CN103889968A - 氨基苯并二氢吡喃、氨基苯并二氢噻喃及氨基-1,2,3,4-四氢喹啉衍生物，包含这些化合物的药用组合物，及其在治疗中的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及式(I)的氨基苯并二氢吡喃、氨基苯并二氢噻喃及1,2,3,4-四氢喹啉衍生物，或其生理学上可耐受的盐。本发明涉及包含这样的氨基苯并二氢吡喃、氨基苯并二氢噻喃及氨基-1,2,3,4-四氢喹啉衍生物的药用组合物，及这样的氨基苯并二氢吡喃、氨基苯并二氢噻喃及氨基-1,2,3,4-四氢喹啉衍生物用于治疗性目的的用途。氨基苯并二氢吡喃、氨基苯并二氢噻喃及氨基-1,2,3,4-四氢喹啉衍生物为GlyT1抑制剂。
Description
发明背景
本发明涉及氨基苯并二氢吡喃、氨基苯并二氢噻喃及氨基-1,2,3,4-四氢喹啉衍生物，包含这样的氨基苯并二氢吡喃、氨基苯并二氢噻喃及氨基-1,2,3,4-四氢喹啉衍生物的药用组合物，及这样的氨基苯并二氢吡喃、氨基苯并二氢噻喃及氨基-1,2,3,4-四氢喹啉衍生物用于治疗性目的的用途。氨基苯并二氢吡喃、氨基苯并二氢噻喃及氨基-1,2,3,4-四氢喹啉衍生物为GlyT1抑制剂。
谷氨酸能途径的机能障碍涉及人类中枢神经系统(CNS)中的多种疾病状态，包括但不限于精神分裂症、认知力不足、痴呆症、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病(AlzheimerDisease)及双相性情感障碍。在动物模型中的大多数研究给与精神分裂症的NMDA机能减退假说的支持。
NMDA受体功能可通过改变共催动剂甘氨酸的可用性而得以调节。这种途径具有保持NMDA受体的活性依赖活化作用的重要优点，因为在甘氨酸的突触浓度上的增加将不会在谷氨酸的不存在下产生NMDA受体的活化作用。由于突触谷氨酸水平紧密地通过高亲和力转运机制保持，故甘氨酸位点的增加活化作用将仅会增强经活化突触的NMDA成分。
已经确认两种特定甘氨酸转运蛋白，GlyT1与GlyT2，且经证实属于神经递质转运蛋白的Na/Cl依赖性家族，其包括牛磺酸、γ-氨基丁酸(GABA)、脯氨酸、单胺类及孤儿转运蛋白。GlyT1与GlyT2已自不同的物种分离，且经证实在氨基酸水平下仅具有50%的同一性。其在哺乳动物中枢神经系统中也具有不同表达型式，其中GlyT2在脊髓、脑干及小脑中表达，而GlyT1存在于这些区域以及前脑区域中，譬如皮质、海马、中隔及丘脑。在细胞水平下，GlyT2已经报告于大白鼠脊髓中通过甘氨酸能神经末梢表达，而GlyT1似乎优先地通过神经胶质细胞表达。这些表达研究已导致以下建议，GlyT2主要负责在甘氨酸能突触上的甘氨酸摄取，而GlyT1涉及监控会表达突触的NMDA受体附近的甘氨酸浓度。在大鼠中的最近功能性研究已表明GlyT1用有效抑制剂(N-[3-(4'-氟苯基)-3-(4'-苯基苯氧基)丙基])-肌氨酸(NFPS)的阻抑，会在大鼠中强化NMDA受体活性与NMDA受体依赖性长期增强作用。
分子克隆已进一步揭示GlyT1的三个变种的存在，称为GlyT-1a、GlyT-1b及GlyT-1c，其每一个均显示在脑部与末梢组织中的独特分布。这些变种通过差别剪接(differential splicing)与外显子用法产生，且在其N-末端区域上不同。
GlyT1在前脑区域中的生理作用，以及显示GlyT1抑制剂肌氨酸在精神分裂症病患中改善症状的有利作用的临床报告，提示选择性GlyT1抑制剂代表一类新的抗精神病药物种类。
甘氨酸转运蛋白抑制剂为本领域已知的，例如：
(也参阅HashimotoK.，关于CNS药物发现的最近专利，2006,1,43-53；HarsingL.G.等，现代医药化学，2006,13,1017-1044；JavittD.C.，分子精神病学(2004)9,984-997；Lindsley,C.W.等，医药化学上的当前课题，2006,6,771-785；Lindsley,C.W.等，医药化学上的当前课题，2006,6,1883-1896)。
本发明的一个目的为提供其它甘氨酸转运蛋白抑制剂。
发明概述
本发明涉及式(I)的氨基苯并二氢吡喃、氨基苯并二氢噻喃及氨基-1,2,3,4-四氢喹啉衍生物
其中
A为5或6员环；
R为R1-W-A1-Q-Y-A2-X1-；
R1为氢、烷基、环烷基烷基、卤代烷基、三烷基甲硅烷基烷基、羟烷基、烷氧烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷基羰基氨基烷基、烷氧基羰基氨基烷基、烷基氨基羰基氨基烷基、二烷基氨基羰基氨基烷基、烷基磺酰基氨基烷基、(任选取代的芳基烷基)氨基烷基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂环基烷基、环烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、卤代烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、(卤代烷基)氨基羰基、芳氨基羰基、烯基、炔基、任选取代的芳基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、烷氧基烷氧基、氨基烷氧基、烷基氨基烷氧基、二烷基氨基烷氧基、烷基羰基氨基烷氧基、芳基羰基氨基烷氧基、烷氧基羰基氨基烷氧基、芳基烷氧基、烷基磺酰基氨基烷氧基、(卤代烷基)磺酰基氨基烷氧基、芳基磺酰基氨基烷氧基、(芳基烷基)磺酰基氨基烷氧基、杂环基磺酰基氨基烷氧基、杂环基烷氧基、芳氧基、杂环基氧基、烷硫基、卤代烷硫基、烷基氨基、(卤代烷基)氨基、二烷基氨基、二-(卤代烷基)氨基、烷基羰基氨基、(卤代烷基)羰基氨基、芳基羰基氨基、烷基磺酰基氨基、(卤代烷基)磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基或任选取代的杂环基；
W为-NR8-或键；
A1为任选取代的亚烷基或键；
Q为-S(O)2-或-C(O)-；
Y为-NR9-或键；
A2为任选取代的亚烷基、亚烷基-CO-、-CO-亚烷基、亚烷基-O-亚烷基、亚烷基-NR10-亚烷基、任选取代的亚烯基、任选取代的亚炔基、任选取代的亚芳基、任选取代的亚杂芳基或键；
X1为-O-、-NR11-、-S-、任选取代的亚烷基、任选取代的亚烯基、任选取代的亚炔基；
A3为-O-、-S-或-NR16-；
R2为氢、卤素、烷基、卤代烷基、羟烷基、-CN、烯基、炔基、任选取代的芳基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基羰基、烯氧基、芳基烷氧基、烷基羰基氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、氨基、烷基氨基、烯基氨基、硝基或任选取代的杂环基，或两个基团R2与它们所结合的A的环原子一起形成5或6员环；
R3为氢、卤素、烷基或烷氧基，或两个基团R3与它们所连接的碳原子一起形成羰基；
Y1为键或任选取代的亚烷基；
R4a为氢、烷基、环烷基烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧烷基、氨基烷基、CH2CN、芳基烷基、环烷基、-CHO、烷基羰基、(卤代烷基)羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、烷基氨基羰基、烯基、-C(=NH)NH2、-C(=NH)NHCN、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基、-NO或杂环基；或
R4a为任选取代的亚烷基，其结合至Y1中的碳原子；
R4b为氢、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧烷基、氨基烷基、CH2CN、-CHO、烷基羰基、(卤代烷基)羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、烷基氨基羰基、烯基、-C(=NH)NH2、-C(=NH)NHCN、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基、-NO或杂环基；或
R4a、R4b
一起为任选取代的亚烷基，其中亚烷基的一个-CH2-可被氧原子或-NR17置换；
X2为-O-、-NR6-、-S-、>CR12aR12b或键；
X3为-O-、-NR7-、-S-、>CR13aR13b或键；
R5为任选取代的芳基、任选取代的环烷基或任选取代的杂环基；
R6为氢或烷基；
R7为氢或烷基；
R8为氢或烷基；
R9为氢、烷基、环烷基、氨基烷基、任选取代的芳基烷基或杂环基；或
R9、R1
一起为亚烷基；或
R9为亚烷基，其结合至A2中的碳原子，且A2为亚烷基，或结合至X1中的碳原子，且X1为亚烷基；
R10为氢、烷基或烷基磺酰基；
R11为氢或烷基，或
R9、R11
一起为亚烷基，
R12a为氢、任选取代的烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、杂环基烷基、任选取代的芳基或羟基；
R12b为氢或烷基，或
R12a、R12b
一起为羰基或任选取代的亚烷基，其中亚烷基的一个-CH2-可被氧原子或-NR14-置换；
R13a为氢、任选取代的烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、杂环基烷基、任选取代的芳基或羟基；
R13b为氢或烷基，或
R13a、R13b
一起为羰基或任选取代的亚烷基，其中亚烷基的一个-CH2-可被氧原子或-NR15-置换；
R14为氢或烷基；
R15为氢或烷基；
R16为氢、烷基、环烷基烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、CH2CN、芳基烷基、环烷基、-CHO、烷基羰基、(卤代烷基)羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、烷基氨基羰基、烯基、-C(=NH)NH2、-C(=NH)NHCN、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基、-NO或杂环基；且
R17为氢或烷基，
或其生理学上可耐受的盐。
因此，本发明涉及具有式(Ia)的氨基苯并二氢吡喃、氨基苯并二氢噻喃及氨基-1,2,3,4-四氢喹啉衍生物
其中A、R1、W、A1、Q、Y、A2、X1、R2、A3、R3、Y1、R4a、R4b、X2、X3、R5如本文所定义。
因此，术语氨基苯并二氢吡喃、氨基苯并二氢噻喃及氨基-1,2,3,4-四氢喹啉衍生物在本文中用于尤其表示氨基苯并二氢吡喃(A3为-O-)、苯并二氢噻喃(A3为-S-)及1,2,3,4-四氢喹啉(A3为-NR16-)以及稠合的四氢吡喃、四氢噻喃及四氢吡啶，其中苯并二氢吡喃、苯并二氢噻喃及1,2,3,4-四氢喹啉的苯环被5或6员杂环置换。
所述式(I)化合物，即式(I)的氨基苯并二氢吡喃、氨基苯并二氢噻喃及氨基-1,2,3,4-四氢喹啉衍生物及其生理学上可耐受的盐为甘氨酸转运蛋白抑制剂且因此用作药物。式(I)化合物可展现出有利的流出特性，其可导致增强的口服生物利用度和/或增强的脑可用性。
本发明因此进一步涉及用于治疗的式(I)化合物。
本发明也涉及包含载体及式(I)化合物的药用组合物。
特别地，所述化合物，即氨基苯并二氢吡喃、氨基苯并二氢噻喃及氨基-1,2,3,4-四氢喹啉衍生物及其生理学上可耐受的盐为甘氨酸转运蛋白GlyT1的抑制剂。
因此，本发明进一步涉及式(I)化合物，其用于抑制甘氨酸转运蛋白。
本发明也涉及式(I)化合物在制备药物中的用途，所述药物用于抑制甘氨酸转运蛋白GlyT1，与抑制甘氨酸转运蛋白GlyT1的相应方法。
已知甘氨酸转运抑制剂，且特别是甘氨酸转运蛋白GlyT1的抑制剂，可用于治疗多种神经病与精神病。
因此，本发明进一步涉及式(I)化合物，其用于治疗神经病或精神病。
本发明进一步涉及式(I)化合物，其用于治疗疼痛。
本发明也涉及式(I)化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗神经病或精神病，与治疗所述病症的相应方法。本发明也涉及式(I)化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗疼痛，与治疗疼痛的相应方法。
本发明进一步涉及式(II)的氨基苯并二氢吡喃、氨基苯并二氢噻喃及氨基-1,2,3,4-四氢喹啉衍生物
其中L为氨基保护基团，Y为NR9，且A2、X1、A、R2、A3、R3、Y1、R4a、R4b、X2、X3、R5及R9如本文所定义。
此外，本发明涉及R为-CN的式(I)的氨基苯并二氢吡喃、氨基苯并二氢噻喃及氨基-1,2,3,4-四氢喹啉衍生物，即具有式(III)的氨基苯并二氢吡喃、氨基苯并二氢噻喃及氨基-1,2,3,4-四氢喹啉衍生物
其中A、R2、A3、R3、Y1、R4a、R4b、X2、X3、R5如本文所定义。
式(II)或式(III)的氨基苯并二氢吡喃、氨基苯并二氢噻喃及氨基-1,2,3,4-四氢喹啉衍生物用作制备GlyT1抑制剂、尤其式(I)的GlyT1抑制剂的中间体。条件是给定结构的式(I)、(II)或(III)的氨基苯并二氢吡喃、氨基苯并二氢噻喃及氨基-1,2,3,4-四氢喹啉衍生物可以不同空间排列存在，例如如果它们具有一或多个不对称中心、多取代的环或双键，或为不同互变异构体，则也可使用对映异构混合物，特别是外消旋体、非对映异构混合物及互变异构混合物，但是，优选为式(I)、(II)或(III)的化合物和/或其盐的各个基本上纯的对映异构体、非对映异构体及互变异构体。
根据一个实施方案，本发明化合物的对映异构体具有下式：
其中A、R、R2、A3、R3、Y1、R4a、R4b、X2、X3、R5如本文所定义。
根据另一实施方案，本发明化合物的对映异构体具有下式：
其中A、R、R2、A3、R3、Y1、R4a、R4b、X2、X3、R5如本文所定义。
根据一个实施方案，本发明化合物的对映异构体具有下式：
其中A、R、R2、A3、R3、Y1、R4a、R4b、X2、X3、R5如本文所定义。
根据另一实施方案，本发明化合物的对映异构体具有下式：
其中A、R、R2、A3、R3、Y1、R4a、R4b、X2、X3、R5如本文所定义。
式(I)、(II)或(III)的氨基苯并二氢吡喃、氨基苯并二氢噻喃及氨基-1,2,3,4-四氢喹啉衍生物的生理学上可耐受的盐尤其为与生理学上可耐受的酸形成的酸加成盐。适当生理学上可耐受的有机与无机酸的实施例为盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸，C1-C4烷基磺酸类，例如甲烷磺酸，环脂族磺酸类，例如S-(+)-10-樟脑磺酸，芳族磺酸类，例如苯磺酸与甲苯磺酸，二-与三羧酸类，及具有2至10个碳原子的羟基羧酸类，例如草酸、丙二酸、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、乳酸、酒石酸、柠檬酸、乙醇酸、己二酸及苯甲酸。其它可利用的酸被描述于例如Fortschritte der Arzneimittelforschung[在药物研究上的进展]，第10卷，第224页及其后文，
Verlag,Basel与Stuttgart,1966中。氨基苯并二氢吡喃、氨基苯并二氢噻喃及氨基-1,2,3,4-四氢喹啉衍生物的生理学上可耐受的盐也包括生理学上可耐受的阴离子与氨基苯并二氢吡喃、氨基苯并二氢噻喃及氨基-1,2,3,4-四氢喹啉衍生物形成的盐，其中一个或多个氮原子例如经烷基残基(例如甲基或乙基)季铵化。此外，本发明涉及如本文定义的式(I)、(II)或(III)的化合物，其中至少一个原子已被其稳定的、非放射性同位素(例如氢被氘，12C被13C，14N被15N，16O被18O)置换，且优选为其中至少一个氢原子已经氘原子置换。
当然，这样的化合物含有比天然存在化合物较多的各别同位素，且因此以任何方式存在于化合物(I)、(II)或(III)中。
稳定的同位素(例如氘、13C、15N、18O)为非放射性同位素，其比各自原子的正常富含的同位素多含有一或多个另外的中子。经氘化的化合物已被用于医药研究中，以通过评估未经氘化母体化合物的作用机制与代谢途径，探查化合物的体内代谢命运(Blake等，J.Pharm.Sci.64,3,367-391(1975))。这样的代谢研究在安全、有效治疗药物的设计上很重要，以证实是否因给予患者的体内活性化合物或因来自母体化合物的代谢产物有毒性或致癌性(Foster等，在药物研究上的进展第14卷，第2-36页，大学出版社，London,1985；Kato等，J.Labelled Comp.Radiopharmaceut.,36(10)：927-932(1995)；Kushner等，Can.J.Physiol.Pharmacol.,77,79-88(1999))。
重原子的并入，特别是以氘取代氢，可引起同位素效应，其可改变药物的药物动力学。如果标记物被放置在分子的代谢上惰性位置处，则此效应经常为不显著的。
药物的稳定同位素标识可改变其物理-化学性质，例如pKa与脂质溶解度。这些改变可在不同步骤下，沿着药物通过身体的通路而影响其命运。可能改变吸收、分布、代谢作用或排泄。吸收与分布为主要依赖物质的分子大小与亲脂性的过程。如果同位素取代会影响涉及配体-受体交互作用的区域，则这些作用与改变可影响药物分子的药效反应。
如果与氘原子的化学键的断裂为此过程中的限速步骤，则药物代谢作用可导致大的同位素效应。虽然标记稳定同位素的分子的一些物理性质与未标记的分子不同，但化学与生物学性质为相同的，只有一个重要例外：由于重同位素增加的质量，故涉及重同位素与另一个原子的任何键结将比轻同位素与该原子间的相同键结更强。在其中这种键结的断裂为限速步骤的任何反应中，具有重同位素的分子基于“动力学同位素效应”以致进行该反应的速度较缓慢。涉及使C--D键结断裂的反应可比涉及使C--H键结断裂的类似反应较慢，至多达700%。如果C--D键结并未涉及任何导致代谢产物的步骤，则可能不会有任何效应来改变药物的行为。如果氘放置在涉及药物代谢作用的位点处，则同位素效应只有在C--D键结的断裂为限速步骤时才会出现。有证据指出无论何时发生脂族C--H键结的裂解(其通常通过被混合功能氧化酶所催化的氧化作用)，氢被氘置换时将会观察到同位素效应。也重要的是应了解氘进入代谢作用位点时，会减缓该未经氘取代的碳原子被攻击时所产生另一种代谢产物而成为主要途径(一种称为“代谢转换”的过程)的速率。
氘示踪剂(例如氘标记的药物)与(有时候重复出现)数千毫克剂量的氘化水也用于所有年龄的健康人类中，包括新生儿与怀孕妇女，没有提出过意外事件报告(例如PonsG与ReyE,Pediatrics1999104:633；CowardWA等，Lancet19797:13；Schwarcz HP,Control.Clin.Trials19845(4补充)：573；RodewaldLE等，J.Pediatr.1989114:885；Butte NF等，Br.J.Nutr.199165:3；MacLennan AH等，Am.J.Obstet Gynecol.1981139:948)。因此，显而易见，例如在本发明化合物的代谢作用期间所释出的任何氘没有健康危险。
氢在哺乳动物中的重量百分比(大约9%)与氘的天然丰度(大约0.015%)表示70kg的人于正常情况下含有接近1克的氘。而且，于哺乳动物中，包括啮齿动物与狗，已达到至多约15%正常氢被氘置换，且保持数天至数周期间，具有最少所发现的不利作用(Czajka D M与Finkel A J,Ann.N.Y.Acad.Sci.196084:770；Thomson J F,Ann.New York Acad.Sci.196084:736；Czakja D M等，Am.J.Physiol.1961201:357)。较高氘浓度，经常超过20%，在动物中可为有毒的。但是，已发现于人类流体中高达15%-23%氢被氘急性置换不会造成毒性(BlagojevicN等在“关于中子捕获疗法的计量测定法与治疗计划”，ZamenhofR,SolaresG及HarlingO编着1994。先进医学出版，MadisonWis.第125-134页；DiabetesMetab.23:251(1997))。
增加存在于化合物中的氘量高于其天然丰度被称为富含或氘-富含。富含量的实施例包括约0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、16、21、25、29、33、37、42、46、50、54、58、63、67、71、75、79、84、88、92、96至约100mol%。
存在于特定有机化合物上的氢具有与氘交换的不同能力。某些氢原子在生理学条件下可容易地交换，且如果被氘原子置换，则预期其在给予患者后会立即地交换质子。某些氢原子可通过氘酸(例如D2SO4/D2O)的作用而交换氘原子。或者，氘原子可在本发明化合物的合成期间被并入各种组合中。某些氢原子不可容易地交换氘原子。但是，在其余位置上的氘原子可于本发明化合物的建构期间，利用经氘化的起始原料或中间体加入。
经氘化与氘-富含的本发明化合物可利用文献中所述的已知方法制成。这样的方法可利用相应的经氘化与任选的其它含同位素的试剂和/或中间体进行，以合成本文中所述的化合物，或诉诸本领域已知的标准合成方案，以引进同位素原子至化学结构。有关的程序与中间体被公开于例如Lizondo,J等，Drugs Fut,21(11),1116(1996)；Brickner,S J等，J Med Chem,39(3),673(1996)；Mallesham,B等，Org Lett,5(7),963(2003)；PCT公布号WO1997010223、WO2005099353、WO1995007271、WO2006008754；美国专利号7538189；7534814；7531685；7528131；7521421；7514068；7511013；及美国专利申请公布号20090137457；20090131485；20090131363；20090118238；20090111840；20090105338；20090105307；20090105147；20090093422；20090088416；20090082471中，这些方法均通过引用结合到本文中。
在上文变量定义中所指出的有机部分为-像卤素术语一样-关于各个基团成员的各自清单的集合术语。前缀Cn-Cm于各情况中表示在该基团中的可能碳原子数。
除非另有指明，否则术语“取代的”意指一个基团被1、2或3个，尤其是1个取代基取代，取代基特别选自：卤素、C1-C4烷基、羟基-C1-C4烷基、C3-C12杂环基-烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、氨基-C1-C4烷基、C1-C4烯基、氧代(=O)、OH、SH、CN、CF3、O-CF3、COOH、O-CH2-COOH、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C3-C7环烷基、COO-C1-C6烷基、CONH2、CONH-C1-C6烷基、SO2NH-C1-C6烷基、CON-(C1-C6烷基)2、SO2N-(C1-C6烷基)2、NH2、NH-C1-C6烷基、N-(C1-C6烷基)2、NH-(C1-C4烷基-C6-C12芳基)、NH-CO-C1-C6烷基、NH-SO2-C1-C6烷基、SO2-C1-C6烷基、C6-C12芳基、O-C6-C12芳基、O-CH2-C6-C12芳基、CONH-C6-C12芳基、SO2NH-C6-C12芳基、CONH-C3-C12杂环基、SO2NH-C3-C12杂环基、SO2-C6-C12芳基、NH-SO2-C6-C12芳基、NH-CO-C6-C12芳基、NH-SO2-C3-C12杂环基、NH-CO-C3-C12杂环基和C3-C12杂环基，其中芳基与杂环基依次可为未取代的或被1、2或3个取代基取代，取代基选自：卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷氧基。
术语卤素在各情况中表示氟、溴、氯或碘，特别是氟或氯。
C1-C4烷基为具有1至4个碳原子的直链或支链烷基。烷基的实施例为甲基，C2-C4烷基，例如乙基、正丙基、异丙基、正丁基、2-丁基、异丁基或叔丁基。C1-C2烷基为甲基或乙基，C1-C3烷基另外为正丙基或异丙基。
C1-C6烷基为具有1至6个碳原子的直链或支链烷基。实施例包括甲基、如本文中提及的C2-C4烷基，以及戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基及1-乙基-2-甲基丙基。
卤代C1-C4烷基为直链或支链烷基，其具有1至4个碳原子，优选为1至3个碳原子，更优选为1或2个碳原子，其中至少一个，例如1、2、3、4个，或全部氢原子，被1、2、3、4个或相应数目的相同或不同卤原子置换，例如在卤代甲基、二卤代甲基、三卤代甲基、(R)-1-卤代乙基、(S)-1-卤代乙基、2-卤代乙基、1,1-二卤代乙基、2,2-二卤代乙基、2,2,2-三卤代乙基、(R)-1-卤代丙基、(S)-1-卤代丙基、2-卤代丙基、3-卤代丙基、1,1-二卤代丙基、2,2-二卤代丙基、3,3-二卤代丙基、3,3,3-三卤代丙基、(R)-2-卤代-1-甲基乙基、(S)-2-卤代-1-甲基乙基、(R)-2,2-二卤代-1-甲基乙基、(S)-2,2-二卤代-1-甲基乙基、(R)-1,2-二卤代-1-甲基乙基、(S)-1,2-二卤代-1-甲基乙基、(R)-2,2,2-三卤代-1-甲基乙基、(S)-2,2,2-三卤代-1-甲基乙基、2-卤代-1-(卤代甲基)乙基、1-(二卤代甲基)-2,2-二卤代乙基、(R)-1-卤代丁基、(S)-1-卤代丁基、2-卤代丁基、3-卤代丁基、4-卤代丁基、1,1-二卤代丁基、2,2-二卤代丁基、3,3-二卤代丁基、4,4-二卤代丁基、4,4,4-三卤代丁基等中。特定的实施例包括如所定义的氟代C1-C4烷基，例如三氟甲基。
