JP2023522959A - ムスカリンアセチルコリン受容体ｍ４のアンタゴニストとしての縮合置換ヒドロピロール - Google Patents

ムスカリンアセチルコリン受容体ｍ４のアンタゴニストとしての縮合置換ヒドロピロール Download PDF

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コーン，ピー．，ジェフリー
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Abstract

ムスカリン性アセチルコリン受容体Ｍ４（ｎｉＡＣｈＲ Ｍ４）のアンタゴニストとして有用であり得る、２，３，５－トリフルオロフェニル－ピリダジン置換ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール化合物が本明細書に開示される。化合物を製造する方法、化合物を含む医薬組成物並びに化合物及び組成物を使用して障害を治療する方法も本明細書に開示される。

Description

関連出願
本出願は、２０２０年４月２４日に出願された米国仮特許出願第６３／０１５，２４８号明細書に対する優先権を主張するものであり、これは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
技術分野
本開示は、ムスカリン性アセチルコリン受容体機能不全に関連する障害を治療するための化合物、組成物及び方法に関する。
パーキンソン病（ＰＤ）は、年齢の関数として有病率が増加する、２番目に最も一般的な神経変性疾患である。さらに、早期発症ＰＤも増加している。ＰＤの顕著な特徴は、黒質（ＳＮ）及び基底核（ＢＧ）におけるドーパミン作動性ニューロンの進行性変性及び損失であり、寡動、振戦、硬直、歩行機能障害及び姿勢不安定を含む顕著な運動症状をもたらす。現在、レボドパ（Ｌ－ＤＯＰＡ）は、運動症状を治療するための標準治療であるが、それは、治癒的ではなく、長期使用によりＬ－ＤＯＰＡ誘発ジスキネジア（ＬＩＤ）を引き起こす可能性がある。
Ｌ－ＤＯＰＡ以前には、抗コリン作動性を有する化合物が好ましいＰＤ治療方法であった。コリン作動性ニューロンは、ＢＧ運動回路の重要な神経調節制御を提供する。基底核経路に対するコリン作動性経路の作用は、複雑であるが、ムスカリン性アセチルコリン受容体（ｍＡＣｈＲ）の活性化は、一般に、ドーパミン（ＤＡ）シグナル伝達に対抗する作用を有する。例えば、ｍＡＣｈＲアゴニストは、ＤＡ放出を阻害し、ＤＡレベル及びシグナル伝達を増加させる薬物の複数の行動効果を阻害する。興味深いことに、ムスカリン性アセチルコリン受容体（ｍＡＣｈＲ）アンタゴニストは、ＰＤのための最初に利用可能な治療であり、この障害の治療のために依然として広く使用されている。ｍＡＣｈＲアンタゴニストの作用に関する多くの研究は、ランダム化比較試験が導入される前に実施されたが、最近の十分に制御された二重盲検クロスオーバー設計研究は、ｍＡＣｈＲアンタゴニストを受けている患者での運動機能の複数の局面における有意な改善を実証する。残念ながら、ｍＡＣｈＲアンタゴニストは、多数の末梢性有害作用並びに錯乱及び重度の認知障害を含む、それらの臨床的有用性を厳しく制限する多数の用量制限有害作用を有する。
ｍＡＣｈＲアンタゴニストに関連した有害作用は、許容され得る用量を制限するため、以前の臨床研究は、ｍＡＣｈＲアンタゴニストの用量が、これらの薬剤の抗パーキンソン病効果に関与する特異的ｍＡＣｈＲサブタイプのより完全な遮断を達成するために増加され得る場合に達成され得る効力を過小評価し得る。ｍＡＣｈＲは、Ｍ１～Ｍ５と呼ばれる５つのサブタイプを含む。スコポラミンなどの利用可能なｍＡＣｈＲアンタゴニストは、これらのサブタイプにわたって非選択的であり、それらの有害作用の多くは、抗パーキンソン病活性に関与しないｍＡＣｈＲサブタイプによって媒介される可能性が高い。したがって、個々のｍＡＣｈＲに対してより選択的なプロファイルを有する化合物は、ＰＤ及びジストニアなどの関連障害において利点を提供し得る。例えば、いくつかの研究は、Ｍ４ ｍＡＣｈＲサブタイプが基底核運動機能のｍＡＣｈＲ調節において支配的な役割を果たし得ることを示している。
一態様では、式（Ｉ）
Figure 2023522959000001
（式中、
Ｇ１は、
ａ）Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子を有する５～６員単環式ヘテロアリールであり、上記単環式ヘテロアリールは、Ｒ１ａ及び０～２個のＲ１ｂで置換されており；
ｂ）Ｒ１ａ及び０～２個のＲ１ｂで置換されたフェニル；又は
ｃ）１～５個のＲ２で置換されていてもよい８～１２員縮合二環式ヘテロアリールであり；
Ｒ１ａは、Ｇ１ａ、－Ｏ－Ｇ１ａ、－ＳＯ２－Ｇ１ａ、－Ｓ（Ｏ）－Ｇ１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｃＲ１ｄ、又はハロゲンであり；
Ｇ１ａは、６～１２員アリール、５～１２員ヘテロアリール、４～１２員ヘテロシクリル、又はＣ３～１２カルボシクリルであり、ここで、Ｇ１ａは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、－ＯＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、及び－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０からなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１ｂは、各出現において、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、－ＯＲ１１、若しくは－Ｎ（Ｒ１１）２であり；
Ｒ１ｃは、水素、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｇ１ａ、若しくは－Ｃ１～３アルキレン－Ｇ１ａであり；
Ｒ１ｄは、水素、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ３～４シクロアルキル、若しくは－Ｃ１～３アルキレン－Ｃ３～４シクロアルキルであるか、又はＲ１ｃ及び１ｄは、それらが結合する窒素と一緒に、ハロゲン及びＣ１～４アルキルからなる群から独立して選択される１～４個の置換基で置換されていてもよい４～８員複素環を形成し；
Ｒ１０及びＲ１１は、各出現において、独立して、水素、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ３～４シクロアルキル、若しくはＣ１～３アルキレン－Ｃ３～４シクロアルキルであり、ここで、代替的に、２つのＲ１０及び／又は２つのＲ１１は、２つのＲ１０又は２つのＲ１１が結合する窒素と一緒に、ハロゲン及びＣ１～４アルキルからなる群から独立して選択される１～４個の置換基で置換されていてもよい４～６員複素環を形成し；
Ｒ２は、各出現において、独立してハロゲン、シアノ、オキソ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ２～４アルケニル、Ｃ３～６シクロアルキル、又はＣ１～３アルキレン－Ｃ３～４シクロアルキルであり；
Ｌは、ＮＲ、Ｏ、－ＮＲ－Ｃ（Ｏ）－；－ＮＲ－Ｃ１～３アルキレン－、又は－Ｏ－Ｃ１～３アルキレン－であり；
Ｒは、水素、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～４シクロアルキル、又は－Ｃ１～３アルキレン－Ｃ３～４シクロアルキルであり；
Ｒ３は、Ｇ２、－Ｌ１－Ｇ２、－Ｌ２－Ｇ２、－Ｌ２－Ｌ１－Ｇ２、－Ｃ２～６アルキレン－Ｒ３ａ、又はＣ３～７アルキルであり；
Ｌ１は、Ｃ１～３アルキレンであり；
Ｌ２は、１，１－シクロプロピレンであり；
Ｇ２は、６～１２員アリール、５～１２員ヘテロアリール、４～１２員ヘテロシクリル、又はフェニルと縮合していてもよいＣ３～１２カルボシクリルであり、ここで、Ｇ２は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、－ＯＲ１３、－Ｎ（Ｒ１３）２、－Ｃ１～３アルキレン－ＯＲ１３、及び－Ｃ１～３アルキレン－Ｎ（Ｒ１３）２からなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ３ａは、－ＯＲ１４又は－Ｎ（Ｒ１４）２であり；
Ｒ１３及びＲ１４は、各出現において、独立して水素、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ３～４シクロアルキル、又はＣ１～３アルキレン－Ｃ３～４シクロアルキルであり、ここで、代替的に、２つのＲ１３又は２つのＲ１４は、２つのＲ１３又は２つのＲ１４が結合する窒素と一緒に、ハロゲン及びＣ１～４アルキルからなる群から独立して選択される１～４個の置換基で置換されていてもよい４～６員複素環を形成し；
但し、Ｒ１ａが、Ｇ１ａ－Ｏ－Ｇ１ａ、又はハロゲンであるとき、Ｒ３は、Ｇ２、－Ｌ２－Ｇ２、－Ｌ２－Ｌ１－Ｇ２、又は－Ｃ２～６アルキレン－Ｒ３ａである）
の化合物、又はその薬学的に許容される塩が開示される。
別の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。
別の態様では、本発明は、ｍＡＣｈＲ Ｍ４の拮抗から利益を受ける対象の障害の治療方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは組成物を、上記対象に投与することを含む方法を提供する。
別の態様では、本発明は、対象においてｍＡＣｈＲ Ｍ４に拮抗する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは組成物を対象に投与する工程を含む方法を提供する。
別の態様では、本発明は、神経変性疾患、運動障害、又は脳障害の治療方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは組成物を、それが必要な対象に投与する工程を含む方法を提供する。
別の態様では、本発明は、神経変性疾患、運動障害、又は脳障害の治療方法に使用するための、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは組成物を提供する。
別の態様では、本発明は、対象におけるｍＡＣｈＲ Ｍ４の拮抗に使用するための、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは組成物を提供する。
別の態様では、本発明は、神経変性疾患、運動障害、又は脳障害の治療を目的とする医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは組成物の使用を提供する。
別の態様では、本発明は、対象においてｍＡＣｈＲ Ｍ４に拮抗するための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは組成物の使用を提供する。
別の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは組成物、及び使用説明書を含むキットを提供する。
また、哺乳動物におけるムスカリンアセチルコリン受容体機能不全に関連する障害、例えば、神経学的障害及び／又は精神疾患の治療を目的とする、化合物を含む医薬組成物、化合物の製造方法、化合物を含むキット、並びに化合物、組成物及びキットを使用する方法も開示される。
発明の詳細な説明
本明細書には、ムスカリン性アセチルコリン受容体Ｍ４（ｍＡＣｈＲ Ｍ４）のアンタゴニストである化合物、その化合物を製造する方法、その化合物を含む医薬組成物、並びにその化合物及び医薬組成物を用いて障害を治療する方法が開示される。化合物には、置換ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール化合物が含まれる。
１．定義
別段の定義がない限り、本明細書で使用されるすべての技術及び科学用語は、当業者によって普通に理解されるものと同じ意味を有する。矛盾する場合、本明細書が定義を含めて優先される。好ましい方法及び材料が以下に記載されるが、本明細書に記載したものと類似の又は均等な方法及び材料を本明細書の実施又は試験において使用することができる。本明細書で言及したすべての刊行物、特許出願、特許及び他の参考文献の全体が参照により本明細書に組み込まれる。本明細書に開示した材料、方法及び実施例は、実例に過ぎず、限定的であることを意図されない。
用語「含む」、「含まれる」、「有すること」、「有する」、「することができる」、「含有する」及びその異形は、本明細書で使用する場合、追加の作用又は構造の可能性を排除しない、制約のない移行する句、用語又は単語であることが意図される。単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」及び「その（ｔｈｅ）」には、文脈によって他に明確に指示しない限り複数の指示内容が含まれる。本開示は、明確に説明してもしなくても、本明細書で提供される実施形態又は要素を「含む」、「それからなる」及び「それから本質的になる」他の実施形態も意図する。
量に関連して使用される修飾語句「約」は、表示された値を含んでおり、文脈によって決まる意味を有する（例えば、これは、特定の量の測定に伴う最小の程度の誤差を含む）。修飾語句「約」はまた、２つの端点の絶対値によって定義される範囲を明らかにするものとみなされるべきである。例えば、表現「約２～約４」は、範囲「２～４」も開示する。用語「約」は、示された数のプラスマイナス１０％を指すことができる。例えば、「約１０％」は、９％～１１％の範囲を示すことができ、「約１」は、０．９～１．１を意味することができる。四捨五入などの「約」の他の意味は、文脈から明らかであり得、したがって、例えば、「約１」は、０．５～１．４も意味することができる。
具体的な官能基及び化学用語の定義を以下により詳細に記載する。本開示の目的では、化学元素は、Ｐｅｒｉｏｄｉｃ Ｔａｂｌｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳ ｖｅｒｓｉｏｎ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５ｔｈ Ｅｄ．（表紙裏）に従って同定され、具体的な官能基は、概して、その中に記載されている通りに定義される。さらに、有機化学の一般原則並びに具体的な官能基及び反応性は、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ，１９９９；Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｍａｒｃｈ Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２００１；Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８９；Ｃａｒｒｕｔｈｅｒｓ，Ｓｏｍｅ Ｍｏｄｅｒｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，１９８７（これらのそれぞれの内容全体が参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている。
用語「アルコキシ」は、本明細書で使用する場合、基－Ｏ－アルキルを指す。アルコキシの代表例としては、限定はされないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２－プロポキシ、ブトキシ及びｔｅｒｔ－ブトキシが挙げられる。
用語「アルキル」は、本明細書で使用する場合、直鎖又は分枝の飽和炭化水素鎖を意味する。用語「低級アルキル」又は「Ｃ１－６アルキル」は、１～６個の炭素原子を含有する直鎖又は分枝鎖炭化水素を意味する。用語「Ｃ１－４アルキル」は、１～４個の炭素原子を含有する直鎖又は分枝鎖炭化水素を意味する。アルキルの代表例としては、限定はされないが、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ－ヘキシル、３－メチルヘキシル、２，２－ジメチルペンチル、２，３－ジメチルペンチル、ｎ－ヘプチル、ｎ－オクチル、ｎ－ノニル及びｎ－デシルが挙げられる。
用語「アルケニル」は、本明細書で使用する場合、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を含有する直鎖又は分枝の炭化水素鎖を意味する。
用語「アルコキシアルキル」は、本明細書で使用する場合、本明細書で定義する通りのアルキル基を介して親分子部分に付加される、本明細書で定義する通りのアルコキシ基を指す。
用語「アルコキシフルオロアルキル」は、本明細書で使用する場合、本明細書で定義する通りのフルオロアルキル基を介して親分子部分に付加される、本明細書で定義する通りのアルコキシ基を指す。
用語「アルキレン」は、本明細書で使用する場合、例えば１～３個の炭素原子の直鎖又は分枝鎖炭化水素に由来する二価の基を指す。アルキレンの代表例としては、限定はされないが、－ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）－、－Ｃ（ＣＨ３）２－、－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２－、－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２－、－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２－、及び－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－が挙げられる。
用語「アルキルアミノ」は、本明細書で使用する場合、本明細書で定義する通りのアミノ基を介して親分子部分に付加される、本明細書で定義する通りの少なくとも１個のアルキル基を意味する。
用語「アミド」は、本明細書で使用する場合、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ－又はＮＲＣ（Ｏ）－（式中、Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、アルケニル又はヘテロアルキルであり得る）を意味する。
用語「アミノアルキル」は、本明細書で使用する場合、本明細書で定義する通りのアルキレン基を介して親分子部分に付加される、本明細書で定義する通りの少なくとも１個のアミノ基を意味する。
用語「アミノ」は、本明細書で使用する場合、－ＮＲｘＲｙ（式中、Ｒｘ及びＲｙは、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、アルケニル又はヘテロアルキルであり得る）を意味する。アミノアルキル基又はアミノが２つの他の部分を共に付加するいずれかの他の部分の場合、アミノは、－ＮＲｘ－（式中、Ｒｘは、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、アルケニル又はヘテロアルキルであり得る）であり得る。
用語「アリール」は、本明細書で使用する場合、フェニル、又は親分子部分に付加され、且つシクロアルカン基と縮合した（例えば、アリールは、インダン－４－イルであり得る）、６員アレン基と縮合した（即ち、アリールは、ナフチルである）、又は非芳香族複素環と縮合した（例えば、アリールは、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イルであり得る）フェニルを指す。用語「フェニル」は、置換基を指す場合に用いられ、用語「６員アレン」は、縮合環を指す場合に用いられる。６員アレンは、単環式（例えば、ベンゼン又はベンゾ）である。アリールは、単環式（フェニル）又は二環式（例えば、９～１２員融合二環系）であり得る。
用語「シアノアルキル」は、本明細書で使用する場合、本明細書で定義する通りのアルキレン基を介して親分子部分に付加される少なくとも１個の－ＣＮ基を意味する。
用語「シアノフルオロアルキル」は、本明細書で使用する場合、本明細書で定義する通りのフルオロアルキル基を介して親分子部分に付加される少なくとも１個の－ＣＮ基を意味する。
用語「シクロアルコキシ」は、本明細書で使用する場合、酸素原子を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義されるシクロアルキル基を指す。
用語「シクロアルキル」又は「シクロアルカン」は、本明細書で使用する場合、環員として全て炭素原子と、０個の二重結合を含む飽和環系を指す。用語「シクロアルキル」は、本明細書では、置換基として存在する場合のシクロアルカンを指すために用いられる。シクロアルキルは、単環式シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、縮合二環式シクロアルキル（例えば、デカヒドロナフタレニル）、又は架橋シクロアルキル（環の２つの非隣接原子が、１、２、３、若しくは４個の炭素原子のアルキレン架橋により連結されている）（例えば、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル）であり得る。シクロアルキルの代表例としては、限定はされないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、アダマンチル、及びビシクロ［１．１．１］ペンタニルが挙げられる。
用語「シクロアルケニル」又は「シクロアルケン」は、本明細書で使用する場合、環員として全て炭素原子と、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を含有し、且つ、環ごとに５～１０個の炭素原子を好ましくは有する非芳香族単環式又は多環式環系を意味する。用語「シクロアルケニル」は、本明細書では、置換基として存在する場合のシクロアルケンを指すために用いられる。シクロアルケニルは、単環式シクロアルケニル（例えば、シクロペンテニル）、縮合二環式（例えば、オクタヒドロナフタレニル）、又は架橋シクロアルケニル（環の２つの非隣接原子が、１、２、３、若しくは４個の炭素原子のアルキレン架橋により連結されている）（例えば、ビシクロ［２．２．１］ヘプテニル）であり得る。例示的な単環式シクロアルケニル環としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル又はシクロヘプテニルが挙げられる。例示的な単環式シクロアルケニル環としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル又はシクロヘプテニルが挙げられる。
用語「カルボシクリル」は、「シクロアルキル」又は「シクロアルケニル」を意味する。用語「炭素環」は、「シクロアルカン」又は「シクロアルケン」を意味する。用語「カルボシクリル」は、置換基として存在する場合の「炭素環」を指す。
用語「１，１－カルボシクリレン」は、シクロアルキルに由来するジェミナル二価基を指す。代表例として、１，１－Ｃ３～６シクロアルキレン（即ち、
Figure 2023522959000002
）がある。別の例は、１，１－シクロプロピレン（即ち、
Figure 2023522959000003
）である。
用語「フルオロアルキル」は、本明細書で使用する場合、１、２、３、４、５、６、７又は８個の水素原子がフッ素によって置き換えられている、本明細書で定義する通りのアルキル基を意味する。フルオロアルキルの代表例としては、限定はされないが、２－フルオロエチル、２，２，２－トリフルオロエチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ペンタフルオロエチル及びトリフルオロプロピル（３，３，３－トリフルオロプロピルなど）が挙げられる。
用語「フルオロアルコキシ」は、本明細書で使用する場合、酸素原子を介して親分子部分に付加される、本明細書で定義する通りの少なくとも１個のフルオロアルキル基を意味する。フルオロアルコキシの代表例としては、限定はされないが、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ及び２，２，２－トリフルオロエトキシが挙げられる。
用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、本明細書で使用する場合、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＦを意味する。
用語「ハロアルキル」は、本明細書で使用する場合、１、２、３、４、５、６、７又は８個の水素原子がハロゲンによって置き換えられている、本明細書で定義する通りのアルキル基を意味する。
用語「ハロアルコキシ」は、本明細書で使用する場合、酸素原子を介して親分子部分に付加される、本明細書で定義する通りの少なくとも１個のハロアルキル基を意味する。
用語「ハロシクロアルキル」は、本明細書で使用する場合、１個以上の水素原子がハロゲンによって置き換えられている、本明細書で定義する通りのシクロアルキル基を意味する。
用語「ヘテロアルキル」は、本明細書で使用する場合、１個以上の炭素原子が、Ｓ、Ｏ、Ｐ及びＮから選択されるヘテロ原子によって置き換えられている、本明細書で定義する通りのアルキル基を意味する。ヘテロアルキルの代表例としては、限定はされないが、アルキルエーテル、二級及び三級アルキルアミン、アミド及び硫化アルキルが挙げられる。
用語「ヘテロアリール」は、本明細書で使用する場合、芳香族単環式ヘテロ原子含有環（単環式ヘテロアリール）又は少なくとも１つの単環式ヘテロ芳香環を含む二環式環系（二環式ヘテロアリール）を指す。用語「ヘテロアリール」は、本明細書では、置換基として存在する場合のヘテロアレンを指すために用いられる。単環式ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から独立して選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子）を含有する５又は６員環である。５員の芳香族単環式環は、２つの二重結合を有し、６員の芳香族単環式環は、３つの二重結合を有する。二環式ヘテロアリール基は、８～１２員環系であり、そうしたものとして、縮合二環式ヘテロ芳香環系（即ち、１０π電子系）、例えば、６員アレンと縮合した単環式ヘテロアリール環（例えば、キノリン－４－イル、インドール－１－イル）、単環式ヘテロアレンと縮合した単環式ヘテロアリール環（例えば、ナフチリジニル）、及び単環式ヘテロアレンと縮合したフェニル（例えば、キノリン－５－イル、インドール－４－イル）が挙げられる。二環式ヘテロアリール／ヘテロアレン基は、４つの二重結合を有し、且つ、完全芳香族１０π電子系に孤立電子対を付与する少なくとも１つのヘテロ原子を有する９員縮合二環式ヘテロ芳香環系、例えば、環接合部に窒素原子を有する環系（例えば、イミダゾピリジン）及びベンゾオキサジアゾリルなどを含む。二環式ヘテロアリールはまた、１つのヘテロ芳香環と１つの非芳香環からなる縮合二環系、例えば、単環式炭素環に縮合した単環式ヘテロアリール環（例えば、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジニル）、又は単環式複素環と縮合した単環式ヘテロアリール環（例えば、２，３－ジヒドロフロ［３，２－ｂ］ピリジニル）なども含む。二環式ヘテロアリールは、芳香環原子において親分子部分に付着される。ヘテロアリールの他の代表的な例としては、限定はされないが、インドリル（例えば、インドール－１－イル、インドール－２－イル、インドール－４－イル）、ピリジニル（ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、ピリジン－４－イルが含まれる）、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル（例えば、ピラゾール－４－イル）、ピロリル、ベンゾピラゾリル、１，２，３－トリアゾリル（例えば、トリアゾール－４－イル）、１，３，４－チアジアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル、イミダゾリル、チアゾリル（例えば、チアゾール－４－イル）、イソチアゾリル、チエニル、ベンズイミダゾリル（例えば、ベンズイミダゾール－５－イル）、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、プリニル、イソインドリル、キノキサリニル、インダゾリル（例えば、インダゾール－４－イル、インダゾール－５－イル）、キナゾリニル、１，２，４－トリアジニル、１，３，５－トリアジニル、イソキノリニル、キノリニル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル（例えば、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）、ナフチリジニル、ピリドイミダゾリル、チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－２－イル、及びチアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イルが挙げられる。
用語「複素環」又は「複素環の」は、本明細書で使用する場合、単環式複素環、二環式複素環、又は三環式複素環を意味する。用語「ヘテロシクリル」は、本明細書では、置換基として存在する場合の複素環を指すために用いられる。単環式複素環は、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する３、４、５、６、７又は８員環である。３又は４員環は、０又は１個の二重結合と、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１個のヘテロ原子とを含有する。５員環は、０又は１個の二重結合と、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１、２又は３個のヘテロ原子とを含有する。６員環は、０、１又は２個の二重結合と、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１、２又は３個のヘテロ原子とを含有する。７及び８員環は、０、１、２又は３個の二重結合と、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１、２又は３個のヘテロ原子とを含有する。単環式複素環の代表例としては、限定はされないが、アゼチジニル、アゼパニル、アジリジニル、ジアゼパニル、１，３－ジオキサニル、１，３－ジオキソラニル、１，３－ジチオラニル、１，３－ジチアニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、２－オキソ－３－ピペリジニル、２－オキソアゼパン－３－イル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、オキセタニル、オキセパニル、オキソカニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロチエニル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、１，２－チアジナニル、１，３－チアジナニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、１，１－ジオキシドチオモルホリニル（チオモルホリンスルホン）、チオピラニル、及びトリチアニルが挙げられる。二環式複素環は、６員アレンと縮合した単環式複素環、又は単環式シクロアルカンと縮合した単環式複素環、又は単環式シクロアルケンと縮合した単環式複素環、又は単環式複素環と縮合した単環式複素環、又は単環式ヘテロアレン、若しくはスピロ複素環基、若しくは架橋単環式複素環系（ここで、環の２個の非隣接原子は、１、２、３若しくは４個の炭素原子のアルキレン架橋、又は２、３若しくは４個の炭素原子のアルケニレン架橋によって連結されている）と縮合した単環式複素環である。二環式ヘテロシクリルは、非芳香環原子（例えば、インドリン－１－イル）において親分子部分に結合されている。二環式ヘテロシクリルの代表例としては、限定はされないが、クロマン－４－イル、２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル、２，３－ジヒドロベンゾチン－２－イル、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－イル、２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル、２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル、アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル（２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプト－２－イルを含む）、アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イルを含む）、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル、イソインドリン－２－イル、オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロリル、オクタヒドロピロロピリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］フラニル、２－オキサスピロ［３．３］ヘプタニル、及び３－オキサスピロ［５．５］ウンデカニルが挙げられる。三環式複素環は、６員アレンと縮合した二環式複素環、又は単環式シクロアルカンと縮合した二環式複素環、又は単環式シクロアルケンと縮合した二環式複素環、又は単環式複素環と縮合した二環式複素環、又は二環式環の２個の非隣接原子が１、２、３若しくは４個の炭素原子のアルキレン架橋、又は２、３若しくは４個の炭素原子のアルケニレン架橋によって連結された二環式複素環によって例示される。三環式複素環の例としては、限定はされないが、オクタヒドロ－２，５－エポキシペンタレン、ヘキサヒドロ－２Ｈ－２，５－メタノシクロペンタ［ｂ］フラン、ヘキサヒドロ－１Ｈ－１，４－メタノシクロペンタ［ｃ］フラン、アザ－アダマンタン（１－アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン）、及びオキサ－アダマンタン（２－オキサトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン）が挙げられる。これらの単環式、二環式及び三環式ヘテロシクリルは、非芳香環原子において親分子部分に連結される。
用語「ヒドロキシル」又は「ヒドロキシ」は、本明細書で使用する場合、－ＯＨ基を意味する。
用語「ヒドロキシアルキル」は、本明細書で使用する場合、本明細書で定義する通りのアルキレン基を介して親分子部分に付加される少なくとも１個の－ＯＨ基を意味する。
用語「ヒドロキシフルオロアルキル」は、本明細書で使用する場合、本明細書で定義する通りのフルオロアルキル基を介して親分子部分に付加される少なくとも１個の－ＯＨ基を意味する。
「アルキル」、「シクロアルキル」、「アルキレン」などの用語は、具体的な事例において当該基に存在する原子の数を示す記号（例えば、「Ｃ１～４アルキル」、「Ｃ３～６シクロアルキル」、「Ｃ１～４アルキレン」）がその前に置かれる場合がある。これらの記号は、当業者により一般に理解されているのと同様に使用される。例えば、添え字の数字が続く「Ｃ」という表現は、それに続く基に存在する原子の数を示す。従って、「Ｃ３アルキル」は、３つの炭素原子を含むアルキル基である（即ち、ｎ－プロピル、イソプロピル）。「Ｃ１～４」のように、範囲が付与される場合には、それに続く基のメンバーは、示される範囲内の任意の数の炭素原子を有し得る。「Ｃ１～４アルキル」は、例えば、どのような構成（即ち、直鎖又は分岐）であっても、１～４個の炭素原子を有するアルキル基である。
用語「置換される」は、水素ではない１個以上の置換基でさらに置換される可能性がある基を指す。置換基としては、限定はされないが、ハロゲン、＝Ｏ（オキソ）、＝Ｓ（チオキソ）、シアノ、ニトロ、フルオロアルキル、アルコキシフルオロアルキル、フルオロアルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキレン、アリールオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、スルホニルアミノ、スルフィニルアミノ、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、スルフィニル、－ＣＯＯＨ、ケトン、アミド、カルバメート及びアシルが挙げられる。
本明細書に記載した化合物について、原子及び置換基の認められた価数に従って、選択及び置換により、安定な化合物（例えば、これは、再編成、環化、脱離などによるものなどの転換を自然発生的に受けない）がもたらされるように、その基及び置換基を選択することができる。
本明細書で使用される用語「ｍＡＣｈＲ Ｍ４受容体アンタゴニスト」は、例えば、動物、特に哺乳動物（例えば、ヒト）において、ｍＡＣｈＲ Ｍ４に直接的又は間接的に拮抗する任意の外因的に投与される化合物又は薬剤を指す。
本明細書の数値範囲の列挙について、それぞれその間にある数が同じ程度の精度で明確に意図される。例えば、６～９の範囲について、６及び９に加えて、数値７及び８が意図され、範囲６．０～７．０について、数値６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９及び７．０が明確に意図される。
２．化合物
一態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物を提供し、ここで、Ｌ、Ｇ１及びＲ３は、本明細書に定義される通りである。
アリール、ヘテロアリールなど、置換されていないか、又は置換された環（即ち、置換されていてもよい）は、環系と環系の任意の置換基から構成される。従って、環系は、その置換基とは独立して定義され得るため、環系のみを再定義することによって、以前のあらゆる任意の置換基が存在したまま残るようにする。例えば、任意の置換基を有する５～１２員ヘテロアリールは、５～１２員ヘテロアリールの環系が、５～６員ヘテロアリール（即ち、５～６員ヘテロアリール環系）であることを明示することによってさらに定義することができ、この場合、別に指示のない限り、５～１２員ヘテロアリールの任意の置換基は、５～６員ヘテロアリールに依然として存在している。
第１の実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、Ｇ１は、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子を有する５～６員単環式ヘテロアリールであるか、又はＧ１は、フェニルであり、ここで、Ｇ１は、Ｒ１ａ及び０～２個のＲ１ｂで置換されており；Ｒ１ａは、Ｇ１ａ、－Ｏ－Ｇ１ａ、又はハロゲンであり；Ｇ１ａは、６～１２員アリール、５～１２員ヘテロアリール、４～１２員ヘテロシクリル、又はＣ３～１２カルボシクリルであり、ここで、Ｇ１ａは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、－ＯＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、及び－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０からなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよく；Ｒ１ｂは、各出現において、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、－ＯＲ１１、若しくは－Ｎ（Ｒ１１）２であり；Ｒ１０及びＲ１１は、各出現において、独立して、水素、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ３～４シクロアルキル、若しくはＣ１～３アルキレン－Ｃ３～４シクロアルキルであり、ここで、代替的に、２つのＲ１０及び／又は２つのＲ１１は、２つのＲ１０又は２つのＲ１１が結合する窒素と一緒に、ハロゲン及びＣ１～４アルキルからなる群から独立して選択される１～４個の置換基で置換されていてもよい４～６員複素環を形成し；Ｌは、ＮＲ、Ｏ、－ＮＲ－Ｃ（Ｏ）－；－ＮＲ－Ｃ１～３アルキレン－、又は－Ｏ－Ｃ１～３アルキレン－であり；Ｒは、水素、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～４シクロアルキル、－Ｃ１～３アルキレン－Ｃ３～４シクロアルキルであり；Ｒ３は、Ｇ２、－Ｌ２－Ｇ２、－Ｌ２－Ｌ１－Ｇ２、又は－Ｃ２～６アルキレン－Ｒ３ａであり；Ｌ１は、Ｃ１～３アルキレンであり；Ｌ２は、１，１－シクロプロピレンであり；Ｇ２は、６～１２員アリール、５～１２員ヘテロアリール、４～１２員ヘテロシクリル、又はフェニルと縮合していてもよいＣ３～１２カルボシクリルであり、ここで、Ｇ２は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、－ＯＲ１３、－Ｎ（Ｒ１３）２、－Ｃ１～３アルキレン－ＯＲ１３、及び－Ｃ１～３アルキレン－Ｎ（Ｒ１３）２からなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよく；Ｒ３ａは、－ＯＲ１４又は－Ｎ（Ｒ１４）２であり；Ｒ１３及びＲ１４は、各出現において、独立して水素、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ３～４シクロアルキル、又はＣ１～３アルキレン－Ｃ３～４シクロアルキルであり、ここで、代替的に、２つのＲ１３又は２つのＲ１４は、２つのＲ１３又は２つのＲ１４が結合する窒素と一緒に、ハロゲン及びＣ１～４アルキルからなる群から独立して選択される１～４個の置換基で置換されていてもよい４～６員複素環を形成し、任意選択で、Ｇ１－Ｌ－は、
Figure 2023522959000004
ではない、式（Ｉ）の化合物である。
第２の実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、Ｇ１は、ａ）Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子を有する５～６員単環式ヘテロアリールであり、上記単環式ヘテロアリールは、Ｒ１ａ及び０～２個のＲ１ｂで置換されているか；ｂ）Ｒ１ａ及び０～２個のＲ１ｂで置換されたフェニルであるか；又はｃ）１～５個のＲ２で置換されていてもよい８～１２員縮合二環式ヘテロアリールであり；Ｒ１ａは、－ＳＯ２－Ｇ１ａ、－Ｓ（Ｏ）－Ｇ１ａ、又は－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｃＲ１ｄであり；Ｇ１ａは、６～１２員アリール、５～１２員ヘテロアリール、４～１２員ヘテロシクリル、又はＣ３～１２カルボシクリルであり、ここで、Ｇ１ａは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、－ＯＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、及び－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０からなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよく；Ｒ１ｂは、各出現において、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、－ＯＲ１１、若しくは－Ｎ（Ｒ１１）２であり；Ｒ１ｃは、水素、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｇ１ａ、若しくは－Ｃ１～３アルキレン－Ｇ１ａであり；Ｒ１ｄは、水素、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ３～４シクロアルキル、若しくは－Ｃ１～３アルキレン－Ｃ３～４シクロアルキルであるか、又はＲ１ｃ及びＲ１ｄは、それらが結合する窒素と一緒に、ハロゲン及びＣ１～４アルキルからなる群から独立して選択される１～４個の置換基で置換されていてもよい４～８員複素環を形成し；Ｒ１０及びＲ１１は、各出現において、独立して、水素、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ３～４シクロアルキル、若しくはＣ１～３アルキレン－Ｃ３～４シクロアルキルであり、ここで、代替的に、２つのＲ１０及び／又は２つのＲ１１は、２つのＲ１０又は２つのＲ１１が結合する窒素と一緒に、ハロゲン及びＣ１～４アルキルからなる群から独立して選択される１～４個の置換基で置換されていてもよい４～６員複素環を形成し；Ｒ２は、各出現において、独立してハロゲン、シアノ、オキソ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ２～４アルケニル、Ｃ３～６シクロアルキル、又はＣ１～３アルキレン－Ｃ３～４シクロアルキルであり；Ｌは、ＮＲ、Ｏ、－ＮＲ－Ｃ（Ｏ）－；－ＮＲ－Ｃ１～３アルキレン－、又は－Ｏ－Ｃ１～３アルキレン－であり；Ｒは、水素、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～４シクロアルキル、－Ｃ１～３アルキレン－Ｃ３～４シクロアルキルであり；Ｒ３は、Ｇ２、－Ｌ１－Ｇ２、－Ｌ２－Ｇ２、－Ｌ２－Ｌ１－Ｇ２、－Ｃ２～６アルキレン－Ｒ３ａ、又は－Ｃ３～７シクロアルキルであり；Ｌ１は、Ｃ１～３アルキレンであり；Ｌ２は、１，１－シクロプロピレンであり；Ｇ２は、６～１２員アリール、５～１２員ヘテロアリール、４～１２員ヘテロシクリル、又はフェニルと縮合していてもよいＣ３～１２カルボシクリルであり、ここで、Ｇ２は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、－ＯＲ１３、－Ｎ（Ｒ１３）２、－Ｃ１～３アルキレン－ＯＲ１３、及び－Ｃ１～３アルキレン－Ｎ（Ｒ１３）２からなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよく；Ｒ３ａは、－ＯＲ１４又は－Ｎ（Ｒ１４）２であり；Ｒ１３及びＲ１４は、各出現において、独立して水素、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ３～４シクロアルキル、又はＣ１～３アルキレン－Ｃ３～４シクロアルキルであり、ここで、代替的に、２つのＲ１３又は２つのＲ１４は、２つのＲ１３又は２つのＲ１４が結合する窒素と一緒に、ハロゲン及びＣ１～４アルキルからなる群から独立して選択される１～４個の置換基で置換されていてもよい４～６員複素環を形成する、式（Ｉ）の化合物である。
式（Ｉ）の化合物において、また本明細書に記載の実施形態に従って、Ｇ１は、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子を有する５～６員単環式ヘテロアリールであり、上記単環式ヘテロアリールは、Ｒ１ａ及び０～２個のＲ１ｂで置換されており、ここで、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、本明細書に定義される通りである。５～６員単環式ヘテロアリールは、Ｎ及びＳからなる群から独立して選択される１又は２個のヘテロ原子を有してもよい。５～６員単環式ヘテロアリールは、ピリダジニル又はチアゾリルであってもよい。Ｇ１について、５～６員単環式ヘテロアリールは、
Figure 2023522959000005
であり得る。Ｇ１について、５～６員単環式ヘテロアリールは、
Figure 2023522959000006
のように、０個のＲ１ｂで置換されていてもよい。Ｇ１について、５～６員単環式ヘテロアリールは、
Figure 2023522959000007
のように、１個のＲ１ｂで置換されていてもよい。上記において、Ｒ１１は、Ｃ３～４シクロアルキルであり得る。例えば、Ｇ１は、
Figure 2023522959000008
であり得る。
Ｇ１が、５～６員単環式ヘテロアリールであるとき、Ｒ１ａは、Ｇ１ａであり得る。Ｇ１ａは、本明細書に定義されるように置換されていてもよい６～１２員アリールであり得る。置換されていてもよい６～１２員アリールは、置換されていてもよいフェニルであり得る。置換されていてもよいフェニルは、フェニル、
Figure 2023522959000009
であってよく、任意選択でこの場合、Ｇ１ａは、
Figure 2023522959000010
ではない。置換されていてもよいフェニルは、フェニル、
Figure 2023522959000011
であり得る。置換されていてもよいフェニルにおけるハロは、フルオロ又はクロロであり得る。置換されていてもよいフェニルは、フェニル、
Figure 2023522959000012
であり得る。
Ｒ１ａが、Ｇ１ａであるとき、Ｇ１ａは、本明細書に定義されるように置換されていてもよい５～１２員ヘテロアリールであり得る。置換されていてもよい５～１２員ヘテロアリールは、置換されていてもよいピリジニル、ピラゾリル、インダゾリル、又はイミダゾピリジニルであり得る。置換されていてもよい５～１２員ヘテロアリールは、
Figure 2023522959000013
であり得る。置換されていてもよいヘテロアリールにおけるハロは、フルオロ又はクロロであり得る。置換されていてもよい５～１２員ヘテロアリールは、
Figure 2023522959000014
であり得る。置換されていてもよい５～１２員ヘテロアリールは、
Figure 2023522959000015
であり得る。
Ｒ１ａが、Ｇ１ａであるとき、Ｇ１ａは、本明細書に定義されるように置換されていてもよい４～１２員ヘテロシクリルであり得る。置換されていてもよい４～１２員ヘテロシクリルは、Ｎ及びＯからなる群から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を含む、置換されていてもよい４～８員単環式ヘテロシクリルであり得る。Ｎ及びＯからなる群から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を含む、置換されていてもよい４～８員単環式ヘテロシクリルは、置換されていてもよいモルホリン又はピペリジンであり得る。Ｎ及びＯからなる群から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を含む、置換されていてもよい４～８員単環式ヘテロシクリルは、
Figure 2023522959000016
又は
Figure 2023522959000017
であり得る。Ｎ及びＯからなる群から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を含む、置換されていてもよい４～８員単環式ヘテロシクリルは、
Figure 2023522959000018
であり得る。Ｎ及びＯからなる群から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を含む、置換されていてもよい４～８員単環式ヘテロシクリルは、
Figure 2023522959000019
であり得る。
Ｇ１が、５～６員単環式ヘテロアリールであるとき、Ｒ１ａは、－ＳＯ２－Ｇ１ａ、－Ｓ（Ｏ）－Ｇ１ａ、又は－Ｃ（Ｏ）ＮＧ１ａＲ１ｄであってよく、ここで、Ｇ１ａは、本明細書に定義されるように置換されていてもよい６～１２員アリールであり得る。置換されていてもよい６～１２員アリールは、置換されていてもよいフェニルであり得る。置換されていてもよいフェニルは、フェニル又は
Figure 2023522959000020
であり得る。置換されていてもよいフェニルは、フェニル、
Figure 2023522959000021
であり得る。置換されていてもよいフェニルにおけるハロは、フルオロ又はクロロであってよい。置換されていてもよいフェニルは、フェニル、
Figure 2023522959000022
であり得る。Ｒ１ａが、－ＳＯ２－Ｇ１ａ又は－Ｓ（Ｏ）－Ｇ１ａであるとき、Ｇ１ａについて、置換されていてもよいフェニルは、フェニルであり得る。Ｒ１ａが、－Ｃ（Ｏ）ＮＧ１ａＲ１ｄであるとき、Ｇ１ａについて、置換されていてもよいフェニルは、フェニル若しくは
Figure 2023522959000023
であってもよく；又はＧ１ａについて、置換されていてもよいフェニルは、フェニル、
Figure 2023522959000024
であってもよく；又はハロは、フルオロ若しくはクロロであってもよく；或いは、Ｇ１ａについて、置換されていてもよいフェニルは、フェニル、
Figure 2023522959000025
であり得る。Ｒ１ａに関する前述の説明において、Ｒ１ｄは、水素であり得る。一部の実施形態では、Ｒ１ｄは、好ましくは水素である。
Ｒ１ａが、－ＳＯ２－Ｇ１ａ、－Ｓ（Ｏ）－Ｇ１ａ、又は－Ｃ（Ｏ）ＮＧ１ａＲ１ｄであるとき、Ｇ１ａは、本明細書に定義されるように置換されていてもよいＣ３～１２カルボシクリルであり得る。置換されていてもよいＣ３～１２カルボシクリルは、置換されていてもよいＣ３～８シクロアルキルであり得る。置換されていてもよいＣ３～８シクロアルキルは、シクロプロピル又はシクロへキシルであり得る。Ｒ１ａが、－ＳＯ２－Ｇ１ａ又は－Ｓ（Ｏ）－Ｇ１ａであるとき、Ｇ１ａは、置換されていてもよいＣ３～８シクロアルキルであってもよいし；又はＧ１ａは、シクロへキシルであってもよい。Ｒ１ａが、－Ｃ（Ｏ）ＮＧ１ａＲ１ｄであるとき、Ｇ１ａは、置換されていてもよいＣ３～８シクロアルキルであってもよいし；又はＧ１ａは、シクロプロピル若しくはシクロへキシルであってもよい。Ｒ１ａに関する前述の説明において、Ｒ１ｄは、水素であり得る。一部の実施形態では、Ｒ１ｄは、好ましくは水素である。
式（Ｉ）において、また本明細書に記載の実施形態に従って、Ｇ１は、Ｒ１ａ及び０～２個のＲ１ｂで置換されたフェニルであってもよく、ここで、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、本明細書に定義される通りである。
Ｇ１が、５～６員単環式ヘテロアリールであるとき、Ｒ１ａは、ハロゲン（例えば、クロロ）であり得る。
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１ａは、－Ｏ－Ｇ１ａであり得る。
Ｇ１が、５～６員単環式ヘテロアリールであるとき、Ｒ１ａは、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｃＲ１ｄであり得る。Ｒ１ｃ及びＲ１ｄは、それらが結合する窒素と一緒に、ハロゲン及びＣ１～４アルキルからなる群から独立して選択される１～４個の置換基で置換されていてもよい４～８員複素環を形成し得る。置換されていてもよいヘテロシクリルは、置換されていてもよいモルホリン又はピペリジンであり得る。置換されていてもよいヘテロシクリルは、モルホリン又はピペリジンであり得る。
Ｇ１について、５～６員単環式ヘテロアリール及びフェニルは、０～２個のＲ１ｂで置換されており、ここで、Ｒ１ｂは、本明細書に定義される通りである。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、０個のＲｂ置換基を有する。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、１個のＲｂ置換基（例えば、ＣＦ３、ＣＮ、－Ｎ（Ｒ１１）２）を有する。
式（Ｉ）の化合物において、Ｌは、ＮＲであり得る。式（Ｉ）の化合物において、Ｌは、－ＮＲ－Ｃ１～３アルキレン－であってもよい。式（Ｉ）の化合物において、Ｌは、－ＮＲ－Ｃ（Ｏ）－であってもよい。式（Ｉ）の化合物において、Ｒは、水素であってよい。
式（Ｉ）の化合物において、Ｌは、Ｏであり得る。式（Ｉ）の化合物において、Ｌは、－Ｏ－Ｃ１～３アルキレン－であってもよい。
式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、又は（Ｉ－Ｃ）を有し得る。
Figure 2023522959000026
Ｇ１が、５～６員単環式ヘテロアリールであるとき、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｃ）、（Ｉ－ｄ）、（Ｉ－ｅ）、（Ｉ－ｆ）、（Ｉ－ｇ）、又は（Ｉ－ｈ）を有してもよく、ここで、Ｒ、Ｇ１ａ、Ｒｂ、Ｒ１ｄ、及びＲ３は、本明細書に定義される通りである。
Figure 2023522959000027
Ｇ１が、５～６員単環式ヘテロアリールであるとき、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ａ１）、（Ｉ－ｂ１）、（Ｉ－ｃ１）、（Ｉ－ｄ１）、又は（Ｉ－ｅ１）を有してもよく、ここで、Ｒ、Ｇ１ａ、Ｒｂ、Ｒ１ｄ、及びＲ３は、本明細書に定義される通りである。
Figure 2023522959000028
一部の実施形態では、式（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｃ）、（Ｉ－ｄ）、（Ｉ－ｅ）、（Ｉ－ｆ）、（Ｉ－ｇ）、（Ｉ－ｈ）、（Ｉ－ａ１）、（Ｉ－ｂ１）、（Ｉ－ｃ１）、（Ｉ－ｄ１）、又は（Ｉ－ｅ１）のいずれかの化合物は、０個のＲｂ置換基を有し、例えば、
Figure 2023522959000029
である。
一部の実施形態では、式（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｃ）、（Ｉ－ｄ）、（Ｉ－ｅ）、（Ｉ－ｆ）、（Ｉ－ｇ）、（Ｉ－ｈ）、（Ｉ－ａ１）、（Ｉ－ｂ１）、（Ｉ－ｃ１）、（Ｉ－ｄ１）、又は（Ｉ－ｅ１）のいずれかの化合物は、１個のＲｂ置換基（例えば、ＣＦ３、ＣＮ）を有する。一実施形態では、式（Ｉ－ｂ）／（Ｉ－ｂ１）は、１個のＲｂ置換基を有し、ここで、Ｒｂは、－Ｎ（Ｒ１１）２であり、Ｒ１１は、本明細書に定義される通りである（例えば、
Figure 2023522959000030
）。別の実施形態では、Ｒｂは、－ＮＨＲ１１であり、ここで、Ｒ１１は、Ｃ３～４シクロアルキルである（例えば、
Figure 2023522959000031
）。
式（Ｉ）において、また本明細書に記載の実施形態に従って、Ｇ１は、１～５個のＲ２で置換されていてもよい８～１２員縮合二環式ヘテロアリールであってよい。８～１２員縮合二環式ヘテロアリールは、環接合部に４つの二重結合と窒素原子とを有する９員縮合二環式芳香族ヘテロアリールであってよい。環接合部に４つの二重結合と窒素原子とを有する９員縮合二環式芳香族ヘテロアリールは、［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジニルであってよい。例えば、Ｇ１は、
Figure 2023522959000032
であってもよい。８～１２員縮合二環式ヘテロアリールは、ピロリジンと縮合したピリダジン－３－イルであり得る。ピロリジンと縮合したピリダジン－３－イルは、ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－３－イルであってよい。ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－３－イルは、オキソ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ２～４アルケニル、及びＣ３～６シクロアルキルからなる群から独立して選択される１～４個のＲ２置換基で置換されていてもよい。例えば、Ｇ１は、
Figure 2023522959000033
であり得る。
Ｇ１が、８～１２員縮合二環式ヘテロアリールであるとき、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ｌ）、（Ｉ－ｍ）、（Ｉ－ｎ）、又は（Ｉ－ｏ）を有し得、ここで、Ｒ及びＲ３は、本明細書に定義される通りである。
Figure 2023522959000034
Ｇ１が、８～１２員縮合二環式ヘテロアリールであるとき、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ｌ１）、（Ｉ－ｍ１）、（Ｉ－ｎ１）、又は（Ｉ－ｏ１）を有し得、ここで、Ｒ及びＲ３は、本明細書に定義される通りである。
Figure 2023522959000035
式（Ｉ）において、また本明細書に記載の実施形態に従って、Ｒ３は、Ｇ２であってもよく、この場合、Ｇ２は、置換されていてもよい４～１２員ヘテロシクリルである。置換されていてもよい４～１２員ヘテロシクリルは、置換されていてもよい４～８員単環式ヘテロシクリル又は７～１２員スピロヘテロシクリルであってもよく、ここで、ヘテロシクリルは、Ｏ及びＳから選択される１個のヘテロ原子を含有する。置換されていてもよい４～１２員ヘテロシクリルは、置換されていてもよいオキセタニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、２－オキサスピロ［３．３］ヘプタニル、又は３－オキサスピロ［５．５］ウンデカニルであってもよい。置換されていてもよい４～１２員ヘテロシクリルは、
Figure 2023522959000036
であり得る。置換されていてもよい４～１２員ヘテロシクリルは、
Figure 2023522959000037
であってもよい。
式（Ｉ）において、また本明細書に記載の実施形態に従って、Ｒ３は、Ｇ２であってよく、この場合、Ｇ２は、置換されていてもよい６～１２員アリールである。置換されていてもよい６～１２員アリールは、置換されていてもよいフェニルであり得る。置換されていてもよいフェニルは、
Figure 2023522959000038
であってもよいし；又は置換されていてもよいフェニルは、
Figure 2023522959000039
であり得る。
式（Ｉ）において、また本明細書に記載の実施形態に従って、Ｒ３は、Ｇ２であってよく、この場合、Ｇ２は、任意にフェニルと縮合した、置換されていてもよいＣ３～１２カルボシクリルである。任意にフェニルと縮合した、置換されていてもよいＣ３～１２カルボシクリルは、任意にフェニルと縮合した、置換されていてもよいＣ３～８シクロアルキルであり得る。任意にフェニルと縮合した、置換されていてもよいＣ３～１２カルボシクリルは、スピロ［５．５］ウンデカニルであり得る。任意にフェニルと縮合した、置換されていてもよいＣ３～１２カルボシクリルは、
Figure 2023522959000040
であってもよい。
式（Ｉ）において、また本明細書に記載の実施形態に従って、Ｒ３は、－Ｌ１－Ｇ２であってよく、この場合、Ｌ１は、本明細書に定義される通りであり、Ｇ２は、置換されていてもよい４～１２員ヘテロシクリルである。置換されていてもよい４～１２員ヘテロシクリルは、１個の酸素原子を含む、置換されていてもよい４～８員単環式ヘテロシクリルであり得る。置換されていてもよい４～８員単環式ヘテロシクリルは、置換されていてもよいテトラヒドロピラニルであり得る。置換されていてもよい４～８員単環式ヘテロシクリルは、
Figure 2023522959000041
であってもよい。置換されていてもよい４～８員単環式ヘテロシクリルは、
Figure 2023522959000042
であり得る。
式（Ｉ）において、また本明細書に記載の実施形態に従って、Ｒ３は、－Ｌ１－Ｇ２であってもよく、この場合、Ｌ１は、本明細書に定義される通りであり、Ｇ２は、置換されていてもよい６～１２員アリールである。置換されていてもよい６～１２員アリールは、置換されていてもよいフェニル、又は親分子と結合し、且つ１～２個の酸素原子を含む５～７員複素環と縮合したフェニルであり得る。置換されていてもよい６～１２員アリールは、
Figure 2023522959000043
であり得る。
式（Ｉ）において、また本明細書に記載の実施形態に従って、Ｒ３は、－Ｌ１－Ｇ２であってもよく、この場合、Ｌ１は、本明細書に定義される通りであり、Ｇ２は、置換されていてもよい５～１２員ヘテロアリールである。置換されていてもよい５～１２員ヘテロアリールは、置換されていてもよいピラゾリル、ピリジニル、又はインドリルであり得る。置換されていてもよい５～１２員ヘテロアリールは、
Figure 2023522959000044
であり得る。
式（Ｉ）において、また本明細書に記載の実施形態に従って、Ｒ３は、－Ｌ１－Ｇ２であってよく、この場合、Ｇ２は、本明細書に定義される通りであり、Ｌ１は、ＣＨ２である。
式（Ｉ）において、また本明細書に記載の実施形態に従って、Ｒ３は、－Ｌ２－Ｇ２であり得る。Ｒ３が、－Ｌ２－Ｇ２であるとき、Ｇ２は、１個の酸素原子を含む、置換されていてもよい４～８員単環式ヘテロシクリルであり得る。置換されていてもよい４～８員単環式ヘテロシクリルは、置換されていてもよいテトラヒドロピラニルであり得る。置換されていてもよい４～８員単環式ヘテロシクリルは、
Figure 2023522959000045
であってもよい。
式（Ｉ）において、また本明細書に記載の実施形態に従って、Ｒ３は、Ｃ３～７アルキルであり得る。
式（Ｉ）において、また本明細書に記載の実施形態に従って、Ｒ３は、－Ｃ２～６アルキレン－ＯＲ１４であり得る。Ｒ１４は、Ｃ１～４アルキルであり得る。Ｒ１４は、水素であってもよい。Ｒ３は、－（ＣＨ２）３－ＯＣＨ３又は－（ＣＨ２）Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨであってもよい。
本発明の化合物の実施形態及び説明全体を通して、ハロアルキルの例は全て、フルオロアルキルであり得る（例えば、任意のＣ１～４ハロアルキルは、Ｃ１～４フルオロアルキルであり得る）。
式（Ｉ）の代表的な化合物は、以下を含むが、これらに限定されない：
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－（２－クロロ－５－フルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）－２－（３－メトキシプロピル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－（２－クロロ－５－フルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
Ｎ－シクロプロピル－６－（（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）アミノ）ピリダジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－シクロヘキシル－６－（（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）アミノ）ピリダジン－３－カルボキサミド；
ピペリジン－１－イル（６－（（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）アミノ）ピリダジン－３－イル）メタノン；
モルホリノ（６－（（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）アミノ）ピリダジン－３－イル）メタノン；
Ｎ－フェニル－６－（（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）アミノ）ピリダジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（２－フルオロフェニル）－６－（（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）アミノ）ピリダジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（３－フルオロフェニル）－６－（（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）アミノ）ピリダジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（４－フルオロフェニル）－６－（（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）アミノ）ピリダジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（２－クロロ－５－フルオロフェニル）－６－（（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）アミノ）ピリダジン－３－カルボキサミド；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－（２－クロロ－５－フルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）－２－シクロヘキシルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－（２－クロロ－５－フルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－（２－クロロ－５－フルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）－２－（オキセタン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－（２－クロロ－５－フルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－（２－クロロ－５－フルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）－２－（２，２－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
２－（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（６－（２－クロロ－５－フルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）ベンゾニトリル；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－（２－クロロ－５－フルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）－２－（２，２，６，６－テトラメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
Ｎ－（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（２，２－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）－５－フェニルチアゾール－２－アミン；
Ｎ－（４－（６－（（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（２，２－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）アミノ）ピリダジン－３－イル）フェニル）アセトアミド；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（２，２－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－Ｎ－（６－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピリダジン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリダジン－３－イル）－２－（２，２－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－（フェニルスルホニル）ピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）－Ｎ－（６－（フェニルスルホニル）ピリダジン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－（フェニルスルホニル）ピリダジン－３－イル）－２－（ピリジン－２－イルメチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）メチル）－Ｎ－（６－（フェニルスルホニル）ピリダジン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イルメチル）－Ｎ－（６－（フェニルスルホニル）ピリダジン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－（フェニルスルフィニル）ピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（２，２－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－Ｎ－（６－（フェニルスルフィニル）ピリダジン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イルメチル）－Ｎ－（６－（フェニルスルフィニル）ピリダジン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（４－フルオロ－３－メチルベンジル）－Ｎ－（６－（フェニルスルホニル）ピリダジン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（４－フルオロ－３－メチルベンジル）－Ｎ－（６－（フェニルスルフィニル）ピリダジン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－（シクロヘキシルスルホニル）ピリダジン－３－イル）－２－（ピリジン－２－イルメチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－（シクロヘキシルスルホニル）ピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－（シクロヘキシルスルホニル）ピリダジン－３－イル）－２－（（１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－（シクロヘキシルスルホニル）ピリダジン－３－イル）－２－（２，２－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イルメチル）－Ｎ－（６－（シクロヘキシルスルホニル）ピリダジン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－（シクロヘキシルスルホニル）ピリダジン－３－イル）－２－（４－フルオロ－３－メチルベンジル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
Ｎ５－シクロプロピル－６－（フェニルスルホニル）－Ｎ３－（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）ピリダジン－３，５－ジアミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（３－メチルピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（６－（フェニルスルホニル）ピリダジン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－（フェニルスルホニル）ピリダジン－３－イル）－２－（（３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（６－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）メチル）－Ｎ－（６－（フェニルスルホニル）ピリダジン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－（シクロヘキシルスルホニル）ピリダジン－３－イル）－２－（（３－メチルピリジン－２－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－（シクロヘキシルスルホニル）ピリダジン－３－イル）－２－（（６－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（５－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（６－（シクロヘキシルスルホニル）ピリダジン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
４－（（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（６－（シクロヘキシルスルホニル）ピリダジン－３－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（１Ｈ－インドール－５－イル）メチル）－Ｎ－（６－（シクロヘキシルスルホニル）ピリダジン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（１Ｈ－インドール－６－イル）メチル）－Ｎ－（６－（シクロヘキシルスルホニル）ピリダジン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－（シクロヘキシルスルホニル）ピリダジン－３－イル）－２－（３，３－ジメチルブチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（３，３－ジメチルブチル）－Ｎ－（６－（フェニルスルホニル）ピリダジン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－クロロピリダジン－３－イル）－２－（２，２－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（２，２－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－Ｎ－（６－（２－フルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（２，２－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－Ｎ－（６－（３－フルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（２，２－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－Ｎ－（６－（４－フルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－（２，５－ジフルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）－２－（２，２－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（２，２－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－Ｎ－（６－（ピリジン－３－イル）ピリダジン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピリダジン－３－イル）－２－（２，２－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）ピリダジン－３－イル）－２－（２，２－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
Ｎ－（５－（６－（（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（２，２－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）アミノ）ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）アセトアミド；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（２，２－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－Ｎ－（６－モルホリノピリダジン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
Ｎ－（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（２，２－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－６－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）ピリダジン－３－イル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（２，２－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－Ｎ－（６－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）ピリダジン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－（２－クロロ－５－フルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）－２－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）シクロプロピル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（２，２－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－Ｎ－（６－（フェニルスルフィニル）ピリダジン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－（シクロヘキシルスルホニル）ピリダジン－３－イル）－２－（２，２－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－（２－クロロ－５－フルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）－２－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－（２－クロロ－５－フルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）－２－（４，４－ジメチルシクロヘキシル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－（２－クロロ－５－フルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）－２－（２－オキサスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
７－シクロプロピル－５，５－ジメチル－３－（（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）アミノ）－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－オン；
７－アリル－３－（（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（３，３－ジメチルブチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）アミノ）－５，５－ジメチル－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－オン；
３－（（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（３，３－ジメチルブチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）アミノ）－５，５－ジメチル－７－プロピル－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－オン；
１－（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（６－（２－クロロ－５－フルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）－２－メチルプロパン－２－オール；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－（２－クロロ－５－フルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）－２－シクロペンチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－（２－クロロ－５－フルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）－２－シクロヘプチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－（２－クロロ－５－フルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）－２－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－（２－クロロ－５－フルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）－２－（スピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－（２－クロロ－５－フルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）－２－（３－オキサスピロ［５．５］ウンデカン－９－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；及び
４－（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（６－（２－クロロ－５－フルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン１，１－ジオキシド；
又はその薬学的に許容される塩。
化合物名及び／又は構造は、ＣＨＥＭＤＲＡＷ（登録商標）ＵＬＴＲＡの一部としてのＳｔｒｕｃｔ＝Ｎａｍｅ命名アルゴリズムを用いることによって割り当て／決定することができる。
この化合物は、不斉中心又はキラル中心が存在する立体異性体として存在することができる。立体異性体は、キラル炭素原子の周囲の置換基の立体配置に応じて、「Ｒ」又は「Ｓ」である。本明細書で使用する用語「Ｒ」及び「Ｓ」は、Ｐｕｒｅ Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．，１９７６，４５：１３－３０内、ＩＵＰＡＣ １９７４ Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ Ｓｅｃｔｉｏｎ Ｅ，Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙに定義される通りの立体配置である。本開示は、様々な立体異性体及びそれらの混合物を意図し、これらは、本発明の範囲内に明確に含まれる。立体異性体には、鏡像異性体及びジアステレオマー並びに鏡像異性体又はジアステレオマーの混合物が含まれる。この化合物のそれぞれの立体異性体は、不斉中心又はキラル中心を含有する市販品として入手可能な出発材料から、合成によって又はラセミ混合物の調製、それに続く当業者に周知の分割の方法によって調製することができる。これらの分割の方法は、（１）鏡像異性体の混合物のキラル補助剤への付着、再結晶又はクロマトグラフィーによる得られたジアステレオマーの混合物の分離及び補助剤からの光学的に純粋な生成物の任意選択の遊離（Ｆｕｒｎｉｓｓ，Ｈａｎｎａｆｏｒｄ，Ｓｍｉｔｈ，ａｎｄ Ｔａｔｃｈｅｌｌ，“Ｖｏｇｅｌ’ｓ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，”５ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ（１９８９）、Ｌｏｎｇｍａｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ＆Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ，Ｅｓｓｅｘ ＣＭ２０ ２ＪＥ，Ｅｎｇｌａｎｄに記載されている通り）、又は（２）キラルクロマトグラフィーカラムでの光学的鏡像異性体の混合物の直接的な分離、又は（３）分別再結晶方法によって例示される。
化合物は、３，３ａ，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロールコア構造を有し、これは、以下の２つの代表的な構造に示すように対称面を有し得る。
Figure 2023522959000046
これらの構造は、Ａ及びＢが、それぞれの鏡像と重ね合わせ可能であることから、メソとみなされる。Ａ及びＢタイプの対称構造について、環縮合と５位との間の相対立体化学を示すために、本明細書では、３ａ、５、及び６ａの立体化学記号を使用する。従って、上に示した方向で描かれる場合、３ａＲ，５ｓ，６ａＳは、５位の置換基と環縮合との間のトランス相対立体化学を指し、３ａＲ，５ｒ，６ａＳは、５位の置換基と環縮合との間のシス相対立体化学を指す。５位の小文字のｓ及びｒ記号は、Ｐｕｒｅ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），６８（１２）２１９３－２２２２内の“Ｂａｓｉｃ ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ ｏｆ ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（ＩＵＰＡＣ Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ）”においてＧ．Ｐ．Ｍｏｓｓにより記載される通り、偽不斉を指す。当業者は、構造Ａ及びＢが鏡像として描かれている場合、化学命名プログラムは、プログラムに応じて、３ａ及び６位の立体化学記号をＲからＳへ、ＳからＲへとそれぞれ反転し得るが、優先規則及びＲ及びＳ記号を有する炭素の反転に従って、ＲはＳよりも優先されるために、５位の偽不斉は不変のままであることを理解されよう。式（Ｉ）の化合物は、トランス配置又はシス配置の５位置換基を有してもよいし、又はトランス及びシスの混合物として調製することもできる。
この化合物が互変異性型並びに幾何異性体を有し得ること、またこれらも本開示の実施形態を構成することを理解するべきである。
式（Ｉ）及び任意の部分式の化合物において、「水素」若しくは「Ｈ」は全て、明示的に記載されているか、又は構造中に含まれるかにかかわらず、水素同位体１Ｈ（プロチウム）及び２Ｈ（重水素）を包含する。
本開示は、１個以上の原子が、自然界に最も一般的に見られる原子質量又は質量数と異なる原子質量又は質量数を有する原子に置き換えられているという点以外には、式（Ｉ）において列挙したものと同一である、同位体標識された化合物も含む。本発明の化合物への包含に適した同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素及び塩素、例えば、限定はされないが、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ及び３６Ｃｌが挙げられる。重水素、すなわち２Ｈなどのより重い同位体での置換は、より大きい代謝安定性に起因するある種の治療的利点、例えばインビボ半減期の延長又は投薬量の必要性の低下をもたらすことができるため、状況によっては好ましい可能性がある。この化合物は、受容体の分布を決定するために、医用画像及び陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）研究のための陽電子放射同位体を組み込むことができる。式（Ｉ）の化合物に組み込むことができる適切な陽電子放射同位体は、１１Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ及び１８Ｆである。同位体標識された式（Ｉ）の化合物は、一般に、当業者に公知の従来の技術により、又は同位体標識されていない試薬の代わりに適切な同位体標識された試薬を使用する、添付の実施例に記載したものと類似のプロセスにより調製することができる。
ａ．薬学的に許容される塩
開示する化合物は、薬学的に許容される塩として存在することができる。用語「薬学的に許容される塩」は、妥当なベネフィット／リスク比に見合い、且つその意図される使用に有効な、必要以上の毒性、刺激性及びアレルギー反応なしの障害の治療に適した、水若しくは油溶性又は分散可能であるこの化合物の塩又は双性イオンを指す。これらの塩は、この化合物の最終の単離及び精製中に又は別途この化合物のアミノ基を適切な酸と反応させることによって調製することができる。例えば、化合物は、限定はされないが、メタノール及び水などの適切な溶媒に溶解し、塩酸のような少なくとも１種の酸均等物で処理することができる。得られた塩を沈殿させ、濾過によって単離し、減圧下で乾燥させることができる。代わりに、溶媒及び過剰な酸を減圧下で除去して、塩を提供することができる。代表的な塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ギ酸塩、イセチオン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチニン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、グルタミン酸塩、パラ－トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩などが挙げられる。この化合物のアミノ基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ラウリル、ミリスチル、ステアリルなどの塩化、臭化及びヨウ化アルキルで四級化することもできる。
塩基付加塩は、カルボキシル基と、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム若しくはアルミニウムなどの金属カチオンの水酸化物、炭酸塩、又は炭酸水素塩、又は一級、二級若しくは三級有機アミンなどの適切な塩基との反応により、開示する化合物の最終の単離及び精製中に調製することができる。メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ－メチルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ－ジベンジルフェネチルアミン、１－エフェナミン及びＮ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、ピペラジンなどに由来するものなどの四級アミン塩も調製することができる。
ｂ．一般的合成
式（Ｉ）の化合物は、合成プロセス又は代謝プロセスによって調製することができる。代謝プロセスによるこの化合物の調製には、ヒト又は動物体内で（インビボで）起こるもの又はインビトロで起こるプロセスが含まれる。
略語：ＡｃＯＨは、酢酸であり；ＢＭＳは、ボランジメチルスルフィド錯体であり；Ｂｏｃは、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニルであり；ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３は、［（２－ジ－シクロヘキシルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）－２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（ＣＡＳ番号１４７０３７２－５９－８）であり；ｔ－ＢｕＸＰｈｏｓは、２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニルであり；ＤＡＳＴは、三フッ化ジエチルアミノイオウであり；ＤＣＥは、１，２－ジクロロエタンであり；ＤＣＭは、ジクロロメタンであり；ＤＩＢＡＬは、水素化ジイソブチルアルミニウムであり；ＤＩＥＡ及びＤＩＰＥＡはいずれも、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンを指し；ＤＭＦは、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドであり；ＨＡＴＵは、２－（７－アザ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートであり；ｍ－ＣＰＢＡは、メタ－クロロペルオキシ安息香酸であり；ＭｅＯＨは、メタノールであり；ＭｓＣｌは、塩化メタンスルホニルであり；ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３及びＳＴＡＢはいずれも、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを指し；ｒｔ又はｒ．ｔ．は、室温であり；ＮＭＰは、Ｎ－メチル－２－ピロリドンであり；Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２は、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）であり；Ｐｄ２（ｄｂａ）３は、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）であり；ＲｕＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３は、（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシ－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（ＣＡＳ番号１４４５０８５－７７－７）であり；ｔ－ＢｕＯＨは、ｔｅｒｔ－ブチルアルコールであり；ｔ－ＢｕＯＫは、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドであり；ＴＢＡＩは、テトラブチルアンモニウムヨージドであり；ＴＨＦは、テトラヒドロフランであり；ＴｏｓＭＩＣは、トルエンスルホニルメチルイソシアニドである。
式（Ｉ）の化合物は、以下のスキームに示すように合成することができる。
Figure 2023522959000047
スキーム１に示すように、シス－ｔｅｒｔ－ブチル５－オキソヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（化合物Ａ；ＣＡＳ＃１４６２３１－５４－１，Ｓｙｎｔｈｏｎｉｘ，カタログ♯Ｂ８２５３）を還元して（例えば、水素化リチウムトリ－ｔ－ブトキシアルミニウム）、化合物Ｂを形成することができ、これを、対応するアジド化合物Ｃに変換することができる。アミンへの還元によって化合物Ｄが得られ、これを３，６－ジクロロピリダジンと反応させて化合物Ｅを生成することができる。好適なボロン酸又はエステルとのカップリングにより、化合物Ｆを取得し、これを脱保護して（例えば、塩酸を用いて）、化合物Ｇを生成することができる。化合物Ｇを、環Ｇ２に対応する好適なカルボシクリル又はヘテロシクリルケトンと反応させて、還元的アミノ化により、Ｈを得ることができ、ここで、Ｇ２’は、炭素環又は複素環である。
Figure 2023522959000048
スキーム２は、式Ｈの化合物を得るための別の合成経路を示し、この場合、還元的アミノ化及びボロン酸カップリングステップは逆転される。酸性条件下での化合物Ｅの脱保護によって化合物Ｉが得られ、これを、Ｇ２に対応する好適なカルボシクリル又はヘテロシクリルケトンと反応させて、還元的アミノ化により、化合物Ｊを得ることができ、ここで、Ｇ２’は、炭素環又は複素環である。次に、化合物Ｊと好適なボロン酸又はエステルとの反応により、化合物Ｈを生成することができる。
Figure 2023522959000049
スキーム３に示すように、複素環Ｇ１ａ（例えば、モルホリン、ピペリジン）に対応する環状２級アミンと化合物Ｏとの反応によって、式Ｋの化合物が得られる。
Figure 2023522959000050
スキーム４に示すように、標準的なアミド結合を形成する条件下で、カルボン酸Ｒ２０ＣＯ２Ｈと化合物Ｌとの反応により、アミドＭが得られ、これを、エチルグリニャール及びＴｉ（ＯｉＰｒ）４（クリンコビッチ－デ・メイエール（Ｋｕｌｉｎｋｏｖｉｃｈ－ｄｅ Ｍｅｉｊｅｒｅ）反応）からインサイチュで生成したチタナシクロプロパンと反応させて、式Ｎのシクロプロピル化合物を取得することができる。スキーム４では、Ｒ２０は、Ｇ２、－Ｌ１－Ｇ２、アルキル基（例えば、Ｃ１～４アルキル）、－Ｃ１～３アルキレン－ＯＲ１３、又は－Ｃ１～３アルキレン－Ｎ（Ｒ１３）２であり、ここで、Ｇ２、Ｌ１、及びＲ１３は、本明細書に定義される通りである。
Figure 2023522959000051
スキーム５に示すように、化合物Ｏのカルボニル化によって化合物Ｐを得ることができ、次にこれを塩基性条件下で加水分解し、得られた酸（又はその塩）を、標準的なアミド結合形成反応条件下で、対応するアミドＲに変換することができる。
Figure 2023522959000052
スキーム６に示すように、標準的な２級アミンアルキル化条件を用いて、式Ｌの化合物をアルキル化して、３級アミンＳを得ることができ、ここで、Ｌ３は、アルキレン基であり、Ｒ３ａは、本明細書に定義される通りである。
Figure 2023522959000053
スキーム７に示すように、第２級アミン化合物Ｌを塩基性条件下でエポキシドと反応させて、ヒドロキシ化合物Ｔを得ることができ、ここで、Ｒ３０は、合わせて２～４個の炭素を有するアルキル基であるか、又は２つのＲ３０は、それらが結合する炭素と一緒に、Ｇ２のカルボシクリル又はヘテロシクリル（例えば、テトラヒドロピラニル、シクロへキシル）を形成する。
Figure 2023522959000054
Ｘが、ＳＯ２又はＳ（Ｏ）である式Ｙの化合物は、スキーム８に示すように多重ステップで調製することができる。塩基性条件下で、置換されていてもよい２，６－ジクロロピリダジンを適切なチオールと反応させることにより、化合物Ｕが得られる。Ｕの酸化により、スルホン又はスルホキシド化合物Ｖが得られ、次にこれを１級アミンＤとカップリングすることにより、化合物Ｗを得ることができる。酸性条件下でＷを脱保護した後、アルデヒド又はケトンによる還元的アミノ化により、化合物Ｙを得ることができ、ここで、Ｒ３’は、Ｇ２’（上に定義した通り）、－Ｌ１－Ｇ２、－Ｃ２～６アルキレン－Ｒ３ａ、又はＣ３～７アルキルであり、Ｌ１、Ｇ２、及びＲ３ａは、本明細書に定義される通りである。
Figure 2023522959000055
スキーム９に示すように、３－クロロ－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－オンＷと化合物Ｄを反応させて、化合物Ｘを得ることができ、これを酸性条件下で脱保護して、Ｙを得ることができる。アルデヒド又はケトンによるＹの還元的アミノ化により、化合物Ｚを得ることができ、ここで、Ｒ３’は、Ｇ２’（上に定義した通り）、－Ｌ１－Ｇ２、－Ｃ２～６アルキレン－Ｒ３ａ、又はＣ３～７アルキルであり、Ｌ１、Ｇ２、及びＲ３ａは、本明細書に定義される通りである。
Figure 2023522959000056
スキーム１０に示すように、２－ブロモ－５－クロロピリダジンと化合物Ｄを反応させて、化合物ＡＡを得ることができ、これを好適なボロン酸又はエステルとカップリングすることにより、中間体ＡＢを得ることができる。酸性条件下でＡＢを脱保護すると、化合物ＡＣが形成され、これを、還元的アミノ化条件下で好適なアルデヒド又はケトンと反応させて、化合物ＡＤを得ることができ、ここで、Ｒ３’は、Ｇ２’（上に定義した通り）、－Ｌ１－Ｇ２、－Ｃ２～６アルキレン－Ｒ３ａ、又はＣ３～７アルキルであり、Ｌ１、Ｇ２、及びＲ３ａは、本明細書に定義される通りである。
Figure 2023522959000057
スキーム１１に示すように、化合物Ｄを塩基性条件下で３－ブロモ－６－フルオロピリジンと反応させて、化合物ＡＥを得ることができ、これを好適なボロン酸又はエステルとカップリングすることにより、化合物ＡＦを得ることができる。酸性条件下でＡＦを脱保護すると、化合物ＡＧが形成され、これを、還元的アミノ化条件下で好適なアルデヒド又はケトンと反応させることにより、化合物ＡＨを得ることができ、ここで、Ｒ３’は、Ｇ２’（上に定義した通り）、－Ｌ１－Ｇ２、－Ｃ２～６アルキレン－Ｒ３ａ、又はＣ３～７アルキルであり、Ｌ１、Ｇ２、及びＲ３ａは、本明細書に定義される通りである。
Figure 2023522959000058
スキーム１２に示すように、化合物Ｄを塩基性条件下で２－クロロ－５－フェニルピラゾールと反応させて、化合物ＡＩを得ることができ、これを酸性条件下で脱保護すると、ＡＪが形成され、これを還元的アミノ化に付すことにより、化合物ＡＫを得ることができ、ここで、Ｒ３’は、Ｇ２’（上に定義した通り）、－Ｌ１－Ｇ２、－Ｃ２～６アルキレン－Ｒ３ａ、又はＣ３～７アルキルであり、Ｌ１、Ｇ２、及びＲ３ａは、本明細書に定義される通りである。
Figure 2023522959000059
スキーム１３に示すように、化合物ＡＬを適切なカルボン酸と反応させると、化合物ＡＭが形成され、これを還元することにより、化合物ＡＮを生成することができ、ここで、Ｒ４は、Ｇ２、－Ｃ１～２アルキレン－Ｇ２、－Ｃ１～５アルキレン－Ｒ３ａ、又はＣ２～６アルキルであり、Ｇ２及びＲ３ａは、本明細書に定義される通りである。
Figure 2023522959000060
スキーム１４に示すように、３－アミノ－６－クロロピリダジンをシス－Ｎ－Ｂｏｃ－５－オキソ－オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロールと反応させて、化合物ＡＯを生成することができ、これを好適なボロン酸又はエステルとカップリングすることにより、化合物ＡＰを得ることができる。脱保護（例えば、塩酸を用いた）により、化合物ＡＱを生成し、好適なアルデヒド又はケトンとの反応により、化合物ＡＲが生成され、ここで、Ｒ３’は、Ｇ２’（上に定義した通り）、－Ｌ１－Ｇ２、－Ｃ２～６アルキレン－Ｒ３ａ、又はＣ３～７アルキルであり、Ｌ１、Ｇ２、及びＲ３ａは、本明細書に定義される通りである。
Figure 2023522959000061
スキーム１５に示すように、塩基性条件下でＤを３，６－ジクロロ－４－（トリフルオロメチル）ピリダジンと反応させることにより、位置異性体の置換トリフルオロメチルピリダジンＡＳ及びＡＴの混合物が得られ、これは、標準的なクロマトグラム法により分離することができる。
Figure 2023522959000062
酸性条件下での化合物ＡＳの脱保護により、化合物ＡＵが得られ、これを、Ｒ３に対応する好適なアルデヒド又はケトンと還元的アミノ化により反応させて、化合物ＡＶを得ることができ、ここで、Ｒ３は、本明細書に定義される通りである。次に、化合物ＡＶと好適なボロン酸又はエステルとの反応により、化合物ＡＷを得ることができ、ここで、Ｇ１ａ及びＲ３は、本明細書に定義される通りである。
Figure 2023522959000063
酸性条件下での化合物ＡＴの脱保護により、化合物ＡＸが得られ、これを、Ｒ３に対応する好適なアルデヒド又はケトンと還元的アミノ化により反応させて、化合物ＡＹを得ることができ、ここで、Ｒ３は、本明細書に定義される通りである。次に、化合物ＡＹと好適なボロン酸又はエステルとの反応により、化合物ＡＺを得ることができ、ここで、Ｇ１ａ及びＲ３は、本明細書に定義される通りである。
Figure 2023522959000064
スキーム１８に示すように、塩基性条件下でＤを５－ブロモ－２－フルオロピリミジンと反応させて、化合物ＢＡを得ることができ、これを好適なボロン酸又はエステルとカップリングすることにより、化合物ＢＢを得ることができ、これを脱保護する（例えば、塩酸を用いて）と、化合物ＢＣを生成することができる。化合物ＢＣを、Ｒ３に対応する好適なアルデヒド又はケトンと還元的アミノ化により反応させることにより、ＢＤを得ることができ、ここで、Ｇ１ａ及びＲ３は、本明細書に定義される通りである。
Figure 2023522959000065
スキーム１９に示すように、化合物ＢＥを、バックワルド（Ｂｕｃｈｗａｌｄ）カップリング条件下で好適なアルコールＧ１ａＯＨと反応させると、化合物ＢＦを得ることができる。
Figure 2023522959000066
標準的なアミド結合形成条件下での２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－カルボン酸（ＣＡＳ＃１１７７３１９－９１－３，Ｐｈａｒｍａｂｌｏｃｋ，Ｃａｔａｌｏｇ＃ＰＢＮ２０１１９８６）とアミンＢＨの反応により、化合物ＢＩを得ることができる。本明細書に記載のスキーム及び実施例に描かれているものと類似の合成方法を用いて、化合物ＢＩを本発明の化合物に合成することができる。アミンＢＨは、３－アミノ－６－クロロピリダジン、２－アミノ－５－クロロピリミジン（ＣＡＳ＃５４２８－８９－７，Ｍａｔｒｉｘ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）、６－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３－アミン（ＣＡＳ＃１６１０００８－４７－３，ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．，国際公開第２０１４０７２２６１号パンフレット）、及び６－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３－アミン（ＣＡＳ＃２２５４６７０－５５－６，国際公開第２０１８２２６１５０号パンフレット）を含む。
Figure 2023522959000067
スキーム２１に示すように、ＴｏｓＭＩＣを用いて、化合物Ａを、対応するニトリルに変換して、化合物ＢＪを生成することができ、これを、対応するアミン化合物ＢＫに還元することができる。本明細書に記載のスキーム及び実施例に描かれるものと類似の合成方法を用いて、化合物ＢＫを本発明の化合物にさらに合成することができる。
Figure 2023522959000068
スキーム２２に示すように、ヨウ化メチル（トリフェニル）ホスホニウムを用いて、化合物Ａを、対応するアルケンに変換して、化合物ＢＬを生成することができ、これをヒドロホウ素化－酸化に付すことにより、対応するアルコール化合物ＢＭを生成することができる。塩基性条件（例えば、ＮａＨ、ＴＨＦ、ｒ．ｔ．）下での３，６－ジクロロピリダジン、３，６－ジクロロ－４－（トリフルオロメチル）ピリダジン、又は５－ブロモ－２－フルオロピリミジンとの反応、続いて、本明細書に記載のスキーム及び実施例の方法に従うさらなる合成工程により、化合物ＢＭを本発明の化合物に合成することができる。
Figure 2023522959000069
スキーム２３に示すように、シアノメチルリン酸ジエチルを用いて、化合物Ａを化合物ＢＮに変換した後、水素化を実施することにより、化合物ＢＯを形成することができる。ボランを用いたニトリル化合物ＢＯの還元により化合物ＢＰを取得し、これを、本明細書に記載のスキーム及び実施例に描かれるものと類似の合成方法を用いて、本発明の化合物にさらに合成することができる。
Figure 2023522959000070
スキーム２４に示すように、光延反応を用いて、化合物Ｂを化合物ＢＱに変換し、これを切断してＢＲを得ることができる。塩基性条件（例えば、ＮａＨ、ＴＨＦ、ｒ．ｔ．）下での試薬（限定されないが、３，６－ジクロロピリダジン、３，６－ジクロロ－４－（トリフルオロメチル）ピリダジン又は５－ブロモ－２－フルオロピリミジンなど）との反応、続いて本明細書に記載のスキーム及び実施例に従うさらなる合成工程により、化合物Ｂ及びＢＲを本発明の化合物に合成することができる。
Figure 2023522959000071
スキーム２５は、好適なアルキル化剤（例えば、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＭｓ、ＯＴｓ、ＯＴｆである）の存在下、塩基性条件下での中間体ＢＳのＮ－アルキル化による中間体ＢＴへの経路を示す。化合物ＢＴは、本明細書に記載のスキーム及び実施例の合成方法に従って本発明の化合物を調製するのに有用となり得る。
また、中間体ＡＣ、ＡＧ、ＡＪ、及びＡＱをスキーム４、６、７、及び１３に示す手順に従って反応させることにより、本発明のさらに別の化合物及び／又は有用な中間体を取得することもできる。
Ｒ１ｂがＣＮである化合物への経路は、本明細書に記載のスキーム及び実施例において、３，６－ジクロロ－ピリダジン又は３，６－ジクロロ－４－（トリフルオロメチル）ピリダジンの代わりに３，６－ジクロロピリダジン－４－カルボニトリルで開始してもよい。
本明細書に記載のプロセスで使用するのに好適な還元的アミノ化条件は、当技術分野で公知である。アルデヒド還元的アミノ化のための例示的な反応条件は、任意選択で塩基（例えば、ＤＩＰＥＡ）の存在下、ＤＣＭ、ＴＨＦ、及びＭｅＯＨ、並びにそれらの混合物などの溶媒中で、反応物質をＮａＢＨ（ＯＡ）３で処理することを含む。アルデヒド還元的アミノ化はまた、加熱しながら（例えば、約８０℃まで）ＥｔＯＨ中のＮａＢＨ３ＣＮで処理することにより実施してもよい。ケトン還元的アミノ化は、溶媒混合物（例えば、ＤＣＭ－ＴＨＦ）への酢酸などの酸の添加及び４０℃までの約１時間の加熱により促進することができる。ＤＣＭ：ＴＨＦ：ＡｃＯＨの代表的な溶媒比は、（３：３：０．５）である。また、ケトン還元的アミノ化は、室温から８０℃までの温度で、ＥｔＯＨ中のＴｉ（ＯｉＰｒ）４及びＮａＢＨ３ＣＮ又はＮａＢＨ４で処理することにより実施してもよい。ＮａＢＨ３ＣＮの代わりにＮａＢＤ３ＣＮを用いて、重水素を取り込み、プロチウムに対して重水素が豊富な化合物を取得することができる。
化合物及び中間体は、有機合成の分野の当業者に周知の方法によって単離及び精製することができる。化合物を単離及び精製するための従来の方法の例としては、限定はされないが、例えば、「Ｖｏｇｅｌ’ｓ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」５ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ（１９８９），ｂｙ Ｆｕｒｎｉｓｓ，Ｈａｎｎａｆｏｒｄ，Ｓｍｉｔｈ及びＴａｔｃｈｅｌｌ、ｐｕｂ．Ｌｏｎｇｍａｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ＆Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ，Ｅｓｓｅｘ ＣＭ２０ ２ＪＥ，Ｅｎｇｌａｎｄに記載されている通りの活性炭での任意選択の前処理を伴う、高温又は低温での再結晶によってアルキルシラン基を用いて誘導体化されたシリカゲル、アルミナ又はシリカなどの固形状支持体上でのクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、様々な圧力での蒸留、真空中での昇華及び研和（ｔｒｉｔｕｒａｔｉｏｎ）を挙げることができる。
開示する化合物は、少なくとも１つの塩基性窒素（それにより、この化合物が酸で処理されて所望の塩を形成することができる）を有し得る。例えば、化合物を室温又は室温を超える温度で酸と反応させて、所望の塩（これは、沈殿し、冷却後に濾過によって収集される）を提供することができる。この反応に適した酸の例としては、限定はされないが、酒石酸、乳酸、コハク酸並びにマンデル酸、アトロ乳酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、炭酸、フマル酸、マレイン酸、グルコン酸、酢酸、プロピオン酸、サリチル酸、塩酸、臭化水素のリン酸、硫酸、クエン酸、ヒドロキシ酪酸、カンファースルホン酸、リンゴ酸、フェニル酢酸、アスパラギン酸又はグルタミン酸などが挙げられる。
それぞれ個々のステップについての反応条件及び反応時間は、用いられる特定の反応物及び使用される反応物内に存在する置換基に応じて変動し得る。実施例セクションにおいて、具体的な手順を提供する。反応は、従来の方式で、例えば、残留物から溶媒を取り除くことによって後処理し、限定はされないが、結晶化、蒸留、抽出、研和及びクロマトグラフィーなど、当技術分野で一般に知られている方法論に従ってさらに精製することができる。他に記載しない限り、出発材料及び試薬は、市販品として入手可能であるか、又は化学文献に記載されている方法を使用して、市販品として入手可能な材料から当業者によって調製することができる。市販品として入手可能ではない場合、出発材料は、標準の有機化学技術、公知の構造的に類似の化合物の合成と類似の技術、上に記載したスキーム又は合成例セクションに記載されている手順と類似の技術から選択される手順によって調製することができる。
反応条件、試薬及び合成経路の順序、反応条件に適合する可能性がないいずれかの化学的官能性の保護及びその方法の反応順序における適切な時点での脱保護の適切な操作を含めた通例の実験法は、本発明の範囲に含まれる。適切な保護基並びにこうした適切な保護基を使用して様々な置換基を保護及び脱保護するための方法は、当業者に周知であり、その例は、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（４ｔｈｅｄ．）という名称のＧｒｅｅｎｅの書籍におけるＰＧＭ Ｗｕｔｓ ａｎｄ ＴＷ Ｇｒｅｅｎｅ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＮＹ（２００６）で参照することができる。本発明の化合物の合成は、上で及び具体例において記載した合成スキームに記載された方法と類似の方法によって実現することができる。
光学活性型の開示する化合物が必要とされる場合、これは、光学活性な出発材料（例えば、適切な反応ステップの不斉誘導によって調製される）を使用する本明細書に記載した手順の１つを実施することにより、又は標準の手順（クロマトグラフィー分離、再結晶又は酵素分割など）を使用する化合物又は中間体の立体異性体の混合物の分割により得ることができる。
同様に、この化合物の純粋な幾何異性体が必要とされる場合、これは、出発材料として純粋な幾何異性体を使用する上の手順の１つを実施することにより、又はクロマトグラフィー分離などの標準の手順を使用する化合物又は中間体の幾何異性体の混合物の分割により得ることができる。
記載した合成スキーム及び具体例は、例示的であり、添付の特許請求の範囲において定義される本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではないことが理解され得る。合成方法及び具体例のすべての代替形態、改変形態及び均等物が特許請求の範囲の範囲内に含まれる。
ｃ．ムスカリン性アセチルコリン受容体Ｍ４活性
Ｍ４は、線条体において最も高度に発現されるｍＡＣｈＲサブタイプであり、その発現は、げっ歯類及び霊長類において類似している。選択的Ｍ４アンタゴニストがないため、Ｍ４のメカニズムの解明は、生化学的及び遺伝学的研究並びに高度に選択的なＭ４ポジティブアロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）の使用によって導かれてきた。高度に選択的なＭ４ ＰＡＭは、線条体ＤＡレベルを増加させることによって作用する精神運動刺激薬に対する行動応答の強力な減少を誘導する。さらに、Ｍ４の遺伝的欠失は、探索的自発運動活性を増加させ、アンフェタミン及び他の刺激物質に対する自発運動応答を増強し、自発運動活性に対するＭ４ ＰＡＭの効果を排除し、これらの効果はまた、ＤＡ受容体のＤ１サブタイプ（Ｄ１－ＳＰＮ）を発現する線条体脊髄投射ニューロンからのＭ４の選択的欠失と共に観察される。インビボ微小透析研究は、Ｍ４ ＰＡＭの投与が背側及び腹側線条体におけるアンフェタミン誘発ＤＡ放出を減少させることを明らかにし、ｆＭＲＩ研究は、Ｍ４ ＰＡＭが線条体及び他の基底核における脳血流（ＣＢＶ）のアンフェタミン誘発増加を逆転させることを示す。さらに、近年、高速走査サイクリックボルタンメトリー（ＦＳＣＶ）及び遺伝子研究は、Ｍ４ ＰＡＭが少なくとも部分的に、線条体脊髄突起ニューロン（ＳＰＮ）からのエンドカンナビノイドの放出及びＤＡ末端上のＣＢ２カンナビノイド受容体の活性化を通して、線条体におけるシナプス前ＤＡ末端からのＤＡ放出の抑制によって作用することを実証した。
Ｍ４は、ＤＡ受容体（Ｄ１ＤＲ）のＤ１サブタイプも発現するＳＰＮのサブセットにおいて強く発現され、これは、黒質網状部（ＳＮｒ）に阻害投射を送る直接経路（Ｄ１－ＳＰＮ）を形成する。興味深いことに、Ｄ１ＤＲは、Ｄ１－ＳＰＮ中の特異なＧＴＰ結合タンパク質を活性化し、これは、Ｄ１Ｒをアデニル酸シクラーゼの活性化、ｃＡＭＰの生成及びプロテインキナーゼＡ（ＰＫＡ）の活性化に結合するＧαｏｌｆと称される。このシグナル伝達経路は、運動活性のＤＡ介在性活性化の多くの行動にとって重要である。興味深いことに、Ｍ４は、アデニリルシクラーゼを阻害し、Ｄ１受容体シグナル伝達及び運動機能に対する効果を直接的に阻害する能力を有するＧαｉ／ｏＧタンパク質に結合する。これらの研究は、ＤＡ放出の阻害に加えて、Ｍ４ ＰＡＭがｃＡＭＰ形成の直接阻害によりＤ１－ＳＰＮにおけるＤ１Ｒ媒介シグナル伝達を直接阻害する可能性を提起し、これは、基底核におけるＤＡシグナル伝達の選択的Ｍ４活性化の強力な阻害作用にも寄与し得る。これと一致して、Ｍ４ ＰＡＭは、直接作用性Ｄ１アゴニストの自発運動刺激効果を阻害する。さらに、一連の薬理学的、遺伝学的及び分子／細胞学的研究は、この反応がＤ１－ＳＰＮにおけるＤ１ＤＲシグナル伝達の阻害によって媒介されることを明らかにしている。したがって、Ｄ１ＤＲシグナル伝達に対するＭ４ ＰＡＭの主な作用は、線条体ではなく、ＳＮｒにおけるＤ１－ＳＰＮのＧＡＢＡ作動性末端であり、ここで、Ｄ１ＤＲの活性化は、ＧＡＢＡ放出の強力な増加を誘導する。これは、線条体機能のコリン作動性調節が持続的に活性な線条体コリン作動性介在ニューロン（ＣｈＩ）から放出されるＡＣｈを介してほとんど排他的に媒介されるという広範な見解に挑戦し、脚橋核からのコリン作動性投射からのＳＮｒのコリン作動性神経支配が基底核直接経路の運動活性及び他の機能の調節でも重要な役割を果たし得る可能性を高める。総合すると、これらのデータは、ＤＡ放出を阻害することに加えて、Ｍ４活性化がＤ１発現ＳＰＮにおいてシナプス後に作用して運動機能も阻害することを示唆する。
運動機能の調節に関与する主要なｍＡＣｈＲサブタイプとしてのＭ４の顕著な役割と一致して、ｍＡＣｈＲアンタゴニストスコポラミンの自発運動活性化作用は、Ｍ４ノックアウトマウスでは劇的に低下するが、他の４つのｍＡＣｈＲサブタイプ（Ｍ１～３、５）では低下しないことが多数の報告で示されている。さらに、ハロペリドール誘発性カタレプシー（パーキンソン運動障害の模型）は、野生型対照と比較してＭ４ノックアウトマウスにおいて減少する。ＤＡ受容体アンタゴニストハロペリドールによって誘導されるカタレプシーに対するこの化合物の効果を評価することによるスコポラミンの抗パーキンソン作用の評価は、ＷＴマウスにおいてスコポラミンによって完全に逆転された強力なカタレプシーを示す。スコポラミンによる逆転は、代謝型グルタミン酸（ｍＧｌｕ）受容体ｍＧｌｕ４又はｍＧｌｕ５、Ａ２Ａアデノシン受容体及びＮＭＤＡ受容体を含む、潜在的な抗パーキンソン作用について評価されている他の多くの標的を標的とする薬剤で観察されるものよりも並外れて強固であり、より顕著であった。重要なことに、スコポラミンは、Ｍ４ＫＯマウスにおけるカタレプシーを減少させるのに効果がなく、スコポラミンの抗カタレプシー作用がｍＡＣｈＲ Ｍ４に対する作用を必要とすることを示唆している。基底核及び運動機能のＭ４調節に関する広範な研究と合わせて、これらの研究は、Ｍ４が非選択的ｍＡＣｈＲアンタゴニストの抗パーキンソン作用に関与する優勢なｍＡＣｈＲサブタイプであることの説得力のあるエビデンスを提供し、ＰＤ、ジストニア、遅発性ジスキネジア及び他の運動障害のような神経変性疾病の治療のための選択的Ｍ４アンタゴニストの発見及び発展のための支持を提供する。
ｍＡＣｈＲリサーチの進歩にもかかわらず、Ｍ４ ｍＡＣｈＲの強力で有効で選択的なアンタゴニストである化合物は、依然として不足している。高度に選択的なＭ４アンタゴニストは、ＰＤ、ジストニア、遅発性ジスキネジア及び他の運動障害を含む神経変性疾患の治療のための新しい治療的手法であり、パン－ｍＡＣｈＲ阻害によって媒介される有害作用なしにスコポラミンの臨床的利益を提供し得る。
いくつかの実施形態では、開示される化合物は、ｍＡＣｈＲ Ｍ４のアンタゴニストである。このような活性は、当技術分野で公知の方法論によって実証され得る。例えば、ｍＡＣｈＲ Ｍ４活性の拮抗作用は、Ｃａ２＋感受性蛍光色素（例えば、Ｆｌｕｏ－４）を負荷した細胞におけるアゴニスト、例えばアセチルコリンに反応するカルシウムフラックスの計測及びキメラ又は乱雑（ｐｒｏｍｉｓｃｕｏｕｓ）Ｇタンパク質の共発現によって決定することができる。いくつかの実施形態では、カルシウムフラックスは、蛍光静止比の増加として測定することができる。いくつかの実施形態では、アンタゴニスト活性は、ＥＣ８０アセチルコリン応答（すなわち最大応答の８０％を生じるアセチルコリン濃度でのｍＡＣｈＲ Ｍ４の応答）の濃度依存性増加として分析することができる。
いくつかの実施形態では、開示する化合物は、化合物の非存在下での同等のＣＨＯ－Ｋ１細胞の反応と比較して、化合物の存在下でのｍＡＣｈＲ Ｍ４トランスフェクトＣＨＯ－Ｋ１細胞におけるカルシウム蛍光の低下としてｍＡＣｈＲ Ｍ４に拮抗する。いくつかの実施形態では、開示する化合物は、約１０μＭ未満、約５μＭ未満、約１μＭ未満、約５００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満又は約５０ｎＭ未満のＩＣ５０でｍＡＣｈＲ Ｍ４反応に拮抗する。いくつかの実施形態では、ｍＡＣｈＲ Ｍ４トランスフェクトＣＨＯ－Ｋ１細胞は、ヒトｍＡＣｈＲ Ｍ４でトランスフェクトされる。いくつかの実施形態では、ｍＡＣｈＲ Ｍ４トランスフェクトＣＨＯ－Ｋ１細胞は、ラットｍＡＣｈＲ Ｍ４でトランスフェクトされる。いくつかの実施形態では、ｍＡＣｈＲ Ｍ４トランスフェクトＣＨＯ－Ｋ１細胞は、イヌ又はカニクイザル由来のｍＡＣｈＲ Ｍ４でトランスフェクトされる。
開示する化合物は、ｍＡＣｈＲ Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３又はＭ５トランスフェクトＣＨＯ－Ｋ１細胞の１つ以上に対するＩＣ５０未満のＩＣ５０でｍＡＣｈＲ Ｍ４トランスフェクトＣＨＯ－Ｋ１細胞におけるｍＡＣｈＲ Ｍ４反応に拮抗し得る。すなわち開示する化合物は、ｍＡＣｈＲ Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３又はＭ５受容体の１つ以上に対して、ｍＡＣｈＲ Ｍ４受容体に対する選択性を有することができる。例えば、いくつかの実施形態では、開示する化合物は、ｍＡＣｈＲ Ｍ１に対するものよりも約５倍低い、約１０倍低い、約２０倍低い、約３０倍低い、約５０倍低い、約１００倍低い、約２００倍低い、約３００倍低い、約４００倍低い、又は約５００倍超低いＩＣ５０でｍＡＣｈＲ Ｍ４反応に拮抗することができる。いくつかの実施形態では、開示する化合物は、ｍＡＣｈＲ Ｍ２に対するものよりも約５倍低い、約１０倍低い、約２０倍低い、約３０倍低い、約５０倍低い、約１００倍低い、約２００倍低い、約３００倍低い、約４００倍低い、又は約５００倍超低いＩＣ５０でｍＡＣｈＲ Ｍ４反応に拮抗することができる。いくつかの実施形態では、開示する化合物は、ｍＡＣｈＲ Ｍ３に対するものよりも約５倍低い、約１０倍低い、約２０倍低い、約３０倍低い、約５０倍低い、約１００倍低い、約２００倍低い、約３００倍低い、約４００倍低い、又は約５００倍超低いＩＣ５０でｍＡＣｈＲ Ｍ４反応に拮抗することができる。いくつかの実施形態では、開示する化合物は、ｍＡＣｈＲ Ｍ５に対するものよりも約５倍低い、約１０倍低い、約２０倍低い、約３０倍低い、約５０倍低い、約１００倍低い、約２００倍低い、約３００倍低い、約４００倍低い、又は約５００倍超低いＩＣ５０でｍＡＣｈＲ Ｍ４反応に拮抗することができる。いくつかの実施形態では、開示する化合物は、Ｍ２～Ｍ５受容体に対するものよりも５倍低い、約１０倍低い、約２０倍低い、約３０倍低い、ｍＡＣｈＲ Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３又はＭ５受容体に対するものよりも約５０倍低い、約１００倍低い、約２００倍低い、約３００倍低い、約４００倍低い、又は約５００倍超低いＩＣ５０でｍＡＣｈＲ Ｍ４反応に拮抗することができる。
開示する化合物は、約１０μＭ未満のＩＣ５０でＭ４トランスフェクトＣＨＯ－Ｋ１細胞におけるｍＡＣｈＲ Ｍ４反応に拮抗し、ｍＡＣｈＲ Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３又はＭ５受容体の１つ以上に対してＭ４受容体に対する選択性を示すことができる。例えば、いくつかの実施形態では、化合物は、約１０μＭ未満、約５μＭ未満、約１μＭ未満、約５００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満又は約５０ｎＭ未満のＩＣ５０を有することができ；化合物は、ｍＡＣｈＲ Ｍ１に対するものより約５倍低い、１０倍低い、２０倍低い、３０倍低い、５０倍低い、１００倍低い、２００倍低い、３００倍低い、４００倍低い、又は約５００倍超低いＩＣ５０でｍＡＣｈＲ Ｍ４反応にも拮抗することができる。いくつかの実施形態では、化合物は、約１０μＭ未満、約５μＭ未満、約１μＭ未満、約５００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満又は約５０ｎＭ未満のＩＣ５０を有することができ；化合物は、ｍＡＣｈＲ Ｍ２に対するものより約５倍低い、約１０倍低い、約２０倍低い、約３０倍低い、約５０倍低い、約１００倍低い、約２００倍低い、約３００倍低い、約４００倍低い、又は約５００倍超低いＩＣ５０でｍＡＣｈＲ Ｍ４反応にも拮抗することができる。いくつかの実施形態では、化合物は、約１０μＭ未満、約５μＭ未満、約１μＭ未満、約５００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満又は約５０ｎＭ未満のＩＣ５０を有することができ；化合物は、ｍＡＣｈＲ Ｍ３に対するものより約５倍低い、約１０倍低い、約２０倍低い、約３０倍低い、約５０倍低い、約１００倍低い、約２００倍低い、約３００倍低い、約４００倍低い、又は約５００倍超低いＩＣ５０でｍＡＣｈＲ Ｍ４反応にも拮抗することができる。いくつかの実施形態では、化合物は、約１０μＭ未満、約５μＭ未満、約１μＭ未満、約５００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満又は約５０ｎＭ未満のＩＣ５０を有することができ；化合物は、ｍＡＣｈＲ Ｍ５に対するものより約５倍低い、約１０倍低い、約２０倍低い、約３０倍低い、約５０倍低い、約１００倍低い、約２００倍低い、約３００倍低い、約４００倍低い、又は約５００倍超低いＩＣ５０でｍＡＣｈＲ Ｍ４反応にも拮抗することができる。いくつかの実施形態では、化合物は、約１０μＭ未満、約５μＭ未満、約１μＭ未満、約５００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満又は約５０ｎＭ未満のＩＣ５０を有することができ；化合物は、Ｍ２～Ｍ５受容体に対するものより約５倍低い、約１０倍低い、約２０倍低い、約３０倍低い、Ｍ２、Ｍ３又はＭ５に対するものより約５０倍低い、約１００倍低い、約２００倍低い、約３００倍低い、約４００倍低い、又はｍＡＣｈＲ Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３又はＭ５受容体に対するものより約５００倍超低いＩＣ５０で、ｍＡＣｈＲ Ｍ４反応にも拮抗することができる。
抗パーキンソン病活性を予測するモデルにおける、開示する化合物のインビボ効力は、多数の前臨床ラットモデルにおいて測定することができる。例えば、開示する化合物は、マウス又はラットにおけるドーパミン受容体アンタゴニストによって誘導される運動機能の欠損を逆転させ得る。また、これらの化合物は、ドーパミンニューロンの選択的病変など、ドーパミン作動性シグナル伝達を低下させる他の操作で観察される運動機能の欠損を逆転させることができる。さらに、これらの化合物は、ジストニアの動物モデルにおいて効力を有し、動物モデルにおける注意力、認知機能及び動機付けの尺度を増加させ得ることが可能である。
３．医薬組成物及び製剤
開示する化合物は、対象（ヒト又は非ヒトであり得る患者など）への投与に適した医薬組成物に組み込むことができる。開示する化合物は、噴霧乾燥分散製剤などの製剤として提供することもできる。
これらの医薬組成物及び製剤は、「治療有効量」又は「予防有効量」の薬剤を含み得る。「治療有効量」は、所望の治療的結果を達成するのに必要な投薬量及び期間で有効な量を指す。この組成物の治療有効量は、当業者によって決定することができ、個人の疾患状態、年齢、性別及び体重並びにこの組成物が個人における所望の反応を引き出す能力などの因子に応じて変動し得る。治療有効量は、本発明の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）のいずれかの治療的に有益な影響が毒性又は有害な影響を上回る量でもある。「予防有効量」は、所望の予防的結果を達成するのに必要な投薬量及び期間で有効な量を指す。一般的に、予防的用量は、疾患よりも前又は初期段階の対象に使用されるため、予防有効量は、治療有効量よりも低いであろう。
例えば、式（Ｉ）の化合物の治療有効量は、約１ｍｇ／ｋｇ～約１０００ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ～約９５０ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ～約９００ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ～約８５０ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ～約８００ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ～約７５０ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ～約７００ｍｇ／ｋｇ、約３５ｍｇ／ｋｇ～約６５０ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ～約６００ｍｇ／ｋｇ、約４５ｍｇ／ｋｇ～約５５０ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ～約５００ｍｇ／ｋｇ、約５５ｍｇ／ｋｇ～約４５０ｍｇ／ｋｇ、約６０ｍｇ／ｋｇ～約４００ｍｇ／ｋｇ、約６５ｍｇ／ｋｇ～約３５０ｍｇ／ｋｇ、約７０ｍｇ／ｋｇ～約３００ｍｇ／ｋｇ、約７５ｍｇ／ｋｇ～約２５０ｍｇ／ｋｇ、約８０ｍｇ／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋｇ、約８５ｍｇ／ｋｇ～約１５０ｍｇ／ｋｇ及び約９０ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇであり得る。
この医薬組成物及び製剤は、薬学的に許容される担体を含み得る。用語「薬学的に許容される担体」は、本明細書で使用する場合、あらゆる種類の非毒性の不活性な固体、半固体又は液体の充填剤、希釈剤、封入材料或いは製剤補助剤を意味する。薬学的に許容される担体としての役割を果たし得る材料のいくつかの例は、糖、例えば、限定はされないが、ラクトース、グルコース及びスクロース；デンプン、例えば、限定はされないが、トウロモロコシデンプン及びバレイショデンプン；セルロース及びその誘導体、例えば、限定はされないが、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロース；粉末状のトラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；賦形剤、例えば、限定はされないが、カカオ脂及び座剤用ワックス；油、例えば、限定はされないが、ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油及びダイズ油；グリコール；例えば、プロピレングリコール；エステル、例えば、限定はされないが、オレイン酸エチル及びラウリン酸エチル；寒天；緩衝薬、例えば、限定はされないが、水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム；アルギン酸；パイロジェンフリー水；等張食塩水；リンゲル液；エチルアルコール及びリン酸緩衝液であり、また、他の非毒性の適合性のある滑沢剤、例えば、限定はされないが、ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウム並びに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味料、香味及び芳香剤、保存剤及び酸化防止剤も調剤者の判断に従って組成物中に存在することができる。
したがって、この化合物及びその生理学的に許容される塩を、例えば固体投薬、点眼薬、油を基剤とする局所用製剤中、注射、（口若しくは鼻を通した）吸入、植込錠による投与又は経口、頬側、非経口若しくは直腸内投与のために製剤化することができる。技術及び製剤は、一般に、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」（Ｍｅａｄｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．）で参照することができる。治療用組成物は、一般的に無菌であり、且つ製造及び保管の条件下で安定でなければならない。
開示する化合物が投与される経路及びその組成物の形態は、使用される担体の種類を決定する。この組成物は、例えば、全身投与（例えば、経口、直腸内、経鼻、舌下、頬側、植込若しくは非経口）又は局所投与（例えば、皮膚、肺、鼻、耳、目、リポソーム送達系若しくはイオントフォレーシス）に適した様々な形態であり得る。
全身投与のための担体としては、一般的に、希釈剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、着色料、フレーバー、甘味料、酸化防止剤、保存剤、流動化剤、溶媒、懸濁化剤、湿潤剤、界面活性剤、それらの組み合わせなどの少なくとも１種挙げられる。すべての担体は、組成物内で任意選択である。
適切な希釈剤としては、糖、例えばグルコース、ラクトース、デキストロース及びスクロース；ジオール、例えばプロピレングリコール；炭酸カルシウム；炭酸ナトリウム；糖アルコール、例えばグリセリン；マンニトール；及びソルビトールが挙げられる。全身又は局所用組成物中の希釈剤の量は、一般的に約５０～約９０％である。
適切な滑沢剤としては、シリカ、タルク、ステアリン酸及びそのマグネシウム塩及びカルシウム塩、硫酸カルシウム；並びに液体滑沢剤、例えばポリエチレングリコール及び植物油、例えばピーナッツ油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油及びカカオの油が挙げられる。全身又は局所用組成物中の滑沢剤の量は、一般的に約５～約１０％である。
適切な結合剤としては、ポリビニルピロリドン；ケイ酸アルミニウムマグネシウム；デンプン、例えばトウロモロコシデンプン及びバレイショデンプン；ゼラチン；トラガカント；並びにセルロース及びその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、メチルセルロース、微結晶セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムが挙げられる。全身組成物中の結合剤の量は、一般的に約５～約５０％である。
適切な崩壊剤としては、寒天、アルギン酸及びそのナトリウム塩、発泡性混合物、クロスカルメロース、クロスポピドン、カルボキシメチルデンプンナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、粘土及びイオン交換樹脂が挙げられる。全身又は局所用組成物中の崩壊剤の量は、一般的に約０．１～約１０％である。
適切な着色料としては、ＦＤ＆Ｃ色素などの着色料が挙げられる。使用される場合、全身又は局所用組成物中の着色料の量は、一般的に約０．００５～約０．１％である。
適切なフレーバーとしては、メントール、ペパーミント及び果実フレーバーが挙げられる。使用される場合、全身又は局所用組成物中のフレーバーの量は、一般的に約０．１～約１．０％である。
適切な甘味料としては、アスパルテーム及びサッカリンが挙げられる。全身又は局所用組成物中の甘味料の量は、一般的に約０．００１～約１％である。
適切な酸化防止剤としては、ブチルヒドロキシアニソール（「ＢＨＡ」）、ブチルヒドロキシトルエン（「ＢＨＴ」）及びビタミンＥが挙げられる。全身又は局所用組成物中の酸化防止剤の量は、一般的に約０．１～約５％である。
適切な保存剤としては、塩化ベンザルコニウム、メチルパラベン及び安息香酸ナトリウムが挙げられる。全身又は局所用組成物中の保存剤の量は、一般的に約０．０１～約５％である。
適切な流動化剤としては、二酸化ケイ素が挙げられる。全身又は局所用組成物中の流動化剤の量は、一般的に約１～約５％である。
適切な溶媒としては、水、等張食塩水、オレイン酸エチル、グリセリン、水酸化ヒマシ油、エタノールなどのアルコール及びリン酸緩衝液が挙げられる。全身又は局所用組成物中の溶媒の量は、一般的に約０～約１００％である。
適切な懸濁化剤としては、ＡＶＩＣＥＬ ＲＣ－５９１（ＦＭＣ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡより）及びアルギン酸ナトリウムが挙げられる。全身又は局所用組成物中の懸濁化剤の量は、一般的に約１～約８％である。
適切な界面活性剤としては、レシチン、ポリソルベート８０、及びラウリル硫酸ナトリウム、及びＴＷＥＥＮＳ（Ａｔｌａｓ Ｐｏｗｄｅｒ Ｃｏｍｐａｎｙ ｏｆ Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、Ｄｅｌａｗａｒｅより）が挙げられる。適切な界面活性剤としては、Ｃ．Ｔ．Ｆ．Ａ．Ｃｏｓｍｅｔｉｃ Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ Ｈａｎｄｂｏｏｋ，１９９２，ｐｐ．５８７－５９２；Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１５ｔｈ Ｅｄ．１９７５，ｐｐ．３３５－３３７；及びＭｃＣｕｔｃｈｅｏｎ’ｓ Ｖｏｌｕｍｅ１，Ｅｍｕｌｓｉｆｉｅｒｓ＆Ｄｅｔｅｒｇｅｎｔｓ，１９９４，Ｎｏｒｔｈ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ｐｐ．２３６－２３９に開示されているものが挙げられる。全身又は局所用組成物中の界面活性剤の量は、一般的に約０．１％～約５％である。
全身用組成物中の構成成分の量は、調製される全身用組成物の種類に応じて変動し得るが、一般に、全身用組成物は、０．０１％～５０％の活性な化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）と、５０％～９９．９９％の１種以上の担体とを含む。非経口投与のための組成物は、一般的に、０．１％～１０％の活性物質と、９０％～９９．９％の担体（希釈剤及び溶媒が含まれる）とを含む。
経口投与のための組成物は、様々な剤形を有し得る。例えば、固体剤形としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤及び混合散剤（ｂｕｌｋ ｐｏｗｄｅｒ）が挙げられる。これらの経口用剤形は、安全且つ有効な量の、通常、少なくとも約５％、より具体的には約２５％～約５０％の活性物質を含む。これらの経口投薬組成物は、約５０％～約９５％、より具体的には約５０％～約７５％の担体を含む。
錠剤は、圧縮、湿製錠剤化（ｔａｂｌｅｔ ｔｒｉｔｕｒａｔｅ）、腸溶コーティング、糖衣コーティング、フィルムコーティング又は多重圧縮することができる。錠剤は、一般的に、活性な成分と、希釈剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、着色料、フレーバー、甘味料、流動化剤及びそれらの組み合わせから選択される成分を含む担体とを含む。具体的な希釈剤としては、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、マンニトール、ラクトース及びセルロースが挙げられる。具体的な結合剤としては、デンプン、ゼラチン及びスクロースが挙げられる。具体的な崩壊剤としては、アルギン酸及びクロスカルメロースが挙げられる。具体的な滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸及びタルクが挙げられる。具体的な着色料は、外観のために添加することができるＦＤ＆Ｃ色素である。咀嚼錠は、アスパルテーム及びサッカリンなどの甘味料若しくはメントール、ペパーミント、果実フレーバーなどのフレーバー又はそれらの組み合わせを含有することが好ましい。
カプセル剤（植込錠、徐放性及び持続製剤が含まれる）は、一般的に、活性な化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）と、ゼラチンを含むカプセル剤中の上で開示した１種以上の希釈剤を含む担体とを含む。顆粒剤は、一般的に、開示する化合物と、好ましくは流動特性を向上させるための二酸化ケイ素などの流動化剤とを含む。植込錠は、生分解性又は非生分解性型のものであり得る。
経口用組成物のための担体中の成分の選択は、本発明の目的にとって重要でない味、費用及び貯蔵安定性のような補助的考慮事項に依存する。
固体組成物は、所望の作用を継続するために、開示する化合物が胃腸管内若しくは所望の適用場所付近で又は様々な場所及び時点で放出されるように、一般的にｐＨ又は時間依存性のコーティングで従来の方法によってコーティングすることができる。コーティングは、一般的に、酢酸フタル酸セルロース、ポリ酢酸フタル酸ビニル、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）コーティング（Ｅｖｏｎｉｋ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ ｏｆ Ｅｓｓｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙから入手可能）、ワックス及びセラックからなる群から選択される１種以上の構成成分を含む。
経口投与のための組成物は、液体形態をとることができる。例えば、適切な液体形態としては、水溶液、乳濁液、懸濁液、非発泡性顆粒剤から再構成された溶液、非発泡性顆粒剤から再構成された懸濁液、発泡性顆粒剤から再構成された発泡性調製物、エリキシル、チンキ、シロップなどが挙げられる。液体の経口投与される組成物は、一般的に、開示する化合物と、担体、すなわち希釈剤、着色料、フレーバー、甘味料、保存剤、溶媒、懸濁化剤及び界面活性剤から選択される担体とを含む。経口液体組成物は、着色料、フレーバー及び甘味料から選択される１種以上の成分を含むことが好ましい。
対象化合物の全身送達を達成するのに有用な他の組成物としては、舌下、頬側及び経鼻剤形が挙げられる。こうした組成物は、一般的に、スクロース、ソルビトール及びマンニトールを含めた希釈剤；並びにアラビアゴム、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの結合剤などの１種以上の可溶性の充填物質を含む。こうした組成物は、滑沢剤、着色料、フレーバー、甘味料、酸化防止剤及び流動化剤をさらに含み得る。
開示する化合物は、局所的に投与することができる。皮膚に局部的に適用することができる局所用組成物は、固形物、溶液、油、クリーム、軟膏、ゲル、ローション、シャンプー、洗い流さない及び洗い流すヘアコンディショナー、乳状液、洗浄剤（ｃｌｅａｎｓｅｒ）、保湿剤、スプレー、皮膚貼付剤などを含めたあらゆる形態であり得る。局所用組成物は、開示する化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）と、担体とを含む。局所用組成物の担体は、化合物の皮膚への浸透を促進することが好ましい。この担体は、１種以上の任意選択の構成成分をさらに含み得る。
開示する化合物と共に用いられる担体の量は、この化合物の単位用量あたりの、投与に有用な量の組成物を提供するのに十分である。本発明の方法において有用な剤形を作るための技術及び組成物は、次の参考文献：Ｍｏｄｅｒｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，Ｃｈａｐｔｅｒｓ ９ ａｎｄ １０，Ｂａｎｋｅｒ＆Ｒｈｏｄｅｓ，ｅｄｓ．（１９７９）；Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ（１９８１）；及びＡｎｓｅｌ，Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ，２ｎｄ Ｅｄ．，（１９７６）に記載されている。
担体は、単一の成分又は２種以上の成分の組み合わせを含み得る。局所用組成物では、この担体には局所用担体が含まれる。適切な局所用担体としては、リン酸緩衝生理食塩水、等張水、脱イオン水、単官能性アルコール、対称性アルコール、アロエベラゲル、アラントイン、グリセリン、ビタミンＡ及びＥ油、鉱油、プロピレングリコール、プロピオン酸ＰＰＧ－２ミリスチル、ジメチルイソソルビド、ヒマシ油、それらの組み合わせなどから選択される１種以上の成分が挙げられる。より具体的には、皮膚適用のための担体としては、プロピレングリコール、ジメチルイソソルビド及び水、さらに具体的には、リン酸緩衝生理食塩水、等張水、脱イオン水、単官能性アルコール及び対称性アルコールが挙げられる。
局所用組成物の担体としては、皮膚軟化薬、噴射剤、溶媒、湿潤剤、増粘剤、散剤、香料、色素及び保存剤（これらはすべて任意選択である）から選択される１種以上の成分をさらに挙げることができる。
適切な皮膚軟化薬としては、ステアリルアルコール、モノリシノール酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、プロパン－１，２－ジオール、ブタン－１，３－ジオール、ミンクオイル、セチルアルコール、イソステアリン酸イソプロピル、ステアリン酸、パルミチン酸イソブチル、ステアリン酸イソセチル、オレイルアルコール、ラウリン酸イソプロピル、ラウリン酸ヘキシル、オレイン酸デシル、オクタデカン－２－オール、イソセチルアルコール、パルミチン酸セチル、セバシン酸ジ－ｎ－ブチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、ポリエチレングリコール、トリエチレングリコール、ラノリン、ゴマ油、ヤシ油、ラッカセイ油、ヒマシ油、アセチル化ラノリンアルコール、石油、鉱油、ミリスチン酸ブチル、イソステアリン酸、パルミチン酸、リノール酸イソプロピル、乳酸ラウリル、乳酸ミリスチル、オレイン酸デシル、ミリスチン酸ミリスチル及びそれらの組み合わせが挙げられる。皮膚のための具体的な皮膚軟化薬としては、ステアリルアルコール及びポリジメチルシロキサンが挙げられる。皮膚対応の局所用組成物中の皮膚軟化薬の量は、一般的に約５％～約９５％である。
適切な噴射剤としては、プロパン、ブタン、イソブタン、ジメチルエーテル、二酸化炭素、亜酸化窒素及びそれらの組み合わせが挙げられる。局所用組成物中の噴射剤の量は、一般的に約０％～約９５％である。
適切な溶媒としては、水、エチルアルコール、塩化メチレン、イソプロパノール、ヒマシ油、エチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン及びそれらの組み合わせが挙げられる。具体的な溶媒としては、エチルアルコール及びホモトピック（ｈｏｍｏｔｏｐｉｃ）アルコールが挙げられる。局所用組成物中の溶媒の量は、一般的に約０％～約９５％である。
適切な湿潤剤としては、グリセリン、ソルビトール、２－ピロリドン－５－カルボン酸ナトリウム、可溶性コラーゲン、フタル酸ジブチル、ゼラチン及びそれらの組み合わせが挙げられる。具体的な湿潤剤としては、グリセリンが挙げられる。局所用組成物中の湿潤剤の量は、一般的に０％～９５％である。
局所用組成物中の増粘剤の量は、一般的に約０％～約９５％である。
適切な粉末としては、β－シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン、チョーク、タルク、フーラー土、カオリン、デンプン、ゴム、コロイド状二酸化ケイ素、ポリアクリル酸ナトリウム、テトラアルキルアンモニウムスメクタイト、トリアルキルアリールアンモニウムスメクタイト、化学修飾されたケイ酸マグネシウムアルミニウム、有機変性モンモリロナイト粘土、ケイ酸アルミニウム水和物、フュームドシリカ、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、モノステアリン酸エチレングリコール及びそれらの組み合わせが挙げられる。局所用組成物中の粉末の量は、一般的に０％～９５％である。
局所用組成物香料の量は、一般的に約０％～約０．５％、特に約０．００１％～約０．１％である。
適切なｐＨ調整添加剤としては、局所用医薬組成物のｐＨを調整するのに十分な量のＨＣｌ又はＮａＯＨが挙げられる。
医薬組成物又は製剤は、約１０μＭ未満、約５μＭ未満、約１μＭ未満、約５００ｎＭ未満又は約１００ｎＭ未満のＩＣ５０でｍＡＣｈＲ Ｍ４に拮抗することができる。医薬組成物又は製剤は、約１０μＭ～約１ｎＭ、約１μＭ～約１ｎＭ、約１００ｎＭ～約１ｎＭ又は約１０ｎＭ～約１ｎＭのＩＣ５０でｍＡＣｈＲ Ｍ４に拮抗することができる。
ａ．噴霧乾燥分散製剤
開示する化合物は、噴霧乾燥分散（ＳＤＤ）として製剤化することができる。ＳＤＤは、ポリマーマトリックス中の薬物の単相の非晶質分子分散である。これは、固体マトリックスに分子的に「溶解」された化合物を含む固体溶液である。ＳＤＤは、薬物及びポリマーを有機溶媒に溶解し、次いでこの溶液を噴霧乾燥させることによって得られる。医薬用途のための噴霧乾燥の使用は、生物薬剤学分類システム（ＢＣＳ）クラスＩＩ（高透過性、低溶解度）及びクラスＩＶ（低透過性、低溶解度）薬物の溶解度が増大された非晶質分散をもたらすことができる。配合及び操作条件は、溶媒が液滴から急速に蒸発することにより、与えられる時間が相分離又は結晶化に不十分となるように選択される。ＳＤＤは、長期安定性及び製造可能性を示す。例えば、ＳＤＤでは、２年を超える貯蔵寿命が実証されている。ＳＤＤの利点としては、限定はされないが、水に溶けにくい化合物の経口的バイオアベイラビリティの増進、従来の固体剤形（例えば、錠剤及びカプセル剤）を使用する送達、再現可能、制御可能、且つ拡大縮小可能な製造工程並びに幅広い物性を有する構造的に異なる不溶性化合物への広い適用可能性が挙げられる。
したがって、一実施形態では、本開示は、式（Ｉ）の化合物を含む噴霧乾燥分散製剤を提供することができる。
４．使用方法
開示する化合物、医薬組成物及び製剤は、ムスカリン性アセチルコリン受容体機能不全に関連する、神経障害及び／又は精神障害などの障害の治療のための方法において使用することができる。開示する化合物及び医薬組成物は、哺乳動物におけるムスカリン性アセチルコリン受容体活性を低下させるための方法でも使用することができる。本方法は、治療結果を改善するための共治療方法をさらに含む。本明細書に記載された使用方法において、さらなる治療剤は、開示する化合物及び組成物と同時に又は連続して投与され得る。
ａ．障害の治療
開示する化合物、医薬組成物及び製剤は、患者がｍＡＣｈＲ Ｍ４の拮抗作用から恩恵を受けるであろう様々な障害又は障害の症状を治療、予防、改善、制御、軽減又はそのリスクを低減するための方法において使用することができる。いくつかの実施形態では、障害は、神経変性障害、運動障害又は脳障害であり得る。本方法は、このような治療を必要とする対象に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩又は治療有効量の式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含み得る。
患者がｍＡＣｈＲ Ｍ４の拮抗作用から恩恵を受けるであろう障害には、神経変性障害及び運動障害が含まれ得る。例えば、例示的な障害には、パーキンソン病、薬物誘発パーキンソニズム、ジストニア、トゥレット症候群、ジスキネジア（例えば、遅発性ジスキネジア又はレボドパ誘発性ジスキネジア）、統合失調症、統合失調症に関連する認知障害、過剰な日中の眠気（例えば、ナルコレプシー）、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、ハンチントン病、舞踏病（例えば、ハンチントン病に関連する舞踏病）、脳性麻痺及び進行性核上性麻痺が含まれ得る。
いくつかの実施形態では、本開示は、パーキンソン病を有する対象において運動症状を治療するための方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩又は治療有効量の式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。いくつかの実施形態では、運動症状は、寡動、振戦、硬直、歩行機能障害及び姿勢不安定から選択される。本方法は、対象における運動症状を治療し、運動症状を制御し、且つ／又は運動症状を減少させることができる。
いくつかの実施形態では、本開示は、ジストニアを有する対象において運動症状を治療するための方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩又は治療有効量の式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与することを含む方法を提供する。本方法は、対象における運動症状を治療し、運動症状を制御し、且つ／又は運動症状を減少させることができる。例えば、治療は、ジストニアを有する対象における筋肉収縮又は痙攣を減少させることができる。
いくつかの実施形態では、本開示は、遅発性ジスキネジアを有する対象において運動症状を治療するための方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩又は治療有効量の式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与することを含む方法を提供する。本方法は、対象における運動症状を治療し、運動症状を制御し、且つ／又は運動症状を減少させることができる。例えば、治療は、遅発性ジスキネジアを有する対象における不随意運動を減少させることができる。
いくつかの実施形態では、本開示は、遅発性ジスキネジアを発症する危険性のある対象において遅発性ジスキネジアを予防又は遅延させる方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩又は治療有効量の式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与することを含む方法を提供する。例えば、対象は、神経遮断薬物（例えば、典型的な抗精神病薬又は非典型的な抗精神病薬）、ドーパミンアンタゴニスト又は制吐薬で治療されている対象であり得る。
いくつかの実施形態では、本開示は、統合失調症に罹患している対象においてカタレプシーを治療する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩又は治療有効量の式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与することを含む方法を提供する。例えば、統合失調症に罹患している対象は、神経遮断薬（例えば、典型的な抗精神病薬又は非典型的な抗精神病薬）によって誘導されるカタレプシーを有し得る。
いくつかの実施形態では、本開示は、ｍＡＣｈＲ Ｍ４の拮抗作用から恩恵を受けることができるドーパミン及びコリン作動性シグナル伝達の変化を特徴とする脳障害を治療する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩又は治療有効量の式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与することを含む方法を提供する。例えば、治療は、統合失調症及び他の脳障害のような、目標指向行動に対するモチベーションの低下を特徴とする障害に罹患している患者におけるモチベーション又は目標指向行動を増加させることができる。
いくつかの実施形態では、本開示は、覚醒の増加及び／又は過剰な日中の眠気の減少を、それを必要とする対象において行うための方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩又は治療有効量の式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与することを含む方法を提供する。いくつかの実施形態では、対象は、ナルコレプシーに罹患している対象である。
いくつかの実施形態では、本開示は、注意の増大を、それを必要とする対象（例えば、ＡＤＨＤなどの注意欠陥障害を患っている対象）において行う方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩又は治療有効量の式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与することを含む方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、薬物誘発運動障害を有する対象において運動症状を治療するための方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩又は治療有効量の式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与することを含む方法を提供する。いくつかの実施形態では、薬物誘発運動障害は、薬物誘発パーキンソニズム、遅発性ジスキネジア、遅発性ジストニア、アカシジア、ミオクローヌス及び振戦から選択される。本方法は、対象における運動症状を治療し、運動症状を制御し、且つ／又は運動症状を減少させることができる。
この化合物及び組成物は、本明細書に言及した疾患、障害及び状態の予防、治療、制御、改善又はリスクの低下においてさらに有用であり得る。この化合物及び組成物は、他の薬剤と組み合わせて、前述の疾患、障害及び状態の予防、治療、制御、改善又はリスクの低下のための方法においてさらに有用であり得る。
ｍＡＣｈＲ Ｍ４の拮抗作用から恩恵を受けるであろう状態などの状態の治療において、適切な投与量レベルは、約０．０１～５００ｍｇ／ｋｇ患者体重／日であり得、これは、単回又は多回用量で投与され得る。好適な投与量レベルは、約０．１～約２５０ｍｇ／ｋｇ／日又は約０．５～約１００ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。好適な投与量レベルは、約０．０１～２５０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５～１００ｍｇ／ｋｇ／日又は約０．１～５０ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。この範囲内で、投与量は、０．０５～０．５、０．５～５又は５～５０ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。経口投与のために、組成物は、１．０～１０００ミリグラムの活性成分、特に１．０、５．０、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００、５００、６００、７５０、８００、９００又は１０００ミリグラムの活性成分を含有する錠剤の形態で提供されて、治療される患者への投薬量を症候的に調節することができる。化合物は、１日に１～４回、好ましくは１日に１回又は２回のレジメンで投与することができる。この投薬レジメンは、最適な治療応答を提供するように調整され得る。しかしながら、任意の特定の患者に対する投与量の特定の用量レベル及び頻度は、変化させることができ、使用される特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性及び作用の長さ、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食事、投与の様式及び時間、排泄速度、薬物の組み合わせ、特定の状態の重篤度並びに治療を受けている宿主を含む様々な因子に依存することが理解されるであろう。
したがって、いくつかの実施形態では、本開示は、少なくとも１つの細胞においてｍＡＣｈＲ Ｍ４受容体に拮抗する方法であって、少なくとも１つの細胞においてｍＡＣｈＲ Ｍ４に拮抗するのに有効な量で、少なくとも１つの細胞を少なくとも１つの開示する化合物又は開示する方法の少なくとも１つの産物と接触させる工程を含む方法に関する。いくつかの実施形態では、細胞は、哺乳動物、例えばヒトである。いくつかの実施形態では、細胞は、接触工程前に対象から単離されている。いくつかの実施形態では、接触は、対象への投与を介する。
いくつかの実施形態では、本発明は、対象においてｍＡＣｈＲ Ｍ４受容体に拮抗する方法であって、対象においてｍＡＣｈＲ Ｍ４受容体に拮抗するのに有効な投与量及び量で、少なくとも１つの開示する化合物又は開示する方法の少なくとも１つの産物を対象に投与する工程を含む方法に関する。いくつかの実施形態では、対象は、哺乳動物、例えばヒトである。いくつかの実施形態では、哺乳動物は、投与工程前にｍＡＣｈＲ Ｍ４拮抗作用が必要であると診断されている。いくつかの実施形態では、哺乳動物は、投与工程前にｍＡＣｈＲ Ｍ４拮抗作用が必要であると診断されている。いくつかの実施形態では、この方法は、ｍＡＣｈＲ Ｍ４拮抗作用を必要とする対象を同定する工程をさらに含む。
ｂ．ムスカリン性アセチルコリン受容体の拮抗作用
いくつかの実施形態では、本開示は、哺乳動物においてｍＡＣｈＲ Ｍ４に拮抗するための方法であって、有効量の少なくとも１つの開示する化合物若しくはその薬学的に許容される塩又は少なくとも１つの開示する化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を哺乳動物に投与する工程を含む方法に関する。
いくつかの実施形態では、ムスカリン性アセチルコリン受容体の拮抗作用は、ムスカリン性アセチルコリン受容体活性を低下させる。
いくつかの実施形態では、投与される化合物は、約１０μＭ未満、約５μＭ未満、約１μＭ未満、約５００ｎＭ未満又は約１００ｎＭ未満のＩＣ５０でｍＡＣｈＲ Ｍ４に拮抗する。いくつかの実施形態では、投与される化合物は、約１０μＭ～約１ｎＭ、約１μＭ～約１ｎＭ、約１００ｎＭ～約１ｎＭ又は約１０ｎＭ～約１ｎＭのＩＣ５０でｍＡＣｈＲ Ｍ４に拮抗する。
いくつかの実施形態では、哺乳動物は、ヒトである。いくつかの実施形態では、哺乳動物は、投与工程前にムスカリン性アセチルコリン受容体活性を低下させる必要があると診断されている。いくつかの実施形態では、この方法は、ムスカリン性アセチルコリン受容体活性を低下させる必要がある哺乳動物を同定する工程をさらに含む。いくつかの実施形態では、ムスカリン性アセチルコリン受容体の拮抗作用は、哺乳動物におけるムスカリン性アセチルコリン受容体活性に関連する障害を治療する。いくつかの実施形態では、ムスカリン性アセチルコリン受容体は、ｍＡＣｈＲ Ｍ４である。
いくつかの実施形態では、哺乳動物におけるムスカリン性アセチルコリン受容体の拮抗作用は、ムスカリン性受容体機能不全に関連する障害、例えば本明細書に開示される障害の治療に関連する。いくつかの実施形態では、ムスカリン受容体は、ｍＡＣｈＲ Ｍ４である。
いくつかの実施形態では、本開示は、細胞中のムスカリン性アセチルコリン受容体に拮抗するための方法であって、細胞を有効量の少なくとも１つの開示する化合物又はその薬学的に許容される塩と接触させる工程を含む方法を提供する。いくつかの実施形態では、細胞は、哺乳動物（例えば、ヒト）である。いくつかの実施形態では、細胞は、接触工程前に哺乳動物から単離されている。いくつかの実施形態では、接触は、哺乳動物への投与を介する。
ｃ．共治療方法
本発明は、治療結果を改善するための、選択的ｍＡＣｈＲ Ｍ４アンタゴニストなどのｍＡＣｈＲ Ｍ４アンタゴニストの投与にさらに関する。すなわち、いくつかの実施形態では、本開示は、有効量及び用量の少なくとも１つの開示する化合物又はその薬学的に許容される塩を哺乳動物に投与する工程を含む共治療方法に関する。
いくつかの実施形態では、投与は、認知療法又は行動療法との関連で治療結果を改善する。認知又は行動療法に関連した投与は、連続的又は断続的であり得る。投与は、療法と同時である必要はなく、療法前、療法中及び／又は療法後であり得る。例えば、認知又は行動療法は、化合物の投与前又は後の１、２、３、４、５、６、７日以内に提供することができる。さらなる例として、認知又は行動療法は、化合物の投与前又は後の１、２、３又は４週以内に提供することができる。なおもさらなる例として、認知又は行動療法は、投与する化合物の１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０半減期の時間以内において投与前又は後に提供することができる。
いくつかの実施形態では、投与は、理学療法又は作業療法の状況下で治療結果を改善することができる。理学療法又は作業療法に関連する投与は、連続的又は断続的であり得る。投与は、療法と同時である必要はなく、療法前、その間及び／又はその後であり得る。例えば、理学療法又は作業療法は、化合物の投与前又は投与後１、２、３、４、５、６、７日以内に提供することができる。さらなる例として、理学療法又は作業療法は、化合物の投与前又は投与後１、２、３又は４週間以内に提供することができる。なおさらなる例として、理学療法又は作業療法は、投与された化合物の１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０半減期の期間内において投与前又は後に提供することができる。
開示する共治療方法は、開示する化合物、組成物、キット及び使用に関連して使用され得ることが理解される。
ｄ．組み合わせ療法
本明細書に記載される使用方法において、さらなる治療剤は、開示する化合物及び組成物と同時に又は連続して投与され得る。連続投与は、開示する化合物及び組成物の前又は後の投与を含む。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、開示する化合物と同じ組成物で投与され得る。他の実施形態では、追加の治療薬の投与と、開示する化合物の投与との間に時間隔があり得る。いくつかの実施形態では、開示する化合物との追加の治療薬の投与は、より低い用量の他の治療薬及び／又はより少ない頻度の間隔での投与を可能にし得る。１つ以上の他の活性成分と組み合わせて使用される場合、本発明の化合物及び他の活性成分は、各々が単独で使用される場合よりも低い用量で使用され得る。したがって、本発明の医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物に加えて、１つ以上の他の活性成分を含有するものを含む。上記の組み合わせには、本発明の化合物と、１つの他の活性化合物との組み合わせだけでなく、２つ以上の他の活性化合物との組み合わせも含まれる。
開示する化合物は、化合物又は他の薬物が有用性を有する前述の疾患、障害及び状態の治療、予防、制御、改善又はリスクの低減において、単一の薬剤として又は１つ以上の他の薬物と組み合わせて使用され得、ここで、薬物の組み合わせは、いずれかの薬物単独よりも安全であるか又はより有効である。他の薬物は、開示する化合物と同時に又は連続して、そのために一般的に使用される経路及び量で投与することができる。開示する化合物が１つ以上の他の薬物と同時に使用される場合、このような薬物及び開示する化合物を含む単位剤形の医薬組成物が使用され得る。しかしながら、組み合わせ療法は、重複するスケジュールで投与することもできる。また、１つ以上の活性成分と、開示する化合物との組み合わせは、単一の薬剤としてのいずれよりも有効であり得ることも想定される。したがって、１つ以上の他の活性成分と組み合わせて使用される場合、開示する化合物及び他の活性成分は、各々が単独で使用される場合よりも低い用量で使用され得る。
本発明の医薬組成物及び方法は、上記の病的状態の治療に通常適用される、本明細書に記載の他の治療活性化合物をさらに含むことができる。
上記の組み合わせには、開示する化合物と、１種の他の活性な化合物との組み合わせだけでなく、２種以上の他の活性な化合物との組み合わせも含まれる。同様に、開示する化合物は、開示する化合物が有用である疾患又は状態の予防、治療、制御、改善又はリスクの低下において使用される他の薬物と組み合わせて使用することができる。こうした他の薬物は、そのために一般的に使用される経路及び量で本発明の化合物と同時に又は逐次的に投与することができる。本発明の化合物が１種以上の他の薬物と同時に使用される場合、開示する化合物に加えてこうした他の薬物を含有する医薬組成物が好ましい。したがって、この医薬組成物には、本発明の化合物に加えて、１種以上の他の活性成分も含有するものが含まれる。
開示する化合物と第２の活性成分との重量比は、変動する可能性があり、各成分の有効な用量に依存する。一般に、それぞれの有効な用量が使用される。したがって、例えば、本発明の化合物が別の薬剤と組み合わせられる場合、開示する化合物と他の薬剤との重量比は、一般に、約１０００：１～約１：１０００、好ましくは約２００：１～約１：２００の範囲となる。本発明の化合物と他の活性成分との組み合わせはまた、一般に、前述の範囲の範囲内となるが、その都度、有効な用量の各活性成分が使用されるべきである。
こうした組み合わせでは、開示する化合物と他の活性な薬剤は、別々に又は一緒に投与することができる。さらに、一方の要素の投与は、他の薬剤の投与前、それと同時又はその後であり得る。
したがって、開示する化合物は、単独で、或いは対象適応症において有益であることが公知である他の薬剤又は開示する化合物の有効性、安全性、利便性を増大させるか、又は所望されない副作用若しくは毒性を低下させる、受容体若しくは酵素に影響を与える他の薬物と組み合わせて使用することができる。対象化合物及び他の薬剤は、併用療法で又は一定量の組み合わせで同時投与することができる。
いくつかの実施形態では、化合物は、本明細書に記載される障害を治療するために使用される任意の他の薬剤、例えば本明細書に記載される障害のような、ｍＡＣｈＲ Ｍ４拮抗作用から恩恵を受けるであろう障害のための標準治療療法と組み合わせて使用され得る。例えば、いくつかの実施形態では、化合物は、パーキンソン病薬（例えば、Ｌ－ＤＯＰＡ又はカルビドパ／レボドパ）、ｍＧｌｕ４ポジティブアロステリックモジュレーター、ｍＧｌｕ５ネガティブアロステリックモジュレーター、Ａ２Ａインヒビター、Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニスト、ＶＭＡＴ２インヒビター、筋弛緩薬（例えば、バクロフェン）、抗コリン薬、制吐薬、典型的又は非典型的な神経遮断薬（例えば、リスペリドン、ジプラシドン、ハロペリドール、ピモジド、フルフェナジン）、抗高血圧薬（例えば、クロニジン又はグアンファシン）、三環系抗うつ薬（例えば、アミトリプチリン、ブトリプチリン、クロミプラミン、デシプラミン、ドスレピン、ドキセピン、イミプラミン、イプリンドール、ロフェプラミン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン又はトリミプラミン）、細胞外ドーパミン濃度を上昇させる薬剤（例えば、アンフェタミン、メチルフェニデート又はリスデキサンフェタミン）、過剰な日中の眠気を治療する薬剤（例えば、ナトリウムオキシベート又はアルモダフィニル若しくはモダフィニルなどの覚醒促進剤）及びノルエピネフリン再取り込み阻害剤（選択的ＮＲＩ、例えばアトモキセチン及び非選択的ＮＲＩ、例えばブプロピオンを含む）と組み合わせて使用することができる。
ｅ．投与の様式
治療方法は、開示する組成物を投与する任意の数の様式を含み得る。投与の様式には、錠剤、丸剤、糖衣錠、硬質及び軟質ゲルカプセル、顆粒、ペレット、水性、脂質、油性若しくは他の溶液、水中油型エマルジョンなどのエマルジョン、リポソーム、水性若しくは油性懸濁液、シロップ、エリキシル、固体エマルジョン、固体分散液又は分散性粉末が含まれ得る。経口投与のための医薬組成物の調製のために、薬剤は、例えば、アラビアゴム、タルク、デンプン、糖（例えば、マンニトース、メチルセルロース、ラクトースなど）、ゼラチン、界面活性剤、ステアリン酸マグネシウム、水性若しくは非水性溶媒、パラフィン誘導体、架橋剤、分散剤、乳化剤、滑沢剤、保存剤、香味剤（例えば、エーテル性油）、溶解度増強剤（例えば、安息香酸ベンジル又はベンジルアルコール）又はバイオアベイラビリティ増強剤（例えば、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（商標））など、一般に知られており使用されているアジュバント及び賦形剤と混合することができる。医薬組成物において、薬剤は、微粒子、例えばナノ粒子組成物中にも分散され得る。
非経口投与のために、薬剤は、生理学的に許容される希釈剤、例えば水、緩衝液、可溶化剤を含む又は含まない油、界面活性剤、分散剤又は乳化剤に溶解又は懸濁され得る。油としては、例えば、限定するものではないが、オリーブ油、落花生油、綿実油、大豆油、ヒマシ油及びゴマ油を使用することができる。より一般的に言えば、非経口投与のために、薬剤は、水性、脂質、油性若しくは他の種類の溶液若しくは懸濁液の形態であり得るか、又はさらにリポソーム若しくはナノ懸濁液の形態で投与され得る。
用語「非経口的」は、本明細書で使用する場合、静脈内、筋肉内、腹腔内、胸骨内、皮下及び関節内注射及び注入を含む投与様式を指す。
５．キット
一態様では、本開示は、少なくとも１つの開示する化合物若しくはその薬学的に許容される塩又は少なくとも１つの開示する化合物若しくはその薬学的に許容される塩と、以下の１つ以上を含む医薬組成物とを含むキットを提供する：
（ａ）ｍＡＣｈＲ Ｍ４活性を増大させることが知られている少なくとも１つの薬剤；
（ｂ）ｍＡＣｈＲ Ｍ４活性を低下させることが知られている少なくとも１つの薬剤；
（ｃ）ｍＡＣｈＲ Ｍ４に関連する障害（例えば、本明細書に記載される障害）を処置することが知られている少なくとも１つの薬剤；及び
（ｄ）化合物を投与するための説明書。
いくつかの実施形態では、少なくとも１種の開示する化合物と少なくとも１種の薬剤とは、同時製剤化される。いくつかの実施形態では、少なくとも１種の開示する化合物と少なくとも１種の薬剤とは、同時包装される。これらのキットは、他の構成成分と共に同時包装、同時製剤化及び／又は同時送達される化合物及び／又は生成物も含み得る。例えば、薬物製造者、薬物販売代理店、医師、調剤店又は薬剤師は、開示する化合物及び／又は生成物と、患者への送達のための別の成分とを含むキットを提供することができる。
開示するキットは、開示する使用の方法と共に用いることができる。
これらのキットは、キットの使用が、哺乳類（特にヒト）における身体疾患に対する治療を提供するという情報、説明又はその両方を含み得る。これらの情報及び説明は、言葉、画像又はその両方などの形態であり得る。キットは、さらに又は選択的に、哺乳類（例えば、ヒト）における身体疾患を治療又は予防するという利点を好ましくは有する化合物、組成物又はその両方；及び化合物又は組成物の適用の方法に関する情報、説明又はその両方を含み得る。
本発明の化合物及びプロセスは、本発明の範囲の例示を目的とするが限定を目的としない以下の実施例を参照することにより、より良く理解されるであろう。
６．実施例
すべてのＮＭＲスペクトルは、４００ＭＨｚ ＡＭＸ Ｂｒｕｋｅｒ ＮＭＲ分光計で記録した。１Ｈ化学シフトは、重水素化された溶媒を内部標準として用いて、ｐｐｍ（低磁場）におけるδ値で報告する。データは、次の通りに報告する：化学シフト、多重度（ｓ＝一重線、ｂｓ＝広い一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｄｄ＝二重線の二重線、ｍ＝多重線、ＡＢｑ＝ＡＢ四重線）、結合定数、積分値。逆相ＬＣＭＳ分析は、以下のパラメータを用いて、デガッサを備え付けたバイナリポンプ、高性能オートサンプラー、サーモスタット付きカラムコンパートメント、Ｃ１８カラム、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）及びＡｇｉｌｅｎｔ ６１５０ ＭＳＤから構成される、Ａｇｉｌｅｎｔ １２００システムを使用して実施した。グラジエント条件は、１．４分かけて５％から９５％までのアセトニトリル（水相は、０．１％ ＴＦＡ（水中））であった。試料を、カラム及び溶媒温度を５５℃に維持しながら、０．５ｍＬ／分においてＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ カラム（１．７μｍ、１．０×５０ｍｍ）で分離した。ＤＡＤを、１９０～３００ｎｍでスキャンするように設定し、使用したシグナルは、２２０ｎｍ及び２５４ｎｍ（いずれも４ｎｍの幅のバンドを用いる）であった。ＭＳ検出器を、エレクトロスプレーイオン化源を用いて設定し、低分解能マススペクトルを、０．１３サイクル／秒での０．２ＡＭＵのステップサイズ及び０．００８分のピーク幅を用いて１４０～７００ＡＭＵでスキャンすることによって得た。乾燥ガス流（ｄｒｙｉｎｇ ｇａｓ ｆｌｏｗ）は、３００℃で１３リットル／分に設定し、ネブライザー圧力は、３０ｐｓｉに設定した。キャピラリーニードル電圧は、３０００Ｖに設定し、フラグメンター電圧は、１００Ｖに設定した。Ａｇｉｌｅｎｔ Ｃｈｅｍｓｔａｔｉｏｎ及びＡｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｓｔｕｄｉｏ Ｒｅｖｉｅｗｅｒソフトウェアを用いてデータ取得を行った。
以下に示す実施例に使用される略語は、次の通りである：
ＡｃＯＨは、酢酸であり；
Ｂｏｃは、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニルであり；
ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３は、［（２－ジ－シクロヘキシルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）－２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（ＣＡＳ番号１４７０３７２－５９－８）であり；
ＤＣＥは、１，２－ジクロロエタンであり；
ＤＣＭは、ジクロロメタンであり；
ＤＩＰＥＡは、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンであり；
ＤＭＦは、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドであり；
ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドであり；
ｅｑ又はｅｑｕｉｖは、当量であり；
ＥｔＯＡｃは、酢酸エチルであり；
ＥｔＯＨは、エタノールであり；
Ｅｔ３Ｎは、トリエチルアミンであり；
ＨＡＴＵは、２－（７－アザ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートであり；
ｈ又はｈ．は、時間であり；
ｈｅｘは、ヘキサンであり；
ＩＰＡは、イソプロピルアルコールであり；
ｍ－ＣＰＢＡは、メタ－クロロペルオキシ安息香酸であり；
ＬＣＭＳは、液体クロマトグラフィー質量分析法であり；
ＭｅＣＮは、アセトニトリルであり；
ＭｅＯＨは、メタノールであり；
ｍｉｎ又はｍｉｎ．は、分であり；
ＮＭＰは、Ｎ－メチル－２－ピロリドンであり；
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２は、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）であり；
ＲＰ－ＨＰＬＣは、逆相高速液体クロマトグラフィーであり；
ＲｕＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３は、（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシ－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（ＣＡＳ番号１４４５０８５－７７－７）であり；
ｒｔ、ＲＴ、又はｒ．ｔ．は、室温であり；
ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸であり；
ＴＨＦは、テトラヒドロフランである。
実施例１．（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－（２－クロロ－５－フルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン
Figure 2023522959000072
ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）－５－ヒドロキシ－３，３ａ，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－２－カルボキシレート。
－７８℃のＴＨＦ（３００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，６ａＳ）－５－オキソヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（１０．０ｇ、４４．４ｍｍｏｌ）の溶液に、１．０Ｍ水素化リチウムトリ－ｔｅｒｔ－ブトキシアルミニウム溶液（５３．３ｍＬ、５３．３ｍｍｏｌ）を滴下しながら添加した。得られた溶液を－７８℃で２ｈ攪拌した後、反応混合物を０℃まで昇温させて、Ｈ２Ｏ（１７．０ｍＬ）、１Ｍ ＮａＯＨ溶液（１７．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５１．０ｍＬ）を順次ゆっくりと添加することによりクエンチングした。混合物を０℃で１ｈ攪拌した後、ジエチルエーテル（３×２００ｍＬ）を用いた濾過により固形分を除去した。濾過物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）及びｓａｔ．ＮＨ４Ｃｌ溶液（３００ｍＬ）で希釈し、水層をＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物の粗混合物を黄色の油として取得し、これをそれ以上精製せずに次のステップに送った。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．３０（ｐｅｎｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５４－３．４６（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，３．７Ｈｚ，２Ｈ），２．６５－２．５６（ｍ，２Ｈ），２．２０－２．１３（ｍ，２Ｈ），１．５３－１．４７（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）；ｄ．ｒ．＝９７：３；ＥＳＩ－ＭＳ＝［Ｍ＋Ｈ］＋－ｔブチル＝１７２．０．
Figure 2023522959000073
ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－アジド－３，３ａ，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－２－カルボキシレート。
ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）－５－ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（１０．１ｇ、４４．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５０ｍＬ）中の溶液に、塩化メシル（４．１２ｍＬ、５３．３ｍｍｏｌ）、４－ジメチルアミノピリジン（０．０６ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１１．６ｍＬ、６６．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒ．ｔ．で一晩攪拌した。完了後、反応混合物をｓａｔ．ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）でクエンチングした後、ＤＣＭ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、メシレート中間体の粗混合物を油として取得し、これをそれ以上精製せずに次のステップに送った。ＥＳ－ＭＳ＝［Ｍ＋Ｈ］＋－ｔブチル＝２５０．０．
ＤＭＦ（２００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）－５－（（メチルスルホニル）オキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（１３．６ｇ、４４．４ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（７．２ｇ、１１１．０ｍｍｏｌ）、及びヨウ化テトラブチルアンモニウム（１６．４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で攪拌した。一晩攪拌した後、反応物をｒ．ｔ．まで冷却させてから、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈した。有機層をＨ２Ｏで洗浄し、水層をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で１×逆抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を透明な油として得た（６．９ｇ、３ステップで６２％）。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．１４－４．１０（ｍ，１Ｈ），３．５０－３．４８（ｍ，２Ｈ），３．２２－３．１６（ｍ，２Ｈ），２．８４－２．７８（ｍ，２Ｈ），２．０３－１．９７（ｍ，２Ｈ），１．７６－１．６８（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）；ＥＳ－ＭＳ＝［Ｍ＋Ｈ］＋－ｔブチル＝１９７．０．
Figure 2023522959000074
ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－アミノ－３，３ａ，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－２－カルボキシレート。
ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－アジド－３，３ａ，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－２－カルボキシレート（６．４ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４００ｍＬ）に溶解させてから、２０％ｗｔ Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１．８ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をＨ２（バルーン）下、０℃で８ｈ攪拌し、続いてｒ．ｔ．までゆっくりと昇温させ、一晩攪拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃと一緒にセライトのパッドで濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０～１００％ＤＣＭ、ＭｅＯＨ、ＮＨ４ＯＨ（８９：１０：１））により精製して、標題化合物を個体として得た（５．３ｇ、９３％）。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ３．５４－３．４３（ｍ，３Ｈ），３．３３－３．３２（ｍ，２Ｈ），３．１７－３．１２（ｍ，２Ｈ），２．８６－２．８０（ｍ，２Ｈ），１．８１－１．７５（ｍ，２Ｈ），１．７０－１．６２（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）；ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２７．０．
Figure 2023522959000075
ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－［（６－クロロピリダジン－３－イル）アミノ］－３，３ａ，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－２－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－アミノ－３，３ａ，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－２－カルボキシレート（１．０ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）と３，６－ジクロロピリダジン（１．９７ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）をｔ－ブタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（２．３１ｍＬ、１３．３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液をマイクロ波照射下で１５０℃に２ｈ加熱した後、溶媒を減圧下で濃縮した後、粗残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中３～１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、黄褐色の固体として標題化合物を取得した。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．３４（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３７－４．２４（ｍ，１Ｈ），３．４９－３．４５（ｍ，２Ｈ），３．０７（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，４．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｂｒ，２Ｈ），１．８９－１．８３（ｍ，２Ｈ），１．７７－１．７０（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）；ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋－ｔブチル＝２８３．０．
Figure 2023522959000076
ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（６－（２－クロロ－５－フルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－［（６－クロロピリダジン－３－イル）アミノ］－３，３ａ，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－２－カルボキシレート（１８７ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、２－クロロ－５－フルオロフェニルボロン酸（１４４ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２３２ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（５０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）をバイアル内で合わせ、バイアルを密閉してから、不活性雰囲気下に配置した。次に、シリンジを介して、５：１（ｖ／ｖ）の１，４－ジオキサン／Ｈ２Ｏ溶液（３．５ｍＬ、脱ガス）を添加した。得られた混合物を１００℃で２．５ｈ攪拌した後、反応混合物をｒ．ｔ．まで冷却した後、ＤＣＭ及びｓａｔ．ＮａＨＣＯ３で希釈した。水層をＤＣＭで抽出し、合わせた抽出物を相分離器で濾過した後、濃縮した。粗残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中３～５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、白色の固体として標題化合物（１２５ｍｇ、５２％）を取得した。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝９．３，３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．３１（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５０－４．４２（ｍ，１Ｈ），３．５２－３．４７（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，４．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８０（ｂｒ，２Ｈ），１．９３－１．８８（ｍ，２Ｈ），１．８２－１．７５（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）；ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３３．０．
Figure 2023522959000077
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－（２－クロロ－５－フルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン二塩酸塩
ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（６－（２－クロロ－５－フルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（８６８ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解させ、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ溶液（５ｍＬ）を滴下した。得られた混合物をｒ．ｔ．で３０分攪拌した後、溶媒を減圧下で濃縮して、白色の固体として標題化合物を取得し、これをそれ以上精製せずに直接使用した（８１３ｍｇ、１００％）。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３３．４．
Figure 2023522959000078
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－（２－クロロ－５－フルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－（２－クロロ－５－フルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン二塩酸塩をＤＣＭ（０．５ｍＬ）、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）及びＡｃＯＨ（０．１ｍＬ）に溶解させ、テトラヒドロ－４Ｈ－チオピラン－４－オン（３６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をｒ．ｔ．で１０分攪拌してから、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を４０℃に加熱し、１ｈ攪拌した後、反応混合物をｓａｔ．ＮａＨＣＯ３でクエンチングし、３：１のクロロホルム／ＩＰＡ（ｖ／ｖ）で抽出した。合わせた有機抽出物を相分離器により濾過し、濃縮してから、粗残留物をＲＰ－ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ水溶液中５～３５％ＭｅＣＮで５分）により精製した。生成物を含有する画分をｓａｔ．ＮａＨＣＯ３で塩基性にし、３：１のクロロホルム／ＩＰＡ（ｖ／ｖ）で抽出した。合わせた有機抽出物を相分離器により濾過し、濃縮して、標題化合物を白色の固体（１１．４ｍｇ、４３％）として取得した。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝９．２，３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０７－７．０２（ｍ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４２－４．３４（ｍ，１Ｈ），２．８３－２．７２（ｍ，６Ｈ），２．５８－２．５１（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２２－２．１０（ｍ，３Ｈ），１．９８（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，５．３Ｈｚ，２Ｈ），１．８２－１．７２（ｍ，４Ｈ）；ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３３．２．
実施例２．（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－（２，５－ジフルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）－２－（２，２－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン
Figure 2023522959000079
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－クロロピリダジン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン二塩酸塩
ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－［（６－クロロピリダジン－３－イル）］アミノ－３，３ａ，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－２－カルボキシレート（３２６ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（４ｍＬ）及びＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）に溶解させ、ジオキサン溶液（３．６ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌを滴下しながら添加した。得られた混合物をｒ．ｔ．で１ｈ攪拌した後、溶媒を減圧下で濃縮し、得られたオフホワイト色の固体をそれ以上精製せずに直接使用した（３００ｍｇ、１００％）。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３９．３。
Figure 2023522959000080
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－クロロピリダジン－３－イル）－２－（２，２－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－クロロピリダジン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン二塩酸塩（３００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）、ＴＨＦ（３ｍＬ）及びＡｃＯＨ（０．５ｍＬ）に溶解させ、２，２－ジメチルテトラヒドロ－４Ｈ－ピラン－４－オン（３７０ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６１２ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を４０℃で１ｈ攪拌した後、反応物をｓａｔ．ＮａＨＣＯ３でクエンチングし、３：１のクロロホルム／ＩＰＡ（ｖ／ｖ）で抽出した。合わせた有機抽出物を相分離器により濾過し、濃縮した。粗残留物をＤＭＳＯに溶解させてから、ＲＰ－ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ水溶液中５～３５％ＭｅＣＮで２０ｍｉｎ）により直接精製した。生成物を含有する画分をｓａｔ．ＮａＨＣＯ３で塩基性にし、３：１のクロロホルム／ＩＰＡ（ｖ／ｖ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を濾過し、減圧下で濃縮して、白色の固体として標題化合物を取得した（１３８ｍｇ、４１％）。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５１．３．
Figure 2023522959000081
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－（２，５－ジフルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）－２－（２，２－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン。（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－クロロピリダジン－３－イル）－２－（２，２－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン（１５．３ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）、２，５－ジフルオロフェニルボロン酸（１０．３ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１８．３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（４．０ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）をバイアル内で合わせ、これを密閉した後、不活性雰囲気下に配置した。次に、シリンジを介して、５：１の１，４－ジオキサン／Ｈ２Ｏ溶液（ｖ／ｖ、１ｍＬ、脱ガス済）を添加した。得られた混合物を１００℃で２ｈ攪拌した後、反応混合物をｒ．ｔ．まで冷却させてから、溶媒を濃縮した。粗残留物をＤＭＳＯに溶解させてから、固形分をシリンジ濾過により除去した。粗残留物をＲＰ－ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ水溶液中５～３５％ＭｅＣＮで５ｍｉｎ）により直接精製した。生成物を含有する画分をｓａｔ．ＮａＨＣＯ３で塩基性にし、３：１のクロロホルム／ＩＰＡ（ｖ／ｖ）で抽出した。合わせた有機抽出物を相分離器により濾過し、濃縮して、黄色の油として標題化合物を取得した（３．４ｍｇ、１８％）。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９０－７．８５（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝９．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１２－７．００（ｍ，２Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４８－４．３９（ｍ，１Ｈ）．３．８１－３．７６（ｍ，１Ｈ），３．６８－３．６２（ｍ，１Ｈ），２．９０－２．８５（ｍ，２Ｈ），２．８０－２．７１（ｍ，２Ｈ），２．３６－２．２８（ｍ，１Ｈ），２．２７－２．２２（ｍ，２Ｈ），２．０４－１．９７（ｍ，２Ｈ），１．７９－１．６５（ｍ，４Ｈ），１．５０－１．４１（ｍ，１Ｈ），１．３７－１．３１（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｓ，３Ｈ）．ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２９．４．
実施例３．（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（２，２－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－Ｎ－（６－モルホリノピリダジン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン
Figure 2023522959000082
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－クロロピリダジン－３－イル）－２－（２，２－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン（１５．３ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）及びモルホリン（０．０１９ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（１ｍＬ）に溶解させてから、濃縮ＨＣｌ（０．０１８ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（０．０３８ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液をマイクロ波照射下、２００℃に１ｈ加熱した後、粗残留物をＲＰ－ＨＰＬＣ（０．０５％ＮＨ４ＯＨ水溶液中１０～５０％ＭｅＣＮで１０分）により直接精製した。生成物を含有する画分を濃縮して、無色の油として標題化合物（５．６ｍｇ、３２％）を取得した。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．８８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４８－４．３９（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｂｒ，１Ｈ），３．８４－３．７６（ｍ，５Ｈ），３．６６－３．６０（ｍ，１Ｈ），３．４１－３．３９（ｍ，４Ｈ），３．０９（ｂｒ，２Ｈ），２．８０（ｂｒ，２Ｈ），２．４６（ｂｒ，１Ｈ），２．２２（ｂｒ，２Ｈ），２．０３－１．９７（ｍ，２Ｈ），１．７９－１．７４（ｍ，２Ｈ），１．６５－１．５１（ｍ，３Ｈ），１．４４－１．３６（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ）．ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０２．２．
実施例４．（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－（２－クロロ－５－フルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）－２－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）シクロプロピル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン
Figure 2023522959000083
（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（（６－（２－クロロ－５－フルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メタノン
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－（２－クロロ－５－フルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン塩酸塩（５３．４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及び４－オキサン酸（２２．６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（０．０７６ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）、続いてＨＡＴＵ（８２．５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液をｒ．ｔ．で１ｈ攪拌した後、反応混合物をＲＰ－ＨＰＬＣ（０．０５％ＮＨ４ＯＨ水溶液中２５～６５％ＭｅＣＮで１０ｍｉｎ）により直接精製した。生成物を含有する画分を濃縮して、標題の化合物を無色の油として取得した（３９ｍｇ、６１％）。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４５．０．
Figure 2023522959000084
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－（２－クロロ－５－フルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）－２－（１－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）シクロプロピル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン
－７８℃で、ＴＨＦ（０．２ｍＬ）中の臭化エチルマグネシウム（０．０６２ｍＬ、０．０６２ｍｍｏｌ、１．０Ｍ溶液）の溶液に、０．１ｍＬのＴＨＦ中のチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（０．００８ｍＬ、０．０２６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を不活性雰囲気下、－７８℃で３０ｍｉｎ攪拌した後、（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（６－（２－クロロ－５－フルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メタノン（１１ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ（ＴＨＦ中０．３ｍＬ））を滴下しながら添加した。得られた溶液をｒ．ｔ．まで昇温させた後、還流で１ｈ攪拌した後、反応混合物を０℃まで冷却させてから、さらに２．５ｅｑの臭化エチルマグネシウム（１．０Ｍ溶液、計５ｅｑ）及び１．０５ｅｑのチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（０．１ｍＬ ＴＨＦ中、計２．１ｅｑ）を滴下しながら添加した。得られた褐色の溶液をｒ．ｔ．まで昇温させ、１ｈ攪拌した後、反応物をＨ２Ｏでクエンチングし、３：１のクロロホルム／ＩＰＡ（ｖ／ｖ）で希釈した。水層を３：１のクロロホルム／ＩＰＡ（ｖ／ｖ）で抽出し、合わせた有機抽出物を相分離器により濾過し、濃縮した。粗残留物をＲＰ－ＨＰＬＣ（０．０５％ＮＨ４ＯＨ水溶液中６５～９５％ＭｅＣＮで５ｍｉｎ）により精製し、生成物を含有する画分を濃縮して、黄褐色の固体として標題化合物を取得した（１．１ｍｇ、１０％）。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．５８（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２４－７．１９（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５４－４．４８（ｍ，１Ｈ），３．９９－３．９５（ｍ，２Ｈ），３．４５－３．３９（ｍ，２Ｈ），２．６７－２．６４（ｍ，４Ｈ），２．４６－２．４２（ｍ，２Ｈ），１．９４－１．８３（ｍ，４Ｈ），１．６３－１．４９（ｍ，５Ｈ），０．７０（ｄｄ，Ｊ＝６．５，５．０Ｈｚ，２Ｈ），０．４４（ｄｄ，Ｊ＝６．２，４．８Ｈｚ，２Ｈ）．ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５７．４．
実施例５．Ｎ－（２－フルオロフェニル）－６－（（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）アミノ）ピリダジン－３－カルボキサミド
Figure 2023522959000085
エチル６－（（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）アミノ）ピリダジン－３－カルボキシレート
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－クロロピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン（２００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（９９ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（４９ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５ｍＬ）及びＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させた。得られた溶液を真空下でパージしてから、７０℃のＣＯ（バルーン）の雰囲気下で３ｈ攪拌した後、反応混合物をｒ．ｔ．に冷却し、ＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏで希釈した。有機層を除去し、水層をｓａｔ．ＮａＨＣＯ３で塩基性にし、３：１のクロロホルム／ＩＰＡ（ｖ／ｖ）溶液で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物を黄褐色の固体として取得し、これをそれ以上精製せずに使用した（１９４ｍｇ、８７％）。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７５．５．
Figure 2023522959000086
リチウム６－（（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）アミノ）ピリダジン－３－カルボキシレート
エチル６－（（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）アミノ）ピリダジン－３－カルボキシレート（１９４ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解させ、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）中のＬｉＯＨ（３９ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。得られた溶液をｒ．ｔ．で１ｈ攪拌した後、溶媒を減圧下で濃縮し、得られた褐色の固体を乾燥させ、それ以上精製せずに使用した（１８２ｍｇ、１００％）。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４７．２．
Figure 2023522959000087
Ｎ－（２－フルオロフェニル）－６－（（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）アミノ）ピリダジン－３－カルボキサミド
リチウム６－（（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）アミノ）ピリダジン－３－カルボキシレート（１８．２ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（４５μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）、続いて２－フルオロアニリン（１１．５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２９ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液をｒ．ｔ．で２ｈ攪拌した後、反応混合物をＲＰ－ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ水溶液中５～３５％ＭｅＣＮで５分）により直接精製した。生成物を含有する画分をｓａｔ．ＮａＨＣＯ３で塩基性にし、３：１のクロロホルム／ＩＰＡ（ｖ／ｖ）で抽出した。合わせた有機抽出物を相分離器により濾過し、濃縮して、白色の固体として標題化合物（９．５ｍｇ、４２％）を取得した。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．０４（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｔｄ，Ｊ＝８．２，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１９－７．０４（ｍ，３Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），５．３９（ｂｒ，１Ｈ），４．４５（ｂｒ，１Ｈ），３．９７（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，３．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３９（ｔｄ，Ｊ＝１１．８，１．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８６－２．５９（ｍ，４Ｈ），２．４４－２．２７（ｍ，４Ｈ），２．００（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，４．９Ｈｚ，２Ｈ），１．８２－１．６６（ｍ，５Ｈ），１．３５－１．２４（ｍ，２Ｈ）；ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４０．２．
実施例６．（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－（２－クロロ－５－フルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）－２－（３－メトキシプロピル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン
Figure 2023522959000088
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－（２－クロロ－５－フルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン塩酸塩（２０．３ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させた後、炭酸セシウム（４９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、続いて１－ブロモ－３－メトキシプロパン（３８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を７０℃で一晩攪拌した後、固形分をシリンジ濾過により除去し、粗残留物をＲＰ－ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ水溶液中５～３５％ＭｅＣＮで５ｍｉｎ）により精製した。生成物を含有する画分をｓａｔ．ＮａＨＣＯ３で塩基性にし、３：１のクロロホルム／ＩＰＡ（ｖ／ｖ）で抽出した。合わせた有機抽出物を相分離器により濾過し、濃縮して、白色の固体として標題化合物を取得した（３．２ｍｇ、１６％）。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．４６（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１２－７．０７（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４５－４．３８（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），２．９２－２．８７（ｍ，２Ｈ），２．７４－２．６９（ｍ，２Ｈ），２．４９－２．４５（ｍ，２Ｈ），２．１７－２．１４（ｍ，２Ｈ），１．９１－１．８５（ｍ，２Ｈ），１．７４－１．６１（ｍ，４Ｈ）．ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０５．４．
実施例７．１－（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（６－（２－クロロ－５－フルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）－２－メチルプロパン－２－オール
Figure 2023522959000089
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－（２－クロロ－５－フルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン塩酸塩（１９．７ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１ｍＬ）に溶解させた後、ＤＩＰＥＡ（０．０２８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、続いてイソブチレンオキシド（０．０１４ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を７０℃で４ｈ攪拌した後、反応混合物をｒ．ｔ．まで冷却させてから、溶媒を濃縮した。粗残留物をＲＰ－ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ水溶液中５～３５％ＭｅＣＮで５ｍｉｎ）により精製した。生成物を含有する画分をｓａｔ．ＮａＨＣＯ３で塩基性にし、３：１のクロロホルム／ＩＰＡ（ｖ／ｖ）で抽出した。合わせた有機抽出物を相分離器により濾過し、濃縮して、標題化合物を白色の固体として取得した（１１ｍｇ、５１％）。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝９．２，３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０７－７．０２（ｍ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｂｒ，１Ｈ），２．９６（ｂｒ，２Ｈ），２．８５（ｂｒ，２Ｈ），２．６７（ｂｒ，２Ｈ），２．５５（ｂｒ，２Ｈ），２．０４－１．９６（ｍ，２Ｈ），１．８６－１．７９（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｍ，６Ｈ）；ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０５．４．
実施例８．（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－（シクロヘキシルスルホニル）ピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン
Figure 2023522959000090
３－クロロ－６－（シクロへキシルチオ）ピリダジン
ＤＭＦ（２５．０ｍＬ）中の３，６－ジクロロピリダジン（５００．０ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）の溶液をシクロへキシルメルカプタン（０．４１ｍＬ、３．３６ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１３９１．６ｍｇ、１０．１ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を９０℃に３ｈ加熱した。この時点で、反応混合物をｒ．ｔ．に冷却し、水の溶液（１０ｍＬ）中に流し込んだ後、混合物をＤＣＭ（３×２０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１００％ＥｔＯＡｃ）により、粗残留物を精製して、白色の固体として標題化合物（７６３．２ｍｇ、９９％）を取得した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２５－７．１９（ｍ，２Ｈ），４．０９（ｍ，１Ｈ），２．２０－２．１１（ｍ，２Ｈ），１．８１－１．７１（ｍ，２Ｈ），１．６９－１．６１（ｍ，１Ｈ），１．５７－１．４１（ｍ，４Ｈ），１．３７－１．２５（ｍ，１Ｈ）；ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２９．０．
Figure 2023522959000091
３－クロロ－６－（シクロへキシルスルホニル）ピリダジン
３－クロロ－６－（シクロへキシルチオ）ピリダジン（３５４．９ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１２．０ｍＬ）中のｍ－ＣＰＢＡ（６６９．４ｍｇ、３．８８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をｒ．ｔ．で１２ｈ攪拌した。完了後、反応混合物をｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３（５．０ｍＬ）でクエンチングし、ＤＣＭ（３×２０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１００％ＥｔＯＡｃ）により、粗残留物を精製して、白色の固体として標題化合物（３８４．２ｍｇ、９４％）を取得した。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６１．０．
Figure 2023522959000092
ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（６－（シクロヘキシルスルホニル）ピリダジン－３－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート
３－クロロ－６－シクロへキシルスルホニル－ピリダジン（３８４．２ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－アミノヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（４００．２ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）、及びＥｔ３Ｎ（０．６２ｍＬ、４．４２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８．５ｍＬ）中で１００℃で３ｈ加熱した。完了後、反応混合物をｒ．ｔ．まで冷却させ、ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）で希釈し、濾過してから、減圧下で濃縮した。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１００％ＥｔＯＡｃ）により、粗残留物を精製して、固体として標題化合物（４２４．１ｍｇ、６３％）を取得した。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋－ｔブチル＝３９５．０．
Figure 2023522959000093
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－（シクロヘキシルスルホニル）ピリダジン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン
ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（６－（シクロヘキシルスルホニル）ピリダジン－３－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（４２４．１ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（６．０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）に溶解させてから、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ溶液（３．５ｍＬ、１４．１ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物をｒ．ｔ．で１ｈ攪拌した後、溶媒を減圧下で濃縮した。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０～２０％ＭｅＯＨ）により、粗残留物を精製して、白色の固体として標題化合物（３２７．３ｍｇ、９９％）を取得した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．７０（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｔｔ，Ｊ＝１２．０，３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８５－２．７６（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，４．２Ｈｚ，２Ｈ），２．０６－１．９７（ｍ，２Ｈ），１．９３－１．８０（ｍ，６Ｈ），１．７４－１．６５（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｑｄ，Ｊ＝１２．４，３．１Ｈｚ，２Ｈ），１．３２（ｑｔ，Ｊ＝１２．１，２．７Ｈｚ，２Ｈ），１．２１（ｔｔ，Ｊ＝１２．５，２．８Ｈｚ，１Ｈ）；ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５１．０．
Figure 2023522959000094
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－（シクロヘキシルスルホニル）ピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－（シクロヘキシルスルホニル）ピリダジン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン（１５．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．７ｍＬ）に溶解させた。この反応混合物に、４－オキサンアルデヒド（１４．０μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）、次にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２８．７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液をｒ．ｔ．で１ｈ攪拌した後、ＬＣＭＳは、生成物の形成を示した。反応物をｓａｔ．ＮａＨＣＯ３（０．２ｍＬ）でクエンチングし、３：１のクロロホルム／ＩＰＡ（ｖ／ｖ、３×３．０ｍＬ）で抽出し、有機抽出物を相分離器により濾過し、濃縮した。粗残留物をＤＭＳＯに溶解させ、シリンジ濾過により固形物を除去した。粗残留物をＲＰ－ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ水溶液中５～９５％ＭｅＣＮで５分）により精製した。生成物を含有する画分を濃縮して、ＲＰ－ＨＰＬＣ（０．０５％ＮＨ４ＯＨ水溶液中５％～９５％ＭｅＣＮで５分）によりさらに精製した。生成物を含有する画分を濃縮して、白色の固体として標題化合物（１１．２ｍｇ、５５％）を取得した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．７８（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．３６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．９７（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，３．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５５（ｔｔ，Ｊ＝１２．２，３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｔｄ，Ｊ＝１２．０，１．７Ｈｚ，２Ｈ），２．７９－２．６６（ｍ，２Ｈ），２．５５－２．４５（ｍ，２Ｈ），２．４２－２．３３（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．０７（ｍ，２Ｈ），２．０２－１．９２（ｍ，２Ｈ），１．９２－１．８３（ｍ，２Ｈ），１．７２（ｍ，６Ｈ），１．６１－１．４９（ｍ，２Ｈ），１．３６－１．１６（ｍ，５Ｈ）；ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４９．０．
