EA014906B1 - 5-(арилсульфонил)пиразолопиперидины - Google Patents

5-(арилсульфонил)пиразолопиперидины Download PDF

Info

Publication number
EA014906B1
EA014906B1 EA200801481A EA200801481A EA014906B1 EA 014906 B1 EA014906 B1 EA 014906B1 EA 200801481 A EA200801481 A EA 200801481A EA 200801481 A EA200801481 A EA 200801481A EA 014906 B1 EA014906 B1 EA 014906B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
alkyl
compounds
formula
pyrazolo
chlorophenylsulfonyl
Prior art date
Application number
EA200801481A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200801481A1 (ru
Inventor
Альберт В. Гарофэло
Яцек Дж. Ягодзинский
Андрей В. Конради
Кристофер М. Семко
Дженифер Л. Смит
Йинг-зи Ксу
Сяоцун Майкл Е
Original Assignee
Элан Фармасьютикалз, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Элан Фармасьютикалз, Инк. filed Critical Элан Фармасьютикалз, Инк.
Publication of EA200801481A1 publication Critical patent/EA200801481A1/ru
Publication of EA014906B1 publication Critical patent/EA014906B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/96—Sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Изобретение относится к N-циклическим сульфонамидным соединениям формулы Iв которой А, В, R, R, R, R, Rи Rявляются такими, как описано в описании. Соединения формулы I могут быть использованы в лечении или профилактике когнитивных нарушений, таких как болезнь Альцгеймера. Изобретение также охватывает фармацевтические композиции, включающие соединения формулы I, способы получения соединений формулы I и способы лечения когнитивных нарушений, таких как болезнь Альцгеймера.