C6-C12芳基-C1-C4烷基为直链或支链烷基，其具有1至4个碳原子，优选为1至3个碳原子，更优选为1或2个碳原子，特别是1或两个碳原子，其中一个氢原子被C6-C12芳基置换，例如在苄基中。
羟基-C1-C4烷基为直链或支链烷基，其具有1至4个碳原子，优选为1至3个碳原子，更优选为1或2个碳原子，其中一或两个氢原子被一或两个羟基置换，例如在羟甲基、(R)-1-羟乙基、(S)-1-羟乙基、2-羟乙基、(R)-1-羟丙基、(S)-1-羟丙基、2-羟丙基、3-羟丙基、(R)-2-羟基-1-甲基乙基、(S)-2-羟基-1-甲基乙基、2-羟基-1-(羟甲基)乙基、(R)-1-羟丁基、(S)-1-羟丁基、2-羟丁基、3-羟丁基、4-羟丁基中。
C1-C6烷氧基-C1-C4烷基为直链或支链烷基，其具有1至4个碳原子，优选为1至3个碳原子，更优选为1或2个碳原子，其中一或两个氢原子被一或两个烷氧基置换，该烷氧基具有1至6个，优选为1至4个，特别是1或2个碳原子，例如在甲氧基甲基、(R)-1-甲氧基乙基、(S)-1-甲氧基乙基、2-甲氧基乙基、(R)-1-甲氧基丙基、(S)-1-甲氧基丙基、2-甲氧基丙基、3-甲氧基丙基、(R)-2-甲氧基-1-甲基乙基、(S)-2-甲氧基-1-甲基乙基、2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)乙基、(R)-1-甲氧基丁基、(S)-1-甲氧基丁基、2-甲氧基丁基、3-甲氧基丁基、4-甲氧基丁基、乙氧基甲基、(R)-1-乙氧基乙基、(S)-1-乙氧基乙基、2-乙氧基乙基、(R)-1-乙氧基丙基、(S)-1-乙氧基丙基、2-乙氧基丙基、3-乙氧基丙基、(R)-2-乙氧基-1-甲基乙基、(S)-2-乙氧基-1-甲基乙基、2-乙氧基-1-(乙氧基甲基)乙基、(R)-1-乙氧基丁基、(S)-1-乙氧基丁基、2-乙氧基丁基、3-乙氧基丁基、4-乙氧基丁基中。
氨基-C1-C4烷基为直链或支链烷基，其具有1至4个碳原子，优选为1至3个碳原子，更优选为1或2个碳原子，特别是1或两个碳原子，其中一个氢原子被氨基置换，例如在氨基甲基、2-氨基乙基中。
C1-C6烷基氨基-C1-C4烷基为直链或支链烷基，其具有1至4个碳原子，优选为1至3个碳原子，更优选为1或2个碳原子，特别是1或两个碳原子，其中一个氢原子被C1-C6烷基氨基，特别是被C1-C4烷基氨基置换，例如在甲氨基甲基、乙氨基甲基、正丙基氨基甲基、异丙氨基甲基、正丁基氨基甲基、2-丁基氨基甲基、异丁基氨基甲基或叔丁基氨基甲基中。
二-C1-C6烷基氨基-C1-C4烷基为直链或支链烷基，其具有1至4个碳原子，优选为1至3个碳原子，更优选为1或2个碳原子，特别是1或两个碳原子，其中一个氢原子被二-C1-C6烷基氨基，特别是被二-C1-C4烷基氨基置换，例如在二甲氨基甲基中。
C1-C6烷基羰基氨基-C1-C4烷基为直链或支链烷基，其具有1至4个碳原子，优选为1至3个碳原子，更优选为1或2个碳原子，特别是1或两个碳原子，其中一个氢原子被C1-C6烷基羰基氨基，特别是被C1-C4烷基羰基氨基置换，例如在甲基羰基氨基甲基、乙基羰基氨基甲基、正丙基羰基氨基甲基、异丙基羰基氨基甲基、正丁基羰基氨基甲基、2-丁基羰基氨基甲基、异丁基羰基氨基甲基或叔丁基羰基氨基甲基中。
C1-C6烷基氨基羰基氨基-C1-C4烷基为直链或支链烷基，其具有1至4个碳原子，优选为1至3个碳原子，更优选为1或2个碳原子，特别是1或两个碳原子，其中一个氢原子被C1-C6烷基氨基羰基氨基，特别是被C1-C4烷基氨基羰基氨基置换，例如在甲氨基羰基氨基甲基、乙氨基羰基氨基甲基、正丙基氨基羰基氨基甲基、异丙氨基羰基氨基甲基、正丁基氨基羰基氨基甲基、2-丁基氨基羰基氨基甲基、异丁基氨基羰基氨基甲基或叔丁基氨基羰基氨基甲基中。
二-C1-C6烷基氨基羰基氨基-C1-C4烷基为直链或支链烷基，其具有1至4个碳原子，优选为1至3个碳原子，更优选为1或2个碳原子，特别是1或两个碳原子，其中一个氢原子被二-C1-C6烷基氨基羰基氨基，特别是被二-C1-C4烷基氨基羰基氨基置换，例如在二甲氨基羰基氨基甲基、二甲氨基羰基氨基乙基、二甲氨基羰基氨基正丙基中。
C1-C6烷基磺酰基氨基-C1-C4烷基为直链或支链烷基，其具有1至4个碳原子，优选为1至3个碳原子，更优选为1或2个碳原子，特别是1或两个碳原子，其中一个氢原子被C1-C6烷基磺酰基氨基，特别是被C1-C4烷基磺酰基氨基置换，例如在甲磺酰基氨基甲基、乙磺酰氨基甲基、正丙基磺酰基氨基甲基、异丙基磺酰基氨基甲基、正丁基磺酰基氨基甲基、2-丁基磺酰基氨基甲基、异丁基磺酰基氨基甲基或叔丁基磺酰基氨基甲基中。
(C6-C12芳基-C1-C6烷基)氨基-C1-C4烷基为直链或支链烷基，其具有1至4个碳原子，优选为1至3个碳原子，更优选为1或2个碳原子，特别是1或两个碳原子，其中一个氢原子被(C6-C12芳基-C1-C6烷基)氨基，特别是(C6-C12芳基-C1-C2烷基)氨基置换，例如在苄基氨基甲基中。
C3-C12杂环基-C1-C4烷基为直链或支链烷基，具有1至4个碳原子，优选为1至3个碳原子，更优选为1或2个碳原子，特别是1或两个碳原子，其中一个氢原子被C3-C12杂环基置换，例如在N-吡咯烷基甲基、N-哌啶基甲基、N-吗啉基甲基中。
C3-C12环烷基为具有3至12个碳原子的环脂族基团。特别是，3至6个碳原子形成环状结构，例如环丙基、环丁基、环戊基及环己基。环状结构可为未取代的，或可带有1、2、3或4个C1-C4烷基，优选为一或多个甲基。
羰基为>C=O。
C1-C6烷基羰基为式R-C(O)-基团，其中R为如本文定义的具有1至6个，优选为1至4个，特别是1或2个碳原子的烷基。实施例包括乙酰基、丙酰基、正丁酰基、2-甲基丙酰基、新戊酰基。
卤代C1-C6烷基羰基为如本文定义的C1-C6烷基羰基，其中至少一个，例如1、2、3、4个，或全部氢原子被1、2、3、4个或相应数目的相同或不同卤原子置换。实施例包括氟基甲基羰基、二氟甲基羰基、三氟甲基羰基。其它实施例为1,1,1-三氟乙-2-基羰基、1,1,1-三氟丙-3-基羰基。
C6-C12芳基羰基为式R-C(O)-基团，其中R为如本文定义的具有6至12个碳原子的芳基。实施例包括苯甲酰基。
C1-C6烷氧基羰基为式R-O-C(O)-基团，其中R为如本文定义的烷基，具有1至6个，优选为1至4个，特别是1或2个碳原子。实施例包括甲氧基羰基与叔丁氧基羰基。
卤代C1-C6烷氧基羰基为如本文定义的C1-C6烷氧基羰基，其中至少一个，例如1、2、3、4个，或全部氢原子被1、2、3、4个或相应数目的相同或不同卤原子置换。
C6-C12芳氧基羰基为式R-O-C(O)-基团，其中R为如本文定义的芳基，具有6至12个的碳原子。实施例包括苯氧基羰基。
氰基为-C≡N。
氨基羰基为NH2C(O)-。
C1-C6烷基氨基羰基为式R-NH-C(O)-基团，其中R为如本文定义的烷基，具有1至6个，优选为1至4个，特别是1或2个碳原子。实施例包括甲氨基羰基。
(卤代C1-C4烷基)氨基羰基为如本文定义的C1-C4烷基氨基羰基，其中至少一个，例如1、2、3、4个，或全部氢原子，被1、2、3、4个或相应数目的相同或不同氢原子置换。
C6-C12芳基氨基羰基为式R-NH-C(O)-基团，其中R为如本文定义的具有6至12个碳原子的芳基。实施例包括苯基氨基羰基。
C2-C6烯基为具有2、3、4、5或6个碳原子的单一不饱和烃基团，例如乙烯基、烯丙基(2-丙烯-1-基)、1-丙烯-1-基、2-丙烯-2-基、甲基烯丙基(2-甲基丙-2-烯-1-基)等。C3-C5-烯基特别是烯丙基、1-甲基丙-2-烯-1-基、2-丁烯-1-基、3-丁烯-1-基、甲基烯丙基、2-戊烯-1-基、3-戊烯-1-基、4-戊烯-1-基、1-甲基丁-2-烯-1-基或2-乙基丙-2-烯-1-基。
C2-C6炔基为具有2、3、4、5或6个碳原子的单一不饱和烃基团，例如乙炔基、2-丙炔-1-基、1-丙炔-1-基、2-丙炔-2-基等。C3-C5-炔基特别是2-丙炔-1-基、2-丁炔-1-基、3-丁炔-1-基、2-戊炔-1-基、3-戊炔-1-基、4-戊炔-1-基。
C1-C4亚烷基为具有1至4个碳原子的直链或支链亚烷基。实施例包括亚甲基与亚乙基。其它实施例为亚丙基。
C2-C4亚烯基为具有2至4个碳原子的直链或支链亚烯基。
C2-C4亚炔基为具有2至4个碳原子的直链或支链亚炔基。实施例包括亚丙炔基。
C6-C12芳基为6至12员，特别是6至10员芳族环状基团。实施例包括苯基与萘基。
C3-C12亚芳基为芳基双基。实施例包括亚苯-1,4-基与亚苯-1,3-基。
羟基为-OH。
C1-C6烷氧基为式R-O-基团，其中R为直链或支链烷基，具有1至6个，特别是1至4个碳原子。实施例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、2-丁氧基、异丁氧基(2-甲基丙氧基)、叔丁氧基戊氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、3-甲基丁氧基、2,2-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基、己氧基、1,1-二甲基丙氧基、1,2-二甲基丙氧基、1-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、4-甲基戊氧基、1,1-二甲基丁氧基、1,2-二甲基丁氧基、1,3-二甲基丁氧基、2,2-二甲基丁氧基、2,3-二甲基丁氧基、3,3-二甲基丁氧基、1-乙基丁氧基、2-乙基丁氧基、1,1,2-三甲基丙氧基、1,2,2-三甲基丙氧基、1-乙基-1-甲基丙氧基及1-乙基-2-甲基丙氧基。
卤代C1-C6烷氧基为直链或支链烷氧基，其具有1至6个，优选为1至4个，特别是1或2个碳原子，其中至少一个，例如1、2、3、4个，或全部氢原子，被1、2、3、4个或相应数目的相同或不同卤原子置换，例如在卤代甲氧基、二卤代甲氧基、三卤代甲氧基、(R)-1-卤代乙氧基、(S)-1-卤代乙氧基、2-卤代乙氧基、1,1-二卤代乙氧基、2,2-二卤代乙氧基、2,2,2-三卤代乙氧基、(R)-1-卤代丙氧基、(S)-1-卤代丙氧基、2-卤代丙氧基、3-卤代丙氧基、1,1-二卤代丙氧基、2,2-二卤代丙氧基、3,3-二卤代丙氧基、3,3,3-三基卤丙氧基、(R)-2-卤代-1-甲基乙氧基、(S)-2-卤代-1-甲基乙氧基、(R)-2,2-二卤代-1-甲基乙氧基、(S)-2,2-二卤代-1-甲基乙氧基、(R)-1,2-二卤代-1-甲基乙氧基、(S)-1,2-二卤代-1-甲基乙氧基、(R)-2,2,2-三卤代-1-甲基乙氧基、(S)-2,2,2-三卤代-1-甲基乙氧基、2-卤代-1-(卤代甲基)乙氧基、1-(二卤代甲基)-2,2-二卤代乙氧基、(R)-1-卤代丁氧基、(S)-1-卤代丁氧基、2-卤代丁氧基、3-卤代丁氧基、4-卤代丁氧基、1,1-二卤代丁氧基、2,2-二卤代丁氧基、3,3-二卤代丁氧基、4,4-二卤代丁氧基、4,4,4-三卤代丁氧基等中。特定的实施例包括如所定义的氟代C1-C4烷氧基，例如三氟甲氧基。
C1-C6羟基烷氧基为具有1至6个，优选为1至4个碳原子的如本文定义的烷氧基，其中一或两个氢原子被羟基置换。实施例包括2-羟乙氧基、3-羟基丙氧基、2-羟基丙氧基、1-甲基-2-羟乙氧基等。
C1-C6烷氧基-C1-C4烷氧基为具有1至4个碳原子，优选为1或2个碳原子的如本文定义的烷氧基，其中一或两个氢原子被一或两个如本文定义的烷氧基置换，该烷氧基具有1至6个，优选为1至4个碳原子。实施例包括甲氧基甲氧基、2-甲氧基乙氧基、1-甲氧基乙氧基、3-甲氧基丙氧基、2-甲氧基丙氧基、1-甲基-1-甲氧基乙氧基、乙氧基甲氧基、2-乙氧基乙氧基、1-乙氧基乙氧基、3-乙氧基丙氧基、2-乙氧基丙氧基、1-甲基-1-乙氧基乙氧基等。
氨基-C1-C4烷氧基为具有1至4个，优选为1或2个碳原子的如本文定义的烷氧基，其中一个氢原子被氨基置换。实施例包括2-氨基乙氧基。
C1-C6烷基氨基-C1-C4烷氧基为具有1至4个，优选为1或2个碳原子的如本文定义的烷氧基，其中一个氢原子被如本文定义的烷基氨基置换，该烷基氨基具有1至6个，优选为1至4个碳原子。实施例包括甲氨基甲氧基、乙氨基甲氧基、正丙基-氨基甲氧基、异丙氨基甲氧基、正丁基氨基甲氧基、2-丁基氨基甲氧基、异丁基氨基甲氧基、叔丁基氨基甲氧基、2-(甲氨基)乙氧基、2-(乙氨基)乙氧基、2-(正丙基氨基)乙氧基、2-(异丙氨基)乙氧基、2-(正丁基氨基)乙氧基、2-(2-丁基氨基)乙氧基、2-(异丁基氨基)乙氧基、2-(叔丁基氨基)乙氧基。
二-C1-C6烷基氨基-C1-C4烷氧基为具有1至4个，优选为1或2个碳原子的如本文定义的烷氧基，其中一个氢原子被如本文定义的二-烷基氨基置换，该二-烷基氨基具有1至6个，优选为1至4个碳原子。实施例包括二甲氨基甲氧基、二乙氨基甲氧基、N-甲基-N-乙氨基)乙氧基、2-(二甲氨基)乙氧基、2-(二乙氨基)乙氧基、2-(N-甲基-N-乙氨基)乙氧基。
C1-C6烷基羰基氨基-C1-C4烷氧基为具有1至4个，优选为1或2个碳原子的如本文定义的烷氧基，其中一个氢原子被烷基羰基氨基置换，其中烷基具有1至6个，优选为1至4个碳原子，如本文定义。实施例包括甲基羰基氨基甲氧基、乙基羰基氨基甲氧基、正丙基羰基氨基甲氧基、异丙基羰基氨基甲氧基、正丁基羰基氨基甲氧基、2-丁基羰基氨基甲氧基、异丁基羰基氨基甲氧基、叔丁基羰基-氨基甲氧基、2-(甲基羰基氨基)乙氧基、2-(乙基羰基氨基)乙氧基、2-(正丙基羰基氨基)乙氧基、2-(异丙基羰基氨基)乙氧基、2-(正丁基羰基氨基)乙氧基、2-(2-丁基羰基氨基)乙氧基、2-(异丁基羰基-氨基)乙氧基、2-(叔丁基羰基氨基)乙氧基。
C6-C12芳基羰基氨基-C1-C4烷氧基为具有1至4个，优选为1或2个碳原子的如本文定义的烷氧基，其中一个氢原子被如本文定义的C6-C12芳基羰基氨基置换。实施例包括2-(苯甲酰氨基)乙氧基。
C1-C6烷氧基羰基氨基-C1-C4烷氧基为具有1至4个，优选为1或2个碳原子的如本文定义的烷氧基，其中一个氢原子被烷氧基羰基氨基置换，其中烷氧基具有1至6个，优选为1至4个碳原子，如本文定义。实施例包括甲氧基羰基氨基甲氧基、乙氧基羰基氨基甲氧基、正丙氧基羰基-氨基甲氧基、异丙氧基羰基氨基甲氧基、正丁氧基羰基氨基甲氧基、2-丁氧基羰基氨基甲氧基、异丁氧基羰基氨基甲氧基、叔丁氧基羰基氨基甲氧基、2-(甲氧基羰基氨基)乙氧基、2-(乙氧及羰基-氨基)乙氧基、2-(正丙氧基羰基氨基)乙氧基、2-(异丙氧基羰基氨基)乙氧基、2-(正丁氧基羰基氨基)乙氧基、2-(2-丁氧基羰基氨基)乙氧基、2-(异丁氧基羰基氨基)乙氧基、2-(叔丁氧基羰基氨基)乙氧基。
C2-C6烯氧基为式R-O-基团，其中R为具有2至6个，特别是2至4个碳原子的直链或支链烯基。实施例包括乙烯基氧基、烯丙氧基(2-丙烯-1-基氧基)、1-丙烯-1-基氧基、2-丙烯-2-基氧基、甲基烯丙基氧基(2-甲基丙-2-烯-1-基氧基)等。C3-C5-烯氧基为特别是烯丙氧基、1-甲基丙-2-烯-1-基氧基、2-丁烯-1-基氧基、3-丁烯-1-基氧基、甲基烯丙基氧基、2-戊烯-1-基氧基、3-戊烯-1-基氧基、4-戊烯-1-基氧基、1-甲基丁-2-烯-1-基氧基或2-乙基丙-2-烯-1-基氧基。
C6-C12芳基-C1-C4烷氧基为具有1至4个，优选为1或2个碳原子的如本文定义的烷氧基，其中一个氢原子系被如本文定义的C6-C12芳基置换。实施例包括苄氧基。
C1-C6烷基磺酰基氨基-C1-C4烷氧基为具有1至4个，优选为1或2个碳原子的如本文定义的烷氧基，其中一个氢原子被烷基磺酰基氨基置换，该烷基磺酰基氨基具有1至6个，优选为1至4个碳原子，如本文定义。实施例包括2-(甲磺酰基氨基)乙氧基、2-(乙磺酰氨基)乙氧基、2-[(2-甲基丙基)磺酰基氨基]乙氧基。
(卤代C1-C6烷基)磺酰基氨基-C1-C4烷氧基为具有1至4个，优选为1或2个碳原子的如本文定义的烷氧基，其中一个氢原子被烷基磺酰基氨基置换，该烷基磺酰基氨基具有1至6个，优选为1至4个碳原子，如本文定义，其中烷基被卤代。实施例包括2-(三氟甲基磺酰基氨基)乙氧基。
C6-C12芳基磺酰基氨基-C1-C4烷氧基为具有1至4个，优选为1或2个碳原子的如本文定义的烷氧基，其中一个氢原子被如本文定义的C6-C12芳基磺酰基氨基置换。实施例包括2-(苯磺酰氨基)乙氧基、2-(萘基磺酰基氨基)乙氧基。
(C6-C12芳基-C1-C6烷基)磺酰基氨基-C1-C4烷氧基为具有1至4个，优选为1或2个碳原子的如本文定义的烷氧基，其中一个氢原子被(C6-C12芳基-C1-C6烷基)磺酰基氨基，优选被(C6-C12芳基-C1-C2烷基)磺酰基氨基置换。实施例包括2-(苄基磺酰基氨基)乙氧基。
C3-C12杂环基磺酰基氨基-C1-C4烷氧基为具有1至4个，优选为1或2个碳原子的如本文定义的烷氧基，其中一个氢原子被如本文定义的C3-C12杂环基磺酰基氨基置换。实施例包括2-(吡啶-3-基-磺酰基氨基)乙氧基。
C3-C12杂环基-C1-C4烷氧基为具有1至4个，优选为1或2个碳原子的如本文定义的烷氧基，其中一个氢原子被如本文定义C3-C12杂环基置换。实施例包括2-(N-吡咯烷基)乙氧基、2-(N-吗啉基)乙氧基及2-(N-咪唑基)乙氧基。
C1-C2亚烷基二氧代为式-O-R-O-基团，其中R为如本文定义的直链或支链亚烷基，具有1或2个碳原子。实施例包括亚甲基二氧代。
C6-C12芳氧基为式R-O-基团，其中R为具有6至12个，特别是6个碳原子的如本文定义的芳基。实施例包括苯氧基。
C3-C12杂环基氧基为式R-O-基团，其中R为具有3至12个，特别是3至7个碳原子的如本文定义的C3-C12杂环基。实施例包括吡啶-2-基氧基。
C1-C6烷硫基为式R-S-基团，其中R为具有1至6个，优选为1至4个碳原子的如本文定义的烷基。实施例包括甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、戊硫基、1-甲基丁硫基、2-甲基丁硫基、3-甲基丁硫基、2,2-二甲基丙硫基、1-乙基丙硫基、己硫基、1,1-二甲基丙硫基、1,2-二甲基丙硫基、1-甲基戊硫基、2-甲基戊硫基、3-甲基戊硫基、4-甲基戊硫基、1,1-二甲基丁硫基、1,2-二甲基丁硫基、1,3-二甲基丁硫基、2,2-二甲基丁硫基、2,3-二甲基丁硫基、3,3-二甲基丁硫基、1-乙基丁硫基、2-乙基丁硫基、1,1,2-三甲基丙硫基、1,2,2-三甲基丙硫基、1-乙基-1-甲基丙基及1-乙基-2-甲基丙基。
卤代C1-C6烷硫基为式R-S-基团，其中R为具有1至6个，优选为1至4个碳原子的如本文定义的卤代烷基。实施例包括卤代甲硫基、二卤代甲硫基、三卤代甲硫基、(R)-1-卤代乙硫基、(S)-1-卤代乙硫基、2-卤代-乙硫基、1,1-二卤代乙硫基、2,2-二卤代乙硫基、2,2,2-三卤代乙硫基、(R)-1-卤代丙硫基、(S)-1-卤代丙硫基、2-卤代丙硫基、3-卤代丙硫基、1,1-二卤代丙硫基、2,2-二卤代丙硫基、3,3-二卤代丙硫基、3,3,3-三卤代丙硫基、(R)-2-卤代-1-甲基乙硫基、(S)-2-卤代-1-甲基乙硫基、(R)-2,2-二卤代-1-甲基乙硫基、(S)-2,2-二卤代-1-甲基乙硫基、(R)-1,2-二卤代-1-甲基乙硫基、(S)-1,2-二卤代-1-甲基乙硫基、(R)-2,2,2-三卤代-1-甲基乙硫基、(S)-2,2,2-三卤代-1-甲基乙硫基、2-卤代-1-(卤代甲基)乙硫基、1-(二卤代甲基)-2,2-二卤代乙硫基、(R)-1-卤代丁硫基、(S)-1-卤代丁硫基、2-卤代丁硫基、3-卤代丁硫基、4-卤代丁硫基、1,1-二卤代丁硫基、2,2-二卤代丁硫基、3,3-二卤代丁硫基、4,4-二卤代丁硫基、4,4,4-三卤代丁硫基等。特定的实施例包括如所定义的氟代C1-C4烷硫基，例如三氟甲基硫基。
C1-C6烷基亚磺酰基为式R-S(O)-基团，其中R为具有1至6个，优选为1至4个碳原子的如本文定义的烷基。实施例包括甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、丙基亚磺酰基、丁基亚磺酰基、戊基亚磺酰基、1-甲基丁基亚磺酰基、2-甲基丁基亚磺酰基、3-甲基丁基亚磺酰基、2,2-二甲基丙基亚磺酰基、1-乙基丙基亚磺酰基、己基亚磺酰基、1,1-二甲基丙基亚磺酰基、1,2-二甲基丙基亚磺酰基、1-甲基戊基亚磺酰基、2-甲基戊基亚磺酰基、3-甲基戊基亚磺酰基、4-甲基戊基亚磺酰基、1,1-二甲基丁基亚磺酰基、1,2-二甲基丁基亚磺酰基、1,3-二甲基丁基亚磺酰基、2,2-二甲基丁基亚磺酰基、2,3-二甲基丁基亚磺酰基、3,3-二甲基丁基亚磺酰基、1-乙基丁基亚磺酰基、2-乙基丁基亚磺酰基、1,1,2-三甲基丙基亚磺酰基、1,2,2-三甲基丙基亚磺酰基、1-乙基-1-甲基丙基及1-乙基-2-甲基丙基。
C1-C6烷基磺酰基为式R-S(O)2-基团，其中R为具有1至6个，优选为1至4个碳原子的如本文定义的烷基。实施例包括甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、丁基磺酰基、戊基磺酰基、1-甲基丁基磺酰基、2-甲基丁基磺酰基、3-甲基丁基磺酰基、2,2-二甲基丙基磺酰基、1-乙基丙基磺酰基、己基磺酰基、1,1-二甲基丙基磺酰基、1,2-二甲基丙基磺酰基、1-甲基戊基磺酰基、2-甲基戊基磺酰基、3-甲基戊基磺酰基、4-甲基戊基磺酰基、1,1-二甲基丁基磺酰基、1,2-二甲基丁基磺酰基、1,3-二甲基丁基磺酰基、2,2-二甲基丁基磺酰基、2,3-二甲基丁基磺酰基、3,3-二甲基丁基磺酰基、1-乙基丁基磺酰基、2-乙基丁基磺酰基、1,1,2-三甲基丙基磺酰基、1,2,2-三甲基丙基磺酰基、1-乙基-1-甲基丙基及1-乙基-2-甲基丙基。
(卤代C1-C6烷基)磺酰基为如本文定义的C1-C6烷基磺酰基，其中至少一个，例如1、2、3、4个，或全部氢原子，被1、2、3、4个或相应数目的相同或不同卤原子置换。
C6-C12芳基磺酰基为式R-S(O)2-基团，其中R为如本文定义的具有6至12个碳原子的芳基。实施例包括苯磺酰基。
(C6-C12芳基-C1-C4烷基)磺酰基为式R-S(O)2-基团，其中R为C6-C12芳基-C1-C4烷基，特别是C6-C12芳基-C1-C2烷基，如本文定义。实施例包括苄基磺酰基。
C3-C12杂环基磺酰基为式R-S(O)2-基团，其中R为如本文定义的C3-C12杂环基。
氨基磺酰基为NH2-S(O)2-。
C1-C6烷基氨基磺酰基为式R-NH-S(O)2-基团，其中R为如本文定义具有1至6个，优选为1至4个碳原子的的烷基。实施例包括甲氨基磺酰基、乙氨基磺酰基、正丙氨基磺酰基、异丙氨基磺酰基、正丁基氨基磺酰基、2-丁基氨基磺酰基、异丁基氨基磺酰基、叔丁基氨基磺酰基。
二-C1-C6烷基氨基磺酰基为式RR'N-S(O)2-基团，其中R与R'相互独立地为具有1至6个，优选为1至4个碳原子的如本文定义的烷基。实施例包括二甲氨基磺酰基、二乙氨基磺酰基、N-甲基-N-乙氨基磺酰基。
C6-C12芳氨基磺酰基为式R-NH-S(O)2-基团，其中R为如本文定义的芳基，具有6至12个，优选为6个碳原子。
氨基为NH2。
C1-C6烷基氨基为式R-NH-基团，其中R为如本文定义的烷基，具有1至6个，特别是1至4个碳原子。实施例包括甲氨基、乙氨基、正丙基氨基、异丙氨基、正丁基氨基、2-丁基氨基、异丁基氨基、叔丁基氨基。
(卤代C1-C6烷基)氨基为如本文定义的C1-C6烷基氨基，其中至少一个，例如1、2、3、4个，或全部氢原子，被1、2、3、4个或相应数目的相同或不同卤原子置换。
二-C1-C6烷基氨基为式RR'N-基团，其中R与R'相互独立地为如本文定义的烷基，具有1至6个，特别是1至4个碳原子。实施例包括二甲氨基、二乙氨基、N-甲基-N-乙氨基。
二-(卤代C1-C6烷基)氨基为如本文定义的二-C1-C6烷基氨基，其中至少一个，例如1、2、3、4个，或全部氢原子，被1、2、3、4个或相应数目的相同或不同卤原子置换。
C1-C6烷基羰基氨基为式R-C(O)-NH-基团，其中R为具有1至6个，特别是1至4个碳原子的如本文定义的烷基。实施例包括乙酰氨基(甲基羰基氨基)、丙酰氨基、N-丁酰氨基、2-甲基丙酰氨基(异丙基羰基氨基)、2,2-二甲基丙酰氨基等。
(卤代C1-C6烷基)羰基氨基为如本文定义的C1-C6烷基羰基氨基，其中至少一个，例如1、2、3、4个，或全部氢原子，被1、2、3、4个或相应数目的相同或不同卤原子置换。
C6-C12芳基羰基氨基为式R-C(O)-NH-基团，其中R为具有6至12个碳原子的如本文定义的芳基。实施例包括苯基羰基氨基。
C2-C6烯基氨基为式R-NH-基团，其中R为具有2至6个，特别是2至4个碳原子的直链或支链烯基。实施例包括乙烯基氨基、烯丙基氨基(2-丙烯-1-基氨基)、1-丙烯-1-基氨基、2-丙烯-2-基氨基、甲基烯丙基氨基(2-甲基丙-2-烯-1-基氨基)等。C3-C5-烯基氨基系特别是烯丙基氨基、1-甲基丙-2-烯-1-基氨基、2-丁烯-1-基氨基、3-丁烯-1-基氨基、甲基烯丙基氨基、2-戊烯-1-基氨基、3-戊烯-1-基氨基、4-戊烯-1-基氨基、1-甲基丁-2-烯-1-基氨基或2-乙基丙-2-烯-1-基氨基。
C1-C6烷基磺酰基氨基为式R-S(O)2-NH-基团，其中R为具有1至6个，特别是1至4个碳原子的如本文定义的烷基。实施例包括甲磺酰基氨基、乙磺酰氨基、正丙基磺酰基氨基、异丙基磺酰基氨基、正丁基磺酰基氨基、2-丁基磺酰基氨基、异丁基磺酰基氨基、叔丁基磺酰基氨基。
(卤代C1-C6烷基)磺酰基氨基为如本文定义的C1-C6烷基磺酰基氨基，其中至少一个，例如1、2、3、4个，或全部氢原子，被1、2、3、4个或相应数目的相同或不同卤原子置换。
C6-C12芳基磺酰基氨基为式R-S(O)2-NH-基团，其中R为具有6至12个碳原子的如本文定义的芳基。实施例包括苯磺酰氨基。
硝基为-NO2。
