JP2006528186A - ５−ヒドロキシトリプタミン−６リガンドとしてのスルホニルジヒドロベンゾイミダゾロン化合物 - Google Patents

５−ヒドロキシトリプタミン−６リガンドとしてのスルホニルジヒドロベンゾイミダゾロン化合物 Download PDF

Info

Publication number
JP2006528186A
JP2006528186A JP2006521177A JP2006521177A JP2006528186A JP 2006528186 A JP2006528186 A JP 2006528186A JP 2006521177 A JP2006521177 A JP 2006521177A JP 2006521177 A JP2006521177 A JP 2006521177A JP 2006528186 A JP2006528186 A JP 2006528186A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
dihydro
sulfonyl
benzimidazol
optionally substituted
piperidin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2006521177A
Other languages
English (en)
Inventor
デレク・セシル・コール
ロナルド・チャールズ・バーノタス
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Wyeth LLC
Original Assignee
Wyeth LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wyeth LLC filed Critical Wyeth LLC
Publication of JP2006528186A publication Critical patent/JP2006528186A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/26—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

本発明は、式（Ｉ）で示される化合物、および５−ＨＴ６受容体に関連するかまたは該受容体の影響を受ける中枢神経系障害の治療的処置におけるその使用を提供する。

Description

発明の詳細な説明
セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）（５−ＨＴ）受容体はヒトおよび動物の多くの生理機能および行動機能において重要な役割を果たす。これらの機能には体全体に分布した種々の５−ＨＴ受容体が介在している。現在、約１５種類のヒト５−ＨＴ受容体サブタイプがクローン化されており、その多くはヒトにおいて明確に定義された役割を有する。ごく最近に同定された５−ＨＴ受容体サブタイプの１つに５−ＨＴ６受容体があり、それは１９９３年に初めてラット組織からクローン化され（Monsma, F. J.; Shen, Y.; Ward, R. P.; Hamblin, M. W. Molecular Pharmacology 1993, 43, 320-327）、その後、ヒト組織からクローン化された（Kohen, R.; Metcalf, M. A.; Khan, N.; Druck, T.; Huebner, K.; Sibley, D. R. Journal of Neurochemistry 1996, 66, 47-56）。該受容体はアデニル酸シクラーゼとポジティブに結合するＧタンパク質結合受容体（ＧＰＣＲ）である（Ruat, M.; Traiffort, E.; Arrang, J-M.; Tardivel-Lacombe, L.; Diaz, L.; Leurs, R.; Schwartz, J-C. Biochemical Biophysical Research Communications 1993, 193, 268-276）。該受容体はラットとヒトのどちらにおいてもほとんど中枢神経系（ＣＮＳ）領域のみで見られる。ｍＲＮＡを使用するラット脳における５−ＨＴ６受容体のインサイツハイブリダイゼーション研究は、線条体、側坐核、嗅結節および海馬体を含む５−ＨＴプロジェクションの領域に主として局在することを示している（Ward, R. P.; Hamblin, M. W.; Lachowicz, J. E.; Hoffman, B. J.; Sibley, D. R.; Dorsa, D. M. Neuroscience 1995, 64, 1105-1111）。
利用可能な科学的研究からの直接的な効果および指摘に基づいて、ヒトの５−ＨＴ６リガンドについて多くの潜在的な治療的使用がある。これらの研究としては、該受容体の局在性、既知のインビボ活性を有するリガンドのアフィニティー、およびこれまでに行われた種々の動物試験が挙げられる。
５−ＨＴ６受容体機能のモジュレーターの１つの潜在的な治療的使用は、アルツハイマー病のようなヒト疾患における認知および記憶の向上にある。尾状核／被殻、海馬、側坐核および皮質を包含する前脳の重要な構造において受容体が高レベルで見られるということは、これらの領域が記憶において極めて重要な役割を果たすことが知られているので記憶および認知における該受容体の役割を示唆している（Gerard, C.; Martres, M.-P.; Lefevre, K.; Miquel, M.C.; Verge, D.; Lanfumey, R.; Doucet, E.; Hamon, M.; El Mestikawy, S. Brain Research, 1997, 746, 207-219）。既知の５−ＨＴ６受容体リガンドがコリン作動性伝達を増強する能力もまた潜在的な認知使用を支持している（Bentley, J. C.; Boursson, A.; Boess, F. G.; Kone, F. C.; Marsden, C. A.; Petit, N.; Sleight, A. J. British Journal of Pharmacology, 1999, 126(7), 1537-1542）。研究により、既知の５−ＨＴ６選択的アンタゴニストはノルアドレナリン、ドーパミンまたは５−ＨＴのレベルを上昇させることなく前頭皮質におけるグルタミン酸塩およびアスパラギン酸塩レベルを有意に増加させることがわかった。記憶および認知に関与することが知られている神経化学物質のこの選択的上昇は認識における５−ＨＴ６リガンドの役割を強く示唆している（Dawson, L. A.; Nguyen, H. Q.; Li, P. British Journal of Pharmacology, 2000, 130(1), 23-26）。既知の選択的５−ＨＴ６アンタゴニストを用いる記憶および学習の動物試験によって、前向きな兆しが見出された（Rogers, D. C.; Hatcher, P. D.; Hagan, J. J. Society of Neuroscience, Abstracts 2000, 26, 680 and Foley, A. G. et al, Neuropsychopharmacology, 2004, 29(1), 93-100）。
５−ＨＴ６リガンドについての関連する潜在的な治療的使用は子供と大人のどちらにもおける注意欠陥障害（ＡＤＤ、注意欠陥多動性障害またはＡＤＨＤとしても知られている）の治療である。５−ＨＴ６アンタゴニストは黒質線条体ドーパミン経路の活性を増強するように思われるので、そして、ＡＤＨＤは尾状核の異常と関連付けられているので（Ernst, M; Zametkin, A. J.; Matochik, J. H.; Jons, P. A.; Cohen, R. M. Journal of Neuroscience 1998, 18(15), 5901-5907）、５−ＨＴ６アンタゴニストは注意欠陥障害を軽減しうる。
既知の治療的有用性を有するかまたは既知の薬物との強い構造的類似性を有する種々のＣＮＳリガンドのアフィニティーを試験する初期の研究は、統合失調症およびうつ病の治療における５−ＨＴ６リガンドの役割を示唆している。例えば、クロザピン（有効な臨床抗精神病薬）は５−ＨＴ６受容体サブタイプに対して高いアフィニティーを有する。また、いくつかの臨床抗鬱薬も同様に該受容体に対して高いアフィニティーを有しており、この部位においてアンタゴニストとして作用する（Branchek, T. A.; Blackburn, T. P. Annual Reviews in Pharmacology and Toxicology 2000, 40, 319-334）。
さらに、最近のラットにおけるインビボ実験は５−ＨＴ６モジュレーターが癲癇を含む運動障害の治療に有用でありうることを示している（Stean, T.; Routledge, C.; Upton, N. British Journal of Pharmacology 1999, 127 Proc. Supplement 131P and Routledge, C.; Bromidge, S. M.; Moss, S. F.; Price, G. W.; Hirst, W.; Newman, H.; Riley, G.; Gager, T.; Stean, T.; Upton, N.; Clarke, S. E.; Brown, A. M. British Journal of Pharmacology 2000, 130(7), 1606-1612）。
総合すれば、上記の研究は、５−ＨＴ６受容体モジュレーターである化合物、すなわち、リガンドが、アルツハイマー病および注意欠陥障害のような記憶、認知および学習の欠損と関連する疾患の治療；統合失調症のような人格障害の治療；行動障害、例えば、不安、うつ病および強迫障害の治療；パーキンソン病および癲癇のような動作または運動障害の治療；脳卒中および頭部外傷のような神経変性と関連する疾患の治療；またはニコチン、アルコールおよび他の濫用物質に対する嗜癖を含む薬物嗜癖からの離脱を含む治療指標に有用でありうることを強く示唆する。
したがって、本発明の一の目的は、５−ＨＴ６受容体に関連するかまたは該受容体の影響を受ける種々の中枢神経系障害の治療において治療剤として有用な化合物を提供することである。
本発明のもう１つの目的は、５−ＨＴ６受容体に関連するかまたは該受容体の影響を受ける中枢神経系障害の治療に有用な治療方法および医薬組成物を提供することである。
本発明の一の特徴は、提供される化合物がまた５−ＨＴ６受容体をさらに研究し解明するためにも使用されうることである。
（発明の概要）
本発明は、式Ｉ：
Figure 2006528186
 （Ｉ）
［式中、
Ｑは、−(ＣＲ2Ｒ3)n−ＮＲ4Ｒ5、
Figure 2006528186
 であり；
