CN116669737A - 毒蕈碱型乙酰胆碱受体m4的拮抗剂 - Google Patents

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CN116669737A CN202180087480.8A CN202180087480A CN116669737A CN 116669737 A CN116669737 A CN 116669737A CN 202180087480 A CN202180087480 A CN 202180087480A CN 116669737 A CN116669737 A CN 116669737A
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M·斯波克
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P·J·康恩
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Abstract

本文披露了可用作毒蕈碱型乙酰胆碱受体M4(mAChR M4)拮抗剂的具有式(III)的化合物。本文还披露了制备这些化合物的方法、包含这些化合物的药物组合物以及使用这些化合物和组合物治疗神经退行性障碍的方法。(式(III))

Description

毒蕈碱型乙酰胆碱受体M4的拮抗剂
相关申请的交叉引用
本申请要求2020年12月22日提交的美国临时申请号63/129,196、2021年4月5日提交的美国临时申请号63/170,899、2021年6月9日提交的美国临时申请号63/208,877和2021年12月1日提交的美国临时申请号63/284,750的优先权，其中每个申请通过引用以其全文特此并入。
政府利益的声明
本发明是在国防部(Department of Defense)授予的授权号W81XWH-19-1-0355的政府支持下完成的。政府享有本发明的某些权利。
技术领域
本披露涉及用于治疗与毒蕈碱型乙酰胆碱受体功能障碍相关的障碍的化合物、组合物、以及方法。
背景技术
帕金森病(PD)是第二大最常见的神经退行性疾病，该病随着年龄的增长发病率越来越高。此外，早发性PD也在增加。PD的特征是进行性退化以及黑质(SN)和基底神经节(BG)中的多巴胺能神经元丢失，这导致明显的运动症状(motor symptom)，包括运动徐缓、震颤、强直、步态功能障碍以及体位不稳定性。目前，左旋多巴(L-DOPA)是用于治疗运动症状的治疗标准，但这不是治愈性的，并且长时间使用可造成L-DOPA诱导的异动症(LID)。
在L-DOPA之前，具有抗胆碱能活性的化合物代表着PD治疗的优选方式。胆碱能神经元为BG运动回路提供了重要的神经调节控制。虽然胆碱能通路对基底神经节通路的作用很复杂，但毒蕈碱型乙酰胆碱受体(mAChR)的激活通常具有与多巴胺(DA)信号传导相反的作用。例如，mAChR激动剂抑制DA释放，并抑制药物的多种增加DA水平和信号传导的行为效应。有趣的是，毒蕈碱型乙酰胆碱受体(mAChR)拮抗剂是针对PD的首个可用治疗并仍被广泛用于治疗这种障碍。虽然在引入随机对照试验之前已进行了许多mAChR拮抗剂的作用的研究，但最近良好对照的双盲交叉设计研究表明，接受mAChR拮抗剂的患者在运动功能的多个方面都有显著改善。不幸的是，mAChR拮抗剂具有许多严重限制了它们的临床效用的剂量限制性不良反应，包括多种外周不良反应、以及意识错乱和严重的认知障碍。
由于与mAChR拮抗剂相关的不良反应限制了可以耐受的剂量，所以以前的临床研究可能低估了如果mAChR拮抗剂的剂量可以增加到能够达到对特定mAChR亚型(这些亚型负责这些药剂的抗帕金森病效应)更完全的阻断时所能达到的疗效。mAChR包括5个亚型，称为M1–M5。可用的mAChR拮抗剂(例如东莨菪碱)在这些亚型中是非选择性的，并且它们的许多不良反应很可能是由不参与抗帕金森病活性的mAChR亚型介导的。因此，对单个mAChR具有更强选择性谱的化合物能在PD以及相关障碍(例如肌张力障碍)中提供优势。例如，一些研究表明，M4 mAChR亚型可能在基底神经节运动功能的mAChR调节中起主导作用。
发明内容
本发明的一方面提供了具有式(III)的化合物，
或其药学上可接受的盐，其中：
G1是
G1a是
R是氢、C1-4烷基、C3-4环烷基、或–C1-3亚烷基–C3-4环烷基；
R1a是氢、C1-4烷基、C1-4氟烷基、–OC1-4烷基、–OC1-4氟烷基、–OC3-6环烷基、–OCH2C3-6环烷基、–SO2C1-4烷基、–SO2C3-6环烷基、苯基、或C3-6环烷基，其中该苯基和每个C3-6环烷基任选地被独立地选自由以下组成的组的1-4个取代基取代：卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、–OC1-4烷基、和–OC1-4卤代烷基；
R1b是氢、卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4氟烷基、或C3-6环烷基；
或替代性地，R1a和R1b连同它们所附接的原子一起形成五元或六元不饱和或部分不饱和碳环或杂环，该碳环或杂环是未取代的或被独立地选自由以下组成的组的1-4个取代基取代：卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4氟烷基、C2-4烯基、C3-6环烷基、和–C1-3亚烷基-C3-4环烷基；
R2是CF3或CHF2；
R2a每次出现时独立地是卤素、C1-4烷基、C1-4氟烷基、–OC1-4烷基、或–OC1-4氟烷基；
n是0、1、或2；
R3是G2、–L1–G2、–L2–G2、–L2–L1–G2、–C2-6亚烷基–R3a、C3-7烷基、或C3-7卤代烷基；
R4是氢或甲基；
L1是C1-5亚烷基或C1-5氟亚烷基；
L2是1,1-环丙烯；
G2是6至12元芳基、5至12元杂芳基、4至12元杂环基、或任选地与6元芳烃稠合的C3-12碳环基，其中G2任选地被独立地选自由以下组成的组的1-5个取代基取代：卤素、氰基、氧代、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、–OR13、–N(R13)2、–C1-3亚烷基–OR13、和–C1-3亚烷基–N(R13)2；
R3a是–OR14或–N(R14)2；
R13每次出现时独立地是氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-4环烷基、或–C1-3亚烷基-C3-4环烷基，其中替代性地两个R13连同这两个R13所附接的氮一起形成4至6元杂环，该杂环任选地被独立地选自由以下组成的组的1-4个取代基取代：卤素和C1-4烷基；
R14每次出现时独立地是氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、G3、或–C1-3亚烷基-G3，其中替代性地两个R14连同这两个R14所附接的氮一起形成4至6元杂环，该杂环任选地被独立地选自由以下组成的组的1-4个取代基取代：卤素和C1-4烷基；
G3是苯基、单环5至6元杂芳基、单环4至8元杂环基、或单环C3-8环烷基，其中G3任选地被独立地选自由以下组成的组的1-5个取代基取代：卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、氧代、–OR15、和–N(R15)2；并且
R15每次出现时独立地是氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-4环烷基、或–C1-3亚烷基-C3-4环烷基，其中替代性地两个R15连同这两个R15所附接的氮一起形成4至6元杂环，该杂环任选地被独立地选自由以下组成的组的1-4个取代基取代：卤素和C1-4烷基。
本发明的另一方面提供了具有式(I)的化合物，
或其药学上可接受的盐，其中：
G1是
R是氢、C1-4烷基、C3-4环烷基、或–C1-3亚烷基–C3-4环烷基；
R1a是氢、C1-4烷基、C1-4二氟烷基、–OC1-4烷基、–OC1-4氟烷基、–OC3-6环烷基、–OCH2C3-6环烷基、–SO2C1-4烷基、–SO2C3-6环烷基、苯基、或C3-6环烷基，其中该苯基和每个C3-6环烷基任选地被独立地选自由以下组成的组的1-4个取代基取代：卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、–OC1-4烷基、和–OC1-4卤代烷基；
R1b是氢、卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4氟烷基、或C3-6环烷基；
或替代性地，R1a和R1b连同它们所附接的原子一起形成五元或六元不饱和或部分不饱和碳环或杂环，该碳环或杂环是未取代的或被独立地选自由以下组成的组的1-4个取代基取代：卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4氟烷基、C2-4烯基、C3-6环烷基、和–C1-3亚烷基-C3-4环烷基；
R2是CF3或CHF2；
R3是G2、–L1–G2、–L2–G2、–L2–L1–G2、–C2-6亚烷基–R3a、C3-7烷基、或C3-7卤代烷基；
L1是C1-5亚烷基；
L2是1,1-环丙烯；
G2是6至12元芳基、5至12元杂芳基、4至12元杂环基、或任选地与6元芳烃稠合的C3-12碳环基，其中G2任选地被独立地选自由以下组成的组的1-5个取代基取代：卤素、氰基、氧代、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、–OR13、–N(R13)2、–C1-3亚烷基–OR13、和–C1-3亚烷基–N(R13)2；
R3a是–OR14或–N(R14)2；
R13每次出现时独立地是氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-4环烷基、或–C1-3亚烷基-C3-4环烷基，其中替代性地两个R13连同这两个R13所附接的氮一起形成4至6元杂环，该杂环任选地被独立地选自由以下组成的组的1-4个取代基取代：卤素和C1-4烷基；
R14每次出现时独立地是氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、G3、或–C1-3亚烷基-G3，其中替代性地两个R14连同这两个R14所附接的氮一起形成4至6元杂环，该杂环任选地被独立地选自由以下组成的组的1-4个取代基取代：卤素和C1-4烷基；
G3是苯基、单环5至6元杂芳基、单环4至8元杂环基、或单环C3-8环烷基，其中G3任选地被独立地选自由以下组成的组的1-5个取代基取代：卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、氧代、–OR15、和–N(R15)2；并且
R15每次出现时独立地是氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-4环烷基、或–C1-3亚烷基-C3-4环烷基，其中替代性地两个R15连同这两个R15所附接的氮一起形成4至6元杂环，该杂环任选地被独立地选自由以下组成的组的1-4个取代基取代：卤素和C1-4烷基。
在另一方面，本发明提供了药物组合物，其包含具有式(I)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐、和药学上可接受的载体。
在另一方面，本发明提供了治疗受试者的障碍的方法，其中该受试者将从mAChRM4的拮抗作用中受益，该方法包括向该受试者施用治疗有效量的具有式(I)或(III)的化合物、或其药学上可接受的盐或组合物。
在另一方面，本发明提供了用于拮抗受试者的mAChR M4的方法，该方法包括向该受试者施用治疗有效量的具有式(I)或(III)的化合物、或其药学上可接受的盐或组合物。
在另一方面，本发明提供了用于治疗神经退行性障碍、运动障碍、或脑部障碍的方法，该方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的具有式(I)或(III)的化合物、或其药学上可接受的盐或组合物。
在另一方面，本发明提供了具有式(I)或(III)的化合物、或其药学上可接受的盐或组合物，用于治疗神经退行性障碍、运动障碍、或脑部障碍。
在另一方面，本发明提供了具有式(I)或(III)的化合物、或其药学上可接受的盐或组合物，用于拮抗受试者的mAChR M4。
在另一方面，本发明提供了具有式(I)或(III)的化合物、或其药学上可接受的盐或组合物在制造用于治疗神经退行性障碍、运动障碍、或脑部障碍的药物中的用途。
在另一方面，本发明提供了具有式(I)或(III)的化合物、或其药学上可接受的盐或组合物在制造用于拮抗受试者的mAChR M4的药物中的用途。
在另一方面，本发明提供了试剂盒，其包含具有式(I)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐或组合物以及使用说明书。
附图说明
附图显示了来自化合物编号61的X射线晶体学分析的橡岭热椭球图(Oak RidgeThermal Ellipsoid Plot，ORTEP)。
具体实施方式
1.定义
除非另外定义，否则本文所用的所有技术术语和科学术语具有与本领域普通技术人员通常所理解的相同的含义。在矛盾的情况下，应以本文件(包括定义)为准。虽然与本文所述的那些方法和材料类似或等效的方法和材料可以用于本发明的实践或测试中，但下文描述优选的方法和材料。本文提及的所有出版物、专利申请、专利和其他参考文献通过引用以其全文并入本文。本文披露的材料、方法以及实例仅是说明性的并且不旨在是限制性的。
如本文所用，术语“包含/包括(comprise(s))”、“包括/包含(include(s))”、“具有(having/has)”、“可以(can)”、“含有(contain(s))”及其变体旨在是不排除另外的行为或结构的可能性的开放性的过渡短语、术语或词语。除非上下文中另外明确指明，否则单数形式“一个/种(a/an)”和“该(the)”包括复数个指示物。本披露还设想其他实施例，这些实施例“包括”本文所提出的实施例或要素、“由其组成”和“基本上由其组成”，不管是否明确阐述。
与数量结合使用的修饰语“约”包括所述值并具有上下文所指示的含义(例如，它至少包括与特定数量的测量相关的误差度)。修饰语“约”也应被视为披露由两个端点的绝对值所定义的范围。例如，表述“约2至约4”也披露了“2至4”的范围。术语“约”可以指所指示数的正或负10％。例如，“约10％”可表示9％至11％的范围，并且“约1”可意指0.9-1.1。从上下文中可以明显看出“约”的其他含义，例如四舍五入，因此，例如“约1”也可以意指0.5至1.4。
特定官能团和化学术语的定义在下文更详细地描述。出于本披露的目的，化学元素根据元素周期表,CAS版,Handbook of Chemistry and Physics[化学与物理手册],第75版,内封面进行鉴定，并且特定官能团通常如其中所述定义。另外，有机化学的通用原理以及特定的官能部分和反应性描述于Organic Chemistry[有机化学],Thomas Sorrell,University Science Books[大学科学书籍],Sausalito[索萨利托],1999；Smith和March,March's Advanced Organic Chemistry,[马奇氏高级有机化学],第5版,John Wiley&Sons,Inc.[约翰威利父子公司],纽约,2001；Larock,Comprehensive OrganicTransformations[有机官能团转换],VCH Publishers,Inc.[VCH出版社有限公司],纽约,1989；Carruthers,Some Modern Methods of Organic Synthesis[一些现代有机合成方法],第3版,Cambridge University Press[剑桥大学出版社],剑桥,1987；其中每一个的全部内容通过引用并入本文。
如本文所用，术语“烷氧基”是指基团–O–烷基。烷氧基的代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、以及叔丁氧基。
如本文所用，术语“烷基”意指直链或支链饱和烃链。术语“低级烷基”或“C1-6烷基”意指含有1至6个碳原子的直链或支链烃。术语“C1-4烷基”意指含有1至4个碳原子的直链或支链烃。烷基的代表性实例包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基、和正癸基。
如本文所用，术语“烯基”意指含有至少一个碳-碳双键的直链或支链烃链。
如本文所用，术语“烷氧基烷基”是指通过如本文所定义的烷基基团附接至母体分子部分的如本文所定义的烷氧基基团。
如本文所用，术语“烷氧基氟烷基”是指通过如本文所定义的氟烷基基团附接至母体分子部分的如本文所定义的烷氧基基团。
如本文所用，术语“亚烷基”是指衍生自直链或支链饱和烃的二价基团。亚烷基的代表性实例包括但不限于：-CH2-、-CD2-、-CH2CH2-、-C(CH3)(H)-、-C(CH3)(D)-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、和-CH2CH2CH2CH2CH2-。
如本文所用，术语“烷基氨基”意指如本文所定义的至少一个烷基基团，其通过如本文所定义的氨基基团附接至母体分子部分。
如本文所用，术语“酰胺”意指-C(O)NR-或-NRC(O)-，其中R可以是氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环、烯基或杂烷基。
如本文所用，术语“氨基烷基”意指如本文所定义的至少一个氨基基团，其通过如本文所定义的亚烷基基团附接至母体分子部分。
如本文所用，术语“氨基”意指–NRxRy，其中Rx和Ry可为氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环、烯基、或杂烷基。在氨基烷基基团或氨基与两个其他部分附接在一起的任何其他部分的情况下，氨基可以是–NRx–，其中Rx可为氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环、烯基、或杂烷基。
如本文所用，术语“芳基”是指苯基或附接至母体分子部分并且稠合至环烷烃基团(例如，芳基可以是茚满-4-基)、稠合至6元芳烃基团(即，芳基是萘基)或稠合至非芳族杂环(例如，芳基可以是苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)的苯基。当指代取代基时使用术语“苯基”，并且当指代稠环时使用术语6元芳烃。6元芳烃是单环(例如，苯或苯并)。芳基可以是单环(苯基)或双环(例如，9至12元稠合双环系统)。
如本文所用，术语“氰基烷基”意指通过如本文所定义的亚烷基基团附接至母体分子部分的至少一个-CN基团。
如本文所用，术语“氰基氟烷基”意指通过如本文所定义的氟烷基基团附接至母体分子部分的至少一个-CN基团。
如本文所用，术语“环烷氧基”是指通过氧原子附接至母体分子部分的如本文所定义的环烷基基团。
如本文所用，术语“环烷基”或“环烷烃”是指含有所有碳原子作为环成员并且不含双键的饱和环系统。当作为取代基存在时，本文所用的术语“环烷基”是指环烷烃。环烷基可以是单环环烷基(例如，环丙基)、稠合双环环烷基(例如，十氢萘基)或桥连环烷基，其中环的两个不相邻的原子通过1、2、3、或4个碳原子的亚烷基桥连接(例如，双环[2.2.1]庚烷基)。环烷基的代表性实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、金刚烷基、和双环[1.1.1]戊烷基。
如本文所用，术语“环烯基”或“环烯烃”意指非芳族单环或多环系统，其含有所有碳原子作为环成员和至少一个碳-碳双键，并且优选地每个环具有5-10个碳原子。当作为取代基存在时，本文所用的术语“环烯基”是指环烯烃。环烯基可以是单环环烯基(例如，环戊烯基)、稠合双环环烯基(例如，八氢萘基)或桥连环烯基，其中环的两个不相邻的原子通过1、2、3、或4个碳原子的亚烷基桥连接(例如，双环[2.2.1]庚烯基)。示例性单环环烯基环包括环戊烯基、环己烯基或环庚烯基。示例性单环环烯基环包括环戊烯基、环己烯基或环庚烯基。
术语“碳环基”意指“环烷基”或“环烯基”。术语“碳环”意指“环烷烃”或“环烯烃”。当作为取代基存在时，术语“碳环基”是指“碳环”。
术语“1,1-亚碳环基”意指衍生自环烷基的偕二价基团。一个代表性实例是1,1-C3-6环亚烷基(即)。另一个实例是1,1-环丙烯(即，/>)。
如本文所用，术语“氟烷基”意指其中一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个或八个氢原子被氟替代的如本文所定义的烷基基团。氟烷基的代表性实例包括但不限于2-氟乙基、2,2,2-三氟乙基、三氟甲基、二氟甲基、五氟乙基、以及三氟丙基，例如3,3,3-三氟丙基。
如本文所用，术语“二氟烷基”意指如本文定义的烷基基团，其中两个氢原子被氟替代。二氟烷基的代表性实例包括二氟甲基和二氟乙基。
如本文所用，术语“氟亚烷基”意指如本文定义的亚烷基，其中一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个或八个氢原子被氟替代。氟亚烷基的代表性实例包括但不限于：–CF2–、–CH2CF2–、1,2-二氟乙烯、1,1,2,2-四氟乙烯、1,3,3,3-四氟丙烯、1,1,2,3,3-五氟丙烯、和全氟丙烯，如1,1,2,2,3,3-六氟丙烯。
如本文所用，术语“氟烷氧基”意指如本文所定义的至少一个氟烷基基团，其通过氧原子附接至母体分子部分。氟烷氧基的代表性实例包括但不限于二氟甲氧基、三氟甲氧基和2,2,2-三氟乙氧基。
如本文所用，术语“卤素(halogen)”或“卤代(halo)”意指Cl、Br、I或F。
如本文所用，术语“卤代烷基”意指其中一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个或八个氢原子被卤素替代的如本文所定义的烷基基团。
如本文所用，术语“卤代烷氧基”意指如本文所定义的至少一个卤代烷基基团，其通过氧原子附接至母体分子部分。
如本文所用，术语“卤代环烷基”意指其中一个或多个氢原子被卤素替代的如本文所定义的环烷基基团。
如本文所用，术语“杂烷基”意指如本文所定义的烷基基团，其中一个或多个碳原子被选自S、O、P和N的杂原子替代。杂烷基的代表性实例包括但不限于烷基醚、仲烷基胺、叔烷基胺、酰胺和烷基硫化物。
如本文所用，术语“杂芳基”是指含有芳族单环杂原子的环(单环杂芳基)或含有至少一个单环杂芳族环的双环系统(双环杂芳基)。当作为取代基存在时，本文所用的术语“杂芳基”是指杂芳烃。单环杂芳基是含有至少一个独立地选自由N、O和S组成的组的杂原子(例如，独立地选自O、S和N的1、2、3或4个杂原子)的五元或六元环。五元芳族单环具有两个双键，并且六元芳族单环具有三个双键。双环杂芳基是8至12元环系统，并且包括稠合双环杂芳族环系统(即，10π电子系统)，例如稠合至6元芳烃的单环杂芳基环(例如，喹啉-4-基、吲哚-1-基)、稠合至单环杂芳烃的单环杂芳基环(例如，萘啶基)、和稠合至单环杂芳烃的苯基(例如，喹啉-5-基、吲哚-4-基)。双环杂芳基/杂芳烃基团包括具有四个双键和至少一个杂原子(为完全芳族10π电子系统贡献孤电子对)的9元稠合双环杂芳族环系统，例如在环连接处具有氮原子的环系统(例如，咪唑并吡啶)或苯并噁二唑基。双环杂芳基还包括由一个杂芳族环和一个非芳族环组成的稠合双环系统，例如稠合至单环碳环的单环杂芳基环(例如，6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶基)或稠合至单环杂环的单环杂芳基环(例如，2,3-二氢呋喃[3,2-b]吡啶基)。双环杂芳基在芳族环原子处附接至母体分子部分。杂芳基的其他代表性实例包括但不限于：吲哚基(例如，吲哚-1-基、吲哚-2-基、吲哚-4-基)、吡啶基(包括吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基)、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基(例如，吡唑-4-基)、吡咯基、苯并吡唑基、1,2,3-三唑基(例如，三唑-4-基)、1,3,4-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、咪唑基、噻唑基(例如，噻唑-4-基)、异噻唑基、噻吩基、苯并咪唑基(例如，苯并咪唑-5-基)、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、呋喃基、噁唑基、异噁唑基、嘌呤基、异吲哚基、喹喔啉基、吲唑基(例如，吲唑-4-基、吲唑-5-基)、喹唑啉基、1,2,4-三嗪基、1,3,5-三嗪基、异喹啉基、喹啉基、咪唑并[1,2-a]吡啶基(例如，咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)、萘啶基、吡啶并咪唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基、和噻唑并[5,4-d]嘧啶-2-基。
如本文所用，术语“杂环”或“杂环的”意指单环杂环、双环杂环、或三环杂环。当作为取代基存在时，本文所用的术语“杂环基”是指杂环。单环杂环是含有至少一个独立地选自由O、N和S组成的组的杂原子的三元、四元、五元、六元、七元或八元环。三元或四元环含有零个或一个双键以及选自由以下组成的组的一个杂原子：O、N、和S。五元环含有零个或一个双键以及选自由以下组成的组的一个、两个或三个杂原子：O、N和S。六元环含有零个、一个或两个双键以及选自由以下组成的组的一个、两个或三个杂原子：O、N、和S。七元环和八元环含有零个、一个、两个或三个双键以及选自由以下组成的组的一个、两个或三个杂原子：O、N、和S。单环杂环基的代表性实例包括但不限于：氮杂环丁烷基、氮杂环庚烷基、吖丙啶基、二氮杂环庚烷基、1,3-二噁烷基、1,3-二氧戊环基、1,3-二硫戊环基、1,3-二噻烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑啉基、异噻唑烷基、异噁唑啉基、异噁唑烷基、吗啉基、2-氧代-3-哌啶基、2-氧代氮杂环庚烷-3-基、噁二唑啉基、噁二唑烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、氧杂环丁烷基、氧杂环庚烷基、氧杂环辛基(oxocanyl)、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢吡啶基、四氢噻吩基、噻二唑啉基、噻二唑烷基、1,2-噻嗪烷基(thiazinanyl)、1,3-噻嗪烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、硫代吗啉基、1,1-二氧化硫代吗啉基(硫代吗啉砜)、噻喃基、和三噻烷基。双环杂环是稠合至6元芳烃的单环杂环、或稠合至单环环烷烃的单环杂环、或稠合至单环环烯烃的单环杂环、或稠合至单环杂环的单环杂环、或稠合至单环杂芳烃的单环杂环、或螺杂环基团、或桥联单环杂环环系统，其中该环的两个不相邻的原子通过1、2、3或4个碳原子的亚烷基桥或通过两个、三个或四个碳原子的亚烯基桥连接。双环杂环基在非芳族环原子处附接至母体分子部分(例如，吲哚啉-1-基)。双环杂环基的代表性实例包括但不限于：色满-4-基、2,3-二氢苯并呋喃-2-基、2,3-二氢苯并噻吩-2-基、1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基、2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基、氮杂双环[2.2.1]庚基(包括2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)、氮杂双环[3.1.0]己烷基(包括3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)、2,3-二氢-1H-吲哚-1-基、异吲哚啉-2-基、八氢环戊[c]吡咯基、八氢吡咯并吡啶基、四氢异喹啉基、7-氧杂双环[2.2.1]庚烷基、六氢-2H-环戊[b]呋喃基、2-氧杂螺[3.3]庚烷基、3-氧杂螺[5.5]十一烷基、6-氧杂螺[2.5]辛烷-1-基、和3-氧杂双环[3.1.0]己烷-6-基。三环杂环由以下举例说明：稠合至6元芳烃的双环杂环、或稠合至单环环烷烃的双环杂环、或稠合至单环环烯烃的双环杂环、或稠合至单环杂环的双环杂环、或如下双环杂环，其中该双环的两个不相邻的原子通过1、2、3或4个碳原子的亚烷基桥或通过两个、三个或四个碳原子的亚烯基桥连接。三环杂环的实例包括但不限于八氢-2,5-环氧并环戊二烯、六氢-2H-2,5-桥亚甲基环戊二烯并[b]呋喃、六氢-1H-1,4-桥亚甲基环戊二烯并[c]呋喃、氮杂-金刚烷(1-氮杂三环[3.3.1.13,7]癸烷)、以及氧杂-金刚烷(2-氧杂三环[3.3.1.13,7]癸烷)。单环、双环、和三环杂环基在非芳族环原子处与母体分子部分连接。
如本文所用，术语“羟基(hydroxyl或hydroxy)”意指-OH基团。
如本文所用，术语“羟基烷基”意指至少一个-OH基团，其通过如本文所定义的亚烷基基团附接至母体分子部分。
如本文所用，术语“羟基氟烷基”意指至少一个-OH基团，其通过如本文所定义的氟烷基基团附接至母体分子部分。
术语如“烷基”、“环烷基”、“亚烷基”等前面可以存在指示在特定情况下存在于该基团中的原子数目的指定(例如，“C1-4烷基”、“C3-6环烷基”、“C1-4亚烷基”)。这些指定如本领域技术人员所通常理解的使用。例如，代表“C”后接下标数字指示存在于随后基团中的碳原子数。因此，“C3烷基”是具有三个碳原子的烷基基团(即，正丙基、异丙基)。在给定范围的情况下，如在“C1-4”中，随后基团的成员可以具有属于所述范围内的任意数目的碳原子。例如，“C1-4烷基”是具有1至4个碳原子(无论以何种方式进行安排，即直链或支链)的烷基基团。
术语“取代的”是指可以进一步被一个或多个非氢取代基基团取代的基团。取代基基团包括但不限于卤素、＝O(氧代)、＝S(硫代)、氰基、硝基、氟烷基、烷氧基氟烷基、氟烷氧基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烷氧基、杂烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环、环烷基烷基、杂芳基烷基、芳基烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、亚烷基、芳氧基、苯氧基、苄氧基、氨基、烷基氨基、酰基氨基、氨基烷基、芳基氨基、磺酰基氨基、亚磺酰基氨基、磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基磺酰基、亚磺酰基、-COOH、酮、酰胺、氨基甲酸酯、以及酰基。
对于本文所述的化合物，其基团和取代基可以根据原子和取代基所允许的化合价来选择，以使得选择和取代产生稳定的化合物，例如，该化合物不会自发地进行转化(例如通过重排、环化、消除等)。
如本文所用，术语“mAChR M4受体拮抗剂”是指直接或间接拮抗(例如动物的，特别是哺乳动物(例如，人)的)mAChR M4的任何外源施用的化合物或药剂。
对于本文数值范围的叙述，明确考虑了具有相同精度的介于两者之间的每个介于中间的数字。例如，对于范围6-9，除了6和9之外还考虑了数字7和8，并且对于范围6.0-7.0，明确考虑了数字6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9和7.0。
2.化合物
在一方面，本发明提供了具有式(I)或(III)的化合物，其中R、R2、R3、R4、G1、和G1a如本文所定义。如下所述，式(I)可以具有任何子式(I-A)、(I-A1)、(I-A2)、(I-B)、(I-B1)、(I-B2)、(II)、(II-A)、(II-A1)、(II-A2)、(II-B)、(II-B1)、或(II-B2)，这些子式均为式(III)的子式。式(III)也具有子式(I-C)、(I-C1)、(I-C2)、(I-D)、(I-D1)、(I-D2)、(III-A)、(III-B)、(III-A1)、(III-B1)、(III-A2)、(III-B2)、(IV)、(IV-A)、(IV-A1)、(IV-A2)、(IV-B)、(IV-B1)、(IV-B2)、(V)、(V-A)、(V-B)、(VI)、(VI-A)、和(VI-B)。
未取代或取代的环(即，任选地取代的)，如芳基、杂芳基等，由环系统和环系统的任选的取代基一起组成。因此，环系统可以独立于其取代基来定义，使得仅重新定义环系统会保留任何先前的任选的取代基存在。例如，具有任选的取代基的5至12元杂芳基可以通过指定5至12元杂芳基的环系统为5至6元杂芳基(即，5至6元杂芳基环系统)来进一步定义，在这种情况下，5至12元杂芳基的任选的取代基仍存在于5至6元杂芳基上，除非另有明确说明。
在G1基团中，R1a和R1b显示具有未指明的附接点，并且可以附接在任一个可被取代的环碳原子上，即，/>
在下文中，披露了本发明的编号实施例。第一实施例表示为E1a，随后的实施例表示为E1b、E1.1、E2等等。
E1a.一种具有式(III)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
G1是
G1a是
R是氢、C1-4烷基、C3-4环烷基、或–C1-3亚烷基–C3-4环烷基；
R1a是氢、C1-4烷基、C1-4氟烷基、–OC1-4烷基、–OC1-4氟烷基、–OC3-6环烷基、–OCH2C3-6环烷基、–SO2C1-4烷基、–SO2C3-6环烷基、苯基、或C3-6环烷基，其中该苯基和每个C3-6环烷基任选地被独立地选自由以下组成的组的1-4个取代基取代：卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、–OC1-4烷基、和–OC1-4卤代烷基；
R1b是氢、卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4氟烷基、或C3-6环烷基；
或替代性地，R1a和R1b连同它们所附接的原子一起形成五元或六元不饱和或部分不饱和碳环或杂环，该碳环或杂环是未取代的或被独立地选自由以下组成的组的1-4个取代基取代：卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4氟烷基、C2-4烯基、C3-6环烷基、和–C1-3亚烷基-C3-4环烷基；
R2是CF3或CHF2；
R2a每次出现时独立地是卤素、C1-4烷基、C1-4氟烷基、–OC1-4烷基、或–OC1-4氟烷基；
n是0、1、或2；
R3是G2、–L1–G2、–L2–G2、–L2–L1–G2、–C2-6亚烷基–R3a、C3-7烷基、或C3-7卤代烷基；
R4是氢或甲基；
L1是C1-5亚烷基或C1-5氟亚烷基；
L2是1,1-环丙烯；
G2是6至12元芳基、5至12元杂芳基、4至12元杂环基、或任选地与6元芳烃稠合的C3-12碳环基，其中G2任选地被独立地选自由以下组成的组的1-5个取代基取代：卤素、氰基、氧代、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、–OR13、–N(R13)2、–C1-3亚烷基–OR13、和–C1-3亚烷基–N(R13)2；
R3a是–OR14或–N(R14)2；
R13每次出现时独立地是氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-4环烷基、或–C1-3亚烷基-C3-4环烷基，其中替代性地两个R13连同这两个R13所附接的氮一起形成4至6元杂环，该杂环任选地被独立地选自由以下组成的组的1-4个取代基取代：卤素和C1-4烷基；
R14每次出现时独立地是氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、G3、或–C1-3亚烷基-G3，其中替代性地两个R14连同这两个R14所附接的氮一起形成4至6元杂环，该杂环任选地被独立地选自由以下组成的组的1-4个取代基取代：卤素和C1-4烷基；
G3是苯基、单环5至6元杂芳基、单环4至8元杂环基、或单环C3-8环烷基，其中G3任选地被独立地选自由以下组成的组的1-5个取代基取代：卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、氧代、–OR15、和–N(R15)2；并且
R15每次出现时独立地是氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-4环烷基、或–C1-3亚烷基-C3-4环烷基，其中替代性地两个R15连同这两个R15所附接的氮一起形成4至6元杂环，该杂环任选地被独立地选自由以下组成的组的1-4个取代基取代：卤素和C1-4烷基。
E1b.一种具有式(III)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
G1是/>
G1a是
R是氢、C1-4烷基、C3-4环烷基、或–C1-3亚烷基–C3-4环烷基；
R2是CF3或CHF2；
R2a每次出现时独立地是卤素、C1-4烷基、C1-4氟烷基、–OC1-4烷基、或–OC1-4氟烷基；
n是0、1、或2；
R3是G2、–L1–G2、–L2–G2、–L2–L1–G2、–C2-6亚烷基–R3a、C3-7烷基、或C3-7卤代烷基；
R4是氢或甲基；
L1是C1-5亚烷基或C1-5氟亚烷基；
L2是1,1-环丙烯；
G2是6至12元芳基、5至12元杂芳基、4至12元杂环基、或任选地与6元芳烃稠合的C3-12碳环基，其中G2任选地被独立地选自由以下组成的组的1-5个取代基取代：卤素、氰基、氧代、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、–OR13、–N(R13)2、–C1-3亚烷基–OR13、和–C1-3亚烷基–N(R13)2；
R3a是–OR14或–N(R14)2；
R13每次出现时独立地是氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-4环烷基、或–C1-3亚烷基-C3-4环烷基，其中替代性地两个R13连同这两个R13所附接的氮一起形成4至6元杂环，该杂环任选地被独立地选自由以下组成的组的1-4个取代基取代：卤素和C1-4烷基；
R14每次出现时独立地是氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、G3、或–C1-3亚烷基-G3，其中替代性地两个R14连同这两个R14所附接的氮一起形成4至6元杂环，该杂环任选地被独立地选自由以下组成的组的1-4个取代基取代：卤素和C1-4烷基；
G3是苯基、单环5至6元杂芳基、单环4至8元杂环基、或单环C3-8环烷基，其中G3任选地被独立地选自由以下组成的组的1-5个取代基取代：卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、氧代、–OR15、和–N(R15)2；并且
R15每次出现时独立地是氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-4环烷基、或–C1-3亚烷基-C3-4环烷基，其中替代性地两个R15连同这两个R15所附接的氮一起形成4至6元杂环，该杂环任选地被独立地选自由以下组成的组的1-4个取代基取代：卤素和C1-4烷基。
E1.1.如E1a或E1b所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有式(III-A)：
E1.2.如E1a或E1b所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有式(III-B)：
E1.3.如E1.1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有式(III-A1)：
E1.4.如E1.2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有式(III-B1)：
E1.5.如E1.1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有式(III-A2)：
E1.6.如E1.2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有式(III-B2)：
E2.如E1a或E1b所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其具有式(I)，
其中：
R1a是氢、C1-4烷基、C1-4二氟烷基、–OC1-4烷基、–OC1-4氟烷基、–OC3-6环烷基、–OCH2C3-6环烷基、–SO2C1-4烷基、–SO2C3-6环烷基、苯基、或C3-6环烷基，其中该苯基和每个C3-6环烷基任选地被独立地选自由以下组成的组的1-4个取代基取代：卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、–OC1-4烷基、和–OC1-4卤代烷基；
R1b是氢、卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4氟烷基、或C3-6环烷基；
或替代性地，R1a和R1b连同它们所附接的原子一起形成五元或六元不饱和或部分不饱和碳环或杂环，该碳环或杂环是未取代的或被独立地选自由以下组成的组的1-4个取代基取代：卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4氟烷基、C2-4烯基、C3-6环烷基、和–C1-3亚烷基-C3-4环烷基；
R2是CF3或CHF2；并且
L1是C1-5亚烷基。
E2.1.如E1a、E1b、或E2中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有式(I-A)：
E2.2.如E2.1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有式(I-A1)：
E2.3.如E2.1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有式(I-A2)：
E2.4.如E1a、E1b、或E2中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有式(I-B)：
E2.5.如E2.4所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有式(I-B1)：
E2.6.如E2.4所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有式(I-B2)：
E2.7.如E1a或E1b所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有式(I-C)：
E2.8.如E2.7所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有式(I-C1)：
E2.9.如E2.7所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有式(I-C2)：
E2.10.如E1a或E1b所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有式(I-D)：
/>
E2.11.如E2.10所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有式(I-D1)：
E2.12.如E2.10所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有式(I-D2)：
E3.如E1a-E2.12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是–L1–G2。
E4.如E1a-E2.12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是G2。
E5.如E1a-E4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中G2是任选地取代的4至12元杂环基。
E6.如E5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中G2处的任选地取代的4至12元杂环基的环系统是4至8元单环杂环基环系统、6至10元桥连双环杂环基环系统、7至12元稠合双环杂环基环系统或7至12元螺杂环基环系统，其中这些杂环基环系统包含独立地选自O、N和S的1-2个杂原子。
E6.1.如E6所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中G2处的任选地取代的4至12元杂环基的环系统是4至8元单环杂环基环系统。
E6.2.如E6所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中G2处的任选地取代的4至12元杂环基的环系统是7至12元稠合双环杂环基环系统。
E6.3.如E6所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中G2处的任选地取代的4至12元杂环基的环系统是6至10元桥连双环杂环基环系统。
E6.4.如E6所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中G2处的任选地取代的4至12元杂环基的环系统是7至12元螺杂环基环系统。
E6.5.如E5-E6.4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中G2处的杂环基环系统含有1-2个环氧原子。
E7.如E5或E6所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中G2处的任选地取代的4至12元杂环基的环系统是氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氧杂环庚烷基、四氢噻喃基、7-氧杂双环[2.2.1]庚烷基、1,4-二噁烷基、六氢-2H-环戊[b]呋喃基、八氢-3aH-环庚烷[b]呋喃基、3-氧杂双环[3.1.0]己烷基、2-氧杂螺[3.3]庚烷基、3-氧杂螺[5.5]十一烷基、6-氧杂螺[2.5]辛烷基、5-氧杂螺[2.4]庚烷基、2-氧杂双环[2.1.1]己烷基、或5-氧杂螺[3.5]壬烷基。
E7.1.如E5、E6、或E7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中G2处的任选地取代的4至12元杂环基的环系统是氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氧杂环庚烷基、四氢噻喃基、7-氧杂双环[2.2.1]庚烷基、1,4-二噁烷基、六氢-2H-环戊[b]呋喃基、八氢-3aH-环庚烷[b]呋喃基、3-氧杂双环[3.1.0]己烷基、2-氧杂螺[3.3]庚烷基、3-氧杂螺[5.5]十一烷基、6-氧杂螺[2.5]辛烷基、5-氧杂螺[2.4]庚烷基、或2-氧杂双环[2.1.1]己烷基。
E7.2.如E7.1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中G2处的任选地取代的4至12元杂环基的环系统是氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氧杂环庚烷基、四氢噻喃基、7-氧杂双环[2.2.1]庚烷基、1,4-二噁烷基、六氢-2H-环戊[b]呋喃基、八氢-3aH-环庚烷[b]呋喃基、3-氧杂双环[3.1.0]己烷基、2-氧杂螺[3.3]庚烷基、3-氧杂螺[5.5]十一烷基、或6-氧杂螺[2.5]辛烷基。
E7.3.如E7.2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中G2处的任选地取代的4至12元杂环基的环系统是氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氧杂环庚烷基、四氢噻喃基、7-氧杂双环[2.2.1]庚烷基、1,4-二噁烷基、六氢-2H-环戊[b]呋喃基、3-氧杂双环[3.1.0]己烷基、2-氧杂螺[3.3]庚烷基、3-氧杂螺[5.5]十一烷基、或6-氧杂螺[2.5]辛烷基。
E7.4.如E7.2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中G2处的任选地取代的4至12元杂环基的环系统是八氢-3aH-环庚烷[b]呋喃基。
E7.5.如E7.2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中G2处的任选地取代的4至12元杂环基的环系统是四氢吡喃基、氧杂环庚烷基、1,4-二噁烷基、六氢-2H-环戊[b]呋喃基、或八氢-3aH-环庚烷[b]呋喃基。
E7.6.如E7.1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中G2处的任选地取代的4至12元杂环基的环系统是5-氧杂螺[2.4]庚烷基或2-氧杂双环[2.1.1]己烷基。
E7.7.如E7所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中G2处的任选地取代的4至12元杂环基的环系统是5-氧杂螺[3.5]壬烷基。
E8.如E5-E7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中G2处的任选地取代的4至12元杂环基的环系统是氧杂环丁烷-3-基、四氢呋喃-3-基、四氢吡喃-2-基、四氢吡喃-3-基、四氢吡喃-4-基、环氧己烷-4-基、7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-基、1,4-二噁烷-2-基、六氢-2H-环戊[b]呋喃-3-基、八氢-3aH-环庚烷[b]呋喃-3a-基、3-氧杂双环[3.1.0]己烷-6-基、2-氧杂螺[3.3]庚烷-6-基、3-氧杂螺[5.5]十一烷-9-基、6-氧杂螺[2.5]辛烷-1-基、四氢-2H-噻喃-4-基、5-氧杂螺[2.4]庚烷-6-基、或2-氧杂双环[2.1.1]己烷-4-基、或5-氧杂螺[3.5]壬烷-8-基。
E8.1.如E5-E7.1或E8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中G2处的任选地取代的4至12元杂环基的环系统是氧杂环丁烷-3-基、四氢呋喃-3-基、四氢吡喃-2-基、四氢吡喃-3-基、四氢吡喃-4-基、环氧己烷-4-基、7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-基、1,4-二噁烷-2-基、六氢-2H-环戊[b]呋喃-3-基、八氢-3aH-环庚烷[b]呋喃-3a-基、3-氧杂双环[3.1.0]己烷-6-基、2-氧杂螺[3.3]庚烷-6-基、3-氧杂螺[5.5]十一烷-9-基、6-氧杂螺[2.5]辛烷-1-基、四氢-2H-噻喃-4-基、5-氧杂螺[2.4]庚烷-6-基、或2-氧杂双环[2.1.1]己烷-4-基。
E8.2.如E8.1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中G2处的任选地取代的4至12元杂环基的环系统是氧杂环丁烷-3-基、四氢呋喃-3-基、四氢吡喃-2-基、四氢吡喃-3-基、四氢吡喃-4-基、环氧己烷-4-基、7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-基、1,4-二噁烷-2-基、六氢-2H-环戊[b]呋喃-3-基、八氢-3aH-环庚烷[b]呋喃-3a-基、3-氧杂双环[3.1.0]己烷-6-基、2-氧杂螺[3.3]庚烷-6-基、3-氧杂螺[5.5]十一烷-9-基、6-氧杂螺[2.5]辛烷-1-基、或四氢-2H-噻喃-4-基。
E8.3.如E8.2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中G2处的任选地取代的4至12元杂环基的环系统是氧杂环丁烷-3-基、四氢呋喃-3-基、四氢吡喃-2-基、四氢吡喃-3-基、四氢吡喃-4-基、环氧己烷-4-基、7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-基、1,4-二噁烷-2-基、六氢-2H-环戊[b]呋喃-3-基、3-氧杂双环[3.1.0]己烷-6-基、2-氧杂螺[3.3]庚烷-6-基、3-氧杂螺[5.5]十一烷-9-基、6-氧杂螺[2.5]辛烷-1-基、或四氢-2H-噻喃-4-基。
E8.4.如E8.2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中G2处的任选地取代的4至12元杂环基的环系统是八氢-3aH-环庚烷[b]呋喃-3a-基。
E8.5.如E8.2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中G2处的任选地取代的4至12元杂环基的环系统是四氢吡喃-2-基、四氢吡喃-3-基、四氢吡喃-4-基、环氧己烷-4-基、1,4-二噁烷-2-基、六氢-2H-环戊[b]呋喃-3-基、或八氢-3aH-环庚烷[b]呋喃-3a-基。
E8.6.如E8.1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中G2处的任选地取代的4至12元杂环基的环系统是5-氧杂螺[2.4]庚烷-6-基或2-氧杂双环[2.1.1]己烷-4-基。
E8.7.如E8所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中G2处的任选地取代的4至12元杂环基的环系统是5-氧杂螺[3.5]壬烷-8-基。
E9.如E5-E8.7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中G2任选地被独立地选自由以下组成的组的1-4个取代基取代：卤素、羟基、氧代、C1-4烷基、和–OC1-4烷基。
E9.1.如E9所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中G2任选地被独立地选自由以下组成的组的1-4个取代基取代：氟和甲基。
E10.如E1a-E9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中G2是'
E10.1.如E1a-E10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中G2是
E10.2.如E1a-E10.1中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中G2是'
E10.3.如E1a-E10.2中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中G2是'
E10.4.如E1a-E10.2中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中G2是
E10.5.如E1a-E10.1中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中G2是
E10.6.如E1a-E10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中G2是
E11.如E1a-E10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中G2是
E11.1.如E1a-E10.1或E11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中G2是
E11.2.如E1a-E11.1中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中G2是/>
E11.3.如E1a-E10.3或E11-E11.2中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中G2是
E11.4.如E11.2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中G2是
E11.5.如E11.1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中G2是
E12.如E1a-E11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中G2是
E12.1.如E1a-E11.1或E12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中G2是
E12.2.如E1a-E11.2或E12.1中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中G2是
E12.3.如E12.2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中G2是
E12.4.如E12.2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中G2是/>
E12.5.如E12-E12.4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中G2是
E12.6.如E12-E12.4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中G2是
E13.如E1a-E12.3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中G2是
E14.如E13所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中G2处的是
E15.如E1a-E4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中G2是任选地取代的6至12元芳基。
E16.如E1a-E4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中G2是任选地取代的5至12元杂芳基。
E17.如E1a-E4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中G2是任选地取代的C3-12碳环基，其任选地稠合至6元芳烃。
E18.如E1a-E4或E17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中任选地稠合至6元芳烃的任选地取代的C3-12碳环基的环系统是单环C3-8环烷基。
E18.1.如E18所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中任选地稠合至6元芳烃的任选地取代的C3-12碳环基的环系统是环己基。
E19.如E1a-E4或E17-E18.1中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中G2是环己基。
E20.如E1a-E3或E5-E19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L1是C1-5亚烷基。
E21.如E1a-E3或E5-E20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L1是CH2、CH2CH2、或C(CH3)(H)。
E22.如E21所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L1是CH2。
E23.如E22所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L1处的CH2是CD2。
E23.1.如E22所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L1处的CH2是CHD。
E24.如E21所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L1是CH2CH2。
E25.如E24所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L1处的CH2CH2是CD2CH2(即，–L1–G2是–CD2CH2–G2)。
E26.如E1a-E1.6、E2.1-E3、或E5-E19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L1是C1-5氟亚烷基。
E27.如E26所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L1是CH2CF2(即，–L1–G2是–CH2CF2–G2)。
E28.如E27所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L1处的CH2CF2是CD2CF2(即，–L1–G2是–CD2CF2–G2)。
E29.如E1a-E28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1a是氢、C1-4烷基、C1-4二氟烷基、–OC1-4烷基、–OC1-4氟烷基、–OC3-6环烷基、–OCH2C3-6环烷基、–SO2C1-4烷基、–SO2C3-6环烷基、苯基、或C3-6环烷基，其中该苯基和每个C3-6环烷基任选地被独立地选自由以下组成的组的1-4个取代基取代：卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、–OC1-4烷基、和–OC1-4卤代烷基；并且
R1b是氢、卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4氟烷基、或C3-6环烷基。
E30.如E1a-E29中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1a是氢、–CH3、–C(CH3)3、–CHF2、–C(CH3)F2、–OCH3、–SO2CH3、5-氟-2-甲基苯基、环丙基、2,2-二氟环丙基、1-三氟甲基环丙基、或环丁基；并且R1b是氢、氰基、CH3、或CF3。
E30.1.如E30所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1a是氢、–CH3、–CHF2、–OCH3、或环丙基；并且R1b是氢、氰基、CH3、或CF3。
E30.2.如E30.1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1b是氢。
E31.如E1a-E29中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中G1是/>
E32.如E1a-E29中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中G1是
E33.如E1a-E32中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中G1是(即G1a–G1–是
E33.1.如E33所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中G1是/>
E34.如E1a-E33中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1a和R1b是氢(即G1是)。
E34.1.如E34所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中该化合物具有式(II)：
E34.2.如E34.1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有式(II-A)：
E34.3.如E34.2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有式(II-A1)：
E34.4.如E34.2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有式(II-A2)：
E34.5.如E34.1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有式(II-B)：
E34.6.如E34.5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有式(II-B1)：
E34.7.如E34.5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有式(II-B2)：
E34.8.如E34所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中该化合物具有式(IV)：
E34.9.如E34.8所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有式(IV-A)：
E34.10.如E34.9所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有式(IV-A1)：
E34.11.如E34.9所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有式(IV-A2)：
E34.12.如E34.8所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有式(IV-B)：
E34.13.如E34.12所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有式(IV-B1)：
E34.14.如E34.12所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有式(IV-B2)：
E35.如E1a-E28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1a和R1b连同它们所附接的原子一起形成五元或六元不饱和或部分不饱和碳环或杂环，该碳环或杂环是未取代的或被独立地选自由以下组成的组的1-4个取代基取代：卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4氟烷基、C2-4烯基、C3-6环烷基、和–C1-3亚烷基-C3-4环烷基。
E36.如E35所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1a和R1b连同它们所附接的原子一起形成未取代的或经取代的五元不饱和杂环。
E37.如E36所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中该未取代的或经取代的五元不饱和杂环的环系统是噻吩。
E38.如权利要求37所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中G1是
E39.如E35所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1a和R1b连同它们所附接的原子一起形成未取代的或经取代的六元不饱和或部分不饱和的碳环。
E40.如E39所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中G1是/>
E41.如E1a-E1.6、E3-E34、或E35-E40中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中G1a是
E41.1.如E41所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中G1a是
E42.如E1a-E1.6、E3-E34、或E35-E40中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中G1a是
E43.如E1a-E1.6、E3-E34、或E35-E42中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n是0。
E43.1.如E43所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中G1a是
E43.2.如E43所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中G1a是
E44.如E1a-E1.6、E3-E34、或E35-E42中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n是1。
E45.如E1a-E1.6、E3-E34、或E35-E44中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2a是CF3。
E46.如E1a-E45中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是CF3。
E46.1.如E46所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中G1a是/>
E46.2.如E46所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中G1a是
E46.3.如E46所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中G1a是
E47.如E1a-E45中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是CHF2。
E47.1.如E47所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中G1a是
E47.2.如E47所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中G1a是
E48.如E1a-E47.2中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R是氢。
E49.如E1a-E1.6或E3-E48中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是氢。
E49.1.如E49所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有式(V)：
E49.1a.如E49.1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
G1是
G1a是
R是氢、C1-4烷基、C3-4环烷基、或–C1-3亚烷基–C3-4环烷基；
R1a是氢、C1-4烷基、C1-4氟烷基、–OC1-4烷基、–OC1-4氟烷基、–OC3-6环烷基、–OCH2C3-6环烷基、–SO2C1-4烷基、–SO2C3-6环烷基、苯基、或C3-6环烷基，其中该苯基和每个C3-6环烷基任选地被独立地选自由以下组成的组的1-4个取代基取代：卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、–OC1-4烷基、和–OC1-4卤代烷基；
R1b是氢、卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4氟烷基、或C3-6环烷基；
或替代性地，R1a和R1b连同它们所附接的原子一起形成五元或六元不饱和或部分不饱和碳环或杂环，该碳环或杂环是未取代的或被独立地选自由以下组成的组的1-4个取代基取代：卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4氟烷基、C2-4烯基、C3-6环烷基、和–C1-3亚烷基-C3-4环烷基；
R2是CF3或CHF2；
R2a每次出现时独立地是卤素、C1-4烷基、C1-4氟烷基、–OC1-4烷基、或–OC1-4氟烷基；
n是0、1、或2；
R3是–L1–G2；
L1是CH2；并且
G2是
E49.1b.如E49.1a所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中该化合物具有式(V-A)：
E49.1c.如E49.1a或49.1b所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L1处的CH2是CD2。
E49.1d.如E49.1a-E49.1c中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中G1是
E49.1e.如E49.1a-E49.1d中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中G1a是
E49.1f.如E49.1a-E49.1d中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中G1a是
E49.1g.如E49.1a-E49.1f中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n是0。
E49.1h.如E49.1a-E49.1g中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R是氢。
E49.1i.如E49.1a所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中该化合物是
E49.1j.如E49.1a所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中该化合物是
E49.1k.如E49.1a-E49.1j中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其形式为在手性碳原子上具有大于或等于90％的对映异构体过量。
E49.1m.如E49.1a-E49.1j中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其形式为基本上不含其对映异构体。
E49.1n.如E49.1a-E49.1m中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其形式为在每个氘标记处具有至少50％的氘掺入。
E49.2.如E49.1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有式(V-A)：
E49.3.如E49.1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有式(V-B)：
E49.4.如E49.1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中式(V)具有式(VI)：
/>
E49.5.如E49.2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中式(V-A)具有式(VI-A)：
E49.6.如E49.3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中式(V-B)具有式(VI-B)：
E50.如E1a-E1.6或E3-E48中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是甲基。
E51.如E1a所述的化合物，其中该化合物选自由以下组成的组：
(3aR,5s,6aS)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-N-(6-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)哒嗪-3-基)八氢环戊[c]吡咯-5-胺；
(3aR,5s,6aS)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基-d2)-N-(6-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)哒嗪-3-基)八氢环戊[c]吡咯-5-胺；
(3aR,5s,6aS)-2-((3,3-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基-d2)-N-(6-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)哒嗪-3-基)八氢环戊[c]吡咯-5-胺；
(3aR,5s,6aS)-2-((4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基-d2)-N-(6-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)哒嗪-3-基)八氢环戊[c]吡咯-5-胺；
(3aR,5s,6aS)-2-(((S)-1,4-二噁烷-2-基)甲基-d2)-N-(6-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)哒嗪-3-基)八氢环戊[c]吡咯-5-胺；
(3aR,5s,6aS)-2-(((R)-1,4-二噁烷-2-基)甲基-d2)-N-(6-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)哒嗪-3-基)八氢环戊[c]吡咯-5-胺；
(3aR,5s,6aS)-2-(((R)-四氢-2H-吡喃-2-基)甲基-d2)-N-(6-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)哒嗪-3-基)八氢环戊[c]吡咯-5-胺；
(3aR,5s,6aS)-2-(((S)-四氢-2H-吡喃-2-基)甲基-d2)-N-(6-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)哒嗪-3-基)八氢环戊[c]吡咯-5-胺；
(3aR,5s,6aS)-2-((四氢-2H-吡喃-3-基)甲基-d2)-N-(6-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)哒嗪-3-基)八氢环戊[c]吡咯-5-胺；
(3aR,5s,6aS)-2-(环己基甲基-d2)-N-(6-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)哒嗪-3-基)八氢环戊[c]吡咯-5-胺；
(3aR,5s,6aS)-2-((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基-d2)-N-(6-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)哒嗪-3-基)八氢环戊[c]吡咯-5-胺；
(3aR,5s,6aS)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基-2,2,6,6-d4)甲基-d2)-N-(6-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)哒嗪-3-基)八氢环戊[c]吡咯-5-胺；
(3aR,5s,6aS)-N-(6-(4-(二氟甲基)吡啶-3-基)哒嗪-3-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基-d2)八氢环戊[c]吡咯-5-胺；
(3aR,5s,6aS)-N-(4-环丙基-6-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)哒嗪-3-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基-d2)八氢环戊[c]吡咯-5-胺；
(3aR,5s,6aS)-N-(4-甲氧基-6-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)哒嗪-3-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基-d2)八氢环戊[c]吡咯-5-胺；
(3aR,5s,6aS)-N-(4-甲基-6-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)哒嗪-3-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基-d2)八氢环戊[c]吡咯-5-胺；
(3aR,5s,6aS)-N-(6-(4,6-双(三氟甲基)吡啶-3-基)哒嗪-3-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基-d2)八氢环戊[c]吡咯-5-胺；
(3aR,5s,6aS)-N-(4-甲基-6-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)哒嗪-3-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基-2,2,6,6-d4)甲基-d2)八氢环戊[c]吡咯-5-胺；
(3aR,5s,6aS)-N-(4-甲基-6-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)哒嗪-3-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基-2,2,6,6-d4)甲基)八氢环戊[c]吡咯-5-胺；
(3aR,5s,6aS)-2-((3,3-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基-d2)-N-(4-甲基-6-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)哒嗪-3-基)八氢环戊[c]吡咯-5-胺；
(3aR,5s,6aS)-2-((3,3-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基-d2)-N-(4-甲氧基-6-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)哒嗪-3-基)八氢环戊[c]吡咯-5-胺；
(3aR,5s,6aS)-N-(4-甲氧基-6-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)哒嗪-3-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基-2,2,6,6-d4)甲基-d2)八氢环戊[c]吡咯-5-胺；
(3aR,5s,6aS)-N-(4-甲氧基-6-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)哒嗪-3-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基-2,2,6,6-d4)甲基)八氢环戊[c]吡咯-5-胺；
(3aR,5s,6aS)-2-(((S)-四氢-2H-吡喃-3-基)甲基-d2)-N-(6-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)哒嗪-3-基)八氢环戊[c]吡咯-5-胺；
(3aR,5s,6aS)-2-(((R)-四氢-2H-吡喃-3-基)甲基-d2)-N-(6-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)哒嗪-3-基)八氢环戊[c]吡咯-5-胺；
(3aR,5s,6aS)-N-(4-(二氟甲基)-6-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)哒嗪-3-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基-d2)八氢环戊[c]吡咯-5-胺；
(3aR,5S,6aS)-3a-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基-2,2,6,6-d4)甲基-d2)-N-(6-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)哒嗪-3-基)八氢环戊[c]吡咯-5-胺；
(3aS,5R,6aR)-3a-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基-2,2,6,6-d4)甲基-d2)-N-(6-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)哒嗪-3-基)八氢环戊[c]吡咯-5-胺；
(3aR,5s,6aS)-2-(环氧己烷-4-基甲基-d2)-N-(6-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)哒嗪-3-基)八氢环戊[c]吡咯-5-胺；
(3aR,5s,6aS)-2-(((3aR,6aR)-六氢-3aH-环戊[b]呋喃-3a-基)甲基-d2)-N-(6-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)哒嗪-3-基)八氢环戊[c]吡咯-5-胺；
(3aR,5s,6aS)-2-(((3aS,6aS)-六氢-3aH-环戊[b]呋喃-3a-基)甲基-d2)-N-(6-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)哒嗪-3-基)八氢环戊[c]吡咯-5-胺；
(3aR,5s,6aS)-2-(((3aS,8aR)-八氢-3aH-环庚烷[b]呋喃-3a-基)甲基-d2)-N-(6-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)哒嗪-3-基)八氢环戊[c]吡咯-5-胺；
(3aR,5s,6aS)-2-(((3aR,8aS)-八氢-3aH-环庚烷[b]呋喃-3a-基)甲基-d2)-N-(6-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)哒嗪-3-基)八氢环戊[c]吡咯-5-胺；
(3aR,5s,6aS)-2-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基-1,1-d2)-N-(6-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)哒嗪-3-基)八氢环戊[c]吡咯-5-胺；
(3aR,5s,6aS)-2-((2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基-d2)-N-(6-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)哒嗪-3-基)八氢环戊[c]吡咯-5-胺；
(3aR,5s,6aS)-2-((2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基-d2)-N-(6-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)哒嗪-3-基)八氢环戊[c]吡咯-5-胺；
N-((3aR,5s,6aS)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基-d2)八氢环戊[c]吡咯-5-基)-7-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4-胺；
N-((3aR,5s,6aS)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基-d2)八氢环戊[c]吡咯-5-基)-4-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-7-胺；
(3aR,5s,6aS)-2-(2,2-二氟-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基-1,1-d2)-N-(6-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)哒嗪-3-基)八氢环戊[c]吡咯-5-胺；
(3aR,5s,6aS)-2-(2,2-二氟-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基-1,1-d2)-N-(4-甲基-6-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)哒嗪-3-基)八氢环戊[c]吡咯-5-胺；
(3aR,5s,6aS)-N-(6-(2-(二氟甲基)吡啶-3-基)哒嗪-3-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基-d2)八氢环戊[c]吡咯-5-胺；
(3aR,5s,6aS)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基-d2)-N-(6-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)哒嗪-3-基)八氢环戊[c]吡咯-5-胺；
(3aR,5s,6aS)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-N-(6-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)哒嗪-3-基)八氢环戊[c]吡咯-5-胺；
(3aR,5s,6aS)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基-d2)-N-(2'-(三氟甲基)-[2,3'-联吡啶]-5-基)八氢环戊[c]吡咯-5-胺；
(3aR,5s,6aS)-2-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基-1,1-d2)-N-(6-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)哒嗪-3-基)八氢环戊[c]吡咯-5-胺；
(3aR,5s,6aS)-2-((2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基-d2)-N-(6-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)哒嗪-3-基)八氢环戊[c]吡咯-5-胺；
(3aR,5s,6aS)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基-2,2,6,6-d4)甲基-d2)-N-(6-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)哒嗪-3-基)八氢环戊[c]吡咯-5-胺；
(3aR,5s,6aS)-2-((2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基-d2)-N-(6-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)哒嗪-3-基)八氢环戊[c]吡咯-5-胺；
(3aR,5s,6aS)-2-(((R)-四氢-2H-吡喃-3-基)甲基-d2)-N-(6-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)哒嗪-3-基)八氢环戊[c]吡咯-5-胺；
(3aR,5s,6aS)-2-(((S)-四氢-2H-吡喃-3-基)甲基-d2)-N-(6-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)哒嗪-3-基)八氢环戊[c]吡咯-5-胺；
(3aR,5s,6aS)-2-(((S)-四氢-2H-吡喃-2-基)甲基-d2)-N-(6-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)哒嗪-3-基)八氢环戊[c]吡咯-5-胺；
(3aR,5s,6aS)-2-(((R)-四氢-2H-吡喃-2-基)甲基-d2)-N-(6-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)哒嗪-3-基)八氢环戊[c]吡咯-5-胺；
(3aR,5s,6aS)-N-(4-甲基-6-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)哒嗪-3-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基-d2)八氢环戊[c]吡咯-5-胺；
(3aR,5s,6aS)-2-(((S)-1,4-二噁烷-2-基)甲基-d2)-N-(6-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)哒嗪-3-基)八氢环戊[c]吡咯-5-胺；
(3aR,5s,6aS)-2-(环氧己烷-4-基甲基-d2)-N-(6-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)哒嗪-3-基)八氢环戊[c]吡咯-5-胺；
(3aR,5s,6aS)-2-((3,3-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基-d2)-N-(6-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)哒嗪-3-基)八氢环戊[c]吡咯-5-胺；
(3aR,5s,6aS)-2-((5-氧杂螺[2.4]庚烷-6-基)甲基-d2)-N-(6-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)哒嗪-3-基)八氢环戊[c]吡咯-5-胺；
(3aR,5s,6aS)-2-((1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己烷-4-基)甲基-d2)-N-(6-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)哒嗪-3-基)八氢环戊[c]吡咯-5-胺；
(3aR,5S,6aS)-3a-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基-d2)-N-(6-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)哒嗪-3-基)八氢环戊[c]吡咯-5-胺；
(3aS,5R,6aR)-3a-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基-d2)-N-(6-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)哒嗪-3-基)八氢环戊[c]吡咯-5-胺；
(3aR,5S,6aS)-3a-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基-2,2,6,6-d4)甲基-d2)-N-(6-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)哒嗪-3-基)八氢环戊[c]吡咯-5-胺；
(3aS,5R,6aR)-3a-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基-2,2,6,6-d4)甲基-d2)-N-(6-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)哒嗪-3-基)八氢环戊[c]吡咯-5-胺；
(3aR,5s,6aS)-2-(((S)-2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基-d2)-N-(6-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)哒嗪-3-基)八氢环戊[c]吡咯-5-胺；
(3aR,5s,6aS)-2-(((R)-2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基-d2)-N-(6-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)哒嗪-3-基)八氢环戊[c]吡咯-5-胺；
(3aR,5s,6aS)-2-((5-氧杂螺[3.5]壬烷-8-基)甲基-d2)-N-(6-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)哒嗪-3-基)八氢环戊[c]吡咯-5-胺；
(3aR,5s,6aS)-2-(((S)-2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基-d2)-N-(6-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)哒嗪-3-基)八氢环戊[c]吡咯-5-胺；
(3aR,5s,6aS)-2-(((R)-2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基-d2)-N-(6-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)哒嗪-3-基)八氢环戊[c]吡咯-5-胺；
(3aR,5s,6aS)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基-d)-N-(6-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)哒嗪-3-基)八氢环戊[c]吡咯-5-胺；
(3aR,5s,6aS)-2-((2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-N-(6-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)哒嗪-3-基)八氢环戊[c]吡咯-5-胺；
或其药学上可接受的盐。
E52.如E1a-E51中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中该化合物被同位素标记。
E52.1.如E1a-E52中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其在每个氘标记处具有至少50％的氘掺入。
E52.2.如E52.1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其在每个氘标记处具有至少75％的氘掺入。
E52.3.如E52.1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其在每个氘标记处具有至少90％的氘掺入。
E52.4.如E52.1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其在每个氘标记处具有至少99％的氘掺入。
E52.5.如E52.1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其在每个氘标记处具有至少99.5％的氘掺入。
E53.如E1a-E52.5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其形式为在手性碳原子上具有大于或等于90％的对映异构体过量。
E53.1.如E53所述的化合物或其药学上可接受的盐，其形式为在手性碳原子上具有大于或等于95％的对映异构体过量。
E53.2.如E53.1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其形式为在手性碳原子上具有大于或等于98％的对映异构体过量。
E53.3.如E53.2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其形式为在手性碳原子上具有大于或等于99％的对映异构体过量。
E54.如E1a-E52.5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其形式为基本上不含其对映异构体。
E55.一种药物组合物，其包含如E1a-E54中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、以及药学上可接受的载体。
E56.一种用于拮抗受试者的mAChR M4的方法，该方法包括向该受试者施用治疗有效量的如E1a-E54中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或者如E55所述的药物组合物。
E57.一种用于治疗受试者障碍的方法，其中该受试者将从mAChR M4的拮抗作用中受益，该方法包括向该哺乳动物施用治疗有效量的如E1a-E54中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或者如E55所述的药物组合物。
E58.如E57所述的方法，其中该障碍为神经退行性障碍、运动障碍、或脑部障碍。
E59.如E58所述的方法，其中该障碍为运动障碍。
E60.如E58所述的方法，其中该障碍选自帕金森病、药物诱发的帕金森病、肌张力障碍、图雷特氏综合征(Tourette’s syndrome)、异动症(dyskinesia)、精神分裂症、与精神分裂症相关的认知缺陷、日间过度嗜睡、注意力缺陷多动障碍(ADHD)、亨廷顿病、舞蹈症、大脑性瘫痪、以及进行性核上性麻痹。
E61.一种用于治疗受试者的运动症状的方法，该方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的如E1a-E54中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或者如E55所述的药物组合物。
E62.如E61所述的方法，其中该受试者患有选自以下的障碍：帕金森病、药物诱发的帕金森病、肌张力障碍、图雷特氏综合征、异动症、精神分裂症、与精神分裂症相关的认知缺陷、日间过度嗜睡、注意力缺陷多动障碍(ADHD)、亨廷顿病、舞蹈症、大脑性瘫痪、以及进行性核上性麻痹。
E63.如E1a-E54中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或如E55所述的药物组合物，用于治疗神经退行性障碍、运动障碍或脑部障碍。
E64.如E1a-E54中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或者如E55所述的药物组合物用于制备用于治疗神经退行性障碍、运动障碍、或脑部障碍的药物的用途。
在本发明化合物的整个实施例和描述中，卤代烷基的所有实例可以是氟烷基(例如，任何C1-4卤代烷基可以是C1-4氟烷基)。
可以通过使用作为ULTRA一部分的Struct＝Name命名算法来分配/确定化合物名称和/或结构。
化合物可以作为其中具有不对称或手性中心的立体异构体存在。化合物能以立体化学富集的形式存在，包括对映异构体富集的形式。化合物的对映异构体富集形式可以由特定对映异构体的对映异构体过量百分比来定义。对映异构体富集的化合物可以基本上不含其对映异构体。该立体异构体根据手性碳原子周围的取代基的构型是“R”或“S”。本文所用的术语“R”和“S”是如IUPAC 1974Recommendations for Section E,FundamentalStereochemistry[IUPAC 1974用于部分E的推荐，基础立体化学],Pure Appl.Chem.[纯粹与应用化学]，1976,45:13-30中所定义的构型。本披露考虑各种立体异构体及其混合物，并且这些特定地包括在本发明的范围内。立体异构体包括对映异构体和非对映异构体以及对映异构体或非对映异构体的混合物。这些化合物的单独立体异构体可以由含有不对称或手性中心的可商购的起始材料合成制备，或通过制备外消旋混合物、随后通过本领域普通技术人员熟知的拆分方法来制备。这些拆分方法通过以下例示(1)将对映异构体的混合物附接至手性助剂，通过重结晶或色谱法分离所得到的非对映异构体混合物并且从该助剂中任选释放光学纯产物，如Furniss,Hannaford,Smith,和Tatchell,“Vogel's Textbook ofPractical Organic Chemistry[沃格尔的实用有机化学教材]”,第5版(1989),LongmanScientific&Technical[朗文科学技术出版社],艾塞克斯郡CM20 2JE,英格兰中所述，或(2)在手性色谱柱上直接分离光学对映异构体的混合物，或(3)分步重结晶方法。
化合物具有3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊[c]吡咯核心结构，该核心结构具有对称平面，如以下两个代表性结构中所示。
这些结构视为是内消旋的，因为A和B与它们各自的镜像是可重叠的。3a、5和6a立体化学名称在本文中用于A型和B型对称结构，以指定环稠合和5位之间的相对立体化学。因此，当以上述方向绘制时，3aR,5s,6aS是指5位取代基与环稠合之间的反式相对立体化学，而3aR,5r,6aS是指5位取代基与环稠合之间的顺式相对立体化学。5位的小写字母s和r指的是G.P.Moss在“Basic terminology of stereochemistry[立体化学的基本术语](IUPAC推荐)”,Pure and Applied Chemistry[纯粹与应用化学](1996),68(12)2193-2222中描述的伪不对称性。本领域技术人员会理解，当结构A和B绘制成各自的镜像时，化学命名程序可以根据程序的不同分别将3a和6位的立体化学命名由R反转为S且S反转为R，但5位的伪不对称性保持不变，因为根据优先级规则R优先于S以及具有R和S名称的碳的反转。具有式(I)或(III)或其任何子式的化合物可具有反式构型或顺式构型的5位取代基，或可制备为反式和顺式的混合物。
应理解，该化合物可以具有互变异构形式以及几何异构体，并且这些也构成本披露的实施例。
在具有式(I)或(III)和任何子式的化合物中，任何“氢”或“H”，无论是在结构中明确列举还是隐含，都包括氢同位素1H(氕)和2H(氘)。
本披露还包括同位素标记的化合物(例如，氘标记的)，其中同位素标记的化合物中的原子被指定为该原子的特定同位素。适合包含在本发明的化合物中的同位素的实例是氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、和氯，例如但不限于对应地2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、和36Cl。用较重的同位素如氘(即2H)取代可以获得源于更大的代谢稳定性(例如增加的体内半衰期或减少的剂量需求)的某些治疗优点，并且因此在一些情况下可以是优选的。该化合物可以包含用于医学成像的正电子发射同位素和用于确定受体分布的正电子发射断层摄影术(PET)研究。可以掺入具有式(I)或(III)的化合物中的适合的正电子发射同位素是11C、13N、15O、以及18F。
同位素富集的具有式(I)或(III)或任何子式的化合物形式通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与所附实例中描述的那些方法类似的方法使用适当同位素富集的试剂代替非同位素富集的试剂来制备。同位素富集的程度可以表征为特定同位素在同位素标记原子处的掺入百分比(例如，氘标记处的氘掺入％)。
药学上可接受的盐
所披露的化合物可以作为药学上可接受的盐存在。术语“药学上可接受的盐”是指化合物的盐或两性离子，这些盐或两性离子是水溶性或油溶性或分散性的，适合于治疗障碍而没有异常的毒性、刺激性和过敏反应，与合理的收益/风险比相称，并且对预期用途有效。这些盐可以在化合物的最后分离和纯化期间制备，或通过使化合物的氨基基团与合适的酸反应而分开地制备。例如，可以将化合物溶解于合适的溶剂(例如但不限于甲醇和水)中，并用至少一当量的酸(如盐酸)处理。所得盐可以沉淀出来并通过过滤分离并在减压下干燥。替代性地，可以在减压下除去溶剂和过量的酸以提供盐。代表性盐包括：乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、甲酸盐、羟乙基磺酸盐、富马酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、草酸盐、马来酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、三氯乙酸盐、三氟乙酸盐、谷氨酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐等。化合物的氨基基团可以用烷基氯化物、溴化物和碘化物(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、月桂基、肉豆蔻基、硬脂基等)来季铵化。
碱加成盐可以在所披露的化合物的最终分离和纯化期间通过羧基基团与合适的碱例如金属阳离子如锂、钠、钾、钙、镁或铝的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，或有机伯胺、仲胺或叔胺的反应来制备。季胺盐可以制备，例如衍生自甲基胺、二甲基胺、三甲基胺、三乙胺、二乙基胺、乙基胺、三丁基胺、吡啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、二环己基胺、普罗卡因、二苄基胺、N,N-二苄基苯乙基胺、1-二苯羟甲胺和N,N’-二苄基乙烯二胺、乙烯二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶、哌嗪等的那些。
通用合成
具有式(I)或(III)或任何子式的化合物可以通过合成方法或代谢方法制备。通过代谢方法进行的化合物的制备包括在人体或动物体中(体内)发生的那些或在体外发生的方法。
缩写：AcOH是乙酸；BMS是硼烷二甲基硫复合物；Boc是叔丁氧基羰基；BrettPhos-Pd-G3是[(2-二-环己基膦基-3,6-二甲氧基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯基)-2-(2′-氨基-1,1′-联苯基)]钯(II)甲磺酸盐(CAS号1470372-59-8)；t-BuXPhos是2-二-叔丁基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯基；DAST是二乙基氨基三氟化硫；DCE是1,2-二氯乙烷；DCM是二氯甲烷；DIAD是偶氮二甲酸二异丙酯；DIBAL是二异丁基氢化铝；DIEA和DIPEA均指N,N-二异丙基乙胺；DMF是N,N-二甲基甲酰胺；Et3SiCl是三乙基氯硅烷；HATU是2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸酯；LiAlH(OtBu)3是三叔丁氧基氢化铝锂；m-CPBA是间氯过氧基苯甲酸；MeOH是甲醇；MsCl是甲磺酰氯；NaBH(OAc)3和STAB均指三乙酰氧基硼氢化钠；rt或r.t.是室温；NMP是N-甲基-2-吡咯烷酮；Pd(dppf)Cl2是[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)；Pd2(dba)3是三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)；PPh3是三苯基膦；RuPhos-Pd-G3是(2-二环己基膦基-2′,6′-二异丙氧基-1,1′-联苯基)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯基)]钯(II)甲磺酸盐(CAS号1445085-77-7)；SelectfluorTM是1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸酯)；t-BuOH是叔丁醇；t-BuOK是叔丁醇钾；TBAI是四丁基碘化铵；THF是四氢呋喃；且TosMIC是甲苯磺酰甲基异氰化物。
具有式(I)或(III)或任何子式的化合物可以如以下方案中所示合成。
方案1
如方案1所示，可以将顺式-叔丁基5-氧代六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸酯(化合物A；CAS号146231-54-1，索尼克斯公司(Synthonix)，目录号B8253)还原(例如，三叔丁氧基氢化铝锂)形成化合物B，然后将该化合物B转化为相应的叠氮化物化合物C。还原为胺提供化合物D，该化合物可以与3,6-二氯哒嗪反应产生化合物E。与合适的硼酸或酯偶联提供化合物F，该化合物可以去保护(例如，用盐酸)产生化合物G。化合物G可以与对应于R3的合适的醛或酮通过还原胺化反应，提供H，其中R3是G2’、–L1–G2、–C2-6亚烷基–R3a或C3-7烷基，并且G2’是G2的碳环基或杂环基。
化合物A也可以用硼氘化钠还原以在羟基的附接点处将氘引入B。
方案2
方案2说明了具有式H的化合物的替代合成路线，其中还原胺化和硼酸偶联步骤是相反的。化合物E在酸条件下的去保护提供化合物I，该化合物I可以与对应于R3的合适的醛或酮通过还原胺化反应，提供化合物J，其中R3是G2’、–L1–G2、–C2-6亚烷基–R3a、或C3-7烷基。进而化合物J与合适的硼酸或酯反应可以提供化合物H。中间体J还可以使用方案4的烷基化方法制备。
方案3
如方案3所示，化合物G与羧酸R20CO2H在标准酰胺键形成条件下的反应可以提供酰胺M。合适的反应条件包括使G(1当量)与羧酸(1.2当量)在室温下在DME中在DIPEA(3当量)和HATU(1.5当量)的存在下反应。酰胺M可以与由乙基格氏试剂(Grignard)和Ti(OiPr)4(Kulinkovich-de Meijere反应)原位生成的钛环丙烷(titanacyclopropane)反应，提供具有式N的环丙基化合物。合适的反应条件包括使乙基溴化镁的THF溶液(5当量，1.0M溶液)与异丙氧化钛(IV)(2.1当量)在-78℃、惰性气氛下反应30min，并添加化合物M(1当量于THF中)，然后升温至r.t.，然后在回流下搅拌1h。在方案3中，R20是G2、–L1–G2、烷基基团(例如，C1-4烷基)、–C1-3亚烷基–OR13、或–C1-3亚烷基–N(R13)2，其中G2、L1、和R13如本文所定义。
方案4
如方案4所示，可以使用标准仲胺烷基化条件将具有式G的化合物烷基化，提供叔胺H，其中R3是–L1–G2、–C2-6亚烷基–R3a、或C3-7卤代烷基；L3是C2-6亚烷基基团；LG是离去基团(例如，Cl、Br、I、甲磺酸盐、甲苯磺酸盐、三氟甲磺酸盐)；并且R3a、L1和G2如本文所定义。一组示例性的烷基化条件是在碱(例如Cs2CO3)的存在下，在溶剂(例如DMF或DMSO)中将反应物加热至约70℃。另一组示例性烷基化条件是在微波反应器中的密封容器中在叔胺碱(如DIPEA)存在下使用溶剂(例如乙腈、DMF或DMSO)将反应物加热至约>100℃。
方案4的烷基化方法可应用于化合物I。在I的烷基化后，铃木(Suzuki)反应可以提供化合物H。合适的铃木反应条件包括一般在方案1和2中概述的以及如本文实例中所述的那些。
方案5
如方案5所示，仲胺化合物G可在碱性条件下与环氧化物反应以提供羟基化合物P，其中R30是烷基基团，一起具有2-4个碳，或两个R30与它们所附接的碳一起形成G2的碳环基或杂环基(例如，四氢吡喃基、环己基)。
方案6
如方案6所示，化合物G可以与适当的羧酸反应形成酰胺化合物R，该酰胺化合物可以还原生成化合物S，其中R4A是G2、–C1-2亚烷基–G2、–C1-5亚烷基–R3a、或C2-6烷基，其中G2和R3a如本文所定义。酰胺偶联条件是本领域熟知的并且包括在碱(例如DIPEA)存在下在溶剂(例如DMF或DCM)中用偶联剂例如HATU处理反应物。酰胺还原条件是本领域熟知的，并且包括用还原剂如DCM中的DIBAL或THF中的LiAlH4处理酰胺底物。反应可在-78℃至室温的任何温度范围内进行。化合物R也可以与LiAlD4发生反应，以引入氘原子代替羰基。
方案6的酰胺偶联过程可用于如下化合物，其中R2取代的吡啶取代基被氯替代(化合物I)。氯取代的中间体可以在羰基还原之前或之后进行铃木反应。合适的铃木反应条件包括一般在方案1和2中概述的以及如本文实例中所述的那些。
方案7
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如方案7所示，3-氨基-6-氯哒嗪可以与顺式-N-Boc-5-氧代-八氢环戊[c]吡咯反应生成化合物T，该生成的化合物可与适当的硼酸或酯偶联形成化合物U。去保护(例如，用盐酸)生成化合物V，并且与合适的醛或酮反应生成化合物W，其中R3是G2’(如上文所定义)、–L1–G2、–C2-6亚烷基–R3a、或C3-7烷基，其中L1、G2、和R3a如本文所定义。
方案8
方案8显示了制备中间体X和Y，以及通过还原胺化使Y转化为Z、随后铃木偶联的过程。Y的还原胺化可涉及与合适的醛或酮反应，其中R3是G2’(如上文所定义)、–L1–G2、–C2-6亚烷基–R3a、或C3-7烷基，其中L1、G2、和R3a如本文所定义。替代性地，中间体X可以根据方案1进行处理以获得最终化合物Z。化合物X也可以根据方案1和3-6进行处理以获得本发明的其他化合物。
方案9
方案9显示了制备外消旋形式的中间体AG、AH、和AJ，以及使用方案1的方法将AJ转化为AK的过程。化合物AG也可以根据方案2-7进行处理以获得本发明的其他化合物。
方案1-9的方法可用于制备其他具有式(III)的化合物，其中G1a是中的任一种，通过选择合适的取代吡啶试剂进行，这些试剂可商购，或可以使用已知的文献程序制备。例如，(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)硼酸(或相应的酯试剂)可用于本文所述的方案和合成方法以制备本发明的化合物，例如表1中的化合物39-57。
方案10
可以使用方案10中概述的Minisci反应制备各种取代的二氯哒嗪中间体，以引入取代基R1a，其中R1a是C1-4烷基、C1-4二氟烷基、或任选地取代的C3-6环烷基，并且R1b如本文所定义。
方案11
如方案11所示，化合物D可与2-氯-5-碘吡啶偶联以提供化合物AL，所提供的化合物又可以与硼酸G1aB(OH)2(或相应的酯)进行铃木偶联以提供化合物AM，其中G1a如本文所定义。化合物AM可以根据方案1或3-6中描述的方法进行处理，以附加R3基团并提供具有通式AN的化合物。
可用于制备本发明化合物的取代的哒嗪试剂包括3,6-二氯-4-甲基哒嗪、3,6-二氯-4-环丙基哒嗪、3,6-二氯-4-(三氟甲基)哒嗪、3,6-二氯-4-环丙基-5-(三氟甲基)哒嗪、4-(叔丁基)-3,6-二氯哒嗪、3,6-二氯-4-(1,1-二氟乙基)哒嗪、3,6-二氯-4-(1-(三氟甲基)环丙基)哒嗪、3,6-二氯-4-(2,2-二氟环丙基)哒嗪、3,6-二氯-4-(二氟甲基)哒嗪、3,6-二氯-4-环丁基哒嗪、3,6-二氯-4-甲基-5-(三氟甲基)哒嗪、3,6-二氯-5-甲基哒嗪-4-甲腈、3,6-二氯-4-甲氧基哒嗪、和3,6-二氯-4-(甲基磺酰基)哒嗪、4,7-二氯噻吩并[2,3-d]哒嗪、1,4-二氯酞嗪、和1,4-二氯-5,6,7,8-四氢酞嗪。取代的哒嗪试剂可商购，在文献中已知，或可使用本文所述的合成方法制备。
适用于方案1-9的方法的还原胺化条件是本领域熟知的。醛还原胺化的代表性反应条件包括任选地在碱(例如DIPEA)的存在下在诸如DCM、THF、和MeOH及其混合物的溶剂中用NaBH(OAc)3处理反应物。醛还原胺化也可以通过在加热条件(例如，加热至约80℃)下用NaBH3CN在EtOH中处理来实现。可通过向溶剂混合物(例如，DCM-THF)中添加酸(如乙酸)并加热至40℃约1小时来促进酮还原胺化。DCM:THF:AcOH的代表性溶剂比为(3:3:0.5)。酮还原胺化也可以通过在室温至约80℃温度下用Ti(OiPr)4和NaBH3CN或NaBH4在EtOH中处理来实现。可以使用NaBD3CN代替NaBH3CN以掺入氘并提供富含氘而不是氕的化合物。
硼酸及酯试剂 可使用已知程序由相应的卤化物(例如溴化物)制备。
可以通过有机合成领域技术人员熟知的方法来分离和纯化化合物和中间体。用于分离和纯化化合物的常规方法的实例可以包括但不限于在固体支持物诸如硅胶、氧化铝或用烷基硅烷基团衍生的二氧化硅上的色谱法，通过在高温或低温下重结晶(任选地用活性炭预处理)，薄层色谱法，在各种压力下蒸馏，在真空下升华，以及研磨，如例如在“Vogel'sTextbook of Practical Organic Chemistry[沃格尔实用有机化学教材]”,第5版(1989),作者Furniss,Hannaford,Smith和Tatchell,朗文科学技术出版社(Longman Scientific&Technical)出版,艾塞克斯CM20 2JE,英格兰中所述。
所披露的化合物可以具有至少一个碱性氮，从而可用酸处理该化合物以形成所希望的盐。例如，化合物可以在室温或高于室温与酸反应，以提供所希望的盐，将该盐沉淀、并在冷却后通过过滤收集。适用于该反应的酸的实例包括但不限于酒石酸、乳酸、琥珀酸以及扁桃酸、阿卓乳酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、萘磺酸、苯磺酸、碳酸、富马酸、马来酸、葡糖酸、乙酸、丙酸、水杨酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、柠檬酸、羟基丁酸、樟脑磺酸、苹果酸、苯乙酸、天冬氨酸或谷氨酸等。
每个单独步骤的反应条件和反应时间可以根据所采用的特定反应物和所使用的反应物中存在的取代基而变化。实例部分提供了特定的程序。可以将反应以常规方式进行处理，例如通过从残余物中除去溶剂并根据本领域通常已知的方法(例如但不限于结晶、蒸馏、萃取、研磨和色谱法)进一步纯化。除非另外说明，否则起始材料和试剂是可商购的，或可以由本领域技术人员使用化学文献中描述的方法从可商购的材料进行制备。起始材料(如果不可商购)可以通过选自标准有机化学技术的程序、与合成已知的结构类似的化合物类似的技术、或与上述方案或合成实例部分中描述的程序类似的技术来制备。
常规实验(包括反应条件、试剂、合成途径的顺序、与反应条件不相容的任何化学官能团的保护、以及在该方法的反应顺序中的合适点进行的脱保护的适当操作)包括在本发明的范围内。适合的保护基团和用于使用这类适合的保护基团对不同的取代基进行保护和脱保护的方法对于本领域技术人员而言是熟知的；它们的实例可以在PGM Wuts和TWGreene,Greene的书名为Protective Groups in Organic Synthesis(4thed.)[有机合成中的保护性基团(第4版)],John Wiley&Sons[约翰威利父子公司],纽约州(2006)中找到，该文献通过引用以其全文并入本文。本发明的化合物的合成可以通过类似于上述的合成方案和特定实例中所述的那些方法来完成。
当需要所披露的化合物的光学活性形式时，它可以通过使用一种光学活性的起始材料(例如通过一个适合的反应步骤的不对称诱导而制备的)进行本文所述的程序之一、或通过使用标准程序(如色谱分离、重结晶或酶拆分)拆分该化合物或中间体的立体异构体的混合物来获得。
类似地，当需要一种化合物的纯几何异构体时，它可以通过使用一种纯几何异构体作为起始材料进行以上程序之一、或通过使用标准程序如色谱分离拆分该化合物或中间体的几何异构体的混合物来获得。
可以理解，合成方案和特定实例是说明性的，并且不应被理解为限制如在所附权利要求中所限定的本发明的范围。合成方法和特定实例的所有替代方案、修改、以及等效物都包括在权利要求的范围内。
毒蕈碱型乙酰胆碱受体M4活性
M4是纹状体中表达最高的mAChR亚型，且其表达在啮齿动物和灵长类动物中相似。由于缺乏选择性的M4拮抗剂，已经通过生化和遗传研究以及高选择性M4正向别构调节剂(PAM)的用途来指导对M4作用机理的理解。高选择性的M4 PAM会引起对精神运动刺激剂(其通过增加纹状体DA水平而起作用)的行为应答的大幅降低。此外，M4的遗传缺失增加了探索性自发活动、对苯丙胺和其他刺激剂的运动应答增强，并消除了M4 PAM对自发活动的影响，并且从表达DA受体的D1亚型(D1-SPN)的纹状体棘突神经元中选择性缺失M4时也观察到了这些影响。体内微透析研究表明，M4 PAM的施用减少了苯丙胺诱导的背侧和腹侧纹状体中DA的释放，且fMRI研究表明M4 PAM逆转了苯丙胺诱导的纹状体和其他基底神经节核中脑血流量(CBV)的增加。最近，快速扫描循环伏安法(FSCV)和遗传研究表明，M4 PAM至少部分地通过从纹状体棘突神经元(SPN)释放内源性大麻素和激活DA末端的CB2大麻素受体来抑制纹状体中突触前DA末端释放DA来起作用。
M4在SPN的子集中大量表达，SPN也表达DA受体的D1亚型(D1DR)，这形成直接通路(D1-SPN)，该通路向黑质网状部(SNr)发送抑制性投射。有趣的是，D1DR激活了D1-SPN中独特的GTP结合蛋白，称为Gαolf，该Gαolf将D1R偶联至腺苷酸环化酶激活、cAMP形成以及蛋白激酶A(PKA)激活。该信号传导通路对于DA介导的运动活动激活的许多行为作用至关重要。有趣的是，M4偶联至Gαi/o G蛋白，这抑制了腺苷酸环化酶并具有直接抵消抑制D1受体信号传导和对运动功能的影响的潜力。这些研究提出以下可能性：除了抑制DA释放外，M4 PAM还可以通过直接抑制cAMP形成来直接抑制D1-SPN中D1R介导的信号传导，并且这还可能有助于基底神经节中DA信号传导的选择性M4激活的强大抑制作用。与此相一致，M4 PAM抑制直接作用的D1激动剂的运动刺激作用。此外，一系列药理、遗传和分子/细胞研究表明，这种应答是通过抑制D1-SPN中的D1DR信号传导来介导的。因此，M4 PAM对D1DR信号传导的主要作用不是在纹状体中，而是在SNr中D1-SPN的GABA能末端上，其中D1DR的激活诱导了GABA释放的大幅增加。这挑战了普遍的观点，即纹状体功能的胆碱能调节几乎仅通过从紧张性活动纹状体胆碱能中间神经元(ChI)释放的ACh来介导的，并提出以下可能性：对来自脚桥核的胆碱能投射的SNr的胆碱能神经支配在调节运动活动和基底神经节直接通路的其他功能中也可能起关键作用。总之，这些数据表明，除了抑制DA释放外，M4激活还在表达D1的SPN中突触后地起作用以抑制运动功能。
与M4作为参与调节运动功能的主要mAChR亚型的突出作用相一致，许多报道表明，在M4敲除小鼠中，mAChR拮抗剂东莨菪碱的自发运动激活作用显著降低，但其他四种mAChR亚型(M1-3,5)则没有。此外，与野生型对照相比，M4敲除小鼠的氟哌啶醇诱导的僵住症(帕金森病运动障碍的模型)减少了。通过评估该化合物对DA受体拮抗剂氟哌啶醇诱导的僵住症的作用对东莨菪碱的抗帕金森病效应进行的评价在WT小鼠中表现出强劲的完全被东莨菪碱逆转的僵住症。东莨菪碱的逆转异常强劲并且比我们观察到的针对许多其他进行潜在抗帕金森病效应评估的靶标的药剂所观察到的逆转更显著，这些靶标包括代谢型谷氨酸(mGlu)受体mGlu4或mGlu5、A2A腺苷受体以及NMDA受体。重要的是，东莨菪碱在减少M4 KO小鼠的僵住症方面无效，这表明东莨菪碱的抗僵住作用需要在mAChR M4上起作用。结合对基底神经节和运动功能的M4调节的广泛研究，这些研究提供了令人信服的证据，表明M4是参与非选择性mAChR拮抗剂抗帕金森病效应的主要mAChRt亚型，并为发现和开发选择性M4拮抗剂用于治疗神经退行性疾病(例如PD、肌张力障碍、迟发性异动症和其他运动障碍)提供了支持。
尽管mAChR研究取得了进展，但仍缺乏作为有潜力、有效和选择性的M4 mAChR拮抗剂的化合物。高选择性的M4拮抗剂代表了一种新的治疗方法，可用于治疗包括PD、肌张力障碍、迟发性异动症和其他运动障碍在内的神经退行性疾病，并且可以提供东莨菪碱的临床益处，而不会受到pan-mAChR抑制介导的不良反应。
在一些实施例中，所披露的化合物是mAChR M4的拮抗剂。可以通过本领域已知的方法证明这种活性。例如，可以通过测量应答于负载Ca2+敏感性荧光染料(例如，Fluo-4)的细胞中的激动剂(例如乙酰胆碱)以及嵌合或混杂G蛋白的共表达的钙通量来确定mAChR M4活性的拮抗作用。在一些实施例中，可以将钙通量测量为荧光静态比的增加。在一些实施例中，可以将拮抗剂活性分析为EC80乙酰胆碱应答(即，在产生最大应答的80％的乙酰胆碱浓度下，mAChR M4的应答)的浓度依赖性增加。
在一些实施例中，与不存在化合物的情况下等效的CHO-K1细胞的应答相比，在存在该化合物的情况下，所披露的化合物拮抗mAChR M4，呈现为mAChR M4转染的CHO-K1细胞中钙荧光降低。在一些实施例中，所披露的化合物拮抗mAChR M4应答，其IC50小于约10μM、小于约5μM、小于约1μM、小于约500nM、小于约100nM或小于约50nM。在一些实施例中，将mAChR M4转染的CHO-K1细胞用人mAChR M4转染。在一些实施例中，将mAChR M4转染的CHO-K1细胞用大鼠mAChR M4转染。在一些实施例中，将mAChR M4转染的CHO-K1细胞用来自狗或食蟹猴的mAChR M4转染。
所披露的化合物可拮抗mAChR M4转染的CHO-K1细胞中的mAChR M4应答，其IC50小于mAChR M1、M2、M3或M5转染的CHO-K1细胞中的一个或多个的IC50。也就是说，相对于mAChRM1、M2、M3或M5受体中的一个或多个，所披露的化合物可以对mAChR M4受体具有选择性。例如，在一些实施例中，所披露的化合物可以拮抗mAChR M4应答，与拮抗mAChR M1应答相比，其IC50降低约5倍、降低约10倍、降低约20倍、降低约30倍、降低约50倍、降低约100倍、降低约200倍、降低约300倍、降低约400倍、或降低超过约500倍。在一些实施例中，所披露的化合物可以拮抗mAChR M4应答，与拮抗mAChR M2应答相比，其IC50降低约5倍、降低约10倍、降低约20倍、降低约30倍、降低约50倍、降低约100倍、降低约200倍、降低约300倍、降低约400倍、或降低超过约500倍。在一些实施例中，所披露的化合物可以拮抗mAChR M4应答，与拮抗mAChRM3应答相比，其IC50降低约5倍、降低约10倍、降低约20倍、降低约30倍、降低约50倍、降低约100倍、降低约200倍、降低约300倍、降低约400倍、或降低超过约500倍。在一些实施例中，所披露的化合物可以拮抗mAChR M4应答，与拮抗mAChR M5应答相比，其IC50降低约5倍、降低约10倍、降低约20倍、降低约30倍、降低约50倍、降低约100倍、降低约200倍、降低约300倍、降低约400倍、或降低超过约500倍。在一些实施例中，所披露的化合物可以拮抗mAChR M4应答，与拮抗M2-M5受体应答相比，其IC50降低约5倍、降低约10倍、降低约20倍、降低约30倍，与拮抗mAChR M1、M2、M3、或M5受体应答相比，其IC50降低约50倍、降低约100倍、降低约200倍、降低约300倍、降低约400倍、或降低超过约500倍。
所披露的化合物可以拮抗M4转染的CHO-K1细胞中的mAChR M4应答，其IC50小于约10μM，并且相对于mAChR M1、M2、M3或M5受体中的一个或多个，对M4受体表现出选择性。例如，在一些实施例中，该化合物的IC50可以小于约10μM、小于约5μM、小于约1μM、小于约500nM、小于约100nM、或小于约50nM；并且该化合物还可以拮抗mAChR M4应答，与拮抗mAChR M1应答相比，其IC50降低约5倍、降低约10倍、降低约20倍、降低约30倍、降低约50倍、降低约100倍、降低约200倍、降低约300倍、降低约400倍或降低超过约500倍。在一些实施例中，该化合物的IC50可以小于约10μM、小于约5μM、小于约1μM、小于约500nM、小于约100nM、或小于约50nM；并且该化合物还可以拮抗mAChR M4应答，与拮抗mAChR M2应答相比，其IC50降低约5倍、降低约10倍、降低约20倍、降低约30倍、降低约50倍、降低约100倍、降低约200倍、降低约300倍、降低约400倍或降低超过约500倍。在一些实施例中，该化合物的IC50可以小于约10μM、小于约5μM、小于约1μM、小于约500nM、小于约100nM、或小于约50nM；并且该化合物还可以拮抗mAChRM4应答，与拮抗mAChR M3应答相比，其IC50降低约5倍、降低约10倍、降低约20倍、降低约30倍、降低约50倍、降低约100倍、降低约200倍、降低约300倍、降低约400倍或降低超过约500倍。在一些实施例中，该化合物的IC50可以小于约10μM、小于约5μM、小于约1μM、小于约500nM、小于约100nM、或小于约50nM；并且该化合物还可以拮抗mAChR M4应答，与拮抗mAChRM5应答相比，其IC50降低约5倍、降低约10倍、降低约20倍、降低约30倍、降低约50倍、降低约100倍、降低约200倍、降低约300倍、降低约400倍或降低超过约500倍。在一些实施例中，该化合物的IC50可以小于约10μM、小于约5μM、小于约1μM、小于约500nM、小于约100nM、或小于约50nM；并且该化合物还可以拮抗mAChR M4应答，与拮抗M2-M5受体应答相比，其IC50降低约5倍、降低约10倍、降低约20倍、降低约30倍，与拮抗M2、M3、或M5受体应答相比，其IC50降低约50倍、降低约100倍、降低约200倍、降低约300倍、降低约400倍，或者与拮抗mAChR M1、M2、M3、或M5受体应答相比，其IC50降低超过约500倍。
可以在许多临床前大鼠模型中测量预测抗帕金森病活性的模型中披露的化合物的体内功效。例如，所披露的化合物可以逆转由多巴胺受体拮抗剂在小鼠或大鼠中诱导的运动功能缺陷。同样，这些化合物可能会逆转运动功能的缺陷，而这些缺陷是通过减少多巴胺能信号传导的其他操作(例如多巴胺神经元的选择性损伤)观察到的。另外，这些化合物在肌张力障碍的动物模型中可能具有功效，并可能增加动物模型中的注意力、认知功能和积极性的量度。
3.药物组合物和配制品
所披露的化合物可以掺入适合向受试者(例如患者，可以是人类或非人类)施用的药物组合物中。所披露的化合物还可以作为配制品(例如喷雾干燥的分散体配制品)提供。
该药物组合物和配制品可包括“治疗有效量”或“预防有效量”的药剂。“治疗有效量”是指以剂量计并且持续所需的时间段以实现所希望的治疗结果的有效的量。治疗有效量的组合物可以由本领域技术人员确定，并且可以根据多种因素而变化，例如个体的疾病状态、年龄、性别和体重等因素以及组合物在个体中引发希望的应答的能力。治疗有效量也是本发明化合物(例如，具有式(I)或(III)或任何子式的化合物)的任何毒性或不利影响均不超过治疗有益作用的量。“预防有效量”是指以剂量计并且持续所需的时间段以实现所希望的预防结果的有效的量。典型地，因为预防的剂量是在疾病之前或早期在受试者体内使用的，所以这种预防有效量将小于治疗有效量。
例如，具有式(I)或(III)或任何子式的化合物的治疗有效量可以是约1mg/kg至约1000mg/kg、约5mg/kg至约950mg/kg、约10mg/kg至约900mg/kg、约15mg/kg至约850mg/kg、约20mg/kg至约800mg/kg、约25mg/kg至约750mg/kg、约30mg/kg至约700mg/kg、约35mg/kg至约650mg/kg、约40mg/kg至约600mg/kg、约45mg/kg至约550mg/kg、约50mg/kg至约500mg/kg、约55mg/kg至约450mg/kg、约60mg/kg至约400mg/kg、约65mg/kg至约350mg/kg、约70mg/kg至约300mg/kg、约75mg/kg至约250mg/kg、约80mg/kg至约200mg/kg、约85mg/kg至约150mg/kg、和约90mg/kg至约100mg/kg。
药物组合物和配制品可以包括药学上可接受的载体。如本文所用，术语“药学上可接受的载体”意指无毒的、惰性固体、半固体或液体填充剂、稀释剂、封装材料或任何类型的配制助剂。可用作药学上可接受的载体的材料的一些实例是糖，例如但不限于乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如但不限于玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，例如但不限于羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；粉状黄芪胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，例如但不限于可可脂和栓剂蜡；油类，例如但不限于花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇；例如丙二醇；酯类，例如但不限于油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，例如但不限于氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原水；等渗盐水；林格氏溶液；乙醇，和磷酸盐缓冲溶液，以及其他无毒相容性润滑剂，例如但不限于十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁、以及着色剂、脱模剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和加香剂，根据配方设计师的判断，组合物中还可以包含防腐剂和抗氧化剂。
因此，可以将化合物及其生理学上可接受的盐配制用于通过例如固体给药、滴眼剂、于局部用油基配制品中、注射、吸入(通过口或鼻)、植入物施用，或用于口服、口腔、肠胃外或直肠施用。技术和配制品通常可以在Remington's Pharmaceutical Sciences[雷明顿药物科学],(宾夕法尼亚州伊斯顿米德出版公司(Meade Publishing Co.,Easton,Pa.))中找到。治疗组合物典型地必须是无菌的并且在制造和储存条件下是稳定的。
施用所披露的化合物的途径和组合物的形式决定了待用载体的类型。组合物可以处于多种形式，适合于例如全身施用(例如，口服、直肠、鼻、舌下、口腔、植入物或肠胃外)或局部施用(例如，皮肤、肺、鼻、耳、眼、脂质体递送系统、或离子电渗疗法)。
用于全身施用的载体典型地包括稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、着色剂、调味剂、甜味剂、抗氧化剂、防腐剂、助流剂、溶剂、悬浮剂、润湿剂、表面活性剂、它们的组合等中的至少一种。所有载体在组合物中是任选的。
合适的稀释剂包括糖，如葡萄糖、乳糖、右旋糖和蔗糖；二醇，如丙二醇；碳酸钙；碳酸钠；糖醇，如甘油；甘露醇；和山梨醇。全身用或局部用组合物中一种或多种稀释剂的量典型地为约50％至约90％。
合适的润滑剂包括二氧化硅、滑石、硬脂酸及其镁盐和钙盐、硫酸钙；以及液体润滑剂如聚乙二醇和植物油，如花生油、棉籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油和可可油。全身用或局部用组合物中一种或多种润滑剂的量典型地为约5％至约10％。
合适的粘合剂包括聚乙烯吡咯烷酮；硅酸镁铝；淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；明胶；黄芪胶；和纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠。全身用组合物中一种或多种粘合剂的量典型地为约5％至约50％。
合适的崩解剂包括琼脂、海藻酸及其钠盐、泡腾混合物、交联羧甲基纤维素、交聚维酮、羧甲基淀粉钠、羟基乙酸淀粉钠、粘土和离子交换树脂。全身用或局部用组合物中一种或多种崩解剂的量典型地为约0.1％至约10％。
合适的着色剂包括着色剂，如FD&C染料。当使用时，全身用或局部用组合物中一种或多种着色剂的量典型地为约0.005％至约0.1％。
合适的调味剂包括薄荷醇、薄荷和果香调味剂。当使用时，全身用或局部用组合物中一种或多种调味剂的量典型地为约0.1％至约1.0％。
合适的甜味剂包括阿斯巴甜和糖精。全身用或局部用组合物中一种或多种甜味剂的量典型地为约0.001％至约1％。
合适的抗氧化剂包括丁基化羟基茴香醚(“BHA”)、丁基化羟基甲苯(“BHT”)和维生素E。全身用或局部用组合物中一种或多种抗氧化剂的量典型地为约0.1％至约5％。
合适的防腐剂包括苯扎氯铵、对羟基苯甲酸甲酯和苯甲酸钠。全身用或局部用组合物中一种或多种防腐剂的量典型地为约0.01％至约5％。
合适的助流剂包括二氧化硅。全身用或局部用组合物中的一种或多种助流剂的量典型地为约1％至约5％。
合适的溶剂包括水、等渗盐水、油酸乙酯、甘油、羟基化蓖麻油、醇(例如乙醇)和磷酸盐缓冲溶液。全身用或局部用组合物中的一种或多种溶剂的量典型地为从约0％至约100％。
合适的悬浮剂包括AVICEL RC-591(来自宾夕法尼亚州费城的FMC公司)和海藻酸钠。全身用或局部用组合物中的一种或多种悬浮剂的量典型地为约1％至约8％。
合适的表面活性剂包括卵磷脂、聚山梨醇酯80和十二烷基硫酸钠，以及TWEENS(来自特拉华州威尔明顿的阿特拉斯粉末公司(Atlas Powder Company))。合适的表面活性剂包括在C.T.F.A.Cosmetic Ingredient Handbook[化妆品成分手册],1992,第587-592页；Remington's Pharmaceutical Sciences[雷明顿药物科学],第15版1975,第335-337页；以及McCutcheon's Volume 1,Emulsifiers&Detergents[麦克卡森第1卷，乳化剂和洗涤剂],1994,北美版,第236-239页中所述的那些。全身用或局部用组合物中的一种或多种表面活性剂的量典型地为约0.1％至约5％。
尽管全身用组合物中组分的量可以根据所制备的全身用组合物的类型而变化，但通常，全身用组合物包括0.01％至50％的活性化合物(例如，具有式(I)或(III)或任何子式的化合物)和50％至99.99％的一种或多种载体。用于肠胃外施用的组合物典型地包括0.1％至10％的活性物和90％至99.9％的载体，该载体包括稀释剂和溶剂。
用于口服施用的组合物可以具有各种剂型。例如，固体形式包括片剂、胶囊、颗粒和散装粉末。这些口服剂型包括安全和有效量(通常至少约5％，更特定地是约25％至约50％)的活性成分。口服剂量组合物包括约50％至约95％的载体，并且更特定地，从约50％至约75％。
片剂可以是压缩的、片剂研磨的、肠溶包衣的、糖包衣的、薄膜包衣的或多重压缩的。片剂典型地包括活性组分和载体，该载体包含选自稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、着色剂、调味剂、甜味剂、助流剂及其组合的成分。特别地，稀释剂包括碳酸钙、碳酸钠、甘露醇、乳糖和纤维素。特别地，粘合剂包括淀粉、明胶和蔗糖。特别地，崩解剂包括海藻酸和交联羧甲基纤维素。特别地，润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸和滑石。特别地，着色剂是FD&C染料，其可以被添加用于外观。咀嚼片优选含有甜味剂(例如阿斯巴甜和糖精)、或调味剂(例如薄荷醇、薄荷、果香调味剂)、或其组合。
胶囊(包括植入物，定时释放和持续释放配制品)典型地包括活性化合物(例如，具有式(I)或(III)或任何子式的化合物)和载体，该载体包括以上披露的包含明胶的胶囊中的一种或多种稀释剂。颗粒典型地包含所披露的化合物，优选助流剂(例如二氧化硅)以改善流动性质。植入物可以是可生物降解的或不可生物降解的类型。
用于口服组合物的载体中的成分的选择取决于次要考虑，例如味道、成本和贮存稳定性，这些对于本发明的目的并不重要。
固体组合物可以通过常规方法(典型地用pH或时间依赖性包衣)进行包衣，使得所披露的化合物在所希望的给予附近、或在不同的点和时间在胃肠道中释放，以延长所希望的作用。包衣典型地包括选自下组的一种或多种组分，该组由以下组成：邻苯二甲酸乙酸纤维素、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、乙基纤维素、涂层(获得自德国埃森的赢创工业公司(Evonik Industries))、蜡和虫胶。
用于口服施用的组合物可以具有液体形式。例如，合适的液体形式包括水溶液、乳液、悬浮液、由非泡腾颗粒重构的溶液、由非泡腾颗粒重构的悬浮液、由泡腾颗粒重构的泡腾制剂、酏剂、酊剂、糖浆等。液体口服施用的组合物典型地包括所披露的化合物和载体，即选自稀释剂、着色剂、调味剂、甜味剂、防腐剂、溶剂、悬浮剂和表面活性剂的载体。经口的液体组合物优选包括选自着色剂、调味剂和甜味剂的一种或多种成分。
用于实现主题化合物的全身递送的其他组合物包括舌下剂型、口腔剂型和鼻剂型。此类组合物通常包含一种或多种可溶性填充剂物质，诸如稀释剂，包括蔗糖、山梨醇和甘露醇；以及粘合剂，诸如阿拉伯胶、微晶纤维素、羧甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素。此类组合物可以进一步包括润滑剂、着色剂、调味剂、甜味剂、抗氧化剂和助流剂。
所披露的化合物可以局部施用。可局部给予至皮肤的局部用组合物可以处于任何形式，包括固体、溶液、油、乳膏、软膏、凝胶、洗剂、洗发剂、免洗型和冲洗型护发素、乳、清洁剂、保湿剂、喷雾剂、皮肤贴片等。局部用组合物包括：所披露的化合物(例如具有式(I)或(III)或任何子式的化合物)和载体。局部用组合物的载体优选有助于化合物渗透到皮肤中。载体可以进一步包括一种或多种任选组分。
与所披露的化合物组合使用的载体的量足以提供每单位剂量化合物施用的组合物的实际量。制备可用于本发明方法的剂型的技术和组合物描述于以下参考文献中：Modern Pharmaceutics[现代药学],第9和10章,Banker&Rhodes编(1979)；Lieberman等人,Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets[药物剂型：片剂](1981)；以及Ansel,Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms[药物剂型简介],第2版,(1976)。
载体可以包括单一成分或两种或更多种成分的组合。在局部用组合物中，载体包括局部用载体。合适的局部用载体包括一种或多种选自以下的成分：磷酸盐缓冲盐水、等渗水、去离子水、单官能醇、对称醇、芦荟凝胶、尿囊素、甘油、维生素A和E油、矿物油、丙二醇、PPG-2肉豆蔻丙酸酯、二甲基异山梨醇、蓖麻油、其组合等。更特定地，用于皮肤给予的载体包括丙二醇、异山梨醇二甲酯和水，甚至更特定地，磷酸盐缓冲盐水、等渗水、去离子水、单官能醇和对称醇。
局部用组合物的载体可以进一步包括一种或多种选自以下的成分：润肤剂、推进剂、溶剂、保湿剂、增稠剂、粉末、香料、颜料和防腐剂的成分，所有这些都是任选的。
合适的润肤剂包括硬脂醇、单蓖麻醇酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、丙-1,2-二醇、丁-1,3-二醇、貂油、鲸蜡醇、异硬脂酸异丙酯、硬脂酸、棕榈酸异丁酯、异鲸蜡醇硬脂酸酯、油醇、月桂酸异丙酯、月桂酸己酯、油酸癸酯、十八烷-2-醇、异鲸蜡醇、鲸蜡醇棕榈酸酯、癸二酸二正丁酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸异丙酯、硬脂酸丁酯、聚乙二醇、三甘醇、羊毛脂、芝麻油、椰子油、花生油、蓖麻油、乙酰化羊毛脂醇、石油、矿物油、肉豆蔻酸丁酯、异硬脂酸、棕榈酸、亚油酸异丙酯、乳酸月桂酯、乳酸肉豆蔻酯、油酸癸酯、肉豆蔻酸肉豆蔻酯、及其组合。用于皮肤的特定润肤剂包括硬脂醇和聚二甲基硅氧烷。基于皮肤的局部用组合物中的一种或多种润肤剂的量典型地为约5％至约95％。
合适的推进剂包括丙烷、丁烷、异丁烷、二甲醚、二氧化碳、一氧化二氮及其组合。局部用组合物中的一种或多种推进剂的量典型地为约0％至约95％。
合适的溶剂包括水、乙醇、二氯甲烷、异丙醇、蓖麻油、乙二醇单乙醚、二乙二醇单丁醚、二乙二醇单乙醚、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、四氢呋喃及其组合。特定的溶剂包括乙醇和同伦醇类(homotopic alcohol)。局部用组合物中的一种或多种溶剂的量典型地为约0％至约95％。
合适的保湿剂包括甘油、山梨醇、2-吡咯烷酮-5-甲酸钠、可溶性胶原、邻苯二甲酸二丁酯、明胶及其组合。特定的保湿剂包括甘油。局部用组合物中的一种或多种保湿剂的量典型地为0％至95％。
局部用组合物中的一种或多种增稠剂的量典型地为约0％至约95％。
合适的粉末包括β-环糊精、羟丙基环糊精、白垩、滑石、漂白土、高岭土、淀粉、树胶、胶体二氧化硅、聚丙烯酸钠、四烷基铵蒙脱石、三烷基芳基铵蒙脱石、化学改性的硅酸镁铝、有机改性的蒙脱石粘土、水合硅酸铝、气相二氧化硅、羧基乙烯基聚合物、羧甲基纤维素钠、乙二醇单硬脂酸酯、及其组合。局部用组合物中的一种或多种粉末的量典型地为0％至95％。
局部用组合物中的香料的量典型地为约0％至约0.5％，特定地，约0.001％至约0.1％。
合适的pH调节添加剂包括HCl或NaOH，其量足以调节局部用药物组合物的pH。
该药物组合物或配制品可拮抗mAChR M4，其IC50小于约10μM、小于约5μM、小于约1μM、小于约500nM或小于约100nM。该药物组合物或配制品可拮抗mAChR M4，其IC50在约10μM和约1nM之间、约1μM和约1nM之间、约100nM和约1nM之间、或约10nM和约1nM之间。
a.喷雾干燥的分散体配制品
所披露的化合物可以配制成喷雾干燥的分散体(SDD)。SDD是药物在聚合物基质中的单相、无定形分子分散体。它是一种固体溶液，其中化合物分子上“溶解于”固体基质中。通过将药物和聚合物溶于有机溶剂中然后喷雾干燥溶液来获得SDD。将喷雾干燥用于药物应用可以产生无定形分散体，该无定形分散体具有增加的生物药剂学分类系统(BCS)II类(高渗透性、低溶解度)和IV类(低渗透性、低溶解度)药物的溶解度。选择配制品和方法条件以使溶剂从液滴中快速蒸发，从而使相分离或结晶的时间不足。SDD已经证明了长期稳定性和可制造性。例如，SDD证明了超过2年的贮存期。SDD的优点包括但不限于增强水溶性差的化合物的口服生物利用度，使用传统固体剂型(例如片剂和胶囊)的递送，可重复、可控和可扩展的制造方法，以及对具有广泛的物理特性的、结构多样化不溶性的化合物的广泛适用性。
因此，在一个实施例中，本披露可以提供包含具有式(I)或(III)或任何子式的化合物的喷雾干燥的分散体配制品。
4.使用方法
所披露的化合物、药物组合物以及配制品可用于治疗与毒蕈碱型乙酰胆碱受体功能障碍相关的障碍(例如神经障碍和/或精神障碍)的方法中。所披露的化合物以及药物组合物也可以用于降低哺乳动物的毒蕈碱型乙酰胆碱受体活性的方法中。这些方法还包括用于改善治疗结果的共治疗方法(cotherapeutic method)。在本文描述的使用方法中，另外的治疗剂可以与所披露的化合物和组合物同时或依次施用。
治疗障碍
所披露的化合物、药物组合物以及配制品可以用于治疗、预防、改善、控制、减少多种障碍或这些障碍的症状，或降低多种障碍的风险的方法中，在该方法中患者将从mAChRM4的拮抗作用中受益。在一些实施例中，该障碍可以是神经退行性障碍、运动障碍或脑部障碍。该方法可包括向需要此类治疗的受试者施用治疗有效量的具有式(I)或(III)或任何子式的化合物或其药学上可接受的盐，或者包含治疗有效量的具有式(I)或(III)或任何子式的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
患者将受益于mAChR M4的拮抗作用的障碍可包括神经退行性障碍和运动障碍。例如，示例性障碍可包括帕金森病、药物诱发的帕金森病、肌张力障碍、图雷特氏综合征、异动症(例如，迟发性异动症或左旋多巴诱发型异动症)、精神分裂症、与精神分裂症相关的认知缺陷、日间过度嗜睡(例如，发作性睡病)、注意力缺陷多动障碍(ADHD)、亨廷顿病、舞蹈症(例如，与亨廷顿病相关的舞蹈症)、大脑性瘫痪、以及进行性核上性麻痹。
在一些实施例中，本披露提供了治疗患有帕金森病的受试者的运动症状的方法，该方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的具有式(I)或(III)或任何子式的化合物或其药学上可接受的盐，或者包含治疗有效量的具有(I)或(III)或任何子式的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。在一些实施例中，这些运动症状选自运动徐缓、震颤、强直、步态功能障碍以及体位不稳定性。该方法可治疗受试者的运动症状、控制受试者的运动症状和/或减轻受试者的运动症状。
在一些实施例中，本披露提供了治疗患有肌张力障碍的受试者的运动症状的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的具有式(I)或(III)或任何子式的化合物或其药学上可接受的盐，或者包含治疗有效量的具有式(I)或(III)或任何子式的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。该方法可治疗受试者的运动症状、控制受试者的运动症状和/或减轻受试者的运动症状。例如，治疗可以减少患有肌张力障碍的受试者的肌肉收缩或痉挛。
在一些实施例中，本披露提供了治疗患有迟发性异动症的受试者的运动症状的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的具有式(I)或(III)或任何子式的化合物或其药学上可接受的盐，或者包含治疗有效量的具有式(I)或(III)或任何子式的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。该方法可治疗受试者的运动症状、控制受试者的运动症状和/或减轻受试者的运动症状。例如，治疗可减少患有迟发性异动症的受试者的不自主运动。
在一些实施例中，本披露提供了预防或延缓处于发展迟发性异动症的风险的受试者的迟发性异动症的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的具有式(I)或(III)或任何子式的化合物或其药学上可接受的盐，或者包含治疗有效量的具有式(I)或(III)或任何子式的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。例如，该受试者可以是正用抑制神经的药物(例如，典型的抗精神病药物或非典型抗精神病药物)、多巴胺拮抗剂或止吐药治疗的受试者。
在一些实施例中，本披露提供了治疗患有精神分裂症的受试者的僵住症的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的具有式(I)或(III)或任何子式的化合物或其药学上可接受的盐，或者包含治疗有效量的具有式(I)或(III)或任何子式的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。例如，该患有精神分裂症的受试者可能患有由抑制神经的药剂(例如，典型的抗精神病药物或非典型抗精神病药物)诱导的僵住症。
在一些实施例中，本披露提供了用于治疗可能受益于mAChR M4的拮抗作用的脑部障碍的方法，该脑部障碍的特征在于改变的多巴胺和胆碱能信号传导，该方法包括向受试者施用治疗有效量的具有式(I)或(III)或任何子式的化合物或其药学上可接受的盐，或者包含治疗有效量的具有式(I)或(III)或任何子式的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。例如，该治疗可增加患有障碍(该障碍的特征在于降低的目标导向行为的积极性，例如精神分裂症和其他脑部障碍)的患者的积极性或目标导向行为。
在一些实施例中，本披露提供了用于在有需要的受试者中增加清醒和/或减少日间过度嗜睡的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的具有式(I)或(III)或任何子式的化合物或其药学上可接受的盐，或者包含治疗有效量的具有式(I)或(III)或任何子式的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。在一些实施例中，该受试者是患有发作性睡病的受试者。
在一些实施例中，本披露提供了在有需要的受试者中增加受试者(例如，患有注意力缺陷障碍例如ADHD的受试者)的注意力的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的具有式(I)或(III)或任何子式的化合物或其药学上可接受的盐，或者包含治疗有效量的具有式(I)或(III)或任何子式的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
在一些实施例中，本披露提供了用于治疗患有药物诱发的运动障碍的受试者的运动症状的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的具有式(I)或(III)或任何子式的化合物或其药学上可接受的盐，或者包含治疗有效量的具有式(I)或(III)或任何子式的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。在一些实施例中，该药物诱发的运动障碍选自药物诱发的帕金森病、迟发性异动症、迟发性肌张力障碍、静坐无力、肌阵挛以及震颤。该方法可治疗受试者的运动症状、控制受试者的运动症状和/或减轻受试者的运动症状。
这些化合物和组合物可进一步用于如下方法中，该方法用于预防、治疗、控制、改善本文所述疾病、障碍和病症或降低其风险。化合物和组合物可以进一步与其他药剂组合用于在预防、治疗、控制、改善上述疾病、障碍和病症或降低其风险的方法中使用。
在诸如将受益于mAChR M4的拮抗作用的症状的治疗中，合适的剂量水平可以是每天约0.01至500mg/kg患者体重，该合适的剂量水平能以单剂量或多剂量施用。剂量水平可以是约0.1至约250mg/kg/天，或约0.5至约100mg/kg/天。合适的剂量水平可以是每天约0.01至250mg/kg、每天约0.05至100mg/kg、或每天约0.1至50mg/kg。在该范围内，该剂量可以是每天0.05至0.5、0.5至5或5至50mg/kg。对于口服施用，该组合物能以片剂的形式提供，这些片剂含有1.0至1000毫克的活性成分，特定地1.0、5.0、10、15、20、25、50、75、100、150、200、250、300、400、500、600、750、800、900或1000毫克活性成分用于对所治疗的患者的症状的剂量调节。该化合物可以每天1至4次的方案施用，优选每天一次或两次。可以调整该剂量方案以提供最佳治疗应答。但是，应当理解，对于任何特定患者的特定剂量水平和施用频率可以变化，并且取决于多种因素，该多种因素包括所用特定化合物的活性、该化合物的代谢稳定性和作用时间、年龄、体重、总体健康状况、性别、饮食、施用方式和时间、排泄率、药物组合、特定疾病的严重程度以及接受治疗的宿主。
因此，在一些实施例中，本披露涉及用于拮抗至少一个细胞中的mAChR M4受体的方法，该方法包括使该至少一个细胞以有效拮抗该至少一个细胞中的mAChR M4的量与至少一种披露的化合物或披露的方法的至少一种产物接触的步骤。在一些实施例中，该细胞是哺乳动物的，例如人类的。在一些实施例中，在接触步骤之前，已经从受试者分离了该细胞。在一些实施例中，通过向受试者施用来接触。
在一些实施例中，本发明涉及用于拮抗受试者的mAChR M4受体的方法，该方法包括以有效拮抗受试者的mAChR M4受体的剂量和量向受试者施用至少一种披露的化合物或披露的方法的至少一种产物的步骤。在一些实施例中，受试者是哺乳动物，例如人。在一些实施例中，在施用步骤之前，已经诊断出该哺乳动物需要mAChR M4拮抗作用。在一些实施例中，在施用步骤之前，已经诊断出该哺乳动物需要mAChR M4拮抗作用。在一些实施例中，该方法还包括以下步骤：鉴定需要mAChR M4拮抗作用的受试者。
毒蕈碱型乙酰胆碱受体的拮抗作用
在一些实施例中，本披露涉及用于拮抗哺乳动物的mAChR M4的方法，该方法包括以下步骤：向该哺乳动物施用有效量的至少一种披露的化合物或其药学上可接受的盐的，或者包含至少一种披露的化合物或其药物上可接受的盐的药物组合物。
在一些实施例中，该毒蕈碱型乙酰胆碱受体的拮抗作用降低了毒蕈碱型乙酰胆碱受体的活性。
在一些实施例中，施用的化合物拮抗mAChR M4，其IC50小于约10μM、小于约5μM、小于约1μM、小于约500nM、或小于约100nM。在一些实施例中，施用的化合物拮抗mAChR M4，其IC50在约10μM和约1nM之间、约1μM和约1nM之间、约100nM和约1nM之间、或约10nM和约1nM之间。
在一些实施例中，哺乳动物是人。在一些实施例中，在施用步骤之前，已经诊断出该哺乳动物需要降低毒蕈碱型乙酰胆碱受体的活性。在一些实施例中，该方法还包括以下步骤：鉴定需要降低毒蕈碱型乙酰胆碱受体活性的哺乳动物。在一些实施例中，毒蕈碱型乙酰胆碱受体的拮抗作用可治疗与哺乳动物的毒蕈碱型乙酰胆碱受体活性相关的障碍。在一些实施例中，该毒蕈碱型乙酰胆碱受体为mAChR M4。
在一些实施例中，哺乳动物的毒蕈碱型乙酰胆碱受体的拮抗作用与和毒蕈碱受体功能障碍相关的障碍(例如本文所披露的障碍)的治疗相关。在一些实施例中，该毒蕈碱型受体是mAChR M4。
在一些实施例中，本披露提供了用于拮抗细胞中的毒蕈碱型乙酰胆碱受体的方法，该方法包括以下步骤：使该细胞与有效量的至少一种披露的化合物或其药学上可接受的盐接触。在一些实施例中，细胞是哺乳动物细胞(例如，人类细胞)。在一些实施例中，细胞在接触步骤之前已经从哺乳动物分离。在一些实施例中，接触是经由向哺乳动物施用而进行的。
共治疗方法
本披露还涉及mAChR M4拮抗剂(例如选择性mAChR M4拮抗剂)的施用以改善治疗结果。即，在一些实施例中，本披露涉及共治疗方法，该方法包括以下步骤：向哺乳动物施用有效量和剂量的至少一种披露的化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，在认知或行为疗法的背景下，施用改善了治疗效果。与认知或行为疗法结合的施用可以是连续的或间歇的。施用不需要与疗法同时进行，并且可以在疗法之前、期间和/或之后进行。例如，可以在施用该化合物之前或之后的1、2、3、4、5、6、7天内提供认知或行为疗法。作为另外的实例，可以在施用化合物之前或之后的1、2、3、或4周内提供认知或行为疗法。作为仍另外的实例，可以在施用的化合物的1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个半衰期的一段时间内在施用之前或之后提供认知或行为疗法。
在一些实施例中，在物理或作业疗法的背景下，施用改善了治疗效果。与该物理或作业疗法有关的施用可以是连续的或间歇的。施用不需要与疗法同时进行，并且可以在疗法之前、期间和/或之后进行。例如，可以在该化合物的施用的1、2、3、4、5、6、7天之前或之后提供物理或作业疗法。作为另外的实例，可以在该化合物的施用的1、2、3、4周之前或之后提供物理或作业疗法。作为仍另外的实例，可以在施用的化合物的1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个半衰期的一段时间内在施用之前或之后提供物理或作业疗法。
应当理解，所披露的共治疗方法可以与所披露的化合物、组合物、试剂盒以及用途结合使用。
组合疗法
在本文描述的使用方法中，另外的治疗剂可以与所披露的化合物和组合物同时或依次施用。依次施用包括在所披露的化合物和组合物之前或之后施用。在一些实施例中，另外的一种或多种治疗剂可以与所披露的化合物在相同的组合物中施用。在其他实施例中，在施用另外的治疗剂和所披露的化合物之间可能存在时间间隔。在一些实施例中，将另外的治疗剂与所披露的化合物一起施用可以允许其他治疗剂的更低剂量和/或以较低的频率间隔施用。当与一种或多种其他活性成分组合使用时，本发明的化合物以及其他活性成分可以比单独使用时更低的剂量使用。因此，本发明的药物组合物包括除了含有具有式(I)或(III)或任何子式的化合物外，还含有一种或多种其他活性成分的那些药物组合物。上述组合不仅包括本发明的化合物与一种其他活性化合物的组合，而且还包括本发明的化合物与两种或更多种其他活性化合物的组合。
所披露的化合物可以作为单一药剂或与一种或多种其他药物组合用于治疗、预防、控制、改善该化合物或该其他药物对其具有效用的上述疾病、障碍和病症，或降低该疾病、障碍和病症的风险，其中药物组合在一起比单独使用任一种药物更安全或更有效。一种或多种其他药物可以通过一种途径以及其通常使用的量与所披露的化合物同时或依次施用。当所披露的化合物与一种或多种其他药物同时使用时，可以使用含有此类药物和所披露的化合物的单位剂量形式的药物组合物。然而，组合疗法还能以重叠的时间表施用。还设想一种或多种活性成分与所披露的化合物的组合可以比任一种作为单一药剂更有效。因此，当与一种或多种其他活性成分组合使用时，所披露的化合物和其他活性成分能以比各自单独使用时更低的剂量使用。
本发明的药物组合物以及方法可以进一步包含本文所提及的其他治疗活性化合物，这些治疗活性化合物通常被应用于治疗上述病理症状。
上文的组合不仅包括所披露的化合物与一种其他活性化合物的组合，还包括与两种或更多种其他活性化合物的组合。同样地，所披露的化合物可以与其他药物组合用于预防、治疗、控制、改善可使用所披露的化合物的疾病或病症，或降低该疾病或病症的风险。此类其他药物可以通过一种途径以及其通常使用的量与本发明的化合物同时或依次施用。当本发明的化合物与一或多种其他药物同时使用时，含有除所披露的化合物外的这些其他药物的药物组合物是优选的。相应地，药物组合物包括除本发明化合物外还含有一或多种其他活性成分的那些。
所披露的化合物与第二活性成分的重量比可以变化，并将取决于每种成分的有效剂量。通常，将使用各自的有效剂量。因此例如，当本发明化合物与另一种药剂组合时，所披露的化合物与该另一种药剂的重量比将通常在约1000:1至约1:1000，优选约200:1至约1:200的范围内。本发明的化合物与其他活性成分的组合通常也将在上述范围内，但是在每种情况下，应使用每种活性成分的有效剂量。
在这样的组合中，所披露的化合物和其他活性剂可以单独或联合施用。此外，一种元素的施用可以在另一种或多种药剂施用之前、同时、或随后进行。
因此，所披露的化合物可以单独使用或与已知在受试者适应症中有益的其他药剂或影响受体或酶的其他药物组合使用，这可以增加所披露的化合物的功效、安全性、方便性或降低所披露的化合物的不需要的副作用或毒性。主题化合物和其他药剂可以在伴随疗法中或以固定组合来共同施用。
在一些实施例中，化合物可与用于治疗本文所述障碍的任何其他药剂组合使用，例如对可受益于mAChR M4拮抗作用的障碍(如本文描述的障碍)的标准护理疗法。例如，在一些实施例中，该化合物可与以下组合使用：帕金森病药物(例如，L-DOPA或卡比多巴/左旋多巴)、mGlu4正向别构调节剂、mGlu5负向别构调节剂、A2A抑制剂、T型钙通道拮抗剂、VMAT2抑制剂、肌肉松弛剂(例如巴氯芬)、抗胆碱能剂、止吐药、典型或非典型的抑制神经的药剂(例如利培酮、齐拉西酮、氟哌啶醇、匹莫齐德、氟奋乃静)、抗高血压剂(例如可乐定或胍法辛)、三环抗抑郁药(例如阿米替林、布匹替林、氯米帕明、地昔帕明、多苏平、多塞平、丙咪嗪、依普利多、洛非帕明、去甲替林、普鲁替林或曲美拉明)、一种增加细胞外多巴胺水平的药剂(例如，苯丙胺、哌甲酯或利地塞米)、用于治疗日间过度嗜睡的药剂(例如钼酸钠或觉醒促进剂，如阿莫非尼或莫非尼)和去甲肾上腺素重摄取抑制剂(包括选择性NRI，例如托莫西汀以及非选择性NRI，例如安非他酮)。
施用方式
治疗的方法可以包括施用所披露的组合物的任何数量的方式。施用方式可以包括片剂，丸剂，糖衣丸，硬和软凝胶胶囊，颗粒，球粒，水性、脂质、油性或其他溶液，乳液(例如水包油乳液)，脂质体，水性或油性悬浮液，糖浆，酏剂，固体乳液，固体分散体或可分散的粉末。为了制备用于口服施用的药物组合物，可以将药剂与通常已知的和使用的佐剂和赋形剂(例如阿拉伯树胶、滑石粉、淀粉、糖类(例如甘露糖、甲基纤维素、乳糖)、明胶、表面活性剂、硬脂酸镁、水性或非水性溶剂、石蜡衍生物、交联剂、分散剂、乳化剂、润滑剂、保存剂、调味剂(例如醚油)、溶解度增强剂(例如苯甲酸苄酯或苄醇)或生物利用度增强剂(例如，GelucireTM))混合。在药物组合物中，该药剂还可以分散在微粒(例如纳米微粒组合物)中。
对于肠胃外施用，可以将该药剂溶于或悬浮于生理学上可接受的稀释剂中，例如水、缓冲液、含或不含增溶剂的油、表面活性剂、分散剂或乳化剂。作为油类，例如但不限于，可以使用橄榄油、花生油、棉籽油、大豆油、蓖麻油和芝麻油。更一般地说，对于肠胃外施用，药剂可以处于水性、脂质、油性或其他种类的溶液或悬浮液的形式，或甚至以脂质体或纳米悬浮液的形式施用。
如本文所用，术语“肠胃外”是指包括静脉内、肌内、腹膜内、胸骨内、皮下以及关节内注射和输注的施用方式。
5.试剂盒
在一方面，本披露提供了试剂盒，其包含至少一种所披露的化合物或其药学上可接受的盐、或包含至少一种所披露的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物以及以下中的一个或多个：
(a)已知增加mAChR M4活性的至少一种药剂；
(b)已知会降低mAChR M4活性的至少一种药剂；
(c)已知治疗与mAChR M4有关的障碍(例如本文所述的障碍)的至少一种药剂；以及
(d)用于施用该化合物的说明书。
在一些实施例中，该至少一种所披露的化合物和该至少一种药剂共配制。在一些实施例中，该至少一种所披露的化合物和该至少一种药剂共包装。试剂盒还可以包含与其他组分共包装、共配制和/或共递送的化合物和/或产品。例如，药品制造商、药品分销商、医师、药房(compounding shop)或药剂师可以提供包含用于递送给患者的所披露的化合物和/或产品和另一组分的试剂盒。
所披露的试剂盒可以与所披露的使用方法结合使用。
试剂盒可进一步包含使用该试剂盒为哺乳动物(特别是人)的医学病症提供治疗的信息、说明书或这两者。信息和说明书可以呈文字、图片或这两者等的形式。另外或替代性地，试剂盒可以包含化合物、组合物或这两者；以及关于化合物或组合物(优选具有治疗或预防哺乳动物(例如人)的医学病症的益处)的应用方法的信息、说明书或两者。
通过参考以下实例将更好地理解本发明的化合物和方法，这些实例旨在说明而不是限制本发明的范围。
6.实例
在400MHz AMX Bruker NMR光谱仪上记录所有NMR光谱。1H化学位移以ppm低场的δ值报告，以氘代溶剂作为内标。数据报告如下：化学位移、多重性(s＝单峰、bs＝宽单峰、d＝二重峰、t＝三重峰、q＝四重峰、dd＝双重峰、m＝多重峰、ABq＝AB四重峰)、耦合常数、积分。采用以下参数、使用Agilent 1200系统进行反相LCMS分析，该系统由带有脱气装置的二元泵、高性能自动进样器、恒温柱室、C18柱、二极管阵列检测器(DAD)和Agilent 6150MSD组成。梯度条件为经1.4分钟5％至95％乙腈，其中水相为在水中的0.1％ TFA。样品在WatersAcquity UPLC BEH C18柱(1.7μm，1.0x 50mm)上以0.5mL/min分离，其中柱温和溶剂温度维持在55℃。将DAD设定为从190nm扫描到300nm，并且使用的信号是220nm和254nm(两者的带宽均为4nm)。MS检测器配置有电喷雾电离源，并且通过从140扫描至700AMU(步长为0.2AMU、在0.13周/秒、峰宽为0.008分钟)获得低分辨率质谱。干燥气体流量设置为在300℃下每分钟13升，并且雾化器压力设置为30psi。将毛细管针电压设定为3000V，并且将碎裂电压设定为100V。使用Agilent Chemstation和Analytical Studio Reviewer软件进行数据采集。
以下实例中可能使用的缩写是：
AcOH是乙酸；
BINAP是2,2′-双(二苯基膦基)-1,1′-联萘基；
Boc是叔丁氧基羰基；
BrettPhos-Pd-G3是[(2-二-环己基膦基-3,6-二甲氧基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯基)-2-(2′-氨基-1,1′-联苯基)]钯(II)甲磺酸盐(CAS号1470372-59-8)；
tBuOH是叔丁醇；
是硅藻土；
DCE是1,2-二氯乙烷；
DCM是二氯甲烷；
DIAD是偶氮二甲酸二异丙酯；
DIPEA是N,N-二异丙基乙胺；
DMF是N,N-二甲基甲酰胺；
DMSO是二甲亚砜；
eq、eq.、或equiv是当量；
Et2O是二乙醚；
EtOAc是乙酸乙酯；
EtOH是乙醇；
Et3N是三乙胺；
HATU是2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸酯；
h或h.是小时；
hex是己烷；
IPA是异丙醇；
LCMS是液相色谱质谱法；
LiAlD4是氘化锂铝；
LiAlH(OtBu)3是三叔丁氧基氢化铝锂；
m-CPBA是间氯过氧基苯甲酸；
MeCN是乙腈；
MeMgBr是甲基溴化镁；
MeOH是甲醇；
MeOD是氘化甲醇；
min或min.是分钟；
MTBE是甲基叔丁基醚；
NMP是N-甲基-2-吡咯烷酮；
Pd(OAc)2是乙酸钯(II)；
Pd(dppf)Cl2是[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)；
PPh3是三苯基膦；
RP-HPLC是反相高效液相色谱法；
RuPhos-Pd-G3是(2-二环己基膦基-2′,6′-二异丙氧基-1,1′-联苯基)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯基)]钯(II)甲磺酸盐(CAS号1445085-77-7)；
rt、RT或r.t.是室温；
sat.是饱和的；
SFC是超临界流体色谱法；
soln.是溶液；
TESCl是三乙基氯硅烷；
TFA是三氟乙酸；
THF是四氢呋喃；
tosyl是甲苯磺酰基。
实例1.叔丁基(3aR,5s,6aS)-5-((6-氯哒嗪-3-基)氨基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸酯
叔丁基(3aR,5r,6aS)-5-羟基-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊[c]吡咯-2-甲酸酯.在-78℃，向叔丁基(3aR,6aS)-5-氧代六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸酯(10.0g，44.4mmol)在THF(300mL)中的溶液中逐滴添加1.0M三叔丁氧基氢化铝锂溶液(53.3mL，53.3mmol)的溶液。将所得溶液在-78℃搅拌2h，之后将反应混合物升温至0℃，并通过依次缓慢加入H2O(17.0mL)、1M NaOH溶液(17.0mL)、和H2O(51.0mL)淬灭。将混合物在0℃搅拌1h，之后通过用二乙醚(3x 200mL)过滤除去固体。滤液用EtOAc(500mL)和饱和NH4Cl溶液(300mL)稀释，水层用EtOAc(3x 500mL)萃取。合并的有机萃取物用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，得到呈黄色油状物的标题化合物的粗混合物，该粗混合物无需进一步纯化即可用于下一步。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ4.30(pent,J＝6.4Hz,1H),3.54–3.46(m,2H),3.34(dd,J＝11.2,3.7Hz,2H),2.65–2.56(m,2H),2.20–2.13(m,2H),1.53–1.47(m,2H),1.45(s,9H)；d.r.＝97:3；ESI-MS＝[M+H]+-叔丁基＝172.0。
叔丁基(3aR,5s,6aS)-5-叠氮基-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊[c]吡咯-2-甲酸酯.向叔丁基(3aR,5r,6aS)-5-羟基六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸酯(10.1g，44.4mmol)在DCM(250mL)中的溶液中加入甲磺酰氯(4.12mL，53.3mmol)、4-二甲基氨基吡啶(0.06mL，0.44mmol)、和N,N-二异丙基乙胺(11.6mL，66.6mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。完成后将反应混合物用饱和NaHCO3(100mL)淬灭、并且用DCM(3x 200mL)萃取。合并的有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，得到呈油状物的甲磺酸盐中间体的粗混合物，该粗混合物无需进一步纯化即可用于下一步。ES-MS＝[M+H]+-叔丁基＝250.0。
在60℃，搅拌叔丁基(3aR,5r,6aS)-5-((甲基磺酰基)氧基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸酯(13.6g，44.4mmol)、叠氮化物钠(7.2g，111.0mmol)、和四丁基碘化铵(16.4mg，0.04mmol)在DMF(200mL)中的混合物。搅拌过夜后，将反应冷却至室温并用EtOAc(200mL)和H2O(100mL)稀释。有机层用H2O洗涤，水层用EtOAc(200mL)反萃取1次。将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，并将溶剂过滤并减压浓缩。将粗残余物通过硅胶柱色谱法(0-100％ EtOAc/己烷)纯化，以提供呈澄清油状物的标题化合物(6.9g，62％，3个步骤)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ4.14–4.10(m,1H),3.50–3.48(m,2H),3.22–3.16(m,2H),2.84–2.78(m,2H),2.03–1.97(m,2H),1.76–1.68(m,2H),1.45(s,9H)；ES-MS＝[M+H]+-叔丁基＝197.0。
叔丁基(3aR,5s,6aS)-5-氨基-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊[c]吡咯-2-甲酸酯.将叔丁基(3aR,5s,6aS)-5-叠氮基-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊[c]吡咯-2-甲酸酯(6.4g，25.3mmol)溶于THF(400mL)，并加入20％wt Pd(OH)2/C(1.8g，2.5mmol)。将所得混合物在H2(气球)下在0℃搅拌8h，然后缓慢升温至室温并搅拌过夜，之后将反应混合物用EtOAc通过垫过滤并减压浓缩。将粗残余物通过硅胶柱色谱法(0-100％ DCM，MeOH，NH4OH(89:10:1)于DCM中)纯化以提供呈固体的标题化合物(5.3g，93％)。1H-NMR(400MHz,MeOD)δ3.54–3.43(m,3H),3.33–3.32(m,2H),3.17–3.12(m,2H),2.86–2.80(m,2H),1.81–1.75(m,2H),1.70–1.62(m,2H),1.47(s,9H)；ES-MS[M+H]+＝227.0。
叔丁基(3aR,5s,6aS)-5-((6-氯哒嗪-3-基)氨基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸酯.将3,6-二氯哒嗪(3.95g，26.5mmol，3eq)、叔丁基(3aR,5s,6aS)-5-氨基六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸酯(2g，8.84mmol，1eq)、和DIPEA(4.62mL，26.5mmol，3eq)在微波小瓶中悬浮于叔丁醇(40mL)中，并在150℃的微波辐照下加热2h。将反应真空浓缩并通过柱色谱法(0-80％ EtOAc，于己烷中)纯化，得到标题化合物(967mg，32％)。1H-NMR(400MHz,MeOD)δ7.27(d,J＝9.4Hz,1H),6.87(d,J＝9.4Hz,1H),4.41(p,J＝6.3Hz,1H),3.55(dd,J＝11.4,8.0Hz,2H),3.19(dd,J＝11.4,3.9Hz,2H),2.90–2.80(m,2H),1.98–1.92(m,2H),1.89–1.82(m,2H),1.46(s,9H)。ES-MS[M+H]+–叔丁基＝283.4。
实例1.1.(3aR,5s,6aS)-N-(6-氯哒嗪-3-基)八氢环戊[c]吡咯-5-二盐酸胺
将叔丁基(3aR,5s,6aS)-5-((6-氯哒嗪-3-基)氨基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸酯(2.22g，6.55mmol)溶于1,4-二噁烷(22mL)和MeOH(2mL)中，并逐滴添加4M HCl的二噁烷溶液(16mL)。将所得混合物在室温搅拌过夜，然后在减压下浓缩溶剂，并将所得白色固体在真空下干燥且无需进一步纯化直接使用(2.04g，100％)。ES-MS[M+H]+＝239.4。
实例1.2.(3aR,5s,6aS)-N-(6-氯哒嗪-3-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)八氢环戊[c]吡咯-5-胺
将(3aR,5s,6aS)-N-(6-氯哒嗪-3-基)八氢环戊[c]吡咯-5-二盐酸胺(2.04g，6.55mmol)溶于DCM(30mL)和THF(30mL)，并添加四氢-2H-吡喃-4-甲醛(2.05mL，19.7mmol)，将所得溶液搅拌10min。然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(4.17g，19.7mmol)。将所得溶液在室温搅拌2h，然后将反应用缓慢添加的饱和NaHCO3淬灭，并用3:1氯仿/IPA萃取水层。将合并的有机萃取物用MgSO4干燥，过滤溶剂并减压浓缩，所得黄色固体无需进一步纯化直接使用(1.75g，79％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.15(d,J＝9.3Hz,1H),6.63(d,J＝9.3Hz,1H),4.84(d,J＝7.0Hz,1H),4.32–4.24(m,1H),3.96(dd,J＝10.9,3.7Hz,2H),3.38(td,J＝11.9,1.9Hz,2H),2.78–2.54(m,4H),2.36–2.27(m,4H),1.95–1.91(m,2H),1.72–1.65(m,5H),1.33–1.23(m,2H)。ES-MS[M+H]+＝337.2。
实例2.(3aR,5s,6aS)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基-d2)-N-(6-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)哒嗪-3-基)八氢环戊[c]吡咯-5-胺
(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基-d2 4-甲基苯磺酸酯.在0℃将氘化锂铝(2.0g，53mmol，2.5eq)添加到THF(60mL)中。将所得溶液置于惰性气氛下，然后逐滴添加四氢-2H-吡喃-4-甲酸甲酯(3.0g，21mmol，1eq)。搅拌所得溶液，同时升温至室温，持续2h，之后将反应冷却至0℃，并通过缓慢重复添加0.05mL水和0.15mL的1N NaOH溶液来淬灭反应，直至已添加2mL水和5mL NaOH溶液。然后在室温下搅拌混合物1h，之后滤出铝沉淀物并用THF和DCM洗涤数次。使有机层经MgSO4干燥，并减压除去溶剂(2.46g，100％)。将所得醇悬浮于DCM(30mL)中，随后加入三乙胺(6.4mL，2.2eq)和甲苯磺酰氯(5.1g，27mmol，1.3eq)，并加热至40℃过夜。将溶剂浓缩并将粗残余物通过柱色谱法(3％-70％ EtOAc，于己烷中)纯化。将含产物的级分浓缩得到呈白色结晶固体的标题化合物(3.55g，63％，2个步骤)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.77(d,J＝8.2Hz,2H),7.34(d,J＝8.2Hz,2H),3.92(dd,J＝11.6,3.9Hz,2H),3.32(td,J＝11.8,2.1Hz,2H),2.44(s,3H),1.91(tt,J＝11.7,3.9Hz,1H),1.59–1.52(m,2H),1.31–1.19(m,2H)。ES-MS[M+H]+＝273.2。
(3aR,5s,6aS)-N-(6-氯哒嗪-3-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基-d2)八氢环戊[c]吡咯-5-胺.将叔丁基(3aR,5s,6aS)-5-((6-氯哒嗪-3-基)氨基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸酯(760mg，2.2mmol，1eq)溶于MeOH(5mL)，并逐滴添加4M HCl的二噁烷溶液(17mL)。将所得溶液在室温下搅拌1h，然后在减压下浓缩溶剂，得到呈白色固体的HCl盐，将其在真空下干燥且无需另外纯化即可直接使用(620mg，100％)。将HCl胺悬浮在THF(6mL)中，然后缓慢添加在H2O(6mL)中的NaOH(650mg，16mmol，7eq)。将溶液在室温下搅拌5min，然后添加(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基-d2 4-甲基苯磺酸酯(1800mg，6.7mmol，3eq)。将所得溶液密封并加热至80℃，持续18h。将溶剂浓缩并将所得固体用EtOAc洗涤多次。浓缩有机层，并通过RP-HPLC(20％-55％ MeCN，于0.05％ NH4OH水溶液中，20min内)纯化所得粗残余物。含有产物的级分在DCM中萃取并经MgSO4干燥。将溶剂在减压下浓缩得到呈白色固体的标题化合物(395mg，52％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.15(d,J＝9.3Hz,1H),6.66(d,J＝9.3Hz,1H),4.96(d,J＝7.3Hz,1H),4.38–4.27(m,1H),3.96(dd,J＝11.5,3.6Hz,2H),3.38(td,J＝11.7,1.9Hz,2H),2.85–2.68(m,4H),2.45–2.35(m,2H),1.99–1.91(m,2H),1.76–1.66(m,5H),1.35–1.24(m,2H)。ES-MS[M+H]+＝339.2。
(3aR,5s,6aS)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基-d2)-N-(6-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)哒嗪-3-基)八氢环戊[c]吡咯-5-胺.将(3aR,5s,6aS)-N-(6-氯哒嗪-3-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基-d2)八氢环戊[c]吡咯-5-胺(2.50g，7.38mmol，1eq)、碳酸钾(3.10g，22.1mmol，3eq)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶(4.03g，14.8mmol，2eq)、和BrettPhos-Pd-G3(1.00g，1.11mmol，0.15eq)加入烧瓶中，将烧瓶密封放置在惰性气氛下。然后经由注射器添加5:1 1,4-二噁烷/H2O溶液(共40mL，真空脱气)。将所得溶液在100℃搅拌4h，然后将反应混合物冷却至室温，并用H2O和DCM稀释。用DCM萃取水层，并将合并的有机萃取物用MgSO4干燥。过滤溶剂并减压浓缩，将粗残余物通过RP-HPLC(5％-35％ MeCN，在0.1％ TFA水溶液中，20分钟内)纯化。将含产物的级分用饱和NaHCO3溶液碱化，并用DCM萃取。合并的有机萃取物经MgSO4干燥。过滤溶剂并减压浓缩，得到呈黄色固体的标题化合物(614mg，19％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.87(d,J＝5.2,1H),8.79(s,1H),7.84(d,J＝5.2Hz,1H),7.42(d,J＝9.4Hz,1H),6.94(d,J＝9.4Hz,1H),4.57–4.48(m,1H),3.93(dd,J＝11.5,5.1Hz,2H),3.42(td,J＝11.8,2.0Hz,2H),2.86–2.74(m,4H),2.27–2.21(m,2H),2.00–1.93(m,2H),1.81–1.69(m,5H),1.32–1.20(m,2H)。ES-MS[M+H]+＝450.4。
实例2.1.(3aR,5s,6aS)-N-(6-氯哒嗪-3-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基-d2)八氢环戊[c]吡咯-5-胺(替代性合成)
(四氢-2H-吡喃-4-基)甲-d2-醇.在0℃、惰性气氛下向氘化锂铝(1.45g，38.1mmol，1.1eq)在THF(30mL)中的溶液中逐滴加入四氢-2H-吡喃-4-甲酸甲酯(5.00g，34.7mmol，1eq)在THF(70mL)中的溶液。将所得反应混合物升温至室温并搅拌1.5h，之后将反应冷却回0℃，并依次添加H2O(1mL)、1M NaOH(1mL)和H2O(3mL)。将反应混合物升温至室温并搅拌5min，之后在额外搅拌下加入MgSO4。将反应混合物用EtOAc通过垫过滤。浓缩滤液，得到呈淡黄色油状物的标题化合物，无需进一步纯化即可直接使用(4.10g，100％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.02–3.92(m,2H),3.39(td,J＝11.8,2.2Hz,2H),1.78–1.72(m,1H),1.64(ddd,J＝13.3,4.1,2.1Hz,2H),1.39–1.20(m,2H)。
4-(溴甲基-d2)四氢-2H-吡喃.将(四氢-2H-吡喃-4-基)甲-d2-醇(4.10g，34.7mmol，1eq)和三苯基膦(11.8g，45.1mmol，1.3eq)溶于DCM(100mL)并冷却至0℃。然后添加四溴化碳(15.0g，45.1mmol，1.3eq)。将所得溶液升温至室温并在惰性气氛下搅拌过夜，之后添加H2O。将水层用DCM萃取并将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并过滤除去溶剂。将粗残余物通过柱色谱法(3％-20％ EtOAc，在己烷中)纯化，得到呈无色液体的标题化合物(4.61g，73％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.01–3.96(m,2H),3.37(td,J＝11.9,2.1Hz,2H),1.91–1.84(m,1H),1.76(ddd,J＝13.1,4.0,2.0Hz,2H),1.40–1.30(m,2H)。
(3aR,5s,6aS)-N-(6-氯哒嗪-3-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基-d2)八氢环戊[c]吡咯-5-胺.将(3aR,5s,6aS)-N-(6-氯哒嗪-3-基)八氢环戊[c]吡咯-5-胺(1.00g，4.19mmol，1eq)和4-(溴甲基-d2)四氢-2H-吡喃(1.02g，5.66mmol，1.35eq)悬浮于1,4-二噁烷(3.5mL)中，并添加NaOH(859mg，20.9mmol，5eq)的H2O(1.5mL)溶液。将所得反应混合物在100℃搅拌过夜，之后浓缩溶剂，并将残余物溶于DCM和H2O。用DCM萃取水层，并将合并的有机萃取物用MgSO4干燥。过滤溶剂并浓缩，得到呈棕褐色固体的标题化合物，无需进一步纯化直接使用(1.04g，73％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.16(d,J＝9.2Hz,1H),6.63(d,J＝9.2Hz,1H),4.83(d,J＝7.2Hz,1H),4.22–4.32(m,1H),3.94–3.99(m,2H),3.35–3.42(m,2H),2.65–2.79(m,2H),2.51–2.62(m,2H),2.30–2.37(m,2H),1.89–1.96(m,2H),1.63–1.74(m,5H),1.22–1.34(m,2H)。ES-MS[M+H]+＝339.2。
实例3.(3aR,5s,6aS)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基-2,2,6,6-d4)甲基-d2)-N-(6-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)哒嗪-3-基)八氢环戊[c]吡咯-5-胺
叔丁基(3aR,5s,6aS)-5-((6-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)哒嗪-3-基)氨基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸酯.将叔丁基(3aR,5s,6aS)-5-((6-氯哒嗪-3-基)氨基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸酯(644mg，1.90mmol，1eq)、碳酸钾(800mg，5.70mmol，3eq)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶(2.08g，7.60mmol，4eq)、和BrettPhos-Pd-G3(345mg，0.38mmol，0.2eq)加入烧瓶中，将烧瓶密封放置在惰性气氛下。然后经由注射器添加5:1 1,4-二噁烷/H2O溶液(共10mL，真空脱气)。将所得溶液在100℃搅拌2.5h，然后将反应混合物冷却至室温，并用H2O和DCM稀释。用DCM萃取水层，然后将合并的有机萃取物通过相分离器过滤并浓缩。将粗残余物通过柱色谱法(0-5％ MeOH，在EtOAc中)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(669mg，78％)。ES-MS[M+H]+–叔丁基＝394.2。
(四氢-2H-吡喃-4-基-2,2,6,6-d4)((3aR,5s,6aS)-5-((6-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)哒嗪-3-基)氨基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)甲酮.将叔丁基(3aR,5s,6aS)-5-((6-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)哒嗪-3-基)氨基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸酯(669mg，1.49mmol，1eq)溶于1,4-二噁烷(6mL)和MeOH(2mL)，并逐滴添加4M HCl的二噁烷溶液(5mL)。将所得浑浊混合物在室温搅拌1h，然后在减压下浓缩溶剂，并将所得HCl盐在真空下干燥且无进一步纯化直接使用(629mg，100％)。ES-MS[M+H]+＝350.2。向HCl胺(350mg，0.83mmol，1eq)和四氢-2H-吡喃-4-甲酸-2,2,6,6-d4酸(133mg，0.99mmol，1.2eq)在DMF(5mL)中的溶液中添加DIPEA(0.43mL，2.49mmol，3eq)，然后添加HATU(473mg，1.24mmol，1.5eq)。将所得溶液在室温下搅拌1h，此后将反应混合物直接通过RP-HPLC(10％-50％MeCN，在0.05％ NH4OH水溶液中，20min内)纯化。将含产物的级分浓缩，得到呈无色油状物的标题化合物(274mg，71％)。ES-MS[M+H]+＝466.3。
(3aR,5s,6aS)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基-2,2,6,6-d4)甲基-d2)-N-(6-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)哒嗪-3-基)八氢环戊[c]吡咯-5-胺.将(四氢-2H-吡喃-4-基-2,2,6,6-d4)((3aR,5s,6aS)-5-((6-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)哒嗪-3-基)氨基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)甲酮(274mg，0.59mmol，1eq)溶于THF(5mL)，并置于惰性气氛下。然后添加氘化锂铝(112mg，2.94mmol，5eq)。将所得黄色反应混合物在室温搅拌15min，然后将反应混合物冷却至0℃，并用Et2O稀释。依次添加H2O(0.1mL)、1M NaOH(0.1mL)和H2O(0.3mL)。将反应混合物升温至室温并添加MgSO4，然后搅拌15min。过滤除去固体，浓缩滤液。将粗残余物通过RP-HPLC(5-25％ MeCN，在0.1TFA水溶液中，20min内)纯化。将含产物的级分用饱和NaHCO3碱化，并用DCM萃取。合并的有机萃取物经MgSO4干燥。将溶剂过滤并浓缩，得到呈淡黄色固体的标题化合物(123mg，46％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.87(d,J＝5.3,Hz,1H),8.79(s,1H),7.84(d,J＝5.3Hz,1H),7.42(d,J＝9.3,1H),6.94(d,J＝9.3Hz,1H),4.57–4.48(m,1H),2.86–2.73(m,4H),2.27–2.21(m,2H),2.00–1.94(m,2H),1.81–1.68(m,5H),1.30–1.20(m,2H)。
实例4.四氢-2H-吡喃-4-甲酸-2,2,6,6-d4酸
(E)-3-苯乙烯基戊二酸二乙酯.将肉桂醛(60g，456mmol，57.4mL，1eq)、3-乙氧基-3-氧代丙酸(301.4g，2281mmol，5eq)、和DMAP(11.2g，91.3mmol，0.2eq)在吡啶(210mL)中的混合物脱气并用N2吹扫，在惰性气氛下将混合物在60℃搅拌20h。然后将混合物在140℃搅拌48h。将反应混合物减压浓缩以除去吡啶。然后用H2O稀释残余物并用MTBE萃取。将合并的有机层用HCl(15％)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，产生残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0至10/1)纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(27g，61％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.27–7.37(m,4H)7.17–7.25(m,1H)6.48(d,J＝15.9Hz,1H)6.12(dd,J＝15.8,8.4Hz,1H)4.13(q,J＝7.1Hz,4H)3.23(dq,J＝14.6,7.2Hz,1H)2.52(qd,J＝15.4,7.1Hz,4H)1.23(t,J＝7.1Hz,6H)。
1,1,5,5-四氘代-3-[(E)-苯乙烯基]戊烷-1,5-二醇.在0℃，向氘化锂铝(7.60g，180.8mmol，1.5eq)在THF(80mL)中的溶液中逐滴添加在THF(350mL)中的(E)-3-苯乙烯基戊二酸二乙酯(35g，120.5mmol，1eq)。将所得混合物在20℃搅拌1h。边搅拌边依次向反应混合物中添加H2O(76mL)、15％ NaOH水溶液(76mL)和H2O(227mL)。边搅拌边添加MgSO4，并使反应混合物通过垫过滤。将滤液减压浓缩，得到呈白色固体的标题化合物(20.4g，80％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.27–7.37(m,4H)7.17–7.23(m,1H)6.43(d,J＝15.8Hz,1H)5.96(dd,J＝15.9,9.1Hz,1H)2.54(qt,J＝9.2,4.8Hz,1H)1.72(dd,J＝13.8,4.9Hz,2H)1.52–1.64(m,2H)。/>
2,2,6,6-四氘代-4-[(E)-苯乙烯基]四氢吡喃.将1,1,5,5-四氘代-3-[(E)-苯乙烯基]戊烷-1,5-二醇(14g，66.6mmol，1eq)、和TsOH(2.29g，13.3mmol，0.2eq)在甲苯(140mL)中的混合物用Dean-Stark分水器在140℃加热至回流，持续12h。将所得残余物倒入饱和NaHCO3溶液中。将水相用乙酸乙酯萃取并将合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。将粗残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝20/1至5/1)纯化，得到呈无色油状物的标题化合物(7.23g，56％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.28–7.41(m,4H)7.20–7.26(m,1H)6.41(d,J＝16.0Hz,1H)6.18(dd,J＝16.0,6.8Hz,1H)2.34–2.46(m,1H)1.68–1.75(m,2H)1.52–1.63(m,2H)。
2,2,6,6-四氘代四氢吡喃-4-甲醛.在-78℃，经30min将臭氧鼓泡到2,2,6,6-四氘代-4-[(E)-苯乙烯基]四氢吡喃(6.0g，31.2mmol，1eq)在DCM(90mL)和MeOH(18mL)中的溶液中。过量O3通过N2吹扫后，在20℃经2h添加Me2S(22mL)。浓缩反应混合物得到粗产物。将粗残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝10/1至1/1)纯化，得到呈无色油状物的标题化合物(3.05g，83％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.64(s,1H)2.43–2.55(m,1H)1.83(dd,J＝13.8,4.1Hz,2H)1.63–1.71(m,2H)。
2,2,6,6-四氘代四氢吡喃-4-甲酸.向2,2,6,6-四氘代四氢吡喃-4-甲醛(3.0g，25.4mmol，1eq)在t-BuOH(30mL)、H2O(10mL)和THF(15mL)中的溶液中添加NaClO2(6.89g，76.2mmol，3eq)、NaH2PO4(9.14g，76.2mmol，3eq)和2-甲基丁-2-烯(14.2g，203mmol，21.5mL，8eq)。将所得混合物在25℃搅拌12h。然后在20℃加入H2O将反应混合物淬灭，然后用1M HCl调节至pH 2并萃取。将合并的有机层用盐水洗涤并经Na2SO4干燥。过滤溶剂并减压浓缩，得到呈白色固体的标题化合物(2.1g，62％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.76–12.28(m,1H)2.58(tt,J＝10.8,4.3Hz,1H)1.83–1.91(m,2H)1.73–1.83(m,2H)。
实例5.代表性合成程序
代表性合成1.
(3aR,5s,6aS)-N-(6-氯哒嗪-3-基)-2-(2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)八氢环戊[c]吡咯-5-胺.将(3aR,5s,6aS)-N-(6-氯哒嗪-3-基)八氢环戊[c]吡咯-5-二盐酸胺(300mg，0.96mmol)溶于DCM(3mL)、THF(3mL)和AcOH(0.5mL)，并添加2,2-二甲基四氢-4H-吡喃-4-酮(370mg，2.89mmol)，然后添加三乙酰氧基硼氢化钠(612mg，2.89mmol)。将所得溶液在40℃搅拌1h，然后将反应用饱和NaHCO3淬灭，并用3:1氯仿/IPA(v/v)萃取。将合并的有机萃取物通过相分离器过滤并浓缩。将粗残余物溶于DMSO并通过RP-HPLC(5％-35％ MeCN，在0.1％ TFA水溶液中，20分钟内)直接纯化。将含产物的级分用饱和NaHCO3碱化，并用3:1氯仿/IPA(v/v)萃取。将合并的有机萃取物用MgSO4干燥，并将溶剂过滤并减压浓缩，得到呈白色固体的标题化合物(138mg，41％)。ES-MS[M+H]+＝351.3。
代表性合成2.(3aR,5s,6aS)-N-(6-(2-氯-5-氟苯基)哒嗪-3-基)-2-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)环丙基)八氢环戊[c]吡咯-5-胺
((3aR,5s,6aS)-5-((6-(2-氯-5-氟苯基)哒嗪-3-基)氨基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲酮.将(3aR,5s,6aS)-N-(6-(2-氯-5-氟苯基)哒嗪-3-基)八氢环戊[c]吡咯-5-盐酸胺(53.4mg，0.14mmol)和4-辛酸(22.6mg，0.17mmol)溶于DMF(1mL)，并添加DIPEA(0.076mL，0.43mmol)，然后添加HATU(82.5mg，0.22mmol)。将所得溶液在室温下搅拌1h，此后将反应混合物直接通过RP-HPLC(25％-65％ MeCN，在0.05％ NH4OH水溶液中，10min内)纯化。将含产物的级分浓缩，得到呈无色油状物的标题化合物(39mg，61％)。ES-MS[M+H]+＝445.0。
(3aR,5s,6aS)-N-(6-(2-氯-5-氟苯基)哒嗪-3-基)-2-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)环丙基)八氢环戊[c]吡咯-5-胺.在-78℃，向乙基溴化镁(0.062mL，0.062mmol，1.0M溶液)在THF(0.2mL)中的溶液中添加在0.1mL THF中的异丙氧化钛(IV)(0.008mL，0.026mmol)。将所得溶液在惰性气氛下于-78℃搅拌30min，然后逐滴添加((3aR,5s,6aS)-5-((6-(2-氯-5-氟苯基)哒嗪-3基)氨基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲酮(11mg，0.025mmol(在0.3mL THF中))。将所得溶液升温至室温，然后在回流下搅拌1h，之后将反应混合物冷却至0℃，再逐滴添加2.5eq乙基溴化镁(1.0M溶液，共5eq)和1.05eq异丙氧化钛(IV)(在0.1mL THF中，共2.1eq)。将所得棕色溶液升温至室温并搅拌1h，然后将反应用H2O淬灭，并用3:1氯仿/IPA(v/v)稀释。用3∶1氯仿/IPA(v/v)萃取水层，并将合并的有机萃取物通过相分离器过滤并浓缩。将粗残余物通过RP-HPLC(65％-95％ MeCN，在0.05％ NH4OH水溶液中，5min内)纯化，并将含有产物的级分浓缩，得到呈棕褐色固体的标题化合物(1.1mg,10％)。1H-NMR(400MHz,MeOD)δ7.58(d,J＝9.4Hz,1H),7.56(dd,J＝8.8,5.0Hz,1H),7.37(dd,J＝9.0,3.1Hz,1H),7.24–7.19(m,1H),6.94(d,J＝9.4Hz,1H),4.54–4.48(m,1H),3.99–3.95(m,2H),3.45–3.39(m,2H),2.67–2.64(m,4H),2.46–2.42(m,2H),1.94–1.83(m,4H),1.63–1.49(m,5H),0.70(dd,J＝6.5,5.0Hz,2H),0.44(dd,J＝6.2,4.8Hz,2H)。ES-MS[M+H]+＝457.4。
代表性合成3.(3aR,5s,6aS)-N-(6-(2-氯-5-氟苯基)哒嗪-3-基)-2-(3-甲氧基丙基)八氢环戊[c]吡咯-5-胺
将(3aR,5s,6aS)-N-(6-(2-氯-5-氟苯基)哒嗪-3-基)八氢环戊[c]吡咯-5-二盐酸胺(20.3mg，0.050mmol)溶于DMF(1mL)，并添加碳酸铯(49mg，0.15mmol)，然后添加1-溴-3-甲氧基丙烷(38mg，0.25mmol)。将所得溶液在70℃搅拌过夜，之后通过注射器过滤去除固体，并通过RP-HPLC(5％-35％ MeCN，在0.1％ TFA水溶液中，5min内)纯化粗残余物。将含产物的级分用饱和NaHCO3碱化，并用3:1氯仿/IPA(v/v)萃取。将合并的有机萃取物通过相分离器过滤并浓缩，得到呈白色固体的标题化合物(3.2mg，16％)。1H-NMR(400MHz,MeOD)δ7.46(d,J＝9.3Hz,1H),7.44(dd,J＝8.8,5.0Hz,1H),7.25(dd,J＝9.0,3.1Hz,1H),7.12–7.07(m,1H),6.82(d,J＝9.4Hz,1H),4.45–4.38(m,1H),3.35(t,J＝6.2Hz,2H),3.23(s,3H),2.92–2.87(m,2H),2.74–2.69(m,2H),2.49–2.45(m,2H),2.17–2.14(m,2H),1.91–1.85(m,2H),1.74–1.61(m,4H)。ES-MS[M+H]+＝405.4。
代表性合成4.1-((3aR,5s,6aS)-5-((6-(2-氯-5-氟苯基)哒嗪-3-基)氨基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)-2-甲基丙-2-醇
将(3aR,5s,6aS)-N-(6-(2-氯-5-氟苯基)哒嗪-3-基)八氢环戊[c]吡咯-5-盐酸胺(19.7mg，0.053mmol)溶于EtOH(1mL)，并添加DIPEA(0.028mL，0.16mmol)，然后添加氧化异丁烯(0.014mL，0.16mmol)。将所得溶液加热至70℃，持续4h，然后将反应混合物冷却至室温，并浓缩溶剂。将粗残余物通过RP-HPLC(5％-35％ MeCN，在0.1％ TFA水溶液中，5分钟内)纯化。将含产物的级分用饱和NaHCO3碱化，并用3:1氯仿/IPA(v/v)萃取。将合并的有机萃取物通过相分离器过滤并浓缩，得到呈白色固体的标题化合物(11mg，51％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.62(d,J＝9.3Hz,1H),7.47(dd,J＝9.2,3.1Hz,1H),7.41(dd,J＝8.8,5.0Hz,1H),7.07–7.02(m,1H),6.71(d,J＝9.3Hz,1H),5.03(d,J＝4.8Hz,1H),4.41(br,1H),2.96(br,2H),2.85(br,2H),2.67(br,2H),2.55(br,2H),2.04–1.96(m,2H),1.86–1.79(m,2H),1.24(m,6H)；ES-MS[M+H]+＝405.4。
代表性合成5.N-[4-[6-[[(3aR,5r,6aS)-2-(3,3-二甲基丁基)-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊[c]吡咯-5-基]氨基]哒嗪-3-基]苯基]乙酰胺
叔丁基(3aR,5r,6aS)-5-((6-氯哒嗪-3-基)氨基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸酯.将顺式-N-Boc-5-氧代-八氢环戊[c]吡咯(100mg，0.44mmol)溶于THF(1mL)和DCE(1mL)，并添加3-氨基-6-氯哒嗪(288mg，2.22mmol)，并将所得溶液搅拌10min。然后添加三乙酰氧基硼氢化钠(376mg，1.78mmol)，并将所得溶液加热至60℃并搅拌过夜，之后将反应用DCM和3:1氯仿/IPA溶液稀释，并将水层用3:1氯仿/IPA萃取。将合并的有机萃取物通过相分离器过滤并浓缩，并将粗残余物通过RP-HPLC纯化。将含有产物的级分用饱和NaHCO3碱化，并用3:1氯仿/IPA萃取，并将合并的有机萃取物通过相分离器过滤并浓缩，得到呈棕色油状物的标题化合物(15.1mg，10％)。ES-MS[M+H]+＝339.3。
叔丁基(3aR,5r,6aS)-5-((6-(4-乙酰胺基苯基)哒嗪-3-基)氨基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸酯.将叔丁基(3aR,5r,6aS)-5-((6-氯哒嗪-3-基)氨基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸酯(15.1mg，0.045mmol)、K2CO3(18.7mg，0.13mmol)、4-乙酰基氨基苯基硼酸(9.6mg，0.053mmol)和RuPhos-Pd-G3(3.7mg，0.004mmol)在密封小瓶中合并，置于惰性气氛。然后经由注射器添加5:1 1,4-二噁烷/H2O溶液(0.6mL，脱气)。将所得混合物在微波辐照下加热至120℃，持续30min，然后将反应冷却至室温，并用饱和NaHCO3和DCM稀释。用DCM萃取水层，然后将合并的有机萃取物通过相分离器过滤并浓缩。将粗残余物通过柱色谱法(己烷/EtOAc)纯化，得到呈棕色油状物的标题化合物(3.9mg，20％)。ES-MS[M+H]+＝438.4。
N-(4-(6-(((3aR,5r,6aS)-八氢环戊[c]吡咯-5-基)氨基)哒嗪-3-基)苯基)二盐酸乙酰胺.将叔丁基(3aR,5r,6aS)-5-((6-(4-乙酰胺基苯基)哒嗪-3-基)氨基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸酯(3.9mg，0.009mmol)溶于1,4-二噁烷(0.5mL)，并逐滴添加4M HCl的二噁烷溶液(0.5mL)。将所得溶液在室温搅拌30min，然后在减压下浓缩溶剂，并将所得白色固体不经进一步纯化直接使用(3.9mg，100％)。ES-MS[M+H]+＝338.4。
N-[4-[6-[[(3aR,5r,6aS)-2-(3,3-二甲基丁基)-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊[c]吡咯-5-基]氨基]哒嗪-3-基]苯基]乙酰胺.将N-(4-(6-(((3aR,5r,6aS)-八氢环戊[c]吡咯-5-基)氨基)哒嗪-3-基)苯基)二盐酸乙酰胺(3.3mg，0.009mmol)溶于THF(0.25mL)和DCE(0.25mL)，并添加3,3-二甲基丁醛(4.3mg，0.004mmol)。将所得混合物在室温下搅拌6h，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(9.2mg，0.044mmol)，并将所得溶液在室温下搅拌过夜，然后浓缩溶剂，粗残余物直接通过RP-HPLC纯化。将含产物的级分用饱和NaHCO3碱化，并用3:1氯仿/IPA萃取水层。将合并的有机萃取物通过相分离器过滤并浓缩，得到呈白色固体的标题化合物(1.8mg，49％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.95(d,J＝8.6Hz,2H),7.58(d,J＝8.6Hz,2H),7.51(d,J＝9.3Hz,1H),6.54(d,J＝9.3Hz,1H),4.67–4.62(m,1H),2.81(d,J＝9.6Hz,2H),2.75–2.67(m,2H),2.47–2.43(m,2H),2.22–2.15(m,7H),1.74–1.44(m,4H),0.94(s,9H)。ES-MS[M+H]+＝422.4。
代表性合成6.(3aR,5s,6aS)-2-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-N-(6-(2,3,5-三氟苯基)哒嗪-3-基)八氢环戊[c]吡咯-5-胺
将(3aR,5s,6aS)-N-(6-(2,3,5-三氟苯基)哒嗪-3-基)八氢环戊[c]吡咯-5-盐酸胺(10mg，0.027mmol，1eq)和1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙-1-酮(17mg，0.13mmol，5eq)悬浮于EtOH(0.5mL)中，并添加异丙氧化钛(IV)(40μL，0.13mmol，5eq)。将所得溶液在45℃搅拌2h，然后添加NaBH4(5.1mg，0.13mmol，5eq)。将所得溶液在室温搅拌1h，然后将反应混合物用饱和NaHCO3淬灭，并用DCM萃取。将合并的有机萃取物通过相分离器过滤并浓缩，并将粗残余物通过RP-HPLC(5％-35％MeCN，在0.1％ TFA水溶液中，5min内)纯化。将含产物的级分用饱和NaHCO3碱化，并用3:1氯仿/IPA萃取。将合并的有机萃取物通过相分离器过滤并浓缩，得到呈白色固体的标题化合物(1.9mg，16％)。ES-MS[M+H]+＝447.4。
实例6.3,6-二氯-4-环丙基哒嗪和3,6-二氯-4,5-二环丙基哒嗪
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将3,6-二氯哒嗪(3000mg，20.1mmol，1eq)、环丙烷甲酸(2770mg，32.2mmol，1.6eq)、硝酸银(342mg，2.0mmol，0.1eq)和硫酸(1.6mL，1.5eq)的水(90mL)溶液加热至72℃，然后添加过硫酸铵(6890mg，30.2mmol，1.5eq)。20min后，将反应冷却并用1M NaOH溶液(20mL)淬灭，然后在DCM中萃取并浓缩。将残余物通过RP-HPLC(20％-60％ MeCN，在0.05NH4OH水溶液中，20min内)纯化。将含有产物的级分减压浓缩，得到标题化合物。主要产物：(1665.4mg,44％)1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ6.94(s,1H),2.24-2.16(m,1H),1.34-1.27(m,2H),0.90-0.84(m,2H)。ES-MS[M+H]+＝189.4次要产物：(355.1mg,8％)1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.90–1.81(m,2H),1.29–1.23(m,4H),0.83–0.77(m,4H)。ES-MS[M+H]+＝230.4。
实例7.3,6-二氯-4-环丙基-5-(三氟甲基)哒嗪
将3,6-二氯-4-(三氟甲基)哒嗪(1000mg，4.61mmol，1eq)、环丙烷甲酸(600mg，6.91mmol，1.5eq)、过硫酸铵(1100mg，4.82mmol，1.1eq)和硝酸银(235mg，1.38mmol，0.3eq)加热至72℃，然后添加硫酸(0.37mL，1.2eq)。1h后，将反应冷却并用1M NaOH(10mL)中和，并在DCM中萃取并浓缩。将残余物通过RP-HPLC(50％-80％ MeCN，在0.1％ TFA溶液中，20min内)纯化。将含有产物的级分用饱和NaHCO3溶液碱化，在DCM中萃取，并浓缩，得到呈灰白色油状物的标题化合物(639.2mg，54％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ2.07–1.98(m,1H),1.40–1.32(m,2H),0.81–0.74(m,2H)。ES-MS[M+H]+＝257.0。
实例8. 4-(叔丁基)-3,6-二氯哒嗪
在72℃，向3,6-二氯哒嗪(1000mg，6.7mmol，1eq)、特戊酸(1370mg，13.4mmol，2eq)、过硫酸铵(2300mg，10.1mmol，1.5eq)和硝酸银(285mg，1.7mmol，0.25eq)的水(30mL)溶液中添加硫酸(0.54mL，1.5eq)。1h后，将反应冷却并用1M NaOH(10mL)中和，并在DCM中萃取并浓缩。将残余物通过RP-HPLC(30％-70％ MeCN，在0.05％ NH4OH溶液中，20min内)纯化。将含产物的级分在DCM中萃取并浓缩，得到呈白色固体的标题化合物(753.7mg，55％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.46(s,1H),1.48(s,9H)。ES-MS[M+H]+＝205.2。
实例9.3,6-二氯-4-(1,1-二氟乙基)哒嗪和3,6-二氯-4,5-双(1,1-二氟乙基)哒嗪
在72℃，向3,6-二氯哒嗪(1000mg，6.7mmol，1eq)、2,2-二氟丙酸(1293mg，11.7mmol，1.75eq)、过硫酸铵(2300mg，10.1mmol，1.5eq)和硝酸银(400mg，2.3mmol，0.35eq)的水(40mL)溶液中添加硫酸(0.54mL，1.5eq)。30min后，将反应冷却并用1M NaOH(5mL)中和，并在DCM中萃取并浓缩。将残余物通过RP-HPLC(30％-70％ MeCN，在0.05％NH4OH溶液中，20min内)纯化。将含产物的级分在DCM中萃取并浓缩，得到均呈白色固体的标题化合物。主要产物：(767.2mg,54％)1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.71(s,1H),2.13-2.04(m,3H)。ES-MS[M+H]+＝213.0。次要产物：(153.3mg,8％)ES-MS[M+H]+＝277.0。
实例10.3,6-二氯-4-(1-(三氟甲基)环丙基)哒嗪
在72℃，向3,6-二氯哒嗪(1000mg，6.7mmol，1eq)、1-(三氟甲基)环丙烷-1-甲酸(2070mg，13.4mmol，2eq)、过硫酸铵(2300mg，10.1mmol，1.5eq)、和硝酸银(285mg，1.7mmol，0.25eq)的水(30mL)溶液中添加硫酸(0.54mL，1.5eq)。1h后，将反应冷却并用1M NaOH(10mL)中和，并在DCM中萃取并浓缩。将残余物通过RP-HPLC(30％-70％ MeCN，在0.05％NH4OH中，20min内)纯化。将含产物的级分在DCM中萃取并浓缩，得到呈白色固体的标题化合物(474.1mg，28％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.64(s,1H),1.67–1.62(m,2H),1.22–1.16(m,2H)。ES-MS[M+H]+＝257.0。
实例11.3,6-二氯-4-(2,2-二氟环丙基)哒嗪
向3,6-二氯哒嗪(600mg，4.0mmol，1eq)、2,2-二氟环丙烷-1-甲酸(790mg，6.4mmol，1.6eq)、和硝酸银(170mg，1.0mmol，0.25eq)的水(18mL)溶液中添加硫酸(0.53mL，1.5eq)。将反应加热至72℃，然后添加过硫酸铵(1380mg，6.0mmol，1.5eq)的水(6mL)溶液。30min后，将反应冷却并用1M NaOH(5mL)中和，并在DCM中萃取并浓缩。将残余物通过RP-HPLC(25％-65％ MeCN，在0.1％ TFA溶液中，20min内)纯化。将含产物的级分在DCM中萃取并浓缩，得到标题化合物(261.2mg，29％)ES-MS[M+H]+＝225.0。
实例12.3,6-二氯-4-(二氟甲基)哒嗪和3,6-二氯-4,5-双(二氟甲基)哒嗪
将3,6-二氯哒嗪(3000mg，20.1mmol，1eq)溶于水(120mL)和硫酸(1.6mL)中，然后添加过硫酸铵(6900mg，30.2mmol，1.5eq)、硝酸银(2000mg，11.7mmol，0.58eq)和二氟乙酸(2.4mL，40.3mmol，2eq)。将所得灰色溶液在72℃搅拌45min，冷却至室温，并用1M NaOH(10mL)中和并在DCM中萃取。浓缩有机物，并通过RP-HPLC(30％-70％ MeCN，在0.05NH4OH水溶液中，20min内)纯化残余物。将含产物的级分在DCM中萃取并浓缩，得到标题化合物。主要产物(黄褐色油状物)：(848.4mg,21％)1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.80(s,1H),6.97-6.7(t,J＝53.8Hz,1H),ES-MS[M+H]+＝199.2。次要产物(棕色固体)：(331.8mg,7％)1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38-7.07(m,2H)。ES-MS[M+H]+＝249.0。
实例13.3,6-二氯-4-环丁基哒嗪和3,6-二氯-4,5-二环丁基哒嗪
将3,6-二氯哒嗪(2000mg，13.4mmol，1eq)、环丁烷甲酸(1613mg，16.1mmol，1.2eq)、硝酸银(228mg，1.34mmol，0.1eq)、和硫酸(1.6mL，1.5eq)的水(90mL)溶液加热至72℃，然后添加过硫酸铵(4595mg，20.1mmol，1.5eq)。30min后，将反应冷却并用1M NaOH溶液(10mL)淬灭，然后在DCM中萃取并浓缩。将残余物通过RP-HPLC(25％-75％ MeCN，在0.05NH4OH水溶液中，20min内)纯化。将含有产物的级分减压浓缩，得到标题化合物。主要产物：(1583.5mg,58％).1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38(s,1H),3.74–3.63(m,1H),2.53–2.43(m,2H),2.19–2.07(m,3H),1.97–1.88(m,1H)。ES-MS[M+H]+＝203.2。次要产物：(377.8mg,11％),1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ3.85–3.74(m,2H),2.56–2.37(m,8H),2.09–1.85(m,4H)。ES-MS[M+H]+＝257.2。
实例14.3,6-二氯-4-甲基-5-(三氟甲基)哒嗪
将3,6-二氯-4-(三氟甲基)哒嗪(1500mg，6.9mmol，1eq)、乙酸(1245mg，20.7mmol，3eq)、硝酸银(352.3mg，2.07mmol，0.3eq)、和过硫酸铵(2366mg，10.4mmol，1.5eq)的水(40mL)溶液加热至72℃，然后添加硫酸(0.55mL，1.5eq)。1h后，将反应冷却并用1M NaOH(10mL)中和，并在DCM中萃取并浓缩。将残余物通过RP-HPLC(25％-65％ MeCN，在0.1％ TFA溶液中，20min内)纯化。将含有产物的级分用饱和NaHCO3溶液碱化，在DCM中萃取，并浓缩，得到标题化合物(807.2mg，51％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ2.67–2.64(m,3H)。ES-MS[M+H]+＝231.0。
实例15.3,6-二氯-5-甲基哒嗪-4-甲腈
3,6-二氯-5-甲基哒嗪-4-甲酸.将3,6-二氯-5-甲基哒嗪-4-甲酸甲酯(1.0g，4.52mmol，1eq)和LiOH(135mg，5.66mmol，1.25eq)在THF(15mL)和H2O(15mL)中合并，并将所得混合物加热至45℃，持续2h，之后将反应混合物冷却至室温并用EtOAc和H2O稀释。用1MHCl溶液将水层酸化至pH 2并用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用MgSO4干燥，并将溶剂过滤并减压浓缩，得到呈棕褐色固体的标题化合物(691mg，74％)。ES-MS[M+H]+＝207.4。
3,6-二氯-5-甲基哒嗪-4-甲腈.向3,6-二氯-5-甲基哒嗪-4-甲酸(691mg，3.34mmol，1eq)和氯化铵(357mg，6.68mmol，2eq)在DMF(11mL)中的搅拌溶液中逐滴添加DIPEA(2.91mL，16.70mmol，5eq)，然后添加HATU(3.81g，10.02mmol，3eq)。将所得溶液在室温下搅拌72h，然后将反应混合物用H2O稀释并将水层用EtOAc萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤并用MgSO4干燥。过滤溶剂并减压浓缩，得到呈黄色油状物的标题化合物，无需进一步纯化直接使用(688mg，100％)。ES-MS[M+H]+＝206.2。向3,6-二氯-5-甲基哒嗪-4-甲酰胺(688mg，3.34mmol，1eq)在DCM(22mL)中的搅拌溶液中添加三氟乙酸酐(1.62mL，11.69mmol，3.5eq)。将所得溶液在室温下搅拌15min，然后将反应混合物用H2O缓慢稀释并将水层用DCM萃取。合并的有机萃取物用饱和NaHCO3溶液洗涤并用MgSO4干燥。将溶剂过滤并减压浓缩，将粗残余物通过柱色谱法(0-50％ EtOAc，在己烷中)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(251mg，40％，2个步骤)。ES-MS[M+H]+＝188.2。
实例16.(3aR,5s,6aS)-N-(4-环丙基-6-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)哒嗪-3-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基-d2)八氢环戊[c]吡咯-5-胺
叔丁基(3aR,5s,6aS)-5-((6-氯-4-环丙基哒嗪-3-基)氨基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸酯和叔丁基(3aR,5s,6aS)-5-((6-氯-5-环丙基哒嗪-3-基)氨基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸酯.将叔丁基(3aR,5s,6aS)-5-氨基六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸酯(650mg，2.9mmol，1eq)、3,6-二氯-4-环丙基哒嗪(814mg，4.3mmol，1.5eq)、碳酸铯(2044mg，6.2mmol，2.2eq)、乙酸钯(II)(32.5mg，0.14mmol，0.05eq.)、和外消旋BINAP(268.3mg，0.43mmol，0.15eq)在小瓶中密封，并置于惰性气氛下，然后添加甲苯(14mL)。将反应在110℃加热过夜并从热源移开并用DCM和EtOAc通过塞过滤。将溶剂浓缩并将残余物通过柱色谱法(3％-80％ EtOAc，在己烷中)纯化，得到标题化合物。主要产物：(542.8mg,50％)1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ6.87(s,1H),4.95–4.85(m,1H),4.74–4.65(m,1H),3.62–3.52(m,2H),3.23–3.12(m,2H),2.88–2.77(m,2H),2.15–2.06(m,2H),1.87–1.79(m,2H),1.59–1.52(m,1H),1.45(s,9H),1.08–1.02(m,2H),0.68–0.63(m,2H)。ES-MS[M+H]+–叔丁基＝323.4。次要产物：(75mg,7％)1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ6.15(s,1H),5.10–5.04(m,1H),4.33–4.26(m,1H),3.59–3.50(m,2H),3.23–3.13(m,2H),2.85–2.76(m,2H),2.10–2.04(m,1H),2.01–1.93(m,2H),1.84–1.74(m,2H),1.46(s,9H),1.16–1.10(m,2H),0.75–0.69(m,2H)。ES-MS[M+H]+–叔丁基＝323.4。
((3aR,5s,6aS)-5-((6-氯-4-环丙基哒嗪-3-基)氨基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲酮.向叔丁基(3aR,5s,6aS)-5-((6-氯-4-环丙基哒嗪-3-基)氨基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸酯(542.8mg，1.43mmol，1eq)在甲醇(2mL)和1,4-二噁烷(6mL)中的溶液中逐滴添加4M HCl的二噁烷(7.2mL，20eq)溶液。在室温下1.5h后，将反应减压浓缩且不经进一步纯化加以使用(452mg，100％)。向盐酸盐(452mg，1.43mmol，1eq)的DMF(8mL)溶液中添加四氢-2H-吡喃-4-甲酸(233mg，1.79mmol，1.25eq)和DIPEA(1.25mL，5eq)，然后添加HATU(816mg，2.15mmol，1.5eq)。2h后，将反应通过RP-HPLC(5％-60％ MeCN，在0.05％ NH4OH溶液中，20min内)纯化。将含产物的级分浓缩，得到呈白色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.87(s,1H),5.10–4.92(m,1H),4.74–4.61(m,1H),4.06–3.95(m,2H),3.78–3.67(m,2H),3.48–3.30(m,4H),3.01–2.89(m,1H),2.89–2.79(m,1H)2.63–2.53(m,1H),2.24–2.14(m,1H),2.13–2.03(m,1H),1.95–1.80(m,4H),1.68–1.53(m,3H),1.10–1.01(m,2H),0.69–0.62(m,2H)。ES-MS[M+H]+＝391.5。
((3aR,5s,6aS)-5-((4-环丙基-6-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)哒嗪-3-基)氨基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲酮.将((3aR,5s,6aS)-5-((6-氯-4-环丙基哒嗪-3-基)氨基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲酮(111mg，0.28mmol，1eq)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶(116mg，0.43mmol，1.5eq)、碳酸钾(119mg，0.85mmol，3eq)、和BrettPhos-Pd-G3(38.7mg，0.043mmol，0.15eq)密封在小瓶中并置于惰性气氛下。经由注射器添加5:1 1,4-二噁烷/H2O(共3mL，真空脱气)。在100℃下3h后，将反应冷却，用H2O稀释，用DCM萃取，并通过分相器。将浓缩的粗品通过正相色谱法(0-10％ MeOH，在DCM中)纯化，得到呈浅黄色固体的标题化合物(42mg，30％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.86(d,J＝5.3Hz,1H),8.76(s,1H),7.83(d,J＝5.2Hz,1H),7.14(s,1H),4.82–4.73(m,1H),4.00–3.94(m,2H),3.87(dd,J＝10.9,8.5Hz,2H),3.70(dd,J＝12.4,8.6Hz,1H),3.56–3.45(m,3H),3.40(dd,J＝12.6,4.7Hz,1H),3.09–2.99(m,1H),2.99–2.89(m,1H),2.83(tt,J＝11.3,3.9Hz,1H),2.19(ddd,J＝13.4,6.8,4.0Hz,1H),2.10–1.95(m,3H),1.87–1.71(m,3H),1.71–1.61(m,1H),1.14–1.08(m,2H),0.74–0.69(m,2H)。ES-MS[M+H]+＝502.2。
(3aR,5s,6aS)-N-(4-环丙基-6-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)哒嗪-3-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基-d2)八氢环戊[c]吡咯-5-胺.在0℃，向((3aR,5s,6aS)-5-((4-环丙基-6-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)哒嗪-3-基)氨基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲酮(42mg，0.084mmol，1eq)在THF(3mL)中的溶液中添加氘化锂铝(16mg，0.42mmol，5eq)。将所得黄橙色溶液搅拌1h，同时升温至室温，然后用H2O(0.05mL)淬灭。15min后，将水混合物用MgSO4干燥，用DCM冲洗，并浓缩。将浓缩的残余物通过RP-HPLC(10％-40％ MeCN，在0.1％ TFA溶液中，4min内)纯化。含有产物的级分用饱和NaHCO3溶液碱化并在DCM中萃取。将有机物通过相分离器过滤并浓缩，得到呈灰白色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.86(d,J＝5.3,1H),8.77(s,1H),7.84(d,J＝5.3Hz,1H),7.14(s,1H),4.82–4.73(m,1H),3.93(dd,J＝11.5,4.9Hz,2H),3.42(td,J＝11.9,2.0Hz,2H),2.98–2.91(m,2H),2.83–2.76(m,2H),2.18(dd,J＝9.2,5.7Hz,1H),2.04(dd,J＝12.5,6.1Hz,2H),1.86–1.70(m,6H),1.33–1.21(m,2H),1.13–1.07(m,2H),0.73–0.68(m,2H)。ES-MS[M+H]+＝490.2。
实例17.(3aR,5s,6aS)-N-(4-甲基-6-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)哒嗪-3-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基-d2)八氢环戊[c]吡咯-5-胺
叔丁基(3aR,5s,6aS)-5-((6-氯-4-甲基哒嗪-3-基)氨基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸酯和叔丁基(3aR,5s,6aS)-5-((6-氯-5-甲基哒嗪-3-基)氨基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸酯.将叔丁基(3aR,5s,6aS)-5-氨基六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸酯(2500mg，11mmol，1eq)、3,6-二氯-4-甲基哒嗪(2520mg，15mmol，1.4eq)、碳酸铯(7200mg，22mmol，2eq)、乙酸钯(II)(125mg，0.55mmol，0.05eq)、和外消旋BINAP(1000mg，1.7mmol，0.15eq)密封于小瓶中并置于惰性气氛下。经由注射器添加甲苯(40mL)。在110℃加热过夜后，将反应冷却并用EtOAc通过过滤。将溶剂浓缩并将残余物通过柱色谱法(3％-80％ EtOAc，在己烷中)纯化，得到呈棕褐色固体的标题化合物。主要产物：(259.7mg,22％)1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.0(s,1H),4.73–4.64(m,1H),4.12(d,J＝5.7Hz,1H),3.64–3.53(m,2H),3.48(d,J＝5.3Hz),3.18–3.13(m,2H),2.86–2.76(m,2H),2.19–2.06(m,5H),1.83–1.71(m,2H),1.45(s,9H)。ES-MS[M+H-]+–叔丁基＝297.4。次要产物：(43.5mg,4％)1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ6.49(s,1H),4.80–4.71(m,1H),4.31–4.21(m,1H),3.61–3.50(m,2H),3.25–3.13(m,2H),2.86–2.76(m,2H),2.28(s,3H),2.03–1.95(m,2H),1.85–1.76(m,2H),1.45(s,9H)。ES-MS[M+H]+–叔丁基＝297.4。
叔丁基(3aR,5s,6aS)-5-((4-甲基-6-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)哒嗪-3-基)氨基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸酯.将叔丁基(3aR,5s,6aS)-5-((6-氯-4-甲基哒嗪-3-基)氨基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸酯(1200mg，3.4mmol，1eq)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶(2800mg，10mmol，3eq)、碳酸钾(1400mg，10mmol，3eq)、和BrettPhos-Pd-G3(620mg，0.68mmol，0.2eq)密封在小瓶中并置于惰性气氛下。经由注射器添加5:1 1,4-二噁烷/H2O(共15mL，真空脱气)。在100℃下4h后，将反应冷却，用H2O稀释，并在DCM中萃取。将粗残余物通过正相色谱法(3％-100％ EtOAc于己烷中，然后0-10％ MeOH于DCM中)纯化，得到呈棕褐色固体的标题化合物(1087mg，69％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.84(s,1H),8.78(d,J＝5.2Hz,1H),7.59(d,J＝5.1Hz,1H),7.14(s,1H),4.87–4.78(m,1H),4.62–4.55(m,1H),3.62–3.51(m,2H),3.20–3.13(d,J＝11.3Hz,2H),2.85–2.78(m,2H),2.17–2.08(m,2H),2.15(s,3H),1.88–1.79(m,2H),1.42(s,9H)。ES-MS[M+H]+＝464.1。
(3aR,5s,6aS)-N-(4-甲基-6-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)哒嗪-3-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基-d2)八氢环戊[c]吡咯-5-胺.向叔丁基(3aR,5s,6aS)-5-((4-甲基-6-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)哒嗪-3-基)氨基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸酯(900mg，1.9mmol，1eq)的MeOH(2mL)溶液中逐滴添加4M HCl(10mL，21eq)。在室温下30min后，将溶剂减压浓缩，并将所得白色固体不经进一步纯化直接使用(776mg，100％)。向盐酸盐(776mg，1.9mmol，1eq)的1,4-二噁烷(8mL)溶液中添加4-(溴甲基-d2)四氢-2H-吡喃(530mg，2.9mmol，1.5eq)，然后逐滴添加悬浮于H2O(2mL)中的NaOH(640mg，16mmol，8eq)。在100℃下18h后，将反应冷却，用H2O稀释，并在DCM中萃取。将粗残余物通过RP-HPLC(3％-33％ MeCN，在0.1％ TFA溶液中，20min内)纯化。将含有产物的级分用饱和NaHCO3溶液碱化，在DCM中萃取，得到呈白色固体的标题化合物(570mg，63％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.86(d,J＝5.2,1H),8.77(s,1H),7.83(d,J＝5.2Hz,1H),7.32(s,1H),4.80–4.72(m,1H),3.93(dd,J＝11.6,4.7,2H),3.42(td,J＝11.8,2.0Hz,2H),3.00–2.93(m,2H),2.83–2.75(m,2H),2.22(s,3H),2.19–2.14(m,2H),2.07–2.00(m,2H),1.83–1.70(m,5H),1.31–1.20(m,2H)。ES-MS[M+H]+＝464.2。
实例18.N-((3aR,5s,6aS)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基-d2)八氢环戊[c]吡咯-5-基)-7-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4-胺和N-((3aR,5s,6aS)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基-d2)八氢环戊[c]吡咯-5-基)-4-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-7-胺
叔丁基(3aR,5s,6aS)-5-((7-氯噻吩并[2,3-d]哒嗪-4-基)氨基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸酯和叔丁基(3aR,5s,6aS)-5-((4-氯噻吩并[2,3-d]哒嗪-7-基)氨基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸酯.向叔丁基(3aR,5s,6aS)-5-氨基六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸酯(250mg，1.10mmol，1eq)和4,7-二氯噻吩并[2,3-d]哒嗪(453mg，2.21mmol，2eq)在叔丁醇(2mL)中的溶液中添加DIPEA(0.58mL，3.31mmol，3eq)。将所得溶液在微波辐照下于150℃加热2h，之后浓缩溶剂，粗残余物通过柱色谱法(3％-80％EtOAc，在己烷中)纯化，得到氯噻吩并哒嗪区域异构体的混合物，该混合物通过超临界流体色谱法(4.6x 250mm LuxCellulose-4柱；25％等度梯度，含乙醇共溶剂，40℃下80mL/min)进一步分离，得到两种呈灰白色固体的标题化合物。主要产物：(183mg,42％).1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.74(d,J＝5.4Hz,1H),7.34(d,J＝5.4Hz,1H),4.86–4.77(m,2H),3.65–3.55(m,2H),3.27–3.15(m,2H),2.89–2.80(m,2H),2.24–2.09(m,2H),1.94–1.81(m,2H),1.46(s,9H)。ES-MS[M+H]+＝395.4。次要产物：(92mg,21％).1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.72(d,J＝5.3Hz,1H),7.50(d,J＝5.3Hz,1H),4.87–4.78(m,1H),4.53(d,J＝6.5Hz,1H),3.65–3.55(m,2H),3.28–3.16(m,2H),2.90–2.81(m,2H),2.23–2.09(m,2H),1.95–1.83(m,2H),1.47(s,9H)。ES-MS[M+H]+＝395.4。
叔丁基(3aR,5s,6aS)-5-((7-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4-基)氨基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸酯.将叔丁基(3aR,5s,6aS)-5-((7-氯噻吩并[2,3-d]哒嗪-4-基)氨基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸酯(250mg，0.63mmol，1eq)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶(520mg，1.9mmol，3eq)、碳酸钾(270mg，1.9mmol，3eq)、和BrettPhos-Pd-G3(110mg，0.13mmol，0.2eq)密封在小瓶中并置于惰性气氛下。经由注射器添加5:1 1,4-二噁烷/H2O(共4mL，真空脱气)。在100℃下4h后，将反应冷却，用H2O稀释，并在DCM中萃取。将粗残余物通过RP-HPLC(20％-70％ MeCN，在0.1％TFA水溶液中，12min内)纯化。将含有产物的级分用饱和NaHCO3转化为游离碱，在DCM中萃取，得到呈白色固体的标题化合物(22.3mg，7％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.98(d,J＝5.3,1H),8.87(s,1H),7.98(d,J＝5.4Hz,1H),7.93(d,J＝5.2Hz,1H),7.88(d,J＝5.4Hz,1H),4.89–4.81(m,1H),3.61(dd,J＝11.2,8.1Hz,2H),3.25(dd,J＝11.4,4.1Hz,2H),2.97–2.90(dq,J＝8.1,4.4Hz,2H),2.16–2.07(m,2H),2.07–1.98(m,2H),1.47(s,9H)。ES-MS[M+H]+＝506.2。
N-((3aR,5s,6aS)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基-d2)八氢环戊[c]吡咯-5-基)-7-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4-胺.向叔丁基(3aR,5s,6aS)-5-((7-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4-基)氨基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸酯(22.3mg，0.044mmol，1eq)中添加4M HCl的二噁烷溶液(0.33mL，30eq)。在室温下搅拌1h后，将溶剂浓缩且不经进一步纯化加以使用(19.5mg，100％)。向盐酸盐(19.5mg，0.044mmol，1eq)的1,4-二噁烷(1mL)溶液中添加4-(溴甲基-d2)四氢-2H-吡喃(12mg，0.066mmol，1.5eq)，然后逐滴添加NaOH(14mg，0.35mmol，8eq)的H2O(0.2mL)溶液。在100℃下搅拌过夜后，将反应冷却，用H2O稀释，并在DCM中萃取。将粗残余物通过RP-HPLC(3％-35％ MeCN，在0.1％ TFA溶液中，5min内)纯化。将含有产物的级分用饱和NaHCO3碱化，在DCM中萃取，得到呈白色固体的标题化合物(10mg，45％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.98(d,J＝5.3Hz,1H),8.87(s,1H),7.96(d,J＝5.3Hz,1H),7.93(d,J＝5.2Hz,1H),7.87(d,J＝5.4Hz,1H),4.89–4.80(m,1H),3.93(dd,J＝11.5,5.0Hz,2H),3.42(td,J＝11.9,2.0Hz,2H),2.96–2.90(m,2H),2.84–2.78(m,2H),2.21(dd,J＝9.3,5.7Hz,2H),2.07(dd,J＝13.0,6.0Hz,2H),1.88–1.71(m,5H),1.32–1.21(m,2H)。ES-MS[M+H]+＝506.2。
叔丁基(3aR,5s,6aS)-5-((4-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-7-基)氨基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸酯.将叔丁基(3aR,5s,6aS)-5-((4-氯噻吩并[2,3-d]哒嗪-7-基)氨基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸酯(100mg，0.25mmol，1eq)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶(210mg，0.76mmol，3eq)、碳酸钾(110mg，0.76mmol，3eq)、和BrettPhos-Pd-G3(46mg，0.051mmol，0.2eq)密封在小瓶中并置于惰性气氛下。经由注射器添加5:1 1,4-二噁烷/H2O(共4mL，真空脱气)。在100℃下4h后，将反应冷却，用H2O稀释，并在DCM中萃取。将粗残余物通过RP-HPLC(20％-70％ MeCN，在0.1％ TFA水溶液中，12min内)纯化。将含有产物的级分用饱和NaHCO3碱化，在DCM中萃取，得到呈白色固体的标题化合物(28.9mg，23％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.96(d,J＝5.3Hz,1H),8.78(s,1H),7.98(d,J＝5.3Hz,1H),7.92(d,J＝5.2Hz,1H),7.08(d,J＝5.3Hz,1H),4.93–4.85(s,1H),3.60(dd,J＝11.3,8.2Hz,2H),3.25(dd,J＝11.4,4.0Hz,2H),2.98–2.90(m,2H),2.15–1.99(m,4H),1.47(s,9H)。ES-MS[M+H]+＝506.1。
N-((3aR,5s,6aS)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基-d2)八氢环戊[c]吡咯-5-基)-4-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-7-胺.向叔丁基(3aR,5s,6aS)-5-((4-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-7-基)氨基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸酯(28.9mg，0.057mmol，1eq)中添加4M HCl的二噁烷溶液(0.43mL，30eq)。在室温下搅拌1h后，将溶剂浓缩且不经进一步纯化加以使用(25.3mg，100％)。向盐酸盐(19.5mg，0.044mmol，1eq)的1,4-二噁烷(1mL)溶液中添加4-(溴甲基-d2)四氢-2H-吡喃(16mg，0.086mmol，1.5eq)，然后逐滴添加NaOH(19mg，0.46mmol，8eq)的H2O(0.2mL)溶液。在100℃下搅拌过夜后，将反应冷却，用H2O稀释，并在DCM中萃取。将粗残余物通过RP-HPLC(5％-35％ MeCN，在0.1％ TFA溶液中，5min内)纯化。将含有产物的级分用饱和NaHCO3碱化，在DCM中萃取，得到呈白色固体的标题化合物(10.9mg，38％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.96(d,J＝5.3Hz,1H),8.79(s,1H),7.97(d,J＝5.2Hz 1H),7.92(d,J＝5.3Hz,1H),7.08(d,J＝5.3Hz,1H),4.92–4.84(m,1H),3.93(dd,J＝11.2,3.9Hz,2H),3.43(td,J＝11.8,2.0Hz,2H),2.96–2.90(m,2H),2.85–2.77(s,2H),2.21(dd,J＝8.6,5.0Hz,2H),2.07(dd,J＝12.5,6.0Hz,2H),1.90–1.70(m,5H),1.33–1.21(m,2H)。ES-MS[M+H]+＝506.2。
实例19.(3aR,5s,6aS)-N-(4-甲氧基-6-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)哒嗪-3-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基-d2)八氢环戊[c]吡咯-5-胺
叔丁基(3aR,5s,6aS)-5-((6-氯-4-甲氧基哒嗪-3-基)氨基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸酯.将叔丁基(3aR,5s,6aS)-5-氨基六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸酯(350mg，1.55mol.，1eq)、3,6-二氯-4-甲氧基哒嗪(291mg，1.62mmol，1.05eq)、Pd(OAc)2(17.5mg，0.077mmol，0.05eq)、外消旋-BINAP(144mg，0.23mmol，0.15eq)和碳酸铯(1.01g，3.09mmol，2eq)在密封小瓶中合并，并置于惰性气氛下。然后通过注射器加入甲苯(7mL)，并将所得混合物在真空下搅拌5min，之后将反应混合物置于惰性气氛下并在110℃搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温并用DCM通过塞过滤。将溶剂减压浓缩，将粗残余物通过柱色谱法(3％-100％ EtOAc，在己烷中)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(260mg，46％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ6.53(s,1H),4.81(d,J＝6.6Hz,1H),4.67–4.59(m,1H),3.90(s,3H),3.57(br s,2H),3.18(br s,2H),2.86–2.76(m,2H),2.05(br s,2H),1.81(br s,2H),1.45(s,9H)。ES-MS[M+H]+–叔丁基＝313.4。
((3aR,5s,6aS)-5-((6-氯-4-甲氧基哒嗪-3-基)氨基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲酮.向叔丁基(3aR,5s,6aS)-5-((6-氯-4-甲氧基哒嗪-3-基)氨基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸酯(375mg，1.0mmol，1eq)中添加4M HCl的二噁烷溶液(7.6mL，30eq)。30min后，将溶剂浓缩，并将所得白色固体不经进一步纯化加以使用(309mg，100％)。向盐酸盐的DMF(5mL)溶液中添加四氢-2H-吡喃-4-甲酸(200mg，1.5mmol，1.5eq)和DIPEA(0.88mL，5eq)，然后添加HATU(580mg，1.5mmol，1.5eq)。室温下1h后，将粗品通过RP-HPLC(5％-60％ MeCN，在0.05％ NH4OH水溶液中，20min内)纯化。将含产物的级分浓缩，得到呈白色固体的标题化合物(319.1mg，82％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.58(s,1H),5.26–5.05(m,1H),4.71–4.62(m,1H),4.05–3.99(m,2H),3.93(s,3H),3.77–3.69(m,2H),3.49–3.35(m,4H),2.99–2.89(m,1H),2.89–2.79(m,1H),2.60(tt,J＝11.4,3.8Hz,1H),2.22–2.15(m,1H),2.09–2.02(m,1H),1.96–1.80(m,4H),1.70–1.55(m,2H)。ES-MS[M+H]+＝381.2。
((3aR,5s,6aS)-5-((4-甲氧基-6-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)哒嗪-3-基)氨基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲酮.将((3aR,5s,6aS)-5-((6-氯-4-甲氧基哒嗪-3-基)氨基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲酮(200mg，0.53mmol，1eq)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶(430mg，1.6mmol，3eq)、碳酸钾(220mg，1.6mmol，3eq)、和BrettPhos-Pd-G3(95mg，0.11mmol，0.2eq)密封在小瓶中并置于惰性气氛下。经由注射器添加5:1 1,4-二噁烷/H2O(共4mL，真空脱气)。在100℃下4h后，将反应冷却，用H2O稀释，并在DCM中萃取。将粗残余物通过正相色谱法(0-10％ MeOH，在DCM中)纯化，得到呈灰白色固体的标题化合物(173.8mg，67％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.88(d,J＝5.2Hz,1H),8.79(s,1H),7.84(d,J＝5.2Hz,1H),7.01(s,1H),4.72–4.63(m,1H),3.98(s,3H),4.01–3.94(m,2H),3.85(dd,J＝11.1,8.4Hz,1H),3.68(dd,J＝12.5,8.7Hz,1H),3.54–3.45(m,3H),3.38(dd,J＝12.7,4.7Hz,1H),3.06–2.96(m,1H),2.96–2.86(m,1H),2.82(tt,J＝11.3,3.9Hz,1H),2.16–2.09(m,1H),2.04–1.90(m,3H),1.85–1.70(m,3H),1.70–1.60(m,1H)。ES-MS[M+H]+＝492.2。
(3aR,5s,6aS)-N-(4-甲氧基-6-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)哒嗪-3-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基-d2)八氢环戊[c]吡咯-5-胺.将((3aR,5s,6aS)-5-((4-甲氧基-6-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)哒嗪-3-基)氨基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲酮(170mg，0.35mmol，1eq)悬浮于THF(3mL)中，冷却至0℃。添加氘化锂铝(45mg，1.2mmol，3.4eq)。升温至室温1h后，用H2O(50μL)淬灭反应，然后搅拌15min。将反应混合物用MgSO4干燥，用DCM冲洗，并浓缩。将粗残余物通过RP-HPLC(5％-35％ MeCN，在0.1％ TFA水溶液中，12min内)纯化。将含有产物的级分用饱和NaHCO3溶液碱化，在DCM中萃取，得到呈浅黄色固体的标题化合物(25.4mg，15％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.88(d,J＝5.3,1H),8.80(s,1H),7.85(d,J＝5.2Hz,1H),7.01(s,1H),4.71–4.63(m,1H),3.97(s,3H),3.93(d,J＝11.3,4.0Hz,2H),3.42(td,J＝11.9,1.9Hz,2H),2.94–2.88(m,2H),2.80–2.73(m,2H),2.16(dd,J＝9.1,5.6Hz,2H),1.99(dd,J＝13.0,6.0,Hz,2H),1.81–1.69(m,5H),1.32–1.20(m,2H)。ES-MS[M+H]+＝480.2
实例20.(3aR,5s,6aS)-N-(4-(二氟甲基)-6-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)哒嗪-3-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基-d2)八氢环戊[c]吡咯-5-胺
叔丁基(3aR,5s,6aS)-5-((6-氯-4-(二氟甲基)哒嗪-3-基)氨基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸酯和叔丁基(3aR,5s,6aS)-5-((6-氯-5-(二氟甲基)哒嗪-3-基)氨基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸酯.向叔丁基(3aR,5s,6aS)-5-氨基六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸酯(700mg，3.1mmol，1eq)和3,6-二氯-4-(二氟甲基)哒嗪(770mg，3.9mmol，1.25eq)在叔丁醇(8mL)中的溶液中添加DIPEA(1.6mL，9.28mmol，3eq)。将所得溶液在微波辐照下于150℃加热4h，之后浓缩溶剂，并通过柱色谱法纯化残余物，得到呈红棕色油状物的两种标题化合物。主要产物：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.26(s,1H),6.68–6.4(t,J＝51.0Hz 1H),4.92–4.82(m,1H),4.81–4.71(m,1H),3.66–3.56(m,2H),3.25–3.17(m,2H),2.90–2.71(m,2H),2.19–2.09(m,2H),1.90–1.79(m,2H),1.48(s,9H),ES-MS[M+H]+-叔丁基＝333.2。次要产物：(383.8mg,32％)1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ6.99(s,1H),6.87–6.6(t,J＝52.5Hz,1H),5.87-5.76(m,1H),4.43–4.34(m,2H),3.62–3.53(m,2H),3.27–3.18(m,2H),2.92–2.82(m,2H),2.09–2.01(m,2H),1.93–1.84(m,2H),1.47(s,9H)ES-MS[M+H]+-叔丁基＝333.2。
叔丁基(3aR,5s,6aS)-5-((4-(二氟甲基)-6-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)哒嗪-3-基)氨基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸酯.将叔丁基(3aR,5s,6aS)-5-((6-氯-4-(二氟甲基)哒嗪-3-基)氨基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸酯(145mg，0.37mmol，1eq)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶(305mg，1.1mmol，3eq)、碳酸钾(160mg，1.1mmol，3eq)、和BrettPhos-Pd-G3(68mg，0.075mmol，0.2eq)密封在小瓶中并置于惰性气氛下。经由注射器添加5:1 1,4-二噁烷/H2O(共4mL，真空脱气)。在100℃下4h后，将反应冷却，用H2O稀释，并在DCM中萃取。将粗残余物通过正相色谱法(3％-100％ EtOAc于己烷中，然后0-10％ MeOH于DCM中)纯化，得到呈浅黄绿色固体的标题化合物(153.2mg，78％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.91(s,1H),8.89(d,J＝5.1Hz,1H),7.68(d,J＝5.2Hz,1H),7.41(s,1H),6.68(t,J＝53.8Hz,1H),5.34–5.20(m,1H),4.97–4.88(m,1H),3.60(dd,J＝11.4,7.8Hz,2H),3.22(d,J＝11.2Hz,2H),2.91–2.84(m,2H),2.21–2.14(m,2H),1.95–1.87(m,2H),1.46(s,9H)。ES-MS[M+H]+＝444.2。
(3aR,5s,6aS)-N-(4-(二氟甲基)-6-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)哒嗪-3-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基-d2)八氢环戊[c]吡咯-5-胺.向叔丁基(3aR,5s,6aS)-5-((4-(二氟甲基)-6-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)哒嗪-3-基)氨基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸酯(138mg，0.28mmol，1eq)的MeOH(1mL)溶液中添加4M HCl的二噁烷(1.4mL，21eq)溶液。在室温下30min后，将溶剂浓缩，并将所得灰白色固体不经进一步纯化加以使用(120mg，100％)。向盐酸盐(30mg，0.069mmol，1eq)的DMF(1mL)溶液中添加4-(溴甲基-d2)四氢-2H-吡喃(25mg，0.14mmol，2eq)和碳酸铯(45mg，0.14mmol，2eq)。在100℃搅拌过夜后，将粗品通过RP-HPLC(5％-45％ MeCN，在0.1％ TFA水溶液中，6min内)纯化。将含有产物的级分用饱和NaHCO3溶液碱化，在DCM中萃取，得到呈灰白色固体的标题化合物(5.7mg，17％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.90(d,J＝5.2Hz,1H),8.83(s,1H),7.87(d,J＝5.2Hz,1H),7.64(s,1H),6.97(t,J＝53.8Hz,1H),4.87–4.80(m,1H),3.93(dd,J＝11.4,3.9Hz,2H),3.42(td,J＝11.9,2.0Hz,2H),2.95–2.87(m,2H),2.84–2.75(m,2H),2.25(dd,J＝8.8,4.7Hz,2H),2.04(dd,J＝12.7,6.0Hz,2H),1.84–1.70(m,5H),1.33–1.21(m,2H)。ES-MS[M+H]+＝500.2。
实例21.2,2-二氟-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基-1,1-d2 4-甲基苯磺酸酯
2,2-二氟-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基-1,1-d2 4-甲基苯磺酸酯.将氘化锂铝(208mg，5.48mmol，2.1eq)在THF(20mL)中的溶液冷却至0℃，并添加2,2-二氟-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酸(470mg，2.61mmol，1eq)。将反应混合物在0℃下搅拌15min，然后升温至室温。2h后，缓慢加入H2O(0.05mL)和1M NaOH(0.15mL)淬灭反应混合物。再搅拌30min后，过滤除去沉淀物并用THF冲洗。将溶剂浓缩至接近干燥，直到剩余约10mL溶液。边搅拌边向该溶液中添加DCM(30mL)和三甲胺(0.8mL，5.74mmol，2.2.eq)。然后加入甲苯磺酰氯(597mg，3.13mmol，1.2eq)，并将反应混合物搅拌过夜。将溶剂浓缩，并将粗残余物通过柱色谱法(3-80％ EtOAc，在己烷中)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(362mg，43％，2个步骤)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.81(d,J＝8.3Hz,2H),7.38(d,J＝8.0Hz,2H),4.01(dt,J＝11.4,3.3Hz,2H),3.35(ddd,J＝11.6,8.7,5.6Hz,2H),2.47(s,3H),2.27–2.12(m,1H),1.64–1.52(m,4H)。ES-MS[M+H]+＝323.0。
实例22.(3aR,5s,6aS)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-N-(6-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)哒嗪-3-基)八氢环戊[c]吡咯-5-胺
将(3aR,5s,6aS)-N-(6-氯哒嗪-3-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)八氢环戊[c]吡咯-5-胺(65mg，0.19mmol，1eq)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶(63mg，0.23mmol，1.2eq)、碳酸钾(81mg，0.58mmol，3eq)和BrettPhos-Pd-G3(18mg，0.019mmol，0.1eq)在小瓶中合并，并密封小瓶，置于惰性气氛下。然后经由注射器添加5:1 1,4-二噁烷/H2O溶液(共1mL，真空脱气)。将所得反应混合物在100℃搅拌1h，然后将反应冷却至室温，并用DCM和H2O稀释。用DCM萃取水层，然后将合并的有机萃取物通过相分离器过滤并浓缩。将粗残余物通过RP-HPLC(2％-32％ MeCN，在0.1％ TFA水溶液中，10min内)纯化。将含产物的级分用饱和NaHCO3碱化，并用DCM萃取。将合并的有机萃取物通过相分离器过滤并浓缩，得到呈白色固体的标题化合物(11mg，13％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.77(dd,J＝5.3,0.8Hz,1H),8.69(s,1H),7.74(d,J＝5.2Hz,1H),7.32(dd,J＝9.3,0.7Hz,1H),6.84(d,J＝9.3Hz,1H),4.47–4.39(m,1H),3.83(dd,J＝11.7,4.2Hz,2H),3.32(td,J＝11.9,2.0Hz,2H),2.78–2.63(m,4H),2.23(d,J＝6.8Hz,2H),2.16(d,J＝7.6Hz,2H),1.88(dd,J＝12.6,5.9Hz,2H),1.73–1.59(m,5H),1.25–1.08(m,2H)。ES-MS[M+H]+＝448.2。
实例23.(3aR,5s,6aS)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基-d2)-N-(6-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)哒嗪-3-基)八氢环戊[c]吡咯-5-胺
将(3aR,5s,6aS)-N-(6-氯哒嗪-3-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基-d2)八氢环戊[c]吡咯-5-胺(500mg，1.48mmol，1eq)、(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)硼酸(423mg，2.21mmol，1.5eq)、碳酸钾(620mg，4.43mmol，3eq)和BrettPhos-Pd-G3(134mg，0.148mmol，0.1eq)在小瓶中合并，并密封小瓶，置于惰性气氛下。然后经由注射器添加5:1 1,4-二噁烷/H2O溶液(共10mL，真空脱气)。将所得反应混合物在100℃搅拌22h，然后将反应混合物冷却至室温，用H2O稀释并在DCM中萃取。将溶剂浓缩，并将粗残余物通过RP-HPLC(2％-35％MeCN，在0.1％ TFA水溶液中，20min内)纯化。将含有产物的级分用饱和NaHCO3溶液碱化，在DCM中萃取，并将有机溶剂浓缩。将化合物再次通过RP-HPLC(20％-50％ MeCN，在0.05％NH4OH水溶液中，10min内)纯化。将含产物的级分在DCM中萃取并将有机溶剂浓缩，得到呈白色固体的标题化合物(165.6mg，25％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.76(dd,J＝4.7,0.9Hz,1H),8.03(dd,J＝7.9,0.9Hz,1H),7.76(dd,J＝8.0,4.8Hz,1H),7.39(d,J＝9.3Hz,1H),6.93(d,J＝9.3Hz,1H),4.57–4.47(m,1H),3.93(dd,J＝11.1,3.3Hz,2H),3.42(td,J＝11.9,2.0Hz,2H),2.86–2.72(m,4H),2.28–2.20(m,2H),2.01–1.93(m,2H),1.81–1.67(m,5H),1.36–1.19(m,2H)。ES-MS[M+H]+＝450.2。
实例24.(3aR,5S,6aS)-2-(((R)-1,4-二噁烷-2-基)甲基-d2)-N-(6-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)哒嗪-3-基)八氢环戊[c]吡咯-5-胺
((3aR,5s,6aS)-5-((6-氯哒嗪-3-基)氨基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)((S)-1,4-二噁烷-2-基)甲酮.将(3aR,5s,6aS)-N-(6-氯哒嗪-3-基)八氢环戊[c]吡咯-5-胺(310mg，1.30mmol，1eq)和(S)-1,4-二噁烷-2-甲酸(223mg，1.69mmol，1.3eq)溶于DMF(10mL)。将DIPEA(0.68mL，3.90mmol，3eq)、然后HATU(741mg，1.95mmol，1.5eq)添加到反应混合物中并在室温下搅拌2h。将反应混合物用H2O稀释并在DCM中萃取。将溶剂浓缩，并将粗残余物通过RP-HPLC(2％-22％ MeCN，在0.1％ TFA水溶液中，20min内)纯化。将含产物的级分用饱和NaHCO3溶液碱化，在DCM中萃取，并将有机溶剂浓缩，得到呈白色固体的标题化合物(458.2mg，38％)。ES-MS[M+H]+＝353.1。
(3aR,5s,6aS)-2-(((R)-1,4-二噁烷-2-基)甲基-d2)-N-(6-氯哒嗪-3-基)八氢环戊[c]吡咯-5-胺.将((3aR,5s,6aS)-5-((6-氯哒嗪-3-基)氨基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)((S)-1,4-二噁烷-2-基)甲酮(172mg，0.49mmol，1eq)溶于THF(4mL)。缓慢加入氘化锂铝(93mg，2.44mmol，5eq)并将反应混合物在室温下搅拌1h。依次将H2O(92μL)、1MNaOH(92μL)、H2O(92μL)添加到混合物中，然后添加MgSO4，再搅拌5min。将固体用Et2O洗涤多次，并将溶剂过滤并浓缩，得到呈白色固体的标题化合物(166.1mg，100％)。ES-MS[M+H]+＝341.2。
(3aR,5s,6aS)-2-(((R)-1,4-二噁烷-2-基)甲基-d2)-N-(6-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)哒嗪-3-基)八氢环戊[c]吡咯-5-胺.将(3aR,5s,6aS)-2-(((R)-1,4-二噁烷-2-基)甲基-d2)-N-(6-氯哒嗪-3-基)八氢环戊[c]吡咯-5-胺(166mg，0.49mmol，1eq)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶(0.17mL，0.73mmol，1.5eq)、碳酸钾(205mg，1.46mmol，3eq)和BrettPhos-Pd-G3(44mg，0.049mmol，0.1eq)在小瓶中合并，并密封小瓶，置于惰性气氛下。然后经由注射器添加5:1 1,4-二噁烷/H2O溶液(共3mL，真空脱气)。将所得反应混合物在100℃搅拌5天，然后将反应混合物冷却至室温，用H2O稀释并在DCM中萃取。将溶剂浓缩，并将粗残余物通过RP-HPLC(2％-27％ MeCN，在0.1％ TFA水溶液中，10min内)纯化。将含产物的级分用饱和NaHCO3溶液碱化，在DCM中萃取，并将有机溶剂浓缩，得到呈白色固体的标题化合物(23.6mg，11％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.87(d,J＝5.2Hz,1H),8.79(s,1H),7.84(d,J＝5.2Hz,1H),7.43(d,J＝9.3Hz,1H),6.95(d,J＝9.3Hz,1H),4.56–4.47(m,1H),3.80–3.65(m,5H),3.58(dd,J＝11.5,2.7Hz,1H),3.29(d,J＝1.5Hz,1H),2.93(dt,J＝16.0,8.3Hz,2H),2.84–2.72(m,2H),2.26(dt,J＝9.4,6.2Hz,2H),1.97(dd,J＝13.2,5.8Hz,2H),1.75(dt,J＝12.8,8.2Hz,2H),ES-MS[M+H]+＝452.1。
实例25.(3aR,5S,6aS)-3a-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基-2,2,6,6-d4)甲基-d2)-N-(6-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)哒嗪-3-基)八氢环戊[c]吡咯-5-胺和(3aS,5R,6aR)-3a-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基-2,2,6,6-d4)甲基-d2)-N-(6-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)哒嗪-3-基)八氢环戊[c]吡咯-5-胺
叔丁基5-((三乙基甲硅烷基)氧基)-3,3a,4,6a-四氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸酯.向叔丁基(3aR,6aS)-5-氧代六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸酯(1.0g，4.4mmol，1.0eq)在DMF(17.8mL)中的溶液中逐滴添加三乙基氯硅烷(0.89mL，5.3mmol，1.2eq)。然后在惰性气氛下逐滴添加三乙胺(1.48mL，10.7mmol，2.4eq)。使反应在80℃过夜进行，然后将反应冷却至室温，并用DCM(50mL)和饱和NaHCO3(50mL)稀释。用DCM(3x 50mL)萃取水层。将合并的有机萃取物用MgSO4干燥，并且将溶剂过滤并浓缩。将粗残余物通过柱色谱法(1％-10％EtOAc，在己烷中)纯化，得到呈无色油状物的标题化合物(723.6mg，48％)。ES-MS[M+H]+–叔丁基＝284.4。
叔丁基5-氧代-3,3a,4,5-四氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸酯.向叔丁基5-((三乙基甲硅烷基)氧基)-3,3a,4,6a-四氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸酯(724mg，2.1mmol，1.0eq)在MeCN(15mL)中的搅拌溶液中添加乙酸钯(II)(531mg，2.3mmol，1.1eq)。将反应在空气中搅拌2h，之后通过注射器过滤去除过量催化剂，并在减压下蒸发溶剂，得到粗残余物。将粗残余物通过柱色谱法(0-60％ EtOAc，在己烷中)纯化，得到呈棕色结晶固体的标题化合物(422mg，89％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.07(d,J＝10.5Hz,1H),4.25(t,J＝10.3Hz,2H),4.06(dt,J＝34.8,8.4Hz,1H),3.22(d,J＝35.8Hz,2H),2.87(dd,J＝10.9,7.0Hz,1H),2.66(dd,J＝17.6,8.3Hz,1H),2.18(dt,J＝19.4,6.7Hz,1H),1.48(s,9H)。ES-MS[M+H]+–叔丁基＝168.4。
叔丁基(3aR,6aS)-3a-甲基-5-氧代六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸酯和叔丁基(3aS,6aR)-3a-甲基-5-氧代六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸酯.在-78℃、惰性气氛下向搅拌的CuI(719mg，3.78mmol，2.0eq)在THF(2.5mL)中的悬浮液中逐滴添加3.0MMeMgBr在Et2O(1.9mL，5.7mmol，3.0eq)中的溶液。将所得溶液在-78℃搅拌30min，然后逐滴添加叔丁基5-氧代-3,3a,4,5-四氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸酯(422mg，1.88mmol，1.0eq)在THF(2.5mL)中的溶液。搅拌30分钟后，将反应混合物升温至室温并用饱和NH4Cl(5.0mL)淬灭。将反应用EtOAc(50mL)和H2O(50mL)稀释。将水层用EtOAc(3x 50mL)萃取。将合并的有机萃取物用MgSO4干燥，将溶剂过滤，然后浓缩。将粗残余物通过柱色谱法(0-50％ EtOAc，在己烷中)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(310mg，69％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.73(d,J＝7.2Hz,1H),3.45–3.10(m,3H),2.59–2.43(m,2H),2.39–2.12(m,3H),1.45(s,9H),1.23(s,3H)。ES-MS[M+H]+–叔丁基＝184.4。
叔丁基(3aR,5R,6aS)-5-羟基-3a-甲基六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸酯和叔丁基(3aS,5S,6aR)-5-羟基-3a-甲基六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸酯.在-78℃，通过注射器向立体异构体叔丁基(3aR,6aS)-3a-甲基-5-氧代六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸酯/叔丁基(3aS,6aR)-3a-甲基-5-氧代六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸酯(310mg，1.3mmol，1.0eq)在THF(6.4mL，0.2M)中的混合物的搅拌溶液中逐滴添加LiAlH(OtBu)3(1.9mL，1.9mmol，1.3eq)溶液。将所得溶液在-78℃搅拌1h，然后在-78℃缓慢加入H2O(0.5mL)然后加入1MNaOH(0.5mL)将反应淬灭。将反应升温至室温并搅拌15min。添加MgSO4以产生浆液。再搅拌15min后，将浆液用DCM(20mL)稀释并通过过滤除去固体。然后将滤液在DCM与饱和NH4Cl(50mL)之间分配。将水层用EtOAc(3x 50mL)萃取。合并的有机萃取物用MgSO4干燥，过滤并浓缩溶剂，得到无色粗制液体，其不需要任何进一步纯化。ES-MS[M+H]+–叔丁基＝184.4。
叔丁基(3aR,5S,6aS)-5-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-3a-甲基六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸酯和叔丁基(3aS,5R,6aR)-5-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-3a-甲基六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸酯.在0℃，向立体异构体叔丁基(3aR,5R,6aS)-5-羟基-3a-甲基六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸酯/叔丁基(3aS,5S,6aR)-5-羟基-3a-甲基六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸酯(433mg，2.9mmol，1.0eq.)和三苯基膦(772mg，2.9mmol，1.0eq)在THF(5.0mL，0.45M)中的混合物溶液中逐滴添加偶氮二甲酸二异丙酯(0.58mL，2.94mmol)在THF(1mL)中的溶液。将烧瓶从冰浴中取出并搅拌1h。在室温下，此后反应用MeOH(0.25mL)淬灭，有机物在减压下蒸发。将粗残余物通过柱色谱法(5-30％ EtOAc，在己烷中)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(422mg，50％)。ES-MS[M+H]+–叔丁基＝315.2。
叔丁基(3aR,5S,6aS)-5-氨基-3a-甲基六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸酯和叔丁基(3aS,5R,6aR)-5-氨基-3a-甲基六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸酯.在室温，向立体异构体叔丁基(3aR,5S,6aS)-5-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-3a-甲基六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸酯/叔丁基(3aS,5R,6aR)-5-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-3a-甲基六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸酯(423mg，1.1mmol，1.0eq)在EtOH(6mL，0.19M)中的混合物的搅拌溶液中添加肼(0.18mL，5.7mmol，5.0eq)。然后将反应混合物在80℃回流1h，然后将反应混合物冷却至室温。将固体通过过滤去除并用Et2O(10mL)、然后用DCM(10mL)洗涤。将有机溶剂减压蒸发，得到呈粗溶液的标题化合物，其不经进一步纯化加以使用(228mg，83％)。ES-MS[M+H]+＝241.4。
叔丁基(3aR,5S,6aS)-5-((6-氯哒嗪-3-基)氨基)-3a-甲基六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸酯和叔丁基(3aS,5R,6aR)-5-((6-氯哒嗪-3-基)氨基)-3a-甲基六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸酯.向立体异构体叔丁基(3aR,5S,6aS)-5-氨基-3a-甲基六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸酯/叔丁基(3aS,5R,6aR)-5-氨基-3a-甲基六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸酯(490mg，3.8mmol，1.0eq)在tBuOH(3.2mL)中的混合物溶液中添加固体3,6-二氯哒嗪(239mg，1.6mmol，1.7eq)和DIPEA(0.66mL，3.79mmol，4eq)。将反应容器在150℃下微波辐照4h。将溶剂减压蒸发，并将粗残余物通过柱色谱法(0-80％ EtOAc，在己烷中)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(153mg，46％)。ES-MS[M+H]+–叔丁基＝297.4
叔丁基(3aR,5S,6aS)-3a-甲基-5-((6-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)哒嗪-3-基)氨基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸酯和叔丁基(3aS,5R,6aR)-3a-甲基-5-((6-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)哒嗪-3-基)氨基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸酯.向带搅拌棒的圆底烧瓶中添加立体异构体叔丁基(3aR,5S,6aS)-5-((6-氯哒嗪-3-基)氨基)-3a-甲基六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸酯/叔丁基(3aS,5R,6aR)-5-((6-氯哒嗪-3-基)氨基)-3a-甲基六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸酯(153.3mg，0.43mmol，1.0eq)、BrettPhos-Pd-G3(98.6mg，0.11mmol，0.25eq)、4-(三氟甲基)吡啶-3-硼酸频哪醇酯(355mg，1.3mmol，3.0eq)、和碳酸钾(0.08mL，1.3mmol，3.0eq)的混合物。密封烧瓶，然后将固体悬浮于脱气的1,4-二噁烷/H2O溶液(共3.6mL)。然后将反应在100℃搅拌2h，之后将反应混合物冷却至室温，并用DCM(5.0mL)和H2O(5.0mL)稀释。将有机层通过相分离器过滤并将有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤，并减压蒸发溶剂。将粗残余物通过柱色谱法(0-90％ EtOAc，在DCM中)纯化，得到呈黄色/棕色固体的标题化合物(94.5mg，47％)。ES-MS[M+H]+＝464.4。
(3aR,5S,6aS)-3a-甲基-N-(6-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)哒嗪-3-基)八氢环戊[c]吡咯-5-盐酸胺和(3aS,5R,6aR)-3a-甲基-N-(6-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)哒嗪-3-基)八氢环戊[c]吡咯-5-盐酸胺.向立体异构体叔丁基(3aR,5S,6aS)-3a-甲基-5-((6-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)哒嗪-3-基)氨基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸酯/叔丁基(3aS,5R,6aR)-3a-甲基-5-((6-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)哒嗪-3-基)氨基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸酯(94.5mg，0.20mmol，1.0eq)在MeOH(0.5mL)中的混合物的搅拌溶液中添加4MHCl的二噁烷(0.68mL)溶液。将所得混浊混合物在室温下搅拌1h，此后在减压下蒸发有机溶剂，并将所得HCl盐在真空下干燥，得到呈白色固体的标题化合物(88.0mg，100％产率)。ES-MS[M+H]+＝364.0。
((3aR,5S,6aS)-3a-甲基-5-((6-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)哒嗪-3-基)氨基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)(四氢-2H-吡喃-4-基-2,2,6,6-d4)甲酮和((3aS,5R,6aR)-3a-甲基-5-((6-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)哒嗪-3-基)氨基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)(四氢-2H-吡喃-4-基-2,2,6,6-d4)甲酮.在室温下向立体异构体(3aR,5S,6aS)-3a-甲基-N-(6-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)哒嗪-3-基)八氢环戊[c]吡咯-5-盐酸胺/(3aS,5R,6aR)-3a-甲基-N-(6-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)哒嗪-3-基)八氢环戊[c]吡咯-5-盐酸胺(112mg，0.26mmol，1.0eq)和2,2,6,6-四氘代四氢吡喃-4-甲酸(41.3mg，0.31mmol，1.2eq)在DMF(5.0mL)中的混合物的搅拌溶液中添加DIPEA(0.13mL，0.77mmol，3eq)，然后添加HATU(146mg，0.38mmol，1.5eq)。将反应在室温下搅拌1h，此后将反应混合物直接通过RP-HPLC(5％-40％ MeCN，在0.1％ TFA水溶液中，10min内)纯化。将含产物的级分用饱和NaHCO3碱化，并用DCM萃取。将合并的有机萃取物用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩，得到呈白色固体的标题化合物(55.2mg，45％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.88(s,1H),8.84(d,J＝5.2Hz,1H),7.64(d,J＝5.2Hz,1H),7.35(dd,J＝9.1,2.1Hz,1H),6.71(dd,J＝9.4,3.1Hz,1H),5.40(s,1H),4.49(dq,J＝18.8,7.2Hz,1H),3.83–3.71(m,1H),3.60–3.26(m,3H),2.58(qt,J＝11.6,3.9Hz,1H),2.52–2.35(m,2H),2.17(dddd,J＝16.5,12.6,7.4,5.0Hz,1H),2.04–1.94(m,2H),1.94–1.82(m,2H),1.67–1.55(m,2H),1.27(d,J＝7.1Hz,3H)。ES-MS[M+H]+＝480.0。
(3aR,5S,6aS)-3a-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基-2,2,6,6-d4)甲基-d2)-N-(6-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)哒嗪-3-基)八氢环戊[c]吡咯-5-胺和(3aS,5R,6aR)-3a-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基-2,2,6,6-d4)甲基-d2)-N-(6-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)哒嗪-3-基)八氢环戊[c]吡咯-5-胺.在室温下向立体异构体((3aR,5S,6aS)-3a-甲基-5-((6-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)哒嗪-3-基)氨基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)(四氢-2H-吡喃-4-基-2,2,6,6-d4)甲酮/((3aS,5R,6aR)-3a-甲基-5-((6-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)哒嗪-3-基)氨基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)(四氢-2H-吡喃-4-基-2,2,6,6-d4)甲酮(55.2mg，0.12mmol，1.0eq)的混合物的搅拌溶液中一次性添加氘化锂铝(21.9mg，0.58mmol，5.0eq)。反应在室温下继续搅拌20min，之后用Et2O稀释反应，用1M NaOH(0.5mL)淬灭，并搅拌30分钟。然后加入MgSO4以产生浆液。再搅拌15min后，将浆液用Et2O(20mL)稀释并通过过滤除去固体。将溶剂减压蒸发，并将所得粗残余物通过RP-HPLC(5％-40％MeCN，在0.1％ TFA水溶液中，10min内)纯化。将含产物的级分用饱和NaHCO3碱化，并用DCM萃取。将合并的有机萃取物用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩，得到呈白色固体的标题化合物(19.2mg，36％产率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.89(s,1H),8.83(d,J＝5.2Hz,1H),7.63(d,J＝5.2Hz,1H),7.34(d,J＝9.2Hz,1H),6.75(d,J＝9.3Hz,1H),5.16(s,1H),4.50(s,1H),3.11–2.18(m,8H),2.08(dd,J＝13.0,5.8Hz,1H),1.86–1.60(m,4H),1.44(dd,J＝12.6,9.8Hz,1H),1.29(d,J＝7.9Hz,3H)。ES-MS[M+H]+＝468.1。
实例26.(3aR,5s,6aS)-2-(2,2-二氟-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基-1,1-d2)-N-(6-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)哒嗪-3-基)八氢环戊[c]吡咯-5-胺
叔丁基(3aR,5s,6aS)-5-((6-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)哒嗪-3-基)氨基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸酯.将叔丁基(3aR,5s,6aS)-5-((6-氯哒嗪-3-基)氨基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸酯(660mg，1.95mmol，1eq)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶(1.60g，5.84mmol，3eq)、碳酸钾(819mg，5.84mmol，3eq)和BrettPhos-Pd-G3(354mg，0.39mmol，0.2eq)在小瓶中合并，并密封小瓶，置于惰性气氛下。然后经由注射器添加5:1 1,4-二噁烷/H2O溶液(共12mL，真空脱气)。将所得反应混合物在100℃搅拌4h，然后将反应混合物冷却至室温，用H2O稀释并在DCM中萃取。将合并的有机萃取物浓缩，并将粗残余物通过柱色谱法(3％-100％ EtOAc于己烷中，然后0-10％ MeOH于DCM中)纯化，得到呈浅黄色固体的标题化合物(620mg，71％)。ES-MS[M+H]+＝450.3。
(3aR,5s,6aS)-2-(2,2-二氟-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基-1,1-d2)-N-(6-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)哒嗪-3-基)八氢环戊[c]吡咯-5-胺.将叔丁基(3aR,5s,6aS)-5-((6-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)哒嗪-3-基)氨基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸酯(400mg，0.89mmol，1eq)溶于MeOH(1mL)，并逐滴添加4M HCl的二噁烷溶液(4.6mL)。将所得黄色溶液在室温下搅拌30min，之后浓缩溶剂，得到呈黄色固体的HCl盐，将其干燥，不经进一步纯化加以使用(343mg，100％)。ES-MS[M+H]+＝350.1。将HCl胺(20mg，0.052mmol，1eq)和2,2-二氟-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基-1,1-d2 4-甲基苯磺酸酯(25mg，0.078mmol，1.5eq)悬浮于1,4-二噁烷(1mL)，然后逐滴添加NaOH(17mg，0.41mmol，8eq)的H2O(0.2mL)溶液。将反应混合物在100℃搅拌18h，然后在微波辐照下在180℃下搅拌4h，之后将溶剂浓缩并通过RP-HPLC(5％-35％ MeCN，在0.1％ TFA水溶液中，5min内)纯化粗残余物。将含产物的级分用饱和NaHCO3碱化，并用DCM萃取。将合并的有机萃取物通过相分离器过滤并浓缩，得到标题化合物(1.3mg，5％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.87(dd,J＝5.2,0.8Hz,1H),8.79(s,1H),7.84(d,J＝5.2Hz,1H),7.42(d,J＝9.3Hz,1H),6.93(d,J＝9.3Hz,1H),4.64–4.47(m,1H),3.97(dd,J＝11.5,4.5Hz,2H),3.44(td,J＝12.0,2.1Hz,2H),2.78–2.67(m,4H),2.55(dd,J＝9.1,2.8Hz,2H),2.45–2.26(m,1H),1.97(ddd,J＝12.3,5.8,2.2Hz,2H),1.86–1.69(m,4H),1.63–1.53(m,2H)。ES-MS[M+H]+＝500.0。
实例27.(3aR,5s,6aS)-N-(6-(4,6-双(三氟甲基)吡啶-3-基)哒嗪-3-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基-d2)八氢环戊[c]吡咯-5-胺
5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2,4-双(三氟甲基)吡啶.将5-溴-2,4-双(三氟甲基)吡啶(50mg，0.17mmol，1eq)、乙酸钾(50mg，0.51mmol，3eq)、双(频哪醇)二硼(65mg，0.26mmol，1.5eq)和Pd(dppf)Cl2·DCM(14mg，0.017mmol，0.1eq)在小瓶中合并，密封小瓶并置于惰性气氛下。然后经由注射器添加1,4-二噁烷(1.7mL)。将所得反应混合物在微波辐照下于150℃搅拌1h，此后将反应混合物用DCM通过塞过滤，并浓缩溶剂。将粗残余物通过柱色谱法(0-10％ MeOH，在DCM中)纯化，得到呈橙色油状物的标题化合物(50mg，86％)。ES-MS[M+H]+＝260.6(硼酸质量为观察值)。/>
(3aR,5s,6aS)-N-(6-(4,6-双(三氟甲基)吡啶-3-基)哒嗪-3-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基-d2)八氢环戊[c]吡咯-5-胺.将(3aR,5s,6aS)-N-(6-氯哒嗪-3-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基-d2)八氢环戊[c]吡咯-5-胺(25mg，0.074mmol，1eq)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2,4-双(三氟甲基)吡啶(75mg，0.22mmol，3eq)、碳酸钾(31mg，0.22mmol，3eq)和BrettPhos-Pd-G3(17mg，0.018mmol，0.25eq)在烧瓶中合并，并密封烧瓶，置于惰性气氛下。然后添加5:1 1,4-二噁烷/H2O(共1mL，真空脱气)。将所得反应混合物在100℃下搅拌4h，之后将反应冷却至室温，用DCM萃取水层。将合并的有机萃取物浓缩，并将粗残余物通过RP-HPLC(5％-35％ MeCN，在0.1％ TFA水溶液中，5min内)纯化。将含产物的级分用饱和NaHCO3碱化，并用DCM萃取。将合并的有机萃取物用MgSO4干燥，并将溶剂过滤去除，得到标题化合物(4.9mg，13％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.05(s,1H),8.01(s,1H),7.39(d,J＝9.3Hz,1H),6.73(d,J＝9.3Hz,1H),5.10(d,J＝9.9Hz,1H),4.45–4.35(m,1H),3.97(dd,J＝10.8,3.6Hz,2H),3.39(td,J＝11.9,1.9Hz,2H),2.85–2.71(m,2H),2.65–2.52(m,2H),2.44–2.32(m,2H),2.05–1.94(m,2H),1.81–1.69(m,5H),1.36–1.20(m,2H)。ES-MS[M+H]+＝518.3。
实例28.(3aR,5s,6aS)-2-((2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基-d2)-N-(6-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)哒嗪-3-基)八氢环戊[c]吡咯-5-胺
((3aR,5s,6aS)-5-((6-氯哒嗪-3-基)氨基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)(2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲酮.将(3aR,5s,6aS)-N-(6-氯哒嗪-3-基)八氢环戊[c]吡咯-5-盐酸胺(50mg，0.18mmol，1eq)和2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-甲酸(32mg，0.20mmol，1.1eq)溶于DMF(2mL)，并添加DIPEA(0.095mL，0.55mmol，3eq)和HATU(104mg，0.27mmol，1.5eq)。将所得反应混合物在室温下搅拌1h，之后用H2O和DCM稀释反应。用DCM萃取水层，将合并的有机萃取物通过相分离器过滤并浓缩，得到残余物，将其在真空下干燥，不经额外纯化加以使用(69mg，100％)。ES-MS[M+H]+＝379.2。
(3aR,5s,6aS)-N-(6-氯哒嗪-3-基)-2-((2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基-d2)八氢环戊[c]吡咯-5-胺.将((3aR,5s,6aS)-5-((6-氯哒嗪-3-基)氨基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)(2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲酮(69mg，0.18mmol，1eq)溶于THF(1mL)并冷却至0℃。然后添加氘化锂铝(34mg，0.91mmol，5eq)，并将所得反应混合物升温至室温并搅拌2h，之后依次添加H2O(34μL)、1M NaOH(34μL)和H2O(34μL)。添加Na2SO4，并将所得混合物搅拌5min。用二乙醚过滤除去固体，减压浓缩滤液，得到残余物，将其真空干燥，不经额外纯化加以使用(67mg，100％)。ES-MS[M+H]+＝367.2。
(3aR,5s,6aS)-2-((2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基-d2)-N-(6-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)哒嗪-3-基)八氢环戊[c]吡咯-5-胺.将(3aR,5s,6aS)-N-(6-氯哒嗪-3-基)-2-((2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基-d2)八氢环戊[c]吡咯-5-胺(67mg，0.18mmol，1eq)、碳酸钾(76mg，0.55mmol，3eq)、(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)硼酸(52mg，0.27mmol，1.5eq)和BrettPhos-Pd-G3(16mg，0.018mmol，0.1eq)在小瓶中合并，并密封小瓶，置于惰性气氛下。然后通过注射器加入5:1 1,4-二噁烷/H2O溶液(共1mL，真空脱气)，并将所得反应混合物在100℃下搅拌15h。然后将反应混合物冷却至室温并用DCM和H2O稀释。用DCM萃取水层，然后将合并的有机萃取物通过相分离器过滤并浓缩。将粗残余物通过RP-HPLC(34％-69％ MeCN，在0.05％ NH4OH水溶液中，10min内)纯化。用3:1氯仿/IPA溶液(v/v)萃取含有产物的级分。将合并的有机萃取物通过相分离器过滤并浓缩，得到标题化合物(5.5mg，6％，3个步骤)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.76(dd,J＝4.7,0.9Hz,1H),8.03(dd,J＝8.1,1.2Hz,1H),7.76(dd,J＝7.9,4.7Hz,1H),7.39(d,J＝9.3Hz,1H),6.93(d,J＝9.3Hz,1H),4.56–4.49(m,1H),3.72–3.69(m,2H),2.90–2.83(m,2H),2.82–2.75(m,2H),2.28–2.21(m,2H),2.00–1.91(m,3H),1.78–1.66(m,4H),1.24(s,3H),1.20(s,3H),1.18–1.02(m,2H)。ES-MS[M+H]+＝478.2。
实例29.(3aR,5s,6aS)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基-d2)-N-(2'-(三氟甲基)-[2,3'-联吡啶]-5-基)八氢环戊[c]吡咯-5-胺
叔丁基(3aR,5s,6aS)-5-((6-氯吡啶-3-基)氨基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸酯.将2-氯-5-碘吡啶(200mg，0.84mmol，1eq)、叔丁基(3aR,5s,6aS)-5-氨基六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸酯(246mg，1.09mmol，1.3eq)、碘化铜(I)(8.0mg，0.042mmol，0.05eq)、和碳酸铯(548mg，1.67mmol，2eq)在惰性气氛下密封。加入DMF(0.5mL)，然后加入2-异丁酰基环己酮(28.1mg，0.17mmol，0.2eq)。在室温下80h后，将反应混合物过滤并将有机相用饱和NaHCO3溶液稀释并在DCM中萃取。将浓缩的粗品通过柱色谱法(3％-100％ EtOAc，在己烷中)纯化，得到呈无色油状物的标题化合物(194.3mg，69％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.72(d,J＝2.9Hz,1H),7.07(d,J＝8.6Hz,1H),6.83(dd,J＝8.6,3.1Hz,1H),3.96–3.87(m,1H),3.76(d,J＝6.2Hz,1H),3.60–3.48(m,2H),3.25–3.12(s,2H),2.85–2.75(m,2H),1.98–1.90(m,2H),1.81–1.73(m,2H),1.45(s,9H)。ES-MS[M+H–叔丁基]+＝282.0。
叔丁基(3aR,5s,6aS)-5-((2'-(三氟甲基)-[2,3'-联吡啶]-5-基)氨基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸酯.将叔丁基(3aR,5s,6aS)-5-((6-氯吡啶-3-基)氨基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸酯(180mg，0.53mmol，1eq)、(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)硼酸(295mg，1.55mmol，2.9eq)、碳酸钾(224mg，1.60mmol，3eq)、和BrettPhos-Pd-G3(73mg，0.08mmol，0.15eq)在小瓶中合并，并在惰性气氛下密封。通过注射器加入5:1 1,4-二噁烷/H2O(共4mL，真空脱气)，并将所得混合物加热至100℃。2h后，将反应混合物冷却，在H2O中稀释，并在DCM中萃取。浓缩后，所得残余物通过柱色谱法(3％-100％EtOAc，在己烷中)纯化，得到呈浅黄色油状物的标题化合物(206mg，86％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.68(d,J＝4.8Hz,1H),8.07(d,J＝2.8Hz,1H),7.91(d,J＝8.0Hz,1H),7.52(dd,J＝8.0,4.6Hz,1H),7.26(d,J＝8.5Hz,1H),6.91(dd,J＝8.5,2.9Hz,1H),4.05–3.97(m,1H),3.94(d,J＝6.2Hz,1H),3.60–3.51(d,J＝9.1Hz,2H),3.28–3.15(m,2H),2.89–2.78(m,2H),2.02–1.95(m,2H),1.87–1.80(m,2H),1.46(s,9H)。ES-MS[M+H]+＝449.1。
(3aR,5s,6aS)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基-d2)-N-(2'-(三氟甲基)-[2,3'-联吡啶]-5-基)八氢环戊[c]吡咯-5-胺.将叔丁基(3aR,5s,6aS)-5-((2'-(三氟甲基)-[2,3'-联吡啶]-5-基)氨基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸酯(100mg，0.22mmol，1eq)悬浮于4MHCl的二噁烷溶液(1.67mL)中。将所得混合物在室温下搅拌30min，之后将溶剂浓缩，得到呈白色固体的盐酸盐(85.8mg，100％)。向盐酸盐(85.8mg，0.22mmol，1eq)在NMP(3mL)中的溶液中添加碳酸铯(292mg，0.89mmol，4eq)和4-(溴甲基-d2)四氢-2H-吡喃(60.6mg，0.33mmol，1.5eq)。将所得反应混合物在100℃下搅拌16h，之后将反应冷却至室温，并通过RP-HPLC(3％-33％ MeCN，在0.1％ TFA水溶液中，11min内)直接纯化。将含有产物的级分用饱和NaHCO3溶液碱化，并用DCM萃取，得到呈白色固体的标题化合物(5.2mg，5％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.68(dd,J＝4.8,1.2Hz,1H),7.99(d,J＝2.9,1H),7.96(dd,J＝7.8,1.2Hz,1H),7.70(dd,J＝7.9,4.7Hz,1H),7.26(d,J＝8.7Hz,1H),7.09(dd,J＝8.5,2.8Hz,1H),4.04–3.97(m,1H),3.94(dd,J＝11.4,4.3Hz,2H),3.43(td,J＝11.8,2.1Hz,2H),2.80–2.72(m,2H),2.73–2.66(m,2H),2.32(dd,J＝8.9,3.6Hz,2H),1.91(ddd,J＝12.6,5.8,2.4Hz,2H),1.81–1.70(m,5H),1.34–1.21(m,2H)。ES-MS[M+H]+＝449.1。
实例30.(3aR,5s,6aS)-2-(((S)-2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基-d2)-N-(6-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)哒嗪-3-基)八氢环戊[c]吡咯-5-胺和(3aR,5s,6aS)-2-(((R)-2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基-d2)-N-(6-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)哒嗪-3-基)八氢环戊[c]吡咯-5-胺
叔丁基(3aR,5s,6aS)-5-((6-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)哒嗪-3-基)氨基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸酯.将叔丁基(3aR,5s,6aS)-5-((6-氯哒嗪-3-基)氨基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸酯(38.0g，112mmol，1eq)、碳酸钾(47.2g，336mmol，3eq)、(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)硼酸(42.8g，224mmol，2eq)和BrettPhos-Pd-G3(15.3g，16.8mmol，0.15eq)在烧瓶中合并，并添加1,4-二噁烷(300mL)和H2O(60mL)。将所得反应混合物在真空下搅拌并用N2吹扫。将反应混合物加热至100℃并搅拌5h，然后将其冷却至室温，并通过用DCM过滤除去固体。将滤液浓缩并溶于DCM和H2O。用DCM萃取水层，并将合并的有机萃取物用MgSO4干燥。将溶剂减压过滤除去，将粗残余物通过柱色谱法(3％-100％ EtOAc，在己烷中)纯化，得到呈浅棕褐色固体的标题化合物(25.8g，51％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.76(dd,J＝4.7,1.1Hz,1H),8.04(dd,J＝7.7,1.0Hz,1H),7.60(dd,J＝7.9,4.7Hz,1H),7.37(d,J＝9.2Hz,1H),6.70(d,J＝9.3Hz,1H),5.07(d,J＝6.8Hz,1H),4.45–4.37(m,1H),3.63–3.52(m,2H),3.27–3.16(m,2H),2.91–2.82(m,2H),2.10–2.04(m,2H),1.92–1.85(m,2H),1.46(s,9H)。ES-MS[M+H]+＝394.2(-叔丁基)。
(2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)((3aR,5s,6aS)-5-((6-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)哒嗪-3-基)氨基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)甲酮.将叔丁基(3aR,5s,6aS)-5-((6-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)哒嗪-3-基)氨基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸酯溶于1,4-二噁烷(300mL)，并在0℃添加4M HCl的1,4-二噁烷溶液(200mL)。将所得反应混合物升温至室温并搅拌2h，之后过滤收集固体，随后用二乙醚洗涤，得到呈棕褐色固体的(3aR,5s,6aS)-N-(6-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)哒嗪-3-基)八氢环戊[c]吡咯-5-胺的HCl盐，其在真空下干燥，不经进一步纯化加以使用(29.1g，99％；ES-MS[M+H]+＝350.2)。向HCl盐(3.46g，8.19mmol，1eq)和2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-甲酸(1.56g，9.83mmol，1.2eq)在DCM(45mL)中的悬浮液添加DIPEA(4.28mL，24.6mmol，3eq)，然后添加HATU(4.67g，12.3mmol，1.5eq)。将所得反应混合物在室温搅拌过夜，然后将其用饱和NaHCO3溶液稀释，并用DCM萃取水层。合并的有机萃取物经MgSO4干燥。将溶剂过滤并减压浓缩，将粗残余物通过柱色谱法(0-7％MeOH，在DCM中)纯化，得到呈白色海绵状固体的标题化合物(3.02g，75％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.79(dd,J＝4.7,1.1Hz,1H),8.03(dd,J＝8.2,1.1Hz,1H),7.62(dd,J＝7.9,4.7Hz,1H),7.43(d,J＝9.3Hz,1H),6.80(dd,J＝9.4,3.3Hz,1H),5.58(d,J＝26.4Hz,1H),4.50–4.44(m,1H),3.84–3.64(m,4H),3.43–3.34(m,2H),3.06–2.97(m,1H),2.95–2.86(m,1H),2.79–2.70(m,1H),2.16–2.05(m,2H),2.01–1.91(m,2H),1.88–1.51(m,4H),1.25(dd,J＝5.1,2.3Hz,6H)。ES-MS[M+H]+＝490.1。
(3aR,5s,6aS)-2-(((S)-2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基-d2)-N-(6-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)哒嗪-3-基)八氢环戊[c]吡咯-5-胺和(3aR,5s,6aS)-2-(((R)-2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基-d2)-N-(6-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)哒嗪-3-基)八氢环戊[c]吡咯-5-胺.向(2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)((3aR,5s,6aS)-5-((6-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)哒嗪-3-基)氨基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)甲酮(3.02g，6.17mmol，1eq)在THF(35mL)中的溶液中添加氘化锂铝(702mg，18.5mmol，3eq)。将所得溶液在室温下搅拌20min，之后将反应混合物冷却至0℃并用二乙醚稀释。依次逐滴添加H2O(0.7mL)、10％NaOH溶液(0.7mL)和H2O(2.1mL)。将所得混合物升温至室温，加入MgSO4，然后搅拌10min。用DCM和二乙醚过滤除去固体，减压浓缩滤液，得到呈黄色固体的外消旋标题化合物。ES-MS[M+H]+＝478.1。
使用制备型超临界流体(SFC)手性色谱法(4.6x 250mm IA柱，MeOH与0.1％二乙胺改性剂共溶剂；40℃下20％等度梯度)纯化外消旋物质，得到呈白色固体的>98％ee的每种对映异构体。早期洗脱峰中MeOH/EtOAc中生长的晶体通过X-射线晶体学分析鉴别为(3aR,5s,6aS)-2-(((S)-2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基-d2)-N-(6-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)哒嗪-3-基)八氢环戊[c]吡咯-5-胺(图)。
(3aR,5s,6aS)-2-(((S)-2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基-d2)-N-(6-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)哒嗪-3-基)八氢环戊[c]吡咯-5-胺(937mg,32％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.76(dd,J＝4.7,1.6Hz,1H),8.05(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.60(dd,J＝7.9,4.7Hz,1H),7.37(d,J＝9.2Hz,1H),6.70(d,J＝9.3Hz,1H),4.96(d,J＝7.3Hz,1H),4.41–4.32(m,1H),3.75(ddd,J＝11.8,5.2,1.6Hz,1H),3.66(td,J＝12.2,2.3Hz,1H),2.79–2.70(m,2H),2.67–2.54(m,2H),2.31(d,J＝9.0Hz,2H),2.00–1.96(m,2H),1.89–1.80(m,1H),1.78–1.70(m,2H),1.69–1.59(m,2H),1.21(d,J＝2.1Hz,6H),1.21–1.03(m,2H)。ES-MS[M+H]+＝478.1。
(3aR,5s,6aS)-2-(((R)-2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基-d2)-N-(6-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)哒嗪-3-基)八氢环戊[c]吡咯-5-胺(906mg，31％)。ES-MS[M+H]+＝478.1。
实例31.(3aR,5s,6aS)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基-d)-N-(6-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)哒嗪-3-基)八氢环戊[c]吡咯-5-胺
向(3aR,5s,6aS)-N-(6-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)哒嗪-3-基)八氢环戊[c]吡咯-5-盐酸胺(100mg，0.26mmol，1eq)和四氢-2H-吡喃-4-甲醛(89mg，0.78mmol，3eq)在DCM(2mL)中的溶液中添加THF和D2O，直到反应混合物变得均匀。然后加入氰基硼氘化钠(51mg，0.78mmol，3eq)，并将所得反应混合物在室温下搅拌1h，此后用饱和NaHCO3溶液碱化反应混合物，并将水层用DCM萃取。将合并的有机萃取物通过相分离器过滤并浓缩，所得残余物通过RP-HPLC(15％-55％ MeCN，在0.05％NH4OH水溶液中，20min内)纯化。浓缩级分，得到呈白色固体的标题化合物(29mg，25％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.76(dd,J＝4.9,1.6Hz,1H),8.04–8.01(m,1H),7.76(dd,J＝7.9,4.7Hz,1H),7.39(d,J＝9.3Hz,1H),6.93(d,J＝9.3Hz,1H),4.56–4.49(m,1H),3.93(ddd,J＝11.3,4.9,1.8Hz,2H),3.42(td,J＝11.8,2.0Hz,2H),2.86–2.75(m,4H),2.31–2.23(m,3H),1.97(ddd,J＝13.0,5.8,2.0Hz,2H),1.82–1.70(m,5H),1.32–1.21(m,2H)；ES-MS[M+H]+＝449.3。
实例32.(3aR,5s,6aS)-2-((2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-N-(6-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)哒嗪-3-基)八氢环戊[c]吡咯-5-胺
(3aR,5s,6aS)-N-(6-氯哒嗪-3-基)-2-((2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)八氢环戊[c]吡咯-5-胺.向(3aR,5s,6aS)-N-(6-氯哒嗪-3-基)八氢环戊[c]吡咯-5-盐酸胺(200mg，0.73mmol，1eq)和2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-甲醛(114mg，0.80mmol，1.1eq)在DCM(1mL)和THF(1mL)中的溶液中添加三乙酰氧基硼氢化钠(462mg，2.18mmol，3eq)。将所得反应混合物在室温下搅拌1.5h，之后添加饱和NaHCO3溶液。用DCM萃取水层，然后将合并的有机萃取物通过相分离器过滤并浓缩。将粗残余物通过RP-HPLC(2％-25％ MeCN，在0.1％TFA水溶液中，10min内)纯化。将含产物的级分用饱和NaHCO3溶液碱化，并用DCM萃取。将合并的有机萃取物通过相分离器过滤并浓缩，得到标题化合物(144mg，54％)。ES-MS[M+H]+＝365.4。
(3aR,5s,6aS)-2-((2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-N-(6-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)哒嗪-3-基)八氢环戊[c]吡咯-5-胺.将(3aR,5s,6aS)-N-(6-氯哒嗪-3-基)-2-((2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)八氢环戊[c]吡咯-5-胺(93mg，0.25mmol.，1eq)、(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)硼酸(73mg，0.38mmol，1.5eq)、碳酸钾(107mg，0.76mmol，3eq)、和BrettPhos-Pd-G3(23mg，0.025mmol，0.1eq)在小瓶中合并，并密封小瓶，置于惰性气氛下。然后通过注射器加入5:1 1,4-二噁烷/H2O溶液(共1mL，真空脱气)，并将所得反应混合物在100℃下搅拌2h。然后将反应冷却至室温并用DCM和H2O稀释。用DCM萃取水层，然后将合并的有机萃取物通过相分离器过滤并浓缩。将粗残余物通过RP-HPLC(30％-65％ MeCN，在0.05％ NH4OH水溶液中，10min内)纯化。用3:1氯仿/IPA溶液(v/v)萃取含产物的级分，并将合并的有机萃取物通过相分离器过滤并浓缩，得到呈白色固体的标题化合物(2.6mg，2％)。ES-MS[M+H]+＝476.3。
表1中所示的化合物可以与上述化合物类似地使用适当的起始材料制备。可用于制备本发明化合物的其他起始材料包括3-溴-4-(二氟甲基)吡啶、四氢-2H-吡喃-4-甲醛、(S)-(1,4-二噁烷-2-基)甲醇)、(R)-(1,4-二噁烷-2-基)甲醇)、(S)-1,4-二噁烷-2-甲酸、(R)-1,4-二噁烷-2-甲酸、(S)-四氢-2H-吡喃-2-甲酸、(R)-四氢-2H-吡喃-2-甲酸、(S)-四氢-2H-吡喃-3-甲酸、(R)-四氢-2H-吡喃-3-甲酸、4-氟四氢-2H-吡喃-4-甲酸、4-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-甲酸、3-甲基四氢-2H-吡喃-3-甲酸、2-甲基四氢-2H-吡喃-2-甲酸、4-乙基四氢-2H-吡喃-4-甲酸、2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-甲酸、3,3-二甲基四氢-2H-吡喃-4-甲酸、2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-甲酸、(S)-四氢呋喃-3-甲酸、(R)-四氢呋喃-3-甲酸、(R)-(四氢呋喃-3-基)甲醇、2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙醛、4-甲基四氢-2H-吡喃-4-甲醛、4-甲基四氢-2H-吡喃-4-甲酸、外消旋-(1R,2S,4S)-2-(溴甲基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷、外消旋-(1R,2R,4S)-2-(溴甲基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷、外消旋-(3aR,6aS)-六氢-2H-环戊[b]呋喃-3a-甲酸、八氢-3aH-环庚烷[b]呋喃-3a-甲酸、5-氧杂螺[2.4]庚烷-6-甲酸、1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己烷-4-甲酸、5-氧杂螺[3.5]壬烷-8-甲酸、2,2,6,6-四甲基四氢-4H-吡喃-4-酮、2-氧杂螺[3.3]庚烷-6-酮、1,6-二氧杂螺[2.5]辛烷、环己烷甲醛、环庚烷甲醛、环己酮、吡啶甲醛、6-甲基吡啶甲醛、6-甲氧基吡啶甲醛、4-氯吡啶甲醛、6-氯吡啶甲醛、5-氟吡啶甲醛、6-氟吡啶甲醛、3-甲基吡啶甲醛、1-(吡啶-2-基)乙-1-酮、6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-甲醛、2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-甲醛、哒嗪-4-甲醛、1-氟环己烷-1-甲酸、2-氟苯甲醛、2,3-二氟苯甲醛、2,4-二氟苯甲醛、2,6-二氟苯甲酸和3,3-二氟四氢-2H-吡喃-4-甲酸。
表1
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a使用实例30中描述的SFC手性色谱法以99.3％ee作为较早洗脱的对映异构体获得。
b使用实例30中描述的SFC手性色谱法以92.9％ee作为较晚洗脱的对映异构体获得。
生物活性
A.表达毒蕈碱型乙酰胆碱受体M4的细胞系
使用Lipofectamine2000，将人或大鼠M4 cDNA与嵌合G蛋白Gqi5一起转染到从美国典型培养物保藏中心(American Type Culture Collection)购买的中国仓鼠卵巢(CHO-K1)细胞中。M4/Gqi5/CHO细胞在含10％热灭活胎牛血清(FBS)、20mM HEPES、500μg/mL G418硫酸盐和200μg/mL潮霉素B的Ham's F-12培养基中生长。
B.毒蕈碱型乙酰胆碱受体M4活性的基于细胞的功能测定
对于激动剂诱发的细胞内钙增加的高通量测量，在Greiner 384孔黑壁组织培养(TC)处理的透明底板(VWR)中以15,000个细胞/20μL/孔，将稳定表达毒蕈碱型受体的CHO-K1细胞铺板于缺乏G418和潮霉素的生长培养基中。在37℃和5％ CO2下将细胞孵育过夜。第二天，使用ELX 405(BioTek)用测定缓冲液洗涤细胞；然后将最终体积吸取至20μL。然后，将20μL的2.3μM Fluo-4/乙酰氧甲基酯原料(英杰公司(Invitrogen)，卡尔斯巴德，加利福尼亚州)(作为DMSO中的2.3mM原料制备并以1:1比率与10％(w/v)Pluronic F-127混合，并且稀释于测定缓冲液中)添加到孔，并将细胞板在37℃和5％ CO2孵育50分钟。通过用ELX 405洗涤除去染料，并将最终体积吸出至20μL。使用BRAVO液体处理器(安捷伦(Agilent))以10或1mM的起始浓度在100％ DMSO中以10点浓度-应答曲线(CRC)格式(1:3稀释)设置化合物主板。然后使用Echo回声板重组器(Echo acoustic plate reformatter)(Labcyte公司，森尼维尔市，加利福尼亚州)将测试化合物CRC转移至子板(240nL)，然后使用Thermo FisherCombi(Thermo Fisher Scientific(赛默飞世尔科技)，沃尔瑟姆，马萨诸塞州)将测试缓冲液(40μL)稀释至2×原料中。
使用功能性药物筛选系统(FDSS)6000或7000(滨松公司(HamamatsuCorporation)，东京，日本)测量钙通量，示为荧光静态比率的增加。使用FDSS的自动化系统以2秒将化合物应用于细胞(20μL，2X)，并收集1Hz下数据。在143s时，添加10μL EC20浓度的毒蕈碱受体激动剂乙酰胆碱(5X)，接着在268s的时间点添加12μL EC80浓度的乙酰胆碱(5X)。将激动剂活性分析为化合物添加后钙动员的浓度依赖性增加。将正向别构调节剂活性分析为EC20乙酰胆碱应答的浓度依赖性增加。将拮抗剂活性分析为EC80乙酰胆碱应答的浓度依赖性降低；为了本文中表的目的，将IC50(抑制浓度50)计算为由EC80浓度的乙酰胆碱引起的应答的浓度依赖性降低。使用用于Excel(微软公司，雷德蒙德，华盛顿)或Prism(图形软件公司(GraphPad Software,Inc.)，圣地亚哥，加利福尼亚州)的XLFit曲线拟合软件(IDBS公司，布里奇沃特，新泽西州)或Dotmatics软件平台(Dotmatics公司(Dotmatics)，彼索普斯托福(Bishop’s Stortford)，英国))中的四参数逻辑方程生成浓度-应答曲线。
上述测定也以第二方式操作，其中在建立荧光基线约3秒后将适当固定浓度的本发明的化合物添加到细胞中，并测量在这些细胞中的应答。140s后，添加由增加浓度的激动剂组成的完整浓度-应答范围，并测量钙应答(最大-局部最小应答)。通过非线性曲线拟合确定在存在或不存在测试化合物的情况下激动剂的EC50值。随着本发明的化合物浓度的增加而降低的激动剂的EC50值(激动剂浓度-应答曲线的向左移动)表明在给定浓度的本发明的化合物下毒蕈碱型正向别构调节的程度。随着本发明的化合物浓度的增加而增加的激动剂的EC50值(激动剂浓度-应答曲线的向右移动)表明在给定浓度的本发明的化合物下毒蕈碱型拮抗作用的程度。第二方式还表明本发明的化合物是否也影响毒蕈碱型受体对激动剂的最大应答。
C.mAChR M4基于细胞的测定中化合物的活性
如上所述合成化合物。如上所述，在基于mAChR M4细胞的功能测定中确定活性(IC50和Emin)，并且数据显示于表2中。
表2.
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*30μM下的％ACh最大值。
D.表达毒蕈碱型乙酰胆碱受体M1的细胞系
hM1 cDNA购自密苏里州S&T cDNA Resource公司，用于使用Lipofectamine2000稳定转染购自美国典型培养物保藏中心的CHO-K1细胞。hM1细胞在含有10％热灭活的胎牛血清(FBS)、20mM HEPES和50μg/mL G418硫酸盐的Ham’s F-12培养基中生长。
E.毒蕈碱型乙酰胆碱受体M1活性的基于细胞的功能测定
对于激动剂诱发的细胞内钙增加的高通量测量，在Greiner 384孔黑壁组织培养(TC)处理的透明底板(VWR)中以15,000个细胞/20μL/孔，将稳定表达毒蕈碱型受体的CHO-K1细胞铺板于缺乏G418和潮霉素的生长培养基中。在37℃和5％ CO2下将细胞孵育过夜。第二天，使用ELX 405(伯腾公司(BioTek))洗涤细胞，其中进行测定缓冲液的四次洗涤(80μL)，然后抽吸至20μL。然后，将20μL的16μMFluo-4/乙酰氧甲基酯(英杰公司，卡尔斯巴德，加利福尼亚州)(作为DMSO中的2.3mM原料制备并以1:1比率与10％(w/v)Pluronic F-127混合，并且稀释于测定缓冲液中)添加到孔，并将细胞板在37℃和5％ CO2孵育50min。通过用ELX 405(测定缓冲液的四次80μL洗涤)洗涤来除去染料，然后抽吸至20μL。使用BRAVO液体处理器(安捷伦(Agilent))，将化合物主板以11点CRC格式(1:3稀释)设置到在100％ DMSO中，起始浓度为10mM。然后使用Echo回声板重组器(Echo acoustic plate reformatter)(Labcyte公司，森尼维尔市，加利福尼亚州)将测试化合物CRC转移至子板(240nL)，然后使用Thermo Fisher Combi(Thermo Fisher Scientific(赛默飞世尔科技)，沃尔瑟姆，马萨诸塞州)将测试缓冲液(40μL)稀释至2×原料中。
使用功能药物筛选系统(FDSS)6000(滨松公司(Hamamatsu Corporation)，东京，日本)将钙通量测量为荧光静态比率的增加。使用FDSS 6000的自动化系统在4s至300s方案处将化合物应用于细胞(20μL，2X)，并在1Hz收集数据。在144s到300s方案，添加10μL的EC20浓度的毒蕈碱型受体激动剂乙酰胆碱(5X)，然后添加12μL的EC80浓度在230s时间点(5X)的乙酰胆碱。将激动剂活性分析为化合物添加后钙动员的浓度依赖性增加。激动剂活性的Emax值相对于乙酰胆碱的最大值表示。将正向别构调节剂活性分析为EC20乙酰胆碱应答的浓度依赖性增加。将拮抗剂活性分析为EC80乙酰胆碱应答的浓度依赖性降低；为了本文中表的目的，将IC50(抑制浓度50)计算为由EC80浓度的乙酰胆碱引起的应答的浓度依赖性降低。使用用于Excel(微软公司，雷德蒙德，华盛顿)或Prism(图形软件公司(GraphPad Software,Inc.)，圣地亚哥，加利福尼亚州)的XLfit曲线拟合软件(IDBS公司，布里奇沃特，新泽西州)中的四参数逻辑方程生成浓度-应答曲线。
上述测定也以第二方式操作，其中在建立荧光基线约3秒后将适当固定浓度的本发明的化合物添加到细胞中，并测量在这些细胞中的应答。140s后，加入适当浓度的激动剂，再读取106s的读数。如上所述减少了数据，存在测试化合物时激动剂的EC50值通过非线性曲线拟合确定。随着本发明的化合物浓度的增加而增加的激动剂的EC50值(激动剂浓度-应答曲线的向右移动)表明在给定浓度的本发明的化合物下毒蕈碱型拮抗作用的程度。第二方式还表明本发明的化合物是否也影响毒蕈碱型受体对激动剂的最大应答。
F.mAChR M1基于细胞的测定中化合物的活性
如上所述，在基于mAChR M1细胞的功能测定中确定活性(IC50和Emin)，并且数据显示于表3中。表3中的数据表明化合物61与化合物62相比，具有较少的人类mAChR M1拮抗剂活性。
表3.
*30μM下的％ACh最大值。
应理解以上详细说明和随附实例仅是说明性的，并且不应视为对本发明范围的限制，该范围仅由随附权利要求和它们的等效物限定。
所披露的实施例的各种变化和修改对本领域技术人员将是显而易见的。可以在不脱离本发明的精神和范围的情况下进行此类变化和修改，包括但不限于与本发明的化学结构、取代基、衍生物、中间体、合成、组合物、配制品或使用方法有关的那些变化和修改。

Claims (22)

1.一种具有式(III)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
G1是
G1a是
R是氢、C1-4烷基、C3-4环烷基、或–C1-3亚烷基–C3-4环烷基；
R1a是氢、C1-4烷基、C1-4氟烷基、–OC1-4烷基、–OC1-4氟烷基、–OC3-6环烷基、–OCH2C3-6环烷基、–SO2C1-4烷基、–SO2C3-6环烷基、苯基、或C3-6环烷基，其中该苯基和每个C3-6环烷基任选地被独立地选自由以下组成的组的1-4个取代基取代：卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、–OC1-4烷基、和–OC1-4卤代烷基；
R1b是氢、卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4氟烷基、或C3-6环烷基；
或替代性地，R1a和R1b连同它们所附接的原子一起形成五元或六元不饱和或部分不饱和碳环或杂环，该碳环或杂环是未取代的或被独立地选自由以下组成的组的1-4个取代基取代：卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4氟烷基、C2-4烯基、C3-6环烷基、和–C1-3亚烷基-C3-4环烷基；
R2是CF3或CHF2；
R2a每次出现时独立地是卤素、C1-4烷基、C1-4氟烷基、–OC1-4烷基、或
–OC1-4氟烷基；
n是0、1、或2；
R3是–L1–G2、G2、–L2–G2、–L2–L1–G2、–C2-6亚烷基–R3a、C3-7烷基、或C3-7卤代烷基；
R4是氢或甲基；
L1是C1-5亚烷基或C1-5氟亚烷基；
L2是1,1-环丙烯；
G2是4至12元杂环基、6至12元芳基、5至12元杂芳基、或任选地与6元芳烃稠合的C3-12碳环基，其中G2任选地被独立地选自由以下组成的组的1-5个取代基取代：C1-4烷基、卤素、氰基、氧代、C1-4卤代烷基、–OR13、–N(R13)2、–C1-3亚烷基–OR13、和–C1-3亚烷基–N(R13)2；
R3a是–OR14或–N(R14)2；
R13每次出现时独立地是氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-4环烷基、或–C1-3亚烷基-C3-4环烷基，其中替代性地两个R13连同这两个R13所附接的氮一起形成4至6元杂环，该杂环任选地被独立地选自由以下组成的组的1-4个取代基取代：卤素和C1-4烷基；
R14每次出现时独立地是氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、G3、或–C1-3亚烷基-G3，其中替代性地两个R14连同这两个R14所附接的氮一起形成4至6元杂环，该杂环任选地被独立地选自由以下组成的组的1-4个取代基取代：卤素和C1-4烷基；
G3是苯基、单环5至6元杂芳基、单环4至8元杂环基、或单环C3-8环烷基，其中G3任选地被独立地选自由以下组成的组的1-5个取代基取代：卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、氧代、–OR15、和–N(R15)2；并且
R15每次出现时独立地是氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-4环烷基、或–C1-3亚烷基-C3-4环烷基，其中替代性地两个R15连同这两个R15所附接的氮一起形成4至6元杂环，该杂环任选地被独立地选自由以下组成的组的1-4个取代基取代：卤素和C1-4烷基。
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是–L1–G2。
3.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中G2是任选地取代的4至12元杂环基。
4.如权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中G2处的任选地取代的4至12元杂环基的环系统是4至8元单环杂环基环系统、6至10元桥连双环杂环基环系统、7至12元稠合双环杂环基环系统或7至12元螺杂环基环系统，其中这些杂环基环系统包含独立地选自O、N和S的1-2个杂原子。
5.如权利要求3或4所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中该G2处的任选地取代的4至12元杂环基的环系统是四氢吡喃基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、氧杂环庚烷基、四氢噻喃基、7-氧杂双环[2.2.1]庚烷基、1,4-二噁烷基、六氢-2H-环戊[b]呋喃基、八氢-3aH-环庚烷[b]呋喃基、3-氧杂双环[3.1.0]己烷基、2-氧杂螺[3.3]庚烷基、3-氧杂螺[5.5]十一烷基、6-氧杂螺[2.5]辛烷基、5-氧杂螺[2.4]庚烷基、2-氧杂双环[2.1.1]己烷基、或5-氧杂螺[3.5]壬烷基。
6.如权利要求1-5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中G2任选地被独立地选自由以下组成的组的1-4个取代基取代：C1-4烷基、卤素、羟基、氧代、和–OC1-4烷基。
7.如权利要求1-6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中G2是
8.如权利要求1-7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L1是该C1-5亚烷基。
9.如权利要求8所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L1是CH2。
10.如权利要求9所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中该L1处的CH2是CD2。
11.如权利要求1-10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1a是氢、C1-4烷基、C1-4二氟烷基、–OC1-4烷基、–OC1-4氟烷基、–OC3-6环烷基、–OCH2C3-6环烷基、–SO2C1-4烷基、–SO2C3-6环烷基、苯基、或C3-6环烷基，其中该苯基和每个C3-6环烷基任选地被独立地选自由以下组成的组的1-4个取代基取代：卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、–OC1-4烷基、和–OC1-4卤代烷基；并且
R1b是氢、卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4氟烷基、或C3-6环烷基。
12.如权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中G1是
13.如权利要求1-10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1a和R1b连同它们所附接的原子一起形成五元或六元不饱和或部分不饱和碳环或杂环，该碳环或杂环是未取代的或被独立地选自由以下组成的组的1-4个取代基取代：卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4氟烷基、C2-4烯基、C3-6环烷基、和–C1-3亚烷基-C3-4环烷基。
14.如权利要求13所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中G1是
15.如权利要求1-14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中G1a是
16.如权利要求1-14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中G1a是
17.如权利要求1-16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n是0。
18.如权利要求1-17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是CF3。
19.如权利要求1-18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R是氢。
20.如权利要求1-19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是氢。
21.一种药物组合物，其包含如权利要求1-20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、以及药学上可接受的载体。
22.如权利要求1-20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或如权利要求21所述的药物组合物，用于治疗神经退行性障碍、运动障碍或脑部障碍。
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