WO2006106804A1 - 環内窒素原子にアシル基が結合した三環系スピロ化合物 - Google Patents

環内窒素原子にアシル基が結合した三環系スピロ化合物 Download PDF

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WO2006106804A1
WO2006106804A1 PCT/JP2006/306621 JP2006306621W WO2006106804A1 WO 2006106804 A1 WO2006106804 A1 WO 2006106804A1 JP 2006306621 W JP2006306621 W JP 2006306621W WO 2006106804 A1 WO2006106804 A1 WO 2006106804A1
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tetrahydro
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indole
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Hidemitsu Nishida
Munetaka Ohkouchi
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Mochida Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
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    • C07D498/20—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D513/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D513/20—Spiro-condensed systems

Definitions

  • Tricyclic spiro compounds in which an acyl group is bonded to a ring nitrogen atom
  • the present invention is useful as a pharmaceutical, particularly an active ⁇ blood coagulation factor X (hereinafter referred to as FXa) inhibitor, exhibits a strong anticoagulant action and has few side effects and can be administered orally.
  • FXa active ⁇ blood coagulation factor X
  • the present invention relates to a tricyclic compound having a bond or a salt thereof.
  • ischemic heart disease such as myocardial infarction, cerebral thrombosis, pulmonary embolism, peripheral motion, vein occlusion, etc.
  • Thromboembolic diseases are increasing year by year, and the social importance of their treatment is increasing.
  • anticoagulation therapy has become one of the medical therapies along with antiplatelet therapy and fibrinolytic therapy.
  • safety that can withstand long-term administration and the development of reliable and appropriate anticoagulant activity are essential.
  • anti-coagulants such as ⁇ farin and heparin have been used for the purpose of 'preventing thrombosis based on hypercoagulability' treatment, but there are many factors such as bleeding risk and interaction with other agents. Disadvantages have been pointed out.
  • ⁇ farin is widely used worldwide as the only oral anticoagulant, but due to the characteristics based on the mechanism of action, it takes a long time to develop the effect despite its narrow drug effect concentration range, and blood The reason is that the medium half-life is as long as 36 hours, and the individual differences in the effective dose are very large. It is difficult to control the anticoagulant capacity (New England Journal of Medicine (N. Eng. J.
  • the blood coagulation cascade is a protein-restricted chain reaction initiated by the activation of the extrinsic or intrinsic coagulation cascade. Once activated, this reaction amplifies into a snowball. Since the final stage of this blood coagulation cascade is the conversion of fibrinogen to fibrin by thrombin, thrombin inhibitors have been developed in recent years, but drugs that directly inhibit thrombin have a risk of bleeding. It is known that there is.
  • FXa is a Key Enzyme located upstream of thrombin in the coagulation cascade and at the confluence of the extrinsic and intrinsic coagulation cascades.
  • One molecule of FXa produces about 100 molecules of thrombin per minute. It is known to do.
  • FXa inhibitors may be able to inhibit the coagulation cascade more efficiently than thrombin inhibitors (Thrombosis Research 19 Research, 339-349, 1980; Mebio 14 Sakai, No. 8, 19 1997).
  • Patent Document 1 and Patent Document 2 are examples of conventional techniques that disclose tricyclic spiro compounds as FXa inhibitors. These compounds aim to be FXa inhibitors that are effective even for oral absorption, and the nitrogen atom of the piperidine moiety of the tricyclic spiro-type skeleton (eg, spiro [imidazo [1,2-a] pyrazine-2) (3H), 4, -piperidine] -5 (1H) -one having a structure in which a heterocyclic group represented by a 4-pyridyl group is substituted on the 1'-position), but the nitrogen atom is an acyl group. There is no disclosure of compounds that are combined.
  • hERG human ether-a-go-go related gene
  • anticoagulants there is always a comprehensive problem in developing these drugs.
  • FXa inhibitors it is possible to avoid the above-mentioned problems of side effects when oral administration of ⁇ farin and the risk of bleeding due to thrombin inhibition found in heparin that can only be administered intravenously. It is demanded.
  • Patent Document 1 International Publication No. 2001Z02397 Pamphlet
  • Patent Document 2 Pamphlet of International Publication No. 2002Z53568
  • an anticoagulant that is highly safe, effective, and has few side effects. More specifically, for example, there is no interaction with other drugs, the risk of bleeding is low, etc., and there are few side effects and the dose response is excellent, or the hERG current suppressive action is extremely high. In terms of weakness !, etc., drugs that can be administered orally to mammals including humans who have solved at least one of these, especially clinical use V, selfishness, anticoagulants are anxious Being!
  • the pharmaceutical composition of the present invention is an anticoagulant that can be orally administered and has an extremely excellent FXa inhibitory action and an extremely weak hERG channel inhibitory action!
  • the present invention provides a tricyclic spiro compound or a salt thereof in which an acyl group is bonded to a ring nitrogen atom represented by the formula (I) shown in the following embodiment, and a pharmaceutical composition containing these as an active ingredient And the pharmaceutical use of the compound or a salt thereof.
  • ⁇ C '' means ⁇ linear or branched chain having 1 to 6 carbon atoms '' unless otherwise specified.
  • the molecular weight of the compound of the formula (I) of the present invention is not particularly limited, but is preferably 1000 or less. More preferably, the molecular weight is 700 or less (or the total force of constituent carbon atoms alone is less than 0). Such molecular weight limitations are routinely used in other drug designs in addition to basic skeletons with pharmacological characteristics in addition to basic skeletons with pharmacological characteristics in the design of drugs. In particular, when considering the oral absorption of a drug, the molecular weight is preferably 1000 or less.
  • the compound of the present invention is a compound of the following formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • T represents an optionally substituted aliphatic hydrocarbon group, an optionally substituted 3- to 4-membered alicyclic hydrocarbon group, a substituted, optionally substituted C alkanoyl group, trifluoromethyl;
  • D is a hydrogen atom, -CO-R 5 (R 5 is a hydrogen atom or a substituent), or a substituted or C alkyl group
  • R 5 is a hydrogen atom or a substituent
  • Y is an oxygen atom , -S (O)-, or an optionally substituted imino group (-NH-)
  • Q is a hydrocarbon group y
  • n, and y are each independently an integer selected from 0, 1, and 2, provided that 1 , M is not 0 at the same time r is an integer of 0 or 1, and the ring containing N to which T-CO- is bonded, the ring containing Y, -SO-Q is
  • Q is a hydrocarbon group or a heterocyclic group, and these groups may have a substituent.
  • hydrocarbon group in the definition of Q include an aliphatic hydrocarbon group, an alicyclic hydrocarbon group, an aryl group, and the like, and an aryl group is preferable.
  • aliphatic hydrocarbon group examples include a linear or branched hydrocarbon group such as an alkyl group, an alkenyl group, and an alkyl group.
  • alkyl group for example, an alkyl group of C (more preferably C 1), for example,
  • alkenyl groups include C alkenyl groups such as bur, allyl, isopol.
  • alkyl groups include C alkynyl groups such as ethynyl, 1-propyl
  • Examples of the "alicyclic hydrocarbon group” include a saturated or unsaturated alicyclic hydrocarbon group, for example, a cycloalkyl group, a cycloalkenyl group, or a cycloalkenyl group. Can be mentioned.
  • Examples of the “cycloalkyl group” include C 3-9 cycloalkyl groups such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclonol and the like.
  • cycloalkenyl groups include 1-cyclopropen-1-yl, 1-cyclobutene-1-yl, 1-cyclopentene-1-yl, 2-cyclopentene-1-yl, 3- Examples thereof include C cycloalkenyl groups such as cyclopenten-1-yl and 1-cyclohexene-1-yl.
  • cycloalkanegel examples include C cycloalkanegel groups such as 2,4-cyclopentagen-1-yl and 2,5-cyclohexagen-1-yl. It is done.
  • aryl groups include phenol, naphthyl, biphenyl, 2-anthryl, phenanthryl, acenaphthyl, 5,6,7,8-tetrahydronaphthalyl, etc., or indanyl, tetrahydronaphthyl.
  • C aryl groups such as partially hydrogenated condensed aryl
  • Phenyl, 2-naphthyl and 1-naphthyl are preferred.
  • heterocyclic group of "optionally substituted heterocyclic group” in Q examples include an aromatic heterocyclic group and a saturated or unsaturated non-aromatic heterocyclic group. These rings have a 5- to 14-membered ring, preferably a 5- to 12-membered ring containing at least one heteroatom (preferably 1 to 4) selected from N, 0 and S in addition to the carbon atom. A ring is mentioned.
  • aromatic heterocyclic group there are monocyclic or condensed ring groups, but monocyclic aromatic heterocyclic groups having 5 to 6 ring members are preferred, for example, Pyrrolyl, furyl, chael, oxazolyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyrazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, 1,2 , 4-Oxaziazolinole, 1,3,4-Oxaziazolinole, Frazzinole, 1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,3,4- Thiadiazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyridazyl, pyrimidinyl, pyrajuryl, 1,2,3-triazinyl, 1,2,4-tri
  • the condensed aromatic heterocyclic group is preferably one having 8 to 12 ring members. This includes one or more (preferably 1 to 2) 5 to 6 membered aromatic rings. It includes a monovalent group formed by removing any hydrogen atom from a ring formed by condensation with an aromatic ring (for example, a benzene ring).
  • non-aromatic heterocyclic groups include 3- to 8-membered saturated or unsaturated non-aromatic heterocyclic groups, such as azetidyl, oxylael, oxetal, thietal, pyrrolidinyl, tetrahydro Examples include furyl, thiolanyl, virazolinyl, virazolidinyl, piperidyl, tetrahydroviranyl, piperazil, morpholinyl, oxazolinyl, thiazolinyl, thiomorpholinyl, quinutalidyl and the like.
  • substituted or hydrocarbon group or “substituted or heterocyclic group” in Q, (a) alkyl, alkenyl, alkyl -L, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, (b) heterocyclic group, (c) amided (d) imidoyl, amidino, hydroxy, thiol, oxo (e) halogens such as fluorine, chlorine, bromine, iodine Atoms, nitrogen-containing nitrogen, (f) carboxyl, (g) force rubamoyl, thiocarbamoyl, sulfol, sulfil, sulfid, and acyl.
  • the groups other than (e) may further have a substituent.
  • Substituted may be a hydrocarbon group” and “Substituted, may be a heterocyclic group” Can be optionally substituted with 1 to 5 of these substituents. Specific examples of the substituents (a) to (g) will be described below.
  • Alkyl, alkenyl, alkyl, aryl, cycloalkyl, and cycloalkenyl groups are the "alkyl group", “alkenyl group” exemplified as the "hydrocarbon group” of Q described above.
  • RI is C alkoxy, C alkoxycarbo-
  • Halogen, c alkyl, halogenated C alkyl, mono- or di-substituted with C alkyl may be amino, C alkenoylamido nitro, hydroxy, phenol, phenol
  • Enoxy, benzyl, oxo, cyano or amidinoca may also represent selected groups).
  • the heterocyclic group is an "aromatic heterocyclic group” or “non-aromatic heterocyclic group” exemplified as the "heterocyclic group” of Q described above, more preferably other than a carbon atom.
  • RII represents a halogen atom such as fluorine, chlorine, bromine, iodine, C alkyl group, C alkanol group or benzoyl group
  • C alkylimidoyl group, formimidoyl group or amidino group C alkylimidoyl group, formimidoyl group or amidino group
  • Loop group C7-12 aryloxyball group or C aryl-Cl-4
  • Examples include a ruoxycarbonyl group.
  • the aryl group in (f) may be further substituted with a substituent RIV.
  • RIV is substituted with 1 to 2 substituents RII (RII represents a halogen atom such as fluorine, chlorine, bromine or iodine, a C alkyl group, a C alkanoyl group or a benzoyl group). May be substituted with an amino group, halogen atom, hydroxy group, nitro group, cyano group, 1 to 5 halogen atoms!
  • R ′ —SO 2 —R, a group represented by —CO—Rg, wherein R is a hydrogen atom or a substituted g g y g g
  • RV is C alkyl, C cycloalkyl, C aryl, C aralkyl
  • heterocyclic group in addition to the carbon atom, the heterocyclic group contains 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen, sulfur or nitrogen.
  • the heterocyclic group contains 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen, sulfur or nitrogen.
  • Including (i) 5-6 membered monocyclic aromatic heterocyclic group, (ii) 8-12 membered condensed aromatic heterocyclic group, (iii) 3-8 membered saturated or not
  • a heterocyclic group of any of the saturated non-aromatic heterocyclic groups, each of these alkyl, cycloalkyl, aryl, aralkyl or heterocyclic groups is further substituted with the substituent RIV of (f) above! , Even! /,)
  • R ′ is a hydrogen atom or a C alkyl, C cycloalkyl group or C arral g 1-6 3-6 7-: L0 kill group, and y is 0, 1, or 2.
  • Q is preferably [1-1-a] “Substituted may be a hydrocarbon group” or “Substituted may be a heterocyclic group”, for example,
  • substituent RI is mono- or di-substituted by alkoxy of C, alkoxycarbonyl, carboxyl, C alkyl !, may! /, Rubamoyl, halogen,
  • RII is a halogen atom such as fluorine, chlorine, bromine or iodine, C alkyl, C alkanol or benzene.
  • Zyrka represents a selected group) and may be substituted
  • Nzoyl, C alkoxycarbo- which may be substituted with 1 to 5 halogen atoms
  • (d-1) an imidoyl group, an amidino group, a hydroxy group or a thiol group, and each of these substituents may be further substituted with a group selected from the substituent RIII of (c-1) above.
  • (e-1) a halogen atom such as fluorine, chlorine, bromine or iodine, a cyano group or a -toro group
  • R group may be further substituted with up to 12 substituents RIV ′ (RIV ′ is a group selected from RIII of the above (C-1), or may be substituted with amino or 15 halogen atoms. Te !, even! /, C
  • R is water g g g g g g y g g elementary atom or substituent RV (RV is C alkyl, C cycloalkyl, C aryl
  • 1 6 3 6 6 L 0 represents a C aralkyl or heterocyclic group, and the heterocyclic group is oxygen in addition to the carbon atom.
  • Atom, sulfur atom or nitrogen nuclear power (i) 5 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group containing 4 heteroatoms selected, (ii) 8 12-membered condensed aromatic heterocyclic ring Group (iii) 3 is a heterocyclic group of any of the 8-membered saturated or unsaturated non-aromatic heterocyclic group, and each of these alkyl, cycloalkyl, aryl, aralkyl or heterocyclic group is further described above ( f-1)
  • Substituent RIV substituted with RIV represents R) is a hydrogen atom or g
  • the groups represented by the above (a-1) and (g-1) are “particularly preferred, and the group” includes C alkyl, C alkyl, C alkyl, halogen atom, Halogenated C
  • Q is (1) a C alkyl group, (2) a C alkyl group, (7) C
  • Q represents (1) or (2,) as a substituent (a-1) as a C aryl.
  • the aromatic ring in the (1 ') or (2') substituent is further a halogen atom or trifluoromethyl.
  • the aromatic ring in the substituents (7 ′) and (8 ′) is further substituted with a substituent of the class selected from the above (a-1) to (g-1) (especially “particularly preferred, group”). 1 to 2 groups may be optionally substituted with the listed groups).
  • Q is a furyl group, a benzyl group, a phenethyl group, a styryl group, a 1-naphthyl group, a 2-naphthyl group, a benzofuran-2-yl group, Benzo [b] thiophen-2-yl group, indole-2-yl group, quinolin-3-yl group, 1H-benzimidazol-2-yl group, benzoxazole-2-yl group, Benzothiazol-2-yl group, 2H-benzopyran-3-yl group, 4-butylphenol group, 4-benzenesulfol-thiophen-2-yl group, 5- (2-pyridyl) thiophene- 2-yl group, quinoline-6-yl group, (thiophen-2-yl) etul group, and their aromatic ring is a halogen atom (especially chlorine
  • Q is a phenyl group, benzo [b] thiophen-2-yl group, indol-2-yl group, (thiophen-2-yl),
  • aromatic rings are composed of halogen atoms (especially chlorine and bromine atoms) or C alkyl groups (especially methyl).
  • Q is an indole-2-yl group, and the aromatic ring further contains a halogen atom (especially a chlorine atom and a bromine atom). ) Or C 1-2 alkyl groups (especially methyl groups)!
  • T is preferably an optionally substituted aliphatic hydrocarbon group or an optionally substituted 3 to 4 membered fatty acid.
  • the “aliphatic hydrocarbon group” and the “3- to 4-membered alicyclic hydrocarbon group” are an optionally substituted C alkyl group, a substituted C alkenyl group,
  • Group, substituted may be C 4 cycloalkenyl group, substituted, may be C 4 cyclo
  • An alkangel group may be mentioned.
  • substituents include any substituent RI (RI is C alkoxy, C alkoxide
  • the “aliphatic hydrocarbon group” and the “3- to 4-membered alicyclic hydrocarbon group” include a “substituted alkyl group”. For example methyl, ethyl, pro
  • Pill isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, tert-pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 1,2-dimethylpropyl, hexyl, isohexyl, 1 -Methylpentyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 3 , 3-Dimethylbutyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl, 1,1,2-Trimethylpropyl, 1,2,2-Trimethylpropyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, n-hexyl and the like, and any C alk
  • Examples of “substituted !, may! /, C alkenyl group” include, for example, bur, aryl, and
  • Sopropyl, 2-methylaryl, butyr, pentale, hexyl, etc. are included, and an amino group which may be mono- or di-substituted with any C alkoxy or C alkyl.
  • hydroxyca substituted with a selected group may also be a group
  • substituted and optionally C alkyl groups include, for example, ethur, 1-pro Pinyl, 2-Probule, Butur, Pentynyl, Hexul, etc., which can be mono- or di-substituted with any C alkoxy, C alkyl !, may! /, Amino, or hydroxy force Substituted, may be a group;
  • substituted or optionally C cycloalkyl group examples include cyclopropyl, cyclo
  • substituted and optionally C 2 cycloalkyl group include, for example, 1-cyclopropyl.
  • cycloalkenyl groups of C such as mouth pen-1-yl and 1-cyclobutene-1-yl
  • hydroxyca is a group optionally substituted with a selected group
  • C4 cycloalkane gel group examples include, for example, C4 cycloalkane gel groups such as 1,3-cyclobutadiene-1-yl, and any C Mono- or di-substituted with an alkoxy, C alkyl !, may! /, Amino, or hydroxyl group, which may be substituted with a selected group.
  • the “aliphatic hydrocarbon group” and the “3- to 4-membered alicyclic hydrocarbon group” include, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, Isobutyl, sec-butyl, tert-butyl; vinyl, allyl, isopropenyl, 2-methylallyl; ethynyl, 1-propylinole, 2-propyninole; cyclopropinole, cyclobutinole; 1-cyclopropene-1-inole, 1-cyclobutene -1-yl, 1,3-cyclobutadiene-1-yl, etc.
  • Xi power may be substituted with a selected group.
  • T include, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, methoxymethyl 2-methoxy-1-ethyl, 3-methoxy-1-propyl, hydroxymethyl, 2-hydroxy-1-ethyl, 3-hydroxy-1-propyl, aminomethyl, 2-amino-1-ethyl, 3- Amino-propyl, (N-methyl-amino) methyl, 2- (N-methyl-amino) -1-ethyl, 3- (N-methyl-amino) propyl, ( ⁇ , ⁇ -dimethyl-amino) methyl, 2- ( ⁇ , ⁇ -dimethyl-amino) -1-ethyl, 3- ( ⁇ , ⁇ -dimethyl-amino) propyl; bur, allyl, isopropyl,
  • cocoon More preferable examples of cocoon include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, methoxymethyl, 2-methoxy-1-ethyl, hydride Methyloxymethyl, 2-hydroxy-1-ethyl, aminomethyl, 2-amino-1-ethyl, (N-methyl-amino) methyl, 2- (N-methyl-amino) -1-ethyl, ( ⁇ , ⁇ - Dimethyl-amino) methyl, 2- ( ⁇ , ⁇ -dimethyl-amino) -1-ethyl, butyl, allyl; ethul, 2-methoxy-1-butyl, cyclopropyl, cyclobutyl; acetyl, trifluoromethyl, etc. Is mentioned.
  • [l-3-a] A force that is a hydrogen atom, a force that is a group —CO_R 5 (where R 5 is a hydrogen atom or a substituent), or a substitution (or substitution by R 15 described later). Or C al -quinole group.
  • R 5 is preferably a hydrogen atom, a hydroxy group, a C alkyl group, a C alkoxy group, a C alkoxy carboalkyl group, or a phenoxy group optionally substituted by a c alkyl, C alkoxy, or nitrogen atom, Benzyloxy group or substituted! / Take it! / Amino group, especially a group-NR 6 R 7 (wherein R 6 and R 7 are the same or different and represent a hydrogen atom, C alkyl, C cycloalkyl, C alkyl, or R 6 to
  • R 7 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5- to 7-membered heterocycle, which further contains 1 or 2 heteroatoms selected for N, S, 0 forces.
  • substituents R 5 are further substituted with hydroxy, amino-containing carboxyl, C-alkoxycarbonyl, oxo, c-alkyl, hydroxy-C-alkyl, C-alkoxy-c-anolequinole, force Noreboxy C Anolecinore, c Anolecinore-C Anolecino Ball, force Rubamoyl C alkoxy force Substituted with the selected group!
  • D is a hydrogen atom or
  • '6 1 1 is a group selected from the group consisting of a oxycarbonyl group and a benzoxycarbonyl group which may be substituted with a cooxy or halogen atom,
  • a cyclic aminocarbo group which may be substituted by hydroxy, amino and carboxyl especially pyrrolidine-1-ylcarbol group, piperidine-1-ylcarbol, piperazin-1-ylcarbonyl, 4- Morpholinocarbonyl, thiomorpholinocarbonyl, 1,1-dioxo-4-thiomorpholinocarbol), or N-phenolcarbamoyl group or formula -CONH (CH) S (O) R1C > or -CONH (CH ) NR ⁇ R 12
  • R 1G , R 11 and R 12 are independently a hydrogen atom, a C alkyl group, a phenyl group,
  • C alkylphenyl group p is an integer of 0-4, q is an integer of 0-2, t is an integer of 1-4
  • R 15 is carboxyl group, C alkoxycarbonyl group, hydroxy group, C alkoxy
  • Mino group (substituent RX is C alkyl, C alkanol, C alkylsulfonyl,
  • Xy-C alkyl represents a selected group), oxo, hydroxy, amino and carbo
  • Substituted with xyl ! may! /, 5- to 6-membered cyclic amino groups (especially pyrrolidine-1-yl, piperidine-1-yl, piperazine-1-yl, 4-morpholino , Thiomorpholine-containing 1,1-dioxo-4-thiomorpholino) or N-hydroxyimino group (aldoxime group), hydroxy-C
  • the 0 to 60 to 20 group means a case where a substituent is directly bonded to an oxygen atom).
  • D is a hydrogen atom
  • a cyclic aminocarbo group which may be substituted by hydroxy, amino and carboxyl especially pyrrolidine-1-ylcarbol group, piperidine-1-ylcarbol, piperazin-1-ylcarbol, 4-morpholinocarbon group, thiomorpholinocarbon group, 1,
  • R 15 'be substituted with a which may methyl or Echiru group R 15' is carboxyl groups, C alkoxycarbonyl - group, hydroxy groups, C alkoxy groups, C Al
  • 1 to 2 1 to 2 1 to 2 rualkyla represents a selected group
  • a pyridyloxy group, a pyridylmethoxy group, a pyridylethoxy group, a pyrimidyloxy group, a pyrimidylmethoxy group, a pyrimidyloxy group, and the like are included)) I like it.
  • the substituent of the imino group is the group (—NH—) described as D in [1-3] above, 1) —CO—R 5 (R 5 is a group that also has the above definitive power selected. 2) substituted with R 15 and may be a C alkyl group (R 15 is a group selected as defined above), 3) an alkyl of C,
  • Y is preferably an oxygen atom
  • [l-5-a] is an integer independently selected from 0, 1, and 2, provided that 1, m are not 0 at the same time.
  • Ri is a substituent (preferably halogen, hydride). Roxyl, carboxy force can be substituted with a selected group), can be a C alkyl group)
  • the group represented by D in [1-3] is exemplified, but preferably an oxo group, a hydroxy group, a carboxyl group, a halogen atom, a C alkyl group, a C alkenyl group, a C
  • A, axo, and shear-containing amidino forces may be substituted). Particularly preferred is an oxo group, a C alkoxy group, or a carboxyl group.
  • the substituent of the ring containing N to which T-CO- is bonded is preferably an oxo group, a hydroxyl group, a lower alkyl group, or a lower alkoxyalkyl group.
  • [l-7-c] -SO 2 -Q-bonded N-containing ring substituents include oxo, hydroxy
  • Ri may be substituted with a substituent (preferably a group selected from halogen, hydroxyl, carboxy force), may be a C alkyl group).
  • Preferred substitution positions include those in which an oxo group is converted to a hydroxyimino group or a substituted alkoxyimino group.
  • a preferable compound can be set by any combination of the above [1-1] to [1-7]. Examples of compounds having specific combinations are exemplified in [1-8].
  • Q is (1) C alkyl group, (2) C alkyl group, (3) C alkyl group, (4) C Cycloalkyl, (5) C cycloalkenyl, (6) C cycloalkadie
  • 1 to 6 6 to 14 1 alkoxy group, halogen, C alkyl group, amino group, hydroxy group, cyan group or
  • RII is a halogen atom such as fluorine, chlorine, bromine, iodine, C alkyl group, C alkanol group or
  • amino group which may be substituted with a group selected from (a group, a formimidoyl group or an amidino group),
  • substituent RIV is hydroxy, 1 to 2 groups selected from the substituent RIII of (c) above
  • RV is a C alkyl group, C cycloalkyl group, C aryl
  • 1 to 6 3 to 6 6 represents an LO group, c aralkyl group or heterocyclic group, and the heterocyclic group is not limited to a carbon atom.
  • Q is a phenyl group, a benzyl group , Phenethyl, styryl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, benzofuran-2-yl, benzo [b] thiophen-2-yl, indol-2-yl, quinoline-3 -Yl group, 1H-benzimidazol-2-yl group, benzoxazole-2-yl group, benzothiazol-2-yl group, 2H-benzopyran-3-yl group ⁇ 4-Buylphenol group 4-benzenesulfol-thiophen-2-yl group
  • Q is a phenyl group, a benzo [b] thiophen-2-yl group, an indole-2-yl group, a (thiophen-2-yl) ether group, and further a fragrance thereof.
  • Rings can be halogen atoms (especially chlorine and bromine atoms) or C alkyl groups (especially methyl groups).
  • T force optionally substituted C alkyl group, optionally substituted C alkke
  • Alkyl group, substituted, c cycloalkenyl group, substituted may be
  • These substituents may be mono- or di-substituted with any C alkoxy, C alkyl.
  • the amino or hydroxy force is a selected group
  • T is methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, methoxymethyl, 2-methoxy-1-ethyl.
  • ⁇ is a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group, a tert-butyl group, a methoxymethyl group, a 2-methoxy-1-ethyl group, Hydroxymethyl group, 2-hydroxy-1-ethyl group, aminomethyl group, 2-amino-1-ethyl group, (N-methyl-amino) methyl group, 2- (N-methyl-amino) -1-ethyl Group, ( ⁇ , ⁇ -dimethyl-amino) methyl group, 2- ( ⁇ , ⁇ -dimethyl-amino) -1-ethyl group; bur group, allyl group; ethul group, 2-methoxy-1-buyl group; A cyclopropyl group, a cyclobutyl group; a acetyl group; a trifluor
  • D force hydrogen atom, group —CO_R 5 (R 5 is a hydrogen atom or substituent) or substituted (preferably substituted by R 15 described later), and may be a C alkyl group,
  • R 5 is preferably a hydrogen atom, hydroxy, C alkyl, C alkoxy, C
  • heterocyclic N, S, 0 force forces these substituents R 5 which is a heteroatom may a contain one or two) selected more , Hydroxy, amino, carboxyl, C alkoxycarbonyl, oxo, C alkyl, hydroxy-C
  • D is a hydrogen atom or
  • Substituted with hydroxy, amino and carboxyl may be a cyclic aminoamino group
  • R 1G , R 11 and R 12 are independently a hydrogen atom, a C alkyl group, a phenyl group, C
  • RX is a carboxyl group, a C alkoxycarbonyl group, a hydroxy group, a C alkoxy group, a C alkanoyloxy group, an amino group, a substituent mono- or di-substituted with RX.
  • Group (substituent RX is C alkyl, C alkanoyl, C alkylsulfonyl, C
  • Y force oxygen atom,-S (O)-(y is an integer of 0-2, especially 0) or NH,
  • m and n are each independently an integer selected from 0, 1 and 2, provided that 1 and m are not 0 at the same time, and r is an integer of 0 or 1.
  • examples of preferable compounds include the following.
  • a second aspect of the present invention is the compound represented by the formula (I) or the formula (Im) or the above aspect
  • a pharmaceutical composition comprising the compound according to [1-1] to [1-9] or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the pharmaceutical composition comprises
  • Atrial fibrillation ⁇ Preventive agent for embolism associated with artificial valve or valvular disease (preferably cerebral embolism associated with these diseases), transient cerebral ischemic attack prevention and Z or therapeutic agent (especially relapse prevention agent) ),
  • the pharmaceutical composition of the present invention only needs to contain at least one compound represented by the formula (I) (the definition of the formula is the same as above) or a salt thereof as an active ingredient. Can be contained.
  • Preferred examples of the compound of the formula (I) include the above-mentioned embodiments [1-1] to [ Same as described in 1-9].
  • a third aspect of the present invention is the compound represented by the formula (I) or the formula (Im) or the above aspect
  • An FXa inhibitor comprising the compound according to [1-1] to [1-9] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the compound represented by the formula (I) or the formula (Im), the compound described in the above embodiments [1-1] to [1-9], or a pharmaceutically acceptable product thereof is a specific FXa inhibitor characterized by containing a salt as an active ingredient. It is an FXa inhibitor that can be administered orally, and a specific FXa inhibitor that can be administered orally.
  • the reagent include a reagent for diagnosing a blood coagulation ability abnormality in a mammal using an FXa inhibitory action, a reagent using a quantitative FXa inhibitory action in a physiological experiment, and the like.
  • the compound of the present invention may have an asymmetric carbon, and the compound of the present invention includes a mixture of various stereoisomers such as geometric isomers, tautomers, optical isomers, and isolated compounds. It is. Powerful stereoisomers can be isolated and purified by those skilled in the art using conventional techniques through optical resolution or asymmetric synthesis using column chromatography once the preferential crystals are obtained.
  • the compound (I) of the present invention may form an acid addition salt.
  • a salt with a base may be formed.
  • the salt that can be obtained is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically acceptable salt. Specifically, minerals such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, and phosphoric acid are used.
  • Acids acetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, fluoric acid
  • Organic carboxylic acids such as maric acid, maleic acid, lactic acid, formic acid, malic acid, tartaric acid, citrate, and mandelic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid, etc.
  • Acid addition salts with organic amino acids such as organic sulfonic acids, aspartic acid and glutamic acid; alkali metal or alkaline earth metal bases such as sodium, potassium, magnesium, calcium and aluminum, methylamine, ethylamine, ethanol Examples thereof include salts with organic bases such as amine, pyridine, lysine, arginine and ortin, and ammonium salts.
  • the salt of the compound of the present invention includes a mono salt, a di salt or a tri salt.
  • the compound of the present invention can simultaneously form both an acid addition salt and a base salt, depending on the side chain substituent.
  • the present invention also includes hydrates of compound (I), various pharmaceutically acceptable solvates and polymorphs.
  • the present invention is not limited to the compounds described in the examples below, and all of the tricyclic compounds having a spiro bond represented by the formula (I) or pharmaceutically acceptable salts thereof. Is included.
  • the pharmaceutical thread composition of the present invention should be at least one compound represented by the formula (I) or formula (Im) (the definitions of each formula are the same as described above) as an active ingredient.
  • Preferred examples of the compound of the formula (I) are the same as described above.
  • the compounds of the present invention have potent FXa inhibitory activity. That is, the composition of the present invention is a potent FXa inhibitor. More specifically, it is a specific FXa inhibitor that does not inhibit other enzymes.
  • the compounds of the present invention specifically inhibit FXa activity specifically among many serine proteases.
  • trypsin and chymotrypsin do not inhibit at all force and force Thrombin, which is a serine protease of the same blood coagulation system, is not inhibited at all.
  • Thrombin which is a serine protease of the same blood coagulation system
  • This overcomes problems such as bleeding tendency of the thrombin inhibitor.
  • the compound of the present invention has excellent absorption, distribution, metabolism, excretion, and the like, which are excellent in absorbability of gastrointestinal tract by oral administration and do not lose activity due to absorption. It is also highly useful as an oral administration agent.
  • composition containing the compound of the present invention is a prophylactic and Z or therapeutic agent for diseases for which an FXa inhibitor is effective.
  • composition containing the compound of the present invention is an anticoagulant, and is a prophylactic and Z or therapeutic agent for an anticoagulant effective disease.
  • these agents are effective in the prevention and Z or treatment of diseases caused by thrombus or embolism.
  • ischemic cerebrovascular disorders such as cerebral vasospasm after subarachnoid hemorrhage, Alzheimer's disease, cerebrovascular dementia, asymptomatic cerebrovascular disorder, acute and chronic myocardial infarction, sequelae after myocardial infarction, no Diseases in ischemic heart disease such as stable angina pectoris, angina pectoris, coronary artery thrombolysis, post-vascular thrombosis after prosthetic valve replacement, reocclusion and restenosis after coronary artery bypass surgery, PTCA or Re-occlusion and restenosis after PTCA or stent placement, pulmonary infarction, pulmonary thrombus, pulmonary embolism, pulmonary vascular disorder (eg drug-induced pneumonia), acute respiratory distress syndrome (ARDS), acute nephritis, acute Progressive nephritis, chronic kidney (For example
  • APC protein C
  • embolism associated with atrial fibrillation / artificial valve or valvular heart disease preferably for the prevention of cerebral embolism, as a preventive agent for transient cerebral ischemic attack, especially for recurrence, for deep vein thrombosis or DIC Used for prevention 'treatment.
  • the agent of the present invention is particularly important when it is used as a medicament, particularly for prophylactic administration.
  • This drug is not a direct thrombolytic agent, nor is it a direct platelet aggregation inhibitor. That is, prophylactic administration of thromboembolism is preferable for patients who have a tendency to thrombosis or who have risk factors for thromboembolism.
  • patients with atrial fibrillation / prosthetic valves or valvular heart disease often have thrombosis at the affected / transplanted area, which often triggers cerebral infarction, resulting in fatal attacks.
  • Such a patient can be a very useful drug for the prevention of thrombus embolism induced by the patient, particularly preferably the onset of cerebral embolism.
  • the agent of the present invention can be administered orally and can be used safely for a long period of time without the need for frequent monitoring with few side effects such as bleeding.
  • the agent of the present invention is an agent for preventing and embolizing embolism associated with atrial fibrillation / artificial valve or valvular heart disease.
  • a preventive agent for the onset of cerebral embolism associated with these diseases is preferred.
  • it is a preventive agent for recurrence.
  • It is a prophylactic and Z or therapeutic agent for deep vein thrombosis or DIC.
  • Some compounds of the present invention are easily metabolized by the D substituent through the course of drug absorption and secretion. Among these metabolites, there are also those included in the compound formula (I) of the present invention, which have a strong FXa inhibitory activity and give extremely interesting and insight to pharmacological Z pharmacokinetics. .
  • a composition containing the compound of the present invention as an active ingredient is also effective as a veterinary drug and has high utility value. It can also be used as a reagent in the measurement of various blood coagulation functions or in the laboratory.
  • the FXa inhibitory action of the compound of the present invention makes it possible to prevent influenza virus infection based on the activity of inhibiting influenza virus growth. It is possible.
  • the formula (I) derivatives, salts thereof and solvates thereof of the present invention can be produced according to a combination of known general chemical production methods, particularly according to the methods described in WO01Z02397 and WO02Z053568. A typical synthesis method will be described.
  • P 1 and P 2 in the production method each independently represent a protecting group for an imino group (—NH—).
  • a suitable protecting group an ordinary acyl protecting group, ie, a An alkanol group such as a cetyl group, an alkoxy carbonyl group such as a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a t-butoxycarbonyl group, a benzyloxycarbonyl group, a paramethoxybenzyloxycarbol group, a para ( An aryl group such as an aryl) methoxy group such as an ortho) nitrobenzene dioxycarboxyl group, a benzyl group, a triphenylmethyl group or an aryl group such as a benzoyl group is suitable.
  • the method of deprotecting these protecting groups depends on the chemical nature of the protecting group employed.
  • an acyl-type protecting group such as an alkanoyl group, alkoxycarbonyl group or aroyl group
  • lithium hydroxide or hydroxy acid is used. It can be hydrolyzed and deprotected by using an appropriate base such as hydroxy-alkali metal such as sodium or potassium hydroxide.
  • a substituted methoxycarbonyl-type protecting group such as t_butoxycarbol group or paramethoxybenzyloxycarbol group is a suitable acid such as acetic acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphorous. It can be removed by acid, trifluoroacetic acid, trifluoromethanesulfonic acid or a combination thereof.
  • arylmethoxy groups such as benzyloxycarbonyl group, paramethoxybenzyloxycarbonyl group, para (ortho) nitrobenzyloxycarbon group and arylmethyl groups such as benzyl group are palladium carbon. It can be removed by hydrogenolysis using an elementary catalyst.
  • the benzyl group is liquid ammonia
  • the benzyl group can be removed by perch reduction using metallic sodium and converted to a nitrogen-hydrogen bond.
  • the trifluoromethyl group can be removed by a suitable acid such as acetic acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, trifluoroacetic acid, trifluoromethanesulfonic acid, or a combination thereof.
  • it can be removed by perch reduction using metallic sodium in liquid ammonia, and it can be removed by hydrogenolysis using a nodium carbon catalyst.
  • the protecting group P 1 P 2 of the imino group (-NH-) can be deprotected independently or simultaneously by selecting the type of protecting group and the deprotection conditions, and if necessary, It is also possible to re-introduce the protecting groups described above.
  • W in the production method is, for example, a leaving group such as a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), methanesulfo-loxy group, p-toluenesulfo-loxy group, unless otherwise specified. Or an exchangeable substituent such as a hydroxyl group or an alkoxy group.
  • J represents a thiol protecting group such as a P-methoxybenzyl group.
  • the reaction temperature ranges from ⁇ 78 ° C. to the temperature at which the solvent is refluxed, and the reaction time is the time for which the reaction proceeds sufficiently.
  • Solvents not involved in the reaction include, for example, aromatic hydrocarbon solvents such as toluene and benzene, polar solvents such as water, methanol, DMF, and DMSO, basic solvents such as triethylamine and pyridine, chloroform, and chloride.
  • a halogen solvent typified by methylene and 1,2-dichloroethane, an ether solvent such as jetyl ether, tetrahydrofuran and dioxane, or a mixed solvent thereof is selected as appropriate depending on the reaction conditions. What is a base?
  • inorganic base such as potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydride, or an organic base such as triethylamine, pyridine, N, N-dialkylaniline, lithium diisopropylamide.
  • Mineral acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid, and organic acids such as methanesulfonic acid and P-toluenesulfonic acid.
  • organic acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid
  • methanesulfonic acid and P-toluenesulfonic acid are examples of organic acids.
  • the protecting group P1 of the compound represented by the formula (VII) or a salt thereof is deprotected by a method according to the type of the protecting group, and then is a commercially available product or a formula that can be easily derived from a commercially available product. (IV) or formula (V)
  • the protecting group ⁇ 2 of the compound represented by formula (VII-2) or a salt thereof is selected according to the type of protecting group. Deprotection by the method, and then the formula (VI) [Chemical 8] ws ⁇ -o (VI)
  • the definitions of Q and W in the formula are the same as described above.
  • the compound represented by the formula (I) or the salt thereof is produced by carrying out a sulfonamide forming reaction with the compound represented by the formula or the salt thereof. It can be done.
  • the protecting group P2 of the compound represented by the formula (VII) or a salt thereof is deprotected by a method according to the type of the protecting group, and can be easily derived from a commercially available product or a commercially available product.
  • the compound represented by the formula (VII-1) or the salt thereof is obtained by carrying out a sulfonamide forming reaction with the compound represented by the formula or the salt thereof. Can be manufactured.
  • the protecting group PI of the compound represented by the formula ( ⁇ -l) or a salt thereof is deprotected by a method according to the type of the protecting group, and can be easily derived from a commercially available product or a commercially available product.
  • Formula (IV) or Formula (V)
  • a compound represented by the formula (I) or a salt thereof is produced by performing an amide formation reaction with the compound represented by the formula or a salt thereof. be able to.
  • the protecting group ⁇ 1 of the compound represented by the formula ( ⁇ -i) or a salt thereof can be deprotected by a method according to the type of the protecting group, and then easily derived from a commercially available product or a commercially available product.
  • Formula (IV) or Formula (V)
  • a compound represented by the formula (I) or a salt thereof by carrying out an amide formation reaction with a compound represented by the formula Can be manufactured.
  • W is a halogen atom, a hydroxyl group or an alkoxy group
  • an amide formation reaction in a normal peptide is performed.
  • phenols such as 2,4,5-trichlorophenol, pentachlorophenol, 2-nitrophenol or 4-nitrophenol, or ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ -hydroxysuccinimide
  • N-hydroxy compounds such as N-hydroxy-5-norbornene-endo-2,3-dicarboximide or N-hydroxypiperidine
  • a condensation reagent such as ⁇ , ⁇ -dicyclohexylcarbodiimide
  • the reaction can be carried out after conversion to the active ester form. It is also possible to react after obtaining a mixed acid anhydride by reacting with a halogenated acyl compound such as isobutyl chromate formate. It is also possible to carry out the reaction using a peptide condensation reagent such as ⁇ , ⁇ -dicyclohexylcarbodiimide, diphenyl phosphate azide or cyanophosphate jetyl alone.
  • the protecting group ⁇ 2 of the compound represented by the formula (Vn-2) or a salt thereof can be deprotected by a method according to the type of the protecting group, and then easily derived from a commercially available product or a commercially available product.
  • the definitions of Q and W in the formula are the same as described above.
  • the compound represented by the formula (I) or the salt thereof is produced by carrying out a sulfonamide forming reaction with the compound represented by the formula or the salt thereof.
  • a sulfonamide forming reaction with the compound represented by the formula or the salt thereof.
  • W is a chlorine atom
  • the reaction is carried out in the presence of triethylamine in chloride methylene at 0 ° C to room temperature, preferably at room temperature, for 2 to 12 hours.
  • the commercially available cocoons can be easily derived from the commercially available products ( ⁇ -2) and ( ⁇ -2) [Chem. 18]
  • R is, for example, a hydrogen atom, C alkyl, C alkoxy, or hydroxy.
  • the compound represented by the formula (Vila) or a salt thereof can be produced according to the method of Production Method A>.
  • W of the compound represented by the formula ( ⁇ -3) or a salt thereof is a halogen atom, a hydroxyl group or an alkoxy group
  • an amide formation reaction in a normal peptide is performed.
  • W is a hydroxyl group
  • phenols such as 2,4,5-trichlorophenol, pentachlorophenol, 2-nitrophenol or 4-nitrophenol, or N-hydroxysuccinimide
  • N N-hydroxy compounds such as -hydroxy-5-norbornene-endo-2,3-dicarboximide or N-hydroxypiperidine are condensed in the presence of condensing reagents such as ⁇ , ⁇ -dicyclohexylcarbodiimide and active It is possible to react after conversion to the ester form.
  • a mixed acid anhydride by reacting with a halogenated compound such as isobutyl chromate formate. It is also possible to carry out the reaction using a peptide condensation reagent such as ⁇ , ⁇ -dicyclocarbodiimide, diphenyl phosphate azide or cyanophosphate jetyl alone.
  • a peptide condensation reagent such as ⁇ , ⁇ -dicyclocarbodiimide, diphenyl phosphate azide or cyanophosphate jetyl alone.
  • W is a hydroxyl group
  • it is represented by the formula ( ⁇ -3) using a phosphorus compound such as triphenylphosphine or tributylphosphine and an azodicarboxylic acid ester represented by jetyl azodicarboxylate. It is also possible to carry out the reaction in a solvent that does not participate in the reaction after activating the compound.
  • step 2> in the formula, the definition of Q, T, ⁇ , 1, m, n and the substitution of each alkylene chain are the same as described above.
  • R is the same as the definition of R in the formula (a-a)) or a salt thereof, and the reaction is carried out according to a method known in the literature, for example, the method described in Q1P09316059].
  • a compound represented by the formula (VII-c) or a salt thereof is produced by carrying out the reaction in the presence of an acid catalyst, preferably in the presence of P-toluenesulfonic acid, using a non-participating solvent, preferably toluene. be able to.
  • the reaction temperature is preferably 70 ° C to 80 ° C, and the reaction time is preferably 1 to 2 hours.
  • a compound represented by the formula (Ia) or a salt thereof can be produced by performing a reduction reaction on the double bond using the represented compound or a salt thereof.
  • reduction reactions include reduction reactions with metals and metal salts such as sodium, calcium or aluminum, reduction reactions with metal hydrides such as diisopropylaluminum hydride, and metal hydride complex compounds such as sodium borohydride.
  • metal hydrides such as diisopropylaluminum hydride
  • metal hydride complex compounds such as sodium borohydride.
  • Examples include a reduction reaction, an electrophilic reduction reaction with diborane or substituted borane, or a catalytic hydrogenation reaction using a metal catalyst.
  • the reaction solvent for example, tetrahydrofuran, toluene, methylene chloride, methanol, or a solvent that does not participate in the reaction, or a mixed solvent thereof is used. I do.
  • Formula ( ⁇ -1), Formula (11-2), Formula ( ⁇ -1), and Formula ( ⁇ -2), which are the raw material compounds used in the above-mentioned production methods A and E, are For example, as shown below, it can be produced by a method known per se or a method analogous thereto.
  • the specific production route is shown below.
  • the protective group P 1 is deprotected by a method corresponding to the type of the protective group, and is then commercially available or easily derived from a commercially available product (IV) or Formula (V)
  • the definitions of D, P 2 , Q, W, and r in each formula and substitution of each alkylene chain are the same as those described above.
  • the compound represented by the formula or a salt thereof can be prepared by methods known in the literature, for example, WOO 1Z02397 And can be produced according to the methods described in WO02Z053568 and the like.
  • Substituents can be converted in any of the reaction steps ⁇ Production Method A>, ⁇ Production Method B>, ⁇ Production Method C>, and ⁇ Production Method D>
  • the raw material compound can be produced in any reaction stage.
  • the compound having the substituent D-CH 2 OH is the raw material substituent D-CH 2
  • P 3 represents a protecting group for a hydroxy (—OH) group.
  • Suitable protecting groups include ester types typified by acetate ester, formate ester, trifluoro, black mouth, acetate substituted with chloromethyl, etc., trimethylsilyl, triethylsilyl, t-butyldimethylsilyl, t-butyldiphenyl.
  • Silyl ether types typified by nylsilyl, triisopropyl silyl, etc.
  • alkyl ethers typified by methyl, benzyl, P-methoxybenzyl, 3, 4-dimethoxybenzyl, trityl, t-butyl, methoxymethyl, (2- Acetal types represented by methoxyethoxy) methyl, benzyloxymethyl and the like are suitable.
  • the method of deprotection of these protecting groups depends on the chemical nature of the protecting group employed.
  • ester-type protecting groups carbonated lithium, potassium bicarbonate, potassium hydroxide, hydroxide, Hydrolysis under basic conditions using inorganic salts such as sodium and organic bases such as ammonia, pyridine, and triethylamine.
  • silyl ether type protecting groups heating in a large amount of alcohol such as methanol or tetra Fluorine ions such as butylammonium fluoride, alkyl ether type protecting groups, such as Lewis acids such as trisalt-boron, boron tribromide and salt-aluminum, trifluoroacetic acid, odorous acid, etc.