C3-C12杂环基为3至12员杂环基，包括饱和杂环基，其一般具有3、4、5、6或7个成环原子(环成员)，不饱和非芳族杂环基，其一般具有5、6或7个成环原子，及杂芳族基团(杂芳基)，其一般具有5、6或7个成环原子。杂环基团可经由碳原子(C-结合)或氮原子(N-结合)结合。优选的杂环基团包含1个氮原子作为环成员原子，及任选的1、2或3个其它杂原子作为环成员，其互相独立地选自O、S和N。同样地，优选的杂环基团包含1个杂原子作为环成员，其选自O、S和N，及任选的1、2或3个其它氮原子作为环成员。
C3-C12杂环基的实施例包括：
C-结合或N-结合的3-4员饱和环，例如
2-环氧乙烷基、2-环氧丙烷基、3-环氧丙烷基、2-氮丙啶基、3-硫杂环丁烷基、1-氮杂环丁烷基、2-氮杂环丁烷基、3-氮杂环丁烷基；
C-结合的5员饱和环，例如
四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、四氢吡唑-3-基、四氢-吡唑-4-基、四氢异噁唑-3-基、四氢异噁唑-4-基、四氢异噁唑-5-基、1,2-氧硫杂环戊烷-3-基、1,2-氧硫杂环戊烷-4-基、1,2-氧硫杂环戊烷-5-基、四氢异噻唑-3-基、四氢异噻唑-4-基、四氢异噻唑-5-基、1,2-二硫杂环戊烷-3-基、1,2-二硫杂环戊烷-4-基、四氢咪唑-2-基、四氢咪唑-4-基、四氢噁唑-2-基、四氢噁唑-4-基、四氢噁唑-5-基、四氢噻唑-2-基、四氢噻唑-4-基、四氢噻唑-5-基、1,3-二氧杂环戊烷-2-基、1,3-二氧杂环戊烷-4-基、1,3-氧硫杂环戊烷-2-基、1,3-氧硫杂环戊烷-4-基、1,3-氧硫杂环戊烷-5-基、1,3-二硫杂环戊烷-2-基、1,3-二硫杂环戊烷-4-基、1,3,2-二氧硫杂环戊烷-4-基；
C-结合的6员饱和环，例如
四氢吡喃-2-基、四氢吡喃-3-基、四氢吡喃-4-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、四氢噻喃-2-基、四氢噻喃-3-基、四氢噻喃-4-基、1,3-二氧杂环己烷-2-基、1,3-二氧杂环己烷-4-基、1,3-二氧杂环己烷-5-基、1,4-二氧杂环己烷-2-基、1,3-二噻烷-2-基、1,3-二噻烷-4-基、1,3-二噻烷-5-基、1,4-二噻烷-2-基、1,3-氧硫杂环己烷-2-基、1,3-氧硫杂环己烷-4-基、1,3-氧硫杂环己烷-5-基、1,3-氧硫杂环己烷-6-基、1,4-氧硫杂环己烷-2-基、1,4-氧硫杂环己烷-3-基、1,2-二噻烷-3-基、1,2-二噻烷-4-基、六氢嘧啶-2-基、六氢嘧啶-4-基、六氢嘧啶-5-基、六氢吡嗪-2-基、六氢哒嗪-3-基、六氢哒嗪-4-基、四氢-1,3-噁嗪-2-基、四氢-1,3-噁嗪-4-基、四氢-1,3-噁嗪-5-基、四氢-1,3-噁嗪-6-基、四氢-1,3-噻嗪-2-基、四氢-1,3-噻嗪-4-基、四氢-1,3-噻嗪-5-基、四氢-1,3-噻嗪-6-基、四氢-1,4-噻嗪-2-基、四氢-1,4-噻嗪-3-基、四氢-1,4-噁嗪-2-基、四氢-1,4-噁嗪-3-基、四氢-1,2-噁嗪-3-基、四氢-1,2-噁嗪-4-基、四氢-1,2-噁嗪-5-基、四氢-1,2-噁嗪-6-基；
N-结合的5员饱和环，例如
吡咯烷-1-基(吡咯烷-1-基)、四氢吡唑-1-基、四氢异噁唑-2-基、四氢异噻唑-2-基、四氢咪唑-1-基、四氢噁唑-3-基、四氢噻唑-3-基；
N-结合的6员饱和环，例如
哌啶-1-基、六氢嘧啶-1-基、六氢吡嗪-1-基(哌嗪-1-基)、六氢哒嗪-1-基、四氢-1,3-噁嗪-3-基、四氢-1,3-噻嗪-3-基、四氢-1,4-噻嗪-4-基、四氢-1,4-噁嗪-4-基(吗啉-1-基)、四氢-1,2-噁嗪-2-基；
C-结合的5员部分不饱和环，例如
2,3-二氢呋喃-2-基、2,3-二氢呋喃-3-基、2,5-二氢呋喃-2-基、2,5-二-氢呋喃-3-基、4,5-二氢呋喃-2-基、4,5-二氢呋喃-3-基、2,3-二氢-噻吩-2-基、2,3-二氢噻吩-3-基、2,5-二氢噻吩-2-基、2,5-二氢噻吩-3-基、4,5-二氢噻吩-2-基、4,5-二氢噻吩-3-基、2,3-二氢-1H-吡咯-2-基、2,3-二氢-1H-吡咯-3-基、2,5-二氢-1H-吡咯-2-基、2,5-二氢-1H-吡咯-3-基、4,5-二氢-1H-吡咯-2-基、4,5-二氢-1H-吡咯-3-基、3,4-二氢-2H-吡咯-2-基、3,4-二氢-2H-吡咯-3-基、3,4-二氢-5H-吡咯-2-基、3,4-二氢-5H-吡咯-3-基、4,5-二氢-1H-吡唑-3-基、4,5-二氢-1H-吡唑-4-基、4,5-二氢-1H-吡唑-5-基、2,5-二氢-1H-吡唑-3-基、2,5-二氢-1H-吡唑-4-基、2,5-二氢-1H-吡唑-5-基、4,5-二氢异噁唑-3-基、4,5-二氢异噁唑-4-基、4,5-二氢异噁唑-5-基、2,5-二氢异噁唑-3-基、2,5-二氢异噁唑-4-基、2,5-二氢异噁唑-5-基、2,3-二氢异噁唑-3-基、2,3-二氢异噁唑-4-基、2,3-二氢异噁唑-5-基、4,5-二氢异噻唑-3-基、4,5-二氢异噻唑-4-基、4,5-二氢异噻唑-5-基、2,5-二氢异噻唑-3-基、2,5-二氢异噻唑-4-基、2,5-二氢异噻唑-5-基、2,3-二氢异噻唑-3-基、2,3-二氢异噻唑-4-基、2,3-二氢异噻唑-5-基、4,5-二氢-1H-咪唑-2-基、4,5-二氢-1H-咪唑-4-基、4,5-二氢-1H-咪唑-5-基、2,5-二氢-1H-咪唑-2-基、2,5-二氢-1H-咪唑-4-基、2,5-二氢-1H-咪唑-5-基、2,3-二氢-1H-咪唑-2-基、2,3-二氢-1H-咪唑-4-基、4,5-二氢-噁唑-2-基、4,5-二氢噁唑-4-基、4,5-二氢噁唑-5-基、2,5-二氢噁唑-2-基、2,5-二氢噁唑-4-基、2,5-二氢噁唑-5-基、2,3-二氢噁唑-2-基、2,3-二氢噁唑-4-基、2,3-二氢噁唑-5-基、4,5-二氢噻唑-2-基、4,5-二氢噻唑-4-基、4,5-二氢噻唑-5-基、2,5-二氢噻唑-2-基、2,5-二氢噻唑-4-基、2,5-二氢噻唑-5-基、2,3-二氢噻唑-2-基、2,3-二氢-噻唑-4-基、2,3-二氢噻唑-5-基、1,3-间二氧杂环戊烯-2-基、1,3-间二氧杂环戊烯-4-基、1,3-二硫杂环戊烯-2-基、1,3-二硫杂环戊烯-4-基、1,3-氧硫杂环戊烯-2-基、1,3-氧硫杂环戊烯-4-基、1,3-氧硫杂环戊烯-5-基；
C-结合的6员部分不饱和环，例如
2H-3,4-二氢吡喃-6-基、2H-3,4-二氢吡喃-5-基、2H-3,4-二氢吡喃-4-基、2H-3,4-二氢吡喃-3-基、2H-3,4-二氢吡喃-2-基、2H-3,4-二氢噻喃-6-基、2H-3,4-二氢噻喃-5-基、2H-3,4-二氢噻喃-4-基、2H-3,4-二氢噻喃-3-基、2H-3,4-二氢噻喃-2-基、1,2,3,4-四氢吡啶-6-基、1,2,3,4-四氢吡啶-5-基、1,2,3,4-四氢吡啶-4-基、1,2,3,4-四氢吡啶-3-基、1,2,3,4-四氢吡啶-2-基、2H-5,6-二氢吡喃-2-基、2H-5,6-二氢吡喃-3-基、2H-5,6-二氢吡喃-4-基、2H-5,6-二氢吡喃-5-基、2H-5,6-二氢吡喃-6-基、2H-5,6-二氢噻喃-2-基、2H-5,6-二氢噻喃-3-基、2H-5,6-二氢噻喃-4-基、2H-5,6-二氢噻喃-5-基、2H-5,6-二氢噻喃-6-基、1,2,5,6-四氢吡啶-2-基、1,2,5,6-四氢吡啶-3-基、1,2,5,6-四氢吡啶-4-基、1,2,5,6-四氢吡啶-5-基、1,2,5,6-四氢吡啶-6-基、2,3,4,5-四氢吡啶-2-基、2,3,4,5-四氢吡啶-3-基、2,3,4,5-四氢吡啶-4-基、2,3,4,5-四氢吡啶-5-基、2,3,4,5-四氢吡啶-6-基、4H-吡喃-2-基、4H-吡喃-3-基-、4H-吡喃-4-基、4H-噻喃-2-基、4H-噻喃-3-基、4H-噻喃-4-基、1,4-二氢吡啶-2-基、1,4-二氢吡啶-3-基、1,4-二氢吡啶-4-基、2H-吡喃-2-基、2H-吡喃-3-基、2H-吡喃-4-基、2H-吡喃-5-基、2H-吡喃-6-基、2H-噻喃-2-基、2H-噻喃-3-基、2H-噻喃-4-基、2H-噻喃-5-基、2H-噻喃-6-基、1,2-二氢吡啶-2-基、1,2-二氢-吡啶-3-基、1,2-二氢吡啶-4-基、1,2-二氢吡啶-5-基、1,2-二氢-吡啶-6-基、3,4-二氢吡啶-2-基、3,4-二氢吡啶-3-基、3,4-二氢-吡啶-4-基、3,4-二氢吡啶-5-基、3,4-二氢吡啶-6-基、2,5-二氢吡啶-2-基、2,5-二氢吡啶-3-基、2,5-二氢吡啶-4-基、2,5-二氢吡啶-5-基、2,5-二氢吡啶-6-基、2,3-二氢吡啶-2-基、2,3-二氢吡啶-3-基、2,3-二氢吡啶-4-基、2,3-二氢吡啶-5-基、2,3-二氢吡啶-6-基、2H-5,6-二氢-1,2-噁嗪-3-基、2H-5,6-二氢-1,2-噁嗪-4-基、2H-5,6-二氢-1,2-噁嗪-5-基、2H-5,6-二氢-1,2-噁嗪-6-基、2H-5,6-二氢-1,2-噻嗪-3-基、2H-5,6-二氢-1,2-噻嗪-4-基、2H-5,6-二氢-1,2-噻嗪-5-基、2H-5,6-二氢-1,2-噻嗪-6-基、4H-5,6-二氢-1,2-噁嗪-3-基、4H-5,6-二氢-1,2-噁嗪-4-基、4H-5,6-二氢-1,2-噁嗪-5-基、4H-5,6-二氢-1,2-噁嗪-6-基、4H-5,6-二氢-1,2-噻嗪-3-基、4H-5,6-二氢-1,2-噻嗪-4-基、4H-5,6-二氢-1,2-噻嗪-5-基、4H-5,6-二氢-1,2-噻嗪-6-基、2H-3,6-二氢-1,2-噁嗪-3-基、2H-3,6-二氢-1,2-噁嗪-4-基、2H-3,6-二氢-1,2-噁嗪-5-基、2H-3,6-二氢-1,2-噁嗪-6-基、2H-3,6-二氢-1,2-噻嗪-3-基、2H-3,6-二氢-1,2-噻嗪-4-基、2H-3,6-二氢-1,2-噻嗪-5-基、2H-3,6-二氢-1,2-噻嗪-6-基、2H-3,4-二氢-1,2-噁嗪-3-基、2H-3,4-二氢-1,2-噁嗪-4-基、2H-3,4-二氢-1,2-噁嗪-5-基、2H-3,4-二氢-1,2-噁嗪-6-基、2H-3,4-二氢-1,2-噻嗪-3-基、2H-3,4-二氢-1,2-噻嗪-4-基、2H-3,4-二氢-1,2-噻嗪-5-基、2H-3,4-二氢-1,2-噻嗪-6-基、2,3,4,5-四氢哒嗪-3-基、2,3,4,5-四氢哒嗪-4-基、2,3,4,5-四氢哒嗪-5-基、2,3,4,5-四氢哒嗪-6-基、3,4,5,6-四氢哒嗪-3-基、3,4,5,6-四氢哒嗪-4-基、1,2,5,6-四氢哒嗪-3-基、1,2,5,6-四氢哒嗪-4-基、1,2,5,6-四氢哒嗪-5-基、1,2,5,6-四氢哒嗪-6-基、1,2,3,6-四氢哒嗪-3-基、1,2,3,6-四氢哒嗪-4-基、4H-5,6-二氢-1,3-噁嗪-2-基、4H-5,6-二氢-1,3-噁嗪-4-基、4H-5,6-二氢-1,3-噁嗪-5-基、4H-5,6-二氢-1,3-噁嗪-6-基、4H-5,6-二氢-1,3-噻嗪-2-基、4H-5,6-二氢-1,3-噻嗪-4-基、4H-5,6-二氢-1,3-噻嗪-5-基、4H-5,6-二氢-1,3-噻嗪-6-基、3,4,5-6-四氢嘧啶-2-基、3,4,5,6-四氢嘧啶-4-基、3,4,5,6-四氢嘧啶-5-基、3,4,5,6-四氢嘧啶-6-基、1,2,3,4-四氢吡嗪-2-基、1,2,3,4-四氢吡嗪-5-基、1,2,3,4-四氢嘧啶-2-基、1,2,3,4-四氢嘧啶-4-基、1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基、1,2,3,4-四氢嘧啶-6-基、2,3-二氢-1,4-噻嗪-2-基、2,3-二氢-1,4-噻嗪-3-基、2,3-二氢-1,4-噻嗪-5-基、2,3-二氢-1,4-噻嗪-6-基、2H-1,3-噁嗪-2-基、2H-1,3-噁嗪-4-基、2H-1,3-噁嗪-5-基、2H-1,3-噁嗪-6-基、2H-1,3-噻嗪-2-基、2H-1,3-噻嗪-4-基、2H-1,3-噻嗪-5-基、2H-1,3-噻嗪-6-基、4H-1,3-噁嗪-2-基、4H-1,3-噁嗪-4-基、4H-1,3-噁嗪-5-基、4H-1,3-噁嗪-6-基、4H-1,3-噻嗪-2-基、4H-1,3-噻嗪-4-基、4H-1,3-噻嗪-5-基、4H-1,3-噻嗪-6-基、6H-1,3-噁嗪-2-基、6H-1,3-噁嗪-4-基、6H-1,3-噁嗪-5-基、6H-1,3-噁嗪-6-基、6H-1,3-噻嗪-2-基、6H-1,3-噁嗪-4-基、6H-1,3-噁嗪-5-基、6H-1,3-噻嗪-6-基、2H-1,4-噁嗪-2-基、2H-1,4-噁嗪-3-基、2H-1,4-噁嗪-5-基、2H-1,4-噁嗪-6-基、2H-1,4-噻嗪-2-基、2H-1,4-噻嗪-3-基、2H-1,4-噻嗪-5-基、2H-1,4-噻嗪-6-基、4H-1,4-噁嗪-2-基、4H-1,4-噁嗪-3-基、4H-1,4-噻嗪-2-基、4H-1,4-噻嗪-3-基、1,4-二氢哒嗪-3-基、1,4-二氢哒嗪-4-基、1,4-二氢哒嗪-5-基、1,4-二氢哒嗪-6-基、1,4-二氢吡嗪-2-基、1,2-二氢吡嗪-2-基、1,2-二氢吡嗪-3-基、1,2-二氢吡嗪-5-基、1,2-二氢吡嗪-6-基、1,4-二氢嘧啶-2-基、1,4-二氢嘧啶-4-基、1,4-二氢嘧啶-5-基、1,4-二氢嘧啶-6-基、3,4-二氢嘧啶-2-基、3,4-二氢嘧啶-4-基、3,4-二氢嘧啶-5-基或3,4-二氢嘧啶-6-基；
N-结合的5员部分不饱和环，例如
2,3-二氢-1H-吡咯-1-基、2,5-二氢-1H-吡咯-1-基、4,5-二氢-1H-吡唑-1-基、2,5-二氢-1H-吡唑-1-基、2,3-二氢-1H-吡唑-1-基、2,5-二氢异噁唑-2-基、2,3-二氢异噁唑-2-基、2,5-二氢异噻唑-2-基、2,3-二氢异噁唑-2-基、4,5-二氢-1H-咪唑-1-基、2,5-二氢-1H-咪唑-1-基、2,3-二氢-1H-咪唑-1-基、2,3-二氢噁唑-3-基、2,3-二氢噻唑-3-基；
N-结合的6员部分不饱和环，例如
1,2,3,4-四氢吡啶-1-基、1,2,5,6-四氢吡啶-1-基、1,4-二氢-吡啶-1-基、1,2-二氢吡啶-1-基、2H-5,6-二氢-1,2-噁嗪-2-基、2H-5,6-二氢-1,2-噻嗪-2-基、2H-3,6-二氢-1,2-噁嗪-2-基、2H-3,6-二氢-1,2-噻嗪-2-基、2H-3,4-二氢-1,2-噁嗪-2-基、2H-3,4-二氢-1,2-噻嗪-2-基、2,3,4,5-四氢哒嗪-2-基、1,2,5,6-四氢哒嗪-1-基、1,2,5,6-四氢哒嗪-2-基、1,2,3,6-四氢哒嗪-1-基、3,4,5,6-四氢嘧啶-3-基、1,2,3,4-四氢吡嗪-1-基、1,2,3,4-四氢嘧啶-1-基、1,2,3,4-四氢嘧啶-3-基、2,3-二氢-1,4-噻嗪-4-基、2H-1,2-噁嗪-2-基、2H-1,2-噻嗪-2-基、4H-1,4-噁嗪-4-基、4H-1,4-噻嗪-4-基、1,4-二氢哒嗪-1-基、1,4-二氢吡嗪-1-基、1,2-二氢吡嗪-1-基、1,4-二氢嘧啶-1-基或3,4-二氢嘧啶-3-基；
C-结合的5员杂芳环，例如
2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、异噁唑-3-基、异噁唑-4-基、异噁唑-5-基、异噻唑-3-基、异噻唑-4-基、异噻唑-5-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、1,2,3-噁二唑-4-基、1,2,3-噁二唑-5-基、1,2,4-噁二唑-3-基、1,2,4-噁二唑-5-基、1,3,4-噁二唑-2-基、1,2,3-噻二唑-4-基、1,2,3-噻二唑-5-基、1,2,4-噻二唑-3-基、1,2,4-噻二唑-5-基、1,3,4-噻二唑基-2-基、1,2,3-三唑-4-基、1,2,4-三唑-3-基、四唑-5-基；
C-结合的6员杂芳环，例如
吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基(4-吡啶基)、哒嗪-3-基、哒嗪-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、吡嗪-2-基、1,3,5-三嗪-2-基、1,2,4-三嗪-3-基、1,2,4-三嗪-5-基、1,2,4-三嗪-6-基、1,2,4,5-四嗪-3-基；
N-结合的5员杂芳环，例如
吡咯-1-基、吡唑-1-基、咪唑-1-基、1,2,3-三唑-1-基、1,2,4-三唑-1-基、四唑-1-基。
杂环基也包括双环杂环，其包括以下之一，所述5或6员杂环，及其它经稠合的饱和或不饱和或芳族碳环，例如苯、环己烷、环己烯或环己二烯环，或其它经稠合的5或6员杂环，此杂环为饱和或不饱和或芳族。其包括喹啉基、异喹啉基、吲哚基、吲嗪基、异吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并[b]噻唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基及苯并咪唑基。包含经稠合环烯基环的5或6员杂芳族化合物的实施例包括二氢吲哚基、二氢吲嗪基、二氢异吲哚基、二氢喹啉基、二氢异喹啉基、苯并吡喃基及苯并二氢吡喃基。
C3-C12亚杂芳基为杂芳基双基。实施例包括吡啶-2,5-亚基与吡啶-2,4-亚基。
关于化合物抑制甘氨酸转运蛋白1的能力，变量A、R、R1、W、A1、Q、Y、A2、X1、R2、A3、R3、Y1、R4a、R4b、X2、X3、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18优选具有下述意义，其当单独采用或组合使用时，表示式(I)、(II)、(III)或本文公开的任何其它式的化合物的特定实施方案。
在所述式(I)、(II)或(III)中，可以有一个或一个以上的取代基R、R2和/或R3。更特别是，可以有至多3个取代基R2及至多4个取代基R3。优选为有一个取代基R及1、2或3个取代基R2。因此，式(I)可被描绘如下：
其中a为1、2或3，b为1、2、3或4，且c为1。如果有一个以上的基团R2，则这些可为相同或不同的基团。如果有一个以上的基团R3，则这些可为相同或不同的基团。
A为5或6员环，其包含来自A所稠合的环戊烷、环己烷或环庚烷部分的两个碳原子。A可为同素环或杂环。该环可为饱和、不饱和非芳族或芳族的。根据特定实施方案，A为苯环。作为杂环，A可包含1、2或3个杂原子作为环成员原子，其互相独立地选自N、S和O。优选的杂环包含1个氮原子作为环成员原子，及任选的1或2个其它杂原子作为环成员，其互相独立地选自O、S和N。同样地，优选的杂环包含1个杂原子作为环成员原子，其选自O、S和N，及任选的1或2个其它氮原子作为环成员原子。根据特定实施方案，A为选自下列5或6员杂环的杂环：
在所述式中，氢原子并未被描绘。此意欲说明碳或氮原子的自由价可被结合至氢原子、至R或至R2。因此，R与R2可在环A的任何位置上经C-或N-结合。
技术人员将理解，上文所描绘的一些环可以不同结构表示，例如其中氢原子具有上文所示的那些以外的位置，例如在下列结构中所示：
A优选为选自下列5或6员杂环的杂环：
如果环A为5员杂环，则R优选被结合至G1或G2，特别是G2：
在所述式中，G1、G2及G3独立地为-CH=、-CH2-、-N=、-NH-、S或O，G1、G2及G3中的至少一个为-CH=或-CH2-，虚线表示单或双键，且A3、R3、Y1、R4a、R4b、X2、X3、R5均如本文定义。
如果环A为6员杂环，则R优选被结合至G1或G2，特别是G2：
在所述式中，G1、G2、G3及G4独立地为-CH=、-CH2-、-N=、-NH-、S或O，G1、G2、G3及G4中的至少一个为-CH=或-CH2-，虚线表示单或双键，且A3、R3、Y1、R4a、R4b、X2、X3、R5均如本文定义。
具有下列部分结构的杂环化合物为优选的：
具有下列部分结构的杂环化合物为特别优选的：
在所述式中，R与R2均如本文定义。如果有一个以上的基团R2，则这些可为相同或不同的基团。
R为R1-W-A1-Q-Y-A2-X1-，且A、R1、W、A1、Q、Y、A2、X1、R2、A3、R3、Y1、R4a、R4b、X2、X3、R5均如本文定义。
R1为氢、C1-C6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或正戊基)、C3-C12环烷基-C1-C4烷基(例如环丙基甲基、环戊基甲基或环己基甲基)、卤代C1-C6烷基(例如3-氟代丙-1-基、3-氯代丙-1-基或3,3,3-三氟丙-1-基)、三-(C1-C4烷基)-甲硅烷基-C1-C4烷基(例如三甲基甲硅烷基乙基)、羟基-C1-C4烷基、C1-C6烷氧基-C1-C4烷基(例如乙氧基乙基)、氨基-C1-C4烷基、C1-C6烷基氨基-C1-C4烷基、二-C1-C6烷基氨基-C1-C4烷基、C1-C6烷基羰基氨基-C1-C4烷基、C1-C6烷氧基羰基氨基-C1-C4烷基、C1-C6烷基氨基羰基氨基-C1-C4烷基、二-C1-C6烷基氨基羰基氨基-C1-C4烷基、C1-C6烷基磺酰基氨基-C1-C4烷基、(任选取代的C6-C12芳基-C1-C6烷基)氨基-C1-C4烷基、任选取代的C6-C12芳基-C1-C4烷基、任选取代的C3-C12杂环基-C1-C4烷基、C3-C12环烷基(例如环丙基或环丁基)、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、卤代C1-C6烷氧基羰基、C6-C12芳氧基羰基、氨基羰基、C1-C6烷基氨基羰基、(卤代C1-C4烷基)氨基羰基、C6-C12芳氨基羰基、C2-C6烯基(例如丙-1,2-烯-1-基)、C2-C6炔基、任选取代的C6-C12芳基(例如苯基、2-甲基苯基)、羟基、C1-C6烷氧基(例如叔丁氧基)、卤代C1-C6烷氧基、C1-C6羟基烷氧基、C1-C6烷氧基-C1-C4烷氧基、氨基-C1-C4烷氧基、C1-C6烷基氨基-C1-C4烷氧基、二-C1-C6烷基氨基-C1-C4烷氧基、C1-C6烷基羰基氨基-C1-C4烷氧基、C6-C12芳基羰基氨基-C1-C4烷氧基、C1-C6烷氧基羰基氨基-C1-C4烷氧基、C6-C12芳基-C1-C4烷氧基、C1-C6烷基磺酰基氨基-C1-C4烷氧基、(卤代C1-C6烷基)磺酰基氨基-C1-C4烷氧基、C6-C12芳基磺酰基氨基-C1-C4烷氧基、(C6-C12芳基-C1-C6烷基)磺酰基氨基-C1-C4烷氧基、C3-C12杂环基磺酰基氨基-C1-C4烷氧基、C3-C12杂环基-C1-C4烷氧基、C6-C12芳氧基、C3-C12杂环基氧基、C1-C6烷硫基、卤代C1-C6烷硫基、C1-C6烷基氨基、(卤代C1-C6烷基)氨基、二-C1-C6烷基氨基(例如二甲氨基)、二-(卤代C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基羰基氨基、(卤代C1-C6烷基)羰基氨基、C6-C12芳基羰基氨基、C1-C6烷基磺酰基氨基、(卤代C1-C6烷基)磺酰基氨基、C6-C12芳基磺酰基氨基或任选取代的C3-C12杂环基(例如3-吡啶基、2-吡啶基、2-噻吩基、4-甲基-2-噻吩基、5-甲基-2-噻吩基、5-氯代-2-噻吩基、2,5-二甲基-3-噻吩基、1,2-二唑-4-基、1-甲基-1,2-二唑-4-基、1,3-二甲基-1,2-二唑-4-基、1-乙基-1,2-二唑-4-基、1-二氟甲基-1,2-二唑-4-基、2-甲基-1,3-二唑-4-基、1-甲基-1,3-二唑-4-基、2-甲基-1,3-噻唑-5-基、2,4-二甲基-1,3-噻唑-5-基、3-吡咯烷基、1-甲基-吡咯-3-基、2-吡啶基、1-甲基-1,2-二唑-3-基、1-甲基-3-三氟甲基-1,2-二唑-4-基、1,2-二甲基-1,3-二唑-4-基、5-甲基异噁唑-3-基或1-甲基-1,2,4-三唑-3-基、呋喃-3-基、5-甲基-呋喃-2-基、2,5-二甲基-呋喃-3-基、3-甲基-哌啶基、噻吩-2-基、4-甲基-噻吩-2-基、5-甲基-噻吩-2-基、噻吩-3-基或吗啉-4-基)。
R1优选为C1-C6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、仲丁基、正丁基或正戊基)、C3-C12环烷基-C1-C4烷基(例如环丙基甲基、环戊基甲基或环己基甲基)、卤代C1-C6烷基(例如3-氟代丙-1-基、3-氯代丙-1-基或3,3,3-三氟丙-1-基)、三-(C1-C4烷基)-甲硅烷基-C1-C4烷基(例如三甲基甲硅烷基乙基)、C1-C6烷氧基-C1-C4烷基(例如乙氧基乙基)、氨基-C1-C4烷基、C1-C6烷基氨基-C1-C4烷基、二-C1-C6烷基氨基-C1-C4烷基、C1-C6烷氧基羰基氨基-C1-C4烷基、C1-C6烷基氨基羰基氨基-C1-C4烷基、C6-C12芳基-C1-C4烷基、C3-C12环烷基(例如环丙基或环丁基)、C2-C6烯基(例如丙-1,2-烯-1-基)、任选取代的C6-C12芳基(例如苯基)、羟基、C1-C6烷基氨基、(卤代C1-C6烷基)氨基、二-C1-C6烷基氨基或任选取代的C3-C12杂环基(例如3-吡啶基、2-吡啶基、2-噻吩基、4-甲基-2-噻吩基、5-甲基-2-噻吩基、5-氯代-2-噻吩基、2,5-二甲基-3-噻吩基、1,2-二唑-4-基、1-甲基-1,2-二唑-4-基、1,3-二甲基-1,2-二唑-4-基、1-乙基-1,2-二唑-4-基、1-二氟甲基-1,2-二唑-4-基、2-甲基-1,3-二唑-4-基、1-甲基-1,3-二唑-4-基、2-甲基-1,3-噻唑-5-基、2,4-二甲基-1,3-噻唑-5-基或3-吡咯烷基、呋喃-3-基、5-甲基-呋喃-2-基、2,5-二甲基-呋喃-3-基、3-甲基-哌啶基、噻吩-2-基、4-甲基-噻吩-2-基、5-甲基-噻吩-2-基、噻吩-3-基或吗啉-4-基)。
特别地，R1为C1-C6烷基(例如正丙基、异丙基、2-丁基)、C3-C12环烷基-C1-C4烷基(例如环丙基甲基)、C3-C12环烷基(例如环丁基)或任选取代的C3-C12杂环基(例如3-吡啶基、2-吡啶基、1-甲基-1,2-二唑-4-基、1,3-二甲基-1,2-二唑-4-基、1-乙基-1,2-二唑-4-基、1-甲基-1,3-二唑-4-基、3-氧杂环丁烷基、1-甲基-吡咯-3-基、呋喃-3-基、5-甲基-呋喃-2-基、2,5-二甲基-呋喃-3-基、3-甲基-哌啶基、噻吩-2-基、4-甲基-噻吩-2-基、5-甲基-噻吩-2-基、噻吩-3-基或吗啉-4-基)。
关于R1，取代的C6-C12芳基特别地包括C6-C12芳基，例如苯基或萘基，被1、2或3个取代基取代，取代基选自：卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、氰基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、氨基、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基、吗啉代及哌啶基。相同情况适用于取代的C6-C12芳基-C1-C4烷基中的取代的C6-C12芳基。
关于R1，取代的C3-C12杂环基特别地包括C3-C12杂环基，例如吡啶基、噻吩基、二唑基、喹啉基、呋喃基、噻吩基、哌啶基、六氢吡嗪基或吗啉基，吡咯基、异噁唑基及三唑基为这样的C3-C12杂环基的其它实施例，其被1、2或3个取代基取代，取代基选自：卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4烷氧基羰基、氰基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷基磺酰基、氨基、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基、C6-C12芳氨基和C3-C12杂环基(例如吗啉代或哌啶基)。相同情况适用于取代的C3-C12杂芳基-C1-C4烷基中的经取代C3-C12杂芳基。
根据一个实施方案，W为-NR8-，且Y为键。根据替代实施方案，W为键，且Y为-NR9-。根据另一个替代实施方案，W为键，且Y为键，尤其是如果R1为氮结合的基团，例如氮结合的杂环基，例如六氢吡嗪基或吗啉基时。
根据一个实施方案，Q为-S(O)2-。根据替代实施方案，Q为-C(O)-。
根据特定实施方案，-W-A1-Q-Y-为-W-A1-S(O)2-NR9-、-NR8-S(O)2-、-A1-S(O)2-或-S(O)2-。根据另一特定实施方案，-W-A1-Q-Y-为-W-A1-CO-NR9-或-NR8-CO-。
A1为任选取代的C1-C4亚烷基或键。关于A1，取代的C1-C4亚烷基特别地包括C1-C4亚烷基，被1、2或3个取代基取代，取代基选自：卤素、C1-C4烷基及氰基。A1优选为键。如果A1为C1-C4亚烷基，则W优选为-NR8-。
A2为任选取代的C1-C4亚烷基(例如1,2-亚乙基或1,3-亚丙基)、C1-C4亚烷基-CO-、-CO-C1-C4亚烷基、C1-C4亚烷基-O-C1-C4亚烷基、C1-C4亚烷基-NR10-C1-C4亚烷基、任选取代的C6-C12亚芳基、任选取代的C6-C12亚杂芳基或键。此外，A2可为任选取代的C2-C4亚烯基或任选取代的C2-C4亚炔基。A2优选为任选取代的C1-C4亚烷基(例如1,2-亚乙基或1,3-亚丙基)。A2更优选为C1-C4亚烷基(例如1,2-亚乙基)。或者，A2优选为任选取代的C6-C12亚芳基，特别是选自苯-1,4-亚基与苯-1,3-亚基的C6-C12亚芳基，或任选取代的C6-C12亚杂芳基，特别是选自吡啶-2,5-亚基与吡啶-2,4-亚基的C6-C12亚杂芳基。如果A2为键，则X1优选为任选取代的C1-C4亚烷基。或者，如果A2为键，则X1特别是任选取代的C2-C4亚烯基或任选取代的C2-C4亚炔基。
关于A2，取代的C1-C4亚烷基特别地包括C1-C4亚烷基，其被1、2或3个取代基取代，取代基选自：卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基及氰基。
关于A2，取代的C2-C4亚烯基或取代的C2-C4亚炔基特别地包括C2-C4亚烯基或C2-C4亚炔基，其被1、2或3个取代基取代，取代基选自：卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基及氰基。
关于A2，取代的C6-C12亚芳基特别地包括C6-C12亚芳基，其被1、2或3个取代基取代，取代基选自：C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4烷氧基羰基、氰基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷基磺酰基、氨基、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基、C6-C12芳氨基和C3-C12杂环基(例如吗啉代或哌啶基)。
关于A2，取代的C6-C12亚杂芳基特别地包括C6-C12亚杂芳基，其被1、2或3个取代基取代，取代基选自：C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4烷氧基羰基、氰基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷基磺酰基、氨基、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基、C6-C12芳氨基和C3-C12杂环基(例如吗啉代或哌啶基)。
X1为-O-、-NR11-、-S-或任选取代的C1-C4亚烷基(例如-CH2-、1,2-亚乙基及1,3-亚丙基)。关于X1，取代的C1-C4亚烷基特别地包括C1-C4亚烷基，被1、2或3个取代基取代，取代基选自：卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基及氰基。另外，X1可为任选取代的C2-C4亚烯基或任选取代的C2-C4亚炔基(例如亚丙炔基)。关于X1，取代的C2-C4亚烯基或取代的C2-C4亚炔基特别地包括C2-C4亚烯基或C2-C4亚炔基，被1、2或3个取代基取代，取代基选自：卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基及氰基。X1优选为-O-、-NR11、-S-。X1更优选为-O-。或者，如果X1为任选取代的C1-C4亚烷基(例如-CH2-或1,2-亚乙基)，则为优选的。
根据特定实施方案，A2为键，且X1为任选取代的C1-C4亚烷基、任选取代的C2-C4亚烯基或任选取代的C2-C4亚炔基。
根据特定实施方案，R1-W-A1-Q-Y-A2-X1-为R1-S(O)2-NH-A2-X1-、R1-NH-S(O)2-A2-X1-、R1-C(O)-NH-A2-X1-或R1-NH-C(O)-A2-X1-。
根据特定实施方案，结构元素-Y-A2-X1-在其主链中包含至少2、3或4个原子。根据进一步特定实施方案，结构元素-Y-A2-X1-具有最多4、5或6个原子在其主链中，例如2至6个、2至5个或2至4个原子在其主链中，尤其是2、3或4个原子在其主链中。
根据另一特定实施方案，-Y-A2-X1-为-C1-C4亚烷基-O-或-NR9-C1-C4亚烷基-O-，其中-Y-A2-X1-优选在其主链中具有2至6个，3至5个，及尤其是4个原子。-Y-A2-X1-的特定实施例包括-(CH2)3-O-与-NR9-(CH2)2-O-。在此个特定实施方案中，R9如本文定义，且R9优选为氢、C1-C6烷基(例如甲基或乙基)或C3-C12环烷基(例如环丙基)，或R9为C1-C4亚烷基，其被结合至C1-C4亚烷基的A2中的碳原子。
根据另一特定实施方案，-Y-A2-X1-为-NR9-C1-C4亚烷基-(例如-NH-CH2-、-NH-(CH2)2-或-NH-(CH2)3-)，其中-Y-A2-X1-优选具有2至6个，2至5个，2至4个，及尤其是2、3或4个原子在其主链中。在此个特定实施方案中，R9如本文定义，且R9优选为氢、C1-C6烷基(例如甲基或乙基)或C3-C12环烷基(例如环丙基)；或R9为C1-C4亚烷基，其被结合至C1-C4亚烷基的X1中的碳原子。
根据另一特定实施方案，-Y-A2-X1-为-NR9-C2-C4亚烯基或-NR9-C2-C4亚炔基-(例如-NH-CH2-C≡C-)，其中-Y-A2-X1-优选具有2至6个，3至5个，及尤其是4个原子在其主链中。在此个特定实施方案中，R9如本文定义，且R9优选为氢、C1-C6烷基(例如甲基或乙基)或C3-C12环烷基(例如环丙基或环丁基)。如果A为杂环，则-Y-A2-X1-的此个实施方案为特别适合的。
根据另一特定实施方案，-Y-A2-X1-为-C1-C4亚烷基-(例如-(CH2)2-)，其中-Y-A2-X1-优选具有2至6个，2至5个，2至4个，及尤其是2个原子在其主链中。如果A为杂环，则-Y-A2-X1-的此个实施方案为特别适合的。
根据另一个特定实施方案，如本文公开的结构基元-Y-A2-X1结合至为-S(O)2-或-C(O)-的Q。此实施方案的特定实施例包括本发明的杂环化合物，其中R为R1-S(O)2-Y-A2-X1或R1-C(O)-Y-A2-X1。
基团R及尤其基团R1-W-A1-Q-Y-A2-X1-原则上可结合至本发明化合物的骨架的5位、6位、7位或8位上：
在所述式中，R1、W、A1、Q、Y、A2、X1、R2、A3、R3、Y1、R4a、R4b、X2、X3、R5如本文所定义。
在5位、6位、7位上具有基团R1-W-A1-Q-Y-A2-X1-的本发明化合物为优选的。
尤其优选在6位上具有基团R1-W-A1-Q-Y-A2-X1-的本发明化合物。
除基团R1-W-A1-Q-Y-A2-X1-外，本发明化合物也可具有一个或多于一个结合至环A的其它取代基。在这些位置上，本发明化合物的骨架可因此经一个或多于一个基团R2取代。如果存在超过一个基团R2，则这些R2可为相同或不同的基团。特别地，在5位、6位、7位和/或8位上，本发明化合物的骨架可被一个或多于一个基团R2取代。本发明的化合物因此可由下式之一表示：
其中R2a、R2b、R2c、R2d独立地具有对于R2所给出的一种含义，且R1、W、A1、Q、Y、A2、X1、R2、A3、R3、Y1、R4a、R4b、X2、X3、R5如本文所定义。
R2为氢、卤素(例如氟)、C1-C6烷基、卤代C1-C4烷基、羟基-C1-C4烷基、-CN、C2-C6烯基、C2-C6炔基、任选取代的C6-C12芳基、羟基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、C2-C6烯氧基、C6-C12芳基-C1-C4烷氧基、C1-C6烷基羰氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、氨基磺酰基、氨基、C1-C6烷基氨基、C2-C6烯基氨基、硝基或任选取代的C3-C12杂环基，或两个基团R2连同其所结合的环原子一起形成5或6员环。
通过两个基团R2与它们所结合于A的环原子一起所形成的任选取代的5或6员环，为例如苯环。
关于R2，取代的C6-C12芳基特别地包括C6-C12芳基，例如苯基，其被1、2或3个取代基取代，取代基选自：卤素与C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、氰基、C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷氧基。
关于R2，取代的C3-C12杂环基特别地包括C3-C12杂环基，例如吗啉基、吡咯烷基及哌啶基，被1、2或3个取代基取代，取代基选自：卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、氰基、C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷氧基。
R2优选为氢、卤素(例如氟)或C1-C6烷氧基。特别地，R2为氢或卤素(例如氟)。
根据一特定实施方案，本发明化合物具有下式之一：
其中R1、W、A1、Q、Y、A2、X1、R2、A3、R3、Y1、R4a、R4b、X2、X3、R5如本文所定义。
A3为-O-、-S-或-NR16-。根据一优选实施方案，A3为-O-。
在2位、3位和/或4位上，本发明化合物可经一个或多于一个基团R3取代。如果存在超过一个基团R3，则这些R3可为相同或不同基团。本发明的化合物因此可由下式表示：
其中R3a、R3b、R3c、R3d独立地具有对于R3所给出的一种含义，且A、R、R2、A3、R3、Y1、R4a、R4b、X2、X3、R5如本文所定义。
根据一特定实施方案，本发明化合物具有下式之一：
其中R3a、R3b、R3d独立地具有R3的含义，且A、R、R2、A3、R3、Y1、R4a、R4b、X2、X3、R5如本文所定义。
R3为氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基，或两个基团R3与它们所连接的碳原子一起形成羰基。
R3优选为氢或C1-C6烷基(例如甲基)。特别是，R3为氢。
Y1为键或任选取代的C1-C4亚烷基(例如亚甲基或1,2-亚乙基)。关于Y1，取代的C1-C4亚烷基尤其包括被1、2或3个选自以下的取代基取代的C1-C4亚烷基：卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、C3-C12环烷基及氰基。特别地，Y1为键。
R4a为氢、C1-C6烷基(例如甲基、乙基、正丙基或异丙基)、C3-C12环烷基-C1-C4烷基(例如环丙基甲基)、卤代C1-C4烷基(例如2-氟乙基或2,2,2-三氟乙基)、羟基-C1-C4烷基、C1-C6烷氧基-C1-C4烷基、氨基-C1-C4烷基、CH2CN、C6-C12芳基-C1-C4烷基(例如苄基)、C3-C12环烷基(例如环丙基)、-CHO、C1-C4烷基羰基(例如甲基羰基、乙基羰基或异丙基羰基)、(卤代C1-C4烷基)羰基(例如氟甲基羰基、二氟甲基羰基、三氟甲基羰基、1,1,1-三氟乙-2-基羰基或1,1,1-三氟丙-3-基羰基)、C6-C12芳基羰基(例如苯基羰基)、C1-C4烷氧基羰基(例如乙氧基羰基或叔丁氧基羰基)、C6-C12芳氧基羰基(例如苯氧基羰基)、C1-C6烷基氨基羰基、C2-C6烯基、-C(=NH)NH2、-C(=NH)NHCN、C1-C6烷基磺酰基、C6-C12芳基磺酰基、氨基、-NO或C3-C12杂环基(例如3-氧杂环丁烷基)。
R4a优选为氢、C1-C6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、2-甲基-丁-4-基或2-甲基-丙-3-基)、C3-C12环烷基-C1-C4烷基(例如环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、1-环丙基-乙-2-基、1-环戊基-乙-2-基或环己基甲基)、卤代C1-C4烷基(例如2-氟乙基或2,2,2-三氟乙基)、氨基-C1-C4烷基、CH2CN、C6-C12芳基-C1-C4烷基(例如苄基)、C3-C12环烷基(例如环丙基)、C1-C4烷基羰基(例如甲基羰基或异丙基羰基)、(卤代C1-C4烷基)羰基(例如氟甲基羰基、二氟甲基羰基或三氟甲基羰基)、C6-C12芳基羰基(例如苯基羰基)、C1-C4烷氧基羰基(例如乙氧基羰基或叔丁氧基羰基)、C6-C12芳氧基羰基(例如苯氧基羰基)、-C(=NH)NH2、-C(=NH)NHCN、C1-C6烷基磺酰基、氨基、-NO或C3-C12杂环基(例如3-氧杂环丁烷基)。
特别地，R4a为氢、C1-C6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、2-甲基-丁-4-基或2-甲基-丙-3-基)、C3-C12环烷基(例如环丙基)、C3-C12环烷基-C1-C4烷基(例如环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、1-环丙基-乙-2-基、1-环戊基-乙-2-基或环己基甲基)或C3-C12杂环基(例如3-氧杂环丁烷基)。
或者，R4a为任选取代的C1-C4亚烷基(例如亚甲基或1,2-亚乙基)，其结合至Y1中的碳原子。关于R4a，取代的C1-C4亚烷基尤其包括被1、2或3个选自以下的取代基取代的C1-C4亚烷基：卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、氰基、羟基和C1-C4烷氧基。特别地，R4a为C1-C4亚烷基(例如亚甲基或1,2-亚乙基)，其结合至Y1中的碳原子，其中Y1为任选取代的C1-C4亚烷基(例如1,2-亚乙基或1,3-亚丙基)以使R4a及至少一部分Y1连同R4a及Y1所结合的氮原子一起形成具有尤其4、5或6个环成员原子(包括该氮原子)的含N杂环。具有该环的本发明衍生物可由下列部分结构表示：
其中A、R、R2、A3、R3、R4b、X2、X3、R5如本文所定义，s为0、1或2，且t为0、1、2或3。s与t的特定组合包括s=1，t=1；s=0，t=1；s=1，t=2；及s=0，t=2。
R4b为氢、C1-C6烷基(例如甲基、乙基)、卤代C1-C4烷基、羟基-C1-C4烷基、C1-C6烷氧基-C1-C4烷基、氨基-C1-C4烷基、CH2CN、-CHO、C1-C4烷基羰基、(卤代C1-C4烷基)羰基、C6-C12芳基羰基、C1-C4烷氧基羰基、C6-C12芳氧基羰基、C1-C6烷基氨基羰基、C2-C6烯基、-C(=NH)NH2、-C(=NH)NHCN、C1-C6烷基磺酰基、C6-C12芳基磺酰基、氨基、-NO或C3-C12杂环基。
R4b优选为氢或C1-C6烷基(例如甲基)。特别地，R4b为氢。
或者，R4a、R4b一起为任选取代的C1-C6亚烷基(例如1,4-亚丁基、1,3-亚丙基、2-氟-丁-1,4-亚基、1-氧代-丁-1,4-亚基、2-甲基-1,3-亚丙基、2,2-二甲基-1,3-亚丙基或2-甲基-2-羟基-1,3-亚丙基)，其中C1-C6亚烷基的一个-CH2-可经氧原子(例如-CH2-CH2-O-CH2-CH2-)或-NR17置换。
关于R4a及R4b，取代的C1-C6亚烷基尤其包括被1、2或3个选自以下的取代基取代的C1-C6亚烷基：卤素(例如氟或氯)、C1-C4烷基(例如甲基)、氰基、羟基和C1-C4烷氧基。
X2为-O-、-NR6-、-S-、>CR12aR12b或键。X2优选为>CR12aR12b。
X3为-O-、-NR7-、-S-、>CR13aR13b或键。X3优选为键。
因此，如果X2为>CR12aR12b，且X3为键，则为优选的。
R12a为氢、任选取代的C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基-C1-C4烷基、二-C1-C6烷基氨基-C1-C4烷基、C3-C12杂环基-C1-C6烷基、任选取代的C6-C12芳基或羟基。R12a优选为氢或C1-C6烷基。
R13a为氢、任选取代的C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基-C1-C4烷基、二-C1-C6烷基氨基-C1-C4烷基、C3-C12杂环基-C1-C6烷基、任选取代的C6-C12芳基或羟基。R13a优选为氢或C1-C6烷基。
关于R12a与R13a，取代的C1-C6烷基特别地包括C1-C6烷基，其被1、2或3个取代基取代，取代基选自：卤素、羟基、C1-C4烷氧基及氨基。
关于R12a与R13a，取代的C6-C12芳基特别地包括C6-C12芳基，例如苯基，其被1、2或3个取代基取代，取代基选自：C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、氰基、C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷氧基。
R12b为氢或C1-C6烷基。根据特定实施方案，R12b为氢。
R13b为氢或C1-C6烷基。根据特定实施方案，R13b为氢。
或者，R12a与R12b或R13a与R13b一起为羰基，或优选为任选取代的C1-C4亚烷基(例如1,3-亚丙基)，其中C1-C4亚烷基的一个-CH2-可被氧原子或-NR14-置换。
关于R12a与R12b或R13a与R13b，取代的C1-C4亚烷基特别地包括C1-C4亚烷基，其被1、2或3个取代基取代，取代基选自：卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、氰基、C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷氧基。
根据特定实施方案，R12a为C1-C6烷基，且R12b为氢或C1-C6烷基，或R13a为C1-C6烷基，且R13b为氢或C1-C6烷基。
根据另一特定实施方案，R12a为氢，且R12b为氢，或R13a为氢，且R13b为氢。
根据另一特定实施方案，R12a及R12b一起为任选取代的1,3-亚丙基，或R13a及R13b一起为任选取代的1,3-亚丙基。
R5为任选取代的C6-C12芳基(例如苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、3-氟苯基、3-氯苯基；3-氰基苯基、3-甲基苯基、3-三氟甲基苯基、3-甲氧苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-甲氧苯基、3,4-二氟苯基、3,5-二氟苯基、3-氟代-5-氯苯基、3-氯代-4-氟苯基、2,4-二氯苯基或3,4-二氯苯基)、任选取代的C3-C12环烷基(例如环己基)或任选取代的C3-C12杂环基。
关于R5，取代的C3-C12环烷基特别地包括C3-C12环烷基，例如环丙基或环己基，其被1、2或3个取代基取代，取代基选自：卤素、任选取代的C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、CN、羟基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基氨基和C3-C12杂环基。
关于R5，取代的C6-C12芳基特别地包括C6-C12芳基，例如苯基，其被1、2或3个取代基取代，取代基选自：卤素(例如F、Cl、Br)、任选取代的C1-C6烷基(例如甲基)、卤代C1-C6烷基(例如三氟甲基)、CN、羟基、C1-C6烷氧基(例如甲氧基)、卤代C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基氨基和C3-C12杂环基。
关于R5，取代的C3-C12杂环基特别地包括C3-C12杂环基，其被1、2或3个取代基取代，取代基选自：卤素、任选取代的C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、CN、羟基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基氨基和C3-C12杂环基。
关于R5，C3-C12杂环基特别是C3-C12杂芳基。
R5优选为任选取代的C6-C12芳基，尤其如下式的化合物中：
其中A、R、R2、A3、R3、Y1、R4a、R4b、X2、X3如本文所定义，且
R18a、R18b、R18c、R18d、R18e独立地为氢、卤素(例如F、Cl或Br)、任选取代的C1-C6烷基(例如甲基)、卤代C1-C6烷基(例如三氟甲基)、CN、羟基、C1-C6烷氧基(例如甲氧基)、氨基、C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基氨基或C3-C12杂环基。
R5也优选为任选取代的C6-C12杂芳基，尤其是如下式的化合物：
其中A、R、R2、A3、R3、Y1、R4a、R4b、X2、X3如本文所定义，且R18b、R18c、R18d、R18e独立地为氢、卤素(例如F、Cl或Br)、任选取代的C1-C6烷基(例如甲基)、卤代C1-C6烷基(例如三氟甲基)、CN、羟基、C1-C6烷氧基(例如甲氧基)、氨基、C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基氨基或C3-C12杂环基。
根据一特定实施方案，本发明涉及下式的化合物：
其中A、R、R2、A3、R3、Y1、R4a、R4b、R5如本文所定义，R5如本文公开的优选为任选取代的芳基且尤其为任选取代的苯基或任选取代的杂芳基且尤其为任选取代的吡啶基。
关于R5或R18a、R18b、R18c、R18d、R18e，取代的C1-C6烷基尤其包括C1-C6烷基，尤其C1-C4烷基，其被1、2或3个选自以下的取代基取代：羟基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基氨基和C3-C12杂环基(例如吗啉基或哌啶基)。
根据一特定实施方案，R18a、R18b、R18d、R18e为氢且R18c不为氢(对位单取代)。
根据另一特定实施方案，R18a、R18c、R18d、R18e为氢且R18b不为氢(间位单取代)。
关于R18a、R18b、R18c、R18d、R18e，C3-C12杂环基尤其包括吗啉基、咪唑基及吡唑基。
R6为氢或C1-C6烷基。R6优选为氢。
R7为氢或C1-C6烷基。R7优选为氢。
R8为氢或C1-C6烷基。R8优选为氢。
R9为氢、C1-C6烷基(例如甲基或乙基)、C3-C12环烷基(例如环丙基)、氨基-C1-C6烷基、任选取代的C6-C12芳基-C1-C4烷基或C3-C12杂环基(例如3-氮杂环丁基)。R9优选为氢或C1-C6烷基(例如甲基或乙基)。
根据特定实施方案，R9与R1一起为C1-C4亚烷基(例如1,3-1,2-亚乙基或亚丙基)，以致R9与R1和R1所结合的Q中的原子及R9所结合的氮原子一起形成杂环，具有特别是4、5或6个环成员原子(包括氮原子与Q)。关于W与A1两者均为键，这样的环可以下列部分结构表示：
其中Q、A2、X1如本文所定义(例如S(O)2)且n为0、1、2、3或4。
根据另一特定实施方案，R9为C1-C4亚烷基(例如亚甲基或1,3-亚丙基)，其被结合至A2中的碳原子，且A2为C1-C4亚烷基，以致R9与A2的至少一部分和R9所结合的氮原子一起形成含N杂环，具有特别是4、5、6或7个环成员原子(包括氮原子)。这样的环可以下列部分结构表示：
其中R1、W、A1、Q及X1均如本文定义，p为1或2，r为0、1或2，且q为0、1或2。在此特定实施方案中，X1优选为-O-。p、r及q的特定组合包括p=1，r=0，q=1；与p=1，r=0，q=0。或者，p为0，r为3，且q为1，其中X1优选为-O-。
根据另一特定实施方案，R9为C1-C4亚烷基(例如亚甲基或1,3-亚丙基)，其被结合至X1中的碳原子，且X1为C1-C4亚烷基(例如1,2-亚乙基)，以致R9与X1的至少一部分和R9所结合的氮原子一起形成含N杂环，具有特别是4、5、6或7个环成员原子(包括氮原子)。关于A2为键，这样的环可以下列部分结构表示：
其中R1、W、A1及Q均如本文定义，p为1或2，r为0、1或2，且q为0、1或2。p、r及q的特定组合包括p=1，r=0，q=0。
R10为氢、C1-C6烷基或C1-C6烷基磺酰基。R10优选为氢。
R11为氢或C1-C6烷基。R11优选为氢。
或者，R9、R11一起为C1-C4亚烷基(例如亚乙基)。
R14为氢或C1-C6烷基。R14优选为氢。
R15为氢或C1-C6烷基。R15优选为氢。
R16为氢、C1-C6烷基、C3-C12环烷基-C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、羟基-C1-C4烷基、C1-C6烷氧基-C1-C4烷基、氨基-C1-C4烷基、CH2CN、C6-C12芳基-C1-C4烷基、C3-C12环烷基、-CHO、C1-C4烷基羰基、(卤代C1-C4烷基)羰基、C6-C12芳基羰基、C1-C4烷氧基羰基、C6-C12芳氧基羰基、C1-C6烷基氨基羰基、C2-C6烯基、-C(=NH)NH2、-C(=NH)NHCN、C1-C6烷基磺酰基、C6-C12芳基磺酰基、氨基、-NO或C3-C12杂环基。R16优选为氢。
R17为氢或C1-C6烷基。R17优选为氢。
在以下情况下，得到本发明化合物的特定实施方案：
A为苯环；
R为R1-W-A1-Q-Y-A2-X1-；
R1为C1-C6烷基(例如乙基、正丙基、异丙基、2-丁基)、C3-C12环烷基-C1-C4烷基(例如环丙基甲基)、C3-C12环烷基(例如环丁基)，或任选取代的C3-C12杂环基(例如3-吡啶基、1-甲基-1,2-二唑-4-基、1,3-二甲基-1,2-二唑-4-基、1-乙基-1,2-二唑-4-基、1-甲基-1,3-二唑-4-基、3-氧杂环丁烷基、1-甲基-吡咯-3-基、呋喃-3-基、5-甲基-呋喃-2-基、2,5-二甲基-呋喃-3-基、3-甲基-哌啶基、噻吩-2-基、4-甲基-噻吩-2-基、5-甲基-噻吩-2-基、噻吩-3-基或吗啉-4-基)；
W为键；
A1为键；
Q为-S(O)2-；
Y为-NR9-或键；
A2为C1-C4亚烷基(例如1,2-亚乙基)或键；
X1为-O-或任选取代的C1-C4亚烷基(例如亚甲基、1,2-亚乙基)；
R2为氢或卤素(例如氟)；
A3为-O-；
R3为氢或C1-C6烷基(例如甲基)；
Y1为键；
R4a为氢、C1-C6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、2-甲基-丁-4-基、2-甲基-丙-3-基)、C3-C12环烷基(例如环丙基)或C3-C12环烷基-C1-C4烷基(例如环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、1-环丙基乙-2-基、1-环戊基乙-2-基或环己基甲基)；
R4b为氢；或
R4a、R4b
一起为C1-C6亚烷基(例如1,3-亚丙基、1,4-亚丁基)；
X2为>CR12aR12b；
X3为键；
R5为任选取代的苯基(例如苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-三氟甲基苯基)；
R9为氢，或
R9为C1-C4亚烷基(例如亚甲基)，其结合至X1中的碳原子且X1为C1-C4亚烷基(例如1,2-亚乙基)；
R12a为氢或C1-C6烷基；
R12b为氢；或
R12a、R12b
一起为C1-C4亚烷基(例如1,3-亚丙基)。
本发明的其它特定化合物为如下表1至24中所列的式(Id)的个别氨基苯并二氢吡喃、氨基苯并二氢噻喃及氨基-1,2,3,4-四氢喹啉衍生物及其生理学上可耐受的盐：
表1
式(Id)化合物，其中-A3-如本文所定义且尤其表示-O-，-Y1-如本文所定义且尤其表示键，R2为氢，R3如本文所定义且尤其表示氢，R18为氢，且在每种情况下化合物的R1、-Y-A2-X1-、>CR12aR12b、R4a、R4b的组合对应于表A的一列(A-1至A-540)。
表2
式(Id)化合物，其中-A3-如本文所定义且尤其表示-O-，
-Y1-如本文所定义且尤其表示键，R2为氢，R3如本文所定义且尤其表示氢，R18为3-F，且在每种情况下化合物的R1、-Y-A2-X1-、>CR12aR12b、R4a、R4b的组合对应于表A的一列(A-1至A-540)。
表3
式(Id)化合物，其中-A3-如本文所定义且尤其表示-O-，
-Y1-如本文所定义且尤其表示键，R2为氢，R3如本文所定义且尤其表示氢，R18为3-Cl，且在每种情况下化合物的R1、-Y-A2-X1-、>CR12aR12b、R4a、R4b的组合对应于表A的一列(A-1至A-540)。
表4
式(Id)化合物，其中-A3-如本文所定义且尤其表示-O-，
-Y1-如本文所定义且尤其表示键，R2为氢，R3如本文所定义且尤其表示氢，R18为3-CF3，且在每种情况下化合物的R1、-Y-A2-X1-、>CR12aR12b、R4a、R4b的组合对应于表A的一列(A-1至A-540)。
表5
式(Id)化合物，其中-A3-如本文所定义且尤其表示-O-，
-Y1-如本文所定义且尤其表示键，R2为氢，R3如本文所定义且尤其表示氢，R18为4-F，且在每种情况下化合物的R1、-Y-A2-X1-、>CR12aR12b、R4a、R4b的组合对应于表A的一列(A-1至A-540)。
表6
式(Id)化合物，其中-A3-如本文所定义且尤其表示-O-，
-Y1-如本文所定义且尤其表示键，R2为氢，R3如本文所定义且尤其表示氢，R18为4-Cl，且在每种情况下化合物的R1、-Y-A2-X1-、>CR12aR12b、R4a、R4b的组合对应于表A的一列(A-1至A-540)。
表7
式(Id)化合物，其中-A3-如本文所定义且尤其表示-O-，
-Y1-如本文所定义且尤其表示键，R2为5-F，R3如本文所定义且尤其表示氢，R18为氢，且在每种情况下化合物的R1、-Y-A2-X1-、>CR12aR12b、R4a、R4b的组合对应于表A的一列(A-1至A-540)。
表8
式(Id)化合物，其中-A3-如本文所定义且尤其表示-O-，
-Y1-如本文所定义且尤其表示键，R2为5-F，R3如本文所定义且尤其表示氢，R18为3-F，且在每种情况下化合物的R1、-Y-A2-X1-、>CR12aR12b、R4a、R4b的组合对应于表A的一列(A-1至A-540)。
表9
式(Id)化合物，其中-A3-如本文所定义且尤其表示-O-，
-Y1-如本文所定义且尤其表示键，R2为5-F，R3如本文所定义且尤其表示氢，R18为3-Cl，且在每种情况下化合物的R1、-Y-A2-X1-、>CR12aR12b、R4a、R4b的组合对应于表A的一列(A-1至A-540)。
表10
式(Id)化合物，其中-A3-如本文所定义且尤其表示-O-，
-Y1-如本文所定义且尤其表示键，R2为5-F，R3如本文所定义且尤其表示氢，R18为3-CF3，且在每种情况下化合物的R1、-Y-A2-X1-、>CR12aR12b、R4a、R4b的组合对应于表A的一列(A-1至A-540)。
表11
式(Id)化合物，其中-A3-如本文所定义且尤其表示-O-，
-Y1-如本文所定义且尤其表示键，R2为5-F，R3如本文所定义且尤其表示氢，R18为4-F，且在每种情况下化合物的R1、-Y-A2-X1-、>CR12aR12b、R4a、R4b的组合对应于表A的一列(A-1至A-540)。
表12
式(Id)化合物，其中-A3-如本文所定义且尤其表示-O-，
-Y1-如本文所定义且尤其表示键，R2为5-F，R3如本文所定义且尤其表示氢，R18为4-Cl，且在每种情况下化合物的R1、-Y-A2-X1-、>CR12aR12b、R4a、R4b的组合对应于表A的一列(A-1至A-540)。
表13
式(Id)化合物，其中-A3-如本文所定义且尤其表示-O-，
-Y1-如本文所定义且尤其表示键，R2为7-F，R3如本文所定义且尤其表示氢，R18为氢，且在每种情况下化合物的R1、-Y-A2-X1-、>CR12aR12b、R4a、R4b的组合对应于表A的一列(A-1至A-540)。
表14
式(Id)化合物，其中-A3-如本文所定义且尤其表示-O-，
-Y1-如本文所定义且尤其表示键，R2为7-F，R3如本文所定义且尤其表示氢，R18为3-F，且在每种情况下化合物的R1、-Y-A2-X1-、>CR12aR12b、R4a、R4b的组合对应于表A的一列(A-1至A-540)。
表15
式(Id)化合物，其中-A3-如本文所定义且尤其表示-O-，
-Y1-如本文所定义且尤其表示键，R2为7-F，R3如本文所定义且尤其表示氢，R18为3-Cl，且在每种情况下化合物的R1、-Y-A2-X1-、>CR12aR12b、R4a、R4b的组合对应于表A的一列(A-1至A-540)。
表16
式(Id)化合物，其中-A3-如本文所定义且尤其表示-O-，
-Y1-如本文所定义且尤其表示键，R2为7-F，R3如本文所定义且尤其表示氢，R18为3-CF3，且在每种情况下化合物的R1、-Y-A2-X1-、>CR12aR12b、R4a、R4b的组合对应于表A的一列(A-1至A-540)。
表17
式(Id)化合物，其中-A3-如本文所定义且尤其表示-O-，
-Y1-如本文所定义且尤其表示键，R2为7-F，R3如本文所定义且尤其表示氢，R18为4-F，且在每种情况下化合物的R1、-Y-A2-X1-、>CR12aR12b、R4a、R4b的组合对应于表A的一列(A-1至A-540)。
表18
式(Id)化合物，其中-A3-如本文所定义且尤其表示-O-，
-Y1-如本文所定义且尤其表示键，R2为7-F，R3如本文所定义且尤其表示氢，R18为4-Cl，且在每种情况下化合物的R1、-Y-A2-X1-、>CR12aR12b、R4a、R4b的组合对应于表A的一列(A-1至A-540)。
表19
式(Id)化合物，其中-A3-如本文所定义且尤其表示-O-，
-Y1-如本文所定义且尤其表示键，R2为8-F，R3如本文所定义且尤其表示氢，R18为氢，且在每种情况下化合物的R1、-Y-A2-X1-、>CR12aR12b、R4a、R4b的组合对应于表A的一列(A-1至A-540)。
表20
式(Id)化合物，其中-A3-如本文所定义且尤其表示-O-，
-Y1-如本文所定义且尤其表示键，R2为8-F，R3如本文所定义且尤其表示氢，R18为3-F，且在每种情况下化合物的R1、-Y-A2-X1-、>CR12aR12b、R4a、R4b的组合对应于表A的一列(A-1至A-540)。
表21
式(Id)化合物，其中-A3-如本文所定义且尤其表示-O-，
-Y1-如本文所定义且尤其表示键，R2为8-F，R3如本文所定义且尤其表示氢，R18为3-Cl，且在每种情况下化合物的R1、-Y-A2-X1-、>CR12aR12b、R4a、R4b的组合对应于表A的一列(A-1至A-540)。
表22
式(Id)化合物，其中-A3-如本文所定义且尤其表示-O-，
-Y1-如本文所定义且尤其表示键，R2为8-F，R3如本文所定义且尤其表示氢，R18为3-CF3，且在每种情况下化合物的R1、-Y-A2-X1-、>CR12aR12b、R4a、R4b的组合对应于表A的一列(A-1至A-540)。
表23
式(Id)化合物，其中-A3-如本文所定义且尤其表示-O-，
-Y1-如本文所定义且尤其表示键，R2为8-F，R3如本文所定义且尤其表示氢，R18为4-F，且在每种情况下化合物的R1、-Y-A2-X1-、>CR12aR12b、R4a、R4b的组合对应于表A的一列(A-1至A-540)。
表24
式(Id)化合物，其中-A3-如本文所定义且尤其表示-O-，
-Y1-如本文所定义且尤其表示键，R2为8-F，R3如本文所定义且尤其表示氢，R18为4-Cl，且在每种情况下化合物的R1、-Y-A2-X1-、>CR12aR12b、R4a、R4b的组合对应于表A的一列(A-1至A-540)。
本发明的其它特定化合物为制备实施例中公开的化合物及其生理学上可耐受的盐。对于各制备实施例，这些化合物包括例示化合物以及相应游离碱及游离碱的任何其它生理学上可耐受的盐(如果例示化合物为盐)，或游离碱的任何生理学上可耐受的盐(如果例示化合物为游离碱)。其进一步包括所述化合物的明确或不明确公开的对映异构体、非对映异构体、互变异构体及任何其它异构形式。
式(I)化合物可通过本领域熟知的方法的类似方法来制备。适用于制备式(I)化合物的方法概述于下列流程中。
流程1中所描绘的方法适用于获得通式5的氨基苯并二氢吡喃，其中X1为-O-。
流程1：
如流程1中所示，可将通式1的化合物转化成相应的羟胺2(例如在NH2OHHCl存在下)。可将羟基转化成离去基团(例如甲苯磺酰基或甲磺酰基)，得到通式3的化合物。可容易地在碱(例如NaOEt，J.Med.Chem.1988,31,2178)存在下，使化合物3进行Neber重排(Neber rearrangement)，继而用适合保护基团L2(例如L2=COOEt)进行保护，得到通式5的化合物。
在流程1中，变量R2、R3如本文所定义且L1为适合的保护基团(例如L1=Me)。流程1中所描绘的方法也适用于获得氨基苯并二氢吡喃，其中X为任选取代的亚烷基。在此情况下，L1为表示或可转化为所需侧链R1-W-A1-Q-Y-A2-的基团。
通式1的化合物也可容易地由如流程2中所述的常见散装化学品获得。流程2中所描绘的方法适用于获得通式1的氨基苯并二氢吡喃，其中X1为-O-且L1为适合保护基团(例如L1=Me)。
流程2：
可使通式1-1的酚与3-卤代羧酸(如1-2)在如文献中所述的碱(例如氢氧化钾、碳酸氢钠，J.Med.Chem.1982,25,393)存在下反应，得到通式1-3的化合物。在酸存在下，使这些化合物进行酰化反应，形成通式1的化合物(例如聚磷酸，J.Med.Chem.1982,25,393)。
在流程2中，变量R2、R3如本文所定义。
流程3中所描绘的方法适用于获得氨基苯并二氢吡喃，其中X1为-O-或-S-，A2为任选取代的亚烷基，Y为-NR9-，且Q为-S(O)2。
流程3：
在流程3中，变量L1、R1、W、A1、R2、R3、R4a、R4b、R5、R9、X2、X3如本文所定义且L2为适合的保护基团(例如L2=COOEt)。
流程4中所描绘的方法适用于获得氨基苯并二氢吡喃，其中X1为亚甲基，A2为键，Y为-NR9-，且Q为-S(O)2。
流程4：
作为三氟甲磺酸酯18的替代物，可使用相应九氟丁磺酸酯(nonaflate)、溴化物或碘化物制备化合物19。
在流程4中，变量L1、R1、W、A1、R2、R3、R4a、R4b、R5、R9、X2、X3如本文所定义且L3为适合的保护基团(例如L3=COOEt或COOtBu)。
流程5中所描绘的方法适用于获得氨基苯并二氢吡喃，其中X1为任选取代的亚烷基，A2为任选取代的亚烷基或键，Y为-NR9-，且Q为-S(O)2。
流程5：
替代三氟硼酸酯25，可使用相应9-硼双环[3.3.1]壬-9-基衍生物制备化合物26。
在流程5中，变量R1、W、A1、R2、R3、R4a、R4b、R5、R9、X2、X3、A2如本文所定义且L3为适合保护基团(例如L3=COOEt、COOtBu)。
流程6中所描绘的方法适用于获得四氢氨基萘，其中X为-NR11-，A2为任选取代的亚烷基，Y为-NR9-，且Q为-S(O)2。
流程6：
在流程6中，变量L3、R1、W、A1、R2、R3、R4a、R4b、R5、R9、X2、X3、A2如本文所定义且L4为适合的保护基团。
下列流程中描绘的方法适用于获得通式(I)的化合物，其中A为杂环。
流程7：
如流程7中所示，容易地用例如卤代乙醇衍生物在碱(例如氢氧化钠)存在下对通式34的化合物进行取代，得到通式35的化合物。可使用熟知程序将化合物35的烷基羟基转化成离去基团(例如甲苯磺酰基)。可使用N-杂环碳烯作为催化剂(例如催化剂37)在碱(例如二氮杂双环十一烯，Org.Lett.2006,8,4637)存在下，使通式36化合物反应，得到通式38的化合物。
在流程7中，变量X1、R2、R3如本文所定义且L1为适合的保护基团(例如L1=Me)。
式(I)化合物的酸加成盐以常规方式通过任选地在有机溶剂中的溶液中混合游离碱与相应酸来制备，该有机溶剂为例如低级醇，诸如甲醇、乙醇或丙醇；醚，诸如甲基叔丁醚或二异丙醚；酮，诸如丙酮或甲基乙基酮；或酯，诸如乙酸乙酯。
式(II)的氨基苯并二氢吡喃、氨基苯并二氢噻喃及氨基-1,2,3,4-四氢喹啉衍生物
(其中L为氨基保护基团，Y为NR9，且A2、X1、A、R2、A3、R3、Y1、R4a、R4b、X2、X3、R5如上文所定义)适用作制备GlyT1抑制剂、尤其式(I)的GlyT1抑制剂的中间体。
适合的氨基保护基团为本领域所熟知，诸如以下文献中所述的氨基保护基团：有机化学中的保护基团(Protective Groups in Organic Chemistry),J.F.W.McOmie编,Plenum Press,1973；及T.W.Greene及P.G.M.Wuts,有机合成中的保护基团(Protective Groups in Organic Synthesis),John Wiley&Sons,1991。
根据一特定实施方案，L为任选取代的烷基羰基(例如叔丁基羰基)、任选取代的芳基羰基、任选取代的芳基烷基羰基(例如苄基羰基)、任选取代的烷氧基羰基(例如甲氧基羰基或叔丁氧基羰基)、任选取代的芳氧基羰基(例如苯氧基羰基)或任选取代的芳烷氧基羰基。
此外，式(I)的氨基苯并二氢吡喃、氨基苯并二氢噻喃及氨基-1,2,3,4-四氢喹啉衍生物(其中R为-CN)，也即具有式(III)的氨基苯并二氢吡喃、氨基苯并二氢噻喃及氨基-1,2,3,4-四氢喹啉衍生物
(其中A、R2、A3、R3、Y1、R4a、R4b、X2、X3、R5如本文所定义)适用作制备GlyT1抑制剂、尤其式(I)的GlyT1抑制剂的中间体。
式(I)化合物能够抑制甘氨酸转运蛋白的活性，特别是甘氨酸转运蛋白1(GlyT1)。
根据本发明的化合物作为抑制甘氨酸转运蛋白活性(特别是GlyT1活性)的利用性，可通过本领域已知的方法证实。例如，会表现重组hGlyT1c_5_CHO细胞的人类GlyT1c可用于测量甘氨酸摄取及其通过式(I)化合物的抑制(IC50)。
在式(I)化合物中，会在低浓度下实现有效抑制的那些化合物为优选的。特别是，式(I)化合物为优选的，其在IC50<1μmol的含量下，更优选为在IC50<0.5μmol的含量下，特别优选的为在IC50<0.2μmol的含量下，而最佳为在IC50<0.1μmol的含量下抑制甘氨酸转运蛋白1(GlyT1)。
式(I)化合物可展现出有利流出特性，可使得口服生物利用度增强和/或脑可用性增加。
化合物的流出特性可在熟知的分析(例如Caco-2、MDCK分析)中测量。
根据本发明的式(I)化合物因此可作为医药使用。
因此，本发明涉及药用组合物，其包含惰性载体与式(I)化合物。
本发明也涉及式(I)化合物在制备药物中的用途，所述药物用于抑制甘氨酸转运蛋白GlyT1，以及涉及抑制甘氨酸转运蛋白GlyT1的相应方法。
NMDA受体为广范围的CNS过程的中心，且其在人类或其它物种中，于多种疾病上的作用已被描述。GlyT1抑制剂会减缓突触除去甘氨酸，造成胞突接合甘氨酸的水平上升。其进而增加NMDA受体上甘氨酸结合位置的占有率，而在突触前末端释出谷氨酸酯后提高NMDA受体的活化作用。因此，已知甘氨酸转运抑制剂，且特别是甘氨酸转运蛋白GlyT1的抑制剂，可用于治疗多种神经病与精神病。此外，甘氨酸A受体会影响人类或其它物种的多种疾病。通过抑制甘氨酸转运来增加细胞外甘氨酸浓度可增强甘氨酸A受体的活性。甘氨酸转运抑制剂及尤其甘氨酸转运蛋白GlyT1的抑制剂因此适用于治疗多种神经病及精神病。
因此，本发明进一步涉及式(I)化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗神经病或精神病，以及涉及治疗该病症的相应方法。
根据特定实施方案，该病症与甘氨酸激导性或谷氨酸能神经传递机能障碍有关。
根据另一特定实施方案，该病症为一或多种下列病症或疾病：精神分裂症或精神症失常，包括精神分裂症(类偏狂、紊乱、紧张性或未分型)、精神分裂病样病症、情感分裂症、妄想病症、短暂精神症失常、共有型精神症失常、因一般医疗病症所致的精神症失常及物质所引起的精神症失常，包括精神分裂症及其它精神病的正性与负性症状两者；认知障碍，包括痴呆症(与阿尔茨海默氏病、局部缺血、多梗塞痴呆症、创伤、血管问题或中风、HIV疾病、帕金森氏病、杭廷顿氏舞蹈病、皮克氏(Pick)病、Creutzfeldt-Jacob氏病、出生前后缺氧、其它一般医疗病症或物质滥用有关)；妄想症、健忘症或认知力减弱，包括与老化有关的认知力衰退；焦虑症，包括急性压力病症、广场恐怖症、广泛性焦虑症、强迫观念与强迫行为症、恐惧发作、恐慌病、创伤后压力病症、分离焦虑症、社交恐怖症、特定恐怖症、物质所引起的焦虑症及由于一般医疗病症所致的焦虑；物质相关病症与易于上瘾行为(包括物质所引起的妄想、持续痴呆症、持续健忘症、精神症失常或焦虑症；对物质的耐药性、赖药性或戒断症，包括酒精、安非他命、大麻属、可卡因、致幻药、吸入药、烟碱、类阿片、苯环已哌啶(phencyclidine)、镇静药、安眠药或解焦虑剂)；肥胖、神经性贪食症及强迫进食症；双相性情感障碍，情感障碍，包括抑郁症；抑郁，包括单向抑郁、季节性抑郁及分娩后抑郁，月经前综合征(PMS)与月经前不安病症(PDD)、由于一般医疗病症所致的情感障碍及物质所引起的情感障碍；学习障碍，广泛性发展病症，包括孤独癖病症，注意力不集中病症，包括注意力不集中活动过度症(ADHD)，及行为病症；运动障碍，包括运动不能与运动不能-僵硬综合征(包括帕金森氏病、药物所引起的帕金森氏综合征、脑炎后帕金森氏综合征、进行性核上麻痹、多发性系统萎缩、肾上腺基底变性、帕金森氏综合征-ALS痴呆复征及基底神经节钙化作用)、药物所引起的帕金森氏综合征(例如精神安定药引起的帕金森氏综合征、精神安定药引起的恶性综合征、精神安定药引起的急性肌张力障碍、精神安定药引起的急性静坐不能、精神安定药引起的迟发运动困难及药物所引起的姿势性震颤)、Gillesdela图雷特氏氏综合征、癫痫、肌肉痉挛及与肌肉痉挛状态或虚弱有关的病症，包括震颤；运动困难[包括震颤(例如静止性震颤、姿势性震颤及意向震颤)、舞蹈病(例如西德纳姆舞蹈、杭廷顿氏舞蹈病、良性遗传性舞蹈病、神经棘细胞症(neuroacanthocytosis)、症状性舞蹈病、药物所引起的舞蹈病及偏身颤搐)、肌阵挛病(包括全身性肌阵挛病与局部肌阵挛病)、抽搐(包括单纯抽搐、复杂抽搐及症状型抽搐)及肌张力障碍(包括全身性肌张力障碍，例如原发性肌张力障碍、药物所引起的肌张力障碍、症状型肌张力障碍及阵发性肌张力障碍(paroxymal dystonia)，与局部肌张力障碍，例如睑痉挛、下颔肌张力障碍(oromandibular dystonia)、痉挛性发音障碍、痉挛性斜颈、轴向肌张力障碍、肌张力障碍型写字痉挛症及偏瘫的肌张力障碍)]；尿失禁；神经元损害，包括眼睛损害、眼睛的视网膜病或黄斑变性，耳鸣、听力减弱与丧失，及脑水肿；呕吐；及睡眠障碍，包括失眠症与发作性睡病。
根据另一特定实施方案，该病症为疼痛，特别是慢性疼痛，及尤其是神经性疼痛。
疼痛可被分类为急性与慢性疼痛。急性疼痛与慢性疼痛系在其病因学、病理生理学、诊断及治疗上是不同的。
急性疼痛，其发生在组织伤害之后，为自限的(self-limiting)，起作为进行中组织伤害及其经常会消退的组织修复后的警告的作用。除了轻度焦虑外，有与急性疼痛有关的最少心理学症状。急性疼痛在本质上为感受伤害的，且发生于A-δ与C-多峰形态疼痛受体的化学、机械及热刺激之后。
于另一方面，慢性疼痛并未提供保护性生物学功能。其不为组织伤害的症状，而是本身就是疾病。慢性疼痛为持续且非自限性的，且可于最初损伤之后持续数年，或许数十年。慢性疼痛可对多重治疗方案为顽固性的。与慢性疼痛有关的心理学症状包括慢性焦虑、畏惧、抑郁、失眠及社会交互作用的减弱。慢性非恶性疼痛在本质上主要为神经病原性，且涉及对末梢或中枢神经系统的伤害。
急性疼痛与慢性疼痛因不同的神经-生理过程所造成，因此倾向于对不同类型的治疗有响应。急性疼痛在本质上可为躯体痛或内脏痛。躯体疼痛倾向于为经良好定位的固定疼痛，且被描述为锐痛、酸痛、跳动或持续的疼痛。另一方面，内脏疼痛倾向于分布上不清楚的，在本质上为阵发性，且在本质上经常被描述为深层痛、酸痛、挤压痛或绞痛。急性疼痛的实施例包括手术后疼痛、与创伤有关的疼痛及关节炎的疼痛。急性疼痛经常对以类阿片或非类固醇消炎药物的治疗有回应。
慢性疼痛，与急性疼痛成对比，在本质上被描述为灼痛、电、刺痛及闪痛。其在呈现形式上可为连续性或阵发性。慢性疼痛的标记为慢性感觉异常与痛觉过敏。感觉异常为由于通常不会引出疼痛响应的刺激所造成的疼痛，例如轻微接触。痛觉过敏为对正常疼痛刺激的增加敏感性。原发性痛觉过敏立即发生在损伤的区域内。继发性痛觉过敏发生于损伤周围的未受伤害区域中。慢性疼痛的实施例包括复合区域性疼痛综合征、由于末梢神经病而发生的疼痛、手术后疼痛、慢性疲劳综合征疼痛、紧张型头痛、由于机械神经损伤而发生的疼痛，及与疾病有关的严重疼痛，所述疾病为例如癌症、代谢疾病、噬神经性病毒疾病、神经毒性、发炎、多发性硬化，或由于压力或抑郁疾病的结果所发生或与其有关的任何疼痛。
虽然类阿片为便宜且有效，但严重且潜在地威胁生命的副作用随着其使用而发生，最显著的是呼吸抑制(espiratory depression)与肌肉僵硬。此外，可给予的类阿片剂量受限于恶心、呕吐、便秘、搔痒及尿滞留，经常造成患者选择接受亚最适的疼痛控制，而非遭受这些痛苦的副作用。再者，这些副作用经常会造成患者需要长期住院。类阿片为高度地易于上瘾，且在许多领域为计划药物。
式(I)化合物特别可用于治疗精神分裂症、双相性情感障碍，抑郁，包括单向抑郁、季节性抑郁及分娩后抑郁，月经前综合征(PMS)与月经前不安病症(PDD)、学习障碍，广泛性发展病症，包括孤独癖病症，注意力不集中病症，包括注意力不集中/活动过度病症，抽搐病症，包括图雷特氏病，焦虑症，包括恐怖症与创伤后压力病症，与痴呆症有关的认知障碍、AIDS痴呆症、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、杭廷顿氏舞蹈病、痉挛状态、肌阵挛病、肌肉痉挛、耳鸣及听力减弱与丧失，具有特别的重要性。
特定认知障碍为痴呆症、妄想、健忘症及认知力减弱，包括与年龄有关的认知力衰退。
特定焦虑症为广泛性焦虑症、强迫观念与强迫行为病症及恐惧发作。
特定精神分裂症或精神病状为类偏狂、紊乱、紧张性或未分型精神分裂症及物质所引起的精神症失常。
可用式(I)化合物治疗的特定神经病特别地包括认知障碍，例如痴呆症、认知力减弱、注意力不集中活动过度病症。
可用式(I)化合物治疗的特定精神病特别地包括焦虑症，情感障碍，例如抑郁，或双相性情感障碍、精神分裂症、精神病症。
在治疗的环境内，根据本发明的式(I)化合物的用途涉及一种方法。于此方法中，通常根据医药与兽医实践所调配的规则，将一或多种式(I)化合物的有效量，给予待治疗的个体，优选为哺乳动物，特别是人类。此种治疗是否是对症的，及其以何种形式进行，取决于个体病例而定，且服从医疗的评估(诊断)，该评估将所存在的征候、症状和/或功能障碍，发展特定征候、症状和/或功能障碍的危险，及其它因素纳入考虑之中。
治疗通常利用单一或重复每日给药，在适当情况下伴随着或交替使用其它药物或含药物的制剂达成。
本发明也涉及药用组合物的制备，所述药用组合物用于治疗个体，优选为哺乳动物，特别是人类。因此，式(I)化合物通常以药用组合物的形式给药，该组合物包含惰性载体(例如药学上可接受的赋形剂)，伴随着至少一种根据本发明的化合物，及在适当情况下包含其它药物。这些组合物可例如以经口、直肠、经皮、皮下、静脉内、肌内或鼻内方式给药。
适当药物制剂的实例为固体药物形式，例如粉末、颗粒、片剂，特别是薄膜片剂，锭剂、小药囊、扁囊剂、糖衣片剂，胶囊，例如硬明胶胶囊与软明胶胶囊，栓剂，或阴道药物形式，半固体药物形式，例如软膏、乳膏、水凝胶、糊剂或石膏，以及液体药物形式，例如溶液、乳化液，特别是水包油乳化液，悬浮液，例如洗剂、注射制剂及灌注制剂，及滴眼剂与滴耳液。植入的释出装置也可用于给予根据本发明的抑制剂。此外，也可能使用微脂粒或微球体。
当制备这些组合物时，使根据本发明的化合物任选地以一或多种载体(赋形剂)混合或稀释。载体(赋形剂)可为固体、半固体或液体物质，其用作活性化合物的溶媒、载体或介质。
适当载体(赋形剂)列出于专业医药专题论文中。此外，所述制剂可包含药学上可接受的辅助物质，例如润湿剂；乳化剂与助悬剂；防腐剂；抗氧化剂；抗刺激剂；螯合剂；包衣辅助剂；乳化稳定剂；薄膜形成剂；凝胶形成剂；气味屏蔽剂；矫味剂；树脂；水胶体；溶剂；增溶剂；中和剂；扩散加速剂；色素；季铵化合物；再加脂肪剂(refatting)与过度脂肪剂(overfatting agents)；软膏、乳膏或油类的原料；聚硅氧衍生物；涂抹辅助剂；稳定剂；杀菌剂；栓剂基质；片剂辅助剂，例如粘合剂、填料、助流剂、崩解剂或涂料；抛射剂；干燥剂；遮光剂；增稠剂；蜡类；增塑剂及白色矿油。关于此点的配方以例如在Fiedler,H.P.,Lexikon der Hilfsstoffefür Pharmazie,Kosmetik und angrenzende Gebiete[制药学、化妆品及相关领域的辅助物质百科全书]，第4版，Aulendorf：ECV-Editio-Cantor-Verlag,1996中所述的专业知识为基础。
式(I)化合物也可适用于与其它治疗剂组合。
因此，本发明也提供：
i)包含式(I)化合物与一或多种其它治疗剂的组合；
ii)包含如上述i)中所定义的组合产物及至少一种载体、稀释剂或赋形剂的药用组合物；
iii)如上述i)中所定义的组合的用途，其用于制备供治疗或预防如本文所定义的紊乱、疾病或病症的药物；
iv)如上述i)中所定义的组合，其用于治疗或预防如本文所定义的紊乱、疾病或病症；
v)一种用于治疗如本文所定义的紊乱、疾病或病症的分装部分的套组，其包含含式(I)化合物的第一剂型及一或多种各包含一或多种用于同时治疗性给药的其它治疗剂的其它剂型，
vi)如上述i)中所定义的组合，其用于治疗；
vii)一种治疗或预防如本文所定义的紊乱、疾病或病症的方法，其包含给予有效量的如上述i)中所定义的组合；
viii)如上述i)中所定义的组合，其用于治疗或预防如本文所定义的紊乱、疾病或病症。
本发明的组合疗法可辅助性给予。辅助性给药意指各组分以分开的药用组合物或装置形式连续或重迭给药。此两种或两种以上治疗剂的治疗性给予方案一般由本领域技术人员且在本文中称作辅助性治疗性给药；其也称为附加(add-on)治疗性给药。患者接受单独但连续或重迭的式(I)化合物及至少一种其它治疗剂的治疗性给予的任何及所有治疗方案均在本发明的范围内。在如本文所述的辅助性治疗性给药的一个实施方案中，通常使患者在治疗性给予一或多种组分后稳定一段时间，接着接受另一组分的给予。
也可同时给予本发明的组合疗法。同时给药意指这样的治疗方案，其中，各个组分或者以包含或含有两种组分的单一药用组合物或装置形式，或者作为同时给予的各包含一种组分的分开的组合物或装置形式一起给予。用于同时组合的独立的各组分的这样的组合可以分装部分的试剂盒形式提供。
在另一方面，本发明提供一种治疗精神症失常的方法，该方法是通过辅助性治疗性给予接受至少一种抗精神失常药的治疗性给予的患者式(I)化合物来实现的。在另一方面，本发明提供式(I)化合物的用途，其用于制备供辅助性治疗性给予以治疗接受至少一种抗精神失常药的治疗性给予的患者的精神症失常的药物。本发明进一步提供式(I)化合物，其用于辅助性治疗性给予以治疗接受至少一种抗精神失常药的治疗性给予的患者的精神症失常。
在另一方面中，本发明提供一种治疗精神症失常的方法，该方法通过辅助性治疗性给予接受式(I)化合物的治疗性给予的患者至少一种抗精神失常药来达成。在另一方面中，本发明提供至少一种抗精神失常药的用途，其用于制备供辅助性治疗性给予以治疗接受式(I)化合物的治疗性给予的患者的精神症失常的药物。本发明进一步提供至少一种抗精神失常药，其用于辅助性治疗性给予以治疗接受式(I)化合物的治疗性给予的患者的精神症失常。
在另一方面中，本发明提供一种治疗精神症失常的方法，该方法通过同时治疗性给予式(I)化合物以及至少一种抗精神失常药来达成。本发明进一步提供式(I)化合物与至少一种抗精神失常药的组合的用途，其用于制备供在治疗精神症失常中同时治疗性给予的药物。本发明进一步提供式(I)化合物与至少一种抗精神失常药的组合，其用于在治疗精神症失常中同时治疗性给予。本发明进一步提供式(I)化合物的用途，其用于制备供在治疗精神症失常中与至少一种抗精神失常药同时治疗性给予的药物。本发明进一步提供式(I)化合物，其用于在治疗精神症失常中与至少一种抗精神失常药同时治疗性给予。本发明进一步提供至少一种抗精神失常药的用途，其用于制备供在治疗精神症失常中与式(I)化合物同时治疗性给予的药物。本发明进一步提供至少一种抗精神失常药，其用于在治疗精神症失常中与式(I)化合物同时治疗性给予。
在其它方面中，本发明提供一种治疗精神症失常的方法，该方法通过同时治疗性给予包含式(I)化合物及至少一种情绪稳定剂或抗躁狂剂的药用组合物来实现；药用组合物，其包含式(I)化合物及至少一种情绪稳定剂或抗躁狂剂；包含式(I)化合物及至少一种情绪稳定剂或抗躁狂剂的药用组合物的用途，其用于制备供治疗精神症失常的药物；及包含式(I)化合物及至少一种情绪稳定剂或抗躁狂剂的药用组合物，其用于治疗精神症失常。
抗精神失常药包括典型与非典型抗精神病药。适用于本发明的抗精神病药的实施例包括(但不限于)：丁酰苯(butyrophenone)，诸如氟哌啶醇(haloperidol)、匹莫齐特(pimozide)及氟哌利多(droperidol)；酚噻嗪，诸如氯丙嗪、硫利达嗪(thioridazine)、美索达嗪(mesoridazine)、三氟拉嗪(trifluoperazine)、奋乃静(perphenazine)、氟奋乃静(fluphenazine)、三氟丙嗪(thiflupromazine)、丙氯拉嗪(prochlorperazine)及醋奋乃静(acetophenazine)；噻吨(thioxanthene)，诸如氨砜噻吨(thiothixene)及泰尔登(chlorprothixene)；噻吩并苯并二氮杂二苯并二氮杂
苯并异噁唑；二苯并噻氮杂
咪唑啶酮；苯并异噻唑基-哌嗪；三嗪，诸如拉莫三嗪(lamotrigine)；二苯并噁氮杂
诸如洛沙平(loxapine)；二氢吲哚酮，诸如吗茚酮(molindone)；阿立哌唑(aripiprazole)；及其具有抗精神失常活性的衍生物。所选抗精神失常药的商品名及供货商的实例如下：氯氮平(clozapine)(可以商品名
自Mylan、ZenithGoldline、UDL、Novartis获得)；奥氮平(olanzapine)(可以商品名
自Lilly获得)；齐拉西酮(ziprasidone)(可以商品名
自Pfizer获得)；利培酮(risperidone)(可以商品名
自Janssen获得)；反丁烯二酸喹硫平(quetiapinefumarate)(可以商品名
自AstraZeneca获得)；氟哌啶醇(可以商品名自Ortho-McNeil获得)；氯丙嗪(可以商品名
自SmithKline Beecham(GSK)获得)；氟非那嗪(可以商品名
自Apothecon、Copley、Schering、Teva及American Pharmaceutical Partners,Pasadena获得)；氨砜噻吨(可以商品名
自Pfizer获得)；三氟拉嗪(10-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙基]-2-(三氟甲基)酚噻嗪二盐酸盐，可以商品名
自Smith Klein Beckman获得)；奋乃静(可以商品名
自Schering获得)；甲硫哒嗪(可以商品名自Novartis、Roxane、HiTech、Teva及Alpharma获得)；吗茚酮(可以商品名自Endo获得)；及洛沙平(可以商品名LOXITANE(D自Watson获得)。此外，可使用苯哌利多(benperidol)
甲哌丙嗪(perazine)
或美哌隆(melperone)其它抗精神失常药包括丙嗪(promazine)(可以商品名
获得)、三氟丙嗪(可以商品名
获得)、泰尔登(可以商品名
获得)、达哌啶醇(可以商品名
获得)、醋奋乃静(可以商品名
获得)、丙氯拉嗪(可以商品名
获得)、甲氧异丁嗪(methotrimeprazine)(可以商品名
获得)、哌泊噻嗪(pipotiazine)(可以商品名
获得)、齐拉西酮(ziprasidone)及多潘立酮(hoperidone)。
在另一方面中，本发明提供一种治疗神经退化性病症(诸如阿尔茨海默氏病)的方法，该方法通过辅助性治疗性给予接受至少一种适用于治疗神经退化性病症(诸如阿尔茨海默氏病)的药物的治疗性给予的患者式(I)化合物来实现。在另一方面中，本发明提供式(I)化合物的用途，其用于制备供辅助性治疗性给予以治疗接受至少一种适用于治疗神经退化性病症(诸如阿尔茨海默氏病)的药物的治疗性给予的患者的神经退化性病症(诸如阿尔茨海默氏病)的药物。本发明进一步提供式(I)化合物，其用于辅助性治疗性给予以治疗接受至少一种适用于治疗神经退化性病症(诸如阿尔茨海默氏病)的药物的治疗性给予的患者的神经退化性病症(诸如阿尔茨海默氏病)。
在另一方面中，本发明提供一种治疗神经退化性病症(诸如阿尔茨海默氏病)的方法，该方法通过辅助性治疗性给予接受式(I)化合物的治疗性给予的患者至少一种适用于治疗神经退化性病症(诸如阿尔茨海默氏病)的药物来实现。在另一方面中，本发明提供至少一种适用于治疗神经退化性病症(诸如阿尔茨海默氏病)的药物的用途，其用于制备供辅助性治疗性给予以治疗接受式(I)化合物的治疗性给予的患者的神经退化性病症(诸如阿尔茨海默氏病)的药物。本发明进一步提供至少一种适用于治疗神经退化性病症(诸如阿尔茨海默氏病)的药物，其用于辅助性治疗性给予以治疗接受式(I)化合物的治疗性给予的患者的神经退化性病症(诸如阿尔茨海默氏病)。
在另一方面中，本发明提供一种治疗神经退化性病症(诸如阿尔茨海默氏病)的方法，该方法通过同时治疗性给予式(I)化合物以及至少一种适用于治疗神经退化性病症(诸如阿尔茨海默氏病)的药物来实现。本发明进一步提供式(I)化合物与至少一种适用于治疗神经退化性病症(诸如阿尔茨海默氏病)的药物的组合的用途，其用于制备供在治疗神经退化性病症(诸如阿尔茨海默氏病)中同时治疗性给予的药物。本发明进一步提供式(I)化合物与至少一种适用于治疗神经退化性病症(诸如阿尔茨海默氏病)的药物的组合，其用于在治疗神经退化性病症(诸如阿尔茨海默氏病)中同时治疗性给予。本发明进一步提供式(I)化合物的用途，其用于制备供在治疗神经退化性病症(诸如阿尔茨海默氏病)中与至少一种适用于治疗神经退化性病症(诸如阿尔茨海默氏病)的药物同时治疗性给予的药物。本发明进一步提供式(I)化合物，其用于在治疗神经退化性病症(诸如阿尔茨海默氏病)中与至少一种适用于治疗神经退化性病症(诸如阿尔茨海默氏病)的药物同时治疗性给予。本发明进一步提供至少一种适用于治疗神经退化性病症(诸如阿尔茨海默氏病)的药物的用途，其用于制备供在治疗神经退化性病症(诸如阿尔茨海默氏病)中与式(I)化合物同时治疗性给予的药物。本发明进一步提供至少一种适用于治疗神经退化性病症(诸如阿尔茨海默氏病)的药剂，其系用于在治疗神经退化性病症(诸如阿尔茨海默氏病)中与式(I)化合物同时治疗性给予。
适用于治疗神经退化性病症(诸如阿尔茨海默氏病)的适用于本发明的药物的实例包括(但不限于)：胆碱酯酶抑制剂、靶向烟碱酸或蕈毒碱乙酰胆碱受体、NMDA受体、淀粉样蛋白形成、粒线体功能障碍、疾病相关钙激活中性蛋白酶(calpain)活性、神经炎症、肿瘤坏死因子受体、NF-κB、过氧化体增殖物活化受体γ、载脂蛋白E变异体4(ApoE4)、疾病相关的HPA轴增加、癫痫放电、血管功能障碍、血管风险因子及氧化应激的药物。
可与本发明化合物组合使用的适合胆碱酯酶抑制剂包括例如他克林、多奈哌齐(donepezil)、加兰他敏及利伐斯的明。
可与本发明化合物组合使用的适合NMDA受体靶向药物包括例如美金刚胺(memantine)。
可与本发明化合物组合使用的影响HPA轴活性增加的适合药物包括例如CRF1拮抗剂或V1b拮抗剂。
因此在另一方面中，本发明提供一种治疗疼痛的方法，该方法通过辅助性治疗性给予接受至少一种适用于治疗疼痛的药物的治疗性给予的患者式(I)化合物来实现。在另一方面中，本发明提供式(I)化合物的用途，其用于制备供辅助性治疗性给予以治疗接受至少一种适用于治疗疼痛的药剂的治疗性给予的患者的疼痛的药物。本发明进一步提供式(I)化合物，其用于辅助性治疗性给予以治疗接受至少一种适用于治疗疼痛的药物的治疗性给予的患者的疼痛。
在另一方面中，本发明提供一种治疗疼痛的方法，该方法通过辅助性治疗性给予接受式(I)化合物的治疗性给予的患者至少一种适用于治疗疼痛的药物来实现。在另一方面中，本发明提供至少一种适用于治疗疼痛的药剂的用途，其用于制备供辅助性治疗性给予以治疗接受式(I)化合物的治疗性给予的患者的疼痛的药物。本发明进一步提供至少一种适用于治疗疼痛的药剂，其用于辅助性治疗性给予以治疗接受式(I)化合物的治疗性给予的患者的疼痛。
在另一方面中，本发明提供一种治疗疼痛的方法，该方法通过同时治疗性给予式(I)化合物以及至少一种适用于治疗疼痛的药物来达成。本发明进一步提供式(I)化合物与至少一种适用于治疗疼痛的药物的组合的用途，其用于制备供在治疗疼痛中同时治疗性给予的药物。本发明进一步提供式(I)化合物与至少一种适用于治疗疼痛的药物的组合，其用于在治疗疼痛中同时治疗性给予。本发明进一步提供式(I)化合物的用途，其用于制备供在治疗疼痛中与至少一种适用于治疗疼痛的药物同时治疗性给予的药物。本发明进一步提供式(I)化合物，其系用于在治疗疼痛中与至少一种适用于治疗疼痛的药物同时治疗性给予。本发明进一步提供至少一种适用于治疗疼痛的药剂的用途，其用于制备供在治疗疼痛中与式(I)化合物同时治疗性给予的药物。本发明进一步提供至少一种适用于治疗疼痛的药物，其用于在治疗疼痛中与式(I)化合物同时治疗性给予。
适用于本发明的适用于治疗疼痛的药物的实例包括(但不限于)：NSAID(非类固醇消炎药)；抗惊厥药，诸如卡马西平及加巴喷丁(gabapentin)；钠通道阻断剂；抗抑郁药；类大麻酚(cannabinoids)；及局部麻醉剂。
与本发明化合物组合使用的适合药物包括例如塞来考昔、艾托考昔、氯美考昔(lumiracoxib)、扑热息痛、曲马多、美沙酮、文拉法辛、丙咪嗪(imipramine)、度洛西汀、丁氨苯丙酮(bupropion)、加巴喷丁、普加巴林、拉莫三嗪、芬太尼、帕瑞考昔、奈福泮(nefopam)、瑞芬太尼、派替啶(pethidine)、双氯芬酸、罗非考昔、纳布啡(nalbuphine)、舒芬太尼(sufentanil)、派替啶、二乙酰吗啡(diamorphine)及布托啡诺。
本领域技术人员应了解，本发明化合物可有利地与一或多种其它治疗剂结合使用，所述一或多种其它治疗剂为例如抗抑郁剂，诸如5HT3拮抗剂、血清素激动剂、NK-1拮抗剂、选择性血清素再吸收抑制剂(SSRI)、去甲肾上腺素再吸收抑制剂(SNRI)、三环抗抑郁剂、多巴胺能抗抑郁剂、H3拮抗剂、5HT1A拮抗剂、5HT1B拮抗剂、5HT1D拮抗剂、D1激动剂、M1激动剂和/或抗惊厥剂以及认知增强剂。
可与本发明化合物组合使用的适合5HT3拮抗剂包括例如昂丹司琼(ondansetron)、格拉司琼(granisetron)、甲氧普胺(metoclopramide)。
可与本发明化合物组合使用的适合血清素促效剂包括舒马曲坦(sumatriptan)、萝芙素(rauwolscine)、育亨宾(yohimbine)、甲氧普胺。
可与本发明化合物组合使用的适合SSRI包括氟西汀、西酞普兰(citalopram)、非莫西汀、氟伏沙明、帕罗西汀、吲达品(indalpine)、舍曲林、齐美定(zimeldine)。
可与本发明化合物组合使用的适合SNRI包括文拉法辛及瑞波西汀(reboxetine)。
可与本发明化合物组合使用的适合三环抗抑郁剂包括丙咪嗪、阿米替林(amitriptiline)、氯丙咪嗪(chlomipramine)及去甲替林(nortriptiline)。
可与本发明化合物组合使用的适合多巴胺激导性抗抑郁剂包括丁氨苯丙酮及氨奈普汀。
可与本发明化合物组合使用的适合抗惊厥剂包括例如双丙戊酸(divalproex)、卡马西平及安定(diazepam)。
下列实施例用以阐明本发明而不限制本发明。
通过质谱对化合物进行表征，质谱一般通过HPLC-MS以快速梯度在C18材料上记录(电喷雾电离(ESI)模式)。
制备实施例
实施例1：顺式-N-(2-{[-4-苄基-3-(甲氨基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-6-基]氧基}乙基)-1-甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺盐酸盐及反式-N-(2-{[-4-苄基-3-(甲氨基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-6-基]氧基}乙基)-1-甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺盐酸盐
1.16-甲氧基苯并二氢吡喃-4-酮肟
将5.2g(29.2mmol)6-甲氧基苯并二氢吡喃-4-酮溶解于乙醇中且添加溶解于10ml水中的2.53g(36.5mmol)羟胺盐酸盐及2.99g(36.5mmol)乙酸钠。在65℃下搅拌混合物1.5小时。将混合物冷却至室温且浓缩。将残余物溶解于甲基叔丁醚中。用水洗涤有机相，经MgSO4干燥且浓缩，得到5.6g(29.4mmol，定量)粗产物，其直接用于下一步骤中。
ESI-MS[M+H+]=194；C10H11NO3的计算值=193。
1.26-甲氧基苯并二氢吡喃-4-酮O-甲苯磺酰基肟
在氩气氛围下，将5.68g(29.4mmol)6-甲氧基苯并二氢吡喃-4-酮肟溶解于30ml无水吡啶中。在0℃下，经40分钟分数小份添加6.05g(31.8mmol)4-甲基苯-1-磺酰氯。在0℃下再搅拌混合物1小时，接着使其升温至室温且搅拌过夜。将混合物倾入260ml冰水上，搅拌且过滤悬浮液。用少量冷水(2×)及冷乙醇(1×)洗涤固体残余物且干燥，得到8.96g(25.8mmol，88%)所需产物。
ESI-MS[M+H+]=348；C17H17NO5S的计算值=347。
1.33-氨基-6-甲氧基苯并二氢吡喃-4-酮盐酸盐
在氮气氛围下，于0℃向乙醇钠溶液(10.5ml，28.1mmol，21%在乙醇中)中添加8.96g(25.8mmol)(Z)-6-甲氧基苯并二氢吡喃-4-酮O-甲苯磺酰基肟于甲苯中的悬浮液。搅拌混合物过夜且缓慢升温至室温。过滤悬浮液且用乙醚冲洗。将95ml(190mmol)氯化氢水溶液(2N)添加至滤液中且在室温下搅拌2小时。用150ml水稀释悬浮液且分离各相。用氯化氢水溶液(2×，20ml-30ml，1N)及水(1×，30ml)萃取有机相。用乙醚(1×)洗涤合并的水层。将水相与少量活性炭一起搅拌，过滤且浓缩至其体积的1/5直至观测到结晶沉淀为止。将混合物冷却至0℃且滤出结晶物质，用少量冷乙醇洗涤，且在真空中干燥。也在真空中浓缩滤液。获得3.67g(15.98mmol，62%)合并的所需粗产物。
ESI-MS[M+H+]=194；C10H11NO3的计算值=193。
1.46-甲氧基-4-氧代苯并二氢吡喃-3-基氨基甲酸乙酯
在氮气氛围下，将2.82g(12.3mmol)氯化6-甲氧基-4-氧代苯并二氢吡喃-3-铵(aminium)溶解于四氢呋喃中且用冰浴冷却至0℃。添加二异丙基乙胺及氯甲酸乙酯。使混合物升温至室温且搅拌30分钟。用乙酸乙酯稀释混合物且用饱和氯化铵溶液(2×)及水(1×)洗涤。洗涤有机相，经MgSO4干燥且在真空中浓缩，得到3.5g(13.2mmol，定量)粗物质。
ESI-MS[M+H+]=265；C13H15NO5的计算值=266。
1.54-苄基-4-羟基-6-甲氧基苯并二氢吡喃-3-基氨基甲酸乙酯
在氮气氛围下，用冰浴将26.4ml(52.8mmol)氯化苄基镁冷却至0℃且缓慢添加溶解于100ml无水THF中的3.5g(13.2mmol)6-甲氧基-4-氧代苯并二氢吡喃-3-基氨基甲酸乙酯。在0℃下搅拌混合物1小时。移除冷浴且添加饱和氯化铵溶液。添加水直至获得澄清溶液为止。分离各相且用饱和氯化铵溶液洗涤有机相，经MgSO4干燥且在真空中浓缩，得到6.87g(9.1mmol，定量)粗物质。
ESI-MS[M+Na+]=380；C20H23NO5的计算值=357。
1.64-亚苄基-6-甲氧基苯并二氢吡喃-3-基氨基甲酸乙酯
将6.87g(12.5mmol)4-苄基-4-羟基-6-甲氧基苯并二氢吡喃-3-基氨基甲酸乙酯添加至80ml半浓缩HCl水溶液中且在100℃下搅拌2.5小时。将混合物冷却至0℃且用水稀释。小心添加氢氧化钠(50%水溶液)直至pH值>10为止。用EtOAc(2×)萃取水相。用水及盐水洗涤合并的有机相，经MgSO4干燥且蒸发溶剂，得到5.7g粗物质。通过快速层析纯化粗物质，得到3.1g(9.1mmol，73%)所需产物。
ESI-MS[M+H+]=339；C20H21NO4的计算值=340。
1.74-苄基-6-甲氧基苯并二氢吡喃-3-基氨基甲酸乙酯
将3.1g(9.1mmol)4-亚苄基-6-甲氧基苯并二氢吡喃-3-基氨基甲酸乙酯溶解于80mlEtOH中且添加910mg(0.9mmol)Pd/C。接着，添加溶解于20ml水中的5.8g(91mmol)甲酸铵，使混合物升温至70℃且搅拌1.5小时。将混合物冷却至室温。滤出催化剂且用EtOH/水洗涤。在真空中浓缩滤液以移除EtOH。用乙酸乙酯(2×)萃取水性浓缩物。经MgSO4干燥合并的有机相且蒸发溶剂，得到3.2g(9.3mmol，定量)粗产物。
ESI-MS[M+H+]=342；C20H23NO4的计算值=341。
1.84-苄基-6-羟基苯并二氢吡喃-3-基氨基甲酸乙酯
在氮气氛围下，将3.19g(9.3mmol)4-苄基-6-甲氧基苯并二氢吡喃-3-基氨基甲酸乙酯溶解于90ml二氯甲烷中。在0℃下添加28.0ml(28.0mmol，1M在二氯甲烷中)三溴化硼。在0℃下搅拌反应混合物2小时。在0℃下将饱和碳酸氢钠溶液添加至反应混合物中。分离各相且用二氯甲烷萃取水相。用盐水洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥且蒸发溶剂，得到3.0g(9.2mmol，99%)粗产物。
ESI-MS[M+H+]=328；C19H21NO4的计算值=327。
1.9[4-苄基-6-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙氧基)-苯并二氢吡喃-3-基]-氨基甲酸乙酯
在氮气氛围下，将150mg(3.75mmol，60%，于矿物油中)氢化钠悬浮于2m无水二甲基乙酰胺中。在室温下逐滴添加溶解于8ml无水二甲基乙酰胺中的488mg(1.5mmol)4-苄基-6-羟基苯并二氢吡喃-3-基氨基甲酸乙酯且搅拌1小时。接着缓慢添加溶解于2ml乙酰胺(acetate amide)中的1.0g(4.47mmol)2-溴乙基氨基甲酸叔丁酯。使反应混合物升温至室温且搅拌84小时。接着再添加50mg(1.4mmol)氢化钠且搅拌混合物30分钟，然后再添加350mg2-溴乙基氨基甲酸叔丁酯且再搅拌混合物72小时。将反应混合物倾入稀碳酸氢钠溶液上且用乙醚(2×)萃取。用水(2×)洗涤合并的有机相，经MgSO4干燥且浓缩(1.5g粗物质)。通过快速层析纯化粗物质，得到587mg(1.25mmol，84%)所需产物。
ESI-MS[M+Na+]=493；C26H34N2O6的计算值=327。
1.106-(2-氨基乙氧基)-4-苄基苯并二氢吡喃-3-基氨基甲酸乙酯盐酸盐
将487mg(1.04mmol)[4-苄基-6-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙氧基)-苯并二氢吡喃-3-基]-氨基甲酸乙酯溶解于10ml二氯甲烷中，添加2ml氯化氢的异丙醇溶液(5N-6N)且在室温下搅拌混合物过夜。使反应混合物升温至40℃，再搅拌45分钟且浓缩。将残余物溶解于水中且用乙醚洗涤。浓缩水相且将残余物与甲苯共蒸馏，得到463mg(1.14mmol，定量)所需产物。
ESI-MS[M+H+]=371；C21H26N2O4的计算值=370。
1.114-苄基-6-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-亚磺酰氨基)乙氧基)苯并二氢吡喃-3-基氨基甲酸乙酯
将100mg(0.25mmol)氯化2-(4-苄基-3-(乙氧基羰基氨基)苯并二氢吡喃-6-基氧基)乙铵(ethanaminium)溶解于5ml二氯甲烷中。接着，添加95mg(0.79mmol)二甲基氨基吡啶及54mg(0.30mmol)1-甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯。在室温下搅拌反应混合物过夜。在真空中浓缩混合物且将残余物溶解于乙酸乙酯及水中。分离各相。用饱和氯化铵溶液(2×)洗涤有机相，经MgSO4干燥且浓缩(127mg粗物质)。通过柱层析纯化粗物质，得到118mg(0.23mmol，93%)所需产物。
ESI-MS[M+H+]=515；C25H30N4O6S的计算值=514。
1.12顺式-N-(2-{[-4-苄基-3-(甲氨基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-6-基]氧基}乙基)-1-甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺盐酸盐及反式-N-(2-{[-4-苄基-3-(甲氨基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-6-基]氧基}乙基)-1-甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺盐酸盐
在氮气氛围下，将118mg(0.23mmol)4-苄基-6-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-亚磺酰氨基)乙氧基)苯并二氢吡喃-3-基氨基甲酸乙酯溶解于5ml四氢呋喃中。接着，添加0.7ml(0.70mmol)氢化锂铝(1M在四氢呋喃中)。将反应混合物加热至回流且搅拌2小时。将混合物冷却至室温且通过添加甲醇猝灭过量的氢化锂铝。移除溶剂且将残余物溶解于乙酸乙酯及碳酸氢钠溶液中。分离各相且用乙酸乙酯(2×)萃取水层。用盐水洗涤合并的有机相，经MgSO4干燥且浓缩(105mg粗物质)。通过柱层析纯化粗物质，得到53mg(0.11mmol，47%)顺式非对映异构体及另外15mg(0.03mmol，13%)反式非对映异构体。
顺式异构体：ESI-MS[M+Na+]=457；C22H26N4O4S的计算值=442。
反式异构体：ESI-MS[M+Na+]=457；C22H26N4O4S的计算值=442。
实施例2：顺式-N-(2-{[-4-苄基-3-(甲氨基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-6-基]氧基}乙基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺及反式-N-(2-{[-4-苄基-3-(甲氨基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-6-基]氧基}乙基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺
类似于实施例1来制备顺式-N-(2-{[-4-苄基-3-(甲氨基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-6-基]氧基}乙基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺及反式-N-(2-{[-4-苄基-3-(甲氨基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-6-基]氧基}乙基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺。
顺式异构体：ESI-MS[M+H+]=457；C22H26N4O4S的计算值=456。
反式异构体：ESI-MS[M+H+]=457；C22H26N4O4S的计算值=456。
实施例3：顺式-N-(2-{[-4-苄基-3-(甲氨基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-6-基]氧基}乙基)丙烷-1-磺酰胺及反式-N-(2-{[-4-苄基-3-(甲氨基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-6-基]氧基}乙基)丙烷-1-磺酰胺
类似于实施例1来制备顺式-N-(2-{[-4-苄基-3-(甲氨基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-6-基]氧基}乙基)丙烷-1-磺酰胺及反式-N-(2-{[-4-苄基-3-(甲氨基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-6-基]氧基}乙基)丙烷-1-磺酰胺。
顺式异构体：ESI-MS[M+H+]=419；C22H30N2O4S的计算值=418。
反式异构体：ESI-MS[M+H+]=419；C22H30N2O4S的计算值=418。
实施例4：顺式-N-(2-{[-4-苄基-3-(甲氨基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-6-基]氧基}乙基)-1-环丙基甲烷磺酰胺及反式-N-(2-{[-4-苄基-3-(甲氨基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-6-基]氧基}乙基)-1-环丙基甲烷磺酰胺
类似于实施例1来制备顺式-N-(2-{[-4-苄基-3-(甲氨基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-6-基]氧基}乙基)-1-环丙基甲烷磺酰胺及反式-N-(2-{[-4-苄基-3-(甲氨基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-6-基]氧基}乙基)-1-环丙基甲烷磺酰胺。
顺式异构体：ESI-MS[M+H+]=431；C23H30N2O4S的计算值=430。
反式异构体：ESI-MS[M+H+]=431；C23H30N2O4S的计算值=430。
实施例5：
实施例5：顺式-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸(4-苄基-3-甲基氨基-苯并二氢吡喃-6-基甲基)-酰胺及反式-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸(4-苄基-3-甲基氨基-苯并二氢吡喃-6-基甲基)-酰胺
5.1三氟甲烷磺酸4-苄基-3-(乙氧基羰基氨基)苯并二氢吡喃-6-基酯
在氮气氛围下，将1.23g(3.7mmol)4-苄基-6-羟基苯并二氢吡喃-3-基氨基甲酸乙酯溶解于50ml二氯甲烷中且添加0.61ml(7.48mmol)吡啶。在0℃下添加0.76ml(4.5mmol)三氟甲磺酸酐。在0℃下搅拌反应混合物1小时。用冰水猝灭混合物且使用氯化氢水溶液(1M)酸化。分离各相且用二氯甲烷萃取水相。经MgSO4干燥合并的有机层且蒸发溶剂。通过快速层析纯化粗物质，得到1.61g(3.5mmol，94%)所需产物。
ESI-MS[M+H+]=460；C20H20F3NO6S的计算值=459。
5.24-苄基-6-氰基苯并二氢吡喃-3-基氨基甲酸乙酯
在氮气氛围下，将1.25g(2.71mmol)三氟甲磺酸4-苄基-3-(乙氧基羰基氨基)苯并二氢吡喃-6-基酯溶解于25ml二甲基甲酰胺中。添加250mg(2.13mmol)二氰基锌、84mg(0.08mmol)三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物及90mg(0.16mmol)1,1-双(二苯基膦基)二茂铁。将反应混合物加热至120℃且搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温且倾入水上。用乙醚(2×)萃取水层。用水洗涤合并的有机相，经MgSO4干燥且浓缩(945mg粗物质)。通过快速层析纯化粗物质，得到716mg(2.13mmol，79%)所需产物。
ESI-MS[M+H+]=337；C20H20N2O3的计算值=336。
5.3氯化4-苄基-3-(乙氧基羰基氨基)苯并二氢吡喃-6-基)甲铵
在氮气氛围下，将716mg(2.13mmol)4-苄基-6-氰基苯并二氢吡喃-3-基氨基甲酸乙酯溶解于20ml四氢呋喃中且添加222ml(2.34mmol)甲硼烷甲硫醚(borane methyl sulfide)复合物。将反应混合物加热至回流且搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温且添加15ml(1.25M，18.75mmol)氯化氢的乙醇溶液。搅拌混合物直至气体逸出停止且浓缩。将残余物溶解于甲醇中且与甲苯共蒸馏(2×)。接着将残余物溶解于二氯甲烷中且浓缩。将少量乙醚添加至泡沫状物中。在固体沈积后，倾析乙醚溶液且在真空中干燥固体残余物，得到804mg(2.13mmol，100%)粗物质，其直接用于下一步骤中。
ESI-MS[M+Na+]=363；C20H24N2O3的计算值=340。
5.44-苄基-6-((1-甲基-1H-咪唑-4-亚磺酰氨基)甲基)苯并二氢吡喃-3-基氨基甲酸乙酯
将50mg(0.13mmol)氯化4-苄基-3-(乙氧基羰基氨基)苯并二氢吡喃-6-基)甲铵(methanaminium)溶解于2ml二氯甲烷中。接着，添加63mg(0.52mmol)二甲基氨基吡啶及28mg(0.16mmol)1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰氯且在室温下搅拌反应混合物45分钟。在真空中浓缩混合物且将残余物溶解于乙酸乙酯及水中。分离各相。用饱和氯化铵溶液(2×)洗涤有机相，经MgSO4干燥且浓缩(63mg粗物质，0.13mmol，98%)。
ESI-MS[M+H+]=485；C24H28N4O5S的计算值=484。
5.5顺式-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸(4-苄基-3-甲基氨基-苯并二氢吡喃-6-基甲基)-酰胺及反式-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸(4-苄基-3-甲基氨基-苯并二氢吡喃-6-基甲基)-酰胺
在氮气氛围下，将63mg(0.13mmol)4-苄基-6-((1-甲基-1H-咪唑-4-亚磺酰氨基)甲基)-苯并二氢吡喃-3-基氨基甲酸乙酯溶解于3ml四氢呋喃中。接着，添加0.5ml(0.52mmol)氢化锂铝(1M在四氢呋喃中)。将反应混合物加热至回流且搅拌1小时。再添加0.2ml(0.21mmol)氢化锂铝(1M在四氢呋喃中)且在65℃下搅拌混合物1小时。将混合物冷却至室温且通过添加甲醇猝灭过量的氢化锂铝。移除溶剂且将残余物溶解于乙酸乙酯及碳酸氢钠溶液中。分离各相且用乙酸乙酯(1×)及二氯甲烷萃取水层。用盐水洗涤合并的有机相，经MgSO4干燥且浓缩(53mg粗物质)。通过柱层析纯化粗物质，得到6mg(0.013mmol，10%)顺式非对映异构体及另外5mg(0.011mmol，8%)反式非对映异构体。
顺式异构体：ESI-MS[M+H+]=427；C22H26N4O3S的计算值=426。
反式异构体：ESI-MS[M+H+]=427；C22H26N4O3S的计算值=426。
实施例6：顺式-N-{[4-苄基-3-(甲氨基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-6-基]甲基}-1-甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺及反式-N-{[-4-苄基-3-(甲氨基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-6-基]甲基}-1-甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺
类似于实施例5来制备顺式-N-{[-4-苄基-3-(甲氨基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-6-基]甲基}-1-甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺及反式-N-{[-4-苄基-3-(甲氨基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-6-基]甲基}-1-甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺。
顺式异构体：ESI-MS[M+H+]=427；C22H26N4O3S的计算值=426。
反式异构体：ESI-MS[M+H+]=427；C22H26N4O3S的计算值=426。
实施例7：顺式-N-{[4-苄基-3-(甲氨基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-6-基]甲基}丙烷-1-磺酰胺及反式-N-{[4-苄基-3-(甲氨基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-6-基]甲基}丙烷-1-磺酰胺
类似于实施例5来制备顺式-N-{[4-苄基-3-(甲氨基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-6-基]甲基}丙烷-1-磺酰胺及反式-N-{[4-苄基-3-(甲氨基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-6-基]甲基}丙烷-1-磺酰胺。
顺式异构体：ESI-MS[M+H+]=389；C21H28N2O3S的计算值=388。
反式异构体：ESI-MS[M+H+]=389；C21H28N2O3S的计算值=388。
实施例8：顺式-N-{[4-苄基-3-(甲氨基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-6-基]甲基}-1-环丙基甲烷磺酰胺及反式-N-{[4-苄基-3-(甲氨基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-6-基]甲基}-1-环丙基甲烷磺酰胺
类似于实施例5来制备顺式-N-{[4-苄基-3-(甲氨基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-6-基]甲基}-1-环丙基甲烷磺酰胺及反式-N-{[4-苄基-3-(甲氨基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-6-基]甲基}-1-环丙基甲烷磺酰胺。
顺式异构体：ESI-MS[M+H+]=401；C22H28N2O3S的计算值=400。
反式异构体：ESI-MS[M+H+]=401；C22H28N2O3S的计算值=400。
实施例9：顺式-N-{[4-苄基-3-(甲氨基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-6-基]甲基}乙烷磺酰胺及反式-N-{[4-苄基-3-(甲氨基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-6-基]甲基}乙烷磺酰胺
类似于实施例5来制备顺式-N-{[4-苄基-3-(甲氨基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-6-基]甲基}乙烷磺酰胺及反式-N-{[4-苄基-3-(甲氨基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-6-基]甲基}乙烷磺酰胺。
顺式异构体：ESI-MS[M+H+]=375；C20H26N2O3S的计算值=374。
反式异构体：ESI-MS[M+H+]=375；C20H26N2O3S的计算值=374。
下列化合物使用本文中及WO2010/092180(其以全文引用的方式结合到本文中)中所述的程序获得。使用市售2,2-二甲基-6-甲氧基苯并二氢吡喃-4-酮作为实施例73-80的起始原料。
通过经由ChiralpakAD-H手性层析(正庚烷/EtOH50:50+0.1%Et3N)分离实施例9中所获得的外消旋混合物且分离作为第二洗脱峰的异构体来制备化合物79。
通过经由ChirapakAD-H手性层析(正庚烷/EtOH50:50+0.1%Et3N)分离实施例10中所获得的外消旋混合物且分离作为第二洗脱峰的异构体来制备化合物80。
生物学试验
1.表达人类GlyT1的重组CHO细胞中的[3H]-甘氨酸吸收：
将表达人类GlyT1c的重组hGlyT1c_5_CHO细胞以每孔20,000个细胞涂布于96孔Cytostar-T闪烁微量培养板(AmershamBiosciences)中且经24小时培养至次汇合(sub-confluency)。为进行甘氨酸吸收分析，吸出培养基且用100μl含5mML-丙氨酸(Merck#1007)的HBSS(GibcoBRL，#14025-050)洗涤细胞一次。添加80μlHBSS缓冲液，继而添加10μl抑制剂或介质(10%DMSO)及10μl[3H]-甘氨酸(TRK71，AmershamBiosciences)，以使最终浓度为200nM而引发甘氨酸吸收。将培养板置放于Wallac Microbeta(PerkinElmer)中且通过固相闪烁光谱测定法在长达3小时期间连续计数。在10μMOrg24598存在下测定非特异性吸收。通过四参数逻辑非线性回归分析(GraphPadPrism)使用60分钟与120分钟之间[3H]-甘氨酸结合的线性增加范围内的测定值来进行IC50计算。
2.使用表达人类GlyT1的重组CHO细胞膜进行的放射性配体结合分析：
如Mezler等，Molecular Pharmacology74:1705-1715,2008中所述测定放射性配体与表达人类GlyT1c转运蛋白的膜的结合。
用实施例中公开的化合物获得下列结果：
表1：
| 放射性配体结合 | |
| 实施例e | Kiapp[μM] |
| 1a | ≤0.01 |
| 1b | ≤0.01 |
| 2a | ≤0.01 |
| 2b | ≤0.01 |
| 3a | ≤0.1 |
| 3b | ≤1.0 |
| 4a | ≤0.01 |
| 4b | ≤0.1 |
| 5a | ≤0.01 |
| 5b | ≤0.01 |
| 6a | ≤0.01 |
| 6b | ≤0.01 |
| 7a | ≤0.01 |
| 7b | ≤0.1 |
| 8a | ≤0.01 |
| 8b | ≤0.1 |
| 9a | ≤0.1 |
| 9b | ≤1.0 |
| 10 | ≤0.01 |
| 11 | ≤1.0 |
| 12 | ≤0.01 |
| 13 | ≤0.01 |
| 14 | ≤0.1 |
| 15 | ≤0.01 |
| 16 | ≤0.01 |
| 17 | ≤0.01 |
| 18 | ≤0.1 |
| 19 | ≤1.0 |
| 20 | ≤0.1 |
| 21 | ≤0.1 |
| 22 | ≤0.01 |
| 23 | ≤0.1 |
| 24 | ≤0.1 |
| 25 | ≤0.1 |
| 26 | ≤1.0 |
| 27 | ≤0.01 |
| 28 | ≤0.1 |
| 29 | ≤0.1 |
| 30 | ≤1.0 |
| 31 | ≤0.1 |
| 32 | ≤0.01 |
| 33 | ≤0.01 |
| 34 | ≤10 |
| 35 | ≤0.01 |
| 36 | ≤0.1 |
| 37 | ≤0.01 |
| 39 | ≤0.01 |
| 40 | ≤0.1 |
| 41 | ≤0.01 |
| 43 | ≤1.0 |
| 44 | ≤10 |
| 45 | ≤1.0 |
| 46 | ≤1.0 |
| 47 | ≤0.1 |
| 48 | ≤1.0 |
| 49 | ≤1.0 |
| 50 | ≤0.1 |
| 51 | ≤1.0 |
| 52 | ≤1.0 |
| 53 | ≤1.0 |
| 54 | ≤0.1 |
| 55 | ≤10 |
| 56 | ≤0.1 |
| 57 | ≤1.0 |
| 58 | ≤1.0 |
| 59 | ≤1.0 |
| 60 | ≤1.0 |
| 61 | ≤1.0 |
| 62 | ≤0.01 |
| 63 | ≤0.1 |
| 64 | ≤1.0 |
| 65 | ≤0.01 |
| 66 | ≤0.01 |
| 67 | ≤0.01 |
| 68 | ≤0.1 |
| 69 | ≤0.1 |
| 70 | ≤1.0 |
| 71 | ≤0.1 |
| 72 | ≤0.1 |
| 73 | ≤1.0 |
| 74 | ≤1.0 |
| 75 | ≤1.0 |
| 76 | ≤1.0 |
| 77 | ≤1.0 |
| 79 | ≤0.1 |
| 80 | ≤0.01 |
3.使用Madin-Darby犬肾II型细胞测定流出率
对于过度表达多药抗性蛋白1的Madin-Darby犬肾II型细胞(MDR1-MDCK)进行双向转运实验以评估作为潜在P-gp底物的化合物。
将1μM化合物于HBSS(pH7.4)(hanks平衡盐溶液)中的溶液添加至生长于Millicell96孔细胞聚碳酸酯过滤器上的MDR1-MDCK细胞单层的顶侧或基侧。在时间零点及在37℃下培育1小时后自顶侧与基侧收集样品，通过HPLC／MS／MS测量化合物浓度，接着在两个转运方向上测定渗透系数。随后由渗透系数计算流出率。
表2：
| 实施例 | 流出率 |
| 25 | 1.4 |
Claims (41)
1. 一种式(I)化合物，
其中
A为5或6员环；
R为R1-W-A1-Q-Y-A2-X1-；
R1为氢、C1-C6烷基、C3-C12环烷基-C1-C4烷基、卤代C1-C6烷基、三-(C1-C4烷基)-甲硅烷基-C1-C4烷基、羟基-C1-C4烷基、C1-C6烷氧基-C1-C4烷基、氨基-C1-C4烷基、C1-C6烷基氨基-C1-C4烷基、二-C1-C6烷基氨基-C1-C4烷基、C1-C6烷基羰基氨基-C1-C4烷基、C1-C6烷氧基羰基氨基-C1-C4烷基、C1-C6烷基氨基羰基氨基-C1-C4烷基、二-C1-C6烷基氨基羰基氨基-C1-C4烷基、C1-C6烷基磺酰基氨基-C1-C4烷基、(任选取代的C6-C12芳基-C1-C6烷基)氨基-C1-C4烷基、任选取代的C6-C12芳基-C1-C4烷基、任选取代的C3-C12杂环基-C1-C4烷基、C3-C12环烷基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、卤代C1-C6烷氧基羰基、C6-C12芳氧基羰基、氨基羰基、C1-C6烷基氨基羰基、(卤代C1-C4烷基)氨基羰基、C6-C12芳基氨基羰基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、任选取代的C6-C12芳基、羟基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C1-C6羟基烷氧基、C1-C6烷氧基-C1-C4烷氧基、氨基-C1-C4烷氧基、C1-C6烷基氨基-C1-C4烷氧基、二-C1-C6烷基氨基-C1-C4烷氧基、C1-C6烷基羰基氨基-C1-C4烷氧基、C6-C12芳基羰基氨基-C1-C4烷氧基、C1-C6烷氧基羰基氨基-C1-C4烷氧基、C6-C12芳基-C1-C4烷氧基、C1-C6烷基磺酰基氨基-C1-C4烷氧基、(卤代C1-C6烷基)磺酰基氨基-C1-C4烷氧基、C6-C12芳基磺酰基氨基-C1-C4烷氧基、(C6-C12芳基-C1-C6烷基)磺酰基氨基-C1-C4烷氧基、C3-C12杂环基磺酰基氨基-C1-C4烷氧基、C3-C12杂环基-C1-C4烷氧基、C6-C12芳氧基、C3-C12杂环基氧基、C1-C6烷硫基、卤代C1-C6烷硫基、C1-C6烷基氨基、(卤代C1-C6烷基)氨基、二-C1-C6烷基氨基、二-(卤代C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基羰基氨基、(卤代C1-C6烷基)羰基氨基、C6-C12芳基羰基氨基、C1-C6烷基磺酰基氨基、(卤代C1-C6烷基)磺酰基氨基、C6-C12芳基磺酰基氨基或任选取代的C3-C12杂环基；
W为-NR8-或键；
A1为任选取代的C1-C4亚烷基或键；
Q为-S(O)2-或-C(O)-；
Y为-NR9-或键；
A2为任选取代的C1-C4亚烷基、C1-C4亚烷基-CO-、-CO-C1-C4亚烷基、C1-C4亚烷基-O-C1-C4亚烷基、C1-C4亚烷基-NR10-C1-C4亚烷基、任选取代的C2-C4亚烯基、任选取代的C2-C4亚炔基、任选取代的C6-C12亚芳基、任选取代的C6-C12亚杂芳基或键；
X1为-O-、-NR11-、-S-、任选取代的C1-C4亚烷基、任选取代的C2-C4亚烯基、任选取代的C2-C4亚炔基；
R2为氢、卤素、C1-C6烷基、卤代C1-C4烷基、羟基-C1-C4烷基、-CN、C2-C6烯基、C2-C6炔基、任选取代的C6-C12芳基、羟基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、C2-C6烯氧基、C6-C12芳基-C1-C4烷氧基、C1-C6烷基羰基氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、氨基磺酰基、氨基、C1-C6烷基氨基、C2-C6烯基氨基、硝基或任选取代的C3-C12杂环基，或两个基团R2连同其所结合的A中的环原子一起形成5或6员环；
A3为-O-、-S-或-NR16-；
R3为氢、卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，或两个基团R3连同它们所连接的碳原子一起形成羰基；
Y1为键或任选取代的C1-C4亚烷基；
R4a为氢、C1-C6烷基、C3-C12环烷基-C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、羟基-C1-C4烷基、C1-C6烷氧基-C1-C4烷基、氨基-C1-C4烷基、CH2CN、C6-C12芳基-C1-C4烷基、C3-C12环烷基、-CHO、C1-C4烷基羰基、(卤代C1-C4烷基)羰基、C6-C12芳基羰基、C1-C4烷氧基羰基、C6-C12芳氧基羰基、C1-C6烷基氨基羰基、C2-C6烯基、-C(=NH)NH2、-C(=NH)NHCN、C1-C6烷基磺酰基、C6-C12芳基磺酰基、氨基、-NO或C3-C12杂环基；或
R4a为任选取代的C1-C4亚烷基，其结合至Y1中的碳原子；
R4b为氢、C1-C6烷基、卤代C1-C4烷基、羟基-C1-C4烷基、C1-C6烷氧基-C1-C4烷基、氨基-C1-C4烷基、CH2CN、-CHO、C1-C4烷基羰基、(卤代C1-C4烷基)羰基、C6-C12芳基羰基、C1-C4烷氧基羰基、C6-C12芳氧基羰基、C1-C6烷基氨基羰基、C2-C6烯基、-C(=NH)NH2、-C(=NH)NHCN、C1-C6烷基磺酰基、C6-C12芳基磺酰基、氨基、-NO或C3-C12杂环基；或
R4a、R4b
一起为任选取代的C1-C6亚烷基，其中C1-C4亚烷基的一个-CH2-可被氧原子或-NR17置换；
X2为-O-、-NR6-、-S-、>CR12aR12b或键；
X3为-O-、-NR7-、-S-、>CR13aR13b或键；
R5为任选取代的C6-C12芳基、任选取代的C3-C12环烷基或任选取代的C3-C12杂环基；
R6为氢或C1-C6烷基；
R7为氢或C1-C6烷基；
R8为氢或C1-C6烷基；
R9为氢、C1-C6烷基、C3-C12环烷基、氨基-C1-C6烷基、任选取代的C6-C12芳基-C1-C4烷基或C3-C12杂环基；或
R9、R1
一起为C1-C4亚烷基；或
R9为C1-C4亚烷基，其结合至A2中的碳原子且A2为C1-C4亚烷基，或结合至X1中的碳原子且X1为C1-C4亚烷基；
R10为氢、C1-C6烷基或C1-C6烷基磺酰基；
R11为氢或C1-C6烷基，或
R9、R11
一起为C1-C4亚烷基，
R12a为氢、任选取代的C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基-C1-C4烷基、二-C1-C6烷基氨基-C1-C4烷基、C3-C12杂环基-C1-C6烷基、任选取代的C6-C12芳基或羟基；
R12b为氢或C1-C6烷基，或
R12a、R12b
一起为羰基或任选取代的C1-C4亚烷基，其中C1-C4亚烷基的一个-CH2-可被氧原子或-NR14-置换；
R13a为氢、任选取代的C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基-C1-C4烷基、二-C1-C6烷基氨基-C1-C4烷基、C3-C12杂环基-C1-C6烷基、任选取代的C6-C12芳基或羟基；
R13b为氢或C1-C6烷基，或
R13a、R13b
一起为羰基或任选取代的C1-C4亚烷基，其中C1-C4亚烷基的一个-CH2-可被氧原子或-NR15-置换；
R14为氢或C1-C6烷基；
R15为氢或C1-C6烷基；
R16为氢、C1-C6烷基、C3-C12环烷基-C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、羟基-C1-C4烷基、C1-C6烷氧基-C1-C4烷基、氨基-C1-C4烷基、CH2CN、C6-C12芳基-C1-C4烷基、C3-C12环烷基、-CHO、C1-C4烷基羰基、(卤代C1-C4烷基)羰基、C6-C12芳基羰基、C1-C4烷氧基羰基、C6-C12芳氧基羰基、C1-C6烷基氨基羰基、C2-C6烯基、-C(=NH)NH2、-C(=NH)NHCN、C1-C6烷基磺酰基、C6-C12芳基磺酰基、氨基、-NO或C3-C12杂环基；且
R17为氢或C1-C6烷基，
或其生理学上可耐受的盐。
2. 如权利要求1要求的化合物，其中A为苯环或选自下列的5或6员杂环的环：
3. 如权利要求1或2要求的化合物，其中-Y-A2-X1-在主链中包含至少2、3或4个原子。
4. 如权利要求1-3中任一项要求的化合物，其中R1为C1-C6烷基、C3-C12环烷基-C1-C4烷基、C3-C12环烷基或任选取代的C3-C12杂环基。
5. 如权利要求1-4中任一项要求的化合物，其中A1为键。
6. 如权利要求1-5中任一项要求的化合物，其中W为键和Y为键。
7. 如权利要求1-5中任一项要求的化合物，其中W为键和Y为-NR9-。
8. 如权利要求1-7中任一项要求的化合物，其中X1为-O-且A2为C1-C4亚烷基，或X1为C1-C4亚烷基且A2为键。
9. 如权利要求1-8中任一项要求的化合物，其中R1-W-A1-Q-Y-A2-X1-为R1-S(O)2-NR9-A2-X1-或R1-S(O)2-X1-。
10. 如权利要求1-9中任一项要求的化合物，其具有下式：
其中R1、W、A1、Q、Y、A2、X1、R2、A3、R3、Y1、R4a、R4b、X2、X3、R5如在权利要求1-9的任一项中所定义。
11. 如权利要求1-10中任一项要求的化合物，其中R2为氢或卤素。
12. 如权利要求10或11要求的化合物，其具有下式之一：
其中R1、W、A1、Q、Y、A2、X1、R2、A3、R3、Y1、R4a、R4b、X2、X3、R5如在权利要求1-11的任一项中所定义。
13. 如权利要求1-12中任一项要求的化合物，其中A3为-O-。
14. 如权利要求1-13中任一项要求的化合物，其中R3为氢或C1-C6-烷基。
15. 如权利要求1-14中任一项要求的化合物，其具有下式：
其中R3a、R3b、R3c、R3d独立地具有R3的含义，和A、R、R2、A3、R3、Y1、R4a、R4b、X2、X3、R5如在权利要求1-14的任一项中所定义。
16. 如权利要求1-14中任一项要求的化合物，其中Y1为键。
17. 如权利要求1-16中任一项要求的化合物，其中R4a为氢或C1-C6-烷基C3-C12-环烷基、C3-C12-环烷基-C1-C4-烷基，或C3-C12-杂环基。
18. 如权利要求1-17中任一项要求的化合物，其中R4b为氢或C1-C6-烷基。
19. 如权利要求1-16中任一项要求的化合物，其中R4a、R4b一起为任选取代的C1-C6-亚烷基，其中C1-C4-亚烷基的一个-CH2-可以被氧原子置换。
20. 如权利要求1-19中任一项要求的化合物，其中X2为CR12aR12b。
21. 如权利要求1-20中任一项要求的化合物，其中X3为键。
22. 如权利要求1-21中任一项要求的化合物，其中R12a为氢或C1-C6-烷基和R12b为氢或C1-C6-烷基。
23. 如权利要求1-21中任一项要求的化合物，其中R12a、R12b一起为任选取代的C1-C4-亚烷基。
24. 如权利要求1-23中任一项要求的化合物，其中R5为任选取代的芳基。
25. 如权利要求24要求的化合物，其具有下式：
其中A、R、R2、A3、R3、Y1、R4a、R4b、X2、X3如在权利要求1-23的任一项中所定义；和
R18a、R18b、R18c、R18d、R18e
独立地为氢、卤素或卤代C1-C6烷基。
26. 如权利要求1-25中任一项要求的化合物，其中R9为氢；或R9为结合于X1中的碳原子的C1-C4-亚烷基，且X1为C1-C4-亚烷基。
27. 如权利要求1要求的化合物，其中
A为苯环；
R为R1-W-A1-Q-Y-A2-X1-；
R1为C1-C6烷基、C3-C12环烷基-C1-C4烷基、C3-C12环烷基或任选取代的C3-C12杂环基；
W为键；
A1为键；
Q为-S(O)2-；
Y为-NR9-或键；
A2为C1-C4亚烷基或键；
X1为-O-或C1-C4亚烷基；
R2为氢或卤素；
A3为-O-；
R3为氢或C1-C6烷基；
Y1为键；
R4a为氢、C1-C6烷基、C3-C12环烷基或C3-C12环烷基-C1-C4烷基；或
R4b为氢；或
R4a、R4b
一起为C1-C6亚烷基；
X2为CR12aR12b；
X3为键；
R5为任选取代的苯基；
R9为氢；或
R9为C1-C4亚烷基，其结合至X1中的碳原子且X1为C1-C4亚烷基；
R12a为氢或C1-C6烷基；且
R12b为氢；或
R12a、R12b
一起为C1-C4亚烷基。
28. 如权利要求1要求的化合物，其为：
顺式-N-(2-{[-4-苄基-3-(甲氨基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-6-基]氧基}乙基)-1-甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺；
反式-N-(2-{[-4-苄基-3-(甲氨基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-6-基]氧基}乙基)-1-甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺；
顺式-N-(2-{[-4-苄基-3-(甲氨基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-6-基]氧基}乙基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺；
反式-N-(2-{[-4-苄基-3-(甲氨基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-6-基]氧基}乙基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺；
顺式-N-(2-{[-4-苄基-3-(甲氨基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-6-基]氧基}乙基)丙烷-1-磺酰胺；
反式-N-(2-{[-4-苄基-3-(甲氨基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-6-基]氧基}乙基)丙烷-1-磺酰胺；
顺式-N-(2-{[-4-苄基-3-(甲氨基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-6-基]氧基}乙基)-1-环丙基甲烷磺酰胺；
反式-N-(2-{[-4-苄基-3-(甲氨基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-6-基]氧基}乙基)-1-环丙基甲烷磺酰胺；
顺式-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸(4-苄基-3-甲基氨基-苯并二氢吡喃-6-基甲基)-酰胺；
反式-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸(4-苄基-3-甲基氨基-苯并二氢吡喃-6-基甲基)-酰胺；
顺式-N-{[4-苄基-3-(甲氨基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-6-基]甲基}-1-甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺；
反式-N-{[-4-苄基-3-(甲氨基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-6-基]甲基}-1-甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺；
顺式-N-{[4-苄基-3-(甲氨基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-6-基]甲基}丙烷-1-磺酰胺(a)与反式-N-{[4-苄基-3-(甲氨基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-6-基]甲基}丙烷-1-磺酰胺；
顺式-N-{[4-苄基-3-(甲氨基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-6-基]甲基}-1-环丙基甲烷磺酰胺；
反式-N-{[4-苄基-3-(甲氨基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-6-基]甲基}-1-环丙基甲烷磺酰胺；
顺式-N-{[4-苄基-3-(甲氨基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-6-基]甲基}乙烷磺酰胺；
反式-N-{[4-苄基-3-(甲氨基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-6-基]甲基}乙烷磺酰胺；
1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸[2-((3S,4S)-3-氮杂环丁烷-1-基-4-苄基-苯并二氢吡喃-6-基氧基)-乙基]-酰胺；
N-[2-((3S,4S)-3-氮杂环丁烷-1-基-4-苄基-苯并二氢吡喃-6-基氧基)-乙基]-C-环丙基-甲烷磺酰胺；
1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸((3S,4S)-3-氨基-4-苄基-苯并二氢吡喃-6-基甲基)-酰胺；
1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸((3R,4S)-3-氨基-4-苄基-苯并二氢吡喃-6-基甲基)-酰胺；
丙烷-1-磺酸[2-((3S,4S)-3-氮杂环丁烷-1-基-4-苄基-苯并二氢吡喃-6-基氧基)-乙基]-酰胺；
1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸((3R,4R)-3-氮杂环丁烷-1-基-4-苄基-苯并二氢吡喃-6-基甲基)-酰胺；
1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸[2-((3S,4S)-3-氮杂环丁烷-1-基-4-苄基-苯并二氢吡喃-6-基氧基)-乙基]-酰胺；
1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸((3R,4R)-3-氮杂环丁烷-1-基-4-苄基-苯并二氢吡喃-6-基甲基)-酰胺；
乙烷磺酸[2-((3S,4S)-3-氮杂环丁烷-1-基-4-苄基-苯并二氢吡喃-6-基氧基)-乙基]-酰胺；
乙烷磺酸(3-氮杂环丁烷-1-基-4-苄基-苯并二氢吡喃-6-基甲基)-酰胺；
丙烷-1-磺酸(3-氮杂环丁烷-1-基-4-苄基-苯并二氢吡喃-6-基甲基)-酰胺；
N-(3-氮杂环丁烷-1-基-4-苄基-苯并二氢吡喃-6-基甲基)-C-环丙基-甲烷-磺酰胺；
1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸[(3S,4S)-4-苄基-3-(环己基甲基-氨基)-苯并二氢吡喃-6-甲基]-酰胺；
乙烷磺酸((3R,4R)-3-氨基-4-苄基-苯并二氢吡喃-6-基甲基)-酰胺；
乙烷磺酸((3S,4R)-3-氨基-4-苄基-苯并二氢吡喃-6-基甲基)-酰胺；
环丁烷磺酸((3R,4R)-4-苄基-3-甲基氨基-苯并二氢吡喃-6-基甲基)-酰胺；
环丁烷磺酸((3S,4R)-4-苄基-3-甲基氨基-苯并二氢吡喃-6-基甲基)-酰胺；
顺式-乙烷磺酸(-4-苄基-7-氟-3-甲基氨基-苯并二氢吡喃-6-基甲基)-酰胺；
反式-乙烷磺酸(-4-苄基-7-氟-3-甲基氨基-苯并二氢吡喃-6-基甲基)-酰胺；
顺式-乙烷磺酸[2-(-4-苄基-7-氟-3-甲基氨基-苯并二氢吡喃-6-基氧基)-乙基]-酰胺；
反式-乙烷磺酸[2-(-4-苄基-7-氟-3-甲基氨基-苯并二氢吡喃-6-基氧基)-乙基]-酰胺；
顺式-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸(-4-苄基-7-氟-3-甲基氨基-苯并二氢吡喃-6-基甲基)-酰胺；
反式-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸(-4-苄基-7-氟-3-甲基氨基-苯并二氢吡喃-6-基甲基)-酰胺；
顺式-N-((-4-苄基-3-((2-环丙基乙基)氨基)苯并二氢吡喃-6-基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺；
顺式-N-((-4-苄基-3-((2-环戊基乙基)氨基)苯并二氢吡喃-6-基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺；
顺式-N-((-4-苄基-3-(丙基氨基)苯并二氢吡喃-6-基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺；
顺式-N-((-4-苄基-3-(新戊基氨基)苯并二氢吡喃-6-基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺；
顺式-N-((-4-苄基-3-(异丁基氨基)苯并二氢吡喃-6-基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺；
顺式-N-((-4-苄基-3-((环丙基甲基)氨基)苯并二氢吡喃-6-基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺；
顺式-N-((-4-苄基-3-(异戊基氨基)苯并二氢吡喃-6-基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺；
顺式-N-((-4-苄基-3-((环戊基甲基)氨基)苯并二氢吡喃-6-基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺；
顺式-N-((-4-苄基-3-((环丁基甲基)氨基)苯并二氢吡喃-6-基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺；
噻吩-2-磺酸(3-氨基-4-苄基-苯并二氢吡喃-6-基甲基)-酰胺；
3-甲基-哌啶-1-磺酸(3-氨基-4-苄基-苯并二氢吡喃-6-基甲基)-酰胺；
吗啉-4-磺酸(3-氨基-4-苄基-苯并二氢吡喃-6-基甲基)-酰胺；
1,3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酸(3-氨基-4-苄基-苯并二氢吡喃-6-基甲基)-酰胺；
1-甲基-1H-吡唑-3-磺酸(3-氨基-4-苄基-苯并二氢吡喃-6-基甲基)-酰胺；
丁烷-2-磺酸(3-氨基-4-苄基-苯并二氢吡喃-6-基甲基)-酰胺；
丙烷-2-磺酸(3-氨基-4-苄基-苯并二氢吡喃-6-基甲基)-酰胺；
噻吩-3-磺酸(3-氨基-4-苄基-苯并二氢吡喃-6-基甲基)-酰胺；
2,5-二甲基-呋喃-3-磺酸(3-氨基-4-苄基-苯并二氢吡喃-6-基甲基)-酰胺；
2-甲基-丙烷-1-磺酸(3-氨基-4-苄基-苯并二氢吡喃-6-基甲基)-酰胺；
5-甲基-呋喃-2-磺酸(3-氨基-4-苄基-苯并二氢吡喃-6-基甲基)-酰胺；
5-甲基-噻吩-2-磺酸(3-氨基-4-苄基-苯并二氢吡喃-6-基甲基)-酰胺；
呋喃-3-磺酸(3-氨基-4-苄基-苯并二氢吡喃-6-基甲基)-酰胺；
2,5-二甲基-2H-吡唑-3-磺酸(3-氨基-4-苄基-苯并二氢吡喃-6-基甲基)-酰胺；
4-甲基-噻吩-2-磺酸(3-氨基-4-苄基-苯并二氢吡喃-6-基甲基)-酰胺；
1-乙基-1H-吡唑-4-磺酸(3-氨基-4-苄基-苯并二氢吡喃-6-基甲基)-酰胺；
2,3-二甲基-3H-咪唑-4-磺酸(3-氨基-4-苄基-苯并二氢吡喃-6-基甲基)-酰胺；
1,5-二甲基-1H-吡唑-4-磺酸(3-氨基-4-苄基-苯并二氢吡喃-6-基甲基)-酰胺；
顺式-N-(-4-苄基-3-甲基氨基-苯并二氢吡喃-6-基甲基)-甲烷磺酰胺；
反式-N-(-4-苄基-3-甲基氨基-苯并二氢吡喃-6-基甲基)-甲烷磺酰胺；
顺式-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸(-4-苄基-3-吡咯烷-1-基-苯并二氢吡喃-6-基甲基)-酰胺；
顺式-乙烷磺酸(-4-苄基-3-吡咯烷-1-基-苯并二氢吡喃-6-基甲基)-酰胺；
顺式-N-(-4-苄基-3-吡咯烷-1-基-苯并二氢吡喃-6-基甲基)-甲烷磺酰胺；
顺式-N-(-4-苄基-3-吡咯烷-1-基-苯并二氢吡喃-6-基甲基)-C-环丙基-甲烷磺酰胺；
顺式-1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸(-4-苄基-3-吡咯烷-1-基-苯并二氢吡喃-6-基甲基)-酰胺；
顺式-N-(-3-氨基-4-苄基-苯并二氢吡喃-6-基甲基)-C-环丙基-甲烷磺酰胺；
反式-N-(-3-氨基-4-苄基-苯并二氢吡喃-6-基甲基)-C-环丙基-甲烷磺酰胺；
顺式-环丁烷磺酸(-3-氨基-4-苄基-苯并二氢吡喃-6-基甲基)-酰胺；
反式-环丁烷磺酸(-3-氨基-4-苄基-苯并二氢吡喃-6-基甲基)-酰胺；
顺式-丙烷-1-磺酸(-3-氨基-4-苄基-苯并二氢吡喃-6-基甲基)-酰胺；
反式-丙烷-1-磺酸(-3-氨基-4-苄基-苯并二氢吡喃-6-基甲基)-酰胺；
反式-乙烷磺酸[2-(-4-苄基-2,2-二甲基-3-甲基氨基-苯并二氢吡喃-6-基氧基)-乙基]-酰胺；
顺式-丙烷-1-磺酸[2-(-4-苄基-2,2-二甲基-3-甲基氨基-苯并二氢吡喃-6-基氧基)-乙基]-酰胺；
反式-丙烷-1-磺酸[2-(-4-苄基-2,2-二甲基-3-甲基氨基-苯并二氢吡喃-6-基氧基)-乙基]-酰胺；
顺式-N-[2-(-4-苄基-2,2-二甲基-3-甲基氨基-苯并二氢吡喃-6-基氧基)-乙基]-C-环丙基-甲烷磺酰胺；
反式-N-[2-(-4-苄基-2,2-二甲基-3-甲基氨基-苯并二氢吡喃-6-基氧基)-乙基]-C-环丙基-甲烷磺酰胺；
顺式-乙烷磺酸[2-(-4-苄基-2,2-二甲基-3-甲基氨基-苯并二氢吡喃-6-基氧基)-乙基]-酰胺，
或其生理学上可耐受的盐。
29. 如权利要求1-16中任一项要求的化合物,其用于治疗。
30. 药用组合物，其包含载体及如权利要求1-28中任一项的化合物。
31. 一种在有需要的哺乳动物中抑制甘氨酸转运蛋白GlyT1的方法，其包括给予有效量的权利要求1-28的任一项的化合物。
32. 权利要求1-28的任一项的化合物在制备用于抑制甘氨酸转运蛋白GlyT1的药物中的用途。
33. 一种在有需要的哺乳动物患者中治疗神经病或精神病或疼痛的方法，该方法包括给予所述患者有效量的权利要求1-28的任一项的化合物。
34. 权利要求1-28的任一项的化合物在制备用于治疗神经病或精神病或疼痛的药物中的用途。
35. 权利要求1-28的任一项的化合物，其用于治疗神经病或精神病或疼痛的方法中。
36. 权利要求30-35的任一项要求的方法、用途或化合物，其中所述疾病与甘氨酸能或谷氨酸能神经传递功能障碍相关。
37. 权利要求30-36的任一项要求的方法、用途或化合物，其中所述神经病为认知障碍如痴呆、认知力减退，或注意力不集中病症。
38. 权利要求37要求的方法、用途或化合物，其中注意力不集中病症为伴有活动过度的注意力不集中病症。
39. 权利要求30-35的任一项要求的方法、用途或化合物，其中所述精神病为焦虑症，情感障碍如抑郁，双相性情感障碍、精神分裂症、精神症失常。
40. 式(II)化合物
其中L为氨基保护基团，Y为NR9，和A2、X1、A、R2、A3、R3、Y1、R4a、R4b、X2、X3、R5、R9如在权利要求1-28的任一项中所定义。
41. 式(III)化合物
其中A、R2、A3、R3、Y1、R4a、R4b、X2、X3、R5如在权利要求1-28的任一项中所定义。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20140625 |