Ｒは、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、ナフチルもしくはヘテロアリール基、または橋頭にＮ原子を有しており、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１、２または３個の付加的ヘテロ原子を含有していてもよい、置換されていてもよい８〜１３員二環式もしくは三環式環系であり；
Ｒ1は、ハロゲン、ＣＮ、ＯＣＯ2Ｒ9、ＣＯ2Ｒ10、ＣＯＮＲ11Ｒ12、ＳＯxＲ13、ＮＲ14Ｒ15、ＯＲ16、ＣＯＲ17またはＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり、それぞれ置換されていてもよく；
ｍは０、または１、２もしくは３の整数であり；
Ｒ2およびＲ3は、各々独立して、Ｈまたは置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基であり；
ｎは、２、３、４または５の整数であり；
ｐは、０、または１もしくは２の整数であり；
Ｒ4およびＲ5は、各々独立して、Ｈ、またはＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であり、それぞれ置換されていてもよいか、または、Ｒ4およびＲ5は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、ＮＲ7またはＳＯxから選択される付加的ヘテロ原子を含有していてもよい、置換されていてもよい５〜８員環を形成してもよく；
Ｒ6およびＲ7は、各々独立して、Ｈ、またはＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルもしくはシクロヘテロアルキル基であり、それぞれ置換されていてもよく；
Ｒ9、Ｒ10、Ｒ13、Ｒ16およびＲ17は、各々独立して、ＨまたはＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であり、それぞれ置換されていてもよく；
Ｒ11およびＲ12は、各々独立して、Ｈ、または置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基であるか、または、Ｒ11およびＲ12は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、ＮＲ8またはＳＯxから選択されるもう１つのヘテロ原子を含有していてもよい５〜７員環を形成してもよく；
Ｒ14およびＲ15は、各々独立して、Ｈまたは置換されていてもよいＣ1−Ｃ4アルキル基であるか、または、Ｒ14およびＲ15は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、ＮＲ8またはＳＯxから選択されるもう１つのヘテロ原子を含有していてもよい５〜７員環を形成してもよく；
Ｒ8は、ＨまたはＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であり、それぞれ置換されていてもよく；
ｘは０、または１もしくは２の整数であり；
----は、単結合または二重結合を表す］
で示される化合物またはその立体異性体またはその医薬上許容される塩を提供する。
本発明は、また、中枢神経系障害の治療に有用な方法および組成物を提供する。
（発明の詳細な説明）
５−ヒドロキシトリプタミン−６（５−ＨＴ６）受容体は分子クローニングによって同定することができる最新の受容体の１つである。脳におけるその興味深い分布に加えて、精神医学において使用される幅広い治療化合物を結合するその能力は、該受容体と相互作用しうるかまたは該受容体に影響を及ぼしうる新規化合物への大きな関心を刺激した。精神医学、認知障害、運動機能および調節、記憶、気分および同種のものにおける５−ＨＴ６受容体の果たしうる役割を理解するためにかなりの努力が行われている。そのために、５−ＨＴ６受容体の研究における補助として、かつ、中枢神経系障害の治療における潜在的な治療薬として、５−ＨＴ６受容体に対して結合アフィニティーを示す化合物が切望されている。例えば、C. Reavill and D. C. Rogers、Current Opinion in Investigational Drugs、2001、2(1):104-109、Pharma Press Ltd.を参照。
意外にも、この度、式Ｉで示されるスルホニルジヒドロベンゾイミダゾロン化合物が有意なサブタイプ選択性に加えて５−ＨＴ６アフィニティーを示すことが見出された。有利には、この式Ｉで示される化合物は５−ＨＴ６受容体に関連するかまたは該受容体の影響を受ける中枢神経系（ＣＮＳ）障害を治療するための有効な治療薬である。したがって、本発明は、式Ｉ：
Figure 2006528186
 （Ｉ）
［式中、
Ｑは、−(ＣＲ2Ｒ3)n−ＮＲ4Ｒ5、
Figure 2006528186
 であり；
Ｒは、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、ナフチルもしくはヘテロアリール基、または橋頭にＮ原子を有しており、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１、２または３個の付加的ヘテロ原子を含有していてもよい、置換されていてもよい８〜１３員二環式もしくは三環式環系であり；
Ｒ1は、ハロゲン、ＣＮ、ＯＣＯ2Ｒ9、ＣＯ2Ｒ10、ＣＯＮＲ11Ｒ12、ＳＯxＲ13、ＮＲ14Ｒ15、ＯＲ16、ＣＯＲ17またはＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり、それぞれ置換されていてもよく；
ｍは０、または１、２もしくは３の整数であり；
Ｒ2およびＲ3は、各々独立して、Ｈまたは置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基であり；
ｎは、２、３、４または５の整数であり；
ｐは、０、または１もしくは２の整数であり；
Ｒ4およびＲ5は、各々独立して、Ｈ、またはＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であり、それぞれ置換されていてもよいか、または、Ｒ4およびＲ5は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、ＮＲ7またはＳＯxから選択される付加的ヘテロ原子を含有していてもよい、置換されていてもよい５〜８員環を形成してもよく；
Ｒ6およびＲ7は、各々独立して、Ｈ、またはＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルもしくはシクロヘテロアルキル基であり、それぞれ置換されていてもよく；
Ｒ9、Ｒ10、Ｒ13、Ｒ16およびＲ17は、各々独立して、ＨまたはＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であり、それぞれ置換されていてもよく；
Ｒ11およびＲ12は、各々独立して、Ｈ、または置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基であるか、または、Ｒ11およびＲ12は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、ＮＲ8またはＳＯxから選択されるもう１つのヘテロ原子を含有していてもよい５〜７員環を形成してもよく；
Ｒ14およびＲ15は、各々独立して、Ｈまたは置換されていてもよいＣ1−Ｃ4アルキル基であるか、または、Ｒ14およびＲ15は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、ＮＲ8またはＳＯxから選択されるもう１つのヘテロ原子を含有していてもよい５〜７員環を形成してもよく；
Ｒ8は、Ｈ、またはＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であり、それぞれ置換されていてもよく；
ｘは０、または１もしくは２の整数であり；
----は、単結合または二重結合を表す］
で示されるスルホニルジヒドロベンゾイミダゾロン化合物またはその立体異性体またはその医薬上許容される塩を提供する。
本明細書および特許請求の範囲において使用する場合、ハロゲンなる用語は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、シクロヘテロアルキルなる用語は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される同一であっても異なっていてもよい１または２個のヘテロ原子を含有し、１つの二重結合を含有していてもよい、５〜７員シクロアルキル環系を示す。本明細書で示される用語に含まれるシクロヘテロアルキル環系の例は、ＸがＮＲ'、ＯまたはＳであり；Ｒ'がＨまたは以下に記載する任意の置換基である以下の環である：
Figure 2006528186
同様に、本明細書および特許請求の範囲において使用する場合、ヘテロアリールなる用語は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される同一であっても異なっていてもよい１、２または３個のヘテロ原子を含有する５〜１０員芳香族環系を示す。かかるヘテロアリール環系としては、ピロリル、アゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソオキサゾリル、または同種のものが挙げられる。アリールなる用語は、フェニル、ナフチル、アントラセニル、または同種のもののような芳香族炭素環式環系を示す。本明細書において使用するハロアルキルなる用語は、同一であっても異なっていてもよい１個〜２ｎ＋１個のハロゲン原子を有するＣnＨ2n+1基を示し、本明細書で使用するハロアルコキシなる用語は、同一であっても異なっていてもよい１個〜２ｎ＋１個のハロゲン原子を有するＯＣnＨ2n+1基を示す。
橋頭にＮ原子を有し、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１、２または３個の付加的ヘテロ原子を含有していてもよい８〜１３員二環式または三環式環系の例は、ＷがＮＲ'、ＯまたはＳであり；Ｒ'がＨまたは以下に記載する任意の置換基である以下の環である：
Figure 2006528186
本明細書および特許請求の範囲において、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリールなる用語が置換されていてもよいと示されている場合、存在してもよい置換基は、医薬化合物の開発またはかかる化合物の変更に慣例的に用いられてそれらの構造／活性、持続性、吸収、安定性または他の有益な特性に影響を及ぼす１個またはそれ以上の置換基であってよい。かかる置換基の具体的な例としては、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、チオシアナト、シアナト、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ホルミル、アルコキシカルボニル、カルボキシル、アルカノイル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、カルバモイル、アルキルアミノカルボニル、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ヘテロアリール、インドリル、ヘテロサイクリルまたはシクロアルキル基が挙げられ、好ましくは、ハロゲン原子または低級アルキルまたは低級アルコキシが挙げられる。典型的には、０〜３個の置換基が存在してもよい。上記の置換基のいずれかがアルキル置換基を表すかまたは含む場合、これは、直鎖であっても分枝鎖であってもよく、また、炭素原子を１２個まで、好ましくは６個まで、より好ましくは４個まで含有していてよい。本明細書で使用する場合、ヘテロサイクリルなる用語は、シクロヘテロアルキルおよびヘテロアリールのどちらにも及ぶ。
医薬上許容される塩は、式Ｉで示される化合物、およびリン酸、硫酸、塩化水素酸、臭化水素酸、クエン酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、乳酸、硝酸、スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、または同種のもののような医薬上許容される酸によって形成されるいずれかの酸付加塩であってよい。
本発明の化合物は、一般に、本発明の化合物の機能的誘導体であり、インビボで発明的な活性部分に容易に転換される、エステル、カルバマートまたは他の慣用的なプロドラッグ形態を含む。相応して、本発明の方法は、式Ｉで示される化合物、または具体的に記載していないが投与後にインビボにて式Ｉで示される化合物へと変わる化合物での上記した種々の症状の治療を含む。これらの化合物を生体系に導入した後に生産される活性種であると定義された本発明の化合物の代謝物もまた包含される。
本発明の化合物は、１またはそれ以上の立体異性体として存在しうる。種々の立体異性体としては、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体および幾何異性体が挙げられる。一の立体異性体が他の立体異性体と比べて豊富化されると、または他の立体異性体から分離されると、その一の立体異性体がより活性であるか、または有益な効果を示しうることは当業者に明らかであろう。また、当業者は、立体異性体をどのようにして分離するか、豊富化するか、または選択的に調製するかを知っている。したがって、本発明は、式Ｉで示される化合物、その立体異性体およびその医薬上許容される塩を含む。本発明の化合物は、立体異性体の混合物、個々の立体異性体、または光学活性もしくは鏡像異性的に純粋な形態として存在してもよい。
式Ｉで示される化合物が２以上の互変異性体で、例えば、エノールまたはケトとして存在することができる場合、全て互変異性体が本明細書に含まれる。
本発明の好ましい化合物は、Ｒが置換されていてもよいナフチルもしくはヘテロアリール基、または橋頭にＮ原子を有し、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１、２または３個の付加的ヘテロ原子を含有していてもよい、置換されていてもよい８〜１３員二環式もしくは三環式環系である式Ｉで示されるこれらの化合物である。本発明の好ましい化合物のもう１つの群は、Ｑが−(ＣＲ2Ｒ3)n−ＮＲ4Ｒ5または
Figure 2006528186
 である式Ｉで示されるこれらの化合物である。
本発明のより好ましい化合物は、Ｒが置換されていてもよいナフチル、チエニル、ベンゾチエニルまたはイミダゾ−[２,１−ｂ][１,３]チアゾリル基である式Ｉで示されるこれらの化合物である。式Ｉで示されるより好ましい化合物のもう１つの群は、Ｑが−ＣＨ2ＣＨ2−ＮＲ4Ｒ5または
Figure 2006528186
 であるこれらの化合物である。
ある実施態様において、Ｑは、−ＣＨ2ＣＨ2ＮＭｅ2、−ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、ピペリジン−４−イルまたは１,２,３,６−テトラ−ヒドロピリジン−４−イルである。
ある実施態様において、Ｒは、５−クロロチエン−２−イル、６−クロロイミダゾ[２,１−ｂ][１,３]チアゾール−５−イル、２−ナフチル、５−クロロ−３−メチル−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イル、２−クロロイミダゾ[２,１−ｂ]ピリジン−３−イル、２,６−ジクロロイミダゾ[２,１−ｂ][１,３]チアゾール−５−イル、５−ブロモチエン−２−イル、２,５−ジクロロチエン−３−イル、１−ナフチル、５−クロロチエン−２−イル、５−ブロモチエン−２−イル、４,５−ジクロロチエン−２−イル、４,５−ジブロモチエン−２−イル、３−ブロモ−５−クロロチエン−２−イル、４−ブロモ−５−クロロチエン−２−イル、４−ブロモ−２,５−クロロチエン−３−イル、５−クロロ−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル、１,２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、５−クロロ−１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、３,５−ジメチルイソオキサゾール−４−イルおよび２,１,３−ベンゾチアジアゾール−４−イルから選択される。
本発明の好ましい化合物には、以下のものがある：
１−[(５−クロロチエン−２−イル)スルホニル]−３−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−[(６−クロロイミダゾ[２,１−ｂ][１,３]チアゾール−５−イル)スルホニル]−３−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−３−(２−ナフチルスルホニル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−３−[５−クロロ−３−メチル−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−[(２−クロロイミダゾ[２,１−ｂ]ピリジン−３−イル)スルホニル]−３−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−[(２,６−ジクロロイミダゾ[２,１−ｂ][１,３]チアゾール−５−イル)スルホニル]−３−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−[(５−ブロモチエン−２−イル)スルホニル]−３−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−[(２,５−ジクロロチエン−３−イル)スルホニル]−３−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−３−(１−ナフチルスルホニル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−(２−アミノエチル)−３−[(５−クロロチエン−２−イル)スルホニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−(２−アミノエチル)−３−[(６−クロロイミダゾ[２,１−ｂ][１,３]チアゾール−５−イル)スルホニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−(２−アミノエチル)−３−(２−ナフチルスルホニル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−(２−アミノエチル)−３−[(５−ブロモチエン−２−イル)スルホニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−(２−ナフチルスルホニル)−３−ピペリジン−４−イル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−[(５−クロロチエン−２−イル)スルホニル]−３−ピペリジン−４−イル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−[(５−ブロモチエン−２−イル)スルホニル]−３−ピペリジン−４−イル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−[(４,５−ジクロロチエン−２−イル)スルホニル]−３−ピペリジン−４−イル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−[(２,５−ジクロロチエン−３−イル)スルホニル]−３−ピペリジン−４−イル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−[(４,５−ジブロモチエン−２−イル)スルホニル]−３−ピペリジン−４−イル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−[(３−ブロモ−５−クロロチエン−２−イル)スルホニル]−３−ピペリジン−４−イル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−[(４−ブロモ−５−クロロチエン−２−イル)スルホニル]−３−ピペリジン−４−イル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−[(４−ブロモ−２,５−ジクロロチエン−３−イル)スルホニル]−３−ピペリジン−４−イル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−[(５−クロロ−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル)スルホニル]−３−ピペリジン−４−イル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−[(６−クロロイミダゾ[２,１−ｂ][１,３]チアゾール−５−イル)スルホニル]−３−ピペリジン−４−イル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−[(２,６−ジクロロイミダゾ[２,１−ｂ][１,３]チアゾール−５−イル)スルホニル]−３−ピペリジン−４−イル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−[(２−クロロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル)スルホニル]−３−ピペリジン−４−イル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−[(１,２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)スルホニル]−３−ピペリジン−４−イル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−[(５−クロロ−１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)スルホニル]−３−ピペリジン−４−イル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−[(３,５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル)スルホニル]−３−ピペリジン−４−イル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−[(２,１,３−ベンゾチアジアゾール−４−イル)スルホニル]−３−ピペリジン−４−イル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−(２−ナフチルスルホニル)−３−(１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−[(５−クロロチエン−２−イル)スルホニル]−３−(１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−[(５−ブロモチエン−２−イル)スルホニル]−３−(１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−[(４,５−ジクロロチエン−２−イル)スルホニル]−３−(１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−[(２,５−ジクロロチエン−３−イル)スルホニル]−３−(１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−[(４,５−ジブロモチエン−２−イル)スルホニル]−３−(１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−[(３−ブロモ−５−クロロチエン−２−イル)スルホニル]−３−(１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−[(４−ブロモ−５−クロロチエン−２−イル)スルホニル]−３−(１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−[(４−ブロモ−２,５−ジクロロチエン−３−イル)スルホニル]−３−(１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−[(５−クロロ−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル)スルホニル]−３−(１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−[(６−クロロイミダゾ[２,１−ｂ][１,３]チアゾール−５−イル)スルホニル]−３−(１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−[(２,６−ジクロロイミダゾ[２,１−ｂ][１,３]チアゾール−５−イル)スルホニル]−３−(１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−[(２−クロロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル)スルホニル]−３−(１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−[(１,２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)スルホニル]−３−(１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−[(５−クロロ−１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)スルホニル]−３−(１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−[(３,５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル)スルホニル]−３−(１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−(２,１,３−ベンゾチアジアゾール−４−イルスルホニル)−３−(１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
それらの立体異性体；および
それらの医薬上許容される塩。
有利には、本発明は、塩基の存在下にて式ＩＩで示される化合物をスルホニルクロリド、ＣｌＳＯ2−Ｒと反応させることを含む、式Ｉで示される化合物の製造方法を提供する。該製造方法をフローダイヤグラムＩに示す。
フローダイヤグラムＩ
Figure 2006528186
本発明の製造方法に使用するのに適した塩基としては、ＮａＨ、ＫＯｔ−Ｂｕ、ジイソプロピルエチルアミンのような塩基、または窒素原子からプロトンを取り外すことができるいずれもの慣用の塩基が挙げられる。
式ＩＩで示される化合物は、慣用の合成方法、および、必要な場合には、標準的な分取または単離技術を使用して製造することができる。例えば、式ＩＩで示される化合物は、式ＩＩＩで示されるオルト−ハロニトロベンゼンを式ＩＶで示される適当なアミンと反応させて、式Ｖで示される対応するニトロ化合物を得ること；ＳｎＣｌ2またはヒドラジンのような適当な還元剤およびラネーニッケルを使用して式Ｖで示される化合物を還元して式ＶＩで示されるジアミンを得ること；および式ＶＩで示される化合物を１,１'−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）で環化して式ＩＩで示される所望の化合物を得ることによって容易に製造することができる。該反応をフローダイヤグラムＩＩに示す（ここで、ＸはＣｌまたはＦである）。
フローダイヤグラムＩＩ
Figure 2006528186
式ＩＶで示される化合物が塩基性窒素原子を有するＱ基を含有する場合、例えば、Ｑが４−ピペリジニルである場合、式ＩＶで示される化合物は、フローダイヤグラムＩに示される反応の前に保護することができる。
上記にて示した反応において使用するのに適した保護基としては、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ベンジル、アセチル、ベンジルオキシカルボニル、または標準的な合成方法において塩基性窒素を保護することが知られているいずれもの慣用的な基が挙げられる。
有利には、本発明の式Ｉで示される化合物は、気分障害、人格障害、行動傷害、精神障害、認知障害、神経変性障害または同種の障害、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、注意欠陥障害、不安、癲癇、うつ病、強迫性障害、睡眠障害、神経変性障害（例えば、頭部外傷または脳卒中）、摂食障害（例えば、食欲不振症または病的飢餓）、統合失調症、記憶喪失、薬物もしくはニコチン濫用からの離脱に関連する障害または同種のもの、または過敏性大腸症候群のようなある種の胃腸障害を包含する５−ＨＴ６受容体に関連するかまたは該受容体の影響を受けるＣＮＳ障害の治療に有用である。したがって、本発明は、５−ＨＴ６受容体に関連するかまたは該受容体の影響を受ける中枢神経系の障害の治療を必要とする患者におけるかかる障害の治療方法であって、該患者に上記式Ｉで示される化合物の治療上有効量を与えることを含む方法を提供する。該化合物は、経口もしくは非経口投与によって、または必要とする患者への治療薬の有効な投与法であることが知られているいずれもの一般的な方法で与えることができる。
本発明に含まれる化合物または物質を与えることに関して本明細書において使用する「与える」なる用語は、かかる化合物または物質を直接投与すること、または体内で等価な量の該化合物または物質を形成するプロドラッグ、誘導体またはアナログを投与することのいずれかを示す。
特定のＣＮＳ障害の治療において与えられる治療上有効量は、治療する特定の症状、患者の大きさ、年齢および応答パターン、障害の重篤度、主治医の判断または同種のものにより異なる。一般に、有効な一日経口投与量は約０.０１〜１,０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、約０.５〜５００ｍｇ／ｋｇであってよく、有効な非経口投与量は、約０.１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、約０.５〜５０ｍｇ／ｋｇであってよい。
実際の実施では、本発明の化合物は、固体もしくは液体形態の化合物またはその前駆物質を、それだけで、または１またはそれ以上の慣用的な医薬担体または賦形剤と組み合わせて投与することによって与えられる。したがって、本発明は、医薬上許容される担体および上記式Ｉで示される化合物の有効量を含む医薬組成物を提供する。
本発明の組成物において使用するのに適した固体担体としては、フレーバー剤、滑沢剤、可溶化剤、懸濁化剤、充填剤、流動促進剤、圧縮助剤、結合剤、錠剤崩壊剤またはカプセル材料として作用することもできる１つまたはそれ以上の物質が挙げられる。散剤においては、担体は、微細な式Ｉで示される化合物と混合状態の微細な固体であり得る。錠剤においては、式Ｉで示される化合物を適当な割合で必要な圧縮特性を有する担体と混合し、望ましい形状および大きさに圧縮することができる。該散剤および錠剤は、式Ｉで示される化合物を９９重量％まで含有することができる。本発明の組成物において使用するのに適した固体担体としては、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリジン、低融点ワックスおよびイオン交換樹脂が挙げられる。
液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤およびエリキシル剤を調製するのに適したいずれの医薬上許容される液体担体も本発明の組成物に使用することができる。式Ｉで示される化合物を、水、有機溶媒または医薬上許容される油もしくは脂肪、またはそれらの混合物のような医薬上許容される液体担体に溶解または懸濁することができる。該液体組成物は、可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、保存剤、甘味剤、フレーバー剤、懸濁化剤、増粘剤、着色剤、粘性調節剤、安定剤、浸透圧調節剤または同種のもののような他の適当な医薬添加剤を含有していてもよい。経口投与および非経口投与に適した液体担体の例としては、水（特に、上記添加剤、例えば、セルロース誘導体、好ましくは、カルボキシメチルセルロースナトリウム溶液を含有する）、アルコール（一価アルコールおよび多価アルコール、例えば、グリコールを包含する）またはそれらの誘導体、または油（例えば、精製ヤシ油および落花生油）が挙げられる。非経口投与については、該担体はまた、オレイン酸エチルまたはミリスチン酸イソプロピルのような油性エステルであってもよい。
滅菌液剤または懸濁剤である本発明の組成物は、筋肉注射、腹腔内注射または皮下注射に適している。滅菌液剤はまた、静脈内投与することもできる。経口投与に適した本発明の組成物は、液体または固体のいずれかの組成物形態であってよい。
より明確な理解のために、および本発明をより明確に説明するために、その特定の実施例を以下に記載する。下記の実施例は単なる例示であって、如何なる場合も本発明の範囲および根本的原理を制限するものと理解されるべきではない。
他に特記しない限り、全ての部は重量部である。ＮＭＲなる用語は、核磁気共鳴を示す。ＨＰＬＣおよびＴＬＣなる用語は、それぞれ、高速液体クロマトグラフィーおよび薄層クロマトグラフィーを示す。ＴＨＦ、ＤＭＦおよびＥｔＯＡｃなる用語は、それぞれ、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドおよび酢酸エチルを示す。
実施例１
Ｎ,Ｎ−ジメチル−Ｎ'−(２−ニトロフェニル)エタン−１,２−ジアミンの製造
Figure 2006528186
 ２−フルオロ−ニトロベンゼン（２.８ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（３.３ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）のイソプロパノール中混合物を９０°〜１００℃で１６時間加熱し、０℃に冷却し、濾過する。濾過ケーキを冷イソプロパノールで洗浄し、風乾させて、ＨＰＬＣおよび質量スペクトル分析によって同定した橙色の固体としての標記化合物３.８３ｇ（収率９２％）を得る。
実施例２
Ｎ−[２−(ジメチルアミノ)エチル]ベンゼン−１,２−ジアミンの製造
Figure 2006528186
 Ｎ,Ｎ−ジメチル−Ｎ'−(２−ニトロフェニル)エタン−１,２−ジアミン（３.８３ｇ、１８.３ｍｍｏｌ)およびラネーニッケル（０.５ｇ）のメタノール中混合物をヒドラジン（５ｍＬ）と一緒に滴下処理し、ＴＬＣにより反応が完了となるまで室温で撹拌し、ＣｅｌｉｔｅおよびＭｇＳＯ4で処理し、濾過する。濾過ケーキをメタノールで洗浄する。合わせた濾液を真空濃縮して、ＨＰＬＣおよび質量スペクトル分析によって同定した茶色の油状物としての標記化合物３.１１g（収率９４％）を得る。
実施例３
１−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−１,３−ジヒドロベンゾイミダゾール−２−オンの製造
Figure 2006528186
 Ｎ−[２−(ジメチルアミノ)エチル]ベンゼン−１,２−ジアミン（３.１１ｇ、１７.３ｍｍｏｌ）および１,１−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）（３.２ｇ、１９ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＦ中にて、ＴＬＣにより反応が完了となるまで１１０°〜１２０℃に加熱し、冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた抽出物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空濃縮する。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液としてＣＨ2Ｃｌ2、メタノール、濃ＮＨ4ＯＨ（９４：５：１））によって精製して、ＨＰＬＣおよび質量スペクトル分析によって同定した濃い紫色の固体としての標記化合物３.０３ｇ（収率８５％）を得る。
実施例４
１−[(５−クロロチエン−２−イル)スルホニル]−３−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オンの製造
Figure 2006528186
 １−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−１,３−ジヒドロベンゾイミダゾール−２−オン（２０ｍｇ、０.１ｍｍｏｌ）の室温でのＴＨＦ中溶液を(５−クロロチエン−２−イル)スルホニルクロリド（２６ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ）、次いで、ジイソプロピルエチルアミン（２５ｕＬ、０.２ｍｍｏｌ）およびジメチルアミノピリジン（５ｍｇ）で処理し、室温で１６時間撹拌し、真空濃縮する。得られた残留物をジメチルスルホキシド、メタノールおよび水の混合物に溶解し、Ｇｉｌｓｏｎ1分取ＨＰＬＣによって精製して、標記生成物１６ｍｇ（[Ｍ＋Ｈ] ３８６、保持時間（ＲＴ）２.８３分）を得る。
1Ｇｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣ条件： Ｇｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣ系；ＹＭＣ Ｐｒｏ Ｃ１８、２０ｍｍ×５０ｍｍ ＩＤ、５ｕＭカラム；注入２ｍＬ；溶媒Ａ：０.０２％ＴＦＡ／水；溶媒Ｂ：０.０２％ＴＦＡ／アセトニトリル；勾配：時間０：Ａ ９５％、２分：Ａ ９５％、１４分：Ａ １０％、１５分：Ａ １０％、１６分：Ａ ９５％；流速２２.５ｍＬ／分；検出：２５４ｎｍ ＤＡＤ。
実施例５〜１２
１−アリールスルホニル−３−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン誘導体の製造
Figure 2006528186
 上記実施例４に記載した実質的に同一の製造方法を使用し、適当なアリールスルホニルクロリドを用いて、表Ｉに示される化合物を製造し、ＨＰＬＣ2および質量スペクトル分析によって同定する。
2ＨＰＬＣ条件： ＨＰ １１００ ＨＰＬＣ系；Ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８、２ｍｍ（内径）×５０ｍｍ（長さ）、３.５ｕｍカラム、５０℃に設定；流速１.０ｍＬ／分；溶媒Ａ：水中０.０２％ギ酸；溶媒Ｂ：ＡＣＮ中０.０２％ギ酸；勾配：時間０:Ｂ １０％、２.５分：Ｂ ９０％、３分：Ｂ ９０％；試料濃度：〜２.０ｍＭ；注入容量：５ｕＬ；検出：２２０ｎｍ、２５４ｎｍ ＤＡＤ。
Figure 2006528186
実施例１３
Ｎ−[１−(２−ニトロフェニル)エタン]−１,２−ジアミンの製造
Figure 2006528186
 ２−フルオロニトロベンゼン（２.８ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびエチレンジアミン（４.１ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）のイソプロパノール中混合物を９０°〜１００℃で１６時間加熱し、０℃に冷却し、濾過する。濾過ケーキを冷イソプロパノールで洗浄し、風乾させて、ＨＰＬＣおよび質量スペクトル分析によって同定した黄色固体としての標記化合物２.３ｇ（収率６４％）を得る。
実施例１４
[２−(２−ニトロフェニルアミノ)エチル]カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの製造
Figure 2006528186
 Ｎ−[１−(２−ニトロフェニル)エタン]−１,２−ジアミン（２.３ｇ、１２.７ｍｍｏｌ）のアセトン／水（１：１）中溶液をＫ2ＣＯ3（３.５ｇ、２５ｍｍｏｌ）およびジ−ｔ−ブトキシジカルボニル［(Ｂｏｃ)2Ｏ］（３.３ｇ、１５.２ｍｍｏｌ）で処理し、室温で３時間撹拌し、真空濃縮してアセトンを除去する。水性残留物をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空濃縮して、ＨＰＬＣおよび質量スペクトル分析によって同定した黄色固体としての標記化合物３.５ｇ（収率９８％）を得る。
実施例１５
[２−(２−アミノフェニルアミノ)エチル]カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの製造
Figure 2006528186
 [２−(２−ニトロフェニルアミノ)エチル]カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（６ｇ、２１.３ｍｍｏｌ）およびラネーニッケル（０.５ｇ）のメタノール中混合物をヒドラジン（０.８ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）で滴下処理し、ＴＬＣにより反応が完了となるまで室温で撹拌し、ＣｅｌｉｔｅおよびＭｇＳＯ4で処理し、濾過する。濾過ケーキをメタノールで洗浄する。濾液を合わせ、真空濃縮して、ＨＰＬＣおよび質量スペクトル分析によって同定した茶色の油状物としての標記化合物３.８５ｇ（収率７２％）を得る。
実施例１６
[２−(２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾイミダゾール−１−イル)エチル]−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの製造
Figure 2006528186
 [２−(２−アミノフェニルアミノ)エチル]カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（３.８５ｇ、１５.３ｍｍｏｌ）および１,１−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）（２.７３ｇ、１６.８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中混合物を、ＴＬＣにより反応が完了となるまで１１０°〜１２０℃で加熱し、冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた抽出物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空濃縮する。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液としてＣＨ2Ｃｌ2：ＥｔＯＡｃ（１：１））によって精製し、ＨＰＬＣおよび質量スペクトル分析によって同定した茶色の固体としての標記化合物２.４ｇ（収率５６％）を得る。
実施例１７
１−(２−アミノエチル)−３−[(５−クロロチエン−２−イル)スルホニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オンの製造
Figure 2006528186
 [２−(２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾイミダゾール−１−イル)エチル]カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（２７ｍｇ、０.１ｍｍｏｌ）の室温でのＴＨＦ中溶液を(５−クロロ−チエン−２−イル)スルホニルクロリド（２６ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ）、次いで、ジイソプロピルエチルアミン（２５ｕＬ、０.２ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（５ｍｇ）で処理し、室温で１６時間撹拌し、真空濃縮する。得られた残留物をＴＨＦに溶解し、ジオキサン中ＨＣｌ（４Ｎ）（１ｍＬ）で処理し、４時間撹拌し、真空濃縮する。この残留物をＤＭＳＯ、メタノールおよび水の混合液に溶解し、Ｇｉｌｓｏｎ1分取ＨＰＬＣによって精製して標記生成物１０ｍｇ（[Ｍ＋Ｈ] ３５８、保持時間（ＲＴ）２.１８分）を得る。
1Ｇｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣ条件： Ｇｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣ系；ＹＭＣ Ｐｒｏ Ｃ１８、２０ｍｍ×５０ｍｍ ＩＤ、５ｕＭカラム；注入２ｍＬ；溶媒Ａ：０.０２％ＴＦＡ／水；溶媒Ｂ：０.０２％ＴＦＡ／アセトニトリル；勾配：時間０：Ａ ９５％、２分：Ａ ９５％、１４分：Ａ １０％、１５分：Ａ １０％、１６分：Ａ ９５％；流速：２２.５ｍＬ／分；検出：２５４ｎｍ ＤＡＤ。
実施例１８〜２０
１−(２−アミノエチル)−３−(アリールスルホニル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン誘導体の製造
Figure 2006528186
 上記実施例１７に記載した実質的に同一の製造方法を使用し、適当なアリールスルホニルクロリドを用いて、表ＩＩに示される化合物を得、ＨＰＬＣ2および質量スペクトル分析によって同定する。
2ＨＰＬＣ条件： ＨＰ １１００ ＨＰＬＣ系；Ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８、２ｍｍ（内径）×５０ｍｍ（長さ）、３.５ｕｍカラム、５０℃に設定；流速１.０ｍＬ／分；溶媒Ａ:水中０.０２％ギ酸；溶媒Ｂ：ＡＣＮ中０.０２％ギ酸；勾配：時間０：Ｂ １０％、２.５分：Ｂ ９０％、３分：Ｂ ９０％；試料濃度：〜２.０ｍＭ；注入容量：５ｕＬ；検出：２２０ｎｍ、２５４ｎｍ ＤＡＤ。
Figure 2006528186
実施例２１
４−(２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾイミダゾール−１−イル)ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの製造
Figure 2006528186
 １−ピペリジン−４−イル−１,３−ジヒドロベンゾイミダゾール−２−オン（５ｇ、２３ｍｍｏｌ）のアセトン中溶液をジ−ｔ−ブトキシジカルボニル［(Ｂｏｃ)2Ｏ］（５.０ｇ、２３ｍｍｏｌ）で処理し、室温で３時間撹拌し、真空濃縮して、ＨＰＬＣおよび質量スペクトル分析によって同定した標記化合物７.２ｇを得る。
実施例２２
３−(ナフタ−２−イルスルホニル)−１−ピペリジン−４−イル−１,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オンの製造
Figure 2006528186
 ４−(２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾイミダゾール−１−イル)ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（６４ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ）の室温でのＣＨ2Ｃｌ2中溶液を２−ナフチルスルホニルクロリド（５０ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ）、次いで、ジイソプロピルエチルアミン（１７４ｕＬ、１.０ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（２４ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ）で処理し、６０℃で１６時間撹拌し、真空濃縮する。得られた残留物をＴＨＦに溶解し、ジオキサン中ＨＣｌ（４Ｎ）（１ｍＬ）で処理し、４時間撹拌し、真空濃縮する。この残留物をＤＭＳＯ、メタノールおよび水の混合液に溶解し、Ｇｉｌｓｏｎ1分取ＨＰＬＣによって精製して、標記生成物２４ｍｇ（[Ｍ＋Ｈ] ４０８、保持時間（ＲＴ）１.８９分）を得る。
1Ｇｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣ条件： Ｇｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣ系；ＹＭＣ Ｐｒｏ Ｃ１８、２０ｍｍ×５０ｍｍ ＩＤ、５ｕＭカラム；注入２ｍＬ；溶媒Ａ:０.０２％ＴＦＡ／水；溶媒Ｂ：０.０２％ＴＦＡ／アセトニトリル；勾配:時間０：Ａ ９５％、２分：Ａ ９５％、１４分：Ａ １０％、１５分：Ａ １０％、１６分：Ａ ９５％；流速２２.５ｍＬ／分；検出：２５４ｎｍ ＤＡＤ。
実施例２３〜３８
３−アリールスルホニル−１−ピペリジン−４−イル−１,３−ジヒドロベンゾイミダゾール−２−オン誘導体の製造
Figure 2006528186
 上記実施例２２に記載した実質的に同一の製造方法を使用し、適当なアリールスルホニルクロリドを用いて、表ＩＩＩに示される化合物を得、ＨＰＬＣ1および質量スペクトル分析によって同定する。
1ＨＰＬＣ条件： ＨＰ １１００ ＨＰＬＣ系；Ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８、２ｍｍ（内径）×５０ｍｍ（長さ）、３.５ｕｍカラム、５０℃に設定；流速１.０ｍＬ／分；溶媒Ａ：水中０.０２％ギ酸：溶媒Ｂ：ＡＣＮ中０.０２％ギ酸；勾配：時間０：Ｂ １０％、２.５分：Ｂ ９０％、３分：Ｂ ９０％；試料濃度：〜２.０ｍＭ；注入容量：５ｕＬ；検出：２２０ｎｍ、２５４ｎｍＤＡＤ。
Figure 2006528186
Figure 2006528186
実施例３９〜５５
３−アリールスルホニル−１−(１,２,３,６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル)−１,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン誘導体の製造
Figure 2006528186
 上記実施例２２に記載した実質的に同一の製造方法を使用し、基質として１−(１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)−１,３−ジヒドロベンゾイミダゾール−２−オンおよび適当なアリールスルホニルクロリドを用いて、表ＩＶに示される化合物を得、ＨＰＬＣ1および質量スペクトルによって同定する。
1ＨＰＬＣ条件は表ＩＩＩについてのものと同一である。
Figure 2006528186
Figure 2006528186
実施例５６
試験化合物の５−ＨＴ６結合アフィニティーの比較評価
セロトニン５−ＨＴ６受容体に対する試験化合物のアフィニティーを以下の方法で評価する。ヒトクローン化５−ＨＴ６受容体を発現しているＨｅｌａ培養細胞を回収し、低速（１,０００×ｇ）で１０.０分間遠心分離に付して培養培地を除去する。回収した細胞を半分の容量の新鮮なリン酸緩衝生理食塩水に懸濁し、同じ速度で再度遠心分離に付す。この操作を繰り返す。次いで、集めた細胞を１０容量の５０ｍＭトリスＨＣｌ（ｐＨ７.４）および０.５ｍＭ ＥＤＴＡ中でホモジナイズする。該ホモジネートを４０,０００×ｇで３０.０分間遠心分離に付し、沈殿を集める。得られたペレットを１０容量のトリスＨＣｌバッファーに再度懸濁し、同じ速度で再度遠心分離に付す。最終ペレットを少量のトリスＨＣｌバッファーに懸濁し、１０〜２５μｌ容量のアリコートの組織タンパク質含量を測定する。Lowry et al., J. Biol. Chem., 193:265(1951)に記載の方法に従って、ウシ血清アルブミンをタンパク測定における標準として用いる。懸濁液１ｍｌ中１.０ｍｇの組織タンパク濃度になるように、懸濁した細胞膜の容量を調整する。調製した膜懸濁液（１０倍濃縮）を１.０ｍｌ容量のアリコートに分け、その後の結合実験に用いるまで−７０℃で貯蔵する。
結合実験は、９６ウェルマイクロタイタープレートフォーマットにおいて、全容量２００μｌで行う。各ウェルに以下の混合物を加える：インキュベーションバッファー（１０.０ｍＭ ＭｇＣｌ２および０.５ｍＭ ＥＤＴＡを含有する５０ｍＭトリスＨＣｌバッファー（ｐＨ７.４））８０.０μｌおよび[3Ｈ]−ＬＳＤ（Ｓ.Ａ.，８６.０Ｃｉ／ミリモル、Amersham Life Science製、３.０ｎＭ）２０μｌ。ヒトセロトニン５−ＨＴ６受容体における[3Ｈ]ＬＳＤの解離定数ＫＤは、増加濃度の[3Ｈ]ＬＳＤとの飽和結合によって決定したように２.９ｎＭである。該反応は組織懸濁１００.０μｌの最終的な添加によって開始する。非特異的結合は１０.０μＭメチオテピンの存在下に測定される。試験化合物を２０.０μｌ容量で加える。
該反応を暗所にて室温で１２０分間進行させ、その時点で、Ｐａｃｋａｒｄ Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅ（登録商標）１９６ハーベスターを用いて、結合リガンド−受容体の複合体を９６ウェル・ユニフィルター（unifilter）で濾過する。該フィルターディスク上に捕獲された結合複合体を風乾させ、Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ（登録商標）−２０シンチラント４０.０μｌを浅いウェルの各々に添加後、６個の光電子増倍管検出器を備えたＰａｃｋａｒｄ ＴｏｐＣｏｕｎｔ（登録商標）で放射能を測定する。該ユニフィルタープレートをヒートシールし、３１.０％のトリチウム効率を有するＰａｃｋａｒｄＴｏｐＣｏｕｎｔ（登録商標）において計数する。
５−ＨＴ６受容体との特異的結合は１０.０μＭ非標識メチオテピンの存在下での結合量を差し引いた全結合放射活性と定義される。種々の濃度の試験化合物の存在下での結合を試験化合物の不在下での特異的結合のパーセンテージとして表す。結果を対数結合％対試験化合物の対数濃度としてプロットする。コンピューター援用プログラムＰｒｉｓｍ（登録商標）を用いてデータポイントを非線形回帰分析に付し、９５％信頼限界を有する試験化合物のＩＣ50値およびＫi値の両方を得た。データポイントの線形回帰線をプロットし、そこからＩＣ50値を決定し、以下の方程式：
Ｋi＝ＩＣ50／(１＋Ｌ／ＫD)
［式中、Ｌは使用される放射性リガンドの濃度であり、ＫDはリガンドの受容体に対する解離定数であり、どちらもｎＭで表される］
を基にＫi値を決定する。
このアッセイを用いて、以下のＫｉ値を決定し、５−ＨＴ６受容体と結合することが知られている代表的化合物によって得られるその値と比較する。データを下記表Ｖに示す。
Figure 2006528186
Figure 2006528186