実施例９．７－シクロプロピル－５，５－ジメチル－３－（（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）アミノ）－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－オン
Figure 2023522959000095
３，６－ジクロロ－Ｎ－シクロプロピルピリダジン－４－アミン
３，６－ジクロロ－４－フルオロピリダジン（２００．０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３．０ｍＬ）に溶解させた。次に、シクロプロピルアミン（０．６６ｍＬ、９．５８ｍｍｏｌ）を滴下した。バイアルを密閉し、混合物をｒ．ｔ．で１ｈ攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（３．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１．０ｍＬ）で希釈した後、ＥｔＯＡｃ（４×１０．０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１００％ＥｔＯＡｃ）により、粗残留物を精製して、白色の固体として標題化合物（２４３．６ｍｇ、９９％）を取得した。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０４．０．
Figure 2023522959000096
５，８－ジクロロ－１－シクロプロピル－７－イソブチル－３，３－ジメチル－１，６，７－トリアザスピロ［３．５］ノナ－５，８－ジエン－２－オン
Ｎ２でフラッシュしたフラスコ内で、３，６－ジクロロ－Ｎ－シクロプロピル－ピリダジン－４－アミン（２４４．４ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）をドライＤＣＭ（１５．０ｍＬ）に溶解させた後、Ｅｔ３Ｎ（０．４５ｍＬ、３．２３ｍｍｏｌ）及び塩化イソブチリル（０．２８ｍｌ、２．６４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をｒ．ｔ．で１８ｈ攪拌した。次に、Ｈ２Ｏ（３．０ｍＬ）及びＤＣＭ（２０．０ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ（３×２０．０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１００％ＥｔＯＡｃ）により、粗残留物を精製して、白色の固体として標題化合物（２８５．７ｍｇ、６９％）を取得した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ５．２４（ｓ，１Ｈ），３．４８（ｍ，１Ｈ），２．６０－２．５０（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．１５（ｓ，３Ｈ），１．０８－１．００（ｍ，１Ｈ），０．８９－０．７１（ｍ，３Ｈ）．
Figure 2023522959000097
３－クロロ－７－シクロプロピル－５，５－ジメチル－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－オン
５，８－ジクロロ－１－シクロプロピル－７－イソブチル－３，３－ジメチル－１，６，７－トリアザスピロ［３．５］ノナ－５，８－ジエン－２－オン（２８５．７ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を、バイアル中のＤＭＦ（１５．０ｍＬ）に溶解させた。次に、Ｃｓ２ＣＯ３（５４４．２ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルを密閉し、８０℃に４ｈ加熱した。続いて、粗混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１００％ＥｔＯＡｃ）により、粗残留物を精製して、白色の固体として標題化合物（１８５．３ｍｇ、９４％）を取得した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２０（ｓ，１Ｈ），２．９５－２．８７（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｓ，６Ｈ），１．１０－１．０６（ｍ，４Ｈ）；ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３８．０．
Figure 2023522959000098
ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（７－シクロプロピル－５，５－ジメチル－６－オキソ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－３－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート
３－クロロ－７－シクロプロピル－５，５－ジメチル－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－オン（３１．５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２５．５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ｔ－ＢｕＸＰｈｏｓ（２．８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、及びＰｄ２（ｄｂａ）３（６．１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を合わせて、トルエン（０．５ｍＬ）に溶解させた。次に、ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－アミノヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（３０．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１００℃で７ｈ攪拌し、この時点で、反応物をセライトで濾過し、５％ＭｅＯＨ：ＤＣＭで洗浄した後、減圧下で濃縮した。粗残留物をＲＰ－ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ水溶液中５～９５％ＭｅＣＮで５分）により精製した。生成物を含有する画分をＮａＨＣＯ３で塩基性にし、３：１のクロロホルム／ＩＰＡ（ｖ／ｖ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、相分離器に通過させ、濃縮して、固体として標題化合物（１９．５ｍｇ、３４％）を取得した。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２８．０．
Figure 2023522959000099
７－シクロプロピル－５，５－ジメチル－３－（（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）アミノ）－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－オン
ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（７－シクロプロピル－５，５－ジメチル－６－オキソ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－３－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（１９．５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１．０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（０．２ｍＬ）に溶解させ、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ溶液（０．１７ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物をｒ．ｔ．で１ｈ攪拌した後、溶媒を減圧下で濃縮し、粗反応混合物をそれ以上精製せずに次のステップに使用した。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２８．０．
Figure 2023522959000100
７－シクロプロピル－５，５－ジメチル－３－（（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）アミノ）－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－オン
７－シクロプロピル－５，５－ジメチル－３－（（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）アミノ）－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－オン（１４．９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１．０ｍＬ）に溶解させ、４－オキサンアルデヒド（１４．０μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２９．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液をｒ．ｔ．で１ｈ攪拌した後、反応物をｓａｔ．ＮａＨＣＯ３（０．２ｍＬ）でクエンチングし、３：１のクロロホルム／ＩＰＡ（ｖ／ｖ、３×２．０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を相分離器により濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＤＭＳＯに溶解させ、シリンジ濾過により固形物を除去した。粗残留物をＲＰ－ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ水溶液中５～９５％ＭｅＣＮで５分）により精製した。生成物を含有する画分を濃縮して、ＲＰ－ＨＰＬＣ（０．０５％ＮＨ４ＯＨ水溶液中５％～９５％ＭｅＣＮで５分）によりさらに精製した。生成物を含有する画分を濃縮して、白色の固体として標題化合物（２．８ｍｇ、２ステップで１４％）を取得した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．４４（ｓ，１Ｈ），４．４２（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，３．７Ｈｚ，２Ｈ），３．３９（ｔｄ，Ｊ＝１２．０，１．７Ｈｚ，２Ｈ），２．９２－２．８２（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｍ，４Ｈ），２．０１－１．９２（ｍ，２Ｈ），１．７２－１．６２（ｍ，５Ｈ），１．３４（ｓ，６Ｈ），１．３１－１．２２（ｍ，２Ｈ），１．１２－１．０４（ｍ，４Ｈ）；ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２６．０．
実施例１０．代表的な合成手順
代表的な合成１．Ｎ－（４－（５－（（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（３，３－ジメチルブチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）アミノ）ピラジン－２－イル）フェニル）アセトアミド
Figure 2023522959000101
ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（５－ブロモピラジン－２－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート
ＮＭＰ（４．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－アミノヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（２７４ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、２－ブロモ－５－クロロピリダジン（５８５ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．６３ｍＬ、３．６３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をマイクロ波照射下、１８０℃で１ｈ攪拌した。シリンジ濾過により固形物を除去してから、粗残留物をＲＰ－ＨＰＬＣ（０．０５％ＮＨ４ＯＨ水溶液中２０～７０％ＭｅＣＮで２０分）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、褐色の油として標題化合物（１４８ｍｇ、３２％）を取得した。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８３．２．
Figure 2023522959000102
ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（５－（４－アセトアミドフェニル）ピラジン－２－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（５－ブロモピラジン－２－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（９８．２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１０８ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２１．５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、及び４－アセチルアミノフェニルボロン酸（５５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を２ｍＬバイアル内で合わせ、５：１の１，４－ジオキサン／Ｈ２Ｏ溶液（１．５ｍＬ、脱ガス）を添加した。溶液を１００℃で３ｈ攪拌した後、反応物をｒ．ｔ．まで冷却させ、ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３及びＤＣＭで希釈した。水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機抽出物を相分離器で濾過し、濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中０～１０％ＭｅＯＨ）により精製した。生成物を含有する画分を濃縮して、褐色の油として標題化合物（７０ｍｇ、６２％）を取得した。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３８．５．
Figure 2023522959000103
Ｎ－（４－（５－（（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）アミノ）ピラジン－２－イル）フェニル）アセトアミド塩酸塩
ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（５－（４－アセトアミドフェニル）ピラジン－２－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（９８．２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１ｍＬ）に溶解させ、ジオキサン中のＨＣｌの４Ｍ溶液（４ｍＬ）を滴下した。得られた溶液をｒ．ｔ．で２ｈ攪拌した後、溶媒を減圧下で濃縮して、黄褐色の固体として標題化合物を取得し、これをそれ以上精製せずに直接使用した（５９ｍｇ、１００％）。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３８．３．
Figure 2023522959000104
Ｎ－（４－（５－（（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（３，３－ジメチルブチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）アミノ）ピラジン－２－イル）フェニル）アセトアミド
Ｎ－（４－（５－（（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）アミノ）ピラジン－２－イル）フェニル）アセトアミド塩酸塩（１３．３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．２５ｍＬ）及びＤＣＥ（０．２５ｍＬ）中の溶液に、３，３－ジメチルブチルアルデヒド（１０．７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を６ｈ攪拌した。次に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２２．６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液をｒ．ｔ．で一晩攪拌した後、溶媒を濃縮し、粗残留物をＭｅＯＨに溶解させた。シリンジ濾過により固形物を除去し、溶液をＲＰ－ＨＰＬＣ（０．１％ａｑ ＴＦＡ溶液中１０～５０％ＭｅＣＮで５分）により精製した。生成物を含有する画分をＮａＨＣＯ３で塩基性にし、３：１のクロロホルム／ＩＰＡで抽出した。有機抽出物を合わせ、相分離器に通過させ、濃縮して、白色の固体として標題化合物（７ｍｇ、４５％）を取得した。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２２．４．
代表的な合成２．（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（５－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン
Figure 2023522959000105
ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（５－ブロモピリジン－２－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート
ＮＭＰ（１０ｍＬ）中の（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－アミノヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（３６５ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、５－ブロモ－２－フルオロピリジン（８５１ｍｇ、４．８４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．８４ｍＬ、４．８３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をマイクロ波照射下、１８０℃で１ｈ攪拌した。シリンジ濾過により固形物を除去してから、粗残留物をＲＰ－ＨＰＬＣ（０．０５％ＮＨ４ＯＨ水溶液中２０～７０％ＭｅＣＮで２０分）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、無色の油として標題化合物（１１９ｍｇ、１９％）を取得した。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８３．２．
Figure 2023522959000106
ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（５－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（５－ブロモピリジン－２－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（１４１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１５６ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（３０．９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、及び１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－ボロン酸ピコナールエステル（９８．４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）をバイアル内で合わせ、５：１の１，４－ジオキサン／Ｈ２Ｏ溶液（２ｍＬ、脱ガス）を添加した。得られた混合物を１００℃で３ｈ攪拌した後、反応物をｒ．ｔ．まで冷却させ、ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３及びＤＣＭで希釈した。水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機抽出物を相分離器で濾過し、濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中０～１０％ＭｅＯＨ）により精製し、濃縮して、無色の油として標題化合物（７０ｍｇ、４７％）を取得した。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９８．５．
Figure 2023522959000107
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（５－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン二塩酸塩
ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（５－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（６９．５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１ｍＬ）に溶解させ、ジオキサン中のＨＣｌの４Ｍ溶液（５ｍＬ）を滴下した。得られた溶液をｒ．ｔ．で２ｈ攪拌した後、溶媒を減圧下で濃縮して、黄褐色の固体として標題化合物を取得し、これをそれ以上精製せずに直接使用した（６５ｍｇ、１００％）。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９８．４．
Figure 2023522959000108
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（５－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン
ＴＨＦ（０．２５ｍＬ）及びＤＣＥ（０．２５ｍＬ）中の（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（５－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン二塩酸塩（１６．２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルバルデヒド（１４．９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液をｒ．ｔ．で６ｈ攪拌した。次に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２７．８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液をｒ．ｔ．で一晩攪拌した後、反応混合物を濃縮し、粗残留物をＭｅＯＨに溶解させた。シリンジ濾過により固形物を除去し、溶液をＲＰ－ＨＰＬＣ（０．１ａｑ ＴＦＡ溶液中５～３５％ＭｅＣＮで５分）により精製した。生成物を含有する画分をＮａＨＣＯ３で塩基性にし、３：１のクロロホルム／ＩＰＡで抽出した。有機抽出物を合わせ、相分離器に通過させ、濃縮して、白色の固体として標題化合物（３．５ｍｇ、２０％）を取得した。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９６．０．
代表的な合成３．５－フェニル－Ｎ－（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）チアゾール－２－アミン
Figure 2023522959000109
ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（５－フェニルチアゾール－２－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－アミノヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（１６０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）及び２－クロロ－５－フェニルチアゾール（２７７ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（２ｍＬ）に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（０．３７ｍＬ、２．１２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を１８０℃のマイクロ波照射下で１ｈ攪拌した後、反応混合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５～１００％ＥｔＯＡｃ）により直接精製して、オレンジ色の油として標題化合物（５６ｍｇ、２０％）を取得した。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８６．２．
Figure 2023522959000110
Ｎ－（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）－５－フェニルチアゾール－２－アミン二塩酸塩
ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（５－フェニルチアゾール－２－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（５６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１ｍＬ）に溶解させ、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ溶液（０．７２ｍＬ、２．８８ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた溶液をｒ．ｔ．で１ｈ攪拌した後、溶媒を減圧下で除去して、褐色の固体として標題化合物を取得し、これを真空下で乾燥させ、それ以上精製せずに使用した（５２ｍｇ、１００％）。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８６．２。
Figure 2023522959000111
５－フェニル－Ｎ－（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）チアゾール－２－アミン
Ｎ－（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）－５－フェニルチアゾール－２－アミン二塩酸塩（１７．２ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．５ｍＬ）及びＴＨＦ（０．５ｍＬ）に溶解させ、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルバルデヒド（２７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をｒ．ｔ．で１．５ｈ攪拌してから、反応混合物をｓａｔ．ＮａＨＣＯ３でクエンチングし、水層を３：１のクロロホルム／ＩＰＡで抽出した。合わせた抽出物を相分離器により濾過し、濃縮してから、粗残留物をＲＰ－ＨＰＬＣ（０．１％ａｑ ＴＦＡ溶液中５～３５％ＭｅＣＮで５分）により精製した。生成物を含有する画分をＮａＨＣＯ３で塩基性にし、３：１のクロロホルム／ＩＰＡで抽出した。合わせた有機抽出物を相分離器により濾過し、濃縮して、標題化合物を白色の固体（５．４ｍｇ、２９％）として取得した。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４２－７．３７（ｍ，２Ｈ），７．３５－７．３１（ｍ，３Ｈ），７．２３－７．１８（ｍ，１Ｈ），５．３３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１３－４．０４（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，３．９Ｈｚ，２Ｈ），３．４０（ｔｄ，Ｊ＝１２．０，１．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｂｒ，２Ｈ），２．６０（ｂｒ，２Ｈ），２．４４（ｂｒ，２Ｈ），２．３２（ｂｒ，２Ｈ），１．９７（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，３．７Ｈｚ，２Ｈ），１．８１－１．７３（ｍ，５Ｈ），１．３６－１．２５（ｍ，２Ｈ）．ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８４．４．
代表的な合成４．Ｎ－［４－［６－［［（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）－２－（３，３－ジメチルブチル）－３，３ａ，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル］アミノ］ピリダジン－３－イル］フェニル］アセトアミド
Figure 2023522959000112
ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）－５－（（６－クロロピリダジン－３－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート。シス－Ｎ－Ｂｏｃ－５－オキソ－オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）及びＤＣＥ（１ｍＬ）に溶解させた後、３－アミノ－６－クロロピリダジン（２８８ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を１０分間攪拌した。次に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３７６ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を６０℃に加熱してから、一晩攪拌し、その後、反応物をＤＣＭ及び３：１クロロホルム／ｉＰＡ溶液で希釈し、水層を３：１クロロホルム／ＩＰＡ溶液で抽出した。合わせた有機抽出物を相分離器で濾過し、濃縮した後、粗残留物をＲＰ－ＨＰＬＣにより精製した。生成物を含む画分をｓａｔ．ＮａＨＣＯ３で塩基性化してから、３：１クロロホルム／ｉＰＡで抽出し、合わせた有機抽出物を相分離器で濾過し、濃縮して、標題化合物を褐色の油として得た（１５．１ｍｇ、１０％）。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３９．３．
Figure 2023522959000113
ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）－５－（（６－（４－アセトアミドフェニル）ピリダジン－３－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）－５－（（６－クロロピリダジン－３－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（１５．１ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１８．７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、４－アセチルアミノフェニルボロン酸（９．６ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）及びＲｕＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（３．７ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）を密閉バイアル内で合わせ、不活性雰囲気下に置いた。次に、シリンジを介して、５：１の１，４－ジオキサン／Ｈ２Ｏ溶液（０．６ｍＬ、脱気済）を添加した。得られた混合物をマイクロ波照射下で、１２０℃に３０分間加熱した後、反応物をｒ．ｔ．まで冷却してから、ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３、及びＤＣＭで希釈した。水層をＤＣＭで抽出し、合わせた抽出物を相分離器で濾過し、濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を褐色の油として得た（３．９ｍｇ、２０％）。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３８．４．
Figure 2023522959000114
Ｎ－（４－（６－（（（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）－オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）アミノ）ピリダジン－３－イル）フェニル）アセトアミドジヒドロクロリド
ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）－５－（（６－（４－アセトアミドフェニル）ピリダジン－３－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（３．９ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（０．５ｍＬ）に溶解させてから、４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液（０．５ｍＬ）を滴下した。得られた溶液をｒ．ｔ．で３０分間攪拌した後、溶媒を減圧下で濃縮し、得られた白色固体をそれ以上精製せずに直接使用した（３．９ｍｇ、１００％）。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３８．４．
Figure 2023522959000115
Ｎ－［４－［６－［［（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）－２－（３，３－ジメチルブチル）－３，３ａ、４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル］アミノ］ピリダジン－３－イル］フェニル］アセトアミド
Ｎ－（４－（６－（（（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）－オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）アミノ）ピリダジン－３－イル）フェニル）アセトアミドジヒドロクロリド（３．３ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．２５ｍＬ）及びＤＣＥ（０．２５ｍＬ）に溶解させてから、３，３－ジメチルブチルアルデヒド（４．３ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をｒ．ｔ．で６ｈ攪拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９．２ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液をｒ．ｔ．で一晩攪拌し、その後、溶媒を濃縮し、粗残留物をＲＰ－ＨＰＬＣにより直接精製した。生成物を含む画分をｓａｔ．ＮａＨＣＯ３で塩基性化してから、３：１クロロホルム／ｉＰＡで抽出した。合わせた有機抽出物を相分離器で濾過し、濃縮して、標題化合物を白色固体として得た（１．８ｍｇ、４９％）。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６７－４．６２（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７５－２．６７（ｍ，２Ｈ），２．４７－２．４３（ｍ，２Ｈ），２．２２－２．１５（ｍ，７Ｈ），１．７４－１．４４（ｍ，４Ｈ），０．９４（ｓ，９Ｈ）．ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２２．４．
代表的な合成５．（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）－２－（３，３－ジメチルブチル）－Ｎ－［４－（１，３－ジメチルピラゾール－４－イル）－２，３－ジフルオロ－フェニル］－３，３ａ，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン
Figure 2023522959000116
ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）－５－（（４－ブロモ－２，３－ジフルオロフェニル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート
ＤＣＭ（８ｍＬ）及び酢酸（２ｍＬ）中の４－ブロモ－２，３－ジフルオロアニリン（４１５ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ｃｉｓ－Ｎ－ｂｏｃ－５－オキソ－オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール（３００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４２３ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液をｒ．ｔ．で一晩攪拌した後、反応物をｓａｔ．ＮａＨＣＯ３でクエンチングした後、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残留物をＲＰ－ＨＰＬＣ（０．０５％ＮＨ４ＯＨ水溶液中６５～９５％ＭｅＣＮで２０分）により直接精製し、生成物を含有する画分をＨ２Ｏで希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、オフホワイト色の固体として標題化合物（１４２ｍｇ、２６％）を取得した。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ－ｔブチル］＋＝３６１．３．
Figure 2023522959000117
ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）－５－（（４－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２，３－ジフルオロフェニル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）－５－（（４－ブロモ－２，３－ジフルオロフェニル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（１１４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－ボロン酸ピナコールエステル（７３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１１５ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）及びＲｕＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（２３ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）を密閉バイアル内で合わせてから、不活性雰囲気下に配置した。次に５：１の１，４－ジオキサン／Ｈ２Ｏ溶液（２．４ｍＬ）を、シリンジを介して添加し、得られた溶液を１００℃で３ｈ攪拌した後、反応物をｒ．ｔ．まで冷却させ、ＤＣＭ及びｓａｔ．ＮａＨＣＯ３で希釈した。水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機抽出物を相分離器で濾過した後、濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５～１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、褐色の油として標題化合物（１１６ｍｇ、９８％）を取得した。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３３．５。
Figure 2023522959000118
（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）－Ｎ－（４－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２，３－ジフルオロフェニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン三塩酸塩
ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）－５－（（４－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２，３－ジフルオロフェニル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（１１６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２ｍＬ）に溶解させ、ジオキサンの４Ｍ ＨＣｌ溶液（２ｍＬ）中を滴下した。得られた濁った溶液をｒ．ｔ．で３０分攪拌した後、溶媒を減圧下で濃縮して、オフホワイト色の固体として標題化合物を取得し、これをそれ以上精製せずに直接使用した（１１８ｍｇ、１００％）。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３３．５。
Figure 2023522959000119
（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）－２－（３，３－ジメチルブチル）－Ｎ－［４－（１，３－ジメチルピラゾール－４－イル）－２，３－ジフルオロ－フェニル］－３，３ａ，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン
（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）－Ｎ－（４－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２，３－ジフルオロフェニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン三塩酸塩（２４ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（１ｍＬ）に溶解させ、３，３－ジメチルブチルアルデヒド（２７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をｒ．ｔ．で２ｈ攪拌した後、反応混合物をｓａｔ．ＮａＨＣＯ３でクエンチングし、３：１クロロホルム／ＩＰＡで抽出した。水層を３：１クロロホルム／ＩＰＡで抽出し、有機抽出物を相分離器により濾過し、濃縮した。粗残留物をＲＰ－ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ水溶液中２０～５０％ＭｅＣＮで５分）により精製し、生成物を含有する画分をｓａｔ．ＮａＨＣＯ３で塩基性にし、３：１のクロロホルム／ＩＰＡで抽出した。有機抽出物を相分離器により濾過し、濃縮して、標題化合物を無色の油（７．１ｍｇ、３２％）として取得した。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１７．５。
代表的な合成６．（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）－５－［６－（１，３－ジメチルピラゾール－４－イル）ピリダジン－３－イル］オキシ－２－（２，３，３－トリメチルブチル）－３，３ａ，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール
Figure 2023522959000120
ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）－５－（６－クロロピリダジン－３－イル）オキシ－３，３ａ，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－２－カルボキシレート
０℃のｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）－５－ヒドロキシ－３，３ａ，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－２－カルボキシレート（実施例１に記載の通りに調製）（５００ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）のＴＨＦ（１１．０ｍＬ、０．２Ｍ）中の溶液に、ＮａＨ（鉱油中の６０％分散液、１７６ｍｇ、４．４０ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）を添加した。５分間攪拌した後、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の３，６－ジクロロピリダジン（４９１ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）を添加した。ｒ．ｔ．で１６ｈ攪拌した後、混合物を水で希釈し、ＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。未精製の物質をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（０～４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、白色の固体として標題化合物（６６０ｍｇ、８９％）を取得した。Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．６５－５．５９（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｂｒ，２Ｈ），３．３７（ｂｒ，２Ｈ），２．７６ －２．６８（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｂｒ，２Ｈ），１．０８（ｂｒ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）；ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝［Ｍ＋Ｈ］＋－Ｂｏｃ＝２４０．４．
Figure 2023522959000121
ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）－５－［６－（１，３－ジメチルピラゾール－４－イル）ピリダジン－３－イル］オキシ－３，３ａ，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－２－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）－５－（６－クロロピリダジン－３－イル）オキシ－３，３ａ，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－２－カルボキシレート（３３９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－ボロン酸ピナコールエステル（４４４．２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）、Ｋ２ＣＯ３（４２０．６ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（４５．４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ．）を反応バイアルに充填した。５：１（ｖ／ｖ）の１，４－ジオキサン／Ｈ２Ｏ（６．６ｍＬ）の脱ガス混合物を添加した。得られた懸濁液を１００℃で１ｈ攪拌した。ｒ．ｔ．まで冷却した後、反応混合物を、セライトのパッドを介して濾過し、これをＥｔＯＡｃで入念に洗浄した。濾過物を減圧下で濃縮した。粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０～６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次いで６０～１００％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）により精製して、粘性油（３５０ｍｇ、８７％）として標題化合物を取得した。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４００．４．
Figure 2023522959000122
（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）－５－［６－（１，３－ジメチルピラゾール－４－イル）ピリダジン－３－イル］オキシ－１，２，３，３ａ，４，５，６，６ａ－オクタヒドロ［ｃ］ピロール二塩酸塩
ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）－５－［６－（１，３－ジメチルピラゾール－４－イル）ピリダジン－３－イル］オキシ－３，３ａ，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－２－カルボキシレート（３５０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を１，４－ジオキサン（４．０ｍＬ）に溶解させた。１，４－ジオキサン溶液（２．０ｍＬ、８．７６ｍｍｏｌ、１０．０ｅｑ．）中の４Ｍ ＨＣｌを滴下した。ｒ．ｔ．で１ｈ攪拌した後、溶媒を減圧下で除去した。トルエンで未精製物質を共沸させて（３×）、白色の固体として標題化合物を取得し、これをそれ以上精製せずにＨＣｌ塩（３２６ｍｇ、９９％）として使用した。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３００．４．
Figure 2023522959000123
（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）－５－［６－（１，３－ジメチルピラゾール－４－イル）ピリダジン－３－イル］オキシ－２－（２，３，３－トリメチルブチル）－３，３ａ，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール
（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）－５－［６－（１，３－ジメチルピラゾール－４－イル）ピリダジン－３－イル］オキシ－１，２，３，３ａ，４，５，６，６ａ－オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール二塩酸塩（２５ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）をＤＣＭ（１．０ｍＬ）及び酢酸（０．１ｍＬ）に懸濁させた。２，３，３－トリメチルブタナール（４２．６μＬ、０．３３６ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ．）を添加した。混合物をｒ．ｔ．で３０分攪拌してから、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７１．２ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ．）を添加した。得られた溶液をｒ．ｔ．で１６ｈ攪拌した後、反応混合物をｓａｔ．ｓｏｌｎ．ＮａＨＣＯ３でクエンチングし、クロロホルム／ＩＰＡ（３：１、ｖ／ｖ）で抽出した。合わせた抽出物を相分離器により濾過し、濃縮した。粗残留物をＲＰ－ＨＰＬＣにより精製し、生成物を含有する画分をｓａｔ．ｓｏｌｎ．ＮａＨＣＯ３で塩基性にし、クロロホルム／ＩＰＡ（３：１、ｖ／ｖ）で抽出した。合わせた抽出物を相分離器により濾過し、濃縮して、標題化合物を無色の油（１０．２ｍｇ、３８％）として取得した。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９８．５．
代表的な合成７．Ｎ－［［（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（３，３－ジメチルブチル）－３，３ａ，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル］メチル］－６－（２，４－ジメチルピラゾール－３－イル）ピリダジン－３－アミン
Figure 2023522959000124
ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－シアノ－３，３ａ，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－２－カルボキシレート
固体カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（９９６．２ｍｇ、８．８８ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）を、ｃｉｓ－ｔｅｒｔ－ブチル５－オキソヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（１．０ｇ、４．４４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、トシルメチルイソシアニド（８７０ｍｇ、４．４４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）のモノグライム（１５．５２ｍＬ、０．２８５Ｍ）及びエタノール（０．４４ｍＬ、７．５５ｍｍｏｌ、１．７ｅｑ．）中の溶液に０℃で少量ずつ添加した。反応混合物を０℃で１５分攪拌した後、ｒ．ｔ．まで昇温させてから、さらに１．５ｈ攪拌し続けた。完了後、沈殿物（ＴｏｓＫ）を濾過により除去し、固体をＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（０～８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、粘性油として標題化合物（５３２ｍｇ、５１％）を取得した。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝［Ｍ＋Ｈ］＋－ｔブチル＝１８１．２．
Figure 2023522959000125
ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（アミノエチル）－３，３ａ，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－２－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－シアノ－３，３ａ，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－２－カルボキシレート（５３２ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）のＴＨＦ（１１．２４ｍＬ、０．２Ｍ）中の溶液に、水素化リチウムアルミニウム（ＴＨＦ中１Ｍ、２．２５ｍＬ、２．２５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）の溶液を滴下した。０℃で２ｈ後、反応混合物を水性飽和ロッシェル塩溶液（１０ｍＬ）にゆっくりと添加した。酢酸エチル（２０ｍＬ）を添加した。混合物を一晩攪拌させた。有機層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、標題化合物（３５０ｍｇ、６５％）を取得し、これをそれ以上精製せずに次の反応に使用した。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝［Ｍ＋Ｈ］＋－ｔブチル＝１８５．２．
Figure 2023522959000126
ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－［［（６－クロロピリダジン－３－イル）アミノ］メチル］－３，３ａ，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－２－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（アミノエチル）－３，３ａ，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－２－カルボキシレート（３５０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）をｎ－ＢｕＯＨ（７．３ｍＬ、０．２Ｍ）に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（０．７６０ｍＬ、４．３７ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）、続いて３，６－ジクロロピリダジン（６５１ｍｇ、４．３７ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）を添加した。得られた懸濁液を１００℃で一晩加熱した後、反応物をｒ．ｔ．まで冷却させ、ＤＣＭ及びｓａｔ．ｓｏｌｎ．ＮａＨＣＯ３で希釈した。水層をＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（０～３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次いで３０～５０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）により精製して、粘性油として標題化合物（２１０ｍｇ、４１％）を取得した。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５３．４．
Figure 2023522959000127
ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－［［［６－（２，４－ジメチルピラゾール－３－イル）ピリダジン－３－イル］アミノ］メチル］－３，３ａ，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－２－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－［［（６－クロロピリダジン－３－イル）アミノ］メチル］－３，３ａ，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－２－カルボキシレート（２１０ｍｇ、０．５９５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、１，４－ジメチルピラゾール－５－ボロン酸ピナコールエステル（２２４．７ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、１．７ｅｑ．）、Ｋ２ＣＯ３（２５０．５ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（２４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を反応バイアルに充填した。５：１（ｖ／ｖ）の１，４－ジオキサン／Ｈ２Ｏ（３．０ｍＬ）の脱ガス混合物を添加した。得られた懸濁液を１００℃で１ｈ攪拌した。ｒ．ｔ．まで冷却した後、反応混合物を、セライトのパッドを介して濾過し、これをＥｔＯＡｃで入念に洗浄した。濾過物を減圧下で濃縮した。粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）により精製して、粘性油として標題化合物（２００ｍｇ、８１％）を取得した。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１３．０。
Figure 2023522959000128
Ｎ－［［（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－１，２，３，３ａ，４，５，６，６ａ－オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル］メチル］－６－（２，４－ジメチルピラゾール－３－イル）ピリダジン－３－アミン
ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－［［［６－（２，４－ジメチルピラゾール－３－イル）ピリダジン－３－イル］アミノ］メチル］－３，３ａ，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－２－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．４８５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を１，４－ジオキサン（２．０ｍＬ）に溶解させた。１，４－ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ溶液（１．８２ｍＬ、７．２７ｍｍｏｌ、１５．０ｅｑ．）を滴下した。ｒ．ｔ．で３０分攪拌した後、溶媒を減圧下で除去した。トルエンで未精製物質を共沸させて（３×）、薄黄色の固体として標題化合物を取得し、これをそれ以上精製せずにＨＣｌ塩として使用した。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１３．２。
Figure 2023522959000129
Ｎ－［［（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（３，３－ジメチルブチル）－３，３ａ，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル］メチル］－６－（２，４－ジメチルピラゾール－３－イル）ピリダジン－３－アミン
Ｎ－［［（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－１，２，３，３ａ，４，５，６，６ａ－オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル］メチル］－６－（２，４－ジメチルピラゾール－３－イル）ピリダジン－３－アミン二塩酸塩（１５ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をＤＣＭ（１ｍＬ）及び酢酸（０．１ｍＬ）に懸濁させた。３，３－ジメチルブチルアルデヒド（２８．１μＬ、０．２２４ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）を添加した。混合物を５０℃で３０分攪拌してから、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４７．５ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）を添加した。得られた溶液をｒ．ｔ．で一晩攪拌した後、反応混合物をｓａｔ．ｓｏｌｎ．ＮａＨＣＯ３でクエンチングし、クロロホルム／ＩＰＡ（３：１、ｖ／ｖ）で抽出した。合わせた抽出物を相分離器により濾過し、濃縮した。粗残留物をＲＰ－ＨＰＬＣにより精製し、生成物を含有する画分をｓａｔ．ｓｏｌｎ．ＮａＨＣＯ３で塩基性にし、クロロホルム／ＩＰＡ（３：１、ｖ／ｖ）で抽出した。合わせた抽出物を相分離器により濾過し、濃縮して、標題化合物を無色の油（５．２ｍｇ、３０％）として取得した。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９７．０。
代表的な合成８．（３ａＲ，６ａＳ）－２－（３，３－ジメチルブチル）－Ｎ－［６－（２，４－ジメチルピラゾール－３－イル）ピリダジン－３－イル］－３，３ａ，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－５－カルボキサミド
Figure 2023522959000130
ｔｅｒｔ－ブチル－５－［［６－クロロピリダジン－３－イル］カルバモイル］－３，３ａ，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－２－カルボキシレート
２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－カルボン酸（２５５．３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、ＤＩＰＥＡ（０．３５ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）、及びＨＡＴＵ（４５６．３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）をＴＨＦ（５．０ｍＬ、０．２Ｍ）に溶解させた。混合物を１５分攪拌した。３－アミノ－６－クロロピリダジン（１９４．３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を添加した。８０℃で３ｈ後、混合物をＤＣＭ及び水で希釈した。有機層を分離した。水層をＣＨＣｌ３／ＩＰＡ混合物（３：１、３×）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（０～８６％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、黄色の粉末として標題化合物（２５０ｍｇ、６８％収率）を取得した。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝［Ｍ＋Ｈ］＋－ｔブチル＝３１１．０．
Figure 2023522959000131
ｔｅｒｔ－ブチル－５－［［６－（２，４－ジメチルピラゾール－３－イル）ピリダジン－３－イル］カルバモイル］－３，３ａ，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－２－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル－５－［［６－クロロピリダジン－３－イル］カルバモイル］－３，３ａ，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－２－カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．６８２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、１，４－ジメチルピラゾール－５－ボロン酸ピナコールエステル（２５７．３ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、１．７ｅｑ．）、Ｋ２ＣＯ３（２８６．８ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（２８．５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ．）を反応バイアルに充填した。５：１（ｖ／ｖ）１，４－ジオキサン／Ｈ２Ｏ（３．０ｍＬ）の脱ガス混合物を添加した。得られた懸濁液を１００℃で１ｈ攪拌した。ｒ．ｔ．まで冷却した後、反応混合物を、セライトのパッドを介して濾過し、これをＥｔＯＡｃで入念に洗浄した。濾過物を減圧下で濃縮した。粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）により精製して、粘性油として標題化合物（１８０ｍｇ、６３％収率）を取得した。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２７．４．
Figure 2023522959000132
Ｎ－［６－（２，４－ジメチルピラゾール－３－イル）ピリダジン－３－イル］－１，２，３，３ａ，４，５，６，６ａ－オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－カルボキサミド二塩酸塩
ｔｅｒｔ－ブチル－５－［［６－（２，４－ジメチルピラゾール－３－イル）ピリダジン－３－イル］カルバモイル］－３，３ａ，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－２－カルボキシレート（１８０ｍｇ、０．４２２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を１，４－ジオキサン（２．０ｍＬ）に溶解させた。１，４－ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ溶液（１．０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ、９．５ｅｑ．）を滴下した。ｒ．ｔ．で３０分攪拌した後、溶媒を減圧下で除去した。トルエンで未精製物質を共沸させて（３×）、オフホワイト色の固体として標題化合物を取得し、これをそれ以上精製せずにＨＣｌ塩として使用した。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２７．４。
Figure 2023522959000133
（３ａＲ，６ａＳ）－２－（３，３－ジメチルブチル）－Ｎ－［６－（２，４－ジメチルピラゾール－３－イル）ピリダジン－３－イル］－３，３ａ，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－５－カルボキサミド
Ｎ－［６－（２，４－ジメチルピラゾール－３－イル）ピリダジン－３－イル］－１，２，３，３ａ，４，５，６，６ａ－オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－カルボキサミド二塩酸塩（２５ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）をＤＣＭ（１．５ｍＬ）及びＴＨＦ（１．５ｍＬ）に懸濁させた。３，３－ジメチルブチルアルデヒド（３９．３μＬ、０．３１３ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ．）を添加した。混合物をｒ．ｔ．で３０分攪拌してから、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６６．３ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ．）を添加した。得られた溶液をｒ．ｔ．で一晩攪拌した後、反応混合物をｓａｔ．ｓｏｌｎ．ＮａＨＣＯ３でクエンチングし、クロロホルム／ＩＰＡ（３：１、ｖ／ｖ）で抽出した。合わせた抽出物を相分離器により濾過し、濃縮した。粗残留物をＲＰ－ＨＰＬＣにより精製して、２つの分離可能な（エンド及びエキソ）異性体として所望の生成物を取得した。主異性体（３．５ｍｇ、１４％収率）：１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．６２（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），２．９６－２．８８（ｍ，１Ｈ），２．８１－２．７８（ｍ，２Ｈ），２．７７－２．６６（ｍ，２Ｈ），２．５１－２．４６（ｍ，２Ｈ），２．３８－２．５５（ｍ，４Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．９２－１．８４（ｍ，２Ｈ），１．４９－１．４５（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ）；ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１１．４．副異性体（１．０ｍｇ、４％収率）：１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．１３－３．０５（ｍ，１Ｈ），２．８７－２．７７（ｍ，２Ｈ），２．７４－２．６９（ｍ，２Ｈ），２．３６－２．３２（ｍ，２Ｈ），２．２３－２．１９（ｍ，２Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），２．０９－２．０２（ｍ，２Ｈ），１．８９－１．８３（ｍ，２Ｈ），１．４３－１．３９（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｓ，９Ｈ）；ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１１．４．
代表的な合成９．（３ａＲ，６ａＳ）－２－（３，３－ジメチルブチル）－５－［［６－（２，４－ジメチルピラゾール－３－イル）ピリダジン－３－イル］オキシメチル］－３，３ａ，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール
Figure 2023522959000134
ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，６ａＳ）－５－メチレン－１，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２－カルボキシレート
０℃のＴＨＦ（３７．５ｍＬ、０．２Ｍ）中のヨウ化メチル（トリフェニル）ホスホニウム（６．６７ｇ、１６．５ｍｍｏｌ、２．２ｅｑ．）の懸濁液に、ｔｅｒｔ－ブトキシド（１．６８ｍｇ、１５ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）を添加した。０℃で３０分攪拌した後、反応混合物をｒ．ｔ．まで昇温させた。３０分後、反応混合物を０℃に再度冷却させてから、ＴＨＦ（３７．５ｍＬ）中のｃｉｓ－ｔｅｒｔ－ブチル５－オキソヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（１．６９ｇ、７．５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）の溶液を添加した。得られた混合物をｒ．ｔ．で１６ｈ攪拌した。ジエチルエーテル（１００ｍＬ）を添加し、混合物を濾過した。固体をジメチルエーテル（３×）で洗浄した。合わせた濾過物を濃縮した。シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（０～４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて、未精製の物質を精製して、無色の油として標題化合物（１．５０ｇ、８９％）を取得した。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．９１（ｄｄ，Ｊ＝４．０，２．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５４（ｂｒ，２Ｈ），３．１８（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６９（ｂｒ，２Ｈ），２．５８（ｄｄ，Ｊ＝６．６，１６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），２．１９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）；ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝［Ｍ＋Ｈ］＋－ｔブチル＝１６８．４．
Figure 2023522959000135
ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，６ａＳ）－５－（ヒドロキシメチル）－３，３ａ，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－２－カルボキシレート
窒素雰囲気下、ボランジメチルスルフィド錯体（ＴＨＦ中２．０Ｍ、１５．７８ｍＬ、３１．５７ｍｍｏｌ、４．７ｅｑ．）をＴＨＦ（３５．０ｍＬ）で希釈し、０℃まで冷却させた。未希釈の２，３－ジメチルブト－２－エン（３．７７ｍＬ、３１．５７ｍｍｏｌ、４．７ｅｑ．）を滴下した。０℃で３ｈ後、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，６ａＳ）－５－メチレン－１，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２－カルボキシレート（１．５ｇ、６．７２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）をゆっくりと添加した。得られた混合物をｒ．ｔ．まで昇温させてから、１６ｈ攪拌した。０℃まで冷却した後、１０％ＮａＯＨ（１５．０ｍＬ）の溶液をゆっくりと添加し、続いて過酸化水素溶液（３３％水溶液、１１．９ｍＬ）を添加した。氷浴を除去した。ｒ．ｔ．で２ｈ後、溶媒を減圧下で除去した。残留物を水及びジエチルエーテルに再溶解させた。各層を分離した。水層をジエチルエーテル（３×）で抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。未精製物質をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（０～５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、粘性油として標題化合物（１．３０ｇ、７８％）（エンド／エキソ異性体、３：１の混合物）を取得した。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（主異性体）δ ３．６０（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４８－３．４６（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｂｒ，２Ｈ），２．６２（ｍ，２Ｈ），２．２６－２．１８（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．２０－１．１２（ｍ，２Ｈ）；ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝［Ｍ＋Ｈ］＋－ｔブチル＝１８６．０．
Figure 2023522959000136
ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，６ａＳ）－５－［（６－クロロピリダジン－３－イル）オキシメチル］－３，３ａ，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－２－カルボキシレート
０℃のＴＨＦ（１１．２５ｍＬ、０．２Ｍ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，６ａＳ）－５－（ヒドロメチル）－３，３ａ，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－２－カルボキシレート（５４３ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）の溶液に、ＮａＨ（鉱油中の６０％分散液、１８０ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）を添加した。５分攪拌した後、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の３，６－ジクロロピリダジン（５０２．８ｍｇ、３．３７５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）を添加した。１６ｈ後、混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した（３×）。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。未精製物質をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（０～４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、白色の固体として標題化合物（５８０ｍｇ、７３％）（エンド／エキソ異性体、３：１の混合物）を取得した。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（主異性体）δ ７．３８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｂｒ，２Ｈ），３．４９（ｂｒ，２Ｈ），３．２４（ｂｒ，２Ｈ），２．７０－２．６３（ｍ，２Ｈ），２．５８－２．４９（ｍ，１Ｈ），２．１７－２．１４（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．３４－１．２６（ｍ，２Ｈ）；ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝［Ｍ＋Ｈ］＋－Ｂｏｃ＝２５４．０．
Figure 2023522959000137
ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，６ａＳ）－５－［［６－（２，４－ジメチルピラゾール－３－イル）ピリダジン－３－イル］オキシメチル］－３，３ａ，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－２－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，６ａＳ）－５－［（６－クロロピリダジン－３－イル）オキシメチル］－３，３ａ，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－２－カルボキシレート（３５０ｍｇ、０．９８９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、１，４－ジメチルピラゾール－５－ボロン酸ピコナールエステル（４３９．４ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）、Ｋ２ＣＯ３（４１６．３ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（４４．９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ．）を反応バイアルに充填した。５：１（ｖ／ｖ）の１，４－ジオキサン／Ｈ２Ｏ（６．５ｍＬ）の脱ガス混合物を添加した。得られた懸濁液を１００℃で１ｈ攪拌した。ｒ．ｔ．まで冷却した後、反応混合物を、セライトのパッドを介して濾過し、これをＥｔＯＡｃで入念に洗浄した。濾過物を減圧下で濃縮した。粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）により精製して、淡い黄褐色の固体として標題化合物（３８０ｍｇ、９３％）（エンド／エキソ異性体、３：１の混合物）を取得した。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（主異性体）δ ７．４６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｂｒ，２Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），３．４９（ｂｒ，２Ｈ），３．２９（ｂｒ，２Ｈ），２．７３－２．６４（ｍ，２Ｈ），２．６３－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．２０－２．１６（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．３８－１．２７（ｍ，２Ｈ）；ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１４．５．
Figure 2023522959000138
（３ａＲ，６ａＳ）－５－［［６－（２，４－ジメチルピラゾール－３－イル）ピリダジン－３－イル］オキシメチル］－１，２，３，３ａ，４，５，６，６ａ－オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール二塩酸塩
ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，６ａＳ）－５－［［（６－（２，４－ジメチルピラゾール－３－イル）ピリダジン－３－イル］オキシメチル］－３，３ａ，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－２－カルボキシレート（３８０ｍｇ、０．９１９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を１，４－ジオキサン（２．０ｍＬ）に溶解させた。１，４－ジオキサン溶液（２．５ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ、１０．９ｅｑ．）中の４Ｍ ＨＣｌを滴下した。ｒ．ｔ．で３０分攪拌した後、溶媒を減圧下で除去した。トルエンで未精製物質を共沸させる（３×）ことにより、薄黄色の固体として標題化合物を取得し、これをそれ以上精製せずにＨＣｌ塩として使用した。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１４．２．
Figure 2023522959000139
（３ａＲ，６ａＳ）－２－（３，３－ジメチルブチル）－５－［［６－（２，４－ジメチルピラゾール－３－イル）ピリダジン－３－イル］オキシメチル］－３，３ａ，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール
（３ａＲ，６ａＳ）－５－［［６－（２，４－ジメチルピラゾール－３－イル）ピリダジン－３－イル］オキシメチル］－１，２，３，３ａ，４，５，６，６ａ－オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール二塩酸塩（１５ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をＤＣＭ（０．５ｍＬ）及びＴＨＦ（０．５ｍＬ）に懸濁させた。３，３－ジメチルブチルアルデヒド（２４．４μＬ、０．１９４ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ．）を添加した。混合物を５０℃で３０分攪拌してから、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４１．１ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ．）を添加した。得られた溶液を５０℃で２ｈ攪拌した後、反応混合物をｓａｔ．ｓｏｌｎ．ＮａＨＣＯ３でクエンチングし、クロロホルム／ＩＰＡ（３：１、ｖ／ｖ）で抽出した。合わせた抽出物を相分離器により濾過し、濃縮した。粗残留物をＲＰ－ＨＰＬＣにより精製し、生成物を含有する画分をｓａｔ．ｓｏｌｎ．ＮａＨＣＯ３で塩基性にし、クロロホルム／ＩＰＡ（３：１、ｖ／ｖ）で抽出した。合わせた有機抽出物を相分離器により濾過し、濃縮して、標題化合物を無色の油（８．２ｍｇ、５３％）（エンド／エキソ異性体、３：１の混合物）として取得した。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（主異性体）δ ７．４１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），２．５７－２．４８（ｍ，４Ｈ），２．３７－２．２６（ｍ，５Ｈ），２．１２－２．０５（ｍ，２Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），１．３７－１．３３（ｍ，２Ｈ），１．２２－１．１４（ｍ，２Ｈ），０．８３（ｓ，９Ｈ）；ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９８．４；（副異性体）δ ７．４３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），２．９２－２．８５（ｍ，２Ｈ），２．７２－２．６６（ｍ，２Ｈ），２．５９－２．５１（ｍ，１Ｈ），２．３６－２．３１（ｍ，２Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），２．０１－１．９４（ｍ，２Ｈ），１．６８－１．６３（ｍ，２Ｈ），１．５４－１．４６（ｍ，２Ｈ），１．３８－１．３４（ｍ，２Ｈ），０．８３（ｓ，９Ｈ）；ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９８．４．
代表的な合成１０．６－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－Ｎ－（２－（（３ａＲ，６ａＳ）－２－（３，３－ジメチルブチル）オクタヒドロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）エチル）ピリダジン－３－アミン
Figure 2023522959000140
ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，６ａＳ，Ｅ）－５－（シアノメチレン）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート
丸底フラスコに、窒素下、ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解させたジエチルシアノメチルホスホネート（１．６ｍＬ、８．９ｍｍｏｌ）を添加し、－７８℃まで冷却させた。ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（６４０ｍｇ、６．７ｍｍｏｌ）を反応物に添加し、混合物を－７８℃で３０分攪拌した。この時点で、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｃｉｓ－ｔｅｒｔ－ブチル５－オキソヘキサヒドロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（１．０ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１８時間にわたって室温までゆっくりと昇温させた。ＬＣＭＳによる測定で完了後、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液の添加により反応物をクエンチングした後、混合物を酢酸エチル（３×３５ｍＬ）で抽出した。有機層をプールし、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をＴｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ Ｃｏｍｂｉ－Ｆｌａｓｈ ｓｙｓｔｅｍ（ＤＣＭで液体ローディング、２４Ｇカラム、０～６０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ、２５分ラン）を用いて精製して、透明な油として生成物（９３５ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ、８５％収率）を取得した。ＬＣＭＳ（９０ｓｅｃ法）：ＲＴ＝０．７５１、２１５及び２５４ｎＭで＞９５％、ｍ／ｚ＝１９３．２［Ｍ＋Ｈ－ｔＢｕ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）：δ ５．２９－５．２６（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｂｓ，２Ｈ），３．１７－３．０６（ｍ，２Ｈ），２．９２－２．７２（ｍ，４Ｈ），２．５９－２．５５（ｍ，１Ｈ）；２．４６－２．４０（ｍ．１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．
Figure 2023522959000141
ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，６ａＳ）－５－（シアノメチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート
磁気攪拌棒を含む丸底フラスコに、３口シュレンク（Ｓｃｈｌｅｎｋ）アダプターを取り付け、空にしてから窒素でパージした（×３）。パラジウム－活性炭素（１０重量％）（２００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、次にメタノール（１０ｍＬ）、続いてメタノール（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，６ａＳ，Ｅ）－５－（シアノメチレン）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（９３５ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）の溶液をフラスコに添加した。フラスコに３口シュレンクアダプターを取り付け、空にして窒素でパージした（×３）。３口シュレンクアダプターにＨ２ガスを含むバルーンを取り付け、システムを空にしてＨ２でパージした（×３）。次に、Ｈ２雰囲気下で反応物を１８時間攪拌し続けた後、ＬＣ－ＭＳにより分析した（所望の生成物［Ｍ＋Ｈ－ｔＢｕ］＝１９５を観察）。完了後、セライトパッドを介して、Ｐｄ／Ｃ触媒を濾過により除去し、パッドをメタノールで２回洗浄した後、溶媒を一定の気流下で除去して、ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，６ａＳ）－５－（シアノメチル）－３，３ａ，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－２－カルボキシレート（９２８．９ｍｇ、３．７１ｍｍｏｌ、９８％収率）を取得した。この物質をそれ以上精製せずに進行させた。ＬＣＭＳ （９０ｓｅｃ法）：ＲＴ＝０．７６７，ｍ／ｚ＝１９５．４［Ｍ＋Ｈ－ｔＢｕ］＋．
Figure 2023522959000142
ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，６ａＳ）－５－（２－（（６－クロロピリダジン－３－イル）アミノ）エチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート
０℃のＴＨＦ（１２．４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，６ａＳ）－５－（シアノメチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（４６４ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ボランジメチルスルフィド錯体（ＴＨＦ中２Ｍ、３．７ｍＬ、７．４ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を０℃で１ｈ攪拌した後、０℃でエタノールを含有するバイアルにゆっくりと添加して、余剰のボランをクエンチングした。混合物を２０分攪拌してから、周囲温度まで昇温させて、乾燥まで蒸発させた。粗生成物をそれ以上精製せずに使用した。ＬＣＭＳ（９０ｓｅｃ法）：ＲＴ＝０．５８２、２１５及び２５４ｎＭで＞９５％、ｍ／ｚ＝１９９．４［Ｍ＋Ｈ－ｔＢｕ］＋。
２つの２０ｍＬマイクロ波バイアルに、１－ブタノール（４．６ｍＬ）に溶解させたｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，６ａＳ）－５－（２－アミノエチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（０．４７ｇ、１．９ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．９ｍＬ、１１．１ｍｍｏｌ）の溶液を等分した。次に、３，６－ジクロロピリダジン（１．３ｍＬ、９．３ｍｍｏｌ）を添加し、バイアルを密閉して、混合物を１３０℃で４５分マイクロ波照射した。ＬＣＭＳ分析後、反応物を濃縮し、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ Ｃｏｍｂｉ－Ｆｌａｓｈ ｓｙｓｔｅｍ（ＤＣＭで液体ローディング、２４Ｇカラム、２０％酢酸エチル／ヘキサン、６分；次に、０～８０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ、２５分ラン）を用いて、粗生成物を精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，６ａＳ）－５－［２－［（６－クロロピリダジン－３－イル）アミノ］エチル］－３，３ａ，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－２－カルボキシレート（５１９ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ、２ステップで７７％収率）を取得した。ＬＣＭＳ（９０ｓｅｃ法）：ＲＴ＝０．７６８、２１５及び２５４ｎＭで＞９５％、ｍ／ｚ＝３６７．２［Ｍ＋Ｈ－ｔＢｕ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）：δ ７．１５（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｂｓ，１Ｈ），３．５５－３．３５（ｍ，４Ｈ），３．２１－３．０７，（ｍ，２Ｈ），２．７４－２．５３（ｍ，２Ｈ），２．１５－２．０７（ｍ，２Ｈ），２．０４－１．９４（ｍ，１Ｈ），１．７２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．６７－１．６１（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．
Figure 2023522959000143
ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，６ａＳ）－５－（２－（（６－（１，４－ジメチルブチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピリダジン－３－イル）アミノ）エチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート
マイクロ波バイアルに、１，４－ジオキサン／水（４：１）（７．０ｍＬ、脱ガス）に溶解させた１，４－ジメチルブチルピラゾール－５－ボロン酸ピナコールエステル（３９３ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，６ａＳ）－５－（２－（（６－クロロピリダジン－３－イル）アミノ）エチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（２５９ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．２２ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）、及びＲｕＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（５９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルをＮ２でパージし、密閉した後、１２０℃で３０分のマイクロ波照射に付した。ＬＣＭＳにより測定して完了後、反応混合物をセライトで濾過し、セライトプラグをＤＣＭで洗浄し、飽和水性ＮａＨＣＯ３を濾過物に添加した。続いて、ＤＣＭ層を単離し、水層をクロロホルム／ＩＰＡ（４：１）（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を相分離器に通過させ、濃縮した。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ Ｃｏｍｂｉ－Ｆｌａｓｈ ｓｙｓｔｅｍ（ＤＣＭで液体ローディング、１２Ｇカラム、０～５０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ、１０分ラン；次に、０～７％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ／０．１％ＮＨ４ＯＨ）を用いて、粗生成物を精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，６ａＳ）－５－［２－［［６－（２，４－ジメチルピラゾール－３－イル）ピリダジン－３－イル］アミノ］エチル］－３，３ａ，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－２－カルボキシレート（２２９ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、７６％収率）を取得した。ＬＣＭＳ（９０ｓｅｃ法）：ＲＴ＝０．８０２、２１５及び２５４ｎＭで＞９５％、ｍ／ｚ＝４２７．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，６ａＳ）－５－（２－（（６－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピリダジン－３－イル）アミノ）エチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（２２９ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン（０．８６ｍＬ、３．４３ｍｍｏｌ）中の４Ｍ塩化水素を添加し、混合物を５時間攪拌した。ＬＣＭＳにより測定して完了後、反応物を濃縮して、生成物（１９４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、９８％収率）を取得した。この物質をそれ以上精製せずに次に進めた。ＬＣＭＳ（９０ｓｅｃ法）：ＲＴ＝０．３７２、２１５及び２５４ｎＭで＞９５％、ｍ／ｚ＝３２７．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）：δ ７．９６（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７３－７．６６（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．５４－３．４７（ｍ，３Ｈ），３．２２－３．１８（ｍ，２Ｈ），２．９５－２．９１（ｍ，３Ｈ），２．２３－２．２４（ｍ，２Ｈ）．２．１９（ｓ，３Ｈ），２．１６－２．０３（ｍ，１Ｈ），１．９３－１．８４（ｍ，３Ｈ），１．２２－１．１４（ｍ，２Ｈ）．
Figure 2023522959000144
６－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－Ｎ－（２－（（３ａＲ，６ａＳ）－２－（３，３－ジメチルブチル）オクタヒドロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）エチル）ピリダジン－３－アミン
バイアルに、ＤＣＥ（０．５ｍＬ）／ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，６ａＳ）－５－（２－（（６－（１，４－ジメチルブチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピリダジン－３－イル）アミノ）エチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（１０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。次に、３，３－ジメチルブチルアルデヒド（２２μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を周囲温度で１８時間攪拌した後、ＬＣＭＳにより分析した。反応物を飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチングした後、３：１クロロホルム／ＩＰＡ（ｖ／ｖ）で抽出した。溶媒を濃縮した。粗生成物をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解させ、Ｇｉｌｓｏｎ（酸性、３０×５０ｍｍカラム、１５～６０％ＡＣＮ／０．１％水性ＴＦＡ、４分ラン）を用いて精製した。生成物を含有する画分を飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性にした後、３：１クロロホルム／ＩＰＡ（ｖ／ｖ）で抽出した。溶媒を濃縮して、白色の固体として標題化合物（７４％収率）を取得した。ＬＣＭＳ（９０ｓｅｃ法）：ＲＴ＝０．６９３、２１５及び２５４ｎＭで＞９５％、ｍ／ｚ＝４１１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）：δ ７．３６（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｂｓ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．４９－３．４２（ｍ，２Ｈ），２．５６－２．４７（ｍ，３Ｈ），２．４１－２．３５（ｍ，２Ｈ），２．２９－２．２５（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．１８－２．０４（ｍ，２Ｈ），１．９４－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．７８－１．７２（ｍ，２Ｈ），１．７１－１．６３（ｍ，１Ｈ），１．４３－１．３８（ｍ ２Ｈ），１．１１－１．０３（ｍ，２Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ）．
代表的な合成１１．Ｎ－（４’－（（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（３，３－ジメチルブチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）オキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）アセトアミド
Figure 2023522959000145
ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（４－ニトロベンゾイル）オキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート
ジエチルエーテル（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）－５－ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（１．０１ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．４０ｇ、５．３３ｍｍｏｌ）、及び４－ニトロ安息香酸（８９０ｍｇ、５．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、－７８℃でジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１．０５ｍＬ、５．３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒ．ｔ．まで昇温させて、１８ｈ攪拌した後、反応混合物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）の添加によりクエンチングしてから、１５分攪拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、粗残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中３～３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、無色の油として標題化合物を取得したが、これは静置すると凝固した（１．６７ｇ、１００％、クロマトグラフィー後８０％純度）。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ－ｔブチル］＋＝３２１．３．
Figure 2023522959000146
ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（４－ニトロベンゾイル）オキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（１．６７ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解させ、トリメチルシラノール酸カリウム（２．８５ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた濁った褐色の混合物をｒ．ｔ．で２ｈ攪拌した後、溶媒を減圧下で濃縮し、粗残留物をＤＣＭ及びＨ２Ｏで希釈した。水層をＤＣＭで抽出し、合わせた抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を濾過し、減圧下で濃縮し、粗残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０～１％ＭｅＯＨ）により精製して、無色の油として標題化合物（４３５ｍｇ、４３％）を取得した。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．５０－４．４５（ｍ，１Ｈ），３．５４－３．４６（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｂｒ，２Ｈ），２．８９－２．７９（ｍ，２Ｈ），１．９２－１．８６（ｍ，２Ｈ），１．７３－１．６６（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ－ｔブチル］＋＝１７２．４．
Figure 2023522959000147
ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（６－クロロピリダジン－３－イル）オキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（４３０ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、ＮａＨ（９１ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ、鉱油中の６０％分散液）を０℃で添加した。５分攪拌した後、３，６－ジクロロピリダジン（４２３ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液をｒ．ｔ．まで昇温させ、７０ｈ攪拌した後、反応混合物をＤＣＭ及びＨ２Ｏで希釈した。水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を濾過し、減圧下で濃縮し、粗残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中３～３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、白色の固体として標題化合物（４７７ｍｇ、７４％）を取得した。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７５－５．７１（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｂｒ，２Ｈ），３．２２（ｂｒ，２Ｈ），２．９１－２．８１（ｍ，２Ｈ），２．２１－２．１３（ｍ，２Ｈ），１．９６（ｄｔ，Ｊ＝１４．５，５．６Ｈｚ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）．ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ－ｔブチル］＋＝２８４．４。
Figure 2023522959000148
ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（６－（４－アセトアミドフェニル）ピリダジン－３－イル）オキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（６－クロロピリダジン－３－イル）オキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（２２８ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、４－アセチルアミノフェニルボロン酸（１４４ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２８２ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）及びＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（５６ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を密閉バイアル内で合わせてから、不活性雰囲気下に配置した。次に５：１のジオキサン／Ｈ２Ｏ溶液（４ｍＬ、脱ガス）を、シリンジを介して添加し、得られた溶液を１００℃で１ｈ攪拌した後、反応物をｒ．ｔ．まで冷却させ、ＤＣＭ及びｓａｔ．ＮａＨＣＯ３で希釈した。水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機抽出物を相分離器で濾過した後、濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１２～１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物（９４ｍｇ、３２％）を白色の固体として取得した。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ－ｔブチル］＋＝３８３．３．
Figure 2023522959000149
Ｎ－（４－（６－（（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）オキシ）ピリダジン－３－イル）フェニル）アセトアミド塩酸塩
ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（６－（４－アセトアミドフェニル）ピリダジン－３－イル）オキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（９４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２ｍＬ）に溶解させ、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ溶液（２ｍＬ）を滴下しながら添加した。得られた溶液をｒ．ｔ．で３０分攪拌した後、溶媒を減圧下で濃縮して、黄色い油として標題化合物を取得し、これをそれ以上精製せずに直接使用した（８０ｍｇ、１００％）。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３９．４。
Figure 2023522959000150
Ｎ－（４’－（（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－（３，３－ジメチルブチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）オキシ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）アセトアミド
Ｎ－（４－（６－（（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）オキシ）ピリダジン－３－イル）フェニル）アセトアミド塩酸塩（１６ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．５ｍＬ）及びＤＣＭ（０．５ｍＬ）に溶解させ、３，３－ジメチルブチルアルデヒド（２１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をｒ．ｔ．で１ｈ攪拌した後、反応混合物をｓａｔ．ＮａＨＣＯ３でクエンチングし、３：１クロロホルム／ＩＰＡで抽出した。水層を３：１クロロホルム／ＩＰＡで抽出し、有機抽出物を相分離器により濾過し、濃縮した。粗残留物をＲＰ－ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ水溶液中１２～４２％ＭｅＣＮで５分）により精製し、生成物を含有する画分をｓａｔ．ＮａＨＣＯ３で塩基性にし、３：１クロロホルム／ＩＰＡで抽出した。有機抽出物を相分離器により濾過し、濃縮して、標題化合物を白色の固体（５．４ｍｇ、３０％）として取得した。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８０（ｐ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．８３－２．７４（ｍ，２Ｈ），２．５５－２．５１（ｍ，２Ｈ），２．４４－２．３７（ｍ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．１６－２．０９（ｍ，２Ｈ），１．９４（ｄｔ，Ｊ＝１３．６，５．０Ｈｚ，２Ｈ），１．７９－１．６５（ｍ，１Ｈ），１．４３－１．３９（ｍ，２Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ）．ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２３．０．
代表的な合成１２．３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－モルホリノピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン
Figure 2023522959000151
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－クロロピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン（２０ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）及びモルホリン（２６μＬ、０３０ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアル内で合わせてから、ＮＭＰ（１ｍＬ）、続いて濃縮ＨＣｌ（２５μＬ、３０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５２μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を２００℃のマイクロ波照射下で１ｈ加熱した後、反応混合物をＲＰ－ＨＰＬＣ（０．０５％ＮＨ４ＯＨ水溶液中２０～６０％ＭｅＣＮで５分）により精製した。生成物を含有する画分を濃縮して、やや褐色の固体として標題化合物（１３ｍｇ、５５％）を取得した。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．８６（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３８－４．３０（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，３．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８３－３．８１（ｍ，４Ｈ），３．４０－３．３４（ｍ，６Ｈ），２．７３－２．６５（ｍ，４Ｈ），２．２６－２．２４（ｍ，４Ｈ），１．９３（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，５．６Ｈｚ，２Ｈ），１．７２－１．５８（ｍ，５Ｈ），１．３２－１．２１（ｍ，２Ｈ）．ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８８．４．
代表的な合成１３．（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－（４－フルオロフェノキシ）ピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン
Figure 2023522959000152
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－クロロピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン（２５ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）、三塩基性リン酸カリウム（３２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、４－フルオロフェノール（３３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１．７ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）及びｔ－ブチルＸＰｈｏｓ（４．７ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）をバイアル内で合わせてから、これを密閉し、不活性雰囲気下に配置した。次に、トルエン（１ｍＬ）を、シリンジを介して添加し、得られた混合物を１００℃に一晩加熱した後、溶媒を濃縮し、粗残留物をＤＭＳＯに溶解させた。固形物をシリンジ濾過により除去し、ＲＰ－ＨＰＬＣ（０．１％ａｑ．ＴＦＡ溶液中５～３５％ＭｅＣＮで５分）により粗残留物を精製した。生成物を含有する画分をＮａＨＣＯ３で塩基性にし、３：１クロロホルム／ＩＰＡで抽出した。有機抽出物を合わせ、相分離器により濾過し、濃縮して、標題化合物をやや黄色の固体（３．３ｍｇ、１１％）として取得した。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．１６－７．１０（ｍ，３Ｈ），７．０８－７．０２（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｂｒ，１Ｈ），３．９７（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，２．９Ｈｚ，２Ｈ），３．３８（ｔｄ，Ｊ＝１２．０，１．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０６（ｂｒ，２Ｈ），２．５７（ｂｒ，２Ｈ），２．３７（ｂｒ，２Ｈ），２．０９－１．９７（ｍ，２Ｈ），１．９４－１．４８（ｍ，８Ｈ），１．４２－１．２６（ｍ，２Ｈ）．ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１３．２．
適切な出発材料を用いて、前述した化合物と同様に、表１に示す化合物を調製することができる。本発明の化合物を調製するために用いることができる別の出発材料として、以下のものが挙げられる：テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルバルデヒド、（Ｓ）－（１，４－ジオキサン－２－イル）メタノール）、（Ｒ）－（１，４－ジオキサン－２－イル）メタノール）、（Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－カルボン酸、（Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－カルボン酸、（Ｓ）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸、（Ｒ）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸、４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボン酸、３－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－カルボン酸、２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸、４－エチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボン酸、３，３－ジフルオロテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボン酸、（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－カルボン酸、（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－カルボン酸、（Ｒ）－（テトラヒドロフラン－３－イル）メタノール、２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アセトアルデヒド、４－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルバルデヒド、４－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボン酸、ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）－２－（ブロモメチル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－２－（ブロモメチル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ｒａｃ－（３ａＲ，６ａＳ）－ヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３ａ－カルボン酸、テトラヒドロ－４Ｈ－ピラン－４－オン、２，２－ジメチルテトラヒドロ－４Ｈ－ピラン－４－オン、２，２，６，６－テトラメチルテトラヒドロ－４Ｈ－ピラン－４－オン、テトラヒドロ－４Ｈ－チオピラン－４－オン、テトラヒドロ－４Ｈ－チオピラン－４－オン１，１－ジオキシド、ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－３（４Ｈ）－オン、オキセタン－３－オン、２－オキサスピロ［３．３］ヘプタン－６－オン、１，６－ジオキサスピロ［２．５］オクタン、３，３－ジメチルブチルアルデヒド、シクロヘキサンカルバルデヒド、シクロヘプタンカルボアルデヒド、シクロペンタノン、シクロヘキサノン、４，４－ジメチルシクロヘキサン－１－オン、４，４－ジフルオロシクロヘキサン－１－オン、シクロヘプタノン、１，３－ジヒドロ－２Ｈ－インデン－２－オン、ピコリンアルデヒド、６－メチルピコリンアルデヒド、６－メトキシピコリンアルデヒド、４－クロロピコリンアルデヒド、６－クロロピコリンアルデヒド、５－フルオロピコリンアルデヒド、６－フルオロピコリンアルデヒド、３－メチルピコリンアルデヒド、１－（ピリジン－２－イル）エタン－１－オン、６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－２－カルバルデヒド、２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－カルバルデヒド、及びピリダジン－４－カルバルデヒド、１－フルオロシクロヘキサン－１－カルボン酸、２－フルオロベンズアルデヒド、２，３－ジフルオロベンズアルデヒド、２，４－ジフルオロベンズアルデヒド、２，６－ジフルオロ安息香酸並びに３，６－ジクロロ－Ｎ－シクロプロピルピリダジン－４－アミン。
Figure 2023522959000153
Figure 2023522959000154
Figure 2023522959000155
Figure 2023522959000156
Figure 2023522959000157
Figure 2023522959000158
Figure 2023522959000159
Figure 2023522959000160
Figure 2023522959000161
Figure 2023522959000162
Figure 2023522959000163
Figure 2023522959000164
Figure 2023522959000165
Figure 2023522959000166
Figure 2023522959000167
Figure 2023522959000168
生物活性
Ａ．ムスカリン性アセチルコリン受容体を発現している細胞株
ヒト又はラットＭ４ ｃＤＮＡを、キメラＧタンパク質Ｇｑｉ５と共に、リポフェクタミン２０００を用いて、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎから購入したチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ－Ｋ１）細胞にトランスフェクトした。Ｍ４／Ｇｑｉ５／ＣＨＯ細胞を、１０％熱不活化ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、５００μｇ／ｍＬ Ｇ４１８スルフェート及び２００μｇ／ｍＬヒグロマイシンＢを含むＨａｍ’ｓ Ｆ－１２培地で増殖させた。
Ｂ．ムスカリン性アセチルコリン受容体活性の細胞ベースの機能的アッセイ
細胞内カルシウムのアゴニスト誘発増加のハイスループット測定のために、ムスカリン受容体を安定に発現するＣＨＯ－Ｋ１細胞を、Ｇｒｅｉｎｅｒ３８４ウェル黒壁組織培養（ＴＣ）処理透明底プレート（ＶＷＲ）中の１５，０００細胞／２０μＬ／ウェルで、Ｇ４１８及びハイグロマイシンを欠く増殖培地中にプレーティングした。細胞を３７℃及び５％ ＣＯ２で一晩インキュベートした。翌日、ＥＬＸ４０５（ＢｉｏＴｅｋ）を用いてアッセイ緩衝液で細胞を洗浄し、次いで最終容量を２０μＬまで吸引した。次に、ＤＭＳＯ中の２．３ｍＭストックとして調製し、１０％（ｗ／ｖ）Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ－１２７と１：１の比で混合し、アッセイ緩衝液で希釈したＦｌｕｏ－４／アセトキシメチルエステル（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）の２．３μＭストック２０μＬをウェルに加え、細胞プレートを３７℃及び５％ ＣＯ２で５０分間インキュベートした。ＥＬＸ４０５で洗浄することによって色素を除去し、最終容量を２０μＬまで吸引した。化合物マスタープレートを、ＢＲＡＶＯ液体ハンドラー（Ａｇｉｌｅｎｔ）を使用して、１０又は１ｍＭの出発濃度を有する１００％ ＤＭＳＯ中の１０点濃度－応答曲線（ＣＲＣ）フォーマット（１：３希釈）でフォーマットした。次いで、試験化合物ＣＲＣを、Ｅｃｈｏアコースティックプレート再フォーマッター（Ｌａｂｃｙｔｅ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）を使用してドータープレート（２４０ｎＬ）に移し、次いでＴｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｃｏｍｂｉ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）を使用して、アッセイ緩衝液（４０μＬ）に希釈して２×ストックとした。
カルシウム流入を静的蛍光比の増大として、Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｄｒｕｇ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ（ＦＤＳＳ）６０００又は７０００（Ｈａｍａｍａｔｓｕ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｔｏｋｙｏ，Ｊａｐａｎ）を使用して測定した。化合物は、ＦＤＳＳの自動システムを使用して、プロトコルのうちの２秒で細胞に適用し（２０μＬ、２×）、データを１Ｈｚで収集した。１４３秒で１０μＬのＥＣ２０濃度のムスカリン受容体アゴニスト・アセチルコリンを添加し（５×）、続いて２６８秒時点で１２μＬのＥＣ８０濃度のアセチルコリンを添加した（５×）。アゴニスト活性は、化合物添加時のカルシウム動員の濃度依存的増大として分析した。ポジティブアロステリックモジュレーター活性は、ＥＣ２０アセチルコリン反応の濃度依存的増大として分析した。アンタゴニスト活性は、ＥＣ８０アセチルコリン応答における濃度依存性の減少として分析された。本明細書の表の目的のために、ＩＣ５０（阻害濃度５０）は、アセチルコリンのＥＣ８０濃度によって誘発される応答の濃度依存性の減少として計算された。Ｅｘｃｅｌ（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ，Ｒｅｄｍｏｎｄ，ＷＡ）又はＰｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｉｎｃ．，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）又はＤｏｔｍａｔｉｃｓソフトウェアプラットフォーム（Ｄｏｔｍａｔｉｃｓ，Ｂｉｓｈｏｐ’ｓ Ｓｔｏｒｔｆｏｒｄ，ＵＫ）のためのＸＬＦｉｔ曲線適合ソフトウェア（ＩＤＢＳ，Ｂｒｉｄｇｅｗａｔｅｒ，ＮＪ）における４パラメータロジスティック方程式を使用して、濃度応答曲線を生成した。
上記のアッセイは、蛍光ベースラインの確立後、約３秒間、適切な固定濃度の本発明の化合物を細胞に加え、細胞における応答を測定する第２のモードでも操作した。１４０秒後、漸増濃度のアゴニストからなる全濃度－応答範囲を加え、カルシウム応答（最大－極小応答）を測定した。試験化合物の存在下又は非存在下でのアゴニストのＥＣ５０値を非線形曲線適合によって決定した。本発明化合物の濃度増大に伴うアゴニストのＥＣ５０値の低下（アゴニスト濃度－反応曲線の左へのシフト）は、本発明化合物の所与の濃度でのムスカリン性ポジティブアロステリック調節の程度の指標である。本発明化合物の濃度増大に伴うアゴニストのＥＣ５０値の増大（アゴニスト濃度－反応曲線の右へのシフト）は、本発明化合物の所与の濃度でのムスカリン性アンタゴニズムの程度の指標である。第２の様式は、本発明化合物がムスカリン受容体のアゴニストへの最大反応に影響を与えるかどうかも示す。
Ｃ．ｍＡＣｈＲ Ｍ４細胞ベースのアッセイにおける化合物の活性
化合物を上記のように合成した。活性（ＩＣ５０及びＥｍｉｎ）は、上記のようにｍＡＣｈＲ Ｍ４細胞に基づく機能的アッセイで測定した。データを表２に示す。
Figure 2023522959000169
Figure 2023522959000170
Figure 2023522959000171
前述の詳細な説明及び付随する実施例は、単に実例に過ぎず、本発明の範囲の限定と解釈されるべきではなく、本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲及びその均等物によってのみ定義されることが理解されるであろう。
開示された実施形態に対する様々な変更形態及び改変形態は、当業者に明らかであろう。限定はされないが、本発明の化学構造、置換基、誘導体、中間体、合成物、組成物、製剤又は使用の方法に関するものを含めたこうした変更形態及び改変形態は、その趣旨及び範囲から逸脱することなくなされ得る。
完全を期すために、本発明の様々な態様を以下の番号付けした実施形態に記載する。
Ｅ１．式（Ｉ）：
Figure 2023522959000172
（式中、
Ｇ１は、
ａ）Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子を有する５～６員単環式ヘテロアリールであり、単環式ヘテロアリールは、Ｒ１ａ及び０～２個のＲ１ｂで置換されており；
ｂ）Ｒ１ａ及び０～２個のＲ１ｂで置換されたフェニル；又は
ｃ）１～５個のＲ２で置換されていてもよい８～１２員縮合二環式ヘテロアリールであり；
Ｒ１ａは、Ｇ１ａ、－Ｏ－Ｇ１ａ、－ＳＯ２－Ｇ１ａ、－Ｓ（Ｏ）－Ｇ１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｃＲ１ｄ、又はハロゲンであり；
Ｇ１ａは、６～１２員アリール、５～１２員ヘテロアリール、４～１２員ヘテロシクリル、又はＣ３～１２カルボシクリルであり、ここで、Ｇ１ａは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、－ＯＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、及び－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０からなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１ｂは、各出現において、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、－ＯＲ１１、若しくは－Ｎ（Ｒ１１）２であり；
Ｒ１ｃは、水素、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｇ１ａ、若しくは－Ｃ１～３アルキレン－Ｇ１ａであり；
Ｒ１ｄは、水素、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ３～４シクロアルキル、若しくは－Ｃ１～３アルキレン－Ｃ３～４シクロアルキルであるか、又はＲ１ｃ及びＲ１ｄは、それらが結合する窒素と一緒に、ハロゲン及びＣ１～４アルキルからなる群から独立して選択される１～４個の置換基で置換されていてもよい４～８員複素環を形成し；
Ｒ１０及びＲ１１は、各出現において、独立して、水素、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ３～４シクロアルキル、若しくはＣ１～３アルキレン－Ｃ３～４シクロアルキルであり、ここで、代替的に、２つのＲ１０及び／又は２つのＲ１１は、２つのＲ１０又は２つのＲ１１が結合する窒素と一緒に、ハロゲン及びＣ１～４アルキルからなる群から独立して選択される１～４個の置換基で置換されていてもよい４～６員複素環を形成し；
Ｒ２は、各出現において、独立してハロゲン、シアノ、オキソ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ２～４アルケニル、Ｃ３～６シクロアルキル、又はＣ１～３アルキレン－Ｃ３～４シクロアルキルであり；
Ｌは、ＮＲ、Ｏ、－ＮＲ－Ｃ（Ｏ）－；－ＮＲ－Ｃ１～３アルキレン－、又は－Ｏ－Ｃ１～３アルキレン－であり；
Ｒは、水素、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～４シクロアルキル、又は－Ｃ１～３アルキレン－Ｃ３～４シクロアルキルであり；
Ｒ３は、Ｇ２、－Ｌ１－Ｇ２、－Ｌ２－Ｇ２、－Ｌ２－Ｌ１－Ｇ２、－Ｃ２～６アルキレン－Ｒ３ａ、又はＣ３～７アルキルであり；
Ｌ１は、Ｃ１～３アルキレンであり；
Ｌ２は、１，１－シクロプロピレンであり；
Ｇ２は、６～１２員アリール、５～１２員ヘテロアリール、４～１２員ヘテロシクリル、又はフェニルと縮合していてもよいＣ３～１２カルボシクリルであり、ここで、Ｇ２は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、－ＯＲ１３、－Ｎ（Ｒ１３）２、－Ｃ１～３アルキレン－ＯＲ１３、及び－Ｃ１～３アルキレン－Ｎ（Ｒ１３）２からなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ３ａは、－ＯＲ１４又はＮ（Ｒ１４）２であり；
Ｒ１３及びＲ１４は、各出現において、独立して水素、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ３～４シクロアルキル、又はＣ１～３アルキレン－Ｃ３～４シクロアルキルであり、ここで、代替的に、２つのＲ１３又は２つのＲ１４は、２つのＲ１３又は２つのＲ１４が結合する窒素と一緒に、ハロゲン及びＣ１～４アルキルからなる群から独立して選択される１～４個の置換基で置換されていてもよい４～６員複素環を形成し；
但し、Ｒ１ａが、Ｇ１ａ、－Ｏ－Ｇ１ａ、又はハロゲンであるとき、Ｒ３は、Ｇ２、－Ｌ２－Ｇ２、－Ｌ２－Ｌ１－Ｇ２、又は－Ｃ２～６アルキレン－Ｒ３ａである）
の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ１．１．Ｇ１－Ｌ－が、
Figure 2023522959000173
ではない、Ｅ１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ１．２．Ｒ１ｂが、－Ｎ（Ｒ１１）２である、Ｅ１若しくはＥ１．１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ１．３．Ｒ１ｂが、ＣＦ３である、Ｅ１若しくはＥ１．１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ１．４．Ｒ１ｂが、ＣＮである、Ｅ１若しくはＥ１．１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ２．Ｇ１が、５～６員単環式ヘテロアリールである、Ｅ１～Ｅ１．４のいずれかに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ３．５～６員単環式ヘテロアリールの環系が、Ｎ及びＳからなる群から独立して選択される２又は１個のヘテロ原子を有する、Ｅ２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ４．５～６員単環式ヘテロアリールの環系が、ピリダジニル又はチアゾリルである、Ｅ３に記載の化合物。
Ｅ４．１．Ｇ１が、０個のＲｂ置換基を有する、Ｅ１～Ｅ４のいずれかに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ４．２．Ｇ１が、１個のＲｂ置換基を有する、Ｅ１～Ｅ４のいずれかに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ５．Ｇ１が、
Figure 2023522959000174
である、Ｅ４に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ５．１．Ｇ１が、
Figure 2023522959000175
である、Ｅ５に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ５．２．Ｇ１が、
Figure 2023522959000176
である、Ｅ５に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ５．３．Ｇ１が、
Figure 2023522959000177
である、Ｅ５に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ５．４．Ｇ１が、
Figure 2023522959000178
であり；Ｒ１１が、Ｃ３～４シクロアルキルである、Ｅ５．３に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ５．５．Ｇ１が、
Figure 2023522959000179
である、Ｅ５．４に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ６．Ｒ１ａが、Ｇ１ａである、Ｅ１～Ｅ５．５のいずれかに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ６．１．Ｒ１ａが、－Ｏ－Ｇ１ａである、Ｅ１～Ｅ５．５のいずれかに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ６．２．Ｒ１ａが、ハロゲンである、Ｅ１～Ｅ５．５のいずれかに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ７．Ｒ１ａが、－ＳＯ２－Ｇ１ａ、－Ｓ（Ｏ）－Ｇ１ａ、又は－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ａＲ１ｄである、Ｅ１～Ｅ５．５のいずれかに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ７．１．Ｒ１ａが、－ＳＯ２－Ｇ１ａである、Ｅ７に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ７．２．Ｒ１ａが、－Ｓ（Ｏ）－Ｇ１ａである、Ｅ７に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ７．３．Ｒ１ａが、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｃＲ１ｄである、Ｅ７に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ７．４．Ｒ１ｄが、水素である、Ｅ７．３に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ８．Ｇ１ａが、６～１２員アリールである、Ｅ１～Ｅ７．４のいずれかに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ９．６～１２員アリールの環系が、フェニルである、Ｅ８に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ９．１．Ｇ１ａが、フェニル、
Figure 2023522959000180
である、Ｅ９に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ９．２．Ｇ１ａが、フェニル又は
Figure 2023522959000181
である、Ｅ９又はＥ９．１に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩。
Ｅ９．３．Ｇ１ａが、
Figure 2023522959000182
ではない、Ｅ８～Ｅ９．２のいずれかに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ９．４．Ｇ１ａが、フェニル、
Figure 2023522959000183
である、Ｅ８～Ｅ９．３のいずれかに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ９．５．Ｇ１ａが、フェニル、
Figure 2023522959000184
である、Ｅ９．４に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ９．６．Ｇ１ａが、フェニル、
Figure 2023522959000185
である、Ｅ９．５に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ９．７．Ｇ１ａが、フルオロ又はクロロである、Ｅ９．４～Ｅ９．６のいずれかに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ９．８．Ｇ１ａが、
Figure 2023522959000186
である、Ｅ９．４に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ９．９．Ｇ１ａが、フェニル、
Figure 2023522959000187
である、Ｅ９．４に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ９．１０．Ｇ１ａが、フェニル、
Figure 2023522959000188
である、Ｅ９．９に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ１０．Ｇ１ａが、５～１２員ヘテロアリールである、Ｅ１～Ｅ７．４のいずれかに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ１１．５～１２員ヘテロアリールの環系が、ピリジニル、ピラゾリル、インダゾリル、若しくはイミダゾピリジニルである、Ｅ１０に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ１１．１．Ｇ１ａが、
Figure 2023522959000189
である、Ｅ１１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ１１．２．Ｇ１ａが、フルオロ若しくはクロロである、Ｅ１１．１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ１１．３．Ｇ１ａが、
Figure 2023522959000190
である、Ｅ１１．１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ１１．４．Ｇ１ａが、
Figure 2023522959000191
である、Ｅ１１．１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ１１．５．Ｇ１ａが、
Figure 2023522959000192
である、Ｅ１１．４に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ１２．Ｇ１ａが、４～１２員ヘテロシクリルである、Ｅ１～Ｅ７．４のいずれかに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ１３．４～１２員ヘテロシクリルの環系が、Ｎ及びＯからなる群から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を含む４～８員単環式ヘテロシクリルである、Ｅ１２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ１３．１．Ｎ及びＯからなる群から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を含む４～８員単環式ヘテロシクリルが、モルホリン若しくはピペラジンである、Ｅ１３に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ１３．２．Ｇ１ａが、
Figure 2023522959000193
である、Ｅ１３に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ１３．３．Ｇ１ａが、
Figure 2023522959000194
である、Ｅ１３．２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ１３．４．Ｇ１ａが、
Figure 2023522959000195
である、Ｅ１３．３に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ１４．Ｇ１ａが、Ｃ３～１２カルボシクリルである、Ｅ１～Ｅ７．４のいずれかに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ１５．Ｃ３～１２カルボシクリルの環系が、Ｃ３～８シクロアルキル環系である、Ｅ１４に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ１５．１．Ｇ１ａが、Ｃ３～８シクロアルキルである、Ｅ１５に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ１５．２．Ｇ１ａが、シクロプロピルである、Ｅ１５．１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ１５．３．Ｇ１ａが、シクロへキシルである、Ｅ１５．１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ１６．Ｇ１ａが、フェニル、Ｃ３～６シクロアルキル、
Figure 2023522959000196
である、Ｅ１～Ｅ６．１のいずれかに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ１７．Ｇ１ａが、フェニル、
Figure 2023522959000197
である、Ｅ１６に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ１８．Ｇ１ａが、フェニル、Ｃ３～６シクロアルキル、又は
Figure 2023522959000198
である、Ｅ１～Ｅ５．５若しくはＥ７のいずれかに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ１９．Ｇ１ａが、フェニル、シクロプロピル、シクロへキシル、
Figure 2023522959000199
である、Ｅ１８に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ２０．Ｒ１ａが、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｃＲ１ｄであり；Ｒ１ｃ及びＲ１ｄは、それらが結合する窒素と一緒に、ハロゲン及びＣ１～４アルキルからなる群から独立して選択される１～４個の置換基で置換されていてもよい４～８員複素環を形成する、Ｅ１～Ｅ５．５のいずれかに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ２０．１．Ｒ１ｃ及びＲ１ｄにより形成される、置換されていてもよい複素環は、置換されていてもよいモルホリン又はピペリジンである、Ｅ２０に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ２０．２．Ｒ１ａが、
Figure 2023522959000200
である、Ｅ２０．１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ２１．Ｇ１が、８～１２員縮合二環式ヘテロアリールである、Ｅ１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ２２．８～１２員縮合二環式ヘテロアリールの環系が、環接合部に４つの二重結合と窒素原子とを有する９員縮合二環式ヘテロアリールである、Ｅ２１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ２３．環接合部に４つの二重結合と窒素原子とを有する９員縮合二環式ヘテロアリールが、［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジニルである、Ｅ２２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ２４．８～１２員縮合二環式ヘテロアリールの環系が、ピロリジンと縮合したピリダジン－３－イルである、Ｅ２１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ２５．ピロリジンと縮合したピリダジン－３－イルが、ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－３－イルである、Ｅ２４に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ２６．Ｇ１が、
Figure 2023522959000201
である、Ｅ２１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ２６．１．Ｇ１が、
Figure 2023522959000202
である、Ｅ２６に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ２７．Ｒ３が、Ｇ２である、Ｅ１～Ｅ２６．１のいずれかに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ２８．Ｒ３が、－Ｌ１－Ｇ２である、Ｅ１～Ｅ５．５、Ｅ７～Ｅ１５．３、若しくはＥ１８～Ｅ２６．１のいずれかに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ２９．Ｒ３が、－Ｌ２－Ｇ２である、Ｅ１～Ｅ２６．１のいずれかに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ３０．Ｇ２が、４～１２員ヘテロシクリルである、Ｅ１～Ｅ２９のいずれかに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ３１．４～１２員ヘテロシクリルの環系が、４～８員単環式ヘテロシクリル環系又は７～１２員スピロヘテロシクリル環系であり、ここで、ヘテロシクリルは、Ｏ及びＳから選択される１個のヘテロ原子を含む、Ｅ３０に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ３２．４～１２員ヘテロシクリルの環系が、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、２－オキサスピロ［３．３］ヘプタニル、若しくは３－オキサスピロ［５．５］ウンデカニルである、Ｅ３１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ３２．１．Ｇ２が、
Figure 2023522959000203
である、Ｅ３２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ３２．２．Ｇ２が、
Figure 2023522959000204
である、Ｅ３２．１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ３２．３．Ｇ２が、
Figure 2023522959000205
である、Ｅ３２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ３２．４．Ｇ２が、
Figure 2023522959000206
である、Ｅ３２～Ｅ３２．３に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ３３．Ｇ２が、６～１２員アリールである、Ｅ１～Ｅ２９のいずれかに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ３４．６～１２員アリールの環系が、フェニル、又は親分子と結合し、且つ１～２個の酸素原子を含む５～７員複素環と縮合したフェニルである、Ｅ３３に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ３４．１．６～１２員アリールの環系が、フェニルである、Ｅ３４に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ３４．２．Ｇ２が、
Figure 2023522959000207
である、Ｅ３４．１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ３４．３．Ｇ２が、
Figure 2023522959000208
である、Ｅ３４．２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ３４．４．Ｇ２が、
Figure 2023522959000209
である、Ｅ３４．１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ３４．５．Ｇ２が、
Figure 2023522959000210
である、Ｅ３４．４に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ３４．６．Ｇ２が、
Figure 2023522959000211
である、Ｅ３４．４に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ３４．７．Ｇ２が、
Figure 2023522959000212
である、Ｅ３４．６に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ３４．８．６～１２員アリールの環系が、親分子と結合し、且つ１～２個の酸素原子を含む５～７員複素環と縮合したフェニルである、Ｅ３４に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ３４．９．Ｇ２が、
Figure 2023522959000213
である、Ｅ３４．８に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ３４．１０．Ｇ２が、
Figure 2023522959000214
である、Ｅ３４．９に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ３４．１１．Ｇ２が、
Figure 2023522959000215
である、Ｅ３４．１０に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ３５．Ｇ２が、５～１２員ヘテロアリールである、Ｅ１～Ｅ２９のいずれかに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ３６．５～１２員ヘテロアリールの環系が、ピラゾリル、ピリジニル、若しくはインドリルである、Ｅ３５に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ３６．１．Ｇ２が、
Figure 2023522959000216
である、Ｅ３６に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ３６．２．Ｇ２が、
Figure 2023522959000217
である、Ｅ３６若しくはＥ３６．１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ３６．３．Ｇ２が、
Figure 2023522959000218
である、Ｅ３６若しくはＥ３６．１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ３７．Ｇ２が、フェニルと縮合していてもよいＣ３～１２カルボシクリルである、Ｅ１～Ｅ２９のいずれかに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ３８．フェニルと縮合していてもよいＣ３～１２カルボシクリルの環系が、フェニルと縮合していてもよいＣ３～８シクロアルキルであるか、又はフェニルと縮合していてもよいＣ３～１２カルボシクリルの環系が、スピロ［５．５］ウンデカニルである、Ｅ３７に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ３８．１．Ｇ２が、
Figure 2023522959000219
である、Ｅ３８に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ３８．２．Ｇ２が、
Figure 2023522959000220
である、Ｅ３８に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ３８．３．Ｇ２が、
Figure 2023522959000221
である、Ｅ３８又はＥ３８．２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ３９．Ｇ２が、
Figure 2023522959000222
である、Ｅ１～Ｅ２９に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ４０．Ｇ２が、
Figure 2023522959000223
である、Ｅ２７に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ４１．Ｇ２が、
Figure 2023522959000224
である、Ｅ２８に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ４２．Ｇ２が、
Figure 2023522959000225
である、Ｅ２９に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ４３．Ｌ１が、ＣＨ２である、Ｅ１～Ｅ５．５、Ｅ７～Ｅ１５．３、Ｅ１８～Ｅ２６．１、Ｅ２８、Ｅ３０～Ｅ３９、若しくはＥ４１のいずれかに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ４４．Ｒ３が、Ｃ３～７アルキルである、Ｅ１～Ｅ５．５、Ｅ７～Ｅ１５．３、若しくはＥ１８～Ｅ２６．１のいずれかに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ４４．１．Ｒ３が、３，３－ジメチルブチルである、Ｅ４４に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ４５．Ｒ３が、－Ｃ２～４アルキレン－ＯＲ１４である、Ｅ１～Ｅ２６．１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ４５．１．Ｒ１４が、Ｃ１～４アルキルである、Ｅ４５に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ４５．２．Ｒ１４が、メチルである、Ｅ４５．１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ４５．３．Ｒ１４が、水素である、Ｅ４５に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ４５．４．Ｒ３が、－（ＣＨ２）３－ＯＣＨ３である、Ｅ４５に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ４５．５．Ｒ３が、－（ＣＨ２）Ｃ（ＣＨ３）２－ＯＨである、Ｅ４５に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ４６．Ｌが、ＮＲである、Ｅ１～Ｅ４５．５に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ４７．Ｌが、－ＮＲ－Ｃ１～３アルキレン－である、Ｅ１～Ｅ４５．５に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ４８．Ｌが、－ＮＲ－Ｃ（Ｏ）－である、Ｅ１～Ｅ４５．５に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ４９．Ｒが、水素である、Ｅ１～Ｅ４８に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ５０．Ｌが、Ｏである、Ｅ１～Ｅ４５．５に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ５１．Ｌが、－Ｏ－Ｃ１～３アルキレン－である、Ｅ１～Ｅ４５．５のいずれかに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ５２．式（Ｉ－Ａ）
Figure 2023522959000226
のＥ１～Ｅ４６のいずれかに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ５２．１．式（Ｉ－Ｂ）
Figure 2023522959000227
のＥ１～Ｅ４６のいずれかに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ５２．２．式（Ｉ－Ｃ）
Figure 2023522959000228
のＥ１～Ｅ４６のいずれかに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ５３．化合物が、以下：
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－（２－クロロ－５－フルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）－２－（３－メトキシプロピル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－（２－クロロ－５－フルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
Ｎ－シクロプロピル－６－（（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）アミノ）ピリダジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－シクロヘキシル－６－（（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）アミノ）ピリダジン－３－カルボキサミド；
ピペリジン－１－イル（６－（（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）アミノ）ピリダジン－３－イル）メタノン；
モルホリノ（６－（（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）アミノ）ピリダジン－３－イル）メタノン；
Ｎ－フェニル－６－（（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）アミノ）ピリダジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（２－フルオロフェニル）－６－（（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）アミノ）ピリダジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（３－フルオロフェニル）－６－（（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）アミノ）ピリダジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（４－フルオロフェニル）－６－（（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）アミノ）ピリダジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（２－クロロ－５－フルオロフェニル）－６－（（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）アミノ）ピリダジン－３－カルボキサミド；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－（２－クロロ－５－フルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）－２－シクロヘキシルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－（２－クロロ－５－フルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－（２－クロロ－５－フルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）－２－（オキセタン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－（２－クロロ－５－フルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－（２－クロロ－５－フルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）－２－（２，２－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
２－（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（６－（２－クロロ－５－フルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）ベンゾニトリル；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－（２－クロロ－５－フルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）－２－（２，２，６，６－テトラメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
Ｎ－（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（２，２－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）－５－フェニルチアゾール－２－アミン；
Ｎ－（４－（６－（（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（２，２－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）アミノ）ピリダジン－３－イル）フェニル）アセトアミド；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（２，２－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－Ｎ－（６－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピリダジン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリダジン－３－イル）－２－（２，２－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－（フェニルスルホニル）ピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）－Ｎ－（６－（フェニルスルホニル）ピリダジン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－（フェニルスルホニル）ピリダジン－３－イル）－２－（ピリジン－２－イルメチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）メチル）－Ｎ－（６－（フェニルスルホニル）ピリダジン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イルメチル）－Ｎ－（６－（フェニルスルホニル）ピリダジン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－（フェニルスルフィニル）ピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（２，２－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－Ｎ－（６－（フェニルスルフィニル）ピリダジン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イルメチル）－Ｎ－（６－（フェニルスルフィニル）ピリダジン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（４－フルオロ－３－メチルベンジル）－Ｎ－（６－（フェニルスルホニル）ピリダジン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（４－フルオロ－３－メチルベンジル）－Ｎ－（６－（フェニルスルフィニル）ピリダジン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－（シクロヘキシルスルホニル）ピリダジン－３－イル）－２－（ピリジン－２－イルメチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－（シクロヘキシルスルホニル）ピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－（シクロヘキシルスルホニル）ピリダジン－３－イル）－２－（（１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－（シクロヘキシルスルホニル）ピリダジン－３－イル）－２－（２，２－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イルメチル）－Ｎ－（６－（シクロヘキシルスルホニル）ピリダジン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－（シクロヘキシルスルホニル）ピリダジン－３－イル）－２－（４－フルオロ－３－メチルベンジル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
Ｎ５－シクロプロピル－６－（フェニルスルホニル）－Ｎ３－（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）ピリダジン－３，５－ジアミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（３－メチルピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（６－（フェニルスルホニル）ピリダジン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－（フェニルスルホニル）ピリダジン－３－イル）－２－（（３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（６－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）メチル）－Ｎ－（６－（フェニルスルホニル）ピリダジン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－（シクロヘキシルスルホニル）ピリダジン－３－イル）－２－（（３－メチルピリジン－２－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－（シクロヘキシルスルホニル）ピリダジン－３－イル）－２－（（６－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（５－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（６－（シクロヘキシルスルホニル）ピリダジン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
４－（（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（６－（シクロヘキシルスルホニル）ピリダジン－３－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（１Ｈ－インドール－５－イル）メチル）－Ｎ－（６－（シクロヘキシルスルホニル）ピリダジン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（１Ｈ－インドール－６－イル）メチル）－Ｎ－（６－（シクロヘキシルスルホニル）ピリダジン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－（シクロヘキシルスルホニル）ピリダジン－３－イル）－２－（３，３－ジメチルブチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（３，３－ジメチルブチル）－Ｎ－（６－（フェニルスルホニル）ピリダジン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－クロロピリダジン－３－イル）－２－（２，２－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（２，２－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－Ｎ－（６－（２－フルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（２，２－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－Ｎ－（６－（３－フルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（２，２－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－Ｎ－（６－（４－フルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－（２，５－ジフルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）－２－（２，２－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（２，２－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－Ｎ－（６－（ピリジン－３－イル）ピリダジン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピリダジン－３－イル）－２－（２，２－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）ピリダジン－３－イル）－２－（２，２－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
Ｎ－（５－（６－（（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（２，２－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）アミノ）ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）アセトアミド；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（２，２－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－Ｎ－（６－モルホリノピリダジン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
Ｎ－（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（２，２－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－６－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）ピリダジン－３－イル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（２，２－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－Ｎ－（６－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）ピリダジン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－（２－クロロ－５－フルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）－２－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）シクロプロピル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（２，２－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－Ｎ－（６－（フェニルスルフィニル）ピリダジン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－（シクロヘキシルスルホニル）ピリダジン－３－イル）－２－（２，２－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－（２－クロロ－５－フルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）－２－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－（２－クロロ－５－フルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）－２－（４，４－ジメチルシクロヘキシル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－（２－クロロ－５－フルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）－２－（２－オキサスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
７－シクロプロピル－５，５－ジメチル－３－（（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）アミノ）－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－オン；
７－アリル－３－（（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（３，３－ジメチルブチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）アミノ）－５，５－ジメチル－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－オン；
３－（（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（３，３－ジメチルブチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）アミノ）－５，５－ジメチル－７－プロピル－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－オン；
１－（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（６－（２－クロロ－５－フルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）－２－メチルプロパン－２－オール；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－（２－クロロ－５－フルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）－２－シクロペンチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－（２－クロロ－５－フルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）－２－シクロヘプチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－（２－クロロ－５－フルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）－２－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－（２－クロロ－５－フルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）－２－（スピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－（２－クロロ－５－フルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）－２－（３－オキサスピロ［５．５］ウンデカン－９－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；及び
４－（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（６－（２－クロロ－５－フルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン１，１－ジオキシド
からなる群から選択される、Ｅ１に記載の化合物；
又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ５４．化合物が、同位体標識されている、Ｅ１～Ｅ５３のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ５５．Ｅ１～Ｅ５４のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
Ｅ５６．対象においてｍＡＣｈＲ Ｍ４に拮抗するための方法であって、Ｅ１～Ｅ５４のいずれか１項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又はＥ５５に記載の医薬組成物を治療有効量で対象に投与することを含む方法。
Ｅ５７．ｍＡＣｈＲ Ｍ４の拮抗作用から利益を受けるであろう対象において障害を治療する方法であって、治療有効量の、Ｅ１～Ｅ５４のいずれか１項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又はＥ５５に記載の医薬組成物を哺乳動物に投与することを含む方法。
Ｅ５８．障害が、神経変性疾患、運動障害、又は脳障害である、Ｅ５７に記載の方法。
Ｅ５９．障害が、運動障害である、Ｅ５８に記載の方法。
Ｅ６０．障害が、パーキンソン病、薬物誘発パーキンソニズム、ジストニア、トゥレット症候群、ジスキネジア、統合失調症、統合失調症に関連する認知障害、過剰な日中の眠気、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、ハンチントン病、舞踏病、脳性麻痺及び進行性核上性麻痺から選択される、Ｅ５８に記載の方法。
Ｅ６１．対象において運動症状を治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の、Ｅ１～Ｅ５４のいずれか１項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又はＥ５５に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
Ｅ６２．対象が、パーキンソン病、薬物誘発パーキンソニズム、ジストニア、トゥレット症候群、ジスキネジア、統合失調症、統合失調症に関連する認知障害、過剰な日中の眠気、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、ハンチントン病、舞踏病、脳性麻痺及び進行性核上性麻痺から選択される障害を有する、Ｅ６１に記載の方法。
Ｅ６３．神経変性疾患、運動障害、又は脳障害の治療に使用するための、Ｅ１～Ｅ５４のいずれか１項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又はＥ５５に記載の医薬組成物。
Ｅ６４．神経変性疾患、運動障害、又は脳障害の治療を目的とする医薬の調製のための、Ｅ１～Ｅ５４のいずれか１項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又はＥ５５に記載の医薬組成物の使用。

Claims (40)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2023522959000229
    （式中、
    Ｇ１は、
    ａ）Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される２、１若しくは３個のヘテロ原子を有する６若しくは５員単環式ヘテロアリール（前記単環式ヘテロアリールは、Ｒ１ａ及び０～１個のＲ１ｂで置換されている）；
    ｂ）Ｒ１ａ及び０～１個のＲ１ｂで置換されたフェニル；又は
    ｃ）１～５個のＲ２で置換されていてもよい８～１２員縮合二環式ヘテロアリールであり；
    Ｒ１ａは、Ｇ１ａ、－Ｏ－Ｇ１ａ、－ＳＯ２－Ｇ１ａ、－Ｓ（Ｏ）－Ｇ１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｃＲ１ｄ、又はハロゲンであり；
    Ｇ１ａは、６～１２員アリール、５～１２員ヘテロアリール、４～１２員ヘテロシクリル、又はＣ３～１２カルボシクリルであり、ここで、Ｇ１ａは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、－ＯＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、及び－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０からなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよく；
    Ｒ１ｂは、－Ｎ（Ｒ１１）２であり；
    Ｒ１ｃは、水素、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｇ１ａ、若しくは－Ｃ１～３アルキレン－Ｇ１ａであり；
    Ｒ１ｄは、水素、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ３～４シクロアルキル、若しくは－Ｃ１～３アルキレン－Ｃ３～４シクロアルキルであるか、又はＲ１ｃ及びＲ１ｄは、それらが結合する窒素と一緒に、ハロゲン及びＣ１～４アルキルからなる群から独立して選択される１～４個の置換基で置換されていてもよい４～８員複素環を形成し；
    Ｒ１０及びＲ１１は、各出現において、独立して、水素、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ３～４シクロアルキル、若しくはＣ１～３アルキレン－Ｃ３～４シクロアルキルであり、ここで、代替的に、２つのＲ１０及び／又は２つのＲ１１は、前記２つのＲ１０又は２つのＲ１１が結合する窒素と一緒に、ハロゲン及びＣ１～４アルキルからなる群から独立して選択される１～４個の置換基で置換されていてもよい４～６員複素環を形成し；
    Ｒ２は、各出現において、独立してハロゲン、シアノ、オキソ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ２～４アルケニル、Ｃ３～６シクロアルキル、又はＣ１～３アルキレン－Ｃ３～４シクロアルキルであり；
    Ｌは、ＮＲ、Ｏ、－ＮＲ－Ｃ（Ｏ）－；－ＮＲ－Ｃ１～３アルキレン－、又は－Ｏ－Ｃ１～３アルキレン－であり；
    Ｒは、水素、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～４シクロアルキル、又は－Ｃ１～３アルキレン－Ｃ３～４シクロアルキルであり；
    Ｒ３は、Ｇ２、－Ｌ１－Ｇ２、－Ｌ２－Ｇ２、－Ｌ２－Ｌ１－Ｇ２、－Ｃ２～６アルキレン－Ｒ３ａ、又はＣ３～７アルキルであり；
    Ｌ１は、Ｃ１～３アルキレンであり；
    Ｌ２は、１，１－シクロプロピレンであり；
    Ｇ２は、６～１２員アリール、５～１２員ヘテロアリール、４～１２員ヘテロシクリル、又はフェニルと縮合していてもよいＣ３～１２カルボシクリルであり、ここで、Ｇ２は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、－ＯＲ１３、－Ｎ（Ｒ１３）２、－Ｃ１～３アルキレン－ＯＲ１３、及び－Ｃ１～３アルキレン－Ｎ（Ｒ１３）２からなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよく；
    Ｒ３ａは、－ＯＲ１４又はＮ（Ｒ１４）２であり；
    Ｒ１３及びＲ１４は、各出現において、独立して水素、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ３～４シクロアルキル、又はＣ１～３アルキレン－Ｃ３～４シクロアルキルであり、ここで、代替的に、２つのＲ１３又は２つのＲ１４は、前記２つのＲ１３又は２つのＲ１４が結合する窒素と一緒に、ハロゲン及びＣ１～４アルキルからなる群から独立して選択される１～４個の置換基で置換されていてもよい４～６員複素環を形成し；
    但し、Ｒ１ａが、Ｇ１ａ、－Ｏ－Ｇ１ａ、又はハロゲンであるとき、Ｒ３は、Ｇ２、－Ｌ２－Ｇ２、－Ｌ２－Ｌ１－Ｇ２、又は－Ｃ２～６アルキレン－Ｒ３ａであり；Ｇ１－Ｌ－は、
    Figure 2023522959000230
    ではない）
    の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  2. Ｇ１が、
    Figure 2023522959000231
    である、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  3. Ｒ１ａが、Ｇ１ａである、請求項１若しくは２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  4. Ｒ１ａが、－ＳＯ２－Ｇ１ａ、－Ｓ（Ｏ）－Ｇ１ａ、又は－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ａＲ１ｄである、請求項１若しくは２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  5. Ｇ１ａが、６～１２員アリールである、請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  6. 前記６～１２員アリールの環系が、フェニルである、請求項５に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  7. Ｇ１ａが、５～１２員ヘテロアリールである、請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  8. 前記５～１２員ヘテロアリールの環系が、ピリジニル、ピラゾリル、インダゾリル、又はイミダゾピリジニルである、請求項７に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  9. Ｇ１ａが、４～１２員ヘテロシクリルである、請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  10. 前記４～１２員ヘテロシクリルの環系が、Ｎ及びＯからなる群から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を含む４～８員単環式ヘテロシクリル環系である、請求項９に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  11. Ｇ１ａが、Ｃ３～１２カルボシクリルである、請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  12. 前記Ｃ３～１２カルボシクリルの環系が、Ｃ３～８シクロアルキル環系である、請求項１１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  13. Ｇ１ａが、フェニル、Ｃ３～６シクロアルキル、
    Figure 2023522959000232
    である、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  14. Ｇ１ａが、フェニル、
    Figure 2023522959000233
    である、請求項１３に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  15. Ｇ１ａが、フェニル、Ｃ３～６シクロアルキル、又は
    Figure 2023522959000234
    である、請求項１～２若しくは４のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  16. Ｇ１ａが、フェニル、シクロプロピル、シクロへキシル、
    Figure 2023522959000235
    である、請求項１５に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  17. Ｒ１ａが、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｃＲ１ｄであり；Ｒ１ｃ及びＲ１ｄは、それらが結合する窒素と一緒に、ハロゲン及びＣ１～４アルキルからなる群から独立して選択される１～４個の置換基で置換されていてもよい４～８員複素環を形成する、請求項１若しくは２の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  18. Ｇ１が、８～１２員縮合二環式ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  19. Ｇ１が、
    Figure 2023522959000236
    である、請求項１８に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  20. Ｒ３が、Ｇ２である、請求項１～１９のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  21. Ｒ３が、－Ｌ１－Ｇ２である、請求項１～２、４～１２若しくは１５～１９のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  22. Ｒ３が、－Ｌ２－Ｇ２である、請求項１～１９のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  23. Ｇ２が、４～１２員ヘテロシクリルである、請求項１～２２のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  24. 前記４～１２員ヘテロシクリルの環系が、４～８員単環式ヘテロシクリル環系又は７～１２員スピロヘテロシクリル環系であり、ここで、前記ヘテロシクリルは、Ｏ及びＳから選択される１個のヘテロ原子を含む、請求項２３に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  25. 前記４～１２員ヘテロシクリルの環系が、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、２－オキサスピロ［３．３］ヘプタニル、又は３－オキサスピロ［５．５］ウンデカニルである、請求項２４に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  26. Ｇ２が、６～１２員アリールである、請求項１～２２のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  27. 前記６～１２員アリールの環系が、フェニル又は親分子と結合し、且つ１～２個の酸素原子を含む５～７員複素環と縮合したフェニルである、請求項２６に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  28. Ｇ２が、５～１２員ヘテロアリールである、請求項１～２２のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  29. 前記５～１２員ヘテロアリールの環系が、ピラゾリル、ピリジニル、又はインドリルである、請求項２８に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  30. Ｇ２が、フェニルと縮合していてもよいＣ３～１２カルボシクリルである、請求項１～２２のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  31. フェニルと縮合していてもよい前記Ｃ３～１２カルボシクリルの環系が、フェニルと縮合していてもよいＣ３～８シクロアルキルであるか、又はフェニルと縮合していてもよい前記Ｃ３～１２カルボシクリルの環系が、スピロ［５．５］ウンデカニルである、請求項３０に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  32. Ｇ２が、
    Figure 2023522959000237
    である、請求項２０に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  33. Ｇ２が、
    Figure 2023522959000238
    である、請求項２１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  34. Ｇ２が、
    Figure 2023522959000239
    である、請求項２２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  35. Ｒ３が、Ｃ３～７アルキルである、請求項１～２、４～１２、若しくは１５～１９のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  36. Ｒ３が、－Ｃ２～４アルキレン－ＯＲ１４である、請求項１～１９のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  37. Ｌが、ＮＲである、請求項１～３６のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  38. Ｒが、水素である、請求項３７に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  39. 前記化合物が、以下：
    （３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－（２－クロロ－５－フルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）－２－（３－メトキシプロピル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
    （（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－（２－クロロ－５－フルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
    Ｎ－シクロプロピル－６－（（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）アミノ）ピリダジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－シクロヘキシル－６－（（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）アミノ）ピリダジン－３－カルボキサミド；
    ピペリジン－１－イル（６－（（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）アミノ）ピリダジン－３－イル）メタノン；
    モルホリノ（６－（（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）アミノ）ピリダジン－３－イル）メタノン；
    Ｎ－フェニル－６－（（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）アミノ）ピリダジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－（２－フルオロフェニル）－６－（（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）アミノ）ピリダジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－（３－フルオロフェニル）－６－（（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）アミノ）ピリダジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－（４－フルオロフェニル）－６－（（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）アミノ）ピリダジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－（２－クロロ－５－フルオロフェニル）－６－（（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）アミノ）ピリダジン－３－カルボキサミド；
    （３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－（２－クロロ－５－フルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）－２－シクロヘキシルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
    （３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－（２－クロロ－５－フルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
    （３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－（２－クロロ－５－フルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）－２－（オキセタン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
    （３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－（２－クロロ－５－フルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
    （３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－（２－クロロ－５－フルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）－２－（２，２－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
    ２－（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（６－（２－クロロ－５－フルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）ベンゾニトリル；
    （３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－（２－クロロ－５－フルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）－２－（２，２，６，６－テトラメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
    Ｎ－（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（２，２－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）－５－フェニルチアゾール－２－アミン；
    Ｎ－（４－（６－（（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（２，２－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）アミノ）ピリダジン－３－イル）フェニル）アセトアミド；
    （３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（２，２－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－Ｎ－（６－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピリダジン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
    （３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリダジン－３－イル）－２－（２，２－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
    （３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－（フェニルスルホニル）ピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
    （３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）－Ｎ－（６－（フェニルスルホニル）ピリダジン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
    （３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－（フェニルスルホニル）ピリダジン－３－イル）－２－（ピリジン－２－イルメチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
    （３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）メチル）－Ｎ－（６－（フェニルスルホニル）ピリダジン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
    （３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イルメチル）－Ｎ－（６－（フェニルスルホニル）ピリダジン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
    （３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－（フェニルスルフィニル）ピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
    （３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（２，２－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－Ｎ－（６－（フェニルスルフィニル）ピリダジン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
    （３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イルメチル）－Ｎ－（６－（フェニルスルフィニル）ピリダジン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
    （３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（４－フルオロ－３－メチルベンジル）－Ｎ－（６－（フェニルスルホニル）ピリダジン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
    （３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（４－フルオロ－３－メチルベンジル）－Ｎ－（６－（フェニルスルフィニル）ピリダジン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
    （３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－（シクロヘキシルスルホニル）ピリダジン－３－イル）－２－（ピリジン－２－イルメチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
    （３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－（シクロヘキシルスルホニル）ピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
    （３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－（シクロヘキシルスルホニル）ピリダジン－３－イル）－２－（（１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
    （３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－（シクロヘキシルスルホニル）ピリダジン－３－イル）－２－（２，２－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
    （３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イルメチル）－Ｎ－（６－（シクロヘキシルスルホニル）ピリダジン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
    （３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－（シクロヘキシルスルホニル）ピリダジン－３－イル）－２－（４－フルオロ－３－メチルベンジル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
    Ｎ５－シクロプロピル－６－（フェニルスルホニル）－Ｎ３－（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）ピリダジン－３，５－ジアミン；
    （３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（３－メチルピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（６－（フェニルスルホニル）ピリダジン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
    （３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－（フェニルスルホニル）ピリダジン－３－イル）－２－（（３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
    （３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（６－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）メチル）－Ｎ－（６－（フェニルスルホニル）ピリダジン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
    （３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－（シクロヘキシルスルホニル）ピリダジン－３－イル）－２－（（３－メチルピリジン－２－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
    （３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－（シクロヘキシルスルホニル）ピリダジン－３－イル）－２－（（６－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
    （３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（５－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（６－（シクロヘキシルスルホニル）ピリダジン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
    ４－（（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（６－（シクロヘキシルスルホニル）ピリダジン－３－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール；
    （３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（１Ｈ－インドール－５－イル）メチル）－Ｎ－（６－（シクロヘキシルスルホニル）ピリダジン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
    （３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（１Ｈ－インドール－６－イル）メチル）－Ｎ－（６－（シクロヘキシルスルホニル）ピリダジン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
    （３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－（シクロヘキシルスルホニル）ピリダジン－３－イル）－２－（３，３－ジメチルブチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
    （３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（３，３－ジメチルブチル）－Ｎ－（６－（フェニルスルホニル）ピリダジン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
    （３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－クロロピリダジン－３－イル）－２－（２，２－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
    （３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（２，２－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－Ｎ－（６－（２－フルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
    （３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（２，２－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－Ｎ－（６－（３－フルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
    （３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（２，２－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－Ｎ－（６－（４－フルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
    （３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－（２，５－ジフルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）－２－（２，２－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
    （３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（２，２－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－Ｎ－（６－（ピリジン－３－イル）ピリダジン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
    （３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピリダジン－３－イル）－２－（２，２－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
    （３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）ピリダジン－３－イル）－２－（２，２－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
    Ｎ－（５－（６－（（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（２，２－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）アミノ）ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）アセトアミド；
    （３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（２，２－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－Ｎ－（６－モルホリノピリダジン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
    Ｎ－（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（２，２－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－６－アミン；
    （３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）ピリダジン－３－イル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
    （３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（２，２－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－Ｎ－（６－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）ピリダジン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
    （３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－（２－クロロ－５－フルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）－２－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）シクロプロピル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
    （３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（２，２－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－Ｎ－（６－（フェニルスルフィニル）ピリダジン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
    （３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－（シクロヘキシルスルホニル）ピリダジン－３－イル）－２－（２，２－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
    （３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－（２－クロロ－５－フルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）－２－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
    （３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－（２－クロロ－５－フルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）－２－（４，４－ジメチルシクロヘキシル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
    （３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－（２－クロロ－５－フルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）－２－（２－オキサスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
    ７－シクロプロピル－５，５－ジメチル－３－（（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）アミノ）－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－オン；
    ７－アリル－３－（（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（３，３－ジメチルブチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）アミノ）－５，５－ジメチル－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－オン；
    ３－（（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（３，３－ジメチルブチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）アミノ）－５，５－ジメチル－７－プロピル－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－オン；
    １－（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（６－（２－クロロ－５－フルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）－２－メチルプロパン－２－オール；
    （３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－（２－クロロ－５－フルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）－２－シクロペンチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
    （３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－（２－クロロ－５－フルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）－２－シクロヘプチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
    （３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－（２－クロロ－５－フルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）－２－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
    （３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－（２－クロロ－５－フルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）－２－（スピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
    （３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－（２－クロロ－５－フルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）－２－（３－オキサスピロ［５．５］ウンデカン－９－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；及び
    ４－（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（６－（２－クロロ－５－フルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン１，１－ジオキシド
    からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物；
    又はその薬学的に許容される塩。
  40. 神経変性障害、運動障害、又は脳障害の治療に使用するための請求項１～３９のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
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