JP2022550459A - ムスカリン性アセチルコリン受容体ｍ４のアンタゴニスト - Google Patents

Abstract

ムスカリン性アセチルコリン受容体Ｍ4（ｍＡＣｈＲ Ｍ4）のアンタゴニストとして有用であり得る置換ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール化合物が本明細書に開示される。化合物を製造する方法、化合物を含む医薬組成物、並びに化合物及び組成物を使用して障害を治療する方法も本明細書に開示される。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年１０月４日に出願された米国仮特許出願第６２／９１０，８６３号に対する優先権を主張し、この出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

本開示は、ムスカリン性アセチルコリン受容体機能不全に関連する障害を治療するための化合物、組成物及び方法に関する。

パーキンソン病（ＰＤ）は、年齢の関数として有病率が増加する、２番目に最も一般的な神経変性疾患である。さらに、早期発症ＰＤも増加している。ＰＤの顕著な特徴は、黒質（ＳＮ）及び基底核（ＢＧ）におけるドーパミン作動性ニューロンの進行性変性及び損失であり、寡動、振戦、硬直、歩行機能障害及び姿勢不安定を含む顕著な運動症状をもたらす。現在、レボドパ（Ｌ－ＤＯＰＡ）は、運動症状を治療するための標準治療であるが、それは、治癒的ではなく、長期使用によりＬ－ＤＯＰＡ誘発ジスキネジア（ＬＩＤ）を引き起こす可能性がある。

Ｌ－ＤＯＰＡ以前には、抗コリン作動性を有する化合物が好ましいＰＤ治療方法であった。コリン作動性ニューロンは、ＢＧ運動回路の重要な神経調節制御を提供する。基底核経路に対するコリン作動性経路の作用は、複雑であるが、ムスカリン性アセチルコリン受容体（ｍＡＣｈＲ）の活性化は、一般に、ドーパミン（ＤＡ）シグナル伝達に対抗する作用を有する。例えば、ｍＡＣｈＲアゴニストは、ＤＡ放出を阻害し、ＤＡレベル及びシグナル伝達を増加させる薬物の複数の行動効果を阻害する。興味深いことに、ムスカリン性アセチルコリン受容体（ｍＡＣｈＲ）アンタゴニストは、ＰＤのための最初に利用可能な治療であり、この障害の治療のために依然として広く使用されている。ｍＡＣｈＲアンタゴニストの作用に関する多くの研究は、ランダム化比較試験が導入される前に実施されたが、最近の十分に制御された二重盲検クロスオーバー設計研究は、ｍＡＣｈＲアンタゴニストを受けている患者での運動機能の複数の局面における有意な改善を実証する。残念ながら、ｍＡＣｈＲアンタゴニストは、多数の末梢性有害作用並びに錯乱及び重度の認知障害を含む、それらの臨床的有用性を厳しく制限する多数の用量制限有害作用を有する。

ｍＡＣｈＲアンタゴニストに関連した有害作用は、許容され得る用量を制限するため、以前の臨床研究は、ｍＡＣｈＲアンタゴニストの用量が、これらの薬剤の抗パーキンソン病効果に関与する特異的ｍＡＣｈＲサブタイプのより完全な遮断を達成するために増加され得る場合に達成され得る効力を過小評価し得る。ｍＡＣｈＲは、Ｍ₁～Ｍ₅と呼ばれる５つのサブタイプを含む。スコポラミンなどの利用可能なｍＡＣｈＲアンタゴニストは、これらのサブタイプにわたって非選択的であり、それらの有害作用の多くは、抗パーキンソン病活性に関与しないｍＡＣｈＲサブタイプによって媒介される可能性が高い。したがって、個々のｍＡＣｈＲに対してより選択的なプロファイルを有する化合物は、ＰＤ及びジストニアなどの関連障害において利点を提供し得る。例えば、いくつかの研究は、Ｍ₄ ｍＡＣｈＲサブタイプが基底核運動機能のｍＡＣｈＲ調節において支配的な役割を果たし得ることを示している。

一態様では、式（Ｉ）

（式中、
Ａは、５～６員のヘテロアレーン、５～６員の複素環、６員のアレーン、又は５～６員の炭素環であり、ヘテロアレーン及び複素環は、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子を有し；
Ｌは、ＮＲ又はＯであり；
Ｒは、水素、Ｃ_1~4アルキル、Ｃ_3~4シクロアルキル、又は－Ｃ_1~3アルキレン－Ｃ_3~4シクロアルキルであり；
Ｒ¹は、Ｇ¹、－Ｌ’－Ｇ¹、－Ｌ’－Ｃ_1~3アルキレン－Ｇ¹、－Ｃ_1~3アルキレン－Ｇ¹、水素、Ｃ_1~6アルキル、Ｃ_1~6ハロアルキル、－Ｌ’－Ｃ_1~6アルキル、－Ｌ’－Ｃ_1~6ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、又はハロゲンであり；
Ｌ’は、Ｏ、－Ｎ（Ｒ^1a）－、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ₂、－Ｃ（Ｏ）－、又は－Ｎ（Ｒ^1a）Ｃ（Ｏ）－であり；
Ｇ¹は、６～１２員のアリール、５～１２員のヘテロアリール、４～１２員のヘテロシクリル、又はＣ_3~12カルボシクリルであり、ここで、Ｇ¹は、ハロゲン、シアノ、Ｃ_1~4アルキル、Ｃ_1~4ハロアルキル、－ＯＲ¹⁰、－Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、－ＮＲ¹⁰Ｃ（Ｏ）Ｒ¹⁰、－ＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹⁰、－ＮＲ¹⁰ＳＯ₂Ｒ¹¹、－Ｃ_1~3アルキレン－ＯＲ¹⁰、Ｃ_3~6シクロアルキル、及び－Ｃ_1~3アルキレン－Ｃ_3~6シクロアルキルからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ^1aは、水素、Ｃ_1~4アルキル、Ｃ_1~4ハロアルキル、Ｃ_3~4シクロアルキル、又は－Ｃ_1~3アルキレン－Ｃ_3~4シクロアルキルであり；
Ｒ¹⁰は、各出現において、独立して、水素、Ｃ_1~4アルキル、Ｃ_1~4ハロアルキル、Ｃ_3~4シクロアルキル、又は－Ｃ_1~3アルキレン－Ｃ_3~4シクロアルキルであり、ここで、或いは２個のＲ¹⁰は、２個のＲ¹⁰が結合する窒素と一緒に、ハロゲン及びＣ_1~4アルキルからなる群から独立して選択される１～４個の置換基で置換されていてもよい４～６員の複素環を形成し；
Ｒ¹¹は、Ｃ_1~4アルキル、Ｃ_1~4ハロアルキル、Ｃ_3~4シクロアルキル、又は－Ｃ_1~3アルキレン－Ｃ_3~4シクロアルキルであり；
Ｒ²は、各出現において、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ_1~4アルキル、Ｃ_1~4ハロアルキル、Ｃ_2~4アルケニル、Ｃ_3~6シクロアルキル、又は－Ｃ_1~3アルキレン－Ｃ_3~4シクロアルキルであり；
ｎは、０、１、２、３又は４であり；
Ｒ³は、Ｇ²、－Ｌ¹－Ｇ²、－Ｌ²－Ｇ²、－Ｌ²－Ｌ¹－Ｇ²、－Ｃ_2~6アルキレン－Ｒ^3a、又はＣ_3~7アルキルであり；
Ｌ¹は、Ｃ_1~3アルキレンであり；
Ｌ²は、１，１－シクロプロピレンであり；
Ｇ²は、６～１２員のアリール、５～１２員のヘテロアリール、４～１２員のヘテロシクリル、又は６員のアレーンに縮合されていてもよいＣ_3~12カルボシクリルであり、ここで、Ｇ²は、ハロゲン、シアノ、Ｃ_1~4アルキル、Ｃ_1~4ハロアルキル、－ＯＲ¹³、－Ｎ（Ｒ¹³）₂、－Ｃ_1~3アルキレン－ＯＲ¹³、又は－Ｃ_1~3アルキレン－Ｎ（Ｒ¹³）₂からなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ^3aは、－ＯＲ¹⁴又は－Ｎ（Ｒ¹⁴）₂であり；
Ｒ¹³及びＲ¹⁴は、各出現において、独立して、水素、Ｃ_1~4アルキル、Ｃ_1~4ハロアルキル、Ｃ_3~4シクロアルキル、又は－Ｃ_1~3アルキレン－Ｃ_3~4シクロアルキルであり、ここで、或いは２個のＲ¹³又は２個のＲ¹⁴は、２個のＲ¹³又は２個のＲ¹⁴が結合する窒素と一緒に、ハロゲン及びＣ_1~4アルキルからなる群から独立して選択される１～４個の置換基で置換されていてもよい４～６員の複素環を形成する）
の化合物又はその薬学的に許容される塩が開示される。

別の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。

別の態様では、本発明は、ｍＡＣｈＲ Ｍ₄の拮抗作用から恩恵を受けるであろう対象において障害を治療する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは組成物を対象に投与する工程を含む方法を提供する。

別の態様では、本発明は、対象においてｍＡＣｈＲ Ｍ₄に拮抗するための方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは組成物を対象に投与することを含む方法を提供する。

別の態様では、本発明は、神経変性障害、運動障害、又は脳障害の治療のための方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは組成物を投与することを含む方法を提供する。

別の態様では、本発明は、神経変性障害、運動障害、又は脳障害の治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは組成物を提供する。

別の態様では、本発明は、対象においてｍＡＣｈＲ Ｍ₄の拮抗に使用するための、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは組成物を提供する。

別の態様では、本発明は、神経変性障害、運動障害、又は脳障害の治療のための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは組成物の使用を提供する。

別の態様では、本発明は、対象においてｍＡＣｈＲ Ｍ₄に拮抗するための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは組成物の使用を提供する。

別の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは組成物と、使用説明書とを含むキットを提供する。

ムスカリン性アセチルコリン受容体Ｍ₄（ｍＡＣｈＲ Ｍ₄）のアンタゴニストである化合物、その化合物を作製する方法、その化合物を含む医薬組成物並びにその化合物及び医薬組成物を使用して障害を治療する方法が本明細書に開示される。化合物は、置換ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール化合物を含む。

１．定義
別段の定義がない限り、本明細書で使用されるすべての技術及び科学用語は、当業者によって普通に理解されるものと同じ意味を有する。矛盾する場合、本明細書が定義を含めて優先される。好ましい方法及び材料が以下に記載されるが、本明細書に記載したものと類似の又は均等な方法及び材料を本明細書の実施又は試験において使用することができる。本明細書で言及したすべての刊行物、特許出願、特許及び他の参考文献の全体が参照により本明細書に組み込まれる。本明細書に開示した材料、方法及び実施例は、実例に過ぎず、限定的であることを意図されない。

用語「含む」、「含まれる」、「有すること」、「有する」、「することができる」、「含有する」及びその異形は、本明細書で使用する場合、追加の作用又は構造の可能性を排除しない、制約のない移行する句、用語又は単語であることが意図される。単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」及び「その（ｔｈｅ）」には、文脈によって他に明確に指示しない限り複数の指示内容が含まれる。本開示は、明確に説明してもしなくても、本明細書で提供される実施形態又は要素を「含む」、「それからなる」及び「それから本質的になる」他の実施形態も意図する。

量に関連して使用される修飾語句「約」は、表示された値を含んでおり、文脈によって決まる意味を有する（例えば、これは、特定の量の測定に伴う最小の程度の誤差を含む）。修飾語句「約」はまた、２つの端点の絶対値によって定義される範囲を明らかにするものとみなされるべきである。例えば、表現「約２～約４」は、範囲「２～４」も開示する。用語「約」は、示された数のプラスマイナス１０％を指すことができる。例えば、「約１０％」は、９％～１１％の範囲を示すことができ、「約１」は、０．９～１．１を意味することができる。四捨五入などの「約」の他の意味は、文脈から明らかであり得、したがって、例えば、「約１」は、０．５～１．４も意味することができる。

具体的な官能基及び化学用語の定義を以下により詳細に記載する。本開示の目的では、化学元素は、Ｐｅｒｉｏｄｉｃ Ｔａｂｌｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳ ｖｅｒｓｉｏｎ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５^th Ｅｄ．（表紙裏）に従って同定され、具体的な官能基は、概して、その中に記載されている通りに定義される。さらに、有機化学の一般原則並びに具体的な官能基及び反応性は、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ，１９９９；Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｍａｒｃｈ Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５^th Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２００１；Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８９；Ｃａｒｒｕｔｈｅｒｓ，Ｓｏｍｅ Ｍｏｄｅｒｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３^rd Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，１９８７（これらのそれぞれの内容全体が参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている。

用語「アルコキシ」は、本明細書で使用する場合、基－Ｏ－アルキルを指す。アルコキシの代表例としては、限定はされないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２－プロポキシ、ブトキシ及びｔｅｒｔ－ブトキシが挙げられる。

用語「アルキル」は、本明細書で使用する場合、直鎖又は分枝の飽和炭化水素鎖を意味する。用語「低級アルキル」又は「Ｃ_1~6アルキル」は、１～６個の炭素原子を含有する直鎖又は分枝鎖炭化水素を意味する。用語「Ｃ_1~4アルキル」は、１～４個の炭素原子を含有する直鎖又は分枝鎖炭化水素を意味する。アルキルの代表例としては、限定はされないが、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ－ヘキシル、３－メチルヘキシル、２，２－ジメチルペンチル、２，３－ジメチルペンチル、ｎ－ヘプチル、ｎ－オクチル、ｎ－ノニル及びｎ－デシルが挙げられる。

用語「アルケニル」は、本明細書で使用する場合、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合と、直鎖又は分枝の炭化水素鎖を意味する。

用語「アルコキシアルキル」は、本明細書で使用する場合、本明細書で定義する通りのアルキル基を介して親分子部分に付加される、本明細書で定義する通りのアルコキシ基を指す。

用語「アルコキシフルオロアルキル」は、本明細書で使用する場合、本明細書で定義する通りのフルオロアルキル基を介して親分子部分に付加される、本明細書で定義する通りのアルコキシ基を指す。

用語「アルキレン」は、本明細書で使用する場合、例えば１～３個の炭素原子の直鎖又は分枝鎖炭化水素に由来する二価の基を指す。アルキレンの代表例としては、限定はされないが、－ＣＨ₂ＣＨ₂－、－ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂－、－ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂－、及びＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂－が挙げられる。

用語「アルキルアミノ」は、本明細書で使用する場合、本明細書で定義する通りのアミノ基を介して親分子部分に付加される、本明細書で定義する通りの少なくとも１個のアルキル基を意味する。

用語「アミド」は、本明細書で使用する場合、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ－又はＮＲＣ（Ｏ）－（式中、Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、アルケニル又はヘテロアルキルであり得る）を意味する。

用語「アミノアルキル」は、本明細書で使用する場合、本明細書で定義する通りのアルキレン基を介して親分子部分に付加される、本明細書で定義する通りの少なくとも１個のアミノ基を意味する。

用語「アミノ」は、本明細書で使用する場合、－ＮＲ_xＲ_y（式中、Ｒ_x及びＲ_yは、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、アルケニル又はヘテロアルキルであり得る）を意味する。アミノアルキル基又はアミノが２つの他の部分を共に付加するいずれかの他の部分の場合、アミノは、－ＮＲ_x－（式中、Ｒ_xは、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、アルケニル又はヘテロアルキルであり得る）であり得る。

用語「アリール」は、本明細書で使用する場合、フェニル、又は親分子部分に付加され、シクロアルキル基に縮合された（例えば、インダニル）、アレーン基に縮合された（例えば、アリールは、ナフチルである）、又は非芳香族複素環に縮合された（例えば、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）フェニルを指す。用語「フェニル」は、置換基を指すときに使用され、６員のアレーンという用語は、縮合環を指すときに使用される。６員のアレーンは、単環式（例えば、ベンゼン又はベンゾ）である。

用語「シアノアルキル」は、本明細書で使用する場合、本明細書で定義する通りのアルキレン基を介して親分子部分に付加される少なくとも１個の－ＣＮ基を意味する。

用語「シアノフルオロアルキル」は、本明細書で使用する場合、本明細書で定義する通りのフルオロアルキル基を介して親分子部分に付加される少なくとも１個の－ＣＮ基を意味する。

用語「シクロアルコキシ」は、本明細書で使用する場合、酸素原子を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義されるシクロアルキル基を指す。

用語「シクロアルカン」は、本明細書で使用する場合、環員としての全ての炭素原子及び０個の二重結合を含有する飽和環系を指す。用語「シクロアルキル」は、置換基として存在するとき、シクロアルカンを指すために、本明細書で使用される。シクロアルキルは、単環式シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、縮合二環式シクロアルキル（例えば、デカヒドロナフタレニル）、又は架橋シクロアルキル（ここで、環の２個の非隣接原子は、１、２、３、若しくは４個の炭素原子のアルキレン架橋によって連結されている）（例えば、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル）、又はスピロ環であり得る。シクロアルキルの代表例としては、限定はされないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、アダマンチル、及びビシクロ［１．１．１］ペンタニルが挙げられる。

用語「シクロアルケン」は、本明細書で使用する場合、環員としての全ての炭素原子及び少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を含有し、好ましくは環当たり５～１０個の炭素原子を有する非芳香族単環式又は多環式環系を意味する。用語「シクロアルケニル」は、置換基として存在するとき、シクロアルケンを指すために、本明細書で使用される。シクロアルケニルは、単環式シクロアルケニル（例えば、シクロペンテニル）、縮合二環式シクロアルケニル（例えば、オクタヒドロナフタレニル）、又は架橋シクロアルケニル（ここで、環の２個の非隣接原子は、１、２、３、若しくは４個の炭素原子のアルキレン架橋によって連結されている）（例えば、ビシクロ［２．２．１］ヘプテニル）であり得る。例示的な単環式シクロアルケニル環としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル又はシクロヘプテニルが挙げられる。

用語「カルボシクリル」は、「シクロアルキル」又は「シクロアルケニル」を意味する。

用語「１，１－カルボシクリレン」は、シクロアルキルに由来するジェミナル二価基を意味する。代表例は、１，１－Ｃ_3~6シクロアルキレン（すなわち、

）である。
さらなる例は、１，１－シクロプロピレン（すなわち、

）である。

用語「フルオロアルキル」は、本明細書で使用する場合、１、２、３、４、５、６、７又は８個の水素原子がフッ素によって置き換えられている、本明細書で定義する通りのアルキル基を意味する。フルオロアルキルの代表例としては、限定はされないが、２－フルオロエチル、２，２，２－トリフルオロエチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ペンタフルオロエチル及びトリフルオロプロピル（３，３，３－トリフルオロプロピルなど）が挙げられる。

用語「フルオロアルコキシ」は、本明細書で使用する場合、酸素原子を介して親分子部分に付加される、本明細書で定義する通りの少なくとも１個のフルオロアルキル基を意味する。フルオロアルコキシの代表例としては、限定はされないが、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ及び２，２，２－トリフルオロエトキシが挙げられる。

用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、本明細書で使用する場合、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＦを意味する。

用語「ハロアルキル」は、本明細書で使用する場合、１、２、３、４、５、６、７又は８個の水素原子がハロゲンによって置き換えられている、本明細書で定義する通りのアルキル基を意味する。

用語「ハロアルコキシ」は、本明細書で使用する場合、酸素原子を介して親分子部分に付加される、本明細書で定義する通りの少なくとも１個のハロアルキル基を意味する。

用語「ハロシクロアルキル」は、本明細書で使用する場合、１個以上の水素原子がハロゲンによって置き換えられている、本明細書で定義する通りのシクロアルキル基を意味する。

用語「ヘテロアルキル」は、本明細書で使用する場合、１個以上の炭素原子が、Ｓ、Ｏ、Ｐ及びＮから選択されるヘテロ原子によって置き換えられている、本明細書で定義する通りのアルキル基を意味する。ヘテロアルキルの代表例としては、限定はされないが、アルキルエーテル、二級及び三級アルキルアミン、アミド及び硫化アルキルが挙げられる。

用語「ヘテロアリール」は、本明細書で使用する場合、芳香族単環式ヘテロ原子含有環（単環式ヘテロアリール）又は少なくとも１つの単環式ヘテロアリールを含有する二環式環系（二環式ヘテロアリール）を指す。用語「ヘテロアリール」は、置換基として存在するとき、ヘテロアレーンを指すために、本明細書で使用される。単環式ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から独立して選択される少なくとも１つのヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｓ、及びＮから独立して選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子）を含有する５又は６員環である。５員の芳香族単環式環は、２つの二重結合を有し、６員の芳香族単環式環は、３つの二重結合を有する。二環式ヘテロアリールは、６員のアレーンに縮合された（例えば、キノリニル）、単環式炭素環に縮合された（例えば、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジニル）、単環式ヘテロアレーンに縮合された（例えば、ナフチリジニル）、又は単環式複素環に縮合された（例えば、２，３－ジヒドロフロ［３，２－ｂ］ピリジニル）、単環式ヘテロアリール環を有する８～１２員の環系である。二環式ヘテロアリール／ヘテロアレーン基は、４つの二重結合及び孤立電子対を完全芳香族１０π電子系に提供する少なくとも１つのヘテロ原子を有する９員の縮合二環式芳香環系、例えば、環接合部に窒素原子を有する環系（例えば、イミダゾピリジン）又はベンゾオキサジアゾリルを含む。二環式ヘテロアリールは、芳香環原子において親分子部分に結合される。ヘテロアリールの他の代表例としては、限定はされないが、インドリル（例えば、インドール－１－イル、インドール－２－イル、インドール－４－イル）、ピリジニル（ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、ピリジン－４－イルを含む）、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル（例えば、ピラゾール－４－イル）、ピロリル、ベンゾピラゾリル、１，２，３－トリアゾリル（例えば、トリアゾール－４－イル）、１，３，４－チアジアゾリル（例えば、チアゾール－４－イル）、１，２，４－チアジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チエニル、ベンズイミダゾリル（例えば、ベンズイミダゾール－５－イル）、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、プリニル、イソインドリル、キノキサリニル、インダゾリル（例えば、インダゾール－４－イル、インダゾール－５－イル）、キナゾリニル、１，２，４－トリアジニル、１，３，５－トリアジニル、イソキノリニル、キノリニル、６，７－ジヒドロ－１，３－ベンゾチアゾリル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル（例えば、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）、［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジニル（例えば、［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－６－イル）、ナフチリジニル、ピリドイミダゾリル、チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－２－イル、チアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル、及びピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－３－イルが挙げられる。

用語「複素環」又は「複素環の」は、本明細書で使用する場合、単環式複素環又は二環式複素環を意味する。用語「ヘテロシクリル」は、置換基として存在するとき、複素環を指すために、本明細書で使用される。単環式複素環は、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から独立に選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する３、４、５、６、７又は８員環である。３又は４員環は、０又は１個の二重結合と、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１個のヘテロ原子とを含有する。５員環は、０又は１個の二重結合と、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１、２又は３個のヘテロ原子とを含有する。６員環は、０、１又は２個の二重結合と、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１、２又は３個のヘテロ原子とを含有する。７及び８員環は、０、１、２又は３個の二重結合と、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１、２又は３個のヘテロ原子とを含有する。単環式複素環の代表例としては、限定はされないが、アゼチジニル、アゼパニル、アジリジニル、ジアゼパニル、１，３－ジオキサニル、１，３－ジオキソラニル、１，３－ジチオラニル、１，３－ジチアニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、２－オキソ－３－ピペリジニル、２－オキソアゼパン－３－イル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、オキセタニル、オキセパニル、オキソカニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロチエニル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、１，２－チアジナニル、１，３－チアジナニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、１，１－ジオキシドチオモルホリニル（チオモルホリンスルホン）、チオピラニル及びトリチアニルが挙げられる。二環式複素環は、６員のアレーンに縮合された単環式複素環、又は単環式シクロアルカンに縮合された単環式複素環、又は単環式シクロアルケンに縮合された単環式複素環、又は単環式複素環に縮合された単環式複素環、又は単環式ヘテロアレーンに縮合された単環式複素環、又はスピロ複素環基、又は架橋単環式複素環系（ここで、環の２個の非隣接原子は、１、２、３、若しくは４個の炭素原子、又は２、３、若しくは４個の炭素原子のアルケニレン架橋によって連結されている）に縮合される。二環式ヘテロシクリルは、非芳香環原子において親分子部分に結合される（例えば、インドリン－１－イル）。二環式ヘテロシクリルの代表例としては、限定はされないが、クロマン－４－イル、２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル、２，３－ジヒドロベンゾチエン－２－イル、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－イル、２－オキサスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル、２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル、２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル、アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル（２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ－２－イルを含む）、オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタニル（７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－イルを含む）アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イルを含む）、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル、イソインドリン－２－イル、及びオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロリルが挙げられる。

用語「ヒドロキシル」又は「ヒドロキシ」は、本明細書で使用する場合、－ＯＨ基を意味する。

用語「ヒドロキシアルキル」は、本明細書で使用する場合、本明細書で定義する通りのアルキレン基を介して親分子部分に付加される少なくとも１個の－ＯＨ基を意味する。

用語「ヒドロキシフルオロアルキル」は、本明細書で使用する場合、本明細書で定義する通りのフルオロアルキル基を介して親分子部分に付加される少なくとも１個の－ＯＨ基を意味する。

「アルキル」、「シクロアルキル」、「アルキレン」などの用語は、特定の場合に基に存在する原子の数を示す表示が前に来ることがある（例えば、「Ｃ_1~4アルキル」、「Ｃ_3~6シクロアルキル」、「Ｃ_1~4アルキレン」）。これらの表示は、当業者によって一般に理解されるように使用される。例えば、表現「Ｃ」とその後の添字の数字は、後に続く基に存在する炭素原子の数を示す。したがって、「Ｃ₃アルキル」は、３個の炭素原子を有するアルキル基（すなわち、ｎ－プロピル、イソプロピル）である。「Ｃ_1~4」のように、範囲が示される場合、後に続く基のメンバーは、記載される範囲内に含まれるいずれかの数の炭素原子を有し得る。例えば、「Ｃ_1~4アルキル」は、１～４個の炭素原子を有するアルキル基であるが、配列される（すなわち、直鎖又は分枝鎖）。

用語「置換される」は、水素ではない１個以上の置換基でさらに置換される可能性がある基を指す。置換基としては、限定はされないが、ハロゲン、＝Ｏ（オキソ）、＝Ｓ（チオキソ）、シアノ、ニトロ、フルオロアルキル、アルコキシフルオロアルキル、フルオロアルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキレン、アリールオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、スルホニルアミノ、スルフィニルアミノ、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、スルフィニル、－ＣＯＯＨ、ケトン、アミド、カルバメート及びアシルが挙げられる。

本明細書に記載した化合物について、原子及び置換基の認められた価数に従って、選択及び置換により、安定な化合物（例えば、これは、再編成、環化、脱離などによるものなどの転換を自然発生的に受けない）がもたらされるように、その基及び置換基を選択することができる。

本明細書で使用される用語「ｍＡＣｈＲ Ｍ₄受容体アンタゴニスト」は、例えば、動物、特に哺乳動物（例えば、ヒト）において、ｍＡＣｈＲ Ｍ₄に直接的又は間接的に拮抗する任意の外因的に投与される化合物又は薬剤を指す。

本明細書の数値範囲の列挙について、それぞれその間にある数が同じ程度の精度で明確に意図される。例えば、６～９の範囲について、６及び９に加えて、数値７及び８が意図され、範囲６．０～７．０について、数値６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９及び７．０が明確に意図される。

２．化合物
一態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物を提供し、式中、Ａ、Ｌ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、及びｎは、本明細書で定義される通りである。

式（Ｉ）の化合物において、環Ａは、本明細書で定義される、置換されていてもよい５員のヘテロアレーンであり得る。５員のヘテロアレーンは、チオフェンであり得る。環Ａが５員のヘテロアレーンである化合物において、ｎは、０であり得る。式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－Ａ）

で表され得る。式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－Ｂ）

で表され得る。

式（Ｉ）の化合物において、環Ａは、本明細書で定義される、置換されていてもよい６員のアレーンであり得る。環Ａが６員のアレーンである化合物において、ｎは、０であり得る。式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－Ｃ）

で表され得る。

式（Ｉ）の化合物において、環Ａは、本明細書で定義される、置換されていてもよい６員の炭素環であり得る。６員の炭素環は、６員のシクロアルカンであり得る。環Ａが６員の炭素環である化合物において、ｎは、０であり得る。式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－Ｄ）

で表され得る。

式（Ｉ）の化合物において、Ｒ¹は、ハロゲン（例えば、クロロ）であり得る。

式（Ｉ）の化合物において、Ｒ¹は、Ｇ¹であり得る。

式（Ｉ）の化合物において、Ｇ¹は、本明細書で定義される、置換されていてもよい６～１２員のアリールであり得る。置換されていてもよい６～１２員のアリールは、置換されていてもよいフェニルであり得る。例えば、置換されていてもよい６～１２員のアリールは、フェニル、

例えば、フェニル、

であり得る。置換されていてもよいフェニル中のハロは、フルオロ又はクロロであり得、Ｃ_1~4アルキルは、メチルであり得る。置換されていてもよいフェニルは、フェニル、

であり得る。

式（Ｉ）の化合物において、Ｇ¹は、本明細書で定義される、置換されていてもよい５～１２員のヘテロアリールであり得る。置換されていてもよい５～１２員のヘテロアリールは、置換されていてもよいインダゾリルであり得る。例えば、置換されていてもよいインダゾリルは、

例えば、

であり得る。置換されていてもよいインダゾリル中のＣ_1~4アルキルは、メチルであり得る。置換されていてもよいインダゾリルは、

であり得る。

式（Ｉ）の化合物において、Ｇ¹は、本明細書で定義される、置換されていてもよい４～１２員のヘテロシクリルであり得る。置換されていてもよい４～１２員のヘテロシクリルは、Ｎ及びＯからなる群から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を含有する置換されていてもよい４～８員の単環式ヘテロシクリルであり得る。置換されていてもよいヘテロシクリルは、ヘテロシクリルの環窒素原子において親分子部分に結合され得る。例えば、置換されていてもよい４～８員の単環式ヘテロシクリルは、

例えば、

であり得る。置換されていてもよいヘテロシクリル中のＣ_1~4アルキルは、メチルであり得る。置換されていてもよいヘテロシクリルは、

であり得る。

式（Ｉ）の化合物において、Ｌは、ＮＲ、例えば式（Ｉ－Ａ１）、（Ｉ－Ｂ１）、（Ｉ－Ｃ１）、及び（Ｉ－Ｄ１）であり得る。

式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ａ１）、（Ｉ－Ｂ１）、（Ｉ－Ｃ１）、及び（Ｉ－Ｄ１）の化合物において、Ｒは、水素であり得る。

式（Ｉ）の化合物において、Ｌは、Ｏであり得る。

式（Ｉ）において及び本明細書における実施形態によれば、Ｒ³は、－Ｌ¹－Ｇ²であり得、ここで、Ｌ¹は、本明細書で定義される通りであり、Ｇ²は、置換されていてもよい４～１２員のヘテロシクリルである。置換されていてもよい４～１２員のヘテロシクリルは、置換されていてもよい４～８員の単環式ヘテロシクリル又は７～１２員のスピロヘテロシクリルであり得、ここで、ヘテロシクリルは、Ｏ及びＳから選択される１個のヘテロ原子を含有する。置換されていてもよい４～１２員のヘテロシクリルは、置換されていてもよいオキセタニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、２－オキサスピロ［３．３］ヘプタニル、又は３－オキサスピロ［５．５］ウンデカニルであり得る。置換されていてもよい４～１２員のヘテロシクリルは、１個の酸素原子を含有する置換されていてもよい４～８員の単環式ヘテロシクリルであり得る。置換されていてもよい４～８員の単環式ヘテロシクリルは、置換されていてもよいテトラヒドロピラニルであり得る。置換されていてもよい４～８員の単環式ヘテロシクリルは、

であり得る。置換されていてもよい４～８員の単環式ヘテロシクリルは、

であり得る。

式（Ｉ）において及び本明細書における実施形態によれば、Ｒ³は、－Ｌ¹－Ｇ²であり得、式中、Ｇ²は、本明細書で定義される通りであり、Ｌ¹は、ＣＨ₂である。

本発明の化合物の実施形態及び説明の全体を通して、ハロアルキルの全ての場合が、フルオロアルキルであり得る（例えば、任意のＣ_1~4ハロアルキルは、Ｃ_1~4フルオロアルキルであり得る）。

式（Ｉ）の代表的な化合物には以下が含まれるが、これらに限定されない：
７－クロロ－Ｎ－（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）チエノ［２，３－ｄ］ピリダジン－４－アミン；
７－（２，５－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）チエノ［２，３－ｄ］ピリダジン－４－アミン；
７－（５－フルオロ－２－メチルフェニル）－Ｎ－（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）チエノ［２，３－ｄ］ピリダジン－４－アミン；
７－（２，５－ジメチルフェニル）－Ｎ－（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）チエノ［２，３－ｄ］ピリダジン－４－アミン；
Ｎ－（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）－７－（ｏ－トリル）チエノ［２，３－ｄ］ピリダジン－４－アミン；
７－（２－メトキシフェニル）－Ｎ－（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）チエノ［２，３－ｄ］ピリダジン－４－アミン；
７－（２－フルオロフェニル）－Ｎ－（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）チエノ［２，３－ｄ］ピリダジン－４－アミン；
７－フェニル－Ｎ－（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）チエノ［２，３－ｄ］ピリダジン－４－アミン；
７－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－Ｎ－（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）チエノ［２，３－ｄ］ピリダジン－４－アミン；
４－（２，５－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）チエノ［２，３－ｄ］ピリダジン－７－アミン；
４－（５－フルオロ－２－メチルフェニル）－Ｎ－（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）チエノ［２，３－ｄ］ピリダジン－７－アミン；
４－クロロ－Ｎ－（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）チエノ［２，３－ｄ］ピリダジン－７－アミン；
４－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－Ｎ－（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）チエノ［２，３－ｄ］ピリダジン－７－アミン；
４－フェニル－Ｎ－（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）チエノ［２，３－ｄ］ピリダジン－７－アミン；
４－（２－フルオロフェニル）－Ｎ－（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）チエノ［２，３－ｄ］ピリダジン－７－アミン；
Ｎ－（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）－７－（２，３，５－トリフルオロフェニル）チエノ［２，３－ｄ］ピリダジン－４－アミン；
７－（２，４－ジメチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－Ｎ－（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）チエノ［２，３－ｄ］ピリダジン－４－アミン；
７－（２，５－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル－ｄ２）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）チエノ［２，３－ｄ］ピリダジン－４－アミン；
７－（５－フルオロ－２－メチルフェニル）－Ｎ－（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル－ｄ２）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）チエノ［２，３－ｄ］ピリダジン－４－アミン；
７－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－Ｎ－（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）チエノ［２，３－ｄ］ピリダジン－４－アミン；
７－（（Ｓ）－３－メチルピペリジン－１－イル）－Ｎ－（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）チエノ［２，３－ｄ］ピリダジン－４－アミン；
４－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－Ｎ－（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロフタラジン－１－アミン；
４－（２，５－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロフタラジン－１－アミン；
４－（２－フルオロフェニル）－Ｎ－（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロフタラジン－１－アミン；
４－（３－フルオロフェニル）－Ｎ－（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロフタラジン－１－アミン；
４－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロフタラジン－１－アミン；及び
４－（２，５－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル－ｄ２）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）フタラジン－１－アミン；
又はその薬学的に許容される塩。

化合物名及び／又は構造は、ＣＨＥＭＤＲＡＷ（登録商標）ＵＬＴＲＡの一環としてＳｔｒｕｃｔ＝Ｎａｍｅ命名アルゴリズムを使用することによって割り当て／決定され得る。

この化合物は、不斉中心又はキラル中心が存在する立体異性体として存在することができる。立体異性体は、キラル炭素原子の周囲の置換基の立体配置に応じて、「Ｒ」又は「Ｓ」である。本明細書で使用する用語「Ｒ」及び「Ｓ」は、Ｐｕｒｅ Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．，１９７６，４５：１３－３０内、ＩＵＰＡＣ １９７４ Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ Ｓｅｃｔｉｏｎ Ｅ，Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙに定義される通りの立体配置である。本開示は、様々な立体異性体及びそれらの混合物を意図し、これらは、本発明の範囲内に明確に含まれる。立体異性体には、鏡像異性体及びジアステレオマー並びに鏡像異性体又はジアステレオマーの混合物が含まれる。この化合物のそれぞれの立体異性体は、不斉中心又はキラル中心を含有する市販品として入手可能な出発材料から、合成によって又はラセミ混合物の調製、それに続く当業者に周知の分割の方法によって調製することができる。これらの分割の方法は、（１）鏡像異性体の混合物のキラル補助剤への付着、再結晶又はクロマトグラフィーによる得られたジアステレオマーの混合物の分離及び補助剤からの光学的に純粋な生成物の任意選択の遊離（Ｆｕｒｎｉｓｓ，Ｈａｎｎａｆｏｒｄ，Ｓｍｉｔｈ，ａｎｄ Ｔａｔｃｈｅｌｌ，“Ｖｏｇｅｌ’ｓ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，”５ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ（１９８９）、Ｌｏｎｇｍａｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ＆Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ，Ｅｓｓｅｘ ＣＭ２０ ２ＪＥ，Ｅｎｇｌａｎｄに記載されている通り）、又は（２）キラルクロマトグラフィーカラムでの光学的鏡像異性体の混合物の直接的な分離、又は（３）分別再結晶方法によって例示される。

化合物は、以下の２つの代表的な構造にあるように、対称面を有する３，３ａ，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロールコア構造を有する。

これらの構造は、Ａ及びＢが、それらのそれぞれの鏡像と重ね合わせることができるため、メソと考えられる。３ａ、５、及び６ａ立体化学表示は、環縮合と５位との間の相対立体化学を示すために、タイプＡ及びＢの対称構造について、本明細書で使用される。したがって、上に示される配向で描かれる場合、３ａＲ，５ｓ，６ａＳは、５位置換基と環縮合との間のｔｒａｎｓ相対立体化学を指し、３ａＲ，５ｒ，６ａＳは、５位置換基と環縮合との間のｃｉｓ相対立体化学を指す。５位における小文字のｓ及びｒ表示は、Ｇ．Ｐ．Ｍｏｓｓ ｉｎ “Ｂａｓｉｃ ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ ｏｆ ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（ＩＵＰＡＣ Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ）”ｉｎ Ｐｕｒｅ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），６８（１２）２１９３－２２２２によって記載されるように、擬似非対称性（ｐｓｅｕｄｏ ａｓｓｙｍｅｔｒｙ）を指す。当業者は、構造Ａ及びＢが、それぞれの鏡像として描かれる場合、化学命名プログラムは、プログラムに応じて、３ａ及び６位の立体化学表示を、それぞれＲからＳへ及びＳからＲへと反対にし得るが、５位における擬似非対称性は、優先規則に従ってＳより優先性を有するＲ、並びにＲ及びＳ表示を有する炭素の反転により、不変のままであることを理解するであろう。式（Ｉ）の化合物は、ｔｒａｎｓ立体配置又はｃｉｓ立体配置における５位置換基を有し得、又はｔｒａｎｓ及びｃｉｓの混合物として調製され得る。

この化合物が互変異性型並びに幾何異性体を有し得ること、またこれらも本開示の実施形態を構成することを理解するべきである。

本開示は、１個以上の原子が、自然界に最も一般的に見られる原子質量又は質量数と異なる原子質量又は質量数を有する原子に置き換えられているという点以外には式（Ｉ）において列挙したものと同一である、同位体標識された化合物も含む。本発明の化合物への包含に適した同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素及び塩素、例えば、限定はされないが、それぞれ²Ｈ、³Ｈ、¹³Ｃ、¹⁴Ｃ、¹⁵Ｎ、¹⁸Ｏ、¹⁷Ｏ、³¹Ｐ、³²Ｐ、³⁵Ｓ、¹⁸Ｆ及び³⁶Ｃｌが挙げられる。重水素、すなわち²Ｈなどのより重い同位体での置換は、より大きい代謝安定性に起因するある種の治療的利点、例えばインビボ半減期の延長又は投薬量の必要性の低下をもたらすことができるため、状況によっては好ましい可能性がある。この化合物は、受容体の分布を決定するために、医用画像及び陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）研究のための陽電子放射同位体を組み込むことができる。式（Ｉ）の化合物に組み込むことができる適切な陽電子放射同位体は、¹¹Ｃ、¹³Ｎ、¹⁵Ｏ及び¹⁸Ｆである。同位体標識された式（Ｉ）の化合物は、一般に、当業者に公知の従来の技術により、又は同位体標識されていない試薬の代わりに適切な同位体標識された試薬を使用する、添付の実施例に記載したものと類似のプロセスにより調製することができる。

ａ．薬学的に許容される塩
開示する化合物は、薬学的に許容される塩として存在することができる。用語「薬学的に許容される塩」は、妥当なベネフィット／リスク比に見合い、且つその意図される使用に有効な、必要以上の毒性、刺激性及びアレルギー反応なしの障害の治療に適した、水若しくは油溶性又は分散可能であるこの化合物の塩又は双性イオンを指す。これらの塩は、この化合物の最終の単離及び精製中に又は別途この化合物のアミノ基を適切な酸と反応させることによって調製することができる。例えば、化合物は、限定はされないが、メタノール及び水などの適切な溶媒に溶解し、塩酸のような少なくとも１種の酸均等物で処理することができる。得られた塩を沈殿させ、濾過によって単離し、減圧下で乾燥させることができる。代わりに、溶媒及び過剰な酸を減圧下で除去して、塩を提供することができる。代表的な塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ギ酸塩、イセチオン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチニン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、グルタミン酸塩、パラ－トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩などが挙げられる。この化合物のアミノ基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ラウリル、ミリスチル、ステアリルなどの塩化、臭化及びヨウ化アルキルで四級化することもできる。

塩基付加塩は、カルボキシル基と、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム若しくはアルミニウムなどの金属カチオンの水酸化物、炭酸塩、又は炭酸水素塩、又は一級、二級若しくは三級有機アミンなどの適切な塩基との反応により、開示する化合物の最終の単離及び精製中に調製することができる。メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ－メチルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ－ジベンジルフェネチルアミン、１－エフェナミン及びＮ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、ピペラジンなどに由来するものなどの四級アミン塩も調製することができる。

ｂ．一般的合成
式（Ｉ）の化合物は、合成プロセス又は代謝プロセスによって調製することができる。代謝プロセスによるこの化合物の調製には、ヒト又は動物体内で（インビボで）起こるもの又はインビトロで起こるプロセスが含まれる。

略語：ＡｃＯＨは、酢酸であり；ＢＭＳは、ボランジメチルスルフィド錯体であり；Ｂｏｃは、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニルであり；ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３は、［（２－ジ－シクロヘキシルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）－２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（ＣＡＳ番号１４７０３７２－５９－８）であり；ｔ－ＢｕＸＰｈｏｓは、２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニルであり；ＤＡＳＴは、三フッ化ジエチルアミノ硫黄であり；ＤＣＥは、１，２－ジクロロエタンであり；ＤＣＭは、ジクロロメタンであり；ＤＩＢＡＬは、水素化ジイソブチルアルミニウムであり；ＤＩＥＡ及びＤＩＰＥＡは両方とも、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンを指し；ＤＭＦは、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドであり；ＨＡＴＵは、２－（７－アザ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートであり；ｍ－ＣＰＢＡは、メタ－クロロ過安息香酸であり；ＭｅＯＨは、メタノールであり；ＭｓＣｌは、塩化メタンスルホニルであり；ＮａＢＨ（ＯＡｃ）₃及びＳＴＡＢは両方とも、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを指し；ｒｔ又はｒ．ｔ．は、室温であり；ＮＭＰは、Ｎ－メチル－２－ピロリドンであり；Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂は、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）であり；Ｐｄ₂（ｄｂａ）₃は、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）であり；ＲｕＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３は、（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシ－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（ＣＡＳ番号１４４５０８５－７７－７）であり；ｔ－ＢｕＯＨは、ｔｅｒｔ－ブチルアルコールであり；ｔ－ＢｕＯＫは、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドであり；ＴＢＡＩは、テトラブチルアンモニウムヨージドであり；ＴＨＦは、テトラヒドロフランであり；ＴｏｓＭＩＣは、トルエンスルホニルメチルイソシアニドである。

式（Ｉ）の化合物は、以下のスキームに示されるように合成され得る。

スキーム１

スキーム１に示されるように、ｃｉｓ－ｔｅｒｔ－ブチル５－オキソヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（化合物Ａ；ＣＡＳ＃１４６２３１～５４－１、Ｓｙｎｔｈｏｎｉｘ、Ｃａｔａｌｏｇ ＃ Ｂ８２５３）は、還元されて（例えば、水素化リチウムトリ－ｔ－ブトキシアルミニウム）、化合物Ｂが形成され得、次に、それが、対応するアジド化合物Ｃに転化され得る。アミンへの還元により、化合物Ｄが得られ、それが、ジクロロピリダジン化合物と反応されて、化合物Ｅが生成され得る。好適なボロン酸又はエステルとのカップリングにより、化合物Ｆが得られ、それが、（例えば、塩酸により）脱保護されて、化合物Ｇが生成され得る。化合物Ｇは、還元的アミノ化によって、Ｒ³に対応する好適なアルデヒド又はケトンと反応されて、Ｈが得られ得、式中、Ｒ³は、Ｇ^2’、－Ｌ¹－Ｇ²、－Ｃ_2~6アルキレン－Ｒ^3a、又はＣ_3~7アルキルであり、Ｇ^2’は、Ｇ²のカルボシクリル又はヘテロシクリルである。

スキーム２

スキーム２は、式Ｈの化合物の代替の合成経路を示し、式中、還元的アミノ化及びボロン酸カップリング工程が逆になる。酸性条件下における化合物Ｅの脱保護により、化合物Ｉが得られ、それが、還元的アミノ化によって、Ｒ³に対応する好適なアルデヒド又はケトンと反応されて、化合物Ｊが得られ得、式中、Ｒ^3’は、Ｇ^2’、－Ｌ¹－Ｇ²、－Ｃ_2~6アルキレン－Ｒ^3a、又はＣ_3~7アルキルである。次に、化合物Ｊと、好適なボロン酸又はエステルとの反応により、化合物Ｈが得られ得る。

スキーム３

スキーム３に示されるように、化合物Ｊと、複素環式Ｇ¹に対応する環状第二級アミン（例えば、モルホリン、ピペリジン）との反応により、式Ｋの化合物が得られる。

スキーム４

スキーム４に示されるように、標準的なアミド結合形成条件下における化合物Ｌとカルボン酸Ｒ²⁰ＣＯ₂Ｈとの反応により、アミドＭが得られ得る。好適な反応条件は、室温でＤＭＥ中のＤＩＰＥＡ（３当量）及びＨＡＴＵ（１．５当量）の存在下で、Ｌ（１当量）を、カルボン酸（１．２当量）と反応させることを含む。アミドＭは、エチルグリニャール及びＴｉ（ＯｉＰｒ）₄（Ｋｕｌｉｎｋｏｖｉｃｈ－ｄｅ Ｍｅｉｊｅｒｅ反応）からインサイチュで生成されたチタンシクロプロパンと反応して、式Ｎのシクロプロピル化合物が得られる。好適な反応条件は、不活性雰囲気下で３０分間にわたって－７８℃で、ＴＨＦ中のエチルマグネシウムブロミドの溶液（５当量、１．０Ｍの溶液）を、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（２．１当量）と反応させること、及び化合物Ｍ（ＴＨＦ中１当量）を加えた後、室温に温め、次に、１時間にわたって還流状態で撹拌することを含む。スキーム４において、Ｒ²⁰は、Ｇ²、－Ｌ¹－Ｇ²、アルキル基（例えば、Ｃ_1~4アルキル）、－Ｃ_1~3アルキレン－ＯＲ¹³、又は－Ｃ_1~3アルキレン－Ｎ（Ｒ¹³）₂であり、式中、Ｇ²、Ｌ¹、及びＲ¹³は、本明細書で定義される通りである。

スキーム５

スキーム５に示されるように、化合物Ｏのカルボニル化により、化合物Ｐが得られ得る。好適な反応条件は、ＥｔＯＨ：ＤＭＦ（５：１）中で、化合物Ｏ（１当量）、酢酸ナトリウム（２当量）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂・ＤＣＭ（０．１当量）を反応させた後、脱気し、３時間にわたって７０℃でＣＯ（バルーン）の雰囲気下で撹拌することを含む。化合物Ｐは、塩基性条件下でＱに加水分解され得る。好適な反応条件は、１時間にわたって室温で、ＰをＴＨＦ：Ｈ₂Ｏ（１：１）中のＬｉＯＨ（３当量）と反応させることを含む。化合物Ｑ（又はその酸）は、Ｑ（１当量）を、室温でＤＩＰＥＡ（５当量）及びＨＡＴＵ（１．５当量）と共にＤＭＦ中のアミン（２当量）と反応させることなどの、標準的なアミド結合形成反応条件を用いて、対応するアミドＲに転化され得る。スキーム５において、Ｒ^1dは、水素、Ｇ¹、－Ｃ_1~3アルキレン－Ｇ¹、Ｃ_1~6アルキル、又はＣ_1~6ハロアルキルであり、Ｒ^1aは、本明細書で定義される通りである。

スキーム６

スキーム６に示されるように、式Ｌの化合物は、標準的な第二級アミンアルキル化条件を用いてアルキル化されて、第三級アミンＳが得られ得、式中、Ｌ³は、アルキレン基であり、Ｒ^3aは、本明細書で定義される通りである。好適な反応条件は、反応の完了まで、Ｌ（１当量）を、７０℃で炭酸セシウム（３当量）と共にＤＭＦ中の好適な臭化物（例えば、１－ブロモ－３－メトキシプロパン、５当量）と反応させることを含む。

スキーム７

スキーム７に示されるように、第二級アミン化合物Ｌは、塩基性条件下で、エポキシドと反応されて、ヒドロキシ化合物Ｔが得られ得る。好適な反応条件は、反応の完了まで７０℃で、ＤＩＰＥＡ（３当量）の存在下で、Ｌ（１当量）を、ＥｔＯＨ中のイソブチレンオキシド（３当量）などのエポキシドと反応させることを含む。

スキーム８

式Ｙの化合物（式中、Ｘは、ＳＯ₂又はＳ（Ｏ）である）は、スキーム８に示されるように多工程シーケンスで調製され得る。塩基性条件下における、置換されていてもよいジクロロピリダジンと、適切なチオールとの反応により、化合物Ｕが得られ得る。好適な反応条件は、反応の完了まで、９０℃で炭酸カリウム（３当量）などの塩基の存在下で、ジクロロピリダジン（１当量）を、ＤＭＦ中のＧ¹－ＳＨ（１当量）と反応させることを含む。Ｕの酸化により、スルホン又はスルホキシド化合物Ｖが得られ得る。スルホン形成のための好適な条件は、反応の完了まで、Ｕ（１当量）を、室温でＤＣＭ中のｍ－ＣＰＢＡ（２．５当量）と反応させることを含む。化合物Ｖは、第一級アミンＤと結合されて、化合物Ｗが得られ得る。好適な反応条件は、反応の完了まで１００℃で、トリエチルアミン（３当量）などの塩基の存在下における、Ｄ（１．２当量）と、ＤＭＦ中のＶ（１当量）との反応を含む。酸性条件下におけるＷの脱保護、続いてアルデヒド又はケトンによる還元的アミノ化により、化合物Ｙが得られ得、式中、Ｒ^3’は、Ｇ^2’（上に定義される通り）、－Ｌ¹－Ｇ²、－Ｃ_2~6アルキレン－Ｒ^3a、又はＣ_3~7アルキルであり、ここで、Ｌ¹、Ｇ²、及びＲ^3aは、本明細書で定義される通りである。

スキーム９

スキーム９に示されるように、化合物Ｌは、適切なカルボン酸と反応されて、アミド化合物ＡＡが形成され得、それが、還元されて、化合物ＡＢが生成され得、式中、Ｒ⁴は、Ｇ²、－Ｃ_1~2アルキレン－Ｇ²、－Ｃ_1~5アルキレン－Ｒ^3a、又はＣ_2~6アルキルであり、ここで、Ｇ²及びＲ^3aは、本明細書で定義される通りである。化合物ＡＡはまた、ＬｉＡｌＤ₄と反応されて、カルボニルの代わりに重水素原子を導入し得る。スキーム９のプロセスが使用され得、式中、Ｒ¹は、クロロである。Ｒ¹＝クロロを有する化合物ＡＡは、カルボニル還元の前に鈴木反応に供されて、Ｒ¹＝Ｇ¹（例えばアリール、ヘテロアリール）を有する化合物を調製し得る。好適な鈴木反応条件は、スキーム１及び２において一般に概説され、及び本明細書における実施例に記載されるものを含む。

スキーム１０

スキーム１０は、化合物ＡＥを得るためのプロセスを示す。化合物Ｉは、適切なカルボン酸と反応されて、アミド化合物ＡＣが形成され得、それが、適切なボロン酸又はエステルと結合されて、化合物ＡＤが形成され得る。化合物ＡＤは、還元されて、化合物ＡＥが生成され得、式中、Ｒ⁴は、Ｇ²、－Ｃ_1~2アルキレン－Ｇ²、－Ｃ_1~5アルキレン－Ｒ^3a、又はＣ_2~6アルキルであり、ここで、Ｇ²及びＲ^3aは、本明細書で定義される通りである。化合物ＡＤはまた、ＬｉＡｌＤ₄と反応されて、カルボニルの代わりに重水素原子を導入し得る。

スキーム１１

スキーム１１に示されるように、アミノ－クロロピリダジンは、ｃｉｓ－Ｎ－Ｂｏｃ－５－オキソ－オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロールと反応されて、化合物ＡＦが生成され得る。好適な反応条件は、反応完了まで、アミノ－クロロピリダジン（５当量）を、６０℃でＴＨＦ：ＤＣＥ（１：１）中のケトン（１当量）及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（４当量）と反応させることを含む。ＡＦは、適切なボロン酸又はエステルと結合されて、化合物ＡＧが形成され得る。（例えば、塩酸による）脱保護により、化合物ＡＨが生成され、好適なアルデヒド／ケトンとの反応により、化合物ＡＪが生成され、式中、Ｒ^3’は、Ｇ^2’（上に定義される通り）、－Ｌ¹－Ｇ²、－Ｃ_2~6アルキレン－Ｒ^3a、又はＣ_3~7アルキルであり、ここで、Ｌ¹、Ｇ²、及びＲ^3aは、本明細書で定義される通りである。中間体ＡＨはまた、スキーム４、６、及び７に示される手順に従って反応されて、本発明のさらなる化合物及び／又は有用な中間体が得られ得る。

スキーム１２

スキーム１２に示されるように、化合物ＡＫは、バックワルドカップリング条件下で、好適なアルコールＧ¹ＯＨとの反応により、化合物ＡＬを提供し得る。好適な条件は、反応の完了まで、ＡＫ（１当量）を、１００℃でトルエン中のＧ¹ＯＨ（例えば、フェノール化合物）（４当量）、リン酸三カリウム（２当量）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．１当量）及びｔ－ブチルＸＰｈｏｓ（０．１５当量）と反応させることを含む。

スキーム１３

スキーム１３に示されるように、化合物Ｂは、光延反応を用いて化合物ＡＭに転化され、ＡＮに切断され得る。化合物Ｂ及びＡＮは、塩基性条件（例えば、ＮａＨ、ＴＨＦ、室温）下における、本明細書に記載されるジクロロピリダジン化合物との反応、続いて、本明細書におけるスキーム及び実施例に係るさらなる合成処理によって、本発明の化合物へと合成され得る。

スキーム１４

スキーム１４は、好適なアルキル化剤（例えば、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＭｓ、ＯＴｓ、ＯＴｆである）の存在下で、塩基性条件下における、中間体Ｅ／ＡＦのＮ－アルキル化による中間体ＡＯへの経路を示す。化合物ＡＯは、本明細書におけるスキーム及び実施例の合成方法に従って、本発明のさらなる化合物を調製するのに有用であり得る。

還元的アミノ化による、化合物Ｇ、Ｉ、Ｌ、Ｘ、及びＡＨとケトンとの反応は、酢酸のような酸の、溶媒混合物（例えば、ＤＭＣ－ＴＨＦ）への添加、及び約１時間にわたる４０℃への加熱によって促進され得る。ＤＣＭ：ＴＨＦ：ＡｃＯＨの代表的な溶媒比は、（３：３：０．５）である。

化合物及び中間体は、有機合成の分野の当業者に周知の方法によって単離及び精製することができる。化合物を単離及び精製するための従来の方法の例としては、限定はされないが、例えば、「Ｖｏｇｅｌ’ｓ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」５ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ（１９８９），ｂｙ Ｆｕｒｎｉｓｓ，Ｈａｎｎａｆｏｒｄ，Ｓｍｉｔｈ及びＴａｔｃｈｅｌｌ、ｐｕｂ．Ｌｏｎｇｍａｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ＆Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ，Ｅｓｓｅｘ ＣＭ２０ ２ＪＥ，Ｅｎｇｌａｎｄに記載されている通りの活性炭での任意選択の前処理を伴う、高温又は低温での再結晶によってアルキルシラン基を用いて誘導体化されたシリカゲル、アルミナ又はシリカなどの固形状支持体上でのクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、様々な圧力での蒸留、真空中での昇華及び研和（ｔｒｉｔｕｒａｔｉｏｎ）を挙げることができる。

開示する化合物は、少なくとも１つの塩基性窒素（それにより、この化合物が酸で処理されて所望の塩を形成することができる）を有し得る。例えば、化合物を室温又は室温を超える温度で酸と反応させて、所望の塩（これは、沈殿し、冷却後に濾過によって収集される）を提供することができる。この反応に適した酸の例としては、限定はされないが、酒石酸、乳酸、コハク酸並びにマンデル酸、アトロ乳酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、炭酸、フマル酸、マレイン酸、グルコン酸、酢酸、プロピオン酸、サリチル酸、塩酸、臭化水素のリン酸、硫酸、クエン酸、ヒドロキシ酪酸、カンファースルホン酸、リンゴ酸、フェニル酢酸、アスパラギン酸又はグルタミン酸などが挙げられる。

それぞれ個々のステップについての反応条件及び反応時間は、用いられる特定の反応物及び使用される反応物内に存在する置換基に応じて変動し得る。実施例セクションにおいて、具体的な手順を提供する。反応は、従来の方式で、例えば、残留物から溶媒を取り除くことによって後処理し、限定はされないが、結晶化、蒸留、抽出、研和及びクロマトグラフィーなど、当技術分野で一般に知られている方法論に従ってさらに精製することができる。他に記載しない限り、出発材料及び試薬は、市販品として入手可能であるか、又は化学文献に記載されている方法を使用して、市販品として入手可能な材料から当業者によって調製することができる。市販品として入手可能ではない場合、出発材料は、標準の有機化学技術、公知の構造的に類似の化合物の合成と類似の技術、上に記載したスキーム又は合成例セクションに記載されている手順と類似の技術から選択される手順によって調製することができる。

反応条件、試薬及び合成経路の順序、反応条件に適合する可能性がないいずれかの化学的官能性の保護及びその方法の反応順序における適切な時点での脱保護の適切な操作を含めた通例の実験法は、本発明の範囲に含まれる。適切な保護基並びにこうした適切な保護基を使用して様々な置換基を保護及び脱保護するための方法は、当業者に周知であり、その例は、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（４^thｅｄ．）という名称のＧｒｅｅｎｅの書籍におけるＰＧＭ Ｗｕｔｓ ａｎｄ ＴＷ Ｇｒｅｅｎｅ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＮＹ（２００６）で参照することができる。本発明の化合物の合成は、上で及び具体例において記載した合成スキームに記載された方法と類似の方法によって実現することができる。

光学活性型の開示する化合物が必要とされる場合、これは、光学活性な出発材料（例えば、適切な反応ステップの不斉誘導によって調製される）を使用する本明細書に記載した手順の１つを実施することにより、又は標準の手順（クロマトグラフィー分離、再結晶又は酵素分割など）を使用する化合物又は中間体の立体異性体の混合物の分割により得ることができる。

同様に、この化合物の純粋な幾何異性体が必要とされる場合、これは、出発材料として純粋な幾何異性体を使用する上の手順の１つを実施することにより、又はクロマトグラフィー分離などの標準の手順を使用する化合物又は中間体の幾何異性体の混合物の分割により得ることができる。

記載した合成スキーム及び具体例は、例示的であり、添付の特許請求の範囲において定義される本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではないことが理解され得る。合成方法及び具体例のすべての代替形態、改変形態及び均等物が特許請求の範囲の範囲内に含まれる。

ｃ．ムスカリン性アセチルコリン受容体Ｍ₄活性
Ｍ₄は、線条体において最も高度に発現されるｍＡＣｈＲサブタイプであり、その発現は、げっ歯類及び霊長類において類似している。選択的Ｍ₄アンタゴニストがないため、Ｍ₄のメカニズムの解明は、生化学的及び遺伝学的研究並びに高度に選択的なＭ₄ポジティブアロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）の使用によって導かれてきた。高度に選択的なＭ₄ ＰＡＭは、線条体ＤＡレベルを増加させることによって作用する精神運動刺激薬に対する行動応答の強力な減少を誘導する。さらに、Ｍ₄の遺伝的欠失は、探索的自発運動活性を増加させ、アンフェタミン及び他の刺激物質に対する自発運動応答を増強し、自発運動活性に対するＭ₄ ＰＡＭの効果を排除し、これらの効果はまた、ＤＡ受容体のＤ１サブタイプ（Ｄ１－ＳＰＮ）を発現する線条体脊髄投射ニューロンからのＭ₄の選択的欠失と共に観察される。インビボ微小透析研究は、Ｍ₄ ＰＡＭの投与が背側及び腹側線条体におけるアンフェタミン誘発ＤＡ放出を減少させることを明らかにし、ｆＭＲＩ研究は、Ｍ₄ ＰＡＭが線条体及び他の基底核における脳血流（ＣＢＶ）のアンフェタミン誘発増加を逆転させることを示す。さらに、近年、高速走査サイクリックボルタンメトリー（ＦＳＣＶ）及び遺伝子研究は、Ｍ₄ ＰＡＭが少なくとも部分的に、線条体脊髄突起ニューロン（ＳＰＮ）からのエンドカンナビノイドの放出及びＤＡ末端上のＣＢ２カンナビノイド受容体の活性化を通して、線条体におけるシナプス前ＤＡ末端からのＤＡ放出の抑制によって作用することを実証した。

Ｍ₄は、ＤＡ受容体（Ｄ₁ＤＲ）のＤ₁サブタイプも発現するＳＰＮのサブセットにおいて強く発現され、これは、黒質網状部（ＳＮｒ）に阻害投射を送る直接経路（Ｄ１－ＳＰＮ）を形成する。興味深いことに、Ｄ₁ＤＲは、Ｄ１－ＳＰＮ中の特異なＧＴＰ結合タンパク質を活性化し、これは、Ｄ₁Ｒをアデニル酸シクラーゼの活性化、ｃＡＭＰの生成及びプロテインキナーゼＡ（ＰＫＡ）の活性化に結合するＧ_αolfと称される。このシグナル伝達経路は、運動活性のＤＡ介在性活性化の多くの行動にとって重要である。興味深いことに、Ｍ₄は、アデニリルシクラーゼを阻害し、Ｄ₁受容体シグナル伝達及び運動機能に対する効果を直接的に阻害する能力を有するＧα_i/oＧタンパク質に結合する。これらの研究は、ＤＡ放出の阻害に加えて、Ｍ₄ ＰＡＭがｃＡＭＰ形成の直接阻害によりＤ₁－ＳＰＮにおけるＤ１Ｒ媒介シグナル伝達を直接阻害する可能性を提起し、これは、基底核におけるＤＡシグナル伝達の選択的Ｍ₄活性化の強力な阻害作用にも寄与し得る。これと一致して、Ｍ₄ ＰＡＭは、直接作用性Ｄ₁アゴニストの自発運動刺激効果を阻害する。さらに、一連の薬理学的、遺伝学的及び分子／細胞学的研究は、この反応がＤ１－ＳＰＮにおけるＤ₁ＤＲシグナル伝達の阻害によって媒介されることを明らかにしている。したがって、Ｄ₁ＤＲシグナル伝達に対するＭ₄ ＰＡＭの主な作用は、線条体ではなく、ＳＮｒにおけるＤ₁－ＳＰＮのＧＡＢＡ作動性末端であり、ここで、Ｄ₁ＤＲの活性化は、ＧＡＢＡ放出の強力な増加を誘導する。これは、線条体機能のコリン作動性調節が持続的に活性な線条体コリン作動性介在ニューロン（ＣｈＩ）から放出されるＡＣｈを介してほとんど排他的に媒介されるという広範な見解に挑戦し、脚橋核からのコリン作動性投射からのＳＮｒのコリン作動性神経支配が基底核直接経路の運動活性及び他の機能の調節でも重要な役割を果たし得る可能性を高める。総合すると、これらのデータは、ＤＡ放出を阻害することに加えて、Ｍ₄活性化がＤ₁発現ＳＰＮにおいてシナプス後に作用して運動機能も阻害することを示唆する。

運動機能の調節に関与する主要なｍＡＣｈＲサブタイプとしてのＭ₄の顕著な役割と一致して、ｍＡＣｈＲアンタゴニストスコポラミンの自発運動活性化作用は、Ｍ₄ノックアウトマウスでは劇的に低下するが、他の４つのｍＡＣｈＲサブタイプ（Ｍ₁～_3、5）では低下しないことが多数の報告で示されている。さらに、ハロペリドール誘発性カタレプシー（パーキンソン運動障害の模型）は、野生型対照と比較してＭ₄ノックアウトマウスにおいて減少する。ＤＡ受容体アンタゴニストハロペリドールによって誘導されるカタレプシーに対するこの化合物の効果を評価することによるスコポラミンの抗パーキンソン作用の評価は、ＷＴマウスにおいてスコポラミンによって完全に逆転された強力なカタレプシーを示す。スコポラミンによる逆転は、代謝型グルタミン酸（ｍＧｌｕ）受容体ｍＧｌｕ₄又はｍＧｌｕ₅、Ａ₂Ａアデノシン受容体及びＮＭＤＡ受容体を含む、潜在的な抗パーキンソン作用について評価されている他の多くの標的を標的とする薬剤で観察されるものよりも並外れて強固であり、より顕著であった。重要なことに、スコポラミンは、Ｍ₄ＫＯマウスにおけるカタレプシーを減少させるのに効果がなく、スコポラミンの抗カタレプシー作用がｍＡＣｈＲ Ｍ₄に対する作用を必要とすることを示唆している。基底核及び運動機能のＭ₄調節に関する広範な研究と合わせて、これらの研究は、Ｍ₄が非選択的ｍＡＣｈＲアンタゴニストの抗パーキンソン作用に関与する優勢なｍＡＣｈＲサブタイプであることの説得力のあるエビデンスを提供し、ＰＤ、ジストニア、遅発性ジスキネジア及び他の運動障害のような神経変性疾病の治療のための選択的Ｍ₄アンタゴニストの発見及び発展のための支持を提供する。

ｍＡＣｈＲリサーチの進歩にもかかわらず、Ｍ₄ ｍＡＣｈＲの強力で有効で選択的なアンタゴニストである化合物は、依然として不足している。高度に選択的なＭ₄アンタゴニストは、ＰＤ、ジストニア、遅発性ジスキネジア及び他の運動障害を含む神経変性疾患の治療のための新しい治療的手法であり、パン－ｍＡＣｈＲ阻害によって媒介される有害作用なしにスコポラミンの臨床的利益を提供し得る。

いくつかの実施形態では、開示される化合物は、ｍＡＣｈＲ Ｍ₄のアンタゴニストである。このような活性は、当技術分野で公知の方法論によって実証され得る。例えば、ｍＡＣｈＲ Ｍ₄活性の拮抗作用は、Ｃａ²⁺感受性蛍光色素（例えば、Ｆｌｕｏ－４）を負荷した細胞におけるアゴニスト、例えばアセチルコリンに反応するカルシウムフラックスの計測及びキメラ又は乱雑（ｐｒｏｍｉｓｃｕｏｕｓ）Ｇタンパク質の共発現によって決定することができる。いくつかの実施形態では、カルシウムフラックスは、蛍光静止比の増加として測定することができる。いくつかの実施形態では、アンタゴニスト活性は、ＥＣ₈₀アセチルコリン応答（すなわち最大応答の８０％を生じるアセチルコリン濃度でのｍＡＣｈＲ Ｍ₄の応答）の濃度依存性増加として分析することができる。

いくつかの実施形態では、開示する化合物は、化合物の非存在下での同等のＣＨＯ－Ｋ１細胞の反応と比較して、化合物の存在下でのｍＡＣｈＲ Ｍ₄トランスフェクトＣＨＯ－Ｋ１細胞におけるカルシウム蛍光の低下としてｍＡＣｈＲ Ｍ₄に拮抗する。いくつかの実施形態では、開示する化合物は、約１０μＭ未満、約５μＭ未満、約１μＭ未満、約５００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満又は約５０ｎＭ未満のＩＣ₅₀でｍＡＣｈＲ Ｍ₄反応に拮抗する。いくつかの実施形態では、ｍＡＣｈＲ Ｍ₄トランスフェクトＣＨＯ－Ｋ１細胞は、ヒトｍＡＣｈＲ Ｍ₄でトランスフェクトされる。いくつかの実施形態では、ｍＡＣｈＲ Ｍ₄トランスフェクトＣＨＯ－Ｋ１細胞は、ラットｍＡＣｈＲ Ｍ₄でトランスフェクトされる。いくつかの実施形態では、ｍＡＣｈＲ Ｍ₄トランスフェクトＣＨＯ－Ｋ１細胞は、イヌ又はカニクイザル由来のｍＡＣｈＲ Ｍ₄でトランスフェクトされる。

開示する化合物は、ｍＡＣｈＲ Ｍ₁、Ｍ₂、Ｍ₃又はＭ₅トランスフェクトＣＨＯ－Ｋ１細胞の１つ以上に対するＩＣ₅₀未満のＩＣ₅₀でｍＡＣｈＲ Ｍ₄トランスフェクトＣＨＯ－Ｋ１細胞におけるｍＡＣｈＲ Ｍ₄反応に拮抗し得る。すなわち開示する化合物は、ｍＡＣｈＲ Ｍ₁、Ｍ₂、Ｍ₃又はＭ₅受容体の１つ以上に対して、ｍＡＣｈＲ Ｍ₄受容体に対する選択性を有することができる。例えば、いくつかの実施形態では、開示する化合物は、ｍＡＣｈＲ Ｍ₁に対するものよりも約５倍低い、約１０倍低い、約２０倍低い、約３０倍低い、約５０倍低い、約１００倍低い、約２００倍低い、約３００倍低い、約４００倍低い、又は約５００倍超低いＩＣ₅₀でｍＡＣｈＲ Ｍ₄反応に拮抗することができる。いくつかの実施形態では、開示する化合物は、ｍＡＣｈＲ Ｍ₂に対するものよりも約５倍低い、約１０倍低い、約２０倍低い、約３０倍低い、約５０倍低い、約１００倍低い、約２００倍低い、約３００倍低い、約４００倍低い、又は約５００倍超低いＩＣ₅₀でｍＡＣｈＲ Ｍ₄反応に拮抗することができる。いくつかの実施形態では、開示する化合物は、ｍＡＣｈＲ Ｍ₃に対するものよりも約５倍低い、約１０倍低い、約２０倍低い、約３０倍低い、約５０倍低い、約１００倍低い、約２００倍低い、約３００倍低い、約４００倍低い、又は約５００倍超低いＩＣ₅₀でｍＡＣｈＲ Ｍ₄反応に拮抗することができる。いくつかの実施形態では、開示する化合物は、ｍＡＣｈＲ Ｍ₅に対するものよりも約５倍低い、約１０倍低い、約２０倍低い、約３０倍低い、約５０倍低い、約１００倍低い、約２００倍低い、約３００倍低い、約４００倍低い、又は約５００倍超低いＩＣ₅₀でｍＡＣｈＲ Ｍ₄反応に拮抗することができる。いくつかの実施形態では、開示する化合物は、Ｍ₂～Ｍ₅受容体に対するものよりも５倍低い、約１０倍低い、約２０倍低い、約３０倍低い、ｍＡＣｈＲ Ｍ₁、Ｍ₂、Ｍ₃又はＭ₅受容体に対するものよりも約５０倍低い、約１００倍低い、約２００倍低い、約３００倍低い、約４００倍低い、又は約５００倍超低いＩＣ₅₀でｍＡＣｈＲ Ｍ₄反応に拮抗することができる。

開示する化合物は、約１０μＭ未満のＩＣ₅₀でＭ₄トランスフェクトＣＨＯ－Ｋ１細胞におけるｍＡＣｈＲ Ｍ₄反応に拮抗し、ｍＡＣｈＲ Ｍ₁、Ｍ₂、Ｍ₃又はＭ₅受容体の１つ以上に対してＭ₄受容体に対する選択性を示すことができる。例えば、いくつかの実施形態では、化合物は、約１０μＭ未満、約５μＭ未満、約１μＭ未満、約５００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満又は約５０ｎＭ未満のＩＣ₅₀を有することができ；化合物は、ｍＡＣｈＲ Ｍ₁に対するものより約５倍低い、１０倍低い、２０倍低い、３０倍低い、５０倍低い、１００倍低い、２００倍低い、３００倍低い、４００倍低い、又は約５００倍超低いＩＣ₅₀でｍＡＣｈＲ Ｍ₄反応にも拮抗することができる。いくつかの実施形態では、化合物は、約１０μＭ未満、約５μＭ未満、約１μＭ未満、約５００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満又は約５０ｎＭ未満のＩＣ₅₀を有することができ；化合物は、ｍＡＣｈＲ Ｍ₂に対するものより約５倍低い、約１０倍低い、約２０倍低い、約３０倍低い、約５０倍低い、約１００倍低い、約２００倍低い、約３００倍低い、約４００倍低い、又は約５００倍超低いＩＣ₅₀でｍＡＣｈＲ Ｍ₄反応にも拮抗することができる。いくつかの実施形態では、化合物は、約１０μＭ未満、約５μＭ未満、約１μＭ未満、約５００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満又は約５０ｎＭ未満のＩＣ₅₀を有することができ；化合物は、ｍＡＣｈＲ Ｍ₃に対するものより約５倍低い、約１０倍低い、約２０倍低い、約３０倍低い、約５０倍低い、約１００倍低い、約２００倍低い、約３００倍低い、約４００倍低い、又は約５００倍超低いＩＣ₅₀でｍＡＣｈＲ Ｍ₄反応にも拮抗することができる。いくつかの実施形態では、化合物は、約１０μＭ未満、約５μＭ未満、約１μＭ未満、約５００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満又は約５０ｎＭ未満のＩＣ₅₀を有することができ；化合物は、ｍＡＣｈＲ Ｍ₅に対するものより約５倍低い、約１０倍低い、約２０倍低い、約３０倍低い、約５０倍低い、約１００倍低い、約２００倍低い、約３００倍低い、約４００倍低い、又は約５００倍超低いＩＣ₅₀でｍＡＣｈＲ Ｍ₄反応にも拮抗することができる。いくつかの実施形態では、化合物は、約１０μＭ未満、約５μＭ未満、約１μＭ未満、約５００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満又は約５０ｎＭ未満のＩＣ₅₀を有することができ；化合物は、Ｍ₂～Ｍ₅受容体に対するものより約５倍低い、約１０倍低い、約２０倍低い、約３０倍低い、Ｍ₂、Ｍ₃又はＭ₅に対するものより約５０倍低い、約１００倍低い、約２００倍低い、約３００倍低い、約４００倍低い、又はｍＡＣｈＲ Ｍ₁、Ｍ₂、Ｍ₃又はＭ₅受容体に対するものより約５００倍超低いＩＣ₅₀で、ｍＡＣｈＲ Ｍ₄反応にも拮抗することができる。

抗パーキンソン病活性を予測するモデルにおける、開示する化合物のインビボ効力は、多数の前臨床ラットモデルにおいて測定することができる。例えば、開示する化合物は、マウス又はラットにおけるドーパミン受容体アンタゴニストによって誘導される運動機能の欠損を逆転させ得る。また、これらの化合物は、ドーパミンニューロンの選択的病変など、ドーパミン作動性シグナル伝達を低下させる他の操作で観察される運動機能の欠損を逆転させることができる。さらに、これらの化合物は、ジストニアの動物モデルにおいて効力を有し、動物モデルにおける注意力、認知機能及び動機付けの尺度を増加させ得ることが可能である。

３．医薬組成物及び製剤
開示する化合物は、対象（ヒト又は非ヒトであり得る患者など）への投与に適した医薬組成物に組み込むことができる。開示する化合物は、噴霧乾燥分散製剤などの製剤として提供することもできる。

これらの医薬組成物及び製剤は、「治療有効量」又は「予防有効量」の薬剤を含み得る。「治療有効量」は、所望の治療的結果を達成するのに必要な投薬量及び期間で有効な量を指す。この組成物の治療有効量は、当業者によって決定することができ、個人の疾患状態、年齢、性別及び体重並びにこの組成物が個人における所望の反応を引き出す能力などの因子に応じて変動し得る。治療有効量は、本発明の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）のいずれかの治療的に有益な影響が毒性又は有害な影響を上回る量でもある。「予防有効量」は、所望の予防的結果を達成するのに必要な投薬量及び期間で有効な量を指す。一般的に、予防的用量は、疾患よりも前又は初期段階の対象に使用されるため、予防有効量は、治療有効量よりも低いであろう。

例えば、式（Ｉ）の化合物の治療有効量は、約１ｍｇ／ｋｇ～約１０００ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ～約９５０ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ～約９００ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ～約８５０ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ～約８００ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ～約７５０ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ～約７００ｍｇ／ｋｇ、約３５ｍｇ／ｋｇ～約６５０ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ～約６００ｍｇ／ｋｇ、約４５ｍｇ／ｋｇ～約５５０ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ～約５００ｍｇ／ｋｇ、約５５ｍｇ／ｋｇ～約４５０ｍｇ／ｋｇ、約６０ｍｇ／ｋｇ～約４００ｍｇ／ｋｇ、約６５ｍｇ／ｋｇ～約３５０ｍｇ／ｋｇ、約７０ｍｇ／ｋｇ～約３００ｍｇ／ｋｇ、約７５ｍｇ／ｋｇ～約２５０ｍｇ／ｋｇ、約８０ｍｇ／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋｇ、約８５ｍｇ／ｋｇ～約１５０ｍｇ／ｋｇ及び約９０ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇであり得る。

この医薬組成物及び製剤は、薬学的に許容される担体を含み得る。用語「薬学的に許容される担体」は、本明細書で使用する場合、あらゆる種類の非毒性の不活性な固体、半固体又は液体の充填剤、希釈剤、封入材料或いは製剤補助剤を意味する。薬学的に許容される担体としての役割を果たし得る材料のいくつかの例は、糖、例えば、限定はされないが、ラクトース、グルコース及びスクロース；デンプン、例えば、限定はされないが、トウロモロコシデンプン及びバレイショデンプン；セルロース及びその誘導体、例えば、限定はされないが、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロース；粉末状のトラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；賦形剤、例えば、限定はされないが、カカオ脂及び座剤用ワックス；油、例えば、限定はされないが、ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油及びダイズ油；グリコール；例えば、プロピレングリコール；エステル、例えば、限定はされないが、オレイン酸エチル及びラウリン酸エチル；寒天；緩衝薬、例えば、限定はされないが、水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム；アルギン酸；パイロジェンフリー水；等張食塩水；リンゲル液；エチルアルコール及びリン酸緩衝液であり、また、他の非毒性の適合性のある滑沢剤、例えば、限定はされないが、ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウム並びに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味料、香味及び芳香剤、保存剤及び酸化防止剤も調剤者の判断に従って組成物中に存在することができる。

したがって、この化合物及びその生理学的に許容される塩を、例えば固体投薬、点眼薬、油を基剤とする局所用製剤中、注射、（口若しくは鼻を通した）吸入、植込錠による投与又は経口、頬側、非経口若しくは直腸内投与のために製剤化することができる。技術及び製剤は、一般に、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」（Ｍｅａｄｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．）で参照することができる。治療用組成物は、一般的に無菌であり、且つ製造及び保管の条件下で安定でなければならない。

開示する化合物が投与される経路及びその組成物の形態は、使用される担体の種類を決定する。この組成物は、例えば、全身投与（例えば、経口、直腸内、経鼻、舌下、頬側、植込若しくは非経口）又は局所投与（例えば、皮膚、肺、鼻、耳、目、リポソーム送達系若しくはイオントフォレーシス）に適した様々な形態であり得る。

全身投与のための担体としては、一般的に、希釈剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、着色料、フレーバー、甘味料、酸化防止剤、保存剤、流動化剤、溶媒、懸濁化剤、湿潤剤、界面活性剤、それらの組み合わせなどの少なくとも１種挙げられる。すべての担体は、組成物内で任意選択である。

適切な希釈剤としては、糖、例えばグルコース、ラクトース、デキストロース及びスクロース；ジオール、例えばプロピレングリコール；炭酸カルシウム；炭酸ナトリウム；糖アルコール、例えばグリセリン；マンニトール；及びソルビトールが挙げられる。全身又は局所用組成物中の希釈剤の量は、一般的に約５０～約９０％である。

適切な滑沢剤としては、シリカ、タルク、ステアリン酸及びそのマグネシウム塩及びカルシウム塩、硫酸カルシウム；並びに液体滑沢剤、例えばポリエチレングリコール及び植物油、例えばピーナッツ油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油及びカカオの油が挙げられる。全身又は局所用組成物中の滑沢剤の量は、一般的に約５～約１０％である。

適切な結合剤としては、ポリビニルピロリドン；ケイ酸アルミニウムマグネシウム；デンプン、例えばトウロモロコシデンプン及びバレイショデンプン；ゼラチン；トラガカント；並びにセルロース及びその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、メチルセルロース、微結晶セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムが挙げられる。全身組成物中の結合剤の量は、一般的に約５～約５０％である。

適切な崩壊剤としては、寒天、アルギン酸及びそのナトリウム塩、発泡性混合物、クロスカルメロース、クロスポピドン、カルボキシメチルデンプンナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、粘土及びイオン交換樹脂が挙げられる。全身又は局所用組成物中の崩壊剤の量は、一般的に約０．１～約１０％である。

適切な着色料としては、ＦＤ＆Ｃ色素などの着色料が挙げられる。使用される場合、全身又は局所用組成物中の着色料の量は、一般的に約０．００５～約０．１％である。

適切なフレーバーとしては、メントール、ペパーミント及び果実フレーバーが挙げられる。使用される場合、全身又は局所用組成物中のフレーバーの量は、一般的に約０．１～約１．０％である。

適切な甘味料としては、アスパルテーム及びサッカリンが挙げられる。全身又は局所用組成物中の甘味料の量は、一般的に約０．００１～約１％である。

適切な酸化防止剤としては、ブチルヒドロキシアニソール（「ＢＨＡ」）、ブチルヒドロキシトルエン（「ＢＨＴ」）及びビタミンＥが挙げられる。全身又は局所用組成物中の酸化防止剤の量は、一般的に約０．１～約５％である。

適切な保存剤としては、塩化ベンザルコニウム、メチルパラベン及び安息香酸ナトリウムが挙げられる。全身又は局所用組成物中の保存剤の量は、一般的に約０．０１～約５％である。

適切な流動化剤としては、二酸化ケイ素が挙げられる。全身又は局所用組成物中の流動化剤の量は、一般的に約１～約５％である。

適切な溶媒としては、水、等張食塩水、オレイン酸エチル、グリセリン、水酸化ヒマシ油、エタノールなどのアルコール及びリン酸緩衝液が挙げられる。全身又は局所用組成物中の溶媒の量は、一般的に約０～約１００％である。

適切な懸濁化剤としては、ＡＶＩＣＥＬ ＲＣ－５９１（ＦＭＣ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡより）及びアルギン酸ナトリウムが挙げられる。全身又は局所用組成物中の懸濁化剤の量は、一般的に約１～約８％である。

適切な界面活性剤としては、レシチン、ポリソルベート８０、及びラウリル硫酸ナトリウム、及びＴＷＥＥＮＳ（Ａｔｌａｓ Ｐｏｗｄｅｒ Ｃｏｍｐａｎｙ ｏｆ Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、Ｄｅｌａｗａｒｅより）が挙げられる。適切な界面活性剤としては、Ｃ．Ｔ．Ｆ．Ａ．Ｃｏｓｍｅｔｉｃ Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ Ｈａｎｄｂｏｏｋ，１９９２，ｐｐ．５８７－５９２；Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１５ｔｈ Ｅｄ．１９７５，ｐｐ．３３５－３３７；及びＭｃＣｕｔｃｈｅｏｎ’ｓ Ｖｏｌｕｍｅ１，Ｅｍｕｌｓｉｆｉｅｒｓ＆Ｄｅｔｅｒｇｅｎｔｓ，１９９４，Ｎｏｒｔｈ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ｐｐ．２３６－２３９に開示されているものが挙げられる。全身又は局所用組成物中の界面活性剤の量は、一般的に約０．１％～約５％である。

全身用組成物中の構成成分の量は、調製される全身用組成物の種類に応じて変動し得るが、一般に、全身用組成物は、０．０１％～５０％の活性な化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）と、５０％～９９．９９％の１種以上の担体とを含む。非経口投与のための組成物は、一般的に、０．１％～１０％の活性物質と、９０％～９９．９％の担体（希釈剤及び溶媒が含まれる）とを含む。

経口投与のための組成物は、様々な剤形を有し得る。例えば、固体剤形としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤及び混合散剤（ｂｕｌｋ ｐｏｗｄｅｒ）が挙げられる。これらの経口用剤形は、安全且つ有効な量の、通常、少なくとも約５％、より具体的には約２５％～約５０％の活性物質を含む。これらの経口投薬組成物は、約５０％～約９５％、より具体的には約５０％～約７５％の担体を含む。

錠剤は、圧縮、湿製錠剤化（ｔａｂｌｅｔ ｔｒｉｔｕｒａｔｅ）、腸溶コーティング、糖衣コーティング、フィルムコーティング又は多重圧縮することができる。錠剤は、一般的に、活性な成分と、希釈剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、着色料、フレーバー、甘味料、流動化剤及びそれらの組み合わせから選択される成分を含む担体とを含む。具体的な希釈剤としては、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、マンニトール、ラクトース及びセルロースが挙げられる。具体的な結合剤としては、デンプン、ゼラチン及びスクロースが挙げられる。具体的な崩壊剤としては、アルギン酸及びクロスカルメロースが挙げられる。具体的な滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸及びタルクが挙げられる。具体的な着色料は、外観のために添加することができるＦＤ＆Ｃ色素である。咀嚼錠は、アスパルテーム及びサッカリンなどの甘味料若しくはメントール、ペパーミント、果実フレーバーなどのフレーバー又はそれらの組み合わせを含有することが好ましい。

カプセル剤（植込錠、徐放性及び持続製剤が含まれる）は、一般的に、活性な化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）と、ゼラチンを含むカプセル剤中の上で開示した１種以上の希釈剤を含む担体とを含む。顆粒剤は、一般的に、開示する化合物と、好ましくは流動特性を向上させるための二酸化ケイ素などの流動化剤とを含む。植込錠は、生分解性又は非生分解性型のものであり得る。

経口用組成物のための担体中の成分の選択は、本発明の目的にとって重要でない味、費用及び貯蔵安定性のような補助的考慮事項に依存する。

固体組成物は、所望の作用を継続するために、開示する化合物が胃腸管内若しくは所望の適用場所付近で又は様々な場所及び時点で放出されるように、一般的にｐＨ又は時間依存性のコーティングで従来の方法によってコーティングすることができる。コーティングは、一般的に、酢酸フタル酸セルロース、ポリ酢酸フタル酸ビニル、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）コーティング（Ｅｖｏｎｉｋ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ ｏｆ Ｅｓｓｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙから入手可能）、ワックス及びセラックからなる群から選択される１種以上の構成成分を含む。

経口投与のための組成物は、液体形態をとることができる。例えば、適切な液体形態としては、水溶液、乳濁液、懸濁液、非発泡性顆粒剤から再構成された溶液、非発泡性顆粒剤から再構成された懸濁液、発泡性顆粒剤から再構成された発泡性調製物、エリキシル、チンキ、シロップなどが挙げられる。液体の経口投与される組成物は、一般的に、開示する化合物と、担体、すなわち希釈剤、着色料、フレーバー、甘味料、保存剤、溶媒、懸濁化剤及び界面活性剤から選択される担体とを含む。経口液体組成物は、着色料、フレーバー及び甘味料から選択される１種以上の成分を含むことが好ましい。

対象化合物の全身送達を達成するのに有用な他の組成物としては、舌下、頬側及び経鼻剤形が挙げられる。こうした組成物は、一般的に、スクロース、ソルビトール及びマンニトールを含めた希釈剤；並びにアラビアゴム、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの結合剤などの１種以上の可溶性の充填物質を含む。こうした組成物は、滑沢剤、着色料、フレーバー、甘味料、酸化防止剤及び流動化剤をさらに含み得る。

開示する化合物は、局所的に投与することができる。皮膚に局部的に適用することができる局所用組成物は、固形物、溶液、油、クリーム、軟膏、ゲル、ローション、シャンプー、洗い流さない及び洗い流すヘアコンディショナー、乳状液、洗浄剤（ｃｌｅａｎｓｅｒ）、保湿剤、スプレー、皮膚貼付剤などを含めたあらゆる形態であり得る。局所用組成物は、開示する化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）と、担体とを含む。局所用組成物の担体は、化合物の皮膚への浸透を促進することが好ましい。この担体は、１種以上の任意選択の構成成分をさらに含み得る。

開示する化合物と共に用いられる担体の量は、この化合物の単位用量あたりの、投与に有用な量の組成物を提供するのに十分である。本発明の方法において有用な剤形を作るための技術及び組成物は、次の参考文献：Ｍｏｄｅｒｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，Ｃｈａｐｔｅｒｓ ９ ａｎｄ １０，Ｂａｎｋｅｒ＆Ｒｈｏｄｅｓ，ｅｄｓ．（１９７９）；Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ（１９８１）；及びＡｎｓｅｌ，Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ，２ｎｄ Ｅｄ．，（１９７６）に記載されている。

担体は、単一の成分又は２種以上の成分の組み合わせを含み得る。局所用組成物では、この担体には局所用担体が含まれる。適切な局所用担体としては、リン酸緩衝生理食塩水、等張水、脱イオン水、単官能性アルコール、対称性アルコール、アロエベラゲル、アラントイン、グリセリン、ビタミンＡ及びＥ油、鉱油、プロピレングリコール、プロピオン酸ＰＰＧ－２ミリスチル、ジメチルイソソルビド、ヒマシ油、それらの組み合わせなどから選択される１種以上の成分が挙げられる。より具体的には、皮膚適用のための担体としては、プロピレングリコール、ジメチルイソソルビド及び水、さらに具体的には、リン酸緩衝生理食塩水、等張水、脱イオン水、単官能性アルコール及び対称性アルコールが挙げられる。

局所用組成物の担体としては、皮膚軟化薬、噴射剤、溶媒、湿潤剤、増粘剤、散剤、香料、色素及び保存剤（これらはすべて任意選択である）から選択される１種以上の成分をさらに挙げることができる。

適切な皮膚軟化薬としては、ステアリルアルコール、モノリシノール酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、プロパン－１，２－ジオール、ブタン－１，３－ジオール、ミンクオイル、セチルアルコール、イソステアリン酸イソプロピル、ステアリン酸、パルミチン酸イソブチル、ステアリン酸イソセチル、オレイルアルコール、ラウリン酸イソプロピル、ラウリン酸ヘキシル、オレイン酸デシル、オクタデカン－２－オール、イソセチルアルコール、パルミチン酸セチル、セバシン酸ジ－ｎ－ブチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、ポリエチレングリコール、トリエチレングリコール、ラノリン、ゴマ油、ヤシ油、ラッカセイ油、ヒマシ油、アセチル化ラノリンアルコール、石油、鉱油、ミリスチン酸ブチル、イソステアリン酸、パルミチン酸、リノール酸イソプロピル、乳酸ラウリル、乳酸ミリスチル、オレイン酸デシル、ミリスチン酸ミリスチル及びそれらの組み合わせが挙げられる。皮膚のための具体的な皮膚軟化薬としては、ステアリルアルコール及びポリジメチルシロキサンが挙げられる。皮膚対応の局所用組成物中の皮膚軟化薬の量は、一般的に約５％～約９５％である。

適切な噴射剤としては、プロパン、ブタン、イソブタン、ジメチルエーテル、二酸化炭素、亜酸化窒素及びそれらの組み合わせが挙げられる。局所用組成物中の噴射剤の量は、一般的に約０％～約９５％である。

適切な溶媒としては、水、エチルアルコール、塩化メチレン、イソプロパノール、ヒマシ油、エチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン及びそれらの組み合わせが挙げられる。具体的な溶媒としては、エチルアルコール及びホモトピック（ｈｏｍｏｔｏｐｉｃ）アルコールが挙げられる。局所用組成物中の溶媒の量は、一般的に約０％～約９５％である。

適切な湿潤剤としては、グリセリン、ソルビトール、２－ピロリドン－５－カルボン酸ナトリウム、可溶性コラーゲン、フタル酸ジブチル、ゼラチン及びそれらの組み合わせが挙げられる。具体的な湿潤剤としては、グリセリンが挙げられる。局所用組成物中の湿潤剤の量は、一般的に０％～９５％である。

局所用組成物中の増粘剤の量は、一般的に約０％～約９５％である。

適切な粉末としては、β－シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン、チョーク、タルク、フーラー土、カオリン、デンプン、ゴム、コロイド状二酸化ケイ素、ポリアクリル酸ナトリウム、テトラアルキルアンモニウムスメクタイト、トリアルキルアリールアンモニウムスメクタイト、化学修飾されたケイ酸マグネシウムアルミニウム、有機変性モンモリロナイト粘土、ケイ酸アルミニウム水和物、フュームドシリカ、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、モノステアリン酸エチレングリコール及びそれらの組み合わせが挙げられる。局所用組成物中の粉末の量は、一般的に０％～９５％である。

局所用組成物香料の量は、一般的に約０％～約０．５％、特に約０．００１％～約０．１％である。

適切なｐＨ調整添加剤としては、局所用医薬組成物のｐＨを調整するのに十分な量のＨＣｌ又はＮａＯＨが挙げられる。

医薬組成物又は製剤は、約１０μＭ未満、約５μＭ未満、約１μＭ未満、約５００ｎＭ未満又は約１００ｎＭ未満のＩＣ₅₀でｍＡＣｈＲ Ｍ₄に拮抗することができる。医薬組成物又は製剤は、約１０μＭ～約１ｎＭ、約１μＭ～約１ｎＭ、約１００ｎＭ～約１ｎＭ又は約１０ｎＭ～約１ｎＭのＩＣ₅₀でｍＡＣｈＲ Ｍ４に拮抗することができる。

ａ．噴霧乾燥分散製剤
開示する化合物は、噴霧乾燥分散（ＳＤＤ）として製剤化することができる。ＳＤＤは、ポリマーマトリックス中の薬物の単相の非晶質分子分散である。これは、固体マトリックスに分子的に「溶解」された化合物を含む固体溶液である。ＳＤＤは、薬物及びポリマーを有機溶媒に溶解し、次いでこの溶液を噴霧乾燥させることによって得られる。医薬用途のための噴霧乾燥の使用は、生物薬剤学分類システム（ＢＣＳ）クラスＩＩ（高透過性、低溶解度）及びクラスＩＶ（低透過性、低溶解度）薬物の溶解度が増大された非晶質分散をもたらすことができる。配合及び操作条件は、溶媒が液滴から急速に蒸発することにより、与えられる時間が相分離又は結晶化に不十分となるように選択される。ＳＤＤは、長期安定性及び製造可能性を示す。例えば、ＳＤＤでは、２年を超える貯蔵寿命が実証されている。ＳＤＤの利点としては、限定はされないが、水に溶けにくい化合物の経口的バイオアベイラビリティの増進、従来の固体剤形（例えば、錠剤及びカプセル剤）を使用する送達、再現可能、制御可能、且つ拡大縮小可能な製造工程並びに幅広い物性を有する構造的に異なる不溶性化合物への広い適用可能性が挙げられる。

したがって、一実施形態では、本開示は、式（Ｉ）の化合物を含む噴霧乾燥分散製剤を提供することができる。

４．使用方法
開示する化合物、医薬組成物及び製剤は、ムスカリン性アセチルコリン受容体機能不全に関連する、神経障害及び／又は精神障害などの障害の治療のための方法において使用することができる。開示する化合物及び医薬組成物は、哺乳動物におけるムスカリン性アセチルコリン受容体活性を低下させるための方法でも使用することができる。本方法は、治療結果を改善するための共治療方法をさらに含む。本明細書に記載された使用方法において、さらなる治療剤は、開示する化合物及び組成物と同時に又は連続して投与され得る。

ａ．障害の治療
開示する化合物、医薬組成物及び製剤は、患者がｍＡＣｈＲ Ｍ₄の拮抗作用から恩恵を受けるであろう様々な障害又は障害の症状を治療、予防、改善、制御、軽減又はそのリスクを低減するための方法において使用することができる。いくつかの実施形態では、障害は、神経変性障害、運動障害又は脳障害であり得る。本方法は、このような治療を必要とする対象に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩又は治療有効量の式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含み得る。

患者がｍＡＣｈＲ Ｍ₄の拮抗作用から恩恵を受けるであろう障害には、神経変性障害及び運動障害が含まれ得る。例えば、例示的な障害には、パーキンソン病、薬物誘発パーキンソニズム、ジストニア、トゥレット症候群、ジスキネジア（例えば、遅発性ジスキネジア又はレボドパ誘発性ジスキネジア）、統合失調症、統合失調症に関連する認知障害、過剰な日中の眠気（例えば、ナルコレプシー）、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、ハンチントン病、舞踏病（例えば、ハンチントン病に関連する舞踏病）、脳性麻痺及び進行性核上性麻痺が含まれ得る。

いくつかの実施形態では、本開示は、パーキンソン病を有する対象において運動症状を治療するための方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩又は治療有効量の式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。いくつかの実施形態では、運動症状は、寡動、振戦、硬直、歩行機能障害及び姿勢不安定から選択される。本方法は、対象における運動症状を治療し、運動症状を制御し、且つ／又は運動症状を減少させることができる。

いくつかの実施形態では、本開示は、ジストニアを有する対象において運動症状を治療するための方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩又は治療有効量の式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与することを含む方法を提供する。本方法は、対象における運動症状を治療し、運動症状を制御し、且つ／又は運動症状を減少させることができる。例えば、治療は、ジストニアを有する対象における筋肉収縮又は痙攣を減少させることができる。

いくつかの実施形態では、本開示は、遅発性ジスキネジアを有する対象において運動症状を治療するための方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩又は治療有効量の式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与することを含む方法を提供する。本方法は、対象における運動症状を治療し、運動症状を制御し、且つ／又は運動症状を減少させることができる。例えば、治療は、遅発性ジスキネジアを有する対象における不随意運動を減少させることができる。

いくつかの実施形態では、本開示は、遅発性ジスキネジアを発症する危険性のある対象において遅発性ジスキネジアを予防又は遅延させる方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩又は治療有効量の式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与することを含む方法を提供する。例えば、対象は、神経遮断薬物（例えば、典型的な抗精神病薬又は非典型的な抗精神病薬）、ドーパミンアンタゴニスト又は制吐薬で治療されている対象であり得る。

いくつかの実施形態では、本開示は、統合失調症に罹患している対象においてカタレプシーを治療する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩又は治療有効量の式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与することを含む方法を提供する。例えば、統合失調症に罹患している対象は、神経遮断薬（例えば、典型的な抗精神病薬又は非典型的な抗精神病薬）によって誘導されるカタレプシーを有し得る。

いくつかの実施形態では、本開示は、ｍＡＣｈＲ Ｍ₄の拮抗作用から恩恵を受けることができるドーパミン及びコリン作動性シグナル伝達の変化を特徴とする脳障害を治療する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩又は治療有効量の式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与することを含む方法を提供する。例えば、治療は、統合失調症及び他の脳障害のような、目標指向行動に対するモチベーションの低下を特徴とする障害に罹患している患者におけるモチベーション又は目標指向行動を増加させることができる。

いくつかの実施形態では、本開示は、覚醒の増加及び／又は過剰な日中の眠気の減少を、それを必要とする対象において行うための方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩又は治療有効量の式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与することを含む方法を提供する。いくつかの実施形態では、対象は、ナルコレプシーに罹患している対象である。

いくつかの実施形態では、本開示は、注意の増大を、それを必要とする対象（例えば、ＡＤＨＤなどの注意欠陥障害を患っている対象）において行う方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩又は治療有効量の式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与することを含む方法を提供する。

いくつかの実施形態では、本開示は、薬物誘発運動障害を有する対象において運動症状を治療するための方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩又は治療有効量の式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与することを含む方法を提供する。いくつかの実施形態では、薬物誘発運動障害は、薬物誘発パーキンソニズム、遅発性ジスキネジア、遅発性ジストニア、アカシジア、ミオクローヌス及び振戦から選択される。本方法は、対象における運動症状を治療し、運動症状を制御し、且つ／又は運動症状を減少させることができる。

この化合物及び組成物は、本明細書に言及した疾患、障害及び状態の予防、治療、制御、改善又はリスクの低下においてさらに有用であり得る。この化合物及び組成物は、他の薬剤と組み合わせて、前述の疾患、障害及び状態の予防、治療、制御、改善又はリスクの低下のための方法においてさらに有用であり得る。

ｍＡＣｈＲ Ｍ₄の拮抗作用から恩恵を受けるであろう状態などの状態の治療において、適切な投与量レベルは、約０．０１～５００ｍｇ／ｋｇ患者体重／日であり得、これは、単回又は多回用量で投与され得る。好適な投与量レベルは、約０．１～約２５０ｍｇ／ｋｇ／日又は約０．５～約１００ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。好適な投与量レベルは、約０．０１～２５０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５～１００ｍｇ／ｋｇ／日又は約０．１～５０ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。この範囲内で、投与量は、０．０５～０．５、０．５～５又は５～５０ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。経口投与のために、組成物は、１．０～１０００ミリグラムの活性成分、特に１．０、５．０、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００、５００、６００、７５０、８００、９００又は１０００ミリグラムの活性成分を含有する錠剤の形態で提供されて、治療される患者への投薬量を症候的に調節することができる。化合物は、１日に１～４回、好ましくは１日に１回又は２回のレジメンで投与することができる。この投薬レジメンは、最適な治療応答を提供するように調整され得る。しかしながら、任意の特定の患者に対する投与量の特定の用量レベル及び頻度は、変化させることができ、使用される特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性及び作用の長さ、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食事、投与の様式及び時間、排泄速度、薬物の組み合わせ、特定の状態の重篤度並びに治療を受けている宿主を含む様々な因子に依存することが理解されるであろう。

したがって、いくつかの実施形態では、本開示は、少なくとも１つの細胞においてｍＡＣｈＲ Ｍ₄受容体に拮抗する方法であって、少なくとも１つの細胞においてｍＡＣｈＲ Ｍ₄に拮抗するのに有効な量で、少なくとも１つの細胞を少なくとも１つの開示する化合物又は開示する方法の少なくとも１つの産物と接触させる工程を含む方法に関する。いくつかの実施形態では、細胞は、哺乳動物、例えばヒトである。いくつかの実施形態では、細胞は、接触工程前に対象から単離されている。いくつかの実施形態では、接触は、対象への投与を介する。

いくつかの実施形態では、本発明は、対象においてｍＡＣｈＲ Ｍ₄受容体に拮抗する方法であって、対象においてｍＡＣｈＲ Ｍ₄受容体に拮抗するのに有効な投与量及び量で、少なくとも１つの開示する化合物又は開示する方法の少なくとも１つの産物を対象に投与する工程を含む方法に関する。いくつかの実施形態では、対象は、哺乳動物、例えばヒトである。いくつかの実施形態では、哺乳動物は、投与工程前にｍＡＣｈＲ Ｍ₄拮抗作用が必要であると診断されている。いくつかの実施形態では、哺乳動物は、投与工程前にｍＡＣｈＲ Ｍ₄拮抗作用が必要であると診断されている。いくつかの実施形態では、この方法は、ｍＡＣｈＲ Ｍ₄拮抗作用を必要とする対象を同定する工程をさらに含む。

ｂ．ムスカリン性アセチルコリン受容体の拮抗作用
いくつかの実施形態では、本開示は、哺乳動物においてｍＡＣｈＲ Ｍ₄に拮抗するための方法であって、有効量の少なくとも１つの開示する化合物若しくはその薬学的に許容される塩又は少なくとも１つの開示する化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を哺乳動物に投与する工程を含む方法に関する。

いくつかの実施形態では、ムスカリン性アセチルコリン受容体の拮抗作用は、ムスカリン性アセチルコリン受容体活性を低下させる。

いくつかの実施形態では、投与される化合物は、約１０μＭ未満、約５μＭ未満、約１μＭ未満、約５００ｎＭ未満又は約１００ｎＭ未満のＩＣ₅₀でｍＡＣｈＲ Ｍ₄に拮抗する。いくつかの実施形態では、投与される化合物は、約１０μＭ～約１ｎＭ、約１μＭ～約１ｎＭ、約１００ｎＭ～約１ｎＭ又は約１０ｎＭ～約１ｎＭのＩＣ₅₀でｍＡＣｈＲ Ｍ₄に拮抗する。

いくつかの実施形態では、哺乳動物は、ヒトである。いくつかの実施形態では、哺乳動物は、投与工程前にムスカリン性アセチルコリン受容体活性を低下させる必要があると診断されている。いくつかの実施形態では、この方法は、ムスカリン性アセチルコリン受容体活性を低下させる必要がある哺乳動物を同定する工程をさらに含む。いくつかの実施形態では、ムスカリン性アセチルコリン受容体の拮抗作用は、哺乳動物におけるムスカリン性アセチルコリン受容体活性に関連する障害を治療する。いくつかの実施形態では、ムスカリン性アセチルコリン受容体は、ｍＡＣｈＲ Ｍ₄である。

いくつかの実施形態では、哺乳動物におけるムスカリン性アセチルコリン受容体の拮抗作用は、ムスカリン性受容体機能不全に関連する障害、例えば本明細書に開示される障害の治療に関連する。いくつかの実施形態では、ムスカリン受容体は、ｍＡＣｈＲ Ｍ₄である。

いくつかの実施形態では、本開示は、細胞中のムスカリン性アセチルコリン受容体に拮抗するための方法であって、細胞を有効量の少なくとも１つの開示する化合物又はその薬学的に許容される塩と接触させる工程を含む方法を提供する。いくつかの実施形態では、細胞は、哺乳動物（例えば、ヒト）である。いくつかの実施形態では、細胞は、接触工程前に哺乳動物から単離されている。いくつかの実施形態では、接触は、哺乳動物への投与を介する。

ｃ．共治療方法
本発明は、治療結果を改善するための、選択的ｍＡＣｈＲ Ｍ₄アンタゴニストなどのｍＡＣｈＲ Ｍ₄アンタゴニストの投与にさらに関する。すなわち、いくつかの実施形態では、本開示は、有効量及び用量の少なくとも１つの開示する化合物又はその薬学的に許容される塩を哺乳動物に投与する工程を含む共治療方法に関する。

いくつかの実施形態では、投与は、認知療法又は行動療法との関連で治療結果を改善する。認知又は行動療法に関連した投与は、連続的又は断続的であり得る。投与は、療法と同時である必要はなく、療法前、療法中及び／又は療法後であり得る。例えば、認知又は行動療法は、化合物の投与前又は後の１、２、３、４、５、６、７日以内に提供することができる。さらなる例として、認知又は行動療法は、化合物の投与前又は後の１、２、３又は４週以内に提供することができる。なおもさらなる例として、認知又は行動療法は、投与する化合物の１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０半減期の時間以内において投与前又は後に提供することができる。

いくつかの実施形態では、投与は、理学療法又は作業療法の状況下で治療結果を改善することができる。理学療法又は作業療法に関連する投与は、連続的又は断続的であり得る。投与は、療法と同時である必要はなく、療法前、その間及び／又はその後であり得る。例えば、理学療法又は作業療法は、化合物の投与前又は投与後１、２、３、４、５、６、７日以内に提供することができる。さらなる例として、理学療法又は作業療法は、化合物の投与前又は投与後１、２、３又は４週間以内に提供することができる。なおさらなる例として、理学療法又は作業療法は、投与された化合物の１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０半減期の期間内において投与前又は後に提供することができる。

開示する共治療方法は、開示する化合物、組成物、キット及び使用に関連して使用され得ることが理解される。

ｄ．併用療法
本明細書に記載される使用方法において、さらなる治療剤は、開示する化合物及び組成物と同時に又は連続して投与され得る。連続投与は、開示する化合物及び組成物の前又は後の投与を含む。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、開示する化合物と同じ組成物で投与され得る。他の実施形態では、追加の治療薬の投与と、開示する化合物の投与との間に時間隔があり得る。いくつかの実施形態では、開示する化合物との追加の治療薬の投与は、より低い用量の他の治療薬及び／又はより少ない頻度の間隔での投与を可能にし得る。１つ以上の他の活性成分と併用される場合、本発明の化合物及び他の活性成分は、各々が単独で使用される場合よりも低い用量で使用され得る。したがって、本発明の医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物に加えて、１つ以上の他の活性成分を含有するものを含む。上記の組み合わせには、本発明の化合物と、１つの他の活性化合物との組み合わせだけでなく、２つ以上の他の活性化合物との組み合わせも含まれる。

開示する化合物は、化合物又は他の薬物が有用性を有する前述の疾患、障害及び状態の治療、予防、制御、改善又はリスクの低減において、単一の薬剤として又は１つ以上の他の薬物と組み合わせて使用され得、ここで、薬物の組み合わせは、いずれかの薬物単独よりも安全であるか又はより有効である。他の薬物は、開示する化合物と同時に又は連続して、そのために一般的に使用される経路及び量で投与することができる。開示する化合物が１つ以上の他の薬物と同時に使用される場合、このような薬物及び開示する化合物を含む単位剤形の医薬組成物が使用され得る。しかしながら、併用療法は、重複するスケジュールで投与することもできる。また、１つ以上の活性成分と、開示する化合物との組み合わせは、単一の薬剤としてのいずれよりも有効であり得ることも想定される。したがって、１つ以上の他の活性成分と併用される場合、開示する化合物及び他の活性成分は、各々が単独で使用される場合よりも低い用量で使用され得る。

本発明の医薬組成物及び方法は、上記の病的状態の治療に通常適用される、本明細書に記載の他の治療活性化合物をさらに含むことができる。

上記の組み合わせには、開示する化合物と、１種の他の活性な化合物との組み合わせだけでなく、２種以上の他の活性な化合物との組み合わせも含まれる。同様に、開示する化合物は、開示する化合物が有用である疾患又は状態の予防、治療、制御、改善又はリスクの低下において使用される他の薬物と組み合わせて使用することができる。こうした他の薬物は、そのために一般的に使用される経路及び量で本発明の化合物と同時に又は逐次的に投与することができる。本発明の化合物が１種以上の他の薬物と同時に使用される場合、開示する化合物に加えてこうした他の薬物を含有する医薬組成物が好ましい。したがって、この医薬組成物には、本発明の化合物に加えて、１種以上の他の活性成分も含有するものが含まれる。

開示する化合物と第２の活性成分との重量比は、変動する可能性があり、各成分の有効な用量に依存する。一般に、それぞれの有効な用量が使用される。したがって、例えば、本発明の化合物が別の薬剤と組み合わせられる場合、開示する化合物と他の薬剤との重量比は、一般に、約１０００：１～約１：１０００、好ましくは約２００：１～約１：２００の範囲となる。本発明の化合物と他の活性成分との組み合わせはまた、一般に、前述の範囲の範囲内となるが、その都度、有効な用量の各活性成分が使用されるべきである。

こうした組み合わせでは、開示する化合物と他の活性な薬剤は、別々に又は一緒に投与することができる。さらに、一方の要素の投与は、他の薬剤の投与前、それと同時又はその後であり得る。

したがって、開示する化合物は、単独で、或いは対象適応症において有益であることが公知である他の薬剤又は開示する化合物の有効性、安全性、利便性を増大させるか、又は所望されない副作用若しくは毒性を低下させる、受容体若しくは酵素に影響を与える他の薬物と組み合わせて使用することができる。対象化合物及び他の薬剤は、併用療法で又は一定量の組み合わせで同時投与することができる。

いくつかの実施形態では、化合物は、本明細書に記載される障害を治療するために使用される任意の他の薬剤、例えば本明細書に記載される障害のような、ｍＡＣｈＲ Ｍ₄拮抗作用から恩恵を受けるであろう障害のための標準治療療法と組み合わせて使用され得る。例えば、いくつかの実施形態では、化合物は、パーキンソン病薬（例えば、Ｌ－ＤＯＰＡ又はカルビドパ／レボドパ）、ｍＧｌｕ₄ポジティブアロステリックモジュレーター、ｍＧｌｕ₅ネガティブアロステリックモジュレーター、Ａ₂Ａインヒビター、Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニスト、ＶＭＡＴ２インヒビター、筋弛緩薬（例えば、バクロフェン）、抗コリン薬、制吐薬、典型的又は非典型的な神経遮断薬（例えば、リスペリドン、ジプラシドン、ハロペリドール、ピモジド、フルフェナジン）、抗高血圧薬（例えば、クロニジン又はグアンファシン）、三環系抗うつ薬（例えば、アミトリプチリン、ブトリプチリン、クロミプラミン、デシプラミン、ドスレピン、ドキセピン、イミプラミン、イプリンドール、ロフェプラミン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン又はトリミプラミン）、細胞外ドーパミン濃度を上昇させる薬剤（例えば、アンフェタミン、メチルフェニデート又はリスデキサンフェタミン）、過剰な日中の眠気を治療する薬剤（例えば、ナトリウムオキシベート又はアルモダフィニル若しくはモダフィニルなどの覚醒促進剤）及びノルエピネフリン再取り込み阻害剤（選択的ＮＲＩ、例えばアトモキセチン及び非選択的ＮＲＩ、例えばブプロピオンを含む）と併用することができる。

ｅ．投与の様式
治療方法は、開示する組成物を投与する任意の数の様式を含み得る。投与の様式には、錠剤、丸剤、糖衣錠、硬質及び軟質ゲルカプセル、顆粒、ペレット、水性、脂質、油性若しくは他の溶液、水中油型エマルジョンなどのエマルジョン、リポソーム、水性若しくは油性懸濁液、シロップ、エリキシル、固体エマルジョン、固体分散液又は分散性粉末が含まれ得る。経口投与のための医薬組成物の調製のために、薬剤は、例えば、アラビアゴム、タルク、デンプン、糖（例えば、マンニトース、メチルセルロース、ラクトースなど）、ゼラチン、界面活性剤、ステアリン酸マグネシウム、水性若しくは非水性溶媒、パラフィン誘導体、架橋剤、分散剤、乳化剤、滑沢剤、保存剤、香味剤（例えば、エーテル性油）、溶解度増強剤（例えば、安息香酸ベンジル又はベンジルアルコール）又はバイオアベイラビリティ増強剤（例えば、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（商標））など、一般に知られており使用されているアジュバント及び賦形剤と混合することができる。医薬組成物において、薬剤は、微粒子、例えばナノ粒子組成物中にも分散され得る。

非経口投与のために、薬剤は、生理学的に許容される希釈剤、例えば水、緩衝液、可溶化剤を含む又は含まない油、界面活性剤、分散剤又は乳化剤に溶解又は懸濁され得る。油としては、例えば、限定するものではないが、オリーブ油、落花生油、綿実油、大豆油、ヒマシ油及びゴマ油を使用することができる。より一般的に言えば、非経口投与のために、薬剤は、水性、脂質、油性若しくは他の種類の溶液若しくは懸濁液の形態であり得るか、又はさらにリポソーム若しくはナノ懸濁液の形態で投与され得る。

用語「非経口的」は、本明細書で使用する場合、静脈内、筋肉内、腹腔内、胸骨内、皮下及び関節内注射及び注入を含む投与様式を指す。

５．キット
一態様では、本開示は、少なくとも１つの開示する化合物若しくはその薬学的に許容される塩又は少なくとも１つの開示する化合物若しくはその薬学的に許容される塩と、以下の１つ以上を含む医薬組成物とを含むキットを提供する：
（ａ）ｍＡＣｈＲ Ｍ₄活性を増大させることが知られている少なくとも１つの薬剤；
（ｂ）ｍＡＣｈＲ Ｍ₄活性を低下させることが知られている少なくとも１つの薬剤；
（ｃ）ｍＡＣｈＲ Ｍ₄に関連する障害（例えば、本明細書に記載される障害）を処置することが知られている少なくとも１つの薬剤；及び
（ｄ）化合物を投与するための説明書。

いくつかの実施形態では、少なくとも１種の開示する化合物と少なくとも１種の薬剤とは、同時製剤化される。いくつかの実施形態では、少なくとも１種の開示する化合物と少なくとも１種の薬剤とは、同時包装される。これらのキットは、他の構成成分と共に同時包装、同時製剤化及び／又は同時送達される化合物及び／又は生成物も含み得る。例えば、薬物製造者、薬物販売代理店、医師、調剤店又は薬剤師は、開示する化合物及び／又は生成物と、患者への送達のための別の成分とを含むキットを提供することができる。

開示するキットは、開示する使用の方法と共に用いることができる。

これらのキットは、キットの使用が、哺乳類（特にヒト）における身体疾患に対する治療を提供するという情報、説明又はその両方を含み得る。これらの情報及び説明は、言葉、画像又はその両方などの形態であり得る。キットは、さらに又は選択的に、哺乳類（例えば、ヒト）における身体疾患を治療又は予防するという利点を好ましくは有する化合物、組成物又はその両方；及び化合物又は組成物の適用の方法に関する情報、説明又はその両方を含み得る。

本発明の化合物及びプロセスは、本発明の範囲の例示を目的とするが限定を目的としない以下の実施例を参照することにより、より良く理解されるであろう。

６．実施例
すべてのＮＭＲスペクトルは、４００ＭＨｚ ＡＭＸ Ｂｒｕｋｅｒ ＮＭＲ分光計で記録した。¹Ｈ化学シフトは、重水素化された溶媒を内部標準として用いて、ｐｐｍ（低磁場）におけるδ値で報告する。データは、次の通りに報告する：化学シフト、多重度（ｓ＝一重線、ｂｓ＝広い一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｄｄ＝二重線の二重線、ｍ＝多重線、ＡＢｑ＝ＡＢ四重線）、結合定数、積分値。逆相ＬＣＭＳ分析は、以下のパラメータを用いて、デガッサを備え付けたバイナリポンプ、高性能オートサンプラー、サーモスタット付きカラムコンパートメント、Ｃ１８カラム、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）及びＡｇｉｌｅｎｔ ６１５０ ＭＳＤから構成される、Ａｇｉｌｅｎｔ １２００システムを使用して実施した。グラジエント条件は、１．４分かけて５％から９５％までのアセトニトリル（水相は、０．１％ ＴＦＡ（水中））であった。試料を、カラム及び溶媒温度を５５℃に維持しながら、０．５ｍＬ／分においてＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ カラム（１．７μｍ、１．０×５０ｍｍ）で分離した。ＤＡＤを、１９０～３００ｎｍでスキャンするように設定し、使用したシグナルは、２２０ｎｍ及び２５４ｎｍ（いずれも４ｎｍの幅のバンドを用いる）であった。ＭＳ検出器を、エレクトロスプレーイオン化源を用いて設定し、低分解能マススペクトルを、０．１３サイクル／秒での０．２ＡＭＵのステップサイズ及び０．００８分のピーク幅を用いて１４０～７００ＡＭＵでスキャンすることによって得た。乾燥ガス流（ｄｒｙｉｎｇ ｇａｓ ｆｌｏｗ）は、３００℃で１３リットル／分に設定し、ネブライザー圧力は、３０ｐｓｉに設定した。キャピラリーニードル電圧は、３０００Ｖに設定し、フラグメンター電圧は、１００Ｖに設定した。Ａｇｉｌｅｎｔ Ｃｈｅｍｓｔａｔｉｏｎ及びＡｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｓｔｕｄｉｏ Ｒｅｖｉｅｗｅｒソフトウェアを用いてデータ取得を行った。

以下の実施例において使用される略語は、以下の通りである：
ＡｃＯＨは、酢酸であり；
Ｂｏｃは、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニルであり；
ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３は、［（２－ジ－シクロヘキシルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）－２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（ＣＡＳ番号１４７０３７２－５９－８）であり；
ＤＣＥは、１，２－ジクロロエタンであり；
ＤＣＭは、ジクロロメタンであり；
ＤＩＰＥＡは、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンであり；
ＤＭＦは、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドであり；
ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドであり；
ｅｑ又はｅｑｕｉｖは、当量であり；
ＥｔＯＡｃは、酢酸エチルであり；
ＥｔＯＨは、エタノールであり；
Ｅｔ₃Ｎは、トリエチルアミンであり；
ＨＡＴＵは、２－（７－アザ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートであり；
ｈ又はｈ．は、時間であり；
ｈｅｘは、ヘキサンであり；
ＩＰＡは、イソプロピルアルコールであり；
ｍ－ＣＰＢＡは、メタ－クロロ過安息香酸であり；
ＬＣＭＳは、液体クロマトグラフィー質量分析法であり；
ＭｅＣＮは、アセトニトリルであり；
ＭｅＯＨは、メタノールであり；
ｍｉｎ又はｍｉｎ．は、分であり；
ＮＭＰは、Ｎ－メチル－２－ピロリドンであり；
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂は、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）であり；
ＲＰ－ＨＰＬＣは、逆相高速液体クロマトグラフィーであり；
ＲｕＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３は、（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシ－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（ＣＡＳ番号１４４５０８５－７７－７）であり；
ｒｔ、ＲＴ、又はｒ．ｔ．は、室温であり；
ＳＦＣは、超臨界流体クロマトグラフィーであり；
ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸であり；
ＴＨＦは、テトラヒドロフランである。

実施例１．ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－アミノ－３，３ａ，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－２－カルボキシレート。

ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）－５－ヒドロキシ－３，３ａ，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－２－カルボキシレート。－７８℃でＴＨＦ（３００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，６ａＳ）－５－オキソヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（１０．０ｇ、４４．４ｍｍｏｌ）の溶液に、１．０Ｍの水素化リチウムトリ－ｔｅｒｔ－ブトキシアルミニウム溶液（５３．３ｍＬ、５３．３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。得られた溶液を、－７８℃で２時間撹拌し、その後、反応混合物を０℃に温め、連続的にＨ₂Ｏ（１７．０ｍＬ）、１ＭのＮａＯＨ溶液（１７．０ｍＬ）及びＨ₂Ｏ（５１．０ｍＬ）のゆっくりとした添加によりクエンチした。混合物を、０℃で１時間撹拌し、その後、固体を、ジエチルエーテル（３×２００ｍＬ）を用いたろ過によって除去した。ろ液を、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）及び飽和ＮＨ₄Ｃｌ溶液（３００ｍＬ）で希釈し、水性層をＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機抽出物をＭｇＳＯ₄で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、表題化合物の粗混合物を黄色の油として得て、それをさらに精製せずに次の工程に送った。¹Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ４．３０（ｐｅｎｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５４－３．４６（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，３．７Ｈｚ，２Ｈ），２．６５－２．５６（ｍ，２Ｈ），２．２０－２．１３（ｍ，２Ｈ），１．５３－１．４７（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）；ｄ．ｒ．＝９７：３；ＥＳＩ－ＭＳ＝［Ｍ＋Ｈ］⁺－ｔブチル＝１７２．０。

ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－アジド－３，３ａ，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－２－カルボキシレート。ＤＣＭ（２５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）－５－ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（１０．１ｇ、４４．４ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化メシル（４．１２ｍＬ、５３．３ｍｍｏｌ）、４－ジメチルアミノピリジン（０．０６ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１１．６ｍＬ、６６．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。完了したら、反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ₃（１００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×２００ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機抽出物をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、メシレート中間体の粗混合物を油として得て、さらに精製せずに次の工程に送った。ＥＳ－ＭＳ＝［Ｍ＋Ｈ］⁺－ｔブチル＝２５０．０。

ＤＭＦ（２００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）－５－（（メチルスルホニル）オキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（１３．６ｇ、４４．４ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（７．２ｇ、１１１．０ｍｍｏｌ）、及びテトラブチルアンモニウムヨージド（１６．４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で撹拌した。一晩撹拌した後、反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）及びＨ₂Ｏ（１００ｍＬ）で希釈した。有機層をＨ₂Ｏで洗浄し、水性層を、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で１回逆抽出した。組み合わされた有機抽出物をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、溶媒をろ過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を、シリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物を透明な油（６．９ｇ、３工程にわたって６２％）として得た。¹Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ４．１４－４．１０（ｍ，１Ｈ），３．５０－３．４８（ｍ，２Ｈ），３．２２－３．１６（ｍ，２Ｈ），２．８４－２．７８（ｍ，２Ｈ），２．０３－１．９７（ｍ，２Ｈ），１．７６－１．６８（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）；ＥＳ－ＭＳ＝［Ｍ＋Ｈ］⁺－ｔブチル＝１９７．０。

ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－アミノ－３，３ａ，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－２－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－アジド－３，３ａ，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－２－カルボキシレート（６．４ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４００ｍＬ）に溶解させ、２０重量％のＰｄ（ＯＨ）₂／Ｃ（１．８ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、８時間にわたって０℃で、Ｈ₂（バルーン）下で撹拌し、次に、ゆっくりと室温に温め、一晩撹拌し、その後、反応混合物を、ＥｔＯＡｃと共にＣｅｌｉｔｅのパッドに通してろ過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を、シリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０～１００％のＤＣＭ、ＭｅＯＨ、ＮＨ₄ＯＨ（８９：１０：１））によって精製して、表題化合物を固体（５．３ｇ、９３％）として得た。¹Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ３．５４－３．４３（ｍ，３Ｈ），３．３３－３．３２（ｍ，２Ｈ），３．１７－３．１２（ｍ，２Ｈ），２．８６－２．８０（ｍ，２Ｈ），１．８１－１．７５（ｍ，２Ｈ），１．７０－１．６２（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）；ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］⁺＝２２７．０。

実施例２．ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート。

ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（４－ニトロベンゾイル）オキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート。ジエチルエーテル（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）－５－ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（１．０１ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．４０ｇ、５．３３ｍｍｏｌ）、及び４－ニトロ安息香酸（８９０ｍｇ、５．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．０５ｍＬ、５．３３ｍｍｏｌ）を－７８℃で加えた。反応混合物を室温に温め、１８時間撹拌し、その後、反応混合物を、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）の添加によりクエンチし、１５分間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、粗残渣を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中３～３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物を無色油として得て、それは、静置すると固化した（１．６７ｇ、クロマトグラフィー後に１００％、８０％の純度）。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ－ｔブチル］⁺＝３２１．３。

ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（４－ニトロベンゾイル）オキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（１．６７ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解させ、トリメチルシラノール酸カリウム（２．８５ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた濁った茶色の混合物を室温で２時間撹拌し、その後、溶媒を減圧下で濃縮し、粗残渣を、ＤＣＭ及びＨ₂Ｏ中で希釈した。水性層をＤＣＭで抽出し、組み合わされた有機抽出物をＭｇＳＯ₄で乾燥させた。溶媒をろ過し、減圧下で濃縮し、粗残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０～１％のＭｅＯＨ）によって精製して、表題化合物を白色の固体（４３５ｍｇ、４３％）として得た。¹Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ４．５０－４．４５（ｍ，１Ｈ），３．５４－３．４６（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｂｒ，２Ｈ），２．８９－２．７９（ｍ，２Ｈ），１．９２－１．８６（ｍ，２Ｈ），１．７３－１．６６（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ－ｔブチル］⁺＝１７２．４。

実施例３．４－（２－フルオロフェニル）－Ｎ－（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）チエノ［２，３－ｄ］ピリダジン－７－アミン。

ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（７－クロロチエノ［２，３－ｄ］ピリダジン－４－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート及びｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（４－クロロチエノ［２，３－ｄ］ピリダジン－７－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート。ｔ－ブタノール（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－アミノヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（２５０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、１当量）及び４，７－ジクロロチエノ［２，３－ｄ］ピリダジン（４５３ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ、２当量）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．５８ｍＬ、３．３１ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。得られた溶液を、２時間にわたって１５０℃で、マイクロ波照射下で加熱し、その後、溶媒を濃縮し、粗残渣を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中３～８０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、クロロチエノピリダジン位置異性体の混合物を得て、それを、超臨界流体クロマトグラフィー（４．６×２５０ｍｍのＬｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－４カラム；エタノール共溶媒による２５％のアイソクラティック勾配、４０℃で８０ｍＬ／分）によってさらに分離して、両方の表題化合物を無色油として得た。主要な生成物：（１８３ｍｇ、４２％）。¹Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ７．７４（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８６－４．７７（ｍ，２Ｈ），３．６５－３．５５（ｍ，２Ｈ），３．２７－３．１５（ｍ，２Ｈ），２．８９－２．８０（ｍ，２Ｈ），２．２４－２．０９（ｍ，２Ｈ），１．９４－１．８１（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］⁺＝３９５．４。副生成物：（９２ｍｇ、２１％）。¹Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ７．７２（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８７－４．７８（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６５－３．５５（ｍ，２Ｈ），３．２８－３．１６（ｍ，２Ｈ），２．９０－２．８１（ｍ，２Ｈ），２．２３－２．０９（ｍ，２Ｈ），１．９５－１．８３（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］⁺＝３９５．４。

４－クロロ－Ｎ－（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）チエノ［２，３－ｄ］ピリダジン－７－アミン。１，４－ジオキサン（１ｍＬ）及びメタノール（０．２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（４－クロロチエノ［２，３－ｄ］ピリダジン－７－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（９２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン溶液中４ＭのＨＣｌ（１．５ｍＬ）を滴下して加えた。室温で２時間後、溶媒を減圧下で濃縮し、得られた白色の固体を減圧下で乾燥させ、さらに精製せずに使用した（７７ｍｇ、１００％）。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］⁺＝２９５．２。ＤＣＭ（１ｍＬ）及びＮＭＰ（０．５ｍＬ）中の塩酸塩（７７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、４－オキサンアルデヒド（８０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ、３当量）、続いてナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１４８ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。室温で２時間後、反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ₃でクエンチし、３：１のクロロホルム／ＩＰＡ（ｖ／ｖ）で抽出した。組み合わされた有機抽出物を、相分離器に通してろ過し、濃縮した。粗残渣を、ＲＰ－ＨＰＬＣ（１０分間にわたって０．０５％のＮＨ₄ＯＨ水溶液中２５～６５％のＭｅＣＮ）によって精製した。生成物を含有する画分を濃縮して、表題化合物を白色の固体（６９ｍｇ、７５％）として得た。¹Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ７．７１（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８５－４．７６（ｍ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，３．９Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｔｄ，Ｊ＝１１．９，１．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７８－２．７１（ｍ，２Ｈ），２．６９－２．６２（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．８Ｈｚ，２Ｈ），２．２６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．１２－２．０５（ｍ，２Ｈ），１．７７－１．６５（ｍ，５Ｈ），１．３５－１．２３（ｍ，２Ｈ）。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］⁺＝３９３．２。

４－（２－フルオロフェニル）－Ｎ－（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）チエノ［２，３－ｄ］ピリダジン－７－アミン。４－クロロ－Ｎ－（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）チエノ［２，３－ｄ］ピリダジン－７－アミン（１７ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、１当量）、炭酸カリウム（１８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、３当量）、２－フルオロフェニルボロン酸（９．２ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（４．０ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ、０．１当量）を、密閉バイアル中で組み合わせて、不活性雰囲気下に置いた。次に、５：１の１，４－ジオキサン／Ｈ₂Ｏ溶液（１ｍＬ、脱気された）を加えた。得られた混合物を、１時間にわたって１００℃に加熱し、その後、反応混合物を室温に冷却し、ＤＣＭ及び水で希釈した。水性層をＤＣＭで抽出した。組み合わされた有機抽出物を、相分離器に通してろ過し、濃縮し、粗残渣を、ＲＰ－ＨＰＬＣ（５分間にわたって０．１％のＴＦＡ水溶液中５～３５％のＭｅＣＮ）によって精製した。生成物を含有する画分を飽和ＮａＨＣＯ₃で塩基性化し、ＤＣＭで抽出した。組み合わされた有機抽出物を、相分離器に通してろ過し、濃縮して、表題化合物を白色の固体（６．１ｍｇ、３１％）として得た。¹Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ７．７６（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３３－７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２３－７．１８（ｍ，１Ｈ），４．９８－４．８９（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，３．７Ｈｚ，２Ｈ），３．３９（ｔｄ，Ｊ＝１１．８，１．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８０－２．７４（ｍ，２Ｈ），２．７３－２．６８（ｍ，２Ｈ），２．３０－２．２５（ｍ，４Ｈ），２．１４（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，５．９Ｈｚ，２Ｈ），１．８０－１．６４（ｍ，５Ｈ），１．３５－１．２４（ｍ，２Ｈ）。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］⁺＝４５３．４。

実施例４．Ｎ－（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）－７－（２，３，５－トリフルオロフェニル）チエノ［２，３－ｄ］ピリダジン－４－アミン。

７－クロロ－Ｎ－（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）チエノ［２，３－ｄ］ピリダジン－４－アミン。ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（７－クロロチエノ［２，３－ｄ］ピリダジン－４－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（１８２．８ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１当量）を、１，４－ジオキサン（２ｍＬ）及びメタノール（０．５ｍＬ）に溶解させた後、ジオキサン溶液中４ＭのＨＣｌ（３ｍＬ）を滴下して加えた。室温で２時間後、溶媒を減圧下で濃縮し、白色の固体を得て、それを減圧下でさらに乾燥させ、さらに精製せずに使用した（１５３．３ｍｇ、１００％）。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］⁺＝２９５．２。塩酸塩（８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１当量）及び４－オキサンアルデヒド（８３．３ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ、３．０当量）をバイアル中で組み合わせて、ＤＣＭ（１．５ｍｌ）及びＴＨＦ（１．５ｍｌ）を、シリンジを介して加えた。５分後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１５５．３ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。室温で２．５時間後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ₃溶液で中和し、５分間撹拌した。水性層をＤＣＭ中で抽出し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、相分離器に通して分離した。有機抽出物を濃縮し、ＲＰ－ＨＰＬＣ（１０分間にわたって０．０５％のＮＨ₄ＯＨ水溶液中５～５５％のＭｅＣＮ）によって精製した。生成物を含有する画分を濃縮して、表題化合物を白色の固体（５３ｍｇ、５６％）として得た。¹Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ７．７３（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８６－４．７６（ｍ，１Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，３．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３９（ｔｄ，Ｊ＝１１．８，１．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８３－２．７１（ｍ，４Ｈ），２．３１－２．２４（ｍ，４Ｈ），２．１０（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，５．９Ｈｚ，２Ｈ），１．７６－１．６６（ｍ，５Ｈ），１．３５－１．２３（ｍ，２Ｈ）。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］⁺＝３９３．２。

Ｎ－（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）－７－（２，３，５－トリフルオロフェニル）チエノ［２，３－ｄ］ピリダジン－４－アミン。７－クロロ－Ｎ－（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）チエノ［２，３－ｄ］ピリダジン－４－アミン（１３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１当量）、２，３，５－トリフルオロフェニルボロン酸（８．８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１．５当量）、炭酸カリウム（１４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、３当量）、及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（３ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ、０．１当量）を組み合わせて、バイアル中に密閉し、不活性雰囲気下に置いた。５：１の１，４ジオキサン／Ｈ₂Ｏ溶液（０．７ｍｌ、脱気された）を、シリンジを介して加え、反応物を、１時間にわたって１００℃で、不活性雰囲気下で加熱した。次に、反応物を冷却し、Ｈ₂Ｏ中で希釈し、ＤＣＭ中で抽出し、濃縮した。粗残渣を、ＲＰ－ＨＰＬＣ（４分間にわたって０．１％のＴＦＡ水溶液中１７～４７％のＭｅＣＮ）によって精製した。生成物を含有する画分を飽和ＮａＨＣＯ₃溶液で塩基性化し、ＤＣＭ中で抽出し、濃縮して、表題化合物を無色油（１．６ｍｇ、１０％）として得た。¹Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ７．７３（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３１－７．２６（ｍ，１Ｈ），７．０８－７．０３（ｍ，１Ｈ），４．９８－４．８７（ｍ，１Ｈ），４．８１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｄｄ，Ｊ＝１５．４，４．３Ｈｚ，２Ｈ），３．３９（ｔｄ，Ｊ＝１０．５，１．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８４－２．７１（ｍ，４Ｈ），２．２７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，４Ｈ），２．１５（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，６．３Ｈｚ，２Ｈ），１．７８－１．６６（ｍ，５Ｈ），１．３４－１．２５（ｍ，２Ｈ）。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］⁺＝４８５．２。

実施例５．７－（２，５－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル－ｄ２）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）チエノ［２，３－ｄ］ピリダジン－４－アミン。

（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（７－クロロチエノ［２，３－ｄ］ピリダジン－４－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メタノン。ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（７－クロロチエノ［２，３－ｄ］ピリダジン－４－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（１８２．８ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１当量）を、１，４－ジオキサン（２ｍＬ）及びメタノール（０．５ｍＬ）に溶解させた後、ジオキサン溶液中４ＭのＨＣｌ（３ｍＬ）を滴下して加えた。室温で２時間後、溶媒を減圧下で濃縮して、白色の固体を得て、それを減圧下でさらに乾燥させ、さらに精製せずに使用した（１５３ｍｇ、１００％）。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］⁺＝２９５．２。得られた塩酸塩（７５．４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１当量）、４－オキサン酸（ｏｘａｎｉｃ ａｃｉｄ）（５９．３ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、２．０当量）、及びＤＩＰＥＡ（０．１６ｍＬ、０．９１ｍｍｏｌ、４当量）をバイアル中で組み合わせた後、ＤＭＦ（１．１ｍＬ）を加えた。室温で１０分後、ＨＡＴＵ（１１３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．３当量）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌し、その後、それを、ＲＰ－ＨＰＬＣ（１０分間にわたって０．０５％のＮＨ₄ＯＨ水溶液中１５～６５％のＭｅＣＮ）によって直接精製した。生成物を含有する画分を濃縮して、表題化合物を白色の固体（４８ｍｇ、５２％）として得た。¹Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ７．７５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９８－４．９１（ｍ，１Ｈ），４．８４－４．７４（ｍ，１Ｈ），４．０６－３．９９（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４９－３．３７（ｍ，３Ｈ），３．３６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０２－２．９２（ｍ，１Ｈ），２．９２－２．８２（ｍ，１Ｈ），２．６５－２．４３（ｍ，１Ｈ），２．２９－２．２２（ｍ，１Ｈ），２．１５－２．０７（ｍ，１Ｈ），１．９８－１．８４（ｍ，４Ｈ），１．７０－１．５６（ｍ，２Ｈ）。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］⁺＝４０７．２。

（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（７－（２，５－ジフルオロフェニル）チエノ［２，３－ｄ］ピリダジン－４－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メタノン。（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（７－クロロチエノ［２，３－ｄ］ピリダジン－４－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メタノン（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１当量）、２，５－ジフルオロフェニルボロン酸（１１．６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、１．５当量）、炭酸カリウム（２０．７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、３当量）、及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（４．５ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ、０．１当量）を組み合わせて、バイアル中に密閉し、不活性雰囲気下に置いた。５：１の１，４－ジオキサン／Ｈ₂Ｏ溶液（１．２５ｍｌ、脱気された）を、シリンジを介して加え、反応物を、３時間にわたって１００℃で、不活性雰囲気下で加熱した。次に、反応物を冷却し、Ｈ₂Ｏ中で希釈し、ＤＣＭ中で抽出し、濃縮した。粗残渣を、ＲＰ－ＨＰＬＣ（６分間にわたって０．１％のＴＦＡ水溶液中５～５５％のＭｅＣＮ）によって精製した。生成物を含有する画分を飽和ＮａＨＣＯ₃溶液で塩基性化し、ＤＣＭ中で抽出し、濃縮して、表題化合物を無色油（６．６ｍｇ、２８％）として得た。¹Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ７．７４（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５０－７．４３（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２２－７．１１（ｍ，２Ｈ），４．９８－４．８８（ｍ，２Ｈ），４．０７－３．９９（ｍ，２Ｈ），３．８４－３．７０（ｍ，２Ｈ），３．４９－３．３６（ｍ，４Ｈ），３．０５－２．９４（ｍ，１Ｈ），２．９４－２．８４（ｍ，１Ｈ），２．６５－２．５６（ｍ，１Ｈ），２．３６－２．２９（ｍ，１Ｈ），２．２０－２．１２（ｍ，１Ｈ），２．０１－１．８４（ｍ，４Ｈ），１．７１－１．５７（ｍ，２Ｈ）。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］⁺＝４８５．２。

７－（２，５－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル－ｄ２）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）チエノ［２，３－ｄ］ピリダジン－４－アミン。ＴＨＦ（０．６ｍＬ）中の（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（７－（２，５－ジフルオロフェニル）チエノ［２，３－ｄ］ピリダジン－４－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メタノン（６．６ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、１当量）を－７８℃に冷却してから、ＴＨＦ（０．４ｍＬ）中の重水素化リチウムアルミニウム（３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、５．８当量）を滴下して加えた。１分後、反応混合物を、１０分間にわたって室温に温めた。反応物を、Ｈ₂Ｏ（０．０２ｍＬ）、続いて１ＭのＮａＯＨ（０．１ｍＬ）の添加によりクエンチし、その後、ＭｇＳＯ₄を、さらに１０分間にわたって加えた。反応混合物をＤＣＭ中で抽出し、濃縮した。粗残渣を、ＲＰ－ＨＰＬＣ（４分間にわたって０．１％のＴＦＡ水溶液中１５～４５％のＭｅＣＮ）によって精製した。生成物を含有する画分を飽和ＮａＨＣＯ₃溶液で塩基性化し、ＤＣＭ中で抽出し、濃縮して、表題化合物を白色の固体（１．５ｍｇ、２３％）として得た。¹Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ７．７１（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５２－７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２１－７．１０（ｍ，２Ｈ），４．９９－４．８９（ｍ，１Ｈ），４．７７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，３．９Ｈｚ，２Ｈ），３．３９（ｔｄ，Ｊ＝１２．２，１．９Ｈｚ，２Ｈ），２．８２－２．７１（ｍ，４Ｈ），２．２６（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），２．０７，（ｄｄ，Ｊ＝６．８，６．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７９－１．６５（ｍ，５Ｈ）１．３５－１．２６（ｍ，２Ｈ）。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］⁺＝４７３．２。

実施例６．７－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－Ｎ－（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）チエノ［２，３－ｄ］ピリダジン－４－アミン。

７－クロロ－Ｎ－（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）チエノ［２，３－ｄ］ピリダジン－４－アミン（１３ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ、１当量）、４，４－ジフルオロピペリジン塩酸塩（３７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、７．１当量）、及びＤＩＰＥＡ（０．０４ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ、７当量）をマイクロ波バイアル中に密閉した後、ＮＭＰ（０．６５ｍＬ）を加えた。２００℃で４時間後、反応混合物を、ＲＰ－ＨＰＬＣ（５分間にわたって０．０５％のＮＨ₄ＯＨ水溶液中４０～８５％のＭｅＣＮ）によって直接精製した。生成物を含有する画分を濃縮して、表題化合物を褐色の油（７．７ｍｇ、４９％）として得た。¹Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ７．６４（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８０－４．７１（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，３．９Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ），３．３７（ｔｄ，Ｊ＝１２．０，１．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７７－２．７０（ｍ，４Ｈ），２．２６－２．１１（ｍ，８Ｈ），２．０８（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．７６－１．６１（ｍ，５Ｈ），１．３４－１．２１（ｍ，２Ｈ）。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］⁺＝４７８．２。

実施例７．４－（２，５－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル－ｄ２）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）フタラジン－１－アミン。

ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（４－クロロフタラジン－１－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－アミノヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（４１４ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ、１当量）及び１，４－ジクロロフタラジン（１．０９ｇ、５．４９ｍｍｏｌ、３当量）を、ｔｅｒｔ－ブタノール（２．５ｍＬ）に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（０．９６ｍＬ、５．４９ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。得られた溶液を、マイクロ波照射下で、１５０℃で２時間撹拌し、その後、溶媒を濃縮し、固体を、ろ過によって除去した。ろ液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中３～８０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物を白色の固体（４１７ｍｇ、５９％）として得た。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］⁺＝３８９．２。

（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（４－クロロフタラジン－１－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メタノン。ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（４－クロロフタラジン－１－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（４１５ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（５ｍＬ）に溶解させ、ジオキサン溶液中４ＭのＨＣｌ（５ｍＬ）を滴下して加えた。得られた濁った混合物を室温で１時間撹拌し、その後、溶媒を減圧下で濃縮して、白色の固体を得て、それを減圧下で乾燥させ、さらに精製せずに使用した（３４７ｍｇ、１００％）。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］⁺＝２８９．４。ＤＭＦ（６ｍＬ）中の塩酸塩（３４７ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、１当量）及びテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボン酸（１５３ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．５６ｍＬ、３．２０ｍｍｏｌ、３当量）、続いてＨＡＴＵ（６０８ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。得られた溶液を室温で３０分間撹拌し、その後、反応混合物を、ＲＰ－ＨＰＬＣ（２０分間にわたって０．０５％のＮＨ₄ＯＨ水溶液中７～４７％のＭｅＣＮ）によって直接精製した。生成物を含有する画分を濃縮して、表題化合物を白色の固体（３３６ｍｇ、７９％）として得た。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］⁺＝４０１．４。

（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（４－（２，５－ジフルオロフェニル）フタラジン－１－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メタノン。（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（４－クロロフタラジン－１－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メタノン（３０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、１当量）、２，５－ジフルオロフェニルボロン酸（１８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．５当量）、炭酸カリウム（３１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、３当量）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（６．８ｍｇ、０．００７５ｍｍｏｌ、０．１当量）をバイアルに加え、それを密閉し、不活性雰囲気下に置いた。５：１の１，４－ジオキサン／Ｈ₂Ｏ溶液（１ｍＬ、脱気された）を、シリンジを介して加えた。得られた混合物を、１時間にわたって１００℃で、不活性雰囲気下で撹拌し、その後、反応混合物を室温に冷却し、ＤＣＭ及びＨ₂Ｏで希釈した。水性層をＤＣＭで抽出し、組み合わされた有機抽出物を、相分離器に通してろ過し、濃縮した。粗残渣を、ＲＰ－ＨＰＬＣ（５分間にわたって０．０５％のＮＨ₄ＯＨ水溶液中１０～５０％のＭｅＣＮ）によって精製した。生成物を含有する画分を濃縮して、表題化合物を無色油（５．６ｍｇ、１６％）として得た。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］⁺＝４７９．４。

４－（２，５－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル－ｄ２）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）フタラジン－１－アミン。（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（４－（２，５－ジフルオロフェニル）フタラジン－１－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メタノン（５．６ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、１当量）をＴＨＦ（０．２５ｍＬ）に溶解させ、－７８℃に冷却した。ＴＨＦ（０．２５ｍＬ）中の重水素化リチウムアルミニウム（２．２ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ、５当量）の溶液を滴下して加えた。得られた溶液を、－７８℃で５分間撹拌し、次に、室温に温めた。３０分間の撹拌の後、別の分量の重水素化リチウムアルミニウム（５当量）を加えた。反応物をさらに３０分間撹拌し、その後、それを、Ｈ₂Ｏ（２０μＬ）１ＭのＮａＯＨ溶液（２０μＬ）及びＨ₂Ｏ（５０μＬ）の連続添加によりクエンチした。反応物を５分間撹拌し、その後、ＭｇＳＯ₄を加えた後、５分間さらに撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、相分離器に通してろ過し、濃縮した。粗残渣を、ＲＰ－ＨＰＬＣ（５分間にわたって０．１％のＴＦＡ水溶液中５～３５％のＭｅＣＮ）によって精製した。生成物を含有する画分を飽和ＮａＨＣＯ₃で塩基性化し、ＤＣＭで抽出した。組み合わされた有機抽出物を濃縮して、表題化合物を白色の固体（３．３ｍｇ、６０％）として得た。¹Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ７．９３－７．７６（ｍ，３Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３８－７．３３（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｔｄ，Ｊ＝６．５，１．７Ｈｚ，２Ｈ），５．１１－４．９７（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，４．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４０（ｔｄ，Ｊ＝１１．９，１．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２２－３．００（ｍ，２Ｈ），２．５５－２．３５（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．００－１．５０（ｍ，７Ｈ），１．４４－１．２９（ｍ，２Ｈ）。注記：ＮＨシグナルはスペクトル中で不可視である。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］⁺＝４６７．５。

実施例８．４－（２，５－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロフタラジン－１－アミン。

ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（４－クロロ－５，６，７，８－テトラヒドロフタラジン－１－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブタノール（２ｍＬ）及びＮＭＰ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－アミノヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（３００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、１当量）及び１，４－ジクロロ－５，６，７，８－テトラヒドロフタラジン（２０３ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．６９ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。得られた溶液を、４時間にわたって１５０℃で、マイクロ波照射下で撹拌し、その後、反応混合物を、ＥｔＯＡｃ及びＨ₂Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わされた有機抽出物をＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、濃縮した。粗残渣を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中３～８０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物を黄色の油（１３５ｍｇの全収量、２６％（表題化合物は、所望の生成物及びＢｏｃ－脱保護／ビスフタラジン付加生成物の分離不可能な混合物として単離される））として得た。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］⁺＝３９３．２。

４－クロロ－Ｎ－（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロフタラジン－１－アミン。ＭｅＯＨ（１．７ｍｌ）及び１，４－ジオキサン（５ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（４－クロロ－５，６，７，８－テトラヒドロフタラジン－１－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（１３５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ジオキサン溶液中４ＭのＨＣｌ（１．３ｍＬ）を滴下して加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、その後、溶媒を減圧下で濃縮した。粗残渣を減圧下で乾燥させ、さらに精製せずに使用した（１１３ｍｇ、１００％）。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］⁺＝２９３．２。得られた塩酸塩を、ＤＣＭ（２ｍＬ）及びＴＨＦ（２ｍＬ）に取り込み、４－オキサンアルデヒドを加えた後（５８．８ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、１．５当量）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１４６ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、２当量）を加え、反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ₃でクエンチし、ＤＣＭ中で抽出し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させた。溶媒をろ過し、濃縮した。粗残渣を、ＲＰ－ＨＰＬＣ（１０分間にわたって０．０５％のＮＨ₄ＯＨ水溶液中５～４５％のＭｅＣＮ）によって精製した。生成物を含有する画分を濃縮して、表題化合物を無色油（４４ｍｇ、３３％）として得た。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］⁺＝３９１．２。

４－（２，５－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロフタラジン－１－アミン。４－クロロ－Ｎ－（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロフタラジン－１－アミン（１５ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、１当量）、２，５－ジフルオロフェニルボロン酸（９．１ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ、１．５当量）、炭酸カリウム（１６．１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、３当量）、及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（３．５ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ、０．１当量）を密閉バイアル中で組み合わせて、それを不活性雰囲気下に置いた後、５：１の１，４－ジオキサン／Ｈ₂Ｏ溶液（０．６５ｍＬ、脱気された）を、シリンジを介して加えた。反応物を１００℃で２時間撹拌し、その後、反応混合物を室温に冷却し、ＤＣＭ及びＨ₂Ｏで希釈した。水性層をＤＣＭで抽出し、有機抽出物を、相分離器に通してろ過し、濃縮した。粗残渣を、ＲＰ－ＨＰＬＣ（５分間にわたって０．０５％のＮＨ₄ＯＨ水溶液中４５～９０％のＭｅＣＮ）によって精製した。生成物を含有する画分を濃縮して、表題化合物を無色油（６．２ｍｇ、３５％）として得た。¹Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ７．１９－７．１５（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｔｄ，Ｊ＝６．４，１．７Ｈｚ，２Ｈ），４．８６－４．７７（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，３．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３８（ｔｄ，Ｊ＝１２．０，１．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０１－２．７６（ｍ，２Ｈ），２．５０－２．２１（ｍ，８Ｈ），２．１１（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，５．８Ｈｚ，２Ｈ），１．９３－１．８７（ｍ，２Ｈ），１．８４－１．６１（ｍ，９Ｈ），１．３６－１．２４（ｍ，２Ｈ）。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］⁺＝４６９．２。

表１に示される化合物は、適切な出発材料を用いて、上述される化合物と同様に調製され得る。

生物活性
Ａ．ムスカリン性アセチルコリン受容体を発現している細胞株
ヒト又はラットＭ₄ ｃＤＮＡを、キメラＧタンパク質Ｇ_qi5と共に、リポフェクタミン２０００を用いて、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎから購入したチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ－Ｋ１）細胞にトランスフェクトした。Ｍ₄／Ｇ_qi5／ＣＨＯ細胞を、１０％熱不活化ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、５００μｇ／ｍＬ Ｇ４１８スルフェート及び２００μｇ／ｍＬヒグロマイシンＢを含むＨａｍ’ｓ Ｆ－１２培地で増殖させた。

Ｂ．ムスカリン性アセチルコリン受容体活性の細胞ベースの機能的アッセイ
細胞内カルシウムのアゴニスト誘発増加のハイスループット測定のために、ムスカリン受容体を安定に発現するＣＨＯ－Ｋ１細胞を、Ｇｒｅｉｎｅｒ３８４ウェル黒壁組織培養（ＴＣ）処理透明底プレート（ＶＷＲ）中の１５，０００細胞／２０＾Ｌ／ウェルで、Ｇ４１８及びハイグロマイシンを欠く増殖培地中にプレーティングした。細胞を３７℃及び５％ ＣＯ₂で一晩インキュベートした。翌日、ＥＬＸ４０５（ＢｉｏＴｅｋ）を用いてアッセイ緩衝液で細胞を洗浄し、次いで最終容量を２０μＬまで吸引した。次に、ＤＭＳＯ中の２．３ｍＭストックとして調製し、１０％（ｗ／ｖ）Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ－１２７と１：１の比で混合し、アッセイ緩衝液で希釈したＦｌｕｏ－４／アセトキシメチルエステル（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）の２．３μＭストック２０μＬをウェルに加え、細胞プレートを３７℃及び５％ ＣＯ₂で５０分間インキュベートした。ＥＬＸ４０５で洗浄することによって色素を除去し、最終容量を２０μＬまで吸引した。化合物マスタープレートを、ＢＲＡＶＯ液体ハンドラー（Ａｇｉｌｅｎｔ）を使用して、１０又は１ｍＭの出発濃度を有する１００％ ＤＭＳＯ中の１０点濃度－応答曲線（ＣＲＣ）フォーマット（１：３希釈）でフォーマットした。次いで、試験化合物ＣＲＣを、Ｅｃｈｏアコースティックプレート再フォーマッター（Ｌａｂｃｙｔｅ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）を使用してドータープレート（２４０ｎＬ）に移し、次いでＴｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｃｏｍｂｉ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）を使用して、アッセイ緩衝液（４０μＬ）に希釈して２×ストックとした。

カルシウム流入を静的蛍光比の増大として、Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｄｒｕｇ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ（ＦＤＳＳ）６０００又は７０００（Ｈａｍａｍａｔｓｕ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｔｏｋｙｏ，Ｊａｐａｎ）を使用して測定した。化合物は、ＦＤＳＳの自動システムを使用して、プロトコルのうちの２秒で細胞に適用し（２０μＬ、２×）、データを１Ｈｚで収集した。１４３秒で１０μＬのＥＣ₂₀濃度のムスカリン受容体アゴニスト・アセチルコリンを添加し（５×）、続いて２６８秒時点で１２μＬのＥＣ₈₀濃度のアセチルコリンを添加した（５×）。アゴニスト活性は、化合物添加時のカルシウム動員の濃度依存的増大として分析した。ポジティブアロステリックモジュレーター活性は、ＥＣ₂₀アセチルコリン反応の濃度依存的増大として分析した。アンタゴニスト活性は、ＥＣ₈₀アセチルコリン応答における濃度依存性の減少として分析された。本明細書の表の目的のために、ＩＣ₅₀（阻害濃度５０）は、アセチルコリンのＥＣ₈₀濃度によって誘発される応答の濃度依存性の減少として計算された。Ｅｘｃｅｌ（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ，Ｒｅｄｍｏｎｄ，ＷＡ）又はＰｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｉｎｃ．，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）又はＤｏｔｍａｔｉｃｓソフトウェアプラットフォーム（Ｄｏｔｍａｔｉｃｓ，Ｂｉｓｈｏｐ’ｓ Ｓｔｏｒｔｆｏｒｄ，ＵＫ）のためのＸＬＦｉｔ曲線適合ソフトウェア（ＩＤＢＳ，Ｂｒｉｄｇｅｗａｔｅｒ，ＮＪ）における４パラメータロジスティック方程式を使用して、濃度応答曲線を生成した。

上記のアッセイは、蛍光ベースラインの確立後、約３秒間、適切な固定濃度の本発明の化合物を細胞に加え、細胞における応答を測定する第２のモードでも操作した。１４０秒後、漸増濃度のアゴニストからなる全濃度－応答範囲を加え、カルシウム応答（最大－極小応答）を測定した。試験化合物の存在下又は非存在下でのアゴニストのＥＣ₅₀値を非線形曲線適合によって決定した。本発明化合物の濃度増大に伴うアゴニストのＥＣ₅₀値の低下（アゴニスト濃度－反応曲線の左へのシフト）は、本発明化合物の所与の濃度でのムスカリン性ポジティブアロステリック調節の程度の指標である。本発明化合物の濃度増大に伴うアゴニストのＥＣ₅₀値の増大（アゴニスト濃度－反応曲線の右へのシフト）は、本発明化合物の所与の濃度でのムスカリン性アンタゴニズムの程度の指標である。第２の様式は、本発明化合物がムスカリン受容体のアゴニストへの最大反応に影響を与えるかどうかも示す。

Ｃ．ｍＡＣｈＲ Ｍ₄細胞ベースのアッセイにおける化合物の活性
化合物を上記のように合成した。活性（ＩＣ₅₀及びＥ_min）は、上記のようにｍＡＣｈＲ Ｍ₄細胞に基づく機能的アッセイで測定した。データを表２に示す。

前述の詳細な説明及び付随する実施例は、単に実例に過ぎず、本発明の範囲の限定と解釈されるべきではなく、本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲及びその均等物によってのみ定義されることが理解される。

開示された実施形態に対する様々な変更形態及び改変形態は、当業者に明らかであろう。限定はされないが、本発明の化学構造、置換基、誘導体、中間体、合成物、組成物、製剤、又は使用の方法に関するものを含めたこうした変更形態及び改変形態は、その趣旨及び範囲から逸脱することなくなされ得る。

完全性のため、本発明の様々な態様は、以下の付番された項に記載される：

節１．式（Ｉ）：

（式中、
Ａは、５～６員のヘテロアレーン、５～６員の複素環、６員のアレーン、又は５～６員の炭素環であり、ヘテロアレーン及び複素環は、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子を有し；
Ｌは、ＮＲ又はＯであり；
Ｒは、水素、Ｃ_1~4アルキル、Ｃ_3~4シクロアルキル、又は－Ｃ_1~3アルキレン－Ｃ_3~4シクロアルキルであり；
Ｒ¹は、Ｇ¹、－Ｌ’－Ｇ¹、－Ｌ’－Ｃ_1~3アルキレン－Ｇ¹、－Ｃ_1~3アルキレン－Ｇ¹、水素、Ｃ_1~6アルキル、Ｃ_1~6ハロアルキル、－Ｌ’－Ｃ_1~6アルキル、－Ｌ’－Ｃ_1~6ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、又はハロゲンであり；
Ｌ’は、Ｏ、－Ｎ（Ｒ^1a）－、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ₂、－Ｃ（Ｏ）－、又は－Ｎ（Ｒ^1a）Ｃ（Ｏ）－であり；
Ｇ¹は、６～１２員のアリール、５～１２員のヘテロアリール、４～１２員のヘテロシクリル、又はＣ_3~12カルボシクリルであり、ここで、Ｇ¹は、ハロゲン、シアノ、Ｃ_1~4アルキル、Ｃ_1~4ハロアルキル、－ＯＲ¹⁰、－Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、－ＮＲ¹⁰Ｃ（Ｏ）Ｒ¹⁰、－ＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹⁰、－ＮＲ¹⁰ＳＯ₂Ｒ¹¹、－Ｃ_1~3アルキレン－ＯＲ¹⁰、Ｃ_3~6シクロアルキル、及び－Ｃ_1~3アルキレン－Ｃ_3~6シクロアルキルからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ^1aは、水素、Ｃ_1~4アルキル、Ｃ_1~4ハロアルキル、Ｃ_3~4シクロアルキル、又は－Ｃ_1~3アルキレン－Ｃ_3~4シクロアルキルであり；
Ｒ¹⁰は、各出現において、独立して、水素、Ｃ_1~4アルキル、Ｃ_1~4ハロアルキル、Ｃ_3~4シクロアルキル、又は－Ｃ_1~3アルキレン－Ｃ_3~4シクロアルキルであり、ここで、或いは２個のＲ¹⁰は、２個のＲ¹⁰が結合する窒素と一緒に、ハロゲン及びＣ_1~4アルキルからなる群から独立して選択される１～４個の置換基で置換されていてもよい４～６員の複素環を形成し；
Ｒ¹¹は、Ｃ_1~4アルキル、Ｃ_1~4ハロアルキル、Ｃ_3~4シクロアルキル、又は－Ｃ_1~3アルキレン－Ｃ_3~4シクロアルキルであり；
Ｒ²は、各出現において、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ_1~4アルキル、Ｃ_1~4ハロアルキル、Ｃ_2~4アルケニル、Ｃ_3~6シクロアルキル、又は－Ｃ_1~3アルキレン－Ｃ_3~4シクロアルキルであり；
ｎは、０、１、２、３、又は４であり；
Ｒ³は、Ｇ²、－Ｌ¹－Ｇ²、－Ｌ²－Ｇ²、－Ｌ²－Ｌ¹－Ｇ²、－Ｃ_2~6アルキレン－Ｒ^3a、又はＣ_3~7アルキルであり；
Ｌ¹は、Ｃ_1~3アルキレンであり；
Ｌ²は、１，１－シクロプロピレンであり；
Ｇ²は、６～１２員のアリール、５～１２員のヘテロアリール、４～１２員のヘテロシクリル、又は６員のアレーンに縮合されていてもよいＣ_3~12カルボシクリルであり、ここで、Ｇ²は、ハロゲン、シアノ、Ｃ_1~4アルキル、Ｃ_1~4ハロアルキル、－ＯＲ¹³、－Ｎ（Ｒ¹³）₂、－Ｃ_1~3アルキレン－ＯＲ¹³、又は－Ｃ_1~3アルキレン－Ｎ（Ｒ¹³）₂からなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ^3aは、－ＯＲ¹⁴又は－Ｎ（Ｒ¹⁴）₂であり；
Ｒ¹³及びＲ¹⁴は、各出現において、独立して、水素、Ｃ_1~4アルキル、Ｃ_1~4ハロアルキル、Ｃ_3~4シクロアルキル、又は－Ｃ_1~3アルキレン－Ｃ_3~4シクロアルキルであり、ここで、或いは２個のＲ¹³又は２個のＲ¹⁴は、２個のＲ¹³又は２個のＲ¹⁴が結合する窒素と一緒に、ハロゲン及びＣ_1~4アルキルからなる群から独立して選択される１～４個の置換基で置換されていてもよい４～６員の複素環を形成する）
の化合物又はその薬学的に許容される塩。

節２．Ａは、５員のヘテロアレーンである、節１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

節３．５員のヘテロアレーンは、チオフェンである、節２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

節４．Ａは、６員のアレーンである、節１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

節５．Ａは、６員の炭素環であり、６員の炭素環は、６員のシクロアルカンである、節１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

節６．ｎは、０である、節１～５のいずれかに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

節７．式（Ｉ－Ａ）

のものである、節１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

節８．式（Ｉ－Ｂ）

のものである、節１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

節９．式（Ｉ－Ｃ）

のものである、節１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

節１０．式（Ｉ－Ｄ）

のものである、節１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

節１１．Ｒ¹は、Ｇ¹である、節１～１０のいずれかに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

節１２．Ｇ¹は、６～１２員のアリールである、節１１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

節１３．６～１２員のアリールは、フェニルである、節１２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

節１４．Ｇ¹は、５～１２員のヘテロアリールである、節１１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

節１５．５～１２員のヘテロアリールは、インダゾリルである、節１４に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

節１６．Ｇ¹は、４～１２員のヘテロシクリルである、節１１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

節１７．４～１２員のヘテロシクリルは、Ｎ及びＯからなる群から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を含有する４～８員の単環式ヘテロシクリルである、節１６に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

節１８．Ｇ¹は、フェニル、

である、節１１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

節１９．Ｇ¹は、フェニル、

である、節１１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

節２０．Ｒ³は、－Ｌ¹－Ｇ²である、節１～１９のいずれかに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

節２１．Ｇ²は、４～１２員のヘテロシクリルである、節２０に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

節２２．４～１２員のヘテロシクリルは、４～８員の単環式ヘテロシクリル又は７～１２員のスピロヘテロシクリルであり、ここで、ヘテロシクリルは、Ｏ及びＳから選択される１個のヘテロ原子を含有する、節２１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

節２３．４～１２員のヘテロシクリルは、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、２－オキサスピロ［３．３］ヘプタニル、又は３－オキサスピロ［５．５］ウンデカニルである、節２２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

節２４．Ｇ²は、

である、節２１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

節２５．Ｇ²は、

である、節２４に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

節２６．Ｌは、ＮＲである、節１～２５のいずれかに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

節２７．Ｒは、水素である、節２６に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

節２８．Ｌ¹は、ＣＨ₂である、節１～２７のいずれかに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

節２９．化合物は、
７－クロロ－Ｎ－（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）チエノ［２，３－ｄ］ピリダジン－４－アミン；
７－（２，５－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）チエノ［２，３－ｄ］ピリダジン－４－アミン；
７－（５－フルオロ－２－メチルフェニル）－Ｎ－（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）チエノ［２，３－ｄ］ピリダジン－４－アミン；
７－（２，５－ジメチルフェニル）－Ｎ－（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）チエノ［２，３－ｄ］ピリダジン－４－アミン；
Ｎ－（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）－７－（ｏ－トリル）チエノ［２，３－ｄ］ピリダジン－４－アミン；
７－（２－メトキシフェニル）－Ｎ－（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）チエノ［２，３－ｄ］ピリダジン－４－アミン；
７－（２－フルオロフェニル）－Ｎ－（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）チエノ［２，３－ｄ］ピリダジン－４－アミン；
７－フェニル－Ｎ－（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）チエノ［２，３－ｄ］ピリダジン－４－アミン；
７－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－Ｎ－（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）チエノ［２，３－ｄ］ピリダジン－４－アミン；
４－（２，５－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）チエノ［２，３－ｄ］ピリダジン－７－アミン；
４－（５－フルオロ－２－メチルフェニル）－Ｎ－（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）チエノ［２，３－ｄ］ピリダジン－７－アミン；
４－クロロ－Ｎ－（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）チエノ［２，３－ｄ］ピリダジン－７－アミン；
４－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－Ｎ－（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）チエノ［２，３－ｄ］ピリダジン－７－アミン；
４－フェニル－Ｎ－（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）チエノ［２，３－ｄ］ピリダジン－７－アミン；
４－（２－フルオロフェニル）－Ｎ－（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）チエノ［２，３－ｄ］ピリダジン－７－アミン；
Ｎ－（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）－７－（２，３，５－トリフルオロフェニル）チエノ［２，３－ｄ］ピリダジン－４－アミン；
７－（２，４－ジメチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－Ｎ－（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）チエノ［２，３－ｄ］ピリダジン－４－アミン；
７－（２，５－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル－ｄ２）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）チエノ［２，３－ｄ］ピリダジン－４－アミン；
７－（５－フルオロ－２－メチルフェニル）－Ｎ－（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル－ｄ２）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）チエノ［２，３－ｄ］ピリダジン－４－アミン；
７－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－Ｎ－（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）チエノ［２，３－ｄ］ピリダジン－４－アミン；
７－（（Ｓ）－３－メチルピペリジン－１－イル）－Ｎ－（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）チエノ［２，３－ｄ］ピリダジン－４－アミン；
４－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－Ｎ－（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロフタラジン－１－アミン；
４－（２，５－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロフタラジン－１－アミン；
４－（２－フルオロフェニル）－Ｎ－（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロフタラジン－１－アミン；
４－（３－フルオロフェニル）－Ｎ－（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロフタラジン－１－アミン；
４－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロフタラジン－１－アミン；及び
４－（２，５－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル－ｄ２）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）フタラジン－１－アミン；
又はその薬学的に許容される塩
からなる群から選択される、節１に記載の化合物。

節３０．同位体標識されている、節１～２９のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩。

節３１．治療有効量の、節１～３０のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。

節３２．対象においてｍＡＣｈＲ Ｍ₄に拮抗するための方法であって、治療有効量の、節１～３０のいずれかに記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩又はＥ２９の医薬組成物を対象に投与する工程を含む方法。

節３３．ｍＡＣｈＲ Ｍ₄の拮抗作用から恩恵を受けるであろう対象において障害を治療するための方法であって、治療有効量の、節１～３０のいずれかに記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩又は節３１に記載医薬組成物を哺乳動物に投与する工程を含む方法。

節３４．障害は、神経変性障害、運動障害、又は脳障害である、節３３に記載の方法。

節３５．障害は、運動障害である、節３４に記載の方法。

節３６．障害は、パーキンソン病、薬物誘発パーキンソニズム、ジストニア、トゥレット症候群、ジスキネジア、統合失調症、統合失調症に関連する認知障害、過剰な日中の眠気、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、ハンチントン病、舞踏病、脳性麻痺及び進行性核上性麻痺から選択される、節３４に記載の方法。

節３７．対象において運動症状を治療するための方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の、節１～３０のいずれかに記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩又は節３１に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。

節３８．対象は、パーキンソン病、薬物誘発パーキンソニズム、ジストニア、トゥレット症候群、ジスキネジア、統合失調症、統合失調症に関連する認知障害、過剰な日中の眠気、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、ハンチントン病、舞踏病、脳性麻痺及び進行性核上性麻痺から選択される障害を有する、節３７に記載の方法。

節３９．神経変性障害、運動障害、又は脳障害の治療に使用するための、節１～３０のいずれかに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又は節３１に記載の医薬組成物。

節４０．神経変性障害、運動障害、又は脳障害の治療のための医薬の調製のための、節１～３０のいずれかに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又は節３１に記載の医薬組成物の使用。

Claims (27)

1. 式（Ｉ）：
   

   

   （式中、
   Ａは、チオフェンであり；
   Ｌは、ＮＲであり；
   Ｒは、水素、Ｃ_1~4アルキル、Ｃ_3~4シクロアルキル、又は－Ｃ_1~3アルキレン－Ｃ_3~4シクロアルキルであり；
   Ｒ¹は、Ｇ¹であり；
   Ｇ¹は、９～１２員のヘテロアリール、６～１２員のアリール、４～１２員のヘテロシクリル、又はＣ_3~12カルボシクリルであり、ここで、Ｇ¹は、ハロゲン、シアノ、Ｃ_1~4アルキル、Ｃ_1~4ハロアルキル、－ＯＲ¹⁰、－Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、－ＮＲ¹⁰Ｃ（Ｏ）Ｒ¹⁰、－ＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹⁰、－ＮＲ¹⁰ＳＯ₂Ｒ¹¹、－Ｃ_1~3アルキレン－ＯＲ¹⁰、Ｃ_3~6シクロアルキル、及び－Ｃ_1~3アルキレン－Ｃ_3~6シクロアルキルからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよく；
   Ｒ¹⁰は、各出現において、独立して、水素、Ｃ_1~4アルキル、Ｃ_1~4ハロアルキル、Ｃ_3~4シクロアルキル、又は－Ｃ_1~3アルキレン－Ｃ_3~4シクロアルキルであり、ここで、或いは２個のＲ¹⁰は、前記２個のＲ¹⁰が結合する窒素と一緒に、ハロゲン及びＣ_1~4アルキルからなる群から独立して選択される１～４個の置換基で置換されていてもよい４～６員の複素環を形成し；
   Ｒ¹¹は、Ｃ_1~4アルキル、Ｃ_1~4ハロアルキル、Ｃ_3~4シクロアルキル、又は－Ｃ_1~3アルキレン－Ｃ_3~4シクロアルキルであり；
   ｎは、０であり；
   Ｒ³は、－Ｌ¹－Ｇ²であり；
   Ｌ¹は、Ｃ_1~3アルキレンであり；
   Ｇ²は、６員のヘテロシクリル、４～５員のヘテロシクリル、７～１２員のヘテロシクリル、６～１２員のアリール、５～１２員のヘテロアリール、又は６員のアレーンに縮合されていてもよいＣ_3~12カルボシクリルであり、ここで、Ｇ²は、ハロゲン、シアノ、Ｃ_1~4アルキル、Ｃ_1~4ハロアルキル、－ＯＲ¹³、－Ｎ（Ｒ¹³）₂、－Ｃ_1~3アルキレン－ＯＲ¹³、又は－Ｃ_1~3アルキレン－Ｎ（Ｒ¹³）₂からなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよく；
   Ｒ¹³及びＲ¹⁴は、各出現において、独立して、水素、Ｃ_1~4アルキル、Ｃ_1~4ハロアルキル、Ｃ_3~4シクロアルキル、又は－Ｃ_1~3アルキレン－Ｃ_3~4シクロアルキルであり、ここで、或いは２個のＲ¹³又は２個のＲ¹⁴は、前記２個のＲ¹³又は２個のＲ¹⁴が結合する窒素と一緒に、ハロゲン及びＣ_1~4アルキルからなる群から独立して選択される１～４個の置換基で置換されていてもよい４～６員の複素環を形成する）
   の化合物又はその薬学的に許容される塩。
2. 式（Ｉ－Ｂ）
   

   

   のものである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
3. 式（Ｉ－Ａ）
   

   

   のものである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
4. Ｇ¹は、９～１２員のヘテロアリールである、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
5. 前記９～１２員のヘテロアリールは、インダゾリルである、請求項４に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
6. Ｇ¹は、６～１２員のアリールである、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
7. 前記６～１２員のアリールは、フェニルである、請求項６に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
8. Ｇ¹は、４～１２員のヘテロシクリルである、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
9. 前記４～１２員のヘテロシクリルは、Ｎ及びＯからなる群から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を含有する４～８員の単環式ヘテロシクリルである、請求項８に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
10. Ｇ¹は、
    

    

    、フェニル、
    

    

    である、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
11. Ｇ¹は、
    

    

    、フェニル、
    

    

    である、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
12. Ｌ¹は、ＣＨ₂である、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
13. Ｇ²は、６員のヘテロシクリル、４～５員のヘテロシクリル、又は７～１２員のヘテロシクリルである、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
14. 前記ヘテロシクリルは、Ｏ及びＳから選択される１個のヘテロ原子を含有する、請求項１３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
15. Ｇ²は、テトラヒドロピラニル、オキセタニル、テトラヒドロチオピラニル、２－オキサスピロ［３．３］ヘプタニル、又は３－オキサスピロ［５．５］ウンデカニルである、請求項１４に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
16. Ｇ²は、
    

    

    である、請求項１５に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
17. Ｇ²は、
    

    

    である、請求項１６に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
18. Ｒは、水素である、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
19. ７－（２，５－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）チエノ［２，３－ｄ］ピリダジン－４－アミン；
    ７－（５－フルオロ－２－メチルフェニル）－Ｎ－（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）チエノ［２，３－ｄ］ピリダジン－４－アミン；
    ７－（２，５－ジメチルフェニル）－Ｎ－（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）チエノ［２，３－ｄ］ピリダジン－４－アミン；
    Ｎ－（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）－７－（ｏ－トリル）チエノ［２，３－ｄ］ピリダジン－４－アミン；
    ７－（２－メトキシフェニル）－Ｎ－（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）チエノ［２，３－ｄ］ピリダジン－４－アミン；
    ７－（２－フルオロフェニル）－Ｎ－（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）チエノ［２，３－ｄ］ピリダジン－４－アミン；
    ７－フェニル－Ｎ－（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）チエノ［２，３－ｄ］ピリダジン－４－アミン；
    ７－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－Ｎ－（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）チエノ［２，３－ｄ］ピリダジン－４－アミン；
    ４－（２，５－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）チエノ［２，３－ｄ］ピリダジン－７－アミン；
    ４－（５－フルオロ－２－メチルフェニル）－Ｎ－（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）チエノ［２，３－ｄ］ピリダジン－７－アミン；
    ４－クロロ－Ｎ－（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）チエノ［２，３－ｄ］ピリダジン－７－アミン；
    ４－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－Ｎ－（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）チエノ［２，３－ｄ］ピリダジン－７－アミン；
    ４－フェニル－Ｎ－（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）チエノ［２，３－ｄ］ピリダジン－７－アミン；
    ４－（２－フルオロフェニル）－Ｎ－（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）チエノ［２，３－ｄ］ピリダジン－７－アミン；
    Ｎ－（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）－７－（２，３，５－トリフルオロフェニル）チエノ［２，３－ｄ］ピリダジン－４－アミン；
    ７－（２，４－ジメチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－Ｎ－（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）チエノ［２，３－ｄ］ピリダジン－４－アミン；
    ７－（２，５－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル－ｄ２）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）チエノ［２，３－ｄ］ピリダジン－４－アミン；
    ７－（５－フルオロ－２－メチルフェニル）－Ｎ－（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル－ｄ２）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）チエノ［２，３－ｄ］ピリダジン－４－アミン；
    ７－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－Ｎ－（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）チエノ［２，３－ｄ］ピリダジン－４－アミン；及び
    ７－（（Ｓ）－３－メチルピペリジン－１－イル）－Ｎ－（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）チエノ［２，３－ｄ］ピリダジン－４－アミン
    からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
20. 請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
21. 対象においてｍＡＣｈＲ Ｍ₄に拮抗するための方法であって、治療有効量の請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を、前記対象に投与する工程を含む、方法。
22. ｍＡＣｈＲ Ｍ₄の拮抗作用から恩恵を受ける対象において障害を治療するための方法であって、治療有効量の請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を、哺乳動物に投与する工程を含む、方法。
23. 前記障害は、神経変性障害、運動障害、又は脳障害である、請求項２２に記載の方法。
24. 前記障害は、運動障害である、請求項２３に記載の方法。
25. 前記障害は、パーキンソン病、薬物誘発パーキンソニズム、ジストニア、トゥレット症候群、ジスキネジア、統合失調症、統合失調症に関連する認知障害、過剰な日中の眠気、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、ハンチントン病、舞踏病、脳性麻痺、及び進行性核上性麻痺から選択される、請求項２３に記載の方法。
26. 対象において運動症状を治療するための方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与する工程を含む、方法。
27. 前記対象は、パーキンソン病、薬物誘発パーキンソニズム、ジストニア、トゥレット症候群、ジスキネジア、統合失調症、統合失調症に関連する認知障害、過剰な日中の眠気、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、ハンチントン病、舞踏病、脳性麻痺、及び進行性核上性麻痺から選択される障害を有する、請求項２６に記載の方法。