Claims (17)

  1. 式Ｉ：
    Figure 2006528186
     （Ｉ）
    ［式中、
    Ｑは、−(ＣＲ2Ｒ3)n−ＮＲ4Ｒ5、
    Figure 2006528186
     であり；
    Ｒは、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、ナフチルもしくはヘテロアリール基、または橋頭にＮ原子を有しており、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１、２または３個の付加的ヘテロ原子を含有していてもよい、置換されていてもよい８〜１３員二環式もしくは三環式環系であり；
    Ｒ1は、ハロゲン、ＣＮ、ＯＣＯ2Ｒ9、ＣＯ2Ｒ10、ＣＯＮＲ11Ｒ12、ＳＯxＲ13、ＮＲ14Ｒ15、ＯＲ16、ＣＯＲ17またはＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり、それぞれ置換されていてもよく；
    ｍは０、または１、２もしくは３の整数であり；
    Ｒ2およびＲ3は、各々独立して、Ｈまたは置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基であり；
    ｎは２、３、４または５の整数であり；
    ｐは０、または１もしくは２の整数であり；
    Ｒ4およびＲ5は、各々独立して、Ｈ、またはＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であり、それぞれ置換されていてもよいか、または、Ｒ4およびＲ5は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、ＮＲ7またはＳＯxから選択される付加的ヘテロ原子を含有していてもよい、置換されていてもよい５〜８員環を形成してもよく；
    Ｒ6およびＲ7は、各々独立して、Ｈ、またはＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルもしくはシクロヘテロアルキル基であり、それぞれ置換されていてもよく；
    Ｒ9、Ｒ10、Ｒ13、Ｒ16およびＲ17は、各々独立して、ＨまたはＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であり、それぞれ置換されていてもよく；
    Ｒ11およびＲ12は、各々独立して、Ｈ、または置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基であるか、または、Ｒ11およびＲ12は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、ＮＲ8またはＳＯxから選択されるもう１つのヘテロ原子を含有していてもよい５〜７員環を形成してもよく；
    Ｒ14およびＲ15は、各々独立して、Ｈまたは置換されていてもよいＣ1−Ｃ4アルキル基であるか、または、Ｒ14およびＲ15は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、ＮＲ8またはＳＯxから選択されるもう１つのヘテロ原子を含有していてもよい５〜７員環を形成してもよく；
    Ｒ8は、ＨまたはＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であり、それぞれ置換されていてもよく；
    ｘは０、または１もしくは２の整数であり；
    ----は、単結合または二重結合を表す］
    で示される化合物またはその立体異性体またはその医薬上許容される塩。
  2. Ｒが置換されていてもよいナフチルもしくはヘテロアリール基、または橋頭にＮ原子を有しており、Ｎ、ＯまたはＳから選択される２または３個の付加的ヘテロ原子を含有していてもよい、置換されていてもよい８〜１３員二環式もしくは三環式環系である、請求項１記載の化合物。
  3. Ｒが置換されていてもよいナフチル、チエニル、ベンゾチエニルまたはイミダゾ[２,１−ｂ][１,３]チアゾリル基である、請求項２記載の化合物。
  4. Ｑが−(ＣＲ2Ｒ3)n−ＮＲ4Ｒ5である、請求項１〜３いずれか１項記載の化合物。
  5. Ｑが
    Figure 2006528186
     である、請求項１〜３いずれか１項記載の化合物。
  6. Ｒ2およびＲ3がＨであり、ｎが２の整数である、請求項４記載の化合物。
  7. Ｒ6がＨであり、ｐが１である、請求項５記載の化合物。
  8. １−[(５−クロロチエン−２−イル)スルホニル]−３−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
    １−[(６−クロロイミダゾ[２,１−ｂ][１,３]チアゾール−５−イル)スルホニル]−３−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
    １−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−３−(２−ナフチルスルホニル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
    １−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−３−[５−クロロ−３−メチル−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
    １−[(２−クロロイミダゾ[２,１−ｂ]ピリジン−３−イル)スルホニル]−３−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
    １−[(２,６−ジクロロイミダゾ[２,１−ｂ][１,３]チアゾール−５−イル)スルホニル]−３−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
    １−[(５−ブロモチエン−２−イル)スルホニル]−３−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
    １−[(２,５−ジクロロチエン−３−イル)スルホニル]−３−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
    １−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−３−(１−ナフチルスルホニル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
    １−(２−アミノエチル)−３−[(５−クロロチエン−２−イル)スルホニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
    １−(２−アミノエチル)−３−[(６−クロロイミダゾ[２,１−ｂ][１,３]チアゾール−５−イル)スルホニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
    １−(２−アミノエチル)−３−(２−ナフチルスルホニル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
    １−(２−アミノエチル)−３−[(５−ブロモチエン−２−イル)スルホニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
    １−(２−ナフチルスルホニル)−３−ピペリジン−４−イル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
    １−[(５−クロロチエン−２−イル)スルホニル]−３−ピペリジン−４−イル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
    １−[(５−ブロモチエン−２−イル)スルホニル]−３−ピペリジン−４−イル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
    １−[(４,５−ジクロロチエン−２−イル)スルホニル]−３−ピペリジン−４−イル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
    １−[(２,５−ジクロロチエン−３−イル)スルホニル]−３−ピペリジン−４−イル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
    １−[(４,５−ジブロモチエン−２−イル)スルホニル]−３−ピペリジン−４−イル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
    １−[(３−ブロモ−５−クロロチエン−２−イル)スルホニル]−３−ピペリジン−４−イル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
    １−[(４−ブロモ−５−クロロチエン−２−イル)スルホニル]−３−ピペリジン−４−イル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
    １−[(４−ブロモ−２,５−ジクロロチエン−３−イル)スルホニル]−３−ピペリジン−４−イル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
    １−[(５−クロロ−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル)スルホニル]−３−ピペリジン−４−イル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
    １−[(６−クロロイミダゾ[２,１−ｂ][１,３]チアゾール−５−イル)スルホニル]−３−ピペリジン−４−イル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
    １−[(２,６−ジクロロイミダゾ[２,１−ｂ][１,３]チアゾール−５−イル)スルホニル]−３−ピペリジン−４−イル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
    １−[(２−クロロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル)スルホニル]−３−ピペリジン−４−イル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
    １−[(１,２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)スルホニル]−３−ピペリジン−４−イル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
    １−[(５−クロロ−１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)スルホニル]−３−ピペリジン−４−イル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
    １−[(３,５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル)スルホニル]−３−ピペリジン−４−イル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
    １−[(２,１,３−ベンゾチアジアゾール−４−イル)スルホニル]−３−ピペリジン−４−イル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
    １−(２−ナフチルスルホニル)−３−(１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
    １−[(５−クロロチエン−２−イル)スルホニル]−３−(１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
    １−[(５−ブロモチエン−２−イル)スルホニル]−３−(１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
    １−[(４,５−ジクロロチエン−２−イル)スルホニル]−３−(１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
    １−[(２,５−ジクロロチエン−３−イル)スルホニル]−３−(１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
    １−[(４,５−ジブロモチエン−２−イル)スルホニル]−３−(１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
    １−[(３−ブロモ−５−クロロチエン−２−イル)スルホニル]−３−(１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
    １−[(４−ブロモ−５−クロロチエン−２−イル)スルホニル]−３−(１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
    １−[(４−ブロモ−２,５−ジクロロチエン−３−イル)スルホニル]−３−(１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
    １−[(５−クロロ−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル)スルホニル]−３−(１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
    １−[(６−クロロイミダゾ[２,１−ｂ][１,３]チアゾール−５−イル)スルホニル]−３−(１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
    １−[(２,６−ジクロロイミダゾ[２,１−ｂ][１,３]チアゾール−５−イル)スルホニル]−３−(１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
    １−[(２−クロロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル)スルホニル]−３−(１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
    １−[(１,２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)スルホニル]−３−(１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
    １−[(５−クロロ−１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)スルホニル]−３−(１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
    １−[(３,５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル)スルホニル]−３−(１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
    １−(２,１,３−ベンゾチアジアゾール−４−イルスルホニル)−３−(１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
    それらの立体異性体；および
    それらの医薬上許容される塩
    からなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
  9. ５−ＨＴ６受容体に関連するかまたは該受容体の影響を受ける中枢神経系障害の治療を必要とする患者におけるかかる中枢神経系障害の治療方法であって、該患者に請求項１〜８いずれか１項において定義した式Ｉで示される化合物の治療上有効量を与えることを含む、方法。
  10. 障害が不安障害または認知障害である、請求項９記載の方法。
  11. 障害が神経変性障害である、請求項９記載の方法。
  12. 障害が注意欠陥障害；強迫性障害；薬物、アルコールまたはニコチン嗜癖からの離脱；統合失調症；うつ病；およびアルツハイマー病からなる群から選択される、請求項１０記載の方法。
  13. 障害が脳卒中；頭部外傷；および神経因性疼痛からなる群から選択される、請求項１１記載の方法。
  14. 医薬上許容される担体および請求項１〜８いずれか１項において定義した式Ｉで示される化合物の有効量を含む医薬組成物。
  15. 式Ｉ：
    Figure 2006528186
     （Ｉ）
    ［式中、
    Ｑは、−(ＣＲ2Ｒ3)n−ＮＲ4Ｒ5、
    Figure 2006528186
     であり；
    Ｒは、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、ナフチルもしくはヘテロアリール基、または橋頭にＮ原子を有しており、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１、２または３個の付加的ヘテロ原子を含有していてもよい、置換されていてもよい８〜１３員二環式または三環式環系であり；
    Ｒ1は、ハロゲン、ＣＮ、ＯＣＯ2Ｒ9、ＣＯ2Ｒ10、ＣＯＮＲ11Ｒ12、ＳＯxＲ13、ＮＲ14Ｒ15、ＯＲ16、ＣＯＲ17、またはＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であり、それぞれ置換されていてもよく；
    ｍは０、または１、２もしくは３の整数であり；
    Ｒ2およびＲ3は、各々独立して、Ｈまたは置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基であり；
    ｎは２、３、４または５の整数であり；
    ｐは、０、または１もしくは２の整数であり；
    Ｒ4およびＲ5は、各々独立して、Ｈ、またはＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であり、それぞれ置換されていてもよいか、またはＲ4およびＲ5は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、ＮＲ7またはＳＯxから選択される付加的ヘテロ原子を含有していてもよい、置換されていてもよい５〜８員環を形成してもよく；
    Ｒ6およびＲ7は、各々独立して、Ｈ、またはＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルもしくはシクロヘテロアルキル基であり、それぞれ置換されていてもよく；
    Ｒ9、Ｒ10、Ｒ13、Ｒ16およびＲ17は、各々独立して、Ｈ、またはＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であり、それぞれ置換されていてもよく；
    Ｒ11およびＲ12は、各々独立して、Ｈまたは置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基であるか、またはＲ11およびＲ12は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、ＮＲ8またはＳＯxから選択されるもう１つのヘテロ原子を含有していてもよい５〜７員環を形成してもよく；
    Ｒ14およびＲ15は、各々独立して、Ｈまたは置換されていてもよいＣ1−Ｃ4アルキル基であるか、またはＲ14およびＲ15は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、ＮＲ8およびＳＯxから選択されるもう１つのヘテロ原子を含有していてもよい５〜７員環を形成してもよく；
    Ｒ8は、ＨまたはＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり、それぞれ置換されていてもよく；
    ｘは、０、または１もしくは２の整数であり；
    ----は、単結合または二重結合を表す］
    で示される化合物の製造方法であって、溶媒の存在下であってもよい塩基の存在下で式ＩＩ：
    Figure 2006528186
     （ＩＩ）
    ［式中、Ｑ、Ｒ1およびｍは上記に記載されているとおりである］
    で示される化合物をスルホニルクロリド、ＲＳＯ2Ｃｌ（ここで、Ｒは上記されているとおりである）と反応させることを含む、方法。
  16. 薬剤として使用するための請求項１〜８いずれか１項記載の化合物。
  17. ５−ＨＴ６受容体に関連するかまたは該受容体の影響を受ける中枢神経系障害の治療のための薬剤の製造における請求項１〜８いずれか１項において定義した化合物の使用。
JP2006521177A 2003-07-23 2004-07-19 ５−ヒドロキシトリプタミン−６リガンドとしてのスルホニルジヒドロベンゾイミダゾロン化合物 Pending JP2006528186A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US48941703P 2003-07-23 2003-07-23
PCT/US2004/023243 WO2005009996A1 (en) 2003-07-23 2004-07-19 Sulfonyldihydro- benzimidazolone compounds as 5-hydroxytryptamine-6 ligands

