2H- 164297.doc -47- 201249803 5.6- 二氮硫代略喃-2-基、211-5,6-二氮硫代旅'：1南-3-基、211- 5.6- 二氮硫代旅喘-4-基、2H-5,6-二氮硫代略喃-5-基、2Η· 5.6- 二氮硫代娘°南-6-基、1，2,5,6-四鼠17比咬-2-基、1，2,5,6-四氫。比咬-3 -基、1，2,5,6·四氫°比咬-4 -基、1，2,5,6·四氫°比 口定-5-基、1，2，5，6-四鼠。比°定 6-基、2,3,4,5·四氣。比ϋ定-2-基、 2,3,4,5 -四氫吡啶-3-基、2,3,4,5 -四氫吡啶-4-基、2,3,4,5-四氫°比咬-5-基、2,3,4,5 -四氫。比咬-6-基、4Η-旅喃-2-基、 4 Η - 喃-3 -基、4 Η -派。南-4 -基、4 Η -硫代 σ南· 2 -基、4 Η -硫 代派喊-3 -基、4Η -硫代σ辰喃 4-基、1，4 -二氮°比。定-2_基、 1，4 -二氮。比3定-3 _基、1，4 _二氮。比。定-4 -基、2 Η -派σ南-2 -基、 2Η-派喃-3-基、2Η-旅喃-4-基、21^-派喃-5-基、2Η-°底喃-6-基、2Η-硫代旅喃-2-基、2Η-硫代娘σ南-3-基、2Η-硫代派 喃-4-基、2Η-硫代略喃-5-基、2Η-硫代°瓜喃-6-基、1，2-二 氮。比。定-2 -基、1，2 -二風-σ比咬-3 -基、1，2 二氮。比ϋ定-4 -基、 1，2 -二氮°比。定-5 -基、1，2 -二氮-°比。定-6 -基、3，4 -二氮°比°定-2 -基、3，4 -二氮。比°定-3 -基、3，4 -二風°比。定-4 -基、3，4 -二胤0比 。定-5 -基、3，4 -二風 °比 °定-6 -基、2，5 -二氮 °比。定-2 -基、2，5 ·二 氮。比。定-3 -基、2，5 -二氮°比。定-4 -基、2，5 -二氮°比σ定-5 -基、 2，5 -二氮。比°定-6 -基、2，3 二氣°比咬-2 -基、2，3 -二鼠。比。定-3 -基、2，3 -二鼠°比°定-4 -基、2，3 -二氮。比ϋ定-5 -基、2，3 -二鼠0比 α定-6-基、2Η-5,6 -二氮-1，2-σ惡 σ秦-3-基、2Η-5,6 -二氮·1，2·σ惡 嗪-4-基、2Η-5,6-二氫-1，2-噁嗪-5-基、2Η-5,6-二氫-1，2-噁 °秦-6 -基、2 Η - 5，6 -二鼠-1，2 - °塞 σ秦-3 -基、2 Η - 5，6 -二氮-1，2 -σ塞 嗪-4-基、2Η-5,6-二氫-1，2-噻嗪-5-基、2Η-5,6-二氫-1，2-噻 •48· 164297.doc 201249803 嗪-6-基、4H-5,6-二氫-1,2-噁嗪-3-基、4H-5,6-二氫-1，2-噁 嗪-4-基、4H-5,6-二氩-1，2-噁嗪-5-基、4H-5,6-二氫-1，2-噁 嗪-6-基、4H-5,6-二氫-1,2-噻嗪-3-基、4H-5,6-二氫-1，2-噻 嗪-4-基、4H-5,6-二氫-1，2-噻嗪-5-基、4H-5,6-二氫-1，2-噻 嗪-6-基、2H-3,6-二氫-1,2-噁嗪-3-基、2H-3,6-二氫-1,2-噁 嗪-4-基、2H-3,6-二氫-1,2-噁嗪-5-基、2H-3,6-二氫-1，2-噁 嗪-6-基、2H-3,6-二氫-1，2-噻嗪-3-基、2H-3,6-二氫-1,2-噻 嗪-4-基、2H-3,6-二氫-1,2-噻嗪-5-基、2H-3,6-二氫-1,2-噻 嗪-6-基、2H-3,4-二氫-1，2-噁嗪-3-基、2H-3,4-二氫-1，2-噁 嗪-4-基、2H-3,4-二氫-1，2-噁嗪-5-基、2H-3,4-二氫-1，2-噁 嗪-6-基、2H-3,4-二氫-1,2-噻嗪-3-基、2H-3,4-二氫-1,2-噻 嗪-4-基、2H-3,4-二氫-1,2-噻嗪-5-基、2H-3,4-二氫-1，2-噻 口桊-6-基、2,3,4,5 -四氮達嘻-3-基、2,3,4,5 -四鼠健嗓-4-基、 2,3,4,5-四氫噠嗪-5·基、2,3,4,5_ 四氫噠嗪-6-基、3,4,5,6-四氫達嗪-3-基、3,4,5,6-四氫噠嗓-4-基、1，2,5,6-四氫違 口秦-3 -基、1，2,5,6 -四氮健嘻-4-基、1，2,5,6 -四鼠健σ秦-5-基、 1，2,5,6-四鼠嗅嘻-6-基、1，2,3,6-四鼠健嗓-3-基、1，2,3,6-四氫噠嗪-4-基、4Η-5,6·二氫-1，3-噁嗪-2-基、4Η-5,6-二 氫-1，3-噁嗪-4-基、4Η-5,6-二氫-1，3-噁嗪-5-基、4Η-5,6-二 氫-1，3-噁嗪-6-基、4Η-5,6-二氫-1，3-噻嗪-2-基、4Η-5,6-二 氫-1，3-噻嗪-4-基、4Η-5,6-二氫-1，3-噻嗪·5-基、4Η-5,6-二 氮-1，3-。塞嘻-6-基、3,4,5-6 -四鼠p密。定-2-基、3,4,5,6 -四氣0密 口定-4-基、3,4,5,6 -四氮°密。定-5-基、3,4,5,6 -四氮°密°定-6-基、 1，2,3,4-四氮°比。秦-2-基、1，2,3,4-四氮°比唤-5-基、1，2,3,4- 164297.doc •49- 201249803 四氫0密。定-2 -基、1，2,3,4 -四氫σ密咬-4-基、1，2,3,4-四氫喊 口定-5 -基、1，2,3,4 -四氮 β密 σ定-6 -基、2,3 -二氮-1，4-°塞°秦-2-基、2,3 -二氮-1，4-α塞嘻-3 -基、2,3 -二鼠-1，4-°塞°秦-5-基、 2.3- 二氫-1，4-噻嗪-6-基、2仏1，3-噁嗪-2-基、2仏1,3-噁嗪- 4- 基、2Η-1,3-噁嗪-5-基、2Η-1，3-噁嗪-6-基、2Η-1，3-噻 嗪-2-基、2Η-1，3-噻嗪-4-基、2Η-1，3-。塞嗪-5-基、2Η-1,3-噻嗪-6-基、4Η-1,3-噁嗪-2-基、4Η-1，3-噁嗪-4-基、4Η-1，3-噁嗪-5-基、4Η-1，3-噁嗪-6-基、4Η-1，3-噻嗪-2-基、 4Η-1，3-噻嗪-4-基、4Η-1,3-噻嗪-5-基、4Η-1，3-噻嗪-6-基、6Η-1,3-噁嗪-2-基、6Η-1，3-噁嗪-4-基、6Η-1，3-噁嗪- 5- 基、6Η-1，3-噁嗪-6-基、6Η-1，3-噻嗪-2-基、6Η-1，3-噁 嗪-4-基、6Η-1，3-噁嗪-5-基、6Η-1，3-噻嗪-6-基、2Η-1，4-噁嗪-2-基、2Η-1，4-噁嗪-3-基、2Η-1，4-噁嗪-5-基、2Η- 1.4- 噁嗪-6-基、2Η-1，4-噻嗪-2-基、2Η-1，4-噻嗪-3-基、 2Η-1，4-噻嗪-5-基、2Η-1,4-噻嗪-6-基、4Η-1，4-噁嗪-2-基、4Η-1，4-噁嗪-3-基、4Η-1，4-噻嗪-2-基、4Η-1，4-噻嗪-3-基、1,4 -二氮健D秦-3-基、1,4-二氮°連°桊-4-基、1，4-二氮 °連。秦_5-基、1，4-二氮嗔嗓-6-基、1，4 -二氣°比α秦-2-基、1，2-二氮。比嗓-2 -基、1，2 -二氮D比。秦-3 -基、1，2 -二氮11比°秦-5 -基、 1，2-二氮。比°秦-6-基、1，4-二氮°密°定-2-基、1，4-二鼠°密°定-4-基、1，4-二氮α密。定-5-基、1，4 -二氮°密°定-6-基、3,4 -二鼠。密 。定-2-基、3，4-二氮。密咬-4-基、3,4 -二氮。密。定-5-基或3,4-二 氫。密咬-6 -基； Ν結合之5員部分不飽和環，譬如 164297.doc -50- 201249803 2,3-.一 氮-1Η - °比洛-1 -基、2，5 -二鼠-1Η -D比洛-1 -基、4，5 -二風-1Η- ° 比。坐-1 -基、2，5_ 二風-1Η - ° 比 α坐-1 -基、2,3 -二鼠_ 1Η-吡唑-1-基、2,5-二氫異噁唑-2-基、2,3-二氫異噁唑-2-基、2,5-二氫異噻唑-2-基、2,3-二氫異噁唑-2-基、4,5-二 氫-1Η-咪唑-1-基、2,5-二氫-1Η-咪唑-1-基、2,3-二氫-1Η-咪唑-1-基、2,3-二氫噁唑-3-基、2,3-二氫噻唑-3-基； Ν結合之6員部分不飽和環，譬如 1，2，3，4-四氮 °比 σ定-1 -基、1，2,5,6 -四鼠 °比咬-1 -基、1，4-二 氮-D比咬-1 -基、1，2 -二氮^比。定-1 -基、2 Η - 5，6 -二鼠-1，2 -α惡0秦_ 2-基、2Η-5,6-二氫-1,2-噻嗪-2-基、2Η-3,6-二氩-1,2-噁嗪-2 -基、2Η-3,6 -二氮-1，2 -嗟 °秦-2 -基、2 Η - 3，4 -二鼠-1，2 - °惡。秦 2-基、2Η-3，4-二氮-1，2- °塞 °秦-2-基、2,3,4,5-四氮違 °秦-2_ 基、1，2,5,6-四氫嗅嘻-1-基、1,2,5,6-四氫達嗓-2-基、 1，2,3,6-四風健°秦-1-基、3,4,5,6 -四氮0密咬-3 -基、1,2,3,4-四氫吡嗪-1-基、1,2,3,4-四氫嘧啶-1-基、1，2,3,4-四氫嘧 啶-3-基、2,3-二氫-1,4-噻嗪-4-基、2H-1,2-噁嗪-2-基、2H-1，2-噻嗪-2-基、4^1-1，4-噁嗪-4-基、411-1，4-噻嗪-4-基、 1，4-二氫噠嗪-卜基、1,4-二氫吡嗪-1-基、1,2-二氫吡嗪-1-基、1，4-二氫嘧啶-1-基或3,4-二氫嘧啶-3-基； C結合之5員雜芳族環，譬如 2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、異噁唑-3-基、異 噁唑-4-基、異噁唑-5-基、異噻唑-3-基、異噻唑-4-基、異 嗟唾-5-基、咪。坐-2-基、咪峻-4-基、噁唾-2-基、噁唑-4- 164297.doc -51 - 201249803 基、0惡0坐-5-基、嗔 1，2,3-。惡二哇·4·基、_2_ 基 ' °塞°坐·4·基 H5-基、 基、i，2,4-h5: 1>2’3^二°^5·基 m惡二啥·3_ /ΐΐ ιλ 1，3,4-β惡一。坐-2-基、政 4- 基、1，2,3-噻二啥 ，2,3-噻二唑· 唑-5-基、U，4i 基、、丨’2’4-噻二唑 基、1，2,4-噻二 唑-3·基、四唾_5鳴.生基_2_基、1，2,3_三°坐-4-基、1，2,4-三 C結合之6員雜芳埃環，譬如 吡啶-2-基、吡啤 〜基、吡啶-4-基（4-吡喰|^ 基、噠嗪-4-基、啼 定基）、噠嗪-3- .〇 , 啶基、嘧啶·4·基、嘧啶d λ 嗪-2-基、ι，3,5_ = 疋5-基、吡 〜秦-2-基、ι，2,4-三嗪-3-基、丨） 5- 基、1，2,4-=嗪 甘 ，2,4-二嗪· —秦 ~6·基、1，2,4,5-四嗪-3-基； N結合之5員雜芳族環’譬如 0比0各_ 1 -基、n比。全〗发 . 里-1-基、咪唑-1-基、1，2,3_三 1，2,4-二唑-1_基、四唑基。 班雜環基亦包括雙環狀雜環，其包含—個所述5員 ㈣環’及另__合之飽和或不飽和或芳族碳環譬如 苯、環己烷、環己烯或環己二烯環’或另-經稠合之5員 或6員雜環，此雜環為飽和或不飽和或芳族。&包括㈣ 基、異喹啉基、吲哚基、吲哚嗪基、異吲哚基、吲唑基、 苯并呋喃基、笨并噻吩基、苯并[b]噻唑基、苯并噁唑基、 苯并°塞唑基及苯并咪唑基。包含經稠合環烯基環之5員或6 員雜务族化合物之實例包括二氫叫丨η朵基、二氫。引嗓嗪基、 一氫異吲哚基、二氫喹淋基、二氩異啥琳基、咬烯基及咬 烧基。 •52- I64297.doc
201249803 C3_C,2伸雜芳基為雜芳基雙基。實例包括伸吡啶25 A 與伸。比咬-2,4-基。 疋-2,5-基 關於化合物抑制甘胺酸轉運體1之能力，變數R、Rl、 % Δ ^ x r\ χι- ， W、A1 Q、Y、A: X1 ' R2 ' A3 ' R: X: R5、R6、R7、R8、R9、R1。、Rn、R v 11、R ”較佳係具有下述意a，其當單獨採用或併用時， '、不式（I)或本文中揭示之任何其他式之笨 之特定具體實施例。 在該式（I)中，可存在一個或一個以上之取代基r、汉2及/ 或^更特定言之，可存在至多3個取代㈣及至多7個取 代基R3。較佳存在-個取代基咖、2或3個取代基尺2。因 此’式（I)可經描繪如下： 12 R1 R14、R15
其中a為1、2或3，b為1、2. 有一個以上之基團R2，則此 3、4、5、6或7，且c為1。若 荨可為相同或不同基團。若有 個以上之基團R3，則此莖·^ Α η # ⑴此寺可為相同或不同基團。 根據一項具體實施例，R為氮基。 R較佳為 ，且 r1、w、Al、Q、γ“、“、〜、^、^如本文定義。 R為氫、C i - C6燒基（例如甲基 乙基、正丙基、異丙 164297.doc -53· 201249803 基、正丁基、第二丁基或正戊基）、c^c,2環烷基_C|_c4烷 基（例如環丙基甲基、環戊基曱基或環己基甲基）、鹵化Ci_ C6烷基（例如3-氟丙-1-基、3-氣丙·丨_基或3,3,3_三氟丙_i_ 基）、三-(C】-C4烷基）-矽烷基-C丨a院基（例如三曱基石夕烧 基乙基）、羥基-C丨-C4烷基、C丨-C6烷氧基-c丨-c4烷基（例如 乙氧基乙基）、胺基-C〗-C4烷基、CVC：6烷胺基-CVC4烷基、 二-CVC6烷胺基-(VC4烷基、（VC6烷羰基胺基-(^-(^烷 基' C〗-C：6烷氧羰基胺基-CrC4烷基、Ci-Ce烷胺基羰基胺 基-CV.C4烷基、二-CVC6烷胺基羰基胺基_Ci_c4烷基、 C·6烧基績醢基胺基-C1-C4烷基、（視情況經取代之c6_c〗2芳 基-CrC：6院基）胺基-Ci-C4烷基、視情況經取代之c6_Ci2* 基-C〗-C4烷基、視情況經取代之C3_Cu雜環基_Ci_C4烷基、 Cs-C〗2環烷基（例如環丙基或環丁基）、Cl_c6烷羰基、Ci_c6 烷氧羰基、鹵化Ci-C^烷氧羰基、c6_Cl2芳氧基羰基、胺基 羰基、CrC6烷胺基羰基、（鹵烷基）胺基羰基、c6-C12芳胺基幾基、C2-C6烯基（例如丙- 】，2-烯-1_基）、C2-C6炔 基、視情況經取代之G-Ci2芳基（例如苯基、2_甲基苯 基）、羥基' CVC6烧氧基（例如第三丁氧基）、鹵化Ci_c^ 氧基、CVC6羥烷氡基、Ci-C：6烷氧基_Cl_c4烷氧基、胺基_ CVC4烷氧基、Ci-Ce烷胺基-CVC4烷氧基、二-CfCe烷胺 基-CVC4院氧基、C「C6烷羰基胺基_Ci_c4烷氧基、c6_Ci2 芳基羰基胺基-Ci-C4烷氧基、C^-Ce烷氧羰基胺基-Ci-G烷 氧基、Ce-Cu芳基-Ci-C：4烷氧基、（^-(：6烷基磺醯基胺基-Ci_C4烷氧基、（鹵化Ci-Ce烷基）磺醯基胺基_Ci_C4烷氧基、 164297.doc •54· 201249803 c6-c12*基磺醯基胺基-CVC4烷氧基、（C6-C12芳基-CrC6烷 基）磺醯基胺基烷氧基、C3-Cl2雜環基磺醯基胺基-CVC4烷氧基、C3-C12雜環基烷氧基、C6-C12芳氧 基、C3_Ci2雜環基氧基、c!-C6烷硫基、鹵化（^-(：6烷硫 基、CVC6烷胺基、（鹵化心-匕烷基）胺基、二-CVC6烷胺基 (例如二甲胺基）、二-(鹵化CrQ烷基）胺基、（^-(：6烷羰基 胺基、（鹵化(^-(:6烷基）幾基胺基、<:6-(:12芳基羰基胺基、 烷基磺醯基胺基、（鹵烷基）磺醯基胺基、c6-Cu芳基磺醯基胺基或視情況經取代之c3-C12雜環基（例如 3-吡啶基、2-噻吩基、4-甲基-2-噻吩基、5-曱基-2-噻吩 基、5-氯-2-噻吩基、2,5-二曱基-3-嘍吩基、1，2-二唑-4-基、1-曱基-1，2 -二0坐-4 -基、1-乙基-1,2 -二0坐-4 -基、1-二氟 甲基-1，2·二。坐-4-基、2-甲基-1,3-二。坐-4-基、1-甲基·ι，3· 二唑-4-基、2-曱基-1,3-噻唑-5-基、2,4-二甲基-1,3-噻唑_ 5-基、3-吡咯啶基、1-甲基-吡咯-3-基、2-吡啶基、ι_曱 基0坐-3 -基、1-曱基-3 -三I曱基-1，2 -二唾-4 -基、 1，2- —曱基-1,3-二吐-4-基、5-曱基異α惡嗤-3-基或1·曱基· 1，2,4-三唑-3-基）。 R1較佳為CrC6烷基（例如甲基、乙基、正丙基、異丙 基、第二丁基、正丁基或正戊基）、C^-C!2環烧基_c〗-C4烧 基（例如環丙基曱基、環戊基甲基或環己基甲基）、画化Cl_ C6烧基（例如3-氟丙-1-基、3-氣丙-1-基或3,3,3-三敗丙_ι_ 基）、二_(Ci-C4炫基）-梦烧基- C1-C4燒基（例如三甲基$夕烧 基乙基）、C^-C6烧氧基-C1-C4烧基（例如乙氧基乙基）、胺 164297.doc -55- 201249803 基-C「C4烷基、CrCe烷胺基-CVC4烷基、二-Ci-Ce烷胺基-G-C4烷基、（VC6烷氧羰基胺基-CVC4烷基、CVC6烷胺基 羰基胺基-(VC4烷基、C6-C12芳基-(VC4烷基、C3-C12環烷 基（例如環丙基或環丁基）、C2-C6烯基（例如丙-1,2-烯-1-基）、視情況經取代之(：6-(：12芳基（例如苯基）、羥基、C「C6 烧胺基、（鹵化^-匕院基）胺基、二_Ci_c6烧胺基或視情況 經取代之C^-Cu雜環基（例如3-吡啶基、2-噻吩基、4-甲基- 2- 噻吩基、5-甲基-2-噻吩基、5·氣*2_噻吩基、2,5_二甲基_ 3- 噻吩基、1,2-二唑-4-基、1-甲基·二唑_4_基、卜乙基_ 1，2-二。坐-4-基、1-二氟曱基_12_二唑_4基、2_曱基义弘二 唑-4-基、1-甲基-13-二唑_4_基、2-曱基·噻唑_5·基、 2,4-二曱基_1，3-噻嗅_5-基或3-°比咯啶基）。 特定s之，R為（VC6烷基（例如乙基或正丙基）、c3_Ci2 環烷基-ci-C4烷基（例如環丙基曱基）、C3_C 12環烷基（例如 環丁基）或視情況經取代之CrC〗2雜環基（例如3_吡啶基、卜 甲基-1,3-二唑·‘基、3_氧雜環丁 甲基-1,2-二。坐-4-基 烷基、1-甲基-吡咯-3-基）。 關於R1，經取代之p, r ^ IJ. 取代々h-Cu方基係特別包括匕义〗芳基， 譬如苯基或萘基，被i、2或3個取代基取代，取代基選自 下列組成之組群：_素、C|_C4烷基、c】_c4_烷基、氰 基、以烧氧基、Cl_c4函院氧基、胺基、ci_c4烧胺基、 CVC,二烷胺基、嗎琳基及哌啶基。相同情況係適用於經 取代之以2芳基-cvcw基中之經取代之kb芳基。 關於經取代之C3_Ci2雜環基係特別包括雜環 164297.doc •56- 201249803 基’譬如°比啶基、噻吩基、二唑基、喹琳基、派啶基、哌 。秦基或嗎啉基’ D比咯基、異噁唑基及三唑基為此種C3_C丨2 雜環基之其他實例，被1、2或3個取代基取代，取代基選 自下列組成之組群：鹵素、Cl-c4烷基、cvq鹵烷基、C,-c4院氧幾基、氰基、Ci_C4烷氧基、Cl_c4鹵烷氧.基、Cl_c4 烧基確酿基、胺基、（^(^烷胺基、Cl-c4二烷胺基、c6-c 12芳胺基及2雜環基（例如嗎琳基或派咬基）^相同情 況係適用於經取代之C3_Ci2雜芳基_Ci_C4烷基中之經取代 C3-C12雜芳基。 根據一項具體實施例，霤為_NR8_，且γ為一個鍵結。根 據替代具體實施例，w為一個鍵結，且γ為_nr9_ ^根據另 一項替代具體實施例，W為一個鍵結，且γ為一個鍵結， 尤其是若R1為氮結合之基團，例如氮結合之雜環基，譬如 哌嗪基或嗎啉基時。 根據一項具體實施例，Q* _s(〇)2_。根據替代具體實施 例，Q為-C(O)-。 根據特定具體實施例，-W-A】-Q-Y-為-W-A^seh-NR9- 、-NR8-S(〇)2-、或_S⑴)2_。根據另一項特定具 體貫施例，-W-A^Q-Y-為-W-A^CO-NR9-或-NR8-C0-。 A為視情況經取代之CrC4伸烷基或一個鍵結，關於 A1 ’經取代2Cl_C4伸烷基係特別包括Ci_C4伸烷基，被i、 2或3個取代基取代，取代基選自下列組成之組群：鹵素、 C1-C4烷基及氰基。A較佳為—個鍵結1若a 1為c伸烷 基’則W較佳為-NR8-。 164297.doc •5*7. 201249803 A2為視情況經取代之Cl_C4伸烷基（例如丨，2_伸乙基）、c〗_ c4伸烷基-CO-、-co-cvch_ 烷基、C|_C4 伸烷基 伸烷基、CVC4伸烷基_NR'Ci_C4伸烷基、視情況經取代 之Cs-C,2伸芳基、視情況經取代之c^c〗2伸雜芳基或一個 鍵結。&外’ A2可為視情況經取代之伸稀基或視情 況經取代之G-C：4伸炔基^ Α2較佳為視情況經取代2Ci_C4 伸院基（例如i，2·伸乙基卜A2更佳為Ci_C4伸烷基（例如i，2_ 伸乙基）。或者，A2較佳為視情況經取代之c6_Ci2伸芳基， 特別是選自伸苯·基與#苯-以基所組成組群之 伸芳基，或視情況經取代之C0_Ci2伸雜芳基，特別是選自 伸吡啶-2,5-基與伸吡啶·2,4•基所組成組群之c6_c〗2伸雜芳 基。若A2為一個鍵結，則义較佳為視情況經取代之 伸院基。或者’若A2為-個鍵結，則χ1係特別是視情況經 取代之C2-C4伸烯基或視情況經取代之C2_c^_炔基。 關於A經取代之Ci_C4伸烧基係特別包括伸烧 基’被1、2或3個取代基取代’取代基選自下列組成之組 群：齒素、C1-C4烷基、CVC4南烷基及氰基。 關於A2,、經取代之C2.C4伸婦基或經取代之Μ*伸块基 係特別包括c2-c4伸稀基或以4伸快基，被^、2^個㈣ 基取代，取代基選自下列組成之組群：齒素、炫 基、C!-C4鹵烷基及氰基。 關於A2，.經取代之C6_Cl2伸芳基係特別包括c6_Ci2伸芳 基，被1、2或3個取代基取代，取代基選自下列組成之植 群：CA烧基、Cl_c^院基、Ci_c戍氧艘基、氣基、 164297.doc -58- 201249803
Ci-c4炫氧基、eve#鹵烷氧基 Ci-C4烧胺基、CVC4二炫胺基 基（例如嗎琳基或B底°定基）。 C1-C4烷基磺醯基、胺基、 C6_Cl2芳胺基及C3-CI2雜環 關於A2，經取代之C6-C丨2伸雜竑甘〆 丨21甲雜方基係特別包括c6_Ci2# 雜芳基，被1、2或3個取代基取咎〜《 土取代’取代基選自下列組成 之組群：C丨-C4院基、Ci-C#齒p | ^ 4图烷基、Ci-C4烷氧羰基、氰 基、C1-C4從氧基、C1-C4鹵烧齑其 „ 4凶况軋基' K4烷基磺醯基、胺 基、C1-C4炫*胺基、C1-C4二烧脸其 ^ 也胺基、c6-c12#胺基及c3_Ci2 雜環基（例如嗎琳基或哌咬基）。 X1為-0-、-NR"-、-s-或視情況經取代之Ci_C4伸烧基（例 如-CH2-、1，2-伸乙基或丨，3·伸丙基）。關於χ,，經取代之 C〗-C4伸烷基係特別包括C^C：4伸烷基，被丨、2或3個取代基 取代，取代基選自下列組成之組群：鹵素、Ci_C4烷基、 q-qii烷基及氰基。此外，χ1可為視情況經取代之c2_c4 伸烯基或視情況經取代之CrC4伸炔基（例如伸丙炔基）。關 於X，經取代之C2-C4伸烯基或經取代之C2_C4伸炔基係特 別包括CrC4伸烯基或CrC4伸炔基，被i、2或3個取代基取 代’取代基選自下列組成之組群：鹵素、Cl_c4烷基、Cl-c4 鹵烧基及氰基。X1較佳為·〇_、_NRn、_s-。X1更佳為-〇_ 。或者’若X1為視情況經取代之Ci-C4伸烧基（例如-CH2-、 1，2 -伸乙基或1，3 -伸丙基），則為較佳。 根據特定具體實施例’ A2為一個鍵結，且X1為視情況經 取代之C1-C4伸烷基、視情況經取代之c2-C4伸烯基或視情 況經取代之C2-C4伸炔基。 164297.doc -59- 201249803 根據特定具體實施例，Rl_w_Al_Q〜2 xl為r1刪2_ NH-AOC丨_、R〗_nh_s(〇)2_a2〇c丨、Ri c⑼ ΝΗϋ 或 R -nh-c(o)-a、x丨·。 ,根據特定具體實施例，結構WUxL包含至少2、3 原子在其主鏈中。根據進一步特定具體實施例，結 構70素-Υ_Α _χ1_具有至多4、5或6個原子在其主鏈中，嬖 如2至6個、2至5個或2至4個原子在其主鍵中尤其是 或4個原子在其主鏈中。 根據另一項特定具體實施例，_γ_Α2χ1_為⑽伸烷 基或视、〇；4伸烧基·〇_，其巾_γ_Α2_χΐ_較佳係具有 2至6個，3至5個，及尤其是4個原子在其主鏈中。_υ_α2_ X之特定實例包括-(CHA-O-與-NR9-(CH2)2-〇-。在此項 特定具體實施例中，R9係、如本文定義，且r9較佳為氮、 G-c：6烷基（例如曱基或乙基）或C3_Ci2環烷基（例如環丙 基）’或尺9為C1-C4伸烷基，其係結合至烷基之A2中 之碳原子。 根據另一項特定具體實施例，-γ_Α2_χ1_為_ΝΙι9·(：ι·(^ψ 烷基-(例如-NH-CHz-、-NH-(CH2)2-或-NH-(CH2)3-)，其 中-Y-A^X1-較佳係具有2至6個，2至5個，2至4個，及尤其 疋2、3或4個原子在其主鍵中。在此項特定具體實施例 中’ R9係如本文定義’且R9較佳為氫、Ci_C6烷基（例如曱 基或乙基）或CrCu環烧基（例如環丙基）；或r9為c「c4伸烧 基’其係結合至C 1 - C 4伸烧基之X1中之碳原子β 根據另一項特定具體實施例，-Υ-Α2·：^-為-NR9-C2-C4伸 I64297.doc •60· 201249803 烯2基-或谢9-〇2-(：4伸炔基·(例如_NH A2-X、較佳係具有2至6個，3至5個， 其主鏈中。在此項特定具體實施例中 且R較佳為虱、c!-C6院基（例如曱基 基（例如環丙基或環丁基）。若A為雜3 項具體實施例係為特別適合。 5 · R -C2-C4伸炔基 _(例如 _nh_ch -較佳係具有2至6個，q田，s 2-C5C-)，其中-γ_ 2至6個，3至5個，及尤其是4個原子在 體實施例中，R9係如本文定義，
Cl-C6烷基（例如曱基或乙基）或C3-C12環烷 環丁基）。若A為雜環，則_γ·Α2_χι_之此 3-C12環烷 «'施例，-Υ-Α^χ1-為-(:,-0:4伸烷 -YHx1-較佳係具有2至6個，2 根據另一項特定具體實施例，_γ 基-(例如-(CH2)2-)，其中 _γ_Α2_χ1_ 齡 至5個，2至4個，及尤其是2個原子在其主鏈中。若八為雜 環，則-Y-A^X1-之此項具體實施例係為特別適合。 根據另一項特定具體實施例，如本文揭示之結構基元-Y-2 1 A _X結合至為_S(0)2_或-C(O)-之Q »此項具體實施例之特 定實例包括本發明之雜環化合物，其中11為111_5(〇)2_¥_八2_ X1 或 r^c^-y-a^x1。 基團R ’且特別是基團Ri-W-A丨-Q-Y-A'X1-，原則上可 被結合至笨并氮呼骨架之6_、7_、8_或9_位置：
164297.doc • 61 - 201249803
在該式中，2 R4、X2、X3、R5如本文定義。 其他特定實例包括以上式之笨林氣$ A- 开氮呼讨生物，其中基團 RLW-ALQ-Y-Alx1-係被基團 _CN置換。 團 在7-、8-、9-位置上具有基團ri_w_a, -CN)之笨并氮呼衍生物係為較佳。 -Q-y-aLx、或基 尤其較佳者為在8-位置上具有基團ri_w_a1q_y a2 χ1_ (或基團-CN)之苯并氮呼衍生物。 除了基團r^w-a丨-q-y_A2_xi_(或基團_CN)以外，本發 月之本并氮呼诉生物可具有一個或一個以上經結合至苯環 之其他取代基。在此等位置上，苯并氮呼衍生物之骨架可 164297.doc -62- 201249803 因此被一個或一個以上之基團R2取代。若有一個以上之基 團R2，則此等可為相同或不同基團。特定言之，在6-、7-、 8-及/或9-位置上，苯并氮呼骨架可被一個或一個以上之基 團R2取代。因此，本發明之笨并氮呼衍生物可由下式之一 表示： R23
R1—W—A1—Q—Y—A—X1
X3 R5 164297.doc -63- 201249803 或為其中基團RI-W-V-Q-Y_A2_X1•係被基團_CN置換之相 應化學式， 其中R ' R2b、R2C、R2d係獨立具有關於r2所予意義之 -，且R丨、W、A丨、Q、Y、A2、x、r2、a3、r3 r4、 X2、X3、R5如本文定義。 基 基 基 基 基 環 R2為氫、函素（例如敦）、Ci'c6院基、函化c丨_c4烧基、 經基_C丨-c4院基、-CN、C2-c6稀基、C2_C6块基、視情況經 取代之C6-Cl2芳基、經基、Ci.c6炫氧基、函化c】 c6烧氧 CrQ烧氧叛基、（VC：6稀氧基、c0_Ci2芳基_Ci-c戊氧 Ci-C6烷羰基氧基、。丨夂烷硫基、C|_C6烷基亞磺醯 CA坑基績酿基、胺基績醯基、胺基、C「C6坑胺 c2-c6稀基胺m或視情況經取代之C3_Ci2雜環 或兩個基圑V與其所結合之環原子—起形成5員或6員
藉由兩個基團R2與其所结人A /、所，，。口 A之環原子一起所形成之視 情況經取代之5員或6員環，係為例如苯環。 關於R2 ’經取代之C6_C ,2芳基係特別包括Μ η芳基， 譬如苯基，被卜2或3個取代基取代，取代基選自下列組 成之組群4素與cvc4院基' Ci_C4函烧基、氣基、LG 烧氧基及C1-C4函烧氧基。 關於R，經取代之C3_Ci2雜環基係特別包括C3_c口雜環 基，譬如嗎琳基、°…定基及娘嘴基，被卜2或3個取代 基取代，取代基選自下列組成之組群：_素、㈣燒 基c, C4齒烧基、氰基、c】_c4燒氧基及齒炫氧基。 164297.doc • 64· 201249803 R2較佳為氫、鹵素（例如氟）或（：1_(：6烷氧基。特定言之， R2為氫或齒素（例如氟）。 根據特定具體實施例，本發明之苯并氮呼衍生物具有下 式之一：
或其中基團d v A 2 , _Q_Y~A -X1·係被基團-CN置換之相應 化学式， 其中 R1、W、rx Υ2 γ3 , 、Q、Υ、A2、χ1、R2、A3、R3、R4、 χ、χ、R5如本文定義。 尤其較佳者為下式 八 < 本开氮呼衍生物： I64297.doc • 65 - 201249803
其中R1 W 、A丨、Q、γ、a2、χΐ R2 ' A3 > R3 > R4 為偶-、-〇…·NRl6_st_s。若 四氣•苯并⑽呼。若…:: ，則式⑴化合物稱為2,3,4,5-四氣_1Η•苯并 [e] [ 1，4] 一 氮呼。若 a3 Α ς ，目|丨 /τ、 魚^ 右Α為·8則式⑴化合物稱為6,7,8,9_四 雜I氮雜-苯并環庚稀。根據特定具體實施例，八3 為 _ch2-、-0-或 _s-。 •及/或％位置上’本發明之笨并氮呼衍生物 可3被-個或-個以上之基團r3取代。若有—個以上之 R ’則此等可為相同或不同基團。因此，本: 呼衍生物可以下式表示： 本并氡
其中 A3 為 _CRhR3b·、-〇·、_NRl、或 _s b 3d κ 、R3c R 、R3e、R3f、尺38係獨立具有關於R3所予意義之一 164297.doc -66- 201249803 R、R2、R3、R4、X2、X、r5、如本文定義。 R3為氫、鹵素、Cl-C6烷基、Cl_C6烷氧基，或兩個基團 R與其所連接之碳原子一起形成羰基。 R較佳為氫或C「C6烷基《特定言之，R3為氫。 R4為氫、CrC6烷基（例如甲基、乙基、正丙基或異丙 基）、環烷基-CrC：4烷基（例如環丙基曱基）' 鹵化 CVC4烷基（例如2-氟乙基或2,2,2-三氟乙基）、羥基_Ci_c4 烧基、烧氧基-C!-C4院基、胺基-Ci-C^燒基、c6-C12 芳基- C1-C4烧基、C3_Ci2環烧基（例如環丙基）、CJ^CN、 •CHO、CrC4烷羰基（例如甲基羰基、乙基羰基或異丙基羰 基）、（鹵化CVC4烧基）幾基（例如氟甲基羰基、二氟曱基幾 基、三氟曱基羰基、1，1，1-三氟乙-2-基羰基或1，〗，^三氟 丙-3-基羰基）、Cs-Cn芳基羰基（例如苯基羰基）、Cl-c4烷 氧羰基（例如乙氧羰基或第三丁氧羰基）、C6-C12芳氧基 羰基（例如苯氧基羰基）、（^-(：6烷胺基羰基、C2-C6烯基、 -C(=NH)NH2、-C(=NH)NHCN、（^-(：6烷基磺醯基、c6-C12 芳基磺醯基、胺基、-NO或C3-C12雜環基（例如3-氧雜環丁 烷基）。 R4較佳為氫、（^-(：6烷基（例如甲基、乙基、正丙基或異 丙基）、C3-C12環烷基-CkG烷基（例如環丙基曱基）、鹵化 CVC4烷基（例如2-氟乙基或2,2,2-三氟乙基）、胺基-CVCU烷 基、C6-C12芳基-Ci-q烷基、C3-C12環烷基（例如環丙基）、 CH2CN、烷羰基（例如曱基羰基或異丙基羰基）、（鹵 烷基）羰基（例如氟曱基羰基、二氟曱基羰基或三氟 164297.doc •67- 201249803 甲基幾基）、Ce-C^2芳基羰基（例如苯基羰基）、Cl_c4烷氧羰 基（例如乙氧幾基或第三丁氧羰基）、c6_Ci2芳氧基羰基（例 如笨氧基幾基）、-C(=NH)NH2、-C(=NH)NHCN、烷 基項酿基、胺基、-N0或C3_Ci2雜環基（例如3_氧雜環丁烷 基）。 特定言之’ R4為氫、CrG烷基（例如甲基、乙基或正丙 基）、cvc,2環烧基（例如環丙基）或C3_Ci2環烷基-Ci_C4烧基 (例如環丙基甲基）。 X 為-〇·、-NR6-、-s-、>CR12aR12b或一個鍵結。χ2較佳 為 >CRl2aR12b 〇 X3為-〇·、-NR7-、-S-、>CR13aR13b或一個鍵結。χ3較佳 為一個鍵結。 因此，若X2為〉CR12aR12b，且χ3為一個鍵結，則為較 佳。 R〗2a為氫、視情況經取代之Cl·。烷基、烷胺基_Ci_ C4烷基、二-Cl_c6烧胺基_C|_C4烧基、c3_Ci2雜環基_CI_C6 烷基、視情況經取代之C^-Cu芳基或羥基^ Rih較佳為氫 或心-匕烷基。 R13a為氫、視情況經取代之Cl_C6烷基、Ci_c6烷胺基_c「 C4烷基、二·Cl_c6烧胺基_Ci_c4院基、c3_c〗2雜環基_Ci C6 炫基視情況經取代之C^-C!2芳基或經基。R13a較佳為氩 或<^-(:6烷基。 關於與R】h，經取代之CrC6烷基係特別包括。—^烷 基，被1、2或3個取代基取代，取代基選自下列組成之組 164297.doc
S -68- 201249803 群：鹵素、羥基、c「c4烷氧基及胺基β 關於R12a與R&，經取代之基係特別包括C6_Ci2 芳基，譬如苯基，被1、2或3個取代基取代，取代基選自 下列組成之組群：C丨-C4院基、C!-C4鹵院基、氰基、Ci-C4 烷氧基及(^-(:4鹵烷氧基。 R12b為氫或C「C6烷基。根據特定具體實施例，Rin為 氫。 13b R為氫或C「C6烷基。根據特定具體實施例，Rnb為 氫。 或者，R山與或尺山與尺丨3^ 一起為幾基，或較佳為視 情況經取代之C「C4伸烷基（例如i，3·伸丙基），其中Ci CWt 烧基之一個-CH2·可被氧原子或_NRm_置換。 關於R⑴與C或R山與C ,經取代w_C4伸院基係特 別包括C^C：4伸烷基，被1、2或3個取代基取代，取代基選 自下列組成之組群··齒素、Cl_c4烷基'Ci_C4_烷基、氰 基、q-c：4烷氧基及^-山鹵烷氧基。 根據特定具體實施例，11123為（：1_(：6烷基，且Rl2b為氫或 g-c6烷基，或R⑴為Cl_C6烷基，且Ri3b為氫或^6烷 基。 根據另一項特定具體實施例，R12a為氫，且Rnb為氫， 或R丨3a為氫，且R丨3b為氫。 生 根據另一項特定具體實施例，起為視情況 經取代之i’3•伸丙基’或!起為視情況經取代之 1，3-伸丙基。 164297.doc -69- 201249803 R5為視情況經取代之C6-C〗2芳基（例如苯基、2-氟笨基、 2-氣苯基、3_氟苯基、3_氣苯基；3_氰基笨基' 3_曱基笨 基、3_三氟甲基苯基、3-曱氧苯基、4-氟苯基、4-氣苯 基、4_曱氧苯基、3,4-二氟苯基、3,5-二氟苯基、3_氟·5· 氣笨基、3-氣-4-氟笨基、2,4_二氣笨基或3,4_二氣笨基）、 視情況經取代之Cs-C!2環烷基（例如環己基）或視情況經取 代之C3_C12雜環基。 關於R5，經取代之CrC!2環烷基係特別包括C3_C〗2環烷 基4如環丙基或環己基，被1、2或3個取代基取代，取 代基選自下列組成之組群：鹵素、視情況經取代之 烷基、鹵化c〗-C6烷基、CN、羥基、Ci_C6烷氧基、鹵化 CVC6烷氧基、胺基、Ci_C6烷胺基、二-^―匕烷胺基及G-C12雜環基。 關於R5 ’經取代之C6_Cl2芳基係特別包括C6_Ci2芳基， 譬如苯基，被1、2或3個取代基取代，取代基選自下列組 成之組群：鹵素（例如F、α、Br)、視情況經取代之 烷基（例如甲基）、齒化C|，C6烷基（例如三氟甲基）、cn、羥 基、G-C6烷氧基（例如甲氧基）、函化匕-匕烷氧基胺 基、CrCe烧胺基、二-(^-(^烧胺基及c3_c12雜環基。 關於R5，經取代之C3_Cl2雜環基係特別包括C3_Ci2雜環 基，被丨、2或3個取代基取代，取代基選自下列組成之組 群：函素、視情況經取代之Cl-C6烷基、函化Ci_C6烷基、 CN、羥基、Cl_C6烷氧基、齒化Ci_C6烷氧基、胺基、 C6烧胺基、二-C|-C6院胺基及C3-C12雜環基。 164297.doc •70· 201249803 關於R5’c3-Cl2雜環基係特別是c”Ci2雜芳基。 R較佳為視情況經取代之％芳基，特別是如在下式 苯并氮呼衍生物中：
Rl7e係獨立為氫 鹵素（例如F、 R17a、Rm、Rl7c、Rl7d
Cl或B〇、視情況經取代之Ci_C6烷基（例如甲基）、齒化Q· C6烷基（例如三氟甲基）、CN、羥基、C〗_C6烷氧基（例如曱 氧基）、胺基、Ci-C：6烷胺基、二_Ci_C6烷胺基或雜環 基。 ' 若R5為視情況經取代之C0-Cl2雜芳基’尤其是在下式之 苯并氮呼衍生物中，則亦為較佳：
164297.doc •71· 201249803 其中尺、112、八3、113、1^、又2、乂3如本文定義，且 R R R 、R e係獨立為氫、鹵素（例如F、C1或 BO、視情況經取代之Cl_C0烷基（例如甲基）、齒化Ci_c6烷 基（例如三敦甲基）、CN、經基、CVG烷氧基（例如甲氧 基）胺基、Ci-C6烷胺基、二-CVC6烷胺基或C3_Ci2雜環 基0 根據特定具體實施例，本發明係關於下式之苯并氮呼衍 生物：
R、R4、R5如本文定義’ R5較佳為視情 况、’’呈取代之芳基且特別是如本文揭示之視情況經取代之笨 基。 關於 R5 或 Rh、Ri7b、Rl7c、Rl7d、Rl7e，經取代之 Ci_C6 烷基係特別包括Ci-C6烷基，尤其是C「C4烷基，被1、2或3 個取代基取代，取代基選自下列組成之組群：羥基、C,-C6燒氧基、胺基、Ci_C6烷胺基、二_Ci_C6烷胺基及C3_Ci2 雜環基（例如嗎啉基或哌啶基）。 根據特定具體實施例，R17a、R17b、R17d、Rl7e為氫且 R不為氫（對位單取代）。 根據另一項特定具體實施例，R17a、R17c、R17d、尺…為 氫，且R17b不為氫（間位單取代）。 164297.doc •72· 201249803 根據另一項特定具體實施例，R17b、R17c、RWd、Rl7e 两 氣’且Rl7a不為氫（間位-鄰位取代）。 關於R〗7a、Rm、Rl7c、Rnd、Rne，c3_c]2雜環基係特別 包括嗎琳基、咪唑基及吡唑基β R6為氫或CrQ烷基。R6較佳為氫。 R7為氫或烷基。R7較佳為氫。 R8為氫或烷基。R8較佳為氫。 R9為氫、Cl-C6烷基（例如甲基或乙基）、C3_Ci2環烷基（例 如環丙基）、胺基-c】-c：6烷基、視情況經取代之C6_C]2芳基_ C!_C4烷基或eve。雜環基（例如3_氮雜環丁烷基"y較佳 為氫或C!-C6燒基（例如甲基或乙基）。 根據特定具體實施例，R、Rl一起為Ci_C4伸院基（例如 U-伸乙基或伸丙基），以致以與^和…所結合之q中 之原子及R所結合之氮原子—起形成雜環，具有特別是 4、5或6個環員原子(包括氮原子與⑺。關於…與八丨兩者均 為一個鍵結，此種環可以下列部分結構表示： -ijTA、x1〆 Q如本文定義（例如s(0)2)，且11為〇、 2 其中A2、X 3或4 0 根據另一項特定具體實施 為丨-C4伸烷基（例如2 甲基或1，3 -伸丙基），宜将&士人
；八係、-，° δ至A中之碳原子且A2A C4伸烷基，以致R9^a2 ^C， ，、A之至少一部分和R9所結合之氮原 —起形成含N雜環，JL有牯丨3 八有特別疋4、5、6或7個環員原子（包 164297.doc •73· 201249803 括氮原子）》此種環可 展r以下列部分結構表示：
Rl’、A1.Q、Ni1^X”， L(CH2)r
其中 R1、w、A1、YliA I W及X均如本文定義，p為1或2，r為〇、 1或2，且q為〇、 ‘、、 或2 °在此特定具體實施例中，X1較佳 為-Ο-。P、之特定組合包括㈣，r=〇, q=i ;與㈣， 〇 q 〇或者’ 15為〇 ’ Γ為3，且q為卜其中X1較佳為-〇-。 根據另—項特定具體實施例，R9為CrC4伸烷基（例如亞 曱土或1,3~伸丙基）’其係結合至X1中之碳原子且X1為Ci- C4伸烧基（例如伸乙基），以致^與^之至少一部分和 R9所結合之氣；5 τ , 乳原子一起形成含Ν雜環，具有特別是4、5、6 或7個環員原子（包括氮原子）。關於Α2為一個鍵結，此種 環可以下列部分結構表示：
' π2Λ 其中R、W、Al及Q如本文定義，ρ為1或2，r為0、1或2, 且q為0、1或2»p、r及q之特定組合包括p=1，Γ=β，q=〇。 R為氫、C,-C6烷基或CVC6烷基磺醯基。R1。較佳為 氫。 R為氫或c丨-c6烧基。R1丨較佳為氫。 或者’ R9、RH 一起為Ci_C4伸烷基（例如伸乙基）。 R為氣或C丨-C6烧基。Ri4較佳為氫。 R為氣或C丨-c6烧基。R15較佳為氫。 164297.doc 201249803 R16為氫或c^-c：6烷基。r〗6較佳為氫或Cl_C6烷基（例如甲 基）。 若為以下情況’則本發明之苯并氮呼衍生物之特定具體 實施例形成 ··. R 為 R丨-W-A^Q-Y-aLx丨-; 广 R 為C「C6烧基（例如乙基或正丙基）、（^-C!2環燒基_Ci_ I烷基（例如環丙基曱基）、Cs-Cu環烷基（例如環丁 基）、或視情況經取代之C 3 - C 1 2雜環基（例如3 _ β比咬 基、1_ 甲基 _1，2 -一 α坐-4-基、1-甲基-1,3 -二。坐 基、3 氧雜環丁烧基、1-甲基比〇各-3-基）； W 為一個鍵結； A1 為一個鍵結； Q 為-s(o)2-; Y 為-NR9-或一個鍵結； A 為Ci-C4伸烷基（例如1，2-伸乙基）或一個鍵結； X1為-〇-或視情況經取代之c〗-C4伸烷基（例如亞甲基、 1，2-伸乙基或1，3-伸丙基）； R 為氫或鹵素（例如氟）； A3 為-CH2-、-0-、-NR16或-S-; • : r3為氫； R 為氫、C,-C6烷基（例如甲基' 乙基或正丙基）、 環烷基（例如環丙基）或C^-Cn環烷基-C^-C4烷基（例如 環丙基甲基）； X2 為〉CR12aR,2b; 164297.doc -75- 201249803 x3 為一個鍵結； R為視情況經取代之笨基（例如苯基、2-氟苯基、2-氯苯 基' 3_氟笨基、3-氣苯基、3_三氟甲基苯基、4_氟苯 基' 4-氣苯基）或視情況經取代之吡啶基（例 如2-吡啶 基）； R9為氫，或 r9為Cl_C4伸烷基（例如亞曱基），其係結合至X1中之碳原 子且X1為C1-C4伸烧基（例如丨,2_伸乙基）； R12a為氩； R12b為氫；或
Rl2a、R12b 一起為C1-C4伸炫基（例如1，3_伸丙基）；且 R16為氫或CrC6烷基（例如曱基）。 本發明之其他特定化合物為如下表1至12中列出之式（Id) 之個別本并氮呼衍生物及其生理學上容許之鹽：
表1 式（Id)化合物，其中R2為氫，R3為氫，為氫’且在化 合物中Ri、、>CR丨2aR〗2b、a3、R4之組合在各情 況下對應於表A (A-1至A-448)中之一行。 I64297.doc •76· 201249803 表2 式（Id)化合物，其中R2為氫，R3為氫，R17為3-F，且在, 化合物中 R1、-Y-ALx1-、>CR12aR12b、A3、R4之組合在各 情況下對應於表A (A-1至A-448)中之一行。 表3 式（Id)化合物，其中R2為氫，R3為氫，R17為3-C1，且在 化合物中 R1、-Y-A2-X1-、>CR12aR12b、A3、R4之組合在各 情況下對應於表A (A-1至A-448)中之一行。 表4 式（Id)化合物，其中R2為氫，R3為氫，R17為3-CF3，且 在化合物中 R1、-Y-AlX1-、>CR12aR12b、A3、R4之組合在 各情況下對應於表A (A-1至A-448)中之一行。 表5 式（Id)化合物，其中R2為氫，R3為氫，R17為4-F，且在 化合物中 R1、-Υ-Αΐχ1-、>CR12aR12b、A3、R4之組合在各 情況下對應於表A (A-1至A-448)中之一行。 表6 式（Id)化合物，其中R2為氫，R3為氫，R17為4-C1，且在 化合物中 R1、-Υ-Αΐχ1-、>CR12aR12b、A3、R4之組合在各 情況下對應於表A (A-1至A-448)中之一行。 表7 式（Id)化合物，其中R2為7-F，R3為氫，R17為氫，且在 化合物中 R1、-Y-A^X1-、>CR12aR12b、A3、R4之組合在各 情況下對應於表A (A-1至A-448)中之一行。 164297.doc -77- 201249803 表8 式（Id)化合物，其中R2為7-F，R3為氫，R17為3-F，且在 化合物中 R1、-Y-A2-X1-、>CR12aR12b、A3、R4之組合在各 情況下對應於表A (A-1至A-448)中之一行。 表9 式（Id)化合物，其中R2為7-F，R3為氫，R17為3-C1，且在 化合物中 R1、-Y-AtX1-、>CR12aR12b、A3、R4之組合在各 情況下對應於表A (A-1至A-448)中之一行。 表10 式（Id)化合物，其中R2為7-F，R3為氫，R17為3-CF3，且 在化合物中 R1、-Y-AlX1-、>CR12aR12b、A3、R4之組合在 各情況下對應於表A (A-1至A-448)中之一行。 表11 式（Id)化合物，其中R2為7-F，R3為氫，R17為4-F，且在 化合物中 R1、-Y-A^X1-、>CR12aR12b、A3、R4之組合在各 情況下對應於表A (A-1至A-448)中之一行。 表12 式（Id)化合物，其中R2為7-F，R3為氫，R17為4-C1，且在 化合物中 R1、-Y-A2-Xi-、>CR12aR12b、A3、R4之組合在各 情況下對應於表A (A-1至A-448)中之一行。
R1 -y-a2-x'- >CR12aR12b A3 R4 A-1. K -NH-(CH2)3- -ch2- -ch2- -H A -78- 164297.doc
201249803
R1 -υ-α2-χ'- >CR12aRI2b A3 R4 Α-2. -nh-(ch2)3- -ch2- -ch2- -H Α-3. -nh-(ch2)3- -ch2- -ch2- -H Α-4. ιί Ν 1 -nh-(ch2)3- -ch2- -ch2- -H Α-5. Ν 1 -NH-(CH2)3- -ch2- -ch2- •H Α-6. if Ν 1 -NH-(CH2)3- -ch2- -ch2- -H Α-7. -nh-(ch2)3- -ch2- -ch2- -H Α-8. Δ -nh-(ch2)2-o- -ch2- -ch2- -H Α-9. -nh-(ch2)2-o- -ch2- -ch2- -H Α-10. -NH-(CH2)2-0- -ch2- -ch2- -H Α-11. I -nh-(ch2)2-o_ -ch2- -ch2- -H I64297.doc -79· 201249803
R1 -y-a2-x'- >CR12aR12b A3 R4 A-12. rr^ 1 -NH-(CH2)2-〇- -ch2- -ch2- -H A-13. N 1 -NH-(CH2)2-〇- -ch2- -ch2- -H A-14. -NH-(CH2)2-0- -ch2- -ch2- -H A-15. / -nh-(ch2)2- -ch2- -ch2- -H A-16. -nh-(ch2)2- -ch2- -ch2- -H A-17. -nh-(ch2)2- -ch2- -ch2- -H A-18. if N 1 -nh-(ch2)2- -ch2- -ch2- -H A-19. Y -nh-(ch2)2- -ch2- -ch2- -H A-20. 0 1 -NH-(CH2)2- -ch2- -ch2- -H A-21. -NH-(CH2)2- -ch2- -ch2- -H A-22. z -nh-ch2- -ch2- -ch2- -H 164297.doc -80- 201249803
R1 -Y-A^X1- >CR12aR12b A3 R4 A-23. -nh-ch2- -ch2- -ch2- -H A-24. -nh-ch2- -ch2- -ch2- -H A-25. if N 1 -nh-ch2- -ch2- -ch2- -H A-26. N 1 -nh-ch2- -ch2- -ch2- -H A-27. if N 1 -nh-ch2- -ch2- -ch2- -H A-28. -nh-ch2- -ch2- -CHr -H A-29. A -nh-(ch2)3- -CHr -H A-30. -nh-(ch2)3- aAN -ch2- -H A-31. -nh-(ch2)3- -ch2- -H A-32. 1 -NH-(CH2)3- λΛΝ -ch2- -H A-33. 1 -nh-(ch2)3- -CHr -H 164297.doc -81 - 201249803
R1 -y-a2-x'- >CRl2aR12b A3 R4 A-34. if N 1 -nh-(ch2)3- ΐΡι -CH2- -H A-35. -nh-(ch2)3- -ch2- -H A-36. A -nh-(ch2)2-o- -ch2- -H A-37. -nh-(ch2)2-o- -ch2- -H A-38. -NH-(CH2)2-〇- -ch2- -H A-39. if N 1 -nh-(ch2)2-o- -ch2- -H A-40. if N 1 -nh-(ch2)2-o· -ch2- -H A-41. if N 1 -nh-(ch2)2-o- -ch2- -H A-42. -NH-(CH2)2-0- -ch2- -H A-43. A -nh-(ch2)2- -ch2- -H A-44. -nh-(ch2)2- -ch2- -H 164297.doc •82- 201249803
R1 -y-a2-x'- >CR12aR12b A3 R4 A-45. -NH-(CH2)2- -ch2- -H A-46. if N 1 -NH-(CH2)2- λΛΝ -ch2- -H A-47. N” N 1 -NH-(CH2)2- λ/sN -ch2- -H A-48. N 1 -nh-(ch2)2- -ch2- -H A-49. -nh-(ch2)2- -ch2- -H A-50. ri A -nh-ch2- λΑΝ -ch2- H A-51. -nh-ch2- -ch2- -H A-52. -nh-ch2- r^sN -ch2- -H A-53. if N 1 -nh-ch2- ινΛΝ -ch2- -H A-54. 占Λ N 1 -nh-ch2- -ch2- -H 164297.doc. -83- 201249803 R1 -y-a2-x'- >CR12aR12b A3 R4 A-55. 1 -nh-ch2- -ch2- -H A-56. -nh-ch2- -ch2- -H A-57. -nh-(ch2)3- -ch2- -ch2- -ch3 A-58. -nh-(ch2)3- -ch2- -ch2- -ch3 A-59. -nh-(ch2)3- -ch2- -ch2- -ch3 A-60. if 1 -NH-(CH2)3- -ch2- -ch2- -ch3 A-61. N 1 -nh-(ch2)3- -ch2- -ch2- -ch3 A-62. π 1 -NH-(CH2)3- -ch2- -ch2- -ch3 A-63. -nh-(ch2)3- -ch2- -ch2- -ch3 A-64. A -NH-(CH2)2-〇- -ch2- -ch2- -ch3 A-65. -nh-(ch2)2-o- -ch2- -ch2- -ch3 I64297.doc -84 - s 201249803 R1 -y-a2-x'- >CR12aR12b A3 R4 A-66. -nh-(ch2)2-o- -ch2- -ch2- •ch3 A-67. d N 1 -nh-(ch2)2-o- -ch2- -ch2- -ch3 A-68. V 1 -NH-(CH2)2-〇- -ch2- -ch2- -ch3 A-69. if N 1 -nh-(ch2)2-o- -ch2- -ch2- -ch3 A-70. -nh-(ch2)2-o- -ch2- -ch2- -ch3 A-71. A -nh-(ch2)2- -ch2- -CHr -ch3 A-72. -nh-(ch2)2- -ch2- -ch2- -ch3 A-73. -NH-(CH2)2- -ch2- -ch2- -ch3 A-74. if N 1 -NH-(CH2)2- -ch2- -ch2- -ch3 A-75. N 1 -NH-(CH2)2- -ch2- -ch2- -ch3 164297.doc •85- 201249803 R1 -υ-α2-χ'- >CR12aR,2b A3 R4 Α-76. if Ν 1 -nh-(ch2)2- -ch2- -ch2- -ch3 Α-77. -nh-(ch2)2- -ch2- -ch2- -ch3 Α-78. / \ -nh-ch2- -ch2- -ch2- -ch3 Α-79. -nh-ch2- -ch2- -ch2- -ch3 Α-80. -nh-ch2- -ch2- -ch2- -ch3 Α-81. d Ν 1 -nh-ch2- -ch2- -ch2- -ch3 Α-82. IS Ν 1 -nh-ch2- -ch2- -ch2- •ch3 Α-83. 0' 1 -nh-ch2- -ch2- -ch2- -ch3 Α-84. 1 -nh-ch2- -ch2- -ch2- -ch3 Α-85. / κ \ -nh-(ch2)3- -ch2- -ch3 Α-86. -nh-(ch2)3- λΛΝ -ch2- -ch3 Α-87. -nh-(ch2)3- -ch2- -ch3 164297.doc ·86· 201249803 R1 -y-a2-x'- >CR12aR12b A3 R4 A-88. 1 -NH-(CH2)3- s/v/vN -ch2- -ch3 A-89. N 1 -nh-(ch2)3- 4 -ch2- -ch3 A-90. d N 1 -nh-(ch2)3- -ch2- -ch3 A-91. -nh-(ch2)3- λΛΝ •CHr -ch3 A-92. A -NH-(CH2)2-〇- λΑΝ -ch2- -ch3 A-93. -NH-(CH2)2-〇- λΛΝ -ch2- -ch3 A-94. -NH-(CH2)2-0- -ch2- -ch3 A-95. 1 -nh-(ch2)2-o- -ch2- -ch3 A-96. N、, 1 -NH-(CH2)2-〇- -CH2- -ch3 A-97. d N 1 -nh-(ch2)2-o- -ch2- -ch3 164297.doc -87- 201249803 R1 -y-a2-x'- >CR12aR12b A3 R4 A-98. -NH-(CH2)2-〇- /νΛΝ -ch2- -ch3 A-99. z \ \ -nh-(ch2)2- γ/sN -ch2- -ch3 A-100. -NH-(CH2)2- -ch2- -ch3 A-101. -NH-(CH2)2- -ch2- -ch3 A-102. 1 -nh-(ch2)2- fstb -ch2- -ch3 A-103. N 1 -NH-(CH2)2- λΛΝ -ch2- -ch3 A-104. 1 -nh-(ch2)2- λΛΝ -ch2- -ch3 A-105. -nh-(ch2)2- λΛΝ •ch2- -ch3 A-106. / K \ -nh-ch2- -ch2- -ch3 A-107. -nh-ch2- -ch2- -ch3 A-108. -nh-ch2- WnN -ch2- -ch3 164297.doc -88- 201249803
Ri -y-a2-x'- >CR12aRI2b A3 R4 A-109. if N 1 -nh-ch2- -ch2- -ch3 A-110. ΙΛ N 1 -nh-ch2- λΛΝ -ch2- -ch3 A-lll. if N 1 -nh-ch2- λΛΝ -ch2- -ch3 A-112. -nh-ch2- -ch2- -ch3 A-113. A -nh-(ch2)3_ -CHr -CHr -CH2CH3 A-114. -nh-(ch2)3- -ch2- -ch2- -CH2CH3 A-115. -nh-(ch2)3- -ch2- -ch2- -CH2CH3 A-116. 1 -NH-(CH2)3- -ch2- -ch2- -CH2CH3 A-117. N” N 1 -nh-(ch2)3- -CHr -ch2- -CH2CH3 A-118. if N 1 -nh-(ch2)3- -CHr -ch2- -CH2CH3 A-119. -nh-(ch2)3- -CHr -ch2- -CH2CH3 164297.doc -89- 201249803 R1 -y-a2-x'- >CR12aR12b A3 R4 A-120. / -NH-(CH2)2-0- -ch2- -ch2- -CH2CH3 A-121. -NH-(CH2)2-0- -ch2- -ch2- -CH2CH3 A-122. -nh-(ch2)2-o- -ch2- -ch2- -CH2CH3 A-123. if N 1 -NH-(CH2)2-0- -ch2- -ch2- -CH2CH3 A-124. N 1 -NH-(CH2)2-〇- -ch2- -ch2- -CH2CH3 A-125. (T N 1 -nh-(ch2)2-o- -ch2- -ch2- -CH2CH3 A-126. -nh-(ch2)2-o- -ch2- -ch2- -CH2CH3 A-127. / \ -nh-(ch2)2- -ch2- -ch2- -CH2CH3 A-128. -NH-(CH2)2- -ch2- -ch2- -CH2CH3 A-129. -NH-(CH2)2- -ch2- -ch2- -CH2CH3 A-130. if N 1 -nh-(ch2)2- -ch2- -ch2- -CH2CH3 164297.doc -90- s 201249803 R1 -y-a2-x!- >CR12aR12b A3 R4 A-131. 1 -NH-(CH2)2- -CH2- -ch2- -ch2ch3 A-132. π 1 -NH-(CH2)2- -ch2- -ch2- -CH2CH3 A-133. -nh-(ch2)2- -ch2- -CHr -CH2CH3 A-134. A -nh-ch2_ -ch2- -ch2- -CH2CH3 A-135. -nh-ch2- -ch2- -ch2- -CH2CH3 A-136. -nh-ch2- -ch2- -ch2- -CH2CH3 A-137. iS 1 -nh-ch2- -ch2- -ch2- -CH2CH3 A-138. N” N 1 -nh-ch2- -ch2- -ch2- -CH2CH3 A-139. N 1 -nh-ch2- -ch2- -ch2- -CH2CH3 A-140. X -NH-CH2· -ch2- -ch2- -CH2CH3 A-141. H A -nh-(ch2)3- -CH2- -CH2CH3 164297.doc •91- 201249803 R1 -y-a2-x'- >CR12aR12b A3 R4 A-142. -nh-(ch2)3- •ch2- -ch2ch3 A-143. -nh-(ch2)3- -ch2- -CH2CH3 A-144. if N 1 -NH-(CH2)3- -ch2- -CH2CH3 A-145. 1 -nh-(ch2)3- -ch2- -CH2CH3 A-146. if N 1 -nh-(ch2)3- -ch2- -CH2CH3 A-147. -nh-(ch2)3- -ch2- -CH2CH3 A-148. A -nh-(ch2)2-o- -ch2- -CH2CH3 A-149. -NH-(CH2)2-0- -ch2- -CH2CH3 A-150. -nh-(ch2)2-〇- -ch2- -CH2CH3 A-151. 1 -NH-(CH2)2-0- -ch2- -CH2CH3 164297.doc -92- 201249803 R1 -Y-A^X1- >CR12aR12b Α3 R4 A-152. 1 -nh-(ch2)2-o- -ch2- -CH2CH3 A-153. if N 1 -nh-(ch2)2-o- -ch2- -ch2ch3 A-154. -NH-(CH2)2-0- -ch2- -CH2CH3 A-155. K A -NH-(CH2)2- -ch2- -CH2CH3 A-156. -nh-(ch2)2- -ch2- -CH2CH3 A-157. -NH-(CH2)2- -ch2- -CH2CH3 A-158. if N 1 -nh-(ch2)2- -ch2- -CH2CH3 A-159. N、, 1 -NH-(CH2)2- -ch2- -CH2CH3 A-160. if N 1 -nh-(ch2)2- -ch2- -ch2ch3 A-161. -nh-(ch2)2_ -ch2- -CH2CH3 164297.doc -93- 201249803 R1 -y-a2-x*- >CR12aRl2b A3 R4 A-162. A -nh-ch2- -ch2- -CH2CH3 A-163. -nh-ch2- -ch2- -CH2CH3 A-164. -nh-ch2- -ch2- -CH2CH3 A-165. rS 1 -nh-ch2- -ch2- -CH2CH3 A-166. 1 -nh-ch2- -ch2- -CH2CH3 A-167. 1 -nh-ch2- -ch2- -CH2CH3 A-168. -nh-ch2- -ch2- -CH2CH3 A-169. Δ -NH-(CH2)3- -ch2- -ch2- -CH2CH2CH3 A-170. -nh-(ch2)3- -ch2- -ch2- -CH2CH2CH3 A-171. -nh-(ch2)3- -ch2- -ch2- -CH2CH2CH3 A-172. if N 1 -nh-(ch2)3- -ch2- -ch2- -CH2CH2CH3 164297.doc -94· 201249803 R1 -y-a2-x'- >CR12aR12b A3 R4 A-173. %》 1 -NH-(CH2)3- -ch2- -ch2- -CH2CH2CH3 A-174. if N 1 -nh-(ch2)3- -ch2- -ch2- -CH2CH2CH3 A-175. -nh-(ch2)3- -ch2- -ch2- -CH2CH2CH3 A-176. L H \ -nh-(ch2)2-o- -ch2- -CHr -CH2CH2CH3 A-177. -NH-(CH2)2-〇- -ch2- -ch2- -CH2CH2CH3 A-178. -NH-(CH2)2-〇- -ch2- -ch2- -CH2CH2CH3 A-179. if N 1 -nh-(ch2)2-o- -ch2- -CH2· -CH2CH2CH3 A-180. /if N、, 1 -nh-(ch2)2-o_ -ch2- -ch2- -CH2CH2CH3 A-181. N 1 -nh-(ch2)2-o- -ch2- -ch2- -CH2CH2CH3 A-182. -nh-(ch2)2-o- -ch2- -ch2- -CH2CH2CH3 A-183. / \ -nh-(ch2)2- -ch2- -ch2- -CH2CH2CH3 164297.doc -95- 201249803 R1 -υ-α2-χ'- >CR12aR12b A3 R4 A-184. -nh-(ch2)2- -ch2- -ch2- -CH2CH2CH3 Α-185. -nh-(ch2)2- -ch2- -ch2- -CH2CH2CH3 Α-186. if Ν 1 -NH-(CH2)2- -ch2- -ch2- -CH2CH2CH3 Α-187. Ν” Ν 1 -NH-(CH2)2- -ch2- -ch2- -CH2CH2CH3- CH2CH3 Α-188. cf Ν 1 -nh-(ch2)2- -ch2- -ch2- -CH2CH2CH3 Α-189. -NH-(CH2)2- -ch2- -ch2- -CH2CH2CH3 Α-190. Κ Δ -nh-ch2- -ch2- -ch2- -CH2CH2CH3 Α-191. -nh-ch2- -ch2- -ch2- -CH2CH2CH3 Α-192. -nh-ch2- •ch2- -ch2- -CH2CH2CH3 Α-193. if Ν 1 -nh-ch2- -ch2- -ch2- -CH2CH2CH3 Α-194. Ν” Ν 1 -nh-ch2- -ch2- -ch2- -CH2CH2CH3 164297.doc ·96· 201249803 R1 -Υ-Α^Χ1- >CR12aR12b A3 R4 Α-195. Ν 1 -nh-ch2- -ch2- -ch2- -CH2CH2CH3 A-196. -nh-ch2- -ch2- -ch2- -CH2CH2CH3 Α-197. Κ Λ -nh-(ch2)3- -ch2- -ch2ch2ch3 Α-198. -nh-(ch2)3- -ch2- -CH2CH2CH3 Α-199. -nh-(ch2)3_ -ch2- -CH2CH2CH3 Α-200. if Ν 1 -NH-(CH2)3- -ch2- -CH2CH2CH3 Α-201. Ν” Ν 1 -nh-(ch2)3- -ch2- -CH2CH2CH3 Α-202. Ν 1 -nh-(ch2)3- -ch2- -CH2CH2CH3 Α-203. -NH-(CH2)3- -ch2- -CH2CH2CH3 Α-204. Η Λ -nh-(ch2)2-o- -ch2- -CH2CH2CH3 Α-205. -NH-(CH2)2-〇- -ch2- -CH2CH2CH3 164297.doc ·97· 201249803 R1 -y-a2-x'- >CRI2aR12b Α3 R4 A-206. -nh-(ch2)2-o- V -ch2- -CH2CH2CH3 A-207. if N 1 -NH-(CH2)2-〇- -ch2- -CH2CH2CH3 A-208. if N 1 -nh-(ch2)2-o- λΛΝ -ch2- -CH2CH2CH3 A-209. 1 -NH-(CH2)2-〇- V λΛΝ -ch2- -CH2CH2CH3 A-210. -nh-(ch2)2-o- λΑΝ -ch2- -CH2CH2CH3 A-211. K A -nh-(ch2)2- αΛΝ -ch2- -CH2CH2CH3 A-212. -nh-(ch2)2- λΛΝ -ch2- -CH2CH2CH3 A-213. -nh-(ch2)2- λΛΝ -ch2- -ch2ch2ch3 A-214. 1 -nh-(ch2)2- αΛΝ -ch2- -CH2CH2CH3 A-215. N” N 1 -nh-(ch2)2- -ch2- -CH2CH2CH3 164297.doc -98- s 201249803
R1 -y-a2-x]- >CR12aR12b A3 R4 A-216. if N 1 -nh-(ch2)2- -ch2- -CH2CH2CH3 A-217. -nh-(ch2)2- -ch2- -CH2CH2CH3 A-218. -nh-ch2- -ch2- -CH2CH2CH3 A-219. -nh-ch2- -ch2- -CH2CH2CH3 A-220. -nh-ch2- -ch2- -ch2ch2ch3 A-221. if 1 -nh-ch2- -ch2- -CH2CH2CH3 A-222. Ο N 1 -nh-ch2- -ch2- -CH2CH2CH3 A-223. N 1 -nh-ch2- -ch2- -ch2ch2ch3 A-224. X -nh-ch2- -ch2- -CH2CH2CH3 A-225. A -nh-(ch2)3- -ch2- -0- -H A-226. -NH-(CH2)3- -ch2- -0- -H 164297.doc •99- 201249803
R1 -y-a2-x'- >CR12aR12b A3 R4 A-227. -nh-(ch2)3- -ch2- -0- -H A-228. if N 1 -NH-(CH2)3- -ch2- -0- -H A-229. N 1 -nh-(ch2)3· -ch2- -0- -H A-230. d N 1 -nh-(ch2)3- -ch2- -0- -H A-231. -nh-(ch2)3- -ch2- -0- -H A-232. -NH-(CH2)2-〇- -ch2- -0- -H A-233. -nh-(ch2)2-〇- -ch2- -0- -H A-234. -nh-(ch2)2-o- -ch2- -0- -H A-235. if N 1 -nh-(ch2)2-o- -ch2- -H A-236. N” N 1 -NH-(CH2)2-0- -ch2- -0- -H A-237. if N 1 -NH-(CH2)2-〇- -ch2- -0- -H 164297.doc -100- 201249803
R1 -y-a2-x!- >CR12aRI2b A3 R4 A-238. -nh-(ch2)2-o- -ch2- -0- -H A-239. / $ -NH-(CH2)2- -ch2- -0- -H A-240. -nh-(ch2)2- -ch2- -0· -H A-241. -nh-(ch2)2- -ch2- -0- -H A-242. if N 1 -NH-(CH2)2- -ch2- -0- -H A-243. N、, 1 -NH-(CH2)2* -ch2- -0- -H A-244. if N 1 -nh-(ch2)2- -ch2- -0- -H A-245. -nh-(ch2)2- -ch2- -0- -H A-246. L -nh-ch2- -ch2- -0- -H A-247. -nh-ch2- -ch2- -0- -H A-248. -nh-ch2- -ch2- -0- -H A-249. 1 -nh-ch2- -ch2- -0- -H 164297.doc • 101 - 201249803 R丨 -y-a2-x'- >CRl2aR,2b A3 R4 A-250. V -nh-ch2- -ch2- -0- -Η A-251. 1 -nh-ch2- -ch2- -0- -Η A-252. -nh-ch2- -ch2- -0- -Η A-253. -nh-(ch2)3- -0- -Η A-254. -NH-(CH2)3- -0- -Η A-255. -nh-(ch2)3_ -0- -Η A-256. if N 1 -nh-(ch2)3- -0- -Η A-257. N 1 -nh-(ch2)3- -0- -Η A-258. N 1 -NH-(CH2)3- -0- -Η A-259. -NH-(CH2)3- -0- -Η 164297.doc -102- 201249803 R1 -Y-A^X1- >CR12aR12b A3 R4 A-260. K A -NH-(CH2)2-0- -0- -Η A-261. -NH-(CH2)2-0- -0- -Η A-262. -NH-(CH2)2-0- -0- -Η A-263. 1 -nh-(ch2)2-o- -0- -Η A-264. N 1 -nh-(ch2)2-o- -0- -Η A-265. d N 1 -nh-(ch2)2-o- -0- -Η A-266. -nh-(ch2)2-o- -0- -Η A-267. \ A -nh-(ch2)2- -0- -Η A-268. -nh-(ch2)2- -0- -Η A-269. -nh-(ch2)2- -0- -Η A-270. if N 1 -NH-(CH2)2- -0- -Η 164297.doc •103- 201249803
R1 -y-a2-x'- >CR12aR12b A3 R4 A-271. d N 1 -nh-(ch2)2- -0- -H A-272. d N 1 -nh-(ch2)2- -0- -H A-273. -NH-(CH2)2- -0- -H A-274. -nh-ch2- -0- -H A-275. -nh-ch2- -0- -H A-276. -nh-ch2- -0- -H A-277. if N 1 -nh-ch2- -0- -H A-278. 1 -nh-ch2- -0- -H A-279. π 1 -nh-ch2- -0- -H A-280. -nh-ch2- -0- -H 164297.doc •104· 201249803 R1 -Y-A^X1- >CR12aR12b A3 R4 A-281. L k -nh-(ch2)3- -ch2- -0- -ch3 A-282. -nh-(ch2)3- -ch2- -0- •ch3 A-283. -nh-(ch2)3- -ch2- -0- -ch3 A-284. if N 1 -nh-(ch2)3- -ch2- -0- -ch3 A-285. N 1 -nh-(ch2)3- -ch2- -0- -ch3 A-286. if N 1 -NH-(CH2)3- -ch2- -0- -ch3 A-287. -nh-(ch2)3- -ch2- -0- -ch3 A-288. / \ \ -NH-(CH2)2-〇- -CHr -0- -ch3 A-289. -nh-(ch2)2-o- -CHr -0- -ch3 A-290. -nh-(ch2)2-o- -ch2- -0- -ch3 A-291. if N 1 -NH-(CH2)2-0- -ch2- -0- -ch3 164297.doc 105- 201249803 R1 -y-a2-x'- >CR12aR12b A3 R4 A-292. 1 -NH-(CH2)2-〇- -ch2- -0- -ch3 A-293. N 1 -NH-(CH2)2-〇- -ch2- -0- -ch3 A-294. -nh-(ch2)2-o- -ch2- -0- -ch3 A-295. Δ -NH-(CH2)2- -ch2- -0- -ch3 A-296. -nh-(ch2)2- -ch2- -0- -ch3 A-297. -NH-(CH2)2- -ch2- -0- -ch3 A-298. if N 1 -nh-(ch2)2- -ch2- -0- -ch3 A-299. ΙΛ N 1 -NH-(CH2)2- -ch2- -0- -ch3 A-300. 1 -NH-(CH2)2- -ch2- -0- -ch3 A-301. -NH-(CH2)2- -CHr -0- -ch3 A-302. A -nh-ch2- -ch2- -0- -ch3 164297.doc •106- 201249803 R1 -y-a2-x'- >CR12aR12b A3 R4 A-303. -nh-ch2- -ch2- -0- -ch3 A-304. -nh-ch2- -ch2- -0- -ch3 A-305. 1 -nh-ch2- -ch2- -0- -ch3 A-306. %》 1 -nh-ch2- -ch2- -0- -ch3 A-307. 1 -nh-ch2- -ch2- -0· -ch3 A-308. -nh-ch2- -ch2- -0- -ch3 A-309. A -nh-(ch2)3- -0- -ch3 A-310. -nh-(ch2)3- -0- -ch3 A-311. -nh-(ch2)3- -0- -ch3 A-312. if N 1 -NH-(CH2)3- -0- -ch3 A-313. N 1 -NH-(CH2)3- Λ -0- -ch3 164297.doc -107· 201249803 R1 -y-a2-x'- >CRl2aR12b A3 R4 A-314. (T N 1 -nh-(ch2)3- -0- •ch3 A-315. -NH-(CH2)3- -0- -ch3 A-316. A -NH-(CH2)2-〇- -0- -ch3 A-317. -nh-(ch2)2-o- -0- -ch3 A-318. -NH-(CH2)2-〇- -0- -ch3 A-319. if N 1 -NH-(CH2)2-〇- -0- -ch3 A-320. 1 -nh-(ch2)2-〇- -0- -ch3 A-321. π 1 -nh-(ch2)2-o- -0- ch3 A-322. -NH-(CH2)2-〇- -0- -ch3 A-323. κ A -NH-(CH2)2- -0- -ch3 A-324. -nh-(ch2)2- -0- -ch3 164297.doc • 108- 201249803 R1 -y-a2-x*- >CR12aR12b A3 R4 A-325. -nh-(ch2)2- t -0- -ch3 A-326. if N 1 -nh-(ch2)2- -0- -ch3 A-327. ΙΛ N 1 -nh-(ch2)2- -0- -ch3 A-328. if N 1 -NH-(CH2)2- αΛΝ -0- -ch3 A-329. -nh-(ch2)2- λΛΝ -0- -ch3 A-330. A -nh-ch2- λΛΝ -0- -ch3 A-331. -nh-ch2- -0- -ch3 A-332. -nh-ch2- λΛΝ -0- -ch3 A-333. 1 -nh-ch2- V -0- -ch3 A-334. N、, 1 -nh-ch2- -0- -ch3 164297.doc •109· 201249803 R1 -y-a2-x'- >CR12aR12b A3 R4 A-335. N 1 -nh-ch2- -0- -ch3 A-336. -nh-ch2- -0- -ch3 A-337. -NH-(CH2)3- -ch2- -0- -CH2CH3 A-338. -NH-(CH2)3- -ch2- -0- -CH2CH3 A-339. -NH-(CH2)3- -ch2- -0- -CH2CH3 A-340. d" N 1 -nh-(ch2)3- -ch2- -0- -ch2ch3 A-341. N” N 1 -nh-(ch2)3- -ch2- -0- -CH2CH3 A-342. N 1 -nh-(ch2)3- -ch2- -0- -CH2CH3 A-343. -nh-(ch2)3- -ch2- -0- -CH2CH3 A-344. A -NH-(CH2)2-〇- -ch2- -0- -CH2CH3 A-345. -NH-(CH2)2-〇- -ch2- -0- -CH2CH3 A-346. -NH-(CH2)2-〇- -ch2- -0- -CH2CH3 164297.doc • 110· 201249803 R1 -y-a2-x'- >CR12aR12b A3 R4 A-347. if N 1 -NH-(CH2)2-〇- -CHr -0- -CH2CH3 A-348. N 1 -NH-(CH2)2-〇- -ch2- -0- -CH2CH3 A-349. if N 1 -NH-(CH2)2-0- -ch2- -0- -CH2CH3 A-350. X -NH-(CH2)2-〇- -ch2- -0- -CH2CH3 A-351. K A -nh-(ch2)2- -ch2- -0- -CH2CH3 A-352. -nh-(ch2)2- -ch2- -0- -CH2CH3 A-353. -NH-(CH2)2- -ch2- -0- -CH2CH3 A-354. if N 1 -nh-(ch2)2- -ch2- -0- -CH2CH3 A-355. %》 1 -nh-(ch2)2- -ch2- -0- -CH2CH3 A-356. 1 -NH-(CH2)2- -ch2- -0- -CH2CH3 A-357. -NH-(CH2)2- -ch2- -0- -CH2CH3 164297.doc • 111 - 201249803 R1 -y-a2-x'- >CR12aR12b A3 R4 A-358. z \ -nh-ch2- -ch2- -0- -CH2CH3 A-359. -nh-ch2- -ch2- -0- -CH2CH3 A-360. -nh-ch2- -ch2- -0- -CH2CH3 A-361. if N 1 -nh-ch2- -ch2- -0- -CH2CH3 A-362. N、, 1 -nh-ch2- -ch2- -0- -CH2CH3 A-363. d N 1 -nh-ch2- -CHr -0- -CH2CH3 A-364. -nh-ch2- -ch2- -0- -CH2CH3 A-365. / \ \ -NH-(CH2)3- Λ/sN -0- -ch2ch3 A-366. -NH-(CH2)3- λΛΝ -0- -CH2CH3 A-367. -nh-(ch2)3- aWh -0- -CH2CH3 A-368. 1 -NH-(CH2)3- a/nN -0- -CH2CH3 164297.doc •112· 201249803 R1 -y-a2-x'- >CRl2aR12b A3 R4 A-369. N 1 -nh-(ch2)3- -0- -ch2ch3 A-370. N 1 -nh-(ch2)3- -0- -CH2CH3 A-371. -nh-(ch2)3- -0- -CH2CH3 A-372. A -nh-(ch2)2-o- -0- -CH2CH3 A-373. •nh-(ch2)2-o_ -0- -CH2CH3 A-374. -nh-(ch2)2-o- -0- -CH2CH3 A-375. 1 -nh-(ch2)2-o- -0- -CH2CH3 A-376. N” N 1 -nh-(ch2)2-o- -0- -CH2CH3 A-377. 1 -NH-(CH2)2-0- -0- -CH2CH3 A-378. -nh-(ch2)2-o- -0- -CH2CH3 164297.doc -113· 201249803 R1 -y-a2-x'- >CR12aR12b A3 R4 A-379. -nh-(ch2)2- -0- -CH2CH3 A-380. -NH-(CH2)2- -0- -CH2CH3 A-381. -NH-(CH2)2- -0- -CH2CH3 A-382. d" N 1 -NH-(CH2)2- -0- -CH2CH3 A-383. N I -nh-(ch2)2- -0- -CH2CH3 A-384. 1 -NH-(CH2)2- -0- -CH2CH3 A-385. -nh-(ch2)2- -0- -ch2ch3 A-386. A -nh-ch2- -0- -CH2CH3 A-387. -nh-ch2- -0- -CH2CH3 A-388. -nh-ch2- -0- -CH2CH3 A-389. if N 1 -nh-ch2- -0- -CH2CH3 I64297.doc -114·
S 201249803 R1 -y-a2-x'- >CR12aR12b A3 R4 A-390. N 1 -nh-ch2- -0- -CH2CH3 A-391. π 1 -nh-ch2- -0- -CH2CH3 A-392. -nh-ch2- -0- -CH2CH3 A-393. K A -nh-(ch2)3- -ch2- -0- -ch2ch2ch3 A-394. -nh-(ch2)3- -ch2- -0- -CH2CH2CH3 A-395. -nh-(ch2)3- -ch2- -0- -ch2ch2ch3 A-396. 1 -nh-(ch2)3- -ch2- -0- -CH2CH2CH3 A-397. N 1 -NH-(CH2)3- -ch2- -0- -CH2CH2CH3 A-398. 1 -NH-(CH2)3- -ch2- -0- -CH2CH2CH3 A-399. -nh-(ch2)3- -ch2- -0- -CH2CH2CH3 A-400. \ A -NH-(CH2)2-〇- -ch2- -0- -CH2CH2CH3 164297.doc -115- 201249803 R1 -y-a2-x、 >CR12aR12b A3 R4 A-401. -nh-(ch2)2-〇- -ch2- -0- -CH2CH2CH3 A-402. -NH-(CH2)2-〇- -ch2- -0- -CH2CH2CH3 A-403. if -nh-(ch2)2-o- -ch2- 0- -CH2CH2CH3 1 A-404. IS N 1 -nh-(ch2)2-o- -ch2- -0- -CH2CH2CH3 A-405. if N 1 -nh-(ch2)2-o- -ch2- -0- -CH2CH2CH3 A-406. -NH-(CH2)2-〇- -ch2- -0- -CH2CH2CH3 A-407. -NH-(CH2)2- -ch2- -0- -CH2CH2CH3 A-408. -nh-(ch2)2- -ch2- -0- -CH2CH2CH3 A-409. -nh-(ch2)2- -ch2- -0- -CH2CH2CH3 A-410. if -nh-(ch2)2- -ch2- -0- -CH2CH2CH3 1 A-411. if N 1 -NH-(CH2)2- -ch2- -0- -CH2CH2CH3- CH2CH3 164297.doc -116- s 201249803 R1 -y-a2-x'- >CRl2aR12b A3 R4 A-412. if N 1 -nh-(ch2)2- •ch2- -0- -CH2CH2CH3 A-413. -NH-(CH2)2- -ch2- -0- -ch2ch2ch3 A-414. K A -nh-ch2- -ch2- -0- -CH2CH2CH3 A-415. -nh-ch2- -ch2- -0- -CH2CH2CH3 A-416. -nh-ch2- -ch2- -0- -CH2CH2CH3 A-417. N 1 -nh-ch2- -ch2- -0- -CH2CH2CH3 A-418. N” N 1 -nh-ch2- -ch2- -0- -CH2CH2CH3 A-419. N 1 -nh-ch2- -ch2- -0- -CH2CH2CH3 A-420. -nh-ch2- -ch2- -0- -CH2CH2CH3 A-421. \ k -nh-(ch2)3- -0- -CH2CH2CH3 A-422. -nh-(ch2)3- -0- -CH2CH2CH3 A-423. -nh-(ch2)3- -0- -CH2CH2CH3 164297.doc -117- 201249803 R1 -y-a2-x'- >CR12aR12b A3 R4 A-424. if N 1 -nh-(ch2)3- λΛΝ -0- -CH2CH2CH3 A-425. N” N 1 -nh-(ch2)3- λ/sN -0- -CH2CH2CH3 A-426. if N 1 -nh-(ch2)3- λ/Α -0- -CH2CH2CH3 A-427. -nh-(ch2)3- 你 -0- -CH2CH2CH3 A-428. A -NH-(CH2)2-〇- -0- -CH2CH2CH3 A-429. -nh-(ch2)2-o- λΛΝ -0- -CH2CH2CH3 A-430. -NH-(CH2)2-〇- λΛΝ -0- -CH2CH2CH3 A-431. if N 1 -NH-(CH2)2-0- λΛΝ -0- -CH2CH2CH3 A-432. rC N、, 1 -nh-(ch2)2-o- λΑΝ -0- -CH2CH2CH3 A-433. if N 1 -NH-(CH2)2-0- -0- -CH2CH2CH3 164297.doc •118· 201249803 R1 -y-a2-x'- >CRI2aR12b Α3 R4 A-434. -NH-(CH2)2-0- -0- -ch2ch2ch3 A-435. K Δ -NH-(CH2)2- ^Fl -0- -CH2CH2CH3 A-436. -nh-(ch2)2- -0- -CH2CH2CH3 A-437. -NH-(CH2)2- -0- -CH2CH2CH3 A-438. 1 -nh-(ch2)2- -0- -CH2CH2CH3 A-439. Ο N 1 -nh-(ch2)2- -CH2CH2CH3 A-440. 1 -nh-(ch2)2- -0- -CH2CH2CH3 A-441. -nh-(ch2)2- -0- -CH2CH2CH3 A-442. H A -nh-ch2- -0- -CH2CH2CH3 A-443. -nh-ch2- -0- -CH2CH2CH3 A-444. -NH-CHr -0- -CH2CH2CH3 164297.doc •119- 201249803 R1 . -y-a2-x'- >CR12aR12b A3 R4 Α-445. if N 1 -nh-ch2- λΛΝ -0- -CH2CH2CH3 Α-446. N 1 -nh-ch2- -0- -ch2ch2ch3 Α-447. 1 -nh-ch2- λγΛ -0- -CH2CH2CH3 Α-448. -nh-ch2- * -0- -ch2ch2ch3 本發明之其他特定化合物為如下表1至i 2中列出之式（Jd) 之個別笨并氮呼衍生物及其生理學上容許之鹽，其中基團 Ri-SiOh-Y-A^X1-係被基團 _cn置換。 本發明之其他特定化合物為製備實例中所揭示之苯并氮 呼何生物及其生理學上容許之鹽。在各製備實例中其包括 例示性化合物以及相應游離鹼及游離鹼之任何其他生理學 上容許之鹽（若例示性化合物為鹽）或游離鹼之任何生理學 上容許之鹽(若例示性化合物為游離鹼）。此等進一步包括 。亥等化σ物之對映異構物、非對映異構物、互變異構物及 任何其他異構形式，其係明確地或隱含地經揭示。 式⑴化合物可藉由類似於此項技術中所熟知之方法製 備。關於製備式⑴化合物之適當方法係概述於以下 在流程1甲所描繪之方法可用於獲得通式3之苯并氮呼前 164297.doc 201249803 驅物其中x為-〇-或-S-且A3為視情況經取代之伸烧基（例 如-CH2-）。 流程1 :
如流程1中所示，通式丨化合物容易地進行烯胺烷基化作 用而得烯胺2，且後續水解後得到通式3化合物。 在流程1中，變數X2、X3、R5如本文定義，且Ll表示烷 基取代基（例如Me、Et、Bn)。 在流程1中所描繪之方法亦可用於獲得苯并氮呼，其中 X1為視情況經取代之伸烷基。於此情況中，Ll為表示或可 被轉化成所要側鏈R〗-W-A丨-Q-Υ-Α2-之基團。 或者，式3化合物可按流程2中所述製備。 流程2 :
如流程2中所示’通式4化合物容易地進行烷基化作用， 而得通式5化合物。於路易斯酸（例如aici3)存在下，轉化 成酸氣化物，及以乙烯進行後續閉環作用，獲得化合物 3(例如 J. Het· Chem·，23 (2)，343，1986 與 Bioorg. Med. Chem. Let，17 (22)，6160, 2007)。 在流程2中，變數X1、χ2、χ3、r5如本文定義，且Li及 2 L為適當保遵基（例如L1==Me、Et、Bn) ^化合物3可被進一 164297.doc -121- 201249803 步轉化成通式（i)化合物。 可用於獲得苯并氮呼，其中x, 為-0-或-S- ’ A為視情況經取代之伸烷基（例如_CH2 )，γ 為-nr9_ ’ 且 Q為-S(〇)2。
在流程3中所描繪之方沐、 流程3 .
0亇 RM/V-A1-!-N-A2-X 0 R1W-A1-
164297.doc
S -122· 201249803 通式3化合物容易地進行縮合反應，得到相應的五_及 將4之混合物。將可轉化為甲苯績酸鹽，其隨後進行貝克 曼重排（Beckmann rearrangement)，得到通式5及ό之内醯胺 之混合物（例如Org. Lett. 2, 2373, 2000)。或者，可在酸性 條件下進行貝克曼重排以將肪4直接轉化為内醯胺5及6。 内醯胺5及6可經分離（例如急驟層析）。可使用LiA1H4或其 他熟知還原劑（BHsMejS)將内醯胺5轉化為通式7之胺。用 適當保護基（例如L2=COOEt)對胺基進行保護，產生通式8 化合物。 在流程 3 中，變數 Rl、W、Al、R2、R3、R4、χ2、χ3、 R5、R9、A2如本文定義，且L1及L2為適當保護基（例如 L丨=Me、Et、Bn或 tBuMe2Si ; L2=COOtBu 或 COOEt)。 在流程4中所描繪之方法可用於獲得苯并氮呼，其中χι 為亞曱基，Α2為一個鍵結，γ為_NR9_，且〇為_s(〇)2。 164297.doc -123· 201249803 流程4 :
替代三氟曱烷磺酸鹽1 8，可使用相應之溴化物、碘化物 或九氟丁磺酸鹽以製備化合物19。 在流程 4 中，變數 Ri、w、A]、R2、R3、R4、X2、χ3、 R5、R9如本文定義’且L1及L2為適當保護基（例如L^Me、 Et、Bn或 tBuMe2Si ; 1^=(:00^ 或 COOEt)。 在流程5.中所描繪之方法可用於獲得苯并氮呼，其中 164297.doc -124. 201249803 為視情況經取代之伸烷基，A2為視情況經取代之伸烷基或 一個鍵結，Y為-NR9-，且Q為_s(〇)2。 流程5 :
代替二氟硼酸鹽24，可使用相應之9_硼雙環[3.3丨]壬_9_ 基衍生物以製備化合物25。 在流程 5 中，變數 Ri、W、、R2、r3、r4、χ2、χ3、 R、R如本文定義，且L2為適當保護基（例如L2=c〇〇tBu或 COOEt)。 在流程6中所描繪之方法可用於獲得苯并氮呼，其中χ 為-NR11-，A2為視情況經取代之伸烷基，γ為_NR9，且Q 為-S(〇)2。 164297.doc Ί25. 201249803 流程6 :
L* 30 n-a2-nh. Pd催化劑
在流程6中，變數R1、W X3、R5、R9如本文定義，且L2及L4為適當保護基（例如L2、 ΐ/ = (：ΟΟιΒιι或 COOEt) 〇 在流程7中所描繪之方法可用於獲得通式39之苯并噁氮 呼前驅物，其中X1為-0-或-S-，且A3為-0-。 流程7 .
201249803 如流程7中所示，通式33化合物容易地進行烷基化作 用’而得通式34化合物。脫除保護基產生通式35化合物， 其係經由熟知醯胺偶合反應被轉化為相應通式36化合物 (例如EDC、DMAP)。通式36醯胺在維爾斯邁爾反應 (Vilsmeier reacti0I1)條件（例如 P〇ci3、S0C12、乙二醯氣； 參見 Chem. Ind· 1973, 870, Indian J. Chem.，Sect. B (37B)， 1998’ 965 ’及有機化學之發展（9)，Pt. 1，1976，225)下進行 環化作用，得到式37亞胺。還原通式37亞胺（例如用 NaBH4)容易得到相應通式38胺。用適當保護基（例如 L2 = C〇〇tBu)對游離胺進行保護，獲得通式39化合物。如已 在流程4至ό中關於苯并氮呼衍生物所描述來引入多種側 鍵。 在流程7中，變數R2、r3、R4、χ2、χ3、尺5如本文定 義’ L表示院基取代基（例如Me、Et、Bn)，且L2為適當保 護基（例如 ί2=(：0〇ιΒιι 或 COOEt)。 在流程7中所描繪之方法亦可用於獲得式（I)苯并氮呼衍 生物，其中A3為-S-或NR16。 式⑴笨并氮呼衍生物之酸加成鹽係以習用方式製備，其 係藉由將游離鹼與相應酸混合，視情況在溶液中’於有機 溶劑中，例如低碳醇，譬如曱醇、乙醇或丙醇；醚，譬如 曱基第一丁基醚或—異丙基喊；酮，譬如丙酮或曱基乙美 酮；或酯，譬如乙酸乙酯。 式（II)本弁氮呼衍生物 I64297.doc •127· 201249803
其中L為胺基保護基，丫為NR9，且A2丨2 R4、X2、X3、R5如上文^義，該等化合物可作為中間物用 於製備GlyTl抑制劑，特別是具有式⑴者。 適當胺基保護基為此項技藝中所熟知，譬如在有機化學 中之保護基，J. F. W. McOmie編著，Plenum出版社，1973 ; 與T. W. Greene及Ρ· G. M· Wuts，有機合成中之保護基, John Wiley & Sons, 1991 _ 所述者。 根據特定具體實施例，L為視情況經取代之烷羰基（例如 第三丁基羰基）、視情況經取代之芳基羰基、視情況經取 代之芳基烷羰基（例如苄基羰基）、視情況經取代之烷氧羰 基（例如甲氧羰基或第三丁氧羰基）、視情況經取代之芳氧 基幾基（例如笨氧基羰基）或視情況經取代之芳基燒氧罗炭 基。 & 式（I)化合物能夠抑制甘胺酸轉運體之活性，特別是甘胺 酸轉運體1 (GlyTl) » 根據本發明之化合物作為抑制甘胺酸轉運體活性（特別 是GlyTl活性）之效用，可藉由此項技藝中已知之方法證 實。舉例而言，表現重組hGlyTlc—5_CHO細胞之人類
GlyTlc可用於量測甘胺酸攝取及式（1)化合物對其之抑制 (IC50)。 164297.doc -128- 201249803 在式（i)化合物中，會在低濃度下達成有效抑制者為較 佳。特疋s之，在IC5〇<l μΜ之含量下、更佳在IC5〇<〇 5 μΜ之含量下，尤其較佳在1(：5^<〇 2 μΜ之含量下且最佳在 IC5〇<0.1 μΜ之含量下抑制甘胺酸轉運體1 (GiyTi)之式⑴ 化合物為較佳。 式（I)化合物展現良好至適度代謝穩定性。 可例如藉由用來自特定物種（例如大鼠、狗或人類）之肝 微粒體培育此化合物之溶液，且測定在此等條件下化合物 之半衰期，來量測化合物之代謝穩定性（RS 〇bach，Curr 〇Pin Drug DiSC0v Devel. 2〇〇1，4, 36-44)。就此而論，可自 觀測到之更長半表期斷定化合物之代謝穩定性得到改良β 在人類肝微粒體存在下之穩定性備受關注，這是因為其使 得可能預測化合物在人類肝臟中之代謝降解。因此，具有 較南代謝穩定性（在肝微粒體測試中所量測）之化合物在肝 臟中亦可能降解得更緩慢。肝臟中之較慢代謝降解可導致 化合物在體内具有更高及/或更長持續濃度（活性含量），以 致本發明化合物之消除半衰期增加^較高及/或更長持續 活性含量可導致化合物在治療性治療中之活性更佳。此 外改良之代謝穩定性可導致經口投藥後之生物可用性增 加，此係因為化合物在腸中吸收之後，在肝臟中經受更少 代謝降解（所謂的首次通過效應）。增加之經口生物可用性 可由於較南濃度（活性含量）之化合物而導致化合物在經口 投與後之活性更佳。 在式（I)化合物之中’對於人類肝微粒體展現良好至適度 164297.doc -129- 201249803 代謝穩定性者為尤其較佳 特定言之，呈現mCl<10〇〇 卟心/叫之水準、更佳mC丨<500 y/min/mg之水準、尤其 較佳 mCKlOO μ1Λ^η/η^ 之水準且最佳 mCi<5〇 之 水準之微粒體清除率的式⑴化合物為較佳。 根據本發明之式⑴化合物因此可作為藥物使用。 因此，本發明亦關於醫藥組合物，其包含惰性載劑與式 ⑴化合物。 本發明亦關於式（I)化合物於藥物製造上之用途，該藥物 h用於抑制甘胺酸轉運體GiyT 1，與抑制甘胺酸轉運體 GlyTl之相應方法。 NMDA受體對於廣泛範圍之CNS過程為重要的，且其在 人類或其他物種之多種疾病中之作用已經描述。GiyT i抑 制劑會減緩甘胺酸自突觸之移除，造成胞突接合甘胺酸之 含量上升。此轉而增加NMDA受體上之甘胺酸結合位點之 佔據’從而會在自突觸前末端釋放出麵胺酸酯後增加 NMD A受體之活化作用。因此，已知甘胺酸轉運抑制劑， 且特別是甘胺酸轉運體GlyTl之抑制劑，可用於治療多種 神經病症與精神病症。此外，甘胺酸A受體在人類或其他 物種之多種疾病中起作用。藉由抑制甘胺酸轉運來增加細 胞外甘胺酸濃度可增強甘胺酸A受體之活性《因此，甘胺 酸轉運抑制劑，且特別是甘胺酸轉運體GlyTl之抑制劑可 用於治療多種神經病症與精神病症。 因此，本發明係進一步關於式（I)化合物於藥物製造上之 用途，該藥物係用於治療神經病症或精神病症，與治療該 164297.doc •130- 201249803 專病症之相應方法。 根據特定具體實施例，該病症係與甘胺酸激導性或麵胺 酸激導性神經傳遞機能障礙有關聯。 根據另-項特定具體實施例，該病症為一或多種下列症 狀或疾病.精神分裂症或精神病症，包括精神分裂症（類 偏狂、混亂、緊張性或未鑑別）、精神分裂病樣病症、情 感分裂病症、妄想病症、短暫精神病症、共有型精神病 症’由於-般醫療症狀所致之精神病症及物質所引致之精 神病症&括精神分裂症及其他精神病之陽性與陰性病徵 兩者；認知病，症，包括癡呆症（與阿耳滋海默氏病、絕 血、多梗塞癡呆症、創傷、血管問題或十風、耐疾病、 巴金生氏病、亨丁頓氏病、μ氏病、creutZfeldt_Jacob疾 病出生前後缺氧、其他一般醫療症狀或物質濫用有關 聯）.妄ί建忘病症或認知力減弱，包括與老化有關聯 之遇知力哀退；焦慮病症，包括急性壓力病症、空室恐怖 症、-般性焦慮病症、強迫觀念與強迫行為病症、恐懼發 作心濯病症、創傷後壓力病症、分離焦慮病症、社會恐 怖症、特定恐怖症、物質所引致之焦慮病症及由於一般醫 療症狀所致之焦慮；物質相關病症與易於上瘾行為（包括 物質所引致之妄想'持續癡呆症、持續健忘病症、精神病 症或=慮病症；對物質之耐藥性、賴藥性或斷除，包括酒 精、女非他命'大麻屬、古柯鹼、致幻藥、吸藥、菸鹼' ::、阿片苯¥力定（phencyclidine)、鎮靜藥、安眠藥或解 …、慮劑）’肥胖、貪食神經質及強迫進食病症；兩極病 164297.doc •131· 201249803 症，心情病症，包括抑鬱病症；抑鬱，包括單極抑鬱、季 節性抑鬱及分娩後抑鬱，月經前徵候簇（PMS)與月經前不 安病症（PDD)、由於m錄所致之心、情病症及物質 所引致之心情病症；學習病症，廣泛性發展病症，包括孤 獨癖病症，注意力不足病症，包括注意力不足活動過度病 症（ADHD)，及行為病症；移動病症，包括運動不能與運 動不tb -僵硬徵候簇（包括巴金生氏病、藥物所引致之巴金 生氏徵候鎮、腦炎後巴金生氏徵候簇、進行性核上麻痺、 多發性系統萎縮、腎上腺基底變性、巴金生氏徵候簇_ALS 癡呆症複徵及基底神經節鈣化作用）、藥物所引致之巴金 生氏徵候簇（譬如致類神經病症狀所引致之巴金生氏徵候 簇、致類神經病症狀惡性徵候簇、致類神經病症狀所引致 之急性肌緊張不足、致類神經病症狀所引致之急性靜坐不 能、致類神經病症狀所引致之遲發運動困難及藥物所引致 之姿勢震顏）、Gilles de la Tourette氏徵候簇、癲癇、肌肉 痙攣及與肌肉痙攣狀態或虛弱有關聯之病症，包括震顫； 運動困難[包括震顫（譬如靜止性震顫、姿勢震顫及意圖震 顫）' 舞蹈病（譬如Sydenham氏舞蹈病、亨丁頓氏病、良性 遺傳性舞蹈病、神經棘細胞症、徵狀型舞蹈病、藥物所引 致之舞蹈病及單側跳躍）、肌陣攣病（包括全身性肌陣攣病 與局部肌陣攣病）、抽搐（包括單純抽搐、複雜抽搐及徵狀 型抽搐）及肌緊張不足（包括全身性肌緊張不足，譬如原發 性肌緊張不足、藥物所引致之肌緊張不足、徵狀型肌緊張 不足及陣發性肌緊張不足，與局部肌緊張不足，譬如瞼痙 164297.doc
S -132- 201249803 擎、下頷肌緊張不足、痙攣性發音障礙、痙攣性斜頸'軸 向肌緊張不足、肌緊張不足型寫字癌攣症及偏靡之肌緊張 不足）];尿失禁；神經元傷害，包括眼睛傷害、視網膜病 或眼睛之斑點變性，耳鳴、腩六決22 Λ + . 丈|卄馬欷力減弱與喪失及腦水腫；嘔 吐，及睡眠病症，包括失眠症與發作性睡病。 根據另—項特定具體實施例，該病症為疼痛，特別是慢 性疼痛，及尤其是神經病原性疼痛。 疼痛可被分類為急性與慢性疼痛。急性耗與慢性疼痛 係在其病因學、病理生理學、診斷及治療上為不同。 急性疼痛，其係發生在組織傷害之後，係為自動限制 性’係充作進行中組織傷害及其經常會消退之組織修復後 之警告。除了溫和焦慮之外，有與急性疼痛有關聯之最少 心理學病徵、急性疼痛在本質上為感受傷害，且發生於 幀C-多峰形態疼痛受體之化學、機械及熱刺激之後。 於另方面’慢性疼痛並未提供保護性生物學功能。其 不為組織傷害之病徵’而是本身就是疾病。慢性疼痛為益 情與非自動限制性，且可於最初損傷之後持續數年’切 數十年。慢性疼痛可對多重治療服用法為反勸。_性疼 痛有闕敎心理學病徵包括慢性焦慮、畏懼、抑/睡不 著及社會父互作用之減弱。慢性非惡性疼痛在本質上主要 Ί工病原且係涉及對末梢或神經系統之傷害。 急性疼痛與慢性疼痛係因不同神經·生理過程所造二， 因此傾向於對不同類型之治療有反應。急性疼痛在本質上 可為4區體或内礙。聽體疼痛係傾向於為經良好定位之固定 164297.<ί〇ι -J33- 201249803 疼痛’且係被描述為鮮明、疼痛 '跳動或持續之疼痛。另 一方面，内臟疼痛係傾向於分佈上為不清楚，在本質上為 陣發性’且在本質上係經常被描述為深層、疼痛、擠壓或 絞痛。急性疼痛之實例包括手術後疼痛、與創傷有關聯之 疼痛及關節炎之疼痛。急性疼痛係經常對以類阿片或非類 固醇消炎藥物之治療有回應。 慢性疼痛’與急性疼痛成對比’在本f上係被描述為灼 痛、電、刺痛及劇痛。其在呈現形式上可為連續或陣發 性。慢性疼痛之正字標記為慢姓感覺異常與痛覺過敏。感 覺異常係為由於通常不會引出疼痛反應之刺激所造成之疼 痛，譬如輕微接觸。痛覺過敏係為對正常疼痛刺激之增加 敏感性。原發性痛覺過敏係立即發生在損傷之區域内、續 發性痛覺過敏係發生於損傷周圍之未受傷害區域中。慢性 疼痛之實例包括複合區域性疼痛徵候簇、由於末梢神經病 而毛生之疼痛、手術後疼痛、慢性疲勞徵候簇疼痛、緊張 型頭痛、由於機械神經損傷而發生之疼痛，及與疾病有關 聯之嚴重疼痛，該疾病譬如癌症、代謝疾病、親神經病毒 疾病、神經毒性、發炎、多發性硬化，或由於壓力或抑蠻 疾病之結果所發生或與其有關聯之任何疼痛。 雖然類阿片為便宜且有效，但嚴重且潛在地威f生命之 副作用係隨著其使用而發生，最顯著的是呼吸抑營與肌肉 僵硬。此外’可投予之類阿片劑量係受到噁心、嘔吐、便 秘、搔疼及尿滯留所限制，經常造成病患選擇接受亞最適 且疼痛控制’而非遭受此等痛苦之副作用。再者，此等副 164297.doc
S -134- 201249803 乍用丄*會绝成病患需要長期住院。類阿片為高度地易於 上瘾，且在許多領域為計劃藥物。 式⑴化合物係特別可用於治療精神分裂症、兩極病症， 抑鬱包括單極抑鬱、季節性抑鬱及分娩後抑鬱，月經前 徵候鎮（PMS)與月經前不安病症（pDD)、學習病症，廣泛 :發展病症’包括孤獨癖病症，注意力不足病，症，包括注 思力不足/活動過度病症，抽搐病症，包括杜萊德 )氏病症，焦慮病症，包括恐怖症與創傷後壓力病 症，與癡呆症有關聯之認知病症、Ams癡呆症、阿耳滋 海默氏病 '巴金生氏病、亨丁頓氏病、痙攣狀態、肌陣攣 病肌肉痙擎、耳鳴及聽力減弱與喪失，係具有特別重要 性。 特疋吻知病症為癡呆症、妄想、健忘病症及認知力減 弱，包括與年齡有關聯之認知力衰退。 特定焦慮病症為-般性焦慮病症、強迫觀念與強迫行為 病症及恐懼發作。 特定精神分裂症或精神病理學疾病為類偏狂、混亂、緊 張性或未鑑別精神分裂症及物f所引致之精神病症。 可以式（I)化合物治療之特定神經病症係特別包括認知病 症’譬如癡呆症、認知力減弱、注意力不足活動過度病 症。 可以式（I)化合物治療之特定精神病症係特別 包括焦慮病 症’心情病症’譬如抑鬱，或兩極病症、精神分裂症、精 神病症。 164297.doc •135· 201249803 在'。療之環境内，根據本發明式⑴化合物之用途係涉及 種方法。於此方法中，係將通常根據醫藥與獸醫實務所 -周配之-或多種式⑴化合物之有效量，投予欲被治療之個 體’較佳為哺乳_ ’特別是人類。此種治療是否需要， 及其係以何種形式進行，係、依個別情況而$，且係接受醫 療。平估u斷），其係將所存在之徵候、病徵及/或功能障 礙，發展特定徵候、病徵及/或功能障礙之危險，及其他 因素納入考慮。 …療係通常利用單-或重複每日投藥，在適當情況下伴 隨著或交替使用其他藥物或含藥物之製劑達成。 本發月亦關於醫藥組合物之製造，以治療個體，較佳為 !乳動物，特別是人類。因此，式⑴化合物習用上係以醫 藥.且口物之形式投藥，該組合物包含惰性載劑（例如藥學 上可接受之賦形劑）’伴隨著至少一種根據本發明之化合 物，及在適當情況下包含其他藥物。此等組合物可例如以 經口方式、直腸太 ,飞A腸方式、經皮方式、皮下方式、靜脈内方 式、肌内方式或鼻内方式投藥。 適當醫藥配方之實例為固體醫藥形式，譬如粉末、顆 粒、片劑，特別是薄膜片劑，錠劑、小藥囊、扁囊劑'糖 塗覆片劑，膠囊’譬如硬明膠膠囊與軟明膠膠囊，栓劑， 或陰道醫藥形式，半固體醫藥形式，譬如軟膏、乳膏、水 凝膠、糊劑或石膏’以及液體醫藥形式，譬如溶液、乳化 液’特別是油在水中型乳化液，懸浮液，例如洗劑、注射 製劑及灌注製劑，及眼藥水與滴耳液。植入之釋出裝置亦 I64297.doc •136· 201249803 可用於投予根據本發明之抑制劑。此外，亦可使用微脂粒 或微球體。 當製造此等組合物時，根據本發明之化合物係視情況以 或夕種載劑（賦形劑）混合或稀釋。載劑（賦形劑）可為固 體、半固體或液體物質，其係充作活性化合物之媒劑、載 劑或媒質。 適當載劑（賦形劑）係列示於專業醫藥專題論文中。此 外，該配方可包含藥學上可接受之輔助物質，譬如潤濕 劑；乳化與懸浮劑；防腐劑；抗氧化劑；抗刺激劑；螯合 劑；塗覆輔助劑；乳化穩定劑；薄膜形成劑；凝膠形成 劑’氣味屏蔽劑；橋味劑；樹脂；水膠體；溶劑；增溶 劑；中和劑；擴散加速劑；色素；四級銨化合物；再加脂 肪與過度知肪劑，軟膏、乳膏或油類之原料；聚矽氧衍生 物；塗抹輔助劑；穩定劑；殺菌劑；栓劑基料；片劑輔助 劑，譬如黏合劑、填料、助流劑、崩解劑或塗料；推進 劑；乾燥劑；遮光劑·，增稠劑；蠟類；增塑劑及白色礦 油。關於此點之配方係以例如在Fiedler，H p，def
Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete [製藥學、化妝品及相關領域之輔助物質百科全 書]，第 4版，Aulendorf: ECV-Editio-Cantor-Verlag，1996 中 所述之專業知識為基礎。 式（I)化合物亦可適用於與其他治療劑組合。 因此，本發明亦提供： i)一種組合，其包含式（I)化合物與一或多種其他治療劑； 164297.doc •137· 201249803 ⑴-種醫藥組合物，其包含如以上丨)令定義之組合產品及 至少一種載劑、稀釋劑或賦形劑； in)—種如以上i}中定義之組合之用途，其用於製造用於户 療或預防如本文中所定義之病症、疾病或病狀之藥物；、 IV) 如以上〇中定義之組合，其用於治療或預防如本文 定義之病症、疾病或病狀； V) -種用於治療如本文中所定義之病症、疾病或病狀的分 裝部分之套組（kit-〇f_parts)，其包括包含式⑴化合物之第 -劑型及用於同時治療性投與之各包含—或多種其他 劑之一或多種其他劑型； 、〇療 W)如以上i)中定義之組合，其用於治療； vii) 一種治療或預防如本文中所定義之病症、疾病或病狀 之方法，其包含投與有效量之如以上0中定義之組合； 响如以上0中定義之組合，其用於治療或預防如本文中 所定義之病症、疾病或病狀。 “本發明之組合療法可附加投與1加投與意謂以各別醫 藥組合物或裝置形式連續或重叠投與各組分。治療性投愈 兩種或兩種以上治療劑之此方案通常被熟習此項技術者且 :本文中稱為附加治療性投藥；其亦稱為辅助治療性投 樂。患者接受各別但連續或重疊治療性投與式⑴化合物及 ^少-種其他治療劑的任何及所有治療方案均在本發明之 範轉之内。在如水女Φ所 丰文中所4田迷之附加治療性投與之-項具 體實施例中，患者在治療性投與—或多種組分一段時間時 通常經穩疋化且隨後接受投與另一組分。 164297.doc -138. 201249803 本發明之組合療法亦可同時投與。同時投與意謂其中個 二且：係以包含或含有兩種組分之單_醫藥組合物或裝置 、一起投與或以各包含—種組分之各別組合物或裝置形 式同時投與的治療方案。用於同時組合之分開個別組分之 該等組合可呈分裝部分之套組形式提供。 在另—態樣中，本發明提供—種藉由向接受治療性投與 =少-種抗精相#社患者附加治療性投與式⑴化合物 ^精神病症的方法。在另—態樣中，本發明提供式⑴ 之用途，其用於製造用於附加治療性投與來治療接 性投與至少-種抗精神病藥劑之患者之精神病症的 樂=本發明進一步提供式⑴化合物，其用於附加治療性 =治療接受治療性投與至少-種抗精神病藥劑之患者 的精神病症。 在另一態樣令’本發明提供一種藉由向接受治療性投盘 ，合物之患者附加治療性投與至少一種抗精神病筚劑 療精神病症的方法。在另一態樣中，本發明提供至少 -種抗精神病藥劑之用途，其用於製造用於附加治療性投 與來治療接以隸投料⑴化合 藥物。本發明進一步提供至少—計=者之精神病症的 扠仏至/種抗精神病藥劑，其用於 附加治療性投與來治療接受治療性投與式⑴者 之精神病症》 心者 在另一態樣中，本發明接供_插Μ 月权供種措由同時治療性投盥式 ()化&物與至少—種抗精神病藥劑來治療精神病症的方 法。本發明進-步提供式⑴化合物及至少—種抗精神病藥 164297.doc •139· 201249803 劑之組合之用途，其用於製造用於在治療精神病症中同時 治療性投與之藥物。本發明進一步提供一種式⑴化合物與 至少一種抗精神病藥劑之組合，其用於在治療精神病症中 同時治療性投與。本發明進一步提供式⑴化合物之用途， 其用於製造用於在治療精神病症中與至少一種抗精神病藥 劑同時治療性投與之藥物。本發明進一步提供式⑴化合 物，其用於在治療精神病症中與至少一種抗精神病藥劑同 時治療性投與。本發明進一步提供至少一種抗精神病藥劑 之用途，其用於製造用於在治療精神病症辛與式⑴化合物 同時治療性投與之藥物。本發明進一步提供至少一種抗精 神病藥劑，其用於在治療精神病症中與式⑴化合物同時治 療性投與。 在其他態樣中，本發明提供一種藉由同時治療性投與包 含式（I)化合物及至少一種情緒穩定劑或抗躁狂藥劑之醫藥 組合物來治療精神病症之方法，一種包含式⑴化合物及至 少一種情緒穩定劑或抗躁狂藥劑之醫藥組合物，包含式⑴ 化合物及至少一種情緒穩定劑或抗躁狂藥劑之醫藥組合物 用於製造用於治療精神病症之藥物的用途，及一種用於治 療精神病症的包含式（I)化合物及至少一種情緒穩定劑或抗 躁狂藥劑之醫藥組合物。 抗精神病藥劑包括典型及非典型抗精神病藥。適用於本 發明之抗精神病藥之實例包括（但不限於广笨丁酮，譬如 氟哌啶醇（haloperidol)、哌迷清（pim〇zide)及氟哌利多 (droperid〇i);啡噻嗪，譬如氣丙嗪（chl〇rpr〇mazine)、硫利 164297.doc
S -140 201249803 達嗓（thioridazine)、美索達嘻（mesoridazine)、三敗拉。秦 (trifluoperazine)、奮乃靜（perphenazine)、氟奮乃靜 (fluphenazine)、三氟丙唤（thiflupromazine)、丙氯拉0秦 (prochlorperazine)及醋奮乃靜（acetophenazine);嗟嘲 (thioxanthene)，譬如替沃°塞n頓（thiothixene)及氣普售嘲 (chlorprothixene) ; α塞吩幷苯并二氮呼；二苯并二氮呼； 苯并異噁唑；二苯并嗟氮呼；咪唑°定酮；苯并異。塞唑基-略嗓；三嗓，譬如拉莫三嗪（lamotrigine);二苯并。惡氮 呼，譬如洛沙平（loxapine);二氫α弓丨β朵酮，譬如嗎茚酿| (molindone)；阿立派。坐（aripiprazole);及具有抗精神病活 性之其衍生物。 所選抗精神病藥之商標及供應商之實例如下：氯氮平 (clozapine)(可以商標 CLOZARIL® 自 Mylan， Zenith Goldline，UDL，Novartis獲得）；奥氣平（olanzapine)(可以商 標ZYPREX®自Lilly獲得）；齊拉西酮（ziprasidone)(可以商 標GEODON®自Pfizer獲得）；利培酮（risperidone)(可以商 標RISPERDAL®自Janssen獲得）；反丁烯二酸喹硫平 (quetiapine fumarate)(可以商標 SEROQUEL® 自 AstraZeneca 獲得）；氟°底β定醇（可以商標HALDOL®自Ortho-McNeil獲 得）；氯丙嗪（可以商標THORAZINE®自SmithKline Beecham(GSK)獲得）；氟奮乃靜（可以商標PROLIXIN®自 Apothecon，Copley，Schering，Teva及American Pharmaceutical Partners, Pasadena獲得）；替沃°塞°頓（可以商標NAVANE®自 Pfizer獲得）；三氟拉嗪（10-[3-(4-曱基-1-哌嗪基）丙基]-2- 164297.doc -141 - 201249803 (三氟甲基）啡噻嗪二鹽酸鹽，可以商標STELAZINE®自 Smith Klein Beckman獲得）；奮乃靜（可以商標 TRILAFON® 自Schering獲得）；硫利達嗪（可以商標MELLARIL®自 Novartis, Roxane，HiTech, Teva 及 Alpharma獲得）；嗎茆 _ (可以商標MOB AN®自Endo獲得）；及洛沙平（可以商標 LOXITANE(D自Watson獲得）。此外，可使用苯哌利多 (benperidol)(Glianimon®)、培拉。秦（perazine)(Taxilan®)或 美0底隆（melperone)(Eunerpan®)。其他抗精神病藥包括丙 嗪（promazine)(可以商標SPARINE®獲得）、三氟丙嗓（可以 商標VESPRI N®獲得）、氯普噻噸（可以商標TARACTAN® 獲得）、氟哌利多（可以商標INAPSINE®獲得）、醋奮乃靜 (可以商標TINDAL®獲得）、丙氣拉嗪（可以商標 COMPAZINE® 獲得）、左美丙嗓（methotrimeprazine)(可以 商標NOZINAN®獲得）、0底泊。塞嗓（pipotiazine)(可以商標 PIPOTRIL®獲得）、齊拉西酮及霍普立酮（hoperidone)。 在另一態樣中，本發明提供一種藉由向接受治療性投與 至少一種適用於治療神經退化性病症（譬如阿耳滋海默氏 病）之藥劑之患者附加治療性投與式（1)化合物來治療神經 退化性病症（譬如阿耳滋海默氏病）的方法。在另一態樣 中，本發明提供式（I)化合物之用途，其用於製造用於附加 治療性投與來治療接受治療性投與至少一種適用於治療神 經退化性病症（譬如阿耳滋海默氏病）之藥劑之患者之神經 退化性病症（譬如阿耳滋海默氏病）的藥物。本發明進一步 提供式（I)化合物，其用於附加治療性投與來治療接受治療 164297.doc -142· 201249803 J·生扠與至/種適用於治療神經退化性病症（譬如阿耳滋 海默氏病）之藥劑之患者之神經退化性病症（譬如阿耳滋海 默氏病）。 在另-態樣中，轉明提供一種藉由向接受治療性投與 式（I)化合物之患者附加治療性投與至少—種適用於治療神 經退化性病症(譬如阿耳滋海默氏病)之藥劑來治療神經退 化性病症（譬如阿耳滋海默氏病）的方法。在另一態樣中， 本發明提供至少-種適用於治療神經退化性病症（譬如阿 耳滋海默氏病）之藥劑之用@，其用於製造用於附加治療 性投與來治療接受治療性投與式⑴化合物之患者之神經退 化性病症（譬如阿耳滋海默氏病）的藥物。本發明m 供至）-種適用於治療神經退化性病症（譬如阿耳滋海默 氏病）之藥劑’其用於附力4療性投與來治療接受治療性 投與式⑴化合物之患者之神經退化性病症（譬如阿耳滋海 默氏病）。 在另-態樣中’本發明提供一種藉由同時治療性投與式 (I)化合物與至少一種適用於治療神經退化性病症（譬如阿 耳滋海默氏病）之藥劑來治療神經退化性病症（譬如阿耳滋 海默氏病）的方法。本發明進一步提供式⑴化合物及至少 :種適用於治療神經退化性病症（f如阿耳滋海默氏病）之 藥劑之組合的用途’其用於製造用於在治療神經退化性病 症（譬如阿耳滋海默氏病）中同時治療性投與之藥物。本發 明進一步提供式⑴化合物與至少一種適用於治療神經退化 f病症（s如阿耳滋海默氏病）之藥劑之組合，其用於在治 164297.doc -143- 201249803 療神經退化性病症（譬如阿耳滋海默氏病）中同時治療性投 與。本發明進-步提供式⑴化合物之用途，其用於製造用 於在治療神經退化性病症（譬如阿耳滋海默氏病）中與至少 一種適用於治療神經退化性病症（譬如阿耳滋海默氏病）之 樂劑同時治療性投與之藥物。本發明進一步提供式⑴化合 物’其用於在治療神經退化性病症（f如阿耳滋海默氏病） 中與至少-種適用於治療神經退化性病症（譬如阿耳滋海 默氏病）之藥劑同時治療性投與。本發明進一步提供至少 一種適用於治療神經退化性病症（譬如阿耳滋海默氏病）之 樂劑之料’其用於製造用於在治療神經退化性病症（譬 如阿耳滋海默氏病）中與式⑴化合物同時治療性投與之藥 劑本發明進一步提供至少—種適用於治療神經退化性病 症(譬如阿耳滋海默氏病)之藥物’其用於在治療神經退化 性病症（譬如阿耳滋海默氏病）中與式⑴化合物同時 投與。 … 適用於本發明的適用於治療神經退化性病症（馨如阿耳 滋海默氏病）之藥劑之實例包括（但不限於）：膽驗_抑制 劑，挺向於驗或蕈毒驗乙醯膽鹼受體、nmda受體、㈣ 粉形成、粒線體機能障礙、疾病相關妈蛋白酶活性、神經 發炎、腫瘤壞死因子受體、NF_KB、過氧化體增殖物活化 受體γ、脂蛋白元E變體4(ApoE4)、肌軸之疾病相關增 加、瘤痛樣放電、血管機能障礙、血管風險因素及氧化庫 力之藥劑。 一 可與本發明化合物組合使用之適當膽鹼輯抑制劑包括 -J44- I64297.doc
S 201249803 例如他克林（tacrine)、多奈》底齊（d〇nepezii)、加蘭他敏 (galantamine)及雷斯替明（rivastigmine)。 可與本發明化合物組合使用之適當NMDA受體靶向劑包 括例如美金剛（memantine)。 可與本發明化合物組合使用之影響增加HpA轴活性之適 當藥劑包括例如CRF1拮抗劑或v 1 b拮抗劑。 因此，在另一態樣中’本發明提供一種藉由向接受治療 性投與至少一種適用於治療疼痛之藥劑之患者附加治療性 投與式（I)化合物來治療疼痛的方法。在另―態樣中，本發 明提供式（I)化合物之料，其用於製造用於附加治療性投 與來治療接受治療性投與至少—種適用於治療疼痛之藥劑 之患者之疼痛的藥物。本發明進—步提供式⑴化合物其 用於附加治療性投與來治療接受治療性投與至少—種適用 於治療疼痛之藥劑之患者的疼痛。 在另-態樣中，本發明提供一種藉由向接受治療性投婆 式⑴化合物之患者附加治療性投與至少—種適用於治療碎 痛之藥劑來治療疼痛的方法。在另一態樣中，本發明提供 至少-種適用於治療疼痛之藥劑之用途，其用於製造用於 附加治療性投與來治純㈣練彳^⑴化者 之疼痛的藥物。 '"者 促贤土 7 —禋迥用於治療疼痛之藥劑 $
7附加治療性投與來治療接受治純投與式⑴化人 患者之疼痛。 Q 在另一態樣中 本發明提供一 種藉由同時治療性投與式 164297.doc •145· 201249803 (i)化合物與至少—種適用於治療疼痛之藥劑來治療疼痛的 方法。本發明$一步提供式⑴化合物與至少一種適用於治 療疼痛之藥劑之組合的用途，其用於製造用於在治療疼痛 中同寺療II杈與之藥物。本發明進一步提供式（I)化合物 及至/種適用於治療疼痛之藥劑之組合，其用於在治療 疼痛中同時治療性投與。本發明進一步提供式⑴化合物之 用途其用於製造用於在治療疼痛中與至少一種適用於治 療疼痛之藥劑同時治療性投與之藥物。本發明進一步提供 式⑴化合物，其用於在治療疼痛中與至少一種適用於治療 疼痛之藥劑同時治療性投與。本發明進一步提供至少一種 適用於治療疼痛之藥劑之用途，其用於製造用於在治療疼 痛中與式（I)化合物同時治療性投與之藥物。本發明進一步 提供至少一種適用於治療疼痛之藥劑，其用於在治療疼痛 中與式（I)化合物同時治療性投與。 適用於本發明的適用於治療疼痛之藥劑之實例包括（但 不限於）：NSAID(非類固醇消炎藥）、抗驚厥藥（譬如卡馬 西平（carbamazepine)及加巴喷丁（gabapentin))、鈉通道阻 斷劑、抗抑鬱藥、類大麻酚（cannabin〇id)及局部麻醉劑。 與本發明化合物組合使用之適當藥劑包括例如塞内昔布 (celecoxib)、依託昔布（etoricoxib)、羅美昔布（lumiracoxib)、 撲熱息痛（paracetamol)、曲馬多（tramadol)、美沙嗣(methadone) 、文拉法辛（venlafaxine)、丙σ米嘻（imipramine)、度洛西汀 (duloxetine)、安非他酮（bupropion)、加巴喷丁、普瑞巴林 (pregabalin)、拉莫三嗪、芬太尼（fentanyi)、帕瑞昔布 164297.doc -146- 201249803 (parecoxib)、奈福泮（nefopam)、瑞芬太尼（remifentanil)、 哌替啶（pethidine)、雙氣芬酸（dicl〇fenac)、羅非昔布 (rofecoxib)、納布啡（nalbuphine)、舒务太尼（sufentanil)、 哌替啶、二醋嗎啡（diamorphine)及布托啡諾（butorphanol)。 熟習此項技術者應瞭解，本發明之化合物宜與一或多種 其他治療劑結合使用，該等治療劑例如為抗抑鬱劑’譬如 5HT3拮抗劑、血清素促效劑、NK-1拮抗劑、選擇性血清 素再吸收抑制劑（SSRI)、去甲腎上腺素再吸收抑制劑 (SNRI)、三環抗抑鬱劑、多巴胺激導性抗抑鬱劑、H3拮抗 劑、5HT1 A拮抗劑、5HT1 B拮抗劑、5HT1 D拮抗劑、D1 促效劑、Ml促效劑；及/或抗驚厥劑；以及認知增強劑。 可與本發明化合物組合使用之適當5HT3拮抗劑包括例 如昂丹司瓊（ondansetron)、格拉司瓊（granisetron)、曱氧氣 普胺（metoclopramide)。 可與本發明化合物組合使用之適當血清素促效劑包括舒 馬普坦（sumatriptan)、蘿芙素（rauwolscine)、育亨賓 (yohimbine)、曱氧氣普胺。 可與本發明化合物組合使用之適當SSRI包括氟西汀 (fluoxetine)、西醜普蘭（citalopram)、非莫西 $丁（femoxetine)、 氣伏沙明（fluvoxamine)、帕羅西汀（paroxetine)、°引達品 (indalpine)、舍曲林（sertraline)、齊美定（zimeldine)。 可與本發明化合物組合使用之適當SNRI包括文拉法辛 及瑞波西灯（reboxetine)。 可與本發明化合物組合使用之適當三環抗抑鬱劑包括丙 164297.doc -147- 201249803 σ米嗪、阿米曲替林（amitriptiline)、氣米帕明（chlomipramine) 及去甲替林（nortriptiline)。 可與本發明化合物組合使用之適當多巴胺激導性抗抑鬱 劑包括*非他酮及安咪奈丁（amineptine)。 可與本發明化合物組合使用之適當抗驚厥劑包括例如雙 丙戊酸（divalproex)、卡馬西平及地西泮（diazepani)。 下述實例係用以解釋本發明，而非限制之。 化合物係藉由質量光譜法作特徵鑑定，一般係經由 HPLC-MS，在快速梯度液中，於C1 8_物質（電喷霧離子化 (ESI)模式）上記錄。 製備實例 實例ι(出於參考目的）：Μ基_8_甲氧基_2,3 4 5_四氮. 苯并[c]氮呼 1.1丨-苄基-7·甲氡基-3,4-二氫萘_2(m)-酮肟
OH 向4.47_"·节基-7-甲氧基-3，-二氫蔡-2叫酮2 醇中之办液中添加5 59 _〇1經胺鹽酸鹽（溶解於3 水^在价下搜拌溶液15小時。將混合物冷卻至， ^濃縮。使殘餘物溶解於f基第三丁基㈣中且以水（2: ''經MgS〇4乾燥且過據。蒸發溶劑，得到U9 g ^ 164297.doc
S -148· 201249803 7-甲氧基-3,4-二氫萘-2(1H)-酮肟（五-及Z_異構物之混合 物，100%)。 ESI-MS [M+H+]=282 關於 C18H19N02之計算值=281
向8_46 mmol對曱苯磺醯氯、8 4 mm〇1三乙胺及〇 16 mmol二甲基胺基吡啶於5 ml二氯曱烷中之溶液中添加945 mg 1-苄基-7-曱氧基-3,4-二氫萘·2(1Η)-酮肟於5 ml二氣曱 烷中之溶液。在室溫下攪拌溶液隔夜。混合物以二氣甲烷 稀釋且以水及飽和NaHC〇3溶液洗滌。經MgS〇4乾燥經合 併有機層且過濾。蒸發溶劑，得到丨9 g粗物質，其係藉由 急驟層析純化，獲得637 mg所要異構物卜苄基_8_曱氧基_ 4,5-二氫-1H-苯并[c]氮呼_3(2H)_酮（67%)及248 mg其區位 異構物1-节基-8-甲氧基-4,5-二氫-1H-苯并[d]氮呼_2(3H)_ 酮（26%) 〇 ESI-MS [M+H+]=282 關於 C18H19N02之計算值=281 1.3 1-苄基甲氧基_2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呼 164297.doc 201249803
在氮氣氛圍下，向2.17 mmol 1-:¾:敦。 卞基-8-甲氧基·4,5-二氫· 1Η-苯并[c]氮呼-3(2Η)-酮於四氫呋喃中 明甲之溶液中添加3.25 mm〇1呈於四氫吱。南中U Μ溶液形式之氫化鋰紹。加执容 液至回流且㈣i.5小時。使混合物冷卻至室溫且小心地 添加水（1 ml)»濃縮混合物且使殘餘物溶解於乙酸乙酿 中。以酸化水（以丨M HC1酸化，4x)萃取有機相。向經: 併水相中添加Na〇H(5〇%)直至驗性，且添加乙酸乙醋。經 石夕藻土過濾懸浮液。以水及乙酸乙酯洗滌殘餘物。分離各 相，且以乙酸乙醋萃取水層。經MgS〇4乾燥經合併有機層 且過濾。蒸發溶劑，得到439 mg粗物質，其係藉由急驟層 析純化，獲得399 mg 1-苄基-8-甲氧基_2,3,45_四氫_1H苯 并[c]氮呼（69%) » ESI-MS [M+H+]=268 關於 C 丨8H2 丨NO之計算值=267 貫例2 : N-(2-(l-苄基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呼-8-基氧 基）乙基）-1-甲基-1H-咪唑-4-磺醯胺 2.1 1-苄基-8-甲氧1基-4,5-二氫-1H-苯并[c]氛呼-2(3H)-甲 酸乙酯
164297.doc -150- S 201249803
在氣氣氛圍下，向0.97 mmol 1-苄基-8-曱氧基-2345 四氫-1H-苯并[c]氮呼於1〇 mi二氯曱烷中之溶液中添加i mmol二曱基胺基吼咬及1.12 mmol氣曱酸乙酯，且在室厂 下攪拌混合物1小時。混合物以二氣曱烷稀釋且以飽和 ΝΗπΐ溶液及鹽水洗滌。經MgS〇4乾燥經合併有機層且過 濾。蒸發溶劑，得到248 mg 1-苄基-8-甲氧基·4,5-二氮 1Η-苯并[c]氮呼-2(3Η)-曱酸乙酯（75%)。 ESI-MS [Μ+Η+]=340 關於 C21H25N03之計算值=339 2.2 1-苄基-8-羧基-4,5-二氫-1H-苯并[c]氮呼-2(3H)-曱酸 乙酯
在〇C下在氮氣氣圍下，向0.73 mmol 1-苄基-8-曱氧基· 4,5-二氫-1H-苯并[c]氮呼-2(3H)-甲酸乙酯於7 ml二氣曱烷 中之溶液中添加2.20 mmol三溴化硼（於二氯甲烷中之i M 溶液）且攪拌2小時。向混合物中添加NaHC03飽和溶液。 分離各相，且以乙酸乙酯萃取水相。以水洗滌經合併有機 層’經MgS〇4乾燥且過渡《蒸發溶劑，得到242 mg 1 -节 基-8-羥基-4,5-二氫-1H-苯并[c]氮呼·2(3Η)_曱酸乙酯（1〇〇%)。 164297.doc •151- 201249803 ESI-MS [M+H+] = 326 關於 C2〇H23N032 計算值=325 2.3 1-苄基-8-[2-(第三-丁氧基羰胺基）乙氧基]-4,5-二氫-2- 苯并氮呼-2(3Η)-曱酸乙酯
在室溫下在氮氣氛圍下’向1.88 mmol氫化鈉（60%於礦 物油中）於2 ml二甲基乙醯胺中之懸浮液中添加0.74 mmol 1-苄基-8-羥基-4,5-二氫-1H-苯并[c]氮呼_2(3H)·曱酸乙酯 於5 ml二甲基乙醯胺中之溶液，且攪拌1小時。隨後，添 加2·23 mmol 2-溴乙基胺基甲酸第三丁酯於1 mi二曱基乙 醯胺中之溶液’且在室溫下攪拌混合物2天。相繼添加 1.88 mmol氫化鈉及於1 ml二甲基乙醯胺中之2.23 mmol 2-溴乙基胺基甲酸第三丁酯。再在室溫下攪拌混合物4天。 相繼添加1.88 mmol氫化鈉及於1 ml二曱基乙醯胺中之2 23 m m ο 1 2 -臭乙基胺基甲酸第三丁醋。再在室溫下搜拌混合 物2天。將混合物傾於水上且以乙醚（3 X)萃取。以水洗務 經合併有機層，經MgS〇4乾燥且過濾。蒸發溶劑，得到 1.17 mg粗物質，其係藉由急驟層析純化，獲得359 mg ^ 苄基-8-[2-(第二-丁氧基数胺基）乙氧基卜4,5_二氫·2-苯并氮 呼-2(3Η)-甲酸乙酯（100%)。 ESI-MS [M+-Boc]=369 關於 C27H36N2〇5之計算值=468 2.4 8-(2-胺基乙氧基）·1_节基_4,5·二氫_1H苯并⑷氮呼_ -152, 164297.doc
S 201249803 2(3H)-甲酸乙酯
向0.46 mmol 1-苄基_8-[2-(第三-丁氧基羰胺基）乙氧基]-4,5_二氫-2-苯并氮呼_2(3H)-甲酸乙酯於3 ml二氯甲烷中之 溶液中添加4.57 mmol HC1於異丙醇中之5 N至6 N溶液。在 室溫下攪拌混合物隔夜。加熱混合物至40°C且再攪拌2小 時。蒸發溶劑，得到151 mg粗物質氣化2-(1-苄基-2-(乙氧基 幾基）-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呼-8-基氧基）乙銨（82%)。 ESI-MS [M++H]=369 關於 C22H28N203之計算值=368 2‘5 1-苄基-8-(2-(1-曱基-1H-咪唑-4-磺醢胺基）乙氧基）-4,5-二氫-1H-苯并[c]氮呼-2(3H)-曱酸乙酯
向0.12 mmol氯化2-(1-苄基_2-(乙氧基羰基）_2,3,4,5_四 氫-1H-笨并[c]氮呼-8-基氧基）乙銨於3 ml二氯曱烷中之溶 液中添加0.33 mmol二甲基胺基吡啶及〇 17 mm〇i 1曱基· 。以乙酸乙
164297.doc 1H-咪唑-4-磺醯氣。在室溫下攪拌混合物隔夜。以乙酸乙 西旨稀釋混合物且以Nli/l溶液（2x)、水（1χ)及鹽水（1χ)洗 滌。經MgS〇4乾燥有機層且過渡。蒸發溶劑，得到66 mg -153- 201249803 (1-甲基-1H-咪唑-4-磺醯胺基）乙氧基）_4,5_二氫_1H•苯并[c] 氮呼-2(3H)-曱酸乙酯（95%)。 ESI-MS [M+H+] = 513 關於 C26H32N4〇5S之計算值=512 2.6 N-(2-(l-苄基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呼_8_基氧基） 乙基）-1-曱基-1H-咪唑-4-磺醯胺
使0.11 mmol 1-苄基·8·(2_(1_甲基_1H_咪唑_4_磺醢胺基） 乙氧基）-4,5-二氫-1H-苯并[c]氮呼_2(3H)-甲酸乙酯溶解於 氫氧化鉀於乙醇中之溶液（2〇%)中。在微波中在1〇〇β(：下加 熱溶液3小時。以鹽水稀釋混合物且以乙酸乙酯（3 X)萃 取真二/農縮經合併有機層，得到96 mg粗物質，其係藉 由急驟層析純化，獲得37 mg N_(2_(1-苄基_23,4,5•四氫· Η本并[c]氮呼-8-基氧基）乙基）_ι_曱基_ι h_咪唾績醢胺 (77%) 〇 ESI-MS [M+H+]=441 關於 CnHuN^S之計算值=44〇 實例3 : N-(2-(l-苄基_2,3,4,5_四氫_1^1_苯并[(1]氮呼_8_基氧 基）乙基）-1·甲基-1H-处唑_4_磺醯胺
Ν-(2-(1·苄基_2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呼-8-基氧基）乙 164297.doc 201249803 基）-1 -甲基-1 Η-吡唑-4-磺醯胺係類似於實例2，使用1 -曱 基-1Η-吡唑-4-磺醯氣替代卜曱基-1Η-咪唑_4-磺醯氯而製 備。 ESI-MS [Μ+Η+]=441 關於 C23H28N4〇3S之計算值=440 實例4 : Ν-(2·(1-苄基-2,3,4,5-四氫·1Η-苯并[c]氮呼_8_基氧 基）乙基）-1-環丙基甲烷磺醯胺
N-(2-(l-苄基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呼-8-基氧基）乙 基）-1 -環丙基曱烧項醯胺係類似於實例2，使用環丙基曱烧 磺醯氣替代1-甲基-1H-咪唑-4-磺醯氣而製備。 ESI-MS [M+H+]=415 關於 C23H30N2O3S之計算值=41 4 實例5(僅出於參考目的）：5_(1·(4_氣苯基）環丁基）_7_曱氧 基-2,3,4,5-四氫笨并[f][i，4]噁氮呼鹽酸鹽 5.1 1-(4-氯苯基）-N_(2_(4_甲氧基苯氧基）乙基）環丁烷甲醯胺
向 5.74 mmo1 2·(3-曱氧基-苯基）-乙胺及 10.97 mm〇1 4_ 二 曱基胺基吡啶於4〇〇 ml二氯曱烷中之溶液中添加5 22爪爪… 1-(4-氯-笨基）_環丁烷甲酸，且冷卻混合物至4它^添加 EDC，且使混合物在45分鐘内升溫至室溫。再在室溫下攪 I64297.doc •155· 201249803 拌混合物60小時。以水（3 χ)及鹽水洗蘇有機相，經Na2s〇4 乾燥’且過濾。蒸發溶劑’得到粗物質，其係藉由急驟層 析純化’獲得1.87 g 1-(4-氣苯基）-N-(2-(4-曱氧基苯氧基） 乙基）環丁烷曱醯胺（99%)。 ESI-MS [M+H+] = 360 關於 C20H22C1N〇3之計算值=359 5.2 5-(1-(4-氣苯基）環丁基）-7·甲氧基-2,3-二氫笨并[£][14] °惡氮呼 r\
a向2.92 ππη。！ M4_氣苯基）-N_(2_(4-曱氧基苯氧基）乙基） 環丁统甲醯胺於2 ml乙腈中之溶液中添加U4 78随… Ρ〇α3,且在下之微波中授拌混合物2小時。濃縮混 合物且使殘餘物溶解於乙酸以旨中。以水㈣及鹽水洗務 有機相，經Na2S〇4乾燥，且過渡並濃縮，得到〇8 §淡黃色 固體。粗物質係藉由急驟層析純化，獲得Q i5 g 5·⑴(4· 氣苯基）環丁基）.7-甲氧基_2,3·二氫苯并[叩，4 (15%) 〇 5-(1-(4-氣苯基）環丁基）_7_甲荮| >»衣J丞J , r氧基_2,3,4,5_四氫苯并 [f] [ 1，4]鳴氮呼鹽酸鹽 164297.doc
S -156- 201249803
向0.51 mmol 5-(l-(4_氯苯基）環丁基）_7_甲氧基·2,3·二氫 苯并氮呼於5 ml甲醇及G」ml水巾之溶液中添^ 1.00 mmol硼氫化鈉，且在室溫下攪拌混合物隔夜。濃縮 混合物，且使殘餘物溶解於二氯f烷中，且添加水。使用 Chromabond® PTS管柱使各相分離。以二氯甲烷（1χ)萃取 水相。經NazSO4乾燥經合併之有機相，且過濾並濃縮得 到0.18 g粗物質，其係藉由急驟層析純化。向經合併之溶 離份中添加氯化氫於2-丙醇中之溶液，且濃縮。使殘餘物 浴解於甲醇中且濃縮（2 X)。該物質係藉由急驟層析進一步 純化’獲得14 mg呈白色固體狀之5-0-(4-氯苯基）環丁基）_ 7-甲氧基-2,3,4,5-四氫苯并[f][i，4]。惡氮呼鹽酸鹽（鹽酸鹽， 15%)。 ESI-MS [M+H+]=344 關於 C20H22C1丨N02之計算值=343 實例6 : 1-曱基-1H-咪唑-4-磺酸[2-(1-苄基-2-甲基·2,3,4,5-四氫-lH-苯并[c]氮呼-8-基氧基）-乙基]-醯胺
164297.doc -157- 201249803 ESI-MS [M+H+] = 455 關於 C24H30N4〇3S之計算值=454 實例7 : 1-曱基-1H-吡唑-4·磺酸[2·(卜苄基-2-甲基-2,3,4,5-四氫-lH-苯并[c]氮呼-8-基氧基）-乙基l·醯胺
ESI-MS [Μ+Η+] = 455 關於 C24H30N4O3S之計算值=454 實例8 :丙烷-1-磺酸{2-[1-(4·氣苄基）-2,3,4,5-四氫-111-苯 并[c]氮呼-8-基氧基]-乙基}-醯胺
ESI-MS [M+H+]=437 關於 C22H29C1N203S之計算值=437 實例9 :乙烷磺酸{2-[1-(4-氯苄基）-2,3,4,5-四氫-1H-苯并 [c]氮呼-8-基氧基]-乙基丨-醯胺
ESI-MS [M+H+]=423 關於 C2丨H27C1N203S之計算值=423 實例10 :丙烷-1-磺酸[2-(1-苄基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c] 氮呼-8-基氧基）_乙基]_醯胺 164297.doc •158- 201249803
ESI-MS [M+H+]=403 關於 C22H30N2〇3S之計算值=403 實例11 :乙烷磺酸基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮 呼-8-基氧基）-乙基]-醯胺
ESI-MS [M+H+]=389 關於 C2〗H28N2〇3S之計算值=388 實例12:：^-{2-[1-(4-氯节基）-2,3,4,5-四氫-111-苯并[(^]氮 呼-8-基氧基]-乙基}-C-環丙基-曱院續醯胺
已製備1R-及1S-對映異構物，但並未將絕對组態指定至 個別化合物。 ESI-MS [M+H+]=449/451 關於C23H29ClN2〇3S之計算值=449 實例13 : Ν-{2-[1-苄基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呼-8-基 氧基]-乙基}-C-環丙基-曱烷續醯胺 164297.doc •159- 201249803
CIH 已製備1R-及1 S-對映異構物’但並未將絕對組態指定至 個別化合物。 ESI-MS [M+H+]= 關於 C23H30N2O3S 之計箅值=415 實例14 :丙烷-1-磺酸[1-(4-氯-苄基）-2,3,4,5-四氫-1沁苯并 [c]氮呼-8-基甲基]-醯胺
ESI-MS [M+H+]=407 關於 C2丨H27C1N202S之計算值=407 實例 15 : Ν·[1-(4-|1-节基）-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呼-8-基甲基]-C-環丙基-甲烷磺醯胺
ESI-MS [M+H+]=419 關於 C22H27C1N202S 之計算值=419 實例16 :乙烷磺酸[1-(4-氣-苄基）-2,3,4,5-四氫-1H-笨并[c] 氮呼-8-基曱基]-醯胺 •160· 164297.doc
S 201249803
ESI-MS [M+H+] = 393 對 C2〇H25C1N202S之計算值=393 實例17 :環丁烷磺酸[1-(4-氣-苄基）-2,3,4,5-四氫-1H-苯并 [c]氮呼-8-基甲基]-醯胺
ESI-MS [M+H+]=419 關於 C22H27C1N202S 之計算值=419 實例18 : 1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸[1-(4-氣-苄基）-2,3,4,5-四 風-1H -苯并-[c]氮呼-8-基甲基]-酿胺
ESI-MS [M+H+]=445 關於C22H25C1N402S之計算值=445 實例19 : 1-曱基-1H-吡唑-4-磺酸[1_(4_氣-苄基）-2,3,4,5-四 氫-1H-苯并-[c]氮呼-8-基甲基]-醯胺 164297.doc -161 - 201249803
ESI-MS [M+H+]=445 關於 C22H25C1N4〇2S_^計算值=445 實例20:1-甲基-111-咪唑-4-續酸{2_[1_(3_氟_笮基）-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呼-8-基氧基乙基卜醯胺
ESI-MS [Μ+Η+]=459 關於 c23h27FN4〇3S之計算值=458 實例21 : 1-甲基-1Η-°比唑-4-磺酸{2-[1-(3-氟-苄基）-2,3,4,5· 四氩-1H-苯并[c]氮呼-8-基氧基]•乙基卜醯胺
ESI-MS [M+H+]=459 關於 c23H27FN4〇3S 之計算值=458 實例22 : 1-曱基-1H-咪唑-4-磺酸[1-(3-氟-苄基）-2,3,4,5-四 氫-1H-苯并[c]氮呼-8-基甲基]-醯胺 164297.doc •162· 201249803
ESI-MS [M+H+]=429 關於 C22H25FN402S之計算值=428 實例23 :丙烷-1-磺酸{2-[l-(3-氟-苄基）-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呼-8-基氧基]-乙基}-醯胺
ESI-MS [M+H+]=421 關於 C22H29FN203S之計算值=421 實例 24 : C-環丙基-Ν-{2-[1-(3-氟-苄基）-2,3,4,5-四氫-1士 苯并[c]氮呼-8-基氧基]-乙基}-曱烷磺醯胺
F
ESI-MS [M+H+]=432 關於C23H29FN203S之計算值=432 實例25 :乙烷磺酸{2-[1-(3-氟-苄基）-2,3,4,5-四氫-1H-苯并 [c]氮呼-8-基氧基]-乙基}-醯胺
164297.doc -163- 201249803 ESI-MS [M+H+] = 407 關於 C2iH27FN203S之計算值=407 實例26 : 1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸[1-(3-氟-苄基）-2,3,4,5-四 氮-1H-苯并[c]氮呼-8-基曱基]-醯胺
F
ESI-MS [M+H+]=429 關於 C22H25FN4〇2S之計算值=428 實例27 :丙烷-1-磺酸[1-(3-氟-苄基）-2,3,4,5-四氫-1H-苯并 [c]氮呼-8-基曱基]-醯胺
F
ESI-MS [Μ+Η+]=391 關於 C2丨H27FN202S之計算值=390 實例28 : C-環丙基-N-[l-(3-氟-苄基）-2,3,4,5-四氫-1H-苯并 [c]氮呼-8-基甲基）-甲烷磺醯胺
F
ESI-MS [M+H+]=403 關於 C22H27FN202S之計算值=403 164297.doc -164- 201249803 實例29 :乙烷磺酸[丨-(3_氟-苄基）-2,3,4,5_四氫-111-笨并[(：] 氮呼-8-基曱基]-醯胺
ESI-MS [Μ+Η+]=377 關於C2〇H25FN2〇2S之計算值=376 實例30 : N-(l -节基-2’3,4’5·四SL-1H-笨并[c]氛呼_8·基甲 基）-C-環丙基-曱烷-磺醯胺
實例:環丁烷磺酸（1·节基-2,3,4,夂四氫_m•笨并⑷氮 呼-8-基曱基）-醯胺；與（E)-丁烯-2-烯二酸化合
ESI_MS[M+H+] = 395關於^成⑽之計算值=385 實例32:丙烷小項酸（1_节基-2,3,4,5-四氫_见笨并[小氮 呼-8-基甲基）-醯胺；與（E)· 丁烯_2·烯二酸化合 164297.doc •165· 201249803
實例33 :乙烧績酸（1-苄基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]-氮呼-8-基曱基）-醯胺；與（E)-丁烯-2-烯二酸化合
ESI-MS [M+H+] = 359 關於 C20H26N2〇2S之計算值=358 實例34 ·· 1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸（1-苄基_2,3,4,5_四氫_1H 苯并[c]氮呼-8-基曱基）-醯胺；與（E)-丁烯_2_烯二酸化合
ESI-MS [M+H+] = 411 關於 C22H26N4〇3S之計算值=41! 實例35 : 1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸（1-苄基-^弘四氫-丨沁 苯并[c]氮呼-8-基甲基）-醯胺；與（E)-丁烯_2_烯二酸化合 164297.doc -166 - 201249803
實例36 : 1_甲基咪唑-4-磺酸（l-f基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并基甲基）-甲基-醢胺
ESI-MS [M+h+]=425 關於 C23H28N402S之計算值=425 貫例37. 1-曱基·ιη·味唾-4-續酸（1-苄基-2 -丙基- 2,3,4,5 -四 氫-1Η-苯并[c]氮呼_8_基曱基）_醯胺
ESI-MS [Μ+Η+]=453 關於 C25H32N402S之計算值=453 實例38 : 1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸（1-苄基-2-甲基-2,3,4,5-四 氫-1H-苯并[c]氮呼-8-基甲基）-醯胺
ESI-MS [M+H+]=425 關於 C23H28N402S之計算值=425 164297.doc -167- 201249803 實例39 : 1-甲基-1H-咪唑_4-磺酸（1-苄基-2-乙基-2,3,4,5-四 氫-1H-苯并[c]氮呼-8-基甲基）_醯胺
實例40 : 1-甲基-1H-咪〇坐_4_績酸（1-苄基-2,3,4,5 -四氫-1H-苯并[c]氮呼-8-基曱基）_乙基·醯胺
ESI-MS [M+H+]=439 關於C24H30N4O2S之計算值=439 實例41 : 1-曱基-1H-咪唑_4_磺酸〇_苄基_7•氟·2,3 4 5_四 氫-1H-苯并[c]氮呼-8-基甲基）_醢胺
164297.doc •丨 68_ S
ESI-MS [M+H+]=429 關於 C22H25FN402S之計算值=428 實例42:乙烷磺酸（1-苄基_7_氟_2,3,4,5_四氫_11^苯并[(；]氮 呼-8-基曱基）-醯胺；與三氟乙酸化合 201249803
ESI-MS [M+H+]=354 關於 C20H25FN2O2S之計算值=376 實例43 :乙烷磺酸[2_(1-节基-7-氟-2,3,4,5-四氫-lH-苯并-[c]氮呼-8-基氧基）-乙基]-酿胺
ESI-MS [M+H+]=407 關於 C2丨H27FN203S之計算值=406 貫例44 : N-(l -节基-7-敦-2,3,4,5 -四氫-1H-苯并[c]氮呼- 8· 基甲基）-〇環丙基-曱烷磺酿胺；與（E)-丁-2-烯二酸化合
實例45 : 1-曱基-1H-咪唑-4-磺酸[2-(1-苄基-7-氟-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呼-8-基氧基）-乙基]-醯胺
164297.doc -169- 201249803 ESI-MS [M+H+]=459 關於 C23H27FN403S之計算值=459 實例46 : N-[2-(l-苄基-7-氟-2,3,4,5-四氫-111-笨并[(：]氮呼· 8-基氧基）-乙基]-C-環丙基-甲烷磺醯胺
ESI-MS [M+H+] = 433 關於 C23H29FN203S之計算值=432 實例47 : 1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸[5-(1-曱基-1-苯基-乙基）-2,3,4,5-四氫-苯并[f][l，4]噁氮呼-7-基甲基]-醯胺
ESI-MS [M+H+] = 440 關於 C23H28N403S之計算值=441 實例48 : 1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸[2-(5-爷基-2,3,4,5-四氫-苯并[f][l，4]噁氮呼-7-基氧基）-乙基]-醢胺
ESI-MS [M+H+] = 443 關於 C22H26N4〇4S之計算值=444 實例49 : 1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸[2-(5-苄基-2,3,4,5-四氫-
164297.doc -170- S 201249803 苯并[f][l，4]噁氮呼-7-基氧基）-乙基]-酿胺 h3c.
1H ESI-MS [M+H+]=443 關於 C22H26N404S之計算值=444 實例50 :乙烷磺酸[2-(5-苄基-2,3,4,5-四氫-苯并[£][1，4]噁 氮呼-7-基氧基）-乙基]-醯胺
^ch3 ESI-MS [M+H+]=391 關於 C20H26N2〇4S之計算值=390 實例51 :丙烷-1-磺酸[2-(5-苄基-2,3,4,5-四氫-苯并[£][1,4] 噁氮呼-7-基氧基）-乙基]-醯胺
CH3 ESI-MS [M+H+]=405 關於 C21H28N2〇4S之計算值=404 實例52 :環丁烷磺酸[2-(5-苄基-2,3,4,5-四氫-苯并[f][i,4] 噁氮呼-7-基氧基）-乙基]-醯胺
ESI-MS [M+H+]=417 關於 C22H28N2〇4S之計算值=417 164297.doc -171 - 201249803 實例 53 : N-[2-(5 -节基- 2,3,4,5-四Il-苯并[f][l，4]°惡氮呼-7- 基氧基）-乙基]_C-環丙基-甲烧罐酿胺
ESI-MS [M+H+] = 417 關於 C22H28N2〇4S之計算值=417 以下化合物係使用本文中所也、+， 文中所描述之程序獲得 &佐述之程序獲得或可使用本 2
1-甲基-1Η-咪唑-4·磺酸 [2-(1-节基-2-甲基-2,3,4,5-四氣-1Η-苯并[c]氮呼-8-基氧基)-乙基]•酿胺 1-曱基-1Η-吡唑·4-磺酸 [2-(1-苄基-2-甲基-2,3,4,5-四氫-1Η-苯并[c]氮呼-8-基氧基)-乙基]-醯胺 丙院-1-續酸[2-(1-节基-2,3,4,5-四氬-1H-苯并[c] 氮呼-8-基氧基)-乙基]-醯 胺 164297.doc
S -172- 201249803
乙燒項酸[2-(1-苄基-^，^-四氫-出-苯并问 氣呼·_8-基氧基)-乙基]-酿 胺 丙炫-1-磺酸(1-苄基-2,3,4,5-四氫-111-苯并[(〇-氮呼-8-基曱基)-醯胺 乙烧項S隻(1-苄基-2,3,4,5-四氫-1 Η-苯并[c]-氮呼-8-基曱基)·醯胺 N-(l-苄基-2,3Λ5-四氫-1Η-苯并[c]氮呼-8-基曱 基)-C-環丙基-甲烧-續酿 胺 1-曱基-1H-咪唑-4-磺酸 (1-苄基-2,3,4,5·四氫-1H-苯并[c]氮呼-8-基曱基)-酿 胺 1-甲基-1Η-吡唑-4-磺酸 (1-苄基-2,3,4,5-四氫-11^-苯并[c]氮呼-8-基曱基)-醯 胺 164297.doc -173 - 201249803
1-曱基-1 Η-咪唑-4-磺酸 (1-苄基-2-甲基-2,3,4,5-四 氩-1Η-苯并[c]氮呼-8-基 曱基)-醯胺 1-曱基-1Η-吡唑-4-磺酸 (1-苄基-2-甲基-2,3,4,5-四 氫-1Η-苯并[c]氮呼-8-基 曱基)-醯胺 1-苄基-2,3,4,5-四氫-1沁 苯并[c]氮呼-8-曱腈 N-[2-(l-苄基-7-氟-2,3,4,5-四氫-lH-苯并[c]氮呼-8-基氧基)-乙基]-C-環丙基-曱烷磺醯胺 丙坑_1•續酸[2-(1-节基-7-氟-2,3,4,5-四氫-1Η·苯并 [c]氮呼-8·基氧基)-乙基]- 醯胺 乙烷磺酸[2·(1·节基-7-敗-2,3,4,5-四氫-1Η-苯并-[c] 氛呼-8-基氧基)-乙基]-醯 胺 164297.doc •174· 201249803
丙炫-1 -績酸(基-7-敦-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c] 氮呼-8-基甲基)-趣胺 乙院績酸(1-节基 2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c] 氮呼-8-基曱基)-酿胺 1^-(1-苄基-7-氟-2,3,4,5-四 氫-1H-笨并[c]氮呼-8-基 曱基)-C-環丙基-曱院績 醯胺 1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸 (1-苄基-7-氟-2,3,4,5-四 氫-1H-苯并[c]氮呼-8-基 曱基)-醯胺 1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸 (1-苄基-7-氟-2,3,4,5-四 氫-1H-苯并[c]氮呼-8-基 曱基)-醢胺 丙炫-1-續酸{2-[1-(4-氣-苄基)-2,3,4,5-四氫-111-苯 并[c]氮呼-8-基氧基]-乙 基}-醯胺 164297.doc -175- 201249803 22 23 24
25 26
乙烷磺酸{2-[l-(4-氟-苄 基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并 [c]氮呼-8-基氧基]-乙基}- 醯胺 1-曱基-1H-咪唑-4-磺酸 [1-(4-氟-节基)-2,3,4,5-四 氫-1H-苯并[c]氮呼-8-基 曱基]-醯胺 丙烧-1 -績St[ 1 -(4-氣-卡 基)-2,3,4,5-四氫1苯并 [c]氮呼-8-基曱基]-醯胺 乙烷磺酸[1-(4-氯-节基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c] 氮呼-8-基曱基]-醯胺 N-[l-(4-氯基)-2,3,4,5-四氩-1H-苯并[c]氮呼-8-基甲基]-C-環丙基-曱烷 績酿胺 1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸 [1-(4-氣基)-2,3,4,5-四 氫-1H-苯并-[c]|l呼-8-基 曱基]-醯胺 164297.doc -176- 201249803
1-曱基-1H-吡唑-4-磺酸 [1-(4-氣-苄基)-2,3,4,5-四 氫-1H-苯并-[c]氮呼-8-基 甲基]-醯胺 丙烧-1·續酸(1_D比咬-2-基-甲基-2,3,4,5-四氫-111-苯 并[c]氮呼-8-基甲基)-醯胺 乙炫續酸(1-°比咬-2-基-曱 基-2,3,4,5-四氫-1沁苯并 [c]氮呼-8-基甲基)·醯胺 C-環丙基-N-(l-°比咬-2-基 甲基-2,3,4,5-四氫-111-苯 并[c]氮呼-8-基甲基)-曱烷 磺醯胺 1-曱基-1H-咪唑-4-磺酸 {2-[1-(4-氯-f 基)-2,3,4,5-四鼓-ΙΗ-本并[c]氣呼-8-基氧基]-乙基}-醯胺 1-曱基-1H-吡唑-4-磺酸 {2-[1-(4-氣-苄基)-2,3,4,5-四氫-lH-苯并[c]氮呼-8-基氧基]•乙基}-醯胺 I64297.doc -177- 201249803 34 35 36 37 38
1-曱基-1 Η-咪唑-4-磺酸 {2-[1-(3-氣-苄基)-2,3,4,5-四氫-1 Η-苯并[c]氮呼-8-基氧基]-乙基}-醯胺 1-甲基-1Η-吡唑-4-磺酸 {2-[1-(3-氣-f 基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呼-8-基氧基]-乙基}-醯胺 1-曱基-1H-咪唑-4-磺酸 {2-[1-(3-說-节基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呼-8-基氧基]-乙基}-醯胺 1-曱基-1H-吡唑-4-磺酸 {2-[1-(3-氟-节基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呼-8- 基氧基]-乙基}-酿胺 丙院-1 -續[ 1 -(4_說-卞 基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并 [c]氮呼冬基曱基]-醢胺 164297.doc -178- 201249803 39 40
乙烷磺酸[1-(4-敦-苄基)-2,3,4,5-四氫-m-笨并[c] 氣呼-8-基曱基]-酿胺 C-環丙基-N-[l-(4-氟-苄 基)-2,3,4,5-四氫-111-苯并 [c]氮呼-8-基甲基]-甲烷磺 醯胺 1-曱基-1H-咪唑-4-磺酸 [1-(4-氟-苄基)-2,3,4,5-四 氫-1H-苯并[c]氮呼-8-基 甲基]-酿胺 生物學測試 1. [3H]-甘胺酸攝取至表現人類GlyTl之重組CHO細胞中： 將表現重組hGlyTlc_5_CHO細胞之人類GlyTlc以每孔 20,000個細胞之密度塗於96孔Cytostar-T閃爍微盤（Amersham Biosciences)中，並培養至亞匯合，歷經24小時。關於甘 胺酸攝取分析法，係將培養基吸出，並將細胞以含5 mM L-丙胺酸（Merck #1007)之 100 微升 HBSS (Gibco BRL， #14025-050)洗滌一次。添加80微升HBSS緩衝液，接著添 加10微升抑制劑或媒劑（10°/。DMS0)與10微升[3H]-甘胺酸 (TRK71，Amersham Biosciences)至最終濃度為 200 nM，以 起始甘胺酸攝取。將盤置於Wallac Microbeta (PerkinElmer) 上，且在至多3小時期間藉由固相閃爍光譜測定法連續計 164297.doc -179- 201249803 數。非特異性攝取係於10 μΜ 〇rg24598存在下測定。藉由 四參數邏輯非線性回歸分析（GraphPad Prism)，使用在60 分鐘與120分鐘間之[3h]-甘胺酸併入之線性增加範圍内的 測定結果進行IC5Q计算。 2. 使用表現人類GlyTl之重組CHO細胞膜之放射配位體結 合分析法： 如Mezler等人，分子藥理學74: 1705-1715，2008中所述 測定結合至表現人類GlyT 1 c轉運體之細胞膜之放射配位 體。 3. 代謝穩定性 代謝穩定性係如下測定： 在37C下在微量滴定盤中之pH 7.4之0·05 Μ磷酸鉀緩衝 液中將0.5 μΜ測試物質與人類肝微粒體（〇·25 mg微粒體蛋 白/ml)—起預培育5分鐘。藉由添加NADPH(1.0 mM)起始 反應。在0、5、10、15、20及30分鐘之後，移出65 μΐ等分 試樣’且立即終止反應且以兩倍量之乙醇冷卻。樣品經冷 床直至分析。藉由LC MS測定未降解測試物質之剩餘濃 度。自測試物質之信號/單位時間曲線之梯度測定半衰期 (T1/2)，使得可自化合物濃度隨時間之降低來計算測試物 質之半衰期（假定一級動力學）。自mCl=ln2/Tl/2/(以mg/ml 為單位之微粒體蛋白之含量）x丨計算微粒體清除率 (mCl)(自參考文獻：Di，生物分子篩選學會，2〇〇3，453_ 462 ; Obach，DMD，1999，第 27卷· N 11，1350-1359 改進）。 下列結果係以實例中所揭示之化合物獲得： 180- 164297.doc
201249803 實例 放射配位體結合Kiapp [nmol] 人類mCl [μΐ/min/mg] 1 >10000 <50 2 <100 <50 3 <10 <50 4 <100 <50 5 <10000 <250 6 <10 <150 7 <10 <200 8 <1000 <250 9 <10000 <100 10 <100 <50 11 <1000 <50 12* <1000 <150 <10000 <150 13* <100 <50 <1000 <50 14 <1000 <50 15 <10000 <100 16 <10000 <50 17 <1000 <100 18 <1000 <50 19 <100 <100 20 <10 <50 21 <10 <100 22 <10 <50 23 <100 <150 24 <100 <100 25 <1000 <50 26 <10 <50 27 <1000 <100 28 <100 <50 29 <1000 <50 30 <100 <50 31 <100 <100 164297.doc • 181 - 201249803 32 <1000 <100 33 <10000 <50 34 <10 <50 35 <10 <50 36 <100 <50 37 <10 <300 38 <100 <100 39 <100 <150 40 <100 <50 41 <10 <50 42 <1000 <50 43 <1000 <50 44 <100 <50 45 <100 <50 46 <100 <50 47 <10000 - 48 <100 <50 49 <100 <50 50 <10000 <50 51 <1000 <100 52 <1000 <100 53 <1000 <100 * (1R)/(1S) 此外，本申請案#關於式（A)之異吲哚淋衍生物：
其中R、R2、R3、R4、X2、X3、R5如本文關於苯并氮呼衍 生物所定義；或其生理學上容許之鹽；包含該等化合物之 164297.doc -182- 201249803 醫藥組合物；及該等化合物用於治療性目的之用途。該等 化合物為GlyT 1抑制劑。 異吲哚啉衍生物及其生理學上容許之鹽可藉由類似於此 項技術中所熟知之方法而製備。關於製備式（A)異吲哚啉 衍生物之適當方法概述於以下流程中。 流程1.
流程2.
164297.doc -183· 201249803 流程3.
下述實例係用以關於異吲哚啉衍生物解釋本發明，而非 限制之。 化合物係藉由質量光譜法作特徵鑑定，一般係經由 HPLC-MS，在快速梯度液中，於C18-物質（電喷霧離子化 (ESI)模式）上記錄。 製備實例 以下化合物係使用本文中所描述之程序獲得。 實例A1 : N-[2-(3-苄基-1-側氧基-異吲哚啉-5-基）氧基乙 基]-1 -曱基-°米。坐-4 -續酿胺
h3c 164297.doc -184- 201249803 ESI-MS [M+H+]=427 關於 C2丨H22N404S之計算值=426 實例A2 : N-[(3-苄基-1-側氧基-異吲哚啉-5-基）曱基]-l -甲 基-咪峻-4-續醯胺
h3c ESI-MS [M+H+]=397 關於 C20H20N4O3Si 計算值=396 實例A3 : [2-(3-节基-1-側氧基-2,3-二氫-1 Η-異°弓丨》朵-5-基氧 基）-乙基]胺基甲酸第三丁酯
ESI-MS [M+H+]=383 關於 C22H26N204之計算值=382 實例A4 : N-[(3-苄基異吲哚啉-5·基）曱基]-1-曱基-咪唑-4- 磺醯胺
164297.doc -185- 201249803 ESI-MS [M+H+] = 383 關於 C20H22N4O2S之計算值=382 實例A5 : N-[2-(3-苄基異吲哚啉-5-基）氧基乙基]-1-甲基-咪 »坐-4 -績醯胺
h3c ESI-MS [M+H+]=413 關於 C2丨H24N403S之計算值=412 實例A6 : N-[2-(3-苄基-1-側氧基-異吲哚啉-5-基）氧基乙 基]-1-甲基-吡唑-4-磺醯胺
h3c ESI-MS [M+H+]=427 關於 C21H22N404S之計算值=426 實例A7 : N-[2-(3-苄基異吲哚啉-5-基）氧基乙基l·卜曱基比 唑-4-磺醯胺 164297.doc • 186 - 201249803
N H3〇 ESI-MS [M+H+]=413 關於 C2iH24N403S之計算值=41 2 實例A8 : N-[2-(3-苄基-3-甲基-1-側氧基-異吲哚啉-5-基）氧 基乙基]-1-曱基-D米。坐-4-石黃酿胺
N h3c ESI-MS [M+H+]=441 關於 C22H24N404S之計算值=440 實例A9 : N-[2-(3-苄基-3-甲基-卜側氧基-異吲哚啉-5-基）氧 基乙基]-1-甲基-吡唑-4-磺醯胺
ESI-MS [M+H+]=441 關於 C22H24N404S之計算值=440 164297.doc -187- 201249803 實例A10 : N-[2-(3-苄基-3-曱基-異吲哚啉-5-基）氧基乙基]-1-甲基-吡唑-4-磺醯胺
h3c ESI-MS [M+H+] = 427 關於 C22H26N403S之計算值=426 實例All : N-[2_(3-苄基-3-曱基-異吲哚啉-5-基）氧基乙基]-1-曱基-咪唑-4-磺醯胺
h3c ESI-MS [M+H+]=427 關於 C22H26N403S之計算值=426 實例A12 : N-[2_[3-苄基-2-(2,2,2-三氟乙醯基）異吲哚啉-5-基]氧基乙基]-1-甲基比唑-4-磺醯胺
164297.doc 188· 201249803 ESI-MS [M+H+]=509 關於 C23H23F3N404S之計算值=509 實例A13 : N-[2-(3-苄基-2-曱基-異吲哚啉_5-基）氧基乙基]-1-甲基-吡唑-4-磺醯胺；2,2,2-三氟乙酸
ESI-MS [M+H+]=427 關於 C22H26N403S之計算值=426 實例A14 : N-[2-(3-苄基-2-甲基-異吲哚啉-5-基）氧基乙基]-1-曱基-咪唑-4-磺醯胺；2,2,2-三氟乙酸
HSC
ESI-MS [M+H+]=427 關於 C22H26N403S之計算值=426 實例A15 : Ν-[2-[3·苄基-2-(2,2,2-三氟乙基）異吲哚啉-5-基] 氧基乙基]-1-甲基-吡唑-4-磺醯胺；2,2,2-三氟乙酸
164297.doc -189- 201249803 ESI-MS [M+H+]=495 關於c23h25F3N403S之計算值=494 實例A16 : N-[2-[3-苄基-2-(氧雜環丁烷-3_基）異吲哚啉_5· 基]氧基乙基]-1-甲基-吡唑-4-磺醯胺；2,2,2-三氟乙酸
ESI-MS [M+H+]=469 關於 C24H28N404S之計算值=468 實例A17 : N-[2-(3-苄基-3-曱基-1-側氧基-異吲哚啉-5-基） 氧基乙基]-1-環丙基-曱烷磺醯胺
ESI-MS [M+H+]=415 關於C22H26N204S之計算值=414 實例A18 : N-[2-(3-苄基-3 -甲基-異吲哚啉-5-基）氧基乙基]-1-環丙基-曱烷磺醯胺；2,2,2-三氟乙酸
164297.doc • 190 201249803 ESI-MS [M+H+]=401 關於 C22H28N203S之計算值=400 實例A19 : N-[2-(3-苄基-6-氟-卜側氧基-異吲哚啉-5-基）氧 基乙基]-1-甲基-啼°坐-4_石黃酿胺
H3C ESI-MS [M+H+]=443 關於 C21H21FN404S之計算值=444 實例A20 : Ν-(2-(3·节基-6-氟-2-甲基異吲哚啉-5-基氧基）乙 基）-1-¾丙基-甲烧績酿胺
ESI-MS [M+H勹=419 關於 C22H27FN203S之計算值=41 8 164297.doc -191 -

Claims (1)

  1. 201249803 七、申請專利範圍： 1. 一種式（I)之苯并氮呼衍生物，
    其中 R 為 r^-W-A^Q-Y-Alx1-或-CN ; Rl為氫、CrQ烷基、C3-C12環烷基-(^-山烷基、鹵化 CrQ烷基、三-(cvc4烷基）-矽烷基-C丨-c4烷基、羥 基-C「C4烷基、CrCe烷氧基-Ci-C^烷基、胺基-Cr C4烷基、（VC6烷胺基-(VC4烷基、二-CrCe烷胺基-C1-C4烧基、Ci-C6烧叛基胺基- C1-C4院基、Ci-C6烧 氧羰基胺基-CrCU烷基、Ci-Ce烷胺基羰基胺基-Ci-C4烷基、二-CrG烷胺基羰基胺基-CVC4烷基、CV C6烷基磺醯基胺基-(^-山烷基、（視情況經取代之 C6_Ci2芳基-Ci-C6院基）胺基-C1-C4炫基、視情況經 取代之Cg-Ci〗芳基-C1-C4烧基、視情況經取代之C3· C】2雜壤基_Ci_C4院基、C3-C12環炫《基、Ci-Cfi院罗炭 基、（^-(：6烷氧羰基、鹵化CVC6烷氧羰基、C6-C12 芳氧基叛基、胺基幾基、Ci-C6烧胺基幾基、（齒化 C1-C4烧基）胺基幾·基、C6-Ci2芳胺基幾基、C2-C6；fc^ 基、Cz-C6炔基、視情況經取代之CVCu芳基、經 基、Ci-C6烧氧基、鹵化C!-C6统氧基、C!-C6經燒氧 164297.doc 201249803 基、CVC6烷氧基-(VC4烷氧基、.胺基-C「C4烷氧 基、（VC6烷胺基-CVC4烷氧基、二-C「C6烷胺基-CVC4烷氧基、CVC6烷羰基胺基-Ci-CU烷氧基、c6-C12芳基羰基胺基烷氧基、CrG烷氧羰基胺 基-C1-C4炫·氧基、C6-C】2芳基-Ci-C4院氧基、Ci-Cg 烷基磺醯基胺基-(:,-(:4烷氧基、（鹵KCi-Ce烷基）磺 醯基胺基-CVC4烷氧基、（：6-(：|2芳基磺醯基胺基-C,-c4烷氧基、（c6-c12芳基-cvc6烷基）磺醯基胺基-CV c4烷氧基、c3-c12雜環基磺醯基胺基烷氧 基、C3-Cl2雜環基-(VC4烷氧基、（：6-0：12芳氧基、 c3-cl2雜環基氧基、CVC6烷硫基、鹵化<^-(：6烷硫 基、CrCe烷胺基、（鹵化心-匕烷基）胺基、二-CVC6 烷胺基、二-(鹵化Ci-C6烷基）胺基、Ci-Ce烷羰基胺 基、（鹵化(^-(：6烷基）羰基胺基、c6-c12芳基羰基胺 基、（^-(：6烷基磺醯基胺基、（鹵烷基）磺醯 基胺基、c6-cl2芳基磺醯基胺基或視情況經取代之 C3-C12雜環基； w A1 Q Y A2 為-NR8-或一個鍵結； 為視情況經取代之伸烷基或一個鍵結； 為-S(0)2-或-c(0)-; 為-NR9-或一個鍵結； 為視情況經取代之CVC4伸烷基、（：,-(:4伸烷基-CO-、-CO-CrG伸烷基、CVC4伸烷基-O-CrC*伸烷 基、CnC4伸烷基-NR'Ci-C^伸烷基、視情況經取 I64297.doc •2· 201249803 代之C2-C4伸烯基、視情況經取代之C2_C^块基、 視凊况經取代之C6_Ci2伸芳基、視情況經取代之Q· c12伸雜芳基或一個鍵結； X為-〇·、-NRll_、各、視情況經取代之c,-c4伸烷 基、視情況經取代之C2_C4伸烯基、視情況經取代 之c2-c4伸炔基； R2為氫、齒素、CVC6烷基、齒化Ci_c4烷基、羥基_ Ci-CU烷基、_CN、C2_C6烯基、C2_C6炔基、視情況 經取代之（VCi2芳基、羥基、C|_C6烷氧基、鹵化 匕-匕烷氧基、c】_c6烷氧羰基、C2_C6烯氧基、C6_ C!2芳基-C丨-c4烷氧基、c丨-c6烷羰基氧基、（^(^烷 硫基、c^-c：6烷基亞磺醯基、Cl_c6烷基磺醯基、胺 基磺醯基、胺基、C^-C：6烷胺基、c2-C6烯基胺基、 硕基或視情況經取代之C3_C12雜環基，或兩個基團 R與其所結合之A之環原子一起形成5員或6員環； A 為-CH2-、·0-、-NR16-或-; R 為氫、鹵素、ci_C6烷基或烷氧基，或兩個基 團R3與其所連接之碳原子一起形成羰基； R 為氫、crc6烧基、C3-C12環烧基-C〗-C4院基、鹵化 Ci-C4烷基、羥基-Ci-C*烷基、CVC6烷氧基-CVCU烷 基、胺基-CVC4烧基、CH2CN、C6-C12芳基-CVC4院 基、烧基、-CHO、C1-C4烧裁基、（鹵化 Ci_ CU燒基）獄基、C6_C〗2芳基幾基、C1-C4燒氧幾基、 C6-C12芳氧基羰基、C!-C6烧胺基羰基、c2-C6烯 I64297.doc 201249803 基、-C(=NH)NH2、-C(=NH)NHCN、（：丨-(：6烧基磺醯 基 C6-Cu芳基項酿基、胺基、_n〇或C3-C12雜環 基； X 為-0-、-NR6-、-S-、>CR12aR】2b或一個鍵結； X 為-〇-、-nr7-、-s-、>CR13aR13b或一個鍵結； R 為視情況經取代之c6-c12芳基、視情況經取代之c3- C丨2環烷基或視情況經取代之C3_C丨2雜環基； R 為氫或CVC6烷基； R?為氫或(VC6烷基； R 為氫或C「C6烷基； R9 -¾ 馬氫、CVC6烷基、c3-c12環烷基、胺基-CrCe烷 基、視情況經取代之c6-c丨2芳基-C丨-c4烷基或c3-c12 雜環基；或 R9 ' R1 〜起為伸烷基；或 R9 Ά. 馬C1-C4伸烷基，其係結合至A2中之碳原子且A2為 Cl_C4伸烷基，或結合至X1中之碳原子且X1為C丨-C4 伸烷基； R1 〇 ι马氫、cvc6烷基或（^<：6烷基磺醯基； R 為氫或CVC6烷基，或 R9 ' R1· —起為cvc4伸烷基， 馬氫、視情況經取代之Ci-C6烷基、Ci-C6烷胺基-1 C4燒基、二-Ci-Cs烧胺基-C「C4院基、C3'Ci2雜 164297.doc
    -4 - 201249803 環基-CrC6烷基、視情況經取代之C6_Ci2芳基或羥 基； R12b為氫或Cl_C6烷基，或 R12a、Rl2b —起為羰基或視情況經取代之C ! -C4伸烷基，其中 C1-C4伸烷基，之一個_CH2_可被氧原子或_NRI4_置 換； Rl3a為氫、視情況經取代之CrC6烷基、c,-C6烷胺基-c,-c4院基、二_Cl_c6烷胺基-Ci_C4烷基、C3_Ci2雜 環基-CrC6烷基、視情況經取代之c6_c12芳基或經 基； R13b為氫或CVC6烷基，或 R13a、R13b 一起為羰基或視情況經取代之伸烷基，其中 C1-C4伸烧基之一個-CH2-可被氧原子或-NR15-置 換； R14為氫或CVC6烷基； R15為氫或CVC6烷基；且 R16為氫、CVC6烷基、C3-C12環烷基-CVC4烷基、鹵化 C1-C4炫基、經基-C1-C4院基、Ci_C6院氧基-Ci-C4烧 基、胺基-CVC4烷基、CH2CN、C6-C12芳基-CVC4烷 基、C3-C12環院基、-CHO、C1-C4烧基叛基、（鹵化 CVC4烷基）羰基、C6-C12芳基羰基、（VC4烷氧基羰 基、C6-C12芳氧基羰基、（^-(：6烷基胺基羰基、c2- 164297.doc 201249803 c6烯基、-C(=NH)NH2、-C(=NH)NHCN、Ci-Ce烷基 磺醯基、C6-C12芳基磺醯基、胺基、-NO或(：3-(：12雜 環基， 或其生理學上容許之鹽。 2. 如請求項1之化合物，其中R為rLw-A丨-Q-Y-A^X1-， 且-Υ-Α2-Χ〗_在主鏈中包含至少2、3或4個原子。 3. 如請求項1或2之化合物，其中。為匕-匕烷基、（：3-(：12環 炫基-CVC4烧基、CVC!2環烧基或視情況經取代之c3_c12 雜環基。 4. 如請求項1或2之化合物，其中Αι為一個鍵結，w為一個 鍵結，且Y為-NR1 2- » 5. 如請求項之化合物，其中χι為_〇_且A2為Ci_C4伸烧 基’或伸烷基且A2為一個鍵結。 6. 如請求項1或2之化合物，其中ri_w_a〗_qy_a2_x1_為Ri_ S(〇)2-NR2-a2-X丨-或 R丨-SCOh-X1-。 7·如請求項1或2之化合物，其具有下式
    其中 R1、W、A1、Q、Y、A2、X1、、r3 \ r4 X 、χ3、Π5係如請求項1至ό中任一項所定義。 1 .如請求項1或2之化合物，其中R2為氫或鹵素。 2 164297.doc 201249803 之
    9·如請求項7之化合物，其具有下式 W—A—Q—Υ—A—X -W—A—Q—Υ—A—X
    其中 Ri、W、A1、Q、Υ、A2、X1、R2、α3 3 X、X3、R5係如請求項1至8中任—項所定義 10·如請求項1或2之化合物，其中Α3為_CH2…_〇或s Π ·如請求項1或2之化合物，其中r3為氫。 12·如請求項！或2之化合物，其中R4為氫、Cl_C6烷基或C3_ Cn環烷基。 13. 如請求項1或2之化合物，其中X2為CR12aR12bA X3為一個 鍵結。 14. 如請求項1或2之化合物，其中R12a為氫或烷基且 164297.doc 201249803 R12b為氫或(^-(：6燒基，或 Rl2a、R12b-之C丨-c4伸烷基。 15. 起為視情況經取代 如請求項1或2之化合物，其具有下式 F
    .R17a 、R17b R， 其中汉、R2、A3、R3、R4、χ2、 一項所定義；且 χ3係如請求項1至14中任 R 17a 、Rl7b、R17c、R17d、Rl7e 獨立為氣、鹵素或鹵化Ci-C6烷基， 或具有下式
    其中RP、八3、 一項所定義；且 R 、:Rl7c、Rnd、R17e 獨立為氣、鹵素或鹵化Ci-C6烷基 164297.doc 201249803 1 6.如請求項1之化合物，其中 R 為 r^w-aLq-y-a^x1-; Rl 為<^-(：6 烷基、C3-C12 環烷基-CVC4 烷基、（：3-(：12環 烧基或視情況經取代之（：3-<：12雜環基； w 為一個鍵結； A1 為一個鍵結； Q 為-s(o)2-; Y 為-NR9-或一個鍵結； A2 為心-匕伸烷基； X1為-〇-或CVC4伸烷基； r2為氫或齒素； A3 為-CH2-、-0-、-NR16或-S-; R3為氫； R 為風、c〗-C6烧基、C3-C12環烧基或C3-C12環统基- C 1 -C4烧基； X2 為 CR12aR12b; X3 為一個鍵結； r5為視情況經取代之苯基或吡啶基； R 為氫或燒基；或 為CrQ伸烷基 c 1 - C 4伸烧基； R 其係結合至X丨中之碳原子 且X1為 R12a為氫；且 R12b為氫；或 R12a、尺⑺ I64297.doc 201249803 —起為CVC4伸烷基；且 R 為氣或c,-c6烷基。 17.如請求項1之化合物，其為： N_(2'(l-苄基-2,3,4,5-四氫苯并[C]氮呼-8-基氧基） 乙基）-1-甲基_1H_咪唑·4-續醯胺； Ν_(2·(1-节基-2,3,4,5-四氫-1Η-苯并[c]氮呼-8-基氧基） 乙基）-1-曱基— iH-吡唑-4-磺醯胺； N-(2_(l-节基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呼-8-基氧基） 乙基）-1-環丙基曱烷磺醢胺； i -甲基-1H-咪唑-4-磺酸[2-(1-苄基-2-曱基-2,3,4,5-四 氫-1H-苯并[μ氮呼_8_基氧基）-乙基]-醯胺； 1-甲基-1Η-吡唑-4-磺酸[2-(1-苄基-2-曱基-2,3,4,5-四 氫-1Η-苯并[c]氮呼基氧基）乙基]-醯胺； 丙烷-1·磺酸[2-(1·节基-2,3,4,5-四氫-11^苯并|>]氮呼-8-基氧基）-乙基]-醯胺； 乙烷磺酸[2-(1-苄基_2,3,4,5_四氫-1Η-苯并[c]氮呼-8-基 氧基）-乙基]-醯胺； 丙烷-1-磺酸（1-苄基_2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]-氮呼-8-基曱基）-醯胺； 乙烷磺酸（1-节基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]-氮呼-8-基 曱基）-醯胺； 基-2,3,4,5-四氫-1H_笨并[c]氮呼-8_基曱基）_c· 環丙基·甲烷-續醯胺； i •甲基-1H-咪唑_4-磺酸（1_节基_2 3,4 5•四氫_1H_苯并 164297.doc -1〇. 201249803 [c]氮呼-8-基甲基）-醯胺； 1—甲基_1Η·吡唑-4-磺酸（1-节基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并 [c]氮呼-8-基甲基）·醯胺； 1-曱基-1H-咪唑-4-磺酸（1-苄基甲基_2,3,4,5_四氫_ 1H-苯并[c]氮呼-8-基甲基）-醯胺； 1-曱基-1H-吡唑-4-磺酸（1-苄基甲基_2,3,4,5_四氫_ 1H-苯并[c]氮呼-8-基甲基）-醯胺； 1-苄基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呼_8_甲腈； N-[2-(l-苄基氟2,3,4,5-四氫-1只-苯并[(^]氮呼-8-基 氧基）-乙基]-C-環丙基-曱烷磺醞胺； 丙烷-1-磺酸[2·(1_苄基-7-氟-2,3,4,5 -四氫-1H-苯并[c] 氮呼-8-基氧基）-乙基]_醯胺·， 乙烧續酸[2-(卜节基-7-氣-2,3,4,5_四氫_m_苯并叫氮 呼-8-基氧基）-乙基]-醯胺； 氫-1Η-笨并[c]氮 丙烧-1-續酸（1-苄基-7-氟-2,3,4,5·四 呼-8-基曱基）-醯胺； 乙烷磺酸（1-苄基-7-氟-2,3,4,5-基甲基）-醯胺； 四氫-1H-苯并[c]氮呼 * 8 - N-(l-苄基-7-氟-2,3,4,5-四氫-1H_ 笼 、本开[c]氮呼基曱 基）-C-環丙基-甲烷磺醯胺； 1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸（1-苄基·7_龜 氣-2，3，4，5 -四氣 _ 1 η _ 苯并[C]氮呼-8-基甲基）-醯胺； _ 1-甲基-1Η-吡唑-4-磺酸（1·苄基卜 瑕*-2,3,4,5·四氣 苯并[C]氮呼-8-基曱基）-醯胺； - 164297.doc 201249803 丙烷-1-磺酸{2-[l-(4-氟-苄基）·2,3,4,5-四氫·1H_笨并 [c]氮呼-8-基氧基]-乙基}_醯胺； 乙烷磺酸{2-[1-(4-氟-苄基）·2,3’4,5-四氫·1Η-苯并[c]氮 呼-8-基氧基]-乙基}-醯胺； 1-曱基-1H-咪唑-4-磺酸[卜(4-氟-苄基）-2,3,4,5-四氫_ 1H-苯并[c]氮呼-8-基甲基]·醯胺； 丙烷-1-磺酸[1-(4-氯-苄基）-2,3,4,5-四氫-1只-苯并[(^氮 呼-8-基曱基]-醯胺； 乙烷磺酸[1-(4-氯-苄基）·2,3,4,5-四氫笨并[c]氮呼_ 8-基曱基]-醯胺； N-[l-(4-氣-苄基）-2,3,4,5-四览-1H-笨并[c]氮呼-8_基曱 基]-C-環丙基-甲烷磺醯胺； 1-曱基- ΙΗ-咪°坐-4-續酸[1-(4•氣 '苄基）-2,3,4,5 -四氩-1H-笨并-[c]氮呼-8-基甲基l·醯胺； 1-曱基-1Η-°比0坐-4-續酸[Μ4'氣-苄基）-2,3,4,5 -四氫-1H-苯并-[c]氮呼-8-基甲基]_醯胺； 丙燒-1-續酸（1-°比啶-2-基-甲基_2,3,4,5-四氫_1H_苯并 [c]氮呼-8-基甲基）-醯胺； 乙烧續酸（1-吡啶-2-基-甲基_2,3,4,5 -四氫_1H_苯并[c] 氮呼-8-基曱基）-醯胺； C-環丙基-N-(l-吡啶-2-基甲基_2,3,4,5 -四氫-1H-苯并 [c]氮呼-8-基甲基）-甲烷磺醯胺； 1-曱基-1H-咪唑-4-磺酸{2-[1-(4-氯-苄基）_2,3,4,5-四 氫-1H-苯并[c]氮呼-8-基氧基]-乙基卜醯胺； • 12· 164297.doc S 201249803 四 1-甲基- lH-°比唑-4-磺酸{2-[1·(4·氯-苄基）-2,3,4 5 氫-1Η-苯并[c]氮呼-8-基氧基]-乙基}-醯胺； 1-甲基-1Η-咪唑-4-磺酸{2-[1-(3-氯-苄基）-2,3 4 < 3 W四 氯-1Η-苯并[c]氮甲-8-基氧基]-乙基}-酿胺， 1-甲基-1Η-»比唑-4-磺酸{2-[1-〇氯-苄基）-2,3 4 ς 5 ，w四 氫-1Η-苯并[c]氮呼-8-基氧基]-乙基}-醯胺； 1-曱基-1Η-咪唑-4-磺酸{2-[卜(3-氟-苄基）-2,3,4 5 氫-1Η-苯并[c]氮呼-8·基氧基]-乙基}-醯胺； 四 1-曱基-1Η-吡唑-4-磺酸{2-[1-(3-氟-苄基）_2,3 4 氫-1Η-苯并[c]氮呼-8-基氧基]•乙基}-醯胺； [C]H 丙烷-1-磺酸[1-(4-氟-苄基）-2,3,4,5-四氫-1Η-笨并 呼-8-基甲基]-醯胺； 并[c]氡呼 乙烷磺酸[1-(4-氟-苄基）-2,3,4,5-四氫-111-笨 8-基曱基]-醯胺； 匸-玉哀丙基-1'|1-[1-(4-氣_卞基）-2,3,4,5-四氮-1幵-笨并 呼-8-基曱基]-曱烷磺醯胺； -四氫- 1 -甲基-1H-0米0坐-4 -確酸[1-(4-氟-节基）·2,3 4 5 1Η-苯并[c]氮呼-8-基甲基]-醯胺， 或其生理學上容許之鹽。 18. 19. 20. 一種醫藥組合物，其包含載劑及如請求項1至丨7 τ 4壬 __. 項之化合物。 一種如請求項1至17中任一項之化合物之用途，其係 於製造用於治療神經病症或精神病症或疼痛之藥物。 一種式（II)之苯并氮呼衍生物， 164297.doc • 13· 201249803
    其中L為胺基保護基，Y為NR9，且A2、X1、R2、A3 R3、R4、X2、X3、R5如請求項1至17中任一項所定義。 14- 164297.doc 201249803 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式:
    164297.doc
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Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2271625B1 (en) 2008-04-01 2012-09-12 Abbott GmbH & Co. KG Tetrahydroisoquinolines, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
AR075442A1 (es) 2009-02-16 2011-03-30 Abbott Gmbh & Co Kg Derivados de aminotetralina, composiciones farmaceuticas que las contienen y sus usos en terapia
US9045459B2 (en) 2010-08-13 2015-06-02 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Phenalkylamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US8883839B2 (en) 2010-08-13 2014-11-11 Abbott Laboratories Tetraline and indane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US8846743B2 (en) 2010-08-13 2014-09-30 Abbott Laboratories Aminoindane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9051280B2 (en) 2010-08-13 2015-06-09 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Tetraline and indane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US8877794B2 (en) 2010-08-13 2014-11-04 Abbott Laboratories Phenalkylamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9309200B2 (en) 2011-05-12 2016-04-12 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Benzazepine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
CN103889968A (zh) 2011-08-05 2014-06-25 艾伯维德国有限责任两合公司 氨基苯并二氢吡喃、氨基苯并二氢噻喃及氨基-1,2,3,4-四氢喹啉衍生物，包含这些化合物的药用组合物，及其在治疗中的用途
CA2853254A1 (en) 2011-11-18 2013-05-23 Abbvie Inc. N-substituted aminobenzocycloheptene, aminotetraline, aminoindane and phenalkylamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9365512B2 (en) * 2012-02-13 2016-06-14 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Isoindoline derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9656955B2 (en) 2013-03-15 2017-05-23 Abbvie Inc. Pyrrolidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9650334B2 (en) 2013-03-15 2017-05-16 Abbvie Inc. Pyrrolidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
JP2016537323A (ja) 2013-10-17 2016-12-01 アッヴィ・ドイチュラント・ゲー・エム・ベー・ハー・ウント・コー・カー・ゲー アミノクロマン誘導体、アミノチオクロマン誘導体およびアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン誘導体、これらを含有する医薬組成物、および治療におけるこれらの使用
EP3057958B1 (en) 2013-10-17 2019-05-01 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Aminotetraline and aminoindane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9550754B2 (en) 2014-09-11 2017-01-24 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG 4,5-dihydropyrazole derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
PL3319959T3 (pl) 2015-07-06 2022-02-14 Alkermes, Inc. Hetero-haloinhibitory deacetylazy histonowej
WO2017007755A1 (en) 2015-07-06 2017-01-12 Rodin Therapeutics, Inc. Heterobicyclic n-aminophenyl-amides as inhibitors of histone deacetylase
EP3568135B1 (en) 2017-01-11 2021-04-07 Alkermes, Inc. Bicyclic inhibitors of histone deacetylase
JP7152471B2 (ja) 2017-08-07 2022-10-12 ロダン・セラピューティクス，インコーポレーテッド ヒストン脱アセチル化酵素の二環阻害剤
WO2021218863A1 (zh) * 2020-04-26 2021-11-04 江苏恩华药业股份有限公司 1,5-二氢-2,4-苯二氮䓬-3-酮衍生物及其应用

Family Cites Families (126)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3867391A (en) 1973-08-09 1975-02-18 Pfizer Cyclic n-substituted derivatives of 1,4-benzene disulphonamide
SE8004002L (sv) 1980-05-29 1981-11-30 Arvidsson Folke Lars Erik Terapeutiskt anvendbara tetralinderivat
DE3378763D1 (en) 1982-04-02 1989-02-02 Takeda Chemical Industries Ltd Condensed pyrrolinone derivatives, and their production
US4789678A (en) 1986-08-25 1988-12-06 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. Memory enhancing α-alkyl-4-amino-3-quinolinemethanols and 1-(4-aralkylamino-3-quinolinyl)alkanones and related compounds
US4927838A (en) 1987-07-10 1990-05-22 Hoffman-La Roche Inc. Pyridine compounds which are useful in treating a disease state characterized by an excess of platelet activating factors
ZA885824B (en) 1987-08-14 1989-04-26 Merrell Dow Pharma Novel antidepressants
DE3901814A1 (de) 1988-07-28 1990-02-01 Bayer Ag Substituierte aminomethylzetraline sowie ihre heterocyclischen analoga
RU2086535C1 (ru) 1989-05-31 1997-08-10 Дзе Апджон Компани Производные 1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламина
US5545755A (en) 1989-05-31 1996-08-13 The Upjohn Company Therapeutically useful 2-aminotetralin derivatives
US5071875A (en) 1989-09-25 1991-12-10 Northwestern University Substituted 2-amidotetralins as melatonin agonists and antagonists
EP0552246A1 (en) 1990-10-12 1993-07-28 PHARMACIA & UPJOHN COMPANY Therapeutically useful 2-aminotetralin derivatives
JPH06506951A (ja) 1991-04-26 1994-08-04 ジ・アップジョン・カンパニー 物質乱用の治療／予防方法
JPH05213884A (ja) 1991-06-14 1993-08-24 Upjohn Co:The 新規な４−アミノキノリン類およびこれを有効成分とする高血圧・鬱血性心不全の予防・治療剤
GB9127306D0 (en) 1991-12-23 1992-02-19 Boots Co Plc Therapeutic agents
MY115155A (en) 1993-09-09 2003-04-30 Upjohn Co Substituted oxazine and thiazine oxazolidinone antimicrobials.
JPH11512429A (ja) 1995-09-15 1999-10-26 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー アミノアリールオキサゾリジノン ｎ−オキシド
CA2619901A1 (en) 1996-05-31 1997-12-04 Allelix Neuroscience Inc. Pharmaceutical for treatment of neurological and neuropsychiatric disorders
US6083986A (en) 1996-07-26 2000-07-04 Icagen, Inc. Potassium channel inhibitors
US6057357A (en) 1997-04-30 2000-05-02 Warner-Lambert Company Peripherally selective kappa opioid agonists
WO1998056757A1 (fr) 1997-06-11 1998-12-17 Sankyo Company, Limited Derives de benzylamine
US20030220234A1 (en) 1998-11-02 2003-11-27 Selvaraj Naicker Deuterated cyclosporine analogs and their use as immunodulating agents
US6197798B1 (en) 1998-07-21 2001-03-06 Novartis Ag Amino-benzocycloalkane derivatives
GB2357639B (en) 1998-09-24 2003-01-08 Bep Marine Ltd Modular instrument panel system
ES2235521T3 (es) 1998-10-07 2005-07-01 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. N-aralquilaminotetralina como ligando para el neuropeptido y el receptor y5.
AU6314900A (en) 1999-07-26 2001-02-13 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Biarylurea derivatives
HUP0202143A3 (en) 1999-07-28 2003-12-29 Ortho Mcneil Pharm Inc Amine and amide derivatives as ligands for the neuropeptide y y5 receptor pharmaceutical compositions containing them and their use
GB9918037D0 (en) 1999-07-30 1999-09-29 Biochemie Gmbh Organic compounds
US6737398B1 (en) 1999-09-30 2004-05-18 National Jewish Medical And Research Center Modulation of γδ T cells to regulate airway hyperresponsiveness
US6426364B1 (en) 1999-11-01 2002-07-30 Nps Allelix Corp. Diaryl-enynes
EP1240147A1 (en) 1999-12-21 2002-09-18 Icagen, Inc. Potassium channel inhibitors
JP4850332B2 (ja) 2000-10-18 2012-01-11 東京エレクトロン株式会社 デュアルダマシン構造のエッチング方法
EP1379523B1 (en) 2001-03-27 2005-07-27 Actelion Pharmaceuticals Ltd. 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines derivatives as urotensin ii receptor antagonists
AU2756602A (en) 2001-04-25 2002-10-31 Pfizer Products Inc. Methods and kits for treating depression or preventing deterioration of cognitive function
US6831193B2 (en) 2001-05-18 2004-12-14 Abbott Laboratories Trisubstituted-N-[(1S)-1,2,3,4-Tetrahydro-1-naphthalenyl]benzamides which inhibit P2X3 and P2X2/3 containing receptors
DE60206454T2 (de) 2001-08-16 2006-06-29 Pfizer Products Inc., Groton Difluormethylen aromatische Ether und ihre Verwendung als Inhibitoren des Glycin-Typ-1-Transporters
DE10149370A1 (de) 2001-10-06 2003-04-10 Merck Patent Gmbh Pyrazolderivate
CA2467870A1 (en) 2001-11-21 2003-06-05 Pharmacia & Upjohn Company Substituted aryl 1,4-pyrazine derivatives
CN100457738C (zh) 2001-12-20 2009-02-04 H·隆德贝克有限公司 芳氧基苯基和芳硫基苯基衍生物
GB0130696D0 (en) 2001-12-21 2002-02-06 Smithkline Beecham Plc Chemical Compounds
US7838518B2 (en) 2002-02-12 2010-11-23 N.V. Organon 1-arylsulfonyl-3-substituted indole and indoline derivatives useful in the treatment of central nervous system disorders
DE10210779A1 (de) 2002-03-12 2003-10-09 Merck Patent Gmbh Cyclische Amide
DE10217006A1 (de) 2002-04-16 2003-11-06 Merck Patent Gmbh Substituierte Indole
FR2838739B1 (fr) 2002-04-19 2004-05-28 Sanofi Synthelabo Derives de n-[phenyl(piperidin-2-yl)methyl)benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique
AU2003241453A1 (en) 2002-05-17 2003-12-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Aminotetralin-derived urea modulators of vanilloid vr1 receptor
ATE451369T1 (de) 2002-07-15 2009-12-15 Merck & Co Inc Piperidinopyrimidindipeptidylpeptidaseinhibitor n zur behandlung von diabetes
FR2842804B1 (fr) 2002-07-29 2004-09-03 Sanofi Synthelabo Derives de n-[phenyl(piperidin-2-yl)methyl]benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2842805A1 (fr) 2002-07-29 2004-01-30 Sanofi Synthelabo Derives de n-[phenyl(piperidin-2-yl)methyl]benzamide,leur preparation et leur application et therapeutique
US20040152741A1 (en) 2002-09-09 2004-08-05 Nps Allelix Corporation Arylglycine derivatives and their use as glycine transport inhibitors
US7084154B2 (en) 2003-02-11 2006-08-01 Pharmacopeia Drug Disclovery, Inc. 2-(aminomethyl) arylamide analgesics
RU2330842C2 (ru) 2003-02-17 2008-08-10 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Производные пиперидинбензолсульфамида
ES2294475T3 (es) 2003-03-07 2008-04-01 Eli Lilly And Company Derivados de nicotinamida g-sustituidos como antagonistas de receptores de opioides.
DE10315570A1 (de) 2003-04-05 2004-10-14 Merck Patent Gmbh Triazolderivate
KR20060004967A (ko) 2003-04-30 2006-01-16 하. 룬트벡 아크티에 셀스카브 방향족 옥시페닐 및 방향족 설파닐페닐 유도체
JP2004359633A (ja) 2003-06-06 2004-12-24 Bayer Cropscience Ag イソインドリノン誘導体の殺虫剤としての利用
GB0314476D0 (en) 2003-06-20 2003-07-23 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0314479D0 (en) 2003-06-20 2003-07-23 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0314478D0 (en) 2003-06-20 2003-07-23 Glaxo Group Ltd Compounds
JP2006528186A (ja) 2003-07-23 2006-12-14 ワイス ５−ヒドロキシトリプタミン−６リガンドとしてのスルホニルジヒドロベンゾイミダゾロン化合物
EA009986B1 (ru) 2003-08-11 2008-04-28 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Пиперазин с or-замещенной фенильной группой и его применение в качестве ингибиторов glyt1
NZ545613A (en) 2003-09-09 2009-11-27 Hoffmann La Roche 1-benzoyl-piperazine derivatives as glycine uptake inhibitors for the treatment of psychoses
NZ545454A (en) 2003-09-09 2009-11-27 Hoffmann La Roche 1-(2-amino-benzoyl)-piperazine derivatives as glycine uptake inhibitors for the treatment of psychoses
FR2861074B1 (fr) 2003-10-17 2006-04-07 Sanofi Synthelabo Derives de n-[phenyl(piperidin-2-yl)methyl]benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2861071B1 (fr) 2003-10-17 2006-01-06 Sanofi Synthelabo Derives de n-[phenyl(alkylpiperidin-2-yl) methyl]benzamide, leur prepartation et leur application en therapeutique
FR2861073B1 (fr) 2003-10-17 2006-01-06 Sanofi Synthelabo Derives de n-[heteroaryl(piperidin-2-yl)methyl]benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2861076B1 (fr) 2003-10-17 2006-01-06 Sanofi Synthelabo Derives de n-heterocyclymethylbenzamide, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2861070B1 (fr) 2003-10-17 2006-01-06 Sanofi Synthelabo Derives de n-[phenyl(pyrrolidin-2-yl)methyl]benzamide et n-[(azepan-2-yl)phenylmethyl]benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique
CA2543308C (en) 2003-10-23 2012-03-06 F. Hoffman-La Roche Ag Triaza-spiropiperidine derivatives for use as glyt-1 inhibitors in the treatment of neurological and neuropsychiatric disorders
EP1684759A4 (en) 2003-11-12 2009-06-10 Merck & Co Inc INHIBITORS OF 4-PHENYL PIPERIDINE SULFONYL GLYCIN CARRIER
GB0326840D0 (en) 2003-11-18 2003-12-24 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0329362D0 (en) 2003-12-18 2004-01-21 Glaxo Group Ltd Compounds
WO2005058885A2 (en) 2003-12-18 2005-06-30 Glaxo Group Limited Piperidine derivatives and their use as glycine transporter inhibitors
WO2005058317A1 (en) 2003-12-18 2005-06-30 Glaxo Group Limited Glycine transporter-1 inhibirors
DE602004009344T2 (de) 2004-04-19 2008-07-10 Symed Labs Ltd., Hyderabad Neues verfahren zur herstellung von linezolid und verwandten verbindungen
DE102004030099A1 (de) 2004-06-22 2006-01-12 Grünenthal GmbH Gesättigte und ungesättigte 3-Pyridyl-benzocycloalkylmethyl-amine als Serotonin- und/oder Noradrenalin-Reuptake-Hemmer und/oder µ-Opioidrezeptor-Modulatoren
EP1768967B1 (en) 2004-07-20 2009-04-22 Symed Labs Limited Novel intermediates for linezolid and related compounds
US20070214087A1 (en) 2004-08-31 2007-09-13 Matsushita Electric Industrial Co., Ltd Content purchase processing terminal, method thereof and program
US20060074105A1 (en) 2004-09-20 2006-04-06 Serenex, Inc. Substituted quinoline and quinazoline inhibitors of quinone reductase 2
JP2008514702A (ja) 2004-09-29 2008-05-08 エーエムアール テクノロジー インコーポレイテッド 新規シクロスポリン類似体およびそれらの薬学的使用
KR101300046B1 (ko) 2004-10-14 2013-08-30 애보트 게엠베하 운트 콤파니 카게 도파민 ｄ3 수용체 조절에 반응하는 질환 치료용으로 적합한 6-아미노(아자)인단 화합물
NZ555476A (en) 2004-12-15 2009-09-25 Hoffmann La Roche Bi- and tricyclic substituted phenyl methanones as glycine transporter I (GLYT-1) inhibitors for the treatment of alzheimerÆs disease
DE102005000666B3 (de) 2005-01-04 2006-10-05 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Sulfonylpyrrolidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
CA2596636C (en) 2005-02-07 2016-04-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Heterocyclyl substituted phenyl methanones as inhibitors of the glycine transporter 1
EP1863804A1 (en) 2005-04-01 2007-12-12 Methylgene, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
WO2006121767A2 (en) 2005-05-06 2006-11-16 Apath, Llc 4-aminoquinoline compounds for treating virus-related conditions
TW200716636A (en) 2005-05-31 2007-05-01 Speedel Experimenta Ag Heterocyclic spiro-compounds
GEP20125566B (en) * 2005-07-15 2012-07-10 Amr Technology Inc Aryl-and heteroaryl-substituded tetrahydro-benzazepines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine and serotonin
US7514068B2 (en) 2005-09-14 2009-04-07 Concert Pharmaceuticals Inc. Biphenyl-pyrazolecarboxamide compounds
BRPI0619633A2 (pt) 2005-12-01 2011-10-04 Elan Pharm Inc 5-(arilsulfonil)-pirazolopiperidinas
US7592461B2 (en) 2005-12-21 2009-09-22 Bristol-Myers Squibb Company Indane modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
US20090170828A1 (en) 2006-06-12 2009-07-02 Elise Isabel Azetidine Derivatives as Inhibitors of Stearoyl-Coenzyme a Delta-9 Desaturase
GB0619176D0 (en) * 2006-09-29 2006-11-08 Lectus Therapeutics Ltd Ion channel modulators & uses thereof
WO2008038841A1 (fr) 2006-09-30 2008-04-03 Japan Tobacco Inc. Dérivé de thiadiazolone et utilisation de celui-ci
US8796267B2 (en) 2006-10-23 2014-08-05 Concert Pharmaceuticals, Inc. Oxazolidinone derivatives and methods of use
CA2676944C (en) 2007-02-15 2016-01-19 F. Hoffmann-La Roche Ag 2-aminooxazolines as taar1 ligands
BRPI0810362A2 (pt) 2007-04-19 2014-10-29 Concert Pharmaceuticals Inc Compostos de morfolinila deuterados
US7531685B2 (en) 2007-06-01 2009-05-12 Protia, Llc Deuterium-enriched oxybutynin
EP2150538B1 (en) 2007-06-06 2012-03-28 DSM Sinochem Pharmaceuticals Netherlands B.V. Novel 5-substituted hydantoins
CN101784533B (zh) 2007-08-22 2013-08-21 艾博特股份有限两合公司 4-苄基氨基喹啉、含有它们的药物组合物和它们在治疗中的用途
US20090131485A1 (en) 2007-09-10 2009-05-21 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated pirfenidone
US20090118238A1 (en) 2007-09-17 2009-05-07 Protia, Llc Deuterium-enriched alendronate
US20090082471A1 (en) 2007-09-26 2009-03-26 Protia, Llc Deuterium-enriched fingolimod
US20090088416A1 (en) 2007-09-26 2009-04-02 Protia, Llc Deuterium-enriched lapaquistat
EP2209774A1 (en) 2007-10-02 2010-07-28 Concert Pharmaceuticals Inc. Pyrimidinedione derivatives
EP2212298B1 (en) 2007-10-18 2013-03-27 Concert Pharmaceuticals Inc. Deuterated etravirine
US20090105338A1 (en) 2007-10-18 2009-04-23 Protia, Llc Deuterium-enriched gabexate mesylate
CA2703591C (en) 2007-10-26 2013-05-07 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated darunavir
EP2271625B1 (en) 2008-04-01 2012-09-12 Abbott GmbH & Co. KG Tetrahydroisoquinolines, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
WO2010020548A1 (en) 2008-08-20 2010-02-25 F. Hoffmann-La Roche Ag Glyt1 receptor antagonists
BRPI0918502A2 (pt) 2008-09-02 2015-12-01 Sanofi Aventis aminoindanos substituídos e análogos dos mesmos, e o uso farmacêutico dos mesmos
TW201038569A (en) 2009-02-16 2010-11-01 Abbott Gmbh & Co Kg Heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
AR075442A1 (es) 2009-02-16 2011-03-30 Abbott Gmbh & Co Kg Derivados de aminotetralina, composiciones farmaceuticas que las contienen y sus usos en terapia
EP2246331A1 (en) * 2009-04-24 2010-11-03 Westfälische Wilhelms-Universität Münster NR2B-selective NMDA-receptor antagonists
WO2010138901A1 (en) 2009-05-29 2010-12-02 Biogen Idec Ma Inc Carboxylic acid-containing compounds, derivatives thereof, and related methods of use
US9051280B2 (en) 2010-08-13 2015-06-09 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Tetraline and indane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US8883839B2 (en) 2010-08-13 2014-11-11 Abbott Laboratories Tetraline and indane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9045459B2 (en) 2010-08-13 2015-06-02 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Phenalkylamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US8877794B2 (en) 2010-08-13 2014-11-04 Abbott Laboratories Phenalkylamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US8846743B2 (en) 2010-08-13 2014-09-30 Abbott Laboratories Aminoindane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9309200B2 (en) 2011-05-12 2016-04-12 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Benzazepine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
CN103889968A (zh) 2011-08-05 2014-06-25 艾伯维德国有限责任两合公司 氨基苯并二氢吡喃、氨基苯并二氢噻喃及氨基-1,2,3,4-四氢喹啉衍生物，包含这些化合物的药用组合物，及其在治疗中的用途
CA2853254A1 (en) 2011-11-18 2013-05-23 Abbvie Inc. N-substituted aminobenzocycloheptene, aminotetraline, aminoindane and phenalkylamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9365512B2 (en) 2012-02-13 2016-06-14 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Isoindoline derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9656955B2 (en) 2013-03-15 2017-05-23 Abbvie Inc. Pyrrolidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9650334B2 (en) 2013-03-15 2017-05-16 Abbvie Inc. Pyrrolidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
EP3057958B1 (en) 2013-10-17 2019-05-01 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Aminotetraline and aminoindane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
JP2016537323A (ja) 2013-10-17 2016-12-01 アッヴィ・ドイチュラント・ゲー・エム・ベー・ハー・ウント・コー・カー・ゲー アミノクロマン誘導体、アミノチオクロマン誘導体およびアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン誘導体、これらを含有する医薬組成物、および治療におけるこれらの使用

Also Published As

Publication number Publication date
EP2707358A1 (en) 2014-03-19
CA2834712A1 (en) 2012-11-15
JP2014513145A (ja) 2014-05-29
US9309200B2 (en) 2016-04-12
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