  • alkyl ether type protecting groups such as Lewis acids such as trisalt-boron, boron tribromide and salt-aluminum, trifluoroacetic acid, odorous acid, etc.
  • the acetal type protecting group can be removed by acid hydrolysis.
  • the compound can be converted to a compound or a salt thereof in which D is —CH—0—CO—R ”by reacting with R” —CO—W in the presence or absence, or in the presence or absence of an acid.
  • R 6 and R 7 are the same or different and are a hydrogen atom, C alkyl, C cycloalkyl, C alkenyl, or R 6 and R 7 together with the nitrogen atom to which they are bonded.
  • HNR HNR It can be converted to a compound or a salt thereof in which D is reacted with an amine of “R” (for example, HNR 6 R 7 and NR 6 R 7 are as defined above) and D is —CH 2 —NR′R ”.
  • R an amine of “R”
  • D is —CH 2 —NR′R ”.
  • the formula D is represented by -CH-W by a metal such as copper, palladium, chromium or bismuth.
  • R "'-CO-W (W is as defined above and R"' is not substituted. Also good V, C ,, D is -CH-NR'-CO-R ", or a compound thereof
  • the compound is changed to D) -CH-NR'-S (O) -R "'or a salt thereof.
  • D can be converted to a compound of —CH 2 —NR′R ′′ ′ or a salt thereof.
  • R dl -CO- R d2 (R dl , R d2 may be the same or different , Hydrogen atom, C alkyl group which may be substituted, C cyclo
  • N 0, 5 to 6-membered cyclic heterocyclic group containing one or more heteroatoms whose N force is also selected, or R dl , R d2 and carbon atom of ketone, N , 0 or S, which may contain one or more heteroatoms selected from the group consisting of ketones or aldehydes represented by the following formula: Is a combination of-CH -NR, -CHR dl R d2
  • Or its salt is oxidized with manganese dioxide, chromic acid oxidation using chromium (VI) or dichromate, lead tetraacetate oxidation, oxygen oxidation, activated DMSO oxidation, hypohalous acid or its salt. It can also be produced by subjecting it to an acid-acid reaction with the halogen used.
  • the D-CHO compound synthesized in 1-4 or a salt thereof is reacted with a nucleophilic reagent such as methyllithium or phenolic lithium in a solvent that does not participate in the reaction, and D is -CH (OH) R d3 Or a salt thereof.
  • D force S-CR d4 CR d5 R d6
  • This compound or its salt can be converted to D-CHR d4 -CHR d5 R d6 compound or its salt by hydrogenation using a catalyst such as activated carbon-palladium (R d5 , R d6 are for example C alkyl group).
  • the compound of D CHO synthesized in 1-4 or a salt thereof was prepared in the presence of a reducing agent such as sodium borohydride, lithium aluminum hydride, diisobutylaluminum hydride in a solvent not involved in the reaction. Can be converted to a compound of D-CH-NR'R "or a salt thereof by carrying out a reductive amino acid reaction with an amine represented by the formula HNR'R".
  • a reducing agent such as sodium borohydride, lithium aluminum hydride, diisobutylaluminum hydride
  • D-CO-NR'R compound or its salt
  • NHR'R condensing agent
  • carposiimidazole condensing agent
  • the D or -CO-NR'R "compound or salt obtained in step 1 above is reacted with a reducing agent such as lithium aluminum hydride or diisobutylaluminum hydride to convert it to a D-CHO compound or salt thereof.
  • D is -CO-NR'R "or a salt thereof obtained here is reacted with a reducing agent such as lithium aluminum hydride or diisobutylaluminum hydride, and D is -CH 2 -NR Can be converted to 'R' compounds or their salts.
  • a reducing agent such as lithium aluminum hydride or diisobutylaluminum hydride
  • Reaction with nucleophiles such as methyllithium and ferrouslithium can be performed to convert D to -CO-R compounds or their salts.
  • the reaction with the nucleophile is carried out by the compound of D-COROR 'obtained in 3-1 or a salt thereof, or the compound of D--CO-NR'R "obtained in 3-2 or
  • the compound of the present invention may have various stereoisomers such as geometric isomers, tautomers and optical isomers. Any of these individual stereoisomers and mixtures thereof are within the scope of the present invention. Isolation and purification of powerful stereoisomers can be performed by ordinary separation and purification operations such as recrystallization or various chromatographic operations. These optical isomers can also be produced individually through asymmetric synthesis or the like.
  • FXa inhibitory activity in vitro is measured according to the method of Kettner et al. (Journal Biobiological Chemistry, 265, 18289-18297, 1990). That is, human FXa (produced by Enzyme Research Laboratories, Inc., 0.019 UZ ml) diluted with dimethyl sulfoxide (DMSO) to various concentrations (compound of the present invention) and synthesis Mix with substrate S-2222 (Chromogenix AB, 0.4 mM) and incubate with Tris-HCl buffer ( ⁇ 7.5) at 37 ° C.
  • the FXa inhibitory activity of the sample is 405 nm Calculated by observing the absorbance continuously and comparing the initial velocity with the initial velocity in the absence of the specimen.
  • the FXa inhibitory activity of the specimen is usually expressed as an IC value.
  • the IC value was O.lnM.
  • APTT active thromboplastin time
  • the drug (the compound of the present invention) dissolved in physiological saline (or 10% DMSO solution) is administered once from the femoral vein. Blood is collected over time (3.8% sodium quenate 1Z10 volume), and plasma is separated by centrifugation at 3 OOOrpmlO minutes. Using this plasma, the extrinsic clotting time (PT) is measured according to the following method.
  • the compound of the present invention has an effect of extending the clotting time even when administered orally at 10 to: LOOmgZkg.
  • the compound of the present invention exhibits a strong FXa activity inhibitory activity, has no inhibitory activity against trypsin, chymotrypsin, and thrombin, and has high specificity. Furthermore, the compound of the present invention exhibits an antithrombotic effect when administered orally in the range of 0.1 to 10 mgZkg or intravenously in the range of 0.01 to 1 mgZkg.
  • the compounds of the present invention have an FXa inhibitory activity (IC value) of 0.1 ⁇ to 0.5 ⁇ and are
  • the compound of the present invention when the compound of the present invention is orally administered to rats at a dose of lOmgZkg or intravenously administered at a dose of lmgZkg, the bleeding time is not prolonged. Therefore, unlike the known anticoagulants such as henolin and ⁇ farin, the compound of the present invention exhibits an anticoagulant action without fear of showing a bleeding tendency. Furthermore, since the IC value of h ERG inhibitory action is greater than 50 M, QT prolongation for the drug efficacy volume
  • the compound of the present invention is also administered alone to the above-mentioned prevention-treatment disease. It can also be used in combination with force or other pharmacologically active ingredients.
  • pharmacologically active ingredients include, for example, known blood lysing agents (for example, tissue plasminogen activator (tPA) and derivatives thereof (alternatives, or so-called second generation).
  • Urokinase, streptokinase), known anticoagulants for example, phospharin, heparin, thrombomodulin, etc.
  • known platelet aggregation inhibitors for example, aspirin, thrombosan antagost, thromboxane synthesis inhibitors, GPIIbZlIIa inhibitors
  • known hyperlipidemic treatment agents eg, clofibrate drugs, HMG-CoA inhibitors, EPA-E
  • known antihypertensive agents eg, -fedipine diltiazem
  • combined use refers to administration of a combination containing the compound of the present invention and the pharmacologically active ingredient, and administration of the compound of the present invention and the pharmacologically active ingredient as separate preparations at a time or at different times. As long as it is present in the patient's blood at the same time, the form of administration is not asked!
  • a pharmaceutical composition containing the compound of the present invention and one or more pharmaceutically acceptable salts thereof as an active ingredient contains a carrier for excipients or other excipients and other additives that are usually used.
  • a carrier for excipients or other excipients and other additives that are usually used.
  • pills, tablets, granules, fine granules, powders, suspensions, emulsions, limonade, elixirs, syrups and other internal solutions injections, nasal absorption It is prepared into suppositories, suppositories, ointments, patches, etc. and is administered orally or parenterally to humans and other animals.
  • the clinical dose of the compound of the present invention to humans is appropriately determined in consideration of the patient's symptoms, body weight, age, sex, etc. to be applied.
  • adults per day O.lmg ⁇ : LOOOmg, preferably lmg ⁇ 300 mg, 0.01 to 300 mg parenterally, preferably O. lmg to: LOOmg, which is administered once or divided into several doses. Since the dosage varies depending on various conditions, an amount smaller than the above dosage range may be sufficient.
  • solid composition for oral administration capsules, pills, tablets, powders, granules and the like are used.
  • one or more active substances are made in combination with at least one inert carrier. More specifically, excipients (eg lactose, sucrose, mannitol, glucose, hydroxypropyl cellulose, microcrystalline cellulose, metasilicate), binders (eg crystalline cellulose, sugars, dex Thrin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, macrogol), lubricants (eg, magnesium stearate, calcium stearate, talc), disintegrants (eg, corn starch, carboxymethyl cellulose, fibrin) Calcium glycolate), stabilizers (eg sugar alcohols such as latatoses), solubilizers or solubilizers (eg cholesterol, triethanolamine, glutamic acid, aspartic acid), coloring agents, flavoring agents,
  • Tablets, pills, granules and the like may be provided with a gastric or enteric film coating such as sucrose, gelatin or hydroxypropylmethylcellulose phthalate as necessary.
  • a gastric or enteric film coating such as sucrose, gelatin or hydroxypropylmethylcellulose phthalate as necessary.
  • Injections for parenteral administration include sterile aqueous or non-aqueous solubilizers, suspensions, and emulsions.
  • carriers for aqueous solutions and suspensions include distilled water for injection and physiological saline.
  • carriers for water-insoluble solutions and suspensions include propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, alcohols such as ethyl alcohol, and polysorbate 80 (TM).
  • Such a composition may further contain additives such as the above-mentioned isotonic agents, preservatives, wetting agents, emulsifiers, dispersants, stabilizers, solubilizers or solubilizers. These are sterilized by, for example, filtration through a membrane filter, blending of a bactericide, or ultraviolet irradiation. They can also be used as injectables which are prepared as sterile solid compositions and dissolved, emulsified or suspended when used. When the solubility of the compound of the present invention is low, solubilization treatment may be performed.
  • additives such as the above-mentioned isotonic agents, preservatives, wetting agents, emulsifiers, dispersants, stabilizers, solubilizers or solubilizers. These are sterilized by, for example, filtration through a membrane filter, blending of a bactericide, or ultraviolet irradiation. They can also be used as injectables which are prepared
  • the treatment includes known methods applicable to pharmaceutical preparations, for example, a method of adding a surfactant (polyoxyethylene hydrogenated castor oils, polyoxyethylene sorbitan higher fatty acid esters, sucrose fatty acid esters, etc.), drugs And solubilizers such as polymers (polyethylene glycol (PEG), hydroxypropyl methylcellulose (HPMC), water soluble polymers such as polybutylpyrrolidone (PVP), hydroxypropyl methylcellulose phthalate (HPMCP), methyl methacrylate-methacrylic acid A solid dispersion with an acid copolymer (an enteric polymer such as Eudragit L, S (TM); Rohm 'and' Haas) Method.
  • a surfactant polyoxyethylene hydrogenated castor oils, polyoxyethylene sorbitan higher fatty acid esters, sucrose fatty acid esters, etc.
  • drugs And solubilizers such as polymers (polyethylene glycol (PEG), hydroxypropyl methylcellulose (
  • the compound M is a compound of the present invention of the formula (I) and a pharmaceutically acceptable salt thereof, and is specifically selected from Example compounds!
  • Shimadzu LC-10A manufactured by Shimadzu Corporation was used for high performance liquid chromatography (HPLC) measurement.
  • step 1> Dissolve the compound (l.Og) obtained in step 1> in 1,2-dichloroethane (10 ml) and heat for 1 hour with paraformaldehyde (0.19 g) and sodium triacetoxyborohydride (1.33 g). Refluxed. After allowing to cool to room temperature, 1M aqueous sodium hydroxide solution and methylene chloride were added to extract methylene chloride. The obtained methylene chloride layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • step 4> dissolve the compound (1.09 g) obtained in step 4> in methylene chloride (10 ml), and under ice cooling, 1,8-bis ( ⁇ , ⁇ -dimethylamino) naphthalene (0.49 g), 1-Black mouth ethyl (0.42 ml) was added. The mixture was stirred at room temperature for 0.5 hour, and the reaction solution was concentrated under reduced pressure. Methanol (15 ml) was added to the residue and heated under reflux for 2 hours. After allowing to cool, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was solidified and crushed by adding jetyl ether, and then the supernatant was removed by decantation.
  • Step 5> the compound (0.15 g) obtained in Step 5> was dissolved in pyridine (3 ml), and acetic anhydride (271) was added at room temperature, followed by stirring for 2 hours. Water was added and the precipitated solid was filtered, washed with water, and dried under reduced pressure to give the title compound as a pale yellow solid.
  • Example 1 In the same manner as in ⁇ Step 7>, the title compound (95 mg) was obtained using the compound (0.5 g) of Example 1 ⁇ Step 5>.
  • Example 1 ⁇ Step 7> After reacting in the same manner as in Example 2 ⁇ Step 2> using the compound of Example 1 ⁇ Step 5> (150 mg), the reaction is performed in the same manner as Example 1 ⁇ Step 7>. The title compound (89 mg) was obtained.
  • Example 1 The title compound (25 mg) was obtained in the same manner as in ⁇ Step 6>, using the compound of Example 2 ⁇ Step 1> (45 mg).
  • Example 1 the compound of step 5> (0.15 g) was dissolved in methylene chloride (3 ml), and ⁇ , ⁇ -dimethyldaricin (30 mg) and WSC.HCl (56 mg) were added and stirred overnight at room temperature. The reaction mixture was concentrated, and the obtained residue was reacted in the same manner as in Example 1, step 7> to give the title compound (85 mg) as a white solid.
  • Example 1 Using the compound of Example 1 ⁇ Step 1> (5 g) in the same manner as in ⁇ Step 3>, the title compound (3.2 g) was obtained.
  • Step 4> the title compound (5 g) was obtained using the compound (3. lg) in Step 1>.
  • Step 2> the title compound (0.35 g) was obtained using the compound of Step 2> (0.35 g).
  • Example 1 The title compound (3.5 g) was obtained in the same manner as in ⁇ Step 4>, using the compound of Example 14 ⁇ Step 1> (2 g).

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Abstract

　極めて優れたＦＸａ阻害作用を有し、且つｈＥＲＧチャネル阻害作用が極めて弱い経口投与可能な抗凝固薬の提供。下記式（Ｉ）の化合物またはその製薬学的に許容される塩。

Description

明 細 書
環内窒素原子にァシル基が結合した三環系スピロ化合物
技術分野
[0001] 本発明は、医薬、とりわけ活性ィ匕血液凝固第 X因子 (以下、 FXaと記す)阻害剤とし て有用であり、強力な抗凝固作用を示し、副作用が少ない経口投与可能なスピロ結 合を有する三環系化合物またはその塩に関する。
背景技術
[0002] 近年、生活習慣の欧米化、人口の高齢化等に伴い虚血性心疾患をはじめ多くの心 •血管病変、とくに心筋梗塞、脳血栓症、肺塞栓症、末梢動，静脈閉塞症等の血栓塞 栓性疾患は年々増加し、その治療の社会的重要性は益々高まっている。かかる血栓 症の治療および予防において、抗凝固療法は抗血小板療法や線溶療法とともに内 科的治療法の一端をになっている。そして、血栓症の治療および予防には、長期投 与に耐えうる安全性と確実かつ適切な抗凝固活性の発現が必須である。
[0003] 従来、凝固能亢進に基づく血栓症の予防'治療目的で、ヮーフアリンやへパリン等 の抗凝固剤が用いられてきたが、出血の危険性や他剤との相互作用等、多くの欠点 が指摘されている。とりわけヮーフアリンは、唯一の経口抗凝固剤として世界中に汎 用されているが、作用機序に基づく特性から、薬効発現濃度域が狭いにもかかわら ず効果発現までに長時間を要するうえ、血中半減期が 36時間と非常に長ぐさらに 薬効用量の個人差が非常に大きい等の理由力 抗凝固能のコントロールが難しく（ ニューイングランドジャーナルォブメディスン（N. Eng. J. Med.) 324 (26) 1865-1875,19 91)、副作用である出血を防止するために頻繁なモニタリングが必要であり、さらに悪 心、嘔吐、下痢、脱毛等の副作用も多いなど、臨床的には非常に使用しづらい薬物 である。一方、へパリンは、静脈内投与で使用される抗凝固剤として世界中に汎用さ れているが、直接トロンビンを阻害するため出血の危険性が高ぐヮーフアリンと同様 に頻繁なモニタリングが必要であり、さらに作用機序に基づく特性から、アンチトロン ビン IIIが低下している場合、十分な凝固阻害効果が期待されない等、臨床的には非 常に使用しづらい薬物である。それゆえ、ヮーフアリンやへパリンで認められるような 欠点の無!、優れた抗凝固剤の登場が望まれて!/、た。
[0004] 血液凝固カスケードは外因系あるいは内因系凝固カスケードが活性ィ匕することによ り開始するタンパク質限定分解の連鎖反応であり、いったん活性化されるとこの反応 は雪だるま式に増幅する。この血液凝固カスケードの最終段階はトロンビンによるフィ プリノーゲンのフイブリンへの転ィ匕であるため、近年トロンビン阻害剤の開発も行なわ れてきたが、直接トロンビンを阻害する薬物は出血傾向を来す危険のあることが知ら れている。
[0005] FXaは凝固カスケードにおいてトロンビンの上流に位置し、外因系および内因系凝 固カスケードの合流点に位置する Key Enzymeであり、 1分子の FXaが 1分間に約 10 0分子のトロンビンを産生することが知られている。このため、 FXa阻害剤はトロンビン 阻害剤よりも効率的に凝固カスケードを阻害できる可能性がある（トロンボシスリサ一 チ（Thrombosis Research) 19卷、 339- 349頁、 1980年;メビォ（Mebio) 14卷、 8号、 19 97年）。
[0006] FXa阻害剤として、三環系スピロ化合物を開示した従来技術として、特許文献 1、 特許文献 2が挙げられる。これらの化合物は、経口吸収でも有効な FXa阻害剤をめ ざすものであり、三環系スピロ型骨格のピぺリジン部分の窒素原子 (例えば、スピロ [ イミダゾ [ 1 , 2-a]ピラジン- 2 (3H) ,4， -ピペリジン] - 5 ( 1H) -オン骨格の 1 '位）に 4-ピ リジル基に代表される複素環基等が置換した構造を有するが、該窒素原子にァシル 基が結合したィ匕合物の開示はない。
[0007] し力し、低分子の FXa阻害剤は研究途上であり、例えば、 DX_9065a、 YM- 6086 8、 JTV-803、 DPC-906等開発の滞っているものもあり、未だ医薬品として上巿され るには至っていない。
[0008] 医薬品開発においては、目的とする薬理活性のみでなぐ吸収、分布、代謝、排泄 等の各種の面で厳しいクライテリアを満たすことが要求される。例えば、薬物相互作 用、脱感受性ないし耐性、経口投与時の消化管吸収、小腸内への移行速度、吸収 速度と初回通過効果、臓器バリアー、蛋白結合、薬物代謝酵素の誘導、排泄経路や 体内クリアランス、適用方法 (適用部位、方法、目的)等において種々の検討課題が 要求され、これらを満たすものはなかなか見出されない。 [0009] また、近年、医薬品による催不整脈作用、特に心電図における QT間隔延長作用 が注目を集めている。 QT間隔延長作用を予測する評価方法として、 hERG (human ether-a-go-go related gene)チャネルに対する作用を検討する方法が知られている 。心臓副作用における重要性が認識されて 、る hERG電流に対する作用の極めて 弱い薬物を見出すことは医薬品開発において重要な課題のひとつである。
[0010] 抗凝固薬についてもこれらの医薬品開発上の総合的課題は常にある。そして、 FX a阻害剤については、力 []えて、先述したヮーフアリンの経口投与時の副作用の問題点 や、静注投与のみ可能なへパリンに見られるトロンビン阻害に基づく出血の危険性の 回避が求められているのである。
[0011] 特許文献 1：国際公開第 2001Z02397号パンフレット
特許文献 2：国際公開第 2002Z53568号パンフレット
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0012] 力かる状況下において、抗凝固薬として、安全性が高ぐ有効性が優れ且つ副作 用の少ない薬剤が求められている。より具体的には、例えば、他剤との相互作用がな く、出血の危険性の低い等の理由で副作用が少なぐ用量反応性に優れている、或 いは hERG電流の抑制作用が極めて弱!、等の点にお!/、て、少なくともこれらの 1つ 以上を解決したヒトを含む哺乳動物に対し経口投与可能な薬剤、とりわけ臨床上使 V、勝手のょ 、抗凝固薬が切望されて!、る。
課題を解決するための手段
[0013] 式 (I)で表される環内窒素原子にァシル基が結合した三環系スピロ化合物またはそ れらの塩またはそれらの溶媒和物、または当該誘導体それらの製薬学的に許容され る塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物の提供。
発明の効果
[0014] 本発明者らは、上記の課題を解決すベぐ優れた FXa阻害作用を有する化合物の 提供を目的として鋭意研究した結果、スピロ骨格を有する式 (I)の化合物が、極めて 優れた FXa阻害作用を有し、且つ hERGチャネル阻害作用が極めて弱いことを見出 した。経口投与可能な抗凝固薬として期待される。
本発明の医薬組成物は、極めて優れた FXa阻害作用を有し、且つ hERGチャネル 阻害作用が極めて弱!、経口投与可能な抗凝固薬である。
発明を実施するための最良の形態
[0015] 本発明は、以下の態様に示される式 (I)で表される環内窒素原子にァシル基が結 合した三環系スピロ化合物またはその塩、それらを有効成分とする医薬組成物、並 びに該化合物またはその塩の医薬用途である。
以下本発明の各態様について説明する。なお、本発明化合物において、例えば「
C 」とは、特に断らない限り、「構成炭素数 1ないし 6の直鎖または分枝鎖のもの」を
1〜6
意味する。また、環状の基についてはその「環の構成炭素員数」を意味する。
[0016] 本発明の式 (I)の化合物の分子量は特には限定されないが、分子量 1000以下で あることが好ましい。より好ましくは、分子量 700以下 (もしくは構成炭素原子のみの 総数力 0未満)である。かかる分子量の限定は、近年のドラッグデザインにおいて、 化合物の構造を特定する際、薬理学的な特徴のある基本骨格に加え、他の大きな限 定要因として日常的に用いられる。とりわけ薬物の経口吸収性を考慮する場合は、分 子量 1000以下が好ましい。
[0017] [発明の態様]
[1]本発明の態様 1
本発明化合物は、下記式 (I)の化合物またはその製薬学的に許容される塩である。
[化 1]
Figure imgf000005_0001
(式中、 Tは、置換されていてもよい脂肪族炭化水素基、置換されていてもよい 3〜4 員の脂環式炭化水素基、置換されて 、てもよ 、C アルカノィル基、トリフルォロメチ
2〜6
ル基、フリル基、またはピロリル基であり、 Dは、水素原子、 - CO-R5 (R5は水素原子も しくは置換基）、または置換されて 、てもよ 、C アルキル基であり、 Yは、酸素原子 、 -S (O) -、または置換されていてもよいイミノ基 (-NH-)であり、 Qは、炭化水素基 y
もしくは複素環基であり、これらの基は置換基を有していてもよぐ 1、 m、 n、 yは、それ ぞれ独立に 0、 1、 2から選択される整数であり、但し 1、 mは同時に 0ではなぐ rは 0も しくは 1の整数であり、 T-CO-が結合している Nを含む環、 Yを含む環、 -SO - Qが
2 結合して 、る Nを含む環の 3つの環はそれぞれ置換されて!ヽても良!、。 )
[0018] 以下に、上記式 (I)中の各基について具体的に説明する。
[1-1]式 (I)の化合物において、 Qは、炭化水素基もしくは複素環基であり、これら の基は置換基を有していてもよい。 Qの定義における「炭化水素基」としては、脂肪族 炭化水素基、脂環式炭化水素基そしてァリール基等が挙げられ、好ましくはァリール 基である。
「脂肪族炭化水素基」の例としては、直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素基、例えば、ァ ルキル基、アルケニル基、アルキ-ル基等が挙げられる。
[0019] 「アルキル基」としては、例えば、 C (より好ましくは C )のアルキル基、例えば
1〜： L0 1〜6
、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec-ブチル、 tert-ブ チノレ、ペンチノレ、イソペンチノレ、ネオペンチノレ、 tert-ペンチノレ、 1-メチノレブチノレ、 2- メチルブチル、 1,2-ジメチルプロピル、へキシル、イソへキシル、 1-メチルペンチル、 2-メチルペンチル、 3-メチルペンチル、 1,1-ジメチルブチル、 1,2-ジメチルブチル、 2,2-ジメチルブチル、 1,3-ジメチルブチル、 2,3-ジメチルブチル、 3, 3-ジメチルブチ ル、 1-ェチルブチル、 2-ェチルブチル、 1,1,2-トリメチルプロピル、 1,2,2-トリメチル プロピノレ、 1-ェチル -1-メチルプロピル、 1-ェチル -2-メチルプロピル、 n-へキシル、 1-メチル -ヘプチル、 n-ノ-ル等が挙げられる。
「ァルケ-ル基」の例としては、 C のァルケ-ル基、例えばビュル、ァリル、イソプ
2〜6
口べ-ル、 2-メチルァリル、ブテュル、ペンテ-ル、へキセ-ル等が挙げられる。 「アルキ-ル基」の例としては、 C のアルキニル基、例えばェチニル、 1-プロピ-
2〜6
ル、 2-プロビュル、ブチュル、ペンチ-ル、へキシュル等が挙げられる。
[0020] 「脂環式炭化水素基」の例としては、飽和もしくは不飽和の脂環式炭化水素基を含 み、例えば、シクロアルキル基、シクロアルケ-ル基、あるいはシクロアルカンジェ- ル基が挙げられる。 「シクロアルキル基」の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、 シクロへキシル、シクロへプチル、シクロォクチル、シクロノ-ル等の C3-9のシクロア ルキル基が挙げられる。
「シクロアルケ-ル基」の例としては、 1-シクロプロペン- 1-ィル、 1-シクロブテン- 1- ィル、 1-シクロペンテン- 1-ィル、 2-シクロペンテン- 1-ィル、 3-シクロペンテン- 1-ィ ル、 1-シクロへキセン- 1-ィル等の C のシクロアルケ-ル基が挙げられる。
3〜6
「シクロアルカンジェ-ル基」の例としては、 2,4-シクロペンタジェンー 1-ィル、 2,5- シクロへキサジェン -1-ィル等の C のシクロアルカンジェ-ル基が挙げられる。
4〜6
「ァリール基」の例としては、フエ-ル、ナフチル、ビフエ-リル、 2-アンスリル、フエナ ンスリル、ァセナフチル、 5,6,7,8-テトラヒドロナフタレ-ル等、或いはインダニル、テ トラヒドロナフチル等の部分的に水素化された縮合ァリール等の C ァリール基が
6〜14
挙げられる力 フエニル、 2-ナフチル、 1-ナフチルが好ましい。
[0021] Qにおける「置換されていてもよい複素環基」の複素環基の例としては、芳香族複 素環基、飽和もしくは不飽和の非芳香族複素環基が挙げられる。これらの環は、炭 素原子以外に N、 0、 Sから選択される少なくとも 1つのへテロ原子 (好ましくは 1〜4 個）を含む 5〜 14員環、好ましくは 5〜 12員環を有する環が挙げられる。
[0022] 「芳香族複素環基」としては、単環式もしくは縮環式のものがあるが、単環式芳香族 複素環基としては、環員数 5〜6のものが好ましぐ例えば、ピロリル、フリル、チェ- ル、ォキサゾリル、イミダゾリル、ォキサゾリル、イソォキサゾリル、チアゾリル、イソチア ゾリル、ピラゾリル、 1,2,3-トリァゾリル、 1,2,4-トリァゾリル、 1,2,3-ォキサジァゾリル、 1,2,4-ォキサジァゾリノレ、 1,3,4-ォキサジァゾリノレ、フラザ二ノレ、 1,2,3-チアジアゾリ ル、 1,2,4-チアジアゾリル、 1,3,4-チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジ- ル、ピリミジニル、ピラジュル、 1,2,3-トリアジニル、 1,2,4-トリアジニル、 1,2,5-トリア ジ -ル、 1,3,5-トリアジ-ル、チアジアジ-ル等が挙げられる。
また、縮環式芳香族複素環基としては、環員数 8〜12のものが好ましぐこれには 上記の 5〜6員の芳香環が 1ないし複数個（好ましくは 1〜2個）の芳香環 (例えばべ ンゼン環等）と縮合して形成された環から任意の水素原子を除 、てできる 1価の基な どが含まれる。 [0023] 具体的には、インドリル、イソインドリル、 1H-インダゾリル、ベンゾフラニル（-2-ィル )、イソベンゾフラ -ル、ベンゾチェ-ル（-2-ィル）、イソべンゾチェ-ル、ベンズイン ダゾリル、ベンゾォキサゾリル（-2-ィル）、 1,2-ベンゾイソォキサゾリル、ベンゾチアゾ リル（-2-ィル）、 1,2-ベンゾイソチアゾリル、 2H-ベンゾビラ-ル（-3-ィル）、（1H- ) ベンズイミダゾリル（-2-ィル）、 1H-ベンゾトリァゾリル、 4H- 1,4-ベンゾォキサジ-ル 、 4H- 1,4-ベンゾチアジニル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キ ノキザリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、 カルボリニル、アタリジニル、フエノキサジニル、フエノチアジニル、フエナジニル、ファ ノキサチニル、チアンスレニル、フエナンスリジニル、フエナンスロリニル、インドリジニ ル、（4,5,6,7- )テトラヒドロチアゾロ [5,4- c]ピリジル（-2-ィル）、（4,5,6,7- )テトラヒド ロチエノ [3,2- c]ピリジル、（1,2,3,4- )テトラヒドロイソキノリル（-6-ィル）、チアゾロ [5, 4- c]ピリジル（-2-ィル）、ピロ口 [1,2- b]ピリダジ -ル、ピラゾ [1,5- a]ピリジル、イミダ ゾ [1,2- a]ピリジル、イミダゾ [1,5- a]ピリジル、イミダゾ [1,2- b]ピリダジニル、イミダゾ [1,5- a]ピリミジ -ル、 1,2,4-トリァゾロ [4,3- a]ピリジル、 1,2,4-トリァゾロ [4,3- b]ピ リダジニル等が挙げられる（括弧内の記載は好まし 、態様を示して 、る)。
「非芳香族複素環基」の例としては、 3〜8員の飽和もしくは不飽和非芳香族複素 環基が含まれ、例えば、ァゼチジュル、ォキシラエル、ォキセタ -ル、チエタ-ル、ピ ロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、ビラゾリニル、ビラゾリジニル、ピペリジル、 テトラヒドロビラニル、ピぺラジュル、モリホリニル、ォキサゾリニル、チアゾリニル、チォ モルホリニル、キヌタリジ-ル等が挙げられる。
[0024] Qにおける「置換されて 、てもよ 、炭化水素基」もしくは「置換されて 、てもよ 、複素 環基」の「置換基」としては、（a)アルキル、ァルケ-ル、アルキ -ル、ァリール、シクロ アルキル、シクロアルケ-ル、（b)複素環基、（c)アミ入（d)イミドイル、アミジノ、ヒドロ キシ、チオール、ォキソ (e)フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子、シァ入二 トロ、（f)カルボキシル、（g)力ルバモイル、チォカルバモイル、スルホ -ル、スルフィ- ル、スルフイドおよびァシル等が挙げられる。上記（a)〜（g)のうち、（e)を除く基はさ らに置換基を有して 、てもよ 、。
Qの「置換されて 、てもよ 、炭化水素基」および「置換されて 、てもよ 、複素環基」 は、これらの置換基で 1から 5個任意に置換されうる。力かる置換基としての（a)〜(g) を以下に具体的に説明する。
[0025] (a)アルキル、ァルケ-ル、アルキ -ル、ァリール、シクロアルキル、シクロアルケ-ル の各基は、先述の Qの「炭化水素基」として例示された「アルキル基」、「ァルケ-ル基 」、「アルキ-ル基」、「ァリール基」、「シクロアルキル基」または「シクロアルケ-ル基」 である力 好ましくは、 C アルキル基、 C ァルケ-ル基、 C アルキ-ル基、 C
1〜6 2〜6 2〜6 6 ァリール基、
〜14 c シクロアルキル基または C シクロアルケ-ル基である。
3〜7 3〜6
これらが更に任意の置換基 RI (RIは、 C のアルコキシ、 C アルコキシカルボ-
1 ""^ '6 1 "^· '6
ル、カルボキシル、 C アルキルでモノもしくはジ置換されて!、てもよ!/、力ルバモイル
1〜6
、ハロゲン、 c アルキル、ハロゲン化 C アルキル、 C アルキルでモノもしくはジ 置換されて 、てもよ 、ァミノ、 C アルケノィルアミ入ニトロ、ヒドロキシ、フエ-ル、フ
2〜6
エノキシ、ベンジル、ォキソ、シァノまたはアミジノカも選ばれる基を表す）を含んでい てもよい。
[0026] (b)複素環基は、先述の Qの「複素環基」として例示された「芳香族複素環基」、「非 芳香族複素環基」であり、より好ましくは炭素原子以外に窒素原子、酸素原子もしく は硫黄原子力 選択されるへテロ原子 1〜4個を含むところの、（i)「5〜6員の単環式 芳香族複素環基」、 (ϋ)「8〜12員の縮合式芳香族複素環基」、（iii)「3〜8員の飽和 もしくは不飽和非芳香族複素環基」である。
これらが更に任意の置換基 RII (RIIは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原 子、 C アルキル基、 C アルカノィル基もしくはベンゾィル基を表す）を含んで!/ヽ
1 ""^ '6 1 "^· '6
てもよい。
[0027] (c)「置換されていてもよいアミノ基」とは、置換基 RIII (RIIIは、 C アルキル、 C ァ
1 ""^ '6 1 "^· '6 ルカノィル、 C アルケノィル、ベンゾィル、 1〜5個のハロゲン原子で置換されてい
2〜6
てもよ 、C アルコキシカルボ-ルカ 選ばれる基を表す）で 1または 2個置換されて
1〜6
いてもよいアミノ基や、 C アルキル、 C ァラルキルもしくは C ァリール力 選
1〜6 7〜： LO 6〜： LO
ばれる基で置換されて!、てもよ!/、3〜8員の単式環状アミノ基が挙げられる。
[0028] (d)「置換されて 、てもよ 、イミドイル基、同アミジノ基、同ヒドロキシ基もしくは同チォ ール基」における置換基としては、上記（c)の RIII (RIIIは、 C アルキル、 C アル
1 ""^ '6 1 "^· '6 カノィル、 C アルケノィル、ベンゾィル、 1〜5個のハロゲン原子で置換されていて
2〜6
もよ 、C アルコキシカルボ-ルカも選ばれる基を表す）が挙げられる。従って（d)と
1〜6
しては、例えば C アルキルイミドイル基、ホルムイミドイル基もしくはアミジノ基、 C
1 '6 1 ""^ ' のアルコキシ基、ベンジルォキシ基、 c アルカノィルォキシ基ならびにォキソ基等
6 1〜6
が例示される。
[0029] (e)フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子、シァノ基もしくは-トロ基であり、 [0030] (f)「置換されて!、てもよ!/、カルボキシル基」とは、カルボキシル基、 C アルコキシ力
1〜6
ルポ-ル基、 C7〜12ァリールォキシカルボ-ル基もしくは C ァリール- Cl〜4ァ
6〜10
ルコキシカルボニル基等が挙げられる。これら (f)中のァリール基は、更に、置換基 RI Vで置換されていてもよい。ここで RIVは、上記（b)の置換基 RII (RIIは、フッ素、塩素 、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子、 C アルキル基、 C アルカノィル基もしくはベン ゾィル基を表す）で 1〜2個まで置換されていてもよいアミノ基、ハロゲン原子、ヒドロ キシ基、ニトロ基、シァノ基、 1〜5個のハロゲン原子で置換されて!、てもよ!/、C ァ
1〜6 ルキル基、もしくは 1〜5個のハロゲン原子で置換されていてもいアルコキシ基を表す
[0031] (g)「置換されていてもよい力ルバモイル基、同チォカルバモイル基、同スルホ -ル、 同スルフィエル、同スルフイドおよび同ァシル基」とは、例えば- CONR R ，、 - CSNR g g
R '、 - SO -R、 - CO-Rgで示される基であり、ここで、 Rは、水素原子もしくは置換 g g y g g
基 RV(RVは、 C アルキル、 C シクロアルキル、 C ァリール、 C ァラルキ
1〜6 3〜6 6—10 7—10 ルもしくは複素環基を表し、当該複素環基は炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子も しくは窒素原子力 選択されるへテロ原子 1〜4個を含むところの（i) 5〜6員の単環 式芳香族複素環基、（ii) 8〜12員の縮環式芳香族複素環基、（iii) 3〜8員の飽和も しくは不飽和非芳香族複素環基の何れかの複素環基であり、これらの各々のアルキ ル、シクロアルキル、ァリール、ァラルキルもしくは複素環基は、更に上述（f)の置換 基 RIVで置換されて!、てもよ!/、）を表し、
R 'は、水素原子もしくは C アルキル、 C シクロアルキル基もしくは C ァラル g 1〜6 3〜6 7〜： L0 キル基力 選ばれる基であり、 yは 0、 1、もしくは 2である。
[0032] 上記式 (I)の化合物において、 Qは、好ましくは、 [1-1-a]「置換されて 、てもよ 、炭化水素基」もしくは「置換されて 、てもよ 、複素環 基」として、例えば、
(1) C アルキル基、（2) C ァルケ-ル基、または（3) C アルキ-ル基、（4) C
1〜10 2〜6 2〜6 3 シクロアルキル基、（5) C のシクロアルケニル基、（6) C シクロアルカンジェニ
〜9 3〜6 4~6
ル基、（7) C ァリール基、（8)炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子もしくは窒素
6〜14
原子から選択されるへテロ原子 1〜4個を含むところの (i) 5〜6員の単環式芳香族複 素環基、（ii) 8〜12員の縮環式芳香族複素環基、（iii) 3〜8員の飽和もしくは不飽和 非芳香族複素環基の何れかの複素環基であり、上記（1)〜（8)のそれぞれの基は、 置換されて 、な 、かまたは以下に示される（a-1)〜 (g-1)力 選択されるクラスの置 換基で任意に 1〜5個置換されていてもよい。
ここで各クラスは、
(a-1)： C アルキル基、 C ァルケ-ル基、 C アルキ-ル基、 C ァリール基、
1〜6 2〜6 2〜6 6〜14
C シクロアルキル基または C シクロアルケ-ル基であり、これらの各々の置換基
3〜7 3〜6
は更に、置換基 RI (RIは、 C のアルコキシ、 C アルコキシカルボ-ル、カルボキ シル、 C アルキルでモノもしくはジ置換されて!、てもよ!/、力ルバモイル、ハロゲン、
1〜6
C アルキル、ハロゲン化 C アルキル、 C アルキルでモノもしくはジ置換されて
1 '6 1 ""^ '6 1 "^· '6
いてもよいァミノ、 C アルケノィルアミ入ニトロ、ヒドロキシ、ォキソ、シァノまたはアミ
2〜6
ジノ力 選ばれる基を表す)で置換されていてもよぐ
(b-1)：炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子もしくは窒素原子力 選択されるへテロ 原子 1〜4個を含むところの（i) 5〜6員の単環式芳香族複素環基、 (ii) 8〜12員の縮 環式芳香族複素環基、 (iii) 3〜8員の飽和もしくは不飽和非芳香族複素環基の何れ かの複素環基であり、これらの各々の複素環基は更に、置換基 RII (RII)は、フッ素、 塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子、 C アルキル、 C アルカノィルもしくはベン
1 ""^" '6 1 "^·
ゾィルカ 選ばれる基を表す)で置換されて 、てもよく、
(c- 1)：置換基 RIlKRinは、 C アルキル、 C アルカノィル、 C アルケノィル、ベ
1 '6 1 ""^ '6 2 "^· '6
ンゾィル、 1〜5個のハロゲン原子で置換されていてもよい C アルコキシカルボ-
1〜6
ルカ 選ばれる基を表す）で置換されて 、てもよ 、ァミノ基、または、 C アルキル、
1〜6
C ァラルキルもしくは C ァリール力 選ばれる基で置換されていてもよい 3〜8 員の単式環状アミノ基であり、
(d-1)：イミドイル基、アミジノ基、ヒドロキシ基もしくはチオール基であり、これらの各 々の置換基は更に、上記（c-1)の置換基 RIIIから選ばれる基で置換されていてもよ い、
(e-1)：フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子、シァノ基もしくは-トロ基であり
(f-1)：カルボキシル基、 C アルコキシカルボ-ル基、 C ァリールォキシカルボ
1 6 7 12
-ル基もしくは C ァリール- C アルコキシカルボ-ル基であり；（f-1)中のァリー
6 LO 1 4
ル基は、更に置換基 RIV' (RIV'は、上記（C- 1)の RIIIから選ばれる基で 1 2個まで 置換されて 、てもよ 、ァミノ、 1 5個のハロゲン原子で置換されて!、てもよ!/、C ァ
1 6 ルキルもしくは C アルコキシ、ハロゲン原子、ヒドロキシ、ニトロ、シァノから選ばれる
1 6
基を表す)で置換されて 、てもよ 、、
(g-1)：基- CONR R -CSNR R CO- Rもしくは- SO - Rであり、 Rは、水 g g g g g y g g 素原子もしくは置換基 RV (RVは、 C アルキル、 C シクロアルキル、 C ァリー
1 6 3 6 6 L0 ル、 C ァラルキルもしくは複素環基を表し、当該複素環基は炭素原子以外に酸素
7 10
原子、硫黄原子もしくは窒素原子力 選択されるへテロ原子 1 4個を含むところの (i ) 5 6員の単環式芳香族複素環基、（ii) 8 12員の縮環式芳香族複素環基、 (iii) 3 8員の飽和もしくは不飽和非芳香族複素環基の何れかの複素環基であり、これら の各々のアルキル、シクロアルキル、ァリール、ァラルキルもしくは複素環基は、更に 上述 (f-1)の置換基 RIVで置換されて 、てもよ 、）をあらわし、 R，は、水素原子もしく g
はじ アルキル、 C シクロアルキル基もしくは C ァラルキル基力 選ばれる基
1 6 3 6 7 L0
であり、 yは 0 1もしくは 2である。
ここで、上記の（a-1) （g-1)で示される基にぉ 、て、「特に好まし 、基」としては、 C アルキル、 C ァルケ-ル、 C アルキ-ル、ハロゲン原子、ハロゲン化 C ァ
1 6 2 6 2 6 1 6 ルキル、シァ入アミ入ヒドロキシ、力ルバモイル、 C アルコキシ、 c アルケニル
1 6 2 6
ォキシ、 C アルキニルォキシ、 C アルキルチオ、 C アルキルスルフィニル、 C
2 ""^" '6 1 1 "^· b 1 アルキルスルホ -ル、モノ Zジ c アルキルァミノ、 c アルコキシカルボ-ル、
1 ""^ '6 1 b c アルカノィル、 C アルカノィルアミ入ヒドロキシ- C アルキル、 C アルコキシ - C アルキル、カルボキシ- C アルキル、 C アルコシキカルボ-ル- C アル
1 '6 1 b 1 '6 1 "^· '6 キル、力ルバモイル- C アルキル、 N- (C )アルキル力ルバモイル- C アルキ
1 '6 1 1 "^· '6 ル、 Ν,Ν-ジ C アルキル力ルバモイル- C アルキル、フエ-ル、フエノキシ、フエ-
1 ""^ '6 1
ノレチォ、フエ-ルスルフィ -ル、フエ-ルスルホ -ル、ベンジノレ、ベンゾィル等の置換 基が挙げられる力 置換基中の芳香環は更にハロゲン原子、トリフルォロメチル、シ ァ入ヒドロキシ、アミ入ニトロ、カルボキシル、力ルバモイル、 C アルキル、 C ァ
1 1 ルコキシ、モノ Zジ c アルキルアミ入ジ- アル
1 c キル力ルバモイル、
1 c アルコ
1 キシカルボニル、 N- C アルキル力ルバモイル、 Ν,Ν-ジ C アルキル力ルバモイ ルおよび C アルケノィルァミノ力 選ばれる基で 1〜3個置換されて!、てもよ!/、。
2〜6
[0035] [1- 1- b]好ましくは、 Qは、（1) C アルキル基、（2) C ァルケ-ル基、（7) C
1〜6 2〜6 6〜14 ァリール基、（8)炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子もしくは窒素原子力 選択さ れるヘテロ原子 1〜4個を含むところの (i) 5〜6員の単環式芳香族複素環基、 (ii) 8 〜12員の縮環式芳香族複素環基、 (iii) 3〜8員の飽和もしくは不飽和非芳香族複素 環基の何れかの複素環基であり、ここで（1)、（2)、（7)および (8)の各基は、更に上 述の [1-1] (a-1)〜 (g-1)力 選択されるクラスの置換基（とりわけそこに「特に好まし V、基」として列記された基)で任意に 1〜2個置換されて 、てもよ 、。
[0036] [l-1-c]より好ましくは、 Qは、（1，）または（2，）として、置換基 (a- 1)として C ァリ
6〜14 ール基または置換基 (b-1)として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子もしくは窒素 原子から選択されるへテロ原子 1〜4個を含むところの (i) 5〜6員の単環式芳香族複 素環基、（ii) 8〜12員の縮環式芳香族複素環基力も選ばれる何れかの芳香環基か ら選ばれるいずれかの置換基で 1つ置換された、 C アルキル基（とりわけ C のァ
1〜6 1〜2 ルキル基)もしくは C ァルケ-ル基（とりわけ Cのァルケ-ル基）、或いは（7，）ハロ
2〜6 2
ゲン原子で 1〜2個置換されていてもよい C ァリール基、または、（8')ハロゲン原
6〜14
子で 1〜2個置換されていてもよい炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子もしくは窒素 原子から選択されるへテロ原子 1〜4個を含むところの (i) 5〜6員の単環式芳香族複 素環基、（ii) 8〜12員の縮環式芳香族複素環基、（iii) 3〜8員の飽和もしくは不飽和 非芳香族複素環基の何れかの複素環基である。
力かる（1')もしくは（2')の置換基中の芳香環は、更にハロゲン原子、トリフルォロメ チル、シァ入ヒドロキシ、アミ入ニトロ、カルボキシル、力ルバモイル、 C アルキル
1〜6
、 c アルコキシ、モノ/ジ C アルキルアミ入ジ C アルキル力ルバモイル、 C
1 -^" '6 1 1 1 ""^" ' アルコキシカルボ-ル、 N- C アルキル力ルバモイル、 Ν,Ν-ジ C アルキルカル
6 1 ""^ '6 1 "^· '6
バモイルおよび C アルケノィルァミノから選ばれる基で 1〜3個置換されて!、てもよ
2〜6
い。
また (7')および (8')の置換基中の芳香環は、更に上述の (a-1)〜 (g-1)から選択 されるクラスの置換基（とりわけ「特に好ま 、基」として列記された基)で任意に 1〜2 個置換されていてもよい。
[0037] [l-1-d]更に好ましくは、 Qは、フ -ル基、ベンジル基、フ ネチル基、スチリル基、 1-ナフチル基、 2-ナフチル基、ベンゾフラン- 2-ィル基、ベンゾ [b]チォフェン- 2-ィ ル基、インドール- 2-ィル基、キノリン- 3-ィル基、 1H-ベンズイミダゾール- 2-ィル基 、ベンゾォキサゾール- 2-ィル基、ベンゾチアゾール -2-ィル基、 2H-ベンゾピラン- 3 -ィル基、 4-ビュルフエ-ル基、 4-ベンゼンスルホ -ル-チォフェン- 2-ィル基、 5- (2 -ピリジル）チォフェン- 2-ィル基、キノリン- 6-ィル基、（チォフェン- 2-ィル）ェテュル 基であり、更にそれらの芳香環は、ハロゲン原子（とりわけ塩素原子および臭素原子) もしくはじ アルキル基（とりわけメチル基)で 1〜2個置換されて 、てもよ 、。
1〜6
[0038] [1- 1- e]特に好ましくは、 Qは、フエ-ル基、ベンゾ [b]チォフェン- 2-ィル基、インド ール -2-ィル基、（チォフェン- 2-ィル）ェテュル基であり、更にそれらの芳香環は、ハ ロゲン原子（とりわけ塩素原子および臭素原子)もしくは C アルキル基（とりわけメチ
1〜6
ル基）で 1〜2個置換されて!、てもよ!/、。
[0039] [1- 1- f]式 (I)の化合物において、特別に好ましい Qは、インドール- 2-ィル基であり 、更にそれらの芳香環は、ハロゲン原子（とりわけ塩素原子および臭素原子)もしくは C アルキル基（とりわけメチル基）で 1〜2個置換されて!、てもよ!/、。
1〜6
[0040] [ 1- 2]式 (I)の化合物にお 、て、 Tは、好ましくは置換されて 、てもよ 、脂肪族炭化 水素基、置換されていてもよい 3〜4員の脂環式炭化水素基、置換されていてもよい C アルカノィル基またはトリフルォロメチル基である。
2〜6
[0041] [l-2-a]ここで、「脂肪族炭化水素基」及び「3〜4員の脂環式炭化水素基」とは、上 述 [ 1-1 ]で列挙した基が挙げられ、これらの基は [ 1-1]で挙げられた「置換されて!、 てもよ 、炭化水素基」の（a)〜 (g)に挙げられた置換基で置換されて 、てもよ!/、。
[0042] [l-2-b]好ましくは、「脂肪族炭化水素基」及び「3〜4員の脂環式炭化水素基」とは 、置換されていてもよい C アルキル基、置換されていてもよい C ァルケ-ル基、
1〜6 2〜6
置換されていてもよい C アルキ-ル基、置換されていてもよい C シクロアルキル
2〜6 3〜4
基、置換されて 、てもよ 、C シクロアルケ-ル基、置換されて 、てもよ 、C4シクロ
3〜4
アルカンジェ-ル基が挙げられる。
これらの置換基として、任意の置換基 RI (RIは、 C のアルコキシ、 C アルコキ
1 ""^ '6 1 "^· '6 シカルボ-ル、カルボキシル、 C アルキルでモノもしくはジ置換されて!、てもよ!/、力
1〜6
ルバモイル、ハロゲン、 C アルキル、ハロゲン化 C アルキル、 C アルキルでモ
1 '6 1 ""^ '6 1 "^·
ノもしくはジ置換されていてもよいアミ入 C アルケノィルアミ入ニトロ、ヒドロキシ、
2〜6
フエニル、フエノキシ、ベンジル、ォキソ、シァノまたはアミジノ力 選ばれる基を表す） が挙げられる。
[0043] [l-2-c]より好ましくは、「脂肪族炭化水素基」及び「3〜4員の脂環式炭化水素基」 とは、「置換されて 、てもよ 、c アルキル基」として、例えば、メチル、ェチル、プロ
1〜6
ピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec-ブチル、 tert-ブチル、ペンチル、イソ ペンチル、ネオペンチル、 tert-ペンチル、 1-メチルブチル、 2-メチルブチル、 1,2- ジメチルプロピル、へキシル、イソへキシル、 1-メチルペンチル、 2-メチルペンチル、 3-メチルペンチル、 1,1-ジメチルブチル、 1,2-ジメチルブチル、 2,2-ジメチルブチル 、 1,3-ジメチルブチル、 2,3-ジメチルブチル、 3,3-ジメチルブチル、 1-ェチルブチル 、 2-ェチルブチル、 1,1,2-トリメチルプロピル、 1,2,2-トリメチルプロピル、 1-ェチル- 1-メチルプロピル、 1-ェチル -2-メチルプロピル、 n-へキシル等が挙げられ、任意の C のアルコキシ、 C アルキルでモノもしくはジ置換されていてもよいアミ入また
1 ""^ '6 1 "^· '6
はヒドロキシ力 選ばれる基で置換されて 、てもよ 、基であり；
[0044] 「置換されて!、てもよ!/、C ァルケ-ル基」の例としては、例えばビュル、ァリル、ィ
2〜6
ソプロべ-ル、 2_メチルァリル、ブテュル、ペンテ-ル、へキセ-ル等が挙げられ、任 意の C のアルコキシ、 C アルキルでモノもしくはジ置換されていてもよいアミ入
1 ""^ '6 1 "^· '6
またはヒドロキシカも選ばれる基で置換されて 、てもよ 、基であり；
「置換されて 、てもよ 、C アルキ-ル基」の例としては、例えばェチュル、 1-プロ ピニル、 2-プロビュル、ブチュル、ペンチニル、へキシュル等が挙げられ、任意の C のアルコキシ、 C アルキルでモノもしくはジ置換されて!、てもよ!/、ァミノ、またはヒ ドロキシ力 選ばれる基で置換されて 、てもよ 、基であり；
「置換されて 、てもよ 、C シクロアルキル基」の例としては、シクロプロピル、シクロ
3〜4
ブチル等が挙げられ、任意の c のアルコキシ、 C アルキルでモノもしくはジ置換
1 ""^ '6 1 "^·
されて 、てもよ 、ァミノ、またはヒドロキシ力 選ばれる基で置換されて 、てもよ 、基で あり；
「置換されて 、てもよ 、C シクロアルケ-ル基」の例としては、例えば、 1-シクロプ
3〜4
口ペン- 1-ィル、 1-シクロブテン- 1-ィル等の C のシクロアルケ-ル基が挙げられ、
3〜4
任意の C のアルコキシ、 C アルキルでモノもしくはジ置換されていてもよいアミノ
1 ""^" D 1 b
、またはヒドロキシカも選ばれる基で置換されていてもよい基であり；
「置換されていてもよい C4シクロアルカンジェ-ル基」の例としては、例えば、 1,3- シクロブタジエン- 1-ィル等の C4のシクロアルカンジェ-ル基が挙げられ、任意の C のアルコキシ、 C アルキルでモノもしくはジ置換されて!、てもよ!/、ァミノ、またはヒ ドロキシ力 選ばれる基で置換されて 、てもよ 、基である。
[0045] [l-2-d]更に好ましくは、「脂肪族炭化水素基」及び「3〜4員の脂環式炭化水素基」 とは、例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec-ブ チル、 tert-ブチル；ビニル、ァリル、イソプロぺニル、 2-メチルァリル；ェチニル、 1-プ ロビニノレ、 2-プロピニノレ；シクロプロピノレ、シクロブチノレ； 1-シクロプロペン- 1-ィノレ、 1 -シクロブテン- 1-ィル、 1,3-シクロブタジエン- 1-ィル等が挙げられ、任意の C の
1〜6 アルコキシ、 C アルキルでモノもしくはジ置換されて!、てもよ!/、ァミノ、またはヒドロ
1〜6
キシ力 選ばれる基で置換されて 、てもよ 、基である。
[0046] [l-2-e]式 (I)の化合物において、「置換されていてもよい C のアルカノィル基」と
2〜6
は、例えば、ァセチル、プロピロ-ル等が挙げられ、任意の C のアルコキシ、 C
1 ""^ '6 1 "^· アルキルでモノもしくはジ置換されて!、てもよ!/、ァミノ、またはヒドロキシカも選ばれる 基で置換されて 、てもよ 、基である。
[0047] [l-2-f]式 (I)の化合物において、好ましい Tの具体例は、例えば、メチル、ェチル、 プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec-ブチル、 tert-ブチル、メトキシメチ ル、 2-メトキシ- 1-ェチル、 3-メトキシ- 1-プロピル、ヒドロキシメチル、 2-ヒドロキシ- 1- ェチル、 3-ヒドロキシ- 1-プロピル、アミノメチル、 2-ァミノ- 1-ェチル、 3-ァミノ-プロピ ル、（N-メチル -ァミノ)メチル、 2- (N-メチル -ァミノ）- 1-ェチル、 3- (N-メチル -アミノ )プロピル、（Ν,Ν-ジメチル-ァミノ）メチル、 2- (Ν,Ν-ジメチル-ァミノ）- 1-ェチル、 3- (Ν,Ν-ジメチル-ァミノ）プロピル；ビュル、ァリル、イソプロべ-ル、 2-メチルァリル；ェ チニノレ、 1-プロピエル、 2-プロピエル、 2-メトキシ- 1-ビニノレ、；シクロプロピル、シクロ ブチル；1-シクロプロペン- 1-ィル、 1-シクロブテン- 1-ィル、 1,3-シクロブタジエン- 1 -ィル；ァセチル；トリフルォロメチル等が挙げられる。
[0048] [l-2-g]より好ましい Τの具体例は、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル 、イソブチル、 sec-ブチル、 tert-ブチル、メトキシメチル、 2-メトキシ- 1-ェチル、ヒド 口キシメチル、 2-ヒドロキシ- 1-ェチル、アミノメチル、 2-ァミノ- 1-ェチル、（N-メチル -ァミノ）メチル、 2- (N-メチル -ァミノ）- 1-ェチル、（Ν,Ν-ジメチル-ァミノ）メチル、 2- (Ν,Ν-ジメチル-ァミノ）- 1-ェチル、；ビュル、ァリル；ェチュル、 2-メトキシ- 1-ビュル 、；シクロプロピル、シクロブチル；ァセチル；トリフルォロメチル等が挙げられる。
[0049] [1-3]式 (I)の化合物において、 Dが、
[l-3-a]水素原子である力、基- CO_R5 (R5は水素原子もしくは置換基である）であ る力、または、置換 (このましくは後述する R15により置換)されて 、てもよ 、C アル 〜 キノレ基である。
R5は、好ましくは、水素原子、ヒドロキシ基、 C アルキル基、 C アルコキシ基、 C アルコキシカルボ-ルアルキル基、あるいは、 c アルキル、 C アルコキシ、ノヽ ロゲン原子で置換されていてもよいフエノキシ基、同べンジルォキシ基、または、置換 されて！/、てもよ！/ヽァミノ基とりわけ基- NR6R7 (ここで R6および R7は、同一もしくは異な つて、水素原子、 C アルキル、 C シクロアルキル、 C ァルケ-ル、あるいは R6 〜 〜
と R7とはそれらが結合している窒素原子といっしょになって 5〜7員の複素環を形成 するが当該複素環は更に N,S,0力 選ばれるヘテロ原子を 1〜2個含有していても よい）であるが、これらの置換基 R5は更に、ヒドロキシ、アミ入カルボキシル、 C ァ 〜 ルコキシカルボニル、ォキソ、 c アルキル、ヒドロキシ- C アルキル、 C アルコ キシ -c ァノレキノレ、力ノレボキシ C ァノレキノレ、 c ァノレキノレ- C ァノレコキシ力ノレ ボ -ル、力ルバモイル C アルコキシ力 選ばれる基で置換されて!、てもよ!/、。
1〜6
[l-3-b]より好ましくは、 Dは、水素原子または、
1)カルボキシル基、 C アルキルカルボ-ル基、 C アルコキシカルボ-ル基、 C
1 1 "^· '6
アルコキシカルボ-ルアルキルカルボ-ル基あるいは、 c アルキル、 C アル
1 -^" '6 1 1 コキシ、ハロゲン原子で置換されていてもよいフエノキシカルボ-ル基もしくは同ベン ジルォキシカルボニル基力 選ばれる基であるか、
2)モノ-もしくはジ- C アルキル置換されていてもよい力ルバモイル基、 C アル
1 1 "^· '6 コキシ力ルバモイル基、 C アルコキシカルボ-ルアルキル力ルバモイル基、ォキソ
1〜6
、ヒドロキシ、ァミノおよびカルボキシルで置換されていてもよい環状アミノカルボ-ル 基（とりわけピロリジン- 1-ィルカルボ-ル基、ピぺリジン- 1-ィルカルボ-ル、ピぺラジ ン- 1-ィルカルボニル、 4-モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル、 1,1-ジ ォキソ -4-チオモルホリノカルボ-ル）、或いは、 N-フエ-ルカルバモイル基もしくは 式- CONH (CH ) S (O) R1C>または- CONH (CH ) NR^R12で示される基から選
2 P q 2 t
ばれる基 (式中 R1G、 R11および R12は独立に水素原子、 C アルキル基、フエ-ル基
1〜6
、 C アルキルフエニル基、 pは 0〜4の整数、 qは 0〜2の整数、 tは 1〜4の整数であ
1〜6
る）である力 または、
3) R15で置換されて!、てもよ!/、C アルキル基 (好ましくはメチル、ェチル）である（
1〜6
R15はカルボキシル基、 C アルコキシカルボ-ル基、ヒドロキシ基、 C アルコキシ
1 ""^ '6 1 "^· '6
基、 C アルカノィルォキシ基、アミノ基、置換基 RXでモノ-もしくはジ-置換されたァ
1〜6
ミノ基（置換基 RXは、 C アルキル、 C アルカノィル、 C アルキルスルホニル、
1 '6 1 ""^ '6 1 '6
C アルコキシカルボニル、 C アルコキシカルボニル- C アルキル及びカルボ
1 '6 1 1 "^· '6
キシ- C アルキル力 選ばれる基を表す）、ォキソ、ヒドロキシ、ァミノおよびカルボ
1〜6
キシルで置換されて!、てもよ!/、5〜6員の環状アミノ基（とりわけピロリジン- 1-ィル、ピ ペリジン- 1-ィル、ピぺラジン- 1-ィル、 4-モルホリノ、チオモルホリ入 1, 1-ジォキソ- 4-チオモルホリノ）あるいは N-ヒドロキシィミノ基（アルドキシム基）、ヒドロキシ- C ァ
1〜6 ルコキシ基、 c アルコキシ -c アルコキシ基、カルボキシ- C アルコキシ基、 C
1 ""^ '6 1 "^· '6 1 b l アルコキシカルボ-ル- c アルコキシ基、力ルバモイル- C アルコキシ基；炭素 原子以外に酸素原子、硫黄原子もしくは窒素原子力 選択されるへテロ原子 1〜4個 を含むところの (i) 5〜6員の単環式芳香族複素環基、 (ii) 8〜12員の縮環式芳香族 複素環基力 選ばれる何れかの芳香環基力 選ばれるいずれかの置換基で 1つ置 換された、 C アルコキシ基（とりわけ C アルコキシ基であり、ここで Cのアルコキ
0〜6 0〜2 0 シ基とは、酸素原子に直接置換基が結合した場合を意味する)を表す)。
[l-3-c]更に好ましくは、 Dは水素原子、
1)カルボキシル基、 C アルキルカルボ-ル基、 C アルコキシカルボ-ル基、 C
1〜2 1〜2
アルコキシカルボニルアルキルカルボニル基から選ばれる基である力、あるいは、
1〜2
C アルキル、 C アルコキシ、ハロゲン原子で置換されていてもよいフエノキシ力
1〜2 1〜2
ルポ-ル基もしくは同べンジルォキシカルボ-ル基から選ばれる基であるか
2)モノ-もしくはジ- C アルキル置換されていてもよい力ルバモイル基、 C アル
1〜2 1〜2 コキシ力ルバモイル基、 C アルコキシカルボ-ルアルキル力ルバモイル基、ォキソ
1〜2
、ヒドロキシ、ァミノおよびカルボキシルで置換されていてもよい環状アミノカルボ-ル 基（とりわけピロリジン- 1-ィルカルボ-ル基、ピぺリジン- 1-ィルカルボ-ル、ピぺラジ ン -1-ィルカルボ-ル、 4-モルホリノカルボ-ル基、チオモルホリノカルボ-ル基、 1,
1-ジォキソ -4-チオモルホリノカルボ-ル基）または、
3) R15'で置換されていてもよいメチル基もしくはェチル基である（R15'は、カルボキ シル基、 C アルコキシカルボ-ル基、ヒドロキシ基、 C アルコキシ基、 C アル
1〜2 1〜2 1〜3 カノィルォキシ基、アミノ基、置換基 RX'でモノ-もしくはジ-置換されたァミノ基 (置換 基 RX'は、 C アルキル、 C アルカノィル、 C アルキルスルホ -ル、 C アルコ
1〜2 1〜2 1〜2 1〜2 キシカルボニル、 C アルコキシカルボニル- C アルキル及びカルボキシ- C ァ
1〜2 1〜2 1〜2 ルキルカ 選ばれる基を表す）、ォキソ、ヒドロキシ、ァミノおよびカルボキシルで置換 されていてもよいピロリジン- 1-ィル基、同ピペリジン- 1-ィル基、同ピペラジン- 1-ィ ル基、同 4-モルホリノ基、同チオモルホリノ基もしくは同 1,1-ジォキソ -4-チオモルホ リノ基、ヒドロキシ-メトキシ基、 2-ヒドロキシ-エトキシ基、 2-メトキシ-エトキシ基、 2-ェ トキシ-エトキシ基、カノレボキシ-メトキシ基、 2-カノレポキシ-エトキシ基、メトキシカノレポ -ル-メトキシ基、 2-メトキシカルボ-ル-エトキシ基、エトキシカルボ-ル-メトキシ基、
2-エトキシカルボ-ル-ェメトキシ基、力ルバモイル-メトキシ基、 2-力ルバモイル-エト キシ基;炭素原子以外に窒素原子を 1〜2個を含むところの、 5〜6員の単環式芳香 族複素環基で 1つ置換された c アルコキシ基 (Cのアルコキシ基とは、酸素原子
0〜2 0
に直接置換基が結合した場合を意味し、より具体的には、ピリジルォキシ基、ピリジル メトキシ基、ピリジルエトキシ基、ピリミジルォキシ基、ピリミジルメトキシ基、ピミジルエト キシ基等が挙げられる）を表す）が好まし 、。
[0052] [ 1—4]式（I)にお!/、て、 Yは、
[1-4- a]酸素原子、 - S (O) - (yは 0〜2の整数であり）、置換されていてもよいィミノ
y
基 (-NH-)であり、ィミノ基の置換基としては、上述 [1-3]の Dとして説明された、 1) - CO-R5 (R5は上述の定義力も選択される基である）、 2) R15で置換されて 、てもよ ヽ C アルキル基 (R15は上述の定義力 選択される基である）、 3) C のアルキル、
1 ""^ '6 1 "^· '6
C アルコキシもしくはハロゲン原子で置換されて!/、てもよ!/、フエ二ル基、ある！/、は 4
1〜6
) N-ォキシド基である。
[0053] [l-4-b]好ましくは、 Yは酸素原子が好ましく、
[0054] [1- 4- c]次いで- S (O) - (yは 0〜2の整数であり、とりわけ 0であり）力 S好ましく、もしく
y
は
[0055] [1-4- d]無置換のイミノ基 (-NH-)が好ましい。置換基としてはメチル基が挙げられ る。
[0056] [1-5]式（I)において、 1、 m、 n、は、
[l-5-a]それぞれ独立に 0、 1、 2から選択される整数であり、但し 1、 mは同時に 0で はなぐ
[l-5-b]より好ましくは、 1が 1、 mが 0もしくは 1、 nは 1である。
[0057] [1-6]式（I)において、 rは 0または 1である。
[0058] [l-7]T-CO-が結合している Nを含む環、 Yを含む環、 -SO -Qが結合している Nを
2
含む環のそれぞれの環における置換基としては、ォキソ基（ = 0)、ヒドロキシィミノ基 ( = N〜OH)，アルコキシィミノ基（ = N〜ORi:Riは置換基 (好ましくはハロゲン、ヒド ロキシル、カルボキシ力 選ばれる基）で置換されて 、ても良 、C アルキル基）で
1〜6
ある他、 [1-3]の Dで示される基が例示されるが、好ましくはォキソ基、ヒドロキシ基、 カルボキシル基、ハロゲン原子、 C のアルキル基、 C のアルケニル基、 C の
1〜6 2〜6 2〜6 アルキ-ル基が挙げられる。 C のアルキル基、 C のアルケニル基、 C のアル キ-ル基については、これらが更に置換基 RI (RIは、 C のアルコキシ、 C のアル
1 1 b コキシカルボ-ル、カルボキシル、 C アルキルでモノもしくはジ置換されて!、てもよ
1〜6
い力ルバモイル、ハロゲン、 C アルキル、ハロゲン化 C アルキル、 C アルキル でモノもしくはジ置換されていてもよいアミ入 C アルケノィルアミ入ニトロ、ヒドロキ
2〜6
シ、ォキソ、シァ入アミジノ力 選ばれる基を表す)で置換されていても良い。とりわけ 好ましくは、ォキソ基、 C のアルコキシ基、もしくはカルボキシル基が挙げられる。
1〜6
[0059] 好ましくは、
[l-7-a]T-CO-が結合している Nを含む環の置換基としては、ォキソ基、ヒドロキシ ル基、低級アルキル基、低級アルコキシアルキル基が好ましぐ
[l-7-b]Yを含む環の置換基としては、ォキソ基、ヒドロキシィミノ基、置換アルコキシ イミノ基（ = N〜ORi:Riは置換基 (好ましくはハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシから 選ばれる基)で置換されていても良い C アルキル基）が好ましぐ
1〜6
[l-7-c]-SO -Qが結合している Nを含む環の置換基としては、ォキソ基、ヒドロキシ
2
イミノ基、置換アルコキシィミノ基（ = N〜ORi:Riは置換基 (好ましくはハロゲン、ヒド ロキシル、カルボキシ力 選ばれる基）で置換されて 、ても良!、C アルキル基）が
1〜6
好ましぐ置換の位置としては、ォキソ基をヒドロキシィミノ基、置換アルコキシィミノ基 に変換したものも含まれる。
[0060] 式 (I)の化合物において、好ましい化合物は、上記 [1-1]〜[1-7]の任意の組み 合わせによって設定しうる。具体的な組み合わせをもった化合物の例としては、 [1-8 ]に例示される。
[0061] [1-8]式（I)において、
[化 2]
Figure imgf000021_0001
Qが、（1) C アルキル基、（2) C ァルケ-ル基、（3) C アルキ-ル基、（4) C シクロアルキル基、（5) C のシクロアルケ-ル基、（6) C シクロアルカジエ-
3〜9 3〜6 4〜6
ル基、（7) C ァリール基、（8)炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子もしくは窒素
6〜14
原子から選択されるへテロ原子 1〜4個を含むところの (i) 5〜6員の単環式芳香族複 素環基、（ii) 8〜12員の縮環式芳香族複素環基、（iii) 3〜8員の飽和もしくは不飽和 非芳香族複素環基の何れかの複素環基であり、上記（1)〜（8)のそれそれの基は、 置換されて 、な 、かまたは以下の（a)〜 (g)力も選択されるクラスの置換基で任意に 1〜5個置換されていてもよぐ
(a) C アルキル基もしくは C ァリール基でありこれらは更に置換基 RI (RIは、 C
1〜6 6〜14 1 のアルコキシ基、ハロゲン、 C アルキル基、アミノ基、ヒドロキシ基、シァノ基もしく
-^" '6 1
はアミジノ基を表す)で置換されていてもよぐ
(b)炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子もしくは窒素原子力 選択されるへテロ原 子 1〜4個を含むところの（i) 5〜6員の単環式芳香族複素環基、 (ii) 8〜12員の縮環 式芳香族複素環基、 (iii) 3〜8員の飽和もしくは不飽和非芳香族複素環基の何れか の複素環基であり、これらの各々の複素環基は更に、置換基 RII (RIIは、フッ素、塩 素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子、 C アルキル基、 C アルカノィル基もしくはべ
1 ""^ '6 1 '6
ンゾィル基を表す)で置換されて 、てもよく、
(c)置換基 RIII (RIIIは、 C アルキル基、 C アルカノィル基、ベンゾィル基もしくは
1 ""^" 1 "^· '6
ハロゲン化されていてもよい c アルコキシカルボ-ル基、 C アルキルイミドイル
1 1
基、ホルムイミドイル基もしくはアミジノ基を表す)カゝら選ばれる基で置換されて ヽても よいアミノ基、
(d)イミドイル基、アミジノ基、ヒドロキシ基もしくはチオール基であり、これらの各々の 置換基は更に、 C アルキル基、 C アルカノィル基、ベンゾィル基もしくはハロゲ
1 ""^ '6 1 "^· '6
ン化されて 、てもよ!/、C アルコキシカルボニル基から選ばれる基で置換されて！/ヽ
1〜6
てもよい、
(e)ハロゲン原子、シァノ基もしくは-トロ基、
(f)カルボキシル基、 C アルコキシカルボ-ル基、 C ァリールォキシカルボ-ル
1〜6 7〜12
基もしくは C ァリール- C アルコキシカルボ-ル基であり、これらのァリール基は
6〜： LO 1〜4
更に置換基 RIV(RIVは、ヒドロキシ、上記（c)の置換基 RIIIから選ばれる基で 1〜2個 まで置換されていてもよいアミノ基、ハロゲン原子、ニトロ基、シァノ基、 1〜5個のハロ ゲン原子で置換されていてもよい C アルキル基、もしくは 1〜5個のハロゲン原子
1〜6
で置換されて 、てもよ 、アルコシキ基を表す）で置換されて 、てもよ！/、、
(g)—CO- RVであり、 RVは、 C アルキル基、 C シクロアルキル基、 C ァリー
1〜6 3〜6 6〜： LO ル基、 c ァラルキル基もしくは複素環基を表し、当該複素環基は炭素原子以外に
7〜10
酸素原子、硫黄原子もしくは窒素原子力 選択されるへテロ原子 1〜4個を含むとこ ろの (i) 5〜6員の単環式芳香族複素環基、 (ii) 8〜12員の縮環式芳香族複素環基、 (iii) 3〜8員の飽和もしくは不飽和非芳香族複素環基の何れかの複素環基であり、 [0062] より好ましくは、 Qは、フエニル基、ベンジル基、フエネチル基、スチリル基、 1-ナフ チル基、 2-ナフチル基、ベンゾフラン- 2-ィル基、ベンゾ [b]チォフェン- 2-ィル基、ィ ンドール- 2-ィル基、キノリン- 3-ィル基、 1H-ベンズイミダゾール- 2-ィル基、ベンゾ ォキサゾール -2-ィル基、ベンゾチアゾール -2-ィル基、 2H-ベンゾピラン- 3-ィル基 ゝ 4-ビュルフエ-ル基、 4-ベンゼンスルホ -ル-チォフェン- 2-ィル基、 5- (2-ピリジ ル）チォフェン- 2-ィル基、キノリン- 6-ィル基、（チォフェン- 2-ィル）ェテュル基であ り、更にそれらの芳香環は、ハロゲン原子（とりわけ塩素原子および臭素原子)もしく はじ アルキル基（とりわけメチル基)で 1〜2個置換されていてもよぐ
1〜6
特に好ましくは、 Qは、フエ-ル基、ベンゾ [b]チォフェン- 2-ィル基、インドール- 2- ィル基、（チオフ ン- 2-ィル）ェテュル基であり、更にそれらの芳香環は、ハロゲン原 子（とりわけ塩素原子および臭素原子)もしくは C アルキル基（とりわけメチル基)で
1〜6
1〜2個置換されていてもよぐ
[0063] T力 置換されていてもよい C アルキル基、置換されていてもよい C ァルケ-
1〜6 2〜6
ル基、置換されていてもよい C アルキ-ル基、置換されていてもよい C シクロア
2〜6 3〜4
ルキル基、置換されて 、てもよ 、c シクロアルケ-ル基、置換されて 、てもよ 、
3〜4 c 4 シクロアルカンジェ-ル基、 c のアルカノィル基、トリフルォロメチル基であり、これ
2〜6
らの置換基として、任意の C のアルコキシ、 C アルキルでモノもしくはジ置換さ
1 1
れて 、てもよ 、ァミノ、またはヒドロキシ力 選ばれる基であり、
[0064] 好ましくは、 Tは、メチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソ ブチル基、 sec-ブチル基、 tert-ブチル基、メトキシメチル基、 2-メトキシ- 1-ェチル 基、 3-メトキシ- 1-プロピル基、ヒドロキシメチル基、 2-ヒドロキシ- 1-ェチル基、 3-ヒド 口キシ- 1-プロピル基、アミノメチル基、 2-ァミノ- 1-ェチル基、 3-ァミノ-プロピル基、（ N-メチル -ァミノ)メチル基、 2- (N-メチル -ァミノ）- 1-ェチル基、 3- (N-メチル -アミノ )プロピル基、（Ν,Ν-ジメチル-ァミノ）メチル基、 2- (Ν,Ν-ジメチル-ァミノ）- 1-ェチ ル基、 3- (Ν,Ν-ジメチル-ァミノ）プロピル基；ビュル基、ァリル基、イソプロべ-ル基、 2-メチルァリル基；ェチュル基、 1-プロピ-ル基、 2-プロピ-ル基、 2-メトキシ- 1-ビ -ル基；シクロプロピル基、シクロブチル基； 1-シクロプロペン- 1-ィル基、 1-シクロブ テン- 1-ィル基、 1,3-シクロブタジエン- 1-ィル；ァセチル基；トリフルォロメチル基であ り、
より好ましくは、 Τは、メチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、 イソブチル基、 sec-ブチル基、 tert-ブチル基、メトキシメチル基、 2-メトキシ- 1-ェチ ル基、ヒドロキシメチル基、 2-ヒドロキシ- 1-ェチル基、アミノメチル基、 2-ァミノ- 1-ェ チル基、（N-メチル -ァミノ)メチル基、 2- (N-メチル -ァミノ）- 1-ェチル基、（Ν,Ν-ジ メチル -ァミノ)メチル基、 2- (Ν,Ν-ジメチル-ァミノ) - 1-ェチル基;ビュル基、ァリル基 ；ェチュル基、 2-メトキシ- 1-ビュル基；シクロプロピル基、シクロブチル基；ァセチル 基；トリフルォロメチル基であり、
D力 水素原子、基- CO_R5 (R5は水素原子もしくは置換基である）または、置換（ 好ましくは後述する R15により置換)されて 、てもよ 、C アルキル基であり、
1〜6
R5は、好ましくは、水素原子、ヒドロキシ、 C アルキル、 C アルコキシ、 C ァ
1 '6 1 ""^ '6 1 "^· '6 ルコキシカルボ-ルアルキル、または置換されて!、てもよ!/、ァミノ基とりわけ基- NR6R 7 (ここで R6および R7は同一もしくは異なって、水素原子、 C アルキル、 C シクロ アルキル、 C アルケニルあるいはそれらが結合している窒素原子といっしょになつ
2〜6
て 5〜7員の複素環を形成するが当該複素環は更に N,S,0力 選ばれるヘテロ原子 を 1〜2個含有していてもよい）である力 これらの置換基 R5は更に、ヒドロキシ、ァミノ 、カルボキシル、 C アルコキシカルボニル、ォキソ、 C アルキル、ヒドロキシ- C
1 '6 1 ""^" 1 "^· '6 アルキル、 c アルコキシ -c アルキル、カルボキシ -c アルキル、 C アルキ
1 -^" 1 ""^" 1 ""^" '6 1 ""^" ル- C アルコキシカルボ-ル、力ルバモイル -C アルコキシから選ばれる基で置
1 ""^" b 1 "^· '6
換されていてもよい。 より好ましくは Dは、水素原子または、
1)カルボキシル基、 C アルキルカルボ-ル基、 C アルコキシカルボ-ル基、 C
1 ""^ '6 1 1 アルコキシカルボニルアルキルカルボニル基から選ばれる基である力、
〜6
2)モノ-もしくはジ- C アルキル置換されていてもよい力ルバモイル基、 C アルコ キシカルバモイル基、 C アルコキシカルボ-ルアルキル力ルバモイル基、ォキソ、
1〜6
ヒドロキシ、ァミノおよびカルボキシルで置換されて 、てもよ 、環状ァミノカルボ-ル基
(とりわけピロリジン- 1-ィルカルボ-ル基、ピぺリジン- 1-ィルカルボ-ル、ピぺラジン -1-ィルカルボニル、 4-モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル、 1,1-ジォ キソ- 4-チオモルホリノカルボ-ル）、或いは、 N-フエ-ルカルバモイル基もしくは式- CONH (CH ) S (O) R10または- CONH (CH ) NR R で示される基から選ばれ
2 p q 2 t 11 12
る基 (式中 R1G、 R11および R12は独立に水素原子、 C アルキル基、フエ-ル基、 C
1〜6 1 アルキルフエニル基、 pは 0〜4の整数、 qは 0〜2の整数、 tは 1〜4の整数である）
〜6
であるか、または、
3) R15で置換されて!、てもよ!/、C アルキル基 (好ましくはメチル、ェチル）である（R1
1〜6
5はカルボキシル基、 C アルコキシカルボ-ル基、ヒドロキシ基、 C アルコキシ基 、 C アルカノィルォキシ基、アミノ基、置換基 RXでモノ-もしくはジ-置換されたアミ
1〜6
ノ基（置換基 RXは、 C アルキル、 C アルカノィル、 C アルキルスルホニル、 C
1 1 1 1 アルコキシカルボニル、 c アルコキシカルボニル- C アルキル及びカルボキシ - C アルキル力 選ばれる基を表す）、ォキソ、ヒドロキシ、ァミノおよびカルボキシ
1〜6
ルで置換されて 、てもよ 、5〜6員の環状アミノ基（とりわけピロリジン- 1-ィル、ピペリ ジン- 1-ィル、ピぺラジン- 1-ィル、 4-モルホリノ、チオモルホリ入 1,1-ジォキソ- 4-チ オモルホリノ）あるいは N-ヒドロキシィミノ基（アルドキシム基）、ヒドロキシ- C アルコ
1〜6 キシ基、 C アルコキシ -c アルコキシ基、カルボキシ- C アルコキシ基、 C ァ
1 1 ""^" 1 "^· '6 1 "^· '6 ルコキシカルボ-ル- c アルコキシ基、力ルバモイル- C アルコキシ基；炭素原 子以外に酸素原子、硫黄原子もしくは窒素原子から選択されるへテロ原子 1〜4個を 含むところの (i) 5〜6員の単環式芳香族複素環基、 (ii) 8〜12員の縮環式芳香族複 素環基力 選ばれる何れかの芳香環基力 選ばれるいずれかの置換基で 1つ置換 された、 C アルコキシ基（とりわけ C アルコキシ基であり、ここで Cのアルコキシ 基とは、酸素原子に直接置換基が結合した場合を意味する)を表す)。
[0067] Y力 酸素原子、 - S (O) - (yは 0〜2の整数、とりわけ 0である）もしくは NHであり、
y
1、 m、 n、はそれぞれ独立に 0,1, 2から選択される整数であり、但し 1、 mは同時には 0ではなぐ rは 0もしくは 1の整数である。
[0068] また、好ましいィ匕合物として以下のものが例示される。
(—) -1，-ァセチル- 7- [ (5-クロ口- 1H-インドール- 2-ィル)スルホ -ル]テトラヒドロ- 8a- (メトキシメチル） -1-メチル -スピロ [イミダゾ [ 1 ,2- a]ピラジン- 2 (3H) ,4， -ピペリ ジン]- 5 (1H) -オン (実施例 1)；
(— ) -7- [ (5-クロ口- 1H-インドール- 2-ィル)スルホ -ル]テトラヒドロ- 8a- (メトキシメ チル） - 1-メチル - 1， -プロパノィル-スピロ [イミダゾ [ 1 ,2- a]ピラジン- 2 (3H) ,4， -ピぺ リジン]- 5 (1H) -オン（実施例 2)；
(— ) - 7- [ (5-クロ口- 1H-インドール- 2-ィル）スルホ-ル ]-1，-シクロブタンカルボ- ル-テトラヒドロ- 8a- (メトキシメチル) -1-メチル-スピロ [イミダゾ [ 1 , 2-a]ピラジン- 2 (3 H) ,4，-ピぺリジン]- 5 (1H) -オン (実施例 3)；
(— ) -7- [ (5-クロ口- 1H-インドール- 2-ィル)スルホ -ル]テトラヒドロ- 8a- (メトキシメ チル） - 1-メチル - 1， -プロぺノィル-スピロ [イミダゾ [ 1 , 2-a]ピラジン- 2 (3H) ,4， -ピぺ リジン] -5 (1H) -オン（実施例 4)；
(一）- 7- [ ( 5-クロ口- 1H-インドール- 2-ィル）スルホ -ル] - 1， -（ 2-フロイルカルポ- ル) -テトラヒドロ- 8a- (メトキシメチル) -1-メチル-スピロ [イミダゾ [ 1 , 2-a]ピラジン- 2 ( 3H) ,4，-ピぺリジン]- 5 (1H) -オン (実施例 5)；
(一）- 7- [ (5-クロ口- 1H-インドール- 2-ィル）スルホ -ル] -1，-（トリフルォロアセチル ) -テトラヒドロ- 8a- (メトキシメチル) -1-メチル-スピロ [イミダゾ [ 1 , 2-a]ピラジン- 2 (3 H) ,4， -ピぺリジン]- 5 ( 1H) -オン (実施例 6)；
(— ) -7- [ (5-クロ口- 1H-インドール- 2-ィル)スルホ -ル]テトラヒドロ- 1，- (メトキシァ セチル） -8a- (メトキシメチル） -1-メチル-スピロ [イミダゾ [ 1 ,2-a]ピラジン- 2 (3H) ,4 ，-ピペリジン]- 5 (1H) -オン (実施例 7)；
(— ) -7- [ (5-クロ口- 1H-インドール- 2-ィル)スルホ -ル]テトラヒドロ- 8a- (メトキシメ チル） - 1-メチル - 1， - (ジメチルアミノアセチル） -スピロ [イミダゾ [ 1 , 2-a]ピラジン- 2 ( 3H) ,4， -ピぺリジン]- 5 ( 1H) -オン (実施例 8)；
(一） - 1， -（アミノアセチル） -7- [ (5-クロ口- 1H-インドール- 2-ィル)スルホ -ル]テト ラヒドロ- 8a- (メトキシメチル） -1-メチル -スピロ [イミダゾ [1,2- a]ピラジン- 2 (3H) ,4， -ピペリジン]- 5 (1H) -オン (実施例 9)；
(— ) -7- [ (5-クロ口- 1H-インドール- 2-ィル)スルホ -ル]テトラヒドロ- 1，-（ヒドロキシ ァセチル） -8a- (メトキシメチル） -1-メチル-スピロ [イミダゾ [ 1 , 2-a]ピラジン- 2 (3H) , 4，-ピぺリジン]- 5 (1H) -オン (実施例 10)；
(— ) -7- [ (5-クロ口- 1H-インドール- 2-ィル)スルホ -ル]テトラヒドロ- 8a- (メトキシメ チル） - 1， -（2-メトキシプロぺノィル） -1-メチル-スピロ [イミダゾ [ 1 ,2-a]ピラジン- 2 (3 H) ,4，-ピぺリジン]- 5 (1H) -オン (実施例 11)；
(— ) -7- [ (5-クロ口- 1H-インドール- 2-ィル)スルホ -ル]テトラヒドロ- 8a- (メトキシメ チル) - 1， - [ ( 1Z) - (2-メトキシプロぺノィル） ] -1-メチル -スピロ [イミダゾ [ 1 ,2- a]ビラ ジン- 2 (3H) ,4， -ピペリジン] - 5 ( 1H) -オン（実施例 12)；
(— ) -7- [ (5-クロ口- 1H-インドール- 2-ィル)スルホ -ル]テトラヒドロ- 8a- (メトキシメ チル） - 1-メチル - 1， -プロピノィル-スピロ [イミダゾ [ 1 ,2- a]ピラジン- 2 (3H) ,4， -ピぺ リジン]- 5 (1H) -オン（実施例 13)；
(— ) - 1， -ァセチル- 7- [ [ ( 1E) - 2- (5-クロ口- 2-チェ-ル）ェテュル]スルホ -ル]テ トラヒドロ- 8a- (メトキシメチル） -1-メチル -スピロ [イミダゾ [ 1 , 2- a]ピラジン- 2 (3H) ,4 ，-ピペリジン]- 5 (1H) -オン (実施例 14)；
(— ) - 1， -ァセチル- 7- [ (6-クロ口-ベンゾ [b]チォフェン- 2-ィル)スルホ -ル]テトラ ヒドロ- 8a- (メトキシメチル） -1-メチル -スピロ [イミダゾ [ 1 ,2- a]ピラジン- 2 (3H) ,4， - ピぺリジン]- 5 (1H) -オン (実施例 15)；
(— ) - 1， -ァセチル- 7- [ (6-クロロナフタレン- 2-ィル)スルホ -ル]テトラヒドロ- 8a- (メ トキシメチル） -1-メチル -スピロ [イミダゾ [ 1 ,2- a]ピラジン- 2 (3H) ,4， -ピペリジン] -5 (1H) -オン (実施例 16) ;
(-) -7-[ (6-クロ口-ベンゾ [b]チォフェン- 2-ィル)スルホ -ル]テトラヒドロ- 8a- (メト キシメチル） - 1-メチル - 1， -プロピノィル-スピロ [イミダゾ [ 1 ,2- a]ピラジン- 2 (3H) ,4， -ピペリジン]- 5 (1H) -オン (実施例 17)； (±) -l，-ァセチル- 7- [ (5-クロ口- 1H-インドール- 2-ィル)スルホ -ル]テトラヒドロ- 8a- (N-メトキシカルボ-ル- N-メチルアミノメチル） -1-メチル-スピロ [イミダゾ [ 1 , 2-a ]ピラジン- 2 (3H) ,4， -ピペリジン] - 5 ( 1H) - 5 ( 1H) -オン（実施例 18)；
(±) -1，-ァセチル- 7- [ (5-クロ口- 1H-インドール- 2-ィル)スルホ -ル]テトラヒドロ- 8a- (N-メタンスルホ -ル- N-メチルアミノメチル） -1-メチル-スピロ [イミダゾ [1, 2-a] ピラジン- 2 (3H) ,4， -ピペリジン] -5 ( 1H) -5 ( 1H) -オン（実施例 19)；
( ±) - 1， -ァセチル- 8a- (ァセチルアミノメチル） - 7- [ (5-クロ口- 1H-インドール- 2-ィ ル)スルホ -ル]テトラヒドロ- 1-メチル-スピロ [イミダゾ [ 1 ,2-a]ピラジン- 2 (3H) ,4， - ピぺリジン]- 5 (1H) -オン (実施例 20)；
光学活性 1， -ァセチル -8a- (ァセチルアミノメチル） - 7-[ (5-クロ口- 1H-インドール -2-ィル)スルホ -ル]テトラヒドロ- 1-メチル-スピロ [イミダゾ [ 1 ,2-a]ピラジン- 2 (3H) ,4，-ピぺリジン]- 5 (1H) -オン (実施例 21)；
(—) -1，-ァセチル- 7- [ (5-クロ口- 1H-インドール- 2-ィル)スルホ -ル]テトラヒドロ- 8a- (ヒドロキシメチル） -1-メチル -スピロ [イミダゾ [ 1 ,2- a]ピラジン- 2 (3H) ,4， -ピぺ リジン]- 5 (1H) -オン（実施例 22)；
(—) -1，-ァセチル- 7- [ (5-クロ口- 1H-インドール- 2-ィル)スルホ -ル]テトラヒドロ- ： L-ェチル -8a- (メトキシメチル） -スピロ [イミダゾ [ 1 , 2- a]ピラジン- 2 (3H) ,4， -ピペリ ジン]- 5 (1H) -オン (実施例 23)；
(±) -1，-ァセチル- 7- [ (5-クロ口- 1H-インドール- 2-ィル)スルホ -ル]テトラヒドロ- 1- (ヒドロキシェチル） -8a- (メトキシメチル） -スピロ [イミダゾ [ 1 , 2-a]ピラジン- 2 (3H) ,4，-ピぺリジン]- 5 (1H) -オン (実施例 24)；
(—) -1，-ァセチル- 7- [ (5-クロ口- 1H-インドール- 2-ィル)スルホ -ル]テトラヒドロ- 8a- (メトキシメチル） -スピロ [イミダゾ [ 1 ,2- a]ピラジン- 2 (3H) ,4， -ピペリジン] -5 ( 1 H) -オン（実施例 25) ;
(— ) -7- [ (5-クロ口- 1H-インドール- 2-ィル)スルホ -ル]テトラヒドロ- 8a- (メトキシメ チル） -1， -プロパノィル-スピロ [イミダゾ [1,2- a]ピラジン- 2 (3H) ,4， -ピぺリジン]- 5 (1H) -オン (実施例 26) ;
( -) -! ' -ァセチル- 7- [ [ ( 1E) - 2- (5-クロ口- 2-チェ-ル）ェテュル]スルホ -ル]テ トラヒドロ- 8a- (メトキシメチル) -スピロ [イミダゾ [ 1 ,2- a]ピラジン- 2 (3H) ,4， -ピベリジ ン]- 5 (1H) -オン (実施例 27)；
(— ) - 1， -ァセチル- 7- [ (6-クロ口-ベンゾ [b]チォフェン- 2-ィル)スルホ -ル]テトラ ヒドロ- 8a- (メトキシメチル） -スピロ [イミダゾ [ 1 , 2- a]ピラジン- 2 (3H) ,4， -ピペリジン] - 5 (1H) -オン (実施例 28) ;
( ± ) - 1， -ァセチル- 7- [ (6-クロロナフタレン- 2-ィル)スルホ -ル]テトラヒドロ- 8a- (メ トキシメチル） -スピロ [イミダゾ [1,2- a]ピラジン- 2 (3H) ,4，-ピぺリジン] -5 (1H) -ォ ン（実施例 29) ;
(— ) -7- [ (5-クロ口- 1H-インドール- 2-ィル)スルホ -ル]テトラヒドロ- 8a- (メトキシメ チル） -1， -プロパノィル-スピロ [5H-ォキサゾロ [3,2- a]ピラジン- 2 (3H) ,4， -ピペリ ジン]- 5-オン (実施例 30) ;
(-) -7-[ (6-クロ口-ベンゾ [b]チォフェン- 2-ィル)スルホ -ル]テトラヒドロ- 8a- (メト キシメチル） -1， -プロパノィル-スピロ [5H-ォキサゾロ [3,2- a]ピラジン- 2 (3H) ,4， - ピぺリジン]- 5-オン (実施例 31)；
(— ) -7- [ (5-クロ口- 1H-インドール- 2-ィル)スルホ -ル]テトラヒドロ- 8a- (メトキシメ チル） -1， -プロぺノィル-スピロ [5H-ォキサゾロ [3,2- a]ピラジン- 2 (3H) ,4， -ピペリ ジン] -5-オン (実施例 32) ;
(-) -7-[ (6-クロ口-ベンゾ [b]チォフェン- 2-ィル)スルホ -ル]テトラヒドロ- 8a- (メト キシメチル） -1， -プロぺノィル-スピロ [5H-ォキサゾロ [3,2- a]ピラジン- 2 (3H) ,4， - ピぺリジン]- 5-オン (実施例 33)；
(—) -1，-ァセチル- 7- [ (5-クロ口- 1H-インドール- 2-ィル)スルホ -ル]テトラヒドロ- 8a- (メトキシメチル） -スピロ [5H-ォキサゾロ [3,2-a]ピラジン- 2 (3H) ,4， -ピぺリジン ]-5-オン (実施例 34) ;
(— ) - 1， -ァセチル- 7- [ (6-クロ口-ベンゾ [b]チォフェン- 2-ィル)スルホ -ル]テトラ ヒドロ- 8a- (メトキシメチル） -スピロ [5H-ォキサゾロ [3,2-a]ピラジン- 2 (3H) ,4， -ピ ペリジン] -5-オン (実施例 35)；
(一） - 1， -ァセチル- 7- [ [ ( 1E) - 2- (5-クロ口- 2-チェ-ル）ェテュル]スルホ -ル]テ トラヒドロ- 8a- (メトキシメチル） -スピロ [5H-ォキサゾロ [3,2- a]ピラジン- 2 (3H) ,4， - ピぺリジン]- 5-オン (実施例 36)；
(— ) - 1， -ァセチル- 7- [ (6-クロロナフタレン- 2-ィル)スルホ -ル]テトラヒドロ- 8a- (メ トキシメチル） -スピロ [5H-ォキサゾロ [3,2- a]ピラジン- 2 (3H) ,4， -ピぺリジン]- 5- オン (実施例 37) ;
(-) -7-[ (6-クロ口-ベンゾ [b]チォフェン- 2-ィル)スルホ -ル]テトラヒドロ- 8a- (メト キシメチル） -1， -プロピノィル -スピロ [5H-ォキサゾロ [3,2-a]ピラジン- 2 (3H) ,4， - ピぺリジン]- 5-オン (実施例 38)；
(— ) -l，-n-ブタノィル- 7- [ (5-クロ口- 1H-インドール- 2-ィル）スルホ -ル]テトラヒド 口- 8a- (メトキシメチル） -スピロ [5H-ォキサゾロ [3,2- a]ピラジン- 2 (3H) ,4， -ピペリ ジン] -5-オン (実施例 39) ;
(— ) -7- [ (5-クロ口- 1H-インドール- 2-ィル）スルホ -ル]テトラヒドロ- 1，-シクロプロ パノィル- 8a- (メトキシメチル） -スピロ [5H-ォキサゾロ [3,2- a]ピラジン- 2 (3H) ,4， - ピぺリジン]- 5-オン (実施例 40)；
(— ) -7- [ (5-クロ口- 1H-インドール- 2-ィル)スルホ -ル]テトラヒドロ- 1，- (メトキシァ セチル） -8a- (メトキシメチル） -スピロ [5H-ォキサゾロ [3,2-a]ピラジン- 2 (3H) ,4， - ピぺリジン]- 5-オン (実施例 41)；
(— ) -7- [ (5-クロ口- 1H-インドール- 2-ィル)スルホ -ル]テトラヒドロ- 1，-（ヒドキシァ セチル） -8a- (メトキシメチル） -スピロ [5H-ォキサゾロ [3,2-a]ピラジン- 2 (3H) ,4， - ピぺリジン]- 5-オン (実施例 42)；
(― ) -7- [ (5-クロ口- 1H-インドール- 2-ィル)スルホ -ル]テトラヒドロ- 1，-（2-フラノ ィル） -8a- (メトキシメチル） -スピロ [5H-ォキサゾロ [3,2- a]ピラジン- 2 (3H) ,4， -ピ ペリジン] -5-オン (実施例 43)；
(— ) -7- [ (5-クロ口- 1H-インドール- 2-ィル)スルホ -ル]テトラヒドロ- 8a- (メトキシメ チル） - 1， -（2-メチルプロパノィル） -スピロ [5H-ォキサゾロ [3,2-a]ピラジン- 2 (3H) ,4，-ピぺリジン]- 5-オン (実施例 44)；
(— ) -7- [ (5-クロ口- 1H-インドール- 2-ィル)スルホ -ル]テトラヒドロ- 8a- (メトキシメ チル） - 1， -（3-メトキシプロパノィル） -スピロ [5H-ォキサゾロ [3,2-a]ピラジン- 2 (3H ) ,4，-ピぺリジン]- 5-オン (実施例 45)； (— ) -7- [ (5-クロ口- 1H-インドール- 2-ィル)スルホ -ル]テトラヒドロ- 8a- (メトキシメ チル） - 1， -（2-ォキソプロパノィル） -スピロ [5H-ォキサゾロ [3,2- a]ピラジン- 2 (3H) ,4，-ピぺリジン]- 5-オン（実施例 46)；
(— ) -7- [ (5-クロ口- 1H-インドール- 2-ィル)スルホ -ル]テトラヒドロ- 8a- (メトキシメ チル） - 1 ' - (2,2-ジメチルプロパノィル） -スピロ [5H-ォキサゾロ [3,2- a]ピラジン- 2 ( 3H) , 4，-ピぺリジン]- 5-オン (実施例 47)；
(±) -1，-ァセチル- 7- [ (5-クロ口- 1H-インドール- 2-ィル)スルホ -ル]テトラヒドロ- 8a- (ヒドロキシメチル） -スピロ [5H-ォキサゾロ [3,2- a]ピラジン- 2 (3H) ,4， -ピベリジ ン] -5-オン (実施例 48) ;
(±) -1，-ァセチル- 7- [ (5-クロ口- 1H-インドール- 2-ィル)スルホ -ル]テトラヒドロ- 8a- (2-ピリジルメトキシメチル） -スピロ [5H-ォキサゾロ [3,2- a]ピラジン- 2 (3H) ,4， -ピペリジン]- 5-オン (実施例 49)；
(—) -1，-ァセチル- 7- [ (5-クロ口- 1H-インドール- 2-ィル)スルホ -ル]テトラヒドロ- 8a- (ヒドロキシメチル） -スピロ [5H-ォキサゾロ [3,2- a]ピラジン- 2 (3H) ,4， -ピベリジ ン] -5-オン (実施例 50) ;
(— ) -7- [ (5-クロ口- 1H-インドール- 2-ィル)スルホ -ル]テトラヒドロ- 8a- (ヒドロキシ メチル） -1， -プロパノィル-スピロ [5H-ォキサゾロ [3,2- a]ピラジン- 2 (3H) ,4， -ピぺ リジン]- 5-オン (実施例 51) ;
(— ) -7- [ (5-クロ口- 1H-インドール- 2-ィル）スルホ -ル]テトラヒドロ- 1，-シクロプロ パノィル -8a- (ヒドロキシメチル） -スピロ [5H-ォキサゾロ [3,2-a]ピラジン- 2 (3H) ,4 ，-ピペリジン]- 5-オン (実施例 52)；
(― ) -7- [ (5-クロ口- 1H-インドール- 2-ィル)スルホ -ル]テトラヒドロ- 1，-（2-フラノ ィル） -8a- (ヒドロキシメチル） -スピロ [5H-ォキサゾロ [3,2- a]ピラジン- 2 (3H) ,4， - ピぺリジン]- 5-オン (実施例 53)；
(—) -1，-ァセチル- 7- [ (5-クロ口- 1H-インドール- 2-ィル)スルホ -ル]テトラヒドロ- 8a- (メトキシカルボ-ルメトキシメチル） -スピロ [5H-ォキサゾロ [3,2-a]ピラジン- 2 ( 3H) , 4，-ピぺリジン]- 5-オン (実施例 54)；
(—) -1，-ァセチル- 7- [ (5-クロ口- 1H-インドール- 2-ィル)スルホ -ル]テトラヒドロ- 8a- (2-ピリジルメトキシメチル） -スピロ [5H-ォキサゾロ [3,2- a]ピラジン- 2 (3H) ,4， -ピペリジン]- 5-オン (実施例 55)；
(—) -1，-ァセチル- 7- [ (5-クロ口- 1H-インドール- 2-ィル)スルホ -ル]テトラヒドロ- 8a- (2-ピリミジルォキシメチル） -スピロ [5H-ォキサゾロ [3,2-a]ピラジン- 2 (3H) ,4， -ピペリジン]- 5-オン (実施例 56)；
( ±) - 1， -ァセチル- 8a- (アミノメチル） - 7- [ (5-クロ口- 1H-インドール- 2-ィル)スル ホ -ル]テトラヒドロ-スピロ [5H-ォキサゾロ [3,2- a]ピラジン- 2 (3H) ,4， -ピぺリジン] -5-オン (実施例 57) ;
(一） - 1， -ァセチル- 8a- (アミノメチル） - 7- [ (5-クロ口- 1H-インドール- 2-ィル)スル ホ -ル]テトラヒドロ-スピロ [5H-ォキサゾロ [3,2- a]ピラジン- 2 (3H) ,4， -ピぺリジン] -5-オン (実施例 58) ;
(±) -1，-ァセチル- 7- [ (5-クロ口- 1H-インドール- 2-ィル)スルホ -ル]テトラヒドロ- 8a- (Ν,Ν-ジメチルアミノメチル） -スピロ [5Η-ォキサゾロ [3,2- a]ピラジン- 2 (3H) ,4 ，-ピペリジン]- 5-オン (実施例 59)；
光学活性- 1，-ァセチル- 7- [ (5-クロ口- 1H-インドール- 2-ィル)スルホ -ル]テトラヒ ドロ- 8a- (Ν,Ν-ジメチルアミノメチル） -スピロ [5Η-ォキサゾロ [3,2-a]ピラジン- 2 (3 H) , 4，-ピぺリジン]- 5-オン (実施例 60)；
(±) - 8a- (アミノメチル）- 7- [ (5-クロ口- 1H-インドール- 2-ィル)スルホ -ル]テトラヒ ドロ- 1， -プロパノィル-スピロ [5H-ォキサゾロ [3,2- a]ピラジン- 2 (3H) ,4， -ピベリジ ン] -5-オン (実施例 61) ;
光学活性- 8a- (アミノメチル） -7- [ (5-クロ口- 1H-インドール- 2-ィル)スルホ -ル]テ トラヒドロ- 1， -プロパノィル-スピロ [5H-ォキサゾロ [3,2- a]ピラジン- 2 (3H) ,4， -ピぺ リジン]- 5-オン (実施例 62)；
( ± ) - 7- [ (5-クロ口- 1H-インドール- 2-ィル)スルホ -ル]テトラヒドロ- 8a- [ (N-エト キシカルボキシメチル） -N-メチルアミノメチル] -1， -プロパノィル-スピロ [5H-ォキサ ゾロ [3,2- a]ピラジン- 2 (3H) ,4， -ピぺリジン]- 5-オン（実施例 63)；
光学活性- 7- [ (5-クロ口- 1H-インドール- 2-ィル)スルホ -ル]テトラヒドロ- 8a- [ (N- エトキシカルボキシメチル） -N-メチルアミノメチル] -1， -プロパノィル-スピロ [5H-ォ キサゾ口 [3,2-a]ピラジン- 2 (3H) ,4，-ピぺリジン] -5-オン（実施例 64)；
(士） - N- [ [7-[ (5-クロ口- 1H-インドール- 2-ィル)スルホ -ル]テトラヒドロ- 5-ォキソ -1， -プロパノィル-スピロ [5H-ォキサゾロ [3,2- a]ピラジン- 2 (3H) ,4， -ピぺリジン]- 8a-ィル]メチル] -N-メチルグリシン（実施例 65)；
光学活性- N-[ [7- [ (5-クロ口- 1H-インドール- 2-ィル)スルホ -ル]テトラヒドロ- 5- ォキソ - 1， -プロパノィル-スピロ [5H-ォキサゾロ [3,2- a]ピラジン- 2 (3H) ,4， -ピペリ ジン] -8a-ィル]メチル] -N-メチルグリシン（実施例 66)；
(士） - N- [ [ ( 1， -ァセチル） -7- [ (5-クロ口- 1H-インドール- 2-ィル)スルホ -ル]テト ラヒドロ- 5-ォキソ-スピロ [5H-ォキサゾロ [3,2-a]ピラジン- 2 (3H) ,4，-ピペリジン]- 8a-ィル]メチル] -N-メチルグリシン（実施例 67)；
(±) -1-ァセチル- 8，- [ (5-クロ口- 1H-インドール- 2-ィル)スルホ -ル]テトラヒドロ- 9， a- (メトキシメチル） -スピロ [ピペリジン- 4, 3，（4， H) - [2H]ビラジノ [ 1 ,2-a]ピリミジ ン] -6，（7，H) -オン (実施例 68)；
(±) -1，-ァセチル- 7- [ (5-クロ口- 1H-インドール- 2-ィル)スルホ -ル]テトラヒドロ- 8a- (メトキシメチル） -スピロ [5H-チアゾロ [3,2- a]ピラジン- 2 (3H) ,4， -ピぺリジン]- 5-オン (実施例 69) ;
光学活性- 1，-ァセチル- 7- [ (5-クロ口- 1H-インドール- 2-ィル)スルホ -ル]テトラヒ ドロ- 8a- (メトキシメチル） -スピロ [5H-チアゾロ [3,2- a]ピラジン- 2 (3H) ,4， -ピペリ ジン]- 5-オン (実施例 70) ;
[0075] (±) -1，-ァセチル- 7- [ (5-クロ口- 1H-インドール- 2-ィル)スルホ -ル]テトラヒドロ-
8a- (メトキシメチル） - 1, 1-ジォキシド-スピロ [5H-チアゾロ [3,2- a]ピラジン- 2 (3H)
,4，-ピぺリジン]- 5-オン (実施例 71)
或!、はこれらの（ + )もしくは（-)光学異性体、およびそれらの製薬学的に許容され る塩 (例えばメタンスルホン酸塩 (モノ塩もしくはジ塩) )が挙げられる。
[0076] [1-9]式 (I)の化合物において、より好ましい化合物例として式 (Im)の化合物が挙 げられる。
[0077] [化 3]
Figure imgf000034_0001
式 (Im)において、 T,Y,D,l,m,n,rの定義は [1-8]の定義と同じであり、好ましいィ匕 合物は [1-8]に例示されて 、る。
[0078] [2]本発明の第 2の態様は、式 (I)或いは式 (Im)で示される化合物もしくは前記態様
[1-1]〜[1-9]に記載の化合物、またはそれらの製薬学的に許容される塩を有効成 分として含有することを特徴とする医薬組成物である。
[2- a]より詳細には、当該医薬組成物が、
1)抗凝固剤、血栓または塞栓によって引き起こされる疾病の予防及び Zまたは治療 剤、
2)抗凝固剤の有効な疾患の予防及び Zまたは治療剤、 FXa阻害が有効な疾病の 予防及び Zまたは治療剤、
3)心房細動 ·人工弁あるいは心臓弁膜症に伴う塞栓 (好ましくはこれらの疾患に伴う 脳塞栓症発症)の予防剤、一過性脳虚血発作予防及び Zまたは治療剤（とくに再発 予防剤)、
4) DICの予防及び Zまたは治療剤、インフルエンザウイルス感染症の予防及び Zま たは治療剤或いは深部静脈血栓症の予防及び Zまたは治療剤の 、ずれかである。
[2-b]また、上記医薬組成物の有効量を上記疾患の患者に投与する予防及び Zま たは治療方法である。
[2-c]また、上記疾患の予防及び Zまたは治療のための医薬品を製造するための、 式 (I)或 ヽは式 (Im)で表される化合物もしくは前記態様 [ 1-1 ]〜 [ 1-9]に記載の化 合物、または製薬学的に許容されるそれらの塩の使用である。
[0079] 本発明の医薬組成物は、少なくとも 1つの式 (I) (式の定義は前記に同じ)で示され る化合物又はその塩を有効成分として含有していればよぐ薬学的に許容される担 体を含有していることができる。式 (I)の化合物の好ましい例は、前記態様 [1-1]〜[ 1-9]の記載と同じである。
[0080] [3]本発明の第 3の態様は、式 (I)或いは式 (Im)で示される化合物もしくは前記態様
[1-1]〜[1-9]に記載の化合物、またはそれらの製薬学的に許容される塩を含有す ることを特徴とする FXa阻害剤である。
[3-a]より詳しくは、式 (I)或いは式 (Im)で示される化合物もしくは前記態様 [ 1-1] 〜[1-9]に記載の化合物、またはそれらの製薬学的に許容される塩を有効成分とし て含有することを特徴とした、特異的な FXa阻害剤である。また、経口投与可能な FX a阻害剤であり、さらに経口投与可能な特異的な FXa阻害剤である。
[3-b]式 (I)或いは式 (Im)で示される化合物もしくは前記態様 [ 1-1]〜 [1-9]に記 載の化合物、またはそれらの製薬学的に許容される塩を用いることを特徴とする試薬 である。当該試薬には、 FXa阻害作用を利用した、哺乳動物の血液凝固能の異常を 診断するための試薬、生理学的実験において定量的な FXa阻害作用を利用した試 薬等が例示される。
[3-c]また、上記 FXa阻害剤の有効量を患者に投与する予防及び Zまたは治療方 法である。
[3-d]また、上記 FXa阻害剤を製造するための、式 (I)或いは式 (Im)で表される化 合物もしくは前記態様 [1- 1]〜[1-9]に記載の化合物、または製薬学的に許容され るそれらの塩の使用である。
[0081] 以上の全ての態様において、「ィ匕合物」の文言を用いるとき、「その製薬学的に許容 される塩」についても言及するものとする。また、本発明化合物は不斉炭素を有する 場合があり、本発明化合物には、幾何異性体、互変異性体、光学異性体などの各種 の立体異性体の混合物や単離されたものが含まれる。力かる立体異性体の単離、精 製は、優先晶出ゃカラムクロマトグラフィーを用いた光学分割あるいは不斉合成を通 じて当業者が通常の技術により為し得ることができる。
[0082] 本発明化合物 (I)は、酸付加塩を形成する場合がある。また、置換基の種類によつ ては塩基との塩を形成する場合もある。カゝかる塩としては、製薬学的に許容しうる塩 であれば特に限定されないが、具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫 酸、硝酸、リン酸等の鉱酸類、酢酸、プロピオン酸、シユウ酸、マロン酸、コハク酸、フ マール酸、マレイン酸、乳酸、ギ酸、リンゴ酸、酒石酸、クェン酸、マンデル酸等の有 機カルボン酸類、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、 p-トルエンスルホン酸、 2-ヒド ロキシエタンスルホン酸等の有機スルホン酸類、ァスパラギン酸、グルタミン酸等の酸 性アミノ酸類等との酸付加塩;ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミ -ゥム等のアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の塩基、メチルァミン、ェチルァミン 、エタノールァミン、ピリジン、リジン、アルギニン、オル-チン等の有機塩基との塩や 、アンモ-ゥム塩等が挙げられる。
また、本発明化合物の塩には、モノ塩、ジ塩もしくはトリ塩が含まれる。或いは本発 明化合物は側鎖の置換基によっては、酸付加塩と塩基との塩との両方を同時に形成 しうる。
更に本発明は、化合物 (I)の水和物、製薬学的に許容可能な各種溶媒和物や結 晶多形のもの等も含まれる。なお、当然ながら本発明は、後述実施例に記載された 化合物に限定されるものではなぐ式 (I)で示されるスピロ結合を有する三環系化合 物または製薬学的に許容される塩の全てを包含するものである。
また、これらの状況は式 (Im)等の化合物についても該当しうることは理解される。
[0083] 次に、本発明の治療、予防剤および医薬組成物について説明する。本発明の医薬 糸且成物は、少なくとも 1つの式 (I)もしくは式 (Im) (各々の式の定義は前記に同じ)で 示される化合物を有効成分として含有していればよぐ薬学的に許容される担体を含 有していることができる。式 (I)の化合物の好ましい例は、前記と同じである。
[0084] <本発明化合物の FXa阻害作用につ!/、て >
本発明の化合物は強力な FXa阻害活性を有している。すなわち、本発明の組成物 は強力な FXa阻害剤である。より詳しくは、他の酵素を阻害しない特異的な FXa阻害 剤である。
また、経口投与可能な FXa阻害剤であり、さらに経口投与可能な特異的な FXa阻 害剤である。本発明の化合物は、数多くあるセリンプロテアーゼの中で特異的に FXa 活性を強力に阻害する。即ち、トリプシンゃキモトリブシンはまったく阻害しないば力り 力 同じ血液凝固系のセリンプロテアーゼであるトロンビンをも全く阻害しない。このこ とは、前記のトロンビン阻害剤が有する出血傾向等の問題を克服している。さらに、 本発明の化合物は経口投与による消化管力 の吸収性に優れ、吸収に伴う活性減 弱がなぐ良好な吸収、分布、代謝、排泄等の特性を有する。そして経口投与剤とし ての利用価値も高い。
本発明の化合物を含有する組成物は、 FXa阻害剤が有効な疾患の予防及び Zま たは治療剤である。また、本発明の化合物を含有する組成物は、抗凝固剤であり、抗 凝固剤の有効な疾患の予防及び Zまたは治療剤である。即ち、これらの剤は、血栓 または塞栓によって引き起こされる疾病の予防及び Zまたは治療に有効であり、具 体的な疾患名としては、脳血栓、脳梗塞、脳塞栓、一過性脳虚血発作 (TIA)、くも膜 下出血後の脳血管れん縮等の虚血性脳血管障害における疾病、アルツハイマー病 、脳血管性痴呆、無症候性脳血管障害、急性及び慢性心筋梗塞、心筋梗塞後後遺 症、不安定狭心症、狭心症、冠動脈血栓溶解等の虚血性心疾患における疾病、人 ェ血管の術後'人工弁置換後の血栓形成症、冠動脈バイパス術後における再閉塞 及び再狭窄、 PTCAまたは PTCA術後或いはステント留置後における再閉塞及び 再狭窄、肺梗塞、肺血栓，肺塞栓、肺血管障害を伴う疾病 (たとえば薬剤惹起性肺 炎)、急性呼吸促迫症候群 (ARDS)、急性腎炎、急性進行性腎炎、慢性腎炎 (たと えば糖尿病性腎症、慢性糸球体腎炎、 IgA腎症)、さらに急性動脈閉塞症、閉塞性 血栓性血管炎 (バージャ一病)、閉塞性動脈硬化症、末梢動脈閉塞症、末梢静脈閉 塞症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、汎発性血管内凝固症候群 (DIC)、ショック 又は DICの進行によって生じる各種臓器不全、血栓性微小血管症 (TMA)、全身性 炎症反応症候群（SIRS)、血栓性血小板減少性紫斑病、溶血性尿毒症候群 (HUS )、体外循環時の血栓形成症等の各種血管障害における疾病、大手術時の血小板 減少、動脈硬化、癌転移、移植時の拒絶反応、移植時の臓器保護又は機能改善が 挙げられる。或いは、糖尿病に伴う血管内皮細胞障害の予防、移植もしくは活性ィ匕 プロテイン C (APC)レジスタンスに伴う凝固亢進状態、或いはまた、血管疾患、術後 外傷、並びに肥満、妊娠、経口避妊薬の使用、持続性運動抑制、へパリン起因性血 小板減少症、膠原病 (たとえば抗リン脂質抗体症候群、多発動脈炎、全身性エリテマ トーデス）、ベーチェット病、虚血再灌流障害、もしくは癌等に付随した過剰な血液凝 固、また妊娠中毒症などが挙げられる。 またとりわけ、心房細動 ·人工弁あるいは心臓弁膜症に伴う塞栓、好ましくは脳塞栓 症発症の予防に、一過性脳虚血発作とくに再発予防剤に、深部静脈血栓症にある いは DICの予防 '治療に使用される。
[0086] これらの疾患のうち、本発明の剤は、医薬として用いる場合、特に予防的投与が推 奨され特に重要である。本剤は直接の血栓溶解剤ではないし、直接の血小板凝集 抑制剤でもない。すなわち、血栓傾向の患者あるいは、血栓'塞栓症の危険因子（リ スクファクター）を有する患者に対して、血栓 ·塞栓の予防的投与が好ましい。特に、 心房細動 ·人工弁あるいは心臓弁膜症の患者はその病変部 ·移植部で血栓ができ 易ぐそれが引き金となり脳梗塞を屡々誘発し、致死的な発作となることも少なくない 。このような患者の誘発される血栓'塞栓、特に好ましくは脳塞栓症発症の予防に極 めて有用な薬剤となりうる。
これらの治療は長期に渡り行われる。本発明の剤は、経口投与が可能であり、出血 等の副作用が少なぐ頻繁なモニタリングの必要もなぐ長期間安心して使えるもので ある。
[0087] さらに換言すれば、本発明の剤は、心房細動 ·人工弁あるいは心臓弁膜症に伴う 塞栓予防及び Zまたは治療剤である。好ましくはこれらの疾患に伴う脳塞栓症発症 の予防剤である。一過性脳虚血発作予防及び Zまたは治療剤である。とくに再発予 防剤である。そして、深部静脈血栓症或いは DICの予防及び Zまたは治療剤である また、本発明化合物の中には Dの置換基により薬物の吸収、分泌の経過を通じて 容易に代謝を受けるものがある。そしてこれらの代謝物のうち本発明の化合物式 (I) に含まれるものも存在し、強力な FXa阻害活性を有し薬理学的 Z薬物動態学的にき わめて興味深 、知見を与える。
本発明の化合物を有効成分として含有する組成物は、動物用薬としても有効であり、 利用価値が高い。また、血液凝固の各種機能測定における、或いは実験室における 試薬としても使用し得る。
更に、本発明化合物の FXa阻害作用により、インフルエンザウイルスの増殖阻害活 性に基づくインフルエンザウイルスの感染予防 '治療剤、歯周病の予防 '治療剤とし ても可能である。
[0088] [本発明化合物の製造方法]
以下に、本発明の式 (I)誘導体の製造方法につ!、て説明する。
本発明の式 (I)誘導体、その塩およびそれらの溶媒和物は、既知の一般的化学的な 製造方法の組み合わせ、特に WO01Z02397および WO02Z053568記載の方 法に準じて製造することが出来、以下に代表的な合成法を説明する。
以下の製造法の各々の式中における D、 Q、 T、 Υ、 1、 m、 η、 rの定義は、特に断ら ない限り、式 (I)の各々に記載された先の定義と同一である。また、各化合物の側鎖 もしくは環中のアルキレン基については、式 (I)に関して定義される置換基を有して いても良い。
製造法中における P1および P2の定義は、特に断らない限り、各々独立にイミノ基 (- NH-)の保護基を表し、適当な保護基としては、通常のァシル型保護基、すなわちァ セチル基のごときアルカノィル基、もしくはメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル 基、 t-ブトキシカルボ-ル基のごときアルコキシカルボ-ル基、もしくはベンジルォキ シカルボ-ル基、パラメトキシベンジルォキシカルボ-ル基、パラ（オルト）ニトロベン ジルォキシカルボ-ル基のごときァリールメトキシカルボ-ル基、ベンジル基、トリフエ -ルメチル基のごときァリールメチル基もしくはベンゾィル基のごときァロイル基が適 当である。これら保護基の脱保護の方法は、採用された保護基の化学的性質により 異なり、例えば、アルカノィル基、アルコキシカルボ-ル基あるいはァロイル基のよう なァシル型保護基では、水酸化リチウム、水酸ィ匕ナトリウムもしくは水酸ィ匕カリウムの ような水酸ィ匕アルカリ金属等の適当な塩基を使う事により加水分解し脱保護できる。
[0089] また、 t_ブトキシカルボ-ル基もしくはパラメトキシベンジルォキシカルボ-ル基のよ うな置換メトキシカルボニル型保護基は、適当な酸、例えば酢酸、塩酸、臭化水素酸 、硫酸、リン酸、トリフルォロ酢酸、トリフルォロメタンスルホン酸あるいはこれらの組み 合わせにより除去できる。また、ベンジルォキシカルボ-ル基、パラメトキシベンジル ォキシカルボ-ル基、パラ（オルト）ニトロべンジルォキシカルボ-ル基のごときァリー ルメトキシカルボ-ル基ならびにベンジル基のごときァリールメチル基はパラジウム炭 素触媒を用いる加水素分解により除去できる。また、ベンジル基は、液体アンモニア 中、金属ナトリウムを用いるパーチ還元によりべンジル基の除去を行い、窒素-水素 結合に変換できる。トリフ ニルメチル基は、適当な酸、例えば酢酸、塩酸、臭化水素 酸、硫酸、リン酸、トリフルォロ酢酸、トリフルォロメタンスルホン酸あるいはこれらの組 み合わせにより除去できる。また、液体アンモニア中、金属ナトリウムを用いるパーチ 還元により除去することが出来、ノ ジウム炭素触媒を用いる加水素分解により除去 することちでさる。
イミノ基 (-NH-)の保護基 P1 P2は、保護基の種類や脱保護の条件を選択する事 により各々独立にあるいは同時に脱保護することが可能であり、また、必要に応じて 前述した保護基等の再導入も可能である。
また、製造法中における Wの定義は、特に断らない限り、例えばハロゲン原子 (例； フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、メタンスルホ-ルォキシ基、 p-トルエンスルホ -ルォ キシ基等の脱離基、あるいは水酸基、アルコキシ基等の交換可能な置換基を表す。 更に、 Jの定義は、例えば P-メトキシベンジル基などのチオール保護基を表す。 なお、本発明の式 (I)誘導体を合成する際に、水酸基、アミノ基、カルボキシル基、 チオール基等の反応性基がある場合には、各反応工程にお 、てこれらの基を適宜 保護し、適当な段階で当該保護基を除去することもできる。こうした保護基の導入'除 去の方法は、保護される基あるいは保護基のタイプにより適宜行われるが、例えば [ プロテクティブ.グノレープス.イン.オーガニック.シンセシス（Protective Groups in Org anic Synthesis)第 2版、 1991年、ジョン 'ゥイリ一'アンド'サンズ]の総説に記載の方 法により行うことができる。また、必要となる出発原料は、市販されているか、あるいは 市販品から有機化学的一般的合成法により容易に得ることが出来る。製造法中の反 応条件については、特に断らない限り、以下の如きとする。反応温度は、—78°Cから 溶媒が還流する温度の範囲であり、反応時間は、反応が十分進行する時間である。 また、反応に関与しない溶媒とは、例えばトルエン、ベンゼンなどの芳香族炭化水素 溶媒、水、メタノール、 DMF、 DMSOなどの極性溶媒、トリエチルァミン、ピリジンな どの塩基性溶媒、クロ口ホルム、塩化メチレン、 1,2-ジクロロェタンに代表されるハロ ゲン系溶媒、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサンなどのエーテル系溶 媒、もしくはこれらの混合溶媒であるが、反応条件により適宜選択される。塩基とは、 炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム等 の無機塩基、あるいはトリエチルァミン、ピリジン、 N，N-ジアルキルァニリン、リチウム ジイソプロピルアミド等の有機塩基であり、酸とは、塩酸、硫酸等の鉱酸、メタンスルホ ン酸、 P-トルエンスルホン酸等の有機酸である。ただし、上記に記載したものに必ず しも限定されるわけではない。
[0091] 以下に製造方法を説明するが、本発明はこの方法に何ら限定されるものではない。
(1)以下に本発明の式 (I)誘導体の製造方法を示す。
[化 4]
Figure imgf000041_0001
[0092] <製造法 A〉
式 (I)で表される化合物またはその塩は、式 (VII)
[化 5]
Figure imgf000041_0002
(式中における D、
Figure imgf000041_0003
P2、 Y、 1、 m、 η、 rの定義および各アルキレン鎖の置換につい ては前記と同一である。）で表される化合物またはその塩を経由する方法によっても 製造される。
市販品あるいは市販品より容易に誘導可能な式 (II-1)および式 (III-1)
[0093] [化 6]
Figure imgf000042_0001
[0094] (各式中における D、 P\ P2、 Y、 1、 m、 η、 r、 Wの定義および各アルキレン鎖の置換 については前記と同一である。）で表される化合物またはその塩を用い、文献公知の 方法、例えば [ジャーナル ォブ メディシナル ケミストリー（Journal of Medicinal Ch emistry)第 19卷、 436頁、 1976年]、 [ジャーナノレ ォブ アメリカン ケミカノレ ソサ エティ（Journal of American Chemical Society)第 107卷、 7776頁、 1985年]、また は [ジャーナル ォブ オーガニック ケミストリー（Journal of Organic Chemistry)第 6 3卷、 1732頁、 1998年]などに記載された方法に準じて、好ましくはトルエンを溶媒 として、酸触媒存在下あるいは非存在下、好ましくは P-トルエンスルホン酸存在下に 反応を行う。 0°Cから溶媒が還流する温度で、好ましくは還流温度で、反応が十分進 行する時間、好ましくは 2時間から 6時間で反応を行い、式 (VII)で表される化合物ま たはその塩を製造することができる。
[0095] 式 (VII)で表される化合物またはその塩の保護基 P1を、保護基の種類に応じた方 法で脱保護を行い、次いで、市販品あるいは市販品より容易に誘導可能な式 (IV)あ るいは式 (V)
[化 7]
Figure imgf000042_0002
(各式中における T、 Wの定義は前記と同一である。）で表される化合物またはその塩 とアミド形成反応を行うことで、式 (VII-2)で表される化合物またはその塩を製造する ことができる。
式 (VII-2)で表される化合物またはその塩の保護基 Ρ2を、保護基の種類に応じた 方法で脱保護を行い、次いで、市販品あるいは市販品より容易に誘導可能な式 (VI) [化 8] w-s^-o (VI)
(式中における Q、 Wの定義は前記と同一である。）で表される化合物またはその塩と スルホンアミド形成反応を行うことで、式 (I)で表される化合物またはその塩を製造す ることがでさる。
[0097] また、式 (VII)で表される化合物またはその塩の保護基 P2を、保護基の種類に応じ た方法で脱保護を行い、次いで、市販品あるいは市販品より容易に誘導可能な式 (V I)
[化 9]
W - S^Q (VI)
(式中における Q、 Wの定義は前記と同一である。）で表される化合物またはその塩と スルホンアミド形成反応を行うことで、式 (VII-1)で表される化合物またはその塩を製 造することができる。
[0098] 式 (νπ-l)で表される化合物またはその塩の保護基 PIを、保護基の種類に応じた 方法で脱保護を行い、次いで、市販品あるいは市販品より容易に誘導可能な式 (IV) あるいは式 (V)
[化 10]
Figure imgf000043_0001
(各式中における T、 Wの定義は前記と同一である。）で表される化合物またはその塩 とアミド形成反応を行うことで、式 (I)で表される化合物またはその塩を製造することが できる。
<製造法 Β>
式 (I)で表される化合物またはその塩は、式 (VII-1)
[化 11]
Figure imgf000044_0001
(式中における D、 P\ Q、 Y、 1、 m、 n、 rの定義および各アルキレン鎖の置換につい ては前記と同一である。）で表される化合物またはその塩を経由する方法によっても 製造される。
[0100] すなわち、市販品ある ヽは市販品より容易に誘導可能な式 (Π-1)および式 (ΠΙ-2) [化 12]
Figure imgf000044_0002
(I I - 1 )、 （I I I一 2 )
(各式中における D、
Figure imgf000044_0003
Q、 Y、 1、 m、 η、 r、 Wの定義および各アルキレン鎖の置換 については前記と同一である。）で表される化合物またはその塩を用い、く製造法 A >の方法に準じて、式 (VII-1)で表される化合物またはその塩を製造することができ る。
[0101] 式 (νπ-i)で表される化合物またはその塩の保護基 Ρ1を、保護基の種類に応じた 方法で脱保護を行い、次いで、市販品あるいは市販品より容易に誘導可能な式 (IV) あるいは式 (V)
[化 13]
Figure imgf000044_0004
(V)
[0102] (各式中における Τ、 Wの定義は前記と同一である。）で表される化合物またはその塩 とアミド形成反応を行うことで、式 (I)で表される化合物またはその塩を製造することが できる。例えば、式（IV)において Wがハロゲン原子、水酸基あるいはアルコキシ基で ある場合には、通常のペプチドにおけるアミド形成反応を行う。例えば Wが水酸基で ある場合には、 2,4,5-トリクロ口フエノール、ペンタクロロフエノール、 2-二トロフエノー ルあるいは 4-二トロフエノール等のフエノール類、または Ν-ヒドロキシスクシ-イミド、 N-ヒドロキシ- 5-ノルボルネン-エンド- 2,3-ジカルボキシイミドあるいは N-ヒドロキシ ピぺリジン等の N-ヒドロキシ化合物を Ν,Ν-ジシクロへキシルカルボジイミド等の縮合 試薬の存在下に縮合させ、活性エステル体に変換した後に反応させることが可能で ある。また、イソブチルクロ口ホルメート等のハロゲン化ァシル化合物と反応させること によって混合酸無水物を得た後に反応させることも可能である。また、 Ν,Ν-ジシクロ へキシルカルボジイミド、ジフエ-ルリン酸アジドあるいはシアノリン酸ジェチル等のぺ プチド縮合試薬を単独で用いて反応させることも可能である。
[0103] <製造法 C >
式 (I)で表される化合物またはその塩は、式 (VII-2)
[化 14]
Figure imgf000045_0001
(式中における D、 P、 T、 Υ、 1、 m、 n、 rの定義および各アルキレン鎖の置換につい ては前記と同一である。）で表される化合物またはその塩を経由する方法によっても 製造される。
すなわち、市販品ある ヽは市販品より容易に誘導可能な式 (Π-2)および式 (ΙΠ-1) [化 15]
Figure imgf000045_0002
(11 - 2 )、 ( I I I - 1 )
(各式中における D、 P2、 T、 Υ、 1、 m、 η、 r、 Wの定義および各アルキレン鎖の置換 については前記と同一である。）で表される化合物またはその塩を用い、く製造法 A >の方法に準じて、式 (VII-2)で表される化合物またはその塩を製造することができ る。
[0105] 式 (Vn-2)で表される化合物またはその塩の保護基 Ρ2を、保護基の種類に応じた 方法で脱保護を行い、次いで、市販品あるいは市販品より容易に誘導可能な式 (VI) [化 16] W-^Q (VI )
(式中における Q、 Wの定義は前記と同一である。）で表される化合物またはその塩と スルホンアミド形成反応を行うことで、式 (I)で表される化合物またはその塩を製造す ることができる。例えば、 Wが塩素原子である場合には、トリェチルァミン存在下、塩 ィ匕メチレン中、 0°Cから室温にて、好ましくは室温にて、 2時間から 12時間で反応を行
[0106] <製造法 D>
式 (I)
[化 17]
Figure imgf000046_0001
(式中における D、 Q、 T、 Υ、 1、 m、 η、 rの定義および各アルキレン鎖の置換につい ては前記と同一である。）で表される化合物またはその塩は、以下の方法により製造 される。
すなわち、市販品ある ヽは市販品より容易に誘導可能な式 (Π-2)および式 (ΠΙ-2) [化 18]
Figure imgf000046_0002
(各式中における D、 Q、 T、 Υ、 1、 m、 η、 r、 Wの定義および各アルキレン鎖の置換に ついては前記と同一である。）で表される化合物またはその塩を用い、く製造法 A> の方法に準じて、式 (I)で表される化合物またはその塩を製造することができる。
[0108] 上述の製造法 Aないし製造法 Dにおいて、以下に示す式 (VIII)、式 (VIII-1)、式 (V III-2)ある 、は式 (VIII-3)で表される化合物またはその塩を単離できる場合もあり、 それら化合物は <製造法 A>に記載のアミド形成反応を行うことで、対応する式 (VII )、式 (VII-1)、式 (VII-2)あるいは式 (I)で表される化合物またはその塩に変換する ことができる。
[0109] [化 19]
Figure imgf000047_0001
ぐ製造法 E〉
式 (I)の rが 0且つ Dが H (水素原子)である式 (I-a)
[化 20]
Figure imgf000047_0002
(式中における Q、 T、 Υ、 1、 m、 nの定義および各アルキレン鎖の置換については前 記と同一である。）で表される化合物またはその塩は、以下の方法によっても製造さ れる。
[0111] [化 21]
Figure imgf000048_0001
(νπ— ·) (Vn-b)
Figure imgf000048_0002
( I -·)
(Vn-c)
<工程 1 >
市販品あるいは市販品より容易に誘導可能な式 (Π-2)および式 (Ill-a) [化 22]
Figure imgf000048_0003
( I I I
(各式中における T、 Υ、 1、 mの定義および各アルキレン鎖の置換については前記と 同一である。 Rは、例えば、水素原子、 C アルキル、 C アルコキシ、ヒドロキシも
1〜6 1〜6
しくはハロゲン原子で置換されていても良い C アルキル基（とりわけメチル基、ェチ
1〜6
ル基）、または、 2つの Rが結合して C アルキル、 C アルコキシ、ヒドロキシもしく
1 6 1 ""^
はハロゲン原子で置換されていても良い C のアルキレン基（とりわけ 1,2-エチレン
2〜4
基、 1,3-プロピレン基)を形成してもよい。）で表される化合物またはその塩を用い、 く製造法 A>の方法に準じて、式 (Vila)で表される化合物またはその塩を製造する ことができる。
[0113] [化 23]
Figure imgf000048_0004
[0114] <工程 2> 次に、 <工程 1 >で得られた式 (VII-a)で表される化合物またはその塩と、後述の 方法により用意される式 (ΠΙ-3)
[化 24]
Figure imgf000049_0001
(式中における Q、 W、 nの定義および各アルキレン鎖の置換については前記と同一 である。）表される化合物またはその塩を用いて反応させることにより、式 (VII-b)で表 される化合物またはその塩を製造することができる。
[0115] 式（ΠΙ-3)で表される化合物あるいはその塩の Wがハロゲン原子、水酸基あるいは アルコキシ基である場合には、通常のペプチドにおけるアミド形成反応を行う。例え ば Wが水酸基である場合には、 2,4,5-トリクロ口フエノール、ペンタクロロフエノール、 2-二トロフエノールあるいは 4-二トロフエノール等のフエノール類、または N-ヒドロキ シスクシ-イミド、 N-ヒドロキシ- 5-ノルボルネン-エンド- 2, 3-ジカルボキシイミドある いは N-ヒドロキシピペリジン等の N-ヒドロキシ化合物を Ν,Ν-ジシクロへキシルカルボ ジイミド等の縮合試薬の存在下に縮合させ、活性エステル体に変換した後に反応さ せることが可能である。
また、イソブチルクロ口ホルメート等のハロゲンィ匕ァシルイ匕合物と反応させることによ つて混合酸無水物を得た後に反応させることも可能である。また、 Ν,Ν-ジシクロへキ シルカルボジイミド、ジフエ-ルリン酸アジドあるいはシアノリン酸ジェチル等のぺプチ ド縮合試薬を単独で用いて反応させることも可能である。
さらに Wが水酸基である場合には、トリフエ-ルホスフィンあるいはトリブチルホスフィ ン等のリン化合物とァゾジカルボン酸ジェチルに代表されるァゾジカルボン酸エステ ル類を用いて、式 (ΠΙ-3)で表される化合物を活性ィ匕した後、反応に関与しない溶媒 中で反応を行うことも可能である。
[0116] [化 25]
Figure imgf000049_0002
(V I I - b ) [0117] <工程 3 >
次に、く工程 2>で得られた式 (Vn- b) (式中における Q、 T、 Υ、 1、 m、 nの定義お よび各アルキレン鎖の置換については前記と同一である。また、 Rは式（ΠΙ-a)の Rの 定義と同一である。）で表される化合物またはその塩を用い、文献公知の方法、例え ば Q1P09316059]に記載された方法に準じて、反応に関与しない溶媒、好ましくはト ルェンを溶媒として、酸触媒存在下、好ましくは P-トルエンスルホン酸存在下に反応 を行うことにより、式 (VII-c)で表される化合物またはその塩を製造することができる。 反応温度は 70°Cから 80°Cであることが好ましぐ反応時間は 1時間から 2時間である ことが好ましい。
[0118] [化 26]
Figure imgf000050_0001
[0119] <工程 4>
更に、く工程 3>で得られた式 (Vn- c) (式中における Q、 T、 Υ、 1、 m、 nの定義お よび各アルキレン鎖の置換については前記と同一である。）で表される化合物または その塩を用い、二重結合に対する還元反応を行うことにより、式 (I-a)で表される化合 物またはその塩を製造することができる。還元反応として、例えばナトリウム、カルシゥ ムあるいはアルミニウム等の金属および金属塩による還元反応、水素化ジイソプロピ ルアルミニウムなどの金属水素化物による還元反応、水素化ホウ素ナトリウムなどの 金属水素化錯ィ匕合物による還元反応、ジボランまたは置換ボランによる求電子的還 元反応、あるいは金属触媒を用いた接触水素添加反応等が挙げられる。反応溶媒と しては、例えばテトラヒドロフラン、トルエン、塩化メチレン、メタノール等反応に関与し ない溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、 78°Cから還流温度で、反応が十 分進行する時間で反応を行う。
[0120] [化 27]
Figure imgf000051_0001
上述の製造法 Aな 、し製造法 Eにお ヽて用いられた原料化合物である式 (Π-1)、 式 (11-2)、式 (ΙΠ-1)および式 (ΠΙ-2)は、例えば以下に示すように自体公知の方法も しくはそれに準ずる方法によって製造することができる。
(2)次に式 (II-1)および式 (Π-2)の製造法を示す。
式（Π-1)および式（Π-2)
[化 28]
Figure imgf000051_0002
(各式中における P1 T、 Υ、 1、 mの定義および各アルキレン鎖の置換については前 記と同一である。）で表される化合物またはその塩は文献公知の方法、例えば WOO 1Z02397や WO02Z053568などに記載された方法に準じて製造することができ る。
下記に具体的な製造ルートを示すが、保護基 P1を保護基の種類に応じた方法で 脱保護を行い、次いで、市販品あるいは市販品より容易に誘導可能な式 (IV)あるい は式 (V)
[化 29]
Figure imgf000051_0003
(V)
(各式中における T、 Wの定義は前記と同一である。）で表される化合物またはその塩 とアミド形成反応を行!ヽ、反応に影響しな!ヽ状況下では!ヽずれの化合物に関しても 保護基 Ρ1を T-CO-に変換した化合物またはその塩に変換して製造することができる <製造法 F>
m=0、 1= 1で且つ Yが 0 (酸素原子）の場合には、例えば次に示す製造方法に準 じて、式 (Il-a)で表される化合物またはその塩を製造することができる。
[化 30]
Figure imgf000052_0001
(B一 6)
(各式中における P1の定義は前記と同一である。 )
<製造法 G>
m=0、 1= 1で且つ Yが S (ィォゥ原子）の場合には、例えば次に示す製造方法に準 じて、式 (Π-b)で表される化合物またはその塩を製造することができる。
[化 31]
Figure imgf000052_0002
(各式中における p1 jの定義は前記と同一である。 )
<製造法 H>
m=0、 1= 1で且つ Y力 ミノ基 (-NH-)の場合には、例えば次に示す製造方法 準じて、式 (Π-c)で表される化合物またはその塩を製造することができる。
[化 32]
Figure imgf000053_0001
(各式中における p1 Jの定義は前記と同一である。 )
<製造法 1>
m=l、 1=0で且つ Yが 0(酸素原子）の場合には、例えば次に示す製造方法に準 じて、式 (Π-d)で表される化合物またはその塩を製造することができる。
[化 33]
-OH
P1— N P1— N
(Π— 1β) (Π-d)
(各式中における Ρ1の定義は前記と同一である。 )
<製造 ¾[〉
m=lもしくは 2、 1=1で且つ Yが 0(酸素原子）の場合には、例えば次に示す製造 方法に準じて、式 (Π-Θ)で表される化合物またはその塩を製造することができる。
[化 34]
Figure imgf000053_0002
(Π_ι，） (Π-·)
E=N02,CN,CONH2
(各式中
Figure imgf000053_0003
W、 Eの定義は前記と同一である。 ) <製造法 κ>
m= lもしくは 2、 1= 1で且つ Y力イミノ基 (-NH-)の場合には、例えば次に示す製 造方法に準じて、式 (Π-f)で表される化合物またはその塩を製造することができる。
[化 35]
Figure imgf000054_0001
E=N02,CN,CONH2
(各式中における P Eの定義は前記と同一である。 )
(3)式（III- 1)および式（III- 2)の製造法
式（III-1)および式（ΠΙ-2)
[化 36]
：
Figure imgf000054_0002
(各式中における D、 P2、 Q、 W、 rの定義および各アルキレン鎖の置換については前 記と同一である。）で表される化合物またはその塩は文献公知の方法、例えば WOO 1Z02397や WO02Z053568などに記載された方法に準じて製造することができ る。
次に、置換基 Dの変換について説明する。
置換基の変換は、 <製造法 A>、 <製造法 B>、 <製造法 C>、 <製造法 D>の いずれの反応段階においても、もしくは各々の原料ィ匕合物の段階、あるいはこれらの 原料化合物を製造する!ヽずれの反応段階にお!ヽても実施可能である。
当業者は、本発明化合物 (I)の合成にあたり、最もふさわしい段階で置換基変換を 選択することができる。
参考の為、以下に置換基 Dを- CH OH力 の変換例を示す力 これらに限定され
2
るものではない。また、置換基 Dカ CH OHである化合物は原料の置換基 Dカ CH
2
OHである化合物から上記記載の方法で得るかあるいは、 Dが- CH OP3である化
2 2
合物から脱保護を行い得る場合がある。式中 P3は、ヒドロキシ (-OH)基の保護基を 表す。適当な保護基としては、酢酸エステル、ギ酸エステル、トリフルォロ、クロ口、ク ロロメチル等で置換された酢酸エステル等に代表されるエステルタイプ、トリメチルシ リル、トリェチルシリル、 t-ブチルジメチルシリル、 t-ブチルジフ ニルシリル、トリイソ プロビルシリル等に代表されるシリルエーテルタイプ、メチル、ベンジル、 P-メトキシべ ンジル、 3、 4-ジメトキシベンジル、トリチル、 t-ブチル等に代表されるアルキルエーテ ル、メトキシメチル、（2-メトキシエトキシ)メチル、ベンジルォキシメチル等に代表され るァセタールタイプが適当である。これらの保護基の脱保護の方法は、採用された保 護基の化学的な性質により異なり、例えばエステルタイプの保護基では、炭酸力リウ ム、炭酸水素カリウム、水酸ィ匕カリウム、水酸ィ匕ナトリウム等の無機塩やアンモニア、ピ リジン、トリェチルァミン等の有機塩基を用い塩基性条件下加水分解で、シリルエー テルタイプの保護基では、メタノール等の大量のアルコール中での加熱あるいは、テ トラブチルアンモ -ゥムフロライド等のフッ素ァ-オンを利用して、アルキルエーテル タイプの保護基では、三塩ィ匕ホウ素、三臭化ホウ素や塩ィ匕アルミニウム等のルイス酸 あるいは、トリフルォロ酢酸、臭酸等の強酸を利用して、ァセタールタイプの保護基は 、酸加水分解で除去することができる。
1) Dが- CH OH力も変換可能な場合
2
1- 1) Dが- CH -OR5 (R，は置換されていても良い C アルキル基）の化合物または
2 1〜6
その塩の製造
1- 1- 1) R' -Wを用いる製造法
D'が- CH OHの化合物またはその塩を、反応に関与しない溶媒、好ましくは塩ィ匕
2
メチレンと水の混合溶媒を用いて、塩基の存在下、好ましくは水酸ィ匕ナトリウムを用い て、 4級アンモ-ゥム塩ゃクラウンエーテルなどの相間移動触媒存在下あるいは非存 在下、好ましくはべンジルトリェチルアンモ -ゥムクロリド存在下、—78°Cから還流温 度で、好ましくは 0°Cで、式 R' -Wで表わされる化合物と、反応が十分進行する時間、 好ましくは 2時間反応を行い、 Dが- CH -OR'の化合物またはその塩へ変換すること
2
ができる。
1-1-2) R' -OHを用いる製造法
D'が- CH OHの化合物またはその塩を、反応に関与しない溶媒中、トリフエ-ル
2
ホスフィン、トリブチルホスフィン等のリン化合物とァゾジカルボン酸ジェチル（DEAD )に代表されるァゾジカルボン酸エステル類を用い活性ィ匕された式 R， -OHで表され る化合物と反応を行い、 Dが- CH -OR'の化合物またはその塩へ変換することがで
2
きる。
[0132] 1-2) Dが- CH - 0- CO-R" (R"は置換されていても良い C アルキル基）の化合物
2 1〜6 またはその塩の製造
D'が- CH OHの化合物またはその塩を、反応に関与しない溶媒中、塩基の存在
2
下あるいは非存在下、もしくは酸の存在下あるいは非存在下、 R"-CO-Wと反応を 行い、 Dが- CH -0-CO-R"の化合物またはその塩へ変換することができる。
2
[0133] 1- 3) Dカ CH - NR'R" (- NR，、 R"は、例えば- NR6R7で示されるアミノ基（ここで R
2
6および R7は、同一もしくは異なって、水素原子、 C アルキル、 C シクロアルキル 、 C ァルケニル、あるいは R6と R7とはそれらが結合して 、る窒素原子と一緒になつ
2〜6
て 5〜7員の複素環を形成するが当該複素環は更に N、 S、 O力 選ばれるヘテロ原 子を 1〜2個含有していてもよぐ R6および R7は更に適当な置換基を有していてもよ V、）である）の化合物またはその塩の製造
D'が- CH OHの化合物またはその塩を、反応に関与しない溶媒中、塩基の存在
2
下あるいは非存在下、もしくは酸の存在下あるいは非存在下、塩ィ匕チォニル、メタン スルホ-ルクロリドあるいは p-トルエンスルホ-ルクロリド等と反応を行い、 D，が- CH
2
-Wの化合物またはその塩へ変換することができる。更に、 D'が- CH -Wの化合物
2
またはその塩を、反応に関与しない溶媒中、銅粉、酸化銅または鉄粉の存在下ある いは非存在下、塩基の存在下あるいは非存在下、もしくは酸の存在下あるいは非存 在下、 HNR'R"のァミン (例えば HNR6R7、 NR6R7の定義は前記と同一）と反応を行 い、 Dが- CH -NR'R"の化合物またはその塩へ変換することができる。場合によつ ては、銅、パラジウム、クロムやビスマス等の金属により、式 D，が- CH -Wで表わされ
2
る化合物との錯体を形成し、活性を高め反応に用いてもょ ヽ。
また、 D'が- CH OHの化合物またはその塩を、反応に関与しない溶媒中、トリフエ
2
-ルホスフィン、トリブチルホスフィン等のリン化合物とァゾジカルボン酸ジェチル（D EAD)に代表されるァゾジカルボン酸エステル類を用い水酸基を活性ィ匕し、式 NHR ，R"で表される化合物と反応を行い、 Dが- CH -NR'R"の化合物またはその塩へ変
2
換することができる。
ここで得た Dカ CH -NR'R"の化合物またはその塩を、 R"が水素の場合、反応に
2
関与しない溶媒中、塩基の存在下あるいは非存在下、もしくは酸の存在下あるいは 非存在下、 R" ' - CO-W(Wは前述と同様の定義であり、 R" 'は置換されていても良 V、C
Figure imgf000057_0001
、、 Dが- CH -NR' -CO-R"，の化合物またはその
1〜6 2
塩へ変換することができる。 R'" - CO-Wを R'" -S (0) -W(W、 R" '、 zは前述と同様 z
の定義）に変え反応を行うと、 Dが- CH -NR' -S (O) -R" 'の化合物またはその塩
2 z
へ変換することができる。
また、ここで得た Dカ CH -NR'R"の化合物またはその塩を、 R"が水素の場合、
2
反応に関与しない溶媒中、塩基の存在下あるいは非存在下、もしくは酸の存在下あ るいは非存在下、 R" ' -W(R" 'は置換されていても良い C アルキル基）でアルキル
1〜6
化し、 Dが- CH -NR'R" 'の化合物またはその塩へ変換することができる。
2
また、ここで得た Dカ CH -NR'R"の化合物またはその塩を、 R"が水素の場合、
2
反応に関与しない溶媒中、水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム、水 素化ジイソブチルアルミニウム等の還元剤の存在下、式 Rdl- CO- Rd2 (Rdl、 Rd2は、 同一または異なって、水素原子、置換されていても良い C アルキル基、 C シクロ
1〜6 3〜6 アルキル基、 N、 0、 S力も選ばれるヘテロ原子を 1つ以上含む 5〜6員の環状複素環 基、もしくは、 Rdl、 Rd2およびケトンの炭素原子とで、 N、 0、 Sから選ばれるヘテロ原 子を 1つ以上含んでいてもよい 5〜6員の環状基を形成する）で表わされるケトン類も しくはアルデヒド類と還元的ァミノ化反応を行い、 Dが- CH -NR，-CHRdlRd2の化合
2
物またはその塩へ変換することができる。
1-4) Dカ CHOの化合物またはその塩の製造 D'が- CH OHの化合物またはその塩を、反応に関与しない溶媒中、二酸化マン
2
ガン酸化、酸化クロム (VI)やニクロム酸塩等を用いるクロム酸酸化、四酢酸鉛酸化、 酸素酸化、活性化 DMSO酸化、次亜ハロゲン酸やその塩等を用いるハロゲン類で の酸化反応を行 、、 Dカ CHOの化合物またはその塩へ変換することができる。
[0135] 1-5) Dカ CO Hの化合物またはその塩の製造
2
D'が- CH OHの化合物またはその塩を、反応に関与しない溶媒中、二酸化マン
2
ガン酸化、酸化クロム (VI)やニクロム酸塩等を用いるクロム酸酸化、四酢酸鉛酸化、 酸素酸化、活性化 DMSO酸化、次亜ハロゲン酸やその塩等を用いるハロゲン類で の酸化反応を行い、 Dが- CO Hの化合物またはその塩へ変換することができる。
2
また、 Dが- CO Hの化合物またはその塩は、 1-4で合成した Dが- CHOの化合物
2
またはその塩を二酸ィ匕マンガン酸化、酸化クロム (VI)やニクロム酸塩等を用いるクロ ム酸酸化、四酢酸鉛酸化、酸素酸化、活性化 DMSO酸化、次亜ハロゲン酸やその 塩等を用いるハロゲン類での酸ィ匕反応に付す事によっても製造することができる。
[0136] 2) Dが- CHO力も変換可能な場合
2-1 ) Dカ CH (OH) -Rd3 (Rd3は前記 D中の R15から選ばれる適当な基である）の化 合物またはその塩の製造
1-4で合成した Dカ CHOの化合物またはその塩を、反応に関与しない溶媒中、メ チルリチウムやフエ-ルリチウムなどの求核試薬と反応を行 、、 Dが- CH (OH) Rd3の 化合物またはその塩へ変換することができる。
ここで得た Dカ CH (OH)Rd3の化合物またはその塩を、 1-1と同様の方法で、 Dが - CH (OR，）Rd3の化合物またはその塩へ、 1-2と同様の方法で、 Dが- CH (0- CO- i ) !^3の化合物またはその塩へ、 1-3と同様の方法で、 Dカ CH (NR，R")Rd3の化 合物またはその塩へ変換する事が出来る (NR'R"の定義は前出と同義)。
さらに、 Dカ CH (OH)Rd3の化合物またはその塩を、 1-4と同様の方法で、 Dが- C 0-Rd4 (Rd4は例えば R15から適宜選ばれるアルキル基である）へ変換する事が出来る 。ここで得た Dが- CO-Rd4の化合物またはその塩を、反応に関与しない溶媒中、式 P h3 P = CRd d6で表わされるアルキリデンホスホラン類と反応を行い、 Dカ CRd4 = CRd5Rd6の化合物またはその塩へ変換する事が出来る。さらに D力 S-CRd4 = CRd5Rd6 の化合物またはその塩を、活性炭-パラジウム等の触媒を用い水素添加する事で、 D カ CHRd4-CHRd5Rd6の化合物またはその塩へ変換する事が出来る (Rd5、 Rd6は例 えば C のアルキル基である）。
1〜6
[0137] 2-2) Dカ CH = CRd5Rd6の化合物またはその塩の製造
1-4で合成した Dカ CHOの化合物またはその塩を、反応に関与しない溶媒中、 式 Ph3 P = CRd d6で表わされるアルキリデンホスホラン類と反応を行い、 Dが- CH = CRd5Rd6の化合物またはその塩へ変換する事が出来る。
ここで得た Dが- CH = CRd5Rd6の化合物またはその塩を、反応に関与しない溶媒 中、活性炭-パラジウム等の触媒を用い水素添加する事で、 Dが- CH - CHRd5Rd6の
2
化合物またはその塩へ変換する事が出来る。
[0138] 2- 3) Dカ CH- NR'R"の化合物またはその塩の製造
1-4で合成した Dカ CHOの化合物またはその塩を、反応に関与しない溶媒中、 水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミ-ゥ ム等の還元剤の存在下、前出の式 HNR'R"で表わされるァミン類と還元的アミノィ匕 反応を行 、、 Dカ CH-NR' R"の化合物またはその塩へ変換することができる。
[0139] 3) Dが- CO H力も変換可能な場合
2
3-1) Dカ CO R，の化合物またはその塩の製造
2
1-5で合成した Dカ CO Hの化合物またはその塩を、反応に関与しない溶媒中、
2
カルポジイミダゾールなどの縮合剤の存在下あるいは非存在下、 R，-OH (R，は置換 されていても良い C アルキル基）と反応を行い、 Dが- CO R'の化合物またはその
1〜6 2
塩へ変換する事が出来る。また、 Dが- CO Hの化合物またはその塩を、塩化チォ-
2
ル等を用いて Dが- COC1へと変換後、 R，-OHと反応を行い、 Dが- CO R，の化合物
2 またはその塩へ変換する事も出来る。
[0140] 3-2) Dが- CO- NR'R" (NR'R"の定義は前出と同義）の化合物またはその塩の製 造
1-5で合成した Dカ CO Hの化合物またはその塩を、反応に関与しない溶媒中、
2
カルポジイミダゾールなどの縮合剤の存在下あるいは非存在下、 NHR'R" (前出）と 反応を行い、 Dカ CO-NR'R"の化合物またはその塩へ変換する事が出来る。ここ で得た Dが- CO- NR'R"の化合物またはその塩を、水素化リチウムアルミニウム、水 素化ジイソブチルアルミニウム等の還元剤と反応を行 、、 Dカ CHOの化合物または その塩へ変換する事が出来る。また、ここで得た Dが- CO-NR'R"の化合物または その塩を、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム等の還元剤 と反応を行い、 Dが- CH -NR'R"の化合物またはその塩へ変換する事が出来る。
2
[0141] 3-3) Dカ CO-Rの化合物またはその塩の製造
1-5で合成した Dカ CO Hの化合物またはその塩を、反応に関与しない溶媒中、
2
メチルリチウムやフエ-ルリチウムなどの求核試薬と、反応を行い、 Dが- CO-Rの化 合物またはその塩へ変換することができる。求核試薬との反応は、 3-1で得た Dカ C O R'の化合物またはその塩、もしくは 3-2で得た Dが- CO- NR'R"の化合物または
2
その塩を用いて行う事も出来る。
また、本発明化合物には、幾何異性体、互変異性体あるいは光学異性体等の各種 の立体異性体が存在しうる。これらの個々の立体異性体およびこれらの混合物のい ずれも本発明の範囲に含まれる。力かる立体異性体の単離、精製は、通常の分離精 製操作、例えば再結晶あるいは各種クロマトグラフィー等の操作により為し得る。また 、不斉合成等を通じてこれらの光学異性体を個別に製造することもできる。
[0142] 次に本発明の実験例、実施例について説明するが、本発明はこれらによって限定 されるものではない。
[実験例]
本発明化合物の優れた FXa阻害活性は、以下に示す試験により確認される。
[0143] 1)酵素阻害作用の測定
a)ヒト FXa阻害作用の測定
in vitroにおける FXa阻害活性はケトナーら（ジャーナルォブバイオロジカルケミスト リー、 265卷、 18289〜18297頁、 1990年）の方法に準じて測定される。すなわち、 ヒト FXa (ェンザィムリサーチ社（Enzyme Research Laboratories.Inc.)製、 0.019UZ ml)をジメチルスルホォキシド (DMSO)にて種々の濃度に希釈した検体 (本発明の 化合物）および合成基質 S- 2222 (Chromogenix AB、 0.4mM)と混合し Tris-塩酸 緩衝液 (ρΗ7.5)で 37°Cにてインキュベートする。検体の FXa阻害活性は 405nmの 吸光度を連続的に観察し、初速度を検体非存在下における初速度と比較することに より算出される。
なお、検体の FXa阻害活性は通常 IC 値として表記される。
50
本発明化合物は、上記の方法により FXa阻害活性を測定すると、 IC 値で O.lnM
50
〜0.5 /ζ Mの強度を示す。具体例を表 1に示した。
[表 1] 表 1
Figure imgf000061_0001
[0145] 2)抗凝固活性の測定 (in vitro)内因系凝固時間の測定
活性ィ匕部分トロンボプラスチン時間 (APTT)を種々の濃度に希釈した検体 (本発 明化合物）存在下において測定する。すなわち、 DMSOにて種々の濃度に希釈した 検体とヒト血漿および APTT試薬を混合し、 37°Cにて 2分間インキュベートした後、塩 化カルシウム（25mM)を添加し凝固時間を測定する。なお、検体の抗凝固活性は 検体非存在下における凝固時間を 2倍に延長するのに必要な濃度で記載する。本 試験において、本発明化合物は良好な APTT時間の延長作用を認める。本発明化 合物の効果を表 2に示す。
[0146] [表 2] 表 2
Figure imgf000062_0001
3)抗凝固活性の特性 (ex vivo)
a)ラットを用いた ex vivoでの凝固時間測定試験 (静脈内投与）
12時間以上絶食した雄性ウィスターラット（200g〜300g、 SLC社）に対し、生理食 塩水（または 10%DMSO溶液）にて溶解した薬剤 (本発明化合物） 3〜30mgZkg を大腿静脈より単回投与し、経時的に採血（3.8%クェン酸ナトリウム 1Z10容)し、 3 OOOrpmlO分の遠心分離により血漿を分離する。この血漿を用いて以下の方法に従 い外因系凝固時間 (PT)の測定を行う。
上記血漿 50 μ 1を 37°Cにて 3分間インキュベートした後、トロンボプラスチン溶液 10 0 1を添加することにより凝固反応を開始し、凝固時間を測定する。本試験により、 本発明化合物は静脈内投与において酵素阻害に応じた良好な PT時間の延長作用 を認める。 b)ラットを用いた ex vivoでの凝固時間測定法 (経口投与）
上記 a)の試験で大腿静脈の単回投与の代わりに経口ゾンデを用いて強制経口投 与し、経時的に 3.8%クェン酸ナトリウム 1Z10容にて一定容採血し、上記 a)の試験 と同様に外因系凝固時間および内因系凝固時間を測定する。
本試験の結果においても、本発明化合物は 10〜： LOOmgZkgで経口投与におい ても凝固時間の延長作用が認められる。
なお、以上のラットの ex vivoの試験において、安全性面での異常は観察されない。
[0148] 4) Rb effluxによる hERG阻害試験
hERG (human ether- a- go- go)発現 HEK細胞を 96穴プレートに播種し、約 24時 間インキュベーションする。洗浄用緩衝液にて洗浄して培地を除去後、被験物質 (本 発明化合物）を含む K+channel open緩衝液を添加して 37°Cで 3時間インキュベーシ ヨンする。次に、被験物質を含む Rb+Load緩衝液に置換してさらに 37°Cで 3時間ィ ンキュベーシヨンし、細胞内に Rb+を取り込ませる。次に、被験物質を含む洗浄用緩 衝液にて洗浄後、被験物質を含む K+channel open緩衝液を添加して 37°Cで 5分間 インキュベーションし、細胞内の Rb+を細胞外に放出させる。別のプレートに上清を 回収後,細胞を溶解させ、細胞溶解液を別のプレートに回収する。上清および細胞溶 解液中に含まれる Rb+の含量を測定し、 hERG阻害率を算出する。被験物質（25m gZmL)での阻害率（％)を表 3に示す。本試験の結果において、本発明化合物は 5 0 μ Μで 50%以下の阻害率であった。
[0149] [表 3]
表 3
Figure imgf000064_0001
[0150] 以上のように本発明の化合物は強力な FXa活性阻害作用を示し、トリプシン、キモ トリプシン、トロンビンの阻害活性をもたず、その特異性は高い。さらに、本発明の化 合物はラットに 0.1〜10mgZkgの範囲で経口投与、もしくは 0.01〜lmgZkgの範 囲の静脈内投与することにより抗血栓作用を示す。
本発明の化合物は、 0.1ηΜ〜0.5 μ Μの FXa阻害活性 (IC 値）を有し、経口吸
50
収性に優れ、適当な作用持続性がある。一方、本発明の化合物はラットに lOmgZk gの用量で経口投与、もしくは lmgZkgの用量で静脈内投与しても出血時間の延長 は認められない。したがって、本発明の化合物は公知の抗凝固剤であるへノ リンや ヮーフアリンとは異なり出血傾向を示す恐れがなく抗凝固作用を発揮する。さらに、 h ERG阻害作用の IC 値は、 50 Mより大きいことから、薬効容量に対する QT延長
50
作用の容量に関しては、少なくとも 100倍以上の乖離が見込まれ、安全性が高い。
[0151] 本発明化合物は、また、先述の予防'治療対象の疾病に対して、単独で投与される 力あるいは他の薬理活性成分と併用されることもできる。かかる薬理活性成分とは、 例えば公知の血液溶解剤（例えば、組織プラスミノーゲンァクチべ一ター (tPA)なら びにそれらの誘導体 (改変体ある 、は 、わゆる第二世代と 、われるものも含む）、ゥロ キナーゼ、ストレプトキナーゼ）、あるいは公知の抗凝固剤（例えばヮーフアリン、へパ リン、トロンボモジュリン等）、公知の血小板凝集抑制剤（例えばアスピリン、トロンボキ サンアンタゴ-スト、トロンボキサン合成阻害剤、 GPIIbZlIIa阻害剤）、公知の高脂血 症治療剤（例えばクロフイブラート系薬物、 HMG- CoA阻害剤、 EPA-E)或いは公 知の抗高血圧剤（例えば-フエジピンゃジルチアゼム等）などが挙げられる。
ここで併用とは、本発明化合物と当該薬理活性成分とをともに含む合剤を投与する 他、本発明化合物と当該薬理活性成分とがそれぞれ別個の製剤として一時期にもし くは時間をずらして投与される場合をも含み、患者の血中にお 、て同時に存在する 限りにお 、て投与の形態は問われな!/、。
[0152] 本発明化合物ならびにその製薬学的に許容される塩の一種又は 2種以上を有効 成分として含有する医薬組成物は、通常用いられる製剤用の担体ゃ賦形剤、その他 の添加剤を用いて、カプセル剤、丸剤、錠剤、顆粒剤、細粒剤、散剤の他、懸濁剤、 乳剤、リモナ一デ剤、エリキシル剤、シロップ剤等の内用液剤、注射剤、経鼻吸収剤 、坐剤、軟膏、貼付剤等に調製され、人間その他の動物に対して経口的又は非経口 的に投与される。
本発明化合物のヒトに対する臨床投与量は適用される患者の症状、体重、年齢や 性別等を考慮して適宜決定されるが、通常成人 1日当たり経口で O.lmg〜： LOOOmg 、好ましくは lmg〜300mg、非経口で 0.01〜300mg、好ましくは O. lmg〜： LOOmg であり、これを 1回あるいは数回に分けて投与する。投与量は種々の条件で変動する ので、上記投与量範囲より少な 、量で十分な場合もある。
[0153] 本発明による経口投与のための固体組成物としては、カプセル剤、丸剤、錠剤、散 剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、一つ又はそれ以上 の活性物質が、少なくとも一つの不活性な担体と組み合わせてつくられる。より詳細 には、賦形剤（例えば乳糖、白糖、マン-トール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセル口 ース、微結晶セルロース、メタケイ酸）、結合剤（例えば結晶セルロース、糖類、デキス トリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニル ピロリドン、マクロゴール）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸 カルシウム、タルク）、崩壊剤（例えばトウモロコシデンプン、カルボキシメチルセル口 ース、繊維素グリコール酸カルシウム）、安定化剤（例えばラタトース等の糖アルコー ルゃ糖)、可溶ィ匕ないしは溶解補助剤（例えばコレステロール、トリエタノールァミン、 グルタミン酸、ァスパラギン酸)、着色剤、香味剤、防腐剤、等張化剤、分散剤、酸ィ匕 防止剤（例えばァスコルビン酸、プチルヒドロキシァ-ソール）、緩衝剤、保存剤（例え ばパラベン、ベンジルアルコール）を含みうる。
なお、錠剤、丸剤、顆粒剤等は、必要によりショ糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメ チルセルロースフタレートなどの胃溶性ある 、は腸溶性のフィルムコーティングを施し てもよい。
非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性又は非水性の溶解剤、懸濁剤、 乳濁剤を包含する。水性の溶液剤、懸濁剤の担体としては、例えば注射用蒸留水、 生理食塩水が含まれる。非水溶性の溶液剤、懸濁剤の担体としては、プロピレンダリ コール、ポリエチレングリコール、ォリーブ油のような植物油、エチルアルコールのよう なアルコール類、ポリソルベート 80 (TM)等がある。
こうした組成物は、更に上述の等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定 ィ匕剤、可溶化剤もしくは溶解補助剤等の添加剤を含みうる。これらは例えばメンブラ ンフィルターによる濾過、殺菌剤の配合又は紫外線照射等によって無菌化される。 これらはまた無菌の固体組成物を製造し、用時溶解、乳濁または懸濁して用いる注 射剤とすることもできる。本発明化合物の溶解性が低い場合には、可溶化処理を施 してもよい。当該処理としては、医薬製剤に適用できる公知の方法、例えば界面活性 剤（ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油類、ポリオキシエチレンソルビタン高級脂肪酸ェ ステル類、ショ糖脂肪酸エステル類等)を添加する方法、薬物と可溶化剤例えば高分 子（ポリエチレングリコール（PEG)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC)、 ポリビュルピロリドン（PVP)等の水溶性高分子、ヒドロキシプロピルメチルセルロース フタレート（HPMCP)、メタアクリル酸メチル-メタアクリル酸共重合体 (オイドラギット L ,S (TM) ;ローム 'アンド'ハース社製)等の腸溶性高分子)との固体分散体を形成す る方法が挙げられる。さらに必要により、 a—、 -或いは γ -シクロデキストリン、ヒドロ キシプロビルシクロデキストリン等を用いて包接ィ匕合物を形成させる方法も挙げられる 。また、「薬学モノグラフ No.l,生物化学利用能」永井恒司等、ソフトサイエンス社、 78 -82 (1988)或いは「最近の製剤技術とその応用」、内海勇等、医薬ジャーナル 157 -159 (1983)などを参考に、目的とする薬物に応じて、可溶化の手法を適宜変更す ることも可能である。これらのうち、好ましくは薬物と可溶化剤との固体分散体を形成 させ溶解性を改善する方法が採用され得る（特開昭 56-49314号、 FR2460667号
) o
[0155] [製剤例]
以下に、本発明の医薬組成物の例を挙げる。ここで、化合物 Mとは、式 (I)の本発 明化合物およびその製薬学的に許容される塩であり、詳細には、実施例化合物から 選択される!、ずれかの化合物である。
(a)錠剤 (lmg)
化合物 M l.Og
乳糖 90.0g
カルボキシメチルセルロースナトリウム 7.0g
コーンスターチペースト（5%WZVペースト） l.Og
ステアリン酸マグネシウム l.Og
上記の成分を秤量し、常法により打錠し、 lOOmgの錠剤とした。
[0156] (b)錠剤 (lOmg)
化合物 M 10g
乳糖 150g
クロスカルメロースナトリウム 6.0g
コーンスターチ 28.5g
ポリビニノレピロリドン 2.5g
ステアリン酸マグネシウム 3g
上記の成分を秤量し、常法により打錠して 200mgの錠剤としたのち、酢酸フタル酸 セルロースで被覆し腸溶剤となした。 [0157] (c)錠剤 (lOOmg)
化合物 M lOOg
乳糖 180g
クロスカルメロースナトリウム I3g
コーンスターチ（5%WZVペースト） 4g
ステアリン酸マグネシウム 3g
上記の成分を秤量し、常法により 300mgの錠剤に打錠した。
[0158] (d)カプセル剤 (50mg)
化合物 M lOOg
ラタ卜ース 395.5g
ステアリン酸マグネシウム 4.5g
上記成分をそれぞれ秤量したのち均一に混合し、混合粉体を局方 No.lのハード カプセルに 250mgずつ封入した。
[0159] (e)注射剤 (O.lmg/ml)
化合物 M 0.1%W/V
りん酸ナトリウム緩衝液 2.3%W/V
クェン酸 0.4%
マクロゴーノレ 400 3.5%
注射用蒸留水 適量加えて 100%とする。
上記の成分を混合して溶液となし、 1mlずつ注射用アンプルに封入して注射剤を 作成した。
[0160] (f)注射剤 (1.0mg/ml)
化合物 M 1.0%W/V
りん酸ナトリウム緩衝液 3.6%W/V
1M水酸化ナトリウム水溶液 15%W/V
注射用蒸留水 適量加えて 100%とする。
上記の成分を混合して溶液となし、 1mlずつ注射用アンプルに封入して注射剤を 作成した。 実施例
[0161] つぎに、本発明をさらに詳細に説明するために実施例をあげる力 本発明はこれに 限定されるものではない。
核磁気共鳴スペクトル（NMR)の測定には、ジェオル JNM- EX270 (JEOLJNM- E X270) FT-NMR (日本電子（株）製）またはジヱオル JNM- LA300 (JEOLJNM- LA 300) FT-NMR (データに *を表示、日本電子 (株)製)を用いた。
高速液体クロマトグラフィー (HPLC)の測定には、島津 LC-10A ( (株）島津製作所 製)をそれぞれ用いた。
LC- MSは、 Waters Fraction Lynx MSシステム（Waters製）を用い、カラムには Wat ers製、 3 ^ カラム（4.6111111 5«11、5 111)を、移動相にはァセトニトリル、 0.5% 酢酸水溶液を用いて、ァセトニトリル: 0.5%酢酸水溶液 = 1： 9 (0分)〜 1： 1 (6分)〜 9： 1 (9分)〜9： 1 (10分)のグラジェント条件を用いて分析した。
[0162] 実施例 1
(—) -1，-ァセチル- 7- [ (5-クロ口- 1H-インドール- 2-ィル)スルホ -ル]テトラヒドロ- 8a- (メトキシメチル） -1-メチル -スピロ [イミダゾ [ 1 ,2- a]ピラジン- 2 (3H) ,4， -ピペリ ジン] - 5 ( 1H) -オンの合成
<工程 1 >
( - ) -テトラヒドロ- 8a- (メトキシメチル) - 5-ォキソ - 1， - (フエ-ルメチル)スピロ [イミダ ゾ [ 1 , 2-a]ピラジン- 2 (3H) ,4， -ピペリジン] -7-カルボン酸 フエ-ルメチルエステル の合成
国際公開第 02Z053568号パンフレツ卜 (WO2002/053568)実施例 59、工程 1の（士） -テトラヒドロ- 8a- (メトキシメチル） - 5-ォキソ - 1， - (フエ-ルメチル)スピロ [ィ ミダゾ [1,2- a]ピラジン- 2 (3H) ,4，-ピぺリジン] -7-カルボン酸 フエ-ルメチルエス テル（600g)を光学活性カラム（DAICEL CHIRALPAK AD、溶出溶媒： MeOH)で 分取し、 ( + ) -テトラヒドロ- 8a- (メトキシメチル) - 5-ォキソ - 1， - (フエ-ルメチル)スピ 口 [イミダゾ [1,2- a]ピラジン- 2 (3H) ,4，-ピぺリジン] -7-カルボン酸 フエ-ルメチル エステル（第 1ピーク、 296g、 [ α ] 25+ 38.8° (cl.00、 CHC1 )、 > 98%ee)、 (-)
D 3
-テトラヒドロ- 8a- (メトキシメチル） - 5-ォキソ - 1， - (フエ-ルメチル)スピロ [イミダゾ [ 1 , 2- a]ピラジン- 2 (3H) ,4，-ピぺリジン] -7-カルボン酸 フエ-ルメチルエステル（第 2 ピーク、 290g、 [α] 28—34.8° (cl.00、 CHC1 )、 >98%ee)、をそれぞれ得た。
D 3
[0163] NMRデータ： DMSO— d , 100°C:7.37-7.17(10H, m),5.14(lH,dJ=13Hz)
6
,5.08 (lH,dJ= 13Hz) ,4.23- 4.14 (lH,m) ,4.22(lH,dJ=13Hz) ,4.02—3.96 ( lH,m) ,3.77-3.68 (1H, m) ,3.46 (2H,s) ,3.32 (lH,dJ= lOHz) ,3.25 (lH'dJ = 10Hz) ,3.22 (3H,s) ,2.88— 2.82 (lH,m) ,2.80 (lH,d,J= 13Hz) ,2.58—2.45 ( 2H,m) ,2.29— 2.17 (2H,m) ,1.75— 1.59 (2H,m) ,1.44— 1.38 (2H,m)
<工程 2>
( - ) -テトラヒドロ- 8a- (メトキシメチル） - 1-メチル - 5-ォキソ - 1， - (フエ-ルメチル)ス ピロ [イミダゾ [1,2- a]ピラジン- 2(3H) ,4，-ピぺリジン] -7-カルボン酸 フエ-ルメチ ルエステルの合成
く工程 1>で得られた化合物（l.Og)を 1,2-ジクロロェタン（10ml)に溶解し、パラ ホルムアルデヒド（0.19g)、トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（1.33g)をカ卩えて 1 時間加熱還流した。室温まで放冷後、 1M水酸化ナトリウム水溶液、塩化メチレンを加 えて塩化メチレン抽出。得られた塩化メチレン層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸 ナトリウムにて乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー (溶出溶媒;塩化メチレン:メタノール =97: 3)にて精製することにより、 表題化合物 (0.95g)が白色固体として得られた。
[0164] NMRデータ： DMSO— d , 100°C:7.39-7.18(10H, m), 5.13(2H, s), 4.37(
6
1H, d, J=13Hz), 4.20(1H, d, J=18Hz), 4.11(1H, d, J=llHz), 3.76(1
H, d, J=18Hz), 3.47 (2H, s), 3.41 (1H, d, J=10Hz), 3.30(1H, d, J=10 Hz), 3.19 (3H, s), 3.05-2.75 (4H, m), 2.37(3H, s), 2.07- 1.84 (3H, m),
I.78- 1.65(1H, m), 1.49- 1.40(1H, m), 1.12- 1.03 (1H, m)
[0165] <工程 3>
( - ) -テトラヒドロ- 8a- (メトキシメチル) - 1-メチル - 1， - (フエ-ルメチル)スピロ [イミダ ゾ [ 1 , 2-a]ピラジン- 2 (3H) ,4， -ピペリジン] - 5 ( 1H) -オンの合成
く工程 2 >で得られた化合物（1.2g)をトリフルォロ酢酸（5.7ml)に溶解し、ァ-ソ ール（0.57ml)をカ卩えて氷冷下、トリフルォロメタンスルホン酸（2.84ml)をゆっくり滴 下した。氷冷下 30分撹拌した。水（20ml)、エーテル（20ml)をゆっくり加えた後、有 機層を水にて抽出。水層をエーテルにて抽出し、水層を 1M水酸ィ匕ナトリウム水溶液 で pHを 10として塩化メチレンにて抽出。得られた塩化メチレン層を飽和食塩水で洗 浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下溶媒を留去し、表題ィ匕合物 (0.85g) が淡褐色オイルとして得られた。
[0166] NMRデータ： CDC1： 7.37-7.21 (5H, m), 4.41 (1H, d, J=12Hz), 3.60-3.3
3
0(7H, m), 3.33 (3H, s), 2.97— 2.83 (3H, m), 2.65(1H, d, J=13Hz), 2.37 (3H, s), 2.20-1.75 (5H, m), 1.50- 1.37(1H, m), 1.19- 1.06 (1H, m)
[0167] <工程 4>
( - ) -7-[ ( 1-ベンゼンスルホ -ル- 5-クロ口インドール- 2-ィル） ]スルホ -ル-テトラヒ ドロ- 8a- (メトキシメチル） - 1-メチル - 1， - (フエ-ルメチル)スピロ [イミダゾ [ 1 ,2- a]ピ ラジン- 2 (3H) ,4， -ピペリジン] -5 ( 1H) -オンの合成
<工程 3 >で得られた化合物（0.85g)を塩化メチレン（15ml)に溶解し、氷冷下トリ ェチルァミン（0.36ml)、 1-ベンゼンスルホ -ル- 5-クロ口インドール- 2-スルホユルク 口ライド (0.97g)をゆっくり加えた。室温に戻して 30分撹拌した。塩化メチレン及び飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液をカ卩えて塩化メチレンにて抽出。得られた塩化メチレン 層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [Chromatorex (クロマトレックス） N HTM] (溶出溶媒;塩化メチレン:へキサン =4:1〜塩化メチレン）にて精製すること により、表題化合物（ 1.09g)が白色固体として得られた。
[0168] NMRデータ： CDC1 *:8.22(1H, d, J = 9Hz), 8.08— 7.99 (2H, m), 7.63—7.2
3
1(11H, m), 4.44-4.28 (2H, m), 4.18(1H, d, J=llHz), 3.76— 3.63 (2H, m), 3.55-3.40 (3H, m), 3.17(3H, s), 3.07(1H, d, J=llHz), 2.95-2.81 ( 3H, m), 2.41 (3H, s), 2.10- 1.75 (4H, m), 1.64- 1.55 (1H, m), 1.17-1.07 (1H, m)
[0169] <工程 5>
( - ) -7-[ ( 1-ベンゼンスルホ -ル- 5-クロ口インドール- 2-ィル） ]スルホ -ル-テトラヒ ドロ- 8a- (メトキシメチル） -1-メチル-スピロ [イミダゾ [ 1 ,2-a]ピラジン- 2 (3H) ,4， -ピ ペリジン] -5 ( 1H) -才ンの合成
く工程 4 >で得られた化合物（1.09g)を塩化メチレン（10ml)に溶解し、氷冷下、 1 ,8-ビス（Ν,Ν-ジメチルァミノ）ナフタレン（0.49g)、次いでクロ口ぎ酸 1-クロ口ェチル（ 0.42ml)を加えた。室温にて 0.5時間撹拌し、減圧下反応液を濃縮した。残渣にメタ ノール（15ml)を加え、 2時間加熱還流した。放冷後、減圧下反応液を濃縮し、残渣 にジェチルエーテルを加えて固化、粉砕した後、上清をデカンテーシヨンにより除去 した。上記操作を 3回繰り返し、残渣に 1M水酸ィ匕ナトリウム水溶液にて pHIOに調整 した。水層を塩化メチレンにて抽出し、塩化メチレン層を飽和食塩水で洗浄、無水硫 酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー [Chromatorex (クロマトレックス） NHTM] (溶出溶媒； n-へキサン：塩化 メチレン = 2： 3〜塩化メチレン〜塩化メチレン:メタノール = 100： 1)にて精製するこ とにより、表題化合物 (0.84g)が淡褐色固体として得られた。
[0170] NMRデータ： CDC1 :8.22(1H, d, J = 9Hz), 8.09- 8.00 (2H, m), 7.63-7.41
3
(6H, m), 4.45-4.30 (2H, m), 4.24 (1H, d, J=12Hz), 3.78— 3.65 (2H, m), 3.48 (1H, d, J=10Hz), 3.19(3H, s), 3.15- 3.01 (3H, m), 2.91 (1H, d, J = 13Hz), 2.72-2.60 (1H, m), 2.58- 2.46 (1H, m), 2.43 (3H, s), 1.92- 1.79 ( 1H, m), 1.76- 1.53(3H, m), 1.21- 1.10(1H, m)
[0171] <工程 6>
(—) -1，-ァセチル- 7- [( 1-ベンゼンスルホ -ル- 5-クロ口インドール- 2-ィル）]スルホ -ル-テトラヒドロ- 8a- (メトキシメチル) -1-メチル-スピロ [イミダゾ [ 1 , 2-a]ピラジン- 2 (3H) ,4， -ピペリジン] - 5 ( 1H) -オンの合成
く工程 5 >で得られた化合物（0.15g)をピリジン（3ml)に溶解し、室温下、無水酢 酸（27 1)を加えて、 2時間撹拌した。水を加えて析出した固体をろ過、水で洗浄し て、減圧乾燥後、表題化合物が淡黄色固体として得られた。
[0172] NMRデータ： CDC1 :8.22(1H, d, J = 9Hz), 8.07- 7.99 (2H, m), 7.63—7.54
3
(2H, m), 7.52-7.42 (4H, m), 4.77— 4.62 (1H, m) , 4.45- 4.17 (4H, m), 3.9 3-3.65 (3H, m), 3.57- 3.50(1H, m), 3.25- 3.17(1H, m), 3.23 (3H, s), 3. 16— 3.04(1H, m), 2.91 (1H, d, J= 12Hz) ,2.38 (3H, s), 2.10(3H, s), 1.86— 1.52 (3H, m) , 1.37— 1.17 (1H, m)
[0173] <工程 7>
(—) -1，-ァセチル- 7- [ (5-クロ口- 1H-インドール- 2-ィル)スルホ -ル]テトラヒドロ- 8a- (メトキシメチル） -1-メチル -スピロ [イミダゾ [ 1 ,2- a]ピラジン- 2 (3H) ,4， -ピペリ ジン] - 5 ( 1H) -オンの合成
<工程 6 >で得られた化合物をメタノール (4ml)に溶解し、 0.24M水酸化カリウムメ タノール溶液（lml)をカ卩えて室温下 4時間撹拌した。水をカ卩えて塩化メチレンをカロえ て塩化メチレンで抽出し、塩化メチレン層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウム で乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 [Chromatorex (クロマトレックス） NHTM] (溶出溶媒； n-へキサン：塩化メチレン = 1 :4〜塩化メチレン〜塩化メチレン:メタノール = 100 : 1)にて精製し、さらにシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒;塩化メチレン:メタノール = 1： 9)にて精製する ことにより、表題化合物（52mg)が白色固体として得られた。
[0174] 実施例 2
(— ) -7- [ (5-クロ口- 1H-インドール- 2-ィル)スルホ -ル]テトラヒドロ- 8a- (メトキシメ チル） - 1-メチル - 1， -プロパノィル-スピロ [イミダゾ [ 1 ,2- a]ピラジン- 2 (3H) ,4， -ピぺ リジン] -5 ( 1H) -才ンの合成
<工程 1 >
(— ) -7- [ (5-クロ口- 1H-インドール- 2-ィル)スルホ -ル]テトラヒドロ- 8a- (メトキシメ チル） -1-メチル -スピロ [イミダゾ [ 1 ,2- a]ピラジン- 2 (3H) ,4， -ピペリジン] - 5 ( 1H) - オンの合成
実施例 1 <工程 7 >と同様の方法で、実施例 1 <工程 5 >の化合物（0.5g)を用い て、表題化合物（95mg)を得た。
LC-MS (ESI+) :482 (M+H、Rt= 3.45min)
<工程 2>
(— ) -7- [ (5-クロ口- 1H-インドール- 2-ィル)スルホ -ル]テトラヒドロ- 8a- (メトキシメ チル） - 1-メチル - 1， -プロパノィル-スピロ [イミダゾ [ 1 ,2- a]ピラジン- 2 (3H) ,4， -ピぺ リジン] -5 ( 1H) -才ンの合成 <工程 1 >で得られた化合物（20mg)を塩化メチレン（lml)に溶解し、氷冷下トリ ェチルァミン（6.9 μ 1)、プロピオン酸クロライド（9 μ 1)を加えた。室温に戻して 1時間 撹拌した。塩化メチレン及び水を加えて塩化メチレンにて抽出。得られた塩化メチレ ン層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下溶媒を留去し 、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [Chromatorex (クロマトレックス） N HTM] (溶出溶媒；塩化メチレン〜塩化メチレン：メタノール = 98 : 2)にて精製するこ とにより、表題ィ匕合物（14mg)が白色固体として得られた。
[0175] 実施例 3
(— ) - 7- [ (5-クロ口- 1H-インドール- 2-ィル）スルホ-ル ]-1，-シクロブタンカルボ- ル-テトラヒドロ- 8a- (メトキシメチル) -1-メチル-スピロ [イミダゾ [ 1 , 2-a]ピラジン- 2 (3 H) ,4， -ピペリジン] - 5 ( 1H) -オンの合成
実施例 2く工程 2 >と同様の方法で、実施例 1く工程 5 >の化合物（ 150mg)を用 いて反応を行った後、実施例 1 <工程 7>と同様の方法で反応を行い、表題化合物（ 89mg)を得た。
[0176] 実施例 4
(— ) -7- [ (5-クロ口- 1H-インドール- 2-ィル)スルホ -ル]テトラヒドロ- 8a- (メトキシメ チル） - 1-メチル - 1， -プロぺノィル-スピロ [イミダゾ [ 1 , 2-a]ピラジン- 2 (3H) ,4， -ピぺ リジン] -5 ( 1H) -才ンの合成
実施例 3と同様の方法で、実施例 1く工程 5 >の化合物（150mg)を用いて、表題 化合物（68mg)を得た。
[0177] 実施例 5
(一）- 7- [ ( 5-クロ口- 1H-インドール- 2-ィル）スルホ -ル] - 1， -（ 2-フロイルカルポ- ル) -テトラヒドロ- 8a- (メトキシメチル) -1-メチル-スピロ [イミダゾ [ 1 , 2-a]ピラジン- 2 ( 3H) ,4， -ピペリジン] - 5 ( 1H) -オンの合成
実施例 3と同様の方法で、実施例 1く工程 5 >の化合物（150mg)を用いて、表題 化合物（92mg)を得た。
[0178] 実施例 6
(一）- 7- [ (5-クロ口- 1H-インドール- 2-ィル）スルホ -ル] -1，-（トリフルォロアセチル ) -テトラヒドロ- 8a- (メトキシメチル) -1-メチル-スピロ [イミダゾ [ 1 , 2-a]ピラジン- 2 (3 H) ,4， -ピペリジン] - 5 ( 1H) -オンの合成
実施例 1 <工程 6 >と同様の方法で、実施例 2<工程 1 >の化合物 (45mg)を用い て、表題化合物（25mg)を得た。
[0179] 実施例 7
(— ) -7- [ (5-クロ口- 1H-インドール- 2-ィル)スルホ -ル]テトラヒドロ- 1，- (メトキシァ セチル） -8a- (メトキシメチル） -1-メチル-スピロ [イミダゾ [ 1 ,2-a]ピラジン- 2 (3H) ,4 ， -ピペリジン] -5 ( 1H) -才ンの合成
実施例 3と同様の方法で、実施例 1く工程 5 >の化合物（150mg)を用いて、表題 化合物（84mg)を得た。
[0180] 実施例 8
(— ) -7- [ (5-クロ口- 1H-インドール- 2-ィル)スルホ -ル]テトラヒドロ- 8a- (メトキシメ チル） - 1-メチル - 1， - (ジメチルアミノアセチル） -スピロ [イミダゾ [ 1 , 2-a]ピラジン- 2 ( 3H) ,4， -ピペリジン] - 5 ( 1H) -オンの合成
実施例 1く工程 5 >の化合物（0.15g)を塩化メチレン（3ml)に溶解し、 Ν,Ν-ジメ チルダリシン（30mg)、 WSC.HCl (56mg)を加えて室温下一夜撹拌した。反応液を 濃縮し、得られた残渣を実施例 1く工程 7 >の方法で反応することで、表題化合物（ 85mg)が白色固体として得られた。
[0181] 実施例 9
(一） - 1， -（アミノアセチル） -7- [ (5-クロ口- 1H-インドール- 2-ィル)スルホ -ル]テト ラヒドロ- 8a- (メトキシメチル） -1-メチル -スピロ [イミダゾ [1,2- a]ピラジン- 2 (3H) ,4， -ピペリジン] -5 ( 1H) -才ンの合成
実施例 8と同様の方法で、実施例 1 <工程 5 >の化合物（ 150mg)を用 、て反応を 行った後、 4M塩ィ匕水素酢酸ェチル溶液（3ml)に溶解して室温下 1時間撹拌した。 水をカ卩えて、 1M水酸ィ匕ナトリウム水溶液をカ卩えて pHIO以上とした。塩化メチレンを カロえて、塩化メチレンにて抽出し、塩化メチレン層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナ トリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー [Chromatorex (クロマトレックス） NHTM] (溶出溶媒；塩化メチレン〜塩化メチ レン:メタノール = 98： 2)にて精製することにより、表題化合物（69mg)を得た。
[0182] 実施例 10
(— ) -7- [ (5-クロ口- 1H-インドール- 2-ィル)スルホ -ル]テトラヒドロ- 1，-（ヒドロキシ ァセチル） -8a- (メトキシメチル） -1-メチル-スピロ [イミダゾ [ 1 , 2-a]ピラジン- 2 (3H) , 4， -ピペリジン] -5 ( 1H) -才ンの合成
実施例 3と同様の方法で、実施例 1く工程 5 >の化合物（150mg)を用いて、表題 化合物（54mg)を得た。
[0183] 実施例 11
(— ) -7- [ (5-クロ口- 1H-インドール- 2-ィル)スルホ -ル]テトラヒドロ- 8a- (メトキシメ チル） - 1， -（2-メトキシプロぺノィル） -1-メチル-スピロ [イミダゾ [ 1 ,2-a]ピラジン- 2 (3 H) ,4， -ピペリジン] - 5 ( 1H) -オンの合成
実施例 8と同様の方法で、実施例 1く工程 5 >の化合物（150mg)を用いて、表題 化合物（17mg)を得た。
[0184] 実施例 12
(— ) -7- [ (5-クロ口- 1H-インドール- 2-ィル)スルホ -ル]テトラヒドロ- 8a- (メトキシメ チル) - 1， - [ ( 1Z) - (2-メトキシプロぺノィル） ] -1-メチル -スピロ [イミダゾ [ 1 , 2-a]ビラ ジン- 2 (3H) ,4， -ピペリジン] -5 ( 1H) -オンの合成
実施例 11で得られた化合物を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー [Chromato rex (クロマトレックス) NHTM] (溶出溶媒;塩化メチレン:メタノール = 95： 5)にて精製 することにより、表題化合物（ 12mg)が白色固体として得られた。
[0185] 実施例 13
(— ) -7- [ (5-クロ口- 1H-インドール- 2-ィル)スルホ -ル]テトラヒドロ- 8a- (メトキシメ チル） - 1-メチル - 1， -プロピノィル-スピロ [イミダゾ [ 1 ,2- a]ピラジン- 2 (3H) ,4， -ピぺ リジン] -5 ( 1H) -才ンの合成
実施例 2く工程 1 >の化合物（70mg)を塩化メチレン（2ml)に溶解し、プロピオ一 ル酸（11 μ 1)、 WSC.HCl (33mg)をカ卩えて室温下一夜撹拌した。塩化メチレン及び 水をカ卩えて塩化メチレンにて抽出。得られた塩化メチレン層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー [Chromatorex (クロマトレックス） NHTM] (溶出溶媒；塩化メ チレン〜塩化メチレン：メタノール = 98 : 2)にて精製することにより、表題化合物（33 mg)が白色固体として得られた。
[0186] 実施例 14
(— ) - 1， -ァセチル- 7- [ [ ( 1E) - 2- (5-クロ口- 2-チェ-ル）ェテュル]スルホ -ル]テ トラヒドロ- 8a- (メトキシメチル） -1-メチル -スピロ [イミダゾ [ 1 , 2- a]ピラジン- 2 (3H) ,4 ， -ピペリジン] -5 ( 1H) -才ンの合成
<工程 1 >
( - ) -テトラヒドロ- 8a- (メトキシメチル) - 1， -（フエ-ルメチル)スピロ [イミダゾ [ 1 , 2-a] ピラジン- 2 (3H) ,4， -ピペリジン] -5 ( 1H) -オンの合成
実施例 1 <工程 3 >と同様の方法で、実施例 1 <工程 1 >の化合物（5g)を用いて、 表題ィ匕合物 (3.2g)を得た。
LC-MS (ESI+)： 345 (M+H、 Rt=0.23min)
[0187] <工程 2>
(一） - 7- [ [ ( 1 E) - 2- (5-クロ口- 2-チェ-ル）ェテュル]スルホ -ル]テトラヒドロ- 8a- ( メトキシメチル） -1， -（フエ-ルメチル） -スピロ [イミダゾ [ 1 , 2-a]ピラジン- 2 (3H) ,4， - ピぺリジン] -5 ( 1H) -才ンの合成
実施例 1く工程 4 >と同様の方法で、く工程 1 >の化合物（3. lg)を用いて、表題 化合物 (5g)を得た。
[0188] NMRデータ： DMSO- d :7.46 (lH,dJ= 15Hz) ,7.36-7.21 (5H,m) ,7.09 (1H,
6
dJ=4Hz) ,6.92 (lH,dJ=4Hz) ,6.29 (lH,dJ= 15Hz) ,4.25— 4.12 (2H,m) ,4.0 2 (lH,d,J= 12Hz) ,3.65 (lH,d,J = 9Hz) ,3.53 (lH,dJ= 17Hz) ,3.49 (2H,s) ,3. 43-3.35 (lH,m) ,3.41 (3H,s) ,2.91 (lH,dJ= 12Hz) ,2.67-2.47 (2H, m) ,2.51 (lH,d,J= 12Hz) , 2.40 (lH,s) , 2.38-2.18 (2H,m) , 1.84-1.66 (2H,m) , 1.53-1. 40 (2H,m)
[0189] <工程 3 >
(一） - 7- [ [ ( 1 E) - 2- (5-クロ口- 2-チェ-ル）ェテュル]スルホ -ル]テトラヒドロ- 8a- ( メトキシメチル） - 1-メチル - 1， - (フエ-ルメチル） -スピロ [イミダゾ [1 ,2- a]ピラジン- 2 ( 3H) ,4， -ピペリジン] - 5 ( 1H) -オンの合成
実施例 1く工程 2 >と同様の方法で、く工程 2>の化合物（0.35g)を用いて、表題 化合物 (0.35g)を得た。
LC-MS (ESI+)： 565 (M+H、 Rt=4.28min)
[0190] <工程 4>
(一） - 7- [ [ ( 1 E) - 2- (5-クロ口- 2-チェ-ル）ェテュル]スルホ -ル]テトラヒドロ- 8a- ( メトキシメチル） -1-メチル-スピロ [イミダゾ [ 1 , 2-a]ピラジン- 2 (3H) ,4， -ピペリジン] - 5 (1H) -オンの合成
実施例 1く工程 5 >と同様の方法で、く工程 3 >の化合物（0.33g)を用いて、表題 化合物 (0.13g)を得た。
LC-MS (ESI+) :475 (M+H、Rt= 3.41min)
[0191] <工程 5 >
(— ) - 1， -ァセチル- 7- [ [ ( 1E) - 2- (5-クロ口- 2-チェ-ル）ェテュル]スルホ -ル]テ トラヒドロ- 8a- (メトキシメチル） -1-メチル -スピロ [イミダゾ [ 1 , 2- a]ピラジン- 2 (3H) ,4 ， -ピペリジン] -5 ( 1H) -才ンの合成
実施例 1く工程 6 >と同様の方法で、く工程 4>の化合物（50mg)を用いて、表題 化合物（33mg)を得た。
[0192] 実施例 15
(— ) - 1， -ァセチル- 7- [ (6-クロ口-ベンゾ [b]チォフェン- 2-ィル)スルホ -ル]テトラ ヒドロ- 8a- (メトキシメチル） -1-メチル -スピロ [イミダゾ [ 1 ,2- a]ピラジン- 2 (3H) ,4， - ピぺリジン] -5 ( 1H) -才ンの合成
<工程 1 >
(-) -7-[ (6-クロ口-ベンゾ [b]チォフェン- 2-ィル)スルホ -ル]テトラヒドロ- 8a- (メト キシメチル） - 1， -（フエ-ルメチル） -スピロ [イミダゾ [ 1 ,2- a]ピラジン- 2 (3H) ,4， -ピ ペリジン] -5 ( 1H) -才ンの合成
実施例 1 <工程 4 >と同様の方法で、実施例 14<工程 1 >の化合物（2g)を用いて 、表題ィ匕合物 (3.5g)を得た。
[0193] NMRデータ： CDC1 *： 7.94— 7.76 (3H, m) , 7.46 (1H, dd, J = 2, 8Hz) , 7.39 -7.18(5H, m), 4.29(1H, d, J=17Hz), 4.20— 4.09 (2H, m), 3.71— 3.30(3H , m), 3.68(1H, d, J=10Hz), 3.42 (3H, s), 3.21— 3.08 (2H, m), 2.91 (1H, d, J=12Hz), 2.72-2.51 (2H, m), 2.50— 2.20 (2H, m), 2.33 (1H, d, J=12H z), 1.94-1.34 (4H, m)
[0194] <工程 2>
(— ) - 7- [ (6-クロ口-ベンゾ [b]チォフェン- 2-ィル)スルホ -ル]テトラヒドロ- 8a- (メト キシメチル） - 1-メチル - 1， - (フエ-ルメチル） -スピロ [イミダゾ [ 1 ,2- a]ピラジン- 2 (3 H) ,4， -ピペリジン] - 5 ( 1H) -オンの合成
実施例 1く工程 2>と同様の方法で、く工程 1>の化合物（2g)を用いて、表題ィ匕 合物（1.5g)を得た。
LC-MS (ESI+)： 589 (M+H、 Rt=4.93min)
[0195] <工程 3>
(-)-7-[ (6-クロ口-ベンゾ [b]チォフェン- 2-ィル)スルホ -ル]テトラヒドロ- 8a- (メト キシメチル） -1-メチル -スピロ [イミダゾ [ 1 ,2- a]ピラジン- 2 (3H) ,4， -ピペリジン] -5 ( 1H)-オンの合成
実施例 1く工程 5 >と同様の方法で、く工程 2>の化合物（1.5g)を用いて、表題 化合物（l.lg)を得た。
LC-MS (ESI+) :499(M+H、Rt=3.98min)
[0196] <工程 4>
(— ) - 1， -ァセチル- 7- [ (6-クロ口-ベンゾ [b]チォフェン- 2-ィル)スルホ -ル]テトラ ヒドロ- 8a- (メトキシメチル） -1-メチル -スピロ [イミダゾ [ 1 ,2- a]ピラジン- 2 (3H) ,4， - ピぺリジン] -5 ( 1H) -才ンの合成
実施例 1く工程 6 >と同様の方法で、く工程 3>の化合物（50mg)を用いて、表題 化合物（33mg)を得た。
[0197] 実施例 16
(— ) - 1， -ァセチル- 7- [ (6-クロロナフタレン- 2-ィル)スルホ -ル]テトラヒドロ- 8a- (メ トキシメチル） -1-メチル -スピロ [イミダゾ [ 1 ,2- a]ピラジン- 2 (3H) ,4， -ピペリジン] -5 (1H)-オンの合成 <工程 1 >
(-) -7-[ (6-クロロナフタレン- 2-ィル)スルホ -ル]テトラヒドロ- 8a- (メトキシメチル） -1， - (フエ-ルメチル） -スピロ [イミダゾ [1,2- a]ピラジン- 2 (3H) ,4， -ピぺリジン] -5 ( 1H) -オンの合成
実施例 1 <工程 4 >と同様の方法で、実施例 1 <工程 3 >の化合物（0.72g)を用い て、表題ィヒ合物（1.23g)を得た。
LC-MS (ESI+)： 583 (M+H、 Rt=4.73min)
[0198] <工程 2>
(-) -7-[ (6-クロロナフタレン- 2-ィル)スルホ -ル]テトラヒドロ- 8a- (メトキシメチル） -スピロ [イミダゾ [1,2- a]ピラジン- 2 (3H) ,4，-ピぺリジン] -5 (1H) -オンの合成 実施例 1く工程 5 >と同様の方法で、く工程 1 >の化合物（1.23g)を用いて、表題 化合物 (0.9 lg)を得た。
LC-MS (ESI+) :493 (M+H、 Rt=4.00min)
[0199] <工程 3 >
(— ) - 1， -ァセチル- 7- [ (6-クロロナフタレン- 2-ィル)スルホ -ル]テトラヒドロ- 8a- (メ トキシメチル） -1-メチル -スピロ [イミダゾ [ 1 ,2- a]ピラジン- 2 (3H) ,4， -ピペリジン] -5 (1H) -オンの合成
実施例 1く工程 6 >と同様の方法で、く工程 2>の化合物 (49mg)を用いて、表題 化合物 (47mg)を得た。
[0200] 実施例 17
(-) -7-[ (6-クロ口-ベンゾ [b]チォフェン- 2-ィル)スルホ -ル]テトラヒドロ- 8a- (メト キシメチル） - 1-メチル - 1， -プロピノィル-スピロ [イミダゾ [ 1 ,2- a]ピラジン- 2 (3H) ,4， -ピペリジン] -5 ( 1H) -才ンの合成
実施例 1く工程 6 >と同様の方法で、実施例 15 <工程 3 >の化合物（50mg)を用 V、て、表題化合物（50mg)を得た。
[0201] 実施例 18
(±) -1，-ァセチル- 7- [ (5-クロ口- 1H-インドール- 2-ィル)スルホ -ル]テトラヒドロ- 8a- (N-メトキシカルボ-ル- N-メチルアミノメチル） -1-メチル-スピロ [イミダゾ [ 1 , 2-a ]ピラジン- 2 (3H) ,4， -ピペリジン] - 5 ( 1H) - 5 ( 1H) -オンの合成
<工程 1 >
(士） -テトラヒドロ- 5-ォキソ -1， - (フエ-ルメチル） -8a- (フタルイミド- 1-ィルメチル） - スピロ [イミダゾ [1,2- a]ピラジン- 2 (3H) ,4，-ピぺリジン] -7-カルボン酸 tert-ブチ ルエステルの合成
国際公開第 02Z053568号パンフレット（WO2002Z053568)実施例 45、工程 1、工程 2の定法に従い合成した、 N- [3- (フタルイミド -1-ィル) -2-ォキソプロピル] - N- [ (tert-ブトキシ）カルボ-ル] -グリシン ェチルエステル（0.140g)および 4-アミ ノ- 1- (フエ-ルメチル） -4-ピぺリジンメタンァミン（0.21g)をトルエン（ 15ml)に溶解 し、酢酸（0.04ml)をカ卩えて室温下 30分撹拌した後、 50〜60°Cで 3時間、 70〜80 °Cで 3時間加熱撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、塩化メチレンに て抽出し、塩化メチレン層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減 圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒;塩 ィ匕メチレン:メタノール =4 : 1〜1： 1)にて精製し、表題化合物（0.18g)が淡黄色固体 として得られた。
LC-MS (ESI+)： 560 (M+H、 Rt= 3.72min)
[0202] <工程 2>
(士） -テトラヒドロ- 1-メチル -5-ォキソ -1， - (フエ-ルメチル） -8a- (フタルイミド- 1-ィ ルメチル） -スピロ [イミダゾ [ 1 , 2-a]ピラジン- 2 (3H) ,4， -ピペリジン] -7-カルボン酸 tert-ブチルエステルの合成
実施例 1く工程 3 >と同様の方法で、く工程 1 >の化合物（22g)を用いて、表題ィ匕 合物（16g)が得られた。
LC-MS (ESI+)： 574 (M+H、 Rt= 3.74min)
[0203] <工程 3 >
( ±) - 8a- (アミノメチル） -テトラヒドロ- 1-メチル -5-ォキソ -1， - (フエ-ルメチル） -スピ 口 [イミダゾ [1,2- a]ピラジン- 2 (3H) ,4，-ピぺリジン] -7-カルボン酸 tert-ブチルェ ステルの合成
<工程 2 >で得られた化合物（9g)をエタノール（90ml)に溶解し、ヒドラジン一水 和物（3.8ml)を加えて、 1時間加熱還流した。析出したろ過して除き、溶液を減圧濃 縮して表題ィ匕合物（7.3g)が得られた。
[0204] NMRデータ： DMSO- d , 100。C :7.34-7.18 (5H, m), 4.23 (1H, d, J=llHz
6
), 4.16(1H, d, J=12Hz), 4.12(1H, d, J=18Hz), 4.00— 3.85 (2H, m), 3.6 8(1H, d, J=18Hz), 3.53-3.39 (2H, m), 3.47 (2H, s), 3.04- 2.72 (4H, m) , 2.65(1H, d, J=13Hz), 2.60(1H, d, J=13Hz), 2.38 (3H, s), 2.08- 1.87( 3H, m), 1.80- 1.67 (1H, m), 1.43 (9H, s)
[0205] <工程 4>
(士） -テトラヒドロ- 1-メチル -8a- (N-メチルアミノメチル） - 5-ォキソ - 1， - (フエ-ルメ チル） -スピロ [イミダゾ [1,2- a]ピラジン- 2(3H) ,4，-ピぺリジン]- 7-カルボン酸 ter t-ブチルエステルの合成
<工程 3 >で得られた化合物（3g)をメタノール (50ml)に溶解し、パラホルムアル デヒド (0.33g)、ナトリウムメトキシド (0.55g)を加えて室温下一夜撹拌した。反応液 に水素化ホウ素ナトリウム (0.38g)をカ卩えて室温下 4時間撹拌した。水、塩化メチレン をカロえて塩化メチレンにて抽出し、塩化メチレン層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸 ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー（溶出溶媒；塩化メチレン： 4Mアンモニア-メタノール = 99： 1〜97： 3)にて 精製し、表題ィ匕合物（1.7g)が白色固体として得られた。
LC-MS (ESI+) :458(M+H、Rt=0.25min)
[0206] <工程 5>
(士） -テトラヒドロ- 8a- (N-メトキシカルボ-ル- N-メチルアミノメチル） - 1-メチル - 5- ォキソ - 1， - (フエ-ルメチル） -スピロ [イミダゾ [ 1 ,2- a]ピラジン- 2 (3H) ,4， -ピベリジ ン] -7-カルボン酸 tert-ブチルエステルの合成
く工程 4>で得られた化合物（0.35g)を塩化メチレン（5ml)に溶解し、氷冷下、トリ ェチルァミン（0.16ml)、メトキシカルボ-ルクロライド（88 μ 1)をカ卩えて 1.5時間撹拌 した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、塩化メチレンを加えて塩化メチレンにて抽出し 、塩化メチレン層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒 を留去し、表題化合物 (0.4g)が白色固体として得られた。 [0207] NMRデータ： DMSO— d , 100°C : 7.33-7.17 (5H, m) ,4.26 (lH,d,J= 11Hz) ,4
6
.10 (lH,dJ= 18Hz) ,4.04 (H,dJ= 14Hz) ,3.70 (lH,d,J= 18Hz) ,3.56—3.49 ( lH,m) ,3.52 (3H,s) ,3.46 (2H,s) ,3.24 (lH,dJ= 15Hz) ,2.87 (3H,s) ,2.84-2.7 3 (3H,m) ,2.57 (lH,dJ= 11Hz) ,2.35 (3H,s) ,2.07—1.88 (3H,m) ,1.79- 1.62 ( lH,m) , 1.43 (9H,s) ,1.27-1.19 (lH,m) ,1.08-0.97 (lH,m)
[0208] <工程 6 >
(士） -テトラヒドロ- 8a- (N-メトキシカルボ-ル- N-メチルアミノメチル） - 1-メチル - 1， - (フエ-ルメチル） -スピロ [イミダゾ [1,2- a]ピラジン- 2 (3H) ,4，-ピぺリジン] -5 (1H) -才ンの合成
<工程 5 >で得られた化合物（0.4g)を 10%塩ィ匕水素メタノール溶液（7.7ml)に溶 解して室温下 4時間撹拌した。減圧下溶媒を留去して、得られた残渣に飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液、 1M水酸ィ匕ナトリウム水溶液を加えて pHIO以上とした。塩化メ チレンを加えて、塩化メチレンにて抽出し、塩化メチレン層を飽和食塩水で洗浄、無 水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、表題ィ匕合物 (0.23g)が白色固 体として得られた。
LC-MS (ESI+) :416 (M+H、Rt=0.23min)
[0209] <工程 7>
(±) -7-[ ( 1-ベンゼンスルホ -ル- 5-クロ口インドール- 2-ィル）スルホ -ル]テトラヒド 口- 8a- (N-メトキシカルボ-ル- N-メチルアミノメチル） -1-メチル -1， - (フエ-ルメチ ル） -スピロ [イミダゾ [ 1 , 2- a]ピラジン- 2 (3H) ,4， -ピペリジン] - 5 ( 1H) -オンの合成 実施例 1く工程 4 >と同様の方法で、く工程 6 >の化合物（0.22g)を用いて、表題 化合物（0.26g)が得られた。
LC-MS (ESI+)： 769 (M+H、 Rt= 5.25min)
[0210] <工程 8 >
(±) -7-[ ( 1-ベンゼンスルホ -ル- 5-クロ口インドール- 2-ィル）スルホ -ル]テトラヒド 口- 8a- (N-メトキシカルボ-ル- N-メチルアミノメチル） -1-メチル-スピロ [イミダゾ [ 1 , 2-a]ピラジン- 2 (3H) ,4， -ピペリジン] -5 ( 1H) -オンの合成
実施例 1く工程 5 >と同様の方法で、く工程 7 >の化合物（0.26)を用いて、表題 化合物 (0.17g)が得られた。
LC-MS (ESI+) : 680 (M+H、 Rt=4.44min)
[0211] <工程 9 >
( ± ) - 1， -ァセチル- 7- [ ( 1-ベンゼンスルホ -ル- 5-クロ口インドール- 2-ィル）スルホ -ル]テトラヒドロ- 8a- (N-メトキシカルボ-ル- N-メチルアミノメチル） -1-メチル-スピ 口 [イミダゾ [ 1 , 2- a]ピラジン- 2 (3H) ,4， -ピペリジン] - 5 ( 1H) -オンの合成
実施例 1く工程 6 >と同様の方法で、く工程 8 >の化合物（0.17g)を用いて、表題 化合物（0.15g)が得られた。
LC-MS (ESI+)： 721 (M+H、 Rt= 7.49min)
[0212] <工程 10 >
(±) -1，-ァセチル- 7- [ (5-クロ口- 1H-インドール- 2-ィル)スルホ -ル]テトラヒドロ- 8a- (N-メトキシカルボ-ル- N-メチルアミノメチル） -1-メチル-スピロ [イミダゾ [ 1 , 2-a ]ピラジン- 2 (3H) ,4， -ピペリジン] - 5 ( 1H) - 5 ( 1H) -オンの合成
実施例 1く工程 7 >と同様の方法で、く工程 9 >の化合物（0.15g)を用いて、表題 化合物 (O. lg)が得られた。
[0213] 実施例 19
(±) -1，-ァセチル- 7- [ (5-クロ口- 1H-インドール- 2-ィル)スルホ -ル]テトラヒドロ- 8a- (N-メタンスルホ -ル- N-メチルアミノメチル） -1-メチル-スピロ [イミダゾ [1, 2-a] ピラジン- 2 (3H) ,4， -ピペリジン] - 5 ( 1H) - 5 ( 1H) -オンの合成
<工程 1 >
(士） -テトラヒドロ- 8a- (N-メタンスルホ -ル- N-メチルアミノメチル） - 1-メチル - 1， -5 -ォキソ-（フエ-ルメチル） -スピロ [イミダゾ [ 1 , 2-a]ピラジン- 2 (3H) ,4， -ピペリジン] -7-カルボン酸 tert-ブチルエステルの合成
実施例 1く工程 4 >と同様の方法で、実施例 18く工程 4 >の化合物（0.25g)を用 いて、表題ィ匕合物（0.29g)が得られた。
LC-MS (ESI+)： 536 (M+H、 Rt= 2.63min)
[0214] <工程 2>
(士） -テトラヒドロ- 8a- (N-メタンスルホ -ル- N-メチルアミノメチル） - 1-メチル - 1， - ( フエ-ルメチル） -スピロ [イミダゾ [1,2- a]ピラジン- 2 (3H) ,4，-ピぺリジン] -5 (1H) - オンの合成
実施例 18く工程 6 >と同様の方法で、く工程 1 >の化合物（0.29g)を用いて、表 題ィ匕合物 (0.17g)が得られた。
LC-MS (ESI+) :436 (M+H、Rt=0.23min)
[0215] <工程 3 >
(±) -7-[ ( 1-ベンゼンスルホ -ル- 5-クロ口インドール- 2-ィル）スルホ -ル]テトラヒド 口- 8a- (N-メタンスルホ -ル- N-メチルアミノメチル） -1-メチル -1， - (フエ-ルメチル) -スピロ [イミダゾ [1,2- a]ピラジン- 2 (3H) ,4，-ピぺリジン] -5 (1H) -オンの合成 実施例 1く工程 4 >と同様の方法で、く工程 2>の化合物（0.25g)を用いて、表題 化合物（0.26g)が得られた。
LC-MS (ESI+)： 789 (M+H、 Rt= 5.07min)
[0216] <工程 4>
(±) -7-[ ( 1-ベンゼンスルホ -ル- 5-クロ口インドール- 2-ィル）スルホ -ル]テトラヒド 口- 8a- (N-メタンスルホ -ル- N-メチルアミノメチル） -1-メチル-スピロ [イミダゾ [1,2- a]ピラジン- 2 (3H) ,4， -ピペリジン] -5 ( 1H) -オンの合成
実施例 1く工程 5 >と同様の方法で、く工程 3 >の化合物（0.26g)を用いて、表題 化合物 (0.17g)が得られた。
LC-MS (ESI+)： 699 (M+H、 Rt=4.39min)
[0217] <工程 5 >
( ± ) - 1， -ァセチル- 7- [ ( 1-ベンゼンスルホ -ル- 5-クロ口インドール- 2-ィル）スルホ -ル]テトラヒドロ- 8a- (N-メタンスルホ -ル- N-メチルアミノメチル） -1-メチル-スピロ [イミダゾ [ 1 , 2-a]ピラジン- 2 (3H) ,4， -ピペリジン] - 5 ( 1H) -オンの合成
実施例 1く工程 6 >と同様の方法で、く工程 4 >の化合物（0.17g)を用いて、表題 化合物（0.15g)が得られた。
LC-MS (ESI+)： 741 (M+H、 Rt= 7.36min)
[0218] <工程 6 >
(±) -1，-ァセチル- 7- [ (5-クロ口- 1H-インドール- 2-ィル)スルホ -ル]テトラヒドロ- 8a- (N-メタンスルホ -ル- N-メチルアミノメチル） -1-メチル-スピロ [イミダゾ [1,2-a] ピラジン- 2 (3H) ,4， -ピペリジン] -5 ( 1H) -オンの合成
実施例 1く工程 7 >と同様の方法で、く工程 5 >の化合物（0.15g)を用いて、表題 化合物（90mg)が得られた。
[0219] 実施例 20
( ±) - 1， -ァセチル- 8a- (ァセチルアミノメチル） - 7- [ (5-クロ口- 1H-インドール- 2-ィ ル)スルホ -ル]テトラヒドロ- 1-メチル-スピロ [イミダゾ [ 1,2-a]ピラジン- 2 (3H) ,4， - ピぺリジン] -5 ( 1H) -才ンの合成
<工程 1 >
( ±) - 8a- (ァセチルアミノメチル） -テトラヒドロ- 1-メチル -5-ォキソ -1， - (フエ-ルメチ ル） -スピロ [イミダゾ [ 1 , 2-a]ピラジン- 2 (3H) ,4， -ピペリジン] -7-カルボン酸 tert- ブチルエステルの合成
実施例 2く工程 2 >と同様の方法で、実施例 18く工程 3 >の化合物（0.50g)を用 いて、表題ィヒ合物（0.52g)が得られた。
LC-MS (ESI+) :486 (M+H、Rt= 2.17min)
[0220] く工程 2>
( ±) - 8a- (ァセチルアミノメチル） -テトラヒドロ- 1-メチル -1， - (フエ-ルメチル） -スピ 口 [イミダゾ [ 1 , 2- a]ピラジン- 2 (3H) ,4， -ピペリジン] - 5 ( 1H) -オンの合成
実施例 18く工程 6 >と同様の方法で、く工程 2>の化合物（0.50g)を用いて、表 題化合物 (0.22g)が得られた。
LC-MS (ESI+)： 386 (M+H、 Rt=0.23min)
[0221] <工程 3 >
(士） -8a- (ァセチルアミノメチル） -7- [ ( 1-ベンゼンスルホ -ル- 5-クロ口インドール- 2-ィル)スルホ -ル]テトラヒドロ- 1-メチル -1， - (フエ-ルメチル） -スピロ [イミダゾ [ 1 , 2-a]ピラジン- 2 (3H) ,4， -ピペリジン] -5 ( 1H) -オンの合成
実施例 1く工程 4 >と同様の方法で、く工程 2>の化合物（0.22g)を用いて、表題 化合物（0.39g)が得られた。
LC-MS (ESI+)： 739 (M+H、 Rt=4.79min) [0222] く工程 4 >
(士） -8a- (ァセチルアミノメチル） -7- [ ( 1-ベンゼンスルホ -ル- 5-クロ口インドール- 2-ィル)スルホ -ル]テトラヒドロ- 1-メチル-スピロ [イミダゾ [ 1 ,2-a]ピラジン- 2 (3H) , 4， -ピペリジン] -5 ( 1H) -才ンの合成
実施例 1く工程 5 >と同様の方法で、く工程 3 >の化合物（0.42g)を用いて、表題 化合物 (0.32g)が得られた。
LC-MS (ESI+) : 649 (M+H、Rt=4.16min)
[0223] く工程 5 >
( ±) - 1， -ァセチル- 8a- (ァセチルアミノメチル） - 7- [ (5-クロ口- 1H-インドール- 2-ィ ル)スルホ -ル]テトラヒドロ- 1-メチル-スピロ [イミダゾ [ 1 ,2-a]ピラジン- 2 (3H) ,4， - ピぺリジン] -5 ( 1H) -才ンの合成
実施例 1 <工程 6 >と同様の方法で、 <工程 4 >の化合物（0.2g)を用 、て反応を 行った後、実施例 1く工程 7>と同様の方法で反応を行い、表題ィ匕合物 (0.1 lg)を 得た。
[0224] 実施例 21
光学活性 1， -ァセチル -8a- (ァセチルアミノメチル） - 7-[ (5-クロ口- 1H-インドール- 2-ィル)スルホ -ル]テトラヒドロ- 1-メチル-スピロ [イミダゾ [ 1 ,2-a]ピラジン- 2 (3H) , 4， -ピペリジン] -5 ( 1H) -才ンの合成
実施例 20の化合物（61mg)を光学活性カラム（DAICEL CHIRALPAK AD-H、 溶出溶媒：へキサン：エタノール：ジェチルァミン = 60： 40： 0.1)で分取し、光学活性 1， -ァセチル- 8a- (ァセチルアミノメチル） - 7- [ (5-クロ口- 1H-インドール- 2-ィル)ス ルホ -ル]テトラヒドロ- 1-メチル-スピロ [イミダゾ [ 1 ,2-a]ピラジン- 2 (3H) ,4， -ピペリ ジン]- 5 (1H) -オン（第 1ピーク、 20mg)、光学活性 1，-ァセチル- 8a- (ァセチルアミ ノメチル） -7- [ (5-クロ口- 1H-インドール- 2-ィル）スルホ -ル]テトラヒドロ- 1-メチル- スピロ [イミダゾ [ 1 , 2-a]ピラジン- 2 (3H) ,4， -ピペリジン] - 5 ( 1H) -オン（第 2ピーク、 23mg)、をそれぞれ得た。
[0225] 実施例 22
(—) -1，-ァセチル- 7- [ (5-クロ口- 1H-インドール- 2-ィル)スルホ -ル]テトラヒドロ- 8a- (ヒドロキシメチル） -1-メチル -スピロ [イミダゾ [ 1 ,2- a]ピラジン- 2 (3H) ,4， -ピぺ リジン] -5 ( 1H) -才ンの合成
<工程 1 >
(— ) - 1， -ァセチル- 7- [ ( 1-ベンゼンスルホ -ル- 5-クロ口インドール- 2-ィル）スルホ -ル]テトラヒドロ- 8a- (ヒドロキシメチル） -1-メチル -スピロ [イミダゾ [ 1 , 2-a]ピラジン- 2 (3H) ,4， -ピペリジン] - 5 ( 1H) -オンの合成
実施例 1く工程 6 >の化合物（ 1.4g)を塩化メチレン（30ml)に溶解して― 78°Cに 冷却し、三臭化ホウ素（2ml)の塩化メチレン溶液 (5ml)を滴下した。室温まで昇温し 、室温下一夜撹拌した。
反応液に氷を少しずつ加えて、 1M水酸ィ匕ナトリウム水溶液で ρΗ11〜12程度にし た。塩化メチレンをカ卩えて塩化メチレンにて抽出し、塩化メチレン層を飽和食塩水で 洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；塩化メチレン： 4Mアンモニア-メタノール = 10 0： 1)にて精製し、表題化合物（98mg)が白色固体として得られた。
LC-MS (ESI+) : 650 (M+H、Rt=6.90min)
[0226] く工程 2>
(—) -1，-ァセチル- 7- [ (5-クロ口- 1H-インドール- 2-ィル)スルホ -ル]テトラヒドロ- 8a- (ヒドロキシメチル） -1-メチル -スピロ [イミダゾ [ 1 ,2- a]ピラジン- 2 (3H) ,4， -ピぺ リジン] -5 ( 1H) -才ンの合成
実施例 1く工程 7 >と同様の方法で、く工程 1 >の化合物（50mg)を用いて、表題 化合物（32mg)が得られた。
[0227] 実施例 23
(—) -1，-ァセチル- 7- [ (5-クロ口- 1H-インドール- 2-ィル)スルホ -ル]テトラヒドロ- ： L-ェチル -8a- (メトキシメチル） -スピロ [イミダゾ [ 1 , 2- a]ピラジン- 2 (3H) ,4， -ピペリ ジン] - 5 ( 1H) -オンの合成
<工程 1 >
(一）-： L-ェチル -テトラヒドロ- 8a- (メトキシメチル） - 5-ォキソ - 1， - (フエ-ルメチル） - スピロ [イミダゾ [ 1 , 2- a]ピラジン- 2 (3H) ,4， -ピペリジン] -7-カルボン酸フエ-ルメチ ルエステルの合成
実施例 1 <工程 2 >と同様の方法で、実施例 1 <工程 1 >の化合物（0.5g)を用い て、表題化合物 (O.lg)が得られた。
LC-MS (ESI+)： 507 (M+H、 Rt= 3.96min)
[0228] く工程 2>
(―) -： L-ェチル -テトラヒドロ- 8a- (メトキシメチル) -1， - (フエ-ルメチル) -スピロ [イミ ダゾ [ 1 , 2- a]ピラジン- 2 (3H) ,4， -ピペリジン] - 5 ( 1H) -オンの合成
実施例 1く工程 3 >と同様の方法で、く工程 1 >の化合物（O.lg)を用いて、表題 化合物（70mg)が得られた。
LC-MS (ESI+)： 373 (M+H、 Rt=0.23min)
[0229] く工程 3 >
(一）- 1-ェチル -7- [ ( 1-ベンゼンスルホ -ル- 5-クロ口インドール- 2-ィル）]テトラヒド 口- 8a- (メトキシメチル） - 1， -（フエ-ルメチル） -スピロ [イミダゾ [ 1 , 2- a]ピラジン- 2 (3 H) ,4， -ピペリジン] - 5 ( 1H) -オンの合成
実施例 1く工程 4 >と同様の方法で、く工程 2>の化合物（70mg)を用いて、表題 化合物（0.14g)が得られた。
LC— MS (ESI+) : 726 (M+H、Rt=6.16min)
[0230] く工程 4>
(―) -7- [ ( 1-ベンゼンスルホ -ル- 5-クロ口インドール- 2-ィル） ] -1-ェチル -テトラヒ ドロ- 8a- (メトキシメチル） -スピロ [イミダゾ [ 1 , 2- a]ピラジン- 2 (3H) ,4， -ピペリジン] - 5 (1H) -オンの合成
実施例 1く工程 5 >と同様の方法で、く工程 3 >の化合物（0.14g)を用いて、表題 化合物（75mg)が得られた。
LC-MS (ESI+)： 636 (M+H、 Rt=4.99min)
[0231] <工程 5 >
(—) -1，-ァセチル- 7- [ (5-クロ口- 1H-インドール- 2-ィル)スルホ -ル]テトラヒドロ- ： L-ェチル -8a- (メトキシメチル） -スピロ [イミダゾ [ 1 , 2- a]ピラジン- 2 (3H) ,4， -ピペリ ジン] - 5 ( 1H) -オンの合成 実施例 20く工程 5 >と同様の方法で、く工程 4>の化合物（35mg)を用いて、表 題化合物（20mg)が得られた。
[0232] 実施例 24
(±) -1，-ァセチル- 7- [ (5-クロ口- 1H-インドール- 2-ィル)スルホ -ル]テトラヒドロ- 1- (ヒドロキシェチル） -8a- (メトキシメチル） -スピロ [イミダゾ [ 1 , 2-a]ピラジン- 2 (3H) ,4， -ピペリジン] -5 ( 1H) -オンの合成
<工程 1 > (士） -テトラヒドロ- 1- (ヒドロキシェチル) -8a- (メトキシメチル) - 5-ォキソ- 1， - (フエ-ルメチル） -スピロ [イミダゾ [ 1 , 2-a]ピラジン- 2 (3H) ,4， -ピペリジン] - 7- カルボン酸フヱ-ルメチルエステルの合成
国際公開第 02Z053568号パンフレット（WO2002Z053568)実施例 45、工程 2の定法に従い合成した、 N- [3-メトキシ- 2-ォキソプロピル] -N- [ (フエ-ルメトキシ )カルボ-ル] -グリシン ェチルエステル（lg)および 4- (2-ヒドロキシェチルァミノ） - 1- (フエ-ルメチル）ピぺリジンメタンァミン（0.90g)をトルエン（20ml)に溶解し、酢酸 (0.04ml)を加えて室温下 2時間撹拌した後、 2時間加熱還流した。反応液の濃縮し 、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒;塩化メチレン:メタノ ール = 99.5： 0.5〜90： 10)にて精製し、表題ィ匕合物（1.18g)が淡黄色固体として 得られた。
LC-MS (ESI+)： 523 (M+H、 Rt= 3.21min)
[0233] く工程 2>
(士） -テトラヒドロ- 1- (ヒドロキシェチル） -8a- (メトキシメチル） -1， - (フエ-ルメチル） スピロ [イミダゾ [ 1 , 2-a]ピラジン- 2 (3H) ,4， -ピペリジン] -5 ( 1H) -オンの合成 実施例 1く工程 3 >と同様の方法で、く工程 1 >の化合物（0.14g)を用いて、表題 化合物 (0.1 lg)が得られた。
LC-MS (ESI+)： 389 (M+H、 Rt=0.23min)
[0234] く工程 3 >
(±) -7-[ ( 1-ベンゼンスルホ -ル- 5-クロ口インドール- 2-ィル）スルホ -ル]テトラヒド 口- 1- (ヒドロキシェチル） -8a- (メトキシメチル） -1， - (フエ-ルメチル） -スピロ [イミダゾ [ 1 , 2-a]ピラジン- 2 (3H) ,4， -ピペリジン] - 5 ( 1H) -オンの合成 実施例 1く工程 4 >と同様の方法で、く工程 2>の化合物（0.10g)を用いて、表題 化合物 (0.1 lg)が得られた。
LC-MS (ESI+)： 742 (M+H、 Rt= 5.07min)
[0235] く工程 4>
(士） 7- [ (1-ベンゼンスルホ -ル- 5-クロ口インドール- 2-ィル）スルホ -ル]テトラヒド 口- 1- (ヒドロキシェチル） -8a- (メトキシメチル） -スピロ [イミダゾ [1 ,2- a]ピラジン- 2 (3 H) ,4， -ピペリジン] - 5 ( 1H) -オンの合成
実施例 1く工程 5 >と同様の方法で、く工程 3 >の化合物（0.1 lg)を用いて、表題 化合物（60mg)が得られた。
LC-MS (ESI+) : 652 (M+H、 Rt=4.44min)
[0236] く工程 5 >
(±) -1，-ァセチル- 7- [ (5-クロ口- 1H-インドール- 2-ィル)スルホ -ル]テトラヒドロ- 1- (ヒドロキシェチル） -8a- (メトキシメチル） -スピロ [イミダゾ [ 1 , 2-a]ピラジン- 2 (3H) ,4， -ピペリジン] -5 ( 1H) -オンの合成
実施例 20く工程 5 >と同様の方法で、く工程 4>の化合物（60mg)を用いて、表 題化合物（23mg)が得られた。
[0237] 実施例 25
(—) -1，-ァセチル- 7- [ (5-クロ口- 1H-インドール- 2-ィル)スルホ -ル]テトラヒドロ- 8a- (メトキシメチル） -スピロ [イミダゾ [ 1 ,2- a]ピラジン- 2 (3H) ,4， -ピペリジン] -5 ( 1 H) _才ンの合成
<工程 1 >
(-) -7-[ ( 1-ベンゼンスルホ -ル- 5-クロ口インドール- 2-ィル）スルホ -ル]テトラヒド 口- 8a- (メトキシメチル） - 1， -（フエ-ルメチル） -スピロ [イミダゾ [ 1 , 2- a]ピラジン- 2 (3 H) ,4， -ピペリジン] - 5 ( 1H) -オンの合成
実施例 1 <工程 4 >と同様の方法で、実施例 14 <工程 1 >の化合物（0.2g)を用い て、表題化合物（0.36g)が得られた。
[0238] NMRデータ： CDC1 : 8.23 (1H, d, J = 9Hz) , 8.17— 7.98 (1H, m) , 8.04 (1H,
3
d, J = 9Hz) , 7.63-7.53 (2H, m) , 7.52— 7.40 (4H, m) , 7.35- 7.20 (5H, m) , 4 .43(1H, d, J=17Hz), 4.20(1H, d, J=12Hz), 4.12(1H, d, J=13Hz), 3.8 0(1H, d, J=17Hz), 3.61 (1H, d, J=10Hz), 3.48 (2H, s), 3.32(1H, d, J = 10Hz), 3.19(3H, s), 2.92(1H, d, J=12Hz), 2.88(1H, d, J=13Hz), 2.70 -2.15 (4H, m), 1.85- 1.40(4H, m)
[0239] く工程 2>
(一） -7- [ ( 1-ベンゼンスルホ -ル- 5-クロ口インドール- 2-ィル）スルホ -ル]テトラヒド 口- 8a- (メトキシメチル） -スピロ [イミダゾ [ 1 ,2- a]ピラジン- 2 (3H) ,4， -ピペリジン] -5 (1H)-オンの合成
実施例 1く工程 5 >と同様の方法で、く工程 2>の化合物（0.33g)を用いて、表題 化合物（0.25g)が得られた。
NMRデータ： CDC1 *:8.23(1H, d, J = 9Hz), 8.11— 7.97(1H, m), 8.04(1H
3
, d, J = 9Hz), 7.67-7.40 (6H, m), 4.44 (1H, d, J=17Hz), 4.25(1H, d, J = 12Hz), 4.13(1H, d, J=13Hz), 3.81 (lH,dJ= 17Hz) , 3.62(lH,dJ=10Hz ),3.34(1H, d, J=10Hz), 3.21 (3H, s), 3.06— 2.82 (2H, m), 2.92(1H, d, J = 12Hz), 2.90(1H, d, J=13Hz), 2.82-2.60 (2H,m), 2.35 (lH,s), 1.80-1. 35 (4H,m)
[0240] <工程 3>
(—)-1，-ァセチル- 7- [(5-クロ口- 1H-インドール- 2-ィル)スルホ -ル]テトラヒドロ- 8a- (メトキシメチル） -スピロ [イミダゾ [ 1 ,2- a]ピラジン- 2 (3H) ,4， -ピペリジン] -5 ( 1 H)_才ンの合成
実施例 20く工程 5 >と同様の方法で、く工程 2>の化合物（50mg)を用いて、表 題化合物（21mg)が得られた。
[0241] 実施例 26
(— )-7- [(5-クロ口- 1H-インドール- 2-ィル)スルホ -ル]テトラヒドロ- 8a- (メトキシメ チル） -1， -プロパノィル-スピロ [イミダゾ [1,2- a]ピラジン- 2 (3H) ,4， -ピぺリジン]- 5 (1H)-オンの合成
実施例 3と同様の方法で、実施例 25く工程 2>の化合物（50mg)を用いて、表題 化合物（30mg)が得られた。 [0242] 実施例 27
(-) -l ' -ァセチル- 7- [ [ (IE) -2- (5-クロ口- 2-チェ-ル）ェテュル]スルホ -ル]テ トラヒドロ- 8a- (メトキシメチル) -スピロ [イミダゾ [ 1 ,2- a]ピラジン- 2 (3H) ,4， -ピベリジ ン] -5 (1H) -オンの合成
<工程 1 >
(一） - 7- [ [ ( 1E) - 2- (5-クロ口- 2-チェ-ル）ェテュル]スルホ -ル]テトラヒドロ- 8a- ( メトキシメチル） -スピロ [イミダゾ [ 1 , 2- a]ピラジン- 2 (3H) ,4， -ピペリジン] - 5 ( 1H) - オンの合成
実施例 1 <工程 5 >と同様の方法で、実施例 14 <工程 2 >の化合物 (4.5g)を用い て、表題化合物 (2.6g)が得られた。
LC-MS (ESI+) :461 (M+H、Rt= 3.04min)
[0243] <工程 2>
(一） - 1， -ァセチル- 7- [ [ ( 1E) - 2- (5-クロ口- 2-チェ-ル）ェテュル]スルホ -ル]テ トラヒドロ- 8a- (メトキシメチル) -スピロ [イミダゾ [ 1 ,2- a]ピラジン- 2 (3H) ,4， -ピベリジ ン] -5 (1H) -オンの合成
実施例 1く工程 6 >と同様の方法で、く工程 1 >の化合物（O.lg)を用いて、表題 化合物（70mg)が得られた。
[0244] 実施例 28
(— ) - 1， -ァセチル- 7- [ (6-クロ口-ベンゾ [b]チォフェン- 2-ィル)スルホ -ル]テトラ ヒドロ- 8a- (メトキシメチル） -スピロ [イミダゾ [ 1 , 2- a]ピラジン- 2 (3H) ,4， -ピペリジン] -5 (1H) -オンの合成
<工程 1 >
(-) -7-[ (6-クロ口-ベンゾ [b]チォフェン- 2-ィル)スルホ -ル]テトラヒドロ- 8a- (メト キシメチノレ） -スピロ [イミダゾ [ 1 ,2-a]ピラジン- 2 (3H) ,4， -ピペリジン] -5 ( 1H) -オン の合成
実施例 1く工程 5 >と同様の方法で、実施例 15く工程 1 >の化合物（ 1.5g)を用い て、表題化合物（0.33g)が得られた。
LC-MS (ESI+) :485 (M+H、Rt= 3.70min) [0245] <工程 2>
(-) -l ' -ァセチル- 7- [ (6-クロ口-ベンゾ [b]チォフェン- 2-ィル)スルホ -ル]テトラ ヒドロ- 8a- (メトキシメチル） -スピロ [イミダゾ [ 1 , 2- a]ピラジン- 2 (3H) ,4， -ピペリジン] -5 (1H) -オンの合成
実施例 1く工程 6 >と同様の方法で、く工程 1 >の化合物（50mg)を用いて、表題 化合物（50mg)が得られた。
[0246] 実施例 29
( ± ) - 1， -ァセチル- 7- [ (6-クロロナフタレン- 2-ィル)スルホ -ル]テトラヒドロ- 8a- (メ トキシメチル） -スピロ [イミダゾ [1,2- a]ピラジン- 2 (3H) ,4，-ピぺリジン] -5 (1H) -ォ ンの合成
<工程 1 >
( ± ) -7- [ (6-クロロナフタレン- 2-ィル)スルホ -ル]テトラヒドロ- 8a- (メトキシメチル） -1， - (フエ-ルメチル） -スピロ [イミダゾ [1,2- a]ピラジン- 2 (3H) ,4， -ピぺリジン] -5 ( 1H) -オンの合成
実施例 1 <工程 4 >と同様の方法で、実施例 14 <工程 1 >の化合物（14.7g)を用 V、て、表題化合物（22.0g)が得られた。
LC-MS (ESI+)： 569 (M+H、 Rt=4.50min)
[0247] <工程 2>
( ± ) -7- [ (6-クロロナフタレン- 2-ィル)スルホ -ル]テトラヒドロ- 8a- (メトキシメチル） -スピロ [イミダゾ [1,2- a]ピラジン- 2 (3H) ,4，-ピぺリジン] -5 (1H) -オンの合成 実施例 1く工程 5 >と同様の方法で、く工程 1 >の化合物（22.0g)を用いて、表題 化合物（15.8g)が得られた。
LC-MS (ESI+) :478 (M+H、Rt= 3.68min)
[0248] <工程 3 >
( ± ) - 1， -ァセチル- 7- [ (6-クロロナフタレン- 2-ィル)スルホ -ル]テトラヒドロ- 8a- (メ トキシメチル） -スピロ [イミダゾ [1,2- a]ピラジン- 2 (3H) ,4，-ピぺリジン] -5 (1H) -ォ ンの合成
実施例 1く工程 6 >と同様の方法で、く工程 2>の化合物（0.3g)を用いて、表題 化合物 (0.3g)が得られた。
[0249] 実施例 30
(— ) -7- [ (5-クロ口- 1H-インドール- 2-ィル)スルホ -ル]テトラヒドロ- 8a- (メトキシメ チル） -1， -プロパノィル-スピロ [5H-ォキサゾロ [3,2- a]ピラジン- 2 (3H) ,4， -ピペリ ジン] -5-オンの合成
<工程 1 >
(―) -テトラヒドロ- 8a- (メトキシメチル） - 5-ォキソ - 1， - (フエ-ルメチル） -スピロ [5H- ォキサゾロ [3, 2-a]ピラジン- 2 (3H) ,4，-ピぺリジン] -7-カルボン酸フエ-ルメチル エステルの合成
国際公開第 02Z053568号パンフレット（WO2002Z053568)実施例 45、工程 3の（士） -テトラヒドロ- 8a- (メトキシメチル） - 5-ォキソ - 1， - (フエ-ルメチル） -スピロ [5 H-ォキサゾロ [3,2- a]ピラジン- 2 (3H) ,4， -ピペリジン] -7-カルボン酸フエ-ルメチ ルエステル (23.4g)を実施例 1く工程 1 >と同様の方法で分取し、（+ ) -テトラヒドロ- 8a- (メトキシメチル） - 5-ォキソ - 1， - (フエ-ルメチル） -スピロ [5H-ォキサゾロ [3,2- a ]ピラジン- 2 (3H) ,4，-ピぺリジン] -7-カルボン酸フエ-ルメチルエステル（第 1ピーク 、 8.8g、 [ a ] 25+48.8° (cl.OO、 CHC1 )、 > 98%ee)、（―） -テトラヒドロ- 8a- (メト
D 3
キシメチル） - 5-ォキソ - 1， - (フエ-ルメチル） -スピロ [5H-ォキサゾロ [3,2- a]ピラジ ン- 2 (3H) ,4，-ピぺリジン] -7-カルボン酸フエ-ルメチルエステル（第 2ピーク、 9.0g 、 [ α ] 28- 48.6° (cl.00、 CHC1 )、 > 98%ee)、をそれぞれ得た。
D 3
[0250] NMRデータ： DMSO- d , 100°C： 7.40-7.20 (10H,m) ,5.12 (2H,s) ,4.35 (1H,
6
dJ= 13Hz) ,4.22 (lH,dJ= 18Hz) ,4.12 (lH,dJ= 12Hz) ,3.80 (lH,dJ= 18H z) ,3.47 (2H,s) ,3.37 (lH,d,J= 11Hz) , 3.31 (lH,d,J= 11Hz) ,3.23 (3H,s) ,3.1 0-2.89 (2H,m) ,2.58-2.43 (2H,m) ,2.38-2.26 (2H,m) ,1.83- 1.72 (2H,m) ,l. 58-1.43 (2H,m)
[0251] <工程 2>
(―) -テトラヒドロ- 8a- (メトキシメチル） - 1， -（フエ-ルメチル） -スピロ [5H-ォキサゾロ [3,2- a]ピラジン- 2 (3H) , 4，-ピぺリジン]- 5-オンの合成
実施例 1く工程 3 >と同様の方法で、く工程 1 >の化合物（2g)を用いて、表題ィ匕 合物（1.3g)が得られた。
NMRデータ： CDC1： 7.80-7.40 (5H, m), 4.38 (1H, d, J=12Hz), 3.62-3.3
3
7(7H, m), 3.38 (3H, s), 3.04 (1H, d, J=12Hz), 2.62 (1H, d, J=13Hz), 2 .69-2.23 (4H, m), 1.96- 1.48 (4H, m)
[0252] く工程 3>
(一） -7- [ ( 1-ベンゼンスルホ -ル- 5-クロ口インドール- 2-ィル）スルホ -ル]テトラヒド 口- 8a- (メトキシメチル） -1， - (フエ-ルメチル） -スピロ [5H-ォキサゾロ [3,2- a]ピラジ ン- 2 (3H), 4，-ピぺリジン]- 5-オンの合成
実施例 1く工程 4 >と同様の方法で、く工程 2>の化合物（0.8g)を用いて、表題ィ匕 合物（1.6g)が得られた。
NMRデータ： CDC1 :8.23(1H, d, J = 9Hz), 8.08- 8.03 (2H, m), 7.63-7.56
3
(2H, m), 7.52-7.42 (4H, m), 7.34— 7.23 (5H, m), 4.47 (1H, d, J=17Hz), 4.33(1H, d, J=13Hz), 4.26(1H, d, J=12Hz), 3.82(1H, d, J=18Hz), 3. 60 (1H, d, J=10Hz), 3.49 (2H, s), 3.44- 3.37(1H, m), 3.16(3H, s), 3.13 (1H, d, J=12Hz), 2.91 (1H, d, J=13Hz), 2.67-2.26 (4H, m), 1.98-1.50 (4H, m)
[0253] く工程 4>
(一） -7- [ ( 1-ベンゼンスルホ -ル- 5-クロ口インドール- 2-ィル）スルホ -ル]テトラヒド 口- 8a- (メトキシメチル） -スピロ [5H-ォキサゾロ [3,2- a]ピラジン- 2 (3H) ,4， -ピペリ ジン] -5-オンの合成
実施例 1く工程 5 >と同様の方法で、く工程 3>の化合物（1.6g)を用いて、表題 化合物（l.lg)が得られた。
NMRデータ： CDC1 :8.23(1H, d, J = 9Hz), 8.09- 8.01 (2H, m), 7.64-7.56
3
(2H, m), 7.53-7.42 (4H, m), 4.48 (1H, d, J=17Hz), 4.39— 4.26 (2H, m), 3.83(1H, d, J=17Hz), 3.62(1H, d, J=10Hz), 3.46— 3.37(1H, m), 3.17( 3H, s), 3.13(1H, d, J=12Hz), 3.10— 2.94(2H, m), 2.93(1H, d, J=13Hz ), 2.83-2.67 (2H, m), 1.92- 1.46 (4H, m)
[0254] く工程 5> (— ) -7- [ (5-クロ口- 1H-インドール- 2-ィル)スルホ -ル]テトラヒドロ- 8a- (メトキシメ チル） -1， -プロパノィル-スピロ [5H-ォキサゾロ [3,2- a]ピラジン- 2 (3H) ,4， -ピペリ ジン] -5-オンの合成
実施例 3と同様の方法で、く工程 4>の化合物（O.lg)を用いて、表題化合物（69 mg)が得られた。
[0255] 実施例 31
(-) -7-[ (6-クロ口-ベンゾ [b]チォフェン- 2-ィル)スルホ -ル]テトラヒドロ- 8a- (メト キシメチル） -1， -プロパノィル-スピロ [5H-ォキサゾロ [3,2- a]ピラジン- 2 (3H) ,4， - ピぺリジン] -5-オンの合成
<工程 1 >
(-) -7-[ (6-クロ口-ベンゾ [b]チォフェン- 2-ィル)スルホ -ル]テトラヒドロ- 8a- (メト キシメチル） - 1， -（フエ-ルメチル） -スピロ [5H-ォキサゾロ [3,2- a]ピラジン- 2 (3H) , 4， -ピペリジン] -5-オンの合成
実施例 1 <工程 4 >と同様の方法で、実施例 30<工程 2>の化合物（0.93g)を用 いて、表題ィ匕合物（1.55g)が得られた。
LC-MS (ESI+)： 576 (M+H、 Rt=4.73min)
[0256] く工程 2>
(-) -7-[ (6-クロ口-ベンゾ [b]チォフェン- 2-ィル)スルホ -ル]テトラヒドロ- 8a- (メト キシメチル） -スピロ [5H-ォキサゾロ [3,2- a]ピラジン- 2 (3H) ,4， -ピペリジン] -5-ォ ンの合成
実施例 1く工程 5 >と同様の方法で、く工程 1 >の化合物（1.55g)を用いて、表題 化合物（1.10g)が得られた。
LC-MS (ESI+) :486 (M+H、Rt= 3.80min)
[0257] く工程 3 >
(-) -7-[ (6-クロ口-ベンゾ [b]チォフェン- 2-ィル)スルホ -ル]テトラヒドロ- 8a- (メト キシメチル） -1， -プロパノィル-スピロ [5H-ォキサゾロ [3,2- a]ピラジン- 2 (3H) ,4， - ピぺリジン] -5-オンの合成
実施例 2く工程 2 >と同様の方法で、く工程 2>の化合物（1.55g)を用いて、表題 化合物（1.10g)が得られた。
[0258] 実施例 32
(— ) -7- [ (5-クロ口- 1H-インドール- 2-ィル)スルホ -ル]テトラヒドロ- 8a- (メトキシメ チル） -1， -プロぺノィル-スピロ [5H-ォキサゾロ [3,2- a]ピラジン- 2 (3H) ,4， -ピペリ ジン] -5-オンの合成
実施例 20<工程 5 >と同様の方法で、実施例 30<工程 4 >の化合物（O. lg)を用
V、て、表題化合物（62mg)が得られた。
[0259] 実施例 33
(-) -7-[ (6-クロ口-ベンゾ [b]チォフェン- 2-ィル)スルホ -ル]テトラヒドロ- 8a- (メト キシメチル） -1， -プロぺノィル-スピロ [5H-ォキサゾロ [3,2- a]ピラジン- 2 (3H) ,4， - ピぺリジン] -5-オンの合成
実施例 2く工程 2 >と同様の方法で、実施例 31く工程 2 >の化合物（50mg)を用
V、て、表題化合物 (47mg)が得られた。
[0260] 実施例 34
(—) -1，-ァセチル- 7- [ (5-クロ口- 1H-インドール- 2-ィル)スルホ -ル]テトラヒドロ- 8a- (メトキシメチル） -スピロ [5H-ォキサゾロ [3,2-a]ピラジン- 2 (3H) ,4， -ピぺリジン ]-5-オンの合成
<工程 1 >
(— ) - 1， -ァセチル- 7- [ ( 1-ベンゼンスルホ -ル- 5-クロ口インドール- 2-ィル）スルホ -ル]テトラヒドロ- 8a- (メトキシメチル） -スピロ [5H-ォキサゾロ [3,2- a]ピラジン- 2 (3 H) ,4， -ピペリジン] -5-オンの合成
実施例 1 <工程 6 >と同様の方法で、実施例 30 <工程 4 >の化合物（0. lg)を用い て、表題化合物（79mg)が得られた。
NMRデータ： CDC1 : 8.23 (1H, d, J = 9Hz) , 8.08- 8.00 (2H, m) , 7.64-7.42
3
(6H, m) , 4.53-4.21 (3H, m) , 4.08— 3.97 (1H, m) , 3.83 (1H, d, J= 17Hz) , 3.64-3.14 (6H, m) , 3.21 (3H, s) , 3.02— 2.91 (1H, m) , 2.13- 2.07 (3H, m) , 1.96-1.48 (4H, m)
[0261] <工程 2> (—) -1，-ァセチル- 7- [ (5-クロ口- 1H-インドール- 2-ィル)スルホ -ル]テトラヒドロ- 8a- (メトキシメチル） -スピロ [5H-ォキサゾロ [3,2-a]ピラジン- 2 (3H) ,4， -ピぺリジン ]-5-オンの合成
実施例 1く工程 7 >と同様の方法で、く工程 1 >の化合物（73mg)を用いて、表題 化合物（25mg)が得られた。
[0262] 実施例 35
(— ) - 1， -ァセチル- 7- [ (6-クロ口-ベンゾ [b]チォフェン- 2-ィル)スルホ -ル]テトラ ヒドロ- 8a- (メトキシメチル） -スピロ [5H-ォキサゾロ [3,2-a]ピラジン- 2 (3H) ,4， -ピ ペリジン] -5-オンの合成
<工程 1 >
( - ) -テトラヒドロ- 8a- (メトキシメチル） -5-ォキソ -スピロ [5H-ォキサゾロ [3,2- a]ピ ラジン- 2 (3H) ,4， -ピぺリジン] -7-カルボン酸フエ-ルメチルエステルの合成 実施例 1 <工程 5 >と同様の方法で、実施例 30 <工程 1 >の化合物（ 1.2g)を用い て、表題化合物（0.87g)が得られた。
LC-MS (ESI+)： 390 (M+H、 Rt= 1.86min)
[0263] <工程 2>
(— ) -1， -ァセチル-テトラヒドロ- 8a- (メトキシメチル） -5-ォキソ-スピロ [5H-ォキサゾ 口 [3,2-a]ピラジン- 2 (3H) ,4，-ピぺリジン] -7-カルボン酸フエ-ルメチルエステル の合成
実施例 1く工程 6 >と同様の方法で、く工程 1 >の化合物（0.85g)を用いて、表題 化合物（0.93g)が得られた。
LC-MS (ESI+) :432 (M+H、Rt= 5.01min)
[0264] <工程 3 >
(— ) - 1， -ァセチルテトラヒドロ- 8a- (メトキシメチル） -スピロ [5H-ォキサゾロ [3,2- a] ピラジン- 2 (3H) ,4， -ピペリジン] -5-オンの合成
<工程 2 >の化合物（0.90g)をメタノール（9ml)に溶解し、 10%パラジウム-炭素（ 90mg)を加えて水素雰囲気下室温で一夜撹拌した。反応液をセライトにてろ過し、メ タノール洗浄。ろ液濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [Chro matorex (クロマトレックス） NHTM] (溶出溶媒；塩化メチレン：メタノール = 30： 1)にて 精製し、を表題ィ匕合物 (0.52g)が得られた。
NMRデータ： DMSO— d , 100°C :4.17 (1H, d, J=llHz), 3.59(1H, d, J=l
6
1Hz), 3.44 (1H, d, J=llHz), 3.33(3H, s), 3.08 (1H, d, J=llHz), 3.64 -2.88(8H, m), 1.97(3H, s), 1.80— 1.65 (2H, m), 1.50— 1.38 (2H, m) [0265] <工程 4>
(-)-l' -ァセチル- 7- [ (6-クロ口-ベンゾ [b]チォフェン- 2-ィル)スルホ -ル]テトラ ヒドロ- 8a- (メトキシメチル） -スピロ [5H-ォキサゾロ [3,2-a]ピラジン- 2 (3H) ,4， -ピ ペリジン] -5-オンの合成
実施例 1く工程 4 >と同様の方法で、く工程 3>の化合物（0.85g)を用いて、表題 化合物（0.93g)が得られた。
[0266] 実施例 36
(一） - 1， -ァセチル- 7- [ [ ( 1E) - 2- (5-クロ口- 2-チェ-ル）ェテュル]スルホ -ル]テ トラヒドロ- 8a- (メトキシメチル） -スピロ [5H-ォキサゾロ [3,2- a]ピラジン- 2 (3H) ,4， - ピぺリジン] -5-オンの合成
実施例 1く工程 4 >と同様の方法で、実施例 35く工程 3 >の化合物（50mg)を用
V、て、表題化合物（63mg)が得られた。
[0267] 実施例 37
(— ) - 1， -ァセチル- 7- [ (6-クロロナフタレン- 2-ィル)スルホ -ル]テトラヒドロ- 8a- (メ トキシメチル） -スピロ [5H-ォキサゾロ [3,2- a]ピラジン- 2 (3H) ,4， -ピぺリジン]- 5- オンの合成
実施例 1く工程 4 >と同様の方法で、実施例 35く工程 3 >の化合物（50mg)を用
V、て、表題化合物（74mg)が得られた。
[0268] 実施例 38
(-)-7-[ (6-クロ口-ベンゾ [b]チォフェン- 2-ィル)スルホ -ル]テトラヒドロ- 8a- (メト キシメチル） -1， -プロピノィル -スピロ [5H-ォキサゾロ [3,2-a]ピラジン- 2 (3H) ,4， - ピぺリジン] -5-オンの合成
実施例 8く工程 1 >と同様の方法で、実施例 31く工程 2 >の化合物（50mg)を用 V、て、表題化合物 (46mg)が得られた。
[0269] 実施例 39
(— ) -l，-n-ブタノィル- 7- [ (5-クロ口- 1H-インドール- 2-ィル）スルホ -ル]テトラヒド 口- 8a- (メトキシメチル） -スピロ [5H-ォキサゾロ [3,2- a]ピラジン- 2 (3H) ,4， -ピペリ ジン] -5-オンの合成
実施例 3と同様の方法で、実施例 30く工程 4 >の化合物（50mg)を用いて、表題 化合物（59mg)が得られた。
[0270] 実施例 40
(— ) -7- [ (5-クロ口- 1H-インドール- 2-ィル）スルホ -ル]テトラヒドロ- 1，-シクロプロ パノィル- 8a- (メトキシメチル） -スピロ [5H-ォキサゾロ [3,2- a]ピラジン- 2 (3H) ,4， - ピぺリジン] -5-オンの合成
実施例 3と同様の方法で、実施例 30く工程 4 >の化合物（O.lg)を用いて、表題ィ匕 合物（59mg)が得られた。
[0271] 実施例 41
(— ) -7- [ (5-クロ口- 1H-インドール- 2-ィル)スルホ -ル]テトラヒドロ- 1，- (メトキシァ セチル） -8a- (メトキシメチル） -スピロ [5H-ォキサゾロ [3,2-a]ピラジン- 2 (3H) ,4， - ピぺリジン] -5-オンの合成
実施例 3と同様の方法で、実施例 30く工程 4 >の化合物（O.lg)を用いて、表題ィ匕 合物（69mg)が得られた。
[0272] 実施例 42
(— ) -7- [ (5-クロ口- 1H-インドール- 2-ィル)スルホ -ル]テトラヒドロ- 1，-（ヒドキシァ セチル） -8a- (メトキシメチル） -スピロ [5H-ォキサゾロ [3,2-a]ピラジン- 2 (3H) ,4， - ピぺリジン] -5-オンの合成
実施例 3と同様の方法で、実施例 30く工程 4 >の化合物（80mg)を用いて、表題 化合物 (45mg)が得られた。
[0273] 実施例 43
(― ) -7- [ (5-クロ口- 1H-インドール- 2-ィル)スルホ -ル]テトラヒドロ- 1，-（2-フラノ ィル） -8a- (メトキシメチル） -スピロ [5H-ォキサゾロ [3,2- a]ピラジン- 2 (3H) ,4， -ピ ペリジン] -5-オンの合成
実施例 3と同様の方法で、実施例 30く工程 4 >の化合物（O.lg)を用いて、表題ィ匕 合物（35mg)が得られた。
[0274] 実施例 44
(— ) -7- [ (5-クロ口- 1H-インドール- 2-ィル)スルホ -ル]テトラヒドロ- 8a- (メトキシメ チル） - 1， -（2-メチルプロパノィル） -スピロ [5H-ォキサゾロ [3,2-a]ピラジン- 2 (3H) ,4， -ピペリジン] -5-オンの合成
実施例 3と同様の方法で、実施例 30く工程 4 >の化合物（0.15g)を用いて、表題 化合物 (48mg)が得られた。
[0275] 実施例 45
(— ) -7- [ (5-クロ口- 1H-インドール- 2-ィル)スルホ -ル]テトラヒドロ- 8a- (メトキシメ チル） - 1， -（3-メトキシプロパノィル） -スピロ [5H-ォキサゾロ [3,2-a]ピラジン- 2 (3H ) ,4， -ピペリジン] -5-オンの合成
実施例 8と同様の方法で、実施例 30く工程 4 >の化合物（O.lg)を用いて、表題ィ匕 合物（7mg)が得られた。
[0276] 実施例 46
(— ) -7- [ (5-クロ口- 1H-インドール- 2-ィル)スルホ -ル]テトラヒドロ- 8a- (メトキシメ チル） - 1， -（2-ォキソプロパノィル） -スピロ [5H-ォキサゾロ [3,2- a]ピラジン- 2 (3H) ,4， -ピペリジン] -5-オンの合成
実施例 8と同様の方法で、実施例 30く工程 4 >の化合物（O.lg)を用いて、表題ィ匕 合物（3mg)が得られた。
[0277] 実施例 47
(— ) -7- [ (5-クロ口- 1H-インドール- 2-ィル)スルホ -ル]テトラヒドロ- 8a- (メトキシメ チル） - 1 ' - (2,2-ジメチルプロパノィル） -スピロ [5H-ォキサゾロ [3,2- a]ピラジン- 2 ( 3H) ,4， -ピペリジン] -5-オンの合成
実施例 3と同様の方法で、実施例 30く工程 4 >の化合物（O.lg)を用いて、表題ィ匕 合物（30mg)が得られた。
[0278] 実施例 48 (±)-l，-ァセチル- 7- [(5-クロ口- 1H-インドール- 2-ィル)スルホ -ル]テトラヒドロ- 8a- (ヒドロキシメチル） -スピロ [5H-ォキサゾロ [3,2- a]ピラジン- 2 (3H) ,4， -ピベリジ ン] -5-オンの合成
<工程 1>
(士） -テトラヒドロ- 8a- (1-メチルエトキシメチル） - 5-ォキソ - 1， - (フエ-ルメチル） -ス ピロ [イミダゾ [ 1 , 2- a]ピラジン- 2 (3H) ,4， -ピペリジン] -7-カルボン酸フエ-ルメチル エステルの合成
実施例 18く工程 1>と同様の方法で、国際公開第 02Z053568号パンフレツト（ WO2002/053568)実施 f列 45、工程 1、工程 2の定法【こ従!ヽ合成した、ェチノレ 2— [ (1-メチルエトキシメチル- 2-ォキソプロパン- 1-ィル）（7-カルボン酸フエ-ルメチル エステル）ァミノ]アセテート（5.6g)および 4-ァミノ- 4- (ヒドロキシメチル) -1- (フエ- ルメチル)ピぺリジン（7.5g)を用いて、表題化合物（9.0g)が得られた。
LC-MS (ESI+)： 509 (M+H、 Rt=3.98min)
[0279] <工程 2>
(士） -テトラヒドロ- 8a- ( 1-メチルエトキシメチル) -5-ォキソ -スピロ [イミダゾ [ 1 ,2- a]ピ ラジン- 2 (3H) ,4， -ピぺリジン] -7-カルボン酸フエ-ルメチルエステルの合成 実施例 1く工程 5 >と同様の方法で、く工程 1>の化合物 (4.5g)を用いて、表題 化合物（l.lg)が得られた。
LC-MS (ESI+) :418(M+H、Rt=2.83min)
[0280] <工程 3>
( ± ) - 1， -ァセチル-テトラヒドロ- 8a- ( 1-メチルエトキシメチル） -5-ォキソ -スピロ [イミ ダゾ [ 1 , 2-a]ピラジン- 2 (3H) ,4， -ピペリジン] -7-カルボン酸フエ-ルメチルエステ ルの合成
実施例 1く工程 6 >と同様の方法で、く工程 2 >の化合物 (4.2g)を用いて、表題 化合物 (5.3g)が得られた。
NMRデータ： DMSO- d ,100。C:7.39— 7.27(5H, m), 5.12(2H, s), 4.37(1
6
H, d, J=13Hz), 4.22(1H, d, J=18Hz), 4.14(1H, d, J=llHz), 3.81(1H , d, J=18Hz), 3.64— 3.27(5H, m), 3.39 (2H, s), 3.16(1H, d, J=llHz), 3.02- 2.92 (1Η, m) , 1.97 (3H, s) , 1.79— 1.69 (2H, m) , 1.53— 1.45 (2H, m) , 1.03 (3H, d, J = 6Hz) , 1.02 (3H, d, J = 6Hz)
[0281] <工程 4>
( ± ) - 1， -ァセチル-テトラヒドロ- 8a- (ヒドロキシメチル) -スピロ [イミダゾ [ 1 , 2-a]ビラ ジン- 2 (3H) ,4， -ピペリジン] -5 ( 1H) -オントリフルォロメタンスルホン酸塩の合成 実施例 1く工程 3 >と同様の方法で、く工程 3 >の化合物（5.3g)を用いて、表題 化合物 (7.3g)が得られた。
LC-MS (ESI+)： 284 (M+H、 Rt=0.21min)
[0282] <工程 5 >
(±) -1，-ァセチル- 7- [ (5-クロ口- 1H-インドール- 2-ィル)スルホ -ル]テトラヒドロ- 8a- (ヒドロキシメチル） -スピロ [5H-ォキサゾロ [3,2- a]ピラジン- 2 (3H) ,4， -ピベリジ ン] -5-オンの合成
実施例 3と同様の方法で、く工程 4>の化合物（50mg)を用いて、表題ィ匕合物（22 mg)が得られた。
[0283] 実施例 49
(±) -1，-ァセチル- 7- [ (5-クロ口- 1H-インドール- 2-ィル)スルホ -ル]テトラヒドロ- 8a- (2-ピリジルメトキシメチル） -スピロ [5H-ォキサゾロ [3,2- a]ピラジン- 2 (3H) ,4， -ピペリジン] -5-オンの合成
<工程 1 >
( ± ) - 1， -ァセチル-テトラヒドロ- 8a- (ヒドロキシメチル） -5-ォキソ -スピロ [イミダゾ [ 1 , 2-a]ピラジン- 2 (3H) ,4， -ピペリジン] -7-カルボン酸 tert-ブチルエステルの合成 実施例 48く工程 4 >の化合物（7.2g)をジォキサン（72ml)に溶解し、 1M水酸ィ匕 ナトリウム水溶液（72ml)を加えた。反応液に二炭酸ジ tert-ブチルをカ卩えて室温下 2 時間撹拌した。塩化メチレンを加えて塩化メチレンにて抽出。得られた塩化メチレン 層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；酢酸ェチル〜酢酸ェ チル:メタノール = 10： 1 )にて精製することにより、表題化合物（ 2.5g)が得られた。 LC-MS (ESI+)： 384 (M+H、 Rt= 3.60min) [0284] <工程 2 >
( ±) - 1， -ァセチル-テトラヒドロ- 5-ォキソ -8a- (2-ピリジルメトキシメチル） -スピロ [ィ ミダゾ [ 1 ,2-a]ピラジン- 2 (3H) ,4， -ピペリジン] -7-カルボン酸 tert-ブチルエステル の合成
<工程 1 >の化合物（0.3g)を塩化メチレン（2.4ml)に溶解し、（フエ-ルメチル）ト リエチルアンモ -ゥムクロライド（18mg)および 50%水酸ィ匕ナトリウム水溶液（2.4ml) を加えた。氷冷し、反応液に 2-ピリジルメチルクロライド (0.2g)を加えて室温下 1時間 撹拌した。水、塩化メチレンを加えて塩化メチレンにて抽出。得られた塩化メチレン層 を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得 られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；酢酸ェチル〜酢酸ェチ ル：メタノール = 10 : 1)にて精製することにより、表題化合物（ 2.5g)が得られた。 LC-MS (ESI+) :475 (M+H、Rt= 3.34min)
[0285] <工程 3 >
( ± ) - 1， -ァセチル- 7- [ ( 1-ベンゼンスルホ -ル- 5-クロ口インドール- 2-ィル）スルホ -ル]テトラヒドロ- 8a- (2-ピリジルメトキシメチル) -スピロ [イミダゾ [ 1 ,2- a]ピラジン- 2 (3H) ,4， -ピペリジン] - 5 ( 1H) -オンの合成
実施例 18 <工程 6 >と同様の方法で、く工程 2 >の化合物（0.12g)を用 、て反応 を行った後、実施例 1 <工程 4>と同様の方法で反応を行い、表題化合物（0.13g) を得た。
LC-MS (ESI+)： 728 (M+H、 Rt= 7.28min)
[0286] <工程 4>
(±) -1，-ァセチル- 7- [ (5-クロ口- 1H-インドール- 2-ィル)スルホ -ル]テトラヒドロ- 8a- (2-ピリジルメトキシメチル） -スピロ [5H-ォキサゾロ [3,2- a]ピラジン- 2 (3H) ,4， -ピペリジン] -5-オンの合成
実施例 1く工程 7 >と同様の方法で、く工程 3 >の化合物（0.1 lg)を用いて、表題 化合物（78mg)が得られた。
[0287] 実施例 50
(—) -1，-ァセチル- 7- [ (5-クロ口- 1H-インドール- 2-ィル)スルホ -ル]テトラヒドロ- 8a- (ヒドロキシメチル） -スピロ [5H-ォキサゾロ [3,2- a]ピラジン- 2 (3H) ,4， -ピベリジ ン] -5-オンの合成
<工程 1 >
(— ) - 1， -ァセチル- 7- [ ( 1-ベンゼンスルホ -ル- 5-クロ口インドール- 2-ィル）スルホ -ル]テトラヒドロ- 8a- (ヒドロキシメチル） -スピロ [5H-ォキサゾロ [3,2- a]ピラジン- 2 ( 3H) ,4， -ピペリジン] -5-オンの合成
実施例 34く工程 1 >の化合物（0.74g)を塩化メチレン（37ml)に溶解し、— 78°C にて三臭化ホウ素（0.54ml)をカ卩えた。同温度で 25分間撹拌した後、氷冷下 2時間 撹拌した。同温度でエーテルを加えて 30分撹拌した。水、塩化メチレンを加えて塩 ィ匕メチレンにて抽出。得られた塩化メチレン層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナト リウムにて乾燥した。減圧下溶媒を留去し、表題ィ匕合物 (0.69g)が得られた。
LC-MS (ESI+) : 637 (M+H、Rt=6.88min)
[0288] <工程 2>
(—) -1，-ァセチル- 7- [ (5-クロ口- 1H-インドール- 2-ィル)スルホ -ル]テトラヒドロ- 8a- (ヒドロキシメチル） -スピロ [5H-ォキサゾロ [3,2- a]ピラジン- 2 (3H) ,4， -ピベリジ ン] -5-オンの合成
実施例 1く工程 7 >と同様の方法で、く工程 1 >の化合物（98mg)を用いて、表題 化合物（30mg)が得られた。
[0289] 実施例 51
(— ) -7- [ (5-クロ口- 1H-インドール- 2-ィル)スルホ -ル]テトラヒドロ- 8a- (ヒドロキシ メチル） -1， -プロパノィル-スピロ [5H-ォキサゾロ [3,2- a]ピラジン- 2 (3H) ,4， -ピぺ リジン] -5-オンの合成
<工程 1 >
(-) -7-[ ( 1-ベンゼンスルホ -ル- 5-クロ口インドール- 2-ィル）スルホ -ル]テトラヒド 口- 8a- (ヒドロキシメチル） -スピロ [5H-ォキサゾロ [3,2- a]ピラジン- 2 (3H) ,4， -ピぺ リジン] -5-オンの合成
実施例 50<工程 1 >と同様の方法で、実施例 30<工程 4 >の化合物（O. lg)を用 V、て、表題化合物（89mg)が得られた。 LC-MS (ESI+)： 595 (M— HBrゝ Rt=4.04min)
<工程 2>
(— ) -7- [ (5-クロ口- 1H-インドール- 2-ィル)スルホ -ル]テトラヒドロ- 8a- (ヒドロキシ メチル） -1， -プロパノィル-スピロ [5H-ォキサゾロ [3,2- a]ピラジン- 2 (3H) ,4， -ピぺ リジン] -5-オンの合成
実施例 3と同様の方法で、く工程 1 >の化合物（30mg)を用いて、表題ィ匕合物（13 mg)が得られた。
[0290] 実施例 52
(— ) -7- [ (5-クロ口- 1H-インドール- 2-ィル）スルホ -ル]テトラヒドロ- 1，-シクロプロ パノィル -8a- (ヒドロキシメチル） -スピロ [5H-ォキサゾロ [3,2-a]ピラジン- 2 (3H) ,4 ， -ピペリジン] -5-オンの合成
実施例 3と同様の方法で、実施例 51く工程 1 >の化合物（0.2g)を用いて、表題ィ匕 合物（52mg)が得られた。
[0291] 実施例 53
(― ) -7- [ (5-クロ口- 1H-インドール- 2-ィル)スルホ -ル]テトラヒドロ- 1，-（2-フラノ ィル） -8a- (ヒドロキシメチル） -スピロ [5H-ォキサゾロ [3,2- a]ピラジン- 2 (3H) ,4， - ピぺリジン] -5-オンの合成
実施例 3と同様の方法で、実施例 51く工程 1 >の化合物（0.2g)を用いて、表題ィ匕 合物 (45mg)が得られた。
[0292] 実施例 54
(—) -1，-ァセチル- 7- [ (5-クロ口- 1H-インドール- 2-ィル)スルホ -ル]テトラヒドロ- 8a- (メトキシカルボ-ルメトキシメチル） -スピロ [5H-ォキサゾロ [3,2-a]ピラジン- 2 ( 3H) ,4， -ピペリジン] -5-オンの合成
実施例 49く工程 2 >と同様の方法で、実施例 50く工程 2 >の化合物（O. lg)を用 V、て、表題ィ匕合物（10mg)が得られた。
[0293] 実施例 55
(—) -1，-ァセチル- 7- [ (5-クロ口- 1H-インドール- 2-ィル)スルホ -ル]テトラヒドロ- 8a- (2-ピリジルメトキシメチル） -スピロ [5H-ォキサゾロ [3,2- a]ピラジン- 2 (3H) ,4， -ピペリジン] -5-オンの合成
実施例 49く工程 2 >と同様の方法で、実施例 50く工程 2 >の化合物（50mg)を 用いて、表題ィ匕合物（12mg)が得られた。
[0294] 実施例 56
(—) -1，-ァセチル- 7- [ (5-クロ口- 1H-インドール- 2-ィル)スルホ -ル]テトラヒドロ- 8a- (2-ピリミジルォキシメチル） -スピロ [5H-ォキサゾロ [3,2-a]ピラジン- 2 (3H) ,4， -ピペリジン] -5-オンの合成
実施例 49く工程 2>と同様の方法で、実施例 50く工程 2>の化合物 (40mg)を 用いて、表題ィ匕合物（25mg)が得られた。
[0295] 実施例 57
( ±) - 1， -ァセチル- 8a- (アミノメチル） - 7- [ (5-クロ口- 1H-インドール- 2-ィル)スル ホ -ル]テトラヒドロ-スピロ [5H-ォキサゾロ [3,2- a]ピラジン- 2 (3H) ,4， -ピぺリジン] -5-オンの合成
<工程 1 >
(士） -テトラヒドロ- 5-ォキソ -1， - (フエ-ルメチル） -8a- (フタルイミド- 1-ィルメチル） - スピロ [5H-ォキサゾロ [3,2-a]ピラジン- 2 (3H) ,4， -ピぺリジン] -7-カルボン酸 tert -ブチルエステルの合成
実施例 18く工程 1 >と同様の方法で、国際公開第 02Z053568号パンフレツト（ WO2002/053568)実施 f列 45、工程 1、工程 2の定法【こ従!ヽ合成した、 N— [3— (フ タルイミド -1-ィル） -2-ォキソプロピル] -N-[ (tert-ブトキシ）カルボ-ル] -グリシンェ チルエステル（20g)および 4- (アミノメチル） -1- (フエ-ルメチル） -4-ピベリジノール
(19g)を用いて、表題ィ匕合物（21g)が得られた。
LC— MS (ESI+) : 561 (M+H、Rt= 3.90min)
[0296] <工程 2>
(士） -テトラヒドロ- 5-ォキソ -8a- (フタルイミド- 1-ィルメチル） -スピロ [5H-ォキサゾロ [ 3 , 2-a]ピラジン- 2 ( 3H) ,4， -ピぺリジン] -7-カルボン酸 tert-ブチルエステルの合 成
実施例 1く工程 5 >と同様の方法で、く工程 1 >の化合物（lg)を用いて、表題ィ匕 合物 (0.4g)が得られた。
LC-MS (ESI+) :431 (M+H、 Rt=0.23min)
[0297] <工程 3 >
( ±) - 1， -ァセチル-テトラヒドロ- 7-ォキソ -8a- (フタルイミド- 1-ィルメチル） -スピロ [5 H-ォキサゾロ [3,2-a]ピラジン- 2 (3H) ,4， -ピペリジン] -7-カルボン酸 tert-ブチル エステルの合成
実施例 1く工程 6 >と同様の方法で、く工程 2>の化合物（0.4g)を用いて、表題 化合物 (0.4g)が得られた。
LC— MS (ESI+) : 513 (M+H、Rt= 5.63min)
[0298] <工程 4>
( ± ) - 1， -ァセチル- 7- [ ( 1-ベンゼンスルホ -ル- 5-クロ口インドール- 2-ィル）スルホ -ル]テトラヒドロ- 8a- (フタルイミド- 1-ィルメチル） -スピロ [5H-ォキサゾロ [3,2- a]ピ ラジン- 2 (3H) ,4，-ピぺリジン]- 5-オンの合成
実施例 18く工程 6 >と同様の方法で、く工程 3 >の化合物（0.4g)を用いて、反応 を行った後、実施例 1く工程 4>と同様の方法で反応を行い、表題ィ匕合物（37mg) が得られた。
LC— MS (ESI+) : 766 (M+H、Rt=8.23min)
[0299] <工程 5 >
( ±) - 1， -ァセチル- 8a- (アミノメチル） - 7- [ (5-クロ口- 1H-インドール- 2-ィル)スル ホ -ル]テトラヒドロ-スピロ [5H-ォキサゾロ [3,2- a]ピラジン- 2 (3H) ,4， -ピぺリジン] -5-オンの合成
実施例 18く工程 3 >と同様の方法で、く工程 5 >の化合物（32mg)を用いて、表 題化合物（ 1 lmg)が得られた。
[0300] 実施例 58
(一） - 1， -ァセチル- 8a- (アミノメチル） - 7- [ (5-クロ口- 1H-インドール- 2-ィル)スル ホ -ル]テトラヒドロ-スピロ [5H-ォキサゾロ [3,2- a]ピラジン- 2 (3H) ,4， -ピぺリジン] -5-オンの合成
<工程 1 > (-) -l ' -ァセチル- 7- [ ( 1-ベンゼンスルホ -ル- 5-クロ口インドール- 2-ィル）スルホ -ル]テトラヒドロ- 8a- (メタンスルホ -ルォキシメチル） -スピロ [5H-ォキサゾロ [3,2- a]ピラジン- 2 (3H) , 4，-ピぺリジン]- 5-オンの合成
実施例 50く工程 1 >の化合物（0.5g)を塩化メチレン（2.4ml)に溶解し、トリェチル ァミン（0.22ml)を加え、氷冷下メタンスルホユルク口ライド（76 μ 1)を加えた。室温に 戻しで 1時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、塩化メチレンを加えて塩化メ チレンにて抽出。得られた塩化メチレン層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ ムにて乾燥した。減圧下溶媒を留去し、表題ィ匕合物 (0.57g)が得られた。
LC— MS (ESI+) : 715 (M+H、Rt= 7.70min)
[0301] <工程 2>
(—) -1，-ァセチル- 7- [ (5-クロ口- 1H-インドール- 2-ィル)スルホ -ル]テトラヒドロ- 8a- (メタンスルホ -ルォキシメチル） -スピロ [5H-ォキサゾロ [3,2-a]ピラジン- 2 (3H ) ,4' -ピペリジン] -5-オンの合成
実施例 1く工程 7 >と同様の方法で、く工程 1 >の化合物（1.2g)を用いて、表題 化合物（0.76g)が得られた。
LC— MS (ESI+) : 577 (M+H、Rt=6.45min)
[0302] <工程 3 >
(— ) - 1， -ァセチル- 8a- (アジドメチル） - 7- [ (5-クロ口- 1H-インドール- 2-ィル)スル ホ -ル]テトラヒドロ-スピロ [5H-ォキサゾロ [3,2- a]ピラジン- 2 (3H) ,4， -ピぺリジン] -5-オンの合成
<工程 2 >の化合物（0.58g)をジメチルホルムアミド (4ml)にけんだくさせ、アジ化 ナトリウム (0.66g)を加えて 110〜120°Cで 10時間加熱撹拌した。放冷後、水、塩ィ匕 メチレンをカ卩えて塩化メチレンにて抽出。得られた塩化メチレン層を飽和食塩水で洗 浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒;塩化メチレン〜塩化メチレン:メタノール =4 ： 1)にて精製することにより、表題化合物 (O.l lg)が得られた。
LC— MS (ESI+) : 522 (M+H、Rt=6.88min)
[0303] <工程 4> (-) -l ' -ァセチル- 8a- (アミノメチル） - 7- [ (5-クロ口- 1H-インドール- 2-ィル)スル ホ -ル]テトラヒドロ-スピロ [5H-ォキサゾロ [3,2- a]ピラジン- 2 (3H) ,4， -ピぺリジン] -5-オンの合成
<工程 3 >の化合物（0. l lg)をテトラヒドロフラン（2.8ml) -水（0.7ml)に溶解し、ト リフエ-ルホスフィン（83mg)を加えて 30分間加熱還流した。氷冷し、 1M塩酸を加え て、酢酸ェチルにて抽出した。得られた酢酸ェチル層を 1M塩酸で抽出し、先の水 層とあわせて酢酸ェチルで抽出した。得られた水層に 1M水酸ィ匕ナトリウム水溶液を 加えて pHIO程度とし、塩化メチレンにて抽出。得られた塩化メチレン層を飽和食塩 水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒;塩化メチレン〜塩化メチレン:メタノ ール = 9： 1)にて精製することにより、表題化合物（0.09g)が得られた。
[0304] 実施例 59
(±) -1，-ァセチル- 7- [ (5-クロ口- 1H-インドール- 2-ィル)スルホ -ル]テトラヒドロ- 8a- (Ν,Ν-ジメチルアミノメチル） -スピロ [5Η-ォキサゾロ [3,2- a]ピラジン- 2 (3H) ,4 ， -ピペリジン] -5-オンの合成
<工程 1 >
( ±) - 8a- (アミノメチル） -テトラヒドロ- 5-ォキソ -1， - (フエ-ルメチル） -スピロ [5H-ォ キサゾ口 [3, 2-a]ピラジン- 2 (3H) ,4，-ピぺリジン] -7-カルボン酸 tert-ブチルエステ ルの合成
実施例 18く工程 3 >と同様の方法で、実施例 57く工程 1 >の化合物（l.Og)を用 いて、表題ィ匕合物（0.75g)が得られた。
LC-MS (ESI+) :431 (M+H、 Rt=0.23min)
[0305] <工程 2>
(士） -8a- (Ν,Ν-ジメチルアミノメチル） -テトラヒドロ- 5-ォキソ 1， - (フエ-ルメチル）一 スピロ [5Η-ォキサゾロ [3, 2-a]ピラジン- 2 (3H) ,4， -ピぺリジン] -7-カルボン酸 tert -ブチルエステルの合成
実施例 1く工程 2 >と同様の方法で、く工程 1 >の化合物（2.0g)を用いて、表題 化合物 (2.4g)が得られた。 LC-MS (ESI+) :459 (M+H、Rt=0.53min)
[0306] <工程 3 >
(士） -テトラヒドロ- 8a- (Ν,Ν-ジメチルアミノメチル） - 1， -（フエ-ルメチル)スピロ [5Η -ォキサゾロ [3, 2-a]ピラジン- 2 (3Η) ,4， -ピぺリジン] -5-オンの合成
実施例 18く工程 6 >と同様の方法で、く工程 2>の化合物（2.4g)を用いて、表題 化合物（1.7g)が得られた。
LC-MS (ESI+)： 359 (M+H、 Rt=0.23min)
[0307] <工程 4>
(±) -7-[ ( 1-ベンゼンスルホ -ル- 5-クロ口インドール- 2-ィル）スルホ -ル]テトラヒド 口- 8a- (Ν,Ν-ジメチルアミノメチル） -1， - (フエ-ルメチル） -スピロ [5Η-ォキサゾロ [ 3, 2-a]ピラジン- 2 (3H) ,4， -ピペリジン] -5-オンの合成
実施例 1く工程 4 >と同様の方法で、く工程 3 >の化合物（lg)を用いて、表題ィ匕 合物 (2. lg)が得られた。
LC— MS (ESI+) : 712 (M+H、Rt= 5.83min)
[0308] <工程 5 >
(±) -7-[ ( 1-ベンゼンスルホ -ル- 5-クロ口インドール- 2-ィル）スルホ -ル]テトラヒド 口- 8a- (Ν,Ν-ジメチルアミノメチル） -スピロ [5Η-ォキサゾロ [3,2- a]ピラジン- 2 (3H ) ,4， -ピペリジン] -5-オンの合成
実施例 1く工程 5 >と同様の方法で、く工程 4 >の化合物（2. lg)を用いて、表題 化合物（1.4g)が得られた。
LC-MS (ESI+)： 622 (M+H、 Rt= 3.40min)
[0309] <工程 6 >
(±) -1，-ァセチル- 7- [ (5-クロ口- 1H-インドール- 2-ィル)スルホ -ル]テトラヒドロ- 8a- (Ν,Ν-ジメチルアミノメチル） -スピロ [5Η-ォキサゾロ [3,2- a]ピラジン- 2 (3H) ,4 ， -ピペリジン] -5-オンの合成
実施例 20く工程 5 >と同様の方法で、く工程 5 >の化合物（0.2g)を用いて、表題 化合物 (0.1 lg)が得られた。
[0310] 実施例 60 光学活性- 1，-ァセチル- 7- [ (5-クロ口- 1H-インドール- 2-ィル)スルホ -ル]テトラヒ ドロ- 8a- (Ν,Ν-ジメチルアミノメチル） -スピロ [5Η-ォキサゾロ [3,2-a]ピラジン- 2 (3 H) ,4， -ピペリジン] -5-オンの合成
実施例 21と同様の方法で、実施例 59く工程 6 >の化合物（70mg)を用いて、表 題化合物 (第一ピーク 29mg、第二ピーク 27mg)が得られた。
[0311] 実施例 61
(±) - 8a- (アミノメチル）- 7- [ (5-クロ口- 1H-インドール- 2-ィル)スルホ -ル]テトラヒ ドロ- 1， -プロパノィル-スピロ [5H-ォキサゾロ [3,2- a]ピラジン- 2 (3H) ,4， -ピベリジ ン] -5-オンの合成
<工程 1 >
(±) -7-[ ( 1-ベンゼンスルホ -ル- 5-クロ口インドール- 2-ィル）スルホ -ル]テトラヒド 口- 1， - (フエ-ルメチル） -8a- (フタルイミド- 1-ィルメチル） -スピロ [5H-ォキサゾロ [3 , 2-a]ピラジン- 2 (3H) ,4， -ピペリジン] -5-オンの合成
実施例 18く工程 6 >と同様の方法で、実施例 57く工程 1 >の化合物（0.96g)を 用いて、反応を行った後、実施例 1く工程 4>と同様の方法で反応を行い、表題ィ匕 合物（0.98g)が得られた。
LC-MS (ESI+) : 814 (M+H、Rt= 5.85min)
[0312] <工程 2>
(±) -7-[ ( 1-ベンゼンスルホ -ル- 5-クロ口インドール- 2-ィル）スルホ -ル]テトラヒド 口- 8a- (フタルイミド- 1-ィルメチル） -スピロ [5H-ォキサゾロ [3,2- a]ピラジン- 2 (3H ) ,4， -ピペリジン] -5-オンの合成
実施例 1く工程 5 >と同様の方法で、く工程 2>の化合物（0.98g)を用いて、表題 化合物（0.8 lg)が得られた。
LC— MS (ESI+) : 724 (M+H、Rt=4.91min)
[0313] <工程 3 >
(±) -7-[ ( 1-ベンゼンスルホ -ル- 5-クロ口インドール- 2-ィル）スルホ -ル]テトラヒド 口- 8a- (フタルイミド- 1-ィルメチル） -1， -プロピオ-ル-スピロ [5H-ォキサゾロ [3,2- a]ピラジン- 2 (3H) , 4，-ピぺリジン]- 5-オンの合成 実施例 2く工程 2 >と同様の方法で、く工程 3 >の化合物（0.4g)を用いて、表題 化合物（0.38g)が得られた。
LC— MS (ESI+) : 766 (M+H、Rt=8.21min)
[0314] <工程 4>
(±) - 8a- (アミノメチル）- 7- [ (5-クロ口- 1H-インドール- 2-ィル)スルホ -ル]テトラヒ ドロ- 1， -プロパノィル-スピロ [5H-ォキサゾロ [3,2- a]ピラジン- 2 (3H) ,4， -ピベリジ ン] -5-オンの合成
実施例 18く工程 3 >と同様の方法で、く工程 4>の化合物（0.27g)を用いて、表 題化合物 (0.14g)が得られた。
[0315] 実施例 62
光学活性- 8a- (アミノメチル） -7- [ (5-クロ口- 1H-インドール- 2-ィル)スルホ -ル]テ トラヒドロ- 1， -プロパノィル-スピロ [5H-ォキサゾロ [3,2- a]ピラジン- 2 (3H) ,4， -ピぺ リジン] -5-オンの合成
実施例 21と同様の方法で、実施例 61く工程 5 >の化合物（O. l lg)を用いて、表 題化合物 (第一ピーク 42mg、第二ピーク 46mg) )が得られた。
[0316] 実施例 63
( ± ) - 7- [ (5-クロ口- 1H-インドール- 2-ィル)スルホ -ル]テトラヒドロ- 8a- [ (N-エト キシカルボキシメチル） -N-メチルアミノメチル] -1， -プロパノィル-スピロ [5H-ォキサ ゾロ [3,2-a]ピラジン- 2 (3H) ,4， -ピぺリジン] -5-オンの合成
<工程 1 >
(士） -テトラヒドロ- 8a- [ (N- 2-二トロベンゼンスルホ -ル） -アミノメチル]- 5-ォキソ -1 ， - (フエ-ルメチル） -スピロ [5H-ォキサゾロ [3,2- a]ピラジン- 2 (3H) ,4， -ピぺリジン ] -7-カルボン酸 tert-ブチルエステルの合成
実施例 1く工程 4 >と同様の方法で、実施例 59く工程 1 >の化合物（10.8g)を用 いて、表題ィ匕合物（10.8g)が得られた。
LC-MS (ESI+) : 615 (M+H、Rt= 3.88min)
[0317] <工程 2>
(士） -テトラヒドロ- 8a- [ (N- 2-二トロベンゼンスルホ -ル） -N-メチルアミノメチル]- 5- ォキソ - 1， - (フエ-ルメチル） -スピロ [5H-ォキサゾロ [3,2- a]ピラジン- 2 (3H) ,4， - ピぺリジン] -7-カルボン酸 tert-ブチルエステルの合成
実施例 18く工程 4 >と同様の方法で、く工程 1 >の化合物（10.7g)を用いて、表 題ィ匕合物（9.4g)が得られた。
LC-MS (ESI+)： 630 (M+H、 Rt=4.26min)
[0318] <工程 3 >
(士） -テトラヒドロ- 8a- (N-メチルアミノメチル） - 5-ォキソ - 1， - (フエ-ルメチル） -スピ 口 [5H-ォキサゾロ [3, 2- a]ピラジン- 2 (3H) , 4，-ピぺリジン]- 7-カルボン酸 tert-ブ チルエステルの合成
く工程 2 >の化合物（8g)をァセトニトリル（120ml)に溶解し、氷冷下炭酸セシウム (8.3g)、チオフェノール（1.3ml)をカ卩えて室温下 3時間撹拌した。 0.5M水酸化ナト リウム水溶液、塩化メチレンを加え、塩化メチレンにて抽出。得られた塩化メチレン層 を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得 られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒;塩化メチレン〜塩化メチ レン:メタノール = 10 : 1)にて精製することにより、表題ィ匕合物 (4.1g)が得られた。
LC-MS (ESI+) :445 (M+H、 Rt=0.25min)
[0319] <工程 4>
(士） -8a- [ (N-エトキシカルボキシメチル） -N-メチルアミノメチル] -テトラヒドロ- 5-ォ キソ- 1， - (フエ-ルメチル） -スピロ [5H-ォキサゾロ [3,2- a]ピラジン- 2 (3H) ,4， -ピ ペリジン] -7-カルボン酸 tert-ブチルエステルの合成
<工程 3 >の化合物（2.5g)をァセトニトリル（25ml)に溶解し、氷冷下炭酸カリウム (0.93g)、ヨウ化ナトリウム（42mg)、ブロモ酢酸ェチル（0.68ml)を加えて室温下一 夜撹拌した。水、塩化メチレンを加え、塩化メチレンにて抽出。得られた塩化メチレン 層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒;塩化メチレン〜塩化メ チレン:メタノール = 30 : 1)にて精製することにより、表題ィ匕合物（2.6g)が得られた。 LC— MS (ESI+) : 531 (M+H、Rt= 3.90min)
[0320] く工程 5 > (士） -テトラヒドロ- 8a-[ (N-エトキシカルボキシメチル） -N-メチルアミノメチル] -1， - ( フエ-ルメチル） -スピロ [5H-ォキサゾロ [3,2- a]ピラジン- 2 (3H) ,4， -ピぺリジン]- 5 -才ンの合成
実施例 18く工程 6 >と同様の方法で、く工程 4>の化合物（2.5g)を用いて、表題 化合物 (2. lg)が得られた。
LC-MS (ESI+) :431 (M+H、 Rt=0.25min)
[0321] <工程 6 >
(±) -7-[ ( 1-ベンゼンスルホ -ル- 5-クロ口インドール- 2-ィル）スルホ -ル]テトラヒド 口- 8a- [ (N-エトキシカルボキシメチル） -N-メチルアミノメチル] -1， - (フエ-ルメチル ) -スピロ [5H-ォキサゾロ [3,2-a]ピラジン- 2 (3H) ,4， -ピぺリジン] -5-オンの合成 実施例 1く工程 4 >と同様の方法で、く工程 5 >の化合物（l.lg)を用いて、表題 化合物（1.8g)が得られた。
LC-MS (ESI+)： 785 (M+H、 Rt= 5.79min)
[0322] く工程 7>
(±) -7-[ ( 1-ベンゼンスルホ -ル- 5-クロ口インドール- 2-ィル）スルホ -ル]テトラヒド 口- 8a- [ (N-エトキシカルボキシメチル） -N-メチルアミノメチル] -スピロ [5H-ォキサ ゾロ [3,2-a]ピラジン- 2 (3H) ,4， -ピぺリジン] -5-オンの合成
実施例 1く工程 5 >と同様の方法で、く工程 6 >の化合物（1.2g)を用いて、表題 化合物（0.69g)が得られた。
LC-MS (ESI+)： 694 (M+H、 Rt=4.99min)
[0323] く工程 8 >
( ± ) - 7- [ (5-クロ口- 1H-インドール- 2-ィル)スルホ -ル]テトラヒドロ- 8a- [ (N-エト キシカルボキシメチル） -N-メチルアミノメチル] -1， -プロパノィル-スピロ [5H-ォキサ ゾロ [3,2-a]ピラジン- 2 (3H) ,4， -ピぺリジン] -5-オンの合成
実施例 3と同様の方法で、く工程 7>の化合物（lg)を用いて、表題ィ匕合物（0.73g )が得られた。
[0324] 実施例 64
光学活性- 7- [ (5-クロ口- 1H-インドール- 2-ィル)スルホ -ル]テトラヒドロ- 8a- [ (N- エトキシカルボキシメチル） -N-メチルアミノメチル] -1， -プロパノィル-スピロ [5H-ォ キサゾ口 [3, 2-a]ピラジン- 2 (3H) ,4，-ピぺリジン] -5-オンの合成
実施例 21と同様の方法で、実施例 61く工程 5 >の化合物（0.15g)を用いて、表 題化合物 (第一ピーク 58mg、第二ピーク 57mg)が得られた。
[0325] 実施例 65
(士） - N- [ [7-[ (5-クロ口- 1H-インドール- 2-ィル)スルホ -ル]テトラヒドロ- 5-ォキソ -1， -プロパノィル-スピロ [5H-ォキサゾロ [3,2- a]ピラジン- 2 (3H) ,4， -ピぺリジン]- 8a-ィル]メチル] -N-メチルグリシンの合成
実施例 63 <工程 8 >の化合物（0.35g)をメタノール（5ml)に溶解し、 1M水酸ィ匕 ナトリウム水溶液（2.3ml)をカ卩えて室温下 2時間撹拌した。 1M塩酸をカ卩えて pH4と した後、塩化メチレンを加え、塩化メチレンにて抽出。得られた塩化メチレン層を飽和 食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒;塩化メチレン〜塩化メチレン:メ タノール = 9： 1 )にて精製することにより、表題化合物（0.24g)が得られた。
[0326] 実施例 66
光学活性- N-[ [7- [ (5-クロ口- 1H-インドール- 2-ィル)スルホ -ル]テトラヒドロ- 5- ォキソ - 1， -プロパノィル-スピロ [5H-ォキサゾロ [3,2- a]ピラジン- 2 (3H) ,4， -ピペリ ジン] -8a-ィル]メチル] -N-メチルグリシンの合成
実施例 21と同様の方法で、実施例 65の化合物（0.15g)を用いて、表題化合物（第 一ピーク 62mg、第二ピーク 62mg)が得られた。
[0327] 実施例 67
(士） - N- [ [ ( 1， -ァセチル） -7- [ (5-クロ口- 1H-インドール- 2-ィル)スルホ -ル]テト ラヒドロ- 5-ォキソ-スピロ [5H-ォキサゾロ [3, 2-a]ピラジン- 2 (3H) ,4，-ピペリジン]- 8a-ィル]メチル] -N-メチルグリシンの合成
実施例 65と同様の方法で、実施例 63く工程 7>の化合物（0.38g)を用いて、表 題ィ匕合物 (0.19g)が得られた。
[0328] 実施例 68
(±) -1-ァセチル- 8，- [ (5-クロ口- 1H-インドール- 2-ィル)スルホ -ル]テトラヒドロ- 9， a- (メトキシメチル） -スピロ [ピペリジン- 4, 3，（4， H) - [2H]ビラジノ [ 1 ,2-a]ピリミジ ン] -6，（7，H) -オンの合成
<工程 1 >
(士） -テトラヒドロ- 9， a- (メトキシメチル） - 6，（7， H) -ォキソ- 1- (フエ-ルメチル） -スピ 口 [ピペリジン- 4, 3 ' (4 ' H) - [2H]ビラジノ [ 1 , 2- a]ピリミジン] -8， -カルボン酸フエ- ルメチルエステルの合成
実施例 18く工程 1 >と同様の方法で、 4,4-ジ (アミノメチル) -1- (フエ-ルメチル） ピぺリジン（4.3g)、 N- (3-メトキシ- 2-ォキソプロピル） -N- [ (フエ-ルメトキシ）カルボ -ル] -グリシンェチルエステル（5g)を用いて、表題化合物（6.3g)が得られた。 LC-MS (ESI+) :493 (M+H、Rt= 3.09min)
[0329] く工程 2>
(士） -テトラヒドロ- 9， a- (メトキシメチル) - 6，（7，H) -ォキソ -スピロ [ピペリジン- 4,3， ( 4， H) - [2H]ビラジノ [ 1 ,2-a]ピリミジン] _8， -カルボン酸フエ-ルメチルエステルの 合成
実施例 1く工程 5 >と同様の方法で、く工程 1 >の化合物（5g)を用いて、表題ィ匕 合物 (3.2g)が得られた。
LC-MS (ESI+) :403 (M+H、Rt= 1.40min)
[0330] く工程 3 >
(士） -1-ァセチル-テトラヒドロ- 9， a- (メトキシメチル） -6，（7， H) -ォキソ-スピロ [ピぺ リジン- 4,3，（4， H) - [2H]ビラジノ [ 1 ,2-a]ピリミジン] -8，カルボン酸フエ-ルメチル エステルの合成
実施例 2く工程 2 >と同様の方法で、く工程 2>の化合物（0.4g)を用いて、表題 化合物（0.4 lg)が得られた。
LC-MS (ESI+) :445 (M+H、 Rt=4.30min)
[0331] <工程 4>
(士） -1-ァセチル-テトラヒドロ- 9， a- (メトキシメチル） -スピロ [ピペリジン- 4,3，（4， H) - [ 2H]ビラジノ [ 1 , 2- a]ピリミジン] -6，（ 7， H) -オンの合成
実施例 35く工程 3 >と同様の方法で、く工程 3 >の化合物（0.41g)を用いて、表 題化合物 (0.33g)が得られた。
LC- MS (ESI+) : 311 (M+H、Rt=0.22min)
[0332] く工程 5 >
(±) -1-ァセチル- 8，- [ (5-クロ口- 1H-インドール- 2-ィル)スルホ -ル]テトラヒドロ- 9， a- (メトキシメチル） -スピロ [ピペリジン- 4, 3，（4， H) - [2H]ビラジノ [ 1 ,2-a]ピリミジ ン] -6，（7，H) -オンの合成
実施例 1く工程 4 >と同様の方法で、 <工程 4 >の化合物（0.13g)を用 、て反応 を行 ヽ、さらに実施例 1く工程 7 >と同様の方法で反応を行うことで表題ィ匕合物（0.1 5g)が得られた。
[0333] 実施例 69
(±) -1，-ァセチル- 7- [ (5-クロ口- 1H-インドール- 2-ィル)スルホ -ル]テトラヒドロ- 8a- (メトキシメチル） -スピロ [5H-チアゾロ [3,2- a]ピラジン- 2 (3H) ,4， -ピぺリジン]- 5-オンの合成
<工程 1 >
(士） -テトラヒドロ- 8a- (メトキシメチル） - 5-ォキソ - 1， - (フエ-ルメチル） -スピロ [5H- チアゾロ [3, 2-a]ピラジン- 2 (3H) ,4，-ピぺリジン] -7-カルボン酸フエ-ルメチルエス テルの合成
既知の化合物 4-カルボキシ -4- (4-メトキシ（フエ-ルメチル）チォ） -1- (7-カルボ ン酸 tert-ブチルエステル）ピぺリジン（特表平 8-500591)より公知に合成法により 合成した 4-アミノメチル- 1- (フエ-ルメチル） -4-ピぺリジンチオール（2.5g)、 N- (3- メトキシ- 2-ォキソプロピル） -N- [ (フエ-ルメトキシ）カルボ-ル] -グリシンェチルエス テル（1.5g)をエタノール（30ml)に溶解し、酢酸ナトリウム（0.76g)をカ卩えて 2時間加 熱還流した。減圧下溶媒を留去し、残渣にトルエン（75ml)加え、パラトルエンスルホ ン酸一水和物 (触媒量)加えて、 2時間加熱還流した。減圧下溶媒を留去し、残渣に 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、塩化メチレンを加え、塩化メチレンにて抽出。得られ た塩化メチレン層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下 溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒;塩化メ チレン:メタノール = 50 : 1〜25 : 1)にて精製することにより、表題ィ匕合物（2.4g)が得 られた。
[0334] NMRデータ： DMSO- d ,100°C:7.38-7.17(10H, m), 5.11 (2H, s), 4.60 (
6
1H, d, J=12Hz), 4.39(1H, d, J=13Hz), 4.22(1H, d, J=18Hz), 3.85(1 H, d, J=18Hz), 3.57(1H, d, J=10Hz), 3.47 (3H, s), 3.42(1H, d, J=10 Hz), 3.27(1H, d, J=13Hz), 3.22(2H, s), 3.18(1H, d, J=12Hz), 2.65— 2.40 (2H, m), 2.35— 2.23 (1H, m), 2.18— 2.07(1H, m), 1.96— 1.74(2H, m), 1.70— 1.61 (2H, m)
[0335] く工程 2>
(士） -テトラヒドロ- 8a- (メトキシメチル） -5-ォキソ -スピロ [5H-チアゾロ [3,2- a]ピラジ ン- 2 (3H) ,4， -ピぺリジン] -7-カルボン酸フエ-ルメチルエステルの合成
実施例 1く工程 5 >と同様の方法で、く工程 1>の化合物（1.5g)を用いて、表題 化合物（l.Og)が得られた。
LC-MS (ESI+) :406(M+H、 Rt=2.45min)
[0336] く工程 3>
( ±) - 1， -ァセチル-テトラヒドロ- 8a- (メトキシメチル） -5-ォキソ -スピロ [5H-チアゾロ [3, 2-a]ピラジン- 2 (3H) ,4，-ピぺリジン] -7-カルボン酸フエ-ルメチルエステルの 合成
実施例 2く工程 2 >と同様の方法で、く工程 2>の化合物（0.95g)を用いて、表題 化合物（l.Og)が得られた。
LC-MS (ESI+) :448(M+H、Rt=5.61min)
[0337] く工程 4>
( ± ) - 1， -ァセチル-テトラヒドロ- 8a- (メトキシメチル） -スピロ [5H-チアゾロ [3,2- a]ピ ラジン- 2(3H) ,4，-ピぺリジン]- 5-オンの合成
実施例 1く工程 3 >と同様の方法で、く工程 3>の化合物（0.5g)を用いて、表題 化合物（0.29g)が得られた。
LC- MS(ESI+) :314(M+H、Rt=0.33min)
[0338] く工程 5>
( ± ) - 1， -ァセチル- 7- [ ( 1-ベンゼンスルホ -ル- 5-クロ口インドール- 2-ィル）スルホ -ル]テトラヒドロ- 8a- (メトキシメチル） -スピロ [5H-チアゾロ [3,2- a]ピラジン- 2 (3H ) ,4' -ピペリジン] -5-オンの合成
実施例 1く工程 4 >と同様の方法で、く工程 4>の化合物（0.2g)を用いて、表題 化合物（0.43g)が得られた。
LC-MS (ESI+) : 667 (M+H、Rt=8.23min)
[0339] く工程 6 >
(±) -1，-ァセチル- 7- [ (5-クロ口- 1H-インドール- 2-ィル)スルホ -ル]テトラヒドロ- 8a- (メトキシメチル） -スピロ [5H-チアゾロ [3,2- a]ピラジン- 2 (3H) ,4， -ピぺリジン]- 5-オンの合成
実施例 1く工程 7 >と同様の方法で、く工程 5 >の化合物（0.15g)を用いて、表題 化合物（95mg)が得られた。
[0340] 実施例 70
光学活性- 1，-ァセチル- 7- [ (5-クロ口- 1H-インドール- 2-ィル)スルホ -ル]テトラヒ ドロ- 8a- (メトキシメチル） -スピロ [5H-チアゾロ [3,2- a]ピラジン- 2 (3H) ,4， -ピペリ ジン] -5-オンの合成
実施例 21と同様の方法で、実施例 69の化合物（0.80mg)を用いて、表題化合物（ 第一ピーク 34mg、第二ピーク 33mg)が得られた。
[0341] 実施例 71
(±) -1，-ァセチル- 7- [ (5-クロ口- 1H-インドール- 2-ィル)スルホ -ル]テトラヒドロ- 8a- (メトキシメチル） - 1, 1-ジォキシド-スピロ [5H-チアゾロ [3,2- a]ピラジン- 2 (3H) ,4，-ピぺリジン]- 5-オン
<工程 1 >
( ± ) - 1， -ァセチル- 7- [ ( 1-ベンゼンスルホ -ル- 5-クロ口インドール- 2-ィル）スルホ -ル]テトラヒドロ- 8a- (メトキシメチル） -1,1-ジォキシド-スピロ [5H-チアゾロ [3,2-a ]ピラジン- 2 (3H) ,4， -ピペリジン] -5-オンの合成
実施例 69く工程 5 >の化合物（0.2g)を塩化メチレン (4ml)に溶解し、氷冷下、メ タクロロ過安息香酸 (0.24g)を加えて、同温度で 15分間撹拌した後、室温下一夜撹 拌した。氷冷下、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、塩化メチレン を加え、塩化メチレンにて抽出。得られた塩化メチレン層を飽和食塩水で洗浄し、無 水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー [Chromatorex (クロマトレックス） NHTM] (溶出溶媒；塩化メチレ ン〜塩化メチレン：メタノール =4 : 1)にて精製することにより、表題化合物（0.2g)が 得られた。
LC-MS (ESI+) : 699 (M+H、Rt=8.17min)
[0342] <工程 2>
(±) -1，-ァセチル- 7- [ (5-クロ口- 1H-インドール- 2-ィル)スルホ -ル]テトラヒドロ-
8a- (メトキシメチル） - 1, 1-ジォキシド-スピロ [5H-チアゾロ [3,2- a]ピラジン- 2 (3H)
,4， -ピペリジン] -5-オンの合成
実施例 1く工程 7 >と同様の方法で、く工程 1 >の化合物（0.15g)を用いて、表題 化合物（73mg)が得られた。
[0343] 上記の実施例で得られた本発明化合物の構造を表 4に示す。また、実施例の物性デ 一タを表 5に示す。
[0344] [表 4]
P T/JP2006/306621 表 4 (その 1 )
Figure imgf000123_0001
Figure imgf000123_0004
実施例 (一)一 form 実施例 (一） -form
Figure imgf000123_0002
実施例 (一) -form 実施例 10 (一) -form
Figure imgf000123_0003
Figure imgf000123_0005
] 表 4 (その 2 )
Figure imgf000124_0001
Figure imgf000124_0002
06306621
表 4 (その 3 )
実施例 25 (-j-Torm 実施例 26 (一)— form
Figure imgf000125_0001
実施例 27 (一)一 form 実施例 28 (一) -form
Figure imgf000125_0002
実施例 35 (一）一 form 実施例 36 (一)一 form
Figure imgf000125_0003
6621
表 4 (その 4 )
Figure imgf000126_0001
実施例 39 (一) -form 実施例 40 (-) -form
Figure imgf000126_0002
実施例 41 (一) -form 実施例 42 (一) -form
Figure imgf000126_0003
] 表 4 (その 5 )
Figure imgf000127_0003
Figure imgf000127_0001
Figure imgf000127_0004
Figure imgf000127_0002
] 表 4 (その 6 )
実施例 61 racemate 実施例 62 (-) -form
Figure imgf000128_0001
Figure imgf000128_0003
Figure imgf000128_0002
] 06621
表 5 (その 1 )
Figure imgf000129_0001
1] 表 5 (その 2 )
Figure imgf000130_0001
表 5 (その 3 )
Figure imgf000131_0001
ss〕〔4035
Figure imgf000132_0001
)Θ Ϊ 表 5 (その 5 )
Figure imgf000133_0001
Figure imgf000134_0001
is 表 5 (その 7 )
Figure imgf000135_0001
Figure imgf000136_0001
) 085

Claims

請求の範囲
下記式 (I)の化合物またはその製薬学的に許容される塩：
Figure imgf000137_0001
(式中、 Tは、置換されていてもよい脂肪族炭化水素基、置換されていてもよい 3〜4 員の脂環式炭化水素基、置換されて ヽてもよ ヽ C アルカノィル基またはトリフルォ
2〜6
ロメチル基であり、 Dは、水素原子、 - CO-R5 (R5は水素原子もしくは置換基）、または 置換されて 、てもよ 、C アルキル基であり、 Yは、酸素原子、 - S (O) y -、または置
1〜6
換されていてもよいイミノ基 (-NH-)であり、 Qは、炭化水素基もしくは複素環基であ り、これらの基は置換基を有していてもよぐ 1、 m、 n、 yは、それぞれ独立に 0、 1、 2か ら選択される整数であり、但し 1、 mは同時に 0ではなぐ rは 0もしくは 1の整数であり、 T-CO-が結合している Nを含む環、 Yを含む環、 -SO -Qが結合している Nを含む
2
環の 3つの環はそれぞれ置換されていてもよい。 )
以下の化合物、その（+ )または（一）光学異性体、もしくはそれらの製薬学的に許 容される塩：
(—) -1，-ァセチル- 7- [ (5-クロ口- 1H-インドール- 2-ィル)スルホ -ル]テトラヒドロ- 8a- (メトキシメチル） -1-メチル -スピロ [イミダゾ [ 1 ,2- a]ピラジン- 2 (3H) ,4， -ピペリ ジン]- 5 (1H) -オン；
(— ) -7- [ (5-クロ口- 1H-インドール- 2-ィル)スルホ -ル]テトラヒドロ- 8a- (メトキシメ チル） - 1-メチル - 1， -プロパノィル-スピロ [イミダゾ [ 1 ,2- a]ピラジン- 2 (3H) ,4， -ピぺ リジン]- 5 (1H) -オン；
(— ) - 7- [ (5-クロ口- 1H-インドール- 2-ィル）スルホ-ル ]-1，-シクロブタンカルボ- ル-テトラヒドロ- 8a- (メトキシメチル) -1-メチル-スピロ [イミダゾ [ 1 , 2-a]ピラジン- 2 (3 H) ,4， -ピペリジン] - 5 ( 1H) -オン； (— ) -7- [ (5-クロ口- 1H-インドール- 2-ィル)スルホ -ル]テトラヒドロ- 8a- (メトキシメ チル） - 1-メチル - 1， -プロぺノィル-スピロ [イミダゾ [ 1 , 2-a]ピラジン- 2 (3H) ,4， -ピぺ リジン]- 5 (1H) -オン；
(一）- 7- [ (5-クロ口- 1H-インドール- 2-ィル）スルホ -ル] -1，-（トリフルォロアセチル ) -テトラヒドロ- 8a- (メトキシメチル) -1-メチル-スピロ [イミダゾ [ 1 , 2-a]ピラジン- 2 (3 H) ,4， -ピペリジン] - 5 ( 1H) -オン；
(— ) -7- [ (5-クロ口- 1H-インドール- 2-ィル)スルホ -ル]テトラヒドロ- 1，- (メトキシァ セチル） -8a- (メトキシメチル） -1-メチル-スピロ [イミダゾ [ 1 ,2-a]ピラジン- 2 (3H) ,4 ， -ピペリジン] - 5 ( 1H) -オン；
(— ) -7- [ (5-クロ口- 1H-インドール- 2-ィル)スルホ -ル]テトラヒドロ- 8a- (メトキシメ チル） - 1-メチル - 1， - (ジメチルアミノアセチル） -スピロ [イミダゾ [ 1 , 2-a]ピラジン- 2 ( 3H) ,4， -ピペリジン] - 5 ( 1H) -オン；
(一） - 1， -（アミノアセチル） -7- [ (5-クロ口- 1H-インドール- 2-ィル)スルホ -ル]テト ラヒドロ- 8a- (メトキシメチル） -1-メチル -スピロ [イミダゾ [1,2- a]ピラジン- 2 (3H) ,4， -ピペリジン] - 5 ( 1H) -オン；
(— ) -7- [ (5-クロ口- 1H-インドール- 2-ィル)スルホ -ル]テトラヒドロ- 1，-（ヒドロキシ ァセチル） -8a- (メトキシメチル） -1-メチル-スピロ [イミダゾ [ 1 , 2-a]ピラジン- 2 (3H) , 4， -ピペリジン] - 5 ( 1H) -オン；
(— ) -7- [ (5-クロ口- 1H-インドール- 2-ィル)スルホ -ル]テトラヒドロ- 8a- (メトキシメ チル） - 1， -（2-メトキシプロぺノィル） -1-メチル-スピロ [イミダゾ [ 1 ,2-a]ピラジン- 2 (3 H) ,4， -ピペリジン] - 5 ( 1H) -オン；
(— ) -7- [ (5-クロ口- 1H-インドール- 2-ィル)スルホ -ル]テトラヒドロ- 8a- (メトキシメ チル) - 1， - [ ( 1Z) - (2-メトキシプロぺノィル） ] -1-メチル -スピロ [イミダゾ [ 1 , 2-a]ビラ ジン- 2 (3H) ,4， -ピペリジン] - 5 ( 1H) -オン；
(— ) -7- [ (5-クロ口- 1H-インドール- 2-ィル)スルホ -ル]テトラヒドロ- 8a- (メトキシメ チル） - 1-メチル - 1， -プロピノィル-スピロ [イミダゾ [ 1 ,2- a]ピラジン- 2 (3H) ,4， -ピぺ リジン]- 5 (1H) -オン；
( -) -! ' -ァセチル- 7- [ [ ( 1E) - 2- (5-クロ口- 2-チェ-ル）ェテュル]スルホ -ル]テ トラヒドロ- 8a- (メトキシメチル） -1-メチル -スピロ [イミダゾ [ 1 , 2- a]ピラジン- 2 (3H) ,4 ， -ピペリジン] - 5 ( 1H) -オン；
(— ) - 1， -ァセチル- 7- [ (6-クロ口-ベンゾ [b]チォフェン- 2-ィル)スルホ -ル]テトラ ヒドロ- 8a- (メトキシメチル） -1-メチル -スピロ [イミダゾ [ 1 ,2- a]ピラジン- 2 (3H) ,4， - ピぺリジン] -5 ( 1H) -オン；
(— ) - 1， -ァセチル- 7- [ (6-クロロナフタレン- 2-ィル)スルホ -ル]テトラヒドロ- 8a- (メ トキシメチル） -1-メチル -スピロ [イミダゾ [ 1 ,2- a]ピラジン- 2 (3H) ,4， -ピペリジン] -5 (1H) -才ン；
(-) -7-[ (6-クロ口-ベンゾ [b]チォフェン- 2-ィル)スルホ -ル]テトラヒドロ- 8a- (メト キシメチル） - 1-メチル - 1， -プロピノィル-スピロ [イミダゾ [ 1 ,2- a]ピラジン- 2 (3H) ,4， -ピペリジン] - 5 ( 1H) -オン；
(±) -1，-ァセチル- 7- [ (5-クロ口- 1H-インドール- 2-ィル)スルホ -ル]テトラヒドロ- 8a- (N-メトキシカルボ-ル- N-メチルアミノメチル） -1-メチル-スピロ [イミダゾ [ 1 , 2-a ]ピラジン- 2 (3H) ,4， -ピペリジン] - 5 ( 1H) - 5 ( 1H) -オン；
(±) -1，-ァセチル- 7- [ (5-クロ口- 1H-インドール- 2-ィル)スルホ -ル]テトラヒドロ- 8a- (N-メタンスルホ -ル- N-メチルアミノメチル） -1-メチル-スピロ [イミダゾ [1, 2-a] ピラジン- 2 (3H) ,4， -ピペリジン] - 5 ( 1H) - 5 ( 1H) -オン；
( ±) - 1， -ァセチル- 8a- (ァセチルアミノメチル） - 7- [ (5-クロ口- 1H-インドール- 2-ィ ル)スルホ -ル]テトラヒドロ- 1-メチル-スピロ [イミダゾ [ 1 ,2-a]ピラジン- 2 (3H) ,4， - ピぺリジン] -5 ( 1H) -オン；
光学活性 1， -ァセチル -8a- (ァセチルアミノメチル） - 7-[ (5-クロ口- 1H-インドール- 2-ィル)スルホ -ル]テトラヒドロ- 1-メチル-スピロ [イミダゾ [ 1 ,2-a]ピラジン- 2 (3H) , 4， -ピペリジン] - 5 ( 1H) -オン；
(—) -1，-ァセチル- 7- [ (5-クロ口- 1H-インドール- 2-ィル)スルホ -ル]テトラヒドロ- 8a- (ヒドロキシメチル） -1-メチル -スピロ [イミダゾ [ 1 ,2- a]ピラジン- 2 (3H) ,4， -ピぺ リジン]- 5 (1H) -オン；
(—) -1，-ァセチル- 7- [ (5-クロ口- 1H-インドール- 2-ィル)スルホ -ル]テトラヒドロ- ： L-ェチル -8a- (メトキシメチル） -スピロ [イミダゾ [ 1 , 2- a]ピラジン- 2 (3H) ,4， -ピペリ ジン]- 5 (1H) -オン；
(±) -l，-ァセチル- 7- [ (5-クロ口- 1H-インドール- 2-ィル)スルホ -ル]テトラヒドロ- 1- (ヒドロキシェチル） -8a- (メトキシメチル） -スピロ [イミダゾ [ 1 , 2-a]ピラジン- 2 (3H) ,4， -ピペリジン] - 5 ( 1H) -オン；
(—) -1，-ァセチル- 7- [ (5-クロ口- 1H-インドール- 2-ィル)スルホ -ル]テトラヒドロ- 8a- (メトキシメチル） -スピロ [イミダゾ [ 1 ,2- a]ピラジン- 2 (3H) ,4， -ピペリジン] -5 ( 1 H) -オン；
(— ) -7- [ (5-クロ口- 1H-インドール- 2-ィル)スルホ -ル]テトラヒドロ- 8a- (メトキシメ チル） -1， -プロパノィル-スピロ [イミダゾ [1,2- a]ピラジン- 2 (3H) ,4， -ピぺリジン]- 5 (1H) -才ン；
(一） - 1， -ァセチル- 7- [ [ ( 1E) - 2- (5-クロ口- 2-チェ-ル）ェテュル]スルホ -ル]テ トラヒドロ- 8a- (メトキシメチル) -スピロ [イミダゾ [ 1 ,2- a]ピラジン- 2 (3H) ,4， -ピベリジ ン]- 5 (1H) -オン；
(— ) - 1， -ァセチル- 7- [ (6-クロ口-ベンゾ [b]チォフェン- 2-ィル)スルホ -ル]テトラ ヒドロ- 8a- (メトキシメチル） -スピロ [イミダゾ [ 1 , 2- a]ピラジン- 2 (3H) ,4， -ピペリジン] - 5 (1H) -オン；
( ± ) - 1， -ァセチル- 7- [ (6-クロロナフタレン- 2-ィル)スルホ -ル]テトラヒドロ- 8a- (メ トキシメチル） -スピロ [イミダゾ [1,2- a]ピラジン- 2 (3H) ,4，-ピぺリジン] -5 (1H) -ォ ン；
(— ) -7- [ (5-クロ口- 1H-インドール- 2-ィル)スルホ -ル]テトラヒドロ- 8a- (メトキシメ チル） -1， -プロパノィル-スピロ [5H-ォキサゾロ [3,2- a]ピラジン- 2 (3H) ,4， -ピペリ ジン] -5-オン；
(-) -7-[ (6-クロ口-ベンゾ [b]チォフェン- 2-ィル)スルホ -ル]テトラヒドロ- 8a- (メト キシメチル） -1， -プロパノィル-スピロ [5H-ォキサゾロ [3,2- a]ピラジン- 2 (3H) ,4， - ピぺリジン] -5-オン；
(— ) -7- [ (5-クロ口- 1H-インドール- 2-ィル)スルホ -ル]テトラヒドロ- 8a- (メトキシメ チル） -1， -プロぺノィル-スピロ [5H-ォキサゾロ [3,2- a]ピラジン- 2 (3H) ,4， -ピペリ ジン] -5-オン； (-) -7-[ (6-クロ口-ベンゾ [b]チォフェン- 2-ィル)スルホ -ル]テトラヒドロ- 8a- (メト キシメチル） -1， -プロぺノィル-スピロ [5H-ォキサゾロ [3,2- a]ピラジン- 2 (3H) ,4， - ピぺリジン] -5-オン；
(—) -1，-ァセチル- 7- [ (5-クロ口- 1H-インドール- 2-ィル)スルホ -ル]テトラヒドロ- 8a- (メトキシメチル） -スピロ [5H-ォキサゾロ [3,2-a]ピラジン- 2 (3H) ,4， -ピぺリジン ]-5-オン；
(— ) - 1， -ァセチル- 7- [ (6-クロ口-ベンゾ [b]チォフェン- 2-ィル)スルホ -ル]テトラ ヒドロ- 8a- (メトキシメチル） -スピロ [5H-ォキサゾロ [3,2-a]ピラジン- 2 (3H) ,4， -ピ ペリジン]- 5-オン；
(一） - 1， -ァセチル- 7- [ [ ( 1E) - 2- (5-クロ口- 2-チェ-ル）ェテュル]スルホ -ル]テ トラヒドロ- 8a- (メトキシメチル） -スピロ [5H-ォキサゾロ [3,2- a]ピラジン- 2 (3H) ,4， - ピぺリジン] -5-オン；
(— ) - 1， -ァセチル- 7- [ (6-クロロナフタレン- 2-ィル)スルホ -ル]テトラヒドロ- 8a- (メ トキシメチル） -スピロ [5H-ォキサゾロ [3,2- a]ピラジン- 2 (3H) ,4， -ピぺリジン]- 5- オン；
(-) -7-[ (6-クロ口-ベンゾ [b]チォフェン- 2-ィル)スルホ -ル]テトラヒドロ- 8a- (メト キシメチル） -1， -プロピノィル -スピロ [5H-ォキサゾロ [3,2-a]ピラジン- 2 (3H) ,4， - ピぺリジン] -5-オン；
(— ) -l，-n-ブタノィル- 7- [ (5-クロ口- 1H-インドール- 2-ィル）スルホ -ル]テトラヒド 口- 8a- (メトキシメチル） -スピロ [5H-ォキサゾロ [3,2- a]ピラジン- 2 (3H) ,4， -ピペリ ジン] -5-オン；
(— ) -7- [ (5-クロ口- 1H-インドール- 2-ィル）スルホ -ル]テトラヒドロ- 1，-シクロプロ パノィル- 8a- (メトキシメチル） -スピロ [5H-ォキサゾロ [3,2- a]ピラジン- 2 (3H) ,4， - ピぺリジン] -5-オン；
(— ) -7- [ (5-クロ口- 1H-インドール- 2-ィル)スルホ -ル]テトラヒドロ- 1，- (メトキシァ セチル） -8a- (メトキシメチル） -スピロ [5H-ォキサゾロ [3,2-a]ピラジン- 2 (3H) ,4， - ピぺリジン] -5-オン；
(— ) -7- [ (5-クロ口- 1H-インドール- 2-ィル)スルホ -ル]テトラヒドロ- 1，-（ヒドキシァ セチル） -8a- (メトキシメチル） -スピロ [5H-ォキサゾロ [3,2-a]ピラジン- 2 (3H) ,4， - ピぺリジン] -5-オン；
(— ) -7- [ (5-クロ口- 1H-インドール- 2-ィル)スルホ -ル]テトラヒドロ- 8a- (メトキシメ チル） - 1， -（2-メチルプロパノィル） -スピロ [5H-ォキサゾロ [3,2-a]ピラジン- 2 (3H) ,4，-ピぺリジン]- 5-オン；
(— ) -7- [ (5-クロ口- 1H-インドール- 2-ィル)スルホ -ル]テトラヒドロ- 8a- (メトキシメ チル） - 1， -（3-メトキシプロパノィル） -スピロ [5H-ォキサゾロ [3,2-a]ピラジン- 2 (3H ) ,4，-ピぺリジン]- 5-オン；
(— ) -7- [ (5-クロ口- 1H-インドール- 2-ィル)スルホ -ル]テトラヒドロ- 8a- (メトキシメ チル） - 1， -（2-ォキソプロパノィル） -スピロ [5H-ォキサゾロ [3,2- a]ピラジン- 2 (3H) ,4，-ピぺリジン]- 5-オン；
(— ) -7- [ (5-クロ口- 1H-インドール- 2-ィル)スルホ -ル]テトラヒドロ- 8a- (メトキシメ チル） - 1 ' - (2,2-ジメチルプロパノィル） -スピロ [5H-ォキサゾロ [3,2- a]ピラジン- 2 ( 3H) ,4， -ピペリジン] -5-オン；
(±) -1，-ァセチル- 7- [ (5-クロ口- 1H-インドール- 2-ィル)スルホ -ル]テトラヒドロ- 8a- (ヒドロキシメチル） -スピロ [5H-ォキサゾロ [3,2- a]ピラジン- 2 (3H) ,4， -ピベリジ ン] -5-才ン；
(±) -1，-ァセチル- 7- [ (5-クロ口- 1H-インドール- 2-ィル)スルホ -ル]テトラヒドロ- 8a- (2-ピリジルメトキシメチル） -スピロ [5H-ォキサゾロ [3,2- a]ピラジン- 2 (3H) ,4， -ピペリジン]- 5-オン；
(—) -1，-ァセチル- 7- [ (5-クロ口- 1H-インドール- 2-ィル)スルホ -ル]テトラヒドロ- 8a- (ヒドロキシメチル） -スピロ [5H-ォキサゾロ [3,2- a]ピラジン- 2 (3H) ,4， -ピベリジ ン] -5-才ン；
(— ) -7- [ (5-クロ口- 1H-インドール- 2-ィル)スルホ -ル]テトラヒドロ- 8a- (ヒドロキシ メチル） -1， -プロパノィル-スピロ [5H-ォキサゾロ [3,2- a]ピラジン- 2 (3H) ,4， -ピぺ リジン]- 5-オン；
(— ) -7- [ (5-クロ口- 1H-インドール- 2-ィル）スルホ -ル]テトラヒドロ- 1，-シクロプロ パノィル -8a- (ヒドロキシメチル） -スピロ [5H-ォキサゾロ [3,2-a]ピラジン- 2 (3H) ,4 ，-ピペリジン]- 5-オン；
(—) -1，-ァセチル- 7- [ (5-クロ口- 1H-インドール- 2-ィル)スルホ -ル]テトラヒドロ- 8a- (メトキシカルボ-ルメトキシメチル） -スピロ [5H-ォキサゾロ [3,2-a]ピラジン- 2 ( 3H) ,4， -ピペリジン] -5-オン；
(—) -1，-ァセチル- 7- [ (5-クロ口- 1H-インドール- 2-ィル)スルホ -ル]テトラヒドロ- 8a- (2-ピリジルメトキシメチル） -スピロ [5H-ォキサゾロ [3,2- a]ピラジン- 2 (3H) ,4， -ピペリジン]- 5-オン；
(—) -1，-ァセチル- 7- [ (5-クロ口- 1H-インドール- 2-ィル)スルホ -ル]テトラヒドロ- 8a- (2-ピリミジルォキシメチル） -スピロ [5H-ォキサゾロ [3,2-a]ピラジン- 2 (3H) ,4， -ピペリジン]- 5-オン；
( ±) - 1， -ァセチル- 8a- (アミノメチル） - 7- [ (5-クロ口- 1H-インドール- 2-ィル)スル ホ -ル]テトラヒドロ-スピロ [5H-ォキサゾロ [3,2- a]ピラジン- 2 (3H) ,4， -ピぺリジン] -5-オン；
(一） - 1， -ァセチル- 8a- (アミノメチル） - 7- [ (5-クロ口- 1H-インドール- 2-ィル)スル ホ -ル]テトラヒドロ-スピロ [5H-ォキサゾロ [3,2- a]ピラジン- 2 (3H) ,4， -ピぺリジン] -5-オン；
(±) -1，-ァセチル- 7- [ (5-クロ口- 1H-インドール- 2-ィル)スルホ -ル]テトラヒドロ- 8a- (Ν,Ν-ジメチルアミノメチル） -スピロ [5Η-ォキサゾロ [3,2- a]ピラジン- 2 (3H) ,4 ，-ピペリジン]- 5-オン；
光学活性- 1，-ァセチル- 7- [ (5-クロ口- 1H-インドール- 2-ィル)スルホ -ル]テトラヒ ドロ- 8a- (Ν,Ν-ジメチルアミノメチル） -スピロ [5Η-ォキサゾロ [3,2-a]ピラジン- 2 (3 H) ,4 ' -ピペリジン] -5-オン；
(±) - 8a- (アミノメチル）- 7- [ (5-クロ口- 1H-インドール- 2-ィル)スルホ -ル]テトラヒ ドロ- 1， -プロパノィル-スピロ [5H-ォキサゾロ [3,2- a]ピラジン- 2 (3H) ,4， -ピベリジ ン] -5-才ン；
光学活性- 8a- (アミノメチル） -7- [ (5-クロ口- 1H-インドール- 2-ィル)スルホ -ル]テ トラヒドロ- 1， -プロパノィル-スピロ [5H-ォキサゾロ [3,2- a]ピラジン- 2 (3H) ,4， -ピぺ リジン]- 5-オン； ( ± ) - 7- [ (5-クロ口- 1H-インドール- 2-ィル)スルホ -ル]テトラヒドロ- 8a- [ (N-エト キシカルボキシメチル） -N-メチルアミノメチル] -1， -プロパノィル-スピロ [5H-ォキサ ゾロ [3, 2- a]ピラジン- 2 (3H) , 4，-ピぺリジン]- 5-オン；
光学活性- 7- [ (5-クロ口- 1H-インドール- 2-ィル)スルホ -ル]テトラヒドロ- 8a- [ (N- エトキシカルボキシメチル） -N-メチルアミノメチル] -1， -プロパノィル-スピロ [5H-ォ キサゾ口 [3, 2- a]ピラジン- 2 (3H) , 4，-ピぺリジン]- 5-オン；
(士） - N- [ [7-[ (5-クロ口- 1H-インドール- 2-ィル)スルホ -ル]テトラヒドロ- 5-ォキソ -1， -プロパノィル-スピロ [5H-ォキサゾロ [3,2- a]ピラジン- 2 (3H) ,4， -ピぺリジン]- 8a-ィル]メチル] -N-メチルグリシン；
光学活性- N-[ [7- [ (5-クロ口- 1H-インドール- 2-ィル)スルホ -ル]テトラヒドロ- 5- ォキソ - 1， -プロパノィル-スピロ [5H-ォキサゾロ [3,2- a]ピラジン- 2 (3H) ,4， -ピペリ ジン] -8a-ィル]メチル] -N-メチルグリシン；
(士） - N- [ [ ( 1， -ァセチル） -7- [ (5-クロ口- 1H-インドール- 2-ィル)スルホ -ル]テト ラヒドロ- 5-ォキソ-スピロ [5H-ォキサゾロ [3, 2-a]ピラジン- 2 (3H) ,4，-ピペリジン]- 8a-ィル]メチル] -N-メチルグリシン；
(±) -1-ァセチル- 8，- [ (5-クロ口- 1H-インドール- 2-ィル)スルホ -ル]テトラヒドロ- 9， a- (メトキシメチル） -スピロ [ピペリジン- 4, 3，（4， H) - [2H]ビラジノ [ 1 ,2-a]ピリミジ ン] -6' (7' H) -オン；
(±) -1，-ァセチル- 7- [ (5-クロ口- 1H-インドール- 2-ィル)スルホ -ル]テトラヒドロ- 8a- (メトキシメチル） -スピロ [5H-チアゾロ [3,2- a]ピラジン- 2 (3H) ,4， -ピぺリジン]- 5-オン；
光学活性- 1，-ァセチル- 7- [ (5-クロ口- 1H-インドール- 2-ィル)スルホ -ル]テトラヒ ドロ- 8a- (メトキシメチル） -スピロ [5H-チアゾロ [3,2- a]ピラジン- 2 (3H) ,4， -ピペリ ジン] -5-オン；
(±) -1，-ァセチル- 7- [ (5-クロ口- 1H-インドール- 2-ィル)スルホ -ル]テトラヒドロ- 8a- (メトキシメチル） - 1, 1-ジォキシド-スピロ [5H-チアゾロ [3,2- a]ピラジン- 2 (3H) ,4，-ピぺリジン]- 5-オン
請求項 1に記載の式 (I)で示される化合物またはその製薬学的に許容される塩を有 効成分として含有することを特徴とする医薬組成物。
請求項 1に記載の式 (I)で示される化合物またはその製薬学的に許容される塩を含 有することを特徴とする FXa阻害剤。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001002397A1 (fr) 1999-06-30 2001-01-11 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Composes tricycliques presentant une jonction spiro
WO2002053568A1 (fr) 2000-12-28 2002-07-11 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Inhibiteurs de la biosynthese du cholesterol contenant comme principe actif des composes spiro tricycliques

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6858599B2 (en) * 1999-06-30 2005-02-22 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Tricyclic compound having spiro union

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001002397A1 (fr) 1999-06-30 2001-01-11 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Composes tricycliques presentant une jonction spiro
WO2002053568A1 (fr) 2000-12-28 2002-07-11 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Inhibiteurs de la biosynthese du cholesterol contenant comme principe actif des composes spiro tricycliques

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
NISHIDA H. ET AL.: "Synthesis and Evaluation of 1-Arylsulfonyl-3-piperazinone Derivatives as Factor Xa Inhibitors IV. A Series of New Derivatives Containing a Spiro[5H-oxazolo[3,2-a]pyrazine-2(3H),4'-piperidin]-5-one Skeleton", CHEMICAL & PHARMACEUTICAL BULLETIN, vol. 52, no. 4, 2004, pages 406 - 412, XP003001621 *
See also references of EP1864984A4 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102007028407A1 (de) 2007-06-20 2008-12-24 Bayer Healthcare Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
DE102007028406A1 (de) 2007-06-20 2008-12-24 Bayer Healthcare Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
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