Description

Изобретение относится к Ν-циклическим сульфонамидным соединениям формулы I
014906 Β1
'3
(I)
в которой А, В, Кь К1а, К2, К2а, К3 и К3а являются такими, как описано в описании. Соединения формулы I могут быть использованы в лечении или профилактике когнитивных нарушений, таких как болезнь Альцгеймера. Изобретение также охватывает фармацевтические композиции, включающие соединения формулы I, способы получения соединений формулы I и способы лечения когнитивных нарушений, таких как болезнь Альцгеймера.
По настоящей заявке испрашивается приоритет согласно временной заявке на патент США № 60/741366, поданной 1 декабря 2005, раскрытие которой полностью включено в настоящее описание путем ссылки.
Предпосылки к созданию изобретения
Область изобретения
Изобретение относится к соединениям 5-(арилсульфонил)пиразолопиперидина, которые ингибируют высвобождение гамма-секретазы и β-амилоидного пептида и/или его синтез. Поэтому Ν-циклические сульфонамидные соединения могут быть использованы в профилактике когнитивных нарушений у пациентов, у которых возможно развитие когнитивных нарушений, и/или в лечении пациентов с когнитивными нарушениями, для ингибирования дальнейшего ухудшения в их состоянии.
Уровень техники
Болезнь Альцгеймера (АО) представляет собой дегенеративное мозговое нарушение, клинически характеризующееся прогрессивной потерей памяти, способности к познанию, рассуждению, суждению и эмоциональной стабильности, которая постепенно приводит к глубокому нарушению психики и, в конечном счете, к смерти. АО представляет собой весьма распространенную причину прогрессивной умственной деградации (деменция) у людей в возрасте и, как считается, представляет четвертую наиболее распространенную медицинскую причину смерти в Соединенных Штатах. АО наблюдали у различных рас и этнических групп во всем мире, и она представляет собой значительную проблему для здравоохранения в настоящее время и в будущем. Это заболевание, как в настоящее время оценивается, затрагивает приблизительно два-три миллиона человек только в Соединенных Штатах. АО в настоящее время неизлечима. В настоящее время не известны виды лечения, которые эффективно предотвращали бы АО или обращали ее симптомы и течение.
Мозг людей с АО обнаруживает характерные поражения, называемые сенильными (или амилоидными) бляшками, амилоидной ангиопатией (отложения амилоида в кровеносных сосудах) и нейрофибриллярными клубками. Большое количество этих поражений, особенно амилоидных бляшек и нейрофибриллярных клубков, обычно обнаруживают в нескольких областях мозга человека, важных для функции памяти и когнитивной функции у больных с АО. Меньшее число этих поражений в более рестриктивном анатомическом распределении также обнаруживается в мозге большинства людей старшего возраста, которые не имеют клинической картины АО. Амилоидные бляшки и амилоидная ангиопатия также характеризуют мозг людей с трисомией по 21 хромосоме (синдром Дауна) и наследственной церебральной геморрагией с амилоидозом голландского типа (НСН^А-О). В настоящее время для постановки окончательного диагноза АО обычно требуется наблюдение вышеупомянутых поражений в мозговой ткани пациентов, умерших от этого заболевания, или, редко, в малых пробах биопсии мозговой ткани, забранной в ходе инвазивной нейрохирургической процедуры.
Основным химическим компонентом амилоидных бляшек и амилоидных отложений в сосудах (амилоидная ангиопатия), характерных для АО и других упомянутых выше нарушений, является белок из приблизительно 39-43 аминокислот размером приблизительно 4,2 килодальтон (кДа), называемый βамилоидным пептидом (β АР) или иногда Ав, Ав Р или β /А4. β-Амилоидный пептид был впервые очищен, и его частичная аминокислотная последовательность была получена О1епиег е! а1., ВюсНст. ΒίοрНуу Век. Соттии., 120:885-890 (1984). Процедура выделения и данные последовательности для первых 28 аминокислот описаны в патенте США 4666829.
Молекулярный биологический и белковый химический анализы показали, что β-амилоидный пептид является малым фрагментом белка-предшественника намного большего размера, который называют предшественником амилоидного белка (АРР), который обычно продуцируется клетками во многих тканях различных животных, включая человека. Исследование структуры гена, кодирующего АРР, показало, что β-амилоидный пептид возникает как фрагмент пептида, который отщепляется от АРР протеазным ферментом(ами). Последовательный процессинг белка-предшественника ферментами, в целом называемыми бета- и гамма-секретазами, дает начало фрагменту β-амилоидного пептида. Оба фермента в настоящее время молекулярно клонированы и охарактеризованы на различных уровнях.
Несколько линий доказательств показывают, что прогрессивное депонирование β-амилоидного пептида в мозге играет ключевую роль в патогенезе АО и может, на годы или десятилетия, предшествовать когнитивным симптомам. См., например, 8е1кое, №итои, 6:487-498 (1991). Самой важной линией доказательства является открытие того, что миссенс-мутации ДНК в аминокислоте 717 изоформы АРР из 770 аминокислот могут быть найдены у пораженных, но не у непораженных членов нескольких семейств с наследственной (семейной) формой АО (Соа1е е! а1., №1ите, 349:704-706 (1990); СНагбег Наг1аи е! а1., №1Шге. 353:844-846 (1989); и Мигге11 е! а1., 8с1еисе, 254:97-99 (1991)). Другая такая мутация, известная как шведский вариант, состоит из двойной мутации с заменой лизин -метионин на аспарагин лейцин596 (в этом отношении изоформа 695 была обнаружена в шведском семействе), о чем сообщалось в 1992 (Ми11аи е! а1., №-11иге Оеие!., 1:345-347 (1992)). Исследования генетической связи показали, что эти мутации, также как некоторые другие мутации в гене АРР, являются специфической молекулярной причиной АО у пораженных членов таких семейств. Кроме того, мутация в аминокислоте 693 изоформы
- 1 014906
АРР из 770 аминокислот были идентифицированы как причина заболевания, вызванного депонированием β-амилоидного пептида, НСНУА-О, и замена аланина на глицин в аминокислоте 692, по-видимому, приводит к фенотипу, который у некоторых пациентов напоминает АО, а у других - НСНУА-О. Открытие этих и других мутаций в АРР в генетически обусловленных случаях АО доказывает, что изменение метаболизма АРР и последующее депонирование его фрагмента β-амилоидного пептида может вызывать АО.
Несмотря на прогресс, который был сделан в понимании основных механизмов АО и других связанных с β-амилоидным пептидом заболеваний, сохраняется потребность в разработке способов и композиции для лечения заболевания(й). В идеале способы лечения должны быть предпочтительно основаны на лекарственных средствах, которые могли бы ингибировать высвобождение β-амилоидного пептида и/или его синтез ίη νίνο.
Один подход в отношении ингибирования синтеза амилоидного пептида ίη νίνο заключается в ингибировании гамма-секретазы, фермента, ответственного за С-концевое расщепление, приводящее к продукции фрагментов β-амилоидного пептида из 40 или 42 остатков в длину. Непосредственными субстратами для гамма-секретазы являются β-расщепленные, а также α-расщепленные С-концевые фрагменты (СТР) АРР. Сайт расщепления гамма-секретазой на β- и α-фрагментах СТР встречается в предсказанном трансмембранном домене АРР. Было показано, что ингибиторы гаммы-секретазы воздействуют на амилоидную патологию на моделях трансгенных мышей (Оогсу. Н.Р., V. ίοΐιη. ТР. Аийсгзоп, ΕΖ. С11сп. Р. йе δαίηΐ Апйпеи, Ь.У. Рапд, 8.В. Ртеейшап, В. Ро1тег, Е. 6о1йЬаск, Е.Т НоЕ/Цтъка с1 а1. (2001). Рипс1юпа1 датта-зесге1азе 1пЫЬйот8 гейисе Ье1а-ату1о1й рерййе 1сус1з ίη Ьгат. 1 №еигоскет 76(1): 17381).
Гамма секретаза является комплексом из множества субъединиц, состоявшим из пресенилинов (Р81 или Р82), никастрина, Арк-1 и Рсп 2 (Ое 81тоорет, В. (2003). Арк-1, Рсп-2, 1пй №саз1гт νίΐΐι Ртсзеш1т депе^аΐе аη асйте датта-8есге1азе сотр1ех. №игоп 38(1): 9-12; ЕйЬаиег, ϋ., Е. ХУтНеи ТТ. Веди1а, В. Резо1й, Н. 81ешег амй С. Наазз (2003). ВссопзШийоп оГ датта-зесге1азе ас1М1у. №11 Се11 Вю1 5(5): 486-8; К1тЬег1у, У.Т., М.1. Ьа^1е, В.Ь. Оз1аз7е^зк1, У. Уе, М.8. ХУо1Ге зпй 0.1. 8е1кое (2003). 6атта-зесге1азе 18 а тетките рго1еш сотр1ех сотрпзей оГ ргезеш1т, шсазйт, Арк-1, аий Рсп-2. Ргос №й1 Асай 8с1 И8А 100(11): 6382-7). Существует множество свидетельств того, что Р8 включает каталитическую группу комплекса, в то время как другие идентифицированные субъединицы необходимы для правильного созревания и субклеточной локализации активного ферментного комплекса (рассматривается в Ое 81тоорет, В. (2003). Арк-1, Рсп-2, аий №саз1гт \\йк Ртсзеш1т депе^аΐе ан ас1Ае датта-8естс1азе сотр1ех. №игоп 38(1): 9-12.) Согласно этой гипотезе: мыши с Р8-нокаутом показывают значительные сокращения продукции р-амилоида (Ое 81тоорет, В., Р. 8аГйд, К. Стаеззаейз, Н. Vапйе^зйске1е, 6. 6икйе, У. Аηηае^ι. К. ^η Р1дита аий Р. Vаπ кеитеи (1998). Осйщспсу оГ ргезеш1т-1 тЫЬкз 1ке гюгта1 с1еауаде оГ ату1о1й ргесигзог рго1еш. №Циге 391(6665): 387-90; Наазз, С. 1пй 0.1. 8е1кое (1998). Аккетег'з Фзеазе. А !есктса1 КО оГ ату1о1й-Ье1а рерййе. №а1иге 391(6665): 339-40; Неттета^ А., Ь. 8етее1з, У. Аηηае^ι. О. Со11ещ Ь. 8скοοη^аπз зпй В. Ое 81гоорег (2000). То1а1 ^пасйνайοп оГ датта-зесге1азе асйуйу ίη цюзе^^м-йеНаеШ етЬгуошс з1ет се11з. №11 Се11 Вю1 2(7): 461-2); точечные мутации предполагаемых остатков аспартата активного центра в трансмембранных доменах Р8 ингибируют продукцию р-амилоида в клетках доминантно-негативным образом (Уо1Ге, М.8., У. Х1а, В. Ь. Оз1аз7етезк1, Т.8. О1ек1, У.Т. К1тЬег1у 1пй 0.1. 8е1кое (1999). Т\уо Ιηι^ιικтките азрайа1ез ίη ргезеш1ш-1 гес.|шгей Гог ргезеш1т епйοр^οΐеο1уз^з зпй датта-зесге1азе ас!1У11у. №а1иге 398(6727): 513-7; К1тЬег1у, У.Т., У. Х1а, Т. Вактай, М.8. ХУо1Ге 1пй 0.1. 8е1кое (2000). Тке ΐ^апзтетЬ^апе азрайа1ез ίη ргезеш1ш 1 зпй 2 аге оЬйдаФгу Гог датта-зесге1азе асйуйу 1пй ату1о1й Ье1а-рго1ст депе^айοп. 1 Вю1 Скет 275(5): 3173-8); активные сайт-направленные изостеры переходного состояния на основе субстрата, предназначенные для ингибирования гамма-секретазы, непосредственно конъюгируют с Р8 (Ез1ег, У.Р., У.Т. К1тЬег1у, В.Ь. Оз1аз7етезк1, Т.8. О1ек1, С.Ь. Мооге, ТУ. Тза1, Т. Вактай, У. Х1а, 0.1. 8е1кое зпй М.8. ХУо1Ге (2000). Т^апз^йοп-зίаΐе аш-йодие шк1Ьйотз оГ датта-зесге1азе Ьшй йкесйу 1о ргезеш1т-1. №а1 Се11 Вю1 2(7): 428-34; Ь1, У.М., М. Хи, М.Т. Ьа1, О. Ниа^, ТЬ. Саз1то, 1. О1Ми7Ю-Мо^ег, Т. Натзощ С. ЪеШз, А. №айш, 1.6. №ейиуеШ е1 а1. (2000). РкоФасЦуа1ей датта-зесге1азе шЫЬйогз йпссГсй 1о 1ке аскус зйе сονа1епйу ЬаЬе1 ргезеш1т 1. №а1иге 405(6787): 689-94); наконец, аналогично было показано, что аллостерические ингибиторы гамма-секретазы непосредственно связываются с Р8 (8е1ГГей, О., 1.0. Вгай1еу, С.М. Воттдет, О.Н. Воттдет, Р. Уш^д, ТЕ. Метеййк, 1т., О. Уа^, А. Н. Воаск, Ь.А. Ткотрзощ 8.М. 8ркх е1 а1. (2000). Ргезеш1т-1 1пй -2 аге то1еси1аг 1агде(з Гог датта-зесге1азе тЫЬкогз. 1 Вю1 Скет 275(44): 34086-91.)
Существующие свидетельства показывают, что в дополнение к процессингу АРР, приводящему к синтезу β-амилоида, гамма-секретаза также опосредует внутримембранное расщепление другого типа трансмембранных белков (рассматривается в Ротйш, М.Е. (2002). 6атта-зесге1азе-тей1а1ей рго1ео1уз1з ίη се11-зигГасе-гесер1ог з^дпа1^пд. №а1 Всу Мо1 Се11 Вю1 3(9): 673-84, см. также 81тик1, 6. 1пй А. АйасЫ (2000). ВедштетеШз Гог р^езеш1т-йерепйепΐ с1еауаде оГ по(с11 зпй о1кет Па^тет^а^ рго1етз. Мо1 Се11 6(3): 625-36.) Примечательным среди известных субстратов гаммы-секретазы является №о1ск 1 млекопитающих. Белок №о1ск 1 важен для определения предназначения клетки в ходе развития и для гомеостаза
- 2 014906 ткани во взрослом организме. После вовлечения лигаида через экто-домен Νοίοΐι. Νοίοΐι претерпевает последовательный внеклеточный и внутримембранный процессинг. аналогичный процессингу АРР. Внутримембранный процессинг Νοίοΐι. опосредуемый гамма-секретазой. ведет к высвобождению внутриклеточного домена Νοίοΐι (ΝΙΟΌ). Фрагмент ΝΚ'Ό опосредует сигнальный путь Νοίοΐι через транслокацию к ядру. где он регулирует экспрессию генов. опосредующих дифференцировку клеток во многих тканях в ходе развития. а также во взрослом организме.
Разрыв сигнального пути Νοίοΐι через генетический нокаут (КО) приводит к летальному эмбриональному фенотипу у мышей (8\\'1а(ек. Р.Е. СЕ. ЬтЙ8е11. Е.Е. йе1 Αтο. С. АсттаЧсг апй Т. Спй1еу (1994). Νοίοΐιΐ ίδ С55еп11а1 Γοτ ρο8ΐΜρ1αη13ΐίοη йсуе^ртеШ ίη тюе. Сеиек Эеу 8(6): 707-19; ί’οηΐοη. Н.А.. А. С. Неаите апй 1. Βοδδαηΐ (1995). ΝοΚΜ ίδ гес.|шгей Γοτ 1Пе сοο^й^ηаΐе 8едтеп1а1юп οΓ δοιηΜδ. Эеуе1ορтеηΐ 121(5): 1533-45.) Фенотип ΝοΚίι КО является очень схожим с фенотипом. наблюдаемым у мышей Р81 КО. и в точности воспроизводится у Р81/Р82 двойных КО-мышей (Эе 8йοορе^ с! а1. (1998). ЭеПс1епсу οΓ ргекеш1ш-1 ίηΠίόίίδ (йе гюпшй с1еауаде οΓ атуЫй ρΐΐαίΓδοτ рго1:ет. №Ш1ге 391(6665): 387-90; Οοηο\№1. Ό.Β.. А.К. Ηай^аηΐοηак^δ. М. 1кейа. Н. 2йепд. Р.8. Η\'δ1ορ апй А. Вепъ(ей1 (1999). Мюе 1аскшд όοΐΐι ргскспШп зспск ехЫЬй еаг1у етЬ^Ыс раИеттд йеГесК Сспск Эсу 13(21): 2801-10; Неггетап. А.. Ь. 8етеек. А. Аппаей. Ό. СоПеп. Ь. 8^ιοοιψιηδ апй Β. Эе 8йοορе^ (2000). Τοθι1 тасйуа1юп οΓ даттакссг^кс асйуйу ίη ρ^еδеη^1^η-йеΓ^с^еηΐ етЬ^Ыс δΐет се1й. №11 Се11 Βίο1 2(7): 461-2.) Эта конвергенция фенотипов. наблюдаемая у нокаут-мышей как по субстрату (№(сй). так и по ферменту (Р8). позволяет предположить. что ингибиторы гамма-секретазы. которые также ингибируют функцию №(сй. могут быть использованы как терапевтические средства вследствие важности функции №(сй во взрослых тканях (Εοήίηί. М. Е. (2002). ^31111113^^0^-11^(3^ ρΐΌ^οΚδίδ ίη се11-δи^Γасе-^есеρΐο^ δίβ^^ίη^. Νι! Неу Μο1 Се11 Βίο1 3(9): 673-84.). Поскольку АРР нокаут-мыши развиваются нормально и без явного фенотипа. данные. накопленные 2йепд. Н.. М. йапд. М.Е. ТгитЬаиег. Н. ΗορΗηδ. Эй. 804^^1^^)1. К.А. 8(суе1ъ. М.А. Сипи. Н.Н. 81ип1. 8.8. 8ίδοώ3. Η.Υ. Сйеп е! а1. (1996). Мюе йейс1еп1 Γοτ Ле атуЮй ρΐΐαίΓδοτ ρτο1С1п депе. Апп Ν Υ Асай 8с1 777: 421-6; 2йепд. Н.. М. йапд. М.Е. ТгитЬаиег. Ό.Ε 8πίηΗΛδίηβ^ί. Н. ^ρ1<ίηδ. Э.А. 8тйй. Н.Р. Неауещ. С.Н. Ο3\νδοη. 8. Βοусе. М.А. Сцппсг е( а1. (1995). ЬсЛ-АтуЛШ ρΐΌΜΓδοτ ρΓοΛίπ-^ΓίοίΜΐ: тюе δΐιον гсасйуе д1^οδ^δ апй йес^еаδей 1ο^ιηοΙοΓ асйуйу. Се11 81(4): 525-31. позволяют поэтому предположить. что предпочтительные ингибиторы гамма-секретазы будут иметь селективность в отношении ингибирования процессинга АРР гамма-секретазами по сравнению с процессингом Ж1сй гамма-секретазами.
Сущность изобретения
В широком аспекте изобретение относится к соединениям формулы I
(Формула I) их стереоизомерам. таутомерам. смесям стереоизомеров и/или таутомеров или фармацевтически приемлемым солям. в которой
А-кольцо представляет собой арил. циклоалкил. гетероарил или гетероциклоалкил. где каждое кольцо может быть замещено в подходящем для замещения положении галогеном. С1-С6-алкилом. С2-С6алкенилом. С2-С6-алкинилом. С1-С6-алкокси. С1-С6 -галогеналкилом. С1-С6-галогеналкокси. гидроксилом. гидроксиалкилом. СИ. арилокси. арилалкилокси. -8О2-(С1-С6-алкил). -ΝΚΉ. С1-С6-алканоилом. С0-С3алкил-С(О)ОН'. гетероарилом. гетероциклоалкилом. арилом. арилалкилом или -8Ο2-ΝΚ'Η. где каждый из Н' и Н независимо обозначает Н или С1-С6-алкил. или Н' и Н с атомом. к которому они присоединены. могут образовывать 3-8-членное кольцо. в случае необходимости включающее дополнительный гетероатом. такой как Ν. О или 8;
В-кольцо представляет собой гетероарил или гетероциклоалкил. каждый из которых может быть замещен в подходящем для замещения положении группой. которая независимо представляет собой С1С6-алкил. С2-С6-алкенил. С2-С6-алкинил. С1-С6-алкокси. амино. С1-С6-алкиламино. С1-С6ди-алкиламино. -8(О)0-2Н'. гидроксил. гидроксиалкил. галоген. С1-С2-галогеналкил. С1-С2 -галогеналкокси. -ПН'С(О)Н. -ЫН'8О2Н. -С(О)Н'. -СО2Н'. -С(О)-алкилОС(О)Н'. -С(О)ЫН'Н. оксо. СЫ или С0-С1-алкиларил. где арил может быть замещен 1-5 группами. независимо выбранными из -галогена. С1-С6-алкила. -С(О)ОН'. С1-С6алкокси. галогеналкила. галогеналкокси. гидроксила. СМ. МО2. арилокси. -8(О)0-2-(С1-С6-алкил). -С(О)МК'Н. -ΝΚΉ. С1-С6-алканоила. пиридила. фенила и -8О;Ж'В; и
Нь Н1а. Н2 и Н2а независимо обозначают водород. галоген. С1-С6-алкил. С2-С6-алкенил. где алкенил может быть замещен одним или более галогенами; С2-С6-алкинил. С3-С6-циклоалкил. С3-С6-циклоалкилС1-С6-алкил. арил. арил-С1-С6-алкил. гетероарил. СО2Н'. СОПН'Н. С1-С6-галогеналкил. где -галогеналкил
- 3 014906 может быть замещен С1-С4-алкокси; С1-С4-галогеналкоксиалкил, гидрокси С1-С6-алкил. С2-Сб-алканоил, арилокси-С1-С6-алкил, гетероарилокси СгС6-алкил. -С0-С6-алкил-ОС(О)ПК'К, -С0-С6-алкил-Ж'К. гидроксил или -С0-С6-алкил-ОС(О)-гетероциклоалкил. причем каждый арил. гетероарил и гетероциклоалкил может быть замещен одной или более группами. которые независимо представляют собой галоген. С1-С6-алкил. С1-С6-алкокси. С1-С6-алканоил. галоген-С1-С4-алкил. галоген-С1-С4-алкокси. -Ο’(Ό)ΝΚ'Κ. -ΝΚ'Κ. гидроксил. -О-(СН2)1-2-О-. -С(О)ОК'. фенил. пиридазинил. пиразинил. пиримидил. тиазолил. пиридил. Ν-метилпиразолил. Ν-бензилпиразолил. оксадиазолил. оксазолил или имидазолил;
К3 и К3а независимо обозначают водород. галоген. С1-С6-алкил. ОН или ΝΚ'Κ;
К1 и К1а или К2 и К2а или К3 и К3а вместе образуют =О или =Ν-ΟΚ. где К обозначает водород. С1-С6алкил. арил (такой как фенил) или арилалкил (такой как бензил или фенетил); или
К1 и К1а или К2 и К2а или К3 и К3а вместе с углеродом. к которому они присоединены. образуют С3С6циклоалкил. в котором один из атомов углерода может быть замещен гетероатомом. выбранным из Ν. О или 8. и в котором указанное кольцо может быть замещено С1-С6-алкилом; или
К1 и К3 образуют двойную связь.
Соединения формулы I ингибируют высвобождение β-амилоидного пептида и/или его синтез и поэтому могут быть использованы в профилактике болезни Альцгеймера (АО) у больных с риском развития АО и/или в лечении пациентов. страдающих АО. для противодействия дальнейшему ухудшению в их состоянии.
Изобретение также охватывает фармацевтические композиции. содержащие соединения формулы I. и способы. в которых используют такие соединения или композиции в лечении когнитивных заболеваний. включая болезнь Альцгеймера.
Изобретение также относится к способу лечения у пациента или предотвращения развития у пациента заболевания или состояния. выбранного из группы. состоящей из болезни Альцгеймера. для того чтобы помочь предупредить или задержать начало развития болезни Альцгеймера. для лечения пациентов с умеренным когнитивным нарушением (МС1) и для профилактики или задержки начала развития болезни Альцгеймера у лиц. у которых МС1 может прогрессировать до АО. для лечения синдрома Дауна. для лечения лиц. которые имеют наследственную церебральную геморрагию с амилоидозом голландского типа. для лечения церебральной амилоидной ангиопатии и предотвращения ее потенциальных последствий. то есть единичных и повторных долевых кровоизлияний. для лечения других дегенеративных деменций. включая деменции смешанного сосудистого и дегенеративного происхождения. деменцию. связанную с болезнью Паркинсона. деменцию. связанную с прогрессивным надъядерным параличом. деменцию. связанную с кортико-базальной дегенерацией. возрастную дегенерацию желтого пятна или болезнь Альцгеймера с диффузными тельцами Леви. который включает введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I).
В другом аспекте изобретение относится к способам получения соединений по изобретению. а также промежуточных соединений. которые могут быть использованы для получения соединений по изобретению.
Подробное описание изобретения
Как описано выше. изобретение относится к соединениям формулы I.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 2. то есть соединениям формулы I. в которой А-кольцо представляет собой фенил или нафтил. который может быть замещен в подходящем для замещения положении. галогеном. С1-С6-алкилом. С1-С6-алкокси. С1-С6-галогеналкилом. С1-С6галогеналкокси. гидроксилом. гидроксиалкилом. ΟΝ. фенилокси. бензилокси. -8О2-(С1-С6-алкилом). -ΝΚ'Κ. С1-С6-алканоилом. пиридилом. фенилом. бензилом или -8О2-ПК'К. где каждый из К' и К независимо обозначает Н или С1-С6-алкил.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 3. то есть соединениям формулы I. в которой В-кольцо представляет собой пиразолил. имидазолил. пирролил. триазолил. пирролидинил. пиразолидинил. имидазолидинил. изоксазолил. индолил. пиримидил или пиридил. каждый из которых может быть замещен в подходящем для замещения положении группой. которая независимо представляет собой С1-С6-алкил. С1-С6-алкокси. амино. С1-С6-алкиламино. С1-С6-диалкиламино. С1-С6-алкилтио. галоген. С1-С2-галогеналкил. С1-С2-галогеналкокси. или С0-С1-алкилфенил. могут быть замещены 1-5 группами. которые независимо представляют собой галоген. гидроксил. С1-С6-алкил. С1-С6-алкокси. С1С4-галогеналкил. С1-С4-галогеналкокси. С1-С6-алканоил. -ΝΚ'Κ. -СО2К'. -СОПК'К. СN или NΟ2.
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 4. то есть соединениям формулы I. в которой К1 обозначает С1-С6-алкил. С3-С6-циклоалкил. С3-С6-циклоалкил С1-С6-алкил. фенил. дифенил. фенил-С1-С6-алкил. пиридил. бензофуранил. бензотиенил. бензимидазолил. хинолинил. изохинолинил. хиноксалинил. хиназолинил. тетразолил. оксазолил. тиазолил. имидазолил. оксадиазолил. тиазолил. пиримидил. -СО2К'. -СОПК'К'. С1-С6-галогеналкил. гидрокси С1-С6-алкил. С1-С6-алкокси. фенилокси С1-С6-алкил. нафтилокси С1-С6-алкил. пиридилокси С1-С6-алкил. бензофуранилокси С1-С6-алкил. бензотиенилокси С1-С6-алкил. хинолинилокси С1-С6-алкил. изохинолинилокси С1-С6-алкил. хиноксалинилокси С1-С6-алкил. хиназолинилокси С1-С6-алкил. -С0-С6-алкил-ОС(О)ПК'К. -С0-С6-алкил-ПК'К. гидроксил. -С1-С6-алкил-ОС(О)-пиперидинил. -С1-С6-алкил-ОС(О)-пирролидинил. -С1-С6-алкил-ОС(О)
- 4 014906 морфолинил, причем каждый арил, гетероарил и гетероциклоалкил может быть замещен одной или более группами, которые независимо представляют собой галоген, С1-С6-алкил, С1-С6-алкокси, галоген С1-С4алкил, галоген С1-С4-алкокси, С1-С6-алканоил, -ΟΌ)ΝΚ'Β., -ΝΚΉ, -О-(СН2)1-2-О-, -СО2К', пиридазинил, пиразинил, пиримидил, тиазолил, пиридил, Ν-метилпиразолил, Ν-бензилпиразолил, оксадиазолил, оксазолил или имидазолил.
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 4а, то есть соединениям Формулы I, в которой К2 и К2а независимо обозначают водород, галоген, С1-С6-алкил, С2-С6-алкенил, где алкенил может быть замещен одним или более галогенами; С2-С6-алкинил, Сз-С6-циклоалкил, С3-С6циклоалкилС1-С6-алкил, фенил, нафтил, фенилС1-С6-алкил, нафтилС1-С6-алкил, пиридил, тиазолил, пиримидил, пиразолил, СО2К', СОИКВ, С1-С6-галогеналкил, где галогеналкил может быть замещен С1-С4алкокси; С1-С4-галогеналкоксиалкил, гидрокси С1-С6-алкил, С2-С6-алканоил, фенилоксиС1-С6-алкил, нафтилоксиС1-С6-алкил, пиридилокси С1-С6-алкил, пиримидилокси С1-С6-алкил, тиенилокси С1-С6-алкил, пирролилокси С1-С6-алкил, тиазолилокси С1-С6-алкил, -С0-С6-алкил-ОС(О^К.'К, -С0-С6-алкил-МК'К., гидроксил или -С0-С6-алкил-ОС(О)-гетероциклоалкил, где гетероциклоалкил представляет собой пиперазинил, пирролидинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиоморфолинил 8,8-диоксид, тетрагидрофуранил или имидазолидинил, причем каждый арил, гетероарил и гетероциклоалкил может быть замещен одной или более группами, которые независимо представляют собой галоген, С1-С6-алкил, С1-С6-алкокси, С1С6-алканоил, галоген С1-С4-алкил, галоген С1-С4-алкокси, -С(О)МК'К., -ΝΚ'Κ, гидроксил, -О-(СН2)1-2-О-, С(О)ОК', фенил, пиридазинил, пиразинил, пиримидил, тиазолил, пиридил, Ν-метилпиразолил, Νбензилпиразолил, оксадиазолил, оксазолил или имидазолил.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 5, то есть соединениям формулы
4, где
А-кольцо представляет собой фенил или нафтил, каждый из которых может быть замещен в подходящем для замещения положении галогеном, С1-С6-алкилом, С1-С6-алкокси, С1-С6-галогеналкилом, С1С6-галогеналкокси, гидроксилом, ΟΝ, фенилокси, бензилокси, -8О2-(С1-С6-алкилом), -ΝΚ'Κ, С1-С6алканоилом, пиридилом, фенилом или -8О2-МК'К., где каждый из К.' и К независимо обозначает Н или С1-С6-алкил; и
В-кольцо представляет собой пиразолил, имидазолил, пирролил, триазолил, пирролидинил, пиразолидинил, имидазолидинил, триазолопиримидил, имидазопиримидил, пиразолопиримидил, изоксазолил, индолил, пиримидил или пиридил, каждый из которых может быть замещен в подходящем для замещения положении группой, которая независимо представляет собой С1-С6-алкил, С1-С6-алкокси, амино, С1С6-алкиламино, С1-С6-диалкиламино, С1-С6-алкилтио, галоген, С1-С2-галогеналкил, С1-С2-галогеналкокси, бензил или фенил, где циклические части бензила или фенила могут быть замещены 1-5 группами, которые независимо представляют собой галоген, гидроксил, С1-С6-алкил, С1-С6-алкокси, С1-С4галогеналкил, С1-С4-галогеналкокси, С1-С6-алканоил, -ΝΚ'Κ, -СО2К', -СОМК'К, СN или NО2.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 6, то есть соединениям формулы
5, имеющим формулу
в которой,
К12 обозначает Н, галоген, С1-С6-алкил, С1-С6-алкокси, С1-С6-галогеналкил или ΟΝ;
К13 обозначает Н, галоген, С1-С6-алкил, который может быть замещен -СО2-(С1-С6-алкилом), С1-С6алкокси, С1-С6-галогеналкилом, С1-С6-галогеналкокси, ΟΝ, арилокси, изоцианато, -8О2-(С1-С6-алкилом), -ΝΚ'Κ, С1-С6-алканоилом, пиридилом или фенилом; или
К14 обозначает Н, С1-С4-алкил, -8О2-Ж'К или галоген;
где К' и К независимо обозначают Н или С1-С6-алкил; или
К13 и К14 и атомы углерода, к которым они присоединены, образуют бензольное кольцо; или
К10 и К.п, в каждом случае независимо, обозначают Н, галоген или С1-С6-алкил, где алкил может быть замешен фенилом, где фенил может быть замещен 1-5 группами, которые независимо представляют собой галоген, гидроксил, С1-С6-алкил, С1-С6-алкокси, С1-С4-галогеналкил, С1-С4-галогеналкокси, СN или NО2; или
К10, К14 и атомы углерода, к которым они присоединены, образуют бензольное кольцо.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 6-1, то есть соединениям формулы 6, в которой В-кольцо представляет собой пиразолил, имидазолил, пирролил, триазолил, пирролидинил, пиразолидинил, имидазолидинил, изоксазолил, пиримидил или пиридил, каждый из которых неза
- 5 014906 мещен.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 6-2, то есть соединениям формулы 6, в которой В-кольцо имеет формулу
где К.2о обозначает Н, С1-С6-алкил, С1-С6-алкокси, амино, С1-С6-алкиламино, С1-С6-диалкиламино, С1-С6-алкилтио, галоген, СЕ3 или фенил.
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 6-3, то есть соединениям формулы 6, в которой В-кольцо имеет формулу:
где В2о обозначает Н, С1-С4-алкил, С1-С4-алкокси, амино, С1-С4-алкиламино, С1-С4-диалкиламино, С1-С4-алкилтио, галоген, СЕ3 или фенил.
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 6-4, то есть соединениям формулы 6, в которой В-кольцо имеет формулу:
где К.2о обозначает Н, С1-С4-алкил, С1-С4-алкокси, амино, С1-С4-алкиламино, С1-С4-диалкиламино, С1-С4-алкилтио, галоген, СЕ3 или фенил.
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 6-5, то есть соединениям формулы 6, в которой В-кольцо имеет формулу
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 6-6, то есть соединениям формулы 6, в которой В-кольцо имеет формулу
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 6-6а, то есть соединениям согласно любой из формул 6-3, 6-4, 6-5 или 6-6, где В2о обозначает Н или С1-С6-алкил. В другом варианте осуществления В2о обозначает фенил. В другом варианте осуществления, когда группа В2о связана с углеродом, К.2о обозначает С1-С4-алкокси, С1-С4-алкилтио, галоген, СЕ3 или фенил. В еще одном варианте осуществления В2о обозначает Н.
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 6-7, то есть соединениям формулы 6, в которой В-кольцо имеет формулу
где К.3о обозначает Н, С1-С4-алкил, С1-С4-алкокси, амино, С1-С4-алкиламино, С1-С4-диалкиламино, С1-С4-алкилтио, галоген, СЕ3 или фенил.
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 6-8, то есть соединениям формулы 6, в которой В-кольцо имеет формулу:
где К.3о обозначает Н, С1-С4-алкил, С1-С4-алкокси, амино, С1-С4-алкиламино, С1-С4-диалкиламино, С1-С4-алкилтио, галоген, СЕ3 или фенил.
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 6-9, то есть соединениям формулы 6, в которой В-кольцо имеет формулу:
- 6 014906
Кзо, где К30 обозначает Н, С1-С4-алкил, С1-С4-алкокси, амино, С1-С4-алкиламино, С1-С4-диалкиламино, С1-С4-алкилтио, галоген, СР3 или фенил.
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 6-10, то есть соединениям формулы 6, в которой В-кольцо имеет формулу
где К30 обозначает Н, С1-С4-алкил, С1-С4-алкокси, амино, С1-С4-алкиламино, С1-С4-диалкиламино, С1-С4-алкилтио, галоген, СР3 или фенил.
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 6-11, то есть соединениям формулы 6, в которой В-кольцо имеет формулу:
где К30 обозначает Н, С1-С4-алкил, С1-С4-алкокси, амино, С1-С4-алкиламино, С1-С4-диалкиламино, С1-С4-алкилтио, галоген, СР3 или фенил.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 6-11а, то есть соединениям согласно любой из формул 6-8, 6-9 или 6-10, где К30 обозначает Н или С1-С6-алкил. В другом варианте осуществления К30 обозначает фенил. В другом варианте осуществления, когда группа К30 связана с углеродом, К30 обозначает С1-С4-алкокси, С1-С4-алкилтио, галоген, СР3 или фенил. В еще одном варианте осуществления К30 обозначает Н.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 6-11Ь, то есть соединениям согласно любой из формул 6-8, 6-9 или 6-10, где К30 обозначает амино, С1-С4-алкиламино, С1-С4-ди алкиламино.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 6-12, то есть соединениям формулы 6, в которой В-кольцо имеет формулу:
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 6-13, формулы 6, в которой В-кольцо имеет формулу:
то есть соединениям
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 6-14, формулы 6, в которой В-кольцо имеет формулу:
то есть соединениям
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 6-15, формулы 6, в которой В-кольцо имеет формулу:
то есть соединениям
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 7, то есть соединениям формулы 6 или любой из формул 6-1, 6-2, 6-3, 6-4, 6-5, 6-6, 6-6а, 6-7, 6-8, 6-9, 6-10, 6-11, 6-11а, 6-11Ь, 6-12, 6-13, 614 или 6-15, в которых Р1 обозначает С1-С6-алкил, С3-С6-циклоалкил, С3-С6-циклоалкилалкил, фенил, дифенил, фенилС1-С6-алкил (такой как бензил или фенетил), фенилоксиС1-С6-алкил или нафтилоксиС1
- 7 014906
С6-алкил, причем каждый арил может быть замещен 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо представляют собой галоген, С1-С6-алкил, С1-С6-алкокси, галоген С1-С4-алкил, галоген С1-С4-алкокси, -Ο(Θ)ΝΚΉ, -ΝΚΉ, гидроксил, -О-(СН2)1-2-О-, -СО2В', фенил, пиридазинил, пиразинил, пиримидил, тиазолил, пиридил, Ν-метилпиразолил, Ν-бензилпиразолил, оксадиазолил, оксазолил или имидазолил; и В1а и В2а обозначают Н.
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 7а, то есть соединениям формулы 7, в которой В2 обозначает водород, галоген, С1-С6-алкил, С2-С6-алкенил, где алкенил может быть замещен одним или более галогенами; С2-С6-алкинил, С3-С6-циклоалкил, С3-С6-циклоалкил-С1-С6-алкил, фенил, нафтил, фенил-С1-С6-алкил, нафтил-С1-С6-алкил, причем каждый арил может быть замещен 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо представляют собой галоген, С1-С6-алкил, С1-С6-алкокси, С1С6-алканоил, галоген С1-С4-алкил, галоген С1-С4 -алкокси, ^^ΝΚΉ, -ΝΚΉ, гидроксил, -О-(СН2)1-2-О-, С(О)ОВ', фенил, пиридазинил, пиразинил, пиримидил, тиазолил, пиридил, Ν-метилпиразолил, Νбензилпиразолил, оксадиазолил, оксазолил или имидазолил.
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 7Ь, то есть соединениям формулы 7, в которой В2 обозначает водород, пиридил, тиазолил, пиримидил, пиразолил, пиридилокси Сц С6-алкил, пиримидилокси С1-С6-алкил, тиенилокси С1-С6-алкил, пирролилокси С1-С6-алкил или тиазолилокси С1-С6-алкил, или -С0-С6-алкил-ОС(О)-гетероциклоалкил, где гетероциклоалкил представляет собой пиперазинил, пирролидинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиоморфолинил-8,8-диоксид, тетрагидрофуранил или имидазолидинил, причем каждый гетероарил и гетероциклоалкил может быть замещен одной или более группами, которые независимо представляют собой галоген, С1-С6-алкил, С1-С6-алкокси, С1С6-алканоил, галоген С1-С4-алкил, галоген С1-С4-алкокси, -ί,ΌΝΒΉ. -ΝΚ'Κ, гидроксил, -О-(СН2)1-2-О-, -С(О)ОВ', фенил, пиридазинил, пиразинил, пиримидил, тиазолил, пиридил, Ν-метилпиразолил, Νбензилпиразолил, оксадиазолил, оксазолил или имидазолил.
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 7с, то есть соединениям формулы 7, в которой В2 обозначает водород, -СО2В', СОИВВ, С1-С6-галогеналкил, где галогеналкил может быть замещен С1-С4-алкокси; С1-С4-галогеналкоксиалкил, гидрокси СцС6-алкил, С2-С6-алканоил, фенилоксиС1-С6-алкил, нафтилоксиС1-С6-алкил, -С0-С6-алкил-ОС(О)МК.'К или -С0-С6-алкил-№'В, причем каждый арил может быть замещен 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо представляют собой галоген, С1-С6-алкил, С1-С6-алкокси, С1-С6-алканоил, галоген С1-С4-алкил, галоген С1-С4-алкокси, -С(О)МК/К, -ΝΚΉ, гидроксил, -О-(СН2)1-2-О-, -С(О)ОВ', фенил, пиридазинил, пиразинил, пиримидил, тиазолил, пиридил, Ν-метилпиразолил, Ν-бензилпиразолил, оксадиазолил, оксазолил или имидазолил; и где В' и В независимо обозначают Н или С1 -С6-алкил.
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 76, то есть соединениям формулы 7, в которой В2 обозначает водород или -С0-С6-алкил-ОС(О)-гетероциклоалкил, где гетероциклоалкил представляет собой пиперазинил, пирролидинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиоморфолинил8,8-диоксид, тетрагидрофуранил или имидазолидинил, причем гетероциклоалкил может быть замещен одной или более группами, которые независимо представляют собой галоген, С1-С6-алкил, С1-С6алкокси, С1-С6-алканоил, галоген СгС4-алкил, галоген СгС4-алкокси, -С(О^В'В, -ΝΒ'Β, гидроксил, -О-(СН2)1-2-О-, -С(О)ОВ', фенил, пиридазинил, пиразинил, пиримидил, тиазолил, пиридил, Ν-метилпиразолил, Ν-бензилпиразолил, оксадиазолил, оксазолил или имидазолил.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 7-1, то есть соединениям формулы 6 или любой из формул 6-1, 6-2, 6-3, 6-4, 6-5, 6-6, 6-6а, 6-7, 6-8, 6-9, 6-10, 6-11, 6-11а, 6-11Ь, 6-12, 6-13, 6-14 или 6-15, в которых В1 обозначает пиридил, тиазолил, имидазолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, хинолинил, изохинолинил, хиноксалинил, хиназолинил, пиридилокси С1-С6-алкил, бензофуранилокси С1-С6-алкил, бензотиенилокси С1-С6-алкил, хинолинилокси С1-С6-алкил, изохинолинилокси С1-С6-алкил, хиноксалинилокси С1-С6-алкил, хиназолинилокси-С1-С6-алкил, -С1-С6-алкилОС(О)NΒ'Β, -С1-С6-алкил-ОС(О)-пиперидинил, -С1-С6-алкил-ОС(О)-пирролидинил или -С1-С6-алкилОС(О)-морфолинил, причем каждый гетероарил и гетероциклоалкил может быть замещен одной или более группами, которые независимо представляют собой галоген, С1-С6-алкил, С1-С6 -алкокси, галоген С1-С4-алкил, галоген С1-С4-алкокси, -С(О)NΒ'Β, -№'В, гидроксил, -О-(СН2)1-2-О-, -СО2В', фенил, пиридазинил, пиразинил, пиримидил, тиазолил, пиридил, Ν-метилпиразолил, Ν-бензилпиразолил, оксадиазолил, оксазолил или имидазолил; и В1а и В2а обозначают Н.
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 7-1а, то есть соединениям формулы 7-1, в которой В2 обозначает водород, галоген, С1-С6-алкил, С2-С6-алкенил, где алкенил может быть замещен одним или более галогенами; С2-С6-алкинил, С3-С6-циклоалкил, С3-С6-циклоалкил-С1-С6алкил, фенил, нафтил, фенилС1-С6-алкил, нафтил-С1-С6-алкил, причем каждый арил может быть замещен 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо представляют собой галоген, С1-С6-алкил, С1-С6-алкокси, С1-С6-алканоил, галоген С1-С4-алкил, галоген С1-С4 -алкокси, -С(О^В'В, -№'В, гидроксил, -О-(СН2)1-2О-, -С(О)ОВ', фенил, пиридазинил, пиразинил, пиримидил, тиазолил, пиридил, Ν-метилпиразолил, Νбензилпиразолил, оксадиазолил, оксазолил или имидазолил.
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 7-1Ь, то есть соединениям формулы 7-1, в которой В2 обозначает водород, пиридил, тиазолил, пиримидил, пиразолил, пиридилокси
- 8 014906
С1-Сб-алкил, пиримидилокси С1-Сб-алкил, тиенилокси С1-Сб-алкил, пирролилокси С1-Сб-алкил или тиазолилокси С1-С6-алкил, или -С0-С6-алкил-ОС(О)-гетероциклоалкил, где гетероциклоалкил представляет собой пиперазинил, пирролидинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиоморфолинил-8,8-диоксид, тетрагидрофуранил или имидазолидинил, причем каждый гетероарил и гетероциклоалкил может быть замещен одной или более группами, которые независимо представляют собой галоген, С1-С6-алкил, С1-С6алкокси, С1-С6-алканоил, галоген С^С4-алкил, галоген С^С4-алкокси, -С(О)ХВ'В, -ΝΚΉ, гидроксил, -О-(СН2)1-2-О-, -С(О)ОВ', фенил, пиридазинил, пиразинил, пиримидил, тиазолил, пиридил, Ν-метилпиразолил, Ν-бензилпиразолил, оксадиазолил, оксазолил или имидазолил.
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 7-1с, то есть соединениям формулы 7-1, в которой В2 обозначает водород, -СО2В', ί,ΌΝΒ'Β. С1-С6-галогеналкил, где галогеналкил может быть замещен С1-С4-алкокси; С1-С4 -галогеналкоксиалкил, гидрокси С1-С6-алкил, С2-С6-алканоил, фенилоксиС1-С6-алкил, нафтилоксиС1-С6-алкил, -С0-С6-алкил-ОС(О)ХВ'В или -С0-С6-алкил-ХВ'В, причем каждый арил может быть замещен 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо представляют собой галоген, С1-С6-алкил, С1-С6-алкокси, С1-С6-алканоил, галоген С^С4-алкил, галоген С-С4-алкокси, С(О)ХВ'В, -ΝΚΉ, гидроксил, -О-(СН2)1-2-О-, -С(О)ОВ', фенил, пиридазинил, пиразинил, пиримидил, тиазолил, пиридил, Ν-метилпиразолил, Ν-бензилпиразолил, оксадиазолил, оксазолил или имидазолил; и где К.' и В независимо обозначают Н или С1 -С6-алкил.
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 7-16, то есть соединениям формулы 7-1, в которой В2 обозначает водород или -С0-С6-алкил-ОС(О)-гетероциклоалкил, где гетероциклоалкил представляет собой пиперазинил, пирролидинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиоморфолинил-8,8-диоксид, тетрагидрофуранил или имидазолидинил, причем гетероциклоалкил может быть замещен одной или более группами, которые независимо представляют собой галоген, С1-С6-алкил, С1-С6алкокси, С1-С6-алканоил, галоген С^С4-алкил, галоген С1-С4-алкокси, -С(О)ХВ'В, -ΝΒ'Β, гидроксил, -О-(СН2)1-2-О-, -С(О)ОВ', фенил, пиридазинил, пиразинил, пиримидил, тиазолил, пиридил, Νметилпиразолил, Ν-бензилпиразолил, оксадиазолил, оксазолил или имидазолил.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 7-2, то есть соединениям формулы 7-1, 7-1а, 7-1Ь, 7-1с или 7-16, в которых В1 обозначает пиридил, тиазолил, имидазолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, хинолинил, изохинолинил, хиноксалинил или хиназолинил, причем каждый гетероарил может быть замещен одной или более группами, которые независимо представляют собой галоген, С1-С6-алкил, С1-С6-алкокси, галоген С1-С4-алкил, галоген С1-С4-алкокси, -С(О)ХВ'В, -ΝΒ'Β, гидроксил, -О-(СН2)1-2-О-, -СО2В', фенил, пиридазинил, пиразинил, пиримидил, тиазолил, пиридил, Ν-метилпиразолил, Ν-бензилпиразолил, оксадиазолил, оксазолил или имидазолил; и В1а и В2а обозначают Н.
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 7-3, то есть соединениям формулы 7-1, 7-1а, 7-1Ь, 7-1с или 7-16, в которых В1 обозначает пиридилокси С1-С6-алкил, бензофуранилокси С1-С6-алкил, бензотиенилокси С1-С6-алкил, хинолинилокси С1-С6-алкил, изохинолинилокси С1-С6алкил, хиноксалинилокси С1-С6-алкил или хиназолинилокси С1-С6-алкил, причем каждый гетероарил может быть замещен одной или более группами, которые независимо представляют собой галоген, С1С6-алкил, С1-С6-алкокси, галоген С1-С4-алкил, галоген С1-С4-алкокси, -С(О)ХВ'В, -ЛВ'В, гидроксил, -О(СН2)1-2-О-, -СО2В', фенил, пиридазинил, пиразинил, пиримидил, тиазолил, пиридил, Ν-метилпиразолил, Ν-бензилпиразолил, оксадиазолил, оксазолил или имидазолил; и В1а и В2а обозначают Н.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 7-4, то есть соединениям формулы 7-1, 7-1а, 7-1Ь, 7-1с или 7-16, в которых В1 обозначает -С0-С6-алкил-ОС(О)ХВ'В, -С0-С6-алкил-ХВ'В, -С1-С6-алкил-ОС(О)-пиперидинил, -С1-С6-алкил-ОС(О)-пирролидинил или -С1-С6-алкил-ОС(О)морфолинил, причем каждый гетероциклоалкил может быть замещен одной или более группами, которые независимо представляют собой галоген, С1-С6-алкил, С1-С6-алкокси, галоген С1-С4-алкил, галоген С1-С4-алкокси, -С(О)ХВ'В, -ЛВ'В, гидроксил, -О-(СН2)1-2-О-, -СО2В', фенил, пиридазинил, пиразинил, пиримидил, тиазолил, пиридил, Ν-метилпиразолил, Ν-бензилпиразолил, оксадиазолил, оксазолил или имидазолил; и В1а и В2а обозначают Н.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 7-5, то есть соединениям согласно любой из формул 6-1, 6-2, 6-3, 6-4, 6-5, 6-6, 6-6а, 6-7, 6-8, 6-9, 6-10, 6-11, 6-11а, 6-11Ь, 6-12, 6-13, 6-14 или 6-15, в которых В1 обозначает -СО2В', -СОХВ'В, С1-С4-галогеналкил или С1-С4гидроксиалкил; и В1а и В2а обозначают Н. В одном варианте осуществления В1 имеет значение, определенное выше, и В2 обозначает Н. В другом варианте осуществления В1 имеет значение, определенное выше, и В2 обозначает метил, этил или циклопропил. В другом варианте осуществления В1 имеет значение, определенное выше, и В2 обозначает С1-С4гидроксиалкил. В другом варианте осуществления В1 и В2 независимо обозначают -СО2-С1-С4-алкил. В другом варианте осуществления В1 и В2 независимо обозначают С1-С2 гидроксиалкил. В еще одном варианте осуществления В1 обозначает С1-С2 гидроксиалкил, и В2 обозначает метил или этил.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 7-6, то есть соединениям согласно любой из формул 6-1, 6-2, 6-3, 6-4, 6-5, 6-6, 6-6а, 6-7, 6-8, 6-9, 6-10, 6-11, 6-11а, 6-11Ь, 6-12, 6-13, 6-14 или 6-15, в которых В1 обозначает Н или С1-С6-алкокси, В2 обозначает Н или С1-С6-алкокси, и В1а и В2а
- 9 014906 обозначают Н. В одном варианте осуществления Κι обозначает С1-Сб-алкокси, и К2 обозначает Н или С1С6-алкокси. В другом варианте осуществления Κ1 и К2 независимо обозначают С1-С6-алкокси. В еще одном варианте осуществления Κ1 и К2 обозначают Н.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 7-7, то есть соединениям согласно любой из формул 6-1, 6-2, 6-3, 6-4, 6-5, 6-6, 6-6а, 6-7, 6-8, 6-9, 6-10, 6-11, 6-11а, 6-11Ь, 6-12, 6-13, 6-14 или 6-15, в которых Κι и К2 обозначают С2-С4-алкенил, который может быть замещен одним или более галогенами (такими как Р или С1), и К1а и К2а обозначают Н. В одном варианте осуществления Κι и К2 являются одинаковыми. В другом варианте осуществления Κι и К2 обозначают С2 -алкенил, замещенный двумя галогенами (такими как Р). К1 и К2 могут иметь цис- или транс-конфигурацию по отношению друг к другу.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 7-8, то есть соединениям согласно любой из формул 6-1, 6-2, 6-3, 6-4, 6-5, 6-6, 6-6а, 6-7, 6-8, 6-9, 6-10, 6-11, 6-11а, 6-11Ь, 6-12, 6-13, 6-14 или 6-15, в которых К! и К2 обозначают С1-С2-галогеналкил, и К1а и К2а обозначают Н. К! и К2 могут иметь цис- или транс-конфигурацию по отношению друг к другу. В одном варианте осуществления К1 и К2 являются одинаковыми и обозначают -СН2Р, -СН2СР3, -СН2СНР2, СР3 или -СР2СН3.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 7-9, то есть соединениям согласно любой из формул 6-1, 6-2, 6-3, 6-4, 6-5, 6-6, 6-6а, 6-7, 6-8, 6-9, 6-10, 6-11, 6-11а, 6-11Ь, 6-12, 6-13, 6-14 или 6-15, в которых К1 и К2 обозначают бензил или фенетил, и К1а и К2а обозначают Н. К1 и К2 могут иметь цис- или транс-конфигурацию по отношению друг к другу. В одном варианте осуществления К1 и К2 обозначают бензил.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 7-10, то есть соединениям согласно любой из формул 6-1, 6-2, 6-3, 6-4, 6-5, 6-6, 6-6а, 6-7, 6-8, 6-9, 6-10, 6-11, 6-11а, 6-11Ь, 6-12, 6-13, 6-14 или 6-15, в которой К1 и К2 обозначают Н или С1-С4-алкил и К1а и К2а обозначают Н. К1 и К2 могут иметь цис- или транс-конфигурацию по отношению друг к другу. В одном варианте осуществления К1 и К2 обозначают метил. В другом варианте осуществления К1 и К2 обозначают изопропил. В другом варианте осуществления один из К1 и К2 обозначает метил, в то время как другой обозначает изопропил. В еще одном варианте осуществления К! и К2 обозначают этил.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 7-11, то есть соединениям согласно любой из формул 6-1, 6-2, 6-3, 6-4, 6-5, 6-6, 6-6а, 6-7, 6-8, 6-9, 6-10, 6-11, 6-11а, 6-11Ь, 6-12, 6-13, 6-14 или 6-15, в которых К1 обозначает Н, С1-С4-алкил, бензил, фенетил или фенил, где фенильные части К1 могут быть замещены 1, 2 или 3 группами, которые независимо представляют собой галоген, С1-С4алкил или С1-С4 -алкокси, и К2 обозначает Н или С1-С4-алкил, и К1а и К2а обозначают Н. К1 и К2 могут иметь цис- или транс-конфигурацию по отношению друг к другу.
В одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 7-12, то есть соединениям формулы 7-11, где К2 обозначает Н, и К1 обозначает метил, этил или пропил (н- или изо-), или К1 обозначает Н, и К2 обозначает метил, этил или пропил (н- или изо-). В одном варианте осуществления только один из К1 и К2 обозначает изопропил. В другом варианте осуществления только один из К1 и К2 обозначает этил.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 7-13, то есть соединениям формулы 7-11, где К2 обозначает Н, и К1 обозначает фенил, замещенный одним или двумя галогенами (такими как Р или С1), или К1 обозначает Н, и К2 обозначает фенил, замещенный одним или двумя галогенами (такими как Р или С1).
В одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 7-14, то есть соединениям формулы 7-11, где К2 обозначает Н, и К1 обозначает бензил, замещенный одной или двумя группами, которые независимо представляют собой галоген (такой как Р или С1), метил, этил, метокси или этокси.
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 7-15, то есть соединениям формулы 7-11, где К2 обозначает метил или этил, и К1 обозначает метил, этил или пропил (н- или изо-). В одном варианте осуществления К1 и К2 обозначают этил.
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 7-16, то есть соединениям формулы 7-11, где К2 обозначает метил или этил, и К1 обозначает фенил, замещенный одним или двумя галогенами (такими как Р или С1).
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 7-17, то есть соединениям формулы 7-11, где К2 обозначает метил или этил, и К1 обозначает бензил, замещенный одной или двумя группами, которые независимо представляют собой галоген (такой как Р или С1), метил, этил, метокси или этокси.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 7-18, то есть соединениям согласно любой из формул 6-1, 6-2, 6-3, 6-4, 6-5, 6-6, 6-6а, 6-7, 6-8, 6-9, 6-10, 6-11, 6-11а, 6-11Ь, 6-12, 6-13, 6-14 или 6-15, в которых К1 и К2 независимо обозначают Н или -СО2-С1-С4-алкил, и К1а и К2а обозначают Н. К1 и К2 могут иметь цис- или транс-конфигурацию по отношению друг к другу. В одном варианте осуществления К! обозначает -СО2-С1-С2-алкил, и К2 обозначает Н. В другом варианте осуществления К! обозначает -СО2-Е!, и К2 обозначает Н. В другом варианте осуществления К! обозначает Н, и К2 обозначает -СО2-С1-С2-алкил. В еще одном варианте осуществления К! и К2 обозначают -СО2-Е!.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 7-19, то есть соединениям со
- 10 014906 гласно любой из формул 6-1, 6-2, 6-3, 6-4, 6-5, 6-6, 6-6а, 6-7, 6-8, 6-9, 6-10, 6-11, 6-11а, 6-11Ь, 6-12, 6-13, 6-14 или 6-15, в которых Κι и Κ3 образуют двойную связь, и Κ1α и Κ3α обозначают Н. В одном варианте осуществления Κ2 обозначает Н. В другом варианте осуществления Κ2 обозначает -СО2-С1-С4-алкил. В еще одном варианте осуществления Κ2 обозначает -СО2-Е1. В другом варианте осуществления Κ2 обозначает метил или этил. В еще одном варианте осуществления Κ2 обозначает тиазолил, пиридил или пиримидил.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 7-20, то есть соединениям согласно любой из формул 6-1, 6-2, 6-3, 6-4, 6-5, 6-6, 6-6а, 6-7, 6-8, 6-9, 6-10, 6-11, 6-11а, 6-11Ь, 6-12, 6-13, 6-14 или 6-15, в которых Κι обозначает пиридил, пиримидил, С3-С6циклоалкил или тиенил, Κ2 обозначает Н, С1-С4-алкил или С3-С6циклоалкил, и и Κ2α обозначают Н. Κι и Κ2 могут иметь цис- или трансконфигурацию по отношению друг к другу.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 7-21, то есть соединениям формулы 7-20, где Κ1 обозначает пиридил, и Κ2 обозначает Н.
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 7-22, то есть соединениям формулы 7-20, где Κ1 обозначает пиридил, и Κ2 обозначает метил или этил.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 7-23, то есть соединениям формулы 7-20, где Κι обозначает пиридил, и К2 обозначает С3, С5 или С6-циклоалкил. В другом варианте осуществления Κ2 обозначает С3-циклоалкил.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 7-24, то есть соединениям формулы 7-20, где Κ1 обозначает пиримидил, и Κ2 обозначает Н.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 7-25, то есть соединениям формулы 7-20, где Κ1 обозначает пиримидил, и Κ2 обозначает метил или этил.
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 7-26, то есть соединениям формулы 7-20, где Κ1 обозначает пиримидил, и Κ2 обозначает С3, С5 или С6 циклоалкил.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 7-27, то есть соединениям формулы 7-20, где Κ1 обозначает С3, С5 или С6-циклоалкил, и Κ2 обозначает Н.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 7-28, то есть соединениям формулы 7-20, где Κ1 обозначает С3, С5 или С6-циклоалкил, и Κ2 обозначает метил или этил.
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 7-29, то есть соединениям формулы 7-20, где Κ1 обозначает С3, С5 или С6-циклоалкил, и Κ2 обозначает С3, С5 или С6 циклоалкил. В одном варианте осуществления один из Κ1 и Κ2 обозначает С3-циклоалкил. В другом варианте осуществления Κ1 и Κ2 оба обозначают С3 циклоалкил.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 7-30, то есть соединениям формулы 7-20, где Κ1 обозначает тиенил, и Κ2 обозначает Н.
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 7-31, то есть соединениям формулы 7-20, где Κ1 обозначает тиенил, и Κ2 обозначает метил ити этил.
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 7-32, то есть соединениям формулы 7-20, где Κ1 обозначает тиенил, и Κ2 обозначает Сз, С5 или С6 циклоалкил. В одном варианте осуществления Κ2 обозначает С3-циклоалкил.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 7-33, то есть соединениям согласно любой из формул 6-1, 6-2, 6-3, 6-4, 6-5, 6-6, 6-6а, 6-7, 6-8, 6-9, 6-10, 6-11, 6-11а, 6-11Ь, 6-12, 6-13, 6-14 или 6-15, в которых К2 обозначает пиридил, пиримидил, -СО2-С1-С4-алкил, С1-С4-алкил, -С1-С4алкил-ОС(О)ИК'К, бензимидазолил, тиазолил или имидазолил, и Κι обозначает Н, метил или этил; где Κ' и Κ независимо обозначают Н или С1-С4-алкил. Когда Κι обозначает метил или этил, Κι и Κ2 могут иметь цис- или транс-конфигурацию по отношению друг к другу.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 7-34, то есть соединениям формулы 7-33, где Κ2 обозначает пиридил, пиримидил, тиазолил, бензимидазолил или имидазолил. В одном варианте осуществления Κ2 обозначает тиазолил, и Κ1 обозначает Н. В другом варианте осуществления Κ2 обозначает тиазолил, и Κ1 обозначает метил или этил. В другом варианте осуществления Κ2 обозначает пиридил, и Κ1 обозначает Н. В другом варианте осуществления Κ2 обозначает пиридил, и Κ1 обозначает метил или этил. В еще одном варианте осуществления Κ2 обозначает пиримидил, и Κ1 обозначает Н. В другом варианте осуществления Κ2 обозначает пиримидил, и Κ1 обозначает метил или этил.
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 7-35, то есть соединениям формулы 7-33, где Κ2 обозначает -СО-Ме или -СО2-Е1.
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 7-36, то есть соединениям формулы 7-33, где Κ2 обозначает метил, этил или пропил (или н- или изо-).
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 7-37, то есть соединениям формулы 7-33, где Κ2 обозначает -СН2-ОС(О)NΚ'Κ, где Κ' и Κ независимо обозначают Н или С1-С2алкил. В одном варианте осуществления Κ1 обозначает Н. В другом варианте осуществления Κ1 обозначает этил.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 7-38, то есть соединениям согласно любой из формул 6-1, 6-2, 6-3, 6-4, 6-5, 6-6, 6-6а, 6-7, 6-8, 6-9, 6-10, 6-11, 6-11а, 6-11Ь, 6-12, 6-13,
- 11 014906
6-14 или 6-15, в которых В2 и В2а вместе образуют оксо.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 7-39, то есть соединениям формулы 7-38, где В1 обозначает Н, С1-С4-алкил, С3-С6-циклоалкил или -С1-С4-алкил-ОС(О)ИК'В, где В' и В независимо обозначают Н или С1-С4-алкил, и В1а обозначает Н.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 7-40, то есть соединениям формулы 7-38, где В1 обозначает Н, метил или этил. В одном варианте осуществления В1 обозначает Н. В другом варианте осуществления В1 обозначает метил или этил.
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 7-41, то есть соединениям формулы 7-38, где В1 обозначает С3, С5 или С6-циклоалкил. В одном варианте осуществления В1 обозначает С3 циклоалкил. В другом варианте осуществления В1 обозначает С5 или С6-циклоалкил.
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 7-42, то есть соединениям формулы 7-38, где В1 обозначает -С1-С2-алкил-ОС(О)ИВ'В, где В' и В независимо обозначают Н, метил или этил.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 7-43, то есть соединениям согласно любой из формул 6-1, 6-2, 6-3, 6-4, 6-5, 6-6, 6-6а, 6-7, 6-8, 6-9, 6-10, 6-11, 6-11а, 6-11Ь, 6-12, 6-13, 6-14 или 6-15, в которых В3 обозначает ИВ'В, ОН, галоген, В3а обозначает Н или -галоген; или В3 и В3а вместе образуют оксо, =Ν-ΟΗ или =М-О-С1-С2-алкил. В1 обозначает Н, пиридил, пиримидил, С1-С4алкил; В2 обозначает Н, С1-С4-алкил, пиримидил, пиридил, тиазолил или имидазолил; и В[а и В2а обозначают Н.
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 7-44, то есть соединениям формулы 7-43, где В3 обозначает ΝΚΗ; В3а обозначает Н; и В1 и В2 обозначает независимо метил, этил или пропил (н- или изо-). В одном варианте осуществления В1 и В2 являются одинаковыми и имеют цисконфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления В1 и В2 являются одинаковыми и имеют трансконфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления В1 обозначает метил или этил, и В2 обозначает метил, этил или пропил (н- или изо-). В другом варианте осуществления В! обозначает метил, и В2 обозначает метил, этил или пропил (н- или изо-), и В! и В2 имеют цис-конфигурацию по отношению друг к другу. В еще одном варианте осуществления В1 обозначает метил, и В2 обозначает метил, этил или пропил (н- или изо-), и В1 и В2 имеют транс-конфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления В1 обозначает этил, и В2 обозначает метил, этил или пропил (н- или изо-), и В1 и В2 имеют цис-конфигурацию по отношению друг к другу. В еще одном варианте осуществления В1 обозначает этил, и В2 обозначает метил, этил или пропил (н- или изо-), и В1 и В2 имеют трансконфигурацию по отношению друг к другу.
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 7-45, то есть соединениям формулы 7-43, где В3 обозначает ΝΚΗ; В3а обозначает Н; и В1 обозначает Н, метил, этил или пропил (нили изо-); и В2 обозначает Н, пиримидил, пиридил, тиазолил, или имидазолил. В одном варианте осуществления В1 обозначает Н, и В2 обозначает пиримидил или пиридил. В другом варианте осуществления В1 обозначает Н, и В2 обозначает тиазолил или имидазолил. В одном варианте осуществления В1 обозначает метил, этил или пропил (н- или изо-), и В2 обозначает пиримидил или пиридил. В другом варианте осуществления В1 обозначает метил, этил или пропил (н- или изо-), и В2 обозначает тиазолил или имидазолил.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 7-46, то есть соединениям формулы 7-43, где В3 обозначает ΝΚΗ; В3а обозначает Н; и В1 обозначает пиридил или пиримидил; и В2 обозначает Н.
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 7-47, то есть соединениям формулы 7-43, где В3 обозначает ΝΚΒ; В3а обозначает Н; В2 обозначает пиридил или пиримидил; и В2 обозначает пиримидил, пиридил, тиазолил или имидазолил.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 7-48, то есть соединениям формулы 7-43, где В! обозначает Н, и В2 обозначает метил, этил или пропил (н- или изо-). В другом варианте осуществления В2 обозначает метил. В еще одном варианте осуществления В2 обозначает этил. В другом варианте осуществления В2 обозначает пропил (н- или изо-).
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 7-49, то есть соединениям формулы 7-43, где В2 обозначает Н, и В1 обозначает метил, этил или пропил (н- или изо-). В другом варианте осуществления В1 обозначает метил. В еще одном варианте осуществления В1 обозначает этил. В другом варианте осуществления В1 обозначает пропил (н- или изо-).
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 7-50, то есть соединениям формулы 7-43, где В3 обозначает галоген; В3а обозначает Н или галоген; и В1 и В2 обозначают независимо метил, этил или пропил (н- или изо-). В одном варианте осуществления В1 и В2 являются одинаковыми и имеют цис-конфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления В1 и В2 являются одинаковыми и имеют транс-конфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления В1 обозначает метил или этил, и В2 обозначает метил, этил или пропил (н- или изо-). В другом варианте осуществления В1 обозначает метил, и В2 обозначает метил, этил или пропил (н- или изо-), и В1 и В2 имеют цис-конфигурацию по отношению друг к другу. В еще одном варианте осуществления В1
- 12 014906 обозначает метил, и В2 обозначает метил, этил или пропил (н- или изо-), и Κι и В2 имеют трансконфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления В! обозначает этил, и В2 обозначает метил, этил или пропил (н- или изо-), и В! и В2 имеют цис-конфигурацию по отношению друг к другу. В еще одном варианте осуществления В! обозначает этил, и В2 обозначает метил, этил или пропил (н- или изо-), и В! и В2 имеют трансконфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления В3 и В3а являются одинаковыми. Когда В3 и В3а являются одинаковыми, они могут оба обозначать Р.
В еще одном аспекте изобретение отьосится к соединениям формулы 7-51, то есть соединениям формулы 7-43, где В3 обозначает ОН; В3а обозначает Н; и В1 и В2 независимо обозначают метил, этил или пропил (н- или изо-). В одном варианте осуществления В1 и В2 являются одинаковыми, и они имеют цисконфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления В1 и В2 являются одинаковыми, и они имеют трансконфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления В1 обозначает метил или этил, и В2 обозначает метил, этил или пропил (н- или изо-). В другом варианте осуществления В1 обозначает метил, и В2 обозначает метил, этил или пропил (н- или изо-), и В1 и В2 имеют цис-конфигурацию по отношению друг к другу. В еще одном варианте осуществления В1 обозначает метил, и В2 обозначает метил, этил или пропил (н- или изо-), и В1 и В2 имеют транс-конфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления В1 обозначает этил, и В2 обозначает метил, этил или пропил (н- или изо-), и В1 и В2 имеют цис-конфигурацию по отношению друг к другу. В еще одном варианте осуществления В1 обозначает этил, и В2 обозначает метил, этил или пропил (н- или изо-), и В1 и В2 имеют трансконфигурацию по отношению друг к другу.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 7-52, то есть соединениям согласно любой из формул 6-1, 6-2, 6-3, 6-4, 6-5, 6-6, 6-6а, 6-7, 6-8, 6-9, 6-10, 6-11, 6-11а, 6-11Ь, 6-12, 6-13, 6-14 или 6-15, в которых В3 и В3а вместе образуют оксо, =Ν-ΟΗ или =N-Ο-С!-С4-алкил; В1 обозначает Н, пиридил, пиримидил, С1-С4-алкил (метил, этил) или С3-С6-циклоалкил; В2 обозначает Н, С1-С4-алкил (метил, этил, изопропил), пиримидил, пиридил, тиазолил или имидазолил; и В1а и В2а обозначают Н.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 7-53, то есть соединениям формулы 7-52, где В3 и В3а вместе образуют оксо; и В1 обозначает С3-С6циклоалкил, пиридил или пиримидил.
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 7-54, то есть соединениям формулы 7-53, где В2 обозначает Н, С1-С4-алкил. В одном варианте осуществления В2 обозначает метил. В другом варианте осуществления В2 обозначает этил, в другом варианте осуществления В2 обозначает изопропил. В другом варианте осуществления В1 и В2 имеют цис-конфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления В1 и В2 имеют транс-конфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления В1 обозначает пиримидил, и В2 обозначает Н. В другом варианте осуществления В1 обозначает пиридил, и В2 обозначает Н. В другом варианте осуществления В1 обозначает циклопропил, и В2 обозначает Н. В другом варианте осуществления В1 обозначает циклопропил, и В2 обозначает Н.
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 7-55, то есть соединениям формулы 7-52, где В3 и В3а вместе образуют оксо; и В1 обозначает Н или С1-С4-алкил (такой как метил, этил или изопропил).
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 7-56, то есть соединениям формулы 7-55, где В2 обозначает Н, С1-С4-алкил. В одном варианте осуществления В2 обозначает метил. В другом варианте осуществления В2 обозначает этил, в другом варианте осуществления В2 обозначает изопропил. В другом варианте осуществления, когда В1 обозначает С1-С4-алкил, тогда В1 и В2 имеют цис-конфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления, когда В1 обозначает С1-С4-алкил, тогда В1 и В2 имеют транс-конфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления В1 и В2 являются одинаковыми и обозначают метил или этил.
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 7-57, то есть соединениям формулы 7-52, где В1 и В2 обозначают Н.
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 7-58, то есть соединениям согласно формуле 7-53 или 7-55, где В2 обозначает пиримидил, пиридил, тиазолил или имидазолил. В одном варианте осуществления В2 обозначает пиримидил или пиридил. В другом варианте осуществления В2 обозначает тиазолил или имидазолил. В другом варианте осуществления, когда В1 не обозначает Н, тогда В1 и В2 имеют цис-конфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления, когда В1 не обозначает Н, тогда В1 и В2 имеют транс-конфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления В1 обозначает пиримидил, и В2 обозначает пиримидил или пиридил. В другом варианте осуществления В1 обозначает пиридил, и В2 обозначает пиримидил или пиридил. В другом варианте осуществления В1 обозначает циклопропил, и В2 обозначает пиримидил или пиридил. В другом варианте осуществления В1 обозначает циклопропил, и В2 обозначает пиримидил или пиридил.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 7-59, то есть соединениям формулы 7-52, где В3 и В3а вместе образуют =Ν-ΟΗ; и В1 обозначает С3-С6 циклоалкил, пиридил или пиримидил.
- 13 014906
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 7-60, то есть соединениям формулы 7-59, где В2 обозначает Н, С1-С4-алкил. В одном варианте осуществления В2 обозначает метил. В другом варианте осуществления В2 обозначает этил, в другом варианте осуществления В2 обозначает изопропил. В другом варианте осуществления В1 и В2 имеют цис-конфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления В1 и В2 имеют транс-конфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления В1 обозначает пиримидил, и В2 обозначает Н. В другом варианте осуществления В1 обозначает пиридил, и В2 обозначает Н. В другом варианте осуществления В1 обозначает циклопропил, и В2 обозначает Н. В другом варианте осуществления В1 обозначает циклопропил, и В2 обозначает Н.
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 7-61, то есть соединениям формулы 7-52, где В3 и В3а вместе образуют =Ν-ΟΗ; и В1 обозначает Н или С1-С4-алкил (такой как метил, этил или изопропил).
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 7-62, то есть соединениям формулы 7-61, где Я2 обозначает Н, С1-С4-алкил. В одном варианте осуществления В2 обозначает метил. В другом варианте осуществления В2 обозначает этил, в другом варианте осуществления В2 обозначает изопропил. В другом варианте осуществления, когда К.1 обозначает С1-С4-алкил, тогда К1 и К2 имеют цис-конфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления, когда К1 обозначает С1-С4-алкил, тогда К1 и К2 имеют транс-конфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления К1 и К2 являются одинаковыми и обозначают метил или этил.
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 7-63, то есть соединениям согласно формуле 7-59 или 7-61, где К2 обозначает пиримидил, пиридил, тиазолил или имидазолил. В одном варианте осуществления К2 обозначает пиримидил или пиридил. В другом варианте осуществления К2 обозначает тиазолил или имидазолил. В другом варианте осуществления, когда К1 не обозначает Н, тогда К1 и К2 имеют цис-конфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления, когда К1 не обозначает Н, тогда К1 и К2 имеют транс-конфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления К1 обозначает пиримидил, и К2 обозначает пиримидил или пиридил. В другом варианте осуществления К1 обозначает пиридил, и К2 обозначает пиримидил или пиридил. В другом варианте осуществления К1 обозначает циклопропил, и К2 обозначает пиримидил или пиридил. В другом варианте осуществления К1 обозначает циклопропил, и К2 обозначает пиримидил или пиридил.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 7-64, то есть соединениям формулы 7-52, где К3 и К3а вместе образуют =№О-С1-С4-алкил; и К1 обозначает С3-С6циклоалкил, пиридил или пиримидил.
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 7-65, то есть соединениям формулы 7-64, где К2 обозначает Н, С1-С4-алкил. В одном варианте осуществления К2 обозначает метил. В другом варианте осуществления К2 обозначает этил, в другом варианте осуществления К2 обозначает изопропил. В другом варианте осуществления К1 и К2 имеют цис-конфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления К1 и К2 имеют транс-конфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления К1 обозначает пиримидил, и К2 обозначает Н. В другом варианте осуществления К1 обозначает пиридил, и К2 обозначает Н. В другом варианте осуществления К1 обозначает циклопропил, и К2 обозначает Н. В другом варианте осуществления К1 обозначает циклопропил, и К2 обозначает Η.
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 7-66, то есть соединениям формулы 7-52, где К3 и К3а вместе образуют =№О-С1-С4-алкил; и К1 обозначает Н или С1-С4-алкил (такой как метил, этил или изопропил).
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 7-67, то есть соединениям формулы 7-66, где К2 обозначает Н, С1-С4-алкил. В одном варианте осуществления К2 обозначает метил. В другом варианте осуществления К2 обозначает этил, в другом варианте осуществления К2 обозначает изопропил. В другом варианте осуществления, когда К1 обозначает С1-С4-алкил, тогда К1 и К2 имеют цис-конфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления, когда К1 обозначает С1-С4-алкил, тогда К1 и К2 имеют транс-конфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления К1 и К2 являются одинаковыми и обозначают метил или этил.
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 7-68, то есть соединениям согласно формуле 7-64 или 7-66, где К2 обозначает пиримидил, пиридил, тиазолил или имидазолил. В одном варианте осуществления К2 обозначает пиримидил или пиридил. В другом варианте осуществления К2 обозначает тиазолил или имидазолил. В другом варианте осуществления, когда К1 не обозначает Н, тогда К1 и К2 имеют цис-конфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления, когда К1 не обозначает Н, тогда К1 и К2 имеют транс-конфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления К1 обозначает пиримидил, и К2 обозначает пиримидил или пиридил. В другом варианте осуществления К1 обозначает пиридил, и К2 обозначает пиримидил или пиридил. В другом варианте осуществления К1 обозначает циклопропил, и К2 обозначает пиримидил или пиридил. В другом варианте осуществления К1 обозначает циклопропил, и К2 обозначает пиримидил или пиридил.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 7-69, то есть соединениям со
- 14 014906 гласно любой из формул 6-1, 6-2, 6-3, 6-4, 6-5, 6-6, 6-6а, 6-7, 6-8, 6-9, 6-1о, 6-11, 6-11а, 6-11Ь, 6-12, 6-13, 6-14 или 6-15, в которых В1 обозначает пиридил, пиримидил, -СО2-С1-С4-алкил, С1-С4-алкил, -С1-С4алкил-ОС(О)НКВ, бензимидазолил, тиазолил или имидазолил, и В2 обозначает Н, метил или этил; где В' и В независимо обозначают Н или С1-С4-алкил. Когда В2 обозначает метил или этил, В1 и В2 могут иметь цис- или транс-конфигурацию по отношению друг к другу.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 7-7о, то есть соединениям формулы 7-69, где В1 обозначает пиридил, пиримидил, тиазолил, бензимидазолил или имидазолил.
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 7-71, то есть соединениям формулы 7-69, где В1 обозначает -СО2-Ме или -СО2-Е1.
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 7-72, то есть соединениям формулы 7-69, где В1 обозначает метил, этил или пропил (или н- или изо-).
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 7-73, то есть соединениям формулы 7-69, где В1 обозначает -СН2-ОС(О)МВ'В, где В' и В независимо обозначают Н или СГС2алкил. В одном варианте осуществления В2 обозначает Н. В другом варианте осуществления В2 обозначает этил.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 7-74, то есть соединениям согласно любой из формул 6-1, 6-2, 6-3, 6-4, 6-5, 6-6, 6-6а, 6-7, 6-8, 6-9, 6-1о, 6-11, 6-11а, 6-11Ь, 6-12, 6-13, 6-14 или 6-15, в которых В1 обозначает -С1-С4-алкил-ОС(О)НВ'В; В2 обозначает Н или -С1-С4-алкилОС(О)ЫВ'В; и В1а, В2, В3 и В3а обозначают Н; где В' и В независимо обозначают Н или С1-С3-алкил. В одном варианте осуществления В1 и В2 оба обозначают -СН2-ОС(О)МВ'В. В другом варианте осуществления В' и В оба обозначают Н, метил или этил. В еще одном варианте осуществления по меньшей мере один из В' и В является изопропилом.
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 8, то есть соединениям согласно любой из формул с 7 до и включая 7-74, в которых В1о, В11, В12, В13 и В14 независимо друг от друга обозначают Н, галоген, СЕ3, СНР2 или метил.
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 8-1, то есть соединениям формулы 8, в которой В12 и В14 независимо обозначают Н, галоген или метил.
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 8-2, то есть соединениям формулы 8, в которой В13 обозначает Н, галоген (в одном аспекте Е или С1), С1-С6-алкил, который может быть замещен -СО2-(С1-С6-алкилом), С1-С6 -алкокси, СЕ3, ОСЕ3 или ΟΝ.
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 8-3, то есть соединениям формулы 8 в которой В13 обозначает фенилокси, -§О2-(С1-С6-алкил), -ΝΕΈ, С1-С6-алканоил, оксазолил, пиразолил, тиазолил, имидазолил, пиридил, фуранил, тиенил или фенил.
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 8-4, то есть соединениям формулы 8, в которой В13 обозначает -ΝΕ'Ε.
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 8-5, то есть соединениям формулы 8, 8-1, 8-2 или 8-5, в которой В13 обозначает хлор.
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 8-6, то есть соединениям формулы 8, 8-1, 8-2 или 8-5, в которой В13 обозначает фтор.
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 8-7, то есть соединениям формулы 8, 8-1, 8-2 или 8-5, в которой В13 обозначает СЕ3.
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 8-8, то есть соединениям формулы 8, 8-1, 8-2 или 8-5, в которой В13 обозначает ОСЕ3.
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 8-9, то есть соединениям согласно любой из формул 8, 8-2, 8-3, 8-4, 8-5, 8-6, 8-7 или 8-8, в которой В12, В14, В1о и В11 обозначают Н.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 9, то есть соединениям формулы 4, в которой А-кольцо представляет собой С3-С8-циклоалкил, который может быть замещен в подходящем для замещения положении галогеном, С1-С6-алкилом, С1-С6-алкокси, галогеналкилом, галогеналкокси, гидроксилом, ΟΝ, арилокси, -§О2-(С1-С6-алкилом), -ΝΕΚ. С1-С6-алканоилом, пиридилом, фенилом или -§О2-МВ'В, где каждый В' и В независимо обозначает Н или С1-С6-алкил; и В-кольцо представляет собой пиразолил, имидазолил, пирролил, триазолил, пирролидинил, пиразолидинил, имидазолидинил, изоксазолил, пиримидил или пиридил, каждый из которых может быть замещен в подходящем для замещения положении группой, которая независимо представляет собой С1-С6-алкил, С1-С6-алкокси, амино, С1-С6-алкиламино, С1-С6-диалкиламино, С1-С6-алкилтио, галоген, С1-С2-галогеналкил, С1-С2галогеналкокси или фенил.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 1о, то есть соединениям формулы 9, имеющей следующую формулу:
- 15 014906