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2006528186A true JP2006528186A (ja) 2006-12-14

Family

ID=34102869

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2006521177A Pending JP2006528186A (ja) 2003-07-23 2004-07-19 ５−ヒドロキシトリプタミン−６リガンドとしてのスルホニルジヒドロベンゾイミダゾロン化合物

Country Status (9)

Country Link
US (1) US7544701B2 (ja)
EP (1) EP1654258A1 (ja)
JP (1) JP2006528186A (ja)
CN (1) CN1823062A (ja)
AU (1) AU2004259739A1 (ja)
BR (1) BRPI0412809A (ja)
CA (1) CA2532071A1 (ja)
MX (1) MXPA06000701A (ja)
WO (1) WO2005009996A1 (ja)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200401641A (en) * 2002-07-18 2004-02-01 Wyeth Corp 1-Heterocyclylalkyl-3-sulfonylindole or-indazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
JP2009501184A (ja) * 2005-07-13 2009-01-15 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ５−ｈｔ６、５−ｈｔ２４としてのベンゾイミダゾール誘導体
CA2624504C (en) * 2005-09-30 2014-07-08 Glaxo Group Limited Benzimidazolone compounds which have activity at m1 receptor and their uses in medicine
US8288412B2 (en) * 2005-09-30 2012-10-16 Glaxo Group Limited Compounds which have activity at M1 receptor and their uses in medicine
WO2007036711A1 (en) * 2005-09-30 2007-04-05 Glaxo Group Limited BENZIMIDAZOLONES WHICH HAVE ACTIVITY AT Ml RECEPTOR
JP5437070B2 (ja) 2006-08-26 2014-03-12 アボット ゲーエムベーハー ウント カンパニー カーゲー 置換ベンゾイミダゾロン誘導体、それを含む薬剤およびそれの使用
US20080171779A1 (en) * 2007-01-16 2008-07-17 Solvay Pharmaceuticals B.V. Use of 5-ht6 antagonists to prevent relapse into addiction
GB0718415D0 (en) * 2007-09-20 2007-10-31 Glaxo Group Ltd Compounds
EP2053052A1 (en) 2007-10-23 2009-04-29 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Process for the preparation of 6-substituted imidazo[2,1-b]thiazole-5-sulfonyl halide
US8877794B2 (en) 2010-08-13 2014-11-04 Abbott Laboratories Phenalkylamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US8846743B2 (en) 2010-08-13 2014-09-30 Abbott Laboratories Aminoindane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9309200B2 (en) 2011-05-12 2016-04-12 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Benzazepine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9365512B2 (en) 2012-02-13 2016-06-14 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Isoindoline derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
BR112015022758A2 (pt) * 2013-03-15 2017-07-18 Abbvie Deutschland derivados de pirrolidina, composições farmacêuticas contendo os mesmos e seu uso em terapia
US9650334B2 (en) 2013-03-15 2017-05-16 Abbvie Inc. Pyrrolidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9656955B2 (en) 2013-03-15 2017-05-23 Abbvie Inc. Pyrrolidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
CN103232397B (zh) * 2013-04-28 2016-04-20 江苏双乐化工颜料有限公司 5-氨基-n-取代苯并咪唑酮的合成方法
CN105764895A (zh) 2013-10-17 2016-07-13 艾伯维德国有限责任两合公司 氨基四氢化萘及氨基二氢化茚衍生物，包含其的药物组合物及其在治疗中的用途
SG11201602982YA (en) 2013-10-17 2016-05-30 Abbvie Deutschland Aminochromane, aminothiochromane and amino-1,2,3,4-tetrahydroquinoline derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5288749A (en) 1991-12-20 1994-02-22 Abbott Laboratories Tertiary and secondary amines as alpha-2 antagonists and serotonin uptake inhibitors
FR2708608B1 (fr) * 1993-07-30 1995-10-27 Sanofi Sa Dérivés de N-sulfonylbenzimidazolone, leur préparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
ATE243697T1 (de) 1995-12-08 2003-07-15 Pfizer Substitutierte heterozyclische derivate als crf antagonisten
AU779832B2 (en) * 1999-08-12 2005-02-10 Nps Pharmaceuticals, Inc. Azaindoles having serotonin receptor affinity
US6686374B1 (en) 1999-08-12 2004-02-03 Nps Allelix Corp. Azaindoles having serotonin receptor affinity
JP2001058991A (ja) * 1999-08-20 2001-03-06 Banyu Pharmaceut Co Ltd スルホンアミド誘導体
EP1221443B1 (en) 1999-10-13 2004-09-01 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted imidazolidinone derivatives
MXPA04005889A (es) * 2001-12-20 2004-11-01 Wyeth Corp Derivados de indolilalquilamina como ligandos de 5-hidroxitriptamina-6.

Also Published As

Publication number Publication date
CN1823062A (zh) 2006-08-23
WO2005009996A1 (en) 2005-02-03
BRPI0412809A (pt) 2006-09-26
AU2004259739A1 (en) 2005-02-03
MXPA06000701A (es) 2006-04-11
US20050020575A1 (en) 2005-01-27
EP1654258A1 (en) 2006-05-10
CA2532071A1 (en) 2005-02-03
US7544701B2 (en) 2009-06-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2006517966A (ja) ５−ヒドロキシトリプタミン−６リガンドとしてのヘテロサイクリル−３−スルホニルアザインドールまたは−アザインダゾール誘導体
US7671079B2 (en) Sulfonyltetrahydro-3H-benzo(e)indole-8-amine compounds as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
JP2006528186A (ja) ５−ヒドロキシトリプタミン−６リガンドとしてのスルホニルジヒドロベンゾイミダゾロン化合物
EP1509501B1 (en) 1-(aminoalkyl)-3-sulfonylindole and -indazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
JP2005532349A (ja) ５−ヒドロキシトリプタミン−６リガンドとしての１−（アミノアルキル）−３−スルホニルアザインドール
JP2005536521A (ja) ５−ヒドロキシトリプタミン−６リガンドとしての１−（ヘテロサイクリルアルキル）−３−スルホニルアザインドールまたはアザインダゾール誘導体
US6770642B2 (en) Indolylalkylamine derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
US7608717B2 (en) Sulfonyldihydroimidazopyridinone compounds as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
JP2006518385A (ja) ５−ヒドロキシトリプタミン−６リガンドとしてのヘテロサイクリル−３−スルホニルインダゾール
JP2007500701A (ja) ５−ヒドロキシトリプタミン−６リガンドとしてのｎ−スルホニルヘテロシクロピロリルアルキルアミン化合物
US20070099912A1 (en) Pyrrolo[2,3-F] and [3,2-F]Isoquinolinone derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
US7534801B2 (en) Piperidinylchromen-6-ylsulfonamide compounds as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
US20070244105A1 (en) Dihydro[1,4]oxazino[2,3,4-hi]indazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands