KR20210129607A - 3-아자바이사이클로알킬 유도체 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이성체, 및 이를 유효성분으로 포함하는 대사성 질환의 치료 또는 예방용 약제학적 조성물에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure pat00054

상기 화학식 1에서,
R1은 비치환 또는 C1-C5의 알킬 치환된 1 내지 3개의 N 원자를 포함하는 C3-C7의 헤테로사이클로알킬을 나타내고, R2 및 R3는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 C1-C5의 알킬을 나타내고, R4은 -(CH2)mCO2H를 나타내고, m, p 및 q는 각각 독립적으로 0 내지 2의 정수이고, X는 N 또는 C-CN을 나타내고, Y는 CH2 또는 O를 나타내며, Z는 CH2 또는 단일 결합을 나타낸다.

Description

3-아자바이사이클로알킬 유도체 및 이를 포함하는 약제학적 조성물{3-AZABICYCLOALKYL DERIVATIVES AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING THE SAME}
본 발명은 케토헥소카이네이즈(Ketohexokinase, KHK)의 저해 활성을 갖는 신규한 3-아자바이사이클로알킬 유도체 화합물 및 이를 유효성분으로서 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
대사성 질환 중 하나인 비알콜성 지방간염의 발병 원인은 크게 지방간 생성, 염증 증가, 세포 사멸 등으로 알려져 있다. 만성질환으로서 비알콜성 지방간염은 점차 간섬유화, 간경화, 간암으로 진행될 수 있다.
한편, 케토헥소카이네이즈(Ketohexokinase, KHK)는 과당(fructose) 대사에 관여하는 효소로서, 과당 대사 중 과당의 인산화를 담당하는 카이네이즈(kinase)의 한 종류이다. 과당 대사는 포도당 대사와 달리 에너지 의존적인 저해를 받지 않아 간의 빠른 지방 축적을 유도하여 지방간 생성에 영향을 준다. 따라서, 케토헥소카이네이즈(KHK)를 저해할 경우 비알콜성 지방간염의 발병 원인 중의 하나인 지방간 생성을 억제하는 효과를 기대할 수 있다.
동물 실험 모델에서도 케토헥소카이네이즈(KHK) 활성을 억제하였을 경우 대사 질환에 대한 전반적인 지표들이 개선되는 것을 관찰할 수 있었고, 케토헥소카이네이즈(KHK) 녹아웃(knock out) 마우스의 표현형이 정상 마우스와의 차이를 보이지 않아 케토헥소카이네이즈(KHK) 저해로 인한 큰 부작용은 없을 것으로 예상된다.
다만, 케토헥소카이네이즈(KHK)가 ATP를 이용하여 인산화를 담당한다는 점에서 케토헥소카이네이즈(KHK)를 저해할 경우 다른 종류의 카이네이즈를 저해할 가능성이 있어 만성 질환 치료제로서의 안전성 측면에서 많은 우려를 가져온 것이 사실이다. 따라서, 케토헥소카이네이즈(KHK) 저해제는 다른 카이네이즈와 선택성을 가지는 것이 중요하다.
케토헥소카이네이즈(KHK)의 저해제에 관한 연구는 현재 활발히 진행되고 있는데, 당뇨병, 당뇨병의 합병증, 비만, 비알콜성 지방간, 지방성 간염 등의 대사성 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있는 치료제의 개발이 여전히 필요한 실정이다.
미국등록특허 제9,809,579호
본 발명의 목적은 케토헥소카이네이즈(Ketohexokinase, KHK)의 저해 활성을 갖는 신규한 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이성체를 제공하고자 하는 것이다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 상기 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이성체를 포함하는 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공하고자 하는 것이다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 상기 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이성체를 대상자에게 투여하는 단계를 포함하는 대사성 질환의 예방 또는 치료 방법을 제공하고자 하는 것이다.
본 발명은 하기 화학식 (1)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이성체를 제공한다.
[화학식 1]
Figure pat00001
상기 화학식 1에서,
R1은 비치환 또는 C1-C5의 알킬 치환된 1 내지 3개의 N 원자를 포함하는 C3-C7의 헤테로사이클로알킬을 나타내고,
R2 및 R3는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 C1-C5의 알킬을 나타내고,
R4은 -(CH2)mCO2H를 나타내고,
m, p 및 q는 각각 독립적으로 0 내지 2의 정수이고,
X는 N 또는 C-CN을 나타내고,
Y는 CH2 또는 O를 나타내며,
Z는 CH2 또는 단일 결합을 나타낸다.
또한, 본 발명은 상기 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이성체; 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 케토헥소카이네이즈(ketohexokinase, KHK) 저해용 약제학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이성체; 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 화학식 1의 3-아자바이사이클로알킬 유도체 화합물은 케토헥소카이네이즈(KHK)를 저해하는 활성을 가지며, 당뇨병, 당뇨병의 합병증, 비만, 비알콜성 지방간, 지방성 간염 등의 대사성 질환의 예방 또는 치료에 효과적으로 사용할 수 있다.
이하에서는 본 발명에 대한 이해를 돕기 위해 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다. 이때, 본 명세서 및 청구범위에 사용된 용어나 단어는 통상적이거나 사전적인 의미로 한정해서 해석되어서는 아니 되며, 발명자는 그 자신의 발명을 가장 최선의 방법으로 설명하기 위해 용어의 개념을 적절하게 정의할 수 있다는 원칙에 입각하여 본 발명의 기술적 사상에 부합하는 의미와 개념으로 해석되어야만 한다.
본 발명은 하기 화학식 1의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이성체를 제공한다.
[화학식 1]
Figure pat00002
상기 화학식 1에서,
R1은 비치환 또는 C1-C5의 알킬 치환된 1 내지 3개의 N 원자를 포함하는 C3-C7의 헤테로사이클로알킬을 나타내고,
R2 및 R3는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 C1-C5의 알킬을 나타내고,
R4은 -(CH2)mCO2H를 나타내고,
m, p 및 q는 각각 독립적으로 0 내지 2의 정수이고,
X는 N 또는 C-CN을 나타내고,
Y는 CH2 또는 O를 나타내며,
Z는 CH2 또는 단일 결합을 나타낸다.
본 명세서를 통하여 화학식 1의 화합물을 정의함에 있어서는 다음과 같이 정의된 개념들이 사용된다. 하기 정의는 특별히 달리 지시되지 않는 한, 본 명세서 전체에 걸쳐서 개별적으로 또는 더욱 큰 군의 일부로서 사용되는 용어에도 적용된다. 본 명세서에서 사용된 용어와 약어들은 달리 정의되지 않는 한 그 본래의 의미를 갖는다.
용어 "알킬"은 직쇄형 또는 측쇄형 탄화수소 라디칼을 의미하며, 바람직하게는 1 내지 5개, 1 내지 4개, 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄의 포화 또는 불포화 탄화수소 라디칼이다. 또한, 알킬의 각 탄소 원자는 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환될 수도 있다. 예를 들어, 알킬 또는 할로겐으로 치환된 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, iso-프로필, n-부틸, tert-부틸, 펜틸, 플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 플루오로에틸, 플루오로프로필 등을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
용어 "헤테로사이클로알킬"은 N, O 및 S 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 환원자로서 포함하고 단일 또는 융합 고리환을 이루는 부분적 또는 전체적으로 포화된 탄화수소를 의미한다. 바람직하게는 상기 헤테로 원자는 1개, 1 내지 2개 또는 1 내지 3개일 수 있다. 바람직하게는, 헤테로사이클로알킬은 1 내지 3개의 N 원자를 포함하는 C3-C7의 헤테로사이클로알킬이다. 예를 들어, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모폴리닐, 이미다졸리닐, 피페라지닐 등을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
용어 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도 그룹으로부터 선택되는 치환체를 의미한다. 이밖에 본 명세서에서 사용된 용어들과 약어들은 달리 정의되지 않는 한, 그 본래의 의미를 갖는다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 약제학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염에는 약제학적으로 허용되는 음이온을 함유하는 무독성 산부가염을 형성하는 산, 예를 들면 염산, 황산, 질산, 인산, 브롬화수소산, 요오드화수소산 등과 같은 무기산, 타타르산, 포름산, 시트르산, 아세트산, 트라이클로로아세트산, 트라이플루오로아세트산, 글루콘산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 말레인산, 살리실산 등과 같은 유기산, 메탄설폰산, 에탄술폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 등과 같은 설폰산 등에 의해 형성된 산부가염이 포함된다.
또한, 약제학적으로 허용되는 카복실산 염에는, 예를 들어 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등에 의해 형성된 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염, 라이신, 아르기닌, 구아니딘 등의 아미노산 염, 디사이클로헥실아민, N-메틸-D-글루카민, 트라이스(하이드록시메틸) 메틸아민, 디에탄올아민, 콜린, 트라이에틸아민 등과 같은 유기염 등이 포함된다. 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 통상적인 방법에 의해 그의 염으로 전환될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물들은 비대칭 탄소 중심과 비대칭축 또는 비대칭평면을 가질 수 있으므로 E 또는 Z 이성체, R 또는 S 이성체, 라세미체, 부분입체이성체 혼합물 및 개개의 부분입체이성체로서 존재할 수 있으며, 이들 모든 이성체 및 혼합물은 본 발명의 범위에 포함된다.
이하에서는 편의상 달리 지시되지 않는 한, 화학식 1의 화합물은 화학식 1의 화합물과, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 그의 이성체를 모두 지칭한다.
본 발명에 따른 화학식 1의 대표적인 화합물에는 하기 화합물들이 포함될 수 있으나, 이들만으로 한정되는 것은 아니다:
2-((1R,5S,6S)-3-(4-시아노-3-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-1-일)-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-일)아세트산;
2-((1R,5S,6S)-3-(4-시아노-3-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로아이소퀴놀린-1-일)-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-일)아세트산;
2-(3-(4-시아노-3-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[c]피리딘-1-일)-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-일)아세트산;
2-((1R,5S,6S)-3-(5-시아노-6-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-3,4-디하이드로-1H-피라노[3,4-c]피리딘-8-일)-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-일)아세트산;
2-(3-(7,7-디메틸-2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-5,7-디하이드로푸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-일)아세트산;
2-((1R,5S,6S)-3-((S)-7-메틸-2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-5,7-디하이드로푸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-일)아세트산;
2-((1R,5S,6S)-3-((S)-7-메틸-2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-5,7-디하이드로푸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)아세트산;
2-((1R,5S,6S)-3-(7,7-디플루오로-2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-일)아세트산;
2-((1R,5S,6S)-3-(7,7-디플루오로-2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)아세트산;
2-((1R,5S,6S)-3-(8,8-디플루오로-2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-일)아세트산;
2-((1R,5S,6S)-3-(8,8-디플루오로-2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)아세트산;
2-((1R,5S,6S)-3-(8,8-디플루오로-2-(피롤리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)아세트산.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이성체는 케토헥소카이네이즈(KHK)를 저해하는 활성을 갖는다.
본 발명은 케토헥소카이네이즈(ketohexokinase, KHK) 저해제로 사용되는 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이성체를 제공한다.
본 발명은 대사성 질환, 특히 케토헥소카이네이즈(ketohexokinase, KHK) 관련된 대사성 질환의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이성체를 제공한다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이성체는 케토헥소카이네이즈(KHK) 관련 대사성 질환의 예방 또는 치료에 적합하다.
본 발명은 화학식 1의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이성체; 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 케토헥소카이네이즈(KHK) 저해제용 약제학적 조성물을 제공한다.
또한, 생체 내에서 목적한 바에 따라 화학식 1의 화합물로 전환되는 다양한 형태의 전구약물(prodrug)들도 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 케토헥소카이네이즈(KHK)가 관련되는 대사성 질환의 예방 또는 치료에 사용할 수 있다. 케토헥소카이네이즈(KHK) 관련 대사성 질환은 당뇨병, 당뇨병의 합병증, 비만, 비알콜성 지방간, 지방성 간염 등을 들 수 있지만, 이들만으로 한정되는 것은 아니다. 바람직하게 비알콜성 지방간염의 예방 또는 치료에 사용할 수 있다.
또한, 본 발명은 유효성분으로서 화학식 1의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이성체를, 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합하는 단계를 포함하는 케토헥소카이네이즈(KHK) 관련 대사성 질환, 특히 당뇨병, 당뇨병의 합병증, 비만, 비알콜성 지방간, 지방성 간염의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물의 제조방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 화학식 1의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이성체의 케토헥소카이네이즈(KHK) 관련 대사성 질환의 치료용 약물을 제조하기 위한 용도를 제공한다. 케토헥소카이네이즈(KHK) 관련 대사성 질환은 당뇨병, 당뇨병의 합병증, 비만, 비알콜성 지방간, 또는 지방성 간염을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
또한, "약제학적 조성물(pharmaceutical composition)"은 본 발명의 화합물과 희석제, 담체 등과 같은 다른 화학 성분들을 포함할 수 있다. 따라서, 상기 약제학적 조성물에는 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제, 또는 이들의 조합이 필요에 따라 포함될 수 있다. 약제학적 조성물은 생물체 내로 화합물의 투여를 용이하게 한다. 화합물을 투여하는 다양한 기술들이 존재하며, 여기에는 경구, 주사, 에어로졸, 비경구, 및 국소 투여 등이 포함되지만, 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
용어 "담체(carrier)"란 세포 또는 조직 내로 화합물의 투입을 용이하게 하는 화합물을 의미한다. 예를 들어, 다이메틸설폭사이드(DMSO)는 생물체의 세포 또는 조직 내로 많은 유기 화합물의 투입을 용이하게 하는 통상의 담체이다.
용어 "희석제(diluent)"란 대상 화합물의 생물학적 활성 형태를 안정화시킬 뿐만 아니라, 화합물을 용해시키는 물에서 희석되는 화합물로 정의된다. 완충액에 용해되어 있는 염은 당해 분야에서 희석제로 사용된다. 통상 사용되는 완충액은 인체 용액의 염 형태를 모방하고 있는 포스페이트 완충 식염수이다. 완충제 염은 낮은 농도에서 용액의 pH를 제어할 수 있기 때문에, 완충 희석제가 화합물의 생물학적 활성을 변형시키는 일은 드물다.
용어 "약제학적으로 허용되는(pharmaceutically acceptable)"이란, 화합물의 생물학적 활성과 물성들을 손상시키지 않는 성질을 의미한다.
본 발명의 화합물은 목적하는 바에 따라 다양한 약제학적 투여 형태로 제형화될 수 있다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물을 제조하는 경우, 유효 성분, 구체적으로 화학식 1의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이성체를, 제조하고자 하는 제형에 따라 선택될 수 있는 다양한 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 혼합한다. 예를 들어, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 목적하는 바에 따라 주사용 제제, 경구용 제제 등으로 제형화될 수 있다.
본 발명의 화합물은 공지된 제약용 담체와 부형제를 이용하는 공지의 방법으로 제제화되어 단위 용량 형태 또는 다용량 용기에 내입될 수 있다. 제제의 형태는 오일 또는 수성 매질 중의 용액, 현탁액 또는 유화액 형태일 수 있으며, 통상의 분산제, 현탁제 또는 안정화제를 함유할 수 있다. 또한, 예를 들어, 사용 전에 무균, 발열물질이 제거된 물에 녹여 사용하는 건조 분말의 형태일 수도 있다. 본 발명의 화합물은 또한, 코코아버터 또는 기타 글리세리드와 같은 통상의 좌약 기제를 이용하여 좌약형으로 제제화될 수도 있다. 경구 투여용 고체투여 형태는 캅셀제, 정제, 환제, 산제 및 과립제가 가능하고, 특히 캅셀제와 정제가 유용하다. 정제 및 환제는 장용피제로 제조하는 것이 바람직하다. 고체투여 형태는 본 발명의 화합물을 수크로오즈, 락토오즈, 전분 등과 같은 하나 이상의 불활성 희석제 및 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제, 붕해제, 결합제 등과 같은 담체와 혼합시킴으로써 제조할 수 있다. 필요에 따라, 본 발명에 따른 화합물 또는 이를 함유하는 약제학적 조성물은 기타의 약제, 예를 들어, 다른 당뇨 치료제와 조합하여 투여할 수 있다.
또한, 본 발명은 화학식 1의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이성체; 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물을 대상자(subject)에게 투여하는 단계를 포함하는 대사성 질환의 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.
상기 대상자는 대사성 질환의 치료 또는 예방이 필요한 인간 또는 인간을 제외한 포유동물일 수 있으며, 상기 대사성 질환은 케토헥소카이네이즈(KHK) 관련 대사성 질환일 수 있으며, 대표적인 예로는, 당뇨병, 당뇨병의 합병증, 비만, 비알콜성 지방간, 지방성 간염 등 대사성 질환을 들 수 있지만, 이들만으로 한정되는 것은 아니며, 바람직하게 비알콜성 지방간일 수 있다.
본 명세서에서 용어 "치료" 란 발병 증상을 보이는 대상자(subject)에 사용될 때 질병의 진행을 중단, 지연 또는 완화시키는 것을 의미하며, "예방"이란 발병 증상을 보이지는 않지만 그러한 위험성이 높은 대상자에 사용될 때 발병 징후를 중단, 지연 또는 완화시키는 것을 의미한다.
본 발명의 화학식 1의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이성체의 투여량은 환자의 체중, 나이 및 질병의 특수한 성질과 심각성과 같은 요인에 따라 의사의 처방에 따른다. 그러나, 성인 치료에 필요한 투여량은 투여의 빈도와 강도에 따라 하루에 약 1 내지 500mg 범위가 보통이다. 성인에게 근육 내 또는 정맥 내 투여 시 일회 투여량으로 분리하여 하루에 보통 약 1 내지 300mg의 전체 투여량이면 충분할 것이나, 일부 환자의 경우 더 높은 일일 투여량이 바람직할 수 있다.
본 발명은 또한 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다. 이하에서는 본 발명에 대한 이해를 돕기 위해 화학식 1 화합물의 제조방법을 예시적인 반응식에 기초하여 설명한다, 그러나, 본 발명이 속한 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 화학식 1의 구조를 바탕으로 다양한 방법에 의해 화학식 1의 화합물을 제조할 수 있으며, 이러한 방법들은 모두 본 발명의 범주에 포함되는 것으로 해석되어야 할 것이다. 즉, 본 명세서에 기재되거나 선행기술에 개시된 여러 합성법들을 임의로 조합하여 화학식 1의 화합물을 제조할 수 있고, 이는 본 발명의 범위 내에 속하는 것으로 이해될 것이며, 화학식 1 화합물의 제조방법이 하기 설명된 것만으로 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 화합물을 제조할 때, 반응 순서는 적절히 변경할 수 있다. 즉, 임의의 공정을 먼저 수행하거나 임의의 치환기 변화 공정을 삽입할 수 있고, 필요에 따라 예시한 시약 이외의 임의의 다른 시약을 사용할 수 있다. 각 공정에서 얻어지는 화합물은 재결정화, 증류, 실리카겔컬럼 등의 통상적인 방법에 의해 분리 또는 정제될 수 있다. 또한 각 공정에서 얻어진 화합물을 분리 또는 정제하지 않고 다음 공정을 수행할 수 있다.
하기 반응식에서, 달리 나타내지 않는 한, 모든 치환기는 앞서 정의된 바와 같다. 시약과 출발 물질은 쉽게 상업적으로 얻어질 수 있다. 다른 것은 공지된 구조적으로 유사한 화합물의 합성법을 비롯한 하기 제조예 및 실시예에 기재한 합성법으로 제조할 수 있다. 그 제법이 특별히 설명되지 않는 한 출발물질로서 사용된 화합물은 공지되어 있는 화합물이거나, 아니면 공지되어 있는 화합물로부터 공지 합성법 또는 이와 유사한 방법으로 합성될 수 있는 화합물이다.
이하에서는 제조예 및 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하지만, 본 발명의 범주가 이들에 의해 한정되는 것은 아니다.
[제조예 1] 1,3-디클로로-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-4-카보나이트릴의 제조
Figure pat00003
하기 단계 A 및 B의 과정을 거쳐 제조예 1의 화합물을 제조하였다.
(단계 A) 1,3-디하이드록시-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-4-카보나이트릴의 제조
Figure pat00004
에틸 2-옥소사이클로펜탄-1-카르복실레이트(4.0g, 25.6mmol), 2-사이아노아세타마이드(2.15g, 25.6mmol)와 포타슘 하이드록사이드(1.58g, 28.2mmol)를 메탄올 (100ml)에 녹여서 12시간 동안 환류교반하였다. 반응용액을 감압 농축한 후, 1N 염산 용액을 첨가하였다. 생성된 고체를 여과하고 물로 씻어준 후, 질소를 이용하여 건조시켜 1,3-디하이드록시-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-4-카보나이트릴(1.5g, 8.51mmol, 33%)을 얻었다.
(단계 B) 1,3-디클로로-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-4-카보나이트릴의 제조
Figure pat00005
단계 A에서 얻은 1,3-디하이드록시-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-4-카보나이트릴(1.5g, 8.51mmol, 벤질트라이에틸암모늄클로라이드(3.6g, 15.9mmol)와 포스포릴 트라이클로라이드(3.7ml, 39.7mmol)를 100℃ 반응 온도에서 5시간 동안 반응하였다. 반응용액을 감압 농축한 후, 물을 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염화 소듐 수용액, 탄산 수소 소듐 수용액, 그리고 물로 씻어준 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 농축하고 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산 = 1/5)로 정제하여 1,3-디클로로-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-4-카보나이트릴(1.0g, 4.69mmole, 55%)을 얻었다.
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ 3.23 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.06 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.30 (t, J = 7.6 Hz, 2H)
[제조예 2] 1,3-디클로로-5,6,7,8-테트라하이드로아이소퀴놀린-4-카보나이트릴의 제조
Figure pat00006
제조예 1에 기재된 방법으로, 에틸 2-옥소사이클로펜탄-1-카르복실레이트 대신에 에틸 2-옥소사이클로헥산-1-카르복실레이트(5.0g, 29.4mmol)를 이용하여 1,3-디클로로-5,6,7,8-테트라하이드로아이소퀴놀린-4-카보나이트릴(1.0g, 4.40mml, 15%)을 얻었다.
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ 2.99 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.89 (d, J = 5.5 Hz, 4H)
[제조예 3] 1,3-디클로로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[c]피리딘-4-카보나이트릴의 제조
Figure pat00007
제조예 1에 기재된 방법으로, 에틸 2-옥소사이클로펜탄-1-카르복실레이트 대신에 메틸 2-옥소사이클로헵탄-1-카르복실레이트(2.0g, 11.8mmol)를 이용하여 1,3-디클로로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[c]피리딘-4-카보나이트릴(660mg, 2.74mmol, 23%)을 얻었다.
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ3.15 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.08 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 1.92 (q, J = 5.9 Hz, 2H), 1.83-1.72 (m, 2H), 1.72-1.61 (m, 2H)
[제조예 4] 6,8-디클로로-3,4-디하이드로-1H-피라노[3,4-c]피리딘-5-카보나이트릴의 제조
Figure pat00008
제조예 1에 기재된 방법으로, 에틸 2-옥소사이클로펜탄-1-카르복실레이트 대신에 에틸 4-옥소테트라하이드로-2H-피란-3-카르복실레이트(2.0g, 11.6mmol)를 이용하여 6,8-디클로로-3,4-디하이드로-1H-피라노[3,4-c]피리딘-5-카보나이트릴(200mg, 0.87mmol, 7.5%)을 얻었다.
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ 4.73 (s, 2H), 4.08-3.96 (2H), 3.06 (t, J = 5.5 Hz, 2H)
[제조예 5] (S)-2,4-디클로로-7-메틸-5,7-디하이드로푸로[3,4-d]피리미딘의 제조
Figure pat00009
하기 단계 A, B, C, D의 과정을 거쳐 제조예 5의 화합물을 제조하였다.
(단계 A) 메틸 (5S)-5-메틸-4-옥소테트라하이드로퓨란-3-카르복실레이트의 제조
Figure pat00010
메틸 (S)-2-하이드록시프로피오네이트(42.0g, 38.4mmol), 소듐 하이드라이드(1.54g, 60%, 38.4mmol)를 테트라하이드로퓨란(100ml)에 녹여 0℃에서 30분간 교반한 후, 감압 농축하였다.
농축된 물질에 메틸 아크릴레이트(3.46ml, 38.4mmol)와 디메틸설폭사이드(30ml)를 넣고, 상온에서 12시간 동안 교반하여 반응을 완결하였다. 완결된 반응 용액에 1N 염산 용액을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 포화 소듐클로라이드로 세척하고 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 필터한 여액을 감압증류하였다. 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산 = 1/5)로 정제하여 메틸 (5S)-5-메틸-4-옥소테트라하이드로퓨란-3-카르복실레이트(2.0g, 12.7mmol, 33%)를 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.61-4.56 (0.3H), 4.52 (d, J = 9.2 Hz, 0.7H), 4.38-4.23 (m, 1H), 3.98 (d, J = 6.7 Hz, 0.3H), 3.91 (d, J = 7.0 Hz, 0.7H), 3.85-3.74 (3H), 3.62-3.47 (m, 1H), 1.35 (dd, J = 6.9, 2.3 Hz, 3H)
(단계 B) 메틸 (S)-5-메틸-4-우레이도-2,5-디하이드로퓨란-3-카르복실레이트의 제조
Figure pat00011
단계 A에서 얻은 메틸 (5S)-5-메틸-4-옥소테트라하이드로퓨란-3-카르복실레이트(4.0g, 25.3mmol), 우레아(7.6g, 126mmol) 및 진한 황산(1.35ml, 25.3mmol)을 메탄올(100ml)에 녹여 8시간 동안 환류교반하였다. 완결된 반응용액을 감압 농축한 후, 과량의 물을 넣어 고체를 석출시켰다. 석출된 고체를 여과한 후, 질소를 이용하여 건조시켜 메틸 (S)-5-메틸-4-우레이도-2,5-디하이드로퓨란-3-카르보실레이트(2.0g, 9.99mmol, 40%)를 얻었다.
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ9.19-9.03 (m, 1H), 6.97 (s, 2H), 5.59 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.66-4.44 (m, 2H), 3.68 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 2.51 (s, 1H), 1.37-1.15 (3H)
(단계 C) (S)-7-메틸-5,7-디하이드로푸로[3,4-d]피리미딘-2,4-디올의 제조
Figure pat00012
단계 B에서 얻은 메틸 (S)-5-메틸-4-우레이도-2,5-디하이드로퓨란-3-카르보실레이트(2.0g, 9.99mmol)를 28% 암모니아수(20ml)에 녹여, 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후, 감압 농축하였다. 농축된 물질에 1N 염산 용액을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 포화 소듐클로라이드로 세척하고 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 필터한 여액을 감압증류하였다. 컬럼 크로마토그래피(메탄올/디클로로메탄= 1/9)로 정제하여 (S)-7-메틸-5,7-디하이드로푸로[3,4-d]피리미딘-2,4-디올(1.0g, 5.95mmol, 60%)을 얻었다
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ 11.40 (s, 1H), 11.02 (s, 1H), 5.06-4.93 (m, 1H), 4.78-4.67 (1H), 4.63 (dd, J = 10.5, 2.6 Hz, 1H), 3.32 (s, 2H), 2.57-2.45 (4H), 1.36 (d, J = 6.4 Hz, 4H)
(단계 D) (S)-2,4-디클로로-7-메틸-5,7-디하이드로푸로[3,4-d]피리미딘의 제조
Figure pat00013
단계 C에서 얻은 (S)-7-메틸-5,7-디하이드로푸로[3,4-d]피리미딘-2,4-디올(1.0g, 5.95mmol), 벤질트라이에틸암모늄클로라이드(1.4g, 5.95mmol)와 포스포릴 트라이클로라이드(8.3ml)를 디클로로에탄(20ml)에 녹인 후, 100℃ 반응 온도에서 8시간 동안 반응시켰다. 반응용액을 감압 농축한 후, 물을 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액, 탄산 수소 소듐 수용액, 그리고 물로 씻어준 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 농축하고 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산=1/5)로 정제하여 (S)-2,4-디클로로-7-메틸-5,7-디하이드로푸로[3,4-d]피리미딘(1.0g, 4.88mmol, 82%)을 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ5.25 (td, J = 4.4, 2.2 Hz, 1H), 5.12 (ddd, J = 32.0, 13.7, 2.1 Hz, 2H), 1.58 (d, J = 6.4 Hz, 3H)
[제조예 6] 4-클로로-7,7-디플루오로-2-(메틸티오)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘의 제조
Figure pat00014
하기 단계 A, B, C, D, E, F, G의 과정을 거쳐 제조예 6의 화합물을 제조하였다.
(단계 A) 6-에톡시-5,6-디옥소헥사노익산의 제조
Figure pat00015
에틸 2-옥소사이클로펜탄-1-카르복실레이트(4.0g, 25.6mmol), 소듐 하이드라이드(1.0g, 60%, 25.6mmol)를 테트라하이드로퓨란(100ml)에 녹여 0℃에서 30분간 교반한 후, 감압 농축하였다. 반응용액에 니트로소벤젠(2.88g, 26.9mmol)을 첨가하고, 0℃에서 30분 동안 교반하여 반응을 완료시켰다. 완료된 반응 용액에 1N 염산 용액을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 포화 소듐 클로라이드 수용액으로 세척하고 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 필터한 여액을 감압증류하여 6-에톡시-5,6-디옥소헥사노익산(3.6g, 19.1mmol)을 얻었다. 얻어진 물질은 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ4.31(q, J=7.2Hz, 2H), 2.94(t, J=7.1Hz, 2H), 1.96(t, J=6.8Hz, 2H), 1.36(t, J=7.2Hz, 2H)
(단계 B) 1-에틸 6-메틸 2-옥소헥산디오에이트의 제조
Figure pat00016
단계 A에서 얻은 6-에톡시-5,6-디옥소헥사노익산(3.6g, 19.1mmol)을 에테르(100ml)에 녹인 후, 0℃에서 0.15M 디아조메탄 에테르 용액(127ml, 19.1mmol)을 서서히 적가하였다. 반응이 완결된 용액을 감압 농축하고 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산=1/2)로 정제하여 1-에틸-6-메틸 2-옥소헥산디오에이트(2.7g, 13.4mmol, 52%, 2단계 수율)를 얻었다.
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ4.34(q, 2H), 3.69(s, 3H), 2.95(t, 2H), 2.41(t, 2H), 1.99(m, 2H), 1.39(t, 3H)
(단계 C) 1-에틸-6-메틸 2,2-디플루오로헥산디오에이트의 제조
Figure pat00017
단계 B에서 얻은 1-에틸-6-메틸 2-옥소헥산디오에이트(2.8g, 13.4mmol)와 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드(6.7g, 41.5mmol)를 클로로포름(150ml)에 녹여 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 완결된 반응용액에 과량의 물을 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염화 소듐 수용액, 탄산 수소 소듐 수용액, 그리고 물로 씻어준 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 농축하고 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산=1/10)로 정제하여 1-에틸-6-메틸 2,2-디플루오로헥산디오에이트(0.9g, 4.01mmol, 30%)를 얻었다.
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ4.35(q, 2H), 3.69(s, 3H), 2.42(m, 2H), 2.14(m, 2H), 1.86(m, 2H), 1.38(t, 3H)
(단계 D) 메틸 2-에톡시-3,3-디플루오로-2-하이드록시사이클로펜탄-1-카르복실레이트의 제조
Figure pat00018
단계 C에서 얻은 1-에틸-6-메틸 2,2-디플루오로헥산디오에이트(0.9g, 4.01mmol)와 포타슘 tert-부톡사이드(473mg, 4.21mmol)를 테트라하이드로퓨란(100ml)에 녹여 상온에서 8시간 동안 교반하였다. 완결된 반응용액에 1N 염산 용액을 넣고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 소듐 클로라이드 수용액, 탄산 수소 소듐 수용액, 그리고 물로 씻어준 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 농축하여 메틸 2-에톡시-3,3-디플루오로-2-하이드록시사이클로펜탄-1-카르복실레이트를 얻었다. 얻어진 물질은 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
(단계 E) 7,7-디플루오로-2-(메틸티오)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-올의 제조
Figure pat00019
단계 D에서 얻은 메틸 2-에톡시-3,3-디플루오로-2-하이드록시사이클로펜탄-1-카르복실레이트(540mg, 2.41mmol), 메틸이소티오우레아 반황산염(672mg, 4.82mmol)과 소듐 카보네이트(767mg, 7.24mmol)를 물(50ml)에 녹여, 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 완결된 반응용액에 과량의 물을 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염화 소듐 수용액으로 씻어준 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 농축하고 컬럼 크로마토그래피 (에틸아세테이트/헥산=1/1)로 정제하여 7,7-디플루오로-2-(메틸티오)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-올(250mg, 1.15mmol, 48%)을 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ10.92 (s, 1H), 2.84 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.50-2.63 (m, 2H)
(단계 F) 4-클로로-7,7-디플루오로-2-(메틸티오)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘의 제조
Figure pat00020
단계 E에서 얻은 7,7-디플루오로-2-(메틸티오)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-올(200mg, 1.15mmol), 포스포릴 트라이클로라이드(1.1ml, 11.5mmol)와 트라이에틸아민(0.3ml, 2.3mmol)을 디클로로에탄(30ml)에 녹인 후, 120℃ 반응 온도에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응용액을 감압 농축한 후, 물을 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어준 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 농축하고 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/디클로로메탄=1/19)로 정제하여 4-클로로-7,7-디플루오로-2-(메틸티오)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘(130mg, 0.55mmol, 48%)을 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ2.95-3.00(m, 2H), 2.58-2.68(m, 2H), 2.65(s, 3H)
[제조예 7] 4-클로로-8,8-디플루오로-2-(메틸티오)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린의 제조
Figure pat00021
하기 과정을 거쳐 제조예 7 화합물을 제조하였다.
제조예 6의 단계 A 내지 단계 E에 기재된 방법으로, 에틸 2-옥소사이클로펜탄-1-카르복실레이트 대신에 에틸 2-옥소사이클로헥산-1-카르복실레이트(20.0g, 117.5mmol)를 이용하여 8,8-디플루오로-2-(메틸티오)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4-올(6.25g, 26.9mmol, 23%, 4단계)을 얻었다.
8,8-디플루오로-2-(메틸티오)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4-올(3.0g, 12.9mmol), 포스포릴 트라이클로라이드(12.8ml, 129.2mmol)와 트라이에틸아민(0.89ml, 6.45mmol)을 디클로로에탄(200ml)에 녹인 후, 100℃ 반응 온도에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응용액을 감압 농축한 후, 물을 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어준 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 농축하고 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸아세테이트=2/1)로 정제하여 4-클로로-8,8-디플루오로-2-(메틸티오)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린(2.43g, 9.72mmol, 75%)을 얻었다.
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ2.85-2.71 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.43-2.24 (m, 2H), 2.04 (tt, J = 9.4, 3.2 Hz, 2H)
제조예 7 합성에 관련된 중간체 NMR 결과를 아래와 같이 얻었다.
Figure pat00022
7-에톡시-6,7-디옥소헵다노익산: 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.40-4.25 (m, 2H), 3.49 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 2.87 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.46-2.32 (m, 2H), 1.77-1.61 (m, 4H), 1.44-1.30 (m, 3H)
Figure pat00023
1-에틸 7-메틸-2-옥소헵탄디오에이트: 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.33 (qd, J = 7.1, 1.0 Hz, 2H), 3.68 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 2.88 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.36 (s, 2H), 1.76-1.61 (5H), 1.38 (td, J = 7.1, 1.0 Hz, 3H)
Figure pat00024
1-에틸 7-메틸2,2-디플루오로헵탄디오에이트: 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.34 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 2.35 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.09 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 1.71 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.53 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 1.37 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
Figure pat00025
8,8-디플루오로-2-(메틸티오)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4-올: 1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ 2.50 (s, 3H), 2.46-2.35 (2H), 2.23 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.80 (t, J = 6.3 Hz, 2H)
[실시예 1]
2-((1R,5S,6S)-3-(4-시아노-3-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-1-일)-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-일)아세트산
Figure pat00026
하기 단계 A, B, C의 과정을 거쳐 실시예 1의 화합물을 제조하였다.
(단계 A) 에틸 2-(3-(3-클로로-4-시아노-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-1-일)-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-일)아세테이트의 제조
Figure pat00027
제조예 1의 단계에서 얻은 1,3-디클로로-6,7-디하이록시-5H-사이클로펜타[c]피리딘-4-카보나이트릴(100mg, 0.47mmol), 에틸 2-(3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-일)아세테이트 하이드로클로라이드(97mg, 0.47mmol)와 디이소프로필에틸아민(0.33ml, 1.88mmol)을 다이옥산(10ml)에 녹인 후, 50℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 1N 염산 수용액을 첨가하고 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염화 소듐 수용액, 탄산 수소 소듐 수용액, 그리고 물로 씻어준 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 농축하고 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산 = 1/5)로 정제하여 에틸 2-(3-(3-클로로-4-시아노-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-1-일)-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-일)아세테이트 (60mg, 0.17mmol, 37%)를 얻었다.
(단계 B) 에틸 2-(3-(4-시아노-3-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-1-일)-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-일)아세테이트의 제조
Figure pat00028
단계 A에서 얻은 에틸 2-(3-(3-클로로-4-시아노-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-1-일)-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-일)아세테이트(60mg, 0.17mmol), (S)-2-메틸아제티딘 하이드로클로라이드(27mg, 0.26mmol)와 포타슘 카보네이트(94mg, 0.68mmol)를 N-메틸프롤리딘(4ml)에 녹인 후, 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 1N 염산 수용액을 첨가하고 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염화 소듐 수용액, 탄산 수소 소듐 수용액, 그리고 물로 씻어준 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 농축하고 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산 = 1/5)로 정제하여 에틸 2-(3-(4-시아노-3-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-1-일)-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-일)아세테이트(35mg, 0.092mmol, 54%)를 얻었다.
(단계 C) 2-((1R,5S,6S)-3-(4-시아노-3-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-1-일)-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-일)아세트산의 제조
Figure pat00029
단계 B에서 얻은 에틸 2-(3-(4-시아노-3-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-1-일)-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-일)아세테이트(35mg, 0.092mmol)와 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트(15mg, 0.37mmol)를 20% 물 테트라하이드로퓨란 용액(5ml)에 녹인 후, 상온에서 10시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 1N 염산 수용액을 첨가하고 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염화 소듐 수용액으로 씻어준 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 농축하고 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산 = 1/2)로 정제하여 2-((1R,5S,6S)-3-(4-시아노-3-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-1-일)-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-일)아세트산(10mg, 0.027mmol, 29%, 상대적으로 더 극성인 화합물)과 2-((1R,5S,6R)-3-(4-시아노-3-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-1-일)-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-일)아세트산(상대적으로 덜 극성인 화합물)을 얻었다.
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ 4.58 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 4.41 (td, J = 8.4, 4.5 Hz, 1H), 4.15-3.86 (m, 5H), 3.24-3.10 (2H), 2.85 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.73 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 2.48-2.28 (m, 4H), 2.14 (dd, J = 13.1, 7.6 Hz, 1H), 2.07-1.93 (m, 3H), 1.58-1.39 (m, 4H)
[실시예 2]
2-((1R,5S,6S)-3-(4-시아노-3-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로아이소퀴놀린-1-일)-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-일)아세트산
Figure pat00030
실시예 1에 기재된 방법으로, 1,3-디클로로-6,7-디하이록시-5H-사이클로펜타[c]피리딘-4-카보나이트릴 대신에 제조예 2에서 얻어진 1,3-디클로로-5,6,7,8-테트라하이드로아이소퀴놀린-4-카보나이트릴(100mg, 0.44mmol)을 이용하여 2-((1R,5S,6S)-3-(4-시아노-3-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로아이소퀴놀린-1-일)-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-일)아세트산(11mg, 0.029mmol 7%, 3단계)을 얻었다.
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ 4.58 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.42 (td, J = 8.5, 4.6 Hz, 1H), 4.09-3.94 (m, 3H), 3.89 (dd, J = 11.3, 4.9 Hz, 2H), 2.80 (dd, J = 15.4, 6.9 Hz, 2H), 2.73 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 2.63-2.49 (m, 2H), 2.44-2.25 (m, 4H), 2.26-2.12 (m, 1H), 1.98 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 1.77 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.71-1.57 (m, 2H), 1.52 (dd, J = 8.8, 5.5 Hz, 1H), 1.48 (d, J = 6.1 Hz, 3H)
[실시예 3]
2-(3-(4-시아노-3-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[c]피리딘-1-일)-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-일)아세트산
Figure pat00031
실시예 1에 기재된 방법으로, 1,3-디클로로-6,7-디하이록시-5H-사이클로펜타[c]피리딘-4-카보나이트릴 대신에 제조예 3에서 얻어진 1,3-디클로로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[c]피리딘-4-카보나이트릴(80mg, 0.21mmol)을 이용하여 2-(3-(4-시아노-3-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[c]피리딘-1-일)-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-일)아세트산(9.4mg, 0.05mmol, 24%, 3단계)을 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.56 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 4.41 (td, J = 8.7, 4.6 Hz, 1H), 4.08-3.92 (m, 2H), 3.82 (dd, J = 16.9, 11.9 Hz, 2H), 3.71 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 2.87 (dd, J = 11.4, 6.9 Hz, 2H), 2.69 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 2.64 (q, J = 5.9 Hz, 2H), 2.43-2.31 (m, 1H), 2.30-2.22 (m, 3H), 2.17 (dd, J = 13.3, 8.2 Hz, 1H), 2.04-1.90 (m, 1H), 1.79 (t, J = 3.0 Hz, 2H), 1.74-1.50 (m, 5H), 1.44 (d, J = 5.9 Hz, 3H)
[실시예 4]
2-((1R,5S,6S)-3-(5-시아노-6-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-3,4-디하이드로-1H-피라노[3,4-c]피리딘-8-일)-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-일)아세트산
Figure pat00032
실시예 1에 기재된 방법으로, 1,3-디클로로-6,7-디하이록시-5H-사이클로펜타[c]피리딘-4-카보나이트릴 대신에 제조예 4에서 얻어진 6,8-디클로로-3,4-디하이드로-1H-피라노[3,4-c]피리딘-5-카보나이트릴(100mg, 0.44mmol)을 이용하여 2-((1R,5S,6S)-3-(5-시아노-6-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-3,4-디하이드로-1H-피라노[3,4-c]피리딘-8-일)-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-일)아세트산(11mg, 0.029mmol, 7%, 3단계)을 얻었다.
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ 4.71 (s, 2H), 4.60 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.43 (td, J = 8.5, 4.8 Hz, 1H), 4.05 (q, J = 8.2 Hz, 2H), 4.00-3.77 (m, 8H), 2.88 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.73 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 2.48-2.26 (m, 5H), 2.15 (dd, J = 13.1, 7.6 Hz, 1H), 1.99 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 1.56-1.39 (m, 5H)
[실시예 5]
2-(3-(7,7-디메틸-2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-5,7-디하이드로푸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-일)아세트산
Figure pat00033
실시예 1에 기재된 방법으로, 1,3-디클로로-6,7-디하이록시-5H-사이클로펜타[c]피리딘-4-카보나이트릴 대신에 2,4-디클로로-7,7-디메틸-5,7-디하이드로푸로[3,4-d]피리미딘 (JMC, 54(9), 3426, 2011. 합성법 참조; 130mg, 0.59mmol)을 이용하여 2-(3-(7,7-디메틸-2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-5,7-디하이드로푸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-일)아세트산(6mg, 0.016mmol, 3%, 3단계)을 얻었다.
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 5.24 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 4.49-4.36 (1H), 4.10-3.98 (m, 1H), 3.98-3.91 (m, 1H), 3.90-3.71 (m, 4H), 2.72 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 2.65 (s, 0H), 2.58 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 2.47-2.28 (m, 4H), 2.20-2.06 (m, 1H), 2.03-1.89 (m, 1H), 1.51 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.48-1.37 (m, 7H)
[실시예 6]
2-((1R,5S,6S)-3-((S)-7-메틸-2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-5,7-디하이드로푸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-일)아세트산
Figure pat00034
실시예 1에 기재된 방법으로, 1,3-디클로로-6,7-디하이록시-5H-사이클로펜타[c]피리딘-4-카보나이트릴 대신에 제조예 5에서 얻어진 (S)-2,4-디클로로-7-메틸-5,7-디하이드로푸로[3,4-d]피리미딘(63mg, 0.31mmol)을 이용하여 2-((1R,5S,6S)-3-((S)-7-메틸-2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-5,7-디하이드로푸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-일)아세트산(30mg, 0.8mmol, 26%, 3단계)을 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 5.73-5.35 (m, 2H), 5.27 (ddd, J = 31.8, 10.1, 2.1 Hz, 2H), 5.10-4.92 (m, 1H), 4.45 (dd, J = 8.5, 5.7 Hz, 1H), 4.16-4.01 (1H), 4.01-3.92 (1H), 3.91-3.67 (m, 4H), 2.70 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 2.45-2.27 (m, 4H), 2.24-2.06 (m, 1H), 2.04-1.89 (1H), 1.58-1.46 (3H), 1.42 (dd, J = 14.2, 5.9 Hz, 4H)
[실시예 7]
2-((1R,5S,6S)-3-((S)-7-메틸-2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-5,7-디하이드로푸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)아세트산
Figure pat00035
실시예 1에 기재된 방법으로, 1,3-디클로로-6,7-디하이록시-5H-사이클로펜타[c]피리딘-4-카보나이트릴 대신에 제조예 5에서 얻어진 (S)-2,4-디클로로-7-메틸-5,7-디하이드로푸로[3,4-d]피리미딘(78mg, 0.38mmol)과 메틸 2-(3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-일)아세테이트 하이드로클로라이드 대신에 에틸 2-((1R,5S,6S)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)아세테이트(78mg, 0.57mmol)를 이용하여 2-((1R,5S,6S)-3-((S)-7-메틸-2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-5,7-디하이드로푸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)아세트산(13mg, 0.04mmol, 11%, 3단계)을 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 5.25-5.06 (m, 2H), 4.97 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 4.48-4.34 (m, 1H), 4.02 (td, J = 8.6, 4.5 Hz, 1H), 3.94 (q, J = 7.9 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 25.3 Hz, 2H), 3.65-3.48 (m, 2H), 2.44-2.28 (m, 3H), 1.96 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 1.60-1.48 (m, 5H), 1.43 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 2.7 Hz, 1H)
[실시예 8]
2-((1R,5S,6S)-3-(7,7-디플루오로-2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-일)아세트산
Figure pat00036
하기 단계 A, B, C, D의 과정을 거쳐 실시예 8의 화합물을 제조하였다.
(단계 A) 에틸 2-(3-(7,7-디플루오로-2-(메틸티오)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-일)아세테이트의 제조
Figure pat00037
제조예 6에서 얻은 4-클로로-7,7-디플루오로-2-(메틸티오)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘(130mg, 0.55mmol), 에틸 2-(3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-일)아세테이트 하이드로클로라이드(121mg, 0.55mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.29ml, 1.65mmol)을 다이옥산(10ml)에 녹인 후, 50℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 1N 염산 수용액을 첨가하고 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염화 소듐 수용액, 탄산 수소 소듐 수용액, 그리고 물로 씻어준 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 농축하고 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산 = 1/3)로 정제하여 에틸 2-(3-(7,7-디플루오로-2-(메틸티오)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-일)아세테이트(170mg, 0.44mmol, 81%)를 얻었다.
(단계 B) 에틸 2-(3-(7,7-디플루오로-2-(메틸설포닐)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-일)아세테이트의 제조
Figure pat00038
단계 A에서 얻은 에틸 2-(3-(7,7-디플루오로-2-(메틸티오)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-일)아세테이트(170mg, 0.44mmol)와 3-클로로벤조퍼옥시산(248mg, 1.11mmol)을 디클로로메탄(50ml)에 녹인 후, 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 탄산 수소 소듐 수용액을 넣고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 염화 소듐 수용액으로 씻어준 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 농축하고 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산 = 1/2)로 정제하여 에틸 2-(3-(7,7-디플루오로-2-(메틸설포닐)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-일)아세테이트 (180mg, 0.43mmol, 98%)를 얻었다.
(단계 C) 에틸 2-(3-(7,7-디플루오로-2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-일)아세테이트의 제조
Figure pat00039
단계 B에서 얻은 에틸 2-(3-(7,7-디플루오로-2-(메틸설포닐)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-일)아세테이트(180mg, 0.43mmol), (S)-2-메틸아제티딘 하이드로클로라이드(70mg, 0.65mmol)와 포타슘 카보네이트(180mg, 1.30mmol)를 N-메틸프롤리딘(15ml)에 녹인 후, 120℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 1N 염산 수용액을 첨가하고 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염화 소듐 수용액, 탄산 수소 소듐 수용액, 그리고 물로 씻어준 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 농축하고 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산 = 1/2)로 정제하여 에틸 2-(3-(7,7-디플루오로-2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-일)아세테이트(60mg, 0.15mmol, 34%)를 얻었다.
(단계 D) 2-((1R,5S,6S)-3-(7,7-디플루오로-2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-일)아세트산의 제조
Figure pat00040
단계 C에서 얻은 에틸 2-(3-(7,7-디플루오로-2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-일)아세테이트(60mg, 0.15mmol)와 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트(27mg, 0.64mmol)를 20% 물 테트라하이드로퓨란 용액(5ml)에 녹인 후, 상온에서 10시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 1N 염산 수용액을 첨가하고 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염화 소듐 수용액으로 씻어준 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 농축하고 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산 = 1/2)로 정제하여 2-((1R,5S,6S)-3-(7,7-디플루오로-2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-일)아세트산(25mg, 0.066mmol, 45%, 상대적으로 더 극성인 화합물)과 2-((1R,5S,6R)-3-(7,7-디플루오로-2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-일)아세트산(상대적으로 덜 극성인 화합물)을 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.42 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 4.15-3.76 (m, 6H), 3.14 (q, J = 4.1 Hz, 2H), 2.70 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 2.52-2.25 (6H), 2.11 (dd, J = 13.0, 8.0 Hz, 1H), 1.97-1.83 (m, 1H), 1.48 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.41 (q, J = 4.9 Hz, 1H)
[실시예 9]
2-((1R,5S,6S)-3-(7,7-디플루오로-2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)아세트산
Figure pat00041
하기 단계 A, B, C, D의 과정을 거쳐 실시예 9의 화합물을 제조하였다.
(단계 A) 4-클로로-7,7-디플루오로-2-(메틸설포닐)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘의 제조
Figure pat00042
제조예 6 에서 얻은 4-클로로-7,7-디플루오로-2-(메틸티오)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘(1.67g, 6.97mmol)을 디클로로메탄에 녹인 후 70wt% mCPBA(4.30g, 17.43mmol)을 첨가하여 상온에서 2시간 교반하였다. 반응이 완결된 후 포화 소듐 메타바이설파이트 용액을 넣고 30분간 교반하고 포화 소듐 바이카보네이트를 넣어주고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 염화 소듐 수용액으로 씻어준 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 여과하여 농축하였다. 농축 후 얻은 화합물(1.74g, 6.48mmol)을 별도의 정제 과정 없이 다음 반응에 사용하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.45 (s, 3H), 3.20 (m, 2H), 2.75-2.86 (m, 2H)
(단계 B) 에틸 2-((1R,5S,6S-3-(7,7-디플루오로-2-(메틸설포닐)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)아세테이트의 제조
Figure pat00043
단계 A에서 얻은 화합물(1.74g, 6.48mmol)을 1,4-다이옥산에 녹인 후, 에틸 2-((1R,5S,6S)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)아세테이트 하이드로클로라이드(1.6g, 7.78mmol)를 상기 1,4-다이옥산 용액에 넣어주고 DIPEA(2.26ml, 12.97mmol)를 넣어주었다. 반응물을 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 감압 농축하였다. 농축된 화합물을 에틸 아세테이트와 포화 암모늄 클로라이드 용액을 넣어주고 추출하였다. 유기층을 소듐 클로라이드 용액으로 씻어주고, 무수 황산 마그네슘을 넣어 건조 후 여과하여 감압 농축하였다. 농축된 화합물을 컬럼 크로마토그래피(헵탄/에틸아세테이트=1/1)로 정제하여 에틸 2-((1R,5S,6S-3-(7,7-디플루오로-2-(메틸설포닐)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)아세테이트(1.327g, 51%)를 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.16 (m, 4H), 3.73-4.02 (m, 2H), 3.30-3.40 (m, 3H), 3.22-3.30 (m, 2H), 2.57-2.68 (m, 2H), 2.24-2.41 (m, 2H), 1.65 (s, 2H), 1.26-1.33 (m, 3H), 0.95-1.01 (m, 1H)
(단계 C) 에틸 2-((1R,5S,6S)-3-(7,7-디플루오로-2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)아세테이트의 제조
Figure pat00044
단계 B 에서 얻은 화합물(1.32g, 3.29mmol)을 NMP에 녹인 후 포타슘 카보네이트(2.272g, 16.44mmol)를 넣고, (S)-메틸아제티딘 하이드로클로라이드를 NMP에 녹여서 넣어주었다. 반응물을 120℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 상온으로 낮춰주고, 암모늄클로라이드 수용액과 에틸아세테이트를 넣어주고 몇 분간 교반하고 추출하였다. 유기층을 암모늄 클로라이드 수용액과 소듐 클로라이드 수용액으로 씻어주고, 무수 황산 마그네슘을 넣어 건조 후에 여과하였다. 여과액을 감압 농축하여 농축된 화합물을 컬럼 크로마토그래피(헵탄/에틸아세테이트=1/1)로 정제하여 에틸 2-((1R,5S,6S)-3-(7,7-디플루오로-2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)아세테이트(770mg, 59%)를 얻었다.
(단계 D) 2-((1R,5S,6S)-3-(7,7-디플루오로-2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)아세트산의 제조
Figure pat00045
단계 C에서 얻은 화합물(305mg, 0.77mmol)을 테트라하이드로퓨란(8ml)에 녹이고, 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트(65mg, 1.55mmol)를 넣어주었다. 물(4ml)과 메탄올(2ml)을 순서대로 넣어주고 반응물을 18시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 1N HCl을 1.5ml를 넣어주고 암모늄 클로라이드 수용액과 에틸 아세테이트를 넣어 추출하였다. 유기층을 소듐 클로라이드로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여과액을 감압 농축하고 농축된 화합물을 컬럼 크로마토그래피(MC/MeOH=10/1)로 정제하여 2-((1R,5S,6S)-3-(7,7-디플루오로-2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)아세트산(262mg, 93%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ4.39 (dt, J = 20.4, 6.3 Hz, 1H), 4.10-3.86 (m, 4H), 3.71-3.52 (m, 2H), 3.46 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 3.07-2.90 (m, 2H), 2.51-2.24 (m, 5H), 1.97-1.83 (m, 1H), 1.58-1.43 (m, 5H), 1.03-0.88 (m, 1H)
[실시예 10]
2-((1R,5S,6S)-3-(8,8-디플루오로-2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-일)아세트산
Figure pat00046
실시예 8에 기재된 방법으로, 제조예 7에서 얻어진 4-클로로-8,8-디플루오로-2-(메틸티오)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린(150mg, 0.60mmol)을 이용하여 2-((1R,5S,6S)-3-(8,8-디플루오로-2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-일)아세트산(18mg, 0.046mmol, 8%, 4단계) 및 2-((1R,5S,6R)-3-(8,8-디플루오로-2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-일)아세트산을 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 5.07-4.47 (1H), 4.39 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 4.12-3.99 (m, 2H), 3.94 (q, J = 8.1 Hz, 3H), 3.87 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.84-2.58 (m, 4H), 2.31 (d, J = 8.2 Hz, 4H), 2.26-2.14 (m, 2H), 2.11 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 1.91 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 1.80 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 1.47 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 1.44-1.35 (m, 1H)
[실시예 11]
2-((1R,5S,6S)-3-(8,8-디플루오로-2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)아세트산
Figure pat00047
하기 단계 A, B, C, D의 과정을 거쳐 실시예 11의 화합물을 제조하였다.
(단계 A) 4-클로로-8,8-디플루오로-2-(메틸설포닐)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린의 제조
Figure pat00048
4-클로로-8,8-디플로로-2(메틸티오)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린(500mg, 2.00mmol)과 3-클로로벤조퍼옥시산(862mg, 5.00mmol)을 디클로로메탄(30ml)에 녹인 후, 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 메타중아황산 나트륨 수용액을 넣고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 탄산수소 나트륨 수용액으로 씻어준 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 농축하고 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산 = 1/2)로 정제하여 4-클로로-8,8-디플루오로-2-(메틸설포닐)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린(527 mg, 1.86 mmol, 93%)을 얻었다.
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ3.41 (s, 3H), 3.03-2.89 (m, 2H), 2.52-2.33 (m, 2H), 2.22-2.07 (m, 2H)
(단계 B) 에틸 2-((1R,5S,6S)-3-(8,8-디플루오로-2-(메틸설포닐)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)아세테이트의 제조
Figure pat00049
단계 A에서 얻은 화합물(2.03g, 7.18mmol)을 1,4-다이옥산에 녹인 후, 에틸 2-((1R,5S,6S)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)아세테이트 하이드로클로라이드(1.6g, 7.78mmol)를 1,4-다이옥산 용액에 넣어주고, DIPEA(2.5ml, 14.36mmol)을 넣어주고 반응물을 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 감압 농축하였다. 농축된 화합물을 에틸 아세테이트와 포화 암모늄 클로라이드 용액을 넣어주고 추출하였다. 유기층을 소듐 클로라이드 용액으로 씻어주고, 무수 황산 마그네슘을 넣어 건조 후 여과하여 감압 농축하였다. 농축된 화합물을 컬럼 크로마토그래피(헵탄/에틸아세테이트=1/1)로 정제하여 에틸 2-((1R,5S,6S)-3-(8,8-디플루오로-2-(메틸설포닐)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)아세테이트(2.360g, 79%)를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ4.13-4.24 (m, 4H), 3.80-3.83 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.90 (m, 2H), 2.27-2.39 (m, 4H), 1.94-1.97 (m, 2H), 1.60-1.63 (m, 2H), 1.28 (t, J = 6.8Hz, 2H), 0.94-0.97 (m, 1H)
(단계 C) 에틸 2-((1R,5S,6S)-3-(8,8-디플루오로-2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)아세테이트의 제조
Figure pat00050
단계 B에서 얻은 화합물(2.36g, 5.68mmol)을 NMP(20ml)에 녹인후 포타슘 카보네이트(3.93g, 28.4mmol)를 넣어주었다. (S)-2-메틸아제티딘 하이드로클로라이드(1.22g, 11.36mmol)를 NMP(8ml)에 녹여 넣어준 후 반응물을 120℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 상온으로 낮춰주고, 암모늄클로라이드 수용액과 에틸아세테이트를 넣어주고 몇 분간 교반하고 추출하였다. 유기층을 암모늄 클로라이드 수용액과 소듐 클로라이드 수용액으로 씻어주고, 무수 황산 마그네슘을 넣어 건조 후에 여과하였다. 여과액을 감압 농축하여 농축된 화합물을 컬럼 크로마토그래피(헵탄/에틸아세테이트=1/1)로 정제하여 에틸 2-((1R,5S,6S)-3-(8,8-디플루오로-2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)아세테이트(974mg, 42%)를 얻었다.
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ4.39-4.44 (m, 1H), 4.15-4.20 (m, 2H), 4.02-4.07 (m, 2H), 3.92-3.99 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 2.65 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.32-2.38 (m, 1H), 2.30 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.20-2.26 (m, 2H), 1.92-1.98 (m, 1H), 1.82-1.87 (m, 2H), 1.50 (t, J = 6.4 Hz, 5H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
(단계 D) 2-((1R,5S,6S)-3-(8,8-디플루오로-2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)아세트산의 제조
Figure pat00051
단계 C에서 얻은 화합물(221mg, 0.544mmol)을 테트라하이드로퓨란(6ml)에 녹인후 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트(46mg, 1.08mmol)를 넣어주고, 물(3ml)과 메탄올(1.5ml)를 넣어주고 18시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 1N HCl을 1.0ml를 넣어주고 암모늄 클로라이드 수용액과 에틸 아세테이트를 넣어 추출하였다. 유기층을 소듐 클로라이드로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여과액을 감압 농축하고 농축된 화합물을 컬럼 크로마토그래피(MC/MeOH=10/1)로 정제하여 2-((1R,5S,6S)-3-(8,8-디플루오로-2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)아세트산(82mg, 40%)을 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.37 (dt, J = 20.4, 6.3 Hz, 1H), 4.07-3.86 (m, 4H), 3.62-3.46 (3H), 2.61 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.38-2.27 (m, 3H), 2.27-2.13 (m, 2H), 1.97-1.86 (m, 1H), 1.86-1.75 (m, 2H), 1.52-1.43 (5H), 1.06-0.94 (1H)
[실시예 12]
2-((1R,5S,6S)-3-(8,8-디플루오로-2-(피롤리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)아세트산
Figure pat00052
실시예 11에 기재된 방법으로, (S)-2-메틸아제티딘 하이드로클로라이드 대신에 피롤리딘을 이용하여 2-((1R,5S,6S)-3-(8,8-디플루오로-2-(피롤리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)아세트산(17mg, 0.044mmol, 54%, 2단계)을 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.01(d, J=11.0Hz, 2H), 3.54(m, 6H), 3.48(s, 1H), 2.61(m, 2H), 2.33(d, J=7.3Hz, 2H), 2.22(m, 2H), 1.91(m, 4H), 1.80-1.85(m, 2H), 1.48(s, 2H), 0.98-1.03(m, 1H)
[실험예] 케토헥소카이네이즈 저해제 in vitro 활성 측정
대장균에서 케토헥소카이네이즈를 발현하고 His tag를 이용하여 정제하였다. 정제된 케토헥소카이네이즈의 활성을 측정하기 위해 BellBrook Labs의 Transcreener ADP2 TR-FRET Red Assay kit를 이용하였다. 적정 농도의 케토헥소카이네이즈와 ATP, 과당(fructose)이 포함된 용액을 15분 반응시킨 후 TR-FRET을 이용하여, 생성된 ADP의 양을 측정하는 방법이다. 케토헥소카이네이즈 저해제의 활성을 보기 위해서는 케토헥소카이네이즈와 적정 농도의 저해제를 30분간 우선 반응시킨 후, 케토헥소카이네이즈의 기질이 포함된 용액과 15분 반응시켰다. 그리고 TR-FRET을 위한 반응을 1시간 시킨 후 PerkinElmer의 Envision 기기를 이용하여 형광을 측정하였다. BellBrook Labs에서 발행한 TR-FRET의 최적화(optimization) 절차에 따라 Envision 기기의 설정값을 결정하였다.
케토헥소카이네이즈 저해제의 각 농도별 결과 값은 665nm 파장과 615nm 파장의 비율로 결정된다. 이때, 665/615 비율 값은 ADP 표준 곡선(standard curve)을 바탕으로 ADP 농도로 환산하였고, 통계 소프트웨어(Prizm)에서 모리슨 방정식(Morrison equation)을 사용하여 저해 활성 Ki값을 구하였다.
상기 실험을 통해 얻어진 실시예 화합물의 Ki는 하기 표 1에 나타내었다.
실시예1 실시예2 실시예3 실시예4 실시예 5 실시예 6
Ki D D D D C C
실시예7 실시예8 실시예9 실시예10 실시예 11 실시예 12
Ki C D D D D C
(A≥10μM, B≥1μM, C= 1~0.1μM, D≤ 0.1μM)
Ki값은 저해제와 효소의 결합 친화성(binding affinity)을 나타내는 값으로, 낮은 값일수록 좋은 저해 활성을 보인다. 따라서, 상기 결과로부터, 본 발명의 실시예의 화합물이 우수한 저해 활성을 나타내는 것을 확인할 수 있다.

Claims (9)

  1. 하기 화학식 1의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이성체.
    [화학식 1]
    Figure pat00053

    상기 화학식 1에서,
    R1은 비치환 또는 C1-C5의 알킬 치환된 1 내지 3개의 N 원자를 포함하는 C3-C7의 헤테로사이클로알킬을 나타내고,
    R2 및 R3는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 C1-C5의 알킬을 나타내고,
    R4은 -(CH2)mCO2H를 나타내고,
    m, p 및 q는 각각 독립적으로 0 내지 2의 정수이고,
    X는 N 또는 C-CN을 나타내고,
    Y는 CH2 또는 O를 나타내며,
    Z는 CH2 또는 단일 결합을 나타낸다.
  2. 청구항 1에 있어서,
    하기 군에서 선택되는 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이성체:
    2-((1R,5S,6S)-3-(4-시아노-3-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-1-일)-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-일)아세트산;
    2-((1R,5S,6S)-3-(4-시아노-3-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로아이소퀴놀린-1-일)-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-일)아세트산;
    2-(3-(4-시아노-3-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[c]피리딘-1-일)-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-일)아세트산;
    2-((1R,5S,6S)-3-(5-시아노-6-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-3,4-디하이드로-1H-피라노[3,4-c]피리딘-8-일)-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-일)아세트산;
    2-(3-(7,7-디메틸-2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-5,7-디하이드로푸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-일)아세트산;
    2-((1R,5S,6S)-3-((S)-7-메틸-2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-5,7-디하이드로푸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-일)아세트산;
    2-((1R,5S,6S)-3-((S)-7-메틸-2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-5,7-디하이드로푸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)아세트산;
    2-((1R,5S,6S)-3-(7,7-디플루오로-2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-일)아세트산;
    2-((1R,5S,6S)-3-(7,7-디플루오로-2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)아세트산;
    2-((1R,5S,6S)-3-(8,8-디플루오로-2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-일)아세트산;
    2-((1R,5S,6S)-3-(8,8-디플루오로-2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)아세트산;
    2-((1R,5S,6S)-3-(8,8-디플루오로-2-(피롤리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)아세트산.
  3. 청구항 1 또는 청구항 2에 있어서,
    케토헥소카이네이즈(ketohexokinase, KHK) 저해제로 사용되는 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이성체.
  4. 청구항 1 또는 청구항 2에 있어서,
    대사성 질환의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이성체.
  5. 청구항 1 또는 청구항 2에 따른 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이성체; 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 케토헥소카이네이즈(ketohexokinase, KHK) 저해용 약제학적 조성물.
  6. 청구항 1 또는 청구항 2에 따른 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이성체; 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 케토헥소카이네이즈(ketohexokinase, KHK) 관련 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
  7. 청구항 6에 있어서,
    상기 대사성 질환은 당뇨병, 당뇨병의 합병증, 비만, 비알콜성 지방간염, 및 지방성 간염으로 이루어지는 군에서 선택되는 것인, 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
  8. 유효성분으로서 청구항 1 또는 청구항 2에 따른 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이성체를, 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합하는 단계를 포함하는 케토헥소카이네이즈(KHK) 관련 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제조하는 방법.
  9. 청구항 8에 있어서,
    상기 대사성 질환은 당뇨병, 당뇨병의 합병증, 비만, 비알콜성 지방간염, 및 지방성 간염으로 이루어지는 군에서 선택되는 것인, 약제학적 조성물을 제조하는 방법.
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