(формула 10) циклоалкил может быть замещен в подходящем для замещения положении галогеном, С1-С6алкилом, С1-С6-алкокси, галогеналкилом, галогеналкокси, гидроксилом, С^ фенилокси, бензилокси, -8О2-(С1-С6-алкилом), -ΝΚΉ, С1-С6-алканоилом, пиридилом, фенилом или -8Θ2-ΝΚ'Κ, где каждый В' и В независимо обозначает Н или С1-С6-алкил.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 10-1, то есть соединениям формулы 10, в которой В-кольцо представляет собой пиразолил, имидазолил, пирролил, триазолил, пирролидинил, пиразолидинил, имидазолидинил, изоксазолил, пиримидил или пиридил, каждый из которых незамещен.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 10-2, то есть соединениям формулы 10, в которой В-кольцо имеет формулу:
где В20 обозначает Н, С1-С6-алкил, С1-С6-алкокси, амино, С1-С6-алкиламино, С1-С6-диалкиламино, С1-С6-алкилтио, галоген, СЕ3 или фенил.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 10-3, то есть соединениям формулы 10, в которой В-кольцо имеет формулу:
где В20 обозначает Н, С1-С4-алкил, С1-С4-алкокси, амино, С1-С4-алкиламино, С1-С4-диалкиламино, С1-С4-алкилтио, галоген, СЕ3 или фенил.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 10-4, то есть соединениям формулы 10, в которой В-кольцо имеет формулу
где В20 обозначает Н, С1-С4-алкил, С1-С4-алкокси, амино, С1-С4-алкиламино, С1-С4-диалкиламино, С1-С4-алкилтио, галоген, СЕ3 или фенил.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 10-5, то есть соединениям формулы 10, в которой В-кольцо имеет формулу:
где В20 обозначает Н, С1-С4-алкил, С1-С4-алкокси, амино, С1-С4-алкиламино, С1-С4-диалкиламино,
С1-С4-алкилтио, галоген, СЕ3 или фенил.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 10-6, то есть соединениям формулы 10, в которой В-кольцо имеет формулу:
•ΛΛν
где В20 обозначает Н, С1-С4-алкил, С1-С4-алкокси, амино, С1-С4-алкиламино, С1-С4-диалкиламино, С1-С4-алкилтио, галоген, СЕ3 или фенил.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 10-6а, то есть соединениям согласно любой из формул 10-3, 10-4, 10-5 или 10-6, где В20 обозначает Н или С1-С6-алкил. В другом варианте осуществления В20 обозначает фенил. В другом варианте осуществления, когда группа В20 связана с углеродом, В20 обозначает С1-С4-алкокси, С1-С4-алкилтио, галоген, СЕ3 или фенил. В еще одном варианте осуществления В20 обозначает Н.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 10-7, то есть соединениям формулы 10, в которой В-кольцо имеет формулу:
- 16 014906
где К30 обозначает Н, С1-С4-алкил, С1-С3-алкокси, амино, С1-С4-алкиламино, С1-С4-диалкиламино, С1-С4-алкилтио, галоген, СЕ3 или фенил.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 10-8, то мулы 10, в которой В-кольцо имеет формулу:
есть соединениям фор-
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 10-9, то мулы 10, в которой В-кольцо имеет формулу есть соединениям фор-
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 10-10, то мулы 10, в которой В-кольцо имеет формулу есть соединениям фор-
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 10-11, то мулы 10, в которой В-кольцо имеет формулу есть соединениям фор-
В другом аспекте изобретение относится к соединениям 10-11а формулы, то есть соединениям согласно любой из формул 10-8, 10-9 или 10-10, где К30 обозначает Н или С1-С6-алкил. В другом варианте осуществления К30 обозначает фенил. В другом варианте осуществления, когда группа К30 связана с углеродом, К30 обозначает С1-С4-алкокси, С1-С4-алкилтио, галоген, СЕ3 или фенил. В еще одном варианте осуществления К30 обозначает Н.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям 10-11Ь формулы, то есть соединениям согласно любой из формул 10-8, 10-9 или 10-10, где К30 обозначает амино, С1-С4-алкиламино, С1-С4 диалкиламино.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 10-12, то есть мулы 10, в которой В-кольцо имеет формулу:
соединениям фор-
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 10-13, то есть мулы 10, в которой В-кольцо имеет формулу:
соединениям фор-
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 10-14, то есть мулы 10, в которой В-кольцо имеет формулу:
соединениям фор-
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 10-15, то есть мулы 10, в которой В-кольцо имеет формулу:
соединениям фор-
- 17 014906
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 11, то есть соединениям формул 10, 10-1, 10-2, 10-3, 10-4, 10-5, 10-6, 10-6а, 10-7, 10-8, 10-9, 10-10, 10-11, 10-11а, 10-11Ь, 10-12, 10-13, 10-14, 10-15, в которых В1 обозначает С1-С6-алкил, С3-С6-циклоалкил, С3-С6-циклоалкилалкил, фенил, диенил, фенилС1-С6-алкил (такой как бензил или фенетил), фенилоксиС1-С6-алкил или нафтилоксиС1-С6алкил, причем каждый арил может быть замещен 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо представляют собой галоген, С1-С6-алкил, С1-С6-алкокси, галоген С1-С4-алкил, галоген С1-С4-алкокси, -С(О)МВ'В, -ΝΚ.Ή., гидроксил, -О-(СН2)1-2-О-, -СО2В', фенил, пиридазинил, пиразинил, пиримидил, тиазолил, пиридил, Ν-метилпиразолил, Ν-бензилпиразолил, оксадиазолил, оксазолил или имидазолил; и В1а и В2а обозначают Н.
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 11а, то есть соединениям формулы 11, в которой В2 обозначает водород, галоген, С1-С6-алкил, С2-С6-алкенил, где алкенил может быть замещен одним или более галогенами; С2-С6-алкинил, С3-С6циклоалкил, С3-С6циклоалкилС1-С6алкил, фенил, нафтил, фенилС1-С6-алкил, нафтилС1-С6-алкил, причем каждый арил может быть замещен 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо представляют собой галоген, С1-С6-алкил, С1-С6-алкокси, С1-С6-алканоил, галоген С1-С4-алкил, галоген С1-С4-алкокси, -С(О)МВ'В, -ХВ'В, гидроксил, -О-(СН2)1-2О-, С(О)ОВ', фенил, пиридазинил, пиразинил, пиримидил, тиазолил, пиридил, Ν-метилпиразолил, Νбензилпиразолил, оксадиазолил, оксазолил или имидазолил.
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 11Ь, то есть соединениям формулы 11, в которой В2 обозначает водород, пиридил, тиазолил, пиримидил, пиразолил, пиридилокси С1-С6-алкил, пиримидилокси С1-С6-алкил, тиенилокси С1-С6-алкил, пирролилокси С1-С6-алкил или тиазолилокси С1-С6-алкил, или -С0-С6-алкил-ОС(О)-гетероциклоалкил, где гетероциклоалкил представляет собой пиперазинил, пирролидинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиоморфолинил-8,8-диоксид, тетрагидрофуранил или имидазолидинил, причем каждый гетероарил и гетероциклоалкил может быть замещен одной или более группами, которые независимо представляют собой галоген, С1-С6-алкил, С1-С6алкокси, С1-С6-алканоил, галоген С1-С4-алкил, галоген СгС4-алкокси, -С(О)МВ'В, -ХВ'В, гидроксил, О-(СН2)1-2-О-, -С(О)ОВ', фенил, пиридазинил, пиразинил, пиримидил, тиазолил, пиридил, Ν-метилпиразолил, Ν-бензилпиразолил, оксадиазолил, оксазолил или имидазолил.
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 11с, то есть соединениям формулы 11, в которой В2 обозначает водород, -СО2В', СОМВ'В, С1-С6-галогеналкил, где галогеналкил может быть замещен С1-С4-алкокси; С1-С4 -галогеналкоксиалкил, гидрокси С1-С6-алкил, С2-С6-алканоил, фенилоксиС1-С6-алкил, нафтилоксиС1-С6-алкил, -С0-С6-алкил-ОС(О)ХВ'В или -С0-С6-алкил-МВ'В, причем каждый арил может быть замещен 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо представляют собой галоген, С1-С6-алкил, С1-С6-алкокси, С1-С6-алканоил, галоген С1-С4-алкил, галоген С1-С4-алкокси, С(О)МВ'В, -ХВ'В, гидроксил, -О-(СН2)1-2-О-, -С(О)ОВ', фенил, пиридазинил, пиразинил, пиримидил, тиазолил, пиридил, Ν-метилпиразолил, Ν-бензилпиразолил, оксадиазолил, оксазолил или имидазолил; и где В' и В независимо обозначают Н или С1-С6-алкил.
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 116. то есть соединениям формулы 11, в которой В2 обозначает водород или -С0-С6-алкил-ОС(О)-гетероциклоалкил, где гетероцикло-алкил представляет собой пиперазинил, пирролидинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиоморфолинил-8,8-диоксид, тетрагидрофуранил или имидазолидинил, причем гетероциклоалкил может быть замещен одной или более группами, которые независимо представляют собой галоген, С1-С6-алкил, С1-С6алкокси, С1-С6-алканоил, галоген С1-С4-алкил, галоген С1-С4-алкокси, -С(О)ХВ'В, -ΝΚ'Κ, гидроксил, О-(СН2)1-2-О-, -С(О)ОВ', фенил, пиридазинил, пиразинил, пиримидил, тиазолил, пиридил, Ν-метилпиразолил, Ν-бензилпиразолил, оксадиазолил, оксазолил или имидазолил.
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 11-1, то есть соединениям формул 10, 10-1, 10-2, 10-3, 10-4, 10-5, 10-6, 10-6а, 10-7, 10-8, 10-9, 10-10, 10-11, 10-11а, 10-11Ь, 10-12, 1013, 10-14 или 10-15, в которых В1 обозначает пиридил, тиазолил, имидазолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, хинолинил, изохинолинил, хиноксалинил, хиназолинил, пиридилокси С1-С6-алкил, бензофуранилокси С1-С6-алкил, бензотиенилокси С1-С6-алкил, хинолинилокси С1-С6-алкил, изохинолинилокси С1-С6-алкил, хиноксалинилокси С1-С6-алкил, хиназолинилокси С1-С6-алкил, С1-С6-алкилОС(О)ХВ'В, С1-С6-алкил-ОС(О)-пиперидинил, -С1-С6-алкил-ОС(О)-пирролидинил или С1-С6-алкилОС(О)-морфолинил, причем каждый гетероарил и гетероциклоалкил может быть замещен одной или более группами, которые независимо представляют собой галоген, С1-С6-алкил, С1-С6-алкокси, галоген С1-С4-алкил, галоген С1-С4-алкокси, -С(О)ХВ'В, -ΝΚ'Κ, гидроксил, -О-(СН2)1-2-О-, -СО2В', фенил, пиридазинил, пиразинил, пиримидил, тиазолил, пиридил, Ν-метилпиразолил, Ν-бензилпиразолил, оксадиазолил, оксазолил или имидазолил; и В1а и В2а обозначают Н.
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 11-1а, то есть соединениям формулы 11-1, в которой В2 обозначает водород, галоген, С1-С6-алкил, С2-С6-алкенил, где алкенил может быть замещен одним или более галогенами; С2-С6-алкинил, С3-С6циклоалкил, С3-С6цикло-алкилС1-С6алкил, фенил, нафтил, фенилС1-С6-алкил, нафтилС1-С6-алкил, причем каждый арил может быть замещен 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо представляют собой галоген, С1-С6-алкил, С1-С6 -алкокси, С1-С6-алканоил, галоген С1-С4-алкил, галоген С1-С4-алкокси, -С(О)ХВ'В, -ΝΚ'Κ, гидроксил, -О-(СН2)1-2
- 18 014906
О-, -С(О)ОИ'. фенил, пиридазинил, пиразинил, пиримидил, тиазолил, пиридил, Ν-метилпиразолил, Νбензилпиразолил, оксадиазолил, оксазолил или имидазолил.
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 11-1Ь, то есть соединениям формулы 11-1, в которой Κ2 обозначает водород, пиридил, тиазолил, пиримидил, пиразолил, пиридилокси С1-С6-алкил, пиримидилокси С1-С6-алкил, тиенилокси С1-С6-алкил, пирролилокси С1-С6-алкил или тиазолилокси СщС6-алкил, или -С0-С6-алкил-ОС(О)-гетероциклоалкил, где гетероциклоалкил представляет собой пиперазинил, пирролидинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиоморфолинил-8,8-диоксид, тетрагидрофуранил или имидазолидинил, причем каждый гетероарил и гетероцикло-алкил может быть замещен одной или более группами, которые независимо представляют собой галоген, С1-С6-алкил, С1С6-алкокси, С1-С6-алканоил, галоген С1-С4-алкил, галоген С1-С4-алкокси, -Ο(Θ)ΝΚ'Κ, -ΝΚ'Κ, гидроксил, -О-(СН2)1-2-О-, -С(О)ОК, фенил, пиридазинил, пиразинил, пиримидил, тиазолил, пиридил, Νметилпиразолил, Ν-бензилпиразолил, оксадиазолил, оксазолил или имидазолил.
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 11-1с, то есть соединениям формулы 11-1, в которой Κ2 обозначает водород, -СО2^, -€ΌΝΚ.Ή., С1-С6-галогеналкил, где галогеналкил может быть замещен С1-С4-алкокси; С1-С4-галогеналкоксиалкил, гидрокси С1-С6-алкил, С2-С6алканоил, фенилоксиС1-С6-алкил, нафтилоксиС1-С6-алкил, -С0-С6-алкил-ОС(О)NΚ'Κ или -С0-С6-алкилΝΚ'Κ, причем каждый арил может быть замещен 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо представляют собой галоген, С1-С6-алкил, С1-С6-алкокси, С1-С6-алканоил, галоген С1-С4-алкил, галоген С1-С4алкокси, С(О)NΚ'Κ, -ΝΚ'Κ, гидроксил, -О-(СН2)!-2-О-, -С(О)О^, фенил, пиридазинил, пиразинил, пиримидил, тиазолил, пиридил, Ν-метилпиразолил, Ν-бензилпиразолил, оксадиазолил, оксазолил или имидазолил; и где Κ' и Κ независимо обозначают Н или С1-С6-алкил.
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 11-16, то есть соединениям формулы 11-1, в которой Κ2 обозначает водород или -С0-С6-алкил-ОС(О)-гетероциклоалкил, где гетероциклоалкил представляет собой пиперазинил, пирролидинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиоморфолинил-8,8-диоксид, тетрагидрофуранил или имидазолидинил, причем гетероциклоалкил может быть замещен одной или более группами, которые независимо представляют собой галоген, С1-С6-алкил, С1-С6алкокси, С1-С6-алканоил, галоген СгС4-алкил, галоген СгС4-алкокси, -Ο^ΝΚΉ, -ΝΚ'Κ, гидроксил, -О-(СН2)1-2-О-, -С(О)ОК, фенил, пиридазинил, пиразинил, пиримидил, тигшолил, пиридил, Νметилпиразолил, Ν-бензилпиразолил, оксадиазолил, оксазолил или имидазолил.
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 11-2, то есть соединениям формулы 11-1, 11-1а, 11-1Ь, 11-1с или 11-16, в которых Κ1 обозначает пиридил, тиазолил, имидазолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, хинолинил, изохинолинил, хиноксалинил или хиназолинил, причем каждый гетероарил может быть замещен одной или более группами, которые независимо представляют собой галоген, С1-С6-алкил, С1-С6-алкокси, галоген С1-С4-алкил, галоген СщС4-алкокси, -Ο(Θ)ΝΚ'Κ, -ΝΚ'Κ, гидроксил, -О-(СН2)!-2-О-, -СО2^, фенил, пиридазинил, пиразинил, пиримидил, тиазолил, пиридил, Ν-метилпиразолил, Ν-бензилпиразолил, оксадиазолил, оксазолил или имидазолил; и Κ1α и Κ2α обозначают Н.
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 11-3, то есть соединениям формулы 11-1, 11-1а, 11-1Ь, 11-1с или 11-16, в которых Κι обозначает пиридилокси С1-С6-алкил, бензофуранилокси С1-С6-алкил, бензотиенилокси С1-С6-алкил, хинолинилокси С1-С6-алкил, изохинолинилокси С1-С6-алкил, хиноксалинилокси С1-С6-алкил или хиназолинилокси С1-С6-алкил, причем каждый гетероарил может быть замещен одной или более группами, которые независимо представляют собой галоген, С1-С6-алкил, С1-С6-алкокси, галоген С1-С4-алкил, галоген СщС4-алкокси, -Ο^ΝΚΉ, -ΝΚ'Κ, гидроксил, -О-(СН2)1-2-О-, -СО2В', фенил, пиридазинил, пиразинил, пиримидил, тиазолил, пиридил, Ν-метилпиразолил, Ν-бензилпиразолил, оксадиазолил, оксазолил или имидазолил; и и Κ2α обозначают Н.
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 11-4, то есть соединениям формулы 11-1, 11-1а, 11-1Ь, 11-1с или 11-16, в которых Κι обозначает -С0-С6-алкил-ОС(О)NΚ'Κ, -С0-С6алкил-ΝΚ'Κ, -С1-С6-алкил-ОС(О)-пиперидинил, -С1-С6-алкил-ОС(О)-пирролидинил или -С1-С6-алкилОС(О)-морфолинил, причем каждый гетероциклоалкил может быть замещен одной или более группами, которые независимо представляют собой галоген, С1-С6-алкил, С1-С6-алкокси, галоген С1-С4-алкил, галоген С1-С4-алкокси, -С(О)NΚ'Κ, -ΝΚ'Κ, гидроксил, -О-(СН2)!-2-О-, -СО2В', фенил, пиридазинил, пиразинил, пиримидил, тиазолил, пиридил, Ν-метилпиразолил, Ν-бензилпиразолил, оксадиазолил, оксазолил или имидазолил; и Κ.|,, и Κ2α обозначают Н.
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 11-5, то есть соединениям согласно любой из формул 10, 10-1, 10-2, 10-3, 10-4, 10-5, 10-6, 10-6а, 10-7, 10-8, 10-9, 10-10, 10-11, 10-11а, 10-11Ь, 10-12, 10-13, 10-14 или 10-15, в которых Κι обозначает -СО2В', -СОNΚ'Κ, С1-С4-галогеналкил или С1-С4гидроксиалкил; и Κι, и Κ2α обозначают Н. В одном варианте осуществления Κι имеет значение, определенное выше, и Κ2 обозначает Н. В другом варианте осуществления Κι имеет значение, определенное выше, и Κ2 обозначает метил, этил или циклопропил. В другом варианте осуществления Κ1 имеет значение, определенное выше, и Κ2 обозначает С1-С4-гидроксиалкил. В другом варианте осуществления Κ1 и Κ2 независимо обозначают -СО2-С1-С4-алкил. В другом варианте осуществления Κ1 и Κ2 независимо обозначают С1-С2-гидроксиалкил. В еще одном варианте осуществления Κι обозначает СщС2-гидро
- 19 014906 ксиалкил и К2 обозначает метил или этил.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 11-6, то есть соединениям согласно любой из формул 10, 10-1, 10-2, 10-3, 10-4, 10-5, 10-6, 10-6а, 10-7, 10-8, 10-9, 10-10, 10-11, 10-11а, 10-11Ь, 10-12, 10-13, 10-14 или 10-15, в которых К! обозначает Н или С1-С6-алкокси, К2 обозначает Н или С1-С6-алкокси, и К1а и К2а обозначают Н. В одном варианте осуществления Κι обозначает С1-С6-алкокси, и К2 обозначает Н или С1-С6-алкокси. В другом варианте осуществления Κι и К2 независимо обозначают С1-С6-алкокси. В еще одном варианте осуществления Κι и К2 обозначают Н.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 11-7, то есть соединениям согласно любой из формул 10, 10-1, 10-2, 10-3, 10-4, 10-5, 10-6, 10-6а, 10-7, 10-8, 10-9, 10-10, 10-11, 10-11а, 10-11Ь, 10-12, 10-13, 10-14 или 10-15, в которых Κι и К2 оба обозначают С2-С4-алкенил, который может быть замещен одним или более галогенами (такими как Р или С1), и К1а и К2а обозначают Н. В одном варианте осуществления К1 и К2 являются одинаковыми. В другом варианте осуществления К1 и К2 оба обозначают С2-алкенил, замещенный двумя галогенами (такими как Р). К! и К2 могут иметь цис- или транс-конфигурацию по отношению друг к другу.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 11-8, то есть соединениям согласно любой из формул 10, 10-1, 10-2, 10-3, 10-4, 10-5, 10-6, 10-6а, 10-7, 10-8, 10-9, 10-10, 10-11, 10-11а, 10-11Ь, 10-12, 10-13, 10-14 или 10-15, в которых К1 и К2 оба обозначают С1-С2-галогеналкил, и К1а и К2а обозначают Н. К1 и К2 могут иметь цис- или транс-конфигурацию по отношению друг к другу. В одном варианте осуществления К1 и К2 являются одинаковыми и обозначают -СН2Р, -СН2СР3, -СН2СНР2, СР3 или -СР2СН3.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 11-9, то есть соединениям согласно любой из формул 10, 10-1, 10-2, 10-3, 10-4, 10-5, 10-6, 10-6а, 10-7, 10-8, 10-9, 10-10, 10-11, 10-11а, 10-11Ь, 10-12, 10-13, 10-14 или 10-15, в которых К1 и К2 оба обозначают бензил или фенетил, и К1а и К2а обозначают Н. К1 и К2 могут иметь цис- или транс-конфигурацию по отношению друг к другу. В одном варианте осуществления К1 и К2 оба обозначают бензил.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 11-10, то есть соединениям согласно любой из формул 10, 10-1, 10-2, 10-3, 10-4, 10-5, 10-6, 10-6а, 10-7, 10-8, 10-9, 10-10, 10-11, 10-11а, 10-11Ь, 10-12, 10-13, 10-14 или 10-15, в которых К1 и К2 оба обозначают Н или С1-С4-алкил, и К1а и К2а обозначают Н. К1 и К2 могут иметь цис- или транс-конфигурацию по отношению друг к другу. В одном варианте осуществления К1 и К2 оба обозначают метил. В другом варианте осуществления К1 и К2 оба обозначают изопропил. В другом варианте осуществления один из К1 и К2 обозначает метил, в то время как другой обозначает изопропил. В еще одном варианте осуществления К1 и К2 оба обозначают этил.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 11-11, то есть соединениям согласно любой из формул 10, 10-1, 10-2, 10-3, 10-4, 10-5, 10-6, 10-6а, 10-7, 10-8, 10-9, 10-10, 10-11, 10-11а, 10-11Ь, 10-12, 10-13, 10-14 или 10-15, в которых К! обозначает Н, С1-С4-алкил, бензил, фенетил или фенил, где фенильные части К1 могут быть замещены 1, 2 или 3 группами, которые независимо представляют собой галоген, С1-С4-алкил или С1-С4-алкокси, и К2 обозначает Н или С1-С4-алкил, и К1а и К2а обозначают Н. К1 и К2 могут иметь цис- или транс-конфигурацию по отношению друг к другу.
В одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 11-12, то есть соединениям формулы 11-11, где К2 обозначает Н, и К1 обозначает метил, этил или пропил (н- или изо-), или К1 обозначает Н, и К2 обозначает метил, этил или пропил (н- или изо-). В одном варианте осуществления только один из К1 и К2 обозначает изопропил. В другом варианте осуществления только один из К1 и К2 обозначает этил.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 11-13, то есть соединениям формулы 11-11, где К2 обозначает Н, и К1 обозначает фенил, замещенный одним или двумя галогенами (такими как Р или С1), или К1 обозначает Н, и К2 обозначает фенил, замещенный одним или двумя галогенами (такими как Р или С1)
В одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 11-14, то есть соединениям формулы 11-11, где К2 обозначает Н, и К1 обозначает бензил, замещенный одной или двумя группами, которые независимо представляют собой галоген (такой как Р или С1), метил, этил, метокси или этокси.
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 11-15, то есть соединениям формулы 11-11, где К2 обозначает метил или этил, и К1 обозначает метил, этил или пропил (н- или изо-). В одном варианте осуществления К1 и К2 оба обозначают этил.
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 11-16, то есть соединениям формулы 11-11, где К2 обозначает метил или этил, и К1 обозначает фенил, замещенный одним или двумя галогенами (такими как Р или С1).
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 11-17, то есть соединениям формулы 11-11, где К2 обозначает метил или этил, и К1 обозначает бензил, замещенный одной или двумя группами, которые независимо представляют собой галоген (такой как Р или С1), метил, этил, метокси или этокси.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 11-18, то есть соединениям со
- 20 014906 гласно любой из формул 10, 10-1, 10-2, 10-3, 10-4, 10-5, 10-6, 10-6а, 10-7, 10-8, 10-9, 10-10, 10-11, 10-11а, 10-11Ь, 10-12, 10-13, 10-14 или 10-15, в которых К1 и К2 независимо обозначают Н или -СО2-С1-С4-алкил, и К1а и К2а обозначают Н. К1 и К2 могут иметь цис- или трансконфигурацию по отношению друг к другу. В одном варианте осуществления К! обозначает -СО2-С1-С2-алкил, и К2 обозначает Н. В другом варианте осуществления К1 обозначает -СО2-Е!, и К2 обозначает Н. В другом варианте осуществления К1 обозначает Н, и К2 обозначает -СО2-С1-С2-алкил. В еще одном варианте осуществления К1 и К2 оба обозначают -СО2-Е1.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 11-19, то есть соединениям согласно любой из формул 10, 10-1, 10-2, 10-3, 10-4, 10-5, 10-6, 10-6а, 10-7, 10-8, 10-9, 10-10, 10-11, 10-11а, 10-11Ь, 10-12, 10-13, 10-14 или 10-15, в которых К1 и К3 образуют двойную связь, и К!а и К3а обозначают Н. В одном варианте осуществления К2 обозначает Н. В другом варианте осуществления К2 обозначает СО2-С1-С4-алкил. В еще одном варианте осуществления К2 обозначает -СО2-Е!. В другом варианте осуществления К2 обозначает метил или этил. В еще одном варианте осуществления К2 обозначаем тиазолил, пиридил или пиримидил.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 11-20, то есть соединениям согласно любой из формул 10, 10-1, 10-2, 10-3, 10-4, 10-5, 10-6, 10-6а, 10-7, 10-8, 10-9, 10-10, 10-11, 10-11а, 10-11Ь, 10-12, 10-13, 10-14 или 10-15, в которых К1 обозначает пиридил, пиримидил, С3-С6-циклоалкил или тиенил, К2 обозначает Н, С1-С4-алкил или С3-С6циклоалкил, и К1а и К2а обозначают Н. К1 и К2 могут иметь цис- или транс-конфигурацию по отношению друг к другу.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 11-21, то есть соединениям формулы 11-20, где К1 обозначает пиридил и К2 обозначает Н.
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 11-22, то есть соединениям формулы 11-20, где К1 обозначает пиридил и К2 обозначает метил или этил.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 11-23, то есть соединениям формулы 11-20, где К! обозначает пиридил и К2 обозначает С3, С5 или С6-циклоалкил. В другом варианте осуществления К2 обозначает С3-циклоалкил.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 11-24, то есть соединениям формулы 11-20, где К1 обозначает пиримидил и К2 обозначает Н.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 11-25, то есть соединениям формулы 11-20, где К1 обозначает пиримидил и К2 обозначает метил или этил.
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 11-26, то есть соединениям формулы 11-20, где К1 обозначает пиримидил и К2 обозначает С3, С5 или С6-циклоалкил.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 11-27, то есть соединениям формулы 11-20, где К1 обозначает С3, С5 или С6-циклоалкил и К2 обозначает Н.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 11-28, то есть соединениям формулы 11-20, где К1 обозначает С3, С5 или С6-циклоалкил и К2 обозначает метил или этил.
В еще одном аспекте изобретение откосится к соединениям формулы 11-29, то есть соединениям формулы 11-20, где К1 обозначает С3, С5 или С6-циклоалкил, и К2 обозначает С3, С5 или С6-циклоалкил. В одном варианте осуществления один из К1 и К2 обозначает С3-циклоалкил. В другом варианте осуществления К1 и К2 оба обозначают С3-циклоалкил.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 11-30, то есть соединениям формулы 11-20, где К1 обозначает тиенил, и К2 обозначает Н.
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 11-31, то есть соединениям формулы 11-20, где К1 обозначает тиенил и К2 обозначает метил или этил.
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 11-32, то есть соединениям формулы 11-20, где К1 обозначает тиенил и К2 обозначает С3, С5 или С6-циклоалкил. В одном варианте осуществления К2 обозначает С3-циклоалкил.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 11-33, то есть соединениям согласно любой из формул 10, 10-1, 10-2, 10-3, 10-4, 10-5, 10-6, 10-6а, 10-7, 10-8, 10-9, 10-10, 10-11, 10-11а, 10-11Ь, 10-12, 10-13, 10-14 или 10-15, в которых К2 обозначает пиридил, пиримидил, -СО2-С1-С4-алкил, С1-С4-алкил, -С1-С4-алкил-ОС(О)ИК'К, бензимидазолил, тиазолил или имидазолил и К1 обозначает Н, метил или этил; где К' и К независимо обозначают Н или С1-С4-алкил. Когда К1 обозначает метил или этил, К1 и К2 могут иметь цис- или транс-конфигурацию по отношению друг к другу.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 11-34, то есть соединениям формулы 11-33, где К2 обозначает пиридил, пиримидил, тиазолил, бензимидазолил или имидазолил. В одном варианте осуществления К2 обозначает тиазолил и К1 обозначает Н. В другом варианте осуществления К2 обозначает тиазолил и К1 обозначает метил или этил. В другом варианте осуществления К2 обозначает пиридил и К1 обозначает Н. В другом варианте осуществления К2 обозначает пиридил и К1 обозначает метил или этил. В еще одном варианте осуществления К2 обозначает пиримидил и К! обозначает Н. В другом варианте осуществления К2 обозначает пиримидил и К1 обозначает метил или этил.
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 11-35, то есть соединениям формулы 11-33, где К2 обозначает обозначает -СО2-Ме или -СО2-Е!.
- 21 014906
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 11-36, то есть соединениям формулы 11-33, где К2 обозначает метил, этил или пропил (или н- или изо-).
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 11-37, то есть соединениям формулы 11-33, где К2 обозначает -СН2-ОС(О)МК.'К, где К' и К независимо обозначают Н или С1-С2алкил. В одном варианте осуществления Κι обозначает Н. В другом варианте осуществления Κι обозначает этил.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 11-38, то есть соединениям согласно любой из формул 10, 10-1, 10-2, 10-3, 10-4, 10-5, 10-6, 10-6а, 10-7, 10-8, 10-9, 10-10, 10-11, 10-11а, 10-11Ь, 10-12, 10-13, 10-14 или 10-15, в которых К2 и К2а вместе образуют оксо.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 11-39, то есть соединениям формулы 11-38, где Κι обозначает Н, С1-С4-алкил, С3-С6-циклоалкил или -С1-С4-алкил-ОС(О)ЫКК, где К' и К независимо обозначают Н или С1-С4-алкил и К1а обозначает Н.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 11-40, то есть соединениям формулы 11-38, где К! обозначает Н, метил или этил. В одном варианте осуществления К! обозначает Н. В другом варианте осуществления К1 обозначает метил или этил.
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 11-41, то есть соединениям формулы 11-38, где К1 обозначает С3, С5 или С6-циклоалкил. В одном варианте осуществления К1 обозначает С3-циклоалкил. В другом варианте осуществления К1 обозначает С5 или С6-циклоалкил.
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 11-42, то есть соединениям формулы 11-38, где К1 обозначает -С1-С2-алкил-ОС(О)КК'К, где К' и К независимо обозначают Н, метил или этил.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 11-43, то есть соединениям согласно любой из формул 10, 10-1, 10-2, 10-3, 10-4, 10-5, 10-6, 10-6а, 10-7, 10-8, 10-9, 10-10, 10-11, 10-11а, 10-11Ь, 10-12, 10-13, 10-14 или 10-15, в которых К3 обозначает ЯК'К, ОН, галоген, К3а обозначает Н или галоген; или К3 и К3а вместе образуют оксо, =Ν-ΟΗ или =М-О-С1-С4-алкил. К! обозначает Н, пиридил, пиримидил, С1-С4-алкил; К2 обозначает Н, С1-С4-алкил, пиримидил, пиридил, тиазолил или имидазолил; и К1а и К2а оба обозначают Н.
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 11-44, то есть соединениям формулы 11-43, где К3 обозначает NΚ'Κ; К3а обозначает Н; и К1 и К2 независимо обозначают метил, этил или пропил (н- или изо-). В одном варианте осуществления К1 и К2 являются одинаковыми, и они имеют цис-конфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления К и К2 являются одинаковыми, и они имеют трансконфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления К1 обозначает метил или этил, и К2 обозначает метил, этил или пропил (н- или изо-). В другом варианте осуществления К1 обозначает метил, и К2 обозначает метил, этил или пропил (н- или изо-), и К1 и К2 имеют цис-конфигурацию по отношению друг к другу. В еще одном варианте осуществления К1 обозначает метил, и К2 обозначает метил, этил или пропил (н- или изо-), и К! и К2 имеют трансконфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления К1 обозначает этил, и К2 обозначает метил, этил или пропил (н- или изо-), и К1 и К2 имеют цис-конфигурацию по отношению друг к другу. В еще одном варианте осуществления К1 обозначает этил, и К2 обозначает метил, этил или пропил (н- или изо-), и К1 и К2 имеют трансконфигурацию по отношению друг к другу.
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 11-45, то есть соединениям формулы 11-43, где К3 обозначает NΚ'Κ; К3а обозначает Н; и К1 обозначает Н, метил, этил или пропил (н- или изо-); и К2 обозначает Н, пиримидил, пиридил, тиазолил или имидазолил. В одном варианте осуществления К1 обозначает Н, и К2 обозначает пиримидил или пиридил. В другом варианте осуществления К1 обозначает Н, и К2 обозначает тиазолил или имидазолил. В одном варианте осуществления К1 обозначает метил, этил или пропил (н- или изо-), и К2 обозначает пиримидил или пиридил. В другом варианте осуществления К1 обозначает метил, этил или пропил (н- или изо-), и К2 обозначает тиазолил или имидазолил.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 11-46, то есть соединениям формулы 11-43, где К3 обозначает NΚ'Κ; К3а обозначает Н; и К! обозначает пиридил или пиримидил и К2 обозначает Н.
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 11-47, то есть соединениям формулы 11-43, где К3 обозначает NΚ'Κ; К3а обозначает Н; К1 обозначает пиридил или пиримидил; и К2 обозначает пиримидил, пиридил, тиазолил или имидазолил.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 11-48, то есть соединениям формулы 11-43, где К1 обозначает Н, и К2 обозначает метил, этил или пропил (н- или изо-). В другом варианте осуществления К2 обозначает метил. В еще одном варианте осуществления К2 обозначает этил. В другом варианте осуществления К2 обозначает пропил (н- или изо-).
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 11-49, то есть соединениям формулы 11-43, где К2 обозначает Н, и К! обозначает метил, этил или пропил (н- или изо-). В другом варианте осуществления К1 обозначает метил. В еще одном варианте осуществления К1 обозначает этил. В другом варианте осуществления К1 обозначает пропил (н- или изо-).
- 22 014906
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 11-50, то есть соединениям формулы 11-43, где В3 обозначает галоген; В3а обозначает Н или -галоген; и В1 и В2 независимо обозначают метил, этил или пропил (н- или изо-). В одном варианте осуществления В1 и В2 являются одинаковыми, и они имеют цис-конфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления В1 и В2 являются одинаковыми, и они имеют транс-конфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления В1 обозначает метил или этил, и В2 обозначает метил, этил или пропил (н- или изо-). В другом варианте осуществления В1 обозначает метил, и В2 обозначает метил, этил или пропил (н- или изо-), и В1 и В2 имеют цис-конфигурацию по отношению друг к другу. В еще одном варианте осуществления В1 обозначает метил, и В2 обозначает метил, этил или пропил (н- или изо-), и В1 и В2 имеют транс-конфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления В1 обозначает этил, и В2 обозначает метил, этил или пропил (н- или изо-), и В1 и В2 имеют цис-конфигурацию по отношению друг к другу. В еще одном варианте осуществления В1 обозначает этил, и В2 обозначает метил, этил или пропил (н- или изо-), и В1 и В2 имеют трансконфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления В3 и В3а являются одинаковыми. Когда В3 и В3а являются одинаковыми, они могут оба обозначать Р.
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 11-51, то есть соединениям формулы 11-43, где В3 обозначает ОН; В3а обозначает Н; и В1 и В2 независимо обозначают метил, этил или пропил (н- или изо-). В одном варианте осуществления В1 и В2 являются одинаковыми, и они имеют цис-конфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления В1 и В2 являются одинаковыми и они имеют трансконфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления В1 обозначает метил или этил, и В2 обозначает метил, этил или пропил (н- или изо-). В другом варианте осуществления В1 обозначает метил, и В2 обозначает метил, этил или пропил (н- или изо-), и В1 и В2 имеют цис-конфигурацию по отношению друг к другу. В еще одном варианте осуществления В1 обозначает метил, и В2 обозначает метил, этил или пропил (н- или изо-), и В1 и В2 имеют трансконфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления В1 обозначает этил, и В2 обозначает метил, этил или пропил (н- или изо-), и В1 и В2 имеют цис-конфигурацию по отношению друг к другу. В еще одном варианте осуществления В1 обозначает этил, и В2 обозначает метил, этил или пропил (н- или изо-), и В1 и В2 имеют трансконфигурацию по отношению друг к другу.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 11-52, то есть соединениям согласие любой из формул 10, 10-1, 10-2, 10-3, 10-4, 10-5, 10-6, 10-6а, 10-7, 10-8, 10-9, 10-10, 10-11, 10-11а, 10-11Ь, 10-12, 10-13, 10-14 или 10-15, в которых В3 и В3а вместе образуют оксо, =Ν-ΘΗ или =Ν-Θ-Οι-Ο4алкил; В1 обозначает Н, пиридил, пиримидил, С1-С4-алкил (метил, этил) или С3-С6 циклоалкил; В2 обозначает Н, С1-С4-алкил (метил, этил, изопропил), пиримидил, пиридил, тиазолил или имидазолил; и В1а и В2а обозначают Н.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 11-53, то есть соединениям формулы 11-52, где В3 и В3а вместе образуют оксо; и В1 обозначает С3-С6-циклоалкил, пиридил или пиримидил.
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 11-54, то есть соединениям формулы 11-53, где В2 обозначает Н, С1-С4-алкил. В одном варианте осуществления В2 обозначает метил. В другом варианте осуществления В2 обозначает этил, в другом варианте осуществления В2 обозначает изопропил. В другом варианте осуществления В1 и В2 имеют цис-конфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления В1 и В2 имеют транс-конфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления В1 обозначает пиримидил, и В2 обозначает Н. В другом варианте осуществления В1 обозначает пиридил, и В2 обозначает Н. В другом варианте осуществления В1 обозначает циклопропил, и В2 обозначает Н. В другом варианте осуществления В1 обозначает циклопропил, и В2 обозначает Н.
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 11-55, то есть соединениям формулы 11-52, где В3 и В3а вместе образуют оксо; и В! обозначает Н или С1-С4-алкил (такой как метил, этил или изопропил).
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 11-56, то есть соединениям формулы 11-55, где В2 обозначает Н, С1-С4-алкил. В одном варианте осуществления В2 обозначает метил. В другом варианте осуществления В2 обозначает этил, в другом варианте осуществления В2 обозначает изопропил. В другом варианте осуществления, когда В1 обозначает С1-С4-алкил, тогда В1 и В2 имеют цис-конфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления, когда В1 обозначает С1-С4-алкил, тогда В1 и В2 имеют транс-конфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления В1 и В2 являются одинаковыми и обозначают метил или этил.
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 11-57, то есть соединениям формулы 11-52, где В1 и В2 оба обозначают Н.
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 11-58, то есть соединениям согласно формуле 11-53 или 11-55, где В1 обозначает пиримидил, пиридил, тиазолил или имидазолил. В одном варианте осуществления В2 обозначает пиримидил или пиридил. В другом варианте осуществления В2 обозначает тиазолил или имидазолил. В другом варианте осуществления, когда В1 не обозначает
- 23 014906
Н, тогда В1 и В2 имеют цис-конфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления, когда В1 не обозначает Н, тогда В1 и В2 имеют транс-конфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления В1 обозначает пиримидил, и В2 обозначает пиримидил или пиридил. В другом варианте осуществления В1 обозначает пиридил, и В2 обозначает пиримидил или пиридил. В другом варианте осуществления В1 обозначает циклопропил, и В2 обозначает пиримидил или пиридил. В другом варианте осуществления В1 обозначает циклопропил, и В2 обозначает пиримидил или пиридил.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 11-59, то есть соединениям формулы 11-52, где В3 и В3а вместе образуют =Ν-ΟΗ; и В1 обозначает С3-С6-циклоалкил, пиридил или пиримидил.
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 11-60, то есть соединениям формулы 11-59, где В2 обозначает Н, С3-С4-алкил. В одном варианте осуществления В2 обозначает метил. В другом варианте осуществления В2 обозначает этил, в другом варианте осуществления В2 обозначает изопропил. В другом варианте осуществления В1 и В2 имеют цис-конфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления В2 и В2 имеют транс-конфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления В1 обозначает пиримидил, и В2 обозначает Н. В другом варианте осуществления В1 обозначает пиридил, и В2 обозначает Н. В другом варианте осуществления В1 обозначает циклопропил, и В2 обозначает Н. В другом варианте осуществления В1 обозначает циклопропил, и В2 обозначает Н.
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 11-61, то есть соединениям формулы 11-52, где В3 и В3а вместе образуют =Ν-ΟΗ; и В1 обозначает Н или С1-С4-алкил (такой как метил, этил или изопропил).
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 11-62, то есть соединениям формулы 11-61, где В2 обозначает Н, С1-С4-алкил. В одном варианте осуществления В2 обозначает метил. В другом варианте осуществления В2 обозначает этил, в другом варианте осуществления В2 обозначает изопропил. В другом варианте осуществления, когда В1 обозначает С1-С4-алкил, тогда В1 и В2 имеют цис-конфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления, когда В1 обозначает С1-С4-алкил, тогда В1 и В2 имеют транс-конфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления В1 и В2 являются одинаковыми и обозначают метил или этил.
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 11-63, то есть соединениям согласно формуле 11-59 или 11-61, где В2 обозначает пиримидил, пиридил, тиазолил или имидазолил. В одном варианте осуществления В2 обозначает пиримидил или пиридил. В другом варианте осуществления В2 обозначает тиазолил или имидазолил. В другом варианте осуществления, когда В1 не обозначает Н, тогда В1 и В2 имеют цис-конфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления, когда В1 не обозначает Н, тогда В1 и В2 имеют транс-конфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления В1 обозначает пиримидил, и В2 обозначает пиримидил или пиридил. В другом варианте осуществления В1 обозначает пиридил, и В2 обозначает пиримидил или пиридил. В другом варианте осуществления В1 обозначает циклопропил, и В2 обозначает пиримидил или пиридил. В другом варианте осуществления В1 обозначает циклопропил, и В2 обозначает пиримидил или пиридил.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 11-64, то есть соединениям формулы 11-52, где В3 и В3а вместе образуют =№О-С1-С4-алкил; и В1 обозначает С3-С6 цикло-алкил, пиридил или пиримидил.
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 11-65, то есть соединениям формулы 11-64, где В2 обозначает Н, С1-С4-алкил. В одном варианте осуществления В2 обозначает метил. В другом варианте осуществления В2 обозначает этил, в другом варианте осуществления В2 обозначает изопропил. В другом варианте осуществления В1 и В2 имеют цис-конфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления В1 и В2 имеют транс-конфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления В1 обозначает пиримидил, и В2 обозначает Н. В другом варианте осуществления В1 обозначает пиридил, и В2 обозначает Н. В другом варианте осуществления В1 обозначает циклопропил, и В2 обозначает Н. В другом варианте осуществления В1 обозначает циклопропил, и В2 обозначает Н.
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 11-66, то есть соединениям формулы 11-52, где В3 и В3а вместе образуют =№О-С1-С4-алкил; и В1 обозначает Н или С1-С4-алкил (такой как метил, этил или изопропил).
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 11-67, то есть соединениям формулы 11-66, где В2 обозначает Н, С1-С4-алкил. В одном варианте осуществления В2 обозначает метил. В другом варианте осуществления В2 обозначает этил, в другом варианте осуществления В2 обозначает изопропил. В другом варианте осуществления, когда В1 обозначает С1-С4-алкил, тогда В1 и В2 имеют цис-конфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления, когда В1 обозначает С1-С4-алкил, тогда В1 и В2 имеют транс-конфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления В1 и В2 являются одинаковыми и обозначают метил или этил.
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 11-68, то есть соединениям согласно формуле 11-64 или 11-66, где В2 обозначает пиримидил, пиридил, тиазолил или имидазолил. В
- 24 014906 одном варианте осуществления К2 обозначает пиримидил или пиридил. В другом варианте осуществления К2 обозначает тиазолил или имидазолил. В другом варианте осуществления, когда К1 не обозначает Н, тогда К1 и К2 имеют цис-конфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления, когда К1 не обозначает Н, тогда К1 и К2 имеют транс-конфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления К1 обозначает пиримидил, и К2 обозначает пиримидил или пиридил. В другом варианте осуществления К1 обозначает пиридил, и К2 обозначает пиримидил или пиридил. В другом варианте осуществления К обозначает циклопропил, и К2 обозначает пиримидил или пиридил. В другом варианте осуществления К1 обозначает циклопропил, и К2 обозначает пиримидил или пиридил.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 11-69, то есть соединениям согласно любой из формул 10, 10-1, 10-2, 10-3, 10-4, 10-5, 10-6, 10-6а, 10-7, 10-8, 10-9, 10-10, 10-11, 10-11а, 10-11Ь, 10-12, 10-13, 10-14 или 10-15, в которых К1 обозначает пиридил, пиримидил, -СО2-С1-С4-алкил, С1-С4-алкил, -С1-С4-алкил-ОС(О)МВ'К, бензимидазолил, тиазолил или имидазолил, и К2 обозначает Н, метил или этил; где К' и К независимо обозначают Н или С1-С4-алкил. Когда К2 обозначает метил или этил, К1 и К2 могут иметь цис- или транс-конфигурацию по отношению друг к другу.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 11-70, то есть соединениям формулы 11-69, где К1 обозначает пиридил, пиримидил, тиазолил, бензимидазолил или имидазолил.
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы формулы 11-69, где К1 обозначает -СО2-Ме или -СО2-Е1.
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы формулы 11-69, где К1 обозначает метил, этил или пропил (или н- или изо-).
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы формулы 11-69, где К1 обозначает -СН2-ОС(О)МВ'К, где К' и К независимо обозначают Н или Ц-С2алкил. В одном варианте осуществления К2 обозначает Н. В другом варианте осуществления К2 обозна
11-71,
11-72,
11-73, то то то есть есть есть соединениям соединениям соединениям чает этил.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 11-74, то есть соединениям согласно любой из формул 10, 10-1, 10-2, 10-3, 10-4, 10-5, 10-6, 10-6а, 10-7, 10-8, 10-9, 10-10, 10-11, 10-11а, 10-11Ь, 10-12, 10-13, 10-14 или 10-15, в которых К1 обозначает -С1-С4-алкил-ОС(О)МК'К; К2 обозначает Н или -С|-С-|-алкил-ОС(О)ЖВ; и К1а, К2, К3 и К3а обозначают Н; где К' и К независимо обозначают Н или С1-С3-алкил. В одном варианте осуществления К1 и К2 оба обозначают -СН2-ОС(О)МВ'К. В другом варианте осуществления К' и К оба обозначают Н, метил или этил. В еще одном варианте осуществления по меньшей мере один из К' и К является изопропилом.
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 11-75, то есть соединениям согласно любой из формул с 10 до и включая 10-15, или любой из формул с 11 до и включая 11-74, в которых С3-С8-циклоалкил представляет собой циклопропил.
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 11-76, то есть соединениям согласно любой из формул с 10 до и включая 10-15, или любой из формул с 11 до и включая 11-74, в которых С3-С8-циклоалкил представляет собой циклобутил.
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 11-77, то есть соединениям согласно любой из формул с 10 до и включая 10-15, или любой из формул с 11 до и включая 11-74, в которых С3-С8-циклоалкил представляет собой циклопентил.
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 11-78, то есть соединениям согласно любой из формул с 10 до и включая 10-15, или любой из формул с 11 до и включая 11-74, в которых С3-С8-циклоалкил представляет собой циклогексил.
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 11-79, то есть соединениям согласно любой из формул с 10 до и включая 10-15, или любой из формул с 11 до и включая 11-74, в которых С3-С8-циклоалкил представляет собой циклогептил.
В еще одном аспекте изобретение откосится к соединениям формулы 11-80, то есть соединениям согласно любой из формул с 10 до и включая 10-15, или любой из формул с 11 до и включая 11-74, в которых С3-С8-циклоалкил представляет собой циклооктил.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 12, то есть соединениям формулы 4, в которой А-кольцо представляет собой гетероарил, который может быть замещен в подходящем для замещения положении галогеном, С1-С6-алкилом, С1-С6-алкокси, галогеналкилом, галогеналкокси, гидроксилом, ΟΝ, арилокси, арилалкилокси, -§О2-(С1-С6-алкилом), -ΝΒΉ, С1-С6-алканоилом, гетероарилом, арилом или -§О2-МК'К, где каждый К' и К независимо обозначает Н или С1-С6-алкил; и
В-кольцо представляет собой пиразолил, имидазолил, пирролил, триазолил, пирролидинил, пиразолидинил, имидазолидинил, изоксазолил, пиримидил или пиридил, каждый из которых может быть замещен в подходящем для замещения положении группой, которая независимо представляет собой С1-С6алкил, С1-С6-алкокси, амино, С1-С6-алкиламино, С1-С6-диалкиламино, С1-С6-алкилтио, галоген, С1-С2галогеналкил, С1-С2-галогеналкокси или фенил.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 13, то есть соединениям формулы 12, формул
- 25 014906
в которой гетероарил может быть замещен в подходящем для замещения положении галогеном. С1С6-алкилом. С1-С6-алкокси. галогеналкилом. галогеналкокси. гидроксилом. СН арилокси. арилалкилокси. -8О2-(С1-С6-алкилом). -ΝΚ'Κ. С1-С6-алканоилом. пиридилом. фенилом или -8О2-МК'К. где каждый К' и К независимо обозначает Н или С1-С6-алкил.
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 13-1. то есть соединениям согласно формуле 13. в которой В-кольцо представляет собой пиразолил. имидазолил. пирролил. триазолил. пирролидинил. пиразолидинил. имидазолидинил. изоксазолил. пиримидил или пиридил. каждый из которых незамещен.
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 13-2. то есть соединениям согласно формуле 13. в которой В-кольцо имеет формулу
где К20 обозначает Н. С1-С6-алкил. С1-С6-алкокси. амино. С1-С6-алкиламино. С1-С6-диалкиламино. С1-С6-алкилтио. галоген. СЕ3 или фенил.
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 13-3. то есть соединениям согласно формуле 13. в которой В-кольцо имеет формулу
где К20 обозначает Н. С1-С4-алкил. С1-С4-алкокси. амино. С1-С4-алкиламино. С1-С4-диалкиламино. С1-С4-алкилтио. галоген. СЕ3 или фенил.
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 13-4. то есть соединениям согласно формуле 13. в которой В-кольцо имеет формулу
где К20 обозначает Н. С1-С4-алкил. С1-С4-алкокси. амино. С1-С4-алкиламино. С1-С4-диалкиламино. С1-С4-алкилтио. галоген. СЕ3 или фенил.
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 13-5. то есть соединениям согласно формуле 13. в которой В-кольцо имеет формулу
где К20 обозначает Н. С1-С4-алкил. С1-С4-алкокси. амино. С1-С4-алкиламино. С1-С4-диалкиламино. С1-С4-алкилтио. галоген. СЕ3 или фенил.
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 13-6. то есть соединениям согласно формуле 13. в которой В-кольцо имеет формулу
где К20 обозначает Н. С1-С4-алкил. С1-С4-алкокси. амино. С1-С4-алкиламино. С1-С4-диалкиламино. С1-С4-алкилтио. галоген. СЕ3 или фенил.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям 13-6а формулы. то есть соединениям согласно любой из формул 13-3. 13-4. 13-5 или 13-6. где К20 обозначает Н или С1-С6-алкил. В другом варианте осуществления К20 обозначает фенил. В другом варианте осуществления. когда группа К20 связана с углеродом. К20 обозначает С1-С4-алкокси. С1-С4-алкилтио. галоген. СЕ3 или фенил. В еще одном варианте
- 26 014906 осуществления В2о обозначает Н.
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 13-7, то есть соединениям согласно формуле 13, в которой В-кольцо имеет формулу ««Αν
где В3о обозначает Н, С1-С4-алкил, С1-С4-алкокси, амино, С1-С4-алкиламино, С1-С4-диалкиламино, С1-С4-алкилтио, галоген, СЕ3 или фенил.
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 13-8, то есть соединениям согласно формуле 13, в которой В-кольцо имеет формулу
-Α*ν
^30 .
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 13-9, то есть соединениям согласно формуле 13, в которой В-кольцо имеет формулу
К 30
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 13-1о, согласно формуле 13, в которой В-кольцо имеет формулу то есть соединениям
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 13-11, согласно формуле 13, в которой В-кольцо имеет формулу то есть соединениям
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 13-11а, то есть соединениям согласно любой из формул 13-8, 13-9 или 13-1о, где В3о обозначает Н или С1-С6-алкил. В другом варианте осуществления В3о обозначает фенил. В другом варианте осуществления, когда группа В3о связана с углеродом, В3о обозначает С1-С4-алкокси, С1-С4-алкилтио, галоген, СЕ3 или фенил. В еще одном варианте осуществления В3о обозначает Н.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 13-11Ь, то есть соединениям согласно любой из формул 13-8, 13-9 или 13-1о, где В3о обозначает амино, С1-С4-алкиламино, С1-С4-ди алкиламино.
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы согласно формуле 13, в которой В-кольцо имеет формулу
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы согласно формуле 13, в которой В-кольцо имеет формулу
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы согласно формуле 13, в которой В-кольцо имеет формулу
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы
13-12, то есть соединениям
13-13, то есть соединениям
13-14, то есть соединениям
13-15, то есть соединениям
- 27 014906 согласно формуле 13, в которой В-кольцо имеет формулу
Ν-~ΝΗ
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 14, то есть соединениям согласно любой из формул 13, 13-1, 13-2, 13-3, 13-4, 13-5, 13-6, 13-7, 13-8, 13-9, 13-10, 13-11, 13-12, 13-13, 13-14 или 13-15, в которой В1 обозначает С1-С6-алкил, С3-С6-циклоалкил, С3-С6-циклоалкилалкил, фенил, дифенил, фенилС1-С6-алкил (такой как бензил или фенетил), фенилоксиС1-С6-алкил или нафтилоксиС1-С6алкил, причем каждый арил может быть замещен 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо представляют собой галоген, С1-С6-алкил, С1-С6-алкокси, галоген С1-С4-алкил, галоген С1-С4-алкокси, -С(О)МВ'В, -№В'В, гидроксил, -О-(СН2)1-2-О-, -СО2В', фенил, пиридазинил, пиразинил, пиримидил, тиазолил, пиридил, Ν-метилпиразолил, Ν-бензилпиразолил, оксадиазолил, оксазолил или имидазолил; и В1а и В2а обозначают Н.
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 14а, то есть соединениям формулы 14, в которой В2 обозначает водород, галоген, С1-С6-алкил, С2-С6-алкенил, где алкенил может быть замещен одним или более галогенами; С2-С6-алкинил, С3-С6-циклоалкил, С3-С6циклоалкилС1-С6алкил, фенил, нафтил, фенилС1-С6-алкил, нафтилС1-С6-алкил, причем каждый арил может быть замещен 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо представляют собой галоген, С1-С6-алкил, С1-С6-алкокси, С1-С6-алканоил, галоген С1-С4-алкил, галоген С1-С4 -алкокси, -С(О^В'В, -№В'В, гидроксил, -О-(СН2)1-2О-, С(О)ОВ', фенил, пиридазинил, пиразинил, пиримидил, тиазолил, пиридил, Ν-метилпиразолил, Νбензилпиразолил, оксадиазолил, оксазолил или имидазолил.
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 14Ь, то есть соединениям формулы 14, в которой В2 обозначает водород, пиридил, тиазолил, пиримидил, пиразолил, пиридилокси С1-С6-алкил, пиримидилокси С1-С6-алкил, тиенилокси С1-С6-алкил, пирролилокси СцС6-алкил или тиазолилокси С|-С6-алкил или -С0-С6-алкил-ОС(О)-гетероциклоалкил, где гетероциклоалкил представляет собой пиперазинил, пирролидинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиоморфолинил-8,8-диоксид, тетрагидрофуранил или имидазолидинил, причем каждый гетероарил и гетероцикло-алкил может быть замещен одной или более группами, которые независимо представляют собой галоген, С1-С6-алкил, С1-С6алкокси, С1-С6-алканоил, галоген С1-С4-алкил, галоген С1-С4-алкокси, С(О)МВ'В, -№В'В, гидроксил, -О(СН2)1-2-О-, -С(О)ОВ', фенил, пиридазинил, пиразинил, пиримидил, тиазолил, пиридил, Νметилпиразолил, Ν-бензилпиразолил, оксадказолил, оксазолил или имидазолил.
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 14с, то есть соединениям формулы 14, в которой В2 обозначает водород, -СО2В', СОИВВ, С1-С6-галогеналкил, где галогеналкил может быть замещен С1-С4-алкокси; С1-С4 -галогеналкоксиалкил, гидрокси С1-С6-алкил, С2-С6-алканоил, фенилоксиС1-С6-алкил, нафтилоксиС1-С6-алкил, -С0-С6-алкил-ОС(О)МВ'В, -Со-С6-алкил-№В'В, причем каждый арил может быть замещен 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо представляют собой галоген, С1-С6-алкил, С1-С6-алкокси, С1-С6-алканоил, галоген С1-С4-алкил, галоген С1-С4-алкокси, -С(О)МВ'В, -№В'В, гидроксил, -О-(СН2)1-2-О-, -С(О)ОВ', фенил, пиридазинил, пиразинил, пиримидил, тиазолил, пиридил, Ν-метилпиразолил, Ν-бензилпиразолил, оксадиазолил, оксазолил или имидазолил; и где В' и В независимо обозначают Н или С1-С6-алкил.
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 146, то есть соединениям формулы 14, в которой В2 обозначает водород или -С0-С6-алкил-ОС(О)-гетероциклоалкил, где гетероциклоалкил представляет собой пиперазинил, пирролидинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиоморфолинил-8,8-диоксид, тетрагидрофуранил или имидазолидинил, причем гетероциклоалкил может быть замещен одной или более группами, которые независимо представляют собой галоген, С1-С6-алкил, С1-С6алкокси, С1-С6-алканоил, галоген СцС4-алкил, галоген СГС4 -алкокси, -С(О)МВ'В, -№В'В, гидроксил, -О-(СН2)1-2-О-, -С(О)ОВ', фенил, пиридазинил, пиразинил, пиримидил, тиазолил, пиридил, Νметилпиразолил, Ν-бензилпиразолил, оксадиазолил, оксазолил или имидазолил.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 14-1, то есть соединениям согласно любой из формул 13, 13-1, 13-2, 13-3, 13-4, 13-5, 13-6, 13-7, 13-8, 13-9, 13-10, 13-11, 13-12, 13-13, 13-14 или 13-15, в которых В1 обозначает пиридил, тиазолил, имидазолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, хинолинил, изохинолинил, хиноксалинил, хиназолинил, пиридилокси С1-С6-алкил, бензофуранилокси С1-С6-алкил, бензотиенилокси С1-С6-алкил, хинолинилокси С1-С6-алкил, изохинолинилокси С1-С6-алкил, хиноксалинилокси С1-С6-алкил, хиназолинилокси С1-С6-алкил, -С1-С6-алкилОС(О)МВ'В, -С1-С6-алкил-ОС(О)-пиперидинил, -С1-С6-алкил-ОС(О)-пирролидинил или -С1-С6-алкилОС(О)-морфолинил, причем каждый гетероарил и гетероциклоалкил может быть замещен одной или более группами, которые независимо представляют собой галоген, С1-С6-алкил, С1-С6-алкокси, галоген С1-С4-алкил, галоген С1-С4-алкокси, -С(О)МВ'В, -№В'В, гидроксил, -О-(СН2)1-2-О-, -СО2В', фенил, пиридазинил, пиразинил, пиримидил, тиазолил, пиридил, Ν-метилпиразолил, Ν-бензилпиразолил, оксадиазолил, оксазолил или имидазолил; и В1а и В2а обозначают Н.
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 14-1а, то есть соединениям
- 28 014906 формулы 14-1, в которой В2 обозначает водород, галоген, С1-С6-алкил, С2-С6-алкенил, где алкенил может быть замещен одним или более галогенами; С2-С6-алкинил, С3-С6-циклоалкил, С3-С6циклоалкилС1-С6алкил, фенил, нафтил, фенилС1-С6-алкил, нафтилС1-С6 -алкил, причем каждый арил может быть замещен 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо представляют собой галоген, С1-С6-алкил, С1-С6-алкокси, С1-С6-алканоил, галоген С1-С4-алкил, галоген С1-С4-алкокси, -С(О)NΒ'Β, -№'В, гидроксил, -О-(СН2)1-2О-, С(О)ОВ', фенил, пиридазинил, пиразинил, пиримидил, тиазолил, пиридил, Ν-метилпиразолил, Νбензилпиразолил, оксадиазолил, оксазолил или имидазолил.
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 14-1Ь, то есть соединениям формулы 14-1, в которой В2 обозначает водород, пиридил, тиазолил, пиримидил, пиразолил, пиридилокси С1-С6-алкил, пиримидилокси С1-С6-алкил, тиенилокси С1-С6-алкил, пирролилокси С1-С6-алкил или тиазолилокси С1-С6-алкил, или -С0-С6-алкил-ОС(О)-гетероциклоалкил, где гетероциклоалкил представляет собой пиперазинил, пирролидинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиоморфолинил-8,8-диоксид, тетрагидрофуранил или имидазолидинил, причем каждый гетероарил и гетероциклоалкил может быть замещен одной или более группами, которые независимо представляют собой галоген, С1-С6-алкил, С1С6-алкокси, С1-С6-алканоил, галоген С1-С4-алкил, галоген С1-С4-алкокси, -С(О)NΒ'Β, -ЫВ'В, гидроксил, -О-(СН2)1-2-О-, -С(О)ОВ', фенил, пиридазинил, пиразинил, пиримидил, тиазолил, пиридил, Νметилпиразолил, Ν-бензилпиразолил, оксадиазолил, оксазолил или имидазолил.
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 14-1с, то есть соединениям формулы 14-1, в которой В2 обозначает водород, -СО2В', СОЖ'Р. С1-С6-галогеналкил, где галогеналкил может быть замещен С1-С4-алкокси; С1-С4-галогеналкоксиалкил, гидрокси С1-С6-алкил, С2-С6-алканоил, фенилоксиС1-С6-алкил, нафтилоксиС1-С6-алкил, -С0-С6-алкил-ОС(О)НВ'В, -С0-С6-алкил-№'В, причем каждый арил может быть замещен 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо представляют собой галоген, С1-С6-алкил, С1-С6-алкокси, С1-С6-алканоил, галоген С1-С4-алкил, галоген С1-С4-алкокси, С(О)НВ'В, -Ν^'Ρ, гидроксил, -О-(СН2)1-2-О-, -С(О)ОВ', фенил, пиридазинил, пиразинил, пиримидил, тиазолил, пиридил, Ν-метилпиразолил, Ν-бензилпиразолил, оксадиазолил, оксазолил или имидазолил; и где В' и В независимо обозначают Н или С1-С6-алкил.
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 14-16, то есть соединениям формулы 14-1, в которой В2 обозначает водород или -С0-С6-алкил-ОС(О)-гетероциклоалкил, где гетероциклоалкил представляет собой пиперазинил, пирролидинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиоморфолинил-8,8-диоксид, тетрагидрофуранил или имидазолидинил, причем гетероциклоалкил может быть замещен одной или более группами, которые независимо представляют собой галоген, С1-С6-алкил, С1-С6алкокси, С1-С6-алканоил, галоген С1-С4-алкил, галоген С1-С4-алкокси, -С(О)МВ'В, -Ν^'Ρ, гидроксил, -О-(СН2)1-2-О-, -С(О)ОВ', фенил, пиридазинил, пиразинил, пиримидил, тиазолил, пиридил, Νметилпиразолил, Ν-бензилпиразолил, оксадиазолил, оксазолил или имидазолил.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 14-2, то есть соединениям согласно любой из формул 14-1, 14-1а, 14-1Ь, 14-1с или 14-16 в которых В1 обозначает пиридил, тиазолил, имидазолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, хинолинил, изохинолинил, хиноксалинил или хиназолинил, причем каждый гетероарил может быть замещен одной или более группами, которые независимо представляют собой галоген, С1-С6-алкил, С1-С6-алкокси, галоген С1-С4-алкил, галоген С1-С4алкокси, -С(О^В'В, -Ν^'Ρ, гидроксил, -О-(СН2)1-2-О-, -СО2В', фенил, пиридазинил, пиразинил, пиримидил, тиазолил, пиридил, Ν-метилпиразолил, Ν-бензилпиразолил, оксадиазолил, оксазолил или имидазолил; и В1а и В2а обозначают Н.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 14-3, то есть соединениям согласно любой из формул 14-1, 14-1а, 14-1Ь, 14-1с или 14-16 в которых В1 обозначает пиридилокси С1-С6алкил, бензофуранилокси С1-С6-алкил, бензотиенилокси С1-С6-алкил, хинолинилокси С1-С6-алкил, изохинолинилокси С1-С6-алкил, хиноксалинилокси С1-С6-алкил или хиназолинилокси С1-С6-алкил, причем каждый гетероарил может быть замещен одной или более группами, которые независимо представляют собой галоген, С1-С6-алкил, С1-С6-алкокси, галоген С1-С4-алкил, галоген С1-С4-алкокси, -С(О)NΒ'Β, -ΝΒ^, гидроксил, -О-(СН2)1-2-О-, -СО2В', фенил, пиридазинил, пиразинил, пиримидил, тиазолил, пиридил, Ν-метилпиразолил, Ν-бензилпиразолил, оксадиазолил, оксазолил или имидазолил; и В1а и В2а обозначают Н.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 14-4, то есть соединениям согласно формуле 14-1, 14-1а, 14-1Ь, 14-1с или 14-16 в которых В1 обозначает -С0-С6-алкил-ОС(О^В'В, -С0-С6-алкил-№'В, -С1-С6-алкил-ОС(О)-пиперидинил, -С1-С6-алкил-ОС(О)-пирролидинил или -С1-С6алкил-ОС(О)-морфолинил, причем каждый гетероциклоалкил может быть замещен одной или более группами, которые независимо представляют собой галоген, С1-С6-алкил, С1-С6-алкокси, галоген С1-С4алкил, галоген С1-С4-алкокси, -С(О)NΒ'Β, -№'В, гидроксил, -О-(СН2)1-2-О-, -СО2В', фенил, пиридазинил, пиразинил, пиримидил, тиазолил, пиридил, Ν-метилпиразолил, Ν-бензилпиразолил, оксадиазолил, оксазолил или имидазолил; и В1а и В2а обозначают Н.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 14-5, то есть соединениям согласно любой из формул 13, 13-1, 13-2, 13-3, 13-4, 13-5, 13-6, 13-6а, 13-7, 13-8, 13-9, 13-10, 13-11, 13-11а, 13-11Ь, 13-12, 13-13, 13-14 или 13-15, в которых В1 обозначает -СО2В', -СΟNΒ'Β, С1-С4-галогеналкил
- 29 014906 или С1-С4-гидроксиалкил; и В1а и В2а обозначают Н. В одном варианте осуществления В1 имеет значение, определенное выше, и В2 обозначает Н. В другом варианте осуществления В1 имеет значение, определенное выше, и В2 обозначает метил, этил или циклопропил. В другом варианте осуществления В1 имеет значение, определенное выше, и В2 обозначает С1-С4-гидроксиалкил. В другом варианте осуществления В1 и В2 независимо обозначают -СО2-С1-С4-алкил. В другом варианте осуществления В1 и В2 независимо обозначают С1-С2-гидроксиалкил. В еще одном варианте осуществления В1 обозначает С1-С2 гидроксиалкил и В2 обозначает метил или этил.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 14-6, то есть соединениям согласно любой из формул 13, 13-1, 13-2, 13-3, 13-4, 13-5, 13-6, 13-6а, 13-7, 13-8, 13-9, 13-1Θ, 13-11, 13-11а, 13-11Ь, 13-12, 13-13, 13-14 или 13-15, в которых В1 обозначает Н или С1-С6-алкокси, В2 обозначает Н или С1-С6-алкокси, и В1а и В2а обозначают Н. В одном варианте осуществления В1 обозначает С1-С6-алкокси, и В2 обозначает Н или С1-С6-алкокси. В другом варианте осуществления В1 и В2 независимо обозначают С1-С6-алкокси. В еще одном варианте осуществления В1 и В2 обозначают Н.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 14-7, то есть соединениям согласно любой из формул 13, 13-1, 13-2, 13-3, 13-4, 13-5, 13-6, 13-6а, 13-7, 13-8, 13-9, 13-1Θ, 13-11, 13-11а, 13-11Ь, 13-12, 13-13, 13-14 или 13-15, в которых В1 и В2 оба обозначают С2-С4-алкенил, который может быть замещен одним или более галогенами (такими как Е или С1), и В1а и В2а обозначают Н. В одном варианте осуществления В1 и В2 являются одинаковыми. В другом варианте осуществления В1 и В2 оба обозначают С2-алкенил, замещенный двумя галогенами (такими как Е). В1 и В2 могут иметь цис- или транс-конфигурацию по отношению друг к другу.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 14-8, то есть соединениям согласно любой из формул 13, 13-1, 13-2, 13-3, 13-4, 13-5, 13-6, 13-6а, 13-7, 13-8, 13-9, 13-1Θ, 13-11, 13-11а, 13-11Ь, 13-12, 13-13, 13-14 или 13-15, в которых В1 и В2 обозначают С1-С2-галогеналкил и В!а и В2а обозначают Н. В1 и В2 могут иметь цис- или транс-конфигурацию по отношению друг к другу. В одном варианте осуществления В1 и В2 являются одинаковыми и обозначают -СН2Е, -СН2СЕ3, -СН2СНЕ2, СЕ3 или -СЕ2СН3.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 14-9, то есть соединениям согласно любой из формул 13, 13-1, 13-2, 13-3, 13-4, 13-5, 13-6, 13-6а, 13-7, 13-8, 13-9, 13-1Θ, 13-11, 13-11а, 13-11Ь, 13-12, 13-13, 13-14 или 13-15, в которых В1 и В2 обозначают бензил или фенетил, и В!а и В2а обозначают Н. В1 и В2 могут иметь цис- или транс-конфигурацию по отношению друг к другу. В одном варианте осуществления В1 и В2 оба обозначают бензил.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 14-1о, то есть соединениям согласно любой из формул 13, 13-1, 13-2, 13-3, 13-4, 13-5, 13-6, 13-6а, 13-7, 13-8, 13-9, 13-1Θ, 13-11, 13-11а, 13-11Ь, 13-12, 13-13, 13-14 или 13-15, в которых В1 и В2 обозначают Н или С1-С4-алкил, В!а и В2а оба обозначают Н. В1 и В2 могут иметь цис- или транс-конфигурацию по отношению друг к другу. В одном варианте осуществления В1 и В2 оба обозначают метил. В другом варианте осуществления В1 и В2 оба обозначают изопропил. В другом варианте осуществления один из В1 и В2 обозначает метил, в то время как другой обозначает изопропил. В еще одном варианте осуществления В1 и В2 оба обозначают этил.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 14-11, то есть соединениям согласно любой из формул 13, 13-1, 13-2, 13-3, 13-4, 13-5, 13-6, 13-6а, 13-7, 13-8, 13-9, 13-1Θ, 13-11, 13-11а, 13-11Ь, 13-12, 13-13, 13-14 или 13-15, в которых В1 обозначает Н, С1-С4-алкил, бензил, фенетил или фенил, где части фенила В1 могут быть замещены 1, 2 или 3 группами, которые независимо представляют собой галоген, С1-С4-алкил или С1-С4-алкокси, и В2 обозначает Н или С1-С6-алкил, и В!а и В2а обозначают Н. В1 и В2 могут иметь цис или транс-конфигурацию по отношению друг к другу.
В одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 14-12, то есть соединениям формулы 14-11, где В2 обозначает Н, и В1 обозначает метил, этил или пропил (н- или изо-), или В1 обозначает Н, и В2 обозначает метил, этил или пропил (н- или изо-). В одном варианте осуществления только один из В1 и В2 обозначает изопропил. В другом варианте осуществления только один из В1 и В2 обозначает этил.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 14-13, то есть соединениям формулы 14-11, где В2 обозначает Н, и В1 обозначает фенил, замещенный одним или двумя галогенами (такими как Е или С1), или В1 обозначает Н, и В2 обозначает фенил, замещенный одним или двумя галогенами (такими как Е или С1).
В одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 14-14, то есть соединениям формулы 14-11, где В2 обозначает Н, и В1 обозначает бензил, замещенный одной или двумя группами, которые независимо представляют собой галоген (такой как Е или С1), метил, этил, метокси или этокси.
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 14-15, то есть соединениям формулы 14-11, где В2 обозначает метил или этил, и В1 обозначает метил, этил или пропил (н- или изо-). В одном варианте осуществления В1 и В2 оба обозначают этил.
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 14-16, то есть соединениям формулы 14-11, где В2 обозначает метил или этил, и В1 обозначает фенил, замещенный одним или двумя галогенами (такими как Е или С1).
- 3о 014906
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 14-17, то есть соединениям формулы 14-11, где В2 обозначает метил или этил, и В1 обозначает бензил, замещенный одной или двумя группами, которые независимо представляют собой галоген (такой как Р или С1), метил, этил, метокси или этокси.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 14-18, то есть соединениям согласно любой из формул 13, 13-1, 13-2, 13-3, 13-4, 13-5, 13-6, 13-6а, 13-7, 13-8, 13-9, 13-10, 13-11, 13-11а, 13-11Ь, 13-12, 13-13, 13-14 или 13-15, в которых В1 и В2 независимо обозначают Н или -СО2-С1-С4-алкил, и В1а и В2а обозначают Н. В1 и В2 могут иметь цис- или трансконфигурацию по отношению друг к другу. В одном варианте осуществления В1 обозначает -СО2-С1-С2-алкил, и В2 обозначает Н. В другом варианте осуществления В1 обозначает -СО2-Ек, и В2 обозначает Н. В другом варианте осуществления В1 обозначает Н, и В2 обозначает -СО2-СцС2-алкил. В еще одном варианте осуществления В1 и В2 оба обозначают -СО2-Е1.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 14-19, то есть соединениям согласно любой из формул 13, 13-1, 13-2, 13-3, 13-4, 13-5, 13-6, 13-6а, 13-7, 13-8, 13-9, 13-10, 13-11, 13-11а, 13-11Ь, 13-12, 13-13, 13-14 или 13-15, в которых В! и В3 образуют двойную связь, и В1а и В3а обозначают Н. В одном варианте осуществления В2 обозначает Н. В другом варианте осуществления В2 обозначает СО2-С1-С4-алкил. В еще одном варианте осуществления В2 обозначает -СО2-Е!. В другом варианте осуществления В2 обозначает метил или этил. В еще одном варианте осуществления В2 обозначает тиазолил, пиридил или пиримидил.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 14-20, то есть соединениям согласно любой из формул 13, 13-1, 13-2, 13-3, 13-4, 13-5, 13-6, 13-6а, 13-7, 13-8, 13-9, 13-10, 13-11, 13-11а, 13-11Ь, 13-12, 13-13, 13-14 или 13-15, в которых В1 обозначает пиридил, пиримидил, С3-С6-циклоалкил или тиенил, В2 обозначает Н, С1-С4-алкил или С3-С6-циклоалкил, и В1а и В2а обозначают Н. В1 и В2 могут иметь цис- или транс-конфигурацию по отношению друг к другу.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 14-21, то есть соединениям формулы 14-20, где В1 обозначает пиридил и В2 обозначает Н.
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 14-22, то есть соединениям формулы 14-20, где В1 обозначает пиридил, и В2 обозначает метил или этил.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 14-23, то есть соединениям формулы 14-20, где В1 обозначает пиридил, и В2 обозначает С3, С5 или С6-циклоалкил. В другом варианте осуществления В2 обозначает С3-циклоалкил.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 14-24, то есть соединениям формулы 14-20, где В1 обозначает пиримидил, и В2 обозначает Н.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 14-25, то есть соединениям формулы 14-20, где В1 обозначает пиримидил, и В2 обозначает метил или этил.
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 14-26, то есть соединениям формулы 14-20, где В1 обозначает пиримидил, и В2 обозначает С3, С5 или С6-циклоалкил.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 14-27, то есть соединениям формулы 14-20, где В1 обозначает С3, С5 или С6-циклоалкил, и В2 обозначает Н.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 14-28, то есть соединениям формулы 14-20, где В1 обозначает С3, С5 или С6-циклоалкил, и В2 обозначает метил или этил.
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 14-29, то есть соединениям формулы 14-20, где В1 обозначает С3, С5 или С6-циклоалкил, и В2 обозначает С3, С5 или С6-циклоалкил. В одном варианте осуществления один из В1 и В2 обозначает С3-циклоалкил. В другом варианте осуществления В1 и В2 оба обозначают С3-циклоалкил.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 14-30, то есть соединениям формулы 14-20, где В1 обозначает тиенил, и В2 обозначает Н.
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 14-31, то есть соединениям формулы 14-20, где В1 обозначает тиенил, и В2 обозначает метил или этил.
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 14-32, то есть соединениям формулы 14-20, где В1 обозначает тиенил, и В2 обозначает С3, С5 или С6-циклоалкил. В одном варианте осуществления В2 обозначает С3-циклоалкил.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 14-33, то есть соединениям согласно любой из формул 13, 13-1, 13-2, 13-3, 13-4, 13-5, 13-6, 13-6а, 13-7, 13-8, 13-9, 13-10, 13-11, 13-11а, 13-11Ь, 13-12, 13-13, 13-14 или 13-15, в которых В2 обозначает пиридил, пиримидил, -СО2-С1-С4-алкил, С1-С4-алкил, -С1-С4-алкил-ОС(О)NΚ'В, бензимидазолил, тиазолил или имидазолил, и В1 обозначает Н, метил или этил; где В' и В независимо обозначают Н или С1-С4-алкил, Когда В1 обозначает метил или этил, В1 и В2 могут иметь цис- или транс-конфигурацию по отношению друг к другу.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 14-34, то есть соединениям формулы 14-33, где В2 обозначает пиридил, пиримидил, тиазолил, бензимидазолил или имидазолил. В одном варианте осуществления В2 обозначает тиазолил, и В1 обозначает Н. В другом варианте осуществления В2 обозначает тиазолил, и В1 обозначает метил или этил. В другом варианте осуществления В2 обознача- 31 014906 ет пиридил, и К1 обозначает Н. В другом варианте осуществления К2 обозначает пиридил, и К1 обозначает метил или этил. В еще одном варианте осуществления К2 обозначает пиримидил, и К1 обозначает Н. В другом варианте осуществления К2 обозначает пиримидил, и К1 обозначает метил или этил.
есть то соединениям
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 14-35, формулы 14-33, где К2 обозначает -СО2-Ме или -СО2-Е1.
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 14-36, формулы 14-33, где К2 обозначает метил, этил или пропил (н- или изо-).
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 14-37, формулы 14-33, где К2 обозначает -СН2-ОС(О)NК'К, где К' и К независимо обозначают Н или С1-С2алкил. В одном варианте осуществления К1 обозначает Н. В другом варианте осуществления К1 обознато то есть есть соединениям соединениям чает этил.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 14-38, то есть соединениям согласно любой из формул 13, 13-1, 13-2, 13-3, 13-4, 13-5, 13-6, 13-6а, 13-7, 13-8, 13-9, 13-10, 13-11, 13-11а, 13-11Б, 13-12, 13-13, 13-14 или 13-15, в которых К2 и К2а вместе образуют оксо.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 14-39, то есть соединениям формулы 14-38, где К1 обозначает Н, С1-С4-алкил, С3-С6-циклоалкил или -С|-С4-алкил-ОС(О^Е'Е. где К' и К независимо обозначают Н или С1-С4-алкил, и К1а обозначает Н.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 14-40, то есть соединениям формулы 14-38, где К1 обозначает Н, метил или этил. В одном варианте осуществления К1 обозначает Н. В другом варианте осуществления К1 обозначает метил или этил.
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 14-41, то есть соединениям формулы 14-38, где К1 обозначает С3, С5 или С6-циклоалкил. В одном варианте осуществления К1 обозначает С3-циклоалкил. В другом варианте осуществления К1 обозначает С5 или С6-циклоалкил.
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 14-42, то есть соединениям формулы 14-38, где К1 обозначает -С1-С2-алкил-ОС(Ο)NК'К, где К' и К независимо обозначают Н, ме тил или этил.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 14-43, то есть соединениям согласно любой из формул 13, 13-1, 13-2, 13-3, 13-4, 13-5, 13-6, 13-6а, 13-7, 13-8, 13-9, 13-10, 13-11, 13-11а, 13-11Б, 13-12, 13-13, 13-14 или 13-15, в которых К3 обозначает ΝΕΈ, ОН, галоген, К3а обозначает Н или галоген; или К3 и К3а вместе образуют оксо, =№ОН, или =№О-С1-С4-алкил. К1 обозначает Н, пиридил, пиримидил, С1-С4-алкил; К2 обозначает Н, С1-С4-алкил, пиримидил, пиридил, тиазолил или имидазолил; и К1а и К2а обозначают Н.
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 14-44, то есть соединениям формулы 14-43, где К3 обозначает ΝΕ'Ε; К3а обозначает Н; и К1 и К2 независимо обозначают метил, этил или пропил (н- или изо-). В одном варианте осуществления К1 и К2 являются одинаковыми, и они имеют цис-конфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления К! и К2 являются одинаковыми, и они имеют трансконфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления К1 обозначает метил или этил, и К2 обозначает метил, этил или пропил (н- или изо-). В другом варианте осуществления К1 обозначает метил, и К2 обозначает метил, этил или пропил (н- или изо-), и К1 и К2 имеют цис-конфигурацию по отношению друг к другу. В еще одном варианте осуществления К1 обозначает метил, и К2 обозначает метил, этил или пропил (н- или изо-), и К и К2 имеют трансконфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления К1 обозначает этил, и К2 обозначает метил, этил или пропил (н- или изо-), и К2 и К2 имеют цис-конфигурацию по отношению друг к другу. В еще одном варианте осуществления К1 обозначает этил, и К2 обозначает метил, этил или пропил (н- или изо-), и К1 и К2 имеют трансконфигурацию по отношению друг к другу.
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 14-45, то есть соединениям формулы 14-43, где К3 обозначает ΝΕΈ; К3а обозначает Н; и К1 обозначает Н, метил, этил или пропил (н- или изо-); и К2 обозначает Н, пиримидил, пиридил, тиазолил или имидазолил. В одном варианте осуществления К1 обозначает Н, и К2 обозначает пиримидил или пиридил. В другом варианте осуществления К! обозначает Н, и К2 обозначает тиазолил или имидазолил. В одном варианте осуществления К! обозначает метил, этил или пропил (н- или изо-), и К2 обозначает пиримидил или пиридил. В другом варианте осуществления К1 обозначает метил, этил или пропил (н- или изо-), и К2 обозначает тиазолил или имидазолил.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 14-46, то есть соединениям формулы 14-43, где К3 обозначает ΝΕ'Ε; К3а обозначает Н; и К1 обозначает пиридил или пиримидил; и К2 обозначает Н.
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 14-47, то есть соединениям формулы 14-43, где К3 обозначает NК'К; К3а обозначает Н; К1 обозначает пиридил или пиримидил; и К2 обозначает пиримидил, пиридил, тиазолил или имидазолил.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 14-48, то есть соединениям формулы 14-43, где К1 обозначает Н, и К2 обозначает метил, этил или пропил (н- или изо-). В другом варианте осуществления К2 обозначает метил. В еще одном варианте осуществления К2 обозначает этил. В дру
- 32 014906 гом варианте осуществления К2 обозначает пропил (н- или изо-).
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 14-49. то есть соединениям формулы 14-43. где К2 обозначает Н. и К1 обозначает метил. этил или пропил (н- или изо-). В другом варианте осуществления К1 обозначает метил. В еще одном варианте осуществления К1 обозначает этил. В другом варианте осуществления К1 обозначает пропил (н- или изо-).
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 14-50. то есть соединениям формулы 14-43. где К3 обозначает -галоген; К3а обозначает Н или галоген; и К1 и К2 обозначает независимо метил. этил или пропил (н- или изо-). В одном варианте осуществления К1 и К2 являются одинаковыми. и они имеют цис-конфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления К1 и К2 являются одинаковыми. и они имеют транс-конфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления К1 обозначает метил или этил. и К2 обозначает метил. этил или пропил (н- или изо-). В другом варианте осуществления К1 обозначает метил. и К2 обозначает метил. этил или пропил (н- или изо-). и К1 и К2 имеют цис-конфигурацию по отношению друг к другу. В еще одном варианте осуществления К1 обозначает метил. и К2 обозначает метил. этил или пропил (н- или изо-). и К1 и К2 имеют транс-конфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления К1 обозначает этил. и К2 обозначает метил. этил или пропил (н- или изо-). и К1 и К2 имеют цис-конфигурацию по отношению друг к другу. В еще одном варианте осуществления К1 обозначает этил. и К2 обозначает метил. этил или пропил (н- или изо-). и К1 и К2 имеют трансконфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления К3 и К3а являются одинаковыми. Когда К3 и К3а являются одинаковыми. они могут оба обозначать Р.
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 14-51. то есть соединениям формулы 14-43. где К3 обозначает ОН; К3а обозначает Н; и К1 и К2 независимо обозначают метил. этил или пропил (н- или изо-). В одном варианте осуществления К1 и К2 являются одинаковьми. и они имеют цис-конфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления К1 и К2 являются одинаковыми. и они имеют трансконфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления К1 обозначает метил или этил. и К2 обозначает метил. этил или пропил (н- или изо-). В другом варианте осуществления К1 обозначает метил. и К2 обозначает метил. этил или пропил (н- или изо-). и К1 и К2 имеют цис-конфигурацию по отношению друг к другу. В еще одном варианте осуществления К обозначает метил. и К2 обозначает метил. этил или пропил (н- или изо-). и К1 и К2 имеют трансконфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления К1 обозначает этил. и К2 обозначает метил. этил или пропил (н- или изо-). и К1 и К2 имеют цис-конфигурацию по отношению друг к другу. В еще одном варианте осуществления К1 обозначает этил. и К2 обозначает метил. этил или пропил (н- или изо-). и К1 и К2 имеют трансконфигурацию по отношению друг к другу.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 14-52. то есть соединениям согласно любой из формул 13. 13-1. 13-2. 13-3. 13-4. 13-5. 13-6. 13-6а. 13-7. 13-8. 13-9. 13-10. 13-11. 13-11а. 13-11Й. 13-12. 13-13. 13-14 или 13-15. в которых К3 и К3а вместе образуют оксо. =N-ΟΗ. или =№О-С1-С4алкил; К1 обозначает Н. пиридил. пиримидил. С1-С4-алкил (метил. этил) или С3-С6-циклоалкил; К2 обозначает Н. С1-С4-алкил (метил. этил. изопропил). пиримидил. пиридил. тиазолил или имидазолил; и К1а и К2а обозначают Н.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 14-53. то есть соединениям формулы 14-52. где К3 и К3а вместе образуют оксо; и К1 обозначает С3-С6 циклоалкил. пиридил или пиримидил.
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 14-54. то есть соединениям формулы 14-53. где К2 обозначает Н. С1-С4-алкил. В одном варианте осуществления К2 обозначает метил. В другом варианте осуществления К2 обозначает этил. в другом варианте осуществления К2 обозначает изопропил.
В другом варианте осуществления К1 и К2 имеют цис-конфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления К1 и К2 имеют транс-конфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления К1 обозначает пиримидил. и К2 обозначает Н. В другом варианте осуществления К1 обозначает пиридил. и К2 обозначает Н. В другом варианте осуществления К1 обозначает циклопропил. и К2 обозначает Н. В другом варианте осуществления К1 обозначает циклопропил. и К2 обозначает Н.
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 14-55. то есть соединениям формулы 14-52. где К3 и К3а вместе образуют оксо; и К1 обозначает Н или С1-С4-алкил (такой как метил. этил или изопропил).
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 14-56. то есть соединениям формулы 14-55. где К2 обозначает Н. С1-С4-алкил. В одном варианте осуществления К2 обозначает метил. В другом варианте осуществления К2 обозначает этил. в другом варианте осуществления К2 обозначает изопропил. В другом варианте осуществления. когда К1 обозначает С1-С4-алкил. тогда К1 и К2 имеют цис-конфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления. когда К1 обозначает С1-С4-алкил. тогда К1 и К2 имеют транс-конфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления К1 и К2 являются одинаковыми и обозначают метил или этил.
- 33 014906
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 14-57, то есть соединениям формулы 14-52, где К1 и К2 обозначают Н.
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 14-58, то есть соединениям согласно формуле 14-53 или 14-55, где К2 обозначает пиримидил, пиридил, тиазолил или имидазолил. В одном варианте осуществления К2 обозначает пиримидил или пиридил. В другом варианте осуществления К2 обозначает тиазолил или имидазолил. В другом варианте осуществления, когда К1 не обозначает Н, тогда К1 и К2 имеют цис-конфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления, когда К1 не обозначает Н, тогда К1 и К2 имеют транс-конфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления К1 обозначает пиримидил, и К2 обозначает пиримидил или пиридил. В другом варианте осуществления К1 обозначает пиридил, и К2 обозначает пиримидил или пиридил. В другом варианте осуществления К обозначает циклопропил, и К2 обозначает пиримидил или пиридил. В другом варианте осуществления К1 обозначает циклопропил, и К2 обозначает пиримидил или пиридил.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 14-59, то есть соединениям формулы 14-52, где К3 и К3а вместе образуют =Ы-ОН; и К1 обозначает С3-С6-циклоалкил, пиридил или пиримидил.
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 14-60, то есть соединениям формулы 14-59, где К2 обозначает Н, С1-С4-алкил. В одном варианте осуществления К2 обозначает метил. В другом варианте осуществления К2 обозначает этил, в другом варианте осуществления К2 обозначает изопропил. В другом варианте осуществления К1 и К2 имеют цис-конфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления К1 и К2 имеют транс-конфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления К1 обозначает лиримидил, и К2 обозначает Н. В другом варианте осуществления К1 обозначает пиридил, и К2 обозначает Н. В другом варианте осуществления К1 обозначает циклопропил, и К2 обозначает Н. В другом варианте осуществления К1 обозначает циклопропил, и К2 обозначает Н.
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 14-61, то есть соединениям формулы 14-52, где К3 и К3а вместе образуют =Ы-ОН; и К1 обозначает Н или С1-С4-алкил (такой как метил, этил или изопропил).
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 14-62, то есть соединениям формулы 14-61, где К2 обозначает Н, С1-С4-алкил. В одном варианте осуществления К2 обозначает метил. В другом варианте осуществления К2 обозначает этил, в другом варианте осуществления К2 обозначает изопропил. В другом варианте осуществления, когда К1 обозначает С1-С4-алкил, тогда К1 и К2 имеют цис-конфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления, когда К1 обозначает С1-С4-алкил, тогда К1 и К2 имеют транс-конфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления К1 и К2 являются одинаковыми и обозначают метил или этил.
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 14-63, то есть соединениям согласно формуле 14-59 или 14-61, где К2 обозначает пиримидил, пиридил, тиазолил или имидазолил. В одном варианте осуществления К2 обозначает пиримидил или пиридил. В другом варианте осуществления К2 обозначает тиазолил или имидазолил. В другом варианте осуществления, когда К1 не обозначает Н, тогда К1 и К2 имеют цис-конфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления, когда К1 не обозначает Н, тогда К1 и К2 имеют транс-конфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления К1 обозначает пиримидил, и К2 обозначает пиримидил или пиридил. В другом варианте осуществления К1 обозначает пиридил, и К2 обозначает пиримидил или пиридил. В другом варианте осуществления К обозначает циклопропил, и К2 обозначает пиримидил или пиридил. В другом варианте осуществления К1 обозначает циклопропил, и К2 обозначает пиримидил или пиридил.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 14-64, то есть соединениям формулы 14-52, где К3 и К3а вместе образуют =М-О-С1-С4-алкил; и К1 обозначает С3-С6 циклоалкил, пиридил или пиримидил.
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 14-65, то есть соединениям формулы 14-64, где К2 обозначает Н, С1-С4-алкил. В одном варианте осуществления К2 обозначает метил. В другом варианте осуществления К2 обозначает этил, в другом варианте осуществления К2 обозначает изопропил. В другом варианте осуществления К1 и К2 имеют цис-конфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления К1 и К2 имеют транс-конфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления К1 обозначает пиримидил, и К2 обозначает Н. В другом варианте осуществления К1 обозначает пиридил, и К2 обозначает Н. В другом варианте осуществления К1 обозначает циклопропил, и К2 обозначает Н. В другом варианте осуществления К1 обозначает циклопропил, и К2 обозначает Н.
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 14-66, то есть соединениям формулы 14-52, где К3 и К3а вместе образуют =М-О-С1-С4-алкил; и К1 обозначает Н или С1-С4-алкил (такой как метил, этил или изопропил).
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 14-67, то есть соединениям формулы 14-66, где К2 обозначает Н, С1-С4-алкил. В одном варианте осуществления К2 обозначает метил. В другом варианте осуществления К2 обозначает этил, в другом варианте осуществления К2 обозначает
- 34 014906 изопропил. В другом варианте осуществления, когда К1 обозначает С1-С4-алкил, тогда К1 и К2 имеют цис-конфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления, когда К1 обозначает С1-С4-алкил, тогда К! и К2 имеют транс-конфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления К1 и К2 являются одинаковыми и обозначают метил или этил.
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 14-68, то есть соединениям согласно формуле 14-64 или 14-66, где К2 обозначает пиримидил, пиридил, тиазолил или имидазолил. В одном варианте осуществления К2 обозначает пиримидил или пиридил. В другом варианте осуществления К2 обозначает тиазолил или имидазолил. В другом варианте осуществления, когда К1 не обозначает Н, тогда К1 и К2 имеют цис-конфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления, когда К1 не обозначает Н, тогда К1 и К2 имеют транс-конфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления К1 обозначает пиримидил, и К2 обозначает пиримидил или пиридил. В другом варианте осуществления К1 обозначает пиридил, и К2 обозначает пиримидил или пиридил. В другом варианте осуществления К обозначает циклопропил, и К2 обозначает пиримидил или пиридил. В другом варианте осуществления К1 обозначает циклопропил, и К2 обозначает пиримидил или пиридил.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 14-69, то есть соединениям согласно любой из формул 13, 13-1, 13-2, 13-3, 13-4, 13-5, 13-6, 13-6а, 13-7, 13-8, 13-9, 13-10, 13-11, 13-11а, 13-11Ь, 13-12, 13-13, 13-14 или 13-15, в которых К1 обозначает пиридил, пиримидил, -СО2-С1-С4-алкил, С1-С4-алкил, -С1-С4-алкил-ОС(О)ИК'К, бензимидазолил, тиазолил или имидазолил, и К2 обозначает Н, метил или этил; где К' и К независимо обозначают Н или С1-С4-алкил. Когда К2 обозначает метил или этил, К1 и К2 могут иметь цис- или транс-конфигурацию по отношению друг к другу.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 14-70, то есть соединениям формулы 14-69, где К1 обозначает пиридил, пиримидил, тиазолил, бензимидазолил или имидазолил.
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 14-71, то есть соединениям формулы 14-69, где К1 обозначает -СО2-Ме или -СО2-Е!.
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 14-72, то есть соединениям формулы 14-69, где К1 обозначает метил, этил или пропил (или н- или изо-).
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 14-73, то есть соединениям формулы 14-69, где К1 обозначает -СН2-ОС(О)ИК'К, где К' и К независимо обозначают Н или С1-С2алкил. В одном варианте осуществления К2 обозначает Н. В другом варианте осуществления К2 обозначает этил.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 14-74, то есть соединениям согласно любой из формул 13, 13-1, 13-2, 13-3, 13-4, 13-5, 13-6, 13-6а, 13-7, 13-8, 13-9, 13-10, 13-11, 13-11а, 13-11Ь, 13-12, 13-13, 13-14 или 13-15, в которых К1 обозначает -С1-С4-алкил-ОС(О)ИК'К; К2 обозначает Н или -С1-С4-алкил-ОС(О)ИК'К; и К!а, К2, К3 и К3а обозначают Н; где К' и К независимо обозначают Н или С1-С3-алкил. В одном варианте осуществления К1 и К2 оба обозначают -СН2-ОС(О)ИК'К. В другом варианте осуществления К' и К оба обозначают Н, метил или этил. В еще одном варианте осуществления по меньшей мере один из К' и К является изопропилом.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 14-75, то есть соединениям согласно любой из формул 13, 13-1, 13-2, 13-3, 13-4, 13-5, 13-6, 13-6а, 13-7, 13-8, 13-9, 13-10, 13-11, 13-11а, 13-11Ь, 13-12, 13-13, 13-14 или 13-15, в которых гетероарил представляет собой пиридил, который может быть замещен 1 или 2 группами, которые независимо представляют собой галоген, С1-С4-алкил, С1-С4алкокси, СР3, ОСР3, ОН, амино или моно- или ди(С1-С4-алкил)амино.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 14-76, то есть соединениям 14-75, в которых пиридил замещен одной группой, которая представляет собой галоген, С1-С4-алкил, С1-С4алкокси, СР3, ОСР3, ОН, амино или моно- или ди(С1-С4-алкил)амино.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 14-77, то есть соединениям формулы 14-76, в которых пиридил замещен в положении 4.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 14-78, то есть соединениям формулы 14-77, в которых пиридил замещен одной группой, которая является галогеном (предпочтительно хлором).
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 14-79, то есть соединениям формулы 14-78, в которой гетероарил имеет следующую структуру:
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 14-80, то есть соединениям согласно любой из формул 13, 13-1, 13-2, 13-3, 13-4, 13-5, 13-6, 13-6а, 13-7, 13-8, 13-9, 13-10, 13-11, 13-11а, 13-11Ь, 13-12, 13-13, 13-14 или 13-15, в которых гетероарил представлеят собой незамещенный пиридил. В одном варианте осуществления пиридил представляет собой пирид-2-ил. В другом варианте осуществления пиридил представляет собой пирид-3-ил. В другом варианте осуществления пиридил представляет собой пирид-4-ил.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 14-81, то есть соединениям со
- 35 014906 гласно любой из формул 13, 13-1, 13-2, 13-3, 13-4, 13-5, 13-6, 13-6а, 13-7, 13-8, 13-9, 13-10, 13-11, 13-11а, 13-11Ь, 13-12, 13-13, 13-14 или 13-15, в которых гетероарил представляет собой тиенил, который может быть замещен 1 или 2 группами, которые независимо представляют собой галоген, С1-С4-алкил, С1-С4алкокси, СЕ3, ОСЕ3, ОН, амино или моно- или ди(С1-С4 -алкил)амино.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 14-82, то есть соединениям формулы 14-81, где тиенил замещен одной группой, которая представляет собой галоген, С1-С4-алкил, С1-С4алкокси, СЕ3, ОСЕ3, ОН, амино или моно- или ди(С1-С4-алкил)амино.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 14-83, то есть соединениям формулы 14-82, в которой тиенил замещен одним галогеном (предпочтительно С1).
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 14-84, то есть соединениям формулы 14-83, в которой тиенил имеет формулу:
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 14-85, то есть соединениям формулы 14-81, в которой тиенил является незамещенным.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 14-86, то есть соединениям формулы 14-85, в которой тиенил имеет формулу:
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 15, то есть соединениям формулы 4, в которой
А-кольцо представляет собой гетероцикло-алкил, который может быть замещен в подходящем для замещения положении галогеном, С1-С6-алкилом, С1-С6-алкокси, галогеналкилом, галогеналкокси, гидроксилом, ΟΝ, арилокси, арил-алкилокси, -§О2-(С1-С6-алкил), -ЫВ'В, С1-С6-алканоилом, гетероарилом, арилом или -§О2-ЛВ'В, где каждый В' и В независимо обозначает Н или С1-С6-алкил; и
В-кольцо представляет собой пиразолил, имидазолил, пирролил, триазолил, пирролидинил, пиразолидинил, имидазолидинил, изоксазолил, пиримидил или пиридил, каждый из которых может быть замещен в подходящем для замещения положении группой, которая независимо представляет собой С1-С6алкил, С1-С6-алкокси, амино, С1-С6-алкиламино, С1-С6-диалкиламино, С1-С6-алкилтио, галоген, С1-С2галогеналкил, С1-С2-галогеналкокси или фенил.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 16, то есть соединениям формулы 4 или формулы 15, в которых
гетероциклоалкил
ΗιΓ О4*
/Хв)
(формула 16)
в которой гетероциклоалкил может быть замещен в подходящем для замещения положении галогеном, С1-С6-алкилом, С1-С6-алкокси, галогеналкилом, галогеналкокси, гидроксилом, ΟΝ, арилокси, арилалкилокси, -§О2-(С1-С6-алкилом), -ЛВ'В, С1-С6-алканоилом, пиридилом, фенилом или -§О2-ЛВ'В, где каждый В' и В независимо обозначает Н или С1-С6-алкил.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 16-1, то есть соединениям формулы 16, в которой В-кольцо представляет собой пиразолил, имидазолил, пирролил, триазолил, пирролидинил, пиразолидинил, имидазолидинил, изоксазолил, пиримидил или пиридил, каждый из которых незамещен.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 16-2, то есть соединениям формулы 16, в которой В-кольцо имеет формулу
где В20 обозначает Н, С1-С6-алкил, С1-С6-алкокси, амино, С1-С6-алкиламино, С1-С6-диалкиламино, С1-С6-алкилтио, галоген, СЕ3 или фенил.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 16-3, то есть соединениям формулы 16, в которой В-кольцо имеет формулу
- 36 014906
где К20 обозначает Н, С1-С4-алкил, С1-С4-алкокси, амино, С1-С4-алкиламино, С1-С4-диалкиламино, С1-С4-алкилтио, галоген, СЕ3 или фенил.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 16-4, то есть соединениям формулы 16, в которой В-кольцо имеет формулу:
где К20 обозначает Н, С1-С4-алкил, С1-С4-алкокси, амино, С1-С4-алкиламино, С1-С4-диалкиламино, С1-С4-алкилтио, галоген, СЕ3 или фенил.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 16-5, то есть соединениям формулы 16, в которой В-кольцо имеет формулу
где К20 обозначает Н, С1-С4-алкил, С1-С4-алкокси, амино, С1-С4-алкиламино, С1-С4-диалкиламино, С1-С4-алкилтио, галоген, СЕ3 или фенил.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 16-6, то есть соединениям формулы 16, в которой В-кольцо имеет формулу
где К20 обозначает Н, С1-С4-алкил, С1-С4-алкокси, амино, С1-С4-алкиламино, С1-С4-диалкиламино, С1-С4-алкилтио, галоген, СЕ3 или фенил.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям 16-6а формулы, то есть соединениям согласно любой из формул 16-3, 16-4, 16-5 или 16-6, где К20 обозначает Н или С1-С6-алкил. В другом варианте осуществления К20 обозначает фенил. В другом варианте осуществления, когда группа К20 связана с углеродом, К20 обозначает С1-С4-алкокси, С1-С4-алкилтио, галоген, СЕ3 или фенил. В еще одном варианте осуществления К20 обозначает Н.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 16-7, то есть соединениям формулы 16, в которой В-кольцо имеет формулу:
где К30 обозначает Н, С1-С4-алкил, С1-С4-алкокси, амино, С1-С4-алкиламино, С1-С4ди-алкиламино, С1-С4-алкилтио, галоген, СЕ3 или фенил.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 16-8, то мулы 16, в которой В-кольцо имеет формулу есть соединениям фор-
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 16-9, то мулы 16, в которой В-кольцо имеет формулу есть соединениям фор-
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 16-10, то мулы 16, в которой В-кольцо имеет формулу:
есть соединениям фор-
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 16-11, то есть соединениям фор- 37 014906 мулы 16, в которой В-кольцо имеет формулу
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 16-11а, то есть соединениям согласно любой из формул 16-8, 16-9 или 16-10, где К30 обозначает Н или С1-С6-алкил. В другом варианте осуществления К30 обозначает фенил. В другом варианте осуществления, когда группа К30 связана с углеродом, К30 обозначает С1-С4-алкокси, С1-С4-алкилтио, галоген, СР3 или фенил. В еще одном варианте осуществления К30 обозначает Н.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 16-11Ь, то есть соединениям согласно любой из формул 16-8, 16-9 или 16-10, где К30 обозначает амино, С1-С4-алкиламино, С1-С4-диалкиламино.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 16-12, мулы 16, в которой В-кольцо имеет формулу:
то есть соединениям фор-
НЫ—N ,
ИЛИ
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 16-13, мулы 16, в которой В-кольцо имеет формулу:
то есть соединениям фор-
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 16-14, то мулы 16, в которой В-кольцо имеет формулу
есть соединениям форВ другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 16-15, то мулы 16, в которой В-кольцо имеет формулу:
есть соединениям фор-
Ν'-МН
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 17, то есть соединениям формул 16, 16-1, 16-2, 16-3, 16-4, 16-5, 16-6, 16-6а, 16-7, 16-8, 16-9, 16-10, 16-11, 16-11а, 16-11Ь, 16-12, 16-13, 1614 или 16-15, в которых К1 обозначает С1-С6-алкил, С3-С6циклоалкил, С3-С6циклоалкилалкил, фенил, дифенил, фенилС1-С6-алкил (такой как бензил или фенетил), фенилоксиС1-С6-алкил или нафтилоксиС1-С6алкил, причем каждый арил может быть замещен 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо представляют собой галоген, С1-С6-алкил, С1-С6-алкокси, галоген С1-С4-алкил, галоген С1-С4-алкокси, -С(О)МВ'К, -ΝΗΚ, гидроксил, -О-(СН2)!-2-О-, -СО2К', фенил, пиридазинил, пиразинил, пиримидил, тиазолил, пиридил, Ν-метилпиразолил, Ν-бензилпиразолил, оксадиазолил, оксазолил или имидазолил; и К1а и К2а обозначают Н.
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 17а, то есть соединениям формулы 17, в которой К2 обозначает водород, галоген, С1-С6-алкил, С2-С6-алкенил, где алкенил может быть замещен одним или более галогенами; С2-С6-алкинил, С3-С6циклоалкил, С3-С6циклоалкилС1-С6алкил, фенил, нафтил, фенилС1-С6-алкил, нафтилС1-С6-алкил, причем каждый арил может быть замещен 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо представляют собой галоген, С1-С6-алкил, С1-С6-алкокси, С1-С6-алканоил, галоген С1-С4-алкил, галоген С1-С4 -алкокси, -С(О^К'К, -МК'К, гидроксил, -О-(СН2)!-2О-, -С(О)ОК', фенил, пиридазинил, пиразинил, пиримидил, тиазолил, пиридил, Ν-метилпиразолил, Νбензилпиразолил, оксадиазолил, оксазолил или имидазолил.
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 17Ь, то есть соединениям формулы 17, в которой К2 обозначает водород, пиридил, тиазолил, пиримидил, пиразолил, пиридилокси С1-С6-алкил, пиримидилокси С1-С6-алкил, тиенилокси С1-С6-алкил, пирролилокси С1-С6-алкил или тиазолилокси С1-С6-алкил, или -С0-С6-алкил-ОС(О)-гетероциклоалкил, где гетероциклоалкил представляет собой пиперазинил, пирролидинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиоморфолинил-8,8-диоксид, тетрагидрофуранил или имидазолидинил, причем каждый гетероарил и гетероциклоалкил может быть замещен одной или более группами, которые независимо представляют собой галоген, С1-С6-алкил, С1-С6алкокси, С1-С6-алканоил, галоген С1-С4-алкил, галоген С1-С4-алкокси, -С(О)МВ'К, -ЫК'К, гидроксил, О-(СН2)1-2-О-, -С(О)ОК', фенил, пиридазинил, пиразинил, пиримидил, тиазолил, пиридил, Ν
- 38 014906 метилпиразолил. Ν-бензилпиразолил. оксадиазолил. оксазолил или имидазолил.
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 17с. то есть соединениям формулы 17. в которой Н2 обозначает водород. -СО2Н'. СОЯ^'Н. С1-С6-галогеналкил. где галогеналкил может быть замещен С1-С4-алкокси; С1-С4-галогеналкоксиалкил. гидрокси С1-С6-алкил. С2-С6-алканоил. фенилоксиС1-С6-алкил. нафтилоксиС1-С6-алкил. -С-С6-алкил-ОС(О)ЖК. -Со-С^алкил-ΝΚΉ. причем каждый арил может быть замещен 1. 2. 3. 4 или 5 группами. которые независимо представляют собой галоген. С1-С6-алкил. С1-С6-алкокси. С1-С6-алканоил. галоген С1-С4-алкил. галоген С1-С4-алкокси. С(О)NΚ'Н. -ΝΚΉ. гидроксил. -О-(СН2)1-2-О-. -С(О)ОН'. фенил. пиридазинил. пиразинил. пиримидил. тиазолил. пиридил. Ν-метилпиразолил. Ν-бензилпиразолил. оксадиазолил. оксазолил или имидазолил; и где Н' и Н независимо обозначают Н или С1-С6-алкил.
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 17й. то есть соединениям формулы 17. в которой Н2 обозначает водород или -С0-С6-алкил-ОС(О)-гетероциклоалкил. где гетероциклоалкил представляет собой пиперазинил. пирролидинил. морфолинил. тиоморфолинил. тиоморфолинил-8.8-диоксид. тетрагидрофуранил или имидазолидинил. причем гетероциклоалкил может быть замещен одной или более группами. которые независимо представляют собой галоген. С1-С6-алкил. С1-С6алкокси. С1-С6-алканоил. галоген С1-С4-алкил. галоген С1-С4-алкокси. ^^ΝΚΉ. -ΝΡ'Ρ. гидроксил. О-(СН2)1-2-О-. -С(О)ОН'. фенил. пиридазинил. пиразинил. пиримидил. тиазолил. пиридил. Νметилпиразолил. Ν-бензилпиразолил. оксадиазолил. оксазолил или имидазолил.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 17-1. то есть соединениям формул 16. 16-1. 16-2. 16-3. 16-4. 16-5. 16-6. 16-6а. 16-7. 16-8. 16-9. 16-10. 16-11. 16-11а. 16-11Ь. 16-12. 16-13. 16-14 или 16-15. в которых Н1 обозначает пиридил. тиазолил. имидазолил. бензофуранил. бензотиенил. бензимидазолил. хинолинил. изохинолинил. хиноксалинил. хиназолинил. пиридилокси С1-С6-алкил. бензофуранилокси С1-С6-алкил. бензотиенилокси С1-С6-алкил. хинолинилокси С1-С6-алкил. изохинолинилокси С1-С6-алкил. хиноксалинилокси С1-С6-алкил. хиназолинилокси С1-С6-алкил. -С1-С6-алкилОС(О)NΚ'Н. -С1-С6-алкил-ОС(О)-пиперидинил. -С1-С6-алкил-ОС(О)-пирролидинил или -С1-С6-алкилОС(С)-морфолинил. причем каждый гетероарил и гетероцикло-алкил может быть замещен одной или более группами. которые независимо представляют собой-галоген. С1-С6-алкил. С1-С6-алкокси. галоген С1-С4-алкил. галоген С1-С4-алкокси. ^^ΝΚΉ. -ΝΚΉ. гидроксил. -О-(СН2)1-2-О-. -СО2Н'. фенил. пиридазинил. пиразинил. пиримидил. тиазолил. пиридил. Ν-метилпиразолил. Ν-бензилпиразолил. оксадиазолил. оксазолил или имидазолил; и Н1а и Н2а обозначают Н.
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 17-1а. то есть соединениям формулы 17-1. в которой Н2 обозначает водород. галоген. С1-С6-алкил. С2-С6-алкенил. где алкенил может быть замещен одним или более галогенами; С2-С6-алкинил. С3-С6-циклоалкил. С3-С6циклоалкилС1-С6алкил. фенил. нафтил. фенилС1-С6-алкил. нафтилС1-С6-алкил. причем каждый арил может быть замещен 1. 2. 3. 4 или 5 группами. которые независимо представляют собой галоген. С1-С6-алкил. С1-С6-алкокси. С1-С6-алканоил. галоген С1-С4-алкил. галоген С1-С4-алкокси. ^^ΝΚΉ. -ΝΚΉ. гидроксил. -О-(СН2)1-2О-. С(О)ОН'. фенил. пиридазинил. пиразинил. пиримидил. тиазолил. пиридил. Ν-метилпиразолил. Νбензилпиразолил. оксадиазолил. оксазолил или имидазолил.
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 17-1Ь. то есть соединениям формулы 17-1. в которой Н2 обозначает водород. пиридил. тиазолил. пиримидил. пиразолил. пиридилокси С1-С6-алкил. пиримидилокси С1-С6-алкил. тиенилокси С1-С6-алкил. пирролилокси С1-С6-алкил или тиазолилокси С^С6-алкил. или -С0-С6-алкил-ОС(О)-гетероциклоалкил. где гетероциклоалкил представляет собой пиперазинил. пирролидинил. морфолинил. тиоморфолинил. тиоморфолинил-8.8-диоксид. тетрагидрофуранил или имидазолидинил. причем каждый гетероарил и гетероциклоалкил может быть замещен одной или более группами. которые независимо представляют собой галоген. С1-С6-алкил. С1С6-алкокси. С1-С6-алканоил. галоген С1-С4-алкил. галоген С1-С4-алкокси. ^^ΝΚΉ. -ΝΡ'Ρ. гидроксил. -О-(СН2)1-2-О-. -С(О)ОН'. фенил. пиридазинил. пиразинил. пиримидил. тиазолил. пиридил. Νметилпиразолил. Ν-бензилпиразолил. оксадиазолил. оксазолил или имидазолил.
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 17-1с. то есть соединениям формулы 17-1. в которой Н2 обозначает водород. -СО2Н'. №ΝΚΉ. С1-С6-галогеналкил. где галогеналкил может быть замещен С^С4-алкокси; С1-С4-галогеналкоксиалкил. гидрокси С1-С6-алкил. С2-С6-алканоил. фенилоксиС1-С6-алкил. нафтилоксиС1-С6-алкил. -С0-С6-алкил-ΟС(Ο)NΚ'Н. -Со-С^алкил-ΝΚΉ. причем каждый арил может быть замещен 1. 2. 3. 4 или 5 группами. которые независимо представляют собой галоген. С1-С6-алкил. С1-С6-алкокси. С1-С6-алканоил. галоген С1-С4-алкил. галоген С1-С4-алкокси. С(О)NΚ'Н. -ΝΚΉ. гидроксил. -О-(СН2)1-2-О-. -С(О)ОН'. фенил. пиридазинил. пиразинил. пиримидил. тиазолил. пиридил. Ν-метилпиразолил. Ν-бензилпиразолил. оксадиазолил. оксазолил или имидазолил; и где Н' и Н независимо обозначают Н или С1-С6-алкил.
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 17-1й. то есть соединениям формулы 17-1. в которой Н2 обозначает водород или -С0-С6-алкил-ОС(О)-гетероциклоалкил. где гетероцикло-алкил представляет собой пиперазинил. пирролидинил. морфолинил. тиоморфолинил. тиоморфолинил-8.8-диоксид. тетрагидрофуранил или имидазолидинил. причем гетероциклоалкил может быть замещен одной или более группами. которые независимо представляют собой галоген. С1-С6-алкил. С1-С6
- 39 014906 алкокси, С1-С6-алканоил, галоген С1-С4-алкил, галоген С1-С4-алкокси, -С(О)ПК'К, -ΝΡ'Ρ. гидроксил, О-(СН2)1-2-О-, -С(О)ОК', фенил, пиридазинил, пиразинил, пиримидил, тиазолил, пиридил, Νметилпиразолил, Ν-бензилпиразолил, оксадиазолил, оксазолил или имидазолил.
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 17-2, то есть соединениям формулы 17-1, 17-1а, 17-1Ь, 17-1с или 17-16, в которых К1 обозначает пиридил, тиазолил, имидазолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, хинолинил, изохинолинил, хиноксалинил или хиназолинил, причем каждый гетероарил может быть замещен одной или более группами, которые независимо представляют собой галоген, С1-С6-алкил, С1-С6-алкокси, галоген С1-С4-алкил, галоген С1-С4-алкокси, -С(О)КК'К, -ΝΕΈ, гидроксил, -О-(СН2)!-2-О-, -СО2К', фенил, пиридазинил, пиразинил, пиримидил, тиазолил, пиридил, Ν-метилпиразолил, Ν-бензилпиразолил, оксадиазолил, оксазолил или имидазолил; и К!а и К2а обозначают Н.
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 17-3, то есть соединениям формулы 17-1, 17-1а, 17-1Ь, 17-1с или 17-16, в которых К! обозначает пиридилокси С1-С6-алкил, бензофуранилокси С1-С6-алкил, бензотиенилокси С1-С6-алкил, хинолинилокси С1-С6-алкил, изохинолинилокси С1-С6-алкил, хиноксалинилокси С1-С6-алкил или хиназолинилокси С1-С6-алкил, причем каждый гетероарил может быть замещен одной или более группами, которые независимо представляют собой галоген, С1-С6-алкил, С1-С6-алкокси, галоген С1-С4-алкил, галоген С1-С4-алкокси, -С(О)ПК'К, -ЫК'К, гидроксил, -О-(СН2)1-2-О-, -СО2К', фенил, пиридазинил, пиразинил, пиримидил, тиазолил, пиридил, Νметилпиразолил, Ν-бензилпиразолил, оксадиазолил, оксазолил или имидазолил; и К!а и К2а обозначают Н.
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 17-4, то есть соединениям формулы 17-1, 17-1а, 17-1Ь, 17-1с или 17-16, в которых К1 обозначает -С0-С6-алкил-ОС(О)ПК'К, -С0-С6алкил-КК'К, -С1-С6-алкил-ОС(О)-пиперидинил, -С1-С6-алкил-ОС(О)-пирролидинил или -С1-С6-алкилОС(О)-морфолинил, причем каждый гетероцикло-алкил может быть замещен одной или более группами, которые независимо представляют собой галоген, С1-С6-алкил, С1-С6-алкокси, галоген С1-С4-алкил, галоген С1-С4-алкокси, -С(О)ПК'К, -Ν^'Ρ, гидроксил, -О-(СН2)1-2-О-, -СО2К', фенил, пиридазинил, пиразинил, пиримидил, тиазолил, пиридил, Ν-метилпиразолил, Ν-бензилпиразолил, оксадиазолил, оксазолил или имидазолил; и К1а и К2а обозначают Н.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 17-5, то есть соединениям формул 16, 16-1, 16-2, 16-3, 16-4, 16-5, 16-6, 16-6а, 16-7, 16-8, 16-9, 16-10, 16-11, 16-11а, 16-11Ь, 16-12, 16-13, 16-14 или 16-15, в которых К1 обозначает -СО2К', -СΟNΚ'Κ, С1-С4-галогеналкил или С1-С4 гидроксиалкил; и К1а и К2а обозначают Н. В одном варианте осуществления К1 имеет значение, определенное выше, и К2 обозначает Н. В другом варианте осуществления К1 имеет значение, определенное выше, и К2 обозначает метил, этил или циклопропил. В другом варианте осуществления К1 имеет значение, определенное выше, и К2 обозначает С1-С4-гидроксиалкил. В другом варианте осуществления К1 и К2 независимо обозначают -СО2-С1-С4-алкил. В другом варианте осуществления К1 и К2 независимо обозначают С1С2-гидроксиалкил. В еще одном варианте осуществления К! обозначает С1-С2-гидроксиалкил, и К2 обозначает метил или этил.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 17-6, то есть соединениям согласно любой из формул 16, 16-1, 16-2, 16-3, 16-4, 16-5, 16-6, 16-6а, 16-7, 16-8, 16-9, 16-10, 16-11, 16-11а, 16-11Ь, 16-12, 16-13, 16-14 или 16-15, в которой К1 обозначает Н или С1-С6-алкокси, К2 обозначает Н или С1-С6-алкокси, и К!а и К2а обозначают Н. В одном варианте осуществления К1 обозначает С1-С6-алкокси, и К2 обозначает Н или С1-С6-алкокси. В другом варианте осуществления К1 и К2 независимо обозначают С1-С6-алкокси. В еще одном варианте осуществления К1 и К2 обозначают Н.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 17-7, то есть соединениям согласно любой из формул 16, 16-1, 16-2, 16-3, 16-4, 16-5, 16-6, 16-6а, 16-7, 16-8, 16-9, 16-10, 16-11, 16-11а, 16-11Ь, 16-12, 16-13, 16-14 или 16-15, в которых К1 и К2 оба обозначают С2-С4-алкенил, который может быть замещен одним или более галогенами (такими как Р или С1), и К1а и К2а обозначают Н. В одном варианте осуществления К! и К2 являются одинаковыми. В другом варианте осуществления К! и К2 оба обозначают С2-алкенил, замещенный с двумя галогенами (такими как Р). К! и К2 могут иметь цис- или транс-конфигурацию по отношению друг к другу.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 17-8, то есть соединениям согласно любой из формул 16, 16-1, 16-2, 16-3, 16-4, 16-5, 16-6, 16-6а, 16-7, 16-8, 16-9, 16-10, 16-11, 16-11а, 16-11Ь, 16-12, 16-13, 16-14 или 16-15, в которых К1 и К2 оба обозначают С1-С2-галогеналкил, и К!а и К2а оба обозначают Н. К1 и К2 могут иметь цис- или транс-конфигурацию по отношению друг к другу. В одном варианте осуществления К1 и К2 являются одинаковыми и обозначают -СН2Р, -СН2СР3, -СН2СНР2, СР3 или -СР2СН3.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 17-9, то есть соединениям согласно любой из формул 16, 16-1, 16-2, 16-3, 16-4, 16-5, 16-6, 16-6а, 16-7, 16-8, 16-9, 16-10, 16-11, 16-11а, 16-11Ь, 16-12, 16-13, 16-14 или 16-15, в которых К! и К2 оба обозначают бензил или фенетил, и К1а и К2а обозначают Н. К1 и К2 могут иметь цис- или транс-конфигурацию по отношению друг к другу. В одном варианте осуществления К1 и К2 оба обозначают бензил.
- 40 014906
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 17-10, то есть соединениям согласно любой из формул 16, 16-1, 16-2, 16-3, 16-4, 16-5, 16-6, 16-6а, 16-7, 16-8, 16-9, 16-10, 16-11, 16-11а, 16-11Ь, 16-12, 16-13, 16-14 или 16-15, в которых В1 и В2 оба обозначают Н или С1-С4-алкил, и В1а и В2а обозначают Н. В1 и В2 могут иметь цис- или транс-конфигурацию по отношению друг к другу. В одном варианте осуществления В1 и В2 оба обозначают метил. В другом варианте осуществления В1 и В2 оба обозначают изопропил. В другом варианте осуществления один из В1 и В2 обозначает метил, в то время как другой обозначает изопропил. В еще одном варианте осуществления В1 и В2 оба обозначают этил.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 17-11, то есть соединениям согласно любой из формул 16, 16-1, 16-2, 16-3, 16-4, 16-5, 16-6, 16-6а, 16-7, 16-8, 16-9, 16-10, 16-11, 16-11а, 16-11Ь, 16-12, 16-13, 16-14 или 16-15, в которых В1 обозначает Н, С1-С4-алкил, бензил, фенетил или фенил, где фенильные части В1 могут быть замещены 1, 2 или 3 группами, которые независимо представляют собой галоген, С1-С4-алкил или С1-С4-алкокси, и В2 обозначает Н или С1-С4-алкил, и В1а и В2а обозначают Н. В1 и В2 могут иметь цис- или транс-конфигурацию по отношению друг к другу.
В одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 17-12, то есть соединениям формулы 17-11, где В2 обозначает Н, и В1 обозначает метил, этил или пропил (н- или изо-), или В1 обозначает Н, и В2 обозначает метил, этил или пропил (н- или изо-). В одном варианте осуществления только один из В1 и В2 обозначает изопропил. В другом варианте осуществления только один из В1 и В2 обозначает этил.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 17-13, то есть соединениям формулы 17-11, где В2 обозначает Н, и В1 обозначает фенил, замещенный одним или двумя галогенами (такими как Р или С1), или В1 обозначает Н, и В2 обозначает фенил, замещенный одним или двумя галогенами (такими как Р или С1)
В одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 17-14, то есть соединениям формулы 17-11, где В2 обозначает Н, и В1 обозначает бензил, замещенный одной или двумя группами, которые независимо представляют собой галоген (такой как Р или С1), метил, этил, метокси или этокси.
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 17-15, то есть соединениям формулы 17-11, где В2 обозначает метил или этил, и В1 обозначает метил, этил или пропил (н- или изо-). В одном варианте осуществления В1 и В2 оба обозначают этил.
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 17-16, то есть соединениям формулы 17-11, где В2 обозначает метил или этил, и В1 обозначает фенил, замещенный одним или двумя галогенами (такими как Р или С1).
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 17-17, то есть соединениям формулы 17-11, где В2 обозначает метил или этил, и В1 обозначает бензил, замещенный одной или двумя группами, которые независимо представляют собой галоген (такой как Р или С1), метил, этил, метокси или этокси.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 17-18, то есть соединениям согласно любой из формул 16, 16-1, 16-2, 16-3, 16-4, 16-5, 16-6, 16-6а, 16-7, 16-8, 16-9, 16-10, 16-11, 16-11а, 16-11Ь, 16-12, 16-13, 16-14 или 16-15, в которых В! и В2 независимо обозначают Н или -СО2-С1-С4-алкил, и В1а и В2а обозначают Н. В1 и В2 могут иметь цис- или трансконфигурацию по отношению друг к другу. В одном варианте осуществления В1 обозначает -СО2-С1-С2-алкил, и В2 обозначает Н. В другом варианте осуществления В1 обозначает -СО2-Е1, и В2 обозначает Н. В другом варианте осуществления В1 обозначает Н, и В2 обозначает -СО2-С1-С2-алкил. В еще одном варианте осуществления В1 и В2 оба обозначают -СО2-Е1.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 17-19, то есть соединениям согласно любой из формул 16, 16-1, 16-2, 16-3, 16-4, 16-5, 16-6, 16-6а, 16-7, 16-8, 16-9, 16-10, 16-11, 16-11а, 16-11Ь, 16-12, 16-13, 16-14 или 16-15, в которых В1 и В3 образуют двойную связь, и В1а и В3а обозначают Н. В одном варианте осуществления В2 обозначает Н. В другом варианте осуществления В2 обозначает -СО2-С1-С4-алкил. В еще одном варианте осуществления В2 обозначает -СО2-Е1. В другом варианте осуществления В2 обозначает метил или этил. В еще одном варианте осуществления В2 обозначает тиазолил, пиридил или пиримидил.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 17-20, то есть соединениям согласно любой из формул 16, 16-1, 16-2, 16-3, 16-4, 16-5, 16-6, 16-6а, 16-7, 16-8, 16-9, 16-10, 16-11, 16-11а, 16-11Ь, 16-12, 16-13, 16-14 или 16-15, в которых В1 обозначает пиридил, пиримидил, С3-С6циклоалкил или тиенил, В2 обозначает Н, С1-С4-алкил или С3-С6-циклоалкил, и В1а и В2а обозначают Н. В1 и В2 могут иметь цис- или транс-конфигурацию по отношению друг к другу.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 17-21, то есть соединениям формулы 17-20, где В1 обозначает пиридил и В2 обозначает Н.
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 17-22, то есть соединениям формулы 17-20, где В1 обозначает пиридил и В2 обозначает метил или этил.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 17-23, то есть соединениям формулы 17-20, где В1 обозначает пиридил, и В2 обозначает С3, С5 или С6-циклоалкил. В другом варианте осуществления В2 обозначает С3-циклоалкил.
- 41 014906
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 17-24. то есть соединениям формулы 17-20. где К1 обозначает пиримидил и К2 обозначает Н.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 17-25. то есть соединениям формулы 17-20. где К1 обозначает пиримидил и К2 обозначает метил или этил.
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 17-26. то есть соединениям формулы 17-20. где К1 обозначает пиримидил и К2 обозначает С3. С5 или С6-циклоалкил.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 17-27. то есть соединениям формулы 17-20. где К1 обозначает С3. С5 или С6-циклоалкил и К2 обозначает Н.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 17-28. то есть соединениям формулы 17-20. где К1 обозначает С3. С5 или С6-циклоалкил и К2 обозначает метил или этил.
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 17-29. то есть соединениям формулы 17-20. где К1 обозначает С3. С5 или С6-циклоалкил. и К2 обозначает С3. С5 или С6-циклоалкил. В одном варианте осуществления один из К1 и К2 обозначает С3-циклоалкил. В другом варианте осуществления К1 и К2 оба обозначают С3-циклоалкил.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 17-30. то есть соединениям формулы 17-20. где К1 обозначает тиенил и К2 обозначает Н.
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 17-31. то есть соединениям формулы 17-20. где К1 обозначает тиенил и К2 обозначает метил или этил.
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 17-32. то есть соединениям формулы 17-20. где К1 обозначает тиенил и К2 обозначает С3. С5 или С6-циклоалкил. В одном варианте осуществления К2 обозначает С3-циклоалкил.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 17-33. то есть соединениям согласно любой из формул 16. 16-1. 16-2. 16-3. 16-4. 16-5. 16-6. 16-6а. 16-7. 16-8. 16-9. 16-10. 16-11. 16-11а. 16-11Ь. 16-12. 16-13. 16-14 или 16-15. в которых К2 обозначает пиридил. пиримидил. -СО2-С1-С4-алкил. С1-С4-алкил. -С1-С4-алкил-ОС(О)МК'К. бензимидазолил. тиазолил или имидазолил. и К1 обозначает Н. метил или этил; где К' и К независимо обозначают Н или С1-С4-алкил. Когда К1 обозначает метил или этил. К1 и К2 могут иметь цис- или транс-конфигурацию по отношению друг к другу.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 17-34. то есть соединениям формулы 17-33. где К2 обозначает пиридил. пиримидил. тиазолил. бензимидазолил или имидазолил. В одном варианте осуществления К2 обозначает тиазолил. и К1 обозначает Н. В другом варианте осуществления К2 обозначает тиазолил. и К1 обозначает метил или этил. В другом варианте осуществления К2 обозначает пиридил. и К1 обозначает Н. В другом варианте осуществления К2 обозначает пиридил. и К1 обозначает метил или этил. В еще одном варианте осуществления К2 обозначает пиримидил. и К1 обозначает Н. В другом варианте осуществления К2 обозначает пиримидил. и К1 обозначает метил или этил.
есть
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 17-35. формулы 17-33. где К2 обозначает -СО2-Ме или -СО2-Е1.
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 17-36. формулы 17-33. где К2 обозначает метил. этил или пропил (н- или изо-).
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 17-37.
формулы 17-33. где К2 обозначает -СН2-ОС(О)Ж'К. где К' и К независимо обозначают Н или С1-С2алкил. В одном варианте осуществления К1 обозначает Н. В другом варианте осуществления К1 обозна то то то есть есть соединениям соединениям соединениям чает этил.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 17-38. то есть соединениям согласно любой из формул 16. 16-1. 16-2. 16-3. 16-4. 16-5. 16-6. 16-6а. 16-7. 16-8. 16-9. 16-10. 16-11. 16-11а. 16-11Ь. 16-12. 16-13. 16-14 или 16-15. в которых К2 и К2а вместе образуют оксо.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 17-39. то есть соединениям формулы 17-38. где К1 обозначает Н. С1-С4-алкил. С3-С6-циклоалкил или -С^С^алкил-О^О^КК. где К' и К независимо обозначают Н или С1-С4-алкил. и К1а обозначает Н.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 17-40. то есть соединениям формулы 17-38. где К! обозначает Н. метил или этил. В одном варианте осуществления К! обозначает Н. В другом варианте осуществления К1 обозначает метил или этил.
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 17-41. то есть соединениям формулы 17-38. где К1 обозначает С3. С5 или С6-циклоалкил. В одном варианте осуществления К1 обозначает С3-циклоалкил. В другом варианте осуществления К1 обозначает С5 или С6-циклоалкил.
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 17-42. то есть соединениям формулы 17-38. где К1 обозначает -С1-С2-алкил-ОС(О)МК'К. где К' и К независимо обозначают Н. ме тил или этил.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 17-43. то есть соединениям согласно любой из формул 16. 16-1. 16-2. 16-3. 16-4. 16-5. 16-6. 16-6а. 16-7. 16-8. 16-9. 16-10. 16-11. 16-11а. 16-11Ь. 16-12. 16-13. 16-14 или 16-15. в которых К3 обозначает МК'К. ОН. галоген. К3а обозначает Н или -галоген; или К3 и К3а вместе образуют оксо. =№ОН или =N-Ο-С1-С4-алкил. К! обозначает Н. пиридил. пиримидил. С1-С4-алкил; К2 обозначает Н. С1-С4-алкил. пиримидил. пиридил. тиазолил или имидазолил;
- 42 014906 и К1а и К2а ба обозначают Н.
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 17-44, то есть соединениям формулы 17-43, где К3 обозначает ΝΒ'Β; К3а обозначает Н; и К1 и К2 независимо обозначают метил, этил или пропил (н- или изо-). В одном варианте осуществления К1 и К2 являются одинаковыми, и они имеют цис-конфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления К1 и К2 являются одинаковыми, и они имеют трансконфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления К1 обозначает метил или этил, и К2 обозначает метил, этил или пропил (н- или изо-). В другом варианте осуществления К1 обозначает метил, и К2 обозначает метил, этил или пропил (н- или изо-), и К1 и К2 имеют цис-конфигурацию по отношению друг к другу. В еще одном варианте осуществления К обозначает метил, и К2 обозначает метил, этил или пропил (н- или изо-), и К1 и К2 имеют трансконфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления К1 обозначает этил, и К2 обозначает метил, этил или пропил (н- или изо-), и К1 и К2 имеют цис-конфигурацию по отношению друг к другу. В еще одном варианте осуществления К1 обозначает этил, и К2 обозначает метил, этил или пропил (н- или изо-), и К1 и К2 имеют трансконфигурацию по отношению друг к другу.
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 17-45, то есть соединениям формулы 17-43, где К3 обозначает NΚ'Κ; К3а обозначает Н; и К1 обозначает Н, метил, этил или пропил (н- или изо-); и К2 обозначает Н, пиримидил, пиридил, тиазолил или имидазолил. В одном варианте осуществления К1 обозначает Н, и К2 обозначает пиримидил или пиридил. В другом варианте осуществления К1 обозначает Н, и К2 обозначает тиазолил, или имидазолил. В одном варианте осуществления К1 обозначает метил, этил или пропил (н- или изо-), и К2 обозначает пиримидил или пиридил. В другом варианте осуществления К1 обозначает метил, этил или пропил (н- или изо-), и К2 обозначает тиазолил или имидазолил.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 17-46, то есть соединениям формулы 17-43, где К3 обозначает NΚ'Κ; К3а обозначает Н; и К1 обозначает пиридил или пиримидил; и К2 обозначает Н.
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 17-47, то есть соединениям формулы 17-43, где К3 обозначает NΚ'Κ; К3а обозначает Н; К1 обозначает пиридил или пиримидил; и К2 обозначает пиримидил, пиридил, тиазолил или имидазолил.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 17-48, то есть соединениям формулы 17-43, где К1 обозначает Н, и К2 обозначает метил, этил или пропил (н- или изо-). В другом варианте осуществления К2 обозначает метил. В еще одном варианте осуществления К2 обозначает этил. В другом варианте осуществления К2 обозначает пропил (н- или изо-).
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 17-49, то есть соединениям формулы 17-43, где К2 обозначает Н, и К1 обозначает метил, этил или пропил (н- или изо-). В другом варианте осуществления К1 обозначает метил. В еще одном варианте осуществления К1 обозначает этил. В другом варианте осуществления К1 обозначает пропил (н- или изо-).
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 17-50, то есть соединениям формулы 17-43, где К3 обозначает галоген; К3а обозначает Н или галоген; и К1 и К2 независимо обозначают метил, этил или пропил (н- или изо-). В одном варианте осуществления К1 и К2 являются одинаковыми, и они имеют цис-конфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления К1 и К2 являются одинаковыми, и они имеют транс-конфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления К1 обозначает метил или этил, и К2 обозначает метил, этил или пропил (н- или изо-). В другом варианте осуществления К1 обозначает метил, и К2 обозначает метил, этил или пропил (н- или изо-), и К1 и К2 имеют цис-конфигурацию по отношению друг к другу. В еще одном варианте осуществления К1 обозначает метил, и К2 обозначает метил, этил или пропил (н- или изо-), и К1 и К2 имеют транс-конфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления К1 обозначает этил, и К2 обозначает метил, этил или пропил (н- или изо-), и К1 и К2 имеют цис-конфигурацию по отношению друг к другу. В еще одном варианте осуществления К1 обозначает этил, и К2 обозначает метил, этил или пропил (н- или изо-), и К1 и К2 имеют трансконфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления К3 и К3а являются одинаковыми. Когда К3 и К3а являются одинаковыми, они могут оба обозначать Р.
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 17-51, то есть соединениям формулы 17-43, где К3 обозначает ОН; К3а обозначает Н; и К1 и К2 независимо обозначают метил, этил или пропил (н- или изо-). В одном варианте осуществления К1 и К2 являются одинаковыми, и они имеют цис-конфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления К1 и К2 являются одинаковыми, и они имеют трансконфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления К1 обозначает метил или этил, и К2 обозначает метил, этил или пропил (н- или изо-). В другом варианте осуществления К1 обозначает метил, и К2 обозначает метил, этил или пропил (н- или изо-), и К1 и К2 имеют цис-конфигурацию по отношению друг к другу. В еще одном варианте осуществления К обозначает метил, и К2 обозначает метил, этил или пропил (н- или изо-), и К1 и К2 имеют трансконфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления К1 обозначает этил, и К2 обозначает метил, этил или пропил (н- или изо-), и К1 и К2 имеют цис-конфигурацию по отношению друг
- 43 014906 к другу. В еще одном варианте осуществления Κ1 обозначает этил, и Κ2 обозначает метил, этил или пропил (н- или изо-), и Κ1 и Κ2 имеют трансконфигурацию по отношению друг к другу.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 17-52, то есть соединениям согласно любой из формул 16, 16-1, 16-2, 16-3, 16-4, 16-5, 16-6, 16-6а, 16-7, 16-8, 16-9, 16-10, 16-11, 16-11а, 16-11Ь, 16-12, 16-13, 16-14 или 16-15, в которых Κ3 и Κ3α вместе образуют оксо, =№ОН или =К-О-С1-С4алкил; Κι обозначает Н, пиридил, пиримидил, С1-С4-алкил (метил, этил) или С3-С6-циклоалкил; Κ2 обозначает Н, С1-С4-алкил (метил, этил, изопропил), пиримидил, пиридил, тиазолил или имидазолил; и Κι, и Κ2α обозначают Н.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 17-53, то есть соединениям формулы 17-52, где Κ3 и Κ3α вместе образуют оксо; и Κι обозначает С3-С6-циклоалкил, пиридил или пиримидил.
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 17-54, то есть соединениям формулы 17-53, где Κ2 обозначает Н, С1-С4-алкил. В одном варианте осуществления Κ2 обозначает метил. В другом варианте осуществления Κ2 обозначает этил, в другом варианте осуществления Κ2 обозначает изопропил. В другом варианте осуществления Κ! и Κ2 имеют цис-конфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления Κ1 и Κ2 имеют транс-конфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления Κ1 обозначает пиримидил, и Κ2 обозначает Н. В другом варианте осуществления Κ1 обозначает пиридил, и Κ2 обозначает Н. В другом варианте осуществления Κ1 обозначает циклопропил, и Κ2 обозначает Н. В другом варианте осуществления Κ1 обозначает циклопропил, и Κ2 обозначает Н.
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 17-55, то есть соединениям формулы 17-52, где Κ3 и Κ3α вместе образуют оксо; и Κι обозначает Н или С1-С4-алкил (такой как метил, этил или изопропил).
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 17-56, то есть соединениям формулы 17-55, где Κ2 обозначает Н, С1-С4-алкил. В одном варианте осуществления Κ2 обозначает метил. В другом варианте осуществления Κ2 обозначает этил, в другом варианте осуществления Κ2 обозначает изопропил. В другом варианте осуществления, когда Κ! обозначает С1-С4-алкил, тогда Κ! и Κ2 имеют цис-конфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления, когда Κ1 обозначает С1-С4-алкил, тогда Κι и Κ2 имеют транс-конфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления Κ1 и Κ2 являются одинаковыми и обозначают метил или этил.
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 17-57, то есть соединениям формулы 17-52, где Κι и Κ2 обозначают Н.
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 17-58, то есть соединениям согласно формуле 17-53 или 17-55, где Κ2 обозначает пиримидил, пиридил, тиазолил или имидазолил. В одном варианте осуществления Κ2 обозначает пиримидил или пиридил. В другом варианте осуществления Κ2 обозначает тиазолил или имидазолил. В другом варианте осуществления, когда Κ1 не обозначает Н, тогда Κ1 и Κ2 имеют цис-конфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления, когда Κ1 не обозначает Н, тогда Κ1 и Κ2 имеют транс-конфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления Κ1 обозначает пиримидил, и Κ2 обозначает пиримидил или пиридил. В другом варианте осуществления Κ1 обозначает пиридил, и Κ2 обозначает пиримидил или пиридил. В другом варианте осуществления Κι обозначает циклопропил, и Κ2 обозначает пиримидил или пиридил. В другом варианте осуществления Κ1 обозначает циклопропил, и Κ2 обозначает пиримидил или пиридил.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 17-59, то есть соединениям формулы 17-52, где Κ3 и Κ3α вместе образуют =№ОН; и Κι обозначает С3-С6 циклоалкил, пиридил или пиримидил.
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 17-60, то есть соединениям формулы 17-59, где Κ2 обозначает Н, С1-С4-алкил. В одном варианте осуществления Κ2 обозначает метил. В другом варианте осуществления Κ2 обозначает этил, в другом варианте осуществления Κ2 обозначает изопропил. В другом варианте осуществления Κ! и Κ2 имеют цис-конфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления Κ1 и Κ2 имеют транс-конфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления Κ1 обозначает пиримидил, и Κ2 обозначает Н. В другом варианте осуществления Κ1 обозначает пиридил, и Κ2 обозначает Н. В другом варианте осуществления Κ1 обозначает циклопропил, и Κ2 обозначает Н. В другом варианте осуществления Κ1 обозначает циклопропил, и Κ2 обозначает Н.
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 17-61, то есть соединениям формулы 17-52, где Κ3 и Κ3α вместе образуют =№ОН; и Κι обозначает Н или С1-С4-алкил (такой как метил, этил или изопропил).
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 17-62, то есть соединениям формулы 17-61, где Κ2 обозначает Н, С1-С4-алкил. В одном варианте осуществления Κ2 обозначает метил. В другом варианте осуществления Κ2 обозначает этил, в другом варианте осуществления Κ2 обозначает изопропил. В другом варианте осуществления, когда Κ! обозначает С1-С4-алкил, тогда Κ! и Κ2 имеют цис-конфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления, когда Κ1 обозначает
- 44 014906
С1-С4-алкил, тогда В1 и В2 имеют транс-конфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления В1 и В2 являются одинаковыми и обозначают метил или этил.
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 17-63, то есть соединениям согласно формуле 17-59 или 17-61, где В2 обозначает пиримидил, пиридил, тиазолил или имидазолил. В одном варианте осуществления В2 обозначает пиримидил или пиридил. В другом варианте осуществления В2 обозначает тиазолил или имидазолил. В другом варианте осуществления, когда В1 не обозначает Н, тогда В1 и В2 имеют цис-конфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления, когда В1 не обозначает Н, тогда В1 и В2 имеют транс-конфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления В1 обозначает пиримидил, и В2 обозначает пиримидил или пиридил. В другом варианте осуществления В1 обозначает пиридил, и В2 обозначает пиримидил или пиридил. В другом варианте осуществления В1 обозначает циклопропил, и В2 обозначает пиримидил или пиридил. В другом варианте осуществления В1 обозначает циклопропил, и В2 обозначает пиримидил или пиридил.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 17-64, то есть соединениям формулы 17-52, где В3 и В3а вместе образуют =№О-СцС4-алкил; и В! обозначает С3-С6-циклоалкил, пиридил или пиримидил.
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 17-65, то есть соединениям формулы 17-64, где В2 обозначает Н, С1-С4-алкил. В одном варианте осуществления В2 обозначает метил. В другом варианте осуществления В2 обозначает этил, в другом варианте осуществления В2 обозначает изопропил. В другом варианте осуществления В1 и В2 имеют цис-конфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления В1 и В2 имеют транс-конфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления В1 обозначает пиримидил, и В2 обозначает Н. В другом варианте осуществления В1 обозначает пиридил, и В2 обозначает Н. В другом варианте осуществления В1 обозначает циклопропил, и В2 обозначает Н. В другом варианте осуществления В1 обозначает циклопропил, и В2 обозначает Н.
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 17-66, то есть соединениям формулы 17-52, где В3 и В3а вместе образуют =№О-С1-С1-алкил; и В! обозначает Н или СгС4-алкил (такой как метил, этил или изопропил).
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 17-67, то есть соединениям формулы 17-66, где В2 обозначает Н, С1-С4-алкил. В одном варианте осуществления В2 обозначает метил. В другом варианте осуществления В2 обозначает этил, в другом варианте осуществления В2 обозначает изопропил. В другом варианте осуществления, когда В1 обозначает С1-С4-алкил, тогда В1 и В2 имеют цис-конфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления, когда В1 обозначает С1-С4-алкил, тогда В1 и В2 имеют транс-конфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления Ва и В2 являются одинаковыми и обозначают метил или этил.
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 17-68, то есть соединениям согласно формуле 17-64 или 17-66, где В2 обозначает пиримидил, пиридил, тиазолил или имидазолил. В одном варианте осуществления В2 обозначает пиримидил или пиридил. В другом варианте осуществления В2 обозначает тиазолил или имидазолил. В другом варианте осуществления, когда В1 не обозначает Н, тогда В1 и В2 имеют цис-конфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления, когда В1 не обозначает Н, тогда В1 и В2 имеют транс-конфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления В1 обозначает пиримидил, и В2 обозначает пиримидил или пиридил. В другом варианте осуществления В1 обозначает пиридил, и В2 обозначает пиримидил или пиридил. В другом варианте осуществления В1 обозначает циклопропил, и В2 обозначает пиримидил или пиридил. В другом варианте осуществления В1 обозначает циклопропил, и В2 обозначает пиримидил или пиридил.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 17-69, то есть соединениям согласно любой из формул 16, 16-1, 16-2, 16-3, 16-4, 16-5, 16-6, 16-6а, 16-7, 16-8, 16-9, 16-10, 16-11, 16-11а, 16-11Ь, 16-12, 16-13, 16-14 или 16-15, в которых В1 обозначает пиридил, пиримидил, -СО2-С1-С4-алкил, С1-С4-алкил, -С1-С4-алкил-ОООМК'В, бензимидазолил, тиазолил или имидазолил, и В2 обозначает Н, метил или этил; где В' и В независимо обозначают Н или С1-С4-алкил. Когда В2 обозначает метил или этил, В1 и В2 могут иметь цис- или транс-конфигурацию по отношению друг к другу.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 17-70, то есть соединениям формулы 17-69, где В1 обозначает пиридил, пиримидил, тиазолил, бензимидазолил или имидазолил.
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 17-71, формулы 17-69, где В1 обозначаеи -СО2-Ме или -СО2-Ек.
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 17-72, формулы 17-69, где В1 обозначает метил, этил или пропил (или н- или изо-).
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 17-73, формулы 17-69, где В1 обозначает -СН2-ОС(О)NΚ'В, где В' и В независимо обозначают Н или С1-С2алкил. В одном варианте осуществления В2 обозначает Н. В другом варианте осуществления В2 обознато то то есть есть есть соединениям соединениям соединениям чает этил.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 17-74, то есть соединениям согласно любой из формул 16, 16-1, 16-2, 16-3, 16-4, 16-5, 16-6, 16-6а, 16-7, 16-8, 16-9, 16-10, 16-11, 16-11а,
- 45 014906
16-11Ь, 16-12, 16-13, 16-14 или 16-15, в которых В1 обозначает -С1-С.1-алкил-ОС(О)ХВ'В; В2 обозначает Н или -С1-С.1-алкил-ОС(О)Ж'В; и В1а, В2, В3 и В3а обозначает Н; где В' и В независимо обозначают Н или С1-С3-алкил. В одном варианте осуществления В! и В2 оба обозначают -СН2-ОС(О)ХВ'В. В другом варианте осуществления В' и В оба обозначают Н, метил или этил. В еще одном варианте осуществления по меньшей мере один из В' и В является изопропилом.
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 17-75, то есть соединениям согласно любой из формул с 16 до и включая 16-15, или любой из формул с 17 до и включая 17-74, в которых гетероциклоалкил представляет собой морфолинил, который может быть замещен одной или более группами, которые независимо представляют собой галоген, С1-С6-алкил, С1-С6-алкокси, галогеналкил, галогеналкокси, гидроксил, ΟΝ, арилокси, арилалкилокси, -8О2-(С1-С6-алкил), -ΝΚΈ., С1-С6алканоил, пиридил, фенил или -8О2-ИВ'В, где каждый В' и В независимо обозначает Н или С1-С6алкил.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 17-75а, то есть соединениям формулы 17-75, где морфолинил не связан с атомом серы группы 8О2 через кольцевой атом азота.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 17-75Ь, то есть соединениям формулы 17-75, где морфолинил связан с атомом серы группы 8О2 через кольцевой атом азота.
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 17-76, то есть соединениям согласно любой из формул с 16 до и включая 16-15, или любой из формул с 17 до и включая 17-74, в которых гетероциклоалкил представляет собой тиоморфолинил, который может быть замещен одной или более группами, которые независимо представляют собой галоген, С1-С6-алкил, С1-С6-алкокси, галогеналкил, галогеналкокси, гидроксил, ΟΝ, арилокси, арилалкилокси, -8О2-(С1-С6-алкил), -ΝΚΈ., С1-С6алканоил, пиридил, фенил или -8О2-ИВ'В, где каждый В' и В независимо обозначает Н или С1-С6алкил.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 17-76а, то есть соединениям формулы 17-76, где тиоморфолинил не связан с атомом серы группы 8О2 через кольцевой атом азота.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 17-76Ь, то есть соединениям формулы 17-76, где тиоморфолинил связан с атомом серы группы 8О2 через кольцевой атом азота.
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 17-77, то есть соединениям согласно любой из формул с 16 до и включая 16-15, или любой из формул с 17 до и включая 17-74, в которых гетероциклоалкил представляет собой тиоморфолинил-8,8-диоксид, который может быть замещен одной или более группами, которые независимо представляют собой галоген, С1-С6-алкил, С1-С6алкокси, галогеналкил, галогеналкокси, гидроксил, ΟΝ, арилокси, арилалкилокси, -8О2-(С1-С6-алкил), NВ'В, С1-С6-алканоил, пиридил, фенил или -8О2-НВ'В, где каждый
В' и В независимо обозначает Н или С1-С6 -алкил.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 17-77а, то есть соединениям формулы 17-77, где тиоморфолинил не связан с атомом серы группы 8О2 через кольцевой атом азота.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 17-77Ь, то есть соединениям формулы 17-77, где тиоморфолинил связан с атомом серы группы 8О2 через кольцевой атом азота.
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 17-78, то есть соединениям согласно любой из формул с 16 до и включая 16-15, или любой из формул с 17 до и включая 17-74, в которых гетероциклоалкил представляет собой пиперидинил, который может быть замещен одной или более группами, которые независимо представляют собой галоген, С1-С6-алкил, С1-С6-алкокси, галогеналкил, галогеналкокси, гидроксил, ΟΝ, арилокси, арилалкилокси, -8О2-(С1-С6-алкил), -НВ'В, С1-С6алканоил, пиридил, фенил или -8О2-ИВ'В, где каждый В' и В независимо обозначает Н или С1-С6алкил.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 17-78а, то есть соединениям формулы 17-78, где тиоморфолинил не связан с атомом серы группы 8О2 через кольцевой атом азота.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 17-78Ь, то есть соединениям формулы 17-78, где тиоморфолинил связан с атомом серы группы 8О2 через кольцевой атом азота.
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 17-79, то есть соединениям согласно любой из формул с 16 до и включая 16-15, или любой из формул с 17 до и включая 17-74, в которых гетероциклоалкил представляет собой пиперазинил, который может быть замещен одной или более группами, которые независимо представляют собой галоген, С1-С6-алкил, С1-С6-алкокси, галогеналкил, галогеналкокси, гидроксил, ΟΝ, арилокси, арилалкилокси, -8О2-(С1-С6-алкил), -НВ'В, С1-С6алканоил, пиридил, фенил или -8О2-ИВ'В, где каждый В' и В независимо обозначает Н или С1-С6алкил.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 17-79а, то есть соединениям формулы 17-79, где тиоморфолинил не связан с атомом серы группы 8О2 через кольцевой атом азота.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 17-79Ь, то есть соединениям формулы 17-79, где тиоморфолинил связан с атомом серы группы 8О2 через кольцевой атом азота.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 18, то есть соединениям формул 1 или 2, в которых В1 обозначает фенил, бензил, пиридазинил, пиразинил, пиримидил, тиазолил, пири- 46 014906 дил, Ν-метилпиразолил, Ν-бензилпиразолил, оксадиазолил, оксазолил или имидазолил, -СО2К', -СОИК'К, метил, этил, изопропил, изобутил, втор-бутил,
где Не! в каждом случае независимо обозначает пиридазинил, пиразинил, пиримидил, тиазолил, пиридил, Ν-метилпиразолил, Ν-бензилпиразолил, оксадиазолил, оксазолил или имидазолил;
РН обозначает фенил;
Ру обозначает пиридил;
В-кольцо представляет собой пиразолил, имидазолил, пирролил, триазолил, пирролидинил, пиразолидинил, имидазолидинил, изоксазолил, пиримидил или пиридил, каждый из которых может быть замещен в подходящем для замещения положении группой, которая независимо представляет собой С1-С6алкил, С1-С6-алкокси, амино, С1-С6-алкиламино, С1-С6-диалкиламино, С1-С6-алкилтио, галоген, С1-С2галогеналкил, С1-С2-галогеналкокси или фенил;
К8 =Н или С1-С6-алкил (такой как метил);
К2 =метил, этил, изопропил, винил или аллил; и
К' =Н или метил.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 18-1, то есть соединениям формулы 18, где В-кольцо имеет формулу
где К20 обозначает Н, С1-С4-алкил, С1-С4-алкокси, амино, С1-С4-алкиламино, С1-С4 диалкиламино, С1-С4-алкилтио, галоген, СР3 или фенил.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 18-2, то есть соединениям формулы 18-1, где К20 обозначает Н или С1-С6-алкил. В другом варианте осуществления К20 обозначает фенил. В еще одном варианте осуществления К20 обозначает Н. В другом варианте осуществления К20 обо значает метил или этил.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 18-3, то есть соединениям формулы 18, где В-кольцо имеет формулу
Кзо или где К30 обозначает Н, С1-С4-алкил, С1-С4-алкокси, амино, С1-С4-алкиламино, С1-С4-диалкиламино, С1-С4-алкилтио, галоген, СР3 или фенил.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 18-4, то есть соединениям формулы 18-3, где К30 обозначает Н или С1-С6-алкил. В другом варианте осуществления К30 обозначает фенил. В другом варианте осуществления, когда группа К30 связана с углеродом, К30 обозначает СщС4алкокси, С1-С4-алкилтио, галоген, СР3 или фенил. В еще одном варианте осуществления К30 обозначает Н.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 18-5, то есть соединениям формулы 18-4, где К30 обозначает амино, С1-С4-алкиламино, С1-С4-диалкиламино.
В другом аспекте, если не указано иное, изобретение относится к соединениям согласно любой из вышеуказанных формул, где К3 и К3а обозначают Н.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям, выбранным из следующих соединений:
- 47 014906
5-(4-хлорфенилсульфонил)-4,6-дициклопропил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин; цис-(5-(4-хлорфенилсульфонил)-4-этил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил)метанол;
5-(4-хлорфенилсульфонил)-6-(пиримидин-5-ил)-5,6-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-7(4Н)-он;
5-(4-хлорфенилсульфонил)-4-(пиримидин-5-ил)-5,6-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-7(4Н)-он;
5- (4-хлорфенилсульфонил)-6-циклопропил-6,7-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-4(5Н)-он;
4- (пиримидин-5-ил)-5-(4-(трифторметил)фенилсульфонил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с] пиридин;
6- метил-4-(пиримидин-5-ил)-5-(4-(трифторметил)фенилсульфонил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло [4,3-с] пиридин;
4.6- диметил-5-(4-(трифторметил)фенилсульфонил)-5,6-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-7(4Н)он;
(4-(пиримидин-5-ил)-5-(4-(трифторметил)фенилсульфонил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с] пиридин-6-ил)метанол;
5- (4-хлорфенилсульфонил)-6-метил-4-(пиримидин-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин;
5-(4-хлорфенилсульфонил)-6-циклопропил-4-(пиримидин-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло [4,3-с] пиридин;
5-(4-фторфенилсульфонил)-4,6-диметил-5,6-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-7(4Н)-он;
4.6- диметил-5-(пиридин-2-илсульфонил)-5,6-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-7(4Н)-он;
5-(4-хлорфенилсульфонил)-4,6-бис(1,1-дифторэтил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин;
5-(4-хлорфенилсульфонил)-4,6-бис(дифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин;
1,1'-(5-(4-хлорфенилсульфонил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-4,6-диил)диэтанон;
5-(4-хлорфенилсульфонил)-4,6-бис(2,2-дифторвинил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин;
5-(4-хлорфенилсульфонил)-4,6-бис(2,2-дифторэтил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин;
5-(4-хлорфенилсульфонил)-4,6-бис(фторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин;
5-(4-хлорфенилсульфонил)-4,6-бис(дифтор(метокси)метил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с] пиридин;
5-(4-хлорфенилсульфонил)-4,6-бис((трифторметокси)метил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с] пиридин;
5-(4-хлорфенилсульфонил)-4,6-бис(2,2,2-трифторэтил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин;
5- (4-хлорфенилсульфонил)-4,6-диизопропил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин; 5'-(4-хлорфенилсульфонил)-1 ',5',6',7'-тетрагидроспиро[циклопропан-1,4'-пиразоло [4,3-с]пиридин];
6- метил-4-(пиримидин-5-ил)-5-(4-(трифторметил)фенилсульфонил)-5,6-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-с] пиридин-7(4Н)-он;
6-метил-4-(пиридин-3-ил)-5-(4-(трифторметил)фенилсульфонил)-5,6-дигидро-1Н-пиразоло [4,3-с] пиридин-7(4Н)-он;
6-метил-4-(пиридин-4-ил)-5-(4-(трифторметил)фенилсульфонил)-5,6-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-с] пиридин-7(4Н)-он;
5-(4-хлорфенилсульфонил)-4,6-диэтил-5,6-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-7(4Н)-он О-метилоксим;
5-(4-хлорфенилсульфонил)-4,6-диэтил-^№диметил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-
7-амин;
5-(4-хлорфенилсульфонил)-4,6-диэтил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-7-амин;
5-(4-хлорфенилсульфонил)-4,6-диэтил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-7-ол;
5-(4-хлорфенилсульфонил)-4,6-диэтил-7-фтор-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин;
5- (4-хлорфенилсульфонил)-4,6-диэтил-7,7-дифтор-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин;
6- метил-4-(тиазол-2-ил)-5-(4-(трифторметил)фенилсульфонил)-5,6-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-7(4Н)-он;
4-(1Н-имидазол-5-ил)-6-метил-5-(4-(трифторметил)фенилсульфонил)-5,6-дигидро-1Н-пиразоло[4,3с]пиридин-7(4Н)-он;
4- (1Н-имидазол-2-ил)-6-метил-5-(4-(трифторметил)фенилсульфонил)-5,6-дигидро-1Н-пиразоло[4,3с]пиридин-7(4Н)-он;
5- (4-хлорфенилсульфонил)-4,6-бис(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин;
5-(4-хлорфенилсульфонил)-4-изопропил-5,6-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-7(4Н)-он;
5- (4-хлорфенилсульфонил)-6-фенил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин;
6- бензил-5-(4-хлорфенилсульфонил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин;
5-(4-хлорфенилсульфонил)-6-изопропил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин;
5- (4-хлорфенилсульфонил)-6-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин;
6- (4-хлорфенил)-5-(4-хлорфенилсульфонил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин;
5-(4-хлорфенилсульфонил)-6-(3,5-дифторфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин;
- 48 014906
4- (4-хлорфенил)-5-(4-хлорфенилсульфонил)-6-этил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин;
6-(4-хлорфенил)-5-(4-хлорфенилсульфонил)-3-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3с] пиридин;
6-(4-хлорфенил)-5-(4-хлорфенилсульфонил)-4-этил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин;
5- (4-хлорфенилсульфонил)-4,6-диметил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин; 5-(4-хлорфенилсульфонил)-6-(пиридин-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин; 5-(4-хлорфенилсульфонил)-6-(пиридин-4-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин; 5-(4-хлорфенилсульфонил)-4,6-диэтил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин; 5-(4-хлорфенилсульфонил)-6-(пиримидин-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин; 5-(4-хлор-бензолсульфонил)-4-пиримидин-5-ил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин; 5-(4-хлорфенилсульфонил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-4-этилкарбоксилат; 5-(4-хлорфенилсульфонил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-этилкарбоксилат; 5-(4-хлорфенилсульфонил)-6-этил-6,7-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-4(5Н)-он; (5-(4-хлорфенилсульфонил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил)метанол; 5-(4-хлорфенилсульфонил)-4,6-диэтил-5,6-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-7(4Н)-он; 5-(4-хлорфенилсульфонил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-4,6-диэтилдикарбо- ксилат;
(5-(4-хлорфенилсульфонил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-4,6-диил)диметанол;
(5-(4-хлорфенилсульфонил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-4-ил)метилдиметилкарбамат;
5-(4-хлорфенилсульфонил)-4,6-диэтил-5,6-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-7(4Н)-он;
(5-(4-хлорфенилсульфонил)-1-(диметилкарбамоил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин4-ил)метилдиметилкарбамат;
4.6- диэтил-5-(пиридин-2-илсульфонил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин;
4- (1Н-бензоимидазол-2-ил)-5-(4-хлор-бензолсульфонил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин;
5- (4-хлорфенилсульфонил)-4,6-диэтил-5,6-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-7(4Н)-он оксим; 5-(4-хлорфенилсульфонил)-6-этил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-4-этилкарбоксилат;
4.6- диэтил-5-(4-фторфенилсульфонил)-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразоло[4,3-с]пиридин;
(5-(4-хлорфенилсульфонил)-6-этил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-4-ил)метилдиметилкарбамат;
(5-(4-хлорфенилсульфонил)-4-этил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил)метилдиметилкарбамат;
2-(5-(4-хлорфенилсульфонил)-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил)тиазол;
2-(5-(4-хлорфенилсульфонил)-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-4-ил)тиазол; (5-(4-хлорфенилсульфонил)-4-этил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил)метанол;
4.6- диэтил-5-(пиридин-2-илсульфонил)-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразоло[4,3-с]пиридин;
4.6- диэтил-5-(пиридин-2-илсульфонил)-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразоло[4,3-с]пиридин;
4.6- диметил-5-(4-(трифторметил)фенилсульфонил)-5,6-дигидро-2Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-7(4Н)он;
и их стереоизомеры, таутомеры, смеси стереоизомеров и/или таутомеров или их фармацевтически приемлемые соли.
В другом аспекте изобретение относится к способу лечения болезни Альцгеймера, включающему введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения или соли формулы I.
В другом аспекте изобретение относится к способу лечения болезни Альцгеймера, включающему введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения или соли формулы 1а.
В другом аспекте изобретение относится к композиции, включающей соединение или соль формулы 1 и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый растворитель, адъювант, эксципиент, носитель, связующее или дезинтегрирующий агент.
В другом аспекте изобретение относится к композиции, включающей соединение или соль формулы I и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый растворитель, адъювант, эксципиент, носитель, связующее или дезинтегрирующий агент.
В другом аспекте изобретение относится к композиции, включающей соединение или соль или формулы 1а и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый растворитель, адъювант, эксципиент, носитель, связующее или дезинтегрирующий агент.
В другом аспекте изобретение относится к способу лечения болезни Альцгеймера, включающему введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения или соли формулы I.
В другом аспекте изобретение относится к способу лечения болезни Альцгеймера, включающему введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения или соли формулы Ы.
В другом аспекте соединения по изобретению проявляют минимальное взаимодействие или, предпочтительно, не проявляют взаимодействия ΝοΝίι.
- 49 014906
Определения
Ниже даны определения и объяснения для терминов, которые используется по всему этому документу, включая как описание, так и формулу изобретения.
Следует отметить, что, как используется в настоящем описании и приложенной формуле изобретения, формы единственного числа включают также множественное число, если содержание ясно не указывает обратное. Таким образом, например, ссылка на композицию, содержащую соединение, включает смесь двух или более соединений. Следует также отметить, что термин или обычно используется в его значении, включая и/или, если содержание ясно не указывает обратное.
Если указано, что множество заместителей присоединены к структуре, следует понимать, что заместители могут быть одинаковыми или разными. Таким образом, например, Вт может быть замещен 1, 2 или 3 группами Вч означает, что Вт может быть замещен 1, 2 или 3 группами В^, где группы Вч могут быть одинаковыми или разными. Специалисту будет понято относительно любой группы, содержащей один или более заместителей, что такие группы не подразумевают введение таких заместителей или такие схемы замещения, которые являются пространственно непрактичными и/или невозможными с точки зрения синтеза.
АРР, предшественник амилоидного белка, определяют как любой полипептид АРР, включая варианты, мутации и изоформы АРР, например, как раскрыто в патенте США 5766846. Бета, бетаамилоидный пептид, определяют как любой пептид, образующийся в результате опосредуемого бетасекретазой расщепления АРР, включающий пептиды из 39, 40, 41, 42 и 43 аминокислот и простирающийся от сайта расщепления бета-секретазой до аминокислот 39, 40, 41, 42 или 43.
Фармацевтически приемлемый обращается к свойствам и/или веществам, которые являются приемлемыми для пациента с токсикологической точки зрения и/или точки зрения безопасности.
Терапевтически эффективное количество определяют как количество, эффективное для уменьшения выраженности по меньшей мере одного симптома подвергаемого лечению заболевания или уменьшения или задержки начала развития одного или более клинических маркеров или симптомов заболевания.
Алканоил обозначает ацильный радикал А1к-С(О)-, в котором А1к обозначаеталкил, как определено в настоящем описании. Примеры алканоила включают ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, валерил, изовалерил, 2-метилбутирил, 2,2-диметилпропионил, валерил, гексаноил, гептаноил, октаноил и т. п.
Алкил и С1-С6-алкил в настоящем изобретении означаеталкильные группы с прямой или разветвленной цепью, имеющие 1-6 атомов углерода, такие как метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, 2-пентил, изопентил, неопентил, гексил, 2-гексил, 3-гексил и 3метилпентил. Следует понимать, что в случаях, где-алкильная цепь заместителя (например, алкила, алкокси или алкенила) короче или длиннее, чем 6 атомов углерода, это будет обозначено во втором С, например, С1-Сю указывает максимум атомов 10 углерода. Термин также включает замещенный алкил и относится к алкильной группе, в которой 1 или более атомов водорода замещены заместителем, независимо выбранным из группы, в которую входят ацил, ацилокси, алкокси, амино (причем аминогруппа может быть циклическим амином), арил, гетероарил, гетероциклил, карбоксил, оксо, амидо, циано, циклоалкил, циклоалкенил, галоген, гидроксил, нитро, сульфамоил, сульфанил, сульфинил, сульфонил и сульфокислота.
Под алкиленом понимают группу алкильных радикалов, в которой алкил имеет значение, определенное выше.
Алкокси и С1-С6-алкокси в настоящем изобретении обозначают алкильные группы с прямой или разветвленной цепью, имеющие 1-6 атомов углерода, присоединенных по меньшей мере через один двухвалентный атом кислорода, такие как, например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, нбутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентокси, изопентокси, пеопентокси, гексокси и 3-метилпентокси.
Алкенил и С2-С6-алкенил означают прямые или разветвленные углеводородные радикалы, содержащие от 2 до 6 атомов углерода и от одной до трех двойных связей, и включают, например, этенил, пропенил, 1-бут-3-енил, 1-пент-3-енил, 1-гекс-5-енил и т.п. Термин также включает замещенные алкенильные группы и относится к алкенильной группе, в которой 1 или более атомов водорода замещены заместителем, независимо выбранным из группы, в которую входят: ацил, ацилокси, алкокси, амино (причем аминогруппа может быть циклическим амином), арил, гетероарил, гетероциклил, карбоксил, оксо, амидо, циано, циклоалкил, циклоалкенил, галоген, гидроксил, нитро, сульфамоил, сульфанил, сульфинил, сульфонил и сульфокислота, например, 1Н-пиррол-2-илметилен.
Алкинил и С2-С6-алкинил означают трямой и разветвленный углеводородный радикал, содержащий от 2 до 6 атомов углерода и одну или две тройные связи и включает этинил, пропинил, бутинил, пентин-2-ил и т.п. Термин также включает замещенные алкинильные группы и относится к алкинильной группе, в которой 1 или более атомов водорода замещены заместителем, независимо выбранным из группы, в которую входят: ацил, ацилокси, алкокси, амино (причем аминогруппа может быть циклическим амином), арил, гетероарил, гетероциклил, карбоксил, оксо, амидо, циано, циклоалкил, циклоалкенил, галоген, гидроксил, нитро, сульфамоил, сульфанил, сульфинил, сульфонил и сульфокислота.
- 50 014906
Арил означает ароматическую карбоциклическую группу, имеющую единственное кольцо (например, фенил) или множество конденсированных колец, из которых по меньшей мере одно является ароматическим (например, 1,2,3,4-тетрагидронафтил, нафтил), которое является моно-, ди- или трехзамещенным. Предпочтительными арильными группами согласно настоящему изобретению являются фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, инданил, инденил, дигидронафтил, флуоренил, тетралинил или 6,7,8,9тетрагидро-5Н-бензоциклогептенил. Арильные группы являются незамещенными или замещены в одном или более подходящем для замещения положениях различными группами. Например, такие арильные группы могут быть замещены, например, С1-С6-алкилом, С1-С6-алкокси, галогеном, гидроксилом, циано, нитро, амино, моно (С1-С6)-алкиламино, ди(С1-С6)-алкиламино, С2-С6-алкенилом, С2-С6-алкинилом, С1С6-галогеналкилом, С1-С6-галогеналкокси, амино(С1-С6)-алкилом, моно (С1-С6)-алкиламино (С1-С6)алкилом или ди (С1-С6)-алкиламино (С1-С6)-алкилом.
Арилалкил или аралкил означают группу алкиленарил, в которой алкилен и арил являются такими, как определены выше.
Арилокси означает группу -О-арил, в которой арил является таким, как определен выше.
Арилалкилокси или аралкилокси означают группу -О-С1-4-алкиленарил, причем арил и алкилен являются такими, как определены выше. Примером арилалкилокси является бензилокси (или -О-СН2фенил).
Циклоалкил означает насыщенные карбоциклические радикалы, имеющие от трех до двенадцати атомов углерода. Циклоалкил может быть моноциклическим, полициклической конденсированной системой или би- или полициклической соединенной мостиковой связью системой, такой как адамантил или бицикло [2.2.1] гептил. Примеры таких радикалов включают циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. Предпочтительными циклоалкильными группами являются циклопентил, циклогексил и циклогептил. Циклоалкильные группы являются незамещенными или замещены в одном или более подходящих для замещения положениях различными группами. Например, такие циклоалкильные группы могут быть замещены, например, С1-С6-алкилом, С1-С6-алкокси, галогеном, гидроксилом, циано, нитро, амино, моно(С1-С6)-алкиламино, ди(С1-С6)-алкиламино, С2-С6-алкенилом, С2-С6-алкинилом, С1-С6галогеналкилом, С1-С6-галогеналкокси, амино(С1-С6)-алкилом, моно(С1-С6)-алкиламино(С1-С6)-алкилом или ди(С1-С6)-алкиламино-(С1-С6)-алкилом.
Под термином галоген в настоящем изобретении понимают фтор, бром, хлор и/или йод.
Галогеналкил означает алкильный радикал, имеющий значение, как определено выше, в котором один или более атомов водорода замещен галогеном. Примеры таких галогеналкилов включают хлорметил, 1-бромэтил, фторметил, дифторметил, трифторметил, 1,1,1-трифторэтил и т.п.
Гетероарил означает по меньшей мере одну или более ароматических кольцевых систем, состоящих из 5-, 6- или 7-членных колец, которые включают конденсированные кольцевые системы из 9-11 атомов, содержащих по меньшей мере один и до четырех гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы. Гетероарильные группы согласно настоящему изобретению включают пиридил, пиримидил, хинолинил, бензотиенил, индолил, индолинил, пиридазинил, пиразинил, изоиндолил, изохинолил, хиназолинил, хиноксалинил, фталазинил, имидазолил, изоксазолил, пиразолил, оксазолил, тиазолил, индолизинил, индазолил, бензотиазолил, бензимидазолил, бензофуранил, фуранил, тиенил, пирролил, оксадиазолил, тиадиазолил, триазолил, тетразолил, изотиазолил, нафтиридинил, изохроманил, хроманил, тетрагидроизохинолинил, изоиндолинил, изобензотетрагидрофуранил, изобензотетрагидротиенил, изобензотиенил, бензоксазолил, пиридопиридил, бензотетрагидрофуранил, бензотетрагидротиенил, пуринил, бензодиоксолил, триазинил, птеридинил, бензотиазолил, имидазопиридил, имидазотиазолил, дигидробензизоксазинил, бензизоксазинил, бензоксазинил, дигидробензизотиазинил, бензопиранил, бензотиопиранил, хромонил, хроманонил, пиридил-Ы-оксид, тетрагидрохинолинил, дигидрохинолинил, дигидрохинолинонил, дигидроизохинолинонил, дигидрокумаринил, дигидроизокумаринил, изоиндолинонил, бензодиоксанил, бензоксазолинонил, пирролил Ν-оксид, пиримидил Ν-оксид, пиридазинил Ν-оксид, пиразинил Νоксид, хинолинил Ν-оксид, индолил Ν-оксид, индолинил Ν-оксид, изохинолил Ν-оксид, хиназолинил Νоксид, хиноксалинил Ν-оксид, фталазинил Ν-оксид, имидазолил Ν-оксид, изоксазолил Ν-оксид, оксазолил Ν-оксид, тиазолил Ν-оксид, индолизинил Ν-оксид, индазолил Ν-оксид, бензотиазолил Ν-оксид, бензимидазолил Ν-оксид, пирролил Ν-оксид, оксадиазолил Ν-оксид, тиадиазолил Ν-оксид, триазолил Νоксид, тетразолил Ν-оксид, бензотиопиранил 8-оксид, бензотиопиранил 8,8-диоксид. Предпочтительные гетероарильные группы включают пиридил, пиримидил, хинолинил, бензотиенил, индолил, пиридазинил, пиразинил, изоиндолил, изохинолил, хиназолинил, хиноксалинил, имидазолил, изоксазолил, пиразолил, оксазолил, тиазолил, бензотиазолил, бензимидазолил, бензофуранил, фуранил, тиенил и пирролил. Более предпочтительные гетероарильные группы включают пиридил, пиримидил, тиенил, пиразолил, оксазолил, тиазолил и пирролил. Еще более предпочтительными являются пиридил, пиримидил, тиенил, пирролил и тиазолил. Гетероарильные группы являются незамещенными или замещены в одном или более подходящих для замещения положениях различными группами. Например, такие гетероарильные группы могут быть замещены, например, С1-С6-алкилом, С1-С6-алкокси, галогеном, гидроксилом, циано, нитро, амино, моно(С1-С6)-алкиламино, ди(С1-С6)-алкиламино, С2-С6-алкенилом, С2-С6-алкинилом, С1С6-галогеналкилом, С1-С6-галогеналкокси, амино(С1-С6)-алкилом, моно(С1-С6)-алкиламино(С1-С6)
- 51 014906 алкилом или ди(С1-С6)-алкиламино (С1-С6)-алкилом.
Гетероцикл, гетероциклоалкил или гетероциклил означают одну или более карбоциклических кольцевых систем из 4-, 5-, 6- или 7-членных колец, которые включают конденсированный кольцевые системы из 9-11 атомов, содержащих по меньшей мере один и до четырех гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы. Предпочтительные гетероциклы согласно настоящему изобретению включают морфолинил, тиоморфолинил, тиоморфолинил 8-оксид, тиоморфолинил-8,8-диоксид, пиперазинил, гомопиперазинил, пирролидинил, пирролинил, тетрагидропиранил, пиперидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, гомопиперидинил, гомоморфолинил, гомотиоморфолинил, гомотиоморфолинил-8,8диоксид, оксазолидинонил, дигидропиразолил, дигидропирролил, дигидропиразолил, дигидропиридил, дигидропиримидил, дигидрофурил, дигидропиранил, тетрагидротиенил 8-оксид, тетрагидротиенил-8,8диоксид и гомотиоморфолинил 8-оксид. Боле предпочтительными являются пиперидинил, пиперазинил, пирролидинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиоморфолинил-8,8-диоксид, тетрагидрофуранил или имидазолидинил. Гетероциклы являются незамещенными или замещены в одном или более подходящих для замещения положениях различными группами. Например, такие гетероциклы могут быть замещены, например, С1-С6-алкилом, С1-С6-алкокси, галогеном, гидроксилом, циано, нитро, амино, моно(С1-С6)алкиламино, ди(С1-С6)-алкиламино, С2-С6-алкенилом, С2-С6-алкинилом, С1-С6-галогеналкилом, С1-С6галогеналкокси, амино (С1-С6)-алкилом, моно (С1-С6)-алкиламино (С1-С6)-алкилом, ди (С1-С6)алкиламино (С4-С6)-алкилом или =О.
Гидроксиалкил означает алкил, замещенный гидроксилом, такой как гидроксиметил, 1гидроксипропил, 2-гидроксиэтил, 3-гидроксиэтил или 3-гидроксибутил.
Большинство соединений называли, используя Аи1о11от 2000 4.01.305, который является доступным от ВеПз1ет 1п&гтайоп 8уз!етз, 1пс, Энглвуд, Колорадо, или С11етЭга\\· ν. 9.0.1 или 10.0, (доступный от СатЬпйдезой, 100 СатЬпйде Рагк Οπιό, СатЬпйде, МА 02140). Альтернативно, названия основаны на правилах ГОРАС.
Термин ге1 используется для обозначения относительной конфигурации любого центра асимметрии относительно другого стереоцентра в той же самой молекуле или, альтернативно, для обозначения относительной конфигурации любого центра асимметрии в одной молекуле относительно того же самого стереоцентра в его энантиомере, когда абсолютные конфигурации не были определены.
Соединения по изобретению могут содержать один или более асимметрических атомов углерода, так что соединения могут существовать в различных стереоизомерных формах. Эти соединения могут быть, например, рацематами, хиральными нерацемическими или диастереомерами. В этих ситуациях отдельные энантиомеры, то есть оптически активные формы, могут быть получены асимметрическим синтезом или разделением рацематов. Разделение рацематов может быть осуществлено, например, обычными способами, такими как кристаллизация в присутствии разделяющего агента; хроматография с использованием, например, колонки для хиральной ВЭЖХ; или дериватизация рацемической смеси с разделяющим агентом с получением диастереомеров, с разделением диастереомеров с помощью хроматографии и удалением разделяющего агента с получением исходного соединения в энантиомерно обогащенной форме. Любая из указанных процедур может быть повторена для увеличения энантиомерной чистоты соединения.
Нетоксичные фармацевтически приемлемые соли включают, но не ограничены ими, соли неорганических кислот, таких как хлористоводородная, серная, фосфорная, пирофосфорная, бромисто-водородная и азотная, или соли органических кислот, таких как муравьиная, лимонная, яблочная, малеиновая, фумаровая, винная, янтарная, уксусная, молочная, метансульфоновая, п-толуолсульфоновая, 2-гидроксиэтилсульфоновая, салициловая и стеариновая. Точно также фармацевтически приемлемые катионы включают, но не ограничены ими, натрий, калий, кальций, алюминий, литий и аммоний. Специалисту известны разнообразные нетоксичные фармацевтически приемлемые соли присоединения. Изобретение также охватывает пролекарства соединений формулы I.
Изобретение также охватывает ацилированные пролекарства соединений формулы I. Специалисту известны различные методы синтеза, которые могут использоваться для получения нетоксичных фармацевтически приемлемых солей присоединения и ацилированных пролекарств соединений, охваченных формулой I.
Термин кислотная группа пролекарства обозначает группу, которая преобразуется ίη νίνο в активное соединение карбоновой кислоты формулы I. Такие группы пролекарства являются общеизвестными в уровне техники и включают группы формирования сложного эфира, с помощью которых можно образовывать сложноэфирное пролекарство, такие как бензилокси, ди(С1-С6)-алкиламиноэтилокси, ацетоксиметил, пивалоилоксиметил, фталидоил, этоксикарбонилоксиэтил, 5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4илметил и (С1-С6)-алкокси, который может быть замещен Ν-морфолино и амид-образующими группами, такими как ди(С1-С6)-алкиламино. Предпочтительные группы пролекарства включают С1-С6-алкокси, формирующий сложный эфир, и О-М', где М' обозначает катион для образования соли с кислотой. Предпочтительные катионы включают натрий, калий и аммоний. Другие катионы включают магний и кальций. Другие предпочтительные группы пролекарства включают О-М++, где М'+ обозначает двухвалентный катион, такой как магний или кальций.
- 52 014906
Когда соединения, описанные здесь, содержат олефиновые двойные связи или другие центры геометрической асимметрии, и если не указано иное, это означает, что соединения включают цис-, транс-, Ζ- и Е-конфигурации. Аналогично, все таутомерные формы также включены в настоящее изобретение.
Изобретение также охватывает пролекарства соединений формулы I. Специалисту известны различные способы синтеза, которые могут использоваться для получения нетоксичных фармацевтически приемлемых пролекарств соединений, охваченных формулой I. Специалисту известны различные нетоксичные фармацевтически приемлемые сольваты, такие как вода, этанол, минеральное масло, растительное масло и диметилсульфоксид.
Соединения общей формулы I могу вводиться перорально, топически, парентерально, ингаляцией или спреем, или ректально в стандартных лекарственных составах, содержащих обычные нетоксичные фармацевтически приемлемые основы, адъюванты и носители. Термин перентеральный в рамках изобретения включает чрескожную, подкожную, внутрисосудистую (например, внутривенную), внутримышечную или внутриоболочковую инъекцию или инфузию и т. п. Кроме того, изобретение относится к фармацевтическому составу, включающему соединение общей формулы I и фармацевтически приемлемый носитель. Одно или более соединений общей формулы I могут присутствовать в комбинации с одним или более нетоксичными фармацевтически приемлемыми носителями и/или растворителями и/или адъювантами и, если желательно, другими активными ингредиентами. Фармацевтические композиции, содержащие соединения общей формулы I, могут быть в форме, подходящей для перорального применения, например, в форме таблеток, пастилок, таблеток для рассасывания, водных или масляных суспензий, диспергируемых порошков или гранул, эмульсии, твердых или мягких капсул или сиропов, или эликсиров.
Композиции, предназначенные для перорального использования, могут быть получены согласно любому способу, известному в данной области для получения фармацевтических композиций, и такие композиции могут содержать одно или более средств, выбранных из группы, состоящей из подсластителей, ароматизаторов, красителей и консервантов, чтобы обеспечить фармацевтически превосходные и приемлемые препараты. Таблетки содержат активный ингредиент в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми эксципиентами, которые являются подходящими для получения таблеток. Эти эксципиенты могут представлять собой, например, инертные разбавители, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза, фосфат кальция или фосфат натрия; гранулирующие и дезинтегрирующие средства, например, кукурузный крахмал или альгиновая кислота; связующие, например, крахмал, желатин или гуммиарабик, и лубриканты, например, стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Таблетки могут не иметь покрытия, или они могут иметь покрытие, нанесенное известными методиками. В некоторых случаях такие покрытия могут быть получены известными методиками, чтобы задержать разложение и абсорбцию в желудочно-кишечном тракте и, таким образом, обеспечить пролонгированное действие в течение более длительного периода. Например, может использоваться пролонгирующий материал, такой как глицерил моностеарат или глицерил дистеарат.
Составы для перорального использования могут также быть представлены в форме твердых желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешан с инертным твердым разбавителем, например, карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, или в форме мягких желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешан с водой или масляной средой, например, арахисовым маслом, жидким парафином или оливковым маслом.
Составы для перорального использования могут также быть представлены в форме таблеток.
Водные суспензии содержат активные вещества в смеси с эксципиентами, подходящими для получения водных суспензий. Такими эксципиентами являются суспендирующие агенты, например, натрий карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидропропил-метилцеллюлоза, альгинат натрия, поливинилпирролидон, трагакант и гуммиарабик; диспергирующие или смачивающие вещества могут быть натуральным фосфатидом, например, лецитином, или продуктами конденсации эпоксида с жирными кислотами, например полиоксиэтиленстеаратом, или продуктами конденсации этиленоксида с длинноцепочечными алифатическими спиртами, например гептадекаэтиленоксицетанолом, или продуктами конденсации этиленоксида с неполными эфирами многоатомного спирта, полученными из жирных кислот и гексита, такими как полиоксиэтиленсорбитолмоноолеатом, или продуктами конденсации этиленоксида с неполными эфирами многоатомного спирта, полученными из жирных кислот и ангидридов гексита, например полиэтиленсорбитанмоноолеатом. Водные суспензии могут также содержать один или более консервантов, например, этил- или н-пропил-п-гидроксибензоат, один или более красителей, один или более ароматизаторов и один или более подсластителей, таких как сахароза или сахарин.
Масляные суспензии могут быть составлены путем суспендирования активных ингредиентов в растительном масле, например арахисовом масле, оливковом масле, кунжутном масле или кокосовом масле, или в минеральном масле, таком как жидкий парафин. Масляные суспензии могут содержать загуститель, например, пчелиный воск, твердый парафин или цетиловый спирт. Подсластители и ароматизаторы могут быть добавлены для обеспечения приемлемых для перорального введения препаратов. Эти композиции могут быть подвергнуты консервации путем добавления антиоксиданта, такого как аскорбиновая кислота.
- 53 014906
Диспергируемые порошки и гранулы, подходящие для получения водной суспензии путем добавления воды, содержат активный ингредиент в смеси с диспергирующим или смачивающим веществом, суспендирующим агентом и одним или более консервантами. Подходящие диспергирующие или смачивающие вещества или суспендирующие агенты иллюстрируются уже упомянутыми выше. Могут также присутствовать дополнительные эксципиенты, например подсластители, ароматизаторы и красители.
Фармацевтические композиции по изобретению могут также быть в форме эмульсий типа масло в воде. Масляная фаза может быть растительным маслом или минеральным маслом или их смесями. Подходящие эмульгаторы могут быть натуральными смолами, например, гуммиарабиком или трагакантом, природными фосфатидами, например, из сои, лецитином и сложными эфирами или неполными сложными эфирами многоатомного спирта, полученными из жирных кислот и гексита, ангидридами, например, сорбитанмоноолеатом, и продуктами конденсации указанных неполных эфиров многоатомного спирта с этиленоксидом, например, полиоксиэтиленсорбитанмоноолеатом. Эмульсии могут также содержать ароматизаторы и подсластители.
Сиропы и эликсиры могут быть составлены с подсластителями, например глицерином, пропиленгликолем, сорбитом, глюкозой или сахарозой. Такие составы могут также содержать смягчающее средство, консервант и ароматизатор, и красители. Фармацевтические композиции могут быть в форме стерильной водной или масляной суспензии для инъекций. Эта суспензия может быть составлена согласно известному уровню техники с использованием подходящих диспергаторов или смачивающих веществ и суспендирующих агентов, которые были указаны выше. Стерильный препарат для инъекций может также быть стерильным раствором или суспензией для инъекций в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например, в форме раствора в 1,3-бутандиоле. Среди приемлемых носителей и растворителей, которые могут использоваться, можно назвать воду, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, стерильные нелетучие масла традиционно используются в качестве растворителя или суспендирующей среды. С этой целью может использоваться любое мягкое нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, жирные кислоты, такие как олеиновая кислота, находят применение в получении форм для инъекций.
Соединения общей формулы I могут также вводиться в форме суппозиториев, например, для ректального введения лекарственного средства. Эти композиции могут быть получены путем смешивания лекарственного средства с подходящим нераздражающим эксципиентом, который является твердым при обычных температурах, но жидким при температуре прямой кишки и будет поэтому плавиться в прямой кишке с высвобождением лекарственного средства. Такие материалы включают масло какао и полиэтиленгликоли.
Соединения общей формулы I могут вводиться парентерально в стерильной питательной среде. Лекарственное средство, в зависимости от носителя и используемой концентрации, может быть суспендировано или растворено в носителе. Предпочтительно, адъюванты, такие как местные анестезирующие средства, консерванты и буферные средства, могут быть растворены в носителе.
Для нарушений глаза или других внешних тканей, например рта и кожи, составы предпочтительно наносят как топический гель, спрей, мазь или крем или в форме суппозитория, и они содержат активные ингредиенты в общей сумме, например, от 0,075 до 30 вес.%, предпочтительно от 0,2 до 20 вес.% и наиболее предпочтительно от 0,4 до 15 вес.%. В форме мази активные ингредиенты могут использоваться с парафиновой или с водорастворимой основой мази.
Альтернативно активные ингредиенты могут быть составлены в форме крема с основой для крема масло-в-воде. Если желательно, водная фаза основы для крема может включать, например, по меньшей мере 30 вес.% многоатомного спирта, такого как пропиленгликоль, бутан-1,3-диол, маннит, сорбит, глицерин, полиэтиленгликоль и их смеси. Топический состав может по желанию включать соединение, которое усиливает поглощение или проникновение активного ингредиента через кожу или другие области. Примеры таких кожных усилителей проникновения включают диметилсульфоксид и аналоги. Соединения по изобретению могут также вводиться с помощью трансдермального устройства. Предпочтительно топическое введение осуществляют, используя пластырь резервуарного типа или типа пористой мембраны, или с различными твердыми матрицами. В любом случае активное средство непрерывно доставляется из резервуара или микрокапсул через мембрану в проницаемый для активного средства адгезив, который находится в контакте с кожей или слизистой оболочкой реципиента. Если активное средство абсорбируется через кожу, реципиенту вводится контролируемый и предопределенный поток активного средства. В случае микрокапсул, инкапсулирующее средство может также функционировать как мембрана. Трансдермальный пластырь может включать соединение в подходящей системе растворителя с адгезивной системой, такой как акриловая эмульсия и полиэфирный пластырь. Масляная фаза эмульсий по изобретению может быть составлена из известных ингредиентов известным образом. Хотя фаза может включать просто эмульгатор, она может включать смесь по меньшей мере одного эмульгатора с жиром или с маслом или и с жиром, и с маслом. Предпочтительно гидрофильный эмульгатор включают вместе с липофильным эмульгатором, который действует как стабилизатор. Также предпочтительно включать и масло, и жир. Вместе, эмульгатор(ы) со стабилизатором(ами) или без них образуют так называемый эмульгирующий воск, и этот воск вместе с маслом и жиром составляет так называемую эмульгирующую
- 54 014906 основу мази, которая образует масляную дисперсную фазу кремов. Эмульгаторы и стабилизаторы эмульсий, подходящие для использования в составе по изобретению, включают, среди прочих, Тетееп 60, 8раи 80, цетостеариловый спирт, миристиловый спирт, глицерил моностеарат и лаурилсульфат натрия. Выбор подходящих масел или жиров для состава основан на достижении желательных косметических свойств, так как растворимость активного соединения в большинстве используемых в фармацевтических эмульсионных составах масел очень низка. Таким образом, крем должен предпочтительно быть несальным, неокрашивающим и моющимся продуктом с подходящей консистенцией, во избежание утечки из тюбиков или других емкостей. Могут использоваться моно- или двуосновные сложные алкиловые эфиры с прямой или разветвленной цепью, такие как ди-изоадипат, изоцетилстеарат, диэфир пропиленгликоля с жирными кислотами кокосового масла, изопропилмиристат, децилолеат, изопропилпальмитат, бутилстеарат, 2-этилгексилпальмитат или смесь сложных эфиров с разветвленными цепями. Они могут использоваться индивидуально или в комбинации в зависимости от требуемых свойств. Альтернативно могут использоваться липиды с высокой температурой плавления, такие как белый мягкий парафин и/или жидкий парафин, или другие минеральные масла.
Составы, подходящие для топического введения в глаз, также включают капли для глаз, в которых активные ингредиенты растворены или суспендированы в подходящем носителе, особенно водном растворителе для активных ингредиентов. Противовоспалительные активные ингредиенты предпочтительно присутствуют в таких составах в концентрации от 0,5 до 20%, предпочтительно от 0,5 до 10% и особенно приблизительно 1,5 вес.%. В терапевтических целях активные соединения этой комбинации по изобретению обычно комбинируют с одним или более адъювантами, подходящими для указанного пути введения. Соединения могут быть смешаны с лактозой, сахарозой, порошком крахмала, сложными эфирами целлюлозы и алкановых кислот, сложными алкиловыми эфирами целлюлозы, тальком, стеариновой кислотой, стеаратом магния, оксидом магния, солями натрия и кальция фосфорной и серной кислот, желатином, гуммиарабиком, альгинатом натрия, поливинилпирролидоном и/или поливиниловым спиртом, и затем таблетированы или инкапсулированы для удобного введения. Такие капсулы или таблетки могут содержать состав контролируемого высвобождения, который можно получить путем дисперсии активного соединения в гидроксипропилметилцеллюлозе. Составы для парентерального введения могут быть в форме водных или неводных изотонических стерильных растворов или суспензий для инъекций. Эти растворы и суспензии могут быть получены из стерильных порошков или гранул, имеющих один или более носителей или разбавителей, упомянутых для использования в составах для перорального введения. Соединения могут быть растворены в воде, полиэтиленгликоле, пропиленгликоле, этаноле, кукурузном масле, хлопковом масле, арахисовом масле, кунжутном масле, бензиловом спирте, хлориде натрия и/или различных буферах. Другие присадки и способы введения хорошо и широко известны в области фармации.
Уровни дозы порядка от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 140 мг на килограмм массы тела в сутки пригодны для лечения вышеуказанных состояний (от приблизительно 0,5 мг до приблизительно 7 г на пациента в сутки). Количество активного ингредиента, который может быть комбинирован с материалами-носителями с получением отдельной лекарственной формы, варьирует в зависимости от конкретного пациента и специфического способа введения. Стандартные лекарственные формы содержат от приблизительно 1 мг до приблизительно 500 мг активного ингредиента. Суточная доза может вводиться в виде одной-четырех доз в сутки. В случае состояний кожи может быть предпочтительным нанесение топического препарата соединений по изобретению на обрабатываемую область два-четыре раза в день.
Понятно, однако, что определенный уровень дозы для любого конкретного пациента будет зависеть от различных факторов, включая активность определенного используемого соединения, возраста, массы тела, общего здоровья, пола, режима питания, времени введения, пути введения и скорости выведения, комбинации лекарственного средства и серьезности конкретного заболевания, подвергаемого терапевтическому лечению.
Для введения животным композиция может также быть добавлена к корму или питьевой воде. Может быть предпочтительно составлять композиции корма и питьевой воды так, чтобы животное получало композицию в терапевтически адекватном количестве наряду с пищей. Может также быть предпочтительным получать композицию в форме заранее приготовленной смеси для добавления к пище или питьевой воде.
Раскрытия в этом документе относительно всех статей и литературных источников, включая патенты, включены в настоящее описание ссылкой в полном объеме.
Изобретение иллюстрируется далее следующими примерами, которые не должны быть рассмотрены как ограничение объема или духа изобретения частными процедурами, описанными в них.
Исходные материалы и различные промежуточные соединения могут быть получены из коммерческих источников, получены из коммерчески доступных соединений и/или получены с использованием известных способов синтеза.
Общие процедуры синтеза
Соединения по изобретению могут быть получены с использованием способов, известных в области органического синтеза. Например, соединения по изобретению, а также все промежуточные соединения
- 55 014906 могут синтезироваться известными процессами с использованием методик раствора или твердой фазы, как показано ниже. Примеры процедур для получения соединений по изобретению приведены в следующих схемах.
Дополнительно, как будет очевидным специалисту, обычные защитные группы могут потребоваться во избежание нежелательных реакций некоторых функциональных групп. Подходящие защитные группы для различных функциональных групп, а также подходящие условия присоединения и удаления защитных групп для конкретных функциональных групп известны в уровне техники. Например, многочисленные защитные группы описаны в Т. ^. Сгеепе апб С. М. ^и1к, РгсИсеНпд Сгоирк ίη Огдатс 8уШ11с818, 8есоп6 Е6Шоп, ХУИеу, №\ν Уогк, 1991, и в указанных там ссылках.
Некоторые аббревиатуры, используемые в настоящем описании, имеют следующие значения:
ΒίΝΆΡ относится к 2,2'-бис-дифенилфосфанил-[1,1']бинафталинилу;
конц. относится к концентрированному;
ΌΒυ относится к 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ену;
ИСМ относится к дихлорметану;
ЭЭС относится к дициклогексилкарбодиимиду;
ΌΙΕΆ относится к Ν,Ν-диизопропиламину;
ΌΜΆ относится к Ν,Ν-диметилацетамиду;
ΌΜΆΡ относится к диметиламинопиридину;
ΌΜΕ относится к диметилформамиду;
ΌΜΕ-ΌΜΆ относится к диметилформамиддиметилацеталю;
ИМ8О относится к диметилсульфоксиду;
ЕЭС относится к 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимидгидрохлориду;
ЕьО или эфир относится к простому диэтиловому эфиру;
ЕЮЛс относится к этилацетату;
НАТи относится к О-(7-азабензотриазол-1-ил)-Н,^№,№-тетраметилуронийгексафторфосфату;
НВТи относится к 1-гидроксибензтриазолилтетраметилуронию;
ВЭЖХ относится к высокоэффективной жидкостной хроматографии;
1С50 относится к молярной концентрации лекарственного средства, которая производит 50% максимального возможного ингибирования для этого лекарственного средства;
6ΟΜ8 относится к жидкостной хроматографии/масс-спектрометрии;
МеОН относится к метанолу;
ΜΜΝΌ относится к 1-метил-3-нитро-1-нитрозогуанидину;
ΜΡ-ТкОН относится к макропористому полистирольному каркасу, сшитому (10-25%) с дивинилбензолом, который был функционализирован с группой сульфокислоты;
Μ8 означает масс-спектр;
т/ζ относится к массе к соотношению реагирующих веществ;
ЯМР относится к ядерному магнитному резонансу;
ΚΤ относится к комнатной температуре;
насыщ. относится к насыщенному;
ТНЕ относится к тетрагидрофурану;
ΤΜ8 относится к тетраметилсилану;
ΤΜ8-С1 относится к триметилхлорсилану.
- 56 014906
Схема 1
Р - защитная группа X - галоген или друг
Способ 4
Способ 5
Ρ-ΝΙ-Μ-ί, в случае чесбкадимостм
В вышеуказанной схеме каждая из переменных независимо содержит определения, как описано выше. Специалисту понятно, что вышеуказанная схема может использоваться для селективного получения отдельного диастереомера и/или отдельного энантиомера.
Способ 1.
Сульфонилглиоксальдегидимины 1 (полученные согласно Лит.: 8уп1еЛ, (1991), рр.29-30) конденсировали с диеном Данишефского в растворителе при нагревании с обратным холодильником (например 50-250°С в толуоле, ксилоле и т.д.) или при более низкой температуре (от -78 до 50°С) в растворителе (тетрагидрофуране, дихлорметане, ацетонитриле и т.д.) с металлическим катализатором и лигандом (например, Си(С1О4)(МеСЦ)4 и §-ди(п-толил)Β^NАР). Реакционная смесь может быть обработана и очищена согласно литературе с получением сложного эфира енонсульфамидов 2.
Способ 2.
Реакция сложного эфира енонов 2 с органическим соединением меди или органокупратом (например, винил(Ме)СиСN в Лит.: 1. Ат. СЬет. 8ос. (2003), Уо1. 68, рр.8867-8878 или 1. Огд. СЬет. (1996), Уо1. 61, 4594-4599) при низкой температуре (от -100 до 25°С) дает енолат, который может быть захвачен как енольный эфир с использованием ТМ8-С1 или другого электрофила. После остановки реакции енольные эфиры 3 выделяют после обычной обработки.
Способ 3.
Енольные эфиры 3 могут генерировать енолат при добавлении метиллития или другого нуклеофила в растворителе, таком как тетрагидрофуран. Енолат может реагировать с различными электрофилами, включая этилформиат, формилпивалат, этилтрифторацетат, пирувонитрил и другие, получая енольные кетоны 4 после обычной обработки и очистки.
Способ 4.
Енольные кетоны 4 конденсировали с гидразином или замещенным гидразином (раствором свободного гидразина или его соли) в простом растворителе или комбинации этанола, уксусной кислоты, тетрагидрофурана, толуола или других с добавлением или без добавления основания, такого как ацетат натрия. После обычной обработки пиразолы 5 могут быть очищены хроматографией или кристаллизацией.
- 57 014906
Способ 5.
Сложноэфирная группа пиразолов 5 (или. альтернативно. кислота пиразолов 5. образовавшаяся в результате гидролиза сложного эфира) в обычном полярном растворителе (тетрагидрофуране. тетрагидропиране и т.д.) и при низких температурных условиях (от -100 до 25°С) может быть введена в реакцию с одними или более нуклеофилами. последовательно с промежуточной обработкой или без нее. Нуклеофилы. такие как реактивы три-втор-бутилборгидрида лития. литий-три-трет-бутоксиалюминийгидрида. алкил- или арилмагния или лития. органических соединений церия или органических соединений цинка. могут реагировать с получением вторичного или третичного спирта 6 после обработки и очистки.
Альтернативно кислота пиразола 5 может быть преобразована в амид Вайнреба и далее обработана с получением. например. кетона из кислоты.
Альтернативно кислота пиразола 5 может быть введена в реакцию с некоторым другим сочетающим или активирующим реагентом (таким как ЭСС. ЕЭС. НАТИ. НВТИ и т.д). с получением соединений. которые могут далее быть обработаны с получением. например. амида из кислоты.
Способ 6.
Спиртовые пиразольные продукты 6 могут алкилироваться в положении О-Н с использованием различных электрофильных реагентов. таких как алкилгалогениды. бензиловые галоидные соединения и гетерозамещенные алкил и арилалкил галогениды. с использованием обычного растворителя (ацетонитрил и т.д.) и основания (триэтиламин. 4-диметиламинопиридин. карбонат цезия. оксид серебра (I) и т.д.). или с использованием активирующих и вытеснительных условий (то есть условий МйкипоЬи с кислотной нуклеофильной группой. такой как сульфонамид. ацилированный амин и т.д.). Спирты 6 могут также ацилироваться с использованием обычных условий (в отношении ацилирования см. \УО 2003/014075 или и8 20050085506). После обычной обработки и очистки хроматографией или кристаллизацией могут быть получены эфир- или аминзамещенные пиразолы 7.
Способ 7.
В случае пиразольных продуктов 7 с защитной группой на одном из атомов азота пиразола. эта группа может быть удалена в обычных кислых. нуклеофильных. окислительных или восстановительных условиях. общих для этой защитной группы. с получением свободных ΝΗ пиразолов 8.
Способ 8.
В случае пиразольных продуктов 7 пли 8 без углеродного заместителя (К20=Н). это положение С-Н может быть галогенировано такими реагентами. как Ν-хлорсукцинимид. бром и т.д. (в отношении бромирования см. \УО 2003/066634). После обычной обработки и очистки хроматографией или кристаллизацией галогенированные пиразолы 9 могут быть далее замещены в этом положении нуклеофилами или подвергнуты опосредуемому палладием сочетанию.
В вышеуказанной схеме каждая из переменных независимо содержит определения. как описано выше. в то время как а1к обозначает С1-С6-алкил. Специалисту понятно. что вышеуказанная схема может
- 58 014906 использоваться для селективного получения отдельного диастереомера и/или отдельного энантиомера.
Способ 9.
4-Метоксипиридин 10 может быть введен в реакцию согласно Лит. (Тебакебгоп Ьеб., (1986), Уо1. 27 (38), рр.4549-4552 ог 1. Ат. Скет. 8ос. (2003), Уо1. 68, рр.8867-8878) с органическим соединением магния и хлорформиатом (например, бензилхлорформиатом или фенилхлорформиатом) при более низкой температуре (от -78 до 50°С) в растворителе (тетрагидрофуране, дихлорметане, ацетонитриле и т.д.). Реакционная смесь может быть обработана и очищена согласно Лит. с получением енонкарбамата 11.
Способ 10.
Реакция енонкарбамата 11 согласно способу 2 обеспечивает енолоксикарбамат 12.
Способ 11.
Енольный эфир 12 может генерировать енолат в результате добавления метиллития или другого нуклеофила как в способе 3 и может быть введен в реакцию с получением енолкетона 13. Альтернативно енольный эфир 12 может быть введен в реакцию с различными электрофилами (например, дихлорметилметиловым эфиром, триметоксиметаном и т.д.) и кислотой Льюиса (хлорид олова, хлорид титана и т.д.), получая енолкетон 13 после обычной обработки и очистки.
Способ 12.
Енолкетон 13 может быть обработан как в способе 4, с получением пиразолкарбамата 14, который может быть очищен хроматографией или кристаллизацией.
Способ 13.
Пиразолкарбамат 14 может подвергаться удалению защитной группы стандартными средствами, адекватными используемой защитной группе (обработка триметилсилилйодидом, каталитическое гидрирование, обработка алкоголятом натрия и т.д.), как описано в Сгееие, Ткеобога А.; Аиб, Ре!ег С. М. Рго(есйуе Сгоирк ίη Огдашс 8уп1ке515. 2η6 Е6. (1991), р. 473. После обычной обработки и дополнительной очистки хроматографией или кристаллизацией пиразолпиперидин 15 может быть получен в форме свободного амина или в форме соли.
Способ 14.
Пиразолпиперидин 5 может быть сульфонилирован сульфонилхлоридом и органическим или неорганическим основанием (например, триэтиламином, пиридином, водным раствором гидроксида натрия и т.д.) с растворителем, таким как дихлорметан или тетрагидрофуран, или без растворителя, при температурах от 0 до 25°С. После обычной обработки и дополнительной очистки хроматографией или кристаллизацией может быть получен пиразолсульфонамид 16.
Способ 15.
В случае пиразольных продуктов 16 с защитной группой на одном из атомов азота пиразола, эта группа может быть удалена в обычных кислых, нуклеофильных, окислительных или восстановительных условиях, общих для защитной группы, получая свободным ΝΗ пиразол 17.
Способ 16.
В случае пиразольных продуктов 17 без углеродного заместителя (В20=Н), это положение С-Н может быть галогенировано такими реактивами, как Ν-хлорсукцинимид, бром и т.д. (в отношении бромирования см. АО 2003/066634.) После обычной обработки и очистки хроматографией или кристаллизацией галогенированные пиразолы 18 могут быть далее замещены в этом положении нуклеофилами или подвергнуты опосредуемому палладием сочетанию.
- 59 014906
В вышеуказанной схеме каждая из переменных независимо содержит определения, как описано выше, в то время как каждый а1к независимо обозначает С1-С6-алкил (предпочтительно метил, этил, изопропил или трет-бутил). Специалисту понятно, что вышеуказанная схема может использоваться для селективного получения отдельного диастереомера и/или отдельного энантиомера.
Способ 20.
Арилимины 22 получают путем нагревания 21 с обратным холодильником с подходящим арилальдегидом и кислотой Льюиса, такой как Т1С14, в подходящем растворителе, таком как толуол, бензол и т.д., согласно процедуре: ^. Впап ЛептпдБ, ек а1., Текгакебгоп (1991), Уо1. 47, Νο. 29, рр. 5561-5568.
Способ 21.
Соединения 23 получают из соединений 22 реакцией Дильса-Адлера согласно описанной в литературе процедуре: Сеоккгеу К. Нетк/е1тап, ек а1., 1. Огд. Скет., (1996), Уо1. 61, рр. 4594-4599.
Способ 22.
Соединения 24 получают из соединений 23 гидрированием с Н2 и подходящим катализатором, таким как Р6 на угле, в подходящем растворителе, таком как метанол или этанол и т.д. Соединения 24 могут также быть получены с использованием Ь-селектрида в соответствии с процедурой: А1Рге6
Ь.; АЬа6 СгШо, Тегека; Соттк, Эаше1 Ь. Эерагктепк ок Скет18кгу, №П11 СагоНпа 8каке Ишуегыку, Ка1е1дк, ΝΟ, И8А. 1оигпа1 ок Огдашс Скет18кгу (2002), №.67 (6), рр. 1972-1973. Альтернативно соединения 24 могут быть получены согласно способу 2, как описано выше, или способу 32, как описано ниже.
Соединения 25 могут быть получены путем использования соединений 24 в способе 3 и способе 4, как показано выше.
В вышеуказанной схеме каждая из переменных независимо содержит определения, как описано выше, в то время как Р обозначает защитную группу. Специалисту понятно, что вышеуказанная схема может использоваться для селективного получения отдельного диастереомера и/или отдельного энантиомера.
Способ 30.
Бензил 4-оксо-1-пиперидинкарбоксилат 31 (приобретенный у А16пск 8к. Бошк, МО) обрабатывали бромом в этиленгликоле, получая соединение 32.
Способ 31.
Удаление соединений 32 с основанием, таким как ЭВИ, Э1ЕА и т.д., в подходящем растворителе, таком как ЭМ8О, ΌΜΡ, ЭМА и т.д., с последующим гидролизом дает соединения 33.
- 60 014906
Способ 32.
1,4-присоединение ариловых реактивов Гриньяра к 33 с образованным ίη-κίΐιι комплексом ВР3.ОЕ!2/органическое соединение меди приводило к соединениям 34. Альтернативно соединения 34 могут быть получены согласно способу 2, описанному выше. Альтернативно соединения 34 могут быть получены асимметрически катализируемым родием 1-4-присоединением органоцинковых реактивов к соединениям 33, как описано НауакЫ 1ЛС8. (2004), Уо1. 125, рр.6240-41. Альтернативно соединения 34 могут быть получены асимметрически катализируемым родием/фосфорамидитом присоединением конъюгата арилбороновых кислот к соединениям 33, как описано йе Упек, Реппда, апй Мшпаагй. Огд. Бей. (2005), Уо1.7, рр. 2433-35.
Соединения 36 получают формилированием или ацилированием кетонов 34 с использованием способа 3 и способа 4.
Способ 33.
Соединения 36 могут быть подвергнуты удалению защитной группы стандартными средствами, адекватными типу используемой защитной группы, как описано в Сгеепе, ТНеойога А.; Аи!8, Ре!ег С. М. Рго1ее1й'е Сгоирк ίη Огдашс 8уп1йек18. 2пй Ей. (1991), 473 рр. (обработка триметилсилилйодидом, каталитическое гидрирование, обработка алкоголятом натрия и т.д.).
Способ 34.
Сульфонилирование выполняют с сульфонилхлоридом и органическим или неорганическим основанием (например, триэтиламином, пиридином, водным раствором гидроксида натрия, ОГЕЛ и т.д.) с растворителем, таким как дихлорметан или тетрагидрофуран, или без него, при температурах от 0 до 25°С. После обычной обработки и дополнительной очистки хроматографией или кристаллизацией получают ди-сульфонилированные продукты 37 и 38.
Способ 35.
Ди-сульфонилированные продукты 37 и 38 селективно расщепляли путем гидролиза с основанием, таким как №ОН, №1ОМе и т.д., в подходящем растворителе, таком как ТНР, МеОН, диоксан, Н2О и т.д., получая продукты 39.
Экспериментальные процедуры
Некоторые соединения по изобретению получают из других соединений по изобретению с помощью известных реакций и превращений функциональной группы. Примерами таких превращений являются гидролиз сложного эфира, формирование амида и гидроалкилирование; примеры этих превращений описаны ниже в примерах получения. Исходные материалы получены из коммерческих источников или получены известными способами, как описано в примерах ниже.
Соединения, включенные в рамки изобретения, иллюстрируются следующими примерами, которые не должны быть рассмотрены как ограничение диапазона этого раскрытия. Аналогичные структуры и альтернативные пути синтеза в рамках изобретения будут очевидны для специалиста.
Реагенты и растворители, полученные от коммерческих поставщиков, использовались без дальнейшей очистки, если не указано иное. Тонкослойную хроматографию проводили на планшетах, предварительно покрытых 0,25 мм силикагеля (Е. Мегск, силикагель 60, Р254). Визуализацию получали, используя УФ-освещение или окрашивание фосфорномолибденовой кислотой, трикетогидринденгидратом или другими общими реактивами для окрашивания. Флэш-хроматографию проводили, используя систему Вю1аде Р1акН 40 и предварительно заполненные колонки с силикагелем или колонки, заполненные вручную (Е. Мегск Силикагель 60, 230-400 меш). Препаративную ВЭЖХ проводили на высокоэффективном жидкостном хроматографе Уапап Ргерк1аг. !Н ЯМР спектры регистрировали на спектрометре Уапап Сетга 300 МГц или на спектрометре Вгикег Луапсе 300 МГц. Химические сдвиги выражали в ррт (δ) и калибровали, используя недейтеризованный резонанс растворителя в качестве внутреннего стандарта. Масс-спектры регистрировали на масс-спектрометре серии Лдйеп! 1100, подключенном к аппаратуре для ВЭЖХ Лдйеп! серии 1100.
Чистоту соединений определяли анализом ВЭЖХ/М8 с использованием различных аналитических способов:
[1] =20%[В]: от 80%[А] до 70%[В]: 30%[А] градиент в 1,75 мин, затем удерживание при 2 мл/мин, где [А]=0,1 % трифторуксусной кислоты в воде; [В]=0,1% трифторуксусной кислоты в ацетонитриле на колонке РНепотепех Бипа С18 (2) 4,6 мм х 30 см, заполнение 3 мкм, детекция при 210 нм при 35°С.
[2] : изократический градиент с использованием 10-20% Е!ОН или изопропанола в гексане на колонке С1пга1се1 ОБ или С1ига1се1 О1 2 см х 25 см, детекция при 220 нм при комнатной температуре.
Пример 1. Получение 5-(4-хлорфенилсульфонил)-6-фенил-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразоло[4,3-с] пиридина (55).
- 61 014906
Синтез трет-бутилового эфира 5-гидроксиметилен-4-оксо-2-фенилпиперидин-1-карбоновой кислоты (51). К суспензии пиперидин-4-она (50) (442 мг. 1.61 ммоль) и 75 мг №Н (60%-ая суспензия в минеральном масле. 1.77 ммоль) в 10 мл бензола добавляли 1.3 мл этилового эфира муравьиной кислоты и 40 мкл метанола. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду (5 мл). и отделяли органический слой. К водному слою добавляли №1Н8О4 (10%-ый водный раствор). чтобы отрегулировать рН в диапазоне 3-4 и затем экстрагировали ЕЮАс дважды (2x10 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (5 мл) один раз и высушивали (Мд8О4). После выпаривания растворителя желтое масло использовали для следующей реакции без дальнейшей очистки. ЬСМ8 326.1 (М+23).
Синтез трет-бутилового эфира 6-фенил-1.4.6.7-тетрагидропиразоло[4.3-с]пиридин-5-карбоновой кислоты (52). Соединение 51 (310 мг. 1.02 ммоль) с предыдущей стадии растворяли в МеОН (3 мл). К раствору добавляли гидразин моногидрат (0.1 мл. 2.04 ммоль) и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении. получая целевой продукт в форме желтого геля. ЬСМ8 300.2 (М+1).
Синтез 1.5-бис-(4-хлор-бензолсульфонил)-6-фенил-4.5.6.7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4.3-с]пиридина (53) и его региоизомера (54). Соединение 52 с предыдущей стадии (1.1 г. 3.67 ммоль) растворяли в этилацетате (15 мл). НС1 (г) барботировали в раствор в течение 5 мин. Растворитель удаляли при пониженном давлении. и остаток повторно растворяли в пиридине (15 мл). К раствору добавляли 4-хлорфенилсульфонил хлорид (1.55 г. 2.2 экв.) при нуле градусов. Смесь перемешивали при нуле градусов и температуру медленно повышали до комнатной температуры после перемешивания в течение ночи. К реакционной смеси добавляли этилацетат (100 мл). и раствор промывали конц. ХаНСО3 (2x25 мл). 10%-ым раствором НС1 (2х 25 мл) и солевым раствором (10 мл). Образец высушивали над (Мд8О4) и растворитель удаляли при пониженном давлении. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией. элюируя смесью ЕЮАс/гексан (15:85). получая твердое вещество белого цвета как смесь двух региоизомеров. ЬСМ8 569.9 (М+23).
Синтез 5-(4-хлор-бензолсульфонил)-6-фенил-4.5.6.7-тетрагидро-2Н-пиразоло[4.3-с]пиридина (55)Региоизомеры 53 и 54 с предыдущей стадии (197 мг. 0.36 ммоль) растворяли в смеси ТНЕ и воды (2:1. 4.5 мл). К раствору добавляли №ОН (1.1 мл. 1.0 М) и смесь перемешивали при 75°С в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляли этилацетат (50 мл) и смесь промывали солевым раствором дважды. Растворитель удаляли при пониженном давлении. получая твердое вещество грязнобелого цвета как чистый продукт. ЬСМ8 374.0 (М+1).
Ή ЯМР (СЭС13) δ 7.72 (д. 1=7.5 Гц. 2Н). 7.38 (д. 1=7.5 Гц. 2Н). 7.29-7.19 (м. 6Н). 5.61 (д. 1=6.9 Гц. 1Н). 4.77 (д. 1=16.2 Гц. 1Н). 3.84 (д. 1=16.2 Гц. 1Н). 3.24 (д. 1=16.8 Гц. 1Н). 2.92 (дд. 1=16.8. 6. 9 Гц. 1Н).
Изомеры разделяли на хиральные изомеры. используя способ ВЭЖХ [2].
Энантиомер А: !Н ЯМР (СЭС13) δ 7.72 (д. 1=7.5 Гц. 2Н). 7.38 (д. 1=7.5 Гц. 2Н). 7.29-7.19 (м. 6Н). 5.61 (д. 1=6.9 Гц. 1Н). 4.77 (д. 1=16.2 Гц. 1Н). 3.84 (д. 1=16.2 Гц. 1Н). 3.24 (д. 1=16.8 Гц. 1Н). 2.92 (дд. 1=16.8. 6.9 Гц. 1Н).
Энантиомер В: Ή ЯМР (СЭС13) δ 7.72 (д. 1=7.5 Гц. 2Н). 7.38 (д. 1=7.5 Гц. 2Н). 7.29-7.19 (м. 6Н). 5.61 (д. 1=6.9 Гц. 1Н). 4.77 (д. 1=16.2 Гц. 1Н). 3.84 (д. 1=16.2 Гц. 1Н). 3.24 (д. 1=16.8 Гц. 1Н). 2.92 (дд. 1 =16.8. 6.9 Гц. 1Н).
- 62 014906
2) СН^, Ε^Ο ион1) изобутилхлорформиат
ТЕА. еьэ.-аос
Пример 2
Мя50л, ЕЮАС
мн2он-нс1
МзОАс, МеОНУНгО
Синтез 2-(4-хлорфенилсульфонамидо)метилбутаноата (57). 2-Аминометилбутаноат гидрохлорид 56 (25 г. 0.163 моль) суспендировали в СН2С12 (100 мл) и к смеси добавляли триэтиламин (50 мл) и 4хлорбензолсульфонилхлорид (37.8 г. 1.1 экв.). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Разбавляли с 200 мл СН2С12 и промывали водой (3x50 мл). конц. NаНСΟз (2x50 мл). солевым раствором (50 мл) и высушивали (Мд8О4). Растворитель удаляли на роторном испарителе. получая продукт 57 в форме желтого масла. ЬСМ8 292.0 (М+Н).
Синтез 2-(4-хлор-Ы-(пент-1-ин-3-ил)фенилсульфонамидо)метилбутаноата (59). В охлажденную сухую колбу добавляли соединение 57 (5.0 г. 17.14 ммоль). трифенилфосфин (4.25 г. 16.34 ммоль) и ТНР (50 мл). Колбу охлаждали до 0°С. и к вышеуказанному раствору добавляли 1-пентил-3-ол 58 (1.35 мл. 15.59 ммоль) в ТНР (50 мл). Затем добавляли диизопропилазодикарбоксилат (3.2 мл. 16.24 ммоль) и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение выходных. Растворитель удаляли на роторном испарителе. и остаток повторно растворяли в ЕЮАс. промывали водой. конц. NаНСΟз. солевым раствором и высушивали (Мд8О4). После концентрации в вакууме сырой материал очищали флэш-хроматографией. получая продукт 59 в форме твердого вещества белого цвета. ЬСМ8 380.0 (М+23).
Синтез 2-(4-хлор-Ы-(пент-1-ин-3-ил)фенилсульфонамидо)бутановой кислоты (60). Соединение 59 (584 мг. 1.63 ммоль) растворяли в ТНР (10 мл). Добавляли моногидрат гидроксида лития (134 мг. 2.0 экв.). затем 10 мл воды. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли и раствор доводили до рН 3-4 с использованием 3Н НС1. Смесь экстрагировали ЕЮАс (4х 20 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором и высушивали (Мд8О4). После удаления растворителя твердое вещество белого цвета получали в качестве продукта 60. ЬСМ8 366.0 (М+23).
Синтез 4-хлор-Ы-(1-диазо-2-оксопентан-3-ил)-Ы-(пент-1-ин-3-ил) бензолсульфонамида (61). К раствору соединения 50 (498 мг. 1.45 ммоль) в 7.5 мл ЕьО добавляли последовательно 0.24 мл триэтиламина (1.2 экв.). 0.23 мл изобутилхлорформиата (1.2 экв.) при -30°С. После перемешивания при -30°С в течение 15 мин к вышеуказанной смеси при 0°С добавляли диазометан (полученный путем смешивания МИИС и КОН в диэтиловом эфире) (избыток) и перемешивали в течение 5 ч. Добавляли ледяной НОАс (1.5 мл). чтобы разрушить лишний диазометан. и раствор экстрагировали ЕЮАс. Органическую фазу промывали конц. NаНСΟз. водой. солевым раствором и высушивали (Мд8О4). ЬСМ8 368.1 (М+1).
Синтез (4К.68)-5-(4-хлорфенилсульфонил)-4.6-диэтил-5.6-дигидро-1Н-пиразоло[4.3-с]пиридин7(4Н)-она (62). Вышеуказанный раствор 61 перемешивали при комнатной температуре в течение четырех дней. Цис-изомер подвергался 2+3 циклоприсоединениям. получая целевой продукт. который отделяли от транс-нециклизованного продукта флэш-хроматографией.
Ή ЯМР (СЦС13) δ 7.58 (д. 1=7.5 Гц. 2Н). 7.54 (с. 1Н). 7.25 (д. 1=8.2 Гц. 2Н). 5.09 (т. 1=7.5 Гц. 1Н). 4.50 (дд. 1=6.6. 9.9 Гц. 1Н). 2.11-1.75 (м. 4Н). 1.27-1.15 (м. 6Н); М8 (т/ζ) 368.1 (М+Н)+.
Синтез (4К.68.2)-5-(4-хлорфенилсульфонил)-4.6-диэтил-5.6-дигидро-1Н-пиразоло[4.3-с]пиридин7(4Н)-он оксима (63). К раствору соединения 612 (67 мг. 0.17 ммоль) в смеси МеОН/Н2О (5:1. 9 мл) добавляли №1ОАс (141 мг. 1.7 ммоль). затем гидроксиламин гидрохлорид (131.6 мг. 1.9 ммоль). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение выходных. Растворитель удаляли на роторном испарителе и остаток суспендировали в ЕЮАс. Органическую фазу промывали водой. солевым раствором и высушивали (Мд8О4). После удаления растворителя при пониженном давлении сырой продукт очищали флэш-хроматографией. получая твердое вещество белого цвета в качестве продукта 63. 1Н
- 63 014906
ЯМР (СБС13) δ 1о,28 (с ушир., 1Н), 7,56 (д, 1 =9,о Гц, 2Н), 7,45 (с, 1Н), 7,2о (д, 1 =9,о Гц, 2Н), 5,48 (дд, 1 =4,5, 1о,5 Гц, 1Н), 4,97 (т, 1 =7,5 Гц, 1Н), 2,о6-1,96 (м, 1Н), 1,91-1,77 (м, 2Н), 1,68-1,57 (м, 1Н), 1,22 (т, 1 =6,9 Гц, 3Н), 1,14 (т, 1 =7,2 Гц, 3Н); М8 (т/ζ) 383,о (М+Н)+.
Вгг этиленгликоль
Пример 3
1) Эви, 0М5О, 05 °с
2} НС!
ф о
СиВг.БМег
ВР3.ОЕ>2, ТНЕ
О
Синтез 6-бром-1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декан-8-бензилкарбоксилата (65). Перемешиваемый раствор соединения 64 (5,о г, 21,43 ммоль) в 4о мл сухого этиленгликоля обрабатывали бромом (27 мл, 52 ммоль) в малой части в течение 3 ч при 35-4о°С в атмосфере азота. Бром добавляли со скоростью, которая была достаточна для поддержания красно-оранжевого цвета. Полученную смесь перемешивали в течение дополнительных 2 ч. К реакционной смеси добавляли безводный карбонат калия (4,15 г, 21,43 ммоль), и перемешивание продолжали до прекращения барботирования. Смесь разбавляли водой (4о мл) и экстрагировали диэтиловым эфиром (5х1оо мл). Объединенные органические слои высушивали над Мд§О4, фильтровали и концентрировали на роторном испарителе. Хроматография остатка на силикагеле с 2о% ЕЮЛс/гексаны дала желаемый продукт 65.
Синтез 4-оксо-3,4-дигидропиридин-1(2Н)-бензилкарбоксилата (66). Соединение 65 с предыдущей стадии (2,1 г, 5,8 ммоль) растворяли в диметилсульфоксиде (3о мл). В атмосфере азота добавляли ΌΒυ (о,98 мл, 1,14 экв.), и смесь нагревали при 8о°С в течение ночи. Добавляли воду и смесь экстрагировали диэтиловым эфиром (5х6о мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором и высушивали (Мд§О4). Растворитель удаляли на роторном испарителе, и белое масло очищали флэшхроматографией, получая продукт 67 в форме белого масла.
Синтез 2-(4-хлорфенил)-4-оксопиперидин-1-бензилкарбоксилата (67). Комплекс СиВг-8Ме2 (1,49 г, 7,26 ммоль) добавляли к 25 мл безводного ТНЕ и охлаждали до -78°С. 4-Хлорфенилмагнийбромид (7,26 мл, 1,о М в ТНЕ, 7,26 ммоль) добавляли медленно через шприц. Перемешивание при -78°С в течение 1 ч приводило к сначала оранжевой, затем зеленоватой суспензии. Бортрифторид диметилэфират (о,92 мл, 7,26 ммоль) добавляли и перемешивали в течение 5 мин. К полученному комплексу добавляли за 1 ч раствор соединения 66 (1,о г, 4,32 ммоль) в 15 мл безводного ТНЕ. После перемешивания в течение 2 ч при 78°С добавляли 16 мл смеси 2о% водного раствора ПН4С1/конц. ПН4ОН (1:1), и смеси давали нагреться до комнатной температуры. ЕЮЛс использовали для экстракции (3х1оо мл), и объединенные органические слои промывали солевым раствором и высушивали (Мд§О4). Растворитель удаляли на роторном испарителе и остаток очищали флэш-хроматографией, получая продукт 67 в форме бесцветного масла.
Пример 4
Ν-ΗΗ ν-ΝΗ ΗΝ-Ν ΜΝ-Ν
ТЗ 74 75 76
Синтез (Е)-4-хлор-И-(пиримидин-5-илметилен)бензолсульфонамид (69). К раствору 5- 64 014906 формилпиримидина (68, 1,0 г, 9,3 ммоль) и 4-хлорбензолсульфонамида (1,95 г, 10,2 ммоль) в толуоле (20 мл) добавляли молекулярные сита 4А (1,0 г) и МР-ТзОН (1,0 г). Аппарат Дина-Старка с обратным холодильником присоединяли к реактору и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме. Остаток суспендировали в ЕЮАс и фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали в вакууме, получая 2,12 г (81%) 69 в форме твердого вещества светло-коричневого цвета. 'Н ЯМР (СЮСЕ) δ 9,42 (с, 1Н), 9,25 (с, 2Н), 9,15 (с, 1Н), 7,98 (д, 2Н), 7,57 (д, 2Н).
Синтез 1-(4-хлорфенилсульфонил)-2-(пиримидин-5-ил) пиперидин-4-она (71). К раствору 69 (2,12 г, 7,5 ммоль) в ТНР (15 мл) добавляли 2-(триметилсилил)-1,3-бутадиен (70, 2,18 г, 15 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 36 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме, получая 3,33 г сырого материала. Остаток очищали флэш-хроматографией (3:1 гексаны/ЕЮАс), получая 1,05 г (40%) 71 в форме твердого вещества желтого цвета. Ή ЯМР (СОС13) δ 9,16 (с, 1Н), 8,63 (с, 2Н), 7,85 (д, 2Н), 7,55 (д, 2Н), 5,65 (д, 1Н), 4,11-4,04 (м, 1Н), 3,24-3,14 (м, 1Н), 2,96-2,82 (м, 2Н), 2,55-2,49 (м, 1Н), 2,40-2,34 (м, 1Н).
Синтез 1-(4-хлорфенилсульфонил)-5-((диметиламино)метилен)-2-(пиримидин-5-ил)пиперидин-4она и 1-(4-хлорфенилсульфонил)-3-((диметиламино)метилен)-2-(пиримидин-5-ил)пиперидин-4-она (72а, 72Ь). Соединение 71 (0,20 г, 0,57 ммоль) растворяли в ОМР-ЭМА (1 мл) и нагревали при 70°С в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, получая 230 мг (99%) 72 в форме желтого масла, которое использовали без дальнейшей очистки. М8 (т/ζ) 407 (М+Н)+.
Синтез (ге1 8)-5-(4-хлорфенилсульфонил)-4-(пиримидин-5ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с] пиридина, (ге1 В)-5-(4-хлорфенилсульфонил)-4-(пиримидин-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с] пиридина, (ге1 8)-5-(4-хлорфенилсульфонил)-6-(пиримидин-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с] пиридина и (ге1 В)-5-(4-хлорфенилсульфонил)-6-(пиримидин-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с] пиридина (73, 74, 75, 76). В колбу загружали соединение 72 (230 мг, 0,55 ммоль) и растворяли в уксусной кислоте (2 мл) и метаноле (1 мл). Добавляли гидрат гидразина (0,083 мл, 1,7 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток суспендировали в ЕЮАс. Органический слой промывали конц. №аНСО3, солевым раствором, высушивали над №а28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая 0,17 г сырого материала в виде смеси региоизомеров. Остаток очищали хроматографией, используя способ [2], получая четыре отдельных соединения.
5-(4-Хлорфенилсульфонил)-4-(пиримидин-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин (энантиомеры А и В).
!Н ЯМР (СО;ОО) δ 9,09 (с, 1Н), 8,71 (с, 2Н), 7,83 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,47 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,49 (с, 1Н), 4,16 (дд, 1=14,9, 6,1 Гц, 1Н), 3,24-3,16 (м, 1Н), 2,62 (дд, 1=16,4, 4,4 Гц, 1Н), 2,50-2,40 (м, 1Н); М8 (т/ζ) 376,0 (М+Н)+.
5-(4-Хлорфенилсульфонил)-6-(пиримидин-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин (энантиомеры А и В).
!Н ЯМР (СО;ОО) δ 9,03 (с, 1Н), 8,59 (д, 1=4,5 Гц, 2Н), 7,88 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,54 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,43 (с ушир., 1Н), 5,78 (д, 1=6,0 Гц, 1Н), 3,96-3,91 (м, 1Н), 2,93 (дд, 1=16,8, 6,3 Гц, 1Н); М8 (т/ζ) 376,0 (М+Н)+.
Пример 5
С1
Десс-Мартин,
МаНСОэ, СН^С1г
диоксид кремния, СН^С^ фенилецциамин
Синтез (5-(4-хлорфенилсульфонил)-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-4-ил)метанола (78). Соединение 77 (1,22 г, 3,3 ммоль) растворяли в ТНР (25 мл). Медленно добавляли борогидрид лития (5,3 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакцию останавливали водой (25 мл) и солью Рочелла (2,0 г). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь экстрагировали ЕЮАс и объединенные органические слои промывали солевым раствором. Органический слой высушивали над №а28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме, полу
- 65 014906 чая 0,9 г 78 в форме белой пены (83%). 1Н ЯМР (СЭ3ОЭ) δ 7,81 (м, 2Н), 7,46 (м, 3Н), 5,09-5,07 (м, 1Н), 4,11-4,06 (м, 2Н), 3,72-3,63 (м, 2Н), 3,52-3,25 (м, 1Н), 2,50-2,37 (м, 2Н); М8 (т/ζ) 328 (М+Н)+.
Синтез 5-(4-хлорфенилсульфонил)-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-4-карбальдегида (79). Соединение 78 (0,50 г, 1,5 ммоль) растворяли в СН2С12 (5 мл). Добавляли Ν;·ιΗ0Ό3 (0,3 г, 3,6 ммоль), затем перйодинат Десс-Мартина (0,78 г, 1,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение двух часов и гасили конц. NаΗСΟ3 (10 мл) и 10% вес./об. бисульфита натрия (10 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь экстрагировали СН2С12, и объединенные органические слои промывали солевым раствором. Органический слой высушивали над №28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая 0,4 г 79 в форме твердого вещества белого цвета, которое использовали без дальнейшей очистки.
Синтез 4-(1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)-5-(4-хлорфенилсульфонил)-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразоло [4,3-с] пиридина (80). В колбу загружали диоксид кремния (0,06 г) и СН2С12 (5 мл). Добавляли по каплям тионилхлорид (0,015 мл). После завершения добавления реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли соединение 79 (0,05 г, 0,15 ммоль), затем фенилендиамин (0,017 г, 0,15 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь разбавляли Е1ОН и полученную суспензию фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме и полученный остаток очищали препаративной ВЭЖХ, используя способ [1], получая 7,8 мг (13%) 80 в форме белого порошка. 1Н ЯМР (СЭ3ОЭ) δ 9,13 (с, 1Н), 8,33 (с, 1Н), 8,05-8,01 (м, 2Н), 7,85-7,73 (м, 2Н), 7,66 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,39 (д, 1=9,0 Гц), 3,42-3,34 (м, 3Н); М8 (т/ζ) 414,0 (М+Н)+.
Пример 6
1. ЫаНг этилформиат МеОН, бензол
Ζ ЫНдЫНгНаО
ΡΓ’ΉΗ β5
Синтез 2-этил-4-оксо-3,4-дигидропиридин-1(2Н)-бензилкарбоксилата (82). К раствору 4метоксипиридина 81 (4,41 г, 40,5 ммоль) в толуоле (200 мл) при -20°С добавляли по каплям ΟΓζΟΊ (5,7 мл, 40,5 ммоль) в толуоле (200 мл). Через 15 мин добавляли по каплям этилмагнийбромид (23 мл, 2М в ТНГ, 46 ммоль). Через 1 ч добавляли 10%-ый водный раствор НС1 (100 мл) и смесь перемешивали в течение ночи. Смесь разделяли и органический слой промывали конц. NаΗСΟ3 и солевым раствором. Его высушивали и концентрировали, получая 82 (9 г, 36,4 ммоль, 89,9%), который использовали непосредственно в следующей реакции.
Синтез 2-(4-хлорфенил)-6-этил-4-оксопиперидин-1-бензилкарбоксилата (83). СиВг· 8Ме2 (5,6 г, 27,2 ммоль) добавляли к сухому ТНГ (64 мл). Смесь охлаждали до -78°С. К смеси при -78°С медленно добавляли в течение 1 ч 4-хлорфенилмагнийбромид (27,2 мл, 1М в ТНГ, 27,2 ммоль). Затем добавляли ВГ3· Е12О (3,44 мл, 27,2 ммоль) и смесь перемешивали в течение 5 мин. Затем медленно за 1 ч при -78°С добавляли кетон 82 (4 г, 8,1 ммоль) в ТНГ (55 мл). После перемешивания в течение 2 ч при -78°С добавляли водный раствор NΗ4С1/конц. NΗ4ΟΗ (1:1, 20%, 60 мл). Смесь нагревали до комнатной температуры и экстрагировали Е1ОАс (200 мл х 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали и концентрировали до получения остатка, и очищали хроматографией на силикагеле (040%Е1ОАс/гексаны), получая чистый 83 (1 г, 2,7 ммоль, 33%) в виде смеси цис-стереоизомеров.
Синтез 4-(4-хлорфенил)-6-этил-6,7-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-5(4Н)-бензилкарбоксилата и 6-(4-хлорфенил)-4-этил-6,7-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-5(4Н)-бензилкарбоксилата (84, 85). К соединению 83 (0,91 г, 2,4 ммоль) в бензоле (24 мл) при комнатной температуре добавляли NаΗ (193 мг, 60% в минеральном масле, 4,8 ммоль) и МеОН (10 мл). Добавляли этилформиат (0,44 мл, 5,5 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч. ТЬС показала расход 83. Смесь разделяли между водным раствором лимонной кислоты (20%, 20 мл) и Е1ОАс (20 мл). Органический слой промывали солевым раствором. Его высушивали и концентрировали до получения остатка. Остаток растворяли в МеОН (20 мл). Добавляли гидрат гидразина (0,24 мл, 4,9 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь концентрировали до получения остатка и очищали хроматографией на силикагеле (от 10 до 50% ЕЮАс/гексаны), получая соединения 84 (0,2 г, 0,5 ммоль, 22%) и 85 (0,5 г, 1,3 ммоль, 54%).
- 66 014906
Пример 7
Синтез 4-(4-хлорфенил)-2,5-бис(4-хлорфенилсульфонил)-6-этил-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразоло [4,3-с]пиридина и 4-(4-хлорфенил)-1,5-бис(4-хлорфенилсульфонил)-6-этил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридина (86, 87). К соединению 84 (0,2 г, 0,5 ммоль) в СНзСN (3 мл) при -10°С в темноте добавляли ΤΜ8Ι (0,17 мл, 1,2 ммоль). Раствор перемешивали в темноте при нагревании до комнатной температуры в течение 1 ч. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь снова охлаждали до -10°С и добавляли НС1 в МеОН (1,25 М, 1,7 мл, 2,1 ммоль), и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1,5 ч. Смесь упаривали досуха, затем добавляли ЕЮЛс (5 мл). Смесь обрабатывали ультразвуком в течение 30 мин и растворитель декантировали. Этот процесс повторяли еще 2 раза. Твердое вещество высушивали и растворяли в пиридине (2 мл). Добавляли п-хлорфенилсульфонилхлорид (0,27 г, 1,3 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Пиридин удаляли и остаток разделяли между ЕЮЛс и Н2О. Органический слой промывали 10%-ой лимонной кислотой, конц. NаНСОз и солевым раствором. Его высушивали и концентрировали, и очищали хроматографией на силикагеле (от 0% до 40% ЕЮЛс/гексаны), получая соединения 86 и 87 (70 мг, 0,1 ммоль, 20%) в виде смеси цис региоизомеров.
Синтез 4-(4-хлорфенил)-5-(4-хлорфенилсульфонил)-6-этил-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразоло[4,3-с] пиридина (88). К соединениям 86 и 87 (70 мг, 0,1 ммоль) в ТНР (3,4 мл) добавляли водный раствор №ЮН (1Μ, 1,7 мл, 1,7 ммоль) и Н2О (1,7 мл). Смесь нагревали при 75°С в течение 2 ч. Реакционную смесь разделяли между ЕЮЛс и Н2О. Органический слой высушивали, и концентрировали, и очищали хроматографией на силикагеле (от 0 до 50% ЕЮЛс/гексаны), получая соединение 88 (50 мг, 0,1 ммоль, 100%) в виде смеси цис-стереоизомеров.
Пример 8
Синтез цис и транс-1-бензил-2,6-диметилпиперидин-4-она (90, 91). В 1-литровую 3-горлую круглодонную колбу, оборудованную приводной меш-алкой, обратным холодильником, термометром и воронкой для добавления, загружали раствор ацетондикарбоновой кислоты (40 г, 0,28 моль) в воде (100 мл). Перемешиваемый раствор обрабатывали уксусным альдегидом (25,3 г. 0,55 моль) при комнатной температуре, в течение 10 мин, затем бензиламин (30 мл, 0,28 моль) добавляли небольшими частями в течение 15 мин. Энергичное выделение газа наблюдали и уменьшали при помощи охлаждающей ванны (вода со льдом). Полученный желтый раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 78 ч. Перемешивали реакционную смесь, подкисляли водным раствором 1Н НС1 до рН 2, перемешивали в течение 1 ч, затем нейтрализовывали водным раствором бикарбоната натрия до рН 7 и экстрагировали СН2С12 (3x250 мл). Объединенные экстракты промывали солевым раствором и высушивали безводным №28О4. Раствор фильтровали и упаривали, получая коричневую жидкость, 57 г. Изомерные пиперидиноны разделяли флэш-хроматографией, элюируя смесью СН2С12-ЕЮЛс (9:1). Выход соединения, элюируемого первым и идентифицированного как цис-изомер, составил 20 г. Выход соединения, элюируемого вторым и идентифицированного как транс-изомер, составил 25 г. Также получали небольшое количество неразделенного материала (приблизительно 4,7 г).
- 67 014906
Синтез цис-2,6-диметилпиперидин-4-она (91). Цис-№бензил-2,6-диметилпиперидон-4-она 90 (1,85 г) растворяли в Е1ОН (15 мл) и добавляли катализатор (0,5 г, Рб/С 5%). Энергично перемешиваемый жидкий раствор сохраняли в атмосфере водорода (60 ры) в течение 90 ч. Катализатор удаляли фильтрацией через целит и фильтрат упаривали при 3 мм рт.ст./40°С. Остаток 91 (приблизительно 1,12 г) использовали в следующем эксперименте без дальнейшей очистки.
Синтез цис-1-(4-хлорфенилсульфонил)-2,6-диметилпиперидин-4-она (92). Сырой цис-2, 6-диметилпиперидин-4-он 91 с предыдущего эксперимента (1,1 г, 8,6 ммоль) растворяли в СН2С12 (50 мл) и добавляли триэтиламин (5 мл, 35 ммоль). Перемешиваемый раствор обрабатывали 4-хлорбензолсульфонилхлоридом (2,2 г, 9,5 ммоль). Смесь перемешивали в течение 24 ч, затем разделяли между водой (100 мл) и СН2С12 (100 мл). Органический слой промывали 0,2Н лимонной кислотой, водой, солевым раствором и высушивали над безводным №28О4. Раствор фильтровали и упаривали. Остаток очищали флэш-хроматографией, элюируя смесью ЕЮЛс-гексан (1:3). Получали 60 мг (2% после двух стадий).
Пример 10
Синтез транс-2,6-диметилпиперидин-4-она (93). Транс-№бензил-2,6-диметилпиперидин-4-он (91; 7,5 г) растворяли в Е1ОН (20 мл) и добавляли катализатор (0,8 г, Рб/С 5%). Жидкий раствор энергично перемешивали и оставляли в атмосфере водорода (60 рЦ) в течение 90 ч. Катализатор удаляли фильтрацией через целит и фильтрат упаривали при 3 мм рт.ст./4 0°С. Остаток (приблизительно 5,2 г) использовали без дальнейшей очистки.
Синтез транс-1-(4-хлорфенилсульфонил)-2,6-диметилпиперидин-4-она (94). Транс-2,6-диметилпиперидин-4-он (93; 5,2 г, 39 ммоль) растворяли в СН2С12 (100 мл) и добавляли триэтиламин (22 мл, 155 ммоль). Раствор перемешивали и обрабатывали 4-хлорбензолсульфонилхлоридом (9,2 г, 43 ммоль). Смесь перемешивали в течение 24 ч и затем разделяли между водой (300 мл) и СН2С12 (300 мл). Органический слой промывали 0,2Н лимонной кислотой, водой, солевым раствором, высушивали над №28О4, фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток (6,7 г) очищали флэш-хроматографией, элюируя смесью ЕЮЛс-гексан (1:3), получая 3,6 г (35%, 2 стадии) продукта 94.
Пример 11
Η2ΝΝΗϊ·Η2Ο
Синтез 1-(4-хлорфенилсульфонил)-4-оксопиперидин-2-этилкарбоксилата (96). Раствор этилглиоксалата 95 (4,5 мл, 23 ммоль) и 4-хлорбензолсульфонилизоцианата (5,0 г, 23 ммоль) в толуоле (60 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 36 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли 2-(триметилсилил)-1,3-бутадиен (3,3 г, 23 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток очищали флэшхроматографией (5% ЕЮЛс/гексаны), получая 1,05 г (13%) 96 в форме бежевого масла. 1Н ЯМР (СОС13) δ 7,73 (д, 2Н), 7,46 (д, 2Н), 4,87 (д, 1Н), 4,76-4,75 (м, 1Н), 4,17-3,76 (м, 5Н), 2,65-2,52 (м, 1Н), 2,48-2,41 (м, 1Н), 1,12 (т, 3Н).
Синтез 1-(4-хлорфенилсульфонил)-5-((диметиламино)метилен)-4-оксопиперидин-2-этилкарбоксилата и 1-(4-хлорфенилсульфонил)-3-((диметиламино)метилен)-4-оксопиперидин-2-этилкарбоксилата (97, 98). Соединение 96 (0,82 г, 2,4 ммоль) растворяли в ΌΜΡ-ΌΜΆ (10 мл) и нагревали при 40°С в течение 2
- 68 014906
ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, получая 900 мг (94%) смеси соединений 97 и 98 в форме желтого масла, которое использовали без дальнейшей очистки.
Синтез (ге1 8)-5-(4-хлорфенилсульфонил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-этилкарбоксилата, (ге1 В)-5-(4-хлорфенилсульфонил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-этилкарбоксилата, (ге1 8)-5-(4-хлорфенилсульфонил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-4-этилкарбоксилата и (ге1 В)-5-(4-хлорфенилсульфонил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-4этилкарбоксилата (99, 100, 101, 102). В колбу загружали соединения 97 и 98 (900 мг, 2,24 ммоль) в уксусной кислоте (5 мл). Добавляли гидрат гидразина (0,194 мл, 4,0 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, и остаток суспендировали в ЕЮАс. Органический слой промывали конц. водным раствором ЫаНСО3, солевым раствором, высушивали над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая 0,55 г сырого материала в виде смеси региоизомеров. Остаток очищали ВЭЖХ, используя способ [2], получая соединения 99, 100, 101 и 102.
5-(4-хлорфенилсульфонил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-этилкарбоксилат (энантиомеры А и В).
Ή ЯМР (СЭС13) δ 7,78 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,47 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,32 (с, 1Н), 5,15 (дд, 1=6,6, 1,5 Гц, 1Н), 4,76 (д, 1=13,8 Гц, 1Н), 4,36 (д, 1=13,8 Гц, 1Н), 4,03-3,85 (м, 2Н), 3,36 (д, 1=15,6 Гц, 1Н), 3,08 (дд, 1=15,9, 6,6 Гц, 1Н), 1,20 (д, 1=6,0 Гц, 1Н), 1,04 (т, 1=6,9 Гц, 3Н); М8 (т/ζ) 376,0 (М+Н)+.
5-(4-Хлорфенилсульфонил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-4-этилкарбоксилат (энантиомеры А и В). Ή ЯМР (СЭС13) δ 7,78 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,55 (с, 1Н), 7,44 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 5,67 (с, 1Н), 4,11-4,06 (м, 3Н), 3,57-3,47 (м, 1Н), 2,72-2,70 (м, 2Н), 1,19 (т, 1=7,1 Гц, 3Н); М8 (т/ζ) 370,0 (М+Н)+.
Пример 12
Ν-ΝΗ
Синтез 1 -(4-хлорфенилсульфонил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидропиридин-2-этилкарбоксилата (103). Раствор этилглиоксалата (27 мл, 0,14 моль) и 4-хлорбензолсульфонилизоцианата (20 мл, 0,14 моль) в толуоле (300 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 60 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли 1-метокси-3-триметилсилил-1,3-бутадиен (27 мл, 0,14 моль). Реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, и остаток очищали флэш-хроматографией (20% ЕЮАс/гексаны), получая 16,0 г (34%) соединения 103 в форме желтого масла. Ή ЯМР (СЭС13) δ 7,81 (д, 2Н), 7,67 (дд, 1Н), 7,55 (д, 2Н), 5,40 (д, 1Н), 5,01-4,97 (м, 1Н), 4,13-4,03 (м, 3Н), 2,86-2,81 (м, 2Н), 1,16 (т, 3Н).
Синтез 1 -(4-хлорфенилсульфонил)-3-((диметиламино)метилен)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидропиридин2-этилкарбоксилата (104).
Соединение 103 (5,0 г, 15 ммоль) растворяли в ΌΜΡ-ΌΜΑ (20 мл) и нагревали при 100°С в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, получая соединение 104 в форме желтого масла, которое использовали без дальнейшей очистки.
Синтез 5-(4-хлорфенилсульфонил)-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридиы-4-этилкарбоксилата (105). В колбу загружали соединение 104 (5,8 г, 14,6 ммоль), уксусную кислоту (10 мл) и ЕЮН (10 мл). Добавляли гидрат гидразина (1,4 мл, 30 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, и остаток суспендировали в ЕЮАс. Органический слой промывали конц. водным раствором ЫаНСО3, солевым раствором, высушивали над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая сырой материал, который очищали флэш-хроматографией (50% ЕЮАс/гексаны), получая 1,63 г (30%) соединения 105 в форме желтой пены. 1Н ЯМР (СЭС13) δ 7,76 (д, 1=6,3 Гц, 2Н), 7,48-7,41 (м, 3Н), 6,90-6,87 (м, 1Н), 5,96-5,93 (м, 1Н), 5,80 (с, 1Н), 4,13-4,11 (м, 2Н), 1,24-1,18 (м, 3Н); М8 (т/ζ) 368,0 (М+Н)+.
Пример 13
- 69 014906
Синтез 7-(4-хлорфенил)-6-(4-хлорфенилсульфонил)-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридина и 5-(4хлорфенил)-6-(4-хлорфенилсульфонил)-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридина (107, 108). В запаянную трубку загружали соединение 106 (177 мг, 0,46 ммоль), пропаргиламин (59 мкл, 0,92 ммоль), NаАиС14·Η2О (4,5 мг, 0,012 ммоль) и ЕкОН (2 мл). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 6,5 ч. Охлажденную реакционную смесь фильтровали, концентрировали и остаток суспендировали в СН2С12. Органическую часть промывали 1,0Н-НС1 (3x10 мл), водой (1x10 мл), конц. водным раствором NаΗСОз (3x10 мл), солевым раствором (1x10 мл), высушивали (Мд§О4), фильтровали и концентрировали, получая сырой продукт. Очистка препаративной ТЬС с элюированием смесью 2:1 гексаны/ЕкОАс привела к 37 мг менее полярного региоизомера 107 (ТЬС: 1:1 ЕкОАс/гексаны, Ш=0,38) и 34 мг более полярного региоизомера 108 (ТЬС: 1:1 ЕкОАс/гексаны, Ш=0,25).
5-(4-Хлорфенил)-6-(4-хлорфенилсульфонил)-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин.
1Н-ЯМР (СОС13) δ 8,46-8,44 (м, 1Н), 7,59 (д, 1=8,80, 2Н), 7,31-7,25 (м, 5Н), 7,15-7,12 (м, 1Н), 7,09 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 6,21 (с, 1Н), 3,98-3,91 (м, 1Н), 3,38-3,28 (м, 1Н), 2,86-2,81 (м, 2Н); М8 (т/ζ) 419,0 (М+Н)+.
7-(4-Хлорфенил)-6-(4-хлорфенилсульфонил)-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин.
1Н-ЯМР (СБС13) δ 8,42 (д, 1=4,4 Гц, 1Н), 7,72 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,39 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,28-7,08 (м, 6Н), 5,52 (д, 1=5,5 Гц, 1Н), 4,73 (д, 1=17,0 Гц, 1Н), 4,09 (д, 1=17,0 Гц, 1Н), 3,32 (дд, 1=17,4, 2,2 Гц, 1Н), 3,13 (дд, 1=17,5, 6,6 Гц, 1Н); М8 (т/ζ) 419,0 (М+Н)+.
Синтез 1-(4-хлорфенилсульфонил)-6-этил-4-оксопиперидин-2-этилкарбоксилата (109). СиВг2- §Ме2 (19,13 г, 93,1 ммоль) помещали в высушенную пламенем колбу наряду с ТНР (250 мл). Смесь охлаждали до -78°С и медленно добавляли этилмагнийбромид (31 мл, 3,0 М в эфире, 93,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 45 мин в атмосфере азота. Добавляли бортрифториддиметилэфират (11,7 мл, 93,1 ммоль) и смесь перемешивали в течение 5 мин. 1-(4-хлорфенилсульфонил)-4-оксо-1,2,3,4тетрагидропиридин-2-этилкарбоксилат (103; 8,0 г, 23,3 ммоль) добавляли через шприц за период в 2 ч, поддерживая температуру ванны равной -78°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч и гасили 1:1 раствором 2% NΗ4С1/NΗ4ОΗ. Добавляли равное количество ЕкОАс и воды и смесь фильтровали, чтобы удалить твердые частицы. Слои разделяли и водный слой экстрагировали еще двумя частями ЕкОАс. Органические слои объединяли, и высушивали над №ь8О+ и концентрировали, получая бесцветное масло (7,74 г). Материал очищали хроматографией на колонках, используя градиенты ЕкОАс/гексаны, получая 5,84 г (67%) смеем цис/транс (4:96) изомеров.
Синтез 8-(4-хлорфенилсульфонил)-9-этил-1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декан-7-этилкарбоксилата (110). 1-(4-хлорфенилсульфонил)-6-этил-4-оксопиперидин-2-этилкарбоксилат (109; 5,31 г, 14,2 ммоль), ТМ8С1 (5,41 мл, 42,6 ммоль) и этиленгликоль (3,96 мл, 71,0 ммоль) добавляли к СН2С12 (50 мл) и нагревали с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и суспендировали в равных частях ЕкОАс и воды. Водный слой промывали еще несколькими частями ЕкОАс, высушивали над №ь8О4 и концентрировали, получая 5,67 г (96%) сме
- 70 014906 си цис/транс (4:96) изомеров в форме прозрачного масла, которое затвердевало при отстаивании. Материал использовали без дальнейшей очистки.
Синтез (8-(4-хлорфенилсульфонил)-9-этил-1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метанола (111). 8(4-хлорфенилсульфонил)-9-этил-1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декан-7-этилкарбоксилат (110; 2,47 г, 5,92 ммоль) и боргидрид лития (4,7 мл, 2,0 М в ТНЕ, 9,48 ммоль) добавляли к ТНЕ (15 мл). Смесь перемешивали в течение 18 ч в атмосфере азота при комнатной температуре, что приводило только к 25%-ому преобразованию в желаемый спирт. Твердый боргидрид лития добавляли в эквивалентных частях и реакцию отслеживали до потребления исходного сложного эфира. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и добавляли равные части ЕЮЛс и соли Рочелла. Водный слой промывали еще несколькими частями ЕЮЛс, высушивали №28О4 и концентрировали, получая 2,44 г сырого масла. Материал очищали хроматографией на колонках, используя градиенты ЕЮЛс/гексаны, получая 1,26 г (57%) смеси цис/транс изомеров.
Синтез (8-(4-хлорфенилсульфонил)-9-этил-1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метилдиметилкарбамата (112). (8-(4-Хлорфенилсульфонил)-9-этил-1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метанол (111;
1,19 г, 3,18 ммоль) и триэтиламин (2,21 мл, 15,9 ммоль) добавляли к СН2С12 (15 мл) в высушенной пламенем колбе и помещали в атмосферу Ν2. Добавляли ΌΜΆΡ (77,8 мг, 637 ммоль) и смесь перемешивали в течение 5 мин. Добавляли по каплям диметилкарбамоилхлорид (0,88 мл, 1,54 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и добавляли равные части ЕЮЛс и воды. Водный слой экстрагировали еще несколькими частями ЕЮЛс. Объединенные органические слои промывали разбавленным раствором №ОН, 10%-ой лимонной кислотой, солевым раствором, высушивали над №ь8О4 и концентрировали, получая 940 мг 112 в форме желтого масла. Материал очищали хроматографией на колонках, используя градиенты ЕЮЛс/гексаны, получая 836 мг (59%) смеси цис/транс изомеров.
Синтез (1-(4-хлорфенилсульфонил)-6-этил-4-оксопиперидин-2-ил)метилдиметилкарбамата (113). (8-(4-Хлорфенилсульфонил)-9-этил-1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метилдиметилкарбамата (112; 820 мг, 1,83 ммоль) растворяли в 4М НС1 в диоксане (4 мл) и перемешивали в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и выделяли соединение 113 как сырое масло 113 (715 мг, 97%). Этот материал использовался без дальнейшей очистки.
Синтез (1-(4-хлорфенилсульфонил)-5-((диметиламино)метилен)-6-этил-4-оксопиперидин-2-ил)метилдиметилкарбамата и (1 -(4-хдорфенилсульфонил)-3 -((диметиламино)метилен)-6-этил-4-оксопиперидин-2-ил)метилдиметилкарбамата (114, 115). (1-(4-Хлорфенилсульфонил)-6-этил-4-оксопиперидин-2ил)метилдиметилкарбамат (113; 0,69 г, 1,71 ммоль) растворяли в ΌΜΕ-ΌΜΆ (3,41 мл, 25,6 ммоль) и нагревали до 90°С в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и использовали без дальнейшей очистки.
Синтез ((ге1 4В,6В)-5-(4-хлорфенилсульфонил)-4-этил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-6ил) метилдиметилкарбамата, ((ге1 4В,68)-5-(4-хлорфенилсульфонил)-4-этил-4,5,6,7-тетрагидро-1Нпиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил)метилдиметилкарбамата, ((ге1 4В,6В)-5-(4-хлорфенилсульфонил)-6-этил4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-4-ил)метилдиметилкарбамата и ((ге1 48,6В)-5-(4-хлорфенилсульфонил)-6-этил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-гохразоло[4,3-с]пиридин-4-ил)метилдиметилкарбамата (116, 117, 118, 119). Соединения 114 и 115 (780 мг с предыдущей стадии, 1,71 ммоль) растворяли в ЕЮН (6 мл) и уксусной кислоте (0,25 мл). Гидрат гидразина (0,41 мл, 8,55 ммоль) добавляли по каплям и реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и сырой материал (600 мг) очищали ВЭЖХ, используя способ [1], получая 118 (16,8 мг), 119 (7,6 мг), 116 (49,4 мг) и 117 (5,6 мг).
цис-(5-(4-Хлорфенилсульфонил)-6-этил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-4-ил)метилдиметилкарбамат.
Ή-ЯМР (СЭС13) δ 7,74 (д, 2Н, 1=8,7 Гц), 7,56 (с, 1Н), 7,44 (д, 2Н, 1=8,7 Гц), 5,41 (т, 1Н, 1=6,9 Гц), 4,38 (дд, 1Н, 1=11,9 Гц), 4,25-4,10 (м, 2Н), 3,05 (с, 3Н), 2,99 (с, 3Н), 2,91 (м, 1Н), 2,60 (д, 1Н, 1=16,4 Гц), 2,29 (д, 1Н, 1=16,4 Гц), 1,58 (м, 1Н, 1=7,2 Гц), 1,47 (м, 1Н, 1=7,2 Гц), 1,02 (т, 3Н, 1=7,2 Гц); 427,1.
цис-(5-(4-Хлорфенилсульфонил)-4-этил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил)метилдиметилкарбамат.
Ή-ЯМР (СЭС13) δ 7,74 (д, 2Н, 1=8,7 Гц), 7,53 (с, 1Н), 7,41 (д, 2Н, 1=8,7 Гц), 5,57 (дд, 1Н, 1=8,4 Гц), 4,34 (дд, 1Н, 1=8,4 Гц), 4,21 (дд, 1Н, 1=5,1 Гц), 3,59 (м, 1Н), 2,92 (с, 3Н), 2,89 (с, 3Н), 2,82 (дд, 1Н, 1=4,0 Гц), 2,68 (дд, 1Н, 1=11,0 Гц), 2,11 (м, 1Н, 1=7,0 Гц), 1,87 (м, 1Н, 1=7,0 Гц), 0,98 (т, 3Н, 1=7,0 Гц); Μ8 (т/ζ) 427,1 (М+Н)+.
транс-(5-(4-Хлорфенилсульфонил)-4-этил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил)метилдиметилкарбамат.
Ή-ЯМР (СЭС13) δ 7,67 (д, 2Н, 1=8,7 Гц), 7,51 (с, 1Н), 7,37 (д, 2Н, 1=8,7 Гц), 5,85 (дд, 1Н, 1=8,4 Гц), 4,32 (дд, 1Н, 1=8,4 Гц), 4,19 (дд, 1Н, 1=5,1 Гц), 3,63 (м, 1Н), 2,94 (с, 3Н), 2,94 (с, 3Н), 2,84 (дд, 1Н, 1=5,0 Гц), 2,70 (дд, 1Н, 1 =10,0 Гц), 1,87 (м, 2Н, 1 =7,0 Гц), 0,85 (т, 3Н, 1 =7,0 Гц); Μ8 (т/ζ) 427,1 (М+Н)+.
транс-(5-(4-Хлорфенилсульфонил)-6-этил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-4-ил)ме
- 71 014906 тилдиметилкарбамат.
Ή-ЯМР (СЭС13) δ 7,77 (с, 1Н), 7,64 (д, 2Н, 1=8,7 Гц), 7,34 (д, 2Н, 1=8,7 Гц), 7,19 (д, 1Н, 1=7,1 Гц), 6,49 (с ушир., 1Н), 5,33 (д, 1Н, 1=7,1 Гц), 3,40 (м, 1Н), 3,13 (с, 3Н), 3,07 (с, 3Н), 2,96-2,79 (м, 2Н), 1,57 (м, 2Н, 1=7,2 Гц), 0,86 (т, 3Н, 1=7,2 Гц); М8 (т/ζ) 427,0 (М+Н)+.
Пример 15
Синтез 1 -(4-хлорфенилсульфонил)-3-((диметиламино)метилен)-6-этил-4-оксопиперидин-2-этилкарбоксилата и 1-(4-хлорфенилсульфонил)-5-((диметиламино)метилен)-6-этил-4-оксопиперидин-2-этилкарбоксилата (120, 121). 1-(4-хлорфенилсульфонил)-6-этил-4-оксопиперидин-2-этилкарбоксилат (109; 0,32 г, 0,86 ммоль) растворяли в ΌΜΡ-ΌΜΆ (1,71 мл, 12,8 ммоль) и нагревали при 90°С в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, получая смесь соединений 120 и 121, которую использовали без дальнейшей очистки.
Синтез 5-(4-хлорфенилсульфонил)-6-этил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-4-этилкарбоксилата (122). Смесь соединений 120 и 121 (352 мг, 0,82 ммоль) растворяли в ЕЮН (3 мл) и уксусной кислоте (0,25 мл). Добавляли по каплям гидрат гидразина (0,20 мл, 4,11 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре.
Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и сырой материал очищали ВЭЖХ, получая 78 мг (28%) соединения 122. Ή-ЯМР (СЭС13) δ 7,91 (д, 2Н, 1=8,4 Гц), 7,63 (с, 1Н), 7,59 (д, 2Н, 1=8,4 Гц), 5,75 (с, 1Н), 4,24 (м, 4Н), 2,65 (д, 1Н, 1=15 Гц), 2,42 (дд, 1Н, 1=6,8 Гц), 1,53 (м, 1Н), 1,32 (т, 3Н, 1=6,8 Гц), 1,25 (м, 1Н), 90 (т, 3Н, 1=6,8 Гц); М8 (т/ζ) 398,0 (М+Н)+.
Пример 16
СН3СН2СНО, ΒηΝΗϊ, МаОАс,
Синтез 1-бензил-2,6-диэтилпиперидин-4-она (123). В 1-литровую 3-горлую круглодонную колбу, оборудованную приводной мешалкой, обратным холодильником, термометром и воронкой для добавления, загружали раствор пропиональдегида (25,3 г, 0,4 моль) в воде (150 мл) и перемешивали. Раствор охлаждали в ванне со льдом до 5°С. Раствор обрабатывали бензиламингидрохлоридом (37,2 г, 0,26 моль) и перемешивали при 5°С в течение 30 мин. При 5°С добавляли твердую ацетондикарбоновую кислоту 89 (31,6 г, 0,2 моль), затем в течение 5 мин - раствор ацетата натрия (7,65 г, 0,093 моль) в воде (60 мл). Реакционную смесь перемешивали при 5°С в течение 1 ч, и затем давали нагреться до комнатной температуры, и перемешивали в течение 70 ч. Добавляли СН2С12 (350 мл) и рН смеси доводили до рН 9 осторожным добавлением твердого карбоната натрия. Органический слой отделяли, и водный слой экстрагировали СН2С12 (300 мл). Объединенные экстракты промывали конц. водным раствором бикарбоната натрия (200 мл), водой (200 мл), солевым раствором (200 мл) и высушивали над безводным №28О4. Раствор фильтровали и упаривали, получая коричневую жидкость, приблизительно 57 г. Ее разбавляли СН2С12 (100 мл) и фильтровали через фильтр из основного оксида алюминия (приблизительно 3x2 мл), промывали СН2С12 (1 л). Объединенные фильтраты упаривали, получая продукт 123 в виде светло-оранжевой жидкости, 50,1 г, которую использовали без дальнейшей очистки.
Синтез (ге1 7К,98)-8-бензил-7,9-диэтил-1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декана и (ге1 7К,9К)-8-бензил-7,9диэтил-1,4-диокса-8-азаспиро [4.5] декана (124, 125). 1-Бензил-2,6-диэтилпиперидин-4-он (123; 11,5 г, 46,7 ммоль) растворяли в толуоле (400 мл) и помещали в 3-горлую 1-литровую круглодонную колбу, оборудованную приводной мешалкой, термометром, ловушкой Дина-Старка и обратным холодильником.
- 72 014906
Раствор обрабатывали безводным этиленгликолем (13,5 мл, 240 ммоль) и п-толуолсульфоновой кислотой (9,0 г, 53 ммоль). Полученный темный раствор нагревали с обратным холодильником в течение 8 ч, при этом ловушку дренировали несколько раз. Раствор охлаждали до комнатной температуры, разбавляли ЕЮАс (500 мл) и нейтрализовывали конц. водным раствором карбоната натрия до рН 9. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали ЕЮАс (250 мл). Объединенные экстракты промывали солевым раствором (250 мл) и высушивали над №28О4. Раствор фильтровали и упаривали, получая 19 г темно-коричневой жидкости. Изомерные продукты разделяли флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью ЕЮАс-гексан (1:9). Соединение, элюирующее первым, было идентифицировано как транс-Ы-бензил-1,9-диэтил-1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декан (125), выход 5,45 г (40%), соединение, элюирующее вторым, было идентифицировано как цис-Н-бензил-7,9-диэтил-1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декан (124), выход 7,78 г (57%).
Пример 17
Нг. Рй/С
ЕЮН н
пиридин
124
126
Синтез (ге1 7Κ, 98)-7,9-диэтил-1,4-диокса-8-азаспиро [4.5] декана (126). Цис-И-бензил-7,9-диэтил-1, 4-диокса-8-азаспиро[4.5]декан (124; 9,1 г, 31 ммоль) растворяли в ЕЮН (50 мл). Добавляли катализатор (Р6/С 5%, 3,0 г) и жидкий раствор энергично перемешивали в атмосфере водорода (60 ρκί) при температуре окружающей среды в течение 6 часов. Катализатор удаляли фильтрацией через целит (1x1 в), промывая ЕЮН (250 мл). Объединенные фильтраты упаривали досуха, получая продукт 126 в виде светложелтой вязкой жидкости, 6,1 г (выход >99%), которую использовали без дальнейшей очистки.
Синтез (ге1 7Κ,98)-8-(4-хлорфенилсульфонил)-7,9-диэтил-1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декана (127). Цис-7,9-диэтил-1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декан 126 (2,48 г, 12,5 ммоль) растворяли в безводном пиридине (10 мл). Добавляли 4-хлорбензолсульфонилхлорид (8,3 г, 39,3 ммоль) и раствор помещали в стеклянную ампулу на 20 мл, оборудованную магнитной мешалкой, герметизировали в атмосфере азота и облучали в микроволновом реакторе при 150°С в течение 10 мин. Продукты двух идентичных реакций, как описано выше, объединяли, разбавляли ЕЮАс (400 мл), промывали водой (2x200 мл), 0,2Н лимонной кислотой (2x200 мл), водой (200 мл), конц. водным раствором бикарбоната натрия (200 мл) и высушивали над безводным №ь8О4. Раствор фильтровали и упаривали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью ЕЮАс-гексан (1:9), получая 2,16 г (24%) продукта 127.
Синтез (ге1 28,6Κ)-1-(4-хлорфенилсульфонил)-2,6-диэтилпиперидин-4-она (128). Цис-8-(4-хлорфенилсульфонил)-7,9-диэтил-1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декан (2,2 г, 5,88 ммоль) растворяли в ТНЕ (50 мл) и обрабатывали конц. водным раствором НС1 (8 мл) при комнатной температуре в течение 18 ч. Добавляли ЕЮАс (250 мл), органический слой отделяли и водный слой экстрагировали ЕЮАс (100 мл). Объединенные экстракты промывали водой (100 мл), конц. водным раствором бикарбоната натрия (100 мл) и высушивали над безводным №ь8О4. Раствор фильтровали и упаривали, получая продукт в виде масла, которое затвердевало при отстаивании, выход 1,85 г (95%) соединения 128.
Пример 18
Синтез (ге1 7Κ,9Κ)-7,9-диэтил-1,4-диокса-8-азаспиро [4.5] декана (129). Транс-И-бензил-7, 9-диэтил1,4-диокса-8-азаспиро [4.5] декан (125; 6,5 г, 22 ммоль) растворяли в ЕЮН (50 мл). Добавляли катализатор (Р6/С 5%, 2,4 г), и жидкий раствор энергично перемешивали в атмосфере водорода (60 ρκί) при температуре окружающей среды в течение 6 часов. Катализатор удаляли фильтрацией через целит (1x1 мл), промывая ЕЮН (250 мл). Объединенные фильтраты упаривали досуха, получая продукт в виде светло
- 73 014906 желтой вязкой жидкости, 4,4 г (выход >99%) соединения 129, которое использовали без дальнейшей очистки.
Синтез (ге1 7В,9В)-8-(4-хлорфенилсульфонил)-7,9-диэтил-1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декана (130). Транс-7,9-диэтил-1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декан (129; 3,6 г, 18 ммоль) растворяли в безводном пиридине (15 мл). Добавляли 4-хлорбензолсульфонилхлорид (9,8 г, 47 ммоль) и раствор помещали в стеклянную ампулу на 20 мл, оборудованную магнитной мешалкой, герметизировали в атмосфере азота и облучали в микроволновом реакторе при 150°С в течение 10 мин. Продукт разбавляли ЕЮАс (300 мл), промывали водой (2x200 мл), 0,2Н лимонной кислотой (2x200 мл), водой (200 мл), конц. водным раствором бикарбоната натрия (200 мл) и высушивали безводным №28О4. Раствор фильтровали и упарива и, остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью ЕЮАс-гексан (1:9), получая 3,8 г (57%) продукта 130.
Синтез (ге1 2В,6В)-1-(4-хлорфенилсульфонил)-2,6-диэтилпиперидин-4-она (131). Транс-8-(4хлорфенилсульфонил)-7,9-диэтил-1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декан (130; 3,7 г, 10 ммоль) растворяли в ТНЕ (80 мл) и обрабатывали конц. водным раствором НС1 (10 мл) при комнатной температуре в течение 18 ч. Добавляли ЕЮАс (250 мл), органический слой отделяли, и водный слой экстрагировали ЕЮАс (100 мл). Объединенные экстракты промывали водой (100 мл), конц. водным раствором бикарбоната натрия (100 мл) и высушивали над безводным №28О4. Раствор фильтровали и упаривали, получая продукт в форме масла, которое затвердевало при отстаивании, получая 2,55 г (77%) продукта.
Пример 19. 6-Бензил-5-(4-хлорфенилсульфонил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин.
Получали как описано в отношении соединения 55 в примере 1 с использованием 2-(фенилметил)4-пиперидинона.
Ή ЯМР (СЭС13) δ 7,61 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,42 (с, 1Н), 7,37 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,28 (м, 3Н), 7,10 (м, 2Н), 4,86 (д, 1=15,6 Гц, 1Н), 4,68 (кв, 1=6,5 Гц, 1Н), 4,25 (д, 1=15,6 Гц, 1Н), 2,73 (м, 4Н), М8 (т/ζ) 388,1 (М+Н)+.
Пример 20. 5-(4-Хлорфенилсульфонил)-6-изопропил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин.
2-Изопропил-4-оксопиперидин-1-бензилкарбоксилат, полученный как описано в отношении соединения 67 в примере 3 с использованием изопропилмагнийхлорида, формилировали и обрабатывали гидратом гидразина, как описано для соединения 50 в примере 1, получая 6-изопропил-6,7-дигидро-1Нпиразоло[4,3-с]пиридин-5(4Н)-бензилкарбоксилат. Это соединение затем подвергали удалению защитной группы и обрабатывали 4-хлорфенилсульфонилхлоридом, затем МЮН, как описано для соединения 52 в примере 1.
Ή ЯМР (СЭС13) δ 7,72 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 7,40 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 7,34 (с, 1Н), 4,84 (д, 1=16,б Гц, 1Н),
4,19 (д, 1=16,6 Гц, 1Н), 3,96 (дд, 1=10,5, 6,0 Гц, 1Н), 2,85 (д, 1=16,2 Гц, 1Н), 2,50 (дд, 1=16,2, 6,0 Гц, 1Н),
1,70 (м, 1Н), 1,01 (д, 1=6,6 Гц, 3Н), 0,95 (д, 1=6,6 Гц, 3Н), М8 (т/ζ) 340,0 (М+Н)+.
Пример 21. 5-(4-Хлорфенилсульфонил)-6-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин.
2-(4-фторфенил)-4-оксопиперидин-1-бензилкарбоксилат, полученный как описано в отношении соединения 67 в примере с использованием 4-фторфенилмагнийбромида, формилировали и обрабатывали гидратом гидразина, как описано для соединения 50 в примере 1, получая 6-изопропил-6,7-дигидро-1Нпиразоло[4,3-с]пиридин-5(4Н)-бензилкарбоксилат. Это соединение затем подвергали удалению защитной группы и обрабатывали 4-хлорфенилсульфонилхлоридом, затем МЮН, как описано для соединения 52 в примере 1.
Ή ЯМР (СЭС13) δ 7,74 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,40 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,30 (с, 1Н), 7,21 (м, 2Н), 6,95 (м, 2Н), 5,61 (д, 1=6,6 Гц, 1Н), 4,78 (д, 1=16,2 Гц, 1Н), 3,85 (д, 1=16,2 Гц, 1Н), 3,22 (д, 1=16,5 Гц, 1Н), 2,92 (дд, 1=16,5, 6,6 Гц, 1Н), М8 (т/ζ) 392,0 (М+Н)+.
Пример 22. 6-(4-Хлорфенил)-5-(4-хлорфенилсульфонил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин.
2-(4-Хлорфенил)-4-оксопиперидин-1-бензилкарбоксилат 67 формилировали и обрабатывали гидратом гидразина, как описано для соединений 50 и 51 в примере 1, получая 6-(4-хлорфенил)-6,7-дигидро1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-5(4Н)-бензилкарбоксилат, который затем подвергали удалению защитной группы и сульфониировали, как описано для соединения 84 в примере 7.
Ή ЯМР (СЭС13) δ 7,71 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,37 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 7,26 (с, 1Н), 7,18 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,12 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 5,56 (д, 1=6,6 Гц, 1Н), 4,74 (д, 1=16,5 Гц, 1Н), 3,82 (д, 1=15,90 Гц, 1Н), 3,18 (д, 1=16,50 Гц, 1Н), 2,91 (дд, 1=16,50, 6,6 Гц, 1Н), М8 (т/ζ) 408,0 (М+Н)+.
Пример 23. 6-(4-Хлорфенил)-5-(4-хлорфенилсульфонил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с] пиридин (энантиомеры А и В).
2-(4-Хлорфенил)-4-оксопиперидин-1-бензилкарбоксилат 67 формилировали и обрабатывали гидратом гидразина, как описано для соединений 50 и 51 в примере 1, получая 6-(4-хлорфенил)-6,7-дигидро1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-5(4Н)-бензилкарбоксилат, затем подвергали удалению защитной группы и сульфониировали, как описано для соединения 84 в примере 7. Энантиомеры разделяли ВЭЖХ, исполь
- 74 014906 зуя способ [2].
Ή ЯМР (СБС13) δ 7,71 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,37 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 7,26 (с, 1Н), 7,18 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,12 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 5,56 (д, 1=6,6 Гц, 1Н), 4,74 (д, 1=16,5 Гц, 1Н), 3,82 (д, 1=15,90 Гц, 1Н), 3,18 (д, 1=16,50 Гц, 1Н), 2,91 (дд, 1=16,50, 6,6 Гц, 1Н); Μ8 (т/ζ) 408,0 (М+Н)+.
Пример 24. 5-(4-Хлорфенилсульфонил)-6-(3,5-дифторфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с] пиридин.
2-(3,5-дифторфенил)-4-оксопиперидин-1-бензилкарбоксилат, полученный как описано в отношении соединения 67 в примере 3 с использованием 3,5-дифторфенилмагнийбромида, формилировали и обрабатывали гидратом гидразина, как описано для соединения 50 в примере 1, получая 6-изопропил-6,7дигидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-5(4Н)-бензилкарбоксилат. Это соединение затем подвергали удалению защитной группы и обрабатывали 4-хлорфенилсульфонилхлоридом, затем №ЮН. как описано для соединения 52 в примере 1.
1Н ЯМР (СБС13) δ 7,73 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,41 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,29 (с, 1Н), 6,76 (д, 1=6,6 Гц, 2Н),
6.71- 6,65 (м, 1Н), 5,56 (д, 1=6,0 Гц, 1Н), 4,79 (д, 1=16,5 Гц, 1Н), 3,92 (д, 1=15,9 Гц, 1Н), 3,17 (д, 1=16,5 Гц, 1Н), 2,90 (дд, 1=16,5, 6,6 Гц, 1Н).
Пример 25. 5-(5-Хлортиофен-2-илсульфонил)-6-фенил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с] пиридин.
Получен как описано в примере 1 с использованием 5-хлор-2-тиофенсульфонилхлорида.
Μ8 (т/ζ) 410,0, (М+Н)+.
Пример 26. 5-(4-Хлорфенилсульфонил)-6-(3,5-дифторфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с] пиридин (энантиомеры А и В).
2-(3,5-дифторфенил)-4-оксопиперидин-1-бензилкарбоксилат, полученный как описано в отношении соединения 67 в примере 3 с использованием 3,5-дифторфенилмагнийбромида, формилировали и обрабатывали гидратом гидразина, как описано для соединения 50 в примере 1, получая 6-изопропил-6,7дигидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-5(4Н)-бензилкарбоксилат. Это соединение затем подвергали удалению защитной группы и обрабатывали 4-хлорфенилсульфонилхлоридом, затем №ОН, как описано для соединения 52 в примере 1. Энантиомеры разделяли, используя способ ВЭЖХ [2].
1Н ЯМР (СБС13) δ 7,73 (д, 1=6,0 Гц, 2Н), 7,41 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 7,29 (с, 1Н), 6,76 (д, 1=6,0 Гц, 2Н),
6.72- 6,65 (м, 1Н), 5,56 (д, 1=6 Гц, 1Н), 4,79 (д, 1=18,0 Гц, 1Н), 3,92 (д, 1=15,0 Гц, 1Н), 3,17 (д, 1=15,0 Гц, 1Н), 2,90 (дд, 1=15,0, 6,0 Гц, 1Н) Μ8 (т/ζ) 410,0 (М+Н)+.
Пример 27. 5-(4-Хлорфенилсульфонил)-6-(3-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин.
2-(3-фторфенил)-4-оксопиперидин-1-бензилкарбоксилат, полученный как описано в отношении соединения 67 в примере 3 с использованием (3-фторфенил)магнийбромида, формилировали и обрабатывали гидратом гидразина, как описано для соединения 50 в примере 1, получая 6-изопропил-6,7-дигидро1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-5(4Н)-бензилкарбоксилат. Это соединение затем подвергали удалению защитной группы и обрабатывали 4-хлорфенилсульфонилхлоридом, затем №ОН, как описано для соединения 52 в примере 1.
1Н ЯМР (СБС13) δ 7,73 (д, 1=6,0 Гц, 2Н), 7,39 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 7,28 (с, 1Н), 7,23-7,18 (м, 1Н), 7,02 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 6,96-6,90 (м, 2Н), 5,60 (д, 1=6,0 Гц, 1Н), 4,79 (д, 1=15,0 Гц, 1Н), 3,89 (д, 1=15,0 Гц, 1Н), 3,22 (д, 1=15,0 Гц, 1Н), 2,92 (дд, 1=18,0, 6,0 Гц, 1Н); Μ8 (т/ζ) 392,0 (М+Н)+.
Пример 28.
5-(4-Хлорфенилсульфонил)-6-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-3-Н-пиразоло[4,3-с]пиридин (энантиомеры А и В).
2-(4-Фторфенил)-4-оксопиперидин-1-бензилкарбоксилат, полученный как описано в отношении соединения 67 в примере с использованием 4-фторфенилмагнийбромида, формилировали и обрабатывали гидратом гидразина, как описано для соединения 50 в примере 1, получая 6-изопропил-6,7-дигидро-1Нпиразоло[4,3-с]пиридин-5(4Н)-бензилкарбоксилат. Это соединение затем подвергали удалению защитной группы и обрабатывали 4-хлорфенилсульфонилхлоридом, затем №ОН, как описано для соединения 52 в примере 1. Энантиомеры разделяли, используя способ ВЭЖХ [2].
1Н ЯМР (СОС13) δ 7,74 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,40 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,30 (с, 1Н), 7,21 (м, 2Н), 6,95 (м, 2Н), 5,61 (д, 1=6,6 Гц, 1Н), 4,78 (д, 1=16,2 Гц, 1Н), 3,85 (д, 1=16,2 Гц, 1Н), 3,22 (д, 1=16,5 Гц, 1Н), 2,92 (дд, 1=16,5, 6,6 Гц, 1Н); Μ8 (т/ζ) 392,0 (М+Н)+.
Пример 29. 5-(4-Хлорфенилсульфонил)-6-изопропил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин.
2-Изопропил-4-оксопиперидин-1-бензилкарбоксилат, полученный как описано в отношении соединения 67 в примере 3 с использованием изопропилмагнийхлорида, формилировали и обрабатывали гидратом гидразина, как описано для соединения 50 в примере 1, получая 6-изопропил-6,7-дигидро-1Нпиразоло[4,3-с]пиридин-5(4Н)-бензилкарбоксилат. Это соединение затем подвергали удалению защитной группы и обрабатывали 4-хлорфенилсульфонилхлоридом, затем №ОН, как описано для соединения 52 в примере 1. Энантиомеры разделяли, используя способ ВЭЖХ [2].
- 75 014906
Ή ЯМР (СЭС1з) δ 7.72 (д. 1=9.0 Гц. 2Н). 7.41 (д. 1=9.0 Гц. 2Н). 7.34 (с. 1Н). 4.84 (д. 1=16.6 Гц. 1Н).
4.19 (д. 1=16.6 Гц. 1Н). 3.96 (дд. 1=10.5. 6.0 Гц. 1Н). 2.85 (д. 1=16.2 Гц. 1Н). 2.50 (дд. 1=16.2. 6.0 Гц. 1Н).
1.70 (м. 1Н). 1.01 (д. 1=6.6 Гц. 3Н). 0.95 (д. 1=6.6 Гц. 3Н); М8 (т/ζ) 436.1 (М+Н)+.
Пример 30. 5-(4-Хлорфенилсульфонил)-6-(3-фторфенил)-4.5.6.7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4.3-с]пиридин (энантиомеры А и В).
2-Изопропил-4-оксопиперидин-1-бензилкарбоксилат. полученный как описано в отношении соединения 67 в примере 3 с использованием изопропилмагнийхлорида. формилировали и обрабатывали гидратом гидразина. как описано для соединения 50 в примере 1. получая 6-изопропил-6.7-дигидро-1Нпиразоло[4.3-с]пиридин-5(4Н)-бензилкарбоксилат. Это соединение затем подвергали удалению защитной группы и обрабатывали 4-хлорфенилсульфонилхлоридом. затем НаОН. как описано для соединения 52 в примере 1. Энантиомеры разделяли. используя способ ВЭЖХ [2].
Ή ЯМР (СЭС13) δ 7.72 (д. 1=9.0 Гц. 2Н). 7.40 (д. 1=9.0 Гц. 2Н). 7.34 (с. 1Н). 4.84 (д. 1=16.6 Гц. 1Н).
4.19 (д. 1=16.6 Гц. 1Н). 3.96 (дд. 1=10.5. 6.0 Гц. 1Н). 2.85 (д. 1=16.2 Гц. 1Н). 2.50 (дд. 1=16.2. 6.0 Гц. 1Н).
1.70 (м. 1Н). 1.01 (д. 1=6.6 Гц. 3Н). 0.95 (д. 1=6.6 Гц. 3Н); М8 (т/ζ) 436.1 (М+Н)+.
Пример 31. 5-(4-Хлорфенилсульфонил)-6-(3-фторфенил)-4.5.6.7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4.3-с]пиридин (энантиомеры А и В).
2-(3-фторфенил)-4-оксопиперидин-1-бензилкарбоксилат. полученный как описано в отношении соединения 67 в примере 3 с использованием (3-фторфенил)магнийбромида. формилировали и обрабатывали гидратом гидразина. как описано для соединения 50 в примере 1. получая 6-изопропил-6.7-дигидро1Н-пиразоло[4.3-с]пиридин-5(4Н)-бензилкарбоксилат. Это соединение затем подвергали удалению защитной группы и обрабатывали 4-хлорфенилсульфонилхлоридом. затем №аОН. как описано для соединения 52 в примере 1. Энантиомеры разделяли. используя способ ВЭЖХ [2].
Ή ЯМР (СЭС13) δ 7.73 (д. 1=8.7 Гц. 2Н). 7.39 (д. 1=8.4 Гц. 2Н). 7.28 (с. 1Н). 7.22-7.18 (м. 1Н). 7.02 (д. 1=7.8 Гц. 1Н). 6.95-6.89 (м. 2Н). 5.59 (д. 1=6.3 Гц. 1Н). 4.78 (д. 1=15.9 Гц. 1Н). 3.88 (д. 1=15.9 Гц. 1Н). 3.21 (д. 1=16.5 Гц. 1Н). 2.92 (дд. 1=16.8. 6.6 Гц. 1Н); М8 (т/ζ) 392.1 (М+Н)+.
Пример 32. цис-6-(4-Хлорфенил)-5-(4-хлорфенилсульфонил)-4-этил-4.5.6.7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4.3-с]пиридин.
Получен как описано в отношении соединения 88 в примере 7 с использованием соединения 85.
Ή ЯМР (СЭС13) δ 7.43 (с. 1Н). 7.19 (с. 4Н). 7.11 (д. 1=8.4 Гц. 2Н). 7.05 (д. 1=8.4 Гц. 2Н). 5.30 (т. 1=7.5 Гц. 1Н). 4.84 (дд. 1=10.5. 3.9 Гц. 1Н). 3.63 (дд. 1=15.5. 10.5 Гц. 1Н). 3.05 (дд. 1=15.5. 3.9 Гц. 1Н). 2.01 (м. 1Н). 1.84 (м. 1Н). 1.06 (т. 1 =7.2 Гц. 3Н); М8 (т/ζ) 436.0 (М+Н)+.
Пример 33. транс-5-(4-Хлорфенилсульфонил)-4.6-диметил-4.5.6.7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4.3-с] пиридин.
транс-1-(4-Хлорфенилсульфонил)-2.6-диметилпиперидин-4-он (94) обрабатывали ЭМЕ-ЭМА. затем гидратом гидразина. как описано для соединения 71 в примере 4.
1Н-ЯМР (СЭ3ОЭ) δ 7.81-7.79 (м. 2Н). 7.62 (м. 3Н). 5.38 (кв. 1=7.1 Гц. 1Н). 4.20-4.13. (м. 1Н). 2.78 (дд. 1=16.2. 4.4 Гц. 1Н). 2.56-2.48 (м. 1Н). 1.54-1.47 (м. 6Н); М8 (т/ζ) 326.0 (М+Н)+.
Пример 34. цис-5-(4-Хлорфенилсульфонил)-4.6-диметил-4.5.6.7-тетрагидро-1Н-пиразоло [4.3-с] пиридин.
цис-1-(4-Хлорфенилсульфонил)-2.6-диметилпиперидин-4-он (92) обрабатывали ЭМЕ-ЭМА. затем гидратом гидразина. как описано для соединения 71 в примере 4.
Ή-ЯМР (СЭ3ОЭ) δ 7.88-7.79 (м. 2Н). 7.58-7.50 (м. 3Н). 5.36 (кв. 1=6.6 Гц. 1Н). 2.76 (дд. 1=15.9. 4.4 Гц. 1Н). 2.53-2.48 (м. 1Н). 1.53-1.47 (м. 6Н); М8 (т/ζ) 436.0 (М+Н)+.
Пример 35. 5-(4-Хлорфенилсульфонил)-6-(пиридин-3-ил)-4.5.6.7-тетрагидро-т-пиразоло[4.3-с]пиридин и 5-(4-хлорфенилсульфонил)-4-(пиридин-3-ил)-4.5.6.7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4.3-с]пиридин.
Получены как описано в примере 4 с использованием пиридин-3-карбоксальдегида.
Ή ЯМР (СЭ3ОЭ) δ 8.93 (с. 1Н). 8.68-8.56 (м. 4Н). 8.38-8.35 (м. 1Н). 8.15 (м. 1Н). 7.99-7.98 (м. 1Н). 7.86-7.75 (м. 4Н). 7.55-7.51 (м. 5Н). 7.40-7.30 (м. 2Н). 6.56 (с. 0.5Н). 5.86-5.83 (м. 1Н). 3.98-3.93 (м. 1Н). 2.96-2.89 (м. 1Н). 2.58-2.42 (м. 1.5Н); М8 (т/ζ) 375.0 (М+Н)+.
Пример 36. 5-(4-Хлорфенилсульфонил)-6-(пиридин-4-ил)-4.5.6.7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4.3-с] пиридин и 5-(4-хлорфенилсульфонил)-4-(пиридин-4-ил)-4.5.6.7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4.3-с]пиридин.
Получены как описано в примере 4 с использованием пиридин-4-карбоксальдегида.
Ή ЯМР (СЭ3ОЭ) δ 8.44 (с ушир.. 3Н). 7.88 (д. 1=8.5 Гц. 2Н). 7.53 (д. 1=8.5 Гц. 2Н). 7.36-7.30 (м. 3Н). 5.71 (д. 1=6.0 Гц. 1Н). 3.94 (д. 16.3 Гц. 1Н). 2.88 (дд. 1=16.6. 6.3 Гц. 1Н). 2.25 (д. 1=21.0 Гц. 1Н); М8 (т/ζ) 375.0 (М+Н)+.
Пример 37. цис-5-(4-Хлорфенилсульфонил)-4.6-диэтил-4.5.6.7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4.3-с]пиридин.
Получен как описано в отношении соединения 122 в примере 15 с использованием соединения 128.
Ή ЯМР (СЭС13) δ 9.05 (с ушир.. 1Н). 7.70 (д. 1=8.1 Гц. 2Н). 7.46 (с. 1Н). 7.39 (д. 1=8.1 Гц. 2Н). 4.97 (т. 1=7.5 Гц. 1Н). 4.18 (дд. 1=6.9. 14.3 Гц. 1Н). 2.55 (д. 1=15.9 Гц. 1Н). 2.27 (дд. 1 =6.6. 16.5 Гц. 1Н). 1.93 (септ.. 1=7.5 Гц. 1Н). 1.78 (септ.. 1=6.9 Гц. 1Н). 1.58 (септ.. 1=7.5 Гц. 1Н). 1.44 (септ.. 1=6.9 Гц. 1Н). 1.18 (т.
- 76 014906
1=6,9 Гц, 3Н), 0,97 (т, 1=7,5 Гц, 3Н); Μ8 (т/ζ) 354,0 (М+Н)+.
Пример 38. цис-5-(4-Хлорфенилсульфонил)-4,6-диэтил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин (энантиомеры А и В).
Получен как описано в отношении соединения 122 в примере 15 с использованием соединения 128 с последующим разделением ВЭЖХ энантиомеров с использованием способа [2].
1Н ЯМР (СПС13) δ 9,05 (с ушир. 1Н), 7,70 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,46 (с, 1Н), 7,39 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 4,97 (т, 1=7,5 Гц, 1Н), 4,18 (дд, 1=6,9, 14,3 Гц, 1Н), 2,55 (д, 1=15,9 Гц, 1Н), 2,27 (дд, 1=6,6, 16,5 Гц, 1Н), 1,93 (септ., 1=7,5 Гц, 1Н), 1,78 (септ., 1=6,9 Гц, 1Н), 1,58 (септ., 1=7,5 Гц, 1Н), 1,44 (септ., 1=6,9 Гц, 1Н), 1,18 (т, 1=6,9 Гц, 3Н), 0,97 (т, 1=7,5 Гц, 3Н); Μ8 (т/ζ) 354,0 (М+Н)+.
Пример 39. транс-5-(4-Хлорфенилсульфонил)-4,6-диэтил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин.
Получен как описано в отношении соединения 122 в примере 15 с использованием соединения 131.
1Н ЯМР (СБС1з) δ 7,66 (д, 1 =8,7 Гц, 2Н), 7,34-7,30 (м, 3Н), 5,11 (т, 1=7,5 Гц, 1Н), 3,51-3,44 (м, 1Н),
2,63 (дд, 1=3,9, 15,9 Гц, 1Н), 2,40 (дд, 1 =11,4, 15,9 Гц, 1Н), 2,22 (септ., 1=7,2 Гц, 1Н), 1,85-1,65 (м, 3Н),
1,02-0,97 (м, 6Н);
Μ8 (т/ζ) 354,0 (М+Н)+.
Пример 40. 5-(4-Хлорфенилсульфонил)-6-этил-6,7-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-4(5Н)-он.
Получен окислением 5-(4-хлорфенилсульфонил)-4,6-диэтил-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразоло[4,3-с] пиридина с помощью СгО3/Н5Ю6. См. Υатаζак^, 8. Огд. Ьей. 1999, 1(13), 2129.
1Н ЯМР (СПС13) δ 8,04 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,99 (с, 1Н), 7,49 (с, 1=8,3 Гц, 2Н), 5,02-4,94 (м, 1Н), 3,20 (дд, 1=5,7, 13,5 Гц, 1Н), 3,09 (дд, 1=1,5, 16,5 Гц, 1Н), 1,79-1,68 (м, 1Н), 1,66-1,54 (м, 1Н), 0,96 (т, 1 =7,8 Гц, 3Н); Μ8 (т/ζ) 340,0 (М+Н)+.
Пример 41. (5-(4-Хлорфенилсульфонил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-4-ил)метанол.
Получен восстановлением сложного эфира 100, как описано для соединения 110 в примере 14.
1Н ЯМР (С1);О1)) δ 7,82 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,48-7,45 (м, 3Н), 5,10 (т, 1=6,6 Гц, 1Н), 4,14 (дд, 1=15,0, 5,7 Гц, 1Н), 3,75-3,59 (м, 2Н), 3,49-3,35 (м, 1Н), 2,52 (дд, 1=16,2, 3,9 Гц, 1Н), 2,43-2,32 (м, 1Н), 2,15 (с, 1Н), Μ8 (т/ζ) 328,0 (М+Н)+.
Пример 42. транс-5-(4-Хлорфенилсульфонил)-4,6-диэтил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с] пиридин (энантиомеры А и В).
Получен как описано в отношении соединения 122 в примере 15 с использованием соединения 131 с последующим разделением ВЭЖХ энантиомеров с использованием способа [2].
1Н ЯМР (СБС1з) δ 7,66 (д, 1 =8,7 Гц, 2Н), 7,34-7,30 (м, 3Н), 5,11 (т, 1=7,5 Гц, 1Н), 3,51-3,44 (м, 1Н),
2,63 (дд, 1 =3,9, 15,9 Гц, 1Н), 2,40 (дд, 1 =11,4, 15,9 Гц, 1Н), 2,22 (септ., 1=7,2 Гц, 1Н), 1,85-1,65 (м, 3Н),
1,02-0,97 (м, 6Н); Μ8 (т/ζ) 354,0 (М+Н)+.
Пример 43. Цис-5-(4-хлорфенилсульфонил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-4,6-диэтилдикарбоксилат.
Получен сульфонилированием диметилового эфира цис-4-оксо-2,6-пиперидиндикарбоновой кислоты (Негтаии, К.; Пге1бтд, А.8. НекеИса СЫтка Лс1а 1976, 59(2), 626-42) с последующим формилированием и образованием пиразола, как показано в примере 1.
1Н ЯМР (СБС1з) δ 7,90 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,61 (с, 1Н), 7,49 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 5,87 (с, 1Н), 5,01 (д, 1=6,6 Гц, 1Н), 3,68 (с, 3Н), 3,54 (с, 3Н), 3,18 (д, 1=16,2 Гц, 1Н), 2,89 (дд, 1=6,6, 16,2 Гц, 1Н); Μ8 (т/ζ) 413,9 (М+Н)+.
Пример 44. цис-(5-(4-Хлорфенилсульфонил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-4,6диил)диметанол.
Получен восстановлением цис-5-(4-хлорфенилсульфонил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с] пиридин-4,6-диэтилдикарбоксилата с использованием Ь1ВН4, как показано в примере 14.
1Н ЯМР (ДМСО) δ 12,49 (с ушир., 1Н), 7,81 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,61 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,48 (с ушир., 1Н), 5,12 (т, 1=5,0 Гц, 1Н), 5,10 (с ушир., 1Н), 4,98-4,79 (м, 1Н), 4,24-4,17 (м, 1Н), 3,67-3,61 (м, 1Н), 3,213,10 (м, 3Н), 2,72 (д, 1=16,3 Гц, 1Н), 2,15 (дд, 1=5,9, 16,1 Гц, 1Н); Μ8 (т/ζ) 358,1 (М+Н)+.
Пример 45. (5-(4-Хлорфенилсульфонил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-4-ил)метилдиметилкарбамат.
Получен обработкой (5-(4-хлорфенилсульфонил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-4ил)метанола диметилкарбамилхлоридом, как описано для соединения 111 в примере 14.
Ή-ЯМР (С1);О1)) δ 7,80 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 7,57 (с, 1Н), 7,50 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 5,41 (дд, 1Н, 1=4,6, 8,8 Гц), 4,29-4,13 (м, 3Н), 3,50 (м, 1Н), 2,93 (с, 6Н), 2,99 (с, 3Н), 2,56 (дд, 1Н, 1=4,6, 16,3 Гц), 2,32 (м, 1Н); Μ8 (т/ζ) 399,1 (М+Н)+.
Пример 46. цис-5-(4-Хлорфенилсульфонил)-4,6-диэтил-5,6-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин7(4Н)-он (энантиомеры А и В).
Получен как описано в примере 2 с последующим разделением энантиомеров с использованием способа ВЭЖХ [2].
- 77 014906 !Н ЯМР (СЭС13) δ 7,58 (д, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,54 (с, 1Н), 7,25 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 5,09 (т, 1=7,5 Гц, 1Н), 4,50 (дд, 1=6,6, 9,9 Гц, 1Н), 2,11-1,75 (м, 4Н), 1,27-1,15 (м, 6Н); М8 (т/ζ) 368,0 (М+Н)+.
Пример 47. цис-4,6-Диэтил-5-(пиридин-2-илсульфонил)-4,5,6,7-гетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин.
Получен обработкой 2,6-диэтил-1-(пиридин-2-илсульфонил)пиперидин-4-она, который был получен сульфонилированием соединения 126 с использованием пиридин-2-сульфонилхлоридгидрохлорида, с последующим удалением защитной группы, как показано в примере 17, с ΌΜΡ-ЭМА, с последующим образованием пиразола с использованием гидрата гидразина, как показано в примере 15.
!Н-ЯМР (СЭС13) δ 8,52 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,96 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,82 (т, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,40-7,36 (м, 2Н), 4,96 (т, 1=7,1 Гц, 1Н), 4,45-4,42 (м, 1Н), 2,55-2,54 (м, 2Н), 2,07-1,98 (м, 1Н), 1,82-1,73 (м, 1Н), 1,721,62 (м, 1Н), 1,51-1,42 (м, 1Н), 1,17 (т, 1=7,1 Гц, 3Н), 1,01 (т, 1=7,1 Гц, 3Н); М8 (т/ζ) 321,1 (М+Н)+.
Пример 48. цис-4,6-Диэтил-5-(4-фторфенилсульфонил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин.
Получен обработкой 2,6-диэтил-1-(4-фторфенилсульфонил)пиперидин-4-она, который был получен сульфонилированием соединения 126 с использованием 4-фторбензолсульфонилхлорида, с последующим удалением защитной группы, как показано в примере 17, с ЭМР-ЭМА, с последующим образованием пиразола с использованием гидрата гидразина, как показано в примере 15.
!Н-ЯМР (СЭ3ОЭ) δ 7,81-7,76 (м, 2Н), 7,42 (с, 1Н), 7,12-7,06 (м, 2Н), 4,98 (т, 1=6,3 Гц, 1Н), 4,21-4,09 (м, 1Н), 2,51 (д, 1=18,0 Гц, 1Н), 2,16 (м, 1Н), 1,95-1,93 (м, 1Н), 1,81-1,78 (м, 1Н), 1,64-1,62 (м, 1Н), 1,471,42 (м, 1Н), 1,21 (т, 1=7,1 Гц, 3Н), 1,00 (т, 1=7,1 Гц, 3Н); М8 (т/ζ) 338,1 (М+Н)+.
Пример 49. 2-(5-(4-Хлорфенилсульфонил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил)тиазол.
Получен как описано в отношении соединений 75 и 76 в примере 4 с использованием 2тиазолкарбоксальдегида.
!Н ЯМР (СЭС13) δ 7,78 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,54 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,45 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,27 (с, 1Н), 5,93 (д, 1=6,3 Гц, 2Н), 4,89 (д, 1=15,6 Гц, 1Н), 4,20 (д, 1=15,9 Гц, 1Н), 3,71 (д, 1=16,8 Гц, 1Н), 3,19-3,11 (м, 1Н); М8 (т/ζ) 381,0 (М+Н)+.
Пример 50. 2-(5-(4-Хлорфенилсульфонил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-4ил)тиазол.
Получен как описано в отношении соединений 73 и 74 в примере 4 с использованием 2тиазолкарбоксальдегида. Н ЯМР (СЭС13) δ 7,80-7,75 (м, 3Н), 7,69 (д, 1=3,3 Гц, 1Н), 7,43 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,31 (д, 1=3,3 Гц, 1Н), 6,54 (с, 1Н), 4,23-4,18 (м, 1Н), 3,49-3,39 (м, 1Н), 2,80 (с, 2Н); М8 (т/ζ) 381,0 (М+Н)+.
Биологические примеры
Тест на сигналы №1с11 в отношении селективных ингибиторов гамма-секретазы.
Совпадение признаков показывает, что гамма-секретазный комплекс, состоящий из субъединиц пресенилина, опосредует внутримембранное расщепление предшественника амилоидного белка (АРР) и белков семейства №1с11 (Эе 8кгоорег, В., Р. 8ай1д, К. Сгаеккаейк, Н. Уапбегкйске1е, 6. 6икбе, ^. Аппаей, К. Уоп Р1дига апб Р. Уап Ьеиуеп (1998). ЭеПаепсу ок ргекеш1т-1 шЫЫкк кке погта1 с1еауаде ок ату1о16 ргесигког ргокет. №1иге 391(6665): 387-90; Эе 8!гоорег, В., ^. Аппаей, Р. Сирегк, Р. 8ак6д, К. Сгаеккаейк, 1.8. Митт, Е. Н. 8скгоекег, У. 8скй)уегк, М.8. Ао1Ге, \У.1. Кау ек а1. (1999). А ргекеш1ш-1-берепбепк датта-кесгекаке-Ыке ргокеаке теб1акек ге1еаке ок №кск тйасе11и1аг ботат №1иге 398(6727): 518-22; Митт, 1.8., Е.Н. 8скгоекег, М.Т. 8ахепа, А. Спекетег X. Т1ап, Ό.Ι. Рап, \У.1. Кау апб К. Корап (2000). А 11дап6-1пбисеб ех!гасе11и1аг с1еауаде геди1а!ек датта-кесгекаке-11ке рго!ео1уйс аскуайоп ок №ксЫ. Мо1 Се11 5(2): 197-206; 2капд, Ζ., Р. №беаи, ^. 8опд, Ό. Эопоу1ек М. Уиап, А. Ветккет апб В.А. Уапкпег (2000). РгекепШпк аге гес.|шгеб ког датта-кесгекаке с1еауаде ок Ьека-АРР апб кгапктетЬгапе с1еауаде ок №1с11-1. №11 Се11 Вю1 2(7): 463-5). Расщепление АРР гамма-секретазой приводит к синтезу бета-амилоидного белка. Расщепление №о1с111 гамма-секретазой приводит к высвобождению внутриклеточного домена №1с11 (МСЭ), который перемещается к ядру и активизирует экспрессию генов (1атаи1к, 8., С. Вгои, Р. Ьодеак, Е.Н. 8скгоекег, К. Корап апб А. 1кгае1 (1995). 81дпаШпд бо\упк1геат ок асйуакеб таттайап №1ск №11иге 377(6547): 355-8; Корап, К., Е.Н. 8скгоекег, Н. \Ует1гаиЬ апб 1. 8. Иуе (1996). 81дпа1 йапкбисйоп Ьу асйуакеб №1ск 1тройапсе ок ргокео1уйс ргосекктд апб 1кк геди1акюп Ьу 1Не ехкгасе11и1аг ботат. Ргос №111 Асаб 8с1 И8А 93(4): 1683-8; 8скгоекег, Е.Н., 1.А. К1кк1тдег апб К. Корап (1998). №кск-1 к1дпа11тд гесцнгек Ндапб-шбисеб ргокео1уйс ге1еаке ок ткгасе11и1аг ботат. №11иге 393(6683): 382-6). В частности, передача сигналов №1с11 активирует транскрипцию гомолога млекопитающих фактора транскрипции ЭгокорЫ1а ка1гу-епкапсег ок крйк (Нек). Активация транскрипции Нек1 опосредуется дерепрессией СВР1/КВР1к после связывания ΝΚ'Ό в ядре. Эти факты были использованы для разработки теста на основе репортерного гена для №1с11 81дпа1шд Нк1ек, 1.1., Т. Непке1, Р. 8а1топ, Е. КоЬеу, М.6. Рекегкоп апб 8.Ό. Нау^агб (1996). Тгипсакеб таттайап №ксЫ асйуакек СВР1/КВР1к-гергеккеб депек Ьу а тескашкт гекетЫтд Шак ок Ерккет-Вагг уник ЕВNА2. Мо1 Се11 Вю1 16(3): 952-9; Ьи, Р.М. апб 8.Е. Ьих (1996). Сопкйкик1уе1у асйуе китап №ксЫ Ьтбк ко кке йапкспркюп каског СВР1 апб кйти1акек кгапкспркюп ккгоидк
- 78 014906 а рготокег сопкаттд а СВР1-гекропк1уе е1етеик. Ргос №111 Асай 8а И8А 93(11): 5663-7).
Было обнаружено, что ингибиторы гамма-секретазы блокируют образование ΝΚ'Ό и ингибируют передачу сигналов №ксЬ (Эе 8кгоорег, В., ^. Апиаегк, Р. Сирегк, Р. 8ай1д, К. Сгаеккаегкк, 1.8. Митт, Е.Н. 8сЬгоекег, V. 8скгууегк, М.8. ^о1Ре, \¥й. Вау ек а1. (1999). А рге8еп111и-1-йереийеик датта-кесгекаке-кке ргокеаке теФакек ге1еаке оГ №кск шкгасе11и1аг йотат. №киге 398(6727): 518-22). Вследствие важности передачи сигналов №кск в определении судьбы клеток и дифференцировке тканей, как в ходе развития, так и во взрослом состоянии, можно предположить, что ингибирование сигналов №кск ингибиторами гамма-секретазы является ограничивающим фактором их терапевтической пригодности. Для идентификации селективных ингибиторов гамма-секретазы авторы изобретения использовали тест передачи сигналов №кс11 на основе репортерного гена с использованием конститутивно активной конструкции №ксЬ1 крысы (2ЕО№), предоставленную Доктором Джерри Вайнмастером (Сеггу ^е1птаккег), Калифорнийский Университет, Лос-Анджелес (иСЬА), как описано в 8Ьа^Ьег, С, Ό. №Шдег 1.1. Нк1еЬ, С. Ьшйке11, О. Вод1ег, Ό. Нау^агй апй С. ХУеттаккег (1996). №кск к1дпакпд тЫЫкк тикс1е се11 й1ГГегепк1ак1оп ккгоидк а СВР1-тйерепйепк раккгау. Эеуекртепк 122(12): 3765-7, в комбинации с репрессируемым репортерным геном СВР1 Люциферазы, 4х^кСВР1Ьис (Нк1ек, 1.1., Т. Непке1, Р. 8а1топ, Е. ВоЬеу, М.С. Рекегкоп апй 8.Ό. Нау^агй (1996). Тгипсакей таттакап №кс111 аскКакек СВР1/РВР1к-гергеккей депек Ьу а тесЬашкт гекетЫшд кЬак оГ Ерккет-Вагг уиик ЕΒNА2. Мо1 Се11 Вю1 16(3): 952-9).
Когда 4х^кСВР1 Люциферазы совместно трансфицируют с №кс11<5 Е (2ЕО№), гамма-секретазное расщепление №ксЫ5 Е высвобождает внутриклеточный домен №кск (МСЭ), который перемещается к ядру и снимает подавление СВР1-опосредуемой транскрипции, приводя к транскрипции репортерного гена Люциферазы. Активность Люциферазы легко может быть испытана в экстрактах клеток, используя коммерчески доступные наборы. Активность репортерного гена имеет прямую корреляцию с гаммасекретазным расщеплением №кс11<5 Е, и также сокращение активности Люциферазы обеспечивает удобную меру ингибирования гамма-секретазы распад №ксЫ5 Е. Сравнение значений 1С50 соединений в отношении ингибирования сигналов №кс11 с ингибированием продукции бета-амилоидного белка в клетках 293к\у используют для осуществления отбора соединений, которые имеют желательное свойство мощного ингибитора синтеза бета-амилоидного белка при минимальном ингибировании передачи сигналов №кс11.
Соединение 2а имеет значение 1С50 менее 100 нМ. Соединение 7а имеет значение 1С50 менее 50 нМ. соединения 1а, 3а, 4а, 5а и 6а имеют значение 1С50 менее 25 нМ.
Гамма-секретазный тест
Гамма-секретазный тест с использованием фермента АРР был разработан для измерения специфического протеолитического расщепления субстрата АРР (слитый белок МВР-С125 8\ге) в сайте Ав 40. В этом тесте использовали частично очищенный экстракт мембран клеток 1МВ-32 в качестве препарата гаммасекретазного фермента и рекомбинантный слитый белок, содержащий 125 С-концевых аминокислот шведского варианта АРР (МВР-С 125к\ге) в качестве субстрата. Этот тест включал две стадии, начиная с ферментативной реакции, генерирующей продукт расщепления, который захватывался иммобилизированным антителом, специфическим в отношении нео-эпитопа сайта Ав 40. Захваченный продукт расщепления затем обнаруживался в сэндвич-тесте ЕЫ8А с биотинилированным репортерным антителом, которое является специфическим для Ав (17-28). Затем добавляли связанную со стрептавидином щелочную фосфатазу, что продуцировало флуоресцентный сигнал, пропорциональный количеству продукта расщепления. Этот тест использовали для обнаружения малых молекул-ингибиторов гамма-секретазы.
Материалы и методы
Кратко, раствор 149 мг/мл детергента В1ССНАР готовили с водой при 42°С и затем перемешивали в течение 30 мин при той же самой температуре. Этот нагретый раствор детергента В1дСНАР8 (Ν,Νбис(3-Э-глюконамидопропил)холамид) использовали для растворения Экстрактов Мозговой Ткани ТипаV (липид, содержащий минимум 40% фосфатидилэтаноламина) от 81дта (8к. Ьошк, Мо.) в концентрации 8 мг/мл. Этот раствор, содержащий В1дСНАР8 и липид в концентрации 8 мг/мл, затем разбавляли до концентрации липида 0,53 мг/мл предварительно нагретым раствором Нерек и хлорида натрия. Этот конечный раствор, содержащий буфер Нерек, хлорид натрия, детергент В1дСНАР8 и липид, использовали, чтобы создать рабочие растворы гамма-секретазы (25 Единиц) и субстрата МВР-С125 (0,05 мг/мл).
Гамма-секретазу добавляли на планшеты для микротитрования с 96 лунками и затем инкубировали с различными концентрациями ингибитора в течение 30 мин при 37°С. Затем добавляли субстрат МВРС125, чтобы инициировать реакцию, которую проводили в течение двух часов при 37°С. Реакцию останавливали добавлением 8Ό8 до конечной концентрации 0,1%, и затем 100 мкл реакционной смеси переносили на планшет для ЕЫ8А и инкубировали в течение ночи при 4°С. Детекцию продукта расщепления осуществляли, используя стандартный сэндвич-тест ЕЫ8А, и количественно определяли с использованием стандартной кривой с шестью точками.
Результаты
Следующие соединения при тестировании, как описано выше, показали ингибирование с 1С50 в диапазоне 300 нМ-150 нМ (А), в диапазоне 150 нМ-50 нМ (В) или менее 50 нМ (С).
- 79 014906
Структура Название Соединения γΑΡΡ
°'Ч? ΗΝΉ 5-(4-хлорфенилсульфонил)-6-фенил- 4,5,6,7-теграгидро-ΊΗ- пиразоло [4,3-с]пиридин С
6-бензил-5-(4хлорфенилсульфонил)-4,5,6, 7тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3с]пиридин В
5-(4-хлорфенилсульфонил)-6изопропил-4,5,6,7-тетрагидро-1Нпиразоло[4,3-с]пиридин с
5-(4-хлорфенилсульфонил)-6-(4фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Нпиразоло[4,3-с]пиридин с
% ΗΝ-Ν 6-(4-хлорфенил)-5-(4хлорфенилсульфонил)-4,5,6,7тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3- с]пиридин Энантиомер А Энантиомер В с А С
5-(4-хлорфенилсульфонил)-6-(3,5- дифторфенил)-4,5,6,7-тетрагидро- 1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин с
5-(5-хлортиофен-2-илсульфонил)-6фенил-4,5,6,7-тетрагидро-1Нпиразоло[4,3-с]пиридин с
5- (4-хлорфенилсульфонил)-6-(3фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Нпиразоло[4,3-с]пиридин с
5-(4-хлорфенилсульфонил)-6-(4фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Нпиразоло[4,3-с]пиридин
Хь №г<>· ΗΝ-« (4К,63)-4-(4-хлорфенил)-5-(4хлорфенилсульфонил)-6-этил4,5,6,7-тетрагидро-1Нпиразоло[4,3-с]пиридин с
6-(4-хлорфенил)-5-(4хлорфенилсульфонил)-3(трифторметил) -4,5,6,7тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3с]пиридин А
(4К,бК)-6-(4-хлорфенил)-5-(4хлсрфенилсульфонил) -*4-этил4,5,6,7-тетрагидро-1Нпиразоло[4,3-с]пиридин С
- 80 014906
(42,62)-5- (4-хлорфенилсульфонил)- 4,б-диметил-4,5,6,7-тетрагидро- 1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин С
ΗΝ~ν (4В,62)-5-(4-хлорфенилсульфонил)- 4,6-диметил-4,5,6,7-тетрагидро- 1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин С
7-(4-хлорфенил)-6-(4хлорфенилсульфонил)-5,6,7,8тетрагидро-1,6-нафтиридин А
5-(4-хлорфенил)-6-(4хлорфенилсульфонил)-5,6,7,8тетрагидро-1,6-нафтиридин С
5- (4-хлорфенилсульфоШ1л) -6(пиридин-3-ил)-4,5,6,7тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3с]пиридин В
5-(4-хлорфенилсульфонил)-6- (пиридин-4-ил)-4,5,6,7тетрагидро-1н~пиразоло[4,3с]пиридин А
(4К,63)-5-(4-хлорфенилсульфонил)- 4,б-диэтил-4,5,6,7-тетрагидро-1Нпиразоло[4,3-с]пиридин С
ΗΝ-Ν (45,6К)-5-(4-хлорфенилсульфонил)- 4,6-диэтил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н- пиразоло[4,3-с]пиридин В
- 81 014906
4° Α ?ο Λ ?ο ЧА и <ν ΗΝ'Ν Ν'ΝΗ 5- (4-хлорфенилсульфонил)-6- (пиримидин-5-ил)-4,5, б, 7тетрагидро-1Н-пиразоло (4,3с]пиридин и 5-(4-Хлор-бензолсульфонил)-4пиримидин-5-ил-4,5,6,7тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3- с]пиридин А
5- (4-хлорфенилсульфонил)-6- (пиримидин-5-ил)-4,5, 6,7тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3с]пиридин Энантиомер А Энантиомер В С С
“πζ Γ 8 /'° Νή^ Ν--ΝΗ 5-(4-Хлор-бензолсульфонил)-4пиримидин-5-ил-4,5,6,7тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3- с]пиридин Энантиомер А Энантиомер В А С
5-(4-хлорфенилсульфонил)-4,5,6,7тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3- с)пиридин-4 - этилкар боксила т Энантиомер А Энантиомер В А С
Ή ... ΗΝ'Ν 5-(4-хлорфенилсульфонил)-4,5,6,7- тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3— с]пиридин-6-этилкарбоксилат
- 82 014906
(43, 63)-5-(4-хлорфенилсульфонил)- 4,6-диэтил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н- пиразоло[4,3-с]пиридин А
5-(4-хлорфенилсульфонил)-6-этил- 6,7-дигидро-1Н-пиразоло[4,3 — с]пиридин-4(5Н)-он А
(5-(4-хлорфенилсульфонил)- 4,5,6,7-тетрагидро-1Н~ пиразоло[4,3-с]пиридин-6ил)метанол А
(43,63)-5-(4-хлорфенилсульфонил)- 4,б-диэтил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н- пиразоло[4,3-с]пиридин С
5- (4-хлорфенилсульфонил)-6-этил- 6,7-дигидро-1Н-пиразоло[4,3- с]пиридин-4(5Н)-он С
(4К, 63)-5-(4-хлорфенилсульфонил)- 4,б-диэтил-5,б-дигидро-1Е- пиразоло[4,3-с]пиридин-7(4Н)-он с
(43,бй)-диэтил 5-(4- хлорфенилсульфонил)-4,5,6,7тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3- с]пиридин-4,6-дикарбоксилат в
((43, 6К)-5-(4хлорфенилсульфонил)-4,5,6,7тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3с]пиридин-4,6-диил)диметанол А
(8)-(5 - (4-хлорфенилсульфонил)- 4,5,6,7-тетрагидро-1Нпиразоло[4,3-с]пиридин-4- ил)метилдиметилкарбамат А
(4К,65)-5-(4-хлорфенилсульфонил)- 4,6-диэтил-5,6-дигидро-1Н- пиразоло[4,3-с]пиридин-7(4Н)-он С
- 83 014906
χθ % ΧΓ ΗΝ'-ν (43,6Κ) “5- (4-хлорфенилсульфонил)- 4, б-диэтил-5,6-дигидро-1Н- пиразоло[4,3-с]пиридин-7(4Н)-он А
ο (3)- (5- (4-хлорфенилсульфонил)-1- (диметилкарбамоил)-4,5,6,7тетрагидро-1Н-пиразоло [4,3- с]пиридин-4- ил)метилдиметилкарбамат А
(4К,63)-4,б-диэтил-5-(пиридин-2илсульфонил)-4,5,6,7-тетрагидро1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин В
Ύυ ΗΝ--Ν 4-(1Н-Бензоимидазол-2-ил)-5-(4хлор-бензолсульфонил)-4,5,6,7тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3- с]пиридин А
(4К,63,2)-5-(4- хлорфенилсульфонил)-4,б-диэтил- 5,6-дигидро-1Н-пиразоло[4,3- с]пиридин-7(4Н)-он оксим В
5- (4-хлорфенилсульфонил)-6-этил- 4,5,6,7-тетрагидро-1Н- пиразоло[4,3-с]пиридин-4этилкарбоксилат С
(4В, 63)-4,б-диэтил-5-(4фторфенилсульфонил)-4,5,6,7тетрагидро-2Н-пиразоло[4,3с]пиридин с
- 84 014906
( (45,65)-5-(4- хлорфенилсульфонил)-б-этил4,5,6,7-тетрагидро-1Нпиразоло[4,3-с]пиридин-4ил)метилдиметилкарбамат А
((45, 65)-5-(4хлорфенилсульфонил)-4-этил4,5,6,7-тетрагидро-1Нпиразоло[4,3-с]пиридин-6ил)метилдиметилкарбамат С
((4К,63)-5-(4- хлорфенилсульфонил)-4-этил4,5,6,7-тетрагидро-1Нпиразоло[4,3-с]пиридин-б- ил)метилдиметилкарбамат А
( (43,6^)-5-(4хлорфенилсульфонил)-6~этил4,5,6,7-тетрагидро-1Нпиразоло[4,3-с]пиридин-4ил)метилдиметилкарбамат А
2-(5-(4-хлорфенилсульфонил)- 4,5,6,7-тетрагидро-2Нпиразоло[4,3-с]пиридин-6ил)тиазол А
2-(5-(4-хлорфенилсульфонил)- 4,5,6,7-тетрагидро-2Нпиразоло[4,3-с]пиридин~4ил)тиазол С
ό 0=^'0 -ήχ ΗΝ-Ν 5- (4-хлорфенилсульфонил)-4-этил- 4,5, 6, 7-тетрагидро-1Н- пиразоло14,3-с]пиридин-б- ил)метанол С
X Ν'ΝΗ 4,б-диэтил-5-(пиридин-2илсульфонил)-4,5,6,7-тетрагидро2Н-пиразоло[4,3-с]пиридин (энантиомер Ά) В
4,6-диэтил-5-(пиридин-2илсульфонил)-4,5,6,7-тетрагидро2Н-пиразоло[4,3-с]пиридин (энантиомер В) с
Изобретение и способ его создания и использования описаны в полных, прозрачных, кратких и точных терминах, чтобы позволить специалисту в данной области получать и использовать его. Следует понимать, что выше описаны предпочтительные варианты осуществления изобретения и что в них могут быть внесены изменения без отхода от сущности или объема изобретения, как оно сформулировано в формуле изобретения. Для четкого понимания предмета, расцененного как изобретение, служит следующая далее формула изобретения.

Claims (13)

1. Соединения формулы (Формула I) или их фармацевтически приемлемые соли.
в которой А-кольцо представляет собой фенил. нафтил или пиридил. где каждое кольцо может быть замещено в подходящем для замещения положении галогеном. С1-С6-алкилом. С1-С6-алкокси. С1-С6галогеналкилом. С1-С6-алогеналкокси. гидроксилом. СК. фенилокси. бензилокси. -8О2-(С1-С6-алкилом). -ПК'К. С1-С6 -алканоилом. пиридилом. фенилом или -8О2-ПК'К.
где каждый К' и К независимо обозначает Н или С1-С6-алкил;
В-кольцо представляет собой пиразолил. имидазолил. пирролил. триазолил. пирролидинил. пиразолидинил. имидазолидинил. изоксазолил. индолил. пиримидил или пиридил. каждый из которых может быть замещен в подходящем для замещения положении группами. которые независимо представляют собой С1-С6-алкил. С1-С6-алкокси. С1-С6-алкилтио. галоген. С1-С4-галогеналкил. С1-С2-галогеналкокси или фенил С0-С1-алкил. где фенил может быть замещен 1-5 группами. которые независимо представляют собой галоген. С1-С6-алкил. С1-С6-алкокси. С1-С4-галогеналкил. С1-С4-галогеналкокси. гидроксил. ΌΝ. \О;. -СОХК'К. -МК'К. -СО2К'. С1-С6-алканоил. и
К1 обозначает С1-С6-алкил. С3-С6циклоалкил. С3-С6циклоалкил С1-С6-алкил. фенил. дифенил. фенил-С1-С6-алкил. пиридил. бензофуранил. бензотиенил. бензимидазолил. хинолинил. изохинолинил. хиноксалинил. хиназолинил. тетразолил. оксазолил. тиазолил. имидазолил. оксадиазолил. тиазолил. пиримидил. -СО2К'. -СОПК'К'. С1-С6-галогеналкил. гидрокси-С1-С6-алкил. С1-С6-алкокси. фенилокси-С1-С6алкил. нафтилокси-С1-С6-алкил. пиридилокси-С1-С6-алкил. бензофуранилокси-С1-С6-алкил. бензотиенилокси-С1-С6-алкил. хинолинилокси-С1-С6-алкил. изохинолинилокси-С1-С6-алкил. хиноксалинилокси-С1С6-алкил. хиназолинилокси-С1-С6-алкил. -С0-С6-алкил-ОС(О)ПК'К. -С0-С6-алкил-ПК'К. -С1-С6-алкилОС(О)-пиперидинил. -С1-С6-алкил-ОС(О)-пирролидинил. -С1-С6-алкил-ОС(О)-морфолинил. причем каждый арил. гетероарил и гетероцикло-алкил может быть замещен одной или более группами. которые независимо представляют собой галоген. С1-С6-алкил. С1-С6-алкокси. галоген С1-С4-алкил. галоген С1-С4алкокси. С1-С6-алканоил. -С(О)ПК'К. -ΝΚΕ. -О-(СН2)1-2-ОН. -СО2К'. пиридазинил. пиразинил. пиримидил. тиазолил. пиридил. Ν-метилпиразолил. Ν-бензилпиразолил. оксадиазолил. оксазолил или имидазолил.
К1а. К2 и К2а независимо обозначают водород. галоген. С1-С6-алкил. С2-С6-алкенил. где алкенил может быть замещен одним или более галогенами; С2-С6-алкинил. С3-С6циклоалкил. С3-С6циклоалкил-С1С6-алкил. арил. арил-С1-С6-алкил. гетероарил. -СО2К'. СОПК'К. С1-С6-галогеналкил. где галогеналкил может быть замещен С1-С4-алкокси; С1-С4-галогеналкоксиалкил. гидрокси С1-С6-алкил. С2-С6-алканоил. арилокси-С1-С6-алкил. гетероарилокси-С1-С6-алкил. -С0-С6-алкил-ОС(О)ПК'К. -С0-С6-алкил-ПК'К. гидроксил. -С1-С6-алкил-ОС(О)-пиперидинил. С1-С6-алкил-ОС(О)-пирролидинил или С1-С6-алкил-ОС(О)морфолинил. причем каждый арил. гетероарил и гетероциклоалкил может быть замещен одной или более группами. которые независимо представляют собой галоген. С1-С6-алкил. С1-С6-алкокси. С1-С6-алканоил. галоген С1-С4-алкил. галоген С1-С4-алкокси. -С(О)ПК'К. -ΝΕ'Ε. гидроксил. -О-(СН2)1-2-ОН. -С(О)ОК'. фенил. пиридазинил. пиразинил. пиримидил. тиазолил. пиридил. Ν-метилпиразолил. Ν-бензилпиразолил. оксадиазолил. оксазолил или имидазолил;
К3 и К3а независимо обозначают водород. галоген или С1-С6-алкил.
К1 и К1а. или К2 и К2а. или К3 и К3а вместе образуют =О или =К-ОК. где К обозначает водород. С1С6-алкил. фенил. бензил. фенетил; или
К1 и К1а. или К2 и К2а. или К3 и К3а вместе с углеродом. к которому они присоединены. образуют С3С6-циклоалкил. в котором один из атомов углерода может быть замещен гетероатомом. выбранным из Ν. О или 8. причем указанное кольцо может быть замещено С1-С6-алкилом; или
К1 и К3 образуют двойную связь.
2. Соединения или соли по п.1. имеющие следующую формулу:
^13ч __βΐ2
Ню 8О2
- 86 014906 в которой Κι2 обозначает Н, галоген, С1-С6-алкил, С1-С6-алкокси, С1-С6 -галогеналкил или ΟΝ;
Κ13 обозначает Н, галоген, С1-С6-алкил, С1-С6-алкокси, С1-С6-галогеналкил, С1-С6-галогеналкокси, ΟΝ, фенилокси, -8О2-(С1-С6-алкил), -ΝΚ'Κ, С1-С6-алканоил, пиридил или фенил; или
Κ14 обозначает Н, С1-С4-алкил, -8О;-НИК или галоген;
где Κ' и Κ независимо обозначают Н или С1-С6-алкил; или
Κ13 и Κ14 и атомы углерода, к которым они присоединены, образуют бензольное кольцо; или
Κ10 и Κ11, в каждом случае независимо, обозначают Н, галоген или С1-С6-алкил; или
Κ10 Κ14 и атомы углерода, к которым они присоединены, образуют бензольное кольцо.
3. Соединения или соли по п.2, где В-кольцо имеет следующую формулу:
где Κ20 обозначает Н, С1-С6-алкил, С1-С6-алкокси, С1-С6-алкилтио, галоген, СЕ3 или фенил.
4. Соединения или соли по п.2, в которых Κι обозначает СщС6-алкил, С3-С6-циклоалкил, С3-С6циклоалкилалкил, фенил, дифенил, фенил-С1-С6-алкил, фенилокси-С1-С6-алкил или нафтилокси-С1-С6алкил, причем каждый арил может быть замещен 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо представляют собой галоген, С1-С6-алкил, С1-С6-алкокси, галоген С1-С4-алкил, галоген СщС4-алкокси, -Ο^ΝΚΉ, -ΝΚ'Κ, гидроксил, -О-(СН2)1-2-ОН, -СО^', фенил, пиридазинил, пиразинил, пиримидил, тиазолил, пиридил, Ν-метилпиразолил, Ν-бензилпиразолил, оксадиазолил, оксазолил или имидазолил; и Κ1α, Κ2α, Κ3 и Κ3α обозначают Н.
5. Соединения или соли по п.3, в которых Κ2 и Κ2α вместе образуют оксо.
6. Соединения или соли по п.1, имеющие формулу где гетероарил обозначает пиридил, который может быть замещен в подходящем для замещения положении группами, которые представляют собой галоген, С1-С6-алкил, С1-С6-алкокси, С1-С6-галогеналкил, С1-С6-галогеналкокси, гидроксил, ΟΝ, фенилокси, бензилокси, -8О2-(С1-С6-алкил), -ΝΚ'Κ, СщС6алканоил, пиридил, фенил, -8О2-NΚ'Κ, каждый Κ' и Κ независимо обозначает Н или С1-С6-алкил.
7. Соединения или соли по п.6, где В-кольцо имеет следующую формулу:
где Κ30 обозначает Н, С1-С4-алкил, СщС4-алкокси, С1-С4-алкилтио, галоген, СЕ3 или фенил.
8. Соединения или соли по п.7, в которых Κι обозначет пиридил, тиазолил, имидазолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, хинолинил, изохинолинил, хиноксалинил, хиназолинил, пиридилокси С1-С6-алкил, бензофуранилокси С1-С6-алкил, бензотиенилокси С1-С6-алкил, хинолинилокси С1-С6алкил, изохинолинилокси С1-С6-алкил, хиноксалинилокси С1-С6-алкил, хиназолинилокси С1-С6-алкил, -С1-С6-алкил-ОС(О)NΚ'Κ, -С1-С6-алкил-ОС(О)-пиперидинил, -С1-С6-алкил-ОС(О)-пирролидинил или -С1-С6-алкил-ОС(О)-морфолинил, причем каждый гетероарил и гетероциклоалкил может быть замещен одной или более группами, которые независимо представляют собой галоген, С1-С6-алкил, С1-С6алкокси, галоген С1-С4-алкил, галоген СщС4-алкокси, -Ο^ΝΚΉ, -ΝΚ'Κ, гидроксил, -О-(СН2)!-2-ОН, -СО^', фенил, пиридазинил, пиразинил, пиримидил, тиазолил, пиридил, Ν-метилпиразолил, Νбензилпиразолил, оксадиазолил, оксазолил или имидазолил; и Κ!α, Κ2α, Κ3 и Κ3α обозначают Н.
9. Соединения или соли по п.8, в которых Κ2 обозначает пиридил, пиримидил, -СО2-С1-С4-алкил, С1-С4-алкил, -С1-С4-алкил-ОС(О)NΚ'Κ, бензимидазолил, тиазолил или имидазолил и Κι обозначает Н, метил или этил; где Κ' и Κ независимо обозначают Н или С1-С4-алкил.
10. Соединения или соли по п.8, в которых гетероарил представляет собой пиридил, который может быть замещен 1 или 2 группами, которые независимо представляют собой галоген, С1-С4-алкил, С1-С4алкокси, СЕ3, ОСЕ3, ОН, амино или моно- или ди(С1-С4-алкил)амино.
11. Способ лечения болезни Альцгеймера, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения или соли по п.1.
12. Композиция, включающая соединение или соль по п.1 и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый растворитель, адъювант, эксципиент, носитель, связующее или дезинтегрирующий агент.
- 87 014906
13. Соединения по п.1, которые представляют собой следующие соединения:
5-(4-хлорфенилсульфонил)-4,6-дициклопропил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин; цис-(5-(4-хлорфенилсульфонил)-4-этил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил) метанол;
5-(4-хлорфенилсульфонил)-6-(пиримидин-5-ил)-5,6-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-7(4Н)-он;
5-(4-хлорфенилсульфонил)-4-(пиримидин-5-ил)-5,6-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-7(4Н)-он;
5- (4-хлорфенилсульфонил)-6-циклопропил-6,7-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-4(5Н)-он;
4- (пиримидин-5-ил)-5-(4-(трифторметил)фенилсульфонил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с] пиридин;
6- метил-4-(пиримидин-5-ил)-5-(4-(трифторметил)фенилсульфонил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло [4,3-с]пиридин;
4.6- диметил-5-(4-(трифторметил)фенилсульфонил)-5,6-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-7(4Н)он;
(4-(пиримидин-5-ил)-5-(4-(трифторметил)фенилсульфонил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с] пиридин-6-ил)метанол;
5- (4-хлорфенилсульфонил)-6-метил-4-(пиримидин-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин;
5-(4-хлорфенилсульфонил)-6-циклопропил-4-(пиримидин-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло [4,3-с]пиридин;
5-(4-фторфенилсульфонил)-4,6-диметил-5, 6-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-7(4Н)-он;
4.6- диметил-5-(пиридин-2-илсульфонил)-5,6-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-7(4Н)-он;
5-(4-хлорфенилсульфонил)-4,6-бис(1,1-дифторэтил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин;
5-(4-хлорфенилсульфонил)-4,6-бис(дифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин;
1,1'-(5-(4-хлорфенилсульфонил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-4,6-диил)диэтанон;
5-(4-хлорфенилсульфонил)-4,6-бис(2,2-дифторвинил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин;
5-(4-хлорфенилсульфонил)-4,6-бис(2,2-дифторэтил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин; 5-(4-хлорфенилсульфонил)-4,6-бис(фторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин; 5-(4-хлорфенилсульфонил)-4,6-бис(дифтор(метокси)метил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с] пиридин;
5-(4-хлорфенилсульфонил)-4,6-бис((трифторметокси)метил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с] пиридин;
5-(4-хлорфенилсульфонил)-4,6-бис(2,2,2-трифторэтил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин;
5- (4-хлорфенилсульфонил)-4,6-диизопропил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин; 5'-(4-хлорфенилсульфонил)-1 ',5',6',7'-тетрагидроспиро [циклопропан-1,4'-пиразоло [4,3-с]пиридин];
6- метил-4-(пиримидин-5-ил)-5-(4-(трифторметил)фенилсульфонил)-5,6-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-с] пиридин-7(4Н)-он;
6-метил-4-(пиридин-3-ил)-5-(4-(трифторметил)фенилсульфонил)-5,6-дигидро-1Н-пиразоло [4,3-с] пиридин-7(4Н)-он;
6-метил-4-(пиридин-4-ил)-5-(4-(трифторметил)фенилсульфонил)-5,6-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-с] пиридин-7(4Н)-он;
5-(4-хлорфенилсульфонил)-4,6-диэтил-5,6-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-7(4Н)-он О-метилоксим;
5-(4-хлорфенилсульфонил)-4,6-диэтил-N,N-диметил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-
7-амин;
5-(4-хлорфенилсульфонил)-4,6-диэтил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-7-амин;
5-(4-хлорфенилсульфонил)-4,6-диэтил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-7-ол;
5-(4-хлорфенилсульфонил)-4,6-диэтил-7-фтор-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин;
5- (4-хлорфенилсульфонил)-4,6-диэтил-7,7-дифтор-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин;
6- метил-4-(тиазол-2-ил)-5-(4-(трифторметил)фенилсульфонил)-5,6-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-7(4Н)-он;
4-(1Н-имидазол-5-ил)-6-метил-5-(4-(трифторметил)фенилсульфонил)-5,6-дигидро-1Н-пиразоло [4,3-с] пиридин-7(4Н)-он;
4- (1Н-имидазол-2-ил)-6-метил-5-(4-(трифторметил)фенилсульфонил)-5,6-дигидро-1Н-пиразоло [4,3-с] пиридин-7(4Н)-он;
5- (4-хлорфенилсульфонил)-4,6-бис(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин;
5-(4-хлорфенилсульфонил)-4-изопропил-5,6-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-7(4Н)-он;
5- (4-хлорфенилсульфонил)-6-фенил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин;
6- бензил-5-(4-хлорфенилсульфонил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин;
5-(4-хлорфенилсульфонил)-6-изопропил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин;
5-(4-хлорфенилсульфонил)-6-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин;
- 88 014906
6-(4-хлорфенил)-5-(4-хлорфенилсульфонил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин;
5- (4-хлорфенилсульфонил)-6-(3,5-дифторфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин;
4- (4-хлорфенил)-5-(4-хлорфенилсульфонил)-6-этил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин;
6- (4-хлорфенил)-5-(4-хлорфенилсульфонил)-3-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло [4,3-с] пиридин;
6-(4-хлорфенил)-5-(4-хлорфенилсульфонил)-4-этил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин;
5- (4-хлорфенилсульфонил)-4,6-диметил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин; 5-(4-хлорфенилсульфонил)-6-(пиридин-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин; 5-(4-хлорфенилсульфонил)-6-(пиридин-4-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин; 5-(4-хлорфенилсульфонил)-4,6-диэтил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин; 5-(4-хлорфенилсульфонил)-6-(пиримидин-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин; 5-(4-хлорбензолсульфонил)-4-пиримидин-5-ил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин; 5-(4-хлорфенилсульфонил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-4-этилкарбоксилат; 5-(4-хлорфенилсульфонил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-этилкарбоксилат; 5-(4-хлорфенилсульфонил)-6-этил-6,7-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-4(5Н)-он; (5-(4-хлорфенилсульфонил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил)метанол; 5-(4-хлорфенилсульфонил)-4,6-диэтил-5,6-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-7(4Н)-он; 5-(4-хлорфенилсульфонил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-4,6-диэтилдикарбо- ксилат;
5-(4-хлорфенилсульфонил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-4,6-диил)диметанол; (5-(4-хлорфенилсульфонил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-4-ил)метилдиметилкарбамат;
5-(4-хлорфенилсульфонил)-4,6-диэтил-5,6-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-7(4Н)-он;
(5-(4-хлорфенилсульфонил)-1-(диметилкарбамоил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин4-ил)метилдиметилкарбамат;
4.6- диэтил-5-(пиридин-2-илсульфонил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин;
4- (1Н-бензоимидазол-2-ил)-5-(4-хлорбензолсульфонил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин;
5- (4-хлорфенилсульфонил)-4,6-диэтил-5,6-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-7(4Н)-он оксим;
5-(4-хлорфенилсульфонил)-6-этил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-4-этилкарбоксилат;
4.6- диэтил-5-(4-фторфенилсульфонил)-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразоло[4,3-с]пиридин;
5-(4-хлорфенилсульфонил)-6-этил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-4-ил)метилдиметилкарбамат;
5-(4-хлорфенилсульфонил)-4-этил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил)метилдиметилкарбамат;
2-(5-(4-хлорфенилсульфонил)-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил)тиазол;
2-(5-(4-хлорфенилсульфонил)-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-4-ил)тиазол;
5-(4-хлорфенилсульфонил)-4-этил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил)метанол;
4.6- диэтил-5-(пиридин-2-илсульфонил)-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразоло[4,3-с]пиридин;
4.6- диэтил-5-(пиридин-2-илсульфонил)-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразоло[4,3-с]пиридин;
4.6- диметил-5-(4-(трифторметил)фенилсульфонил)-5,6-дигидро-2Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-7(4Н)он;
и их стереоизомеры, таутомеры, смеси стереоизомеров и/или таутомеров или фармацевтически приемлемые соли.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ
Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
EA200801481A 2005-12-01 2006-12-01 5-(арилсульфонил)пиразолопиперидины EA014906B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US74136605P 2005-12-01 2005-12-01
PCT/US2006/046039 WO2007064914A2 (en) 2005-12-01 2006-12-01 5-(arylsulfonyl)-pyrazolopiperidines

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200801481A1 EA200801481A1 (ru) 2009-02-27
EA014906B1 true EA014906B1 (ru) 2011-02-28

Family

ID=38092841

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200801481A EA014906B1 (ru) 2005-12-01 2006-12-01 5-(арилсульфонил)пиразолопиперидины

Country Status (18)

Country Link
US (2) US7732609B2 (ru)
EP (1) EP1957458A2 (ru)
JP (1) JP2009518301A (ru)
KR (1) KR20080073359A (ru)
CN (1) CN101370776A (ru)
AR (1) AR057959A1 (ru)
AU (1) AU2006320423B2 (ru)
BR (1) BRPI0619633A2 (ru)
CA (1) CA2632227A1 (ru)
EA (1) EA014906B1 (ru)
EC (1) ECSP088593A (ru)
IL (1) IL190608A0 (ru)
MA (1) MA30089B1 (ru)
MY (1) MY149422A (ru)
NZ (1) NZ568109A (ru)
PE (1) PE20071090A1 (ru)
TW (1) TW200736255A (ru)
WO (1) WO2007064914A2 (ru)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009538877A (ja) * 2006-05-31 2009-11-12 ガラパゴス・ナムローゼ・フェンノートシャップ 変性疾患及び炎症性疾患の治療に有用なトリアゾロピラジン化合物
BRPI0812014A2 (pt) * 2007-05-25 2014-11-18 Elan Pharm Inc Pirazolopirrolidinas como inibidores de gama secretase, composição farmacêutica compreendendo as mesmas e uso dos referidos compostos
CN103224487A (zh) 2008-04-01 2013-07-31 雅培股份有限两合公司 四氢异喹啉、含有它们的药物组合物和它们在治疗中的用途
AR075442A1 (es) 2009-02-16 2011-03-30 Abbott Gmbh & Co Kg Derivados de aminotetralina, composiciones farmaceuticas que las contienen y sus usos en terapia
TW201038569A (en) * 2009-02-16 2010-11-01 Abbott Gmbh & Co Kg Heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
EP2411388A2 (en) * 2009-03-25 2012-02-01 Elan Pharmaceuticals Inc. Process for the production of fused, tricyclic sulfonamides
US8883839B2 (en) 2010-08-13 2014-11-11 Abbott Laboratories Tetraline and indane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9051280B2 (en) 2010-08-13 2015-06-09 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Tetraline and indane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US8846743B2 (en) 2010-08-13 2014-09-30 Abbott Laboratories Aminoindane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9045459B2 (en) 2010-08-13 2015-06-02 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Phenalkylamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US8877794B2 (en) 2010-08-13 2014-11-04 Abbott Laboratories Phenalkylamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9309200B2 (en) 2011-05-12 2016-04-12 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Benzazepine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
CA2844275A1 (en) 2011-08-05 2013-02-14 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Aminochromane, aminothiochromane and amino-1,2,3,4-tetrahydroquinoline derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
WO2013072520A1 (en) 2011-11-18 2013-05-23 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG N-substituted aminobenzocycloheptene, aminotetraline, aminoindane and phenalkylamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9365512B2 (en) 2012-02-13 2016-06-14 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Isoindoline derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9650334B2 (en) 2013-03-15 2017-05-16 Abbvie Inc. Pyrrolidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9656955B2 (en) 2013-03-15 2017-05-23 Abbvie Inc. Pyrrolidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
CN105992764A (zh) 2013-10-17 2016-10-05 艾伯维德国有限责任两合公司 氨基色满、氨基硫代色满及氨基-1,2,3,4-四氢喹啉衍生物，包含其的药物组合物及其在治疗中的用途
AU2014336154A1 (en) 2013-10-17 2016-04-28 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Aminotetraline and aminoindane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
CN104059063A (zh) * 2014-04-03 2014-09-24 丽水绿氟科技有限公司 7,7-二氟-4,5,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶及其衍生物的制备方法
HRP20220331T1 (hr) 2018-03-08 2022-05-13 Incyte Corporation Spojevi aminopirazin diola kao inhibitori pi3k-y
US11046658B2 (en) 2018-07-02 2021-06-29 Incyte Corporation Aminopyrazine derivatives as PI3K-γ inhibitors

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996012720A1 (en) * 1994-10-20 1996-05-02 Pfizer Inc. Bicyclic tetrahydro pyrazolopyridines and their use as medicaments
WO2002012242A2 (en) * 2000-08-10 2002-02-14 Pharmacia Italia S.P.A. Bicyclo-pyrazoles active as kinase inhibitors, process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
WO2004060892A1 (ja) * 2002-12-27 2004-07-22 Japan Tobacco Inc. 縮合ｎ含有ヘテロ環化合物及びその医薬用途
WO2006049880A1 (en) * 2004-10-27 2006-05-11 Janssen Pharmaceutica, N.V. Tetrahydro pyridinyl pyrazole cannabinoid modulators
WO2007022502A2 (en) * 2005-08-19 2007-02-22 Elan Pharmaceuticals, Inc. Bridged n-cyclic sulfonamido inhibitors of gamma secretase

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100938369B1 (ko) * 2001-10-09 2010-01-22 교린 세이야꾸 가부시키 가이샤 신규 4-(2-푸로일)아미노피페리딘, 그의 합성 중간체,그의 제조방법 및 의약으로서의 그의 용도
US20060035884A1 (en) * 2004-05-20 2006-02-16 Elan Pharmaceuticals, Inc. N-cyclic sulfonamido inhibitors of gamma secretase
DE102005002500A1 (de) * 2005-01-19 2006-07-27 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Tetrahydrofuranderivate als Inhibitoren von Matrix-Metalloproteinasen
US20100113502A1 (en) * 2005-03-22 2010-05-06 Astrazeneca Ab Novel Tetrahydro-1H-Pyrido[4,3-b] Indole Derivatives as CB1 Receptor Ligands
DE102005016170A1 (de) * 2005-04-07 2006-10-12 Grünenthal GmbH 4,5,6,7- Tetrahydro-isoxazolo(4,5c)pyridin-Verbindungen und deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996012720A1 (en) * 1994-10-20 1996-05-02 Pfizer Inc. Bicyclic tetrahydro pyrazolopyridines and their use as medicaments
WO2002012242A2 (en) * 2000-08-10 2002-02-14 Pharmacia Italia S.P.A. Bicyclo-pyrazoles active as kinase inhibitors, process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
WO2004060892A1 (ja) * 2002-12-27 2004-07-22 Japan Tobacco Inc. 縮合ｎ含有ヘテロ環化合物及びその医薬用途
WO2006049880A1 (en) * 2004-10-27 2006-05-11 Janssen Pharmaceutica, N.V. Tetrahydro pyridinyl pyrazole cannabinoid modulators
WO2007022502A2 (en) * 2005-08-19 2007-02-22 Elan Pharmaceuticals, Inc. Bridged n-cyclic sulfonamido inhibitors of gamma secretase

Also Published As

Publication number Publication date
AU2006320423A1 (en) 2007-06-07
CN101370776A (zh) 2009-02-18
EA200801481A1 (ru) 2009-02-27
EP1957458A2 (en) 2008-08-20
US20100267747A1 (en) 2010-10-21
NZ568109A (en) 2011-07-29
US7732609B2 (en) 2010-06-08
US20070155753A1 (en) 2007-07-05
MY149422A (en) 2013-08-30
PE20071090A1 (es) 2007-10-24
TW200736255A (en) 2007-10-01
CA2632227A1 (en) 2007-06-07
AU2006320423B2 (en) 2012-06-21
BRPI0619633A2 (pt) 2011-10-04
ECSP088593A (es) 2008-08-29
JP2009518301A (ja) 2009-05-07
KR20080073359A (ko) 2008-08-08
MA30089B1 (fr) 2008-12-01
IL190608A0 (en) 2008-11-03
WO2007064914A2 (en) 2007-06-07
AR057959A1 (es) 2007-12-26
WO2007064914A8 (en) 2008-05-15
WO2007064914A3 (en) 2007-12-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA014906B1 (ru) 5-(арилсульфонил)пиразолопиперидины
CN110869363B (zh) 作为rock抑制剂的5元和二环杂环酰胺
AU2005280112B2 (en) Cyclopamine analogues and methods of use thereof
KR101875353B1 (ko) Ｃｇｒｐ 수용체 길항제
EP3679026A1 (en) Glutarimide
RU2422443C2 (ru) Соединенные мостиковой связью n-циклические сульфонамидо-ингибиторы гамма-секретазы
US7977368B2 (en) Pyrazolopyrrolidines as inhibitors of gamma secretase
CA3031073A1 (en) N-(pyridin-2-yl)pyridine-sulfonamide derivatives and their use in the treatment of disease
JP6229717B2 (ja) ガンマセクレターゼモジュレーターとしての縮合トリアゾール誘導体
CA3155864A1 (en) MUSCARINIC ACETYLCHOLINE M4 RECEPTOR ANTAGONISTS
KR20190064625A (ko) Ror 감마 조정제로서의 헤테로시클릭 술폰
WO2006106804A1 (ja) 環内窒素原子にアシル基が結合した三環系スピロ化合物
JP7465368B2 (ja) 血小板活性化因子受容体アンタゴニストとしてのシクロペンタチオフェンカルボキサミド誘導体
MX2008006806A (en) 5-(arylsulfonyl)-pyrazolopiperidines
JP7572734B2 (ja) ムスカリン性アセチルコリン受容体ｍ４のアンタゴニスト
CA3241298A1 (en) Antagonists of the muscarinic acetylcholine receptor m4
US9115147B2 (en) Tricyclic derivatives and their pharmaceutical use and compositions
IL303774A (en) M4 muscarinic acetylcholine receptor antagonists
CN118496225A (zh) 氮杂喹啉酮类化合物及其医药用途
CN118414340A (zh) 作为血小板活化因子受体拮抗剂的环戊烷并噻吩甲酰胺衍生物
WO2006109867A1 (ja) ピラゾロ［１，５-ａ］ピリジン誘導体またはその医学上許容される塩

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU