JP2023522725A - ３－アザビシクロアルキル誘導体およびこれを含む薬剤学的組成物 - Google Patents

３－アザビシクロアルキル誘導体およびこれを含む薬剤学的組成物 Download PDF

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Abstract

本発明は下記の化学式１の化合物、その薬剤学的に許容される塩または異性体、およびこれを有効性分として含む代謝性疾患の治療または予防用薬剤学的組成物に関する。
Figure 2023522725000055
前記化学式１において、
Ｒ１は非置換またはＣ１－Ｃ５のアルキル置換された１～３個のＮ原子を含むＣ３－Ｃ７のヘテロシクロアルキルを示し、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立的に水素、ハロゲン、またはＣ１－Ｃ５のアルキルを示し、Ｒ４は－（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｈを示し、ｍ、ｐおよびｑはそれぞれ独立的に０～２の整数であり、ＸはＮまたはＣ－ＣＮを示し、ＹはＣＨ２またはＯを示し、ＺはＣＨ２または単一結合を示す。

Description

本発明はケトヘキソキナーゼ（Ｋｅｔｏｈｅｘｏｋｉｎａｓｅ，ＫＨＫ）の阻害活性を有する新規の３－アザビシクロアルキル誘導体化合物およびこれを有効性分として含有する薬剤学的組成物に関する。
代謝性疾患のうち一つである非アルコール性脂肪肝炎の発病原因は、大きく脂肪肝の生成、炎症の増加、細胞の死滅などと知られている。慢性疾患として非アルコール性脂肪肝炎は次第に肝線維化、肝硬化、肝臓癌に進行され得る。
一方、ケトヘキソキナーゼ（Ｋｅｔｏｈｅｘｏｋｉｎａｓｅ，ＫＨＫ）は果糖（ｆｒｕｃｔｏｓｅ）代謝に関与する酵素であり、果糖代謝のうち果糖の燐酸化を担当するキナーゼ（ｋｉｎａｓｅ）の一種である。果糖代謝はブドウ糖代謝とは異なり、エネルギー依存的な阻害を受けないため肝のはやい脂肪の蓄積を誘導して脂肪肝の生成に影響を与える。したがって、ケトヘキソキナーゼ（ＫＨＫ）を阻害する場合、非アルコール性脂肪肝炎の発病原因の一つである脂肪肝の生成を抑制する効果を期待することができる。
動物実験モデルでもケトヘキソキナーゼ（ＫＨＫ）活性を抑制したサーウ代謝疾患に対する全般的な指標が改善されるのを観察することができ、ケトヘキソキナーゼ（ＫＨＫ）ノックアウト（ｋｎｏｃｋ ｏｕｔ）マウスの表現型と正常マウスの差が見られず、ケトヘキソキナーゼ（ＫＨＫ）阻害による大きい副作用はないと予想される。
ただし、ケトヘキソキナーゼ（ＫＨＫ）がＡＴＰを利用して燐酸化を担当するという点で、ケトヘキソキナーゼ（ＫＨＫ）を阻害する場合には他の種類のキナーゼを阻害する可能性があるため、慢性疾患治療剤としての安全性の側面で多くの憂慮をもたらしたという事実がある。したがって、ケトヘキソキナーゼ（ＫＨＫ）阻害剤は他のキナーゼと選択性を有することが重要である。
ケトヘキソキナーゼ（ＫＨＫ）の阻害剤に関する研究は現在活発に進行されているが、糖尿病、糖尿病の合併症、肥満、非アルコール性脂肪肝、脂肪性肝炎などの代謝性疾患の予防または治療に便利に使用され得る治療剤の開発が依然として必要であるのが実情である。
アメリカ登録特許第９，８０９，５７９号
本発明の目的は、ケトヘキソキナーゼ（Ｋｅｔｏｈｅｘｏｋｉｎａｓｅ，ＫＨＫ）の阻害活性を有する新規の化合物、その薬剤学的に許容される塩または異性体を提供することである。
また、本発明の他の目的は、前記化合物、その薬剤学的に許容される塩または異性体を含む代謝性疾患の予防または治療用薬剤学的組成物を提供することである。
また、本発明の他の目的は、前記化合物、その薬剤学的に許容される塩または異性体を対象者に投与する段階を含む代謝性疾患の予防または治療方法を提供することである。
本発明は下記の化学式（１）の化合物、その薬剤学的に許容される塩または異性体を提供する。
Figure 2023522725000001
 前記化学式１において、
Ｒ１は非置換またはＣ１－Ｃ５のアルキル置換された１～３個のＮ原子を含むＣ３－Ｃ７のヘテロシクロアルキルを示し、
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立的に水素、ハロゲン、またはＣ１－Ｃ５のアルキルを示し、
Ｒ４は－（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｈを示し、
ｍ、ｐおよびｑはそれぞれ独立的に０～２の整数であり、
ＸはＮまたはＣ－ＣＮを示し、
ＹはＣＨ２またはＯを示し、
ＺはＣＨ２または単一結合を示す。
また、本発明は前記化合物、その薬剤学的に許容される塩または異性体；および薬剤学的に許容される坦体を含むケトヘキソキナーゼ（ｋｅｔｏｈｅｘｏｋｉｎａｓｅ，ＫＨＫ）阻害用薬剤学的組成物を提供する。
また、本発明は前記化合物、その薬剤学的に許容される塩または異性体；および薬剤学的に許容される坦体を含む代謝性疾患の予防または治療用薬剤学的組成物を提供する。
以下では、本発明に対する理解を助けるために本発明をさらに詳細に説明する。この時、本明細書および請求の範囲に使用された用語や単語は通常的であるか辞書的な意味で限定して解釈されてはならず、発明者は自身の発明を最善の方法で説明するため用語の概念を適切に定義できるという原則に則って本発明の技術的思想に符合する意味と概念で解釈されるべきである。
本発明は下記の化学式１の化合物、その薬剤学的に許容される塩または異性体を提供する。
Figure 2023522725000002
 前記化学式１において、
Ｒ１は非置換またはＣ１－Ｃ５のアルキル置換された１～３個のＮ原子を含むＣ３－Ｃ７のヘテロシクロアルキルを示し、
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立的に水素、ハロゲン、またはＣ１－Ｃ５のアルキルを示し、
Ｒ４は－（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｈを示し、
ｍ、ｐおよびｑはそれぞれ独立的に０～２の整数であり、
ＸはＮまたはＣ－ＣＮを示し、
ＹはＣＨ２またはＯを示し、
ＺはＣＨ２または単一結合を示す。
本明細書を通じて化学式１の化合物を定義するにおいては、次のように定義された概念が使用される。下記の定義は特に別途に指示されない限り、本明細書全体に亘って個別的にまたはさらに大きい群の一部として使用される用語にも適用される。本明細書で使用された用語と略語は別途に定義されない限り、その本来の意味を有する。
用語「アルキル」は直鎖状または側鎖状炭化水素ラジカルを意味し、好ましくは１～５個、１～４個、または１～３個の炭素原子を有する直鎖または側鎖の飽和または不飽和炭化水素ラジカルである。また、アルキルの各炭素原子は一つ以上のハロゲンで任意に置換されてもよい。例えば、アルキルまたはハロゲンで置換されたアルキルはメチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉｓｏ－プロピル、ｎ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、フルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、フルオロプロピルなどを含むが、これに限定されるものではない。
用語「ヘテロシクロアルキル」はＮ、ＯおよびＳの中から選択された一つ以上のヘテロ原子を還元子として含み、単一または融合環をなす部分的または全体的に飽和された炭化水素を意味する。好ましくは、前記ヘテロ原子は１個、１～２個または１～３個であり得る。好ましくは、ヘテロシクロアルキルは１～３個のＮ原子を含むＣ３－Ｃ７のヘテロシクロアルキルである。例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、イミダゾリニル、ピペラジニルなどを含むが、これに限定されるものではない。
用語「ハロゲン」はフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードグループから選択される置換体を意味する。この他にも、本明細書で使用された用語と略語は別途に定義されない限り、その本来の意味を有する。
本発明に係る化学式１の化合物は薬剤学的に許容される塩を形成することができる。薬剤学的に許容される塩には薬剤学的に許容される陰イオンを含有する無毒性酸付加塩を形成する酸、例えば塩酸、硫酸、硝酸、燐酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸などのような無機酸、酒石酸、ギ酸、クエン酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、グルコン酸、安息香酸、乳酸、フマル酸、マレイン酸、サリチル酸などのような有機酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸などのようなスルホン酸などによって形成された酸付加塩が含まれる。
また、薬剤学的に許容されるカルボン酸塩には、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどによって形成されたアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、リシン、アルギニン、グアニジンなどのアミノ酸塩、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ－メチル－Ｄ－クルカミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、ジエタノールアミン、コリン、トリエチルアミンなどのような有機塩などが含まれる。本発明に係る化学式１の化合物は通常の方法によってその塩に転換され得る。
本発明に係る化合物は非対称炭素中心と非対称軸または非対称平面を有することができるので、ＥまたはＺ異性体、ＲまたはＳ異性体、ラセミ体、部分立替異性体混合物および個々の部分立替異性体として存在することができ、これらすべての異性体および混合物は本発明の範囲に含まれる。
以下では、便宜上別途に指示されない限り、化学式１の化合物は化学式１の化合物と、その薬剤学的に許容される塩、またはその異性体をすべて指称する。
本発明に係る化学式１の代表的な化合物には下記の化合物が含まれ得るが、これらのみに限定されるものではない：
２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３－（４－シアノ－３－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－１－イル）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）酢酸；
２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３－（４－シアノ－３－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリン－１－イル）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）酢酸；
２－（３－（４－シアノ－３－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１－イル）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）酢酸；
２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３－（５－シアノ－６－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３，４－ｃ］ピリジン－８－イル）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）酢酸；
２－（３－（７，７－ジメチル－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－５，７－ジヒドロフロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）酢酸；
２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３－（（Ｓ）－７－メチル－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－５，７－ジヒドロフロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）酢酸；
２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３－（（Ｓ）－７－メチル－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－５，７－ジヒドロフロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）酢酸；
２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３－（７，７－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）酢酸；
２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３－（７，７－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）酢酸；
２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３－（８，８－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）酢酸；
２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３－（８，８－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）酢酸；
２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３－（８，８－ジフルオロ－２－（ピロリジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）酢酸。
本発明に係る化学式１の化合物、その薬剤学的に許容される塩または異性体はケトヘキソキナーゼ（ＫＨＫ）を阻害する活性を有する。
本発明はケトヘキソキナーゼ（ｋｅｔｏｈｅｘｏｋｉｎａｓｅ，ＫＨＫ）阻害剤として使用される化合物、その薬剤学的に許容される塩または異性体を提供する。
本発明は代謝性疾患、特にケトヘキソキナーゼ（ｋｅｔｏｈｅｘｏｋｉｎａｓｅ，ＫＨＫ）関連した代謝性疾患の予防または治療に使用するための化合物、その薬剤学的に許容される塩または異性体を提供する。
本発明に係る化学式１の化合物、その薬剤学的に許容される塩または異性体はケトヘキソキナーゼ（ＫＨＫ）関連代謝性疾患の予防または治療に適合する。
本発明は化学式１の化合物、その薬剤学的に許容される塩または異性体；および薬剤学的に許容される坦体を含むケトヘキソキナーゼ（ＫＨＫ）阻害剤用薬剤学的組成物を提供する。
また、生体内で目的としたところにより化学式１の化合物に転換される多様な形態の前駆薬物（ｐｒｏｄｒｕｇ）も本発明の範囲に含まれる。
本発明に係る薬剤学的組成物は、ケトヘキソキナーゼ（ＫＨＫ）が関連する代謝性疾患の予防または治療に使用することができる。ケトヘキソキナーゼ（ＫＨＫ）関連代謝性疾患は、糖尿病、糖尿病の合併症、肥満、非アルコール性脂肪肝、脂肪性肝炎などが挙げられるが、これらのみに限定されるものではない。好ましくは、非アルコール性脂肪肝炎の予防または治療に使用することができる。
また、本発明は有効性分として化学式１の化合物、その薬剤学的に許容される塩または異性体を、薬剤学的に許容される坦体と混合する段階を含むケトヘキソキナーゼ（ＫＨＫ）関連代謝性疾患、特に糖尿病、糖尿病の合併症、肥満、非アルコール性脂肪肝、脂肪性肝炎の予防または治療用薬剤学的組成物の製造方法を提供する。
また、本発明は化学式１の化合物、その薬剤学的に許容される塩または異性体のケトヘキソキナーゼ（ＫＨＫ）関連代謝性疾患の治療用薬品を製造するための用途を提供する。ケトヘキソキナーゼ（ＫＨＫ）関連代謝性疾患は糖尿病、糖尿病の合併症、肥満、非アルコール性脂肪肝、または脂肪性肝炎を含むが、これに限定されない。
また、「薬剤学的組成物（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）」は本発明の化合物と希釈剤、坦体などのような他の化学成分を含むことができる。したがって、前記薬剤学的組成物には薬剤学的に許容される坦体、希釈剤、または賦形剤、またはこれらの組み合わせが必要に応じて含まれ得る。薬剤学的組成物は生物体内に化合物の投与を容易にする。化合物を投与する多様な技術が存在し、ここには経口、注射、エアゾール、非経口、および局所投与などが含まれるが、これらのみに限定されるものではない。
用語「坦体（ｃａｒｒｉｅｒ）」とは、細胞または組織内に化合物の投入を容易にする化合物を意味する。例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）は生物体の細胞または組織内に多くの有機化合物の投入を容易にする通常の坦体である。
用語「希釈剤（ｄｉｌｕｅｎｔ）」とは、対象化合物の生物学的活性形態を安定化させるだけでなく、化合物を溶解させる水で希釈される化合物と定義される。緩衝液に溶解されている塩は当該分野で希釈剤として使用される。通常使用される緩衝液は人体溶液の塩の形態を模倣しているホスフェート緩衝食塩水である。緩衝剤塩は低い濃度で溶液のｐＨを制御できるので、緩衝希釈剤が化合物の生物学的活性を変形させることは稀である。
用語「薬剤学的に許容される（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ）」とは、化合物の生物学的活性と物性を損傷させない性質を意味する。
本発明の化合物は目的とするところにより多様な薬剤学的投与形態で剤形化され得る。本発明に係る薬剤学的組成物を製造する場合、有効成分、具体的には化学式１の化合物、この薬剤学的に許容される塩または異性体を、製造しようとする剤形により選択され得る多様な薬剤学的に許容される坦体とともに混合する。例えば、本発明に係る薬剤学的組成物は目的とするところにより注射用製剤、経口用製剤などに剤形化され得る。
本発明の化合物は、公知の製薬用坦体と賦形剤を利用する公知の方法で製剤化されて単位容量の形態または多用量容器に入ることができる。製剤の形態はオイルまたは水性媒質中の溶液、懸濁液または乳化液の形態であり得、通常の分散剤、懸濁剤または安定化剤を含有することができる。また、例えば、使用前に無菌、発熱物質が除去された水に溶かして使用する乾燥粉末の形態であってもよい。本発明の化合物はまた、ココアバターまたはその他グリセリドのような通常の座薬基剤を利用して座薬型に製剤化されてもよい。経口投与用固体投与形態はカプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤が可能であり、特にカプセル剤と錠剤が有用である。錠剤および丸剤は腸溶性コーティング剤に製造することが好ましい。固体投与形態は、本発明の化合物をスクロース、ラクトース、デンプンなどのような一つ以上の不活性希釈剤およびマグネシウムステアレートのような潤滑剤、崩壊剤、結合剤などのような坦体と混合させることによって製造することができる。必要に応じて、本発明に係る化合物またはこれを含有する薬剤学的組成物はその他の薬剤、例えば、他の糖尿治療剤と組み合わせて投与することができる。
また、本発明は化学式１の化合物、この薬剤学的に許容される塩または異性体；またはこれを含む薬剤学的組成物を対象者（ｓｕｂｊｅｃｔ）に投与する段階を含む代謝性疾患の予防または治療する方法を提供する。
前記対象者は代謝性疾患の治療または予防が必要な人間または人間を除いた哺乳動物であり得、前記代謝性疾患はケトヘキソキナーゼ（ＫＨＫ）関連代謝性疾患であり得、代表的な例としては、糖尿病、糖尿病の合併症、肥満、非アルコール性脂肪肝、脂肪性肝炎など代謝性疾患が挙げられるが、これらのみに限定されるものではなく、好ましくは非アルコール性脂肪肝であり得る。
本明細書で用語「治療」とは、発病症状を示す対象者（ｓｕｂｊｅｃｔ）に使用される時に疾病の進行を中断、遅延または緩和させることを意味し、「予防」とは、発病症状を示してはいないがそのような危険性が高い対象者に使用される時に発病の兆候を中断、遅延または緩和させることを意味する。
本発明の化学式１の化合物、この薬剤学的に許容される塩または異性体の投与量は、患者の体重、年齢および疾病の特殊な性質と深刻性のような要因に応じて医師の処方に従う。しかし、成人の治療に必要な投与量は投与の頻度と強度により一日に約１～５００ｍｇ範囲が普通である。成人に筋肉内または静脈内投与時、一回投与量で分離して一日に普通約１～３００ｍｇの全体投与量であれば充分であろうが、一部患者の場合、さらに高い一日投与量が好ましいであろう。
本発明はまた、化学式１の化合物を製造する方法を提供する。以下では、本発明に対する理解を助けるために、化学式１化合物の製造方法を例示的な反応式に基づいて説明する。しかし、本発明が属した分野で通常の知識を有する者であれば、化学式１の構造に基づいて多様な方法によって化学式１の化合物を製造することができ、このような方法はすべて本発明の範疇に含まれるものと解釈されるべきである。すなわち、本明細書に記載されたり、先行技術に開示されたりする多様な合成法を任意に組み合わせて化学式１の化合物を製造することができ、これは本発明の範囲内に属するものと理解され、化学式１化合物の製造方法は下記に説明されたもののみに制限されるものではない。
本発明の化合物を製造する時、反応の順序は適切に変更することができる。すなわち、任意の工程を先に遂行したり、任意の置換基の変化工程を挿入したりすることができ、必要に応じて例示した試薬以外の任意の他の試薬を使用することができる。各工程で得られる化合物は再結晶化、蒸留、シリカゲルカラムなどの通常の方法によって分離または精製され得る。また、各工程で得られた化合物を分離または精製せずに次の工程を遂行できる。
下記の反応式において、別途に記載しない限り、すべての置換基は前記で定義した通りである。試薬と出発物質は容易に商業的に得られ得る。その他は公知の構造的に類似する化合物の合成法をはじめとする下記の製造例および実施例に記載した合成法で製造することができる。その製法が特に説明されない限り、出発物質として使用された化合物は公知の化合物であるか、それとも公知の化合物から公知合成法またはこれと類似する方法で合成され得る化合物である。
以下では、製造例および実施例を通じて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範疇はこれらによって限定されるものではない。
［製造例１］
１，３－ジクロロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－４－カルボニトリルの製造
Figure 2023522725000003
 下記の段階ＡおよびＢの過程を経て製造例１の化合物を製造した。
（段階Ａ）１，３－ジヒドロキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－４－カルボニトリルの製造
Figure 2023522725000004
 エチル２－オキソシクロペンタン－１－カルボキシレート（４．０ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）、２－シアノアセタミド（２．１５ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）と水酸化カリウム（１．５８ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍｌ）に溶かして１２時間の間還流攪拌した。反応溶液を減圧濃縮した後、１Ｎ塩酸溶液を添加した。生成された固体を濾過し水で洗浄した後、窒素を利用して乾燥させて１，３－ジヒドロキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－４－カルボニトリル（１．５ｇ、８．５１ｍｍｏｌ、３３％）を得た。
（段階Ｂ）
１，３－ジクロロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－４－カルボニトリルの製造
Figure 2023522725000005
段階Ａで得た１，３－ジヒドロキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－４－カルボニトリル（１．５ｇ、８．５１ｍｍｏｌ，ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（３．６ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）とホスホリルトリクロリド（３．７ｍｌ、３９．７ｍｍｏｌ）を１００℃反応温度で５時間の間反応した。反応溶液を減圧濃縮した後、水を添加してエチルアセテートで抽出した。有機層を塩化ナトリウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液、そして水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。ろ液を減圧濃縮してカラムクロマトグラフィー（エチルアセテート／ヘキサン＝１／５）で精製して１，３－ジクロロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－４－カルボニトリル（１．０ｇ、４．６９ｍｍｏｌｅ、５５％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．２３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．０６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．３０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）
［製造例２］
１，３－ジクロロ－５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリン－４－カルボニトリルの製造
Figure 2023522725000006
製造例１に記載された方法で、エチル２－オキソシクロペンタン－１－カルボキシレートの代わりにエチル２－オキソシクロヘキサン－１－カルボキシレート（５．０ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）を利用して１，３－ジクロロ－５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリン－４－カルボニトリル（１．０ｇ、４．４０ｍｍｌ、１５％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．９９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．７７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．８９（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ、４Ｈ）
［製造例３］
１，３－ジクロロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタ［ｃ］ピリジン－４－カルボニトリルの製造
Figure 2023522725000007
製造例１に記載された方法で、エチル２－オキソシクロペンタン－１－カルボキシレートの代わりにメチル２－オキソシクロヘプタン－１－カルボキシレート（２．０ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を利用して１，３－ジクロロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタ［ｃ］ピリジン－４－カルボニトリル（６６０ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ、２３％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．１５（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．０８（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．９２（ｑ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．８３－１．７２（ｍ、２Ｈ）、１．７２－１．６１（ｍ、２Ｈ）
［製造例４］
６，８－ジクロロ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３，４－ｃ］ピリジン－５－カルボニトリルの製造
Figure 2023522725000008
製造例１に記載された方法で、エチル２－オキソシクロペンタン－１－カルボキシレートの代わりにエチル４－オキソテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－カルボキシレート（２．０ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を利用して６，８－ジクロロ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３，４－ｃ］ピリジン－５－カルボニトリル（２００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ、７．５％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．７３（ｓ、２Ｈ）、４．０８－３．９６（２Ｈ）、３．０６（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）
［製造例５］（Ｓ）－２，４－ジクロロ－７－メチル－５，７－ジヒドロフロ［３，４－ｄ］ピリミジンの製造
Figure 2023522725000009
下記の段階Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄの過程を経て製造例５の化合物を製造した。
（段階Ａ）メチル（５Ｓ）－５－メチル－４－オキソテトラヒドロフラン－３－カルボキシレートの製造
Figure 2023522725000010
メチル（Ｓ）－２－ヒドロキシプロピオネート（４２．０ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（１．５４ｇ、６０％、３８．４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶かして０℃で３０分間攪拌した後、減圧濃縮した。
濃縮された物質にメチルアクリレート（３．４６ｍｌ、３８．４ｍｍｏｌ）とジメチルスルホキシド（３０ｍｌ）を入れ、常温で１２時間の間攪拌して反応を完結した。完結した反応溶液に１Ｎ塩酸溶液を入れてエチルアセテートで抽出した。飽和ナトリウムクロリドで洗浄して無水マグネシウムスルフェートで乾燥した後、濾過したろ液を減圧蒸留した。カラムクロマトグラフィー（エチルアセテート／ヘキサン＝１／５）で精製してメチル（５Ｓ）－５－メチル－４－オキソテトラヒドロフラン－３－カルボキシレート（２．０ｇ、１２．７ｍｍｏｌ、３３％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．６１－４．５６（０．３Ｈ）、４．５２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ、０．７Ｈ）、４．３８－４．２３（ｍ、１Ｈ）、３．９８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ、０．３Ｈ）、３．９１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、０．７Ｈ）、３．８５－３．７４（３Ｈ）、３．６２－３．４７（ｍ、１Ｈ）、１．３５（ｄｄ，Ｊ＝６．９，２．３Ｈｚ、３Ｈ）
（段階Ｂ）メチル（Ｓ）－５－メチル－４－ウレイド－２，５－ジヒドロフラン－３－カルボキシレートの製造
Figure 2023522725000011
段階Ａで得たメチル（５Ｓ）－５－メチル－４－オキソテトラヒドロフラン－３－カルボキシレート（４．０ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）、ウレア（７．６ｇ、１２６ｍｍｏｌ）および濃い硫酸（１．３５ｍｌ、２５．３ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍｌ）に溶かして８時間の間還流攪拌した。完結した反応溶液を減圧濃縮した後、過量の水を入れて固体を析出させた。析出された固体を濾過した後、窒素を利用して乾燥させてメチル（Ｓ）－５－メチル－４－ウレイド－２，５－ジヒドロフラン－３－カルボキシレート（２．０ｇ、９．９９ｍｍｏｌ、４０％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ９．１９－９．０３（ｍ、１Ｈ）、６．９７（ｓ、２Ｈ）、５．５９（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．６６－４．４４（ｍ、２Ｈ）、３．６８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、２．５１（ｓ、１Ｈ）、１．３７－１．１５（３Ｈ）
段階Ｃ）（Ｓ）－７－メチル－５，７－ジヒドロフロ［３，４－ｄ］ピリミジン－２，４－ジオールの製造
Figure 2023522725000012
段階Ｂで得たメチル（Ｓ）－５－メチル－４－ウレイド－２，５－ジヒドロフラン－３－カルボキシレート（２．０ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）を２８％アンモニア水（２０ｍｌ）に溶かして、６０℃で１２時間の間攪拌した。反応が終結した後、減圧濃縮した。濃縮された物質に１Ｎ塩酸溶液を入れてエチルアセテートで抽出した。飽和ナトリウムクロリドで洗浄して無水マグネシウムスルフェートで乾燥した後、濾過したろ液を減圧蒸留した。カラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン＝１／９）で精製して（Ｓ）－７－メチル－５，７－ジヒドロフロ［３，４－ｄ］ピリミジン－２，４－ジオール（１．０ｇ、５．９５ｍｍｏｌ、６０％）を得た
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ１１．４０（ｓ、１Ｈ）、１１．０２（ｓ、１Ｈ）、５．０６－４．９３（ｍ、１Ｈ）、４．７８－４．６７（１Ｈ）、４．６３（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，２．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．３２（ｓ、２Ｈ）、２．５７－２．４５（４Ｈ）、１．３６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ、４Ｈ）
（段階Ｄ）（Ｓ）－２，４－ジクロロ－７－メチル－５，７－ジヒドロフロ［３，４－ｄ］ピリミジンの製造
Figure 2023522725000013
段階Ｃで得た（Ｓ）－７－メチル－５，７－ジヒドロフロ［３，４－ｄ］ピリミジン－２，４－ジオール（１．０ｇ、５．９５ｍｍｏｌ）、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（１．４ｇ、５．９５ｍｍｏｌ）とホスホリルトリクロリド（８．３ｍｌ）をジクロロエタン（２０ｍｌ）に溶かした後、１００℃反応温度で８時間の間反応させた。反応溶液を減圧濃縮した後、水を添加してエチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液、そして水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。ろ液を減圧濃縮してカラムクロマトグラフィー（エチルアセテート／ヘキサン＝１／５）で精製して（Ｓ）－２，４－ジクロロ－７－メチル－５，７－ジヒドロフロ［３，４－ｄ］ピリミジン（１．０ｇ、４．８８ｍｍｏｌ、８２％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．２５（ｔｄ，Ｊ＝４．４，２．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．１２（ｄｄｄ，Ｊ＝３２．０，１３．７，２．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．５８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）
［製造例６］
４－クロロ－７，７－ジフルオロ－２－（メチルチオ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジンの製造
Figure 2023522725000014
下記の段階Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇの過程を経て製造例６の化合物を製造した。
（段階Ａ）６－エトキシ－５，６－ジオキソヘキサン酸の製造
Figure 2023522725000015
エチル２－オキソシクロペンタン－１－カルボキシレート（４．０ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（１．０ｇ、６０％、２５．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶かして０℃で３０分間攪拌した後、減圧濃縮した。反応溶液にニトロソベンゼン（２．８８ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）を添加し、０℃で３０分の間攪拌して反応を完了させた。完了した反応溶液に１Ｎ塩酸溶液を入れてエチルアセテートで抽出した。飽和ナトリウムクロリド水溶液で洗浄して無水マグネシウムスルフェートで乾燥した後、濾過したろ液を減圧蒸留して６－エトキシ－５，６－ジオキソヘキサン酸（３．６ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）を得た。得られた物質は精製なしに次の反応に使用した。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．３１（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．９４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．９６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．３６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）
（段階Ｂ）１－エチル６－メチル２－オキソヘキサンジオエートの製造
Figure 2023522725000016
段階Ａで得た６－エトキシ－５，６－ジオキソヘキサン酸（３．６ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）をエーテル（１００ｍｌ）に溶かした後、０℃で０．１５Ｍジアゾメタンエーテル溶液（１２７ｍｌ、１９．１ｍｍｏｌ）を徐々に滴加した。反応が完結した溶液を減圧濃縮してカラムクロマトグラフィー（エチルアセテート／ヘキサン＝１／２）で精製して１－エチル－６－メチル２－オキソヘキサンジオエート（２．７ｇ、１３．４ｍｍｏｌ、５２％、２段階収率）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．３４（ｑ、２Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、２．９５（ｔ、２Ｈ）、２．４１（ｔ、２Ｈ）、１．９９（ｍ、２Ｈ）、１．３９（ｔ、３Ｈ）
（段階Ｃ）１－エチル－６－メチル２，２－ジフルオロヘキサンジオエートの製造
Figure 2023522725000017
段階Ｂで得た１－エチル－６－メチル２－オキソヘキサンジオエート（２．８ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）とジエチルアミノスルファトリフルオリド（６．７ｇ、４１．５ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１５０ｍｌ）に溶かして０℃で３時間の間攪拌した。完結した反応溶液に過量の水を添加してエチルアセテートで抽出した。有機層を塩化ナトリウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液、そして水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。ろ液を減圧濃縮してカラムクロマトグラフィー（エチルアセテート／ヘキサン＝１／１０）で精製して１－エチル－６－メチル２，２－ジフルオロヘキサンジオエート（０．９ｇ、４．０１ｍｍｏｌ、３０％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．３５（ｑ、２Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、２．４２（ｍ、２Ｈ）、２．１４（ｍ、２Ｈ）、１．８６（ｍ、２Ｈ）、１．３８（ｔ、３Ｈ）
（段階Ｄ）メチル２－エトキシ－３，３－ジフルオロ－２－ヒドロキシシクロペンタン－１－カルボキシレートの製造
Figure 2023522725000018
段階Ｃで得た１－エチル－６－メチル２，２－ジフルオロヘキサンジオエート（０．９ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）とポタシウムｔｅｒｔ－ブトキシド（４７３ｍｇ、４．２１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶かして常温で８時間の間攪拌した。完結した反応溶液に１Ｎ塩酸溶液を入れてエチルアセテートで抽出した。有機層を飽和ナトリウムクロリド水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液、そして水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。ろ液を減圧濃縮してメチル２－エトキシ－３，３－ジフルオロ－２－ヒドロキシシクロペンタン－１－カルボキシレートを得た。得られた物質は精製なしに次の反応に使用した。
（段階Ｅ）７，７－ジフルオロ－２－（メチルチオ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－オールの製造
Figure 2023522725000019
段階Ｄで得たメチル２－エトキシ－３，３－ジフルオロ－２－ヒドロキシシクロペンタン－１－カルボキシレート（５４０ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）、メチルイソチオウレア半硫酸塩（６７２ｍｇ、４．８２ｍｍｏｌ）とナトリウムカーボネート（７６７ｍｇ、７．２４ｍｍｏｌ）を水（５０ｍｌ）に溶かして、常温で１２時間の間攪拌した。完結した反応溶液に過量の水を添加してエチルアセテートで抽出した。有機層を塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。ろ液を減圧濃縮してカラムクロマトグラフィー（エチルアセテート／ヘキサン＝１／１）で精製して７，７－ジフルオロ－２－（メチルチオ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－オール（２５０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、４８％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．９２（ｓ、１Ｈ）、２．８４（ｍ、２Ｈ）、２．６８（ｓ、３Ｈ）、２．５０－２．６３（ｍ、２Ｈ）
（段階Ｆ）４－クロロ－７，７－ジフルオロ－２－（メチルチオ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジンの製造
Figure 2023522725000020
段階Ｅで得た７，７－ジフルオロ－２－（メチルチオ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－オール（２００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、ホスホリルトリクロリド（１．１ｍｌ、１１．５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．３ｍｌ、２．３ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（３０ｍｌ）に溶かした後、１２０℃反応温度で２時間の間反応させた。反応溶液を減圧濃縮した後、水を添加してエチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。ろ液を減圧濃縮してカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン＝１／１９）で精製して４－クロロ－７，７－ジフルオロ－２－（メチルチオ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（１３０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、４８％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．９５－３．００（ｍ、２Ｈ）、２．５８－２．６８（ｍ、２Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）
［製造例７］ ４－クロロ－８，８－ジフルオロ－２－（メチルチオ）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリンの製造
Figure 2023522725000021
下記の過程を経て製造例７の化合物を製造した。
製造例６の段階Ａ～段階Ｅに記載された方法で、エチル２－オキソシクロペンタン－１－カルボキシレートの代わりにエチル２－オキソシクロヘキサン－１－カルボキシレート（２０．０ｇ、１１７．５ｍｍｏｌ）を利用して、８，８－ジフルオロ－２－（メチルチオ）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－４－オール（６．２５ｇ、２６．９ｍｍｏｌ、２３％、４段階）を得た。
８，８－ジフルオロ－２－（メチルチオ）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－４－オール（３．０ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）、ホスホリルトリクロリド（１２．８ｍｌ、１２９．２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．８９ｍｌ、６．４５ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（２００ｍｌ）に溶かした後、１００℃反応温度で１時間の間反応させた。反応溶液を減圧濃縮した後、水を添加してエチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。ろ液を減圧濃縮してカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／エチルアセテート＝２／１）で精製して４－クロロ－８，８－ジフルオロ－２－（メチルチオ）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン（２．４３ｇ、９．７２ｍｍｏｌ、７５％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．８５－２．７１（ｍ、２Ｈ）、２．６０（ｓ、３Ｈ）、２．４３－２．２４（ｍ、２Ｈ）、２．０４（ｔｔ，Ｊ＝９．４，３．２Ｈｚ、２Ｈ）
製造例７合成に関連した中間体ＮＭＲ結果を下記のように得た。
Figure 2023522725000022
 ７－エトキシ－６，７－ジオキソヘプタン酸：１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．４０－４．２５（ｍ、２Ｈ）、３．４９（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．８７（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．４６－２．３２（ｍ、２Ｈ）、１．７７－１．６１（ｍ、４Ｈ）、１．４４－１．３０（ｍ、３Ｈ）
Figure 2023522725000023
 １－エチル７－メチル－２－オキソヘプタンジオエート：１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．３３（ｑｄ，Ｊ＝７．１，１．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．６８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ、３Ｈ）、２．８８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．３６（ｓ、２Ｈ）、１．７６－１．６１（５Ｈ）、１．３８（ｔｄ，Ｊ＝７．１，１．０Ｈｚ、３Ｈ）
Figure 2023522725000024
 １－エチル７－メチル２，２－ジフルオロヘプタンジオエート：１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．３４（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、２．３５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．０９（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．７１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．５３（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．３７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）
Figure 2023522725000025
 ８，８－ジフルオロ－２－（メチルチオ）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－４－オール：１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ２．５０（ｓ、３Ｈ）、２．４６－２．３５（２Ｈ）、２．２３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．８０（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）
［実施例１］
２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３－（４－シアノ－３－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－１－イル）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）酢酸
Figure 2023522725000026
下記の段階Ａ，Ｂ，Ｃの過程を経て実施例１の化合物を製造した。
（段階Ａ）エチル２－（３－（３－クロロ－４－シアノ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－１－イル）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）アセテートの製造
Figure 2023522725000027
 製造例１の段階で得た１，３－ジクロロ－６，７－ジヒドロキシ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－４－カルボニトリル（１００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、エチル２－（３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）アセテートヒドロクロリド（９７ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（０．３３ｍｌ、１．８８ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍｌ）に溶かした後、５０℃で８時間の間攪拌した。反応が完結した後、１Ｎ塩酸水溶液を添加してアセテートで抽出した。有機層を塩化ナトリウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液、そして水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。ろ液を減圧濃縮してカラムクロマトグラフィー（エチルアセテート／ヘキサン＝１／５）で精製してエチル２－（３－（３－クロロ－４－シアノ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－１－イル）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）アセテート（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、３７％）を得た。
（段階Ｂ）エチル２－（３－（４－シアノ－３－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－１－イル）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）アセテートの製造
Figure 2023522725000028
段階Ａで得たエチル２－（３－（３－クロロ－４－シアノ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－１－イル）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）アセテート（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－２－メチルアゼチジンヒドロクロリド（２７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）とポタシウムカーボネート（９４ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）をＮ－メチルピロリジン（４ｍｌ）に溶かした後、１００℃で１２時間の間攪拌した。反応が完結した後、１Ｎ塩酸水溶液を添加してアセテートで抽出した。有機層を塩化ナトリウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液、そして水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。ろ液を減圧濃縮してカラムクロマトグラフィー（エチルアセテート／ヘキサン＝１／５）で精製してエチル２－（３－（４－シアノ－３－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－１－イル）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）アセテート（３５ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ、５４％）を得た。
（段階Ｃ）２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３－（４－シアノ－３－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－１－イル）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）酢酸の製造
Figure 2023522725000029
段階Ｂで得たエチル２－（３－（４－シアノ－３－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－１－イル）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）アセテート（３５ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）とリチウムヒドロキシドモノハイドレート（１５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を２０％水テトラヒドロフラン溶液（５ｍｌ）に溶かした後、常温で１０時間の間攪拌した。反応が完結した後、１Ｎ塩酸水溶液を添加してアセテートで抽出した。有機層を塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。ろ液を減圧濃縮してカラムクロマトグラフィー（エチルアセテート／ヘキサン＝１／２）で精製して２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３－（４－シアノ－３－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－１－イル）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）酢酸（１０ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、２９％、相対的にさらに極性である化合物）と２－（（１Ｒ、５Ｓ、６Ｒ）－３－（４－シアノ－３－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－１－イル）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）酢酸（相対的に少なく極性である化合物）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．５８（ｑ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．４１（ｔｄ，Ｊ＝８．４，４．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．１５－３．８６（ｍ、５Ｈ）、３．２４－３．１０（２Ｈ）、２．８５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．７３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．４８－２．２８（ｍ、４Ｈ）、２．１４（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，７．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．０７－１．９３（ｍ、３Ｈ）、１．５８－１．３９（ｍ、４Ｈ）
［実施例２］
２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３－（４－シアノ－３－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリン－１－イル）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）酢酸
Figure 2023522725000030
実施例１に記載された方法で、１，３－ジクロロ－６，７－ジヒドロキシ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－４－カルボニトリルの代わりに製造例２で得られた１，３－ジクロロ－５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリン－４－カルボニトリル（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を利用して、２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３－（４－シアノ－３－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリン－１－イル）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）酢酸（１１ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ ７％、３段階）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．５８（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．４２（ｔｄ，Ｊ＝８．５，４．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．０９－３．９４（ｍ、３Ｈ）、３．８９（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，４．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．８０（ｄｄ，Ｊ＝１５．４，６．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．７３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．６３－２．４９（ｍ、２Ｈ）、２．４４－２．２５（ｍ、４Ｈ）、２．２６－２．１２（ｍ、１Ｈ）、１．９８（ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．７７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．７１－１．５７（ｍ、２Ｈ）、１．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．４８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ、３Ｈ）
［実施例３］
２－（３－（４－シアノ－３－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１－イル）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）酢酸
Figure 2023522725000031
実施例１に記載された方法で、１，３－ジクロロ－６，７－ジヒドロキシ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－４－カルボニトリルの代わりに製造例３で得られた１，３－ジクロロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタ［ｃ］ピリジン－４－カルボニトリル（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を利用して、２－（３－（４－シアノ－３－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１－イル）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）酢酸（９．４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、２４％、３段階）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．５６（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．４１（ｔｄ，Ｊ＝８．７，４．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８－３．９２（ｍ、２Ｈ）、３．８２（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，１１．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．７１（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．８７（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，６．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．６９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．６４（ｑ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．４３－２．３１（ｍ、１Ｈ）、２．３０－２．２２（ｍ、３Ｈ）、２．１７（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，８．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．０４－１．９０（ｍ、１Ｈ）、１．７９（ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．７４－１．５０（ｍ、５Ｈ）、１．４４（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ、３Ｈ）
［実施例４］
２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３－（５－シアノ－６－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３，４－ｃ］ピリジン－８－イル）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）酢酸
Figure 2023522725000032
実施例１に記載された方法で、１，３－ジクロロ－６，７－ジヒドロキシ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－４－カルボニトリルの代わりに製造例４で得られた６，８－ジクロロ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３，４－ｃ］ピリジン－５－カルボニトリル（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を利用して、２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３－（５－シアノ－６－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３，４－ｃ］ピリジン－８－イル）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）酢酸（１１ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、７％、３段階）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．７１（ｓ、２Ｈ）、４．６０（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．４３（ｔｄ，Ｊ＝８．５，４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．０５（ｑ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．００－３．７７（ｍ、８Ｈ）、２．８８（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．７３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．４８－２．２６（ｍ、５Ｈ）、２．１５（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，７．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．９９（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．５６－１．３９（ｍ、５Ｈ）
［実施例５］
２－（３－（７，７－ジメチル－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－５，７－ジヒドロフロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）酢酸
Figure 2023522725000033
実施例１に記載された方法で、１，３－ジクロロ－６，７－ジヒドロキシ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－４－カルボニトリルの代わりに２，４－ジクロロ－７，７－ジメチル－５，７－ジヒドロフロ［３，４－ｄ］ピリミジン（ＪＭＣ、５４（９）、３４２６，２０１１．合成法参照；１３０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を利用して、２－（３－（７，７－ジメチル－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－５，７－ジヒドロフロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）酢酸（６ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、３％、３段階）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ５．２４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．４９－４．３６（１Ｈ）、４．１０－３．９８（ｍ、１Ｈ）、３．９８－３．９１（ｍ、１Ｈ）、３．９０－３．７１（ｍ、４Ｈ）、２．７２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．６５（ｓ、０Ｈ）、２．５８（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．４７－２．２８（ｍ、４Ｈ）、２．２０－２．０６（ｍ、１Ｈ）、２．０３－１．８９（ｍ、１Ｈ）、１．５１（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．４８－１．３７（ｍ、７Ｈ）
［実施例６］
２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３－（（Ｓ）－７－メチル－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－５，７－ジヒドロフロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）酢酸
Figure 2023522725000034
実施例１に記載された方法で、１，３－ジクロロ－６，７－ジヒドロキシ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－４－カルボニトリルの代わりに製造例５で得られた（Ｓ）－２，４－ジクロロ－７－メチル－５，７－ジヒドロフロ［３，４－ｄ］ピリミジン（６３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を利用して、２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３－（（Ｓ）－７－メチル－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－５，７－ジヒドロフロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）酢酸（３０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、２６％、３段階）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．７３－５．３５（ｍ、２Ｈ）、５．２７（ｄｄｄ，Ｊ＝３１．８，１０．１，２．１Ｈｚ、２Ｈ）、５．１０－４．９２（ｍ、１Ｈ）、４．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，５．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．１６－４．０１（１Ｈ）、４．０１－３．９２（１Ｈ）、３．９１－３．６７（ｍ、４Ｈ）、２．７０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．４５－２．２７（ｍ、４Ｈ）、２．２４－２．０６（ｍ、１Ｈ）、２．０４－１．８９（１Ｈ）、１．５８－１．４６（３Ｈ）、１．４２（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，５．９Ｈｚ、４Ｈ）
［実施例７］
２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３－（（Ｓ）－７－メチル－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－５，７－ジヒドロフロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）酢酸
Figure 2023522725000035
実施例１に記載された方法で、１，３－ジクロロ－６，７－ジヒドロキシ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－４－カルボニトリルの代わりに製造例５で得られた（Ｓ）－２，４－ジクロロ－７－メチル－５，７－ジヒドロフロ［３，４－ｄ］ピリミジン（７８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）と、メチル２－（３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）アセテートヒドロクロリドの代わりにエチル２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）アセテート（７８ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）と、を利用して、２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３－（（Ｓ）－７－メチル－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－５，７－ジヒドロフロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）酢酸（１３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、１１％、３段階）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ５．２５－５．０６（ｍ、２Ｈ）、４．９７（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．４８－４．３４（ｍ、１Ｈ）、４．０２（ｔｄ，Ｊ＝８．６，４．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．９４（ｑ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．８１（ｄ，Ｊ＝２５．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．６５－３．４８（ｍ、２Ｈ）、２．４４－２．２８（ｍ、３Ｈ）、１．９６（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．６０－１．４８（ｍ、５Ｈ）、１．４３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．０１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）
［実施例８］
２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３－（７，７－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）酢酸
Figure 2023522725000036
下記の段階Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄの過程を経て実施例８の化合物を製造した。
（段階Ａ）エチル２－（３－（７，７－ジフルオロ－２－（メチルチオ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）アセテートの製造
Figure 2023522725000037
製造例６で得た４－クロロ－７，７－ジフルオロ－２－（メチルチオ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（１３０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、エチル２－（３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）アセテートヒドロクロリド（１２１ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．２９ｍｌ、１．６５ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍｌ）に溶かした後、５０℃で８時間の間攪拌した。反応が完結した後、１Ｎ塩酸水溶液を添加してアセテートで抽出した。有機層を塩化ナトリウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液、そして水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。ろ液を減圧濃縮してカラムクロマトグラフィー（エチルアセテート／ヘキサン＝１／３）で精製してエチル２－（３－（７，７－ジフルオロ－２－（メチルチオ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）アセテート（１７０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、８１％）を得た。
（段階Ｂ）エチル２－（３－（７，７－ジフルオロ－２－（メチルスルホニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）アセテートの製造
Figure 2023522725000038
段階Ａで得たエチル２－（３－（７，７－ジフルオロ－２－（メチルチオ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）アセテート（１７０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）と３－クロロベンゾペルオキシ酸（２４８ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶かした後、常温で３時間の間攪拌した。反応が完結した後、炭酸水素ナトリウム水溶液を入れてジクロロメタンで抽出した。有機層を塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。ろ液を減圧濃縮してカラムクロマトグラフィー（エチルアセテート／ヘキサン＝１／２）で精製してエチル２－（３－（７，７－ジフルオロ－２－（メチルスルホニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）アセテート（１８０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、９８％）を得た。
（段階Ｃ）エチル２－（３－（７，７－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）アセテートの製造
Figure 2023522725000039
段階Ｂで得たエチル２－（３－（７，７－ジフルオロ－２－（メチルスルホニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）アセテート（１８０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－２－メチルアゼチジンヒドロクロリド（７０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）とポタシウムカーボネート（１８０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）をＮ－メチルピロリジン（１５ｍｌ）に溶かした後、１２０℃で４時間の間攪拌した。反応が完結した後、１Ｎ塩酸水溶液を添加してアセテートで抽出した。有機層を塩化ナトリウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液、そして水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。ろ液を減圧濃縮してカラムクロマトグラフィー（エチルアセテート／ヘキサン＝１／２）で精製してエチル２－（３－（７，７－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）アセテート（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、３４％）を得た。
（段階Ｄ）２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３－（７，７－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）酢酸の製造
Figure 2023522725000040
段階Ｃで得たエチル２－（３－（７，７－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）アセテート（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）とリチウムヒドロキシドモノハイドレート（２７ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を２０％水テトラヒドロフラン溶液（５ｍｌ）に溶かした後、常温で１０時間の間攪拌した。反応が完結した後、１Ｎ塩酸水溶液を添加してアセテートで抽出した。有機層を塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。ろ液を減圧濃縮してカラムクロマトグラフィー（エチルアセテート／ヘキサン＝１／２）で精製して２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３－（７，７－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）酢酸（２５ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、４５％、相対的にさらに極性である化合物）と２－（（１Ｒ、５Ｓ、６Ｒ）－３－（７，７－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）酢酸（相対的に極性が少ない化合物）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．４２（ｑ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．１５－３．７６（ｍ、６Ｈ）、３．１４（ｑ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．７０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．５２－２．２５（６Ｈ）、２．１１（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，８．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．９７－１．８３（ｍ、１Ｈ）、１．４８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．４１（ｑ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）
［実施例９］
２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３－（７，７－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）酢酸
Figure 2023522725000041
下記の段階Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄの過程を経て実施例９の化合物を製造した。
（段階Ａ）４－クロロ－７，７－ジフルオロ－２－（メチルスルホニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジンの製造
Figure 2023522725000042
製造例６で得た４－クロロ－７，７－ジフルオロ－２－（メチルチオ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（１．６７ｇ、６．９７ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶かした後７０ｗｔ％ｍＣＰＢＡ（４．３０ｇ、１７．４３ｍｍｏｌ）を添加して常温で２時間攪拌した。反応が完結した後、飽和ナトリウムメタビサルファイト溶液を入れて３０分間攪拌し、飽和ナトリウムバイカーボネートを入れてジクロロメタンで抽出した。有機層を塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過して濃縮した。濃縮後に得た化合物（１．７４ｇ、６．４８ｍｍｏｌ）を別途の精製過程なしに次の反応に使用した。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．４５（ｓ、３Ｈ）、３．２０（ｍ、２Ｈ）、２．７５－２．８６（ｍ、２Ｈ）
（段階Ｂ）エチル２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ－３－（７，７－ジフルオロ－２－（メチルスルホニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）アセテートの製造
Figure 2023522725000043
段階Ａで得た化合物（１．７４ｇ、６．４８ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサンに溶かした後、エチル２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）アセテートヒドロクロリド（１．６ｇ、７．７８ｍｍｏｌ）を前記１，４－ジオキサン溶液に入れ、ＤＩＰＥＡ（２．２６ｍｌ、１２．９７ｍｍｏｌ）を入れた。反応物を常温で１８時間の間攪拌した。反応が完結すると、減圧濃縮した。濃縮された化合物をエチルアセテートと飽和アンモニウムクロリド溶液を入れて抽出した。有機層をナトリウムクロリド溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを入れて乾燥後濾過して減圧濃縮した。濃縮された化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／エチルアセテート＝１／１）で精製してエチル２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ－３－（７，７－ジフルオロ－２－（メチルスルホニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）アセテート（１．３２７ｇ、５１％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．１６（ｍ、４Ｈ）、３．７３－４．０２（ｍ、２Ｈ）、３．３０－３．４０（ｍ、３Ｈ）、３．２２－３．３０（ｍ、２Ｈ）、２．５７－２．６８（ｍ、２Ｈ）、２．２４－２．４１（ｍ、２Ｈ）、１．６５（ｓ、２Ｈ）、１．２６－１．３３（ｍ、３Ｈ）、０．９５－１．０１（ｍ、１Ｈ）
（段階Ｃ）エチル２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３－（７，７－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）アセテートの製造
Figure 2023522725000044
段階Ｂで得た化合物（１．３２ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）をＮＭＰに溶かした後、ポタシウムカーボネート（２．２７２ｇ、１６．４４ｍｍｏｌ）を入れて、（Ｓ）－メチルアゼチジンヒドロクロリドをＮＭＰに溶かして入れた。反応物を１２０℃で４時間の間攪拌した。反応が完結すると常温に下げ、アンモニウムクロリド水溶液とエチルアセテートを入れて数分間攪拌して抽出した。有機層をアンモニウムクロリド水溶液とナトリウムクロリド水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを入れて乾燥後に濾過した。ろ液を減圧濃縮して濃縮された化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／エチルアセテート＝１／１）で精製してエチル２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３－（７，７－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）アセテート（７７０ｍｇ、５９％）を得た。
（段階Ｄ）２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３－（７，７－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）酢酸の製造
Figure 2023522725000045
段階Ｃで得た化合物（３０５ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（８ｍｌ）に溶かして、リチウムヒドロキシドモノハイドレート（６５ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を入れた。水（４ｍｌ）とメタノール（２ｍｌ）を順に入れて反応物を１８時間の間攪拌した。反応が完結すると１Ｎ ＨＣｌ１．５ｍｌを入れてアンモニウムクロリド水溶液とエチルアセテートを入れて抽出した。有機層をナトリウムクロリドで洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。ろ液を減圧濃縮して濃縮された化合物をカラムクロマトグラフィー（ＭＣ／ＭｅＯＨ＝１０／１）で精製して２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３－（７，７－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）酢酸（２６２ｍｇ、９３％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．３９（ｄｔ，Ｊ＝２０．４，６．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．１０－３．８６（ｍ、４Ｈ）、３．７１－３．５２（ｍ、２Ｈ）、３．４６（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．０７－２．９０（ｍ、２Ｈ）、２．５１－２．２４（ｍ、５Ｈ）、１．９７－１．８３（ｍ、１Ｈ）、１．５８－１．４３（ｍ、５Ｈ）、１．０３－０．８８（ｍ、１Ｈ）
［実施例１０］
２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３－（８，８－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）酢酸
Figure 2023522725000046
実施例８に記載された方法で、製造例７で得られた４－クロロ－８，８－ジフルオロ－２－（メチルチオ）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン（１５０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を利用して、２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３－（８，８－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）酢酸（１８ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、８％、４段階）および２－（（１Ｒ、５Ｓ、６Ｒ）－３－（８，８－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）酢酸を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．０７－４．４７（１Ｈ）、４．３９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２－３．９９（ｍ、２Ｈ）、３．９４（ｑ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、３Ｈ）、３．８７（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．８４－２．５８（ｍ、４Ｈ）、２．３１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、４Ｈ）、２．２６－２．１４（ｍ、２Ｈ）、２．１１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．９１（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．８０（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．４７（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．４４－１．３５（ｍ、１Ｈ）
［実施例１１］
２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３－（８，８－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）酢酸
Figure 2023522725000047
下記の段階Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄの過程を経て実施例１１の化合物を製造した。
（段階Ａ）４－クロロ－８，８－ジフルオロ－２－（メチルスルホニル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリンの製造
Figure 2023522725000048
４－クロロ－８，８－ジフロロ－２（メチルチオ）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン（５００ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）と３－クロロベンゾペルオキシ酸（８６２ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍｌ）に溶かした後、常温で１８時間の間攪拌した。反応が完結した後、メタ重亜硫酸ナトリウム水溶液を入れてジクロロメタンで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。ろ液を減圧濃縮してカラムクロマトグラフィー（エチルアセテート／ヘキサン＝１／２）で精製して４－クロロ－８，８－ジフルオロ－２－（メチルスルホニル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン（５２７ ｍｇ、１．８６ ｍｍｏｌ、９３％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．４１（ｓ、３Ｈ）、３．０３－２．８９（ｍ、２Ｈ）、２．５２－２．３３（ｍ、２Ｈ）、２．２２－２．０７（ｍ、２Ｈ）
（段階Ｂ）エチル２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３－（８，８－ジフルオロ－２－（メチルスルホニル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）アセテートの製造
Figure 2023522725000049
段階Ａで得た化合物（２．０３ｇ、７．１８ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサンに溶かした後、エチル２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）アセテートヒドロクロリド（１．６ｇ、７．７８ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン溶液に入れて、ＤＩＰＥＡ（２．５ｍｌ、１４．３６ｍｍｏｌ）を入れて反応物を常温で１８時間の間攪拌した。反応が完結すると減圧濃縮した。濃縮された化合物をエチルアセテートと飽和アンモニウムクロリド溶液を入れて抽出した。有機層をナトリウムクロリド溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを入れて乾燥後濾過して減圧濃縮した。濃縮された化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／エチルアセテート＝１／１）で精製してエチル２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３－（８，８－ジフルオロ－２－（メチルスルホニル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）アセテート（２．３６０ｇ、７９％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．１３－４．２４（ｍ、４Ｈ）、３．８０－３．８３（ｍ、２Ｈ）、３．３３（ｓ、３Ｈ）、２．９０（ｍ、２Ｈ）、２．２７－２．３９（ｍ、４Ｈ）、１．９４－１．９７（ｍ、２Ｈ）、１．６０－１．６３（ｍ、２Ｈ）、１．２８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、０．９４－０．９７（ｍ、１Ｈ）
（段階Ｃ）エチル２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３－（８，８－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）アセテートの製造
Figure 2023522725000050
段階Ｂで得た化合物（２．３６ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（２０ｍｌ）に溶かした後、ポタシウムカーボネート（３．９３ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）を入れた。（Ｓ）－２－メチルアゼチジンヒドロクロリド（１．２２ｇ、１１．３６ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（８ｍｌ）に溶かしていれた後、反応物を１２０℃で４時間の間攪拌した。反応が完結すると常温に下げ、アンモニウムクロリド水溶液とエチルアセテートを入れて数分間攪拌して抽出した。有機層をアンモニウムクロリド水溶液とナトリウムクロリド水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを入れて乾燥後に濾過した。ろ液を減圧濃縮して濃縮された化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／エチルアセテート＝１／１）で精製してエチル２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３－（８，８－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）アセテート（９７４ｍｇ、４２％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．３９－４．４４（ｍ、１Ｈ）、４．１５－４．２０（ｍ、２Ｈ）、４．０２－４．０７（ｍ、２Ｈ）、３．９２－３．９９（ｍ、２Ｈ）、３．５６（ｍ、２Ｈ）、２．６５（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．３２－２．３８（ｍ、１Ｈ）、２．３０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．２０－２．２６（ｍ、２Ｈ）、１．９２－１．９８（ｍ、１Ｈ）、１．８２－１．８７（ｍ、２Ｈ）、１．５０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ、５Ｈ）、１．２９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）
（段階Ｄ）２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３－（８，８－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）酢酸の製造
Figure 2023522725000051
段階Ｃで得た化合物（２２１ｍｇ、０．５４４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６ｍｌ）に溶かした後、リチウムヒドロキシドモノハイドレート（４６ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を入れて、水（３ｍｌ）とメタノール（１．５ｍｌ）を入れて１８時間の間攪拌した。反応が完結すると１Ｎ ＨＣｌ１．０ｍｌを入れてアンモニウムクロリド水溶液とエチルアセテートを入れて抽出した。有機層をナトリウムクロリドで洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。ろ液を減圧濃縮して濃縮された化合物をカラムクロマトグラフィー（ＭＣ／ＭｅＯＨ＝１０／１）で精製して２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３－（８，８－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）酢酸（８２ｍｇ、４０％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．３７（ｄｔ，Ｊ＝２０．４，６．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．０７－３．８６（ｍ、４Ｈ）、３．６２－３．４６（３Ｈ）、２．６１（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．３８－２．２７（ｍ、３Ｈ）、２．２７－２．１３（ｍ、２Ｈ）、１．９７－１．８６（ｍ、１Ｈ）、１．８６－１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．５２－１．４３（５Ｈ）、１．０６－０．９４（１Ｈ）
［実施例１２］
２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３－（８，８－ジフルオロ－２－（ピロリジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）酢酸
Figure 2023522725000052
実施例１１に記載された方法で、（Ｓ）－２－メチルアゼチジンヒドロクロリドの代わりにピロリジンを利用して、２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３－（８，８－ジフルオロ－２－（ピロリジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）酢酸（１７ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、５４％、２段階）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．０１（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．５４（ｍ、６Ｈ）、３．４８（ｓ、１Ｈ）、２．６１（ｍ、２Ｈ）、２．３３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．２２（ｍ、２Ｈ）、１．９１（ｍ、４Ｈ）、１．８０－１．８５（ｍ、２Ｈ）、１．４８（ｓ、２Ｈ）、０．９８－１．０３（ｍ、１Ｈ）
［実験例］ケトヘキソキナーゼ阻害剤ｉｎ ｖｉｔｒｏ活性測定
大腸菌でケトヘキソキナーゼを発現し、Ｈｉｓ ｔａｇを利用して精製した。精製されたケトヘキソキナーゼの活性を測定するために、ＢｅｌｌＢｒｏｏｋ ＬａｂｓのＴｒａｎｓｃｒｅｅｎｅｒ ＡＤＰ２ ＴＲ－ＦＲＥＴ Ｒｅｄ Ａｓｓａｙ ｋｉｔを利用した。適正濃度のケトヘキソキナーゼとＡＴＰ、果糖（ｆｒｕｃｔｏｓｅ）が含まれた溶液を１５分反応させた後、ＴＲ－ＦＲＥＴを利用して、生成されたＡＤＰの量を測定する方法である。ケトヘキソキナーゼ阻害剤の活性を見るためには、ケトヘキソキナーゼと適正濃度の阻害剤を３０分間まず反応させた後、ケトヘキソキナーゼの基質が含まれた溶液と１５分反応させた。そして、ＴＲ－ＦＲＥＴのための反応を１時間させた後、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒのＥｎｖｉｓｉｏｎ機器を利用して蛍光を測定した。ＢｅｌｌＢｒｏｏｋ Ｌａｂｓで発行したＴＲ－ＦＲＥＴの最適化（ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ）手続きに沿ってＥｎｖｉｓｉｏｎ機器の設定値を決定した。
ケトヘキソキナーゼ阻害剤の各濃度別結果値は、６６５ｎｍ波長と６１５ｎｍ波長の比率で決定される。この時、６６５／６１５比率値はＡＤＰ標準曲線（ｓｔａｎｄａｒｄ ｃｕｒｖｅ）に基づいてＡＤＰ濃度で換算したし、統計ソフトウェア（Ｐｒｉｚｍ）でモリソン方程式（Ｍｏｒｒｉｓｏｎ ｅｑｕａｔｉｏｎ）を使用して阻害活性Ｋｉ値を求めた。
前記実験を通じて得られた実施例化合物のＫｉは下記の表１に示した。
Figure 2023522725000053
Ｋｉ値は阻害剤と酵素の結合親和性（ｂｉｎｄｉｎｇ ａｆｆｉｎｉｔｙ）を示す値であり、低い値であるほど良い阻害活性を示す。したがって、前記結果から、本発明の実施例の化合物が優秀な阻害活性を示すことを確認することができる。
本発明に係る化学式１の３－アザビシクロアルキル誘導体化合物はケトヘキソキナーゼ（ＫＨＫ）を阻害する活性を有し、糖尿病、糖尿病の合併症、肥満、非アルコール性脂肪肝、脂肪性肝炎などの代謝性疾患の予防または治療に効果的に使用することができる。

Claims (9)

  1. 下記の化学式１の化合物、その薬剤学的に許容される塩または異性体。
    Figure 2023522725000054
     前記化学式１において、
    Ｒ１は非置換またはＣ１－Ｃ５のアルキル置換された１～３個のＮ原子を含むＣ３－Ｃ７のヘテロシクロアルキルを示し、
    Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立的に水素、ハロゲン、またはＣ１－Ｃ５のアルキルを示し、
    Ｒ４は－（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｈを示し、
    ｍ、ｐおよびｑはそれぞれ独立的に０～２の整数であり、
    ＸはＮまたはＣ－ＣＮを示し、
    ＹはＣＨ２またはＯを示し、
    ＺはＣＨ２または単一結合を示す。
  2. 下記の群から選択される化合物、その薬剤学的に許容される、請求項１に記載の塩または異性体：
    ２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３－（４－シアノ－３－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－１－イル）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）酢酸；
    ２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３－（４－シアノ－３－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリン－１－イル）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）酢酸；
    ２－（３－（４－シアノ－３－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１－イル）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）酢酸；
    ２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３－（５－シアノ－６－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３，４－ｃ］ピリジン－８－イル）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）酢酸；
    ２－（３－（７，７－ジメチル－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－５，７－ジヒドロフロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）酢酸；
    ２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３－（（Ｓ）－７－メチル－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－５，７－ジヒドロフロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）酢酸；
    ２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３－（（Ｓ）－７－メチル－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－５，７－ジヒドロフロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）酢酸；
    ２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３－（７，７－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）酢酸；
    ２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３－（７，７－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）酢酸；
    ２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３－（８，８－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）酢酸；
    ２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３－（８，８－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）酢酸；
    ２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３－（８，８－ジフルオロ－２－（ピロリジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）酢酸。
  3. ケトヘキソキナーゼ（ｋｅｔｏｈｅｘｏｋｉｎａｓｅ，ＫＨＫ）阻害剤として使用される化合物、その薬剤学的に許容される、請求項１または請求項２に記載の塩または異性体。
  4. 代謝性疾患の予防または治療に使用するための化合物、その薬剤学的に許容される、請求項１または請求項２に記載の塩または異性体。
  5. 請求項１または請求項２に記載された化合物、その薬剤学的に許容される塩または異性体；および薬剤学的に許容される坦体を含むケトヘキソキナーゼ（ｋｅｔｏｈｅｘｏｋｉｎａｓｅ，ＫＨＫ）阻害用薬剤学的組成物。
  6. 請求項１または請求項２に記載された化合物、その薬剤学的に許容される塩または異性体；および薬剤学的に許容される坦体を含むケトヘキソキナーゼ（ｋｅｔｏｈｅｘｏｋｉｎａｓｅ，ＫＨＫ）関連代謝性疾患の予防または治療用薬剤学的組成物。
  7. 前記代謝性疾患は、糖尿病、糖尿病の合併症、肥満、非アルコール性脂肪肝炎、および脂肪性肝炎からなる群から選択されるものである、請求項６に記載の代謝性疾患の予防または治療用薬剤学的組成物。
  8. 有効性分として請求項１または請求項２に記載された化合物、その薬剤学的に許容される塩または異性体を、薬剤学的に許容される坦体と混合する段階を含むケトヘキソキナーゼ（ＫＨＫ）関連代謝性疾患の予防または治療用薬剤学的組成物を製造する方法。
  9. 前記代謝性疾患は、糖尿病、糖尿病の合併症、肥満、非アルコール性脂肪肝炎、および脂肪性肝炎からなる群から選択されるものである、請求項８に記載の薬剤学的組成物を製造する方法。
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